FI112488B - Aryylialkyyli- tai heteroaryylialkyylisubstituoidut pyrrolopyridatsiinijohdannaiset - Google Patents

Description

112488

Aryylialkyyli- tai heteroaryylialkyylisubstituoidut pyrrolopyridatsiinijohdannaiset

Aralkyl- eller heteroaralkylsubstituerade pyrrolopyridazinderivat 5 Teknologian ala

Esillä oleva keksintö koskee pyrrolopyridatsiinin johdannaisia tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joilla on erinomainen mahanesteen erittämistä estävä vaikutus, mahan limakalvoa suojaava vaikutus ja erinomainen bakteerinvastainen 10 vaikutus Helicobacter pyi ori: in; ja haavan vastaista ainetta, joka käsittää nämä johdannaiset tai niiden suolat vaikuttavana aineena.

Teknologian tausta 15 Sanotaan, että maha- tai pohjukaissuolihaava ilmenee, kun mahan limakalvolle hyökkäävien tekijöiden ja mahan limakalvoa puolustavien tekijöiden välinen tasapaino menetetään. Mahanesteen erittymisen, joka on eräs hyökkäävistä tekijöistä, estäminen on käyttökelpoinen menetelmä mahahaavojen , ' i ennaltaehkäisyyn ja hoitoon. Tähän asti on laajalti käytetty antikolinergisiä aineita ja ' - ‘ 20 histamiini-H2 -reseptoriantagonisteja, kuten simetidiiniä jne. lääkkeinä, jotka ovat tehokkaita mahanesteen erittymiseen estämiseen. Kuitenkin, kun histamiini-H2 ’ -reseptoriantagonistia on käytetty terapiassa pidemmän aikaa, haavojen ; uusiutuminen on vakava ongelma, lääkkeen annostuksen keskeytyessä. Vaikka haavojen uusiutumisen uskotaan johtuvan lähentyneistä puolustavista tekijöistä . 25 mahan limakalvolla, sen suhdetta Helicobacter pylori:in on viime aikoina tutkittu.

Niinpä tavoitellaan erinomaista haavanvastaista ainetta, joka estää voimakkaasti • mahanesteen erittymistä so. hyökkäävää tekijää, suojaa mahan limakalvoa ja jolla on ;;; erinomainen bakteerinvastainen vaikutus Helicohacter pylori:in.

t I ) t I

30 Pyrrolopyridatsiinin johdannaisista on tunnettu esimerkiksi seuraavassa esitetty yhdiste, jolla on mahanesteen erittymistä estävä vaikutus ja mahan limakalvoa 2 112488 suojaava vaikutus (WO 91/17164), WO 92/06979, WO 93/08190 jne.)· Sen vaikutukset eivät kuitenkaan ole riittäviä, ja on haluttu kehittää yhdiste, jolla on tehokkaampi vaikutus.

ch3 V(

^ ]LJ

N

5 Keksinnön sisältö

Edellä mainitun ongelman ratkaisemiseksi esillä olevat keksijät tutkivat innolla pyrrolopyridatsiinin johdannaisten synteesiä ja niiden farmakologisia vaikutuksia monen vuoden ajan tavoitteenaan erinomaisen haavanvastaisen aineen kehittäminen, _· ·* 10 joka estää voimakkaasti mahanesteen erittymisen, so. hyökkäävän tekijän, suojaa . * *. mahan limakalvoa ja jolla on erinomainen bakteerinvastainen vaikutus Helivohacter ,·. .* pylori:in. Tutkimuksemme tuloksena havaittiin, että pyrrolopyridatsiinin . ; ‘. johdannaisilla, joilla on tietyt substituentit, on erinomainen bakteerinvastainen ; vaikutus Helicobacter pylori:in, kuten myös voimakas mahanesteen erittymistä 15 estävä vaikutus ja mahan limakalvoa suojaava vaikutus; ja saatettiin esillä oleva ; keksintö valmiiksi.

Keksinnön tunnusomaiset piirteet .. 20 Keksinnön mukaisille aryylialkyyli- tai heteroaryylialkyylisubstituoiduille ; pyrrolopyridatsiinijohdannaisille on tunnusomaista yleinen kaava:

* I

3 112488 1 f R\n—/ /'Ν>Γ t°L i “ (0)n niissä R1 on C2-C6-alkenyyliryhmä, halogeeni-C2-C6-alkenyyliryhmä, fenyyli-C2-C6-5 alkenyyliryhmä, C2-C6-alkynyyliryhmä, C3-C7-sykloalkyyliryhmä, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu C i -C(,-alkyyliryhmällä, (C3-C7-sykloalkyyli)-Ci-C6-alkyyliryhmä, missä sykloalkyyliosa voi olla substituoimaton tai substituoitu Ci-Cö-alkyyliryhmällä, tai halogeeni-Ci-Cö-alkyyliryhmä; , : 10 R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on Ci-Cö-alkyyliryhmä; : ’: ‘: R5 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä :* · Ci-Co-alkyylityhmien, Ci-Cö-alkoksiryhmien, halogeeniatomien, halogeeni-Ci-G,- ; : : alkyyliryhmien ja halogeeni-Ci-Cö-alkoksiryhmien joukosta valitulla substituentilla, • (· : 15 tai furyyli-, pyridyyli- tai tienyyliryhmä; A on Ci-C3-alkyleeniryhmä; X on iminoryhmä, happiatomi, rikkiatomi tai metyleeniryhmä; 20 ; . m on 0 tai 1; ja 4 112488 n on O tai 1; ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat.

5 Muut tunnusomaiset piirteet on esitetty patenttivaatimuksissa.

Keksinnön rakenne

Esillä olevilla aryylialkyyli- tai heteroaryylialkyylisubstituoiduilla 10 pyrrolopyridatsi inij ohdannaisilla on seuraava yleinen kaava.

f c / \V 3 R5—A - 11 i (°£ I m 1.4 <°>n : V: Yllä olevassa kaavassa: : : : R1 on C2-C6-alkenyyliiyhmä, halogeeni-C2-C6-alkenyyliryhmä, C6-Cio-aryyli-C2-C6- : : 15 alkenyyliryhmä, C2-C6-alkynyyliryhmä, C3-C7-sykloalkyyliryhmä, (C3-C7-sykloal- kyylij-Ci-Cö-alkyyliryhmä, C5-C7-sykloalkenyyli)-Ci-C6-alkyyliryhmä tai halogeeni-Ci-Cö-alkyyliryhmä; • R2 ja RJ ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi, Ci-C6-alkyyliryhmä 20 taiC6-C io-aryyliryhmä; R5 on Cö-Cio-aryyliryhmä tai heteroaryyliryhmä, jossa on 5-10 jäsentä, jossa 5 112488 heteroatomi(t) on valittu ryhmästä, johon kuuluu typpi-, happi- ja rikkiatomit; A on Ci-Cj-alkyleeniryhmä; 5 X on imino (NH) -ryhmä, happiatomi, rikkiatomi tai metyleeniryhmä; m on 0 tai 1; ja n on 0 tai 1.

10

Ca-Cö-alkenyyliryhmä tai halogeeni-C2-C6-alkenyyliryhmän C2-Cö-alkenyyliosuus ja C6-Cio-aryyli-C2-C6-alkenyyliryhmä, jotka sisältyvät ryhmän R1 määritelmiin, voivat olla esimerkiksi: vinyyli-, 1-propenyyli-, 2-propenyyli-, isopropenyyli-, 1-butenyyli-, 2-butenyyli-, 3-butenyyli-, 1-metyyli-1-propenyyli-, l-metyyli-2-15 propenyyli-, 2-metyyli- 1-propenyyli-, 2-metyyli-2-propenyyli-, 1-pentenyyli-, 2-pentenyyli-, 3-pentenyyli-, 4-pentenyyli-, 1-metyyli-1-butenyyli-, 2-metyyli-2-butenyyli-, 3-metyyli-2-butenyyli-, 1-heksenyyli-, 2-heksenyyli-, propaani-1,2-dienyyli-, butaani-l,2-dienyyli-, pentaani-l,2-dienyyli- tai heksaani-l,2-dienyyli; edullisesti C2-C5-alkenyyliryhmä (varsinkin vinyyli-, 1-propenyyli-, 2-propenyyli-, 20 isopropenyyli-, 1-butenyyli-, 2-butenyyli-, 3-butenyyli-, 2-metyyli-2-propenyyli-, ·' l 2-pentenyyli-, 3-pentenyyli-, 3-metyyli-2-butenyyli-tai propaani-1,2-dienyyliryh- ::: mä); ja edullisemmin C3-C4-alkenvyliryhmä (varsinkin 1 -propenyyli-, 2-propenyyli- t · ·.: , 1-butenyyli-, 2-butenyyli-tai 2-metyyli-2-propenyyliryhmä).

' 25 Ryhmän R1 määritelmiin kuuluva halogeeni-C2-C6-alkenyyliryhmä, voi olla esimer- kiksi; I ft

» I

2,2-difluorovinyyli-, 3-fluori-2-propenyyli-, 2-kloori-2-propenyyli-, 3-kloori-2-propenyyli-, 3-bromi-2-propenyyli-, 3-jodi-2-propenyyli-, 3,3-difluori-2-pro-30 penyyli-, 2,3-dikloori-2-propenyyli-, 3,3-dikloori-2-propenyyli-, 2,3-dibromi-2- » « » :>>t: propenyyli-, 3,3-dibromi-2-propenyyli-, 4,4,4-trifluori-2-butenyyli-, 5-fluori-2- ’:"! pentenyyli- tai 6-fluori-2-heksenyyliryhmät ja edullisesti 3-kloori-2-propenyyli-, 6 112488 3,3-dikloori-2-propenyyli- tai 4,4,4-trifluori-2-butenyyliryhmä.

Ryhmän R1 määritelmiin kuuluva (C6-Cio-aryyli)-C2-C6-alkenyyliryhmän Cö-Cio-aryyliosuus ja ryhmien R2, R3 ja Rs määritelmiin kuuluva Cö-Cio-aryyliryhmä, voi 5 olla esimerkiksi: fenyyliryhmä tai naftyyliryhmä; ja edullisesti fenyyliryhmä.

Ryhmässä voi olla substituentti (substituentteja) valinnaisesti renkaassa ja substituentit voivat esimerkiksi olla: Ci-Cö-alkyyliryhmä, joka mainitaan myöhemmin; Ci-Cö-alkoksiryhmä, kuten esimerkiksi metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, pentoksi tai heksyylioksi; halogeeniatmi, kuten 10 fluori, kloori, bromi tai jodi; halogeeni-Ci-Cö-alkyyliryhmä, kuten fluorimetyyli, kloorimetyyli, difluorimetyyli, trifluorimetyyli, 2-fluorietyyli, 2-kloorietyyli, 2-bromietyyli. 2-jodietyyli, 2,2,2-trifluorietyyli, 3-fluoripropyyli, 4-fluoributyyli, 5-fluoripentyyli tai 6-fluoriheksyyli; tai halogeeni-Ci-C6-alkoksiryhmä, kuten fluorimetoksi, difluorimetoksi, trifluorimetoksi, 2-fluorietoksi, 2-kloorietoksi, 2-15 bromietoksi, 2-jodietoksi, 2,2,2-trifluorietoksi, 3-fluoripropoksi, 4-fluoributoksi, 5-fluoripentoksi tai 6-fluoriheksyylioksi; edullisesti Ci-C4-alkyyliryhmä, C1-C4-alkoksiryhmä, halogeeniatomiryhmä tai halogeeni-Ci-C4-alkyyliryhmä; ja edullisemmin metyyli, metoksi, fluori tai kloori ryhmälle, joka sisältyy ryhmien R1, < R ja R' määritelmiin ja metyyli, metoksi, fluori, klooritrifluorimetyyli tai ·’ 20 difluorimetoksi (varsinkin fluori tai kloori) ryhmälle, joka sisältyy ryhmän R5 ' , · määritelmään.

‘ Ryhmän R1 määritelmiin kuuluva (Cö-Cio-aryylij-Cz-Cft-alkenyyliryhmä voi olla ' * ’ ' esimerkiksi: 2-fenyylietenyyli, 3-fenyyli-2-propenyyli, 4-fenyyli-3-butenyyli, 5- 25 fenyyli-4-pentenyyli, 6-fenyyli-5-heksenyyli, 3-metyylifenyyli-2-propenyyli, 3- < 1 metoksifenyyli-2-propenyyli, 3-fluorifenyyli-2-propenyyli, 3-kloonfenyyli-2-propenyyli tai l-naftyyli-2-propenyyli; edullisesti 3-fenyyli-2-propenyyli, 4-fenyyli-3-butenyyli, 5-fenyyli-4-pentenyyli, 3-metyylifenyyli-2-propenyyli, 3-metoksi-* ; * * fenyyli-2-propenyyli, 3-fluorifenyyli-2-propenyyli, 3-kloorifenyyli-2-propenyyli tai *,,, ’ 30 3-naftyyli-2-propenyyli; ja edullisemmin 3-fenyyli-2-propenyyli.

7 112488

Ryhmän R1 määritelmiin kuuluva C2-C<)-alkynyyliryhmä voi olla esimerkiksi: etynyyli, 2-propynyyli, 2-butynyyli, 2-pentynyyli tai 2-heksynyyli; edullisesti C2-C4-alkynyyliry hmä; ja edullisemmin 2-propynyyli.

5 C3-C7-sykloalkyyliryhmä tai ryhmän R1 määritelmiin kuuluva (C3-C7-sykloalkyyli)-Ci-Cö-alkyyliryhmän C3-C7-sykloalkyyliosuus voi olla esimerkiksi: syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli; edullisesti syklopropyyli tai sykloheksyyli; ja erityisen edullisesti syklopropyyli. Ryhmällä voi olla valinnaisesti substituentti (substituentteja) renkaassapa substituentti voi olla esimer-10 kiksi: Ci-Cö-alkyyliryhmä, joka mainitaan myöhemmin; edullisesti Ci-C4-alkyyli-ryhmä; edullisemmin metyyli tai etyyli; ja erityisen edullisesti metyyli.

Ryhmän R1 määritelmiin kuuluva (C3-C7-sykloalkyyli)-Ci-C6-alkyyliryhmä voi esimerkiksi olla: syklopropyylimetyyli, metyylisyklopropyylimetyyli, syklobutyy-15 limetyyli, syklopentyylimetyyli, sykloheksyylimetyyli, metyylisykloheksyylime- tyyli, sykloheptyylimetyyli, 2-syklopropyylietyyli, 3-syklopropyylipropyyli, 4-syklopropyylibutyyli, 5-syklopropyylipentyyli tai 6-syklopropyyliheptyyli; edullisesti syklopropyylimetyyli, 2-metyylisyklopropyylimetyyli tai sykloheksyylimetyyli; ja , *; erityisen edullisesti syklopropyylimetyyli tai 2-metyylisyklopropyylimetyyli.

V : 20 ’·’ Ryhmän R1 määritelmiin kuuluva (C5-C7-sykloalkenyyli)-Ci-C6-alkyyliryhmä voi - ·’ esimerkiksi olla: syklopentenyylimetyyli, sykloheksenyylimetyyli, sykloheptenyyli- :* metyyli, 2-syklopentenyylietyyli, 3-syklopentenyylipropyyli, 4-syklopentenyylibu- tyyli, 5-syklopentenyylipentyyli, 6-syklopentenyyliheksyyli, 2-sykloheksenyy-25 lietyyli, 3-sykloheksenyylipropyyli, 4-sykloheksenyylibutyyli, 5-sykloheksenyyli- pentyyli tai 6-sykloheksenyyliheksyyli; edullisesti syklopenten-l-yylimetyyli tai sykloheksen-l-yylimetyyli; ja edullisemmin syklopenten-l-yylimetyyli.

Ryhmän R1 määritelmiin kuuluva halogeeni-Ci-Cö-alkyyliryhmä voi esimerkiksi ’,,. · 30 olla: fluorimetyyli, kloorimetyyli, difluorimetyyli, trifluorimetyyli, 2-fluorietyyli, * ‘ 2-kloorietyyli, 2-bromietyyli, 2-jodietyyli, 2,2-difluorietyyli, 2,2,2-trifluorietyyli, g 112488 3-fluoripropyyli, 4-fluoributyyli, 5-fluoripentyyli tai 6-fluoriheksyyli; edullisesti halogeeni-Ci-C4-alkyyliryhmä; edullisemmin difluorimetyyli, 2-fluorietyyli, 2-kloorietyyli, 2-bromietyyli, 2-jodietyyli, 2,2-difluorietyyli, 2,2,2-trifluorietyyli, 3-fluoripropyyli tai 4-fluoributyyli; ja erityisen edullisesti 2,2,2-trifluorietyyli tai 3-5 fluoripropyyli.

Ryhmien R2 ja R3 määritelmiin kuuluva Ci-Cö-alkyyliryhmä voi esimerkiksi olla:metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli tai heksyyli; edullisesti Ci-C4-alkyyliryhmä; edullisemmin metyyli tai etyyli; ja 10 erityisen edullisesti metyyli.

Ryhmän R5 määritelmiin kuuluva 5C10-jäseninen heteroaryyliryhmä, jolla on heteroatomi tai heteroatomeja, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluu typpi-, happi-ja rikkiatomit, voi olla esimerkiksi: pyrrolyyli, indolyyli, furyyli, bentsofuryyli, 15 tienyyli, bentsotienyyli, oksatsolyyli, bentsoksatsolyyli, isoksatsolyyli, bentsisok-satsolyyli, tiatsolyyli, bentsotiatsolyyli, isotiatsolyyli, bentsisotaitsolyyli, imidat-solyyli, bentsimidatsolyyli, pyratsolyyli, bentsopyratsolyyli, 1,3,4-oksadiatsolyyli, 1,3,4-tiadiatsolyyli, pyridyyli, kinolyyli, isokinolyyli, pyrimidinyyli, pyratsinyyli · tai pyridatsinyyli; edullisesti furyyli, tienyyli, oksatsolyyli, bentsoksatsolyyli, * 20 tiatsolyyli, bentsotiatsolyyli, imidatsolyyli, bentsimidatsolyyli, 1,3,4-oksadiatso- lyyli, 1,3,4-tiadiatsolyyli, pyridyyli, pyratsinyyli tai pyridatsinyyli; ja edullisemmin * · furyyli, tienyyli tai pyridyyli. Heteroaryyliryhmällä voi olla substituentti (substituen- ;;; ’ tteja) renkaassa ja substituentti 5- tai 6-jäsenisessä heterorenkaassa voi esimerkiksi • f » ' olla: Ci-Cö-alkyyliryhmä tai edellä mainittu halogeeni atomi, erityisen edullisesti .. . 25 metyyli, fluori tai kloori ja substituentti fenyylirenkaassa voi olla sama ryhmä, joka ’.. ’ ( mainittiin edellä aryyliryhmälle.

;;; A:n määritelmissä oleva Ci-C3-alkyleeniryhmä voi esimerkiksi olla: metyleeni, ’; ‘ etyleeni, propyleeni tai trimetyleeni; ja edullisesti metyleeni.

30 i l ( 1 » X voi edullisesti olla happiatomi, rikkiatomi tai metyleeniryhmä; edullisemmin 9 112488 happiatomi tai metyleeniryhmä; ja erityisen edullisesti happiatomi, m voi edullisesti olla 0; ja kun m on 1, X voi olla edullisesti metyleeniryhmä.

5 n voi edullisesti olla 0.

Edellä mainittu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuttaa tarvittaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Suola voi edullisesti olla happoaddi-tiosuola, esimerkiksi: hydrohalidi, kuten esimerkiksi hydrofluoridi, hydrokloridi, 10 hydrobromidi tai hydrojodidi; nitraatti; perkloraatti; sulfaatti; fosfaatti; karbonaatti; Ci-C4-alkyylisulfonaatti, kuten esimerkiksi metaanisulfonaatti, trifluorimetaanisul-fonaatti tai etaanisulfonaatti; Cö-Cio-aryylisulfonaatti, kuten esimerkiksi bentseenisulfonaatti tai p-tolueenisulfonaatti; karboksylaatti, kuten esimerkiksi asetaatti, propionaatti, butyraatti, bentsoaatti, fumaraatti, sukkinaatti, sitraatti, 15 tartraatti, oksalaatti, malonaatti tai maleaatti; tai aminohapposuola, kuten glutamaatti tai asparaatti. Lisäksi esillä olevan keksinnön piiriin kuuluu mikä tahansa yhdisteen (I) hydraatti.

, . Yhdisteessä (I) on optisia isomeerejä johtuen molekyylin 20 asymmetrisesta/asymmetrisista hiiliatomista/hiiliatomeista, ja/tai geometrisia i i t isomeerej ä j ohtuen yhdestä tai useammasta kaksoissidoksesta molekyylissä j oissakin > · t ; tapauksissa. Esillä olevan keksinnön piiriin kuuluu kaikki nämä stereoisomeerit ja * » » . . ·. niiden mahdolliset seokset.

* 1 > * · · * · » 25 Edullisena yhdisteenä voidaan mainita yleisestä kaavasta (I): (1) Yhdiste, jossa R1 on C2-C5-alkenyyliryhmä; substituoitu C3-C4-alkenyyliryhmä, jossa on fluori, kloori tai bromi; Cö-aryyli-Ci-Cj-alkenyyliryhmä; Cj-C4-alkynyy- , · · ·. liryhmä; syklopropyyliryhmä; C3-C6-sykloalkyylimetyyliryhmä; tai halogeeni-Ci-C4- > > 30 alkyyiiryhmä; ' " t | l t 10 112488 (2) Yhdiste, jossa R1 on Ca-Cs-alkenyyliryhmä; C3-C4-alkenyyliryhmä, joka on substituoitu fluorilla tai kloorilla; 3-(C6-aryyli)-2-propenyyliryhmä; 2-propynyyliryh-mä; syklopropyylimetyyliryhmä; 2-metyylisyklopropyylimetyyliryhmä; syklo-penten-1 -yylimetyyliryhmä; tai fluori-C2-C3-alkyyliryhmä; 5 (3) Yhdiste, jossa R1 on 1-propenyyli, 2-propenyyl, 1-butenyyli, 2-butenyyli, 2-metyyli-2-propenyyli, propaani-1,2-dienyyli, 3-fenyyli-2-propenyyli, 2-propynyyli, syklopropyylimetyyli, 2-metyylisyklopropyylimetyyli, syklopenten-1 -yylimetyyli, 2,2,2-trifluorietyyli tai 3-fluoripropyyli; 10 (4) Yhdiste, jossa R1 on 1-propenyyli, 2-propenyyli, 1-butenyyli, 2-butenyyli, 2-metyyli-2-propenyyli, 3-fenyyli-2-propenyyli, syklopropyylimetyyli tai 2-metyylisyklopropyylimetyyli ; Λ 2 15 (5) Yhdiste, jossa R' ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi,

Ci-C4-alkyyliiyhmä tai Cö-aryyliryhmä; (6) Yhdiste, jossa R" ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi, , ·; Ci-C3-alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä; v : 20 ' ‘ ’ (7) Yhdiste, jossa R2 ja RJ ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi tai • : Ci-Ci-alkyyliryhmä; » (8) Yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on metyyli-... 25 ryhmä. 1 (12) Yhdiste, jossa R5 on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu *;;; seuraavilla: Ci-C4-alkyyli, Ci-C4-alkoksi, halogeeni, halogeeni-Ci-C4-alkyyli tai halogeeni-Ci-C4-alkoksi, naftyyliryhmä, furyyliryhmä, tienyyliryhmä, oksatsolyy-,.. ‘ 30 liryhmä, bentsoksatsolyyliryhmä, tiatsolyyliryhmä, bentsotiatsolyyliryhmä,

> I > I I

‘ ' imidatsolyyliryhmä, bentsimidatsolyyliryhmä, 1,3,4-oksadiatsolyyliryhmä, 1,3,4- u 112488 tiadiatsolyyliryhmä, pyridyyliryhmä, pyratsinyyliryhmä tai pyridatsinyyliryhmä; (13) Yhdiste, jossa R5 on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu seuraavilla: metyyli, metoksi, fluori, kloori, fluorimetyyli, trifluorimetyyli, 5 fluorimetoksi tai difluorimetoksi, furyyliryhmä, tienyyliryhmä, oksatsolyyliryhmä, bentsoksatsolyyliryhmä, tiatsolyyliryhmä, bentsotiatsolyyliryhmä, imidatso-lyyliryhmä, bentsimidatsolyyliryhmä tai pyridyyliryhmä; (14) Yhdiste, jossa R5 on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu metyylillä, 10 nietoksilla, fluorilla, kloorilla, fluorimetyylillä, trifluorimetyylillä, fluorimetok- silla tai difluorimetoksilla, furyyliryhmällä, tienyyliryhmällä tai pyridyyliryhmällä; (15) Yhdiste, jossa R5 on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu fluorilla, kloorilla, trifluorimetyylillä tai difluorimetoksilla; 15 (16) Yhdiste, jossa R5 on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu fluorilla tai kloorilla; . . (17) Yhdiste, jossa A on metyleeniryhmä; 20 ; , (18) Yhdiste, jossa X on happiatomi, rikkiatomi tai metyleeniryhmä; · (19) Yhdiste, jossa X on happiatomi tai metyleeniryhmä; ", · ·’ 25 (20) Yhdiste, jossa X on happiatomi; : · : (21) Yhdiste, jossa m on 0; ja (22) Yhdiste, jossa n on 0.

·;;; 30 ’*;·* Lisäksi mikä tahansa valinnainen yhdistelmä (1)-(4), (5)-(8), (9)-(11), (12)-(16), ’,,,· (17), (18)-(20), (21) ja (22), saattaa tuottaa edullisemman yhdisteen, kuten maini- ‘ ’ taan seuraavassa: Λ Ί Ο Α Ο Ο 12 I Ι^4 0υ (23) Yhdiste, jossa: R1 on C2-C&-alkenyyliryhmä; C3-C4-alkenyyliryhmä, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla tai bromilla; Cb-aryyli-Cj-Cs-alkenyyliryhmä; C3-C4-alkynyyliryhmä; 5 syklopropyyliryhmä; C3-C6-sykloalkyylimetyyliryhmä; tai halogeeni-Ci-C4-alkyyli-ryhmä; R“ ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi, Ci-C4-alkyyhryhmä tai Cö-aryyliryhmä; 10 R5 on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu seuraavilla: Ci-C4-alkyyli, Ci-C4-alkoksi, halogeeni, halogeeni-Ci-C4-alkyyli tai halogeeni-Ci-C4-alkoksi, naftyyliryhmä, furyyliryhmä, tienyyliryhmä, oksatsolyyliryhmä, bentsoksatsolyyli-ryhmä, tiatsolyyliryhmä, bentsotiatsolyyliryhmä, imidatsolyyliryhmä, bentsi-15 midatsolyyliryhmä, 1,3,4-oksadiatsolyyliryhmä, 1,3,4-tiadiatsolyyliryhmä, pyridyyliryhmä, pyratsinyyliryhmä tai pyratsinyyliryhmä; A on metyleeniryhmä; • : 20 X on happiatomi, rikkiatomi tai metyleeniryhmä; ja •, ·, · Kun n on 1, m on 0; : (24) Yhdiste, jossa: 25 R1 on C2-C5-alkenyyliryhmä; C3-C4-alkenyyliryhmä, joka on substituoitu fluorilla tai kloorilla; 3-(C6-aryyli)-2-propenyyliryhmä; 2-propynyyliryhmä; syklopropyyli-; “'; ryhmä; syklopropyylimetyyliryhmä; 2-metyylisyklopropyylimetyyliryhmä; syklopen- ,;, ten- 1-yylimetyyliryhmä; tai fluori-C2-C3-alkyyliryhmä; i''': 30 * ' * “> ^ R- ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi, Ci-Ca-alkyyli-”'. ryhmä tai fenyyliryhmä; s * » * · i3 112488 R5 on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu seuraavilla: metyyli, metoksi, fluori, kloori, fluorimetyyli, trifluorimetyyli, fluorimetoksi tai difluorimetoksi, furyyliryhmä, tienyyliryhmä, oksatsolyyliryhmä, bentsoksatsolyyliryhmä, 5 tiatsolyyliryhmä, bentsotiatsolyyliryhmä, imidatsolyyliryhmä, bentsimidatsolyy- liryhmä tai pyridyyliryhmä; A on metyleeniryhmä; 10 X on happiatomi, rikkiatomi tai metyleeniryhmä; ja m on 0; (25) Yhdiste, jossa: 15 R on 1-propenyyli-, 2-propenyyli-, 1-butenyyli-, 2-butenyyli-, 2-metyyli-2-propenyyli-, propaani-1,2-dienyyli-, 3-fenyyli-2-propenyyli-, 2-propynyyli-, syklopropyylimetyyli-, 2-metyylisyklopropyylimetyyli-, syklopenten-1 -yylime- tyyli-, 2,2,2-trifluorietyyli- tai 3-fluoripropyyliryhmä; \ · 20 4' 2 3 ν’ R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi tai Ci-Ci-alkyyli- *, · ryhmä; '·1’ R~ on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu fluorilla, kloorilla, trifluori- * · ’ ’ 25 metyylillä tai difluorimetoksilla; ; A on metyleeniryhmä; j: · X on happiatomi tai metyleeniryhmä; 30 m on 0; ja n on 0; 14 112488 (26) Yhdiste, jossa: R1 on 1-propenyyli-, 2-propenyyli-, 1-butenyyli-, 2-butenyyli-, 2-metyyli-2-5 propenyyli-, 3-fenyyli-2-propenyyIi-, syklopropyylimetyyli- tai 2-metyylisyklopro-pyylimetyyliryhmä; R2 ja R3 ovat samanlaisia ja kumpikin on metyyliryhmä; 10 R5 on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu fluorilla tai kloorilla; A on metyleeniryhmä; X on happiatomi; 15 m on 0; ja n on 0.

20 Seuraavissa taulukoissa 1, 2 ja 3 on esitetty tyypillisiä esillä olevan keksinnön * "> mukaisia yhdisteitä, mutta nämä yhdisteet eivät rajoita esillä olevan keksinnön ’;' _ ’ piiriä. Taulukoissa 1, 2 ja 3 luetelluilla yhdisteillä on yhdisteen (1-1), yhdisteen (1-2) ja vastaavasti yhdisteen (1-3) rakenteet. 1 1 · i · is 1 12488 n2 RSm-/ N—λ R5—C H2—X r3 h T a-i)

Nx ^ . R2 R\ / N^\ R-—ch2-—X-.

I σ-2) %> !

T

O

. in --/ ; / V n v; =s—chj-x^^/ ·=' ;:Λ . 1 j (1-3) '· N. ^ : 8 / *

;' O

« > »

- » » I

Taulukko 1 “ ^488

Esimerkki

Yhd. nro S·1 R^ R^ X

1-1 CH=CH2 Me Me Ph '0 1-2 CH=CHCH3 Me Me Ph 0 1-3 CH2CH=CH2 Me Me Ph 0 1-4 C(CH3)=CH2 Me Me Ph 0 1-5 CH=CHCH2CH3 Me Me Ph 0 1-6 CH2CH»CHCH3 Me Me Ph 0 1-7 CH2CH2CH=CH2 Me Me Ph 0 1-8 C(CH3)=CHCH3 Me Me Ph 0 1-9 CH(CH3)CH-CH2 Me Me Ph 0 1-10 CH=C(CH3)CH3 Me Me Ph 0 1-11 CH2C(CH3) =CH2 Me Me Ph 0 1-12 CH-CHCH2CH2CH3 Me Me Ph 0 1-13 CH_ CH=CHCH_ CH_ Me Me Ph 0 2 2 j 1-14 CH2CH2CH=CHCH3 Me Me Ph 0

. 1-15 CH2CH2CH2CH=CH2 Me Me Ph C

1-16 C(CH3) =CHCH2CH3 Me Me Ph 0 :V: 1-17 CH2C(CH3) =CHCH3 Me Me Ph 0 . ' : 1-18 CH2CH»C(CH3)CH3 Me Me Ph 0 1-19 CH2CH=CH?h Me Me Ph 0 1-20 CH2CH2CH=CHPh Me Me Ph 0 ; 1-21 CH2CK2CH2CH=CHPh Me Me Ph 0 : 1-22 CH„CH=CH (2 -FPh) Me Me Ph 0 ' ! * 1-23 CH2CH=CH(3-FPh) Me Me Ph 0 „ 112488 1-24 CH2CH=CH(4-FPh) Me Me Ph 0 1-25 CH2CH=CH(2-ClPh) Me Me Ph 0 1-26 CH2CH=CH(3-ClPh) Me Me Ph 0 1-27 CH2CH=CH(4-ClPh) Me Me Ph 0 1-28 CH2CH=CH(2-MePh) Me Me Ph 0 1-29 CH2CH=CH(3-MePh) Me Me Ph 0 1-30 CH2CH=CH(4-MePh) Me Me Ph 0 1-31 CH2 CH=CH(2 -OMePh) Me Me Ph 0 1-32 CH2CH=CH(3-OMePh) Me Me Ph 0 1-33 CH2 CH=CH(4 -OMe Ph) Me Me Ph 0 1-34 CH2 CH=CH(1-Naph) Me Me Ph 0 1-35 CH2CH=CH(2-Naph) Me Me Ph 0

1-36 CH2CH=CF2 Me Me Ph C

1-37 CH2CH=CHC1 Me Me Ph 0 1-33 CH2C(C1)=CH2 Me Me Ph 0 1-39 CH2C(C1)=CHC1 Me Me Ph 0 1-40 CH2CH=CC12 Me Me Ph 0 ·':! 1-41 CH2C (Br) =CHBr Me Me Ph 0 ;Y; 1-42 CH.CH=CHCF0 Me Me Ph 0 :,Y 1-43 CH2CH=CBr2 Me Me Ph 0

1-44 C-CH Me Me Ph C

1-45 CH2C=CH Me Me Ph 0 1-46 CH2C=CCH3 Me Me Ph 0 1-47 CH2C = CCH2CH3 Me Me Ph 0 ·;· 1-48 CH=C=CH2 Me Me Ph 0

I I I

ti» »»til 1-49 CH=C=CHCH3 Me Me Ph 0 18 112488 1-50 CH=C=CHCH2CH3 Me Me Ph 0 1-51 CH2PrC Me Me Ph 0 1-52 CH2BuG Me Me Ph 0 1-53 CH2PnC Me Me Ph 0 1-54 CH2Hxc Me Me Ph 0 1-55 CH2HpC Me Me Ph 0 1-56 CH2CH2Prc Me Me Ph 0 1-57 (CH2)3PrG Me Me Ph 0 1-58 (CH2)4Prc Me Me Ph 0 1-59 Prc Me Me Ph 0 1-60 BuC Me Me Ph 0 1-61 PnG Me Me Ph 0 1-62 HxC Me Me Ph 0 1-63 Hpc Me Me Ph 0 1-64 CH2(1-Pntec) Me Me Ph 0 1-65 CH2(l-HxeG) Me Me Ph 0 1-66 CH_(l-HpteC) Me Me Ph 0 * \ 1-67 CHF2 Me Me Ph 0 1-68 CH2CH2F Me Me Ph 0 1-69 CH2CHF2 Me Me Ph 0 1-70 CH2CF3 Me Me Ph ° 1-71 (CH2)3F Me Me Ph 9 1-72 (CH2)4F Me Me Ph 0 1-73 CH2CH2C1 Me Me Ph 0 1-74 CH2CH2Br Me Me Ph 0 : ; M 1 1-75 ch2CH21 Me Me Ph 0 L9 112488 1-76 CH=CH2 Me Me 4-FPh 0 1-77 CH=CHCH^ Me Me 4-FPh 0 1-78 CH2CH=CH2 Me Me 4-FPh 0 1-79 C(CH3)=CH2 Me Me 4-FPh 0 1-80 CH=CHCH2CH3 Me Me 4-FPh 0 1-81 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-FPh 0 1-82 CH2CH2CH=CH2 Me Me 4-FPh 0 1-83 C(CH3)=CHCH3 Me Me 4-FPh 0 1-84 CH(CH3)CH=CH2 Me Me 4-FPh 0 1-85 CH=C(CH3)CH3 Me Me 4-FPh 0 1-86 CH2C(CH3)=CH2 Me Me 4-FPh 0 1-87 CH=CHCH2CH2CH3 Me Me 4-FPh 0 1-88 CH2CH=CHCH2CH3 Me Me 4-FPh 0 1-89 CH_ CH„CH=CHCH_. Me Me 4-FPh 0 2 δ 3 1-90 CH2CH2CH2CH=CH2 Me Me 4-FPh 0 1-91 C(CH3)=CHCH2CH3 Me Me 4-FPh 0 1-92 CH2C(CH3)=CHCH3 Me Me 4-FPh 0 t: 7 1-93 CH2CK=C(CH3)CH3 Me Me 4-FPh 0 1-94 CH2CH=CHPh Me Me 4-FPh 0 1-95 CH2 CH2 CH=CHPh Me Me 4-FPh 0 1-96 CH2CH2CH2CH=CHPh Me Me 4-FPh 0 1-97 CH2CH=CH(2-FPh) Me Me 4-FPh 0 ;Vi 1-98 CH2CH=CH(3-FPh) Me Me 4-FPh 0 1-99 CK2CH=CH (4-FPh) Me Me 4-FPh 0 1-10 0 CH2CH=CH(2-ClPh) Me Me 4-FPh 0

1-101 CH2CH=CH(3-ClPh) Me Me 4-FPh C

20 1 12488 1-102 CH2CH=CH(4-ClPh) Me Me 4-FPh 0 1-103 CH2CH=CH(2-MePh) Me Me 4-FPh 0 1-104 CH2CH=CH(3-MePh) Me Me 4-FPh 0

1-105 CH2CH=CH(4-MePh) Me Me 4-FPh C

1-106 CH2CH=CH(2-OMePh) Me Me 4-FPh 0 1-107 CH2CH=CH(3-OMePh) Me Me 4-FPh 0 1-108 CH2CH=CH(4-OMePh) Me Me 4-FPh 0 1-109 CH2 CH=CH(1-Naph) Me Me 4-FPh 0 1-110 CH2CH=CH(2-Naph) Me Me 4-FPh 0 1-111 CH2CH=CF2 Me Me 4-FPh 0 1-112 CH2CH=CHC1 Me Me 4-FPh 0 1-113 CH2C(C1)=CH2 Me Me 4-FPh 0

1-114 CH2C(Cl)=CHC1 Me Me 4-FPh C

1-115 CH2CH=CC12 Me Me 4-FPh G

1-116 CH2C(Br)=CHBr Me Me 4-FPh 0 1-117 CH2CH=CHCF3 Me Me 4-FPh 0 1-118 CH2CH=CBr2 Me Me 4-FPh 0

1-119 C=CH Me Me 4-FPh C

1-120 CH2C=CH Me Me 4-FPh 0 :' · 1-121 CH2C=CCH3 Me Me 4-FPh 0 ; : : 1-122 CH2C=CCH2CH3 Me Me 4-FPh 0 : 1-123 CH=C=CH2 Me Me 4-FPh 0 1-124 CH=C=CHCH3 Me Me 4-FPh 0 1-125 CH=C=CHCH2CH3 Me Me 4-FPh 0 1-126 CH2PrG Me Me 4-FPh 0 21 112488 1-127 CH2BuC Me Me 4-FPh 0 1-128 CH2PnG Me Me 4-FPh 0 1-129 CH2HxC Me Me 4-FPh 0 1-130 CH2HpG Me Me 4-FPh 0 1-131 CH2CH2PrG Me Me 4-FPh 0 1-132 (CH2)3PrG Me Me 4-FPh 0 1-133 (CH2)4PrC Me Me 4-FPh 0 1-134 PrC Me Me 4-FPh 0 1-13 5 BuC Me Me 4-FPh 0 1-13 6 PnC Me Me 4-FPh. 0 1-13 7 HxC Me Me 4-FPh 0 1-13 8 HpC Me Me 4-FPh 0 1-139 CH2(1-Pntec) Me Me 4-FPh 0 1-140 CH2(l-HxeC) Me Me 4-FPh 0 1-141 CH2(l-HpteC) Me Me 4-FPh 0 1-142 CHF2 Me Me 4-FPh 0 1-143 CH2CH2F Me Me 4-FPh 0 1-144 CH2CHF2 Me Me 4-FPh 0 1-145 CH2CF3 Me Me 4-FPh 0 .;.t 1-146 (CH2)3F Me Me 4-FPh 0 ·. 1-147 (CH2)4F Me Me 4-FPh 0 :,: : 1-14 8 CH2CH2C1 Me Me 4-FPh 0 : 1-149 CH2CH2Br Me Me 4-FPh 0 1-150 CH2CH2I Me Me 4-FPh 0 1-151 CH=CH2 Me Me 2,4-diFPh 0

1-152 CH=CHCH3 Me Me 2,4-diFPh Q

1-153 CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diFPh c 22 112488 1-154 C(CH3)=CH2 Me Me 2,4-diFPh 0 1-155 CH=CHCH2CH3 Me Me 2,4-diFPh 0 1-156 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4-diFPh 0 1-157 CH2CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diFPh 0 1-158 C(CH3)=CHCH3 Me Me 2,4-diFPh 0 1-159 CH(CH3)CH=CH2 Me Me 2,4-diFPh 0 1-160 CH=C(CH3)CH3 Me Me 2,4-diFPh 0 1-161 CH2C(CH3)=CH2 Me Me 2,4-diFPh 0 1-162 CH=CHCH2CH2CH3 Me Me 2,4-diFPh 0 1-163 CH2CH=CHCH2CH3 Me Me 2,4-diFPh 0 1-164 CH2CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4-diFPh 0

1-165 CH2CH2CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diFPh H

1-166 C(CH3)=CHCH2CH3 Me Me 2,4-diFPh 0 1-167 CH2C(CH3)=CHCH3 Me Me 2,4-diFPh 0 1-168 CH2CH=C(CH3)CH3 Me Me 2,4-diFPh 0 1-169 CH2CH=CHPh Me Me 2,4-diFPh 0 , . 1-170 CH2CH2CH=CHPh Me Me 2,4-diFPh 0 1-171 CH2CH2CH2CH=CHPh Me Me 2,4-diFPh 0 : V; 1-172 CH2CH=CH(2-FPh) Me Me 2,4-diFPh 0 7 -j 1-173 CH2CH=CH(3-FPh) Me Me 2,4-diFPh 0 1-174 CH2CH=CH(4-FPh) Me Me 2,4-diFPh 0 1-175 CH2CH=CH(2-ClPh) Me Me 2,4-diFPh 0 1-176 CH2CH=CH(3-CIPh) Me Me 2,4-diFPh 0 Γ7 1-177 CH2CH=CH(4-ClPh) Me Me 2,4-diFPh 0

··· 1-178 CH2CH=CH(2-MePh) Me Me 2,4-diFPh Q

23 1-179 CH2CH=CH(3-MePh) Me Me 2,4-diFPh 0 112488 1-130 CH2CH=CH(4-MePh) Me Me 2,4-diFPh 0 1-131 CH2CH=CH(2-OMePh) Me Me 2,4-diFPh 0 1-182 CH2CH=CH(3-OMePh) Me Me 2,4-diFPh 0 1-183 CH2CH=CH(4-OMePh) Me Me 2,4-diFPh 0 1-184 CH2CH=CH(1-Naph) Me Me 2,4-diFPh 0 1-185 CH2 CH=CH(2 -Naph) Me Me 2,4-diFPh 0 1-186 CH2CH=CF2 Me Me 2,4-diFPh 0 1-137 CH2CH=CHC1 Me Me 2,4-diFPh 0 1-188 CH2C(C1)=CH2 Me Me 2,4-diFPh 0 1-189 CH2C(Cl)=CHC1 Me Me 2,4-diFPh 0 1-190 CH2CH=CC12 Me Me 2,4-diFPh 0 1-191 CH2C(Br)=CHBr Me Me 2,4-diFPh 0 1-192 CH2CH=CHCF3 Me Me 2,4-diFPh 0 1-193 CH2CH=CBr2 Me Me 2,4-diFPh 0 1-194 C=CH Me Me 2,4-diFPh 0 1-195 · CH2C=CH Me Me 2,4-diFPh 0 1-196 CH2C=CCH3 Me Me 2,4-diFPh 0 1-197 CH2C=CCH2CH3 Me Me 2,4-diFPh 0 ·, 1-19 8 CH=C=CH2 Me Me 2,4-diFPh 0 : ,· 1-199 CH=C=CHCH3 Me Me 2,4-diFPh 0 1-200 CH=C=CHCH2CH3 Me Me 2,4-diFPh 0 1-201 CH2PrG Me Me 2,4-diFPh 0 1-202 CH2BuC Me Me 2,4-diFPh 0 1-203 CH2PnC Me Me 2,4-diFPh 0 1-204 CH2 HxG Me Me 2,4-diFPh 0 24 112486 1-205 CH^Hp0 Me Me 2,4-diFPh 0 1-206 CH2CH2PrG Me Me 2,4-diFPh 0 1-207 (CH2)3PrG Me Me 2,4-diFPh 0 1-208 (CH2)4PrC Me Me 2,4-diFPh 0 1-209 Prc Me Me 2,4-diFPh 0 1-210 Buc Me Me 2,4-diFPh 0 1-211 Pnc Me Me 2,4-diFPh 0 1-212 HxC Me Me 2,4-diFPh 0 1-213 Hpc Me Me 2,4-diFPh 0 1-214 CH2(l-PnteC) Me Me 2,4-diFPh 0 1-215 CH2(1-Hxec) Me Me 2,4-diFPh 0 1-216 CH2(l-HpteC) Me Me 2,4-diFPh 0 1-217 CHF2 Me Me 2,4-diFPh 0 1-218 CH-CH„F Me Me 2,4-diFPh 0 2 z 1-219 CH-CHF-, Me Me 2,4-diFPh 0 2 z 1-220 CH2CF3 Me Me 2,4-diFPh 0 1-221 (CH2)3F Me Me 2,4-diFPh 0 1-222 (CH2)4F Me Me 2,4-diFPh 0 1-223 CH2CH2C1 Me Me 2,4-diFPh 0 1-224 CH2CH2'Br Me Me 2,4-diFPh 0 1-225 CH2CH2I Me Me 2,4-diFPh 0 1-226 CH2CH=CH2 Me Me 4-ClPh 0 1-227 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-ClPh 0 1-228 CH2C=CH Me Me 4-ClPh 0 1-229 CH2PrC Me Me 4-ClPh 0 .:. 1-230 CH2CH=CHPh Me Me 4-ClPh 0 1-231 CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diClPh 0 25 112488 1-232 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4-diClPh 0 1-233 CH2C=CH Me Me 2,4-diClPh 0

1-234 CH2PrG Me Me 2,4-diClPh C

1-235 CH2CH=CHPh Me Me 2,4-diClPh 0 1-236 CH2CH=CH2 Me Me 2-FPh 0 1-237 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-FPh 0 1-238 CH2C=CH Me Me 2-FPh 0 1-239 CH2PrC Me Me 2-FPh 0 1-240 CH2CH=CHPh Me Me 2-FPh 0 1-241 CH2CH=CH2 Me Me 3-FPh 0 1-242 CH2CH=CHCH3 Me Me 3-FPh 0 1-243 CH2C=CH Me Me 3-FPh 0 1-244 CH2PrC Me Me 3-FPh 0 1-245 CH2CH*CHPh Me Me 3-FPh 0 1-246 CH2CH=CH2 Me Me 2-ClPh 0 1-247 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-ClPh 0 . 1-248 CH2C=CH Me Me 2-ClPh 0 1-249 CH2PrC Me Me 2-ClPh 0 ; ’: : 1-250 CH2CH=CHPh Me Me 2-ClPh 0 : 1-251 CH2CH=CH2 Me Me 3-ClPh 0 1-252 CH2CH=CHCH3 Me Me 3-ClPh 0 1-253 CH2CH=CH2 Me Me 4-MePh 0 ; 1-254 CH2CH*CHCH3 Me Me 2-MePh 0 ·,,,·’ 1-255 CH2C=CH Me Me 3-MePh 0 *; 1-256 CH„ CH=CH_ Me Me 2-OMePh 0 • · · · δ 2 ' t i i 26 11248ε 1-257 CH2CH=CHCH3 Me Me 3-OMePh 0 1-258 CH2C=CH Me Me 4-OMePh 0 1-259 CH2CH=CH2 Me Me 4-CF3Ph 0 1-260 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-CF3Ph 0 1-261 CK2CH=CH2 Me Me 4-OCHF2Ph 0 1-262 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-OCHF2Ph 0 1-263 CH2CK=CH2 Me Et Ph 0 1-264 CH2CH=CH2 Me Pr Ph 0 1-265 CH2CH=CH2 Me Pr1 Ph 0 1-266 CH2CH=CH2 Me Bu Ph 0 1-267 CH2CH=CH2 Me Bu1 Ph 0 1-268 CH„CH=CH_ Me BuS Ph 0 z 2 1-269 CH„CH=CH_ Me But Ph 0 z 2 1-270 CH„CH=CH„ Me Ph Ph 0 δ 2 1-271 CH2CK=CH2 Me 2-FPh Ph 0 1-272 CH2CH=CH2 Me 3-FPh Ph 0 j 1-273 CH2CH=CH2 Me 4-FPh Ph 0 : 1-274 CH2CH=CH2 Me 2,4-diFPh Ph 0 1-275 CH„CH=CH_ Me 4-ClPh Ph 0 , : δ 2 1-276 CH2CH=CH2 Me 4-MePh Ph 0 1-277 CH2CH=CH2 Me 4-OMePh Ph 0 1-278 CH2CH=CH2 Me Et 4-FPh 0 ; 1-279 CH2CH=CH2 Me Pr 4-FPh 0 ‘h 1-280 CH2CH=CH2 Me Pr1 4-FPh 0 1-281 ch2ch=ch2 Me bu 4-FPh 0 1-282 CH2CH=CH2 Me Bu1 4-FPh 0

•.»II

27. 1 1248ο 1-283 CH2CH=CH2 Me BuS 4-FPh 0 1-284 CH2CH=CH2 Me Bufc 4-FPh 0 1-285 CH2CH=CH2 Me Ph 4-FPh 0 1-286 CH2CH=CH2 Me 2 -FPh 4-FPh 0 1-287 CH2CH=CH2 Me 3 -FPh 4-FPh 0 1-288 CH2CH=CH2 Me 4-FPh 4-FPh 0 1-289 CH2CH=CH2 Me 2,4-diFPh 4-FPh 0 1-290 CH2CH=CH2 Me 4-ClPh 4-FPh 0 1-291 CH2CH=CH2 Me 4-MePh 4-FPh 0 1-292 CH2CH=CH2 Me 4-OMePh 4-FPh 0 1-293 CH2CH=CH2 Me Et 2,4-diFPh 0 1-294 CH2CH=CH2 Me Pr 2,4-diFPh 0 1-295 CH2CH=CH2 Me Pr1 2,4-diFPh 0 1-296 CH2CH=CH2 Me Bu 2,4-diFPh 0 1-297 CH2CH=CH2 Me Bu1 2,4-diFPh 0 1-298 CH2CH=CH2 Me Bu3 2,4-diFPh 0 1-299 CH2CH=CH2 Me 3^ 2,4-diFPh 0 1-300 CH2CH=CH2 Me Ph 2,4-diFPh 0 1-301 CH2CH=CH2 Me 2-FPh 2,4-diFPh 0 1- 302 CH2CH=CH2 Me 3 - FPh 2,4-diFPh 0 0 ; 1-303 CH2CH=CH2 Me 4-FPh 2,4-diFPh 0 M.’’ 1-304 CH2CH=CH2 Me 2,4-diFPh 2,4-diFPh 0 1-305 CH2CH=CH2 Me 4-ClPh 2,4-diFPh 0 1- 306 CH2CH=CH2 Me 4-MePh 2,4-diFPh 0 1-307 CH2CH=CH2 Me 4-CMePh 2,4-diFPh 0 1- 308 CH2CH=CHCH3 Me Et Ph 0 28 11248b

1-309 CH2CH=CHCH3 Me Pr Ph C

1-310 CH2CH=CHCH3 Me Pr1 Ph 0

1-311 CH2CH=CHCH3 Me ' Bu Ph C

1-312 CH2CH=CHCH3 Me Bu1 Ph C

1-313 CH2CH=CHCH3 Me BuS Ph C

1-314 CH2CH=CHCH3 Me BuC Ph C

1-315 CH2CH=CHCH3 Me Ph Ph 0 1-316 CH2CH=CHCH3 Me 2 -FPh Ph 0 1-317 CH2CH=CHCH3 Me 3 -FPh Ph 0 1-318 CH2CH=CHCH3 Me 4-FPh Ph 0 1-319 CH2CH=CHCH3 Me 2,4-diFPh Ph 0

1-320 CH2CH=CHCH3 Me 4-ClPh Ph G

1-321 CH2CH=CHCH3 Me 4-MePh Ph C

1-322 CH2CH=CHCH3 Me 4-OMePh Ph 2

1-323 CH2CH=CHCH3 Me Et 4-FPh G

1-324 CH2CH=CHCH3 Me Pr 4-FPh 0 1-325 · CH2CH=CHCH3 Me Pr1 4-FPh 0 1-326 CH2CH=CHCH3 Me Bu 4-FPh 0 1-327 CH2CH=CHCH3 Me Bu1 4-FPh 0 1-328 CH2CH=CHCH3 Me BuS 4-FPh 0 j 1-329 CH2CH=CHCH3 Me But 4-FPh 0 1-330 CH2CH=CHCH3 Me Ph 4-FPh 0 1-331 CH2CH=CHCH3 Me 2 -FPh 4-FPh 0 1-332 CH2CH=CHCH3 Me 3-FPh 4-FPh 0

1-333 CH2CH=CHCH3 Me 4-FPh 4-FPh C

!· 1-334 CH2CH=CKCH3 Me 2,4-diFPh 4-FPh 0

1-335 CH2CH=CHCH3 Me 4-ClPh 4 -FPh C

29 112488 1-336 CH2CH=CHCH3 Me 4-MePh 4-FPh 0 1-337 CH2CH=CHCH3 Me 4-OMePh 4-FPh 0 1-338 CH2CH=CHCH3 Me Et 2,4-diFPh 0 1-339 CH2CH=CHCH3 Me Pr 2,4-diFPh 0 1-340 CH2CH=CHCH3 Me Pr1 2,4-diFPh 0 1-341 CH2CH=CHCH3 Me Bu 2,4-diFPh 0 1-342 CH2CH=CHCH3 Me Bu1 2,4-diFPh 0 1-343 CH2CH=CHCH3 Me BuS 2,4-diFPh 0 1-344 CH2CH=CHCH3 Me BuC 2,4-diFPh 0 1-345 CH2CH=CKCH3 Me Ph 2,4-diFPh 0 1-346 CH2CH=CHCH3 Me 2-FPh 2,4-diFPh 0 1-347 CH2CH=CHCH3 Me 3-FPh 2,4-diFPh 0

1-348 CH2CH=CHCH3 Me 4-FPh 2,4-diFPh G

1-349 CH2CH=CHCH3 Me 2,4-diFPh 2,4-diFPh 0 1-350 CH2CH=CHCH3 Me 4-ClPh 2,4-diFPh 0 1-351 CH2CH=CHCH3 Me 4-MePh 2,4-diFPh 0 ; 1-352 CH2CH=CHCH3 Me 4-OMePh 2,4-diFPh 0 .*; 1- 353 CH2CH=CH2 Et Me . Ph 0 ’]: 1-354 CH2CH=CH2 Pr Me Ph 0 ί 1-355 CH2CH=CH2 Pr1 Me Ph 0 1-356 CH2CH=CH2 Bu Me Ph 0 1-357 CH2CH=CH2 Bu1 Me Ph 0 1-358 CH_CH=CH„ BuS Me Ph 0 . 2 δ 1-359 CH2CH=CH2 Bu*" Me Ph 0 1-360 CH2CH=CH2 Ph Me Ph 0 1-361 CH2CH=CH2 2 -FPh Me Ph 0 30 1 12488 1-362 CH2CH=CH2 3-FPh Me Ph 0

1-363 CH2CH=CH2 4-FPh Me Ph C

1-364 CH2CH=CH2 2,4-diFPh Me Ph 0

1-365 CH2CH=CH2 4-ClPh Me Ph C

1-366 CH2CH=CH2 4-MePh Me Ph 0 1-367 CH2CH=CH2 4-OMePh Me Ph 0 1-363 CH2CH=CH2 Et Me 4-FPh 0 1-369 CH2CH=CH2 Pr Me 4-FPh 0 1-370 CH2CH=CH2 Pr1 Me 4-FPh 0 1-371 CH2CH=CH2 Bu Me 4 -FPh 0 1-372 CH2CH=CH2 Bu1 Me 4-FPh 0 1-373 CH2CH=CH2 3uS Me 4 -FPh 0

1-374 CH2CH=CH2 Βυ& Me 4 -FPh C

1-375 CH2CH=CH2 Ph Me 4-FPh C

1-376 CH2CH=CH2 2-FPh Me 4 -FPh 0 1-377 CH2CH=CH2 3-FPh Me 4-FPh 0 1-373 CH2CH=CH2 4-FPh Me 4 -FPh 0

/ 1-379 CH2CH=CH2 2,4-diFPh Me 4-FPh C

·. 1- 330 CH2CH=CH2 4-ClPh Me 4 - FPh 0 ! 1-381 CH2CH=CH2 4-MePh Me 4-FPh 0 ' 1-382 CH2CH=CH2 4-OMePh Me 4-FPh 0 1-383 CH2CH=CH2 Et Me 2,4-diFPh 0 , 1-384 CH2CH=CH2 Pr Me 2,4-diFPh ;; 1-385 CH2CH=CH2 Pr1 Me 2,4-diFPh 0 !j. 1- 336 CH2CH=CH2 Bu Me 2,4-diFPh 0 31 112488 1-387 CH2CH=CH2 Bui Me 2,4-diFPh 0 1-388 CH2CH=CH2 BuS Me 2,4-diFPh 0 1-389 CH2CH=CH2 BMe 2,4-diFPh 0 1-390 CH2CH=CH2 Ph Me 2,4-diFPh 0 1-391 CH2CH=CH2 2-FPh Me 2,4-diFPh 0 1-392 CH2CH=CH2 3-FPh Me 2,4-diFPh 0 1-393 CH2CH=CH2 4-FPh Me 2,4-diFPh 0 1-394 CH2CH=CH2 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh 0 1-395 CH2CH=CH2 4-ClPh Me 2,4-diFPh 0 1-396 CH2CH=CH2 4-MePh Me 2,4-diFPh 0 1-397 CH2CH=CH2 4-OMePh Me 2,4-diFPh 0 1-398 CH2CH=CKCH3 Et Me Ph 0 1-399 CH2CH=CHCH3 Pr Me Ph 0 1-400 CH2CH=CHCH3 Pr1 Me Ph 0 1-401 CH2CH=CHCH3 Bu Me Ph 0 1-402 CH2CH=CHCH3 Bu1 Me Ph 0 1-403 CH2CH=CHCH3 BuS Me Ph 0 1-404 CH2CH=CHCH3 Bu& Me Ph 0 / 1-405 CH2CH=CHCH3 Ph Me Ph 0 : 1-406 CH2CH=CHCH3 2-FPh Me Ph 0 : 1-407 CH2CH=CHCH3 3-FPh Me Ph 0 1-408 CH2CH=CHCH3 4-FPh Me Ph 0 1-409 CH2CH=CHCH3 2,4-diFPh Me Ph 0 1-410 CH2CH=CHCH3 4-ClPh Me Ph 0 1-411 CH2CH=CHCH3 4-MePh Me Ph 0 .:. 1-412 CH2CH=CHCH3 4-OMePh Me Ph 0 1-413 CH2CH=CHCH3 Et Me 4-FPh 0 32 112488 1-414 CH2CH=CHCH3 Pr Me 4-FPh 0 1-415 CH2CH=CHCH3 Pr1 Me 4-FPh 0 1-416 CH2CH=CHCH3 Bu Me 4-FPh 0 1-417 CH2CH=CHCH3 Bu1 Me 4-FPh 0 1-418 CH2CH=CHCH3 Bu3 Me 4-FPh 0 1-419 CH2CH=CHCH3 BuC Me 4-FPh 0 1-420 CH2CH=CHCH3 Ph Me 4-FPh 0 1-421 CH2CH=CHCH3 2-FPh Me 4-FPh 0 1-422 CH2CH=CHCH3 3-FPh Me 4-FPh 0 1-423 CH2CH=CHCH3 4-FPh Me 4-FPh 0 1-424 CH2CH=CHCH3 2,4-diFPh Me 4-FPh 0 1-425 CH2CH=CHCH3 4-ClPh Me 4-FPh 0 1-426 CH2CH=CHCH3 4-MePh Me 4-FPh 0 1-427 CH2CH=CHCH3 4-OMePh Me 4-FPh 0 1-428 CH2CH=CHCH3 Et Me 2,4-diFPh 0 1-429 CH2CH=CHCH3 Pr Me 2,4-diFPh 0 ; 1-430 CH2CH=CHCH3 Pr1 Me 2,4-diFPh 0 : ; 1-431 CH2CH=CHCH3 Bu Me 2,4-diFPh 0 : 1-432 CH2CH=CHCH3 Bu1 Me 2,4-diFPh 0 : 1-433 CH2CH=CHCH3 BuS Me 2,4-diFPh 0 1-434 CH2CH=CHCH3 BuC Me 2,4-diFPh 0 1-435 CH2CH=CHCH3 Ph Me 2,4-diFPh 0 1-436 CH2CH=CHCH3 2 - FPh Me 2,4-diFPh 0 1-437 CH2CH=CHCH3 3-FPh Me 2,4-diFPh 0

1-438 CH2CH=CHCH3 4-FPh Me 2,4-diFPh C

1-439 CH2CH=CHCH3 2,4-diFPh Me 2,4-diFPh 0 33 112488 1-440 CH2CH=CHCH3 4-ClPh Me 2,4-diFPh 0 1-441 CH2CH=CHCH3 4-MePh Me 2,4-diFPh 0 1-442 CH2CH=CKCH3 4-OMePh Me 2,4-diFPh 0

1-443 CH2CH=CH2 Me Me Ph NH

1-444 CH2PrG Me Me Ph NH

1-445 CH2CH=CH2 Me Me 4 -FPh S

1-446 CH2CH=CH2 Me Me 4-FPh NH

1-447 CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diFPh S

1-443 CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diFPh NH

1-449 CH2CH=CK2 Me Me 4-ClPh S

1-450 CH2CH=CH2 Me Me 4-ClPh NH

1-451 CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diClPh S

1-452 CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diClPh NH

1-453 CH2CH=CHCH3 Me Me Ph S

1-459 CH2CH-CHCH3 Me Me Ph NH

1-460 CH2CH=CHCH^ Me Me 4 - FPh S

' 1-461 CH2CH=CHCH3 Me Me 4 - FPh NH

;v> 1-462 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4-diFPh S

1-463 CH2CH*CHCH3 Me Me 2,4-diFPh NH

1-464 CH2CH-CHCH3 Me Me 4-ClPh 5

1-465 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-ClPh NH

34 112488

1-466 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4-diClPh S

1-467 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4-diClPh NH

1-473 CH2CH=CH2 Me Me 2-Thi 0 1-474 CH2CH=CH2 Me Me 3-Thi 0 1-475 CH2CH=CH2 Me Me 2 - Fur 0 1-476 CH2CH=CH2 Me Me 2-Thiaz 0 1-477 CH2CH=CH2 Me Me 2 - Pyr 0 1-478 CH2CH=CH2 Me Me 3 - Pyr 0 1-479 CH2CH=CH2 Me Me 4-Pyr 0 1-480 CH2CH=CH2 Me Me 2-Oxaz 0 1-481 CH2CH=CH2 Me Me 2 -Imidz 0 1-482 CH2CH=CH2 Me Me 2-Bezcxaz 0 :] ; 1-483 CH2CK=CH2 Me Me 2-Bezthiaz 0 v *’ 1-484 CH2CH=CH2 Me Me 2 - Bezimidz 0 ; 1-485 CH2CH=CH2 Me Me 3-Pyridz 0 1-486 CH2CH=CH2 Me Me 2-Pyraz 0 ; 1-487 CH2CH=CH2 Me Me 2- (1,3,4-TDA) 0 1-488 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Thi 0 V 1-489 CH2CH=CHCH3 Me Me 3-Thi 0 1-490 CH2CH=CHCH3 Me Me 2 - Fur 0 1-491 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Thiaz 0 35 112488

1-492 CH2CH=CHCH3 Me Me 2 -Pyr C

1-493 CH2CH=CHCH3 Me Me 3 -Pyr 0 1-494 CH2CH=CHCH3 Me Me 4 -Pyr 0 1-495 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Oxaz 0 1-496 CH2CH=CHCH3 Me Me 2 -Imidz 0 1-497 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Bezoxaz 0 1-493 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Bezthiaz 0 1-499 CH2CH-CHCH3 Me Me 2-Bezimidz 0 1-500 CH2CH=CHCH3 Me Me 3-Pyridz 0 1-501 CH2CH=CHCH3 Me · Me 2-Pyraz 0 1-502 CH2CH-CHCH3 Me Me 2-(1,3,4-TDA) 0 1-503 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,6-diFPh 0 1-504 CH2CH-CHCH3 Me Me 3,5-diFPh 0 1-505 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Cl-6-FPh 0

1-506 CH=CHCH3 Me Me Ph NK

1-507 CH„CH=CH_ Me Me Ph S

z 2 1-508 CH2CH=CHCH2CH2CH3 Me Me Ph 0 1-509 CH2CH=CHCH2CH2CH3 Me Me 4-FPh 0 ; 1-510 CH2CH=CHCH2CH2CH3 Me Me 2,4-diFPh 0 :/ j 1-511 CH2CH=CH2 H Me Ph 0 1-512 CH_CH=CHCH„ H Me Ph 0 , . 2 j ''' ’ 1-513 CH„CH=CH„ H Me 4-FPh 0 z z 1-514 CH2CH=CHCH3 H Me 4-FPh 0 1-515 CH2CH=CH2 H Me 2,4-diFPh 0 .:. 1-516 CH2CH=CHCH3 H Me 2,4-diFPh 0

1-517 CH2CH=CH2 Me H Ph Q

36 112488 1-518 CH2CH=CHCH3 Me H Ph 0 1-519 CH2CH=CH2 Me H 4-FPh 0 1-520 CH2CH=CHCH3 Me H 4-FPh 0 1-521 CH2CH=CH2 Me H 2,4-diFPh 0 1-522 CH2CH=CHCH3 Me H 2,4-diFPh 0 1-523 CH2CH=CH2 Me Me 4-Cl-2-FPh 0 1-524 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-Cl-2-FPh 0 1-525 CH2CH=CH2 Me Me 2,6-diClPh 0 1-526 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,6-diClPh 0 1-527 CH2CH=CH2 Me Me 2,5-diClPh 0 1-528 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,5-diClPh 0 1-529 CH2CH=CH2 Me Me 2,4,6-triFPh 0 1-530 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4,6-triFPh 0 1-531 CH2CH=CH2 Me Me 2,4,6-triCIPh 0 1-532 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4,6-triCIPh 0 1-533 CH2CH=CH2 Me Me 2,6-diFPh 0 . 1-534 CH2CH=CH2 Me Me 3,5-diFPh 0 ' ·. 1-535 CH2CH=CH2 Me Me 2-Cl-6-FPh 0 .V: 1-536 CH2CH=CH2 Me Me 2,5-diFPh 0 1-537 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,5-diFPh 0 ‘ 1-538 CH2(2-MePrC) Me Me Ph 0 1-539 CH2(2-MePrG) Me Me 4-FPh 0 . ·': 1-540 CH2 (2 - MePrC) Me Me 2,4-diFPh 0 : ‘ 1-541 CK=CH9 Me Me Ph 3 j· 1-542 CH=CKCK3 Me Me Ph 3

1-543 CH2C(CH3)=CH2 Me Me Ph S

37 112488 1-544 CH2CH=CHCH2CH3 Me Me Ph 5

1-545 CH2CH=C(CH3)CH3 Me Me Ph S

1-546 CH2CH=CHPh Me Me Ph 3

1-547 CH2CH=CH(4-FPh) Me Me Ph S

1-548 CH2CH=CF2 Me Me Ph S

1-549 CH2CH=CHC1 Me Me Ph S

1-550 CH2C(C1)=CH2 Me Me Ph S

1-551 CH2CH=CC12 Me Me Ph S

1-552 CH2C=CH Me Me Ph S

1-553 CH=C=CH2 Me Me Ph S

1-554 CH2PrC Me Me Ph S

1-555 PrC Me Me Ph S

1-556 HxC Me Me Ph 3

1-557 CH2CH2F Me Me Ph S

1-558 CH2CHF2 Me Me Ph 3

1-559 CH2CF3 Me Me Ph S

1-560 (CH2)3F Me Me Ph S

: 1-561 CH=CH2 Me Me 4-FPh S

1-562 CH=CHCH3 Me Me 4-FPh S

: 1-563 C(CH3)=CH2 Me Me 4-FPh 3

1-564 CH=CHCH2CH3 Me Me 4-FPh S

1-565 CH2C(CH3)=CH2 Me Me 4-FPh S

1-566 CH2CH=CHPh Me Me 4-FPh 3 .··. 1-567 CH2CH=CH(4-FPh) Me Me 4-FPh 3 1-568 CH2CK=CF2 Me Me 4-FPh 3 1-569 CH^Ct^CHCl Me Me 4-FPh 5 38 1 12488

1-570 CH2CH=CC12 Me Me 4-FPh S

1-571 CH2C=CH Me Me 4-FPh S

1-572 CH2PrC Me Me 4-FPh S

1-573 CH2iixC Me Me 4-FPh S

1-574 Prc Me Me 4-FPh s

1-575 Hxc Me Me 4-FPh S

1-576 (CH2)3F Me Me 4-FPh S

1-577 C(CH3)=CH2 Me Me 2,4-diFPh S

1-578 CH=CHCH2CH3 Me Me 2,4-diFPh 3

1-579 CH2CH=CHPh Me Me 2,4-diFPh S

1-530 CH2CH=CF2 Me Me 2,4-diFPh S

1-581 CH2CH=CHC1 Me Me 2,4-diFPh S

1-532 CH2C=CH Me Me 2,4-diFPh 3

1-583 CH=C=CH2 Me Me 2,4-diFPh S

1-534 CH2PrC Me Me 2,4-diFPh S

1-585 CH2HxC Me Me 2,4-diFPh S

1-586 Prc Me Me 2,4-diFPh S

1-587 CH2PrG Me Me 4-ClPh 3

1-588 CH2PrC Me Me 2,4-diClPh S

0 : 1-539 CH2CH=CH2 Me Me 2-FPh S

1-590 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-FPh S

1-591 CH2PrC Me Me 2-FPh 3 1-592 CH2CH=CH2 Me Me 3 - FPh 3 1-593 CH2CH=CHCH3 Me Me 3-FPh 3 j· 1-594 CH2PrC Me Me 3 - FPh 3 1-595 CH2CH=CH2 Me Me 2-ClPh s 39 1 12488

1-596 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-ClPh S

1-597 CH2PrG Me Me 2-ClPh S

1-598 CH2CH=CH2 Me Me 3-ClPh S

1-599 CH2CH=CHCH3 Me Me 3-ClPh S

1-600 CH2CH=CH2 Me Me 4-CF3Ph S

1-601 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-CF3Ph S

1-602 CH2CH=CH2 Me Et Ph . S

1-603 CH2CH=CH2 Me Et 4-FPh S

1-604 CH2CH=CH2 ' Me Et 2,4-diFPh S

1-605 CH2CH=CHCH3 Me Et Ph S

1-606 CH2CH=CHCH3 Me Et 4-FPh S

1-607 CH2CH=CHCH3 Me Et 2,4-diFPh 3 1-608 CH_CH=CH„ Et Me Ph 5 2 z

1-609 CH2CH=CH2 Et Me 4-FPh S

1-610 CH2CH=CH2 Et Me 2,4-diFPh S

1-611 CH2CH=CHCH3 Et Me Ph S

. 1-612 CH2CH=CHCH3 Et Me 4-FPh S

1-613 CH2CH=CHCH3 Et Me 2,4-diFPh S

V: 1-614 CH2CH=CH2 Me Me 2-Thi S

ί 1-615 CH2CH=CH2 Me Me 2-Fur S

1-616 CH2CH=CH2 Me Me 3 -Pyr S

1-617 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Thi S

1-618 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Fur S

1-613 CH2CH=CKCH3 Me Me 2 - Pyr 3 ;· 1-620 CH2CH=CHCH3 Me Me 3 - Pyr 3

1-621 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,6-diFPh S

40 112488

1-622 CH2CH=CHCH3 Me Me 3,5-diFPh S

1-623 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Cl-6-FPh S

1-624 CH2CH=CH2 Me Me 4-Cl-2-FPh S

1-625 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-Cl-2-FPh S

1-626 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,6-diClPh 5

1-627 CH2(2-MePrC) Me Me 4-FPh S

1-628 CH2(2-MePrC) Me Me 2,4-diFPh S

1-629 CH=CH, Me Me Ph CH.

•4 z 1-630 CH=CHCH, Me Me Ph CH.

4 · z

1-631 CH2CH=CH2 Me Me Ph CH

1-632 CH_CH=CHCH. Me Me Ph CH.

2 4 z 1-633 CH,C (CH,) =CH, Me Me Ph CH.

2 4 2 z 1-634 CH2CH=CHCH2CH3 Me Me Ph CH.

1-635 CH,CH=C (CH,) CH, Me Me Ph CH.

1-636 CH„CH=CHPh Me Me Ph CH.

2 z 1-637 CH_CH=CH(4 -FPh) Me Me Ph CH.

2 z 1-638 CH,CH=CF, Me Me Ph CH.

, , 2 2 z 1-639 CH2CH=CHC1 Me Me Ph CH, 1-640 CH.C(Cl)=CH, Me Me Ph CH.

1-641 CH2CH=CC12 Me Me Ph CH.

: 1-642 CH,C=CH Me Me Ph CH.

: 1-643 CH=C=CH2 Me Me Ph CH, . , 1-644 CH.PrC Me Me Ph CH.

,, z 1-645 Pr^ Me Me Ph CH, 1-646 HxC Me Me Ph CH.

1-647 CH2CH2F Me Me Ph CH, 41 112488 1- 648 CH_CHF~ Me Me Ph 2 2 ^“2 1-649 CH2CF3 Me Me Ph ch2 1-650 (CH_) t F Me Me Ph CH„ Z -> z 1-651 CH=CH2 Me Me 4-F?h CH2 1-652 CH=CHCH3 Me Me 4-FPh CH2 1-653 CH2CH=CH2 Me Me 4-FPh CH2 1-654 C(CH3)=CH2 Me Me 4-FPh CH2 1-655 CH=CHCH2CH3 Me Me 4-FPh CH2 1-656 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-FPh. CH2 1-657 CH2C(CH3) =CH2 Me Me 4-FPh CH2 1-658 CH2CH=CHPh Me Me 4-FPh CH2 1-659 CH2CH=CH(4-FPh) Me Me 4-FPh CH2 1-660 CH2CH=CF2 Me Me 4-FPh CH2 1-661 CH2CH=CHC1 Me Me 4-FPh CH2 1-662 CH2CH=CC12 Me Me 4-FPh CH2 1-663 CH2C=CH Me Me 4-FPh CH7 1-664 CH_PrC Me Me 4-FPh CH„ 2 Δ 1-665 CH2HxC Me Me 4-FPh CH2 1-666 PrC Me Me 4-FPh CH2 1-667 HxC Me Me 4-FPh CH2 1-668 (CH2)3F Me Me 4-FPh CH2 1-669 CH„CH=CH„ Me Me 2,4-diFPh CH_ Δ 2 2 1-670 C(CH3)=CH2 Me Me 2,4-diFPh CH2 1-671 CH=CHCH2CH3 Me Me 2,4-diFPh CH? 1-672 CH_CH=CHCH Me Me 2,4-diFPh CH„

A Z

112488 42 1-673 CH CH=CHPh Me Me 2,4-diFPh CH„ 1-674 CH2CH=CF2 Me Me 2,4-diFPh CH2 1-675 CH_CH=CHC1 Me Me 2,4-diFPh CH„ 2 z 1-676 CH2C=CH Me Me 2,4-diFPh CH2 1-677 CH=C=CH2 Me Me 2,4-diFPh CH2 1-678 CH Prc Me Me 2,4-diFPh CH_ " 2 1-679 CH_HxC Me Me 2,4-diFPh CH_ ^ 2 1-680 Prc Me Me 2,4-diFPh CH2 1-681 CH2CH=CH2 Me Me 4-ClPh CH2 1-682 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-ClPh CH2 1-683 CH0PrC Me Me 4-ClPh CH„ 1-684 CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diClPh CH2 1-685 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4-diClPh CH2 1-686 CH PrC Me Me 2,4-diClPh CK„ z z 1-687 CH2CH=CH2 Me Me 2-FPh CH2 1-688 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-F?h CH2 1-639 CH2PrG Me Me 2-FPh CH2 1-690 CH2CH=CH2 Me Me 3 - FPh CH2 1-691 CH2CH=CHCH3 Me Me 3-FPh CH2 1-692 CH2PrC Me Me 3 - FPh CH2 j 1-693 CH2CH=CH2 Me Me 2-ClPh CH2 : 1-694 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-ClPh CH2 1-695 CH„ PrC Me Me 2-ClPh CHn z 2 1-696 CH2CH=CH2 Me Me 3-ClPh CH2 1-697 CH„CH=CHCH-, Me Me 3-ClPh CHn 2 3 z.

1- 693 CH2CH=CH2 Me Me 4-CF3?h CH, 43 112488 1-699 CH0CH=CHCH-, Me Me 4-Ch Ph 23 ^ ^“2

1-700 CH CH=CH Me Et Ph CH

2 2 “2

1-701 CH2CH=CH2 Me Et 4-FPh CH

1-702 CH2CH=CH2 Me Et 2,4-diFPh CH.

1-703 CH2CH=CHCH3 Me Et Ph CH2

1-704 CH.CH=CHCH., Me Et 4-FPh CH

13 2 1-705 CH2CH=CHCH3 Me Et 2,4-diFPh CH2

1-706 CH_CH=CH_ Et Me Ph CH

12 2 1-707 CH2CH=CH2 Et Me 4-FPh CH2 1-703 CH2CH=CH2 Et Me 2,4-diFPh CH2 1-709 CH2CH=CHCH3 Et Me Ph CH2 1-710 CH2CH=CHCH3 Et Me 4-FPh CH2 1-711 CH_CH=CHCH^ Et Me 2,4-diFPh CH.

2 3 ' z 1-712 CH. CH=CH. Me Me 2-Thi CH.

Z z z 1-713 CH~CH=CH. Me Me 2-Fur CH.

2 2 z 1-714 CH2CH=CH. Me Me 3 - Pyr CH2 1-715- CH_CH=CHCH. Me Me 2-Thi CH.

2 3 z 1-716 CH2CH=CHCH3 Me Me 2 - Fur CH2 1-717 CH2CH=CHCH3 Me Me 2 - Pyr CH2 ; 1-713 CH2CH=CHCH3 Me Me 3-Pyr CH2 ; 1-719 CH2CH»CHCH3 Me Me 2,6-diFPh CH2 1-720 CH2CH=CHCH3 Me Me 3,5-diFPh CH2 1-721 CH_CH=CHCK Me Me 2-Cl-6-FPh CH.

2 3 z 1-722 CH2CH=CH2 Me Me 4-Cl-2-FPh CH2 ; 1-723 CH.CH=CHCH Me Me 4-Cl-2-FPh CH.

» z 3 2 ;· 1-724 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,6-diClPh CH.

44 1 12488 1-725 CH (2-MePrc) Me Me 4-FPh 1-726 CH2(2-MePrc) Me Me 2,4-diFPh c- 2 1-727 CH2(2-MePrC) Me Me Ph s

1-728 CH2(2-MePrc) Me Me Ph CH

1-729 CH2CH=CHCH3 Me Pn Ph 0 1-730 CH2CH=CHCH3 Me Pn 4-FPh 0 1-731 CH2CH=CHCH3 Me Pn 2,4-diFPh 0

1-732 CH2CH=CHCH3 Me Pn 4-FPh CH

1-733 CH2CH=CHCH3 Me Pn 2,4-diFPh CH

1-734 CH=CHCH3 H Me 4-FPh 0 1-735 CH2PrC H Me 4-FPh 0 1-736 CH2PrC H Me 2,4-diFPh 0 1-737 CH2(2-MePrC) H Me 4-FPh 0 1-738 CH2(2-MePrc) H Me 2,4-diFPh 0

Taulukko 2 45 1 12488

Esimerkki

Yhd. nro R1 R5 2 -1 CH = CHn Me Me Ph " o z

2-2 CH=CHCH3 Me Me Ph C

2-3 CH2CH=CH2 Me Me Ph 0

2-4 CH„CH=CHCH, Me Me Ph C

z z

2-5 CK,C(CH3)=CH2 Me Me Ph C

2-5 CH2CH=CHCH2CH3 Me Me Ph _ C

2-7 CH_CH=C (CHJ CP* Me Me Ph G

2 j 3 2-3 CH^CK=CHPh Me Me Ph 0 z

2-9 CH„CH=CH(4 -FPh) Me Me Ph C

z 2-10 CH2CH=C?2 Me Me Ph 3 2-11 CH„CH=CHC1 Me Me Ph 0

Z

2-12 CH_C(Cl}=CH„ Me Me Ph 3

2 Z

2-13 CH2CH.=CC12 Me Me Ph C

2-14 CH2C=CH Me Me Ph 0 * 2-15 CH=C=CH_ Me Me Ph 0 z * n 2-15 CH_?r Me Me Ph 0 : *~2~ ; 2-17 PrC Me Me Ph 0 : 2-13 KxC Me Me Ph 0 ' 2-19 CH2CH2? Me Me Ph 0 2-20 CH„CHF., Me Me Ph 0 , z z 2-21 CK2C?3 Me Me Ph 0 2-22 (CH2) P Me Me Ph 0 „ 112488

2-23 CH=CH2 Me Me 4 - FPh C

2-24 CH=CHCH3 Me Me 4 -FPh 0 2-25 CH2CH=CH2 Me Me 4-FPh 0 2-26 C(CH3)=CH2 Me Me 4-FPh 0 2-27 CH=CHCH2CH3 Me Me 4-FPh 0 2-28 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-FPh 0 2-29 CH2C(CH3)=CH2 Me Me 4-FPh 0 2-30 CH2CH=CHPh Me Me 4-FPh 0 2-31 CH2CH=CH(4-FPh) Me Me 4-FPh 0 2-32 CH2CH=CF2 Me Me 4 - FPh. 0 2-33 CH2CH=CHC1 Me Me 4 -FPh 0 2-34 CH2CH=CC12 Me Me 4-FPh 0 2-35 CH2C=CH Me Me 4-FPh 0 2-36 CH2PrC Me Me 4-FPh 0 2-37 CH2HxC Me Me 4-FPh 0 2-38 PrC Me Me 4-FPh 0 2-39 HxC Me Me 4-FPh 0 2-40 (CH2)3F Me Me 4-FPh 0 , ’ 2-41 CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diFPh 0 : ; 2-42 C(CH3)=CH2 Me Me 2,4-diFPh 0 ' f 2-43 CH=CHCH2CH3 Me Me 2,4-diFPh 0 ' 1 2-44 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4-diFPh 0 2-45 CH2CH*CHPh Me Me 2,4-diFPh 0 2-46 CH2CH=CF2 Me Me 2,4-diFPh 0 I 2-47 CH2CH=CHC1 Me Me 2,4-diFPh 0 2-48 CH2C=CH Me Me 2,4-diFPh 0 47 1 12488 2-49 CH=C=CH2 Me Me 2,4-diFPh 0 2-50 CH2PrC Me Me 2,4-diFPh o 2-51 CH2HxC Me Me 2,4-diFPh 0 2-52 PrC Me Me 2,4-diFPh 0 2-53 CH2CH=CH2 Me Me 4-ClPh 0 2-54 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-ClPh 0 2-55 CH2PrC Me Me 4-ClPh 0 2-56 CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diClPh 0 2-57 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4-diClPh 0 2-58 CH2PrC Me Me 2,4-diClPh 0 2-59 CH2CH=CH2 Me Me 2-FPh 0 2-60 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-FPh 0 2-61 CH2PrC Me Me 2-FPh 0 2-62 CH2CH=CH2 Me Me 3-FPh 0 2-63 CH2CH=CHCH3 Me Me 3-FPh 0 2-64 CH2PrC Me Me 3-FPh 0 2-65 CH2CH=CH2 Me Me 2-ClPh 0 : : 2-66 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-ClPh 0 ‘ ’·* 2-67 CH2Prc Me Me 2-ClPh 0 ’’ 2-68 CH2CH=CH2 Me Me 3-ClPh 0 7 2-69 CH2CH=CHCH3 Me Me 3-ClPh 0 2-70 CH2CH=CH2 Me Me 4-CF3Ph 0 2-71 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-CF3Ph 0 2-72 CH2CH=CH2 Me Et Ph 0 2-73 CH2CH=CH2 Me Et 4 -FPh 0 2-74 CH2CH=CH2 Me Et 2,4-diFPh 0

2-75 CH2CH=CHCH3 Me Et Ph O

48 112488

2-76 CH2CH=CHCH3 Me Et 4-FPh O

2-77 CH2CH=CHCH3 Me Et 2,4-diFPh o

2-78 CH2CH=CH2 Et Me Ph O

2-79 CH2CH=CH2 Et Me 4-FPh O

2-80 CH2CH=CH2 Et Me 2,4-diFPh O

2-81 CH2CH=CHCH3 Et Me Ph O

2-82 CH2CH=CHCH3 Et Me 4-FPh O

2-83 CH2CH=CHCH3 Et Me 2,4-diFPh O

2-84 CH2CH=CH2 Me Me 2-Thi O

2-85 CH2CH=CH2 Me Me 2-Fur O

2-86 CH2CH=CH2 Me Me 3-Pyr O

2-87 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Thi O

2-88 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Fur O

2-89 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Pyr O

2-90 CH2CH=CHCH3 Me Me 3-Pyr O

2-91 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,6-diFPh O

: 2-92 CH2CH=CHCH3 Me Me 3,5-diFPh O

*; 2-93 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Cl-6-FPh O

2-94 CH2CH=CH2 Me Me 4-Cl-2-FPh O

2-95 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-Cl-2-FPh O

2-96 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,6-diClPh O

2-97 CH2(2-MePrC) Me Me 4-FPh O

: 2-98 CH2(2-MePrC) Me Me 2,4-diFPh O

: 2-99 CH2(2-MePrG) Me Me Ph O

2-100 CH=CH2 · Me Me Ph 5

2-101 CH=CHCH3 Me Me Ph S

49 112488

2-102 CH2CH=CH2 Me Me Ph S

2-103 CH2CH=CHCH3 Me Me Ph S

2-104 CH2C(CH3)=CH2 Me Me Ph S

2-105 CH2CH=CHCH2CH3 Me Me Ph S

2-106 CH2CH=C(CH3)CH3 Me Me Ph S

2-107 CH2CH=CHPh Me Me Ph S

2-108 CH2CH=CC12 Me Me Ph s

2-109 CH2C=CH Me Me Ph S

2-110 CH=C=CH2 Me Me Ph S

2-111 CH2PrG Me Me Ph S

2-112 Prc Me Me Ph S

2-113 HxC Me Me Ph S

2-114 CH2CH2F Me Me Ph S

2-115 ch2chf2 Me Me Ph S

2-116 CH2CF3 Μθ Me Ph S

2-117 (CH2)3F Me Me Ph S

\ ; 2-118 CH=CHCH3 Me Me 4-FPh S

2-119 CH2CH=CH2 Me Me 4-FPh S

: *’ 2-120 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-FPh S

: 2-121 CH2C(CH3)=CH2 Me Me 4-FPh S

2-122 CH2CH=CHPh Me Me 4-FPh S

2-123 CH2PrC Me Me 4-FPh S

2-124 CH2HxC Me Me 4-FPh S

..· 2-125 CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diFPh S

2-126 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4-diFPh S

2-127 CH2CH=CH2 Me Me 4-ClPh S

50 112488

2-128 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-ClPh S

2-129 CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diClPh S

2-130 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4-diClPh S

2-131 CH2CH=CH2 Me Me 2-FPh S

2-132 CH2CH=CH2 Me Me 3-FPh S

2-133 CH2CH=CH2 Me Me 4-CF3Ph S

2-134 CH2CH=CH2 Me Et Ph S

2-135 CH2CH=CHCH3 Et Me Ph S

2-136 CH2CH=CHCH3 Et Me 4-FPh S

2-137 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Pyr S

2-138 CH„CH=CHCH-. Me Me 2-Cl-6-FPh S

z 3

2-139 CH2CH=CH2 Me Me 4-Cl-2-FPh S

2-140 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-Cl-2-FPh S

2-141 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,6-diClPh S

2-142 CH2(2-MePrC) Me Me 4-FPh S

2-143 CH2(2-MePrC) Me Me 2,4-diFPh S

: 2-144 CH2(2-MePrC) Me Me Ph S

2-145 CH=CH2 Me Me Ph CH2 2-146 CH=CHCH3 Me Me Ph CH2 2-147 CH2CH=CH2 Me Me Ph CH2 2-148 CH2CH=CHCH3 Me Me Ph CH2

2-149 CH„C(CH )=CH_ Me Me Ph CH

Δ ^ 2-150 CH2CH=CHCH2CH3 Me Me Ph CH2 1 2-151 CH2CH=C(CH3)CH3 Me Me Ph CH2 2-152 CH2CH=CHPh Me Me Ph CH2 2-153 CH2CH=CC12 Me Me Ph CH2 51 112488

2-154 CH C=CH Me Me Ph CH

2 2

2-155 CH=C=CH Me Me Ph CH

2 2 2-156 CH PrC Me Me Ph CH_ 2 2-157 PrC Me Me Ph CH2 2-158 HxC Me Me Ph CH2 2-159 CH2CH2F Me Me Ph CH2 2-160 CH2CHF2 Me Me Ph CH2 2-161 CH2CF3 Me Me Ph CH2 2-162 (CH2)3F Me Me Ph CH2 2-163 CH=CHCH3 Me Me 4-FPh CH2 2-164 CH2CH=CH2 Me Me 4-FPh CH2 2-165 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-FPh CH2 2-166 CH2C(CH3)=CH2 Me Me 4-FPh CH2 2-167 CH2CH=CHPh Me Me 4-FPh CH2

2-168 CH2PrC Me Me 4-FPh CH

2-169 CH HxC Me Me 4-FPh CH„ Αώ £ 2-170 CH„CH=CH_ Me Me 2,4-diFPh CH_ 2 2 2-171 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4-diFPh CH2 2-172 CH2CH=CH2 Me Me 4-ClPh CH2 i 2-173 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-ClPh CH2 2-174 CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diClPh CH2 2-175 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4-diClPh CH2 : 2-176 CH CH=CH2 Me Me 2-FPh CH2 ,C 2-177 CH2CH=CH2 Me Me 3 - FPh CH'2 2-178 CH2CH=CH Me Me 4-CF3Ph CH2 2-179 CH2CH=CH2 Me Et Ph CH2 52 112488

2-180 CH0CH=CHCH., Et Me Ph CH

2 3 ^n2

2-181 CH_CH=CHCH_ Et Me 4-FPh CH

2 3 2 2-182 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Pyr CH2 2-183 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Cl-6-FPh CH2 2-184 CH2CH=CH2 Me Me 4-Cl-2-FPh CH2 2-185 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-Cl-2-FPh CH2 2-186 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,6-diClPh CH2 2-187 CH (2-MePrC) Me Me 4-FPh CH0

A· A

2-188 CH2(2-MePrG) Me Me 2,4-diFPh CH2 2-189 CH2(2-MePrC) Me Me Ph CH2 2-190 CH2CH=CHCH3 Me Pn 4-FPh 0 1- 191 CH2CH=CHCH3 Me Pn 2,4-diFPh 0 2- 192 CH2CH=CHCH3 Me Pn Ph CH2 2-193 CH2CH=CHCH3 Me Pn 4-FPh CH2 2-194 CH2CH=CHCH3 Me Pn 2,4-diFPh CH2 53 1 12488

Taulukko 3

Esimerkki

Yhd. nro R1 R2 R3 R5 X

3-1 CH,CH=CK7 Me Me Ph 0 3-2 CHnCH=CKCH, Me Me Ph 0 2 j 3-3 CH„C (CH-,) =CH„ Me Me Ph 0

^ J Z

3-4 CH C=CH Me Me Ph 0 3-5 CH2?rG Me Me Ph 0 3-6 CH=CH2 Me Me 4-FPh Ό

3-7 CH=CHCH3 Me Me 4-FPh G

3-8 CK_CH=CK_ Me Me 4-??h 0 δ 2 3-9 CH CH=CHCH3 Me Me 4-FPh 0 3-10 CK„C-CH Me Me 4-F?h 0 Δ 3-11 CH-, PrC Me Me 4-F?h 0 Δ 3-12 CH-.HxC Me Me 4-FPh 0 Δ 3-13 CH CH=CH, Me Me 2,4-diFPh 0 e* Δ

3-14 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4-diFPh G

·! 3-15 CH2C=CH Me Me 2,4-diFPh 0 3-16 CH„PrC Me Me 2,4-diFPh 0 * z I 3-17 CH„CH=CH„ Me Me 4-ClPh 0 3-18 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-ClPh 0 3-19 CH2?rC Me Me 4-Cl?h 0

3-20 CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diClPh Q

: 3-21 CH-, CH=CHCH-, Me Me 2,4-di Cl Ph 0 Δ 3 ·:· 3-22 CH2 PrC Me Me 2,4-diClPh 0 3-23 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,6-diFPh 0 54 112488 3-24 CH2CH=CHCH3 Me Me 3,5-diFPh 0 3-25 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Cl-6-FPh 0 3-26 CH2(2-MePrC) Me Me 4-FPh 0 3-27 CH2(2-MePrC) Me Me 2,4-diFPh 0 3-28 CH2(2-MePrC) Me Me Ph 0

3-29 CH2CH=CH2 Me Me Ph S

3-30 CH2CH=CHCH3 Me Me Ph S

3-31 CH2C(CH3) =CH2 Me Me Ph S

3-32 CH2C=CH Me Me Ph S

3-33 CH2PrC Me Me Ph S

3-34 CH=CH9 Me Me 4-FPh S

3-35 CH=CHCH3 Me Me 4-FPh S

3-36 CH„CH=CH_ Me Me 4-FPh S

z 2

3-37 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-FPh S

3-38 CH^C=CH Me Me 4-FPh S

z —

3-39 CH2PrC Me Me 4-FPh S

, ; 3-40 CH2HxG Me Me 4-FPh S

: 3-41 CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diFPh S

' 3-42 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4-diFPh S

‘ 3-43 CH2C=CH Me Me 2,4-diFPh S

3-44 CH_PrC Me Me 2,4-diFPh S

2

3-45 CH2CH=CH2 Me Me 4-ClPh S

’ : 3-46 CH2CH=CHCH9 Me Me 4-ClPh S

, ' 3-47 CH PrC Me Me 4-ClPh S

Z

3-48 CH CH=CH Me Me 2,4-diClPh S

, z z 55 112488

3-49 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4-diClPh S

3-50 CH2PrC Me Me 2,4-diClPh S

3-51 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,6-diFPh S

3-52 CH2CH=CHCH3 Me Me 3,5-diFPh S

3-53 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Cl-6-FPh 3 3-54 CH2(2-MePrG) Me Me 4-FPh 3

3-55 CH2(2-MePrc) Me Me 2,4-diFPh S

3-56 CH2(2-MePrC) Me Me Ph S

3-57 CH=CH9 Me Me Ph CH2 3-58 CH=CHCH3 Me Me Ph CH2 3-59 CH2CH=CH2 Me Me Ph CH2 3-60 CH^CH=CHCH^ Me Me Ph Ch' 3-61 CH2C(CH3) =CH2 Me Me Ph CH2 3-62 CH2CH=CHCH2CH3 Me Me Ph CH2 3-63 CH2CH=C(CH3)CH3 Me Me Ph CH2 3-64 CH2CH=CHPh Me Me Ph CH2 3-65 CH2CH=CC12 Me Me Ph CH2 3-66 CH0C=CH Me Me Ph CH0 3-67 CH=C=CH2 Me Me Ph CH2 ·' 3-68 CH2PrC Me Me Ph CH2 : 3-69 PrC Me Me Ph CH2 3-70 HxC Me Me Ph CK2 3-71 CH2CH2F Me Me Ph CK2 : 3-72 CH2CHF2 Me Me Ph CH2

3-73 CH-CF- Me Me Ph CH

2 3 ^ ;·’ 3-74 (CH2)3F Me Me Ph CH2 . · » »

3-75 CH=CHCH^ Me Me 4 -FPh CH

56 112488 3-76 CH2CH=CH2 Me Me 4-FPh CH^

3-77 CH CH=CHCiL· Me Me 4 -FPh CH

^ J 2 3-78 CH2C(CH3)=CH2 Me Me 4-FPh CH2

3-79 CH CH=CHPh Me Me 4 -FPh CH

2 2

3-80 CH-Prc Me Me 4-FPh CH

2 2 3-81 CH-HxC Me Me 4-FPh CH- ^ 2 3-82 CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diFPh CH2 3-83 CH2CH=CHCH3 Me Me 2,4-diFPh CH2 3-84 CH2CH=CH2 Me Me 4-ClPh CH2 3-85 CH2CH=CHCH3 Me Me 4-ClPh CH2 3-86 CH2CH=CH2 Me Me 2,4-diClPh CH2 3-87 CH-CH=CHCH Me Me 2,4-diClPh CH- Δ $ 2*

3-88 CH2CH=CH2 Me Me 2 -FPh CH

3-89 CH2CH=CH2 Me Me 3-FPh CH2 3-90 CH-CH=CH_ Me Me 4-CF^Ph CH- 2 2 3 Δ 3-91 CH2CH=CH2 Me Et Ph CH2 . 3-92 CH2CH=CHCH3 Et Me Ph CH2 ; 3-93 CH2CH=CHCH3 Et Me 4-FPh CH2 : 3-94 CH2CH=CHCH3 Me Me 2 - Pyr CH2 : 3-95 CH2CH=CHCH3 Me Me 2-Cl-6-FPh CH2 3-96 CH-CH=CH_ Me Me 4-Cl-2-FPh CH„ . '. 2 2 δ 3-97 CH„CH=CHCH- Me Me 4-Cl-2-FPh CH_ z 3 2 Γ* : 3-98 CH-CH=CHCH Me Me 2,6-diClPh CH- * Λ .3 ^ ; 3-99 CH2 (2 -MePrC) Me Me 4-FPh CH2 ,,3-100 CH2(2-MePrc) Me Me 2,4-diFPh CH2 3-101 CH2 (2 -MePrc) Me Me - Ph CH2 57 112488 Näissä taulukoissa ryhmien nimet on lyhennetty seuraavasti.

Benzimidz: bentsimidatsolyyliryhmä Benzoxaz: bentsoksatsolyyliryhmä Benzothiaz: bentsotiatsolyyliryhmä 5 Bu: butyvliryhmä

Buc: syklobutyyliryhmä Bu1: isobutyyliryhmä Bus: s-butyyliryhmä Bu: t-butyyliryhmä 10 Et: etyyliryhmä Fur: fliryyliryhmä HxL: sykloheksyyliryhmä Hxek sykloheksenyyliryhmä Hptec: sykloheptenyyliryhmä 15 Hpc: sykloheptyyliryhmä

Imidz: imidatsolyyliryhmä Me: metyyliryhmä Naph: naftyyliryhmä . ‘ Oxaz: oksatsolyyliryhmä 20 Pntec: syklopentenyyliryhmä ; Ph: fenyyliryhmä ·. Pn: pentyyliryhmä . Pnc: syklopentyyliryhmä

Pr: propyyliryhmä : 25 PrL: syklopentyyliryhmä : Pr: isopropyyliryhmä :. Pyr: pyridyyliryhmä ‘'. Pyraz: pyratsinyyliryhmä . _ Pyridz: pyridatsinyyliryhmä 30 TDA: tiadiatsolyyliryhmä

Thi: tienyyliryhmä 58 112488

Thiaz: tiatsolyyliryhmä Edellä luetelluista yhdisteistä: 5 edullisia ovat seuraavat yhdisteet: Yhdisteet nrot 1-1, 1-2, 1-3, 1-6, 1-11, 1-13, 1-18, 1-19, 1-24, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-42, 1-45, 1-48, 1-51, 1-59, 1-62, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-86, 1-94, 1-99, 1-111, 1-112, 1-115, 1-120, 1-126, 1-129, 1-134, 1-137, 1-146, 1-153, 1-154, 1-155, 1-156, 1-169, 1-186, 1-187, 1-195, 1-198, 1-201, 1-204, Ι-ΙΟ 209, 1-226, 1-227, 1-229, 1-231, 1-232, 1-234, 1-236, 1-237, 1-239, 1-241, 1-242, 1-244, 1-246, 1-247, 1-249, 1-251, 1-252, 1-259, 1-260, 1-263, 1-278, 1-293, 1-308, 1-323, 1-338, 1-353, 1-368, 1-383, 1-398, 1-413, 1-428, 1-445, 1-447, 1-449, 1-451, 1-458, 1-460, 1-461, 1-462, 1-464, 1-466, 1-473, 1-475, 1-478, 1-488, 1-490, 1-492, 1-493, 1-503, 1-504, 1-505, 1-506, 15 1-507, 1-523, 1-524, 1-526, 1-539, 1-540, 1-619, 1-623, 1-631, 1-632, 1- 644, 1-653, 1-656, 1-664, 1-669, 1-672, 1-678, 1-725, 1-726, 1-728, 1-729, 1-734, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-8, 2-13, 2-14, 2-16, 2-17, 2-21, 2-24, 2-25, 2-; 28, 2-36, 2-38, 2-41, 2-44, 2-50, 2-52, 2-53, 2-54, 2-55, 2-56, 2-57, 2-58, 2- ! 59, 2-60, 2-61, 2-65, 2-66, 2-67, 2-76, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2- 20 119, 2-120, 2-123, 2-126, 2-127, 2-128, 2-130, 2-138, 2-139, 2-140, 2-142, • 2-143, 2-147, 2-148, 2-156, 2-164, 2-165, 2-168, 2-170, 2-171, 2-173, 2- 175, 2-183, 2-184, 2-185, 2-186, 2-187, 2-188, 2-189, 3-59, 3-60, 3-68, 3-: 76, 3-77, 3-80, 3-82, 3-83, 3-99, 3-100ja 3-101; ' 25 edullisempia yhdisteitä ovat seuraavat: yhdisteet nrot 1-1, 1-3, 1-6, 1-11, 1-13, = -: 1-18, 1-19, 1-39, 1-40, 1-42, 1-45, 1-48, 1-51, 1-59, 1-62, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-77, 1-78, 1-81, 1-86, 1-94, 1-126, 1-129, 1-153, 1-156, 1-226, 1-J 231, 1-232, 1-236, 1-241, 1-259, 1-263, 1-323, 1-413, 1-445, 1-447, 1-449, 1-451, 1-458, 1-460, 1-462, 1-464, 1-466, 1-492, 1-505, 1-507, 1-523, 1-* 30 524, 1-526, 1-539, 1-540, 1-619, 1-623, 1-631, 1-632, 1-644, 1-653, 1-656, 59 112488 1- 664, 1-669, 1-672, 1-678, 1-725, 1-726, 1-728, 1-729,2-3,2-4,2-5,2-6, 2- 8, 2-13, 2-14, 2-16, 2-17, 2-21, 2-24, 2-25, 2-28, 2-36, 2-41, 2-44, 2-50, 2-53, 2-54, 2-56, 2-57, 2-59, 2-76, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-119, 2-220, 2-126, 2-127, 2-128, 2-130, 2-138, 2-139, 2-140, 2-142, 2-143, 5 2-148, 2-164, 2-165, 2-168, 2-171, 2-187, 3-60, 3-76, 3-77, 3-83, 3-99, 3- 100ja 3-101; paljon edullisempia yhdisteitä ovat seuraavat: yhdisteet nrot 1-3, 1-6, 1-11, 1-13, 1-19, 1-39, 1-40, 1-42, 1-45, 1-51, 1-59, 1-70, 1-77, 1-78, 1-81, 1-126, 1-10 153, 1-156, 1-226, 1-231, 1-232, 1-236, 1-323, 1-445, 1-447, 1-449, 1-451, 1-460, 1-462, 1-464, 1-466, 1-505, 1-523, 1-524, 1-526, 1-539, 1-540, 1-619, 1-623, 1-631, 1-632, 1-644, 1-653, 1-656, 1-664, 1-669, 1-672, 1-678, 1-725, 1-726, 1-728, 2-4, 2-5, 2-16, 2-24, 2-25, 2-28, 2-36, 2-41, 2-44, 2-50, 2-53, 2-56, 2-76, 2-93, 2-95, 2-97, 2-98, 2-119, 2-120, 2-148, 2-164, 2-15 165,2-168,2-171,2-187, 3-60, 3-77 ja 3-83; ja erityisen edullisia yhdisteitä ovat seuraavat:

Yhdiste nro 1-6: l-(2-butenyyli)-7-bentsyylioksi-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3- 20 djpyridatsiini;

Yhdiste nro 1-11: 7-bentsyylioksi-2,3-dimetyyli-l-(2-metyyli-2-propenyyli)pyrro-: lo[2,3-d]pyridatsiini; : 25 Yhdiste nro 1-45: 7-bentsyylioksi-2,3-dimetyyli-l-(2-propynyyli)pyrrolo[2,3- djpyridatsiini;

Yhdiste nro 1-51: 7-bentsyylioksi-1 -syklopropyylimetyyli-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-djpyridatsiini; j 30 60 112488

Yhdiste nro 1-77: 7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l-(l-propenyyli)pyrro-lo[2,3-d]pyridatsiini;

Yhdiste nro 1-78: 7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrro-5 lo[2,3-d]pyridatsiini;

Yhdiste nro 1-81: l-(2-butenyyli)-7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyrro-lo[2,3-d]pyridatsiini; 10 Yhdiste nro 1-126: l-syklopropyylimetyyli-7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli- pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini;

Yhdiste nro 1-153: 7-(2,4-difluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyr-rolo [2,3-djpyridatsiini; 15

Yhdiste nro 1-156: l-(2-butenyyli)-7-(2,4-difluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyr-rolo[2,3-d]pyridatsiini; ’ Yhdiste nro 1-226: 7-(4-klooribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrro- 20 lo[2,3-d]pyridatsiini; . Yhdiste nro 1-231: 7-(2,4-diklooribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyy- ; li)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini; : * : 25 Yhdiste nro 1-232: l-(2-butenyyli)-7-(2,4-diklooribentsyylioksi)-2,3- : _ dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini;

Yhdiste nro 1-236: 7-(2-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrro-< ‘ * lo[2,3-d]pvridatsiini; * * 61 112488

Yhdiste nro 1-323: l-(2-butenyyli)-3-etyyli-7-(4-fluoribentsyylioksi)-2- metyyl ipyrrolo [2,3 -djpyridatsi ini;

Yhdiste nro 1-445: 7-(4-fluoribentsyylitio)-2,3-dirnetyyli-l-(2-propenyyli)pyrro-5 lo[2,3-d]pyridatsiini;

Yhdiste nro 1-460: l-(2-butenyyh)-7-(4-fluoribentsyylitio)-2,3-dimetyylipyrro-lo[2,3-d]pyridatsiini; 10 Yhdiste nro 1-462: l-(2-butenyyh)-7-(2,4-difluoribentsyylitio)-2,3-dimetyylipyrro- lo [2,3-d] pyridatsiini;

Yhdiste nro 1-505: l-(2-butenyyli)-7-(2-kloori-6-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyy-lipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini; 15

Yhdiste nro 1-524: l-(2-butenyyli)-7-(4-kloori-2-fluoribentsyylioksi)-2,3- dimetyylipynOlo[2,3-d]pyridatsiini;

Yhdiste nro 1-539: 7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l-(2-metyylisyklopro-20 pyylimetyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini;

Yhdiste nro 1-540: 7-(2,4-difluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l-(2-metyylisyklo-: propyylimetyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini; : 25 Yhdiste nro 1-631: 2,3-dimetyyli-7-fenetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyri- : datsiini; : Yhdiste nro 1-632: l-(2-butenyyli)-2,3-dimetyyli-7-fenetyylipyrrolo[2,3-d]pyridat- siini; 30 62 112488

Yhdiste nro 1-653: 7-(4-fluorifenetyyli)-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-djpyridatsiini;

Yhdiste nro 1-656: l-(2-butenyyh)-7-(4-fluorifenetyyli)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-5 djpyridatsiini;

Yhdiste nro 1-664: l-syklopropyylimetyyli-7-(4-fluorifenetyyli)-2,3-dimetyylipyr-rolo [2,3-d]pyridatsiini; 10 Yhdiste nro 1-669: 7-(2,4-difluorifenetyyli)-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrro-lo[2,3-d]pyridatsiini;

Yhdiste nro 1-672: l-(2-butenyyli)-7-(2,4-difluorifenetyyli)-2,3-dimetyylipyrro- lo[2,3-d]pyridatsiini; 15

Yhdiste nro 1-678: l-syklopropyyhmetyyli-7-(2,4-difluorifenetyyli)-2,3-dimetyyli-pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini;

Yhdiste nro 1-725: 7-(4-fluorifenetyyli)-2,3-dimetyyli-l-(2-metyylisyklopropyyli-20 metyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini;

Yhdiste nro 1-726: 7-(2,4-difluorifenetyyli)-2,3-dimetyyli-l-(2-metyylisyklopro-pyylimetyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini; ,* 25 Yhdiste nro 1-728: 2,3-dimetyyli-l-(2-metyylisyklopropyylimetyyli)-7-fenetyyli- : pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini;

Yhdiste nro 2-28: l-(2-butenyyli)-7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyrro- ·, lo[2,3-d]pyridatsiini-5-oksidi; 30 63 112488

Yhdiste nro 2-44: l-(2-butenyyli)-7-(2,4-difluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyrro-lo[2,3-d]pyridatsiini-5-oksidi;

Yhdiste nro 2-171: l-(2-butenyyli)-7-(2,4-difluorifenetyyli)-2,3-dimetyylipyrro- 5 lo[2,3-d]pyridatsiini-5-oksidi; ja

Yhdiste nro 3-83: l-(2-butenyyli)-7-(2,4-difluorifenetyyli)-2,3-dimetyylipyrro-lo[2,3-d]pyridatsiini-5-oksidi.

10 Esillä olevan keksinnön mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset voidaan helposti valmistaa menetelmillä, joista on yhteenveto seuraavassa reaktiokaaviossa: » 64 112488

Menetelmä A

/ N '\

/ \V n VAIHE AI

V vV /—aJ 5 ' ' j. R-—A — Xa—H -- OT» o *—»i.

„2 _ Γ' ---'-X VAIHE A2 ^

^ S

ΙΟ\τ T (-)

5 Menetelmä B

R2 •“V. _/ N"\\ ! p5_*_γ / V^q3 , VAIHE B1 h ^ R _ p —y _*-

(VI

N rs ; *·v i ‘ . , n p __ί ς /J % 2 II ^ Ι,’,’ (Ia) 65 112488

Menetelmä C

p2 q3 COR*1 R\—y vaihe ci f \ ^ j| I -► R5—A—CH2>nv^/>^R'' r2 N'^\0—a~rs _ |j 1 R1 V CVT; , R" ^N^R1 h\.__/

f \\ CO

e / \V

R”—A—CH2\ / VAIHE C2 ^ " /VN»‘ (0)-' * (Idi fCA .

5

Edellä olevissa kaavoissa R1, R2, R', R5 ja A ovat, kuten määriteltiin edellä ja R4 on vetyatomi tai Ci-Cö -Ϊ alkyyliryhmä, mutta keksinnön mukaisessa lopputuotteessa R4 on vety.

10

Xa on iminoryhmä, happi- tai rikkiatomi; : Y on halogeeniatomi (edullisesti kloori, bromi tai jodi); 15 Z on halogeeniatomi (edullisesti kloori, bromi tai jodi); Ci-C4-alkaanisulfonyyliok-siryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu halogeeniatomilla (-atomeilla) (kuten esimerkiksi metaanisulfonyylioksi, etaanisulfonyylioksi, propaanisulfonyylioksi, : ’ butaanisulfonyylioksi, trifluorimetaanisulfonyylioksi tai trikloorimetaanisulfonyy- lioksi); Ch-Cio-aryylisulfonyylioksiryhmä (kuten esimerkiksi 20 bentseenisulfonyylioksi tai p-tolueenisulfonyylioksi); tai halogeeni-asetoksiryhmä ; (kuten esimerkiksi trifluoriasetoksi tai triklooriasetoksi); 66 112488 m' on 0 tai 1; ja n' on 0 tai 1, sillä edellytyksellä että sekä m' että n' eivät ole samanaikaisesti 0.

5

Menetelmään A liittyy kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisten yhdisteiden valmistus, s.o. kaava (I), jossa X on iminoryhmä, happi- tai rikkiatomi.

Vaihe AI on vaihe kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on kaava 10 (I), jossa X on iminoryhmä, happi- tai rikkiatomi ja n on 0 antamalla yleisen kaavan (Π) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (ΙΠ) mukaisen yhdisteen kanssa liuottimessa tai ilman liuotinta emäksen läsnäollessa tai poissaollessa.

Tässä vaiheessa käytetty emäs voi esimerkiksi olla alkalimetallihydridi, kuten 15 esimerkiksi litiumhydridi, natriumhydridi tai kaliumhydridi; alkalimetalliamidi, kuten esimerkiksi litiumamidi, natriumamidi tai kaliumamidi; alkalimetallikarbonaatti, kuten esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai litiumkarbonaatti, alkalimetallialkoksidi, kuten esimerkiksi natriummetoksidi, natriumetoksidi, kaliumtert-butoksidi tai litiumetoksidi; tai orgaaninen amiini, kuten , 20 esimerkiksi trietyyliamiini, tributyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, N- metyylimorfoliini, pyridiini, pikoliini, 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiini, 2,6-di(tert-butyyli)-4-metyylipyridiini, kinoliini, Ν,Ν-dimetyylianiliini, N,N-dietyylianiliini, l,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni (DEN), 1,4- diatsabisyklo[2.2.2]oktaani (DABCO) tai l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni 25 (DBU); edullisesti alkalimetallihydridi (varsinkin natriumhydridi) tai alkalime-. tallialkoksidi (varsinkin kaliumtert-butoksidi). Tässä reaktiossa reaktio etenee emäksen poissaollessa. Reaktion tehokkaaksi suorittamiseksi se voidaan suorittaa kvatemääristen ammoniumsuolojen, kuten esimerkiksi bentsyylitrietyyliammonium-kloridin tai tetrabutyyliammoniumkloridin, kruunueettereiden, kuten esimerkiksi 18-30 kruunu-6 tai dibentso-18-kruunu-6 jne., läsnäollessa.

* t t 67 112488 Tässä vaiheessa käytetyn liuottimen tyyppiä ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: esimerkiksi alifaattiset hiilivedyt, kuten esimerkiksi heksaani, heptaani, ligroiini tai petrolieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten esimerkiksi bentseeni, 5 tolueeni tai ksyleeni; halogenoidut hiilivedyt, kuten esimekriksi dikloorimetaani, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai dikloöribentseeni; eetterit, kuten esimerkiksi dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksietaani tai dietyleeniglukolidimetyylieetteri; ketonit, kuten esimerkiksi asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni tai 10 syklohekanoni; nitriilit, kuten esimerkiksi asetonitriili tai isobutyronitriili; amidit, kuten esimerkiksi formamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, N-metyyli- 2-pyrrolidoni tai heksametyylifosforitriamidi; sulfoksidit, kuten esimerkiksi dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani; ja kahden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien seokset; ja edullisesti eetterit (varsinkin tetrahydrofuraani tai dioksaani). 15

Kaavan (Ia) mukainen yhdiste voidaan myös valmistaa antamalla kaavan (EH) mukaisen yhdisteen, jossa Xa on happi- tai rikkiatomi, reagoida alkalimetallin (edullisesti natriumin) kanssa liuottimen (edullisesti eettereiden) läsnäollessa; jolloin saadaan vastaava alkolaatti tai tiolaatti ja sen jälkeen antamalla tuoneen reagoida : . 20 kaavan (Π) mukaisen yhdisteen kanssa.

[ Reaktiolämpötila on tavallisesti 0-250 °C (edullisesti huoneenlämpötilasta -200 °C:een). Reaktioon vaadittu aika vaihtelee riippuen reaktiolämpötilasta ja muista tekijöistä, mutta se on 1 minuutista 50 tuntiin (edullisesti 5 minuutista 30 : . . 25 tuntiin).

Kun kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa R1 on alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, , · ·. käytetään reaktanttina, kaavan (Ia) mukainen valmistettu yhdiste voidaan muuntaa .;, isomeeriksi isomeroimalla.

Reaktion mentyä loppuun kaavan (Ia) mukainen haluttu yhdiste tässä reaktiossa . 30 68 112488 voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkki eräästä sellaisesta tekniikasta käsittää: suodatetaan sopivalla tavalla pois liukenematon aines, jos sellaista on; ja tislataan liuotin pois alennetussa paineessa; tai liuottimen poistislauksen jälkeen alennetussa paineessa lisätään vettä jäännökseen; uutetaan 5 veteensekoittumattomalla orgaanisella liuottimella, kuten esimerkiksi etyyliasetaatilla; kuivataan uute vedettömän magnesiumsulfaatin tai vastaavan avulla; ja lopuksi tislataan liuotin pois. Tuote voidaan tarvittaessa puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten esimerkiksi uudelleenkiteytyksellä, pylväskromatografialla ja vastaavalla.

10

Vaihe A2 on vaihe kaavan (Ib) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on iminoryhmä, happi- tai rikkiatomi; m on m'; ja n on n' (m1 ja n' ovat, kuten määriteltiin edellä), antamalla kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen reagoida hapettavan aineen kanssa inertin liuottimen läsnäollessa.

15

Esimerkkejä käytetyistä hapettavista aineista ovat: esimerkiksi peroksihapot, kuten esimerkiksi peretikkahappo, perbentsoehappo tai m-klooriperoksibentsoehappo; vetyperoksidi; tai peroksihalogeenihapon alkalimetallisuolat, kuten esimerkiksi • natriummeta-perkloraatti, natriummeta peijodaatti tai kaliummeta-periodaatin); , 20 edullisesti peroksihapot tai vetyperoksidi; ja erityisen edullisesti m-klooriperoksi- bentsoehappo.

Tässä vaiheessa käytettyjen liuottimien tyyppiä ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon ja se kykenee liuotta-; . ·, 25 maan lähtöaineen jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: .' . esimerkiksi hiilivedyt, kuten esimekriksi heksaani, bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; ‘. halogenoidut hiilivedyt, kuten esimekriksi dikloorimetaani, kloroformi, ’!!!_ hiilitetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; alkoholit,

• I

; _ kuten esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli tai butanoli; esterit, kuten esimerkiksi 30 etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai etyylipropionaatti;

» * » I I

karboksyylihapot, kuten esimerkiksi etikkahappo tai propionihappo; vesi; ja kahden 69 1 12488 tai useamman näiden liuottimien seokset; ja edullisesti halogenoidut hiilivedyt (varsinkin dikloorimetaani tai kloroformi) tai karboksyylihapot (varsinkin etikkahappo).

5 Reaktiolämpötila on tavallisesti-20 ° - 150 °C (edullisesti 0-100 °C). Reaktioon vaadittu aika vaihtelee riippuen reaktiolämpötilasta ja muista tekijöistä, mutta se on 10 minuutista 5 tuntiin (edullisesti 20 minuutista 2 tuntiin).

Reaktion mentyä loppuun kaavan (Ib) mukainen haluttu yhdiste tässä reaktiossa 10 voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkki eräästä sellaisesta tekniikasta käsittää: suodatetaan sopivalla tavalla pois liukenematon aines, jos sitä on; ja tislataan pois liuotin alennetussa paineessa; tai liuottimen poistislauksen jälkeen alennetussa paineessa lisätään vettä jäännökseen; uutetaan veteensekoittumattomalla orgaanisella liuottimella, kuten esimerkiksi 15 etyyliasetaatilla; kuivataan uute vedettömän magnesiumsulfaatin avulla tai vastaavalla; ja lopuksi tislataan liuotin pois. Tuote voidaan tarvittaessa puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten esimerkiksi uudelleenkiteytyksellä, pylväskromatografialla j a vastaavalla.

20 Menetelmä B on vaihtoehtoinen menetelmä kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Vaihe B1 on vaihe kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi antamalla yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reagoida yleisen kaavan (V) mukaisen . ‘. 25 yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa tai ilman liuotinta emäksen läsnäollessa tai

; poissaollessa. Reaktio voidaan suorittaa samanlaisella tavalla kuin menetelmän A

vaiheessa AI.

;, Menetelmä C on menetelmä kaavojen (Ie) ja (Id) mukaisten yhdisteiden valmistami- 30 seksi, s.o. kaava (I), jossa X on metyleeniryhmä.

70 112488

Vaihe Cl on vaihe kaavan (Ie) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi antamalla kaavan (VI) mukaisen yhdisteen reagoida hydratsiinin tai sen hydraatin kanssa inertissä liuottimessa.

5 Tässä vaiheessa käytetyn inertin liuottimen tyyppiä ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon ja se kykenee liuottamaan lähtöaineen jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: esimerkiksi eetterit, kuten esimekriksi dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksietaani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri; 10 alkoholit, kuten esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli tia butanoli; kaboksyylihapot, kuten esimekriksi etikkahappo tai propionihappo; amidit, kuten esimerkiksi formamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, N-metyyli-2-pyrrolidoni tai heksametyylifosforitriamidi; amiinit, kuten esimerkiksi trietyyliamiini tai pyridiini; ja vesi; ja edullisesti alkoholit (varsinkin etanoli) tai kaboksyylihapot 15 (varsinkin etikkahappo).

Reaktiolämpötila on tavallisesti -50° - 150 °C (edullisesti -10° - 100 °C). Reaktioon vaadittu aika vaihtelee riippuen reaktiolämpötilassa ja muista tekijöistä, mutta ‘ ’ se on 10 minuutista 12 tuntiin (edullisesti 30 minuutista 5 tuntiin).

20

Reaktion mentyä loppuun kaavan (Ie) mukainen haluttu yhdiste tässä reaktiossa voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkki eräästä '·' sellaisesta tekniikasta käsittää: suodatetaan sopivalla tavalla pois liukenematon aines, jos sitä on; ja tislataan pois liuotin alennetussa paineessa; tai liuottimen : 25 poistislauksen jälkeen alennetussa paineessa lisätään vettä jäännökseen; uutetaan : ". veteensekoittumattomalla orgaanisella liuottimella, kuten esimerkiksi \t etyyliasetaatilla; kuivataan uute vedettömän magnesiumsulfaatin avulla tai *..t vastaavalla; ja lopuksi tislataan liuotin pois. Tuote voidaan tarvittaessa puhdistaa t t (;t tavanomaisin keinoin, kuten esimerkiksi uudelleenkiteytyksellä,

‘ I

' “ t 30 pylväskromatografialla ja vastaavalla.

1 · V1 112488

Vaihe C2 on vaihe kaavan (Id) mukaisen yhdisteen valmistamseksi, so. kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on metyleeniryhmä; m on m'; ja n on n' (m' jän' ovat, kuten määriteltiin edellä), antamalla kaavan (Ie) mukaisen yhdisteen reagoida hapettavan aineen kanssa inertissä liuottimessa ja vaihe voidaan suorittaa 5 samanlaisella tavalla kuin vaiheessa A2.

Kaavojen (Π), (IV) ja (VI) mukaiset lähtöaineet voidaan helposti valmistaa menetelmillä, joista on yhteenveto seuraavassa reaktiokaaviossa: i * ► - · *· t * » t 2

Menetelmä D

72 112488 VAJHE 01 t RyCH° VAIHE D2 Ύ-! R2/^Y H’NHCHjCOja5 C0'‘=° (vn) (vhd (TO R' (X) , R2 VAIHE D3 R%-yC0R' VAIHE D4 -► J I; _*. / V^rj r2/Nn/~xco2r5 i, ί ; R‘ (XU y\_4 (Xa; N n r*2- -1 rt R\ / VAIHE D5 R3 -- ' • N^N^R4 (H)

Menetelmä E

73 112488 _ ' V " VAIHE El I Si SI -- 5 VAIHE E2 =7NHC!-'2C03nä Ρ·" :Cz=·' 0-ΦΤ; (-Xa) (X;) RS- =V .CGP4 i l! VAIHE E3 -VAIHE E4 . -** ;i ii —-——*· ^ "* r". \ v^·"* 'Xb: H (XH; Γ-, '-'.ti . / f ^ \J--;.v u / r VAIHE E5 1 t > . ί “Nv^=: ‘-,v CClr, N - iM; r / VAIHE E6 =2__a_x / : = --,1_V _UI >' ; - · Aa 1 s, v-i Τ-Γ> ,-y,

Menetelmä F

* f“\ \ VAIHE F1 ru L^urv, ‘ -'2 Γ'^Ίζ'} ' ', A. 'V ; ! , f VAIHE F2 £ CHjCCHcCC^E3 --- C.u2CCCC2re (XV) NCH (XVI) :* C ~2\ : VAIHE F3 ii-Π '. -—-►* il li

Cr3/^N/^CC2re H (Xc)

Menetelmä G

74 112488 ‘ VAIHE G1 h\- , Il X . ——- I 1! E2 N ,_i “rv E2-/^N"^'CG-1 = 5 H 1 .

(X-i.i ~ ,;;<;;

Menetelmä II

MV>._ VAIHE Hl =:\ r ;i -- : ^ "'i ' ' f~~ _. = , v r~—r· u,— λ — — - -x' ^ — W ' p . , _ :;cvii) :'c~. ’ c

VAIHE H2 :]-P

-!l —-·,_Α_=ϊ VAIHE H3 (Ύ j_. ( . , "w1 '»* -- *· =V_Ac"

^ ,/X

,, / : ‘iv i)

‘: Menetelmä I

I tfNH, - YC.-jCOs·3.5 VAI-HE 11 . F.'xHCHsCO^ , (XTC iXXm (IX;

Menetelmä J

, ”7_v , _ ä VAIHE J1 - 3 PV r· -E n2NC.-j^w2H -*. E1 \;-iCH2CC:r (ΧΧΠΓ; fXXIV) (rXi) : Edellä olevissa kaavoissa R1, R\ R3, R4, R5, Ai, Xa, Y ja Z ovat, kuten määriteltiin 75 1 12488 edellä; R6 on Ci-Cö-alkyyliryhmä; 5 R7 on axninoa suojaava ryhmä ja edullisesti tert-butoksikarbonyyliryhmä, Ct-aryylimetyyliiyhmä, kuten esimerkiksi bentsyyli-, p-metoksibentyyli- tai p-bromi-bentsyyli tai Cö-aryylimetoksikarbonyyliryhmä, kuten esimerkiksi bentsyylioksikar-bonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli tai p-bromibentsyylioksikarbonyyli; ja 10 M on alkalimetalli, kuten esimerkiksi litium, natrium tai kalium (edullisesti natrium).

Menetelmä D on menetelmä kaavan (Π) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

15 Vaihe Dl on vaihe yleisen kaavan (VIH) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi antamalla yleisen kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reagoida Vilsmeier-reagenssin kanssa, kuten esimerkiksi fosforioksikloridi-dimetyyliformamidin, fosforioksibromidi-dimetyyliformamidin tai oksalyylikloridi-dimetyyloformamidin : kanssa inertissä liuottimessa (esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt, kuten esimerkiksi 20 dikloorimetaani, kloroformi, hiilitetrakloridi tai 1,2-dikloorietaani; tai amidit, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi) lämpötilassa -10° - 150 °C (edullisesti 0-100 ’ °C) 15 minuuttia -12 tuntia (edullisesti 30 minuuttia - 5 tuntia).

Vaihe D2 on vaihe yleisen kaavan (X) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi antamal-25 la kaavan (VEI) mukaisen yhdisteen reagoida yleisen kaavan (IX) mukaisen , yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa (esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten esimerkiksi bentseeni tai tolueeni; halogenoidut hiilivedyt, kuten esimerkiksi - ’, dikloorimetaani tai kloroformi; eetterit, kuten esimerkiksi dietyylieetteri, di- isopropyylieetteri, tetrahydrotiiraani tai dioksaani; alkoholit, kuten esimerkiksi ’ 30 metanoli, etanoli tai propanoli; amidit, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi tai t dimetyyliasetamidi; tai amiinit, kuten esimerkiksi trietyyliamiini tai pyridiini 76 112488 emäksen läsnäollessa (esimerkiksi orgaaniset amiinit, kuten esimerkiksi trietyy-liamiini tai pyridiini) lämpötilassa -10° - 150 °C (edullisesti 0-50 °C) 30 minuuttia - 24 tuntia (edullisesti 1-10 tuntia).

5 Vaihe D3 on vaihe yleisen kaavan (XI) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: Kaavan (XI), jossa R on vetyatomi, mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (X) mukaisen yhdisteen reagoida Vilsmeier-reagenssin kanssa samanlaisella tavalla kuin vaiheessa Dl. Kaavan (XI), jossa R on Ci-C6-alkyyliiyhmä, mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (X) mukaisen yhdisteen reagoida 10 happoanhydridin tai happohalidin kanssa, jolla on seuraava kaava:

(R4aC0)20 tai R4aCOY

(jossa Y on, kuten määriteltiin edellä ja R a on Ci-Cö-alkyyliryhmä) inertissä 15 liuottimessa (esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten esimerkiksi bentseeni, tolueeni tai nitrobentseeni; halogenoidut hiilivedyt, kuten esimerkiksi dikloorime-taani, kloroformi, hiilitetrakloridi tai 1,2-dikloorietaani; tai hiilidisulfidi) Lewis-hapon läsnäollessa (esimerkiksi alumiinikloridi, tinakloridi (stannikloridi) tai sinkkikloridi) lämpötilassa -10° - 150 °C (edullisesti 0-100 °C) 10 minuuttia - 12 , 20 tuntia (edullisesti 30 minuuttia - 5 tuntia).

Vaihe D4 on vaihe yleisen kaavan (ΧΠ) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi antamalla kaavan (XI) mukaisen yhdisteen reagoida hydratsiinin tai sen hydraatin kanssa inertissä liuottimessa samanlaisella tavalla kuin menetelmän C vaiheessa Cl, . 25 kuten kuvattiin edellä.

Vaihe D5 on vaihe kaavan (Π) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi antamalla kaavan (XH) mukaisen yhdisteen reagoida halogenoivan aineen kanssa (esimerkiksi fosforioksikloridi, fosforioksibromidi, oksalyylikloridi, tionyyliklondi, fosforipen-30 takloridi tai fosforipentabromidi) inertissä liuottimessa (esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt, kuten esimerkiksi dikloorimetaani tai kloroformi; eetterit, kuten esimer- 77 112488 kiksi dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; amidit, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; tai sulfoksidit, kuten esimerkiksi dime-tyylisulfoksidi) tai ilman liuotinta lämpötilassa 10-150 °C (edullisesti 50-120 °C) 10 minuuttia - 12 tuntia (edullisesti 1-5 tuntia).

5

Menetelmä E on menetelmä kaavan (IV) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Vaihe El on vaihe yleisen kaavan (Xa) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi antamalla yleisen kaavan (VIH) mukaisen yhdisteen reagoida yleisen kaavan (DCa) 10 mukaisen yhdisteen kanssa samanlaisella tavalla kuin menetelmän D vaiheessa D2, joka kuvattiin aikaisemmin.

Vaihe E2 on vaihe yleisen kaavan (Xb) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi poistamalla kaavan (Xa) mukaisen yhdisteen aminoa suojaava ryhmä.

15

Kun aminoa suojaava ryhmä on tert-butoksikarbonyyliryhmä, se voidaan poistaa käsittelemällä hapolla (esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi vetykloridilla, kloorivetyhapolla, rikkihapolla tai typpihapolla; tai orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikkahapolla, trifluorietikkahapolla, metaanisulfoniha-20 polla tai p-tolueenisulfonihapolla) inertissä liuottimessa (esimerkiksi halogenoidut . hiilivedyt, kuten esimekriksi dikloorimetaani, kloroformi tai hiilitetrakloridi; tai eetterit, kuten esimerkiksi eetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani) lämpötilassa -10° -, 100 °C (edullisesti-5° - 50 °C) 5 minuuttia - 48 tuntia (edullisesti 30 minuuttia - 10 tuntia).

: : 25 : ; Kun aminoa suojaava ryhmä on CVaryylimetyyli- tai Cö-aryylimetoksikarbonyyli- ,·, ryhmä, se voidaan poistaa antamalla reagoida vedyn kanssa 1-10 atm. paineessa katalyytin läsnäollessa (esimerkiksi palladiumhiili, palladiummusta, platinaoksidi, platinamusta tai vastaava, (edullisesti palladiumhiili) inertissä liuottimessa (esimer-‘, 30 kiksi alkoholit, kuten esimerkiksi metanoli, etanoli tai isopropanoli; eetterit, kuten esimerkiksi eetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani tai kahden tai useamman näiden 78 112488 liuottimien seokset) lämpötilassa 0-100 °C (edullisesti 20-70 °C) 5 minuuttia - 48 tuntia (edullisesti 1-24 tuntia).

Vaihe E3 on vaihe yleisen kaavan (Xla) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 5 asyloimalla kaavan (Xb) mukainen yhdiste samanlaisella tavalla kuin menetelmän D vaiheessa D3, joka kuvattiin aikaisemmin.

Vaihe E4 on vaihe yleisen kaavan (Xlla) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi antamalla kaavan (Xla) mukaisen yhdisteen reagoida hydratsiinin tai sen hydraatin 10 kanssa samanlaisella tavalla kuin menetelmän C vaiheessa Cl, joka kuvattiin aikaisemmin.

Vaihe E5 on vaihe yleisen kaavan (11a) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi antamalla kaavan (Xlla) mukaisen yhdisteen reagoida halogenoivan aineen kanssa 15 samanlaisella tavalla kuin menetelmän D vaiheessa D5, joka kuvattiin aikaisemmin.

Vaihe E6 on vaihe yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi antamalla kaavan (Ha) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (ΓΠ) mukaisen yhdisteen kanssa samanlaisella tavalla kuin menetelmän A vaiheessa AI, joka kuvattiin . f 20 aikaisemmin.

, Menetelmä F on menetelmä kaavan (Xc) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on välituote menetelmässä E, joka on kaavan (Xb) mukainen yhdiste, jossa 2 3 kumpikin R jaR ovat metyyliryhmiä.

: : 25 ; Vaihe F1 on vaihe yleisen kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ,;, antamalla yleisen kaavan (Vila) mukaisen yhdisteen reagoida yleisen kaavan (ΧΙΠ) mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa (esimerkiksi hiilivedyt, kuten , 1, esimerkiksi heksaani, bentseeni tai tolueeni; eetterit, kuten esimerkiksi dietyylieette- 30 ri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksietaani tai diety-leeniglykolidimetyylieetteri; tai amidit, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi tai 79 112488 dimetyyliasetamidi emäksen läsnäollessa (esimerkiksi alkalimetallit, kuten esimerkiksi litium, natrium tai kalium; alkalimetallihydridit, kuten esimerkiksi litiumhydridi, natriumhydridi tai kaliumhydridi; alkalimetalliamidit, kuten esimerkiksi litiumamidi, natriumamidi tai kaliumamidi; tai alkalimetallialkoksidit, kuten 5 esimerkiksi litiumetoksidi, natriummetoksidi, natriumetoksidi tai kaliumtert-butoksidi) lämpötilassa -10° - 100 °C (edullisesti 0-50 °C) 10 minuuttia - 48 tuntia (edullisesti 2-20 tuntia).

Vaihe F2 on vaihe yleisen kaavan (XVI) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 10 antamalla yleisen kaavan (XV) mukaisen yhdisteen reagoida alkalimetallinitriitin (esimerkiksi litiumnitiriitin, natriumnitriitin, kaliumnitriitin tai vastaavan) kanssa inertissä liuottimessa (esimerkiksi eetterit, kuten esimerkiksi dietyylieetteri, tetra-hydrofuraani, dioksaani tai dimetoksietaani; karboksyylihapot, kuten esimerkiksi etikkahappo tai propionihappo; amidit, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi tai 15 dimetyyliasetamidi; vesi; tai kahden tai useamman näiden liuottimien seokset) lämpötilassa -20° - 50 °C (edullisesti 0-20 °C) lämpötilassa 15 minuuttia - 48 tuntia (edullisesti 30 minuuttia - 20 tuntia).

Vaihe F3 on vaihe kaavan (Xc) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi antamalla 20 kaavan (XVI) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen : kanssa inertissä liuottimessa (esimerkiksi eetterit, kuten esimerkiksi dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai dimetoksietaani; karboksyylihapot, kuten esimerkiksi etikkahappo tai propionihappo; amidit, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; vesi; tai kahden tai useamman näiden liuottimien seokset) : ; 25 pelkistävän aineen läsnäollessa (esimerkiksi sinkki, tina, rauta tai vastaava) lämpöti lassa 20-150 °C (edullisesti 50-100 °C) 30 minuuttia - 10 tuntia (edullisesti 1-5 , . tuntia).

Menetelmä G on vaihtoehtoinen menetelmä kaavan (XI) mukaisen yhdisteen | . 30 valmistamiseksi, joka on välituote menetelmässä D.

80 112488

Vaihe G1 on vaihe kaavan (XI) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi antamalla yleisen kaavan (Xla) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa samanlaisella tavalla kuin menetelmän B vaiheessa Bl, joka kuvattiin aikaisemmin.

5

Menetelmä H on menetelmä kaavan (VI) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Vaihe Hl on vaihe yleisen kaavan (XIX) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi antamalla yleisen kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen reagoida Grignard-reagenssin 10 kanssa, jolla on yleinen kaava: R6-Mg-Y' (jossa Rö ja Y ovat, kuten kuvattiin edellä) inertissä liuottimessa (esimerkiksi 15 eetterit, kuten esimerkiksi dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai dimetoksietaani) lämpötilassa -10° - 100 °C (edullisesti 0-70 °C) 10 minuuttia - 6 tuntia (edullisesti 20 minuuttia - 2 tuntia), jolloin saadaan magnesium-. yhdiste ja sen jälkeen antamalla magnesiumyhdisteen reagoida yleisen kaavan (XVm) mukaisen yhdisteen kanssa lämpötilassa -100° - 50 °C (edullisesti -78° - 0 20 °C) 10 minuuttia - 6 tuntia (edullisesti 30 minuuttia - 3 tuntia).

Vaihe H2 on vaihe yleisen kaavan (XX) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi antamalla kaavan (XIX) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa samanlaisella tavalla kuin menetelmän B vaiheessa Bl, joka kuvattiin '; 25 aikaisemmin.

,i. Vaihe H3 on vaihe yleisen kaavan (VI) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

, Kaavan (VI), jossa R on vetyatomi, mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (XX) mukaisen yhdisteen reagoida Vilsmeier-reagenssin kanssa samanlaisel-30 la tavalla kuin vaiheessa Dl, joka kuvattiin aikaisemmin. Kaavan (VI), jossa R4 on CI -C(,-alkyyliryhmä, mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (XX) 81 112488 mukaisen yhdisteen reagoida yhdisteen kanssa, jolla on seuraava kaava:

(R4aC0)20 tai R4aCOY

5 (jossa R4a ja Y ovat, kuten kuvattiin edellä) samanlaisella tavalla kuin menetelmän D vaiheessa D3, joka kuvattiin aikaisemmin ja sen jälkeen antamalla tuotteen reagoida Vilsmeier-reagenssin kanssa samanlaisella tavalla kuin menetelmän D vaiheessa D1, joka kuvattiin aikaisemmin.

10 Menetelmä I on menetelmä kaavan (IX), mukaisen yhdisteen, joka on lähtöaineena menetelmässä D, valmistamiseksi.

Vaihe II on vaihe kaavan (IX) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi antamalla yleisen kaavan (XXI) mukaisen yhdisteen reagoida yleisen kaavan (ΧΧΠ) mukaisen 15 yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa (esimerkiksi hiilivedyt, kuten esimerkiksi heksaani, bentseeni tai tolueeni; halogenoidut hiilivedyt, kuten esimerkiksi dikloorimetaani tai kloroformi; eetterit, kuten esimerkiksi dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai dimetoksietaani; ketonit, kuten ’ * esimerkiksi asetoni tai metyylietyylimetoni; amidit, kuten esimerkiksi dimetyylifor- 20 mamidi tai dimetyyliasetamidi; tai sulfoksidit, kuten esimerkiksi dimetyylisulfoksidi) emäksen läsnäollessa tai poissaollessa, (esimerkiksi alkalimetallikarbonaatit, kuten litiumkarbonaatti, natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; tai orgaaniset amiinit, kuten esimerkiksi trietyyliaminiini, tributyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, N-metyylimorfoliini, pyridiini,

; 25 pikoliini tai 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiini) lämpötilassa -10° - 150 °C

(edullisesti 0-100 °C) 30 minuuttia - 48 tuntia (edullisesti 1-20 tuntia).

Menetelmä J on menetelmä yleisen kaavan (IXa), mukaisen yhdisteen, joka on ' lähtöaineena menetelmässä D, valmistamiseksi.

m 7 30

Vaihe II on vaihe kaavan (IXa) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi antamalla 82 112488 yleisen kaavan (ΧΧΠΙ) mukaisen yhdisteen reagoida yleisen kaavan (XXIV) mukaisen yhdisteen kanssa samanlaisella tavalla kuin menetelmän I vaiheessa II, joka kuvattiin aikaisemmin.

5 Kaavan (Ia), (Ib) (Ie), (Id), (Π), (VI), (X), (XI) tai (XH), jossa R1 on halogeenial-kyyliryhmä, mukainen yhdiste, voidaan haluttessa dehydrohalogenoida käsittelemällä emäksellä (esimerkiksi orgaaniset amiinit, kuten esimerkiksi DBN, DBU, DABCO tai vastaava) inertissä liuottimessa (esimerkiksi eetterit, kuten esimerkiksi dietyylieetteri, tetrahydrofiiraani tai dioksaani) lämpötilassa 0-150 °C (edullisesti 10 50-100 °C) 30 minuuttia - 20 tuntia (edullisesti 1-10 tuntia), jolloin saadaan alkenyylin johdannainen.

Reaktion mentyä loppuun jokainen halutuista yhdisteistä edellä olevissa reaktioissa voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkki eräästä 15 sellaisesta tekniikasta käsittää: suodatetaan sopivalla tavalla pois liukenematon aines, jos sitä on; ja tislataan pois liuotin alennetussa paineessa; tai liuottimen poistislauksen jälkeen alennetussa paineessa lisätään vettä jäännökseen; uutetaan veteensekoittumattomalla orgaanisella liuottimella, kuten esimerkiksi etyyliasetaatilla; kuivataan uute vedettömän magnesiumsulfaatin avulla tai 20 vastaavalla; ja lopuksi tislataan liuotin pois. Tuote voidaan tarvittaessa puhdistaa ; tavanomaisin keinoin, kuten esimerkiksi uudelleenkiteytyksellä, pylväskromatografialla tai vastaavalla.

Keksinnön vaikutus 25

Esillä olevan keksinnön pyrrolopyridatsiinijohdannaisilla on erinomainen mahanesteiden erittymistä estävä vaikutus, mahan limakalvoa suojaava vaikutus ja bakteerinvastainen vaikutus Helicohacter pylori:in. Siksi nämä johdannaiset ovat käyttökelpoisia aineita haavoja muodostavien sairauksien ennaltaehkäisyssä ja , 30 hoidossa, kuten mahanesteen erittymisestä johtuvassa haavassa, akuuttissa tai kroonisessa vatsahaavassa, pohjukaissuolihaavassa, mahatulehduksessa, 83 112488 refluksiruokatorventulehduksessa, maha-ruokatorven tulehduksen heijastehäiriössä, ruoansulatushäiriössä, mahan liikahappoisuudessa, Zollinger-Ellison-syndroomassa jne., ennaltaehkäisevänä aineena leikkauksen jälkeisessä haavoja muodostavissa sairuksissa tai bakteerinvastaisena aineena Helicobacter pylori :in.

5

Mahdollinen käyttökelpoisuus teollisuudessa

Kuten edellä mainittiin, esillä olevan keksinnön pyrrolopyridatsiinijohdannaisilla (I) on erinomainen mahanesteiden erittymistä estävä vaikutus jne. ja johdannaiset ovat 10 käyttökelpoisia haavaa muodostavien sairauksien ennaltaehkäisyssä ja hoidossa. Pyrrolopyridatsiinijohdannaisten (I) annostelumuotona käytettäväksi haavoja muodostavien sairauksien ennaltaehkäisyssä ja hoidossa, voidaan käyttää suun kautta tapahtuvaan annostukseen esimerkiksi tabletteja, kapseleita, rakeita, pulvereita, siirappeja jne.; tai ruoansulatuskanavan ulkopuolitse tapahtuvaa annostelua 15 käyttäen esimerkiksi injektioita. Näitä lääkevalmisteita voidaan tehdä tavanomaisin keinoin käyttäen lisäaineita, joihin kuuluu: kantaja-aineita, kuten laktoosi, manniitti, maissitärkkelys, kiteinen selluloosa jne.; sideaineita, kuten selluloosajohdannaiset, arabikumi, gelatiini jne.; hajotusaineita, kuten kalsium, karboksimetyyliselluloosa jne.; voiteluaineita, kuten talkki, magnesiumstearaatti jne.; stabilisaattoreita; maun 20 koijausaineita; liuottimia injektiota varten, kuten vettä, etanolia, glyseriiniä jne. Annos voi vaihdella riippuen oireista, potilaiden iästä jne., mutta aikuiselle voidaan annostella 1 mg - 1000 mg (edullisesti 10 mg - 500 mg) kerran päivässä tai jaettuna useampiin annoksiin päivässä.

. 25 Paras suoritusmuoto keksinnön suorittamiseksi ,;, Seuraavat esimerkit, viite-esimerkit ja koe-esimerkit kuvaavat keksintöä yksityiskohtaisemmin. Nämä esimerkit eivät ole kuitenkaan tehty rajoittamaan keksinnön piiriä.

11» 30 84 112488

Esimerkki 1 l-(2-Butenyyli-7-(4-fluoribentsyyIioksi)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-dlpyridatsiini 5 0,85 g (0,0076 moolia) kaliumtert-butoksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,48 g (0,0038 moolia) 4-fluoribentsyylialkoholia ja 0,08 g (0,0003 moolia) 18-kruunu-6:tta 30 mlissa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Sitten lisättiin 0,45 g (0,0019 moolia) l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia seokseen ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 10 tuntia. Reaktion mentyä loppuun reaktioseos kaadettiin jääveteen ja vesiseos uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fialla silikageelin läpi käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin välistä 4:1 seosta eluenttina. Näin saatu öljyinen aine kiteytettiin heksaanissa, jolloin saatiin 0,39 g 1-15 (2-butenyyli-7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia (cis/trans = 13/87) vaaleanruskeana jauheena.

S.p. 93-103 °C.

20 Massaspektri (CI, m/z): 326 (IVT + 1).

. NMR-spektri (CDClj, δ ppm): 1,50-1,67 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,79-4,89 (m, 1,74H), 4,98- 5,04 (m, 0,26H), 5,10-5,58 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 7,00-7,12 (m, 2H), 7,41-7,54 (m, : : 25 2H), 8,97 (s; 1H).

.;. Alkuaineanalyysi (%): ' ; Laskettu kaavalle C17H20FN3O: C, 70,17; H, 6,07; N, 12,91,

Todettu: C, 70,20; H, 6,18; N, 12,84.

. ; 30 85 112488

Esimerkki 2 2-Bentsyylioksi-2,3-dimetyyli-l-(3-metyyli-2-butenyyli)pyrrolo[2,3- djpyridatsiini 5

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 6,2 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka kuvattiin esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-2,3-dimetyyli-1 -(3-metyyli-2-butenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja bentsyylialkoholia.

10 S.p.: 104-105 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 322 (M" + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 15 1,60 (m, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); 4,98 (d; J = 6 Hz, 2H), 5,11 (t; J = 6 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,50-7,55 (m, 2H), 8,99 (s; 1H).

. Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C20H23N3O: C, 74,74; H, 7,21; N, 13,07, 20 Todettu: C, 74,74; H, 7,28; N, 12,99.

·. Esimerkki 3 7-BentsyyIioksi-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini 25 : Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 63,2 %:n saannolla ,:, samanlaisella menetelmällä, joka kuvattiin esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-2,3- dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja bentsyylialkoholia.

\ 30 S.p.: 115-116 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 294 (M+ + 1).

86 112488 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,61 (d; J = 16 Hz, 1H), 4,92-5,00 (m, 2H), 5,08 5 (m, 2H), 5,08 (d; J = 10 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 5,83-5,97 (m, 1H), 7,30-7,53 (m, 5H), 8,99 (s; 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C18H19N3O: C, 73,70; H, 6,53; N, 14,32, 10 Todettu: C, 73,69; H, 6,59; N, 14,14.

Esimerkki 4 7-Bentsyylioksi-l-syklopropyyIimetyyli-2,3-dimetyylipyrroIo[2,3-d]pyridatsiini 15

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 69,2 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka kuvattiin esimerkisä 1 käyttämällä 7-kloori-l-syklopropyylimetyyli-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja bentsyylialkoholia.

20 S.p.: 123-124 °C.

*, Massaspektri (CI, m/z): 308 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCh, δ ppm):

: 25 0,21 -0,45 (m, 4H), 1,06-1,21 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,24 (d; J

= 8 Hz, 2H), 5,70 (s, 2H), 7,29-7,56 (m, 5H), 8,99 (s; 1H).

. Alkuaineanalyysi (%): ;. _ Laskettu kaavalle C19H21N3O: C, 74,24; H, 6,89; N, 13,67, : 30 Todettu: C, 74,42; H, 6,90; N, 13,66.

Esimerkki 5 87 1 12488 o/ 7-Ben tsyy lioksi-1 -(2-butenyyli)-2,3-dimetyy lipyrrolo [2,3-d] pyridatsiini 5 Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 21/79) valmistettiin vaaleanruskeina kiteinä 78,6 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka kuvattiin esimerkissä 1 käyttämällä 1 -(2-butenyyli)7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia [cis/trans (18/12)] ja bentsyylialkoholia.

10 S.p.: 81-84 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 308 (1VT + 1).

NMR-spektri (CDCh, δ ppm): 15 1,50-1,66 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,31 (m, 3H), 4,79-4,91 (m, 1,58H), 4,97- 5,07 (m, 0,42H), 5,10-5,61 (m, 2H), 5,71 (s, 2H), 7,27-7,56 (m, 5H), 8,97 (s; 1H). Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C19H21N3O: C, 74,24; H, 6,89; N, 13,67,

Todettu: C, 74,14; H, 6,97; N, 13,57.

20

Esimerkki 6 7-BentsyyIioksi-2,3-dimetyyli-l-(3-fenyyli-2-propenyyli)pyrrolo[2,3- d]pyridatsiini 25 : Otsikon mukainen yhdiste (trans) valmistettiin vaaleanruskeina kiteinä 85,4 %:n ';, saannolla samanlaisella menetelmällä, joka kuvattiin esimerkisä 1 käyttämällä 7- kloori-2,3-dimetyyli-l-(3-fenyyli-2-propenyyli)pyrTolo[2,3-d]pyridatsiinia (trans) ja bentsyylialkoholia.

S.p.: 132-134 °C.

j 30

Massaspektri (CI, m/z): 370 (M+ + 1).

88 1 12488 NMR-spektri (CDCb, 6 ppm): 5 2,28 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 5,10 (d; J = 5 Hz, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,07 (d; J = 16 Hz, 1H), 6,22 (dt; J = 16 Hz, 5 Hz, 1H), 7,10-7,55 (m, 10H), 9,00 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C24H23N3O: C, 78,02; H, 6,27; N, 11,37, 10 Todettu: C, 78,09; H, 6,28; N, 11,32.

Esimerkki 7 7-(4-FluoribentsyyIioksi)-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-15 d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 22,1 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka kuvattiin esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-2,3-dimetyyh-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja 4-fluoribentsyylialkoholia.

20 S.p.: 125-126 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 312 (M+ + 1).

25 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,62 (d; J = 14 Hz, 1H), 4,90-4,97 (m, 2H), 5,07 (d;J = 10 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 5,81-5,96 (m, 1H), 7,01-7,11 (m, 2H), 7,43-7,42 . (m, 2H), 8,99 (s; 1H).

30 Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavaile Ci8Hi8FN30: C, 69,43; H, 5,83; N, 13,50, 112488 89

Todettu: C, 69,23; H, 5,94; N, 13,45.

Esimerkki 8 5 7-(3-FluoribentsyyIioksi)-2,3-dimetyyli-1 -(2-propenyyli)pyrrolo [2,3- d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisina puuvillamaisina kiteinä 71,4 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka kuvattiin esimerkissä 1 käyttämällä 7-10 kloori-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja 3-fluoribentsyy-lialkoholia.

S.p.: 85-86 °C.

15 Massaspektri (CI, m/z): 312 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,63 (d; J = 14 Hz, 1H), 4,94-5,02 (m, 2H), 5,11 / (d;J - 10 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,86-6,01 (m, 1H), 6,98-7,07 (m, 1H), 7,16-7,40 . ’ 20 (m, 3H), 9,00 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C18H18FN3O: C, 69,44; H, 5,83; N, 13,50,

Todettu: C, 69,34; H, 5,95; N, 13,40.

25 ; Esimerkki 9 7-(2,4-DifluoribentsyyIioksi)-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrroIo[2,3- d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 26,6 %:n saannolla ! 30 90 112488 samanlaisella menetelmällä, joka kuvattiin esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja 2,4-difluoribentsyylialkoho-lia.

5 S.p.: 125-126 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 330 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 10 2,25 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,62 (d; J = 14 Hz, 1H), 4,90 (d; J = 5 Hz, 2H), 5,05 (d;J = 10 Hz, 1H), 5,71 (m, 2H), 5,81-5,91 (m, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 8,98 (s; 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C18H17F2N3O: C, 65,64; H, 5,20; N, 12,76, 15 Todettu: C, 65,64; H, 5,21; N, 12,74.

Esimerkki 10 ' 7-(2-Fluoribentsyylioksi)-2,3-dimeiyyIi-l-(2-propenyyIi)pyrroIo[2,3- 20 djpyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 74,8 %:n saannolla , samanlaisella menetelmällä, joka kuvattiin esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-2,3- dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja 2-fluoribentsyylialkoholia. 25 : S.p.: 83-84 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 312 (M+ + 1).

30 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,25 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,63 (d; J - 14 Hz, 1H), 4,89-4,95 (m, 2H), 5,04 91 112488 (d;J = 10 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,81-5,95 (m, 1H), 7,04-7,19 (m, 2H), 7,27-7,38 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 1H), 8,99 (s; 1H).

Alkuaineanalyysi (%): 5 Laskettu kaavalle Ci8H18FN3O: C, 69,44; H, 5,83; N, 13,50,

Todettu: C, 69,42; H, 5,87; N, 13,45.

Esimerkki 11 10 7-BentsyyIioksi-2,3-dimetyyIi-l-(2-penteiiyyIi)pyrrolo[2,3-d]pyridatsimi

Otsikon mukainen yhdiste (trans) valmistettiin valkoisena jauheena 75,9 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka kuvattiin esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-2,3-dimetyyli-l-(2-pentenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja bentsyy-15 lialkoholia.

S.p.: 92-93 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 322 (MT +1).

20 NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): . ; 0,95 (t; J = 12 Hz, 3H), 1,98-2,12 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,92- , . 5,08 (m, 2H), 5,23-5,34 (m, 1H), 5,71 (s, 2H), 7,284-7,55 (m, 5H), 8,96 (s; 1H).

; 25 Alkuaineanalyysi (%): i ‘; Laskettu kaavalle C20H23N3O: C, 74,74; H, 7,21; N, 13,07,

Todettu: C, 74,86; H, 7,31; N, 13,02.

Esimerkki 12 92 112488 7-(4-Klooribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3- djpyridatsiini 5

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisina kiteinä 50,7 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiiniaja 4-klooribentsyylialkoholia.

10 S.p.: 98-99 °C.

Massaspelctri (CI, m/z): 328 (M + 1), 330 (M+ + 3).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 15 2,26 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,62 (d; J = 14 Hz, 1H), 4,89-4,97 (m, 2H), 5,09 (d; J = 10 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 5,82-5,97 (m, 1H), 7,35 (d; J = 8 Hz, 2H), 7,43 (d; J = 8 Hz, 2H), 8,99 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%): , i: Laskettu kaavalle CigHisCINiO: C, 65,95; H, 9,53; N, 12,82, 20 Todettu: C, 65,95; H, 5,56; N, 12,78.

’ Esimerkki 13 7-Bentsyylioksi-2,3-dimetyyli-l-vinyyIipyrroIo[2,3-d]pyridatsimi 25 Λ 30 S.p.: 85-86 °C.

; Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 59,7 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-2,3- dimetyyli-1 -vinyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja bentsyvlialkoholia.

Massaspektri (Cl, m/z): 280 (M+ + 1).

93 1 12488 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,28 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 5,18 (d; J = 8 Hz, 1H), 5,22 (d; J = 17 Hz, 1H), 5 5,72 (s, 2H), 7,29-7,57 (m, 6H), 9,00 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C17H17N3O: C, 73,10; H, 6,13; N, 15,84,

Todettu: C, 73,04; H, 6,30; N, 14,71.

10

Esimerkki 14 7-Bentsyylioksi-2,3-dimetyyli-l-(2-metyyIi-2-propenyyIi)pyrroIo[2,3- djpyridatsiini 15

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisina kiteinä 89,3 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-2,3-dimetyyli-l-(2-metyyli-2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja bentsyylialko-• · holia.

20 ! S.p.: 106-107 °C.

, , Massaspektri (CI, m/z): 308 (M+ + 1).

25 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): : . 1,60 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 4,01 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 5,66 (s, k, 2H), 7,30-7,51 (m, 5H), 9,00(s, 1H).

;, Alkuaineanalyysi (%): 30 Laskettu kaavalle C19H21N3O: C, 74,24; H, 6,89; N, 13,67,

Todettu: C, 74,18; H, 6,92; N, 13,67.

Esimerkki 15 1 1 Ο Ί Q π 94 I I Z H 0 0 7-Bentsyylioksi-2,3-dimetyyli-l-(2,2,2-trifluorietyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiiiii 5

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 65,2 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-2,3-dimetyyli-1-(2,2,2-trifluorietyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja bentsyylialkoholia.

10 S.p.:83-84 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 336 (ΓνΓ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 15 2,27 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,93 (q; J = 9 Hz, 2), 5,70 (s, 2H), 7,30-7,58 (m, 5H), 9,01 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C17H16F3N3O: C, 60,89; H, 4,81; N, 12,53, 20 Todettu: C, 60,96; H, 4,77; N, 12,45.

Esimerkki 16 7-Bentsyy iioksi-1 -syklopropyy li-2,3-dimetyylipyrr olo [2,3-d] pyridatsiini 25 ·* 30 S.p.: 121-122 °C.

. Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 78,6 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-1- ' syklopropyyli-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja bentsyylialkoholia.

Massaspektri (Cl, m/z): 294 (M + 1).

95 1 12488 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,87-1,10 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,18-3,28 (m, 1H), 5,69 (s, 5 2H), 7,30-7,59 (m, 5H), 8,95 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C18H19N3O: C, 73,69; H, 6,53; N, 14,33,

Todettu: C, 73,78; H, 6,56; N, 14,37.

10

Esimerkki 17 7-(2,4-DikIooribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyIi)pyrroIo[2,3- djpyridatsiini 15

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisina kiteinä 76,5 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja 2,4-diklooribentsyyli-alkoholia.

20 2 S.p.: 98-99 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 361 (M+ + 1), 363 (M+ + 2).

;·, , 25 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): . 2,26 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,63 (d; J = 16 Hz, 1H), 4,91 -4,98 (m, 2H), 5,05- 5,09 (d; J = 11 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,83-5,98 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 1H), 7,42-·-, 7,56 (m, 2H), 9,00 (s, 1H).

30 Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C18H17CI2N3O: C, 59,68; H, 4,73; N, 11,60, 96 1 12488

Todettu: C, 59,71; H, 4,79; N, 11,52.

Esimerkki 18 5 7-Bentsyylioksi-l-(2-fluorietyyli)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisina kiteinä 76,2 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-l-(2-fluorietyyli)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiiniajabentsyylialkoholia.

10 S.p.: 106-107 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 300 (NT + 1).

15 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,27 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 4,64 (dt; J = 21 Hz, 4H, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,29-7,51 (m, 5H), 8,99 (s, 1H).

‘: Alkuaineanalyysi (%): 20 Laskettu kaavalle Ci7H18FN3O: C, 68,21; H, 6,06; N, 14,04,

Todettu: C, 68,05; H, 6,09; N, 14,03.

Esimerkki 19 , 25 7-Bentsyylioksi-l-(3-fluoripropyyli)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini ’ « * »

S.p.: 100-101 °C

30

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisina kiteinä 71,2 %:n saannolla ‘k! samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-l- (3-fluoripropyyli)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja bentsyylialkoholia.

Massaspektri (CI, m/z): 314 (IVT + 1).

97 1 12488 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 5 1,95-2,15 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,23 (dt; J - 48 Hz, 6Hz, 2H), 4,40 (t; J = 8 Hz, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,31-7,53 (m, 5H), 8,98 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C18H20FN3O: C, 68,99; H, 6,43; N, 13,41, 10 Todettu: C, 69,05; H, 6,52; N, 13,20.

Esimerkki 20 7-BentsyyIioksi-l-(2,2-difluorietyyli)-2,3-dimetyyIipyrroIo[2,3-d]pyridatsiini 15

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 71,6 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-l-(2,2-difluorietyyli)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia j a bentsyylialkoholia.

/ 20 S.p.: 128-131 °C.

,* Massaspektri (CI, m/z): 318 (M+ +1).

NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): 25 2,26 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,62 (tt; J = 14 Hz, 5 Hz, 2H), 5,72 (s, 2H), 5,96 (tt; J = 56 Hz, 5 Hz, 1H), 7,31-7,53 (m, 5H), 9,00 (s, 1H).

!! Alkuaineanalyysi (%): i' ’ Laskettu kaavalle Ci7Hi7F2N30: C, 64,34; H, 5,40; N, 13,24, ·; 30 Todettu: C, 64,35; H, 5,33; N, 13,11.

98 1 12488

Esimerkki 21 l-(2-Butenyyli)-7-(2,4-diklooribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3- d]pyridatsiini 5

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 25/75) valmistettiin valkoisina kiteinä 72,4 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia (cis/trans = 21/79) ja 2,4-diklooribentsyylialkoholia.

10 S.p.: 133-134 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 376 (M+ + 1), 378 (M+ + 3), 380 (M+ + 5).

15 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,56-1,67 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,82-4,89 (m, 1,5 Hz), 5,00- 5,05 (m, 0,5H), 5,16-5,25 (m, 0,85H), 5,30-5,39 (m, 0,25 H), 5,47-5,60 (m, 1H),5,80 (s, 2H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,50-7,56 (m, 1H), 8,97 (s, 1H).

. 20 Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C19H19CI2N3O: C, 60,65; H, 5,09; N, 11,17,

Todettu: C, 60,76; H, 5,10; N, 11,14.

* < t

Esimerkki 22 : : 25 . l-(2-ButenyyIi)-7-(2,4-dif]uoribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3- djpyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 18/82) valmistettiin vaaleankeltaisena 30 jauheena 43,1 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-kloon-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-

99 11248G

djpyridatsiinia (cis/trans = 21/79) ja 2,4-difluoribentsyylialkoholia.

S.p.: 93-95 °C.

5 Massaspektri (Cl, m/z): 344 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,54-1,65 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,80-4,85 (m, 1,64 Hz), 4,97-4,85 (m, 1,36H), 5,15-5,34 (m, 1H), 5,72 (s, 2 H), 6,81-6,90 (m, 2H), 7,51-10 7,60 (m, 1H), 8,97 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C19H9F2N3O: C, 66,46; H, 5,58; N, 12,24,

Todettu: C, 66,56; H, 5,56; N, 12,15.

15

Esimerkki 23 7-Bentsyylioksi-l-sykloheksyyli-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini 20 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 92,8 %:n saannolla ’·’ samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-l- (: sykloheksyyli-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja bentsyylialkoholia.

S.p.: 174-177 °C.

25 . · , Massaspektri (CI, m/z): 336 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,10-1,44 (m, 2H), 1,48-2,08 (m, 4H), 1,76 (s, 3H), 2,13-2,59 (m, 4H), ·· 30 2,27 (s, 3H), 3,91 -4,19 (m, 1H), 5,70 (s, 2H), 7,29-7,66 (m, 5H), 8,95 (s, 1H).

100 1 12488

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C21H25N3O: C, 75,19; H, 7,51; N, 12,53,

Todettu: C, 75,17; H, 7,63; N, 12,50.

5 Esimerkki 24 7-(4-Fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l-(3-fenyyii-2-propenyyIi)pyrrolo[2,3- djpyridatsiini 10 Otsikon mukainen yhdiste (trans) valmistettiin vaaleankeltaisina kiteinä 47,7 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-2,3-dimetyyh-l-(3-fenyyli-2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia (trans) ja 4-fluoribentsyylialkoholia.

15 S.p.: 124-126 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 388 (M+ + 1).

* NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): '; 7 20 2,29 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 5,09 (d; J = 5 Hz, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,03 (d; J = 7 \ 17 Hz, 1H), 6,20 (dt; J = 17 Hz, 5 Hz, 1H), 6,91-7,51 (m, 9H), 9,00 (s, 1H).

7 Alkuaineanalyysi (%): , 7, Laskettu kaavalle C24H22FN3O: C, 74,40; H, 5,72; N, 10,85,

Todettu: C, 74,65; H, 5,75; N, 10,75.

25 '' . Esimerkki 25 2,3-Dimetyyli-l-(2-propenyyIi)-7-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)pyrroIo[2,3- djpyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisina kiteinä 52,5 %:n saannolla 7 30 ιοί 1 1248b samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-2,3-dimetyyli-1 -(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja 4-trifluorimetyylibentsyy-lialkoholia.

5 S.p.: 95-96 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 362 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 10 2,27 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,63 (d; J = 16 Hz, 1H), 4,96 (d; J = 4 Hz, 2H), 5,10 (d; J = 10 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,87-6,00 (m, 1H), 7,46-7,78 (m, 4H), 9,00 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%): 15 Laskettu kaavalle C19¾8F3N3O: C, 63,15; H, 5,02; N, 11,63,

Todettu: C, 63,23; H, 5,02; N, 11,66.

Esimerkki 26 ; * 20 7-(4-Fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l-(2-metyyli-2-propenyyli)pyrrolo[2,3- d]pyridatsiini ! Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin harmahtavan valkoisena jauheena 38,7 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-25 kloori-2,3-dimetyyli-l-(2-metyyli-2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja 4-fluoribentsyylialkoholia.

s.p.: 118-120 °c.

" ’ 30 Massaspektri (CI, m/z): 326 (M++ 1).

» · 1 102 1 1248b NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,62 (m, 3H), 2,27 (s, 6H), 4,02 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,01 -7,11 (m, 2H), 7,41 -7,50 (m, 2H), 8,99 (s, 1H).

5 Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C19H20FN3O: C, 70,13; H, 6,20; N, 12,91,

Todettu: C, 70,29; H, 6,28; N, 12,68.

Esimerkki 27 10 7-Bentsyylioksi-3-etyyli-2-metyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 97,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-3-15 etyyli-2-metyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiiniaja bentsyylialkoholia.

S.p.: 82-83 °C.

’ * Massaspektri (CI, m/z): 308 (M+ +1).

20 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,22 (t; J = 8 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,73 (q; J - 8 Hz, 2H), 4,61 (s; J = 18 Hz, 1H), 4,91-4,99 (m, 2H), 5,08 (d; J = 10 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,83-6,00 (m, 1H), 7,27-7,53 (m, 5H), 9,03 (s, 1H).

.·. . 25 : ‘' ; Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C19H21N3O: C, 74,24; H, 6,89; N, 13,67,

Todettu: C, 74,33; H, 6,99; N, 13,61.

’ 30 io3 1 12488

Esimerkki 28 l-(2-Butenyyli)-2,3-dimetyyIi-7-(2-tienyylimetyylioksi)pyrrolo[2,3- djpyridatsiini 5

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 20/80) valmistettiin harmahtavan valkoisena jauheena 20,6 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia (cis/trans = 20/80) ja 2-tiofeenimetanolia.

10 S.p.: 72-75 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 314 (M+ + 1).

15 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,54-1,70 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,82-4,89 (m, 1,6 Hz), 4,99-5,04 (m, 0,4H), 5,17-5,38 (m, 1H), 5,43-5,60 (m, 1 H), 5,86 (s, 2H), 6,96-7,04 (m, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 8,97 (s, 1H).

;: Alkuaineanalyysi (%): 20 Laskettu kaavalle C17H19N3OS: C, 65,15; H, 6,11; N, 13,41, ’t Todettu: C, 65,13; H, 6,12; N, 13,38.

Esimerkki 29 • _ 25 l-(2-Butenyyli)-7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyIipyrroIo[2,3- . d]pyridatsiini ;;; Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 98/2) valmistettiin vaaleanruskeina kiteinä 59;3 %;n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 30 käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia 1 * » * (cis/trans = 94/2) ja 4-fluoribentsyylialkoholia.

104 1 12488 S.p.: 108-112 °C.

Massaspektri (Cl, m/z): 326 (M+ + 1).

5 NMR-spektri (CDCla, δ ppm): 1,58-1,68 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,83-4,89 (m, 0,04 Hz), 4,97-4,89 (m, 0,04H), 4,97-5,04 (m, 1,96H), 5,29-5,60 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,00- 7,52 (m, 4H), 8,97 (s, 1H).

10

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C19H20FN3O: C, 70,14; H, 6,20; N, 12,91,

Todettu: C, 69,95; H, 6,22; N, 12,90.

15 Esimerkki 30 7-Ben tsyy Iioksi-1 -(2-kloori-2-propenyy li)-2,3-dimetyy Iipv r rolo [2,3-d]pyridatsiini 20 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 10,9 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-l-(2-kloori-2-propenyyli)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja bentsyylialkoho-i _ lia.

25 S.p.: 88-90 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 328 (M+ + 1), 330 (M+ + 3).

NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): ‘ \ 30 2,27 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,48 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 7,30 - 7,54 (m, 5H), 9,00 (s, 1 H).

105 1 12486

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle CisHisClNiO: C, 65,95; H, 5,54; N, 12,82,

Todettu: C, 66,00; H, 5,51; N, 12,74.

5

Esimerkki 31 l-(2-Butenyyli)-7-(4-difluorimetoksibentsyyIioksi)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3- djpyridatsiini 10

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 21/79) valmistettiin valkoisena jauheena 37,8 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia (cis/trans = 20/80) ja 4-difluorimetoksibentsyylialkoholia.

15 S.p.: 109-110 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 374 (M+ + 1).

* 20 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,56-1,68 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,84-4,89 (m, 1,58 Hz), '· i: 5,00-5,04 (m, 0,42H), 5,14-5,25 (m, 0,79H), 5,30-5,38 (m, 0,21H), 5,45-5,60 (m, 1H), 5,69 (s, 2H), 6,52 (t; J = 51 Hz, 1H), 7,13 (d; J = 8 Hz, 2H), 7,51 (d; J = 8 Hz, 2H), 8,97 (s, 1H).

25 •, Alkuaineanalyysi (%): »

Laskettu kaavalle C20H21F2N3O2: C, 64,43; H, 5,67; N, 11,25, :: i Todettu: C, 64,28; H, 5,57; N, 11,32.

; 30 f s» *

Esimerkki 32 106 112488 l-(2-ButenyyIi)-2,3-dimetyyli-7-(3-pyridyylimetyyIioksi)pyrroIo[2,3- d]pyridatsiini 5

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 22/78) valmistettiin vaaleankeltaisena jauheena 45,9 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia (cis/trans = 20/80) ja 3-pyridiinimetanolia.

10 S.p.: 80-81 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 309 (NT + 1).

15 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,57-1,66 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,85-4,90 (m, 1,56 Hz), 5,00-5,04 (m, 0,44H), 5,14-5,23 (m, 0,78H), 5,31-5,39 (m, 0,22H), 5,47-5,60 (m, 1H), 5,74 (s, 2H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,82-7,88 (m, 1H), 8,57-8,62 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).

. 20 Alkuaineanalyysi (%): ‘. Laskettu kaavalle C18H20N4O: C, 70,11; H, 6,54; N, 18,17, • I Todettu: C, 69,83; H, 6,51; N, 18,08.

Esimerkki 33 25 l-(2-Butenyyli)-2-etyyli-7-(4-fluoribentsyylioksi)-3-metyylipyrrolo[2,3- djpyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste (trans) valmistettiin valkoisena jauheena 41,7 %:n 30 saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 1-(2-butenyyli)-7-kloori-2-etyyli-3-metyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia (cis/trans = 107 1 12488 4/96) ja 4-fluoribentsyylialkoholia.

S.p.: 74-76 °C.

5 Massaspektri (CI, m/z): 340 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,20 (t; J = 8 Hz, 3H), 1,59 (d; J = 7 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,75 (q; J = 8 Hz, 2H), 4,81 -4,90 (m, 2H), 5,08-5,26 (m, 1H), 5,42-5,57 (m, 1H), 10 5,66 (s, 2H), 7,07 (t; J = 9 Hz, 2H), 7,49 (dd; J = 9 Hz, 2H), 8,98 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C20H22FN3O: C, 70,77; H, 6,53; N, 12,38,

Todettu: C, 70,78; H, 6,44; N, 12,34.

15

Esimerkki 34 7-(4-Fluoribentsyylitio)-2,3-dimetyy li-1 -(2-propenyy Ii)pyrrolo [2,3-’· djpyridatsiini 20

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisena jauheena 61,6 %:n . * saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7- kloori-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja 4-fluorifenyyli-metaanitiolia.

25 ' . S.p.: 106-109 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 328 (M+ + 1).

! » 1 30 NMR-spektri (CDCI3, δ ppm):

- f I > I

2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,48 (d; J = 16 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,00-5,10 108 1 12488 (m, 2H), 5,12 (d; J = 10 Hz, 1H), 5,88-6,02 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,37-7,47 (m, 2H), 9,07 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%): 5 Laskettu kaavalle Ci8Hi8FN3OS: C, 66,04; H, 5,54; N, 12,83,

Todettu: C, 66,45; H, 5,54; N, 12,58.

Esimerkki 35 10 l-Syklopropyylimetyyli-7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyIipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 74,1 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-l-15 syklopropyylimetyyli-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja 4-fluoribentsyylial-koholia.

S.p.: 137-138 °C.

20 Massaspektri (CI, m/z): 326 (M+ +1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,21-0,27 (m, 2H), 0,38-0,45 (m, 2H), 1,05-1,20 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,22 (d; J - 8 Hz, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,48-7,53 (m, 25 2H), 8,99 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C19H20FN3O: C, 70,13; H, 6,20; N, 12,91, ; I; Todettu: C, 70,22; H, 6,24; N, 12,89.

·; 30 109 1 12488

Esimerkki 36 l-(2-Butenyyli)-2-furfuryylioksi-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini 5 Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 15/85) valmistettiin lihanvärisenä jauheena 12,2 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia (cis/trans = 20/80) ja fiiriuryylialkoholia.

10 S.p.: 84-85 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 298 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCh, δ ppm): 15 1,58-1,65 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,82-4,84 (m, 1,64 Hz), 4,98-5,00 (m, 0,36H), 5,28-5,35 (m, 1H), 5,44-5,49 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 6,38-6,39 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%): ' > Laskettu kaavalle C17H19N3O2: C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13, ; / 20 Todettu: C, 68,45; H, 6,52; N, 14,14.

Esimerkki 37 l-SykloheksyyIimetyyli-7-(4-iluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-25 d]pyridatsiini ’. Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 45,6 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-l-’ · ‘ sykloheksyylimetyyli-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja 4-fluoribentsyylial- > < t ’ 30 koholia.

• * » » 110 1 12488 S.p.: 108-109 "C.

Massaspektri (CI, m/z): 368 (M+ + 1).

5 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,77-0,90 (m, 2H), 0,93-1,09 (m, 3H), 1,24-1,32 (m, 2H), 1,56-1,67 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,01 (d; J - 7 Hz, 2H), 5,63 (s, 2H), 7,08 (t; J = 6 Hz, 2H), 7,50 (dd; J = 3 Hz, 2H), 8,96 (s, 1H).

10 Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C22H26FN3O: C, 71,90; H, 7,09; N, 11,44,

Todettu: C, 71,71; H, 7,05; N, 11,19.

Esimerkki 38 15 l-(2-Butenyyli)-7-(2,6-difluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3- djpyridatsiini : Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 22/78) valmistettiin valkoisena jauheena 20 58,3 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia (cis/trans = 24/76) ja 2,6-difluoribentsyylialkoholia.

S.p.: 85-94 °C.

25 , Massaspektri (CI, m/z): 344 (M+ +1).

, * t NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 'j] 1,46-1,60 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,65-4,79 (m, 1,56 Hz), --] 30 4,86-4,94 (m, 0,44H), 5,09-5,51 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,87-7,02 (m, 2H), 7,27- 7,42 (m, 1 H), 8,98 (s, 1H).

111 1 12488

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C19H19F2N3O: C, 66,46; H, 5,58; N, 12,24,

Todettu: C, 66,13; H, 5,45; N, 12,25.

5

Esimerkki 39 l-(2-Butenyyli)-7-(3,5-difluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyrroIo[2,3- d]pyridatsiini 10

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 29/71) valmistettiin valkoisena jauheena 41,6 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia (cis/trans - 24/76) ja 3,5-difluoribentsyylialkoholia.

15 S.p.: 78-84 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 344 (M+ + 1).

20 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,51-1,76 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,83-4,96 (m, 1,42 Hz), !; 5,01-5,10 (m, 0,58H), 5,11-5,75 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,67-6,82 (m, 1H), 6,93- 7,10 (m, 2H), 8,98 (s, 1H).

25 Alkuaineanalyysi (%): . Laskettu kaavalle C19H19F2N3O: C, 66,46; H, 5,58; N, 12,24,

Todettu: C, 66,28; H, 5,58; N, 12,20.

’ · »

Esimerkki 40 112 1 12488 l-(2-Butenyyli)-7-(2-kloori-6-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3- d]pyridatsiini 5

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 21/79) valmistettiin vaaleanruskeana jauheena 57,6 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-djpyridatsiinia (cis/trans = 24/76) ja 2-kloori-6-fluoribentsyylialkoholia.

10 S.p.: 103-112 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 360 (M+ + 1), 362 (M+ + 3).

15 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,41-1,58 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,66-4,77 (m, 1,58 Hz), 4,84-4,92 (m, 0,42H), 5,03-5,51 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 6,99-7,12 (m, 1H), 7,21- 7,38 (m, 2H), 8,97 (s, 1H).

. I

20 Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C19H19CIFN3O: C, 63,42; H, 5,32; N, 11,68, / Todettu: C, 63,52; H, 5,34; N, 11,60.

Esimerkki 41 ; v. 25 . , 7-BentsyyIioksi-l-(3,3-dikloori-2-propenyyli)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3- dlpyridatsiini

» I

* » 0,13 g (0,0011 moolia) kalium-tert-butoksidia lisättiin suspensioon, joka sisälsi ’ 30 0,29 g (0,0011 moolia) 7-bentsyylioksi-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja 0,03 g (0,0001 moolia) 18-kruunu-6:tta 8 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena m 112488 saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 40 minuuttia. 0,22 g (0,0011 moolia) 3,3-dikloori-2-propenyylibromidia lisättiin sitten seokseen ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja vesiseos uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja liuotin 5 tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi käytten eluenttina kloroformin ja metanolin 20:1 seosta, jolloin saatiin 0,090 g 7-bentsyylioksi-l-(3,3-dikloori-2-propenyyli)-2,3-dimetyylipyrro-lo[2,3-d]pyridatsiima keltaisena jauheena.

10 S.p.: 149-151 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 362 (M’ + 1), 364 (M+ + 3), 366 (M+ + 5).

NMR-spektri (CDCh, δ ppm): 15 2,26 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 5,06 (d; J = 5 Hz, 2H), 5,72 (s, 2H), 5,90 (t; J = 5

Hz, 1H), 7,29-7,58 (m, 5H), 8,99 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%): : Laskettu kaavalle C18H17CI2N3O: C, 59,68; H, 4,73; N, 11,60, 20 Todettu: C, 60,06; H, 4,99; N, 11,32.

Esimerkki 42 7-Bentsyylioksi-2,3-dimetyyli-l-(2-propynyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini v. 25 '. Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisena jauheena 27,4 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 41 käyttämällä 7-- _ bentsyylioksi-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja 3-bromi-1 -propyynia.

\ 30 S.p.: 116-117 °C.

Π4 112488

Massaspektri (CI, m/z): 292 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,26 (s, 6H), 2,30-2,35 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 5,18 (d; J = 2 Hz, 2H), 5,74 (s, 5 2H), 7,30-7,44 (m, 3H), 7,53-7,61 (m, 2H), 9,00 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C18H17N3O: C, 74,20; H, 5,88; N, 14,42,

Todettu: C, 73,88; H, 5,85; N, 14,36.

10

Esimerkki 43 l-(3-Kloori-2-propenyyli)-7-(4-fluoribentsyyIioksi)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3- d]pyridatsiini 15

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 1/1) valmistettiin vaaleankeltaisena jauheena 31,4 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 41 käyttämällä 7-(4-fluoribentsyyhoksi)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja · 1,3-diklcoripropeenia (cis- ja trans-isomeerien seos).

20 \ S.p.: 110-115 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 346 (M+ + 1), 348 (M+ + 3).

. . 25 NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): -·· . 2,25 (s, 1,5H), 2,26 (s, 1,5H), 2,33 (s, 1,5H), 2,34 (s, 1,5H), 4,89-4,91 (m, ; t 1H), 4,89-4,91 (m, 1H), 5,15-5,17 (m, 1H), 5,64-6,14 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H), 8,98 (s, 1H).

30 Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C18H17CIFN3O 1/4H20: C, 61,72; H, 5,04; N, 11,99, „5 112488

Todettu: C, 61,83; H, 4,86; N, 12,04.

Esimerkki 44 5 7-(4-Fluoribentsyy lioksi)-2,3-dimetyyli-l -(1 -propenyyli)pyrrolo [2,3- d]pvridatsiini 1,62 g (0,014 moolia) kalium-tert-butoksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,02 g (0,0081 moolia) 4-fluoribentsyylialkoholia ja 0,12 g (0,00045 moolia) 18-kruunu-10 6:tta 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 25 minuuttia. Liuos, joka sisälsi 0,60 g (0,0027 moolia) 7-kloori-l-(2-propenyyli)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia 5 mkssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain seokseen ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 tuntia. Reaktion mentyä loppuun reaktioseos kaadettiin jääveteen ja vesiseos uutettiin dikloorime-15 taanilla. Uute kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin 2:3 seosta, jolloin saatiin 0,33 g 7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l-(l-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia (trans) · vaaleankeltaisena j auheena.

20 S.p.: 114-115 °C.

;' Massaspektri (CI, m/z): 312 (M+ + 1).

25 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): .: ’ 1,43 (d; J = 8 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 5,85-5,95 (m, 1H), 6,65-6,71 (m, 1 H), 7,02-7,10 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 2H), 9,00 (s, 1H).

i' Alkuaineanalyysi (%): 30 Laskettu kaavalle Ci8Hi8FN30: C, 69,44; H, 5,83; N, 13,50,

Todettu: C, 69,79; H, 5,91; N, 13,51.

Esimerkki 45 116 1 12488 7-Ben tsyylioksi-2,3-dimetyyIi-l -(propaani-1,2-dienyyIi)pyrrolo [2,3-5 d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleanruskeina kiteinä 37,6 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 44 käyttämällä 7-kloori- 2,3-dimetyyli-l-(2-propynyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiiniajabentsyylialkoholia.

10 S.p.: 77-79 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 292 (M+ + 1).

15 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,27 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 5,37 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 7,28-7,68 (m, 6H), 8,98 (s, 1H).

• Alkuaineanalyysi (%): 20 Laskettu kaavalle C18H17N3O: C, 74,21; H, 5,89; N, 14,42,

Todettu: C, 74,29; H, 5,86; N, 14,31.

Esimerkki 46 , 25 7-BentsyyIioksi-2,3-dimetyyli-l-(l-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste (trans) valmistettiin vaaleanruskeana jauheena 31,5 %:n ' ’ saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 44 käyttämällä 7- > ; kloori-2,3-dimetyyli-l -(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja bentsyyliamiinia.

30 S.p.: 130-131 °C.

117 112488

Massaspektri (CI, m/z): 292 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 5 1,44-1,62 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,88 (d; J = 5 Hz, 2H), 5,11 - 5,22 (m, 1H), 6,03-6,14 (m, 1H), 6,71-6,78 (m, 1H), 7,20-7,42 (m, 5H), 8,83 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%): 10 Laskettu kaavalle C18H20N4: C, 73,04; H, 6,95; N, 18,93,

Todettu: C, 73,53; H, 6,99; N, 18,83.

Esimerkki 47 15 l-(2-Butenyyli)-7-(4-fluoribentsyyliamino)-2,3-dimetyyIipyrrolo[2,3- d]pyridatsiini . Liuosta, joka sisälsi 0,35 g (0,0015 moolia) l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyyli- - * pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia liuotettuna 3,5 ml:aan 4-fluoribentsyyliamiinia, ·. 20 lämmitettiin 180 °C:ssa 2,5 tunnin ajan. Reaktion mentyä loppuun reaktioseoksen . \ annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja kaadettiin sitten jääveteen. Vesiseos uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja :';'; liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra- fialla silikageelin läpi käyttäen eluenttina kloroformin ja metanolin 30:1 seosta, : ’ : 25 jolloin saatiin 0,22 g l-(2-butenyyli)-7-(4-fluoribentsyyliamino)-2,3-dimetyylipyrro- • / lo[2,3-d]pyridatsiinia (cis/trans = 1/4) lihanvärisenä jauheena.

S.p.: 135-138 °C.

..,; 30 Massaspektri (CI, m/z): 325 (M+ + 1).

112488 118 NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): 1,38-1,41 (m, 0,6H), 1,55-1,59 (m, 2,4H), 2,25 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,70-4,89 (m, 5H), 5,13-5,46 (m, 1H), 5,51-5,65 (m, 1H), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,33-7,42 (m, 2H), 8,85 (s, 1H).

5

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C19H21FN4: C, 70,35; H, 6,53; N, 17,27,

Todettu: C, 70,08; H, 6,62; N, 17,08.

10 Esimerkki 48 l-(2-Butenyyli)-7-(4-kloori-2-fIuoribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3- d]pyridatsiini 15 Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 24/76) valmistettiin valkoisena jauheena 63,8 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ; (cis/trans = 24/76) ja 4-kloori-2-fluoribentsyylialkoholia.

20 S.p.: 106-109 °C.

; Massaspektri (CI, m/z): 360 (M+ + 1), 362 (M+ + 3).

Λ Λ 9 / Q Ρ ! !9 ' ( ; KJ ..

NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): 1,59 (d; J = 6 Hz, 2,28H), 1,65 (d; J = 6 Hz, 0,72H), 2,24 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,82 (d; J = 6 Hz, 1,52H), 4,99 (d; J =6 Hz, 0,48H), 5,12-5,60 (m, 2H), 5,73 (s, 2H), 7,12 (d; J = 9 Hz, 2H), 7,51 (t; J = 9 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H).

5

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C19H19CIFN3O: C, 63,42; H, 5,32; N, 11,68,

Todettu: C, 63,41; H, 5,17; N, 11,54.

10 Esimerkki 49 l-(2-Butenyyli)-7-(2,6-diklooribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3- d]pyridatsiini 15 Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 21/79) valmistettiin vaaleankeltaisena jauheena 83,5 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiima , *, ; (cis/trans = 24/76)ja 2,6-diklooribentsyylialkoholia.

.V. 20 S.p.: 133-140 °C.

: : *: Massaspektri (CI, m/z): 376 (M+ + 1), 378 (M+ + 3), 380 (M+ + 5).

NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): Γ'.: 25 1,34-1,60 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,71 (d; J = 6Hz, 1,58H),4,89 •.,.: (d; J = 6 Hz, 0,42H), 5,02-5,50 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,19-7,47 (m, 3H), 8,99 (s, m)· ’ “. Alkuaineanalyysi (%): , 30 Laskettu kaavalle C19H19CI2N3O: C, 60,65; H, 5,09; N, 11,17,

Todettu: C, 60,53; H, 5,03; N, 11,17.

Esimerkki 50 120 1 12488 l-(2-Butenyyli)-7-(4-fluoribentsyylitio)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini 5

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 20/80) valmistettiin vaaleankeltaisena jauheena 64,9 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia (cis/trans - 23/77) ja 4-fluorifenyylimetaanietiolia.

10 S.p.: 110-115 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 342 (M+ +1).

15 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,58-1,65 (m, 2,4H), 1,73-1,79 (m, 0,6H), 2,25 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,93-5,00 (m, 1,6H), 5,07-5,33 (m, 1,4H), 5,46-5,61 (m, 1H), 6,91-7,02 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 2H), 9,06 (s, 1H).

. _ 20 Alkuaineanalyysi (%): ': Laskettu kaavalle C19H20FN3S: C, 66,84; H, 5,90; N, 12,31, •! Todettu: C, 66,92; H, 5,90; N, 12,23.

Esimerkki 51 25 ”': l-(2-Butenyyli)-7-(2,4-difluoribentsyyIitio)-2,3-dimetyylipyrroIo[2,3- d]pyridatsiini ,! Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 16/84) valmistettiin vaaleanruskeina kiteinä » ^. 30 39,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia 12. 1 12480 (cis/trans = 22/78) ja 2,4-difluorifenyylimetaanitiolia.

S.p.: 122-127 °C.

5 Massaspektri (Cl, m/z): 360 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,48-1,68 (m, 2,52H), 1,71-1,80 (m, 0,48H), 2,24 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,77 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 4,88-5,68 (m, 4H), 6,65-6,84 (m, 2H), 7,47-7,63 (m, 1H), 9,06 10 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C19H19F2N3S: C, 63,49; H, 5,33; N, 11,69,

Todettu: C, 63,67; H, 5,32; N, 11,66.

15

Esimerkki 52 : l-(2-Butenyyli)-7-(2-kloori-6-fluoribentsyylitio)-2,3-dimetyyIipyrrolo[2,3- d]pvridatsiini ;·. 20 j Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 18/82) valmistettiin vaaleanruskeina kiteinä 70,1 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 ‘; käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dirnetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia (cis/trans = 22/78) ja 2-kloori-6-fluorifenyylimetaanitiolia.

V 25 S.p.: 95-117 °C.

: Massaspektri (CI, m/z): 376 (M+ + 1).

· : 30 NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): 1,51-1,66 (m, 2.46H), 1,67-1,77 (m, 0,54H), 2,27 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), Λ Ί η A Q Ρ 122 ! ΙΖΗϋΟ 4,81 -5,62 (m, 6Η), 6,93-7,31 (m, 3Η), 9,09 (s, 1Η).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C19H19CIFN3S: C, 60,71; H, 5,09; N, 11,18, 5 Todettu: C, 60,29; H, 5,13; N, 11,11.

Esimerkki 53 l-(2-ButenyyIi)-7-(2,4-diklooribentsyyIitio)-2,3-dimetyylipyrroIo[2,3-10 d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 16/84) valmistettiin vaaleanruskeina kiteinä 63,2 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia 15 (cis/trans = 22/78) ja 2,4-dikloorifenyylimetaanitiolia.

S.p.: 81-85 °C.

9 • t Massaspektri (CI, m/z): 392 (M+ + 1).

20 : NMR-spektri (CDCb, δ ppm): » 1,47-1,81 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,85 (m, 2H), 4,91-5,02 (m, 0,32H), 5,13-5,64 (m, 2H), 7,07-7,68 (m, 3H), 9,05 (s, 1H).

’ 7 25 Alkuaineanalyysi (%): ,7 Laskettu kaavalle C19H19CI2N3S: C, 58,16; H, 4,88; N, 10,71, ! · Todettu: C, 58,01; H, 4,87; N, 10,69.

Esimerkki 54 Ί ΊΠ / ο η 123 1 Ι£*ίΟϋ· l-(2-Butenyyli)-2,3-dimetyyIi-7-(2-pyridyyIimetyylitio)pyrrolo[2,3- djpyridatsiini 5

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 20/80) valmistettiin keltaisena öljynä 64,8 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia (cis/trans = 22/78) ja 2-pyridyylimetaanitiolia.

10

Massaspektri (CI, m/z): 325 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,50 (d; J = 8 Hz, 2,4H), 1,77 (d; J = 8 Hz, 0,6H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 15 4,92 (m, 2H), 4,96-5,04 (m, 1,6H), 5,10-5,38 (m, 1,4H), 5,48-5,63 (m, 1H), 7,09- 7,17 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 2H), 8,54-8,60 (m, 1H), 9,04 (s, 1H).

- j Alkuaineanalyysi (%): : '; Laskettu kaavalle C,8H2oN4S 3/4H20: C, 63,97; H, 6,41; N, 16,58, : b 20 Todettu: C, 64,16; H, 6,14; N, 16,23.

t _' Esimerkki 55 ' » 1 i 7-(4-KIooribentsyyIitio)-2,3-dimetyyIi-l-(2-propenyyIi)pyrrolo[2,3- ’ 25 d]pyridatsiini ., | j' Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin keltaisena kiinteänä aineena 70,6 %:n ',,, · saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7- kloori-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja 4-kloorifenyyli-•p·· 30 metaanitiolia.

Massaspektri (Cl, m/z): 344 (M+ + 1).

124 1 12486 S.p.: 107-108 °C.

5 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,26 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,58 (d; J = 14 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 5,00-5,13 (m, 3H), 5,87-6,01 (m, 1H), 7,19-7,27 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 2H), 9,07 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%): 10 Laskettu kaavalle CisHisClNsS: C, 62,87; H, 5,28; N, 12,12,

Todettu: C, 62,90; H, 5,44; N, 12,00.

Esimerkki 56 15 1 -(2-Butenyyli)-3-etyyli-7-(4-fluoribentsyylioksi)-2-metyyIipyrrolo [2,3- d]pyridatsiini ; Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 22/78) valmistettiin valkoisena jauheena 63,1 ‘. %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämäl- : 20 lä l-(2-butenyyli)-7-kloori-3-etyyli-2-metyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia (cis/trans = • 26/74) ja 4-fluoribentsyylialkoholia.

: S.p.: 78-83 °C.

• 25 Massaspektri (CI, m/z): 340 (M+ + 1).

’; ’ NMR-spektri (CDCb, δ ppm): ‘ J 1,22 (t; J = 8 Hz, 3H), 1,56-1,68 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,71 (q; J = 8 Hz, ·’; 2H), 4,81-4,89 (m, 1,56H), 5,02 (d; J = 8 Hz, 0,44H), 5,13-5,29 (m, 1H), 5,42-5,58 :·· 30 (m, 1H), 5,69 (s, 2H), 7,01-7,12 (m, 2H), 7,42-7,66 (m, 2H), 9,01 (s, 1H).

125 112-188

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C20H22FN3O: C, 70,77; H, 6,53; N, 12,38,

Todettu: C, 70,75; H, 6,56; N, 12,40.

5

Esimerkki 57 7-(4-FluoribentsyyIioksi)-2,3-dimetyyli-l-(2- metyyIisyklopropyylimetyyli)pyrroIo[2,3-d]pyridatsiini 10

Otsikon mukainen yhdiste (trans) valmistettiin valkoisena jauheena 91,6 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-2,3-dimetyyli-l-(2-metyylisyklopropyylimetyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja 4-fluoribentsyylialkoholia.

15 S.p.: 121-122 °C.

. Massaspektri (CI, m/z): 340 (M+ + 1).

20 NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): . : 0,15 (dt; J = 4 Hz, 1H), 0,39 (dt; J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 0,58-0,67 (m, 1H), ; ; 0,76-0,85 (m, 1H), 0,90 (d; J = 7 Hz, 3H), 2,27 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,14 (dd; J =

:;. : 15 Hz, 7 Hz, 1H), 4,28 (dd; J - 15 Hz, 7 Hz, 1H), 5,64 (d; J = 16 Hz, 1H), 5,68 (d; J

= 16 Hz, 1 H),7,06-7,13 (m, 2H), 7,48-7,53 (m, 2H), 8,99 (s, 1H).

25 •,,,: Alkuaineanalyysi (%): · · Laskettu kaavalle C20H22FN3O: C, 70,77; H, 6,52; N, 12,38, : ‘ ’'; Todettu: C, 70,77; H, 6,57; N, 12,37.

* ;··: 30

Esimerkki 58 126 1 1248b 7-(2,4-Difluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyIi-l-(2-metyyIisyklopropyylimetyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini 5

Otsikon mukainen yhdiste (trans) valmistettiin valkoisena jauheena 63,8 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämällä 7-kloori-2,3-dimetyyli-1 -(2-metyylisyklopropyylimetyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja 2,4-di fluoribentsyylialkoholia.

10 S.p.: 101-102 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 358 (M+ + 1).

15 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,10-0,17 (m, 1H), 0,35-0,41 (m, 1H), 0,59-0,63 (m, 1H), 0,78-0,86 (m, 1H), 0,89 (d; J = 7 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,10 (dd; J = 15 Hz, 7 Hz, 1H), : 4,26 (dd; J = 15 Hz, 7 Hz, 1H), 5,67-5,77 (m, 2H), 6,84-6,92 (m, 2H),7,54-7,62 (m, 1H), 8,97 (s, 1H).

20 : Alkuaineanalyysi (%): ;: Laskettu kaavalle C20H21F3N3O: C, 67,20; H, 5,92; N, 11,76, : Todettu: C, 67,28; H, 5,91; N, 11,74.

.' 25 Esimerkki 59 l-(2-Butenyyli)-7-(4-fluoribentsyylioksi)-2-metyyli-3-pentyylipyrrolo|2,3- d|pyridatsiini ; · ·; 30 Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 14/86) valmistettiin valkoisena jauheena 49,8 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 käyttämäl- «ι λ n a n r, 127 ! 1/.·'τΟΟ lä l-(2-butenyyli)-7-kloori-2-metyyli-3-pentyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia (cis/trans = 20/80) ja 4-fluoribentsyylialkoholia.

S.p.: 65-69 °C.

5

Massaspektri (CI, m/z): 382 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): 0,89 (t; J = 8 Hz, 3H), 1,21-1,40 (m, 9H), 2,33 (s, 3H), 2,681 (t; J = 8 Hz, 10 2H), 4,82-4,89 (m, 1.72H), 5,02 (d; J = 8 Hz, 0,28H), 5,07-5,24 (m, 1H), 5,43-5,58 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 7,02-7,127 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 2H), 8,99 (s, 1H). Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C23H28FN3O: C, 72,41; H, 7,40; N, 11,02,

Todettu: C, 72,44; H, 7,29; N, 11,03.

15

Esimerkki 60 : 7-Bentsyylioksi-2,3-dimetyyli-l-(4,4,4-trifluori-2-butenyyli)pyrroIo[2,3- dlpyridatsiini 20 : l Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisina kiteinä 20,7 %:n saannolla : samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 41 käyttämällä 7-bentsyy- : lioksi-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ja 4,4,4-trifluori-2-butenyylime- taanisulfonaattia.

i’V 25 j S.p.: 138-140 °C.

’: Massaspektri (CI, m/z): 362 (M+ + 1).

30 NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): 2,28 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 4,98-5,11 (m, 3H), 5,66 (s, 2H), 6,37-6,48 (m, ns 112488 1H), 7,32-7,50 (m, 5H), 9,01 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C19H18F3N3O: C, 63,15; H, 5,02; N, 11,63, 5 Todettu: C, 63,21; H, 5,06; N, 11,59.

Esimerkki 61 7-Bentsyylioksi-l-(2,3-dikloori-2-propenyyli)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-10 d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin okran värisinä jauhemaisina kiteinä 8,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 41 käyttämällä 7-bentsyylioksi-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiiniaja 1,2,3-trikloori-l-propeenia. 15

Massaspektri (CI, m/z): 362 (1VT + 1).

. NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): •; 2,32 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 7,31 -7,52 20 (m, 5H), 9,18 (s, 1H).

. Esimerkki 62 1 -(2-Butenyyli)-7-(4-fluorifenetyy li)-2,3-dimetyy!ipy rrolo [2,3-d] pyridatsiini 25 - 0,1 g (0,0020 moolia) hydratsiinihydraattia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,39 g (0,00113 moolia) l-(2-butenyyli)-2-[l-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-l-propenyyli]-3- :'": formyyli-4,5-dimetyylipyrrolia 7 mkssa etanolia ja tuloksena saatua seosta sekoitet- - ( tiin 75 °C lämpötilassa tunnin ajan. Reaktion mentyä loppuun reaktioseos väkevöi- 30 tiin alennetussa paineessa ja konsentraatti laimennettiin jäävedellä. Vesiseos uutettiin 30 ml:lla etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin natriumkloridin 112488 kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen eluenttina kloroformin ja metanolin 50:1 seosta, jolloin saatiin 0,23 g otsikon mukaista yhdistettä (cis/trans = 22/78) valkoisena 5 jauhemaisina kiteinä.

S.p.: 108-113 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 324 (M+ + 1).

10 NMR-spektri (CDCb, 6 ppm): 1,60-1,68 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,18-3,26 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 2H), 4,75-4,80 (m, 1,56H), 4,85-5,05 (m, 1H), 5,20-5,30 (m, 0.44H), 5,50-5,67 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 9,20 (s, 1H).

15

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C20H22FN3: C, 74,28; H, 6,85; N, 12,99, . Todettu: C, 74,41; H, 6,99; N, 12,90.

·. 20 Esimerkki 63 '· 7-(4-Fluorifenetyyli)-2,3-dimetyyli-l-(2- , ’; metyylisyklopropyylimetyyIi)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini : · : 25 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisina jauhemaisina kiteinä ; : 72,7 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 62 .:. käyttämällä 7-[ 1 -kloori-3-(4-fluorifenyyli)-1 -propenyyli]-3-formyyli-4,5-dimetyyli- :'": 1 -(2-metyylisyklopropyylimetyyli)pyrrolia.

* 30 s.p.: 112-114 °C.

no Ί Ί 9 4 R R

Massaspektri (Cl, m/z): 338 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,27-0,41 (m, 2H), 0,57-0,79 (m, 2H), 0,97 (d; J = 6 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 5 2,39 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,57-3,63 (m, 2H), 4,20 (d; J = 6 Hz, 2H), 6,95- 7,02 (m, 2H), 7,20-7,27 (m, 2H), 9,18 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C21H24FN3: C, 74,75; H, 7,17; N, 12,45,

Todettu: C, 74,63; H, 7,27; N, 12,42.

10

Esimerkki 64 l-SyklopropyylimetyyIi-7-(4-fluorifenetyyIi)-2,3-dimetyyIipyrroIo[2,3- d]pyridatsiini 15

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisina jauhemaisina kiteinä 53,4 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 62 , : käyttämällä 2-[l-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-l-propenyyli-l-syklopropyylimetyyli]-3- j ‘; formyyli-4,5-dimetyylipyrrolia.

20 ; S.p.: 172-173 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 324 (M+ + 1).

25 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,20-0,26 (m, 2H), 0,52-0,59 (m, 2H), 1,02-1,10 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 4,20 (d; J = 6 Hz, 2H), 6,95-. J 7,01 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 2H), 9,18 (s, 1H).

;·; 30 Alkuaineanalyysi (%): 131 1 1248;:

Laskettu kaavalle C20H22FN3: C, 74,28; H, 6,86; N, 12,99,

Todettu: C, 74,19; H, 6,88; N, 12,90.

Esimerkki 65 5 7-(4-FIuorifenetyyli)-2,3-dimetyyIi-l-(2-propenyyIi)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisina jauhemaisina kiteinä 55,8 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 62 10 käyttämällä 2-[ 1 -kloori-3-(4-fluorifenyyli)-l-propenyyli]-3-formyyli-4,5-dimetyyli- 1 -(2-propenyyli)pyrrolia.

S.p.: 123-124 °C.

15 Massaspektri (CI, m/z): 310 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm):

, . 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,45-3,51 (m, 2H), 4,46 (d; J

=17 Hz, 1H), 4,81-4,84 (m, 2H), 5,16 (d; J = 10 Hz, 1H), 5,91 -6,04 (m, 1H),6,94-,v. 20 7,01 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 2H), 9,20 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%): ; Laskettu kaavalle Ci9H2oFN3: C, 73,76; H, 6,52; N, 13,58,

Todettu: C, 73,72; H, 6,61; N, 13,45.

V; 25 : Esimerkki 66 I ♦ * ‘; l-(2-Butenyyli)-2,3-dimetyyli-7-fenetyylipyrrolo[2,3“d]pyridatsiini » ,30 Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 14/86) valmistettiin okranvärisenä jauheena 53,2 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 62 Ί Ί o / r\ 132 ! Ιζ H C ö käyttämällä 1 -(2-butenyyli)-2-( 1 -kloori-3-fenyyli-1 -propenyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrrolia (cis/trans = 23/77).

S.p.: 98-106 °C.

5

Massaspektri (CI, m/z): 306 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,58-1,65 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,50-3,57 10 (m, 2H), 4,76-4,79 (m, 1,72H), 4,84-4,89 (m, 0,28H), 4,94-5,02 (m, 1H), 5,56 (br.d, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 9,20 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C20H23N3: C, 78,65; H, 7,59; N, 13,76, 15 Todettu: C, 78,78; H, 7,61; N, 13,76.

Esimerkki 67 . 2,3-DimetyyIi-7-fenetyyIi-1 -(2-propenyyli)pyrrolo [2,3-d] pyridatsiini . 20 • Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin keltaisina kiteinä 56,3 %:n saannolla saman- : laisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 62 käyttämällä 2-( 1 -kloori-3- ; fenyyli-1 -propenyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyyli-1 -(2-propenyyli)pyrrolia.

|V: 25 S.p.: 96-98 °C.

* ; Massaspektri (CI, m/z): 292 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm):

:..: 30 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,20-3,26 (m, 2H), 3,48 - 3,54 (m, 2H), 4,45 (d; J

Α Λ Ο Λ Π Γ, „„ ! IZ-ioo 133 = 17 Hz, 1Η), 4,82-4,85 (m, 2Η), 5,16 (dd; J = 2 Hz, 1H), 5,98 (ddt; J = 17 Hz, 10 Hz, 4 Hz, 1H), 7,16-7,39 (m, 5H), 9,21 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%): 5 Laskettu kaavalle C19H21N3: C, 78,31; H, 7,26; N, 14,42,

Todettu: C, 78,28; H, 7,42; N, 14,20.

Esimerkki 68 10 2,3-Dimetyyli-l-(2-metyylisyklopropyylimetyyli)-7-fenetyylipyrrolo[2,3- d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin kermanvärisenä jauheena 50,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 62 käyttämällä 2-15 (1 -kloori-3-fenyyli-1 -propenyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyyli-1 -(2- metyylisyklopropyylimetyylijpyrrolia.

. S.p.: 102-103 °C.

20 Massaspektri (CI, m/z): 320 (M+ + 1).

: NMR-spektri (CDCb, δ ppm): ; 0,26-0,41 (m, 2H), 0,57-0,67 (m, 1H), 0,73-0,80 (m, 1H), 0,37 (d; J = 6

Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,20-3,26 (m, 2H), 3,60-3,66 (m, 2H), 4,22 (d; J

Ϊ : 25 = 6 Hz, 2H), 7,14-7,38 (m, 5H), 9,18 (s, 1H).

» 1: ‘ Alkuaineanalyysi (%): ; : Laskettu kaavalle C21H25N3: C, 78,95; H, 7,89; N, 13,16,

Todettu: C, 78,95; H, 7,93; N, 13,11.

» 30

Esimerkki 69 . „ . ί ^ O / Ο ί'

134 I

l-Syklopropyylimetyyli-2,3-dimetyyli-7-feiietyylipyrroIo[2,3-d]pyridatsimi 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin kermanvärisenä jauheena 69,9 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 62 käyttämällä 2-(1 -kloori-3-fenyyli-1 -propenyyli)-1 -syklopropyylimetyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrrolia.

10 S.p.: 133-135 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 306 (M + 1).

NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): 15 0,20-0,26 (m, 2H), 0,51-0,68 (m, 2H), 1,02-1,12 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 2H), 4,22 (d; J = 6 Hz, 2H), 7,16- 7,36 (m, 5H), 9,19 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%): 20 Laskettu kaavalle C20H23N3: C, 78,65; H, 7,59; N, 13,76, ; Todettu: C, 78,42; H, 7,62; N, 13,66.

Esimerkki 70 : 25 l-(2-Butenyyli)-7-(2,4-difluorifenetyyli)-2,3-dimetyylipyrroIo[2,3-d]pyridatsiini • •; · Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 20/80) valmistettiin vaaleina okran värisinä :jauhemaisina kiteinä 59,2 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on ·, kuvattu esimerkissä 62 käyttämällä l-(2-butenyyli)-2-[l-kloori-3-(2,4- * 30 difluorifenyyli)-l-propenyyli]-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrrolia.

Massaspektri (CI, m/z): 342 (M+ + 1).

135 1 124 se S.p.: 114-118 »C.

5 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,58-1,71 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,80-5,03 (m, 2,8H), 5,19-5,28 (m, 2H), 5,51-5,66 (m, 1H), 6,77-6,84 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 1H), 9,19 (s, 1H).

10 Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C2oH2iF2N3:C, 70,36; H, 6,20; N, 12,31,

Todettu: C, 70,52; H, 6,23; N, 12,27.

Esimerkki 71 15 7-(2,4-Difluorifenetyyli)-2,3-dimetyyli-l-(2-metyylisyklopropyyIimetyyli)pyrro-lo [2,3-d] pv ridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisina jauhemaisina kiteinä , 20 64,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 62 • käyttämällä 2-[ 1 -kloori-3-(2,4-difluorifenyyli)-1 -propenyyli]-3-formyyli-4,5- dimetyyli-1 -(2-metyylisyklopropyylimetyyli)pyrrolia.

S.p.: 105-106 °C.

f' : 25 ’., . Massaspektri (CI, m/z): 356 (M+ + 1).

' 1 I

: t: NMR-spektri (CDCb, δ ppm): ; 1:. 0,26-0,42 (m, 2H), 0,59-0,80 (m, 2H), 0,97 (d; J = 6 Hz, 3H), 2,29 (m, 3H), ;·: 30 3,40 (m, 3H), 3,17-3,24 (m, 2H), 3,55-3,61 (m, 2H), 4,28 (d; J = 6 Hz, 2H), 6,78- '36 1 12 4 8 8 6.85 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 1H), 9,18 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C2iH23F2N3:C, 70,97; H, 6,52; N, 11,82, 5 Todettu: C, 71,11; H, 6,54; N, 11,86.

Esimerkki 72 l-Syklopropyylimetyyli-7-(2,4-difluorifenetyyli)-2,3-dimetyyIipyrrolo[2,ΒΙΟ djpyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleina lihanvärisinä jauhemaisina kiteinä 69,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 62 käyttämällä 2-[ 1 -kloori-3-(2,4-difluorifenyyli)-1 -propenyyli]-1 -syklopropyyli- 15 metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrrolia.

S.p.: 159-160 °C.

, ·. Massaspektri (CI, m/z): 342 (M+ + 1).

: : 20 • NMR-spektri (CDCb, δ ppm): ;·. 0,22-0,28 (m, 2H), 0,52-0,59 (m, 2H), 1,01-1,13 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,17-3,29 (m, 2H), 3,56-3,62 (m, 2H), 4,28 (d; J = 6 Hz, 2H), 6,78- 6.85 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 1H), 9,18 (s, 1H).

25 1 · ·' Alkuaineanalyysi (%): .

8" Laskettu kaavalle C20H21F2N3 I/5H2O: C, 69,63; H, 6,25; N, 12,18, C.: Todettu: C, 69,71; H, 6,22; N, 12,12.

;·'· 30

137 1 124SG

Esimerkki 73 7-(2,4-Difluorifenetyyli)-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrroIo[2,3- d]pyridatsiini 5

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisina jauhemaisina kiteinä 66,2 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 62 käyttämällä 2-[ 1 -kloori-3-(2,4-difluorifenyyli)-1 -propenyyli]-3-formyyli-4,5- dimetyyli-1 -(2-propenyyli)pyrrolia.

10 S.p.: 118-119 °C.

Massaspektri (CI, m/'z): 328 (M+ + 1).

15 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,17-3,23 (m, 2H), 3,43-3,49 (m, 2H), 4,43 (d; J = 17 Hz, 1H), 4,90-4,93 (m, 2H), 5,14 (d; J = 10 Hz, 1H), 5,94-6,05 (m, 1H), 6,76-: 6,84 (m, 2H), 7,22-7,31 (m, 1H), 9,20 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%): 20 Laskettu kaavalle Ci9Hi9F2N3:C, 69,71; H, 5,85; N, 12,84, I Todettu: C, 69,67; H, 5,90; N, 12,81.

: Esimerkki 74 j V 25 l-(2-Butenyyli)-7-(4-fluoribentsyyIioksi)-2,3-dimetyyIipyrroio{2,3- :d] py ridatsiinihydrokloridi ; “ ’: Liuos, joka sisälsi 0,36 g (0,01 moolia) kloorivetyä 3,0 mkssa etanolia, lisättiin .··, tipoittain jäällä jäähdyttäen liuokseen, joka sisälsi 2,00 g (0,00615 moolia) l-(2- ,,30 butenyyli)-7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipynOlo[2,3-d]pyridatsiinia * · (cis/trans = 1/99) 160 mkssa kuivaa dietyylieetteriä ja tuloksena saatua seosta 119 Λ oc 138 < * Z. ‘ν u ' sekoitettiin samassa lämpötilassa 20 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin huoneen lämpötilassa ja jäännös pestiin seoksella, joka sisälsi 10 ml etanolia ja 120 ml kuivaa dietyylieetteriä. Näin saatu kiinteä aine otettiin talteen sitten suodattamalla, jolloin saatiin 1,88 g otsikon mukaista yhdistettä (trans) valkoisena jauheena.

5 S.p.: 203-220 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 325 (M+ + 1).

10 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,62 (d; J = 9 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 5,00 (d; J = 5 Hz, 2H), 5,18-5,72 (m, 4H), 6,99-7,20 (m, 2H), 7,36-7,60 (m, 2H), 9,29 (s, 1H), 17,18 (s, 1H).

15 Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C19H20FN3O HCI: C, 63,07; H, 5,85; N, 11,61,

Todettu: C, 63,09; H, 5,91; N, 11,61.

·. Esimerkki 75 ·, 20 • l-(2-Butenyyli)-7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyrroIo[2,3- : d]pyridatsiini-5-oksidi

Liuos, joka sisälsi 0,72 g (0,0029 moolia) m-klooriperoksibentsoehappoa (puhtaus ‘ 25 70 %) 20 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,72 g (0,0029 . , * moolia) l-(2-butenyyli)-7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3- •; · djpyridatsiinia 70 ml:ssa dikloorimetaania huoneen lämpötilassa ja tuloksena saatua ; seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktion mentyä loppuun reaktioseos pestiin kolme kertaa 40 ml:lla natriumvetykarbonaatin kyllästettyä ,,.: 30 vesiliuosta. Dikloorimetaanikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra- Λ a n a r. c - 139 ' fialla silikageelin läpi käyttäen eluenttina kloroformin ja metanolin 100:1-100:4 seosta, jolloin saatiin kiteitä, jotka pestiin eetterin ja heksaanin seoksella, jolloin saatiin 0,63 g otsikon mukaista yhdistettä (cis/trans = 27/73) vaaleankeltaisina kiteinä.

5 S.p.: 138-148 °C.

Massaspektri (CI, m/z): 342 (M+ + 1).

10 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,42-1,68 (3H, m), 2,13 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,69-4,83 (1,45H, m), 488- 4,97 (0,54H, m), 5,11-5,66 (4H, m), 6,98-7,13 (2H, m), 7,39-7,52 (2H, m), 8,27 (1H, s).

15 Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C19H20FN3O2: C, 66,85; H, 5,91; N, 12,31,

Todettu: C, 66,78; H, 5,88; N, 12,29.

Esimerkki 76 ; ; 20 • l-(2-Butenyyli)-7-(2,4-difluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyrroIo[2,3- : : djpyridatsiini-5-oksidi

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 7/93) valmistettiin vaaleankeltaisina jauhe-: ' · 25 maisina kiteinä 87,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 75 käyttämällä l-(2-butenyyli)-7-(2,4-difluoribentsyylioksi)-2,3-•: · dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia.

S.p.: 166-168 °C.

30

Massaspektri (CI, m/z): 360 (MT + 1).

140 112 ‘1S f i NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,58-1,61 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 4,72-4,75 (m, 1,86H), 4,88-4,91 (m, 0,14H), 5,15-5,31 (m, 1H), 5,38-5,50 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 6,83-6,94 (m, 5 2H), 7,49-7,58 (m, 1H), 9,23 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C19H19F2N3O2: C, 63,50; H, 5,33; N, 11,69,

Todettu: C, 63,49; H, 5,28; N, 11,69.

10

Esimerkki 77 l-(2-Butenyyli)-7-(2,4-difluorifenetyyli)-2,3-dimetyylipyrroIo[2,3-d]pyridatsiini-5-oksidi ja l-(2-butenyyli)-7-(2,4-difluorifenetyyIi)-2,3-15 dimetyyIipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini-6-oksidi

Liuos, joka sisälsi 0,35 g (0,00142 moolia) m-klooriperoksibentsoehappoa (puhtaus: . 70 %) 5 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi 0,47 g (0,00138 moolia) l-(2-butenyyli)-7(2,4-difluorifenetyyh)4Z,3-dimetyylipyrrolo[2,3-20 djpyridatsiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan ja ; tuloksena saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa tunnin ajan. Reaktion 1. mentyä loppuun reaktioseos pestiin kolme kertaa 10 ml :11a natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Dikloorimetaanikerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja liuotin tislattiin : : 25 pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin : : läpi käyttäen eluenttina kloroformin ja metanolin 50:1 seosta. Puhdistettu tuote erotettiin eetterin ja heksaanin seoksen avulla, jolloin saatiin 0,058 g otsikon ;mukaisen yhdisteen (cis/trans = 25/75)5-oksidia ja vastaavasti 0,290 g otsikon * L _ mukaisen yhdisteen (cis/trans = 25/75) 6-oksidia vaaleankeltaisena jauheena.

!!!: 30 1 1 141 "I Ί Ο ή R ) ·; 5- oksidiyhdiste S.p.: 104-112 °C.

5 Massaspektri (CI, m/z): 358 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1.62- 1,70 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,08-3,19 (m, 2H), 3,41-3,51 (in, 2H), 4,63-4,67 (m, 1,5H), 4,74-4,78 (m, 0,5H), 4,97-5,07 (m, 0,75H), 5,07- 10 5,13 (m, 0,25H), 5,50-5,66 (m, 1H), 6,75-6,83 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, 1H), 8,52 (s, 1H).

Alkuaineanalyysi (%):

Laskettu kaavalle C20H21F2N3O 1/5H20: C, 66,54; H, 5,97; N, 11,64, 15 Todettu: C, 66,64; H, 5,88; N, 11,55.

6- oksidiyhdiste S.p.: 135-141 °C.

·. 20 : Massaspektri (CI, m/z): 358 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): 1.62- 1,69 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,12-3,32 (m, 4H), 4,76-4,78 f : 25 (m, 1,5H), 4,86-4,87 (m, 0,5H), 4,96-5,09 (m, 0,75H), 5,19-5,25 (m, 0,25H), 5,50- \/ 5,67 (m, 1H), 6,76-6,84 (m, 2H), 7,20-7,29 (m, 1H), 8,40 (s, 1H).

; Alkuaineanalyysi (%): . ’". Laskettu kaavalle C20H21F2N3O: C, 67,21; H, 5,92; N, 11,76, 30 Todettu: C, 66,98; H, 5,99; N, 11,62.

142 Λ Λ Π Λ Q Ο ! I ο-.

Viite-esimerkki 1

Etyyli-l-(2-butenyyli)-5-etyyli-4-metyylipyrroli-2-karboksylaatti 5 (1) 3-Kloori-2-metyyIi-2-pentenaali (cis- ja transmuotojen seos) 27 ml (0,30 moolia) fosforioksikloridia lisättiin tipoittain 29,2 g:aan (0,040 moolia) dimetyyliformamidia jäällä jäähdyttäen 30 minuutin ajan ja tuloksena saatua seosta 10 sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa 40 minuuttia. Siihen lisättiin 21 ml (0,21 moolia) 3-pentanonia 20 minuutin aikana lämpötilan pitämiseksi 40 °C:n alapuolella jäällä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin jäällä jäähdyttäen 10 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Reak-tioseos kaadettiin noin 300 ml:aan jäävettä annoksina ja laimennettu seos neutra-15 lisoitiin pH-arvoon 7-8 natriumvetykarbonaatilla. Seos uutettiin dietyylieetterillä (kerran 200 ml:lla ja kolme kertaa 100 ml:lla). Yhdistetyt uutteet pestiin natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. : Liuotin tislattiin pois käyttämällä pyöröhaihdutinta hauteessa, joka pidettiin alle 30 *. °C. Jäännös puhdistettiin tislaamalla 58-61 °C/15 mmHg, jolloin saatiin 14,8 g 3- ’; 20 kloori-2-metyyli-2-pentenaalia värittömänä läpinäkyvänä öljynä.

: Massaspektri (CI, m/z): 133 (M+ + 1), 135 (M+ + 3).

NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): : 25 1,23 (t; J = 8 Hz, 3/4H), 1,30 (t; J = 8 Hz, 9/4H), 1,84 (s, 3/4H), 1,91 (s, 9/4H), 2,65 (q; J = 8 Hz, 2/4H), 2,94 (s, 6/4H), 10,02 (s, 3/4H), 10,21 (s, 1/4H9.

i (2) EtyyIi-l-(2-butenyyli)-5-etyyIi-metyylipyrroIi-2-karboksyIaatti ,·*; 30 3,74 g (0,024 moolia) etyyli-N-(2-butenyyli)glysinaattia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 5,0 g (0,038 moolia) 3-kloori-2-metyyli-2-pentenaalia 10 rnkssa etanolia ,43 1124 EU- sekoittamalla ja sen jälkeen siihen lisättiin 6 ml (0,043 moolia) trietyyliamiinia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 7 tuntia. Sen jälkeen kun kerrostuneet sakat oli suodatettu pois, 5,35 g (0,048 moolia) kaliumtert-butoksidia lisättiin suodokseen annoksittain ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin noin 5 150 mkaan ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla (kerran 100 mklla ja kaksi kertaa 50 mklla). Yhdistetyt uutteet pestiin natriumklo-ridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin 3:97 seosta, jolloin saatiin 1,53 g 10 etyyli-1-(2-butenyyli)-5-etyyli-4-metyylipyrroli-2-karboksylaattia (cis/trans = 76/24) oranssina öljynä.

Massaspektri (CI, m/z): 236 (M+ + 1).

15 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,10 (t; J = 8 Hz, 3H), 1,32 (t; J = 7 Hz, 3H), 1,61 -1,65 (m, 2,28H), 1,74-1,78 (m, 0,72H), 2,03 (s, 3H), 2,55 (q; J = 8 Hz, 2H), 4,20 (q; J = 7 Hz, 2H), 4,84-: 4,90 (m, 1,52H), 4,97-5,03 (m, 0,48H), 5,30-5,38 (m, 1H), 5,52-5,61 (m, 1H), 6,79 \ (s, 1H).

20 • Viite-esimerkki 2 : Etyy!i-l-syklopropyyIi-4,5-dimetyylipyrroIi-2-karboksylaatti * 25 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin keltaisena öljynä 41,6 %:n saannolla saman laisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 1 käyttämällä 2-butanonia ja · · etyyli-N-syklopropyyliglysinaattia.

Massaspektri (CI, m/z): 208 (M+ + 1).

30 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): Λ Λ r; /i ,,. Il Ζί o o 144 0,79-0,87 (m, 2H), 1,08-1,16 (m, 2H), 1,35 (t; J = 8 Hz, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,12-3,24 (m, 1H), 4,24 (q; J = 8 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H).

Viite-esimerkki 3 5

Etyyli-1 -sy kloh eksyy li-4,5-dimetyv Iipy rroli-2-karboksylaatti

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin keltaisena öljynä 18,9 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 1 käyttämällä 2-butanoniaja 10 etyyli-N-sykloheksyyliglysinaattia.

Massaspektri (CI, m/z): 250 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCh, δ ppm): 15 1,32 (t; J = 8 Hz, 3H), 1,63-1,94 (m, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,03-2,24 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 3,39-3,70 (m, 1H), 4,21 (q; J = 8 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H).

. Viite-esimerkki 4 20 Etyyli-4-etyyli-5-metyyli-l-(2-propenyyli)pyrroli-2-karboksylaatti

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin keltaisena öljynä 25,6 %:n saannolla saman-‘ t laisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 1 käyttämällä 2-pentanonia ja etyyli-N-(2-propenyyli)glysinaattia, saatiin haluttu yhdiste keltaisena öljynä, jonka : : 25 saanto oli 25,6 %.

: · Massaspektri (CI, m/z): 222 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): .,!!: 30 1,17 (t; J = 8 Hz, 3H), 1,34 (t; J = 8 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,42 (q; J = 8 Hz, • · 2H), 4,23 (q; J = 8 Hz, 2H), 4,68-4,81 (m, 1H), 4,91-5,00 (m, 2H), 5,04-5,12 (m, A A c' / O C: 145 ' 1 z·£; ° ( 1H), 5,87-6,02 (m, 1H), 6,84 (s, 1H).

Viite-esimerkki 5 5 Etyyli-l-(2-butenyyIi)-5-etyyli-3-formyyli-4-metyylipyrroli-2-karboksylaatti 1,5 ml (0,0069 moolia) fosforioksikloridia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,38 g (0,0059 moolia) etyyli-l-(2-butenyyli)-5-etyyli-4-metyylipyrroli-2-karboksylaattia (trans/cis = 76/24) 3 mkssa dimetyyliformamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitet-10 tiin kaksi tuntia öljyhauteessa, joka pidettiin lämpötilassa 100 °C. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin noin 50 mkaan jäävettä vähän kerrallaan ja neutraloitiin pH-arvoon 7-8 natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Vesiseos uutettiin sitten neljä kertaa 50 mklla etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin natriumklori-din kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja 15 liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin 1:10 seosta, jolloin saatiin 1,33 g etyyli-l-(2-butenyyli)-5-etyyli-3-formyyli-4-metyylipyrroli-2-karboksylaattia , (trans/cis = 77/23) keltaisenoranssina öljynä.

20 Massaspektri (CI, m/z): 264 (M+ + 1).

, NMR-spektri (CDCh, δ ppm): ; 1,11 (t; J = 8 Hz, 3H), 1,39 (t; J = 7 Hz, 3H), 1,65-1,69 (m, 2,31H), 1,74- 1,79 (m, 0,69H), 2,25 (s, 3H), 2,60 (q; J = 8 Hz, 2H), 4,38 (q; J = 7 Hz, 2H), 4,84-Γ : 25 4,91 (m, 1,54H), 4,98-5,02 (m, 0,46H), 5,32-5,43 (m, 1H), 5,52-6,56 (m, 1H), [[‘i 10,47 (s, 1H).

- * i 1 i » Λ Λ η Λ, Ο Ο 146 I I Ζέί Ο Ο

Viite-esimerkki 6

Etyyli-l-syklopropyyli-3-formyyIi-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaatti 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin keltaisena öljynä 37,7 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 5 käyttämällä etyyli-1 -syklopropyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia.

Massaspektri (CI, m/z): 236 (M+ +1).

10 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,75-0,83 (m, 2H), 1,11 -1,20 (m, 2H), 1,40 (t; J = 7 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,22-3,33 (m, 1H), 4,41 (q; J = 7 Hz, 2H), 10,32 (s, 1H).

15 Viite-esimerkki 7

Etyyli-l-sykloheksyyIi-3-formyyIi-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaatti - [ Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin keltaisena öljynä 47,1 %:n saannolla saman- 20 laisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 5 käyttämällä etyyli-1 -: sykloheksyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia.

Massaspektri (CI, m/z): 278 (M+ + 1).

: 25 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): : 1,17 -1,51 (m, 4H), 1,40 (t; J = 8 Hz, 3H), 1,69 - 2,15 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,31 (s, 3H),4,38(q; J = 8 Hz, 2H), 4,61-4,82 (m, 1H), 10,29 (s, 1H).

» Α A r f < , ' 147 ! | Z H c c

Viite-esimerkki 8

Etyyli-4-etyyli-3-formyyIi-5-metyyli-l-(2-propenyyli)pyrroli-2-karboksylaatti 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin keltaisenoranssina öljynä 42,8 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 5 käyttämällä etyyli- 4-etyyli-5-metyyli-1 -(2-propenyyli)pyrroli-2-karboksylaattia.

Massaspektri (CI, m/z): 250 (M' + 1).

10 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,10 (t; J - 7 Hz, 3H), 1,37 (t; J = 7 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,74 (q; J = 7 Hz, 2H), 4,37 (q; J — 7 Hz, 2H), 4,79 (d; J = 17 Hz, 1H), 4,92-4,98 (m, 2H), 5,15 (d; J = 11 Hz, 1H), 5,88-6,04 (m, 1H), 10,50 (s, 1H).

15

Viite-esimerkki 9 . Metyyli-l-(2-butenyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaatti ·. 20 2,21 g (0,0199 moolia) kaliumtert-butoksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 3,60 g : (0,0199 moolia) metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja 0,36 g ; (0,0014 moolia) 18-kruunu-6:tta 220 mkssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua ; seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Seokseen lisättiin 3,60 g (0,0398 moolia) l-kloori-2-buteenia (cis- ja transisomeerien seos) seokseen ja : * : 25 lämmitettiin palautuskeiton kanssa 7 tuntia. Siihen lisättiin 1,80 g (0,0199 moolia) ; : l-kloori-2-buteenia ja refluksoitiin 22 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä , . huoneen lämpötilaan, sen jälkeen siihen lisättiin jäävettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin .!,t avulla ja liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla I « 30 silikageelin läpi käyttäen eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin 95:5 seosta, jolloin saatiin 4,50 g (0,0192 moolia) metyyli-l-(2-butenyyli)-3-formyyli-4,5- λ a t'\ / !\ r 148 ! 12^10 0 dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia (cis/trans = 24/76) keltaisena öljynä.

Massaspektri (Cl, m/z): 236 (M+ + 1).

5 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,64-1,70 (m, 2,3H), 1,74-1,80 (m, 0,7H), 2,18 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,82-4,91 (m, 1,5H), 4,97-5,03 (m, 0,5H), 5,27-5,70 (m, 2H), 10,45 (s, 1H).

Viite-esimerkki 10 10

Metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyli-l-(3-metyyli-2-butenyyIi)pyrroli-2- karboksylaatti

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaalean keltaisenoranssina öljynä 85,4 %:n 15 saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja l-bromi-3-metyyli-2-buteenia.

Massaspektri (CI, m/z): 250 (M+ + 1).

20 . NMR-spektri (CDCh, δ ppm):

, ; 1,71 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,92 (d; J

. . = 6 Hz, 2H), 5,10 (t; J = 6 Hz, 1H), 10,44 (s, 1H).

;· . 25 Viite-esimerkki 11 ';, Metyyli-3-formyyH-4,5-dimetyyIi-l-(2-propenyyli)pyrroii-2-karboksylaatti I I l

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin keltaisena kiinteänä aineena 95,1 %:n 30 saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 * » käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja 3-bromi-l-

Massaspektri (Cl, m/z): 222 (M+ + 1).

149 1 1248.- propeenia.

5 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,15 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,78 (d; J = 16 Hz, 1H), 4,97 (d; J = 5 Hz, 2H), 5,15 (d; J = 10 Hz, 1H), 5,89-6,02 (m, 1H), 10,47 (s, 1H).

Viite-esimerkki 12 10

Metyyli-l-syklopropyylimetyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyIipyrroli-2- karboksylaatti

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaalean keltavalkoisena kiinteänä aineena 15 95,1 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja syklopro-pyylibromidia.

, ‘ Massaspektri (CI, m/z): 236 (M+ +1).

20 : NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,32-0,60 (m, 4H), 1,08-1,28 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,90 (s, *. 3H), 4,16 (d; J = 8 Hz, 2H), 10,43 (s, 1H).

: 25 Viite-esimerkki 13 ,:. Metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyli-l-(3-fenyyli-2-propenyyli)pyrroli-2-karboksy- : ‘. laatii 30 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleanruskeana öljynä 93,9 %:n saannolla > · samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä Λ Λ Π Λ Ο <'

150 IIZ^ÖO

metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja 3-kloori-1 -fenyyli-1 -propeenia (trans).

Massaspektri (CI, m/z): 298 (M+ + 1).

5 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,22 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,12 (d; J = 4 Hz, 2H), 6,12-6,34 (m, 2H), 7,17-7,43 (m, 5H9, 10,48 (s, 1H).

10 Viite-esimerkki 14

Metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyli-l-(2-pentenyyli)pyrroli-2-karboksyIaatti

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin keltaisenoranssina öljynä 85,1 %:n saannolla 15 samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja l-bromi-2-penteeniä (trans).

\’ Massaspektri (CI, m/z): 250 (M+ + 1).

:V 20 , ; NMR-spektri (CDCb, δ ppm): . \ 1,05 (t; J = 8 Hz, 3H), 2,09-2,26 (m, 8H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (d; J = 5 Hz, ; . 2H), 5,21 -5,34 (m, 1H), 5,46-5,60 (m, 1H), 10,43 (s, 1H).

* ; 25 Viite-esimerkki 15 , . iMetyyli-1 -(2-bromietyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaatti 7 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin okranvärisinä kiteinä 9,4 %:n saannolla , ; 30 samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattiaja 1,2-dribromietaania.

Massaspektri (Cl, m/z): 288 (M+ + 1), 290 (M+ + 3).

1 1 0 yl Q n 151 ! I 4.-s u; .· NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 5 2,27 (s, 6H), 3,60 (t; J = 7 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,64 (t; J = 7 Hz, 2H), 10,48 (s, 1H).

Viite-esimerkki 16 10 Metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyli-l-(2-metyyIi-2-propeiiyyli)pyrroli-2- karboksylaatti

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisena öljynä 86,2 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä 15 metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja 3-kloori-2-metyyli-l- propeenia.

, . Massaspektri (CI, m/z): 236 (M+ + 1).

20 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,13 (s, 1H), 4,81 (s, \ 1H), 4,86 (s, 2H), 10,48 (s, 1H).

Viite-esimerkki 17 25 : Metyy li-3-formyyli-4,5-dimetyy li-1-(2,2,2-trifluorietyyli)py rroli-2- ,:. karboksylaatti ri, Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleanruskeina kiteinä 5,5 %:n saannolla 30 samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja l,l,l-trifluori-2-

Massaspektri (Cl, m/z): 264 (M+ + 1).

A A O fi O

152 1 1//(0 0 jodietaania.

5 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,22 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,91-5,30 (m, 2H), 10,47 (s, 1H). Viite-esimerkki 18 10 Metyyli-l-(2-fluorietyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaatti

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleanruskeina kiteinä 77,4 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja l-bromi-2- 15 fluorietaania.

Massaspektri (CI, m/z): 228 (M-" + 1).

NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): . ’ 20 2,23 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,46-4,86 (m, 4H), 10,49 (s, 1H).

Viite-esimerkki 19

Metyyli-l-(2,2-difluorietyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroIi-2-karboksylaatti 25 : Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin lihanvärisinä kiteinä 90,4 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja 2-bromi-l,l-. λ difluorietaania.

30

Massaspektri (CI, m/z): 246 (MT + 1).

153 1 12430 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,24 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,66 (dt; J = 14 Hz, 2H), 6,11 (tt; J = 4 Hz, 54 Hz, 1H), 10,49 (s, 1H).

5

Viite-esimerkki 20

Metyyli-l-(2-butenyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaatti 10 Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 93/7) valmistettiin vaaleanruskeana öljynä 33,4 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä metyyli-3-tbrmyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja 2-butenyylimetaanisulfonaattia (cis/trans = 96/4).

15 Massaspektri (CI, m/z): 196 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,64-1,70 (m, 0,2H), 1,71-1,82 (m, 2,8H), 2,17 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,90 7 (s, 3H), 4,85-4,91 (m, 0,1H), 4,96-5,06 (m, 1,9H), 5,27-5,70 (m, 2H), 10,44 (s, ΓΗ).

20 : Viite-esimerkki 21 . Metyyli-1-(2-kloori-2-propenyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2- karboksylaatti :v: 25 ; Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisina kiteinä 77,5 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja 2,3-dikloori-l-.', propeenia.

30

Massaspektri (CI, m/z): 256 (M+ + 1), 258 (M+ + 3).

NMR-spektri (CDCh, δ ppm): 2,19 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 4,70 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,29 (s, 1H), 10,49 (s, 1H).

is-· 1 12488 5

Viite-esimerkki 22

MetyyIi-3-formyyli-4,5-dimetyyIi-l-(4,4,4-trifIuori-2-butenyyli)pyrroli-2- karboksvlaatti 10

Otsikon mukainen yhdiste (trans) valmistettiin vaaleankeltaisena öljynä 60,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja 4,4,4-trifluori-2-butenyylimetaanisulfonaattia (trans).

15

Massaspektri (CI, m/z): 290 (M+ +1).

NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): 2,15 (s, 3H), 2,27 (s, 3), 3,90 (s, 3H), 5,09-5,13 (m, 2H), 5,22-5,31 (m, 20 1H), 6,49-6,57 (m, 1H), 10,48 (s, 1H).

»

Viite-esimerkki 23

MetyyIi-l-(3,3-difluori-2-propenyyIi)-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-’ : 25 karboksylaatti * .:. Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisena öljynä 70,4 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja 3-bromi-3,3-difluori-1 -,,; 30 propeenia.

Massaspektri (CI, m/z): 258 (M+ + 1).

•55 1124 S?' NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,20 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,50-4,67 (d; J - 7 Hz, 2H), 10,46 5 (s, 1H).

Viite-esimerkki 24

Metyyli-l-(3-fluoripropyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaatti 10

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisina kiteinä 90,8 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja l-bromi-3-fluoripropaania.

15

Massaspektri (CI, m/z): 242 (M~ +1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): / 2,01 -2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,33-4,60 (m, .* 20 4H), 10,46 (s, 1H).

Viite-esimerkki 25

MetyyIi-3-formyyli-4,5-dimetyyli-l-(2-propynyyli)pyrroli-2-karboksyIaatti : ‘.1. 25 ; Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisina kiteinä 89,3 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä ·*, metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja 3-bromi-l-propyynia.

30 Massaspektri (CI, m/z): 220 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): 2,27 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,31 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 10,48 (s, 156 112480 1H).

5 Viite-esimerkki 26

MetyyIi-l-(3,3-dikloori-2-propenyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2- karboksylaatti 10 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin harmahtavan valkoisina kiteinä 87,1 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja 1,1,3-trikloori-1 -propeenia.

15 Massaspektn (CI, m/z): 290 (M+ + 1), 294 (M+ + 5), 292 (M+ + 3).

NMR-spektri (CDCh, δ ppm): 2,20 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,05 (d; J = 6 Hz, 2H), 5,99 (t; J = 6 ··! Hz, 1 H), 10,46 (s, 1 H).

.·. 20 : Viite-esimerkki 27 ; Metyyli-1-sykloheksyylimetyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrro li-2- karboksylaatti : 25 .,,: Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin oranssina öljynä 79,6 %:n saannolla saman- ·;· laisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä metyyli-3- : ” ’: formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja sykloheksyylimetyylibromidia.

,,: 30 Massaspektn (CI, m/z): 278 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,83-1,33 (m, 5H), 1,48-1,80 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,17 (d; J = 7 Hz, 2H), 10,42 (s, 1H).

157 1 12 4 8ο 5 Viite-esimerkki 28 l-(2-ButenyyIi)-2,3-dimetyyIi-6,7-dihydropyrroIo[2,3-d]pyridatsin-7-oni 1,10 g (0,0220 moolia) hydratsiinihydraattia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 4,50 g 10 (0,0191 moolia) metyyli-l-butenyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrro li-2-karboksy- laattia (cis/trans = 24/76) 47 mkssa etikkahappoa ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 100 °C lämpötilassa kaksi tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdytetty reaktioseos kaadettiin jääveteen. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Näin saadut kiteet liuotettiin 300 mkaan dikloorimetaania ja liuos kuivatttiin 15 vedettömän natriumsulfaatin avulla. Kun liuotin suodatettiin pois, saatiin 3,53 g (0,0163 moolia) l-(2-butenyyli)-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin- 7-onia (cis/trans = 21/79) vaaleanruskeina kiteinä.

; · # Massaspektri (CI, m/z): 218 (M+ +1).

20 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,59-1,69 (m, 2,4H), 1,78-1,85 (m, 0,6H), 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,06- 5,16 (m, 1,6H), 5,24-5,31 (m, 0,4H), 5,34-5,68 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,29 (s, 1H).

Viite-esimerkki 29 : 25 l-Syklopropyyli-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-oni ’'; Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankerman värisenä jauheena 86,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 30 käyttämällä etyyli-l-syklopropyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksy-laattia.

Massaspektri (CI, m/z): 204 (M+ + 1).

158 1 124 8- NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 5 1,05-1,13 (m, 2H), 1,23-1,31 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,27-3,37 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 9,88 (s, 1H).

Viite-esimerkki 30 10 1 -Sykloheksyy Ii-2,3-dimetyy Ii-6,7-dihydropyrrolo [2,3-d] py ridatsin-7-on i

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankerman värisenä jauheena 95,3 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä etyyli-1 -sykloheksyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2- 15 karboksylaattia.

Massaspektri (CI, m/z): 246 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): >, 20 1,15-1,60 (m, 4H), 1,60-2,00 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,00-4,41 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).

; Viite-esimerkki 31 ; : 25 3-Etyyli-2-metyyli-l-(2-propenyyli)-6,7-dihydropyrrolo(2,3-d]pyridatsin-7-oni ** Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 86,3 %:n saannolla .samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä 4-,' “, etyyli-3-formyyli-5-metyyli-l-(2-propenyyli)pyrroli-2-karboksylaattia.

v·! 30

Massaspektri (CI, m/z): 218 (M+ + 1).

159 1 1248? NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): 1,20 (t: J = 8 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,65 (q; J = 8 Hz, 2H), 4,79 (d; J = 18 Hz, 1H), 5,15 (d; J = 9 Hz, 1H), 5,17-5,22 (m, 2H), 5,93-6,08 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 5 10,17 (s,lH).

Viite-esimerkki 32 l-(2-Butenyyli)-2-etyyli-3-metyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsm-7-oni 10

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 15/85) valmistettiin valkoisena jauheena 72,7 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä etyyli-1 -(2-butenyyli)-5-etyyli-4-metyylipyrroli-2-karboksylaattia (cis/trans = 23/77).

15

Massaspektri (CI, m/z): 232 (M+ + 1).

; NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): ·.' 1,20 (t; J = 8 Hz, 3H), 1,66 (d; J = 7 Hz, 2,55H), 1,82 (d; J = 7 Hz, 0,45H), 20 2,21 (s, 3H), 2,73 (q; J = 8 Hz, 2H), 5,13 (d; J = 7 Hz, 1,7H), 5,28 (d; J = 7 Hz, 0,3H), , j 5,35-5,52 (m, 1H), 5,57-5,70 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 10,35 (s, 1H).

ί Viite-esimerkki 33 25 2,3-Dimetyyli-l-(3-metyyli-2-butenyyli)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-, · oni : Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin beigeinä kiteinä 90,3 %:n saannolla “*. samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä ..: 30 metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyli-l-(3-metyyli-2-butenyyli)pyrroli-2- karboksylaattia.

Massaspektri (Cl, m/z): 232 (M+ + 1).

160 1124 8 A

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 5 1,70 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,20 (s, 3H), 8,08 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).

Viite-esimerkki 34 10 2,3-Dimetyyli-l-(2-propenyyli)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-oni

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin harmahtavan valkoisena kiinteänä aineena 99,5 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyli-1 -(2-propenyyli)pyrroli-2-karboksy-15 laattia.

Massaspektri (CI, m/z): 204 (M+ + 1).

» i / NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 20 2,20 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 4,81 (d; J = 16 Hz, 1H), 5,15 (d; J = 10 Hz, 1H), ' j 5,21 (d; J = 6 Hz, 2H), 5,91-6,08 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).

Viite-esimerkki 35 25 l-Syklopropyylimetyyli-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-• , * oni

1 I

’ : Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 98,4 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä ;; 30 metyyli-1 -syklopropyylimetyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia.

Massaspektri (CI, m/z): 218 (M+ + 1).

161 11248ί.

NMR-spektri (CDCh, δ ppm): 0,46-0,55 (m, 4H), 1,14-1,29 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,43 (d; J 5 = 8 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 10,05 (brs, 1H).

Viite-esimerkki 36 2,3-Dimetyyli-l-(3-fenyyli-2-propenyyli)-6,7-dihydropyrroIo[2,3-d]pyridatsin-10 7-oni

Otsikon mukainen yhdiste (trans) valmistettiin vaaleanruskeina kiteinä 89,9 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyli-1 -(3-fenyyli-2-propenyyli)pyrroli-2-15 karboksylaattia (trans).

Massaspektri (CI, m/z): 280 (M+ + 1).

·. NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 20 2,21 (s, 3H), 2,33 (s, 3), 5,33-5,40 (m, 2H), 6,32 (s, 2H), 7,16-7,35 (m, i 5H), 8,07 (s, 1H), 9,73 (s, 1H).

• Viite-esimerkki 37 25 2,3-Dimetyyli-l-(2-pentenyyli)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-oni \·· Otsikon mukainen yhdiste (trans) valmistettiin vaaleanruskeina kiteinä 89,3 %:n _ i saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyli-1 -(2-pentenyyli)pyrroli-2-karboksy-: · · 30 laattia (trans).

Massaspektri (CI, m/z): 232 (M+ + 1).

>62 1 1248'- NMR-spektri (CDCh, δ ppm): 1,04 (t; J = 8 Hz, 3H), 2,15-2,30 (m, 8H), 5,22-5,60 (m, 4H), 8,06 (s, 1H), 5 10,23 (s, 1H).

Viite-esimerkki 38 2,3-Dimetyyli-l-vinyyli-6,7-dihydropyrroIo[2,3-d]pyridatsm-7-oni 10

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisena vaahtona 92,6 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyli-l-vinyylipyrroli-2-karboksylaattia.

15 Massaspektri (CI, m/z): 190 (M+ +1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): : 2,22 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 5,23 (d; J = 9 Hz, 1H), 5,32 (d; J = 18 Hz, 1H), 7,84 (dd; J = 18 Hz, 9 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 9,92 (brs, 1 H).

·. 20 l Viite-esimerkki 39 : 2,3-Dimetyyli-l-(2-metyyIi-2-propenyyIi)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsm- 7-oni ' : 25

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin lihanvärisenä jauheena 90,2 %:n saannolla *;* samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä ; ” *: metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyli-l-(2-metyyli-2-propenyyli)pyrroli-2-karboksylaat- •, tia.

30

Massaspektri (CI, m/z): 218 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1.72 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,30 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 10,30 (brs, 1H).

163 1124·:: 5

Viite-esimerkki 40 2,3-Dimetyyli-l-(2,2,2-trifluorietyyli)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7- oni 10

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleanruskeina kiteinä 70,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyli-l-(2,2,2-trifluorietyyli)pynOli-2-karboksylaattia.

15 Massaspektri (CI, m/z): 246 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,22 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 5,29 (q; J = 9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 11,27 (s, 1H). 20 Viite-esimerkki 41 l-(2-FIuorietyyli)-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-oni

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisina kiteinä 100 %:n saannolla saman-« 25 laisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä metyyli-1-(2- 1,,,: fluorietyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia.

: “ ‘: Massaspektri (CI, m/z): 210 (M+ +1).

,,,,: 30 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,21 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,62-4,89 (m, 4H), 8,04 (s, 1H).

Viite-esimerkki 42 'M 1 1-(2,2-DifluorietyyIi)-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrroIo[2,3-d]pyridatsin-7-oni 5

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin harmahtavan valkoisena jauheena 91,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä metyyli-1 -(2,2-difluorietyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2- karboksylaattia.

10

Massaspektri (CI, m/z): 228 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,21 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,85 (d; J = 4 Hz, 14 Hz, 2H), 6,20 (tt; J = 4 Hz, 15 54 Hz, 1H), 8,07 (s, 1 H), 12,10 (brs, 1H).

Viite-esimerkki 43 *, 1 -(2-ButenyyIi)-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropy rrolo [2,3-d] pyridatsin-7-oni 20 : Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 97/3) valmistettiin vaaleanruskeina kiteinä '; 74,6 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 : käyttämällä metyyli-l-(2-butenyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2- karboksylaattia (cis/trans = 93/7).

: 25 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,62-1,68 (m, 0,09H), 1,75-1,85 (m, 2,91H), 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,08-5,14 (m, 0,06H), 5,21-5,31 (m, 1,94H), 5,34-5,70 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 9,89 (s, 1H).

30

Viite-esimerkki 44 1« 112 Ί 8 ί l-(2-KIoori-2-propenyyIi)-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7- oni 5

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisina kiteinä 100 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä metyyli-l-(2-kloori-2-propenyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia (trans).

10

Massaspektri (CI, m/z): 238 (M+ + 1), 240 (M+ + 3).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,21 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,90 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 8,09 (s, 15 1H), 10,09 (brs, 1H).

Viite-esimerkki 45 2,3-Dimetyyli-l-(4,4,4-trifluori-2-butenyyli)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-20 d]pyridatsin-7-oni

Otsikon mukainen yhdiste (trans) valmistettiin vaalean harmahtavan valkoisena jauheena 40,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyli-1-(4,4,4-trifluori-2-25 butenyyli)pyrroli-2-karboksylaattia (trans).

.:. Massaspektri (CI, m/z): 272 (M+ + 1).

.1. t NMR-spektri (CDCb, δ ppm): "I; 30 2,22 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,25-5,40 (m, 4H), 6,55-6,63 (m, 1H), 8,08 (s, ‘ · 1H), 11,90 (brs, 1H).

Viite-esimerkki 46 166 ^ *Ί r) .•'j ·.: l-(3,3-Difluori-2-propenyyli)-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-5 d]pyridatsin-7-oni

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisena jauheena 83,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä metyyli-l-(3,3-difluori-2-propenyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-10 karboksylaattia.

Massaspektri (CI, m/z): 240 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCh, δ ppm): 15 2,20 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,59-4,72 (m, 1H), 5,17 (d; J = 8 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,20 (brs, 1H).

; Viite-esimerkki 47 20 l-(3-Fluoripropyyli)-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrroIo[2,3-dlpyridatsin-7-oni

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisina kiteinä 93,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä metyyli-l-(3-fluoripropyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia.

V* 25 ,, · Massaspektri (CI, m/z): 224 (M+ +1).

;"': NMR-spektri (CDCb, δ ppm): ; ·. 2,05-2,37 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,47 (dt; J = 6 Hz, 2H), 4,60 .30 (t; J = 8 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,20 (brs, 1H).

167 ΊΊέΑϋο

Viite-esimerkki 48 2,3-DimetyvIi-l-(2-propynyyli)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-oni 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisina kiteinä 100 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyli-l-(2-propynyyli)pyrroli-2-karboksylaattia.

Massaspektri (CI, m/z): 202 (M+ + 1).

10 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,21 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,46 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 11,49 (s, 1H).

15 Viite-esimerkki 49 l-(3,3-Dikloori-2-propenyyli)-4,5-dimetyyIi-6,7-dihydropyrrolo[2,3-: d]pyridatsin-7-oni *. 20 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin harmahtavan valkoisena jauheena 96,5 %:n ,| saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 ': käyttämällä metyyli-1 -(3,3-dikoori-2-propenyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyylipynOli-2- karboksylaattia.

’·* 25 Massaspektri (CI, m/z): 272 (M+ + 1), 274 (M+ + 3), 276 (M+ + 5).

v: 30 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): : : 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 5,33 (d; J = 6 Hz, 2H), 6,09 (t; J = 6 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 10,63 (brs, 1H).

Viite-esimerkki 50 168 1124ο 4 l-SykIoheksyylimetyyIi-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7- oni 5

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 85,2 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä metyyli-l-sykloheksyylimetyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia.

10 Massaspektri (CI, m/z): 260 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,00-1,29 (m, 5H), 1,47-1,88 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,33 (d; J = 7 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,82 (brs, 1H).

15

Viite-esimerkki 51 , l-(2-ButenyyIi)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini 20 39 ml (0,43 moolia) fosforioksikloridia lisättiin 3,53 g:aan (0,0163 moolia) l-(2- ; butenyyli)-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-onia (cis/trans = . 24/76) ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 97 °C 2,5 tuntia. Reaktioseoksen ; annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja lisättiin tipoittain veteen jäällä jäähdyttäen.

Seos neutraloitiin natriumhydroksidin 40 %:lla vesiliuoksella ja uutettiin dikloori-; * .* 25 metaanilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja - 7 liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin 1:1 seosta, jolloin saatiin 3,59 g (0,0152 moolia) l-(2-butenyyli)-7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia ", (cis/trans = 21/79) vaaleanruskeina kiteinä.

30

Massaspektri (CI, m/z): 236 (M+ + l).

169 1 1 24 bi, NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,62-1,69 (2,4H, m), 1,79-1,85 (0,6H, m), 2,29 (3H, s), 2,39 (3H, s), 5,02- 5,71 (4H, m), 9,17 (1H, s).

5

Viite-esimerkki 52 7-KIoori-2,3-dimetyyIi-1 -(3-metyyli-2-butenyyIi)pyrrolo [2,3-d] pyridatsiini 10 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleanpunaisena jauheena 67,2 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä 2,3-dimetyyli-l-(3-metyyli-2-butenyyli)-6,7-dihydropyrrolo[2,3- d]pyridatsin-7-onia.

15 Massaspektri (CI, m/z): 250 (M+ + 1), 252 (M+ + 3).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,72 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 5,05-5,19 (m, 3H), 9,19 (s, 1H).

20 Viite-esimerkki 53 t »

1 I

: 7-Kloori-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisena jauheena 94,0 %:n ‘ 25 saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 . * käyttämällä 2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7- ' · onia.

Massaspektri (CI, m/z): 222 (M+ + 1), 224 (M+ + 3).

: 30 ! « NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1124 £ Γ· 170 1 1 1 2,30 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,63 (d; J = 16 Hz, 1H), 5,06-5,21 (m, 3H), 5,93- 6,08 (m, 1H), 9,17 (s, 1H).

Viite-esimerkki 54 5 7-Kloori-l-syklopropyylimetyyIi-2,3-dimetyyIipyrroIo[2,3-d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisena jauheena 79,7 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 10 käyttämällä 1 -syklopropyylimetyyli-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3- d]pyridatsin-7-onia.

Massaspektn (CI, m/z): 236 (M+ + 1), 238 (M+ + 3).

15 NMR-spektri (CDCb, δ ppm):

0,38-0,60 (m, 4H), 1,16-1,22 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,44 (d; J

= 8 Hz, 2H), 9,16 (s, 1H).

-, Viite-esimerkki 55 20 : 7-Kloori-2,3-dimetyyli-l-(2-pentenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste (trans) valmistettiin vaaleanruskeina kiteinä 89,7 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 : 25 käyttämällä 2,3-dimetyyli-l-(2-pentenyyli)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7- : : onia (trans).

; 1": Massaspektn (CI, m/z): 250 (M+ + 1), 252 (M+ + 3).

30 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,09 (t; J = 8 Hz, 3H), 2,12-2,31 (m, 5H), 2,40 (s, 3H), 5,19 (d; J = 7 Hz,

> I

171 112 c l 2H), 5,24-5,62 (m, 2H), 9,16 (s, 1H).

Viite-esimerkki 56 5 7-Kloori-2,3-dimetyyli-l-(3-fenyyli-2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste (trans) valmistettiin vaaleanruskeina kiteinä 82,2 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä 2,3-dimetyyli-l-(3-fenyyli-2-propenyyli)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-10 d]pyridatsin-7-onia (trans).

Massaspektri (CI, m7z): 298 (M" + 1), 300 (M+ + 3).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 15 2,33 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 5,25-5,34 (m, 2H), 6,13 (d; J = 17 Hz, 1H), 6,32 (dd; J= 17 Hz, 5 Hz, 1H), 7,18-7,40 (m, 5H), 9,21 (s, 1H).

. Viite-esimerkki 57 20 7-Kloori-2,3-dimetyyIi-l-vinyylipyrroIo[2,3-d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 65,1 %:n saannolla ; samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä 2,3- dimetyyli-l-vinyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-onia.

:v: 25 : Massaspektri (CI, m/z): 208 (M+ + 1), 210 (M+ + 3).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,31 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 5,37 (d; J - 17 Hz, 1H), 5,62 (d; J - 9 Hz, 1H), 30 7,34 (dd; J = 17 Hz, 9 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H).

172 1 1248?

Viite-esimerkki 58 7-Kloori-2,3-dimetyyIi-l-(2-metyyli-2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 91,2 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä 2,3-dimetyyli-l-(2-metyyli-2-propenyyli)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-onia.

Massaspektri (CI, m/z): 236 (M+ + 1), 238 (M+ + 3).

10 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,81 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,95 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 9,18 (s, 1H).

15 Viite-esimerkki 59 7-Kloori-2,3-dimetyyli-l-(2,2,2-trifluorietyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini ’ Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 89,1 %:n saannolla 20 samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä 2,3-: dimetyyli-1 -(2,2,2-trifluorietyyli)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-onia.

; Massaspektri (CI, m/z): 264 (M+ + 1).

; ' : 25 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,32 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 5,19(q;J = 9Hz, 2H), 9,22 (s, 1H).

173 1 12488

Viite-esimerkki 60 7-Kloori-l-syklopropyyli-2,3-dimetyyIipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaalean kermanvärisenä jauheena 95,5 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä l-syklopropyyli-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-onia.

10 Massaspektri (CI, m/z): 222 (M+ +1), 224 (M+ + 3).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,05-1,12 (m, 2H), 1,31-1,39 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,36-3,45 (m, 1H), 9,10 (s, 1H).

15

Viite-esimerkki 61 . 7-KIoori-l-(2-fluorietyyli)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini ·, 20 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleanruskeana jauheena 56,2 %:n : saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 '. käyttämällä l-(2-fluorietyyli)-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7- : ’: onia.

25 Massaspektri (CI, m/z): 228 (M+ + 1), 230 (M+ + 3).

• j. NMR-spektri (CDCb, δ ppm): ' ‘: 2,31 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,67-4,82 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 9,19 (s, 1H).

,!!; 30 174 1 12488

Viite-esimerkki 62 7-Kioori-1 -(2,2-difluorietyyIi)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-dl pyridatsiini 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleanruskeina kiteinä 75,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä 1-(2,2-trifluorietyyli)-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-onia.

Massaspektri (CI, m/z): 246 (M+ + 1), 248 (M+ + 3).

10 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,87 (dt; J = 14 Hz, 4 Hz, 2H), 6,14 (tt; J = 54 Hz, 4Hz, 1H), 9,20 (s, 1H).

15 Viite-esimekki 63 7-Kloori-l-sykloheksyyli-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini ·. Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin kermanvärisenä jauheena 84,8 %:n ·, 20 saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 : käyttämällä l-sykloheksyyli-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7- *: onia.

Massaspektri (CI, m/z): 264 (M+ + 1), 266 (M+ + 3).

: V 25 ; NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,17-1,64 (m, 4H), 1,89-2,11 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 5,58-5,76 . (m, 1H), 9,17 (s, 1H).

.!!: 30 175 1 12488

Viite-esimerkki 64 7-Kloori-3-etyyli-2-metyyIi-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleanruskeana jauheena 68,8 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä 3-etyyli-2-metyyli-l-(2-propenyyli)-6,7-dihydropyrrolo[2,3- d]pyridatsin-7-onia.

10 Massaspektri (CI, m/z): 236 (M+ + 1), 238 (M+ + 3).

NMR-spektri (CDCh, δ ppm): 1,24 (t; J - 8 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,76 (q; J = 8 Hz, 2H), 4,63 (d; J - 17 Hz, 1H), 5,07-5,20 (m, 3H), 5,94-6,09 (m, 1H), 9,21 (s, 1H).

15

Viite-esimerkki 65 . l-(2-ButenyyIi)-7-kloori-2,3-dimetyyIipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini 20 Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 98/2) valmistettiin vaaleankeltaisena öljynä : 84,9 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä l-(2-butenyyli)-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7- onia (cis/trans = 97/3).

ί' : 25 Massaspektri (CI, m/z): 236 (M+ + 1), 238 (M+ + 3).

; · NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,62-1,69 (m, 0,2H), 1,78-1,87 (m, 2,8H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 5,01- 5,08 (m, 0,1H), 5,15-5,23 (m, 1,9H), 5,30-5,73 (m, 2H), 9,14 (s, 1H).

^ : 30

Viite-esimerkki 66 ,76 1 12488 7-Kloori-l-(2-kloori-2-propenyyli)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin harmahtavan valkoisina kiteinä 94,4 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä l-(2-kloori-2-propenyyli)-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3- d]pyridatsin-7-onia.

10 Massaspektri (CI, m/z): 256 (M+ + 1), 258 (M+ + 3), 260 (M+ + 5).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,31 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,50-4,55 (m, 1H), 5,18-5,26 (m, 2H), 5,30-5,37 (m, 1H), 9,20 (s, 1H).

15

Viite-esimerkki 67 1 -(2-Butenyyli)-7-kloori-2-etyyIi-3-metyyIipyrrolo [2,3-d] pyridatsiini 20 Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 4/96) valmistettiin vaaleana punertavanval-: koisena jauheena 63,4 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä l-(2-butenyyli)-2-etyyli-3-metyyli-6,7-; ;': dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-onia (cis/trans = 15/85).

;·.· 25 Massaspektri (CI, m/z): 250 (M+ + 1), 252 (M+ + 3).

. NMR-spektri (CDCh, δ ppm): :: !: 1,23 (t; J = 8 Hz, 3H), 1,58-1,67 (m, 2,88H), 2,77-2,84 (m, 0,12H), 2,30 (s, 3H), 2,82 (q; J - 8 Hz, 2H), 5,00-5,09 (m, 2H), 5,16-5,30 (m, 1H), 5,53-5,69 (m, .!!!: 30 1H), 9,14 (s, 1H).

177 1 12488

Viite-esimerkki 68 7-Kloori-2,3-dimetyy li-1 -(4,4,4-trifluori-2-butenyyli)pyrrolo [2,3-d] py ridatsiini 5 Otsikon mukainen yhdiste (trans) valmistettiin vaaleankeltaisena kiinteänä aineena 78,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä 2,3-dimetyyli-1 -(4,4,4-trifluori-2-butenyyli)-6,7-dihydropyrrolo[2,3- d]pyridatsin-7-onia (trans).

10 Massaspektri (CI, m/z): 290 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,23 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 5,08-5,17 (m, 1H), 5,24-5,30 (m, 2H), 6,55-6,63 (m, 1H), 9,22 (s, 1H).

15

Viite-esimerkki 69 ; 7-Kloori-l-(3,3-difluori-2-propenyyli)-2,3-dimetyylipyrroIo[2,3-d]pyridatsiini 20 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 79,1 %:n saannolla : samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä 1-(3,3- ': difluori-2-propenyyli)-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropynOlo[2,3-d]pyridatsin-7-onia.

Massaspektri (CI, m/z): 258 (M+ + 1), 260 (M+ + 3).

25 :NMR-spektri (CDCh, δ ppm): 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,50-4,61 (m, 1H), 5,11-5,18 (m, 2H), 9,18 (s, ih).

I 30 '78 112488

Viite-esimerkki 70 7-Kloori-l-(3-fluoripropyyIi)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisina kiteinä 86,9 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä l-(3-fluoripropyyli)-2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyiTolo[2,3-d]pyridatsin-7-onia.

Massaspektri (CI, m/z): 242 (M~ + 1), 244 (M+ + 3).

10 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,08-2,36 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,49 (dt; J - 54 Hz, 6 Hz, 2H), 4,64 (t; J = 8 Hz, 2H), 9,17 (s, 1H).

15 Viite-esimerkki 71 7-Kloori-2,3-dimetyyli-l-(2-propynyyIi)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini . ’ Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 67,2 %:n saannolla 20 samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä 2,3-: dimetyyli-l-(2-propynyyli)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-onia.

Massaspektri (CI, m/z): 220 (M+ + 1), 222 (M+ + 3).

i 1 : 25 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,30 (s, 3H), 2,39 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 9,19 (s, 1H).

,79 112488

Viite-esimerkki 72 7-Kloori-l-(3,3-dikloori-2-propenyyli)-2,3-dimetyyIipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin okran värisenä jauheena 89,7 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä 1-(3,3-dikloori-2--propenyyli)-2,3 dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-onia.

Massaspektri (CI, m/z): 290 (M+ + 1), 292 (M+ + 3), 294 (M+ + 5).

10 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,30 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 5,27 (d; J - 6 Hz, 2H), 5,96 (t; J = 6 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H).

15 Viite-esimerkki 73 7-Kloori-l-sykloheksyyIimetyyii-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisena jauheena 95,5 %:n saannolla _ 20 samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä 1- ; sykloheksyylimetyyli-2,3 dimetyyli- 6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-onia.

. Massaspektri (CI, m/z): 278 (M+ + 1), 280 (M+ + 3).

; ; 25 NMR-spektri (CDCb, δ ppm):

' : 0,95 -1,30 (m, 5H), 1,45 -1,90 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,29 (d; J

= 8 Hz, 2H), 9,14 (s, 1H).

t r » i » 180 1 12488

Viite-esimerkki 74

Metyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaatti 5 (1) 2-MetyyIi-3-oksobutanaalin natriumsuola

Sekoitettu liuos, joka sisälsi 67,6 g (0,93 moolia) 2-butanonia ja 71,7 g (0,93 moolia) etyyliformaattia, lisättiin seokseen, joka sisälsi 20,5 g (0,891 moolia) natriumia ja 720 ml kuivaa dietyylieetteriä sekoittamalla jäällä jäähdyttäen kaksi 10 tuntia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 6,5 tuntia. Saostu neet kiinteät aineet kerättiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 104 g 2-metyvli-3-oksobutanaalin natriumsuolaa okran värisenä kiinteänä aineena.

(2) Metyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaatti 15

Liuos, joka sisälsi 40,7 g (0,59 moolia) natriumnitriittiä 68 ml:ssa vettä, lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi 61,5 g (0,53 moolia) metyyliasetoasetaattia 208 . ml:ssa etikkahappoa kolmen tunnin aikana jäällä jäähdyttäen ja tuloksena saatua . ’ seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa kolme tuntia ja sen annettiin seistä huoneen t 20 lämpötilassa yön yli. Liuos, joka sisälsi 104 g (0,852 moolia) 2-metyyli-3-oksobu-: tanaalin natriumsuolaa, joka oli valmistettu edellä olevassa kohdassa (1), 200 ml:ssa vettä, lisättiin reaktioseokseen ja sen jälkeen siihen lisättiin 90 g (1,38 moolia) . sinkkijauhetta 60-64 °C lämpötilassa kahden tunnin aikana ja seosta lämmittiin palautuskeitossa 30 minuuttia. Näin saatu kuuma reaktioseos kaadettiin 1 kg:aan ; · ; 25 jäävettä ja saostunut okran värinen kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja pestiin ; : vedellä. Kiinteä aine liuotettiin 800 ml:aan etyyliasetaattia ja liukenematon aine, , . joka oli peräisin sinkistä, suodatettiin pois. Suodos kuivattiin vedettömän ;"'. natriumsulfaatin avulla ja liuotin tislattiin pois. Näin saadun konsentraatin annettiin _ 7, seistä huoneen lämpötilassa yön yli ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja , , : 30 pestiin kaksi kertaa 25 ml:lla heksaanin ja dietyylieetterin 2:1 seoksella, jolloin saatiin 15,0 g (0,0981 moolia) metyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia okran 181 112488 värisinä jauhemaisina kiteinä.

Massaspektri (CI, m/z): 154 (M+ + 1).

5 NMR-spektri (CDCh, δ ppm): 2,00 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 9,20 (br.s, 1H).

Viite-esimerkki 75 10 Metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyIipyrroIi-2-karboksylaatti 15,0 g (0,0979 moolia) fosforioksikloridia lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi 13,7 g (0,0898 moolia) metyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia 13 mlrssa (0,17 moolia) dimetyyliformamidia, 1,3 tunnin kuluessa jäällä jäähdyttäen ja 15 tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia ja sitten 90-100 °C lämpötilassa 0,5 tuntia. Näin saatu kuuma reaktioseos kaadettiin jääveteen ja liuotettiin. Liuos säädettiin pH-arvoon 5-6 natriumhydroksidin 10 %:lla . vesiliuoksella. Saostunut kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja liuotettiin sitten 600 , * mkaan etyyliasetaattia. Suodos uutettiin kaksi kertaa 200 mklla etyyliasetaattia.

20 Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja ; liuotin tislattiin pois. Jäännös pestiin heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella ja otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 10,6 g (0,0583 moolia) metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ruskeana jauheena.

*' '; 25 Massaspektri (CI, m/z): 182 (M+ +1).

,;, NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): !:;:. 2,24 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 9,29 (br.s, 1 H), 10,54 (s, 1 H).

;;;! 30 182 112488

Viite-esimerkki 76

Metyyli-3-asetyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaatti 5 5,0 ml etikkahapon anhydridiä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,50 g (0,0098 moolia) metyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia 15 mkssa dikloorimetaania huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen seos, joka sisälsi 1,5 ml (0,013 moolia) tinatetrakloridia ja 4 ml dikloorimetaania, lisättiin tipoittain siihen 10 minuutin kuluessa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, kaadettiin jääveteen, neutraloitiin pH-arvoon 7-8 natrium-10 vetykarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen eluettina etyyliasetaatin ja heksaanin 1:2 seosta, jolloin saatiin 1,61 g metyyli-3-asetyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia harmahtavan valkoisena kiinteänä aineena.

15

Massaspektri (CI, m/z): 196 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): ‘ . / 2,02 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,57 (s, 3H, 3,85 (s, 3H), 8,95 (brs. 1H).

20 . Viite-esimerkki 77 , 2,3-DimetyyIi-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-oni • ‘. 25 1,50 g (0,030 moolia) hydratsiinin monohydraattia lisättiin hitaasti pisara kerrallaan : : liuokseen, joka sisälsi 4,00 g (0,022 moolia) metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrro- li-2-karboksylaattia 80 mkssa etikkahappoa huoneen lämpötilassa ja tuloksena ·'. saatua seosta sekoitettiin 110 °C lämpötilassa kaksi tuntia. Reaktion mentyä loppuun reaktioseos kaadettiin jääveteen. Tuloksena saatu sakka otettiin talteen 30 suodattamalla ja pestiin hyvin vedellä. Sakka liuotettiin dikloorimetaaniin ja liuos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin tislattiin pois alennetussa 112488 183 paineessa, jolloin saatiin 3,40 g 2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-onia harmahtavan valkoisena jauheena.

Massaspektri (CI, m/z): 164 (M+ + 1).

5 NMR-spektri (CDCh + DMSO-dö, δ ppm): 2,18 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 8,03 (s, 1H), 12,04 (brs, 2H).

Viite-esimerkki 78 10 7-Kloori-2,3-dimetyylipyr rolo [2,3-d] pv ridatsiini 45 ml fosforioksikloridia lisättiin 3,35 g:aan (0,021 moolia) 2,3-dimetyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-onia ja seosta refluksoitiin kaksi tuntia. Reaktion 15 mentyä loppuun reaktioseos kaadettiin hitaasti jääveteen ja vesiseos neutralisoitiin natriumhydroksidin vesiliuoksella. Saostunut keltainen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin hyvin vedellä. Kiinteä aine liuotettiin dikloorimetaaniin ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja liuotin tislattiin pois alennetussa » t ' ’ paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen , 20 eluenttina kloroformin ja metanolin 15:1 seosta, jolloin saatiin 2,39 g 7-kloori-2,3- dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia vaaleankeltaisena jauheena.

;', Massaspektri (CI, m/z): 182 (M+ + 1), 184 (M+ + 3).

25 NMR-spektri (CDCb + DMSO-dö, δ ppm): : ; 2,29 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 9,14 (s, 1 H), 11,70 (brs, 1 H).

Viite-esimerkki 79 .84 1 12488 7-Bentsyylioksi-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini 5 1,35 g (0,0074 moolia) 7-kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia lisättiin liuokseen, joka oli saatu lisäämällä 0,26 g (0,011 moolia) natriumia 25 ml:aan bentsyylialkoholia huoneen lämpötilassa ja tuloksena saatua seosta lämmitettiin 115 °C, jolloin siihen lisättiin lisäksi 10 ml bentsyylialkoholia. Lämmittämistä jatkettiin 30 tuntia sekoittaen. Reaktion mentyä loppuun reaktioseos kaadettiin 10 jääveteen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla, liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja bentsyylialkoholi tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen eluenttina kloroformin ja metanolin 20:1 seosta, jolloin saatiin 1,15 g 7-bentsyylioksi-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiinia 15 vaaleankeltaisena j auheena.

Massaspektri (CI, m/z): 254 (IVT +1).

NMR-spektri (CDCb + DMSO-dö, δ ppm): 20 2,23 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 5,69 (s, 2H), 7,30-7,60 (m, 5H), 8,99 (s, 1H), ; 10,65 (brs, 1 H).

Viite-esimerkki 80 25 7-(4-Fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini .;, Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisina kiteinä 29,8 %:n saannolla * . samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 79 käyttämällä 7- 1, kloori-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiima ja 4-fluonbentsyylialkoholia.

30 > >

Massaspektri (CI, m/z): 272 (M+ + 1).

185 1 12488 NMR-spektri (CDCb + DMSO-dö, δ ppm): 2,23 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,52-7,61 (m, 2H), 8,92 (s, 1H), 10,40 (brs, 1H).

5

Viite-esimerkki 81

Metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyIi-l-vinyyIipyrroii-2-karboksylaatti 10 Liuosta, joka sisälsi 0,15 g (0,00052 moolia) metyyli-1-(2-bromietyyli)-3-formyyli- 4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja 0,08 g (0,00052 moolia) 1,8-diatsabisyk-lo[5.4.0]undek-7-eenia liuotettuna 2 ml.aan tetrahydrofuraania, refluksoitiin 6 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilassa ja puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen eluenttina tolueenin ja etyy-15 liasetaatin 9:1 seosta, jolloin saatiin 0,080 g (74 %:n saanto) metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyli-l-vinyylipyrroli-2-karboksylaattia vaaleankeltaisina kiteinä.

Massaspektri (CI, m/z): 208 (M+ + 1).

20 NMR-spektri (CDCh + DMSO-dö, δ ppm): 1! 2,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,20 (d; J = 17 Hz, 1H), 5,44 (d; J = 9 Hz, 1H), 7,12 (dd; J = 17 Hz, 9 Hz, 1H), 10,49 (brs, 1H).

Viite-esimerkki 82 25

Etyyli-l-(2-butenyyIi)-4-etyyIi-5-metyyIipyrroli-2-karboksyIaatti , · ·', Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 25/75) valmistettiin vaaleankeltaisena öljynä * * i i i _; 30,1 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 1 30 käyttämällä 2-pentaania ja etyyli-N-(2-butenyyli)glysinaattia.

im 112488

Massaspektri (CI, m/z): 236 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,13 (t; J = 7 Hz, 3H), 1,32 (t; J = 7 Hz, 3H), 1,62 (d; J = 7 Hz, 2,25H), 1,75 5 (d; J = 7 Hz, 0,75H), 2,16 (s, 3H), 2,40 (q; J = 7 Hz, 2H), 4,24 (q; J = 7 Hz, 2H), 4,87 (d; J = 7 Hz, 1,5H), 5,00 (d; J = 7 Hz, 0,5H), 5,25-5,41 (m, 1H), 5,49-5,66 (m, 1H), 6,83 (s, 1H).

Viite-esimerkki 83 10

Etyyli-1 -(2-butenyy li)-5-metyyli-4-pentyy lipy rroli-2-karboksylaatti

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 21/79) valmistettiin punaisena öljynä 26,1 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 1 15 käyttämällä 2-oktanonia ja etyyli-N-(2-butenyyli)glysinaattia.

Massaspektri (CI, m/z): 278 (MT + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): , ‘ 20 0,90 (t; J = 7 Hz, 3H), 1,18 -1,44 (m, 7H), 1,44 -1,60 (m, 2H), 1,65 (d; J = 8

Hz, 2,37H), 1,73 (d; J = 8 Hz, 0,63H), 2,15 (s, 3H), 2,37 (t; J = 7 Hz, 2H), 4,22 (q; J = 7 Hz, 2H), 4,84-4,89 (m, 1,58H), 5,01 (d; J = 8 Hz, 0,42H), 5,23-5,42 (m, 1H), 5,48-5,63 (m, 1 H), 6,79 (s, 1 H).

,· 25 Viite-esimerkki 84

Etyyli-l-(2-butenyyIi)-4-metyylipyrroli-2-karboksylaatti !, Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 30/70) valmistettiin vaaleankeltaisena öljynä ’. 30 44,1 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 1 käyttämällä propionaldehydiä ja etyyli-N-(2-butenyyli)glysinaattia.

187 1 12488

Massaspektri (CI, m/z): 208 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCh, δ ppm): 5 1,32 (t; J = 7 Hz, 3H), 1,68 (d; J = 8 Hz, 2,1H), 1,74 (d; J = 8 Hz, 0,9H), 2,06 (s, 3H), 4,26 (q; J = 7 Hz, 2H), 4,79 (d; J = 6 Hz, 1,4H), 4,93 (d; J = 8 Hz, 0,6H), 5,49-5,68 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,77 (s, 1H).

Viite-esimerkki 85 10

Etyyli-l-(2-butenyyli)-4-etyyli-3-formyyli-5-metyylipyrroli-2-karboksylaatti

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 27/73) valmistettiin oranssina öljynä 26,5 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 5 15 käyttämällä etyyli-1 -(2-butenyyli)-4-etyyli-5 -metyylipyrroli-2-karboksylaattia (cis/trans = 25/75).

Massaspektri (Cl, m/z): 264 (M+ + 1).

, 20 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): '1,08 (t; J = 8 Hz, 3H), 1,38 (t; J = 8 Hz, 3H), 1,67 (d; J = 6 Hz, 2,19H), 1,75 (d; J = 6 Hz, 0,81 H), 2,19 (s, 3H), 2,72 (q; J = 8 Hz, 2H), 4,37 (q; J = 8 Hz, 2H), 4,87 . (d; J = 6 Hz, 1,46H), 4,99 (d; J = 6 Hz, 0,54H), 5,30-5,39 (m, 2H), 5,52-5,68 (m, 1H), 10,48 (s, 1H).

25 . Viite-esimerkki 86

MetyyIi-3-formyyli-4,5-dimetyyli-l-(2-metyylisyklopropyylimetyyli)pyrroli-2- karboksylaatti \ 30

' 1 I

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin keltaisina kiteinä 92,0 %:n saannolla saman- 112488 188 laisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 9 käyttämällä metyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli-2-karboksylaattia ja 1 -bromietyyli-2-metyylisyklopro-paania.

5 Massaspektri (CI, m/z): 250 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,22-0,31 (m, 1H), 0,46-0,53 (m, 1H), 0,70-0,92 (m, 2H), 1,00 (d; J = 6 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,25 (d; J = 6 Hz, 2H), 10,43 (s, 1H).

10

Viite-esimerkki 87

Etyyli-l-(2-butenyyli)-3-formyyli-5-metyyli-4-penty'yIipyrroli-2-karboksyIaatti 15 Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 22/78) valmistettiin oranssina öljynä 41,4 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 5 käyttämällä etyyli- l-(2-butenyyli)-5-metyyli-4-pentyylipyrroli-2-karboksylaattia , (cis/trans = 21/79).

. ( 20 Massaspektri (CI, m/z): 306 (M+ + 1).

t NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,88 (t; J = 7 Hz, 3H), 1,21-1,53 (m, 9H), 1,68 (d; J = 8 Hz, 2,34H), 1,79 (d; J = 8 Hz, 0,66H), 2,20 (s, 3H), 2,70 (t; J = 7 Hz, 2H), 4,36 (q; J = 7 Hz, 2H), 4,85 (d; 25 J - 6 Hz, 1,56H), 4,99 (d; J = 7 Hz, 0,44H), 5,30-5,47 (m, 1H), 5,49-5,66 (m, 1H), 10,47 (s, 1 H).

> ! * >

Viite-esimerkki 88 189 1 12488 l-(2-Butenyyli)-3-etyyli-2-metyyli-6,7-dihydropyrroli[2,3-d]pyridatsin-7-oni 5 Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 23/77) valmistettiin vaaleankeltaisena jauheena 99,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä etyyli-l-(2-butenyyh)-4-etyyli-3-formyyli-5-metyylipyrroli-2-karboksylaattia (cis/trans = 25/75).

10 Massaspektri (CI, m/z): 232 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,20 (t; J = 8 Hz, 3H), 1,67 (d; J - 8 Hz, 2,31 H), 1,80 (d; J = 8 Hz, 0,69H), 2,30 (s, 3H), 2,65 (q; J = 8 Hz, 2H), 5,13 (d; J = 7 Hz, 1,54H), 5,27 (d; J = 7 Hz, 15 0,46H), 5,36-5,53 (m, 1H), 5,55-5,69 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 10,20 (br.s, 1H).

Viite-esimerkki 89 2,3-Dimetyyli-l-(2-metyy!isykIopropyylimetyyli)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-20 d]pyridatsin-7-oni ·. Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisina hiutaleimaisina kiteinä 88,7 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä etyyli-3-formyyli-4,5-dimetyyli-1 -(2-metyylisyklopropyylimetyyli)-25 pyrroli-2-karboksylaattia.

Massaspektri (CI, m/z): 232 (M+ + 1).

:, NMR-spektri (CDCb + DMSO-d6, δ ppm): 30 0,19-0,26 (m, 1H), 0,61-0,70 (m, 1H), 0,84-1,02 (m, 5H), 2,23 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,44 (d; J = 6 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 10,13 (br.s, 1H).

Viite-esimerkki 90 .90 112488 l-(2-Butenyyli)-2-metyyli-3-penteiiyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-5 oni

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 20/80) valmistettiin ruskehtavan valkoisena jauheena 80,1 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 28 käyttämällä etyyli-1-(2-butenyyli)-3-formyyli-5-metyyli-4-pentyyli-10 pyrroli-2-karboksylaattia (cis/trans = 22/78).

Massaspektri (CI, m/z): 274 (TvT + 1).

NMR-spektri (CDCh. δ ppm): 15 0,90 (t; J = 7 Hz, 3H), 1,21 -1,42 (m, 4H), 1,48 -1,63 (m, 2H), 1,69 (d; J = 7

Hz, 2,4H), 1,80 (d; J = 8 Hz, 0,6H), 2,28 (s, 3H), 2,61 (t; J = 7 Hz, 2H), 5,07-5,15 (m, 1,6H), 5,28 (d; J = 8 Hz, 0,4H), 5,34-5,52 (m, 1H), 5,54-5,69 (m, 1H), 8,06 (s, . 1H), 9,82 (br.s, 1H).

20 Viite-esimerkki 91 » 1 -(2-ButenyyIi)-7-kloori-3-etyyli-2-metyy lipyrrolo [2,3-d] py ridatsiini

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 26/74) valmistettiin okran värisinä kiteinä ,* 25 80,8 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 : käyttämällä 1 -(2-butenyyli)-3-etyyli-2-metyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin- :, 7-onia (cis/trans = 23/77).

Massaspektri (CI, m/z): 250 (M+ + 1), 252 (M+ + 3).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 30 112488 191 1,23 (t; J = 8 Hz, 3H), 1,66 (d; J = 8 Hz, 2,22H), 1,81 (d; J = 8 Hz, 0,78H), 2,40 (s, 3H), 2,76 (q; J = 8 Hz, 2H), 5,03-5,10 (m, 1,48H), 5,20 (d; J = 8 Hz, 0,52H), 5,24-5,41 (m, 1H), 5,55-5,69 (m, 1H), 9,20 (s, 1H).

5 Viite-esimerkki 92 7-KIoori-2,3-dimetyy li-1 -(2-metyyIisyklopropyy limetyyli)pyrrolo [2,3-djpyridatsiini 10 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin valkoisina kiteinä 98,3 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä 2,3-dimetyyli-l-(2-metyylisyklopropyylimetyyli)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridatsin-7-onia.

15 Massaspektri (CI, m/z): 350 (M+ + 1), 352 (M+ + 3).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,26-0,34 (m, 1H), 0,50-0,59 (m, 1H), 0,76-1,03 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), !; 2,46 (s, 3H), 4,46 (d; J = 7 Hz, 2H), 9,04 (s, 1H).

20

Viite-esimerkki 93 1 -(2-Butenyyli)-7-kloori-2-metyyIi-3-pentyylipyrroIo[2,3-d]pyridatsiini 25 Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 20/80) valmistettiin oranssina öljynä 88,5 %:n : saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 51 käyttämällä l-(2-butenyyli)-2-metyyli-3-pentyyli-6,7-dihydropyrrolo[2,3- ' . d]pyridatsin-7-onia (cis/trans = 20/80).

! 30 Massaspektri (CI, m/z): 292 (M+ + 1), 294 (M+ + 3).

192 112488 NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): 0,88 (t; J = 8 Hz, 3H), 1,23-1,40 (m, 4H), 1,55 -1,69 (m, 4,4H), 1,81 (d; J = 7 Hz, 0,6H), 2,39 (s, 3H), 2,72 (t; J = 8 Hz, 2H), 5,05-5,08 (m, 1,6H), 5,19-5,32 (m, 1,4H), 4,56-5,64 (m, 1H), 9,18 (s, 1H).

5

Viite-esimerkki 94 5-[3-(4-Fluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyylipyrroIi 10 Liuos, joka sisälsi 2,50 g (0,263 moolia) 2,3-dimetyylipyrrolia 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi etyylimag- nesiumbromidia 17 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, joka valmistettiin 0,83 g:sta (0,0341 moolia) magnesiumsiruista ja 4,02 g:sta (0,0361 moolia) etyylibromidia, huoneen lämpötilassa 10 minuutin kuluessa. Sen jälkeen refluksoituvan seoksen 15 annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan 30 minuutin kuluessa, jolloin saatiin 4,5-dimetyyli-2-pyrrolimagnesiumbromidia. 4,5-dimetyyli-2-pyrrolimagnesium- bromidin tetrahydrofuraaniliuos, joka valmistettiin edellä, lisättiin tipoittain 3-(4-, fluorifenyylijpropionyyliklondiliuokseen 25 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, joka valmistettiin 9,50 g:sta (0,0565 moolia) 3-(4-fluorifenyyli)propionihappoa ja 6,0 20 mksta tionyylikloridia,-78 °C lämpötilassa noin 35 minuutin kuluessa typpivirrassa ; ja reaktioseoksen annettiin nousta huoneen lämpötilaan noin kahden tunnin aikana.

', Seokseen lisättiin 15 ml ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja 50 ml vettä ja . vesikerros erotettiin ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet (250 ml) pestiin kaksi kertaa 100 ml:lla natriumhydroksidin noin 10 %:lla vesiliuosta ja sen jälkeen 1 ; 25 50 ml:lla natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja kuivattiin vedettömän .* natrium sulfaatin avulla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös . . puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin 1:10 seosta, jolloin saatiin 3,42 g otsikon mukaista !. yhdistettä vaaleanruskeana kiinteänä aineena.

. ; 30

Massaspektri (CI, m/z): 264 (M+ + 1).

193 1 12488 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,01 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,98 (br.s, 4H), 6,66 (d; J = 2 Hz, 1H), 6,92-6,99 (m, 2H), 7,15-7,20 (m, 2H), 9,31 (br.s, 1H).

5

Viite-esimerkki 95 5-(3-FenyylipropionyyIi)-2,3-dimetyylipyrroli 10 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleanviolettina kiinteänä aineena 51,4 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 94 käyttämällä 3-fenyylipropionihappoa.

Massaspektri (CI, m/z): 228 (NT +1).

15 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2.00 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,00 (br.s., 4H), 6,66 (d; J = 2 Hz, 1H), 7,17-7,32 (m, 5H), 9,41 (br.s, 1H).

. 20 Viite-esimerkki 96 5-[3-(2,4-Difluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyylipyrroIi

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin ruskehtavan keltaisena kiinteänä aineena . ’; 25 48,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 94 ' ; käyttämällä 3-(2,4-difluorifenyyli)propionihappoa.

, Massaspektri (CI, m/z): 264 (M+ +1).

*. 30 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2.00 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,94-3,05 (m, 4H), 6,66 (d; J = 3 Hz, 1H), 6,67- m 112488 6.81 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 1H), 9,44 (br.s, 1H).

Viite-esimerkki 97 5 l-(2-Butenyyli)-5-[3-(4-fluorifenyyli)propionyyIiJ-2,3-dimetyylipyrroli 0,82 g (0,00731 moolia) kaliumtert-butoksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,39 g (0,00567 moolia) 5-[3-(4-fluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyylipyrrolia ja 0,19 g (0,00074 moolia) 18-kruunu-6:tta 40 mkssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua 10 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Seokseen lisättiin 1,80 g (0,0115 moolia) l-bromi-2-buteenia (cis- ja transisomeerien seos) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Reaktion mentyä loppuun reaktioseos kaadettiin jääveteen ja vesiseos uutettiin kaksi kertaa 80 mklla etyyliasetaattia. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin 15 avulla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pvlväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin 1:10 seosta, jolloin saatiin 0,90 g otsikon mukaista yhdistettä (cis/trans = , 22/78) vaaleankeltaisena öljynä.

20 Massaspektri (CI, m/z): 300 (M+ +1).

NMR-spektri (CDCL, δ ppm): 1,58-1,65 (m, 2,34H), 1,71-1,77 (m, 0,66H), 2,01 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,90-3,04 (m, 4H), 4,89-4,94 (m, 1,56H), 5,03-5,08 (m, 0,44H), 5,28-5,41 (m, 1H), ·': 25 5,49-5,60 (m, lH),6,76(s, 1 H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,13-7,21 (m, 1H).

Viite-esimerkki 98 .95 1 12488 5-[3-(4-Fluorifenyyli)propionyyIi]-2,3-dimetyyli-l-(2- metyylisyklopropyylimetyyli)pyrroli 5

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisena öljynä 74,2 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 97 käyttämällä 5-[3-(4~fluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyylipyrrolia ja 2-metyylisyklopropyyli-metyylibromidia.

10

Massaspektri (CI, m/z): 314 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCI3, δ ppm): 0,14-0,21 (m, 1H), 0,41-0,48 (m, 1H), 0,67-0,90 (m, 2H), 0,97 (d; J = 6 15 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,91 -3,07 (m, 4H), 4,25-4,28 (m, 2H), 6,77 (s, 2H), 7,16-7,22 (m, 2H).

. Viite-esimerkki 99 20 l-SyklopropyylimetyyIi-5-[3-(4-fluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyylipyrroli

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisena öljynä 64,8 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 97 käyttämällä 5-[3-(4-fluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyylipyrroliaja syklopropyylimetyylibromidia. 25 : Massaspektri (CI, m/z): 300 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): .:.§ 0,29-0,36 (m, 2H), 0,39-0,49 (m, 2H), 1,07-1,21 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), t N 30 2,18 (s, 3H), 2,93-3,06 (m, 4H), 4,27 (d; J = 7 Hz, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 2H).

Viite-esimerkki 100 196 112488 5-[3-(4-FIuorifenyyli)propionyyIi]-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyIi)pyrroli 5

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisena öljynä 60,3 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 97 käyttämällä 5-[3-(4-fluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyylipyrroliaja 3-bromi-l-propeenia.

10 Massaspektri (CI, m/z): 286 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDClj, δ ppm): 2,01 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,91-3,05 (m, 4H), 4,72 (d; J - 17 Hz, 1H), 4,99- 5,02 (m, 2H), 5,06 (d; J = 11 Hz, 1H), 5,86-5,98 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,90-6,99 15 (m,2H), 7,13-7,21 (m, 2H).

Viite-esimerkki 101 , * l-(2-Butenyyli)-2,3-dimetyyli-5-(3-fenyylipropionyyli)pvrroli 20

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 23/77) valmistettiin keltaisena öljynä 75,7 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 97 käyttämällä 2,3-dimetyyli-5-(3-fenyylipropionyyli)pyrroliaja l-bromi-2-buteenia.

25 Massaspektri (CI, m/z): 282 (M+ + 1).

:, NMR-spektri (CDCb, δ ppm): ;1,64 (d; J = 8 Hz, 2,31 H), 1,77 (d; J = 8 Hz, 0,69H), 2,01 (s, 3H), 2,17 (s, :! 3H), 3,02 (br.s, 4H), 4,89-5,96 (m, 1,54H), 5,08 (d; J = 7 Hz, 0,46H), 5,28-5,42 (m, \ 30 1H), 5,49-5,61 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,15-7,32 (m, 5H).

197 112488

Viite-esimerkki 102 2.3- Dimetyyii-5-(3-fenyylipropionyyli)-l-(2-propenyyIi)pyrroIi 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin keltaisena öljynä 86,6 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 97 käyttämällä 2,3-dimetyyli-5-(3-fenyylipropionyyli)pyrroliaja 3-bromimetyyli-l-propeenia.

Massaspektri (CI, m/z): 268 (M+ + 1).

10 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,02 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,94-3,10 (m, 4H), 4,70-4,77 (m, 1H), 4,99-5,09 (m, 3H), 5,94 (ddt; J = 17 Hz, 11 Hz, 7 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,12-7,33 (m, 5H).

15 V iite-esimerkki 103 2.3- Dimetyyli-l-(2-metyylisyklopropyylimetyyIi)-5-(3- ; fenyylipropionyyli)pyrroli 20 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin keltaisena öljynä 99,1 %:n saannolla saman-: laisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 97 käyttämällä 2,3- dimetyyli-5-(3-fenyylipropionyyli)pyrrolia ja l-bromimetyyli-2-metyylisyklopro-'; paania.

: ' ; 25 Massaspektri (CI, m/z): 296 (M+ + 1).

··· NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,14-0,21 (m, 1H), 0,42-0,49 (m, 1H), 0,68-0,93 (m, 2H), 0,97 (d; J = 6 :·. Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,05 (br.s, 4H), 4,25-4,34 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), !!: 30 7,12-7,33 (m, 5H).

t 198 112488

Viite-esimerkki 104 l-SyklopropyyIimetyyli-2,3-dimetyyli-5-(3-fenyyIipropionyyIi)pyrroIi 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin oranssina öljynä 93,0 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 97 käyttämällä 2,3-dimetyyli-5-(3-fenyylipropionyyli)pyrroliajabromimetyylisyklopropaania.

Massaspektri (CI, m/z): 282 (M+ + 1).

10 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,30-0,49 (m, 4H), 1,10- 1,25 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 3,03 (br.s, 4H), 4,28 (d; J - 7 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,14-7,31 (m, 5H).

15 Viite-esimerkki 105 l-(2-Butenyyli)-5-[3-(2,4-difluorifenyyli)propionyyU]-2,3-dimetyyIipyrroIi

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 23/77) valmistettiin keltaisena öljynä 55,4 20 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 97 käyttämällä 5-[3-(2,4-difluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyylipyrrolia ja 1-bromi -. ’ 2-buteenia.

Massaspektri (CI, m/z): 318 (M+ + 1).

• . 25 ; NMR-spektri (CDCb, 0 ppm): 1,62-1,64 (m, 2,31 H), 1,74-1,77 (m, 0,69H), 2,00 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,99 :(br.s, 4H), 4,89-4,92 (m, 1,54H), 5,04-5,07 (m, 0,64H), 5,28-5,40 (m, 1H), 5,51-.·] 5,60 (m, 1H), 6,73-6,80 (m, 3H), 7,14-7,22 (m, 1H). 1H).

> t 199 112488

Viite-esimerkki 106 5-(3-(2,4-DifluorifenyyU)propionyyIi]-2,3-dimetyyli-l-(2-metyy lisy klop ropyy limetyy Ii)py rroli 5

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisena öljynä 80,2 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 97 käyttämällä 5-[3-(2,4-difluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyylipyrrolia ja 2-metyylisyklopropyylime-tyylibromidia.

10

Massaspektri (CI, m/z): 332 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,14-0,20 (m, 1H), 0,41-0,48 (m, 1H), 1,67-1,92 (m, 2H), 0,97 (d; J = 6 15 Hz, 3H), 2,01 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,00 (br.s, 4H), 4,20-4,32 (m, 2H), 6,73-6,80 (m, 3H), 7,15-7,23 (m, 1H).

Viite-esimerkki 107 * · * 20 l-Syklopropyylimetyyli-5-[3-(2,4-difluorifenyyli)propionyyli]-2,3-: dimetyylipyrroli »

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin keltaisena kiinteänä aineena 85,1 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 97 : 25 käyttämällä 5-[3-(2,4-difluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyylipyrrolia ja _: syklopropyylimetyylibromidia.

; “1: Massaspektri (CI, m/z): 318 (Mf + 1).

> ,,: 30 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): * f 0,30-0,50 (m, 4H), 1,06-1,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,00 (br.s, 4H), 4,27 (d; 200 112488 J = 7 Hz, 2H), 6.72-6,81 (m, 3H), 7,14-7,22 (m, 1H).

Viite-esimerkki 108 5 5-[3-(2,4-Difluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrroIi

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisena öljynä 81,7 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 97 käyttämällä 5-[3-(2,4-difluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyylipyrroliaja 3-bromi-l-propeenia.

10

Massaspektri (CI, m/z): 304 (M+ +1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,01 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,99 (br.s, 4H), 4,72 (d; J = 17 Hz, 1H), 4,98-5,01 15 (m, 2H), 5,06 (d; J = 10 Hz, 1H), 5,86-6,00 (m, 1H), 6,73-6,80 (m, 3H), 7,13-7,21 (m, 1H).

, Viite-esimerkki 109 i » . > 20 l-(2-Butenyyli)-2-[l-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-l-propenyyli]-3-formyyli-4,5- : dimetyylipyrroli * · * ', 0,38 ml (0,00408 moolia) fosforioksikloridia lisättiin 0,29 g:aan (0,00397 moolia) kuivaa dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuut- 25 tia. Liuos, joka sisälsi 0,89 g (0,00297 moolia) l-(2-butenyyli)-5-[3-(4-fluorifenyy-li)propionyyli]-2,3-dimetyylipyrrolia 4 rnkssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain seokseen ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja neutraloitiin natriumhydroksidin vesiliuoksella. Vesiseos uutettiin kolme kertaa 50 ml:lla dikloorimetaania. Uute pestiin vuoron perään 30 ml:lla 30 natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja 30 ml:lla natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin 201 1 12488 tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin 1:12-1:9 seosta, jolloin saatiin 0,41 g otsikon mukaista yhdistettä (cis/trans = 22/78) keltaisena öljynä.

5

Massaspektri (CI, m/z): 346 (M+ +1).

NMR-spektri (CDCh, δ ppm): 1,55-1,74 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,72 (d; J = 7 Hz, 2H), 4,39-10 4,43 (m, 1,56H), 4,51-4,55 (m, 0.44H), 5,27-5,66 (m, 2H), 6,08 (t; J = 7 Hz, 1H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,16-7,24 (m, 2H), 9,77 (s, 1H).

Viite-esimerkki 110 15 2-[l-Kloori-3-(4-fluorifenyyIi)-l-propenyyli]-3-formyyli-4,5-dimetyyli-l-(2-metyylisyklopropyyIimetyyli)pyrroli . Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleanruskeana öljynä 71,2 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 109 käyttämällä 5-[3-20 (4-fluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyyli-l-(2-metyylisyklopropyylimetyylijpyrrolia.

Massaspektri (CI, m/z): 360 (M+ + 1).

25 NMR-spektri (CDCh, δ ppm): 0,22-0,28 (m, 1H), 0,34-0,41 (m, 1H), 0,59-0,78 (m, 2H), 0,94 (d; J = 6 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,68-3,78 (m, 4H), 6,12 (t; J = 7 Hz, 1H), 6,98-"·; 7,04 (m, 2H), 7,19-7,26 (m, 2H), 9,76 (s, 1H).

30

Viite-esimerkki 111 202 1 12488 2- [1 -Kloori-3-(4-fluorifenyyli)-l -propen yyli]-1 -sykIopropyyIimetyyli-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli 5

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleankeltaisena öljynä 72,3 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 109 käyttämällä 1-syklopropyylimetyyli-5-[3-(4-fluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyylipyrrolia.

10 Massaspektri (CI, m/z): 346 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,19-0,30 (m, 2H), 0,48-0,57 (m, 2H), 0,98-1,11 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,68 (d; J = 7 Hz, 2H), 3,77 (d; J = 7 Hz, 2H), 6,13 (t; J = 7 Hz, 1H), 15 6,97 - 7,04 (m, 2H), 7,19- 7,25 (m, 2H), 9,77 (s, 1 H).

Viite-esimerkki 112 2-[l-Kloori-3-(4-fluorifenyyii)-l-propenyyli]-3-formyyIi-4,5-dimetyyIi-l-(2-20 propenvyli)pyrroli '; Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin keltaisena öljynä 70,8 %:n saannolla saman- ; laisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 109 käyttämällä 5-[3-(4- fluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolia.

25 • Massaspektri (CI, m/z): 332 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): ···, 2,09 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,72 (d; J = 7 Hz, 2H), 4,46-4,51 (m, 2H), 4,83 30 (d; J = 7 Hz, 1H), 5,14 (d; J = 10 Hz, 1H), 5,78-5,92 (m, 1H), 6,09 (t; J = 7 Hz, 1H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,15-7,34 (m, 2H), 9,78 (s, 1H).

203 112488

Viite-esimerkki 113 l-(2-Butenyyli)-2-(l-kloori-3-fenyyli-l-propenyyli)-3-formyyli-4,5-5 dimetyylipyrroli

Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 23/77) valmistettiin oranssin-keltaisena öljynä 61,6 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 109 käyttämällä l-(2-butenyyli)-2,3-dimetyyli-5-(3-10 fenyy 1 i propi onyyli jpyrroli a (cis/trans = 23/77).

Massaspektri (CI, m/z): 328 (M+ + 1), 330 (M+ + 3).

NMR-spektri (CDCh, δ ppm): 15 1,61 -1,73 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,76 (d; J = 7 Hz, 2H), 4,40- 4,43 (m, 1,54H), 4,50-4,55 (m, 0,46H), 5,30-5,45 (m, 2H), 5,12 (t; J = 7 Hz, 1H), 7,22-7,35 (m, 5H), 9,79 (br.s, 1H).

ri Viite-esimerkki 114 20 : 2-(l-Kloori-3-fenyyli-l-propenyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyyli-l-(2- propenyyli)pyrroli

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin punaisenruskeana öljynä 73,6 %:n saannolla : 25 samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 109 käyttämällä 2,3- : dimetyyli-5-(3-fenyylipropionyyli)-1 -(2-propenyyli)pyrrolia.

Massaspektri (CI, m/z): 314 (M+ + 1), 316 (M+ + 3).

,,; 30 NMR-spektri (CDCh, δ ppm): 2,09 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,75 (d; J - 7 Hz, 2H), 4,47-4,52 (m, 2H), 4,83 204 1 12488 (d; J = 17 Hz, 1H), 5,14 (d; J = 9 Hz, 1H), 5,85 (ddt; J = 17 Hz, 9 Hz, 7 Hz, 1H), 6,16 (t; J = 7 Hz, 1H), 7,14-7,41 (m, 5H), 9,80 (s, 1H).

Viite-esimerkki 115 5 2-(l-KIoori-3-fenyyIi-l-propenyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyyli-l-(2- metyylisyklopropvylimetyyli)pyrroli

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin keltaisenoranssina öljynä 65,9 %:n saannolla 10 samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 109 käyttämällä 2,3-dimetyyli-l-(2-metyylisyklopropyylimetyyli)-5-(3-fenyylipropionyyli)pyrrolia.

Massaspektri (CI, m/z): 342 (M+ + 1), 344 (M+ + 3).

15 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,21-0,28 (m, 1H), 0,34-0,40 (m, 1H), 0,62-0,73 (m, 2H), 0,93 (d; J - 6 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,68-3,84 (m, 4H), 6,15 (t; J = 7 Hz, 1H), 7,15- 7,40 (m, 5H), 9,78 (s, 1H).

20 Viite-esimerkki 116 . 2-(l-Kloori-3-fenyyli-l-propenyyli)-l-sykIopropyylimetyyli-3-formyyli-4,5- ; dimetyylipyrroli : 25 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin keltaisenoranssina öljynä 75,5 %:n saannolla : samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 109 käyttämällä 1- , . syklopropyylimetyyli-2,3-dimetyyli-5-(3-fenyylipropionyyli)pyrrolia.

_.:. t Massaspektri (CI, m/z): 328 (M+ + 1), 330 (M+ + 3).

30 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 205 112488 0,21-0,27 (m, 2H), 0,47-0,54 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,70-2,84 (m, 4H), 6,17 (t; J = 7 Hz, 1H), 7,16-7,40 (m, 5H), 9,78 (s, 1H).

5 Viite-esimerkki 117 1- (2-ButenyyIi)-2-[l-kloori-3-(2,4-difluorifenyyli)-l-propenyyli)-3-formyyli-4,5-dimetyylipyrroli 10 Otsikon mukainen yhdiste (cis/trans = 23/77) valmistettiin vaaleankeltaisena öljynä 85,7 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 109 käyttämällä l-(2-butenyyli)-5-[3-(2,4-difluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyylipyrro lia.

15 Massaspektri (CI, m/z): 364 (M+ +1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 1,59-1,71 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,72 (d; J = 7 Hz, 2H), 4,39-/ 4,41 (m, 1,54H), 4,51-4.53 (m, 0,46H), 5,27-5,67 (m, 2H), 6,05 (t; J = 7 Hz, 1H), 20 6,77-6,87 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 1H), 9,75 (s, 1H).

Viite-esimerkki 118 2- [l-Kloori-3-(2,4-difluorifenyyli)-l-propenyyli]-3-formyyli-4,5-dimetyyli-l-(2- ’ ': 25 metyylisyklopropyylimetyyli)pyrroli .:, Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleanruskeana öljynä 70,8 %:n saannolla ,'". samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 109 käyttämällä 5-[3- , . (2,4-difluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyyli-l -(2- 30 metyylisyklopropyylimetyyli)pyrrolia.

( t 206 1 12488

Massaspektri (CI, m/z): 378 (M+ + 1).

NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 0,21-0,28 (m, 1H), 0,33-0,40 (m, 1H), 1,56-1,80 (m, 2H), 0,93 (d; J = 6 5 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,70-3,77 (m, 4H), 6,09 (t; J = 7 Hz, 1H), 6,78- 6,88 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 1H), 9,75 (s, 1H).

Viite-esimerkki 119 10 2-[l-KIoori-3-(2,4-difluorifenyyIi)-l-propenyyli]-l-syklopropyyliinetyyli-3- formyyli-4,5-dimetyyIipyrroIi

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleanruskeana öljynä 67,8 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 109 käyttämällä 1-15 syklopropyylimetyyli-5-[3-(2,4-difluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyylipyrrolia.

Massaspektri (CI, m/z): 364 (M+ +1).

·. NMR-spektri (CDCb, δ ppm): -. 20 0,20-0,26 (m, 2H), 0,47-0,54 (m, 2H), 0,98-1,11 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), .: 2,24 (s, 3H), 3,70-3,79 (m, 4H), 6,10 (t; J = 7 Hz, 1H), 6,78-6,88 (m, 2H), 7,21 - 7,29 (m, 1 H), 9,75 (s, 1 H).

Viite-esimerkki 120 : 25 ,· 2-[l-Kloori-3-(2,4-difluorifenyyli)-l-propenyyIi]-3-formyyli-4,5-dimetyyli-l-(2- propenyyli)pyrro!i

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin vaaleanruskehtavan keltaisena öljynä 80,2 : 30 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu viite-esimerkissä 109 käyttämällä 5-[3-(2,4-difluorifenyyli)propionyyli]-2,3-dimetyyli-l-(2-pro- 207 1 12488 penyyli)pyrrolia.

Massaspektri (Cl, m/z): 350 (IVT + 1).

5 NMR-spektri (CDCb, δ ppm): 2,09 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,72 (d; J = 7 Hz, 2H), 4,46-4,49 (m, 2H), 4,81 (d; J = 17 Hz, 1H), 5,14 (d;J = 10 Hz, 1H), 5,77-5,91 (m, 1H), 6,06 (t; J = 7 Hz, 1H), 6,77-6,86 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 1H), 9,76 (s, 1H).

10 Koe-esimerkki 1

Protoni.kalium-adenosiinitrifosfataasi (H+, K+ -ATPase -aktivointikoe 15 Sachs et ai. [J. Biol. Chem., 251, 7690 (1976)] raportoiman menetelmän mukaisesti mikrosomaalista fraktiota, joka oli saatu homogenisoidusta tuoreesta porsaan mahalimakalvosta tiheysgradienttiultrasentrifugoinnilla käytettiin protoni.kalium- adenosiinitrifosfataasivalmisteena, 10 μΐ testiyhdisteen liuosta dimetyyli- sulfoksidissa lisättiin 0,75 mhaan 70 mM tris-HCl -puskuriliuosta (5 mM mag- 20 nesiumkloridi, 20 mM kaliumkloridi ja pH = 6,85), joka sisälsi 30-80 pg/ml *. (proteiinin konsentraationa) entsyymivalmistetta ja seosta inkuboitiin 45 minuuttia -t 37 °C lämpötilassa ravistaen 200 kertaa minuutissa. Entsyymireaktio käynnistettiin *. lisäämällä 0,25 ml 8 mM dinatriumadenosiinitrifosfaattiliuosta. 20 minuutin reaktioajan jälkeen reaktio pysäytettiin lisäämällä 1 ml 10 %:sta trikloorietikkahappo 25 - aktiivihiili (100 mg) liuosta. Reaktioliuos sentrifugoitiin ( 4°C, 3000 rpm, 15 minuuttia) ja supematantissa oleva epäorgaaninen fosfaatti, joka oli valmistettu 'adenosiinitrifosfaatista hydrolyysilla, mitattiin kolorimetrian avulla Yoa ja Hokin:in menetelmän mukaisesti [Biochem. Biophys. Res. Commun., 40, 880 (1970)].

:, Samalla tavalla epäorgaanisen fosfaatin määrä mitattiin reaktioliuoksessa » 30 kaliumkloridin poissaollessa. Protoni kalium-adenosiinitrifosfataasiaktiivisuus .· » * laskettiin fosfaattien määrien erona kaliumkloridin läsnäollessa tai poissaollessa.

208 112488

Perustuen aktiivisuusarvoon kontrollissa ja testiyhdisteen erilaisissa testatuissa pitoisuuksissa, inhibointiosuus (%) ja sitten 50 %:n inhibointikonsentraatiot (IC50) protoni.kalium - adenosiinitrifosfataasin vaikutusta vastaan saatiin. Esimerkkien 1, 4, 7, 9, 17, 21, 22, 35, 44, 48, 49, 57, 58, 74, 75 ja 76 yhdisteillä on erinomainen 5 aktiivisuus.

Koe-esimerkki 2

Mahahapon erittymisen aktiivisuustesti käyttämällä mahaportin sidontaa 10 rotissa (Shay:n rottamenetelmä)

Mahaportin sidonta suoritettiin menetelmällä, joka perustuu Shay et al:n menetelmään [Gastroenterology, 5, 43 (1945)]. SD-kannan urosrotat paastosivat 24 tuntia, niiden vatsat leikattiin eetterinukutuksessa. Mahaportin ja pohjukaissuolen alueet 15 paljastettiin ja viimeksimainittu sidottiin. Testiyhdisteen liuos (10 mg/ml), joka valmistettiin käyttämällä 1,5 % dimetyyliasetamidia, 68,5 % polyetyleeniglykolia (PEG-400) ja 30 % fysiologista suolaliuosta, ruiskutettiin pohjukaissuolialueelle 20 mg/kg annoksella käytämällä 1 ml:n ruiskua ja ruiskuneulaa (26G). Testiyhdisteen injektion jälkeen maha-alue ommeltiin. Eläinten annettiin olla 4 tuntia 20 antamatta ruokaa ja vettä ja sitten ne tapettiin hiilidioksidikaasulla. Vatsa leikattiin auki ja mahaneste kerättiin. Mahanestenäyte sentrifugoitiin (4 °C, 2500 rpm, 15 minuuttia). Supematantin määrä mitattiin mahan eritteenä. Mahanesteen happamuus määritettiin 0,01 N natriumhydroksidiliuoksen määränä (ml), joka vaadittiin titraamaan 0,1 ml supematanttia pH-arvoon 7,0 käyttämällä automaattista . 25 titrauslaitetta. Mahahapon eritteen arvo laskettiin mahaerittymisen arvosta ja : mahanesteen happamuudesta. Inhibointiosuus saatiin kontrolliryhmän ja ’;, annostuksen saaneen ryhmän mahahappoerittymisen arvoista. Esimerkkien 1,3, 5, 7, 9, 11, 12, 14, 16, 17, 22, 26, 32, 33, 35, 37, 40, 41, 42, 44, 48, 57, 58, 62 ja 68 yhdisteillä on erinomainen aktiivisuus.

* » » t 30 112488 209

Koe-esimerkki 3

Bakteerinvastainen vaikutus Helicobacter pylori:in

Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden bakteerinvastainen vaikutus 5 arvioitiin mittaamalla esillä olevien yhdisteiden pienimmät inhiboivat konsentraatioarvot (MIC) Helicobacter pylori -kantoja 9470, 0472 ja 9474 vastaan.

Näitä Helicobacter pylori -kantoja inkuboitiin 4 päivää elatusainemaljoilla. Elatusaine valmistettiin liuottamalla aivo-sydäninfiiusioagaria (DIFCO:n tuote) 10 tiettyyn määrään tislattua vettä, steriloimalla autoklaavissa, ruiskuttamalla hevosen verta (Nihon Seibutsu Zairyo Co.:n tuote) jokaiselle levylle, jolloin levy sisälsi 7 % verta ja jähmettämällä levy.

Helicobacter pylori, jota viljeltiin 37 °C lämpötilassa lievästi aerobisissa 15 olosuhteissa neljä päivää, suspendoitiin fysiologiseen suolaliuokseen, jotta sen inokulaarinen koko tulisi olemaan noin 10 CFU/ml. Suspensio laimennettiin 100 kertaa ja noin 10 μΐ laimennettua suspensiota istutettiin alustalle MIC-määritystä . varten.

•, 20 MIC-määritykseen käytetyllä alustalla oli samat yhdisteet kuin esiviljelyssä käytetyl- : lä. MIC:n määrityksen alusta valmistettiin sekoittamalla yksi osa dimetyylisulfoksi- diin liuotetun yhdisteen steriloidulla tislatulla vedellä 2-kertaisesti laimennettua '; liuosta ja 99 osaa elatusainetta ja jähmettämällä maljalla.

: 25 Samalla tavalla kuin esiviljelyssä Helicohacter pylori:a viljeltiin lämpötilassa 37 °C

kolme päivää heikosti aerobisissa olosuhteissa. Viljelmän tultua valmiiksi bakteeri- :. kasvua jokaisessa istutetussa kohdassa havainnoitiin paljaalla silmällä. Minimikon- ”; sentraatiota, joka ei antanut mitään bakteerikasuva, pidettiin esillä olevan keksinnön .·_ mukaisen yhdisteen MIC:nä. Esimerkkien 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 . : 30 15, 16, 17, 18, 19,20,21,22,23,24,25,27,29,34,44,45,48,49,50,51,52,56, > · 57, 58, 75 ja 76 yhdisteillä on erinomainen bakteerinvastainen vaikutus.

Claims (58)

1. 2,0 112488
2. 1. Aryylialkyyli- tai heteroaryylialkyylisubstituoidut pyiTolopyridatsiinijohdannaiset, joilla on yleinen kaava: 5 , R2 (0)m i ® (0)n missä *: 10 R1 on C2-C6-alkenyyliryhmä, halogeeni-C2-C6-alkenyyliryhmä, fenyyli-C2-C6- ’ alkenyyliryhmä, C2-C6-alkynyyliryhmä, C3-C7-sykloalkyyliryhmä, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu Ci-Cö-alkyyliiyhmällä, (C3-C7-sykloalkyyli)-Ci-C6-: alkyyliryhmä, missä sykloalkyyliryhmä voi olla substituoimaton tai substituoitu Ci- ; ‘ Cö-alkyyliryhmällä, tai halogeeni-C i -Cö-alkyyliryhmä; 15 R" j a R ovat samanlaisia tai erilaisia j a kukin on C1 -Cö-alkyyliryhmä; R5 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä Ci-Cö-alkyyliryhmien, Ci-Cö-alkoksiryhmien, halogeeniatomien, halogeeni-Ci-Cö-20 alkyyliryhmien ja halogeeni-Cl-Ce-alkoksiryhmien joukosta valitulla substituentilla, • tai furyyli-, pyridyyli- tai tienyyliryhmä; 211 1 12488 A on Ci-Cs-alkyleeniryhmä; X on iminoryhmä, happiatomi, rikkiatomi tai metyleeniryhmä; 5. on 0 tai 1; ja n on 0 tai 1; ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat. 10
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että R1 on C2-C5-alkenyyliryhmä, C3-C4-alkenyyliryhmä, joka on substituoitu fluori- tai klooriatomeilla, fenyyli-Ca-Cs-alkenyyliryhmä, C3-C4-alkynyyliryhmä, 15 syklopropvyliryhmä, C3-C6-sykloalkyylimetyyliryhmä, missä mainittu sykloalkyyliryhmä on substituoimaton tai substituoitu Ci-C4-alkyyliryhmällä, tai halogeeni-C 1 -C4-alkyyliryhmä. i I
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden 20 farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että R1 on C2-C5- : alkenyyliryhmä, C3-C4-alkenyyliryhmä, joka on substituoitu fluorilla tai kloorilla, 3-(fenyyli)-2-propenyyliryhmä, 2-propynyyliryhmä, syklopropyylimetyyliryhmä, 2-metyylisyklopropyylimetyyliryhmä tai fluori-C2-C3-alkyyliryhmä.
5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden ; farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että R1 on 1-propenyyli-, 2-propenyyli-, 1-butenyyli-, 2-butenyyli-, 2-metyyli-2-propenyyli-, propaani-1,2- . dienyyli-, 3-fenyyli-2-propenyyli-, 2-propynyyli-, syklopropyylimetyyli-, ;. 2-metyylisyklopropyylimetyyli-, 2,2,2-trifluorietyyli- tai 3-fluoripropyyliryhmä. ! : 30 212 112488
6. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että R1 on 1-propenyyli-, 2-propenyyli-, 1-butenyyli-, 2-butenyyli-, 2-metyyli-2-propenyyli-, 3-fenyyli-2-propenyyli-, syklopropyylimetyyli- tai 2-metyylisyklopropyylimetyyliryhmä. 5
7. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on Ci-C4-alkyyliryhmä.
8. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on Ci-C3-alkyyliryhmä.
9. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden 15 farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on Ci-C2-alkyyliryhmä. . 9. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden I * • 2 3 farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että R ja R ovat 20 samanlaisia tai erilaisia ja kukin on metyyliryhmä.
10. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden '; farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että R5 on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu vähintään yhdellä seuraavien ryhmien joukosta 25 valitulla substituentilla: Ci-C4-alkyyli, Ci-C4-alkoksi, halogeeniatomi, halogeeni-Ci-: C4-alkyyli ja halogeeni-Ci-C4-alkoksi, furyyliryhmä, tienyyliryhmä tai pyridyyli- ryhmä. ^ 11. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden ,,; 30 farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että R5 on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu vähintään yhdellä seuraavien ryhmien joukosta 2,3 1 12488 valitulla substituentilla: fluori- ja klooriatomit, metyyli, metoksi, fluorimetyyli, trifluorimetyyli, fluorimetoksi ja difluorimetoksi, furyyliryhmä, tienyyliryhmä tai pyridyyliryhmä.
11. 12. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että R5 on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu vähintään yhdellä seuraavien ryhmien joukosta valitulla substituentilla: fluori- ja klooriatomit ja trifluorimetyyli- ja difluori-metoksiryhmä. 10
12. 13. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että R5 on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu fluorilla tai kloorilla.
13. 14. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että A on metyleeniryh- mä.
14. 15. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden 20 farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että X on happiatomi, rikkiatomi tai metyleeniryhmä.
15. 16. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että X on happiatomi tai 25 metyleeniryhmä.
16. 17. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden , · · , farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että X on happiatomi. *
17. 18. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että m on 0. 214 1 12488
18. 19. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että n on 0.
19. 20. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että R1 on C2-C5-alkenyyliryhmä, C3-C4-alkenyyliryhmä, joka substituoitu seuraavilla: fluori tai kloori, fenyyli-C3-C5-alkenyyliryhmä, C3-C4-alkynyyliryhmä, syklopropyyliryhmä, C3-C6-sykloalkyylimetyyliryhmä, missä mainittu sykloalkyyliryhmä voi olla 10 substituoimaton tai substituoitu Ci-C4-alkyyliryhmällä, tai halogeeni-Ci-C4-alkyyliryhmä; R jaR ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on Ci-C4-alkyyliryhmä.
20. 15 R5 on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu vähintään yhdellä seuraavien ryhmien joukosta valitulla substituentilla: halogeeniatomit, Ci-C4-alkyyli, C1-C4-alkoksi, halogeeni-Ci-C4-alkyyli ja halogeeni-Ci-C4-alkoksiryhmä, furyyliryhmä, . tienyyliryhmä tai pyridyyliryhmä; 20. on metyleeniryhmä; X on happiatomi, rikkiatomi tai metyleeniryhmä; ja m on 0. 25 : 21. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että R1 on C2-C5-. alkenyyliryhmä, C3-C4-alkenyyliryhmä, joka substituoitu seuraavilla: fluori tai kloori, 3-fenyyli-2-propenyyliryhmä, 2-propynyyIiryhmä, syklopropyyliryhmä, . 30 syklopropyylimetyyliryhmä, 2-metyylisyklopropyylimetyyliryhmä tai fluori-C2-C3- alkyyliryhmä; 215 1 12488 τ , 3 R" ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on Ci-C3-alkyyliryhmä; R5 on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu vähintään yhdellä seuraavien 5 ryhmien joukosta valitulla substituentilla: fluori- ja klooriatomit ja trifluorimetyyli-ja difluorimetoksiryhmät, furyyliryhmä, tienyyliryhmä tai pyridyyliryhmä; A on metyleeniryhmä; 10. on happiatomi, rikkiatomi tai metyleeniryhmä; ja m on 0.
21. 22. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden 15 farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että R1 on 1-propenyyli-, 2-propenyyli-, 1-butenyyli-, 2-butenyyli-, 2-metyyli-2-propenyyli-, propaani-1,2-dienyyli-, 3-fenyyli-2-propenyyli-, 2-propynyyli-, syklopropyylimetyyli-, 2-metyylisyklopropyylimetyyli-, 2,2,2-trifluorietyyli- tai 3-fluoripropyyliryhmä; 20. ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on Ci-C2-alkyyliryhmä; R5 on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu vähintään yhdellä seuraavien tyhmien joukosta valitulla substituentilla: fluori- ja klooriatomit ja trifluorimetyyli-ja difluorimetoksiryhmät; 25 A on metyleeniryhmä; ''. X on happiatomi tai metyleeniryhmä; > » 30. on 0; ja 216 1 12488 n on 0.
22. 23. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrrolopyridatsiinin johdannaiset tai niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että R1 on 1 -propenyyli-, 5 2-propenyyli-, 1-butenyyli-, 2-butenyyli-, 2-metyyli-2-propenyyli-, 3-fenyyli-2-propenyyli-, syklopropyylimetyyli- tai 2-metyylisyklopropyylimetyyliryhmä; 2 3 R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on metyyliryhmä;
23. 10 R5 on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu fluorilla tai kloorilla; A on metyleeniryhmä; X on happiatomi; 15 m on 0; ja , n on 0. . 20 24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-(2-butenyyli)-7-bentsyylioksi-2,3-dimetyyli- : pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
24. 25. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 7-bentsyylioksi-2,3-dimetyyli-l-(2-metyyli-2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat. 25
25. 26. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 7-bentsyylioksi-2,3-dimetyyli-l-(2-propynyyli)- ,:, pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
26. 27. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 7-bentsyylioksi-l-syklopropyylimetyyli-2,3-30 dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat. 217 1 12488
27. 28. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l-(l-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
28. 29. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l-(2-5 propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
29. 30. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-(2-butenyyli)-7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
30. 31. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-syklopropyylimetyyli-7-(4-fluoribentsyyliok- si)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
31. 32. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 7-(2,4-difluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l- 15 (2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
32. 33. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-(2-butenyyli)-7-(2,4-difluoribentsyylioksi)- 2.3- dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat. 20
33. 34. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 7-(4-klooribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat. »
34. 35. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 7-(2,4-diklooribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l- 25 (2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
35. 36. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-(2-butenyyli)-7-(2,4-diklooribentsyylioksi)- 2.3- dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat. 30 218 112486
36. 37. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 7-(2-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-1-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
37. 38. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-(2-butenyyIi)-3-etyyli-7-(4-fluoribentsyyliok-5 si)-2-metyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
38. 39. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 7-(4-fluoribentsyylitio)-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
39. 40. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-(2-butenyyli)-7-(4-fluoribentsyylitio)-2,3- dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
40. 41. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-(2-butenyyli)-7-(2,4-difluoribentsyylitio)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat. 15
41. 42. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-(2-butenyyli)-7-(2-kloori-6-fluoribentsyyliok-si)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
42. 43. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-(2-butenyyli)-7-(4-kloori-2-fluoribentsyyliok- si)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiim tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
43. 44. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l-(2-'. . 25 metyylisyklopropyylimetyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti : hyväksyttävät suolat. ·, 45. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 7-(2,4-difluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-l- (2-metyylisyklopropyylimetyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti 30 hyväksyttävät suolat. 219 1 12488
44. 46. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 2,3-dimetyyli-7-fenetyyli-l-(2-propenyyli)pyr-rolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
45. 47. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-(2-butenyyli)-2,3-dimetyyli-7-fenetyylipyrro-5 lo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
46. 48. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 7-(4-fluorifenetyyli)-2,3-dimetyyli-l-(2-pro-penyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
47. 49. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-(2-butenyyli)-7-(4-fluorifenetyyli)-2,3-dime- tyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
48. 50. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-syklopropyylimetyyli-7-(4-fluorifenetyyli)- 2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat. 15
49. 51. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 7-(2,4-difluorifenetyyli)-2,3-dimetyyli-l-(2-propenyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat. .* 52. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-(2-butenyyli)-7-(2,4-difluorifenetyyli)-2,3~ . _ 20 dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
50. 53. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-syklopropyylimetyyli-7-(2,4-difluorifenetyy-li)-2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat. 25
51. 54. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 7-(4-fluorifenetyyli)-2,3-dimetyyli-l-(2-metyy- lisyklopropyylimetyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat. ‘ » < * 112488 220 1 1 π ^ “
52. 55. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 7-(2,4-difluorifenetyyli)-2,3-dimetyyli-1-(2-metyylisyklopropyylimetyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
53. 56. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 2,3-dimetyyli-l-(2-metyylisyklopropyylimetyy- li)-7-fenetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
54. 57. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-(2-butenyyli)-7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3- 10 dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini-5-oksidi tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
55. 58. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-(2-butenyyli)-7-(2,4-difluoribentsyylioksi)- 2,3-dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini-5-oksidi tai sen farmakologisesti 15 hyväksyttävät suolat.
56. 59. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-(2-butenyyli)-7-(2,4-difluorifenetyyli)-2,3- . dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini-5-oksidi tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat. 20 : 60. Patenttivaatimuksen 1 mukainen l-(2-butenyyli)-7-(2,4-difluorifenetyyli)-2,3- dimetyylipyrrolo[2,3-d]pyridatsiini-6-oksidi tai sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat. * 25 61. Haavanvastainen aine, joka käsittää jonkin patenttivaatimuksen 1-60 mukaisia pyrrolopyridatsiinijohdannaisia tai niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja :. vaikuttavana aineena.
57. 62. Haavanvastainen aine, joka käsittää 7-(4-fluoribentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-1 -(2-. 30 metyylisyklopropyylimetyyli)pyrrolo[2,3-d]pyridatsiini tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa vaikuttavana aineena. 22I 112488
58. 63. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 60 mukaisen pyrrolopyridatsiinijohdannaisen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö lääkkeen valmistamiseksi haavojen hoitoon tai ennalta ehkäisyyn. 5 64. 7-(4-fluoribentsyyhoksi)-2,3-dimetyyli-l-(2-metyylisyklopropyylimetyyli)pynO-lo[2,3-d]pyridatsiinin tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan käyttö vaikuttavana aineena lääkkeen valmistamiseksi haavojen hoitoon tai ennalta ehkäisyyn. 10 » 222 1 12488