PT93603A - Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos de di-hidropirina - Google Patents

Description

Ν

Este invento diz respeito a di-hidropiridinas, particularmente a certas 1,4-di-hidropiri dinas que são uteis no tratamento de situações alérgicas e inflamatórias no homem ou em animais.

Foi descrito anteriormente um elevado número de 1,4-di-hidropiridinas como agentes anti--isquémicos e anti-hipertensivos. Estes compostos têm a possibilidade de inibir a entrada do cálcio para o interior das células e são, por isso, activos no tratamento ou prevenção de uma variedade de situações cardíacas ou como agentes anti-hipertensivos (ver, por exemplo EP-A-100189). Contudo os compostos deste invento são antagonistas potentes e selectivos do factor activante de plaquetas e como tais possuem utilidade clinica em muitas áreas diferentes, nomeadamente no tratamento de situações alérgicas e inflamatórias como a asma e a artrite respectivamente. 0 factor activador de plaquetas (PAF), (l-Ô-alquil-2-acetil-sn-gliceril-3-fosforil-colino) é um fosfolipido de éter cuja estrutura foi pela primeira vez explanada em 1979. É produzido por, libertado por e interactua com muitas células pro-inflamatórias, plaquetas e o rim. Para além da patente actividade agrega-dora de plaqueta, PAF apresenta um largo espectro de acti-vidades biológicas quer alcançadas directamente ou por intermédio da libertação de outros mediadores produtores como tromboxano ou os leucotrienos. In vitro, PAF estimula o movimento de agregação de neutrófilos e a partir dai a libertação de radicais de oxigénio e de enzimas que degradam os tecidos. Estas actividades contribuem para acções de PAF in vivo consistentes com o desempenho de um importante papel nas respostas a alergias e inflamações. Assim, mostrou-se que PAF intradermal, induz uma resposta inflamatória, com dor associada, acumulação de células -4-

inflamatórias e aumento de permeabilidade vascular comparável à reacção alérgica da pele na sequência da exposição a alergénio. De uma forma semelhante, quer a bronco-construção aguda quer as reacções inflamatórias crónicas provocadas pelos alergénios na asma, podem ser simuladas por administração intra-traqueal de PAF. ©esta forma, os agentes que antagonizam as acções de PAF e, por isso, também evitam a libertação de mediador por PAF, terão utilidade clinica no tratamento de uma diversidade de situações alérgicas inflamatórias e hipersecretórias como a asma, a artrite, a rinite, a bronquite e a urticária»

Para além do referido anterior mente. PAF tem sidoconsiderado envolvido em muitas outras situações médicas.. Assim, no choque circulatório, que se caracteriza por hipotensão sistémica. na hipertensão pulmonar e na permeabilidade vascular aumentada, os sintomas podem sei simulados por infusão de PAF» Estes factos reunidos à evidência de que os niveis de circulação de PAF são aumentados por infusão de endotoxina, indicam que PAF e o mediador mais importante em certas formas de choque. A infusão intravenosa de PAF em doses de 20-200 pmol kg-1 min"*1 em ratazanas originou o aparecimento de erosões hemorrágicas extensas na mucose gástrica e assim o PAF é o ulcerogénio gástrico mais potente até agora descrito cuja libertação endógena pode acentuar ou contribuir para certas formas de ulceração gástrica. A psoríase é uma doença contagiosa caracterizada por lesões na pele. PAF favorece a inflamação e tem sido isolado a partir de escamas de doentes psoriáti-cos, indicando que o PAF tem um papel na psoríase. E finalmente, uma evidência crescente apoia um papel patofisioló-gico para o PAF na doença cardiovascular. Assim, estudos recentes em doentes com angina mostram que PAF é libertado durante o passo atrial> A injecção intracoronária de PAF em porcos induz um decréscimo prolongado no fluxo coronário

e, em corações de porquinhos da índia, provoca uma derivação regional e isquemia. para além disso tem sido mostrado que PAP inicia a formação de trombo numa preparação de artéria mesentérica, tanto quando administrado exogenamente como quando libertado de forma endógena. Mais recentemente mostrou-se que PAP desempenha um papel na isquemia cerebral induzida em modelos de choque animal.

Deste modo os compostos do invento, em virtude da sua capacidade para antagonizar as acções de PAF, apresentam condições para serem úteis no tratamento de qualquer das situações anteriores.

Os nossos pedidos de patente publicados co-pendentes EP-A-2580 33, EP-A-266989, EP-A--299727 e BP-A-310386 revelam as 4-aril-l,4-di-hidropiridi-nas como antagonistas PAF.

De acordo com o presente invento são fornecidos compostos de fórmula (I) seus sais farmaceuticamente aceitáveis N··

-6-

2 em que R é fenilo qi fenilo substituído por um ou mais subs-tituintes seleccionados independentemente de entre nitro, halo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alcoxi (C^-C^, )-arilo, perf luoroalcoxi (C^-C^), alquil (C^-C^)-tio, alquil(C^-C^)--sulfonilo, hidróxido trifluorometilo e ciano ou é fenilo ligado a um anel de dioxalano; é escolhido de H, alquilo C^-Cg e alquil (C^-C^ )-arilo;

Het é um grupo hetero-ciclico aromático de 5 ou 6 elementos contendo um ou mais átomos de azoto no seu anel que pode ser facultativamente ligado a um anel de benzeno ou a outro anel heterociclico aromático de 5 ou 6 elementos contendo um ou mais átomos de azoto, contendo também pelo menos um dos referidos aneis heterociclicos facultativamente, um átomo de oxigénio ou enxofre e sendo facultativamente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C-^-C^ , alcoxi C-^-C^ / halo, trifluorometilo e ciano; e Z completa um anel heterociclico ou carboxilico de 5 ou 6 elementos com um grupo carbonilo ligado na posição 5 do anel di-hidropiridina, sendo o referido anel heterociclico ou carboxilico facultativamente substituído em adição ao referido grupo carbanilo, com até três substituintes seleccionados independentemente de alquilo C-^-C^' cicl°~ -alquilo C^-C^, alquil (C^-C^)-arilo; amino e oxo ou sendo ligado a um anel de benzeno; contendo o anel completado por Z; quando heterociclico, um átomo de oxigénio ou dois átomos de azoto. Nas definições anteriores "halo" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo e "arilo" significa fenilo facultativamente substituído por um ou mais substituintes cada um seleccionado independentemente de entre halo, trifluorometilo , alquilo f hidroxi, alcoxi alcoxi (C^-C^)-carbonilo, sulfamoilo e ciano. Os grupos alcoxi ou alquilo contendo 3 ou mais átomos de carbono podem ser lineares ou ramificados. -7-

\·: 2 , R e de preferencia, 2-cloro-fenilo, 2-trifluorometoxifenilof 2,4-difluorofenilo, 4--cianofenilo ou 1,3-benzodioxol-4-ilo, Z é de preferência selecciona- do de entre os seguintes:

3 ν' em que R e H, alquilo C^-C^, ciclo-alquilo C^-C^ ou alquil (C1-C4)-aril°. R3 é preferencialmente H, ciclo-hexilo ou benzilo.

Het pode ser um grupo 1,2,4- -triazolilo facultativamente substituído por um ou dois grupos alquilo , ou um grupo imidazolilo facultativamente substituído com até três halogénios ou grupos alquilo C^-C4 ou facultativamente substituiâo com um grupo alquilo CrC4 ou CF3 e ligado a um anel benzeno, piridina ou pirimidina que pode ser substituído com um ou mais grupos alquilo Cl-C^ ou alcoxi C^-C4 ou halogénio* Het pode, em alternativa , ser um grupo piridilo facultativamente substituído com, de um a três, grupos alquilo C^-C4 ou CF3·

Em alternativa Het pode ser um grupo oxazolilo ou triazolilo, facultativamente substituído com. até dois grupos alquilo C^-c4 ou um grupo imidazolilo facultativamente substituído com um grupo alquilo cl~c4 ou cf3 e a um anel oxazolilo ou triazolilo.

Het é com mais preferência, 2-metilimidazo/5,5-c7pirid-l-ilo, imidazol-l-ilo, benzimi-dazol-l-ilo, 2-metilbenzimidazol-l-ilo, 3,5-dimetil-l,2,4--triazol-4-ilo, 2-trifluorometilimidazo-/5,5-c7pirid-l-ilo, 2-butilimidazo/4,5-c7pirid-l-ilo, 2-metil-imidazo/I,5-b7pi-rid-3-ilo, 2-metilimidazo/I,2-a7pirid-3-ilo, 2-etilimida-zo/?,5-c7pirid-l-ilo, 7-metoxi-2-metilimidazo/I,5-d7piri-mid-3-ilo, 2-metilimidazo/í,5-c7pirid-3-ilo, 2,4,6-trime-tilimidazo/4,5-c7pirid-l-ilo, 2,4-dimetilimidazol-l-ilo, 2-metilimidazol-l-ilo, 2,4,5-trimetilimidazol-l-ilo , 4--metilimidazol-l-ilo, 2-metilpirid-l-ilo, 4-metilimidazol--1-ilo, 2-metilpirid-3-ilo, 2,6-dimetilpirid-3-ilo, 3,5--dimetil-1,2,4-triazol-l-ilo, 4-metiloxazol-5-ilo, 2,4-dime-tiltriazol-5-ilo, 6-metilimidazo/l,2-b7triazol-5-ilo, ou

4-metiltriazol-5-ilo

Um composto facultativamente preferido é 8-(2-clorofenil)-2,4-dimetil-7-etoxicarbonil--1,2,3,4,5,8-hexa-hidro-6-/3-(2-metilimidazo/3,5-c7pirid--1-ilo)fenil7-pirido/2,3-d7pirimidin-l,3-diona.

Os compostos de fórmula (I) contêm pelo menos um centro assimétrico e existirão por isso como um ou mais pares de enantiómeros e esses pares de isó-meros individuais podem ser separáveis dos compostos afins ou de um seu sal adequado ou derivado seu por métodos físicos. p.e., por cristalização fraccionária ou cromatografia.

Os isómeros específicos podem, em alternativa. ser preparados utilizando os isómeros ópticos correspondentes dos precursores utilizados na preparação de compostos do invento. 0 invento inclui todos os enantiómeros de compostos de fórmula (I) quer estejam separados ou não.

Os sais de adição ácida, farma-ceuticamente aceitáveis, dos compostos de fórmula (X) são os formados a partir de ácidos que formam sais de adição ácida não tóxicos, por exemplo o hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, succinato, tartarato, metanossulfonato e benzenossulfonato.

Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por um elevado número de processos diferentes de acordo com o invento.

-ιο ί a) Num processo, os compostos são obtidos por sintese cfe Hantzsch, de acordo com o seguinte esquema de reacção: w

(II)

C-OR (I)

Het (III) 1 2 em que R , R , Z e het são como se definiu anteriormente.

Num procedimento caracteristico o cetoéster (III) e o aldeido são aquecidos em refluxo, num solvente orgânico adequado, p.e. um alcanol C-^-C^ como o etanol, com o composto de fórmula (II) até 16 horas. 0 produto da fórmula (I) pode ser isolado e purificado por métodos convencionais, por exemplo por partição, recris-talização ou cromatografia.

Em alternativa, o ceto-éster de fórmula (III) e o aldeido reagem em conjunto, habitualmente por agitação de um ligeiro excesso de ceto-éster com o aldeido à temperatura ambiente durante 48 horas num solvente orgânico adequado como o de álcool isopropilico contendo piridina como catalisador, para dar um composto intermédio de fórmula (IV): -11-

Se se desejar, o composto intermédio pode ser isolado, por exemplo evaporando a mistura reagente, triturando o residuo e purificando o produto por filtração e recristalização num solvente adequado. 0 composto de fórmula,(IV) pode então reagir com o composto (II), por exemplo por aquecimento conjunto dos compostos num solvente alcoólico a 60°-130°C e de preferência sob refluxo para produzir o composto de fórmula (I). O composto assim produzido pode ser isolado por métodos convencionais. os ceto-ésteres de fórmula (III) podem ser ou compostos conhecidos ou podem ser preparados como descrito no Pedido de Patente Europeia 88309039.1.

Os compostos de fórmula (II) ou são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos convencionais. -12-

2

Os aldeídos R CHO ou são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos de acordo com a literatura anterior, (b) Num método alternativo, os compostos de fórmula {I), em que Z é 0

or 0

V^) 3 em que R ê H, alquilo C^-C^, ciclo-alquilo C3-C7 ou alquil (C^-C^}-arilo, preparam-se a partir de um composto de fórmula (V ):

em que R4 é alquilo C-^-Cg (como o metilo) ou alquil (C^-C^) -arilo por agitação sob azoto com brometo de piridinium, perbrometo e piridina em clorofórmio, durante cerca de 1 3 hora, facultativamente seguida pela adiçao da amina R Ní^ apropriada, por exemplo, ciclo-hexilamina, benzilamina ou amónia, A mistura é então levada a refluxo durante 3 horas. 0 produto de fórmula (I) pode então ser isolado e purificado por métodos convencionais, por exemplo, partição, recristalização ou por cromatografia.

As substâncias de partida, de fórmula (V) preparam-se por métodos convencionais, por exemplo pela sintese de Hantzsch descrita na alinea (a). (c) Noutro processo alternativo, os compostos de fórmula (I) em que Z é

podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula (VI)

(VI) com o composto de fórmula (III) obtido em (a) na presença de um sal de amónio, por exemplo pelo aquecimento em refluxo na presença de acetato de amónio e ácido acético glacial durante cerca de 5 minutos. 0 produto é então neutralizado e isolado e purificado por métodos convencionais, p.e. por cromatografia. A actividade dos compostos deste invento mostra-se pela sua possibilidade para inibir a actividade agregadora de plaquetas de PA? in vitro ·= Os ensaios são realizados como se segue:

Recolhem-se amostras de sangue de ratazana ou de seres humanos para uma solução tampão de ácido dissódico-etilenodiamino-tetra-acético e centrifugam--se as amostras durante 15 minutos para obter plasma rico em plaquetas. O jJasma continua a ser centrifugado para dar uma pelete de plaquetas que se lava com uma solução tampão (4 mM KE^PO^, 6 mM NagHPO^, 100 mM NaCl, glucose 0,1% R e albumina de soro bovino 0,1% pH 7,25) e finalmente volta a ser suspensa em solução tampão até uma concentração de 2 x 10 plaquetas/ml. Incuba-se previamente uma amostra (0,5 ml) durante 2 minutos a 378C num agregometro de Paton com agitação, quer somente com o veiculo quer com o veiculo contendo o composto especifico a testar. -15- \

Adiciona-se PAF até uma concentração suficiente para dar uma resposta de agregação máxima —8 —9 na ausência do composto a testar (10™ a 10™ molar) e mede--se a agregação das plaquetas seguindo o aumento da transmissão de luz pela solução» Repete-se a experiência na presença do composto a testar numa gama de concentrações e regista-se como IC5Q a concentração do composto necessária para reduzir a resposta a 50% do seu valor máximo. A actividade dos compoistos de fórmula (I) também se demonstra in vivo pela sua capacidade para proteger ratos do efeito letal de uma injecção de PAF. Injecta-se uma mistura (0,2 ml) de PAF (50 pg/kg) e DL-propanolol (5 mg/kg) numa solução de ciasto de sódio 0,9% p/v através da veia da cauda do rato.

Os compostos a testar ou são in-jectados na veia da cauda imediatamente antes da injecção de PAF/propanolol ou são administrados oralmente na comida duas horas mais cedo. Testam-se várias doses dos compostos em grupos de 5 ratos e regista-se a dose que reduz a mortalidade a 50% como o valor pf)50 ·

Também se testa a capacidade dos compostos em reduzir a bronco-constrição induzida por PAF em porcos da Guiné anestesiados. Neste ensaio a resistência das vias respiratórias e a resposta dinâmica do pulmão calculam-se a partir de registos de fluxos de ar e da pressão através da pleura e do cálculo do volume tidal.

Determina-se a bronco-constrição induzida por PAF (100 ng/kg). Passada uma hora administra--se a dose iniòial do composto PAF a testar e repete-se o ensaio. 16-

s A capacidade do composto para reduzir o efeito bronco-costrictor de PAP está registada como uma razão.

Para utilização terapêutica os compostos de fórmula (I) serão geralmente administrados em misturas com um transportador farmacêutico escolhido tendo em vista a via de administração e a prática farmacêutica padrão. Por exemplo, podem ser administrados oralmente na forma de tabletes contendo excipientes como amido ou lactose ou em cápsulas ou óvulos, quer em misturas com excipientes quer sós, quer na forma de elixires quer de suspensões contendo agentes corantes e aromatizantes.

Podem ser injectados parentericamente, por exemplo, pela via intravenosa, intramuscular ou subscutânea. Para administração parentérica, a sua melhor utilização é sob a forma de solução aquosa estéril que pode conter outros substâncias por exemplo, suficientes sais ou glucose para tornar a solução isotónica com o sangue.

Para administração a seres humanos em tretamento profiláctico ou curativo de situações de alergia nos brônquios e de artrite, as doses orais dos compostos situar-se-ão em regra, no intervalo de 2-1000 mg por dia para um doente adulto médio (70 kg). Assim, para um doente adulto tipico, as cápsulas ou comprimidos contêm, cada um, de 1 a 500 mg do composto activo, num veiculo ou transportador aceitável farmaceuticamente adequado. As doses para administração intravenosa encontrar-se-ão habitualmente no intervalo de 1 a 10 mg por dose unitária requerida, para o tratamento de situações hiper-reactivas nos bronquios e alérgicas, a inalação por meio de nebulizador ou aerosol pode ser a forma preferida de administração da droga. As doses para esta forma de administração encontrar^se-ão no intervalo de 0,1 a 50 mg, por dose unitária como requerido. 17

!Sa prática o médico determinará a dose mais adequada para cada doente que variará com a idade , o peso e a resposta de cada um. As doses anteriores são exemplificativas da situação média, mas podem, evidentemente existir situações individuais em que doses mais altas ou mais baixas sejam convenientes que também se encontram abrangidas para este invento.

Assim, de uma forma suplementar, o invento fornece uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável em conjunto com um transportador ou diluente aceitável farmaceuticamente. 0 invento também inclui um composto de fórmula (I) ou um seu sal, farmaceuticamente aceitável, para utilização em medicina particularmente no tratamento de situações alérgicas e inflamatórias no ser humano. A preparação dos compostos do invento é mais profundamente ilustrada pelos Exemplos seguintes, -18-

EXEMPLO 8-(2-Clorofenil)-2,4-dimetil-6-etoxicarbonil-l,2,3,4,5,8--hexa-hidro-6-/4-(2-metilimidazo/4,5-ç7pirid-l-il)fenil7-pirido/2,3-d7piriraidin-l.3-diona

Aqueceu-se, sob azoto, em refluxo durante 14 horas, uma mistura de 6-amino-l,3-dimetiluraci-lo (310 mg, 2,0 mmol), 2-clorobenzaldeido (280 mg, 2,0 mmol) e acetato de benzoil etil 4‘-(2~metilimidazo/3,5-c7pirid--1-ilo de (647 mg, 2,0 mmol) em etanol (8 ml). Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se. O solido foi agitado em dicloro-metano e retirou-se por filtração a substância insolúvel. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo triturado com etanol para dar o composto em titulo (46 mg, 4/6) sob a forma de um sólido cor de bronze, p.f. 216-219QC.

Análise Determinada: C, 61,13; H, 4,86; N, 13,82 C31H27C1N6°4*3/2H2° re<3uere; 61,0 3; H, 4,95; N, 13,77.

Preparação 1

Acetato de etil 4'-(2-metilimidazo/?,5-c7pirid-l-il)ben-zoilo

Método A

Fundamentalmente o método de Y. Kishi, S.M. Hannick, J. Org. Chem. ; 1983, 48^, 3833.

Suspendeu-se zinco em pó (894 mg. 13,7 mmol) em tetrra-hidrofurano seco (3 ml) sob azoto e foi sonicado à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionaram-se 2 gotas de bromoacetato de etilo e aqueceu--se em refluxo a mistura durante 5 minutos. Adicionou-se uma solução de 1-(4-cianofenil)-2-metilimidazo/3,5-c7 pi-ridina (640 mg, 2,74 mmol) em tetra-hidrofurano seco (6 ml) e aqueceu-se a mistura em refluxo durante 5 minutos. Adicionou-se uma solução de bromoacetato de etilo (1,822 mg, 10,94 mmol) em tetra-hidrofurano seco (2 ml) gota a gota durante 1 hora em refluxo e, após 10 minutos, deixpu--se arrefecer a mistura à temperatura ambiente. Adicionou--se uma solução aquosa de carbonato de potássio (1 ml); 50%, e agitou-se a mistura durante 45 minutos à temperatura ambiente, em seguida filtrou-se com um filtro Arbocel, -20-

V

lavando-se com THF. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar uma goma amarela,. Esta substância foi testada com uma mistura de ácido trifluoroacético, 20% (10 ml) e diclorometano (50 ml) à temperatura ambiente, durante 15 minutos. Neutralizou-se a mistura com adição de uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e. em seguida. procedeu-se á extracção com dicloro metano (2 x 30 ml). Os extractos combinados foram secos (MgSO^) concentrados sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia de flash (eluindo com metanol 10-20% em acetato de etilo) para dar acetato de etil 4'-(2-metilimidazole/4,5-c7pirid-l-il)benzoilo (480 mg, 54%) sob a forma de uma goma amarela. A substância obtida pelo método A foi um sólido branco, p.f. 111-1122C (após recristali-zação, a partir de acetato de etilo), ^H-NMR (300 MHz, CDClg) 1,32 (3H, t, J 6Hz) , 2,61 (3H, s), 4,09 (2H, s), 4,28 (2H, q, J 6Hz), 7,16 (1H, d, J 6Hz), 7,55 <2H, d, J 9Hz), 8,23 (2H, d, J 9Hz), 8,4δ (1H, d, J 6hZ), 9,09 (1H,S>. V -21- o

Método B (a) Hidrocloreto de 4-(4-acetilfenil)amino-3-nitropiridina

Adicionou-ee uma solução de hidrocloreto de 4-cloro-3-nitropiridina (9,75 g, 50 mmol) em etanol (40 ml) a uma pasta de p-amino-acetofenona (6,76 g, 50 ml) em etanol (25 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Arrefeceu-se a mistura em gelo & retirou-se por filtração o sólido amarelo que se secou in vacuo.

Rendimento de 10,1 g (69%). p.f. 197-2Q0QC. ^H-NMR (300 MHz. DMSO-dg) 2,61 (3H, s) 7,19 (1H, d, J 7Hz) 7.53 (2H. d. J 8Hz) , 8,07 (2H, d, J 8Hz), 8,33 (1H, d, J 7Hz), 9,36 (1H, s), 10,74 (1H, s). (b) 4-(4-àcetilfenil)amino-3-afflinopiridina

Repartiu-se hidrocloreto de 4--(4-acetilfenil)amino-3-nitropiridina (2,0 g, 71,8 mmol) entre uma solução aquosa de hidróxido de sódio e diclorome-tano (3 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 ml) e concentradas sob pressão reduzida para dar um sólido, Adicionou-se etanol (20 ml) e a solução foi hidrogenada sobre paládio 5% sobre carvão (0,2 g) a 50 p.s.i, (345 KPa) durante 3,5 horas, 0 catalisador foi retirado por filtração e o solvente removido sob vácuo para dar um sólido castanho (1,8 g) que se utilizou directa-

22- * V

mente na reacção seguinte sem purificação, p.f. 165-166SC (após recristalização em etanol). 5,00 (2H, br.s), d, J 8Hz), 7,98 •1H-NMR (300 MHz t DMSO-dç) 2,47 (3H. s), 7,04 (3H, m), 7,70 (1H, br.s). 7,83 (2H, (1H, br.s), 8,12 (1H, s). (c) 1-(4-Acetil)fenil-2-metilimidazo/2,5-c7piridina

Aqueceu-se uma solução de 4- -(4-acetilfenil)amino-3-amino-piridina (68,0 g, 0,3 mmol) em ácido acético (204 ml) e anidrido acético (204 ml) a 95QC durante 1,5 hora e em seguida arrefeceu-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em água (500 ml) e tornado básico pela adição de uma solução aquosa de amónia. 0 produto foi recolhido por filtração , lavado com água (2 x 100 ml) e seco in vacuo para dar o composto em titulo (61,0 g, 81%) como um sólido castanho, p.f, 155-156 (após recMstalização em água). 1 H-NMR (300 MHz, CDC13), 2,59 (3H, s), 2,72 (3H, s), 7,12 (1H, d, J 5Hz), 7,53 (2H, d, J 8Hz), 8,22 (2H, d, J 8Hz), 8,40 (1H, d, J 5hz), 9,04 (lH, s). -23-

(d) Acetato de etil 4'-(2-metilimidazo /?,5-c7pirid-l-il7 benzoilo

Adicionou-se uma solução de 1--(4-aeetil)fenil-2-metilimidazo/3,5-c7-piridina (17,5 g, 69,7 mmol) em tetra-hidrofurano seco (175 ml) a uma pasta de hidreto de sódio (3,68 g, 153 mmol) numa mistura de tetra-hidrofurano (35 ml) e carbonato de dietilo (24,7 g, 209 mmol) em refluxo com agitação durante 45 minutos. Depois de passada mais uma hora a mistura foi arrefecida, adicionou--se hexano (2 x 200 ml) e o precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com hexano (2 x 100 ml). O sólido foi suspenso em acetato de etilo (200 ml) e adicionou--se ácido acético (10,2 g). Depois de ser agitado durante 15 minutos, adicionou-se água (200 ml) e separou-se a fase orgânica, A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 ml) e as soluções orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 ml) efectuou-se a secagem (MgS04) e concentrou-se para dar uma goma (17.3 g, 77%). Se se desejar esta substância pode ser sujeita a uma purificação, suplementar por cromatografia de flash (eluindo com acetato 0¾5 etilo: metanol = 7:1) para dar o composto em titulo como um sólido branco.

X Método C (a) Acido 4-(2-metilimidazo/I,5-c7pirid-l-il)benzóico

Aqueceu-se em refluXQ durante 1,5 hora uma mistura de 1-(4-cianofenil)-2-m£tilimidazo /4,5-c/piridina (12,0 g, 51,3 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 40% (55 ml) em et ano 1 absoluto (.55 ml) O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo castanho foi dissolvido em água. A solução foi arrefecida a OQC pela adição de gelo. Adicionou-se lentamente ácido acético glacial 5ca 33 ml). O sólido cor de couro que precipitou foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo a 70 SC.

Rendimento; 9,14 g (70%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) 2,49 (3H, s), 7,25 (1H, d, J 6hz), 7,72 (2H, d, J 6Hz), 8,17 (2H, d, J 6Hz), 8,30 (1H, d, J 6Hz), 8,92 (1H, s).

ν' r (b) Acetato de etil 4(2-metilimidazo/£,5-c7pirid-l-il) benzoilo

Adicionou-se cloreto de oxalilo (17,0 ml, 184 mmol) a uma mistura de ácido 4-(2-metilimida-zo/5,5-c7pirid-l-il benzóico (11,64 g, 46 mmol) e dimetilfor-mamida seca (0,2 ml) em diclorometano (200 ml) sob azoto com arrefecimento por gelo. No fim da adição a mistura foi sonicada durante uma hora à temperatura ambiente e em seguida concentrada sob pressão reduzida e de novo suspensa em diclorometano seco (200 ml),

Num balão separado, adicionou-se gota a gota, durante 20 minutos, cloreto de isopropilmagné-sio (137 ml de uma solução 2 M em tetra-hidrofurano 274 mmoL) a uma solução de ácido etil-malónico (18,14 g, 137 mmol) em diclorometano seco (100 ml) a OSC. Vinte minutos depois, adicionou-se a solução â temperatura ambiente, à suspensão do cloreto após o ácido gerado anteriormente. A mistura vermelha foi sonicada à temperatura ambiente durante 30 minutos e arrefecida em gelo enquanto se adicionava ácido hi-drocloridrico 4N (250 ml). A mistura foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente diluida com diclorometano (200 ml) e separaram-se as camadas. A camada aquosa foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de bicabornato de sódio e extraída com diclorometano (3 x 200 ml). Os extractos combinados foram secos (MgSO^) e concentrados sob pressão reduzida para dar uma goma amarela, que cristalizou lentamente em repouso. Rendimento 12,10 g (80$). % -26- “V *

Preparação 2 l_(4_Ciano£enil)-2-metilimidazo/3,5-c7piridina (a) N-(4-Cianofenil)-4-amino-3-nitropiridina

Adicionou-se de acordo com o método de J.C.S. Perkin Trans. I, 1979, 135, p-ciano-anili-na (6,894 g, 58,4 mmol) a uma solução de 4-cloro-3-nitro-piridina (9,26 g, 58,4 mmol) em etanol (200 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. A suspensão amarela resultante foi vazada para 500 ml de amónia diluida arrefecida em gelo e filtrada. 0 sólido foi tratado com etanol fervente, arrefecido em gelo e filtrado para dar N-(4-cianofenil)-4-amino-3-nitropiridina 12,15 g, sob a forma de um pó amarelo brilhante, p.f. 210-211âC. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 7,15 (1H, d, J 6Hz), 7,45 (2H, d, J 9Hz), 7,79 (2H, d, J 9hz), 8,43 (1H, d, J 6Hz), 9,36 (1H, s), 9,80 (1H, br, s).. (b) 3-Amino-4-(41-cianofenil)aminopiridina

De acordo com uma modificação do método de Pharm. helv. Acta. 1975 50_, 188, adicionou-se dicloreto de estanho di-hidratado (56,4 g, 250 mmol) a uma suspensão de N-(4-cianofenil)-4-amino-3-nitropiridina (12,0 g, 50 mmol) numa solução aquosa de ácido hidroclórico 2N (35 ml) água (150 ml) e etanol (75 ml) e aqueceu-se a mistura resultante em refluxo durante 10 minutos sob azoto. -27-

. .·' ; ·

Arrefeceu-se a mistura em gelo, vazou-se para uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (400 ml) arrefecido em gelo e filtrou-se. Lavou-se o sólido cremoso colorido com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e em seguida secou-se num exsicador de vácuo. O produto, 3-amino-4-(4’-cianofenil)-aminopiridina, 9,31 g torna-se gradualmente, castanho avermelhado sob a exposição â luz. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 3,52 (2H, br s), 6,04 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J 9 Hz), 7,59 (2H, d, J 9Hz), 8,07 (1H, m), 8,20 (1H, s). (c) 1-(4-c ianofenil-2-metilimidazo/?,5-c7piridina

Aqueceu-se em refluxo durante duas horas sob azoto, uma mistura de 3-amino-4-(4'-cianofenil) aminopiridina (9,31 g, 44,3 mmol), octoacetato de trietilo (40 ml) e anidrido acético (30 ml), arrefeceu-se e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o residuo castanho em ácido hidroclórico 1M e lavou-se com acetato de etilo (200 ml(). A camada aquosa foi tornada básica com uma solução saturada de amónia e extraída com diclorometano (3 x 200 ml). Os extractos combinados foram lavados com água, secos (MgSO^) e concentrados, para darem l-(4-ciano-fenil)-2-metilimidazo-/I,5-c7piridina, 6,5 g sob a forma de um sólido castanho.

1H-NMR {300 MHz, CDClj) 2,61 (3H, s), 7,13 (1H, d, J 6Hz) 7,58 52H, d, J 9Hz) , 7,98 (2H, d, J 9Hz), 8,45 (1H, d, J 6Hz), 9,11 (1H, s).

Claims (1)

1. lã. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável:

   em que R e fenilo ou fenilo substituído com um ou mais subs-tituintes independentemente seleccionados de entre nitro, halo, alquilo C^-C4. alcoxi C^-C^, aril-alcoxi (0^-04), per-fluoro-alcoxi (C^-C^), alquil (C^-C^)-tio, alquil (C^-C^)--sulfonilo, nidroxi, tri-fluorometilo e ciano, ou é fenilo condensado com anel dioxalano;

   1 R é escolhido entre H^, alquilo C-^-Cg e aril-alquilo (C^--C^); Het é um grupo aromático heterociclico com 5 ou 6 elementos, contendo um ou mais átomos de azoto no seu anel que pode, fâcultativamente, estar ligado a um anel benzeno ou a um outro anel heterociclico aromático com 5 ou 6 elementos , contendo um ou mais átomos de azoto, contendo, pelo menos, um dos referidos aneis heterociclieos, um átomo de oxigénio ou de enxofre, sendo facultativamente substituído com um ou mais substituintes selecionados indeoendentemente de entre alquilo C^-C^ a ciano; alcoxi C^-C^ U alo , trifluorometilo

   e Ζ completa um anel heterociclico ou carboxilico com 5 ou 6 elementos tendo um grupo carbonilo ligado na posição 5 do anel de di-hidropiridina, sendo o referido anel heterociclico ou carboxilico, facultativamente substituído, para além do referido grupo carbanilo, por até três substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C-^-C^, ciclo-alquilo C^-C^, aril-alquilo (C-j-C^), amino e oxo ou sendo condensado com um anel de benzeno; o anel completado por Z, quando heterociclico, contendo um oxigénio ou um ou dois átomos de azoto, caracterizado por compreender a reacção conjunta de um composto de fórmula R CHO, um composto de fórmula (II) e um composto de fórmula (III):

   (II) . C-OR (I)

   Het (III) 1 2 em que R , R , Z e Het são como se definiu anteriormente. 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os compostos de formulas (II), (III) e R CHO serem aquecidos conjuntamente num solvente.

   3§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula 2 (III) e o composto de fórmula R CHO serem feitos reagir em conjunto para produzir um composto de fórmula IV:

   e o composto de fórmula (IV) ser feito reagir com o composto de fórmula (II) para produzir o composto de fórmula (I). 4§. - Processo de acordo com 2 qualquer reivindicação precedente, caracterizado por R ser 2-clorofenilo, 2-trifluorometoxi-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 4-cianofenilo ou 1,3-henzodioxol-4-ilo. 5ã. - Processo de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado por Z ser escolhido de entre os seguintes grupos:

   0 0 ο

   3 em que R é H, alquilo C^-C^, ciclo-alquilo (Cg-C^) ou aril-alquilo (C^—). 6â. - Processo de acordo 3 com a reivindicação 5, caracterizado por R ser H, ciclo--hexilo ou benzilo. 7§. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por Het poder ser: V V*

   (a) um grupo 1,2,4-triazolilo facultativamente substituído com um ou dois grupos alquilo C^-C^, ou grupo imidazolilo facultativamente substituído com até três halogénios ou grupos alquilo C^-C^ , ou facultativamente substituído com um grupo CF^ ou alquilo C^-C^ e condensado com um anel benzeno ou piridina ou pirimidina que podem ser substituídos com um ou mais grupos alquilo C^-C^ ou alcoxi C^-C^ ou halogé-nio, ou (b) um grupo piridilo facultativamente substituído com de um a três grupos CF^ ou alquilo C-^-C^ ou (c) um grupo tiazolilo ou oxazolilo facultativamente substituído com até dois grupos alquilo C-^-C^ ou um grupo imidazolio facultativamente substituído com um grupo CF^ ou alquilo C^-C^ e condensado com um anel oxazolilo ou tiazolilo. 8§. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por "Het" ser 2-metil--imidazo/I,5-c7pirid-l-ilo, imidazol-l-ilo, benzimidazol--1-ilo , 2-metilbenzimidazol-l-ilo, 3,5-dimetil-l ,2 ,4-tria-zol-4-ilo, 2-metilbenzimidazol-l-ilo, 3,5-dimetil-l,2,4--triazol-4-ilo, 2-trifluorometilimidazo/3,5-c7pirid-l-ilo, 2-butilimidazo/?,5-c7pirid-l-ilo, 2-metil-imidazo/4,5-b7 pirid-3-ilo, 2-metilimidazo/1,2-a7pirid-3-ilo , 2-etilimida-zo/5,5-c7pirid-l-ilo, 7-metoxi-2-metilimidazo/3 ,5-d7piri-mid-3-ilo, 2-metilimidazo/4,5-c7pirid-3-ilo, 2,4,6-trime- tilimidazo/4,5-ç7pirid-l-ilo, 2,4- dimetilimidazol-l-ilo, 2-metilimidazol-l-ilo, 2,4,5-trimetil-imidazol-l-ilo, 34

   4-metilimidazol-l-ilo, 2-metilpirid-3-ilo, 2,6-dimetilpi-rid-3-ilo, 3 .5-dimetilo-l„2,4-triazol-l-ilo , 4-metil-oxazol -5-ilo , 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 6-metilimidazo/1,2-b7tia-zol-5-ilo ou 4-metiltiazol-5~ilo. Lisboa, 29 de Março de 1990