DK164868B

DK164868B - Imidazooe4,5-baaquinolin-2-on-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Info

Publication number: DK164868B
Application number: DK190986A
Authority: DK
Inventors: Nicholas A Meanwell; John J Wright
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 1985-04-25
Filing date: 1986-04-24
Publication date: 1992-08-31
Also published as: SU1470192A3; SU1450746A3; SE461468B; AU5641386A; ES8802521A1; HU195813B; EG18104A; ES554336A0; ATA112186A; ES557551A0; FI861684A0; DK164868C; CA1298836C; HK64492A; NL8601053A; DK81091D0; LU86406A1; DK165248B; SG29092G; GB2174987B

Description

i

DK 164868 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse. Imidazo[4,5-b]quinolin-2-onderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse er phosphodiesterase- 5 inhibitorer, blodpladeantiaggregatorer og cardiotoniske midler.

Som en strukturel klasse kendes forholdsvis få l,3-dihydro-2 H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-oner, idet følgende kemiske litteratur belyser teknikkens standpunkt.

I Kozak, et al., Bull. Intern. Acad. Polonaise, 1930A, 432-438 10 (Chem. Abs., 25, 5400), beskrives den usubstituerede forbindelse l,3-dihydro-2 H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on med formel (I).

I >0 (i) 15

Ifølge Musial, Roczniki Chem., 1951, 25, 46-52 (Chem. Abs., 1953, 47, 4885f), syntetiseredes 1,3-derivater af (I) som belyst ved formel (2).

R2 20 I Γ >0 (2) R1 - Br, N02, NH2 p2 - H, Br

25 R

I Fryer, et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 2212-2219, beskrives den 3,7,9-trisubstituerede forbindelse med formel (3) ?H3 /vV“\ 30 I VO (3)

Cl j H

Ph I Reid, et al., Chem. Ber., 1956, 89, 2684-2687, beskrives syntesen af 1,3-diphenylderivater med formel (4) 35 2

DK 164868 B

Ph II · , 11/=°

Ph I de ovenfor anførte referencer er der ikke omtalt nogen far- 10 makologisk anvendelse for l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on-strukturerne, idet disse referencer er af kemisk natur.

Forskellige derivater af heterocykliske tetrahydroimidazo[2,l-b]-quinozolin-2-on-forbindelser (5) har været undersøgt med hensyn til blodpladeinhibering og cardiotoniske egenskaber.

15 •fX X>° <5) « 3 20 I US-patentskrift nr. 3.932.407 omhandles fx. en række forbindelser af tetrahydroimidazo[2,l-b]quinazolin-2-on-typen, der er nyttige som bl odpiadeantiaggregeringsmi dl er og/eller anti hypertensive midler og/eller bronkodilatoriske midler. Anagrelid (6) er særligt foretrukket 25 blandt denne række forbindelser og er blevet underkastet omfattende undersøgelser, fx. J.S. Fleming, et al., New Drugs Annual:

Cardiovascular Drugs, Raven Press, pp. 277-294, New York (1983).

r ii N\ 1/=° (6) 30

Cl I US-patentskrift nr. 4.256.748 omhandles en række forbindelser med formel (7) som inhibitorer af aggregeringen af blodplader og med cardio- 35 tonisk aktivitet.

3

DK 164868 B

r1 „ H

s.2 XXi y (7)

’ . X V

R·5 10 Som typisk eksempel på disse forbindelser kan nævnes RO 14-2525 (R4=CH3, R3=H, RZ=6-CH3, R1=7-Br) og RO 13-6438 (R4=CH3, R3=H, R2=6-CH3, R1-H).

Den nærmestliggende kendte teknik udgøres af ovennævnte imidazo[2,l-b]quinazolin-2-onderivat benævnt anagrelid. Anagrelid er en 15 forbindelse med kraftig antiaggregerende virkning på blodplader. Ved kliniske undersøgelser har det imidlertid vist sig, at anagrelid som bivirkning giver et kraftigt fald i blodpladetallet, hvilket gør anagrelid uegnet til almen anvendelse som antithrombotisk middel (M.N. Silverstein, et al., The New England Journal of Medicine, side 1292-94, 20 19. maj 1988).

Formel (I) nedenfor viser det i det foreliggende anvendte ringnummereringssystem.

'VVVik 25 ΧΧΛΧν>° (I) r3 . r h‘

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har formlen (XII) 30 VN\ R2-5* I /= 0 (XII) R3 *4 35 hvori

Rj betegner halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl, R3 betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, R3 betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og 4

DK 164868 B

betegner hydrogen eller lavere al kyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Imidazo[4,5-b]quinolin-2-onderivaterne ifølge opfindelsen har værdifulde farmakologiske egenskaber, som især gør dem nyttige som 5 cardiotoniske midler og/eller inhibitorer af phosphodiesterase og normal bl odpiadeaggregering.

Den foreliggende opfindelsen angår endvidere farmaceutisk acceptable præparater omfattende en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formel (XII) eller et farmaceutisk acceptabelt salt 10 deraf samt en farmaceutisk bærer. Til inhibering af phosphodiesterase og bl odpiadeaggregering i et pattedyr kan en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formel (XII) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf administreres til et pattedyr, som har behov for en sådan behandling. Ved administrering af en terapeutisk effektiv mængde af en 15 forbindelse med formel (XII) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf kan den inotropiske hjerteaktivitet hos et patte-dyr med behov derfor forøges.

Den i det foreliggende anvendte betegnelse "halogen" omfatter fluor, iod og mest foretrukket brom og chlor, og betegnelsen "lavere 20 al kyl" angiver en forgrenet eller uforgrenet mættet carbonhydridkæde indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, fx. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert.-butyl, o.l. Betegnelserne " alkyl med 1 til 4 carbonatomer" og "lavere alkyl" anvendes i flæng med specifikke betegnelser, der er angivet ved konventionelle symboler, dvs. Me = CHj, Et = 25 CgHj, etc.

Betegnelsen "lavere alkoxy" omfattere ethere indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer som angivet i forbindelse med al kyl, såsom methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert.-butoxy, o.l.

Ifølge den foreliggende opfindelse opnås forbindelser med formel 30 (XII) 1X111 35 hvori Rj, R£, R^ og R^ har den ovenfor angivne betydning, eller et farmaceutisk accepteret salt deraf, ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man (a) reducerer en substitueret hydantoin med formel (XIII) 5

DK 164868 B

Rn „ , v^vN°2 °rl R2—4 | I >0 (XIII) 3 b R4 5 hvori a og b betegner hydrogen eller sammen udgør en kovalent binding, og Rj, Rg» R3 og R^ har den ovenfor angivne betydning, og om nødvendigt behandler det reducerede materiale med en oxidant, eller (b) dehydrogenerer en forbindelse med formlen (XIIIB) 10 R2-X ¥ 9Γ)=0 (XIIIB) 3 Η H 4 15 hvori Rj, Rg, Rg og R^ har den ovenfor anførte betydning, eller (c) al kyl erer en thi oforbindelse med formel (XIV) R N ^ R,-^t I TVs <xiv)

20 - JL

h h hvori Rj, Rg, Rj og R^ har den ovenfor angivne betydning, med RgX, hvori Rg betegner lavere al kyl og X betegner en fraspaltelig gruppe såsom mesylat, tosyl at, phosphat, sulfat og halogen, fortrinsvis chlor 25 eller brom, til dannelse af en alkyleret thioforbindelse med formel (XV)

RrJ± T T y-s-K5 m 30 hvori Rj, R2, R3 og R^ har den ovenfor angivne betydning, og derpå hydrolyserer forbindelsen med formel (XV) til forbindelsen med formel (XII), eller om ønsket (d) omdanner en forbindelse med formel (XII) til et farmaceutisk 35 acceptabelt salt deraf.

Den ovennævnte fremgangsmåde er analog med den tidligere beskrevne fremgangsmåde omfattende reduktion af en hydantoin med formel II og eventuelt behandling af reduceret materiale med en oxidant såsom iod. I

DK 164868B

6 overensstemmelse hermed udføres reduktion af hydantoinmellemprodukter med formel XIII ved konventionelle kemiske eller katalytiske metoder.

For eksempel kan hydantoiner med formel XIII reduceres kemisk ved behandling med hydrogeniodid og rødt phosphor i overensstemmelse med 5 fremgangsmåden ifølge Kozak, et al., ovenfor. Katalytisk hydrogenering foretrækkes især og udføres med en overgangsmetal katalysator, fortrinsvis palladium-på-carbon i en passende reaktionsinert opløsning såsom dimethyl formamid. Reduktion udføres ved stuetemperatur, og når hydrogenoptagelsen i alt væsentligt er tilendebragt, opvarmes reaktionsbian-10 dingen og filtreres eller opvarmes eventuelt til ca. 100‘C i et tidsrum på 1 til 4 timer før filtrering. I nogle tilfælde består remanensen, som er opnået ved koncentrering af filtratet, hovedsaglig af det ønskede produkt med formel XII, der er frembragt ved en let forløbende ringslutning og aromati sering til dannelse af det kondenserede quinolinring-15 system. I andre tilfælde består remanensen hovedsaglig af den ikke-ringsluttede aminohydantoin formel XIIIA (hvori a og b, Rj, R£, Rg, har den ovenfor anførte betydning), der fremkommer ved reduktion af nitrohydantoinen med formel XIII eller l,2,9,9a-tetrahydroquino1in-mellemproduktet med formel XIIIB (hvori Rj, R2, R3 og R^ har den ovenfor 20 anførte betydning). I andre tilfælde består remanensen hovedsagelig af en blanding af mellemprodukter med formel XIIIA, XIIIB sammen med det ønskede produkt med formel XII. Uden at være bundet af teorien, formodes transformationen af en nitrohydantoin med formel XIII til produktet med formel XII at indebære reduktion af nitrogruppen og den olefiniske 25 dobbeltbinding til den tilsvarende amin med formel XIIIA (hvori a og b er hydrogen). Ringslutning følger eller forekommer samtidig til dannelse af produktet med formel XII eller 1,3,9,9a-tetrahydroquinolinmellemproduktet med formel XIIIB, som aromatiseres ved dehydrogenering.

v^Øf "L>°

Rj I »*»· Η H R H ^ 3.

XIIIA XIII3 I de tilfælde, hvor reaktionen er ufuldstændig, behandles remanensen med en oxidant såsom iod i et alkanolopløsningsmiddel såsom methanol eller dimethyl formamid og lignende ved tilbagesvalingstemperatur. Under 35 7

DK 164868 B

disse forhold forløber ringslutningen af aminer med formel XIIIA til produkterne med formel XII eller tetrahydroquinol inmellemprodukterne med formlen XIIIB, idet sidstnævnte oxideres til de ønskede l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-oner med formel XII. Forbindelserne med formel 5 XIIIA og XIIIB er omfattet af den foreliggende opfindelse. Når i od anvendes, isoleres produktet med formel XII på baseform ved sekventiel behandling af reaktionsblandingen med vandigt natriumthiosul fat og al kalimetalcarbonat såsom natriumcarbonat. Omdannelse af baseformen til farmaceutiske acceptable syreadditionssalte udføres på konventionel 10 måde.

Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte ifølge opfindelsen er sådanne, hvor anionen ikke bidrager signifikant til saltets toxicitet eller farmakologiske aktivitet, og disse salte er som sådan farmakologiske ækvivalenter med baserne med formel (I) og formel (XII) (neden-15 for). Saltene foretrækkes i almindelighed til medicinsk anvendelse. I nogle tilfælde er de i besiddelse af fysiske egenskaber, som gør dem mere ønskværdige til farmaceutiske formuleringsformål såsom opløselighed, mangel på hygroskopicitet, kompressibilitet med hensyn til tabletdannelse og kompatibilitet med andre bestanddele, hvormed stoffet kan 20 anvendes til farmaceutiske formål. Som angivet ovenfor fremstilles saltene konventionelt, fx. ved behandling af en base med formel (I) eller formel (XII) (nedenfor) med den udvalgte syre, fortrinsvis i opløsning. Saltene kan også fremstilles ved metatese eller ved behandling med en ionbytterharpiks under betingelser, hvorved anionen af 25 et salt af forbindelsen med formel (I) erstattes med en anden anion under betingelser, som tillader separation af de ønskede former såsom ved udfældning fra opløsning eller ekstraktion i et opløsningsmiddel eller eluering fra eller retention på en ionbytterharpiks. Farmaceutisk acceptable syrer til anvendelse ved dannelse af salte af forbindelserne 30 med formel (I) omfatter saltsyre, brombrintesyre, iodbrintesyre, citronsyre, eddikesyre, propionsyre, benzoesyre, mandelsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, slimsyre, isothionsyre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, p-toluensulfonsyre, palmitinsyre, heptansyre og andre.

Når de ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne 35 ifølge opfindelsen anvendte hydantoiner har formel (II) 8

DK 164868 B

1\^VN°2 V'Nv r2-X i T >° c11) A A sv*

, R, H

5 ‘3 I b a hvor a og b er hydrogen, kan de fremstilles som beskrevet af Connors, et al., J. Chem. Soc., 2994-3007 (1960), hvilket er belyst med følgende 10 reaktionsskema.

Metode A

\^s“z O wnr 5-L ' ,s ·>ΧΧχ * =t

SHCOCEL

III IV 3 20 R- rø; V·* trin 2 NH^iCl

V

25

KQ30 ^2H ——* II

X'-OkAA <***>

R3 H

30 I metode A betegner "X"-symbolet i mellemprodukterne med formel (III) en passende fraspaltelig gruppe såsom mesylat, tosyl at, phosphat, sulfat og halogen, fortrinsvis chlor eller brom. Sådanne forbindelser er kommercielt tilgængelige eller kan opnås ved hjælp af i teknikken kendte metoder. Fx. kan mellemproduktet med formel (III), 2,3-dimethyl-6-35 nitrobenzylchlorid, fremstilles ud fra 2,3-dimethyl-6-nitroanilin på konventionel måde i overensstemmelse med følgende skema.

9

DK 164868 B

^ 1) tUazoterinq X ^ CHjY'AnY) M ‘ α^-γΑο, tecrahvdrofuran 5 ®3 CHj

XC, jOC.-^XC

J T 2) NaCH/MeCH

(3¾ æ3 c3 III (2.3-diinethvl, 15 X - Cl) 2,3-dimethyl-6-nitrobenzylalkoholen, som er forstadiet for ben-zylchloridet (III), kan let esterificeres til yderligere at danne mellemprodukter med formel (III) såsom mesylatet, tosylatet, phosphatet, 20 sulfatet o.l. I trin I i metode A kondenseres benzyl-X-udgangsmaterial et (III), fx. ortho-nitro-RpRgjl^-substitueret benzylchlorid, med diethyl-acetamidomal onat i et reaktionsinert opløsningsmiddel såsom ethanol, methanol, n-propanol, acetonitril eller dimethyl formamid i nærvær af en passende al kalimetal base såsom natriumethoxid, natriumhydroxid, natrium-25 carbonat o.l., ved temperaturer i området fra 50 til 150°C til fremstil-1 ing af d.iethyl-alpha-acetamido-2-nitrobenzylmalonatmellemprodukterne med formel (IV). Reaktionstiden varierede i nogen grad i afhængighed af det valgte opløsningsmiddel, alkalimetalsalt og temperatur. I tilfælde af natriumethoxid i ethanol udføres omsætningen ved tilbagesvalingstem-30 per-atur i et tidsrum på 1 til 24 timer. I trin II opnås phenylalaninerne med formel (V) ved at tilbagesvale benzyl mal onatestrene (IV) i en stærk syre såsom 50% saltsyre. I trin III behandles phenylalanin (V) med kaliumcyanat ved ca. 100°C og blandingen forsyres til dannelse af aminocarbonylphenylalaninmellemprodukterne med formel (VI). I trin IV 35 ringsluttes mellemprodukterne med formel (VI) til dannelse af de substituerede hydantoiner med formel (II), hvor a og b er hydrogen. Ringslutningen til dannelse af hydantoinmellemprodukterne sker under sure betingelser, fx. i 50% saltsyre ved I00°C eller ved tilbagesvaling 10

DK 164868 B

i ethanol i hydrogenchlorid.

Hydantoiner med formel (II) (hvori a og b er hydrogen) kan også opnås i overensstemmelse med den med følgende reaktionsskema belyste metode.

5

Metode B

0\^Vroa , Vil 10 ^ C02EtH ύ g 111 VIII æ2zt

IR HCI

10 -—> II (a=b=H) trin 2

Metode B omfatter alkylering af natriumsaltet af ethylhydantoin- 5-carboxylat med et benzylmel!emprodukt med formel (III) efterfulgt af hydrolytisk decarboxylering af det alkylerede mellemprodukt. I trin I 20 omsættes benzylmellemproduktet med formel (III) med ethyl natriumhydan-toin-5-carboxylat (VII) i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler omfatter alkoholer såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol o.l. såvel som andre opløsningsmidler, der generelt anvendes ved alkyleringsreaktioner såsom acetonitril, dimethyl formamid o.l.

25 Foruden det foretrukne natriumsalt af hydantoinesteren kan andre stærke alkalimetalsalte såsom kalium- og lithiumsaltet anvendes. Omdannelsen af hydantoin-5-carboxylatmellemprodukterne med formel (VIII) til hydantoiner med formel (II) sker under konventionelle hydrolyse- og decarboxyle-ringsbetingel ser såsom ved opvarmning af hydantoinet med formel (VIII) 30 med 50% saltsyre.

Hydantoinerne med formel (II), hvori a og b sammen udgør en kovalent binding, kan fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåder beskrevet af Billek, Monatsh, 1961, 92, 352-360 (Chem. Abs., 1962, 56, 3945), hvilket er belyst i det følgende reakti onsskema.

35 11

DK 164868 B

Metode C

Ri ___ NCL ^_g , χΧΧ * [>" s**-

5 *3 cho H

IX X

o 10 ?1yv®2 V^3 pix^v®2 V\ % H *3 jg XI II (s^-b= covalent binding)

Metode C omfatter kondensering af et substitueret benzaldehyd med formel (IX) med hydantoin (X) i nærvær af smeltet natriumacetat i eddikesyreanhydrid ved forhøjede temperaturer (fx. 100-160°C). Hydrolyse af det i trin I opnåede N-acetylmellemprodukt (XI) udføres konventionelt 20 med et al kalimetal hydroxid såsom natriumhydroxid til dannelse af benzylidinhydantoin med formel (II), hvori a og b sammen udgør en kovalent binding.

Med hensyn til fremstilling af hydantoiner med formel XIII, hvori a og b udgør en kovalent binding, kan fremgangsmåden beskrevet af Billek, 25 ovenfor, anvendes.

Endvidere kan hydantoiner med formel XIII opnås ved omsætning af et hydantoin-5-phosphonat med formel XVI, hvori R^ betegner hydrogen eller lavere al kyl, med et 2-nitrobenzaldehyd med formel IX' (hvori Rj, R2 og Rg har den ovenfor i forbindelse med formel XII anførte betydning, 30 hvilket belyses med følgende reaktionsskema.

35 12

DK 164868 B

Metode D

o. H

R K02 · V"\ 5 R T + O V° ^ r3 ^æo r k, “»“»ø 4 (IX1) (XVI) 10 Omsætningen udføres bekvemt ved stuetemperatur ved tilsætning af phosphonatet (XVI) til en molær ækvivalent af natrium opløst i et alkanolopløsningsmiddel såsom ethanol fulgt af tilsætning af benzalde-hydet (IX', hvori Rj, R^, R^ har den i forbindelse med formel XIII anførte betydning). Et relativt kort tidsrum kræves for at reaktionen 15 løber til ende (for eksempel 0,5 til 7 timer), og hydantoinen (XII hvori a + b = kovalent binding) isoleres ved at koncentrerer reaktionsblandingen og vaske remanensen med vand. De således opnåede hydantoinderivater (XIII, hvori a + b = kovalent binding) består ofte af en blanding af geometriske isomerer, hvor den fremherskende isomer indeholder 20 vinyl protonen (hvor denne er til stede), som giver resonans i det nedre område af NMR-spektret. Ved den foreliggende fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formel XII ud fra hydantoiner (XIII hvori a + b = kovalent binding) er det ligegyldigt, hvilken isomer der anvendes, da dobbeltbindingen reduceres.

25 Med hensyn til fremstillingen af l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-thioner med formel XIV anvendes følgende række omsætninger.

30 35

DK 164868B

13

Metode £ 0 i " RL ^v^NHCO-J- O H R 1

5 ΛΤ |7 '^Nn ‘Ί ^ >H

R2 + I }=S-* d

R ^^CHO trlnl J \=S

3 i -¾ (XVII) Λ (XVIII) orm '4 10 —' anisol /CF3OD2H h r> R, (XX) u 20 I trin 1 i metode E kondenseres aldehydet (XVII, hvori Rp R2 og R^ har den i forbindelse med XIV anførte betydning) med R^-2-thiohydantoin (XVIII, hvori R^ er hydrogen eller lavere al kyl) i vandig ethanol eller morpholin eller piperidin ved dampbadtemperatur. I trin 2 afbeskyttes 25 aminofunktionen i (XIX) ved opløsning af materialet i ren trifluor-eddikesyre i nærvær af anisol til dannelse af anil i nmel lemproduktet (XX). Ringslutning af (XIX) udførtes ved behandling med pyridinium-tosylat i diphenyl-ether ved 180*C til dannelse af thionen (XIV).

En variant af metode E indebærer erstatning af R^-thiodydantoinen i 30 trin 1 med hydantoin og kondensering med phosphonat (XVI). Efterfølgende hydrolyse (trin 2) og ringslutning (trin 3) giver omhandlede forbindelser med formel XII. For eksempel giver følgende række reaktioner 1,3-dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on 35 14

DK 164868 B

O

O -Lq-c

^^^NHCO H 1 >h o H

Γ II °^N\ Y"\ λ ^ JL + \=o --> I V° 5 CH^f CHO STtf

3 1H3 (EtO)2P H -3 T

1° y\^I2 Vn,

1x111 2' 1x111 3 V

CHj y g CHj J V H

CEj ffl3 15

Som angivet ovenfor besidder forbindelserne med formel (XII) eller farmaceutisk acceptable salte deraf farmakologiske egenskaber, som gør dem særligt nyttige som phosphodiesteraseinhibitorer, blodpladeanti-aggregatorer og/eller cardiotoniske midler. Med hensyn til sidstnævnte 20 virkning forstærker forbindelserne ifølge opfindelsen selektivt den myocardiale kontraktionskraft, hvormed hjerteventriklerne pumper blodet ud i periferien. Således er de omhandlede forbindelser nyttige til helbredende eller profylaktisk behandling af hjertetilstande såsom myocardial svigten, hvor en forøgelse af positiv inotropisk aktivitet er 25 ønskværdig. Foretrukne forbindelser forøger kontraktionskraften uden overdreven forøgelse af hjertefrekvensen.

Blodpladeaggregering betragtes som en del af en kompleks fysiologisk mekanisme til dannelse af en thrombe i det vaskulære system.

Thromboemboli fænomener, dvs. dannelsen af thromber, indgår ved hæmo-30 staser og et antal lidelsestilstande i pattedyr, herunder thrombophlebitis, phlebothrombose, cerebral thrombose, coronar thrombose og thrombose i blodkar i retina. En forøgelse af tendensen til blodpladeaggregering, undertiden benævnt blodpiadeadhæsivitet, iagttages efter fødsel, kirurgiske operationer såsom coronar arterie-bypass-kirurgi, organtranspian-35 tation, angioplastik, prostetisk hjerteventil implantation, for at nævne nogle eksempler, og ved iskæmiske hjertelidelser, arteriosel erose, multipel sclerose, intrakranielle tumorer, thromboembolisme og hyper-lipidæmi, jvf. A. Poplawski, et al., J. Atherosclerosis Research, 8, 721 15

DK 164868 B

(1968). Forbindelserne ifølge opfindelsen, som besidder antithrombogene (inhiberer blodpladeaggregering) egenskaber og phosphodiesterase-inhiberende egenskaber, er nyttige til modvirkning eller behandling af tilstande, som omfatter blodpladeaggregering og thrombose som nævnt 5 ovenfor. Litteratur, der vedrører profylaktiske eller terapeutiske aktiviteter af phosphodiesterase-inhiberende forbindelser, omfatter følgende: S.M. Amer, "Cyclic Nucleotides as Targets for Drug Design",

Advances in Drug Research, bind 12, 1977, Academic Press, London, pp. 1-38; I. Weinryh, et al., J. Pharm. Sci., pp. 1556-1567 (1972); 10 S.M. Amer, et al., J. Pharm. Sci., bind 64, pp. 1-37 (1975); og D.N.

Harris, et al., Enzyme Inhibitors as Drugs, McMillan & Co., Ed - M.

Standler, pp. 127-146 (1980). Forbindelserne ifølge opfindelsen anses for at besidde antimetastatisk potentiel som følge af forbindelsernes bl odplade-inhiberende egenskaber.

15 De farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen kan påvises ved hjælp af konventionelle in vitro og in vivo biologiske tests som de følgende.

In vivo inhibering af blodpladeaggregering 20 Aggregometermetoden ifølge Born (1) som modificeret af Mustard, et al. (2), anvendtes til vurdering af in vitro aktiviteten af de forskellige forbindelser med hensyn til inhibering af adenosindiphosphat (ADP)- og kollageninduceret blodpladeaggregering. Blodpladerig plasma (PRP) separeredes ved hjælp af centrifugering fra citratbehandlet (3,8%) 25 kaninblod. ADP i en slutkoncentration på 0,5 /tg/ml eller 0,05 ml af en collagensuspension fremstillet ifølge den af Evans, et al. (3) beskrevne metode anvendtes til at inducere aggregering. De forskellige testede forbindelser opløstes i dimethyl sul foxid (DMSO), således at 5 μΊ sat til den blodpladerige plasma ville give den ønskede testkoncentration. Der 30 foretoges vehikel kontrol forsøg, som sammenlignendes med aggregering induceret i blodpladerig plasma indeholdende forskellige koncentrationer af testforbindelserne. Der opnåedes dosisresponskurver, og effektiv koncentration (ECgg-værdier) beregnedes. Ved denne test er EC^q-værdierne for dipyridamol, et klinisk nyttigt antithrombogent middel, >512 35 /ig/ml imod ADP og 245 /zg/ml imod collagen. Resultaterne for forskellige forbindelser med formel (I) og (XII) er anført i tabel I nedenfor.

1. G.V.R. Born, J. Physiol., London, 162, 67P (1962).

2. J.F. Mustard, B. Hegardt, R.C. Rowsell og R.L. Mac- 16

DK 164868 B

Millan, J. Lab. Cl in. Med., 64, 548 (1964).

3. G. Evans, M.C. Marian, M.A. Packham, E.E. Nishizawa, J.F. Mustard og E.A. Murphy, J. Exp. Med., 128, 877 (1968).

5

Inhibering af blodpladeaggregering efter oral administrering

Denne test benævnes undertiden i teknikken som en ex vivo metode og blev oprindeligt beskrevet af Fleming, et al., Arch. Int. Pharmacodyn.

Ther., 199, 164 (1972). I korthed udføres prøven i alt væsentligt som 10 følger.

Aggregometri udføres in vitro som beskrevet ovenfor på bl odpiaderig plasma opnået fra rotter, der er doseret enten med testforbindelser eller med vehikelet. I alle tilfælde bestemmes aktiviteten 2 timer efter oral administrering af lægemidlet i forskellige doser ved sondeindføring 15 som en suspension i 0,9% vand plus nogle få dråber "Tween 20". Lægemiddelaktiviteten udtrykt som ED50-værdier (dvs. den dosis, som kræves for at inhibere den inducerede aggregering med 50%) beregnedes ud fra de resultater, som opnåedes med grupper bestående af 10 dyr, der var behandlet med forskellige doser af testforbindelserne, i sammenligning 20 med særskilte kontrolgrupper.

Ved denne test er ED^q-værdi en for dipyridamol større end 100 mg/kg og er 4,9 mg/kg for anagrelid. Resultaterne er anført i tabel I nedenfor for forskellige forbindelser med formel (XII).

25 Inhibering af cyklisk AMP-phosphodiesterase

Denne prøve udførtes i alt væsentligt som beskrevet af Thompson, et al., Methods in Enzymology, 38, 205-212 (1974). I korthed inkuberes tritium-mærket cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP) med et phosphodiesterase (PDE) enzym, som er opnået fra humåne blodplader, hvilken 30 phosphodiesterase omdanner en del af cAMP til 5ΆΜΡ i kulturglas. Denne reaktion afsluttes ved neddypning af glassene i et kogende vandbad, hvorefter de anbringes på is og en alikvot af slangegift sættes til hvert glas. Dette omdanner under en anden inkubering 5ΆΜΡ til adenosin. Ionbytterharpiks tilsættes for at binde det resterende cykliske AMP.

35 Glassene centrifugeres for at sedimentere harpiksen; og en del af den klare supernatent (som indeholder radioaktivt adenosin) tælles i en væskescinti 11ationstæller. cAMP-phosphodiesterase-inhiberingsaktivi teten af en testforbindelse bestemmes ved at præ-inkubere PDE-enzympræparatet 17

DK 164868 B

med testforbindelsen. Dosisresponsværdier opnås og aktiviteten af testforbindelsen angives som den molære (M) koncentration af testforbindelsen, der inhiberer 50% af PDE-aktiviteten (IC^Q-værdier). Ved denne test er ICgQ-værdien af milrinon, et kendt inotropisk middel, 2 x 10’^ 5 molær. Resultater for forskellige forbindelser med formel (XII) er anført i tabel I nedenfor.

In vitro inotropisk aktivitet

Basisprøven er en modifikation af prøven beskrevet af Anderson, 10 Drug Development Research, 3, 443-457 (183). I korthed aflives marsvin ved cervikal dislokation og hjertet blotlægges hurtigt. Silketråds- trækbånd anbringes på venstre atria og disse fjernes fra dyrene og anbringes i vævsbad, hvor de påvirkes elektrisk. Efter en indledende ækvilibreringsperiode behandledes de pågældende atria med propanolon i -5 15 en koncentration på 10 molær (M). Dette undertrykker den naturlige kontraktionskraft, men gør også atria mere følsomme over for den positive inotropiske virkning af phosphodiesteraseinhibitorer. Et lægemiddels evne til at forøge kontraktionskraften vurderes. Dosis-responskurver for testforbindelserne opnås og angives procentuelt i 20 forhold til propanololkontrolværdien. Om ønsket kan også den kronotro-piske respons af højre atria, som slår spontant, ligeledes vurderes. Resultaterne anføres i tabel II nedenfor for forskellige forbindelser med formel (XII).

25 In vivo inotropisk aktivitet

Denne test udføres med fritter som følger.

Fritter, som er underkastet faste og anæstetiseres, forsynes med instrumenter til undersøgelse af hæmodynamiske parametre såvel som højre ventrikulær kontraktionskraft, idet der anvendtes en Walton-Brodie åben 30 strain gauge bue. Lægemidlerne administreres intraduodenalt som opløsninger i DMS0 (1 ml eller mindre), og indvirkningerne på myocardial kontraktionskraft og andre parametre registreres i 60 minutter efter dosering. Ændringer i kontraktionskraft som følge af lægemiddelbehandling udtrykkes som procentvis forandring i forhold til præ-dosis-35 kontrol.

Ved denne test giver milrinon en 52% forøgelse i RVCF (højre ventrikulær kontraktionskraft) ved 3 mg/kg. Resultaterne for forskellige forbindelser med formel (XII) er anført i tabel (II) nedenfor.

18

DK 164868 B

Tabel I

Inhiberinq af blodpladeaggregering og cAMP-phosphodiesterase Blodpladeinhibering in vitro - kanin blod-

pladerig plasma cAMP

Eksempel1 2 EC^q (pg/ml) over for Ex vivo over Phosphodiesterase ADP collagen for ADP Humane blodplader ED50 (mg/kg) IC5Q (M) 1 0.8 0.2 12.6 3 x 10-7 2 0.75 0.08 18.9 3 x·10-7 3 0.08 0.03 13.3 3 x 10-9 4 0.18 0.06 12.2 5 x 10~8 5 0.4 0.125 14.9 5 x 10-8 6 0.5 0.1 18.3 3 x 10-8

7 0.1 0.03 3.2 -i.5 x 10_S

8 0.6 0.3 6.8 5 x ΙΟ-8 9 0.15 0.1 8.4 1 x 10"7 10 0.1 0.1 7.3 4 x 10-8 11 0.11 0.09 32 2 x 10-8 12 0.04 0.02 5 2 x 10-8 13 0.13 0.08 6 x 10_9 14 · 0.96 0.94 10b 5 x 10-9 22 0.3 0.2 1 x 10"7 23 0.15 0.1 8.2 8 x 10-9 24 0.25 0.13 2 x 10‘6 25 0.4 0.7 >10 3 x 10-7 26 10 10 7 x 10"6 27 7 7 3 x 10"6 28 4 3 2 x 10“6 29 7 3 1 x 10"6 20-3 0.05 0.03 1 x lo"7 35 0.1 0.04 >10 3 x 10-8 36 20 12 9 x il"6

Med hensyn til identifikation af forbindelser henvises til 2 eksemplerne nedenfor.

DK 164868B

19

Tabel II

Inotropisk aktivitet

In vivo - Fritte - % forand-

In vitro ring af højre ventrikulær 3 b

Eksempel Marsvineatria kontraktions kraft 3 mg/kg. i.d.

1 ++ -6 + 6 2 + 25 + 3d 3 ++++ 27+2 4 ++ -8 + le 5 + 2+2 6 0 -12 + 7 ++++ 24 + 2 8 0 18+13 9 + 17+9 10 0 21 + 3' 11 0 6 12 ++ 11 + 4 20-3 15 + 4h 3

Med hensyn til identifikation af forbindelser henvises til eksemplerne nedenfor.

^ Aktivitet - forøgelse i kontraktions kraft _4

0 - ikke signifikant ved 10 M

+ - 50% forøgelse ved 10 ^ til 10 ^ M

++ - 50% forøgelse ved 10 ^ til 10 ^ M

+++ - 50% forøgelse ved 10 ^ til 10 ^ M

++++ - 50 forøgelse under 10 ^ M

ς

Middel ± standardusikkerhed, når antallet (n) er mere end 1.

8 ± 6 ved 10 mg/kg 6 2 ved 10 mg/kg ^ 12 ± 12 ved 10 mg/kg ® 14 ± 8 ved 10 mg/kg ^ 30 ± 5 ved 0,3 mg/kg 20

DK 164868 B

Som angivet ovenfor kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes ved en terapeutisk metode til inhibering af phosphodiesterase samt blodpladeaggregering i pattedyr, hvilken fremgangsmåde omfatter administrering af en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med 5 formel (XII) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, til et pattedyr med behov for en sådan behandling. Endvidere kan forbindelserne ifølge opfindelsen også anvendes ved en terapeutisk metode til forøgelse af den inotropiske hjerteaktivitet, hvilken metode omfatter administrering af en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formel 10 (XII), fortrinsvis en forbindelse udvalgt fra gruppen bestående af 7- fluor-l,3-dihydro-2 H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 8- methyl-l,3-dihydro-2 H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 1.3- dihydro-7,8-dimethyl-2 H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on, 1.3- dihydro-8-chlor-7-methyl-2 H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 15 8-methyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2 H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, til et varmblodet dyr, herunder mennesker, der har behov for en sådan behandling.

Den anvendte dosering ved de omhandlede terapeutiske metoder vil variere i afhængighed af administreringsformen, den valgte særlige 20 forbindelse, patienten, der behandles, samt den ønskede virkning. Som passende effektive doser i dyr kan anvendes fra 0,5 til 30 mg/kg legemsvægt oralt og fra 0,05 til 10 mg/kg legemsvægt parenteralt (i almindelighed i form af subkutan, intramuskulær eller intravenøs injektion).

Det er åbenbart, at den effektive enhedsdosis til mennesker vil være fra 25 0,1 til 30 mg og fortrinsvis fra 0,5 til 20 mg administreret 1 til 3 gange daglig. I overensstemmelse med konventionel klinisk praksis kan den effektive dosis bestemmes ved at administrere en forbindelse med formel (XII) i en dosis, som i alt væsentligt er mindre end den dosis af forbindelsen, som anses for at være effektiv, og derpå forøge dosen 30 trinvis, indtil den ønskede virkning opnås.

Ved udøvelsen af de omhandlede terapeutiske metoder administreres de aktive bestanddele med formel (XII) samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf fortrinsvis sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer, og sådanne præparater falder ind under opfindelsens rammer.

35 Egnede doseringsformer til oral anvendelse er tabletter, dispergerbare pulvere, granulater, kapsler, siruper og eliksirer. Eksempler på paren-terale former er opløsninger, suspensioner, dispersioner, emulsioner o.l. Præparaterne til oral anvendelse kan indeholde en eller flere 21

DK 164868 B

konventionelle adjuvanser såsom sødestoffer, aromastoffer, farvestoffer og konserveringsmidler for at tilvejebringe et præparat med passende farmaceutisk elegance. Tabletter kan indeholde den aktive bestanddel i blanding med konventionelle, farmaceutisk acceptable excipienser om-5 fattende inerte fortyndingsmidler såsom calciumcarbonat, natrium- carbonat, lactose og talkum, granuleringsmidler og desintegreringsmidler såsom stivelse og algininsyre, bindemidler såsom stivelse, gelatine og acacia, og smøremidler såsom magnesiumstearat, stearinsyre og talkum. Tabletterne kan være uovertrukket eller overtrukket ved hjælp af kendte 10 metoder for at forsinke desintegrering og absorption i fordøjelseskanalen, hvorved der opnås en vedvarende virkning over en længere periode. Tilsvarende kan suspensioner, siruper og eliksirer indeholde den aktive bestanddel i blanding med enhver af de til fremstilling af sådanne præparater anvendte excipienser såsom suspensionsmidler (fx.

15 methyl cellulose, tragakant og natriumalginat), befugtningsmidler (fx. lecithin og polyoxyethylenstearat) og konserveringsmidler såsom ethyl-p-hydroxybenzoat. Kapsler kan indeholde den aktive bestanddel alene eller i blanding med et inert, fast fortyndingsmiddel såsom calciumcarbonat, calciumphosphat og kaolin. De injicerbare præparater formuleres i 20 overensstemmelse med teknikken og kan indeholde passende dispergerings-eller befugtningsmidler og suspensionsmidler, som svarer til de ovenfor nævnte.

De følgende eksempler tjener til belysning af opfindelsen. Alle temperaturer er angivet i °C og smeltepunkter bestemt med et Thomas 25 Hoover kapi11 arapparat er ukorrigeret. Konventionelle forkortelser anvendes ved angivelse af kernemagnetiske resonansspektre (NMR), hvor tetramethylsilan anvendes som intern reference og data for kemisk skift angives i dele per million.

30 35 22

DK 164868 B

Eksempel 1

8-chlor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-blquinolin-2-on 5 N H

f Y T >°

Cl 10 5-[(2-chlor-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (2 g, 7,4 mmol) i dimethyl formamid (40 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (0,2 g) ved 414 kPa indtil hydrogenoptagelse ophørte. Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 2 timer, filtreredes 15 gennem en pude af infusoriejord og koncentreredes i vakuum, hvilket gav et faststof. Krystallisation fra methanol gav 8-chlor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on som hydrat (1,20 g, 56%), smeltepunkt >360*C.

Analyse beregnet for C10HgClN30*0,lH20: C, 52,24; H, 2,82; N, 20 18,98; Cl, 16,01; HgO, 0,81.

Fundet: C, 54,18; H, 2,93; N, 18,93; Cl, 15,76; H20, 0,75.

NMR (DMSO-dg): 7,44 til 7,65 (2,m); 7,69 (l,s); 7,80 (l,dd, 3Hz, 6Hz); 11,18 (l,bs); 11,70 (l,bs).

25 Eksempel 2 7-fluor-l,3-dihydro-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on

^ m H

V\ λ.

I r 3o 5-[(5-fluor-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (6 g, 23 mmol) i dimethyl formamid (120 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-35 aktivkul (0,6 g) ved 414 kPa indtil hydrogenoptagelse ophørte. Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 2,5 timer, filtreredes gennem en pude af infusoriejord og koncentreredes i vakuum, hvilket gav et faststof som suspenderedes i kogende methanol (750 ml). Efter 18 timer 23

DK 164868 B

fi 1 treredes den varme blanding og opløsningsmidlet afdampedes, hvilket gav et faststof som opløstes i kogende methanol (500 ml), og iod (2,0 g, 7,9 mmol) tilsattes i 2 lige store portioner. Efter 15 minutter afdampedes opløsningsmidlet og remanensen behandledes med en opløsning af 5 natriumthiosulfat (10 g) i vand (100 ml) og natriumcarbonat (5 g) i vand (50 ml). Et sandbrunt faststof (2,80 g) frafiltreredes og opløstes i dimethyl sul f oxid (30 ml). Tilsætning af dichlormethan udfældede 7-(fluor- l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on som hydrat-dichlormethan-solvat-dimethylsulfoxidsolvat (2,18 g, 45%) smeltepunkt >360eC.

10 Analyse beregnet for CgHgFNjO, 0,2H20, 0,05CH2d2, 0,05 C2Hg0S: C, 56,72; H, 3,19; N, 19,55; f^O, 1,68.

Fundet: C, 57,01; H, 3,09; N, 19,24; H20, 1,66.

0 NMR (DMSO-dg): 2,60 (bs, CH3SCH2); 5,74 (s, CH2CH2); 7,20-7,95 15 (4,m); 11,30 (2, bs).

Eksempel 3 8-methy1-l,3-dihydro-2H-imidazor4,5-b1quinolin-2-on 20 QO> 25 CH3 5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (5 g, 20 mmol) i dimethyl formamid (200 ml) hydrogeneredes over 10% pal ladium-på-aktivkul (0,5 g) ved 414 kPa indtil hydrogenoptagelse ophørte.

30 Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 2 timer, filtreredes gennem en prop af infusoriejord og opløsningsmidlet afdampedes. De faste remanens suspenderedes i kogende methanol, og iod (4 g, 15 mmol) tilsattes i fire lige store portioner over 10 minutter. Blandingen tilbage-svaledes i 10 minutter, koncentreredes i vakuum og remanensen behand-35 ledes med en opløsning af natriumthiosulfat (45 g) i vand (150 ml) og en opløsning af natriumcarbonat (15 g) i vand (150 ml). Det uopløselige faststof (4,75 g) filtreredes fra og opløstes i 10% hydrogenchlorid i methanol. Tilsætning af ether udfældede 8-methyl-l,3-dihydro-2H- 24

DK 164868 B

imidazo[4,5-b]quinolin-2-on som hydrochlorid-hydrat (3,38 g, 71%), smeltepunkt 350-355’C (dek).

Analyse beregnet for CjjHgN30, HC1, 0,35^0: C, 54,60; H, 4,46; N, 17,37; Cl, 14,61; HgO, 2,61.

5 Fundet: C, 54,30; H, 4,15; N, 17,49; Cl, 14,54; H20, 0,38.

NMR (DMSO-dg): 2,62 (3,s); 7,35 (l,d, 8Hz); 7,54 (l,d, 8Hz); 7,80 (1,s); 7,83 (l,d, 8Hz); 9,72 (l,bs); 11,70 (1, bs).

Eksempel 4 10 7-methyl-l,3-dihydro-2H-imidazor4,5-b1quinolin-2-on

Λ H

I I >' ch3\AAh 5-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (5 g, 20 20 mmol) i dimethyl formamid (200 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (0,5 g) ved 414 kPaindtil hydrogenoptagelse ophørte. Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 2 timer, filtreredes gennem infusoriejord og koncentreredes i vakuum. Den faste remanens behandledes med kogende methanol (300 ml), og iod ( 4 g, 15 mmol) tilsattes i 2 lige 25 store portioner over 10 minutter. Tilbagesvaling fortsattes i yderligere 25 minutter, før opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen behandledes med en opløsning af natriumthiosulfat (17 g) i vand (170 ml) og en opløsning af natriumcarbonat (10 g) i vand (100 ml). Et lysebrunt faststof frafil treredes (4,09 g) og opløstes i 10% hydrogenchlorid i methanol.

30 Tilsætning af ether udfældede 7-methyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on som hydrochlorid-hydrat (3,60 g, 74%), smeltepunkt >360°.

Analyse beregnet for CjjHgNjOjHCl,0,31^0: C, 54,81; H, 4,43; N, 17,43; Cl, 14,71; HgO, 2,24.

Fundet: C, 55,15; H, 4,56; N, 17,16; Cl, 14,03; H20, 0,69.

35 NMR (DMSO-dg): 2,45 (3,s); 7,44 (l,d, 8Hz); 7,75 (2,s); 7,90 (l,d, 8Hz); 11,00 (l,bs); 11,62 (l,bs).

25

DK 164868 B

Eksempel 5 7-ch1or-l,3-dih.ydro-2H-imidazof4,5-b]quinolin-2-on

H

10 5-[(5-chlor-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (3 g, 11,1 mmol) i dimethyl formamid (60 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (0,3 g) ved 414 kPaindtil hydrogenoptagelse ophørte. Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 2 timer, filtreredes gennem infusoriejord og koncentreredes til ca. 10 ml. Tilsætning af dichlor-15 methan gav 7-chlor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on som hydrat (1,22 g, 50%), smeltepunkt >360*C.

Analyse beregnet for CjqH6C1N30, Ο,ΙΗ^Ο: C, 54,24; H, 2,82; N, 18,98; Cl, 16,01; Η£0, 0,81.

Fundet: C, 54,36; H, 2,83; N, 18,88; Cl, 15,29; H20, 0,52.

20 NMR (DMS0-d6): 7,46 (l,dd, 2Hz, 9Hz); 7,59 (l,s); 7,79 (l,d, 9Hz); 7,99 (l,d, 2Hz); 11,10 (l,bs); 11,50 (l,bs).

Eksempel 6 l,3-dihydro-6,7“dimethyl-2H-imidazo[4,5-b1quinolin-2-on 25 i jT )°3 30 .

En opløsning 5-[(4,5-dimethyl-2-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazo-1idi ndi on (3 g, 11,4 mmol) i dimethyl formamid (100 ml) hydrogeneredes 35 over 10% palladium-på-aktivkul (0,3 g) indtil hydrogenoptagelse ophørte. Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 3 timer før filtrering gennem infusoriejord. Afdampning af opløsningsmidlet gav en olie, som opløstes i kogende methanol (150 ml) og behandledes med i od (2 g, 7,5 26

DK 164868 B

mmol) i 2 lige store portioner over 15 minutter. Efter yderligere 15 minutter ved tilbagesvaling afdampedes opløsningsmidlet, og en opløsning af natriumcarbonat (9 g) og natriumthiosul fat (9 g) i vand (180 ml) tilsattes. Et bleggult faststof frafiltreredes og opløstes i 10% 5 hydrogenchlorid i methanol. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen krystalliseredes fra methanol, hvilket gav l,3-dihydro-6,7-dimethyl-2H-imidazo-[4,5-b)quinolin-2-on som et hydrochlorid-hydrat (1,04 g, 47%), smeltepunkt >360’C.

Analyse beregnet for Ο^ιι^Ο,ΗΟ! ,0,15^0: C, 57,10; H, 4,91; 10 N, 16,65; Η£0, 1,07.

Fundet: C, 57,04; H, 5,01; N, 16,57; H£0, 1,02.

NMR (DMS0-d6): 2,36 (3,s); 2,39 (3,s); 7,70 (3,s).

Eksempel 7 15 l,3-dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on nr tv CH3 25 (a) l,3-dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazor4,5-bl-quinolin-2-on hydrochlorid 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (2,15 g, 8,2 mmol) i dimethyl formamid (30 ml) hydrogeneredes over 10% palla-dium-på-aktivkul (0,2 g) ved 379,5 kPa. Efter 4 timer tilsattes 10% 30 palladium-på-aktivkul (0,2 g) og hydrogenering fortsattes. Efter 18 timer opvarmedes reaktionsblandingen på et dampbad i 1,5 timer, afkøledes, filtreredes gennem infusoriejord, og opløsningsmidlet afdampedes.

Den faste remanens suspenderedes i kogende methanol (100 ml) og behandledes med i od (1 g). Efter 30 minutter koncentreredes reaktionsbian-35 dingen til ca. 30 ml og en opløsning af natriumthiosul fat (10 g) og natriumcarbonat (10 g) i vand (100 ml) tilsattes. Et brunt faststof frafiltreredes, vaskedes med vand og methanol og behandledes med 10% hydrogenchlorid i methanol. Det uopløselige brune faststof suspenderedes 27

DK 164868 B

i kogende methanol og filtreredes, hvilket gav l,3-dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on som et hydrochlorid-hydrat (1,0 g, 49%), smeltepunkt >36QeC.

Analyse beregnet for 2N3O,HC1,0,2^0: C, 56,90; H, 4,93; 5 N, 16,59; Η£0, 1,42.

Fundet: C, 57,01; H, 4,89; N, 16,33; HgO, 1,07.

NMR (DMS0-d6/CF3C02H): 2,41 (3,s); 2,52 (3,s); 7,59 (2,AB kvartet, 9Hz); 7,89 (l,s); 11/50 (3,bs).

10 (b) I,3-dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazor4,5-bl-quinolin-2-on hydrat 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidin (40,18 g, 0,15 mol) i dimethylforroamid (500 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (6 g) ved 414 kPa. Efter 66 timer fortyndedes blandingen med di methylformamid (300 ml), opvarmedes til opløsning af noget udfældet 15 materiale, behandledes med aktivkul, filtreredes gennem infusoriejord og koncentreredes. Remanensen suspenderedes i kogende methanol (2 liter) og iod (38,7 g, 0,15 mol) tilsattes portionsvis over en periode af 30 minutter. Tilbagesvaling fortsattes i yderligere 10 minutter, blandingen koncentreredes til ca. 400 ml og en opløsning af af natriumthiosul fat 20 (60 g) og natriumcarbonat (60 g) i vand (600 ml) tilsattes. Udfældningen opsamledes, vaskedes med vand og methanol og tritureredes så med vand (500 ml). Det triturerede faststof opsamledes, suspenderedes i kogende methanol (200 ml), afkøledes og filtreredes, hvilket gav 1,3-dihydro- 7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on som hydrat (29,44 g, 88%), 25 smeltepunkt >310eC.

Analyse beregnet for 0,2 HgO: C, 66,47; H, 5,30; N, 19,38; H20, 1,66.

Fundet: C, 66,14; H, 5,12; N, 19,32; H20, 1,0.

NMR (DMS0-dg): 2,41 (3,s); 2,49 (3,s); 7,45; (2,AB kvartet, 9Hz); 30 7,62 (1,s); 10,90 (l,s); 11,30 (l,bs).

Eksempel 8

l,3-dihydro-7-chlor-6-methyl-2H-imidazor4,5-blQuinolin-2-on ch-3 « H

35 S"N s /xXa/0 28

DK 164868 B

5-[(5-chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (2 g, 7 mmol) i dimethylformamid (30 ml) hydrogeneredes over 5% platin-på-carbon (0,4 g) ved 379,5 kPa indtil hydrogenoptagelse ophørte. Blandingen opvarmedes på et dampbad i to timer, koncentreredes i vakuum, og 5 remanensen behandledes med varm (90°C) dimethyl sul foxid. Filtrering gennem infusoriejord og afdampning af opløsningsmidlet gav et faststof, som vaskedes med ether og suspenderedes i kogende methanol. Filtrering gav l,3-dihydro-7-chlor-6-methyl-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on (1,40 g, 84%), smeltepunkt >360eC.

10 Analyse beregnet for C^HgClN^O: C, 56,55; H, 3,45; N, 17,98;

Cl, 15,17.

Fundet; C, 56,34; H, 3,42; N, 17,71; Cl, 14,83.

NMR (DMSO-dg): 2,45 (3,s); 7,55 (l,s); 7,72 (l,s); 7,98 (l,s).

15 Eksempel 9 l,3-dihydro-8-methoxy-2H-imidazor4,5-blquino1in-2-on

Λ. M H

CY tv 20 ιγΛ>^Ητ OCH3

Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 7(b) ud fra 5-[(2-methoxy-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion. Titel forbi ndel -25 sen opnås som et hydrat (91%), smeltepunkt >300°C.

Analyse beregnet for CjjHgN302, 0,25 H20: C, 60,13; H, 4,36; N, 19,13; H20, 2,05.

Fundet C, 59,85; H, 4,12; N, 18,78; fy), 1,26.

NMR (DMSO-dg): 3,97 (3,s); 6,88 (l,dd, 4Hz, 5Hz); 7,35-7,50 (2,m); 30 7,71 (l,s); 10,98 (l,bs); 11,45 (l,bs).

35 29

DK 164868 B

Eksempel 10 I, 3-dihydro-8-chlor-7-meth.yl-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on 5 X T Tv

Cl 10 Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 2 ud fra 5- [ (2-chl or-3-methyl -6-nitrophenyl Jmethyl]-2,4-imidazol idindion. Titel -forbindelsen opnås som et hydrat (55%), smeltepunkt >360*C.

Analyse beregnet for CjjHgCINjO, 0,2H20: C, 55,69; H, 3,57; N, 17,71; H20, 1,52.

15 Fundet: C, 54,61; H, 3,47; N, 17,11; HgO, 1,43.

NMR (DMSO-dg): 2,50 (3,s); 7,57 (2,AB kvartet, 8Hz); 7,69 (l,s); II, 10 (l,bs); 11,60 (l,bs).

Eksempel 11 20 7-chlor-l,3-dihydro-6,8-dimethyl-2H-imidazor4,5-b]quinolin-2-on

CY

Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 8 ud fra 5-[(2,4-dimethyl -3-chlor-6-nitrophenyl) methyl ]-2,4-imidazol idindion.

30 (70%), smeltepunkt >300'C.

Analyse beregnet for C^H^ClNgO: C, 58,19; H, 4,07; N, 16,97.

Fundet: C, 57,92; H, 4,10; N, 17,03.

NMR (CF3C02H): 2,73 (3,s); 2,93 (3,s); 7,84 (l,s); 8,90 (l,s).

35 5 30

DK 164868 B

Eksempel 12 7-methoxy-l,3-dihydro-2H-imidazor4,5-b1quino1in-2-on JT JT )=° 10

En opløsning 5-[(2-nitro-5-methoxyphenyl)-methylen]-2,4-imidazo-lidindion (4,5 g, 17 mmol) i dimethyl formamid (120 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (0,45 g) ved 414 kPa. Efter 42 timer filtreredes blandingen gennem infusoriejord, og opløsningsmidlet 15 afdampedes, hvilket gav et brunt faststof. En blanding af dette materiale og methanol (150 ml) opvarmedes til tilbagesvaling og i od (3,65 g, 14 mmol) tilsattes portionsvis over 15 minutter. Reaktionsblandingen til bagesval edes i 45 minutter, afkøledes og koncentreredes til 20 ml før tilsætning af en opløsning af natriumthiosul fat (10 g) og 20 natriumcarbonat (10 g) i vand (200 ml). Udfældningen frafiltreredes, suspenderedes i varmt (80*C) vand (200 ml) og filtreredes. Rekrystalli-sation fra vandigt dimethyl formamid gav 7-methoxy-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5]quinolin-2-on (1,61 g, 43%), smeltepunkt >360eC.

Analyse beregnet for CjjHgN^Og: C, 61,39; H, 4,22; N, 19,53.

25 Fundet: C, 61,21; H, 4,27; N, 19,53.

NMR (DMSO-dg): 3,79 (3,s); 7,10 (l,dd, 3Hz, 9Hz); 7,28 (l,d, 3Hz); 7,48 (l,s); 7,65 (l,d, 9Hz); 10,90 (l,bs); 11,32 (l,bs).

Eksempel 13 30 l,3-dihydro-6,7-dimethoxy-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on CH3°-v*#vV'nV-·»

35 3 H

31

DK 164868 B

Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 7(b) ud fra 5-[(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methy1J-2,4-imidazolidindion. Titel forbindelsen opnås som et hvidt pulver (34%), smeltepunkt >320eC.

Analyse beregnet for C, 58,77; H, 4,52; N, 17,13.

5 Fundet: C, 58,38; H, 4,55; N, 17,09.

NMR (DMSO-dg): 3,88 (6,s); 7,20 (l,s); 7,30 (l,s), 7,49 (1,s); 10,50 til 11,50 (2,bs).

Eksempel 14 10 7-brom-l,3-dihydro-6,8-dimethyl-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on “νΎ’Ύν 15 3 AJk/'t

Br ^ ch3

Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 5 ud fra 20 5-[(2,4-dimethyl-3-brom-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (74%), smeltepunkt>300*C.

Analyse beregnet for C12Hj0BrN30: C, 49,34; H, 3,45; N, 14,38.

Fundet C, 49,27; H, 3,50; N, 14,42.

NMR (CF3C02H): 2,76 (3,s); 2,98 (3,s); 7,81 (l,s); 8,90 (l,s) 25

Eksempel 15

Yderligere forbindelser med formel I fremstilles ved at reducere det passende substituerede hydantoin med formel II (opnået ifølge metoderne A, B eller C) på analog måde med de ovennævnte eksempler.

30

n 3 H

0 R2 35 Rs 32

DK 164868 B

Eksempel nr. Rj R3

15-1 5-CH3 Η H

15-2 5-CH30 Η H

5 15-3 5-C1 Η H

15-4 7-n-C4H70 Η H

15-5 7-(CH3)3C0 Η H

15-6 7-(CH3)2CH0 Η H

15-7 7~C2H5° Η H

10 15-8 5-CH3 7-CH3 H

15-9 5-CH3 8-CH3 H

Eksempel 16 Metode A

15 Fremstilling af hydantoinmel lemprodukter med formel II, hvori a og b er hydrogen ved tilpasning af metoden ifølge Conners, et al. ovenfor.

I JL / 0 ir (Π· *-Rl· 7'R2· S'R3· 20 ‘ * b » r3 (a) 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4imidazolidindion (Rj = 25 H, R2 = R3 = CH3).

Trin 1

Di ethyl -2-( acetyl ami no)-2-[(2,3-dimethyl-6-ni trophenyl)methylj-propandioat.

30 Natrium (3,38 g, 0,15 g atom) opløstes .i ethanol (600 ml) og diethylacetamidomalonat (29,04 g, 0,13 mol) tilsattes i en portion.

Blandingen omrørtes i 10 minutter og en opløsning af 2,3-dimethyl-6-nitrobenzylchlorid (26,70 g, 0,13 mol) i ethanol (30 ml) tilsattes.

Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 4 timer, omrørtes ved 35 stuetemperatur i 12 timer og koncentreredes så i vakuum. Remanensen fortyndedes med vand og ekstraheredes med dichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes over natriumsulfat og opløsningsmidlet afdampedes, hvilket gav en viskos olie, som filtreredes gennem e prop af silicagel

DK 164868B

33 15,24 x 3,81 cm under anvendelse af diethylether som elueringsmiddel.

Efter fjernelse af opløsningsmiddel opløstes remanensen i dichlormethan og fortyndedes med hexan, hvilket gav diethy1-2-(acetylamino)-2-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)-methyl]propandioat (28,90 g, 56%). Et andet 5 udbytte (2,3 g, 4%) opsamledes dernæst, smeltepunkt 112-113*C. Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur.

Analyse beregnet for C’ 5®>84; H, 6,36; N, 7,36.

Fundet; C, 56,79; H, 6,32; N, 7,30.

10 Trin 2 DL-2,3-dimeth.yl-6-nitrophenylalanin,hydrochlorid

En blanding diethyl-2-(acetylamino)-2-[(2,3-dimethyl-6-nitro-phenyl)methyl]propandioat (28,75 g, 75 mmol), koncentreret saltsyreopløsning (150 ml) og vand (150 ml) opvarmedes under tilbagesvaling.

15 Efter 19 timer afdampedes opløsningsmidlet, og den faste remanens opløstes i methanol (ca. 150 ml). Tilsætning af diethylether (ca. 800 ml) udfældede DL-2,3-d i methyl-6-ni trophenylal ani n, hydrochlori d-hydrat (16,50 g, 79%), smeltepunkt 215-217'C (dek), som udviste spektraldata i overensstemmelse med den ti 11 agtestruktur.

20 Analyse beregnet for CjjHj^O^jHCI,0,25 HgO: C, 47,32, H, 5,60; N, 10,03; Cl, 12,70; H20, 1,61.

Fundet; C, 46,98; H, 5,62; N, 10,28; Cl, 12,45; H20, 1,52.

Trin 3 25 DL-N-(aminocarbonyl)-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin

Kaliumcyanat (17,5 g, 0,21 mol) sattes til den omrørte opløsning af DL-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin,hydrochlorid (15 g, 0,05 mol) i vand (125 ml). Blandingen opvarmedes på et dampbad i 30 minutter, afkøledes og forsyredes med 2N saltsyreopløsning. Udfældningen fra-30 filtreredes, vaskedes med vand og tørredes i luft, hvilket gav DL-N-(aminocarbonyl)-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin som et hydrat (16,0 g, 100%), smeltepunkt 223-224*C (dek). Spektraldata var i overensstemmelse med den tillagte struktur.

Analyse beregnet for Ο,ρΗ,ηΝ,Ο,, 0,2 H?0: C, 50,60; H, 5,45; 35 N, 14,75; Hg, 1,27.

Fundet: C, 50,45; H, 5,31; N, 15,15; H2, 1,28.

34

DK 164868 B

Trin 4 5- f (2,3-dimeth.yl-6-nitrophenyl )methyll-2,4-imidazolidindion

En bl ånding DL-N-(ami nocarbonyl )-2,3 -dimethyl -6-ni trophenylalani n-hydrat (15,5 g, 50 mmol) og 10% hydrogenchlorid i ethanol (200 ml) 5 opvarmedes ved tilbagesvaling i 19 timer. Reaktionsblandingen fortyndedes med methanol (100 ml) og filtreredes, hvilket gav 5-[(2,3-dimethyl- 6- nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (3,35 g).

Koncentrering af moderluden gav et faststof som suspenderedes i methanol og filtreredes, hvilket gav et andet udbytte (3,76 g). Totalt 10 udbytte (7,20 g, 50%). Krystallisation af en prøve fra methanol gav titelmellemproduktet i analytisk renhed som hydrat, smeltepunkt 172-174eC, hvilket produkt udviste spektral data i overensstemmelse med den tillagte struktur.

Analyse beregnet for CjgH-^NgO^, 0,21^0: C, 54,01; H, 5,06; 15 N, 15,75; HgO, 1,35.

Fundet: C, 53,90; H, 4,93; N, 15,84; HgO, 1,32.

(b) 5-[(2-chlor-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (Rj = R3 = H, R3 = Cl).

20 En blanding af DL-N-(aminocarbonyl)-2-chlor-6-nitrophenylalanin (6,16 g, 21 mmol), der er fremstillet ud fra 2-chlor-6-nitrobenzyl-chlorid ifølge ovennævnte trin 1, 2 og 3, koncentreret saltsyre (70 ml) og vand (70 ml) opvarmedes på et dampbad. Efter 45 minutter afkøledes blandingen, filtreredes, og faststoffet vaskedes med vand og tørredes i 25 luft, hvilket gav 5-[(2-chlor-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (4,90 g, 85%), som anvendtes uden yderligere rensning. En analytisk prøve fremstilledes ved opløsning af en prøve af det rå materiale (0,6 g) i kogende ethanol (30 ml) og tilsætning af ether til udfældning af rent materiale (0,48 g), smeltepunkt 210-212°C (dek). Spektraldata var i 30 overensstemmelse med den ti 11 agte struktur.

Analyse beregnet for C^HgClNgO^: C, 44,54; H, 2,99; N, 15,58;

Cl, 13,15.

Fundet: C, 44,57; H, 3,07; N, 15,42; Cl, 13,08.

35 (c) 5-[(5-fluor-2-nitrophenyl)methyl]-2-imidazolidindion (Rj = Rg = H, = F). Fremstilles ud fra 5-fluor-2-nitrobenzylchlorid ifølge metode A, smeltepunkt 186-188°C fra methanol.

Analyse beregnet for CjgHgFNgO^: C, 47,44; H, 3,19; N, 16,60.

35

DK 164868 B

Fundet: C, 47,14; H, 3,20; N, 16,90.

(d) 5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (Rj = R2 = H, R3 = CH3). Fremstilles ud fra 2-methyl-6-nitrobenzylchlorid ifølge 5 metode A, smeltepunkt 225-226*C (dek) fra ethanol.

Analyse beregnet for c, 53,01; H, 4,45; N, 16,86.

Fundet C, 53,14; H, 4,56; N, 16,80.

(e) 5-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (Rj - R3 10 * H, R2 = CH3). Fremstilles ud fra 5-methyl-2-nitrobenzylchlorid ifølge metode A, smeltepunkt 222-225*C (dek) fra ethanol.

Analyse beregnet for c> 53,01; H, 4,45; N, 16,86.

Fundet: C, 52,69; H, 4,54; N, 16,78.

15 (f) 5-[(5-chlor-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (Rj = R3 H, R2 Cl). Fremstilles ud fra 5-chlor-2-nitrobenzylchlorid ifølge metode A, smeltepunkt 184-186’C fra vandig HC1.

Analyse beregnet for CjqHqCINjO^: C, 44,54; H, 2,99; N, 15,58;

Cl, 13,15.

20 Fundet C, 44,35; H, 3,01; N, 15,25; Cl, 13,66.

(g) 5-[(4,5-dimethyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (R3 * H, Rj - R2 = CH3). Fremstilles ud fraca. 4,5-dimethyl-2-nitroben- zylchlorid ifølge metode A, smeltepunkt 248-249‘C (dek) fra ethanol.

25 Analyse beregnet for C, 54,75; H, 4,98; N, 15,96.

Fundet; C, 54,48; H, 5,11; N, 15,64.

Metode B

Fremstilling af hydantoinmellemprodukter med formel II hvori a og b 30 er hydrogen |jf Vo II* (II; a = b = H) 35 *2 R-j 36

DK 164868 B

(a) 5-[(5-chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)methyl ]2,4-imidazoli dindi on (Rj = CH3, R2 = Cl, R3 = H).

Trin 1 5 Eth.y1-4-r(5-chlor-4-tnethyl -2-nitrophenyl )methyn-2,5-dioxoimidazolidin- 4- carboxylat

Ethyl 2,5-dioxoimidazolidin-4-carboxylat, natriumsalt (15,50 g, 80 mmol) opnået ifølge Carner, et al., J. Org. Chem., 20, 2003-2005 (1964) sattes til en opløsning 5-chlor-2-nitrobenzylchlorid (17,57 g, 80 mmol) 10 i ethanol (250 ml) og blandingen til bagesval edes under argonatmosfære i 16 timer. Opløsningsmidlet af-dampedes, remanensen fortyndedes med vand og ektraheredes med dichlor-methan. De forenede ekstrakter tørredes over natriumsulfat og koncen-treredes i vakuum, hvilket gav et faststof som opløstes i dichlormethan. Tilsætning af hexan udfældede ethyl-4-[(5-15 chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)-methyl]-2,5-dioxoimidazoli din-4-carboxylat (12,35 g, 43%), smeltepunkt 176-178'C som udviste spektraldata i overensstemmelse med den ti 11 agte struktur.

Analyse beregnet for C14H14C1N30g: C, 47,27; H, 3,97; N, 11,81;

Cl, 9,97.

20 Fundet: C, 46,95; H, 3,90; N, 11,79; Cl, 10,38.

Trin 2 5- [(5-ch1or-4-methyl-2-nitrophenyl)methyH-2,4-imidazolidindion

En blanding ethyl-4-[(5,-chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,5-25 dioxoimidazolidin-4-carboxylat (11,85 g, 33 mmol), koncentreret saltsyre (175 ml) og vand (175 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer.

Efter afkøling frafiltreredes udfældningen, vaskedes med vand og tørredes i vakuum ved 78eC, hvilket gav 5-[(5-chlor-4-methyl-2-nitro-phenyl)methyl]2,4-imidazolidindion (8,76 g, 95%), smeltepunkt 21l-214eC 30 som udviste spektral data i overensstemmelse med den till agte struktur. Analyse beregnet for CjjHjgClN^: C, 46,58; H, 3,55; N, 14,81;

Cl, 12,50.

Fundet: C, 46,68; H, 3,47; N, 14,88; Cl, 12,72.

35 (b) 5-[(2-methoxy-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (Rj=R2=H, R3=CH30). Fremstilles ud fra 2-methoxy-6-nitrobenzylbromid ifølge metode B, smeltepunkt 193-194°C.

Analyse beregnet for C, 49,82; H, 4,18; N, 15,84.

37

DK 164868 B

Fundet: C, 49,78; H, 4,15; N, 15,91.

(c) 5-[(6-chlor-5-methyl-2-nitrophenyl)methylJ-2,4-imidazolidindion (Rj=H, R2=CH3, R3=C1). Fremstilles ud fra 2-chlor-3-methyl-6-nitro- 5 benzylbromid ifølge metode B, smeltepunkt 203-205‘C.

Analyse beregnet for CjjHjqCINjO^: C, 46,58; H, 3,55; N, 14,81.

Fundet: C, 46,31; H, 3,53; N, 14,80.

(d) 5-[2,4-dimethyl-3-chlor-6-nitrophenyl)methylj-2,4-imidazolidin-dion (Rj=R3=CH3, R2=C1). Fremstilles ud fra 2,4-dimethyl-3-chlor-6- 10 nitrobenzylbromid ifølge metode B, smeltepunkt 200-201,5eC.

(e) 5-[(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (Rj=R2=CH30, R3*H). Fremstilles ud fra 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzyl-bromid ifølge metode B, smeltepunkt 207-208’C.

15 Analyse beregnet for ci2H13N3°6: C’ 48j82; Η» 4,44; N> 14>23·

Fundet: C, 48,72; H, 4,40; N, 14,31.

(f) 5-[(2,4-dimethyl-4-brom-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidin-dion (Rj=R3= CH3, R2=Br). Fremstilles ud fra 2,4-dimethyl-3-chlor-6- 20 nitrobenzylchlorid ifølge metode B, smeltepunkt 199-20Γ0.

Eksempel 18 Metode C

Fremstilling af hydantoinmellemprodukter med formel II, hvori a og 25 b sammen udgør en kovalent binding, ved tilpasning af metoden ifølge Billek, supra.

oJ5\ 30 I )=0 dl, 7-R2* 8"R3 7 a+b = kovalent binding)

*2 γ ^ K

*3 35 (a) 5-[(2-nitro-5-methoxyphenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (Rj = R3 = H, R2 * CH30). En blanding 5-methoxy-2-nitrobenzaldehyd (10,0 g, 55 mmol), imidazolidin-2,4-dion (5,52 g, 55 mmol), smeltet natriumacetat (4,53 g, 55 mmol) og eddikesyreanhydrid (75 ml) opvarmedes under til-

DK 164868B

38 bagesvaling i 1 time. Blandingen afkøledes og vand (30 ml) tilsattes, hvilket frembragte en eksoterm reaktion. Blandingen fortyndedes yderligere med vand (270 ml) tilsat portionsvis over 15 minutter og ekstra-heredes derefter med dichlormethan (2 X 100 ml). De forenede ekstrakter 5 tørredes over natriumsulfat og koncentreredes, hvilket gav acyleret 5-[(2-nitro-5-methoxyphenyl)methylen]2,4-imidazolidindion som en olie, der anvendtes som følger uden yderligere rensning. Olien opløstes i methanol (150 ml) og 4N natriumhydroxidopløsning (150 ml) tilsattes. Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time, forsyredes til pH=2 med 2N HC1 og en brun 10 udfældning frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes i luft. Dette materiale suspenderedes i methanol og filtreredes, hvilket gav 5-[(2-nitro-5-methoxyphenyl) methylen)-2,4-imidazolidindion (8,0 g, 55%), smeltepunkt 294-295* (dek), hvilket produkt udviste spektraldata i overensstemmelse med den till agte struktur.

15 Analyse beregnet for C, 50,20; H, 3,45; N, 15,96.

Fundet: C, 49,94; H, 3,51; N, 15,64.

Eksempel 19

Fremstilling af forbindelser med formel IIA,hvori a og b er hydrogen 20 Generel fremgangsmåde

En opløsning af nitro-hydantoin med formel II (8 mmol) i dimethyl-formamid (60 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (0,4 g) ved 414 kPa. Efter ophør af hydrogenoptagelse filtreredes blandingen gennem infusoriejord og opløsningsmidlet afdampedes under reduceret 25 tryk. Remanensen består af amino-hydantoin med formel IIA, som kan anvendes til at fremstille forbindelsen med formel IIB uden yderligere rensning. Om ønsket kan remanensen renses yderligere på konventionel måde såsom ved triturereing eller krystallisation fra et passende opløsningsmiddel.

30 Forbindelserne i tabellen nedenfor kan fremstilles ifølge denne fremgangsmåde ud fra den tilsvarende nitro-hydantoin med formel II.

35 39

DK 164868 B

Tabel III

o^N

«2-; I Vo HA (a=b=F) 5 *3 ‘YYVh a

Eksempel Rj R3 10 19-1 Η H 6-C1

19-2 H 5-F H

19-3 Η H 6-CH3

Tritureret fra diethylether, 90% udbytte, smeltepunkt 308-310‘C 15 (dek). NMR spektre indikerer partielt dimethylformamidsolvat.

Analyse beregnet for 1^13^3^2’ ^ CjHyNO: 59,58; H, 6,21; N, 19,17.

Fundet: C, 59,30; H, 6,17; N, 18,75.

20 Eksempel Rj R2 R3

19-4 H 5-CH3 H

19-5 H 5-C1 H

19-6 4-CH3 5-CH3 H

25 19-7 H 5-CH3 6-CH3

19-8 4-CH3 5-C1 H

19-9 Η H 6-CH30 19-10 H 5-CH3 6-C1 19-11 4-CH3 5-C1 6-CH3

30 19-12 H 5-CH30 H

19-13 H-CH30 5-CH30 H

19-14 4-CH3 5-Br 6-CH3 35 40

DK 164868 B

Eksempel 20

Fremstilling af l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-blquinol in-2-on mellemprodukter med formel IIB Generel fremgangsmåde 5 En blanding af amino-hydantoin med formel IIA, hvori a og b er hydrogen (16 mmol) og p-toluensulfonsyre,monohydrat (0,25 g) i methanol (180 ml) opvarmes under tilbagesvaling under en inert atmosfære (f. eks. argon) i et tidsrum på 1,25 timer. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk giver tetrahydroquinolin med formel IIB. Rensning udføres 10 på konventionel måde såsom ved krystallisation eller triturering af remanensen fra opløsningsmidlet såsom methanol, ether og lignende. Om ønsket kan syreadditionssalte af tetrahydroquinolin med formel IIB fremstilles ved at forsyre remanensen i et passende opløsningsmiddel. Forbindelserne i tabellen nedenfor kan fremstilles ifølge denne 15 fremgangsmåde ud fra den tilsvarende aminohydantoin med formel IIA, hvori a og b er hydrogen.

Tabel IV

20 Rl \ N \ ,4 T X»>· “**’ 25

Eksempel Rj R2 R3 20-1 Η H 8-C1

20-2 H 7-F H

30 20-3 Η H 8-CH3

Forsyring af remanensen med methanol i sk hydrogenchlorid og udfældning med di ethyl ether gav et 62% udbytte af 8-methyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on,hydrochlorid-hydrat, 35 smeltepunkt 220-225’C (dek).

Analyse beregnet for HC1, 0,55 HgO: C, 53,36; H, 5,33; N, 16,97; HgO, 4,00.

Fundet: C, 53,03; H, 5,44; N, 16,74; H20, 3,49.

41

DK 164868 B

NMR (DMSO-dg): 2,29 (3,s); 2,78 (l,t, J = 15 Hz), 3,30 (l,dd, J -15 Hz, J' = 8 Hz); 4,92 (l,dd, J = 15 Hz, J' = 8 Hz); 7,15 til 7, 60 (3,m); 9,20 (l,bs); 9,80 (2,bs).

5 Eksempel Rj R2 Rg

20-4 H 7-CH3 H

20-5 H 7-C1 H

20-6 6-CH3 7-CHg H

10 20-7 H 7-CH3 8-CHg

20-8 6-CHg 7-C1 H

20-9 Η H 8-CH30 20-10 H 7-CHg 8-C1 20-11 6-CH3 7_C1 8"CH3

15 20-12 H 7-CHgO H

20-13 6-CH30 7-CHgO H

20-14 6-CH3 7-Br 8-CH3 20 Eksempel 21

Fremstilling af l,3-dihydro-2H-imidazor4,5-b)-quinolin-2-oner med formel I ud fra l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]quino1in-2-on mellemprodukter med formel IIB Generel fremgangsmåde 25 lod (0,63 g, 2,5 mmol) tilsættes portionsvis over 30 sekunder til en suspension af en l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on med formel I IB (2,5 mmol) i til bagesval ende methanol. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 15 minutter, afkøles, koncentreres (til ca. 5 ml) og behandles med en opløsning natriumthiosulfat (1 g) og natrium- 30 carbonat (1 g) i vand (20 ml) under kraftig omrøring. Det uopløselige produkt opsamles, vaskes med vand og tørres. Andre konventionelle rensningsmetoder kan anvendes såsom koncentrering af reaktionsblandingen under reduceret tryk og tri turering af remanensen med et passende opløsningsmiddel såsom vand, lavere alkanoler, etc.

35 Om ønsket kan syreadditionssalte af produkter med formel I frem stilles ved forsyring af remanensen i et passende opløsningsmiddel. For eksempel ved at behandle 8-methyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on med iod som ovenfor og opløse det uopløselige produkt i 42

DK 164868 B

en 10% methanolisk hydrogenchloridopløsning fulgt af tilsætning af diethylether, opnåedes i 72% udbytte 8-methyl-l,3-dihydro-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-on,hydrochlorid, smeltepunkt 360-363°C.

Analyse beregnet for CjjHgN^O, HC1: C, 56,06; H, 4,28; N, 17,83.

5 Fundet: C, 55,95; H, 4,24; N, 17,65.

NMR (DMSO-dg): 2,63 (3,s); 7,33 (l,d, J = 8 Hz); 7,50 (l,t, J =

Hz); 7,76 (l,s); 7,82 (l,d), J = 8 Hz); 11,60 (l,s); 11,90 (2,bs).

Eksempel 22 10 7-brom-l,3-dihydro-2H-imidazor4,5-b]quino1in-2-on

E

15 N N

Γ j| T \=;0

Br V H

20

Trin 1 N-r2r(2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)methyl!-phenyllacet-amid-hydrat 25 N-[2-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]phenyl]acetamid, der er opnået ved at kondenserer 2-acetamidobenzaldehyd med phosphonat (XVI) (47 g, 0,19 mol) i dimethyl formamid (400 ml), hydrogeneredes ved 345 kPa over 10% palladium-på-aktivkul (3 g). Efter 7 timer filtreredes blandingen gennem kiselgur, opløsningsmidlet afdampedes og remanensen tritu-30 reredes med vand (100 ml). Efter henstand natten over ved 5°C opsamledes faststoffet ved filtrering, vaskedes med koldt vand og tørredes i vakuum ved 80°C, hvilket gav N-[2-[(2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)methyl]phenyl]-acetamid (47,15 g, 100%), som anvendtes i trin 2 uden yderligere rensning. En analytisk prøve af hydratet renset ved krystallisation fra 35 vandig ethanol havde smeltepunkt 200-202*C.

Analyse beregnet for C,?HnN,0,, 0,09 H?0: C, 57,92; H, 5,34; N, 16,89; H20, 0,65.

Fundet: C, 57,59; H, 5,38; N, 16,91; H20, 0,63.

43

DK 164868 B

Trin 2 N-f4-brom-f(2,4-dioxo-5-imidazoli d i ny1)-methyl]phenyl]acetamid.

Brom (23,26 g, 0,146 mol) i eddikesyre (10 ml) sattes dråbevis til en omrørt opløsning af N-[2-[(2,4-di oxo-5-imi dazoli di nyl)methyl]phenyl]-5 acetamid (34,24 g, 0,139 mol) og natriumacetat (12,54 g, 0,153 mol) i eddikesyre (300 ml) ved 65*C. Blandingen omrørtes ved 65®C i 18 timer, i hvilket tidsrum en kraftig udfældning opstod. Blandingen afkøledes, fortyndedes med vand (1 1) og natriumsulfitopløsning (tilsætning indtil bromfarven forsvandt) og fi Ureredes, hvilket gav et hvidt faststof (ca.

10 17 g). Filtratet koncentreredes i vakuum hvilket gav et hvidt faststof, som tritureredes med vand (100 ml) og filtreredes, hvilket gav yderligere 17 g af materialet. De forenede faststoffer vaskedes med diethyl-ether og tørredes i vakuum ved 50*C, hvilket gav N-[4-bromo-2-[2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)methyl]phenyl]acetamid (30.78 g, 94%), som 15 anvendtes i trin 3 uden yderligere rensning. En analytisk prøve fremstillet ved krystallisation fra ethanol havde smeltepunkt 216-220*C. Analyse beregnet for cj2H12BrN3°3: C, 44,19; H, 3,71; N, 12,88.

Fundet: C, 44,30; H, 3,79; N, 12,84.

20 Trin 3 5-f(2-amino-5-brompheny1)meth.yll-2,4-imidazolidindion

En blanding N-[4-brom-2-[(2,4-dioxo-5-imidazolidiny1)methyl]-phenyl]acetamid (30,78 g, 94 mmol), ethanol (375 ml) og 10% saltsyreopløsning (190 ml) tilbagesvaledes i 2,5 timer. Blandingen afkøledes til 25 5’C og faststoffet (18,58 g) frafiltreredes. Filtratet koncentreredes i vakuum, neutraliseredes med natriumbicarbonatopløsning, udfældningen frafiltreredes og blandedes med ethanol (15 ml) og 10% saltsyreopløsning (10 ml). Efter 1,5 timers tilbagesvaling afkøledes blandingen og filtreredes, hvilket gav yderligere 1,95 g materiale som forenedes med det 30 tidligere isolerede materiale, hvilket gav 5-[(2-amino-5-bromphenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion (20,53 g, 77%), smeltepunkt >310*C.

Analyse beregnet for CjøHjøBrN^Og: C, 42,28; H, 3,55; N, 14,79.

Fundet: C, 42,10; H, 3,57; N, 14,70.

35 Trin 4 7-brom-l,3-dihydro-2H-imidazof4,5-bl-quinolin-2-on lod (8,93 g, 0,35 mmol) sattes på én gang til en opløsning af 5-[(2-amino-5-bromphenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (10,00 g, 35 mmol)

DK 164868 B

44 i dimethyl formamid (150 ml) under tilbagesvalingsbetingelser. Efter 5 minutter afkøledes blandingen til stuetemperatur, fortyndedes med vand (300 ml) og natriumsulfi topløsning tilsattes, indtil opløsningen var farveløs. pH-værdien indstilledes så til 9 ved tilsætning af en natrium-5 carbonatopløsning (10%) og faststoffet frafiltreredes, vaskedes med vand og ethanol og tørredes i vakuum ved 78eC natten over, hvilket gav 7-brom-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on (8,45 g, 90%), smeltepunkt >310®C.

Analyse beregnet for CjøHgBrNjO: C, 45,49; H, 2,30; N, 15,92.

10 Fundet: C, 45,69; H, 2,42; N, 15,85.

NMR (DMSO-dg): delta 7,61 (IH, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromatisk H), 7,62 (IH, s); 7,71 (IH, d, 0=9Hz), 8,15 (IH, d, J=2Hz).

Eksempel 23 15 l,3-dihydro-7-(l-methylethoxy)-2H-imidazor4,5-b1quinolin-2-on /γ*ν\

Ch3\ j ΊΓ /= o CH / » 20 ^3

Denne forbindelse (tidligere fremstillet ifølge eksempel 15-6) fremstilledes analogt med eksempel 12 ud fra 5-[[5-(1-methylethoxy)-2-nitro]methylen]-2,4-imidazolidindion (39%), smeltepunkt >320°C.

25 Analyse beregnet for ci3Hi3N3°2: C’ 5,39; 17>27·

Fundet: C, 64,31; H, 5,40; N, 17,11. CH3 NMR (DMS0-dg): delta 1,34 (6H, d, J=5,5Hz, C ^ ^ 4,68 (IH, m, 0CH), 7,16 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H ortho ^ CH3/ til -0-), 7,35 (IH, s), 7,59 (IH, s, aromatisk H ortho til NC0), 7,76 30 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H ortho til -0-), 11,04 (IH, bs, NH), 11,45 (IH, bs, NH).

35 45

DK 164868 B

Eksempel 24 1,3-dihydro-6,7,8-trimethoxy-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on 5 “VyVv 1 /110 CH30 10 Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 12 ud fra 5-[4,5,6-trimethoxy-2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (61% udbytte), smeltepunkt >320eC.

Analyse beregnet for C, 56,73; H, 4,76; N, 15,27.

Fundet: C, 56,90; H, 4,73; N, 15,20.

15 NMR (DMSO-dg): delta 3,83 (3H, s, 0CH3), 3,90 (3H, s, OCH3), 3,95 (3H, s, OCH3), 7,08 (IH, s, aromatisk H ortho til OCH3), 7,51 (IH, s, aromatisk H ortho til NC0), 10,89 (IH, s, NH) 11,42 (IH, s, NH).

Eksempel 25 20 1,3-dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-oner ‘WY*- 25 (a) 2-(methylthio)-6-(trifluormethyl)-IH-imidazoi4,5-blquinolin

En suspension 1,3-dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[4,5-b] quinolin-2-thion (0,53 g, 2 mmol) i methanol (5 ml) behandledes med 50% vandig natriumhydroxid (0,18 g), hvilket gav en opløsning som afkøledes i et isbad. Methyliodid (0,3 g, 0,13 ml, 2,1 mmol) tilsattes 30 og blandingen omrørtes i 90 minutter før filtrering. Faststoffet vaskedes med methanol og tørredes i luft, hvilket gav 2-(methylthio)-6-(trifl uormethyl)- IH-i midazo[4,5-b]quinolin (0,34 g, 61%), smeltepunkt >270*C.

Analyse beregnet for C^HgFgNgS: C, 50,88; H, 2,85; N, 14,83.

35 Fundet: C, 50,50; H, 2,83; N, 15,01 NMR (DMSO-dg): delta 2,81 (3H, s, S-CHg), 7,70 (IH, dd, J*8,5Hz, J'=2Hz, aromatisk H ortho til CF3), 8,29 (2H, m, aromatisk H), 8,46 (IH, s, aromatisk H ortho til N-C-SMe) og 13,30 (IH, bs, NH).

DK 164868B

46 (b) l,3-dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo-r4,5-blquinol in-2-on En blanding 2-(methylthio)-6-(trifiuormethyl)-lH-imidazo[4,5-b]-qui nol i n (1,77 g, 6 mmol), eddikesyre (25 ml) og 3N saltsyreopløsning (25 ml) opvarmedes på et dampbad i 4 timer. Opløsningen fortyndedes med 5 varmt vand (250 ml), afkøledes og filtreredes. Filtratet koncentreredes hvilket gav et andet udbytte. Faststoffer blandedes med eddikesyre (25 ml) og 3N saltsyreopløsning (25 ml) og blandingen varmedes på et dampbad natten over. Blandingen fortyndedes med varmt vand (250 ml), afkøledes, faststoffet indsamledes og tørredes i vakuum, hvilket gav 1,3-dihydro-6-10 (trifluormethyl)-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-on (1,38 g, 83%), smeltepunkt >250*C.

Analyse beregnet for C^HgFjNgO: C, 52,18; H, 2,39; N, 16,60.

Fundet: C, 52,04; H, 2,43; N, 16,64.

15 Eksempel 26 l,3-dih.ydro-l,8-dimethyl-2H-imidazof4,5-blquinolin-2-on /VV\ 20

CH

CH3 3 25 Denne forbindelse, der opnåedes som et partielt hydrat af hydro-chloridsaltet, fremstilledes analogt med eksempel 7b ud fra l-methyl-5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (49% udbytte), smeltepunkt 340-341eC (dek).

Analyse beregnet for C^HjjNjO, HC1,0.1H20: C, 57,31; H, 4,89; 30 N, 16,71.

Fundet: C, 57,11; H, 4,75; N, 16,57.

NMR (DMSO-dg): delta 2,66 (3H, s, aromatisk CH3), 3,41 (3H, s, N-CHj), 7,29 (IH, d, J=7Hz, aromatisk H ortho til CH3), 7,45 (IH, t, J=7Hz, aromatisk H meta til CH^), 7,71 (IH, d, J=7Hz, aromatisk H para 35 til CH^), 7,87, (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO).

47

DK 164868 B

Eksempel 27 1.3- dihydro-l,7-dimethyl-2H-imidazof4,5-blquinolin-2-on ra ^ ' "3 CH_ j 10 Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 7b ud fra l-methyl-5-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion, (46% udbytte), smeltepunkt >320*C.

Analyse beregnet for CjgHjjNgO,0,041^0: c, 67,36; H, 5,22; N, 19,63.

15 Fundet: C, 67,04; H, 5,21; N, 19,64.

NMR (DMSO-dg): delta 2,46 (3H, s, aromatisk CH3), 3,35 (3H, s, N-CH3), 7,35 (IH, d, J=7Hz, aromatisk H ortho til CH3), 7,62 (IH, s, aromatisk H), 7,65 (IH, s, aromatisk H), 7,70 (IH, d, J=7 Hz, aromatisk H meta til CH3).

20

Eksempel 28 1.3- dihydro-7-methoxy-l-methyl-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on

N H

2B rtC ’V' v II l_/=° 30 Denne forbindelse, der opnås som et partielt hydrat, fremstilledes analogt med eksempel 7b ud fra 5-[(5-methoxy-2-nitro-phenyl)methylen]-l-methyl-2,4-imidazolidindion, (54% udbytte), smeltepunkt >310"C.

Analyse beregnet for Cj2HjjN302,0,02H20: C, 62,77; H, 4,85; N, 18,30, H20, 0,157.

35 Fundet: C, 62,43; H, 4,85; 10 N, 18,14, H20, 0.094.

NMR (DMS0-d6): delta 3,34 (3H, s, NCH3), 3,86 (3H, s, 0CH3), 7,18 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H ortho til 0CH3), 7,30 (IH, s, aromatisk H ortho til 0CH3), 7,66 (IH, s, aromatisk H, s, ortho til NHC0), 7,71 (IH, 48

DK 164868 B

d, J=9Hz, aromatisk H meta til 0CH3).

Eksempel 29 l,3-dihydro-l,7,8-tnmethyl-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on 5 nr τ )= ° CH, [ 3 I CH3 10 ^3

Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 7b ud fra 5-[(2,3-d i methyl -6 -n i trophenyl) methyl en]-2,4-imidazolidindion, (73% udbytte), smeltepunkt >300eC. (krystalliseret fra dimethylacetamid).

15 Analyse beregnet for C, 68,70; H, 5,77; N, 18,49.

Fundet: C, 68,36; H, 5,78; N, 18,46.

NMR (DMSO-dg): delta 2,42 (3H, s, CH3), 2,55 (3H, s, CH3), 3,39 (3H, s, N-CH3), 7,34 (IH, d, J=8,5Hz, aromatisk H ortho til CH3), 7,57 (IH, d, J=8,5Hz, aromatisk H meta til CH3), 7,86 (IH, s, aromatisk H 20 ortho til NCO), 11,62 (IH, s, NH).

Eksempel 30 Metode D

Fremstilling af hydantoinmellemprodukt med formel XIII, hvori a og 25 b sammen udgør en kovalent binding, ved omsætning af substituerede 2-nitrobenzaldehyder med formel IX' (IX; 4-Rj, S-Rg, 6-R3) med et hydantoin-5-phosphonat XIII' (XIII; 6-Rr 7-Rr 8-R^ _ a + b = kovalent binding) 30

XI

X \

35 J

(a) 5-r(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methylenl-2,3-imidazolidindion (Rj^R^H, R2=R3=CH3). Natrium (0,41 g, 0,018 g atom) opløstes i ethanol 49

DK 164868 B

(40 ml) og diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (4,21 g, 18 mmol) tilsattes. Efter 5 minutter tilsattes 2,3-dimethyl-6-nitro-benzaldehyd (2,66 g, 15 mmol) på én gang, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 90 minutter. Blandingen fortyndedes med vand, filtreredes og fast-5 stoffet vaskedes med vand og lufttørrede, hvorved opnåedes 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion som en enkelt geometrisk isomer (3,35 g, 86%).

En analytisk prøve fremstillet ved krystallisation fra methanol havde smeltepunkt 293-295*C.

10 Analyse beregnet for C^HjjNjO^: C, 55,17; H, 4,24; N, 16,09.

Fundet: C, 54,97; H, 4,27; N, 16,09.

NMR (DMSO-dg): delta 2,20 (3H, s, CH3), 2,37 (3H, s, CH3), 6,62 (IH, s, vinyl H), 7,39 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H).

Efter henstand natten over opsamledes et andet udbytte 15 bestående af en 1:1 blanding af geometrisk isomerer fra det vandige lag (0,5 g, 12%), smeltepunkt 267-270'C (dek).

NMR (DMSO-dg): delta 2,20 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,37 (3H, s), 6,45 (IH, s, vinyl H trans til OO), 6,62 (IH, s, vinyl H cis til OO), 7,31 (IH, d, J=8Hz), 7,38 (IH, d, J=8Hz), 7,73 (IH, d, J=8Hz), 7,81 (IH, d, 20 J=8Hz).

(b) 5-Γ(2-methyl-6-ni trophenyl)methylenl-2,4-imidazolidi ndi on (Rj^Rg^R^H; R3=CH3). Omsætning af 2-methyl-6-nitrobenzaldehyd med diethyl 2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphat ifølge metode D gav 25 titelforbindelsen som en enkelt geometrisk isomer, smeltepunkt 238-239*C (dek) i 81% udbytte.

Analyse beregnet for CjjHgNgO^: C, 53,45; H, 3,67; N, 17,00.

Fundet: C, 53,44; H, 3,66; N, 16,92.

30 (c) 5-Γ( 2,3-dimethyl-6-ni trophenyl )methyl enl-1 -methyl-2,4-imidazo-1idindion (Rj=H; R2=R3=R^=CH3). Omsætning af 2,3-dimethyl-6-nitrobenzaldehyd med diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat ifølge metode D gav titelforbindelsen (partiel hydrat) som en blanding af geometriske 35 isomerer, smeltepunkt 195-198*C i 88% udbytte.

Analyse beregnet for Ο,Η,,Ν,Ο,,Ο,Ι H70: C, 56,36; H, 4,81; N, 15,17; H20, 0,65.

Fundet; C, 56,38; H, 4,87; N, 14,54, H,0, 0,16.

50

DK 164868 B

id) 5-r(5-methoxy-2-nitrophenyl)methylenl-l-methyl-2,4-imidazolidindion (R *r *H; R2=0CH3; R4=CH3). Omsætning af 3-methoxy-6-nitrobenzaldehyd med diethyl-l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat ifølge metode d gav titel forbi ndel sen som en blanding af geometriske isomerer, 5 smeltepunkt 257-250°C i 93% udbytte.

Analyse beregnet for Cj2^11^3^5: H, 4,00; N, 15,16.

Fundet: C, 51,87; H, 4,01; N, 14,90.

(e) 1-methyl-5-r(5-methyl-2-nitrophenyl )methylen1-2,4-imidazolidindion 10 (Rj=R3=H; R2=R^=CH3). Omsætning af 2-methyl-6-nitrobenzaldehyd med diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat ifølge metode D gav titel forbi ndel sen (partiel hydrat) som en blanding af geometriske isomerer, smeltepunkt 261-262'C i 66% udbytte.

Analyse beregnet for ci2HllN3°4, C’ 54,97’ 4,29; 15 N, 15,97; HgO, 0,68.

Fundet: C, 54,73; H, 4,30; N, 15,62; HgO, 0,24.

(f) 5-r4,5,6-trimethoxy-2-nitrophenyl )meth.ylenl-2,4-imidazolidindion (Rl=R2=R3=0CH3; R^H). Omsætning af 2,3,4-trimethoxy-6-nitrobenzaldehyd 20 med diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat ifølge metode D gav titel forbindelsen som en enkelt geometrisk isomer, smeltepunkt 206-208‘C i 91% udbytte.

Analyse beregnet for CJ3HJ3N3O7: C, 48,30; H, 4,05; N, 13,00.

Fundet: C, 48,38; H, 4,02; N, 13,00.

25 (g) 1-methyl-5-r(2-methyl-6-nitrophenyl)methy1en1-2,4-imidazolidindion (R1=R2=H; R3=R4=C,V‘ Omsætnin9 af 2-methyl-6-nitrobenzaldehyd med diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat ifølge metode D gav titel forbindel sen som en blanding af geometriske isomerer, smeltepunkt 30 194-197'C i 80% udbytte.

Analyse beregnet for C^ll^W' C’ 55,15; H, 4,25; N, 16,09.

Fundet: C, 54,94; H, 4,24; N, 15,82.

35 51

DK 164868 B

Eksempel 31 Metode E

Fremstilling af imidazo[4,5-b]quinolin-2-thioner med formel XIV

3 h 10 (a) l,3-dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-thion (XIV, Rj = 6-CF3, R2*R3=R4=H).

Trin 1 15 1,1-dimethyl ethyl -Γ2-Γ(5-oxo-2-thi oxo-4-imidazol idi nyli den)methyl1-5-(tri f1uormethyl) phenyl 1carbamat

En blanding 1,1-dimethylethyl[2-formyl-5-(trifluormethyl)phenyl]-carbamat (20 g, 60 mmol) og 2-thiohydantoin (8,02 g, 60 mmol), ethanol (60 ml), vand (60 ml) og morpholin (6 ml) opvarmedes på et dampbad.

20 Efter 90 minutter afkøledes blandingen, henstod natten over, og udfældningen frafiltreredes og tørredes i vakuum, hvilket gav 1,1-dimethylethyl-[2-[(5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidinyliden)methyl]-5-(trifluormethyl)phenyl]carbamat (20,65 g, 77%), smeltepunkt 216*C (dek). Analyse beregnet for : C’ 49,60; 4,16; N, 10,85; 25 S, 8,27.

Fundet: C, 49,56; H, 4,10; N, 10,92; S, 7,96.

Trin 2 5-[f2-amino-4-(trifluormethyl) phenyllmethylenl-2-thioxo-4-imidazolidinon 30 Trifluoreddikesyre (90 ml) sattes til en blanding af 1,1-dimethylethyl [2-[(5-oxo-2-thi oxo-4-imidazolidi nyliden) methyl]-5-(tri fl uormethyl) phenyl] carbamat (18 g, 46 mmol) og anisol (36 g, 0,3 mol). Efter opløsning afdampedes opløsningsmidlet og remanensen krystalliseredes fra en blanding ethanol (65 ml) og chloroform (135 ml), hvilket gav 5-[[2-35 amino-4-(trifluormethyl)phenyl]methylen]-2-thioxo-4-imidazolidinon (9,85 g, 73%), smeltepunkt 240’C.

Analyse beregnet for CjjHjgF^OS: C, 45,99; H, 2,81; N, 14,63.

Fundet: C, 46,00; H, 2,81; N, 14,54.

DK 164868B

52

Trin 3 1.3- dih.ydro-6-(trif1uormeth,y1 )-2H-imidazo[4,5-b1quino1 in-2-thion

En blanding 5-[[2-amino-4-(trifluormethyl)phenyl]methylen]-2-thioxo-4-imidazolidinon (3,53 g, 12 mmol), pyridiniumtosylat (1,8 g) og 5 diphenyl ether (5,4 g) opvarmedes ved 180'C under argonatmosfære. Efter 18 minutter afkøledes blandingen, chloroform (60 ml) tilsattes og blandingen tilbagesval edes. Efter 30 minutter frafiltreredes faststoffet og opløstes i en blanding af vand (80 ml) og 10% natriumhydroxyopløsning (5 ml) under opvarmning. Tilsætning af eddikesyre gav en kraftig udfældning 10 som frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes i vakuum, hvilket gav 1.3- dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-thion (1,79 g, 53%), smeltepunkt >320*C.

Analyse beregnet for CjjHgF^S: C, 49,07; H, 2,25; N 15,61.

Fundet: C, 48,92; H, 2,23; N, 15,58.

15 (b) l,3-dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-thion (XIV, Rj=R4=H, R2=7-CH3, R^e-CHj). Produktet fremstilledes ifølge metode E som beskrevet i eksempel 31(a) ovenfor efter substitution af 2-amino-4-trifluorbenzaldehyd med 2-amino5,6-dimethylbenzaldehyd.

20

Eksempel 32 2.3- dimethy1-6-nitrobenza1dehyd Trin 1 2.3- dimethyl-6-nitrobenzylamin 25 En opløsning af boran-tetrahydrofurankompleks (94,6 g, 1,1 mol) i tetrahydrofuran (1100 ml) sattes dråbevis til en omrørt opløsning af 2.3- dimethyl-6-nitrobenzonitril (96 g, 0,55 mol) i tør tetrahydrofuran (650 ml) under argonatmosfære. Efter omrøring natten over tilsattes 10 % saltsyreopløsning (1300 ml) dråbevis og blandingen opvarmedes til 30 tilbagesvaling. Efter 30 minutter afdestilieredes tetrahydrofuranen, remanensen filtreredes for at fjerne uopløseligt materiale og filtratet gjordes basisk med koncentreret ammoniumhydroxidopløsning (350 ml).

Blandingen ekstraheredes med diethylether (2 x 500 ml), de forenede ekstrakter vaskedes med vand (2 x 400 ml), tørredes over kaliumcarbonat 35 og koncentreredes, hvilket gav 2,3-dimethyl-6-nitrobenzylamin (93,85 g, 95%) som en olie, der anvendtes uden yderligere rensning som følger.

53

DK 164868 B

Trin 2 2.3- dimethyl-6-nitrobenzenmethanol

Natriumnitrit (36,5 g, 0,53 mol) i vand (125 ml) sattes dråbevis til en omrørt og i isbad afkølet blanding af 2,3-dimethyl-6-nitro-5 benzylamin (63,5 g, 0,35 mol), eddikesyre (165 ml) og vand (165 ml).

Efter fuldførelse af tilsætningen omrørtes blandingen i 10 minutter, opvarmedes til stuetemperatur og omrørtes i yderligere 10 minutter før den fortyndedes med vand (1000 ml). Blandingen ekstraheredes med dichlormethan (3 x 500 ml), de forenede ekstrakter tørredes over 10 magnesiumsulfat og koncentreredes, hvilket gav en olie som opløstes i methanol (400 ml). IN natriumhydroxidopløsning (400 ml) tilsattes dråbevis over 20 minutter. Methanol en fjernedes under reduceret tryk og remanensen fortyndedes med vand (1200 ml) og ekstraheredes med di-chlormethan (3 x 700 ml). De forenede ekstrakter tørredes over 15 magnesiumsulfat og opløsningsmidlet afdampedes, hvilket gav 2,3-dimethyl-6-nitrobenzylal kohol (59,3 g, 93%) som et brunt faststof der anvendtes i trin 3 nedenfor uden yderligere rensning. En analytisk prøve fremstilledes ved krystallisation fra hexan/diethyl ether, smeltepunkt 48-5TC.

20 Analyse beregnet for C9HnN03: C, 59,66; H, 6,12; N, 7,73.

Fundet: C, 59,72; H, 6,14; N, 7,67.

Trin 3 2.3- dimethyl-6-nitrobenzaldehyd 25 En opløsning 2,3-dimethyl-6-nitrobenzenmethanol (34,88 g, 0,192 mol) i dichlormethan (150 ml) sattes til en omrørt blanding af pyridiniumchlorchromat (62,2 g, 0,288 mol) i dichlormethan (250 ml). Blandingen omrørtes kraftigt i 4 timer, fortyndedes med di ethyl ether (500 ml) og det organiske lag fradekanteredes. Remanensen vaskedes med 30 diethylether (500 ml) og de forenede organiske opløsninger filtreredes gennem en prop af silicagel (15,24 x 3,81 cm).

Afdampning af opløsningsmidlet gav 2,3-dimethyl-6-nitrobenzaldehyd (32,08 g, 93%). En analytisk prøve fremstilledes ved krystallisation fra di isopropyl ether og havde smeltepunktet 66-68‘C.

35 Analyse beregnet for CgHgNO^: C, 60,33; H, 5,06; N, 7,82.

Fundet: C, 60,19; H, 5,27; N, 8,27.

DK 164868B

54

Eksempel 33 5-Γ(6-ami no-2,3-dimethyl)phenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazol idindion (2,40 g, 9,2 mmol) i dimethyl formamid (40 ml) hydrogeneredes over 5 10% palladium-på-aktivkul (0,24 g) ved 414 kPa i et Parr-hydrogene- ringsapparat. Efter 18 timer filtreredes blandingen gennem infusorie-jord og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum ved 40*C, hvilket gav (den i eksempel 19-7 omhandlede) 5-[(6-amino-2,3-dimethylphenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion i form af et partielt hydrat (2,04 g, 10 100%) som et khakifarvet faststof, smeltepunkt >360*C.

Analyse beregnet for Ο,-Η,ςΝ,Ο,,Ο^ H?0: C, 50,76; H, 6,60; N, 17,35; H20, 2,82.

Fundet: C, 60,39; H, 6,59; N, 17,61; HgO, 2,26.

15 Eksempel 34 1-methyl -5-[~(2-amino-6-methylphenyl)methyl 1-2,4-imidazol idindion Produktet fremstillet ud fra 1-methyl-5-[(2-methyl-6-nitro-phenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion ifølge fremgangsmåden i eksempel 19.

20

Eksempel 35 7,8-dimeth,yl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazor4,5-b1quinolin-2-on kXX>°

3 j H

“3 · 30 En blanding af 5-[(6-amino-2,3-dimethylphenyl)methyl]-2,4- imidazolidindion (2,52 g, 10 mmol), p-toluensulfonsyre (0,25 g) og methanol (50 ml) til bagesval edes under argonatmosfære i 1 time. Blandingen afkøledes og et gråt faststof frafiltreredes og opløstes i 10% hydrogenchlorid i methanol under opvarmning. Tilsætning af ether 35 gav den ovenfor omhandlede forbindelse 7,8-dimethyl-l,3,9,9a-tetra-hydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on (eksempel 20-7) som hydrochlo-ridet (1,68 g, 87%), smeltepunkt >230°C.

Analyse beregnet for Ο^Η^Ν^Ο,ΗΟΙ: C, 57,26; H, 5,61; N, 16,70.

55

DK 164868 B

Fundet: C, 56,92; H, 5,48; N, 16,44.

NMR (DMSO-dg): delta 2,20 (3H, s, CH3), 2,27 (3H, s, CH3), 2,80 (IH, t, 0=14Hz, benzylisk H), 3,34 (IH, dd, J*4 Hz, J=8 Hz, benzylisk H), 4,84 (IH, dd, J=14Hz, J'=8Hz, CH.CO), 7,18 (IH, d, J=9Hz, aromatisk 5 H), 7,31 (IH, d, J*8Hz, aromatisk H) og 9,22 (2H, s, NH).

Eksempel 36

l,3,9,9a-tetrahydro-l,8-dimethyl-2H-imidazor4,5-b1quinolin-2-on 10 H

CY r> CH3 3 15

Produktet fremstilledes ud fra l-methyl-5-[(2-amino-6-methyl-phenyl)methyl]-2,4-imidazolidin ifølge fremgangsmåden i eksempel 20, smeltepunkt 340-345*C (dek).

Analyse beregnet for C12H13N30,HC1: C, 57,27; H, 5,61; N, 16,70.

20 Fundet: C, 57,47; H, 5,55; N, 16,64.

Eksempel 37

l,3-dihydro-7,8-dimethy1-2H-imidazof4,5-blciuinolin-2-on 25 H

«3 30 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (19,95 g, 76 mmol) i dimethyl formamid (350 ml) hydrogeneredes over 10% pal 1 adium-på-aktivkul (3 g) ved 414 kPa i et Parr-hydrogeneringsapparat.

Efter ophør af hydrogenoptagelse filtreredes blandingen gennem kiselgur 35 og opløsningen inddampedes, hvilket gav et faststof som suspenderedes i tilbagesvalende methanol (1 1). lod (19,4 g, 76 mmol) tilsattes portionsvis over 5 minutter og blandingen til bagesval edes i 15 minutter før den koncentreredes i vakuum til ca. 100 ml. En opløsning af natrium- 56

DK 164868 B

thiosulfat (21 g) og natriumcarbonat (11 g) i vand (300 ml) tilsattes under kraftig omrøring, hvilket gav en beigefarvet udfældning, som opsamledes, vaskedes med vand og tørredes i luft, hvilket gav 15,7 g.

Dette forenedes med det rå materiale fra eksperimenter udført på 40 g og 5 4,16 g udgangsmateriale, suspenderedes i varmt (80°C) vand, filtreredes, suspenderedes i til bagesval ende methanol og filtreredes. Krystallisation fra dimethylacetamid gav l,3-dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on (53,4 g, 65%), smeltepunkt >300eC.

Analyse beregnet for ^12^11^3^: 67j59; H, 5,20; N, 19,71.

10 Fundet: C, 67,28; H, 5,20; N, 19,51.

NMR (DMSO-dg): delta 2,41 (3H, s, CH3), 2,48 (3H, s, CH3), 7,31 (IH, d, J=8Hz, aromatisk H), 7,55 (IH, d, J=8Hz, aromatisk H) og 7,61 (IH, s, aromatisk H).

15 Eksempel 38 5-r(5-ethoxy-2-nitropheny1)methylen1-2,4-imidazolidindion

Omsætning af 2-nitro-5-ethoxybenzaldehyd med imidazolidin-2-dion ifølge metode C (eksempel 18) gav titel forbindel sen som en enkelt geometrisk isomer, smeltepunkt 243-245‘C i 51% udbytte.

20 Analyse beregnet for C^ll^W 51,99; H, 4,00; N, 15,16.

Fundet: C, 51,78; H, 4,05; N, 14,91.

Eksempel 39 5-[[5-(l-methy1ethoxy)-2-nitro]methylen]-2,4-imidazo1idindion 25 Omsætning af 2-nitro-5-(l-methylethoxy)-2-benzaldehyd ifølge metode C (eksempel 18) gav titel forbi ndel sen som en enkelt geometrisk isomer, smeltepunkt 223-230eC i 69% udbytte.

Analyse beregnet for C^H^NjOg: C, 53,61; H, 4,50; N, 14,43.

Fundet: C, 53,55; H, 4,43; N, 14,25.

30

Eksempel 40 l,3-dihydro-7-ethoxy-2H-imidazor4,5-b1quinolin-2-on " V-’k.

35 j \=.o c2K5o 'VkA; 57

DK 164868 B

Denne forbindelse (tidligere fremstillet ifølge eksempel 15-7) fremstilledes analogt med eksempel 12 ud fra 5-[(5-ethoxy-2-nitro-phenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (43%), smeltepunkt >320"C.

Analyse beregnet for cj2Hl1N3°2: C’ 62»88; H» 4>84; N> 18,33.

5 Fundet: C, 62,68; H, 4,92; N, 18,16.

NMR (DMSO-dg): delta 1,36 (3H, t, J=7Hz, OCHgCHg), 4,04 (2H, q, OCHgCHj), 6,97 (IH, dd, J=9Hz, J'*2,6Hz, aromatisk H ortho til OEt), 7,08 (IH, d, J=2,6Hz, aromatisk H ortho til OEt), 7,26 (IH, s, aromatisk H ortho til NCO), 7,64 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til OEt).

10

Eksempel 41 1-1 -dimethylethyl - T2-formyl -5- (trifluormethyl)phenyl 1 carbamat (a) 1,1 -dimethyl ethyl - Γ5- (triΠ uormethyl) -phenyl ]carbamat.

15 En blanding 3-aminobenzotrifluorid ((16 g, 0,1 mol) og di-tert.-butyldicarbonat (32 g, 0,15 mol) og tetrahydrofuran (THF) (25 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 90 minutter og opvarmedes så ved tilbagesvaling i 90 minutter. Blandingen fortyndedes med vand (10 ml), henstod natten over og koncentreredes i vakuum. Remanensen opløstes i hexan (100 20 ml) under tilbagesvaling, behandledes med aktivt carbon, filtreredes og afkøledes til O'C i 16 timer. Filtrering gav 1,1-dimethyl ethyl-[5-(tri-fluormethyl)phenyl]carbamat (75-80% udbytte ved adskillige fremstillingsforsøg), smp. 75-76*C.

Analyse beregnet for ^22^14^3^^2: H, 5,40; N, 5,36.

25 Fundet: C, 55,13; H, 5,45; N, 5,33.

(b) 1,1 - dimethyl ethyl - f 2-formyl - 5- (tri f 1 uormethyl)phenyl 1 carbamat s-butyllithium (15 ml af en 1,45M opløsning i THF) (22 mmol) sattes dråbevis til en omrørt opløsning af l,l-dimethylethyl-[5-tri-30 fluormethyl)phenyl]-carbamat (2,61 g, 10 mmol) i tør THF (40 ml) ved -40*C under argonatmosfære. Efter 40 minutter tilsattes Ν,Ν-dimethyl-formamid (1,15 ml, 15 mmol) og blandingen omrørtes ved -40eC i 10 minutter før den fortyndedes med diethylether (30 ml). Blandingen vaskedes med 10% eddikesyreopløsning (30 ml) og mættet med natrium-35 chloridopløsning (30 ml), tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes i vakuum. Remanensen chromatograferedes på en sil icagelkolonne under anvendelse af en blanding hexan og ethyl acetat (95:5) som elueringsmiddel, hvilket gav l,l-dimethylethyl-[2-formyl-5-(trifluor- 58

DK 164868 B

methyl)phenyl]carbamat, udbytte 70-84%.

Analyse beregnet for C, 53,98; H, 4,87; N, 4,84.

Fundet: C, 53,67; H, 4,87; N, 4,85 5 Eksempel 42

Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat

En blanding l-methylimidazolidin-2,4-dion (202,5 g, 1,8 M) og iseddikesyre (1 1) opvarmedes til 90eC i et oliebad. En tilsætningstragt fyldtes med brom (311,5 g, 100 ml, 1,95 M) og reaktionsbiand-10 ingen ti Iførtes en lille mængde brom. Efter den orange farves forsvinden tilsattes det resterende brom dråbevis på en sådan måde, at øjeblikkelig affarvning fandt sted. Efter at have fuldført tilsætningen omrørtes blandingen ved 90eC i 60 minutter, afkøledes til stuetemperatur og omrørtes natten over. Eddikesyren bortdekanteredes fra en hvid 15 udfældning, koncentreredes i vakuum og remanensen forenedes med udfældningen og suspenderedes i diethylether (ca. 21). Triethylphosphit (295 g, 320 ml, 1,8 m) tilsattes portionsvis under omrøring. En eksoterm reaktion, som kontrol!eredes ved afkøling af reaktionsbeholderen med ledningsvand, fulgte. Herved fremkom en opløsning, som ved fortsat 20 omrøring gav en hvid udfældning. Efter henstand i 60 minutter hældtes blandingen i diethylether (41) og henstod så natten over.

Filtrering gav diethyl-2-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phos-phonat (331,7 g, 75%), smeltepunkt 95-96’C. En analytisk prøve krystalliseredes fra MeOH/EtgO og havde smeltepunkt 95-96“C.

25 Analyse beregnet for CgH^NgOgP: C, 38,41; H, 6,04; N, 11,20.

Fundet: 38,22; H, 6,07; N, 11,04.

Følgende 5-phosphonathydantoinmellemprodukter kan fremstilles analogt ved at erstatte l-methylimidazolidin-2,4-dion i ovennævnte fremgangsmådemed en passende imidazolidin-2,4-dion:

30 diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, smeltepunkt 161-163eC

krystalliseret fra ethanol, di ethyl-1-ethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, diethyl-1-propyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, diethyl-1-isopropyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, 35 diethyl-1-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, diethyl-1-iso-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, diethyl-1-tert-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat.

Claims

1. Imidazo[4,5-b]quinolin-2-on-derivat med formlen 5 \·^ |j \_ 0 (X'D 11 R„ J R hvori ώ Rj betegner halogen, lavere al kyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl,

10 Rg betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, R3 betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, og R^ betegner hydrogen eller lavere al kyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den har 15 formlen ** I I /=° (XII·) R2V^! 20 > R3 hvor Rj er halogen, lavere al kyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl, R2 er hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, og 25 Rj er hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, KENDETEGNET ved, at den er 8-chlor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 7-fluor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]- 30 quinolin-2-on, 8-methyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b-]quinolin-2-on, 7-methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 7-chlor-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 1,3-di hydro-6,7-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 1,3-di hydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-on, 1,3-dihydro-7-chlor-6-methyl-2H-imidazo[4,5-b]-35 quinolin-2-on, 1,3-dihydro-8-methoxy-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 1.3- dihydro-8-chlor-7-methyl-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 7-chlor- 1.3- dihydro-6,8-dimethyl -2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 7-methoxy-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 1,3-dihydro-6,7-dimethoxy-2H- DK 164868 B imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 7-brom-l,3-dihydro-6,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 7-brom-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on, 1,3-dihydro-7-(l-methyl ethoxy)-2H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on, l,3-dihydro-6,7,8-trimethoxy-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2- 5 on, l,3-dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 1,3-dihydro-l,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, l,3-dihydro-l,7-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, l,3-dihydro-7-methoxy-l-methyl-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, l,3-dihydro-l,7,8-trimethyl-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, eller l,3-dihydro-7-ethoxy-2H-imidazo- 10 [4,5-b]quinolin-2-on.

4. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, samt en farmaceutisk bærer.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (XII) ..VT'tV »’

20 K3 hvori Rj betegner halogen, lavere al kyl, lavere alkoxy eller trifluor-methyl, betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy,

25 R3 betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, og R^ betegner hydrogen eller lavere al kyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, KENDETEGNET ved, at man (a) reducerer en substitueret hydantoin med formlen (XIII) so i r >° E3 T b h a 35 hvori a og b er hydrogen eller sammen udgør en covalent binding, Rp R2 R3 °9 R4 bar den ovenfor angivne betydning, og om nødvendigt behandler det reducerede materiale med en oxidant, eller (b) dehydrogenerer en forbindelse med formel (XII IB) DK 164868 B W-KJ *2VjfY>° (XIIIB> 5 ,/^λΠ’ 3 Η Η 4 hvori Rj, R^, Rg og R^ har den ovenfor angivne betydning, eller (c) al kyl erer en thi oforbindelse med formel (XIV) 10 » Rl\/YN V \ , \ I Vs W7) «/ R3 \ 15 hvori Rj, R^, Rg og R^ har den ovenfor angivne betydning, med RgX, hvori Rg betegner lavere al kyl og X betegner en fraspaltelig gruppe såsom mesylat, tosylat, phosphat, sulfat og halogen, til dannelse af en alkyleret thi oforbindelse med formel (XV) R1 /KJ

20. Y V y-s-s5 hvori Rj, Rg, Rg og R^ har den ovenfor angivne betydning, og derpå 25 hydrolyserer forbindelsen med formel (XV) til forbindelsen med formel (XII), eller om ønsket (d) omdanner en forbindelse med formel (XII) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 30 35