BRPI0009446B1 - composto derivado de pirimido [6,1-a] isoquinolin-4-ona, processo para preparar p mesmo, composição, e, uso de um composto - Google Patents

Abstract

"composto, processo para preparar o mesmo, composição, uso de um composto, e, métodos para o tratamento ou a prevenção de uma doença em um mamífero, para o tratamento ou a prevenção de asma em um mamífero e para o tratamento ou a prevenção de doença pulmonar obstrutiva crônica em um mamífero". compostos de fórmula geral (1) em que cada um r^ 1^ e r^ 2^ representa independentemente um grupo c~ 1-6~ alquila ou c~ 2-7~ acila; w representa um átomo de hidrogênio ou um grupo c~ 1-3~ alquila, c~ 2-3~ alquenila ou c~ 2-3~ alquinila; r^ 6^ representa um átomo de hidrogênio ou um gmpo c~ 1-6~ alquila, c2-6 alquenila, c~ 2-6~ alquinila, amino, c~ 1-6~ alquilamino, di(c~ 1-6~) alquilamino ou c~ 2-7~ acilamino; cada um dentre ic e r8 representa independentemente um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um hidróxi, trifluorometila, c1-6 alquila, c~ 2-6~ alquenila, c~ 2-6~ alquinila, c~ 2-7~ acila, c~ 1-6~ alquiltio, c~ 1-6~ alcóxi ou c~ 3-6~ cicloalquila; e r^ 9^ representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo hidróxi, trifluorometila, c~ 1-6~ alquila, c~ 2-6~ alquenila, c~ 2-6~ alquinila, c~ 2-7~ acila, c~ 1-6~ alquiltio, c~ 1-6~ alcóxi ou c~ 3-6~ cicloalquila; x representa och~ 2~ ou um grupo cr^ 3^r^ 4^, em que cada um dentre r^ 3^ e r^ 4^ representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo c~ 1-3~ alquila; cada um dentre r^ 10^ e r^ 11^ representa indepentemente um átomo de hidrogênio, um grupo c~ 1-3~ alquila, c~ 3-6~ cicloalquila ou fenila; y representa um átomo de oxigênio ou um grupo chno~ 2~, ncn, nh ou nno~ 2~; n é um número inteiro de 2 a 4; ou um sal do mesmo; são úteis para tratamento de distúrbios respiratórios, como asma. compostos da invenção apresentam uma maior duração de ação do que o conhecido composto trequinsina (9, 10-dimetóxi-3-metil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetraidro-4hpirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona) e não apresentam o sabor muito amargo da trequinsina.

Description

“COMPOSTO DERIVADO DE PERIMIDO [6,1 -a] ISOQUINOLIN-4-ONA, PROCESSO PARA PREPARAR O MESMO, COMPOSIÇÃO, E, USO DE UM COMPOSTO”. A presente invenção se refere a derivados de pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona e sua aplicação como inibidores de isoenzimas de fosfodiesterase (PDE). Mais particularmente, a invenção se refere a derivados de pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona e a seu uso na medicina, por exemplo, como broncodilatadores com propriedades anti-inflamatórias.

Em todas as células em que a AMP cíclica (cAMP) está presente como um mensageiro secundário, concentrações intracelulares de cAMP são reguladas pelos dois processos envolvidos em sua formação e degradação. A estimulação de receptores ligados à membrana sobre a superfície externa das células (por exemplo, por meio de agonistas de β-adrenoceptores) resulta na ativação de adenilil-ciclase para gerar cAMP de ATP. As fosfodiesterases presentes na célula servem para reduzir a concentração de cAMP hidrolisando a mesma a monofosfato de adenosina (AMP).

Em uma doença, como a asma, as células principais envolvidas na bronco constrição associada e em processos inflamatórios estão sujeitas e controle inibitório pela cAMP. Inibidores de fosfodiesterase de tipo III elevam os níveis intracelulares de cAMP levando ao relaxamento dos músculos lisos bronquiais, enquanto inibidores de fosfodiesterase de tipo IV inibem a liberação de mediadores danosos de células pró-inflamatórias. Assim, em princípio, um inibidor combinado PDE III/IV deveria apresentar os efeitos desejáveis de um agonista de β-adrenoceptor acrescidos de um esteróide anti-inflamatório inalado, o que constitui corretamente o pilar principal do tratamento da asma grave. Além disso, um inibidor combinado PDE III/IV dado por inalação deveria proporcionar efeitos benéficos semelhantes a um β -agonista, mais esteróide inalado, e deveria constituir um tratamento incomumente efetivo da asma e de outros distúrbios respiratórios sem os efeitos glucocorticóides indesejados do esteróide, como osteoporose e ao retardamento do crescimento.

Os efeitos adversos potenciais de um inibidor de PDE III/IV (por exemplo náusea e vômitos, secreção de ácido gástrico, efeitos cardiovasculares, como maior contractilidade cardíaca, vasodilatação e atividade arritmogênica potencial) deveríam ser evitáveis com um composto que é fornecido diretamente aos pulmões por inalação. É desejável que a substância tenha ação prolongada, não seja irritante e apresente um sabor que não seja desagradável de modo a suscitar efeitos adversos sobre a adesão do paciente.

Um exemplo de um derivado de pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona com atividade inibidora de PDE III/IV e a respeito do qual se sabe que possui atividade vasodilatadora anti-hipertensora é a trequinsina (9,10-dimetóxi-3-metil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetraidro-4H-pirimido[6,l-a] isoquinolin-4-ona) que é descrita por De Souza et al., J. Med. Chem. 27 1470-1480 (1984) e na GB-A-1597717.

Como descrito por De Souza et al. e na GB-A-1597717, a trequinsina possui propriedades farmacológicas valiosas, e pode ser administrada a sujeitos humanos que sofrem de, por exemplo, distúrbios respiratórios. No entanto, é inadequada para administração por inalação porque tem sabor amargo e porque dados in vitro indicam que sua persistência de ação é inferior à desejável.

Verificou-se agora que é possível projetar determinados derivados de pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona que são inibidores de PDE, que apresentam uma ação mais prolongada relativamente à trequinsina e outras propriedades úteis, como sabor melhor.

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção proporciona-se um composto de fórmula geral I: I em que cada um dentre R1 e R2 representa independentemente um grupo Ci .6 alquila ou C2-7 acila; R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1.3 alquila, C2-3 alquenila ou C2-3 alquinila; R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci_6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, amino, Q.g alquilamino, di(Ci.ô) alquilamino ou C2-7 acilamino; cada um dentre R7 e R8 representa independentemente um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um hidróxi, trifluorometila, Ci_6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C2-7 acila, Ci_6 alquiltio, C].6 alcóxi, C3_6 cicloalquila; e R9 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo hidróxi, trifluorometila, C]_6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, C2-7 acila, C1.6 alquiltio, Ci.6 alcóxi ou C3.6 cicloalquila; X representa OCH2 ou um grupo CR3R4, em que cada um dentre R3 e R4 representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo Cj.3 alquila; cada um dentre R10 e R11 representa independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo Ci_3 alquila, C3_6 cicloalquila ou fenila; Y representa um átomo de oxigênio ou um grupo CHNO2, NCN, NH ou NN02; n é um número inteiro de 2 a 4; ou um sal do mesmo.

Como usado aqui o termo "halogênio" ou sua abreviatura "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

Como usado aqui o termo "Cj.6 alquila" refere-se a grupos alquila de cadeia linear ou ramificada apresentando de um a seis átomos de carbono. Exemplos ilustrativos desses grupos alquila são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, ter-butila, pentila, neopentila e hexila. Grupos Cm alquila são preferidos.

Como usado aqui 0 termo "C2-3 alquenila" refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com de dois a três átomos de carbono e apresentando adicionalmente uma dupla ligação, de estereoquimia E ou Z, onde aplicável. Este termo podería incluir, por exemplo, vinila e 1-propenila.

Como usado aqui o termo "C2-3 alquinila" refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear apresentando de dois a três átomos de carbono e apresentando adicionalmente uma tripla ligação. Este termo podería incluir, por exemplo, etinila e 1 -propinila.

Como usado aqui o termo "C2-6 alquenila" refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com de dois a seis átomos de carbono e apresentando adicionalmente uma dupla ligação, com estereoquimia E ou Z, onde aplicável. Este termo podería incluir, por exemplo, vinila, 1-propenila, 1- e 2-butenila e 2-metil-2-propenila. Grupos C2.3 alquenila são preferidos.

Como usado aqui o termo "C2.6 alquinila" refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com de dois a seis átomos de carbono e apresentando adicionalmente uma tripla ligação. Este termo podería incluir, por exemplo, etinila, 1-propinila, 1- e 2-butinila, 2-metil-2-propinila, 2-pentanila, 3-pentanila, 4-pentanila, 2-hexanila, 3-hexanila, 4-hexanila e 5-hexanila. Grupos C2-3 alquinila são preferidos.

Como usado aqui o termo "Cm alcóxi" refere-se a grupos alcóxi de cadeia linear ou ramificada com de um a seis átomos de carbono. Exemplos ilustrativos desses grupos alcóxi são metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, ter-butóxi, pentóxi, neopentóxi e hexóxi. Grupos Cm alcóxi são preferidos.

Como usado aqui o termo "C2.7 acila" refere-se a grupos acila de cadeia linear ou ramificada com de dois a sete átomos de carbono. Exemplos ilustrativos desses grupos acila são acetila, propionila (ou propiono ou propanoíla), isopropionila (ou isopropiono ou isopropanoíla), butirila (ou butanoíla), isobutirila (ou isobutanoíla), pentanoíla (ou valerila), hexanoíla (ou capronila) e heptanoíla.

Como usado aqui o termo "C2.7 acilóxi" refere-se a grupos acilóxi de cadeia linear ou ramificada com de dois a sete átomos de carbono. Exemplos ilustrativos desses grupos acilóxi são acetilóxi, propionila (ou propiono ou propanoil)óxi, isopropionila (ou isopropiono ou isopropanoil)óxi, butirila (ou butanoil)óxi, isobutirila (ou isobutanoil)óxi, pentanoíla (ou valeril)óxi, hexanoíla (ou capronil)óxi e heptanoilóxi. Grupos C2_4 acilóxi são preferidos.

Como usado aqui o termo "C3-6 cicloalquila" refere-se a um grupo alicíclico com de três a seis átomos de carbono. Exemplos ilustrativos desses grupos cicloalquila grupos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. Grupos ciclopentila e ciclo-hexila são preferidos.

Como usado aqui 0 termo "Cm alquiltio" refere-se a grupos alquiltio de cadeia linear ou ramificada com de um a seis átomos de carbono. Exemplos ilustrativos desses grupos alquiltio são metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, pentiltio, neopentiltio e hexiltio. Grupos Cm alquiltio são preferidos.

Como usado aqui o termo "Cm alquilamino" refere-se a grupos alquilamino de cadeia linear ou ramificada com de um a seis átomos de carbono. Exemplos ilustrativos desses grupos alquilamino são metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, ter-butilamino, pentilamino, neopentilamino e hexilamino. Grupos Cm alquilamino são preferidos.

Como usado aqui o termo "di(Ci.6) alquilamino" refere-se a grupos dialquilamino de cadeia linear ou ramificada com de um a seis átomos de carbono em cada um dos grupos alquila. Exemplos ilustrativos desses grupos dialquilamino são dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, di-isobutilamino, di-sec-butilamino, di-ter-butilamino, dipentilamino, di-neopentilamino e di-hexilamino. Grupos di(Ci_ 4)alquilamino são preferidos.

Como usado aqui o termo "C2-7 acilamino" refere-se a grupos acilamino de cadeia linear ou ramificada com de dois a sete átomos de carbono. Exemplos ilustrativos desses grupos acilamino são acetilamino, propionila (ou propiono ou propanoil)amino, isopropionila (ou isopropiono ou isopropanoil)amino, butirila (ou butanoil)amino, isobutirila (ou isobutanoil)amino, pentanoíla (ou valeril)amino, hexanoíla (ou capronil)amino e heptanoilamino. Grupos C2-4 acilamino são preferidos.

Onde há um substituinte que toma um composto básico, por exemplo quando R6 é um grupo amino, alquilamino ou dialquilamino, a adição de um ácido resulta num sal. O ácido pode ser qualquer ácido adequado, e pode ser orgânico ou inorgânico.

Compostos preferidos de fórmula geral I incluem aqueles em que, independentemente ou em qualquer combinação compatível: cada um dentre R e R representa um grupo Ci.6 alquila, de preferência um grupo Cm alquila; R1 e R2 são iguais entre si; cada um dentre R3 e R4 representa um átomo de hidrogênio; R5 representa um átomo de hidrogênio; R6 representa um átomo de hidrogênio; cada um dentre R e R representa um grupo Cm alquila, de preferência metila, etila ou isopropila; R7 e R8 são iguais entre si; R9 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo metila ou acetila; Y representa um átomo de oxigênio ou um grupo CHN02; e n é 2.

Compostos exemplares incluem: 1. 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona; 2. 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-[N-(N’-isopropilcarbamoíla)-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,1 -a]isoquinolin-4-ona; 3. 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-[N-[l-(N’-metil-2-nitroetenamina)]-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,1 -a]-isoquinolin-4-ona; 4. 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenihrmno)-3-[N-[l -(Ν’-isopropil-2-nitroetenamina)]-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,1 -a]-isoquinolin-4-ona; 5. 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-pSÍ-[l-(N’,N’-dimetil-2-nitroetenamina)]-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona; 6. 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilintino)-3-[N-(N’-fenilcarbamoíla)-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,1 -a]isoquinolin-2-ona; 7. 9,10-Dimetóxi-3-[2-guanidinoetil]-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)- 3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,1 -a]isoquinolin-4-ona; 8. 9,10-Dimetóxi-3-[N-(N’-nitro)-2-guanidinoetil]-2-(2,4,6-trimetilfenilinuno)-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,1 -a] isoquinolin-4-ona; 9. 3-[N-(N’-ciclo-hexilacarbamoíla)-2-aminoetil]-9,10-dimetóxi-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino3,456,7-tetraidro-2H-pirimido[6,1 -a] isoquinolin-4-ona; 10. 3-(N-Carbamoil-2-aminoetil)-9,10-dimetóxi-2-(2-metilfenilimino)-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,1 -ajisoquinolin-4-ona; 11. 3-(N-Carbamoil-2-aminoetil)-2-(2,6-diisopropilfenilimino)-9,10-dimetóxi-334,657-tetraidro-2H-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona; 12. 3-(N-Carbamoil-4-aminobutil)-9,10-dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,1 -a] isoquinolin-4-ona; 13. 3-[N-(N’-Ciano-N”-metil)-2-guanidinoetil]-9,10-dimetóxi-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido [6,1 -a] isoquinolin-4-ona. O composto: 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil aminoetil)-3,4,6,7 tetraidro-2H-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona é particularmente preferido.

Compostos de fórmula geral I podem ser preparados por meio de qualquer processo conhecido na técnica e/ou através do seguinte processo, que integra per se a invenção.

De acordo com um segundo aspecto da invenção, proporciona-se um processo para preparar um composto de fórmula geral I como definido acima, sendo que o processo compreende: (a) derivatizar um composto de fórmula geral II: II em que R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, X e n são como definidos para a fórmula geral I, com um ou mais compostos capazes de reagir no grupo amina primário da porção aminoalquila (-(CH2)n-NH2), para formar um composto de fórmula geral I; ou (b) quando X, na fórmula geral I representa um grupo CR3R4, em que R3 representa um átomo de hidrogênio, R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1.3 alquila, e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1.3 alquila, hidrogenando-se um composto de fórmula geral III: III em que R1, R2, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Y e n são como definido para a fórmula geral I; e (c) opcionalmente converter um composto de fórmula geral I. As condições de reação da etapa (a) são geralmente tais de modo a favorecer a reação, que pode ser uma adição ou deslocamento nucleofílico e é realizada em um solvente que é adequado para a reação particular.

Compostos selecionados para reagir com um composto de fórmula geral II são capazes de reagir no grupo amina primário da porção alquilamino no composto de fórmula geral II, para formar um composto de fórmula geral I. Por exemplo: quando Y representa um átomo de oxigênio e cada um dentre R10 e R11 representa um átomo de hidrogênio, um composto de fórmula geral II pode ser derivatizado com cianato de sódio; quando Y representa um átomo de oxigênio, R10 representa um átomo de hidrogênio e R11 representa um grupo Ci_3 alquila, C3.6 cicloalquila ou fenila, um composto de fórmula geral II pode ser derivatizado com um isocianato da fórmula geral R1 !NCO; quando Y representa CHNO2, R10 representa um átomo de hidrogênio e R11 representa um grupo C1.3 alquila 0 C3.6 cicloalquila, um composto de fórmula geral II pode ser derivatizado com uma N-C1.3 alquil-ou N-C3_6 cicloalquil-l-(metiltio)-2-nitroetenamina da fórmula geral CH3SC(=CHNO2)NR10R1 quando Y representa CHN02, um composto da fórmula geral II pode ser reagido primeiramente com 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno e o composto resultante pode então ser reagido com uma amina da fórmula geral R10RnNH, em que R10 e R11 são como definidos para fórmula geral I; quando Y representa NH, um composto de fórmula geral II pode ser derivatizado com um composto de fórmula geral CH3SC(=NH)NR10Rn ou um sal do mesmo, em que R10 e R11 são como definidos para fórmula geral I; e quando Y representa NCN, um composto de fórmula geral II pode ser derivatizado com um composto de fórmula geral . CH3SC(=NCN)NR10Rn ou um sal do mesmo, em que R10 e R11 são como definidos para fórmula geral I.

Em casos específicos: para 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N- carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona pode-se selecionar cianato de sódio; para 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-[N-(N’- isopropilcarbamoil)-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona, pode-se selecionar isopropilisocianato; para 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-[N-[l-(N,-metil-2-nitroetenamina)]-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,l-a]-isoquinolin-4-ona, pode-se selecionar N-metil-l-(metiltio)-2-nitroetenamina; para 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-pSÍ-[l-(N’-isopropil-2-nitroetenamina)]-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,1 -a]-isoquinolin-4-ona, pode-se selecionar l,l-bis(metiltio)-2-nitroetileno e isopropilamina; para 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-[N-[l-(N,,N’-dimetil-2-nitroetenamina)]-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,l-a]-isoquinolin-4-ona, pode-se selecionar l,l-bis(metiltio)-2-nitroetileno e dimetilamina; e para 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-[N-ÇNÍ’- fenilcarbamoíla)-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,1 -a]isoquinolin-2-ona, pode-se selecionar fenilisocianato.

Compostos de fórmula geral II podem ser preparados reagindo-se um composto de fórmula geral IV: IV em que R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9 e X são como definidos para fórmula geral I, com um composto de fórmula geral V: V em que n é como definido para fórmula geral I, LG representa um grupo de saída, e PG representa um grupo protetor; e, então, removendo-se o grupo protetor. A reação entre um composto de fórmula geral IV e um composto de fórmula geral V é geralmente realizada em condições adequadas para a reação, que é uma substituição nucleofílica. É possível utilizar uma base, como K2C03, na preparação de NaI e a reação é realizada em um solvente adequado, como 2-butanona. O grupo de saída LG na fórmula geral V pode ser qualquer grupo de saída adequado, porém é, de preferência, um átomo de halogênio, como bromo. O grupo protetor PG na fórmula geral V pode ser qualquer grupo protetor adequado, como um grupo ftaloíla. Caso a reação entre um composto de fórmula geral IV e V seja realizada em uma base, como K2C03, o grupo protetor deveria ser estável a base. Um composto adequado de fórmula geral V é N-(2-bromoetil)ftalimida: O grupo protetor pode então ser removido por meio de procedimentos convencionais de desproteção. Por exemplo, pode-se utilizar hidrato de hidrazina. As condições de reação são geralmente tais a favorecer a reação, por exemplo em um solvente adequado, como etanol e/ou clorofórmio, à temperatura ambiente.

Compostos de fórmula geral IV podem ser preparados reagindo-se um composto de fórmula geral VI: VI em que R1, R2, R5, R6 e X são como definidos para fórmula geral I e LG representa um grupo de saída; com um composto de fórmula geral VII: VII em que R7, R8 e R9 são como definidos para fórmula geral I.

Compostos de fórmula geral VII são anilinas substituídas que são conhecidas na técnica e disponíveis junto a fontes comerciais, ou podem ser facilmente preparadas por meio de processos conhecidos per se. O grupo de saída LG em compostos de fórmula geral VI pode ser cloro, um grupo tioalquila, de preferência tiometila, ou um grupo alquilsulfonila, de preferência metilsulfonila. De preferência ele é cloro.

As condições de reação são geralmente tais a favorecer a reação, que é um deslocamento nucleofílico que é realizado, de preferência, em um solvente adequado, como dimetilformamida ou isopropanol na presença de uma base, como carbonato de potássio. Condições de reação adequadas podem ser encontradas em GB-A-1597717 e EP-A-0124893, que descrevem a preparação de compostos relacionados. A reação é geralmente aplicável para produzir compostos de fórmula geral I em que R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C]-6 alquila, C2-6 alquenila, C2_6 alquinila, amino, Ci_6 alquilamino ou C2.7 acilamino e R1 a R5 e R7 a R9, X, Y e n têm os significados dados acima.

Compostos de fórmula geral VI em que LG representa um átomo de cloro podem ser preparados reagindo-se um composto de fórmula geral VIII ou um composto de fórmula geral IX com oxicloreto de fósforo, ou por meio de aquecimento de um composto de fórmula geral VIII com pentacloreto de fósforo VIII

IX em que R1, R2, R5 e R6 e X são como definidos para fórmula geral I. Compostos de fórmula geral VI em que LG representa um grupo tioalquila podem ser preparados a partir de compostos de fórmula VIII por meio de aquecimento com pentassulfeto de fósforo em um solvente, como dioxano ou piridina, dando inicialmente o derivado tio intermediário de VIII que, mediante tratamento com um agente alquilador, como um iodeto de alquila, por exemplo iodeto de metila, em um solvente adequado, como tetraidrofurano ou acetato de etila, dá o composto tioalquila. Oxidação do composto tioalquila com, por exemplo, ácido 3-cloroperbenzóico, em um solvente, como cloreto de metileno, dá o derivado alquilsulfona.

Compostos de fórmula geral VIII podem ser preparados reagindo-se um composto de fórmula geral IX, em que R , R , R e R são como definidos para fórmula geral I, com um agente ciclodesidratante, como oxicloreto de fósforo, numa condição menos vigorosa, i.e. a temperaturas inferiores, do que aquelas requeridas para dar compostos da fórmula geral VI em que LG representa um átomo de cloro. Um processo alternativo foi descrito em NL-A-6.401.827 (Hoffmann-La Roche) que envolve reagir a carbamoilmetileno-tetraidroisoquinolina, fórmula geral XI (em que R1, R2, R5 e X têm os significados dados acima) com dietil carbonato em etóxido de sódio etanólico: XI

Compostos de fórmula geral IX podem ser preparados reagindo-se um composto de fórmula geral XII

XII em que R1, R2, R5 e X são como definidos para fórmula geral I, com R6CH(C02Et)2, em que R6 é como definido para fórmula geral I, e uma base forte, como etóxido de sódio em uma solução etanólica quente. Altemativamente, o dimetil éster correspondente pode ser empregado na presença de metóxido de sódio metanólico.

Compostos de fórmula geral XII podem ser preparados reagindo-se um composto de fórmula geral XIII: XIII em que R1, R2, R5 e X são como definidos para fórmula geral I, com uréia, por meio de aquecimento a 160°C. Altemativamente, compostos de fórmula geral XIII podem ser reagidos com cianato de potássio na presença de ácido acético em um solvente adequado como etanol.

Compostos de fórmula geral XIII são conhecidos na técnica ou podem ser facilmente preparados por meio de processos conhecidos per se. Por exemplo, a preparação de ácido l-(3,4-dimetoxifenetil)barbitúrico foi descrita por B. Lal et al. em/. Med. Chem. 27 1470-1480 (1984).

Retomando à etapa (b), as condições de reação da etapa (b) são geralmente tais a favorecer a reação de hidrogenação, e a reação é geralmente realizada em um solvente adequado, como um álcool, por exemplo etanol, com um catalisador de metal nobre, como paládio, platina, ródio ou níquel, à temperatura ambiente. O catalisador pode ser suportado, por exemplo sobre carvão ou alumina.

Compostos de fórmula geral III podem ser preparados a partir de um composto de fórmula geral XIV: XIV 17 £i em que R , R e R são como definidos para fórmula geral I, e R4 e R5 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C]_3 alquila. As reações são conduzidas como descrito acima para se converter um composto de fórmula geral VIII a um composto de fórmula geral II por meio de compostos de fórmula geral VI e fórmula geral IV, e as condições de reação preferidas também correspondem.

Compostos de fórmula geral XIV podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral VIII (em que X representa um grupo CH2 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1.3 alquila) por meio de aquecimento com um catalisador de metal nobre, como paládio, ! platina, ródio ou níquel, a uma temperatura de 300 a 350°C. O catalisador pode ser suportado sobre carvão ou alumina e a reação pode ser realizada em um solvente inerte, como um hidrocarboneto aromático, por exemplo, p-cimeno.

Na etapa opcional (c), um composto de fórmula geral I pode ser convertido a outro composto de fórmula I. Por exemplo, compostos de fórmula geral I em que R6 representa NH2 podem ser convertidos a compostos de fórmula geral I, em que R6 representa um grupo Ci_6 alquilamino, por meios químicos convencionais, como alquilação de um derivado protegido, como um acila ou um derivado p-toluenossulfonila, seguido de remoção do grupo protetor, com por meio de hidrólise de ácido.

Compostos de fórmula geral I em que R6 representa um grupo di(Ci_6) alquilamino podem ser preparados por meio de alquilação direta do r c η o derivado alquilamino. Compostos de fórmula geral I em que R , R , R , R e/ou R9 representam um grupo C2-3 alquenila, C2-6 alquenila, C2_3 alquinila ou C2_6 alquinila podem ser hidrogenados a dar 0 composto correspondente com ligações saturadas. As condições de reação para a hidrogenação são como delineadas acima para a etapa (b).

De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição compreendendo um composto de fórmula geral I e um veículo ou diluente veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável. De preferência, a composição é uma carbonos farmacêutica para medicina humana.

Compostos da presente invenção são inibidores de PDE e, portanto, possuem valiosas propriedades farmacológicas, como atividade broncodilatadora, conforme demonstrada pela inibição de contração estimulada por campo de traquéia isolada de porquinho-da-índia, e atividade antiinflamatória, como ilustrada em estudos realizados com células mononucleares estimuladas com PHA (fitoemoglutinina) . Dados in vitro e in vivo indicam que os compostos apresentam uma longa duração de ação, conforme demonstrado por seus persistentes efeitos protetores contra broncoespasmo induzido com histamina no porquinho-da-índia, quando inalada diretamente nos pulmões como um pó seco. Portanto, a invenção também se refere a tratamento agudo, crônico ou profilático de pacientes que sofrem de distúrbios respiratórios incluindo, em particular, asma, asma alérgica, febre-do-feno, rinite alérgica, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome do sofrimento respiratório do adulto (ARDS), e fibrose cística. Eles também podem ser usados topicamente em distúrbios da pele, como dermatite atópica e psoríase, ou em inflamação ocular ou qualquer outra doença incluindo isquemia cerebral ou doenças autoimunes em que concentrações intracelulares crescentes de cAMP são consideradas benéficas.

Um ou mais compostos, conforme apresentados no primeiro aspecto da invenção, podem estar presentes em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes e/ou propelentes não-tóxicos farmaceuticamente e/ou veterinariamente aceitáveis e, se desejado, outros ingredientes ativos. Veículos ou diluentes adequados são conhecidos na técnica (por exemplo Handbook of Pharmaceuiical Excipients (1994) 2a edição, editores A. Wade/PJ Weller, The Pharmaceutical Press, American Pharmaceuiical Association).

De preferência, os compostos e as composições da presente invenção são administrados por inalação, por exemplo com aerossóis ou pulverizadores que podem dispersar o ingrediente farmacologicamente ativo na forma de um pó ou na forma de uma solução ou suspensão. Composições farmacêuticas com propriedades dispersadoras de pó contêm, usualmente, em adição ao ingrediente ativo, um propelente líquido com um ponto de ebulição abaixo da temperatura ambiente e, se desejado, suplementos, como tensoativos não-iônicos ou aniônicos líquidos ou sólidos e/ou agente umectante para formar uma dispersão estável. Composições farmacêuticas em que o ingrediente ativo farmacológico se encontra em solução contêm adicionalmente um propelente adequado, e, além deste, se necessário, um solvente adicional e/ou um estabilizante. Em lugar do propelente, também se pode utilizar ar comprimido, sendo possível que este seja produzido conforme necessário por meio de um dispositivo de compressão e expansão adequado. Composições farmacêuticas também podem ser fornecidas por meio de dispositivos de inalação ativados pela respiração. Composições em pó seco são preferidas para administração por inalação.

De acordo com um quarto aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I ou uma composição contendo um composto de fórmula geral I para uso na medicina.

Compostos da presente invenção são úteis como inibidores de isoenzimas de fosfodiesterase. Os compostos ou composições da presente invenção podem ser usados para prevenir ou tratar qualquer doença em que os compostos ou composições são úteis, porém, particularmente, uma doença em que é desejável a elevação da concentração intracelular de cAMP. Exemplos de doenças contra as quais compostos são úteis incluem distúrbios respiratórios incluindo, em particular, asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome do sofrimento respiratório no adulto (ARDS), asma alérgica, febre-do-feno, rinite alérgica, e fibrose cística. Eles também podem ser usados topicamente em distúrbios da pele, como dermatite atópica ou psoríase, inflamação ocular, ou qualquer outra doença incluindo isquemia cerebral ou doenças autoimunes em que concentrações intracelulares crescentes de cAMP são consideradas benéficas.

Este aspecto da invenção é particularmente relevante para o tratamento de humanos, porém também é aplicável na indústria veterinária geral, em particular em animais domésticos, como cães e gatos e animais de fazenda, como cavalos, porcos, gado, ovelhas, etc. Níveis de dosagens da ordem de cerca de 0,02 mg a cerca de 200 mg, a serem ministrados até três vezes ao dia, são úteis no tratamento das condições indicadas acima. Mais particularmente, uma faixa de dosagem de cerca de 0,2 mg a cerca de 20 mg, administrada até três vezes ao dia, é efetiva. No entanto, o regime de dosagem particular será determinado, ultimamente, pelo médico responsável e considerará fatores, como a medicação que está sendo usada, a idade, o peso, a gravidade dos sintomas e/ou a gravidade do tratamento que está sendo aplicado, o método de administração da medicação, reações adversas e/ou outras contra-indicações. A medicação de acordo com este aspecto da invenção pode ser administrada a um paciente juntamente com outros agentes ativos, que podem ser, por exemplo, um composto da presente invenção, ou outros compostos. Exemplos incluem agonistas de β2^(1τ6ηοϋ6ρίθΓ, esteróides glucocorticóides tópicos, derivados de xantina, compostos anti-histamínicos, antagonistas de leucotrienos, inibidores da síntese de leucotrienos e/ou combinações dos mesmos.

De acordo com um quinto aspecto, a presente invenção proporciona o uso de um composto de fórmula geral I na manufatura de um inibidor de uma isoenzima de fosfodiesterase de tipo III/IV. A invenção abrange o uso de um composto de fórmula geral I na manufatura de um broncodilatador e/ou de uma medicação antiasmática e/ou de um medicamento para a prevenção ou tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). A invenção também se refere a um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença em um mamífero em que se podería esperar que um inibidor de isoenzima de fosfodiesterase e/ou um broncodilatador podería ser benéfico, sendo que este método compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade de uma quantidade não-tóxica efetiva de um composto de fórmula geral I. A invenção abrange um método para tratar ou prevenir asma e/ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) em um mamífero.

Características preferidas de cada aspecto da invenção aplicam-se a cada outro aspecto da invenção, mutatis mutandis. A figura 1, referida nas Preparações de 1 a 4, abaixo, mostra a via pela qual os compostos nas Preparações de 1 a 4 foram sintetizados; A figura 2, referida no Exemplo A abaixo, é um gráfico que mostra o efeito de DMSO sobre a resposta colinérgica contráctil em traquéia superfusionada de porquinho-da-índia, em que "n" é o número de experimentos; A figura 3, referida no Exemplo A abaixo, é um gráfico que mostra o efeito de 10 μΜ do composto do Exemplo 1 da presente invenção sobre a contração de traquéia de porquinho-da-índia mediante estimulação de campo elétrico ao longo do tempo (n = 3), sendo que a seta indica início do período de solapamento; A figura 4, referida no Exemplo A abaixo, é um gráfico que mostra os efeitos de 10 μΜ do composto do Exemplo 9 sobre a contração da traquéia de porquinho-da-índia mediante estimulação de campo elétrico ao longo do tempo (n = 3); A figura 5, referida no Exemplo A abaixo, é um gráfico que mostra os efeitos de 10 μΜ do composto do Exemplo 10 sobre a contração da traquéia de porco mediante estimulação de campo elétrico ao longo do tempo (n = 3); A figura 6, referida no Exemplo A abaixo, é um gráfico que mostra os efeitos de 10 μΜ do composto do Exemplo 11 sobre a contração da traquéia de porquinho-da-índia mediante estimulação de campo elétrico ao longo do tempo (n = 3); A figura 7, referida no Exemplo A abaixo, é um gráfico que mostra os efeitos de 10 μΜ do composto do Exemplo 13 sobre a contração da traquéia de porquinho-da-índia mediante estimulação de campo elétrico ao longo do tempo (n = 3); A figura 8, referida no Exemplo A abaixo, é um gráfico que mostra os efeitos de 10 μΜ do composto do Exemplo 8 sobre a contração da traquéia de porquinho-da-índia mediante estimulação de campo elétrico ao longo do tempo (n = 3); A figura 9 referida no Exemplo B abaixo, é um gráfico que mostra os efeitos do composto do Exemplo 1 da presente invenção contra proliferação de células mononucleares humanas estimuladas com PE1A, sendo que cada ponto representa a média de seis experimentos, e linhas verticais representam o erro padrão da média.

Preparação 1: Síntese de 2-Cloro-6,7-diidro-9.10-dimetóxi-4H-pirimido-r6,1 -alisoquinolin-4-ona (mostrado como (1) na figura 11 Uma mistura de ácido l-(3,4-dimetoxifenil) barbitúrico (70 g, 0,24 mol), preparada de acordo com o método descrito por B. Lal et al. J. Med. Chem. 27 1470-1480 (1984), e oxicloreto de fósforo (300 ml, 3,22 mol) foi refluxada durante 2,5 h. O excesso de oxicloreto de fósforo foi removido por destilação (20 mmHg) mediante aquecimento. Após resfriamento, o resíduo foi caldeado em dioxano (100 ml) e cuidadosamente adicionado a uma solução de gelo/água vigorosamente agitada (11). Adiciona-se clorofórmio (11) e a mistura resultante foi basificada com uma solução de hidróxido de sódio a 30 %. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa ainda mais extraída com clorofórmio (2 x 750 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (1,5 1), secados sobre sulfato de magnésio e concentrados em vácuo dando um material gomoso (90 g). Isto foi agitado em metanol durante alguns minutos, filtrado e lavado com metanol (200 ml), éter de dietila (2 x 200ml) e secado em vácuo a 40°C dando o composto titular como um sólido amarelo/laranja. 47 g, 62 % (300 MHz, CDC13) 2,96 (2H, t, C(7) H2); 3,96 (6H, s, 2 x OCH3; 4,20 (2H, t, C(6) H2); 6,61 (1H, s, C(1) H); 6,76 (1H, s, Ar-H); 7,10 (1H, s, Ar-H). Preparação 2: 9.10-Dimetóxi-2-í2.4.6-trimetilfenilimino>3.4.6.7-tetraidro-2H-pirimidor6.1-alisoauinolin-4-ona (mostrado como (2) na figura 1) 2-Cloro-9,10-dimetóxi-6,7-diidro-4H-pirimido[6,1 -a) isoquinolin-4-ona, preparada de acordo com a Preparação 1, (38,5 g, 0,13 mol) e 2,4,6-trimetilanilina (52,7 g, 0,39 mol) em propan-2-ol (3 1) foram agitados e aquecidos ao refluxo, sob nitrogênio, durante 24 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a solução foi evaporada em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com CH2C12 /MeOH, inicialmente a 98:2, alterando para 96:4 uma vez que o produto começou a eluir da coluna. O composto titular foi obtido com uma ligeira impureza (imediatamente acima do produto, em tlc [cromatografia de camada fina]. Rendimento de 34,6 g, 67 %.

Preparação 3: 9.10-Dimetóxi-2-f2A6-trimetilfeniliminoV3-f2-N-ftalimido-etil)-3.4.6.7-tetraidro-2H-pirimidor6.1-alisoauinolin-4-ona (mostrado como (3) na figura 1) Uma mistura de 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)- 3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona (que foi preparado de acordo com a Preparação 2) (60,0 g, 0,153 mol), carbonato de potássio (191 g, 1,38 mol), iodeto de sódio (137 g, 0,92 mol) e N-(2-bromoetil)ftalimida (234 g, 0,92 mol) em 2-butanona (1500 ml) foi agitada e aquecida ao refluxo, sob nitrogênio, durante 4 dias. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado em vácuo. O resíduo foi tratado com metanol (1000 ml) e o sólido removido por filtração, lavado com metanol e recristalizado de acetato de etila para se obter o composto titular como um sólido amarelo pálido com um rendimento de 40,08, 46 %. Evaporação do licor-mãe e cromatografia de coluna do resíduo em sílica-gel (CH2C12 / MeOH 95:5) proporcionaram mais produto 11,7 g, 13,5 %. Preparação 4: 9.10-Dimetóxi-2-í2A6-trimetilfenilirmno)-3-f2-aminoetil)- 3A6.7-tetraidro-2H-pirimidor6.1-a1isoquinolin-4-ona ('mostrado como (4) na figura 1) Uma mistura de 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(2-N-ftalimidoetil)-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona (22,0 g, 0,039 mol), preparada de acordo com a Preparação 3, e hidrato de hidrazina (11,3 g, 0,195 mol) em clorofórmio (300 ml) e etanol (460 ml) foi agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, durante 18 h. Adicionou-se mais hidrato de hidrazina (2,9 g, 0,05 mol) e a mistura foi agitada durante mais 4 h. Após resfriamento em gelo/água, o sólido foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi secado (MgS04) e evaporado em vácuo dando o composto titular como uma espuma amarela com um rendimento de 16,2 g, 96 %.

Exemplo 1: 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfeniliminoV3-('N-carbamoil-2- armnoetilV3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido|~6.1-a]-isoquinolin-4-ona Adicionou-se, por gotejamento, cianato de sódio (6,0 g, 0,092 mol) em água (100 ml) a uma solução agitada de 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(2-aminoetil)-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,1 -a]iso quinolin-4-ona, preparada de acordo com a Preparação 4 acima (20,0 g, 0,046 mol) em água (600 ml) e HC1 IN (92 ml) a 80°C. Após agitação durante 2 h a 80°C a mistura foi resfriada em um banho gelado e basificada com NaOH 2N. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 200 ml) e os extratos combinados foram secados (MgS04) e evaporados em vácuo. A espuma amarela resultante foi purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo-se com CH2Cl2/MeOH (97:3) e triturando-se com éter para se obter o composto titular como um sólido amarelo, 11,9 g, 54%. p.f.: 234-236°C m/z: C26H31N504 requer M=477 encontrado (M+l) = 478 HPLC: área (%) 99,50 coluna ODS (150 x 4,6 mm) MP pH3 KH2P04 / CH3CN (60/40) FR(ml/min) 1,0 RT (min) 9,25 detecção 250 nm RMN 'H (300 MHz, CDC13): δ 1,92 (1H, br s, NH), 2,06 (6H, s, 2xCH3), 2,29 (3H, s, CH3), 2,92 (2H, t, CH2), 3,53 (2H, m, CH2), 3,77 (3H, s, OCH3), 3,91 (3H, s, OCH3), 4,05 (2H, t, CH2), 4,40 (2H, t, CH2), 5,35 (2H, br s, NH2), 5,45 (1H, s, C=CH), 6,68 (1H, s, ArH), 6,70 (1H, s, ArH), 6,89 (2H, s, 2xArH).

Exemplo 2: 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-rN-(lSí’-isopropil- carbamoilV2-aminoetill-3.4,6.7-tetraidro-2H-pirimidor6.1-alisoquinolin-4- ona Isopropilisocianato (0,15g, 1,77 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução agitada de 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(2-aminoetil)-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,l-a]iso quinolin-4-ona (preparado de acordo com a Preparação 4 acima) (0,7 g, 1,61 mmol) em tolueno (6 ml) à temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 2 h a solução foi evaporada em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (CH2Cl2/MeOH, 97:3) e triturado com éter para se obter um sólido branco-sujo, 0,42 g, 50 %. p.fi: 181-182°C m/z: C29H37N5O4 requer M=519 encontrado (M+1) = 520 HPLC: área (%) 94,99 coluna ODS (150 x 4,6 mm) MP pH3 KH2PO4 / CH3CN (40/60) FR(ml/min) 1,0 RT (min) 7,985 detecção 250 nm RMN ]H (300 MHz, CDC13): δ 0,89 (6H, d, 2xCH3), 2,05 (6H, s, 2xCH3), 2,29 (3H, s, CH3), 1,94 (1H, br s, NH), 2,90 (2H, t, CH2), 3,49 (2H, m, CH2), 3,77 (3H, s, OCH3), 3,91 (3H, s, OCH3), 4,05 (2H, t, CH2), 4,37 (2H, t, CH2), 5,02 (1H, br s, NH), 5,46 (1H, s, C=CH), 6,67 (1H, s, ArH), 6,69 (1H, s, ArH), 6,87 (2H, s, 2xArH).

Exemplo 3: 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetiIfeniIimino)-3-[N-[l-(N'-metiI-2-nitroetenamina)] -2-aminoetil] -3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido [6,1-a] -isoquinolin-4-ona Uma mistura de 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(2-aminoetil)-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona, preparado de acordo com a Preparação 4 acima (0,8 g, 1,84 mmol) e N-metil- l-(metiltio)-2-nitroetenamina (0,30 g, 2,03 mmol) em tolueno (20 ml) foi agitada e aquecida ao refluxo, sob nitrogênio, para 2 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (CH2C12 / MeOH, 97:3). O composto titular foi obtido como uma espuma amarela com rendimento de 0,61 g, 62 %, que, mediante trituração com éter, deu um sólido amarelo 0,40 g, 41 %. p.f.: 126-130°C m/z: C28H34N605 requer M=534 encontrado (M+l) = 535 HPLC: área (%) 98,98 coluna ODS (150 x 4,6 mm) MP pH4 KH2P04 / CH3CN (45/55) FR (ml/min) 1,0 RT (min) 6,635 detecção 250 nm RMN ]H (300 MHz, CDC13): δ 2,07 (6H, s, 2xCH3), 2,29 (3H, s, CH3), 2,45 (3H, d, NHCtf3), 2,92 (2H, t, CH2), 3,65 (2H, m, CH2), 3,77 (3H, s, 0CH3), 3,90 (3H, s, 0CH3), 4,08 (2H, t, CH2), 4,32 (2H, m, CH2), 5,46 (1H, s, =CH), 6,51 (1H, s, CHN02), 6,70 (2H, s, 2xArH), 6,90 (2H, s, 2xArH), 8,78 (1H, m, NH), 10,35 (1H, m, NH).

Exemplo 4: 9J0-Dimetóxi-2-(2A6-trimetilfenilimino)-3-(7V-ri-(7V-isopropil- 2-nitroetenamina)1-2-aminoetill-3,4,6,7-tetraidro-277-pirimidor6,l-al- isoquinolin-4-ona l,l-Bis(metiltio)-2-nitroetileno (5,3 g, 32,2 mmol) e 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(2-aminoetil)-3,4,6,7-tetraidro-2H-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona, preparado de acordo com a Preparação 4 acima (1,4 g, 3,22 mmol) em tolueno (20 ml) foi agitada e aquecida ao refluxo, sob nitrogênio, durante 2 h. Após resfriamento à temperatura ambiente o solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (CH2Cl2/MeOH, 99:1). Isto deu o composto intermediário (mostrado como composto A abaixo) como um óleo que se tomou um sólido bege claro mediante trituração com éter. Rendimento de 0,95 g, 53 %.

Adicionou-se isopropilamina (5 ml) à solução agitada de (A) (0,7 g, 1,27 mmol) em diclorometano (10 ml) e aqueceu-se ao refluxo, sob nitrogênio, durante 20 h. Após resfriamento, a solução foi evaporada em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (CH2Cl2/MeOH, 98:2). O composto titular (mostrado como composto B abaixo) foi obtido como uma espuma com rendimento de 0,648, 89 %. Isto tomou-se um sólido amarelo pálido (0,38 g) mediante trituração com éter. *ΡγΝΗ2, ch2ci2 composto A composto B

p.f.: 144-146°C m/z: C30H38N6O5 requer M=562 encontrado (M+l) = 563 HPLC: área (%) 97,57 coluna ODS (150 x 4,6 mm) MP pH4 KH2P04/CH3CN (40/60) FR (ml/min) 1,0 RT (min) 9,028 detecção 250 nm RMN Ή (300 MHz, CDC13): δ 0,87 (6H, d, CH(C/73)2)5 2,05 (6H, s, 2xCH3), 2,29 (3H, s, CH3), 2,93 (2H, m, CH2), 3,48 (1H, m Ctf(CH3)2), 3,68 (2H, m, CH2), 3,78 (3H, s, OCH3), 3,91 (3H, s, OCH3), 4,09 (2H, t, CH2), 4,34 (2H, m, CH2), 5,48 (1H, s, C=CH), 6,68 (1H, s, CHN02), 6,69 (2H, s, 2xArH), 6,90 (2H, s, 2xArH), 7,04 (1H, d, NH), 10,75 (1H, m, NH).

Exemplo 5: 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(iV-ri-(/V,,/V- dimetil-2-nitroetenamina)1-2-aminoetill-3,4,6,7-tetraidro-2/7-pirimidol6,1 -al-isoquinolin-4-ona Uma solução de um composto A mostrado no Exemplo 4 acima (1,0 g, 1,81 mmol) e dimetilamina (33 % em EtOH, 5,0 ml, 28 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada a 35°C, sob nitrogênio, para 18 h. Em seguida, a solução foi evaporada em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (CH2Cl2/MeOH, 97:3) para se obter o composto titular como uma espuma amarela com um rendimento de 0,73 g, 73 %. Isto tomou-se um sólido amarelo pálido (0,60 g) mediante trituração com éter. p.fi: 187-189°C m/z: Q29H36N6O5 requer M=548 encontrado (M+l) = 549 HPLC: área (%) 97,89 coluna ODS (150 x 4,6 mm) MP pH4 KH2P04/CH3CN (45/55) FR (ml/min) 1,0 RT (min) 6,768 detecção 250 nm RMN Ή (300 MHz, CDC13): δ 2,02 (6H, s, 2xCH3), 2,28 (3H, s, CH3), 2,95 (2H, m, CH2), 2,95 (6H, s, N(CH3)2), 3,78 (3H, s, OCH3), 3,81 (2H, t, CH2), 3,90 (3H, s, OCH3), 4,05 (2H, t, CH2), 4,55 (2H, t, CH2), 5,43 (1H, s, C=CH), 6,47 (1H, s, ArH), 6,67 (1H, s, CHN02), 6,70 (1H, s, ArH), 6,89 (2H, s, 2xArH), 9,35 (1H, m, NH).

Exemplo 6: 9.10-Dimetóxi-2-/2A6-trimetilfenilimino)-3-rAL('N’-fenil- carbamoílaV2-aminoetill-3.4.6.7-tetraidro-27/-pirimidor6.1-alisoQuinolin-2- ona Adicionou-se fenilisocianato (0,168, 1,38 mmol) por gotejamento a uma solução agitada de 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(2-aminoetil)-3,4,6,7-tetraidro-2//-pirimido[6,l-a]iso quinolin-4-ona, preparada de acordo com a Preparação 4 acima (0,6 g, 1,38 mmol) em tolueno (5 ml) à temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 1 h o solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (CH2Cl2/MeOH, 95:5). Após trituração com éter o composto titular foi obtido como um sólido amarelo pálido 0,61 g, 80 %. p.f.: 116-118°C m/z: C32H33N5O4 requer M=553 encontrado (M+l) = 554 HPLC: área (%) 98,80 coluna ODS (150 x 4,6 mm) MP 0,02M KH2PO4/CH3CN (42/58) FR (ml/min) 0,8 RT (min) 10,622 detecção 254 nm RMN ]H (300 MHz, CDC13): δ 2,05 (6H, s, 2xCH3), 2,30 (3H, s, CH3), 2,92 (2H, t, CH2), 3,67 (2H, m, CH2), 3,78 (3H, s, OCH3), 3,91 (3H, s, OCH3), 4,06 (2H, t, CH2), 4,47 (2H, t, CH2), 5,51 (1H, s, C=CH), 5,60 (1H, s br, NH), 6,69 (1H, s, ArH), 6,72 (1H, s, ArH), 6,89 (2H, s, 2xArH), 6,90-7,23 (5H, m, 5xArH), 7,62 (1H, br s, NH).

Exemplo 7: 9J0-Dimetóxi-3-[2-guanidinoetil1-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)- 3,4,6,7-tetraidro-2//-pirimidor6,l-alisoquinolin-4-ona 1,3-Di-(ferc-butoxicarbonil)tiouréia (1) Hidreto de sódio (60 % em óleo, 4,7 g, 0,117 mol) foi lavado com éter de petróleo para remover o óleo, depois adicionado em porções a uma solução agitada de tiouréia (2,0 g, 0,026 mol) em tetraidrofurano (400 ml) a 0°C, sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante 5 minutos a 0°C depois aquecida à temperatura ambiente durante 10 minutos. Após re-esfriamento a 0°C, adicionou-se por gotejamento dicarbonato de di-férc-butila (16,1 g, 0,0585 mol) em tetraidrofurano (100 ml) e a mistura foi agitada durante 30 minutos a 0°C. Após mais 2 h à temperatura ambiente a reação foi extinta com a adição, por gotejamento, de bicarbonato de sódio saturado (40 ml) e despejada em água (11). A solução foi extraída com acetato de etila (3 x 200 ml) e o extrato combinado foi lavado com salmoura, secado (MgSOzt) e evaporado em vácuo. O sólido residual foi triturado com éter de petróleo, removido por filtração e secado em vácuo. O composto titular (4,3 g, 60 %) foi obtido como um sólido branco-sujo. P.f. 124-127°C. 3-[N-(N’,N”-Di-te7'c-butoxicarbonil)-2-guanidinoetill-9J0-dimetóxi-2-(2A,6-trimetilfenilimino)-3,4,6,7-tetraidro-277-pirimido[6,l-alisoquinolin-4-ona (3) Iodeto de l-metil-2-cloropiridínio (0,77 g, 3,03 mmol) em Α,Α-dimetilformamida (4 ml) foi adicionado por gotejamento a uma mistura agitada de -di-(ferc-butoxicarbonil)tioruréia (0,848, 3,03 mmol), 3-(2-aminoetil)-9,10-dimétóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3,4,6,7-tetraidro-2i:/’-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona (2) (1,1 g, 2,53 mmol) e trietilamina (0,568, 5,57 mmol) em AA-dimetilformamida (8 ml). Após 18 h a reação foi extinta com adição de água (40 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 25 ml). O extrato combinado foi lavado com salmoura, secado (MgSC^) e evaporado em vácuo. O óleo residual foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila, 2:1) para se obter o composto titular (1,05 g, 61 %) como uma espuma amarela. M/z [ES]+ 677. 9,10-Dimetóxi-3-r2-guanidinoetill-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3,4,6,7-tetraidro-2/7-pirimido [6,1-al isoquinolin-4-ona Adicionou-se ácido trifluoroacético (0,35 g, 3,1 mmol) a uma solução agitada de 3 (0,95 g, 1,4 mmol) em diclorometano (5 ml) à temperatura ambiente. Após 3 h adicionou-se mais ácido trifluoroacético (0,35 g) e a mistura foi agitada durante mais 16 h. Em seguida, o solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi tratado com diclorometano (20 ml) e basificado a pH 10 com bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi separada, secada (MgS04) e evaporada em vácuo. O óleo residual foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (CH2Cl2/MeOH, 98:2 —> 90:10) para se obter o composto titular, após trituração com éter de dietila, como um sólido branco-sujo, 0,27 g, 40 %. p.fi: 226-228°C m/z: C26H32N603 requer M=476, encontrado m/z [ES]+ = 477 HPLC: área (%) 98,73 coluna ODS LUNA 3uC 18(2) (100 x 4,6 mm) MP 0,1 % CF3C02H/CH3CN (gradiente 90 % aq —» 25 % aq. ao longo de 25 min) RT (min) 11,413 FR (ml/min) 0,8 detecção 250 nm RMN Ή (250 MHz, CDC13, 70°C): δ 2,03 (6H, s, 2xCH3), 2,26 (3H, s, CH3), 2,95 (2H, t, CH3), 3,57 (2H, m, CH2), 3,67 (3H, s, 0CH3), 3,85 (3H, s, 0CH3), 3,98 (2H, t, CH2), 4,33 (2H, t, CH2), 5,40 (1H, s, C=CH), 6,73 (1H, s, ArH), 6,91 (2H, s, 2xArH), 6,98 (1H, s, ArH), 7,25 (2H, br s, NH2), 7,73 (1H, m, NH). A RMN Ή foi operada a 70°C para se obter uma melhor resolução porque alguns dos sinais foram pouco separados à temperatura ambiente.

Exemplo 8: 9.10-Dimetóxi-3-rA-rA',-nitrol-2-guanidinoetill-2-('2.4.6- trimetilfeniliminoV3A6.7-tetraidro-2//-pirimido('6.1-alisoquinolin-4-ona 2-MetiI-l-nitro-2-isotioruréia (1) Sulfato de S-metilisotiourônio (3,0 g, 10,8 mmol) foi adicionado de maneira parcelada a uma mistura agitada de ácido nítrico fumegante (3 ml) e ácido sulfurico concentrado (9 ml) a -10 a +5°C. Após agitara durante mais 30 min a 5°C a solução foi despejada sobre gelo (120 g) com agitação. O sólido branco foi removido por filtração, lavado com água e secado em vácuo para se obter 2-metil-l-nitro-2-isotioruréia (2,0 g, 69%). 9,10-Dimetóxi-3-[7V-(Ar,-nitro)-2-guanidinoetil]-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3,4,6,7-tetraidro-2/7-pirimido[6,1 -a] isoquinolin-4-ona 2-Metil-l-nitro-2-isotiouréia (0,405 g, 3,0 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 3-(2-aminoetil)-9,10-dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3,4,6,7-tetraidro-2/7-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona (1,29 g, 3,0 mmol) em etanol (12 ml) e aquecida a 70°C para 30 min. Em seguida, o solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel [CH2Cl2/MeOH, 97:3)] para se obter o composto titular como um sólido amarelo pálido (0,768, 49 %). p.fi: 253-256°C m/z: C96H31N7O5 requer M=521, encontrado m/z [ES]+ = 522 HPLC: área (%) 99,44 coluna ODS LUNA 3uC18(2) (100 x 4,6 mm) ΜΡ 0,1 % CF3CO2H/CH3CN (gradiente 90 % aq —» 25 % aq ao longo de 25 min) FR(ml/min) 1,0 RT (min) 16,842 detecção 250 nm RMN Ή (250 MHz; d6-DMSO, 70°C): δ 2,02 (6H, s, 2xCH3), 2,25 (3H, s, CH3), 2,94 (2H, t, CH2), 3,63 (2H, m, CH2), 3,66 (3H, s, OCH3), 3,84 (3H, s, OCH3), 3,96 (2H, t, CH2), 4,37 (2H, t, CH2), 5,38 (1H, s, C=CH), 6,72 (1H, s, ArH), 6,88 (2H, s, 2xArH), 6,96 (1H, s, ArH), 7,89 (1H, br s, NH). A RMN ]H foi operada a 70°C para se obter uma melhor resolução porque alguns dos sinais foram pouco separados à temperatura ambiente. 98 % HNC>3 98 % H2S04* Exemplo 9: 3-rN-(~N’-Ciclo-hexilacarbamoilV2-aminoetill-9.10-dimetóxi-2-(2.4,6-trimetil-fenilimino 3 A6,7-tetraidro-2//-pirimido(6,1 -alisoquinolin-4-ona ciclo-hexilisocianato tolueno, rt Adicionou-se por gotejamento ciclo-hexilisocianato (0,38 g, 3,04 mmol) em tolueno (2 ml) a uma solução agitada de 3-(2-aminoetil)-9,10- dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3,4,6,7-tetraidro-27/-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona (1,2 g, 2,76 mmol) em tolueno (8 ml) à temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após ser agitada durante 16 h a solução foi evaporada em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel [diclorometano/metanol (97:3)]. O produto foi triturado com éter para se obter o composto titular (0,618, 40 %) como um sólido amarelo pálido, p.fi: 120-122°C m/z: C32H41N5O4 requer M=559, encontrado m/z [ES+] = 560 HPLC: área (%) 98,59 coluna ODS LUNA 3uC 18(2) MP 0,1M NH4OAC/CH3CN (40/60) FR (ml/min) 0,7 RT (min) 9,145 detecção 250 nm RMN lH (300 MHz, CDC13): δ 0,7-1,8 (11H, m, ciclo-hexila), 2,05 (6H, s, 2xCH3), 2,27 (3H, s, CH3), 2,93 (2H, t, CH2), 3,49 (2H, m, CH2), 3,78 (3H, s, OCH3), 3,91 (3H, s, OCH3), 4,05 (2H, t, CH2), 4,37 (2H, t, CH2), 5,49 (1H, s, C=CH), 5,80 (1H, br s, NH), 6,69 (1 H, s, ArH), 6,70 (1 H, s, ArH), 6,90 (2H, s, 2xArH).

Exemplo__________10:_______3-(7V-Carbamoil-2-aminoetil)-9,10-dimetóxi-2-(2- metilfenilimino)-3,4,6,7-tetraidro-27/-pirimidor6,l-a1isoquinolin-4-ona 9J0-Dimetóxi-2-(2-metilfeniliminoV3.4.6.7-tetraidro-2//-OÍrimidor6.1-aliso quinalin-4-ona (Π 2-Metilanilina (5,44 ml, 51 mmol) e 2-cloro-9,10-dimetóxi- 6,7-diidro-4//-pirimido[6,1 -a]isoquinolin-4-ona (5 g, 17 mmol) foram suspensos em propan-2-ol (400 ml) e aquecida ao refluxo, sob nitrogênio, durante 24 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a solução foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de vaporização instantânea [diclorometano/metanol (98:2 - 96:4)] dando o composto titular (6,2 g, rendimento quantitativo) como um sólido amarelo/laranj a. 9J0-Dimetóxi-2-f2-metilfenilinrino)-3-(A-ftalimidoetil)-3A7-tetraidro-2i7-pirimidor6.1-alisoauinolin-4-ona (2) Uma mistura de isoquinolina 1 (6,2 g, 17 mmol), carbonato de potássio (21,1 g, 153 mmol), iodeto de sódio (15,3 g, 102 mmol) e N-(2-bromoetil)ftalimida (25,9 g, 102 mmol) em 2-butanona (170 ml) foi agitada ao refluxo, sob nitrogênio, durante 7 dias. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o resíduo lavado com metanol (150 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante foi tratado com metanol (100 ml) e o sólido foi removido por filtração e lavado com metanol. Este sólido foi lavado com éter dando o composto titular (2,67 g, 30 %) como um sólido amarelo pálido. 3 -(2-Aminoetil)-9,10-dimetóxi-2-f 2-metilfenilimino)-3,4.6,7-tetraidro-2i7-nirimido f6.1-a)isoauinolin-4-ona (3) Uma mistura de ftalimida 2 (2,66 g, 4,96 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,24 g, 24,8 mmol) em clorofórmio (35 ml) e etanol (60 ml) foi agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, durante 18 h. Adicionou-se mais hidrato de hidrazina (0,25 g, 5 mmol) e a mistura foi agitada durante mais 5 h. Após resfriar a 0°C em um banho de gelo/água, o sólido foi removido por filtração, o resíduo foi lavado com um pouco de clorofórmio frio, e o filtrado foi concentrado em vácuo. Este resíduo foi recolhido em diclorometano e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi secado (MgS04), filtrado e concentrado em vácuo dando o composto titular (2,05 g, rendimento quantitativo) como uma espuma amarela. 3-fA^-Carbamoil-2-aminoetilV9.10-dimetóxi-2-(2-metilfeniliminoV3.4.6.7-tetraidro-2//-pirimidor6.1 -alisoquinolin-4-ona Adicionou-se por gotejamento cianato de sódio (0,64 g, 9,8 mmol) em água (13 ml) a uma solução agitada de amina 3 (2 g, 4,9 mmol) em água (63 ml) e HC1 1M (9,8 ml) a 80°C. Após agitação durante 3 h a 80°C a mistura foi resfriada e basificada com NaOH 2M. A mistura foi extraída com CH2C12 até não restar mais produto na fase orgânica. As fases orgânicas foram combinadas, secadas (MgS04), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna [diclorometano/metanol (97:3)] e o produto triturado com éter dando o composto titular (1,0 g, 45 %) como um sólido amarelo pálido, p.fi: 236-238°C m/z: C24H27N504 requer M = 449, encontrado (M+l) = 450 HPLC: área (%) 100% coluna ODS (150 x 4,6 mm) MP pH3 KH2P04/CH3CN gradiente 90 % aq indo até 50 % ao longo de 25 min FR 1,0 ml min'1 RT (min) 14,284 min detecção 250 nm RMN Ή (300 MHz; d6-DMSO): δ 2,08 (3H, s, CH3), 2,89 (2H, t, CH2), 3,60 (3H, s, OMe), 3,79 (3H, s, OMe), 3,91 (2H, t, CH2), 4,14 (2H, t, CH2), 5,44 (2H, br s, NH2), 5,64 (1H, s, H vinílico), 6,07 (1H, t, NH), 6,71 (1H, s, ArH), 6,73 (1H, d, ArH), 6,92 (1H, t, ArH), 6,95 (1H, s, ArH), 7,13 (1H, t, ArH), 7,19 (1H, d, ArH). ΝΒ. Ο espectro de RMN de próton acima não mostra o desvio químico para um grupo CH2 porque se acredita que este sinal é obscurecido pelo sinal de água presente no úk-DMSO a 3,31-3,35.

Exemplo 11: 3-t7V-Carbamoil-2-aminoetil)-2-(2,6-diisopropilfenilimino)-9J0-dimetóxi-3,4,6,7-tetraidro-2-pirimido[6,l-alisoquinolin-4-ona 2-(2.6-DiisonropilfeniliminoV9.10-dimetóxi-3.4.6.7-tetraidro-2//-mrimido-r6.1-a1isoquinolin-4-ona (1) 2,6-Diisopropilanilina (9,62 ml, 51 mmol) e 2-cloro-9,10-dimetóxi-6,7-diidro-4//-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona (5 g, 17 mmol) foram suspensas em propan-2-ol (400 ml) e aquecidos ao refluxo, sob nitrogênio, durante 4 dias. Após resinar à temperatura ambiente a solução foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por meio de cromatografia de coluna de vaporização instantânea [diclorometano/metanol (98:2 - 96:4)] dando o composto titular (5,8 g, 79 %) como um sólido amarelo/laranja. 2- (2.6-Diisopropi1fenifiminoV9.10-dimetóxi-3-(7V-ftalimidoetilV3.4,6.7-tetraidro-2i/-DÍrimidor6.1-alisoauinolin-4-ona (21 Uma mistura de isoquinolina 1 (5,8 g, 13,4 mmol), carbonato de potássio (16,7 g, 121 mmol), iodeto de sódio (12,1 g, 80 mmol) e N-(2-bromoetil)ftalimida (25,9 g, 80 mmol) em 2-butanona (150 ml) foi agitada ao refluxo, sob nitrogênio, durante 5 1/2 dias. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o resíduo lavado com metanol (150 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante foi tratado com metanol (100 ml) e o sólido removido por filtração e lavado cuidadosamente com metanol. O sólido resultante foi secado dando o composto titular (4,9 g, 60 %) como um sólido amarelo. 3- (2-AminoetilV2-(2.6-diisoproDÍlfeniliminoV9.10-dimetóxi-3.4.6.7- tetraidro-27f-pirimidor6.1-a1isoQUÍnolin-4-ona (3) Uma mistura de fitalimida 2 (4,9 g, 8,08 mmol) e monoidrato de hidrazina (2,01 g, 40,4 mmol) em clorofórmio (70 ml) e etanol (105 ml) foi agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, para 18 h. Adicionou-se mais hidrato de hidrazina (0,5 g, 10 mmol) e a mistura foi agitada durante mais 3 h. Após resfriar a 0°C em um banho de gelo/água, o sólido foi removido por filtração, o resíduo foi lavado com um pouco de clorofórmio frio, e o filtrado concentrado em vácuo. Este resíduo foi recolhido em diclorometano e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi secado (MgSC^), filtrado e concentrado em vácuo dando o composto titular (3,24 g, 84 %) como uma espuma amarela. 3-(iV-Carbamoil-2-aminoetil)-2-(2.6-diisoüropilfeniliminoV9.10-dimetóxi- 3.4.6.7-tetraidro-27/-pirimidor6.1-alisoQUÍnolin-4-ona Cianato de sódio (0,87 g, 13,4 mmol) em água (20 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução agitada de amina 3 (3,2 g, 6,7 mmol) em água (100 ml) e HC1 1M (13,4 ml) a 80°C. Após agitar durante 4 h a 80°C a mistura foi resfriada e basificada com 2M de NaOH. A mistura foi extraída com CH2CI2 até não restar mais produto na fase orgânica. As fases orgânicas foram combinadas, secadas (MgS04), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna [diclorometano/metanol (97:3)] e o produto isolado foi recolhido numa mistura de diclorometano e éter que, após concentração, deu o composto titular (0,6 g, 17 %) como uma espuma amarela pálida, p.fi: 213-215°C m/z: C29H37N5O4 requer M = 519, encontrado (M+l) = 520 HPLC: área (%) 97,59 % coluna ODS LUNA (150 4,6 mm) MP pH3 KH2PO4/CH3CN gradiente 90 % aq indo até 50 % ao longo de 25 min FR 1,0 ml min'1 RT 10,723 min detecção 250 nm RMN Ή (300 MHz; DMSO): 1,07 (12H, dd, 4 CH3), 2,82 - 2,94 (4H, m, CH2 e 2 Ctf(CH3)2, 3,55 (3H, s, OMe), 3,78 (3H, s, OMe), 3,91 (2H, t, CH2), 4,17 (2H, t, CH2), 5,32 (1H, s, H vinílico), 5,45 (2H, br s, NH2), 6,13 (1H, t, NH), 6,56 (1H, s, ArH), 6,95 (1H, s, ArH), 7,00 (1H, m, ArH), 7,10 (1H, s, ArH), 7,12 (1H, br s, ArH). NB. O espectro de RMN de próton acima não mostra o desvio químico para um grupo CH2 porque se acredita que este sinal é obscurecido pelo sinal de água presente no í/^-DMSO a 3,30-3,33.

Exemplo 12: 3-(W-Carbamoil-4-aminobutilV9J0-dimetóxi-2-f2A6- trimetilfeniliminoV3.4.6.7-tetraidro-2i7-pirimido[6.1-a1isoQuinolin-4-ona 9,10-Dimetóxi-3-('4-N-ftalimidobutilV2-('2.4.6-trimetilfenilirmno')-3.4.6,7-tetraidro-2H-r)irimidor6.1 -a)isoauinolin-4-ona (1) Uma mistura de 9,10-dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)- 3,4,6,7-tefraidro-2H-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona (4,0 g, 10,2 mmol), N-(4-bromobutil)ftalimida (8,6 g, 30,6 mmol), carbonato de potássio (12,7 g, 91,8 mmol) e iodeto de sódio (4,6 g, 30,6 mmol) em 2-butanona (100 ml) foi agitada ao refluxo, sob nitrogênio durante 4 dias. Após resfriamento à temperatura ambiente, o sólido foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado em vácuo. O sólido residual foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel [éter de petróleo/acetato de etila (2:1)-(1:1)]. O composto titular (1,45 g, 24 %) foi obtido como um sólido amarelo. 3-f4-AminobutilV9.10-dimetóxi-2-r2.4.6-trimetilfeniliminoV3.4,6,7-tetraidro-2H-pirimidot6.1-alisoquinolin-4-ona (2) Uma solução de l (1,4 g, 2,36 mmol) em etanol (30 ml) e clorofórmio (20 ml) foi tratada com hidrato de hidrazina (0,42 g, 7,09 mmol) e agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 18 h adicionou-se mais hidrato de hidrazina (0,42 g) e agitou-se durante mais 5 h. A mistura de reação foi então resfriada a 0°C e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi secado (MgSCh) e evaporado em vácuo para se obter o composto titular (1,0 g, 92 %) como um sólido amarelo. 3-0SÍ-Carbamoil-4-antinobutil)-9J0-dimetóxi-2-(2A6-trimetilfenilimino)- 3,4.6.7-tefraidro-2H-mrimidor6.1-alisoauinolin-4-ona Cianato de sódio (0,28 g, 4,32 mmol) em água (6 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução agitada de 2 (1,0 g, 2,16 mmol) em água (30 ml) e HC1 IN (4,3 ml) a 80°C. Após 2 h a 80°C a mistura foi resfriada e extraída com diclorometano (3 x 20 ml) e o extrato secado (MgS04) e evaporado em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel [diclorometano/metanol (97:3)] para se obter o composto titular (0,70 g, 64 %) como um sólido amarelo, p.fi: 234-235°C m/z: C28H35N5O4 requer M=505, encontrado m/z [ES+] = 506 HPLC: área (%) 98,94 coluna ODS LUNA 3uC18(2) (100x4,6 mm) MP 0,02M KH2P04/CH3CN (gradiente 90 % aq -> 50 % aq ao longo de 25 min) FR(ml/min) 1,0 RT (min) 17,201 detecção 250 nm RMN !H (300 MHz, CDC13): δ 1,64 (2H, m, CH2), 1,90 (2H, m, CH2), 2,07 (6H, s, 2xCH3), 2,26 (3H, s, CH3), 2,92 (2H, t, CH2), 3,30 (2H, m, CH2), 3,73 (3H, s, OCH3), 3,88 (3H, s, OCH3), 4,06 (2H, t, CH2), 4,27 (4H, m, CH2+NH2), 5,44 (1H, s, C=CH), 6,65 (1H, s, ArH), 6,67 (1H, s, ArH), 6,89 (2H, s, 2xArH). η2ννη2 ·η2ο Exemplo 13: 3-ΪΝ-(ΙΨ -Ciano-A^”-metilV2-guanidinoetil1-9.10-dimetóxi-2-(2,4.6-tJÍmetil-feniliminoV3.4.6.7-tetraidro-2//-pirimidor6,1 -alisoquinolin-4-ona 3-(A-(A-Ciano-S-metiiy2-isotioureidoetill-9.10-dimetóxi-2-(2A6-trimetil-fenilimino)-3A6,7-tetraidro-2A-pirimido(6.1-alisoquinolin-4-ona (1) Adicionou-se dimetil A-cianoditioiminocarbonato (7,45 g, 46,1 mmol) a uma solução de 3-(2-aminoetil)-9,10-dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3,4,6,7-tetraidro-2A-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona (2,0 g, 4,61 mmol) em tolueno (50 ml) e agitada a 90°C sob nitrogênio. Após 2 h o solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel [diclorometano/metanol (100:0)-(95:5)]. O composto titular (2,30 g, 94 %) foi obtido como um sólido amarelo. 3-1'N-ÍN*-Ciano-AT ’-metil)-2-guanidinoetil1-9.10-dimetóxi-2 A6-trimetil-fenilimino)-3.4.6.7-tetraidro-2/:/-üirimidor6.1-alisoauinolin-4-ona Uma solução de l (2,0 g, 3,76 mmol) em diclorometano (30 ml) foi tratada com 2M de metilamina/THF (9,4 ml, 18,8 mmol) e agitada ao refluxo, sob nitrogênio. Após 16 h adicionou-se mais 2M de metilamina/THF (9,4 ml), seguido de mais duas porções de metilamina 2M/THF (9,4 ml) em intervalos de 2 h. Após 24 h ao refluxo a reação foi resfriada e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel [diclorometano/metanol (98:2)] dando, após trituração com éter, o composto titular (1,20 g, 62 %) como um sólido amarelo pálido, p.f.: 223-224°C m/z: C28H33N7O3 requer M=515, encontrado m/z [ES+] = 516 HPLC: área (%) 100 coluna ODS LUNA 3uC18(2) (100 x 4,6 mm) MP 0,02M KH2PO4/CH3CN (gradiente 90 % aq —» 50 % aq ao longo de 25 min) FR(ml/min) 1,0 RT (min) 17,838 detecção 250 nm RMN 'H (300 MHz, CDC13): δ 1,99 (6H, s, 2xCH3), 2,22 (3H, s, CH3), 2,43 (3H, d, NHCH3), 2,86 (2H, t, CH2), 3,52 (2H, m, CH2), 3,69 (3H, s, OCH3), 3,83 (3H, s, OCH3), 4,02 (2H, t, CH2), 4,28 (2H, m, CH2), 5,39 (1H, s, C=CH), 6,61 (1H, s, ArH), 6,63 (1H, s, ArH), 6,82 (2H, s, 2xArH).

MeNH2 A utilidade farmacológica dos compostos da presente invenção foi demonstrada em estudos utilizando-se compostos previamente sintetizados dos Exemplos acima. Os resultados abaixo servem para ilustrar a aplicação genérica dos compostos da presente invenção.

Exemplo A: Eficácia de um composto da invenção contra contração induzida eletricamente de traquéia isolada de porquinho-da-índia A eficácia dos compostos de Exemplo 1, 8, 9, 10, 11 e 13 foi testada contra contração induzida eletricamente de traquéia isolada de porquinho-da-índia. Os resultados demonstram que os compostos da presente invenção inibem as respostas contráteis com uma longa duração de ação. Método Superfusão de anéis da traquéia de porquinho-da-índia foi realizada de acordo com um método previamente descrito (Coleman et al. 1996; Pulmonary Pharmacology, 9, 107-117). Em resumo, preparações da traquéia de porquinho-da-índia foram cortadas em anéis, depois abertas por meio de seccionamento do anel oposto ao músculo liso e suspensas entre dois eletrodos de platina sob tensão de 1 g. Os tecidos foram superfusionados a uma taxa de 3,25 ml/min com solução de Krebs-Henseleit a 37°C contendo o inibidor de ciclooxigenase, indometacina (5 μΜ) e borbulhados com 95 % e 5 % de C02. Preparações de traquéias foram deixadas equilibrar durante 40 min antes do início de estímulo elétrico fornecido como uma seqüência de 10 s de pulsos de onda quadrada a 3 Hz, com duração de 0,1 ms e 20V (aprox. 400 mAmps) gerados a cada 100 s com um estimulador fisiológico de onda quadrada. O composto do Exemplo 1 foi dissolvido em DMSO contendo Tween 80 (10 %) e água destilada (0,01 M), que foram então adicionados ao banho de órgãos dando uma concentração final de 10 μΜ. Os outros compostos foram preparados em DMSO e diluídos em solução de Krebs-Henseleit que proporcionou uma concentração final de superfusão de 0,05 % de DMSO, e superfusionados a uma taxa de 0,3 ml/min; as respostas contrácteis à estimulação de campo elétrico foram registradas em um computador Macintosh utilizando um programa MacLab.

Resultados O veículo, DMSO, não conseguiu inibir significativamente a resposta contráctil à estimulação por campo elétrico (Figura 2). Os resultados para os compostos são mostrados nas figuras: 3 para o composto do Exemplo 1; 4 para o composto do Exemplo 9; 5 para o composto do Exemplo 10; 6 para o composto do Exemplo 11; 7 para o composto do Exemplo 13; e 8 para o composto do Exemplo 8. Os compostos causaram inibição completa da resposta contráctil à estimulação com campo elétrico e o efeito foi mantido durante mais de 2-4 horas.

Exemplo B: Eficácia de um composto da invenção contra proliferação de células mononucleares humanas estimuladas com PHA

Investigou-se o efeito do composto do Exemplo 1, 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(iV-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetraidro-2//-pirimido[6,1 -a]isoquinolin-4-ona, contra proliferação de células mononucleares humanas estimuladas com PHA. A proliferação foi significativamente inibida pelo composto, indicando que o mesmo possui atividade antiinflamatória. O resultado abaixo serve para ilustrar a aplicação genérica dos novos compostos da presente invenção. Método Voluntários sadios normais foram submetidos a flebotomia e coletou-se 25 ml de sangue. Células mononucleares foram separadas e purificadas de acordo com o método de Banner et al. (Banner et al. Br. J. Pharmacol. 116 3169-3174 (1995)). Células mononucleares periféricas humanas (100.000 por poço) foram estimuladas durante 24 h com fitoemoglutinina (PHA, 2 pg/ml) na ausência ou presença do composto do Exemplo 1 (0,001-100 μΜ) a 37°C em uma atmosfera de 95 % de ar, 5 % de C02. Vinte e quatro horas mais tarde adicionou-se [3H]-timidina (0,1 pCi) a cada poço e as células foram incubadas durante um período de mais 24 h. Em seguida, as células foram colhidas sobre filtros de fibra de vidro utilizando-se um colhedor de células (ICN Flow, Buckinghamshire) e contadas num contador de cintilação.

Resultados O composto em teste causou uma inibição da proliferação dependente-da-concentração de células mononucleares humanas estimuladas com PHA (número de experimentos é 6; Figura 8). Os valores de IC50 e os limites de confiança de 95 % para estes compostos são indicados na Tabela 1. O resultado também é mostrado no gráfico da figura 8.

Tabela 1: Valor IC50 para o composto do Exemplo 1 contra proliferação de células mononucleares humanas estimuladas com PHA

Exemplo C: Inibição de isozimas de fosfodiesterase (PDE) tipo 3 e 4 O composto do Exemplo 1, 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6- trimetilfenihmino)-3-(V-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetraidro-2H- j I . . pirimido [6,l-a]isoquinolin-4-ona, mostrou ser um potente inibidor de isozimas de fosfodiesterase (PDE) de tipo 3 e 4. Os valores IC5o são mostrados abaixo.

Rolipram é um conhecido inibidor de PDE4 e cilostamida é um conhecido inibidor de PDE3 ND - não determinado Exemplo D: Efeito do composto do Exemplo 1, 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfeniliminol-3-rA-carbamoil-2-aminoetil)-3.4.6,7-tetraidro-2//-nirímidor6.1-alisoquinolin-4-ona, sobre a liberação de TNF-α de monócitos humanos induzida com LPS. IC50 (nM) composto do Exemplo 1 7,5 n=6 CDP 840 (inibidor de PDE4) 92 n=6 Siguazodan (inibidor de PDE3) >100 μΜ Exemplo E: testes in vivo 1. O composto do Exemplo 1, 9,10-Dimetóxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(iV-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetraidro-2i7-pirimido[6,l-a)isoquinolin-4-ona, foi testado em um modelo de broncoespasmo induzido com histamina. Porquinhos-da-índia conscientes foram expostos a composto em pó seco (micronizado). A droga foi combinada com lactose de modo que a concentração final foi de 0,25, 2,5 e 25 %. Em diversos momentos após a exposição à droga os animais foram anestesiados e expostos com doses variadas de histamina. Registrou-se a resistência total das vias aéreas e a pressão média do sangue arterial. I ' '' " . .......' ' ‘ Exposição a pó seco (2,5 e 25 %) proporcionou significativa proteção contra broncoespasmo induzido com histamina durante um período de 5,5 horas e reduziu a pressão sangüínea média durante este período. 2. Administração intravenosa do composto (1 a 100 μg/kg) a porquinhos-da-índia anestesiados com uretana produziu uma redução dependente-da-dose da pressão média do sangue arterial. O composto foi dissolvido em DMSO, depois diluído com solução salina (não houve evidência de que o composto tenha saído da solução). 3. Em um modelo de eosinofilia induzida-com-antígeno no porquinho-da-índia sensibilizado com ovalbumina, o composto (10 mg/kg) administrado oralmente 1 hora antes da exposição ao antígeno inibiu significativamente o recrutamento de eosinófilos para os pulmões após exposição a antígeno (aerossol) em porquinhos-da-índia. Exposição a pó seco (25 %), 1,5 hora antes da exposição ao antígeno inibiu significativamente o recrutamento de eosinófilos para os pulmões (medições foram realizadas 24 horas após a exposição).

Foram realizados experimentos adicionais para caracterizar a duração da ação neste modelo. Administração de composto (25 %) 5,5 horas antes da exposição ao antígeno não conseguiu inibir significativamente o recrutamento de eosinófilos para os pulmões.

Exemplo F: Sabor de compostos Para compostos, farmacêuticos que são administrados oralmente, o sabor é um fator muito importante para assegurar a adesão do paciente. Inesperadamente, os compostos da presente invenção são substancialmente insossos. Eles são, portanto, particularmente adequados para administração oral, por exemplo como pó seco a ser inalado. Método Pequenas quantidades do composto do Exemplo 1, trequinsina (9,10-dimetóxi-3-metil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetraidro-4//-pirimido[6,1 - 1 .............................. ' ' a]isoquinolin-4-ona) e desmetil trequinsina (9,10-dimetóxi-2-mesitilimino- 2,3,6,7-tetraidro-4f/-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona) foram colocadas na ponta da língua de um voluntário saudável do sexo masculino informado e avaliou-se o sabor de cada composto.

Resultados Os resultados, apresentados na Tabela 3 abaixo, mostram que o composto do Exemplo 1 aperfeiçoou significativamente o sabor, em comparação com trequinsina ou desmetil trequinsina. 'Escala: * muito amargo ** amargo *** insosso i 1 ...........

REIVINDICAÇÕES

Claims (33)

1. Composto derivado de pirimido [6,1-a] isoquinolin-4-ona, caracterizado pelo fato de ter a fórmula geral I: (I) em que: cada um dentre R e R representa, independentemente, um grupo alquila-Ci-6; cada um dentre R5 e R6 representa, independentemente, um átomo de hidrogênio; η o cada um dentre R e R representa, independentemente, um átomo de hidrogênio ou alquila-Ci_6; e R9 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila- Ci-ô; X representa um grupo CR3R4, em que cada um dentre R3 e R4 representa, independentemente, um átomo de hidrogênio; cada um dentre R10 e R11 representa, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila-Ci_3, cicloalquila-C3-6 ou fenila; Y representa um átomo de oxigênio ou um grupo CHNCV, NCN, NH ou NN02; n é um número inteiro de 2 a 4; ou um sal do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula geral I, em que, independentemente ou em qualquer combinação compatível: 1 9 cada um dentre R e R representa um grupo alquila-Ci_6, de preferência um grupo alquila-Ci-4; 1 2 R e R são iguais entre si; cada um dentre R3 e R4 representa um átomo de hidrogênio; R5 representa um átomo de hidrogênio; R6 representa um átomo de hidrogênio; cada um dentre R e R representa um grupo alquila-Ci_6, de preferência metila, etila ou isopropila; η o R e R são iguais entre si; R9 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila; Y representa um átomo de oxigênio ou um grupo CHNO2; e n é 2.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser o 9,10-dimetóxi-2-(2,4,6-trimetil-fenil-imino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser o 9,10-dimetóxi-2-(2,4,6-trimetil-fenil-imino)-3-[N-(N,-isopropil-carbamoíla)-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser o 9,10-dimetóxi-2-(2,4,6-trimetil-fenil-imino)-3-[N-[l-(N’-metil-2-nitroetenamina)]-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirimido[6,l-a]-isoquinolin-4-ona.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser o 9,10-dimetóxi-2-(2,4,6-trimetil-fenil-imino)-3-[N-[l-(N’- isopropil-2-nitroetenamina)]-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirimido[6,1 -a]-isoquinolin-4-ona.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser o 9,10-dimetóxi-2-(2,4,6-trimetil-fenil-imino)-3-[N-[l-(N,,N’-dimetil-2-nitroetenamina)]-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirimido[6,l-a]-isoquinolin-4-ona.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser o 9,10-dimetóxi-2-(2,4,6-trimetil-fenil-imino)-3-[N-(N,-fenil-carbamoíla)-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirimido[6,l-a]isoquinolin-2-ona.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser o 9,10-dimetóxi-3-[2-guanidino-etil]-2-(2,4,6-trimetil-fenil-imino)-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser o 9,10-dimetóxi-3-[N-(N,-nitro)-2-guanidino-etil]-2-(2,4,6-trimetil-fenil-imino)-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirimido[6,1 -a]isoquinolin-4~ ona.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser o 3-[N-(N’-ciclo-hexil-carbamoíla)-2-aminoetil]-9,10- dimetóxi-2-(2,4,6-trimetil-fenil-imino-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser o 3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-9,10-dimetóxi-2-(2-metil-fenil-imino)-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser o 3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-2-(2,6-di-isopropil-fenil-imino)- 9,10-dimetóxi-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirimido[6,1 -a]isoquinolin-4-ona.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser o 3-(N-carbamoil-4-aminobutil)-9,10-dimetóxi-2-(2,4,6- trraietil-fenil-imino)-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirímido[6,l-a]isoquinolin-4-ona.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser o 3-[N-(N’-ciano-N”-metil)-2-guanidino-etil]-9,10-dimetóxi-2-(254,6-trimetil-fenil-imino)-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirimido[6,l-a] isoquinolin-4-ona.

16. Processo para preparar um composto de fórmula geral I, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende derivatizar um composto de fórmula geral II: (Π) em que R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, X e n são como definidos para a fórmula geral I, com um ou mais compostos capazes de reagir no grupo amina primária da porção aminoalquila(-(CH2)n-NH2), para formar um composto de fórmula geral I.

17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral I, quando Y representa um átomo de oxigênio e cada um dentre R10 e R11 representa um átomo de hidrogênio, um composto de fórmula geral II é derivatizado com cianato de sódio.

18. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral I, quando Y representa um átomo de oxigênio, R10 representa um átomo de hidrogênio e R11 representa um grupo alquila-Ci.3, cicloalquila-C3_6 ou fenila, um composto de fórmula geral II é derivatizado com um isocianato de fórmula geral RnNCO.

19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o isocianato é o isopropil-isocianato ou fenil-isocianato.

20. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral I, quando Y representa CHN02, R10 representa um átomo de hidrogênio e R11 representa um grupo alquila-Ci.3 ou ciclo-alquila-C3_6, um composto de fórmula geral II é derivatizado com uma N-alquila-Ci.3 ou N-cicloalquila-C3.6-l-(metiltio)-2-nitroetanamina de fórmula geral CH3SC(=CHNO2)NR10Rn.

21. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula geral II é derivatizado com N-metil-1 -(metiltio)-2-nitroetanamina.

22. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral I, quando Y representa CHNO2, um composto de fórmula geral II é reagido primeiramente com l,l-bis(metiltio)-2-nitroetileno e o composto resultante é depois reagido com uma amina de fórmula geral R10RnNH, em que R10 e R11 são como definidos para a fórmula geral I.

23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a amina é isopropilamina ou dimetilamina.

24. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que, quando na fórmula geral I, Y representa NH, um composto de fórmula geral II é derivatizado com um composto de fórmula geral CH3SC(HNH)NR10Rn ou um sal do mesmo, em que R10 e R11 são como definidos para a fórmula geral I.

25. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que, quando na fórmula geral I, Y representa NCN, um composto de fórmula geral II é derivatizado com um composto de fórmula geral CH3SC(=NCN)NR10Rn ou um sal do mesmo, em que R10 e R11 são como definidos para a fórmula geral I.

26. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 16 a 25, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula geral I é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.

27. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula geral I conforme definido na reivindicação 1, e um veículo ou diluente veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável.

28. Composição de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que é adaptada para administração por aerossol.

29. Composição de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizada pelo fato de que o composto é como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15.

30. Uso de um composto de fórmula geral I, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é na manufatura de um inibidor de uma isoenzima de fosfodiesterase de tipo III/IV.

31. Uso de um composto de fórmula geral I, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é na manufatura de um broncodilatador.

32. Uso de um composto de fórmula geral I, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é na manufatura de um anti-asmático.

33. Uso de um composto de fórmula geral I, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de pelo fato de que é na manufatura de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).