PT85696B - Processo para a preparacao de piridinas carbociclicas hetero {_f_} fundidas uteis como agentes dopaminergicos - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Um objectivo da presente invenção consiste em encontrar um agonista de dopamina que possua selectividade pa ra o receptor de dopamina pré-sináptico, isto é, um auto-rece ptor. A vantagem de um agonista auto-receptor reside no facto de modular selectivamente a actividade dos sistemas dopaminér gicos, sem estimulação pós-sináptica a qual é inerente aos agonistas de dopamina não selectivos.

Em consequência, a presente invenção propor• ciona um composto de Formula I

N.

em que pia; HET ►

R

- significa a presença de uma ligação simples ou duescolhe-se entre o grupo constituído por

H

R é hidro • -alquilo, gênio» alquilo, alquenilo, ciclo-alquil-alquilo, aril⁰ í?

n - 2 2 /

-C-R^z ou -C-OR , em que R e alquilo ou aril-alqui2

o j|3// lo; R^x é hidrogénio, alquilo ou NR^JR , em que κ é hidrogénio 4 ./ ou alquilo e R e hidrogénio, alquilo, alquenilo, ciclo-al0 0 lí 2 II2 quil-alquilo, aril-alquilo, -C-R ou -C-OR ; n=0, 1 ou 2; e respectivos isómeros geométricos e ópticos; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, com exclusão de um composto de fórmula

em que R e R possuem as significações anteriores.

Como agonistas de dopamina com selectividade para o receptor de dopamina pré-sináptico, os compostos de fórmula I são úteis como agentes anti-psicóticos para o trata mento de esquizofrenia. Também são úteis como agentes anti-hi pertensivos e para o tratamento de doenças que reajam à activação dopaminérgica. Deste modo, outros aspectos da presente invenção englobam o tratamento, por um composto de fórmula I, de estados relacionados com hiper-prolactinemia, tais como a galactorreia, amenorreia, doenças menstruais e disfunções sexuais, e diversas doenças do sistema nervoso central, tais co mo a doença de Parkinson, depressão e coreia de Huntington.

Outro aspecto adicional da presente invenção consiste numa composição farmacêutica para administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I em forma de dosagem unitária para o tratamento das situações atrás referi das.

Finalmente, a presente invenção orienta-se pa ra os processos de preparação de um composto de fórmula I.

Na fórmula I anterior, quando o símbolo --3 significa uma ligação

dupla,os compostos possuem a fórmula II.

R

Quando o sxmbolo — - significa uma ligação simples, os compostos podem existir na configuração cis ou trans-geométrica podendo por isso ilustrar-se com as fórmulas III ou IV.

cisIII transIV

A presente invenção engloba os dois isómeros cis- e trans-geométricos; os isómeros trans- geométricos são preferenciais. Uma vez que os compostos de fórmulas II, III e IV possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos), também se englobam os racematos e bem assim os enantiómeros individuais.

Nos compostos de fórmula I, o termo ''alquilo’' significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que possua entre um a seis átomos de carbono, e engloba, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-buti lo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo e semelhantes.

irermo alquenilo significa um radical hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada pos- 4 suindo entre três e seis átomos de carbono e engloba, por exem pio, alilo, 2-butenilo, 3-metil-3-butenilo e semelhantes.

termo ciclo-alquil-alquilo significa um anel hidrocarboneto saturado ligado a um grupo alquilo em que alquilo tem a significação anterior. 0 anel de hidrocarboneto saturado contém entre três e seis átomos de carbono. Os exemplos que se referem são ciclo-propil-metilo, ciclo-hexil-meti lo e semelhantes.

termo aril-alquilo significa um radical aromático ligado a um radical alquilo em que o termo alquilo possui a significação anterior. 0 radical aromático é um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído por um a quatro subs tituintes escolhidos entre alquilo, alcoxi, halogéneo ou trifluoro-metilo.

Os exemplos considerados são o benzilo, fenetilo e diversos radicais fenetilo e benzilo substituidos.

Alcoxi é O-alquilo em que o termo alquilo possui a significação anterior.

Halogéneo significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de compostos de formula I englobam os sais derivados de ácidos inorgânicos não tóxicos, tais como o ácido clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfdrico, bromídrico, iodídrico, fosforoso e semelhantes, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos não tóxicos, tais como os ácidos alifáticos mono- e di-carboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos por fenilo, ácidos hidroxl-alcanóicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfonicos, alifáticos e aromáticos, etc. Tais sais englobam sulfato, piro-sulfato, bi-sulfato, sulfito, bi-sulfito, nitrato, fosfato, mono-hidrogeno-fosfato, di-hidrogeno-fosfato, meta-fosfato, pirofosfato, cloreto, brometo,

iodeto, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, cloro-benzoato, metil-benzoato, di-nitro -benzoato, ftalato, benzeno-sulfonato, tolueno-sulfonato, fenil-acetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metano-sulfonato e semelhantes. Também estão englobados os sais de aminoácidos tais como arginato e semelhantes e gluconato, galacturonato.

Um composto preferencial de formula I é aquele em que R é hidrogénio, alquilo, alquenilo, ciclo-propil-me 0

II 2 1 ,, tilo, -C-OR , benzilo ou fenil-etilo e R e hidrogénio ou

4 3, , 4 ,>

NR R em que R e hidrogénio ou alquilo e R e hidrogénio, al 0 0

II 2 *1 22 / quilo, benzilo, -C-R ou -C-OR em que R e alquilo ou aril-alquilo.

Outro aspecto preferencial é um composto de Formula I em que R é hidrogénio, metilo, etilo, alilo, n-pro0

II 2 pilo, n-butilo, ciclo-propil-metilo, -C-OR , benzilo ou fenil -etilo e R^x é hidrogénio ou NR^JR em que R^J é hidrogénio ou ,, alquilo e R e hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo,

OO

II 2 II 22 /

-C-R ou -C-OR em que R e alquilo ou aril-alquilo.

Ainda outro aspecto preferencial é um composto de fórmula I em que R é hidrogénio, metilo, etilo, alilo, n-propilo, n-butilo, ciclo-propil-metilo, benzilo ou fenil1* » 34 3 , _t 4

-etilo e R e hidrogénio ou NR R em que κ e hidrogénio e R

0 r r H 2 li 2 2 f é hidrogénio, -C-R ou -C-OR em que R é alquilo ou aril-alquilo .

Os compostos seguintes são particularmente va liosos:

. (t) 4,5>5a_f6,7»8”hexa-hidro-6-propil-tiazolo/4,5-f7^_quinolin*_ -2-amina;

(-) cis-4,5»5a,6,7»8»9» 9a-octa-hidro-tiazolo/5,5-f7-quinolin-2-amina;

(í) trans-4,5,5a,6,7 »8,9» 9a-octa-hidro-tiazolo/4,5-f/-quinolin -2-amina5 (±) cis-4,5,5a,6,7,8,9» 9a-octa-hidro-6-propil-tiazolo-/5,5-f7quinolin-2-amina;

(ΐ) trans-4.5,5aT6«7.8.9«9a-octa-hidro-6-propil-tiazoloA.5-f7quinolin-2-amina;

(i) 5»5a,6,7»8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo/4,5-f7quinolin-2-amina;

(-) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo/5,5-f7quinolin-2-amina;

(t) »5» 5a,6,7,8-hexa-hidro-tiazolo/5,5-f7quinolin-2-amina;

(+) »5>5a,6,7,8-hexa-hidro-tiazolo/4,5-f7quinolin-2-amina;

(-) 5»5a,6,7» 8-hexa-hidro-tiazolo/í,5-f7quinolin-2-amina5 (ΐ ) 5»5a,6,7,8-hexa-hidro-6-metil-tiazolo/5,5-f7quinolin-2-amina;

(+) ^+»5»5a,6,7,8-hexa-hidro-6-metil-tiazolo/5,5-f7-quinolin-2-amina;

(-) ^»5>5a,6,7>8-hexa-hidro-6-metil-tiazolo/5,5-f7~quinolin-2-amina;

(t) 6-etil-4,5»5a,6,7»8-hexa-hidro-tiazolo/5,5-f7-quinolin-2-aminaj (+) 6-etil-4,5,5a,6,7»8-hexa-hidro-tiazolo/4,5-f7-quinolin-2-amina;

(-) 6-etil-4,5»5a,6,7»8-hexa-hidro-tiazolo/5,5-f7-quinolin-2-amina;

(±) 6-butil-4,5,5a,6,7»8-hexa-hidro-tiazolo/5,5-f7-quinolin-2-amina;

(+) 6-butil-4,5,5a,6,7»8-hexa-hidro-tiazolo/5,5-f7-quinolin-2-amina;

(-) 6-butil-4,5,5a,6,7»8-hexa-hidro-tiazolo/4,5-f/-quinolin-2-amina;

(í) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-(2-propenil)tiazolo-/4,5-f7~qui nolin-2-amina;

(+ ) 4,5.5a, 6,7,8-hexa-hidro-6- (2-propenil)tiazolo-/4,5-f7-qui nolin-2-amina;

( -) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-(2-propenil)tiazolo-/5,5-f7-qui nolin-2-amina;

(*) 6-(ciclo-propil-metil)-4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-tiazolo-/4,5-f7quinolin-2-amina;

(+) 6-(ciclo-propil-metil)-4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-tiazolo-/4,5-f/quinolin-2-amina;

(-) 6-(ciclo-propil-metil)-4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-tiazolo-/4,5~f7quinolin-2-amina;

(í) 4,5,5a,6,7 »8-hexa-hidro-6-(2-fenil-etil)tiazolo-/4,5-f 7-quino1in-2-amina;

(+) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-(2-fenil-etil)-tiazolo-/4,5-f7-quinolin-2-amina;

(-) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-(2-fenil-etil)tiazolo-/4,5-f7~ -quinolin-2-amina;

(ΐ) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-(fenil-metil)tiazolo-/4,5-f7-quinolin-2-amina;

(+) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-(fenil-metil)tiazolo-/4,5-f 7“ -quinolin-2-amina;

(-) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-(fenil-metil)tiazolo-/4,5-f7quinolin-2-amina;

(t) N-(4,5,5ar6,7,8-hexa-hidro-6-metil-tiazolo-/5,5-f/quinolin -2-il)-2-metil-propanamida;

(+) N-(4,5,5a,6,7»8-hexa-hidro-6-metil-tiazolo-/4,5-f/quinolin-2-il)-2-metil-propanamida;

(-) N-(4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-metil-tiazolo-/4,5-f/quinolin-2-il)-2-metil-propanamida;

(±) Ν-(4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo/5,5-fZ-quinolin-2-il)-acetamida;

(+) N-(4,5,5a,6,7>8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo-/4,5-f/-quino lin-2-il)-acetamida;

(-) N-(4,5,5a,6,7»8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo-/4,5-f/-quino lin-2-il)-acetamida;

(±) N-/4,5,5a,6,7>8~hexa-hidro-6-(2-propenil)tiazolo-/4,5-f/quinolin-2-il/-acetamida;

(+) N-/4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-(2-propenil)tiazolo-/4, 5-f/quinolin-2-il/-acetamida;

(-) N-/5,5,5a,6,7,8-h exa-hidro-6-(2-propenil)tiazolo-/4,5-f/quinolin-2-il/-acetamida;

(í) N-(4,5,5a, 6,7»8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo/4,5-f/quinolin. -2-il)-2-metil-propanamida;

(+) N-(4,5,5a,6,7>8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo-/4,5-f/quinolin- 2-il) -2-metil-propanamida;

(-) N-(4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo-/5,5-f/quinolin- 2-il ) -2-metil-propanamida;

(t) trans-4.5,5a,6,7,8,9»9a-octa-hidro-6-propil-tiazolo/514-f/quinolin-2-amina;

(í) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo/5,4-f/quinolin-2-amina;

(+) 4,5,5a,6,7,θ-hexa-hidro-6-propil-tiazolo/5,4-f/quinolin-2-amina;

(-) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo/5,4-f/quinolin-2-amina;

(í) trans-5,6,6a,7,8,9t10,10a-octa-hidro-7-propil-pirido/2,3-h/quinazolin-2-amina;

(ΐ) 5»6,6a,7»8,9-hexa-hidro-7-metil-pirido/2,3-h/quinazolin-2-amina;

(+) 5,6,6a,7,8,9-hexa-hidro-7-metil-pirido/2,3-h/quinazolin• — — . -2-amina;

(-) 5 ,6,6a,7,8,9^-hexa-hidro-7-metil-pirido/2,3-h7quinazolin-2-amina;

(t) 5 »6,6a,7» θ,9-hexa-hidro-7-propil-pirido/2,3-h7quinazolin-2-amina;

(+) 5,6,6a, 7,8,9-héxa--hidro-7-pxOpil-pirido/2,3-h7quinazolin-2-amina;

(-) 5,6,6a, 7,θ, 9-hexa-hidro-7-piOpil-pirido/2,3-h7quinazolin-2-amida;

(í ) 5,6,6a, 7,8,9-hexa-hidro-7- (2-propenil )-pirido/2,3-h7quina zolin-2-amina;

(+) 5,6,6a,7,8,9-hexa-hidro-7-(2-propenil)-pirido/2,3-h7quina zolin-2-amina;

() 5,6,6a,7,8,9-hexa-hidro-7-(2-propenil)-pirido/2,3-h/quina zolin-2-amina;

(í) 5,6,6a,7,8,9-hexa-hidro-7-propil-pirido/3,2-f7quinazolin-3-amina;

(+) 5,6,6a,7,8,9-hexa-hidro-7-piOpil-pirido/3,2-f7quinazolin-3-aminai (-) 5,6,6a,7,8,9-hexa-hidro-7-pi*opil-pirido/3,2-f7quinazolin-3“ amina;

(í ) trans-5,6,6a, 7,8,9,10,10a-octa-hidro-7-propil-pirido/3,2-f7quinazolin-3-amina;

(Í) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-oxazolo/5,4-f/quinolin-2-amina;

(+) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-oxazolo/5,4-f/quinolin-2-amina;

(-) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-oxazolo/5,4-f7quinolin-2-amina;

(i) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-oxazolo/4,5-f7quinolin-2-amina;

(+) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-oxazolo/5,5“f 7quinolin-2-amina;

(-) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-oxazolo/4,5-f/quinolin-2-amina*.

(+) trans-4,5,5a,6,7,3,9,9a-octa-hidro-6-propil-oxazolo/5,5-f/quinolin-2-amina;

(í) trans-4,5» 5a,6,7,8,9,9a-octa-hidro-6-propil-oxazolo/5,4-f7quinolin-2-amina;

(í) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro“6-metil-lH(e 2H)-pirazolo/3,4-f/quinolinaj (+) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-metil-lH( e 2H)-pirazolo/3,4-f /quinolina;

() 4,5,5a-6,7,8-hexa-hidro-6-metil-lH(e 2H)-pirazolo/3,4-f/quinolina;

(í) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-lH(e 2H.)-pirazolo/3,4-f/quinolina;

(+) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-lH(e 2H)-pirazolo/3,4-f7quinolina;

(“) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propll-lH(e 2H)-pirazolo/3,4-f7quinolina;

(-) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-ó-(2-propenil)~1H(e 2H)-pirazolo/3,4-f7quinolina;

(+) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-(2-propenil)-lH(e 2H)-pirazolo/3,4-f7quinolina;

(-) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-(2-propenil)-lH(e 2H)-pirazolo/3,4-f/quinolina;

(1) trans-4,5.5a,6,7.8,9,9a-oota-hidro-6-propil-lH(e 2H)-pira zolo/3,4-f/quinolina;

(í) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-lH(e 2H)-pirazolo/í,3-f/quinolina;

(+) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-lH(e 2H)-pirazolo/4,3-f/quinolina;

. (-) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-lH(e 2H)-pirazolo/4,3-f/* quinolina;

(t) 5,6,6a,7»8»9-hexa-hidro-7-propil-4H-tiazolo/4’,5’:3,47ciclo-hepta/1,2-h7piridin-2~amina;

(í) 5,6,6a, 7,8,9,10,10a-octa-hidro-7-piOpil-4H-tiazolo/5 ’ ,5 ’ í : 3,4/ciclo-hepta/l,2-b/piridin-2-amina, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticaments aceitável.

Os compostos de fórmula I são valiosos agentes dopaminérgicos. Os ensaios utilizados indicam que os compostos de fórmula I possuem actividade agonista de dopamina com selectividade para o receptor de dopamina pré-sináptico (auto-receptor). Deste modo, os compostos de fórmula I foram ensaiados para determinação da sua capacidade para inibirem a actividade locomotora nos ratos de acordo com o ensaio descri to em Pharmacol. Biochem. Behav. 197θ (8) 97» para se determi nar a sua capacidade para inibirem a ligação halo-peridol num ensaio de ligação ao receptor descrito em Mol. Pharmacol.1976 (12) 800? e para se determinar a sua capacidade para inibirem a síntese de dopamina nas ratazanas de acordo com o protocolo descrito em Naumyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1976 (296) 5· Os métodos de ensaio anteriores indicam-se aqui como referência. Os dados da tabela apresentam a actividade de dopamina pré-sináptica selectiva, de compostos representativos de fórmula I.

Os compostos da presente invenção podem prepa rar-se de acordo com diversos processos utilizando passos de síntese conhecidos na literatura.

Deste modo, por exemplo, os compostos de fórmula II podem preparar-se de acordo com o esquema ls

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3t indica um átomo de carbono assimétrico

Os compostos da fórmula (a) no Esquema 1 ou são conhecidos ou podem preparar-se por métodos conhecidos na especialidade. A bromação pelos meios usuais processa-se no grupo metileno adjacente ao grupo carbonilo para proporcionar um composto de fórmula (b) na forma de sal bromidrato quando se utiliza excesso de ácido bromídrico a 48%. Faz-se reagir um composto de fórmula (b) com um composto de fórmula

R-C-NH₂ .1 em que R possui a significação anterior, para proporcionar um composto da fórmula

.1 em que Re n possuem as significações anteriores. Depois pre para-se um sal halogeneto quaternário por reacção dos interme diários anteriores com R-X, em que R é alquilo, alquenilo, ci clo-alquil-alquilo ou aril-alquilo, e X é halogeneto, poraem pio, cloreto, brometo ou iodeto. Faz-se a redução do sal resultante com um hidreto de metal complexo, tal como o boro-hi dreto de sódio para proporcionar um composto de fórmula (t)

R (í) II¹

em que R é alquilo, alquenilo, ciclo-alquil-alquilo, ou aril-alquilo, e R^ e n possuem as significações anteriores.

Os compostos de Formula (d) no Esquema 1 ou são conhecidos ou podem preparar-se por métodos conhecidos na

composto de fórmula

especialidade. A bromação, reacção com um

S

1'

R -C-xNHg ~

em que R possui a significação anterior, nizaçao e redução com um hidreto de metal anteriormente descrito, proporciona outros derivados zol de Fórmula (Í) 11^ seguida por quatercomplexo, conforme de tia-

em que R é alquilo, alquenilo, ciclo-alquil-alquilo, -alquilo, e R^ e n possuem as significações anteriores.

ou arilA reacção de um composto de Formula (a) no Es quema 1 com tris-(dimetil-amino)-metano proporciona um compos to de Formula

em que n possui a significação anterior. A reacção posterior deste intermediário com uma amidina de fórmula

NH

1II

R-C-NH₂ em que R possui a significação anterior, proporciona um composto de Formula

em que R e n possuem as significações anteriores. A quaterni zação do intermediário anterior e redução com um hidreto de metal complexo, conforme anteriormente descrito, proporciona q derivados de pirimidino de Formula (í) Ix

em que R é alquilo, alquenilo, ciclo-alquil-alquilo, ou aril1

-alquilo, e R e n possuem as significações anteriores.

A reacção de um composto de Formula (d) no Es quetna 1 com tris-(dimetil-amino )-metano , seguida pela reacção com uma amidlna de Formula

NH

1II

R -C-NH₂ em que R possue a significação anterior, proporciona um composto de Formula

em que R e n possuem as significações anteriores. A quaterni zação deste intermediário e redução com um hidreto de metal complexo, conforme descrito anteriormente, proporciona outros derivados pirimidino de Fórmula (±) 11^

em que R é alquilo, alquenilo, ciclo-alqui1-alquilo, ou aril-alquilo, e r! e n possuem as significações anteriores.

A reacção de um composto de Fórmula (b) no Es quema 1 com um composto de Formula « R-C-NH₂ , 3 4 em que R e NH^ ou NR R , proporciona uma mistura de compostos de fórmulas

ções anteriores. A separação cromatográfica da mistura anterior, quaternização e redução com um hidreto de metal complexo de cada um dos compostos, conforme anteriormente descrito, proporciona os dois derivados oxazolo de Formula (±) II e de Fórmula (±) 11^ *, respectivamente

em que R é alquilo, alquenilo, -alquilo, e R¹ é NH^ ou NR³r\ ficações anteriores.

ciclo-alquil-alquilo, ou aril 3 li e n, R e R possuem as signi

A reacção de um composto de Fórmula (b) no Es quema 1 com um composto de fórmula

1'

R -C-NHg em que R é hidrogénio ou alquilo, proporciona um composto de fórmula

_nl em que R anterior.

é hidrogénio ou alquilo e n possui a significação A reacção posterior com ácido sulfúrico concentrado ou com penta-cloreto de fósforo proporciona um composto de fór mula

X / / em que R e hidrogénio ou alquilo e n possui a significação anterior. A quaternização e redução com um hidreto de metal complexo, conforme descrito anteriormente, proporciona um com

posto de fórmula (±) ΙΓ*

em que R é alquilo, alquenilo, ciclo-alquil-alquilo, ou aril-alquilo, e / é hidrogénio ou alquilo e n possui a significa ção anterior.

A reacção de um composto de Formula (e) no Es quema 1 com um composto de fórmula

II

R -C-NH₂ em que é hidrogénio ou alquilo, proporciona um composto de fórmula

em que R^ é hidrogénio ou alquilo e n possui a significação anterior. A reacção posterior com ácido sulfúrico concentrado ou penta-cloreto de fósforo proporciona um composto de Formula

em que é hidrogénio ou alquilo e n possui a significação anterior. A quaternizaçao e redução com um hidreto de metal complexo, conforme anteriormente descrito, proporciona um com posto de Formula (ί) II

em que R é alquilo, alquenilo, ciclo-alquil-alquilo, ou aril-alquilo, e / é hidrogénio ou alquilo e n possui a significa ção anterior.

A reacção de um composto de Formula (a) no Es quema 1 com uma base tal como, por exemplo, metóxido de sódio ou butóxido terciário de potássio e formato de etilo e reacção posterior com hidrazina, proporciona um composto de Formu

n em que é hidrogénio e n possui a significação anterior.

Q

Obtém-se um composto em que R^J na estrutura anterior seja um grupo alquilo, fazendo reagir um composto de Formula (a) com uma base, tal como por exemplo, di-isopropil-amida de litio e semelhantes, e um cloreto ácido de Formula 0

IL _t , ,

R-C-X em que X e um atomo de halogeneo, tal como por exemplo 3 o cloro, ou bromo, e R possui a significação anterior. A rea cção posterior com hidrazina, quaternização e redução com um

hidreto de metal complexo proporciona um derivado pirazolo de fórmula (t) II?

H

em que R e alquilo, alquenilo, ciclo-alquil-alquilo, ou aril3

-alquilo, e R e n possuem as significações anteriores.

A reacção de um composto de Formula (d) no Es quema 1 com uma base e formato de etilo ou, em alternativa, uma base e um cloreto ácido da Formula R^-(!J-X, seguida por reacção com hidrazina, quaternização e redução com um hidreto de metal complexo, conforme anteriormente descrito, proporcio ~ na outros derivados pirazolo de Fórmula (ΐ) II

^K (t) II⁸ em que R e alquilo, alquenilo, ciclo-alquil-alquilo, ou aril3

-alquilo, e R e n possuem as significações anteriores.

Os derivados pirazolo representados pelas estruturas anteriores são tautómeros visto que, por exemplo,num composto de Formula (+) II⁽

existe um equilíbrio dinâmico entre as estruturas anteriores. Deve subentender-se que quando se descreve um membro único de um par tautomérico, o outro tautómero fica também descrito.

Em consequência, a presente invenção proporciona um método para a preparação de um composto de Fórmula (t) II caracterizado por se reduzir um composto de Formula

em que R é alquilo, alquenilo, ciclo-alquil-alquilo, ou aril-alquilo, X é cloreto, brometo, ou iodeto, e HET e n possuem as significações anteriores, com um hidreto de metal complexo, num solvente inerte.

Os solventes Inertes utilizados no passo de redução dependerão do hidreto utilizado. Os exemplos de solventes são o éter dietílico, tetra-hidrofurano, diglimo (éter dimetílico de dietileno-glicol), álcoois, por exemplo, metanol e água.

Um composto de fórmula (ΐ) II em que R é hidrogénio e HET e n possuem as significações anteriores, prepa ra-se segundo um método convencional por desmetilação de um

- 24 composto de Formula

em que HET e n possuem as significações anteriores, com brome to de cianogéneo por exemplo, seguindo-se a hidrólise com um ácido tal como o ácido clorídrico.

Além disso, prepara-se um composto de Formula

0 |l 2 II p 2 (±) II em que R é -C-R ou -C-OR em que R , HET e n possuem as significações anteriores, segundo um método convencional fazendo contactar o anterior composto de Formula (t) II, em que R é hidrogénio e HET e n possuem as significações anterio res, com um composto de Formula

0 κ 0 2 5 II 2

R -C-R ou R -C-OR κ

em que R^J é um átomo de halogéneo tal como o cloro ou bromo ou outro grupo removível e R possui a significação anterior.

A reacção efectua-se num solvente não aquoso tal como acetonitrilo, tetra-hidrofurano ou cloreto de metile no, de preferência em cloreto de metileno, com adição de uma base orgânica tal como a trietil-amina.

S NH , i *1 i li

Os compostos das Formulas R -C-NHgj R -C-NH₂;

0 0 0

U 3 I 5 II 2 5^2

R -C-NH₂; R -C-X; R -C-R; e R⁹-C-OR* são conhecidos ou podem preparar-se de acordo com métodos conhecidos na especialidade.

Um composto de Formula (í) II no Esquema 1 é uma mistura racémica. 0 * no Esquema 1 indica a posição do

átomo de carbono assimétrico. Em consequência, como aspecto adicional da presente invenção, pode resolver-se um composto de Formula (±) II nos seus enantiómeros utilizando ácidos ac1 tivamente activos. Quando R for NH^, converte-se primeiro um composto de Fórmula (-) II no seu derivado isobutiramida. Faz -se reagir o derivado de iso-butiramida com um ácido òpticamente activo, tal como por exemplo (+) ou (-) 1,1’-binaftil-2,2'-di-il-hidrogeno-fosfato, ácido (+) ou (-) di-p-toluoil-tartárico, e semelhantes. A separação dos sais diastereoméri cos resultantes, por cristalização, seguida por neutralização e hidrólise do grupo amida, proporciona o enantiómero òpticamente activo (+) II ou (-) II.

Os compostos de formulas III e IV preparam-se de acordo com o Esquema 2:

(J) ι

(k) ι

(1)

(m)

III

IV ι

IV

Os compostos de Formula (h) no Esquema 2 são conhecidos ou podem preparar-se por métodos conhecidos na especialidade, a partir de compostos de Formula (g). Bloqueia-se um composto de fórmula (h) com um grupo butoxi-carbonilo terciário, também descrito como t-BOC, para proporcionar um composto de fórmula (i). A oxidação de um composto de Formula (i) com di-cromato de piridina por exemplo, proporciona uma mistura de compostos cis e trans de Formulas (j) e (k). Estes isómeros separam-se por métodos cromatográficos e depois faz-se a conversão de cada um deles com a mesma série de passos, para proporcionar os produtos III e IV desejados. Essa série de passos é idêntica aos métodos anteriormente descritos para preparar os sistemas de anel fundido de tiazolo, pirimidino, oxazolo e plrazolo na síntese do3 compostos de Formula II.

Em consequência, a bromação na posição alfa (adjacente) ao grupo carbonilo num composto de Formula (k), seguida por reacção com um composto de Formula

em que R¹ possui a significação anterior, e remoção posterior do grupo de bloqueio butoxi-carbonilo terciário (t-BOC), por métodos convencionais, por exemplo, hidrólise ácida, proporciona um composto de Formula IV¹ (trans)

IV¹ em que R e n possuem as significações anteriores.

Prepara-se um composto de Formula III^X (eis)

em que R e n possuem as significações anteriores, a partir de um composto de Formula (j) no Esquema 2, de acordo com o mesmo procedimento utilizado para se preparar um composto de Formula TV¹ (t rans).

A reacção de um composto de Formula (o)

em que R e n possuem as significações anteriores, com um composto de Formula

S

II

R -C-NH₂ em que R possui a significação anterior, com iodo, proporcio na um composto de Formula (trans)

em que R, R , e n possuem as significações anteriores.

- 30 Prepara-se

um composto de Formula III² (cis)

em que R, R e n possuem as significações anteriores, a partir da cetona cis de Formula (p)

em que R e n possuem as significações anteriores, seguindo o mesmo procedimento utilizado para se preparar um composto de Fórmula IV² (trans).

Os compostos de Fórmula (o) ou (p) são conhecidos ou podem preparar-se segundo métodos conhecidos na espe cialidade.

A reacção de um composto de Formula (k) no Es quema 2 com tris-(dimetil-amino)-metano proporciona um compos to de Fórmula

t-BOC em que n possui a significação anterior.

A reacção dos intermediários anteriores com uma amina de Formula

NH

N

R -C-NHg em que R^ possui a significação anterior ção do grupo t-BOC com ácido, conforme proporciona , seguida pela remoanteriormente descrito, (trans)

Q um composto de Fórmula IV em „1 que R e

anteriores.

Prepara-se um composto de Formula III (cis)

que R¹ e um composto de Formula (j) no Esquema 2, procedimento utilizado para preparar um composto IV³ (trans) , em n possuem as significações anteriores, a seguindo de partir o mesmo

Fórmula

A reacção de um composto de Fórmula (q)

em que n possui a significação anterior, com tris-(dimetil-amino)-metano proporciona um composto de Fórmula

em que n possui a significação anterior.

A reacção deste intermediário com uma amidina de que R

Formula

em posto de Fórmula

A remoção do grupo de protecção carbonilo des te intermediário com um ácido como por exemplo o ácido trifluoro-acético, seguida pela reacção com acrilamida, proporciona um composto de Formula (r) em que R^

e n possuem as significações anteriores.

A reacção de um composto de Formula (r) com trietil-silano e ácido trifluoro-acético, proporciona um composto de Fórmula (s) (trans)

em que

e n possuem as significações anteriores.

A reacção de um composto de Formula (s) com diborano em tetra-hidrofurano proporciona um composto de For4 t \ mula IV (trans )

em que R e n possuem as significações anteriores.

Prepara-se um composto de Fórmula III (cis)

em que R^ e n possuem as conversão de um composto la (s) (cis) em

significações anteriores, fazendo de Fórmula (r) num composto de FÓrmu

_1 que R e n possuem as seguidamente o mesmo procedimento conforme descrito para a A x significações anteriores, e utilizan do preparação de um composto de Fórmula IV* (trans)

Os compostos de Fórmula (q) são conhecidos ou podem preparar-se por métodos conhecidos na especialidade.

po me carbonilo num to anteriormente de Formula

A bromação na posição alfa (adjacente) do gru composto de Formula (k) no Esquema 2, confor descrito, seguida por reacção com um compos0

R-C-NH₂ que R possui grupo t-BOC, conforme anteriormente descrito, proporciona 5 uma mistura de composto de Formulas IV³ (trans) e IV (trans) em do a significação anterior, e remoção posterior

em que R e n possuem as

K de compostos de Fórmulas Ι'Ίτ por métodos cromatográficos.

significações (trans) e anteriores. A mistura

IV⁶ (trans) separa-se las III⁵ (cis)

Prepara-se uma mistura e III⁶ (cis) de compostos de FÓrmu-

em que Re n possuem as significações anteriores, a partir de um composto de Formula (j) no Esquema 2, seguindo o mesmo procedimento utilizado para se prepararem os compostos de For mulas IV·³ (trans) e IV (trans) . Depois separam-se os compostos individuais por métodos cromatográficos.

A reacção de um composto de Formula (k) no Es quema 2 com uma base tal como por exemplo, butóxido terciário de potássio ou metéxido de sódio e formato de etilo, seguida pela reacção com hidrazina e posterior remoção do grupo t-BOC com ácido, conforme anteriormente descrito, proporciona um composto de Formula IV' (trans)

ο em que é hidrogénio e n possui a significação anterior.

Obtém-se um composto de Formula IV' (trans)

O em que R^J é um grupo alquilo, fazendo reagir um composto de Formula (k) no Esquema 2, com uma base, tal como por exemplo di-isopropil-amida de lítio e um cloreto ácido da Formula ¹¹

R -C-X em que R' é alquilo e X possui a significação anterior, segui da pela reacção com hidrazina e posterior remoção do grupo t-BOC, conforme anteriormente descrito, para proporcionar um composto da Fórmula IV' (trans) em que R^J é alquilo e n possui a significação anterior.

Prepara-se um composto de Formula III' (cis)

H

em que R e n possuem as sxgnificaçoes anterxores, a partxr de um composto de Fórmula (j) no Esquema 2, seguindo o mesmo procedimento utilizado para se preparar um composto de Fórmula IV7 (trans).

Conforme anterior mente descrito para um com** *7 7 posto de Formula II, os compostos de Formula III' ou IV' exis tem em pares tautotnérioos.

Em consequência, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de Formula III (ois) ou Fórmula IV (trans) caracterizado por se remover o grupo de bloqueio t-BOC com um ácido a partir de um composto de FÓrtnula (1) (ois) ou de Fórmula (m) (trans)

em que HET e n possuem as significações anteriores.

Para a remoção do grupo t-BOC, podem utilizar -se ácidos, tais como por exemplo, o ácido trifluoro-acético, ácido clorídrico e semelhantes, na presença de um solvente ou solventes Inertes tais como por exemple, dicloro-metano, clorofórmio, éter dietílico e semelhantes, de preferência ácido trlfluoro-aoético em clorofórmio.

Em alternativa, pode preparar-se um composto de Fórmula III (ois) ou de Fórmula IV (trans) fazendo a redu ção de um composto de Fórmula (t) (cia) ou (u) (trans)

em que HET e n possuem as significações anteriores, com um agente de redução tal como um hidreto de metal complexo.

Pode preparar-se um composto de Formula (t) e de Fórmula (u) a partir do mesmo intermediário de Fórmula (v).

Pode preparar-se um composto partir de um composto de Formula (w) de Formula (v) a

Deste modo, a formação da enamina de um composto de Fórmula (w) por reacção com uma amina alifática secundária, tal como por exemplo pirrolidina, num solvente iner te, tal como por exemplo tolueno ou benzeno, na presença de uma quantidade catalítica de um ácido, tal como por exemplo o ácido para-tolueno-sulfónico, seguida por reacção da enamina com acrilamida na ausência de solvente ou num solvente inerte, tal como por exemplo, Ν,Ν-dimetil-formamida, a uma temperatura aproximada de 100°C, proporciona um composto de Fórmula (v). A hidrogenação catalítica de um composto de Fórmula (v) proporciona um composto de Fórmula (t) (cis). ao passo que a redução de um composto de Fórmula (v) com um agente de redução tal csomo trietil-silano em ácido trifluoro-acético proporciona um composto de Formula (u) (trans). Os compostos de Formu- * la (w) preparam-se segundo métodos conhecidos na especialida- • de.

Para se sintetizarem os compostos de Formula III ou IV em que R é diferente de hidrogénio, a alquilação dos compostos insubstituidos (R=Il) por meios convencionais com o halogeneto apropriado, R-X, em que R é alquilo, alqueni lo, ciclo-alquil-alquilo ou aril-alquilo e X é cloro, bromo ou iodo, proporciona os produtos desejados.

A base utilizada no passo de alquilação é de preferência um hidróxido alcalino tal como o hidróxido de potássio ou de sódio. A alquilação também se efectua preferencialmente a temperaturas elevadas, por exemplo, a temperatura do ponto de ebulição do solvente, o qual de preferência é um álcool, por exemplo, metanol ou etanol.

Para se sintetizarem os compostos de Formula 0 0

II 2 Il 2

III ou IV em que R e -C-R ou -C-OR , a acilação dos compostos insubstituidos (r=h) por meios convencionais, com um composto de Formula

0 ς H 2 5^2

R -C-R ou R -C-OR em que R e um atomo de halogeneo tal como o cloro ou o bromo ou outro grupo removível e R possui a significação anterior, proporciona o produto desejado.

Um composto de Fórmula III (cis) ou de Fórmula IV (trans) é uma mistura racémica. Em consequência, como outro aspecto adicional da presente invenção, pode fazer-se a resolução de um composto de Formula III (cis) ou de Fórmula

IV (trans) nos seus enantiómeros, utilizando ácidos òpticamen te activos, conforme anteriormente descrito para um composto de Formula II.

Se desejado, pode converter-se os compostos de Fórmula I, preparados conforme anteriormente descrito, nos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis por meios convencionais em que se trata a base livre com o ácido deseja

- 4o -

do escolhido entre os anteriormente definidos.

Os compostos da presente invenção podem prepa rar-se e administrar-se numa ampla variedade de formas de dosagem oral e parenteral. É evidente para os especialistas na matéria que as formas de dosagem seguintes podem conter como componente activo quer um composto de Formula I, um sal correspondente de um composto de Formula I, farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de tais compostos e/ou sais.

Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos pela presente invenção, os veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sá lidos ou líquidos. As preparações na forma sólida englobam os pós, pastilhas, grânulos dispersáveis, cápsulas, comprimidos e supositórios. Um veículo sólido pode ser uma au várias substâncias que também actuam como diluentes, agentes aromatizan tes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, li gantes, ou agentes de desintegração da pastilha; também pode ser um material de encapsular. Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que se mistura com o composto activo finamente dividido. Na pastilha, o composto activo mistura-se com o veículo que possua as necessárias propriedades ligantes em proporções adequadas e compacta-se na forma e dimensões desejadas. Os pós e pastilhas contêm preferencialmente desde 5-10 até cerca de 70% do ingrediente activo. Os veículos sólidos adequados são o carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, goma alcantira, metil-celulose, carboxi-metil-celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes. 0 termo preparação pretende englobar a formula ção do composto activo com material de encapsular como veículo que proporciona uma cápsula na qual o componente activo (com ou sem outros veículos) fica cercado por veículo, apresentando-se deste modo em associação com ele. De modo semelhante também se englobam os comprimidos. Pastilhas, pós comprimidos e cápsulas podem utilizar-se como formas de dosagem

sólida adequadas para administração oral.

As preparações na forma líquida englobam as soluções, suspensões e emulsões. Como exemplo podem referir-se as soluções em água ou água/propileno-glicol para injecçao parenteral. As preparações líquidas também podem formular -se em solução numa solução aquosa de polietileno-glicol. As soluções aquosas adequadas pa.ra utilização oral podem preparar-se dissolvendo o componente activo em água e adicionando corantes, aromatizantes, estabilizadores e agentes de espessa mento adequados conforme desejado. As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem preparar-se fazendo a dispersão do componente activo finamente dividido em água com ma terial viscoso, isto é, gomas naturais ou sintéticas, resinas, metil-celulose, carboxi-metil-celulose de sódio e outros agen tes de suspensão bem conhecidos.

De preferência, a preparação farmacêutica, apresenta-se na forma de dosagem unitária. Com esta forma, a preparação subdivide-se em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas de preparação, por exemplo, pastilhas embaladas, cápsulas e pús em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, comprimido, ou a própria pastilha ou pode ser constituída pelo número apropriado de quaisquer destas formas embaladas.

A quantidade de composto activo numa dose uni tária de preparação node variar ou ajusta-se desde 1 mg até 100 mg de acordo com a aplicação particular e a potência do ingrediente activo.

Na utilização terapêutica como agentes anti-psicóticos, os compostos utilizados no método farmacêutico da presente invenção administram-se com uma dosagem inicial • de 0,1 mg a 10 mg apròximadamente por quilograma e diariamente.

Ê preferível uma dose diária variando entre 1,0 mg e 10 mg por quilograma.

Contudo, as dosagens podem variar-se segundo as necessidades dos pacientes, a gravidade do estado que se pretende tratar, e de acordo com o composto utilizado. A determinação da dosagem adequada para uma situação particular é do foro dos especialistas na matéria. De um modo geral, inlcia-se o tratamento com dosagens pequenas que são inferiores à dose óptima do composto. Depois, aumenta-se a dosagem por acréscimos pequenos até se atingir o efeito óptimo em função das circunstâncias. Por conveniência, uma dosagem diária total pode dividir-se e administrar-se em diversas porções ao longo do dia, se desejado.

Os exemplos seguintes não limitativos ilustram os métodos preferidos pelos inventores para a preparação dos compostos da presente invenção.

Exemplo 1

7__t8-di-hidro-5 (óH)-quinolinona

Seguiu-se o procedimento de Rimek e Zymalkowski (Arch. Pharm. 1961, 294, 759-765). Durante um período de uma hora adicionou-se gota a gota 40,9 g (0,757 mol) de propiol-aldeído recentemente destilado, a uma solução de 42,1 (O,379 mol) de 3-amino-2-ciclo-hexenona em 1,5 litros de N,N-dimetil-formamida (DMF). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 12 horas. Evaporou-se o DMF a pressão reduzi da. A destilação no vácuo (p.e. ÓO-65°C a 0,025-0,050 mmHg) dos resíduos negros resultantes proporcionou 30,2 g (54,2/c)de 7,8-di-hidro-5(6H)-quinolinona na forma de um líquido incolor.

Exemplo 2 * Bromidrato de 6-bromo-7,8-di-hidro-5(6H)-juinolinona

A uma solução quente de 5,00 g (33,52 mmol) de 7,8-di-hidro-5(6h)-quinolinona, preparada no Exemplo 1, em 25 ml de ácido bromídrico a 48%, adicionou-se gota a gota 6,0 g (37,5^ mmol) de bromo. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora, depois concentrou-se para proporcionar um solido branco amarelado. A recristalização a partir de eta nol absoluto proporcionou 9,20 g (88,5%) de bromidrato de 6-bromo-7,8-di-hidro-5(6h)-quinolinona na forma de um solido branco (pf 187-189°C (decomposição)).

Exemplo 3

4,5-di-hidro-tiazolo/4,5-f_/quinolin-2-amina

Durante 30 minutos fez-se o refluxo suave de uma solução de 12,6 g (41,04 mmol) de bromidrato de 6-bromo-7,8-di-hidro-5(6h)-quinolinona obtido no Exemplo 2 e de 3,44 g (45,19 mmol) de tio-ureia em 100 ml de água destilada. Arre feceu-se a solução e ao alcalinizar-se com hidróxido de amónio a 5% formou-se um sólido. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se. Lavou-se o sólido com gelo/água fria e recristalizou -se a partir de acetonitrilo, proporcionando 5,29 g (63,4 o) do composto em epígrafe na forma de um sólido castanho alaran jado, pf 21O-2óO^ôC (decomposição). Os dados de microanálise e espectrais foram consistentes com a estrutura.

Exemplo 4 lodeto de 2-amino-4,5-di-hidro-6-propil-tiazolo/4,5~f _7quinoIÍqío

A uma solução ao refluxo de 2,00 g (9,8^ mmol) de 4,5-di-hidro-tiazolo/7,5-f_7quinolin-2-amina, obtida no Exemplo 3, em 200 ml de acetonitrilo, adicionou-se 10 ml (102,5^ mmol) de 1-iodo-propano. fez-se o refluxo da solução durante 12 horas e durante este tempo formou-se um precipita- * do tendo a cor mudado para amarelo claro. Adicionou-se mais • 1-iodo-propano (10 ml) e fez-se o refluxo da mistura durante

mais 12 horas. Filtrou-se a mistura quente, lavou-se o sólido amarelo claro com acetonitrilo e secou-se no vácuo para proporcionar 2,65 g (72,2 $>) do composto em epígrafe.

Exemplo 5 (±) 4,5,5a,6,7»8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo/4,5-f_/quinolin-2-amina

Tratou-se uma suspensão arrefecida com gelo de 2,55 g (6,83 mmol) de iodeto de 2-amino-4,5-di-hidro-ó-pro pil-tiazolo/5,5-f_7quinolínio, obtido no Exemplo 4, em 100 ml de uma mistura de metanol e de água (1:1), com 2,6 g (67,41 mmol) de boro-hidreto de sódio, em porções pequenas durante um período de 30 minutos. Agitou-se a suspensão a 0°C durante 3 horas e depois à temperatura ambiente durante a noite. Arre feceu-se a suspensão, temperou-se com ácido clorídrico 6N para pH 1, concentrou-se in vácuo para remover o metanol e repartiu-se o resíduo entre hidróxido de amónio a 5$ ® cloreto de metileno. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se para se obter um sólido castanho. A cromatografia de pressão média (gel de sílica, hi dróxido de amónio a 2%/acetato de etilo a 98$) do sólido bruto proporcionou 0,60 g (35»3%) do composto em epígrafe na forma de um sólido bronzeado claro: pf 146-149^0.

Também se preparou o sal di-cloridrato, pf 269-270°C.

Segundo um processo análogo ao do Exemplo 5» utilizando os materiais de partida apropriados, prepararam-se os correspondentes compostos de Formula '£ seguintes:

Exemplo 5a (±) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-metil-tiazolo/4,5-f_7quinolin-2-amina; pf 193-195°θ·

Exemplo 5b (± ) 6-etil-4,5,5a,6,7»8-hexa-hidro-tiazolo/5,5~f _/quinolin-2-amina; pf 142-145^ÔC.

Exemplo 5c

Hemi-hidrato de di-cloridrato de (í) 6-butil-4,5»5a,6,7»8-hexa-hidro-tiazolo/4,5-f 7quinolin-2~amina: pf 263-265^0.

Exemplo 5d

Di-cloridrato de (t) 4,5,5a,6,7»8-hexa-hidro-6-(2-propenil)tiazolo/4,5-f_7qtiinolin-2-amiiia; pf 265-2ó7°C.

Exemplo 5e

Di-cloridrato de (* *) 6-(ciclo-propil-metil)-4,5,5a,6,7»8-hexa-hidro-tiazolo/4,5-f_7quinolin-2-amina; pf 253-259°C·

Exemplo 5f (í) 4,5» 5a,6,7,8-hexa-hidro-6-(2-f enll-etil)tiazolo/4,5-f_7~ quinolin-2-amina; pf 182-183°C.

Exemplo 5g

Hidrato de di-cloridrato de (t) 4,5>5a,6,7>8-hexa-hidro-6-(fg nil-metil)-tiazolo/5,5“f_7quinolin-2-amina; pf 2Ó3-265°C.

Exemplo 6

Deca-hidro-5-quinolinol

Utilizou-se o procedimento de Grob e outros * (Hei. Chim» Acta 1965» 48, 799-808). Hidrogenou-se a 450 psi

e a 50°C durante 75 horas uma solução de 66,7θ g (O»441 mol) de 2,3,4,6,7,8-hexa-hidro-5(lH)-qinolinona em 250 ml de ácido acético glacial contendo 2 g de PtOg. A libertação de hidrogé nio foi apenas de 57»2'4 do valor teórico. Filtrou-se a amostra, concentrou-se (para remover a maior parte do ácido acéti co), arrefeceu-se para 0°C , alcalinizou-se com hidróxido de sódio 6N para pH 12 e extraiu-se três vezes com 500 ml de cio reto de metileno. 0 extracto de cloreto de metileno combinado secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 24,80 g (36,2$) de deca-hidro-5-quinoli nol, o qual se verificou ser uma mistura isomérica de três componentes por análise de cromatografia de gás. (CG), na for ma de um sólido oleoso castanho claro. Utilizou-se esta mistu ra no passo seguinte sem posterior purificação.

Exemplo 7

Éster 1,1-dimetil-etílico do ácido octa-hidro-5-hidroxi-l(2H)-quinolina-carboxílico

A uma solução de 24,80 g (θ,16θ mol) do amino -álcool, obtido no Exemplo 6, em 1 litro de uma mistura de te tra-hidrofurano (THF) em água (1:1) adicionou-se 1,2 equivalentes de hidróxido de sodio ÓN, 32 ml (0,192 mol), seguindo-se a adição gota a gota de 1,2 equivalentes, 41, 8 g (0,192 mol) de bicarbonato de di-t-butilo em 250 ml de THF. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azo to durante 12 horas e depois extraiu-se com quatro porções de 500 ml de éter dietílico. Os extractos de éter dietílico combinados secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentrou-se para proporcionar 82,83 g de um óleo viscoso amarelo. A cromatografia de pressão média (gel de sílica, 20$ de acetato de etilo/80$ de iso-octano) do óleo bruto proporcionou 39»14 g (96$) do éster 1,1-dimetil-etílico do ácido octa-hidro-5-hidroxi-l(2H)-quinolina-carboxílico na forma de um líquido incolor.

Exemplo 8

Éster 1,1-dimetil-etílico do ácido cis e trans-octa-hídro-5~ -oxo-1(2H)-quinolina-carboxílico

Agitou-se mecanicamente uma suspensão de 39,14 g (0,153 mol) do álcool obtido no Exemplo 7 e de 346,Og (0,920 mol) de dicromato de piridina em 1,5 litros de cloreto de metileno, à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 72 horas. Filtrou-se a suspensão através de uma almofada de Celite, concentrou-se, fez-se uma suspensão em 250 ml de éter dietílico e filtrou-se novamente através de uma almofada de Celite. Concentrou-se o filtrado para se obterem 34,81 g de um óleo castanho. A cromatografia de pressão média (gel de sílica, 20$ de acetato de etilo/80% de iso-octano) proporcionou 14,38 g (37%) de éster 1,1-dimetil-etílico do ácido trans-octa-hidro-5-oxo-l (2H) -quinolina-carboxílico (R^=sO,43 > gel de sílica, 50% de acetato de etilo/50% de iso-octano) na forma de um sólido branco de baixo ponto de fusão e 12,16 g (31*1%) de éster 1,1-dimetil-etílico do ácido cis-octa-hidro-5-oxo-l(2H)-quinolina-carboxílico (R_f=O,34, gel de sílica, 50% de acetato de etilo/50% de iso-octano) na forma de um óleo incolor.

Exemplo 9

Éster 1,1-dimetil-etílico do ácido (+) cis-2-amino-5,5a,7,8, 9,9a-hexa-hidro-tiazolo-/4,5-f_7quinolina-6(4h)-carboxílico.

A uma solução de di-isopropil-amida de litio (5,88 mmol) em 10 ml de THF seco a -78°C sob uma atmosfera de azoto adicionou-se gota a gota uma solução de 1,00 g (3,95 mmol) de éster 1,1-dimetil-etílico de ácido cis-octa-hidro-5~ -oxó-1(2H)-quinolina-carboxílico, obtido no Exemplo 8, em 10 O ml de THF. Agitou-se a solução a -78 C durante 3 horas,depois tratou-se com uma solução de 0,85 ml (6,71 mmol) de cloro-tri metil-silano em 5 ml de THF. Agitou-se a solução a -78° C durante 2 horas, e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Concentrou-se esta solução para se remover o THF,

fez-se uma suspensão em 25 ml de éter dietílico, filtrou-se através de uma almofada de Celite e concentrou-se de novo para proporcionar 1,35 g de éter de silil-enol na forma de um óleo amarelo.

Durante uma hora fez-se o refluxo de uma solu çao do anterior éter de silil-enol e de 0,77 g (4,33 mmol) de N-bromo-succinimida em 25 ml de tetra-cloreto de carbono, sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a suspensão, filtrou-se através de uma almofada de Celite e concentrou-se para propor cionar 1,82 g de ^-bromo-cetona na forma de óleo amarelo.

Durante 2 horas fez-se o refluxo de uma solução da anterior P^-brotno-c etona e de 0,33 g (4,34 mmol) de tio -ureia em 50 ml de metanol, sob uma atmosfera de azoto. Concentrou-se a solução, alcalinizou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto de clorofórmio sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se para se obter um sólido amarelo oleoso. Lavou-se o sólido dietílico, filtrou-se e secou-se no vácuo para proporcionar 0,65 g (53,2%) do composto em epígrafe na forma de um sólido bronzeado! pf 239-240°C. (decomposição).

Exemplo 10

Di-cloridrato de (i) cis-4,5,5a,6,7,8,9,9a-octa-hidro-tiazolo/4,5~f 7quinolin-2-amina

A uma solução de 1,00 g (3,23 mmol) de éster 1,1-dimetil-etílico do ácido cis-2-amino-5-5a-7,8,9» 9a-hexa-hidro-tiazolo/4,5-f _7^-(]uinolina-6(4h) -carboxílico (exemplo 9) em 150 ml de uma mistura de metanol e de clorofórmio (1:5) adicionou-se 12 ml (12 mmol) de ácido clorídrico (solução 1,0 M em éter dietílico). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 12 horas, sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se mais ácido clorídrico (10 ml de utna solução 1, OM em • éter dietílico) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente

durante mais 12 horas. Depois concentrou-se a mistura para se obter um sólido, lavou-se o sólido com éter dietílico, filtrou -se e secou-se no vácuo para proporcionar 0,89 g (97,8%) do hemi-hidrato do di-cloridrato de (+) cis-4,5,5a,6,7,8,9, 9a-octa-hidro-tiazolo-/5,5“f_7quinolin-2-amina na forma de um sólido bronzeado; pf 268-271°C. (decomposição).

Exemplo 11 (t) cis-4,5» 5^a» 6,7,8,9,9a-octa-hidro-6-propil-tiazolo-/5,5-f_/ quinolin-2-amina

Tratou-se uma solução de 0,160 g (5,5 mmol)do composto preparado no Exemplo 10 em 100 ml de etanol absoluto, com 1,12 g (20 mmol) de hidróxido de potássio finamente tritu rado e com 8,50 g (50 mmol) de 1-iodo-propano. Aqueceu-se a solução resultante ao refluxo, sob uma atmosfera inerte, durante 20 horas. Cone entrou-se a mistura de reacção in vácuo e repartiu-se o resíduo entre dicloro-metano e uma solução de bicarbonato de sódio a 5%. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se in vácuo» proporcionando 1,13 g (81,8$) do composto em epígrafe o qual se converteu no seu sal di-cloridrato; pf 230-232°C (decomposição).

Exemplo 12

Éster 1,1-dimetil-etílico do ácido (±) trans-2,5,5a,7,8,9,9a-hexa-hidro-tiazolo-/5,5-f /quinolina-6- (4h) -carboxílico

Por aplicação do 1,1-dimetil-etílico do ácido (i) -quinolina-carboxílico obtido no posto em epígrafe na forma de um C (decomposição).

mátodo do Exemplo 9 ao éster trans-o c t ah id ro - 5 - o xo -1 ( 2H ) Exemplo 8, preparou-se o com sólido bronzeado; pf 227-23(7

Exemplo 13

Di-oloridrato de trans-4.5,5a.6.7.8.9.9a-octa-hidro-tiazolo/5»5-f_/quinolin-amina

Por aplicação do método do Exemplo 10 ao composto obtido no Exemplo 12, preparou-se o composto em epígrafe na forma de um sólido branco; pf 279-282°C (decomposição).

Exemplo 14 (+) trans-4,5,5a,6,7»8,9,9a-octa-hidro-6-propil-tiazolo/5,5-f 7quinolin-2-amina.

Utilizando o procedimento do Exemplo 11, trans formou-se 1,3 g de di-cloridrato de (í) trans-4,5. 5a, 6,7,8,9, 9a-octa-hidro-tiazolo/í,5“f_7quinolin-2-amina obtida no Exemplo 13, no composto em epígrafe (0,92 g; 80%) na forma de um sólido bronzeado; pf 163-181°C.

Exemplo 15 (+) N-(4,5,5a,6,7,8-hexahidro-6-metil-tiazolo/4,5~f_7quinolin-2-il)-2-metil-propanamida

Aqueceu-se a 10(Pc uma suspensão de 8,21 g (37,09 mmol) de (í) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-metil-tiazolo/4,5-f,_7quinolin-2-amina (Exemplo 5a) e de 11,23 g (102 mmol) de isobutirato de sódio, em 100 ml de anidrido isobutírico, sob uma atmosfera de azoto, durante 4 horas. Concentrou-se a solução resultante in vácuo e repartiu-se o resíduo entre dicloro-metano e uma solução de bicarbonato de sódio a 10?ó. Lavou-se a fase orgânica com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. 0 resíduo semi-só lido resultante triturou-se com 50 ml de éter dietílico para proporcionar 7,78 g do composto em epígrafe (72%) na forma de um sólido cor de laranja, pf 174-184^JC.

Segundo um processo análogo ao do Exemplo 15,

utilizando materiais de partida apropriados, prepararam-se os correspondentes compostos de Formula I seguintes:

Exemplo 15a (±) N-(4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo/4,5-f_71uinolin-2“il)-acetamida; pf 220-231°C.

Exemplo 15b (±) N-/4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-(2-propenil)tiazolo/5,5~f_7^_ quinolin-2-il7acetamidaj pf 22Ó-228°C.

Exemplo 15c (í) N-(4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo/5,5~£._7quinolin-2-il)~2~metilpropanamidaí pf 162-165°C.

Exemplo 16

Di-cloridrato de (+) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo/4,5-f_7quinolin-2-amina

Dissolveu-se 26,0 g (+)N-4,5,5a,6,7,8-hexa-hi dro-6-propil-tiazolo/4,5~f_7q^uiⁿ°liⁿ2-il)-2-metil-propanamida (Exemplo 15c) em 250 ml de etanol a 95% quente e tratou-se com uma solução de 23,5 g de hidrato do ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico em 100 ml de etanol a 95% quente. Reduziu-se o volume da solução para 325 ml por ebulição num banho de vapor. Depois de arrefecer para a temperatura ambiente e após nuclea ção começou a formar-se um sal branco. Arrefeceu-se o balão durante várias horas e filtrou-se o sal (peso==35,5 g). Recris talizou-se o sal a partir de 185 ml de etanol a 95% para proporcionar 15,7 g de um sólido branco; pf 174-175°C. Repartiu-se o sal entre hidróxido de amónio a 2% e acetato de etilo. Evaporou-se o extracto orgânico in vacuo e fez-se o refluxo em 250 ml de ácido clorídrico a 10% durante 5 horas. Depois

de arrefecer, adicionou-se hidróxido de amónio concentrado até o pH ser 9-10. Após a extracção com dicloro-metano (2x200 ml), tratou-se o composto com ácido clorídrico etéreo. 0 sal recristalizou a partir de metanol/acetato de etilo para proporcionar 6,20 de di-cloridrato de (+) 4,5,5a,6,7»8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo/5,5-f_7quinolin-2-aminaí pf 266-268°C (decomposição).

/7X7_D » +146,5° (C = 1,14, H₂0).

Exemplo 16 a (-) 4,5>5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo/4,5-f_7quinolin-2-amina

Segundo um processo análogo ao do Exemplo 16 e substituindo o ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico por hidrato do ácido (+)-di-toluoil-D-tartárico, pode preparar-se o composta em epígrafe na forma do seu sal di-cloridrato; pf 267-27O°C (decomposição).

/‘(K7_d « -140,6° (C = 1,05. H₂0).

Exemplo 16b (+) 4,5»5a,6,7>8-hexa-hidro-6-metiltiazolo/4,5-f/quinolin-2-amina

Segundo um processo análogo ao do Exemplo 16 e substituindo (t) N-(4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo/4,5-£._7quinolin-2-il)-2-metil-propanamida (Exemplo 15c)por (t) N-(4,5»5a»6,7»8-hexa-hidro-6-metil-tiazolo/4,5-f_7quinolin-2-il)-2-metil-propanamida (Exemplo 15), pode preparar-se o composto em epígrafe na forma do seu hidrato do sal di-cloridrato; pf 265-267°C (decomposição).

/(X7_d = +164,4° (C = 1,17, h₂o).

Exemplo 16c (-) 4,5,5a,6,7»8-hexa-hidro-6-metil-tiazolo/5,5-f 7quinolin- 2-amina

Segundo um processo análogo ao do Exemplo 16b, mas substituindo o ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico por hidra to do ácido (+)-di-toluoil-D-tartárico, pode preparar-se o com posto em epígrafe na forma do seu hidrato do sal di-cloridrato; pf 264-266°C (decomposição). /0<7_d = -145,5° (C = 1,16, H₂0).

Exemplo 17 (±) trans-4,5,5a,6,7,8,9,9a-octa-hidro-6-propil-tiazolo/5,4-f 7quinolin-2-amina

Prepara-se uma mistura íntima entre 12,0 g de (í) trans-octa-hidro-l-propil-6Í2H)-quinollnona (US 4 198 415) e 11,4 g de tio-ureia. A esta mistura adiciona-se 18,24 g de iodo enquanto se agita a pasta espessa com uma vareta de vidro. Aquece-se a mistura a 130° C durante 3 horas. Dissolve-se a mistura escura resultante em 250 ml de água em ebulição, filtra-se por gravidade e arrefece-se para a temperatura ambiente. Alcaliniza-se a solução com hidróxido de amónio concentrado e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se in vacuo. Purifica-se o resíduo resultante por cromatograf ia líquida de pres são média (gel de sílica; 1% de metanol, 1% de hidróxido de amónio, 98% de acetato de etilo) para se obterem 5»0 g de (t) trans-4,5,5a,6,7,8,9,9a-octa-hidro-6-propil-tiazolo/5,4-f 7quinolin-2-amina e 6,0 g de (+) trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-hidro-5-n-propil-tiazolo/4,5-g_7quinolin-2-amina (US 4 537 393). Dissolve-se o primeiro composto em éter dietílico e tra ta-se com ácido clorídrico gasoso para proporcionar um precipitado gomoso. Faz-se o refluxo do sal com 50 ml de metanol durante diversos minutos. Depois de arrefecer para 0°C filtra -se o sal cristalino. 0 sólido amarelo tem as características do di-cloridrato do composto em epígrafe, contendo 0,25 moléculas de água; pf 281-282°C.

Exemplo 18

(t) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo/5,4-f /quinolin-2-amina

Com um banho d lução de 10,0 g (6$ mmol) de 7 (Joumal of Organic Chemistry, em 100 ml de ácido bromídrico < com 10,9 g (68 mmol) de bromo, rante 15 minutos e remove-se o o resíduo em 100 ml de metanol (70 mmol) de tio-ureia durante te in vaçuo e recristaliza-se < ra proporcionar bromidrato de > nolin-2-amina.

gelo/água arrefece-se uma so8-d i-hid ro-6(5H)-quinolinona Vol. 16, pp. 279-284, (1971)), . 48%, e trata-se gota a gota Agita-se a mistura a 0°C dusolvente in vacuo. Dissolve-se e faz-se o refluxo com 5,32 g 15 horas. Evapora-se o solvenresíduo a partir de etanol pa.

,5-di-hidro-tiazolo/5,4-f /qui

Faz-se o refluxo de 5,0 g (20 mmol) de base livre de 4,5-di-hidro-tiazolo/5,4-f_/quino lin-2-amina em 250 ml de etanol com 6,8 g (4o mmol) de 1-iodo-propano durante 20 horas. Remove-se o solvente in vacuo e dissolve-se o iodeto de 2-amino-4,5-di-hidro-tiazolo/5,4-f /quinolinio remanescente em 200 ml de etanol e trata-se com 1,7 g (50 mmol) de boro -hidreto de sódio em pequenas porções a 0°C. Decorrida 1 hora, adiciona-se 50 ml de ácido clorídrico a 10% gota a gota e removem-se os componentes voláteis in vacuo. Alcaliniza-se o re síduo com hidróxido de amónio e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, evapora-se e faz-se a cromatografia do resíduo para proporcionar (í)-4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-tiazolo/5,4-f_/quinolin-2-amina.

Exemplo 19

Éster 1,1-dimetil-etílico do ácido (í) çjs- e trans-2-amino-6,6a,8,9,10»10a-h exa-hid ro-pirido/2,3-h_/quinazolina-7{5H)-carboxílioo

A uma solução ao refluxo, sob uma atmosfera

de azoto, de 8,89 g (35 mmol) de éster 1,1-dimetil-etílico do ácido cis- e trans-octa-hidro-5-oxo-l(2H)-quinolina-carboxíli co (Exemplo 8), em 400 ml de tolueno adicionou-se gota a gota uma solução de 6,37 g (43,8 mmol) de tris-(dimetil-amino)-metano em 200 ml de tolueno. Faz-se o refluxo da solução durante 2 horas. Concentra-se a mistura de reacção e dissolve-se o resíduo em 500 ml de metanol. À solução de metanol adiciona-se 12,64 g (70,1 mmol) de carbonato de guanidina e faz-se o refluxo da mistura de reacção durante 12 horas sob uma atmosfera de azoto. Concentra-se a mistura e reparte-se entre uma solução salina e clorofórmio. Separa-se a fase orgânica, seca -se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se para se obter um sólido amarelo. A cromatografia de pressão média (gel de sílica, acetato de etilo) proporcionou 4,55 g (51$) de cetona de partida recuperada, 0,94 g (8,8$) de éster 1,1-dimetil-etílico do ácido (í) cis-2-amino-ó,6a.8.9,lO.lOa-hexa-hidro-pirido-/2,3^-h_/quinazolina-7 (5H.) -carboxílico (1^ = 0,33 (acetato de etilo)) na forma de um sólido branco sujo, pf 178-182°C, e 2,47 g (23%) de éster 1,1-dimetil-etílico do ácido (í) trans-2-amino-6,6a,8,9,10,1Oa-hexa-hidro-pirido/2,3-h_/quinazolina-7(5S)-carboxílico Rp=O,27 (acetato de etilo)) na forma de um sólido branco, pf 200-206°C (decomposição).

Exemplo 20

Éster fenil-metílico do ácido (t) trans-(5,6,6a,7,8,9,10,10a-octa-hidro-pirido/2,3-h_/quinazolin-2-il)-carbâmico

A uma solução de 0,21 g (7,26 mmol) de éster 1,1-dimetil-etílico do ácido (í) trans-2-amino-6,6a,8,9,10, 10a-hexa-hidro-pirido/2,3-h_7quinazolina-7(5H)-carboxílico (Exemplo 19) em 200 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e de carbonato de potássio (1:1) adiciona-3e gota a gota com agitação uma solução de 1,6 ml (11,21 mmol) de cloro-formato de benzilo etn 50 ml de tetra-hidrofurano, Agita-se a mistura *

a temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto, durante horas, separam-se as camadas orgânicas e lava-se a fase

aquosa com acetato de etilo (2 x 100 ml). Seca-se o extracto orgânico combinado sobre sulfato de magnésio, filtra-se e con centra-se para proporcionar 4,13 g de amino-piridina bruta protegida por carbo-benzil-oxi, na forma de um óleo amarelo claro.

Agita-se â temperatura ambiente uma solução da anterior amino-pirimidina protegida por carbo-benzil-oxi e de 20 ml de ácido trifluoro-acético em 200 ml de clorofórmio, sob uma atmosfera de azoto durante 48 horas. Concentra-Se a mistura até a secura e depois reparte-se entre clorofórmio e carbonato de potássio saturado. Seca-se o extracto de clorofórmio sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se pa ra se obter um sólido oleoso. L_ava-se o sólido oleoso com éter dietílico e seca-se no vácuo para proporcionar 1,88 g (76%) do composto em epígrafe na forma de um sólido bronzeado claro com um largo intervalo de fusão; pf 155^-195°C (decomposição ) .

Exemplo 21

Éster fenil-metílico do ácido (-) trans-(5»6,6a,7»8,9»10»10a-octa-hidro-7-propil-pirido/2,3-h_?quinazolin-2-il)-carbâmico

Faz-se o refluxo de uma mistura de 1,7^ g (5»14 mmol) de éster fenil-metílico do ácido (t) trans-(5»6« 6a,7»8>9»10,lOa-octa-hidro-pirido/2,3-h/quinazolin-2-il)-car bâmlco (Exemplo 20), de 3,6 g (26,05 mmol) de carbonato de po tássio finamente triturado e de 2,5 ml (25,63 mmol) de 1-iodo -propano em 250 ml de acetonitrilo, sob uma atmosfera de azoto, durante 24 horas. Arrefece-se a suspensão, filtra-se atra vés de uma almofada de Celite, concentra-se e reparte-se entre uma solução salina e clorofórmio. Separa-se o extracto de clorofórmio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se para se obter um óleo castanho viscoso. A cromatografia de pressão média (gel de sílica, 2% de hidróxido de amónio/98% de acetato de etilo) proporcionou 1,41 g (72%) do

composto em epígrafe na forma de um sólido branco; pf 174-177°C.

Exemplo 22 di-cloridrato de (±) trans-5.6,6a.7.8»9.10.10a-octa-hidro-7-propil-pirido/2,3-h_7quinazolin-2-amina

Agita-se uma mistura de 0,62 g (1,63 mmol) de éster fenil-metílico do ácido (±) trans-(5.6.6a.7.8.9,10.10a-octa-hidro-7~propil-pirido/2,3-h_-7quinazolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 21) em 5θ ml de metanol contendo 0,15 g de Pd/C a 20%, sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 24 horas. Filtra-se a mistura e concentra-se para se obter 0,49 g de um só lido branco sujo. Prepara-se o sal di-cloridrato e recristali za-se a partir de metanol/éter dietílico proporcionando 0,23 g (44%) do composto em epígrafe na forma de um sólido castanho claro contendo um quarto de uma mole de água; pf 211-214° C (decomposição).

Exemplo 23

5,6-di-hidro-pirido/2,3-h_7quinazolin-2-amina

A uma solução ao refluxo, sob uma atmosfera de azoto, de 45 g (θ,3°6 mol) de 7,8^-di-hidro-5(6H)-quinolino na (Exemplo 1) em 750 ml de tolueno adiciona-se gota a gota uma solução de 49,8 g (0,343 mol) de tris-(dimetil-amino)-metano em 250 ml de tolueno. Faz-se o refluxo da solução durante 2 horas, arrefece-se e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em 1 litro de metanol e trata-se com 66,2 g (0,367 mol) de carbonato de guanidina. Durante 12 horas faz-se o refluxo da mistura de reacção sob uma atmosfera de azoto. Concentra-se a mistura para se obter um sólido verde, lava-se o sólido com 500 ml de água, filtra-se e seca-se no vácuo para proporcio. nar 69,1 g de produto bruto. A recristalização a partir de acetonitrilo proporciona 46,8 g (77%) de composto em epígrafe

na forma de um sólido castanho claro; pf 22O-22ó°C.

Exemplo 24 (+) 5,6,6a,7»8,9-hexa-hidro-7-metil-pirido/2,3-h_7quinazolin-2-amina

Faz-se o refluxo de uma suspensão de 5 »00 8 (25,2 mmol) de 5,ó-di-hidro-pirido/2,3-h_/quinazolin-2-amina (Exemplo 23) em 300 ml de acetonitrilo, sob uma atmosfera de azoto durante 2 horas e depois filtra-se por gravidade. Adiciona-se 16,0 ml (257 mmol) de iodo-metano ao filtrado e faz-se o refluxo da solução sob uma atmosfera de azoto durante 12 horas. Arrefece-se a mistura e filtra-se. Lava-se o sólido com éter dietílico e seca-se no vácuo para se obter 3,28 g (38,2%) de iodeto de 2-amino-5,6-di-hidro-7-metil-pirido/2,3h /quinazolinio na forma de um sólido amarelo alaranjado; pf 237-240°C (decomposição).

A uma solução de 1,78 g (47,0 mmol) de boro-hidreto de sódio em 100 ml de etanol contendo 10 ml de hidróxido de sódio ÓN adicionou-se gota a gota, com agitação, uma solução de 3,20 g (9,^1 mmol) de iodeto de 2-amino-5,6-di-hidro~7~metil-pirido/2,3~h_/quinazolinio, em 200 ml de uma mistura de metanol e de água (1:1). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas, arrefeceu-se, acidificou-se por adição gota a gota de ácido clorídrico a 10% e agi tou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a solução, alcalinizou-se com hidróxido de amónio concentrado e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto de clorofór mio sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se para se obter um óleo castanho. A cromatografia de pressão média (gel de sílica, 2% de hidróxido de amónio/2% de metanol/ 96% de acetato de etilo) proporcionou 0,45 g (22,2%) do composto em epígrafe na forma de um sólido cor de laranja; pf 204-213°C.

, Exemplo 24a (ί ) 5,6,6a »7,θ» 9-hexa-hidro-7-propil~pirido/2,3-h_7quinazolin -2-amina

De acordo com um processo análogo ao do Exemplo 24 mas substituindo o iodo-metano por 1-iodo-propano pode preparar-se o composto em epígrafe com um rendimento aceitável .

Exemplo 24b •s (-) 5,6,6a,7,8,9-hexa-hidro-7-(2-propenil)-pirido/2,3-h_/quinazolin-2-amina

De acordo com um processo análogo ao do Exemplo 24 mas substituindo o iodo-metano por brometo de alilo po de preparar-se o composto em epígrafe com um rendimento aceitável .

Exemplo 25 (í) 5,6,6a,7,8,9-hexa-hidro-7-propil-pirido/3,2-f_7quinazolin -3-amina

Aqueceu-se a 100³C uma solução de 10,0 g (68 mmol) de 7,8-di-hidro-6(5H)-quinolinona, ÍJournal of Organic Chemistry, Vol. 36, pp. 279-284 (1971)), em 100 ml de tolueno. sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se gota a gota, durante um período de 15 minutos, uma solução de 14,50 g (100 mmol)de tris-(dimetil-amino)-metano em 50 ml de tolueno. Fez-se o refluxo da solução durante a noite. Removeram-se os produtos vo láteis in vacuo e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de metanol. Adicionou-se 16,94 g (140 mmol) de carbonato de guanidina e fez-se o refluxo da mistura durante 20 horas. Removeu-se o me tanol in vacuo e repartiu-se o resíduo entre clorofórmio e hi dróxido de amónio a 1$. Depois de secar, concentrou-se o extracto orgânico para proporcionar 9,10-di-hidro-pirido/3,2-£ / quinazolin-2-amina. Tratou-se uma solução de 5,0 g (25,2 mmol) de 9,10-di-hidro-pirido/3,2-f 7quinazolin-2-amina em 250 ml

de acetonitrilo, com 5,0 ml (50 mmol) de 1-iodo-propano e fez -se o refluxo durante 24 horas. A evaporação do solvente proporcionou um sólido que se lavou com éter dietílico e depois secou-se. Adicionou-se gota a gota uma solução de 4,0 g (10,8 mmol) deste sólido em 100 ml de metanol a uma suspensão agita da de 0,68 g (20 mmol) de boro-hidreto de sódio em 100 ml de metanol, à temperatura ambiente. Decorrida uma hora a tempera tura ambiente introduziu-se cuidadosamente ácido clorídrico a 10% na reacção até o pH ser 1-2. Manteve-se a agitação durante uma hora, evaporou-se o solvente e repartiu-se o resíduo entre clorofórmio e hidróxido de amónio a 1%. Secou-se a cama da orgânica (sulfato de magnésio) e concentrou-se. Depois purificou-se a mistura de reacção bruta por cromatografia para proporcionar (t) 5,6,6a,7,8,9-hexa-hidro-7-propil-pirido/3,2f_7quinazolin-3-amina.

Exemplo 26 (í ) trans- 5.6,6a,7»8,9,10,10a-octa-hidro-7~propil-pirido/3,2-f 7q^uiⁿazolin-3-amina

A uma solução de 25»O g (160 mmol) de mono-etileno-cetal de 1,4-ciclo-hexanodiona em 300 ml de tolueno adicionou-se gota a gota, sob uma atmosfera de azoto, uma solução de 25, 0 g (172 mmol) de tris-(dimetil-amino)-metano em 100 ml de tolueno. Evaporou-se a solução resultante in vácuo e dissolveu-se o resíduo em 600 ml de metanol em conjunto com 38,72 g (320 mmol) de carbonato de guanidina. Ajustou-se o pll da solução para 9 com ácido clorídrico a 15% 6 fez-se o reflu xo da mistura durante 16 horas. Evaporou-se o solvente e lavou-se o resíduo amarelo com água fria e recristalizou-se a partir de etanol absoluto para proporcionar 11,0 g de etileno- cetal de 5,6,7,8-tetra-hidro-6-ceto-quinazolin-2-amina na forma de prismas amarelos; pf 21^-217°C.

Durante 2 horas aqueceu-se ao refluxo uma so• lução de 7,0 g (34 mmol) do intermediário anterior em 5θ ml de

ácido trifluoro—acético. Cone entrou-se a mistura in vacuo até se obter um volume de cerca de 10 ml. Depois tratou-se a mistura com 7»1 g (100 mmol) de acrilamida e aqueceu-se em banho de vapor durante a noite. Diluiu-se a mistura com hidróxido de amónio a 1% e extraiu-se com diversas porções de clorofórmio. Secou-se o extracto orgânico (sulfato de magnésio) e con centrou-se. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de ácido trifluoro-acético e tratou-se com 3,12 g (70 mmol) de trietil-silano, à temperatura ambiente durante 5 horas. Diluiu-se a mistura com 200 ml de clorofórmio e com 200 ml de hidróxido de amónio a 5%. Lavou-se a camada orgânica com uma solução salina, secou-se (sulfato de magnésio) e evaporou-se. Dissolveu-se o re síduo em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro e tratou-se com 70 ml de uma solução de diborano em tetra-hidrofurano 1 M. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite e evaporou-se in vacuo. Repartiu-se o resíduo entre dicloro-metano e hidróxido de sódio 0,1 N (200 ml de cada). Secou-se a camada orgânica (sulfato de magnésio) e concentrou-se. Oissol veu-se o resíduo em 200 ml de etanol absoluto, tratou-se com 11,9 g (70 mmol) de 1-iodo-propano e com 15 g de bicarbonato de sodio anidro e fez-se o refluxo da mistura durante 12 horas. Depois de arrefecer filtrou-se a mistura de reacção atra vés de Celite e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cro matografia líquida de pressão média para proporcionar (±)-trans-5.6,$a,7,θ,9,10,lOa-octa-hidro-7-propil-pirido/3,2-£_/quinazolin-3-amina.

Exemplo 27

4,5-di-hidro-o xazolo/5,4-f_/quinolin-2-amina e

Exemplo 28

4,5-di-hid ro-o xazolo/4,5~f_/quinolin-2-amina

Durante 24 horas fez-se o refluxo de uma solu • “ • ção de 10,0 g (32,5 mmol) de bromodrato de 6-bromo-7»8-di~hi~ - 62 -

dro-5(óH)-quinolina (Exemplo 2) em 150 ml de água quente com 6,0 g (100 mmol) de ureia. Depois de arrefecer alcalinizou-se a solução com hidróxido de amónio concentrado e extraiu-se com 2 x 250 ml de dicloro-metano. Concentrou-se o extracto or gánico e fez-se a cromatografia do resíduo (1% de hidróxido de amónio, 99$ de acetato de etilo) para separar os dois produtos, 4,5-di-hidro-oxazolo/_4,5-f_7quinolin-2-amina (Exemplo 28) e 4,5~di-hidro-oxazolo/5»4-f_/quinolin-2-amina (Exemplo 27) ·

Exemplo 29 (í) 4,5,5a,6,7»8-hexa-hidro-6-propil-oxazolo/5,4-f__/quino lin-2-amina

Durante 24 horas fez-se o refluxo de uma solu ção de 5,0 g (26,7 mmol) de 4,5-di-hidro-oxazolo/5,4-f_/quino lin-2-amina (Exemplo 27) em 200 ml de acetonitrilo com 11,2 g (60 mmol) de 1-iodo-propano. Depois removeram-se os produtos voláteis in vacuo e lavou-se o sólido resultante com éter die tílico e secou-se. Dissolveu-se o iodeto de 2-amino-4,5-di-hi dro-oxazolo/5,4-f_7quinolínio resultante em 150 ml de água e tratou-se com 1,7 g (50 mmol) de boro-hidreto de sódio em pequenas porções. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente du rante 2 horas. Após a acidificação com ácido clorídrico a 10%, agitou-se a mistura durante mais 1 hora. Removeram-se os componentes voláteis in vacuo e repartiu-se o resíduo entre clorofórmio e 1$ de hidróxido de amónio. Concentrou-se o extracto orgânico e purificou-se por cromatografia de coluna para proporcionar (í) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-oxazolo/5,4-f_7quinolin-2-amina.

Exemplo 29a (+) 4,5,5a»6,7»8-hexa-hidro-6-propil-oxazolo/4,5-f 7quinolin-2-amina

De acordo com um processo análogo ao do Exem- 63 -

pio 29 mas substituindo 4,5-di-hidro-o xazolo/5,4-f_/quinolin-2-amina por 4,5-di-hidro-oxazolo/4,5^_£._/quino lin-2-amina (Exemplo 28), pode preparar-se o composto em epígrafe.

Exemplo 30 (-) trans-4,5,5a»6,7,8,9,9a-octa-hidro-6-propil-oxazolo/4,5~ -f_/quinolin-2-amina e

Exemplo 31 (í) trans-4.5.5a.6.7»8,9.9a- octa-hidro-6-propll-oxazolo/5,4-f_/quinolin-2-amina

Fez-se o refluxo de uma solução de 3,30 g (43,3 mmol) de éster 1,1-dimetil-etílico do ácido trans-6-bro mo-octa-hidro-5-oxo-l(2H)-quinolina-carboxílico, obtido como intermediário no Exemplo 12, em 400 ml de metanol, sob uma atmosfera de azoto durante 12 horas, com 3,0 g (50 mmol) de ureia. Concentrou-se a solução, alcalinizou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio. Cone entrou-se o extracto orgânico e fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica com diclorometano para pro porcionar éster 1,1-dimetil-etílico do ácido tra_ns-2-amino~4,5,5a,6,7*8,9,9a-octa-hidro-oxazolo/4,5~f_/quinolina-6-carboxílico e o éster 1,1-dimetil-etílico do ácido trans-2-amino -4,5,5a,6,7,8,9,9a-octa-hidro-o xazolo/5·4-f_/quinolina-6-carboxílico puros.

Durante 2 horas aquece-se a 40°C uma solução de 1,5 g de qualquer um destes intermediários em 10 ml de áci do trifluoro-acético seguindo-se a concentração in vacuo e a repartição entre clorofórmio e uma solução de hidróxido de amó nio diluída. Depois evapora-se o extracto orgânico para proporcionar (*) trans-4.5.5a.6.7.8.9«9a-octa-hidro-oxazolo/4.5-f /quinolin-2-amina ou (í) trans-4. 5. 5a.6.7.8.9.9a-octa-hidro-oxazolo/5,4-f 7quinolin-2-amina, respectivamente.

Durante 24 horas faz-se o refluxo, sob uma atmosfera de azoto, de uma mistura de 1,46 g (5,0 mmol) de(í) trans-4, 5, 5a,6,7*8,9»9a-octa-hidro-o xazolo/4,5-f_/quinolin-2-amlna, de 3,6 g (26 mmol) de carbonato de potássio finamente triturado e de 2,5 ml (25,6 mmol) de 1-iodo-propano em 250 ml de acetonitrilo. Arrefece-se a mistura, filtra-se através de uma almofada de Celite, concentra-se e reparte-se entre uma solução salina e clorofórmio. Seca-se o extracto orgânico e concentra-se. A cromatografia da mistura em gel de sílica proporciona (í) trans-4, 5,5a,6,7,8,9, Ça-octa-hidro-ó-piropil-oxazolo/4,5-f_7quinolin-2-amina. 0 procedimento acabado de descrever pode aplicar-se a (t) trans-4,5,5a,6,7,8,9,9a-octa-hidro-oxazolo/5,4-f 7quinolin-2-aimina para proporcionar (t) trans-4,5,5a,6,7,8,9♦9a-octa-hidro-6-propil-oxazolo/5, quinolin-2-amina.

Exemplo 32

4,5-dihidro-lH (e 2H)pirazolo/3,4-f 7quinolina

Seguindo o procedimento K. Ramalingam e outros, (Joumal of Medicinal Chemistry, Vol. 20, pp. 664-669 (1977)), a partir de 33,5 g ( ',228 mol) de 7,8-di-hidro-5(6h)-qulnolinona (Exemplo 1) obtém-se 25,0 g (64%) do composto em epígrafe após recristalização a partir de acetonitrilo; pf 206-211°C.

Exemplo 33

Iodeto de 4,5~di-hidro-6-metil-lH(e 2H)pirazolo/3,4-f /qtiinolínio

A uma solução ao refluxo de 4,00 g (23,3 mmol) de 4,5-di-hidro-lH(e 2H)pirazolo/3,4-f_7quinolina (Exemplo 32) em 25O ml de acetonitrilo adiciona-se gota a gota 14,5 ml (232,9 mmol) de iodo-metano, sob uma atmosfera de azoto. Faz-se o refluxo da solução durante 12 horas dando origem à for- 65 -

inação de um sólido amarelo. Arrefece-se a mistura e filtra-se. Lava-se o sólido amarelo claro com acetonitrilo e seca-se no vácuo para proporcionar 5,33 g (73%) do composto em epígrafe; pf 228-232°C.

Exemplo 34 di-cloridrato de (ΐ) 4,5♦5a,6,7,8-hexa-hidro-6-metil-lH (e 2H) -pirazolo/3,4-f/quinolina

A uma suspensão de 3,θθ g (81,4 mmol) de boro -hidreto de sódio em 100 ml de metanol, contendo 10 ml de hidróxido de sódio 6N, adiciona-se gota a gota, com agitação, uma solução de 5,10 g (16,3 mmol) de iodeto de 4,5-di-hidro-6-metil-lH(e 2H)pirazolo/3,4-f_7quinolínio, (Exemplo 33), em 200 ml de uma mistura de metanol e de água (1:1). Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, arrefece-se para 0°C, acidifica-se cuidadosamente com ácido clorídrico a 10% até se obter um pH de 1-2 e agita-se durante 2 horas. Con centra-se a solução (para remover o metanol), arrefece-se para 0°C, alcaliniza-se com hidróxido de amónio concentrado até se obter um pH de 11-11 e extrai-se com clorofórmio (2 x 250 ml). Seca-se o extracto de clorofórmio combinado sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se para se obter um sólido castanho espumoso. A cromatografia de pressão média (gel de sílica, 2% de hidróxido de amónio/98% de acetato de etilo) do sólido bruto proporciona 2,9 g (94%) do composto em epígra fe na forma de um óleo amarelo claro. Converte-se o produto em 3,71 g (87%) de sal de di-eloridrato, contendo um quarto de mole de água, na forma de um sólido amarelo; pf 261-2ó5°C (decomposição) .

Exemplo 35

Iodeto de 4,5-di-hidro-6-propil-lH(e 2H)pirazolo/3,4-f 7quinolínio

A uma solução ao refluxo de 4,00 g (23,3 mmol)

de 4,5-di-hidro-lH(e 2H)pirazolo/3,4-f /quinolina (Exemplo 32) em 250 ml de acetonitrilo adiciona-se gota a gota 23*0 ml (235»8 mmol) de 1-iodo-propano. Faz-se o refluxo da solução durante 12 horas observando-se durante este período de tempo a mudança de cor para amarelo claro mas sem formação de sólido . Concentra-se a solução para se obter um sólido amarelo es putnoso. Lava-se o sólido com éter dietílico e seca-se no vácuo proporcionando 7*20 g (90%) do composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo alaranjado hidro scópico.

Exemplo 36 di-cloridrato de (ΐ) 4,5»5a,6,7»8-hexa-hidro-6-propil-lH(e 2H)pirazolo/3» 4-f_/quinolina

Segundo um processo análogo ao do Exemplo 3^» a partir de 7*0 g (20,52 mmol) de iodeto de 4,5-di-hidro-6-propil-lH,(e 2H)pirazolo/3,4-f__/quino linio (Exemplo 35) obtém -se 2,51 g (42%) do composto em epígrafe após recristalização a partir de 95% de etanol/acetato de etilo; pf 224-226°C. (de composição).

di-cloridrato de (t) 4,5»5a,6,7»8-hexa-hidro-6-(2-propenil)-1H(e 2H)pirazolo/3» 4-f 7quinolina

A uma solução ao refluxo de 4,00 g (23*3 mmol) de 4,5-di-hidro-lH(e 2H)pirazolo/3»4-f_/quinolina (Exemplo 32) em 300 ml de acetonitrilo, sob uma atmosfera de azoto, adicio na-se 20,0 ml (231*1 mmol) de brometo de alilo. Faz-se o refluxo da solução durante 12 horas e concentra-se até se obter um solido castanho. Lava-se o sólido com éter dietílico» filtra-se e seca-se no vácuo para proporcionar 8,94 g (>100%)de brometo de 4,5-di-hidro-6-(2-propenil)-1H(e 2H)pirazolo/3*4-£_7quinolínio na forma de um sólido hidroscópico castanho.

Gota a gota adiciona-se uma solução do intermediário anterior em 300 ml de metanol a uma suspensão de 4,4 g (116,3 mmol) de boro-hidreto de sódio em 100 ml de metanol, contendo 10 ml de hidróxido de sódio 6N, com agitação. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas, arrefece-se para 0°C e acidifica-se cuidadosamente até se obter um pH de 1-2 com ácido clorídrico a 10%. Agita-se a solução a temperatura ambiente durante 2 horas, concentra-se (para se remover o metanol), alcaliniza-se com hidróxido de amónio con centrado para se obter um pH 10-11 e extrai-se com clorofórmio (2 x 500 ml). Seca-se o extracto de clorofórmio combinado sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até se ob ter 6,50 g (95%) de um óleo castanho. A cromatografia de pres são média (gel de sílica, 1% de metanol/1% de hidróxido de amónio/98% de acetato de etilo) proporciona 1,47 g (29%) de (*) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-(2-pfopenil)-lH(e 2H)pirazolo/3,4-f_?quinolina na forma de um óleo amarelo. Prepara-se o sal di-cloridrato e recristaliza-se a partir de 95% de etanol/ acetato de etilo para proporcionar o mono-hidrato do composto em epígrafe na forma de um sólido bronzeado; pf 225-235° C (de composição).

Exemplo 38 (t) trans-4,5,5a,6,7,8,9,9a-octa-hidro-6-propil-lH(e 2H)piraz olo/3,4-f _ 7quino1ina

Sob uma atmosfera de azoto trata-se uma solução de 10,0 g (39,5 mmol) de éster 1,1-dimetil-etílico do áci do tran8-octa-hidro-5-oxo-l (2H) -quinolina-carbo xílico (Exemplo 8) em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro, com 4,48 g (40 mmol) de t-butóxido de potássio, seguindo-se 3,12 g (4o mmol)de for mato de etilo, à temperatura ambiente durante 30 minutosefaz -se o refluxo durante mais 3θ minutos. Trata-se a mistura com 1,28 g (40 mmol) de hidrazina ao refluxo durante 2 horas.Após a evaporação do solvente in vacuo faz-se a repartição do resí duo entre clorofórmio e água. Seca-se a fase orgânica (sulfa68

to de magnésio) e evapora-se. Aquece-se o resíduo em 100 ml de ácido trifluoro-acético durante 1 hora para se remover o grupo de protecção t-butoxi-carbonilo. Depois de arrefecer di lui-se a mistura com 200 ml de dicloro-metano e com 200 ml de hidróxido de amónio a 10%. Lava-se a camada orgânica cóm uma solução salina e seca-se (sulfato de magnésio). Remove-se o solvente e faz-se a cromatografia do resíduo para proporcionar (t) 4,5»5a,6,7,8,9,9a-octa-hidro-lH(e 2H)pirazolo/3,4-f_ quinolina.

Trata-se uma solução de 5,0 g (28,2 mmol) do intermediário anterior em 100 ml de metanol contendo um peque no cristal de laranja de metilo com 1,74 g (30 mmol) de propionaldeido, e com 1,77 g (30 mmol) de ciano-boro-hidreto de sódio a 0°C. Adiciona-se gota a gota ácido clorídrico a 5% su fiei ente para manter uma cor vermelha na solução durante 20 minutos. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 1 hora. Remove-se o solvente in vacuo e reparte-se o resíduo entre 200 ml de hidróxido de amónio a 1% e 200 ml de di cloro-metano. Concentra-se o extracto orgânico e purifica-se o resíduo por cromatografia de pressão média para proporcionar (*) trans-4.5.5a.6.7.8.9.9a-octa-hidro-6-proDÍl-lH(e 2H)pirazolo/3»4-f /quinolina.

Exemplo 39 (t) 4,5,5a,6,7,8-hexa-hidro-6-propil-lH(e 2H)pirazolo/4,3-f_7“ quinolina

Sob uma atmosfera de azoto trata-se uma solução de 10,0 g (68 mmol) de 7,8-di-hidro-6-(5H)-quinolinona (journal of Organic Chemistry. Vol. 36, pp» 279-284, (1971)), em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro, com 7,84 g (70 mmol)de t-butóxido de potássio, seguindo-se a adição gota a gota de 5,18 g (70 mmol) de formato de etilo a 0°C. Depois agita-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. A seguir adiciona-se 2,24 g (70 mmol) de hidrazina e faz-se o refluxo da mistura durante 2 horas. Evapora-se o solvente in vacuo e faz

-se a cromatografia do resíduo para proporcionar 4,5-di-hidro -lH(e 2H)pirazolo/5,3-f_/quinolina.

Durante 1 hora faz-se o refluxo de uma solução de 5,0 g (29,2 mmol) de 4,5-di-hidro-lH(e 2H)pirazolo/5,3 -f_Zquinolina em 50 ml de anidrido acético. Remove-se o anidrido acético in vacuo e lava-se o resíduo com éter dietílico, filtra-se e seca-se. Dissolve-se o composto resultante em 150 ml de acetonitrilo e faz-se o refluxo com 10,0 g (58,5 mmol) de 1-iodo-propano durante 24 horas. Removem-se os produtos vo láteis in vacuo e lava-se o resíduo com éter dietílico e seca -se ao ar. Dissolve-se o sal quaternário resultante em 100 ml de metanol à temperatura ambiente e trata-se com 1,19 g (35 mmol) de boro-hidreto de sódio em pequenas porções. Agita-se a mistura durante 1 hora, acidifica-se com ácido clorídrico a 10% e removem-se os produtos voláteis in vacuo. Reparte-se o resíduo entre 100 ml de clorofórmio e 100 ml de hidróxido de amónio a 5%· Lava-se novamente a fase orgânica com uma solução salina, seca-se (sulfato de magnésio) e concentra-se. A cromatografia em coluna do resíduo proporciona a desejada (í)4,5,5a»6,7»8^-hexa-hidro-6-propil-lH(e 2H)pirazolo/í,3-f_7~ quinolina.

Exemplo 4θ di-cloridrato de (í) 4,5,5a»6,7»8-hexa-hidro-tiazolo/4,5-£_7“ quinolin-2-amina

Durante 12 horas faz-se o refluxo de uma solu ção de 5,00 g (17,15 mmol) de (í ) N- (4,5» 5a,6,7»8-hexa-hidro-6-metil-tiazolo/5,5-f_/quinolin-2-il)-2-metil-propanamida (Exemplo 15) em 15θ ml de clorofórmio contendo 20,6 ml (19,25 mmol) de uma solução 1,07 M de brometo de cianogen© em clorofórmio, sob uma atmosfera de azoto. Concentra-se a solução e faz-se o refluxo do sólido oleoso amarelo resultante em 150ml de ácido clorídrico a 10% durante 12 horas. Arrefece-se a so• luçao, alcaliniza-se com hidróxido de amónio e extrai-se com , clorofórmio. Seca-se o extracto de clorofórmio (sulfato de ma

gnésio), filtra-se e concentra-se para se obter um óleo casta nho. A cromatografia de pressão média (gel de sílica, 5% de metanol/2% de hidróxido de amónio/93% de acetato de etilo) se guida pela formação de sal e recristalização a partir de metanol/éter dietílico proporciona o composto em epígrafe na forma de um sólido bronzeado; pf 277^-279°C (decomposição).

Exemplo 41 mono-cloridrato de 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta/ b_7pi~ ridin-5-ona

A uma solução arrefecida com gelo de 99,4 g (o,675 mol) de 2,3-ciclo-hepteno-piridina (Aldrich Chemical Co.) em 450 ml de ácido acético glacial e 180 ml de ácido sul fúrico concentrado adiciona-se gota a gota uma solução de 96,0 g (0,960 mol) de óxido de crómio (vi) em 200 ml de ácido acético glacial e 60 ml de água. Após a adição remove-se o banho de gelo e agita-se a solução viscosa à temperatura ambiente

O durante a noite. Arrefece-se novamente a mistura para 0 C, al caliniza-se cuidadosamente adicionando gota a gota hidróxido de amónio e extrai-se com clorofórmio. Seca-se (sulfato de ma gnésio) o extracto de clorofórmio, filtra-se e concentra-se para se obter um óleo verde. A cromatografia de pressão média (gel de sílica, 75% de hexano/25% de acetato de etilo) propor ciona 13»2 g de 2,3-ciclo-hepteno-piridina recuperada e 4,8 g (4,4%) de base livre do composto em epígrafe na forma de um óleo amarelo. Este óleo pode converter-se no sal cloridrato e recristalizar-se a partir de 95% de etanol/acetonitrilo para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido branco; pf 155-159°C.

Exemplo 42

5,6-di-hidro-4H-tiazolo/í’,5’!3,47ciclo-hepta/l,2-b_7piridin-2-amina

A uma solução quente de 4,61 g (28,60 mmol)de

6,7,8,9~tetra-hidro-5H~ciclo-hepta/b/piridln-5ona (Exemplo 41) em 50 ml de ácido bromídrico a 48 % adiciona-se gota a go ta uma solução de 5,00 g (31,28 mmol) de bromo em 10 ml de ácido bromídrico.a 48%. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas e depois concentra-se para se obter um óleo laranja. A cristalização em etanol a 95% proporciona 6,93 g (75,5%) de bromidrato de 6-bromo~6,7,8,9~tetra-hidro-5H-ciclo-hepta/b7-piridin-5-ona na forma de um sólido branco; pf 193-195°C.

Durante 2 horas aquece-se em banho de vapor uma solução de 6,78 g (21,12 mmol) de bromodrato de 6-bromo-6,7,8,9~tetra-hidro-5H-ciclo-hepta/b7piridin-5~ona e de 1,93 g (25,35 mmol) de tio-ureia em 100 ml de água. Filtra-se a mistura quente através de uma almofada de Celite para remover uma pequena quantidade de sólido insolúvel. Arrefece-se o fil trado, alcaliniza-se com hidróxido de amónio e recolhe-se um precipitado. A recristalização a partir de acetonitrilo proporciona 4,26 g (92,8%) do composto em epígrafe na forma de um sólido bronzeado; pf 220-222°C (decomposição).

Exemplo 43 di-cloridrato de (í) 5,6,6a,7,8,9-hexa-hidro-7-piOpil-4H-tia~ ΖΟ1Ο-/5’,5’J3,47ciclo-hepta/í,2-b_7piridin-2-amina e di-clori drato de (±)5,6,6a,7,8,9,10,10a-octa-hidro-7~propil-4H-tiazolo/4*,5’!3,47ciclo-hepta/í,2-b_7piridin-2-amina

A uma solução de 3,95 g (18,18 mmol) de 5,6-di-hidro-4H-tiazoloA’,5’:3,47-ciclo-hepta/í,2-b_7piridin-2-amina (Exemplo 42) em 500 ml de acetonitrilo, ao refluxo sob uma atmosfera de azoto, adiciona-se gota a gota 18,0 ml (184,6 mmol) de 1-iodo-propano. Faz-se o refluxo da solução durante 72 horas sob uma atmosfera de azoto e depois arrefece-se e concentra-se para se obter um sólido amarelo. Lava-se o sólido com éter dietílico e seca-se.no vácuo proporcionando 8,02 • (>100%) de iodeto de 2-amino-5,6-di-hidro-7~propil-4H-tiazo- 72 -

lo/5* ,5’ί3,47ciclo-hepta/l,2-b_7piridinio bruto na forma de um sólido amarelo claro, o qual é utilizado sem purificação posterior.

A uma solução de 3,9 g (103,1 mmol) de boro-hidreto de sódio em 500 ml de metanol contendo 10 ml de hidróxido de sódio 6N adiciona-se gota a gota, com agitação,uma solução de 7,93 g (21,48 mmol) do anterior iodeto de piridinio quaternário bruto em 500 ml de uma mistura de metanol e de água (1:1). Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas, arrefece-se para 0°C e acidifica-se cuidadosamente com ácido clorídrico a 10% para se obter pH de 1. A solução ácida agita-se durante 2 horas, concentra-se (para se remover o metanol), alcaliniza-se com hidróxido de amónio para se obter um pH de 10-11 e extrai-se com clorofórmio. Seca-se o extracto de clorofórmio (sulfato de magnésio), filtra-se e concentra-se para proporcionar um oleo vermelho. A cromatografia de pressão média (gel de sílica, 2% de hidróxido de amonio/ 98% de acetato de etilo) seguida pela formação do sal cloridrato e após recristalização a partir de 95% de etanol/acetato de etilo proporciona 1%3 g (21%) de di-cloridrato de (t) 5,6,6a,7,8,9-hexa-hidro-7“propil-4H-tiazolo/5’,5’: 3,47ciclo-hepta/l,2-b_7piridin-2-amina na forma de um sólido bronzeado; pf 281-282°C (decomposição) _e 1,47 g (21%) de hemi -hidrato do di-cloridrato de (í) 5,6,6a,7,8,9,10,lOa-octa-hidro-7-propil-4H-tiazolo/4’,5’:3,47ciclo-hepta/l,2-b_7piridin-2-amina na forma de um sólido castanho; pf 237-242°C (decomposição ) .

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   - 1& Processo para a preparação de um composto com a fórmula Ila em que

   HET é escolhido no grupo que consiste em

   R é alquilo, alquenilo, ciclo-alquil-alquilo ou aril-alquilo; R* é hidrogénio, alquilo, ou NR^JR no qual é hidrogénio ou 4 , , alquilo e R e hidrogénio, alquilo, alquenilo, ciclo-alquil$2 í? 2 -alquilo, aril-alquilo, -C-R ou -C-OR ; n » 0, 1 ou 2; e dos seus isómeros geométricos e ópticos correspondentes; ou de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente, caracterizado por se reduzir um composto da fórmula na qual

   X é cloreto, brometo ou iodeto, e R, HET e n são como definidos anteriormente, com um hidreto metálico complexo num solvente inerte, e se desejado separar-se a mistura racémica de fórmula lia, por um processo convencional, utilizando um ácido òpticamente activo, nos seus enantiómeros para se obter um composto de fórmula (+)lla ou fórmula (-)lla, e se desejado converter-se o composto resultante de fórmula Ha no sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por meios convencionais e, se também desejado, converter-se o sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável num composto de fórmula lia por um processo convencional.

   fórmula Ilb

   X em que HET é seleccionado no grupo que consiste em R¹ R¹ R¹ R¹ A M . H H I p 1 XI .

   1 o h ο

   R^x é hidrogénio, alquilo ou NR^JR na qual R^J é

   4 / # alquilo e R e hidrogénio, alquilo, alquenilo, hidrogénio ou ciclo-alquilP 2 ff 2 -alquilo, aril-alquilo, -C-R ou -C-OR ; n = 0, 1 óu 2; e os seus isómeros e ópticos correspondentes; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente, caracterizado por fazer-se contactar um composto de fórmula ch₃ na qual

   HET e n são como definido anteriormente com brometo de cianog-énlo seguido por hidrólise com um ácido tal como ácido clorí drico e, se desejado, separar-se a mistura racémica de fórmula Ilb, por um processo convencional, utilizando um ácido òpticamente activo, nos seus enanteómeros para se obter um composto de fórmula (+)llb ou fórmula (-)llb, e se desejado, con verter-se o composto resultante de fórmula Ilb no sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente por processos convencionais e, se também desejado, converter-se o sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente num composto de fórmula Ilb por processos convencionais.

   - 3* Processo para a preparação de um composto com a fórmula Hc

   R¹ i

   R¹ t

   Λ qual R é alquilo < ou NR³R^ na qual R‘ ou aril-alquilo;

   é hidrogénio ou

   -C-OR , na hidrogénio, alquilo