MXPA01013011A - Compuestos de pirrolpiridazina opticamente activos. - Google Patents

Abstract

Los compuestos pirrolopiridazina opticamente activos que tienen la formula general (1) (ver formula) o sales farmaceuticamente aceptable de los mismos: (en donde Rl es alquilo; R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo; R4es arilo opcionalmente sustituido; y A es imino, oxigeno, o azufre); los compuestos y las sales exhiben una actividad inhibidora excelente en contra de la secrecion de acido clorhidrico gastrico, una actividad protectora para el moco gastrico, y una actividad antimicrobiana excelente contra Heficobacter pylori, y son utiles como farmacos, particularmente agentes preventivos o terapeuticos para enfermedades ulcerativas.

Description

COMPUESTOS DE PtRROLPtRIDAZtNA ÓPTICAMENTE ACTIVOS y i t CAMPO TÉCNICO 5 Esta invención se refiere a derivados de pirrolpiridazina ópticamente activos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de pirrolpiridazina ópticamente activo de fórmula 10 (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (preferiblemente *BB> composiciones para la prevención o tratamiento de enfermedades ulcerativas) como un ingrediente activo. En otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un derivado de pirrolpiridazina ópticamente activo de fórmula (I) o una sal 15 farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de una composición farmacéutica (preferiblemente una composición para la prevención o tratamiento de una enfermedad ulcerativa). En otro aspecto, esta invención se refiere a un método para la prevención o tratamiento de enfermedades (preferiblemente enfermedad 20 ulcerativa), cuyo método comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un derivado de pirrolpiridazina ópticamente activo de fórmula (!) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un Ihírhal de sangre caliente (preferfolemente un humano) que necesite dicho tratamiento. En aún otro aspecto, esta invención se refiere a un " procedimiento para la preparación de derivados de pirrolpiridazina WF 5 ópticamente activos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 10 Se ha considerado que una desproporción entre factores «jÉfe agresivos y factores protectores contra la membrana mucosa gástrica induce la úlcera péptica. La secreción de ácido gástrico es un factor agresivo y la supresión de la secreción de ácido gástrico es útil en la prevención y tratamiento de la enfermedad. Los fármacos anticolinérgicos, antagonistas del 15 receptor H2 de histamina tales como cimetidina e inhibidores de bomba de protones tales como omeprazol se han utilizado clínicamente como inhibidores de secreción de ácido gástrico. Aunque estos fármacos son agentes terapéuticos excelentes para enfermedades ulcerativas, la enfermedad puede presentarse nuevamente después de suspender la terapia. Se ha reportado 20 recientemente, que Helicobacter pylori se relaciona con la recurrencia de la enfermedad ulcerativa. En la actualidad se han hecho algunos intentos por utilizar un inhibidor de secreción de ácido gástrico en combinación con un agente antibacteriano para el tratamiento de la enfermedad.

~? Asimismo, se espera que un compuesto que presenta una actividad de inhibición de secreción de ácido gástrico potente, actividad de protección de membrana mucosa gástrica excelente y actividad ántibacteriana potente contra Helicobacter pyiori sea un agente profiláctico y terapéutico # 5 excelente para la enfermedad de úlcera gástrica. Algunos derivados de pirrolpiridazina que tienen actividad de inhibición de secreción de ácido gástrico y membranas mucosas gástricas protectoras se han descrito en WO 91/17164, WO 92/06979 y WO 93/08190. En la publicación de solicitud de patente japonesa Hei 7-247285, la actividad 10 contra Helicobacter pyiori de algunos derivados de pirrolpiridazina también se -f han descrito.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 15 Los inventores han continuado una investigación en las actividades farmacológicas de los derivados de pirrolpiridazina para descubrir compuestos que presenten una actividad de inhibición de secreción de ácido • gástrico potente, membranas de mucosas gástricas protectoras y que tengan una actividad antibacteriana excelente contra Helicobacter pylori durante un 20 tiempo prolongado. Se probó que algunos derivados de pirrolpiridazina ópticamente activos sustituidos con un grupo írans-alquilciclopropilmetilo tuvieron dichas actividades y fueron superiores al racemato correspondiente como un medicamento.

Esta invención se refiere a derivados de pirrolpiridazina ópticamente activos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de pirrolpiridazina ópticamente activo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (preferiblemente composiciones para la prevención o tratamiento de enfermedad ulcerativa) como un ingrediente activo. En otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un derivado de pirrolpiridazina ópticamente activo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de una composición farmacéutica (preferiblemente una composición para la prevención o tratamiento de enfermedad ulcerativa). En otro aspecto, esta invención se refiere a un método para la prevención o tratamiento de enfermedad (preferiblemente enfermedad ulcerativa), cuyo método comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un derivado de pirrolpiridazina ópticamente activo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un animal de sangre caliente (preferiblemente un humano) en necesidad de dicho tratamiento. En aún otro aspecto, esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de pirrolpiridazina Hf f f Ht f-"- — --^ ^^-^^^^^i f? j r .•ticamente activos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un derivado de pirrolpiridazina ópticamente activo de la presente invención tiene la siguiente fórmula: # 10 * en donde: R1 es un grupo alquilo de C,-C6; R2 y R3 son cada uno independientemente un grupo alquilo de 15 R4 es un grupo arilo de Cß-C-io que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de CrC6, halógenoalquilo de C-i-Cß, alcoxi de Ci-Cß, halógenoalcoxi de Ci-C^ y halógeno; y A es un grupo imino, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. 20 La porción alquilo de C Cß del grupo alquilo en las definiciones de R1, R2, R3 y R4 y del halógenoalquilo de C-i-Cß, alcoxi de CrC6 y un grupo halógenoalcoxi de C C6 incluidos en la definición de R4 es, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo fH ñ: irl-f?-M o hexilo; es preferiblemente un grupo alquilo de C1-C4, más preferiblemente un grupo metilo o etilo y más preferiblemente metilo. El átomo de halógeno incluido en la definición de R4 es, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente un átomo de flúor, cloro, o bromo y más preferiblemente un átomo de flúor o cloro. El grupo arilo de C6-Cl0 en la definición de R4 es, por ejemplo, un grupo fenilo o naftilo; preferiblemente un grupo fenilo. El número de sustituyentes en el grupo arilo es de 1 a 5; 1 a 3 se prefiere, 1 a 2 se prefiere más y 1 es el más preferido. El grupo arilo de Ce-Cío se sustituye . 10 opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que < - consiste en alquilo de C-i-Cß, haiógenoalquilo de C-i-Cß, alcoxi de C Cß, halógenoalcoxi de C-t-Cß y halógeno es preferiblemente, por ejemplo, un grupo fenilo, metilfenilo, (trifluoro)fenilo, metoxifenilo, (trifluorometoxi)fenilo, (difluorometoxi)fenHo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, difluorofenilo, 15 clorofluorofenilo, diclorofenilo, trifluorofenilo, triclorofenilo, naftilo, metiinaftilo, metoxinaftilo, fluoronaftilo, cloronaftilo o bromonaftilo; más preferiblemente un grupo fenilo, 4-metilfenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxifenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, 2-, 3- ó 4-fluorofenílo, 2-, 3- ó 4- dorofenilo, 4-bromofenilo, 2,4- ó 2,6- difluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2- 20 cloro-4-fluorofenilo, 2,4- ó 2,6 diclorofenilo, 2,4,6-trifuorofenilo ó 2,4,6- triclorofenilo; más preferiblemente un grupo 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4- difluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo ó 2,4-diclorofenilo; más preferiblemente un grupo 4-fluorofenilo ó 4-clorofenilo.

A preferiblemente es un átomo de oxígeno o azufre, más preferiblemente un átomo de oxígeno. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) es una sal de adición de ácido, por ejemplo, una sal de ácido 5 hidrohalogénico tal como flúorhidrato, clorhidrato, bromhidrato y yodohidrato; un nitrato; un perclorato; un sulfato; un fosfato; un carbonato; un alquilsulfonato de Ci-Cd que se sustituye opcionalmente con un átomo (s) de flúor, tal como metansulfonato, trifluorometansulfonato; etansulfonato, pentafluoroetansulfonato, propansulfonato, butansulfonato, pentansulfonato y 10 hexansulfonato; un ariisulfonato de C6-C?0 tal como bencensulfonato y p- toluensulfonato; un carboxilato, tal como acetato, propionato, butirato, • benzoato, fumarato, maleato, succinato, citrato, tartrato, oxalato y malonato; o una sal de aminoácido tal como glutamato y aspartato; preferiblemente un clorhidrato, sulfato o carboxilato; más preferiblemente un clorhidrato. 15 El compuesto de fórmula (I) de la presente invención y una sal del mismo puede existir como una forma de hidrato y el alcance de la presente invención abarca la forma hidrato. • Los compuestos preferidos de fórmula (I) de la presente invención incluyen: 20 (1) un compuesto en donde R1 es un grupo alquilo de C1-C4; (2) preferiblemente un compuesto en donde R1 es un grupo metilo; * * (3) un compuesto en donde R2 y R3 son cada uno independientemente un grupo alquilo de CrC ; (4) preferiblemente un compuesto en donde R2 y R3 son cada uno grupos metilo; (5) un compuesto en donde R4 es un grupo fenilo, sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-C4, halógenoalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógenoalcoxi de C.-C4, flúor, cloro y bromo; (6) preferiblemente un compuesto en donde R4 es un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, flúor, cloro y bromo; (7) más preferiblemente un compuesto en donde R4 es un grupo fenilo sustituido en las posiciones 2-, 4- y/o 6- con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor y cloro, (8) más preferiblemente un compuesto en donde R4 es un grupo fenilo sustituido en la posición 4- con un sustituyente seleccionado de flúor o cloro o un grupo fenilo sustituido en las posiciones 2- y 4- con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor y cloro; (9) un compuesto en donde A es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y/o (10) más preferiblemente un compuesto en donde A es un átomo de oxígeno. ? « ir*j£i- Los compuestos preferidos de la fórmula (I) también incluyen compuestos en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en (1) y (2), R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste en (3) y (4), R4 se selecciona del grupo que consiste en (5), (6), (7) y (8) y A se selecciona del grupo que # consiste en (9) y (10). Dichos compuestos incluyen, por ejemplo, (11) un compuesto en donde R1 es un grupo alquilo de C1-C4, R2 y R3 son cada uno independientemente grupos alquilo de C1-C4, R4 es un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que 10 consiste en alquilo de C1-C4, halógenoalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, jp halógenoalcoxi de C1-C4, flúor, cloro y bromo, y A es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; (12) preferiblemente un compuesto en donde R1 es un grupo metilo, R2 y R3 son cada uno grupos metilo, R4 es un grupo fenilo sustituido, 15 con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, flúor, cloro y bromo, y A es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, (13) más preferiblemente un compuesto en donde R1 es un grupo metilo, R2 y R3 son cada uno grupos metilo, R4 es un grupo fenilo 20 sustituido en las posiciones 2-, 4- y/o 6- con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor y cloro y A es un átomo de oxígeno; y (14) más preferiblemente un compuesto en donde R1 es un grupo metilo, R2 y R3 son cada uno grupos metilo, R4 es un grupo fenilo sustituido en la posición 4- con un sustituyente seleccionado de flúor o cloro o un grupo fenilo sustituido en las posiciones 2- y 4- con 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor y cloro, y A es un átomo de oxígeno. 5 El cuadro 1 ejemplifica típicamente compuestos preferidos de la fórmula (I).

^^F CUADRO 1 EíempHf icación de compuestos ^>^iiiil-^^^i^^ 10 15 ^| En el cuadro 1 , los símbolos Me y Ph denotan los grupos metilo y fenilo 20 respectivamente. Los compuestos preferidos en el cuadro 1 son aquellos del número de ejemplificación del compuesto 1, 2, 4, 5, 7, 9, 10, 11, 13, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 37 y 38; los compuestos más preferidos son aquellos de 1, 4, 5, 7, 9, 10, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 31, 32 y 34; los compuestos aún más preferidos son aquellos de 4, 5, 9, 10, 21 , 22 y 24, y los compuestos más preferidos son 4:7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1 -[(1 S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrol[2,3-d]piridazina, 5:7-(2,4-difluorobenc¡loxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metHciclopropilmetil]pirrol[2,3-dJpiridazina; y 9:7-(4-clorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetiljpirrol[2,3-d]piridazina. Los derivados de pirrolpiridazina de fórmula (I) pueden prepararse mediante el método ilustrado en el siguiente esquema de reacción.

H (H) (III) (IV) (V) (VI) En las fórmulas de los compuestos en el esquema de reacción anterior, R1, R2, R3, R4 y A son como se definieron anteriormente, R5 es un grupo alquilo de C?-C6, R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo formiio, X es un átomo de halógeno, (preferiblemente un átomo de cloro, bromo o yodo) o un alcansulfoniloxi de C Cß, o un grupo arilsulfoniloxi de C6-C?o tal como metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, butansulfoniloxi, bencensulfonitoxi, toluensulfoniloxi ' y naftalensulfoniloxi (preferiblemente un grupo 5 metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, bencensulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi) y Y es un átomo de halógeno (preferiblemente un átomo de cloro, bromo o yodo).

El paso 1 , en el que se prepara un compuesto de fórmula (IV), se realiza mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un -compuesto de fórmula (III) en un solvente inerte en presencia de una base. 0 Cuando R6 es un átomo de hidrógeno, esto es seguido por la formilación del producto de reacción. La base utilizada en la reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) es, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; una amida de 5 metal alcalino tal como amida de litio, amida de sodio o amida de potasio; un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de potasio; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o ter-butóxido de potasio; un derivado de amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N- etilmorfolina, piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, quinolina, N,N- dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN); 1,4- diazaciclo[2.2.2]octano (DABCO) ó 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); ^^mm^i es preferiblemente un hidruro de* etal alcalino (especialmente hidruro de sodio) o un alcóxido de metal alcalino (especialmente ter-butóxido de potasio). El solvente inerte en el paso 1 no se limita ya que no tiene un efecto adverso en la reacción y puede disolver los materiales de partida a un \ cierto grado. Dicho solvente es, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno-hidrocarburo tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, 10 tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; una f cetona tal como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona o ciclohexanona; una amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano; o mezclas de los mismos; y es 15 preferiblemente un éter (especialmente tetrahidrofurano o dioxano). La temperatura de reacción del paso 1 generalmente se encuentra en la escala de alrededor de 0°C a 250°C (preferiblemente desde temperatura ambiente a 150°C). El tiempo de reacción del paso 1 depende de la temperatura de reacción y similares y se encuentra en la escala de 1 minuto 20 a 50 horas (preferiblemente de 10 minutos a 30 horas). Una sal de amonio cuaternaria tal como cloruro de benciltrimetilamonio, cloruro de tetrabutilamonio o bromuro de tetrabutilamonio o un éter de corona tal como de 18-corona-6 o dibenzo-18-corona-6 pueden I agregarse a la mezcla de reacción para llevar a cabo efectivamente la reacción. Cuando R6 es hidrógeno, la formilación subsecuente del producto obtenido mediante la reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) se realiza mediante la reacción del producto con un reactivo de Vilsmeier en presencia o ausencia de un solvente inerte. El reactivo de Vilsmeier es conocido en la química y es, por ejemplo, una combinación de un reactivo halogenante y dimetilformamida tal como dimetilformamida-oxicloruro de fósforo, dimetilformamida-oxibromuro de fósforo o dimetilformamida-cloruro oxálico, y preferiblemente es dimetilformamida-oxicloruro de fósforo. El solvente inerte en la reacción de Vilsmeier no se limita ya que no tiene efecto adverso en la reacción y puede disolver los materiales de partida a un cierto grado. Dicho solvente es, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno-hidrocarburo tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter dimetíiico de dietilenglicol; o una amida tal como dimetilformamida; y preferiblemente es un halógeno-hidrocarburo (especialmente cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano). La temperatura de reacción para la reacción de Vilsmeier generalmente se encuentra en la escala de alrededor de -20°C a 150°C tüA-JÍÜ ? (preferiblemente de 0°C a 1OO°0). El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción y similares y se encuentra en la escala de alrededor de 15 minutos a 12 horas (preferiblemente de 30 minutos a 5 horas). El paso 2, en el cual se prepara un compuesto de fórmula (V), se l realiza mediante una reacción de un compuesto de fórmula (IV) con hidrazina o un hidrato del mismo en un solvente inerte. El solvente inerte utilizado en el paso 2 no se limita ya que no tiene efectos adversos en la reacción y puede disolver los materiales de partida a cierto grado. Dicho solvente es, por ejemplo, un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano dimetioxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; un alcohol tal como metanol, etanol, propanol o ísopropanol; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un ácido carboxílico tal como ácido acético o ácido propiónico; una amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o hexametilfosforitriamida; una amina tal como trietilamina o piridina; agua o mezclas de los mismos; y preferiblemente es un alcohol (especialmente etanol) o un ácido carboxílico (especialmente ácido acético). La temperatura de reacción del paso 2 generalmente se encuentra en la escala de alrededor del -50°C a 150°C (preferiblemente de - 10°C a 120°C). El tiempo de reacción del paso 2 depende de la temperatura de reacción y similares y se encuentra en la escala de alrededor de 10 minutos a 12 horas (preferiblemente de 30 minutos a 5 horas).

El paso 3, en el cua? e prepara un compuesto de fórmula (VI), se realiza mediante la reacción de un compuesto de fórmula (V) con un reactivo halogenante en presencia o ausencia de un solvente inerte. El reactivo halogenante en este paso es, por ejemplo, oxicloruro ^* 5 de fósforo, oxibromuro de fósforo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de oxalilo, pentacloruro de fósforo o pentabromuro de fósforo, preferiblemente oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo. Un gran exceso del reactivo halogenante puede utilizarse como un solvente en este paso. El solvente inerte en el paso 3 no se limita ya que no tiene un 10 efecto adverso en la reacción y puede disolver los materiales de partida a cierto grado. Dicho solvente es, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno-hidrocarburo tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, 15 tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglico; una amida tal como dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona; o un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido; y preferiblemente es un halógeno- ^ K hidrocarburo (especialmente cloruro de metileno o dicloroetano). La temperatura de reacción del paso 3 generalmente se 20 encuentra en la escala de alrededor de 0°C a 150°C (preferiblemente de temperatura ambiente a 120°C). El tiempo de reacción del paso 3 depende de la temperatura de reacción y similares y se encuentra en la escala de 30 minutos a 12 horas (preferiblemente de 1 hora a 6 horas). i f Un derivado de amina orgánica tal como tríetilamina, tributilamína, diisopropiletilamina, N-etilmorfolina, piridina, picolina ó 4-(N,N-dimetilamino)piridina pueden agregarse a la mezcla de reacción para llevar a cabo efectivamente la reacción. El paso 4, en el cual se prepara un compuesto deseado de fórmula (I) de la presente invención, se realiza mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (Vil) en presencia de una base en un solvente inerte en un procedimiento similar al descrito en el paso 1. Cada producto deseado de los pasos 1, 2, 3 y 4 pueden separarse mediante procedimientos convencionales, de la mezcla de reacción. Por ejemplo, puede obtenerse 1) mediante filtración de la mezcla de reacción cuando los materiales insolubles existen en la mezcla de reacción, seguido por la evaporación del solvente del filtrado; o mediante 1) concentración de la mezcla reacción, 2) división del residuo entre agua y un solvente orgánico apropiado inmiscible con agua, 3) al secar el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro y similares, seguido por 4) concentración del extracto. El compuesto deseado es, si es necesario, purificado mediante procedimientos convencionales tales como recristalización, cromatografía por columna y similares. El compuesto ópticamente activo deseado (configuración 1S y 2S) también puede prepararse mediante resolución óptica del producto racémico (la forma racémica del compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (IV), (V) o (VI)), que se obtiene mediante el mismo procedimiento utilizando el compuesto racémico de fórmula (Illa) (una mezcla de la configuración 1S.2S, y 1 R, 2R) en el paso 1 en lugar del compuesto ópticamente activo de fórmula (III).

(Illa) 10 Un método de resolución óptica puede seleccionarse .^^F apropiadamente a partir de procedimientos convencionales, por ejemplo, cromatografía por columna para resolución óptica, cristalización preferencial, o resolución de sales diastereoméricas. El compuesto de fórmula (I) puede convertirse en su sal 15 farmacéuticamente aceptable mediante el tratamiento con un ácido. Por ejemplo, puede obtenerse mediante reacción del compuesto de fórmula (I) con un ácido en un solvente inerte (un solvente preferido es un éter tal como éter ^ dietílico, tetrahidrofurano o dioxano; un alcohol tal como metanol, etanol o propanol; o un halógeno-hidrocarburo tal como cloruro de metileno o 20 cloroformo) de cinco minutos a una hora, seguido por la concentración. Los compuestos de partida de las fórmulas (II), (III), y (Illa) son conocidos o se preparan mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, publicación de solicitud de patente japonesa Hei 7- 247285, Monatschefte fur Chemie 104» 925 (1973), J. Chem. Soc. Perkin, Trans, II 287 (1979) y similares).

VENTAJA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula (I) de esta invención presentan actividad de inhibición de secreción de ácido gástrico potente, actividad protectora de membranas mucosas gástricas y actividad antibacteriana potente contra Helicobacter pyiori y propiedades excelentes como un 10 medicamento. Los compuestos de fórmula (I) son útiles como medicamentos, especialmente un agente profiláctico terapéutico útil (preferiblemente # terapéutico) para enfermedades ulcerativas tales como úlcera péptica, úlcera gástrica aguda o crónica, gastritis, esofagitis de reflujo, trastorno de reflujo gastroesofágico, dispepsia, hiperacidez gástrica o síndrome de Zollinger- 15 Ellison, como un agente profiláctico o terapéutico (preferiblemente terapéutico) para infecciones bacterianas que surgen de Helicobacter pylori.

POSIBILIDAD PARA USO INDUSTRIAL 20 Cuando se utiliza como un medicamento, especialmente como un agente profiláctico o terapéutico para las enfermedades descritas anteriormente, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (el ingrediente activo) puede administrarse sólo o puede presentarse como parte de una formulación farmacéutica. La formulació farmacéutica se prepara al mezclar el ingrediente activo con excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados, diluyentes y similares, seguido por la formulación en forma de tabletas, cápsulas, granulos, polvos o jarabes y similares para administración oral o en forma de inyecciones y similares para administración pareriteral (preferiblemente administración oral). La producción de dichas formulaciones farmacéuticas se lleva a cabo de acuerdo con técnicas generales conocidas por los expertos en la técnica, utilizando aditivos tales como un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un estabilizador, un agente corrector, un diluyente y un solvente para inyecciones. El excipiente es, por ejemplo, un derivado de azúcar tal como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol; un derivado de almidón tal como almidón de maíz, almidón de papa, a-almidón, dextrina o almidón de carboximetilo; un derivado de celulosa tal como celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa poco sustituida, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio o carboximetilcelulosa de sodio internamente enlazada, goma arábica; dextrán; pululano; un derivado de silicato tal como anhídrido de ácido silícico ligero, silicato de aluminio sintético o metasilicato de aluminato de magnesio; un derivado de fosfato tal como fosfato de calcio; un derivado de carbonato tal como carbonato de calcio; o un derivado de sulfato tal como sulfato de calcio; y similares. El aglutinante es, por ejemplo, uno de los excipientes descritos anteriormente; gelatina; polivinilpirrofidona; macrogol (marca registrada) y similares. El desintegrante es, por ejemplo, uno de los excipientes descritos anteriormente, un almidón químicamente modificado o derivado de 5 celulosa tal como croscamelosa de sodio, carboximetil almidón de sodio o polivinil pirrolidona entrelazada; y similares. El lubricante es, por ejemplo, talco, ácido esteárico; una sal metálica de ácido esteárico tal como estearato de calcio o estearato de magnesio; sílice coloidal; una cera tal como, de abeja y spermaceti; ácido 10 bórico; glicol; un ácido carboxíiico tal como ácido fumárico o ácido adípico; un # carboxilato de sodio tal como benzoato de sodio; un sulfato tal como sulfato de sodio; leucina; un lauril sulfato tal como lauril sulfato de sodio y lauril sulfato de magnesio; un derivado de ácido salicílico tal como anhídrido de ácido salicílico o hidrato de ácido salicílico; uno de los derivados de almidón 15 descritos anteriormente en relación a los excipientes; y similares. El estabilizante es, por ejemplo, un derivado p-hidroxibenzoato tal como metilparaben y propilparaben; un alcohol tal como clorobutanol, bencilalcohol o feniletilalcohol; cloruro de benzalconio; un derivado de fenol tal como fenol o cresol; timerosal; ácido dehidroacético; ácido sórbico; y 20 similares. El agente corrector es, por ejemplo, un endulzante, o acidulante o agente saborizante, el cual puede utilizarse convencionalmente; y similares.

El solvente para la inyección es, por ejemplo, agua, etano?, y similares. Los niveles de dosis adecuados depenierán de la condición de enfermedad, la edad del paciente y similares, pero típicamente los niveles de dosis adecuadas para un ingrediente activo de la presente invención son de 1 mg (preferiblemente 5 mg) a 1000 mg (preferiblemente 500 mg) para administración oral y de 0.1 mg (preferiblemente 1 mg) a 500 mg (preferiblemente 300 mg) para administración intravenosa por unidad de dosis, por día, para un adulto humano, respectivamente. Las dosis descritas anteriormente se administran preferiblemente de una a 6 veces durante el día dependiendo de la condición de enfermedad.

Meior modo para llevar a cabo la invención Los siguientes ejemplo, ejemplos de prueba y ejemplos de formulación se pretende que ilustra adicionalmente la presente invención y no se pretende que limiten el alcance de la invención.

EJEMPLO 1 7-(4-Fluorobenciloxi) -2.3-dimetil-1- f(1S.2S)-2.metilciclooropilmetH1 pirrolor2,3-dlptridazina (a) metil 3-formil-4.5-dimetil-1 K1 S.2S)-2-metilciclopropilmetf II pirrol-2-carboxilato Se añadió tert-butóxido de potasio (3.94 g, 35.1 mmoles) a una solución de metil 3-formil-4,5-dimetilpirrol-2-carboxilato (5.79 g, 31.9 mmoles) y 18-corona (0.41 g, 1.55 mmoles) en tetrahidrofurano (130 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, después de la adición gota a gota durante 30 minutos de bromuro de (1S,2S)-2-metilciclopropilmetil (5.71 g, 38.3 mmoles) a la mezcla de reacción a 50°C, la mezcla se calentó bajo reflujo por 3 horas, el tert-butóxido de potasio (0.36 g, 3.22 mmoles) y bromuro de (1S,2S)-2-metilciclopropilmetil (0.48 g, 3.21 mmoles) se añadieron adicionalmente a la mezcla y esta mezcla se calentó por 1 hora, la mezcla de reacción se vertió dentro de agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución de cloruro de sodio acuosa saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió in vacuo para obtener el compuesto deseado (8.26 g, 10%) como un aceite café claro. Espectro de masa (Cl, m/z): 250 (M++1) Espectro RMN (CDCI3, d ppm): 0.25 (dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.48 (dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.71-0.80 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 1.00 (d; J=*6Hz, 3H), 2.20 (s,3H), 2.26 (S,3H), 3.89 (s,3H), 4.25 (d;J=7Hz, 2H), 10.43 (s, 1 H). Rotación óptica: [a]D20=+17.6° (cx=1.02, EtOH). 5 (b) 2.3-Dimetil-1-[(1S.2S)-2-metilciclopropilmetil -6.7- dihidrop¡rtolof2.3-dfr>iridazin-7-ona El hidrato de hidrazina (1.92 g, 38.4 mmoles) se añadió a una solución de 3-formil-4,5-dimetil-1-[(1 S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrol-2- 10 carboxilato (7.96 g, 31.9 mmoles) en ácido acético (38 mi) y la mezcla se agitó a 90°C por 1 hora, después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió dentro de agua con hielo y se filtro. Los cristales sin purificar se lavaron con agua y se disolvieron en una mezcla de cloroformo y metanol (9:1). La capa orgánica se separó, se lavó con solución 15 de cloruro de sodio acuosa saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió in vacuo y al residuo se le añadió # una mezcla de tolueno y hexano. El precipitado se colecto mediante filtración para obtener el compuesto deseado (7.02 g, 95.0%) como un polvo blanco amarillento claro. 20 Espectro de masa (Cl, m/z): 232 (M++1 ) Espectro RMN (CDCI3, d ppm): 0.22 (dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.64 (dt, J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.86-0.95 (m, 2H), 0.98 (d; J=5Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.44 (d; J=7Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).

Rotación óptica: [a]D 20_ -+11.2° (c=0.50, EtOH). (c) 7-Cloro-2.3-dimetil-1 -f(1 S. 2S)-2-metilcicl?Pf?Pilmetillpirrolo f2.3-dlDirtdazina 5 El oxicloruro de fósforo (55 mi, 590 mmol) se añadió a 2,3- dimetil-1 -[(1 S, 2S)-2-metilciclopropilmetil]-6,7-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-7- ona (6.95 g, 30.1 mmol) y la mezcla se agitó a 90°C por 3.5 horas. Después de este tiempo la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió gota a gota dentro de agua con hielo. La solución acuosa se neutralizó 10 con solución de hidróxido de sodio acuosa al 5N y se extrajo con cloruro de w metileno. El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró in vacuo. El hexano se añadió al residuo y el precipitado se colectó mediante filtración para obtener el compuesto deseado (6.90 g, 92.0%) como un polvo amarillo claro. 15 Espectro de masa (Cl, m/z): 250 (M++1 ) Espectro RMN (CDCI3, d ppm): 0.29 (dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.54 (dt, J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.73-1.02 (m, 5H), 2.30 (s 3H), 2.43 (s, 3H), 4.44 (d; ^r J=6Hz, 2H), 9.15 (s, 1H). Rotación óptica: [a]D20=+12.3° (c=1.01, EtOH). isa. 7-(4*Fluorobeazifoxn-2.3«diffletiM»ft1S. 2S 2- metilciclooropilmetifl, pirrólo f2,3-?1gifil¿ina A una solución de p-fluorobencil alcohol (1.45 g, 11.5 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) se añadió gota a gota a una solución de hidruro de 5 sodio (0.26 g, 10.8 mmol) en tetrahidrofurano (6 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Una solución de 7-cloro-2,3-dimetil-1- [(1S, 2S)-2- metilciclopropilmetil]pirrolo{2,3-d]piridazina (2.50 g, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano (13 mi) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó bajo reflujo por 3 horas. Después de este tiempo la mezcla 10 de reacción se vertió dentro de agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró in vacuo. El hexano se añadió al residuo, y el precipitado se colectó mediante filtración y luego se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y hexano para 15 obtener el compuesto titulado (2.25 g, 66.4%) como cristales café claro. Pf: 114-115°C Espectro de masa (Cl, m/z): 340 (M++1) ^ Espectro RMN (CDCI3l d ppm): 0.14 (dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.39 (dt, J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.59-0.65 (m, 1H), 0.76-0.85 (m, 1H), 0.89 (d; J=6Hz, 20 3H), 2.26 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.13 (dd; J=15Hz, 7Hz, 1H), 4.27 (dd; J=15Hz, 6Hz, 1H), 5.63 (d; J=12Hz, 1H), 5.68 (d; J=12Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.47- 7.52 (m, 2H), 8.96 (s, 1H). Rotación óptica: [a]D 0=+17.9° (c=0.50, EtOH).

EJEMPLO 2 Metil 3-for il-4.5-dimetil-1-r(l 2S)-2-metilcicloprop»lrnetinpirrolo-2- carboxilato • (a) Metil 4.5-dimetil-1-f(E)-2-me1ite»cl?PropHmetillPirrole-2- carboxilato El tert-butóxido de potasio (18.33 g, 164 mmol) se añadió a una solución de metil 4,5-dimetilpirrole-2-carboxilato (25.02 g, 163 mmol) y 18- 10 corona-6 (3.19 g, 12.1 mmol) en tetrahidrofurano (150 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 horas. A esta mezcla se le añadió una solución de bromuro de (E)-2-metilciclopropiimeti (racemato, 12.70 g, 85.2 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo por 7 horas. Después de este tiempo la mezcla de reacción se vertió dentro de agua con hielo y se extrajo con acetato de 15 etilo. El extracto se lavó con agua y solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró in vacuo. El residuo se cromatografió sobre una columna utilizando tolueno como el eluyente para obtener el compuesto deseado (racemato 13.50 g, 71.6%) como un aceite café. 20 Espectro de masa (Cl, m z): 222 (M++1) Espectro RMN (CDCI3, d ppm): 0.20 (dt; J*8Hz, 5Hz, 1H), 0.48 (dt, J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.67-0.93 (m, 2H), 0.98 (d; J=5Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.21 (d; J=7Hz, 2H), 6.76 (s, 1H). (b) metil 4.5-dimeftM-fttS, 2SV2«metílciclopropBmetinpirrolar2- carboxilato Se purificó metil (E)-4.5-dimetil-1 *meWlcicloprooÍlmetil)p?rrOla- 2-cárboxilato (10 g) mediante cromatografía líquida a alta presión en una • Columna (CHIRALCEL OJ (500 x 500 mm, un producto de Daicel Chemical Industries, Ltd.) utilizando hexano/2-propanol = 1000/1 como el eluyente a 25 mi por minuto para obtener el compuesto titulado [forma (S,S)] (3.33 g) y el compuesto [forma (R,R)] (3.97), el cual es antípoda del compuesto [forma <S,S)]. 10 Compuesto [forma (S,S)]: ^m Espectro de masa (Cl, m/z): 222 (M++1) Espectro RMN (CDCI3, d ppm): 0.20 (dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.48 (d; J=8Hz,5Hz, 1H), 0.66-0.80 (m, 1H), 0.82-0.91 (m, 1H), 0.98 (d; J=6Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.21 (d; J=7Hz, 2H), 6.76 (s, 1H). 15 Rotación óptica:[a[D20=+17.6° (c=1.00, EtOH). Compuesto [forma (R,R)]: Espectro de masa (Cl, m/z): 222 (M++1) Espectro RMN (CDCI3, d ppm): 0.20 (dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.48 (d; J=8Hz,5Hz, 1H), 0.66-0.80 (m, 1H), 0.82-0.91 (m, 1H), 0.98 (d; J=6Hz, 3H), 20 2.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.21 (d; J=7Hz, 2H), 6.76 (s, 1 H). Rotación óptica:[a[D20=+17.0° (c=1.01, EtOH). (c) Met¡l-3-formil-4.5-dimeia-1>ff1S.2S)-24t?etilcicl?Drooilmetil pirrol'2-carboxilato El oxicloruro de fósforo (2.15 g, 14 mmoles) se añadió una solución de dimetilformamida (1.10 g, 15 mmoles) en tolueno (2 mi) y la 5 mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A esta mezcla se añadió una solución de metil 4,5-dimetil-1-[(1S,2S)-2- metilciclopropilmetil]pirrol-2-carboxilato (2.21 g, 10 mmoles) en tolueno (6 mi) y la mezcla entonces se calentó a 80°C por 10 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se vertió dentro de agua y se neutralizó con 10 solución hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó y se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró in vacuo. El residuo se cromatografió sobre una columna utilizando acetato de etilo/hexano =10/1 como el eluyente para obtener el compuesto titulado (1.95 g, 78.2%) como un 15 aceite amarillo claro.

EJEMPLO 3 7í4.Fluorobenzoil<y?il-2.3-d.metii-1-l(1S.2S)-2- metilciclopropilmet¡npirrol[2.3-dlpíridazina (a) 7-(4-Fluorobenciloxi)-1-f(EV2-metilcicl?DropMmetill-2.3- dimetilpirrolof2.3-d]piridazina (racemato) Se llevó a cabo una reacción de manera similar a la descrita en el ejemplo 1 utilizando bromuro de (E)-2-metilciclopropilmetil (racemato) en lugar de bromuro de (1S,2S)-2-metilciclopropilmetil para obtener el compuesto deseado (56%). Pf: 120-122°C Espectro de masa (Cl, m/z): 340 (M++1) Espectro RMN (CDCI3, d ppm): 0.14 (dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.39 (dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.59-0.65 (m, 1H), 0.76-0.85 (m, 1H), 0.89 (d; J=6Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.13 (dd; J=15Hz, 7Hz, 1H), 4.27 (dd; J=15Hz, 6?z, 1H), 5.63 (d; J=12Hz, 1H), 5.68 (d; J=12Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.47- 7.52 (m, 2H), 8.96 (s, 1H). (b) 7-(4-Fluorobenciloxi) -2.3-dimetil-1- f(1S.2S 2- metilciclopropilmetil1 pirrolo 2.3-d1piridazina 7-(4-fluorobenciloxi) -1-[(E)-2-metilciclopropilmetil] 2,3- dimetilpirrolo [2,3-d]piridazina (racemato, 25 g) se purificó mediante cromatografía líquida de alta presión en una columna (CHIRAL CEL OJ (50f x 500 m, un producto de Daicel CheÜlal Industries, Ltd.) utilizando hexano/etanol =9010 como eluyente a 25 mi por minuto y recrístalizando a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto titulado [forma (S,S)] (8.64 g) y el compuesto [forma (R,R)] (7.60 g), el cual es la antípoda del compuesto [forma (S,S)]. Compuesto [forma (S,S)]: Pf: 114-115°C Espectro de masa (Cl, m/z): 340 (M++1) Espectro RMN (CDCI3, d ppm): 0.14 (dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.39 (dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.59-0.65 (m, 1H), 0.76-0.85 (m, 1H), 0.89 (d; J=6Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.13 (dd; J=15Hz, 7Hz, 1H), 4.27 (dd; J=15Hz, 6Hz, 1H), 5.63 (d; J=12Hz, 1H), 5.68 (d; J=12.2hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 8.96 (s, 1H). Rotación óptica:[a[D20=+19.0° (c=0.99, MeOH). Compuesto [forma (R,R)]: Pf: 114-115°C Espectro de masa (Cl, m/z): 340 (M++1 ) Espectro RMN (CDCI3, d ppm): 0.15 (dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.39 (dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.58-0.66 (m, 1H), 0.78-0.85 (m, 1H), 0.89 (d; J=6Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.13 (dd; J=15Hz, 7Hz, 1H), 4.27(dd; J=15Hz, 6Hz, 1H), 5.63 (d; J=12Hz, 1H), 5.68 (d; J=12Hz, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.49- 7.52 (m, 2H), 8.97 (s, 1H). Rotación ópt¡ca:[a[D20=+18.8° (c=0.98, MeOH).

EJEMPLO PRUEBA 1 Prueba de la actividad de la protón potasio-adenosin trifosfatasa (H* K*- ATPasa) Una fracción microsomal preparada de conformidad con el método de Sachs, et al. [J. Bio., Chem., 251, 7690 (1976)] al homogeneízar una capa recién extraída de mucosa gástrica de cerdo y luego someter el homogeneizado a ultracentrifugación por gradiente de densidad misma que se 4 , empleó como una preparación para protón potasio -adenosin trifosfatasa. Una F solución (10 µl) de un compuesto prueba disuelto en dimetilsulfóxido se añadió a 0.75 mi de un amortiguador tri-ácido clorhídrico 70mM (cloruro de magnesio 5mM, cloruro de potasio 20mM pH=6.85) que contiene 30 a 80 µg/ml, en términos de una concentración de proteína, de una preparación de 15 enzima. La mezcla se incubó con 200 veces/minuto de agitación a 37°C por 45 minutos. La reacción enzimática se inició al añadir 0.25 mi de una solución 8 mM de adenosin trifosfato disódico. Después de esto la reacción enzimática se continuó por 20 minutos, se añadió 1 mi de una solución de ácido tricoloroacético al 10% -carbón activado (100 mg) para terminar la reacción» 20 La mezcla de reacción se centrifugó (a 4°C y 3000 rpm) por 15 minutos. El ácido fosfórico inorgánico formado mediante la hidrólisis de trifosfato de adenosina en el sobrenadante se sometió a colorimetría por el método de Yoda, et al. [Biochem. Biophys, Res. Commun., 40, 880 (1970)]. También se midió la cantidad de ácido fosfórico inorgánico en una mezcla de reacción Ubre de cloruro de potasio. Al substraer ester cantidad a partir de la cantidad de ácido fosfórico inorgánico en la presencia de cloruro de potasio, se determinó la actividad de protón potasio-adenosin trifosfatasa. La relación de inhibición 5 (%) se determinó a partir del valor activo del control y el valor activo del compuesto prueba en cada concentración, por lo tanto se determinó una concentración inhibidora del 50% (IC50 µg/ml) en contra de protón potasio- adenosin trifosfatasa. Como un resultado, el compuesto del ejemplo 1 tuvo una concentración inhibidora del 50% (IC50) no mayor que 0.1 µg/ml, 10 exhibiendo actividad excelente.

EJEMPLO PRUEBA 2 Acción antibacteriana contra Helicobacter pyiori 15 La actividad antibacteriana del compuesto de la invención se evaluó al utilizar Helicobacter pyiori cepas 9470, 9472 y 9474 y determinando MIC (concentración inhibidora mínima) del compuesto de la invención en contra de Helicobacter oylori. Helicobacter pylori se cultivó al sembrarla por 4 días. Se preparó 20 un medio al disolver agar de infusión de cerebro corazón (producto de Dífco Laboratories) en una cantidad prescrita de agua destilada, esterilizada en un autoclave, añadiendo sangre equina (producto de Nippon Seibutsu Zairyo) para dar su concentración de 7% y luego solidificar la mezcla.

Bajo condiciones, fßteroatítóßtéfe, Helicobacter pviori el cual ha sido cultivado a 37°C por 4 díá|j suspendió en solución salina fisiológica para dar su conteo viable de aproximadamente 108 CFU/ml. Luego la suspensión se diluyó a 100 veces y u^A^ón (aproximadamente 10 µl) de ta suspensión diluida se inoculó en un medio para medir MIC. El medio empleado para medir MIC tiene la misma composición que el medio de precultivo. Un compuesto de esta invención se disolvió en dimetil sulfóxido (DMSO) y se hicieron diluciones seriales al doble con agua esterilizada. Después de mezclar la solución y el medio en una relación 1:99, se empleó un producto solidificante en la caja de Petri como un medio para medir MIC. De manera similar a la emplea para el precultivo, Helicobacter oylori se cultivó a 37°C por 3 días bajo condiciones microaerófilas. Después de terminar el cultivo, el crecimiento de la bacteria en la porción inoculada se observó visualmente. La concentración mínima de un compuesto de esta invención en la cual no se observó crecimiento bacteriano se designó como MIC (µg/ml). El compuesto del ejemplo 1 exhibe excelente actividad antibacteriana, es decir, MIC no mayor que 12.5 µg/ml.

EJEMPLO PRUEBA 3 Actividad de inhibición de la secreción de ácido gástrico Después de que los grupos de ratas, cada grupo consistiendo de 3 a 5 ratas, se mantuvieron en ayunas durante toda la noche, éstas se sometieron a incisión abdominal en la línea media y su píloro se ligó bajo anestesia con éter. El estómago y el duodeno se regresaron a sus posiciones riginales en el cuerpo, seguido por cierre en la parte de la incisión abdominal. Una cantidad predeterminada de un compuesto prueba se suspendió en una solución acuosa que contenía 0.5% de carboximetilcelulosa de sodio y 0.4% de Tween 80 (Polisorbato 80). La suspensión resultante se administró oralmente a las ratas. Como un control, una suspensión acuosa (solvente suspendido) que contenía 0.5% de carboximetilmetilcelulosa de sodio y 0.4% de Tween 80 (Polisorbato 80) se administró oralmente a las otras ratas. Cuatro horas después de la administración del compuesto a prueba o del solvente suspendido, las ratas se sacrificaron mediante inhalación de gas CO2. Estas se sometieron a incisión abdominal para remover sus estómagos, El contenido del estómago se colectó en un tubo de centrífuga graduado hecho de vidrio. Después de la centrifugación, la cantidad (mi) del sobrenadante y la cantidad (mi) del precipitado se midieron. El precipitado de la cantidad que excedía 0.5 mi se consideró como coprófago y se retiró de los datos. El sobrenadante (100 µl) se vertió dentro de un tubo de ensayo. El agua destilada (4 mi) se añadió la solución y la solución se tituló a pH 7.0 con hidróxido de sodio 0.01 N. Una solución de ácido concentrado estándar obtenida al añadir 4 mi de agua destilada a 100 µl de ácido clorhídrico 0.1 N se tituló de manera similar. La concentración de ácido del jugo gástrico (mEq/l), la salida de ácido gástrico (AO, µEq/hr) y la relación de inhibición (%) se calcularon de conformidad con las siguientes ecuaciones: Concentración de ácido de jugo gástrico (mEq/l)=A/Bx100 A: cantidad (mi) de hidróxido de sodio requerido para titulación de 100 µl de sobrenadante B: cantidad (mi) de hidróxido de sodio requerido para titulación de 100 µl de ácido clorhídrico 0.1 N.

Salida de ácido gástrico (AO, µEq/hr)= cantidad (mi) de sobrenadante de jugo gástrico x concentración de ácido de jugo gástrico (mEq/l)/4 Relación de inhibición (%)=(C-D)/CX100 * 10 C:AO(µEq/hr) del grupo administrado con solvente suspendido D:AO (µEq/hr) del grupo administrado con compuesto prueba Una dosis inhibidora 50% (ID5o mg/kg) se determinó a partir de una curva dosis-relación de inhibición en la que una relación de inhibición en cada dosis (3.0 mg/kg, 3 mg/kg y 10 mg/kg) contra la dosis logarítmica se 15 dibujó de conformidad con los mínimos cuadrados. Los resultados se muestran en el cuadro 2.

CUADRO 2 Efecto inhibidor de la secreción de ácido gástrico 20 Compuesto prueba Dosis inhibidora 50% (ID5o, mg/kg) contra secreción de ácido gástrico Compuesto del ejemplo 1 0.52 Compuesto A 1.64 "SMkñk&i J Compuesto A: una mezcla 1:1 de compuesto del ejemplo 1 y su antípoda (racemato: compuesto del ejemplo 57 de la solicitud de patente japonesa abierta al público No. 7-247285) A partir de los resultados mostrados en el cuadro 2, se encontró 5 que el compuesto del ejemplo 1 exhibe efectos aproximadamente 3 veces más fuetes que su racemato. Formulación del ejemplo 1 Tabletas El compuesto del ejemplo 1 30.0 mg 10 Lactosa 144.0 mg # Almidón de maíz 25.0 mg Estearato de magnesio 1.0 ma 200.0 mg Una tableta se prepara utilizando los ingredientes anteriormente 15 mencionados. Los componentes se mezclan y se comprimen mediante una máquina de tableta para formar una tableta con un peso de 200 mg. La tableta puede estar revestida si es necesario, por ejemplo, para formar una tableta revestida con azúcar.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA Itf^EüClON REIVINDICACIONES

1.- Un derivado de pirrolopiridazina ópticamente activo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

2.- Un derivado de pirrolopiridazina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo alquilo de C1-C4.

3.- Un derivado de pirrolopiridazina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 es un grupo metilo.

4.- Un derivado de pirrolopiridazina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R1 y R3 son cada uno independientemente un grupo alquilo de C1-C4.

5.- Un derivado de pirrolopiridazina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, ca»sterizado además porque R1 y Rs son cada uno grupos metilo.

6.- Un derivado de pirr lopiridazina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizaf| Íͧhás porque R4 es un grupo fenilo el cual está substituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo de C1-C4, halógeno alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno alcoxi de C1-C4, flúor, cloro y bromo.

7.- Un derivado de pirrolopiridazina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R4 es un grupo fenilo el cual está substituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, flúor, cloro y bromo.

8.- Un derivado de pirrolopiridazina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R4 es un grupo fenilo el cual está substituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de flúor y cloro en posición(es) seleccionada a partir de grupo que cosiste de 2-, 4- y 6- posiciones del grupo fenilo.

9.- Un derivado de pirrolopiridazina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R4 es un grupo fenilo el cual está substituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de flúor y cloro en la posición 4 o en las posiciones 2 y 4 del grupo feniio.

10.- Un derivado de pirrolopiridazina ópticamente activo o una F 5 sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque A es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

11.- Un derivado de pirrolopiridazina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera 10 de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque A es un átomo de oxígeno.

12.- Un derivado de pirrolopiridazina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado a partir del grupo que consiste de: 4:7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2- 15 metilciclopropilmetil]pirrol[2,3-d]piridazina, 5:7-(2,4-difluorobenciloxi)-2,3- dimetil-1 -[(1 S,2S)-2-met¡lciclopropilmetil]pirrol[2,3-d]piridazina; y 9:7-(4- cIorobenciloxi)-2,3-dimetil-1- [(1S,2S)-2-metilciclopropilmetilJpirrol [2,3 dj a piridazina.

13.-Una composición farmacéutica que contiene como 20 ingrediente activo un derivado de pirrolopiridazina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12. foltt.4. 1 *?i 14,-Un derivado de pirrolopiridazina ópticamente activo ?t ill S farmacéuticamente aceptabU^^nismó de conformidad con cualef? las reivindicaciones 1 a 12, para u común de medicamento. 15.- El uso de un derivado de fttrolopiridazina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable j Éismo como el que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades ulcerativas. 16.- Un agente que contiene un derivado de pirrolopiridazina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades ulcerativa. 17.- Un procedimiento para sintetizar un derivado de pirrolopirídazina ópticamente activo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (en donde R , R2, R3,R4 y A son como se define a continuación), el cual comprende hacer reaccionar un derivado de halógeno pirrolopiridazina ópticamente activo de la fórmula (VI): (en donde R1 es grupo alquilo de CrC6; R2 y R3 son cada uno independientemente un grupo alquilo de C?-C6; e Y es un átomo de halógeno) con un compuesto de la fórmula (Vil): (en donde R4 es un grupo arilo de Ce-Cío el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo de CrC6, halógeno alquilo de C?-C6, alcoxi de C?-C6, halógeno alcoxi de d-Cß y halógeno; y A es un grupo imino, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre). 18.- Un procedimiento para sintetizar un derivado de pirrolopiridazina ópticamente activo de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (en donde R1, R2, R3, R4 y A son como se define a continuación), el cual comprende hacer reaccionar un derivado de halógeno pirrolopiridazina racémico de la fórmula (Via): 10 (en donde R1 es un grupo alquilo de Ci-Cß; R2 y R3 son cada uno P independientemente un grupo alquilo de C?-C6; e Y es un átomo de halógeno) con un compuesto de la fórmula (Vil): CH^-A-H (Vil) 15 (en donde R4 es un grupo arilo de Ce-Cío el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci-Ce, halógeno alquilo de CrC6, alcoxi de C Cß, halógeno alcoxi ^w de Ci-Cß y halógeno; y A es un grupo imino, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre); seguido por la resolución óptica del grupo racémico.