DK165248B - 1,3,9,9a-tetrahydro-imidazooe4,5-baaquinolin-2-oner samt fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
1,3,9,9a-tetrahydro-imidazooe4,5-baaquinolin-2-oner samt fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK165248B DK165248B DK080291A DK80291A DK165248B DK 165248 B DK165248 B DK 165248B DK 080291 A DK080291 A DK 080291A DK 80291 A DK80291 A DK 80291A DK 165248 B DK165248 B DK 165248B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- dimethyl
- mixture
- quinolin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i
DK 165248 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte l,3,9,9a-tetra-hydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-oner samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf. Forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige udgangsforbindelser ved fremstillingen af de i DK 1909/86 omhandlede 1,3-5 dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on-derivater, som er phosphodiester-aseinhibitorer, blodpladeantiaggregatorer og cardiotoniske midler.
l,3,9,9a-tetrahydro-imidazo[4,5-b]quinolin-2-onerne ifølge opfindelsen har formlen (XIIIB)
10 \ H
r2-^t y° <ni!3) R ''W/Τ'-/ 3 h ; hvori 15 Rj betegner halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl, R2 betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, R^ betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, og R4 betegner hydrogen eller lavere al kyl.
Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er 8-methyl-20 l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 7,8-dimethyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on og l,3,9,9a-tetra-hydro-l,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b-]quinolin-2-on.
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommellig ved, at man reducerer en hydantoin med formel 25 (XIII) \ I >° <mi> 30 '/vVf! R3 \ h \ a hvori Rp R2, R3 og R4 har de i krav 1 angivne betydninger, og a og b er 35 hydrogen, til dannelse af en forbindelse med formel (XIIIA) i
DK 165248 B
2
RlN^'VH2 yv *2“T Jl JL·,/ ° ^IIIA) 5 R3 l b *4 a hvori Rp R2, R3, R^, a og b har de ovenfor angivne betydninger, og derpå ringslutter forbindelsen med formel (XIIIA).
10 Som en strukturel klasse kendes forholdsvis få l,3-dihydro-2 H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-oner, idet følgende kemiske litteratur belyser teknikkens standpunkt.
I Kozak, et al., Bull. Intern. Acad. Polonaise, 1930A, 432-438 (Chem. Abs., 25, 5400), beskrives den usubstituerede forbindelse 1,3-15 dihydro-2 H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on med formel (I).
U\An>° (1) 20 Ifølge Musial, Roczniki Chem., 1951, 25, 46-52 (Chem. Abs., 1953, 47, 4885f), syntetiseredes 1,3-derivater af (I) som belyst ved formel (2)· 2
- R
Γ T Ty^0 (2) 25 i1 R1 = Br, N02, NH2 r2 = H, Br 30 I Fryer, et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 2212-2219, beskrives den 3,7,9-trisubstituerede forbindelse med formel (3)
CH
35 II > O (3)
Cl
Ph
DK 165248B
3 I Reid, et al., Chem. Ber., 1956, 89, 2684-2687, beskrives syntesen af 1,3-diphenyl deri vater med formel (4)
Ph aN. ·
Ph I de ovenfor anførte referencer er der ikke omtalt nogen farmakologisk anvendelse for l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on-struk-10 turerne, idet disse referencer er af kemisk natur.
Forskellige derivater af heterocykliske tetrahydroimidazo[2,l-b]-quinozolin-2-on-forbindelser (5) har været undersøgt med hensyn til blodpiadeinhibering og cardiotoniske egenskaber.
is 'rV VV
I II (5) ,Nv//Nv/* 3 « 3 I US-patentskrift nr. 3.932.407 omhandles fx. en række forbindelser af tetrahydroimidazo[2,l-b]quinazolin-2-on-typen, der er nyttige som 20 bl odpiadeantiaggregeringsmidi er og/eller antihypertensive midler og/eller bronkodilatoriske midler. Anagrelid (6) er særligt foretrukket blandt denne række forbindelser og er blevet underkastet omfattende undersøgelser, fx. O.S. Fleming, et al., New Drugs Annual:
Cardiovascular Drugs, Raven Press, pp. 277-294, New York (1983).
25
μ H
J^YJ.0 (6)
Cl 30 I US-patentskrift nr. 4.256.748 omhandles en række forbindelser med formel (7) som inhibitorer af aggregeringen af blodplader og med cardio-tonisk aktivitet.
R1 „ H
Λ L3 R‘
DK 165248 B
4
Som typisk eksempel på disse forbindelser kan nævnes RO 14-2525 (R4=CH3, R3=H, R2=6-CH3, RX=7-Br) og RO 13-6438 (R4=CH3, R3=H, R2=6-CH3, RX=H).
De i DK 1909/86 omhandlede l,3-dihydro-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin- 5 2-oner har værdifulde farmakologiske egenskaber, som især gør dem nyttige som cardiotoniske midler og/eller inhibitorer af phosphodiesterase og normal blodpladeaggregering. Formel (I) og formel (XII) (nedenfor) afbilder forbindelserne omhandlet i DK 1909/86 og det i det foreliggende anvendte ringnummereringssystem.
10 YT Y >0 m < ' ' 15 I ovenstående formel betegner Rj halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, R3 hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og R3 hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy. Til inhibering af phosphodiesterase og blodpladeaggregering i et pattedyr kan en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formel (I) eller formel (XII) 20 (nedenfor) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf administreres til et pattedyr, som har behov for en sådan behandling. Ved administrering af en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formel (I) eller formel (XII) (nedenfor) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf kan den inotropiske hjerteaktivitet hos et pattedyr med behov ' 25 derfor forøges.
Forbindelserne omhandlet i DK 1909/86 er forbindelser med formel (XII) T>° (XI1) 30 r3 r7 hvori
Rj betegner halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy eller trifluor-methyl, 35 Rg betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, R3 betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, og R^ betegner hydrogen eller lavere al kyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
DK 165248B
5
En foretrukken gruppe af forbindelser er sådanne med formel XII, hvori Rj, R2 og R3 er bundet til henholdsvis 6,7 og 8-stillingen, og en mest foretrukket gruppe er af den art, hvori Rj, R2 og R3 er bundet som anført og R^ er hydrogen.
5 Den i det foreliggende anvendte betegnelse "halogen" omfatter fluor, iod og mest foretrukket brom og chlor, og betegnelsen "lavere alkyl" angiver en forgrenet eller uforgrenet mættet carbonhydridkæde indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, fx. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert.-butyl, o.l. Betegnelserne " alkyl med 1 til 4 10 carbonatomer" og "lavere alkyl" anvendes i flæng med specifikke betegnelser, der er angivet ved konventionelle symboler, dvs. Me = CH3, Et =
CgHg, etc.
Betegnelsen "lavere alkoxy" omfattere ethere indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer som angivet i forbindelse med al kyl, såsom methoxy, 15 ethoxy, isopropoxy, tert.-butoxy, o.l.
Forbindelserne med formel XII
\ X H
V \ on R2-V Η (XII) 2° AAAn/ 3 ra hvori Rj betegner halogen, lavere al kyl, lavere alkoxy eller trifluor-25 methyl, R2 betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, R3 betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, og R^ betegner hydrogen eller lavere al kyl, kan opnås ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man
(a) reducerer en substitueret hydantoin af formel XIII
30 v « vi.
_A [ >° ΟΠΙ)
R3 T b K
a 35 hvori a og b er hydrogen eller sammen udgør en kovalent binding, og Rj, R2, R3 og R^ har den ovenfor angivne betydning, og (b) om ønsket behandler det reducerede materiale med en oxidant såsom iod.
DK 165248 B
6
Reduktionen af hydantoinmellemprodukter med formel (II) udføres ved hjælp af konventionelle kemiske eller katalytiske fremgangsmåder. Fx. kan hydantoiner med formel (II) reduceres kemisk ved behandling med hydrogeniodid og rødt phosphor i overensstemmelse med fremgangsmåden 5 ifølge Kozak, et al., ovenfor. Katalytisk hydrogenering foretrækkes især og udføres med en overgangsmetal katalysator, fortrinsvis palladium-på-carbon i en passende reaktionsi nert opløsning såsom di methyl formamid. Reduktion udføres ved stuetemperatur, og når hydrogenoptagelsen i alt væsentligt er tilendebragt, opvarmes reaktionsblandingen og filtreres 10 eller opvarmes eventuelt til ca. 100*C i et tidsrum på 1 til 4 timer før filtrering. I nogle tilfælde består remanensen, som er opnået ved koncentrering af filtratet, hovedsaglig af det ønskede produkt med formel XII, der er frembragt ved en let forløbende ringslutning og aromati -sering til dannelse af det kondenserede quinolinring-system. I andre 15 tilfælde består remanensen hovedsaglig af den ikke-ringsluttede aminohydantoin formel XIIIA (hvori a og b, Rj, R2, R3, R^ har den ovenfor anførte betydning), der fremkommer ved reduktion af nitro-hydantoinen med formel XIII eller l,2,9,9a-tetrahydroquinolinproduktet ifølge opfindelsen med formel XIIIB (hvori Rj, R2, R3 og R4 har den 20 ovenfor anførte betydning). I andre tilfælde består remanensen hovedsagelig af en blanding af forbindelser med formel XIIIA, XIIIB sammen med det ønskede produkt med formel XII. Uden at være bundet af teorien, formodes transformationen af en nitrohydantoin med formel XIII til produktet med formel XII at indebære reduktion af nitrogruppen og den 25 olefiniske dobbeltbinding til den tilsvarende amin med formel XIIIA (hvori a og b er hydrogen). Ringslutning følger eller forekommer samtidig til dannelse af produktet med formel XII eller 1,3,9,9a-tetrahydroqui nol i nproduktet ifølge opfindelsen med formel XIIIB, som aromati seres ved dehydrogenering.
30 *3 i b8i XIIIA ΧΙΠ3 I de tilfælde, hvor reaktionen er ufuldstændig, behandles remanensen med en oxidant såsom iod i et al kano!opløsningsmiddel såsom methanol 35 DK 165248 B { 7 eller dimethyl formamid og lignende ved tilbagesvalingstemperatur. Under disse forhold forløber ringslutningen af aminer med formel XIIIA til produkterne med formel XII eller tetrahydroquinol inprodukterne ifølge j opfindelsen med formlen XIIIB, idet sidstnævnte kan oxideres til de 5 ønskede l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-oner med formel XII. Når j iod anvendes, isoleres produktet med formel XII på baseform ved sekvens-tiel behandling af reaktionsblandingen med vandigt natri umth i osul fat og al kalimetalcarbonat såsom natriumcarbonat. Omdannelse af baseformen til farmaceutiske acceptable syreadditionssalte udføres på konventionel 10 måde.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er sådanne, hvor anionen ikke bidrager signifikant til saltets toxicitet eller farmakologiske aktivitet, og disse salte er som sådan farmakologiske ækvivalenter med baserne med formel (I) og formel (XII) (nedenfor). Saltene foretrækkes i 15 almindelighed til medicinsk anvendelse. I nogle tilfælde er de i besiddelse af fysiske egenskaber, som gør dem mere ønskværdige til farmaceutiske formuleringsformål såsom opløselighed, mangel på hygroskopicitet, kompressibilitet med hensyn til tabletdannelse og kompatibilitet med andre bestanddele, hvormed stoffet kan anvendes til farmaceutiske for-20 mål. Som angivet ovenfor fremstilles saltene konventionelt, fx. ved behandling af en base med formel (I) eller formel (XII) (nedenfor) med den udvalgte syre, fortrinsvis i opløsning. Saltene kan også fremstilles ved metatese eller ved behandling med en ionbytterharpiks under betingelser, hvorved anionen af et salt af forbindelsen med formel (I) 25 erstattes med en anden anion under betingelser, som tillader separation af de ønskede former såsom ved udfældning fra opløsning eller ekstraktion i et opløsningsmiddel eller eluering fra eller retention på en ionbytterharpiks. Farmaceutisk acceptable syrer til anvendelse ved dannelse af salte af forbindelserne med formel (I) omfatter saltsyre, 30 brombrintesyre, iodbrintesyre, citronsyre, eddikesyre, propionsyre, benzoesyre, mandelsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, slimsyre, i sothionsyre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, p-toluensulfonsyre, palmitinsyre, heptansyre og andre.
De ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelser ifølge 35 opfindelsen anvendte hydantoiner med formel (II), hvor a og b er hydrogen, kan fremstilles som beskrevet af Connors, et al., J. Chem.
Soc., 2994-3007 (1960), hvilket er belyst med følgende reaktionsskema.
DK 165248 B
8
Metode A
Vy”2 s ^
Yt X _ + 0¾0^0¾^½ h-j- \ / 5 *“ 1 »jAA/C^ NHCOCH, IH IV 3 R, _ rø- 10 J«_ 2^fY ^ trta 2 l^X^^Sycl
V
p 15 KCNO 1\ί^ίΓνγ,*32 æ2H j*2 HC1 — ttin3 ΥΧΧΧΑ N A tel"4 (ai-H)
“3 H
I metode A betegner "X"-symbolet i mellemprodukterne med formel 20 (III) en passende fraspaltelig gruppe såsom mesylat, tosyl at, phosphat, sulfat og halogen, fortrinsvis chlor eller brom. Sådanne forbindelser er kommercielt tilgængelige eller kan opnås ved hjælp af i teknikken kendte metoder. Fx. kan mellemproduktet med formel (III), 2,3-dimethyl-6-nitro-benzylchlorid, fremstilles ud fra 2,3-dimethyl-6-nitroanilin på konven-25 tione! måde i overensstemmelse med følgende skema.
2 ^ 3iazotering BH3 ®3 «3
YY®2 1) AcCH YV!°2 Y
, L X 2 Γ X α 35 ^ T 2) NaOH/HeCH άζγ'Χ^® αΐΥγΑΑ/ 013 CH3 3 CH3 III (2.3-dimethvl, X = Cl) .
DK 165248 B
9 2,3-dimethyl-6-nitrobenzylalkoholen, som er forstadiet for benzyl-chloridet (III), kan let esterificeres til yderligere at danne mellemprodukter med formel (III) såsom mesylatet, tosylatet, phosphatet, sulfatet o.l. I trin I i metode A kondenseres benzyl-X-udgangsmater i al et 5 (III), fx. ortho-nitro-Rj,R2,R3-substitueret benzylchlorid, med diethyl -acetamidomal onat i et reaktionsinert opløsningsmiddel såsom ethanol, methanol, n-propanol, acetonitril eller dimethyl formamid i nærvær af en passende al kalimetal base såsom natriumethoxid, natrium-hydroxid, natriumcarbonat o.l., ved temperaturer i området fra 50 til 150°C til 10 fremstilling af diethyl-alpha-acetamido-2-nitrobenzyl-malonatmellem-produkterne med formel (IV). Reaktionstiden varierede i nogen grad i afhængighed af det valgte opløsningsmiddel, alkalimetalsalt og temperatur. I tilfælde af natriumethoxid i ethanol udføres omsætningen ved tilbagesvalingstemperatur i et tidsrum på 1 til 24 timer. I trin II 15 opnås phenyl al an i nerne med formel (V) ved at tilbagesvale benzyl-malonatestrene (IV) i en stærk syre såsom 50% saltsyre. I trin III behandles phenylalanin (V) med kaliumcyanat ved ca. 100°C og blandingen forsyres til dannelse af aminocarbonyl phenyl al an i nmel lemprodukterne med formel (VI). I trin IV ringsluttes mellemprodukterne med formel (VI) til 20 dannelse af de substituerede hydantoiner med formel (II), hvor a og b er hydrogen. Ringslutningen til dannelse af hydantoinmellemprodukterne sker under sure betingelser, fx. i 50% saltsyre ved 100°C eller ved tilbagesvaling i ethanol i hydrogenchlorid.
Hydantoiner med formel (II) (hvori a og b er hydrogen) kan også 25 opnås i overensstemmelse med den med følgende reaktionsskema belyste metode.
Metode B
• icc · > w :«#· 111 VIII co2Ec 35
HCI
II (a=t>=H) trin 2
DK 165248 B
10
Metode B omfatter alkylering af natriumsaltet af ethylhydantoin-5-carboxylat med et benzylmellemprodukt med formel (III) efterfulgt af hydrolytisk decarboxylering af det alkylerede mellemprodukt. I trin I omsættes benzylmel!emproduktet med formel (III) med ethyl natriumhydan-5 toin-5-carboxylat (VII) i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler omfatter alkoholer såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol o.l. såvel som andre opløsningsmidler, der generelt anvendes ved alkyleringsreaktioner såsom acetonitril, dimethyl formamid o.l. Foruden det foretrukne natriumsalt af hydantoinesteren kan andre stærke 10 al kalimetal salte såsom kalium- og lithiumsaltet anvendes. Omdannelsen af hydantoin-5-carboxylatmellemprodukterne med formel (VIII) til hydantoi ner med formel (II) sker under konventionelle hydrolyse- og decarb-oxyleringsbetingelser såsom ved opvarmning af hydantoinet med formel (VIII) med 50% saltsyre.
15 Som angivet ovenfor besidder forbindelserne med formel (I) eller farmaceutisk acceptable salte deraf farmakologiske egenskaber, som gør dem særligt nyttige som phosphodiesteraseinhibitorer, blodpladeanti-aggregatorer og/eller cardiotoniske midler. Med hensyn til sidstnævnte virkning forstærker forbindelserne med formel (I) og (XII) selektivt den 20 myocardiale kontraktionskraft, hvormed hjerteventriklerne pumper blodet ud i periferien. Således er de omhandlede forbindelser nyttige til helbredende eller profylaktisk behandling af hjertetilstande såsom myocardial svigten, hvor en forøgelse af positiv inotropisk aktivitet er ønskværdig. Foretrukne forbindelser forøger kontraktionskraften uden 25 overdreven forøgelse af hjertefrekvensen.
Blodpladeaggregering betragtes som en del af en kompleks fysiologisk mekanisme til dannelse af en thrombe i det vaskulære system. Thromboemboli fænomener, dvs. dannelsen af thromber, indgår ved hæmo-staser og et antal lidelsestilstande i pattedyr, herunder thrombo-30 phlebitis, phlebothrombose, cerebral thrombose, coronar thrombose og thrombose i blodkar i retina. En forøgelse af tendensen til blodpladeaggregering, undertiden benævnt blodpladeadhæsivitet, iagttages efter fødsel, kirurgiske operationer såsom coronararterie-bypass-kirurgi, organtransplantation, angioplastik, prostetisk hjerteventil implantation, 35 for at nævne nogle eksempler, og ved iskæmiske hjertelidelser, arterio-sclerose, multipel sclerose, intrakranielle tumorer, thromboembolisme og hyperlipidæmi, jvf. A. Poplawski, et al., J. Atherosclerosis Research, 8, 721 (1968). Forbindelserne med formlen XII, som besidder anti-
DK 165248 B
11 thrombogene (inhiberer blodpladeaggregering) egenskaber og phosphodiesterase- i nhi berende egenskaber, er nyttige til modvirkning eller behandling af tilstande, som omfatter blodpladeaggregering og thrombose som nævnt ovenfor. Litteratur, der vedrører profylaktiske eller terapeu-5 tiske aktiviteter af phosphodiesterase-inhi berende forbindelser, omfatter følgende: S.M. Amer, "Cyclic Nucleotides as Targets for Drug Design", Advances in Drug Research, bind 12, 1977, Academic Press,
London, pp. 1-38; I. Weinryh, et al., J. Pharm. Sci., pp. 1556-1567 (1972); S.M. Amer, et al., J. Pharm. Sci., bind 64, pp. 1-37 (1975); og 10 D.N. Harris, et al., Enzyme Inhibitors as Drugs, McMillan & Co., Ed -M. Standler, pp. 127-146 (1980). Forbindelserne med formlen XII anses for at besidde antimetastatisk potentiel som følge af forbindelsernes bl odpiade-i nhi berende egenskaber.
De farmakologiske egenskaber af forbindelserne med formlen XII kan 15 påvises ved hjælp af konventionelle in vitro og in vivo biologiske tests som de følgende.
In vivo inhibering af blodpladeaggregering
Aggregometermetoden ifølge Born (1) som modificeret af Mustard, et 20 al. (2), anvendtes til vurdering af in vitro aktiviteten af de forskellige forbindelser med hensyn til inhibering af adenosindiphosphat (ADP)- og koil ageninduceret blodpladeaggregering. Blodpladerig plasma (PRP) separeredes ved hjælp af centrifugering fra citratbehandlet (3,8%) kaninblod. ADP i en slutkoncentration på 0,5 øg/ml eller 0,05 ml af en 25 collagensuspension fremstillet ifølge den af Evans, et al. (3) beskrevne metode anvendtes til at inducere aggregering. De forskellige testede forbindelser opløstes i dimethyl sul foxid (DMS0), således at 5 β\ sat til den blodpladerige plasma ville give den ønskede testkoncentration. Der foretoges vehi kel kontrol forsøg, som sammenlignendes med aggregering 30 induceret i blodpladerig plasma indeholdende forskellige koncentrationer af testforbindelserne. Der opnåedes dosisresponskurver, og effektiv koncentration (EC5Q-værdier) beregnedes. Ved denne test er EC5Q-værdierne for dipyridamol, et klinisk nyttigt antithrombogent middel, >512 μg/ml imod ADP og 245 μg/ml imod collagen. Resultaterne for 35 forskellige forbindelser med formel (I) og (XII) er anført i tabel I nedenfor.
1. G.V.R. Born, J. Physiol., London, 162, 67P (1962).
2. J.F. Mustard, B. Hegardt, R.C. Rowsell og R.L. MacMillan,
DK 165248 B
12 J. Lab. Cl in. Med., 64, 548 (1964).
3. G. Evans, M.C. Marian, M.A. Packham, E.E. Nishizawa, G.F.
Mustard og E.A. Murphy, J. Exp. Med., 128, 877 (1968).
5 Inhibering af blodpladeaggregering efter oral administrering
Denne test benævnes undertiden i teknikken som en ex vivo metode og blev oprindeligt beskrevet af Fleming, et al., Arch. Int. Pharmacodyn.
Ther., 199, 164 (1972). I korthed udføres prøven i alt væsentligt som følger.
10 Aggregometri udføres in vitro som beskrevet ovenfor på blodpladerig plasma opnået fra rotter, der er"doseret enten med testforbindelser eller med vehikelet. I alle tilfælde bestemmes aktiviteten 2 timer efter oral administrering af lægemidlet i forskellige doser ved sondeindføring som en suspension i 0,9¾ vand plus nogle få dråber "Tween 20". Læge-15 middel aktiviteten udtrykt som EDgg-værdier (dvs. den dosis, som kræves for at inhibere den inducerede aggregering med 50%) beregnedes ud fra de resultater, som opnåedes med grupper bestående af 10 dyr, der var behandlet med forskellige doser af testforbindelserne, i sammenligning med særskilte kontrolgrupper.
20 Ved denne test er EDgg-værdien for dipyridamol større end 100 mg/kg og er 4,9 mg/kg for anagrelid. Resultaterne er anført i tabel I nedenfor for forskellige forbindelser med formel (I) og formel (XII) (nedenfor). Inhibering af cyklisk AMP-phosphodiesterase. Denne prøve udførtes i alt væsentligt som beskrevet af Thompson, et al., Methods in Enzymology, 38, 25 205-212 (1974). I korthed inkuberes tritium-mærket cyklisk adenosinmono-phosphat (cAMP) med et phosphodiesterase (PDE) enzym, som er opnået fra humane blodplader, hvilken phosphodiesterase omdanner en del af cAMP til 5'AMP i kulturglas. Denne reaktion afsluttes ved neddypning af glassene i et kogende vandbad, hvorefter de anbringes på is og en alikvot af 30 slangegift sættes til hvert glas. Dette omdanner under en anden inkube-ring 5'AMP til adenosin. Ionbytterharpiks tilsættes for at binde det resterende cykliske AMP. Glassene centrifugeres for at sedimentere harpiksen; og en del af den klare supernatent (som indeholder radioaktivt adenosin) tælles i en væskescinti1lationstæller. cAMP-phospho-35 diesterase-inhiberingsaktiviteten af en testforbindelse bestemmes ved at præ-inkubere PDE-enzympræparatet med testforbindelsen. Dosisrespons-værdier opnås og aktiviteten af testforbindel sen angives som den molære (M) koncentration af testforbindel sen, der inhiberer 50% af PDE-
DK 165248 B
13 aktiviteten (ICgQ-værdier). Ved denne test er IC^-værdien af mil ri non, et kendt inotropisk middel, 2 x 10"^ molær. Resultater for forskellige forbindelser med formel (I) og formel (XII) (se nedenfor) er anført i tabel I nedenfor.
5
In vitro inotropisk aktivitet
Basisprøven er en modifikation af prøven beskrevet af Anderson,
Drug Development Research, 3, 443-457 (183). I korthed aflives marsvin ved cervikal dislokation og hjertet blotlægges hurtigt. Silketrådstræk-10 bånd anbringes på venstre atria og disse fjernes fra dyrene og anbringes i vævsbad, hvor de påvirkes elektrisk. Efter en indledende ækvilibre-ringsperiode behandledes de pågældende atria med propanol on i en koncentration på 10“^ molær (M). Dette undertrykker den naturlige kontraktionskraft, men gør også atria mere følsomme over for den positive 15 inotropiske virkning af phosphodiesteraseinhibitorer. Et lægemiddels evne til at forøge kontraktionskraften vurderes. Dosisresponskurver for testforbindelserne opnås og angives procentuelt i forhold til propanololkontrolværdien. Om ønsket kan også den kronotropiske respons af højre atria, som slår spontant, ligeledes vurderes. Resultaterne 20 anføres i tabel II nedenfor for forskellige forbindelser med formel (I) og formel (XII) (se nedenfor).
In vivo inotropisk aktivitet
Denne test udføres med fritter som følger.
25 Fritter, som er underkastet faste og anæstetiseres, forsynes med instrumenter til undersøgelse af hæmodynamiske parametre såvel som højre ventrikulær kontraktionskraft, idet der anvendtes en Walton-Brodie åben strain gauge bue. Lægemidlerne administreres intraduodenalt som opløsninger i DMSO (1 ml eller mindre), og indvirkningerne på myocardial kon-30 trakt i onskraft og andre parametre registreres i 60 minutter efter dosering. Ændringer i kontraktionskraft som følge af lægemiddelbehand-ling udtrykkes som procentvis forandring i forhold til præ-dosiskontrol.
Ved denne test giver mil rinon en 52% forøgelse i RVCF (højre ven-trikulær kontraktionskraft) ved 3 mg/kg. Resultaterne for forskellige 35 forbindelser med formel (I) og formel (XII) (se nedenfor) er anført i tabel (II) nedenfor.
14
DK 165248B
Tabel I
Inhibering af blodpladeaggregering og cAHP-phosphodiesterase Blodpiadei nhi bering in vitro - kanin blod-
5 pladerig plasma cAMP
Eksempel3 EC^q ) over for Ex vivo over Phosphodiesterase ADP collagen for ADP Humane blodplader ED50 (mg/kg) IC5Q (M) 10 1 0,8 0,2 12,6 3 X 10'7 2 0,75 0,08 18,9 3 x 10“7 3 0,08 0,03 13,3 3 x 10"9 4 0,18 0,06 12,2 5 x 10-8 5 0,4 0,125 14,9 5 x 10'8 15 6 0,5 0,1 18,3 3 x 10"8 7 0,1 0,03 3,2 1,5 x 10‘9 8 0,6 0,3 6,8 5 x 10"8 9 0,15 0,1 8,4 1 x 10”7 10 0,1 0,1 7,3 4 x 10"8 20 11 0,11 0,09 32 2 x 10"8 12 0,04 0,02 5 2 x 10'8 13 0,13 0,08 6 X 10"9 14 0,96 0,94 10b 5 X 10'9 22 0,3 0,2 1 x 10'7 25 23 0,15 0,1 8,2 8 x 10'9 24 0,25 0,13 2 X 10'6 25 0,4 0,7 >10 3 x 10‘7 26 10 10 7 x 10'6 27 7 7 3 x 10'6 30 28 4 3 2 x 10'6 29 7 3 1 x 10'6 20-3 0,05 0,03 1 x 10’7 35 0,1 0,04 >10 3 x 10“8 36 20 12 9 x 1Γ6 3 Med hensyn til identifikation af forbindelser henvises til eksemplerne nedenfor. b 33% inhibering.
35
DK 165248 B
15
Tabel II
Inotropisk aktivitet
In vivo - Fritte - % forand-In vitro ring af højre ventrikulær 5 Eksempela Marsvineatriab kontraktionskraft 3 mg/kg. i.d.c 1 ++ -6 ± 6 10 2 + 25 i 3d 3 ++++ 27 ± 2 4 ++ ‘8 ± le 5 + 2 ± 2 6 0 -12 ± 2f 15 7 ++++ 24 ± 2 8 0 18 ± 13 9 + 17 ± 9 10 0 21 ± 3g 11 0 6 20 12 ++ 11 ± 4 20-3 15 ± 4b a Med hensyn til identifikation af forbindelser henvises til ek- 25 semplerne nedenfor.
b Aktivitet - forøgelse i kontraktionskraft -4
0 - ikke signifikant ved 10 M
+ - 50% forøgelse ved 10"4 til 10'5 M
++ - 50% forøgelse ved 10"5 til 10~6 M
30 +++ - 50% forøgelse ved 10"® til 10~7 M
++++ - 50 forøgelse under 10"7 M
c Middel ± standardusikkerhed, når antallet (n) er mere end 1. d 8 ± 6 ved 10 mg/kg e 2 ved 10 mg/kg 35 f 12 ± 12 ved 10 mg/kg g 14 + 8 ved 10 mg/kg b 30 ± 5 ved 0,3 mg/kg
DK 165248 B
16
Forbindelserne med formel (I) og (XII) kan anvendes ved en terapeutisk metode til inhi bering af phosphodiesterase samt bl odpiadeaggre-gering i pattedyr, hvilken fremgangsmåde omfatter administrering af en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formel (I) eller 5 formel (XII) (se nedenfor) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, til et pattedyr med behov for en sådan behandling. Endvidere kan nævnte forbindelser også anvendes ved en terapeutisk metode til forøgelse af den inotropiske hjerteaktivitet, hvilken metode omfatter administrering af en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formel (I) eller 10 formel (XII) (se nedenfor), fortrinsvis en forbindelse udvalgt fra gruppen bestående af 7- fluor-l,3-dihydro-2 H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 8- methyl-l,3-dihydro-2 H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, l,3-dihydro-7,8-dimethyl-2 H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on, 15 l,3-dihydro-8-chlor-7-methyl-2 H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 8-methyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2 H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, til et varmblodet dyr, herunder mennesker, der har behov for en sådan behandling.
Den anvendte dosering ved de omhandlede terapeutiske metoder vil 20 variere i afhængighed af administreringsformen, den valgte særlige forbindelse, patienten, der behandles, samt den ønskede virkning. Som passende effektive doser i dyr kan anvendes fra 0,5 til 30 mg/kg legemsvægt oralt og fra 0,05 til 10 mg/kg legemsvægt parenteralt (i almindelighed i form af subkutan, intramuskulær eller intravenøs injektion).
25 Det er åbenbart, at den effektive enhedsdosis til mennesker vil være fra 0,1 til 30 mg og fortrinsvis fra 0,5 til 20 mg administreret 1 til 3 gange daglig. I overensstemmelse med konventionel klinisk praksis kan den effektive dosis bestemmes ved at administrere en forbindelse med formel (I) i en dosis, som i alt væsentligt er mindre end den dosis af 30 forbindelsen, som anses for at være effektiv, og derpå forøge dosen trinvis, indtil den ønskede virkning opnås.
Ved udøvelsen af de omhandlede terapeutiske metoder administreres de aktive bestanddele med formel (I) og formel (XII) (se nedenfor) samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf fortrinsvis sammen med 35 en farmaceutisk acceptabel bærer, og sådanne præparater falder ind under opfindelsens rammer.. Egnede doseringsformer til oral anvendelse er tabletter, dispergerbare pulvere, granulater, kapsler, siruper og eliksirer. Eksempler på parenterale former er opløsninger, suspensioner, 17
DK 165248B
dispersioner, emulsioner o.l. Præparaterne til oral anvendelse kan indeholde en eller flere konventionelle adjuvanser såsom sødestoffer, aromastoffer, farvestoffer og konserveringsmidler for at tilvejebringe et præparat med passende farmaceutisk elegance. Tabletter kan indeholde den 5 aktive bestanddel i blanding med konventionelle, farmaceutisk acceptable excipienser omfattende inerte fortyndingsmidler såsom calciumcarbonat, natriumcarbonat, lactose og talkum, granuleringsmidler og desintegreringsmidler såsom stivelse og algininsyre, bindemidler såsom stivelse, gelatine og acacia, og smøremidler såsom magnesiumstearat, stearinsyre 10 og talkum. Tabletterne kan være uovertrukket eller overtrukket ved hjælp af kendte metoder for at forsinke desintegrering og absorption i fordøjelseskanalen, hvorved der opnås en vedvarende virkning over en længere periode. Tilsvarende kan suspensioner, siruper og eliksirer indeholde den aktive bestanddel i blanding med enhver af de til fremstilling 15 af sådanne præparater anvendte excipienser såsom suspensionsmidler (fx. methyl cel lul ose, tragakant og natriumalginat), befugtningsmidler (fx. lecithin og polyoxyethylenstearat) og konserveringsmidler såsom ethyl-p-hydroxybenzoat. Kapsler kan indeholde den aktive bestanddel alene eller i blanding med et inert, fast fortyndingsmiddel såsom calcium-carbonat, 20 calciumphosphat og kaolin. De injicerbare præparater formuleres i overensstemmelse med teknikken og kan indeholde passende dispergerings-eller befugtningsmidler og suspensionsmidler, som svarer til de ovenfor nævnte.
De følgende eksempler tjener til belysning af opfindelsen. Alle 25 temperaturer er angivet i °C og smeltepunkter bestemt med et Thomas Hoover kapillar-apparat er ukorrigeret. Konventionelle forkortelser anvendes ved angivelse af kernemagnetiske resonansspektre (NMR), hvor tetramethyl-silan anvendes som intern reference og data for kemisk skift angives i dele per million.
30 *
DK 165248 B
18
Eksempel 1 8-chlor-l,3-dihydro-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on
5 _ « H
^γ-
Cl 1° 5-[(2-chlor-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (2 g, 7,4 mmol) i dimethyl formamid (40 ml) hydrogeneredes over 10% pal!adium-på-aktivkul (0,2 g) ved 414 kPa indtil hydrogenoptagelse ophørte. Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 2 timer, filtreredes 15 gennem en pude af infusoriejord og koncentreredes i vakuum, hvilket gav et faststof. Krystallisation fra methanol gav 8-chlor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on som hydrat (1,20 g, 56%), smeltepunkt >360*C.
Analyse for C10HgClN30-0,lH20: 20 Beregnet: C, 52,24; H, 2,82; N, 18,98; Cl, 16,01; H20, 0,81.
Fundet: C, 54,18; H, 2,93; N, 18,93; Cl, 15,76; HgO, 0,75.
NMR (DMSO-dg): 7,44 til 7,65 (2,m); 7,69 (l,s); 7,80 (l,dd, 3Hz, 6Hz); 11,18 (l,bs); 11,70 (l,bs).
25 Eksempel 2 7-f1uor-l,3-dihydor-2H-imidazor4,5-blquino1in-2-on V"H\_ 30 5-[(5-flubr-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (6 g, 23 mmol) i dimethyl formamid (120 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-35 aktivkul (0,6 g) ved 414 kPa indtil hydrogenoptagelse ophørte. Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 2,5 timer, filtreredes gennem en pude af infusoriejord og koncentreredes i vakuum, hvilket gav et faststof som suspenderedes i kogende methanol (750 ml). Efter 18 timer 19
DK 165248B
filtreredes den varme blanding og opløsningsmidlet afdampedes, hvilket gav et faststof som opløstes i kogende methanol (500 ml), og iod (2,0 g, 7,9 mmol) tilsattes i 2 lige store portioner. Efter 15 minutter afdampedes opløsningsmidlet og remanensen behandledes med en opløsning af 5 natriumthiosul fat (10 g) i vand (100 ml) og natriumcarbonat (5 g) i vand (50 ml). Et sandbrunt faststof (2,80 g) frafiltreredes og opløstes i dimethyl sulfoxid (30 ml). Tilsætning af dichlormethan udfældede 7-(fluor- l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on som hydrat-dichlormethan-solvat-dimethylsulfoxidsolvat (2,18 g, 45%) smeltepunkt >360*C.
10 Analyse for CgHgFNgO, 0,2H20, 0,05CH2C12, 0,05 CgHgOS:
Beregnet: C, 56,72; H, 3,19; N, 19,55; HgO, 1,68.
Fundet: C, 57,01; H, 3,09; N, 19,24; H20, 1,66.
NMR (DMSO-dg): 2,60 (bs, CH3SCH2); 5,74 (s, CHgCHg); 7,20-7,95 (4,m); 11,30 (2, bs).
15
Eksempel 3 8-methyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on QO> ch3 25 5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (5 g, 20 mmol) i dimethyl formamid (200 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (0,5 g) ved 414 kPa indtil hydrogenoptagelse ophørte. Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 2 timer, filtreredes gennem en prop af infusoriejord og opløsningsmidlet afdampedes. Den faste rema-30 nens suspenderedes i kogende methanol, og iod (4 g, 15 mmol) tilsattes i fire lige store portioner over 10 minutter. Blandingen til bagesvaledes i 10 minutter, koncentreredes i vakuum og remanensen behandledes med en opløsning af natriumthiosul fat (45 g) i vand (150 ml) og en opløsning af natriumcarbonat (15 g) i vand (150 ml). Det uopløselige faststof (4,75 35 g) filtreredes fra og opløstes i 10% hydrogenchlorid i methanol. Tilsætning af ether udfældede 8-methyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on som hydrochlorid-hydrat (3,38 g, 71%), smeltepunkt 350-355*C (dek).
DK 165248B
20
Analyse for C^Hgiy), HC1, 0,35H20:
Beregnet: C, 54,60; H, 4,46; N, 17,37; Cl, 14,61; H20, 2,61.
Fundet: C, 54,30; H, 4,15; N, 17,49; Cl, 14,54; H20, 0,38.
NMR (DMSO-dg): 2,62 (3,s); 7,35 (l,d, 8Hz); 7,54 (l,d, 8Hz); 7,80 5 (l,s); 7,83 (l,d, 8Hz); 9,72 (l,bs); 11,70 (1, bs).
Eksempel 4 7-methyl-l,3-dihydro-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on 10
H
X XXX0 15 5-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (5 g, 20 mmol) i dimethyl formamid (200 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (0,5 g) ved 414 kPaindtil hydrogenoptagelse ophørte. Reak-20 tionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 2 timer, filtreredes gennem infusoriejord og koncentreredes i vakuum. Den faste remanens behandledes med kogende methanol (300 ml), og iod ( 4 g, 15 mmol) tilsattes i 2 lige store portioner over 10 minutter. Tilbagesvaling fortsattes i yderligere 25 minutter, før opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen behandledes 25 med en opløsning af natriumthiosul fat (17 g) i vand (170 ml) og en opløsning af natriumcarbonat (10 g) i vand (100 ml). Et lysebrunt faststof frafiltreredes (4,09 g) og opløstes i 10% hydrogenchlorid i methanol. Tilsætning af ether udfældede 7-methyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on som hydrochlorid-hydrat (3,60 g, 74%), smeltepunkt >360e.
30 Analyse for CnHgN30,HCl,0,3H20:
Beregnet: C, 54,81; H, 4,43; N, 17,43; Cl, 14,71; HgO, 2,24.
Fundet: C, 55,15; H, 4,56; N, 17,16; Cl, 14,03; HgO, 0,69.
NMR (DMS0-d6): 2,45 (3,s); 7,44 (l,d, 8Hz); 7,75 (2,s); 7,90 (l,d, 8Hz); 11,00 (l,bs); 11,62 (l,bs).
35
DK 165248 B
21
Eksempel 5 7-chlor-l,3-dihydro-2H-imidazof4,5-blquinolin-2-on 5 ; ?
H
10 5-[(5-chlor-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (3 g, 11,1 mmol) i dimethyl formamid (60 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (0,3 g) ved 414 kPaindtil hydrogenoptagelse op hørte. Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 2 timer, filtreredes gennem 15 infusoriejord og koncentreredes til ca. 10 ml. Tilsætning af dichlor-methan gav 7-chlor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on som hydrat (1,22 g, 50%), smeltepunkt >360*C.
Analyse for CjgHgClN^O, 0,lHgO:
Beregnet: C, 54,24; H, 2,82; N, 18,98; Cl, 16,01; HgO, 0,81.
20 Fundet: C, 54,36; H, 2,83; N, 18,88; Cl, 15,29; HgO, 0,52.
NMR (DMSO-dg): 7,46 (l,dd, 2Hz, 9Hz); 7,59 (l,s); 7,79 (l,d, 9Hz); 7,99 (l,d, 2Hz); 11,10 (l,bs); 11,50 (l,bs).
Eksempel 6 25 1,3-dihydro-6,7-dimethyl-2H-imidazor4,5-blquinol in-2-on CH ^ » IJLJL.>“
CH3 ^ H
En opløsning 5-[(4,5-dimethyl-2-nitrophenyl)-methy?]-2,4-imidazo-35 1idi ndi on (3 g, 11,4 mmol) i dimethyl formamid (100 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (0,3 g) indtil hydrogenoptagelse ophørte. Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 3 timer før filtrering gennem infusoriejord. Afdampning af opløsningsmidlet gav en olie, som
DK 165248 B
22 opløstes i kogende methanol (150 ml) og behandledes med iod (2 g, 7,5 mmol) i 2 lige store portioner over 15 minutter. Efter yderligere 15 minutter ved tilbagesvaling afdampedes opløsningsmidlet, og en opløsning af natri umcarbonat (9 g) og natri umthi osul fat (9 g) i vand-(180.-ml) til -5 sattes. Et bleggult faststof frafiltreredes og opløstes i 10%' hydrogen-chlorid i methanol. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen krystalliseredes fra methanol, hvilket gav l,3-dihydro-6,7-dimethyl-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-on som et hydrochlorid-hydrat (1,04 g, 47%), smeltepunkt >360eC.
10 Analyse for C12Hj^0,HC1,0,15H20:
Beregnet: C, 57,10; H, 4,91; N, 16,65; HgO, 1,07.
Fundet: C, 57,04; H, 5,01; N, 16,57; H20, 1,02.
NMR (DMSO-dg): 2,36 (3,s); 2,39 (3,s); 7,70 (3,s).
15 Eksempel 7 l,3-dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on
H
/VV\ 20 .11 /1° CH3 (a) l,3-dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazor4,5-b1-quinolin-2-on 25 hydrochlorid 5-[(2,3-dimet.hyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (2,15 g, 8,2 mmol) i dimethyl formamid (30 ml) hydrogeneredes over 10% palla-dium-på-aktivkul (0,2 g) ved 379,5 kPa. Efter 4 timer tilsattes 10% palladium-på-aktivkul (0,2 g) og hydrogenering fortsattes. Efter 18 30 timer opvarmedes reaktionsblandingen på et dampbad i 1,5 timer, afkø-ledes, filtreredes gennem infusoriejord, og opløsningsmidlet afdampedes.
Den faste remanens suspenderedes i kogende methanol (100 ml) og behandledes med iod (1 g). Efter 30 minutter koncentreredes reaktionsblandingen til ca. 30 ml og en opløsning af natriumthiosul fat (10 g) og 35 natriumcarbonat (10 g) i vand (100 ml) tilsattes. Et brunt faststof frafil treredes, vaskedes med vand og methanol og behandledes med 10% hydro-genchlorid i methanol. Det uopløselige brune faststof suspenderedes i kogende methanol og filtreredes, hvilket gav l,3-dihydro-7,8-dimethyl- 23
DK 165248B
2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on som et hydrochlorid-hydrat (1,0 g, 49%), smeltepunkt >360#C.
Analyse for ^Hjj^OjHCI ,0,2H20:
Beregnet: C, 56,90; H, 4,93; N, 16,59; H20, 1,42.
5 Fundet: C, 57,01; H, 4,89; N, 16,33; H20, 1,07.
NMR (DMS0-d6/CF3C02H): 2,41 (3,s); 2,52 (3,s); 7,59 (2,AB kvartet, 9Hz); 7,89 (l,s); 11/50 (3,bs).
(b) l,3-dihydro-7,8-dimethy1-2H-imidazor4,5-bl-quinolin-2-on hydrat 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidin (40,18 g, 10 0,15 mol) i dimethylformamid (500 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (6 g) ved 414 kPa. Efter 66 timer fortyndedes blandingen med dimethyl formamid (300 ml), opvarmedes til opløsning af noget udfældet materiale, behandledes med aktivkul, filtreredes gennem infusoriejord og koncentreredes. Remanensen suspenderedes i kogende methanol (2 liter) og 15 iod (38,7 g, 0,15 mol) tilsattes portionsvis over en periode af 30 minutter. Tilbagesvaling fortsattes i yderligere 10 minutter, blandingen koncentreredes til ca. 400 ml og en opløsning af af natriumthiosul fat (60 g) og natriumcarbonat (60 g) i vand (600 ml) tilsattes. Udfældningen opsamledes, vaskedes med vand og methanol og tritureredes så med vand 20 (500 ml). Det triturerede faststof opsamledes, suspenderedes i kogende methanol (200 ml), afkøledes og filtreredés, hvilket gav 1,3-dihydro- 7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on som hydrat (29,44 g, 88%), smeltepunkt >310*C.
Analyse for Cj2HjjN30, 0,2 H20: 25 Beregnet: C, 66,47; H, 5,30; N, 19,38; H20, 1,66.
Fundet: C, 66,14; H, 5,12; N, 19,32; H20, 1,0.
NMR (DMSO-dg): 2,41 (3,s); 2,49 (3,s); 7,45; (2,AB kvartet, 9Hz); 7,62 (l,s); 10,90 (l,s); 11,30 (l,bs).
30 Eksempel 8 l,3-dihydro-7-chlor‘6-methy1-2H-imidazor4,5-b1quinolin-2-on CH3S^V'"VJi\ 35 T X V°
Cl V H
DK 165248 B
24 5-[(5-chlor-4-methyl-2cnitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (2 g, 7 mmol) i dimethyl formamid (30 ml) hydrogeneredes over 5% platin-på-carbon (0,4 g) ved 379,5 kPa indtil hydrogenoptagelse ophørte. Blandingen opvarmedes på et dampbad i to timer, koncentreredes Λ vakuum, og 5 remanensen behandledes med varm (90*C) dimethyl sulfoxid. Filtrering gennem infusoriejord og afdampning af opløsningsmidlet gav et faststof, som vaskedes med ether og suspenderedes i kogende methanol. Filtrering gav l,3-dihydro-7-chlor-6-methyl-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on (1,40 g, 84%), smeltepunkt >360*C.
10 Analyse for C^HgClNjO:
Beregnet: C, 56,55; H, 3,45; N, 17,98; Cl, 15,17.
Fundet: C, 56,34; H, 3,42; N, 17,71; Cl, 14,83.
NMR (DMSO-dg): 2,45 (3,s);· 7,55 (l,s); 7,72 (l,s); 7,98 (l,s). .
15 Eksempel 9 l,3-dih.ydro-8-methoxy-2H-imidazo[4,5-blquinolin-2-on OCH3 25 Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 7(b) ud fra 5-[(2-methoxy-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion. Titel forbindelsen opnås som et hydrat (91%), smeltepunkt >300*C.
Analyse for CjjHgNjOg, 0,25 H20:
Beregnet: C, 60,13; H, 4,36; N, 19,13; H20, 2,05.
30 Fundet: C, 59,85; H, 4,12; N, 18,78; HgO, 1,26.
NMR (DMS0-d6): 3,97 (3,s); 6,88 (l,dd, 4Hz, 5Hz); 7,35-7,50 (2,m); 7,71 (l,s); 10,98 (l,bs); 11,45 (l,bs).
35
DK 165248B
25
Eksempel 10 .l,3-dihydro-8-chlor-7-methyl-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on r r VN\_ 5 I I J >
CH3 T H
Cl 10 Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 2 ud fra 5-[(2-chlor-3-methyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion. Titel-forbindelsen opnås som et hydrat (55%), smeltepunkt >360*C.
Analyse for CjjHgCINjO, 0,21^0:
Beregnet: C, 55,69; H, 3,57; N, 17,71; H20, 1,52.
15 Fundet: C, 54,61; H, 3,47; N, 17,11; H20, 1,43.
NMR (DMSO-dg): 2,50 (3,s); 7,57 (2,AB kvartet, 8Hz); 7,69 (l,s); 11,10 (1,bs); 11,60 (l,bs).
Eksempel 11 20 7“Ch1or-l,3-dihydro-6,8-dimethyl-2H-imidazor4,5-b1quinolin-2-on cv .
Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 8 ud fra 5-[(2,4-dimethyl-3-chlor-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion.
30 (70%), smeltepunkt >300*C.
Analyse for C12 Hi0C1N30:
Beregnet: C, 58,19; H, 4,07; N, 16,97.
Fundet: C, 57,92; H, 4,10; N, 17,03.
NMR (CF3C02H): 2,73 (3,s); 2,93 (3,s); 7,84 (l,s); 8,90 (l,s).
35
DK 165248 B
26
Eksempel 12
7-methoxy-l,3-dihydro-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on ** /v n H
CO>
CH30 H
10
En opløsning 5-[(2-nitro-5-methoxyphenyl)-methylen]-2,4-imidazo-lidindion (4,5 g, 17 mmol) i dimethylformamid (120 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (0,45 g) ved 414 kPa. Efter 42 timer filtreredes blandingen gennem infusoriejord, og opløsningsmidlet afdampe-15 des, hvilket gav et brunt faststof. En blanding af dette materiale og methanol (150 ml) opvarmedes til tilbagesvaling og iod (3,65 g, 14 mmol) tilsattes portionsvis over 15 minutter. Reaktionsblandingen tilbagesva-ledes i 45 minutter, afkøledes og koncentreredes til 20 ml før tilsætning af en opløsning af natriumthiosulfat (10 g) og natriumcarbonat (10 20 g) i vand (200 ml). Udfældningen frafiltreredes, suspenderedes i varmt (80‘C) vand (200 ml) og filtreredes. Rekrystalli-sation fra vandigt di methyl formamid gav 7-methoxy-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5]quinolin-2-on (1,61 g, 43%), smeltepunkt >360’C.
Analyse for CjjHgN^: 25 Beregnet: C, 61,39; H, 4,22; N, 19,53.
Fundet: C, 61,21; H, 4,27; N, 19,53.
NMR (DMSO-dg): 3,79 (3,s); 7,10 (l,dd, 3Hz, 9Hz); 7,28 (l,d, 3Hz); 7,48 (l,s); 7,65 (l,d, 9Hz); 10,90 (l,bs); 11,32 (l,bs).
30 Eksempel 13 l,3-dihydro-6,7-dimethoxy-2H-imidazof4,5-blquinolin-2-on 35 Til/70
DK 165248B
27
Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 7(b) ud fra 5-[(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion. Titel forbindelsen opnås som et hvidt pulver (34%), smeltepunkt >320*C.
Analyse for C12H11N3°3: 5 Beregnet: C, 58,77; H, 4,52; N, 17,13.
Fundet: C, 58,38; H, 4,55; N, 17,09.
NMR (DMSO-dg): 3,88 (6,s); 7,20 (l,s); 7,30 (1,s), 7,49 (l,s); 10,50 til 11,50 (2,bs).
10 Eksempel 14 7-brom-l,3-dihydro-6,8-dimethyl-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on
CH. . N v H
V^Y" V" H\ 15 Til/"0
Br H
ch3 20 Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 5 ud fra 5-[(2,4-dimethyl-3-brom-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (74%), smeltepunkt>300*C.
Analyse for C12H10BrN30:
Beregnet: C, 49,34; H, 3,45; N, 14,38.
25 Fundet: C, 49,27; H, 3,50; N, 14,42.
NMR (CF3C02H): 2,76 (3,s); 2,98 (3,s); 7,81 (l,s); 8,90 (l,s)
Eksempel 15
Yderligere forbindelser med formel I fremstilles ved at reducere 30 det passende substituerede hydantoin med formel II (opnået ifølge metoderne A, B eller C) på analog måde med de ovennævnte eksempler.
R. 3 H
*V« v 35 Rz—L· X /
R3 . H
DK 165248 B
28
Eksempel nr. Rj R2 Rg
15-1 5-CH3 H H
15-2 S-CHgO Η H -
5 15-3 5-C1 Η H
15-4 7-n-C4H70 Η H
15-5 7-(CH3)3C0 Η H
15-6 7-(CH3)2CH0 Η H
15-7 7_C2H5° H H
10 15-8 5-CH3 7_CH3 H
15-9 5-CHg 8-CHg H
Eksempel 16
Metode A Fremstilling af hydantoinmellemprodukter med formel II, 15 hvori a og b er hydrogen ved tilpasning af metoden ifølge Conners, et al. ovenfor.
r1\^\^no2 20 JL Jl JL/"0 <Π· 6‘P-1· 7-R2· R-R3· R2 H a = b = H) R3 25 (a) 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4imidazolidindion (R^ = H, R2 = R3 - CH3).
Trin 1 Diethyl 2-(acetylamino)-2-r(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl) methyl1propandi oat Natrium (3,38 g, 0,15 g atom) opløstes i ethanol (600 ml) og diethylacetamidomalonat (29,04 g, 0,13 mol) til sattes i en 30 portion. Blandingen omrørtes i 10 minutter og en opløsning af 2,3-dimethyl-6-nitrobenzylchlorid (26,70 g, 0,13 mol) i ethanol (30 ml) tilsattes. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 4 timer, omrørtes ved stuetemperatur i 12 timer og koncentreredes så i vakuum. Remanensen fortyndedes med vand og ekstraheredes med dichlormethan. De for-35 enede ekstrakter tørredes over natriumsulfat og opløsningsmidlet afdam-pedes, hvilket gav en viskos olie, som filtreredes gennem en prop af sil icage! 15,24 x 3,81 cm under anvendelse af di ethyl ether som elue-ringsmiddel. Efter fjernelse af opløsningsmiddel opløstes remanensen i
DK 165248 B
29 dichlormethan og fortyndedes med hexan, hvilket gav di ethyl-2-(acetyl -amino)-2-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)-methyl]propandioat (28,90 g, 56%). Et andet udbytte (2,3 g, 4%) opsamledes dernæst, smeltepunkt 112-113*C. Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur. - 5 Analyse for cj8H24N2°7:
Beregnet: C, 56,84; H, 6,36; N, 7,36.
Fundet: C, 56,79; H, 6,32; N, 7,30.
Trin 2 DL-2,3-dimeth.yl-6-nitrophenylalanin,hydrochlorid
En blanding diethyl-2-(acetylamino)-2-[(2,3-dimethyl-6-nitro-10 phenylJmethyl]propandioat (28,75 g, 75 nmol), koncentreret saltsyreopløsning (150 ml) og vand (150 ml) opvarmedes under tilbagesvaling.
Efter 19 timer afdampedes opløsningsmidlet, og den faste remanens opløstes i methanol (ca. 150 ml). Tilsætning af diethyl ether (ca. 800 ml) udfældede DL-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin,hydrochloridhydrat (16,50 15 g, 79%), smeltepunkt 215-217*C (dek), som udviste spektraldata i overensstemmelse med den ti 11 agtestruktur.
Analyse for CjjHj^O^HCIjO^S HgO:
Beregnet: C, 47,32, H, 5,60; N, 10,03; Cl, 12,70; H20, 1,61.
Fundet: C, 46,98; H, 5,62; N, 10,28; Cl, 12,45; HgO, 1,52.
20 Trin 3 DL-N-(aminocarbonyl)-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin
Kaliumcyanat (17,5 g, 0,21 mol) sattes til den omrørte opløsning af DL-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin,hydrochlorid (15 g, 0,05 mol) i vand (125 ml). Blandingen opvarmedes på et dampbad i 30 minutter, afkøledes og forsyredes med 2N saltsyreopløsning. Udfældningen frafiltre-25 redes, vaskedes med vand og tørredes i luft, hvilket gav DL-N-(amino-carbonyl)-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin som et hydrat (16,0 g, 100%), smeltepunkt 223-224'C (dek). Spektraldata var i overensstemmelse med den tillagte struktur.
Analyse for ci2H15N3°5’ 0,2 H20: 30 Beregnet: C, 50,60; H, 5,45; N, 14,75; Η£, 1,27.
Fundet: C, 50,45; H, 5,31; N, 15,15; H£, 1,28.
Trin 4 5-Γ(2,3-dimethvl-6-nitropheny1)methyll-2,4-imidazo1i-dindion En blanding DL-N-(aminocarbonyl)-2,3-dimethyl-6-nitrophenyl-alanin-hydrat (15,5 g, 50 mmol) og 10% hydrogenchlorid i ethanol (200 35 ml) opvarmedes ved tilbagesvaling i 19 timer. Reaktionsblandingen fortyndedes med methanol (100 ml) og filtreredes, hvilket gav 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (3,35 g).
Koncentrering af moderluden gav et faststof som suspenderedes
DK 165248 B
30 i methanol og filtreredes, hvilket gav et andet udbytte (3,76 g).
Totalt udbytte (7,20 g, 50%). Krystallisation af en prøve fra methanol gav titelmellemproduktet i analytisk renhed som hydrat, smeltepunkt 172-174eC, hvilket produkt udviste spektral data i overensstemmelse 5 med den till agte struktur.
Analyse for ci2Hi3N3°4* O»2^0·’
Beregnet: C, 54,01; H, 5,06; N, 15,75; H20, 1,35.
Fundet: C, 53,90; H, 4,93; N, 15,84; H20, 1,32.
(b) 5-[(2-chlor-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (Rj = 10 r2 » H, r3 = Cl).
En blanding af DL-N-(aminocarbonyl)-2-chlor-6-nitrophenylalanin (6,16 g, 21 mmol), der er fremstillet ud fra 2-chlor-6-nitrobenzyl-chlorid ifølge ovennævnte trin 1, 2 og 3, koncentreret saltsyre (70 ml) og vand (70 ml) opvarmedes på et dampbad. Efter 45 minutter afkøledes 15 blandingen, filtreredes, og faststoffet vaskedes med vand og tørredes i luft, hvilket gav 5-[(2-chlor-6-nitrophenyl)methy1]-2,4-imidazolidindion (4,90 g, 85%), som anvendtes uden yderligere rensning. En analytisk prøve fremstilledes ved opløsning af en prøve af det rå materiale (0,6 g) i kogende ethanol (30 ml) og tilsætning af ether til udfældning af 20 rent materiale (0,48 g), smeltepunkt 210-212eC (dek). Spektraldata var i overensstemmelse med den tillagte struktur.
Analyse for CjgHgClNgO^:
Beregnet: C, 44,54; H, 2,99; N, 15,58; Cl, 13,15.
Fundet: C, 44,57; H, 3,07; N, 15,42; Cl, 13,08.
25 (c) 5-[(5-fluor-2-nitrophenyl)methyl]-2-imidazolidindion (Rj = R3 = H, R2 = F). Fremstilles ud fra 5-fluor-2-nitrobenzylchlorid ifølge metode A, smeltepunkt 186-188*C fra methanol.
Analyse for CjgHgFNjO^:
Beregnet: C, 47,44; H, 3,19; N, 16,60.
30 Fundet: C, 47,14; H, 3,20; N, 16,90.
(d) 5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (Rj = R2 = H, R3 = CH3). Fremstilles ud fra 2-methyl-6-nitrobenzylchl.orid ifølge metode A, smeltepunkt 225-226*C (dek) fra ethanol.
Analyse for CHH11N3°4: 35 Beregnet: C, 53,01; H, 4,45; N, 16,86.
Fundet C, 53,14; H, 4,56; N, 16,80.
(e) 5-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (Rj = R3 = H, R2 = CH3). Fremstilles ud fra 5-methyl-2-nitrobenzylchlorid
DK 165248 B
31 . ifølge metode A, smeltepunkt 222-225‘C (dek) fra ethanol.
Analyse for
Beregnet: C, 53,01; H, 4,45; N, 16,86.
Fundet: C, 52,69; H, 4,54; N, 16,78.
5 (f) 5-[(5-chlor-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidin(Hon (Rj =
Rg * H, Rg * Cl). Fremstilles ud fra 5-chlor-2-nitrobenzylchlorid ifølge metode.A, smeltepunkt 184-186*C fra vandig HC1.
Analyse for C10HgClN304:
Beregnet: C, 44,54; H, 2,99; N, 15,58; Cl, 13,15.
10 Fundet: C, 44,35; H, 3,01; N, 15,25; Cl, 13,66.
(9) 5-[(4,5-dimethyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (R3 - H, Rj * R2 CH3). Fremstilles ud fraca. 4,5-dimethyl-2-nitroben-zylchlorid ifølge metode A, smeltepunkt 248-249*C (dek) fra ethanol.
Analyse for ci2^13^3°4: 15 Beregnet: C, 54,75; H, 4,98; N, 15,96.
Fundet: C, 54,48; H, 5,11; N, 15,64.
Metode B Fremstilling af hydantoinmellemprodukter med formel II, hvori a og b er hydrogen 20
R _ H
Il I 11 * (II; a = b = H) 25 R3 (a) 5-[(5-chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)methyl]2,4-imidazolidindion (Rj = CH3, R2 = Cl, R3 = H).
Trin 1 Ethyl-4-r(5-chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)meth.yll-2,5-30 dioxoimidazolidin-4-carboxylat Ethyl 2,5-dioxoimidazolidin-4-carboxy-lat, natriumsalt (15,50 g, 80 mmol) opnået ifølge Carner, et al., J.
Org. Chem., 20, 2003-2005 (1964) sattes til en opløsning 5-chlor-2-nitrobenzylchlorid (17,57 g, 80 mmol) i ethanol (250 ml) og blandingen til bagesval edes under argonatmosfære i 16 timer. Opløsningsmidlet afdam-35 pedes, remanensen fortyndedes med vand og ektraheredes med dichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes over natriumsulfat og koncentreredes i vakuum, hvilket gav et faststof som opløstes i dichlormethan. Tilsætning af hexan udfældede ethyl-4-[(5-chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)-
DK 165248 B
32 methyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-carboxylat (12,35 g, 43%), smeltepunkt 176-178eC som udviste spektraldata i overensstemmelse med den ti 11 agte struktur.
Analyse for C^Hj^ClNgOg: 5 Beregnet: C, 47,27; H, 3,97; N, 11,81; Cl, 9,97.
Fundet: C, 46,95; H, 3,90; N, 11,79; Cl, 10,38.
Trin 2 5-r(5-chlor-4-methyl-2-nitropheny1)methyn-2,4-imida-zolidindion En blanding ethyl-4-[(5,-chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)-methyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-carboxylat (11,85 g, 33 mmol), koncen-10 treret saltsyre (175 ml) og vand (175 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling frafiltreredes udfældningen, vaskedes med vand og tørredes i vakuum ved 78eC, hvilket gav 5-[(5-chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)methyl]2,4-imidazolidindion (8,76 g, 95%), smeltepunkt 211-214*C som udviste spektral data i overensstemmelse med den tillagte 15 struktur.
Analyse for CjjHjqCIN^O^:
Beregnet: C, 46,58; H, 3,55; N, 14,81; Cl, 12,50.
Fundet: C, 46,68; H, 3,47; N, 14,88; Cl, 12,72.
(b) 5- [ (2-methoxy-6-ni trophenyl )methyl ] -2,4- i mi dazol i di ndi on 20 (Rj=R2=H, R3=CH30). Fremstilles ud fra 2-methoxy-6-nitrobenzylbromid ifølge metode B, smeltepunkt 193-194*C.
Analyse for C11H11N3°5:
Beregnet: C, 49,82; H, 4,18; N, 15,84.
Fundet: C, 49,78; H, 4,15; N, 15,91.
25 (c) 5-[(6-chlor-5-methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidin- dion (Rj*H, Rg^CHj, R3=C1). Fremstilles ud fra 2-chlor-3-methyl-6-nitro-benzylbromid ifølge metode B, smeltepunkt 203-205°C.
Analyse for C11H10C1N3°4:
Beregnet: C, 46,58; H, 3,55; N, 14,81.
30 Fundet: C, 46,31; H, 3,53; N, 14,80.
(d) 5-[2,4-dimethyl-3-chlor-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazoli-dindion (Rj=R3=CH3, Rg^Cl). Fremstilles ud fra 2,4-dimethyl-3-chlor-6-nitrobenzylbromid ifølge metode B, smeltepunkt 200-201,5eC.
(e) 5-[(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion 35 (R^Rg^CHjO, R3=H). Fremstilles ud fra 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzyl- bromid ifølge metode B, smeltepunkt 207-208eC.
DK 165248 B
33
Analyse for cj2H13N3°6:
Beregnet: C, 48,82; H, 4,44; N, 14,23.
Fundet: C, 48,72; H, 4,40; N, 14,31.
(f) 5-[(2,4-dimethyl-4-brom-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidin-5 dion (Rj=Rg® CH^, R2=Br). Fremstilles ud fra 2,4-dimethyl-3-chlor-6-nitrobenzylchlorid ifølge metode B, smeltepunkt 199-20Γ0.
Eksempel 18
Metode C. Fremstilling af hydantoinmellemprodukter med formel II, hvori 10 a og b sammen udgør en kovalent binding, ved tilpasning af metoden ifølge Billek, supra.
Vx~-V®2 V-Sv I I y=0 (II, 6-Rlt 7-R2, 8-R3 a+b - kovalent binding)
15 1*2 H
(a) 5-[(2-nitro-5-methoxyphenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (Rj = Rj = H, Rg = CH^O). En blanding 5-methoxy-2-nitrobenzaldehyd (10,0 g, 20 55 mmol), imidazolidin-2,4-dion (5,52 g, 55 mmol), smeltet natriumacetat (4,53 g, 55 mmol) og eddikesyreanhydrid (75 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen afkøledes og vand (30 ml) tilsattes, hvilket frembragte en eksoterm reaktion. Blandingen fortyndedes yderligere med vand (270 ml) tilsat portionsvis over 15 minutter og 25 ekstraheredes derefter med dichlormethan (2 X 100 ml). De forenede ekstrakter tørredes over natriumsulfat og koncentreredes, hvilket gav acyleret 5-[(2-nitro-5-methoxyphenyl)methylen]2,4-imidazolidindion som en olie, der anvendtes som følger uden yderligere rensning. Olien opløstes i methanol (150 ml) og 4N natriumhydroxid-opløsning (150 ml) 30 tilsattes. Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time, forsyredes til pH=2 med 2N HC1 og en brun udfældning frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes i luft. Dette materiale suspenderedes i methanol og filtreredes, hvilket gav 5-[(2-nitro-5-methoxyphenyl) methylen)-2,4-imidazo-lidindion (8,0 g, 55%), smeltepunkt 294-295* (dek), hvilket produkt 35 udviste spektraldata i overensstenmel se med den tillagte struktur.
Analyse for CjjHgNjOg.·
Beregnet: C, 50,20; H, 3,45; N, 15,96.
Fundet: C, 49,94; H, 3,51; N, 15,64.
DK 165248B
34
Eksempel 19
Fremstilling af forbindelser med formel HA,hvori a og b er hydrogen Generel fremgangsmåde En opløsning af nitro-hydantoin med formel II (8 mmol) i dimethyl formamid (60 ml) hydrogeneredes over 10%-pal-5 ladium-på-aktivkul (0,4 g) ved 414 kPa. Efter ophør af hydrogenoptagelse filtreredes blandingen gennem infusoriejord og opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk. Remanensen består af amino-hydantoin med formel IIA, som kan anvendes til at fremstille forbindelsen med formel IIB uden yderligere rensning. Om ønsket kan remanensen 10 renses yderligere på konventionel måde såsom ved triturereing eller krystallisation fra et passende opløsningsmiddel.
Forbindelserne i tabellen nedenfor kan fremstilles ifølge denne fremgangsmåde ud fra den tilsvarende nitro-hydantoin med formel II.
DK 165248 B
35
Tabel III
Vv^y«2 o J V'A I )=0 ΠΑ (a=b=F) 5 Kf
^ « [ b H
a
Eksempel Rj 10 19-1 Η H 6-C1
19-2 H 5-F H
19-3 Η H 6-CH3
Tritureret fra diethylether, 90% udbytte, smeltepunkt 308-310'C 15 (dek). NMR spektre indikerer partielt dimethylformamidsolvat.
Analyse for CjjHj3N302, 0,2 CgH^NO:
Beregnet: C, 59,58; H, 6,21; N, 19,17.
Fundet: C, 59,30; H, 6,17; N, 18,75.
20 19-4 H 5-CH3 H
19-5 H 5-C1 H
19-6 4-CH3 5-CH3 H
19-7 H 5-CH3 6-CH3
19-8 4-CH3 5-C1 H
25 19-9 Η H 6-CH30 19-10 H 5-CH3 6-C1 19-11 4-CH3 5-C1 6-CH3
19-12 H 5-CH30 H
19-13 H-CH30 5-CH30 H
30 19-14 4-CH3 5-Br 6-CH3
Eksempel 20
Fremstilling af l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-oner ifølge opfindelsen med formel IIB
35 Generel fremgangsmåde En blanding af amino-hydantoin med formel IIA, hvori a og b er hydrogen (16 mmol) og p-toluensulfonsyre,monohydrat (0,25 g) i methanol (180 ml) opvarmes under tilbagesvaling under en inert atmosfære (f. eks. argon) i et tidsrum på 1,25 timer. Fjernelse af
DK 165248B
36 opløsningsmidlet under reduceret tryk giver tetrahydroquinolin med formel IIB. Rensning udføres på konventionel, måde såsom ved krystallisation eller tri turering af remanensen fra opløsningsmidlet såsom methanol, ether og lignende. Om ønsket kan syreadditionssalte af tetra-5 hydroquinolin med formel IIB fremstilles ved at forsyre remanensen i et passende opløsningsmiddel.
Forbindelserne i tabellen nedenfor kan fremstilles ifølge denne fremgangsmåde ud fra den tilsvarende aminohydantoin med formel IIA, hvori a og b er hydrogen.
10
DK 165248B
37
Tabel IV
5 R2“T I / ° (IIB) r3^vVt«
H H
Eksempel Rj R2 R3 10 ................................................
20-1 Η H 8-C1
20-2 H 7-F H
20-3 Η H 8-CH3 15 Forsyring af remanensen med methanol i sk hydrogenchlorid og udfældning med diethylether gav et 62% udbytte af 8-methyl-1,3,9,9a-tetra-hydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on,hydrochlorid-hydrat, smeltepunkt 220-225*C (dek).
Analyse for HC1, 0,55 H20: 20 Beregnet: C, 53,36; H, 5,33; N, 16,97; HgO, 4,00.
Fundet: C, 53,03; H, 5,44; N, 16,74; H20, 3,49.
NMR (DHSO-dg): 2,29 (3,s); 2,78 (l,t, J = 15 Hz), 3,30 (l,dd, J = 15 Hz, 0' = 8 Hz); 4,92 (l,dd, J = 15 Hz, J' = 8 Hz); 7,15 til 7, 60 (3,m); 9,20 (l,bs); 9,80 (2,b$).
25
20-4 H 7-CH3 H
20-5 H 7-C1 H
20-6 6-CH3 7-CH3 H
20-7 H 7-CH3 8-CH3
30 20-8 6-CH3 7-C1 H
20-9 Η H 8-CH3O
20-10 H 7-CH3 8-C1 20-11 6-CH3 7-C1 8-CH3
20-12 H 7-CH3O H
35 20-13 6-CH3O 7-CH3O H
20-14 6-CH3 7-Br 8-CH3
DK 165248B
38
Eksempel 21
Fremstilling af l,3-dihydro-2H-imidazor4,5-bl-quinolin-2-oner med formel I ud fra l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-oner ifølge opfindelsen med formel IIB
5 Generel fremgangsmåde lod (0,63 g, 2,5 mmol) tilsættes por tionsvis over 30 sekunder til en suspension af en l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on med formel IIB (2,5 mmol) i til bagesval ende methanol. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 15 minutter, afkøles, koncentreres (til ca. 5 ml) og behandles med en 10 opløsning natriumthiosulfat (1 g) og natriumcarbonat (1 g) i vand (20 ml) under kraftig omrøring. Det uopløselige produkt opsamles, vaskes med vand og tørres. Andre konventionelle rensningsmetoder kan anvendes såsom koncentrering af reaktionsblandingen under reduceret tryk og.triturering af remanensen med et passende opløsningsmiddel såsom vand, lavere 15 al kanoler, etc.
Om ønsket kan syreadditionssalte af produkter med formel I fremstilles ved forsyring af remanensen i et passende opløsningsmiddel. For eksempel ved at behandle 8-methyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on med iod som ovenfor og opløse det uopløselige produkt i en 20 10% methanolisk hydrogenchloridopløsning fulgt af tilsætning af diethyl -ether, opnåedes i 72% udbytte 8-methyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on,hydrochlorid, smeltepunkt 360-363eC.
Analyse for CjjHgN^O, HC1:
Beregnet: C, 56,06; H, 4,28; N, 17,83.
25 Fundet: C, 55,95; H, 4,24; N, 17,65.
NMR (DHSO-dg): 2,63 (3,s); 7,33 (l,d, J = 8 Hz); 7,50 (l,t, 0 =
Hz); 7,76 (l,s); 7,82 (l,d), 0 = 8 Hz); 11,60 (l,s); 11,90 (2,bs).
Yderligere detaljeret beskrivelse af opfindelsen 30 Formel XII nedenfor omfatter forbindelser med formel I og yderligere tilsvarende forbindelser. Formel XII indkorporerer især forbindelser, hvori "imidazo-2-on-heteroring,,-fr.agmentet i formel I kan indeholde en lavere al kyl substituent (fortrinsvis methyl substituent) i 1-stillingen i stedet for hydrogen. Endvidere er betydningen af R^-sub-35 stituenten udvidet til også at omfatte trif1uormethyl
DK 165248 B
39
Vv"vi; h~X i T >0 (XII) r3 . i4 hvori
Rj betegner halogen, lavere al kyl, lavere alkoxy eller tri fl uormethyl,
Rg betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, 10 Rg betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, og R^ betegner hydrogen eller lavere al kyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Det er åbenbart, at tidligere anførte formel I-referencer i det foreliggende ligeledes skal omfatte formel XII forbindelser.
15 Den ovennævnte fremgangsmåde er analog med den tidligere beskrevne fremgangsmåde omfattende reduktion af en hydantoin med formel II og eventuelt behandling af reduceret materiale med en oxidant såsom i od. I overensstemmelse hermed udføres reduktion af hydantoinmellemprodukter med formel XIII ved konventionelle kemiske eller katalytiske metoder.
20 For eksempel kan hydantoiner med formel XIII reduceres kemisk ved behandling med hydrogeniodid og rødt phosphor i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge Kozak, et al., ovenfor.
Eksempel 22 25 7-brom-l,3-dihydro-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on
K
N 5V"’K
30 [j
Trin 1 N-[21(2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)methyll-phenyljacet-amid-hydrat N-[2-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]phenyl]acetamid, 35 der er opnået ved at kondenserer 2-acetamidobenzaldehyd med phosphonat (XVI) (47 g, 0,19 mol) i dimethyl formamid (400 ml), hydrogeneredes ved 345 kPa over 10% palladium-på-aktivkul (3 g). Efter 7 timer filtreredes blandingen gennem kiselgur, opløsningsmidlet afdampedes og remanensen
DK 165248 B
40 tritureredes med vand (100 ml). Efter henstand natten over ved 5eC opsamledes faststoffet ved filtrering, vaskedes med koldt vand og tørredes i vakuum ved 80*C, hvilket gav N-[2-[(2,4-dioxo-5-imidazoli-d i nyl) met hyl]-phenyl]acetamid (47,15 g, 100%), som anvendtes i-trin 2 5 uden yderligere rensning. En analytisk prøve af hydratet renset ved krystallisation fra vandig ethanol havde smeltepunkt 200-202eC.
Analyse for ci2H13N3°3» °»09 H20;
Beregnet: C, 57,92; H, 5,34; N, 16,89; HgO, 0,65.
Fundet: C, 57,59; H, 5,38; N, 16,91; HgO, 0,63.
10 Trin 2 N-r4-brom-r(2,4--dioxo-5-imidazolidinyl)-methyll-phenyl1-acetamid Brom (23,26 g, 0,146 mol) i eddikesyre (10 ml) sattes dråbevis til en omrørt opløsning af N-[2-[(2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)methyl]-phenyl]acetamid (34,24 g, 0,139 mol) og natriumacetat (12,54 g, 0,153 mol) i eddikesyre (300 ml) ved 65eC. Blandingen omrørtes ved 65*C i 18 15 timer, i hvilket tidsrum en kraftig udfældning opstod. Blandingen afkøledes, fortyndedes med vand (1 1) og natriumsulfitopløsning (tilsætning indtil bromfarven forsvandt) og filtreredes, hvilket gav et hvidt faststof (ca. 17 g). Filtratet koncentreredes i vakuum hvilket gav et hvidt faststof, som tritureredes med vand (100 ml) og filtreredes, hvilket gav 20 yderligere 17 g af materialet. De forenede faststoffer vaskedes med diethylether og tørredes i vakuum ved 50*C, hvilket gav N-[4-bromo-2-[2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)methyl]phenyl]acetamid (30,78 g, 94%), som anvendtes i trin 3 uden yderligere rensning. En analytisk prøve fremstillet ved krystallisation fra ethanol havde smeltepunkt 216-220eC.
25 Analyse for (*12^12^3^3:
Beregnet: C, 44,19; H, 3,71; N, 12,88.
Fundet: C, 44,30; H, 3,79; N, 12,84.
Trin 3 5-r(2-amino-5-bromphenyl)methyn-2,4-imidazolidindion
En blanding N-[4-brom-2-[(2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)methyl]-30 phenyl]acetamid (30,78 g, 94 mmol), ethanol (375 ml) og 10% saltsyreopløsning (190 ml) tilbagesvaledes i 2,5 timer. Blandingen afkøledes til 5eC og faststoffet (18,58 g) frafiltreredes. Filtratet koncentreredes i vakuum, neutraliseredes med natriumbicarbonatopløsning, udfældningen frafiltreredes og blandedes med ethanol (15 ml) og 10% saltsyreopløsning 35 (10 ml). Efter 1,5 timers tilbagesvaling afkøledes blandingen og filtreredes, hvilket gav yderligere 1,95 g materiale som forenedes med det tidligere isolerede materiale, hvilket gav 5-[(2-amino-5-bromphenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion (20,53 g, 77%), smeltepunkt >310eC.
DK 165248B
41
Analyse for C10H10BrN3°2:
Beregnet: C, 42,28; H, 3,55; N, 14,79.
Fundet: C, 42,10; H, 3,57; N, 14,70.
Trin 4 7-brom-l,3-dihydro-2H-imidazof4.5-bl-quinolin-2-on 5 lod (8,93 g, 0,35 mmol) sattes på én gang til en opløsning af 5-[(2-amino-5-bromphenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (10,00 g, 35 mmol) i dimethylformamid (150 ml) under tilbagesvalingsbetingelser. Efter 5 minutter afkøledes blandingen til stuetemperatur, fortyndedes med vand (300 ml) og natriumsulfi topløsning tilsattes, indtil opløsningen var 10 farveløs. pH-værdien indstilledes så til 9 ved tilsætning af en natrium-carbonatopløsning (10¾) og faststoffet frafiltreredes, vaskedes med vand og ethanol og tørredes i vakuum ved 78*C natten over, hvilket gav 7-brom-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on (8,45 g, 90%), smeltepunkt >310*0.
15 Analyse for cjoH6BrN30:
Beregnet: C, 45,49; H, 2,30; N, 15,92.
Fundet: C, 45,69; H, 2,42; N, 15,85.
NMR (DHSO-dg): delta 7,61 (IH, dd, J=9Hz, 0'*2Hz, aromatisk H), 7,62 (IH, s); 7,71 (IH, d, J*9Hz), 8,15 (IH, d, J«2Hz).
20
Eksempel 23' 1,3-dihydro-7- (1 -methyl ethoxy) -2H-imidazoM, 5-blquinol i n-2-on
H
25 nri>‘ / “3 30 Denne forbindelse (tidligere fremstillet ifølge eksempel 15-6) fremstilledes analogt med eksempel 12 ud fra 5-[[5-(l-methylethoxy)-2-nitro]methylen]-2,4-imidazolidindion (39%), smeltepunkt >320*C.
Analyse for C13H13N3°2:
Beregnet: C, 64,19; H, 5,39; N, 17,27.
35 Fundet: C, 64,31; H, 5,40; N, 17,11. CH3 NMR (DMSO-dg): delta 1,34 (6H, d, J=5,5Hz, C ^ 4,68 (IH, m, 0CH), 7,16 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H ortho N CH3 til -0-), 7,35 (IH, s), 7,59 (IH, s, aromatisk H ortho til NCO), 7,76
DK 165248 B
42 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H ortho til -0-), 11,04 (lH,bs, NH), 11,45 (IH, bs, NH).
Eksempel 24 5 l,3-dihydro-6,7,8-trimethoxy-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on τχχ>·
10 CH3°"^f H
CH30
Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 12 ud fra 5-[4,5,6-trimethoxy-2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion 15 (61% udbytte), smeltepunkt >320eC.
Analyse for C^H^N^r Beregnet: C, 56,73; H, 4,76; N, 15,27.
Fundet: C, 56,90; H, 4,73; N, 15,20.
NMR (DMSO-dg): delta 3,83 (3H, s, 0CH3), 3,90 (3H, s, 0CH3), 3,95 20 (3H, s, OCH3), 7,08 (IH, s, aromatisk H ortho til OCH3), 7,51 (IH, s, aromatisk H ortho til NCO), 10,89 (IH, s, NH) 11,42 (IH, s, NH).
Eksempel 25 l,3-dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazof4,5-blquinolin-2-oner 25 30 (a) 2- (methyl th i o) -6- (tri f 1 uormethyl) - IH- imi dazo Γ4,5-bl qui nol i n
En suspension l,3-dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[4,5-b] quinolin-2-thion (0,53 g, 2 nmol) i methanol (5 ml) behandledes med 50% vandig natriumhydroxid (0,18 g), hvilket gav en opløsning som afkøledes i et isbad. Methyliodid (0,3 g, 0,13 ml, 2,1 mmol) tilsattes og blan-35 di ngen omrørtes i 90 minutter før filtrering. Faststoffet vaskedes med· methanol og tørredes i luft, hvilket gav 2-(methyl thi o)-6-(tri fl uormethyl )-lH-imidazo[4,5-b]quinolin (0,34 g, 61%), smeltepunkt >270*C.
DK 165248 B
43
Analyse for
Beregnet: C, 50,88; H, 2,85; N, 14,83.
Fundet: C, 50,50; H, 2,83; N, 15,01.
NMR (DMSO-dg): delta 2,81 (3H, s, S-CH3), 7,70 (IH, dd, J*8,5Hz, 5 J'=2Hz, aromatisk H ortho til CF3), 8,29 (2H, m, aromatisk H), 8,46 (IH, s, aromatisk H ortho til N-C-SMe) og 13,30 (IH, bs, NH).
(b) l,3-dihydro-6“(trifluormethy11-2H-imidazo-r4,5-blquinolin-2-on En blanding 2-(methylthio)-6~(trifluormethyl)-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin (1,77 g, 6 mmol), eddikesyre (25 ml) og 3N saltsyreopløsning 10 (25 ml) opvarmedes på et dampbad i 4 timer. Opløsningen fortyndedes med varmt vand (250 ml), afkøledes og filtreredes. Filtratet koncentreredes hvilket gav et andet udbytte. Faststoffer blandedes med eddikesyre (25 ml) og 3N saltsyreopløsning (25 ml) og blandingen varmedes på et dampbad natten over. Blandingen fortyndedes med varmt vand (250 ml), afkøledes, 15 faststoffet indsamledes og tørredes i vakuum, hvilket gav l,3-dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-on (1,38 g, 83%), smeltepunkt >250*C.
Analyse for CjjHgFjNjO:
Beregnet: C, 52,18; H, 2,39; N, 16,60.
20 Fundet: C, 52,04; H, 2,43; N, 16,64.
Eksempel 26 l,3-dihydro-l,8-dimethy1-2H-imidazo[4,5-b1quinolin-2-on
.V V H
,^γ v\ 25 II V 0 0*3
Denne forbindelse, der opnåedes som et partielt hydrat af hydro-chloridsaltet, fremstilledes analogt med eksempel 7b ud fra l-methyl-5-30 [(2-methyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (49% udbytte), smeltepunkt 340-34TC (dek).
Analyse for ci2HHN30» HC1,0.lHgO:
Beregnet: C, 57,31; H, 4,89; N, 16,71.
Fundet: C, 57,11; H, 4,75; N, 16,57.
35 NMR (DMSO-dg): delta 2,66 (3H, s, aromatisk CH3), 3,41 (3H, s, N-CH3), 7,29 (IH, d, J=7Hz, aromatisk H ortho til CH3), 7,45 (IH, t, J»7Hz, aromatisk H meta til CH3), 7,71 (IH, d, J=7Hz, aromatisk H para til CH3), 7,87, (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO).
DK 165248B
44
Eksempel 27 1.3- dihydro-l,7-dimeth.yl-2H-imidazor4,5-blquino1in-2-on
v K
5 _ o CH3 ^ ®3 10 Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 7b ud fra 1-methy1 -5-[(5-methyl-2-n i tropheny1)methyl en]-2,4-i mi dazoli di nd i on, (46% udbytte), smeltepunkt >320eC.
Analyse for ci2HnN3°»0»04H20:
Beregnet: C, 67,36; H, 5,22; N, 19,63.
15 Fundet: C, 67,04; H, 5,21; N, 19,64.
NMR (DMSO-dg): delta 2,46 (3H, s, aromatisk CH3), 3,35 (3H, s, N-CH3), 7,35 (IH, d, 0=7Hz, aromatisk H ortho til CH3), 7,62 (IH, s, aromatisk H), 7,65 (IH, s, aromatisk H), 7,70 (IH, d, 0=7 Hz, aromatisk H meta til CH3).
20
Eksempel 28 1.3- dihydro-7-methoxy-l-methyl-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on 25 [ T ] \=o “j
Denne forbindelse, der opnås som et partielt hydrat, fremstilledes 30 analogt med eksempel 7b ud fra 5-[(5-methoxy-2-nitro-phenyl)methylen]-l-methyl-2,4-imidazolidindion, (54% udbytte), smeltepunkt >310eC.
Analyse for ci2HiiN3O2’°’0Z^2O:
Beregnet: C, 62,77; H, 4,85; N, 18,30, HgO, 0,157.
Fundet: C, 62,43; H, 4,85; 10 N, 18,14, HgO, 0.094.
35 NMR (DMSO-dg): delta 3,34 (3H, s, NCH3), 3,86 (3H, s, 0CH3), 7^18 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H ortho til 0CH3), 7,30 (IH, s, aromatisk H ortho til 0CH3), 7,66 (IH, s, aromatisk H, s, ortho til NHC0), 7,71 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til 0CH3).
DK 165248B
45
Eksempel 29 l,3-dihydro-l,7,8-trimethyl-2H-imidazor4,5-ib1quino1in-2-on 5 l ί T >° ®3 T CH3 “3 10 Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 7b ud fra 5 - [ (2,3 -d i methyl -6-ni trophenyl )methyl en]-2,4-i mi dazol i di ndi on, (73¾ udbytte), smeltepunkt >300*C. (krystalliseret fra dimethylacetamid).
Analyse for
Beregnet: C, 68,70; H, 5,77; N, 18,49.
15 Fundet: C, 68,36; H, 5,78; N, 18,46.
NHR (DMSO-dg): delta 2,42 (3H, s, CH3), 2,55 (3H, s, CH3), 3,39 (3H, s, N-CH3), 7,34 (IH, d, J=8,5Hz, aromatisk H ortho til CH3), 7,57 (IH, d, J«8,5Hz, aromatisk H meta til CH3), 7,86 (IH, s, aromatisk H ortho til NCO), 11,62 (IH, s, NH).
20
Eksempel 30
Metode D Fremstilling af hydantoi nmel lemprodukt med formel XIII, hvori a og b sammen udgør en kovalent binding, ved omsætning af substituerede 2-nitrobenzaldehyder med formel IX' (IX; 4-Rj, 5-R2, 25 6-R3) med et hydantoin-5-phosphonat XIII· (XIII; 6-Rr 7-Rv 8-Rg, a + b = kovalent binding) - χο:>· i 35 (a) 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenylImethylenl-2,3-imidazolidin- dion (Rj=R4=H, Natrium (0,41 g, 0,018 g atom) opløstes i ethanol (40 ml) og diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (4,21 g, 18 mmol) tilsattes. Efter 5 minutter tilsattes 2,3-dimethyl-6-nitro-
DK 165248 B
46 benzaldehyd (2,66 g, 15 mmol) på én gang, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 90 minutter. Blandingen fortyndedes med vand, filtreredes og faststoffet vaskedes med vand og lufttørrede, hvorved opnåedes 5-[(23-dimethyl-6-ni trophenyl)methylen]-2,4-imidazoli di ndi on 5 som en enkelt geometrisk isomer (3,35 g, 86%).
En analytisk prøve fremstillet ved krystallisation fra methanol havde smeltepunkt 293-295’C.
Analyse for C^HjjNjO^:
Beregnet: C, 55,17; H, 4,24; N, 16,09.
10 Fundet: C, 54,97; H, 4,27; N, 16,09.
NMR (DMSO-dg): delta 2,20 (3H, s, CH3), 2,37 (3H, s, CH3), 6,62 (IH, s, vinyl H), 7,39 (IH, d, J*9Hz, aromatisk H).
Efter henstand natten over opsamledes et andet udbytte bestående af en 1:1 blanding af geometrisk isomerer fra det vandige lag (0,5 g, 12%), 15 smeltepunkt 267-270’C (dek).
NMR (DMS0-d6): delta 2,20 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,37 (3H, s), 6,45 (IH, s, vinyl H trans til C=0), 6,62 (IH, s, vinyl H cis til C=0), 7,31 (IH, d, J=8Hz), 7,38 (IH, d, J=8Hz), 7,73 (IH, d, J=8Hz), 7,81 (IH, d, J=8Hz).
20 (b) 5-r(2-methyl-6-nitrophenyl)methylenl-2,4-imidazolidindion (Rl=R2=R4=H; R3*CH3) Omsætning af 2-methyl-6-nitrobenzaldehyd med diethyl 2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphat ifølge metode D gav titel-forbindel sen som en enkelt geometrisk isomer, smeltepunkt 238-239“C (dek) i 81% udbytte.
25 Analyse for C^HgNjO^:
Beregnet: C, 53,45; H, 3,67; N, 17,00.
Fundet: C, 53,44; H, 3,66; N, 16,92.
(c) 5-r(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methylenl-l-methyl-2,4-imi-dazolidindion (Rj*H; R2=R3=R4-CH3) Omsætning af 2,3-dimethyl-6- 30 nitrobenzaldehyd med diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phos-phonat ifølge metode 0 gav titelforbindelsen (partiel hydrat) som en blanding af geometriske isomerer, smeltepunkt 195-198eC i 88% udbytte.
Analyse for Cj3H13N304,0,1 H20:
Beregnet: C, 56,36; H, 4,81; N, 15,17; H20, 0,65.
35 Fundet: C, 56,38; H, 4,87; N, 14,54, H20, 0,16.
(d) 5-Γ(5-methoxy-2-ni trophenyl)methy1enl-1-methyl -2,4-imi dazol i di ndi on (Rj=R3=H; R2=0CH3; R^=CH3) Omsætning af 3-methoxy-6-nitrobenzaldehyd med diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat
DK 165248 B
47 ifølge metode d gav titel forbindelsen som en blanding af geometriske isomerer, smeltepunkt 257-260eC i 93% udbytte.
Analyse for Cj2^11^3^5:
Beregnet: C, 51,99; H, 4,00; N, 15,16.
5 Fundet: C, 51,87; H, 4,01; N, 14,90.
(e) l-methyl-5-[(5-meth.yl-2-nitrophenyl)methylenl-2,4-imidazo-lidindijon (Rj«R3=H; Rg^R^CHj) Omsætning af 2-methyl-6-nitroben-zaldehyd med diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat ifølge metode D gav titel forbindel sen (partiel hydrat) som en blanding 10 af geometriske isomerer, smeltepunkt 261-262eC i 66% udbytte.
Analyse for
Beregnet: C, 54,97; H, 4,29; N, 15,97; HgO, 0,68.
Fundet: C, 54,73; H, 4,30; N, 15,62; H20, 0,24.
(f) 5-r4,5,6-trimethoxy-2-nitrophenyl)methylenl-2,4-imidazoli-15 dindion (Rj*R2«R3=0CH3; R4»H) Omsætning af 2,3,4-trimethoxy-6- nitrobenzaldehyd med diethyl 2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat ifølge metode D gav titel forbi ndel sen som en enkelt geometrisk isomer, smeltepunkt 206-208’C i 91% udbytte.
Analyse for CjjHjjNjOy.· 20 Beregnet: C, 48,30; H, 4,05; N, 13,00.
Fundet: C, 48,38; H, 4,02; N, 13,00.
(g) 1-methyl-5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methylenl-2,4-imidazo-lidindion (R^g^H; ^3=^4=(^3) Omsætning af 2-methyl-6-nitroben-zaldehyd med diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat 25 ifølge metode D gav titel forbinde!sen som en blanding af geometriske isomerer, smeltepunkt 194-197*C i 80% udbytte.
Analyse for ci2^n^3®4:
Beregnet: C, 55,18; H, 4,25; N, 16,09.
Fundet: C, 54,94; H, 4,24; N, 15,82.
30
Eksempel 31
Metode E Fremstilling af imidazo[4,5-b]quinolin-2-thioner med formel XIV
H
35 R —^1 ^ s iXIV> *3 \
DK 165248 B
48 (a) 1,3-dihydro-6-(trifl uormethyl)-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-thion (XIV, Rj = 6-CF3, R2=R3=R4=H).
Trin 1 1,1-dimethyl ethyl-Γ2-Γ(5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidinyl- iden)methyl 1-5-(trif1uormethyl)phenyl 1-carbamat En blanding 1,1-di-5 methyl ethyl[2-formyl-5-(trifl uormethyl)phenyl]carbamat (20 g, 60 mmol) og 2-thiohydantoin (8,02 g, 60 mmol), ethanol (60 ml), vand (60 ml) og morpholin (6 ml) opvarmedes på et dampbad. Efter 90 minutter afkøledes blandingen, henstod natten over, og udfældningen frafiltreredes og tørredes i vakuum, hvilket gav l,l-dimethylethyl-[2-[(5-oxo-2-thioxo-4-10 imidazolidinyliden)methyl]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbamat (20,65 g, 77%), smeltepunkt 216eC (dek).
Analyse for C16H16F3N303S:
Beregnet: C, 49,60; H, 4,16; N, 10,85; S, 8,27.
Fundet: C, 49,56; H, 4,10; N, 10,92; S, 7,96.
15 Trin 2 5-[r2-amino-4-(trinuormethyl)pheny1]methy1enl-2-thioxo-4-imidazolidinon Trifluoreddikesyre (90 ml) sattes til en blanding af 1,1-dimethylethyl[2-[(5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidinyliden) methyl]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbamat (18 g, 46 mmol) og anisol (36 g, 0,3 mol). Efter opløsning afdampedes opløsningsmidlet og 20 remanensen krystalliseredes fra en blanding ethanol (65 ml) og chloroform (135 ml), hvilket gav 5-[[2-amino-4-(trifluormethyl)phenyl]-methyl en]-2-thioxo-4-imidazolidinon (9,85 g, 73%), smeltepunkt 240eC.
Analyse for CjjHjgFjNjOS:
Beregnet: C, 45,99; H, 2,81; N, 14,63.
25 Fundet: C, 46,00; H, 2,81; N, 14,54.
, Trin 3 l,3-dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazor4,5-blquino- lin-2-thion En blanding 5-[[2-amino-4-(trifl uormethyl)phenylpT(p-methylen]-2-thioxo-4-imidazolidinon (3,63 g, 12 mmol), pyridiniumtosylat (1,8 g) og diphenyl ether (5,4 g) opvarmedes ved 180*C under argonatmos-30 fære. Efter 18 minutter afkøledes blandingen, chloroform (60 ml) tilsattes og blandingen tilbagesvaledes. Efter 30 minutter frafiltreredes faststoffet og opløstes i en blanding af vand (80 ml) og 10% natrium-hydroxyopløsning (5 ml) under opvarmning. Tilsætning af eddikesyre gav en kraftig udfældning som frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes 35 i vakuum, hvilket gav l,3-dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-thion (1,79 g, 53%), smeltepunkt >320‘C.
DK 165248B
49
Analyse for CjjHgFjNjS:
Beregnet: C, 49,07; H, 2,25; N 15,61.
Fundet: C, 48,92; H, 2,23; N, 15,58.
(b) l,3-dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazor4,5-b1quinolin'-2-thion 5 (XIV, Rj*R^=H, R2=7-CHg, R^e-CH^) Produktet fremstilledes ifølge metode E som beskrevet i eksempel 31(a) ovenfor efter substitution af 2-amino-4-trifluorbenzaldehyd med 2-amino-5,6-dimethylbenzaldehyd.
Eksempel 32 10 2,3-dimethyl-6-nitrobenzaldehyd
Trin 1 2,3-dimethyl-6-nitrobenzylamin En opløsning af boran-tetrahydrofurankompleks (94,6 g, 1,1 mol) i tetrahydrofuran (1100 ml) sattes dråbevis til en omrørt opløsning af 2,3-dimethyl-6-nitrobenzo-nitril (96 g, 0,55 mol) i tør tetrahydrofuran (650 ml) under argon-15 atmosfære. Efter omrøring natten over tilsattes 10 % saltsyreopløsning (1300 ml) dråbevis og blandingen opvarmedes til tilbagesvaling. Efter 30 minutter afdestilieredes tetrahydrofuranen, remanensen fil treredes for at fjerne uopløseligt materiale og filtratet gjordes basisk med koncentreret ammoniumhydroxidopløsning (350 ml). Blandingen ekstraheredes med 20 diethylether (2 x 500 ml), de forenede ekstrakter vaskedes med vand (2 x 400 ml), tørredes over kaliumcarbonat og koncentreredes, hvilket gav 2,3-dimethyl-6-nitrobenzylamin (93,85 g, 95¾) som en olie, der anvendtes uden yderligere rensning som følger.
Trin 2 2,3-dimethyl-6-nitrobenzenmethanol Natriumnitrit (36,5 g, 25 0,53 mol) i vand (125 ml) sattes dråbevis til en omrørt og i isbad afkølet blanding af 2,3-dimethyl-6-nitrobenzylamin (63,5 g, 0,35 mol), eddikesyre (165 ml) og vand (165 ml). Efter fuldførelse af tilsætningen omrørtes blandingen i 10 minutter, opvarmedes til stuetemperatur og om-rørtes i yderligere 10 minutter før den fortyndedes med vand (1000 ml).
30 Blandingen ekstraheredes med dichlormethan (3 x 500 ml), de forenede ekstrakter tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes, hvilket gav en olie som opløstes i methanol (400 ml). IN natrium-hydroxidopløsning (400 ml) tilsattes dråbevis over 20 minutter. Methanol en fjernedes under reduceret tryk og remanensen fortyndedes med vand (1200 ml) og ekstra-35 heredes med dichlormethan (3 x 700 ml). De forenede ekstrakter tørredes over magnesiumsulfat og opløsningsmidlet afdampedes, hvilket gav 2,3-dimethyl-6-nitrobenzylal kohol (59,3 g, 93%) som et brunt faststof der anvendtes i trin 3 nedenfor uden yderligere rensning. En analytisk prøve
DK 165248 B
50 fremstilledes ved krystallisation fra hexan/diethyl ether, smeltepunkt 48-51“C.
Analyse for CgHjjN03:
Beregnet: C, 59,66; H, 6,12; N, 7,73.
5 Fundet: C, 59,72; H, 6,14; N, 7,67.
Trin 3 2,3-dimethyl-6-nitrobenzaldehyd En opløsning 2,3-dimethyl-6-nitrobenzenmethanol (34,88 g, 0,192 mol) i dichlormethan (150 ml) sattes til en omrørt blanding af pyridiniumchlorchromat (62,2 g, 0,288 mol) i dichlormethan (250 ml). Blandingen omrørtes kraf-10 tigt i 4 timer, fortyndedes med diethylether (500 ml) og det organiske lag fradekanteredes. Remanensen vaskedes med diethylether (500 ml) og de forenede organiske opløsninger filtreredes gennem en prop af si li cage! (15,24 x 3,81 cm).
Afdampning af opløsningsmidlet gav 2,3-dimethyl-6-nitrobenzalde-15 hyd (32,08 g, 93%). En analytisk prøve fremstilledes ved krystallisation fra di isopropyl ether og havde smeltepunktet 66-68*0.
Analyse for CgHgN03:
Beregnet: C, 60,33; H, 5,06; N, 7,82.
Fundet: C, 60,19; H, 5,27; N, 8,27.
20
Eksempel 33 5- Γ (6-ami no-2,3-dimethyl 1 phenyl) -methyl 1 -2,4- i mi dazol i di ndi on 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (2,40 g, 9,2 mmol) i dimethylformamid (40 ml) hydrogeneredes over 25 10% palladium-på-aktivkul (0,24 g) ved 414 kPa i et Parr-hydrogene-ringsapparat. Efter 18 timer filtreredes blandingen gennem infusorie-jord og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum ved 40*0, hvilket gav (den i eksempel 19-7 omhandlede) 5-[(6-amino-2,3-dimethylphenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion i form af et partielt hydrat (2,04 g, 30 100%) som et khakifarvet faststof, smeltepunkt >360*0.
Analyse for C12H15N3°2’0,3 H20:
Beregnet: C, 60,76; H, 6,60; N, 17,35; HgO, 2,82.
Fundet: C, 60,39; H, 6,59; N, 17,61; H20, 2,26.
35
DK 165248 B
51
Eksempel 34 1-methy!-5-[(2-amino-6-methylphenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion
Produktet fremstillet ud fra 1-methyl-5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)-. methylenJ-2,4-imidazolidindion ifølge fremgangsmåden i eksempel- 19.
5
Eksempel 35 7,8-dimethyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on
yx/» vA
ΓΤ T>° o.3 .
15 En blanding af 5-[(6-amino-2,3-dimethylphenyl)methyl]-2,4-imida- zolidindion (2,52 g, 10 mmol), p-toluensulfonsyre (0,25 g) og methanol (50 ml) tilbagesval edes under argonatmosfære i 1 time. Blandingen afkø-ledes og et gråt faststof frafiltreredes og opløstes i 10% hydrogen-chlorid i methanol under opvarmning. Tilsætning af ether gav den ovenfor 20 omhandlede forbindelse 7,8-dimethyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on (eksempel 20-7) som hydrochloridet (1,68 g, 87%), smeltepunkt >230*C.
Analyse for CjgHjgN^OjHCl:
Beregnet: C, 57,26; H, 5,61; N, 16,70.
25 Fundet: C, 56,92; H, 5,48; N, 16,44.
NMR (DMSO-dg): delta 2,20 (3H, s, CH3), 2,27 (3H, s, CH3), 2,80 (IH, t, 0»14Hz, benzylisk H), 3,34 (IH, dd, J=4 Hz, J=8 Hz, benzylisk H), 4,84 (IH, dd, J-14Hz, J'=8Hz, CH.C0), 7,18 (IH, d, J«9Hz, aromatisk H), 7,31 (IH, d, J=8Hz, aromatisk H) og 9,22 (2H, s, NH).
30
Eksempel 36 l,3,9,9a-tetrahydro-l,8-dimethyl-2H-imidazof4,5-b1quino1in-2-on 35 f \
T CH
DK 165248B
52
Produktet fremstilledes ud fra 1-methyl-5-[(2-amino-6-methyl-phenyl)methyl]-2,4-imidazolidin i følge.fremgangsmåden i eksempel 20, smeltepunkt 340-345eC (dek).
Analyse for CjgHjgNjOjHCl: 5 Beregnet: C, 57,27; H, 5,61; N, 16,70.
Fundet: C, 57,47; H, 5,55; N, 16,64.
Eksempel 37 l,3-dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazor4,5-b1quinolin-2-on 10
H
15 æ3 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (19,95 g, 76 mmol) i di methyl formamid (350 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (3 g) ved 414 kPa i et Parr-hydrogenerings-20 apparat. Efter ophør af hydrogenoptagelse filtreredes blandingen gennem kiselgur og opløsningen inddampedes, hvilket gav et faststof som suspenderedes i tilbagesval ende methanol (1 1). lod (19,4 g, 76 mmol) tilsattes portionsvis over 5 minutter og blandingen til bagesval edes i 15 minutter før den koncentreredes i vakuum til ca. 100 ml. En opløsning af 25 natriumthiosul fat (21 g) og natriumcarbonat (11 g) i vand (300 ml) tilsattes under kraftig omrøring, hvilket gav en beigefarvet udfældning, som opsamledes, vaskedes med vand og tørredes i luft, hvilket gav 15,7 g. Dette forenedes med det rå materiale fra eksperimenter udført på 40 g og 4,16 g udgangsmateriale, suspenderedes i varmt (80eC) vand, filtre-30 redes, suspenderedes i til bagesval ende methanol og filtreredes. Krystallisation fra dimethylacetamid gav l,3-dihydro-7,8-dimethyl ^-imidazole,5-b]quinolin-2-on (53,4 g, 65%), smeltepunkt >300*C.
Analyse for C12Hll¥=
Beregnet: C, 67,59; H, 5,20; N, 19,71.
35 Fundet: C, 67,28; H, 5,20; N, 19,51.
NMR (DMSO-dg): delta 2,41 (3H, s, CH3), 2,48 (3H, s, CH3), 7,31 (IH, d, J=8Hz, aromatisk H), 7,55 (IH, d, J=8Hz, aromatisk H) og 7,61 (IH, s, aromatisk H).
DK 165248B
53
Eksempel 38 5-r(5-ethoxy-2-nitrophenyl)methylenl-2,4-imidazolidindion
Omsætning af 2-nitro-5-ethoxybenzaldehyd med imidazolidin-2-dion ifølge metode C (eksempel 18) gav titelforbindelsen som en enkelt geo-5 metrisk isomer, smeltepunkt 243-245*C i 51% udbytte.
Analyse for ci2Hll*W Beregnet: C, 51,99; H, 4,00; N, 15,16.
Fundet: C, 51,78; H, 4,05; N, 14,91.
10 Eksempel 39 5-rr5-(l-methylethoxy)-2-nitrolmethylenl-2,4-imidazolidindion
Omsætning af 2-nitro-5-(l-methylethoxy)-2-benzaldehyd ifølge metode C (eksempel 18) gav titel forbindel sen som en enkelt geometrisk isomer, smeltepunkt 223-230*C i 69% udbytte.
15 Analyse for ci3Hi3N3°5:
Beregnet: C, 53,61; H, 4,50; N, 14,43.
Fundet: C, 53,55; H, 4,43; N, 14,25.
Eksempel 40 20 l,3-dihydro-7-ethoxy-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on f T r 25 W "
Denne forbindelse (tidligere fremstillet ifølge eksempel 15-7) fremstilledes analogt med eksempel 12 ud fra 5-[(5-ethoxy-2-nitro-30 phenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (43%), smeltepunkt >320*C.
Analyse for ^HjjNgOg:
Beregnet: C, 62,88; H, 4,84; N, 18,33.
Fundet: C, 62,68; H, 4,92; N, 18,16.
NMR (DMSO-dg): delta 1,36 (3H, t, J=7Hz, 0CH2CH3), 4,04 (2H, q, 35 0CH2CH3), 6,97 (IH, dd, J=9Hz, 0/=2,6Hz, aromatisk H ortho til OEt), 7,08 (IH, d, J=2,6Hz, aromatisk H ortho til OEt), 7,26 (IH, s, aromatisk H ortho til NCO), 7,64 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til OEt).
DK 165248 B
54
Eksempel 41 1 -1 -d i methyl et hyl - [ 2 - formyl -5- (tr i f 1 uormethyl) phenyl 1 carbamat (a) 1,1 -dimethyl ethyl - Γ5- (tri f1 uormethyl) -phenyl 1 carbamat.
En blanding 3-aminobenzotrifluorid ((16 g, 0,1 mol) og di-tért-butyl-5 dicarbonat (32 g, 0,15 mol) og tetrahydrofuran (THF) (25 ml) cimrørtes ved stuetemperatur i 90 minutter og opvarmedes så ved tilbagesvaling i 90 minutter. Blandingen fortyndedes med vand (10 ml), henstod natten over og koncentreredes i vakuum. Remanensen opløstes i hexan (100 ml) under tilbagesvaling, behandledes med aktivt carbon, filtreredes og 10 afkøledes til 0*C i 16 timer. Filtrering gav l,l-dimethylethyl-[5-(tr i fl uormethyl) phenyl] carbamat (75-80% udbytte ved adskillige fremstillingsforsøg), smp. 75-76*C.
Analyse for ci2Hi4F3N02:
Beregnet: C, 55,17; H, 5,40; N, 5,36.
15 Fundet: C, 55,13; H, 5,45; N, 5,33.
(b) 1,1 -dimethyl ethyl - Γ2-formyl -5- (tri f 1 uormethyl)phenyl 1 carbamat s-butyllithium (15 ml af en 1,45M opløsning i THF) (22 mmol) sattes dråbevis til en omrørt opløsning af 1,1-dimethylethyl-[5-tri-fluormethyl)phenyl]-carbamat (2,61 g, 10 mmol) i tør THF (40 ml) ved 20 -40*C under argonatmosfære. Efter 40 minutter tilsattes Ν,Ν-dimethyl-formamid (1,15 ml, 15 mmol) og blandingen omrørtes ved -40*C i 10 minutter før den fortyndedes med diethylether (30 ml). Blandingen vaskedes med 10% eddikesyreopløsning (30 ml) og mættet med natrium-chlorid-opløsning (30 ml), tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes i 25 vakuum. Remanensen chromatograferedes på en sil icagelkolonne under anvendelse af en blanding hexan og ethyl acetat (95:5) som eluerings-middel, hvilket gav 1,1-dimethyl ethyl-[2-formyl-5-(tri fl uormethyl)-phenyl]carbamat, udbytte 70-84%.
Analyse for C13H14F3NO3: 30 Beregnet: C, 53,98; H, 4,87; N, 4,84.
Fundet: C, 53,67; H, 4,87; N, 4,85
Eksempel 42
Diethyl 1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat 35 En blanding l-methylimidazolidin-2,4-dion (202,5 g, 1,8 M) og iseddikesyre (1 1) opvarmedes til 90eC i et oliebad. En tilsætningstragt fyldtes med brom (311,5 g, 100 ml, 1,95 M) og reaktionsblandingen tilførtes en lille mængde brom. Efter den orange farves forsvinden
DK 165248 B
55 tilsattes det resterende brom dråbevis på en sådan måde, at øjeblikkelig affarvning fandt sted. Efter at have fuldført tilsætningen omrørtes blandingen ved 90’C i 60 minutter, afkøledes til stuetemperatur og omrørtes natten over. Eddikesyren bortdekanteredes fra en hvid udfældning, 5 koncentreredes i vakuum og remanensen forenedes med udfældningen og suspenderedes i diethylether (ca. 21). Triethylphosphit (295 g, 320 ml, 1,8 m) til sattes portionsvis under omrøring. En eksoterm reaktion, som kontrolleredes ved afkøling af reaktionsbeholderen med ledningsvand, fulgte. Herved fremkom en opløsning, som ved fortsat omrøring gav en 10 hvid udfældning. Efter henstand i 60 minutter hældtes blandingen i diethylether (41) og henstod så natten over.
Filtrering gav diethyl-2-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (331,7 g, 75%), smeltepunkt 95-96'C. En analytisk prøve krystalliseredes fra HeOH/EtgO og havde smeltepunkt 95-96*C.
15 Analyse for CgHjgNgOgP:
Beregnet: C, 38,41; H, 6,04; N, 11,20.
Fundet: C, 38,22; H, 6,07; N, 11,04.
Følgende 5-phosphonathydantoinmellemprodukter kan fremstilles analogt ved at erstatte l-methylimidazolidin-2,4-dion i ovennævnte 20 fremgangsmådemed en passende imidazolidin-2,4-dion: diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, smeltepunkt 161-163’C krystalliseret fra ethanol, diethyl-1-ethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, diethyl-1-propyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, 25 diethyl-l-isopropyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, diethyl-1-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, diethyl-1-iso-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, di ethyl -1-tert-butyl-2,4-di oxoimidazolidi n-5-phosphonat.
30
Claims (3)
15 Rj betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, og R4 betegner hydrogen eller lavere al kyl.
2. Forbindelse ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at den er 8-methyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 7,8-dimethyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 20 eller l,3,9,9a-tetrahydro-l,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b-]quinolin-2-on.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (XIIIB) ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man reducerer en hydantoin med formel (XIII) 25 Vy«,V5\ τ: T \=o ociin 30 *3 I h \ a hvori Rp Rg, Rj og R^ har de i krav 1 angivne betydninger, og a og b er 35 hydrogen, til dannelse af en forbindelse med formel (XIIIA) DK 165248 B °γΑ ljXCff>0 rønA) *3 I b \ a hvori Rj, R£, Ry R^, a og b har de ovenfor angivne betydninger, og 10 derpå ringslutter forbindelsen med formel (XIIIA). 15 20 25
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72686985A | 1985-04-25 | 1985-04-25 | |
US72686985 | 1985-04-25 | ||
US83221286 | 1986-02-26 | ||
US06/832,212 US4668686A (en) | 1985-04-25 | 1986-02-26 | Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK80291D0 DK80291D0 (da) | 1991-04-30 |
DK80291A DK80291A (da) | 1991-04-30 |
DK165248B true DK165248B (da) | 1992-10-26 |
DK165248C DK165248C (da) | 1993-03-22 |
Family
ID=27111398
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK190986A DK164868C (da) | 1985-04-25 | 1986-04-24 | Imidazooe4,5-baaquinolin-2-on-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
DK080291A DK165248C (da) | 1985-04-25 | 1991-04-30 | 1,3,9,9a-tetrahydro-imidazooe4,5-baaquinolin-2-oner samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
DK081091A DK165249C (da) | 1985-04-25 | 1991-05-01 | Imidazooe4,5-baaquinolin-2-thionderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK190986A DK164868C (da) | 1985-04-25 | 1986-04-24 | Imidazooe4,5-baaquinolin-2-on-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK081091A DK165249C (da) | 1985-04-25 | 1991-05-01 | Imidazooe4,5-baaquinolin-2-thionderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4668686A (da) |
KR (1) | KR940000828B1 (da) |
CN (1) | CN1016175B (da) |
AT (1) | AT390257B (da) |
AU (1) | AU592983B2 (da) |
BE (1) | BE904671A (da) |
CA (1) | CA1298836C (da) |
CH (1) | CH675722A5 (da) |
CY (1) | CY1641A (da) |
DE (1) | DE3614132A1 (da) |
DK (3) | DK164868C (da) |
EG (1) | EG18104A (da) |
ES (3) | ES8708229A1 (da) |
FI (1) | FI83316C (da) |
FR (1) | FR2581065B1 (da) |
GB (1) | GB2174987B (da) |
GR (1) | GR861086B (da) |
HK (1) | HK64492A (da) |
HU (1) | HU195813B (da) |
IL (1) | IL78581A0 (da) |
IT (1) | IT1215651B (da) |
LU (1) | LU86406A1 (da) |
MY (1) | MY102086A (da) |
NL (1) | NL8601053A (da) |
NO (1) | NO163406C (da) |
NZ (1) | NZ215885A (da) |
OA (1) | OA08242A (da) |
PT (1) | PT82460B (da) |
SE (1) | SE461468B (da) |
SG (1) | SG29092G (da) |
SU (3) | SU1450746A3 (da) |
YU (1) | YU46054B (da) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4775674A (en) * | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
US4701459A (en) * | 1986-07-08 | 1987-10-20 | Bristol-Myers Company | 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation |
US4743607A (en) * | 1987-05-29 | 1988-05-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic tricyclic imidazolones |
US4803210A (en) * | 1987-05-29 | 1989-02-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic tricyclic oxazolones |
US4943573A (en) * | 1989-11-01 | 1990-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
DE4035854C2 (de) * | 1990-11-10 | 1996-10-02 | Daimler Benz Ag | Vorrichtung zum Fangen und Ableiten des von einem Fahrzeugrad hochgeschleuderten Spritzwassers |
PH31245A (en) * | 1991-10-30 | 1998-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives. |
US5196428A (en) * | 1992-04-03 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas |
US5552267A (en) * | 1992-04-03 | 1996-09-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Solution for prolonged organ preservation |
US5348960A (en) * | 1992-04-03 | 1994-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl tetrazolyl piperidine derivatives |
US5208237A (en) * | 1992-04-03 | 1993-05-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones |
US5158958A (en) * | 1992-04-03 | 1992-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl sulfonyl piperidine derivatives |
TW200510412A (en) | 2003-08-12 | 2005-03-16 | 3M Innovative Properties Co | Oxime substituted imidazo-containing compounds |
CA2536136C (en) | 2003-08-27 | 2012-10-30 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
CA2537763A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
SG149828A1 (en) | 2003-10-03 | 2009-02-27 | 3M Innovative Properties Co | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
AU2004291122A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
CN1906193A (zh) | 2003-11-14 | 2007-01-31 | 3M创新有限公司 | 肟取代的咪唑环化合物 |
MY161812A (en) | 2003-11-25 | 2017-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazo ring systems and methods |
WO2005066170A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
CA2551399A1 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
AU2005228150A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
AU2005326708C1 (en) | 2004-12-30 | 2012-08-30 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
ES2392647T3 (es) | 2004-12-30 | 2012-12-12 | 3M Innovative Properties Company | Compuestos tetracíclicos quirales que inducen la biosíntesis de interferón |
EP1844201B1 (en) | 2005-02-04 | 2016-08-24 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
CA2597587A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
CA2602590A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
JP2008535832A (ja) | 2005-04-01 | 2008-09-04 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ピラゾロピリジン−1,4−ジアミン、およびそのアナログ |
WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
US8227603B2 (en) | 2006-08-01 | 2012-07-24 | Cytokinetics, Inc. | Modulating skeletal muscle |
US8299248B2 (en) | 2006-08-02 | 2012-10-30 | Cytokinetics, Incorporated | Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use |
CA2659336C (en) | 2006-08-02 | 2015-03-24 | Cytokinetics, Incorporated | Certain 1h-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3h)-ones and 1h-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols, compositions thereof and their use |
WO2008121333A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Cytokinetics, Incorporated | Certain chemical entities, compositions and methods |
CA2849213A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Cytokinetics, Inc. | Combination of riluzole and ck-2017357 for treating als |
WO2024149378A1 (zh) * | 2023-01-13 | 2024-07-18 | 上海超阳药业有限公司 | 喹啉酮化合物和萘啶酮化合物及其用途 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3932407A (en) * | 1973-11-19 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
-
1986
- 1986-02-26 US US06/832,212 patent/US4668686A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-26 CA CA000505136A patent/CA1298836C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 NZ NZ215885A patent/NZ215885A/xx unknown
- 1986-04-21 AU AU56413/86A patent/AU592983B2/en not_active Ceased
- 1986-04-22 IL IL78581A patent/IL78581A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 FI FI861684A patent/FI83316C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-23 CN CN86102747A patent/CN1016175B/zh not_active Expired
- 1986-04-23 EG EG237/86A patent/EG18104A/xx active
- 1986-04-24 SU SU864027355A patent/SU1450746A3/ru active
- 1986-04-24 BE BE0/216585A patent/BE904671A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 DK DK190986A patent/DK164868C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 GB GB8610037A patent/GB2174987B/en not_active Expired
- 1986-04-24 NL NL8601053A patent/NL8601053A/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-04-24 LU LU86406A patent/LU86406A1/fr unknown
- 1986-04-24 GR GR861086A patent/GR861086B/el unknown
- 1986-04-24 IT IT8620206A patent/IT1215651B/it active
- 1986-04-24 ES ES554336A patent/ES8708229A1/es not_active Expired
- 1986-04-24 FR FR868605966A patent/FR2581065B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-24 SE SE8601907A patent/SE461468B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 CH CH1679/86A patent/CH675722A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 PT PT82460A patent/PT82460B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 NO NO861617A patent/NO163406C/no unknown
- 1986-04-25 OA OA58845A patent/OA08242A/xx unknown
- 1986-04-25 KR KR1019860003204A patent/KR940000828B1/ko active IP Right Grant
- 1986-04-25 DE DE19863614132 patent/DE3614132A1/de not_active Ceased
- 1986-04-25 AT AT0112186A patent/AT390257B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-25 HU HU861723A patent/HU195813B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-02-27 SU SU874202071A patent/SU1470192A3/ru active
- 1987-05-14 ES ES557551A patent/ES8801829A1/es not_active Expired
- 1987-05-14 ES ES557552A patent/ES8802521A1/es not_active Expired
- 1987-06-23 YU YU116787A patent/YU46054B/sh unknown
- 1987-09-25 SU SU874203391A patent/SU1560056A3/ru active
- 1987-09-29 MY MYPI87002266A patent/MY102086A/en unknown
-
1991
- 1991-04-30 DK DK080291A patent/DK165248C/da not_active IP Right Cessation
- 1991-05-01 DK DK081091A patent/DK165249C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-10 SG SG290/92A patent/SG29092G/en unknown
- 1992-08-27 HK HK644/92A patent/HK64492A/xx unknown
- 1992-11-06 CY CY1641A patent/CY1641A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK165248B (da) | 1,3,9,9a-tetrahydro-imidazooe4,5-baaquinolin-2-oner samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
JP4790703B2 (ja) | 環式化合物 | |
FI92697C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi | |
AU721139B2 (en) | Pyridazino quinoline compounds | |
US7713992B2 (en) | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands | |
DK166084B (da) | Imidazoquinolinyletherderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
KR20060005333A (ko) | 특정의 신규한 이미다조피리딘 및 그의 용도 | |
NO894228L (no) | Tienopyridiner, fremstilling, mellomprodukter og farmasoeytiske preparater. | |
WO2006025714A1 (en) | PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF | |
CA1250579A (en) | Heterocycle-fused pyrazolo (3,4-d) pyridin-3-ones | |
US9902710B2 (en) | Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A) | |
MXPA05005017A (es) | Nuevos derivados triciclicos como antagonistas ltd4. | |
CS220343B2 (en) | Method of producing new imidazoquinazoline derivatives | |
RU2290404C1 (ru) | СОЛИ 9-ЗАМЕЩЕННЫХ 2-ГАЛОГЕНФЕНИЛИМИДАЗО [1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛОВ И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ГАЛОГЕНФЕНАЦИЛ-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ | |
AU705938B2 (en) | Pyridazino quinoline compounds | |
NO893611L (no) | Fremstilling av imidazokinolinonderivater. | |
US4581448A (en) | Thienotriazines | |
JPS6284A (ja) | イミダゾキノリン抗血栓性強心薬 | |
US4593099A (en) | (Tetrazolyl) thienopyridinones | |
KR100295148B1 (ko) | 피리다지노퀴놀린 화합물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |