RU2146257C1 - Производные пирролопиридазина, способы их получения, противоязвенное средство - Google Patents

Производные пирролопиридазина, способы их получения, противоязвенное средство Download PDF

Info

Publication number
RU2146257C1
RU2146257C1 RU96116162A RU96116162A RU2146257C1 RU 2146257 C1 RU2146257 C1 RU 2146257C1 RU 96116162 A RU96116162 A RU 96116162A RU 96116162 A RU96116162 A RU 96116162A RU 2146257 C1 RU2146257 C1 RU 2146257C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
pyridazine
propenyl
butenyl
dimethyl
Prior art date
Application number
RU96116162A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96116162A (ru
Inventor
Кимура Томио
Фудзихара Йосими
Сибакава Нобухико
Фудзивара Хироси
Итох Этсуро
Матсунобу Кейдзи
Табата Кейити
Ясуда Хироси
Original Assignee
Санкио Компани Лимитед
Убе Индастриз, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санкио Компани Лимитед, Убе Индастриз, Лтд. filed Critical Санкио Компани Лимитед
Publication of RU96116162A publication Critical patent/RU96116162A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2146257C1 publication Critical patent/RU2146257C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Описываются новые производные пирролопиридазина, имеющие общую формулу (I), где значения R1-R5, m, n, A, X указаны в п.1 формулы. Производные пирролопиридазина обладают высокой активностью, ингибирующей секрецию желудочного сока, активностью, защищающей слизистую оболочку желудками антибактериальной активностью против Helicobacter Pylori, а поэтому указанные производные могут быть использованы в качестве профилактического или терапевтического средства для предупреждения или лечения язвенных болезней. Описывается также способ их получения и противоязвенное средство. 4 с. и 23 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к производным пирролопиридазина или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим высокой активностью, ингибирующей секрецию желудочного сока; активностью, защищающей слизистую оболочку желудка; и высокой антибактериальной активностью против Helicobacter pylori; а также к противоязвенному средству, содержащему указанные производные или их соли в качестве активного ингредиента.
Известно, что практическая язва желудка возникает при нарушении баланса между факторами, разрушающими слизистую оболочку желудка, и факторами, защищающими ту слизистую оболочку. Поэтому для предупреждения и лечения язвы желудка важное значение имеет подавление секреции желудочного сока, являющейся одним из факторов, разрушающих слизистую желудка. До настоящего времени в клиниках в качестве лекарственных средств, эффективных для ингибирования секреции желудочного сока, широко использовались антихолинергические средства и антагонисты гистаминовых H2-рецепторов, такие, как циметидин и т. п. Однако, возможность рецидивов при отмене препарата-антагониста гистаминовых H2-рецепторов после его длительного применения представляет серьезную проблему. Хотя считается, что рецидивы язвенной болезни обусловлены снижением защитных факторов в области слизистой оболочки желудка, однако, недавно была выявлена их связь Helicobacter pylori. В соответствии с этим было бы желательно получить такое противоязвенное средство, которое являлось бы сильным ингибитором секреции желудочного сока (т.е., разрушающего фактора), способствовало бы защите слизистой желудка и обладало бы высокой антибактериальной активностью против Helicobacter pylori.
Среди производных пирролопиридазина, обладающих активностью ингибирующей секрецию желудочного сока и защитной активностью в отношении слизистой оболочки желудка, известно, например, соединение, показанное ниже (WO91/17164, WO92/06979, WO93/08190 и т.п.). Однако это соединение не обладает достаточной эффективность, а поэтому было бы желательно получить соединение с более высокой активностью.
Figure 00000003

Для решения вышеуказанной проблемы, авторами настоящего изобретения в течение многих лет проводились тщательные исследования, относящиеся к синтезу производных пирролопиридазина и их фармакологической активности и направленные на разработку высокоэффективного противоязвенного средства, обладающего сильным действием, ингибирующим секрецию желудочного сока (т.е., разрушающего фактора), защитным действием по отношению к слизистой оболочке желудка и высокой антибактериальной активности против Helicobacter pylori. В результате этих исследований было обнаружено, что производные пирролопиридазина, имеющие определенные заместители, обладают высокой антибкатериальной активностью против Helicobacter pylori, а также высокой активностью, ингибирующей секрецию желудочного сока и защитной активностью по отношению к слизистой оболочке желудка, на основании чего было разработано настоящее изобретение.
Производные пирролопиридазина настоящего изобретения имеют общую формулу:
Figure 00000004

В этой формуле R1 представляет собой C2-C6-алкенильную группу, галоген-C2-C6-алкенильную группу, C6-C10-арил-C2-C6-алкенильную группу, C2-C6-алкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, (C3-C7-циклоалкил)-C1-C6-алкильную группу, (C5-C7-циклоалкенил) -C1-C6-алкильную группу, или галоген-C1-C6-алкильную группу;
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, C1-C6-алкильную группу, или C6-C10-арильную группу;
R4 представляет собой атом водорода, или C1-C6-алкильную группу;
R5 представляет собой C6-C10-арильную группу, или 5-10-членную гетероарильную группу, где гетероатом (или гетероатомы) выбирают из атомов азота, кислорода и серы;
A представляет собой C1-C3-алкиленовую группу;
X представляет собой имино(NH)-группу, атом кислорода, атом серы, или метиленовую группу;
m = 0 или 1; и
n = 0 или 1.
C2-C6-алкенильной группой или C2-C6-алкенильной галоген-C2-C6-алкенильной группой и C6-C10 арил-C2-C6-алкенильной группы, входящих в определения R1, может быть, например, винильная, 1-пропенильная, 2-пропенильная, изопропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 3-бутенильная, 1-метил-1-пропенильная, 1-метил-2-пропенильная, 2-метил-1-пропенильная, 2-метил-2-пропельная, 1-пентенильная, 2-пентенильная, 3-пентенильная, 4-пентенильная, 1-метил-1-бутенильная, 2-метил-2-бутенильная, 3-метил-2-бутенильная, 1-гексенильная, 2-гексенильная, пропан-1,2-диенильная, бутан-1,2-диенильная, пентан-1,2-диенильная, или гексан-1,2-диенильная группа; а предпочтительно, C2-C5-алкенильная группа (в частности, винильная, 1-пропенильная, 2-пропенильная, изопропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 3-бутенильная, 2-метил-2-пропенильная, 2-пентенильная, 3-пентенильная, 3-метил-2-бутенильная, или пропан-1,2-диенильная группа); а более предпочтительно C3-C4-алкенильная группа (в частности, 1-пропенильная, 2-пропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная или 2-метил-2-пропенильная группа).
Галоген-C2-C6-алкенильной группой, входящей в определения R1, может быть, например, 2,2-дифтор-винильная, 3-фтор-2-пропенильная, 2-хлор-2-пропенильная, 3-хлор-2-пропенильная, 3-бром-2-пропенильная, 3-йод-2-пропенильная, 3,3-дифтор-2-пропенильная; 2,3-дихлор-2-пропенильная; 3,3-дихлор-2-пропенильная; 2,3-дибром-2-пропенильная; 3,3-дибром-2-пропенильная; 4,4,4-трифтор-2-бутенильная; 5-фтор-2-пентенильная; или 6-фтор-2-гексинильная группа; а предпочтительно, 3-хлор-2-пропенильная, 3,3-дихлор-2-пропенильная, или 4,4,4-трифтор-2-бутенильная группа.
C6-C10-арильной частью (C6-C10арил)-C2-C6-алкенильной группы, входящей в определения R1, и C6-C10-арильной группой, входящей в определения R2, R3, и R5 , могут быть, например, фенильная группа или нафтильная группа, в предпочтительно фенильная группа. Эта группа может, но необязательно, иметь заместителя (заместителей) на кольце, и такими заместителями могут быть, например C1-C6-алкильная группа, определенная ниже; C1-C6-алкокси-группа, такая, как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, пентокси- или гексилокси-группа; атом галогена, такой, как атом фтора, хлора, брома, или йода; галоген-C1-C6-алкильная группа, такая, как фторметил, хлорметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-йодэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3-фторпропил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, или 6-фторгексил; или галоген-C1-C6-алкокси-группа, такая, как фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси-, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси-, 2-йодэтокси-, 2,2,2-трифторэтокси-, 3-фторпропокси-, 4-фторбутокси-, 5-фторпентокси-, или 6-фторгексилокси-группа; предпочтительно, C1-C4-алкильная группа, C1-C4-алкокси-группа, атом галогена, или галоген-C1-C4-алкильная группа, а более предпочтительно, метильная группа, метокси-группа, атом фтора или хлора для группы, входящей в определения R1, R2 и R3; и метильная группа, метокси-группа, фтор, хлор, трифторметил или дифторметокси-группа (а особенно, фтор или хлор) доя группы, входящей в определение R5.
(C6-C10арил)-C2-C6-алкенильной группой, входящей в определения R1, может быть, например, 2-фенилэтенил, 3-фенил-2-пропенил, 4-фенил-3-бутенил, 5-фенил-4-пентенил, 6-фенил-5-гексенил, 3-метилфенил-2-пропенил, 3-метоксифенил-2-пропенил, 3-фторфенил-2-пропенил, 3-хлорфенил-2-пропенил, или 3-нафтил-2-пропенил; предпочтительно 3-фенил-2-пропенил, 4-фенил-3-бутенил, 5-фенил-4-пентенил, 3-метилфенил-2-пропенил, 3-метоксифенил-2-пропенил, 3-фторфенил-2-пропенил, 3-хлорфенил-2-пропенил, или 3-нафтил-2-пропенил; а более предпочтительно 3-фенил-2-пропенил.
C2-C6-алкильной группой, водящей в определения R1, может быть, например, этинильная, 2-пропинильная, 2-бутинильная 2-пентинильная, или 2-гексинильная группа, предпочтительно C2-C4-алкильная группа, а более предпочтительно 2-пропинильная группа.
C3-C7-циклоалкильной группой или C3-C7-циклоалкильной частью (C3-C7-циклоалкил)-C1-C6-алкильной группы, входящей в определения R1 может быть, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, или циклогептил; предпочтительно, циклопропил или циклогексил; а особенно предпочтительно циклопропил. Эта группа может иметь, но необязательно, заместителя (или заместителей) на кольце; и таким заместителем может быть, например, C1-C6-алкильная группа, определенная ниже; предпочтительно C1-C4-алкильная группа; более предпочтительно метильная или этильная группа; а особенно предпочтительно, метильная группа.
(C3-C7-циклоалкил)-C1-C6-алкильной группой, входящей в определения R1 может быть, например, циклопропилметил, метилциклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, метилциклогексилметил, циклогептилметил, 2-циклопропилэтил, 3-циклопропилпропил, 4-циклопропилбутил, 5-циклопропилпентил, или 6-циклопропилгептил; предпочтительно циклопропилметил, 2-метилциклопропилметил, или циклогексилметил; а особенно предпочтительно циклопропилметил, или 2-метилциклопропилметил.
(C5-C7)-циклоалкенил)-C1-C6- алкильной группой, входящей в определения R1, может быть, например, циклопентилметил, циклогексенилметил, циклогептенилметил, 2-циклопентенилэтил, 3-циклопентенилпропил, 4-циклопентенилбутил, 5-циклопентенилпентил, 6- циклопентенилгексил, 2-циклогексенилэтил, 3-циклогексенилпропил, 4-циклогексенилбутил, 5-циклогексенилпентенил, или 6-циклогексенилгексил; предпочтительно циклопентен-1-илметил или циклогексен-1-илметил; а более предпочтительно циклопентен-1-илметил.
Галоген-C1-C6-алкильной группой, входящей в определения R1, может быть, например, фторметил, хлорметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-йодэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3-фторпропил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, или 6-фторгексил; предпочтительно галоген-C1-C4-алкильная группа; более предпочтительно дифторметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-йодэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3-фторпропил, или 4-фторбутил; а особенно предпочтительно 2,2,2-трифторэтил или 3-фторпропил.
C1-C6-алкильной группой, входящей в определения R2, R3, и R4, может быть, например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, пентильная или гексильная группа, предпочтительно C1-C4-алкильная группа, более предпочтительно, метильная или этильная группа; а особенно предпочтительно, метильная группа.
5-10-членный гетероарильной группой, имеющей гетероатомы, выбранные из атомов азота, кислорода и серы, и входящей в определение R5, может быть, например, пирролил, индолил, фурил, бензофурил, тиенил, бензотиенил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, пиразолил, бензопиразолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил; предпочтительно, фурил, тиенил, оксазолил, бензоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, пиразинил, или пиридазинил; а более предпочтительно фурил, тиенил, или пиридил. Эта гетероарильная группа может иметь заместителя (заместителей) на кольце; причем, заместителем на 5-6 членном гетерокольце может быть, например, C1-C6-алкильная группа или атом галогена, определенный выше; а особенно предпочтительно метил, фтор, или хлор; а заместителем на фенильном кольце может быть та же самая группа, которая упоминалась выше при определении арильной группы.
C1-C3-алкиленовой группой в определении A может быть, например, метиленовая, этиленовая, пропиленовая или триметиленовая группа; а предпочтительно метиленовая группа.
X может быть предпочтительно атомом кислорода, атомом серы, или метиленовой группой; более предпочтительно, атомом кислорода или метиленовой группой; а особенно предпочтительно, атомом кислорода.
m предпочтительно равно 0; а в том случае, когда m = 1, X является предпочтительно метиленовой группой.
n предпочтительно равно 0.
Соединение общей формулы (1), описанное выше, может быть превращено, если это необходимо, в его фармацевтически приемлемые соли. Такими солями могут быть предпочтительно соли присоединения кислоты, например, галоидводород, такой, как фторгидрат, хлоргидрта, бромгидрат, или йодгидрат; нитрат; перхлорат; сульфат; фосфат; карбонат; C1-C4-алкилсульфонат, такой, как метансульфонат, трифторметансульфонат, или этансульфонат; C1-C10-арилсульфонат, такой, как бензолсульфонат или п-толуолсульфонат; карбоксилат, такой, как ацетат, пропионат, бутират, бензоат, фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат, малонат, или малеат; или соль аминокислоты, такая, как глутамат или аспарат. Кроме того, объем настоящего изобретения включает в себя любой гидрат Соединения (I).
В некоторых случаях, соединение (I) может существовать в виде оптических изомеров благодаря присутствию в молекуле асимметрического атома (или атомов) углерода; и/или в виде геометрических изомеров благодаря присутствию в молекуле двойной связи (или связей). Объем настоящего изобретения включает в себя все указанные стереоизомеры и их смеси.
В качестве предпочтительных соединений общей формулы могут быть упомянуты:
(1) соединение, в котором R1 представляет собой C2-C5-алкенильную группу; C3-C4-алкенильную группу, замещенную фтором, хлором, или бромом; C6арил-C3-C5-алкенильную группу; C3-C4-алкинильную группу; циклопропильную группу; C3-C6-циклометильную группу; или галоген-C1-C4-алкильную группу;
(2) соединение, в котором R1 представляет собой C2-C5-алкенильную группу; C3-C4-алкенильную группу, замещенную фтором или хлором; 3-(C6арил)-2-пропенильную группу; 2-пропинильную группу; циклопропилметильную группу; 2-метилциклопропилметильную группу; циклопентен-1-илметильную группу; или фтор-C2-C3-алкильную группу;
(3) соединение, в котором R1 представляет собой 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метил-2-пропенил, пропан-1,2-диенил, 3-фенил-2-пропенил, 2-пропинил, циклопропилметил, 2-метилциклопропилметил, циклопентен-1-илметил, 2,2,2-трифторэтил, или 3-фторпропил;
(4) соединение, в котором R1 представляет собой 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 3-фенил-2-пропенил, циклопропилметил, или 2-метилциклопропилметил;
(5) соединение, в котором R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, C1-C4-алкильную группу, или C6 арильную группу;
(6) соединение, в котором R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, C1-C3-алкильную группу, или фенильную группу;
(7) соединение, в котором R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, C1-C2-алкильную группу;
(8) соединение, в котором R2 и R3 являются одинаковыми и представляют собой метильную группу;
(9) соединение, в котором R4 представляет собой атом водорода или C1-C4-алкильную группу;
(10) соединение, в котором R4 представляет собой атом водорода или C1-C2-алкильную группу;
(11) соединение, в котором R4 представляет собой атом водорода;
(12) соединение, в котором R5 представляет собой фенильную группу; необязательно замещенную C1-C4-алкильной группой, C1-C4-алкокси-группой, галогеном, галоген-C1-C4-алкильной группой или галоген-C1-C4-алкокси-группой; нафтильную группу; фурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, бензоксазолильную группу, тиазольную группу, бензотиазолильную группу; имидазолильную группу; бензимидазолильную группу; 1,3,4-оксадиазолильную группу; 1,3,4-тиадиазолильную группу; пиридильную группу; пиразинильную группу; или пиридазинильную группу;
(13) соединение, в котором R5 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную метильной группой, метокси-группой, фтором, хлором, фторметильной группой, трифторметильной группой, фторметокси-группой, или дифторметокси-группой; фурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, бензоксазолильную группу, тиазолильную группу, бензимидазолильную группу, или пиридильную группу;
(14) соединение, в котором R5 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную метильной группой, метокси-группой, фтором, хлором, фторметильной группой, трифторметильной группой, фторметокси-группой, или дифторметокси-группой; фурильную группу; тиенильную группу; или пиридильную группу;
(15) соединение, в котором R5 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную фтором, хлором, трифторметильной группой, или дифторметокси-группой;
(16) соединение, в котором R5 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную фтором или хлором;
(17) соединение, в котором A представляет собой метиленовую группу;
(18) соединение, в котором X представляет собой атом кислорода, атом серы, или метиленовую группу;
(19) соединение, в котором X представляет собой атом кислорода, атом кислорода или метиленовую группу;
(20) соединение, в котором X представляет собой атом кислорода;
(21) соединение, в котором m = 0; и
(22) соединение, в котором n = 0.
Кроме того, любая из вышеприведенных комбинаций, а именно, (1) - (4), (5) - (8), (9) - (11), от (12) - (16), (17), (18) - (20), (21) и (22) может бать более предпочтительное соединение, такое, как:
(23) соединение, в котором:
R1 представляет собой C2-C5-алкенильную группу; C3-C4-алкенильную группу, замещенную фтором, хлором, или бромом; C6-арил-C3-C5-алкенильную группу; C3-C4-алкинильную группу; циклопропильную группу; C3-C6-циклоалкилметильную группу; или галоген-C1-C4-алкильную группу;
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, C1-C4-алкильную группу, или C6-арильную группу;
R4 представляет собой атом водорода, или C1-C4-алкильную группу;
R5 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную C1-C4-алкильной группой, C1-C4-алкокси-группой, галогеном, галоген-C1-C4-алкильной группой, или галоген-C1-C4-алкокси-группой; нафтильную группу; фурильную группу; тиенильную группу; оксазолильную группу; бензоксазолильную группу; тиазолильную группу; бензотиазолильную группу; имидазолильную группу; бензимидазолильную группу; 1,3,4-оксадиазолильную группу; 1,3,4-тиадиазолильную группу; пиридильную группу; пиразинильную группу; или пиридазинильную группу;
A представляет собой метиленовую группу;
X представляет собой атом кислорода, атом серы, или метиленовую группу; и
Если n = 1, то m = 0;
(24) соединение, в котором:
R1 представляет собой C2-C5-алкенильную группу; C3-C4-алкенильную группу, замещенную фтором или хлором; 3-(C6-арил)-2-пропенильную группу" 2-пропинильную группу" циклопропильную группу; циклопропилметильную группу; 2-метилциклопропилметильную группу; циклопентен-1-илметильную группу; или фтор-C2-C3-алкильную группу;
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, C1-C3-алкильную группу, или фенильную группу;
R4 представляет собой атом водорода, или C1-C2-алкильную группу;
R5 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную метильной группой, метокси-группой, фтором, хлором, фторметильной группой, трифторметильной группой, фторметокси-группой, или дифторметокси-группой; фурильную группу; тиенильную группу; оксазолильную группу; бензоксазолильную группу; тиазолильную группу; бензотиазолильную группу; имидазолильную группу; бензимидазолильную группу; или пиридильную группу;
A представляет собой метиленовую группу;
X представляет собой атом кислорода, атом серы, или метиленовую группу; и
m = 0;
(25) соединение, в котором:
R1 представляет собой 1-пропенильную, 2-пропенильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, 2-метил-2-пропенильную, пропан-1,2-диенильную, 3-фенил-2-пропенильную, 2-пропинильную, циклопропилметильную, 2-метибциклопропилметильную, циклопентен-1-илметильную, 2,2,2-трифторэтильную, или 3-фторпропильную группу;
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода или C1-C2-алкильную группу;
R4 представляет собой атом водорода или C1-C2-алкильную группу;
R5 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную фтором, хлором, трифторметильной группой или дифторметокси-группой;
A представляет собой метиленовую группу;
X представляет собой атом кислорода или метиленовую группу;
m = 0; и
n = 0;
(26) соединение, в котором:
R1 представляет собой 1-пропенильную, 2-пропенильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, 2-метил-2-пропенильную, 3-фенил-2-пропенильную, циклопропилметильную, или 2-метилциклопропилметильную группу;
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой метильную группу;
R4 представляет собой атом водорода;
R5 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную фтором или хлором;
A представляет собой метиленовую группу;
X представляет собой атом кислорода;
m = 0; и
n = 0.
В Таблицах 1, 2 и 3 представлены примеры типичных соединений настоящего изобретения, однако объем настоящего изобретения не ограничивается этими соединениями. Соединения, приведенные в Таблицах 1, 2 и 3, имеют структуры Соединения (1-1), Соединения (1-2) и Соединения (1-3), соответственно.
Figure 00000005

В Таблицах 1, 2, 3 были использованы следующие сокращения:
Benzimidz: бензимидазолильная группа
Benzoxaz: бензоксазолильная группа
Benzothiaz: бензотиазолильная группа
Bu: бутильная группа
Buc: циклобутильная группа
Bui: изобутильная группа
Bus: втор-бутильная группа
But: трет-бутильная группа
Et: этильная группа
Fur: фурильная группа
Hxc: циклогексильная группа
Hxec: циклогексильная группа
Hptec: циклогептенильная группа
HpC: циклопентильная группа
Imidz: имидазолильная группа
Me: метильная группа
Naph: нафтильная группа
Oxaz: оксазолильная группа
Pntec: циклопентельная группа
Ph: фенильная группа
Pn: пентильная группа
Pnc: циклопентильная группа
Pr: пропильная группа
Prc: циклопропильная группа
Pri: изопропильная группа
Pyr: пиридильная группа
Pyraz: пиразинильная группа
Pyridz: пиридазинильная группа
TDA: тиадиазолильная группа
Thi: тиенильная группа
Thiaz: тиазолильная группа
Из перечисленных выше соединений, предпочтительными являются следующие соединения: NN
1-1, 1-2, 1-3, 1-6, 1-11, 1-13, 1-18, 1 -19, 1-24, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-42, 1-45, 1-48, 1-51, 1-59, 1-62, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-94, 1-99, 1-111, 1-112, 1-115, 1-120, 1-126, 1-129, 1-134, 1-137, 1-146, 1-153, 1-154, 1-155, 1-156, 1-169, 1-186, 1-187, 1-195, 1-198, 1-201, 1-204, 1-209, 1-226, 1-227, 1-229, 1-231, 1-232, 1-234, 1-236, 1-237, 1-239, 1-241, 1-242, 1-244, 1-246, 1-247, 1-249, 1-251, 1-252, 1-259, 1-260, 1-263, 1-278, 1-293, 1-308, 1-323, 1-338, 1-353, 1-368, 1-383, 1-398, 1-413, 1-428, 1-445, 1-447, 1-449, 1-451, 1-458, 1-460, 1-461, 1-462, 1-464, 1-466, 1-473, 1-475, 1-478, 1-488, 1-490, 1-492, 1-493, 1-503, 1-504, 1-505, 1-506, 1-507, 1-523, 1-524, 1-526, 1-539, 1-540, 1-619, 1-623, 1-631, 1-632, 1-644, 1-653, 1-656, 1-664, 1-669, 1-672, 1-678, 1-725, 1-726, 1-728, 1-729, 1-734, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-8, 2-13, 2-14, 2-16, 2-17, 2-21, 2-24, 2-25, 2-28, 2-36, 2-38, 2-41, 2-44, 2-50, 2-52, 2-53, 2-54, 2-55, 2-56, 2-57, 2-58, 2-59, 2-60, 2-61, 2-65, 2-66, 2-67, 2-76, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-119, 2-120, 2-123, 2-126, 2-127, 2-128, 2-130, 2-138, 2-139, 2-140, 2-142, 2-143, 2-147, 2-148, 2-156, 2-164, 2-165, 2-168, 2-170, 2-171, 2-173, 2-175, 2-183, 2-184, 2-185, 2-186, 2-187, 2-188, 3-59, 3-60, 3-68, 3-76, 3-77, 3-80, 3-82, 3-83, 3-99, 3-100 и 3-101;
более предпочтительными являются следующие соединения: NN 1-1, 1-3, 1-6, 1-11, 1-13, 1-18, 1-19, 1-39, 1-40, 1-42, 1-45, 1-48, 1-51, 1-59, 1-62, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-77, 1-78, 1-81, 1-86, 1-94, 1-126, 1-129, 1-153, 1-156, 1-226, 1-231, 1-232, 1-236, 1-241, 1-259, 1-263, 1-323, 1-413, 1-445, 1-447, 1-449, 1-451, 1-458, 1-460, 1-462, 1-464, 1-466, 1-492, 1-505, 1-507, 1-523, 1-524, 1-526, 1-539, 1-540, 1-619, 1-623, 1-631, 1-632, 1-644, 1-653, 1-656, 1-664, 1-669, 1-672, 1-678, 1-725, 1-726, 1-728, 1-729, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-8, 2-13, 2-14, 2-16, 2-17, 2-21, 2-24, 2-25, 2-28, 2-36, 2-41, 2-44, 2-50, 2-53, 2-54, 2-56, 2-57, 2-59, 2-76, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-119, 2-120, 2-126, 2-127, 2-128, 2-130, 2-138, 2-139, 2-140, 2-142, 2-143, 2-148, 2-164, 2-165, 2-168, 2-171, 2-187, 3-60, 3-76, 3-77, 3-83, 3-99, 3-100 и 101;
наиболее предпочтительными является следующее соединения: NN 1-3, 1-6, 1-11, 1-13, 1-19, 1-39, 1-40, 1-42, 1-45, 1-51, 1-59, 1-70, 1-77, 1-78, 1-81, 1-126, 1-153, 1-156, 1-226, 1-231, 1-232, 1-236, 1-323, 1-445, 1-447, 1-449, 1-451, 1-460, 1-462, 1-464, 1-466, 1-505, 1-523, 1-524, 1-526, 1-539, 1-540, 1-619, 1-623, 1-631, 1-632, 1-644, 1-653, 1-656, 1-664, 1-669, 1-672, 1-678, 1-725, 1-726, 1-728, 2-4, 2-5, 2-16, 2-24, 2-25, 2-28, 2-36, 2-41, 2-44, 2-50, 2-53, 2-56, 2-76, 2-93, 2-95, 2-97, 2-98, 2-119, 2-120, 2-148, 2-164, 2-165, 2-168, 2-171, 2-187, 3-60, 3-77 и 3-83; и особенно предпочтительными соединениями являются:
Соединение N 1-6: 1-(2-бутенил)-7-бензилокси-2,3-диметил-пирроло[2,6-d] пиридазин;
Соединение N 1-11: 7-бензилокси-2,3-диметил-1-(2-метил-2-пропенил пирроло[2,6-d]пиридазин;
Соединение N 1-45: 7-бензилокси-2,3-диметил-1-(2-метил-2-пропинил)пирроло[2,6-d]пиридазин;
Соединение N 1-51: 7-Бензилокси-1-циклопоропилметил-2,3-диметилпирроло[2,6-d]пиридазин;
Соединение N 1-77: 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(1-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-78: 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-81: 1-(2-бутенил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-126: 1-циклопропилметил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-153: 7-(2,4-дифторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-156: 1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-226: 7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-231: 7-(2,4-дихлорбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-232: 1-(2-бутенил)-7-(2,4-дихлорбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-236: 7-(2-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-323: 1-(2-Бутенил)-3-этил-7-(4-фторбензилокси)-2-метилпирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-445: 7-(4-фторбензилтио)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-460: 1-(2-бутенил)-7-(4-фторбензилтио)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-462: 1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторбензилтио)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-505: 1-(2-бутенил)-7-(2-хлор-6-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-524: 1-(2-бутенил)-7-(4-хлор-6-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-539: 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил) пирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-540: 7-(2,4-дифторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил) пирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-631: 2,3-диметил-7-фенетил-1-(2-пропенил)-пирроло[2,3-d] пиридазин;
Соединение N 1-632: 1-(2-бутенил)2,3-диметил-7-фенетил-пирроло[2,3-d] пиридазин;
Соединение N 1-653: 7-(4-фторфенетил)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-656: 1-(2-бутенил)-7-(4-фторфенил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-664: 1-циклопропилметил-7-(4-фторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-669: 7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,6-d]пиридазин;
Соединение N 1-672: 1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-678: 1-циклопропилметил-7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-725: 7-(4-фторфенетил)-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил) пирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 1-726: 7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил)пирроло[2,3-d] пиридазин;
Соединение N 1-728: 2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил)-7-фенетилпирроло[2,3-d]пиридазин;
Соединение N 2-28: 1-(2-бутенил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин-5-оксид;
Соединение N 2-44: 1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин -5-оксид;
Соединение N 2-171: 1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин-5-оксид; и
Соединение N 3-83: 1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин-6-оксид.
Производные пирролопиридазина настоящего изобретения могут быть легко получены методами, систематизированными в нижеследующей реакционной схеме:
Figure 00000006

Figure 00000007

Figure 00000008

B вышеприведенных формулах:
R1, R2, R3, R4, R5 и A определены выше;
Xa представляет собой имино-группу, атом кислорода, или атом серы;
Y представляет собой атом галогена (предпочтительно, атом хлора, атом брома, или йода);
Z представляет собой атом галогена (предпочтительно атом хлора, брома, или йода); C1-C4-алкансульфонилокси-группу, необязательно замещенную атомом (или атомами) галогена (такую, как метансульфонилоски, этансульфонилокси, пропансульфонилокси, бутансульфонилокси, трифторметансульфонилокси, или трихлорметансульфонилокси); C6-C10-арилсульфонилокси-группу (такую, как бензолсульфонилокси или п-толуолсульфонилокси-группу); или галоген-ацетокси-группу (такую, как трифторацетокси или трихлорацетокси-группу);
m' = 0 или 1; и
n' = 0 или 1, при условии, что m' и n' не являются O одновременно.
Метод A предусматривает получение соединений формул (Ia), и (Ib), то есть, формулы (I), где X представляет собой иминогруппу, атом кислорода или атом серы.
В Стадии A1 получают соединение формулы (Ia), то есть, формулы (I), где X представляет собой имино-группу, атом кислорода или атом серы, а n = 0, посредством реакции соединения общей формулы (II) с соединением общей формулы (III) в растворителе или без растворителя, в присутствии или отсутствии основания.
Основанием, используемым в этой стадии, может быть, например, гидрид щелочного металла, такой, как гидрид лития, гидрид натрия, или гидрид калия; амиды щелочных металлов, такие, как амид лития, амид натрия, или амид калия; карбонаты щелочных металлов, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, или карбонат лития, алкоксиды щелочных металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, или этоксид лития; или органические амины такие, как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, пиколин, 4-(N, N-диметиламино)пиридин; 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин; хинолин; N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин; 1,5-диабицикло [4.3.0] нон-5-ен (DBN); 1,4-диазабицикло[2.2.2] октан (DABCO) или 1.8-диазабицикло[5.4.0] -ундек-7-ен (DBU); предпочтительно, гидрид натри), или алкоксид щелочного металла (особенно трет-бутоксид калия). Эта реакция протекает в отсутствие основания. Для более эффективного прохождения реакции, она может быть осуществлена в присутствии солей четвертичного аммониевого основания, таких, как хлорид бензилтриэтиламмония или хлорид тетрабутиламмония, или краун-эфиров, таких, как 18-краун-6 или дибензо-18-краун-6- и т.п.
Природа растворителя, используемого в этой стадии, не имеет решающего значения, при условии, что этот растворитель не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию. Примерами подходящих растворителей могут служить алифатические углеводороды, такие, как гексан, гептан, легроин, или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол; галогенированные углеводороды,
такие, как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, дихлорэтан, хлорбензол, или дихлорбензол; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран диоксане, диметоксиэтан, или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие, как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон, или циклогексанон; нитрилы, такие, как ацетонитрил, или изобутиронил; амиды, такие, как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, N- метил-2-пирролидон, или триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксиды, такие, как диметилсульфоксид; и смеси двух или нескольких из указанных органических растворителей; при этом, предпочтительными являются простые эфиры (особенно, тетрагидрофуран или диоксан ).
Соединение формулы (Ia) может быть также получено посредством реакции соединения формулы (III), где Xa представляет собой атом кислорода или серы, с щелочным металлом (предпочтительно, натрием) в присутствии растворителя (предпочтительно, простым эфиром) с получением соответствующего алкоголята или тиолата, и последующей реакции полученного продукта с соединением формулы (II).
Температура реакции обычно составляет от 0o до 250oC (предпочтительно от комнатной температуры до 200oC). Время, необходимое для прохождения реакции, варьируется в зависимости от температуры реакции и других факторов и составляет от 1 минуты до 50 часов (предпочтительно, от 5 минут до 30 часов).
В случае, когда в качестве реагента используют соединение формулы (II), где R1 представляет собой алкенильную или алкильную групп, полученное соединение формулы (Ia) может быть затем превращено в изомер путем изомеризации.
После завершения реакции, нужное соединение формулы (Ia) может быть выделено из реакционной смеси стандартными методами. Например, один из таких методов предусматривает удаление нерастворимого вещества (если оно присутствует) путем стандартного фильтрования; и отгонку растворителя при пониженном давлении; либо, после отгонки растворителя при пониженном давлении, добавление воды к остатку; экстракцию не смешивающимся с водой органически растворителем, таким, как этилацетат; осушку экстракта безводным сульфатом магния или т.п.; и наконец, отгонку растворителя. Если необходимо, то полученный продукт может быть очищен стандартными методами, такими, как перекристаллизация, колоночная хроматография, и т.п.
В Стадии A2, соединение формулы (Ib), то есть, соединение формулы (I), где X представляет собой имино-группу, атом кислорода или атом серы, m = m', а n = n' (m' и n' определены выше), получают посредством реакции соединения формулы (Ia) с окислителем в присутствии инертного растворителя.
Примерами подходящих окислителей могут служить надкислоты такие, как надуксусная кислота, надбензойная кислота, или м-хлорбензойная кислота; перекись водорода; или соли щелочного металла, такие, как мета-перхлорат натрия, мета-периодат натрия или мета-периодат калия; предпочтительно, надкислоты или перекись водорода; а особенно предпочтительно, м-хлорбензойная кислота.
Природа растворителя, используемого в этой стадии, не имеет решающего значения, при условии, что этот растворитель не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию и может растворять исходные соединения до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие, как гексан, бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие, как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, дихлорметан, хлорбензол или дихлорбензол; спирты, такие, как метанол, этанол, пропанол или бутанол; сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат или этилпропионат; карбоновые кислоты, такие, как уксусная кислота или пропионовая кислота; вода; и смеси двух или нескольких из указанных растворителей; при этом, предпочтительными являются галогенированные углеводороды (особенно, дихлорметан или хлороформ), или карбоновые кислоты (особенно, уксусная кислота).
Температура реакции обычно составляет от -20 до 150oC (предпочтительно от 0o до 100oC). Время, необходимое для прохождения реакции, варьируется в зависимости от реакционной температуры и других факторов, но обычно, оно составляет от 10 минут до 5 часов (предпочтительно от 20 минут до 2 часов).
После завершения реакции, нужное соединение формулы (Ib) может быть выделено из реакционной смеси стандартными методами. Например, один из таких методов предусматривает удаление нерастворимых веществ (если они присутствуют) путем стандартного фильтрования; и отгонку растворителя при пониженном давлении; либо, после отгонки растворителя при пониженном давлении, добавлении воды к остатку; экстракцию не смешивают с водой органическим растворителем, таким, как этилацетат; сушку экстракта безводным сульфатом магния или т.п.; и наконец, отгонку растворителя. Если необходимо, то полученный продукт может быть очищен стандартными методами, такими, как перекристаллизация, колоночная хроматография, и т.п.
Метод B является альтернативным методом получения соединения формулы (Ia).
В Стадии B1, соединение формулы (Ib) получают посредством реакции соединения общей формулы (IV) с соединением общей формулы (V) в инертном растворителе или без растворителя, в присутствии или в отсутствии основания. Эта реакция может быть осуществлена способом, аналогичным способу проведения реакции в Стадии A1 Метода A.
Метод C предусматривает получение соединений формул (Ic) и (Id), то есть, соединения формулы (I), где X представляет собой метиленовую группу.
В Стадии C1, соединение формулы (Ic) получают посредством реакции соединения формулы (VI) с гидразином или его гидратом в инертном растворителе.
В этой стадии может быть использован растворитель, фактически, любой природы, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию и может растворять исходные соединения до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, такие, как метанол, этанол, пропанол или бутанол; карбоновые кислоты, такие, как уксусная кислота или пропионовая кислота; амиды, такие, как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон или триамид гексаметилфосфорной кислоты; амины, такие, как триэтиламин или пиридин; и вода; при этом, предпочтительными растворителями являются спирты (особенно этанол) или карбоновые кислоты (особенно уксусная кислота).
Температура реакции обычно составляет от -50oC до 150oC (предпочтительно от -10o до 100oC). Время, необходимое для прохождения реакции, варьируется в зависимости от реакционной температуры и других факторов, но обычно, оно составляет от 10 минут до 12 часов (предпочтительно от 30 минут до 5 часов).
После завершения реакции, нужное соединение формулы (Ic) может быть выделено из реакционной смеси стандартными способами. Например, один из таких способов предусматривает удаление нерастворимого вещества (если оно присутствует) путем стандартного фильтрования; и отгонку растворителя при понижении давления; либо, после отгонки растворителя при пониженном давлении, добавлении воды к остатку; экстракцию не смешивающимся с водой органическим растворителем, таким, как этилацетат; осушку экстракта безводным сульфатом магния или т.п.; и наконец, отгонку растворителя. Если необходимо, то полученный продукт может быть очищен стандартными методами, такими, как перекристаллизация, колоночная хроматография и т.п.
В Стадии C2, соединение формулы (Id), то есть, соединение формулы (I), где X представляет собой метиленовую группу, m = m', а n = n' (m' и n' определены выше), получают посредством реакции соединения формулы (Ic) с окислителем в присутствии инертного растворителя; причем, эта стадия может быть осуществлена способом, аналогичным способу проведения стадии A2.
Исходные соединения формулы (II), (IV) и (VI) могут быть легко получены методами, систематизированными в нижеследующей схеме:
Figure 00000009

Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

Figure 00000013

В вышеуказанных формулах: R1, R2, R3, R4, R5, A, Xa, Y и Z определены выше;
R6 представляет собой C1-C6-алкильную группу;
R7 представляет собой аминозащитную группу, а предпочтительно трет-бутоксикарбонильную группу; C6-арилметильную группу, такую, как бензильную п-метоксибензильную или п-бромбензильную группу; или C6-арилметоксикарбонильную группу, такую, как бензилоксикарбонильную, п-метоксибензилкарбонильную или п-бромбензилоксикарбонильную группу; и
M представляет собой щелочной металла, такой как литий, натрий или калий (предпочтительно, натрий).
Метод D предусматривает получение соединения формулы (II).
В Стадии D1, соединение общей формулы (VIII) получают посредством реакции соединения общей формулы (VII) с реактивом Вильсмайера, таким, как оксихлорид фосфора - диметилформамид, оксибромид фосфора - диметилформамид, или оксалилхлорид - диметилформамид в инертном растворителе (например, в галогенированном углеводороде, таком, как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, или 1,2-дихлорэтан; или амиде, таком, как диметилформамид) при температуре от -10o до 150oC (предпочтительно, от 0o до 100oC), в течение периода времени от 15 минут до 12 часов (предпочтительно, от 30 минут до 5 часов).
В Стадии D2, соединение общей формулы (X) получают посредством реакции соединения формулы (VIII) с соединением общей формулы (IX) в инертном растворителе (например, ароматических углеводородах таких, как бензол или толуол; галогенированных углеводородах, таких, как дихлорметан или хлороформ; простых эфирах, таких, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; спиртах, таких, как метанол этанол или пропанол; амидах, таких, как диметилформамид или диметилацетамид; или аминах, таких, как триэтиламин или пиридин) в присутствии основания (например, органического амина, такого, как триэтиламин или пиридин) при температуре от - 10o до 150oC (предпочтительно от 0o до 50oC) в течение периода от 30 минут до 24 часов (предпочтительно от 1 часа до 10 часов).
В Стадии D3 получают соединение общей формулы (XI). Соединение формулы (XI), где R4 является атомом водорода, может быть получено посредством реакции соединения формулы (X) с реакцией Вильсмайера способом, аналогичным способу проведения реакции в Стадии D1. Соединение формулы (XI), где R4 представляет собой C1-C6-алкильную группу, может быть получено посредством реакции соединения формулы (X) с ангидридом кислоты или галоидангидридом формулы
(Ra 4CO)2O или Ra 4COY
(где Y определен выше, а Ra 4 представляет собой C1-C6-алкильную группу) в инертном растворителе (например, ароматическом углеводороде таком, как бензол, толуол или нитро бензол; галогенированном углеводороде, таком, как дихлорметан, хлорметан, хлороформ, тетрахлорметан или 1,2-дихлорэтан; или сероуглерод) в присутствии кислоты Льюиса (например, хлорида алюминия, хлорида олова (4) или хлорида цинка) при температуре от - 10o до 150oC (предпочтительно от 0o до 100oC) в течение периода времени от 10 минут до 12 часов (предпочтительно от 30 минут до 5 часов).
В Стадии D4, соединение общей формулы (XII) получают посредством реакции соединения формулы (XI) с гидразином или его гидратом в инертном растворителе способом, аналогичным способу проведения реакции в Стадии C1 метода C, описанного выше.
В Стадии D5 соединение формулы (III) получают посредством реакции соединения формулы (XII) с галогенирующим реагентом (например, такие, как оксихлорид фосфора, оксибромид фосфора, аксалилхлорид, тионилхлорид, пентахлорид фосфора или пентабромид фосфора) в инертном растворителе (например, галогенизированном углеводороде, таком, как дихлорметан или хлороформ; простом эфире, таком, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиде, таком, как диметилформамид или диметилацетамид; или сульфоксиде, таком, как диметилсульфоксид) или без растворителя, при температуре от 10o до 150oC (предпочтительно от 50o до 120oC) в течение периода времени от 30 минут до 12 часов (предпочтительно от 1 часа до 5 часов).
Метод E предусматривает получение соединения формулы (IV). В Стадии E1, соединение общей формулы (Xa) получают посредством реакции соединения общей формулы (VIII) с соединением общей формулы (IXa) способом, аналогичным способу проведения реакции в Стадии D2 Метода D, описанного выше.
В Стадии E2 получают соединение общей формулы (Xb) путем удаления аминозащитной группы соединения формулы (Xa).
Если аминозащитной группой является трет-бутоксикарбонильная группа, то эта группа может быть удалена путем обработки кислотой (например, неорганической кислотой, такой, как хлористый водород, соляная кислота, серная кислота или азотная кислота; либо органической кислотой, такой, как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота) в инертном растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком, как дихлорметан, хлороформ или тетрахлорметан; или простом эфире, таком, как тетрагидрофуран или диоксан) при температуре от -10o до 100oC (предпочтительно от -5o до 50oC) в течение периода времени от 5 минут до 48 часов (предпочтительно от 30 минут до 10 часов).
Если аминозащитной группой является C6 арилметильная или C6 арилметоксикарбонильная группа, то эта группа может быть удалена посредством реакции с водородом при давлении от 1 до 10 атмосфер в присутствии катализатора (например, такого, как палладий-на-угле, палладиевая чернь, окись платины, платиновая чернь или т.п., а предпочтительно палладий-на-угле) в инертном растворителе (например, в спирте, таком, как метанол, этанол или изопропанол; простом эфире, таком, как тетрагидрофуран или диоксан; или в смеси из двух или нескольких указанных растворителей) при температуре от 0o до 100oC (предпочтительно от 20o до 70oC) в течение времени от 5 минут до 48 часов (предпочтительно от 1 часа до 24 часов).
В Стадии E3 соединение общей формулы (XIa) получают путем ацилирования соединения формулы (Xb) способом, аналогичным способу проведения реакции в Стадии D3 Метода описанного выше.
В Стадии E4, соединение общей формулы (XIIa) получают посредством реакции соединения формулы (XIa) с гидразином или его гидратом способом, аналогичным способу проведения реакции в Стадии C1 Метода C, описанного выше.
В Стадии E5 соединение общей формулы (IIa) получают посредством реакции соединения формулы (XIIa) с галогенирующим реагентом способом, аналогичным способу проведения реакции в Стадии D5 Метода D, описанного выше.
В Стадии E6 соединение общей формулы (IV) получают посредством реакции соединения формулы (IIa) с соединением формулы (III) способом, аналогичным способу проведения реакции в Стадии A1 Метода A, описанного выше.
Метод F предусматривает получение соединения формулы (Xc), которое является промежуточным соединением в Методе E, то есть соединения (Xb), где каждый из R2 и R3 является метильной группой.
В Стадии F1 соединение общей формулы (XIV) получают посредством реакции соединения общей формулы (VIIa) с соединением общей формулы (XIII) в инертном растворителе (например, в углеводородном растворителе, таком, как гексан, бензол или толуол: простом эфире, таком, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; или амиде, таком, как диметилформамид или диметилацетамид) в присутствии основания (например, щелочных металлов, таких, как литий, натрий или калий; гидридов щелочных металлов, таких, как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; амидов щелочных металлов, таких, как амид лития, амид натрия или амид калия; или алкоксидов щелочных металлов, таких, как этоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия) при температуре от - 10o до 100oC (предпочтительно от 0o до 50oC) в течение периода времени от 30 минут до 48 часов (предпочтительно от 2 до 20 часов).
В Стадии F2 соединение общей формулы (XVI) получают посредством реакции соединения общей формулы (XV) с нитрилом щелочного металла (например, нитрилом натрия, нитрилом натрия, нитрилом калия или т.п.) в инертном растворителе (например, в простом эфире, таком, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксид или диметоксиэтан; карбоновой кислоте, такой, как уксусная кислота или пропионовая кислота; амиде, таком, как диметилформамид или диметилацетамид; воде; или в смеси, состоящей из двух или нескольких указанных растворителей) при температуре от - 20o до 50oC (предпочтительно от 0o до 20oC) в течение периода времени от 15 минут до 48 часов) (предпочтительно от 30 минут до 20 часов).
В Стадии F3 соединение формулы (Xc) получают посредством реакции соединения формулы (XVI) с соединением формулы (XIV) в инертном растворителе (например, в простом эфире, таком, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; карбоновой кислоте, такой, как уксусная кислота или пропионовая кислота; амиде, таком как диметилформамид или диметилацетамид; воде или в смеси из двух или нескольких указанных растворителей) в присутствии восстановителя (например, цинка, олова, железа или т.п.) при температуре от 20o до 150oC (предпочтительно от 50o до 100oC) в течение периода времени от 30 минут до 10 часов (предпочтительно от 1 часа до 5 часов).
Метод G является альтернативным методом получения соединения формулы (XI), которое представляет собой промежуточное соединение в Методике D.
В Стадии G1 соединение формулы (XI) получают посредством реакции соединения общей формулы (XIa) с соединением формулы (V) способом, аналогичным способу проведения реакции в Стадии B1 Метода B, описанного выше.
Метод H предусматривает получение соединения формулы (VI).
В Стадии H1 соединение общей формулы (XIX) получают посредством реакции соединения общей формулы (XVII) с реактивом Гриньяра, имеющим формулу: R6 - Mg - Y ( где R6 и Y определены выше), в инертном растворителе (например, в простом эфире, таком, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, или диметоксиэтан) при температуре от -10o до 100oC (предпочтительно от 0o до 70oC) в течение периода времени от 10 минут до 6 часов) (предпочтительно, от 20 минут до 2 часов) с получением магниевого соединения, и последующей реакции этого магниевого соединения с соединением общей формулы (XVIII) при температуре от - 100o до 50oC (предпочтительно от -78o до 0oC) в течение периода времени от 10 минут до 6 часов (предпочтительно от 30 минут до 3 часов).
В Стадии H2 соединение общей формулы (XX) получают посредством реакции соединения формулы (XIX) с соединением формулы (V) способом, аналогичным способу проведения реакции в Стадии B1 Метода B, описанного выше.
В Стадии H3 получают соединение общей формулы (VI). Соединение формулы (VI), где R4 является атомом водорода, может быть получено посредством реакции соединения формулы (XX) с реактивом Вильсмайера способом, аналогичным способу проведения реакции в Стадии D1 Метода D, описанного выше. Соединение формулы (VI), где R4 представляет собой C1- C6-алкильную группу, может быть получено посредством реакции соединения формулы (XX) с соединением, имеющим формулу (Ra 4CO)2O или Ra 4COY (где Ra 4 и Y определены выше), способом, аналогичным способу проведения реакции в Стадии D3 Метода D, описанного выше, и последующей реакции полученного продукта с реактивом Вильсмайера способом, аналогичным способу проведения реакции в Стадии D1 Метода D, описанного выше.
Метод I предусматривает получение соединения формулы (IX), которое является исходным соединением в Методе D.
В Стадии II, соединение формулы (IX) получают посредством реакции соединения общей формулы (XXI) с соединением общей формулы (XXII) в инертном растворителе (например, в углеводородном растворителе, таком, как гексан, бензол или толуол; в галогенированном углеводородном растворителе, таком, как дихлорметане или хлороформе; простом эфире, таком, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; кетоне, таком как метилэтилкетон или ацетон; амиде, таком, как диметилформамид или диметилацетамид; или в сульфоксиде, таком, как диметилсульфоксид) в присутствии или в отсутствие основания (например, карбоната щелочного металла, такого, как карбоната лития, карбоната натрия, или карбоната калия; или органического амина, такого, как триэтиламин, третбутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, пиколин или 4-(N,N-диметиламино)пиридин) при температуре от -10o до 150oC (предпочтительно, от 0oC до 100oC) в течение периода времени от 30 минут до 48 часов (предпочтительно от 1 часа до 20 часов).
Метод J предусматривает получение соединения общей формулы (IXa), которое является исходным соединением в Методе E.
В Стадии J1 соединение формулы (IXa) получают посредством реакции соединения общей формулы (XXIII) с соединением общей формулы (XXIV) способом, аналогичным способу проведения реакции в Стадии II Метода I, описанного выше.
Соединение формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (VI), (X), (XI) или (XII), где R1 представляет собой галогеналкильную группу, может быть дигидрогалогенировано, если это необходимо, путем обработки основанием (например, органическим амином, таким, как DBN, DBU, DABCO или т.п.) в инертном растворителе (например, простом эфире, таком, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан) при температуре от 0o до 150oC (предпочтительно от 50o до 100oC) в течение периода времени от 30 минут до 20 часов (предпочтительно от 1 часа до 10 часов) с получением алкенильного производного.
После завершения реакции каждое нужное соединение может быть выделено из реакционной смеси стандартными методами. Например, один из таких методов предусматривает: удаление нерастворимых веществ, если они присутствуют, путем стандартного фильтрования, и отгонку растворителя при пониженном давлении; либо после отгонки растворителя при пониженном давлении, добавление воды к остатку, экстракцию не смешивающимся с водой органическим растворителем, таким, как этилацетат, осушку экстракта безводным сульфатом магния и т.п.; наконец, отгонку растворителя. Если необходимо, то полученный продукт может быть очищен стандартными методами, такими, как перекристаллизация, колоночная хроматография и т.п.
Производные пирролопиридазина настоящего изобретения обладают высокой активностью, подавляющей секрецию желудочного сока; защитной активностью по отношению к слизистой оболочке желудка; и антибактериальной активностью против Helicobacter pylori. Поэтому указанные производные могут быть использованы в качестве профилактических и терапевтических средств для предупреждения или лечения язвенных болезней, таких, как пептическая язва, острая или хроническая язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, рефлюкс-эзофагит, желудочно-кишечная парафлексия, дисперсия, повышенная кислотность желудочного сока, синдром Золлингера - Эллисона и т.п.; а также в качестве профилактического средства для предупреждения послеоперационных язвенных болезней или в качестве антибактериального средства против Helicobacter pylori.
Как указывалось выше, производные пирролопиридазина (I) настоящего изобретения обладают высокой активностью, подавляющей секрецию желудочного сока, и т.п., а поэтому они являются ценными профилактическими или терапевтическими средствами для предупреждения или лечения язвенных болезней. Производные пирролопиридазина (I), используемые в качестве профилактических или терапевтических средств для предупреждения или лечения язвенных болезней, могут быть выведены перорально, например, в виде таблетки, капсул, гранул, порошков, сиропов и т.п.; или парентерально, например, в виде инъекций. Эти лекарственные препараты могут быть получены традиционными способами с использованием соответствующих добавок, включая наполнители, такие, как лактоза, маннит, кукурузный крахмал, кристаллическая целлюлоза и т.п.; связывающие вещества, такие, как производные целлюлозы, аравийская камедь, желатин и т. п. ; дезинтеграторы, такие, как кальций-карбоксиметилцеллюлоза и т.п.; замасливатели, такие как тальк, стеарат магния и т.п. стабилтизаторы; корригенты; растворители для инъекций, такие, как вода, этанол, глицерин и т.п. Доза может варьироваться в зависимости от симптомов, возраста пациента и т. п. , но в основном, для взрослого человека она составляет от 1 мг до 1000 мг (предпочтительно от 10 мг до 500 мг) в день, и может быть введена в виде разовой или дробной дозы).
Настоящее изобретение более подробно иллюстрируется нижеследующими Примерами, Сравнительными примерами и Экспериментальными примерами. Однако, эти примеры не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.
Пример 1
1-(2-Бутенил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазин
К раствору 0,48 г (0,0038 ммоль) 4-фторбензилового спирта и 0,08 г (0,0003 моль) 18-крон-6 в 30 мл тетрагидрофурана добавляли 0,85 г (0,0076 моль) трет-бутилат калия и полученную смесь перемешивали 10 мин при комнатной температуре. Затем к смеси добавляли 0,45 г (0,0019 моль 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазина и перемешивали 8 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, реакционную смесь выливали в воду со льдом и водную смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт осушали безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью (4:1) толуола и этилацетата. Полученное маслянистое вещество кристаллизовали в гексане и получали 0,39 г 1-(2-бутенил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло [2,3-d] пиридазина (цис/тран-13/87) в виде светло-коричневого порошка. Т.пл.: 93 - 103oC. Масс-спектр (Cl, m/z) : 326 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,50 - 1,67 (м, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,79 - 4,89 (м, 1,74H), 4,98 - 5,04 (м, 0,26H), 5,10 - 5,58 (м, 2H), 5,67 (с, 2H), 7,00 - 7,12 (м, 2H), 7,41 - 7,54 (м, 2H), 8,97 (с, 1H).
Элементный анализ для C17H20FN3O (%);
Вычислено: C 70,17; H 6,07; N 12,91;
Найдено: C 70,20; H 6318; N 12,84.
Пример 2
7-Бензилокси-2,3-диметил-1-(3-метил-2-бутенил)пирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 6,2% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(3-метил-2-бутенил)пирроло-[2,3-d]-пиридазина и бензилового спирта.
Т.пл.: 104 - 105oC. Масс-спектр (Cl, m/z): 322 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д): 1,60 (с, 3H), 1,63 (с, 3H) 2,26 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 4,98 (д, J = 6 Гц, 2H), 5,11 (т, J = 6 Гц, 2H), 5,73 (с, 2H), 7,30 - 7,42 (м, 3H), 7,50 - 7,55 (м, 2H), 8,99 (с, 1H).
Элементный анализ для C20H23N3O: (%):
Вычислено: C 74,74; H 7,21; N 13,07;
Найдено: C 74,74; H 7,28; N 12,99.
Пример 3
7-Бензилокси-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло [2,3-d] пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 63,2% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-дтиметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d] пиридазина и бензилового спирта.
Т.пл.: 115 - 116oC. Масс-спектр (Cl, m/z): 294 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д): 2,27 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 4,61 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,92 - 5,00 (м, 2H), 5,08 (д, J = 10 Гц, 1H), 5,69 (с, 2H), 5,83 - 5,97 (м, 1H), 7,30 - 7,53 (м, 5H), 8,99 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H19N3O: (%):
Вычислено: C 73,70; H 6,53; N 14,32;
Найдено: C 73,69; H 6,29; N 14,14.
Пример 4.
7-Бензилокси-1-циклопропилметил-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 69,2% получили методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-1-циклопропилметил-2,3-диметилпирроло[2,3-d]-пиридазина и бензилового спирта.
Т.пл.: 123-124oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 308 (M + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3) (млн. д. ) δ : 0,21 - 0,45 (м, 4H), 1,06 - 1,21 (м, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 4,24 (д, J = 8 Гц, 2H), 5,70 (с, 2H), 7,29 - 7,56 (м, 5H), 8,99 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H21N3O (%):
Вычислено: C 74,24; H 6,89; N 13,67
Найдено: C 74,42; H 6,90; N 13,66.
Пример 5
7-Бензилокси-1-(2-бутенил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение (цис/транс = 21/79) в виде бледно-коричневых кристаллов с выходом 78,6% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина (цис/транс = 18/82) и бензилового спирта.
Т. пл.: 81-84oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 308 (M + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,50 - 1,56 (м, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,79 - 4,91 (м, 1,58H), 4,97 - 5,07 (м, 0,42H), 5,10 - 5,61 (м, 2H), 5,71 (с, 2H), 7,27 - 7,56 (м, 5H), 8,97 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H21N3O (%):
Вычислено: C 74,24; H 6,89; N 13,67
Найдено: C 74,14; H 6,97; N 13,57.
Пример 6.
7-Бензилокси-2,3-диметил-1-(3-фенил-2-пропенил)пирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение (транс) в виде бледно-коричневых кристаллов с выходом 85,4% получали методом, описанным в Пример 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(3-фенил-2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазина (транс) и бензилового спирта.
Т.пл. 132-134oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 370 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 , δ млн.д.): 2,28 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 5,10 (д, J = 5 Гц, 2H), 5,71 (с, 2H), 6,07 (д, J = 16 Гц, 1H), 6,22 (дт., J = 16 Гц, 5 Гц, 1H), 7,10 - 7,55 (м, 10H), 9,0 (с, 1H).
Элементный анализ для C24H23N3O (%):
Вычислено: C 78,02; H 6,27; N 11,37
Найдено: C 78,09; H 6,28; N 11,32.
Пример 7
7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 22,1% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазина и 4-фторбензилового спирта.
Т.пл., 125 - 126oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 312 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,27 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 4,62 (д, J = 14 Гц, 1H), 4,90 - 4,97 (м, 2H), 5,07 (д, J = 10 Гц, 1H), 5,65 (с, 2H), 5,81 - 5,96 (м, 1H), 7,01 - 7,11 (м, 2H), 7,43 - 7,42 (м, 2H), 8,99 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H18FN3O (%):
Вычислено: C 69,43; H 5,83; N 13,50
Найдено: C 69,23; H 5,94; N 13,45.
Пример 8
7-(3-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение в виде белых хлопьеобразных кристаллов с выходом 71,4% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d] пиридазина и 3-фторбензилового спирта.
Т.пл.: 85-86oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 312 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,28 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,63 (д, J - 14 Гц, 1H), 4,94 - 5,02 (м, 2H), 5,11 (д, J - 10 Гц, 1H), 5,70 (с, 2H), 5,86 - 6,01 (м, 1H), 6,98-7,07 (м, 1H), 7,16 - 7,40 (м, 3H), 9,00 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H18FN3O (%):
Вычислено: C 69,44; H 5,83; N 13,50
Найдено: C 69,34; H 5,85; N 13,40.
Пример 9
7-(2,4-Дифторобензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 26,6% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазина и 2,4-дифторбензилового спирта.
Т.пл. 125-126oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 370 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,25 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 4,62 (д, J = 14 Гц, 1H), 4,90 (д, J = 5 Гц, 2H), 5,05 (д, J = 10 Гц, 1H), 5,71 (с, 2H), 5,81 - 5,91 (м, 1H), 6,80 - 6,90 (м, 2H), 7,51 - 7,57 (м, 1H), 8,98 (с. 1H).
Элементный анализ для C18H17F2N3O (%):
Вычислено: C 65,64; H 5,20; N 12,76
Найдено: C 65,64; H 5,21; N 12,74.
Пример 10
7-(2-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом = 74,8% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазина и 4-фторбензилового спирта.
Т.пл., 83-84oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 312 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 , δ млн.д.): 2,25 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 4,63 (д, J = 14 Гц, 1H), 4,89 - 4,95 (м, 2H), 5,04 (д, J = 10 Гц, 1H), 5,77 (с, 2H), 5,81 - 5,95 (м, 1H), 7,04 - 7,19 (м, 2H), 7,27 - 7,38 (м, 1H), 7,51 - 7,59 (м, 1H), 8,99 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H18FN3O (%):
Вычислено: C 69,44; H 5,83; N 13,50
Найдено: C 69,42; H 5,87; N 13,45.
Пример 11
7-Бензилокси-2,3-диметил-1-(2-пентенил)пирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение (транс) в виде белого порошка с выходом 75,9% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(2-пентенил)пирроло[2,3-d]пиридазина (транс) и бензилового спирта.
Т. пл.: 92-93oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 322 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,95 (т., J = 12 Гц, 3H), 1,98 - 2,12 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,92 - 5,08 (м, 2H), 5,23 - 5,34 (м, 1H), 5,39 - 5,52 (м, 1H), 5,71 (с, 2H), 7,28-7,55 (м, 5H), 8,96 (с, 1H).
Элементный анализ для C20H23N3O (%):
Вычислено: C 74,74; H 7,21; N 13,07
Найдено: C 74,86; H 7,31; N 13,02.
Пример 12
7-(4-Хлорбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение в виде белых кристаллов с выходом 50,7% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазина и 4-хлорбензилового спирта.
Т.пл. 98-99oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 328 (M+ + 3), 330 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,26 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,62 (д, J = 14 Гц, 1H), 4,89 - 4,97 (м, 2H), 5,09 (д, J = 10 Гц, 1H), 5,66 (с, 2H), 5,82 - 5,97 (м, 1H), 7,35 (д, J = 8 Гц. 2H), 7,43 (д, J = 8 Гц, 2H), 8,99 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H18ClN3O (%):
Вычислено: C 65,95; H 5,53; N 12,82.
Найдено: C 65,95; H 5,56; N 12,78.
Пример 13
7-Бензилокси-2,3-диметил-1-винилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 59,7% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-винилпирроло[2,3-d]пиридазина и бензилового спирта.
Т.пл., 85-86oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 280 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,28 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 5,18 (д, J = 8 Гц, 1H), 5,22 (д, J = 17 Гц, 1H), 5,72 (c, 2H), 7,29 - 7,57 (м, 6H). 9,00 (с, 1H),
Элементный анализ для C17H17N3O (%):
Вычислено: C 73,10; H 6,13; N 15,04
Найдено: C 73,04; H 6,30; N 14,71.
Пример 14
7-Бензилокси-2,3-диметил-1-(2-метил-2-пропенил)пирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение в виде белых кристаллов с выходом 89,3% получали методом, описанным в Пример 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(2-метил-2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазина и бензилового спирта.
Т.пл. 106-107oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 308 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,60 (с, 3H), 2,26 (с. 6H), 4,01 (с. 1H), 4,76 (с, 1H), 4,81 (с, 2H), 5,66 (с, 2H), 7,30 - 7,51 (м, 5H), 9,00 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H21N3O (%):
Вычислено: C 74,24; H 6,89; N 13,67
Найдено: C 74,18; H 6,92; N 13,67.
Пример 15
7-Бензилокси-2,3-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 65,2% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-d]пиридазина и бензилового спирта.
Т. пл.: 83-84oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 336 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,27 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 4,93 (кв., J = 9 Гц, 2H), 5,70 (с, 2H), 7,30 - 7,58 (м, 5H), 9,01 (с, 1H).
Элементный анализ для C17H16F3N3O (%):
Вычислено: C 60,89; H 4,81; N 12,53
Найдено: C 60,96; H 4,77; N 12,45.
Пример 16
7-Бензилокси-1-циклопропил-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом = 78,6% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-1-циклопропил-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина и бензилового спирта.
Т.пл.: 121-122oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 294 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,87 - 1,10 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 3,18 - 3,28 (м, 1H), 5,69 (с, 2H), 7,30 - 7,59 (м, 5H), 8,95 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H19N3O (%):
Вычислено: C 73,69; H 6,53; N 14,33
Найдено: C 73,78; H 6,56; N 14,37.
Пример 17
7-(2,4-Дихлорбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло [2,3-d] пиридазин
Целевое соединение в виде белых кристаллов с выходом 76,5% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазина и 2,4-дихлорбензилового спирта.
Т.пл. 98-99oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 361 (M+), 363 (M+ + 2).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д.): 2,26 (с, 3H), 4,63 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,91 - 4,98 (м, 2H), 3,05 - 5,09 (д, J = 11 Гц, 1H), 5,77 (с, 2H), 5,83 - 5,98 (м, 1H), 7,20 - 7,29 (м, 1H), 7,42 - 7,56 (м, 2H), 9,00 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H17Cl2N3O (%):
Вычислено: C 59,68; H 4,73; N 11,60
Найдено: C 59,71; H 4,79; N 11,52.
Пример 18
7-Бензилокси-1-(2-фторэтил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде белых кристаллов с выходом 76,2% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-1-(2-фторэтил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина и бензилового спирта.
Т.пл. 106-107oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 300 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,27 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 4,51 (с, 2H), 4,64 (дт., J = 21 Гц, 2H), 5,69 (с, 2H), 7,29 - 7,51 (м, 5H), 8,99 (с, 1H).
Элементный анализ для C17H18FN3O (%):
Вычислено: C 68,21; H 6,06; N 14,04
Найдено: C 68,05; H 6,09; N 14,03.
Пример 19
7-Бензилокси-1-)3-фторпропил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде белых кристаллов с выходом 71,2% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-1-(3-фторпропил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина и бензилового спирта.
Т.пл.: 100-101oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 314 (M++1).
ЯМР-спектр (CdCl3, δ млн.д.): 1,95-2,15 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 4,23 (дт., J = 48 Гц, 6 Гц, 2H), 4,40 (т., J= 8 Гц, 2H), 5,69 (с, 2H, 7,31-7,53 (м, 5H), 8,98 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H20FN3O (%):
Вычислено: C 68,99, H 6,43; N 13,41
Найдено: C 69,05; H 6,52; N 13,20.
Пример 20
7-Бензилокси-1-(2,2-дифторэтил)-2,3-диметилпирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 71,6% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-2,3-диметилпирроло [2,3-d]пиридазина и бензилового спирта.
Т.пл.: 128-131oC
Масс-спектр (Cl, m/z): 318 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д.):2,26 (с, 3H),2,35 (c, 3H), 4,62 (тт., J= 14 Гц, 5 Гц, 2H), 5,72 (с, 2H), 5,96 (тт., J = 56 Гц, 5 Гц, 1H), 7,31-7,53 (м, 5H), 9,00 (с, 1H).
Элементный анализ для C17H17F2N3O (%):
Вычислено: C 64,34; H 5,40; N 13,24
Найдено: C 64,35; H 5,33; N 13,11.
Пример 21
1-(2-Бутенил)-7-(2,4-дихлорбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение (цис/транс)=25/75) в виде белых кристаллов с выходом 72,4% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметил-пирроло[2,3-d] пиридазина (цис/транс=21/79) и 2,4-дихлорбензилового спирта.
Т.пл.: 133-134oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 376 (M++1), 378 (M++3), 380 (M++5).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,56-1,67 (м, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,32 (С, 3H), 4,82-4,89 (м, 1,5H), 5,00-5,05 (м, 0,5H), 5,16-5,25 (м, 0,75H), 5,30-5,39 (м, 0,25H), 5,47-5,60 (м, 1H), 5,80 (с, 2H), 7,20-7,27 (м, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,50-7,56 (м, 1H), 8,97 (с, 1H)
Элементный анализ для C19H19Cl2N3O (%):
Вычислено: C 60,65; H 5,09; N 11,17
Найдено: C 60,76; H 5,10; N 11,14.
Пример 22
1-(2-Бутенил)-7-(2,4-дифторбензилокси)-2,3-диметилпирроло [2,3-d] пиридазин
Целевое соединение (цис/транс = 18/82) в виде бледно-желтого порошка с выходом 43,1% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло [2,3-d]пиридазина (цис/транс = 21/79) и 2,4-дифторбензилового спирта.
Т.пл.: 93-95oC.
Масс-спектр (Cl, m/z):344 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,54-1,56 (м, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,80-4,85 (м, 1,64H), 4,97-5,01 (м, 0,36H), 5,15-5,34 (м, 1H), 5,42-5,57 (м, 1H), 5,72 (с, 2H), 6,81-6,90 (м, 2H), 7,51-7,60 (м, 1H), 8,97 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H19F2N3O(%):
Вычислено: С 66.46; H 5,58; N 12,24
Найдено: C 66,56; H 5,56; N 12,15.
Пример 23
7-Бензилокси-1-циклогексил-2,3-диметилпирроло[2.3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом = 92,8% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-1-циклогексил-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазина и бензилового спирта.
Т.пл.: 174-177oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 336 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,10-1,44 (м,2H), 1,48-2,08 (м, 4H), 1,76 (с, 3H), 2,13-2,59 (м, 4H), 2,27 (с, 3H), 3,91-4,19 (м, 1H), 5,70 (с, 2H), 7,29-7,66 (м, 5H), 8,95 (с, 1H).
Элементный анализ для C21H25N3O (%):
Вычислено: C 75,19, H 7,51; N 12,53
Найдено: C 75,17; H 7,63; N 12,50.
Пример 24
7-(4-фторобензилокси)-2,3-диметил-1-(3-фенил-2-пропенил)пирроло [2,3-d[пиридазин
Целевое соединение (транс) в виде бледно-желтых кристаллов с выходом 47,7% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(3-фенил-2-пропенил)пирроло[2,3-d] пиридазина (транс) и 4-фторбензилового спирта.
Т. пл.: 124-126oC
Масс-спектр (Cl, m/z): 388 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д): 2,29 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 5,09 (д, J= 5 Гц, 2H), 5,68 (с, 2H), 6,03 (д, J= 17 Гц, 1H), 6,20 (дт., J = 17 Гц, 5 Гц, 1H), 6,91-7,51 (м, 9H), 9,00 (с, 1H).
Элементный анализ для C24H22FN3O (%):
Вычислено: C 74,40, H 5,72; N 10,85
Найдено: C 74,65; H 5,75; N 10,75.
Пример 25
2,3-Диметил-1-(2-пропенил)-7-(4-трифторметилбензилокси)пирроло [2,3-d] -пиридазин
Целевое соединение в виде бледно-желтых кристаллов с выходом 52,5% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]-пиридазина и 4-трифторметилбензилового спирта.
Т.пл.: 95-96oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 362 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,27 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 4,63 (д, J= 16 Гц, 1H), 4,96 (д, J = 4 Гц, 2H), 5,10 (д, J= 10 Гц, 1H), 5,75 (с, 2H), 5,87-6,00 (м, 1H), 7,46-7,78 (м, 4H), 9,00 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H18F3N3O(%):
Вычислено: C 63,15; H 5,02; N 11,63
Найдено: C 63,23; H 5,02; N 11,66.
Пример 26
7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-метил-2-пропенил)пирроло [2,3-d] пиридазин
Целевое соединение в виде серовато-белого порошка с выходом 38,7% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(2-метил-2-пропенил) пирроло[2,3-d] -пиридазина и 4-фторбензилового спирта.
Т. пл.: 118-120oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 326 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,62 (с. 3H), 2,27 (с, 6H), 4,0 (с, 1H), 4,76 (с, 1H), 4,80 (с, 2H), 5,61 (с, 2H), 7,01-7,11 (м, 2H), 7,41-7,50 (м, 2H), 8,99 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H20FN3O (%):
Вычислено: C 70,13; H 6,20; N 12,91.
Найдено: C 70, 29; H 6,28; N 12,68.
Пример 27
7-Бензилокси-3-этил-2-метил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде порошка с выходом = 97,0% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-3-этил-2-метил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазина и бензилового спирта.
Т.пл. 82-83oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 308 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д): 1,22 (т., J = 8 Гц, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,73 (кв. , J = 8 Гц, 2H), 4,61 (д, J = 18 Гц, 1H), 4,91-4,99 (м, 2H), 5,08 (д, J= 10 Гц, 1H), 5,70 (с, 2H), 5,83-6,00 (м, 1H), 7,27-7,53 (м, 5H), 9,03 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H21N3O(%):
Вычислено: C 74,24; H 6,89; N 13,67.
Найдено: C 74,33; H 6,99; N 13,61.
Пример 28
1-(2-Бутенил)-2,3-диметил-7-(2-тиенилметилокси)пирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение (цис/транс = 20/80) в виде серовато-белого порошка с выходом 20,6% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазина (цис/транс=20/80) и 2-тиофенметанола.
Т.пл.: 72-75oC.
Масс-спектр ( Cl, m/z): 314 (M+= 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,54-1,70 (м, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,82-4,89 (м, 1,6H), 4,99-5,04 (м, 0,4H), 5,17-5,38 (м, 1H)*, 5,86 (с, 2H), 6,96-7,04 (м, 1H), 7,15-7,21 (м, 1H), 7,29-7,35 (м, 1H), 8,97 (с, 1H). * 5,43-5,60 (м, 1H).
Элементный анализ для C17H19N3OS (%):
Вычислено: C 65,15; H 6,11; N 13,41
Найдено: C 65,13; H 6,12; N 13,38.
Пример 29
1-(2-Бутенил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение (цис/транс=98/2) в виде бледно-коричневых кристаллов с выходом 59,3% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло[2.3-d] пиридазина (цис/транс =94/6) и 4-фторбензилового спирта.
Т.пл.: 108-112oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 326 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,58-1,68 (м, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,83-4,89 (м, 0,04H), 4,97-5,04 (м, 1,96H), 5,29-5,60 (м, 2H), 5,68 (с, 2H), 7,00-7,52 (м, 4H), 8,97 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H20FN3O (%):
Вычислено: C 70,14; H 6,20; N 12,91
Найдено: C 69,95; H 6,22; N 12,90.
Пример 30
7-Бензилокси-1-(2-хлоро-2-пропенил)-2,3-диметилпирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 10,9% получали методом, описанным в Пример 1, с использованием 7-хлор-1-(2-хлор-2-пропенил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина и бензилового спирта.
Т.пл.: 88 - 90oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 374 (M+ + 1), 330 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,27 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 4,48 (с, 2H), 5,05 (с, 2H), 5,23 (с, 1H), 5,69 (с, 2H), 7,30 - 7,54 (м, 5H), 9,00 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H18ClN3O (%):
Вычислено: C 65,95; H 5,54; N 12,82
Найдено: C 66,00; H 5,51; N 12,74.
Пример 31
1-(2-Бутенил)-7-(4-дифторметоксибензилокси)-2,3-диметилпирроло [2,2-d] пиридазин
Целевое соединение (цис/транс = 21/79) в виде белого порошка с выходом 37,8% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина (цис/транс = 20/80) и 4-дифторметоксибензилового спирта.
Т.пл.: 109 - 110oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 328 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,56 - 1,68 (м, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 4,84 - 4,89 (м, 1,58H), 5,00 - 5,04 (м, 0,42H), 5,14 - 5,25 (м, 0,79H), 5,30 - 5,38 (м, 0,21H), 5,45 - 5,60 (м, 1H), 5,69 (с, 2H), 6,52 (т, J = 51 Гц, 1H), 7,13 (д. J = 8 Гц, 2H), 7,51 (д. J = 8 Гц, 2H), 8,97 (с, 1H).
Элементный анализ для C20H21F2N3O2 (%):
Вычислено: C 64,43; H 5,67; N 11,25
Найдено: C 64,28; H 5,57; N 11,32.
Пример 32
1-(2-Бутенил)-2,3-диметил-7-(3-пиридилметилокси)пирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение (цис/транс = 22/78) в виде бледно-желтого порошка с выходом 45,9% получали методом, описанным в Примере 1 с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина (цис/транс = 20/80) и 3-пиридинметанола.
Т.пл.: 80 - 81oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 309 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,57 - 1,66 (м, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 4,85 - 4,90 (м, 1,56H), 5,00 - 5,04 (м, 0,44H), 5,14 - 5,23 (м, 0,78H), 5,31 - 5,39 (м, 0,22H), 5,47 - 5,60 (м, 1H), 5,74 (с, 2H), 7,29 - 7,34 (м, 1H), 7,82 - 7,88 (м, 1H), 8,57 - 8,62 (м, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,98 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H20N4O (%):
Вычислено: C 70,11; H 6,54; N 18,17
Найдено: C 69,83; H 6,51; N 18,08.
Пример 33
1-(2-Бутенил)-2-этил-7-(4-фторбензилокси)-3-метилпирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение (транс) в виде белого порошка с выходом 41,7% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2-этил-3-метилпирроло[2,3-d] пиридазина (цис/транс = 4/96) и 4-фторбензилового спирта.
Т.пл.: 74 - 76oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 340 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,20 (т., J = 8 Гц, 3H), 1,59 (д., J = 7 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,75 (кв., J = 8 Гц, 2H), 4,81 - 4,90 (м, 2H), 5,08 - 5,26 (м, 1H), 5,42 - 5,57 (м, 1H), 5,66 (с, 2H), 7,07 (т., J = 9 Гц, 2H), 7,49 (дд. J = 7 Гц и 9 Гц, 2H), 8,98 (с, 1H).
Элементный анализ для C20H22FN3O (%):
Вычислено: C 70,77; H 6,53; N 12,38
Найдено: C 70,78; H 6,44; N 12,34.
Пример 34
7-(4-Фторбензилтио)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-3d] пиридазин
Целевое соединение в виде бледно-желтого порошка с выходом 61,6% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло [2,3-d]-пиридазина и 4-фторфенилметантиола.
Т.пл.: 106 - 109oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 328 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,27 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,48 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,72 (с, 2H), 5,00 - 5,10 (м, 2H), 5,12 (д. J = 10 Гц, 1H), 5,88 - 6,02 (м, 1H), 6,90 - 7,00 (м, 2H), 7,37 - 7,47 (м, 2H), 9,07 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H18FN3O (%):
Вычислено: C 66,04; H 5,54; N 12,83
Найдено: C 66,45; H 5,54; N 12,58.
Пример 35
1-Циклопропилметил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло [2,3-d] пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 74,1% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-1-циклопропилметил-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина и 4-фторбензилового спирта.
Т.пл.: 137 - 138oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 326 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,21 - 0,27 (м, 2H), 0,38 - 0,45 (м, 2H), 1,05 - 1,20 (м, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 4,22 (д, J = 8 Гц, 2H), 5,66 (с, 2H), 7,05 - 7,12 (м, 2H), 7,48 - 7,53 (м, 2H), 8,99 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H20FN3O (%):
Вычислено: C 70,13; H 6,20; N 12,91
Найдено: C 70,22; H 6,24; N 12,89.
Пример 36
1-(2-Бутенил)-7-фурфурилокси-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение (цис/транс = 15/85) в виде белого бесцветного порошка с выходом 12,2% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина (цис/транс = 20/80) и фурфурилового спирта.
Т.пл.: 84 - 85oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 298 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,58 - 1,65 (м, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 4,82 - 4,84 (м, 1,64H), 4,98 - 5,00 (м, 0,36H), 5,28 - 5,35 (м, 1H), 5,44 - 5,49 (м, 1H), 5,66 (с, 2H), 6,38 - 6,39 (м, 1H), 6,51 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 8,95 (с, 1H).
Элементный анализ для C17H19N3O2 (%):
Вычислено: C 68,67; H 6,44; N 14,13;
Найдено: C 68,45; H 6,52; N 14,14.
Пример 37
1-Циклогексилметил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом = 45,6% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-1-циклогексилметил-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина и 4-фторбензилового спирта.
Т.пл.: 108 - 109oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 368 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,77 - 0,90 (м, 2H), 0,93 - 1,09 (м, 3H), 1,24 - 1,32 (м, 2H), 1,56 - 1,67 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 4,01 (д, J = 7 Гц, 2H), 5,63 (с, 2H), 7,08 (т., J = 6 Гц, 2H), 7,50 (дд. J = 6 Гц, 3 Гц, 2H), 8,96 (с, 1H).
Элементный анализ для C22H26FN3O (%):
Вычислено: C 71,90; H 7,09; N 11,44
Найдено: C 71,71; H 7,05; N 11,19.
Пример 38
1-(2-Бутенил)-7-(2,6-дифторбензилокси)-2,3-диметилпирроло- [2,3-d] пиридазин
Целевое соединение (цис/транс = 22/78) в виде белого порошка с выходом 58,3% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазина (цис/транс = 24/76) и 2,6-дифторбензилового спирта.
Т.пл.: 85 - 94oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 344 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,46 - 1,60 (м, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,65 - 4,79 (м, 1,56H), 4,86 - 4,94 (м, 044H),5,09-5,51 (м, 2H), 5,78 (с, 2H), 6,87-7,02 (м, 2H), 7,27-7,42 (м, 1H), 8,98 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H19F2N3O (%):
Вычислено: C 66,46; H 5,58; N 12,24
Найдено: C 66,13; H 5,45; N 12,25.
Пример 39
1-(2-Бутенил)-7-(3,5-дифторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение (цис/транс= 29/71) в виде белого порошка с выходом 41,6% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина (цис/транс=24/76) и 3,5-дифторбензилового спирта.
Т.пл.: 78-84oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 344 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д.): 1,51-1,76 (м, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 4,83-4,96 (м, 1,42H), 5,01-5,10 (м, 0,58H), 5,11-5,75 (м, 2H), 5,70 (с, 2H), 6,67-6,82 (м, 1H), 6,93-7,10 (м, 2H), 9,98 (с, H).
Элементный анализ для C19H19F2N3O (%):
Вычислено: C 66,46; H 5,58; N 12,24;
Найдено: C 66,28; H 5,58; N 12,20.
Пример 40
1-(2-Бутенил)-7-(2-хлоро-6-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло [2,3-d] пиридазин
Целевое соединение (цис/транс=21/79) в виде бледно-коричневого порошка с выходом 57,6% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазина (цис/транс=24/76) и 2-хлор-6-фторбензилового спирта.
Т.пл.: 103-112oC.
Масс-спектр (Cl, m/z); 360 (M++1), 362 (M++3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,41-1,58 (м, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 4,66-4,77 (м, 1,58H), 4,84-4,92 (м, 0,42H), 5,03-5,51 (м, 2H), 4,83 (с, 2H), 6,99-7,12 (м, 1H), 7,21-7,38 (м, 2H), 8,97 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H19ClFN3O (%):
Вычислено: C 63,42; H 5,32; N 11,68.
Найдено: C 63,52; H 5,34; N 11,60.
Пример 41
7-Бензилокси-1-(3,3-дихлор-2-пропенил)-2,3-диметилпирроло [2,3-d] пиридазин
К суспензии, состоящей из 0,29 г (0,0011 моль) 7-бензилокси-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазина и 0,03 г (0,0001 моль) 18-крон в 8 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,13 г (0,0011 моль) трет-бутилата калия и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. После добавления 0,22 г (0,0011 моль) 3,3-дихлор-2-пропенилбромида, полученную смесь перемешивали в течение пяти минут при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в смесь льда и воды и водную смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт осушали безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформа и метанола (20: 1), в результате чего получали 0,090 г 7-бензилокси-1-(3,3-дихлор-2-пропенил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазина в виде желтого порошка.
Т.пл.: 149-151oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 362 (M++1), 364 (M++3), 366 (M++5).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,26 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 5,06 (д, J=5 Гц, 2H), 5,72 (с, 2H), 5,90 (т, J=5 Гц, 1H), 7,29-7,58 (м, 5H) 8,99 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H17Cl2N3O (%):
Вычислено: C 59,68; H 4,73; N 11,60;
Найдено: C 60,06; H 4,99; N 11,32.
Пример 42
7-Бензилокси-2,3-диметил-1-(2-пропинил)пирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде бледно-желтого порошка с выходом 27,4% получали методом, описанным в Примере 41, с использованием 7-бензилокси-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина и 3-бром-1-пропина.
Т.пл.: 116-117oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 292 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн. д.); 2,26 (с, 3H), 2,30-2,35 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 5,18 (д, J=2 Гц, 2H), 5,74 (с, 2H), 7,30-7,44 (м, 3H), 7,53-7,61 (м, 2H), 9,00 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H17N3O (%):
Вычислено: C 74,20; H 5,88; N 14,42.
Найдено: C 73,88; H 5,85; N 14,36.
Пример 43
1-(3-Хлор-2-пропенил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение (цис/транс=1/1) в виде бледно-желтого порошка с выходом 31,4% получали методом, описанным в Примере 41, с использованием 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазина и 1,3-дихлорпропена (смеси цис- и транс-изомеров).
Т.пл.: 110-115oC. Масс-спектр (Cl, m/z): 346 (M++1), 348 (M++3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,25 (с, 1,5H), 2,26 (с, 1,5H) 2,33 (с, 1,5H), 4,89 - 4,91 (м, 1H), 5,15 - 5,17 (м, 1H), 5,64 - 6,14 (м, 4H), 7,04 - 7,12 (м, 2H),7,47 - 7,50 (м, 2H), 8,98 (м, 1H).
Элементный анализ для C18H17ClFN3O• 1/4H2O (%):
Вычислено: C 61,72; H 5,04; N 11,99;
Найдено: C 61,83; H 4,86; N 12,04.
Пример 44
7-(4-Фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(1-пропенил)пирроло [2,3-d]пиридазин
К раствору, содержащему 1,02 г (0,0081 моль) 4-фторбензилового спирта и 0,12 г (0,00045 моль) 18-крон-6 в 10 миллилитрах тетрагидрофурана, добавляли 1,62 г (0,014 моль) трет-бутилата калия и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 минут. К этой смеси по капле добавляли раствор, состоящей из 0,60 г (0,0027 моль) 7-хлор-1-(2-пропенил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина и 5 мл тетрагидрофурана и полученную смесь перемешивали в течение 10 часов при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь выливали в смесь льда и воды и водную смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт осушали безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана (2:3), в результате чего получали 0,33 г 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(1- пропенил)пирроло[2,3-d] пиридазина (транс) в виде бледно-желтого порошка.
Т.пл.: 114 - 115oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 312 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,43 (д, J = 8 Гц, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 5,62 (с, 2H), 5,85 - 5,95 (м, 1H), 6,65 - 6,71 (м, 1H), 7,02 - 7,10 (м, 2H), 7,43 - 7,50 (м, 2H), 9,00 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H18FN3O (%):
Вычислено: C 69,44; H 5,83; N 13,50;
Найдено: C 69,79; H 5,91; N 13,51.
Пример 45
7-Бензилокси-2,3-диметил-1-(пропан-1,2-диенил)пирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде бледно-коричневых кристаллов с выходом 37,6: получали методом, описанным в примере 44, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(2-пропинил)пирроло[2,3-d]пиридазина и бензилового спирта.
Т.пл.: 77 - 79oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 292 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,27 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 5,37 (с, 1H), 5,40 (с, 1H), 5,73 (с, 2H), 7,28 - 7,68 (м, 6H), 8,98 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H17N3O (%):
Вычислено: C 74,21; H 5,89; N 14,42
Найдено: C 74,29; H 5,86; N 14,31.
Пример 46
7-Бензиламино-2,3-диметил-1-(1-пропенил)пирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение (транс в виде бежевого порошка с выходом 31,5% получали методом, описанным в примере 44, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазина и бензиламина.
Т.пл.: 130 - 131oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 292 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,44 - 1,62 (м, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 4,88 (д., J = 5 Гц, 2H), 5,11 - 5,22 (м, 1H), 6,03 - 6,14 (м, 1H), 6,71 - 6,78 (м, 1H), 7,20 - 7,42 (м, 5H), 8,83 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H20N4 (%):
Вычислено: C 73,04; H 6,95; N 18,93
Найдено: C 73,53; H 6,99; N 18,83.
Пример 47
1-(2-Бутенил)-7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметилпирроло [2,3-d]пиридазин
Раствор, содержащий 0,35 г (0,0015 моль) 1-(2-бутенил)-7- хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазина, растворенного в 3,5 мл 4-фторбензиламина, нагревали при температуре 180oC в течение 2,5 часа. После завершения реакции, реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры, а затем выливали в смесь льда и воды; водную смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт осушали безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформа и метанола (30:1), в результате чего получали 0,22 г 1-(2-бутенил)-7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазина (цис/транс= 1/4) в виде порошка телесного цвета.
Т.пл.: 135 - 138oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 325 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3: δ млн. д.): 1,38 - 1,41 (м, 0,6H), 1,55 - 1,59 (м, 2,4H), 2,25 (c, 3H), 2, 30 (c, 3H), 4,70 - 4,89 (м, 5H), 5,13 - 5,46 (м, 1H), 5,51 - 5,65 (м, 1H), 7,00 - 7,08 (м, 2H), 7,33 - 7,42 (м, 2H), 8,85 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H21FN4 (%):
Вычислено: C 70,35; H 6,53; N 17,27
Найдено: C 70,08; H 6,62; N 17,08.
Пример 48
1-(2-Бутенил)-7-(4-хлор-2-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло [2,3-d] пиридазин
Целевое соединение (цис/транс= 24/76) в виде белого порошка с выходом 63,8% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазина (цис/транс=24/76) и 4-хлор-2-фторбензилового спирта.
Т.пл.: 106 - 109oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 360 (M++1 ), 360 (M++3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,59 (д, J = 6 Гц, 2,28H), 1,65 (д, J = 6 Гц, 0,72H), 2,24 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 4,82 (д, J = 6 Гц, 1,52H), 4,99 (д, J = 6 Гц, 0,48H), 5,12 - 5,60 (м, 2H), 5,73 (с, 2H), 7,12 (д, J = 9 Гц, 2H), 7,51 (т., J = 9 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H19ClFN3O (%):
Вычислено: C 63,42; H 5,32; N 11,68
Найдено: C 63,41; H 5,17; N 11,54.
Пример 49
1-(2-Бутенил)-7-(2,6-дихлорбензилокси)2,3-диметилпирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение (цис/транс=21:79) в виде бледно-желтого порошка с выходом 83,5% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3- диметилпирроло[2,3-d]пиридазина (цис/транс=24/76) и 2,6-дихлорбензилового спирта.
Т.пл.: 133 - 140oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 376 (M++3), 378 (M+3), 380 (M++5).
ЯМР-спектр (CDCl3), δ млн.д.): 1,34 - 1,60 (м, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 4,71 (д., J = 6 Гц, 1,58H), 4,89 (д., J = 6 Гц, 0,42H), 5,02 - 5,50 (м, 2H), 5,94 (с, 2H), 7,19 - 7,47 (м, 3H), 8,99 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H19Cl2N3O (%):
Вычислено: C 60,65; H 5,09; N 11,17
Найдено: C 60,53; H 5,03; N 11,17.
Пример 50
1-(2-Бутенил)-7-(4-фторбензилтио)-2,3-диметилпирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение (цис/транс= 20: 80) в виде бледно-желтого порошка с выходом 64,9: получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазина (цис/транс=23/77) и 4-фторфенилметантиола.
Т.пл.: 110 - 115oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 342 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д.): 1,58 - 1,65 (м, 2,4H), 1,73 - 1,79 (м, 0,6H), 2,25 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,74 (с, 2H), 4,93 - 5,00 (м, 1,6H), 5,07 - 5,33 (м, 1,4H), 5,46 - 5,61 (м, 1H), 6,91 - 7,02 (м, 2H), 7,39 - 7,48 (м, 2H), 9,06 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H20FN3S (%):
Вычислено: C 66,84; H 5,90; N 12,31.
Найдено: C 66,92; H 5,90; N 12,23.
Пример 51
1-(2-Бутенил)-7-(2,4-дифторбензилтио)-2,3-диметилпирроло [2,3-d] пиридазин
Целевое соединение (цис/транс = 16:84) в виде бледно-коричневых кристаллов с выходом 39,0% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазина (цис/транс = 22/78) и 2,4-дифторфенилметантиола.
Т.пл.: 122 - 127oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 360 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,48 - 1,68 (м, 2,52H), 1,71 - 1,80 (м, 0,48H), 2,24 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 4,88 - 5,68 (м, 4H), 6,65 - 6,84 (м, 2H), 7,47 - 7,63 (м, 1H), 9,06 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H19F2N3S (%):
Вычислено: C 63,49; H 5,33; N 11,69
Найдено: C 63,67; H 5,32; N 11,66.
Пример 52
1-(2-Бутенил)-7-(2-хлор-6-фторбензилтио)-2,3-диметилпирроло [2,3-d] пиридазин
Целевое соединение (цис/транс = 18:82) в виде бледно-коричневых кристаллов с выходом 70,1% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазина (цис/транс = 22/78) и 2-хлор-6-фторфенилметантиола.
Т.пл.: 95 - 117oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 376 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,51 - 1,66 (м, 2,46H), 1,67 - 1,77 (м, 0,54H), 2,27 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 4,81 - 5,62 (м, 6H), 6,93 - 7,31 (м, 3H), 9,09 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H19ClFN3S (%):
Вычислено: C 60,71; H 5,09; N 11,18.
Найдено: C 60,79; H 5,13; N 11,11.
Пример 53
1-(2-бутенил)-7-(2,4-дихлорбензилтио)-2,3-диметилпирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение (цис/транс = 16:84) в виде бледно-коричневых кристаллов с выходом 63,2% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло(2,3-d] пиридазина (цис/транс = 22/78) и 2,4-дихлорфенилметантиола.
Т.пл.: 81 - 85oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 392 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,47 - 1,81 (м, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,85 (с, 2H), 4,91 - 5,02 (м, 1,68H), 5,03 - 5,13 (м, 0,32H), 5,13 - 5,64 (м, 2H), 7,07 - 7,68 (м, 3H) и 9,05 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H19Cl2N3S (%):
Вычислено: C 58,16; H 4,88; N 10,71
Найдено: C 58,01; H 4,87; N 10,69.
Пример 54
1-(2-Бутенил)-2,3-диметил-7-(2-пиридилметилтио)пирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение (цис/транс = 20/80) в виде желтого маслообразного вещества с выходом 64,8% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло [2,3-d]пиридазина (цис/транс = 22/78) и 2-пиридилметантиола.
Масс-спектр (Cl, m/z): 325 (++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,50 (д., J = 8 Гц, 2,4H), 1,77 (д, J = 8 Гц, 0,6H), 2,26 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,92 (с, 2H), 4,96 - 5,04 (м, 1,6H), 5,10 - 5,38 (м, 1,4H), 5,48 - 5,63 (м, 1H), 7,09 - 7,17 (м, 1H), 5,56 - 7,62 (м, 2H), 8,54 - 8,60 (м, 1H), 9,04 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H20N4S• 3/4H2O (%):
Вычислено: C 63,97; H 6,41; N 16,58
Найдено: C 64,16; H 6,14; N 16,23.
Пример 55
7-(4-Хлорбензилтио)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 70,6% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло [2,3-d]пиридазина и 4-хлорфенилметантиола.
Т.пл.: 107 - 108oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 344 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,26 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 4,58 (д, J = 14 Гц, 1H), 4,70 (с, 2H), 5,00 - 5,13 (м, 3H), 5,87 - 6,01 (м, 1H), 7,19 - 7,27 (м, 2H), 7,35 - 7,42 (м, 2H), 9,07 (с, 1H).
Элементный анализ для C18H18ClN3S (%):
Вычислено: C 62,87; H 5,28; N 12,22;
Найдено: C 62,90; H 5,44; N 12,00.
Пример 56
1-(2-Бутенил)-3-этил-7-(4-фторбензилокси)-2-метилпирроло [2,3-d] пиридазин
Целевое соединение (цис/транс = 22/78) в виде белого порошка с выходом 63,1% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-3-этил-2-метилпирроло [2,3-d]пиридазина (цис/транс = 26/74) и 4-фторбензилового спирта.
Т.пл.: 78 - 83oC.
Масс-спектр (Cl/ m/z): 340 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,22 (т., J = 8 Гц, 3H), 1,56 - 1,68 (м, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,71 (кв., J = 8 Гц, 2H), 4,81 - 4,89 (м, 1,56H), 5,02 (д. , J = 8 Гц, 0,44H), 5,13 - 5,29 (м, 1H), 5,42 - 5,58 (м, 1H), 5,69 (с, 2H), 7,01 - 7,12 (м, 2H), 7,42 - 7,55 (м, 2H), 9,01 (с, 1H).
Элементный анализ для C20H22FN3O (%):
Вычислено: C 70,77; H 6,53; N 12,38
Найдено: C 70,75; H 6,56; N 12,40.
Пример 57
7-(4-Фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил) пирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение (транс) в виде белого порошка с выходом 91,6% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил)пирроло[2,3-d]пиридазина и 4-фторбензилового спирта.
Т.пл.: 121-122oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 340 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,15 ( дт., J = 8 Гц, 4 Гц, 1H), 0,39 (дт. , J = 8 Гц, 4 Гц, 1H), 0,58 - 0,67 (м, 1H), 0,76 - 0,85 (м, 1H), 0,90 (д., J = 7 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 4,14 (дд., J = 15 Гц, 7 Гц, 1H), 4,28 (дд, J = 15 Гц, 7 Гц, 1H), 5,64 (д., J = 16 Гц, 1H), 5,68 (д., J = 16 Гц, 1H), 7,06 - 7,13 (м, 2H), 7,48 - 7,53 ( м, 2H), 8,99 (с, 1H).
Элементный анализ для C20H22FN3O (%):
Вычислено: C 70,77; F 6,53; N 12,38
Найдено: C 70,77; H 6,57; N 12,37.
Пример 58
7-(2,4-Дифторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил) пирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение (транс) в виде белого порошка с выходом 63,8% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 7-хлор-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил)пирроло [2,3-d]пиридазина и 2,4-дифторбензилового спирта.
Т.пл.: 101-102oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 358 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,10 - 0,17 (м, 1H), 0,35 - 0,41 (м, 1H), 0,59 - 0,63 (м, 1H), 0,78 - 0,86 (м, 1H), 0,89 (д., J = 7 Гц, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 4,10 (дд., J = 15 Гц, 7 Гц, 1H), 4,26 (дд, J = 15 Гц, 7 Гц, 1H), 5,67 - 5,77 (м, 2H), 6,84 - 6,92 6,84 - 6,92 (м, 2H), 7,54 - 7,62 (м, 1H), 8,97 (с, 1H).
Элементный анализ для C20H21F3N3O (%):
Вычислено: C 67,20; F 5,92; N 11,76
Найдено: C 67,28; H 5,91; N 11,74.
Пример 59
1-(2-Бутенил)-7-(4-фторбензилокси)-2-метил-3-пентилпироло [2,3-d] пиридазин
Целевое соединение (цис/транс = 14/86)) в виде белого порошка с выходом 49,8% получали методом, описанным в Примере 1, с использованием 1-(2-бутенил)-7-хлор-2-метил-3-пентилпирроло[2,3-d] пиридазина (цис/транс = 20/80) и 4-фторбензилового спирта.
Т.пл.: 65-69oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 382 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,89 (т., J = 8 Гц, 3H), 1,21 - 1,40 (м, 9H), 2,33 (с, 3H), 2,68 (т, J = 8 Гц, 2H), 4,82 - 4,89 (м, 1,72H), 5,02 (д, J = 8 Гц, 0,28H), 5,07 - 5,24 (м, 1H), 5,43 - 5,58 (м, 1H), 5,66 (с, 2H), 7,02 - 7,12 (м, 2H), 7,45 - 7,52 (м, 2H), 8,99 (с, 1H).
Элементный анализ для C23H28FN3O (%):
Вычислено: C 72,41; H 7,40, N 11,02.
Найдено: C 72,44; H 7,29; N 11,03.
Пример 60
7-Бензилокси-2,3-диметил-1-(4,4,4-трифтор-2-бутенил) пирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение в виде бледно-желтых кристаллов с выходом 20,7% получали методом, описанным в Примере 41, с использованием 7-бензилокси-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина и 4,4,4-трифтор-2-бутенилметансульфоната.
Т.пл.: 138-140oC.
Масс-спектр ( Cl, m/z): 362 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,28 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 4,98 - 5,11 (м, 3H), 5,66 (с, 2H), 6,37 - 6,48 (м, 1H), 7,32 - 7,50 (м, 5H), 9,01 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H18F3N3O (%):
Вычислено: C 63,15; H 5,02; N 11,63.
Найдено: C 63,21; H 5,06; N 11,59.
Пример 61
7-Бензилокси-1-(2,3-дихлор-2-пропенил)-2,3-диметилпирроло [2,3-d] пиридазин
Целевое соединение в виде красновато-желтых мелкозернистых кристаллов с выходом 8,0% получали методом, описанным в Примере 41, с использованием 7-бензилокси-2,3-диметилпирроло [2,3-d]пиридазина и 1,2,3-трихлор-1-пропена
Масс-спектр (Cl, m/z/): 362 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн.д.): 2,32 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 5,15 (с, 2H), 5,66 (с, 2H), 5,80 (с, 1H), 7,31-7,52 (м, 5H), 9,18 (с, 1H).
Пример 62
1-(2-Бутенил)-7-(4-фторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазин
К раствору, содержащему 0,39 г (0,00113 моль) 1-(2-бутенил)-2-[1-хлор-3-(4-фторфенил)-1-пропенил] -3-формил-4,5- диметилпиррола и 7 мл этанола, добавляли 0,10 г (0,0020 моль гидрата гидразина и полученную смесь перемешивали в течение одного часа при температуре 75oC. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем концентрат разводили смесью льда и воды. Водную смесь экстрагировали 30 миллилитрами этилацетата. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и осушали безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформа и метанола (50:1), в результате чего получали 0,23 г целевого соединения (цис/транс = 22/78) в виде белых порошкообразных кристаллов.
Т.пл.: 108-113oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 324 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,60 - 1,68 (м, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,18 - 3,26 (м, 2H), 3,49 - 3,57 (м, 2H), 4,75 - 4,80 (м, 1,56H), 4,85 - 5,05 (м, 1H), 5,20 - 5,30 (м, 0,44H), 5,50 - 5,67 (м, 1H), 6,94 - 7,02 (м, 2H), 7,18 - 7,24 (м, 2 H), 9,20 (с, 1H).
Элементный анализ для C20H22FN3 (%):
Вычислено: C 74,28; H 6,85; N 12,99;
Найдено: C 74,41; H 6,99; N 12,90.
Пример 63
7-(4-фторфенетил)-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил)- пирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде бледно-желтых порошкообразных кристаллов с выходом 72,7% получали методом, описанным в Пример 62, с использованием 7-[1-Хлор-3-(4-фторфенил)-1-пропенил] -3-формил-4,5- диметил-1-(2-метилциклопропилметил)-пиррола.
Т.пл.: 112-114oC.
Масс-спектр (Cl, m/z/): 338 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,27 - 0,41 (м, 2H), 0,57 - 0,79 (м, 2H), 0,97 (д. , J = 6 Гц, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 3,19 - 3,25 (м, 2H), 3,57 - 3,63 (м, 2H), 4,20 (д, 06 Гц, 2H), 6,95 - 7,02 (м, 2H), 7,20 - 7,27 (м, 2H), 9,18 (с, 1H).
Элементный анализ для C22H24FN3 (%):
Вычислено: C 74,45; H 7,17; N 12,45
Найдено: C 74,63; H 7,27; N 12,42.
Пример 64
1-Циклопропилметил-7-(4-фторфенетил)-2,3-диметилпирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде бледно-желтых порошкообразных кристаллов с выходом 53,4% получали методом, описанным в Примере 62, с использованием 2-[1-хлор-3-(4-фторфенил)-1-пропенил-1-циклопропилметил] -3-формил- 4,5-диметилпиррола.
Т.пл.: 172-173oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 324 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,20 - 0,26 (м, 2 H), 0,52 - 0,59 (м, 2H), 1,02 - 1,10 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 3,19 - 3,25 (м, 2H), 3,58 - 3,64 (м, 2H), 4,20 (д, J = 6 Гц, 2H), 6,95 - 7,01 (м, 2H), 7,19 - 7,25 (м, 2H), 9,18 (с, 2H).
Элементный анализ для C20H22FN3 (%):
Вычислено: C 74,28; H 6,86; N 12,99;
Найдено: C 74,19; H 6,88; N 12,90.
Пример 65
7-(4-фторфенил)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение в виде бледно-желтых порошкообразных кристаллов с выходом 55,8% получали методом, описанным в Примере 62, с использованием 2-[1-хлор-3-(4-фторфенил)-1-пропенил] -3-формил- 4,5-диметил-1-(2-пропенил)пиррола.
Т.пл.: 123-124oC.
Масс-спектр (Cl, m/z/): 310 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн.д.): 2,30 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 3,19 - 3,25 (м, 2H), 3,45 - 3,51 (м, 2H), 4,46 (д, J = 17 Гц, 1H), 4,81 - 4,84 (м, 2H), 5,16 (д, J = 10 Гц, 1H), 5,91 - 6,04 (м, 1H), 6,94 - 7,01 (м, 2H), 7,18 - 7,23 (м, 2H), 9,20 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H20N3 (%):
Вычислено: C 73,76; H 6,52; N 13,58
Найдено: C 73,72; H 6,61; N 13,45.
Пример 66
1-(2-Бутенил)-2,3-диметил-7-фенилэтилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение (цис/транс = 14/86) в виде темно-желтого порошка с выходом 53,2% поучали методом, описанным в Примере 62, с использованием 1-(2-бутенил)-2-(1-хлор-3-фенил-1-пропенил)-3-формил- 4,5-диметилпиррола (цис/транс = 23/77).
Т.пл.: 98-106oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 306 (M+ + +).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн.д.): 1,58 - 1,65 (м, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 3,19 - 3,25 (м, 2H), 3,50 - 3,57 (м, 2H), 4,76 - 4,79 (м, 72H), 4,84 - 4,89 (м, 0,28H), 4,94 - 5,02 (м, 1H), 5,56 (шир.д., 1H), 7,20 - 7,35 (м, 5H), 9,20 (с, 1H).
Элементный анализ для C20H23FN3 (%):
Вычислено: C 78,65; H 7,59; N 13,76
Найдено: C 78,78; H 7,61; N 13,76.
Пример 67
2,3-Диметил-7-фенетил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде желтых кристаллов с выходом 56,3% поучали методом, описанным в Примере 62, с использованием 2-(1-хлор-3-фенил-1-пропенил)-3-формил- 4,5-диметилпиррола-1-(2-пропенил)пиррола.
Т.пл.: 96-98oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 292 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн.д.): 2,30 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 3,20 - 3,26 (м, 2H), 3,48 - 3,54 (м, 2H), 4,45 (д, J = 17 Гц, 1H), 4,82 - 4,85 (м, 2H), 5,16 (дд. , J = 10 Гц, 2 Гц, 1H), 5,98 (ддт, J = 17 Гц и 10 Гц, 4 Гц, 1H), 7,16 - 7,39 (м, 5H), 9,21 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H21N3 (%):
Вычислено: C 78,31; H 7,26; N 14,42
Найдено: C 78,28; H 7,42; N 14,20.
Пример 68
2,3-Диметил-1-(метилциклопропилметил)-7-фенетилпирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение в виде порошка кремового цвета с выходом 50,0% получали методом, описанным в Примере 62, с использованием 2-(1-хлор-3-фенил-1-пропенил)-3-формил- 4,5-диметил-1-(2-метилциклопропилметил)пиррола.
Т.пл.: 102 - 103oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 320 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн.д.): 0,26 - 0,41 (м, 2H), 0,57- 0,67 (м, 1H), 0,73 - 0,80 (м, 1H), 0,97 (д, J = 6 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 3,20 - 3,26 (м, 2H), 3,60 - 3,66 (м, 2H), 4,22 (д, J = 6 Гц, 2H), 7,14 - 7,38 (м, 5H), 9,18 (с, 1H).
Элементный анализ для C21H25N3 (%):
Вычислено: C 78,95; H 7,98; N 13,16.
Найдено: C 78,95; H 7,93; N 13,11.
Пример 69
1-Циклопропилметил-2,3-диметил-7-фенетилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде порошка кремового цвета с выходом 69,9% получали методом, описанным в Примере 62, с использованием 1-(1-хлор-3-фенил-1-пропенил)-1-циклопропилметил- 3-формил-4,5-диметилпиррола.
Т.пл.: 133 - 135oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 306 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн.д.): 0,20 - 0,26 (м, 2H), 0,51 - 0,58 (м, 2H), 1,02 - 1,12 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 3,19 - 3,25 (м, 2H), 3,60 - 3,67 (м, 2H), 4,22 (д, J = 6 Гц, 2H), 7,16 - 7,36 (м, 5H), 9,19 (с, 1H).
Элементный анализ для C20H23FN3 (%):
Вычислено: C 78,65; H 7,59; N 13,76
Найдено: C 78,42; H 7,62; N 23,66.
Пример 70
1-(2-Бутенил)-7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазин
Целевое соединение (цис/транс = 20/80) в виде бледно-желтых порошкообразных кристаллов с выходом 59,2% получали методом, описанным в Примере 62, с использованием 2-(2-бутенил)-2-[1-хлор-3-(2,4-дифторфенил)-1-пропенил]-3- формил-4,5-диметилпиррола.
Т.пл.: 114 - 118oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 342 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн.д.): 1,58 - 1,71 (м, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,17 - 3,26 (м, 2H), 3,45 - 3,55 (м, 2H), 4,80 - 5,03 (м, 2,8H), 5,19 - 5,28 (м, 0,2H), 5,51 - 5,66 (м, 1H), 6,77 - 6,84 (м, 2H), 7,22 - 7,32 (м, 1H), 9,19 (с, 1H).
Элементный анализ для C20H21F2N3 (%):
Вычислено: C 70,36; H 6,20; N 12,31
Найдено: C 70,52; H 6,23; N 12,27.
Пример 71
7-(2,4-Дифторфенетил)-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил) пирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде бледно-желтых порошкообразных кристаллов с выходом 64,0% получали методом, описанным в Примере 62, с использованием 2-[1-хлор-3-(2,4-дифторфенил)-1-пропенил]-3-формил-4,5-диметил -1-(2-метилциклопропилметил)пиррола.
Т.пл.: 105 - 106oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 356 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн.д.): 0,26 - 0,42 (м, 2H), 0,59 - 0,80 (м, 2H), 0,97 (д, J = 6 Гц, 3H), 2,29 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,17 - 3,24 (м, 2H), 3,55 - 3,61 (м, 2H), 4,28 (д, J = 6 Гц, 2H), 6,78 - 6,85 (м, 2H), 7,23 - 7,32 (м, 1H), 9,18 (с, 1H).
Элементный анализ для C21H23F2N3 (%):
Вычислено: C 70,97; H 6,52; N 11,82
Найдено: C 71,11; H 6,54; N 11,86.
Пример 72
1-Циклопропилметил-7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметилпирроло [2,3-d] пиридазин
Целевое соединение с выходом 69,0%, представляющее собой порошкообразные кристаллы, окрашенные в бледный телесный цвет, получали методом, описанным в Примере 62, с использованием 2-[1-хлор-3-(2,4-дифторфенил)-1-пропенил]-1-циклопропилметил- 3-формил-4,5-диметилпиррола.
Т.пл.: 159 - 160oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 342 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн.д.): 0,22 - 0,28 (м, 2H), 0,52 - 0,59 (м, 2H), 1,01 - 1,13 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 3,17 - 3,23 (м, 2H), 3,56 - 3,62 (м, 2H), 4,28 (д, J = 6 Гц, 2H), 6,78 - 6,85 (м, 2H), 7,23 - 7,32 (м, 1H), 9,18 (с, 1H).
Элементный анализ для C20H21F2N3 • 1/5H2O (%):
Вычислено: C 69,63; H 6,25; N 12,18
Найдено: C 69,71; H 6,22; N 12,12.
Пример 73
7-(2,4-Дифторфенетил)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде бледно-желтых порошкообразных кристаллов с выходом 66,2%, получали методом, описанным в Примере 62, с использованием 2-[1-хлор-3-(2,4-дифторфенил)-1-пропенил] -3-формил-4,5-диметил -1-(2-пропенил)пиррола.
Т.пл.: 118 - 119oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 328 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн.д.): 2,30 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,17 - 3,23 (м, 2H), 3,43 - 3,49 (м, 2H), 4,43 (д, J = 17 Гц, 1H), 4,90 - 4,93 (м, 2H), 5,14 (д, J = 10 Гц, 1H), 5,94 - 6,05 (м, 1H), 6,76 - 6,84 (м, 2H), 7,22 - 7,31 (м, 1H), 9,20 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H19F2N3 (%):
Вычислено: C 69,71; H 5,85; N 12,84
Найдено: C 69,67; H 5,90; N 12,81.
Пример 74
1-(Бутенил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло [2,3-d] пиридазина гидрохлорид
К раствору, содержащему 2,00 г (0,00615 ммоль) 1-(2-бутенил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина (цис/транс = 1/99) в 160 мл безводного диэтилового эфира, при охлаждении льдом, по каплям добавляли 0,36 г (0,01 моль) хлористого водорода в 3,0 мл этанола, а затем эту смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. Полученную реакционную смесь концентрировали при комнатной температуре, после чего образовавшийся остаток промывали смесью, содержащей 10 мл этанола и 120 мл безводного диэтилового эфира. Полученную таким образом твердую массу собирали путем фильтрации, в результате чего получали 1,88 г целевого соединения (транс-изомер) в виде белого порошка.
Т.пл.: 203 - 220oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 325 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн.д.): 1,62 (д, J = 9 Гц, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 5,00 (д, J = 5 Гц, 2H), 5,18 - 5,72 (м, 4H), 6,99 - 7,20 (м, 2H), 7,36 - 7,60 (м, 2H), 9,29 (с, 1H), 17,18 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H20FN3O • HCl (%):
Вычислено: C 63,07; H 5,85; N 11,61
Найдено: C 63,09; H 5,91; N 11,61.
Пример 75
1-(2-Бутенил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло [2,3-d] пиридазин-5-оксид
К раствору, содержащему 0,72 г (0,0029 ммоль) 1-(2-бутенил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазина в 70 мл дихлорметана, при комнатной температуре, добавляли раствор, содержащий 0,72 г (0,0029 моль) м-хлорпероксибензойной кислоты (чистота = 70%) в 20 мл дихлорметана, и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут; после завершения реакции реакционную смесь три раза промывали 40 миллилитрами (каждый раз) насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Затем дихлорметановый слой осушали безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (100:1 - 100:4) хлороформа и метанола, в результате чего получали кристаллы, которые промывали смесью эфира и гексана. Таким образом было получено 0,63 г целевого соединения (цис/транс = 27/73) в виде светло-желтого порошка.
Т.пл.: 138 - 148oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 342 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн.д.): 1,42 - 1,68 (м, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 4,69 - 4,83 (м, 1,46H), 4,88 - 4,97 (м, 0,54H), 5,11 - 5,66 (м, 4H), 6,98 - 7,13 (м, 2H), 7,39 - 7,52 (м, 2H), 8,27 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H20FN3O (%):
Вычислено: C 66,85; H 5,91; N 12,31;
Найдено: C 66,78; H 5,88; N 12,29.
Пример 76
1-(2-Бутенил)-7-(2,4-дифторбензилокси)-2,3-диметилпирроло [2,3-d]пиридазин-5-оксид
Целевое соединение (цис/транс = 7/93) в виде светло-желтых порошкообразных кристаллов с выходом 87,0% получали методом, описанном в Примере 75, с использованием 1-(2-бутенил)-7- (2,4-дифторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина.
Т.пл.: 166 - 168oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 360 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн.д.): 1,58 - 1,61 (м, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 4,72 - 4,75 (м, 1,86H), 4,88 - 4,91 (м, 0,14H), 5,15 - 5,31 (м, 1H), 5,38 - 5,50 (м, 1H), 5,59 (с, 2H), 6,83 - 6,94 (м, 2H), 7,49 - 7,58 (м, 1H), 8,23 (с, 1H).
Элементный анализ для C19H19F2N3O (%):
Вычислено: C 63,50; H 5,33; N 11,69
Найдено: C 63,49; H 5,28; N 11,69.
Пример 77
1-(2-Бутенил)-7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметилпирроло [2,3-d]пиридазин-5-оксид и 1-(2-Бутенил)-7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметилпирроло [2,3-d] пиридазин-6-оксид
К раствору, содержащему 0,47 г (0,00138 ммоль) 1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметилпирроло [2,3-d] пиридазина в 10 мл дихлорметана, при комнатной температуре в течение 30 минут по капле добавляли раствор, содержащий 0,35 грамм (0,00142 моль) м-хлорпероксибейзоной кислоты (чистота: 70%) в 5 мл дихлорметана, а затем эту смесь перемешивали при той же температуре в течение одного часа. После завершения реакции реакционную смесь три раза промывали 30 миллилитрами (каждый раз) насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Затем дихлорметановый слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и осушали безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформа и метанола (50: 1). Очищенный продукт растирали со смесью эфира и гексана, в результате чего получали 0,058 г 5-оксида целевого соединения (цис/транс = 25/75) и 0,290 г 6-оксида целевого соединения (цис/транс = 25/75) в виде светло-желтого порошка, соответственно.
5-оксид
Т.пл. 104 - 112oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 358 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl2, δ млн.д.): 1,62 - 1,70 (м, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 3,08 - 3,18 (м, 2H), 3,41 - 3,51 (м, 2H), 4,63 - 4,67 (м, 1,5H), 4,74 - 4,78 (м, 0,5H), 4,97 - 5,07 (м, 0,75H), 5,07 - 5,13 (м, 0,25H), 5,50 - 5,66 (м, 1H), 6,75 - 6,83 (м, 2H), 7,28 - 7,37 (м, 1H), 8,52 (с, 1H).
Элементный анализ для C20H21F2N3O • 1,5H2O (%):
Вычислено: C 66,54; H 5,97; N 11,64
Найдено: C 66,64; H 5,88; N 11,55.
6-оксид
Т.пл. 135 - 141oC.
Масс-спектр (Cl, m/z): 358 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl2, δ млн.д.): 1,62 - 1,69 (м, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,12 - 3,32 (м, 4H), 4,76 - 4,78 (м, 1,5H), 4,86 - 4,87 (м, 0,5H), 4,96 - 5,09 (м, 0,75H), 5,19 - 5,25 (м, 0,25H), 5,50 - 5,67 (м, 1H), 6,76 - 6,84 (м, 2H), 7,20 - 7,29 (м, 1H), 8,40 (с, 1H).
Элементный анализ для C20H21F2N3O (%):
Вычислено: C 67,21; H 5,92; N 11,76
Найдено: C 66,98; H 5,99; N 11,62.
Сравнительный пример 1
Этил-1-(2-бутенил)-5-этил-4-метилпиррол-2-карбоксилат
(1) 3-Хлор-2-метил-2-пентенал (смесь цис- и транс-изомеров)
К 29,2 г (0,40 моль) диметилформамида в течение 30 минут по капле добавляли 27 мл (0,30 моль) оксихлорида фосфора, охлаждая при этом льдом, а затем полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, после чего эту смесь перемешивали при комнатной температуре 20 минут добавляли 21 мл (0,21 моль) 3-пентанона, охлаждая при этом льдом для поддержания реакционной температуры ниже 40oC. Эту смесь перемешивали в течение 10 минут при охлаждении льдом, а затем в течение двух часов при комнатной температуре. Реакционную смесь порциями выливали приблизительно в 300 мл воды со льдом, а затем разведенную смесь нейтрализовали до pH 7-8 путем добавления бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (один раз 200 миллилитрами и три раза 100 миллилитрами). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и осушали безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли на роторном испарителе при температуре бани ниже 30oC. Остаток очищали путем дистилляции при 58-61oC/15 мм рт. ст. , в результате чего получали 14,8 г 3-хлор-2-метил-2-пентенала в виде бесцветного прозрачного маслообразного вещества.
Масс-спектр (Cl, m/z): 133 (M+ + 1), 135 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,23 (т, J = 8 Гц, 3,4H), 1,30 (т, J = 8 Гц, 9,4H), 1,84 (с, 3,4H), 1,91 (с, 9,4H), 2,65 (кв, J = 8 Гц, 2,4H), 2,94 (с, 6,4H), 10,02 (с, 3,4H), 10,21 (с, 1,4H).
(2) Этил 1-(2-бутенил)-5-этил-4-метилпиррол-2-карбоксилат
К раствору, содержащему 5,0 г (0,38 моль) 3-хлор-2-метил-2-пентенала в 10 мл этанола, при перемешивании, добавляли 3,74 г (0,024 моль) этил N-(2-бутенил)глицината, а затем 6 мл (0,043 моль) триэтиламина и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. После отфильтровывания осадка к фильтрату порциями добавляли 5,35 г (0,048 моль) трет-бутилата калия и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали приблизительно в 150 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом (один раз - 100 миллилитрами и два раза 50 миллилитрами). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и осушали безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана (3: 97), в результате чего получали 1,53 г этил 1-(2-бутенил)-5-этил-4-метилпиррол-2-карбоксилата (цис/транс = 76/240 в виде оранжевого маслообразного вещества.
Масс-спектр (Cl, m/z): 236 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,10 (т, J = 8 Гц, 3/4H), 1,32 (т, J = 7 Гц, 3H), 1,61 - 1,65 (м, 2,28H), 1,74 - 1,78 (м, 72H), 2,03 (с, 3H), 2,55 (кв. , J = 8 Гц, 2H), 4,20 (кв., J = 7 Гц, 2H), 4,84 - 4,90 (м, 1,52H), 4,97 - 5,03 (м, 0,48H), 5,30 - 5,38 (м, 1H), 5,52 - 5,61 (м, 1H), 6,79 (c, 1H).
Сравнительный пример 2
Этил 1-циклопропил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде желтого маслообразного вещества с выходом 41,6% получали методом, описанным в сравнительном примере 1, с использованием 2-бутанола и этил N-циклопропилглицината.
Масс-спектр (Cl, m/z): 208 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,79 - 0,87 (м, 2H), 1,08 - 1,16 (м, 2H), 1,35 (т, J = 8 Гц, 3H), 1,98 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 3,12 - 3,24 (м, 1H), 4,24 (кв., J = 8 Гц, 2H), 6,71 (с, 1H).
Сравнительный пример 3
Этил 1-циклогексил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде желтого маслообразного вещества с выходом 18,9% получали методом, описанным в сравнительном примере 1, с использованием 2-бутанола и этил N-циклопропилглицината.
Масс-спектр (Cl, m/z): 250 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,32 (т, J = 8 Гц, 3H), 1,63 - 1,94 (м, 6H), 1,98 (с, 3H), 2,03 - 2,24 (м, 4H), 2,30 (с, 3H), 3,39 - 3,70 (м, 1H), 4,21 (кв., J = 8 Гц, 2H), 6,89 (с, 1H).
Сравнительный пример 4
Этил 4-этил-5-метил-1-(2-пропенил)пиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде желтого маслообразного вещества с выходом 25,6% получали методом, описанным в сравнительном примере 1, с использованием 2-пентанона и этил N-(2-пропенил)глицината.
Масс-спектр (Cl, m/z): 222 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,17 (т, J = 8 Гц, 3H), 1,34 (т, J = 8 Гц, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,42 (кв., J = 8 Гц, 2H), 4,23 (кв., J = 8 Гц, 2H), 4,68 - 4,81 (м, 1H), 4,91 - 5,00 (м, 2H), 5,04 - 5,12 (м, 1H), 5,87 - 6,02 (м, 1H), 6,84 (с, 1H).
Сравнительный пример 5
Этил 1-(2-бутенил)-5-этил-3-формил-4-метилпиррол-2-карбоксилат
К раствору этил 1-(2-бутенил-5-этил-4-метилпиррол-2-карбоксилата (1,38 г, 0,0059 моль) (транс/цис = 76/24) в 3 мл диметилформамида добавляли 1,5 мл (0,0069 моль) оксихлорида фосфора и полученную смесь перемешивали в течение двух часов в масляной бане при температуре 100oC. Охлажденную реакционную смесь по каплям выливали приблизительно в 50 мл воды со льдом, а затем нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната до pH 7 - 8. Водную смесь экстрагировали четыре раза 50 миллилитрами (каждый раз) этилацетата. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и осушали безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на сикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана (1:10), в результате чего получали 1,33 г этил 1-(2-бутенил)-5-этил-3-формил-4-метилпиррол-2-карбоксилата (транс/цис = 77/23) в виде оранжево-желтого маслообразного вещества).
Масс-спектр (Cl, m/z): 264 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,11 (т, J = 8 Гц, 3H), 1,39 (т, J = 8 Гц, 3H), 1,65 - 1,69 (м, 2,31H), 1,74 - 1,79 (м, 0,69H), 2,25 (с, 3H), 2,60 (кв. , J = 8 Гц, 2H), 4,38 (кв., J = 8 Гц, 2H), 4,84 - 4,91 (м, 1H), 4,98 - 5,02 (м, 0,46H), 5,32 - 5,43 (м, 1H), 5,52 - 5,56 (м, 1H), 10,47 (с, 1H).
Сравнительный пример 6
Этил 1-циклопропил-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде желтого маслообразного вещества с выходом 37,7% получали методом, описанным в сравнительном примере 5, с использованием этил 1-циклопропил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 236 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,75 - 0,83 (м, 2H), 1,11 - 1,20 (м, 2H), 1,40 (т, J = 7 Гц, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 3,22 - 3,33 (м, 1H), 4,41 (кв., J = 7 Гц, 2H), 10,32 (с, 1H).
Сравнительный пример 7
Этил 1-циклогексил-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде желтого маслообразного вещества с выходом 47,1% получали методом, описанным в сравнительном примере 5, с использованием этил 1-циклогексил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 278 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,17 - 1,51 (м, 4H), 1,40 (т, J = 8 Гц, 3H), 1,69 - 2,15 (м, 6H), 2,22 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,381 (кв., J = 8 Гц, 2H), 4,61 - 4,82 (м, 1H), 10,29 (с, 1H).
Сравнительный пример 8
Этил 4-этил-3-формил-5-метил-1-(2-пропенил)пиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде желто-оранжевого маслообразного вещества с выходом 42,8% получали методом, описанным в сравнительном примере 5, с использованием этил 4-этил-5-метил-1-(2-пропенил)пиррол-2-карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 250 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,10 (т, J = 7 Гц, 3H), 1,37 (т, J = 7 Гц, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,74 (кв., J = 7 Гц, 2H), 4,37 (кв., J = 7 Гц, 2H), 4,79 (д, J = 17 Гц, 1H), 4,92 - 4,98 (м, 2H), 5,15 (д, J = 11 Гц, 1H), 5,88 - 6,04 (м, 1H), 10,50 (с, 1H).
Сравнительный пример 9
Метил 1-(2-бутенил)-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат
К раствору метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2- карбоксилата (3,60 г, 0,0199 моль) и 18-крон-6 (0,36 г, 0,0014 моль) в 220 мл тетрагидрофурана добавляли 2,21 г (0,0199 моль) трет-бутилата калия и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. После добавления 3,60 г (0,0398 моль) 1-хлор-2-бутена (смесь цис- и транс-изомеров), смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 часов. После добавления еще 1,80 г (0,0199 моль) 1-хлор-2-бутена, смесь нагревали с обратным холодильником в течение 22 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и осушали безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь толуола и этилацетата (95:5), в результате чего получали 4,50 г (0,0192 моль) метил 1-(2-бутенил)-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата (цис/транс = 24/76) в виде желтого маслообразного вещества.
Масс-спектр (Cl, m/z): 236 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д.): 1,64 - 1,70 (м, 2,3H), 1,74 - 1,80 (м, 0,7H), 2,18 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 4,82 - 4,91 (м, 1,5H), 4,97 - 5,03 (м, 0,5H), 5,27 - 5,70 (м, 2H), 10,45 (с, 1H).
Сравнительный пример 10
Метил 3-формил-4,5-диметил-1-(3-метил-2-бутенил)пиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде светлого желто-оранжевого твердого вещества с выходом 85,4% получали методом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 1-бром-3-метил-2-бутена.
Масс-спектр (Cl, m/z): 250 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,71 (с, 3H), 1,77 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 4,92 (д, J = 6 Гц, 2H), 5,10 (т, J = 6 Гц, 1H), 10,44 (с, 1H).
Сравнительный пример 11
Метил 3-формил-4,5-диметил-1-(2-пропенил)пиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 95,1% получали методом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 3-бром-1-пропена.
Масс-спектр (Cl, m/z): 222 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,15 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 4,78 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,97 (д, J = 5 Гц, 2H), 5,15 (д, J = 10 Гц, 1H), 5,89 - 6,02 (м, 1H), 10,47 (с, 1H).
Сравнительный пример 12
Метил 1-циклопропилметил-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде светлого желто-белого твердого вещества с выходом 95,1% получали методом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и циклопропилбромида.
Масс-спектр (Cl, m/z): 236 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,32 - 0,60 (м, 4H), 1,08 - 1,28 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 4,16 (д, J = 8 Гц, 2H), 10,43 (с, 1H).
Сравнительный пример 13
Метил 3-формил-4,5-диметил-1-(3-фенил-2-пропенил)пиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение (транс) в виде светло-коричневого маслообразного вещества с выходом 93,9% получали методом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 3-хлор-1-фенил-1-пропена (транс).
Масс-спектр (Cl, m/z): 298 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,22 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 5,12 (д, J = 4 Гц, 2H), 6,12 - 6,34 (м, 2H), 7,17 - 7,43 (м, 5H), 10,48 (с, 1H).
Сравнительный пример 14
Метил 3-формил-4,5-диметил-1-(2-пентенил)пиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение (транс) в виде желто-оранжевого маслообразного вещества с выходом 85,1% получали методом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 1-бром- 2-пентена (транс).
Масс-спектр (Cl, m/z): 250 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,05 (т, J = 8 Гц, 3H), 2,09 - 2,26 (м, 8H), 3,90 (с, 3H), 5,00 (д, J = 5 Гц, 2H), 5,21 - 5,34 (м, 1H), 5,46 - 5,60 (м, 1H), 10,43 (с, 1H).
Сравнительный пример15
Метил 1-(2-бромэтил)-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде темно-желтых кристаллов с выходом 9,4% получали методом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 1,2-дибромэтана.
Масс-спектр (Cl, m/z): 288 (M+ +1), 290 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,27 (с, 6H), 3,60 (т, J = 7 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 4,64 (т, J = 7 Гц, 2H), 10,48 (с, 1H).
Сравнительный пример 16
Метил 3-формил-4,5-диметил-1-(2-метил-2-пропенил)пиррол-2- карбоксилат
Целевое соединение в виде светло-желтого маслообразного вещества с выходом 86,2% получали методом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 3-хлор-2-метил-1-пропена.
Масс-спектр (Cl, m/z): 236 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,78 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 4,13 (с, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,86 (с, 2H), 10,48 (с, 1H).
Сравнительный пример17
Метил 3-формил-4,5-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде светло-коричневых кристаллов с выходом 5,5% получали методом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 1,1,1-трифтор-2-иодэтана.
Масс-спектр (Cl, m/z/): 264 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д): 2,22 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 4,91 - 5,30 (м, 2H), 10,47 (с, 1H).
Сравнительный пример18
Метил 1-(2-фторэтил)-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде светло-коричневых кристаллов с выходом 77,4% получали методом, описанным с сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 1-бром-2-фторэтана.
Масс-спектр (Cl, m/z): 228 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,23 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 4,46 - 4,86 (м, 4H), 10,49 (с, 1H).
Сравнительный пример19
Метил 1-(2,2-дифторэтил)-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде кристаллов телесного цвета с выходом 90,4% получали методом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 2-бром-1,1-дифторэтана.
Масс-спектр (Cl, m/z): 246 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,24 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 4,66 (дт., J = 4 Гц, 14 Гц, 2H), 6,11 (тт., J = 4 Гц, 54 Гц, 1H), 10,49 (с, 1H).
Сравнительный пример 20
Метил 1-(2-бутенил)-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение (цис/транс = 93/7) в виде светло-коричневого маслообразного вещества с выходом 33,4% получали методом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 2-бутенилметансульфоната (цис/транс = 96/4).
Масс-спектр (Cl, m/z): 196 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,64 - 1,70 (м, 0,2H), 1,71 - 1,82 (м, 2,8 H), 2,17 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 4,85 - 4,91 (м, 0,1H), 4,96 - 5,06 (м, 1,9H), 5,27 - 5,70 (м, 2H), 10,44 (с, 1H).
Сравнительный пример 21
Метил 1-(2-хлор-2-пропенил)-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде светло-желтых кристаллов с выходом 77,5% получали методом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 2,3-дихлор-1-пропена.
Масс-спектр (Cl, m/z): 256 (M+ + 1), 258 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,19 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 4,70 (с, 1H), 5,10 (c, 2H), 5,29 (с, 1H), 10,49 (с, 1H).
Сравнительный пример 22
Метил 3-формил-4,5-диметил-1-(4,4,4-трифтор-2-бутенил)- пирроло-2-карбоксилат
Целевое соединение (транс) в виде светло-желтого маслообразного вещества с выходом 60,0% получали методом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 4,4,4-трифтор-2-бутенилметансульфоната (транс).
Масс-спектр (Cl, m/z): 290 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,15 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 3,90 (c, 3H), 5,09 - 5,13 (м, 2H), 5,22 - 5,31 (м, 1H), 6,49 - 6,57 (м, 1H), 10,48 (с, 1H).
Сравнительный пример 23
Метил 1-(3,3-дифтор-2-пропенил)-3-формил-4,5-диметилпиррол- 2-карбоксилат
Целевое соединение в виде светло-желтого маслообразного вещества с выходом 70,4% получали методом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 3-бром-3,3-дифтор-1-пропена.
Масс-спектр (Cl, m/z): 258 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,20 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 4,50 - 4,67 (м, 1H), 4,91 (д, J = 7 Гц, 2H), 10,46 (с, 1H).
Сравнительный пример 24
Метил 1-(3-фторпропил)-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде светло-желтых кристаллов с Выходом 90,8% получали методом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 1-бром-3-фторпропана.
Масс-спектр (Cl, m/z): 242 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,01 - 2,30 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 3,90 (c, 3H), 4,33 - 4,60 (м, 4H), 20,46 (c, 1H).
Сравнительный пример 25
Метил 3-формил-4,5-диметил-1-(2-пропинил)пиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде белых кристаллов с выходом 89,3% получали методом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 3-бром-1-пропина.
Масс-спектр (Cl, m/z): 220 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,27 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 3,93 (c, 3H), 5,18 (с, 2H), 10,48 (с, 1H), 2,31 (с, 1H).
Сравнительный пример 26
Метил 1-(3,5-дихлор-2-прпенил)-3-формил-4,5-диметилпиррол- 2-карбоксилат
Целевое соединение в виде серовато-белых кристаллов с выходом 87,1% получали методом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 1,1,3-трихлор-1-пропена.
Масс-спектр (Cl, m/z): 290 (M+ + 1), 292 (M+ + 3), 294 (M+ + 5).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,20 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 5,05 (д, J = 6 Гц, 2H), 5,99 (т, J = 6 Гц, 1H), 10,46 (с, 1H).
Сравнительный пример 27
Метил 1-циклогексилметил-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде оранжевого маслообразного вещества с выходом 79,6% получают методом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и циклогексилметилбромида.
Масс-спектр (Cl, m/z): 278 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,83 - 1,33 (м, 5H), 1,48 - 1,80 (м, 6H), 2,17 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 4,17 (д., J = 7 Гц, 2H), 10,42 (с, 1H).
Сравнительный пример 28
1-(2-Бутенил)-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло[2,2-d] пиридазин-7-он
1,10 г (0,0220 ммоль) гидрата гидразина добавляли к раствору 4,50 г (0,0191 моль) метил 1-бутенил-3-формил-4,5-диметилпиррол-2- карбоксилата (цис/транс = 24/76) в 47 мл уксусной кислоты и полученную смесь размешивали при 100oC в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду со льдом. Осажденные кристаллы собирали путем фильтрации и промывали водой. Полученные таким образом кристаллы растворяли в 300 мл дихлорметана и раствор осушали безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя получали 3,53 г (0,0163 моль) 1-(2-бутенил)-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло[2,3-d] пирадазин-7-она (цис/транс = 21/79) в виде светло-коричневых кристаллов.
Масс-спектр (Cl, m/z): 218: (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д): 1,59 - 1,69 (м, 2,4H), 1,78 - 1,85 (м, 0,6H), 2,20 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 5,06 - 5,16 (м, 1,6H), 5,24 - 5,31 (м, 0,4H), 5,34 - 5,68 (м, 2H), 8,07 (с, 1H), 10,29 (с, 1H).
Сравнительный пример 29
1-Циклопропил-2,3-диметил-6,7-дигидропироло[2,3-d]пиридазин-7-он
Целевое соединение в виде порошка бледно-кремового цвета с выходом 86,0% получали методом, описанным в сравнительном примере 28 с использованием Этил 1-циклопропил-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 204 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,05 - 1,13 (м, 2H), 1,23 - 1,31 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 3,27 - 3,37 (м, 1H), 8,00 (с, 1H), 9,88 (шир.с., 1H).
Сравнительный пример 30
1-Циклогексил-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиразин-7-он
Целевое соединение в виде порошка бледно-кремового цвета с выходом 95,3% получали методом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием этил 1-циклогексил-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 246 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,15 - 1,60 (м, 4H), 1,60 - 2,00 (м, 6H), 2,17 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 4,00 - 4,41 (м, 1H), 8,03 (с, 1H), 10,06 (шир.с. , 1H).
Сравнительный пример 31
3-Этил-2-метил-1-(2-пропенил)-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин- 7-он
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 86,3% получали методом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием этил 4-этил-3-формил-5-метил-1-2-пропенил)-пиррол- 2-карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 218 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн. д.): 1,20 (т, J= 8 Гц, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,65 (кв, J= 8 Гц, 2H), 4,79 (д, J = 18 Гц, 1H), 5,15 (д, J = 9 Гц, 1H), 5,17-5,22 (м, 2H), 5,93-6,08 (м, 1H), 8,11 (с, 1H), 10,17 (шир.с., 1H).
Сравнительный пример 32
1-(2-Бутенил)-2-этил-3-метил-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин- 7-он
Целевое соединение (цис/транс = 15/85) в виде белого порошка с выходом 72,7% получали методом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием этил 1-(2-бутенил)-5-этил-4-метилпиррол-2-карбоксилата (цис/транс = 23/77).
Масс-спектр (Cl, m/z): 232 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCL3 δ млн. д.): 1,20 (т, J= 8 Гц, 3H), 1,66 (д,J=7 Гц, 2,55H), 1,82 (д, J= 7 Гц, 0,45H), 2,21 (с, 3H), 2,73 (кв., J = 8 Гц, 2H), 5,13 (д, J=7 Гц, 1,7H), 5,28 (д, J=7 Гц, 0,3H), 5,35-5,52 (м, 1H), 5,57-5,70 (м, 1H), 8,07 (с, 1H), 10,35 (шир.с., 1H).
Сравнительный пример 33
2,3-Диметил-1-(3-метил-2-бутенил)-6,7-дигидропирроло[2,3-d] пиридазин-7-он
Целевое соединение в виде бежевых кристаллов с выходом 90,3% получали методом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием метил 3-формил-4,5-диметил-1-(3-метил-2-бутенил) пиррол-2-карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 232 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн.д): 1,70 (с, 3H), 1,82 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 5,20 (с, 3H), 8,08 (с, 1H), 10, 20 (шир.с., 1H).
Сравнительный пример 34
2,3-Диметил-1-(2-пропенил)-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин- 7-он
Целевое соединение в виде серовато-белого твердого вещества с выходом 99,5% получали методом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием метил 3-формил-4,5-диметил-1-(2-пропенил)пиррол-2-карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 204 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн.д): 2,20 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 4,81 (д, J=16 Гц, 1H), 5,15 (д, J=10 Гц, 1H), 5,21 (д, J=6 Гц, 2H), 5,91-6,08 (м, 1H), 8,07 (с, 1H), 10,09 (шир. с., 1H).
Сравнительный пример 35
1-Циклопропилметил-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин- 7-он
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 98,4% получали методом описанным в сравнительном примере 28, с использованием метил 1-циклопропилметил-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 218 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн.д): 0,46-0,55 (м, 4H), 1,14-1,29 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 4,43 (д, J = 8 Гц, 2H), 8,08 (с, 1H), 10,05 (шир, с., 1H).
Сравнительный пример 36
2,3-Диметил-1-(3-фенил-2-пропенил)-6,7-дигидропирроло[2,3-d] - пиридазин-7-он
Целевое соединение (транс/изомер) в виде светло-коричневых кристаллов с выходом 89,9% получали методом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием метил 3-формил-4,5-диметил-1-(3-фенил-2-пропенил)пиррол-2-карбоксилата (транс).
Масс-спектр (Cl, m/z): 280 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн. д.): 2,21 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 5,33-5,40 (м, 2H), 6,32 (с, 2H), 7,16-7,35 (м, 5H), 8,07 (с, 1H), 9,73 (с, 1H).
Сравнительный пример 37
2,3-Диметил-1-(2-пентенил)-6,7-дигидропирроло[2,3-d]-пиридазин- 7-он
Целевое соединение (транс) в виде светло-коричневых кристаллов с выходом 89,3% получали методом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием метил 3-формил-4,5-диметил-1-(2-пентени)пиррол-2-карбоксилата (транс).
Масс-спектр (Cl, m/z): 232 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн. д.): 1,04 (т, J=8 Гц, 3H), 2,15-2,30 (м, 8H), 5,22-5,60 (м, 4H), 8,06 (с, 1H), 10,23 (с, 1H).
Сравнительный пример 38
2,3-Диметил-1-винил-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин-7-он
Целевое соединение в виде бледно-желтого пенообразного вещества с выходом 92,6% получали методом, описанным в сравнительном примере 28 с использованием метил 3-формил-4,5-диметил-1-винилпиррол-2-карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 190 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн. д.): 2,22 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 5,23 (д, J= 9 Гц, 1H), 5,32 (д, J = 18 Гц, 1H), 7,84 (дд, J = 18
Сравнительный пример 39
2,3-Диметил-1-(2-метил-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин-7- он
Целевое соединение в виде порошка телесного цвета с выходом 90,2% получали методом, описанным в сравнительном примере 28 с использованием метил 3-формил-4,5-диметил-1-(2-метил-2-пропенил) пиррол-2-карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 218 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3 δ млн. д.): 1,72 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 4,30 (с, 1H), 4,82 (с, 1H), 5,12 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 8,09 (с, 1H), 10,30 (с, 1H), 10,30 (шир., 1H).
Сравнительный пример 40
2,3-Диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидропирроло[2,3-d] - пиридазин-7-он
Целевое соединение в виде светло-коричневых кристаллов с выходом 70,0% получали методом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием метил 3-формил-4,5-диметил-1- (2,2,2-трифторэтил)пиррол-2-карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 246 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3+ ДМСО-d6 δ млн.д.): 2,22 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 5,29 (кв., J = 9 Гц, 2H), 8,08 (с, 1H), 11,27 (с, 1H).
Сравнительный пример 41
1-(2-фторэтил)-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин-7-он
Целевое соединение в виде белых кристаллов с выходом 100% получали методом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием метил 1-(2-фторэтил)-3-формил-4,5-диметил пиррол-2-карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 210 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3+ ДМСО-d6 δ млн. д. ): 2,21 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 4,62-4.89 (м, 4H), 8,04 (с, 1H),
Сравнительный пример 42
1-(2,2-Дифторэтил)-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин- 7-он
Целевое соединение в виде серовато-белого порошка с выходом 91,0% получали методом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием метил 1-(2,2-дифторэтил)-3-формил-4,5-диметилпиррол- 2-карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 228 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3+ ДМСО-d6, δ млн.д.): 2,21 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 4,85 (дт, J= 4 Гц, 2H), 6,20 (тт, J = 4 Гц, 54 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 12,10 (шир. с., 1H).
Сравнительный пример 43
1-(2-Бутенил)-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло[2,3-d]-пиридазин- 7-он
Целевое соединение (цис/транс = 97/3) в виде светло-коричневых кристаллов с выходом 74,6% получали методом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием метил 1-(2-бутенил)-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата (цис/транс = 93/7).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д. ): 1,62-1,68 (м, 0,09H), 1,75-1,85 (м, 2,91H), 2,20 (с, 3H), 2,29 (c, 3H), 5,08-5,14 (м, 0,06H), 5,21-5,31 (м, 1,94H), 5,34-5,70 (м, 2H), 8,05 (с, 1H), 9,89 (с, 1H).
Сравнительный пример 44
1-(2-Хлор-2-пропенил)-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло[2,3-d] - пиридазин-7-он
Целевое соединение в виде бледно-желтых кристаллов с выходом 100% получали методом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием метил 1-(2-хлор-2-пропенил)-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата (транс).
Масс-спектр (Cl, m/z): 238 (М++1), 240 (M+ +3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,21 (с, 3H, 2,30 (с, 3H), 4,90 (с, 1H), 5,32 (с, 1H), 5,35 (с, 2H), 8,09 (с, 1H), 10,09 (шир., 1H).
Сравнительный пример 45
2,3-Диметил-1-((4,4,4, -трифтор-2-бутенил)-6,7-дигидропирроло [2,3-d]пиридазин-7-он
Целевое соединение в виде светло-серовато-белого порошка (транс)выходом 40,0% получали способом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием метил 3-формил-4,5-диметил-1-(4,4,4-трифтор-2-бутенил) пиррол-2-карбоксилата (транс).
Масс-спектр (Cl, m/z): 272 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3+ДМСО-d6, δ млн. д. ): 2,22 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 5,25-5,40 (м, 3H), 6,55-6,63 (м, 1H), 8,08 (с, 1H), 11, 90 (шир., 1H).
Сравнительный пример 46
1-(3,3-Дифтор-2-пропенил)-2,3-диметил-7-дигидропирроло[2,3-d] пиридазин-7-он
Целевое соединение в виде бледно-желтого порошка с выходом 83,0% получали способом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием метил 1-(3,3-дифтор-2-пропенил)-3-формил-4.5-диметилпиррол-2-карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 240 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,20 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,59-4,72 (м, 1H), 5,17 (д, J=8 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 10,20 (шир., 1H).
Сравнительный пример 47
1-(3-Фторпропил)-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло [2,3-d]пиридазин-7-он
Целевое соединение в виде белых кристаллов с выходом 93,0% получали способом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием метил 1-(3-фторпропил)-3-формил-4, 5-диметилпиррол-2-карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 224 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,05 - 2,37 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 4,47 (дт, J = 48 Гц, 6 Гц, 2H), 4,60 (т, J = 8 Гц, 2H), 8,07 (с, 1H), 10,20 (шир. 1H).
Сравнительный пример 48
2,3-Диметил-1-(2-пропинил)-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин-7-он
Целевое соединение в виде белых кристаллов с выходом 100% получали способом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием метил 3-формил-4,5-диметил-1-(2-пропинил)пирроло-2- карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 202 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 + ДМСО-d6, δ млн.д.): 2,21 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,46 (с, 1H), 5,50 (с, 2H), 8,05 (с, 1H), 11,49 (с, 1H).
Сравнительный пример 49
1-(3,3-Дихлор-2-пропенил)-4,5-диметил-6,7-дигидропирроло [2,3-d] пиридазин-7-он
Целевое соединение в виде серовато-белого порошка с выходом 96,5% получали способом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием метил 1-(3,3-дихлор-2-пропенил)-3-формил-4,5-диметилпиррол-2- карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 272 (M+ + 1), 274 (M+ + 3), 276 (M+ + 5).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,20 (с, 3H), 2,32 (м, 3H), 5,33 (д, J = 6 Гц, 2H), 6,09 (т, J = 6 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 10,63 (шир., 1H).
Сравнительный пример 50
1-Циклогексилметил-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло [2,3-d]пиридазин-7-он
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 85,2% получали способом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием метил 1-циклогексилметил-3-формил-4,5-диметилпиррол-2- карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 260 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,00 - 1,29 (м, 5H), 1,47 - 1,88 (м, 6H), 2,20 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,33 (д, J = 7 Гц, 2H), 8,08 (с, 1H), 9,82 (шир. с., 1H).
Сравнительный пример 51
1-(2-Бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
39 мл (0,43 моль) оксихлорида фосфора добавляли к 3,53 грамма (0,0163 моль) 1-(2-бутенил)-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло[2,3-d] пиридази-7-она (цис/транс = 24/76) и полученную смесь перемешивали в течение 2,5 часа при температуре 97oC. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем, по капле выливали в воду, охлаждая при этом льдом. Полученную смесь нейтрализовали 40%-ным водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали водой и осушали безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (1:1) толуола и этилацетата, в результате чего получали 3,59 г (0,0152 моль) 1-(2-бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина (цис/транс = 21/79) в виде светло-коричневых кристаллов.
Масс-спектр (Cl, m/z): 236 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,62 - 1,69 (2,4H, м), 1,79 - 1,85 (0,6H, м), 2,29 (3H, с), 2,39 (3H, с), 5,02 - 5,71 (4H, м), 9,17 (1H, с).
Сравнительный пример 52
7-Хлор-2,3-диметил-1-(3-метил-2-бутенил)пирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде розового порошка с выходом 67,2% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 2,3-диметил-1-(3-метил-2-бутенил)-6,7- дигидропирроло[2,3-d]пиридазин-7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 250 (M+ + 1), 252 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,72 (с, 3H), 1,82 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 5,05 - 5,19 (м, 3H), 9,19 (с, 1H).
Сравнительный пример 53
7-Хлор-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде бледно-желтого порошка с выходом 94,0% получали методом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 2,3-диметил-1-(2-пропенил)-6,7-дигидропирроло [2,3-d]пиридазин-7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 222 (M+ + 1), 224 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,30 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 4,63 (д, J = 16 Гц, 1H), 5,06 - 5,21 (м, 3H), 5,93 - 6,08 (м, 1H), 9,17 (с, 1H).
Сравнительный пример 54
7-Хлор-1-циклопропилметил-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде бледно-желтого порошка с выходом 79,7% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 1-циклопропилметил-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло [2,3-d]пиридазин-7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 236 (M+ + 1), 238 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,38 - 0,60 (м, 4H), 1,16 - 1,22 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 4,44 (д, J = 8 Гц, 2H), 9,16 (с, 1H).
Сравнительный пример 55
7-Хлор-2,3-диметил-1-(2-пентенил)пирроло[2,3-d]пиридазин-
Целевое соединение (транс) в виде светло-коричневых кристаллов с выходом 89,7% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 2,3-диметил-1-(2-пентенил)-6,7-дигидропирроло [2,3-d]пиридазин-7-она (транс)
Масс-спектр (Cl, m/z): 250 (M+ + 1), 252 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,09 (т, J = 8 Гц, 3H), 2,12 - 2,31 (м, 5H), 2,40 (с, 3H), 5,19 (д. J = 7 Гц, 2H), 5,24 - 5,62 (м, 2H), 9,16 (с, 1H).
Сравнительный пример 56
7-Хлор-2,3-диметил-1-(3-фенил-2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение (транс) в виде светло-коричневых кристаллов с выходом 82,2% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 2,3-диметил-1-(3-фенил-2-пропенил)-6,7- дигидропирроло[2,3-d]пиридазин-7-она (транс).
Масс-спектр (Cl, m/z): 298 (M+ + 1), 300 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,33 (с, 2H), 2,46 (с, 3H), 5,25 - 5,34 (м, 2H), 6,13 (д, J = 17 Гц, 1H), 6,32 (дд, J = 17 Гц, 5 Гц, 1H), 7,18 - 7,40 (м, 5H), 9,21 (с, 1H).
Сравнительный пример 57
7-Хлор-2,3-диметил-1-винилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 65,1% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 2,3-диметил-1-винил-6,7-дигидропирроло [2,3-d]пиридазин-7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 208 (M+ + 1), 210 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,31 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 5,37 (д, J = 17 Гц, 1H), 5,62 (д, J = 9 Гц, 1H), 7,34 (дд, J = 17 Гц, 9 Гц, 1H), 9,20 (с, 1H).
Сравнительный пример 58
7-Хлор-2,3-диметил-1-(2-метил-2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 91,2% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 2,3-диметил-1-(2-метил-2-пропенил)-6,7- дигидропирроло[2,3-d]пиридазин-7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 236 (M+ + 1), 238 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,81 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,95 (с, 1H), 4,85 (с, 1H), 4,99 (с, 2H), 9,18 (с, 1H).
Сравнительный пример 59
7-Хлор-2,3-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 89,1% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 2,3-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)-6,6- дигидропирроло[2,3-d]пиридазин-7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 264 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,32 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 5,19 (кв, J = 9 Гц, 2H), 9,22 (с, 1H).
Сравнительный пример 60
7-Хлор-1-циклопропил-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде светло-кремового порошка с выходом 95,5% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 1-циклопропил-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло [2,3-d]пиридазин-7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 222 (M+ + 1), 224 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,05 - 1,12 (м, 2H), 1,31 - 1,39 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 3,36 - 3,45 (м, 1H), 9,10 (с, 1H).
Сравнительный пример 61
7-Хлор-1-(2-фторэтил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде светло-коричневого порошка с выходом 56,2% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 1-(2-фторэтил)-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло [2,3-d]пиридазин-7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 228 (M+ + 1), 230 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,31 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 4,67 - 4,82 (м, 2H), 4,88 (с, 2H), 9,19 (с, 1H).
Сравнительный пример 62
7-Хлор-1-(2,2-дифторэтил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде светло-бежевых кристаллов с выходом 75,0% получали способом, описанным в Сравнительном примере 51, с использованием 1-(2,2-трифторэтил)-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло [2,3-d]пиридазин-7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 246 (M++1), 248 (M++3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,30 (c, 3H), 2,45 (c, 3H), 4,87 (дт, J = 14 Гц, 4 Гц, 2H), 6,14 (тт, J = 54 Гц, 4 Гц, 1H), 9,20 (с, 1H).
Сравнительный пример 63
7-Хлор-1-циклогексил-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде кремового порошка с выходом 84,8% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 1-циклогексил-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин-7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 264 (M++1), 266 (M++3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,17 - 1,64 (м, 4H), 1,89 - 2,11 (м, 6H), 2,27 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 5,58 - 5,76 (м, 1H), 9,11 (с, 1H).
Сравнительный пример 64.
7-Хлор-3-этил-2-метил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде светло-коричневого порошка с выходом 68,8% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 3-этил-2-метил-1-(2-пропенил) 6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин-7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 236 (M++1), 238 (M++3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,24 (т, J=8 Гц, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,76 (кв, J = 8 Гц, 2H), 4,63 (д, J = 17 Гц, 1H), 5,07-5,20 (м, 3H), 5,94 - 6,09 (м, 1H), 9,21 (с, 1H).
Сравнительный пример 65
1-(2-Бутенил)-7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение (цис/транс=98/2) в виде бледно-желтого маслообразного вещества с выходом 84,9% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 1-(2-бутенил)-2,3- диметил-6,7-дигидропирроло[2,3-d] -пиридазин-7-она (цис/транс=97/3).
Масс-спектр (Cl, m/z): 236 (M+ + 1), 238 (M++3).
ЯМР-спектр (CDCl3) δ млн.д.): 1,62 - 1,69 (м, 0,2 H), 1,78 - 1,87 (м, 2,8 H), 2,29 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 5,01-5,08 (м, 0,1H), 5,15-5,23 (м, 1,9H), 5,30 - 5,73 (м, 2H), 9,14 (с, 1H).
Сравнительный пример 66
7-Хлор-1-(2-хлор-2-пропенил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде серовато-белых кристаллов с выходом 94,4% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 1-(2-хлор-2-пропенил)-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло [2,3-d]пиридазин-7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 256 (M+ +1), 258 (M+ +3), 260 (M+ +5).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,31 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 4,50 - 4,55 (м, 1H), 5,18 - 5,26 (м, 2H), 5,30 - 5,37 (м, 1H), 9,20 (с, 1H).
Сравнительный пример 67
1-(2-Бутенил)-7-хлор-2-этил-3-метилпирроло[2,3-в]пиридазин
Целевое соединение (цис/транс= 4/96) в виде светлого красновато-белого порошка с выходом 63,4% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 1-(2-бутенил)-2-этил-3-метил-6,7-дигидропирроло[2,3-d] пиридазин-7-она (цис/транс=15/85).
Масс-спектр (Cl, m/z): 250 (M++1), 252 (M+ +3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,23 (т, J = 8 Гц, 3H), 1,58 - 1,67 (м, 2,88H), 2,77 - 2,84 (м, 0,12H), 2,30 (с, 3H), 2,82 (кв, J = 8 Гц, 2H), 5,00 - 5,09 (м, 2H), 5,16 - 5,30 (м, 1H), 5,53 - 5,69 (м, 1H), 9,14 (с, 1H).
Сравнительный пример 68
7-хлор-2,3-диметил-1-(4,4,4-трифтор-2-бутенил)пирроло[2,3-в] пиридазин
Целевое соединение (транс) в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 78,0% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 2,3-диметил-1-(4,4,4-трифтор-2-бутенил)-6,7-дигидропирроло[2,3-d] пиридазин-7-она (транс).
Масс-спектр (Cl, m/z): 290 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,23 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 5,08 - 5,17 (м, 1H), 5,24 - 5,30 (м, 2H), 6,55 - 6,63 (м, 1H), 9,22 (с, 1H).
Сравнительный пример 69
7-Хлор-1-(3,3-дихлор-2-пропенил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом = 79,1% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 1-(3,3-дифтор-2-пропенил)-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин- 7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 258 (M++1), 260 (M++3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,30 (с, 3H), 2,43 (с,3H), 4,50 - 4,61 (м, 1H), 5,11 - 5,18 (м, 2H), 9,18 (с, 1H).
Сравнительный пример 70
7-Хлор-1-(3-фторпропил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде белых кристаллов с выходом 86,9% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 1-(3-фторпропил)-2,2-диметил-6,7-дигидропирроло[2,3-d] пиридазин-7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 242 (M++1), 244(M++3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,08 - 2,36 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 4,49 (дт, J = 54 Гц, 6 Гц, 2 H), 4,64 (т, J=8 Гц, 2H), 9,17 (с, 1H).
Сравнительный пример 71
7-Хлор-2,3-диметил-1-(2-пропинил)пирроло[2,3-d]-пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 67,2% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 2,3-диметил-1-(2-пропинил)-6,7-дигидропирроло [2,3-d]пиридазин-7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 220 (M++1), 222 (M++3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,30 (с, 3H), 2,39 (с, 1H), 2,50 (с, 3H), 5,31 (с, 2H), 9,19 (с, 1H).
Сравнительный пример 72
7-Хлор-1-(3,3-дихлор-2-пропенил)-2,3-диметилпирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде темно-желтого порошка с выходом 89,7% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 1-(3,3-дихлор-2-пропенил)-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин- 7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 290 (M+ + 1), 292 (M+ + 3), 294 (M+ + 5).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,30 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 5,27 (д, J = 6 Гц, 2H), 5,96 (т, J = 6 Гц, 1H), 9,17 (с, 1H).
Сравнительный пример 73
7-Хлор-1-(3,3-дихлор-2-пропенил)-2,3-диметилпирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде белого порошка с выходом 95,5% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 1-циклогексилметил-2,3-диметил-6,7-дигидропирроло [2,3-d]пиридазин-7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 278 (M+ + 1), 280 (M++3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,95 - 1,30 (м, 5H), 1,45 - 1,90 (м, 6H), 2,28 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 4,29 (д, J = 8 Гц, 2H), 9,14 (с, 1H).
Сравнительный пример 74
Метил 4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат
(1) 2-Метил-3-оксобутаналнатриевая соль
К смеси, состоящей из 20,5 г (0, 891 моль) натрия и 720 мл безводного диэтилового эфира при перемешивании в течение 2 часов добавляли раствор, состоящий из 67,6 г (0,93 моль) 2-бутанона и 71,7 г (0,93 моль) этилформата, охлаждая при этом льдом, а затем полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 6,5 часов. Осажденные твердые остатки собирали путем фильтрации и промывали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 104 г 2-метил-3-оксобутаналнатриевой соли в виде темно-желтого твердого вещества.
(2) Метил 4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат
К раствору, содержащему 61,5 г (0,53 моль) метилацетоацетата в 208 мл уксусной кислоты при охлаждении льдом в течение 3 часов по капле добавляли раствор, содержащий 40,7 г (0,59 моль) нитрата натрия в 68 мл воды, и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение трех часов, а затем оставляли на ночь при комнатной температуре. К реакционной смеси в течение двух часов добавляли раствор, содержащий 104 г (0,852 моль) вышеуказанной 2-метил-3-оксобутаналнатриевой соли (1) в 200 мл воды, а затем 90 г (1,38 моль) цинкового порошка при 60-64oC и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут. Полученную таким образом горячую реакционную смесь выливали в 1 кг воды со льдом и осажденные темно-желтые твердые вещества собирали путем фильтрации, а затем промывали водой. Эти твердые вещества растворяли в 800 мл этилацетата, а нерастворившиеся вещества, содержащие цинк, отфильтровывали. Фильтрат осушали безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли. Полученный таким образом концентрат оставляли на ночь при комнатной температуре, после чего осажденные кристаллы собирали путем фильтрации и дважды промывали 25 миллилитрами (каждый раз) смеси (2: 1) гексана и диэтилового эфира, в результате чего получали 15,0 (0,0981 моль) метил 4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата в виде темно-желтых порошкообразных кристаллов.
Масс-спектр (Cl, m/z): 154 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,00 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 6,68 (с, 2H), 9,20 (шир. с., 1H).
Сравнительный пример 75
Метил-3-формид-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат
К раствору метил 4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата (13,7 г, 0,0898 моль) в 13 мл (0,17 моль) диметилформамида в течение 1,3 часа при охлаждении льдом по капле добавляли 15,0 г (0,0979 моль) оксихлорида фосфора и полученную смесь перемешивали в течение получаса при комнатной температуре, а затем в течение получаса при температуре 90 - 100oC. Полученную таким образом горячую реакционную смесь выливали в воду со льдом, а затем растворяли. Раствор доводили до pH 5 - 6 путем добавления 10%-ного водного раствора гидроксида натрия. Осажденные твердые вещества собирали путем фильтрцаии и растворяли в 600 мл этилацетата. Фильтрат экстрагировали два раза 200 миллилитрами (каждый раз) этилацетата. Объединенные экстракты промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли. Остаток промывали смесью гексана и этилацетата, а затем собирали путем фильтрации, в результате чего получали 10,6 г (0,0583 моль) метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата в виде коричневого порошка.
Масс-спектр (Cl, m/z): 182 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,24 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 9,29 (шир.с, 1H), 10,54 (с, 1H).
Сравнительный пример 76
Метил 3-ацетил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат
К раствору метил 4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата (1,50 г, 0,0098 моль) в 15 мл дихлорметана при комнатной температуре добавляли 5,0 мл ангидрида уксусной кислоты, а затем в течение 10 минут по капле добавляли смесь, состоящую из 1,5 мл (0,013 моль) тетрахлорида олова (2) и 4 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут, выливали в воду со льдом, нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия до pH 7 - 8 и экстрагировали дихлорметаном. После осушки экстракта безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (1:2) этилацета и гексана, в результате чего получали 1,61 г метил 3-ацетил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата в виде серовато белого твердого вещества.
Масс-спектр (Cl, m/z): 196 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,02 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 8,95 (шир.с, 1H).
Сравнительный пример 77
2,3-Диметил-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин-7-он
К раствору метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата (4,00 г, 0,022 моль) в 80 мл уксусной кислоты при комнатной температуре по капле медленно добавляли 1,50 г (0,030 моль) моногидрата гидразина и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре 110oC. После завершения реакции реакционную смесь выливали в воду со льдом. Полученный осадок собирали путем фильтрации и тщательно промывали водой. Затем осадок растворяли в дихлорметане и этот раствор осушали безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении получали 3,40 г 2,3-диметил-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин-7-она в виде серовато-белого порошка.
Масс-спектр (Cl, m/z): 164 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 + ДМСО-d6,δ млн.д.): 2,18 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 8,03 (с, 1H), 12,04 (шир.с, 2H).
Сравнительный пример 78
7-Хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
45 мл оксихлорида фосфора добавляли к 3,35 г (0,021 моль) 2,3-диметил-6,7-дигидропирроло[2,3-d] пиридазин-7-она и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь медленно выливали в воду со льдом и эту водную смесь нейтрализовали путем добавления водного раствора гидроксида натрия. Осажденные желтые твердые вещества собирали путем фильтрации и тщательно промывали водой. Затем твердые остатки растворяли в дихлорметане и осушали безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (15:1) хлороформа и метанола, в результате чего получали 2,39 г 7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина в виде бледно-желтого порошка.
Масс-спектр (Cl, m/z): 182 (M+ + 1), 184 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3 + ДМСО-d6, δ млн.д.): 2,29 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 9,14 (с, 1H), 11,70 (шир.с, 1H).
Сравнительный пример 79
7-Бензилокси-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
К раствору, полученному путем добавления 0,26 г (0,011 моль) натрия к 25 мл бензилового спирта, при комнатной температуре добавляли 1,35 г (0,0074 моль) 7-хлор-2,3-диметил-пирроло[2,3-d] пиридазина и полученную смесь нагревали при температуре 115oC, а затем в процессе нагревания к этой смеси добавляли еще 10 мл бензилового спирта. Нагревание продолжали в течение 30 часов при перемешивании. После завершения реакции реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали дихлорметаном; после осушки экстракта безводным сульфатом натрия растворитель удаляли при пониженном давлении, а бензиловый спирт отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (20: 1) хлороформа и метанола, в результате чего получали 1,15 г 7-бензилокси-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина в виде бледно-желтого порошка.
Масс-спектр (Cl, m/z): 254 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 + ДМСО-d6,δ млн.д.): 2,23 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 5,69 (с, 2H), 7,30 - 7,60 (м, 5H), 8,99 (с, 1H), 10,65 (шир.с, 1H).
Сравнительный пример 80
7-(4-Фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде бледно-желтых кристаллов с выходом 29,8% получали способом, описанным в сравнительном примере 79, с использованием 7-хлор-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазина и 4-фторбензилового спирта.
Масс-спектр (Cl, m/z): 272 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3 + ДМСО-d6,δ млн.д.): 2,23 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 5,66 (с, 2H), 7,06 - 7,12 (м, 2H), 7,52 - 7,61 (м, 2H), 8,92 (с, 1H), 11,40 (шир. с, 1H).
Сравнительный пример 81
Метил 3-формил-4,5-диметил-1-винилпиррол-2-карбоксилат
Раствор, содержащий 0,15 г (0,00052 моль) метил 1-(2-бромэтил)-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 0,08 г (0,00052 моль) 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундек-7-ена, растворенного в 2 мл тетрагидрофурана, нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов; полученную реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (9: 1) толуола и этилацетата, в результате чего получали 0,080 г (выход 74%) метил 3-формил-4,5-диметил-1-винилпиррол-2-карбоксилата в виде бледно-желтых кристаллов.
Масс-спектр (Cl, m/z): 208 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,20 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 5,20 (д, J = 17 Гц, 1H), 5,44 (д, J = 9 Гц, 1H), 7,12 (д, J = 17 Гц, 9 Гц, 1H), 10,49 (с, 1H).
Сравнительный пример 82
Этил 1-(2-бутенил)-4-этил-5-метилпиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение (цис/транс = 25/75) в виде бледно-желтого маслообразного вещества с выходом 30,1% получали способом, описанным в сравнительном примере 1, с использованием 2-пентена и этил N-(2-бутенил)глицината.
Масс-спектр (Cl, m/z): 236 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,13 (т, J = 7 Гц, 3H), 1,32 (т, J = 7 Гц, 3H), 1,62 (д, J = 7 Гц, 2,25H), 1,75 (д, J = 7 Гц, 0,75H), 2,16 (с, 3H), 2,40 (кв. , J = 7 Гц, 2H), 4,24 (кв., J = 7 Гц, 2H), 4,87 (д, J = 7 Гц, 1,5H), 5,00 (д, J = 7 Гц, 0,5H), 5,25 - 5,41 (м, 1H), 5,49 - 5,66 (м, 1H), 6,83 (с, 1H).
Сравнительный пример 83
Этил 1-(2-бутенил)-5-метил-4-пентилпиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение (цис/транс = 21/79) в виде красного маслообразного вещества с выходом 26,1% получали способом, описанным в сравнительном примере 1, с использованием 2-октанона и этил N-(2-бутенил)глицината.
Масс-спектр (Cl, m/z): 278 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,90 (т, J = 7 Гц, 3H), 1,18 - 1,44 (м, 7H), 1,44 - 1,60 (м, 2H), 1,65 (д, J = 7 Гц, 2,37H), 1,73 (д, J = 7 Гц, 0,63H), 2,15 (с, 3H), 2,37 (т, J = 7 Гц, 2H), 4,22 (кв., J = 7 Гц, 2H), 4,84 - 4,89 (м, 1,58H), 5,01 (д, J = 7 Гц, 0,42H), 5,23 - 5,42 (м, 1H), 5,48 - 5,63 (м, 1H), 6,79 (с, 1H).
Сравнительный пример 84
Этил 1-(2-бутенил)-4-метилпирролд-2-карбоксилат
Целевое соединение (цис/транс = 30/70) в виде бледно-желтого маслообразного вещества с выходом 44,1% получали способом, описанным в сравнительном примере 1, с использованием пропиональдегида и этил N-(2-бутенил)глицината.
Масс-спектр (Cl, m/z): 208 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,32 (т, J = 7 Гц, 3H), 1,68 (д, J = 8 Гц, 2,1H), 1,74 (д, J = 8 Гц, 0,9H), 2,06 (с, 3H), 4,26 (кв., J = 7 Гц, 2H), 4,79 (д, J = 7 Гц, 1,4H), 4,93 (д, J = 6 Гц, 0,6H), 5,49 - 5,68 (м, 2H), 6,62 (с, 1H), 6,77 (с, 1H).
Сравнительный пример 85
Этил 1-(2-бутенил)-4-этил-3-формил-5-метилпиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение (цис/транс = 27/73) в виде оранжевого маслообразного вещества с выходом 26,5% получали способом, описанным в сравнительном примере 5, с использованием 1-(2-бутенил)-4-этил-5-метилпиррол-2-карбоксилата (цис/транс = 25/75).
Масс-спектр (Cl, m/z): 264 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,08 (т, J = 8 Гц, 3H), 1,38 (т, J = 8 Гц, 3H), 1,67 (д, J = 6 Гц, 2,19H), 1,75 (д, J = 6 Гц, 0,81H), 2,19 (с, 3H), 2,72 (кв. , J = 8 Гц, 2H), 4,37 (кв., J = 8 Гц, 2H), 4,87 (д, J = 6 Гц, 1,46H), 4,99 (д, J = 6 Гц, 0,54H), 5,30 - 5,49 (м, 1H), 5,52 - 5,68 (м, 1H), 10,48 (с, 1H).
Сравнительный пример 86
Метил 3-формил-4,5-диметил-1-(2-метилцилкопропилметил) пиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение в виде желтых кристаллов с выходом 92,0% получали способом, описанным в сравнительном примере 9, с использованием метил 3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата и 1-бромэтил-2-метилциклопропана.
Масс-спектр (Cl, m/z): 250 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,22 - 0,31 (м, 1H), 0,46 - 0,53 (м, 1H), 0,70 - 0,92 (м, 2H), 1,00 (д. J = 6 Гц, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 4,25 (д. J = 6 Гц, 2H), 10,43 (с, 1H).
Сравнительный пример 87
Этил 1-(2-бутенил)-3-формил-5-метил-4-пентилпиррол-2-карбоксилат
Целевое соединение (цис/транс = 22/78) в виде оранжевого маслообразного вещества с выходом 41,4% получали способом, описанным в сравнительном примере 5, с использованием этил 1-(2-бутенил)-5-метил-4-пентилпиррол-2-карбоксилата (цис/транс = 21/79).
Масс-спектр (Cl, m/z): 306 (m+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,88 (т, J = 7 Гц, 3H), 1,21 - 1,53 (м, 9H), 1,68 (д. J = 8 Гц, 2,34H), 1,79 (д, J = 8 Гц, 0,66H), 2,20 (с, 3H), 2,70 (т. J = 7 Гц, 2H), 4,36 (кв. J = 7 Гц, 2H), 4,85 (д, J = 6 Гц, 1,56H), 4,99 (д. J = 7 Гц, 0,44H), 5,30 - 5,47 (м, 1H), 5,49 - 5,66 (м, 1H), 10,47 (с, 1H).
Сравнительный пример 88
1-(2-Бутенил)-3-этил-2-метил-6,7-дигидропирроло[2,3-d] пиридазин-7-он
Целевое соединение (цис/транс = 23/77) в виде бледно-желтого порошка с выходом 99,0% получали способом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием этил 1-(2-бутенил)-4-этил-3-формил-5-метилпиррол-2-карбоксилата (цис/транс = 25/75).
Масс-спектр (Cl, m/z): 232 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,20 (т, J = 8 Гц, 3H), 1,67 (д, J = 8 Гц, 2,31H), 1,80 (д. J = 8 Гц, 0,69H), 2,30 (с, 3H), 2,65 (кв, J = 8 Гц, 2H), 5,13 (д. J = 7 Гц, 1,54H), 5,27 (д, J = 7 Гц, 0,46H), 5,36 - 5,53 (м, 1H), 5,55 - 5,69 (м, 1H), 8,14 (с, 1H), 10,20 (шир. с, 1H).
Сравнительный пример 89
2,3-Диметил-1-(2-метилциклопропилметил)-6,7-дигидропирроло[2,3-d] пиридазин-7-он
Целевое соединение в виде белых хлопьеобразных кристаллов с выходом 88,7% получали способом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием этил 3-формил-4,5-диметил-1-(2- метилциклопропилметил)пиррол-2-карбоксилата.
Масс-спектр (Cl, m/z): 232 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,19 - 0,26 (м, 1H), 0,61 - 0,70 (м, 1H), 0,84 - 1,02 (м, 5H), 2,23 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 4,44 (д, J = 6 Гц, 2H), 8,08 (с, 1H), 10,13 (шир. с, 1H).
Сравнительный пример 90
1-(2-Бутенил)-2-метил-3-пентил-6,7-дигидропирроло[2,3-d] пиридазин-7-он
Целевое соединение (цис/транс = 20/80) в виде коричневато-белого порошка с выходом 80,1% получали способом, описанным в сравнительном примере 28, с использованием этил 1-(2-бутенил)-3-формил-5-метил-4-пентилпиррол-2-карбоксилата (цис/транс = 22/78).
Масс-спектр (Cl, m/z): 274 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,90 (т, J = 7 Гц, 3H), 1,21 - 1,42 (м, 4H), 1,48 - 1,63 (м, 2H), 1,69 (д, J = 7 Гц, 2,4H), 1,80 (д, J = 8 Гц, 0,6H), 2,28 (с, 3H), 2,61 (т, J = 7 Гц, 2H), 5,07 - 5,15 (м, 1,6H), 5,28 (д, J = 8 Гц, 0,4H), 5,34 - 5,52 (м, 1H), 5,54 - 5,69 (м, 1H), 8,06 (с, 1H), 9,82 (шир.с., 1H).
Сравнительный пример 91
1-(2-Бутенил)-7-хлор-3-этил-2-метилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение (цис/транс = 26/74) в виде темно-желтых порошка с выходом 80,8% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием этил 1-(2-бутенил)-3-этил-2-метил-6,7-дигидропирроло[2,3-d] пиридазин-7-она (цис/транс = 23/77).
Масс-спектр (Cl, m/z): 250 (M+ + 1), 252 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,23 (т, J = 8 Гц, 3H), 1,66 (д. J = 8 Гц, 2,22H), 1,81 (д, J = 8 Гц, 0,78H), 2,40 (с, 3H), 2,76 (кв., J = 8 Гц, 2H), 5,03 - 5,10 (м, 1,48H), 5,20 (д. J = 8 Гц, 0,52H), 5,24 - 5,41 (м, 1H), 5,55 - 5,69 (м, 1H), 9,20 (с, 1H).
Сравнительный пример 92
7-Хлор-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил)пирроло [2,3-d]пиридазин
Целевое соединение в виде белых кристаллов с выходом 98,3% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием этил 2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил)- 6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин-7-она.
Масс-спектр (Cl, m/z): 350 (M+ + 1), 352 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,26 - 0,34 (м, 1H), 0,50 - 0,59 (м, 1H), 0,76 - 1,03 (м, 5H), 2,30 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 4,46 (д. J = 7 Гц, 2H), 9,04 (с, 1H).
Сравнительный пример 93
1-(2-Бутенил)-7-хлор-2-метил-3-пентилпирроло[2,3-d]пиридазин
Целевое соединение (цис/транс = 20/80) в виде оранжевого маслообразного вещества с выходом 88,5% получали способом, описанным в сравнительном примере 51, с использованием 1-(2-бутенил)-2-метил-3-пентил-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин-7-она (цис/транс = 20/80).
Масс-спектр (Cl, m/z): 292 (M+ + 1), 294 (M++ 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,88 (т, J = 8 Гц, 3H), 1,23 - 1,40 (м, 4H), 1,55 - 1,69 (м, 4,4H), 1,81 (д, J = 7 Гц, 0,6H), 2,39 (с, 3H), 2,72 (т. J = 8 Гц, 2H), 5,05 - 5,08 (м, 1,6H), 5,19 - 5,32 (м, 1,4H), 4,56 - 5,64 (м, 1H), 9,18 (с, 1H).
Сравнительный пример 94
5-[3-(4-фторфенил)пропионил]-2,3-диметилпиррол
К раствору бромида этилмагния в 17 мл безводного тетрагидрофурана, полученному из 0,83 г (0,0341 моль) магниевой стружки и 4,02 г (0,0361 моль) этилбромида, при комнатной температуре в течение 10 минут по капле добавляли раствор 2,3-диметилпиррола (2,50 г, 0,263 моль) в 10 мл безводного тетрагидрофурана. Затем кипящую смесь оставляли на 30 минут для охлаждения до комнатной температуры, в результате чего получали бромид 4,5-диметил-2-пирролмагния. К раствору 3-(4-фторфенил)пропионилхлорида в 25 мл безводного тетрагидрофурана, полученному из 9,50 г (0,0565 моль) 3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты и 6,0 мл тионилхлорида, приблизительно в течение 35 минут при температуре -78oC в потоке азота по капле добавляли вышеупомянутый тетрагидрофурановый раствор бромида 4,5-диметил-2-пирролмагния, а затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры приблизительно в течение 2 часов. К полученной смеси добавляли 15 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и 5% мл воды, после чего водный слой отделяли и экстрагировали эфиром. Объединенный эфирный экстракт (250 мл) дважды промывали 100 миллилитрами (каждый раз) примерно 10%-ного водного раствора гидроксида натрия, а затем 50 миллилитрами насыщенного водного раствора натрия, после чего осушали безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (1:10) этилацетата и гексана, в результате чего получали 3,42 г целевого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
Масс-спектр (Cl, m/z): 264 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,01 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,98 (шир.с, 4H), 6,66 (д. J = 2 Гц, 1H), 6,92 - 6,99 (м, 2H), 7,15 - 7,20 (м, 2H), 9,31 (шир.с., 1H).
Сравнительный пример 95
5-(3-Фенилпропионил)-2,3-диметилпиррол
Целевое соединение в виде светло-фиолетового твердого вещества с выходом 51,4% получали способом, описанным в сравнительном примере 94, с использованием 3-фенилпропионовой кислоты.
Масс-спектр (Cl, m/z): 228 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,00 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 3,00 (шир. с, 4H), 6,66 (д, J = 2 Гц, 1H), 7,17 - 7,32 (м, 5H), 9,41 (шир.с, 1H).
Сравнительный пример 96
5-[3-(2,4-Дифторфенил)пропионил]-2,3-диметилпиррол
Целевое соединение в виде коричневато-желтого твердого вещества с выходом 48,0% получали способом, описанным в сравнительном примере 94, с использованием 3-(2,4-дифторфенил-пропионовой кислоты.
Масс-спектр (Cl, m/z): 264 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,00 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,94-3,05 (м, 4H), 6,66 (д, J = 3 Гц, 1H), 6,67-6,81 (м, 2H), 7,14-7,22 (м, 1H), 9,44 (шир.с, 1H).
Сравнительный пример 97
1-(2-Бутенил)-5-[3-(4-фторфенил)пропионил]-2,3-диметилпиррол
К раствору 5-[3-(4-фторфенил)пропионил] -2,3-диметилпиррола (1,39 г, 0,00567 моль) и 18 крон-6 (0,19 г, 0,00074 моль) в 40 мл тетрагидрофурана добавляли 0,82 (0,00731 моль) трет-бутилата калия и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. После добавления 1,80 г (0,0115 моль) 1-бром-2-бутена (смеси цис- и транс-изомеров), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции реакционную смесь выливали в воду со льдом и эту водную смесь дважды экстрагировали 80 миллилитрами (каждый раз) этилацетата. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и осушали безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (1:10) этилацетата и гексана, в результате чего получали 0,90 г целевого соединения (цис/транс = 22/78) в виде светло-желтого маслообразного вещества.
Масс-спектр (Cl, m/z): 300 (M+ + 1).
ЯСР-спектр (CDCl3, δ млн. д. ): 1,58-1,65 (м, 2,34H), 1,71-1,77 (м, 0,66H), 2,01 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,90-3,04 (м, 4H), 4,89-4,94 (м, 1,56H), 5,03-5,08 (м, 0,44H), 5,28-5,41 (м, 1H), 5,49-5,60 (м, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,92-7,00 (м, 2H), 7,13-7,21 (м, 2H).
Сравнительный пример 98
5-[3-(4-Фторфенил)пропионил] -2,3-диметил-1-(2- метилциклопропилметил)пиррол
Целевое соединение в виде светло-желтого маслообразного вещества с выходом 74,2%в получали способом, описанным в сравнительном примере 97, с использованием 5-[3-(4-фторфенил)пропионил] -2,3-диметилпиррола и 2-метилциклопропилметилбромида.
Масс-спектр (Cl, m/z): 314 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д. ): 0,14-0,21 (м, 1H), 0,41-0,48 (м, 1H), 0,67-0,90 (м, 2H), 0,97 (д, J = 6 Гц, 3H), 2,01 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,91-3,07 (м, 4H), 4,25-4,28 (м, 2H), 6,77 (с, 1H), 6,91-6,98 (м, 2H), 7,16-7,22 (м, 2H).
Сравнительный пример 99
1-Циклопропилметил-5-[3-(4-фторфенил)пропионил]-2,3-диметилпиррол
Целевое соединение в виде светло-желтого маслообразного вещества с выходом 64,8% получали способом, описанным в сравнительном пример 97, с использованием 5-[3-(4-фторфенил)пропионил] -2,3-диметилпиррола и циклопропилметилбромида.
Масс-спектр (Cl, m/z): 300 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д. ): 0,29-0,36 (м, 2H), 0,39-0,49 (м, 2H), 1,07-1,21 (м, 1H), 2,02 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,93-3,06 (м, 4H), 4,27 (д, J = 7 Гц, 2H), 6,78 (с, 1H), 6,91-6,99 (м, 2H), 7,14-7,22 (м, 2H).
Сравнительный пример 100
5-[3-(4-Фторфенил)пропионил]-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пиррол
Целевое соединение в виде светло-желтого маслообразного вещества с выходом 60,3% получали способом, описанным в сравнительном примере 97, с использованием 5-[3-(4-фторфенил)пропионил]-2,3-диметилпиррола и 3-бром-1-пропена.
Масс-спектр (Cl, m/z): 286 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,01 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,91-3,05 (м, 4H), 4,72 (д, J = 17 Гц, 1H), 4,99-5,02 (м, 2H), 5,06 (д, J = 11 Гц, 1H), 5,86-5,98 (м, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,90-6,99 (м, 2H), 7,13-7,21 (м, 2H).
Сравнительный пример 101
1-(2-Бутенил)-2,3-диметил-5-(3-фенилпропионил)пиррол
Целевое соединение (цис/транс = 23/77) в виде желтого маслообразного вещества с выходом 75,7% получали способом, описанным в сравнительном примере 97, с использованием 2,3-диметил-5-(3-фенилпропионил)пиррола и 1-бром-2-бутена.
Масс-спектр (Cl, m/z): 282 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д.): 1,64 (д, J = 8 Гц, 2,31H), 1,77 (д, J = 8 Гц, 0,69H), 2,01 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 3,02 (шир.с, 4H), 4,89-5,96 (м, 1,54H), 5,08 (д, J = 7 Гц, 0,46H), 5,28-5,42 (м, 1H), 5,49-5,61 (м, 1H), 6,77 (с, 1H), 7,15-7,32 (м, 5H).
Сравнительный пример 102
2,3-Диметил-5-(3-фенилпропионил)-1-(2-пропенил)пиррол
Целевое соединение в виде желтого маслообразного вещества с выходом 86,6% получали способом, описанным в сравнительном примере 97, с использованием 2,3-диметил-5-(3-фенилпропионил)пиррола и 3-бромметил-1-пропена.
Масс-спектр (Cl, m/a): 268 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,02 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,94-3,10 (м, 4H), 4,70-4,77 (м, 1H), 4,99-5,09 (м, 3H), 5,94 (ДДт, J = 17 Гц, 11 Гц, 7 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 7,12-7,33 (м, 5H).
Сравнительный пример 103
2,3-Диметил-1-(2-метилциклопропилметил)-5-(3-фенилпропионил)пиррол
Целевое соединение в виде желтого маслообразного вещества с выходом 99,1% получали способом, описанным в сравнительном пример 97, с использованием 2,3-диметил-5-(3-фенилпропионил)пиррола и 1-бромметил-2-метилциклопропана.
Масс-спектр (Cl, m/z): 296 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д. ): 0,14-0,21 (м, 1H), 0,42-0,49 (м, 1H), 0,68-0,93 (м, 2H), 0,97 (д, J = 6 Гц, 3H), 2,01 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 3,05 (шир.с., 4H), 4,25-4,34 (м, 2H), 6,78 (с, 1H), 7,12-7,33 (м, 5H).
Сравнительный пример 104
1-Циклопропилметил-2,3-диметил-5-(3-фенилпропионил)пиррол
Целевое соединение в виде оранжевого маслообразного вещества с выходом 93,0% получали способом, описанным в сравнительном примере 97, с использованием 2,3-диметил-5-(3-фенилпропионил)пиррола и бромметилциклопропана.
Масс-спектр (Cl, m/z): 282 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,30-0,49 (м, 4H), 1,10-1,25 (м, 1H), 2,02 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 3,03 (шир.с, 4H), 4,28 (д, J = 7 Гц, 2H), 6,800 (с, 1H), 7,14-7,31 (м, 5H).
Сравнительный пример 105
1-(2-Бутенил)-5-[3-(2,4-дифторфенил)пропионил]-2,3-диметилпиррол
Целевое соединение (цис/транс = 23/77) в виде желтого маслообразного вещества с выходом 55,4% получали способом, описанным в сравнительном примере 97, с использованием 5-[3-(2,4-дифторфенил)пропионил]-2,3-диметилпиррола и 1-бром-2-бутена.
Масс-спектр (Cl, m/z): 318 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д. ): 1,62-1,64 (м, 2,31H), 1,74-1,77 (м, 0,69H), 2,00 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,99 (щир.с, 4H), 4,89-4,92 (м, 1,54H), 5,04-5,07 (м, 0,46H), 5,28-5,40 (м, 1H), 5,51-5,60 (м, 1H), 6,73-6,80 (м, 3H), 7,14-7,22 (м, 1H).
Сравнительный пример 106
5-[3-(2,4-Дифторфенил)пропионил] -2,3-диметил-1-(2- метилциклопропилметил)пиррол
Целевое соединение в виде желтого маслообразного вещества с выходом 80,2% получали способом, описанным в сравнительном примере 97, с использованием 5-[3-(2,4-дифторфенил)пропионил]-2,3-диметилпиррола и 2-метилциклопропилметилбромида.
Масс-спектр (Cl, m/z): 332 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д. ): 0,14-0,20 (м, 1H), 0,41-0,48 (м, 1H), 1,67-1,92 (м, 2H), 0,97 (д, J = 6 Гц, 3H), 2,01 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 3,00 (шир.с, 4H), 4,20-4,32 (м, 2H), 6,73-6,80 (м, 3H), 7,15-7,23 (м, 1H).
Сравнительный пример 107
1-Циклопропилметил-5-[3-(2,4-дифторфенил)пропионил]-2,3-диметилпиррол
Целевое соединение в виде желтого маслообразного вещества с выходом 85,1% получали способом, описанным в сравнительном примере 97, с использованием 5-[3-(2,4-дифторфенил)пропионил] -2,3-диметилпиррола циклопропилметилбромида.
Масс-спектр (Cl, m/z): 318 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 0,30-0,50 (м, 4H), 1,06-1,12 (м, 1H), 2,02 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 3,00 (шир.с, 4H), 4,27 (д, J = 7 Гц, 2H), 6,72-6,81 (м, 3H), 7,14-7,22 (м, 1H).
Сравнительный пример 108
5-[3-(2,4-Дифторфенил)пропионил]-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пиррол
Целевое соединение в виде бледно-желтого маслообразного вещества с выходом 81,7% получали способом, описанным в сравнительном примере 97, с использованием 5-[3-(2,4-дифторфенил)пропионил] -2,3-диметилпиррола и 3-бром-1-пропена.
Масс-спектр (Cl, m/z): 304 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,01 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,99 (шир.с, 4H), 4,72 (д, J = 17 Гц, 1H), 4,98-5,01 (м, 2H), 5,06 (д, J = 10 Гц, 1H), 5,86-6,00 (м, 1H), 6,73-6,80 (м, 3H), 7,13-7,21 (м, 1H).
Сравнительный пример 109
1-(2-Бутенил)-2-[1-хлор-3-(4-фторфенил)-1-пропенил] -3-формил- 4,5-диметилпиррол
0,38 мл (0,00408 моль) оксихлорида фосфора добавляли к 0,29 г (0,00397 моль) безводного диметилформамида и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. После добавления по капле раствора, содержащего 0,89 г (0,00297 моль) 1-(2-бутенил)-5-[3-(4-фторфенил)пропионил] -2,3-диметилпиррола в 4 мл дихлорметана, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, а затем нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия. Водную смесь три раза экстрагировали 50 миллилитрами (каждый раз) дихлорметана. Экстракт последовательно промывали 30 миллилитрами насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 30 миллилитрами насыщенного водного раствора хлорида натрия, а затем осушали безводным сульфатом натри. После очистки растворителя при пониженном давлении остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (1:12 - 1:9) этилацетата и гексана, в результате чего получали 0,41 г целевого соединения (цис/транс = 22/78) в виде желтого маслообразного вещества.
Масс-спектр (Cl, m/z): 346 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,55-1,74 (м, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 3,72 (д, J = 7 Гц, 2H), 4,39-4,43 (м, 1,56H), 4,51-4,55 (м, 0,44H), 5,27-5,66 (м, 2H), 6,08 (т, J = 7 Гц, 1H), 6,97-7,04 (м, 2H), 7,16-7,24 (м, 2H), 9,77 (с, 1H).
Сравнительный пример 110
2-[1-Хлор-3-(4-фторфенил)-1-пропенил] -3-формил-4,5-диметил-1-(2- метилциклопропилметил)пиррол
Целевое соединение в виде светло-коричневого маслообразного вещества с выходом 71,2% получали способом, описанным в сравнительном примере 109, с использованием 5-[3-(4-фторфенил)пропионил] -2,3- диметил-1-(2-метилциклопропилметил) пиррола.
Масс-спектр (Cl, m/z): 360 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д. ): 0,22-0,28 (м, 1H), 0,34-0,41 (м, 1H), 0,59-0,78 (м, 2H), 0,94 (д, J = 6 Гц, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 3,68-3,78 (м, 4H), 6,12 (т, J = 7 Гц, 1H), 6,98-7,04 (м, 2H), 7,19-7,26 (м, 2H), 9,76 (с, 1H).
Сравнительный пример 111
2-[1-Хлор-3-(4-фторфенил)-1-пропенил] -1-циклопропилметил-3- формил-4,5-диметилпиррол
Целевое соединение в виде бледно-желтого маслообразного вещества с выходом 72,3% получали способом, описанным в сравнительном примере 109, с использованием 1-циклопропилметил-5-[3-(4- фторфенил)пропионил]-2,3-диметилпиррола.
Масс-спектр (Cl, m/z): 346 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д. ): 0,19-0,30 (м, 2H), 0,48-0,57 (м, 2H), 0,98-1,11 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 3,68 (д, J = 7 Гц, 2H), 3,77 (д, J = 7 Гц, 2H), 6,13 (т, J = 7 Гц, 2H), 6,97-7,04 (м, 2H), 7,19-7,25 (м, 2H), 9,77 (с, 1H).
Сравнительный пример 112
2-[1-Хлор-3-(4-фторфенил)-1-пропенил] -3-формил-4,5-диметил- 1-(2-пропенил)пиррол
Целевое соединение в виде желтого маслообразного вещества с выходом 70,8% получали способом, описанным в сравнительном примере 109, с использованием 5-[3-(4-фторфенил)пропионил]-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пиррола.
Масс-спектр (Cl, m/z): 332 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,09 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 3,72 (д, J = 7 Гц, 2H), 4,46-4,51 (м, 2H), 4,83 (д, J = 17 Гц, 1H), 5,14 (д, J = 10 Гц, 1H), 5,78-5,92 (м, 1H), 6,09 (т, J = 7 Гц, 1H), 6,96-7,04 (м, 2H), 7,15-7,34 (м, 2H), 9,78 (с, 1H).
Сравнительный пример 113
1-(2-Бутенил)-1-(1-хлор-3-фенил-1-пропенил)-3-формил-4,5-диметилпиррол
Целевое соединение (цис/транс = 23/77) в виде оранжевато-желтого маслообразного вещества с выходом 61,6% получали способом, описанным в сравнительном примере 109, с использованием 1-(2-бутенил)-2,3-диметил-5-(3-фенилпропионил)пиррола (цис/транс = 23/77).
Масс-спектр (Cl, m/z): 328 (M+ + 1), 330 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,61-1,73 (м, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 3,76 (д, J = 7 Гц, 2H), 4,40-4,43 (м, 1,54H), 4,50-4,55 (м, 0,46H), 5,30-5,45 (м, 2H), 5,12 (т, J = 7 Гц, 1H), 7,22-7,35 (м, 5H), 9,79 (с, 1H).
Сравнительный пример 114
2-(1-Хлор-3-фенил-1-пропенил)-3-формил-4,5-диметил-1-(2-пропенил)пиррол
Целевое соединение в виде красно-коричневого маслообразного вещества с выходом 73,6% получали способом, описанным в сравнительном примере 109, с использованием 2,3-диметил-5-(3-фенилпропионил)-1-(2-пропенил)пиррола.
Масс-спектр (Cl, m/z): 314 (M+ + 1), 316 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,09 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 3,75 (д, J = 7 Гц, 2H), 4,47-4,52 (м, 2H), 4,83 (д, J = 17 Гц, 1H), 5,14 (д, J = 9 Гц, 1H), 5,85 (ДДт, J = 17 Гц, 9 Гц, 7 Гц, 1H), 6,16 (т, J = 7 Гц, 1H), 7,14-7,41 (м, 5H), 9,80 (с, 1H).
Сравнительный пример 115
2-(1-Хлор-3-фенил-1-пропенил)-3-формил-4,5-диметил-1-(2- метилциклопропилметил)пиррол
Целевое соединение в виде желто-оранжевого маслообразного вещества с выходом 65,9% получали способом, описанным в сравнительном примере 109, с использованием 2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил)- 5-(3-фенилпропионил)пиррола.
Масс-спектр (Cl, m/z): 342 (M+ + 1), 344 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д. ): 0,21-0,28 (м, 1H), 0,34-0,40 (м, 1H), 0,62-0,73 (м, 2H), 0,93 (д, J = 6 Гц, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 3,68-3,84 (м, 4H), 6,15 (т, J = 7 Гц, 1H), 7,15-7,40 (м, 5H), 9,78 (с, 1H).
Сравнительный пример 116
2-(1-Хлор-2-фенил-1-пропенил)-1-циклопропилметил-3-формил-4,5- диметилпиррол
Целевое соединение в виде желто-оранжевого маслообразного вещества с выходом 75,5% получали способом, описанным в сравнительном примере 109, с использованием 1-циклопропилметил-2,3-диметил-5-(3- фенилпропионил)пиррола.
Масс-спектр (Cl, m/z): 328 (M+ + 1), 330 (M+ + 3).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д. ): 0,21-0,27 (м, 2H), 0,47-0,54 (м, 2H), 0,99-1,08 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,70-2,84 (м, 4H), 6,17 (т, J = 7 Гц, 1H), 7,16-7,40 (м, 5H), 9,78 (с, 1H).
Сравнительный пример 117
1-(2-Бутенил)-2-[1-хлор-3-(2,4-дифторфенил)-1-пропенил] -3- формил-4,5-диметилпиррол
Целевое соединение (цис/транс=23/77) в виде светло-желтого маслообразного вещества с выходом 85,7% получали способом, описанным в сравнительном примере 109 с использованием 1-(2-бутенил)-5-[3-( 2,4-дифторфенил)пропионил] -2,3-диметилпиррола.
Масс-спектр (Cl, m/z): 364 (M++1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 1,59-1,71 (м, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 3,72 (д, J = 7 Гц, 2H), 4,39-4,41 (м, 1,54H), 4,51-4,53 (м, 0,46H), 5,27-5,67 (м, 2H), 6,05 (т, J = 7 Гц, 1H), 6,77-6,87 (м, 2H), 7,18-7,27 (м, 1H), 9,75 (с, 1H).
Сравнительный пример 118
2-[1-Хлор-3-(2,4-дифторфенил))-1-пропенил] -3-формил-4,5-диметил- 1-(2-метилциклопропилметил)пиррол
Целевое соединение в виде светло-коричневого маслообразного вещества с выходом 70,8% получали способом, описанным в сравнительном примере 109, с использованием 5-[3-(2,4-дифторметил)пропионил] -2,3-диметил-1-(2- метилциклопропилметил)пиррола
Масс-спектр (Cl, m/z): 378 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д. ): 0,21-0,28 (м, 1H), 0,33-0,40 (м, 1H), 1,56-1,80 (м, 2H), 0,93 (д, J = 6 Гц, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 3,70-3,77 (м, 4H), 6,09 (т, J = 7 Гц, 1H), 6,78-6,88 (м, 2H), 7,20-7,30 (м, 1H), 9,75 (с, 1H).
Сравнительный пример 119
2-[1-Хлор-3-(2,4-дифторфенил)-1-пропенил] -1-циклопропилметил-3- формил-4,5-диметилпиррол
Целевое соединение в виде светло-коричневого маслообразного вещества с выходом 67,8% получали способом, описанным в сравнительном примере 109, с использованием 5-[3-(2,4-дифторфенил)пропионил]-2,3- диметилпиррола.
Масс-спектр (Cl, m/z): 364 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн. д. ): 0,20-0,26 (м, 2H), 0,47-0,54 (м, 2H), 0,98-1,11 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 3,70-3,79 (м, 4H), 6,10 (т, J = 7 Гц, 1H), 6,78-6,88 (м, 2H), 7,21-7,29 (м, 1H), 9,75 (с, 1H).
Сравнительный пример 120
2-[1-Хлор-3-(2,4-дифторфенил)-1-пропенил] -3-формил-4,5-диметил- 1-(2-пропенил)пиррол
Целевое соединение в виде бледно-коричневато-желтого маслообразного вещества с выходом 80,2% получали способом, описанным в сравнительном примере 109, с использованием 5-[3-(2,4-дифторфенил)пропионил]-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пиррола.
Масс-спектр (Cl, m/z): 350 (M+ + 1).
ЯМР-спектр (CDCl3, δ млн.д.): 2,09 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 3,72 (д, J = 7 Гц, 2H), 4,46-4,49 (м, 2H), 4,81 (д, J = 17 Гц, 1H), 5,14 (д, J = 10 Гц, 1H), 5,77-5,91 (м, 1H), 6,06 (т, J = 7 Гц, 1H), 6,77-6,86 (м, 2H), 7,18-7,23 (м, 1H), 9,76 (с, 1H).
Экспериментальный пример 1
Тест на активацию протон, калий-аденозинтрифосфатазы (H+, K+-АТФазы)
В соответствии с методом, описанным Sachs и др. (J. Biol. Chem., 251, 7690 (1976)), где в качестве H+, K+-аденозинфосфатазного препарата использовали микросомную фракцию, полученную из свежей гомогенизированной слизистой оболочки желудка свиньи путем ультрацентрифугирования в градиенте плотности, 10 мкл раствора испытуемого соединения в диметилсульфоксиде добавляли к 0,75 мл 70 мМ Трис-HCl-буферного раствора (5 мМ хлорида натрия, 20 мМ хлорида калия, pH 6,85), содержащего от 30 до 80 мкг/мл (исходя из концентрации белка) ферментного препарата, и полученную смесь инкубировали 45 минут при 37oC и при встряхивании 200 раз в минуту. Ферментативную реакцию инициировали путем добавления 0,25 мл 8 мМ раствора динатрийаденозинтрифосфата. Через 20 минут после начала реакции эту реакцию прекращали добавлением 1 мл раствора 10%-ной трихлоруксусной кислоты и активированного угля (100 мг). Затем реакционный раствор центрифугировали (4oC, 3000 об/мин, 15 минут) и содержание неорганического фосфата в надосадочной жидкости, полученной после гидролиза аденозинтрифосфата, измеряли с помощью колориметрии по методу Yoda Hokin (Biochem. Res. Commun., 40, 880 (1970)). Аналогичным образом определяли количество неорганического фосфата в реакционном растворе при отсутствии хлорида калия. H+, K+-аденозинтрифосфатазную активность вычисляли исходя из разницы в количествах фосфата, полученных в присутствии и в отсутствие хлорида калия. На основании величин активности, полученных для контроля и для испытуемого соединения, взятого в различных концентрациях, вычисляли степень ингибирования (%), а затем концентрации соединений, обеспечивающие 50%-ное ингибирование активности H+, K+-аденозинтрифосфатазы (IC50). Особенно высокую активность обнаруживали соединения примеров 1, 4, 7, 9, 17, 21, 22, 35, 44, 48, 49, 57, 58, 74, 75 и 76.
Экспериментальный пример 2
Тест на активность секреции желудочного сока с использованием лигатуры на область привратника желудка крыс (метод Shay на крысах)
Наложение лигатуры на область привратника желудка проводили по методу shay и др. (Gastroenterology, 5, 43 (1945)). Для этого крыс-самцов линии SD выдерживали на голодной диете в течение 24 часов, после чего брюшную полость крыс, находящихся под анестезией эфиром, вскрывали. Затем обнажали области двенадцатиперстной кишки и привратника желудка и область привратника перевязывали. Раствор испытуемого соединения (10 мг/мл), полученный с использованием 1,5% частей диметилацетамида, 68,5% част. полиэтиленгликоля (ПЭГ-400) и 30% част. физиологического раствора, инъецировали в область двенадцатиперстной кишки в дозе 20 мг/кг с помощью 1-миллилитрового шприца с иголкой для инъекций (26G). После инъекции испытуемого соединения, брюшную полость зашивали. Животных выдерживали в течение 4 часов без еды и питья, а затем умерщвляли с использованием двуокиси углерода. Желудок иссекали и собирали желудочный сок. Образец желудочного сока центрифугировали при 2500 об/мин в течение 15 минут при 4oC. Секрецию желудочного сока определяли по количеству надосадочной жидкости. Кислотность желудочного сока определяли по количеству (мл) 0,01 н. раствора гидроксида натрия, необходимого для титрования 0,1 мл надосадочной жидкости до получения pH 7,0 с помощью аппарата для автоматического титрования. Величину секреции в желудке вычисляли с использованием значений секреции желудочного сока и кислотности желудочного сока. Степень ингибирования определяли исходя из значений секреции желудочной кислоты, полученных для контрольной группы и для обрабатываемой группы. Особенно высокую активность обнаруживали соединения примеров 1, 3, 5, 7, 9, 11, 12, 14, 16, 17, 22, 26, 32, 33, 35, 37, 40, 41, 42, 44, 48, 57, 58, 62 и 68.
Экспериментальный пример 3
Антибактериальная активность против Helicobacter pylori
Антибактериальную активность соединений настоящего изобретения оценивали путем измерения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) этих соединений, при которой не происходит роста штаммов 9470, 9472 и 9474 Helicobacter pylori.
Указанные штаммы Helicobacter pyroli инкубировали 4 дня в среде для культивирования в бактериальных чашках. Эту среду получали путем растворения агара с сердечно-мозговым экстрактом (продукт DIFCO) в определенном количестве дистиллированной воды; стерилизации в автоклаве; введения в каждую чашку для среды лошадиной крови (продукт Nihon Seibutsu Zairyo Co.) в таком количестве, чтобы ее содержание в среде составляли 7%; и отверждения.
Бактерии Helicobacter pylori, культивированные 4 дня в слегка аэробных условиях при 37oC, суспендировали в физиологическом растворе для получения инокулята с плотностью популяции около 108 КОЕ/мл (КОЕ - колониеобразующая единица). Суспензию подвергали 100-кратному разведению и около 10 мкл разведенной суспензии инокулировали на среду для определения MIC.
Среда, используемая для определения MIC, содержала те же самые соединения, которые были использованы для предварительного культивирования. Среду для определения MIC получали путем смешивания одной части 2-кратно разведенных стерилизованной дистиллированной водой растворов соединения, растворенного в диметилсульфоксиде, и 99 частей среды с последующим отверждением этой смеси на чашках.
Как и в случае предварительно культивирования, Helicobacter pylori культивировали в слегка аэробных условиях при 37oC в течение 3 дней. После завершения культивирования, бактериальный рост в каждой инокулированной чашке наблюдали невооруженным глазом. Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) соединения настоящего изобретения определяли как минимальную концентрацию, при которой не наблюдалось бактериального роста. Особенно высокую антибактериальную активность обнаруживали соединения примеров 1 - 27, 29, 34, 44, 45, 48 - 52, 56 - 58, 75 и 76.
Рецептурный пример 1.
Таблетки:
Соединение примера 57, мг - 30
Лактоза, мг - 144
Крахмал, мг - 25
Стеарат магния, мг - 1
Всего, мг - 200
Указанные в рецептуре ингредиенты смешивают и формуют в таблетки с помощью таблеточной машины с получением таблеток по 250 мг каждая. Таблетка могут иметь сахарное покрытие, если это необходимо.

Claims (27)

1. Производные пирролопиридазина, имеющие общую формулу I
Figure 00000014

где R1 представляет собой C2 - C6-алкенильную группу, галоген-C2 - C6-алкенильную группу, фенил-C2 - C6-алкенильную группу, C2 - C6-алкинильную группу, C3 - C7-циклоалкильную группу, (C3 - C7-циклоалкил)-C1 - C6-алкильную групп, где указанная циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной C1 - C6-алкильной группой, или галоген-C1 - C6-алкильную группу;
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет C1 - C6-алкильную группу;
R4 - атом водорода;
R5 представляет фенильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из атомов галогена, галоген-C1 - C6-алкильных групп и галоген-C1 - C6-алкоксигрупп, или 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую гетероатомы, выбранные из атомов азота, кислорода и серы;
A представляет C1 - C3-алкиленовую группу;
X представляет иминогруппу, атом кислорода, атом серы или метиленовую группу;
m = 0 или 1;
n = 0 или 1, и m и n не могут быть одновременно 1,
или их фармакологически приемлемые соли.
2. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п.1, где R1 представляет собой C2 - C5-алкенильную группу; C3 - C4-алкенильную группу, замещенную фтором или хлором; фенил-C3 - C5-алкенильную группу; C3 - C4-алкинильную группу; циклопропильную группу; C3 - C6-циклоалкилметильную группу, где указанная циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной алкильной группой, или галоген-C1 - C4-алкильную группу.
3. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п.1, где R1 представляет собой C2 - C5-алкенильную группу; C3 - C4-алкенильную группу, замещенную фтором или хлором; 3-фенил-2-пропенильную группу; 2-пропинильную группу; циклопропилметильную группу;2-метил-циклопропилметильную группу или фтор-C2 - C3-алкильную группу.
4. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п.1, где R1 представляет собой 1-пропенильную, 2-пропенильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, 2-метил-2-пропенильную, пропан-1,2-диенильную, 3-фенил-2-пропенильную, 2-пропинильную, циклопропилметильную, 2-метилциклопропилметильную, 2,2,2-трифторэтильную или 3-фторпропильную группу.
5. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п. 1, где R1 представляет собой 1-пропенильную, 2-пропенильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, 2-метил-2-пропенильную, 3-фенил-2-пропенильную, циклопропилметильную или 2-метилциклопропилметильную группу.
6. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п. 1, где R2 и R3 являются одинаковыми или различными и каждый из них представляет C1 - C4-алкильную группу.
7. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п. 1, где R2 и R3 являются одинаковыми или различными и каждый из них представляет C1 - C3-алкильную группу.
8. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п. 1, где R2 и R3 являются одинаковыми или различными и каждый из них представляет C1 - C2-алкильную группу.
9. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п.1, где R2 и R3 являются одинаковыми и каждый из них представляет метильную группу.
10. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п.1, где R5 представляет фенильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из атомов галогена, галоген-C1 - C4-алкила и галоген-C1 - C4-алкокси, или фурильную, тиенильную или пиридильную группу.
11. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п.1, где R5 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы фтор, хлор, трифторметильная группа или дифторметоксигруппа, или фурильную группу, тиенильную группу или пиридильную группу.
12. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п. 1, где R5 представляет фенильную группу, необязательно замещенную фтором, хлором, трифторметильной группой или дифторметоксигруппой.
13. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п.1, где R5 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную фтором или хлором.
14. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п.1, где A представляет собой метиленовую группу.
15. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п. 1, где X представляет собой атом кислорода, атом серы или метиленовую группу.
16. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п.1, где X представляет собой атом кислорода или метиленовую группу.
17. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п.1, где X представляет собой атом кислорода.
18. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п.1, где m = 0.
19. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п.1, где n = 0.
20. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п. 1, где R1 представляет собой C2 - C5-алкенильную группу; C3 - C4-алкенильную группу, замещенную фтором или хлором; фенил-C3 - C5-алкенильную группу; C3 - C4-алкинильную группу; циклопропильную группу; C3 - C6-циклоалкилметильную группу, где указанная циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной C1 - C4-алкилом, или галоген-C1 - C4-алкильную группу; R2 и R3 являются одинаковыми или различными и каждый из них представляет C1 - C4-алкильную группу или C6-арильную группу; R4 представляет атом водорода; R5 представляет фенильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из атомов галогена, галоген-C1 - C4-алкильной группы или галоген-C1 - C4-алкоксигруппы, фурильную группу, тиенильную группу или пиридильную группу; A представляет собой метиленовую группу; X представляет атом кислорода, атом серы или метиленовую группу и n = 0 или 1, m = 0.
21. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п. 1, где R1 представляет собой C2 - C5-алкенильную группу; C3 - C4-алкенильную группу, замещенную фтором или хлором; 3-фенил-2-пропенильную группу; 2-пропинильную группу; циклопропильную группу; циклопропилметильную группу; 2-метилциклопропилметильную группу или фтор-C2 - C3-алкильную группу; R2 и R3 являются одинаковыми или различными и каждый из них представляет C1 - C3-алкильную группу; R4 представляет атом водорода; R5 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из атомов фтора, хлора, трифторметильной группы или дифторметоксигруппы; фурильную группу; тиенильную группу или пиридильную группу; A представляет собой метиленовую группу; X представляет собой атом кислорода, атом серы или метиленовую группу, m = 0 и n = 0.
22. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п.1, где R1 представляет собой 1-пропенильную, 2-пропенильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, 2-метил-2-пропенильную, пропан-1,2-диенильную, 3-фенил-2-пропенильную, 2-пропинильную, циклопропилметильную, 2-метилциклопропилметильную, 2,2,2-трифторэтильную или 3-фторпропильную группу; R2 и R3 являются одинаковыми или различными и каждый из них представляет C1 - C2-алкильную группу; R4 - атом водорода; R5 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из фтора, хлора, трифторметильной группы или дифторметоксигруппы; A представляет собой метиленовую группу; X - атом кислорода или метиленовая группа; m = 0 и n = 0.
23. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п.1, где R1 представляет собой 1-пропенильную, 2-пропенильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, 2-метил-2-пропенильную, 3-фенил-2-пропенильную, циклопропилметильную или 2-метилциклопропилметильную группу; R2 и R3 являются одинаковыми и каждый из них представляет собой метильную группу; R4 - атом водорода; R5 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную фтором или хлором; A представляет собой метиленовую группу; X - атом кислорода, m = 0 и n = 0.
24. Производные пирролопиридазина или их фармакологически приемлемые соли по п.1, где указанные производные пирролопиридазина выбирают из следующих соединений:
1-(2-бутенил)-7-бензилокси-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
7-бензилокси-2,3-диметил-1-(2-метил-2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
7-бензилокси-2,3-диметил-1-(2-пропинил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
7-бензилокси-1-циклопропилметил-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(1-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
1-(2-бутенил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
1-циклопропилметил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазин;
7-(2,4-дифторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d] пиридазин;
1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
7-(2,4-дихлорбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d] пиридазин;
1-(2-бутенил)-7-(2,4-дихлорбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
7-(2-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
1-(2-бутенил)-3-этил-7-(4-фторбензилокси)-2-метилпирроло[2,3-d] пиридазин;
7-(4-фторбензилтио)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
1-(2-бутенил)-7-(4-фторбензилтио)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторбензилтио)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазин;
1-(2-бутенил)-7-(2-хлор-6-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
1-(2-бутенил)-7-(4-хлор-2-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
7-(2,4-дифторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
2,3-диметил-7-фенетил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
1-(2-бутенил)-2,3-диметил-7-фенетилпирроло[2,3-d]пиридазин;
7-(4-фторфенетил)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
1-(2-бутенил)-7-(4-фторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
1-циклопропилметил-7-(4-фторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин;
1-циклопропилметил-7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазин;
7-(4-фторфенетил)-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил)пирроло[2,3-d] пиридазин;
7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил)пирроло[2,3-d]пиридазин;
2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил)-7-фенетилпирроло[2,3-d] пиридазин;
1-(2-бутенил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазин-5-оксид;
1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазин-5-оксид;
1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазин-5-оксид, и
1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d] пиридазин-6-оксид.
25. Противоязвенное средство, отличающееся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество производного пирролопиридазина или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп.1 - 24.
26. Способ получения производных пирролопиридазина, имеющих общую формулу
Figure 00000015

где R1, R2, R3, R4, R5, A, m и n определены в п.1; Xa определен ниже,
или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения общей формулы (II)
Figure 00000016

где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1,
Y - атом галогена,
с соединением общей формулы (III)
R5 - A - Xa - H,
где R5 и A имеют значения, указанные в п.1,
Xa представляет собой иминогруппу, атом кислорода или атом серы,
в присутствии или в отсутствие основания и, если необходимо, окисляют полученный продукт.
27. Способ получения производных пирролопиридазина, имеющих общую формулу
Figure 00000017

где R1 - R5 и A определены в п.1;
m = 0;
n = 0,
или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения общей формулы
Figure 00000018

где R1 - R5 и A имеют значения, указанные в п.1;
Y - атом галогена,
с гидразином или его гидратом и, если необходимо, с последующим окислением полученного продукта.
RU96116162A 1994-01-19 1995-01-18 Производные пирролопиридазина, способы их получения, противоязвенное средство RU2146257C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP398894 1994-01-19
JP06-3988 1994-01-19
PCT/JP1995/000038 WO1995019980A1 (fr) 1994-01-19 1995-01-18 Derive de pyrrolopyridazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96116162A RU96116162A (ru) 1998-12-10
RU2146257C1 true RU2146257C1 (ru) 2000-03-10

Family

ID=11572411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96116162A RU2146257C1 (ru) 1994-01-19 1995-01-18 Производные пирролопиридазина, способы их получения, противоязвенное средство

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6063782A (ru)
EP (1) EP0742218B1 (ru)
KR (1) KR100361199B1 (ru)
CN (1) CN1044811C (ru)
AT (1) ATE229020T1 (ru)
AU (1) AU680998B2 (ru)
CZ (1) CZ283216B6 (ru)
DE (1) DE69529056T2 (ru)
DK (1) DK0742218T3 (ru)
ES (1) ES2185693T3 (ru)
FI (1) FI112488B (ru)
HK (1) HK1015609A1 (ru)
HU (1) HU225920B1 (ru)
MX (1) MX9602850A (ru)
NO (1) NO307300B1 (ru)
NZ (1) NZ278675A (ru)
PT (1) PT742218E (ru)
RU (1) RU2146257C1 (ru)
WO (1) WO1995019980A1 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316429B1 (en) * 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
DE19836698A1 (de) * 1998-08-13 2000-02-17 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von fluorierten Benzylalkoholen und -aldehyden
TWI287014B (en) * 1999-06-15 2007-09-21 Sankyo Co Optically active pyrrolopyridazine compound
PL358014A1 (en) 2000-02-10 2004-08-09 Sankyo Company, Limited Pyrrolopyridazine compound
FR2849025B1 (fr) * 2002-12-20 2005-10-14 Rhodia Chimie Sa Esters d'allyle substitue par un groupe difluoromethylene, leur procede de synthese et leur utilisation
JP2003119140A (ja) * 2001-08-08 2003-04-23 Sankyo Co Ltd ピロロピリダジン化合物を含有する医薬
US20040242540A1 (en) * 2001-09-27 2004-12-02 Jawed Asrar Fungicidal composition and their applications in agriculture
AU2003266622A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-19 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for inhibiting increase in blood gastrin concentration
WO2004029057A1 (ja) * 2002-09-25 2004-04-08 Sankyo Company, Limited 内臓痛の治療または予防のための医薬組成物
WO2004080487A1 (ja) * 2003-03-13 2004-09-23 Eisai Co. Ltd. 歯ぎしりの予防剤または治療剤
WO2006025714A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Yuhan Corporation PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF
ES2342478T3 (es) * 2004-09-03 2010-07-07 Yuhan Corporation Derivados de pirrolo(3,2-c)piridina y procedimiento para la preparacion de los mismos.
KR100958828B1 (ko) * 2004-09-03 2010-05-24 주식회사유한양행 피롤로[3,2-ｂ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법
KR101137168B1 (ko) * 2005-03-09 2012-04-19 주식회사유한양행 피롤로［２,３-ｄ］피리다진 유도체 및 그의 제조방법
WO2007081030A1 (ja) * 2006-01-16 2007-07-19 Ube Industries, Ltd. ピロロピリダジノン化合物
CN101003537A (zh) * 2006-01-17 2007-07-25 上海恒瑞医药有限公司 吡咯并哒嗪类衍生物及其制备方法和用途
MX336731B (es) 2010-01-28 2016-01-28 Harvard College Composiciones y metodos para potenciar la actividad de proteasoma.
US9556166B2 (en) 2011-05-12 2017-01-31 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
WO2014116228A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 President And Fellows Of Harvard College Usp14 inhibitors for treating or preventing viral infections
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
AU2016207014B2 (en) * 2015-01-13 2020-07-16 Vivreon Biosciences, Llc Modulators of CA2+ release-activated CA2+ (CRAC) channels and pharmaceutical uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8901430D0 (en) * 1989-01-23 1989-03-15 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
IL97931A0 (en) * 1990-04-27 1992-06-21 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyridazine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5068332A (en) * 1990-10-12 1991-11-26 American Home Products Corporation Alkylidene analogs of 1'-aminospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrones useful as aldose reductase inhibitors
AU8712191A (en) * 1990-10-15 1992-05-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New diazines
ES2133331T3 (es) * 1991-10-25 1999-09-16 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pirrolo-piridazinas con efectos protectores del estomago y de los intestinos.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, ч. II, с. 112 - 116, *

Also Published As

Publication number Publication date
PT742218E (pt) 2003-02-28
EP0742218B1 (en) 2002-12-04
MX9602850A (es) 1997-06-28
US6063782A (en) 2000-05-16
EP0742218A4 (en) 1997-07-09
DK0742218T3 (da) 2003-01-13
DE69529056D1 (de) 2003-01-16
HK1015609A1 (en) 1999-10-15
EP0742218A1 (en) 1996-11-13
DE69529056T2 (de) 2003-11-13
HU225920B1 (en) 2008-01-28
ATE229020T1 (de) 2002-12-15
CZ283216B6 (cs) 1998-02-18
NZ278675A (en) 1997-07-27
CN1044811C (zh) 1999-08-25
NO307300B1 (no) 2000-03-13
NO962998D0 (no) 1996-07-18
FI962892A (fi) 1996-09-16
FI962892A0 (fi) 1996-07-18
HU9601967D0 (en) 1996-09-30
KR100361199B1 (ko) 2003-04-16
CZ208496A3 (en) 1996-12-11
AU680998B2 (en) 1997-08-14
AU1465795A (en) 1995-08-08
FI112488B (fi) 2003-12-15
NO962998L (no) 1996-09-17
ES2185693T3 (es) 2003-05-01
WO1995019980A1 (fr) 1995-07-27
CN1143964A (zh) 1997-02-26
HUT77998A (hu) 1999-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2146257C1 (ru) Производные пирролопиридазина, способы их получения, противоязвенное средство
KR100353014B1 (ko) 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
TWI436989B (zh) 六氫吡衍生物
HU229551B1 (hu) Mikroszóma triglicerid transzfer protein (MTP) és/vagy apolipoprotein B(APO B) kiválasztás inhibitorokként alkalmazható triamiddal helyettesített indol-, benzofurán- és benzotiofén-származékok
IL102368A (en) 5-) 2,5-Phenyl converted twice (6-T 1 dihydro-H7-pyrazolo] D-4,3 [pyrimidine-7-lobes, pharmaceutical preparations containing them and their uses
WO2003048123A1 (en) Substituted 2-amino-cycloalkanecarboxamides and their use as cysteine protease inhibitors
PT93603A (pt) Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos de di-hidropirina
WO2005049617A1 (en) Pyrazolopyrimidines
US6670360B2 (en) Optically active pyrrolopyridazine derivatives
KR19990022940A (ko) 삼환성 벤즈아제핀 화합물
RU2254335C2 (ru) Пирролопиридазиновые производные
JP3143571B2 (ja) ピロロピリダジン誘導体
EP0298134B1 (en) Aromatic heterocyclic carboxylic acid amide derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition containing same
JP2003119140A (ja) ピロロピリダジン化合物を含有する医薬
CA2181553C (en) Pyrrolopyridazine derivatives
CN114671878B (zh) 取代的含氮双环化合物及其用途
NZ232724A (en) Heterocyclic substituted pyrazole amide derivatives and pharmaceutical compositions
JP2001294587A (ja) ピロロピリダジン化合物
CH594667A5 (en) Hexahydro-2H-pyrazolo(4,3-C) pyridine derivs
CN115160285A (zh) 硫代酰胺类aldh2激动剂、制备方法及应用
FR2845993A1 (fr) Composes pharmaceutiques inhibiteurs specifiques de la pde5 du muscle lisse, compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations therapeutiques

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080119