NO893611L - Fremstilling av imidazokinolinonderivater. - Google Patents
Fremstilling av imidazokinolinonderivater.Info
- Publication number
- NO893611L NO893611L NO893611A NO893611A NO893611L NO 893611 L NO893611 L NO 893611L NO 893611 A NO893611 A NO 893611A NO 893611 A NO893611 A NO 893611A NO 893611 L NO893611 L NO 893611L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- imidazo
- mixture
- quinolin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 70
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 48
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 7
- -1 1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-one compound Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 51
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 48
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 48
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 19
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N tetrahydroquinoline Natural products C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 9
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JLADTIPBYWSGLM-UHFFFAOYSA-N 1-nitroimidazolidine-2,4-dione Chemical compound [O-][N+](=O)N1CC(=O)NC1=O JLADTIPBYWSGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODCKPUDNMNCWMR-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound N1=C2NC(=O)NC2=CC2=C(C)C(C)=CC=C21 ODCKPUDNMNCWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- BINWKEIURMBREF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2N=C(NC(=O)N3)C3=CC2=C1 BINWKEIURMBREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KVYKDNGUEZRPGJ-UHFFFAOYSA-N 1-Aminohydantoin Chemical compound NN1CC(=O)NC1=O KVYKDNGUEZRPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AGIWNONRDJEVHH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-6-nitrobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=O)=C1C AGIWNONRDJEVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXIFFDHDTNVQPJ-UHFFFAOYSA-N 5-diethoxyphosphoryl-1-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1N(C)C(=O)NC1=O KXIFFDHDTNVQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HBZVGKAFFVCHLO-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CO)=C1C HBZVGKAFFVCHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBOROMLUUMZHDJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-methoxy-2-nitrophenyl)methylidene]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=C2C(NC(=O)N2)=O)=C1 KBOROMLUUMZHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHYBFKMFHLPQPH-UHFFFAOYSA-N N-methylhydantoin Chemical compound CN1CC(=O)NC1=O RHYBFKMFHLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- FGFRGLZXPZOXAI-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CN)=C1C FGFRGLZXPZOXAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVVGGYBLPPGNMA-UHFFFAOYSA-N 1,4,9,9a-tetrahydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical class C1C2=CC=CC=C2N=C2C1NC(=O)N2 KVVGGYBLPPGNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIMUSIFDCHJQSO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methylidene]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C1=CC1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O HIMUSIFDCHJQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKTRCNWALQCBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC(N)C(O)=O)=C1C QKTRCNWALQCBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBHWNZFYCKTRFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitrobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C=O LBHWNZFYCKTRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHHWJBYTBSEZHE-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-6-(trifluoromethyl)-1h-imidazo[4,5-b]quinoline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C=C(NC(SC)=N3)C3=NC2=C1 FHHWJBYTBSEZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1CNC(=S)N1 UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKTRUMDBBHMCIM-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC2C(NC(=O)N2)=O)=C1C YKTRUMDBBHMCIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHSCTCAIAUBTGK-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methylidene]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=C2C(NC(=O)N2)=O)=C1C XHSCTCAIAUBTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZETVVICLLGENE-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-amino-5-bromophenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1CC1C(=O)NC(=O)N1 PZETVVICLLGENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICQRXJVLDVTQBH-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-chloro-4-methyl-2-nitrophenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC([N+]([O-])=O)=C1CC1C(=O)NC(=O)N1 ICQRXJVLDVTQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPQXSIRQEVCKSL-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=S)N1 RPQXSIRQEVCKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNQYQNIOVAYJJG-UHFFFAOYSA-N 5-diethoxyphosphorylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1NC(=O)NC1=O PNQYQNIOVAYJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIKKOZDXQORKSP-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical class C1=C2NC(=O)NC2=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 OIKKOZDXQORKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRIHLKALTPUKMT-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinoline-2-thione Chemical compound C1=C2NC(=S)NC2=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 RRIHLKALTPUKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKKLLYMMVHPIG-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-1,4,9,9a-tetrahydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound N1=C2NC(=O)NC2CC2=C(C)C(C)=CC=C21 YCKKLLYMMVHPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTZIRIUSNWPEKZ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound N1=C2NC(=O)NC2=CC2=CC(Br)=CC=C21 CTZIRIUSNWPEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFWDGDAZJTYAHA-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C1=C2C(C)=CC=CC2=NC2=C1NC(=O)N2 NFWDGDAZJTYAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- JLMXKXCROIRQEF-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamido-2-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)(NC(C)=O)CC1=C(C)C(C)=CC=C1[N+]([O-])=O JLMXKXCROIRQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- GSHIMLJYRQARFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(5-chloro-4-methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,5-dioxoimidazolidine-4-carboxylate Chemical compound C=1C(Cl)=C(C)C=C([N+]([O-])=O)C=1CC1(C(=O)OCC)NC(=O)NC1=O GSHIMLJYRQARFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- NYNBIZMIFBGAJF-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1NC(=O)NC1=O NYNBIZMIFBGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLTHATJXYPMPML-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxoimidazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NC(=O)NC1=O SLTHATJXYPMPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRGANZDDOSHADO-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1,2-dimethyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CCl)=C1C VRGANZDDOSHADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VERWATQGJOEFMQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(chloromethyl)-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1CCl VERWATQGJOEFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDVVDXHDDWLPFQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chloro-3-methyl-6-nitrophenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC2C(NC(=O)N2)=O)=C1Cl IDVVDXHDDWLPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYDRDYBWCJBHKC-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chloro-6-nitrophenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1CC1C(=O)NC(=O)N1 GYDRDYBWCJBHKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOEUDOHXWFWZPR-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxy-6-nitrophenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CC1C(=O)NC(=O)N1 HOEUDOHXWFWZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMDXKBUERRXWDD-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CC1C(=O)NC(=O)N1 RMDXKBUERRXWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHBKAIMRBMARAT-UHFFFAOYSA-N 5-[(4,5-dimethyl-2-nitrophenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC(CC2C(NC(=O)N2)=O)=C1[N+]([O-])=O UHBKAIMRBMARAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFEWKTVDFKGUJP-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-ethoxy-2-nitrophenyl)methylidene]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=C2C(NC(=O)N2)=O)=C1 BFEWKTVDFKGUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOBQFDVPYJEMFC-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-methoxy-2-nitrophenyl)methylidene]-1-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=C2C(NC(=O)N2C)=O)=C1 FOBQFDVPYJEMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNTDDWPHSMILHQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=O)=C1 BNTDDWPHSMILHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBQVHGPNYUAGFI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound N1=C2C=C(C)C(C)=CC2=CC2=C1NC(=O)N2 VBQVHGPNYUAGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSBMKBWTTUTUMA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound N1=C2NC(=O)NC2=CC2=CC(Cl)=CC=C21 OSBMKBWTTUTUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOPBXGWUOMDXIW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-methyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C1=C2C=C(Cl)C(C)=CC2=NC2=C1NC(=O)N2 KOPBXGWUOMDXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPNOABJRAVXWKU-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound N1=C2NC(=O)NC2=CC2=CC(OC)=CC=C21 WPNOABJRAVXWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSAKVJKPJIQKNP-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound N1=C2NC(=O)NC2=CC2=CC(C)=CC=C21 BSAKVJKPJIQKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXBGYRONYENIL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C1=C2C(Cl)=CC=CC2=NC2=C1NC(=O)N2 VZXBGYRONYENIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEOPPKJMCCZWDL-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1,4,9,9a-tetrahydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound N1=C2NC(=O)NC2CC2=C1C=CC=C2C VEOPPKJMCCZWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKGKPHJOVHEWOE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=C(C(=CC(=C1)C(F)(F)F)OC(=O)N)C=O Chemical compound CC(C)(C)C1=C(C(=CC(=C1)C(F)(F)F)OC(=O)N)C=O XKGKPHJOVHEWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 2
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 2
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- HUDWXDLBWRHCKO-UHFFFAOYSA-N n'-phenylpyridine-4-carbohydrazide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(=O)NNC1=CC=CC=C1 HUDWXDLBWRHCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DUOQOUKEZKRWDW-UXBLZVDNSA-N (5E)-1-methyl-5-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methylidene]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)\C1=C/C1=CC(C)=CC=C1[N+]([O-])=O DUOQOUKEZKRWDW-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 1
- JHMDCEWDCWXLFQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinoline-2-thione Chemical class C1=CC=C2N=C(NC(=S)N3)C3=CC2=C1 JHMDCEWDCWXLFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJRUEHQERHHYKI-UHFFFAOYSA-N 1,7,8-trimethyl-3h-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound N1=C2NC(=O)N(C)C2=CC2=C(C)C(C)=CC=C21 PJRUEHQERHHYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEZYOQWGSQOGIH-UHFFFAOYSA-N 1,8-dimethyl-3h-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C1=C2C(C)=CC=CC2=NC2=C1N(C)C(=O)N2 YEZYOQWGSQOGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFQYDVZFIVQHW-UHFFFAOYSA-N 1,8-dimethyl-9,9a-dihydro-4h-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C1C2=C(C)C=CC=C2N=C2C1N(C)C(=O)N2 SWFQYDVZFIVQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEKFEYNZISYRRH-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4,5-dimethoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(CBr)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC UEKFEYNZISYRRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHWBLHRFLUEYEH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4,5-dimethyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(CCl)=C([N+]([O-])=O)C=C1C ZHWBLHRFLUEYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPVMAZOUJGVOL-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-5-diethoxyphosphorylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1C(P(=O)(OCC)OCC)C(=O)NC1=O VEPVMAZOUJGVOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSBDLOYGWAITKA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1CCl JSBDLOYGWAITKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUOQOUKEZKRWDW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methylidene]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC(C)=CC=C1[N+]([O-])=O DUOQOUKEZKRWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARDBXITMSPPQC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxy-6-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(C=O)C(OC)=C1OC BARDBXITMSPPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEFYPFWBLCARLC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-6-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1C YEFYPFWBLCARLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIHDNDJIUJPHH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-6-nitrobenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C#N)=C1C YRIHDNDJIUJPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZQICKUZAGVFN-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-methoxy-3-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CBr QWZQICKUZAGVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKCGPZVBQLDED-UHFFFAOYSA-N 2-(carbamoylamino)-3-(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC(NC(N)=O)C(O)=O)=C1C DVKCGPZVBQLDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRMOQFTZFVCOV-UHFFFAOYSA-N 2-(carbamoylamino)-3-(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)propanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC(NC(N)=O)C(O)=O)=C1C GBRMOQFTZFVCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOZPYPHOCKANDD-UHFFFAOYSA-N 2-(carbamoylamino)-3-(2-chloro-6-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O DOZPYPHOCKANDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCBNKPLHKEZOG-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-methyl-3-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CCl MNCBNKPLHKEZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRDMOQVRYCINEH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1CCl RRDMOQVRYCINEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWPZDLVOJNBEKI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CCl)=C1 BWPZDLVOJNBEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHBWGYHBHAJMFI-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-2-[3-(2-nitrophenyl)pentan-3-yl]propanedioic acid Chemical compound CCC(CC)(C1=CC=CC=C1[N+](=O)[O-])C(C(=O)O)(C(=O)O)NC(=O)C ZHBWGYHBHAJMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAEJSNFTJMYIEF-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpropanedioic acid Chemical class OC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JAEJSNFTJMYIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJLVYZHBPDCSID-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(chloromethyl)-1,3-dimethyl-5-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=C(CCl)C(C)=C1Cl HJLVYZHBPDCSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBZIYRDBQTBCB-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-2-chloro-1-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CBr)=C1Cl FSBZIYRDBQTBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRWHHVWBMYEGBG-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-chloro-1,3-dimethyl-5-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=C(CBr)C(C)=C1Cl PRWHHVWBMYEGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BJTZEZQMKQITAS-UHFFFAOYSA-N 5,5a,6,10-tetrahydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C1C=CC=C2NC3=NC(=O)CN3CC21 BJTZEZQMKQITAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXSUREPGYUVQEM-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methylidene]-1-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C1=CC1=C(C)C(C)=CC=C1[N+]([O-])=O TXSUREPGYUVQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITDMZBNNPYQNY-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-amino-6-methylphenyl)methyl]-1-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C1CC1=C(C)C=CC=C1N AITDMZBNNPYQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVKCWJQQMODWSG-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-bromo-2,4-dimethyl-6-nitrophenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC([N+]([O-])=O)=C1CC1C(=O)NC(=O)N1 MVKCWJQQMODWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTBDZTWXIAUEG-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-chloro-2,4-dimethyl-6-nitrophenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=CC([N+]([O-])=O)=C1CC1C(=O)NC(=O)N1 DBTBDZTWXIAUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INXCDAYOONISFV-UHFFFAOYSA-N 5-[(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(CC2C(NC(=O)N2)=O)=C1[N+]([O-])=O INXCDAYOONISFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVAMHGJLUPOZLL-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-bromo-2,4-dimethyl-6-nitrocyclohexa-1,5-dien-1-yl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=C(C(=CC(C1)(Br)C)[N+](=O)[O-])CC1C(NC(N1)=O)=O XVAMHGJLUPOZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYQMWRNCEHFJKV-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-chloro-2-nitrophenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1CC1C(=O)NC(=O)N1 RYQMWRNCEHFJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPJCHSSLUOZEG-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2-nitrophenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1CC1C(=O)NC(=O)N1 VJPJCHSSLUOZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLWIJCWUUBZBHZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC2C(NC(=O)N2)=O)=C1 MLWIJCWUUBZBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPDNUOUYFAGTF-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-amino-2,3-dimethylphenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=C(N)C(CC2C(NC(=O)N2)=O)=C1C VJPDNUOUYFAGTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POJIDIIASKOEKT-UHFFFAOYSA-N 5-diethoxyphosphoryl-1-(2-methylpropyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1N(CC(C)C)C(=O)NC1=O POJIDIIASKOEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOIJIDAEEGXWFN-UHFFFAOYSA-N 5-diethoxyphosphoryl-1-ethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1N(CC)C(=O)NC1=O UOIJIDAEEGXWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTJVNZSCQDPIGZ-UHFFFAOYSA-N 5-diethoxyphosphoryl-1-propan-2-ylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1N(C(C)C)C(=O)NC1=O JTJVNZSCQDPIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMDPTDSVDGEFEM-UHFFFAOYSA-N 5-diethoxyphosphoryl-1-propylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(P(=O)(OCC)OCC)C(=O)NC1=O UMDPTDSVDGEFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJQHZBDBXANCIL-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=O)=C1 IJQHZBDBXANCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQUYLNSYUJEKH-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trimethoxy-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=NC2=C1NC(=O)N2 AMQUYLNSYUJEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJZPMFALWTSJS-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound N1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC2=C1NC(=O)N2 CKJZPMFALWTSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCSZUPKAYHUDPV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,3-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C=O)=C1C YCSZUPKAYHUDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCRTXJRULICQJ-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one;hydrate Chemical compound O.N1=C2NC(=O)NC2=CC2=C(C)C(C)=CC=C21 SOCRTXJRULICQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVLWTEZZACSZBU-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinoline-2-thione Chemical compound N1=C2NC(=S)NC2=CC2=C(C)C(C)=CC=C21 YVLWTEZZACSZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEBXOZQMALFMCP-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-6,8-dimethyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C1=C2C(C)=C(Br)C(C)=CC2=NC2=C1NC(=O)N2 YEBXOZQMALFMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYPSSORWUVEFFW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6,8-dimethyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C1=C2C(C)=C(Cl)C(C)=CC2=NC2=C1NC(=O)N2 GYPSSORWUVEFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMFEGWRZYIWGG-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxy-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound N1=C2NC(=O)NC2=CC2=CC(OCC)=CC=C21 SBMFEGWRZYIWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXHKKBSLRGOJD-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound N1=C2NC(=O)NC2=CC2=CC(F)=CC=C21 XTXHKKBSLRGOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXZNLEUDXVTIQC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-methyl-3h-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound N1=C2NC(=O)N(C)C2=CC2=CC(OC)=CC=C21 RXZNLEUDXVTIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYRERVDZQWRBO-UHFFFAOYSA-N 7-propan-2-yloxy-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound N1=C2NC(=O)NC2=CC2=CC(OC(C)C)=CC=C21 FPYRERVDZQWRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRQWFYMTPBNERX-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-7-methyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound N1=C2NC(=O)NC2=CC2=C(Cl)C(C)=CC=C21 YRQWFYMTPBNERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKORAPPNLPTAX-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C1=C2C(OC)=CC=CC2=NC2=C1NC(=O)N2 GMKORAPPNLPTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIAMTEZVAUQUCW-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(C)=CC=CC2=NC2=C1NC(=O)N2 FIAMTEZVAUQUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- NTZRDKVFLPLTPU-UHFFFAOYSA-N CC[Na] Chemical compound CC[Na] NTZRDKVFLPLTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- RVFQOWFQYTVWJI-UHFFFAOYSA-N [2-tert-butyl-5-(trifluoromethyl)phenyl] carbamate Chemical compound C(N)(OC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C(C)(C)C)=O RVFQOWFQYTVWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCLUWFXSSRMMO-UHFFFAOYSA-N [3-tert-butyl-2-[(5-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-4-ylidene)methyl]-5-(trifluoromethyl)phenyl] carbamate Chemical compound C(N)(OC1=C(C(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(C)(C)C)C=C1NC(NC1=O)=S)=O KXCLUWFXSSRMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000002965 anti-thrombogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000013142 basic testing Methods 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IPWQOZCSQLTKOI-QMMMGPOBSA-N d-[(amino)carbonyl]phenylalanine Chemical compound NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IPWQOZCSQLTKOI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVISIPRIDXSOPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,5-dioxoimidazolidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1NC(=O)NC1=O MVISIPRIDXSOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001308 heart ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- PZVFRCCIJOLDRB-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=NC(=O)N=C3C=C21 PZVFRCCIJOLDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNIJUUTCZFMMO-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-b]quinoline-2-thione Chemical class C1=CC=CC2=NC3=NC(=S)N=C3C=C21 ASNIJUUTCZFMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- OWMJAQBUFVTERI-UHFFFAOYSA-N n-(2-formylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C=O OWMJAQBUFVTERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTSHGHJRDQREH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)N1 FPTSHGHJRDQREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWVQRTZFGJODEF-UHFFFAOYSA-M potassium;2-(carbamoylamino)-3-(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)propanoic acid;cyanate Chemical compound [K+].[O-]C#N.CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC(NC(N)=O)C(O)=O)=C1C NWVQRTZFGJODEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical group C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-quinolin-3-ylpropyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(F)=CC=C1F IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- VOGYABNSUTYWLR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[2-formyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]carbamic acid Chemical compound CC(C)(C)N(C(O)=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C=O VOGYABNSUTYWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for fremstilling av en 1.3 ,9 ,Sa-tetrahydro-2H-imidazo-[4 ,5-b]quinolin-2-onforbindelse med formel (XIIIB)derder a og b er hydrogen og Rx, R2 , Rog Rhar den ovenfor angitte betydning, for dannelse av en forbindelse ned formel (XIIIA). der a og b er hydrogen, og R, R2 , Rog Rhar den ovenfor angitte betydning, og deretter ringslutter forbindelsen med formel (XIIIA).
Description
Foreliggende oppfinnelse generelt fremstilling av heterocykliske karbonforbindelser med terapautisk virkning og biologisk virkning. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en rekke hittil ukjente 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on-derivater, som er fosfodiesteraseinhibitorer, blodplateantiaggregatorer og kardiotoniske midler.
Som en struturell klasse kjennes forholdsvis få 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-oner, idet følgende kjemiske litteratur belyser teknikkens stand.
I Kozak et al., "Bull. Intern. Acad. Polonaise", 1930A, 432-438 (Chem. Abs., 25, 5400), beskrives den usubstituerte forbindelse 1,3-dihydro-2H-Imidazo[4,5-b]kinolin-2-on med formel 1.
Ifølge Musial, "Roczniki Chem.", 1951, 25, 46-52 (Chem. Abs., 1953, 47, 4885f), syntetiseres 1,3-derivater av 1 som belyst ved formel 2.
I Fryer et al., "J. Org. Chem.", 1977, 12, 2212-2219, beskrives den 3,7,9-trisubstituerte forbindelse med formel 3 I Reid et al., "Chem. Ber.", 1956, 89, 2684-2687, beskrives syntesen av 1,3-difenylderivater med formel 4 I de ovenfor angitte referanser er det ikke omtalt noen farmakologisk anvendelse for 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on-strukturer idet disse referanser er av kjemisk natur.
Forskjellige derivater av heterocykliske tetrahydroimidazo[2-,l-b]kinozolin-2-on-forbindelser (5) har vært undersøkt med henblikk på blodplateinhibering og kardiotoniske egenskaper.
I US-PS 3.932.407 behandles f.eks. en rekke forbindelser av tetrahydroimidazo[2,l-b]kinazolin-2-on-typen, som er nyttige som blodplateantiaggregeringsmidler og/eller antihypertensive midler og/eller bonkodilatoriske midler. Anagrelid (6) er spesielt foretrukket blant denne rekke forbindelser og er underkastet omfattende undersøkelser, f.eks. av J.S. Fleming et al., "New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs", Raven Press, s. 277-294, New York (1983).
I US-PS 4.256.748 beskriver en rekke forbindelser med formel 7 som Inhibitorer av aggregeringen av blodplater og med kardiotonisk aktivitet.
Som typisk eksempel på disse forbindelser skal nevnes RO 14-2525(R<4=>CH3, R<3>=H,R2=6-CH3,R1=7-Br) og RO 13-6438 (R<4=>CH3, R<3>=H, R<2>=6-CH3, R<l>=H).
På det mest generelle angår foreliggende oppfinnelse en hittil ukjent rekke 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-oner med verdifulle farmakologiske egenskaper som spesielt gjør dem nyttige som kardiotoniske midler og/eller inhibitorer av fosfodiesterase og normal blodplateaggregering. Formel I nedenfor gjengir det i foreliggende søknad anvendte ring-nummereringssystem. Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er 1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-onfor-bindelser med formel (XIIIB)
der
Ri betyr halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl,
R2betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy,
R3betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og
R<4>betyr hydrogen eller lavere alkyl.
Disse forbindelser fremstilles ved at man reduserer et hydantoin med formel (XIII)
der a og b er hydrogen og R^, Rg, R3og R4har den ovenfor angitte betydning, for dannelse av en forbindelse med formel (XIIIA)
der a og b er hydrogen, og R^, R2, R3og R4har den ovenfor angitte betydning, og derefter ringslutter forbindelsen med formel (XIIIA).
Den i foreliggende søknad anvendte betegnelse "halogen" omfatter fluor, jod og aller helst brom og klor, og angivel-sen "laverealkyl" angir en forgrenet eller uforgrenet mettet hydrokarbonkjede inneholdende fra 1-4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, o.l. Betegnelsen "alkyl med 1-4 karbonatomer" og "laverealkyl" anvendes i fleng med spesifikke betegnelser som er angitt ved konvensjonelle symboler, dvs. Me = CH3, Et = C2H5, etc.
Betegnelsen "laverealkoksy" omfatter eter inneholdende fra 1-4 karbonatomer som angitt i forbindelse med alkyl, slik som metoksy, etoksy, isopropoksy, tert-butoksy, o.l.
Forbindelser med formel I kan oppnås
der Ri betyr halogen, laverealkyl eller laverealkoksy, R2betyr hydrogen, halogen, laverealkyl eller laverealkoksy, og R3betyr hydrogen, halogen, laverealkyl eller laverealkoksy, ved en fremgangsmåte som karakteriseres ved at man: (a) reduserer et substituert hydantoin med formel II
der a og b betyr hydrogen eller sammen utgjør en kovalent
binding, og R^, R2og R3har den ovenfor angitte betydning, og
b) om nødvendig behandler det reduserte materiale med et oksydasjonsmiddel slik som jod.
Reduksjonen av hydantoinmellomprodukter med formel II utføres ved hjelp av konvensjonelle kjemiske eller katalytiske fremgangsmåter. F.eks. kan hydantoiner med formel II reduseres kjemisk ved behandling med hydrogenjodid og rødt fosfor i henhold til den ovenfor angitte fremgangsmåte ifølge Kozak et al. Katalytisk hydrogenering foretrekkes spesielt og utføres med en overgangsmetallkatalysator, fortrinnsvis palladium på karbon, i et egnet reaksjonsinert oppløsnlngsmi-ddel slik som dimetylformamid. Reduksjonen utføres ved romtemperatur og når hydrogenopptaket i det vesentlige er ferdig, oppvarmes reaksjonsblandingen og filtreres eller oppvarmes eventuelt til ca. 100°C i 1-4 timer før filtrering. I enkelte tilfeller består den ved konsentrering av filtratet oppnådde rest overveiende av det ønskede produkt med formel I som lett oppnås ved ringslutning og aromatisering til det kondenserte kinolinringsystem. I andre tilfeller består resten overveiende av ikke-ringsluttet aminohydantoin med formel Ila (der a og b samt R^, R2og R3har den ovenfor angitte betydning), som fremkommer ved redusjon av nitrohydantoin med formel II eller 4,5-dihydrokinolin-mellomproduktet med formel Ilb (der R^, R2og R3har den ovenfor angitte betydning). I andre tilfeller består resten overveiende av en blanding av mellomproduker med formel Ila og Ilb sammen med det ønskede produkt med formel I. Uten å være bundet av noen spesiell teori antas det at transformasjonen av et nitrohydantoin med formel II til produktet med formel I omfatter reduksjon av nitrogruppen og den olefiniske dobbeltbinding til det tilsvarende amin med formel Ila (der a og b er hydrogen). Ringslutning etterfølger eller skjer samtidig med dannelse av produktet med formel I eller 1,3 ,9,9a-tetrahydro- kinolinmellomproduktet med formel Ilb, som aromatiseres ved dehydrogenering.
I de tilfeller der reaksjonen ikke løper ferdig, behandles resten med et oksydasjonsmiddel slik som jod i et alkanolop-pløsningsmiddel slik som metanol, dimetylformamid eller liknende ved tilbakeløpstemperatur. Under disse betingelser ringsluttes aminer med formel Ila under dannelse av produker med formel I eller tetrahydrokinolinmellomprodukter med formel Ilb, Idet oksydasjon av den sistnevnte forbindelse gir det ønskede 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-oner med formel I. Forbindelsene med formel Ila og Ilb faller innenfor oppfinnelsens rammer. Når jod anvendes, Isoleres produktet med formel I på baseform ved sekvensielt å behandle reaksjonsblandingen med vandig natriumtiosulfat og alkalimetallkarbonat slik som natriumkarbonat. Omdanningen av baseformen til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter skjer på konvensjonell måte.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen er slik der anionen ikke signifikant bidrar til saltets toksisitet eller dets farmakologiske aktivitet, og disse salter er som sådanne farmakologisk ekvivalent med basene med formel I og XII nedenfor. Saltene foretrekkes vanligvis for medisinsk anvendelse. I enkelte tilfeller er de I besittelse av fysiske egenskaper som gjør dem mere ønskelige for farmasøytiske formuleringsformål, slik som oppløselighet, ikke-hydroskopegenskaper, kompressibilitet med henblikk på tablettdannelse samt kompatibilitet med andre bestanddeler, hvorved stoffet kan anvendes til farmasøytiske formål. Som angitt ovenfor fremstilles saltene på konvensjonell måte, f.eks. ved behandling av en base med formel I eller XII nedenfor med den valgte syre, fortrinnsvis i oppløsning. Saltene kan også fremstilles ved metatese eller ved behandling med en ionebytterharpiks under betingelser der anionet av et salt av forbindelsen med formel I erstattes av et annet anion under betingelser som tillater separering av de ønskede former slik som ved utfelling fra oppløsning eller ekstraher-ing i et oppløsningsmiddel eller eluering fra eller retensjon på en ionebytterharpiks. Farmasøytisk aksepterbare syrer for anvendelse ved dannelse av salter av forbindelsene med formel I omfatter saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, sitronsyre, eddiksyre, propionsyre, benzosyre, mandelsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, slimsyre, isotionsyre metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, palmitinsyre, heptansyre og andre.
De ved fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendte hydantoiner med formel II, der a og b er hydrogen, kan fremstilles som beskrevet av Connors et al., "J. Chem. Soc", 2994-3007 (1960 ), noe som belyses ved følgende reaksjonsskjema:
Metode A
I metode A betyr "X"-symbolet i mellomproduktene med formel III en egnet avspaltbar gruppe som mesylat, tosylat, fosfat, sulfat og halogen, fortrinnsvis klor eller brom. Slike forbindelser er kommersielt tilgjengelige eller de kan oppnås ved hjelp av metoder kjent i denne teknikk. F.eks. kan mellomproduktet med formel III, 2,3-dimetyl-6-nitrobenzyl-klorid, fremstilles fra 2,3-dimetyl-6-nitroanilin på konvensjonell måte i overensstemmelse med følgende skjema:
2,3-dimetyl-6-nitrobenzylalkoholen, som er forstadiet til benzylkloridet III, kan lett forestres for ytterligere å danne mellomprodukter med formel II slik som mesylatet, tosylatet, fosfatet, sulfatet, o.l. I trinn I I metode A kondenseres benzyl-X-utgangsmaterialet III, f.eks. orto-nitro-Ri,R2,R3-substituert benzylklorid med dietylacetamidom-alonat i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel slik som etanol, metanol, n-propanol, acetonitril eller dimetylformamid i nærvær av en passende alkalimetallbase som natriummetoksyd, natriumhydroksyd, natriumkarbonat, o.l. ved temperaturer innen området 50-150°C under fremstilling av dietyl-a-acetamido-2-nitrobenzylmalonatmellomproduktene med formel IV. Reaksjonstiden varierer i en viss grad avhengig av det valgte oppløsningsmiddel, alkalimetallsalt og temperatur. Når det gjelder et natriummetoksyd i etanol utføres omsetningen ved tilbakeløpstemperatur innen et tidsrom på 1-24 timer. I trinn II oppnås fenylalaninet med formel V ved å tilbakeløpskoke benzylmalonatestrene IV i sterk syre slik som 50 %- lg saltsyre. I trinn III behandles fenylalaninet V med kaliumcyanat ved ca. 100°C og blandingen surgjøres for dannelse av aminokarbonylfenylalaninmellomproduktene med formel VI. I trinn IV ringsluttes mellomproduktene med formel VI under dannelse av de substituerte hydantoiner med formel II, der a og b er hydrogen. Ringslutning under dannelse av hydantoin-mellomproduktene skjer under sure betingelser, f.eks. i 50 %-ig saltsyre ved 100°C eller ved tilbakeløpskoking i etanol i hydrogenklorid.
Hydantoiner med formel II, der a og b er hydrogen, kan også oppnås i overensstemmelse med følgende reaksjonsskjema: Metode B
Metode B omfatter alkylering av natriumsaltet av etylhydan-toin-5-karboksylat med et benzylmellomprodukt med formel III etterfulgt av hydrolytisk dekarboksylering av det alkylerte mellomprodukt. I trinn I omsettes benzylmellomproduktet med formel III med etylnatriumhydantoin-5-karboksylat (VII) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler omfatter alkoholer slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, o.l., så vel som andre oppløsningsmidler som generelt anvendes ved alkyleringsreaksjoner slik som acetontril, dimetylformamid o.l. Foruten det foretrukne natriumsalt av hydantoinesteren kan andre sterke alkalimetal-lsalter slik som kalium- og litiumsaltet anvendes. Omdannel-sen av hydantoin-5-karboksylatmellomproduktene med formel VIII til hydantoiner med formel II skjer under konvensjonelle hydrolyse-og dekarboksyleringsbetingelser slik som ved oppvarming av hydantoinet med formel VIII med 50 #-ig saltsyre.
Hydantoinene med formel II, der a og b sammen utgjør en kovalent binding, kan fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge Billek, "Monatsh", 1961, 92, 352-360 (Chem. Abs., 1962, j56, 3945 ), som belyses ved følgende reaksjonsskjema.
Metode C
Metode C omfatter kondensering av et substituert benzaldehyd med formel IX med hydantoin X i nærvær av smeltet natriumacetat i eddiksyreanhydrid ved forhøyede temperaturer, f.eks. 100-160'C). Hydrolyse av det i trinn oppnådde N-acetylmel- lomprodukt XI utføres konvensjonelt med et alkalimetallhydro-ksyd slik som natriumhydroksyd under dannelse av benzylidin-hydantoin med formel II, der a og b sammen utgjør en kovalent binding.
Som angitt ovenfor har forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav, farmakologiske egenskaper som gjør dem særlig nyttige som fosfodiesteraseinhibitorer, blodplateantiaggregatorer og/eller kardiotoniske midler. Med hensyn til sistnevnte virkning forsterker forbindelsene ifølge oppfinnelsen selektivt den myokardiale kontraksjonskraft, hvorved hjerteventriklene pumper blodet ut i periferien. Således er de omtalte forbindelser nyttige for helbredende eller profylaktisk behandling av hjertetilstander slik som myokardialsvikten, der en økning av positiv inotropisk aktivitet er ønskelig. Foretrukne forbindelser øker kontraksjonskraften uten overdrevent å øke hjertefrek-vensen .
Blodplateaggregering betraktes som en del av en kompleks fysiologisk mekanisme ved dannelse av en trombe i det vaskulære system. Tromboemboli-fenomener, dvs. dannelse av tromber, Inngår ved hemostaser og et antall lidelsestllstan-der hos pattedyr, herunder tromboflebitis, flebtrombose, cerebral trombose, coronar trombose og trombose i blodkar i retina. En økning av tendensen til blodplateaggregering, av og til kalt blodplateadhesivitet, iakttas etter fødsel, kirurgiske operasjoner som coronar-arteri-bypass-kirurgi, organtransplantasjon, angioplastik, prostetisk hjerteven-tilimplantasjon for å nevne noen eksempler, og ved iskemiske hjertelidelser, arteriosklerose, multipel sklerose, intrak-ranielle tumorer, tromboembol! og hyperlipidemi, jfr. A. Poplawski et al., "J. Atherosclerosis Research", 8, 721 (1968). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som har antitrom-bogene (inhiberer blodplateaggregering) egenskaper og fosfordiesterase-inhiberende egenskaper, er nyttige for å motvirke eller behandle tilstander som omfatter blodplateag gregering og tromboser som nevnt ovenfor. Litteratur som vedrører profylaktiske eller terapeutiske aktiviteter av fosfordiesterase-inhiberende forbindelser, omfatter følgende: S.M. Amer, "Cyclic Nucleotides as Targets for Drug Design", "Advances in Drug Research", bins 12, 1977, Academic Press, London, s. 1-38; I. Weinryh et al., "J. Pharm. Sei.", s. 1556-1567 (1972 ); S.M. Amer et al., "J. Pharm. Sei.", bind 64, s. 1-37 (1975); og D.N. Harris et al., "Enzyme Inhibitors as Drugs", McMillan & Co., redaktør - M. Standler, s. 127-146 (1980). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen anses å ha antimetastatisk potensiell som følge av forbindelsenes blodplate-inhiberende egenskaper.
De farmakologiske egenskaper av forbindelsene Ifølge oppfinnelsen kan påvises ved hjelp av konvensjonelle in vitro- og in vivo-biologiske prøver som f.eks. de følgende:
In vivo- inhibering av blodplateaggregering
Agglomeratmetoden ifølge Born (1) som modifisert av Mustard et al., (2), ble anvendt ved vurdering av in vitro-aktiviteten av de forskjellige foribndelse med henblikk på inhibering av adenosindisfosfat (ADP)- og kollagenindusert blodplateaggregering. Blodplaterikt plasma, PRP, ble separert ved hjelp av sentrifugering fra citratbehandlet (3,8$) kaninblod. ADP i en sluttkonsentrasjon på 0,5 jjg/ml eller 0,05 ml av en kollagensuspensjon fremstilt ifølge den av Evans et al. (3) beskrevne metode, ble anvendt for å indusere aggregering. De forskjellige prøvede forbindelser ble oppløst i dimetylsulfoksyd, DMSO, slik at 5 pl tilsatt til det blod-platerike plasma ga den ønskede prøvekonsentrasjon. Det ble foretatt bærerkontrollforsøk som ble sammenliknet med aggregering indusert i blodplaterikt plasma inneholdende forskjellige konsentrasjoner av prøveforbindelsene. Det ble oppnådd dosisresponskurver og effektiv konsentrasjon (EC50-verdier) ble beregnet. Ved denne prøve er ECsg-verdiene for dipyridamol, et klinisk nyttig antitrombogent middel, >512 pg/ml mot ADP og 245 jjg/ml mot kollagen. Resultatene for forskjellige forbindelser med formel I og XII er oppført i tabell I nedenfor.
1. G.V.R. Born, "J. Physiol.", London, 162, 67P (1962).
2. J.F. Mustard, B. Hegardt, R.C. Rowsell og R.L. MacMillan, "J. Lab. Clin. Med.", 64, 548 (1964).
3. G. Evans, M.C. Marian, M.A. Packham, E.E. Nishizawa, J.F. Mustard og E.A. Murphy, "J. Exp. Med.", 128, 877 (1968).
Inhibering av blodplateaggregering etter oral administrering Denne prøve nevnes av og til i teknikken som en ex vivo-metode og ble opprinnelig beskrevet av Fleming et al., "Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.", 199, 164 (1972). I korthet utføres prøven i det alt vesentlige som følger:
Aggregometri utføres in vitro som beskrevet ovenfor på blodplaterikt plasma oppnådd fra rotter, som er dosert enten med prøveforbindelser eller med bæreren. I alle tilfeller bestemmes aktiviteten 2 timer etter oral administrering av legemidlet i forskjellige doser ved sondeinnføring som en suspensjon i 0,9$ vann pluss noen få dråper "Tween 20". Lege-middelaktiviteten uttrykt som EDsg-verdier (dvs. den dose som er nødvendig for å inhibere den induserte aggregering med 50%) beregnes ut fra de resultater som oppnås med grupper bestående av 10 dyr som var behandlet med forskjellige doser av prøveforbindelsene, sammenliknet med spesielle kontrollgr-upper .
Ved denne prøve er ED5Q-verdien for dipyridamol større enn 100 mg/kg og er 4,9 mg/kg for anagrelid. Resultatene er anført i tabell I nedenfor for forskjellige forbindelser med formel I og formel XII nedenfor.
Inhibering av cvklisk AMP- fosfodiesterase
Denne prøve ble utført i det alt vesentlige som beskrevet av Thompson et al., "Methods in Enzymology", 38, 205-212 (1974). I korthet inkuberes tritium-merket cyklisk adenosinmonofos- fat, cAMP, med et fosfodiesterase (PDE)-enzym som er oppnådd fra humane blodplater, hvilken fosfodiesterase omdanner en del av cAMP til 5'AMP i kulturglass. Denne reaksjon avsluttes ved neddypping av glassene I et kokende vannbad, hvoretter de anbringes på is, og en mengde slangegift settes til hvert glass. Dette omdanner under en annen inkubering 5'AMP til adenosin. Ionebytterharpiks tilsettes for å binde det resterende cykliske AMP. Glassene sentrifugeres for å sedimentere harpiksen, og en del av den klare supernatant (som inneholder radioaktivt adenosin) telles i en væskescin-tillasjonsteller. cAMP-fosfodlesterase-inhiberingsaktiviteten av en prøveforbindelse bestemmes ved preinkubere PDE-enzympreparatet med prøveforbindelsen. Dosisresponsverdier oppnås og aktiviteten av prøveforbindelsen angis som den molare (M) konsentrasjon av prøveforbindelsen som inhiberer 505é av PDE-aktiviteten (ICsQ-verdier). Ved denne prøve er IC5Q-verdien av milrinon, et kjent inotropisk middel, 2 x 10"<7>molar. Resultater for forskjellige forbindelser med formel I og formel XII nedenfor er anført i tabell I nedenfor.
In vitro inotropisk aktivitet
Basisprøven er en modifikasjon av prøven som beskrevet av Anderson, "Drug Development Research", 3, 443-457 (183). I korthet avlives marsvin ved cervikal diskolasjon og hjertet blottlegges hurtig. Silketråd-bånd anbringes på venstre atria og disse fjernes fra dyrene og anbringes i vevbad, der de påvirkes elektrisk. Etter en innledende ekvilibrerings-periode behandles de angjeldende atria med propanolon i en konsentrasjon av IO-<5>molar (M). Dette undertrykker den naturlige kontraksjonskraft, men gjør også atria mere følsom overfor den positive inotropiske virkning av fosfodiesteraseinhibitorer. Et legemiddels evne til å øke kontraksjonskraften vurderes. Dosisresponskurver for prøveforbindelsene oppnås og angis prosentualt i forhold til propanololkontroll-verdien. Hvis ønskelig kan også den kronotropiske respons av høyre atria som slår spontant, også vurderes. Resultatene anføres i tabell II nedenfor for forskjellige forbindelser med formel I og formel XII nedenfor.
In vivo inotropisk aktivitet
Denne prøve utføres med fritter som følger.
Fritter, som er underkastet faste og anestetiseres, forsynes med instrumenter for undersøkelse av hemodynamiske parametre så vel som høyre ventrikulær kontraksjonskraft, idet det anvendes en Walton-Brodie åpen strain-gauge-bue. Legemidlene administreres intraduodenalt som oppløsninger i DMSO (1 ml eller mindre) og innvirkningene på myokardial kontraksjonskraft og andre parametre registreres I 60 minutter etter dosering. Endringer i kontraksjonskraft som følge av legemiddelbehandling uttrykkes som prosentvis forandring i forhold til pre-dosiskontroll.
Ved denne prøve gir milrinon en 52$ økning i RVCF (høyre ventrikulær kontraksjonskraft) ved 3 mg/kg. Resultatene for forskjellige forbindelser med formel I og formel XII nedenfor er anført i tabell II nedenfor. Som angitt ovenfor kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes ved cn terapeutisk metode for inhibering av fosfodiesterase samt blodplateaggregering i pattedyr, hvilken fremgangsmåte omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller formel XII nedenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til et pattedyr med behov for slik behandling. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også anvendes ved en terapeutisk metode for å øke den inotropiske hjerteaktivitet, hvilken metode omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller XII nedenfor, fortrinnsvis en forbindelse valgt blant gruppen: 7- fluor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b] kinolin-2-on, 8- metyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on, l,3-dihydro-7,8-dimetyl-2H-imidazo[4,5-b] kinolin-2-on, l.S-dihydro-S-klor-T-metyl-^H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-on,
8-metyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b] kinolin-2-on,
til et varmblodig dyr og herunder mennesker, som har behov for en slik behandling.
Den anvendte dosering ved de angjeldende terapeutiske metoder vil variere i avhengighet av administreringsform, den valgte spesielle forbindelse, pasienten som behandles samt den ønskede virkning. Som passende effektive doser i dyr kan det anvendes fra 0,5 til 30 mg/kg kroppsvekt oralt og fra 0,05 til 10 mg/kg kroppsvekt parenteralt (vanligvis i form av subkutan, intramuskulær eller intravenøs injeksjon). Det er åpenbart at den effektive enhetsdose til mennesker vil være fra 0,1 til 30 mg og fortrinnsvis fra 0,5 til 20 mg administrert 1-3 ganger daglig. I overensstemmelse med konvensjonell klinisk praksis kan den effektive dose bestemmes ved å administrere en forbindelse med formel I i en dose som i det alt vesentlige er mindre enn den dose av forbindelsen som anses for å være effektiv, og deretter å øke dosen trinnsvis inntil den ønskede virkning oppnås.
Ved utøvelsen av de omhandlede terapeutiske metoder administreres de aktive bestanddeler med formel I og XII nedenfor samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav fortrinnsvis sammen med en farma-søytisk akseptabel bærer, og slike preparater faller innenfor oppfinnelsens ramme. Egnede doseringsformer for oral anvendelse er tabletter, disper-gerbare pulvere, granulater, kapsler, siruper og eliksirer. Eksempler på parenterale former er oppløsninger, suspensjoner, dispersjoner, emulsjoner og liknende. Preparatene for oral anvendelse kan inneholde ett eller flere konvensjonelle tilsetningsstoffer slik som søtningsmidler, aroma-stoffer, fargestoffer og konserveringsmidler for å tilveiebringe et preparat med passende farmasøytisk eleganse. Tabletter kan inneholde den aktive bestanddel i blanding med konvensjonelle farmasøytisk akseptable drøyemidler inkludert inerte fortynningsmidler som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose og talkum, granuleringsmidler og desinte-greringsmidler slik som stivelse og algininsyre, bindemidler som stivelse, gelatin og akasia, og smøremidler som magnesiumstearat, stearinsyre og talkum. Tablettene kan være ubelagt eller belagt ved hjelp av kjente metoder for å forsinke desintegrering og absorpsjon i fordøyelseskanalen, hvorved man oppnår vedvarende virkning over lengre tidsrom. Tilsvarende kan suspensjoner, siruper og eliksirer inneholdende den aktive bestanddel i blanding med enhver av de til fremstilling av slike preparater anvendte drøyemidler slik som suspensjonsmidler (f.eks. metylcellulose, tragakant og natriumalginat), fuktemidler (f.eks. leeitin og polyoksyetylenstearat) og konserveringsmidler som etyl-p-hydroksybenzoat. Kapsler kan inneholde den aktive bestanddel alene eller i blanding med et inert, fast fortynningsmiddel slik som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat og kaolin. De injiserbare preparater formuleres i overensstemmelse med kjent teknikk og kan inneholde passende dispergerings- eller fuktemidler og suspensjonsmidler som svarer til de ovenfor nevnte.
De følgende eksempler skal belyse oppfinnelsen uten å begrense den. Alle temperaturer er angitt i *C og smeltepunktene er bestemt med et Thomas Hoover-kapillarapparat og er ukorrigert. Konvensjonelle forkortelser anvendes ved angivelse av kjernemagnetiske resonansspektra, NMR, der tetrametylsilan anvendes som intern referanse og data for kjemisk skift angis i ppm.
Eksempel 1
8- kIor- l, 3- dihydro- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on
5-[(2-klor-6-nitrofenyl)metyl"2,4-imidazolidindion (2 g, 7,4 mmol) i dimetylformamid (40 ml) hydrogeneres over 0,2 g 10% palladium pi aktivkull ved 414 kPa inntil hydrogenopptaket opphorer. Reaksjons - blandingen oppvarmes på et dampbad i 2 timer, filtreres gjennom en pute av infusoriejord og konsentreres under vakuum, hvilket gir et faststoff. Krystallisering fra metanol gir 8-klor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b] - kinolin-2-on som hydrat (1,20 g, 56%) med smeltepunkt >360°C.
Analyse beregnet for C10H6CIN3O • O.lr^O:
NMR (DMSO-d6): 7,44-7,65 (2, m), 7,69 (1, s), 7,80 (1, dd, 3Hz, 6Hz),
11,18 (1, bs), 11,70 (1, bs).
Eksempel 2
7- fluor- l, 3- dihydro- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on
5- [(5-fluor-2-nitrofenyl)metyl] -2,4-imidazolidindion (6 g, 23 mmol) i dimetylformamid (120 ml) hydrogeneres over 0,6 g 10% palladium på aktivkull ved 414 kPa inntil hydrogenopptaket er opphørt. Reaksjonsblandingen oppvarmes på et dampbad i 2,5 timer, filtreres gjennom en pute av infusoriejord og konsentreres under vakuum, noe som gir et faststoff som ble suspendert i 750 ml kokende metanol. Etter 18 timer ble den varme blandingen filtrert og oppløsningsmidlet dampet av, noe som ga et faststoff som ble oppløst i 500 ml kokende metanol, hvoretter jod (2,0 g, 7,9 mmol) ble tilsatt i to like store andeler. Etter 15 minutter ble oppløsningsmidlet dampet av og resten behandlet med en oppløsning av 10 g natriumtiosulfat i 100 ml vann og 5 g natriumkarbonat i 50 ml vann. 2,80 g sandbrunt faststoff ble avfiltrert og oppløst i 30 ml dimetylsulfoksyd. Tilsetning av diklormetan fylte ut 7-(fluor-l,3-dihydro-
Å 6
2H-imidazo[4,5-b] kinolin-2-on som hydrat-diklormetansolvat-dimetyl-sulfoksydsolvat (2,18 g, 45%) med smeltepunkt >360'C.
Analyse beregnet for C0H6FN30, 0,2H2O, 0,05CH2C12, 0,05C2H6OS:
NMR (DMSO-d6): 2,60 (bs, CH3SCH2), 5,74 (s, CH2CH2), 7,20-7,95 (4, m), 11,30 (2, bs).
Eksempel 3
8- metyl- l, 3- dihydro- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on
5-[(2-metyl-6-nitrofenyl)metyl] -2,4-imidazolidindion (5 g, 20 mmol) i dimetylformamid (200 ml) hydrogeneres over 0,5 g 10% palladium på aktivkull ved 414 kPa inntil hydrogenopptaket var opphørt. Reaksjons - blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer, filtrert gjennom en propp av infusoriejord og oppløsningsmidlet dampet av. Den faste rest ble suspendert i kokende metanol og jod (4 g, 15 mmol) ble tilsatt i fire like store andeler i løpet av 10 minutter. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 10 minutter, konsentrert i vakuum og resten behandlet med en opp-løsning av natriumtiosulfat (45 g) i vann (150 ml) og en oppløsning av natriummkarbonat (15 g) i vann (150 ml). 4,75 g uoppløselig faststoff ble filtrert fra og oppløst i 10% hydrogenklorid i metanol. Tilsetning av eter felte ut 8-metyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on som hydroklorid-hydrat (3,38 g, 71%) med smeltepunkt 350-355*C (dek.).
Analyse beregnet for C11H9N3O, HC1, 0,3H2O:
NMR (DMSO-d6): 2,62 (3, s), 7,35 (1, d, 8Hz), 7,54 (1, d, 8Hz),
7,80 (1, s), 7,83 (1, d, 8Hz), 9,72 (1, bs), 11,70 (1, bs).
Eksempel 4
7- metyl- l, 3- dihydro- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on
5-[(5-metyl-2-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion (5 g, 20 mmol) i dimetylformamid (200 ml) ble hydrogenert over 0,5 g 10% palladium på aktivkull ved 414 kPa inntil hydrogenopptaket var ferdig. Hydrogen-blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer, filtrert gjennom infusoriejord og konsentrert i vakuum. Den faste rest ble behandlet med 300 ml kokende metanol og jod (4 g, 15 mmol) ble tilsatt i to like store andeler i løpet av 10 minutter. Tilbakeløpskokingen fortsatte i ytterligere 25 minutter før oppløsningsmidlet var dampet av og resten ble behandlet med en oppløsning av 17 g natriumtiosulfat i 170 ml vann og en oppløs-ning av 10 g natrium karbonat i 100 ml vann. Det ble frafiltrert et faststoff i en mengde av 4,09 g og dette ble oppløst i 10% hydrogenklorid i metanol. Tilsetning av eter felte ut 7-metyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b] kinolin-2-on som hydroklorid-hydrat (3,60 g, 74%) med smeltepunkt
>360°C.
Analyse beregnet for C11H9N3O, HCl, 0,3H2O: NMR (DMSO-d6): 2,45 (3, s), 7,44 (1, d, 8Hz), 7,75 (2, s), 7,90(1, d, 8Hz), 11,00 (1, bs), 11,62 (1, bs). Eksempel 5 7- klor- l, 3- dihydro- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on
5-[(5-klor-2-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion (3 g, 11,1 mmol) i dimetylformamid (60 ml) ble hydrogenert over 0,3 g 10% palladium på aktivkull ved 414 kPa inntil hydrogenopptaket opphørte. Reaksjons - blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer, filtrert gjennom infusoriejord og konsentrert til ca. 10 ml. Tilsetning av diklormetan ga 7-klor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on som hydrat (1,22 g, 50%) med smeltepunkt >360°C.
Analyse beregnet for CioHaCIN<q>O, O.lHoO:
NMR (DMSO-d6): 7,46 (1, dd, 2Hz, 9Hz), 7,59 (1, s), 7,79 (1, d, 9Hz),
7,99 (1, d, 2Hz), 11,10 (1, bs), 11,50 (1, bs).
Eksempel 6
l, 3- dihydro- 6, 7- dimetyl- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on
En oppløsning av 5- [(4,5-dimetyl-2-nitrofenyl)-metyl] -2,4-imidazolidindion (3 g, 11,4 mmol) i dimetylformamid (100 ml) ble hydrogenert over 0,3 g 10% palladium på aktivkull ved 414 kPa inntil hydrogenopptaket opphørte. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad i 3 timer før filtrering gjennom infusoriejord. Avdamping av oppløsningen ga en olje som ble oppløst i 150 ml kokende metanol og behandlet med jod (2 g, 7.5 mmol) i to like store andeler i løpet av 15 minutter. Etter ytterligere 15 minutter ved tilbakeløpskoking ble oppløsningsmidlet dampet av og en oppløsning av 9 g natriumkarbonat og 9 g natriumtiosulfat i 180 ml vann ble tilsatt. Det ble filtrert av et blekgult faststoff og dette ble oppløst i 10% hydrogenklorid i metanol. Oppløsningsmidlet ble dampet av og resten krystallisert fra metanol, noe som ga l,3-dihydro-6,7-dimetyl-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on som et hydroklorid-hydrat (1,04 g, 47%) med smeltepunkt >360"C.
Analyse beregnet for C0H11N3O, HC1, 0,15HoO:
NMR (DMSO-d6): 2,36 (3, s), 2,39 (3, a), 7,70 (3, s).
Eksempel 7
l, 3- dihydro- 7, 8- dimetyl- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on (a) l, 3- dihydro- 7, 8- dimetyl- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2- on- hydroklorid.
5- [(2,3-dimetyl-6-nitrofenyl)metyl] -2,4-imidazolidindion (2,15 g, 8,2 mmol) i dimetylformamid (30 ml) ble hydrogenert over 0,2 g 10% palladium på aktivkull ved 379,5 kPa. Etter 4 timer ble det tilsatt 0,2 g 10% palladium på aktivkull og hydrogeneringen fortsatte. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen oppvarmet på et dampbad i 1,5 timer, avkjølt, filtrert gjennom infusoriejord og oppløsningsmidlet dampet av. Den faste rest ble suspendert i 100 ml kokende metanol og behandlet med 1 g jod. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert til ca. 30 ml og en
oppløsning av 10 g natriumtiosulfat og 10 g natriumkarbonat i 100 ml vann ble tilsatt. Det ble filtrert av et brunt faststoff, det ble vasket med vann og metanol og det hele ble behandlet med 10% hydrogenklorid
i metanol. Det uoppløselige brune faststoff ble suspendert i kokende metanol og filtrert, noe som ga l,3-dihydro-7,8-dimetyl-2H-imidazo[4,5-b] kinolin-2-on som et hydroklorid-hydrat (1,0 g, 49%) med smeltepunkt >360-C.
Analyse beregnet for C12H11N3O, HC1, 0.2H2O:
NMR (DMSO-d6/CF3C02H): 2,41 (3, s), 2,52 (3, s), 7,59 (2, AB, kvartett, 9Hz), 7,89 (1, s), U/50 (3, bs).
(b) l, 3- dihydro- 7, 8- dimetyl- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2- on- hydrat. 5-[(2,3-dimetyl-6-nitrofenyl)-metyl]-2,4-imidazolidin (40,18 g, 0,15 mmol) i dimetylformamid (500 ml) ble hydrogenert over 6 g 10% palladium på aktivkull ved 414 kPa. Etter 66 timer ble blandingen fortynnet med 300 ml dimetylformamid, oppvarmet til oppløsning av noe utfelt materiale, behandlet med aktivkull, filtrert gjennom infusoriejord og konsentrert. Resten ble suspendert i 2 liter kokende metanol og jod (38,7 g, 0,15 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 30 minutter. Tilbakeløpskokingen fortsatte i ytterligere 10 minutter, blandingen ble konsentrert til ca. 400 ml og en oppløsning av 60 g natriumtiosulfat og 60 g natriumkarbonat i 600 ml vann ble tilsatt. Utfellingen ble samlet, vasket med vann og metanol og triturert med 500 ml vann. Det triturerte faststoff ble samlet, suspendert i 200 ml kokende metanol, avkjølt og filtrert, noe som ga 1,3-dihydro-7,8-dimetyl-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on som hydrat (29,44 g, 88%) med smeltepunkt >310'C.
Analyse beregnet for C12<H>11<N>3O, 0.2H2O: NMR (DMSO-d6): 2,41 (3, s), 2,49 (3, s), 7,45 (2, AB, kvartett, 9Hz), 7,62 (1, s), 10,90 (1, s), 11,30 (1, bs). Eksempel 8 l, 3- dihydro- 7- klor- 6- metyl- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on
5-[(5-klor-4-metyl-2-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion (2 g, 7 mmol) i dimetylformamid (30 ml) ble hydrogenert over 0,4 g 5% platina på karbon ved 379,5 kPa inntil hydrogenopptaket opphørte. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer, konsentrert i vakuum cg resten behandlet med 90°C varm dimetylsulfoksyd. Filtrering gjennom infusoriejord og avdamping av oppløsningsmidlet ga et faststoff som ble vasket med eter og suspendert i kokende metanol. Filtrering ga l,3-dihydro-7-klo-6-metyl-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on (1,40 g, 84%) med smeltepunkt >360°C.
Analyse beregnet for C^HgC^O:
NMR (DMSO-d6): 2,45 (3, s), 7,55 (1, s), 7,72 (1, s), 7,98 (1, s).
Eksempel 9
l, 3- dihydro- 8- metoksy- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on
Denne forbindelse ble fremstilt analogt eksempel 7(b) fra 5-[ (2-metoksy-6-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion. Tittelforbindelsen oppnås som et hydrat (91%) med smeltepunkt >300°C.
Analyse beregnet for C11H9N3O2, 0.25H2O:
NMR (DMSO-d6): 3,97 (3, s), 6,88 (1, dd, 4Hz, 5Hz), 7,35-7,50 (2, in), 7,71 (1, s), 10,98 (1, bs), 11,45 (1, bs).
Eksempel 10
l, 3- dihydro- 8- klor- 7- metyl- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on
Denne forbindelse ble fremstilt analogt eksempel 2 fra 5-[(2-klor-3-metyl-6-nitrofenyl)metyl] -2,4-imidazolidindion. Tittelforbindelsen oppnås som et hydrat (55%) med smeltepunkt >360°C.
Analyse beregnet for C11H8CIN3O, 0.2H2O:
NMR (DMSO-d6): 2,50 (3, s), 7,57 (2, AB, kvartett, 8Hz), 7,69 (1, s),
11,10 (1, bs), 11,60 (1, bs).
Eksempel 11
7- klor- l, 3- dihydro- 6, 8- dimetyl- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on
JU
Denne forbindelse ble fremstilt analogt eksempel 8 fra 5-[ (2,4-dimctyl-3-klor-6-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion (70%) med smeltepunkt >300'C.
Analyse beregnet for C42<H>10CIN3O:
NMR (CF3C02H): 2,73 (3, s), 2,93 (3, s), 7,84 (1, s), 8,90 (1, s).
Eksempel 12
7- metoksy- l, 3- dihydro- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on
En oppløsning av 5-[ (2-nitro-5-metoksyfenyl)-metylen]-2,4-imidazolidindion (4,5 g, 17 mmol) i dimetylformamid (120 ml) ble hydrogenert over 0,45 g 10% palladium på aktivkull ved 414 kPa. Etter 42 timer ble blandingen filtrert gjennom infusoriejord og oppløsningsmidlet dampet av, noe som ga et brunt faststoff. En blanding av dette materialet og 150 ml metanol ble oppvarmet til tilbakeløp og jod (3,65 g, 14 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 45 minutter, avkjølt og konsentrert til 20 ml før tilsetning av en oppløsning av 10 g natriumtiosulfat og 10 g natriumkarbonat i 200 ml vann. Utfellingen ble filtrert av, suspendert i 200 ml 80 "C varmt vann og frafiltrert. Omkrystallisering fra vandig dimetylformamid ga 7-metoksy-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on (1,61 g, 43%) med smeltepunkt
>360'C.
Analyse beregnet for C11H9N3O2<:>
NMR (DMSO-d6): 3,79 (3, s), 7,10 (1, dd, 3Hz, 9Hz), 7,23 (1, d, 3Hz), 7,48 (1, s), 7,65 (1, d, 9Hz), 10,90 (1, bs), 11,32 (1, bs).
Eksempel 13
l, 3- dihydro- 6, 7- dimetoksy- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on
Denne forbindelse ble fremstilt analogt eksempel 7(b) fra 5— C (4,5-dimetoksy-2-nitr of enyl)m etyl] -2,4-imidazolidindi on. Titt elforbindelsen oppnås som et hvitt pulver (34%) med smeltepunkt >3200 C.
Analyse beregnet for C19H11N3OQ: NMR (DMSO-d6): 3,88 (6, s), 7,20 (1, s), 7,30 (1, s), 7,49 (1, s), 10,50-11,50 (2, bs). Eksempel 14 7- brom- l, 3- dihydro- 6, 8- dimetyl- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on
Denne forbindelse ble fremstilt analogt eksempel 5 fra 5- [ (2,4-dimetyl-3-brom-6-nitrofenyl)metyl] -2,4-imidazolidindion (74%) med smeltepunkt
>300'C.
Analyse beregnet for C^HiøBrN^O:
NMR (CF3C02H): 2,76 (3, s), 2,98 (3, s), 7,81 (1, s), 8,90 (1, s).
Eksempel 15
Ytterligere forbindelser med formel I fremstilles ved å redusere det passende substituerte hydantoin med formel II (oppnådd ifølge metodene A, B eller C) på analog måte med de ovenfor nevnte eksempler.
Eksempel 16
Metode A Fremstilling av hydantoinmellomprodukter med formel II, der a og b er hydrogen, ved tilpasning av metoden ifølge Conners et al. ovenfor. (a) 5- [( 2, 3- dimetyl- 6- nitrofenyl) metyl] - 2, 4- imidazolidindion (Rj = H, R2= R3= CH3).
Trinn 1. Dietyl- 2-( acetylamino)- 2- [( 2, 3- dimetyl- 6- nitrofenyl) metyl] - propandioat
Natrium (3,38 g, 0,15 g atom) ble oppløst i 600 ml etanol og dietylacet-amidoalonat (29,04 g, 0,13 mol) ble tilsatt i en porsjon. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og en oppløsning av 2,3-dimetyl-6-nitrobenzylklorid (26,70 g, 0,13 mol) i 30 ml etanol ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer, omrørt ved romtemperatur i 12 timer og så konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. De forenede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdampet, noe som ga en viskøs olje som ble filtrert gjennom en propp av silikagel 15,24 cm x 3,81 cm under anvendelse av dietyleter som elueringsmiddel. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten oppløst i diklormetan og fortynnet med heksan, noe som ga dietyl-2- (acetylamino) -2- [ (2,3-dimetyl-6-nitrof enyl) -metyl] propandioat (28,90 g, 56%). Et annet utbytte (2,3 g, 4%) ble deretter samlet, smeltepunkt 112-113°C. Spektrale data stemte overens med den antatte struktur.
Trinn 2. DL- 2, 3- dimetyl- 6- nitrofenylalanin, hydroklorid
En blanding av dietyl-2-(acetylamino)-2- [(2,3-dimetyl-6-nitrofenyl)metyl] - propandioat (28,75 g, 75 mmol), 150 ml konsentrert saltsyreoppløsning og 150 ml vann ble oppvarmet under tilbakeløp. Etter 19 timer ble opp-løsningsmidlet dampet av og den faste rest oppløst i ca. 150 ml metanol. Tilsetning av ca. 800 ml dietyleter felte ut DL-2,3-dimetyl-6-nitrofenylalanin, hydroklorid-hydrat (16,50 g, 79%) med smeltepunkt 215-217 °C (dek.), som oppviste spektraldata i overensstemmelse med den antatte struktur.
Analyse beregnet for CnH^HoC^, HC1, O^SHoO:
Trinn 3. DL- N-( aminokarbonyl)- 2, 3- dimetyl- 6- nitrofenylalanin Kaliumcyanat (17,5 g, 0,21 mol) ble satt til den omrørte oppløsning av DL-2,3-dimetyl-6-nitrofenylalanin, hydroklorid (15 g, 0,05 mol) i 125 ml vann. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 30 minutter, avkjølt og surgjort med 2N saltsyreoppløsning. Utfellingen ble filtrert av, vasket med vann og tørket i luft, noe som DL-N-(aminokarbonyl)-2,3-dimetyl-6-nitrofenylalanin som et hydrat (16,0 g, 100%) med smeltepunkt 223-224 °C (dek.). Spektraldata var i overensstemmelse med den antatte struktur.
Analyse beregnet for C12<H>15<N>3O5, 0,2H2O:
Trinn 4. 5- [ ( 2, 3- dimetyl- 6- nitrofenyl) metyl] - 2, 4- imidazolididion
En blanding av DL-N-(aminokarbonyl)-2,3-dimetyl-6-nitrofenylalanin-hydrat (15,5 g, 50 mmol) og 200 ml 10% hydrogenklorid i 200 ml etanol ble oppvarmet til tilbakeløp i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml metanol og filtrert, noe som ga 5- [(2,3-dimetyl-6-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion (3,35 g).
Konsentrasjon av moderluten ga et faststoff som ble suspendert i metanol og filtrert, noe som ga et andre utbytte på 3,76 g. Det totale utbyttet var 7,20 g, 50%. Krystallisering av en prøve fra metanol ga tittelmellomproduktet i analytisk renhet som hydrat med smeltepunkt 172-174° C, hvilket produkt oppviste spektraldata i overensstemmelse med den antatte struktur.
Analyse beregnet for<C>12<H>13<N>3O4, 0.2H2O:
(b) 5- [( 2- klor- 6- nitrofenyl) metyl] - 2, 4- imidazolidindion (Rj = R2= H, R3= Cl).
En blanding av DL-N-(aminokarbonyl)-2-klor-6-nitrofenylalanin (6,16 g, 21 mmol) som er fremstilt fra 2-klor-6-nitrobenzylklorid ifølge ovenfor nevnte trinn 1, 2 og 3, 70 ml konsentrert saltsyre og 70 ml vann, ble oppvarmet på et dampbad. Etter 45 minutter ble blandingen avkjølt, filtrert og faststoffet ble vasket med vann og tørket i luft, noe som ga 5-[(2-klor-6-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion (4,90 g, 85%), som ble anvendt uten ytterligere rensing. En analytisk prøve ble fremstilt ved oppløsning av en prøve av 0,6 g urent materiale i 30 ml kokende etanol og tilsetning av eter for utfelling av 0,48 g rent materiale, smeltepunkt 210-212"C (dek.). Spektraldata var i overensstemmelse med den antatte struktur.
Analyse beregnet for C1QH8CIN3O4<:>
(c) 5- [( 5- fluor- 2- nitrofenyl) metyl] - 2- imidazolidindion (R^= R3= H, R2= F).
Fremstilles ut fra 5-fluor-2-nitrobenzylklorid ifølge metode A, smeltepunkt 186-188°C fra metanol.
Analyse beregnet for CiQrl<g>F^C^: (d) 5- [( 2- metyl- 6- nitrofenyl) metyl] - 2, 4- imidazolidindion (Rj = R2= H, R3= CH3).
Fremstilles ut fra 2-metyl-6-nitrobenzylklorid ifølge metode A, smeltepunkt 225-226°C (dek.) fra etanol.
Analyse beregnet for CiiHiiN-jOa: (e) 5[ ( 5- metyl- 2- nitrof enyQmetyl] - 2, 4- imidazolidindion (Rj = R3= H, R2= CH3).
Fremstilles ut fra 5-metyl-2-nitrobenzylklorid ifølge metode A, smeltepunkt 222-225° C (dek.) fra etanol.
(f) 5 [ ( 5- klor- 2- nitrofenyl) metyl] - 2, 4- imidazolidindion (R^= R3= H, R2= Cl).
Fremstilles ut fra 5-klor-2-nitrobenzylklorid ifølge metode A, smeltepunkt 184-186°C fra vandig HC1.
Analyse beregnet for CiøHgCl^C^:
(g) 5- [ ( 4, 5- dimetyl- 2- nitrofenyl) metyl] - 2, 4- imidazolidindion (R3= H, Ri = R2= CH3).
Fremstilles ut fra 4,5-dimetyl-2-nitrobenzylklorid ifølge metode A, smeltepunkt 248-249°C (dek.) fra etanol.
M etode B Fremstilling av hydantoinmellomprodukter med formel II der a og b er hydrogen. (a) 5 [ ( 5- klor- 4- metyl- 2- nitrofenyQmetyl] - 2, 4- imidazolidindion (R! = CH3, R2= Cl, R3= H).
Trinn 1. Etyl- 4- [( 5- klor- 4- metyl- 2- nitrofenyl) metyl] - 2, 5- dioksoimidazolidin- 4- karboksylat.
Etyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-karboksylat, natriumsalt (15,50 g, 80 mmol) oppnådd ifølge Carner et al., "J. Org. Chem." 20, 2003-2005 (1964) ble satt til en oppløsning av 5-klor-2-nitrobenzylklorid (17,57 g, 80 mmol) i etanol (250 ml) og blandingen ble kokt under tilbakeløp under argon-atmosfære i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble dampet av, resten fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. De forene ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, noe som ga et faststoff som ble oppløst i diklormetan. Tilsetning av heksan felte ut etyl-4-[(5-klor-4-metyl-2-nitrofenyl)metyl] -2,5-dioksoimidazolidin-4-karboksylat (12,35 g, 43%), smeltepunkt 176-178° C som oppviste spektraldata i overensstemmelse med den antatte struktur.
Analyse beregnet for C^H^Clr^Ofc:
Trinn 2. 5- [ ( 5- klor- 4- metyl- 2- nitrofenyl) metyl] - 2, 4- imidazolidindion.
En blanding av etyl-4-[(5-klor-4-metyl-2-nitrofenyl)metyl] -2,5-dioksoimidazolidin-4-karboksylat (11,85 g, 33 mmol), konsentrert saltsyre (175 ml) oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble utfellingen filtrert av, vasket med vann og tørket i vakuum ved 78 °C, noe som ga 5-[(5-klor-4-metyl-2-nitrofenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion (8,76 g, 95%), smeltepunkt 211-214°C som oppviste spektraldata i overensstemmelse med den antatte struktur.
Analyse beregnet for CuH<i>()ClN304<:> (b) 5- [ ( 2- metoksy- 6- nitrofenyl) metyl] - 2, 4- imidazolidindion (Rj = R2= H, R3= CH30).
Fremstilles ut fra 2-metoksy-6-nitrobenzylbromid ifølge metode B, smeltepunkt 193-194° C. (c) 5- [ ( 6- klor- 5- metyl- 2- nitrofenyl) metyl] - 2, 4- imidazolidindion (Rj = H, R2= CH3, R3= Cl).
Fremstilles ut fra 2-klor-3-metyl-6-nitrobenzylbromid ifølge metode B, smeltepunkt 203-205 °C. (d) 5- [ 2, 4- dimetyl- 3- klor- 6- nitrofenyl) metyl] - 2, 4- imidazolidindion (R! = R3= CH3, R2= Cl).
Fremstilles ut fra 2,4-dimetyl-3-klor-6-nitrobenzylbromid ifølge metode B, smeltepunkt 200-201 °C. (e) 5- [( 4, 5- dimetoksy- 2- nitrofenyl) metyl] - 2, 4- imidazolidindion (Ri = R2= CH30, R3= H).
Fremstilles ut fra 4,5-dimetoksy-2-nitrobenzylbromid ifølge metode B, smeltepunkt 207-208° C. (f) 5- [ ( 2, 4- dimetyl- 4- brom- 6- nitrofenyl) metyl] - 2, 4- imidazolidindion (Ri = R3= CH3,R2=Br).
Fremstilles ut fra 2,4-dimetyl-3-klor-6-nitrobenzylklorid ifølge metode B, smeltepunkt 199-201 °C.
Eksempel 18
Metode C Fremstilling av hydantoinmellomprodukter med formel II, der a og b sammen utgjor en kovalent binding ved tilpasning av metoden ifolge Billek, supra. (a) 5- [( 2- nitro- 5- metoksyfenyl) metylen] - 2, 4- imidazolidindion (Ri = R3= H, R2= CH30).
En blanding av 5-metoksy-2-nitrobenzaldehyd (10,0 g, 55 mmol), imidazo-lidin-2,4-dion (5,52 g, 55 mmol), smeltet natriumacetat (4,53 g, 55 mol) og eddiksyreanhydrid (75 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt og det ble tilsatt 30 ml vann, noe som ga en eksoterm reaksjon. Blandingen ble fortynnet ytterligere med 270 ml vann tilsatt porsjonsvis i løpet av 15 minutter og ble deretter ekstrahert med 2 x 100 ml diklormetan. De forenede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, noe som ga acylert 5- [ (2-nitro-5-metoksyfenyl)-metylen] -2,4-imidazolidindion som en olje, som ble anvendt som følger uten ytterligere rensing. Oljen ble oppløst i 150 ml metanol og det ble tilsatt 4N natriumhydroksydoppløsning (150 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, surgjort til pH = 2 med 2N HC1 og en brun utfelling ble filtrert av, vasket med vann og tørket i luft. Dette materialet ble suspendert i metanol og filtrert, noe som ga 5- [(2-nitro-5-metoksyfenyl)-metylen]-2,4-imidazolidindion (8,0 g, 55%), smeltepunkt 294-295°C (dek.), hvilket produkt oppviste spektraldata i overensstemmelse med den tillagte struktur.
Eksempel 19
Fremstilling av forbindelser med formel IIA, der a og b er hydrogen. Generell fremgangsmåte En oppløsning av nitro-hydantoin med formel II i en mengde av 8 mmol og i 60 ml dimetylformamid ble hydrogenert over 0,4 g 10% palladium på aktivkull ved 414 kPa. Etter opphor av hydrogenopptaket ble blandingen filtrert gjennom infusoriejord og oppløsnings-midlet dampet av under redusert trykk. Resten består av amino-hydantoin med formel IIA som kan anvendes for å fremstille forbindelsen med formel IIB uten ytterligere rensing. Hvis ønskelig kan resten renses ytterligere på konvensjonell måte slik som ved triturering eller krystallisering fra et passende oppløsningsmiddel.
Forbindelsene i tabellen nedenfor kan fremstilles ifølge denne metode ut fra det tilsvarende nitro-hydantoin med formel II.
Triturert fra dietyleter, 90% utbytte, smeltepunkt 308-310'C (dek.). NMR-spektre indikerer partielt dimetylformamidsolvat.
Analyse beregnet for C11H13N3<O>2, 0,2 C3H7NO:
Eksempel 20
Fremstilling av l, 3, 9, 9a- tetrahydro- 2H- imidazo [ 4, 5- b] kinolin- 2- on-mellomprodukter med formel HB
Generell fremgangsmåte. En blanding av amino-hydantoin med formel IIA, der a og b er hydrogen (16 mmol) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (0,25 g) i metanol (180 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp under en inert atmosfære, f.eks. argon, i en 1 time. Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk gir tetrahydrokinolin med formel HB. Rensing utføres på konvensjonell måte slik som krystallisering eller triturering av resten fra oppløsningsmidlet slik som metanol, eter og liknende. Hvis ønskelig kan syreaddisjonssalter av tetrahydrokinolin med formel HB fremstilles ved å surgjøre resten i et passende oppløsningsmiddel.
Forbindelsene i tabellene nedenfor kan fremstilles ifølge denne fremgangsmåte ut fra det tilsvarende aminohydantoin med formel IIA der a og b er hydrogen.
42
Surgjoring av resten med metanolisk hydrogenklorid og utfelling av dietyleter ga et 62% utbytte av 8-metyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo-[4,5-b]kinolin-2-on-hydroklorid-hydrat, smeltepunkt 220-225'C (dek.).
Analyse beregnet for CUH11N3O, HC1, 0,55 H2O: C 53,36 H 5,33 N 15,97 H20 4,00
Funnet: C 53,03 H 5,44 N 16,74 H20 3,49
NMR (DMSO-d6): 2,29 (3, s), 2,78 (1, t, J=15Hz), 3,30 (1, dd, J=15Hz, J'=8Hz), 4,92 (1, dd, J=15Hz, J'=8Hz), 7,15-7,60 (3, m), 9,20 (1, bs), 9,80 (2, bs).
Eksempel 21
Fremstilling av l, 3- dihydro- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2- oner med formel I ut fra l, 3, 9, 9a- tetrahydro- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2- on- mellomprodukter med formel HB
Generell fremgangsmåte. Jod (0,63 g, 2,5 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i 30 sekunder til en suspensjon av l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo-[4,5-b] kinolin-2-on med formel IIB (2,5 mmol) i tilbakelopskokende metanol. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 minutter, avkjølt, konsentrert til ca. 5 ml og behandlet med en oppløsning av 1 g natriumtiosulfat og 1 g natriumkarbonat i 20 ml vann under kraftig omrøring. Det uoppløselige produkt ble samlet, vasket med vann og tørket. Andre konvensjonelle rensemetoder kan anvendes slik som konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk og triturering av resten med et passende oppløsningsmiddel som vann, laverealkanoler osv.
Hvis ønskelig kan syreaddisjonssalter av produkter med formel I fremstilles ved surgjøring av resten i et passende oppløsningsmiddel. Ved f.eks. å behandle 8-metyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b] kinolin-2-on med jod som ovenfor og å oppløse det uoppløselige produkt i en 10
%-ig metanolisk hydrogenkloridoppløsning fulgt av tilsetning av dietyleter, ble det i 72% utbytte oppnådd 8-metyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on-hydroklorid med smeltepunkt 360-363° C.
NMR (DMSO-d6): 2,63 (3, s), 7,33 (1, d, J=8Hz), 7,50 (1, t, J=Hz, 7,76 (1, s), 7,82 (1, d, J=8Hz), 11,60 (1, s), 11,90 (2, bs).
Ytterligere detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Formel XII nedenfor redefinerer omfanget av foreliggende oppfinnelse til å omfatte forbindelser med formel I og ytterligere tilsvarende forbindelser. Formel XII innarbeider især forbindelser der "imidazo-2-on-heteroring"-fragmentet i formel I kan inneholde en laverealkylsubstituent (fortrinnsvis metylsubstituent) i 1-stilling i stedet for hydrogen. Videre er betydningen av Ri-substituenten utvidet til også å omfatte trifluormetyl. Foreliggende oppfinnelse angår således en forbindelse med formel XII.
der
Ri betyr halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller trifluormetyl,
R2 betyr hydrogen, halogen, laverealkyl eller laverealkoksy,
R3 betyr hydrogen, halogen, laverealkyl eller laverealkoksy og
R4 betyr hydrogen eller laverealkyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det er åpenbart at tidligere anførte formel I-referanser i det foreliggende også skal omfatte formel XII-forbindelser.
En foretrukket gruppe forbindelser er slike med formel XII, der R]_, R2og R3er bundet til henholdsvis 6-, 7- og 8-stillingen og aller helst en gruppe av den type der Rj, R2og R3er bundet som anført og R4er hydrogen.
Forbindelsene med formel XII oppnås ved fremgangsmåten anført for forbindelser med formel I. Således oppnås forbindelsene med formel XII
der R\betyr halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller trifluormetyl, R2betyr hydrogen, halogen, laverealkyl eller laverealkoksy, R3betyr hydrogen, halogen, laverealkyl eller laverealkoksy og R4betyr hydrogen eller laverealkyl ved en fremgangsmåte som karakteriseres ved at man
(a) reduserer et substituert hydantoin med formel XIII
der a og b er hydrogen eller sammen utgjør en kovalent binding, og der Rj, R2, R3og R4har den ovenfor angitte betydning, og
(b) hvis ønskelig behandler det reduserte materialet med en oksydasjonsmiddel slik som jod.
Den ovenfor angitte fremgangsmåte er analog med den tidligere beskrevne fremgangsmåte omfattende reduksjon av et hydantoin med formel II og eventuelt behandling av redusert materiale med et oksydasjonsmiddel slik som jod. I overensstemmelse med dette utføres reduksjonen av hydantoinmellomprodukter med formel XIII ved konvensjonelle kjemiske eller katalytiske metoder. F.eks. kan hydantoinet med formel XIII reduseres kjemisk ved behandling med hydrogenjodid og rødt fosfor i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge Kozak et al., ovenfor. Katalytisk hydrogenering foretrekkes spesielt og utføres med en overgangsmetallkatalysator, fortrinnsvis palladium på karbon, i et passende reaksjonsinert oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid. Reduksjonen utføres ved romtemperatur og når hydrogenopptaket i det alt vesentlige er ferdig, oppvarmes reaksjonsblandingen og filtreres eller oppvarmes eventuelt til ca. 100 °C i et tidsrom på 1-4 timer før filtrering. I enkelte tilfeller består resten som er oppnådd ved konsentrering av filtratet, hovedsakelig av det ønskede produkt med formel XII, som er frembrakt ved lett forløpende ringslutning og aromatisering under dannelse av det kondenserte kinolinringsystem. I andre tilfeller består resten hovedsakelig av det ikke-ringsluttede aminohydantoin med formel XIIIA (der a og b, Rj, R2, R3, R4har den ovenfor angitte betydning), som fremkommer ved reduksjon av nitrohydantoin med formel XIII eller l,2,9,9a-tetrahydro-kinolinmellomproduktet med formel XIIIB (hvori Rj, R2, R3og R4har den ovenfor angitte betydning). I andre tilfeller består resten hovedsakelig av en blanding av mellomproduker med formel XIIIA, XIIIB sammen med det ønskede produkt med formel XII. Uten å ønske å være bundet av noen spesiell teori, antas transformasjonen av et nitro-hydantoin med formel XIII til produktet med formel XII å innebære reduksjon av nitrogruppen og den olefiniske dobbeltbinding til det tilsvarende amin med formel XIIIA, der a og b er hydrogen. Ringslutningen følger etter eller skjer samtidig til dannelse av produket med formel XII eller l,3,9,9a-tetrahydrokinolin-mellomproduktet med formel XIIIB som aromatiseres ved dehydrogenering.
I de tilfeller der reaksjonen er ufullstendig, behandles resten med et oksydasjonsmiddel slik som jod i et alkanoloppløsningsmiddel slik som metanol eller dimetylformamid eller liknende ved tilbakeløpstemperatur. Under disse forhold forløper ringslutningen av aminer med formel XIIIA til produktene med formel XII eller tetrahydrokinolin-mellomproduktene med formel XIIIB, idet de sistnevnte oksyderes til de ønskede 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-oner med formel XII. Forbindelsene med formel XIIIA og XIIIB er omfattet av foreliggende oppfinnelse. Når jod anvendes, isoleres produktet med formel XII på baseform ved sekvensiell behandling av reaksjonsblandingen med vandig natriumtiosulfat og alkalimetallkarbonat slik som natriumkarbonat. Omdanning av baseformen til farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter skjer på konvensjonell måte.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel XII karakteriseres ved at man
(a) alkylerer en tioforbindelse med formel XIV
der Rj, R2, R3og R4har den ovenfor angitte betydning, med R5X, der R5X er laverealkyl og X betyr en avspaltbar gruppe slik som mesylat, tosylat, fosfat, sulfat og halogen, fortrinnsvis klor eller brom, under dannelse av en alkylert tioforbindelse med formel XV
(b) og deretter hydrolyserer forbindelsen med formel XV, fortrinnsvis under sure betingelser, under dannelse av forbindelsen med formel XII.
Med hensyn til fremstilling av hydantoiner med formel XIII, der a og b utgjør en kovalent binding, kan fremgangsmåten som beskrevet av Billek, ovenfor, anvendes.
Videre kan hydantoiner med formel XIII oppnås ved omsetning av et hydantoin-5-fosfonat med formel XVI, der R4betyr hydrogen eller laverealkyl, med et 2-nitrobenzaldehyd med formel IX' (der R^ R2og R3har den ovenfor i forbindelse med formel XII anførte betydning), hvilket belyses med følgende reaksjonsskjema:
Metode D
Omsetningen utføres bekvemt ved romtemperatur ved tilsetning av fosfonater (XVI) til en molekylær ekvivalent av natrium oppløst i et alkanoloppløsningsmiddel slik som etanol, fulgt av tilsetning av benz- aldehydet (IX', der Rj, R2og R3har den i forbindelse med formel XIII anførte betydning). Kun et relativt kort tidsrom er nødvendig for at reaksjonen skal være ferdig (f.eks. 0,5 til 7 timer), og hydantoinet (XII hvori a + b = en kovalent binding) isoleres ved at man konsentrerer reaksjonsblandingen og vasker resten med vann. De således oppnådde hydantoinderivater (XIII, der a + b = kovalent binding) består ofte av en blanding av geometriske isomerer der den overveiende isomer inneholder vinylprotonet (der dette er tilstede) som gir resonans i det nedre området av NMR-spekteret. Ved den foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel XII ut fra hydantoiner (XIII hvori a + b = kovalent binding) er det likegyldig hvilken isomer som anvendes, da dobbeltbindingen reduseres.
Når det gjelder fremstilling av l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b] kinolin-2-tioner med formel XIV anvendes følgende omsetninger:
Metode E
I trinn 1 i metode E kondenseres aldehydet (XVII, der Rj, R2og R3har den i forbindelse med for XIV anførte betydning) med R4~2-tiohydantoin (XVIII, der R4er hydrogen eller laverealkyl) i vandig etanol eller morfolin eller piperidin ved dampbadtemperatur. I trinn 2 fjernes beskyttelsen for aminfunksjonen i XIX ved oppløsning av materialet i ren trifluoreddiksyre i nærvær av anisol under dannelse av anilin-mellomproduktet XX. Ringslutning av XIX ble utført ved behandling med pyridiniumtosylat i difenyleter ved 180 "C under dannelse av tionet XIV.
En variant av metode E medfører erstatning av R4~tiohydantoinet i trinn 1 med hydantoin og kondensering med fosfonat XVI. Etterfølgende hydrolyse, trinn 2, og ringslutning, trinn 3, gir de angjeldende forbindelser med formel XII. F.eks. gir følgende rekke reaksjoner 1,3-dihydro-7,8-dimetyl-2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-on:
Eksempel 22 7- brom- l, 3- dihydro- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on
Trinn 1 N- [2_ [ ( 2, 4- diokso- 5- imidazolidinyl) metyl] fenyl] acetamid- hydrat N- [2- [ (2,4-dioksoimidazolidin-5-yliden)metyl] fenyl] acetamid som er oppnådd ved at man kondenserer 2-acetamidobenzaldehyd med fosfonat (XVI) (47 g, 0,19 mol) i 400 ml dimetylformamid ble hydrogenert ved 345 kPa over 3 g 10% palladium på aktivkull. Etter 7 timer ble blandingen filtrert gjennom kiselgur, oppløsningsmdlet ble dampet av og resten triturert med 100 ml vann. Etter henstand over natt ved 5°C samlet man faststoffet ved filtrering, vasket det med kaldt vann og det hele i vakuum ved 80°C, noe som ga N-[2-(2,4-diokso-5-imidazolidinyl)metyl] - fenyl] acetamid (47,15 g, 100%) som ble anvendt i trinn 2 uten ytterligere rensing. En analytisk prøve av hydratet ble renset ved krystallisering fra vandig etanol og hadde smeltepunkt 200-202 "C.
Analyse beregnet for C10H13N3OQ, 0,09 HoO:
Trinn 2. N- [4-brom- [ ( 2, 4- diokso- 5- imidazolidinyl) metyl] fenyl] acetamid Borm (23,26 g, 0,146 mol) i 10 ml eddiksyre ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av N-[2-[(2,4-diokso-5-imidazolidinyl)metyl] fenyl] - acetamid (34,24 g, 0,139 mol) natriumacetat (12,54 g, 0,153 mol) i 300 ml eddiksyre ved 654 C. Blandingen ble omrørt ved 65 °C i 18 timer, i hvilket tidsrom det oppsto en kraftig utfelling. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med 1 liter vann og natriumsulfittoppløsning (tilsetning inntil bromfargen forsvant) og filtrert, noe som ga et hvitt faststoff i en mengde av ca.
17 g. Filtratet ble konsentrert i vakuum, noe som ga et hvitt faststoff som ble triturert med 100 ml og filtrert, noe som ga ytterligere 17 g av materialet. De forenede faststoffer ble vasket med dietyleter og tørket i vakuum ved 50°C, noe som ga N-[4-brom-2-[2,4-diokso-5-imidazolidinyl)-metyl] fenyl] acetamid (30,78 g, 94%), som ble anvendt i trinn 3 uten ytterligere rensing. En analytisk prøve fremstilt ved krystallisering fra etanol hadde smeltepunkt 216-220° C.
Trinn 3. 5-[( 2- amino- 5- bromfenyl) metyl]- 2, 4- imidazolidindion
En blanding av N-[4-brom-2-C(2,4-diokso-5-imidazolidinyl)metyl] fenyl]-acetamid (30,78 g, 94 mmol), etanol (375 ml) og 10% saltsyreoppløsning (190 ml) ble kokt under tilbakeløp i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til 5°C og 18,85 g faststoff ble filtrert av. Filtratet ble konsentrert i vakuum, nøytralisert med natriumbikarbonatoppløsning, utfellingen avfiltrert og blandet med 15 ml etanol og 10 ml 10 %-ig saltsyreoppløs-ning. Etter 1,5 timers tilbakeløpskoking ble blandingen avkjølt og filtrert, noe som ga ytterligere 1,5 g materiale som ble forenet med det tidligere isolerte materialet, noe som ga 5- [(2-amino-5-bromfenyl)metyl] -2,4-imidazolidindion (20,53 g, 77%), smeltepunkt >310"C.
Trinn 4. 7- brom- l, 3- dihydro- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on
Jod (8,93 g, 0,35 mmol) ble satt på en gang til en oppløsning av 5-[(2-amino-5-bromfenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion (10,00 g, 35 mmol) i 150 ml dimetylformamid under tilbakeløpsbetingelser. Etter 5 minutter ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 300 ml vann, hvoretter natriumsulfittoppløsning ble tilsatt inntil oppløsningen var fargeløs. pH-verdien ble så innstilt til 9 ved tilsetning av 10 %-ig natriumkarbonatoppløsning og faststoffet ble filtrert av, vasket med vann og etanol og tørket i vakuum ved 78*C over natt, noe som ga 7-brom-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on (8,45 g, 90%), smeltepunkt >310'C.
NMR (DMSO-d6): S 7,61 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromatisk H), 7,62 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=9Hz), 8,15 (1H, d, J=2Hz).
Eksempel 23
l, 3- dihydro- 7-( l- metyletoksy)- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on Denne forbindelse (tidligere fremstilt ifølge eksempel 15-6) fremstilles analogt eksempel 12 ut fra 5-[ [5-(l-metyletoksy)-2-nitro] metylen]-2,4-imidazolidindion (39%), smeltepunkt >320°C. NMR (DMSO-d6): S 1,34 (6H, d, J=5,5Hz, 4,68 (1H, m, OCH), 7,16 (1H, d, J=9Hz, aromatisk H orto til -0-), 7,35 (1H, s), 7,59 (1H, s, aromatisk H orto til NCO), 7,76 (1H, d, J=9Hz, aromatisk H orto til -0-), 11,04 (1H, bs, NH), 11,45 (1H, bs, NH). Eksempel 24 l, 3- dihydro- 6, 7, 8- trimetoksy- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2-on
Denne forbindelse fremstilles analogt eksempel 12 ut fra 5- [4,5,6-trimetoksy-2-nitrofenyl)metylen] -2,4-imidazolidinndion (61% utbytte), smeltepunkt >320°C.
NMR (DMSO-d6) S 3,83 (3H, s, OCH3), 3,90 (3H, s, OCH3), 3,95 (3H, s, OCH3), 7,08 (1H, s, aromatisk H orto til OCH3), 7,51 (1H, s, aromatisk H orto til NCO), 10,89 (1H, s, NH), 11,42 (1H, s, NH).
Eksempel 25
l, 3- dihydro- 6-( trifluormetyl)- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2- oner (a) 2-( metyltio)- 6-( trifluormetyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] kinolin En suspensjon av l,3-dihydro-6-(trifluormetyl)-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-tion (0,53 g, 2 mmol) i 5 ml metanol ble behandlet med 0,18 g 50 %-ig vandig natriumhydroksyd, noe som ga en oppløsning som ble avkjølt i et isbad. Metyljodid (0,3 g, 0,13 ml, 2,1 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 90 minutter før filtrering. Faststoffet ble vasket med metanol og tørket i luft, noe som ga 2-(metyltio)-6-(trifluormetyl)-lH-imidazo[4,5-b]kinolin (0,34 g, 61%), smeltepunkt >270*C. NMR (DMSO-d6): S 2,81 (3H, s, S-CH3), 7,70 (1H, dd, J=8,5Hz, J'=2Hz, aromatisk H orto til CF3), 8,29 (2H, m, aromatisk H), 8,46 (1H, s, aromatisk H orto til N-C-SMe) og 13,30 (1H, bs, NH). (b) 1, 3- dihydro- 6- ( trif luormetyl) - 2H- imidazo [ 4, 5- b] kinolin- 2-on En blanding av 2-(metyltio)-6-(trifluormetyl)-lH-imidazo[4,5-b] kinolin (1,77 g, 6 mmol), 25 ml eddiksyre , og 25 ml 3N saltsyreoppløsning ble oppvarmet på et dampbad i 4 timer. Oppløsningen ble fortynnet med 250 ml varmt vann, avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert, noe som ga et andre utbytte. Faststoffene ble blandet med 25 ml eddiksyre og 25 ml 3N saltsyreoppløsning og blandingen ble oppvarmet på et dampbad over natt. Blandingen ble fortynnet med 250 ml varmt vann, avkjølt, faststoffet ble samlet og tørket i vakuum, noe som ga l,3-dihydro-6-(trifluormetyl)-2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-on (1,38 g, 83%), smeltepunkt >250'C. Eksempel 26 l, 3- dihydro- l, 8- dimetyl- 2H- imidazo [ 4, 5- b] kinolin- 2-on
Denne forbindelse som ble oppnådd som et partielt hydrat av hydro-kloridsaltet, ble fremstilt analogt eksempel 7b ut fra l-metyl-5-[(2-metyl-6-nitrofenyl)metylen]-2,4-imidazolidindion (49% utbytte), smeltepunkt 340- 341 ' C (dek.).
Analyse beregnet for C12<H>11<N>3O, HC1, O.lr^O:
NMR (DMSO-d6): S 2,66 (3H, s, aromatisk CH3), 3,41 (3H, s, N-CH3), 7,29 (1H, d, J=7Hz, aromatisk H orto til CH3), 7,45 (1H, t, J=7Hz, aromatisk H meta til CH3), 7,71 (1H, d, J=7Hz, aromatisk H para til CH3), 7,87 (1H, s, aromatisk H orto til NH-CO).
Eksempel 27
l, 3- dihydro- l, 7- dimetyl- 2H- imidazo [ 4, 5- b] kinolin- 2-on
Denne forbindelse fremstilles analogt eksempel 7b ut fra l-metyl-5-[(5-metyl-2-nitrofenyl) metylen]-2,4-imidazolidindion (46% utbytte), smeltepunkt >320'C.
Analyse beregnet for C12H11N3O, O.CtørbO:
NMR (DMSO-d6): 5 2,46 (3H, s, aromatisk CH3), 3,35 (3H, s, N-CH3), 7,35 (1H, d, J=7Hz, aromatisk H orto til CH3), 7,62 (1H, s, aromatisk H), 7,65 (1H, s, aromatisk H), 7,70 (1H, d, J=7Hz, aromatisk H meta til CH3).
Eksempel 28
l, 3- dihydro- 7- metoksy- l- metyl- 2H- imidazo [ 4, 5- b] kinolin- 2-on
Denne forbindelse, som oppnås som et partielt hydrat, fremstilles analogt eksempel 7b ut fra 5- [(5-metoksy-2-nitrofenyl)-metylen] -l-metyl-2,4-imidazolidindion, (54% utbytte), smeltepunkt >310*C. Analyse beregnet for C12<H>11<N>3O2, 0.02H2O: C 62,77 H 4,85 N 18,30 H20 0,157 Funnet: C 62,43 H 4,85 N 18,14 H20 0,094
NMR (DMSO-d6): S 3,34 (3H, s, NCH3), 3,86 (3H, s, OCH3), 7,18 (1H, d, J=9Hz, aromatisk H orto til OCH3), 7,30 (1H, s, aromatisk H orto til OCH3), 7,66 (1H, s, aromatisk H, s, orto til NHCO), 7,71 (1H, d, J=9Hz, aromatisk H meta til OCH3).
Eksempel 29
l, 3- dihydro- l, 7, 8- trimetyl- 2H- imidazo [ 4, 5- b] kinolin- 2-on
Denne forbindelse fremstilles analogt eksempel 7b ut fra 5- [(2,3-dimetyl-6-nitrofenyl) metylen] -2,4-imidazolidindion, (73% utbytte), smeltepunkt >300°C (krystallisert fra dimetylacetamid). Analyse beregnet for C13H13<N>30: C 68,70 H 5,77 N 18,49 Funnet: C 68,36 H 5,78 N 18,46
NMR (DMSO-d6): S 2,42 (3H, s, CH3), 2,55 (3H, s, CH3), 3,39 (3H, s, N-CH3), 7,34 (1H, d, J=8,5Hz, aromtisk H orto til CH3), 7,57 (1H, d, J=8,5Hz, aromatisk H meta til CH3), 7,86 (1H, s, aromatisk H orto til NCO), 11,62 (1H, s, NH).
Eksempel 30
Metode D Fremstilling av hydantoin-mellomproduktet med formel XIII, der a og b sammen utgjør en kovalent binding, ved omsetning av substituerte 2-nitrobenzaldehyder med formel IX' (IX; 4-Rj, 5-R2, 6-R3) med et hydantoin-5-fosfonat (a) 5- [( 2, 3- dimetyl- 6- nitrofenyl) metylen3 - 2, 3- imidazolidindion ( R\ = R4= H, R2= R3=CH3).
Natrium (0,41 g, 0,018 g atom) ble oppløst i 40 ml etanol og det ble tilsatt dietyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat (4,21 g, 18 mmol). Etter 5 minutter ble det tilsatt 2,3-dimetyl-6-nitro-benzaldehyd (2,66 g, 15 mmol) på en gang, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Blandingen ble fortynnet med vann, filtrert og faststoffet vasket med vann og lufttørket, hvorved det ble oppnådd 5- [(2,3-dimetyl-6-nitrofenyl)metylen]-2,4-imidazolidindion som en enkelt geometrisk isomer (3,35 g, 86%).
En analytisk prøve fremstilt ved krystallisering fra metanol hadde smeltepunkt 293-295 °C.
NMR (DMSO-d6): S 2,20 (3H, s, CH3), 2,37 (3H, s, CH3), 6,62 (1H, s, vinyl H), 7,39 (1H, d, J=9Hz, aromatisk H).
Etter henstand over natt ble det samlet et andre utbytte som besto av en 1:1-blanding av geometriske isomerer fra det vandige sjikt (0,5 g, 12%), smeltepunkt 267-270*C (dek.).
NMR (DMSO-d6): S 2,20 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,37 (3H, s), 6,45 (1H, s, vinyl H trans til C=0), 6,62 (1H, s, vinyl H cis til C=0), 7,31 (1H, d, J=8Hz), 7,38 (1H, d, J=8Hz), 7,73 (1H d, J=8Hz), 7,81 (1H, d, J=8Hz).
(b) 5-( 2- metyl- 6- nitrofenyl) metylen] - 2, 4- imidazolidindion (Rj = R2= R4= H, R3= CH3).
Omsetning av 2-metyl-6-nitrobenzaldehyd med dietyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfat ifølge metode D ga tittelforbindelsen som en enkelt geometrisk isomer med smeltepunkt 238-239* C (dek.) i 81% utbytte. (c) 5- [( 2, 3- dimetyl- 6- nitrofenyl) metylen] - l- metyl- 2, 4- imidazolidindion (Ri = H, R2= R3= R4= CH3).
Omsetning av 2,3-dimetyl-6-nitrobenzaldehyd med dietyl-l-metyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat i henhold til metode D ga tittelforbindelsen som et partiet hydrat som en blanding av geometriske isomerer med smeltepunkt 195-198 *C i 88% utbytte.
Analyse beregnet for Ci3<H>i3<N>304, 0,lH2O: (d) 5- [( 5- metoksy- 2- nitrofenyl) metylen] - l- metyl- 2, 4- imidazolidindion (Ri = R3= H, R2= OCH3, R4= CH3).
Omsetning av 3-metoksy-6-nitrobenzaldehyd med dietyl-l-metyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat i henhold til metode D ga tittelforbindelsen som en blanding av geometriske isomerer med smeltepunkt 257-260 "C i 93% utbytte. (e) l- metyl- 5- [( 5- metyl- 2- nitrofenyl) metylen] - 2, 4- imidazolidindion (Ri = R3= H, R2= R4= CH3).
Omsetning av 2-metyl-6-nitrobenzaldehyd med dietyl-l-metyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat i henhold til metode D ga tittelforbindelsen (partielt hydrat) som en blanding av geometriske isomerer, smeltepunkt 261-262 °C i 66% utbytte.
Analyse beregnet for C12<H>11<N>3O4, 0,lH2O: (f) 5- [ 4, 5, 6- trimetoksy- 2- nitrofenyl) metylen] - 2, 4- imidazolidindion (Ri = R2= R3= OCH3, R4= H).
Omsetning av 2,3,4-trimetoksy-6-nitrobenzaldehyd med dietyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat i henhold til metode D ga tittelforbindelsen som en enkelt geometrisk isomer med smeltepunkt 206-208'C i 91% utbytte. (g) l- metyl- 5- [( 2- metyl- 6- nitrofenyl) metylen] - 2, 4- imidazolidindion (Ri = R2= H, R3= R4= CH3).
Omsetning av 2-metyl-6-nitrobenzaldehyd med dietyl-l-metyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat i henhold til metode D ga tittelforbindelsen som en blanding av geometriske isomerer med smeltepunkt 194-197° C i 80% utbytte.
Eksempel 31
Metode E Fremstilling av imidazo [4,5-b] kinolin-2-tioner med formel XIV (a) 1, 3- dihydrc— 6- ( trifluormetyl) - 2H- imidazo [ 4, 5- b] kinolin- 2- tion (XIV, Ri = 6-CF3, R2= R3= R4= H).
Trinn 1. 1, 1 - dimetyletyl- [ 2- [( 5- okso- 2- tiokso- 4- imidazolidinyliden)-metyl] 5- ( trifluormetyl) fenyl] - karbamat
En blanding av 1,1 -dimetyletyl [2-formyl-5-(trifluormetyl)fenyl] karbamat (20 g, 60 mmol) og 2-tiohydantoin (8,02 g, 60 mmol), 60 ml etanol, 60 ml vann og 6 ml morfolin ble oppvarmet på et dampbad. Etter 90 minutter ble blandingen avkjølt, satt hen over natt og utfellingen filtrert av og tørket i vakuum, noe som ga 1,1-dimetyletyl- [2- [(5-okso-2-tiokso-4-imidazolidinyliden)metyl] -5-(trifluormetyl)fenyl] karbamat (20,65 g, 77%) med smeltepunkt 216°C (dek.).
Analyse beregnet for C15H15F3N3O3S:
Trinn 2. 5- [ [ 2- a mino- 4-( trifluormetyl) fenyl] metylen]- 2- tiokso- 4- imidazo-lidinon.
90 ml trifluoreddiksyre ble satt til en blanding av 1,1-dimetyletyl [2-[(5-okso-2-tiokso-4- imidazol idinylid en)metyl] -5-(trifluormetyl)fenyl] karbamat (18 g, 46 mmol) og anisol (36 g, 0,3 mol). Etter oppløsning ble oppløs-ningsmidlet dampet av og resten krystallisert ut fra en blanding av 65 ml etanol og 135 ml kloroform, noe som ga 5-[ [2-amino-4-(trifluormetyl)-fenyl] metylen]-2-tiokso-4-imidazolidinon (9,85 g, 73%) med smeltepunkt 240 -C.
Trinn 3. l, 3- dihydro- 6-( trifluormetyl)- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2- tion
En blanding av 5-[ [2-amino-4-(trifluormetyl)fenyl] metylen]-2-tiokso-4-imidazolidinon (3,63 g, 12 mmol), 1,8 g pyridiniumtosylat og 5,4 g difenyleter ble oppvarmet til 180'C under argon. Etter 18 minutter ble blandingen avkjølt, det ble tilsatt 60 ml kloroform og det hele kokt under tilbakeløp. Etter 30 minutter ble faststoffet filtrert av og oppløst i en blanding av 80 ml vann og 5 ml 10 %-ig natriumhydroksydoppløsning under oppvarming. Tilsetning av eddiksyre ga en kraftig utfelling som ble filtrert av, vasket med vann og tørket i vakuum, noe som ga 1,3-dihydro-6-(trifluormetyl) -2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-tion (1,79 g, 53%) med smeltepunkt >320'C. (b) l, 3- dihydro- 7, 8- dimetyl- 2H- imidazo[ 4, 5- b] kinolin- 2- tion (XIV, Ri = R4= H, R2= 7-CH3, R3= 8-CH3).
Produktet fremstilt ifølge metode E som beskrevet i eksempel 31 (a) ovenfor etter at 2-amino-4-trifluorbenzaldehyd ble erstattet med 2-amino-5,6-dimetylbenzaldehyd.
Eksempel 32
2, 3- dimetyl- 6- nitrobenzaldehyd
Trinn 1. 2, 3- dimetyl- 6- nitrobenzylamin
En oppløsning av borantetrahydrofurankompleks (94,6 g, 1,1 mol) i 1100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 2,3-dimetyl-6-nitrobenzonitril (96 g, 0,55 mol) i 650 ml tørr tetrahydrofuran under argon. Etter omrøring over natt ble det dråpevis tilsatt 1300 ml 10 %-ig saltsyreoppløsning og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 30 minutter ble tetrahydrofuranet destillert av, resten filtrert for å fjerne uoppløselig materiale og filtratet gjort basisk med 359 ml konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 500 ml dietyleter, de forenede ekstraketer ble vasket med 2 x 400 ml vann, tørket over kalium karbonat og konsentrert, noe som ga 2,3-dimetyl-6-nitrobenzylamin (93,85 g, 95%) som en olje, som uten ytterligere rensing ble anvendt som følger.
Trinn 2. 2, 3- dimetyl- 6- nitrobenzenmetanol
Natriumnitritt (36,5 g, 0,53 mol) i 125 ml vann ble dråpevis tilsatt til en omrørt og i isbad avkjølt blanding av 2,3-dimetyl-6-nitrobenzylamin (63,5 g, 0,35 mol), 165 ml eddiksyre og 165 ml vann. Etter ferdig tilsetning ble blandingen omrørt i 10 minutter, oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 10 minutter før den ble fortynnet med 1000 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 500 ml diklormetan, de forenede ekstrakter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga en olje som ble oppløst i 400 ml metanol. 400 ml IN natriumhydroksydopp-løsning ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Metanolen ble fjernet under redusert trykk og resten fortynnet med 1200 ml vann og ekstrahert med 3 x 700 ml diklormetan. De forenede ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet, noe som ga 2,3-dimetyl-6-nitrobenzylalkohol (59,3 g, 93%) som et brunt faststoff som ble anvendt i trinn 3 nedenfor uten ytterligere rensing. En analytisk prøve fremstilt ved krystallisering fra heksan/dietyleter hadde smeltepunkt 48-51 °C.
Trinn 3. 2, 3- dimetyl- 6- nitrobenzaldehyd
En oppløsning av 2,3-dimetyl-6-nitrobenzenmetanol (34,88 g, 0,192 mol) i 150 ml diklormetan ble tilsatt til en omrørt blanding av pyridiniumklor-kromat (62,2 g, 0,288 mol) i 250 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt kraftig i 4 timer, fortynnet med 500 ml dietyleter og det organiske sjikt ble dekantert av. Resten ble vasket med 500 ml dietyleter og de forenede organiske oppløsninger ble filtrert gjennom en pute av silikagel (15,24 cm x 3,81 cm).
Avdamping av oppløsningsmidlet ga 2,3-dimetyl-6-nitrobenzaldehyd (32,08 g, 93%). En analytisk prøve fremstilt ved krystallisering fra diisopropyleter hadde smeltepunkt 66-68° C.
Eksempel 33
5- [( 6- amino- 2, 3- dimetyl) fenyl) metyl] - 2, 4- imidazolidindion 5- [ (2,3- dimetyl- 6-nitrof enyl)metylen] -2,4-imidazolidindion (2,40 g, 9,2 mmol) i 40 ml dimetylformamid ble hydrogenert over 0,24 g 10 %-ig palladium på aktivkull ved 414 kPa i en Parr-apparatur. Etter 18 timer ble blandingen filtrert gjennom infusoriejord og oppløsningsmidlet ble dampet av i vakuum ved 40°C, noe som ga (det i eksempel 19-7 omhandlede 5-[(6-amino-2,3-dimetylfenyl)metyl] -2,4-imidazolidindion i form av et partielt hydrat (2,04 g, 100%) som et kakifarget faststoff med smeltepunkt >360°C.
Analyse beregnet for C12H15N3O2, 0.3H2O:
Eksempel 34 l- metyl- 5- [( 2- amino- 6- metylfenyl) metyl] - 2, 4- imidazolidindion Produktet ble fremstilt ut fra l-metyl-5-[(2-metyl-6-nitrofenyl)metylen] - 2,4-imidazolidindion ifølge fremgangsmåten i eksempel 19.
Eksempel 35
7, 8- dimetyl- l, 3, 9, 9a- tetrahydro- 2H- imidazo [ 4, 5- b] kinolin- 2-on
En blanding av 5- [(6-amino-2,3-dimetylfenyl)metyl] -2,4-imidazolidindion (2,52 g, 10 mmol), p-toluensulfonsyre (0,25 g) og 50 ml metanol ble kokt under tilbakeløp under argon i 1 time. Blandingen ble avkjølt og et grått faststoff ble avfiltrert og oppløst i 10% hydrogenklorid i metanol under oppvarming. Tilsetning av eter ga den ovenfor omtalte forbindelse 7,8-dimetyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b] kinolin-2-on (eksempel 20-7) som hydrokloridet (1,68 g, 87%), smeltepunkt >230°C.
NMR (DMSO-d6): S 2,20 (3H, s, CH3), 2,27 (3H, s, CH3), 2,80 (1H, t, J=14Hz, benzylisk H), 3,34 (1H, dd, J=4Hz, J=8Hz, benzylisk H), 4,84 (1H, d„m J=14Hz, J'=8Hz, CH-CO), 7,18 (1H, d, J=9Hz, aromatisk H), 7,31 (1H, d, J=8Hz, aromatisk H) og 9,22 (2H, s, NH).
Eksempel 36
l, 3, 9, 9a- tetrahydro- l, 8- dimetyl- 2H- imidazo [ 4, 5- b] kinolin- 2-on
Produket ble fremstilt ut fra l-metyl-5- [(2-amino-6-metylfenyl)metyl] - 2,4-imidazolidin ifølge fremgangsmåten i eksempel 20, smeltepunkt 340-345-C (dek.).
Eksempel 37 l, 3- dihydro- 7, 8- dimetyl- 2H- imidazo [ 4, 5- b] kinolin- 2-on
5- [(2,3-dimetyl-6-nitrofenyl)metylen] -2,4-imidazolidindion (19,95 g, 76 mmol) i 350 ml dimetylformamid ble hydrogenert over 3 g 10 %-ig palladium på aktivkull ved 414 kPa i en Parr-apparatur. Etter at hydrogenopptaket hadde opphørt, ble blandingen filtrert gjennom kiselgur og oppløsningen ble dampet inn, noe som ga et faststoff som ble
suspendert i 1 liter tilbakeløpskokende metanol. Jod (19,4 g, 76 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 5 minutter og blandingen ble tilbakeløpskokt i 15 minutter før den ble konsentrert i vakuum til ca. 100 ml. En oppløsning av 21 g natriumtiosulfat og 11 g natriumkarbonat i 300 ml vann ble tilsatt under kraftig omrøring, noe som ga en beigefarget
utfelling som ble samlet, vasket med vann og tørket i luft, noe som ga 15,7 g. Dette ble forenet med det urene materialet fra forsøk utført på 40
g og 4,16 g utgangsmateriale, suspendert i 80°C varmt vann, filtrert, suspendert i tilbakeløpskokende metanol og filtrert. Krystallisering fra dimetylacetamid ga l,3-dihydro-7,8-dimetyl-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on (53,4 g, 65%), smeltepunkt >300°C.
NMR (DMSO-d6): S 2,41 (3H, s, CH3), 2,48 (3H, s, CH3), 7,31 (1H, d, J=8Hz, aromatisk H), 7,55 (1H, d, J=8Hz, aromatisk H) og 7,61 (1H, s, aromatisk H).
Eksempel 38
5- [( 5- etoksy- 2- nitrofenyl) metylen] - 2, 4- imidazolidindion Omsetning av 2-nitro-5-etoksybenzaldehyd med imidazolidin-2-dion ifølge metode C (eksempel 18) ga tittelforbindelsen som en enkelt geometrisk isomer med smeltepunkt 243-245° C i 51% utbytte.
Eksempel 39 5- [ [ 5-( l- metyletoksy)- 2- nitro] metylen] - 2, 4- imidazolidindion Omsetning av 2-nitro-5-(l-metyletoksy)-2-benzaldehyd ifølge metode C (eksempel 18) ga tittelforbindelsen som en enkelt geometrisk isomer med smeltepunkt 223-230 °C i 69% utbytte. Eksempel 40 l, 3- dihydro- 7- etoksy- 2H- imidazo [ 4, 5- b] kinolin- 2-on
Denne forbindelse (tidligere fremstilt ifølge eksempel 15-7) ble fremstilt analogt eksempel 12 ut fra 5- [(5-etoksy-2-nitrofenyl)metylen] -2,4-imidazolidindion (43%), smeltepunkt >320°C.
NMR (DMSO-d6): S 1,36 (3H, t, J=7Hz, OCH2CH3), 4,04 (2H, q, OCH2CH3), 6,97 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,6Hz, aromatisk H orto til OEt), 7,08 (1H, d, J=2,6Hz, aromatisk H orto til OEt), 7,26 (1H, s, aromatisk H orto til NCO), 7,64 (1H, d, J=9Hz, aromatisk H meta til OEt).
Eksempel 41
1, 1- dimetyletyl- [ 2- formyl- 5-( trifluormetyl) fenyl] karbamat
(a) 1, 1 - dimetyletyl- [ 5- ( trifluormetyl) - fenyl] karbamat
En blanding av 3-aminobenzotrifluorid (16 g, 0,1 mol) og di-tert-butyldi-karbonat (32 g, 0,15 mol) og 25 ml tetrahydrofuran (THF) ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter og oppvarmet til tilbakeløpskoking i 90 minutter. Blandingen ble fortynnet med 10 ml vann, satt hen over natt og konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i 100 ml heksan under tilbakeløpskoking, behandlet, med aktivkarbon, filtrert og avkjølt til 0°C i 16 timer. Filtrering ga 1,1-dimetyletyl- [5-(trifluormetyl)fenyl] karbamat (75-80% utbytte ved adskillige fremstillingsforsøk), smeltepunkt 75-76° C.
(b) 1, 1- dimetyletyl- [ 2- formyl- 5-( trifluormetyl) fenyl] karbamat
s-butyllitium (15 ml av en 1.45M oppløsning i THF) (22 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av 1,1-dimetyletyl-[5-trifluormetyl) fenyl] karbamat (2,61 g, 10 mmol) i 40 ml tørr THF ved -40 °C under argon. Etter 40 minutter ble det tilsatt N,N-dimetylformamid (1,15 ml, 15 mmol) og blandingen ble omrørt ved -40 °C i 10 minutter før den ble fortynnet med 30 ml dietyleter. Blandingen ble vasket med 30 ml 10 %-ig eddiksyreoppløsning og mettet med 30 ml natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av en blanding av heksan:etylacetat (95:5) som elueringsmiddel, noe som ga 1,1-dimetyletyl - [2-formyl-5-(trifluormetyl)fenyl] karbamat, utbytte 70-84%.
Eksempel 42
Dietyl- l- metyl- 2, 4- dioksoimidazolidin- 5- fosfonat
En blanding av l-metylimidazolidin-2,4-dion (202,5 g, 1,8 M) og 1 liter iseddiksyre ble oppvarmet til 90 "C i et oljebad. En tilsetningstrakt ble fylt med brom (311,5 g, 100 ml, 1,95 M) og til reaksjonsblandingen ble det tilført en liten mengde brom. Etter at den oransje farge forsvant ble resterende brom tilsatt på en slik måte at det skjedde øyeblikkelig avfarging. Etter å ha fullført tilsetningen ble blandingen omrørt ved 90<*>C
i 60 minutter, avkjølt til romtemperatur og omrørt over natt. Eddiksyren ble dekantert av fra en hvit utfelling, konsentrert i vakuum og resten forenet med utfellingen og suspendert i ca. 2 liter dietyleter. Trietyl-fosfitt (295 g, 320 ml, 1,8 M) ble tilsatt porsjonsvis under omrøring. En eksoterm reaksjon som ble kontrollert ved avkjøling av reaksjons-beholderen med springvann, skjedde så. Herved oppnådde man en opp-løsning som ved fortsatt omrøring ga en hvit utfelling. Etter henstand i 60 minutter ble blandingen helt i 4 liter dietyleter og så satt hen over natt.
Filtrering ga dietyl-2-metyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat (331,7 g, 75%), smeltepunkt 95-96*C. En analytisk prøve ble krystallisert fra MeOH/Et20 og hadde smeltepunkt 95-96'C.
Følgende 5-fosfonathydantoin-mellomprodukter kan fremstilles på analog måte ved å erstatte l-metylimidazolidin-2,4-dion i den ovenfor angitte fremgangsmåte med et passende imidazolidin-2,4-dion: dietyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat, smeltepunkt 161-163'C
krystallisert fra etanol,
dietyl-l-etyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat,
dietyl-l-propyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat, dietyl-l-isopropyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat, dietyl-l-butyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat, dietyl-l-iso-butyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat, dietyl-l-tert-butyl-2,4-dioksoimidazolidin-5-fosfonat.
Claims (1)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en 1,3 ,9 , 9a-tetrahydro-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-onforbindelse med formel (XIIIB)
der
Ri betyr halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl, R2 betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, R3 betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og R <4> betyr hydrogen eller lavere alkyl, karakterisert ved at man reduserer et hydantoin med formel (XIII)
der a og b er hydrogen og Ri» R2 » R3 °<3 R4 har den ovenfor angitte betydning, f or dannelse av en f orbindelse med formel (XIIIA)
der a og b er hydrogen, og R! , R2 , R3 og R4 har den ovenfor angitte betydning, og derefter ringslutter forbindelsen med formel (XIIIA) .
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO893611A NO893611D0 (no) | 1985-04-25 | 1989-09-08 | Fremstilling av imidazokinolinonderivater. |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72686985A | 1985-04-25 | 1985-04-25 | |
US06/832,212 US4668686A (en) | 1985-04-25 | 1986-02-26 | Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents |
NO861617A NO163406C (no) | 1985-04-25 | 1986-04-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinonderivater. |
NO893611A NO893611D0 (no) | 1985-04-25 | 1989-09-08 | Fremstilling av imidazokinolinonderivater. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO893611L true NO893611L (no) | 1986-10-27 |
NO893611D0 NO893611D0 (no) | 1989-09-08 |
Family
ID=27484130
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO893611A NO893611D0 (no) | 1985-04-25 | 1989-09-08 | Fremstilling av imidazokinolinonderivater. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO893611D0 (no) |
-
1989
- 1989-09-08 NO NO893611A patent/NO893611D0/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO893611D0 (no) | 1989-09-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO163406B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinonderivater. | |
AU603577B2 (en) | Imidazoquinolinylether derivatives | |
JP4790703B2 (ja) | 環式化合物 | |
NO179904B (no) | Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse | |
NO894228L (no) | Tienopyridiner, fremstilling, mellomprodukter og farmasoeytiske preparater. | |
US5439917A (en) | Active compounds | |
US9902710B2 (en) | Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A) | |
NO840068L (no) | Heterocyklisk paakondenserte pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-ioner | |
MXPA05005017A (es) | Nuevos derivados triciclicos como antagonistas ltd4. | |
US4455311A (en) | Imidazoquinazoline derivatives which inhibit the aggregation of blood platelets, inhibit gastric secretion or have activity on the circulatory system | |
DK146689B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1',2',3',4'-tetrahydro-spiro(imidazolidin-4,4'-quinolin eller -pyrido(2,3-b)pyridin)-2,5-dion-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
CS220343B2 (en) | Method of producing new imidazoquinazoline derivatives | |
US5554624A (en) | Imidazopyridine derivatives as angiotensin II antagonists | |
NO893611L (no) | Fremstilling av imidazokinolinonderivater. | |
KR20020022703A (ko) | 광학활성 피롤로피리다진 화합물 | |
NO162188B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoliner. | |
AU705938B2 (en) | Pyridazino quinoline compounds | |
GB1589396A (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrrolo(3,4-b)quinolin-9-one and derivatives thereof | |
FI90536B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aminotetrahydroisokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
JPS6284A (ja) | イミダゾキノリン抗血栓性強心薬 | |
FI63401C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra- och 1-oxo-1h-pyrimido(1,2-a)kinolin-2-karboxylsyraderivat | |
KR100295148B1 (ko) | 피리다지노퀴놀린 화합물 | |
KR100282153B1 (ko) | 3-알킬피롤록3,2-씨퀴놀린유도체 |