TWI287014B

TWI287014B - Optically active pyrrolopyridazine compound

Info

Publication number: TWI287014B
Application number: TW089111505A
Authority: TW
Inventors: Masahiko Hagihara; Nobuhiko Shibakawa; Keiji Matsunobu; Hiroshi Fujiwara; Keiichi Ito
Original assignee: Sankyo Co; Ube Industries
Priority date: 1999-06-15
Filing date: 2000-06-13
Publication date: 2007-09-21
Also published as: CN1370172A; DK1186607T3; PT1186607E; CA2375848A1; HK1044341A1; US20020156079A1; KR20020022703A; AU757611B2; US6670360B2; HK1044341B; KR100583663B1; HUP0201434A2; DE60002860T2; NO20016099L; TR200103685T2; ZA200110279B; CZ290935B6; MXPA01013011A; WO2000077003A1; NO20016099D0

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287014 A7 B7 五、發明說明（3 ) 動物（待別為人類）之疾病（特別為潰瘍性疾病）的預防或治療方法或光學活性之吡咯并嗒阱化合物或其藥理容許鹽的製法。本發明之光學活性之毗咯并嗒阱化合物為具有一般式

上逑式中，R1為表示Ci -C6烷基， ϋ2及ϋ3為相同或相異表示-C6烷基， R4為表示亦可經選自Ci -Ce烷基、鹵^ -C6烷基、Ci -C6烷氣基、鹵C：l -C6烷氧基及鹵素之取代基所取代之C6-Ca〇芳基，A為表示亞胺基、氣原子或硫原子。於上逑一般式（I)中，R1、R2及R3之Ci-c6烷基、R4中所含iCi-Ce烷基或P所含之鹵^一^烷基、Ci-Cs烷氣基或鹵Ci-Ce烷氧基$Cl-c6烷基部分例如為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基或己基，較佳者為Ci _C4 院基，更佳者為甲基或乙基，最佳者為甲基。 R4中所含之鹵原子例如為氟、氯、溴或碘原子，較佳為氟、氯或溴原子，更佳為氟或氯原子。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287014 A7 _B7_ 4 五、發明說明（）經取代之芳基的取代基數目例如為1至5個，較佳為 1至3個，更佳為1至2個，特佳為1個。亦可經選自Cl -C6院基、齒Cl -C6院基、Cl_C6院氧基、齒Ci -Ce院氧基及齒素取代基所取代之Ce -C ίο芳基較佳者為苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、二氟苯基、氯氟苯基、二氯苯基、三氟苯基、三氯苯基、萘基、甲基#基、甲氧基萘基、氟#基、氛蔡基或溴萦基，更佳為苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4 -甲氯基苯基、4 -三氟甲氧基苯基、4 -二氟甲氧基苯基、2-、3 -或4 -氟苯基、2-、3 -或4 -氟苯基、 4 -溴苯基、2-、4-或2, 6 -二氟苯基、4 -氯-2-氟苯基、 2-氯-4_氟苯基、2-、4-或2, 6 -二氟苯基、2，4，6 -二氟苯基或2,4,6-三氯苯基，再佳為4-氟苯基、4-氛篆基、 2，4-二氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基或2,4-二氯苯基，最佳爲‘氟苯基或4 -氯苯基。 A較佳為氧或硫原子，更佳為氧原子。本發明化合物（I)之藥理容許鹽為酸加成鹽，例如，氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等之氫鹵酸鹽 ;硝酸鹽；過氣酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽；磺酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、五氟乙烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、丁烷磺酸鹽、戊烷磺酸鹽、己烷磺酸鹽般之亦可經氟原子所取代的（：1-〇6烷基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽般之C6 -C10芳基磺酸鹽，·醋本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287014 A7 _______Β7___五、發明說明（5 ) 酸鹽；丙酸鹽、丁酸鹽、苯甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸樣酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽般羧鹽或酸鹽胺酸冬硫天、、鹽鹽酸酸鹽胺為麩佳，較或， ;鹽鹽成酸加羧酸之之般等為 i MK trl 鹽鹽佳酸酸更二基、丙胺鹽、之酸鹽酸 WS 鹽在存式型物合水以可鹽ί合 (I水物些合此化含之包明亦發明本發，本又且之 \—/ I /V 式般1 有具於化 4 C 之 •基 1 C 甲為為為佳較中物合化.?;物合物合化之基烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R R 經及及為物合化之基烷 4 C 物 -合 1 C 化為之異基相甲或為同同相相自選個 3 至鹵 X 基烷 1 C 鹵 \ 基氧烷 4 及氣 \ 氟 / 基氧烷、 4 物 C 』 - 合化之基苯之代取所 -基 1 C 代、取基之烷溴

基氧甲 \ 基甲氟三 / 基甲自選個 3 至 11 經為 4 R 代取所基代取之溴及氯 \ 氟 / 基氧甲氟二 / 基氧甲氟三 --------訂---------線一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製的出選所位 1 物合化之基苯}第之Π, 經為至 .位 2 第於且基代取之氯及氟自選個 4 第及物合化之基苯之或

A 代取以予置位代取個 2 至位 4 第於且基代取之氯及氟自選個 2 至 1Χ 經為物合化之基〇苯物之合代化取之以子予原置硫位或代子取原之氧位為本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287014 A7 B7 五、發明說明（） (10) A為氣原子之化合物〇又，於上逑（ι)-(2)、（3卜（4)、（5卜（8)或（9卜（10) 之群中，隨著编號的增加，π出更適田之化合物〔於以下之（11)-(14)群中亦相同〕，為選自0)-(2)群， R2及R3為選自（3)-(4)群，β4為選自（5)~(8)群，A 為選自（9)-(10)群，且其任意組合所得之化合物亦為合適，可列舉例如下列物質。 (11) R1 為 Ci-C4 烷基， β2及fi3相同或相異為烷基， R4為經1至3個選自Ci -C4院基、齒Ci -C4院基、 ci -C4院氣基、鹵Ci -C4院氣基、氟、氣及漠之取代基所取代之苯基， A為氣原子或硫原子之化合物。 (12>R 1為甲基， R2及E3相同為甲基， R4為經1至3個選自甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氣基、二氟甲氣基、氟、氯及溴之取代基所取代之苯基， A為氧原子或硫原子之化合物、 (13) R1為甲基，R2及R3相同為甲基， R4為經1至2個選自氟及氛之取代基、且於第2位、第4位及第6位所選出的1至2個取代位置予以取代之苯基， A為氧原子之化合物、 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287014 A7 _B7 五、發明說明（） (14)R 1為甲基， R2及R3相同為甲基， R4為經1至2個選自氟及氯之取代基、且於第4位、2，4-位之取代位置予以取代之苯基， A為氧原子之化合物。一般式（I)中的適當化合物可具體例示出下表1所示之化合物。 ^^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287014 A7 B7

五、發明說明（J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43

0 S S S

S S S S S S NH NH NH NH NH NH NH NH NH 0 0 0 0 S 4-C卜2-FPh Ph 2-FPh 4-FPh 2,4-diFPh 2, 4, 6 -triFPh 4-ClPh 2, 4-diCIPh 2, 4,6-triCIPh 4-CF3Ph 2-C1-4-FPh 4-C卜2-FPh Ph 4-FPh 2.4- diFPh 2,4, 6-triFPh 4-ClP_h 2.4- diCIPh 4 - CF3Ph 2-C卜4-FPh 4-Cl-2-FPh 4-0CF3Ph * 3- CIPh 4- BrPh 2, 6-diClPh 4-0CF,Ph .10久 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1287014 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 五、發明說明（） 44 S 4 - OCHF2Ph 45 S 3-FPh 46 S 2-ClPh 47 S 4~DrPh 48 S 2,6-diFPh 49 S 2,6-diClPh 50 NH 4 - OCF3Ph 51 NH 2-FPh 52 NH 2-ClPh 53 NH 2,6-diFPh 54 NH 2,6-diClPh 55 NH 2,4；6-triClPh 上逑表中，縮寫為表示以下之基 Me :甲基 Ph :苯基。於上述表1中，較佳為例示化合物編號 1、2、4、5、7、9、1 0、1 1、1 3、1 7 、18、 19、 21、 22、 23、 24、 25、 28、 29、 30、 31、 32 、34、37或38之化合物、更佳為例示化合物編號 1、4、5、7、9、1 0、1 7、1 8、2 1、 22、24、25、31、32或34之化合物、再佳為例示化合物編號4、5、9、10、21、22或24之化合物，特佳為、 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287014 A7 B7 11 五、發明說明（化合物編號4: 7-(4_氟苄氧基）-2,3-二甲基-1-〔（1S， 2S)-2 -甲基環丙基甲基〕吡咯并[2, 3-d]嗒阱，化合物編號5: 7-(2,4-二氟苄氣基）-2,3-二甲基-卜〔 (13,23)-2-甲基環丙基甲基〕毗咯并[2,3-(1]嗒畊，化合物編號9: 7-(4-氣苄氧基）-2,3-二甲基-1-〔（1S， 2S)-2 -甲基璟丙基甲基〕吡咯并[2,3-d]嗒阱之化合物。本發明之吡咯并嗒阱衍生物可根據以下記載之方法，輕易地製造〇

Η R502C

第1工程 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (III) R1 Λ (S) 第2工程

-裝-----^----訂---------線在經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

5 R

IV) (V) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287014 A7 B7

R2 第4工程 12 五、發明說明（）第3工程 'R3 R4CH2a—Η II / N\ 义 .(VII)

N (VI)

上逑式中，

Ri、R2、R3、^及八為表示與前逑同義，R5為表示Ci -C6烷基，R6為表示氫原子或甲醯基，X為表示鹵辱子（較佳為氯、溴或碘原子）或甲烷磺醯氣基，乙烷磺醯氧基、丁烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、萘磺醯氧基般之Cl -c6鏈烷或c6 -C10芳磺醯氣基 (較佳為甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、苯磺醯氧基或對-甲苯磺醯氣基），且Y為表示鹵原子（較佳為氯.、溴或碘原子）。第1工程為製造具有一般式（IV)化合物之工程，經由在惰性溶劑中，鹸存在下，令具有一般式（II)之化合物 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^裝-----r---訂---------線^1- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287014 A7 B7 13 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與具有一般式（III)之化合物反應，且於R6為氫原子之情形中，更可令所得之化合物予以甲醯化而達成β 化合物（II)與化合物（III)反應中所使用之鹸例如為氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀般之驗金觴氫化物，·醯胺鋰、醯胺鈉、醯胺鉀般之鹸金屬酴胺類；磺酸鋰、磺酸鈉、磺酸鉀般之鹸金屬磺酸鹽；甲醇鋰、ψ醇鈉、乙醇鈉、異丙基乙胺、N -乙基嗎啉、毗啶、甲基吡啶、4-(N,N - 二甲胺基）吡啶、ϋ奎咐、Ν，Ν-二甲基苯胺、Ν,Ν-二乙基苯胺、1，5-二吖雙環〔4.3.0〕壬-5-烯（DBN)、1,4-二吖雙環〔2.2.2〕辛烷（DABCO)、1，8 -二吖雙環〔5.4.0〕十一磺-7-烯（DBU)般之有機胺，較佳為鹼金屬氫化物 (特別為氫化銷）或鹸金屬烷醇鹽（特別為第三丁醇鉀）。所使用之溶劑只要不阻礙反應，且可將起始物質溶解至某程度即可，並無特別限定，例如為己烷、庚烷、石油醚、揮發油等脂肪族烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫< " 呋喃、二Hi烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚類Τ 丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、異彿爾酮、璟己酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製等_類；甲醱胺、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三醯胺等醯胺類；二甲基亞硪、四氫瞎吩硪等亞賊類；或其混合溶劑，較佳為醚類（待別為四氫呋喃或二枵烷）。反應溫度通常為（TC至250°C (較佳為室溫至15G°C), -14* -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287014 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 14 五、發明說明（）反應所需時間為根據反應溫度等而異，但通常為1分鐘至5 0小時（較佳為10分鐘至3D小時）。又，為了令本反應有效進行，亦可添加氯化节基三甲基銨、氯化四丁基銨、溴化四丁基銨等之四級銨鹽類；或18-冠-6、二苯并-18-冠-6等冠醚類。 R6為氬原子之情形中，將化合物（II)與化合物（III) 反應所得之化合物予以甲醯基化之反應，可在惰性溶劑存在下或不存在下，令相對的化合物與Vilsmeier試藥反應則可進行。所使用的Vilsmeier試藥為公知的，例如磷醯氯-二甲基甲醯胺、磷醯溴-二甲基甲醯胺、草醯氯-二甲基甲醯胺等之_化劑-二甲基甲醯胺類，較佳為磷醯氯-二甲基甲醯胺。所使用之溶劑只要不阻礙反應、且可將起始物質溶解至某程度卽可，並無特別限定，例如為苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化磺、二氣乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二嘮烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚類，·或二甲基甲醯胺等之酸胺類，較佳為鹵化烴類（特別為二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷）。反應溫度通常為-2 0 °C至1 5 Q °C (較佳為〇。〇至1 0 Ο X!), 反應所需時間為根據反應溫度等而異，但通常為15分鐘至1 2小時（較佳為3 ϋ分鐘至5小時）。第2工程為製造具有一般式（V)化合物之工程，經由 -1左- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------I — — — ^-11 I I I---線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287014 A7 ------- B7 - — " ' 五、發明說明（）在惰性溶劑中，令化合物（IV)與肼或其水合物反應則可達成。 (請先閱讀背面之注咅W事項再填寫本頁) 所使用之惰性溶劑只要不阻礙反應，且可將起始物質溶解至某程度即可，並無特別限定，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二愕烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等之醚類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等醇類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；醋酸、丙酸等之羧酸類；甲醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、卜甲基-2-¾ 咯烷酿I、六甲基磷酸三醯胺等醯胺類；三乙胺、吡旋等胺類；水；或其混合溶劑，較佳為醇類（特別為乙醇）或羧酸類（待別為醋酸）。反應溫度通常為- 50°C至150°C (較佳為-10°C至12(TC ) ，反應所需時間為根據反應溫度等而異，但通常為10分鐘至12小時（較佳為30分鐘至5小時）。第三工程為製造具有一般式（VI)化合物之工程，經由在惰性溶劑存在下或不存在下，令化合物（V)與鹵化劑反應則可達成。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所使用之鹵化劑例如為磷醛氯、磷酸溴、亞硫醯氯、亞硫醯溴、草醛氯、五氯化磷或五氯化溴，較佳為磷醯氛或亞磷醯氯，可兼備為溶劑，大量使用。所使用之僚性溶劑只要不阻礙反應，且可將起始物質溶解至某程度即可，並無特別限定，例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氣化磺、二氮乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；二乙醚、二異丙醚、 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287014 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 16 五、發明說明（）四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚類；二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-毗咯烷酮等醯胺類；或二甲基亞硪等亞踽類，較佳為鹵化烴類 (特別為二氯甲烷或二氯乙烷）。反應溫度通常為0 °C至1 5 0 °C (較佳為室溫至1 2 0°C ), 反應所霈時間為根據反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘至1 2小時（較佳為1小時至6小時）。又，為了令本反應有效進行，亦可添加三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N -乙基嗎啉、吡啶、甲基吡啶、4 -(N，N-二甲胺基}吡啶等之有機胺類。一第4工程為製造目的化合物（I)之工程，經由在惰性溶劑中、鹸存在下，令化合物（VI)與具有一般式（VII) 之化合物反應即可達成，且本工程可同前第1工程進行。於上逑記載之各工程中，各反應之目的化合物可根據常法，由反應混合物中採集。例如，於存在不溶物之倩形中，經由適當濾除、蒸除溶劑，或於蒸除溶劑後，於殘留物中加水，並以適當的水不混合性溶劑予以萃取，以無水硫酸鎂等將其乾燥，蒸除溶劑則可分離出目的化合物β又，視霈要，可依常法，例如再結晶、柱層析等予以精製。又，於上述第1工程中，將使用對應之消旋體（HI as IS、2 S-體和1R、2 R-體之混合物）代替光學活性之磨料化合物（III) (IS, 2 S-體） -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----Γ I I I ^ ---I----- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1287014 A7 ___B7 ____ 五、發明說明（）於3-甲醯-4, 5-二甲基吡咯-2-駿酸甲酯5.79克（31·9 毫莫耳）及18-冠-6 0.4 1克（1·55毫莫耳）之四氫呋喃（130 毫升）溶液中加入第三丁醇鉀3.94克（35.1毫莫耳），並於室溫下攪拌。其次，於50°C下，將（lS，2S)-2 -甲基璟丙基甲基溴5.71克（38·3毫莫耳）歴30分鐘滴下後，於迴流下加熱3小時。其後，追加第三丁醇鉀ϋ . 36克（3 · 22毫莫耳）及（lS，2S)-2-甲基環丙基甲基溴0·48克（3.21毫奠耳），再加熱1小時。將反應液注入冰水中，以醋酸乙酯举取，並將萃取液以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑於減壓下蒸除，則可取得淡茶色油狀物之標題化合物8. 2 6克（100% )。質譜（C I，in / ζ ) : 2 5 0 ( Μ + + 1 )。 MMR光譜（CDC13，cyppm):0.25(dt;J = 8Hz，5Hz，lH)，0.48 (dt;J=8Hz, 5Hz, 1H), 0. 71-0. 80(m, 1H), 0. 82-0. 89 (m, 1H), 1. 00(d; J=6Hz, 3H), 2. 20(s, 3H), 2. 26(s, 3H) , 3. 89 (s, 3H), 4. 25(d; J=7Hz, 2H), 10.43(s, 1H)。旋光度：[a]D2<) = +17.6。（01.02,EtOH)。 (b)2.3-二某-1-Γ m l 棊環丙甲基]，6， -----r---訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 并鸱 0 0二 1 I 7 I 哄嗒經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基升醱甲- 3 於基甲二甲基丙環基甲咯 ft β 中液溶溫 >室耳至克胼 96人 7 加酯，甲下酸溫羧室耳奠毫物合水酸醋之克 8 3 毫奠 38毫卻冷液應反將〇後了終應反〇時小 1Χ 拌攪Ρ ο 9 於並後洗水晶結粗之成生取濾 ο 中水冰入注並本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287014 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 2 1 - 五、發明說明（）溶於氣仿/甲醇（=9/1)溶液中。將有機層分離，以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸纟)|乾燥後減壓濃縮。於濃縮液中加入甲苯/己烷，並濾取析出之結晶，則可取得淡黃白色粉末結晶之標題化合物7β〇2克（95.0% )。質譜（C I , m / z ) : 2 3 2 ( M + + i )。 NMR光譜（CDC13， <ίρρηι}: 〇 22(dt;J = 8Hz，5Hz，lH)，丨 0· 64 (dt, J=8Hz, 5Hz, 1H), 0· 86 — 〇· 95 (m, 2H), 〇· 98 (d; J=5Hz, 3H), 2· 21 (s, 3H), 2· 35 (s, 3H), 4· 44 (d; J=7Hz, 2H), 8· 05 (s, 1H), 9· 97 (s, 1H)。旋光度：[a]D2° = + 11.2° (C=0.50,Et0H)。 (c ) 7 -氛-U -二甲基-1- Γ 5； )-2 -甲某擐丙某申基1 pn·. d& 4» r 2>3-di mm 於2,3-二甲基-卜〔（18,28)-2-甲基環丙基甲基-6,7-二氫吡咯并〔2,3-d〕瘩阱-7-酮6· 95克（30.1毫莫耳）中添加磷醯氯55毫升（590毫莫耳，並於9D°C下加熱攪拌3·5 小時。反應終了後，將反應液冷卻至室溫，並滴入冰水中。將此水溶液以5當量氫氧化鈉水溶液中和，並以二氛乙烯萃取。將萃取液水洗，並以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。於濃縮液中加入己烷，並且濾取析出之結晶，則可取得淡黃白色粉末結晶之標題化合物6 . 9 0克（9 2 · 0 % )。質譜（C I , ro / ζ ) : 2 5 0 ( Μ + + 1 )。 (JMR 光譜（CDC13，cyppni): 〇.29(dt;J = 8Hz，5Hz，lH), 0· 54(dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 0· 73-1· 〇2(m, 5H), 2. 30(s, 3H), 2· 43(s, 3H), 4. 44(d;J=6Hz, 2H),9. 15(s, lH)〇旋光度：[a ]D2° = +12· 3。（C=l. 01, EtOp。 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1287014 A7 B7 一 2 2 ' -- 五、發明說明（） (d ) 7 _ (4 -氟苄氧-基丄二二甲棊f m2S)_2 -甲某擐而甚田甚Ί BH;鸱并 f2*3-dl (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) 於氫化鈉0.26克（lfl.8毫莫耳之四氳呋喃（6毫升）溶液中滴入對-氟基卞醇1·45克（11·5毫荑耳）之四氫咲喃（2 毫升）溶液，並於室溫下攪拌30分鐘。其次，將7-氯-2， 3 -二甲基-1-〔（lS，2S)-2 -甲基爆丙基甲基〕吡塔并〔2,3-d〕痦畊2.50克（10·0毫奠耳）之四氫呋喃（13毫升）溶液於室溫下滴入，並且於迴流下加熱3小時。反應終了後，將反應液注入冰水中，且以醋酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮後，於所得濃縮液中加注己烷，濾取析出之結晶則可取得粗結晶。將此粗結晶由醋酸乙酯/己烷中再結晶，則可取得淡褐色結晶之標題化合物2 . 2 5克（6 6 · 4 % )。熔點：1 1 4 - 1 1 5 X：。質譜（C I , m / ζ ) : 3 4 0 ( Μ + + 1)。 NMR 光譜（CDC13，（ϊρρηι): 0.14(dt;J = 8Hz，5Hz，lH)， 0· 39(dt;J=8Hz,5Hz, 1H),0. 59-0· 65(m, 1Η),〇· 76 — 0· 85(m, 1H), 0. 89(d; J=6Hz, 3H), 2. 26(s, 3H), 2. 36(s, 3H), 4. 13 (dd; J=15Hz, 7Hz, 1H), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4. 27(dd; J=15Hz, 6Hz, 1H), 5. 63(d; J=12Hz, 1H), 5. 68(d;J=12Hz, 1H), 7. 05 一7· 12(m,2H),7.47 — 7.52(m, 2H), 8. 96(s, lJi)。旋光度：[a]D20 = +l 7. 9 (C=0· 50,Et0H)o 實施例2 3-申酼- 4.5-二申某-ΐ-「MS-2S) - 2二甲一基.環丙基甲基.] 毗咯并-2 -羧酸申酷 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287014 A7 B7 五、發明說明（ 2 3 I 某甲二某甲甚丙環某

咯 ¾ 基甲二直5-申4, 复 I 冠 {鉀克醇 19丁 3 三 6 第加添 18中及液耳升溫莫毫毫50 3 1 6 /\ (1喃克呋 02氫 5 四 2之甲耳酸莫羧毫溶 ------------裝---- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 室於並 9 \—/ 耳莫毫

克 E 下溴基甲基丙環基甲入加次其中水冰入注液應反將後 1 2 了伴} 終攪體應時克小70 耳奠毫 2 5 8 旋反〇消。取 ί時萃小酯 7 乙熱酸加醋下以流迴於並且〇則燥，乾丨 « 酸硫水無以析且層，柱淨以洗令水渣鹽殘食，和後飽除及蒸水壓以減液劑取溶萃將苯甲劑溶可取得茶色油狀物之標題化合物（消旋體）13.50克 (71.6% ) 〇質譜（Cl，m/z) : 2 2 2 (M+ +1)。 NMR光譜（CDC13 , ppm) : 〇.2()(dt;J = 8Hz，5Hz，lH)， 0· 48(dt;J=8Hz, 5Ηζ, 1Η),0· 67 — 0· 93(m, 2H), 0· 9?(d;J=6Hz, 3H), 2. 01 (s, 3H), 2. 18 (s, 3H), 3. 76 (s, 3H), 4. 21 (d; J=7Hz, 2H), 6. 76 (s, lH)〇 (1>)4^-二甲基-1-「（15.2 5：)_2-闲基環丙基申基]吡 1¾ -2-搿酴申酯將（E)-4, 5-二甲基-1-(2 -甲基璟丙基甲基）吡咯-2-羧酸甲酯10.0 0克於下逑條件中進行高速液體層析，則分別取得標題化合物〔（S,S)體〕3· 33克及其對掌體〔（R， R)體〕3 · 97克。分離條件 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287014 A7 ___ B7__ 24 五、發明說明（）柱：CHIRALCEL 0J (5M X 500nini、Diacel 化學製）溶劑：己烷/ 2-丙醇1) 流速：25ml/fflin 檫題化合物〔（S，S)髎〕質譜（C I，m / z ) : 2 2 2 ( Μ + + 1 )。 NMR 光譜（CDC13 , (ϊΡΡ®)·· 〇.2〇(dt;J = 8Hz，5Hz，lH)， 0· 48(dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 〇· 66 — 〇· 80(m, 1H), 0· 82 — 0. 91 (m, 1H), 0. 98 (d; J=6Hz, 3H) ,2. 0l(s, 3H),2.18(s, 3H), 3. 76 (s, 3H), 4. 21 (d; J-7Hz, 2H), 6. 76(s, 1H)。旋光度：、[a ]D2<) = + 1 7· 6。（C=l· 00, EtOH)。對掌體〔（R，R)體〕質譜（C I , in / z ) : 2 2 2 ( M + + 1 ) e NMR光譜（CDC13, iPPffl):0.20(dt;J=8Hz，5Hz，1H)， 0· 48(dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 〇· 66 — 0· 80 (m, 1H), 0· 82-0. 91 (m, 1H)， 0. 98 (d; J=6Hz, 3H), 2. 01 (s, 3H), 2. 18 (s, 3H), 3. 77 (s, 3H), ) 、 4· 21 (d; J=7Hz, 2H), 6· 76(s, 1H)。旋光度：[a]D20= — 17.0。（C=l.〇l，EtOH)0 · 一 (c) 3 -申縮-4· 5-二甲甚- I·〔（IS -2 S )-2 -甲基環两基甲基Ί gH;瞄2 -羧酸申酯於二甲基甲醯胺1.10克（15· 0毫莫耳）之甲苯（2毫升）溶液中添加磷醯氯2.15克（14·0毫莫耳），並於室溫下攪拌3 0分鐘。其次，添加4,5-二甲基-1-〔（13,28)-2-甲基環丙基甲基〕Btt咯-2-羧酸甲酯2·21克（1〇·〇毫莫耳）之甲苯（6毫升）溶液，並於80 °C下加熱10小時。反應終 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------^裝-----r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287014 A7 ___B7_ 2 5 五、發明說明（）了後，將反應液注入水中，且以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，分液，並將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓蒸除，且殘渣令以柱層析（溶劑：醋酸乙酯/己烷=10/1)，取得淡黃色油狀物之標題化合物1·95克（78.2% )。實施例3 7-(4-親芾氬某）-2.3-二申某-1-「（15.25)-2-甲某環丙某申某Ί 吡咯并「2.3-dl嗒胼 (a)7-(4-氤苄氬某）-1-r(R)-2-申某擐丙基甲基]2·3-二申某Plf,赂并「2 · 3 - cH瞄哄（消旋艚）除了使用（E卜2 -甲基環丙基甲基溴（消旋體）代替（1 S， 2S)-2 -甲基環丙基甲基溴以外，同實施例1進行反晦，以産率5 6 %取得標題化合物。熔點：1 2 0 - 1 2 2 DC。質譜（CI，m/z): 34MM+ +1)。 NMR光譜（CDC13 ， ^ PPm) ：〇.14(dt;J=8Hz,5Hz,lH), 0· 39(dt;J=8Hz, 5Hz, 1H), 0· 59-0· 65〇n, 1H), 0· 76· — 0· 85(m, 1H), 0. 89(d;J=6Hz, 3H), 2. 26(s, 3H), 2. 36(s, 3H), 4. 13 (dd; J=15Hz, 7Hz, 1H), 4. 27(dd;J=15Hz, 6Hz, 1H), 5. 63(d; J=12Hz, 1H), 5. 68(d;J=12Hz, 1H), 7. 05 一7· 12(m, 2H), 7. 47 —7. 52(m, 2H), 8· 96(s, 1H)。 (h) 7-U -齷苄氬某）-2·3-二甲某-ΐ-「（H2S)-2 -申基損丙某申基Ί 吡瞄并「2.3- dl嗒阱將7-(4-氟苄氧基>-1-〔（Ε)-2-甲基環丙基甲基〕-2 ,3-二甲基吡咯并[2, 3-d]嗒畊（消旋體）25.00克於下逑 -2 6 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287014 A7 ____Β7___ 五、發明說明（）條件中進行高速液體層析，並以醋酸乙酯予以再結晶， (請先閱讀背面之注音^事項再填寫本頁) 則分別取得標題化合物〔（S,S)體〕8· 54克及其對掌體〔（β，β)體〕7·60克。分離條件柱：CHIRALCEL 0J {50 φ X 5 0 0 απβν Diacel 化學製）溶劑：己烷/乙醇（90/ 10) 流速：25ffll/min 標題化合物〔（S,S)體〕熔點：114-115 °C。質譜（C I，m / z ) : 3 4 0 ( Μ + + 1 )。 NMR光譜（CDC13，δ ppm) : 0. 14 (dt ; J = 8Hz , 5Hz , 1H), 0. 39(dt;J=8Hz, 5Hz, 1H), 0. 59-0. 65 (m, 1H), 0. 76-0. 85 (m, 1H), 0. 89(d;J=6Hz, 3H), 2. 26 (s, 3H), 2. 36(s,3H),4. 13 (dd; J=15Hz, 7Hz, 1H), 4. 27(dd;J=15Hz, 6Hz, 1H), 5. 63(d; J=12Hz, 1H), 5. 68(d;J=12. 2Hz, 1H), 7· 05 - 7· 12 (m, 2H), 7· 47-7· 52 (m, 2H), 8· 96 (s, 1H) 〇旋光度：[a]D2G = +l 9. 0° (C=0.99,Me0H)。對掌體〔（R，R)體〕熔點：1 1 4 - 1 1 5 °C。質譜（C I , m / z ) : 3 4 0 ( Μ + + 1 )。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR 光譜（CDC13, (ippm):0.l5(dt;J = 8Hz，5Hz，lH)， 0. 39(dt;J=8Hz, 5Hz, 1H), 0. 58-0. 66 (m, 1H), 0. 78-0. 85 (m, 1H), 0. 89(d; J=6Hz, 3H), 2. 26 (s, 3H), 2. 37 (s, 3H), 4. 13 (dd; J=15Hz, 7Hz, 1H), 4. 27(dd;J=15Hz, 6Hz, 1H), 5. 63 (d; J=l2Hz, 1H), 5. 68(d; J=12Hz, 1H), 7. 06 一 7· 11 (in, 2H), 7. 49-7. 52 (m, 2H), 8. 97 1H) 〇旋光度：[a]D2G = -18.8° (C=0.98,Me0H)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287014 A7 ____ B7_ 五、發明說明（）試驗例1 皙芊•鉀-胞苷三一磷酴脑（Η+ ·Κ+ -ATPase)活件依據 Sachs等人之方法〔J· Bio·，Chem·，251,7690 (1976)〕，將新鮮豬胃粘膜層以均質器及密度悌度超高速離心法所調製之微粒體部分，使用作為質子·鉀-腺甘三磷酸酶樣品。換算成蛋白質濃度，於含有30-80；ug /ml酵素樣品之Tris-HCl緩衝液（氯化鎂5mM、氯化鉀20ιπΜ、ρΗ=6·85)0·75毫升中，加入溶解於二甲基亞硪中的被檢驗化合物溶液10微升，並於37 °C、振盪次數 2 0 0回/分鐘下培養45分鐘。加入8mM之腺苜三磷酸鹽2 鈉鹽溶液0.25毫升令酵素反應開始。進行2D分鐘酵素反應，加入10%三氯醋酸-活性炭（100毫克）溶液1毫升，令反應停止。將反應液離心（4 °C、3 0 0 0 r p in、1 5分鐘）後，將上清液中經由腺苜三磷酸鹽水解所生成的無機磷酸依據 Yoda等人之方法〔Biochem· Biophys. Res. Commiin·， 40，88 0(1970)〕進行比色定量。將氯化鉀不存在之反應溶液中的無機磷酸量亦同樣地進行測定，並旦由氯化鉀存在下之無機磷酸量中減去，測定出質子•鉀-腺甘三磷酸酶活性。由對照組活性值與被檢驗化合物各濃度中之活性值，求出抑制率（％)，並且求出對於質子·，-腺苜三磷酸酶的50%抑制濃度（1C #g/nil)。其結果，實施例1之化合物為顯示IC50 < 0 · 1 g/ml的優良活性。試驗例2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1287014 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 29 五、發明說明（）腹部正中切開且將幽門結紮〇將胃及十二指腸放回體内的原來位置，並將腹部切開部予以封腹。於羧甲基纖'維素鈉鹽1 . 5 %及T w e e η 8 0 (聚山梨酸酯8 0 ) 0 · 4 °/。水溶液中懸浮一定量之試驗化合物，並將此懸浮液對大鼠經口投與。又，以羧甲基纖維素鈉鹽〇·5及Tween 80(聚山梨酸酯8 0)0.4%水溶液（懸浮溶劑）作為對照且對大鼠經口投與。於試驗化合物及懸浮溶劑投與4小時後，對鼠以二氧化磺氣體進行吸收令其安樂死，切開腹部並且摘出胃。於玻璃製之附有刻度之離心管中採集胃之内容物後，離心，並且測定上清液之容量（毫升）與沈澱物之容量（毫升）。將沈澱物容量為〇· 5毫升以上者視為食糞並由數據中除去。將上清液1〇〇徼升採入試管中，加入蒸餾水 4毫升，並以〇·〇1當量之氳氧化鈉滴定直至PH7.0為止。於〇·1當量鹽酸1〇〇徼升中加入蒸餾水4毫升。將其作為標準酸濃度液並且同時滴定〇胃液酸濃度（mEq/1)、胃酸排出量（AO, /iEq/hr)及抑制率（％)為依下式計算。胃液酸濃度（fflEq/l) = A/BX 100 A :於上清液100微升之滴定中所霈之氬氣化鈉童（毫升） B:於〇·1當量鹽酸微升之滴定中所需之氫氣化鈉量（毫升）胃酸排出量（AO, >uEq/hr)=：胃液上清量（毫升^胃液酸濃度（®Eq/l)/ 4 抑制率（％ ) = (C-D)/CX 100 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝-----i----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !287〇14 A7 ^_____Β7___ 3 0 一 1、發明說明（） C :懸浮溶劑投與群之A0(# Eq/hr) D:試驗化合物投與群之AO(#Eq/hr) 以各投與量（〇.3mg/kg、 lmg/kg、 3mg/kg及 lOmg/kg) 中之抑制率相對於對數用量之最小二乘法所導出之用量 -抑制率直線，求出50%抑制用量（ID50 mg/kg)，且示於以下之表2中。表 2 胃酸分泌抑制效果試驗化合物胃酸分泌50%抑制用量（IDso mg/kg) 實施例1之化合物〇·52 化合物A 1.64 化合物A :實施例1之化合物及其對掌體之1 ·· i·混合物（消旋體：特開平7 - 2 4 7 2 8 5號之實施例57之化合物）由表2之結果可知，關於胃酸分泌抑制作用，實施飼1 1之化合物為比其消旋體顯示出約更強3倍之效果。製劑例1 錠_ 實施例1之化合物 30 · 0毫克乳糖 144.0 玉米澱粉 25.0 硬脂酸鎂 1.〇 2 0 0 . 〇毫克 _3卜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----r---^---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287014 A7 _B7五、發明說明（）成作錠打以予機錠打以且合混末粉之方克 ^ ^ 0 上 2 錄將錠此劑錠的覆塗或衣糖以施可要需 ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — l·---訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

1287014 (------——Γ； ! t 六、申請專利範圍第891 1 1 505號「光學活性之吡咯并嗒哄化合物」專利案公告取丨 ί i (2006年07月13日修正本） A申請專利範圍： 1 · 一種光學活性之tt咯并塔哄化合物或其藥理容許鹽，其爲具有一般式

(式中’ R1爲表示Cl-C6烷基， R2及R3爲相同或相異之G-C6烷基， R4爲表示可經鹵素取代之苯基或萘基，A爲表示氧原子）。 2 ·如申請專利範圍第丨項之光學活性之吡咯并嗒畊化合物或其藥理容許鹽，其中R丨爲Cl _c4烷基。 3 ·如申請專利範圍第丨項之光學活性之吡咯并嗒畊化合物或其藥理容許鹽，其中Ri爲甲基。 4 ·如申g靑專利範圍第丨至3項中任一項之光學活性之吡咯并塔哄化合物或其藥理容許鹽，其中V及γ爲相同或相異之C]-C4烷基。 1287014 六、申請專利範圍 5 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之光學活性之吡咯幷嗒畊化合物或其藥理容許鹽，其中R2及R3相同爲甲基。 6 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之光學活性之吡咯幷嗒畊化合物或其藥理容許鹽，其中R4爲經1至3 個選自氟、氯及溴之取代基所取代之苯基。 7 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之光學活性之吡咯并嗒畊化合物或其藥理容許鹽，其中R4爲經〗至2 個選自氟及氯之取代基、且於第2位、第4位及第6 位所選出之取代位置予以取代之苯基。 8 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之光學活性之吡咯并嗒畊化合物或其藥理容許鹽，其中R4爲經1至2 個選自氣及氯之取代基、且於第4位或2，4 -位之取代位置予以取代之苯基。 9 · 一種光學活性之吡咯并嗒畊化合物或其藥理容許鹽，其爲選自7-(4-氟苄氧基）-2,3-二甲基-1·〔（1S，2S)-2 -甲基環丙基甲基〕吡咯并[2, 3-d]嗒畊， 7-(2,4-二氟苄氧基）-2,3-二甲基-1-〔（lS，2S)-2-甲基環丙基甲基〕吡咯并[2，3 - d ]嗒畊，及 7-(4 -氛平氧基）-2,3 - 一甲基-1-〔（lS，2S)-2-甲基環丙基甲基〕吡咯并[2，3 - d ]嗒畊。 1 0 . —種用於治療消化性潰瘍、急性或慢性胃潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、胃食道反射疾病、消化不良、胃 1287014

六、申請專利範圍酸過多症或卓林格-艾利生（zolingar Elis〇n)症候群之醫藥組成物’其爲含有如申請專利範圍第1至9項中任一項之光學活性之吡咯并嗒畊化合物或其藥理容許鹽作爲有效成分。 11 · 一種製備具有下式（I)之光學活性之吡咯并塔哄化合物或其藥理容許鹽之方法，

(式中，1^、1?2、1?3、1^及八爲表示與下述同義）其爲令具有下列一般式

(式中，R1爲表示CVC6烷基，R2及R3爲相同或相異之 1287014 六、申請專利範圍烷基，γ爲表示鹵原子）之光學活性之鹵吡咯并嗒畊衍生物與具有一般式 R4CH2-A-H (VII) (式中，R4爲表示亦可經鹵素取代之苯基或萘基，A爲表示氧原子）之化合物反應。 1 2 · —種製備具有下式（I )之光學活性之吡咯并嗒阱化合物或其藥理容許鹽之方法，

(式中，1?1、1^、妒、1?4及八爲表示與下述同義）其爲令具有下列一般式

-4- 1287014 六、申請專利範圍 (式中，R1爲表示Ci-G烷基，R2及R3爲相同或相異之 CrG烷基，Y爲表示鹵原子）之消旋體之鹵吡咯并嗒畊衍生物與具有一般式 R4CH2-A-H (VII ) (式中，R4爲表示可經鹵素取代之苯基或萘基，A爲表示氧原子）之化合物反應，其次，以管柱色層分析法進行光學異構物分離。