JP2013518129A - プロテアソーム活性を向上させるための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明をより容易に理解するために、特定の用語および句が、以下と明細書全体に亘り定義される。
本発明のある態様は、式I:
Aは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはビアリールであり;
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり;
Gは−N=または−C(R2)=であり;
Zは、=C(R8)−、=C(R2)−または=N−であり;
R2は、水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり;
またはGが−C(R2)=であり、かつZが=C(R2)−である場合、2つのR2が一緒になって、
Xが、
Yが、−CH2NR3R4、−CH2(N−ヘテロシクリル)、−CH2NH(CH2)nNH(アルキル)、−CH2NH(CH2)nN(アルキル)2、−CH2NH(CH2)n(N−ヘテロシクリル)、−CH2N(アルキル)(CH2)nNH(アルキル)、−CH2N(アルキル)(CH2)nN(アルキル)2、−CH2N(アルキル)(CH2)n(N−ヘテロシクリル)、−CH2NH(CH2)nO(アルキル)、−CH2N(アルキル)(CH2)nO(アルキル)、−NR3R4、−NR5NR6R7、−NR5(N−ヘテロシクリル)、または−N−ヘテロシクリルであり;
nは、1、2、3または4であり;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R8は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R9はアルキルであり;または2つのR9が、それらが結合する窒素と一緒になって、N−ヘテロシクリル基であり;
R10は、水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、スルホキシメチル、スルホンアミド、アミノ、アミド、N−ヘテロシクリル、アミノアルキル、アミドアルキル、またはN−ヘテロシクリルアルキルである。
Aは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはビアリールであり;
Zは、=C(R2)−または=N−であり;
R2は、水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり;
またはR2およびXが一緒になって、
Xが、
Yが、−CH2NR3R4、−CH2(N−ヘテロシクリル)、−CH2NH(CH2)nNH(アルキル)、−CH2NH(CH2)nN(アルキル)2、−CH2NH(CH2)n(N−ヘテロシクリル)、−CH2N(アルキル)(CH2)nNH(アルキル)、−CH2N(アルキル)(CH2)nN(アルキル)2、−CH2N(アルキル)(CH2)n(N−ヘテロシクリル)、−CH2NH(CH2)nO(アルキル)、−CH2N(アルキル)(CH2)nO(アルキル)、−NR3R4、−NR5NR6R7、−NR5(N−ヘテロシクリル)、または−N−ヘテロシクリルであり;
nは、1、2、3または4であり;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R9はアルキルであり;または2つのR9が、それらが結合する窒素と一緒になって、N−ヘテロシクリル基であり;
R10は、水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、スルホキシメチル、スルホンアミド、アミノ、アミド、N−ヘテロシクリル、アミノアルキル、アミドアルキル、N−ヘテロシクリルアルキルである。
Aは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはビアリールであり;
R11は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アラルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシアルキル、トリフルオロメチル、またはシリルである。
Aは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはビアリールであり;
R12は、水素またはアルキルであり;
R13は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、フルオロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、フルオロアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキルカルボニルオキシ、フルオロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、スルホキシメチル、スルホンアミド、アミノ、アミド、アジド、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、シアノ、ニトロ、ホスフィニル、ホスホリル、シリル、シリルオキシ、およびメチレンまたはエチレン部分を通じて結合した前記置換基のいずれかである;またはR13の1つまたは2つの例、およびそれが結合する炭素が一緒になって、−N=である。
Aは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはビアリールであり;
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり;
R14は水素またはXであり;
両方のR15が、一緒になって、
R13は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、フルオロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、フルオロアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキルカルボニルオキシ、フルオロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、スルホキシメチル、スルホンアミド、アミノ、アミド、アジド、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、シアノ、ニトロ、ホスフィニル、ホスホリル、シリル、シリルオキシ、およびメチレンまたはエチレン部分を通じて結合した前記置換基のいずれかである;またはR13の1つまたは2つの例、およびそれが結合する炭素が一緒になって、Nである。
Aは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはビアリールであり;
Yが、−CH2NR3R4、−CH2(N−ヘテロシクリル)、−CH2NH(CH2)nNH(アルキル)、−CH2NH(CH2)nN(アルキル)2、−CH2NH(CH2)n(N−ヘテロシクリル)、−CH2N(アルキル)(CH2)nNH(アルキル)、−CH2N(アルキル)(CH2)nN(アルキル)2、−CH2N(アルキル)(CH2)n(N−ヘテロシクリル)、−CH2NH(CH2)nO(アルキル)、−CH2N(アルキル)(CH2)nO(アルキル)、−NR3R4、−NR5NR6R7、−NR5(N−ヘテロシクリル)、または−N−ヘテロシクリルである。
Aは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはビアリールであり;
R12は、水素またはアルキルである。
本発明は、Usp14の阻害剤を含む薬剤組成物を提供する。ある態様において、本発明は、1種類以上の薬学的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤と共に配合された、上述した化合物1種類以上を治療に効果的な量で含む薬学的に許容される組成物を提供する。別の態様において、本発明の作用物質は、それ自体で投与されても、または薬学的に許容される担体との混合物で投与されても差し支えなく、他の作用物質と共に投与されても差し支えない。それゆえ、併用療法は、本発明の1種類以上の化合物の連続、同時(simultaneous)および別々の、または同時投与(co-administration)を含み、ここで、最初に投与されたものの治療効果は、続く化合物が投与されたときに、完全には消えていない。
本発明は、神経変性疾患を含む、タンパク質症および向上したタンパク質の破壊が治療に効くであろう他の疾病を治療するための新規の治療方法であって、対象(例えば、その必要がある対象)に、効果的な量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
本発明のある態様は、酵素的に活性なUch37を欠如するが、酵素的に活性なUsp14を含む単離プロテアソームに関する。そのようなプロテアソームは、どのような適切な生物からのものであっても差し支えない。ある実施の形態において、本発明のプロテアソームは、ヒトまたはネズミプロテアソームなどの哺乳類のプロテアソームである。そのようなプロテアソームは、酵素的に不活性なUch37を含有しても、またはUch37をすっかり欠如してもよい。本発明のプロテアソームは、例えば、Usp14の特異的阻害剤をスクリーニングする方法において有用である。例えば、ここにその全てを引用する、国際公開第2008/147536A1号パンフレットを参照のこと。
図29は、本発明のピロールの調製に対する1つの手法を示している。ピロールの代わりに、1,3−ジアゾールを形成することによって、類似のジアゾール化合物を調製してもよい。アリールアミン1aへの環置換を変えることによって、またはアルキルアミン、ヘテロアリールアミン、アラルキルアミンなどを置換することによって、多種多様の化合物を調製してもよい。同様に、化合物1eを多数の求核剤と反応させて、多種多様の化合物を提供してもよい。図29に示された化合物に対応する実験手法が以下に与えられている。
Usp14がヒトプロテアソームの強力な阻害剤であるか否かを試験するために、検出可能なレベルの脱ユビキチン化酵素Usp14を欠如したプロテアソームを生成するための精製手法を開発した(Wang et al., (2007), Biochemistry, 46, 3553-3565からの改良)。手短に言えば、ヒトプロテアソームを、HTBHタグ付きhRpn11を含む安定なHEK293細胞株から、大規模でアフィニティー精製した。細胞を、プロテアーゼ阻害剤を含有する溶解緩衝液(50mMのNaH2PO4[pH7.5]、100mMのNaCl、10%のグリセロール、5mMのMgCl2、0.5%のNP−40、5mMのATP、および1mMのDTT)中でダウンス(Dounce)式に均質化した。溶解物を清澄にし、次いで、4℃で一晩NeutrAvidinアガロース樹脂(Thermo Scientific)と共にインキュベーションした。次いで、ビーズを過剰の溶解緩衝液で、続いて、洗浄緩衝液(50mMのトリス−HCl[pH7.5]、1mMのMgCl2および1mMのATP)で洗浄した。VS−プロテアソームについて、1から1.5μMのUb−VS(Boston Biochem)をこの樹脂に加え、2時間に亘り30℃でインキュベーションした。ビーズを少なくとも20床容積の洗浄緩衝液で洗浄することによって、残留するUb−VSを除去した。TEVプロテアーゼ(Invitrogen)を使用して、開裂によって、ビーズから26Sプロテアソームを溶出した。
ユビキチン依存性プロテアソーム基質多重ユビキチン化サイクリンB(Ubn−ClnB)を使用したインビトロ分解アッセイを利用して、ユビキチン化された基質の分解へのUsp14の影響を調査した。これらの実験において、野生型または触媒的に不活性なUsp14(60nM)を含有するヒトプロテアソーム(4nM)と共に、Ubn−ClnBをインキュベーションした。これらのアッセイに使用した触媒的に不活性なUspはUsp14−C114Aであり、これは、脱ユビキチン化のためのUsp14の活性部位に突然変異を含有する。特に、野生型Usp14とUsp14−C114Aの両方とも、26S哺乳類プロテアソームに結合することができる(図2)。図5に示されるように、Usp14はサイクリンBの分解を強力に阻害するのに対し、Usp14の活性部位の突然変異は、ほとんど阻害効果を示さなかった。活性部位の突然変異によるUbn−ClnB分解の阻害の欠如により、Usp14によるプロテアソーム分解の阻害には、野生型Usp14のユビキチン鎖トリミング活性が必要であることが示される。実際に、サイクリンBからのユビキチン基の広範囲に亘るトリミングは、野生型Usp14を含有するサンプルにおける免疫ブロット分析により明白であったが、触媒的に不活性なUsp14を使用した場合、ほぼなくなった(図5)。
先に示したように、Usp14によるプロテアソームでの鎖のトリミングは、ユビキチン依存性タンパク質分解経路における重要な調節工程である。したがって、プロテアソーム機能のエンハンサーを特定するために、小分子Usp14阻害剤の高速大量スクリーニングを、組換えUsp14により再構成したVS−プロテアソームを使用して行い、Ub−AMCにより検定した(図8)。
特異的Usp14阻害剤のIU1に追加の研究を行った(図10)。陰性対照として働くために、Usp14脱ユビキチン化酵素を阻害しない(図10B)、またはプロテアソーム機能を向上させない(図10C)、「IU1C」と称する、IU1と構造的に類似の化合物も特定した。
上述したIU1実験をインビトロで行った。IU1がインビボでプロテアソームの分解を増加させるために、IU1が細胞に侵入できることが必要である。このことを試験するために、逆相C18カラムを備えたAgilentシリーズ1200LC/6130システムを使用したエレクトロスプレー質量分析によって、IU1の細胞への侵入を検定した。IU1を、様々な期間に亘り5μMでMEFに加えた。細胞溶解物を採集し、酢酸エチル抽出物を使用して、質量分析サンプルを調製した。0時間、1時間および24時間でのLC/MSトレースの計数量(301でのm/z)が示されている(図17)。このアッセイにより、IU1は、50μMで媒質に加えられたときに、1時間以内に細胞内で約19μMの定常濃度に到達し、実験の時間経過に亘りほぼ同じレベルを維持したことが判明した(図17および18)。別のUV吸収アッセイを使用して、2日間に亘り、同様の結果が得られた(図19)。その上、IU1濃度は、少なくとも2日間について、媒質中で維持された。これらの結果は、IU1が細胞中と標準媒質中の両方において安定な化合物であることを示す。
IU1が、生きている細胞中のプロテアソーム機能を増大させられるか否かを決定するために、TauをMEF細胞中で発現させ、次いで、これを25から100μMの濃度のIU1で処理した。詳しくは、TauおよびLacZV5発現の36時間後に、MEF細胞を6時間に亘り0、25、50、75または100μMのIU1と共にインキュベーションした。図21Aに見られるように、IU1は、試験した全ての濃度でTauレベルを減少させた。TauのmRNAレベルには影響は見られなかった(図21B)。
次に、細胞の生存率へのIU1の影響をMTTアッセイにより調査した。IU1を様々な濃度でMEF、HEK293およびHeLa細胞に加え、その後、IU1のインキュベーションの6、12、24または48時間後にMTT溶液を加えた。細胞の生存率への影響は、100μMを超える濃度で明白になった。この濃度は、Tau、TDP−43、アタキシン−3、および酸化タンパク質の分解を増加させるのに必要な投与量をかなり超えている。さらに、IU1は、TUNELアッセイにより評価されるように、MEF細胞におけるアポトーシスを著しくは誘発しなかった(図31)。
本発明は、一部には、プロテアソーム基質、ユビキチン−プロテアソーム経路の上流成分、またはプロテアソーム自体のいずれかを含む、プロテアソームによるタンパク質の回転率の増大および疾病の治療のための方法を提供する。本発明の特定の実施の形態を議論してきたが、先の明細書は、説明のためであって、制限のためではない。本発明の多くの変種が、本明細書を検討した際に当業者には明らかになるであろう。添付の特許請求の範囲は、そのような実施の形態および変種の全てを権利主張することを意図しておらず、本発明の全範囲は、同等物の全範囲と共に特許請求の範囲を、またそのような変種と共に明細書を参照することによって、決定されるべきである。
Claims (108)
- 式II:
式中、各発生毎に独立して、
Aが4−フルオロフェニルであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、Xが
Aが4−メチルフェニルであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、Xが
Aは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはビアリールであり;
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり;
Zは、=C(R8)−、=C(R2)−または=N−であり;
R2は、水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり;
またはZが=C(R2)−である場合、2つのR2が一緒になって、
Xは、
Yは、−CH2NR3R4、−CH2(N−ヘテロシクリル)、−CH2NH(CH2)nNH(アルキル)、−CH2NH(CH2)nN(アルキル)2、−CH2NH(CH2)n(N−ヘテロシクリル)、−CH2N(アルキル)(CH2)nNH(アルキル)、−CH2N(アルキル)(CH2)nN(アルキル)2、−CH2N(アルキル)(CH2)n(N−ヘテロシクリル)、−CH2NH(CH2)nO(アルキル)、−CH2N(アルキル)(CH2)nO(アルキル)、−NR3R4、−NR5NR6R7、または−NR5(N−ヘテロシクリル)であり;
nは、1、2、3または4であり;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R8は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R9はアルキルであり;または2つのR9が、それらが結合する窒素と一緒になって、N−ヘテロシクリル基であり;
R10は、水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、N−ヘテロシクリル、アミノアルキル、アミドアルキル、またはN−ヘテロシクリルアルキルである。 - Aがアリールまたはヘテロアリールであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Aが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、フルオロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、フルオロアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキルカルボニルオキシ、フルオロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、シアノ、ニトロ、ホスフィニル、ホスホリル、シリル、シリルオキシ、およびメチレンまたはエチレン部分を通じて前記ヘテロシクリル基に結合した前記置換基のいずれかからなる群より独立して選択される1、2、3、4または5の置換基により必要に応じて置換された、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルまたはピリミジン−2−イルであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Aが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノ、アジド、シアノ、およびニトロからなる群より独立して選択される1、2、3、4または5の置換基により必要に応じて置換された、フェニルであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Aが
- Aが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノ、アジド、シアノ、およびニトロからなる群より選択される置換基により2位で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Aが
- Aが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノ、アジド、シアノ、およびニトロからなる群より選択される置換基により3位で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Aが
- Aが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノ、アジド、シアノ、およびニトロからなる群より選択される置換基により4位で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Aが
- Aが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノ、アジド、シアノ、およびニトロからなる群より独立して選択される置換基により2位と4位で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Aが
- Aが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノ、アジド、シアノ、およびニトロからなる群より選択される置換基により4位で必要に応じて置換されたピリジン−2−イルであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Aが
- Aが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノ、アジド、シアノ、およびニトロからなる群より選択される置換基により4位で必要に応じて置換されたピリミジン−2−イルであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Aが
- Aがビアリールであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Aが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノ、アジド、シアノ、およびニトロからなる群より独立して選択される1、2、3、4または5の置換基により必要に応じて置換された、4−(フェニル)フェン−1−イルまたは4−(2−ピリジニル)フェン−1−イルであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Aが
- R1が水素であることを特徴とする請求項1から20いずれか1項記載の化合物。
- R1がアルキル、ハロアルキルまたはフルオロアルキルであることを特徴とする請求項1から20いずれか1項記載の化合物。
- R1がメチル、ハロメチルまたはフルオロメチルであることを特徴とする請求項1から20いずれか1項記載の化合物。
- R1がエチル、ハロエチルまたはフルオロエチルであることを特徴とする請求項1から20いずれか1項記載の化合物。
- R2が水素であることを特徴とする請求項1から20いずれか1項記載の化合物。
- R2がアルキル、ハロアルキルまたはフルオロアルキルであることを特徴とする請求項1から20いずれか1項記載の化合物。
- R2がメチル、ハロメチルまたはフルオロメチルであることを特徴とする請求項1から20いずれか1項記載の化合物。
- R2がエチル、ハロエチルまたはフルオロエチルであることを特徴とする請求項1から20いずれか1項記載の化合物。
- R1が水素であり、R2が水素であることを特徴とする請求項1から20いずれか1項記載の化合物。
- R1がアルキルであり、R2がアルキルであることを特徴とする請求項1から20いずれか1項記載の化合物。
- R1がメチルであり、R2がメチルであることを特徴とする請求項1から20いずれか1項記載の化合物。
- R1がエチルであり、R2がエチルであることを特徴とする請求項1から20いずれか1項記載の化合物。
- Zが=C(R8)−であり、R8が水素であることを特徴とする請求項1から32いずれか1項記載の化合物。
- Zが=C(R8)−であり、R8がアルキルであることを特徴とする請求項1から32いずれか1項記載の化合物。
- Zが=N−であることを特徴とする請求項1から32いずれか1項記載の化合物。
- Zが=C(R2)−であり、2つのR2が一緒になって、
- Xが
- Xが
- Xが
- Yが−CH2NR3R4であることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−CH2NR3R4であり、R3が水素であることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−CH2NR3R4であり、R3がアルキルであることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−CH2NR3R4であり、R4が水素であることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−CH2NR3R4であり、R4がアルキルであることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−CH2NR3R4であり、R3が水素であり、R4がアルキルであることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−CH2NR3R4であり、R3がアルキルであり、R4がアルコキシアルキルであることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが
- Yが、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノおよびニトロからなる群より独立して選択される1、2、3、4または5の置換基により必要に応じて置換された、−CH2(N−ヘテロシクリル)であることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノおよびニトロからなる群より独立して選択される1、2、3、4または5の置換基により必要に応じて置換された、−CH2(ピペリジン−1−イル)、−CH2(ピペラジン−1−イル)、−CH2(ヘキサヒドロピリミジン−1−イル)、−CH2(モルホリン−1−イル)または−CH2(1,3−オキサジナン−3−イル)であることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノおよびニトロからなる群より独立して選択される1、2、3、4または5の置換基により必要に応じて置換された、−CH2(ピペリジン−1−イル)または−CH2(ピペラジン−1−イル)であることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが
- Yが、−CH2NH(CH2)nNH(アルキル)、−CH2NH(CH2)nN(アルキル)2、−CH2NH(CH2)nN(アルキレン)、−CH2N(アルキル)(CH2)nNH(アルキル)、−CH2N(アルキル)(CH2)nN(アルキル)2または−CH2N(アルキル)(CH2)nN(アルキレン)であることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが、−CH2NH(CH2)nO(アルキル)または−CH2N(アルキル)(CH2)nO(アルキル)であることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- nが1であることを特徴とする請求項52または53記載の化合物。
- nが2であることを特徴とする請求項52または53記載の化合物。
- nが3であることを特徴とする請求項52または53記載の化合物。
- nが4であることを特徴とする請求項52または53記載の化合物。
- Yが
- Yが−NR3R4であることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−NR3R4であり、R3が水素であることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−NR3R4であり、R3がアルキルであることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−NR3R4であり、R4が水素であることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−NR3R4であり、R4がアルキルであることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−NR3R4であり、R3が水素であり、R4がアルキルであることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−NR3R4であり、R3がアルキルであり、R4がアルキルであることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−NR5NR6R7または−NR5(N−ヘテロシクリル)であることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−NR5NR6R7であり、R5が水素であることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−NR5NR6R7であり、R5がアルキルであることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−NR5NR6R7であり、R5、R6およびR7が、独立して、水素またはアルキルであることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−NR5(N−ヘテロシクリル)であり、R5が水素であることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが−NR5(N−ヘテロシクリル)であり、R5がアルキルであることを特徴とする請求項1から39いずれか1項記載の化合物。
- Yが
-
式中、Wは、メチル、フルオロ、クロロ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、−SO2NH2または−C(=O)NH2である。 - 請求項1から73いずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくはIU1、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬剤組成物。
- Usp14タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害する方法であって、前記Usp14タンパク質を、請求項1から73いずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくはIU1、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体と接触させる工程を含む方法。
- 細胞におけるプロテアソームによるタンパク質分解を増大させる方法であって、前記細胞を、請求項1から73いずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくはIU1、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体と接触させる工程を含む方法。
- 対象におけるタンパク質症を治療するまたは予防する方法であって、前記対象に、請求項1から73いずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくはIU1、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくは請求項74記載の薬剤組成物を投与する工程を含む方法。
- 前記タンパク質症が、アルツハイマー病、脳βアミロイド血管症、網膜神経節細胞変性症、牛海綿状脳症、クールー、クロイツフェルト・ヤコブ病、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭葉変性症、前頭側頭葉変性症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、遺伝性アミロイド性脳出血(アイスランド型)、CADASIL、アレキサンダー病、セルピン病、家族性アミロイドポリニューロパチー、老人性全身性アミロイドーシス、セルピン病、ALアミロイドーシス、AAアミロイドーシス、2型糖尿病、大動脈内側アミロイドーシス、アポAIアミロイドーシス、アポIIアミロイドーシス、アポAIVアミロイドーシス、フィンランド型家族性アミロイドーシス、リゾチームアミロイドーシス、フィブリノゲンアミロイドーシス、透析アミロイドーシス、封入体筋炎、白内障、上皮内甲状腺髄様癌、心房アミロイドーシス、下垂体プロラクチノーマ、遺伝性格子状角膜変性、皮膚苔癬アミロイドーシス、ラクトフェリンによる角膜アミロイドーシス、肺胞たん白症、歯原性腫瘍アミロイド、精嚢アミロイド、嚢胞性線維症、鎌状赤血球病、および重症疾患ミオパチーからなる群より選択されることを特徴とする請求項77記載の方法。
- 前記タンパク質症が、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症、筋萎縮性側索硬化症またはマシャド・ジョセフ病であることを特徴とする請求項77記載の方法。
- 対象において、向上したタンパク質破壊が治療に効く疾病を治療するまたは予防する方法であって、前記対象に、請求項1から73いずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくはIU1、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくは請求項74記載の薬剤組成物を投与する工程を含む方法。
- 前記疾病が、フォンヒッペル・リンドウ病、脊髄小脳失調症1型、アンジェルマン症候群、巨大軸索神経病、および骨パジェット病と前頭側頭型痴呆をともなう封入体ミオパチー(IBMPFD)からなる群より選択されることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 対象におけるプロテアソーム機能を向上させる方法であって、前記対象に、請求項1から73いずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくはIU1、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくは請求項74記載の薬剤組成物を投与する工程を含む方法。
- 対象において、Tau、TDP−43またはアタキシン−3の分解を増加させる方法であって、前記対象に、請求項1から73いずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくはIU1、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、化学的に保護された形態、鏡像異性体または立体異性体、もしくは請求項74記載の薬剤組成物を投与する工程を含む方法。
- 前記対象がヒトであることを特徴とする請求項77から83いずれか1項記載の方法。
- 酵素的に不活性なUch37を含み、酵素的に活性なUsp14をさらに含む単離されたプロテアソーム。
- 前記プロテアソームがビニルスルホン−Uch37付加物を含むことを特徴とする請求項85記載のプロテアソーム。
- 前記Usp14が組換えタンパク質であることを特徴とする請求項85記載のプロテアソーム。
- 前記プロテアソームがヒトプロテアソームまたはネズミプロテアソームであることを特徴とする請求項85記載のプロテアソーム。
- 酵素的な活性なUsp14を含み、酵素的に活性なUch37を欠如する単離されたプロテアソーム。
- 前記Usp14が組換えタンパク質であることを特徴とする請求項89記載のプロテアソーム。
- 前記プロテアソームがヒトプロテアソームまたはネズミプロテアソームであることを特徴とする請求項89記載のプロテアソーム。
- 酵素的に不活性なUch37を含み、酵素的に活性なUsp14をさらに含むプロテアソームを生成する方法であって、
(a) Usp14を欠如するが、Uch37を含むプロテアソームを精製する工程、
(b) 精製された前記プロテアソームを脱ユビキチン化酵素阻害剤で処理する工程、および
(c) 前記精製されたプロテアソームを酵素的に活性なUch14で再構成する工程、
を有してなる方法。 - 前記プロテアソームがヒトプロテアソームまたはネズミプロテアソームであることを特徴とする請求項92記載の方法。
- 前記Usp14を欠如するが、Uch37を含むプロテアソームが、HEK293細胞から精製されることを特徴とする請求項92記載の方法。
- 前記脱ユビキチン化酵素阻害剤がユビキチン−ビニルスルホンであることを特徴とする請求項92記載の方法。
- 前記活性なUsp14が組換え産生されることを特徴とする請求項92記載の方法。
- Usp14の阻害剤をスクリーニングする方法であって、
(a) 酵素的に不活性なUch37を含み、酵素的に活性なUsp14をさらに含むプロテアソームを提供する工程、
(b) 前記プロテアソームを試験化合物およびUsp14基質と接触させる工程、および
(c) 前記試験化合物が前記基質の脱ユビキチン化を阻害するか否かを決定する工程、
を有してなる方法。 - 前記基質が、脱ユビキチン化酵素による開裂後に検出可能なレポーターに結合されていることを特徴とする請求項97記載の方法。
- 前記基質がUb−AMCであることを特徴とする請求項98記載の方法。
- 前記基質がユビキチン依存性プロテアソーム基質であることを特徴とする請求項97記載の方法。
- 前記基質の脱ユビキチン化が、基質の分解の阻害により示されることを特徴とする請求項100記載の方法。
- 前記基質が多重ユビキチン化サイクリンBであることを特徴とする請求項101記載の方法。
- 前記プロテアソームがビニルスルホン−Uch37付加物を含むことを特徴とする請求項97記載の方法。
- 前記Usp14が組換えタンパク質であることを特徴とする請求項97記載の方法。
- 前記プロテアソームがヒトプロテアソームまたはネズミプロテアソームであることを特徴とする請求項97記載の方法。
- 請求項85から91いずれか1項記載の単離されたプロテアソーム、および使用説明書を含むキット。
- Usp14基質をさらに含むことを特徴とする請求項106記載のキット。
- 前記Usp14基質がUb−AMCまたは多重ユビキチン化サイクリンBであることを特徴とする請求項107記載のキット。
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