KR20020022703A - 광학활성 피롤로피리다진 화합물 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 I 의 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:
[화학식 I]
(식 중, R1은 알킬기를 나타내고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 알킬기를 나타내고,
R4는 임의 치환된 아릴기를 나타내고,
A 는 이미노기, 산소원자 또는 황원자를 나타냄).
이 화합물 및 염은 위 염산 분비에 대한 우수한 억제 작용, 위점막 보호작용, 및 헬리코박터 파이로리 (Helicobacter pylori) 에 대한 우수한 항균작용을 나타내고, 약물, 특히 궤양질환의 예방제 또한 치료제로서 유용하다.
Description
소화성 궤양은 위점막에 대한 공격인자와 방어인자의 균형이 깨짐으로써 발생한다고 말해지고 있고, 공격인자인 위산의 분비를 억제하는 것은 궤양의 예방, 치료에 유용하다. 지금까지, 위산의 분비를 억제하는데 유효한 약제로서 항콜린제, 시메티딘 등의 히스타민 H2 수용체 길항제, 오메프라졸 등의 양성자펌프 저해제가 널리 임상에 이용되고 있다. 그러나, 상기 약제는 우수한 궤양 치료효과를 가지지만, 사용중단 후의 궤양 재발이 큰 문제가 되고 있다. 최근, 궤양재발과 헬리코박터 파이로리 (Helicobacter pylori) 와의 관련이 지적되고 있고, 실제로 위산분비 억제제와 항생제의 병용에 의한 치료가 시도되고 있다.
따라서, 공격인자인 위산분비를 강력하게 억제함과 동시에 위점막 보호작용을 가지고, 또한 헬리코박터 파이로리에 대한 항균작용을 가지는 화합물은 우수한 궤양질환의 예방제 또한 치료제로서 기대된다.
위산분비 억제작용 및 위점막 보호작용을 가지는 화합물로서 몇 가지 피롤로피리다진 유도체가 알려지고 (예를 들면, WO91/17164, WO92/06979, WO93/08190 등), 또 헬리코박터 파이로리에 대한 항균작용을 아울러 가지는 피롤로피리다진 유도체도 알려져 있다 (예를 들면, 일본 공개특허공보 평7-247285 호 등).
본 발명은 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물 (특히, 궤양성 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물), 의약조성물 (특히, 궤양성 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물) 을 제조하기 위한 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용, 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 온혈동물 (특히, 인간) 에 투여하는, 질병 (특히, 궤양성 질환) 의 예방 또는 치료방법, 또는 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제법에 관한 것이다.
본 발명자들은 공격인자인 위산분비를 강력하게 억제하고, 위점막을 보호하며, 또한 헬리코박터 파이로리에 대한 우수한 항균작용을 가지는 항궤양제의 개발을 목표로, 피롤로피리다진 유도체의 합성과 그 약리활성에 대하여 오랜 시간에 걸쳐 예의연구를 실행한 결과, 어느 종의 광학활성 트랜스-알킬시클로프로필메틸기를 가지는 피롤로피리다진 유도체가 강력한 위산분비 억제작용 및 점막 보호작용과 함께 헬리코박터 파이로리에 대한 우수한 항균작용을 가지고, 또한 대응하는 라세미체와 비교하여 의약품으로서의 우수한 성질을 가지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물 (특히, 궤양성 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물), 의약조성물 (특히, 궤양성 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물) 을 제조하기 위한 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용, 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 온혈동물 (특히, 인간) 에 투여하는, 질병 (특히, 궤양성 질환) 의 예방 또는 치료방법, 또는 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제법을 제공한다.
본 발명의 광학활성 피롤로피리다진 화합물은 하기 화학식 I 을 가진다:
[상기 식 중, R1은 C1- C6알킬기를 나타내고,
R2및 R3은 동일 또는 상이하고, C1- C6알킬기를 나타내고,
R4는 C1- C6알킬, 할로게노 C1- C6알킬, C1- C6알콕시, 할로게노 C1- C6알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 C6- C10아릴기를 나타내고,
A 는 이미노기, 산소원자 또는 황원자를 나타냄].
상기 화학식 I 에 있어서, R1, R2및 R3의 C1- C6알킬기, R4에 함유되는 C1- C6알킬또는 R4에 함유되는 할로게노 C1- C6알킬, C1- C6알콕시 또는 할로게노 C1- C6알콕시의 C1- C6알킬부분은 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실기일 수 있고, 바람직하게는 C1- C4알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이고, 가장 바람직하게는 메틸기이다.
R4에 함유되는 할로겐원자는 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자일 수 있고, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬원자이고, 더욱 바람직하게는 불소 또는 염소원자이다.
R4의 C6- C10아릴기는 예를 들면, 페닐 또는 나프틸기일 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.
치환된 아릴기의 치환기의 수는 예를 들면, 1 내지 5 개이고, 바람직하게는 1 내지 3 개이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개이고, 특히 바람직하게는 1 개이다.
C1- C6알킬, 할로게노 C1- C6알킬, C1- C6알콕시, 할로게노 C1- C6알콕시및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 C6- C10아릴기는 바람직하게는 페닐, 메틸페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 트리플루오로메톡시페닐, 디플루오로메톡시페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 디플루오로페닐, 클로로플루오로페닐, 디클로로페닐, 트리플루오로페닐, 트리클로로페닐, 나프틸, 메틸나프틸, 메톡시나프틸, 플루오로나프틸, 클로로나프틸 또는 브로모나프틸기이고, 더욱 바람직하게는 페닐, 4-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-디플루오로메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 2,4- 또는 2,6-디플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4- 또는 2,6-디클로로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐 또는 2,4,6-트리클로로페닐기이고, 더욱 보다 바람직하게는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐 또는 2,4-디클로로페닐기이고, 가장 바람직하게는 4-플루오로페닐 또는 4-클로로페닐기이다.
A 는 바람직하게는 산소 또는 황원자이고, 더욱 바람직하게는 산소원자이다.
본 발명의 화합물 (I) 의 약리상 허용할 수 있는 염은 산부가염이고, 예를 들면, 플루오로화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염; 질산염; 과염소산염; 황산염; 인산염; 탄산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 펜타플루오로에탄술폰산염, 프로판술폰산염, 부탄술폰산염, 펜탄술폰산염, 헥산술폰산염과 같은, 불소원자(들)로 치환되어있어도 되는 C1- C6의 알킬술폰산염; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 C6- C10의 아릴술폰산염; 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 벤조산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말론산염과 같은 카르복실산염; 또는 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염 등의 산부가염일 수 있고, 바람직하게는 염산염, 황산염 또는 카르복실산염이고, 더욱 바람직하게는 염산염이다.
또, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 염은 수화물로서 존재할 수 있고, 본 발명은 이들의 수화물도 포함한다.
화학식 I 을 가지는 화합물에서 바람직하게는
(1) R1이 C1- C4알킬기인 화합물,
(2) 바람직하게는 R1이 메틸기인 화합물,
(3) R2및 R3이 동일 또는 상이하고, C1- C4알킬기인 화합물,
(4) 바람직하게는 R2및 R3이 동일하고, 메틸기인 화합물,
(5) R4가 C1- C4알킬, 할로게노 C1- C4알킬, C1- C4알콕시, 할로게노 C1- C4알콕시, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐기인 화합물,
(6) 바람직하게는 R4가 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐기인 화합물,
(7) 더욱 바람직하게는 R4가 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로, 2 위, 4 위 및 6 위로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 의 치환위가 치환된 페닐기인 화합물,
(8) 가장 바람직하게는 R4가 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로, 4 위 또는 2,4- 위의 치환위가 치환된 페닐기인 화합물,
(9) A 가 산소원자 또는 황원자인 화합물,
(10) 더욱 바람직하게는 A 가 산소원자인 화합물
을 들 수 있다.
또, 상기 (1) - (2), (3) - (4), (5) - (8) 또는 (9) - (10) 의 군에 있어서는, 번호가 높아짐에 따라 보다 바람직한 화합물을 나타내고 [이하의 군 (11) - (14) 에 있어서도 동일], R1을 군 (1) - (2) 에서, R2및 R3을 군 (3) - (4) 에서, R4를 군 (5) - (8) 에서, 그리고 A 를 군 (9) - (10) 에서 각각 선택하고, 이들을 임의로 조합하여 얻어지는 화합물도 바람직하고, 예를 들면 이하의 것을 들 수 있다.
(11) R1이 C1- C4알킬기이고,
R2및 R3이 동일 또는 상이하고, C1- C4알킬기이고,
R4가 C1- C4알킬, 할로게노 C1- C4알킬, C1- C4알콕시, 할로게노 C1- C4알콕시, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐기이고,
A 가 산소원자 또는 황원자인 화합물,
(12) R1이 메틸기이고,
R2및 R3가 동일하고, 메틸기이고,
R4가 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐기이고,
A 가 산소원자 또는 황원자인 화합물,
(13) R1이 메틸기이고,
R2및 R3가 동일하고, 메틸기이고,
R4가 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로, 2 위, 4 위 및 6 위로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 의 치환위가 치환된페닐기이고,
A 가 산소원자인 화합물,
(14) R1이 메틸기이고,
R2및 R3가 동일하고, 메틸기이고,
R4가 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로, 4 위 또는 2,4- 위의 치환위가 치환된 페닐기이고,
A 가 산소원자인 화합물.
화학식 I 에 있어서의 바람직한 화합물로서 다음의 표 1 에 나타내는 화합물을 구체적으로 예시할 수 있다.
상기 표에 있어서, 약호는 이하의 기를 나타낸다.
Me …메틸
Ph …페닐.
상기 표 1 에 있어서, 바람직하게는
예시화합물 번호 1, 2, 4, 5, 7, 9, 10, 11, 13, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 37 또는 38 의 화합물이고, 보다 바람직하게는
예시화합물 번호 1, 4, 5, 7, 9, 10, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 31, 32 또는 34 의 화합물이고, 보다 더욱 바람직하게는
예시화합물 번호 4, 5, 9, 10, 21, 22 또는 24 의 화합물이고, 특히 바람직하게는
화합물 번호 4: 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진,
화합물 번호 5: 7-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진 또는
화합물 번호 9: 7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진
의 화합물이다.
본 발명의 피롤로피리다진 유도체는 이하에 기재하는 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4및 A 는 상술한 것과 동일한 의미를 나타내고, R5는 C1- C6알킬기를 나타내고, R6는 수소원자 또는 포르밀기를 나타내고, X 는 할로겐원자 (바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오드원자) 또는 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 부탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, 나프탈렌술포닐옥시기와 같은 C1- C6알칸술포닐옥시 또는 C6- C10아릴술포닐옥시기 (바람직하게는, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기) 를 나타내고, Y 는 할로겐원자 (바람직하게는, 클로로, 브로모 또는 요오드원자) 를 나타낸다.
제 1 공정은 화학식 IV 의 화합물을 제조하는 공정이고, 불활성 용매중, 염기의 존재하, 화학식 II 의 화합물과 화학식 III 을 가지는 화합물을 반응시키고, R6이 수소원자인 경우에는, 얻어진 화합물을 더욱 포르밀화함으로써 달성된다.
화합물 (II) 와 화합물 (III) 의 반응에 사용되는 염기는 예를 들면, 수소화 리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물; 리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드와 같은 알칼리금속 아미드; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시드; 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-에틸모르폴린, 피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 아민일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속 수소화물 (특히, 수소화나트륨) 또는 알칼리금속 알콕시드 (특히, 칼륨 t-부톡시드) 이다.
사용되는 불용성 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄산수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류;포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릭트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드, 술폴란과 같은 술폭시드류; 또는 이들의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 이다.
반응온도는 통상 0 ℃ 내지 250 ℃ (바람직하게는, 실온 내지 150 ℃) 이고, 반응에 필요한 시간은 반응온도 등에 따라 상이하지만, 1 분 내지 50 시간 (바람직하게는, 10 분 내지 30 시간) 이다.
또, 본 반응을 효과적으로 실행시키기 위해 벤질트리메틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄브로마이드와 같은 제 4 급 암모늄염류; 또는 18-크라운-6, 디벤조-18-크라운-6 과 같은 크라운류를 첨가할 수도 있다.
R6이 수소원자인 경우에, 화합물 (II) 과 화합물 (III) 의 반응에서 얻어진 화합물을 포르밀화하는 반응은 불활성 용매의 존재하 또는 비존재하, 상당하는 화합물을 빌스마이어 (Vilsmeier) 시약과 반응시킴으로써 실행된다.
사용되는 빌스마이어 시약은 화학 분야에 공지이고, 예를 들면 옥시염화인-디메틸포름아미드, 옥시브롬화인-디메틸포름아미드, 옥살릴클로라이드-디메틸포름아미드와 같은 할로겐화제-디메틸포름아미드류이고, 바람직하게는 옥시염화인-디메틸포름아미드이다.
사용되는 불활성 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 또는 디메틸포름아미드와 같은 아미드류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로에탄) 이다.
반응온도는 통상 -20 ℃ 내지 150 ℃ (바람직하게는, 0 ℃ 내지 100 ℃) 이고, 반응에 필요한 시간은 반응온도 등에 따라 상이하지만, 15 분 내지 12 시간 (바람직하게는, 30 분 내지 5 시간) 이다.
제 2 공정은 화학식 V 을 가지는 화합물을 제조하는 공정이고, 불활성 용매중, 화합물 (IV) 과 히드라진 또는 그 수화물을 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 불활성 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올과 같은 알코올류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 아세트산, 프로피온산과 같은 카르복실산류; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릭트리아미드와 같은 아미드류; 트리에틸아민, 피리딘과 같은 아민류; 물; 또는 이들의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는 알코올류 (특히, 에탄올) 또는 카르복실산류 (특히, 아세트산) 이다.
반응온도는 통상 -50 ℃ 내지 150 ℃ (바람직하게는, -10 ℃ 내지 120 ℃) 이고, 반응에 필요한 시간은 반응온도 등에 따라 상이하지만, 10 분 내지 12 시간 (바람직하게는, 30 분 내지 5 시간) 이다.
제 3 공정은 화학식 VI 을 가지는 화합물을 제조하는 공정이고, 불활성 용매의 존재하 또는 비존재하, 화합물 (V) 와 할로겐화제를 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 할로겐화제는 예를 들면, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 염화티오닐, 브롬화티오닐, 옥살릴클로라이드, 오염화인 또는 오브롬화인일 수 있고, 바람직하게는 옥시염화인 또는 염화티오닐이고, 용제를 겸하여 대과잉으로 사용할 수도 있다.
사용되는 불활성 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈과 같은 아미드류; 또는 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히, 메틸렌클로라이드 또는 디클로로에탄) 이다.
반응온도는 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ (바람직하게는, 실온 내지 120 ℃) 이고, 반응에 필요한 시간은 반응온도 등에 따라 상이하지만, 30 분 내지 12 시간 (바람직하게는, 1 시간 내지 6 시간) 이다.
또, 본 반응을 효과적으로 실행시키기 위해 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-에틸모르폴린, 피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 유기 아민류를 첨가할 수도 있다.
제 4 공정은 목적 화합물 (I) 을 제조하는 공정이고, 불활성 용매중, 염기의 존재하, 화합물 (VI) 과 화학식 VII 을 가지는 화합물을 반응시킴으로써 달성되고, 본 공정은 상기 제 1 공정과 동일하게 실행된다.
상기 기재된 각 공정에 있어서, 각 반응의 목적 화합물은 상법에 따라, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들면, 불용물이 존재하는 경우에는 적당히 여과제거하고 용매를 증류제거함으로써, 또는 용매를 증류제거한 후 잔류물에 물을 첨가하고, 적당한 물 불혼화성(不混和性) 용매로 추출하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조한 후, 용매를 증류제거함으로써 목적 화합물을 분리할 수 있다. 또, 필요하면, 상법에 따라 예를 들면, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다.
또, 상기 제 1 공정에 있어서, 광학활성의 원료화합물 (III) (1S,2S-체) 대신에, 대응하는 라세미체 (Ⅲa, 1S,2S-체와 1R, 2R-체의 혼합물) 를 이용하고, 동일하게 반응을 실행하여 얻어지는 상당하는 라세미체 화합물 (화합물 (I), (IV), (V) 또는 (VI) 에 대응하는 라세미체중 어느 하나) 을 광학분할하는 것에 의해서도, 원하는 광학활성체 (1S,2S-체) 를 제조할 수 있다.
광학분할의 방법으로는 통상의 방법, 예를 들면 광학분할 컬럼을 이용하는 컬럼 크로마토그래피법, 우선정석법(優先晶析法), 디아스테레오머염으로 분할하는 방법 등을 적당하게 선택하여 실행할 수 있다.
또한, 화합물 (I) 은 상법에 따라 산으로 처리함으로서, 약리상 허용되는 염으로 변환할 수 있다. 예를 들면, 불활성 용매 (바람직하게는 에테르, 테르라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알코올류; 또는 메틸렌클로라이드, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류) 중, 상당하는 산과 실온에서 5 분 내지 1 시간 반응시키고, 용매를 증류제거함으로써 목적하는 염을 얻을 수 있다.
원료 화합물 (II), (III) 및 (Ⅲa) 는 공지되어 있거나 공지된 방법 (예를 들면, 일본 공개특허공보 평7-247285 호, Monatschefte fur Chemie (1973),104, 925, J. Chem. Soc., Perkin. Trans. Ⅱ (1979) 287 등) 에 따라 제조된다.
(발명의 효과)
본 발명의 상기 화학식 I 을 가지는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 우수한 위산분비 억제작용 및 위점막 보호작용 그리고 헬리코박터 파이로리에 대한 우수한 항균작용을 가지고, 또한 의약품으로서의 우수한 성질을 가지고 있는 점에서, 의약 특히, 소화성 궤양, 급성 또는 만성위궤양, 위염, 역류성 식도염, 위식도 반사질환, 소화불량, 위산과다증, 졸링거·엘리슨증후군 등의 궤양성 질환의 예방 또는 치료제 (특히, 치료제) 또는 헬리코박터 파이로리의 감염증의 예방 또는 치료제 (특히, 치료제) 로서 유용하다.
이하에 실시예, 시험예 및 제제(製劑)예를 나타내고, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진
(a) 3-포르밀-4,5-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤-2-카르복
실산메틸
3-포르밀-4,5-디메틸피롤-2-카르복실산메틸 5.79 g (31.9 mmol) 및 18-크라운-6 0.41 g (1.55 mmol) 의 테트라히드로푸란 (130 ㎖) 용액에 칼륨 t-부톡시드 3.94 g (35.1 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 이어서, 50 ℃ 에서 (1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸브로마이드 5.71 g (38.3 mmol) 을 30 분에 걸쳐 적하한 후, 환류하에서 3 시간 가열하였다. 그 후, 칼륨 t-부톡시드 0.36 g (3.22 mmol) 과 (1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸브로마이드 0.48 g (3.21 mmol) 를 추가하고, 또한 1 시간 가열하였다. 반응액을 빙수중에 주입 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류제거하여, 표제 화합물 8.26 g (100 %) 을 연한 차색 유상물로서 얻었다.
(b) 2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]-6,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리다진-7-온
3-포르밀-4,5-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤-2-카르복실산메틸 7.96 g (31.9 mmol) 의 아세트산 (38 ㎖) 용액에 실온에서 히드라진-수화물 1.92 g (38.4 mmol) 을 추가하고, 90 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응종료 후 반응액을 실온까지 냉각하고, 빙수에 주입 첨가하였다. 생성된 비정제결정을 여과채취하고 물로 씻은 후, 클로로포름/메탄올 (= 9 : 1) 용액에 용해하였다. 유기층을 분리하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 감압농축하였다. 농축액에 톨루엔/헥산을 추가하고, 석출한 결정을 여과채취하여 표제 화합물 7.02 g (95.0 %) 을 연한 황백색 분말결정으로서 얻었다.
(c) 7-클로로-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d
]피리다진
2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]-6,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 6.95 g (30.1 mmol) 에 옥시염화인 55 ㎖ (590 mmol) 를 첨가하고, 90 ℃ 에서 3.5 시간 가열 교반하였다. 반응종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 빙수에 적하하였다. 이 수용액을 5 N 수산화나트륨수용액으로 중화하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 물로 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 감압농축하였다. 농축액에 헥산을 첨가하고, 석출한 결정을 여과채취하여 표제 화합물 6.90 g (92.0 %) 을 연한 황색 분말결정으로서 얻었다.
(d) 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸
]피롤로[2,3-d]피리다진
수산화나트륨 0.26 g (10.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 용액에 p-플루오로벤질알코올 1.45 g (11.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 용액을 적하하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 7-클로로-2,3-디메틸-1-(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진 2.50 g (10.0 mmol) 의 테트라히드로푸란 (13 ㎖) 용액을 실온에서 적하하고, 환류하에서 3 시간 가열하였다. 반응종료 후, 반응액을 빙수에 주입 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압농축 후, 얻어진 농축액에 헥산을 주입 첨가하고, 석출한 결정을 여과하여 비정제결정을 얻었다. 이 비정제결정을 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물2.25 g (66.4 %) 을 담갈색 결정으로서 얻었다.
실시예 2
3-포르밀-4,5-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤-2-카르복실
산메틸
(a) 4,5-디메틸-1-[(E)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤-2-카르복실산메틸
4,5-디메틸피롤-2-카르복실산메틸 25.02 g (163 mmol) 및 18-크라운-6 3.19 g (12.1 mmol) 의 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 용액에 칼륨 t-부톡시 18.33 g (164 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 이어서, (E)-2-메틸시클로프로필메틸브로마이드 (라세미체) 12.70 g (85.2 mmol) 을 첨가하고, 환류하에서 7 시간 가열하였다. 반응종료 후, 반응액을 빙수에 주입 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용매: 톨루엔) 에 넣어 표제 화합물 (라세미체) 13.50 g (71.6 %) 을 갈색 유상물로서 얻었다.
(b) 4,5-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤-2-카르복실산메틸
(E)-4,5-디메틸-1-(2-메틸시클로프로필메틸)피롤-2-카르복실산메틸 10.00 g
을 하기 조건으로 고속액체 크로마토그래피에 넣어, 표제 화합물 [(S,S) 체] 3.33 g 및 그 대칭체(antipode) [(R,R)체] 3.97 g 을 각각 얻었다.
분리조건
컬럼 : CHIRALCEL 0J (50 Ф×500 ㎜, 다이셀화학 제조)
용매 : 헥산/2-프로판올 (1000/1)
유속 : 25 ㎖/분
표제 화합물 [(S,S) 체]
대칭체 [(R,R) 체]
(c) 3-포르밀-4,5-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤-2-카르
복실산메틸
디메틸포르밀아미드 1.10 g (15.0 mmol) 의 톨루엔 (2 ㎖) 용액에 옥시염화인 2.15 g (14.0 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 4,5-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤-2-카르복실산메틸 2.21g (10.0 mmol) 의 톨루엔 (6 ㎖) 용액을 첨가하고, 80 ℃ 에서 10 시간 가열하였다. 반응종료 후, 반응액을 물에 주입 첨가하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후 분액하고, 유기층을 포화식염수에서 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용액을 감압 증류제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용매: 아세트산에틸/헥산 = 10 / 1) 에 넣어 표제 화합물 1.95 g (78.2 %) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 3
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진
(a) 7-(4-플루오로벤질옥시)-1-[(E)-2--메틸시클로프로필메틸]-2,3-디메틸피
롤로[2,3-d]피리다진 (라세미체)
(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸브로마이드 대신에 [(E)-2-메틸시클로프로필메틸브로마이드 (라세미체) 를 이용한 것 외에는 실시예 1 과 동일하게 반응을 실행하여 표제 화합물을 수율 56 % 로 얻었다.
(b) 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메
틸]피롤로[2,3-d]피리다진
7-(4-플루오로벤질옥시)-1-[(E)-2-메틸시클로프로필메틸]-2,3-디메틸피롤로[2,3-d]피리다진 (라세미체) 25.00 g 을 하기 조건으로 고속액체 크로마토그래피에 넣어 아세트산에틸로부터 재결정하여 표제 화합물 [(S,S) 체] 8.54 g 및 그 대칭체 [(R,R) 체] 7.60 g 을 얻었다.
분리조건
컬럼 : CHIRALCEL 0J (50 Ф×500 ㎜, 다이셀 제조)
용매 : 헥산/에탄올 (90/10)
유속 : 25 ㎖/분
표제 화합물 [(S,S) 체]
대칭체 [(R,R) 체]
시험예 1
양성자·칼륨-아데노신 트리포스파타아제(H
+
·K
+
-ATPase) 활성시험
Sachs 등의 방법 [J. Bio., Chem.,251, 7690 (1976)] 에 따라, 신선한 돼지의 위점막층을 균질화하고, 밀도구배 초고속원심법에 의해 조제한 마이크로솜(microsome) 획분을 양성자·칼륨-아데노신 트리포스파타아제 생성물로서 이용하였다. 단백농도로 환산하여 30 - 80 ㎍/㎖ 의 효소 생성물을 함유하는 70 mM 트리스-염산 완충액 (염화마그네슘 5 mM, 염화칼륨 20 mM, pH = 6.85)0.75 ㎖ 에 디메틸술폭시드에 용해한 피검 화합물 용액 10 ㎕ 을 첨가하고, 37 ℃, 진탕횟수 200 회/분 으로, 45 분간 배양하였다. 8 mM 의 아데노신 트리포스파타아제 2나트륨염 용액 0.25 ㎖ 을 첨가함으로써 효소반응을 개시하였다. 20 분간 효소반응을 실시하고, 10 % 트리클로로아세트산-활성탄 (100 ㎎) 용액 1 ㎖ 을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응액을 원심분리 (4 ℃, 3000 rpm, 15 분간) 한 후, 상층액 중의 아데노신 트리포스파타아제의 가수분해에 의해 생성된 무기인산을 Yoda 등의 방법 [Biochem. Biophys. Res. Commun.,40, 880 (1970)] 으로 비색정량(比色定量)하였다. 또, 염화칼륨이 존재하지 않는 반응용액 중의 무기인산량도 동일하게 측정하고, 이 양을 염화칼륨 존재하에서의 무기인산량으로부터 뺌으로써, 양성자·칼륨-아데노신 트리포스파타아제 활성을 측정하였다. 콘트롤 활성치와 피검 화합물 각 농도에 있어서의 활성치로부터 저해율 (%) 을 구하고, 양성자·칼륨-아데노신 트리포스파타아제에 대한 50 % 저해 농도 (IC50㎍/㎖) 를 구하였다. 그 결과, 실시예 1 의 화합물은 IC50＜ 0.1 ㎍/㎖ 의 우수한 활성을 나타내었다.
시험예 2
헬리코박터 파이로리에 대한 항균작용
항균력 평가는 헬리코박터 파이로리 9470, 9472 및 9474 주를 이용하고, 본 발명 화합물의 헬리코박터 파이로리에 대한 MIC (Minimum Inhibitory Concentration : 최소 발육저지농도) 값을 구하는 것에 따랐다.
헬리코박터 파이로리를 평판 배지상에서 4 일간 배양하였다. 배지에는 브레인하트인퓨젼 한천 (Difco 사 제조) 을 규정량의 증류수에 용해하고, 오토클레이브에서 멸균한 후, 말(馬) 혈액 (일본생물재료사 제조) 을 7 % 가 되도록 분주(分注)하여 고화한 것을 이용하였다.
미호기 (microaerophillic) 조건하, 37 ℃ 에서 4 일간 배양한 헬리코박터 파이로리를 생리식염수 중에서 균량이 약 108CFU/㎖ 이 되도록 현탁하였다. 현탁액을 100 배 희석하고, 그것의 약 10 ㎕ 을 MIC 측정용 배지상에 접종하였다. MIC 측정용 배지에는 전(前) 배양용 배지와 조성이 동일한 것을 이용하였다. 본 발명 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 에 용해하고, 멸균 증류수에서 2 배 희석계열로 한 용액과 배지를 1 : 99 의 비율로 혼합하고, 샬레(petri dish)상에서 고화한 것을 MIC 측정용 배지로 하였다. 전(前) 배양과 동일하게 하여 헬리코박터 파이로리를 미호기 조건하, 37 ℃ 에 있어서 3 일간 배양하였다. 배양종료 후, 접종 부분의 균의 생육을 육안으로 관찰하고, 균의 생육이 보이지 않았던 본 발명 화합물의 최소농도를 MIC (㎍/㎖) 로 하였다. 그 결과, 실시예 1 의 화합물은 MIC ＜ 12.5 ㎍/㎖ 의 우수한 항균활성을 나타내었다.
시험예 3
위산분비 억제작용
일군 3 내지 5 마리의 래트를 하룻밤 절식시킨 후, 에테르 마취하, 복부 정중절개하고 유문을 결찰하였다. 위 및 십이지장을 체내의 원 위치로 되돌리고,복부 절개부를 덮었다. 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염 0.5 % 및 트윈 80 (폴리소르베이트 80) 0.4 % 수용액에 일정량의 시험화합물을 현탁시키고, 그 현탁액을 경구로 래트에게 투여하였다. 또, 대조군으로서 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염 0.5 % 및 토우인 80 (폴리소르베이트 80) 0.4 % 수용액 (현탁 용매) 을 경구로 래트에게 투여하였다. 시험화합물 또는 현탁 용매의 투여로부터 4 시간 후에 래트에 이산화탄소 가스를 흡인시켜 안락사시키고, 복부를 절개하여 위를 적출하였다. 유리제 눈금부착 원심관에 위의 내용물을 채취한 후 원심분리하고, 상층액의 용량 (㎖) 과 침전된 잔류물의 용량 (㎖) 을 측정하였다. 침전된 잔류물의 용량이 0.5 ㎖ 이상인 것은 식분(食糞)으로서 데이터에서 제외하였다. 상층액 100 ㎕ 를 시험관으로 뽑고, 증류수 4 ㎖ 를 추가하고, 0.01 N 수산화나트륨으로 pH 7.0 까지 적정(滴定)하였다. 표준산 농도액으로서 0.1 N 염산 100 ㎕ 에 증류수 4 ㎖ 를 추가한 것을 동시에 적정하였다. 위액산 농도 (mEq/ℓ), 위산배출량 (A0, μEq/hr) 및 억제율 (%) 은 이하의 식에 따라 계산하였다.
위액산 농도 (mEq/ℓ) = A / B ×100
A : 상층액 100 ㎕ 의 적정에 필요한 수산화나트륨양 (㎖)
B : 0.1 N 염산 100 ㎕ 의 적정에 필요한 수산화나트륨양 (㎖)
위산 배출량 (A0, μEq/hr) = 위액 상층액량 (㎖) ×위액산 농도 (mEq/ℓ)/4
억제율 (%) = (C - D) / C ×100
C : 현탁용매 투여군의 A0 (μEq/hr)
D : 시험 화합물 투여군의 A0 (μEq/hr)
각 투여량 (0.3 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏ 및 10 ㎎/㎏) 에 있어서의 억제율을 대수(對數)용량에 대한 최소 이승법에 따라 뺀 용량-억제율 직선에서 50 % 억제용량 (ID50㎎/㎏) 을 구하고, 이하의 표 2 에 나타냈다.
| 시험 화합물 | 위산분비 50 % 억제용량 (ID50㎎/㎏) |
| 실시예 1 의 화합물 | 0.52 |
| 화합물 A | 1.64 |
화합물 A : 실시예 1 의 화합물 및 그 대칭체의 1 : 1 혼합물 (라세미체 : 일본 공개특허공보 평7-247285 호의 실시예 57 의 화합물)
표 2 의 결과에서 위산분비 억제작용에 관하여, 실시예 1 의 화합물은 그 라세미체로부터 약 3 배 강한 효과를 나타내는 것을 알았다.
제제예 1
정제
실시예 1 의 화합물 30.0 ㎎
유당 144.0
옥수수전분 25.0
스테아르산마그네슘1.0
200.0 ㎎
상기 처방의 분말을 혼합하고 타정기에 의해 타정하여, 1 정 200 ㎎ 의 정제로 한다.
이 정제는 필요에 따라 당의 또는 코팅을 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 및 그 약리상 허용되는 염류를 의약, 특히 상기 질환의 예방 또는 치료제로서 사용하는 경우에는, 그것 자체로 투여하거나, 적당히 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하고, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구적 또는 주사제 등에 의해 비경구적 (바람직하게는, 경구적) 으로 투여할 수 있다. 이들의 제제는 부형제 (예를 들면, 유당, 수크로스, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수전분, 감자전분, α-전분, 덱스트린, 카르복시메틸전분과 같은 전분 유도체; 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부 가교카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아고무; 덱스트란; 풀룰란; 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체; 인산칼슘과 같은 인산염 유도체; 탄산칼슘과 같은 탄산염 유도체; 황산칼슘과 같은 황산염 유도체 등), 결합제 (예를 들면, 상기의 부형제; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈; 마크로골 등), 붕해제 (예를 들면, 상기의 부형제; 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분, 셀룰로오스 유도체 등), 활택제 (예를 들면, 활석; 스테아르산; 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염; 콜로이드실리카; 비검, 경랍과 같은 왁스류; 붕산; 글리콜; 푸마르산, 아디프산과 같은 카르복실산류; 벤조산나트륨과 같은 카르복실산나트륨염; 황산나트륨과 같은 황산류염; 루이신; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류; 상기의 부형제에 있어서의 전분 유도체 등), 안정화제 (예를 들면, 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 무수아세트산; 소르브산 등), 교미교취제 (예를 들면, 통상 사용되는 가미료, 산미료, 향료 등), 희석제, 주사제용 용제 (예를 들면, 물, 에탄올, 글리세린 등) 등의 첨가제를 이용하여 주지의 방법으로 제조된다. 그 사용량은 증상, 연령 등에 따라 상이하지만, 경구투여의 경우에는 1 회당 1 일 하한 1 ㎎ (바람직하게는, 5 ㎎), 상한 1000 ㎎ (바람직하게는, 500 ㎎) 을, 정맥내 투여의 경우에는 1 회당 1 일 하한 0.1 ㎎ (바람직하게는, 1 ㎎), 상한 500 ㎎ (바람직하게는 300 ㎎) 을 성인에 대하여, 1 일당 1 내지 6 회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
Claims (21)
- 하기 화학식 I 의 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:[화학식 I][식 중, R1은 C1- C6알킬기를 나타내고,R2및 R3은 동일 또는 상이하고, C1- C6알킬기를 나타내고,R4는 C1- C6알킬, 할로게노 C1- C6알킬, C1- C6알콕시, 할로게노 C1- C6알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 C6- C10아릴기를 나타내고,A 는 이미노기, 산소원자 또는 황원자를 나타냄].
- 제 1 항에 있어서, R1이 C1- C4알킬기인 광학활성 피롤로피리다진 화합물또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항에 있어서, R1이 메틸기인 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2및 R3이 동일 또는 상이하고, C1- C4알킬기인 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2및 R3이 동일하고, 메틸기인 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1- C4알킬, 할로게노 C1- C4알킬, C1- C4알콕시, 할로게노 C1- C4알콕시, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐기인 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐기인 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로, 2 위, 4 위 및 6 위로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 의 치환위가 치환된 페닐기인 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로, 4 위 또는 2,4- 위의 치환위가 치환된 페닐기인 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 산소원자 또는 황원자인 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 산소원자인 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진,7-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진 및7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진으로 이루어지는 군에서 선택되는 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물.
- 제 13 항에 있어서, 궤양성 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물인 의약조성물.
- 의약조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용.
- 제 15 항에 있어서, 의약조성물이 궤양성 질환의 예방 또는 치료를 위해 유용한 조성물의 사용.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 온혈동물에 투여하는, 질병의 예방 또는 치료방법.
- 제 17 항에 있어서, 질병이 궤양성 질환인 방법.
- 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 온혈동물이 인간인 방법.
- 하기 화학식 VI 의 광학활성 할로게노피롤로피리다진 유도체와 하기 화학식 VII 의 화합물을 반응시키는 것에 따른, 하기 화학식 I 의 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제법:(식 중, R1은 C1- C6알킬기를 나타내고, R2및 R3은 동일 또는 상이하고,C1- C6알킬기를 나타내고, Y 는 할로겐원자를 나타냄),
R4CH2-A-H (VII) (식 중, R4는 C1- C6알킬, 할로게노 C1- C6알킬, C1- C6알콕시, 할로게노 C1- C6알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 C6- C10아릴기를 나타내고, A 는 이미노기, 산소원자 또는 황원자를 나타냄),[화학식 I](식 중, R1, R2, R3, R4및 A 는 상술한 것과 동일한 의미를 나타냄). - 하기 화학식 VIa 의 라세미체 할로게노피롤로피리다진 유도체와 하기 화학식 VII 의 화합물을 반응시키고, 이어서 광학분할하는 것에 따른, 하기 화학식 I 의 광학활성 피롤로피리다진 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제법:(식 중, R1은 C1- C6알킬기를 나타내고, R2및 R3은 동일 또는 상이하고, C1- C6알킬기를 나타내고, Y 는 할로겐원자를 나타냄),[화학식 VII]R4CH2-A-H (VII)(식 중, R4은 C1- C6알킬, 할로게노 C1- C6알킬, C1- C6알콕시, 할로게노 C1- C6알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 C6- C10아릴기를 나타내고, A 는 이미노기, 산소원자 또는 황원자를 나타냄),[화학식 I](식 중, R1, R2, R3, R4및 A 는 상술한 것과 동일한 의미를 나타냄).
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