NO163406B

NO163406B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinonderivater.

Info

Publication number: NO163406B
Application number: NO861617A
Authority: NO
Inventors: Nicholas A Meanwell; John J Wright
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-04-25
Filing date: 1986-04-24
Publication date: 1990-02-12
Also published as: SG29092G; AU5641386A; CY1641A; DK80291A; IL78581A0; LU86406A1; EG18104A; DE3614132A1; DK165248B; BE904671A; FI83316B; GR861086B; DK164868B; FI861684A; SE8601907D0; OA08242A; HUT42089A; GB8610037D0; HK64492A; DK165249C

Abstract

Imidazokinolinonderivat med formelen (D der RI betyr halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller trifluor- metyl, R2 betyr hydrogen, halogen, laverealkyl eller lavere- alkoksy, R3 betyr hydrogen, halogen, laverealkyl eller lavere- alkoksy og R4 betyr hydrogen eller laverealkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Forbindelsene har fosfodiesterase-inhibitorvirkning, blodplate- antiggregeringsvirkning og kardiotonisk virkning. Forbindelsenes fremstilling beskrives.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk aktive lmidazokinollnonderivater.

Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en rekke hittil ukjente 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolln-2-on-derlvater, som er fosfodiesteraseinhibitorer, blodplateantlaggregatorer og kardlotonlske midler.

Som en strukturell klasse kjennes forholdsvis få 1,3-dlhydro-2H-imldazo[4,5-b]kinolin-2-oner, idet følgende kjemiske litteratur belyser teknikkens stand.

I Kozak et al., "Bull. Intern. Acad. Polonaise", 1930A, 432-

438 (Chem. Abs., 25, 5400), beskrives den usubstituerte forbindelse 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on med formel 1.

Ifølge Musial, "Rocznikl Chem.", 1951, 25, 46-52 (Chem. Abs.,

1953, 47f 4885f), syntetiseres 1,3-derivater av 1 som belyst ved formel 2.

I Fryer et al., "J. Org. Chem.", 1977, 42. 2212-2219, beskrives den 3,7,9-trlsubstituerte forbindelse med formel 3

i

I Reid et al., "Chem. Ber.", 1956, 89, 2684-2687, beskrives syntesen av 1,3-dlfenylderlvater med formel 4

i i

I de ovenfor angitte referanser er det ikke omtalt noen farmakologisk anvendelse for 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-kinolin-2-on-strukturer idet disse referanser er av ikjemlsk natur.

i Forskjellige derivater av heterocykliske tetrahydroimidazo-[2,l-b]kinozolin-2-on-forbindelser (5) har vært undersøkt med henblikk på blodplateinhibering og kardlotoniske egenskaper.

I US-PS 3 932 407 behandles for eksempel en rekke' forbindelser av tetrahydroimidazo[2,l-b]kinazolin-2-on-typen, som er nyttige som blodplateantiaggregeringsmidler og/eller antihypertensive midler og/eller bronkodilatoriske midler. Anagrelid (6) er spesielt foretrukket blant denne rekke forbindelser og er underkastet omfattende undersøkelser, for eksempel av J.S. Fleming et al., "New Drugs Annual: Cardio-vascular Drugs", Haven Press, s. 277-294, New York (1983).

I US-PS 4 256 748 beskriver en rekke forbindelser med formel 7 som inhibitorer av aggregeringen av blodplater og med kardiotonisk aktivitet.

Som typisk eksempel på disse forbindelser skal nevnes RO 14-2525 (R4=CH3, R<3>=H, R<2>=6-CH3, R<1>=7-Br) og RO 13-6438 (R<4>=CH3, R<3>=H, R<2>=6-CH3, R<1>»!!).

Foreliggende oppfinnelse angår en hittil ukjent rekke 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-oner med verdifulle farmakologiske egenskaper som spesielt gjør dem nyttige som kardiotoniske midler og/eller inhibitorer av fosfodiesterase og normal blodplateaggregering. Formel I og formel XII nedenfor gjengir forbindelsene Ifølge oppfinnelsen og det i foreliggende søknad anvendte rlngnummererlngssystem.

For inhibering av fosfodiesterase og blodplateaggregering hos pattedyr kan en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller formel XII nedenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav administreres til et pattedyr; som har behov for slik behandling. Ved administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller XII nedenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan den inotropiske hjerteaktivitet hos et pattedyr med behov for dette, økes.

I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinonderivjater med den generelle formel XII

i

der

Ri betyr halogen, C^_£-alkyl, C^_^-alkoksy eller

trifluormetyl;

R2 betyr hydrogen, halogen, C1_4~alkyl ellér ci_4~

alkoksy;

R3 betyr hydrogen, halogen, C1_4-alkyl eller C 1_.-alkoksy; og

R4 betyr hydrogen eller C^_^-alkyl; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Den i foreliggende søknad anvendte betegnelse i"halogen" omfatter fluor, jod og aller helst brom og klor, og; angivel-sen "C^_^-alkyl" angir en forgrenet eller uforgrenet mettet hydrokarbonkjede inneholdende fra 1-4 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, tert-butyl, og lignende. Betegnelsen "alkyl med 1-4 karbonatomer" og "laverealkyl" anvendes 1 fleng med spesifikke betegnelser som er angitt ved konvensjonelle symboler, det vil si

Me = CH3, Et = C2H5, og så videre.

Betegnelsen "C^_^-alkoksy" omfatter metoksy, etoksy, isopropoksy, tert-butoksy, og lignende.

Forbindelsene med formel XII kan fremstilles ved at man:

(a) reduserer et substituert hydantoin med formel XIII

der a og b er hydrogen eller sammen utgjør en kovalent binding, og R^, R2, R3 og R4 har den ovenfor angitte betydning, og (b) hvis nødvendig behandler det reduserte materialet med et

oksydasjonsmiddel; eller

(c) dehydrogenerer en forbindelse med formel XIIIB

der Ri, R2, R3 og R4 har den ovenfor angitte betydning;

eller

(d) alkylerer en tioforbindelse med formel XIV

hvor , R2, R3 og R4 har den ovenfor angitte betydning, med R5X, hvori R5 betyr laverealkyl og X betyr en avspaltbar gruppe som mesylat, tosylat, fosfat, sulfat og halogen, for dannelse av en alkylert tioforbindelse med formel XV | der Ri, R2, R3 og R4 har den ovenfor angitte betydning, og omdanner forbindelsen med formel XV til forbindelsen med formel XII; eller <1 >(e) oksyderer en forbindelse med formel Ila j

1

der Ri, R2, R3, R4. a og b har den ovenfor, angitte betydning, under dannelse av det ønskede produkt med

formel XII; ,

og derefter, hvis ønskelig, omdanner en oppnådd forbindelse med formel XII til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Reduksjonen av hydantoinmellomprodukter med formel II utføres ved hjelp av konvensjonelle kjemiske eller katalytiske fremgangsmåter. For eksempel kan hydantoiner med formel II reduseres kjemisk ved behandling med hydrogenjodid og rødt fosfor i henhold til den ovenfor angitte fremgangsmåte ifølge Kozak et al. Katalytisk hydrogenering foretrekkes spesielt og utføres med en overgangsmetallkatalysator, fortrinnsvis palladium på karbon, i et egnet reaksjonsinert oppløsnings-middel slik som dlmetylformamid. Reduksjonen utføres ved romtemperatur og når hydrogenopptaket i det vesentlige er ferdig, oppvarmes reaksjonsblandingen og filtreres eller oppvarmes eventuelt til ca. 100°C i 1-4 timer før filtrering. I enkelte tilfeller består den ved konsentrering av filtratet oppnådde rest overveiende av det ønskede produkt med formel I som lett oppnås ved ringslutning og aromatisering til det kondenserte kinollnringsystem. I andre tilfeller består resten overveiende av ikke-ringsluttet aminohydantoin med formel Ila (der a og b samt R^ , R2 og R3 har den ovenfor angitte betydning), som fremkommer ved reduksjon av nitro-hydantoin med formel II eller 4,5-dihydrokinolin-mellomproduktet med formel I Ib (der R^, R2 og R3 har den ovenfor angitte betydning). I andre tilfeller består resten overveiende av en blanding av mellomprodukter med formel Ila og IIb sammen med det ønskede produkt med formel I. Uten å være bundet av noen spesiell teori antas det at transformasjonen av et nitrohydantoin med formel II til produktet med formel I omfatter reduksjon av nitrogruppen og den olefiniske dobbeltbinding til det tilsvarende amin med formel Ila (der a og b er hydrogen). Ringslutning efterfølger eller skjer samtidig med dannelse av produktet med formel I eller 1,3,9,9a-tetrahydr<p>kinolinmellomproduktet med formel Ilb, som aromatiseres ved dehydrogenering.

I

I de tilfeller der reaksjonen ikke løper ferdig, behandles resten med et oksydasjonsmiddel slik som jod i et( alkanol-oppløsningsmiddel slik som metanol, dlmetylformamld eller lignende ved tilbakeløpstemperatur. Under disse betingelser ringsluttes aminer med formel Ila under dannelse av 'produkter med formel I eller tetrahydrokinolinmellomprodukter med formel Ilb, idet oksydasjon av den sistnevnte forbindelse gir det ønskede 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-oner med formel I. Forbindelsene med formel Ila og Ilb faller innenfor oppfinnelsens rammer. Når jod anvendes, isoleres !produktet med formel I på baseform ved sekvensielt å behandle reaksjon sb land i ngen med vandig natriumtiosulfat og alkalimetallkarbonat slik som natriumkarbonat. Omdanningen av baseformen til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter skjer på konvensjonell måte.

i i

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen er slike der anionet ikke signifikant bidrar til saltets toksisitet eller dets farmakologiske aktivitet, og disse salter er som sådanne farmakologisk ekvivalent med basene med formel I og XII nedenfor. Saltene foretrekkes vanligvis for medisinsk anvendelse. I enkelte tilfeller er de i besittelse av fysiske egenskaper som gjør dem mere ønskelige for farmasøytiske formuleringsformål, nemlig oppløselighet, ikke-hydroskopegenskaper, kompressibilitet med henblikk på tablettdannelse samt kompatibilitet med andre bestanddeler, hvorved stoffet kan anvendes til farmasøytiske formål. Som angitt ovenfor fremstilles saltene på konvensjonell måte, for eksempel ved behandling av en base med formel I eller XII nedenfor med den valgte syre, fortrinnsvis i oppløsning. Saltene kan også fremstilles ved metatese eller ved behandling med en ionebytteharpiks under betingelser der anionet av et salt av forbindelsen med formel I erstattes av et annet anion under betingelser som tillater separering av de ønskede former som ved utfelling fra oppløsning eller ekstrahering i et oppløsningsmiddel eller eluering fra eller retensjon på en ionebytteharpiks. Farmasøytisk aksepterbare syrer for anvendelse ved dannelse av salter av forbindelsene med formel I omfatter salt—, bromhydrogen—, jodhydrogen-, sitron—, eddik—, propion—, benzo-, mandel—, svovel-, fosfor—, salpeter—, slim-, isotion— metansulfon—, etansulfon—, p—toluensulfon—, palmitin—, heptan— og andre syrer.

De ved fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendte hydantoiner med formel II der a og b er hydrogen, kan fremstilles som beskrevet av Connors et al., "J. Chem. Soc", 2994-3007 (1960), noe som belyses ved følgende reaksjonsskjerna:

Metode A

I metode A betyr "X"-symbolet i mellomproduktene med formel III en egnet avspaltbar gruppe som mesylat, tosylati, fosfat, sulfat og halogen, fortrinnsvis klor eller brom. Slike forbindelser er kommersielt tilgjengelige eller de kan oppnås ved hjelp av metoder kjent i denne teknikk. For eksempel kan mellomproduktet med formel III, 2,3-dimetyl-6-nitrobenzyl-klorid, fremstilles fra 2,3-dimetyl-6-nitroanilin på konvensjonell måte i overensstemmelse med følgende skjema:

i

2,3-dimetyl-6-nitrobenzylalkoholen som er forstadiet til benzylkloridet III, kan lett forestres for ytterligere å danne mellomprodukter med formel II som mesylatet, tosylatet, fosfatet, sulfatet, og lignende. I trinn I i metode A kondenseres benzyl-X-utgangsmaterialet III, for eksempel orto-nitro-Ri,R2,R3~substituert benzylklorid med dietyl-acetamidomalonat i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som etanol, metanol, n-propanol, acetonitril eller dimetylformamid I nærvær av en passende alkalimetallbase som natriummetoksyd, natriumhydroksyd, natriumkarbonat, og lignende ved temperaturer innen området 50-150°C under fremstilling av dietyl-a-acetamido-2-nitrobenzylmalonat-mellomproduktene med formel IV. Reaksjonstiden varierer i en viss grad avhengig av det valgte oppløsningsmiddel, alkall-metallsalt og temperatur. Når det gjelder et natriummetoksyd i etanol utføres omsetningen ved tllbakeløpstemperatur innen et tidsrom på 1-24 timer. I trinn II oppnås fenylalaninet med formel V ved å tilbakeløpskoke benzylmalonatestrene IV 1 en sterk syre som 50 %- lg saltsyre. I trinn III behandles fenylalaninet V med kallumcyanat ved ca. 100°C og blandingen surgjøres for dannelse av aminokarbonylfenylalaninmellom-produktene med formel VI. I trinn IV ringsluttes mellomproduktene med formel VI under dannelse av de substituerte hydantoiner med formel II, der a og b er hydrogen. Ringslutning under dannelse av hydantoinmellomproduktene skjer under sure betingelser, for eksempel i 50 #-ig saltsyre ved 100°C eller ved tilbakeløpskoking i etanol i hydrogenklorid.

Hydantoiner med formel II, der a og b er hydrogen, kan også oppnås i overensstemmelse med følgende reaksjonsskjema:

I

Metode B

Metode B omfatter alkylering av natriumsaltet av étylhydan-toin-5-karboksylat med et benzylmellomprodukt med formel III efterfulgt av hydrolytisk dekarboksylering av det alkylerte mellomprodukt. I trinn I omsettes benzylmellomproduktet med formel III med etylnatriumhydantoin-5-karboksylat (VII) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler omfatter alkoholer som metanol, etanol, propanol;, isopro-panol, og lignende, så vel som andre oppløsningsmidler som generelt anvendes ved alkylerlngsreaksjoner som acetontril, dimetylformamid og lignende. Foruten det foretrukne natriumsalt av hydantoinesteren kan andre sterke alkalimetallsalter som kalium- og litiumsaltet anvendes. Omdannelsen < av hydantoin-5-karboksylatmellomproduktene med formel iVIII til hydantoiner med formel II skjer under konvensjonelle hydrolyse-og dekarboksyleringsbetingelser for eksempel som ved oppvarming av hydantoinet med formel VIII med 50 #-ig saltsyre. I Hydantoinene med formel II der a og b sammen utgjør en kovalent binding, kan fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge Billek, "Monatsh", 1961, 92, 352-360 (Chem. Abs., 1962, j56 , 3945 ), som belyses ved følgende reaksj onsskj ema.

Metode C

II (a+b =kovalent binding)

Metode C omfatter kondensering av et substituert benzaldehyd med formel IX med hydantoin X i nærvær av smeltet natriumacetat i eddiksyreanhydrid ved forhøyede temperaturer, for eksempel 100-160°C). Hydrolyse av det i trinn oppnådde N-acetylmellomprodukt XI utføres konvensjonelt med et alkali-metallhydroksyd som natriumhydroksyd under dannelse av benzylidinhydantoin med formel II, der a og b sammen utgjør en kovalent binding.

En foretrukket gruppe forbindelser er slike med formel XII, der Rj_, R2 og R3 er bundet til henholdsvis 6-, 7- og 8-stillingen og aller helst en gruppe av den type der R^, R2 og R3 er bundet som anført og R4 er hydrogen.

Forbindelsene med formel XII oppnås ved fremgangsmåten anført for forbindelser med formel I. Således oppnås forbindelsene med formel XII

der Ri betyr halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller trifluormetyl,

R2 betyr hydrogen, halogen, laverealkyl eller laverealkoksy, R3 betyr hydrogen, halogen, laverealkyl eller laverealkoksy og R4 betyr hydrogen eller laverealkyl ved en fremgangsmåte som karakteriseres ved at man

(a) reduserer et substituert hydantoin med formel XIII

der a og b er hydrogen eller sammen utgjør en kovalent binding, og der Rj, R2, R3 og R4 har den ovenfor angitte betydning, og (b) hvis ønskelig behandler det reduserte materialet med en oksydasjonsmiddel slik som jod.

Den ovenfor angitte fremgangsmåte er analog med den tidligere beskrevne fremgangsmåte omfattende reduksjon av et hydantoin med formel II og eventuelt behandling av redusert materiale med et oksydasjonsmiddel som jod. I overensstemmelse med dette utføres reduksjonen av hydantoinmellomprodukter med formel XIII ved konvensjonelle kjemiske eller katalytiske metoder. For eksempel kan hydantoinet med formel XIII reduseres kjemisk ved behandling med hydrogenjodid og rødt fosfor i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge Kozak et al., ovenfor. Katalytisk hydrogenering foretrekkes spesielt og utføres med en overgangsmetallkatalysator, fortrinnsvis palladium på karbon, i et passende reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel slik som dimetylformamid. Reduksjonen utføres ved romtemperatur og når hydrogenopptaket i det alt vesentlige er ferdig, oppvarmes reaksjonsblandingen og filtreres eller oppvarmes eventuelt til ca. 100° C i et tidsrom på 1-4 timer før filtrering. I enkelte tilfeller består resten som er oppnådd ved konsentrering av filtratet, hovedsakelig av det ønskede produkt med formel XII, som er frembragt ved lett forløpende ringslutning og aromatisering under dannelse av det kondenserte kinolinringsystem. I andre tilfeller består resten hovedsakelig av det ikke-ringsluttede aminohydantoin med formel XIIIA (der a og b, R^, R2. R3, R4 har den ovenfor angitte betydning), som fremkommer ved reduksjon av nitro-hydantoin med formel XIII eller 1,2,9,9a-tetrahydrokinolin-mellomproduktet med formel XIIIB (hvori R^, R£, R3 og R4 har den ovenfor angitte betydning). I andre tilfeller består resten hovedsakelig av en blanding av mellomproduker med formel XIIIA, XIIIB sammen med det ønskede produkt med formel XII. Uten å ønske å være bundet av noen spesiell teori, antas transformasjonen av et nitrohydantoin med formel XIII til produktet med formel XII å innebære reduksjon av nitrogruppen og den olefiniske dobbeltbinding til det tilsvarende amin med formel XIIIA, der a og b er hydrogen. Ringslutningen følger efter eller skjer samtidig til dannelse av produktet med formel XII eller 1,3,9,9a-tetrahydrokinolin-mellomproduktet med formel XIIIB som aromatiseres ved dehydrogenering.

I de tilfeller der reaksjonen er ufullstendig, behandles resten med et oksydasjonsmiddel som jod i et alkanoloppløs-ningsmiddel som metanol eller dimetylformamid eller lignende

i

ved tilbakeløpstemperatur. Under disse forhold forløper ringslutningen av aminer med formel XIIIA til produktene med formel XII eller tetrahydrokinolin-mellomproduktene med formel XIIIB, idet de sistnevnte oksyderes til de ønskede 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-oner med formel XII. Forbindelsene med formel XIIIA og XIIIB er omfattet av foreliggende oppfinnelse. Når jod anvendes, ijsoleres produktet med formel XII på baseform ved sekvensiell behandling av reaksjonsblandingen med vandig natrlumtlosulfat og alkalimetallkarbonat slik som natriumkarbonat. Omdanning av baseformen til farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter skjer på konvensjonell måte.

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel XII karakteriseres ved at man

(a) alkylerer en tioforbindelse med formel XIV

der R^, R2 , R3 og R4 har den ovenfor angitte betydning, med R5X, der R5X er laverealkyl og X betyr en avspaltbar gruppe slik som mesylat, tosylat, fosfat, sulfat og halogen, fortrinnsvis klor eller brom, under dannelse av en alkylert tioforbindelse med formel XV (b) og derefter hydrolyserer forbindelsen med formel XV,

fortrinnsvis under sure betingelser, under dannelse av forbindelsen med formel XII.

Med hensyn til fremstilling av hydantoiner med formel XIII, der a og b utgjør en kovalent binding, kan fremgangsmåten som beskrevet av Billek, ovenfor, anvendes.

Videre kan hydantoiner med formel XIII oppnås ved omsetning av et hydantoin-5-fosfonat med formel XVI, der R4 betyr hydrogen eller laverealkyl, med et 2-nitrobenzaldehyd med formel IX<*> (der Rj_, Rg og R3 har den ovenfor i forbindelse med formel XII anførte betydning), hvilket belyses med følgende reaksjonsskjerna:

Metode D

Omsetningen utføres bekvemt ved romtemperatur ved tilsetning av fosfonater (XVI) til en molekylær ekvivalent av natrium oppløst 1 et alkanoloppløsningsmlddel slik som etanol, fulgt av tilsetning av benzaldehydet (IX<*>, der R-^, R2 og R3 har den i forbindelse med formel XIII anførte betydning). Kun et relativt kort tidsrom er nødvendig for at reaksjonen skal være ferdig (for eksempel 0,5 til 7 timer), og hydåntoinet (XII hvori a + b = en kovalent binding) isoleres ved at man konsentrerer reaksjonsblandingen og vasker resten méd vann. De således oppnådde hydantoinderivater (XIII, der a + b = kovalent binding) består ofte av en blanding av geometriske isomerer der den overveiende isomer inneholder vlnylprotonet (der dette er tilstede) som gir resonans i det nedre området av NMR-spekteret. Ved den foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel XII ut fra hydantoiner (XIII hvori a + b = kovalent binding) er det like-gyldig hvilken isomer som anvendes, da dobbeltbindingen reduseres.

Når det gjelder fremstilling av 1,3-dihydro-2Hfimidazo-[4,5—b]kinolin-2-tioner med formel XIV anvendes følgende omsetninger:

I trinn 1 i metode E kondenseres aldehydet (XVII, der Rj , R2 og R3 har den i forbindelse med for XIV anførte betydning) med R4-2-tiohydantoin (XVIII, der R4 er hydrogen eller laverealkyl) i vandig etanol eller morfolin eller piperidin ved dampbadtemperatur. I trinn 2 fjernes beskyttelsen for aminfunksjonen i XIX ved oppløsning av materialet i ren trifluoreddiksyre i nærvær av anisol under dannelse av anilin-mellomproduktet XX. Ringslutning av XIX ble utført ved behandling med pyridiniumtosylat i difenyleter ved 180°C under dannelse av tionet XIV.

En variant av metode E medfører erstatning av R4~tiohydan-toinet I trinn 1 med hydantoin og kondensering med fosfonat XVI. Efterfølgende hydrolyse, trinn 2, og ringslutning, trinn 3, gir de angjeldende forbindelser med formel XII. For eksempel gir følgende rekke reaksjoner 1,3-dihydro-7,8-dimetyl-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on:

Som angitt ovenfor har forbindelsene med formel XII eller farmasøytisk akseptable salter derav, farmakologiske egenskaper som gjør dem særlig nyttige som fosfodiesteraseinhibitorer, blodplateantiaggregatorer og/eller kardiotoniske midler. Med hensyn til sistnevnte virkning forsterker forbindelsene ifølge oppfinnelsen selektivt den myokardiale kontraksjonskraft, hvorved hjerteventriklene pumper blodet ut i periferien. Således er de omtalte forbindelser nyttige for helbredende eller profylaktisk behandling av hjertetilstander slik som myokardialsvikten, der en økning av positiv inotropisk aktivitet er ønskelig. Foretrukne forbindelser øker kontraksjonskraften uten overdrevent å øke hjerte-frekvensen.

Blodplateaggregering betraktes som en del av en kompleks fysiologisk mekanisme ved dannelse av en trombe i det vaskulære system. Tromboemboli-fenomener, det vil si dannelse av tromber, inngår ved hemostaser og et antall lidelses-tilstander hos pattedyr, herunder tromboflebitis, flebtrombose, cerebral trombose, coronar trombose og trombose i blodkar i retina. En økning av tendensen til blodplateaggregering, av og til kalt blodplateadhesivitet, iakttas efter fødsel, kirurgiske operasjoner som coronar-arteri-bypass-kirurgi, organtransplantasjon, angioplastik, proste-tisk hjerteventilimplantasjon for å nevne noen eksempler, og ved iskemiske hjertelidelser, arteriosklerose, multipel sklerose, intrakranielle tumorer, tromboembol! og hyper-lipidemi, jfr. A. Poplawski et al., "J. Atherosclerosis Research", 8, 721 (1968). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som har antitrombogene (inhiberer blodplateaggregering) egenskaper og fosfordiesterase-inhiberende egenskaper, er nyttige for å motvirke eller behandle tilstander som omfatter blodplateaggregering og tromboser som nevnt ovenfor. Litteratur som vedrører profylaktiske eller terapeutiske aktiviteter av fosfordiesterase-inhiberende forbindelser, omfatter følgende: S.M. Amer, "Cyclic Nucleotides as Targets for Drug Design", "Advances in Drug Research", bind 12, 1977, Academic Press, London, s. 1-38; I. Weinryh et al., "J. Pharm. Sei.", s. 1556-1567 (1972); S.M. Amer et al., "J. Pharm. Sei.", bind 64, s. 1-37 (1975); og D.N. Harris et al., "Enzyme Inhibitors as Drugs", McMillan & Co., redaktør - M. Standler, s. 127-146 (1980). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen anses å ha antimetastatisk potensiell som følge av forbindelsenes blodplate-inhiberende egenskaper.

De farmakologiske egenskaper av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan påvises ved hjelp av konvensjonelle in vitro- og in vivo-biologiske prøver som for eksempel de følgende:

In vivo- inhiberlng av blodplateaggregering

Agglomeratmetoden ifølge Born (1) som modifisert av Mustard et al., (2), ble anvendt ved vurdering av in vitro-aktiviteten av de forskjellige forbindelse med henblikk på inhibering av adenosindisfosfat (ADP)- og kollagenindusert blodplateaggregering. Blodplaterikt plasma, PRP, ble separert ved hjelp av sentrifugering fra citratbehandlet (3,8#) kaninblod. ADP i en sluttkonsentrasjon på 0,5 yg/ml eller 0. 05 ml av en kollagensuspensjon fremstilt ifølge den av Evans et al. (3) beskrevne metode, ble anvendt for å indusere aggregering. De forskjellige prøvede forbindelser ble oppløst i dimetylsulfoksyd, DMSO, slik at 5 jjI tilsatt til det blod-platerike plasma ga den ønskede prøvekonsentrasjon. Det ble foretatt bærerkontrollforsøk som ble sammenlignet med aggregering indusert i blodplaterikt plasma inneholdende forskjellige konsentrasjoner av prøveforbindelsene. Det ble oppnådd dosisresponskurver og effektiv konsentrasjon (EC50-verdier) ble beregnet. Ved denne prøve er ECsg-verdiene for dipyridamol, et klinisk nyttig antitrombogent middel,

>512 jig/ml mot ADP og 245 jig/ml mot kollagen. Resultatene for forskjellige forbindelser med formel I og XII er oppført i tabell I nedenfor.

1. G.V.R. Born, "J. Physiol.", London, 162, 67P (1962).

2. J.F. Miistard, B. Hegardt, R.C. Rowsell og R».L. MacMillan, "J. Lab. Clin. >Med.", 64, 548 (1964). 3. G. Evans, M.G. Marian, M.A. Packham, E.E. Nishizawa, J.E. Mustard og E.A. Murphy, " J .. Exp. Med. " , 128, 877 (.1968).

Inhiberlng av blodplateaggregering efter oral administrering Denne prøve nevnes av og til i teknikken som en ex vivo-metode og ble opprinnelig beskrevet av Fleming et al., "Aren. Int. Pharmacodyn. Ther.", 199, 164 (1972). I korthet utføres prøven i det alt vesentlige som følger: Aggregometrl utføres in vitrp som beskrevet ovenfor på blodplaterikt plasma oppnådd fra rotter, som er dosert enten med prøvéforbindelser eller med bæreren. I alle tilfeller bestemmes aktiviteten 2 timer efter oral administrering av legemidlet i forskjellige doser ved sondeinnføring som en suspensjon i 0,956 vann pluss noen få dråper "Tween 20". Lege-middelaktivlteten uttrykt som EDsø-verdier (det vil si den dose som er nødvendig for å inhibere den induserte aggregering med 50#) beregnes ut fra de resultater som oppnås med grupper bestående av 10 dyr som var behandlet- med forskjellige doser av prøveforbindelsene, sammenlignet med spesielle kontrollgrupper.

Ved denne prøve er EDsø-verdien for dipyridamol større enn 100 mg/kg og er 4,9 mg/kg for anagrelid. Resultatene er anført i tabell I nedenfor for forskjellige,forbindelser med formel I og formel XII nedenfor.

Inhiberlng av cyklisk AMP- fosfodiesterase

Denne prøve ble utført 1 det alt vesentlige som beskrevet av Thompson et al., "Methods in Enzymology", 38, 205-212 (1974). I korthet inkuberes tritium-merket cyklisk adenosinmono-fosfat, cAMP, med et fosfodiesterase (PDE)-enzym som er oppnådd fra humane blodplater, hvilken fosfodiesterase omdanner en del av cAMP til 5'AMP i kulturglass. Denne reaksjon avsluttes ved neddypping av glassene I et kokende vannbad, hvorefter de anbringes på is, og en mengde slange-gift settes til hvert glass. Dette omdanner under en annen inkubering 5'AMP til adenosin. Ionebytteharpiks tilsettes for å binde det resterende cykliske AMP. Glassene sentrifugeres for å sedimentere harpiksen, og en del av den klare| super-natant (som inneholder radioaktivt adenosin) telles I en væskescintillasjonsteller. cAMP-fosfodiesterase-inhiberings-aktiviteten av en prøveforbindelse bestemmes ved preinkubere PDE-enzympreparatet med prøveforbindelsen. Dosis^espons-verdier oppnås og aktiviteten av prøveforbindelsen angis som den molare (M) konsentrasjon av prøveforbindelsen som inhiberer 505t av PDE-aktiviteten (ICcn-verdier). Veid denne prøve er ICsø-verdien av milrinon, et kjent inptropisk middel, 2 x IO"<7> molar. Resultater for forskjelligejforbin-delser med formel I og formel XII nedenfor er anført 1 tabell I nedenfor.

In vitro inotroplsk aktivitet

I

Basisprøven er en modifikasjon av prøven som beskrevet av Anderson, "Drug Development Research", 3, 443-457 (183). I korthet avlives marsvin ved cervikal diskolasjon og hjertet blottlegges hurtig. Silketråd-bånd anbringes på venstre atria og disse fjernes fra dyrene og anbringes i vevbad;, der de påvirkes elektrisk. Efter en innledende ekvilibrerings-periode behandles de angjeldende atria med propanolon i en konsentrasjon av 10~<5> molar (M). Dette undertrykker den naturlige kontraksjonskraft, men gjør også atria mere følsom overfor den positive inotropiske virkning av fosfodijesterase-inhibitorer. Et legemiddels evne til å øke kontraksjonskraften vurderes. Dosisresponskurver for prøveforbindelsene oppnås og angis prosentualt i forhold til propanololkontroll-verdien. Hvis ønskelig kan også den kronotropiske respons av høyre atria som slår spontant, også vurderes. Resultatene anføres i tabell II nedenfor for forskjellige forbindelser med formel I og formel XII nedenfor. <!>

i

In vivo inotropisk aktivitet

Denne prøve utføres med fritter som følger.

Fritter, som er underkastet faste og anestetiseres, forsynes med instrumenter for undersøkelse av hemodynamiske parametre så vel som høyre ventrikulær kontraksjonskraft, idet det anvendes en Walton-Brodie åpen strain-gauge-bue. Legemidlene administreres intraduodenalt som oppløsninger i DMSO (1 ml eller mindre) og innvirkningene på myokardial kontraksjonskraft og andre parametre registreres i 60 minutter efter dosering. Endringer i kontraksjonskraft som følge av legemiddelbehandling uttrykkes som prosentvis forandring i forhold til pre-dosiskontroll.

Ved denne prøve gir milrinon en 52% økning i RVCF (høyre ventrikulær kontraksjonskraft) ved 3 mg/kg. Resultatene for forskjellige forbindelser med formel I og formel XII nedenfor er anført i tabell II nedenfor. Som angitt ovenfor kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes ved en terapeutisk metode for inhiberlng av fosfodiesterase samt blodplateaggregering i pattedyr, hvilken fremgangsmåte omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I ellér formel XII nedenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til et pattedyr med behov for slik behandling. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også anvendes ved en terapeutisk metode for å øke den Inotropiske hjerteaktivitet, hvilken metode omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller XII nedenfor, fortrinnsvis en forbindelse valgt blant gruppen: 7- fluor-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-om, 8- metyl-l ,3-dihydro-2H-imidazo[4 ,5-b]kinolin-2-on!, 1,3-dihydro-7,8-dimetyl-2H-imidazo[4, 5-b]kinolin-2-on, 1,3-dihydro-8-klor-7-metyl-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on,

8-metyl-l ,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4 ,5-b]kino|lin-2-on, til et varmblodig dyr og herunder mennesker, som har behov for en slik behandling.

Den anvendte dosering ved de angjeldende terapeutiske metoder vil variere i avhengighet av administreringsform, den valgte spesielle forbindelse, pasienten som behandles samt den ønskede virkning. Som passende effektive doser i dyr kan det anvendes fra 0,5 til 30 mg/kg kroppsvekt oralt og| fra 0,05 til 10 mg/kg kroppsvekt parenteralt (vanligvis i form av subkutan, intramuskulær eller Intravenøs injeksjon'). Det er åpenbart at den effektive enhetsdose til mennesker vil være fra 0,1 til 30 mg og fortrinnsvis fra 0,5 til 20 mg admini-strert 1-3 ganger daglig. I overensstemmelse med konvensjonell klinisk praksis kan den effektive dose bestemmes ved å administrere en forbindelse med formel I i en dose som I det alt vesentlige er mindre enn den dose av forbindelsen som anses for å være effektiv, og derefter å øke dosen trinnvis Inntil den ønskede virkning oppnås.

De følgende eksempler skal belyse oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i °C og smeltepunktene er bestemt med et Thomas Hoover-kapillarapparat og er ukorrigert'. Konvensjonelle forkortelser anvendes ved angivelse av kjernemagne-tiske resonansspektra, NMR, der tetrametylsilan anvendes som Intern referanse og data for kjemisk skift angis i ppm.

EKSEMPLER:

a) FREMSTILLING AV UTGANGSFORBINDELSER

Eksempel I

Metode A Fremstilling av hydantoinmellomprodukter med formel II, der a og b er hydrogen, ved tilpasning av metoden ifølge Conners et al. ovenfor.

(a) 5- f ( 2 . 3- dimetyl- 6- nitrofenvlImetyll- 2. 4- lmidazolidindion (Rx = H, R2 = R3 = CH3).

Trinn 1 Dietyl - 2- ( acetylamlno)- 2-[( 2 . 3- dimetyl- 6- nltrofenyl ) metyllpropandloat

Natrium (3,38 g, 0,15 gatom) ble oppløst i 600 ml etanol og dietylacetamidoalonat (29,04 g, 0,13 mol) ble tilsatt i en porsjon. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og en oppløsning av 2,3-dimetyl-6-nitrobenzylklorid (26,70 g, 0,13 mol) i 30 ml etanol ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer, omrørt ved romtemperatur I 12 timer og så konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. De forenede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdampet, noe som ga en viskøs olje som ble filtrert gjennom en propp av silikagel 15,24 cm x 3,81 cm under anvendelse av dietyleter som elueringsmiddel. Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten oppløst I diklormetan og fortynnet med heksan, noe som ga dietyl-2-(acetylamino)-2- 1( 2,3-dlmetyl-6-nitrofenyl)-metyl]propandioat (28,90 g, 56*). Et annet utbytte (2,3 g, 45t) ble derefter samlet, smeltepunkt 112-113°C. Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. <!>

Trinn 2 DL- 2. 3- dimetvl- 6- nitrofenvlalanin. hydroklorid En blanding av dietyl-2-(acetylamino)-2-[(2,3-dimetyl-6-nitrofenyl )metyl]propandioat (28,75 g, 75 mmoli), 150 ml konsentrert saltsyreoppløsning og 150 ml vann ble oppvarmet under tilbakeløp. Efter 19 timer jble opp-løsningsmidlet dampet av og den faste rest oppløst i ca. 150 ml metanol. Tilsetning av ca. 800 ml dietyleter felte ut DL-2,3-dimetyl-6-nitro-fenylalanin, hydroklorid-hydrat (16,50 g, 79*) med smeltepunkt 215-217°C (dek.), som oppviste spektraldata i overensstemmelse med de<j>n antatte struktur.

i

Trinn 3 DL- N-( aminokarbonvl )- 2 . 3- dimetvl- 6- nltrofenvl-alanin

Kaliumcyanat (17,5 g, 0,21 mol) ble satt til den omrørte oppløsning av DL-2,3-dimetyl-6-nitrofenylalanin, hydroklorid (15 g, 0,05 mol) i 125 ml vann. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 30 minutter, avkjølt og surgjort med 2N saltsyreoppløsning. Utfellingen ble filtrert av, vasket med vann og tørket i luf<i>t, noe som DL-N-(aminokarbonyl)- 2,3-dimetyl-6-nitrofenylalanin som et hydrat (16,0 g, 100*) med smeltepunkt<1> 223-224°C (dek.). Spektraldata var i overensstemmelse med den antatte struktur.

Trinn 4 5- f( 2. 3- dlmetyl- 6- nitrofenvl) metyl1- 2. 4- lmidazolidindion

En blanding av DL-N-(aminokarbonyl)-2,3-dimetyl-6-nitrofenylalanin-hydrat (15,5 g, 50 mmol) og 200 ml 10* hydrogenklorid i 200 ml etanol ble oppvarmet til tilbakeløp i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml metanol og filtrert, noe som ga 5-[(2,3-dimetyl-6-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion (3,35

g)<.>

Konsentrasjon av moderluten ga et faststoff som ble

suspendert I metanol og filtrert, noe som ga et andre utbytte på 3,76 g. Det totale utbyttet var 7,20 g, 50*. Krystallisering av en prøve fra metanol ga tittelmellom-produktet i analytisk renhet, som hydrat med smeltepunkt 172-174°C, hvilket produkt oppviste spektraldata i overensstemmelse med den antatte struktur.

(b) 5- r( 2- klor- 6- nitrofenyl) metyll- 2. 4- imidazolidindion

(Ri <=><R>2 = H, R3 = Cl)

En blanding av DL-N-(aminokarbonyl)-2-klor-6-nitrofenylalanin (6,16 g, 21 mmol) som er fremstilt fra 2-klor-6-nitro-benzylklorid ifølge ovenfor nevnte trinn 1, 2 og 3, 70 ml konsentrert saltsyre og 70 ml vann, ble oppvarmet på et dampbad. Efter 45 minutter ble blandingen avkjølt, filtrert og faststoffet ble vasket med vann og tørket i luft, noe som ga 5-[(2-klor-6-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion (4,90 g, 85*), som ble anvendt uten ytterligere rensing. En analytisk prøve ble fremstilt ved oppløsning av en prøve av 0,6 g urent materiale i 30 ml kokende etanol og tilsetning av eter for utfelling av 0,48 g rent materiale, smeltepunkt 210-212'C (dek.). Spektraldata var i overensstemmelse med den antatte struktur. i

!

(c) 5- 1" ( 5- f luor- 2- nitrofenvl ) metvll - 2- imidazol idindion

(Ri = R3 = H, R2 = F) ' Fremstilles ut fra 5-fluor-2-nitrobenzylklorid ifølge metode A, smeltepunkt 186-188°C fra metanol.

(d) 5- r( 2- metvl- 6- nitrofenvl) metvl1- 2. 4- imidazolidindion

(Ri = R2 = H, R3 = CH3) ' Fremstilles ut fra 2-metyl-6-nitrobenzylklorid Ifølge metode A, smeltepunkt 225-226°C (dek.) fra etanol.

I

(e) 5["( 5- metyl- 2- nitrofenyl ) metvl1 - 2 , 4- imidazol idindion

i

(Rx - R3 = H, R2 = CH3)

Fremstilles ut fra 5-metyl-2-nitrobenzylklorid ifølge metode A, smeltepunkt 222-225°C (dek.) fra etanol.

(f) 5r( 5- klor- 2- nitrofenyl) metvl" l- 2 . 4- imidazolidlndion

(Ri = R3 = H, R2 = Cl)

Fremstilles ut fra 5-klor-2-nitrobenzylklorid Ifølge metode A, smeltepunkt 184-186°C fra vandig EC1.

(g) 5- r ( 4 . 5- dlmetvl- 2- nitrofenvl) metvl1- 2. 4- imidazolidindion

(R3 = H, Rx = R2 - CH3)

Fremstilles ut fra 4,5-dimetyl-2-nitrobenzylklorid Ifølge metode A, smeltepunkt 248-249°C (dek.) fra etanol.

Eksempel II

Metode B Fremstilling av hydantoinmellomprodukter med

formel II der a og b er hydrogen.

(a) 5 r ( 5- klor- 4- metyl- 2- nltrofenvl) metvll - 2. 4- imidazolidindion (Rx = CH3, R2 = Cl, R3 = H) Trinn 1 Etyl- 4- f( 5- klor- 4- metvl- 2- nitrofenyl ) metyl~ l - 2. 5- dioksoimidazolidin- 4- karboksylat Etyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-karboksylat, natriumsalt (15,50 g, 80 mmol) oppnådd ifølge Carner et al., "J. Org. Chem." 20, 2003-2005 (1964) ble satt til en oppløsning av 5-klor-2-nitrobenzylklorid (17,57 g, 80 mmol) i etanol (250 ml) og blandingen ble kokt under tilbakeløp under argonatmosfære 1 16 timer. Oppløsningsmidlet ble dampet av, resten fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. De forene ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, noe som ga et faststoff som ble oppløst i diklormetan. Tilsetning av heksan 'felte ut etyl-4-[ ( 5-klor-4-metyl-2-nitrofenyl )metyl]-2 ,5-diokso-imidazolidin-4-karboksylat (12,35 g, 43*), smeltepunkt 176-178°C som oppviste spektraldata i overensstemmelse med den antatte struktur.

i i

Trinn 2 5 - f ( 5- klor- 4- metyl - 2- nitrof envl ) metyll - 2 . 4-lmidazolidindion

En blanding av etyl-4-[(5-klor-4-metyl-2-ni;trofenyl)-metyl]-2,5-dioksoimidazolidin-4-karboksylat (11,85 g, 33 mmol), konsentrert saltsyre (175 ml) oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Efter avkjøling ble utfellingen filtrert av, vasket med vann og tørket i vakuum ved 78°C, noe som ga 5-[(5-klor-4-metyl-2-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion (8,76 g, 95*), smeltepunkt 211-214°C som oppviste spektraldata i overensstemmelse med den antatte struktur.

5 - f ( 2- metoksy- 6- nitrof enyl ) metyl1 - 2 . 4- imidazol idindion (Ri = R2 = E, R3 = CH30)

Fremstilles ut fra 2-metoksy-6-nitrobenzylbromid ifølge metode B, smeltepunkt 193-194°C. <1>

5- f ( 6- klor- 5- metvl- 2- nitrofenvl) metvl" l - 2. 4- imidazolidindion (R} = H, R2 = CH3, R3 = Cl) Fremstilles ut fra 2-klor-3-metyl-6-nitrobenzylbromid ifølge metode B, smeltepunkt 203-205<*>C.'

5- f 2 . 4- dimetyl- 3- klor- 6- nitrofenylImetvll- 2. 4- imidazolidindion (' R1 ■= <R>3 = CH3, R2~ C1)

Fremstilles ut fra 2,4-dimetyl-3-klor-6-nitrobenzylbromid ifølge metode B, smeltepunkt 200-201°C.

5 - f ( 4 . 5- dimetoksy- 2- nltrofenyl ) metvll - 2 . 4- imidazol idindion ( R1 = R2 <=> CH30, R3 = H)

Fremstilles ut fra 4,5-dimetoksy-2-nitrobenzylbromid ifølge metode B, smeltepunkt 207-208°C.

5- 1" ( 2 . 4- dimetyl- 4- brom- 6- nitrofenvl ) metvl" l - 2 . 4- lmidazol idindion (Rj = R3 = CH3, R2 = Br)

Fremstilles ut fra 2,4-dimetyl-3-klor-6-nitrobenzylklorid ifølge metode B, smeltepunkt 199-201°C.

Eksempel III Metode C Fremstilling av hydantoinmellomproduktér med i

formel II, der a og b sammen utgjør en kovalent binding ved tilpasning av metoden ifølge, Billek, supra.

I

(a) 5- f( 2- nitro- 5- metoksyfenyl) metylenl- 2. 4- imidazolidindion (Rx = R3 - H, R2 - CH30)

En blanding av 5-metoksy-2-nitrobenzaldehyd (10,0 g, 55 mmol), imidazolidin-2,4-dion (5,52 g, 55 mmol); smeltet natriumacetat (4,53 g, 55 mol) og eddiksyreanhydrid (75 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt og det ble tilsatt 30 ml vann, noe som ga en eksoterm reaksjon. Blandingen ble fortynnet ytterligere med 270 ml vann tilsatt porsjonsvis i løpet av 15 minutter og ble derefter ekstrahert med 2 x 100 ml diklormetan. De forenede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, noe som ga acylert 5-[(2-nitro-5-metoksyfenyl)metylen]-2,4-imidazolidIndion som en olje, som ble anvendt som følger uten ytterligere rensing. Oljen ble oppløst i 150 ml metanol og det ble tilsatt 4N natriumhydroksydoppløsning (150 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, surgjort til pH = 2 med 2N HC1 og en brun utfelling ble filtrert av, vasket med vann og tørket i luft. Dette materialet ble suspendert i metanol og filtrert, noe som ga 5-[(2-nitro-5-metoksyfenyl)metylen]-2,4-imidazolidindion (8,0 g, 55*), smeltepunkt 294-295'C (dek.), hvilket produkt oppviste spektraldata i overensstemmelse med den j tillagte struktur.

Eksempel IV

Fremstilling av forbindelser med formel IIA. der a og b er hydrogen

Generell fremgangsmåte; En oppløsning av nitro-hydantoin med formel II i en mengde av 8 mmol og i 60 ml dimetylformamid ble hydrogenert over 0,4 g 10 #-ig palladium-på-aktivkull ved 414 kPa. Efter opphør av hydrogenopptaket ble blandingen filtrert gjennom infusoriejord og oppløsningsmidlet dampet av under redusert trykk. Resten består av amino-hydantoin med formel IIA som kan anvendes for å fremstille forbindelsen med formel HB uten ytterligere rensing. Hvis ønskelig kan resten renses ytterligere på konvensjonell måte som ved triturering eller krystallisering fra et passende oppløsningsmiddel.

Forbindelsen nedenfor kan fremstilles ifølge denne metode ut fra det tilsvarende nitro-hydantoin med formel II.

med R-l = H; R2 = H; og R3 = 6-CH3

Trlturert fra dietyleter, 90* utbytte, smeltepunkt 308-310°C (dek.). NMR-spektre indikerer partielt dimetylformamidsolvat. Eksempel V Fremstilling av 1. 3. 9. 9a- tetrahvdro- 2H- imidazor4. 5- blkinolin-2- on- mellomprodukter med formel HB j Generell fremgangsmåte: En blanding av amino-hydantoin med formel IIA, der a og b er hydrogen (16 mmol) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (0,25 g) i metanol (180 ml) ble pppvarmet under tilbakeløp under en inert atmosfære, for eksempel argon, i en VA time. Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk av tetrahydrokinolin med formel HB. Rensing utføres på konvensjonell måte, for eksempel krystallisering eller triturering av resten fra oppløsningsmidlet som metanol, eter og lignende. Hvis ønskelig kan syreaddisjonssalter av tetrahydrokinolin med formel HB fremstilles ved å surgjøre resten i et passende oppløsningsmiddel.

Surgjøring av resten med metanolisk hydrogenklorid og utfelling av dietyleter ga et 62* utbytte avi 8-metyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]kino 1 in-2-on-hydroklorid-hydrat, smeltepunkt 220-225oC (dek.).

I

NMR (DMS0-d6): 2,29 (3, s), 2,78 (1, t, J=15Hz),i 3,30 (1,

dd, J=15Hz, J'=8Hz), 4,92 (1, dd, J = 15Hz,; J'-8Hz), 7,15-7,60 (3, m), 9,20 (1, bs), 9,80 (2, bs).

i i f

Eksempel VI

Fremstilling av 8- metyl- l . 3- dihvdro- 2H- imidazor4 . 54- blkinolln-2- on ut fra 8- metyl- l. 3. 9. 9a- tetrahydro- 2H- imldazor4. 5-blklnolln- 2- on- mellomprodukt med formel HB

Generell fremgangsmåte: Jod (0,63 g, 2,5 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i 30 sekunder til en suspensjon a<y> 1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo-[4,5-b]kinolin-2-on med formel HB (2,5 mmol) i tilbakeløpskokende metanol. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 minutter, avkjølt, konsentrert til ca.

i

5 ml og behandlet med en oppløsning av 1 g natriumtiosulfat og 1 g natriumkarbonat i 20 ml vann under kraftig omrøring. Det uoppløselige produkt ble samlet, vasket med vann og tørket. Andre konvensjonelle rensemetoder kan anvendes slik som konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk og triturering av resten med et passende oppløsningsmiddel som vann, laverealkanoler og så videre. Hvis ønskelig kan syreaddisjonssalter av produkter med formel I fremstilles ved surgjøring av resten i et passende oppløsningsmiddel. Ved for eksempel å behandle 8-metyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on med jod som ovenfor og å oppløse det uoppløselige produkt i en 10 *-ig metanolisk hydrogenklorldoppløsning fulgt av tilsetning av dietyleter, ble det i 72* utbytte oppnådd 8-metyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolln-2-on-hydroklorld med smeltepunkt 360-363'C.

NMR (DMS0-d6): 2,63 (3, s), 7,33 (1, d, J=8Hz), 7,50 (1,

t, J=Hz, 7,76 (1, s), 7,82 (1, d, J=8Hz), 11,60 (1, s), 11,90 (2, bs).

Eksempel VII 1

Metode D Fremstilling av hydantoin-mellomproduktet med formel XIII, der a og b sammen utgjør 'en kovalent binding, ved omsetning av substituerte 2-nitrobenz-aldehyder med formel IX' (IX; 4-R1,'5-R2, 6-R3) med

i

et hydantoin-5-fosfonat

(a) 5 - f ( 2. 3- dimetvi- 6- nitrofenyl) metylen1- 2. 3- imidazo1 i -

dindion (R-l = R4 = H, R2 = R3 =CH3)

Natrium (0,41 g, 0,018 g atom) ble oppløst i)40 ml etanol og det ble tilsatt dietyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat (4,21 g, 18 mmol). Efter 5 minutter ble det tilsatt 2,3-dimetyl-6-nitro-benzaldehyd (.2,66 g, 15 mmol) på en gang, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Blandingen ble fortynnet med vann, filtrert og faststoffet vasket med vann og lufttørket, hvorved det ble oppnådd 5-[(2 ,3-dimetyl-6-nitrofenyl)metylen]-2,4-lmidazolidindion som en enkelt geometrisk isomer (3,35 g, 86*).

En analytisk prøve fremstilt ved krystallisering fra metanol hadde smeltepunkt 293-295"C.

NMR (DMS0-d6): 5 2,20 (3H, s, CH3), 2,37| (3H, s, CH3),

6,62 (1H, s, vinyl H), 7,39 (1H, d, J=<j>9Hz, aromatisk H). i

i I

Efter henstand over natt ble det samlet et andre utbytte som bestod av en l:l-blanding av geometriske lsomerer fra det vandige sjikt (0,5 g, 12*), smeltepunkt 267-270<*>C (dek.).

NMR (DMS0-d6): 8 2,20 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,37 (3H,

s), 6,45 (1H, s, vinyl H trans til C=0), 6,62 (1H, s, vinyl H els til 00), 7,31 (1H, d, J=8Hz), 7,38 (1H, d, J=8Hz), 7,73 (1H d, J=8Hz), 7,81 (1H, d, J=8Hz).

(b) 5-( 2- metvi- 6- nitrofenyl) metvlen1- 2. 4- imldazolldlndlon

(Ri = <R>2<=> R4 = H, R3 = CH3)

Omsetning av 2-metyl-6-nitrobenzaldehyd med dietyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfat ifølge metode D ga tittelforbindelsen som en enkelt geometrisk Isomer med smeltepunkt 238-239'C (dek.) i 81* utbytte.

(c) 5- r( 2. 3- dimetyl- 6- nitrofenyl) metylenl - 1- metyl- 2 . 4-imidazolidindlon { H1 = H, R2 = R3 - R4 = CH3)

Omsetning av 2,3-dimetyl-6-nitrobenzaldehyd med dietyl-1-metyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat i henhold til metode D ga tittelforbindelsen som et partiet hydrat som en blanding av geometriske isomerer med smeltepunkt 195-198-C i 88* utbytte. (d) 5 - f ( 5- metoksv- 2- nitrofenyl) metylenl- 1- metyl- 2. 4- lmidazolidindion (Rj^ - R3 = H, R2 0CH3 • R4 = CH3) i Omsetning av 3-metoksy-6-nitrobenzaldehyd méd dietyl-1-metyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat I henhold til metode D ga tittelforbindelsen som en blanding av geometriske isomerer med smeltepunkt 257-260'C i 93* utbytte.

i

(e) 1- metyl- 5-[( 5- metyl- 2- nitrofenylImetylenl- 2 J4- imidazolidindion (Ri = R3 = H, R2 = R4 = CH3) j Omsetning av 2-metyl-6-nitrobenzaldehyd med dietyl-1-metyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat i |henhold til metode D ga tittelforbindelsen (partielt hyidrat) som en blanding av geometriske isomerer, smeltepunkt 261-262°C I 66* utbytte.

(f) 5- f 4 . 5 . 6- trimetoksy- 2- nitrofenyl) metylenl- 2. 4- lmidazoll-dindion ( H1 = R2 = R3<=> 0CH3, R4 = H)

Omsetning av 2,3,4-trlmetoksy-6-nitrobenzaldehyd med dietyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat i1 henhold til metode D ga tittelforbindelsen som en enkelt geometrisk isomer med smeltepunkt 206-208°C i 91* utbyite.

(g) 1- met vi- 5- f( 2- metyl- 6- nltrofenyl) metvlen1- 2. 4- lmldazoll-dindion (Ri = R2 - H, R3 = R4 - CH3) Omsetning av 2-metyl-6-nltrobenzaldehyd med dletyl-1-metyl-2,4-dloksolmldazolldln-5-fosfonat 1 henhold til metode D ga tlttelforblndelsen som en blanding av geometriske Isomerer med smeltepunkt 194-197°C i 80* utbytte.

Eksempel VIII

Metode E Fremstilling av imldazo[4,5-b]kinolin-2-tloner med

formel XIV

(a) 1. 3- dlhydro- 6-( trlfluormetvl)- 2H- imidazor4. 5- blklnolln- 2-tlon (XIV, Ri = 6-CF3, R2 = R3 = R4 - <H>)

Trinn 1 1. l- dimetyletyl- r2- r( 5- okso- 2- tiokso- 4- imldazo-• lldlnvllden ) metvll 5-( t r i fluor me tyl ) fenyl~ l-karbamat

En blanding av 1 ,l-dimetyletyl[2-formyl-5-(trifluormetyl)fenyl]karbamat (20 g, 60 mmol) og 2-tiohydantoin (8,02 g, 60 mmol), 60 ml etanol, 60 ml vann og 6 ml morfol in ble oppvarmet på et dampbad. Efter 90 minutter ble blandingen avkjølt, satt hen over natt og utfellingen filtrert av og tørket i vakuum, noe som ga 1,1-dimetyletyl- [2 - [ ( 5-okso-2-tiokso-4-imidazolidinyliden)metyl]-5-(trifluormetyl)fenyl]karbamat (20,65 g, 77*) med smeltepunkt 216°C (dek.).

Trinn 2 5- rr2- amino- 4-( tr i f luormetvl ) f enyllmetylenl -2-tiokso- 4- imidazolidinon 90 ml trifluoreddiksyre ble satt til en j blanding av 1 ,1-dimetyl etyl[2-[(5-okso-2-tiokso-4-imldazolidiny-liden)metyl]-5-(trifluormetyl)fenyl]karbamat (18 g, 46 mmol) og anisol (36 g, 0,3 mol). Efter oppløsning ble oppløsningsmidlet dampet av og resten krystallisert ut fra en blanding av 65 ml etanol og 135 ml kloroform, noe som ga 5-[[2-amino-4-(trifluormetyl )f enyjl]metylen]-2-tiokso-4-imidazolidinon (9,85 g, 73*) med smeltepunkt 240-C.

Trinn 3 1. 3- dlhvdro- 6-( trifluormetvl )- 2E - imidazof4 . 5-blkinolin- 2- tion

En blanding av 5-[[2-amino-4-(trifluormetyl)fenyl]-metylen]-2-tiokso-4-imidazolidinon (3,63 g, 12 mmol), 1,8 g pyridiniumtosylat og 5,4 g difenyleter ble oppvarmet til 180°C under argon. Efter 18 minutter ble blandingen avkjølt, det ble tilsatt 60 ml kloroform og idet hele kokt

i

under tilbakeløp. Efter 30 minutter blé faststoffet filtrert av og oppløst i en blanding av 80' ml vann og 5 ml 10 *-ig natriumhydroksydoppløsning under oppvarming. Tilsetning av eddiksyre ga en kraftig utfelling som ble filtrert av, vasket med vann og tørket i vakuum, noe som ga 1,3-dihydro-6-(trifluormetyl)-2H-imidazo[4,5-b]-kinolin-2-tion (1,79 g, 53*) med smeltepunkt >320°C.

i

(b) 1. 3- dihvdro- 7. 8- dimetvl- 2H- ioridazor4. 5- b1kinolln- 2- tion

(XIV, Ri = R4 = H, R2 = 7-CH3, R3 = 8-CH3)

Produktet fremstilt ifølge metode E som beskrevet i eksempel VIII(a) ovenfor efter at 2-amino-4-trifluorbenz-aldehyd ble erstattet med 2-amino-5,6-dImetylbenzaldehyd.

Eksempel IX

2. 3- dimetvl- 6- nitrobenzaldehvd

Trinn 1 2. 3- dimetvl- 6- nitrobenzvlamln

En oppløsning av borantetrahydrofurankompleks (94,6 g, 1,1 mol) i 1100 ml tetrahydr.ofuran ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 2,3-dimetyl-6-nitrobenzonitril (96 g, 0,55 mol) i 650 ml tørr tetrahydrofuran under argon. Efter omrøring over natt ble det dråpevis tilsatt 1300 ml 10 #-lg saltsyreoppløsning og blandingen ble oppvarmet til til-bakeløp. Efter 30 minutter ble tetrahydrofuranet destillert av, resten filtrert for å fjerne uoppløselig materiale og filtratet gjort basisk med 350 ml konsentrert ammonium-hydroksydoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 500 ml dietyleter, de forenede ekstrakter ble vasket med 2 x 400 ml vann, tørket over kallumkarbonat og konsentrert, noe som ga 2,3-dimetyl-6-nitrobenzylamin (93,85 g, 955É) som en olje, som uten ytterligere rensing ble anvendt som følger.

Trinn 2 2, 3- dimetvl- 6- nitrobenzenmetanol

Natriumnitritt (36,5 g, 0,53 mol) i 125 ml vann ble dråpevis tilsatt til en omrørt og i isbad avkjølt blanding av 2,3-dimetyl-6-nitrobenzylamin (63,5 g, 0,35 mol), 165 ml eddiksyre og 165 ml vann. Efter ferdig tilsetning ble blandingen omrørt i 10 minutter, oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 10 minutter før den ble fortynnet med 1000 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 500 ml dlklormetan, de forenede ekstrakter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga en olje som ble oppløst i 400 ml metanol. 400 ml IN natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Metanolen ble fjernet under redusert trykk og resten fortynnet med 1200 ml vann og ekstrahert med 3 x 700 ml diklormetan. De forenede ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmid-let fordampet, noe som ga 2,3-dimetyl-6-nitrobenzylalkohol (59,3 g, 935É) som et brunt faststoff som ble anvendt i trinn 3 nedenfor uten ytterligere rensing. En analytisk prøve fremstilt ved krystallisering fra heksan/dietyleter hadde smeltepunkt 48-51"C.

Trinn 3 2. 3- dimetvl- 6- nitrobenzaldehvd

En oppløsning av 2,3-dimetyl-6-nitrobenzenmetanol (34,88 g, 0,192 mol) i 150 ml diklormetan ble tilsatt til en omrørt blanding av pyridiniumklorkromat (62,2 g, 0,288 mol) i 250 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt kraftig i 4 timer, fortynnet med 500 ml dietyleter og det organiske sjikt ble dekantert av. Resten ble vasket med 500 ml dietyleter og de forenede organiske oppløsninger ble filtrert gjennom en pute av silikagel (15,24 cm x 3,81 cm).

Avdamping av oppløsningsmidlet ga 2,3-dimetyl-6-nitrobenzaldehyd (32,08 g, 93*). En analytisk prøve fremstilt ved krystallisering fra diisopropyleter hadde smeltepunkt 66-68-C.

Eksempel X 5- r( 6- amino- 2. 3- dimetvl) fenyl) metvl1- 2. 4- imidazolidlndion 5 - [ ( 2 ,3-dime tyl- 6-ni trofenyl )metyl en]-2 ,4-imidazol idindion (2,40 g, 9,2 mmol) i 40 ml dimetylformamid ble hydrogenert over 0,24 g 10 *-ig palladium-på-aktivkull ved 414 kPa i en Parr-apparatur. Efter 18 timer ble blandingen filtrert gjennom infusoriejord og oppløsningsmidlet ble dampet av I vakuum ved 40°C, noe som ga (det i eksempel 19-7 omhandlede 5-[(6-amino-2,3-dimetylfenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion i form av et partielt hydrat (2,04 g, 100*) som et kakifarvet faststoff med smeltepunkt >360"C. Eksempel XI 7. 8- dimetyl- l. 3. 9. 9a- tetrahvdro- 2H- imidazor4. 5- blkinolin- 2- on En blanding av 5-[(6-amino-2,3-dimetylfenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion (2,52 g, 10 mmol), p-toluensulfonsyre (0,25 g) og 50 ml metanol ble kokt under tilbakeløp under argon i 1 time. Blandingen ble avkjølt og et grått faststoff ble avfiltrert og oppløst i 10* hydrogenklorid I metanol under oppvarming. Tilsetning av eter ga den ovenfor omtalte forbindelse 7 ,8-dimetyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo-[4,5-b]kinolin-2-on som hydrokloridet (1,68 g, 87*), smeltepunkt >230'C. NMR (DMSO-d6): S 2,20 (3H, s, CH3), 2,27 (3H, s, CH3), 2,80 (1H, t, J=14Hz, benzylisk H), 3,34 (1H, dd, J=4Hz, J-8Hz, benzylisk H), 4,84 (1H, d,,m J=14Hz, J'=8Hz, CH-CO), 7,18 (1H, d, J=9Hz, aromatisk H), 7,31 (1H, d, J=8Hz, aromatisk H) og 9,22 (2H, s, NH). Eksempel XII 1. 3 . 9 . 9a- tetrahydro- l . 8- dimetyl- 2H- imldazor4 . 5- b~ lklnolin- 2- on

Produktet ble fremstilt ut fra l-metyl-5-[(2-amino-6-metylfe-nyl)metyl]-2,4-imidazolidin ifølge fremgangsmåten I eksempel V, smeltepunkt 340-345°C (dek.).

Eksempel XIII

5- f( 5- etoksy- 2- nitrofenyl) metylen1- 2. 4- imidazolidindion

Omsetning av 2-nitro-5-etoksybenzaldehyd med imidazolidin-2-dion ifølge metode C (eksempel III) ga tittelforbindelsen som en enkelt geometrisk isomer med smeltepunkt 243-245°C i 51* utbytte.

Eksempel XIV 5- Tf 5-( l- roetvletoksv)- 2- nl tro"! metylen " 1- 2. 4- imidazol idindion Omsetning av 2-nitro-5-(1-metyletoksy)-2-benzaldehyd ifølge metode C (eksempel III) ga tittelforbindelsen som en enkelt geometrisk isomer med smeltepunkt 223-230°C i 69* utbytte.

Eksempel XV

1. l- dimetvletyl- r2- formvl- 5-( trifluormetvl) fenvllkarbamat (a) 1. l- dimetvletvl- r5-( trifluormetvl)- fenvllkarbamat

En blanding av 3-aminobenzotrifluorid (16 g, 0,1 mol) og di-tert-butyldikarbonat (32 g, 0,15 mol) og 25 ml tetrahydrofuran (THF) ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter og oppvarmet til tilbakeløpskoking i 90 minutter. Blandingen ble fortynnet med 10 ml vann, satt hen over natt og konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i 100 ml heksan under tilbakeløpskoking, behandlet med aktivkarbon, filtrert og avkjølt til 0°C i 16 timer. Filtrering ga 1,l-dimetyletyl-[5-(trifluormetyl)fenyl]-karbamat (75-80* utbytte ved adskillige fremstillings-forsøk), smeltepunkt 75-76°C.

(b) 1. 1- dimetvletvl-[ 2 - formvl- 5 -( tr i fluormetvl ) fenyll-karbamat

s-butyllitium (15 ml av en 1.45M oppløsning I THF) (22 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av 1,l-dimetyletyl-[5-trifluormetyl)fenyljkarbamat (2,61 g, 10 mmol) i 40 ml tørr THF ved -40°C under argon. Efter 40

minutter ble det tilsatt N,N-dimetylformamid (1,15 ml, 15 mmol) og blandingen ble omrørt ved -40°C i 10 minutter

før den ble fortynnet med 30 ml dietyleter;. Blandingen ble vasket med 30 ml 10 *-ig éddiksyreoppløsning og mettet med, 30 ml natriumkloridoppløsning, tørket over magneslumsulfat og konsentrert i vakuum. , Resten ble

i

kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av en blanding av heksanretylacetat (95:5) som elueringsmiddel, noe som ga 1 ,l-dimetyletyl-[2-formyl-:5-(trif luor-metyl)fenyl]karbamat, utbytte 70-84*.

Eksempel XVI Dietvl- l- metvl- 2. 4- dioksolmidazolidin- 5- f osfonat:'

En blanding av l-metylimidazolidin-2,4-dion (202,5 g, 1,8 M) og 1 liter iseddiksyre ble oppvarmet til 90° C ij et oljebad. En tilsetningstrakt ble fylt med brom (311,5 g, j100 ml, 1,95 M) og til reaksjonsblandingen ble det tilført en<1>liten mengde brom. Efter at den oransje farve forsvant ble resterende brom tilsatt på en slik måte at det skjedde øyeblikkelig av-farving. Efter å ha fullført tilsetningen ble blandingen omrørt ved 90°C i 60 minutter, avkjølt til romtemperatur og omrørt over natt. Eddiksyren ble dekantert av; fra en hvit utfelling, konsentrert i vakuum og resten jforenet med utfellingen og suspendert I ca. 2 liter dietyleter. Trietyl-fosfitt (295 g, 320 ml, 1,8 M) ble tilsatt porsjonsvis under omrøring. En eksoterm reaksjon som ble kontrollert ved avkjøling av reaksjonsbeholderen med springvannj skjedde så. Herved oppnådde man en oppløsning som ved fortsatt omrøring ga en hvit utfelling. Efter henstand i 60 minutter ble blandingen helt i 4 liter dietyleter og så satt hen over natt.

Filtrering ga dietyl-2-metyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat (331,7 g, 75*), smeltepunkt 95-96°C. En analytisk prøve ble krystallisert fra MéOH/Et20 og hadde smeltepunkt 95-96'C.

Følgende 5-fosfonathydantoin-mellomprodukter kan fremstilles på analog måte ved å erstatte l-metylImidazolidin-2,4-dion i den ovenfor angitte fremgangsmåte med et passende imidazoli-din-2,4-dion: dietyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat, smeltepunkt 161-163°C krystallisert fra etanol.

b) FREMSTILLING AV SLUTTPRODUKTER

Eksempel 1

8- klor- l. 3- dihvdro- 2H- imidazor4, 5- blkinolin- 2- on

5-[(2-klor-6-nitrofenyl)metyl}»2,4-imidazolidindion (2 g, 7,4 mmol) i dimetylformamid (40 ml) ble hydrogenert over 0,2 g 10 *-ig palladium-på-aktivkull ved 414 kPa inntil hydrogenopptaket opphørte. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad I 2 timer, filtrert gjennom en pute av infusoriejord og konsentrert under vakuum, hvilket ga et faststoff. Krystallisering fra metanol gir 8-klor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on som hydrat (1,20 g, 56*) med smeltepunkt >360°C.

NMR (DMS0-d6): 7,44-7,65 (2, m), 7,69 (1, s), 7,80 (1, dd,

3Hz, 6Hz), 11,18 (1, bs), 11,70 (1, bs).

Eksempel 2

7- fluor- 1. 3- dihvdro- 2H- lmidazor4. 5- blklnolln- 2- on

5-[(5-fluor-2-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolIdindion (6 g, 23 mmol) i dimetylformamid (120 ml) ble hydrogenert over 0,6 g 10 *-ig palladium-på-aktivkull ved 414 kPa inntil hydrogenopptaket opphørte. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2,5 timer, filtrert gjennom en pute av infusoriejord og konsentrert under vakuum, noe som ga et faststoff som ble suspendert i 750 ml kokende metanol. Efter 18 timer ble den varme blandingen filtrert og oppløsningsmidlet dampet av, noe som ga et faststoff som ble oppløst i 500 ml kokende metanol, hvorefter jod (2,0 g, 7,9 mmol) ble tilsatt i to like store andeler. Efter 15 minutter ble oppløsningsmidlet dampet av og resten behandlet med en oppløsning av 10 g natriumtiosulfat i 100 ml vann og 5 g natriumkarbonat i 50 ml vann. 2,80 g sandbrunt faststoff ble avfUtrert og oppløst i 30 ml dimetylsulfoksyd. Tilsetning av diklormetan fylte ut 7-(fluor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on som hydrat-diklormetansolvat-dimetylsulfoksydsolvat (2,18 g, 45*) med smeltepunkt >360°C.

NMR (DMS0-d6): 2,60 (bs, CH3SCH2), 5,74 (s, CH2CH2),

7,20-7,95 (4, m), 11,30 (2, bs).

Eksempel 3

8- metyl- l. 3- dlhydro- 2H- lmidazor4, 5- blkinolin- 2- on

5-[(2-metyl-6-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion (5 g, 20 mmol) i dimetylformamid (200 ml) ble hydrogenert over 0,5 g 10 *-ig palladium-på-aktivkull ved 414 kPa inntil hydrogenopptaket var opphørt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer, filtrert gjennom en propp av infusoriejord og oppløsningsmidlet dampet av. Den faste rest ble suspendert i kokende metanol og jod (4 g, 15 mmol) ble tilsatt i fire like store andeler i løpet av 10 minutter. Blandingen ble kokt under tilbakeløp 1 10 minutter, konsentrert i vakuum og resten behandlet med en oppløsning av natriumtiosulfat (45 g) i vann (150 ml) og en oppløsning av natriumkarbonat (15 g) i vann (150 ml). 4,75 g uoppløselig faststoff ble filtrert fra og oppløst i 10* hydrogenklorid i metanol. Tilsetning av eter felte ut 8-metyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on som hydroklorid-hydrat (3,38 g, 71*) med smeltepunkt 350-355'C (dek.). NMR (DMSO-d6): 2,62 (3, s), 7,35 (1, d, 8Hz), '7,54 (1, d, 8Hz), 7,80 (1, s), 7,83 (1, d, 8Hz), 9,72 (1, bs), 11,70 (1, bs). j Eksempel 4 7- metvI- l. 3- dlhvdro- 2H- lmldazor4. 5- blklnolln- 2- on j

i

5-[(5-metyl-2-nitrofenyl )metyl]-2,4-imidazolidind;ion (5 g, 20 mmol) i dimetylformamld (200 ml) ble hydrogenert over 0,5 g 10 *-ig palladlum-på-aktivkull ved 414 kPa Inntil hydrogenopptaket var ferdig. Hydrogenblandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer, filtrert gjennom infusoriejord og konsentrert i vakuum. Den faste rest ble behandlet med 300 ml kokende metanol og jod (4 g, 15 mmol) ble tilsa'tt i to like store andeler i løpet av 10 minutter. Tilbakéløpskokingen fortsatte i ytterligere 25 minutter før oppløsningsmidlet var dampet av og resten ble behandlet med en oppløsning av 17 g natrlumtiosulf at i 170 ml vann og en oppløsning av 10 g natriumkarbonat i 100 ml vann. Det ble frafiltrert et faststoff i en mengde av 4,09 g og dette ble oppløst i 10* hydrogenklorid i metanol. Tilsetning av eter felte ut 7-metyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on som hydroklorid-hydrat (3,60 g, 74*) med smeltepunkt >360°C.

i

NMR (DMS0-d6): 2,45 (3, s), 7,44 (1, d, 8Hz),<:> 7,75 (2, s), 7,90 (1, d, 8Hz), 11,00 (1, bs), 11,62 (1!, bs). Eksempel 5 7- klor- l. 3- dihvdro- 2H- lmldazor4. 5- blklnolln- 2- on 5-[(5-klor-2-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolldindlon (3 g, 11,1 mmol) 1 dimetylformamid (60 ml) ble hydrogenert over 0,3 g 10 *-ig palladlum-på-aktivkull ved 414 kPa inntil hydrogenopptaket opphørte. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer, filtrert gjennom infusoriejord og konsentrert til ca. 10 ml. Tilsetning av diklormetan ga 7-klor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on som hydrat (1,22 g, 50*) med smeltepunkt >360°C.

NMR (DMS0-d6): 7,46 (1, dd, 2Hz, 9Hz), 7,59 (1, s), 7,79

(1, d, 9Hz), 7,99 (1, d, 2Hz), 11,10 (1, bs), 11,50 (1, bs).

Eksempel 6

1. 3- dihvdro- 6. 7- dimetvl- 2H- lmldazor4. 5- blkinolin- 2- on

En oppløsning av 5-[(4,5-dimetyl-2-nitrofenyl)-metyl]-2,4-imidazolidindion (3 g, 11,4 mmol) i dimetylformamid (100 ml) ble hydrogenert over 0,3 g 10 *-ig palladium-på-aktlvkull ved 414 kPa inntil hydrogenopptaket opphørte. Reaksjon<I>sblandingen ble oppvarmet på et dampbad I 3 timer før filtrering gjennom infusoriejord. Avdamping av oppløsningen ga en olje som ble oppløst i 150 ml kokende metanol og behandlet méd jod (2 g, 7,5 mmol) i to like store andeler i løpet av 15 minutter. Efter ytterligere 15 minutter ved tilbakeløpskoking ble oppløsningsmidlet dampet av og en oppløsning av 9 g natriumkarbonat og 9 g natriumtiosulfat i 180 ml vann ble tilsatt. Det ble filtrert av et blekgult faststoff og dette ble oppløst i 10* hydrogenklorid i metanol. Oppløsningsmidlet ble dampet av og resten krystallisert fra metanol, noe som ga 1,3-dihydro-6 ,7-dimetyl-2H-imidazo[4 ,5-b]kinolin|-2-on som et hydroklorid-hydrat (1,04 g, 47*) med smeltepunkt: >3b0°C.

NMR (DMS0-d6): 2,36 (3, s), 2,39 (3, a), 7,7b (3, s).

Eksempel 7

1. 3- dihydro- 7. 8- dimetvl- 2H- lmidazor4. 5- blkinolin- 2- on i

i

(a) 1, 3- dihydro- 7 . 8- dimetyl- 2H- imidazor4 . 5- b~ lkinolin- 2- on-hydroklorld 5 - [ ( 2 , 3-dimetyl-6-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion

(2,15 g, 8,2 mmol) i dimetylformamidi (30 ml) ble hydrogenert over 0,2 g 10 *-Ig palladium-på-aktivkull ved 379,5 kPa. Efter 4 timer ble det tilsattj 0,2 g 10 *-ig palladium-på-aktivkull og hydrogeneringen fortsatte. Efter 18 timer ble reaksjonsblandingen oppvarmet på et

dampbad i 1,5 timer, avkjølt, filtrert gjennom infusoriejord og oppløsningsmidlet dampet av. Den faste rest ble suspendert i 100 ml kokende metanol og behandlet med 1 g jod. Efter 30 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert til ca. 30 ml og en oppløsning av 10 g natriumtiosulfat og 10 g natriumkarbonat i 100 ml vann ble tilsatt. Det ble filtrert av et brunt faststoff, det ble vasket med vann og metanol og det hele ble behandlet med 10* hydrogenklorid i metanol. Det uoppløselige brune faststoff ble suspendert i kokende metanol og filtrert, noe som ga 1,3-dihydro-7,8-dimetyl-2H-imidazo[4 ,5-b]-kinolin-2-on som et hydroklorid-hydrat (1,0 g, 49*) med smeltepunkt >360'C.

NMR (DMS0-d6/CF3C02H): 2,41 (3, s), 2,52 (3, s), 7,59

(2, AB, kvartett, 9Hz), 7,89 (1, s), 11/50 (3, bs).

1. 3- dihvdro- 7 . 8- dimetvl- 2H- imldazor4 . 5- blkinolin- 2- on-hvdrat

5-[(2,3-dimety1-6-nitrofenyl)-metyl]-2,4-imidazolidin (40,18 g, '0,15 mmol) i dimetylf ormamid (500 ml) ble hydrogenert over 6 g 10 *-ig palladium-på-aktivkull ved 414 kPa. Efter 66 timer ble blandingen fortynnet med 300 ml dimetylformamid, oppvarmet til oppløsning av noe utfelt materiale, behandlet med aktivkull, filtrert gjennom infusoriejord og konsentrert. Resten ble suspendert i 2 liter kokende metanol og jod (38,7 g, 0,15 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 30 minutter. Tilbakeløpskokingen fortsatte i ytterligere 10 minutter, blandingen ble konsentrert til ca. 400 ml og en oppløs-ning av 60 g natriumtiosulfat og 60 g natriumkarbonat i 600 ml vann ble tilsatt. Utfellingen ble samlet, vasket med vann og metanol og triturert med 500 ml vann. Det

triturerte faststoff ble samlet, suspendert 1 200 ml kokende metanol, avkjølt og filtrert, noe som ga 1,3-dihydro-7,8-dimetyl-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on som hydrat (29,44 g, 88*) med smeltepunkt >310*C;

i

NMR (DMS0-d6): 2,41 (3, s), 2,49 (3, s), j7,45 (2, AB,

kvartett, 9Hz), 7,62 (1, s), 10,90 (1, s), 11,30 (1, bs).

Eksempel 8

1. 3- dihvdro- 7- klor- 6- metvl- 2H- imidazor4. 5- blklnoain- 2- on

5 - [ ( 5-klor-4-metyl - 2-nitrofenyl )metyl] -2 ,4-imidazolidindion (2 g, 7 mmol) i dimetylformamid (30 ml) ble hydrogenert over 0,4 g 5 *-ig platina-på-karbon ved 379,5 kPa inntil hydrogenopptaket opphørte. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer, konsentrert i vakuum og resten behandlet'med 90"C varm dimetylsulfoksyd. Filtrering gjennom infusoriejord og avdamping av oppløsningsmidlet ga et faststoff som ble vasket med eter og suspendert i kokende metanol. Filtrering ga 1,3-dihydro-7-klor-6-metyl-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on (1,40 g, 84*) med smeltepunkt >360°C. NMR (DMSO-d6): 2,45 (3, s), 7,55 (1, s), 7,72 (1, s), 7,98 (1, s). Eksempel 9 1. 3- dihydro- 8- metoksy- 2H- imidazor4. 5- b1kinolin- 2- on Denne forbindelse ble fremstilt analogt eksempel 7(b) fra 5-[(2 - me tok sy-6-n i trofenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion. Tittelforbindelsen oppnås som et hydrat (91*) med smeltepunkt >300oC. NMR (DMSO-d6): 3,97 (3, s), 6,88 (1, dd, 4Hz, 5Hz), 7,35-7,50 (2, m), 7,71 (1, s), 10,98 (1, bs), 11,45 (1, bs). Eksempel 10 1. 3- dihydro- 8- klor- 7- metyl- 2H- imidazor4. 5- blkinolin- 2- on

Denne forbindelse ble fremstilt analogt eksempel 2 fra 5-[(2-klor-3-metyl-6-nitrofenyl)metyl]-2, 4-imidazol idindion.

Tittelforbindelsen oppnås som et hydrat (55*) med, smeltepunkt

>360'C.

NMR (DMS0-d6): 2,50 (3, s), 7,57 (2, AB, kvdrtett, 8Hz),

7,69 (1, s), 11,10 (1, bs), 11,60 (1, bs).;

i

Eksempel 11

7- klor- l. 3- dihvdro- 6. 8- dimetvl- 2H- imidazor4. 5- b" lkinolin- 2- on

L

Denne forbindelse ble fremstilt analogt eksempel 8 fra 5-[ ( 2 ,4-dimetyl-3-klor-6-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion (70*) med smeltepunkt >300°C.

i

NMR (CF3C02H): 2,73 (3, s), 2,93 (3, s), | 7,84 (1, s),

8,90 (1, s).

\

I

Eksempel 12 i 7- metoksy- l . 3- dihydro- 2H- imidazor4, 5- b~ lkinolin- 2i- on

En oppløsning av 5-[(2-nitro-5-metoksyfenyl)-metylen]-2,4-imidazolidindion (4,5 g, 17 mmol) i dimetylformamid (120 ml) ble hydrogenert over 0,45 g 10 *-Ig palladium-på-aktivkull ved 414 kPa. Efter 42 timer ble blandingen filtrert gjennom infusoriejord og oppløsningsmidlet dampet av, noe som ga et brunt faststoff. En blanding av dette materialet og 150 ml metanol ble oppvarmet til tilbakeløp og jod (3,65 g, 14 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 45 minutter, avkjølt og konsentrert til 20 ml før tilsetning av en oppløsning av 10 g natriumtiosulfat og 10 g natriumkarbonat i 200 ml vann. Utfellingen ble filtrert av, suspendert i 200 ml 80"C varmt vann og frafUtrert. Omkrystallisering fra vandig dimetylformamid ga 7-metoksy-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on (1,61 g, 43%) med smeltepunkt >360°C.

NMR (DMS0-d6): 3,79 (3, s), 7,10 (1, dd, 3Hz, 9Hz), 7,28

(1, d, 3Hz), 7,48 (1, s), 7,65 (1, d, 9Hz), 10,90 (1, bs), 11,32 (1, bs).

Eksempel 13

1. 3- dihvdro- 6-. 7- dlmetoksv- 2H- imidazor4 . 5- blkinol in- 2- on

Denne forbindelse ble fremstilt analogt eksempel 7(b) fra 5-[ ( 4 , 5-dimetoksy-2-ni tr of enyl )metyl] -2 ,4-imidazol idindion. Tittelforbindelsen oppnås som et hvitt pulver (34*) med smeltepunkt >320°C.

NMR (DMSO-d6): 3,88 (6, s), 7,20 (1, s), 7,30 (1, s), 7,49 (1, s), 10,50-11,50 (2, bs). Eksempel 14 j 7- brom- l. 3- dihydro- 6. 8- dimetvl- 2H- lmldazor4. 5- b1kinolln- 2- on Denne forbindelse ble fremstilt analogt eksempel 5 fra 5—[( 2 , 4 - dimetyl-3-brom-6-nitrofenyl)metyl]-2,4^imidazolidindion (7456) med smeltepunkt >300°C. j

NMR (CF3C02H): 2,76 (3, s), 2,98 (3, s), ; 7,81 (1, s),

8,90 (1, s). ;

i

Eksempel 15 7- brom- l. 3- dihydro- 2H- imidazof4. 5- blklnolin- 2- 6n

Trinn 1 N- f2_ r( 2 . 4- dlokso- 5- lmidazolidinyl ) metyl1fenyll-acetamid- hydrat

N- [2-[ (2 , 4-dioksoimidazolidin-5-yliden )metyl]fenyl]acetamid som er oppnådd ved at man kondenserer 2-acetamidobenzaldehyd med fosfonat (XVI) (47 g, 0,19 mol) i 400 ml dimetylformamid ble hydrogenert ved 345 kPa over 3 g 10 *-ig palladium-på-aktivkull. Efter 7 timer ble blandingen filtrert gjennom kiselgur, oppløsningsmidlet ble dampet av og resten triturert med 100 ml vann. Efter henstand over natt ved 5°C samlet man faststoffet ved filtrering, vasket det med kaldt vann og det hele i vakuum ved 80°C, noe som ga N-[2-(2,4-diokso-5-imidazolidinyl)metyl]fenyl]acetamid (47,15 g, 100*) som ble anvendt i trinn 2 uten ytterligere rensing. En analytisk prøve av hydratet ble renset ved krystallisering fra vandig etanol og hadde smeltepunkt 200-202°C.

Trinn 2 N- f4- brom-[( 2. 4- diokso- 5- imidazolldinyl) metyll -

fenyllacetamid

Brom (23,26 g, 0,146 mol) i 10 ml eddiksyre ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av N-[2-[(2,4-diokso-5-imidazoli-dinyl)metyl]fenyl]acetamid (34,24 g, 0,139 mol) natriumacetat (12,54 g, 0,153 mol) i 300 ml eddiksyre ved 65°C. Blandingen ble omrørt ved 65°C i 18 timer, i hvilket tidsrom det oppstod en kraftig utfelling. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med 1 liter vann og natriumsulfittoppløsning (tilsetning inntil bromfarven forsvant) og filtrert, noe som ga et hvitt faststoff i en mengde av ca. 17 g. Filtratet ble konsentrert i vakuum, noe som ga et hvitt faststoff som ble triturert med 100 ml og filtrert, noe som ga ytterligere 17 g av materialet. De forenede faststoffer ble vasket med dietyleter og tørket i vakuum ved 50"C, noe som ga N-[4-brom-2-[2,4-diokso-5-imldazolidinyl)metyl]fenyl]acetamid (30,78 g, 94*), som ble anvendt i trinn 3 uten ytterligere rensing. En analytisk prøve fremstilt ved krystallisering fra etanol hadde smeltepunkt 216-220°C.

i

Trinn 3 5- f( 2- amino- 5- bromfenyl) metyll- 2. 4- imidazolidindion En blanding av N-[4-brom-2-[(2,4-diokso-5-imidazolidinyl)-metyl]fenyl]acetamid (30,78 g, 94 mmol), etanol'(375 ml) og 10 *-ig saltsyreoppløsning (190 ml) ble kokt under tilbakeløp i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til 5°Cj og 18,85 g faststoff ble filtrert av. Filtratet ble konsentrert i vakuum, nøytralisert med natriumbikarbonåtoppløsning, utfellingen avfUtrert og blandet med 15 ml etanol og 10 ml 10 *-ig saltsyreoppløsning. Efter 1,5 timers tilbakeløp-skoking ble blandingen avkjølt og filtrert, 1 noe som ga ytterligere 1,5 g materiale som ble forenet med det tidligere isolerte materialet, noe som ga 5-[ (2-amino-.5-bromfenyl)-metyl]-2,4-lmidazolidindion (20,53 g, 77*),, smeltepunkt

>310°C.

Trinn 4 7- brom- l. 3- dihydro- 2H- imidazof4. 5- blkinolin- 2- on Jod (8,93 g, 0,35 mmol) ble satt på en gang tili en oppløsning av 5-[(2-amino-5-bromfenyl)metyl]-2,4-imidazolldindion (10,00 g, 35 mmol) i 150 ml dimetylformamid under tilbakeløps-betingelser. Efter 5 minutter ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 300 ml vann, hvorfefter natrium-sulfittoppløsning ble tilsatt inntil oppløsningen var farveløs. pH-verdien ble så innstilt til 9 ved tilsetning av 10 *-ig natriumkarbonatoppløsning og faststoffet ble filtrert av, vasket med vann og etanol og tørket i vjakuum ved 78° C

I

over natt, noe | som ga 7-brom-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]^ klnolin-2-on (8,45 g, 90*), smeltepunkt >310<*>C.

NMR (DMS0-d6): & 7,61 (1H, dd, J=9Hz, J'-2Hz, aromatisk H), 7,62 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=9Hz), 8,15 (1H, d, J-2Hz). Eksempel 16 1. 3- dlhydro- 7-( 1- metyletoksyl- 2H- lmldazor 4. 5- b1klnolln- 2- on

Denne forbindelse fremstilles analogt eksempel 12 ut fra 5—[ [ 5- (1 -metyl etoksy )-2-nl trojmetylen]-2 ,4-imidazol Idindion (39*), smeltepunkt >320°C.

NMR (DMS0-d6): S 1,34 (6H, d, J-5,5Hz, ), 4,68 (1H, m, OCH), 7,16 (1H, d, J=9Hz, aromatisk H orto til -0-), 7,35 (1H, s), 7,59 (1H, s, aromatisk H orto til NCO), 7,76 (1H, d, J=9Hz, aromatisk H orto til -0-), 11,04 (1H, bs, NH), 11,45 (1H, bs, NH). Eksempel 17 1. 3- dlhvdro- 6 . 7 . 8- trimetoksy- 2H- imidazor4 . 5- b~ lkinOlin- 2- on

■i

Denne forbindelse fremstilles analogt eksempel 12 ut fra 5—[4 ,5 , 6- tr ime tok sy-2-ni trofenyl )metylen] -2 ,4-imidazol idindion (61* utbytte), smeltepunkt >320°C.

i

NMR (DMSO-d6) 5 3,83 (3E, s, OCH3), 3,90 (3H, s, 0CH3),

3,95 (3H, s, OCH3), 7,08 (1H, s, aromatisk H orto til OCH3), 7,51 (1H, s, aromatisk H orto til NCO), 10,89 (1H, s, NH), 11,42 (1H, s, NH).

Eksempel 18 1. 3- dihvdro- 6-( trifluormetvl)- 2H- imidazor4. 5- blkinolin- 2- oner i

(a) 2-( metvltlo)- 6-( trifluormetvl)- lH- imidazor4. 5- blklnolin En suspensjon av 1,3-dihydro-6-(trifluormetyl )-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-tion (0,53 g, 2 mmol) i 5 ml metanol ble behandlet med 0,18 g 50 *-ig vandig natriumhydroksyd, noe som ga en oppløsning som ble avkjølt 1 et isbad. Metyljodid (0,3 g, 0,13 ml, 2,1 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 90 minutter før filtrering. Fast-

stoffet ble vasket med metanol og tørket 1 luft, noe som ga 2-(metyltio)-6-(trifluormetyl)-lH-lmidazo[4,5-b]-klnolln (0,34 g, 61*), smeltepunkt >270°C.

NMR (DMS0-d6): 5 2,81 (3H, s, S-CH3), 7,70 (1H, dd,

J=8,5Hz, J'=2Hz, aromatisk H orto til CF3), 8,29 (2H, m, aromatisk H), 8,46 (1H, s, aromatisk H orto til N-C-SMe) og 13,30 (IB, bs, NH).

(b) 1, 3- dihvdro- 6-( trlfluormetvl)- 2H- lmldazor4. 5- blklnolln- 2-on

En blanding av 2-(metyltlo)-6-(trifluormetyl)-lH-lmidazo[4,5-b]klnolln (1,77 g, 6 mmol), 25 ml eddiksyre, og 25 ml 3N saltsyreoppløsning ble oppvarmet på et dampbad 1 4 timer. Oppløsningen ble fortynnet med 250 ml varmt vann, avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert, noe som ga et andre utbytte. Faststoffene ble blandet med 25 ml eddiksyre og 25 ml 3N saltsyreoppløs-ning og blandingen ble oppvarmet på et dampbad over natt. Blandingen ble fortynnet med 250 ml varmt vann, avkjølt, faststoffet ble samlet og tørket i vakuum, noe som ga 1,3-dihydro-6-(trifluormetyl)-2H-lmidazo[4,5-b]kinolin-2-on (1,38 g, 83*), smeltepunkt >250°C.

Eksempel 19 j 1. 3- dihydro- l . 8- dlmetyl- 2H- imidazor4 . 5- b1kinolin- 2!- on i Denne forbindelse som ble oppnådd som et partielt hydrat av hydrokloridsaltet, ble fremstilt analogt eksempel 7b ut fra 1-metyl - 5- [ (2-me tyl -6-n i trofenyl )metylen] -2 ,4-imidazol idindion (49* utbytte), smeltepunkt 340-341°C (dek.).|

NMR (DMSO-d6): S 2,66 (3H, s, aromatisk CH3), 3,41 (3H, s,

N-CH3), 7,29 (1H, d, J=7Hz, aromatisk H orto til CH3), 7,45 (1H, t, J=7Hz, aromatisk H meta til CH3),', 7,71 (1H, d, J=7Hz, aromatisk H para til CH3), 7:,87 (1H, s, aromatisk H orto til NH-CO).

i

Eksempel 20 1. 3- dlhvdro- l. 7- dlmetyl- 2H- imldazor4, 5- b1kinoIin- 2- on

Denne forbindelse fremstilles analogt eksempel 7b ut fra l-metyl-5 - [ ( 5-mety 1-2-ni trofenyl )metylen] -2 ,4-iimidazolidin-dion (46* utbytte), smeltepunkt >320°C. ,

NMR (DMSO-d6): S 2,46 (3H, s, aromatisk CH3), 3,35 (3H, s,

N-CH3), 7,35 (1H, d, J=7Hz, aromatisk H orto til CH3), 7,62 (1H, s, aromatisk H), 7,65 (1H, s, aromatisk H), 7,70 (1H, d, J=7Hz, aromatisk H meta til CH3).

Eksempel 21

1. 3- dihvdro- 7- metoksv- l- metyl- 2H- imidazor4. 5- blkinolin- 2- on

Denne forbindelse, som oppnås som et partielt hydrat, fremstilles analogt eksempel 7b ut fra 5-[(5-metoksy-2-nitrofenyl)-metylen]-l-metyl-2,4-imidazolidindion, (54* utbytte), smeltepunkt >310°C.

NMR (DMS0-d6): S 3,34 (3H, s, NCH3), 3,86 (3H, s, 0CH3), 7,18 (1H, d, J=9Hz, aromatisk H orto til 0CH3), 7,30 (1H, s, aromatisk H orto til 0CH3), 7,66 (1H, s, aromatisk H, s, orto til NHCO), 7,71 (1H, d, J=9Hz, aromatisk H meta til 0CH3). Eksempel 22 1. 3- dihydro- l. 7. 8- trlmetyl- 2E- imldazor4. 5- blkinolin- 2- on

i

Denne forbindelse fremstilles analogt eksempel 7b ut fra 5—[ ( 2 , 3-dimety 1 -6-ni tr of enyl )metylen] -2 ,4-imidåzolIdindion, (73* utbytte), smeltepunkt >300°C (krystallisert i fra dimetylacetamid).

i

NMR (DMS0-d6): S 2,42 (3H, s, CH3), 2,55 (3H, s, CH3), 3,39 (3H, s, N-CH3), 7,34 (1H, d, J=8,5Hz, aromatisk H orto til CH3), 7,57 (1H, d, J=8,5Hz, aromatisk H meta til CH3), 7,86 (1E, s, aromatisk H orto til NCO), 11,62 (1H, s, NH). Eksempel 23 j 1. 3- dihydro- 7. 8- dimetyl- 2E- imidazor4. 5- blkinolin- 2- on 5 - [ (2 , 3-dimety 1-6-ni trofenyl )metylen] -2 ,4-ijnidazolidindion (19,95 g, 76 mmol) i 350 ml dimetylformamid ble hydrogenert over 3 g 10 *-ig palladium-på-aktivkull vedi 414 kPa i en Parr-apparatur. Efter at hydrogenopptaket hadde opphørt, ble blandingen filtrert gjennom kiselgur og oppløsningen ble dampet inn, noe som ga et faststoff som ble suspendert i 1 liter tilbakeløpskokende metanol. Jod (19,4 g, 76 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 5 minutter og blandingen ble tilbakeløpskokt i 15 minutter før den ble konsentrert i vakuum til ca. 100 ml. En oppløsning av 21 g natriumtiosulfat og 11 g natriumkarbonat i 300 ml vann ble tilsatt under kraftig omrøring, noe som ga en beigefarvet utfelling som ble samlet, vasket med vann og tørket i luft, noe som ga 15,7 g. Dette ble forenet med det urene materialet fra forsøk utført på 40 g og 4,16 g utgangsmateriale, suspendert i 80' C varmt vann, filtrert, suspendert i tilbakeløpskokende metanol og filtrert. Krystallisering fra. dimetylacetamid ga 1,3-dihydro-7,8-dimetyl-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on (53,4 g, 65*), smeltepunkt >300"C. NMR (DMS0-d6): is 2,41 (3H, s, CH3), 2,48 (3H, s, CH3), 7,31 (1H, d, J=8Hz, aromatisk H), 7,55 (1H, d, J=8Hz, aromatisk H) og 7,61 (1H, s, aromatisk H). Eksempel 24 1. 3- dlhvdro- 7- etoksy- 2H- imidazor4. 5- b1klnolin- 2- on

Denne forbindelse ble fremstilt analogt eksempel 12 ut fra 5-[(5 - et ok sy-2-n i trofenyl)metylen]-2,4-imidazolidindion (43*), smeltepunkt >320°C.

NMR (DMS0-d6): S 1,36 (3H, t, J-7Hz, 0CH2CH3), 4l04 (2H, q,

0CH2CH3), 6,97 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,6Hz, aromatisk H orto til OEt), 7,08 (1H, d, J=2,6Hz, aromatisk H orto til OEt), 7,26 (1H, s, aromatisk H orto til NCO),' 7,64 (1H, d, J=9Hz, aromatisk H meta til OEt).

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt imidazokinolinonderivat med den generelle formel (XII) der

Ri betyr halogen, C.j_4-alkyl, C1_4~alkoksy eller

trifluormetyl;

R2 betyr hydrogen, halogen, C1_4~alkyl eller ci_4~

alkoksy;

R3 betyr hydrogen, halogen, C1_4~alkyl eller ci_4~

alkoksy; og

R4 betyr hydrogen eller C1_4~alkyl; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt derav:karakterisert ved at man: (a) reduserer et substituert hydantoln med formel XIII

der a og b er hydrogen eller sammen utgjør en kovalent binding, og R^, R2, R3 og R4 har den ovenfor angitte betydning, og (b) hvis nødvendig behandler det reduserte materialet med et oksydasjonsmiddel; eller (c) dehydrogenerer en forbindelse med formel (XIIIB,)

der Ri, R2, R3 og R4 har den ovenfor angitte ! betydning; eller ' (d) alkylerer en tioforbindelse med formel (XIV) ]

hvor R^, R2, R3 og R4 har den ovenfor angitte betydning, med R5X, hvori R5 betyr laverealkyl og X betyr en avspaltbar gruppe som mesylat, tosylat, fosfat, sulfat og halogen, for dannelse av en alkylert tioforbindelse med formel (XV) !

der Ri, R2, R3 og R4 har den ovenfor angitte betydning, og omdanner forbindelsen med formel (XV), til forbindelsen med formel (XII); eller (e) oksyderer en forbindelse med formel (Ila)

der R^, R2, R3, R4, a og b har den ovenfor angitte betydning, under dannelse av det ønskede produkt med formel XII; og derefter, hvis ønskelig, omdanner en oppnådd forbindelse med formel XII til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.