CZ283216B6

CZ283216B6 - Pyrrolopyridazinové deriváty

Info

Publication number: CZ283216B6
Application number: CZ962084A
Authority: CZ
Inventors: Tomio Kimura; Yoshimi Fujihara; Nobuhiko Shibakawa; Hiroshi Fujiwara; Etsuro Itoh; Keiji Matsunobu; Keiichi Tabata; Hiroshi Yasuda
Original assignee: Sankyo, Company Limited; Ube Industries, Ltd
Priority date: 1994-01-19
Filing date: 1995-01-18
Publication date: 1998-02-18
Also published as: AU1465795A; DK0742218T3; EP0742218A4; MX9602850A; HU9601967D0; HUT77998A; WO1995019980A1; AU680998B2; HU225920B1; NO307300B1; ES2185693T3; NO962998L; FI962892A; FI962892A0; DE69529056D1; DE69529056T2; RU2146257C1; EP0742218B1; FI112488B; KR100361199B1

Abstract

Pyrrolopropyridazinové deriváty obecného vzorce (I), ve kterém R.sup.1.n. je C.sub.2.n. až C.sub.6.n. alkenyl, halogen - C.sub.2.n. až C.sub.6.n. alkenyl, C.sub.6.n. až C.sub.10.n. aryl - C.sub.2.n. až C.sub.6.n. alkenyl, C.sub.2.n. až C.sub.6.n. alkinyl, C.sub.3.n. až C.sub.7.n. cykloalkyl, (C.sub.3.n. až C.sub.7.n. cykloalkyl) - C.sub.1.n. až C.sub.6.n. alkyl, (C.sub.5.n. až C.sub.7.n. cykloalkenyl) - C.sub.1.n. až C.sub.6.n. alkyl nebo halogen -C.sub.1.n. až C.sub.6.n. alkyl; R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík, C.sub.1.n. až C.sub.6 .n.alkyl nebo C.sub.6.n. až C.sub.10.n. aryl; R.sup.4.n. je vodík nebo C.sub.1.n. až C.sub.6.n. alkyl; R.sup.5.n. je C.sub.6 .n.až C.sub.10.n. aryl nebo pěti až desetičlenný heteroaryl, ve kterém je heteroatom(y) vybrán ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry; A je C.sub.1 .n.až C.sub.3.n. alkylenová skupina; X je iminoskupina, kyslík, síra nebo methylenová skupina; m je 0 nebo 1 a n je 0 nebo 1 nebo jeho faŕ

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká pyrrolopyridazinových derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají vynikající aktivitu při inhibici vylučování žaludečních šťáv, ochrannou aktivitu pro žaludeční sliznici a vynikající antibakteriální aktivitu proti Helicobacter pylori, a protivředového agens, které obsahuje tyto deriváty nebo jejich soli jako aktivní složku.

Dosavadní stav techniky

Žaludeční vředy, vznikají pokud je narušena rovnováha mezi faktory, které narušují žaludeční sliznici, a faktory, které ji chrání. Inhibice vylučování žaludečních šťáv, které jsou jedním z narušujících faktorů, je vhodná pro prevenci a léčení žaludečních vředů. Doposud byly jako účinné léky pro inhibici vylučování žaludečních šťáv používány v klinické praxi především anticholinergní agens a antagonistická agens pro receptor histaminu H₂, jako je cimetidin atd. Ale pokud byla antagonistická agens pro receptor histaminu H₂ používána dlouhodobě, dochází při přerušení léčby k opětovnému vzniku vředů, což je vážný problém. Ačkoliv se předpokládá, že opětovný vznik vředů souvisí se snížením ochranných faktorů v místě žaludeční sliznice, nejnověji byla prokázána jejich souvislost s Helicobacter pylori. Na základě uvedeného je potřeba vynikajícího agens proti vředům, které výrazně inhibuje vylučování žaludečních šťáv, tj. narušující faktor, chrání žaludeční sliznici a má vynikající antibakteriální aktivitu proti Helicobacter pylori.

Jako pyrrolopyridazinový derivát, který je aktivní při inhibici vylučování žaludečních šťáv a ochraně žaludeční sliznice, je znám například derivát strukturního vzorce (I) :

(I) (WO 91/17164, WO 92/06979, WO 93/08190 atd.). Ale jeho účinek není dostatečný a je žádoucí vyvinout sloučeninu, která je účinnější.

Podstata vynálezu

Aby vyřešili zmiňovaný problém, autoři předkládaného vynálezu intenzivně po mnoho let studovali syntézu pyrrolopyridazinových derivátů a jejich farmakologickou aktivitu, což směřovalo k vývoji vynikajícího agens proti vředům, které výrazně inhibuje vylučování žaludečních šťáv, tj. narušující faktor, chrání žaludeční sliznici a má vynikající antibakteriální aktivitu proti Helicobacter pylori. Naše studium vedlo k zjištění, že pyrrolopyridazinové deriváty, které nesou konkrétní substituenty, mají vynikající antibakteriální aktivitu proti Helicobacter pylori, stejně jako jsou silně aktivní při inhibici vylučování žaludečních šťáv a ochraně žaludeční sliznice, a k podání předkládaného vynálezu.

- 1 CZ 283216 B6

Pyrrolopyridazinové deriváty podle předkládaného vynálezu jsou látky obecného vzorce (II):

(Π)

V obecném vzorci (II):

R¹ je C₂ až C₆ alkenyl, halogen - C₂ až Cf alkenyl, C₆ až Cio aryl - C₂ až C₆ alkenyl, C₂ až C₆alkinyl, C₃ až C₇ cykloalkyl, (C₃ až C₇ cykloalkyl) - Ci až C₆ alkyl, (C₅ až C₇ cykloalkenyl) Ci až C₆ alkyl nebo halogen - Ci až Có alkyl;

R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík, Ci až C₆ alkyl nebo C₆ až Cio aryl;

R⁴ je vodík nebo Ci až Cf alkyl;

R⁵ je C₆ až Cio aryl nebo pěti až desetičlenný heteroaryl, ve kterém je heteroatom(y) vybrán ze skupiny, sestávající z dusíku, kyslíku a síry;

A je Ci až C₃ alkylenová skupina;

X je iminoskupina (NH), kyslík, síra nebo methylenová skupina;

m je 0 nebo 1 a n je 0 nebo 1.

C₂ až Cf, alkenyl nebo C₂ až Cf alkenylová část halogen - C₂ až Cf alkenylu a Cf až Cio aryl - C₂až Cf alkenylu v definici R¹ zahrnuje například: vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl,

1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-l-propenyl, l-methyl-2-propenyl, 2-methyl-lpropenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-lbutenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 1,2-propandienyl,

1.2- butandienyl, 1,2-pentandienyl nebo 1,2-hexandienyl; s výhodou C₂ až C₅ alkenyl (zejména vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl nebo 1,2-propandienyl); a ještě výhodněji C₃ až C₄ alkenyl (zejména 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl nebo 2methyl-2-propenyl).

Halogen - C₂ až C₆ alkenyl v definici R¹ zahrnuje například: 2,2-difluorvinyl, 3-fluor-2-propenyl, 2-chlor-2-propenyl, 3-chlor-2-propenyl, 3-brom-2-propenyl, 3-jod-2-propenyl, 3,3difluor-2-propenyl, 2,3-dichlor-2-propenyl, 3,3-dichlor-2-propenyl, 2,3-dibrom-2-propenyl,

3.3- dibrom-2-propenyl, 4,4,4-trifluor-2-butenyl, 5-fluor-2-pentenyl nebo 6-fluor-2-hexenyl, a s výhodou 3-chlor-2-propenyi, 3,3-dichlor-2-propenyl nebo 4,4,4-trifluor-2-butenyl.

C₆ až Cio arylová část C₆ až C_]0 aryl - C₂ až C₆ alkenylu v definici R¹ a C6 až Cio aryl v definicích R², R³ a R⁵ zahrnuje například: fenyl nebo naftyl; a s výhodou fenyl. Skupina může nepovinně nést na kruhu substituent(y) a tyto substituenty zahrnují například: Ci až C6 alkyl uvedený dále; Ci až C₆ alkoxyl, jako je methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, isobutoxyl, pentoxyl

-2CZ 283216 B6 nebo hexyloxyl; halogen, jako je fluor, chlor, brom nebo jod; halogen - C] až C₆ alkyl, jako je fluormethyl, chlormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl,

2-jodethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 3-fluorpropyl, 4-fluorbutyl, 5-fluorpentyl nebo 6-fluorhexyl; nebo halogen - Ci až C₆ alkoxyl, jako je fluormethoxyl, difluormethoxyl, trifluormethoxyl, 2fluorethoxyl, 2-chlorethoxyl, 2-bromethoxyl, 2-jodethoxyl, 2,2,2-trifluorethoxyl, 3-fluorpropoxyl, 4-fluorbutoxyl, 5-fluoropentoxyl nebo 6-fluorhexyloxyl; s výhodou Ci až C₄ alkyl, Ci až C₄ alkoxyl, halogen nebo halogen - Ci až C₄ alkyl; ještě výhodněji methyl, methoxyl, fluor nebo chlor u skupin v definicích R¹, R² a R³, a methyl, methoxyl, fluor, chlor, trifluormethyl nebo difluormethoxyl (zejména fluor nebo chlor) u skupiny v definici R⁵.

C₆ až Cio aryl - C₂ až C₆ alkenyl v definici R¹ zahrnuje například: 2-fenylethenyl, 3-fenyl-2propenyl, 4-fenyl-3-butenyl, 5-fenyl—4-pentenyl, 6-fenyl-5-hexenyl, 3-methylfenyl-2propenyl, 3-methoxyfenyl-2-propenyl, 3-fluorfenyl-2-propenyl, 3-chlorfenyl-2-propenyI nebo 3-nafiyl-2-propenyl; s výhodou 3-fenyl-2-propenyl, 4-fenyl-3-butenyl, 5-fenyl—4pentenyl, 3-methylfenyl-2-propenyl, 3-methoxyfenyl-2-propenyl, 3-fluorfenyl-2-propenyl, 3chlorfenyl-2-propenyl nebo 3-naftyl-2-propenyl; a ještě výhodněji 3-fenyl-2-propenyl.

C₂ až C₆ alkinyl v definici R¹ zahrnuje například: ethinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl nebo 2-hexinyl; s výhodou C₂ až C₄ alkinyl; a ještě výhodněji 2-propinyl.

C₃ až C7 cykloalkyl nebo C₃ až C7 cykloalkylové část C₃ až C7 cykloalkyl - Ci až C₆ alkylu v definici R¹ zahrnuje například: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl; s výhodou cyklopropyl nebo cyklohexyl; a ještě výhodněji cyklopropyl. Skupina může nepovinně nést na kruhu substituent(y) a tyto substituenty zahrnují například: Cj až C₆alkyl uvedený dále; s výhodou C₍ až C₄ alkyl; ještě výhodněji methyl nebo ethyl, a zejména s výhodou methyl.

C₃ až C7 cykloalkyl - Ci až C₆ alkyl v definici R¹ zahrnuje, například: cyklopropylmethyl, methylcyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, methylcyklohexylmethyl, cykloheptylmethyl, 2-cyklopropylethyl, 3-cyklopropylpropyl, 4-cyklopropylbutyl, 5-cyklopropylpentyl nebo 6-cyklopropylheptyl; s výhodou cyklopropylmethyl, 2-methylcyklopropylmethyl nebo cyklohexylmethyl; a zejména s výhodou cyklopropylmethyl nebo 2methylcyklopropylmethyl.

C5 až C7 cykloalkyl - Ci až C₆ alkyl v definici R¹ zahrnuje například: cyklopentenylmethyl, cyklohexenylmethyl, cykloheptenylmethyl, 2-cyklopentenylethyl, 3-cyklopentenylpropyl, 4— cyklopentenylbutyl, 5-cyklopentenylpentyl, 6-cyklo-pentenylhexyl, 2-cyklohexenylethyl, 3cyklohexenylpropyl, 4-cyklohexenylbutyl, 5-cyklohexenylpentyl nebo 6-cyklo-hexenylhexyl; s výhodou 1-cyklopentenylmethyl nebo 1-cyklohexenylmethyl; a ještě výhodněji 1-cyklopentenylmethyl.

Halogen - Ci až C₆ alkyl v definici R¹ zahrnuje například: fluormethyl, chlormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2-jodethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 3-fluorpropyl, 4-fluorbutyl, 5-fluorpentyl nebo 6-fluorhexyl; s výhodou halogen - Ci až C₄ alkyl; ještě výhodněji difluormethyl, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2-jodethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 3-fluorpropyl nebo 4-fluorbutyl; a zejména s výhodou 2,2,2-trifluorethyl nebo 3-fluorpropyl.

Ci až C₆ alkyl v definicích R², R³ a R⁴ zahrnuje například: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl nebo hexyl; s výhodou Ci až C₄ alkyl; ještě výhodněji methyl nebo ethyl; a zejména s výhodou methyl.

Pěti až desetičlenný heteroaryl, ve kterém je heteroatom(y) vybrán ze skupiny, sestávající z dusíku, kyslíku a síry, v definici R⁵ zahrnuje například: pyrrolyl, indolyl, furyl, benzofuryl,

-3 CZ 283216 B6 thienyl, benzothienyl, oxazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzisothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, benzopyrazolyl,

1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridyl, chinolyl, isochinolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl; s výhodou furyl, thienyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl; ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl. Heteroaryl může nepovinně nést na kruhu substituent(y) a tyto substituenty, nesené na heterocyklu od pěti až šestičlenného kruhu zahrnují například: Ci až C₆ alkyl nebo halogen uvedené výše; s výhodou methyl, fluor nebo chlor a substituent na fenylu může být stejná skupina, která byla uvedena výše u arylu.

Ci až C₃ alkylen v definici A zahrnuje například: methylen, ethylen, propylen nebo trimethylen; s výhodou methylen.

X je s výhodou atom kyslíku, síry nebo methylenová skupina; ještě výhodněji atom kyslíku nebo methylenová skupina; a zejména s výhodou atom kyslíku.

m je s výhodou 0; a pokud m je 1, X je s výhodou methylenová skupina.

n je s výhodou 0.

Sloučeninu obecného vzorce (II) lze, pokud je to nutné, převést na její farmaceuticky přijatelné soli. Sůl je s výhodou sůl vzniklá přídavkem kyseliny, například: hydrohalogenidy, jako je hydrofluorid, hydrochlorid, hydrobromid nebo hydrojodid, dusičnan, chloristan, síran, fosforečnan, uhličitan, C! až C₄ alkylsulfonát, jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát nebo ethansulfonát, C₆ až C]₀ arylsulfonát, jako je benzensulfonát nebo p-toluensulfonát, karboxylát, jako je octan, propionát, butyrát, benzoát, fumarát, sukcinát, citrát, vínan, oxalát, malonát nebo maleát, nebo sůl s aminokyselinou, jako je glutamát nebo aspartát. Navíc do rámce předkládaného vynálezu spadají jakékoliv hydráty sloučeniny obecného vzorce (II).

U sloučeniny obecného vzorce (II) existují optické izomery, které vznikají přítomností asymetrického uhlíkového atomu(ů) v molekule, a/nebo geometrické izomery, které vznikají přítomností dvojné vazby(eb) v molekule. Rámec předkládaného vynálezu pokrývá všechny tyto stereoizomery a jakékoliv jejich směsi.

Preferované sloučeniny obecného vzorce (II) jsou:

(1) Sloučenina, ve které R^l je C₂ až C₅ alkenyl; C₃ až C₄ alkenyl substituovaný fluorem, chlorem nebo bromem; C6 aryl - C₃ až C₅ alkenyl; C₃ až C₄ alkinyl; cyklopropyl; C₃ až C₆cykloalkylmethyl; nebo halogen - Cj až C₄ alkyl;

(2) Sloučenina, ve které R¹ je C₂ až C5 alkenyl; C₃ až C₄ alkenyl substituovaný fluorem nebo chlorem; 3-(C₆ aryl)-2-propenyl; 2-propinyl; cyklopropylmethyl; 2-methylcyklopropylmethyl; 1-cyklopentenenylmethyl; nebo fluor - C₂ až C₃ alkyl;

(3) Sloučenina, ve které R¹ je 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2propenyl, 1,2-propandienyl, 3-fenyl-2-propenyl, 2-propinyl, cyklopropylmethyl, 2-methylcyklopropylmethyl, 1-cyklopentenylmethyl, 2,2,2-trifluorethyl nebo 3-fluorpropyl;

(4) Sloučenina, ve které R¹ je 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2propenyl, 3-fenyl-2-propenyl, cyklopropylmethyl nebo 2-methylcyklopropylmethyl;

(5) Sloučenina, ve které R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík, C] až C₄ alkyl nebo C₆ aryl;

-4CZ 283216 B6 (6) Sloučenina, ve které R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík, Ci až C₃ alkyl nebo fenyl;

(7) Sloučenina, ve které R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík nebo C] až C₂alkyl;

(8) Sloučenina, ve které R² a R³ jsou stejné a každé z nich je methyl;

(9) Sloučenina, ve které R⁴ je vodík nebo Ci až C₄ alkyl;

(10) Sloučenina, ve které R⁴ je vodík nebo C] až C₂ alkyl;

(11) Sloučenina, ve které R⁴ je vodík;

(12) Sloučenina, ve které R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný C_t až C₄ alkylem, C] až C₄alkoxylem, halogenem, halogen - C₍ až C₄ alkylem nebo halogen C] až C₄ alkoxylem, nafty 1, furyl, thienyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl,

1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl;

(13) Sloučenina, ve které R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný methylem, methoxylem, fluorem, chlorem, fluormethylem, trifluormethylem, fluormethoxylem nebo difluormethoxylem, furyl, thienyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl nebo pyridyl;

(14) Sloučenina, ve které R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný methylem, methoxylem, fluorem, chlorem, fluormethylem, trifluormethylem, fluormethoxylem nebo difluormethoxylem, furyl, thienyl nebo pyridyl;

(15) Sloučenina, ve které R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný fluorem, chlorem, trifluormethylem nebo difluormethoxylem;

(16) Sloučenina, ve které R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný fluorem nebo chlorem;

(17) Sloučenina, ve které Aje methylenová skupina;

(18) Sloučenina, ve které X je kyslík, síra nebo methylenová skupina;

(19) Sloučenina, ve které X je kyslík nebo methylenová skupina;

(20) Sloučenina, ve které X je kyslík;

(21) Sloučenina, ve které m je 0;

(22) Sloučenina, ve které n je 0.

Navíc jakékoliv volitelné kombinace (1) až (4), (5) až (8), (9) až (11), (12) až (16), (17), (18) až (20), (21) a (22) poskytnou ještě preferovanější sloučeninu, jak je uvedeno dále:

(23) Sloučenina, ve které:

R¹ je C₂ až C₅ alkenyl; C₃ až C₄ alkenyl substituovaný fluorem, chlorem nebo bromem; C₆ aryl C₃ až C5 alkenyl; C₃ až C₄ alkinyl; cyklopropyl; C₃ až C₆ cykloalkylmethyl nebo halogen - Ci až C₄ alkyl;

R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík, C] až C₄ alkyl nebo Cf, aryl;

-5CZ 283216 B6

R⁴ je vodík nebo Ci až C₄ alkyl;

R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný Ci až C₄ alkylem, Ci až C₄ alkoxylem, halogenem, halogen - Ci až C₄ alkylem nebo halogen Ci až C₄ alkoxylem, naftyl, furyl, thienyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, 1,3,4—oxadiazolyl,

1,3,4—thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl;

A je methylenová skupina;

X je kyslík, síra nebo methylenová skupina a když n je 1, m je 0;

(24) Sloučenina, ve které:

R¹ je C₂ až C₅ alkenyl; C₃ až C₄ alkenyl substituovaný fluorem nebo chlorem; 3-(C₆ aiyl)-2propenyl; 2-propinyl; cyklopropyl; cyklopropylmethyl; 2-methylcyklopropylmethyl; 1cyklopentenyl-methyl nebo fluor - C₂ až C₃ alkyl;

R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík, Ci až C₃ alkyl nebo fenyl;

R⁴ je vodík nebo C] až C₂ alkyl;

R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný methylem, methoxylem, fluorem, chlorem, fluormethylem, trifluormethylem, fluormethoxylem nebo difluormethoxylem, furyl, thienyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl nebo pyridyl;

A je methylenová skupina;

X je kyslík, síra nebo methylenová skupina a m jeO;

(25) Sloučenina, ve které:

R¹ je 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1,2-propandienyl,

3-fenyl-2-propenyl, 2-propinyl, cyklopropylmethyl, 2-methylcyklopropylmethyl, 1-cyklopentenylmethyl, 2,2,2-trifluorethyl nebo 3-fluorpropyl;

R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík nebo Ci až C₂ alkyl;

R⁴ je vodík nebo C] až C₂ alkyl;

R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný fluorem, chlorem, trifluormethylem nebo difluormethoxylem;

A je methylenová skupina;

X je kyslík nebo methylenová skupina;

m jeOanjeO;

(26) Sloučenina, ve které:

R¹ je 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-fenyl-2propenyl, cyklopropylmethyl nebo 2-methylcyklopropylmethyl;

-6CZ 283216 B6

R² a R³ jsou stejné a každé z nich je methyl;

R⁴ je vodík;

R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný fluorem nebo chlorem;

A je methylenová skupina;

X je kyslík;

m je 0 a n jeO.

V tabulkách 1,2 a 3, jsou pro příklad uvedeny typické sloučeniny podle předkládaného vynálezu, ale tyto sloučeniny nijak neomezují rámec předkládaného vynálezu. Sloučeniny, uvedené v tabulkách 1,2 a 3, odpovídají strukturám obecného vzorce (III):

obecného vzorce (IV):

(III) (IV) a obecného vzorce (V):

(V)

Tabulka 1

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
1-1	ch=ch₂	Me	Me	H	Ph	0
1-2	ch=chch₃	Me	Me	H	Ph	0
1-3	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	Ph	0
1-4	C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	Ph	0
1-5	ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	Ph	0
1-6	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	Ph	0
1-7	ch₂ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	Ph	0
1-8	C(CH₃)=CHCH₃	Me	Me	H	Ph	0
1-9	CH(CH₃)CH=CH₂	Me	Me	H	Ph	0
1-10	CH=C(CH₃)CH₃	Me	Me	H	Ph	0
1-11	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	Ph	0
1-12	ch=chch₂ch₂ch₃	Me	Me	H	Ph	0
1-13	ch₂ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	Ph	0
1-14	ch₂ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	Ph	0
1-15	ch₂ch₂ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	Ph	0
1-16	C(CH₃)=CHCH₂CH₃	Me	Me	H	Ph	0
1-17	CH₂C(CH₃)=CHCH₃	Me	Me	H	Ph	0
1-18	CH₂CH=C(CH₃)CH₃	Me	Me	H	Ph	0
1-19	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	Ph	0
1-20	CH₂CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	Ph	0
1-21	CH₂CH₂CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	Ph	0
1-22	CH₂CH=CH(2-FPh)	Me	Me	H	Ph	0
1-23	CH₂CH=CH(3-FPh)	Me	Me	H	Ph	0
1-24	CH₂CH=CH(4-FPh)	Me	Me	H	Ph	0
1-25	CH₂CH=CH(2-ClPh)	Me	Me	H	Ph	0
1-26	CH₂CH=CH(3-ClPh)	Me	Me	H	Ph	0
1-27	CH₂CH=CH(4-ClPh)	Me	Me	H	Ph	0
1-28	CH₂CH=CH(2-MePh)	Me	Me	H	Ph	0
1-29	CH₂CH=CH(3-MePh)	Me	Me	H	Ph	0
1-30	CH₂CH=CH(4-MePh)	Me	Me	H	Ph	0
1-31	CH₂CH=CH(2-OMePh)	Me	Me	H	Ph	0
1-32	CH₂CH=CH(3-OMePh)	Me	Me	H	Ph	0
1-33	CH₂CH=CH(4-OMePh)	Me	Me	H	Ph	0
1-34	CH₂CH=CH(1-Naph)	Me	Me	H	Ph	0
1-35	CH₂CH=CH(2-Naph)	Me	Me	H	Ph	0
1-36	CH₂CH=CF₂	Me	Me	H	Ph	0
1-37	ch₂ch=chci	Me	Me	H	Ph	0
1-38	CH₂C(C1)=CH₂	Me	Me	H	Ph	0
1-39	CH₂C(C1)=CHC1	Me	Me	H	Ph	0
1^10	ch₂ch=cci₂	Me	Me	H	Ph	0
1-41	CH₂C(Br)=CHBr	Me	Me	H	Ph	0
1^12	CH₂CH=CHCF₃	Me	Me	H	Ph	0
1^3	CH₂CH=CBr₂	Me	Me	H	Ph	0
1-44	C-CH	Me	Me	H	Ph	0
M5	CH₂C=CH	Me	Me	H	Ph	0
1-46	ch₂c=cch₃	Me	Me	H	Ph	0

-8CZ 283216 B6

Tabulka 1 - pokračování

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
1—47	CH₂C=CCH₂CH₃	Me	Me	H	Ph	0
1-48	ch=c=ch₂	Me	Me	H	Ph	0
1-49	ch=c=chch₃	Me	Me	H	Ph	0
1-50	ch=c=chch₂ch₃	Me	Me	H	Ph	0
1-51	CH₂Pr^c	Me	Me	H	Ph	0
1-52	CH₂Bu^c	Me	Me	H	Ph	0
1-53	CH₂Pn^c	Me	Me	H	Ph	0
1-54	CH₂Hx^c	Me	Me	H	Ph	0
1-55	CH₂Hp^c	Me	Me	H	Ph	0
1-56	CH₂CH₂Pr^c	Me	Me	H	Ph	0
1-57	(CH₂)₃Pr^c	Me	Me	H	PU	0
1-58	(CH₂)₄Pr^c	Me	Me	H	Ph	0
1-59	Pr^c	Me	Me	H	Ph	0
1-60	Bu^c	Me	Me	H	Ph	0
1-61	Pn^c	Me	Me	H	Ph	0
1-62	Hx^c	Me	Me	H	Ph	0
1-63	Hp^c	Me	Me	H	Ph	0
1-64	CH₂(1-Pnte^c)	Me	Me	H	Ph	0
1-65	CH₂(1-Hxe^c)	Me	Me	H	Ph	0
1-66	CH₂(1-Hpte‘)	Me	Me	H	Ph	0
1-67	CHF,	Me	Me	H	Ph	0
1-68	CH₂CH₂F	Me	Me	H	Ph	0
1-69	ch₂chf₂	Me	Me	H	Ph	0
1-70	ch₂cf₃	Me	Me	H	Ph	0
1-71	(CH₂)₃F	Me	Me	H	Ph	0
1-72	(CH₂)₄F	Me	Me	H	Ph	0
1-73	ch₂ch₂ci	Me	Me	H	Ph	0
1-74	CH₂CH₂Br	Me	Me	H	Ph	0
1-75	CH₂CH₂I	Me	Me	H	Ph	0
1-76	ch=ch₂	Me	Me	H	4-FPh	0
1-77	ch=chch₃	Me	Me	H	4—FPh	0
1-78	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-FPh	0
1-79	C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	4-FPh	0
1-80	ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	4-FPh	0
1-81	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-FPh	0
1-82	ch₂ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-FPh	0
1-83	C(CH₃)=CHCHj	Me	Me	H	4-FPh	0
1-84	CH(CH₃)CH=CH₂	Me	Me	H	4-FPh	0
1-85	CH=C(CH₃)CH₃	Me	Me	H	4-FPh	0
1-86	CH,C(CH₃)=CH,	Me	Me	H	4-FPh	0
1-87	ch=chch₂ch₂’ch₃	Me	Me	H	4-FPh	0
1-88	ch₂ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	4-FPh	0
1-89	ch₂ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-FPh	0
1-90	ch,ch₂ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-FPh	0
1-91	C(CH₃)=CHCH,CH₃	Me	Me	H	4-FPh	0
1-92	CH,C(CH₃)=CHCH₃	Me	Me	H	4-FPh	0

Tabulka 1 - pokračování

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
1-93	CH₂CH=C(CH₃)CH₃	Me	Me	H	4-FPh	0
1-94	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	4-FPh	0
1-95	CH₂CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	4-FPh	0
1-96	CH₂CH₂CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	4-FPh	0
1-97	CH₂CH=CH(₂-FPh)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-98	CH₂CH=CH(3-FPh)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-99	CH₂CH=CH(4-FPh)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-100	CH₂CH=CH(2-ClPh)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-101	CH₂CH=CH(3-ClPh)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-102	CH₂CH=CH(4-ClPh)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-103	CH₂CH=CH(2-MePh)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-104	CH₂CH=CH(3-MePh)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-105	CH₂CH=CH(4-MePh)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-106	CH₂CH=CH(2-OMePh)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-107	CH₂CH=CH(3-OMePh)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-108	CH₂CH=CH(4-OMePh)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-109	CH₂CH=CH(1-Naph)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-110	CH₂CH=CH(2-Naph)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-111	CH₂CH=CF₂	Me	Me	H	4-FPh	0
1-112	ch₂ch=chci	Me	Me	H	4-FPh	0
1-113	CH₂C(C1)=CH₂	Me	Me	H	4-FPh	0
1-114	CH₂C(C1)=CHC1	Me	Me	H	4—FPh	0
1-115	ch₂ch=cci₂	Me	Me	H	4-FPh	0
1-116	CH₂C(Br)=CHBr	Me	Me	H	4-FPh	0
1-117	CH₂CH=CHCF₃	Me	Me	H	4-FPh	0
1-118	CH₂CH=CBr₂	Me	Me	H	4-FPh	0
1-119	C=CH	Me	Me	H	4-FPh	0
1-120	ch₂och	Me	Me	H	4-FPh	0
1-121	ch₂occh₃	Me	Me	H	4-FPh	0
1-122	ch₂c=cch₂ch₃	Me	Me	H	4-FPh	0
1-123	ch=c=ch₂	Me	Me	H	4-FPh	0
1-124	ch=c=chčh₃	Me	Me	H	4-FPh	0
1-125	ch=c=chch₂ch₃	Me	Me	H	4-FPh	0
1-126	CH₂Pr^c	Me	Me	H	4-FPh	0
1-127	CH₂Bu^c	Me	Me	H	4-FPh	0
1-128	CH₂Pn^c	Me	Me	H	4-FPh	0
1-129	CH₂Hx^c	Me	Me	H	4-FPh	0
1-130	CH₂Hp^c	Me	Me	H	4-FPh	0
1-131	CH₂CH₂Pr^c	Me	Me	H	4-FPh	0
1-132	(CH₂)₃Pr^c	Me	Me	H	4-FPh	0
1-133	(CH₂)₄Pr^c	Me	Me	H	4-FPh	0
1-134	Pr^c	Me	Me	H	4-FPh	0
1-135	Bu^c	Me	Me	H	4-FPh	0
1-136	Pn^c	Me	Me	H	4-FPh	0
1-137	Hx^c	Me	Me	H	4-FPh	0
1-138	Hp^c	Me	Me	H	4-FPh	0

-10CZ 283216 B6

Tabulka 1 - pokračování

Příklad slouč. č.	R'	R²	R³	R⁴	R⁵	X
1-139	CH₂(1-Pnte^c)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-140	CH₂(1-Hxe^c)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-141	CH₂(1-Hpte^c)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-142	chf₂	Me	Me	H	4-FPh	0
1-143	ch₂ch₂f	Me	Me	H	4-FPh	0
1-144	ch₂chf₂	Me	Me	H	4-FPh	0
1-145	ch₂cf₃	Me	Me	H	4—FPh	0
1-146	(CH₂)₃F	Me	Me	H	4-FPh	0
1-147	(CH₂)₄F	Me	Me	H	4-FPh	0
1-148	ch₂ch₂ci	Me	Me	H	4-FPh	0
1-149	CH₂CH₂Br	Me	Me	H	4-FPh	0
1-150	CH₂CH₂I	Me	Me	H	4-FPh	0
1-151	ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-152	ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-153	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-154	C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-155	ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-156	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-157	ch₂ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-158	C(CH₃)=CHCH₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-159	CH(CH₃)CH=CH₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-160	CH=C(CH₃)CH₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-161	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-162	ch=chch₂ch₂ch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-163	ch₂ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-164	ch₂ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-165	ch₂ch₂ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	H
1-166	C(CH₃)=CHCH₂CH₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-167	CH₂C(CH₃)=CHCH₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-168	CH₂CH=C(CH₃)CH₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-169	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-170	CH₂CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-171	CH₂CH₂CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-172	CH₂CH=CH(2-FPh)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-173	CH₂CH=CH(3-FPh)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-174	CH₂CH=CH(4-FPh)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-175	CH₂CH=CH(2-ClPh)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-176	CH₂CH=CH(3-ClPh)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-177	CH₂CH=CH(4-ClPh)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-178	CH₂CH=CH(2-MePh)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-179	CH₂CH=CH(3-MePh)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-180	CH₂CH=CH(4-MePh)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-181	CH₂CH=CH(2-OMePh)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-182	CH₂CH=CH(3-OMePh)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-183	CH₂CH=CH(4-OMePh)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-184	CH₂CH=CH(1-Naph)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0

- 11 CZ 283216 B6

Tabulka 1 - pokračování

Příklad slouč. č.	R?	R²	R³	R⁴	R⁵	X
1-185	CH₂CH=CH(2-Naph)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-186	CH₂CH=CF₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-187	ch₂ch=chci	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-188	CH₂C(Cl)=CH₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-189	CH₂C(C1)=CHC1	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-190	ch₂ch=cci₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-191	CH₂C(Br)=CHBr	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-192	CH₂CH=CHCF₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-193	CH₂CH=CBr₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-194	C=CH	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-195	CH₂CsCH	Me	Me	H	2,4—diFPh	0
1-196	CH₂CsCCH₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-197	CH₂CsCCH₂CH₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-198	ch=c=ch₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-199	ch=c=chch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-200	ch=c=chch₂ch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-201	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-202	CH₂Bu^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-203	CH₂Pn^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-204	CH₂Hx^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-205	CH₂Hp^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-206	CH₂CH₂Pr^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-207	(CH₂)₃Pr^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-208	(CH₂)₄Pr^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-209	Pr^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-210	Bu^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-211	Pn^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-212	Hx^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-213	Hp^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-214	CH₂(1-Pnte^c)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-215	CH₂(1-Hxe^c)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-216	CH₂(1-Hpte^c)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-217	CHF2	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-218	CH₂CH₂F	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-219	ch₂chf₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-220	ch₂cf₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-221	(CH₂)₃F	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-222	(CH₂)₄F	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-223	ch₂ch₂ci	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-224	CH₂CH₂Br	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-225	CH₂CH₂I	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-226	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-ClPh	0
1-227	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-ClPh	0
1-228	ch₂c=ch	Me	Me	H	4-ClPh	0
1-229	CH₂Pr	Me	Me	H	4-ClPh	0
1-230	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	4-ClPh	0

- 12CZ 283216 B6

Tabulka 1 - pokračování

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
1-231	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	2,4-diClPh	0
1-232	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diClPh	0
1-233	ch₂och	Me	Me	H	2,4-diClPh	0
1-234	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2,4—diCIPh	0
1-235	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	2,4-diClPh	0
1-236	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	2-FPh	0
1-237	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-FPh	0
1-238	ch₂c=ch	Me	Me	H	2-FPh	0
1-239	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2-FPh	0
1-240	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	2-FPh	0
1-241	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	3-FPh	0
1-242	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3-FPh	0
1-243	CHjCCH	Me	Me	H	3-FPh	0
1-244	CH₂Pr^c	Me	Me	H	3-FPh	0
1-245	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	3-FPh	0
1-246	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	2-ClPh	0
1-247	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-ClPh	0
1-248	ch₂c=ch	Me	Me	H	2-ClPh	0
1-249	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2-ClPh	0
1-250	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	2-ClPh	0
1-251	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	3-ClPh	0
1-252	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3-ClPh	0
1-253	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-MePh	0
1-254	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-MePh	0
1-255	ch₂c=ch	Me	Me	H	3-MePh	0
1-256	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-OMePh	0
1-257	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3-OMePh	0
1-258	ch₂och	Me	Me	H	4-OMePh	0
1-259	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-CF₃Ph	0
1-260	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-CF₃Ph	0
1-261	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-OCHF₂Ph	0
1-262	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-OCHF₂Ph	0
1-263	ch₂ch=ch₂	Me	Et	H	Ph	0
1-264	ch₂ch=ch₂	Me	Pr	H	Ph	0
1-265	ch₂ch=ch₂	Me	Pr¹	H	Ph	0
1-266	ch₂ch=ch₂	Me	Bu	H	Ph	0
1-267	ch₂ch=ch₂	Me	Bu'	H	Ph	0
1-268	ch₂ch=ch₂	Me	Bus	H	Ph	0
1-269	ch₂ch=ch₂	Me	But	H	Ph	0
1-270	ch₂ch=ch₂	Me	Ph	H	Ph	0
1-271	ch₂ch=ch₂	Me	2-FPh	H	Ph	0
1-272	ch₂ch=ch₂	Me	3-FPh	H	Ph	0
1-273	ch₂ch=ch₂	Me	4-FPh	H	Ph	0
1-274	ch₂ch=ch₂	Me	2,4-diFPh	H	Ph	0
1-275	ch₂ch=ch₂	Me	4-ClPh	H	Ph	0
1-276	ch₂ch=ch₂	Me	4-MePh	H	Ph	0

- 13 CZ 283216 B6

Tabulka 1 - pokračování

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
1-277	CH₂CH=CH₂	Me	4-OMePh	H	Ph	0
1-278	ch₂ch=ch₂	Me	Et	H	4-FPh	0
1-279	ch₂ch=ch₂	Me	Pr	H	4-FPh	0
1-280	ch₂ch=ch₂	Me	Pr'	H	4-FPh	0
1-281	ch₂ch=ch₂	Me	Bu	H	4-FPh	0
1-282	ch₂ch=ch₂	Me	Bu¹	H	4-FPh	0
1-283	ch₂ch=ch₂	Me	Bu^s	H	4-FPh	0
1-284	ch₂ch=ch₂	Me	Bu'	H	4-FPh	0
1-285	ch₂ch=ch₂	Me	Ph	H	4-FPh	0
1-286	ch₂ch=ch₂	Me	2-FPh	H	4-FPh	0
1-287	ch₂ch=ch₂	Me	3-FPh	H	4-FPh	0
1-288	ch₂ch=ch₂	Me	4-FPh	H	4-FPh	0
1-289	ch₂ch=ch₂	Me	2,4-diFPh	H	4-FPh	0
1-290	ch₂ch=ch₂	Me	4-ClPh	H	4-FPh	0
1-291	ch₂ch=ch₂	Me	4-MePh	H	4-FPh	0
1-292	ch₂ch=ch₂	Me	4-OMePh	H	4-FPh	0
1-293	ch₂ch=ch₂	Me	Et	H	2,4-diFPh	0
1-294	ch₂ch=ch₂	Me	Pr	H	2,4-diFPh	0
1-295	ch₂ch=ch₂	Me	Pr'	H	2,4-diFPh	0
1-296	ch₂ch=ch₂	Me	Bu	H	2,4-diFPh	0
1-297	ch₂ch=ch₂	Me	Bu'	H	2,4-diFPh	0
1-298	ch₂ch=ch₂	Me	Bu^s	H	2,4-diFPh	0
1-299	ch₂ch=ch₂	Me	Bu'	H	2,4-diFPh	0
1-300	ch₂ch=ch₂	Me	Ph	H	2,4-diFPh	0
1-301	ch₂ch=ch₂	Me	2-FPh	H	2,4-diFPh	0
1-302	ch₂ch=ch₂	Me	3-FPh	H	2,4-diFPh	0
1-303	ch₂ch=ch₂	Me	4-FPh	H	2,4-diFPh	0
1-304	ch₂ch=ch₂	Me	2,4-diFPh	H	2,4-diFPh	0
1-305	ch₂ch=ch₂	Me	4-ClPh	H	2,4-diFPh	0
1-306	ch₂ch=ch₂	Me	4-MePh	H	2,4-diFPh	0
1-307	ch₂ch=ch₂	Me	4-OMePh	H	2,4-diFPh	0
1-308	ch₂ch=chch₃	Me	Et	H	Ph	0
1-309	ch₂ch=chch₃	Me	Pr	H	Ph	0
1-310	ch₂ch=chch₃	Me	P?	H	Ph	0
1-311	ch₂ch=chch₃	Me	Bu	H	Ph	0
1-312	ch₂ch=chch₃	Me	Bu'	H	Ph	0
1-313	ch₂ch=chch₃	Me	Bu^s	H	Ph	0
1-314	ch₂ch=chch₃	Me	Bu‘	H	Ph	0
1-315	ch₂ch=chch₃	Me	Ph	H	Ph	0
1-316	ch₂ch=chch₃	Me	2-FPh	H	Ph	0
1-317	ch₂ch=chch₃	Me	3-FPh	H	Ph	0
1-318	ch₂ch=chch₃	Me	4-FPh	H	Ph	0
1-319	ch₂ch=chch₃	Me	2,4-diFPh	H	Ph	0
1-320	ch₂ch=chch₃	Me	4-ClPh	H	Ph	0
1-321	ch₂ch=chch₃	Me	4-MePh	H	Ph	0
1-322	ch₂ch=chch₃	Me	4-OMePh	H	Ph	0

- 14CZ 283216 B6

Tabulka 1 - pokračování

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
1-323	CH₂CH=CHCH₃	Me	Et	H	4-FPh	0
1-324	ch₂ch=chch₃	Me	Pr	H	4-FPh	0
1-325	ch₂ch=chch₃	Me	P?	H	4-FPh	0
1-326	ch₂ch=chch₃	Me	Bu	H	4-FPh	0
1-327	ch₂ch=chch₃	Me	Bu¹	H	4-FPh	0
1-328	ch₂ch=chch₃	Me	Bu^s	H	4-FPh	0
1-329	ch₂ch=chch₃	Me	Bu’	H	4-FPh	0
1-330	ch₂ch=chch₃	Me	Ph	H	4-FPh	0
1-331	ch₂ch=chch₃	Me	2-FPh	H	4-FPh	0
1-332	ch₂ch=chch₃	Me	3-FPh	H	4-FPh	0
1-333	ch₂ch=chch₃	Me	4-FPh	H	4-FPh	0
1-334	ch₂ch=chch₃	Me	2,4-diFPh	H	4-FPh	0
1-335	ch₂ch=chch₃	Me	4-ClPh	H	4-FPh	0
1-336	ch₂ch=chch₃	Me	4-MePh	H	4-FPh	0
1-337	ch₂ch=chch₃	Me	4-OMePh	H	4-FPh	0
1-338	ch₂ch=chch₃	Me	Et	H	2,4-diFPh	0
1-339	ch₂ch=chch₃	Me	Pr	H	2,4-diFPh	0
1-340	ch₂ch=chch₃	Me	Pr¹	H	2,4-diFPh	0
1-341	ch₂ch=chch₃	Me	Bu	H	2,4-diFPh	0
1-342	ch₂ch=chch₃	Me	Bu¹	H	2,4-diFPh	0
1-343	ch₂ch=chch₃	Me	Bu^s	H	2,4-diFPh	0
1-344	ch₂ch=chch₃	Me	Bu¹	H	2,4-diFPh	0
1-345	ch₂ch=chch₃	Me	Ph	H	2,4-diFPh	0
1-346	ch₂ch=chch₃	Me	2-FPh	H	2,4-diFPh	0
1-347	ch₂ch=chch₃	Me	3-FPh	H	2,4-diFPh	0
1-348	ch₂ch=chch₃	Me	4-FPh	H	2,4-diFPh	0
1-349	ch₂ch=chch₃	Me	2,4-diFPh	H	2,4-diFPh	0
1-350	ch₂ch=chch₃	Me	4-ClPh	H	2,4-diFPh	0
1-351	ch₂ch=chch₃	Me	4-MePh	H	2,4-diFPh	0
1-352	ch₂ch=chch₃	Me	4-OMePh	H	2,4-diFPh	0
1-353	ch₂ch=ch₂	Et	Me	H	Ph	0
1-354	ch₂ch=ch₂	Pr	Me	H	Ph	0
1-355	ch₂ch=ch₂	Pr'	Me	H	Ph	0
1-356	ch₂ch=ch₂	Bu	Me	H	Ph	0
1-357	ch₂ch=ch₂	Bu‘	Me	H	Ph	0
1-358	ch₂ch=ch₂	Bu^s	Me	H	Ph	0
1-359	ch₂ch=ch₂	Bu'	Me	H	Ph	0
1-360	ch₂ch=ch₂	Ph	Me	H	Ph	0
1-361	ch₂ch=ch₂	2-FPh	Me	H	Ph	0
1-362	ch₂ch=ch₂	3-FPh	Me	H	Ph	0
1-363	ch₂ch=ch₂	4-FPh	Me	H	Ph	0
1-364	ch₂ch=ch₂	2,4-diFPh	Me	H	Ph	0
1-365	ch₂ch=ch₂	4-ClPh	Me	H	Ph	0
1-366	ch₂ch=ch₂	4-MePh	Me	H	Ph	0
1-367	ch₂ch=ch₂	4-OMePh	Me	H	Ph	0
1-368	ch₂ch=ch₂	Et	Me	H	4-FPh	0

-15CZ 283216 B6

Tabulka 1 - pokračování

Přiklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
1-369	CH₂CH=CH₂	Pr	Me	H	4-FPh	0
1-370	ch₂ch=ch₂	Pr¹	Me	H	4-FPh	0
1-371	ch₂ch=ch₂	Bu	Me	H	4-FPh	0
1-372	ch₂ch=ch₂	Bu’	Me	H	4-FPh	0
1-373	ch₂ch=ch₂	Bu^s	Me	H	4-FPh	0
1-374	ch₂ch=ch₂	Bu‘	Me	H	4-FPh	0
1-375	ch₂ch=ch₂	Ph	Me	H	4-FPh	0
1-376	ch₂ch=ch₂	2-FPh	Me	H	4-FPh	0
1-377	ch₂ch=ch₂	3-FPh	Me	H	4-FPh	0
1-378	ch₂ch=ch₂	4-FPh	Me	H	4-FPh	0
1-379	ch₂ch=ch₂	2,4-diFPh	Me	H	4-FPh	0
1-380	ch₂ch=ch₂	4-ClPh	Me	H	4-FPh	0
1-381	ch₂ch=ch₂	4-MePh	Me	H	4-FPh	0
1-382	ch₂ch=ch₂	4-OMePh	Me	H	4-FPh	0
1-383	ch₂ch=ch₂	Et	Me	H	2,4-diFPh	0
1-384	ch₂ch=ch₂	Pr	Me	H	2,4-diFPh	0
1-385	ch₂ch=ch₂	Pr’	Me	H	2,4-diFPh	0
1-386	ch₂ch=ch₂	Bu	Me	H	2,4-diFPh	0
1-387	ch₂ch=ch₂	Bu¹	Me	H	2,4-diFPh	0
1-388	ch₂ch=ch₂	Bu^s	Me	H	2,4-diFPh	0
1-389	ch₂ch=ch₂	Bu*	Me	H	2,4-diFPh	0
1-390	ch₂ch=ch₂	Ph	Me	H	2,4-diFPh	0
1-391	ch₂ch=ch₂	2-FPh	Me	H	2,4-diFPh	0
1-392	ch₂ch=ch₂	3-FPh	Me	H	2,4-diFPh	0
1-393	ch₂ch=ch₂	4-FPh	Me	H	2,4-diFPh	0
1-394	ch₂ch=ch₂	2,4-diFPh	Me	H	2,4-diFPh	0
1-395	ch₂ch=ch₂	4-ClPh	Me	H	2,4-diFPh	0
1-396	ch₂ch=ch₂	4-MePh	Me	H	2,4-diFPh	0
1-397	ch₂ch=ch₂	4-OMePh	Me	H	2,4-diFPh	0
1-398	ch₂ch=chch₃	Et	Me	H	Ph	0
1-399	ch₂ch=chch₃	Pr	Me	H	Ph	0
1^100	ch₂ch=chch₃	Pr¹	Me	H	Ph	0
1—401	ch₂ch=chch₃	Bu	Me	H	Ph	0
1—402	ch₂ch=chch₃	Bu’	Me	H	Ph	0
1^103	ch₂ch=chch₃	Bu^s	Me	H	Ph	0
1—404	ch₂ch=chch₃	Bu’	Me	H	Ph	0
1-405	ch₂ch=chch₃	Ph	Me	H	Ph	0
1—406	ch₂ch=chch₃	2-FPh	Me	H	Ph	0
1-407	ch₂ch=chch₃	3-FPh	Me	H	Ph	0
1-408	ch₂ch=chch₃	4-FPh	Me	H	Ph	0
1-409	ch₂ch=chch₃	2,4-diFPh	Me	H	Ph	0
1-410	ch₂ch=chch₃	4-ClPh	Me	H	Ph	0
1-411	ch₂ch=chch₃	4-MePh	Me	H	Ph	0
1—412	ch₂ch=chch₃	4-OMePh	Me	H	Ph	0
1-413	ch₂ch=chch₃	Et	Me	H	4-FPh	0
1^414	ch₂ch=chch₃	Pr	Me	H	4-FPh	0

- 16CZ 283216 B6

Tabulka 1 - pokračování

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
1-415	CH₂CH=CHCH₃	Pr'	Me	H	4-FPh	0
1—416	ch₂ch=chch₃	Bu	Me	H	4-FPh	0
1-417	ch₂ch=chch₃	Bu'	Me	H	4-FPh	0
1—418	ch₂ch=chch₃	Bu^s	Me	H	4-FPh	0
1-419	ch₂ch=chch₃	Bu¹	Me	H	4-FPh	0
1-420	ch₂ch=chch₃	Ph	Me	H	4-FPh	0
1-421	ch₂ch=chch₃	2-FPh	Me	H	4-FPh	0
1-422	ch₂ch=chch₃	3-FPh	Me	H	4-FPh	0
1—423	ch₂ch=chch₃	4-FPh	Me	H	4-FPh	0
1—424	ch₂ch=chch₃	2,4-diFPh	Me	H	4-FPh	0
1-425	ch₂ch=chch₃	4-ClPh	Me	H	4-FPh	0
1—426	ch₂ch=chch₃	4—MePh	Me	H	4-FPh	0
1^427	ch₂ch=chch₃	4-OMePh	Me	H	4-FPh	0
1-428	ch₂ch=chch₃	Et	Me	H	2,4-diFPh	0
1-429	ch₂ch=chch₃	Pr	Me	H	2,4-diFPh	0
1—430	ch₂ch=chch₃	Pr¹	Me	H	2,4-diFPh	0
1—431	ch₂ch=chch₃	Bu	Me	H	2,4-diFPh	0
1-432	ch₂ch=chch₃	Bu'	Me	H	2,4-diFPh	0
1-433	ch₂ch=chch₃	Bu^s	Me	H	2,4-diFPh	0
1-434	ch₂ch=chch₃	Bu‘	Me	H	2,4-diFPh	0
1—435	ch₂ch=chch₃	Ph	Me	H	2,4-diFPh	0
1-436	ch₂ch=chch₃	2-FPh	Me	H	2,4-diFPh	0
1^137	ch₂ch=chch₃	3-FPh	Me	H	2,4-diFPh	0
1-438	ch₂ch=chch₃	4-FPh	Me	H	2,4-diFPh	0
1^139	ch₂ch=chch₃	2,4-diFPh	Me	H	2,4-diFPh	0
1-440	ch₂ch=chch₃	4-ClPh	Me	H	2,4-diFPh	0
W41	ch₂ch=chch₃	4-MePh	Me	H	2,4-diFPh	0
1-442	ch₂ch=chch₃	4-OMePh	Me	H	2,4-diFPh	0
1—443	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	Ph	NH
1-444	CH₂Pr^c	Me	Me	H	Ph	NH
1—445	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-FPh	S
1-446	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-FPh	NH
1—447	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	S
1-448	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	NH
1-449	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-ClPh	S
1-450	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-ClPh	NH
1-451	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diClPh	S
1—452	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diClPh	NH
1-453	ch₂ch=ch₂	Me	Me	Me	Ph	0
1—454	ch₂ch=ch₂	Me	Me	Me	4-FPh	0
1—455	ch₂ch=ch₂	Me	Me	Me	2,4-diFPh	0
1^456	ch₂ch=ch₂	Me	Me	Me	4-ClPh	0
1-457	ch₂ch=ch₂	Me	Me	Me	2,4-diClPh	0
1-458	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	Ph	s
1-459	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	Ph	NH
1-460	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-FPh	s

- 17CZ 283216 B6

Tabulka 1 - pokračování

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R^s	X
1-461	CH₂CH=CHCH₃	Me	Me	H	4-FPh	NH
1-462	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4—diFPh	S
1-463	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	NH
1—464	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-ClPh	S
1^465	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-ClPh	NH
1-466	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diClPh	S
1—467	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diClPh	NH
1-468	ch₂ch=chch₃	Me	Me	Me	Ph	0
1-469	ch₂ch=chch₃	Me	Me	Me	4-FPh	0
1-470	ch₂ch=chch₃	Me	Me	Me	2,4-diFPh	0
1-471	ch₂ch=chch₃	Me	Me	Me	4-ClPh	0
1—472	ch₂ch=chch₃	Me	Me	Me	2,4-diClPh	0
1-473	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-Thi	0
1—474	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	3-Thi	0
1-475	ch₂ch=ch,₂	Me	Me	H	2-Fur	0
W76	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-Thiaz	0
1—477	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-Pyr	0
1-478	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	3-Pyr	0
1-479	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4—Pyr	0
1-480	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-Oxaz	0
1-481	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-Imidz	0
1—482	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-Bezoxaz	0
1-483	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-Bezthiaz	0
1-484	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-Bezimidz	0
1-485	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	3-Pyridz	0
1^486	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-Pyraz	0
1-487	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-(l,3,4-TDA)	0
1—488	ch₂ch=chčh₃	Me	Me	H	2-Thi	0
1-489	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3-Thi	0
1—490	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Fur	0
1-491	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Thiaz	0
1—492	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Pyr	0
1—493	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3-Pyr	0
1-494	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4—Pyr	0
1—495	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Oxaz	0
1-496	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Imidz	0
1-497	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Bezoxaz	0
1-498	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Bezthiaz	0
1-499	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Bezimidz	0
1-500	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3-Pyridz	0
1-501	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Pyraz	0
1-502	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-(l,3,4-TDA)	0
1-503	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,6-diFPh	0
1-504	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3,5-diFPh	0
1-505	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Cl-6-FPh	0
1-506	ch=chch₃	Me	Me	H	Ph	NH

- 18CZ 283216 B6

Tabulka 1 - pokračování

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
1-507	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	Ph	S
1-508	ch₂ch=chch₂ch₂ch₃	Me	Me	H	Ph	0
1-509	ch₂ch=chch₂ch₂ch₃	Me	Me	H	4-FPh	0
1-510	ch₂ch=chch₂ch₂ch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-511	ch₂ch=ch₂	H	Me	H	Ph	0
1-512	ch₂ch=chch₃	H	Me	H	Ph	0
1-513	ch₂ch=ch₂	H	Me	H	4-FPh	0
1-514	ch₂ch=chch₃	H	Me	H	4-FPh	0
1-515	ch₂ch=ch₂	H	Me	H	2,4-diFPh	0
1-516	ch₂ch=chch₃	H	Me	H	2,4-diFPh	0
1-517	ch₂ch=ch₂	Me	H	H	Ph	0
1-518	ch₂ch=chch₃	Me	H	H	Ph	0
1-519	ch₂ch=ch₂	Me	H	H	4-FPh	0
1-520	ch₂ch=chch₃	Me	H	H	4-FPh	0
1-521	ch₂ch=ch₂	Me	H	H	2,4-diFPh	0
1-522	ch₂ch=chch₃	Me	H	H	2,4-diFPh	0
1-523	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-Cl-2-FPh	0
1-524	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-Cl-2-FPh	0
1-525	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,6-diClPh	0
1-526	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,6-diClPh	0
1-527	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,5-diClPh	0
1-528	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,5-diClPh	0
1-529	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4,6-triFPh	0
1-530	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4,6-triFPh	0
1-531	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4,6-triClPh	0
1-532	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4,6-triClPh	0
1-533	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,6-diFPh	0
1-534	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	3,5-diFPh	0
1-535	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-Cl-6-FPh	0
1-536	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,5-diFPh	0
1-537	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,5-diFPh	0
1-538	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	Ph	0
1-539	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	4-FPh	0
1-540	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
1-541	ch=ch₂	Me	Me	H	Ph	s
1-542	ch=chch₃	Me	Me	H	Ph	s
1-543	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	Ph	s
1-544	ch₂ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	Ph	s
1-545	CH₂CH=C(CH₃)CH₃	Me	Me	H	Ph	s
1-546	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	Ph	s
1-547	CH₂CH=CH(4-FPh)	Me	Me	H	Ph	s
1-548	CH₂CH=CF₂	Me	Me	H	Ph	s
1-549	ch₂ch=chci	Me	Me	H	Ph	s
1-550	CH₂C(C1)=CH₂	Me	Me	H	Ph	s
1-551	ch₂ch=cci₂	Me	Me	H	Ph	s
1-552	ch₂c=ch	Me	Me	H	Ph	s

-19CZ 283216 B6

Tabulka 1 - pokračování

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
1-553	ch=c=ch₂	Me	Me	H	Ph	s
1-554	CH₂Pr^c	Me	Me	H	Ph	s
1-555	Pr^c	Me	Me	H	Ph	s
1-556	Hx^c	Me	Me	H	Ph	s
1-557	CH₂CH₂F	Me	Me	H	Ph	s
1-558	ch₂chf₂	Me	Me	H	Ph	s
1-559	ch₂cf₃	Me	Me	H	Ph	s
1-560	(CH₂)₃F	Me	Me	H	Ph	s
1-561	ch=ch₂	Me	Me	H	4-FPh	s
1-562	ch=chch₃	Me	Me	H	4-FPh	s
1-563	C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	4-FPh	s
1-564	ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	4-FPh	s
1-565	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	4-FPh	s
1-566	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	4-FPh	s
1-567	CH₂CH=CH(4-FPh)	Me	Me	H	4-FPh	s
1-568	CH₂CH=CF₂	Me	Me	H	4-FPh	s
1-569	ch₂ch=chci	Me	Me	H	4-FPh	s
1-570	ch₂ch=cci₂	Me	Me	H	4-FPh	s
1-571	ch₂c=ch	Me	Me	H	4-FPh	s
1-572	CH₂Pr^c	Me	Me	H	4-FPh	s
1-573	CH₂Hx^c	Me	Me	H	4-FPh	s
1-574	Pr^c	Me	Me	H	4-FPh	s
1-575	Hx^c	Me	Me	H	4-FPh	s
1-576	(CH₂)₃F	Me	Me	H	4-FPh	s
1-577	C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
1-578	ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
1-579	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
1-580	CH₂CH=CF₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
1-581	ch₂ch=chci	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
1-582	ch₂c=ch	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
1-583	ch=c=ch₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
1-584	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
1-585	CH₂Hx^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
1-586	Pr^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
1-587	CH₂Pr^c	Me	Me	H	4-ClPh	s
1-588	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2,4—diCIPh	s
1-589	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	2-FPh	s
1-590	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-FPh	s
1-591	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2-FPh	s
1-592	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	3-FPh	s
1-593	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3-FPh	s
1-594	CH₂Pr^c	Me	Me	H	3-FPh	s
1-595	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	2-ClPh	s
1-596	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-ClPh	s
1-597	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2-ClPh	s
1-598	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	3-ClPh	s

-20CZ 283216 B6

Tabulka 1 - pokračování

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
1-599	CH₂CH=CHCH₃	Me	Me	H	3-ClPh	S
1-600	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-CF₃Ph	S
1-601	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-CF₃Ph	S
1-602	ch₂ch=ch₂	Me	Et	H	Ph	S
1-603	ch₂ch=ch₂	Me	Et	H	4-FPh	S
1-604	ch₂ch=ch₂	Me	Et	H	2,4-diFPh	S
1-605	ch₂ch=chch₃	Me	Et	H	Ph	S
1-606	ch₂ch=chch₃	Me	Et	H	4-FPh	S
1-607	ch₂ch=chch₃	Me	Et	H	2,4-diFPh	S
1-608	ch₂ch=ch₂	Et	Me	H	Ph	S
1-609	ch₂ch=ch₂	Et	Me	H	4-FPh	s
1-610	ch₂ch=ch₂	Et	Me	H	2,4-diFPh	s
1-611	ch₂ch=chch₃	Et	Me	H	Ph	s
1-612	ch₂ch=chch₃	Et	Me	H	4-FPh	s
1-613	ch₂ch=chch₃	Et	Me	H	2,4-diFPh	s
1-614	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-Thi	s
1-615	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-Fur	s
1-616	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	3-Pyr	s
1-617	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Thi	s
1-618	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Fur	s
1-619	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Pyr	s
1-620	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3-Pyr	s
1-621	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,6-diFPh	s
1-622	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3,5-diFPh	s
1-623	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Cl-6-FPh	s
1-624	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-Cl-2-FPh	s
1-625	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-Cl-2-FPh	s
1-626	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,6-diClPh	s
1-627	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	4-FPh	s
1-628	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
1-629	ch=ch₂	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-630	ch=chch₃	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-631	ch₂ch=ch,₂	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-632	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-633	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-634	ch₂ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-635	CH₂CH=C(CH₃)CH₃	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-636	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-637	CH₂CH-CH(4-FPh)	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-638	ch₂ch=cf₂	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-639	ch₂ch=chci	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-640	CH₂C(C1)=CH₂	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-641	ch₂ch=cci₂	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-642	ch₂c=ch	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-643	ch=c=ch₂	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-644	CH₂Pr^c	Me	Me	H	Ph	ch₂

-21 CZ 283216 B6

Tabulka 1 - pokračování

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
1-645	Pr^c	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-646	Hx^c	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-647	CH₂CH₂F	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-648	ch₂chf₂	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-649	ch₂cf₃	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-650	(CH₂)₃F	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-651	ch=ch₂	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-652	ch=chch₃	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-653	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-654	C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-655	ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-656	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-657	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-658	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-659	CH₂CH=CH(4—FPh)	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-660	ch₂ch=cf₂	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-661	ch₂ch=chci	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-662	ch₂ch=cci₂	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-663	ch₂c=ch	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-664	CH₂Pr^c	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-665	CH₂Hx^c	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-666	Pr^c	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-667	Hx^c	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-668	(CH₂)₃F	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-669	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	CH,
1-670	C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	ch₂
1-671	ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	ch₂
1-672	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	ch₂
1-673	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	2,4-diFPh	ch₂
1-674	CH₂CH=CF₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	ch₂
1-675	ch₂ch=chci	Me	Me	H	2,4-diFPh	CH,
1-676	ch₂c=ch	Me	Me	H	2,4-diFPh	ch₂
1-677	ch=c=ch₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	ch₂
1-678	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	ch₂
1-679	CH₂Hx^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	CH,
1-680	Pr^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	ch₂
1-681	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	4-ClPh	CH2
1-682	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4—ClPh	CH,
1-683	CH₂Pr^c	Me	Me	H	4-ClPh	CH₂
1-684	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	2,4-diClPh	ch₂
1-685	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diClPh	CH,
1-686	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2,4-diClPh	CH,
1-687	CH,CH=CH₂	Me	Me	H	2-FPh	CH,
1-688	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-FPh	ch₂
1-689	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2-FPh	CH,
1-690	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	3-FPh	ch₂
1-691	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3-FPh	CH,

-22CZ 283216 B6

Tabulka 1 - pokračování

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
1-692	CH₂Pr^c	Me	Me	H	3-FPh	ch₂
1-693	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	2-ClPh	ch₂
1-694	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-ClPh	ch₂
1-695	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2-ClPh	ch₂
1-696	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	3-ClPh	ch₂
1-697	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3-CIPh	ch₂
1-698	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-CF₃Ph	ch₂
1-699	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-CF₃Ph	ch₂
1-700	ch₂ch=ch₂	Me	Et	H	Ph	ch₂
1-701	ch₂ch=ch₂	Me	Et	H	4—FPh	ch₂
1-702	ch₂ch=ch₂	Me	Et	H	2,4-diFPh	ch₂
1-703	ch₂ch=chch₃	Me	Et	H	Ph	ch₂
1-704	ch₂ch=chch₃	Me	Et	H	4-FPh	ch₂
1-705	ch₂ch=chch₃	Me	Et	H	2,4-diFPh	ch₂
1-706	ch₂ch=ch₂	Et	Me	H	Ph	ch₂
1-707	ch₂ch=ch₂	Et	Me	H	4-FPh	ch₂
1-708	ch₂ch=ch₂	Et	Me	H	2,4-diFPh	ch₂
1-709	ch₂ch=chch₃	Et	Me	H	Ph	ch₂
1-710	ch₂ch=chch₃	Et	Me	H	4-FPh	ch₂
1-711	ch₂ch=chch₃	Et	Me	H	2,4-diFPh	ch₂
1-712	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-Thi	CH,
1-713	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-Fur	CH₂
1-714	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	3-Pyr	ch₂
1-715	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Thi	ch₂
1-716	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Fur	ch₂
1-717	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Pyr	ch₂
1-718	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3-Pyr	CH,
1-719	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,6-diFPh	ch₂
1-720	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3,5-diFPh	ch₂
1-721	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Cl-6-FPh	ch₂
1-722	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-Cl-2-FPh	ch₂
1-723	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-Cl-2-FPh	ch₂
1-724	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,6-diClPh	ch₂
1-725	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
1-726	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	2,4-diFPh	ch₂
1-727	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	Ph	s
1-728	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	Ph	ch₂
1-729	CH₂CH=CHCH₃	Me	Pn	H	Ph	0
1-730	ch₂ch=chch₃	Me	Pn	H	4-FPh	0
1-731	ch₂ch=chch₃	Me	Pn	H	2,4-diFPh	0
1-732	ch₂ch=chch₃	Me	Pn	H	4-FPh	ch₂
1-733	ch₂ch=chch₃	Me	Pn	H	2,4-diFPh	ch₂
1-734	ch=chch₃	H	Me	H	4-FPh	0
1-735	CH₂Pr^c	H	Me	H	4-FPh	0
1-736	CH,Pr^c	H	Me	H	2,4-diFPh	0
1-737	CH,(2-MePr^c)	H	Me	H	4-FPh	0
1-738	CH,(2-MePr^c)	H	Me	H	2,4-diFPh	0

-23CZ 283216 B6

Tabulka 2

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
2-1	ch=ch₂	Me	Me	H	Ph	0
2-2	ch=chch₃	Me	Me	H	Ph	0
2-3	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	Ph	0
2—4	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	Ph	0
2-5	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	Ph	0
2-6	ch₂ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	Ph	0
2-7	CH₂CH=C(CH₃)CH₃	Me	Me	H	Ph	0
2-8	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	Ph	0
2-9.	CH₂CH=CH(4-FPh)	Me	Me	H	Ph	0
2-10	CH₂CH=CF₂	Me	Me	H	Ph	0
2-11	ch₂ch=chci	Me	Me	H	Ph	0
2-12	CH₂C(C1)=CH₂	Me	Me	H	Ph	0
2-13	ch₂ch=cci₂	Me	Me	H	Ph	0
2-14	ch₂c=ch	Me	Me	H	Ph	0
2-15	ch=c=ch₂	Me	Me	H	Ph	0
2-16	CH₂Pr^c	Me	Me	H	Ph	0
2-17	Pr^c	Me	Me	H	Ph	0
2-18	Hx^c	Me	Me	H	Ph	0
2-19	CH₂CH₂F	Me	Me	H	Ph	0
2-20	ch₂chf₂	Me	Me	H	Ph	0
2-21	ch₂cf₃	Me	Me	H	Ph	0
2-22	(CH₂)₃F	Me	Me	H	Ph	0
2-23	ch=ch₂	Me	Me	H	4—FPh	0
2-24	ch=chch₃	Me	Me	H	4-FPh	0
2-25	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-FPh	0
2-26	C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	4-FPh	0
2-27	ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	4-FPh	0
2-28	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-FPh	0
2-29	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	4-FPh	0
2-30	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	4-FPh	0
2-31	CH₂CH=CH(4-FPh)	Me	Me	H	4-FPh	0
2-32	CH₂CH=CF₂	Me	Me	H	4-FPh.	0
2-33	ch₂ch=chci	Me	Me	H	4-FPh	0
2-34	ch₂ch=cci₂	Me	Me	H	4-FPh	0
2-35	CH₂OCH	Me	Me	H	4-FPh	0
2-36	CH₂Pr^c	Me	Me	H	4-FPh	0
2-37	CH₂Hx^c	Me	Me	H	4-FPh	0
2-38	Pr^c	Me	Me	H	4-FPh	0
2-39	Hx^c	Me	Me	H	4-FPh	0
2-40	(CH₂)₃F	Me	Me	H	4-FPh	0
2-41	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
2-42	C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
2-43	ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
2-44	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
2-45	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	2,4-diFPh	0

-24CZ 283216 B6

Tabulka 2 - pokračování

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
2-46	CH₂CH=CF₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
2-47	ch₂ch=chci	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
2-48	ch₂c=ch	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
2-49	ch=c=ch₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
2-50	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
2-51	CH₂Hx^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
2-52	Pr^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
2-53	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	4-ClPh	0
2-54	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-ClPh	0
2-55	CH₂Pr^c	Me	Me	H	4-ClPh	0
2-56	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	2,4—diCIPh	0
2-57	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diClPh	0
2-58	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2,4-diCIPh	0
2-59	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	2-FPh	0
2-60	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-FPh	0
2-61	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2-FPh	0
2-62	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	3-FPh	0
2-63	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3-FPh	0
2-64	CH₂Pr^c	Me	Me	H	3-FPh	0
2-65	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	2-ClPh	0
2-66	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-ClPh	0
2-67	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2-ClPh	0
2-68	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	3-ClPh	0
2-69	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3-ClPh	0
2-70	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-CF₃Ph	0
2-71	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-CF₃Ph	0
2-72	ch₂ch=ch₂	Me	Et	H	Ph	0
2-73	ch₂ch=ch₂	Me	Et	H	4-FPh	0
2-74	ch₂ch=ch₂	Me	Et	H	2,4-diFPh	0
2-75	ch₂ch=chch₃	Me	Et	H	Ph	0
2-76	ch₂ch=chch₃	Me	Et	H	4-FPh	0
2-77	ch₂ch=chch₃	Me	Et	H	2,4-diFPh	0
2-78	ch₂ch=ch₂	Et	Me	H	Ph	0
2-79	ch₂ch=ch₂	Et	Me	H	4-FPh	0
2-80	ch₂ch=ch₂	Et	Me	H	2,4-diFPh	0
2-81	ch₂ch=chch₃	Et	Me	H	Ph	0
2-82	ch₂ch=chch₃	Et	Me	H	4-FPh	0
2-83	ch₂ch=chch₃	Et	Me	H	2,4-diFPh	0
2-84	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-Thi	0
2-85	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-Fur	0
2-86	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	3-Pyr	0
2-87	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Thi	0
2-88	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Fur	0
2-89	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Pyr	0
2-90	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3-Pyr	0
2-91	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,6-diFPh	0

-25CZ 283216 B6

Tabulka 2 - pokračování

Příklad slouč. č. R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
2-92	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3,5-diFPh	0
2-93	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Cl-6-FPh	0
2-94	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-Cl-2-FPh	0
2-95	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4—Cl-2-FPh	0
2-96	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,6-diClPh	0
2-97	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	4-FPh	0
2-98	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	2,4—diFPh	0
2-99	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	Ph	0
2-100	ch=ch₂	Me	Me	H	Ph	s
2-101	ch=chch₃	Me	Me	H	Ph	s
2-102	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	Ph	s
2-103	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	Ph	s
2-104	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	Ph	s
2-105	ch₂ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	Ph	s
2-106	CH₂CH=C(CH₃)CH₃	Me	Me	H	Ph	s
2-107	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	Ph	s
2-108	CH₂CH=CC1₂	Me	Me	H	Ph	s
2-109	ch₂c=ch	Me	Me	H	Ph	s
2-110	ch=c=ch₂	Me	Me	H	Ph	s
2-111	CH₂Pr^c	Me	Me	H	Ph	s
2-112	Pr^c	Me	Me	H	Ph	s
2-113	Hx^c	Me	Me	H	Ph	s
2-114	CH₂CH₂F	Me	Me	H	Ph	s
2-115	ch₂chf₂	Me	Me	H	Ph	s
2-116	ch₂cf₃	Me	Me	H	Ph	s
2-117	(CH₂)₃F	Me	Me	H	Ph	s
2-118	ch=chch₃	Me	Me	H	4-FPh	s
2-119	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-FPh	s
2-120	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-FPh	s
2-121	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	4-FPh	s
2-122	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	4-FPh	s
2-123	CH₂Pr^c	Me	Me	H	4-FPh	s
2-124	CH₂Hx^c	Me	Me	H	4-FPh	s
2-125	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
2-126	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
2-127	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-ClPh	s
2-128	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-ClPh	s
2-129	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diClPh	s
2-130	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diClPh	s
2-131	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-FPh	s
2-132	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	3-FPh	s
2-133	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-CF₃Ph	s
2-134	ch₂ch=ch₂	Me	Et	H	Ph	s
2-135	ch₂ch=chch₃	Et	Me	H	Ph	s
2-136	ch₂ch=chch₃	Et	Me	H	4-FPh	s
2-137	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Pyr	s

-26CZ 283216 B6

Tabulka 2 - pokračování

Příklad slouč. č.	R‘	R²	R³	R⁴	R⁵	X
2-138	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Cl-6-FPh	S
2-139	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-Cl-2-FPh	s
2-140	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-Cl-2-FPh	s
2-141	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,6-diClPh	s
2-142	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	4-FPh	s
2-143	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
2-144	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	Ph	s
2-145	ch=ch₂	Me	Me	H	Ph	ch₂
2-146	ch=chch₃	Me	Me	H	Ph	ch₂
2-147	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	Ph	ch₂
2-148	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	Ph	ch₂
2-149	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	Ph	ch₂
2-150	ch₂ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	Ph	ch₂
2-151	CH₂CH=C(CH₃)CH₃	Me	Me	H	Ph	ch₂
2-152	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	Ph	ch₂
2-153	CH₂CH=CC1₂	Me	Me	H	Ph	ch₂
2-154	ch₂c=ch	Me	Me	H	Ph	ch₂
2-155	ch=c=ch₂	Me	Me	H	Ph	ch₂
2-156	CH₂Pr^c	Me	Me	H	Ph	ch₂
2-157	Pr^c	Me	Me	H	Ph	ch₂
2-158	Hx^c	Me	Me	H	Ph	CH,
2-159	CH₂CH₂F	Me	Me	H	Ph	CH₂
2-160	ch₂chf₂	Me	Me	H	Ph	ch₂
2-161	ch₂cf₃	Me	Me	H	Ph	CH,
2-162	(CH₂)₃F	Me	Me	H	Ph	ch₂
2-163	ch=chch₃	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
2-164	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-FPh	CH,
2-165	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
2-166	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
2-167	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
2-168	CH₂Pr^c	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
2-169	CH₂Hx^c	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
2-170	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	ch₂
2-171	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	ch₂
2-172	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-ClPh	ch₂
2-173	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-ClPh	CH,
2-174	ch,ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diClPh	CH,
2-175	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diClPh	ch₂
2-176	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-FPh	ch₂
2-177	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	3-FPh	ch₂
2-178	ch,ch=ch₂	Me	Me	H	4-CF₃Ph	ch,
2-179	ch,ch=ch₂	Me	Et	H	Ph	ch₂
2-180	ch,ch=chch₃	Et	Me	H	Ph	CH,
2-181	ch₂ch=chch₃	Et	Me	H	4-FPh	CH,
2-182	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Pyr	CH,
2-183	ch,ch=chch₃	Me	Me	H	2-Cl-6-FPh	CH,

-27CZ 283216 B6

Tabulka 2 - pokračování

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
2-184	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	4-Cl-2-FPh	ch₂
2-185	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-Cl-2-FPh	ch₂
2-186	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,6-diClPh	ch₂
2-187	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
2-188	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	2,4-diFPh	ch₂
2-189	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	Ph	ch₂
2-190	CH₂CH=CHCH₃	Me	Pn	H	4-FPh	0
1-191	ch₂ch=chch₃	Me	Pn	H	2,4-diFPh	0
2-192	ch₂ch=chch₃	Me	Pn	H	Ph	ch₂
2-193	ch₂ch=chch₃	Me	Pn	H	4-FPh	ch₂
2-194	ch₂ch=chch₃	Me	Pn	H	2,4-diFPh	ch₂

Tabulka 3

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
3-1	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	Ph	0
3-2	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	Ph	0
3-3	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	Ph	0
3-4	ch₂c=ch	Me	Me	H	Ph	0
3-5	CH₂Pr^c	Me	Me	H	Ph	0
3-6	ch=ch₂	Me	Me	H	4-FPh	0
3-7	ch=chch₃	Me	Me	H	4-FPh	0
3-8	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-FPh	0
3-9	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-FPh	0
3-10	ch₂c-ch	Me	Me	H	4-FPh	0
3-11	CH₂Pr^c	Me	Me	H	4-FPh	0
3-12	CH₂Hx^c	Me	Me	H	4-FPh	0
3-13	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
3-14	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
3-15	ch₂c=ch	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
3-16	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
3-17	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	4-ClPh	0
3-18	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-ClPh	0
3-19	CH₂Pr^c	Me	Me	H	4-ClPh	0
3-20	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	2,4—diClPh	0
3-21	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diClPh	0
3-22	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2,4-diClPh	0
3-23	CH₂CH=CHCH₃	Me	Me	H	2,6-diFPh	0
3-24	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3,5-diFPh	0
3-25	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Cl-6-FPh	0
3-26	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	4-FPh	0
3-27	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	2,4-diFPh	0
3-28	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	Ph	0
3-29	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	Ph	s

-28CZ 283216 B6

Tabulka 3 - pokračování

Příklad slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	X
3-30	CH₂CH=CHCH₃	Me	Me	H	Ph	S
3-31	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	Ph	S
3-32	ch₂c+ch	Me	Me	H	Ph	S
3-33	CH₂Pr^c	Me	Me	H	Ph	S
3-34	ch=ch.	Me	Me	H	4-FPh	S
3-35	ch=chčh₃	Me	Me	H	4-FPh	s
3-36	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-FPh	s
3-37	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-FPh	s
3-38	ch₂c=ch	Me	Me	H	4-FPh	s
3-39	CH₂Pr^c	Me	Me	H	4-FPh	s
3-40	CH₂Hx^c	Me	Me	H	4-FPh	s
3-41	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
3^42	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
3-43	ch₂cch	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
3-44	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
3—45	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	4-ClPh	s
3-46	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-ClPh	s
3-47	CH,Pr^c	Me	Me	H	4-ClPh	s
3—48	CH₂CH=CH₂	Me	Me	H	2,4-diClPh	s
3-49	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diClPh	s
3-50	CH₂Pr^c	Me	Me	H	2,4-diClPh	s
3-51	CH₂CH=CHCH₃	Me	Me	H	2,6-diFPh	s
3-52	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	3,5-diFPh	s
3-53	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Cl-6-FPh	s
3-54	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	4-FPh	s
3-55	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	2,4-diFPh	s
3-56	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	Ph	s
3-57	ch=ch₂	Me	Me	H	Ph	CH,
3-58	ch=chčh₃	Me	Me	H	Ph	ch₂
3-59	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	Ph	CH,
3-60	ch₂ch=chch.₃	Me	Me	H	Ph	CH₂
3-61	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	Ph	CH,
3-62	ch₂ch=chch₂ch₃	Me	Me	H	Ph	CH,
3-63	CH₂CH=C(CH₃)CH₃	Me	Me	H	Ph	CH,
3-64	CH₂CH=CHPh	Me	Me	H	Ph	CH,
3-65	CH₂CH=CC1₂	Me	Me	H	Ph	CH,
3-66	ch₂c=ch	Me	Me	H	Ph	CH,
3-67	ch=c=ch₂	Me	Me	H	Ph	CH,
3-68	CH,Pr^c	Me	Me	H	Ph	CH,
3-69	Pr^c	Me	Me	H	Ph	CH,
3-70	Hx^c	Me	Me	H	Ph	CH,
3-71	CH₂CH₂F	Me	Me	H	Ph	CH,
3-72	ch₂chf₂	Me	Me	H	Ph	CH,
3-73	ch₂cf₃	Me	Me	H	Ph	CH,
3-74	(CH,)₃F	Me	Me	H	Ph	CH,
3-75	ch=chch₃	Me	Me	H	4-FPh	CH,
3-76	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-FPh	CH,

-29CZ 283216 B6

Tabulka 3 - pokračování

Příklad

slouč. č.	R	R	R	R	R	X
3-77	CH₂CH=CHCH₃	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
3-78	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
3-79	CH₂CH-CHPh	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
3-80	CH₂Pr^c	Me	Me	H	4—FPh	ch₂
3-81	CH₂Hx^c	Me	Me	H	4-FPh	ch₂
3-82	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diFPh	ch₂
3-83	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diFPh	ch₂
3-84	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-ClPh	ch₂
3-85	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-ClPh	ch₂
3-86	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2,4-diClPh	ch₂
3-87	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,4-diClPh	ch₂
3-88	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	2-FPh	ch₂
3-89	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	3-FPh	ch₂
3-90	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-CF₃Ph	CH;
3-91	ch₂ch=ch₂	Me	Et	H	Ph	ch₂
3-92	ch₂ch=chch₃	Et	Me	H	Ph	ch₂
3-93	ch₂ch=chch₃	Et	Me	H	4-FPh	CH;
3-94	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Pyr	CH;
3-95	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2-Cl-6-FPh	CH;
3-96	ch₂ch=ch₂	Me	Me	H	4-Cl-2-FPh	CH;
3-97	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	4-Cl-2-FPh	CH;
3-98	ch₂ch=chch₃	Me	Me	H	2,6-diClPh	CH;
3-99	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	4-FPh	CH;
3-100	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	2,4-diFPh	CH;
3-101	CH₂(2-MePr^c)	Me	Me	H	Ph	CH;

V uvedených tabulkách byly pro jednotlivé skupiny použity následující zkratky.

Benzimidz: benzimidazolyl,

Benzoxaz: benzoxazolyl,

Benzothiaz: benzothiazolyl,

Bu: butyl,

Bu^c: cyklobutyl,

Bu¹: isobutyl,

Bu^s: s-butyl,

Bu¹: t-butyl,

Et: ethyl,

Fur: furyl,

Hx^c: cyklohexyl,

Hxe^c: cyklohexenyl,

Hpte^c: cykloheptenyl,

Hp^c: cykloheptyl,

Imidz: imidazolyl,

Me: methyl,

Naph: naftyl,

Oxaz: oxazolyl,

Pnte^c: cyklopentenyl,

Ph: fenyl,

-30CZ 283216 B6

Pn: pentyl,

Pn^c: cyklopentyl,

Pr: propyl,

Pr^c: cyklopentyl, Pr¹: isopropyl, Pyr: pyridyl, Pyraz: pyrazinyl, Pyridz: pyridazinyl, TDA: thiadiazolyl, Thi: thienyl, Thiaz: thiazolyl.

Z uvedených sloučenin jsou preferovány následující: sloučeniny č. 1-1, 1-2, 1-3, 1-6, 1-11,

1-13, 1-18, 1-19, 1-24, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1^40, 1-42, 1-45, 1-48, 1-51, 1-59, 1-62,

1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-86, 1-94, 1-99, 1-111, 1-112, 1-115, 1-120, 1-126, 1-129, 1-134, 1-137, 1-146, 1-153, 1-154, 1-155, 1-156, 1-169, 1-186,

1-187, 1-195, 1-198, 1-201, 1-204, 1-209, 1-226, 1-227, 1-229, 1-231, 1-232, 1-234, 1-236,

1-237, 1-239, 1-241, 1-242, 1-244, 1-246, 1-247, 1-249, 1-251, 1-252, 1-259, 1-260, 1-263,

1-278, 1-293, 1-308, 1-323, 1-338, 1-353, 1-368, 1-383, 1-398, 1-413, 1-428, 1^145, 1^147,

1-449, 1-451, 1-458, 1-460, 1^161, 1—462, 1-464, 1-466, 1-473, 1-475, 1-478, 1—488, 1-490,

1-492, 1-493, 1-503, 1-504, 1-505, 1-506, 1-507, 1-523, 1-524, 1-526, 1-539, 1-540, 1-619,

1-623, 1-631, 1-632, 1-644, 1-653, 1-656, 1-664, 1-669, 1-672, 1-678, 1-725, 1-726, 1-728,

1- 729, 1-734, 2-3, 2^1, 2-5, 2-6, 2-8, 2-13, 2-14, 2-16, 2-17, 2-21, 2-24, 2-25, 2-28, 2-36,

2- 38, 2-41, 2-44, 2-50, 2-52, 2-53, 2-54, 2-55, 2-56, 2-57, 2-58, 2-59, 2-60, 2-61, 2-65,

2-66, 2-67, 2-76, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-119, 2-120, 2-123, 2-126, 2-127, 2-128, 2-130, 2-138, 2-139, 2-140, 2-142,2-143, 2-147, 2-148, 2-156, 2-164, 2-165, 2-168,

2- 170, 2-171,2-173, 2-175, 2-183, 2-184, 2-185, 2-186, 2-187, 2-188, 2-189, 3-59, 3-60,

3- 68, 3-76, 3-77, 3-80, 3-82,3-83,3-99, 3-100 a 3-101;

preferovanější sloučeniny jsou následující: sloučeniny č. 1-1, 1-3, 1-6, 1-11, 1-13, 1-18, 1-19, 1-39, 1-40, 1-42, 1-45, 1-48, 1-51, 1-59, 1-62, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-77, 1-78, 1-81, 1-86, 1-94, 1-126, 1-129, 1-153, 1-156, 1-226, 1-231, 1-232, 1-236, 1-241, 1-259, 1-263, 1-323, 1-413, 1-445, 1-447, 1-449, 1-451, 1-458, 1-460, 1^162, 1^164, 1-466, 1^192, 1-505,

1-507, 1-523, 1-524, 1-526, 1-539, 1-540, 1-619, 1-623, 1-631, 1-632, 1-644, 1-653, 1-656,

1- 664, 1-669, 1-672, 1-678, 1-725, 1-726, 1-728, 1-729, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-8, 2-13, 2-14,

2- 16, 2-17, 2-21, 2-24, 2-25, 2-28, 2-36, 2-41, 2^14, 2-50, 2-53, 2-54, 2-56, 2-57, 2-59,

2-76, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-119, 2-120, 2-126, 2-127, 2-128, 2-130, 2-138,

2- 139, 2-140, 2-142,2-143, 2-148, 2-164, 2-165, 2-168, 2-171,2-187, 3-60, 3-76, 3-77,

3- 83, 3-99, 3-100 a 3-101;

a ještě preferovanější sloučeniny jsou následující: sloučeniny č. 1-3, 1-6, 1-11, 1-13, 1-19, 1-39, 1^10, 1-42, 1-45, 1-51, 1-59, 1-70, 1-77, 1-78, 1-81, 1-126, 1-153, 1-156, 1-226, 1-231, 1-232, 1-236, 1-323, 1-445, 1-447, 1^149, W51, 1-460, 1-462, 1-464, 1-466, 1-505, 1-523, 1-524, 1-526, 1-539, 1-540, 1-619, 1-623, 1-631, 1-632, 1-644, 1-653, 1-656, 1-664,

1- 669, 1-672, 1-678, 1-725, 1-726, 1-728, 2-4, 2-5, 2-16, 2-24, 2-25, 2-28, 2-36, 2^11,2-44,

2- 50, 2-53, 2-56, 2-76, 2-93, 2-95, 2-97, 2-98, 2-119, 2-120, 2-148, 2-164, 2-165, 2-168, 2-171, 2-187, 3-60, 3-77 a 3-83;

a zejména preferované sloučeniny jsou následující:

sloučenina č. 1-6: l-(2-butenyl)-7-benzyloxy-2,3-dimethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-11: 7-benzyloxy-2,3-dimethyl-l-(2-methyl-2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin;

-31 CZ 283216 B6 sloučenina č. 1-45: 7-benzyloxy-2,3-dimethyl-l-(2-propinyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin; sloučenina č. 1-51: 7-benzyloxy-l-cyklopropylmethyl-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin; sloučenina č. 1-77: 7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(l-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-78: 7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-81: l-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin; sloučenina č. 1-126: l-cyklopropylmethyl-7-(4-fluor-benzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-153: 7-(2,4-difluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin; sloučenina

č. 1-156: l-(2-butenyl)-7-(2,4-difluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpy-rrolo[2,3-d]pyridazin; sloučenina č. 1-226: 7-(4-chlorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-231: 7-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-232: l-(2-butenyl)-7-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-236: 7-(2-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-323: l-(2-butenyl)-3-ethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-2-methylpyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1—445: 7-(4-fluorbenzylthio)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1—460: l-(2-buteny 1)-7-(4-fluorbenzylthio)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1^462: l-(2-butenyl)-7-(2,4-difluorbenzyl-thio)-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-505: l-(2-butenyl)-7-(2-chlor-6-fluor-benzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3djpyridazin;

sloučenina č. 1-524: l-(2-butenyl)-7-(4-chlor-2-fluor-benzyloxy}-2,3-dimethylpyrrolo[2,3djpyridazin;

sloučenina č. 1-539: 7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-540: 7-(2,4-difluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-631: 2,3-dimethyl-7-fenethyl-l-(2-propenyl) -pyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-632: l-(2-butenyl)-2,3-dimethyl-7-fenethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-653: 7-(4-fluorfenethyl)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin; sloučenina č. 1-656: l-(2-butenyl)-7-(4-fluorfenethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-664: l-cyklopropylmethyl-7-(4-fluor-fenethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin;

-32CZ 283216 B6 sloučenina č. 1-669: 7-(2,4-difluorfenethyl)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-672: l-(2-butenyl)-7-(2,4-difluorfenethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-678: l-cyklopropylmethyl-7-(2,4-difluor-fenethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3d]pyridazin;

sloučenina č. 1-725: 7-(4-fluorfenethyl)-2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-726: 7-(2,4-difluorfenethyl)-2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin;

sloučenina č. 1-728: 2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropyl-methyl)-7-fenethylpynOlo[2,3d]pyridazin;

sloučenina č. 2-28: l-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin5-oxid;

sloučenina č. 2—44: l-(2-butenyl)-7-{2,4-difluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin-5-oxid;

sloučenina č. 2-171: l-(2-butenyl)-7-(2,4-difluorfenethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin-5-oxid; a sloučenina č. 3-83: l-(2-butenyl)-7-(2,4-difluorfenethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin-6-oxid.

Pyrrolopyridazinové deriváty podle předkládaného vynálezu lze snadno připravit způsoby, shrnutými v následujícím reakčním schématu:

Způsob A

-33 CZ 283216 B6

Způsob B

Ri—Z krokBl (XI)

Způsob C

krok C1

Ra (XHD (XH)

-34CZ 283216 B6

Ve výše uvedených vzorcích R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a A odpovídají již uvedeným definicím;

X_a je iminoskupina, kyslík nebo síra;

Y je halogen (s výhodou chlor, brom nebo jód);

Z je halogen (s výhodou chlor, brom nebo jód); Ci až C₄ alkansulfonyloxyskupina nepovinně substituovaná halogenem(y) (jako je methansulfonyloxyskupina, ethansulfonyloxyskupina, propansulfonyloxyskupina, butansulfonyloxyskupina, trifluor-methansulfonyloxyskupina nebo trichlormethansulfonyloxyskupina); C₆ až C₁₀ arylsulfonyloxyskupina (jako je benzensulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina); nebo halogen-acetoxyskupina (jako je trifluoracetoxyskupina nebo trichloracetoxyskupina);

m' je 0 nebol; a n' je 0 nebo 1, s tím, že m' a n' nejsou současně 0.

Způsob A zahrnuje přípravu sloučenin obecných vzorců (VIII) a (IX), tj. sloučeniny obecného vzorce (II), ve které X je iminoskupina, kyslík nebo síra.

Krok Al je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (VIII), tj. sloučeniny obecného vzorce (II), ve které X je iminoskupina, kyslík nebo sira a n je 0, tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (VI) se sloučeninou obecného vzorce (VII) v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze.

Báze použitá v tomto kroku je například hydrid alkalického kovu, jako je hydrid litný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; amidy alkalických kovů, jako je amid litný, amid sodný nebo amid draselný; uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan litný; alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný nebo ethoxid litný, nebo organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin. N-methylmorfolin, pyridin, pikolin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, 2,6-ditert-butyM— methylpyridin, chinolin. N,N-dimethylanilin. Ν,Ν-diethylanilin, 1, 5-diazabicyklo[4.3.0]-5nonen (DBN), l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen (DBU); s výhodou hydrid alkalického kovu (zejména hydrid sodný) nebo alkoxid alkalického kovu (zejména terc-butoxid draselný). Reakce probíhá i v nepřítomnosti báze. Aby se zvýšila účinnost reakce, lze ji provést v přítomnosti kvartemích amoniových solí, jako je benzyltriethylamonium chlorid nebo tetrabutylamonium chlorid, crown ethery, jako je 18-crown-6 nebo dibenzo-18-crown-6 atd.

Pokud rozpouštědlo negativně neovlivňuje reakci, neexistuje žádné omezení ohledně jeho povahy. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují například alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether; ketony, jako je aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon nebo cyklohexanon; nitrily, jako je acetonitril nebo isobutyronitril; amidy, jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid. N-methyl-2pyrrolidon nebo hexamethylfosfortriamid; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan a směsi dvou nebo více těchto organických rozpouštědel; a s výhodou ethery (zejména tetrahydrofuran nebo dioxan).

Sloučeninu obecného vzorce (VIII) lze také připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (VII), ve které X_a je kyslík nebo síra, s alkalickým kovem (s výhodou sodíkem)

-35CZ 283216 B6 v přítomnosti rozpouštědla (s výhodou etherů) na příslušný alkoholát nebo thiolát a ten se následně nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (VI).

Reakční teplota je obvykle 0 ° až 250 °C (s výhodou laboratorní teplota až 200 °C). Čas potřebný pro reakci se mění v závislosti na reakční teplotě a dalších faktorech, aleje 1 minuta až 50 hodin (s výhodou 5 minut až 30 hodin).

Pokud se použije pro reakci sloučenina obecného vzorce (VI), ve které R¹ je alkenyl nebo alkinyl, lze vznikající sloučeninu obecného vzorce (VIII) převést izomerací na její izomer. Po ukončení reakce lze získat sloučeninu obecného vzorce (VIII) z reakční směsi běžnými postupy. Příklady těchto postupů zahrnují filtraci nerozpustné hmoty, pokud nějaká vzniká, oddestilovávání rozpouštědla za sníženého tlaku nebo přidání vody k odparku po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, extrakci organickým rozpouštědlem, které se nemísí s vodou, jako je ethylacetát, sušení extraktu nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně a konečné oddestilování rozpouštědla. Produkt, pokud je to nutné, lze čistit běžnými postupy jako je rekrystalizace, kolonová chromatografie a podobně.

Krok A2 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (IX), tj. sloučeniny obecného vzorce (Π), ve které X je iminoskupina, kyslík nebo síra, m je m' a n je n' (m' a n' odpovídají již uvedené definici), tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (VIII) s oxidačním činidlem v přítomnosti inertního rozpouštědla.

Příklady oxidačních činidel jsou například peroxykyseliny, jako je kyselina peroxyoctová, peroxybenzoová nebo m-chlorperoxybenzoová; peroxid vodíku nebo soli alkalických kovů peroxyhalogenkyselin, jako je meta-chloristan sodný, meta-jodistan sodný nebo meta-jodistan draselný; s výhodou peroxykyseliny nebo peroxid vodíku; a zejména s výhodou kyselina mchlorperoxybenzoová.

Pokud rozpouštědlo negativně neovlivňuje reakci a alespoň do určité míry rozpouští výchozí látku, neexistuje žádné omezení ohledně jeho povahy. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují například uhlovodíky, jako je hexan, benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol nebo butanol; estery, jako je ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo ethylpropionát; karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová nebo propionová; vodu a směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel; a s výhodou halogenované uhlovodíky (zejména dichlormethan nebo chloroform) nebo karboxylové kyseliny (zejména kyselinu octovou).

Reakční teplota je obvykle -20 ° až 150 °C (s výhodou 0 °C až 100 °C). Čas potřebný pro reakci se mění v závislosti na reakční teplotě a dalších faktorech, aleje 10 minut až 5 hodin (s výhodou 20 minut až 2 hodiny).

Po ukončení reakce lze získat sloučeninu obecného vzorce (IX) z reakční směsi běžnými postupy. Příklady těchto postupů zahrnují filtraci nerozpustné hmoty, pokud nějaká vzniká, oddestilovávání rozpouštědla za sníženého tlaku nebo přidání vody k odparku po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, extrakci organickým rozpouštědlem, které se nemísí s vodou, jako je ethylacetát, sušení extraktu nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně a konečné oddestilování rozpouštědla. Produkt, pokud je to nutné, lze čistit běžnými ostupy, jako je rekrystalizace, kolonová chromatografie a podobně.

Způsob B je alternativním způsobem přípravy sloučeniny obecného vzorce (VIII).

Krok B1 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (VIII), kdy se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (X) se sloučeninou obecného vzorce (XI) v inertním rozpouštědle nebo bez

-36CZ 283216 B6 rozpouštědla, v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze. Reakce se provádí stejným způsobem, jako krok Al způsobu A. Způsob C je způsob přípravy sloučenin obecných vzorců (XIII) a (XIV), tj. sloučeniny obecného vzorce (II), ve které X je methylenová skupina.

Krok Cl je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XIII), kdy se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XII) s hydrazinem nebo jeho hydrátem v inertním rozpouštědle.

Pokud rozpouštědlo negativně neovlivňuje reakci a alespoň do určité míry rozpouští výchozí látku, neexistuje žádné omezení ohledně jeho povahy. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují například ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether; alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol nebo butanol; karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová nebo propionová; amidy, jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid. N-methyl-2-pyrrolidon nebo hexamethylfosfortriamid; aminy, jako je triethylamin nebo pyridin a vodu; s výhodou alkoholy (zejména ethanol) nebo karboxylové kyseliny (zejména kyselinu octovou).

Reakční teplota je obvykle -50° až 150°C (s výhodou -10 °C až 100 °C). Čas potřebný pro reakci se mění v závislosti na reakční teplotě a dalších faktorech, ale je 10 minut až 12 hodin (s výhodou 30 minut až 5 hodin).

Po ukončení reakce lze získat sloučeninu obecného vzorce (XIII) z reakční směsi běžnými postupy. Příklady těchto postupů zahrnují filtraci nerozpustné hmoty, pokud nějaká zniká, oddestilovávání rozpouštědla za sníženého tlaku nebo přidání vody k odparku po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, extrakci organickým rozpouštědlem, které se nemísí s vodou, jako je ethylacetát, sušení extraktu nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně a konečné oddestilování rozpouštědla. Produkt, pokud je to nutné, lze čistit běžnými postupy, jako je rekrystalizace, kolonová chromatografie a podobně.

Krok C2 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XIV), tj. sloučeniny obecného vzorce (II), ve které X je methylenová skupina, m je m' a n je n' (m' a n' odpovídají již uvedené definici), tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XIII) s oxidačním činidlem v přítomnosti inertního rozpouštědla a tento krok se provádí stejným způsobem, jako krok A2..

Výchozí látky obecných vzorců (VI), (X) a (XII) lze snadno připravit způsoby, shrnutými v následujícím reakčním schématu:

-37CZ 283216 B6

Způsob D

(XX)

Způsob E

krok El

R7NHCH₂CO₂R6

krok E2 (XVI) (XXI)

Á? (XXII)

krok E3

krokE5

krok E6_____

R5—A—Xa-H (VII)

(X)

-38CZ 283216 B6

Způsob F

(XXVII) fa°^kF1 CH₃CC=CHOM hco₂R6 (XXVIII) (XXIX) o

ch₃J:ch2CO2R6 (XXX) o

CH₃ÉcCO₂R6

NOH (XXXI)

Způsob G

krok G1

Ri—Z (XI)

Způsob H

krokHl

Y—<!—CH₂—A—R5 (XXXIV)

krokH2

----—i

Ri—Z (XI)

krok H3

-39CZ 283216 B6

Způsob I

R,NH₂ + YCH₂CO₂R6 krok 11

-------► R,NHCH₂CO₂R₆ (XXXVII) (XXXVIII) (XVII)

Způsob J

R₇-Y + H₂NCH₂CO₂R₆ krok J1

-------► R₇NHCH₂CO₂R6 (XXXIX) (XL) (XXI)

Ve výše uvedených vzorcích R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, X_a, Y a Z odpovídají již uvedeným definicím;

R⁶ je Ci až Ce alkyl;

R⁷ je chránící skupina pro aminoskupinu a s výhodou je to terc-butoxykarbonyl, Ců-arylmethylová skupina, jako je benzyl, p-methoxybenzyl nebo p-brombenzyl, nebo C₆-arylmethoxykarbonyloá skupina, jako je p-methoxybenzyloxykarbonyl nebo p-brombenzyloxykarbonyl; a

M je alkalický kov, jako je lithium, sodík nebo draslík (s výhodou sodík).

Způsob D je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (VI).

Krok Dl je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XVI) tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XV) s Vilsmeierovým činidlem, jako je oxychlorid fosforečný dimethylformamid, oxybromid fosforečný - dimethylformamid nebo oxalylchlorid - dimethylformamid v inertním rozpouštědle (například halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan nebo 1,2-dichlorethan; nebo amidy jako je dimethylformamid) při teplotě -10 ° až 150 °C (s výhodou 0 °C až 100 °C) po dobu 15 minut až 12 hodin (s výhodou 30 minut až 5 hodin).

Krok D2 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XVIII) tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XVI) se sloučeninou obecného vzorce (XVII) v inertním rozpouštědle (například aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan nebo chloroform; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo propanol; amidy, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid; nebo aminy, jako je triethylamin nebo pyridin) v přítomnosti báze (například organické aminy, jako je triethylamin nebo pyridin) při teplotě -10 ° až 150 °C (s výhodou 0 °C až 50 °C) po dobu 30 minut až 24 hodin (s výhodou 1 až 10 hodin).

Krok D3 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XIX). Sloučenina obecného vzorce (XIX), ve které R⁴ je vodík, se připraví tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XVIII) s Vilsmeierovým činidlem stejným způsobem jako v kroku Dl. Sloučenina obecného vzorce (XIX), ve které R⁴ je Cj až C₆ alkyl, se připraví tak, že se nechá reagovat sloučenina becného vzorce (XVIII) s anhydridem kyseliny obecného vzorce (XLI) :

-40CZ 283216 B6 (R⁴aCO) ₂O (XLI) nebo halogenidem kyseliny obecného vzorce (XLII):

R⁴aCOY (XLII) (ve které Y odpovídá již uvedené definici aR⁴aje C] až Ců alkyl) v inertním rozpouštědle (například aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo nitrobenzen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan nebo 1,2-dichlorethan; nebo sulfid uhličitý) v přítomnosti Lewisovy kyseliny (například chlorid hlinitý, chlorid ciničitý, chlorid zinečnatý) při teplotě -10 ° až 150 °C (s výhodou 0 °C až 100 °C) po dobu 10 minut až 12 hodin (s výhodou 30 minut až 5 hodin).

Krok D4 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XX) tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XIX) s hydrazinem nebo jeho hydrátem v inertním rozpouštědle stejným způsobem, jako v kroku Cl způsobu C, popsaném výše.

Krok D5 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (VI) tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XX) s halogenačním činidlem (například oxychlorid fosforečný, oxybromid fosforečný, oxalylchlorid, chlorid thionylu, chlorid fosforečný nebo bromid fosforečný) v inertním rozpouštědle (například halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan nebo chloroform; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid; nebo sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid) nebo bez rozpouštědla při teplotě 10 °až 150 °C (s výhodou 50 °až 120 °C) po dobu 30 minut až 12 hodin (s výhodou 1 až 5 hodin).

Způsob E je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (X).

Krok El je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XXII) tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XVI) se loučeninou obecného vzorce (XXI) stejným způsobem, jako v kroku D2 způsobu D, popsaném výše.

Krok E2 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XXIII) tak, že se odstraní chránící skupina pro aminoskupinu ze sloučeniny obecného vzorce (XXII).

Pokud chránící skupina pro aminoskupinu je terc-butoxykarbonyl, pak se odstraňuje působením kyseliny (například anorganické kyseliny, jako je chlorovodík, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina dusičná; nebo organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová) v inertním rozpouštědle (například halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform nebo tetrachlormethan; nebo ethery, jako je ether, tetrahydrofuran nebo dioxan) při teplotě -10 °až 100 °C (s výhodou 5 ° až 50 °C) po dobu 5 minut až 48 hodin (s výhodou 30 minut až 10 hodin).

Pokud chránící skupina pro aminoskupinu je C₆-arylmethyl nebo C₆-arylmethoxykarbonyl, pak se odstraňuje tak, že se nechá reagovat s vodíkem při tlaku od 1 až do 10 násobku atmosférického v přítomnosti katalyzátoru (například palladium na uhlí, palladiová čerň, oxid platičitý, platinová čerň a podobně, s výhodou palladium na uhlí) v inertním rozpouštědle (například alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol; ethery, jako je ether, tetrahydrofuran nebo dioxan; nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel) při teplotě 0 ° až 100 °C (s výhodou 20 ° až 70 °C) po dobu 5 minut až 48 hodin (s výhodou 1 až 24 hodin).

Krok E3 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XXIV) tak, že se acyluje sloučenina obecného vzorce (XXIII) stejným způsobem, jako v kroku D3 způsobu D, popsaném výše.

-41 CZ 283216 B6

Krok E4 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XXV) tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XXIV) shydrazinem nebo jeho hydrátem stejným způsobem, jako v kroku Cl způsobu C, popsaném výše.

Krok E5 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XXVI) tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XXV) s halogenačním činidlem stejným způsobem, jako v kroku D5 způsobu D, popsaném výše.

Krok E6 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (X) tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XXVI) se sloučeninou obecného vzorce (VII) stejným způsobem, jako v kroku A1 způsobu A, popsaném výše.

Způsob F je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (XXXII), která je meziproduktem ve způsobu E, tj. sloučeniny obecného vzorce (XXIII), ve které R² a R³ jsou methyly.

Krok F1 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XXIX) tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XXVII) se sloučeninou obecného vzorce (XXVIII) v inertním rozpouštědle (například uhlovodíky, jako je hexan, benzen nebo toluen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether; nebo amidy, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid) v přítomnosti báze (například alkalické kovy, jako je lithium, sodík nebo draslík; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid litný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; amidy alkalických kovů, jako je amid litný, amid sodný nebo amid draselný; nebo alkoxidy alkalických kovů, jako je ethoxid litný methoxid sodý, ethoxid sodný nebo tert-butoxid draselný) při teplotě -10 ° až 100 °C (s výhodou 0 ⁰ až 50 °C) po dobu 30 minut až 48 hodin (s výhodou 2 až 20 hodin).

Krok F2 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XXXI) tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XXX) s dusitanem alkalického kovu (například dusitan litný, dusitan sodný, dusitan draselný a podobně) v inertním rozpouštědle (například ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová nebo kyselina propionová; amidy, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid; voda; nebo směsi dvou ebo více těchto rozpouštědel) při teplotě -20 ° až 50 °C (s výhodou 0 ° až 20 °C) po dobu 15 minut až 48 hodin (s výhodou 30 minut až 20 hodin).

Krok F3 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XXXII) tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XXXI) se sloučeninou obecného vzorce (XXIX) v inertním rozpouštědle (například ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová nebo kyselina propionová; amidy, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid; voda; nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel) v přítomnosti redukčního činidla (například zinek, cín, železo a podobně) při teplotě 20 ° až 150 °C (s výhodou 50 ° až 100 °C) po dobu 30 minut až 10 hodin (s výhodou 1 až 5 hodin).

Způsob G je alternativním způsobem přípravy sloučeniny obecného vzorce (XIX), která je meziproduktem způsobu D.

Krok G1 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XIX) tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XXIV) se sloučeninou obecného vzorce (XI) stejným způsobem, jako v kroku B1 způsobu B, popsaném výše.

Způsob H je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (XII).

Krok H1 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XXXV) tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XXXIII) s Grignardovým činidlem obecného vzorce (XLIII):

-42CZ 283216 B6

R⁶ - Mg - Y (XLIH) (kde R⁶ aY odpovídají definicím uvedeným výše) v inertním rozpouštědle (například ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan) při teplotě -10 ⁰ až 100 °C (s výhodou 0 ° až 70 °C) po dobu 10 minut až 6 hodin (s výhodou 20 minut až 2 hodin), čímž byla získána sloučenina hořčíku a ta se následně nechala reagovat se sloučeninou obecného vzorce (XXXIV) při teplotě -100° až 50 °C (s výhodou -78° až 0 °C) po dobu 10 minut až 6 hodin (s výhodou 30 minut až 3 hodin).

Krok H2 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XXXTV) tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XXXV) se sloučeninou obecného vzorce (XI) stejným způsobem, jako v kroku B1 způsobu B, popsaném výše.

Krok H3 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XII). Sloučenina obecného vzorce (ΧΠ), ve které R⁴ je vodík, se připraví tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XXXVI) s Vilsmeierovým činidlem stejným způsobem, jako v kroku Dl, popsaném výše. Sloučenina obecného vzorce (XII), ve které R⁴ je Ci až C6 alkyl, se připraví tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XXXVI) se sloučeninou obecného vzorce (XLI):

(R⁴aCO)₂O (XLI) nebo sloučeninou obecného vzorce (XLII):

R⁴aCOY (XLII) (ve které R⁴a a Y odpovídají již uvedené definici) stejným způsobem, jako v kroku D3 způsobu D, popsaném výše a následnou reakcí produktu s Vilsmeierovým činidlem stejným způsobem, jako v kroku Dl způsobu D, popsaném výše.

Způsob I je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (XVII), která je výchozí látkou ve způsobu D.

Krok II je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XVII) tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XXXVII) se sloučeninou obecného vzorce (XXXVIII) v inertním rozpouštědle (například uhlovodíky, jako je hexan, benzen nebo toluen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan nebo chloroform; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; ketony, jako je aceton nebo methylethylketon; amidy, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid; nebo sulfoxidy, jako je imethylsulfoxid) v přítomnosti báze (například uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan litný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; nebo organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin. N-methylmorfolin, pyridin, pikolin nebo 4-(N,N-dimethylamino)pyridin) nebo bez báze při teplotě -10 ° až 150 °C (s výhodou 0 °C až 100 °C) po dobu 30 minut až 48 hodin (s výhodou 1 až 20 hodin).

Způsob J je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (XXI), která je výchozí látkou ve způsobu E.

Krok JI je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce (XXI) tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XXXIX) se sloučeninou obecného vzorce (XL) stejným způsobem, jako v kroku II způsobu I, popsaném výše.

Sloučeniny obecných vzorců (VIII), (IX), (XIII), (XIV), (VI), (XII), (XVIII), (XIX) nebo (XX), ve kterých R¹ je halogenalkyl, lze, pokud je to žádoucí, dehydrohalogenovat působením báze (například organické aminy, jako je DBN, DBU, DABCO a podobně) v inertním rozpouštědle

-43CZ 283216 B6 (například ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan) při teplotě 0 ° až 150 °C (s výhodou 50 ° až 100 °C) po dobu 30 minut až 20 hodin (s výhodou 1 až 10 hodin) na příslušný alkenylový derivát.

Po ukončení reakce lze každou sloučeninu z výše uvedených reakcí získat z reakční směsi běžnými postupy. Příklady těchto postupů zahrnují filtraci nerozpustné hmoty, pokud nějaká vzniká, oddestilovávání rozpouštědla za sníženého tlaku nebo přidání vody k odparku po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, extrakci organickým rozpouštědlem, které se nemísí s vodou, jako je ethylacetát, sušení extraktu nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně a konečné oddestilování rozpouštědla. Produkt, pokud je to nutné, lze čistit běžnými postupy, jako je rekrystalizace, kolonová chromatografie a podobně. Pyrrolopyridazinové deriváty podle předkládaného vynálezu mají vynikající aktivitu při inhibici vylučování žaludečních šťáv, ochrannou aktivitu pro žaludeční sliznici a vynikající antibakteriální aktivitu proti Helicobacter pylori. Proto jsou tyto deriváty využitelné jako preventivní a léčebné činidlo pro vředová onemocnění, jako jsou žaludeční vředy, akutní nebo chronické žaludeční vředy, vředy dvanáctemíku, zánět žaludku, zvracení, parareflexie, nechutenství, překyselení žaludku. ZoIIingerova-Ellisonova syndromu atd., jako preventivní činidlo pro pooperační vředová onemocnění nebo jako antibakteriální činidlo proti Helicobacter pylori.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady, referenční příklady a testovací příklady podrobněji ilustrují vynález. Ale tyto příklady zde nejsou uvedeny jako omezení rámce předkládaného vynálezu.

Příklad 1 l-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

0,85 g (0,0076 mol) terc-butoxidu draselného bylo přidáno k roztoku 0,48 g (0,0038 mol) 4fluorbenzylalkoholu a 0,08 g (0,0003 mol) 18-crown-6 ve 30 ml tetrahydrofuranu a tato směs byla míchána po dobu 10 minut za laboratorní teploty. Pak bylo přidáno 0,45 g (0,0019 mol) 1(2-butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu a tato směs byla míchána po dobu 8 hodin za laboratorní teploty. Po skončení reakce byla reakční směs nalita na směs ledu s vodou a extrahována dichlormethanem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu mobilní fází směsí toluen : ethylacetát (4:1). Získaný olejovitý materiál byl krystalizován z hexanu na 0,39 g l-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu (cis/trans = 13/87) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 93 - 103 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 326 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,50-1,67 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,79-4,89 (m, 1,74H), 4,98-5,04 (m, 0,26H), 5,105,58 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 7,00-7,12 (m, 2H), 7,41-7,54 (m, 2H), 8,97 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C17H20FN3O: C, 70,17; H, 6,07; N, 12,91;

Nalezeno: C, 70,20; H, 6,18; N, 12,84.

-44CZ 283216 B6

Příklad 2

7-benzyloxy-2,3-dimethyl-l-(3-methyl-2-butenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 6,2 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl(3-methyl-2butenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a benzylalkohol.

Teplota tání: 104 - 105 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 322 (M‘ + 1).

NMR spektrum (CDCI₃, δ ppm):

1,60 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,98 (d; J-6 Hz, 2H), 5,11 (t; J=6 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,50-7,55 (m, 2H), 8,99 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C20H23N3O: C, 74,74; H, 7,21; N, 13,07;

Nalezeno: C, 74,74; H, 7,28; N, 12,99.

Příklad 3

7-benzyloxy-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 63,2 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 stím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl-l(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a benzylalkohol.

Teplota tání: 115-116 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 294 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,61 (d; J=16 Hz, 1H), 4,92-5,00 (m, 2H), 5,08 (d; J=10 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 5,83-5,97 (m, 1H), 7,30-7,53 (m, 5H), 8,99 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C18H19N3O: C, 73,70; H, 6,53; N, 14,32;

Nalezeno: C, 73,69; H, 6,59; N, 14,14.

Příklad 4

7-benzyloxy-l-cyklopropylmethyl-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 69,2 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-l-cyklopropylmethyl-2,3dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin a benzylalkohol.

Teplota tání: 123-124 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 308 (M + 1).

-45CZ 283216 B6

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,21-0,45 (m, 4H), 1,06-1,21 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,24 (d; J=8 Hz, 2H), 5,70 (s, 2H), 7,29-7,56 (m, 5H), 8,99 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C19H21N3O: C, 74,24; H, 6,89; N, 13,67;

Nalezeno: C, 74,42; H, 6,90; N, 13,66.

Příklad 5

7-benzyloxy-l-(2-butenyl)-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, (cis/trans = 21/79), byl připravena ve formě světle hnědých krystalů s výtěžkem 78,6 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 1(2-butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 18/82) a benzylalkohol.

Teplota tání: 81-84 °C.

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 308 (M* +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,50-1,66 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,79-4,91 (m, 1,58H), 4,97-5,07 (m, 0,42H), 5,105,61 (m, 2H), 5,71 (s, 2H), 7,27-7,56 (m, 5H), 8,97 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C19H21N3O: C, 74,24; H, 6,89; N, 13,67;

Nalezeno: C, 74,14; H, 6,70; N, 13,57.

Příklad 6

7-benzyloxy-2,3-dimethyl-l-(3-fenyl-2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (trans), byla připravena ve formě světle hnědých krystalů s výtěžkem 85,4 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor2,3-dimethyl-l-(3-fenyl-2-propenyl)pynOlo[2,3-d]pyridazin (trans) a benzylalkohol.

Teplota tání: 132-134 °C.

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 370 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,28 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 5,10 (d; J=5 Hz, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,07 (d; J=16 Hz, 1H), 6,22 (dt; J=16 Hz, 5 Hz, 1H), 7,10-7,55 (m, 10H), 9,00 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C24H23N3O: C, 78,02; H, 6,27; N, 11,37;

Nalezeno: C, 78,09; H, 6,28; N, 11,32.

-46CZ 283216 B6

Příklad 7

7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 22,1 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 stím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl-l(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a 4-fluorbenzylalkohol.

Teplota tání: 125-126 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 312 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI₃, δ ppm):

2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,62 (d; J=14 Hz, 1H), 4,90-4,97 (m, 2H), 5,07 (d; J=10 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 5,81-5,96 (m, 1H), 7,01-7,11 (m, 2H), 7,43-7,42 (m, 2H), 8,99 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Ci8HisFN₃O: C, 69,43; H, 5,83; N, 13,50;

Nalezeno: C, 69,23; H, 5,94; N, 13,45.

Příklad 8

7-(3-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílých vatovitých krystalů s výtěžkem 71,4 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a 3-fluorbenzylalkohol.

Teplota tání: 85-86 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 312 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,63 (d; J=14 Hz, 1H), 4,94-5,02 (m, 2H), 5,11 (d; J=10 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,86-6,01 (m, 1H), 6,98-7,07 (m, 1H), 7,16-7,40 (m, 3H), 9,00 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Ci8H₁₈FN₃O: C, 69,44; H, 5,83; N, 13,50;

Nalezeno: C, 69,34; H, 5,85; N, 13,40.

Příklad 9

7-(2,4-difluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pynOlo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 26,6 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 stím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl-l(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a 2,4-difluorbenzylalkohol.

Teplota tání: 125-126 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 330 (M⁺ + 1).

-47CZ 283216 B6

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,25 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,62 (d; J=14 Hz, 1H), 4,90 (d; J=5 Hz, 2H), 5,05 (d; J=10 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 5,81-5,91 (m, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 1H), 8,98 (s, 1H).

Elementární analýza (%).

Vypočteno pro Ci₈Hi₇F2N₃O: C, 65, 64; H, 5, 20; N, 12, 76;

Nalezeno: C, 65, 64; H, 5, 21; N, 12, 74.

Příklad 10

7-(2-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 74,8 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl-l(2-propenyI)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a 2-fluorbenzylalkohol.

Teplota tání: 83-84 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 312 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,25 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,63 (d; J=14 Hz, 1H), 4,89-4,95 (m, 2H), 5,04 (d; J=10 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,81-5,95 (m, 1H), 7,04-7,19 (m, 2H), 7,27-7,38 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 1H), 8,99 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C₁₈Hi₈FN₃O: C, 69,44; H, 5,83; N, 13,50;

Nalezeno: C, 69,42; H, 5,87; N, 13,45.

Příklad 11

7-benzyloxy-2,3-dimethyl-l-(2-pentenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, (trans), byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 75,9 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl-l-(2pentenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin (trans) a benzylalkohol.

Teplota tání: 92-93 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 322 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,95 (t; J=12 Hz, 3H), 1,98-2,12 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,92-5,08 (m, 2H), 5,23-5,34 (m, 1H), 5,39-5,52 (m, 1H), 5,71 (s, 2H), 7,28-7,55 (m, 5H), 8,96 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C2oH₂₃N₃0: C, 74,74; H, 7,21; N, 13,07;

Nalezeno: C, 74,86; H, 7,31;N, 13,02.

-48CZ 283216 B6

Příklad 12

7-(4-chlorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílých krystalů s výtěžkem 50,7 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 stím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl-l(2propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a 4—chlorbenzylalkohol.

Teplota tání: 98-99 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 328 (M⁺ + 1), 330 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,62 (d; J=14 Hz, 1H), 4,89-4,97 (m, 2H), 5,09 (d; J=10 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 5,82-5,97 (m, 1H), 7,35 (d; J=8 Hz, 2H), 7,43 (d; J=8 Hz, 2H), 8,99 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro CigHig C1N₃O: C, 65,95; H, 5,53; N, 12,82;

Nalezeno: C, 65,95; H, 5,56; N, 12,78.

Příklad 13

7-benzyloxy-2,3-dimethyl-l-vinylpyrrolo[2,3-d]pyridazin Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 59,7 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl-l-vinylpyrrolo[2,3-d]pyridazin a benzylalkohol.

Teplota tání: 85-86 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 280 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,28 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 5,18 (d; J=8 Hz, 1H), 5,22 (d; J=17 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 7,29-7,57 (m, 6H), 9,00 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Ci7Hi₇N₃O: C, 73,10; H, 6,13; N, 15,04;

Nalezeno: C, 73,04; H, 6,30; N, 14,71.

Příklad 14

7-benzyloxy-2,3-dimethyl-l-(2-methyl-2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílých krystalů s výtěžkem 89,3 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 stím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl-l(2methyl-2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a benzylalkohol.

Teplota tání: 106 - 107 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 308 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,60 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 4,01 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,30-7,51 (m, 5H), 9,00 (s, 1H).

-49CZ 283216 B6

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C19H21N3O: C, 74,24; H, 6,89; N, 13,67;

Nalezeno: C, 74,18; H, 6,92; N, 13,67.

Příklad 15

7-benzyloxy-2,3-dimethyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)pynOlo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 65,2 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl-l(2,2,2trifluorethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a benzylalkohol.

Teplota tání: 83-84 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 336 (M* + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,27 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,93 (q, J=9 Hz, 2H), 5,70 (s, 2H), 7,30-7,58 (m, 5H), 9,01 (s, IH).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C17H16F3N3O: C, 60,89; H, 4,81; N, 12,53;

Nalezeno: C, 60,96; H, 4,77; N, 12,45.

Příklad 16

7-benzyloxy-l-cyklopropyl-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 78,6 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-l-cyklopropyl-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin a benzylalkohol.

Teplota tání: 121-122 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 294 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

0,87-1,10 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,18-3,28 (m, IH), 5,69 (s, 2H), 7,30-7,59 (m, 5H),

8,95 (s, IH).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C18H19N3O: C, 73,69; H, 6,53; N, 14,33;

Nalezeno: C, 73,78; H, 6,56; N, 14,37.

Příklad 17

7-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílých krystalů s výtěžkem 76,5 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s ím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl-l(2propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a 2,4-dichlorbenzylalkohol.

-50CZ 283216 B6

Teplota tání: 98-99 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 361 (M⁺), 363 (M⁺ + 2).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,26 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,63 (d, J=16 Hz, 1H), 4,91-4,98 (m, 2H), 5,05-5,09 (d; J=11 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,83-5,98 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 1H), 7,42-7,56 (m, 2H), 9,00 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C^H^Cl^O: C, 59,68; H, 4,73; N, 11,60;

Nalezeno: C, 59,71; H, 4,79; N, 11,52.

Příklad 18

7-benzyloxy-l-(2-fluorethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílých krystalů s výtěžkem 76,2 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-l-(2-fluorethyl)-

2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin a benzylalkohol.

Teplota tání: 106 - 107 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 300 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,27 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 4,64 (dt; J=21 Hz, 4 Hz, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,29-7,51 (m, 5H), 8,99 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C17H18FN3O: C, 68, 21; H, 6, 06; N, 14, 04;

Nalezeno: C, 68, 05; H, 6, 09; N, 14, 03.

Příklad 19

7-benzyloxy-l-(3-fluorpropyl)-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílých krystalů s výtěžkem 71,2% stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-l-(3-fluorpropyl)-

2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin a benzylalkohol.

Teplota tání: 100- 101 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 314 (M* + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,95-2,15 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,23 (dt; J=48 Hz, 6 Hz, 2H), 4,40 (t; J=8 Hz, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,31-7,53 (m, 5H), 8,98 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Ci₈H_2oFN3O: C, 68,99; H, 6,43; N, 13,41;

Nalezeno: C, 69,05; H, 6,52; N, 13,20.

-51 CZ 283216 B6

Příklad 20

7-benzyloxy-l-(2,2-difluorethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 71,6 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-l-(2,2-dÍfluorethyl)-2,3dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin a benzylalkohol.

Teplota tání: 128-131 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 318 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,26 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,62 (tt; J=14 Hz, 5 Hz, 2H), 5,72 (s, 2H), 5,96 (tt; J=56 Hz, 5 Hz, 1H), 7,31-7,53 (m, 5H), 9,00 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Ci₇Hi₇F₂N₃O: C, 64, 34; H, 5,40; N, 13, 24;

Nalezeno: C, 64, 35; H, 5, 33; N, 13, 11.

Příklad 21 l-(2-butenyl)-7-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 25/75), byla připravena ve formě bílých krystalů s výtěžkem 72,4 % stejným způsobem, jako v přikladu 1 s tím rozdílem, že byl použit l-(2butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 21/79) a 2,4-dichlorbenzylalkohol.

Teplota tání: 133-134 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 376 (M^4- + 1), 378 (M⁺ + 3), 380 (M⁺ + 5).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,56-1,67 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,82-4,89 (m, 1,5H), 5,00-5,05 (m, 0,5H), 5,16-5,25 (m, 0,75H), 5,30-5,39 (m, 0,25H), 5,47-5,60 (m, 1H), 5,80 (s, 2H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,50-7,56 (m, 1H), 8,97 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Ci9Hi9Cl₂N₃O: C, 60,65; H, 5,09; N, 11,17;

Nalezeno: C, 60,76; H, 5,10; N, 11,14.

Příklad 22 l-(2-butenyl)-7-(2,4—difluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 18/82), byla připravena ve formě světle žlutého prášku s výtěžkem 43,1 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 stím rozdílem, že byl použit l-(2butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 21/79) a 2,4-difluorbenzylalkohol.

Teplota tání: 93-95 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 344 (M⁺ + 1).

-52CZ 283216 B6

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,54-1,65 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,80-4,85 (m, 1,64H), 4,97-5,01 (m, 0,36H), 5,155,34 (m, IH), 5,42-5,57 (m, IH), 5,72 (s, 2H), 6,81-6,90 (m, 2H), 7,51-7,60 (m, IH), 8,97 (s, IH).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C19H19F2N3O: C, 66,46; H, 5,58; N, 12,24;

Nalezeno: C, 66,56; H, 5,56; N, 12,15.

Příklad 23

7-benzyloxy-l-cyklohexyl-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 92,8 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 stím rozdílem, že byl použit 7-chlor-l-cyklohexyl-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin a benzylalkohol.

Teplota tání: 174-177 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 336 (M⁴ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,10-1,44 (m, 2H), 1,48-2,08 (m, 4H), 1,76 (s, 3H), 2,13-2,59 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 3,91-4,19 (m, IH), 5,70 (s, 2H), 7,29-7,66 (m, 5H), 8,95 (s, IH).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C21H25N3O: C, 75,19; H, 7,51; N, 12,53;

Nalezeno: C, 75,17; H, 7,63; N, 12,50.

Příklad 24

7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(3-fenyl-2-propenyl)pyiTolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (trans), byla připravena ve formě světle žlutých krystalů s výtěžkem 47,7 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl-l-(3-fenyl-2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin (trans) a 4-fluorbenzyIalkohol.

Teplota tání: 124-126 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 388 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,29 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 5,09 (d; J=5 Hz, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,03 (d; J=17 Hz, IH), 6,20 (dt; J=17 Hz, 5 Hz, IH), 6,91-7,51 (m, 9H), 9,00 (s, IH).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C24H22FN3O: C, 74,40; H, 5,72; N, 10,85;

Nalezeno: C, 74,65; H, 5,75; N, 10,75.

-53 CZ 283216 B6

Příklad 25

2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)-7-(4-trifluormethylbenzyloxy)pynOlo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutých krystalů s výtěžkem 52,5 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl-l-(2propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a 4-trifluormethylbenzylalkohol.

Teplota tání: 95-96 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 362 (M* + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,27 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,63 (d; J=16 Hz, 1H), 4,96 (d; J=4 Hz, 2H), 5,10 (d; J=10 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,87-6,00 (m, 1H), 7,46-7,78 (m, 4H), 9,00 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C₁₉Hi₈F₃N₃O: C, 63,15; H, 5,02; N, 11,63;

Nalezeno: C, 63,23; H, 5,02; N, 11,66.

Příklad 26

7-(4—fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-methyl-2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě šedobílých krystalů s výtěžkem 38,7 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl-l-(2methyl-2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a 4-fluorbenzylalkohol.

Teplota tání: 118-120 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 326 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI₃, δ ppm):

1,62 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 4,02 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,01-7,11 (m, 2H), 7,41-7,50 (m, 2H), 8,99 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Ci9H2oFN₃O: C, 70,13; H, 6,20; N, 12,91;

Nalezeno: C, 70,29; H, 6,28; N, 12,68.

Příklad 27

7-benzyloxy-3-ethyl-2-methyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 97,0 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 stím rozdílem, že byl použit 7-chlor-3-ethyl-2-methyl-l(2propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a benzylalkohol.

Teplota tání: 82-83 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 308 (M⁺ + 1).

-54CZ 283216 B6

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,22 (t; J=8 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,73 (q; J=8 Hz, 2H), 4,61 (d; J=18 Hz, 1H), 4,91-4,99 (m, 2H), 5,08 (d; J=10 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,83-6,00 (m, 1H), 7,27-7,53 (m, 5H), 9,03 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C19H21N3O: C, 74,24; H, 6,89; N, 13,67;

Nalezeno: C, 74,33; H, 6,99; N, 13,61.

Příklad 28 l-(2-butenyl)-2,3-dimethyl-7-(2-thienylmethyloxy)pyrrolo[2,3-d]pyrÍdazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 20/80), byla připravena ve formě šedobílého prášku s výtěžkem 20,6 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit l-(2butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3~d]pyridazin (cis/trans = 20/80) a 2-thiofenmethanol.

Teplota tání: 72-75 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 314 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,54-1,70 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,82-4,89 (m, 1,6H), 4,99-5,04 (m, 0,4H), 5,17-5,38 (m, 1H), 5,43-5,60 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,96-7,04 (m, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 8,97 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C17H19N3OS: C, 65,15; H, 6,11; N, 13,41;

Nalezeno: C, 65,13; H, 6,12; N, 13,38.

Příklad 29 l-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 98/2), byla připravena ve formě světle hnědých krystalů s výtěžkem 59,3 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit l—(2— butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 94/6) a 4-fluorbenzylalkohol.

Teplota tání: 108-112 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 326 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,58-1,68 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,83-4,89 (m, 0,04H), 4,97-5,04 (m, 1,96H), 5,295,60 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,00-7,52 (m, 4H), 8,97 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C19H20FN3O: C, 70,14; H, 6,20; N, 12,91;

Nalezeno: C, 69,95; H, 6,22; N, 12,90.

-55CZ 283216 B6

Příklad 30

7-benzyloxy-l-(2-chlor-2-propenyl)-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 10,9 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-l-(2-chlor-2-propenyl)-2,3dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin a benzylalkohol.

Teplota tání: 88-90 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 328 (M⁺ + 1), 330 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,27 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,48 (s, IH), 5,05 (s, 2H), 5,23 (s, IH), 5,69 (s, 2H), 7,30-7,54 (m, 5H), 9,00 (s, IH).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Ci8H₁₈ClN₃O: C, 65,95; H, 5,54; N, 12,82;

Nalezeno: C, 66,00; H, 5,51; N, 12,74.

Příklad 31 l-(2-butenyl)-7-(4-difluormethoxybenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 21/79), byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 37,8 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit l-(2butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 20/80) a 4-difluormethoxybenzy lalkoho 1.

Teplota tání: 109-110 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 374 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,56-1,68 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,84-4,89 (m, 1,58H), 5,00-5,04 (m, 0,42H), 5,14-

5,25 (m, 0,79H), 5,30-5,38 (m, 0,21H), 5,45-5,60 (m, IH), 5,69 (s, 2H), 6,52 (t; J=51 Hz, IH), 7,13 (d; J=8 Hz, 2H), 7,51 (d; J=8 Hz, 2H), 8,97 (s, IH).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C₂oH2iF₂N₃O₂: C, 64,43; H, 5,67; N, 11,25;

Nalezeno: C, 64,28; H, 5,57; N, 11,32.

Příklad 32 l-(2-butenyl)-2,3-dimethyl-7-(3-pyridylmethyloxy)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 22/78), byla připravena ve formě světle žlutého prášku s výtěžkem 45,9 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit l-(2butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 20/80) a 3-pyridinylmethanol.

Teplota tání: 80-81 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 309 (M⁺ + 1).

-56CZ 283216 Β6

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,57-1,66 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,85-4,90 (m, 1,56H), 5,00-5,04 (m, 0,44H), 5,145,23 (m, 0,78H), 5,31-5,39 (m, 0,22H), 5,47-5,60 (m, IH), 5,74 (s, 2H), 7,29-7,34 (m, IH), 7,827,88 (m, IH), 8,57-8,62 (m, IH), 8,78 (s, IH), 8,98 (s, IH).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C18H20N4O: C, 70,11; H, 6,54; N, 18,17;

Nalezeno: C, 69,83; H, 6,51;N, 18,08.

Příklad 33 l-(2-butenyl)-2-ethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-3-methylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (trans), byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 41,7 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit l-(2-butenyl)-7chlor-2ethyl-3-methylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 4/96) a 4-fluorbenzylalkohol.

Teplota tání: 74—76 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 340 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,20 (t; J=8 Hz, 3H), 1,59 (d; J=7 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,75 (q; J=8 Hz, 2H), 4,81-4,90 (m, 2H), 5,08-5,26 (m, IH), 5,42-5,57 (m, IH), 5,66 (s, 2H), 7,07 (t; J-9 Hz, 2H), 7,49 (dd; J=7,9 Hz, 2H), 8,98 (s, IH).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C20H22FN3O: C, 70,77; H, 6,53; N, 12,38;

Nalezeno: C, 70,78; H, 6,44; N, 12,34.

Příklad 34

7-(4-fIuorbenzylthio)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutého prášku s výtěžkem 61,6 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl-l-(2propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a 4-fluorfenylmethanthiol.

Teplota tání: 106 - 109 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 328 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,48 (d; J=16 Hz, IH), 4,72 (s, 2H), 5,00-5,10 (m, 2H), 5,12 (d; J=10 Hz, IH), 5,88-6,02 (m, IH), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,37-7,47 (m, 2H), 9,07 (s, IH).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Ci8Hi₈FN₃OS: C, 66,04; H, 5,54; N, 12,83;

Nalezeno: C, 66,45; H, 5,54; N, 12,58.

-57CZ 283216 B6

Příklad 35 l-cyklopropylmethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 74,1 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-l-cyklopropylmethyl-2,3dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin a 4—fluorbenzylalkohol. Teplota tání: 137-138 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 326 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCfi, δ ppm):

0,21-0,27 (m, 2H), 0,38-0,45 (m, 2H), 1,05-1,20 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,22 (d, J=8 Hz, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,48-7,53 (m, 2H), 8,99 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Ci₉H₂oFN₃0: C, 70,13; H, 6,20; N, 12,91;

Nalezeno: C, 70,22; H, 6,24; N, 12,89.

Příklad 36 l-(2-butenyl)-7-furfuryloxy-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 15/85), byla připravena ve formě lesklého prášku s výtěžkem 12,2% stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit l—(2— butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 20/80) a furfurylalkohol.

Teplota tání: 84-85 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 298 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCfi, δ ppm):

1,58-1,65 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,82-4,84 (m, 1,64H), 4,98-5,00 (m, 0,36H), 5,285,35 (m, 1H), 5,44-5,49 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 6,38-6,39 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C₁₇Hi₉N₃O₂: C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13;

Nalezeno: C, 68,45; H, 6,52; N, 14,14.

Příklad 37 l-cyklohexylmethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 45,6 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-l-cyklohexylmethyl-2,3dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin a 4-fluorbenzylalkohol. Teplota tání: 108 - 109 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 368 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCfi, δ ppm):

0,77-0,90 (m, 2H), 0,93-1,09 (m, 3H), 1,24-1,32 (m, 2H), 1,56-1,67 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,32

-58CZ 283216 B6 (s, 3H), 4,01 (d. J=7 Hz, 2H), 5,63 (s, 2H), 7,08 (t. J=6 Hz, 2H), 7,50 (dd. J=6 Hz, 3 Hz, 2H),

8,96 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C22H26FN3O: C, 71,90; H, 7,09; N, 11,44;

Nalezeno: C, 71,71; H, 7,05; N, 11,19.

Příklad 38 l-(2-butenyl)-7-(2,6-difluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 22/78), byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 58,3 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit l-(2butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 24/76) a 2,6-difluorbenzylalkohol.

Teplota tání: 85-94 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 344 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,46-1,60 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,65-4,79 (m, 1,56H), 4,86-4,94 (m, 0,44H), 5,09-5,51 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,87-7,02 (m, 2H), 7,27-7,42 (m, 1H), 8,98 (s, H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Q9H19F2N3O: C, 66,46; H, 5,58; N, 12,24;

Nalezeno: C, 66,13; H, 5,45; N, 12,25.

Příklad 39 l-(2-buteny 1)-7-(3, 5-difluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 29/71), byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 41,6% stejným způsobem, jako v příkladu 1 stím rozdílem, že byl použit l-(2butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 24/76) a 3, 5-difluorbenzylalkohol.

Teplota tání: 78-84 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 344 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,51-1,76 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,83-4,96 (m, 1,42H), 5,01-5,10 (m, 0,58H), 5,11-5,75 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,67-6,82 (m, 1H), 6,93-7,10 (m, 2H), 8,98 (s, H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C19H19F2N3O: C, 66,46; H, 5,58; N, 12,24;

Nalezeno: C, 66,28; H, 5,58; N, 12,20.

-59CZ 283216 B6

Příklad 40 l-(2-butenyl)-7-(2-chlor-6-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 21/79), byla připravena ve formě světle hnědého prášku s výtěžkem 57,6 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit l-(2butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 24/76) a 2-chlor-6-fluorbenzylalkohol.

Teplota tání: 103-112 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 360 (M⁺ + 1), 362 (M* + 3).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,41-1,58 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,66-4,77 (m, 1,58H), 4,84-4,92 (m, 0,42H), 5,035,51 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 6,99-7,12 (m, 1H), 7,21-7,38 (m, 2H), 8,97 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Ci9H]9ClFN₃O: C, 63,42; H, 5,32; N, 11,68;

Nalezeno: C, 63,25; H, 5,34; N, 11,60.

Příklad 41

7-benzyloxy-l-(3,3-dichlor-2-propenyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

K. suspenzi 0,29 g (0,0011 mol) 7-benzyloxy-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu a 0,03 g (0,0001 mol) 18-crown-6 v ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,13 g (0,0011 mol) terc.-butoxidu draselného a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 40 minut. Pak bylo přidáno 0,22 g (0,0011 mol) 3,3-dichlor-2-propenylbromidu a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 5 minut. Reakční směs byla nalita na směs ledu s vodou a extrahována dichlormethanem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází směsí chloroform : methanol (20:1) na 0,090 g 7-benzyloxy-l(3,3-dichlor-2-propenyl)-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazinu ve formě žlutého prášku.

Teplota tání: 149-151 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 362 (M⁺ + 1), 364 (M’ + 3), 366 (M⁺ + 5)

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,26 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 5,06 (d, J=5 Hz, 2H), 5,72 (s, 2H), 5,90 (t. J=5 Hz, 1H), 7,29-7,58 (m, 5H), 8,99 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro CigHpChNsO: C, 59,68; H, 4,73; N, 11,60;

Nalezeno: C, 60,06; H, 4,99; N, 11,32.

-60CZ 283216 B6

Příklad 42

7-benzyloxy-2,3-dimethyl-l-(2-propinyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutého prášku s výtěžkem 27,4 % stejným způsobem, jako v příkladu 41 stím rozdílem, že byl použit 7-benzyloxy2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 24/76) a 3-brom-l-propin.

Teplota tání: 116-117 °C.

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 292 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,26 (s, 3H), 2,30-2,35 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 5,18 (d. J=2 Hz, 2H), 5,74 (s, 2H), 7,30-7,44 (m, 3H), 7,53-7,61 (m, 2H), 9,00 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C_!8H_]7N₃O: C, 74,20; H, 5,88; N, 14,42;

Nalezeno: C, 73,88; H, 5,85; N, 14,36.

Příklad 43 l-(3-chlor-2-propenyl)-7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 1/1), byla připravena ve formě světle žlutého prášku s výtěžkem 31,4% stejným způsobem, jako v příkladu 41 stím rozdílem, že byl použit 7—(4— fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin a 1,3-dichlorpropen (směs cis a trans izomerů).

Teplota tání: 110-115 °C.

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 346 (M⁺ + 1), 348 (M' + 3).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,25 (s, 1,5H), 2,26 (s, 1,5H), 2,33 (s, 1,5H), 2,34 (s, 1,5H), 4,89-4,91 (m, 1H), 5,15-5,17 (m, 1H), 5,64-6,14 (m, 4H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H), 8,98 (m, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Ci₈Hi₇C1FN₃O.1/4 H₂O: C, 61,72; H, 5,04; N, 11,99;

Nalezeno: C, 61,83; H, 4,86; N, 12,04.

Příklad 44

7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(l-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

K. roztoku 1,02 g (0,0081 mol) 4-fluorbenzylalkoholu aO, 12 g (0,00045 mol) 18-crown-6 v 10 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 1,62 g (0,014 mol) terc.-butoxidu draselného a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 25 minut. Pak byl po kapkách přidán roztok 0,60 g (0,0027 mol) 7-chlor-l-(2-propenyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu v 5 ml tetrahydrofuranu a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 10 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs nalita na směs ledu s vodou a extrahována dichlormethanem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu

-61 CZ 283216 B6 mobilní fází směsí ethylacetát: hexan (2:3) na 0,33 g 7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(lpropenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazinu (trans) ve formě světle žlutého prášku.

Teplota tání: 114—115 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 312 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,43 (d, J=8 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 5,85-5,95 (m, 1H), 6,65-6,71 (m, 1H), 7,02-7,10 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 2H), 9,00 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Ci₈Hi₈FN₃O: C, 69,44; H, 5,83; N, 13,50;

Nalezeno: C, 69,79; H, 5,91; N, 13,51.

Příklad 45

7-benzyloxy-2,3-dimethyl-l-(l,2-propandienyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle hnědých krystalů s výtěžkem 37,6 % stejným způsobem, jako v příkladu 44 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3dimethyl-l-(2-propinyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a benzylalkohol.

Teplota tání: 77-79 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 292 (Μ* + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,27 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 5,37 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 7,28-7,68 (m, 6H), 8,98 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Ci₈H]₇N₃O: C, 74,21; H, 5,89; N, 14,42;

Nalezeno: C, 74,29; H, 5,86; N, 14,31.

Příklad 46

7-benzylamino-2,3-dimethyl-l-(l-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (trans), byla připravena ve formě béžových krystalů s výtěžkem 31,5% stejným způsobem, jako v příkladu 44 stím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3dimethyl-l-(2-propenyl)pynOlo[2,3-d]pyridazin a benzylamin. Teplota tání: 130-131 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 292 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,44-1,62 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,88 (d; J=5 Hz, 2H), 5,11-5,22 (m, 1H), 6,03-6,14 (m, 1H), 6,71-6,78 (m, 1H), 7,20-7,42 (m, 5H), 8,83 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C₁₈H2oN₄: C, 73,04; H, 6,95; N, 18,93;

Nalezeno: C, 73,53; H, 6,99; N, 18,83.

-62CZ 283216 B6

Příklad 47 l-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzylamino)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3—djpyridazin

Roztok 0,35 g (0,0015 mol) l-(2-butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu, rozpuštěného ve 3,5 ml 4-fluorbenzylaminu, byl zahříván na 180 °C po dobu 2,5 hodiny. Po ukončení reakce byla reakční směs ponechána vychladnout na laboratorní teplotu a nalita na směs ledu s vodou. Vodná směs byla extrahována dichlormethanem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází směsí chloroform : methanol (30:1) na 0,22 g l-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzylamino)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu (cis/trans = 1/4) ve formě lesklých krystalů.

Teplota tání: 135-138 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 325 (M +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,38-1,41 (m, 0,6H), 1,55-1,59 (m, 2,4H), 2,25 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,70-4,89 (m, 5H), 5,13-5,46 (m, 1H), 5,51-5,65 (m, 1H), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,33-7,42 (m, 2H), 8,85 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C19H21FN4: C, 70,35; H, 6,53; N, 17,27;

Nalezeno: C, 70,08; H, 6,62; N, 17,08.

Příklad 48 l-(2-butenyl)-7-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 24/76), byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 63,8 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit l-(2butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 24/76) a 4-chlor-2-fluorbenzylalkohol.

Teplota tání: 106- 109 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 360 (M⁺ + 1), 362 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,59 (d; J=6 Hz, 2,28H), 1,65 (d; J=6 Hz, 0,72H), 2,24 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,82 (d; J=6 Hz, 1,52H), 4,99 (d; J=6 Hz, 0,48 Hz), 5,12-5,60 (m, 2H), 5,73 (s, 2H), 7,12 (d; J=9 Hz, 2H), 7,51 (t; J=9 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C^H^ClFNjO: C, 63,42; H, 5,32; N, 11,68;

Nalezeno: C, 63,41; H, 5,17; N, 11,54.

Příklad 49 l-(2-butenyl)-7-(2,6-dichlorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 21/79), byla připravena ve formě světle žlutého prášku s výtěžkem 83,5% stejným způsobem jako v příkladu 1 stím rozdílem, že byl použit 1—(2—

-63CZ 283216 B6 butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 24/76) a 2,6-dichlorbenzylalkohol.

Teplota tání: 133-140 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 376 (Μ* + 1), 378 (M⁴ + 3), 380 (M⁺ + 5).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,34-1,60 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,71 (d; J=6 Hz, 1,58H), 4,89 (d; J=6 Hz, 0,42 Hz), 5,02-5,50 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,19-7,47 (m, 3H), 8,99 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C19H19CI2N3O: C, 60, 65; H, 5, 09; N, 11, 17;

Nalezeno: C, 60,53; H, 5,03; N, 11,17.

Příklad 50 l-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzythio)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 20/80), byla připravena ve formě světle žlutého prášku s výtěžkem 64,9 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit l-(2butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 23/77) a 4—fluorfenylmethanthiol.

Teplota tání: 110-115 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 342 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,58-1,65 (m, 2,4H), 1,73-1,79 (m, 0,6H), 2,25 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,93-5,00 (m, 1,6 Hz), 5,07-5,33 (m, 1,4H), 5,46-5,61 (m, 1H), 6,91-7,02 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 2H), 9,06 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C19H20FN3S: C, 66,84; H, 5,90; N, 12,31;

Nalezeno: C, 66,92; H, 5,90; N, 12,23.

Příklad 51 l-(2-butenyl)-7-(2,4-difluorbenzylthio)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 16/84), byla připravena ve formě světle hnědých krystalů s výtěžkem 39,0 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 1(2-butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 22/78) a 2,4-difluorfenylmethanthiol. Teplota tání: 122-127 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 360 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,48-1,68 (m, 2,52H), 1,71-1,80 (m, 0,48H), 2,24 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 4,88-5,68 (m, 4H), 6,65-6,84 (m, 2H), 7,47-7,63 (m, 1H), 9,06 (s, 1H).

-64CZ 283216 B6

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C19H19F2N3S: C, 63,49; H, 5,33; N, 11,69;

Nalezeno: C, 63,67; H, 5,32; N, 11,66.

Příklad 52 l-(2-butenyl)-7-(2-chlor-6-fluorbenzylthio)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 18/82), byla připravena ve formě světle hnědých krystalů s výtěžkem 70,1 % stejným způsobem, jako v přikladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 1(2-butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 22/78) a 2-chlor-6fluorfeny lmethanthiol.

Teplota tání: 95-117 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 376 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,51-1,66 (m, 2,46 H), 1,67-1,77 (m, 0,54H), 2,27 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,81-5,62 (m, 6H), 6,93-7,31 (m, 3H), 9,09 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C19H19CIFN3S: C, 60,71; H, 5,09; N, 11,18;

Nalezeno: C, 60,79; H, 5,13; N, 11,11.

Příklad 53 l-(2-butenyl)-7-(2,4-dichlorbenzylthio)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 16/84), byla připravena ve formě světle hnědých krystalů s výtěžkem 63,2 % tejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 1(2-butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 22/78) a 2,4-dichlorfenylmethanthiol. Teplota tání: 81-85 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 392 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,47-1,81 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 4,91-5,02 (m, 1,68H), 5,03-5,13 (m, 0,32H), 5,13-5,64 (m, 2H), 7,07-7,68 (m, 3H), 9,05 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C^H^CENjS: C, 58,16; H, 4,88; N, 10,71;

Nalezeno: C, 58,01; H, 4,87; N, 10,69.

Příklad 54 l-(2-butenyl)-2,3-dimethyl-7-(2-pyridylmethylthio)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 20/80), byla připravena ve formě žlutého oleje s výtěžkem 64,8 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit l-(2

-65CZ 283216 B6 butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 22/78) a 2-pyridinylmethanthiol.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 325 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,50 (d; J=8 Hz, 2,4H), 1,77 (d; J=8 Hz, 0,6H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 4,96-5,04 (m, 1,6H), 5,10-5,38 (m, 1,4H), 5,48-5,63 (m, 1H), 7,09-7,17 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 2H), 8,548,60 (m, 1H), 9,04 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Ci₈H₂₀N₄S.3/4 H₂O: C, 63,97; H, 6,41; N, 16,58;

Nalezeno: C, 64,16; H, 6,14; N, 16,23.

Příklad 55

7-(4-chlorbenzylthio)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pynOlo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě žluté pevné látky s výtěžkem 70,6 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 stím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl-l(2propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a 4-chlorfenylmethanthiol.

Teplota tání: 107 - 108 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 344 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,26 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,58 (d; J=14 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 5,00-5,13 (m, 3H), 5,87-6,01 (m, 1H), 7,19-7,27 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 2H), 9,07 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C18H18CIN3S: C, 62,87; H, 5,28; N, 12,22;

Nalezeno: C, 62,90; H, 5,44; N, 12,00.

Příklad 56 l-(2-butenyl)-3-ethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-2-methylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 22/78), byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 63,1 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 stím rozdílem, že byl použit l-(2butenyl)-7-chlor-3-ethyl-2-methylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 26/74) a 4-fluorbenzylalkohol.

Teplota tání: 78-83 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 340 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,22 (t; J=8 Hz, 3H), 1,56-1,68 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,71 (q; J=8 Hz, 2H), 4,81-4,89 (m, 1,56H), 5,02 (d; J=8 Hz, 0,44H), 5,13-5,29 (m, 1H), 5,42-5,58 (m, 1H), 5,69 (s, 2H), 7,01-7,12 (m, 2H), 7,42-7,55 (m, 2H), 9,01 (s, 1H).

-66CZ 283216 B6

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C20H22FN3O: C, 70,77; H, 6,53; N, 12,38; Nalezeno: C, 70,75; H, 6,56; N, 12,40.

Příklad 57

7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (trans), byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 91,6 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl-l-(2methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a 4-fluorbenzylalkohol.

Teplota tání: 121-122 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 340 (M⁴ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,15 (dt; J=8 Hz, 4 Hz, 1H), 0,39 (dt; J=8 Hz, 4 Hz, 1H), 0,58-0,67 (m, 1H), 0,76-0,85 (m, 1H), 0,90 (d; J=7 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,14 (dd; J=15 Hz, 7 Hz, 1H), 4,28 (dd; J=15 Hz, 7 Hz, 1H), 5,64 (d; J=16 Hz, 1H), 5,68 (d; J=16 Hz, 1H), 7,06-7,13 (m, 2H), 7,48-7,53 (m, 2H), 8,99 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C20H22FN3O: C, 70, 77; H, 6, 53; N, 12, 38;

Nalezeno: C, 70,77; H, 6,57; N, 12,37.

Příklad 58

7-(2,4-difluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (trans), byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 63,8 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3-dimethyl(2methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin a 2,4-difluorbenzylalkohol.

Teplota tání: 101 - 102 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 358 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

0,10-0,17 (m, 1H), 0,35-0,41 (m, 1H), 0,59-0,63 (m, 1H), 0,78-0,86 (m, 1H), 0,89 (d; J=7 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,10 (dd; J=15 Hz, 7 Hz, 1H), 4,26 (dd; J=15 Hz, 7 Hz, 1H), 5,67-5,77 (m, 2H), 6,84-6,92 (m, 2H), 7,54-7,62 (m, 1H), 8,97 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C_2oH2|F3N3O: C, 67,20; H, 5,92; N, 11,76;

Nalezeno: C, 67,28; H, 5,91; N, 11,74.

-67CZ 283216 B6

Příklad 59 l-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzyoxy)-2-methyl-3-pentylpynOlo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 14/86), byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 49,8 % stejným způsobem, jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit l-(2butenyl)-7-chlor-2-methyl-3-pentylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (cis/trans = 20/80) a 4-fluorbenzylalkohol.

Teplota tání: 65-69 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 382 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

0,89 (t; J=8 Hz, 3H), 1,21-1,40 (m, 9H), 2,33 s, 3H), 2,68 (t; J=8 Hz, 2H), 4,82-4,89 (m, 1,72H), 5,02 (d; J=8 Hz, 0,28H), 5,07-5,24 (m, IH), 5,43-5,58 (m, IH), 5,66 (s, 2H), 7,02-7,12 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 2H), 8,99 (s, IH).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C23H28FN3O: C, 72,41; H, 7,40; Ν, 11,02;

Nalezeno: C, 72,44; H, 7,29; Ν, 11,03.

Příklad 60

7-benzyloxy-2,3-dimethyl-l-(4,4,4-trifluor-2-butenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutých krystalů s výtěžkem 20,7 % stejným způsobem, jako v příkladu 41 s tím rozdílem, že byl použit 7-benzyloxy-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin a 4,4,4-trifluor-2-butenyl-methansulfonat.

Teplota tání: 138-140 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 362 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,28 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 4,98-5,11 (m, 3H), 5,66 (s, 2H), 6,37-6,48 (m, IH), 7,32-7,50 (m, 5H), 9,01 (s, IH).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Ci9H₁₈F₃N3O: C, 63,15; H, 5,02; Ν, 11,63;

Nalezeno: C, 63,21; H, 5,06; Ν, 11,59.

Příklad 61

7-benzyloxy-l-(2,3-dichlor-2-propenyl)-2,3-dimethylpyrrolo-[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě okrových práškovitých krystalů s výtěžkem 8,0 % stejným působem, jako v příkladu 41 s tím rozdílem, že byl použit 7-benzyloxy-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin a 1,2,3-trichlor-l-propen.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 362 (M⁺ + 1).

-68CZ 283216 B6

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,32 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 7,31-7,52 (m, 5H), 9,18 (s, 1H).

Příklad 62 l-(2-butenyl)-7-(4-fluorfenethyl)-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazin

K roztoku 0,39 g (0,00113 mol) l-(2-butenyl)-2-[l-chlor-3(4-fluorfenyl)-l-propenyl]-3formyl-4,5-dimethylpyrrolu v 7 ml ethanolu bylo přidáno 0,10 g (0,0020 mol) hydrazin hydrátu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu jedné hodiny při teplotě 75 °C. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku a koncentrát byl zředěn směsí ledu s vodou. Vodná směs byla dvakrát extrahována 30 ml ethylacetátu. Spojené extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušeny bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a odparek byl čištěn kolonovou chromatografíí na silikagelu mobilní fází směsí chloroform : methanol (50:1) na 0,23 g sloučeniny, uvedené v titulu (cis/trans = 22/78), ve formě bílých práškovitých krystalů.

Teplota tání: 108-113 °C

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 324 (M* + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,60-1,68 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,18-3,26 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 2H), 4,75-4,80 (m, 1,56H), 4,85-5,05 (m, 1H), 5,20-5,30 (m, 0,44H), 5,50-5,67 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 9,20 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C₂₀H₂₂FN₃: C, 74,28; H, 6,85; N, 12,99;

Nalezeno: C, 74,41; H, 6,99; N, 12,90.

Příklad 63

7-(4-fluorfenethyl)-2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutých práškovitých krystalů s výtěžkem 72,7 % stejným způsobem, jako v příkladu 62 s tím rozdílem, že byl použit 7-[lchlor-3-(4-fluorfenyl)-l-propenyl]-3-formyl—4,5-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrol.

Teplota tání: 112-114 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 338 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,27-0,41 (m, 2H), 0,57-0,79 (m, 2H), 0,97 (d; J=6 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,57-3,63 (m, 2H), 4,20 (d; J=6 Hz, 2H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,20-7,27 (m, 2H), 9,18 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C₂,H₂₄FN₃: C, 74,75; H, 7,17; N, 12,45;

Nalezeno: C, 74,63; H, 7,27; N, 12,42.

-69CZ 283216 B6

Příklad 64 l-(cyklopropylmethyl)-7-(4-fluorfenethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutých práškovitých krystalů s výtěžkem 53,4 % stejným způsobem, jako v příkladu 62 s tím rozdílem, že byl použit 2-[lchlor-3-(4-fluorfenyl)-l-propenyl-l-cyklopropylmethyl]3-formyM,5-dimethylpyrrol.

Teplota tání: 172-173 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 324 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

0,20-0,26 (m, 2H), 0,52-0,59 (m, 2H), 1,02-1,10 (m, IH), 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 4,20 (d; J=6 Hz, 2H), 6,95-7,01 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 2H), 9,18 (s, IH).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C20H22FN3: C, 74,28; H, 6,86; N, 12,99;

Nalezeno: C, 74,19; H, 6,88; N, 12,90.

Příklad 65

7-(4-fluorfenethyl)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutých práškovitých krystalů s výtěžkem 55,8% stejným způsobem, jako v příkladu 62 stím rozdílem, že byl použit 2-[lchlor-3-(4-fluorfenyl)-l-propenyl]-3-formyl—4,5-dimethyl(2-propenyl)pyrrol.

Teplota tání: 123-124 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 310 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,45-3,51 (m, 2H), 4,46 (d; J=17 Hz, IH), 4,81-

4,84 (m, 2H), 5,16 (d; J=10 Hz, IH), 5,91-6,04 (m, IH), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 2H),

9,20 (s, IH).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Ci₉H2_OFN3: C, 73,76; H, 6,52; N, 13,58;

Nalezeno: C, 73,72; H, 6,61; N, 13,45.

Příklad 66 l-(2-butenyl)-2,3-dimethyl-7-fenethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 14/86), byla připravena ve formě okrového prášku s výtěžkem 53,2 % stejným způsobem, jako v příkladu 62 s tím rozdílem, že byl použit l-(2-butenyl)-2-(l-chlor-3-fenyll-propenyl)-3-formyl-4,5-dimethylpyrrol (cis/trans = 23/77).

Teplota tání: 98 - 106 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 306 (M⁺ + 1).

-70CZ 283216 B6

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,58-1,65 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,50-3,57 (m, 2H), 4,76-4,79 (m, 1,72H), 4,84-4,89 (m, 0,28H), 4,94-5,02 (m, 1H), 5,56 (br, d, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 9,20 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C20H23N3: C, 78,65; H, 7,59; N, 13,76;

Nalezeno: C, 78,78; H, 7,61; N, 13,76.

Příklad 67

2,3-dimethyl-7-fenethy 1-1 -(2-propeny l)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě žlutých krystalů s výtěžkem 56,3 % stejným způsobem, jako v příkladu 62 s tím rozdílem, že byl použit 2-(l-chlor-3-fenyl-lpropenyl)-3-formyl—4,5-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrol.

Teplota tání: 96-98 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 292 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,20-3,26 (m, 2H), 3,48-3,54 (m, 2H), 4,45 (d; J=17 Hz, 1H), 4,824,85 (m, 2H), 5,16 (dd; J=10 Hz, 2 Hz, 1H), 5,98 (ddt; J=17 Hz, 10 Hz, 4 Hz, 1H), 7,16-7,39 (m, 5H), 9,21 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C19H21N3: C, 78,31; H, 7,26; N, 14,42;

Nalezeno: C, 78,28; H, 7,42; N, 14,20.

Příklad 68

2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)-7-fenethylpynOlo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě smetanového prášku s výtěžkem 50,0 % stejným způsobem, jako v příkladu 62 s tím rozdílem, že byl použit 2-(l-chlor-3-fenyl-lpropenyl)-3-formyl-4,5—dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrol.

Teplota tání: 102 - 103 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 320 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,26-0,41 (m, 2H), 0,57-0,67 (m, 1H), 0,73-0,80 (m, 1H), 0,97 (d; J=6 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,20-3,26 (m, 2H), 3,60-3,66 (m, 2H), 4,22 (d; J=6 Hz, 2H), 7,14-7,38 (m, 5H), 9,18 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C21H25N3: C, 78,95; H, 7,89; N, 13,16;

Nalezeno: C, 78,95; H, 7,93; N, 13,11.

-71 CZ 283216 B6

Příklad 69 l-(cyklopropylmethyl)-2,3-dimethyl-7-fenethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě smetanového prášku s výtěžkem 69,9 % stejným způsobem, jako v příkladu 62 stím rozdílem, že byl použit 2-(l-chlor-3-fenyl-lpropenyl)-l-cyklopropylmethyl-3-formyl—4,5-dimethylpyrroL

Teplota tání: 133-135 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 306 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

0,20-0,26 (m, 2H), 0,51-0,58 (m, 2H), 1,02-1,12 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 2H), 4,22 (d; J=6 Hz, 2H), 7,16-7,36 (m, 5H), 9,19 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C20H23N3: C, 78,65; H, 7,59; N, 13,76;

Nalezeno: C, 78,42; H, 7,62; N, 13,66.

Příklad 70 l-(2-butenyl)-7-(2,4-difluorfenethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 20/80), byla připravena ve formě světle okrových práškovitých krystalů s výtěžkem 59,2 % stejným způsobem, jako v příkladu 62 s tím rozdílem, že byl použit l-(2-butenyl)-2-[l-chlor-3-(2,4-difluorfenyl)-l-propenyl]-3-formyl-4,5-dimethylpyrrol.

Teplota tání: 114-118 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 342 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,58-1,71 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,80-5,03 (m, 2,8H), 5,19-5,28 (m, 0,2H), 5,51-5,66 (m, 1H), 6,77-6,84 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 1H), 9,19 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C20H21F2N3: C, 70,36; H, 6,20; N, 12,31;

Nalezeno: C, 70,52; H, 6,23; N, 12,27.

Příklad 71

7-(2,4-difluorfenethyl)-2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutých práškovitých krystalů s výtěžkem 64,0 % stejným způsobem, jako v příkladu 62 stím rozdílem, že byl použit 2—[1— chlor-3-(2,4-difluorfenyl)-l-propenyl]-3-formyl-4,5-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrol.

Teplota tání: 105 - 106 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 356 (M⁺ + 1).

-72CZ 283216 B6

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,26-0,42 (m, 2H), 0,59-0,80 (m, 2H), 0,97 (d; J=6 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,17-3,24 (m, 2H), 3,55-3,61 (m, 2H), 4,28 (d; J=6 Hz, 2H), 6,78-6,85 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 1H), 9,18 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C₂₎H₂₃F₂N₃: C, 70,97; H, 6,52; N, 11,82;

Nalezeno: C, 71,11; H, 6,54; N, 11,86.

Příklad 72 l-cyklopropylmethyl-7-(2,4-difluorfenethyl)-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světlých, lesklých, práškovitých krystalů s výtěžkem 69,0 % stejným způsobem, jako v příkladu 62 s tím rozdílem, že byl použit 2-[lchlor-3-{2,4-difluorfenyl)-l-propenyl]-l-cyklopropylmethyl-3-formyl-4,5-dimethyl-pyrrol.

Teplota tání: 159-160 °C.

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 342 (Μ* + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,22-0,28 (m, 2H), 0,52-0,59 (m, 2H), 1,01-1,13 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,17-3,23 (m, 2H), 3,56-3,62 (m, 2H), 4,28 (d; J=6 Hz, 2H), 6,78-6,85 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 1H), 9,18 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C_2OH₂iF₂N₃ 1/5 H₂O: C, 69,63; H, 6,25; N, 12,18;

Nalezeno: C, 69,71; H, 6,22; N, 12,12.

Příklad 73

7-(2,4-difluorfenethyl)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutých práškovitých krystalů s výtěžkem 66,2 % stejným způsobem, jako v příkladu 62 stím rozdílem, že byl použit 2-[lchlor-3-(2,4-difluorfenyl)-l-propenyl]-3-formyl—4, 5dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrol.

Teplota tání: 118-119 °C.

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 328 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,17-3,23 (m, 2H), 3,43-3,49 (m, 2H), 4,43 (d; >17 Hz, 1H), 4,904,93 (m, 2H), 5,14 (d; J=10 Hz, 1H), 5,94-6,05 (m, 1H), 6,76-6,84 (m, 2H), 7,22-7,31 (m, 1H),

9,20 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C]₉Hi₉F₂N₃: C, 69,71; H, 5,85; N, 12,84;

Nalezeno: C, 69,67; H, 5,90; N, 12,81.

-73 CZ 283216 B6

Příklad 74 l-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin hydrochlorid

K roztoku 2, 00 g (0,00615 mol) l-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3djpyridazinu (cis/trans = 1/99) ve 160ml suchého diethyletheru, ochlazenému vodou sledem, byl po kapkách přidán roztok 0,36 g (0,01 mol) chlorovodíku ve 3,0 ml ethanolu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20 minut za stejné teploty. Reakční směs byla zahuštěna za laboratorní teploty a odparek byl promyt směsí 10 ml ethanolu a 120 ml suchého diethyletheru. Takto získaná pevná látka byla oddělena filtrací na 1, 88 g sloučeniny, uvedené v titulu (trans), ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 203-220 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 325 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,62 (d. J=9 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 5,00 (d. J=5 Hz, 2H), 5,18-5,72 (m, 4H), 6,99-

7,20 (m, 2H), 7,36-7,60 (m, 2H), 9,29 (s, 1H), 17,18 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C^HjoFNjO. HC1: C, 63, 07; H, 5, 85; N, 11,61;

Nalezeno: C, 63, 09; H, 5, 91; N, 11, 61.

Příklad 75 l-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin-5-oxid

K roztoku 0,72 g (0,0029 mol) l-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3djpyridazinu v 70 ml dichlormethanu byl za laboratorní teploty přidán roztok 0,72 g (0,0029 mol) m-chlorperoxybenzoové kyseliny (čistota 70 %) ve 20 ml dichlormethanu a vzniklá reakční směs byla míchána při téže teplotě po dobu 30 minut. Po skončení reakce byla reakční směs třikrát promyta po 40 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormethanová vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu mobilní fází směsí chloroform : methanol (100:1 až 100:4) na krystaly, které byly promyty směsí etheru a hexanu na 0,63 g sloučeniny, uvedené v titulu (cis/trans = 27/73), ve formě světle žlutého prášku.

Teplota tání: 138-148 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 342 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,42-1,68 (3 H, m), 2,13 (3 H, s), 2,30 (3 H, s), 4,69-4,83 (1.46 H, m), 4,88-4,97 (0.54 H, m), 5,11-5,66 (4 H, m), 6,98-7,13 (2 H, m), 7,39-7,52 (2 H, m), 8,27 (1 H, s).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C_I9H2oFN30₂: C, 66,85; H, 5,91; N, 12,31;

Nalezeno: C, 66,78; H, 5,88; N, 12,29.

-74CZ 283216 B6

Příklad 76 l-(2-buteny 1)-7-(2,4—difluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin-5-oxid

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 7/93), byla připravena ve formě světle žlutých práškovitých krystalů s výtěžkem 87,0 % stejným způsobem, jako v příkladu 75 s tím rozdílem, že byl použit l-(2-butenyl)-7-(2,4-difluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazin.

Teplota tání: 166-168 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 360 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,58-1,61 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 4,72-4,75 (m, 1,86H), 4,88-4,91 (m, 0,14H), 5,15-

5,31 (m, IH), 5,38-5,50 (m, IH), 5,59 (s, 2H), 6,83-6,94 (m, 2H), 7,49-7,58 (m, IH), 8,23 (s, IH).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro Q9H19F2N3O2: C, 63,50; H, 5,33; N, 11,69;

Nalezeno: C, 63,49; H, 5,28; N, 11,69.

Příklad 77 l-(2-butenyl)-7-(2,4-difluorfenethyl)-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazin-5-oxid a l-(2-buteny 1)-7-(2,4—difluorfenethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin-6-oxid

K roztoku 0,47 g (0,00138 mol) l-(2-butenyl)-7(2,4-difluorfenethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3djpyridazinu v 10 ml dichlormethanu byl za laboratorní teploty přidán během 30 minut roztok 0,35 g (0,00142 mol) m-chlorperoxybenzoové kyseliny (čistota 70 %) v 5 ml dichlormethanu a vzniklá reakční směs byla míchána při téže teplotě po dobu jedné hodiny. Po skončení reakce byla reakční směs třikrát promyta po 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormethanová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází směsí chloroform : methanol (50:1). Čištěný produkt byl triturován směsí etheru a hexanu na 0,058 g 5-oxidu sloučeniny, uvedené v titulu (cis/trans = 25/75), a 0,29 g 6-oxidu sloučeniny, uvedené v titulu (cis/trans = 25/75), ve formě světle žlutého prášku.

5-oxid

Teplota tání: 104-112 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 358 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,62-1,70 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,30 (s, 3HH), 3,08-3,18 (m, 2H), 3,41-3,51 (m, 2H), 4,63-4,67 (m, 1,5H), 4,74-4,78 (m, 0,5H), 4,97-5,07 (m, 0,75H), 5,07-5,13 (m, 0,25H), 5,50-5,66 (m, IH), 6,75-6,83 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, IH), 8,52 (s, IH).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C₂₀H₂₁F₂N₃O.l/5 H₂O: C, 66,54; H, 5,97; N, 11,64;

Nalezeno: C, 66,64; H, 5,88; N, 11,55.

-75CZ 283216 B6

6-oxid

Teplota tání: 135-141 °C.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 358 (NT + 1).

NMR spektrum (CDCfi, δ ppm):

1,62-1,69 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,12-3,32 (m, 4H), 4,76-4,78 (m, 1,5H), 4,86-4,87 (m, 0,5H), 4,96-5,09 (m, 0,75H), 5,19-5,25 (m, 0,25H), 5,50-5,67 (m, 1H), 6,76-6,84 (m, 2H), 7,20-7,29 (m, 1H), 8,40 (s, 1H).

Elementární analýza (%):

Vypočteno pro C20H21F2N3O: C, 67,21; H, 5,92; N, 11,76;

Nalezeno: C, 66,98; H, 5,99; N, 11,62.

Referenční příklad 1

Ethyl-l-(2-butenyl)-5-ethyl—4-methylpyrrol-2-karboxylát (1) 3-chlor-2-methyl-2-pentenal (směs cis a trans)

K 29,2 g (0, 40 mol) dimethylformamidu, ochlazenému směsí ledu s vodou, bylo po kapkách během 30 minut přidáno 27 ml (0,30 mol) oxychloridu fosforečného a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za téže teploty a 40 minut za laboratorní teploty. Pak bylo během 20 minut přidáno po kapkách 21 ml (0,21 mol) 3-pentanonu za chlazení ledem tak, aby teplota reakční směsi zůstala pod 40 °C, a reakční směs byla dále míchána za chlazení ledem po dobu 10 minut a pak po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla po částech nalita do 300 ml směsi ledu s vodou a zředěná směs byla neutralizována hydrogenuhličitanem sodným na pH 7-8. Směs byla extrahována diethyletherem (jednou 200 ml a třikrát 100 ml). Spojené extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno na rotační odparce, jejíž lázeň měla teplotu nižší než je 30 °C. Odparek byl čištěn destilací, kterou bylo při 58-61 °C/15 mmHg získáno 14,8 g 3-chlor-2-methyl-2-pentenalu ve formě bezbarvého průhledného oleje.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 133 (M⁺ + 1), 135 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDCfi, δ ppm):

1,23 (t; J=8 Hz, 3/4H), 1,30 (t; J=8 Hz, 9/4H), 1,84 (s, 3/4H), 1,91 (s, 9/4H), 2,65 (q; J=8 Hz, 2/4H), 2,94 (s, 6/4H), 10,02 (s, 3/4H), 10,21 (s, 1/4H).

(2) Ethyl l-(2-butenyl)-5-ethyl-4-methylpynOl-2-karboxylát

K roztoku 5,0 g (0,038 mol) 3-chlor-2-methyl-2-pentenalu v 10 ml ethanolu bylo za míchání přidáno 3,74 g (0,024 mol) ethyl N-(2-butenyl)glycinátu a následně 6 ml (0,043 mol) triethylaminu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 7 hodin za laboratorní teploty. Po odfiltrování vzniklé sraženiny bylo po částech k filtrátu přidáno 5,35 g (0,048 mol) terc.butoxidu draselného a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Reakční směs byla nalita do 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahována ethylacetátem (jednou 100 ml a dvakrát 50 ml). Spojené extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází směsí ethylacetát: hexan (3:97) na 1, 53 g ethyl l-(2-butenyl)-5-ethyl-4-methylpyrrol-2-karboxylátu (cis/trans = 76/24) ve formě oranžového oleje.

-76CZ 283216 B6

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 236 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,10 (t; J=8 Hz, 3H), 1,32 (t; J=7 Hz, 3H), 1,61-1,65 (m, 2,28H), 1,74-1,78 (m, 0,72H), 2,03 (s, 3H), 2,55 (q; J=8 Hz, 2H), 4,20 (q; J=7 Hz, 2H), 4,84-4,90 (m, 1,52H), 4,97-5,03 (m, 0,48H), 5,30-5,38 (m, 1H), 5,52-5,61 (m, 1H), 6,79 (s, 1H).

Referenční příklad 2

Ethyl l-cyklopropyl-4,5—dimethylpyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě žlutého oleje s výtěžkem 41,6 % stejným způsobem, jako v referenčním říkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 2-butanon a ethyl N-cyklopropylglycinát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 208 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm): 0,79-0,87 (m, 2H), 1,08-1,16 (m, 2H), 1,35 (t; J=8 Hz, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,12-3,24 (m, 1H), 4,24 (q; J=8 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H).

Referenční příklad 3

Ethyl 1-cyklohexyl—4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě žlutého oleje s výtěžkem 18,9 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 2—butanon a ethyl Ncyklohexylglycinát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 250 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm): 1,32 (t; J=8 Hz, 3H), 1,63-1,94 (m, 6H), 1,98 (s , 3H), 2,03-2,24 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 3,39-3,70 (m, 1H), 4,21 (q; J=8 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H).

Referenční příklad 4

Ethyl 4-ethyl-5-methyl-l-(2-propenyl)pyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě žlutého oleje s výtěžkem 25,6 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 2-pentanon a ethyl N- (2propenyl)glycinát, čímž byla žádaná sloučenina získána ve formě žlutého oleje s výtěžkem 25,6 %.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 222 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI₃, δ ppm):

1,17 (t; J=8 Hz, 3H), 1,34 (t. J=8 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,42 (q; J=8 Hz, 2H), 4,23 (q; J=8 Hz, 2H), 4,68-4,81 (m, 1H), 4,91-5,00 (m, 2H), 5,04-5,12 (m, 1H), 5,87-6,02 (m, 1H), 6,84 (s, 1H).

-ΊΊCZ 283216 B6

Referenční příklad 5

Ethyl-1 -<2-butenyl)-5-ethy 1-3-formy 1-4-methy lpyrrol-2-karboxylát

K roztoku 1,38 g (0,0059 mol) ethyl l-(2-butenyl)-5ethyl-4-methylpyrrol-2-karboxylátu (cis/trans = 76/24) ve 3 ml dimethylformamidu bylo přidáno 1,5 ml (0,0069 mol) oxychloridu fosforečného a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin na olejové lázni při teplotě 100 °C. Ochlazená reakční směs byla nalita pomalým proudem do 50 ml směsi ledu s vodou a neutralizována hydrogenuhličitanem sodným na pH 7-8. Vodná směs pak byla extrahována čtyřikrát 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází směsí ethylacetát: hexan (1:10) na 1, 33 g ethyl l-(2-butenyl)-5-ethy 1-3-formy 1—4-methylpyrrol-2-karboxylátu (trans/cis = ΊΊ/23) ve formě žlutooranžového oleje. Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 264 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,11 (t; J=8 Hz, 3H), 1,39 (t; J=7 Hz, 3H), 1,65-1,69 (m, 2,31H), 1,74-1,79 (m, 0,69H), 2,25 (s, 3H), 2,60 (q; J=8 Hz, 2H), 4,38 (q; J=7 Hz, 2H), 4,84-4,91 (m, 1,54H), 4,98-5,02 (m, 0,46H), 5,32-5,43 (m, IH), 5,52-5,56 (m, IH), 10,47 (s, IH).

Referenční příklad 6

Ethyl 1 -cyklopropy 1-3-formy fol,5—dimethylpyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě žlutého oleje s výtěžkem 37,7 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 5 s tím rozdílem, že byl použit ethyl 1-cyklopropyl—4,5dimethylpyrrol-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 236 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

0,75-0,83 (m, 2H), 1,11-1,20 (m, 2H), 1,40 (t; J=7 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,22-3,33 (m, IH), 4,41 (q; J=7 Hz, 2H), 10,32 (s, IH).

Referenční příklad 7

Ethyl l-cyklohexyl-3-formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě žlutého oleje s výtěžkem 47,1 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 5 s tím rozdílem, že byl použit ethyl 1-cyklohexyl—4,5d imethy lpyrrol-2-karboxy lát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 278 (M¹ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,17-1,51 (m, 4H), 1,40 (t; J=8 Hz, 3H), 1,69-2,15 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,38 (q; J=8 Hz, 2H), 4,61-4,82 (m, IH), 10,29 (s, IH).

-78CZ 283216 B6

Referenční příklad 8

Ethyl 4-ethyl-3-formyI-5-methyl-l-(2-propenyl)pyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě žlutooranžového oleje s výtěžkem 42,8 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 5 s tím rozdílem, že byl použit ethyl 4—ethyl-5methyl-l-(2-propenyl)pynOl-2-kar boxy lát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 250 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,10 (t; J=7 Hz, 3H), 1,37 (t; J=7 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,74 (q; J=7 Hz, 2H), 4,37 (q; J=7 Hz, 2H), 4,79 (d. J=17 Hz, 1H), 4,92-4,98 (m, 2H), 5,15 (d; J=11 Hz, 1H), 5,88-6,04 (m, 1H), 10,50 (s, 1H).

Referenční příklad 9

Methyl 1 -(2-butenyl)-3-formy l-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát

K roztoku methyl 3-formyl—4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylátu a 0,36 g (0,0014 mol) 18crown-6 ve 220 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 2,21 g (0,0199 mol) terc.-butoxidu draselného a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 45 minut za laboratorní teploty. Pak bylo přidáno 3, 60 g (0,0398 mol) l-chlor-2-butenu (směs cis a trans izomerů) a vzniklá směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Pak bylo přidáno 1,80 g (0,0199 mol) 1-chlor2-butenu a vzniklá směs byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin. Reakční směs byla ponechána vychladnout na laboratorní teplotu, pak byla přidána směs ledu s vodou a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází směsí toluen : ethylacetát (95:5) na 4,50 g (0,0192 mol) methyl l-(2-butenyl)-3-formyl-4,5-dimethylpyaol-2-karboxylátu (cis/trans = 24/76) ve formě žlutého oleje.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 236 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,64-1,70 (m, 2,3H), 1,74-1,80 (m, 0,7H), 2,18 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,82-4,91 (m, 1,5H), 4,97-5,03 (m, 0,5H), 5,27-5,70 (m, 2H), 10,45 (s, 1H).

Referenční příklad 10

Methyl 3-formyl—4,5-dimethyl-l-(3-methyl-2-butenyl)pyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutooranžové pevné látky s výtěžkem 85,4 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3-formyl—4.5-dimethylpyrrol-2-karboxylát a l-brom-3-methyl-2-buten.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 250 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,71 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,92 (d; J=6 Hz, 2H), 5,10 (t; J=6 Hz, 1H), 10,44 (s, 1H).

-79CZ 283216 B6

Referenční příklad 11

Methyl 3-formyl-4,5-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě žluté pevné látky s výtěžkem 95,1 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3-formyl-

4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát a 3-brom-l-propen. Hmotnostní spektrum (Cl, m/z) : 222 (M“ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,15 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,78 (d; J=16 Hz, 1H), 4,97 (d; J=5 Hz, 2H), 5,15 (d; J=10 Hz, 1H), 5,89-6,02 (m, 1H), 10,47 (s, 1H).

Referenční příklad 12

Methyl l-cyklopropylmethyl-3-formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutobílé pevné látky s výtěžkem

95.1 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát a cyklopropylbromid. Hmotnostní spektrum (Cl, m/z) : 236 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,32-0,60 (m, 4H), 1,08-1,28 (m, 1H), 2,21 (s , 3H), 2,25 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,16 (d; J=8 Hz, 2H), 10,43 (s, 1H).

Referenční příklad 13

Methyl 3-formyl—4,5-dimethyl-l-(3-fenyl-2-propenyl)pyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu (trans), byla připravena ve formě světle hnědého oleje s výtěžkem 93,9 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3formyl—4,5-dimethy!pyrrol-2-karboxylát a 3-chlor-l-fenyl-l-propen.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 298 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,22 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,12 (d. J=4Hz, 2H), 6,12-6,34 (m, 2H), 7,17-7,43 (m, 5H), 10,48 (s, 1H).

Referenční příklad 14

Methyl 3-formyM-,5-dimethyl-l-(2-pentenyl)pyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu (trans), byla připravena ve formě žlutooranžového oleje s výtěžkem

85.1 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát a l-brom-2-penten (trans).

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 250 (M⁺ + 1).

-80CZ 283216 B6

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,05 (t; J=8 Hz, 3H), 2,09-2,26 (m, 8H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (d; J=5 Hz, 2H), 5,21-5,34 (m, 1H), 5,46-5,60 (m, 1H), 10,43 (s, 1H).

Referenční příklad 15

Methyl l-(2-bromethyl)-3-formyl-4,5-dimethylpynOl-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě okrových krystalů s výtěžkem 9,4 % stejným způsobem, jako v eferenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3-formyl-

4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát a 1,2-dibromethan.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 288 (M⁺ + 1), 290 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,27 (s, 6H), 3,60 (t; J=7 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,64 (t; J=7 Hz, 2H), 10,48 (s, 1H).

Referenční příklad 16

Methyl 3-formyl—4,5-dimethyl-l-(2-methyl-2-propenyl)pyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutého oleje s výtěžkem 86,2 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3-formyl-

4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát a 3-chlor-2-methyl-l-propen.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 236 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,13 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 10,48 (s, 1H).

Referenční příklad 17

Methyl 3-formyl—4,5-dimethyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle hnědých krystalů s výtěžkem 5,5· % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3-formyl-

4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát a l,l,l-trifluor-2-jodethan.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 264 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,22 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,91-5,30 (m, 2H), 10,47 (s, 1H).

-81 CZ 283216 B6

Referenční příklad 18

Methyl l-(2-fluorethyl)-3-formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle hnědých krystalů s výtěžkem 77,4 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát a l-brom-2-fluorethan.

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 228 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2.23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,46-4,86 (m, 4H), 10,49 (s, 1H).

Referenční příklad 19

Methyl 1 -(2,2-difluorethyl)-3-formyl—4,5-dimethy lpyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě lesklých krystalů s výtěžkem 90,4 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3-formyl-

4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát a 2-brom-l, 1-difluorethan.

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 246 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2.24 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,66 (dt; J=4 Hz, 14 Hz, 2H), 6,11 (tt; J=4 Hz, 54 Ηζ,ΙΗ), 10,49 (s, 1H).

Referenční příklad 20

Methyl l-(2-butenyl)-3-formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 93/7), byla připravena ve formě světle hnědého oleje s výtěžkem 33,4 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3-formyl^l,5-dimethylpynOl-2-karboxylát a 2-butenylmethansulfonát (cis/trans - 96/4).

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 196 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,64-1,70 (m, 0,2H), 1,71-1,82 (m, 2,8H), 2,17 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,85-4,91 (m, 0,1H), 4,96-5,06 (m, 1,9H), 5,27-5,70 (m, 2H), 10,44 (s, 1H).

Referenční příklad 21

Methyl l-(2-chlor-2-propenyl)-3-formyl-4,5-dimethyl-pyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutých krystalů s výtěžkem 77,5 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3-formyl-

4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát a 2,3-dichlor-l-propen.

-82CZ 283216 B6

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 256 (M⁺ + 1), 258 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,19 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,70 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,29 (s, 1H), 10,49 (s, 1H).

Referenční příklad 22

Methyl 3-formyl^l,5-dimethyl-l-(4,4,4-trifluor-2-butenyl)-pyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu (trans), byla připravena ve formě světle žlutého oleje s výtěžkem 60,0 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3formyl^l,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát a 4,4,4-trifluor-2-butenylmethansulfonát (trans).

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 290 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,15 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,09-5,13 (m, 2H), 5,22-5,31 (m, 1H), 6,49-6,57 (m, 1H), 10,48 (s, 1H).

Referenční příklad 23

Methyl l-(3,3-difluor-2-propenyl)-3-formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutého oleje s výtěžkem 70,4 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3-formyl-

4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát a 3-brom-3,3-difluor-l-propen.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 258 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,20 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,50-4,67 (m, 1H), 4,91 (d; J=7 Hz, 2H), 10,46 (s, 1H).

Referenční příklad 24

Methyl l-(3-fluorpropyl)-3-formyl—4,5-dimethylpyrrol-2—karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutých krystalů s výtěžkem 90,8 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3-formyl-

4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát a l-brom-3-fluorpropan.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 242 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,01-2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,33-4,60 (m, 4H), 10,46 (s, 1H).

-83CZ 283216 B6

Referenční příklad 25

Methyl 3-formyl-4,5-dimethyl-l-(2-propinyl)pyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílých krystalů s výtěžkem 89,3% stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3-formyl-

4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát a 3-brom-l-propin.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 220 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,27 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,31 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 10,48 (s, 1H).

Referenční příklad 26

Methyl 1 -(3,3-dichlor-2-propenyl)-3-fonnyl—4,5-dimethyl-pyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě našedlých bílých krystalů s výtěžkem

87,1 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3formyl—4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát a 1,1,3-trichlor-l-propen.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 290 (M* + 1), 292 (M⁺ + 3), 294 (M⁺ + 5).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,20 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,05 (d; J=6 Hz, 2H), 5,99 (t; J=6 Hz, 1H), 10,46 (s, 1H).

Referenční příklad 27

Methyl l-cyklohexylmethyl-3-formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě oranžového oleje s výtěžkem 79,6 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3-formyl-

4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát a cyklohexylmethylbromid.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 278 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

0,83-1,33 (m, 5H), 1,48-1,80 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,17 (d; J=7 Hz, 2H), 10,42 (s, 1H).

Referenční příklad 28 l-(2-butenyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

K. roztoku 4, 50 g (0,0191 mol) methyl l-butenyl-3-formyl—4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylátu (cis/trans = 24/76) ve 47 ml kyseliny octové bylo přidáno 1,10 g (0,0220 mol) hydrazin hydrátu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C. Reakční směs, ochlazená na laboratorní teplotu, byla nalita na směs ledu s vodou. Vysrážené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou. Takto získané krystaly byly rozpuštěny ve 300 ml dichlormethanu a roztok byl vysušen bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla bylo získáno 3,

-84CZ 283216 B6 g (0,0163 mol) l-(2-butenyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydropynOlo[2,3-d]-7-pyridazinonu (cis/trans = 21/79) ve formě světle hnědých krystalů.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 218 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,59-1,69 (m, 2,4H), 1,78-1,85 (m, 0,6H), 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,06-5,16 (m, 1,6H), 5,245,31 (m, 0,4H), 5,34-5,68 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,29 (s, 1H).

Referenční příklad 29 l-cyklopropyl-2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle krémového prášku s výtěžkem 86,0 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit ethyl 1cyklopropyl-3-formyl^4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 204 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,05-1,13 (m, 2H), 1,23-1,31 (m, 2H), 2,19 (s , 3H), 2,40 (s, 3H), 3,27-3,37 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 9,88 (brs, 1H).

Referenční příklad 30 l-cyklohexyl-2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle krémového prášku s výtěžkem 95,3 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit ethyl 1cyklohexyl-3-formyl—4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 246 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,15-1,60 (m, 4H), 1,60-2,00 (m, 6H), 2,17 (s , 3H), 2,38 (s, 3H), 4,00-4,41 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 10,06 (brs, 1H).

Referenční příklad 31

3-ethyl-2-methyl-l-(2-propenyl)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 86,3 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit ethyl 4-ethyl-3-formyl5-methyl-l-(2-propenyl)pynOl-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 218 (M⁺ + 1).

-85CZ 283216 B6

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,20 (t; J=8 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,65 (q; J=8 Hz, 2H), 4,79 (d; J=18 Hz, 1H), 5,15 (d; J=9 Hz, 1H), 5,17-5,22 (m, 2H), 5,93-6,08 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 10,17 (brs, 1H).

Referenční příklad 32 l-(2-butenyl)-2-ethyl-3-methyl-6,7-dihydropynOlo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 15/85), byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 72,7 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit ethyl l-(2-butenyl)-5-ethyI-4-methylpyrrol-2-karboxylát (cis/trans = 23/77).

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 232 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,20 (t; J=8 Hz, 3H), 1,66 (d; J=7 Hz, 2,55H), 1,82 (d; J=7 Hz, 0,45H), 2,21 (s, 3H), 2,73 (q; >8 Hz, 2H), 5,13 (d; J=7 Hz, 1,7H), 5,28 (d; J=7 Hz, 0,3H), 5,35-5,52 (m, 1H), 5,57-5,70 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 10,35 (brs, 1H).

Referenční příklad 33

2,3-dimethyl-l-(3-methyl-2-butenyl)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě béžových krystalů s výtěžkem 90,3 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3formyl-4,5-dimethyl-l-(3-methyl-2-butenyl)pyrrol-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 232 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,70 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,20 (s, 3H), 8,08 (s, 1H), 10,20 (brs, 1H).

Referenční příklad 34

2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě šedobílé pevné látky s výtěžkem 99,5 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3formyl-4,5-dimethyl-l-(2-propenyl)pynOl-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 204 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,20 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 4,81 (d; J=16 Hz, 1H), 5,15 (d; J=10 Hz, 1H), 5,21 (d; J=6 Hz, 2H), 5,91-6,08 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 10,09 (brs, 1H).

-86CZ 283216 B6

Referenční příklad 35 l-cyklopropylmethyl-2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 98,4 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit methyl 1-cyklopropylmethyl-3-formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 218 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

0,46-0,55 (m, 4H), 1,14-1,29 (m, IH), 2,20 (s , 3H), 2,36 (s, 3H), 4,43 (d; J=8 Hz, 2H), 8,08 (s, IH), 10,05 (brs, IH).

Referenční příklad 36

2.3- dimethyl-l-(3-fenyl-2-propenyl)-6,7-dihydropyrrolo-[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu (trans), byla připravena ve formě světle hnědých krystalů s výtěžkem 89,9 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3-formyl-4,5-dimethyl-l-(3-fenyl-2-propenyl)pyrrol-2-karboxylát (trans).

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 280 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,21 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 5,33-5,40 (m, 2H), 6,32 (s, 2H), 7,16-7,35 (m, 5H), 8,07 (s, IH), 9,73 (s, IH).

Referenční příklad 37

2.3- dimethyl-l-(2-pentenyl)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu (trans), byla připravena ve formě světle hnědých krystalů s výtěžkem 89,3 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3-formyl^l,5-dimethyl-l-(2-pentenyl)pyrrol-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 232 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,04 (t; J=8 Hz, 3H), 2,15-2,30 (m, 8H), 5,22-5,60 (m, 4H), 8,06 (s, IH), 10,23 (s, IH).

Referenční příklad 38

2.3- dimethyl-l-vinyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žluté pěny s výtěžkem 92,6 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3formyl-4,5-dimethyl-l-vinylpyrrol-2-karboxylát.

-87CZ 283216 B6

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 190 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,22 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 5,23 (d; J=9 Hz, 1H), 5,32 (d; J=18 Hz, 1H), 7,84 (dd; J=18 Hz, 9 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 9,92 (brs, 1H).

Referenční příklad 39

2,3-dimethyl-l-(2-methyl-2-propenyl)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě lesklého prášku s výtěžkem 90,2 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3formyl-4,5-dimethyl-l-(2-methyl-2-propenyl)pyrrol-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 218 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,72 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,30 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 8,09 (s, 1H),

10,30 (brs, 1H).

Referenční příklad 40

2,3-dimethyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle hnědých krystalů s výtěžkem 90,0 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3-formyI^l,5-dÍmethyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrol-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 246 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDC1₃ + DMSO-d₆, δ ppm):

2,22 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 5,29 (q; J=9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 11,27 (s, 1H).

Referenční příklad 41 l-(2-fluorethyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílých krystalů s výtěžkem 100,0% stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit methyl l-(2fluorethyl)-3-formyl—4,5—dimethylpyrrol-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 210 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3 + DMSO-d₆, δ ppm):

2,21 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,62-4,89 (m, 4H), 8,04 (s, 1H).

-88CZ 283216 B6

Referenční příklad 42 l-(2,2-difluorethyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě šedobílého prášku s výtěžkem 91,0% stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit methyl 1-(2,2difluorethyl)-3-formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 228 (M* + 1).

NMR spektrum (CDC1₃ + DMSO-d₆, δ ppm):

2,21 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,85 (dt; >4 Hz, 14 Hz, 2H), 6,20 (tt; J=4 Hz, 54 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 12,10 (brs, 1H).

Referenční příklad 43 l-(2-butenyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 97/3), byla připravena ve formě světle hnědých krystalů s výtěžkem 74,6 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit methyl l-(2-butenyl)-3-formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát (cis/trans = 93/7).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,62-1,68 (m, 0,09H), 1,75-1,85 (m, 2,91H), 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,08-5,14 (m, 0,06H),

5,21-5,31 (m, 1.94H), 5,34-5,70 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 9,89 (s, 1H).

Referenční příklad 44 l-(2-chlor-2-propenyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydropynolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutých krystalů s výtěžkem 100 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit methyl l-(235 chlor-2-propenyl)-3-formyl^l,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát (trans).

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 238 (M⁺ + 1), 240 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,21 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,90 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 10,09 (brs, 1H).

Referenční příklad 45

2,3-dimethyl-l-(4,4,4-trifluor-2-butenyl)-6,7-dihydro-pyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu (trans), byla připravena ve formě světle šedobílého prášku s výtěžkem 40,0% stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 stím rozdílem, že byl použit methyl 3-formyl-4,5-dimethyl-l-(4,4,4-trifluor-2-butenyl)pyrrol-2-karboxylát (trans).

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 272 (M^T + 1).

-89CZ 283216 B6

NMR spektrum (CDC1₃ + DMSO-d_é, δ ppm):

2,22 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,25-5,40 (m, 3H), 6,55-6,63 (m, IH), 8,08 (s, IH), 11,90 (brs, IH).

Referenční příklad 46 l-(3,3-difluor-2-propenyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydropynOlo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutého prášku s výtěžkem 83,0 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit methyl 1-(3,3difluor-2-propenyl)-3-formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 240 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,20 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,59-4,72 (m, IH), 5,17 (d; J=8 Hz, 2H), 8,07 (s, IH), 10,20 (brs, IH).

Referenční příklad 47 l-(3-fluorpropyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílých krystalů s výtěžkem 93,0 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit methyl l-(3fluorpropyl)-3-formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 224 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,05-2,37 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,47 (dt; J=48 Hz, 6 Hz, 2H), 4,60 (t; J=8 Hz, 2H), 8,07 (s, IH), 10,20 (brs, IH).

Referenční příklad 48

2,3-dimethyl-l-(2-propinyl)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílých krystalů s výtěžkem 100% stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 stím rozdílem, že byl použit methyl 3formyl-4,5-dimethyl-l-(2-propinyl)pynOl-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 202 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3 + DMSO-dó, δ ppm):

2,21 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,46 (s, IH), 5,50 (s, 2H), 8,05 (s, IH), 11,49 (s, IH).

-90CZ 283216 B6

Referenční příklad 49 l-(3,3-dichlor-2-propenyl)-4,5-dimethyl-6,7-dihydropynOlo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě šedobílého prášku s výtěžkem 96,5 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit methyl 1-(3,3dichlor-2-propenyl)-3-formyl—4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 272 (M* + 1), 274 (M⁺ + 3), 276 (M⁺ + 5).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 5,33 (d; J=6 Hz, 2H), 6,09 (t; J=6 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 10,63 (brs , 1H).

Referenční příklad 50 l-cyklohexylmethyl-2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 85,2 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit methyl 1-cyklohexylmethyl-3-formyl—4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 260 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,00-1,29 (m, 5H), 1,47-1,88 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,33 (d; >7 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,82 (brs, 1H).

Referenční příklad 51 l-(2-butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

K 3,53 g (0,0163 mol) l-(2-butenyl)-2,3-dimethyl-6,7dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinonu (cis/trans = 24/76) bylo přidáno 39 ml (0,43 mol) oxychloridu fosforečného a vzniklá směs byla míchána po dobu 2,5 hodiny při teplotě 97 °C. Reakční směs byla ponechána vychladnout na laboratorní teplotu a po kapkách přidána za chlazení ledem do vody. Směs byla neutralizována 40 % vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahována dichlormethanem. Extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází směsí toluen : ethylacetát (1:1) na 3,59 g (0,0152 mol) l-(2-butenyl)-7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu (cis/trans = 21/79) ve formě světle hnědých krystalů.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 236 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,62-1,69 (2,4 H, m), 1,79-1,85 (0,6 H, m), 2,29 (3 H, s), 2,39 (3 H, s), 5,02-5,71 (4 H, m), 9,17 (1 H, s).

-91 CZ 283216 B6

Referenční příklad 52

7-chlor-2,3-dimethyl-l-(3-methyl-2-butenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě růžového prášku s výtěžkem 67,2 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 s tím rozdílem, že byl použit 2,3-dimethyll-(3-methyl-2-butenyi)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon.

Hmotnostní spektrum (CL m/z): 250 (M⁺ + 1), 252 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,72 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 5,05-5,19 (m, 3H), 9,19 (s, 1H).

Referenční příklad 53

7-chlor-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutého prášku s výtěžkem 94,0 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 s tím rozdílem, že byl použit 2,3-dimethyll-(2-propenyl)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 222 (M⁺ + 1), 224 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,30 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). 4,63 (d; J=16 Hz, 1H), 5,06-5,21 (m, 3H), 5,93-6,08 (m, 1H), 9,17 (s, 1H).

Referenční příklad 54

7-chlor-l-cyklopropylmethyl-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutého prášku s výtěžkem 79,7 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 s tím rozdílem, že byl použit 1-cyklopropylmethyl-2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 236 (M⁺ + 1), 238 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

0,38-0,60 (m, 4H), 1,16-1,22 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,44 (d; J=8 Hz, 2H), 9,16 (s, 1H).

Referenční příklad 55

7-chlor-2,3-dimethyl-l-(2-pentenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (trans), byla připravena ve formě světle hnědých krystalů s výtěžkem 89,7% stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 stím rozdílem, že byl použit 2,3-dimethyl-l-(2-pentenyl)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon (trans).

-92CZ 283216 B6

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 250 (M⁺ + 1), 252 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,09 (t; J=8 Hz, 3H), 2,12-2,31 (m, 5H), 2,40 (s, 3H), 5,19 (d; J=7 Hz, 2H), 5,24-5,62 (m, 2H),

9,16 (s, 1H).

Referenční příklad 56

7-chlor-2,3-dimethyl-l-(3-fenyl-2-propenyl)pynOlo[2,3-<l]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (trans), byla připravena ve formě světle hnědých krystalů s výtěžkem 82,2% stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 stím rozdílem, že byl použit 2,3-dimethyl-l-(3-fenyl-2-propenyl)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon (trans).

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 298 (M⁺ + 1), 300 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,33 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 5,25-5,34 (m, 2H), 6,13 (d; J=17 Hz, 1H), 6,32 (dd; J=17 Hz, 5 Hz, 1H), 7,18-7,40 (m, 5H), 9,21 (s, 1H).

Referenční příklad 57

7-chlor-2,3-dimethyl-l-vinylpynOlo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 65,1 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 stím rozdílem, že byl použit 2,3-dimethyl-l-vinyl6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon.

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 208 (M⁺ + 1), 210 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,31 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 5,37 (d; J=17 Hz, 1H), 5,62 (d; J=9 Hz, 1H), 7,34 (dd; J=17 Hz, 9 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H).

Referenční příklad 58

7-chlor-2,3-dimethyl-l-(2-methyl-2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 91,2 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 stím rozdílem, že byl použit 2,3-dimethyl-l(2methyl-2-propenyl)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon.

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 236 (M⁺ + 1), 238 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,81 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,95 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 9,18 (s, 1H).

-93 CZ 283216 B6

Referenční příklad 59

7-chlor-2,3-dimethyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 89,1 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 s tím rozdílem, že byl použit 2,3-dimethyl-l-(2,2,2trifluorethyl)-6,7-dihydropynOlo[2,3-d]-7-pyridazinon.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 264 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCfi, δ ppm):

2,32 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 5,19 (q; J=9 Hz, 2H), 9,22 (s, 1H).

Referenční příklad 60

7-chlor-l-cyklopropyl-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle krémového prášku s výtěžkem 95,5 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 s tím rozdílem, že byl použit 1-cyklopropylmethyl-2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 222 (M* + 1), 224 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDCfi, δ ppm):

1,05-1,12 (m, 2H), 1,31-1,39 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,36-3,45 (m, 1H), 9,10 (s, 1H).

Referenční příklad 61

7-chlor-l-(2-fluorethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle hnědého prášku s výtěžkem 56,2 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 stím rozdílem, že byl použit l-(2-fluorethyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 228 (M⁺ + 1), 230 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDCfi, δ ppm):

2,31 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,67-4,82 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 9,19 (s, 1H).

Referenční příklad 62

7-chlor-I-(2,2-difluorethyl)-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle béžových krystalů s výtěžkem 75,0 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 s tím rozdílem, že byl použit 1-(2,2trifluorethyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydropynOlo[2,3-d]-7-pyridazinon.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 246 (M⁺ + 1), 248 (M⁺ + 3).

-94CZ 283216 B6

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,87 (dt; J=14 Hz, 4 Hz, 2H), 6,14 (tt; J=54 Hz, 4 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H).

Referenční příklad 63

7-chlor-l-cyklohexyl-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě krémového prášku s výtěžkem 84,8 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 s tím rozdílem, že byl použit 1-cyklohexyl-

2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 264 (M* + 1), 266 (M* + 3).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,17-1,64 (m, 4H), 1,89-2,11 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 5,58-5,76 (m, 1H), 9,11 (s, 1H).

Referenční příklad 64

7-chlor-3-ethyl-2-methyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle hnědého prášku s výtěžkem 68,8 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 stím rozdílem, že byl použit 3-ethyl-2methyl-l-(2-propenyl)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7pyridazinon.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 236 (M⁺ + 1), 238 (M + 3).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,24 (t; J=8 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,76 (q; J=8 Hz, 2H), 4,63 (d; J=17 Hz, 1H), 5,07-5,20 (m, 3H), 5,94-6,09 (m, 1H), 9,21 (s, 1H).

Referenční příklad 65 l-(2-butenyl}-7-€hlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 98/2), byla připravena ve formě světle žlutého oleje s výtěžkem 84,9% stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 stím rozdílem, že byl použit l-(2-butenyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon (cis/trans = 97/3).

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 236 (M⁺ + 1), 238 (M* + 3).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,62-1,69 (m, 0,2H), 1,78-1,87 (m, 2,8H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 5,01-5,08 (m, 0,lH), 5,15-

5,23 (m, 1,9H), 5,30-5,73 (m, 2H), 9,14 (s, 1H).

-95 CZ 283216 B6

Referenční příklad 66

7-chlor-l-(2-chlor-2-propenyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě šedobílých krystalů s výtěžkem 94,4 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 s tím rozdílem, že byl použit l-(2-chlor-2propenyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 256 (M⁺ + 1), 258 (M⁺ + 3), 260 (M⁺ + 5).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,31 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,50-4,55 (m, IH), 5,18-5,26 (m, 2H), 5,30-5,37 (m, IH), 9,20 (s, IH).

Referenční příklad 67 l-(2-butenyl)-7-chlor-2-ethyl-3-methylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 4/96), byla připravena ve formě světle červenobílých krystalů s výtěžkem 63,4 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 s tím rozdílem, že byl použit l-(2-butenyl)-2-ethyl-3-methyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon (cis/trans= 15/85).

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 250 (M⁺ + 1), 252 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1.23 (t; J=8 Hz, 3H), 1,58-1,67 (m, 2,88H), 2,77-2,84 (m, 0,12H), 2,30 (s, 3H), 2,82 (q; J=8 Hz, 2H), 5,00-5,09 (m, 2H), 5,16-5,30 (m, IH), 5,53-5,69 (m, IH), 9,14 (s, IH).

Referenční příklad 68

7-chlor-2,3-dimethyl-l-(4,4,4-trifluor-2-butenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (trans), byla připravena ve formě světle žluté pevné látky s výtěžkem 78,0% stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 stím rozdílem, že byl použit 2,3-dimethyl-l-(4,4,4-trifluor-2-butenyl)-6,7-dihydropyrrolo-[2,3-d]-7-pyridazinon (trans).

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 290 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2.23 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 5,08-5,17 (m, IH), 5,24-5,30 (m, 2H), 6,55-6,63 (m, IH), 9,22 (s, IH).

Referenční příklad 69

7-chlor-l-(3,3-difluor-2-propenyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 79,1 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 stím rozdílem, že byl použit 1—(3,3—difluor—2— propenyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon.

-96CZ 283216 B6

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 258 (M⁺ + 1), 260 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,50-4,61 (m, 1H), 5,11-5,18 (m, 2H), 9,18 (s, 1H).

Referenční příklad 70

7-chlor-l-(3-fluorpropyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin.

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílých krystalů s výtěžkem 86,9 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 s tím rozdílem, že byl použit l-(3-fluorpropyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 242 (M⁺ + 1), 244 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,08-2,36 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,49 (dt; J=54 Hz, 6 Hz, 2H), 4,64 (t; J=8 Hz, 2H),

9,17 (s, 1H).

Referenční příklad 71

7-chlor-2,3-dimethyl-l-(2-propinyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 67,2 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 stím rozdílem, že byl použit 2,3-dimethyl-l(2propinyl)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 220 (M⁺ + 1), 222 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,30 (s, 3H), 2,39 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 9,19 (s, 1H).

Referenční příklad 72

7-chlor-l-(3,3-dichlor-2-propenyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě okrového prášku s výtěžkem 89,7 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 s tím rozdílem, že byl použit l-(3,3-dichlor2-propenyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 290 (M⁺ + 1), 292 (M⁺ + 3), 294 (M⁺ + 5).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,30 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 5,27 (d; J=6 Hz, 2H), 5,96 (t; J=6 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H).

-97CZ 283216 B6

Referenční příklad 73

7-chlor-l-cyklohexylmethyl-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílého prášku s výtěžkem 95,5 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 stím rozdílem, že byl použit 1-cyklohexylmethyl-

2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 278 (M⁺ + 1), 280 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

0,95-1,30 (m, 5H), 1,45-1,90 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,29 (d; J=8 Hz, 2H), 9,14 (s, 1H).

Referenční příklad 74

Methyl 4,5-dimethylpyrroI-2-karboxylát (1) Sodná sůl 2-methyl-3-oxobutanalu

Směs 67,6 g (0, 93 mol) 2-butanonu a 71,7 g (0,93 mol) ethylformiátu byla přidána ke směsi 20,5 g (0,891 mol) sodíku a 720 ml suchého diethyletheru za míchání a chlazení směsí ledu s vodou během 2 hodin a vzniklá reakční směs byla ponechána míchat po dobu 6,5 hodiny za stejné teploty. Sraženina byla odfiltrována a promyta diethyletherem na 104g sodné soli 2methyl-3-oxobutanalu ve formě okrové pevné látky.

(2) Methyl 4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát

K roztoku 61,5 g (0,53 mol) methylacetoacetátu ve 208 ml kyseliny octové byl během 3 hodin za chlazení směsí ledu s vodou přikapán roztok 40,7 g (0,59 mol) dusitanu sodného v 68 ml vody a vzniklá reakční směs byla ponechána míchat po dobu 3 hodin za stejné teploty a ponechána stát přes noc za laboratorní teploty. K reakční směsi byl přidán roztok 104 g (0,852 mol) sodné soli 2-methyl-3-oxobutanaIu, připravené v bodě (1), ve 200 ml vody a následně 90 g (1,38 mol) práškového zinku během 2 hodin při teplotě 60 až 64 °C a směs byla po dobu 30 minut zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Takto získaná horká reakční směs byla nalita na 1 kg ledu s vodou a sražená okrová pevná látka byla odfiltrována a promyta vodou. Pevná látka byla rozpuštěna v 800 ml ethylacetátu a nerozpustné částice, pocházející ze zinku, byly odfiltrovány. Filtrát byl vysušen bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Takto získaný koncentrát byl ponechán stát přes noc za laboratorní teploty a vyloučené krystaly byly odfiltrovány apromyty dvakrát 25 ml směsi hexanu a diethyletheru 2:1 na 15,0 g (0,0981 mol) methyl 4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylátu ve formě okrových práškových krystalů.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 154 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,00 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 9,20 (br, s, 1H).

-98CZ 283216 B6

Referenční příklad 75

Methyl 3-formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát

K. roztoku 13,7 g (0,0898 mol) methyl 4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylátu ve 13 ml (0,17 mol) dimethylformamidu bylo za chlazení směsí ledu s vodou během 1,3 hodiny přikapáno 15,0g (0,0979 mol) oxychloridu fosforečného a vzniklá reakční směs byla míchána 0,5 hodiny za laboratorní teploty a pak 0,5 hodiny za teploty 90 až 100 °C. Horká reakční směs byla nalita na směs ledu s vodou a rozpuštěna, pH roztoku bylo pomocí 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného upraveno na 5 až 6. Sražená pevná látka byla odfiltrována a rozpuštěna v 600 ml ethylacetátu. Filtrát byl dvakrát extrahován 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Odparek byl promyt směsí hexanu a ethylacetátu a odfiltrován na 10,6 g (0,0583 mol) methyl 3-formyl-4,5dimethylpyrrol-2-karboxylátu ve formě hnědého prášku.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 182 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,24 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 9,29 (br, s, 1H), 10,54 (s, 1H).

Referenční příklad 76

Methyl 3-acetyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát

K. roztoku 1,50 g (0,0098 mol) methyl 4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylátu v 15 ml dichlormethanu bylo za laboratorní teploty přidáno 5,0 ml anhydridu kyseliny octové a následně po kapkách během 10 minut směs 1,5 ml (0,013 mol) chloridu ciničitého a 4 ml dichlormethanu. Směs byla míchána po dobu 30 minut, nalita na směs ledu s vodou, neutralizována vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na pH 7 až 8 a extrahována dichlormethanem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází směsí ethylacetát: hexan (1:2) na 1, 61 g methyl 3-acetyl—4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylátu ve formě šedobílé pevné látky.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 196 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,02 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 8,95 (brs, 1H).

Referenční příklad 77

2.3- dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

K roztoku 4,00 g (0,022 mol) methyl 3-formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylátu v 80 ml kyseliny octové bylo za laboratorní teploty pomalu přikapáno 1, 50 g (0,030 mol) monohydrátu hydrazinu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 110 °C. Po skončení reakce byla reakční směs nalita na směs ledu s vodou. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a dobře promyta vodou. Pak byla rozpuštěna v dichlormethanu a roztok byl vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a tím bylo získáno 3,40 g

2.3- dimethyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinonu ve formě šedobílého prášku.

-99CZ 283216 B6

Hmotnostní spektrum (CL m/z): 164 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃ + DMSO-d₆, δ ppm):

2,18 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 8,03 (s, 1H), 12,04 (brs, 2H).

Referenční příklad 78

7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

K 3,35 g (0,021 mol) 2,3-dimethyl-6,7-dihydropyrrolo-[2,3-d]-7-pyridazinonu bylo přidáno 45 ml oxychloridu fosforečného a vzniklá reakční směs byla zahřívána 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce byla reakční směs pomalu nalita do směsi ledu s vodou a vodná směs byla neutralizována vodným roztokem hydroxidu sodného. Sraženina žluté látky byla odfiltrována a dobře promyta vodou. Pevná látka byla rozpuštěna v dichlormethanu, vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází směsí chloroform : methanol (15:1) na 2,39 g 7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu ve formě světle žlutého prášku.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 182 (M⁺ + 1), 184 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDC1₃ + DMSO-d₆, δ ppm):

2,29 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). 9,14 (s, 1H), 11,70 (brs, 1H).

Referenční příklad 79

7-benzyloxy-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

K roztoku, který byl vyroben přidáním 0,26 g (0,011 mol) sodíku do 25 ml benzylalkoholu za laboratorní teploty, bylo přidáno 1,35 g (0,0074 mol) 7-chlor-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu a tato směs byla zahřáta na 115 °C, přičemž během zahřívání bylo přidáno dalších 10 ml benzylalkoholu. Zahřívání pokračovalo za míchání dalších 30 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs nalita do směsi ledu s vodou a extrahována dichlormethanem. Extrakt byl vysušen nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku bylo oddestilováno rozpouštědlo a benzylalkohol. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází směsí chloroform : methanol (20:1) na 1,15 g 7-benzyloxy-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu ve formě světle žlutého prášku.

Hmotnostní spektrum (CI. m/z): 254 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3 + DMSO-dó, δ ppm):

2,23 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). 5,69 (s, 2H), 7,30-7,60 (m, 5H), 8,99 (s, 1H), 10,65 (brs, 1H).

Referenční příklad 80

7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutých krystalů s výtěžkem 29,8 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 79 s tím rozdílem, že byl použit 7-chlor-2,3dimethylpyrrolo[2,3-d]p\TÍdazinu a 4-fluorbenzylalkoholu.

- 100CZ 283216 B6

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 272 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃ + DMSO-d₆, δ ppm):

2,23 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,52-7,61 (m, 2H), 8,92 (s, 1H), 11,40 (brs, 1H).

Referenční příklad 81

Methyl 3-formyl-4,5-dimethyl-l-vinylpyrrol-2-karboxylát

Roztok 0,15 g (0,00052 mol) methyl l-(2-bromethyl)-3-formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylátu a 0,08 g (0,00052 mol) l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu, rozpuštěného ve 2 ml tetrahydrofuranu, byl zahříván po dobu 6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla ponechána vychladnout na laboratorní teplotu a čištěna kolonovou chromatografii na silikagelu mobilní fází směsí toluen : ethylacetát (9:1) na 0,080 g (74 % výtěžek) 3-formyl-4,5-dimethyll-vinylpyrrol-2-karboxylátu ve formě světle žlutých krystalů.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 208 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,20 (d; J=17 Hz, 1H), 5,44 (d; J=9 Hz, 1H), 7,12 (dd; J=17 Hz, 9 Hz, 1H), 10,49 (s, 1H).

Referenční příklad 82

Ethyl 1 -(2-butenyl)-4-ethy l-5-methylpyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 25/75), byla připravena ve formě světle žlutého oleje s výtěžkem 30,1 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 1 stím rozdílem, že byl použit 2-pentan a ethyl N- (2-butenyl)glycinát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 236 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,13 (t; J=7 Hz, 3H), 1,32 (t; J=7 Hz, 3H), 1,62 (d; J=7 Hz, 2,25H), 1,75 (d; J=7 Hz, 0,75H), 2,16 (s, 3H), 2,40 (q; J=7 Hz, 2H), 4,24 (q; J=7 Hz, 2H), 4,87 (d; J=7 Hz, 1,5H), 5,00 (d; J=7 Hz, 0,5H), 5,25-5,41 (m, 1H), 5,49-5,66 (m, 1H), 6,83 (s, 1H).

Referenční příklad 83

Ethyl 1 -(2-butenyl)-5-methyl-4-pentylpyrrol-2-karboxy lát

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 21/79), byla připravena ve formě červeného oleje s výtěžkem 26,1 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 1 stím rozdílem, že byl použit 2-oktanon a ethyl N-(2-butenyl)glycinát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 278 (M⁺ + 1).

- 101 CZ 283216 B6

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,90 (t; J=7 Hz, 3H), 1,18-1,44 (m, 7H), 1,44-1,60 (m, 2H), 1,65 (d; J=8 Hz, 2,37H), 1,73 (d; J=8 Hz, 0,63H), 2,15 (s, 3H), 2,37 (t; J=7 Hz, 2H), 4,22 (q; J=7 Hz, 2H), 4,84-4,89 (m, 1,58H), 5,01 (d; J=8 Hz, 0,42H), 5,23-5,42 (m, 1H), 5,48-5,63 (m, 1H), 6,79 (s, 1H).

Referenční příklad 84

Ethyl 1 -{2-buteny l)-4-methylpyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 30/70), byla připravena ve formě světle žlutého oleje s výtěžkem 44,1 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 1 stím rozdílem, že byl použit propionaldehyd a ethyl N- (2-butenyl)glycinát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 208 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,32 (t; J=7 Hz, 3H), 1,68 (d; J=8 Hz, 2,1H), 1,74 (d; J=8 Hz, 0,9H), 2,06 (s, 3H), 4,26 (q; J=7 Hz, 2H), 4,79 (d; J=6 Hz, 1,4H), 4,93 (d; J=6 Hz, 0,6H), 5,49-5,68 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,77 (s, 1H).

Referenční příklad 85

Ethyl 1 -(2-buteny l)-4-ethyl-3-formy l-5-methylpyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 27/73), byla připravena ve formě oranžového oleje s výtěžkem 26,5 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 5 s tím rozdílem, že byl použit ethyl l-(2-butenyl)-4-ethyl-5-methylpyrrol-2-karboxylát (cis/trans = 25/75).

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 264 (M* + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,08 (t; J=8 Hz, 3H), 1,38 (t; J=8 Hz, 3H), 1,67 (d; J=6 Hz, 2,19H), 1,75 (d; J=6 Hz, 0,81H), 2,19 (s, 3H), 2,72 (q; J=8 Hz, 2H), 4,37 (q; J=8 Hz, 2H), 4,87 (d; J=6 Hz, 1,46H), 4,99 (d; J=6 Hz, 0,54H), 5,30-5,49 (m, 1H), 5,52-5,68 (m, 1H), 10,48 (s, 1H).

Referenční příklad 86

Methyl 3-formyl-4,5-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě žlutých krystalů s výtěžkem 92,0 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 9 s tím rozdílem, že byl použit methyl 3-formyl4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát a l-bromethyl-2-methylcyklopropan.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 250 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,22-0,31 (m, 1H), 0,46-0.53 (m, 1H), 0,70-0,92 (m, 2H), 1,00 (d; J=6 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,25 (d; J=6 Hz, 2H), 10,43 (s, 1H).

- 102CZ 283216 B6

Referenční příklad 87

Ethyl 1 -(2-butenyl)-3-formyl-5-methyl-4-pentylpyrrol-2-karboxylát

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 22/78), byla připravena ve formě oranžového oleje s výtěžkem 41,4% stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 5 stím rozdílem, že byl použit ethyl l-(2-butenyl)-5-methyl^l-pentylpyrrol-2-karboxylát (cis/trans = 21/79).

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 306 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,88 (t; J=7 Hz, 3H), 1,21-1,53 (m, 9H), 1,68 (d; J=8 Hz, 2,34H), 1,79 (d; J=8 Hz, 0,66H), 2,20 (s, 3H), 2,70 (t; J=7 Hz, 2H), 4,36 (q; J=7 Hz, 2H), 4,85 (d; J=6 Hz, 1,56H), 4,99 (d; J=7 Hz, 0,44H), 5,30-5,47 (m, IH), 5,49-5,66 (m, IH), 10,47 (s, IH).

Referenční příklad 88 l-(2-butenyl)-3-ethyl-2-methyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 23/77), byla připravena ve formě světle žlutého prášku s výtěžkem 99,0 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit ethyl l-(2-butenyl)-4-ethyl-3-formyl-5-methylpyrrol-2-karboxylát (cis/trans = 25/75).

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 232 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,20 (t; J=8 Hz, 3H), 1,67 (d; J=8 Hz, 2,3IH), 1,80 (d; J=8 Hz, 0,69H), 2,30 (s, 3H), 2,65 (q; J=8 Hz, 2H), 5,13 (d; J=7 Hz, 1,54H), 5,27 (d; J=7 Hz, 0,46H), 5,36-5,53 (m, IH), 5,55-5,69 (m, IH), 8,14 (s, IH), 10,20 (br, s, IH).

Referenční příklad 89

2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)-6,7-dihydropynOlo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílých šupinovitých krystalů s výtěžkem 88,7 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 s tím rozdílem, že byl použit ethyl 3formyl-4,5-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrol-2-karboxylát.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 232 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,19-0,26 (m, IH), 0,61-0,70 (m, IH), 0,84-1,02 (m, 5H), 2,23 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,44 (d; J=6 Hz, 2H), 8,08 (s, IH), 10,13 (br, s, IH).

Referenční příklad 90 l-(2-butenyl)-2-methyl-3-pentyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 20/80), byla připravena ve formě hnědobílého prášku s výtěžkem 80,1 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 28 stím rozdílem, že byl

- 103 CZ 283216 B6 použit ethyl l-(2-butenyl)-3-formyl-5-methyM—pentylpyrrol-2-karboxylát (cis/trans = 22/78).

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 274 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,90 (t; J=7 Hz, 3H), 1,21-1,42 (m, 4H), 1,48-1,63 (m, 2H), 1,69 (d; J=7 Hz, 2,4H), 1,80 (d; J=8 Hz, 0,6H), 2,28 (s, 3H), 2,61 (t; J=7 Hz, 2H), 5,07-5,15 (m, 1,6H), 5,28 (d; J=8 Hz, 0,4H), 5,34-5,52 (m, 1H), 5,54-5,69 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,82 (br, s, 1H).

Referenční příklad 91 l-(2-butenyl)-7-chlor-3-ethyl-2-methylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 26/74), byla připravena ve formě okrových krystalů s výtěžkem 80,8% stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 stím rozdílem, že byl použit l-(2-butenyl)-3-ethyl-2-methyl-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon (cis/trans = 23/77).

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 250 (M⁺ + 1), 252 (M^ + 3).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,23 (t; J=8 Hz, 3H), 1,66 (d; J=8 Hz, 2,22H), 1,81 (d; J=8 Hz, 0,78H), 2,40 (s, 3H), 2,76 (q; J=8 Hz, 2H), 5,03-5,10 (m, 1,48H), 5,20 (d; J=8 Hz, 0,52H), 5,24-5,41 (m, 1H), 5,55-5,69 (m, 1H), 9,20 (s, 1H).

Referenční příklad 92

7-chlor-2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě bílých krystalů s výtěžkem 98,3 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 s tím rozdílem, že byl použit 2,3-dimethyll-(2-methylcyklopropylmethyl)-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7pyridazinon.

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 350 (M⁺ + 1), 352 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,26-0,34 (m, 1H), 0,50-0,59 (m, 1H), 0,76-1,03 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,46 (d; J=7 Hz, 2H), 9,04 (s, 1H).

Referenční příklad 93 l-(2-butenyl)-7-chlor-2-methyl-3-pentylpyrrolo[2,3-d]pyridazin

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 20/80), byla připravena ve formě oranžového oleje s výtěžkem 88,5 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 51 stím rozdílem, že byl použit l-(2-butenyl)-2-methyl-3-pentyI-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-7-pyridazinon (cis/trans = 20/80).

- 104CZ 283216 B6

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 292 (M⁺ + 1), 294 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,88 (t; J=8 Hz, 3H), 1,23-1,40 (m, 4H), 1,55-1,69 (m, 4,4H), 1,81 (d; J=7 Hz, 0,6H), 2,39 (s, 3H), 2,72 (t; J=8 Hz, 2H), 5,05-5,08 (m, 1,6H), 5,19-5,32 (m, 1,4H), 4,56-5,64 (m, 1H), 9,18 (s, 1H).

Referenční příklad 94

5-[3-(4-fluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethylpyrrol

K. roztoku ethylmagnesiumbromidu v 17 ml suchého tetrahydrofuranu, který byl připraven z 0,83 g (0,0341 mol) hořčíkových pilin a 4,02 g (0,0361 mol) ethylbromidu, byl za laboratorní teploty během 10 minut přikapán roztok 2,50 g (0, 263 mol) 2,3-dimethylpyrrolu. Vroucí směs byla během 30 minut ponechána vychladnout na laboratorní teplotu, čímž vznikl 4,5-dimethyl2-pyrrolmagnesiumbromid. K roztoku 3-(4—fluorfenyl)propionylchloridu ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu, který byl připraven z 9,50 g (0,0565 mol) kyseliny 3-(4-fluorfenyl)propionové a 6,0 ml thionylchloridu, byl pod proudem dusíku za teploty -78 °C během 35 minut přikapán roztok výše připraveného 4,5-dimethyl-2-pyrrolmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu a tato reakční směs byla nechána ohřát během 2 hodin na laboratorní teplotu. K. reakční směsi bylo přidáno 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 50 ml vody a vodná vrstva byla oddělena a extrahována etherem. Spojené etherové extrakty (250 ml) byly dvakrát promyty po 100 ml 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného, následně 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysušeny bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází směsí ethylacetát : hexan (1:10) na 3,42 g sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě světle hnědé pevné látky.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 264 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,01 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,98 (br, s, 4H), 6,66 (d; J=2 Hz, 1H), 6,92-6,99 (m, 2H), 7,15-7,20 (m, 2H), 9,31 (br, s, 1H).

Referenční příklad 95

5-(3-fenylpropionyl)-2,3-dimethylpyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle fialové pevné látky s výtěžkem 51,4% stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 94 stím rozdílem, že byla použita kyselina 3-fenylpropionová.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 228 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,00 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 3,00 (br, s, 4H), 6,66 (d; J=2 Hz, 1H), 7,17-7,32 (m, 5H), 9,41 (br, s, 1H).

- 105CZ 283216 B6

Referenční příklad 96

5-[3-(2,4-difluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethylpyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě hnědožluté pevné látky s výtěžkem 48,0 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 94 s tím rozdílem, že byla použita kyselina 3-(2,4-difluorfenyl)propionová.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 264 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,00 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,94-3,05 (m, 4H), 6,66 (d; J=3 Hz, IH), 6,67-6,81 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, IH), 9,44 (br, s, IH).

Referenční příklad 97 l-(2-butenyl)-5-[3-(4-fluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethylpyrrol

0,82 g (0,00731 mol) terc-butoxidu draselného bylo přidáno k roztoku 1,39 g (0,00567 mol) 5[3-(4-fluorfenyl)propionyl]2,3-dimethylpynOlu a 0,19 g (0,00074 mol) 18-crown-6 ve 40 ml tetrahydrofuranu a tato směs byla míchána po dobu 20 minut za laboratorní teploty. Pak bylo přidáno 1,80 g (0,0115 mol) l-brom-2-butenu (směs cis a trans izomerů) a tato směs byla míchána po dobu 4 hodin za laboratorní teploty. Po skončení reakce byla reakční směs nalita na směs ledu s vodou a vodná směs byla extrahována dvakrát 80 ml ethylacetátu. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází směsí ethylacetát: hexan (1:10) na 0,90 g sloučeniny, uvedené v titulu (cis/trans = 22/78), ve formě světle žlutého oleje.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 300 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,58-1,65 (m, 2,34H), 1,71-1,77 (m, 0,66H), 2,01 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,90-3,04 (m, 4H), 4,894,94 (m, 1,56H), 5,03-5,08 (m, 0,44H), 5,28-5,41 (m, IH), 5,49-5,60 (m, IH), 6,76 (s, IH), 6,927,00 (m, 2H), 7,13-7,21 (m, 2H).

Referenční příklad 98

5-[3-(4-fluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutého oleje s výtěžkem 74,2 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 97 s tím rozdílem, že byl použit 5-[3-(4-fluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethylpyrrol a 2-methylcyklopropylmethylbromid.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 314 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,14-0,21 (m, IH), 0,41-0,48 (m, IH), 0,67-0,90 (m, 2H), 0,97 (d; >6 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,91-3,07 (m, 4H), 4,25-4,28 (m, 2H), 6,77 (s, IH), 6,91-6,98 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 2H).

- 106CZ 283216 B6

Referenční příklad 99 l-cyklopropylmethyl-5-[3-(4-fluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethylpyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutého oleje s výtěžkem 64,8 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 97 s tím rozdílem, že byl použit 5-[3-(4fluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethylpyrrol a cyklopropylmethylbromid.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 300 (M* + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,29-0,36 (m, 2H), 0,39-0,49 (m, 2H), 1,07-1,21 (m, IH), 2,02 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,93-3,06 (m, 4H), 4,27 (d; J=7 Hz, 2H), 6,78 (s, IH), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 2H).

Referenční příklad 100

5-[3-(4-fluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutého oleje s výtěžkem 60,3 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 97 s tím rozdílem, že byl použit 5—[3—(4— fluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethylpyrrol a 3-brom-l-propen.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 286 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,01 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,91-3,05 (m, 4H), 4,72 (d; J=17 Hz, IH), 4,99-5,02 (m, 2H), 5,06 (d; J= 11 Hz, IH), 5,86-5,98 (m, IH), 6,77 (s, IH), 6,90-6,99 (m, 2H), 7,13-7,21 (m, 2H).

Referenční příklad 101 l-(2-butenyl)-2,3-dimethyl-5-(3-fenylpropionyl)pyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 23/77), byla připravena ve formě žlutého oleje s výtěžkem 75,7 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 97 s tím rozdílem, že byl použit 2,3-dimethyl-5-(3-fenylpropionyl)pyrrol a l-brom-2-buten.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 282 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,64 (d; J=8 Hz, 2,31H), 1,77 (d; J=8 Hz, 0,69H), 2,01 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,02 (br, s, 4H), 4,89-5,96 (m, 1,54H), 5,08 (d; J=7 Hz, 0,46H), 5,28-5,42 (m, IH), 5,49-5,61 (m, IH), 6,77 (s, IH), 7,15-7,32 (m, 5H).

Referenční příklad 102

2,3-dimethyl-5-(3-fenylpropionyl)-l-(2-propenyl)pyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě žlutého oleje s výtěžkem 86,6 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 97 s tím rozdílem, že byl použit 2,3-dimethyi5-(3fenylpropionyl)pyrrol a 3-brommethyl-l-propen.

- 107CZ 283216 B6

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 268 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,02 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,94-3,10 (m, 4H), 4,70-4,77 (m, 1H), 4,99-5,09 (m, 3H), 5,94 (ddt; J= 17 Hz, 11 Hz, 7 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,12-7,33 (m, 5H).

Referenční příklad 103

2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)-5-(3-fenylpropionyl)pyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě žlutého oleje s výtěžkem 99,1 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 97 s tím rozdílem, že byl použit 2,3-dimethyl-5-(3fenylpropionyl)pyrrol a l-bromethyl-2-methylcyklopropan.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 296 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,14-0,21 (m, 1H), 0,42-0,49 (m, 1H), 0,68-0,93 (m, 2H), 0,97 (d; J=6 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,05 (br, s, 4H), 4,25-4,34 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,12-7,33 (m, 5H).

Referenční příklad 104 l-cyklopropylmethyl-2,3-dimethyl-5-(3-fenylpropionyl)pyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě oranžového oleje s výtěžkem 93,0 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 97 s tím rozdílem, že byl použit 2,3-dimethyl5-(3-fenylpropionyl)pyrrol a brommethylcyklopropan.

Hmotnostní spektrum (CL m/z): 282 (M^ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,30-0,49 (m, 4H), 1,10-1,25 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,03 (br, s, 4H), 4,28 (d; J=7 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,14-7,31 (m, 5H).

Referenční příklad 105 l-(2-butenyl)-5-[3-(2,4—difluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethylpyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 23/77), byla připravena ve formě žlutého oleje s výtěžkem 55,4 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 97 s tím rozdílem, že byl použit 5-[3-(2,4-difluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethylpyrrol a l-brom-2-buten.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 318 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

1,62-1,64 (m, 2,31H), 1,74-1,77 (m, 0,69H), 2,00 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,99 (br, s, 4H), 4,89-4,92 (m, 1,54H), 5,04-5,07 (m, 0,46H), 5,28-5,40 (m, 1H), 5,51-5,60 (m, 1H), 6,73-6,80 (m, 3H), 7,14-7,22 (m, 1H).

- 108CZ 283216 B6

Referenční příklad 106

5-[3-(2,4-difluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethyl-l-(2-methyl-cyklopropylmethyl)pyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě žlutého oleje s výtěžkem 80,2 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 97 s tím rozdílem, že byl použit 5-(3-(2,4-difluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethylpyrrol a 2-methylcyklopropyl-methylbromid.

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 332 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

0,14-0,20 (m, 1H), 0.41-0,48 (m, 1H), 1,67-1,92 (m, 2H), 0,97 (d; J=6 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,00 (br, s, 4H), 4,20-4,32 (m, 2H), 6,73-6,80 (m, 3H), 7,15-7,23 (m, 1H).

Referenční příklad 107 l-cyklopropylmethyl-5-[3-(2,4-difluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethylpyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě žluté pevné látky s výtěžkem 85,1 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 97 s tím rozdílem, že byl použit 5-(3-(2,4difluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethylpyrrol a cyklopropylmethylbromid.

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 318 (M* + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

0,30-0,50 (m, 4H), 1,06-1,12 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,00 (br, s, 4H), 4,27 (d; J=7 Hz, 2H), 6,72-6,81 (m, 3H), 7,14-7,22 (m, 1H).

Referenční příklad 108

5-(3-(2,4-difluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutého oleje s výtěžkem 81,7 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 97 s tím rozdílem, že byl použit 5-(3-(2,4difluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethylpyrrol a 3-brom-l-propen.

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 304 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

2,01 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,99 (br, s, 4H), 4,72 (d; J=17 Hz, 1H), 4,98-5,01 (m, 2H), 5,06 (d; J=10 Hz, 1H), 5,86-6,00 (m, 1H), 6,73-6,80 (m, 3H), 7,13-7,21 (m, 1H).

Referenční příklad 109 l-(2-butenyl)-2-[l-chlor-3-(4-fluorfenyl)-l-propenyl]-3-formyl-4,5-dimethylpyrrol

K 0,29 g (0,00397 mol) suchého dimethylformamidu bylo přidáno 0,38 ml (0,00408 mol) oxychloridu fosforečného a vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 30 minut. Pak byl přidán po kapkách roztok 0,89 g (0,00297 mol) l-(2-butenyl)-5[3-(4-fluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethylpyrrolu ve 4 ml dichlormethanu a vzniklá směs byla míchána po dobu

- 109CZ 283216 B6 minut za laboratorní teploty. Reakční směs byla nalita na směs ledu s vodou a neutralizována vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodná směs byla extrahována třikrát 50 ml dichlormethanu. Extrakt byl promyt 30 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází směsí ethylacetát: hexan (1:12 až 1:9) na 0,41 g sloučeniny, uvedené v titulu (cis/trans = 22/78), ve formě žlutého oleje.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 346 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,55-1,74 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,72 (d; J=7 Hz, 2H), 4,39-4,43 (m, 1,56H), 4,514,55 (m, 0,44H), 5,27-5,66 (m, 2H), 6,08 (t; J=7 Hz, 1H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,16-7,24 (m, 2H), 9,77 (s, 1H).

Referenční příklad 110

2-[l-chlor-3-(4-fluorfenyl)-l-propenyl]-3-formyl-4,5-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle hnědého oleje s výtěžkem 71,2 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 109 stím rozdílem, že byl použit 5—[3—(4— fluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrol.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 360 (M⁺ +1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

0,22-0,28 (m, 1H), 0,34-0,41 (m, 1H), 0,59-0,78 (m, 2H), 0,94 (d; J=6 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,68-3,78 (m, 4H), 6,12 (t; J-7 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,19-7,26 (m, 2H), 9,76 (s, 1H).

Referenční příklad 111

2-[ 1 -chlor-3-(4-fluorfenyl)-1 -propenyl]-l -cyklopropylmethy 1-3-formyl—4,5-dimethylpyrrol Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle žlutého oleje s výtěžkem 72,3 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 109 s tím rozdílem, že byl použit 1-cyklopropylmethyl-5-[3-(4-fluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethylpyrrol.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 346 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

0,19-0,30 (m, 2H), 0,48-0,57 (m, 2H), 0,98-1,11 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,68 (d; J=7 Hz, 2H), 3,77 (d; J=7 Hz, 2H), 6,13 (t, J=7 Hz, 1H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 2H), 9,77 (s, 1H).

- 110CZ 283216 B6

Referenční příklad 112

2-[l-chlor-3-(4-fluorfenyl)-l-propenyl]-3-formyl-4,5-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě žlutého oleje s výtěžkem 70,8 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 109 stím rozdílem, že byl použit 5-[3-(4-fluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrol.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 332 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,09 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,72 (d; J=7 Hz, 2H), 4,46-4,51 (m, 2H), 4,83 (d; J=17 Hz, 1H), 5,14 (d; J=10 Hz, 1H), 5,78-5,92 (m, 1H), 6,09 (t; J-7 Hz, 1H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,15-7,34 (m, 2H), 9,78 (s, 1H).

Referenční příklad 113

1- (2-buteny 1)-2-( 1-chlor-3-fenyl-1-propeny l)-3-formyl^4,5-dimethylpyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 23/77), byla připravena ve formě světle oranžovožlutého oleje s výtěžkem 61,6% stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 109 stím rozdílem, že byl použit l-(2-butenyl)-2,3-dimethyl-5-(3-fenylpropionyl)pyrrol (cis/trans = 23/77).

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 328 (M⁺ + 1), 330 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,61-1,73 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,76 (d; >7 Hz, 2H), 4,40-4,43 (m, 1,54H), 4,504,55 (m, 0,46H), 5,30-5,45 (m, 2H), 5,12 (t; J=7 Hz, 1H), 7,22-7,35 (m, 5H), 9,79 (s, 1H).

Referenční příklad 114

2- (l-chlor-3-fenyI-l-propenyI)-3-formyM,5-dimethyi-l-(2-propenyl)pyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě červenohnědého oleje s výtěžkem 73,6 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 109 s tím rozdílem, že byl použit 2,3-dimethyl5-(3-fenylpropionyl)-l-(2-propenyl)pyrrol.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 314 (M⁺ + 1), 316 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

2,09 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,75 (d; J-7 Hz, 2H), 4,47-4,52 (m, 2H), 4,83 (d; J=17 Hz, 1H), 5,14 (d; J=9 Hz, 1H), 5,85 (ddt; J=17 Hz, 9 Hz, 7 Hz, 1H), 6,16 (t; J=7 Hz, 1H), 7,14-7,41 (m, 5H), 9,80 (s, 1H).

- 111 CZ 283216 B6

Referenční příklad 115

2-(l-chlor-3-fenyl-l-propenyl)-3-formyl-4,5-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě žlutooranžového oleje s výtěžkem 65,9 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 109 s tím rozdílem, že byl použit 2,3-dimethyl-

1- (2-methylcyklopropylmethyl)-5-(3-fenylpropionyl)pyrrol.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 342 (M⁺ + 1), 344 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm):

0,21-0,28 (m, 1H), 0,34-0,40 (m, 1H), 0,62-0,73 (m, 2H), 0,93 (d; J=6 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,68-3,84 (m, 4H), 6,15 (t; J=7 Hz, 1H), 7,15-7,40 (m, 5H), 9,78 (s, 1H).

Referenční příklad 116

2- (l-chlor-3-fenyl-l-propenyl)-l-cyklopropylmethyl-3-formyl—4,5-dimethylpyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě žlutooranžového oleje s výtěžkem 75,5 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 109 s tím rozdílem, že byl použit 1-cyklopropylmethyl-2,3-dimethyl-5-(3-fenylpropionyl)pynOl.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 328 (M⁺ + 1), 330 (M⁺ + 3).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

0,21-0,27 (m, 2H), 0,47-0,54 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,70-2,84 (m, 4H), 6,17 (t; J=7 Hz, 1H), 7,16-7,40 (m, 5H), 9,78 (s, 1H).

Referenční příklad 117 l-(2-butenyl)-2-[l-chlor-3-(2,4-difluorfenyl)-l-propenyl]-3-formyI-4,5-dimethylpyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu (cis/trans = 23/77), byla připravena ve formě světle žlutého oleje s výtěžkem 85,7 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 109 s tím rozdílem, že byl použit l-(2-butenyl)-5-[3-(2,4-difluorfenyl)-propionyl]-2,3-dimethylpyrrol.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 364 (M“ + 1).

NMR spektrum (CDCI3, δ ppm):

1,59-1,71 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,72 (d; J=7 Hz, 2H), 4,39-4,41 (m, 1,54H), 4,514,53 (m, 0,46H), 5,27-5,67 (m, 2H), 6,05 (t; J=7 Hz, 1H), 6,77-6,87 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 1H), 9,75 (s, 1H).

-112CZ 283216 B6

Referenční příklad 118

2-[l-chlor-3-(2,4-difluorfenyl)-l-propenyl]-3-formyl-4,5-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle hnědého oleje s výtěžkem 70,8 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 109 s tím rozdílem, že byl použit 5-[3-(2,4difluorfenyl)propionyl]-2,3-dÍmethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrol.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 378 (NT + 1).

NMR spektrum (CDCfi, δ ppm):

0,21-0,28 (m, 1H), 0,33-0,40 (m, 1H), 1,56-1,80 (m, 2H), 0,93 (d; J=6 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,70-3,77 (m, 4H), 6,09 (t; J=7 Hz, 1H), 6,78-6,88 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 1H), 9,75 (s, 1H).

Referenční příklad 119

2-[ 1 -ch lor-3-(2,4-difluorfeny 1)-1 -propeny 1]-1 -cyklopropy lmethy 1-3-formy 1-4,5-dimethy 1pyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě světle hnědého oleje s výtěžkem 67,8 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 109 s tím rozdílem, že byl použit 1-cyklopropy 1methyl-5-[3-(2,4-difluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethylpyrrol.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 364 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCfi, δ ppm):

0,20-0,26 (m, 2H), 0,47-0,54 (m, 2H), 0,98-1,11 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,70-3,79 (m, 4H), 6,10 (t; >7 Hz, 1H), 6,78-6,88 (m, 2H), 7,21-7,29 (m, 1H), 9,75 (s, 1H).

Referenční příklad 120

2-[l-chlor-3-(2,4-difluorfenyl)-l-propenyl)-3-formyl-4,5-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrol

Sloučenina, uvedená v titulu, byla připravena ve formě hnědožlutého oleje s výtěžkem 80,2 % stejným způsobem, jako v referenčním příkladu 109 stím rozdílem, že byl použit 5-[3-(2,4difluorfenyl)propionyl]-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pynOl.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 350 (M⁺ + 1).

NMR spektrum (CDCfi, δ ppm):

2, 09 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3, 72 (d; J=7 Hz, 2H), 4,46-4,49 (m, 2H), 4, 81 (d; J=17 Hz, 1H), 5,14 (d; >10 Hz, 1H), 5,77-5,91 (m, 1H), 6,06 (t; 3=1 Hz, 1H), 6,77-6,86 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 1H), 9,76 (s, 1H).

- 113 CZ 283216 B6

Testovací příklad 1

Test aktivace proton, draslík - adenosintrifosfatázy (ΕΓ, K* - ATPasy)

Podle způsobu, popsaného Sachsem akol.fJ. Biol. Chem., 251, 7690 (1976) ]byla jako proton, draslík - adenosintrifosfatázový preparát použita mikrosomální frakce, získaná gradientovou ultracentrifugací z čerstvé vepřové žaludeční sliznice. K 0,75 ml 70 mM tris-HCl pufru (chlorid hořečnatý 5 mM, chlorid draselný 20 mM a pH = 6, 85), který obsahoval 30 až 80 pg/ml (koncentrace proteinu) enzymového preparátu, bylo přidáno 10 μΐ roztoku testované sloučeniny v dimethylsulfoxidu a vzniklá směs byla inkubována po dobu 45 minut při 37 °C za třepání rychlostí 200 krát za minutu. Enzymová reakce byla vyvolána přidáním 0,25 ml 8 mM roztoku disodné soli adenosintrifosfátu. Po 20 minutách byla reakce zastavena přidáním 1 ml 10% roztoku kyseliny trichloroctové s aktivním uhlíkem (100 mg). Reakční roztok byl centrifugován (4 °C, 3000 ot./min, 15 minut) a anorganický fosfát v roztoku nad pevnou látkou, vzniklý hydrolýzou adenosintrifosfátu, byl změřen kolorimetricky způsobem podle Yody a Hokina [Biochem. Biophys. Res. Commun., 40, 880 (1970) ]. Podobným způsobem bylo změřeno množství anorganického fosfátu v reakčním roztoku bez přítomnosti chloridu draselného. Z rozdílu mezi množstvím fosfátu v přítomnosti a bez přítomnosti chloridu draselného byla vypočtena proton, draslík - adenosintrifosfatázová aktivita. Na základě hodnoty aktivity v kontrole a hodnot u testovaných sloučenin při různých koncentracích byly získány inhibiční rychlosti (%) a pak 50% inhibiční koncentrace (IC50) aktivity proton, draslík - adenosintrifosfatázy. Vynikající aktivitu vykazují sloučeniny z příkladů 1, 4, 7, 9, 17, 21, 22, 35, 44, 48, 49, 57, 58, 74, 75 a 76.

Testovací příklad 2

Test aktivity vylučování žaludeční kyseliny použitím ligace vrátníku u krys (Shayova krysí metoda)

Ligace vrátníku byla provedena na základě metody Shaye a kol. [Gastroenterology, 5, 43 (1945)]. Samci krys rodu SD byly ponecháni 24 hodin hladovět a jejich břicha byla za anestéze etherem otevřena. Dvanáctémíková a vrátníková oblast byly vyjmuty a vrátníková byla ligována. Do oblasti dvanáctemíku byla pomocí 1 ml stříkačky a injekční jehly (26G) injikována dávka 20 mg/kg roztoku testované sloučeniny (10 mg/ml), připraveného použitím 1,5 % dílů dimethylacetamidu, 68,5 % dílů polyethylenglykolu (PEG-400) a 30 % dílů fyziologického roztoku. Po injekci byla břicha zašita. Zvířata byla ponechána po dobu 4 hodin bez potravy a vody a pak utracena pomocí oxidu uhličitého. Žaludek byl vyjmut a žaludeční šťáva byla shromážděna. Vzorek žaludeční šťávy byl centrifugován (4 °C, 2500 ot./min, 15 minut). Množství roztoku nad pevnou látkou bylo měřeno jako vylučování žaludeční šťávy. Kyselost žaludeční šťávy byla stanovena množstvím (ml) 0,01 N roztoku hydroxidu sodného, potřebným pro titraci 0,1 ml roztoku nad pevnou látkou na pH 7,0 pomocí automatického titračního zařízení. Hodnota vylučování žaludeční kyseliny byla vypočtena z hodnoty vylučování žaludeční šťávy a kyselosti žaludeční šťávy. Z hodnot vylučování žaludeční kyseliny u kontrolní skupiny atestované skupiny byla získána inhibiční rychlost. Vynikající aktivitu vykazují sloučeniny z příkladů 1, 3, 5, 7, 9, 11, 12, 14, 16, 17, 22, 26, 32, 33, 35, 37, 40, 41, 42, 44, 48, 57, 58, 62 a 68.

Testovací příklad 3

Antibakteriální aktivita proti Helicobacter pylori Antibakteriální aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu byla stanovena měřením hodnot minimální inhibiční koncentrace

- 114CZ 283216 B6 (minimum inhibitory concentration - MIC) předkládaných sloučenin proti Helicobacter pylori kmenům 9470, 9472 a 9474.

Tyto kmeny Helicobacter pylori byly inkubovány po dobu 4 dnů na deskovém médiu. Médium bylo připraveno rozpuštěním mozkovo-srdečního infuzního agaru (produkt firmy DIFCO) v definovaném množství destilované vody, sterilizací v autoklávu, injikováním koňské krve (produkt firmy Nihon Seibutsu Zairyo Co.) na každou destičku tak, že médium obsahuje 7 % krve, a fixací.

Za aerobních podmínek byla Helicobacter pylori, kultivovaná po dobu 4 dnů při 37 °C, suspendována ve fyziologickém roztoku tak, že jejich inokulámí velikost byla 10⁸ CFU/ml. Suspenze byla 100 krát zředěna a 10 μΐ zředěné suspenze bylo inokulováno na médium, aby byla stanovena MIC.

Pro stanovení MIC bylo použito médium se stejnými složkami jako pro prekulturu. Médium pro stanovení MIC bylo připraveno smícháním jednoho dílu dvakrát zředěného zásobního roztoku sloučeniny, rozpuštěné v dimethylsulfoxidu sterilizovanou destilovanou vodou, s 99 díly média a fixací na misce.

Podobným způsobem jako prekultura byla Helicobacter pylori kultivována při 37 °C po dobu 3 dnů za aerobních podmínek. Po skončení kultivace byl bakteriální růst v každém inokulovaném místě pozorován okem. Minimální koncentrace, při které nedošlo k žádnému bakteriálnímu růstu, byla pokládána za MIC sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Vynikající aktivitu vykazují sloučeniny z příkladů 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 34, 44,45, 48, 49, 50, 51, 52, 56, 57, 58, 75 a 76.

Průmyslová využitelnost

Jak již bylo uvedeno, pyrrolopyridazinové deriváty obecného vzorce (II) podle předkládaného vynálezu mají vynikající aktivitu při inhibici vylučování žaludečních šťáv atd. ajsou využitelné jako preventivní nebo léčebné činidlo pro vředová onemocnění. Způsob podávání pyrrolopyridazinových derivátů obecného vzorce (II) při použití jako preventivního nebo léčebného činidla pro vředová onemocnění může být orální pomocí například tablet, kapslí, granulí, prášků, sirupů atd.; nebo parenterální pomocí například injekcí. Tyto léčebné preparáty se připravují běžnými postupy za použití aditiv, která zahrnují vehikula, jako je laktóza, mannit, kukuřičný škrob, krystalická celulóza atd., pojivá, jako jsou deriváty celulózy, arabská guma, želatina atd., dezintegrátory jako je vápenatá sůl karboxymethylcelulózy atd., mazadla, jako je talek, stearát hořečnatý atd., stabilizátory, rozpouštědla pro injekce, jako je voda, ethanol, glycerin atd. Dávkování se mění v závislosti na příznacích, věku pacienta atd., ale lze podávat dávku 1 mg až 1000 mg (s výhodou 10 mg až 500 mg) pro dospělého jednou nebo rozděleně do několika dávek denně.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pyrrolopyridazinové deriváty obecného vzorce (II):

(Π) ve kterém R¹ je C₂ až C₆ alkenyl, halogen - C₂ až C₆ alkenyl, (C₆ až C]₀ aryl) - C₂ až C₆ alkenyl, C₂ až C₆ alkinyl, C₃ až C₇ cykloalkyl, (C₃ až C₇ cykloalkyl) - Ci až C₆ alkyl, (C₅ až C₇ cykloalkenyl) - C, až C₆ alkyl nebo halogen - C] až Cé alkyl;

R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík, Ci až C₆ alkyl nebo C₆ až Ci₀ aryl;

R⁴ je vodík nebo C; až C₆ alkyl;

R⁵ je C₆ až Cio aryl nebo pěti až desetičlenný heteroaiyl, ve kterém je heteroatom(y) vybrán ze skupiny, sestávající z dusíku, kyslíku a síry;

A je C, až C₃ alkylenová skupina;

X je iminoskupina, kyslík, síra nebo methylenová skupina;

m je 0 nebo 1, a n je 0 nebo 1, nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
2. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R¹ je C₂ až C₅ alkenyl, C₃ až C₄ alkenyl substituovaný fluorem, chlorem nebo bromem, C₆ aryl - C₃ až C₅ alkenyl, C₃ až C₄ alkinyl, cyklopropyl, C₃ až C₆ cykloalkylmethyl nebo halogen - Cj až C₄ alkyl.
3. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R¹ je C₂ až C₅ alkenyl, C₃ až C₄ alkenyl substituovaný fluorem nebo chlorem, 3(C6aryl)-2-propenyl, 2-propinyl, cyklopropylmethyl, 2-methylcyklopropylmethyl, cyklopenten1-ylmethyl nebo fluor-C₂ až C₃ alkyl.
4. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R¹ je 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1,2-propandienyl, 3-fenyl-2-propenyl, 2-propinyl, cyklopropylmethyl, 2-methylcyklopropylmethyl, cyklopenten-l-ylmethyl, 2,2,2-trifluorethyl nebo 3-fluorpropyl.

-116CZ 283216 B6
5. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R¹ je 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-fenyl-2propenyl, cyklopropylmethyl nebo 2-methylcyklopropylmethyl.
6. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík, Ci až C₄ alkyl nebo C₆ aryl.
7. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík, Ci až C3 alkyl nebo fenyl.
8. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík nebo C[ až C₂ alkyl.
9. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je methyl.
10. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R⁴ je vodík nebo Ci až C₄ alkyl.
11. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R⁴ je vodík nebo C] až C₂ alkyl.
12. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R⁴ je vodík.
13. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný Cj až C₄ alkylem; Cj až C₄ alkoxylem, halogenem, halogen - C| až C₄ alkylem nebo halogen Ci až C₄ alkoxylem, naftyl, furyl, thienyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4— thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl.
14. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný methylem, methoxylem, fluorem, chlorem, fluormethylem, trifluormethylem, fluormethoxylem nebo difluormethoxylem, furyl, thienyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl nebo pyridyl.
15. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný methylem, methoxylem, fluorem, chlorem, fluormethylem, trifluormethylem, fluormethoxylem nebo difluormethoxylem, furyl, thienyl nebo pyridyl.
16. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný fluorem, chlorem, trifluormethylem nebo difluormethoxylem.
17. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný fluorem nebo chlorem.
18. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých Aje methylenová skupina.
19. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých X je kyslík, síra nebo methylenová skupina.

-117CZ 283216 B6
20. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých X je kyslík nebo methylenová skupina.
21. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých X je kyslík.
22. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých m je 0.
23. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých n je 0.
24. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R¹ je C₂ až C5 alkenyl; C₃ až C₄ alkenyl substituovaný fluorem, chlorem nebo bromem; C₆ aiyi - C₃ až C₅ alkenyl; C₃ až C₄ alkinyl; cyklopropyl; C₃ až C₆ cykloalkylmethyl nebo halogen - Ci až C₄ alkyl;

R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík, Ci až C₄ alkyl nebo C₆ aryl;

R⁴ je vodík nebo Cj až C₄ alkyl;

R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný Ci až C₄ alkylem, Ci až C₄ alkoxylem, halogenem, halogen - Ci až C₄ alkylem nebo halogen C₁ až C₄ alkoxylem, nafty 1, furyl, thienyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, 1,3,4oxadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl;

A je methylenová skupina;

X je kyslík, síra nebo methylenová skupina a když n je 1, m je 0.
25. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R¹ je C₂ až C₅ alkenyl; C₃ až C₄ alkenyl substituovaný fluorem nebo chlorem; 3-(C₆aryl)-2-propinyl; 2-propinyl; cyklopropyl; cyklopropylmethyl; 2-methylcyklopropylmethyl; cyklopenten-l-ylmethyl nebo fluor - C₂ až C₃ alkyl;

R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík, C] až C₃ alkyl nebo fenyl;

R⁴ je vodík nebo Ci až C₂ alkyl;

R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný methylem, methoxylem, fluorem, chlorem, fluormethylem, trifluormethylem, fluormethoxylem nebo difluormethoxylem, furyl, thienyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl nebo pyridyl;

A je methylenová skupina;

X je kyslík, síra nebo methylenová skupina a m je 0.

- 118CZ 283216 B6
26. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R¹ je 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1,2propandienyl, 3-fenyl-2-propenyl, 2-propinyl, cyklopropylmethyl, 2-methylcyklopropylmethyl, cyklopenten-l-ylmethyl, 2,2,2-trifluorethyl nebo 3-fluorpropyl;

R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík nebo C| až C₂ alkyl;

R⁴ je vodík nebo Ci až C₂ alkyl;

R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný fluorem, chlorem, trifluormethylem nebo difluormethoxylem;

A je methylenová skupina;

X je kyslík nebo methylenová skupina;

m je 0 a n je 0.
27. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých R¹ je 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-fenyl-2propenyl, cyklopropylmethyl nebo 2-methylcyklopropylmethyl;

R² a R³ jsou stejné a každé z nich je methyl;

R⁴ je vodík;

R⁵ je fenyl nepovinně substituovaný fluorem nebo chlorem;

A je methylenová skupina;

X je kyslík;

m je 0 a n jeO.
28. Pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle nároku 1, které jsou vybrány z l-(2-butenyl)-7-benzyloxy-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazinu; 7-benzyloxy-2,3-dimethyl-l-(2-methyl-2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

7-benzyloxy-2,3-dimethyl-l-(2-propinyl)pynOlo[2,3-d]pyridazinu;

7-benzyloxy-l-cyklopropylmethyl-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(l-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

l-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

l-cyklopropylmethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazinu;

7-(2,4-difluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

l-(2-butenyl)-7-(2,4-difluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

-119CZ 283216 B6

7-(4-chlorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

7-(2,4—dichlorbenzyloxy )-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

l-(2-butenyl)-7-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

7-(2-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

l-(2-butenyl)-3-ethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-2-methylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

7-(4-fluorbenzylthio)-2,3-diniethyl-l(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

l-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzylthio)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

l-(2-butenyl)-7-(2,4-difluorbenzylthio)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

l-(2-butenyl)-7-(2-chlor-6-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazinu;

l-(2-butenyl)-7-(4-chlor-2-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

7-(2,4-difluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pynOlo[2,3-d]pyridazinu;

2.3- dimethyl-7-fenethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

l-(2-butenyl)-2,3-dimethyl-7-fenethylpynOlo[2,3-d]pyridazinu;

7-(4-fluorfenethyl)-2,3-dimethyl-l(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

l-(2-butenyl)-7-(4-fluorfenethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

l-cyklopropylmethyl-7-(4-fluorfenethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

7-(2,4-difluorfenethyl)-2,3-dimethyl-l-(2-propenyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

l-(2-butenyl)-7-(2,4-difluorfenethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

l-cyklopropylmethyl-7-(2,4-difluorfenethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

7-(4-fluorfenethyl)-2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

7-(2,4-difluorfenethyl)-2,3-dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazinu;

2.3- dimethyl-l-(2-methylcyklopropylmethyl)-7-fenethylpynOlo[2,3-d]pyridazinu;

l-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin-5-oxidu;

l(2-butenyl)-7-(2,4-difluorbenzyloxy)-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin-5-oxidu;

l-(2-butenyl)-7-(2,4-difluorfenethyl)-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazin-5-oxidu; a l-(2-butenyl)-7-(2,4-difluorfenethyl)-2,3-dimethylpynOlo[2,3-d]pyridazin-6-oxidu;
29. Protivředové činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28.

- 120CZ 283216 B6
30. Způsob přípravy pyrrolopyridazinových derivátů obecného vzorce (II):

(Π), ve kterém R^l, R², R³, R⁴, R⁵, A a X_a odpovídají definicím, uvedeným dále, m je 0 nebo 1 a n je 0 nebo 1, nebo jejich farmakologicky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (VI):

(VI), ve kterém R¹ je C₂ až C₆ alkenyl, halogen - C₂ až C₆ alkenyl, (C₆ až Cio aryl) - C₂ až C(, alkenyl, C₂ až C₆ alkinyl, C₃ až C₇ cykloalkyl, (C₃ až C₇ cykloalkyl) - Ci až C₆ alkyl, (C₅ až C₇cykloalkenyl) - Cj až C₆ alkyl nebo halogen - Ci až C6 alkyl;

R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík, C| až C$ alkyl nebo C₆ až C]₀ aryl;

R⁴ je vodík nebo C] až C₆ alkyl; a

Y je halogen;

se sloučeninou obecného vzorce (VII):

R5-A-X_a-H (VII), ve kterém R⁵ je C₆ až C]₀ aryl nebo pěti až desetičlenný heteroaryl, ve kterém je heteroatom(y) vybrán ze skupiny, sestávající z dusíku, kyslíku a síry;

A je C] až C₃ alkylenová skupina;

X_a je iminoskupina, kyslík nebo síra;

v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze a, pokud je to žádoucí, oxidací takto získaného produktu.

- 121 CZ 283216 B6
31. Způsob přípravy pyrrolopyridazinových derivátů obecného vzorce (II):

(Π), ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a A odpovídají definicím uvedeným dále, m je 0 nebo 1 a n je 0 nebo 1, nebo jejich farmakologicky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (XII):

(XII), ve kterém R¹ je C₂ až C₆ alkenyl, halogen - C₂ až C₆ alkenyl, (C₆ až Cio aryl) - C₂ až C₆ alkenyl, C₂ až Cé alkinyl, C₃ až C7 cykloalkyl, (C3 až C₇ cykloalkyl) - Cj až C₆ alkyl, (C₅ až C₇cykloalkenyl) - C] až Có alkyl nebo halogen - Ci až C6 alkyl;

R² a R³ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík, Ci až C₆ alkyl nebo Ců až C]₀ aryl;

R⁴ je vodík nebo C] až C6 alkyl;

R⁵ je C₆ až C10 aryl nebo pěti až desetičlenný heteroaryl, ve kterém je heteroatom(y) vybrán ze skupiny, sestávající z dusíku, kyslíku a síry;

A je Ci až C3 alkylenová skupina; a

Y je halogen;

s hydrazinem nebo jeho hydrátem a, pokud je to žádoucí, oxidací takto získaného produktu.

Konec dokumentu