CZ281417B6 - Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ281417B6
CZ281417B6 CS902156A CS215690A CZ281417B6 CZ 281417 B6 CZ281417 B6 CZ 281417B6 CS 902156 A CS902156 A CS 902156A CS 215690 A CS215690 A CS 215690A CZ 281417 B6 CZ281417 B6 CZ 281417B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperazine
group
trimethoxybenzoyl
acryloyl
pyr
Prior art date
Application number
CS902156A
Other languages
English (en)
Inventor
Norio Nakamura
Nobuyuki Ohkawa
Takeshi Oshima
Masaaki Miyamoto
Yasuteru Iijima
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ215690A3 publication Critical patent/CZ215690A3/cs
Publication of CZ281417B6 publication Critical patent/CZ281417B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1.n. a R.sup.2.n. které jsou stejné nebo různé, skupinu R.sup.5.n., -CH=CH-R.sup.5.n.nebo -C.---.C-R.sup.5.n., kde znamená R.sup.5.n. fenyl popřípadě s alespoň jedním substituentem ze souboru halogen, C.sub.1-4.n. alkyl nebo alkoxy, trifluomethyl, CN, a methylendioxy nebo R.sup.5 .n. znamená naftyl, thienyl nebo pyridyl, R.sup.3.n. H nebo methyl, X O nebo S, A 1,4-piperazin - 1,4-diyl nebo 2,4-homopipeperazin- 1,4-diyl, B karbonyl, thiokarbonyl nebo sulfonyl a R.sup.4.n. fenyl popřípadě s alespoň jedním substituentem ze souboru hydroxyl a C.sub.1-4.n. alkoxy, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl jsou jako antagonisty aktivačního destičkového faktoru (PAF) vhodné pro ošetřování nebo profylaxi nemocí a poruch souvisejících s PAF.ŕ

Description

Vynález se týká derivátů N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu, které působí jako antagonisty aktivačního destičkového faktoru (PAF), způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují a jsou vhodné pro ošetřování nebo profylaxi nemocí a poruch, souvisejících s PAF.
Dosavadní stav techniky
Přírodní PAF, alespoň jak je izolován ze tkání savců, je směs dvou až pěti fosfolipidů, přičemž tento počet závisí na charakteru tkáně. Vzorec hlavních složek PAF je již dobře znám. Přírodní PAFG je levotočivý, přičemž se jeho jednotlivé složky mohou identifikovat, například i c16:0 = PAF, kde alkoxyskupinou PAF v poloze 1 je oktadecyloxyskupina, nebo ici8-i = PAF, kde alkoxyskupinou PAF v poloze 1 je hexadecyloxyskupina, 1—C18>1 = PAF, kde alkoxyskupinou PAF v poloze 1 je oktadecyloxyskupina, nebo 1-C18;1 = PAF, kde alkoxyskupinou PAF v poloze 1 je 9-(Z)-oktadecenyloxyskupina. Pro identifikaci složek PAF se udává nejprve rotace (1 ve shora uvedených příkladech), pak počet atomů uhlíku v l-álkoxyskupiné a konečně počet dvojných vazeb.
PAF ovlivňuje aktivaci a agregaci destiček, od čehož je odvozen jeho název. V posledních letech se považuje za možného původce nejrůznéjších patologických pochodů. Má také hypotenzivní účinek a snižuje vasopermeabilitu; je pokládán za aktivní agens při indukci šokových stavů (například endotoxinem vyvolaný šok nebo anafylaktický šok) a za původce zánětlivých chorob. Bylo také zjištěno, že hraje důležitou roli při nefritidě, infarktech myokardu, angíně pektoris, astma, kardiální a systemické anafylaxi, gastrické a intestinální ulceraci, psoriaze a imunitních a renálních poruchách. Dále se předpokládá, že PAF antagonisté mohou být užiteční při profylaxi rejekce při transplantacích orgánů.
Byly vyvíjeny PAF antagonisté za účelem vývoje nových typů léčby výše uvedených patologických stavů, zejména nové typy antišokových a protizánětlivých činidel. Byly vyvíjeny různé sloučeniny za účelem nalezení PAF antagonistů, a v současné době jsou některé sloučeniny známé jako antagonisté PAF. Ačkoliv chemická struktura známých antagonistů PAF je značně rozdílná a nezdá se, že by existoval obecný faktor, který by všechny tyto struktury spojoval, obecně mohou být známé materiály, mající účinnost antagonistů PAF, klasifikovány podle jejich chemické struktury bud jako sloučeniny PAF typu nebo ne-Paf typu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny ne-PAF typu a zejména jsou to sloučeniny, obshující N-akryloylpiperazinový nebo N-akryloylhomopiperazinový systém.
-1CZ 281417 B6
Mezi takové známé sloučeniny, které mají strukturu podobnou sloučeninám podle předloženého vynálezu a které mají podobný typ účinnosti patří:
pentadienylamidosloučeniny, popisované mezi jiným v US patentu č. 4788206; alkenyl-, alkenoyl- nebo thioalkenoylamidosloučeniny, popsané mezi jiným v evropské patentové publikaci č. 298466, a polycykloalkylkarbonyl-piperazinové nebo homopiperazinové sloučeniny, uváděné mezi jiným v evropské patentové publikaci č. 284359.
Známé jsou také N-nikotinoylpiperazinové deriváty z japonské patentové přihlášky Kokai č. Sho.60-193966; jsou zde uváděny pouze jako sloučeniny, mající periferní vasodilatační a antihypertenzní účinnosti a není zde žádná zmínka o tom, že sloučeniny jsou PAF antagonisty.
Sloučeniny, uvedené ve výše citovaných odkazech, mají všechny strukturu odlišnou od sloučenin podle předloženého vynálezu, ačkoliv v některých případech obsahují prvky struktur sloučenin podle předloženého vynálezu. Žádná ze sloučenin již známých nenf N-akryloylpiperazinová nebo N-akryloylhomopiperazinová sloučenina .
Nyní byla objevena skupina nových N-akryloylpiperazinových a N-akryloylhonopiperazinových derivátů, které mají vynikající účinnost PAF antagonistů a mnohé z nich vykazují vynikající a zcela neočekávanou stabilitu; i při orálním podáním poskytují vysokou koncentraci v krvi. Účinnosti mnoha sloučenin podle předloženého vynálezu jsou takové, že se tyto sloučeniny jeví jako výrazně lepší než známé sloučeniny včetně výše uvedených sloučenin, majících struktury podobné sloučeninám podle předloženého vynálezu.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové deriváty N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu, jakožto farmaceuticky účinné látky především se zlepšenou účinností jakožto antagonisty PAF a s výhodou stabilní při orálním podávání savcům.
Úkolem vynálezu je rovněž vyvinout nové farmaceutické prostředky, které tyto deriváty N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu jakožto účinné látky obsahují a které by byly použitelné pro ošetřování nebo profylaxi nemocí a poruch, souvisejících s PAF.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát N-alkryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu obecného vzorce I
-2CZ 281417 B6 (I),
R2 . -A-B-R4 kde znamená
R1 a R2 které jsou stejné nebo různé, vždy skupinu vzorce R5, -CH=CH-R5 nebo -C=C-R5, kde znamená
R fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou skupinou ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu a methylendioxyskupinu, nebo R5 znamená skupinu naftylovou, thienylovou nebo pyridylovou,
R atom vodíku, nebo methylovou skupinu,
X atom kyslíku nebo síry,
A skupinu 1,4-piperazin-l,4-diylovou nebo 2,4-homopiperazin-1,4-diylovou,
B skuinu karbonylovou, thiokarbonylovou nebo sulfonylovou
R4 fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou skupinou ze souboru, zahrnujícího hydroxylovou skupinu a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl. ,
Farmaceutický prostředek pro ošetřování nebo profylaxi nemocí a poruch, souvisejících s PAF, spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje jako účinnou látku derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je vhodný pro ošetřování nebo profylaxi psoriázy, nefritidy, astma, zánětů nebo šoků podáváním savcům, například lidem, vždy účinného množství derivátu N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu obecného vzorce 1, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená R1 a R2, které jsou stejné nebo různé, vždy skupinu vzorce R5, -CH=CH-R5 nebo
-C=C-R5, kde R5 má shora uvedený význam. Jako příklady nesubstic tuovane skupiny symbolu R se uvádějí skupiny fenylova a naftylová (1- nebo 2-naftylová), přičemž výhodnou je skupina fenylová.
-3CZ 281417 B6
Předpokládá se, že charakter substituentů fenylové skupiny symbolu R5 může mít značný vliv na účinnost sloučenin podle vynálezu, jakkoliv charakter tohoto účinku dosud plné objasněn není.
Obecně jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde známe12 c ná Rx a/nebo R6 skupinu vzorce R , a zvláště jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a/nebo R2 skupinu vzorce R, kterou je substituovaná fenylová skupina jako jedna skupina symbolu R5, a popřípadě substituovaná fenylová skupina jako druhá skupina symbolu R5. Výhodněji znamená R1 skupinu symbolu R5 s elektrondonorovým substituentem (například s methoxyskupinou), nebo se substituentem, odčerpávajícím elektrony (například atom chloru) a R2 skupinu symbolu R5 prostou substituentu, nebo obsahující jakožto substituent alkylovou skupinu nebo skupinu, odčerpávající elektrony. To platí i pro případ, kdy znamená R1 a R2 c c skupinu vzorce -CH=CH-R nebo -C=C-R, pricemz jsou však nejvýhodnějšími sloučeniny obecného vzorce I, kdy R a R jsou rozdílné nebo oba znamenají skupinu R5.
Pokud znamená R2 substituovanou fenylovou skupinu, je substituent s výhodou v poloze meta.
Zvláště výhodně znamená ve sloučeninách obecného vzorce I R1 substituovanou fenylovou skupinu s alespoň jedním substituentem ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, a R2 nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu s alespoň jedním substituentem ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu.
Symbol X znamená s výhodou atom kyslíku. Obzvláště výhodně znamená B karbonylovou skupinu.
Obzvláště výhodně znamená symbol R4 fenylovou skupinu, mající jakožto substituenty alespoň jednu alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště methoxyskupinu, přičemž nejvýhodnéji znamená symbol R4 skupinu 3,4-dimethoxyfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou nebo 3,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu.
Určité deriváty N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu obecného vzorce I podle vynálezu mohou tvořit soli. Neexistuje žádné omezení pro tyto soli, pokud jsou farmaceuticky vhodné. Jsou však možné i soli terapeuticky nevhodné, kterých se používá jakožto meziproduktů pro přípravu dalších sloučenin, které jsou například aktivnější. Jakožto příklady adičních solí s kyselinami se uvádějí soli s minerálními kyselinami, jako jsou zvláště kyselina halogenovodíková (fluorovodíková, chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková), dusičná, chloristá, sírová a fosforečná, soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou zvláště kyselina fumarová, jantarová, citrónová, vinná, šťa-4CZ 281417 B6 velová, maleinová nebo jablečná, soli se sulfonovou kyselinou, zejména s nižší alkansulfonovou kyselinou (jako je kyselina methansulfonová, trifluormethansulfonová nebo ethansulfonová kyselina), nebo soli s arylsulfonovou kyselinou (jako je benzensulfonová nebo p-toluensulfonová kyselina) a soli s aminokyselinou, jako jsou glutamová a asparagová kyselina.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou obsahovat i několik asymetrických atomů uhlíku ve své molekule a mohou tvořit optické izomery, mající (R)-konfiguraci nebo (S)-konfiguraci. Vzhledem ke dvojné vazbě mezi atomy uhlíku mohou také existovat ve formě geometrických izomerů, to je jako (^)izomer a (E)izomer. Jakkoliv jsou zde všechny tyto formy představovány jednotným obecným vzorcem, zahrnuje vynález oba jednotlivé, izolované izomery a jejich směsi a jejich racemáty. Použije-li se stereospecifické syntézy, mohou se jednotlivé izomery připravovat přímo; jinak se připravují směsi izomerů, ze kterých se jednotlivé izomery získají o sobě známými způsoby.
Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou výhodnými následující sloučeniny:
1) Sloučeniny, kde R1 a R2 znamenají na sobě nezávisle skupinu R5, přičemž R5 má shora uvedený význam.
2) Sloučeniny, kde R1 a R2 znamenají na sobě nezávisle skupinu fenylovou, mající alespoň jeden shora uvedený substituent.
3) Sloučeniny, kde R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
4) Sloučeniny, kde R4 znamená fenylovou skupinu s jedním až pěti substituenty ze souboru, zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
5) Sloučeniny, kde X znamená atom kyslíku.
6) Sloučeniny, kde A znamená 1,4-piperazin-l,4-diylovou skupinu.
Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou výhodnějšími sloučeniny, kde R1 a R2 mají význam uvedený v odstavci 1 nebo 2, R3 má význam uvedený v odstavci 3, R4 má význam uvedený v odstavci 4, X má význam uvedený v odstavci 5 a A má význam uvedený v odstavci 6.
Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou ještě výhodnějšími sloučeniny, kde
7) R1 a R2 znamená fenylovou skupinu, mající alespoň jeden substituent ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu,
8) R1 znamená fenylovou skupinu, mající alespoň jeden substituent ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu,
-5CZ 281417 B6
9) R znamená fenylovou skupinu, popřípadě mající alespoň jeden substituent ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu,
10) R2 znamená fenylovou skupinu, mající alespoň jeden substituent ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu,
11) R2 znamená fenylovou skupinu, mající alespoň jeden substituent ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom • halogenu,
12) R2 má některý z významů podle odstavce 10) a 11), přičemž substituent je v poloze meta,
13) R3 znamená atom vodíku,
14) R4 znamená fenylovou skupinu, mající jeden až tři substituenty ze souboru, zahrnujícího alkyloxyskupinu a 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště 1 až 3 methoxyskupiny,
15) B znamená karbonylovou skupinu.
Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou zvláště výhodnými sloučeniny, kde R1 má význam uvedený v odstavci 7) nebo 3), R2 má význam uvedený v odstavci 9) až 12), R3 má význam uvedený v odstavci 13), R4 má význam uvedený v odstavci 14), B má význam uvedený v odstavci 15), X má význam uvedený v odstavci 5) a A má význam uvedený v odstavci 6).
Příklady specifických sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou uvedeny vzorcem (1-1) pro tabulku 1, (1-2), pro tabulku 2 a (1-3) pro tabulku 3. V tabulkách jsou uvedeny ještě další sloučeniny, nespadající pod obecný vzorec I, přičemž jsou používány následující zkratky:
Bu butyl Me methyl Pyr pyridyl
iBu isobutyl Np naftyl Quin chinolyl
sBu sek.butyl Ph f enyl Tfm trifluormethyl
Et ethyl Pn pentyl Thi thifenyl
Hx hexyl Pr propyl
-6CZ 281417 B6
OCH3
R1 \
( /
R2
C = CH N \ / \ c
II o \ /
N-3-.
/ \
-OCH3 (1-1
OCHl
R1 \
C = CH N / \ / \
N-CO-R4 (1-2
R2
C
II o
R1 (CH2)3
C=CH N N-CO-R4 / \ / \ /
R2 C ·(1-3
-7 —
Tabulka 1
sloučenina č. R1 R2 B
1-1 Ph Ph C=O
1-2 4-MeOPh 4-MeOPh C=O
1-3 4-ClPh 4-ClPh C=O
1-4 2-Thi 2-Thi C=O
1-5 4-Pyr 4-Pyr C=O
1-6 2-Np 2-Np C=O
1-7 1-Np 1-Np C=O
1-8 3-Pyr 3-Pyr C=O
1-9 2-Pyr 2-Pyr C=O
1-10 2-Quin 2-Quin C=O
1-11 PhCsC- PhCsC- C=O
1-12 PhCH=CH- PhCH=CH- c=o
1-13 3-Thi 3-Thi c=o
1-14 3,4-diMeOPh 3,4-diMeOPh c=o
1-15 3,4,5-TriMeOPh 3,4,5-TriMeOPh c=o
1-16 Ph 4-MeOPh c=o
1-17 Ph 4-ClPh c=o
1-18 Ph 2-Thi c=o
1-19 Ph 4-Pyr c=o
1-20 Ph 2-Np c=o
1-21 Ph 1-Np c=o
1-22 Ph 3-Pyr c=o
1-23 Ph 2-Pyr c=o
1-24 Ph 2-Quin c=o
1-25 Ph PhC=c- c=o
1-26 Ph PhCH=CH- c=o
1-27 Ph 3-Thi c=o
1-28 Ph 3,4-diMeOPh c=o
1-29 Ph 3,4,5-TriMeOPh c=o
1-30 4-MeOPh 4-ClPh c=o
1-31 4-MeOPh 2-Thi c=o
1-32 3-MeOPh 4-Pyr c=o
1-33 4-MeOPh 2-Np c=o
1-34 4-MeOPh 1-Np c=o
1-35 4-MeOPh 3-Pyr c=o
-8CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-36 4-MeOPh 2-Pyr c=o
1-37 4-MeOPh 2-Quin c=o
1-38 4-MeOPh PhCsC- C=O
1-39 4-MeOPh PhCH=CH- C=O
1-40 4-MeOPh 3-Thi C=O
1-41 4-MeOPh 3,4-diMeOPh c=o
1-42 4-MeOPh 3,4,5-TriMeOPh c=o
1-43 4-ClPh 2-Thi c=o
1-44 4-ClPh 4-Pyr c=o
1-45 4-ClPh 2-Np c=o
1-46 4-ClPh 1-Np c=o
1-47 2-ClPh 3-Pyr c=o
1-48 3-ClPh 2-Pyr c=o
1-49 4-ClPh 2-Quin c=o
1-50 4-ClPh PhC=C- c=o
1-51 4-ClPh PhCH=CH- c=o
1-52 4-ClPh 3-Thi c=o
1-53 4-ClPh 3,4-diMeOPh c=o
1-54 4-ClPh 3,4,5-TriMeOPh c=o
1-55 2-Thi 4-Pyr c=o
1-56 2-Thi 2-NP c=o
1-57 2-Thi 1-Np c=o
1-58 2-Thi 3-Pyr c=o
1-59 2-Thi 2-Pyr c=o
1-60 2-Thi 2-Quin c=o
1-61 2-Thi PhC=C- c=o
1-62 2-Thi PhCH=CH- c=o
1-63 2-Thi 3-Thi c=o
1-64 2-Thi 3,4-diMeOPh c=o
1-65 2-Thi 3,4,5-TriMeOPh c=o
1-66 4-Pyr 2-Np c=o
1-67 4-Pyr 1-Np c=o
1-68 4-Pyr 3-Pyr c=o
1-69 4-Pyr 2-Pyr c=o
-9CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-70 4-Pyr 2-Quin C=O
1-71 4-Pyr PhCsC- C=O
1-72 4-Pyr PhCH=CH- C=0
1-73 4-Pyr 3-Thi C=O
1-74 4-Pyr 3,4-diMeOPh C=O
1-75 4-Pyr 3,4,5-TriMeOPh C=0
1-76 2-Np 1-Np C=O
1-77 2-Np 3-Pyr C=O
1-78 2-Np 2-Pyr c=o
1-79 2-Np 2-Quin c=o
1-80 2-Np PhC=C- c=o
1-81 2-Np PHCH=CH- c=o
1-82 2-Np 3-Thi c=o
1-83 2-Np 3,4-diMeOPh c=o
1-84 2-Np 3,4,5-TriMeOPh c=o
1-85 1-Np 3-Pyr c=o
1-86 1-Np 2-Pyr c=o
1-87 1-Np 2-Quin c=o
1-88 1-Np PhCsc- c=o
1-89 1-Np PhCH=CH- c=o
1-90 1-Np 3-Thi c=o
1-91 1-Np 3,4-diMeOPh c=o
1-92 1-Np 3,4,5-TriMeOPh c=o
1-93 3-Pyr 2-Pyr c=o
1-94 3-Pyr 2-Quin c=o
1-95 3-Pyr PhCsC- c=o
1-96 3-Pyr PhCH=CH- c=o
1-97 3-Pyr 3-Thi c=o
1-98 3-Pyr 3,4-diMeOPh c=o
1-99 3-Pyr 3,4,5-TriMeOPh c=o
1-100 2-Pyr 2-Quin c=o
1-101 3-Pyr PhCsC- c=o
1-102 2-Pyr PhCH=CH- c=o
1-103 '3-Pyr 3-Thi c=o
1-104 2-Quin PhC=C- c=o
-10CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-105 2-Quin PhCH=CH- C=O
1-106 2-Quin 3-Thi C=O
1-107 2-Quin 3,4-diMeOPh C=O
1-108 2-Quin 3,4,5-TriMeOPh C=O
1-109 PhCsC- PhCH=CH- C=O
1-110 PhCsC- 3-Thi C=O
1-111 PhC=C- 3,4-diMeOPh C=O
1-112 PhCsC- 3,4,5-TriMeOPh C=O
1-113 PhCH=CH- 3-Thi C=O
1-114 PhCH=CH- 3,4-diMeOPh C=O
1-115 PhCH=CH- 3,4,5-TriMeOPh c=o
1-116 Ph Ph c=s
1-117 4-MeOPh 4-MeOPh c=s
1-118 4-ClPh 4-ClPh c=s
1-119 2-Thi 2-Thi c=s
1-120 4-FPh 4-FPh c=s
1-121 2-Np 2-Np c=s
1-122 1-Np 1-Np c=s
1-123 3-Pyr 3-Pyr c=s
1-124 2-Pyr 2-Pyr c=s
1-125 2-Quin 2-Quin c=s
1-126 PhC=C- PhC=C- c=s
1-127 PhCH=CH- PhCH-CH- c=s
1-128 3-Thi 3-Thi c=s
1-129 . Ph 4-MeOPh c=s
1-130 Ph 4-ClPh c=s
1-131 Ph 2-Thi c=s
1-132 Ph 4-Pyr c=s
1-133 Ph 2-Np c=s
1-134 Ph 1-Np c=s
1-135 Ph 3-Pyr c=s
1-136 Ph 2-Pyr c=s
1-137 Ph 2-Quin c=s
1-138 Ph PhC=C- c=s
-11Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-139 Ph PhCH=CH- C=S
1-140 Ph 3-Thi C=S
1-141 4-MeOPh 4-ClPh C=S
1-142 2-MeOPh 2-Thi C=S
1-143 3-MeOPh 4-Pyr C=S
1-144 4-MeOPh 2-Np C=S
1,145 4-MeOPh 1-Np C=S
1-146 4-MeOPh 3-Pyr C=S
1-147 4-MeOPh 2-Pyr C=S
1-148 4-MeOPh 2-Quin C=S
1-149 4-MeOPh PhC=C- c=s
1-150 4-MeOPh PhCH=CH- c=s
1-151 4-MeOPh 3-Thi c=s
1-152 4-ClPh 2-Thi c=s
1-153 . 4-ClPh 4-Pyr c=s
1-154 3-ClPh 2-Np c=s
1-155 3-ClPh 1-Np c=s
1-156 2-ClPh 3-Pyr c=s
1-157 3-ClPh 2-Pyr c=s
1-158 4-ClPh 2-Quin c=s
1-159 4-ClPh PhCsc- c=s
1-160 4-ClPh PhCH=CH- c=s
1-161 4-ClPh 3-Thi c=s
1-162 2-Thi 4-Pyr c=s
1-163 2-Thi 2-Np c=s
1-164 2-Thi 1-Np c=s
1-165 2-Thi 3-Pyr c=s
1-166 2-Thi 2-Pyr c=s
1-167 2-Thi 2-Quin c=s
1-168 2-Thi PhCsC- c=s
1-169 2-Thi PhCH=CH- c=s
1-170 2-Thi 3-Thi c=s
1-171 4-Pyr 2-Np c=s
1-172 4-Pyr 1-Np c=s
-12CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokraó.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-173 4-Pyr 3-Pyr C=S
1-174 4-pyr 2-Pyr C=S
1-175 4-Pyr 2-Quin c=s
1-176 4-Pyr PhC=C- C=S
1-177 4-Pyr PhCH=CH- c=s
1-178 4-Pyr 3-Thi c=s
1-179 2-Np 1-Np c=s
1-180 2-Np 3-Pyr c=s
1-181 2-Np 2-Pyr c=s
1-182 2-Np 2-Quin c=s
1-183 2-Np PhC=C- c=s
1-184 2-Np PhCH=CH- c=s
1-185 2-Np 3-Thi c=s
1-186 1-Np 3-Pyr c=s
1-187 1-Np 2-Pyr c=s
1-188 1-Np 2-Quin c=s
1-189 1-Np PhC^c- c=s
1-190 1-Np PhCH=CH- c=s
1-191 1-Np 3-Thi c=s
1-192 3-Pyr 2-Pyr c=s
1-193 3-Pyr 2-Quin c=s
1-194 3-Pyr PhC=C- c=s
1-195 3-Pyr PhCH=CH- c=s
1-196 3-Pyr 3-Thi c=s
1-197 2-Pyr 2-Quin c=s
1-198 3-Pyř PhC=C- c=s
1-199 2-Pyr PhCH=CH- c=s
1-200 3-Pyr 3-Thi c=s
1-201 2-Quin PhCsC- c=s
1-202 2-Quin PhCH=CH- c=s
1-203 2-Quin 3-Thi c=s
1-204 PhC=C- PhCH=CH- c=s
1-205 PhC=C- 3-Thi c=s
1-206 PhCH=CH- 3-Thi c=s
-13CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-207 Ph Ph so2
1-208 4-MeOPh 4-MeOPh so2
1-209 4-ClPh 4-ClPh so2
1-210 2-Thi 2-Thi so2
1-211 4-Pyr 4-Pyr so2
1-212 2-Np 2-Np so2
1-213 1-Np 1-Np so2
1-214 3-Pyr 3-Pyr so2
1-215 2-Pyr 2-Pyr so2
1-216 2-Quin 2-Quin so2
1-217 Phc=c- PhC=C- so2
1-218 PhCH=CH- PhCH=CH- so2
1-219 3-Thi 3-Thi SO2
1-220 Ph 4-MeOPh so2
1-221 Ph 4-ClPh so2
1-222 Ph 2-Thi SO2
1-223 Ph 4-Pyr so2
1-224 Ph 2-Np so2
1-225 Ph 1-Np so2
1-226 Ph 3-Pyr so2
1-227 Ph 2-Pyr so2
1-228 Ph 2-Quin so2
1-229 Ph PhC=C- so2
1-230 Ph PhCH=CH- so2
1-231 Ph 3-Thi so2
1-232 4-MeOPh 4-ClPh so2
1-233 . 2-MeOPh 2-Thi so2
1-234 3-MeOPh 4-Pyr so2
1-235 4-MeOPh 2-Np so2
1-236 4-MeOPh 1-Np so2
1-237 4-MeOPh 3-Pyr so
1-238 4-MeOPh 2-Pyr so2
1-239 4-MeOPh 2-Quin so2
1-240 4-MeOPh PhC=C- so2
-14CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-241 4-MeOPh PhCH=CH- so2
1-242 4-MeOPh 3-Thi so2
1-243 4-ClPh 2-Thi so2
1-244 4-ClPh 4-Pyr· so2
1-245 4-ClPh 2-Np so2
1-246 4-ClPh 1-Np so
1-247 2-ClPh 3-Pyr so2
1-248 3-ClPh 2-Pyr so2
1-249 4-ClPh 2-Quin SOn
1-250 4-ClPh PhCsC- so2
1-251 4-ClPh PhCH=CH- so2
1-252 4-ClPh 3-Thi so2
1-253 2-Thi 4-Pyr so2
1-254 2-Thi 2-Np so2
1-255 2-Thi 1-Np so2
1-256 2-Thi 3-Pyr so
1-257 2-Thi 2-Pyr so2
1-258 2-Thi 2-Quin SO2
1-259 2-Thi PhCsC- SO2
1-260 2-Thi PhCH=CH- so2
1-261 2-Thi 3-Thi SO2
1-262 4-Pyr 2-Np SO2
1-263 4-Pyr 1-Np so2
1-264 4-Pyr 3-Pyr so2
1-265 4-Pyr 2-Pyr so2
1-266 4-Pyr 2-Quin so2
1-267 4-Pyr PhCsC- so2
1-268 4-Pyr PhCH=CH- so
1-269 4-Pyr 3-Thi so2
1-270 2-Np 1-Np so2
1-271 2-Np 3-Pyr so2
1-272 2-Np 2-Pyr so2
1-273 2-Np 2-Quin SO2
1-274 2-Np PhCsC- so2
1-275 2-Np PhCH=CH- so2
-15CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-276 2-Np 3-Thi so2
1-277 1-Np 3-Pyr so2
1-278 1-Np 2-Pyr so2
1-279 1-Np 2-Quin SO2
1-280 1-Np PhCsc- so2
1-281 1-Np PhCH=CH- so
1-282 1-Np 3-Thi so2
1-283 3-Pyr 2-Pyr so2
1-284 3-Pyr 2-Quin so2
1-285 3-Pyr PhC=C- so2
1-286 3-Pyr PhCH=CH- so2
1-287 3-Pyr 3-Thi so2
1-288 2-Pyr 2-Quin so2
1-289 3-Pyr PhC=C- so2
1-290 2-Pyr PhCH=CH- so2
1-291 · 3-Pyr 3-Thi so2
1-292 2-Quin PhC=C- so2
1-293 2-Quin PhCH=CH- so2
1-294 2-Quin 3-Thi so2
1-295 PhC=C- PhCH=CH- so2
1-296 Phcsc- 3-Thi so2
1-297 PhCH=CH- 3-Thi so2
1-298 Ph Ph ch2
1-299 4-MeOPh 4-MeOPh ch2
1-300 4-ClPh 4-ClPh ch2
1-301 2-Thi 2-Thi ch2
1-302 4-Pyr 4-Pyr ch2
1-303 ' 2-Np 2-Np ch2
1-304 1-Np 1-Np ch2
1-305 3-Pyr 3-Pyr ch2
1-306 2-Pyr 2-Pyr ch2
1-307 2-Quin 2-Quin ch2
1-308 PhC=C- PhC=C- ch2
1-309 PhCH=CH- PhCH=CH- ch2
-16CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.) slouče-
nina č. R1 R2 B
1-310 3-Thi 3-Thi ch2
1-311 3,4-diMeOPh 3,4-diMeOPh ch2
1-312 3,4,5-TriMeOPh 3,4,5-TriMeOPh ch2
1-313 Ph 4-MeOPh ch2
1-314 Ph 4-ClPh ch2
1-315 Ph 2-Thi ch2
1-316 Ph 4-Pyr ch2
1-317 Ph 2-Np ch2
1-318 Ph 1-Np ch2
1-319 Ph 3-Pyr ch2
1-320 Ph 2-Pyr ch2
1-321 Ph 2-Quin ch2
1-322 Ph PhCsc- ch2
1-323 Ph PhCH=CH- ch2
1-324 Ph 3-Thi ch2
1-325 Ph 3,4-diMeOPh ch2
1-326 Ph 3,4,5-TriMeOPh ch2
1-327 4-MeOPh 4-ClPh ch2
1-328 2-MeOPh 2-Thi ch2
1-329 3-MeOPh 4-Pyr ch2
1-330 4-MeOPh 2-Np ch2
1-331 4-MeOPh 1-Np ch2
1-332 4-MeOPh 3-Pyr ch2
1-333 4-MeOPh 2-Pyr ch2
1-334 4-MeOPh 2-Quin ch2
1-335 4-MeOPh PhC=C- ch2
1-336 4-MeOPh PhCH=CH- ch2
1-337 4-MeOPh 3-Thi ch2
1-338 4-MeOPh 3,4-diMeOPh ch2
1-339 4-MeOPh 3,4,5-TriMeOPh ch2
1-340 4-ClPh 2-Thi ch2
1-341 4-ClPh 4-Pyr ch2
1-342 3-ClPh 2-Np ch2
1-343 3-ClPh 1-Np ch2
-17CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-344 2-ClPh 3-Pyr ch2
1-345 3-ClPh 2-Pyr ch2
1-346 4-ClPh 2-Quin ch2
1-347 4-ClPh PhC=C- CH2
1-348 4-ClPh PhCH=CH- ch2
1-349 4-ClPh 3-Thi ch2
1-350 4-ClPh 3,4-diMeOPh ch2
1-351 4-ClPh 3,4,5-TriMeOPh ch2
1-352 2-Thi 4-Pyr ch2
1-353 2-Thi 2-Np ch2
1-354 2-Thi 1-Np ch2
1-355 2-Thi 3-Pyr ch2
1-356 2-Thi 2-Pyr ch2
1-357 2-Thi 2-Quin ch2
1-358 2-Thi PhC=c- ch2
1-359 2-Thi PhCH=CH- ch2
1-360 2-Thi 3-Thi ch2
1-361 2-Thi 3,4-diMeOPh ch2
1-362 2-Thi 3,4,5-TriMeOPh ch2
1-363 4-Pyr 2-Np ch2
1-364 4-Pyr 1-Np ch2
1-365 4-Pyr 3-Pyr ch2
1-366 4-Pyr 2-Pyr ch2
1-367 4-Pyr 2-Quin ch2
1-368 4-Pyr PhC=c- ch2
1-369 4-Pyr PhCH=CH- ch2
1-370 4-Pyr 3-Thi ch2
1-371 4-Pyr 3,4-diMeOPh ch2
1-372 4-Pyr 3,4,5-TriMeOPh ch2
1-373 2-Np 1-Np ch2
1-374 2-Np 3-Pyr ch2
1-375 2-Np 2-Pyr ch2
1-376 2-Np 2-Quin ch2
1-377 2-Np PhC=C- ch2
-18CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-378 2-Np PhCH=CH- ch2
1-379 2-Np 3-Thi ch2
1-380 2-Np 3,4-diMeOPh ch2
1-381 2-Np 3,4,5-TriMeOPh ch2
1-382 1-Np 3-Pyr ch2
1-383 1-Np 2-Pyr ch2
1-384 1-Np 2-Quin ch2
1-385 1-Np PhCsC- ch2
1-386 1-Np PhCH=CH- ch2
1-387 1-Np 3-Thi ch2
1-388 1-Np 3,4-diMeOPh ch2
1-389 1-Np 3,4,5-TriMeOPh ch2
1-390 3-Pyr 2-Pyr ch2
1-391 3-Pyr 2-Quin ch2
1-392 3-Pyr PhC=C- ch2
1-393 3-Pyr PhCH=CH- ch2
1-394 3-Pyr 3-Thi ch2
1-395 3-Pyr 3,4-diMeOPh ch2
1-396 3-Pyr 3,4,5-TriMeOPh ch2
1-397 2-Pyr 2-Quin ch2
1-398 3-Pyr PhCsC- ch2
1-399 2-Pyr PhCH=CH- ch2
1-400 3-Pyr 3-Thi ch2
1-401. 2-Quin PhCHsC- ch2
1-402 2-Quin PhCH=CH- ch2
1-403 2-Quin 3-Thi ch2
1-404 2-Quin 3,4-diMeOPh ch2
1-405 2-Quin 3,4,5-TriMeOPh ch2
1-406 PhCsC- PhCH=CH- ch2
1-407 PhCsC- 3-Thi ch2
1-408 PhCsC- 3,4-diMeOPh ch2
1-409 PhC=C- 3,4,5-TriMeOPh ch2
1-410 PhCH=CH- 3-Thi ch2
1-411 3-MeOPh 3-MeOPh c=o
-19CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-412 3-MeOPh 4-MeOPh C=O
1-413 2-MeOPh 2-MeOPh C=O
1-414 2-MeOPh 3-MeOPh C=O
1-415 2-MeOPh 4-MeOPh c=o
1-416 2-ClPh 2-ClPh c=o
1-417 2-ClPh 3-ClPh c=o
1-418 2-ClPh 4-ClPh c=o
1-419 3-ClPh 3-ClPh c=o
1-420 3-ClPh 4-ClPh c=o
1-421 2-MePh 2-MePh c=o
1-422 2-MePh 3-MePh c=o
1-423 2-MePh 4-MePh c=o
1-424 3-MePh 3-MePh c=o
1-425 3-MePh 4-MePh c=o
1-426 3-TfmPh 3-TfmPh c=o
1-427 3-TfmCH2Ph 3-TfmCH2Ph c=o
1-428 2-PrOPh 2-PrOPh c=o
1-429 2-PrOPh 3-PrOPh c=o
1-430 2-PrOPh 4-PrOPh c=o
1-431 3-PrOPh 3-PrOPh c=o
1-432 3-PrOPh 4-PrOPh c=o
1-433 4-PrOPh 4-PrOPh c=o
1-434 3-sBuOPh 3-sBuOPh c=o
1-435 4-sBuOPh 4-sBuOPh c=o
1-436 3-iBuOPh 3-ÍBuOPh c=o
1-437 4-iBuOPh 4-iBuOPh c=o
1-438 2-EtPh 2-EtPh C=O
1-439 2-EtPh 3-EtPh c=o
1-440 2-EtPh 4-EtPh c=o
1-441 3-EtPh 3-EtPh c=o
1-442 3-EtPh 4-EtPh c=o
1-443 4-EtPh 4-EtPh c=o
1-444 2-PrPh 2-PrPh c=o
1-445 2-PrPh 3-PrPh c=o
-20CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-446 2-PrPh 4-PrPh C=O
1-447 3-PrPh 3-PrPh C=O
1-448 3-PrPh 4-PrPh C=O
1-449 4-PrPh 4-PrPh C=O
1-450 3-iBuPh 3-iBuPh c=o
1-451 3-iBuPh 4-iBuPh c=o
1-452 2-ClPh Ph C=Q
1-453 2-ClPh 3-MeOPh C=O
1-454 . 2-ClPh 4-MeOPh C=O
1-455 2-ClPh 3-PrOPh c=o
1-456 2-ClPh 4-PrOPh c=o
1-457 2-ClPh 3-BuOPh c=o
1-458 2-ClPh 4-BuOPh c=o
1-459 2-ClPh 3-MePh c=o
1-460 2-Cl.Ph 4-MePh c=o
1-461 2-ClPh 3-TfmPh c=o
1-462 2-ClPh 3,4-diMeOPh c=o
1-463 2-ClPh 3-MeO-4-PrOPh c=o
1-464 2-ClPh 3,4-diPrOPh c=o
1-465 2-ClPh 3,4-diClPh c=o
1-466 3-ClPh Ph c=o
1-467 3-ClPh 3-MeOPh c=o
1-468 3-ClPh 4-MeOPh c=o
1-469 3-ClPh 3-PrOPh c=o
1-470 3-ClPh 4-PrOPh c=o
1-471 3-ClPh 3-iBuOPh c=o
1-472 3-ClPh 4-iBuOPh c=o
1-473 3-ClPh 2-MePh c=o
1-474 3-ClPh 3-MePh c=o
1-475 3-ClPh 4-MePh c=o
1-476 3-ClPh 3-TfmPh c=o
1-477 3-ClPh 3-EtPh c=o
1-478 3-ClPh 4-EtPh c=o
1-479 3-ClPh 3-PrPh c=o
-21CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-480 3-ClPh 4-PrPh C=O
1-481 3-ClPh 2,3-diMeOPh C=O
1-482 3-ClPh 3,4-diMeOPh C=O
1-483 3-ClPh 4-MeO-3-PeOPh C=O
1-484 3-ClPh 3, 4-diPrOPh C=O
1-485 3-ClPh 2,3-diClPh C=O
1-486 3-ClPh 3,4-diClPh C=O
1-487 4-ClPh 3-MeOPh C=O
1-488 4-ClPh 4-MeOPh C=O
1-489 4-ClPh 3-PrOPh C=O
1-490 4-ClPh 4-PrOPh c=o
1-491 4-ClPh 3-iBuOPh c=o
1-492 4-ClPh 4-iBuOPh c=o
1-493 4-ClPh 2,3-diClPh c=o
1-494 2,3-diClPh Ph c=o
1-495 2,3-diClPh 3-MeOPh c=o
1-496 2,3-diClPh 4-MeOPh c=o
1-497 2,3-diClPh 3-PrOPh c=o
1-498 2,3-diClPh 4-PrOPh c=o
1-499 2,3-diClPh 3-sBuOPh c=o
1-500 2,3-diClPh 4-sBuOPh c=o
1-501 2,3-diClPh 3,4-diMeOPh c=o
1-502 2,3-diClPh 3-MePh c=o
1-503 2,3-diClPh 4-MePh c=o
1-504 2,3-diClPh 3-EtPh c=o
1-505 2,3-diClPh 4-EtPh c=o
1-506 2,3-diClPh 3-PrPh c=o
1-507 2,3-diClPh 4-PrPh c=o
1-508 2,3-diClPh 3-iBuOPh c=o
1-509 2,3-diClPh 4-iBuOPh c=o
1-510 3,4-diClPh Ph c=o
1-511 3,4-diClPh 2-MeOPh c=o
1-512 3,4-diClPh 3-MeOPh c=o
1-513 3,4-diClPh 4-MeOPh c=o
-22CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-514 3,4-diClPh 3-PrOPh C=O
1-515 3,4-diClPh 4-PrOPh c=o ·
1-516 3,4-diClPh 3-iBuOPh C=O
1-517 3,4-diClPh 4-iBuOPh C=O
1-518 3,4-diClPh 3-MePh C=O
1-519 3,4-diClPh 4-MePh C=O
1-520 3,4-diClPh 3-PrPh C=O
1-521 3,4-diClPh 4-PrPh C=O
1-522 3,4-diClPh 3-iBuPh C=O
1-523 3,4-diClPh 4-iBuPh C=O
1-524 3-FPh 3-FPh C=O
1-525 4-FPh 4-FPh c=o
1-526 4-FPh Ph c=o
1-527 3-FPh 4-FPh c=o
1-528 • 3-FPh 3-MeOPh c=o
1-529 3-FPh 4-MeOPh c=o
1-530 3-FPh 3-PrOPh c=o
1-531 3-FPh 4-PrOPh c=o
1-532 3-FPh 3-iBuOPh c=o
1-533 3-FPh 4-iBuOPh c=o
1-534 3-FPh 3-MePh c=o
1-535 3-FPh 4-MePh c=o
1-536 3-FPh 3,4-diMePh c=o
1-537 3-FPh 3-TfmPh c=o
1-538 3-FPh 3-EtPh c=o
1-539 3-FPh 4-PrPh c=o
1-540 3-FPh 4-iBuPh c=o
1-541 3-FPh 3,4-diMeOPh c=o
1-542 3-FPh 2-ClPh c=o
1-543 3-FPh 3-ClPh c=o
1-544 3-FPh 4-ClPh c=o
1-545 3-FPh 2,3-diClPh c=o
1-546 3-FPh 3,4-diClPh c=o
1-547 3-FPh 4-PrPh c=o
-23CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-548 3-FPh 4-iBuPh C=O
1-549 3-FPh Ph c=o
1-550 ' 4-FPh 3,4-diClPh c=o
1-551 4-FPh 3,4-diMeOPh c=o
1-552 4-FPh 3,4,5-triMeOPh c=o
1-553 4-FPh 3-MePh c=o
1-554 4-FPh 4-MePh c=o
1-555 4-FPh 3,4-diMePh c=o
1-556 3-TfmPh Ph c=o
1-557 3-TfmPh 3-MeOPh c=o
1-558 3-TfmPh 4-MeOPh c=o
1-559 3-TfmPh 3-PrOPh c=o
1-560 3-TfmPh 4-PrOPh c=o
1-561 3-TfmPh 3-iBuOPh c=o
1-562 3-TfmPh 4-iBuOPh c=o
1-563 3-TfmPh 3-MePh c=o
1-564 3-TfmPh 4-MePh c=o
1-565 3-TfmPh 2,3-diMePh c=o
1-566 3-TfmPh 3,4-diMePh c=o
1-567 3-TfmPh 3-EtPh c=o
1-568 3-TfmPh 4-EtPh c=o
1-569 3-TfmPh 3-PrPh c=o
1-570 3-TfmPh 4-PrPh c=o
1-571 3-TfmPh 3-iBuPh c=o
1-572 3-TfmPh 4-iBuPh c=o
1-573 3-TfnPh 2,3-diMeOPh c=o
1-574 3-TfmPh 3,4-diMeOPh c=o
1-575 2-MePh Ph c=o
1-576 2-MePh 3,4-diMePh c=o
1-577 2-MePh 3,4-diMeOPh c=o
1-578 2-MePh 3-PrPh c=o
1-579 2-MePh 4-iBuPh c=o
1-580 3-MePh Ph c=o
1-581 3-MePh 1-Np c=o
-24CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-582 3-MePh 2-Np C=O
1-583 3-MePh 3,4-diMePh C=O
1-584 3-MePh 3-EtPh C=O
1-585 3-MePh 4-EtPh C=O
1-586 3-MePh 3-PrPh C=O
1-587 3-MePh 4-PrPh C=O
1-588 3-MePh 3-iBuPh C=O
1-589 3-MePh 4-iBuPh C=O
1-590 3-MePh 3,4-diMeOPh c=o
1-591 3-MePh 3-MeOPh c=o
1-592 3-MePh 4-MeOPh c=o
1-593 3-MePh 3-PrOPh c=o
1-594 3-MePh 4-Pr.OPh c=o
1-595 3-MePh 3-iBuOPh c=o
1-596 3-MePh 4-iBuOPh c=o
1-597 4-MePh Ph c=o
1-598 4-MePh 3,4-diMeOPh c=o
1-599 4-MePh 3-MeOPh c=o
1-600 4-MePh 4-MeOPh c=o
1-601 4-MePh 3,4-diPrOPh c=o
1-602 4-MePh 3-MeO-4-PrOPh c=o
1-603 3-MeO-4-PrOPh Ph c=o
1-604 3-MeO-4-PrOPh 2-Np c=o
1-605 3-MeO-4-PrOPh 3-Np c=o
1-606 3,4-diPrOPh Ph c=o
1-607 3-MeOPh Ph c=o
1-608 3-PrOPh Ph c=o
1-609 4-PrOPh Ph c=o
1-610 3-iBuOPh Ph c=o
1-611 4-iBuOPh Ph c=o
1-612 3-EtPh Ph c=o
1-613 3-EtPh 1-Np c=o
1-614 3-EtPh 2-Np c=o
1-615 3-PrPh Ph c=o
-25CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-616 3-PrPh 1-Np C=O
1-617 3-PrPh 2-Np C=O
1-618 3-iBuPh Ph C=O
1-619 3-iBuPh 1-Np C=O
1-620 3-iBuPh 2-Np C=O
1-621 3,4-diMePh Ph C=O
1-622 Ph 3-MeO-4-EtOPh C=O
1-623 Ph 3-MeO-4-EtOPh C=S
1-624 Ph 3-MeO-4-EtOPh ch2
1-625 Ph 3-MeO-4-PrOPh c=s
1-626 Ph 3-MeO-4-PrOPh ch2
1-627 Ph 3-MeO-4-BuOPh C-0
1-628 Ph 3-MeO-4-PnOPh c=o
1-629 Ph 3-MeO-4-HxOPh c=o
1-630 Ph 3-EtO-4-MeOph c=o
1-631 Ph 3-PrO-4-MeOPh c=o
1-632 Ph 3-BuO-4-MeOPh c=o
1-633 Ph 3-PnO-4-MeOPh c=o
1-634 Ph 3-HxO-4-MeOPh c=o
1-635 Ph 3,4-diMeOPh c=s
1-636 Ph 3,4-diMeOPh ch2
1-637 Ph 3,4-diEtOPh c=o
1-638 Ph 3,4-diPrOPh c=s
1-639 Ph 3,4-diPrOPh ch2
1-640 Ph 3,4-diBuOPh c=o
1-641 Ph 4-EtOPh c=o
1-642 Ph 4-BuOPh c=o
1-643 Ph 4-PnOPh c=o
1-644 Ph 4-HxOPh c=o
1-645 Ph 3-MeOPh • c=o
1-646 Ph 3-EtOPh c=o
1-647 Ph 3-BuOPh c=o
1-648 Ph 3-BuPh c=o
1-649 Ph 4-BuPh c=o
1-650 Ph 3-PnPh c=o
-26CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-651 Ph 3-HxPh C=O
1-652 Ph 3,4-diEtPh C=O
1-653 Ph 3,4-diPrPh C=O
1-654 Ph 3,4-diBuPh C=O
1-655 3-BuOPh 3-BuOPh C=O
1-656 4-ClPh 2,3-diMeOPh c=o
1-657 2,3-diClPh 3-BuPh c=o
1-658 2,3-diClPh 4-BuPh c=o
1-659 3,4-diClPh 3-EtPh c=o
1-660 3,4-diClPh 4-EtPh c=o
1-661 3,4-diClPh 3-BuPh c=o
1-662 3,4-diClPh 4-BuPh c=o
1-663 3,4-diClPh 4-MeOPh c=s
1-664 3,4-diClPh 4-MeOPh ch2
1-665 3,4-diClPh 4-PrOPh c=s
1-666 3,4-diClPh 3-PrOPh ch2
1-667 3,4-diClPh 3-BuOPh c=o
1-668 3,4-diClPh 4-BuOPh c=o
1-669 3,4-diClPh 3,4-diMeOPh c=o
1-670 3-TfmPh 3-EtOPh c=o
1-671 3-TfmPh 4-EtOPh c=o
1-672 3-TfmPh 3-BuOPh c=o
1-673 3-TfmPh 3-PnOPh c=o
1-674 3-TfmPh 3-HxOPh c=o
1-675 . 3-TfmPh 4-BuOPh c=o
1-676 3-TfmPh 4-PnOPh c=o
1-677 3-TfmPh 4-HxOPh c=o
1-678 3-TfmPh 4-BuPh c=o
1-679 3-TfmPh 3-EtO-4-MeOPh c=o
1-680 3-TfmPh 3-PrO-4-MeOPh c=o
1-681 · 3-TfmPh 3-BuO-4-MeOPh c=o
1-682 3-TfmPh 3-PnO-4-MeOPh c=o
1-683 3-TfmPh 3-HxO-4-MeOPh c=o
1-684 3-TfmPh 3-MeO-4-EtOPh c=o
-27CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-685 3-TfmPh 3-MeO-4-PrOPh C=O
1-686 3-TfmPh 3-MeO-4-PrOPh C=S
1-687 3-TfmPh 3-MeO-4-PrOPh ch2
1-688 3-TfmPh 3-MeO-4-BuOPh c=o
1-689 3-TfmPh 3-MeO-4-PnOPh c=o
1-690 3-TfmPh 3-MeO-4-HxOPh c=o
1-691 3-TfmPh 3,4-diMeOPh c=s
1-692 3-TfmPh 3,4-diMeOPh ch2
1-693 3-TfmPh 3,4-diEtOPh C=Q
1-694 3-TfmPh 3,4-diPrOPh c=o
1-695 3-TfmPh 3,4-diPrOPh c=s
1-696 3-TfmPh 3,4-diPrOPh ch2
1-697 3-TfmPh 3,4-diBuOPh c=o
1-698 3-MePh 3-MePh c=s
1-699 3-MePh 3-MePh ch2
1-700 3-MePh 3-BuPh c=o
1-701 3-MePh 4-BuPh c=o
1-702 3-MePh 3-EtOPh c=o
1-703 3-MePh 4-EtOPh c=o
1-704 3-MePh 3-BuOPh c=o
1-705 3-MePh 3-PnOPh c=o
1-706 3-MePh 3-HxOPh c=o
1-707 3-MePh 4-BuOPh c=o
1-708 3-MePh 4-PnOPh c=o
1-709 3-MePh 4-HxOPh c=o
1-710 3-MePh 3-MeO-4-PrOPh c=o
1-711 3-MePh 3-MeO-4-PrOPh c=s
1-712 3-MePh 3-MeO-4-PrOPh ch2
1-713 3-MePh 3-MeO-4-EtOPh c=o
1-714 3-MePh 3-MeO-4-BuOPh c=o
1-715 3-MePh 3-MeO-4-PnOPh c=o
1-716 3-MePh 3-MeO-4-HxOPh c=o
1-717 3-MePh 3-EtO-4-MeOPh c=o
1-718 3-MePh 3-PrO-4-MeOPh c=o
-28CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-719 3-MePh 3-BuO-4-MeOPh C=O
1-720 3-MePh 3-PnO-4-MeOPh c=o
1-721 3-MePh 3-HxO-4-MeOPh c=o
1-722 3-MePh 3,4-diMeOPh c=s
1-723 3-MePh 3,4-diMeOPh ch2
1-724 3-MePh 3,4-diEtOPh c=o
1-725 3-MePh 3,4-diPrOPh c=o
1-726 3-MePh 3,4-diBuOPh c=o
1-727 3,4-methylenedioxyPh Ph c=o
1-728 3,4-methylenedioxyPh 3-ClPh c=o
1-729 3,4-methylenedioxyPh 3,4-diClPh c=o
1-730 3,4-methylenedioxyPh 3-MePh c=o
1-731 3,4-methylenedioxyPh 3-TfmPh c=o
1-732 3-ClPh 3-EtOPh c=o
1-733 · 3-ClPh 4-EtOPh c=o
1-734 3-ClPh 3-BuOPh c=o
1-735 3-ClPh 3-PnOPh c=o
1-736 3-ClPh 3-HxOPh c=o
1-737 3-ClPh 4-BuOPh c=o
1-738 3-ClPh 4-PnOPh c=o
1-739 ' 3-ClPh 4-HxOPh c=o
1-740 3-ClPh 3-MeO-4-PrOPh c=o
1-741 3-ClPh 3-MeO-4-PrOPh c=s
1-742 3-ClPh 3-MeO-4-PrOPh ch2
1-743 3-ClPh 3-MeO-4-EtOPh c=o
1-744 3-ClPh 3-MeO-4-PnOPh c=o
1-745 3-ClPh 3-MeO-4-HxOPh c=o
1-746 3-ClPh 3-EtO-4-MeOPh c=o
1-747 3-ClPh 3-BuO-4-MeOPh c=o
1-748 3-ClPh 3-PnO-4-MeOPh c=o
1-749 3-ClPh 3-HxO-4-MeOPh c=o
1-750 3-ClPh 3,4-diMeOPh c=s
1-751 3-ClPh 3,4-diMeOPh ch2
1-752 3-ClPh 3,4-diEtOPh c=o
-29CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-753 3-ClPh 3,4-diPrOPh C=S
1-754 3-ClPh 3,4-diPrOPh ch2
1-755 3-ClPh 3,4-diBuOPh c=o
1-756 3-ClPh 3-BuPh c=o
1-757 3-ClPh 4-BuPh c=o
1-758 1-Np 3-ClPh c=o
1-759 2-Np 3-ClPh c=o
1-760 1-Np 3,4-diClPh c=o
1-761 2-Np 3,4-diClPh c=o
1-762 1-Np 3-TfmPh c=o
1-763 2-Np 3-TfmPh c=o
1-764 3-BrPh 3-BrPh c=o
1-765 3-BrPh 3-MeOPh c=o
1-766 3-BrPh 3-EtOPh c=o
1-767 3-BrPh 3-PrOPh c=o
1-768 3-BrPh 3-BuOPh c=o
1-769 3-BrPh 3-PnOPh c=o
1-770 3-BrPh 3-HxOPh c=o
1-771 3-BrPh 4-MeOPh c=o
1-772 3-BrPh 4-EtOPh c=o
1-773 3-BrPh 4-PrOPh c=o
1-774 3-BrPh 4-BuOPh c=o
1-775 3-BrPh 4-PnOPh c=o
1-776 3-BrPh 4-HxOPh c=o
1-777 3-BrPh 3-MeO-4-EtOPh c=o
1-778 3-BrPh 3-MeO-4-PrOPh c=o
1-779 3-BrPh 3-MeO-4-BuOPh c=o
1-780 3-BrPh 3-EtO-4-MeOPh c=o
1-781 3-BrPh 3-PrO-4-MeOPh c=o
1-782 3-BrPh 3-BuO-4-MeOPh c=o
1-783 3-BrPh 3,4-diEtOPh c=o
1-784 3-BrPh 3,4-diPrOPh c=o
1-785 3-BrPh 3-MePh c=o
1-786 3-BrPh 3-EtPh c=o
-30CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-787 3-BrPh 4-MePh C=O
1-788 3-BrPh 4-EtPh C=O
1-789 3-BrPh 1-Np C=O
1-790 3-BrPh 2-Np C=O
1-791 3,5-diClPh 3-MeOPh C=O
1-792 3,5-diClPh 3-PrOPh c=o
1-793 3,5-diClPh 4-MeOPh c=o
1-794 3,5-diClPh 4-PrOPh c=o
1-795 3,5-diClPh 3-EtPh c=o
1-796 3,5-diClPh 4-EtPh c=o
1-797 3,5-diClPh 3-PrPh c=o
1-798 3,5-diClPh 4-PrPh c=o
1-799 3,5-diClPh 4-EtOPh c=o
1-800 3,5-diClPh 3,4-dÍCH3O-Ph c=o
1-801 2,3-diClPh 4-EtOPh c=o
1-802 2,5-diClPh 3-CH3OPh C=O r
1-803 2,5-diClPh 4-CH3OPh c=o
1-804 2,5-diClPh 3-EtOPh c=o
1-805 2,5-diClPh 4-EtOPh c=o
1-806 2,5-diClPh 3-PrOPh c=o
1-807 2,5-diClPh 4-PrOPh c=o
1-808 2,5-diClPh 4-CH3Ph c=o
1-809 2,5-diClPh 4-EtPh c=o
1-810 2,5-diClPh 4-PrPh c=o
1-811 2,5-diClPh 3,4-dÍCH3O-Ph c=o
1-812 2,6-diClPh 3-CH3OPh c=o
1-813 2,6-diClPh 4-CH30Ph c=o
1-814 2,6-diClPh 3-EtOPh c=o
1-815 2,6-diClPh 4-EtOPh c=o
1-816 2,6-diClPh 3-PrOPh c=o
1-817 2,6-diClPh 4-PrOPh c=o
1-818 2,6-diClPh 3,4-diCH3O-Ph c=o
1-819 2,6-diClPh 4-CH3Ph c=o
1-320 2,6-diClPh 4-EtPh c=o
-31CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-821 2,6-diClPh 4-PrPh C=O
1-822 2,6-diClPh 3-CH3OPh C=O
1-823 2,4-dlClPh 4-CH3OPh C=O
1-824 2,4-diClPh 4-EtOPh C=O
1-825 2,4-diClPh 4-EtOPh C=O
1-826 2,4-diClPh 3-PrOPh C=0
1-827 2,4-diClPh 4-PrOPh C=O
1-828 2,4-diClPh 3,4-diCH3O-Ph C=O
1-829 2,4-diClPh 4-CH3Ph C=0
1-830 2,4-diClPh 4-EtPh C=O
1-831 2,4-diClPh 4-PrPh C=O
1-832 3,5-diCH3Ph 4-CH3OPh c=o
1-833 3,5-díCH3Ph 4-EtOPh c=o
1-834 3,5-díCH3Ph 4-PrOPh c=o
1-835 3,5-dÍCH3Ph 3,4-dÍCH3O-Ph c=o
1-836 3,5-diCH3Ph 4-CH3Ph c=o
1-837 3,5-dÍCH3Ph 4-EtPh c=o
1-838 3,5-dÍCH3Ph 4-PrPh c=o
1-839 3,5-díCH3Ph 3-ClPh c=o
1-840 3,5-diCH3Ph 4-ClPh c=o
1-841 3,5-dÍCH3Ph 3-FPh c=o
1-842 3,5-dÍCH3Ph 4-FPh c=o
1-843 3,5-dÍCH3Ph 3-BrPh c=o
1-844 3,5-diCH3Ph 4-BrPh c=o
1-845 3,5-dÍCF3Ph 4-CH3OPh c=o
1-846 3,5-diCF3Ph 4-EtOPh c=o
1-847 3,5-diCF3Ph 4-PrOPh c=o
1-848 3,5-dÍCF3Ph 3,4-diCH3O-Ph c=o
1-849 3,5-diCF3Ph 4-CH3Ph c=o
1-850 3,5-dÍCF3Ph 4-EtPh c=o
1-851 3,5-diCF3Ph 4-PrPh c=o
1-852 3,5-díCF3Ph 3-ClPh c=o
1-853 3,5-diCF3Ph 4-ClPh c=o
1-854 3,5-diCF3Ph 3-FPh c=o
-32CZ 281417 B6
Tabulka 1 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 B
1-855 3,5-diCF3Ph 4-FPh C=O
1-856 3,5-diCF3Ph 3-BrPh C=O
1-857 3,5-dÍCF3Ph 4-BrPh C=O
1-858 3,5-dÍCF3Ph 4-CH2OPh C=O
1-859 3,5-diCF3Ph 4-EtOPh C=O
1-860 3,5-diFPh 4-PrOPh C=O
1-861 3,5-diFPh 4-CH3Ph C=O
1-862 3,5-diFPh 4-EtPh C=O
1-863 3,5-diFPh 4-PrPh C=O
1-864 3,5-diFPh 3-ClPh c=o
1-865 3,5-diFPh 4-ClPh c=o
1-866 3-Cl-5-F-Ph 4-CH3OPh c=o
1-867 3-Cl-5-F-Ph 4-EtOPh c=o
1-868 3-Cl-5-F-Ph 4-EtPh c=o
1-869 3-Cl-5-F-Ph 4-PrPh c=o
1-870 3,5-diBrPh 4-CH3OPh c=o
1-871 3-FPh 4-EtPh c=o
1-872 3-FPh 4-EtOPh c=o
1-873 3-CN-Ph 4-CH-jOPh c=o
1-874 3-CN-Ph 4-EtOPh c=o
1-875 3-CN-Ph 4-EtPh c=o
1-876 3-CN-Ph 4-PrPh c=o
1-877 3-Cl-5-CH3Ph 4-CH3OPh c=o
1-878 3-Cl-5-CH3Ph 4-EtOPh c=o
1-879 3-Cl-5-CH3Ph 4-EtPh c=o
1-880 3-Cl-5-CH3Ph 4-PrPh c=o
-33CZ 281417 B6
Tabulka 2
sloučenina č. R1 R2 R4
2-1 3-ClPh 3-ClPh 3,4-diMeOPh
2-2 4-ClPh 4-ClPh 3,4-diMeOPh
2-3 3-ClPh 2,3-diClPh 3,4-diMeOPh
2-4 3-ClPh 3,4-diClPh 3,4-diMeOPh
2-5 4-ClPh 2,3-diClPh 3,4-diMeOPh
2-6 3-ClPh 3-MeOPh 3,4-diMeOPh
2-7 3-ClPh 4-MeOPh 3,4-diMeOPh
2-8 3-ClPh 3,4-diMeOPh 3,4-diMeOPh
2-9 3-ClPh 3-MeO-3-PrOPh 3,4-diMeOPh
2-10 2,3-diClPh 3-MeOPh 3,4-diMeOPh
2-11 2,3-diClPh 4-MeOPh 3,4-diMeOPh
2-12 2,3-diClPh 3-MePh 3,4-diMeOPh
2-13 2,3-diClPh 4-MePh 3,4-diMeOPh
2-14 3,4-diClPh 3-MeOPh 3,4-diMeOPh
2-15 3,4-diClPh 4-MeOPh 3,4-diMeOPh
2-16 3,4-diClPh 4-PrOPh 3,4-diMeOPh
2-17 3,4-diClPh 4-iBuOPh 3,4-diMeOPh
2-18 3,4-diClPh 3-MePh 3,4-diMeOPh
2-19 3,4-diClPh 4-MePh 3,4-diMeOPh
2-20 3,4-diClPh 4-iBuPh 3,4-diMeOPh
2-21 3-MePh 3-MePh 3,4-diMeOPh
2-22 3-MePh 4-MePh 3,4-diMeOPh
2-23 3-MePh 4-MeOPh 3,4-diMeOPh
2-24 3-MePh 3-PrOPh 3,4-diMeOPh
2-25 3-MePh 4-PrOPh 3,4-diMeOPh
2-26 3-MePh 3-iBuOPh 3,4-diMeOPh
2-27 3-MePh 4-iBuOPh 3,4-diMeOPh
2-28 3-MePh 3,4-diMePh 3,4-diMeOPh
2-29 3-MePh 3,4-diMeOPh 3,4-diMeOPh
2-30 3-MePh 3,4-diPrOPh 3,4-diMeOPh
2-31 3-MePh 3-MeO-4-PrOPh 3,4-diMeOPh
2-32 3-TfmPh 3-ClPh 3,4-diMeOPh
2-33 3-TfmPh 4-ClPh 3,4-diMeOPh
2-34 3-TfmPh 3-MeOPh 3,4-diMeOPh
2-35 3-TfmPh 4-MeOPh 3,4-diMeOPh
-34CZ 281417 B6
Tabulka 2 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 R4
2-36 3-TfmPh 3-PrOPh 3,4-diMeOPh
2-37 3-TfmPh 4-PrOPh 3,4-diMeOPh
2-38 3-TfmPh 3-iBuOPh 3,4-diMeOPh
2-39 3-TfmPh 4-iBuOPh 3,4-diMeOPh
2-40 3-TfmPh 3,4-diMeOPh 3,4-diMeOPh
2-41 3-ClPh 3-ClPh 3-MeOPh
2-42 3-ClPh 4-ClPh 3-MeOPh
2-43 3-ClPh 3-MeOPh 3-MeOPh
2-44 3-ClPh 4-MeOPh 3-MeOPh
2-45 3-ClPh 3,4-diMeOPh 3-MeOPh
2-46 3,4-diClPh 4-MeOPh 3-MeOPh
2-47 3,4-diClPh 4-PrOPh 3-MeOPh
2-48 3,4-diClPh 4-iBuOPh 3-MeOPh
2-49 3-MePh 3-MePh 3-MeOPh
2-50 3-MePh 4-MeOPh 3-MeOPh
2-51 3-MePh 4-PrOPh 3-MeOPh
2-52 3-MePh 4-iBuOPh 3-MeOPh
2-53 3-MePh 3,4-diMeOPh 3-MeOPh
2-54 3-MePh 3,4-diClPh 3-MeOPh
2-55 3-MePh 3,4-diMePh 3-MeOPh
2-56 3-TfnPh 4-MeOPh 3-MeOPh
2-57 3-TfmPh 4-PrOPh 3-MeOPh
2-58 3-TfmPh 4-iBuOPh 3-MeOPh
2-59 3-TfmPh 3,4-diMeOPh 3-MeOPh
2-60 3-TfmPh 3,4-diClPh 3-MeOPh
2-61 3-TfmPh 3,4-diMePh 3-MeOPh
2-62 3-ClPh 3-ClPh 4-MeOPh
2-63 3-ClPh 4-ClPh 4-MeOPh
2-64 3-ClPh 3-MeOPh 4-MeOPh
2-65 3-ClPh 4-MeOPh 4-MeOPh
2-66 3-ClPh 3,4-diMeOPh 4-MeOPh
2-67 3,4-diClPh 4-MeOPh 4-MeOPh
2-68 3,4-diClPh 4-PrOPh 4-MeOPh
2-69 3,4-diClPh 4-iBuOPh 4-MeOPh
-35CZ 281417 B6
Tabulka 2 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 R4
2-70 3-MePh 3-MePh 4-MeOPh
2-71 3-MePh 4-MeOPh 4-MeOPh
2-72 3-MePh 4-PrOPh 4-MeOPh
2-73 3-MePh 4-iBuOPh 4-MeOPh
2-74 3-MePh 3,4-diMeOPh 4-MeOPh
2-75 3-MePh 3,4-diClPh 4-MeOPh
2-76 3-MePh 3,4-diMePh 4-MeOPh
2-77 3-TfmPh 4-MeOPh 4-MeOPh
2-78 3-TfmPh 4-PrOPh 4-MeOPh
2-79 3-TfmPh 4-iBuOPh 4-MeOPh
2-80 3-TfmPh 3,4-diMeOPh 4-MeOPh
2-81 3-TfmPh 3,4-diClPh 4-MeOPh
2-82 3-TfmPh 3,4-diMePh 4-MeOPh
2-83 Ph 3,4-diMeOPh 3,4-diMeOPh
2-84 Ph 3,4-diMeOPh 3-MeOPh
2-85 Ph 3,4-diMeOPh 4-MeOPh
2-86 Ph 3,4-diPrOPh 3,4-diMeOPh
2-87 Ph 3,4-diPrOPh 3-MeOPh
2-88 Ph 3,4-diPrOPh 4-MeOPh
2-89 Ph 3-MeO-4-PrOPh 3,4-diMeOPh
2-90 Ph 3-MeO-4-PrOPh 3-MeOPh
2-91 Ph 3-MeO-4-PrOPh 4-MeOPh
2-92 3-ClPh 3,4-diPrOPh 3,4-diMeOPh
2-93 3-ClPh 3,4-diPrOPh 3-MeOPh
2-94 3-ClPh 3,4-diPrOPh 4-MeOPh
2-95 3-ClPh 3-PrO-4-MeOPh 3,4-diMeOPh
2-96 3-ClPh 3-PrO-4-MeOPh 3-MeOPh
2-97 3-ClPh 3-PrO-4-MeOPh 4-MeOPh
2-98 3-MePh 3-PrO-4-MeOPh 3,4-diMeOPh
2-99 3-MePh 3-PrO-4-MeOPh 3-MeOPh
2-100 3-MePh 3-PrO-4-MeOPh 4-MeOPh
2-101 3-TfmPh 3-PrO-4-MeOPh 3,4-diMeOPh
2-102 3-TfmPh 3-PrO-4-MeOPh 3-MeOPh
2-103 3-TfmPh 3-PrO-4-MeOPh 4-MeOPh
-36CZ 281417 B6
Tabulka 2 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 R4
2-104 3-TfmPh 3-PrO-4-MeOPh 3,4-diMeOPh
2-105 3-TfmPh 3-PrO-4-MeOPh 3-MeOPh
2-106 3-TfmPh 3-PrO-4-MeOPh 4-MeOPh
2-107 3-TfmPh 3,4-diPrOPh 3,4-diMeOPh
2-108 3-TfmPh 3,4-diPrOPh 3-MeOPh
2-109 3-TfmPh 3,4-diPrOPh 4-MeOPh
2-110 3,4-diMeOPh Ph 3,5-diMeO-4-PrSPh
2-111 3,4-diMeOPh Ph 4-MeSPh
2-112 3-MeO-4-PrOPh Ph 3-MeS-4,5-diMeOPh
2-113 3-MeO-4-PrOPh 3-MePh 3,4,5-triMePh
2-114 3-MeO-4-PrOPh 3-MePh 3,4,5-triEtPh
2-115 3-MeO-4-PrOPh 3-ClPh 3,4-diEtPh
2-116 3-MeO-4-PrOPh 3-TfmPh 4-EtPh
2-117 4-PrOPh 3,4-diClPh 4-ClPh
2-118 4-PrOPh 3-MePh 3,4-diClPh
2-119 3-PrOPh 3-TfmPh 3-ClPh
2-120 3-ClPh 3-ClPh 3-Cl-4-MePh
2-121 3-MePh 3-MePh 3-Me-4-ClPh
2-122 3-MePh 3-MePh Ph
2-123 3-MeOPh Ph 2-TfmPh
2-124 3-EtOPh Ph 3-TfmPh
2-125 4-MeOPh Ph 4-TfmPh
2-126 4-EtOPh Ph 3,4,5-triTfmPh
2-127 3,4-diMeOPh Ph 2-TfmPh
2-128 3,4-diEtOPh Ph 3-TfmPh
2-129 3-MeOPh 4-ClPh 4-TfraPh
2-130 3-EtOPh 4-BrPh 3,4,5-triTfmPh
2-131 4-MeOPh 4-FPh 2-TfmPh
2-132 4-EtOPh 4-ClPh 3-TfmPh
2-133 3,4-diMeOPh 4-FPh 4-TfmPh
2-134 3,4-diEtOPh 4-BrPh 3,4,5-triTfmPh
2-135 3-MeOPh 4-MePh 2-TfmPh
2-136 3-EtOPh 4-MePh 3-TfmPh
2-137 4-MeOPh 4-MePh 4-TfmPh
-37CZ 281417 B6
Tabulka 2 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 R4
2-138 4-EtOPh 4-MePh 3,4,5-triTfmPh
2-139 3,4-diMeOPh 4-MePh 2-TfmPh
2-140 3,4-diEtOPh 4-MePh 3-TfmPh
2-141 3-MeOPh 4-TfmPh 4-TfmPh
2-142 3-EtOPh 4-TfmPh 3,4,5-triTfmPh
2-143 4-MeOPh 4-TfmPh 2-TfmPh
2-144 4-EtOPh 4-TfmPh 3-TfmPh
2-145 3,4-diMeOPh 4-TfmPh 4-TfmPh
2-146 3,4-diEtOPh 4-TfmPh 3,4,5-triTfmPh
2-147 3-MeOPh 3,4-diClPh 2-TfmPh
2-148 3-EtOPh 3,4-diFPh 3-TfmPh
2-149 4-MeOPh 3,4-diFPh 4-TfmPh
2-150 4-EtOPh 3,4-diClPh 3,4,5-triTfmPh
2-151 3,4-diMeOPh 3,4-diClPh 2-TfmPh
2-152 3,4-diEtOPh 3,4-diPh 3-TfmPh
2-153 3-MeOPh Ph 2-EtOPh
2-154 3-EtOPh Ph 3-EtOPh
2-155 4-MeOPh Ph 4-EtOPh
2-156 4-EtOPh Ph 2,3,4-triEtOPh
2-157 3,4-diMeOPh Ph 2-HOPh
2-158 3,4-diEtOPh Ph 3-HOPh
2-159 3-MeOPh 4-ClPh 4-HOPh
2-160 3-EtOPh 4-BrPh 3,4,5-triHOPh
2-161 4-MeOPh 4-FPh 2-MeSPh
2-162 4-EtOPh 4-ClPh 3-MeSPh
2-163 3,4-diMeOPh 3-FPh 4-MeSPh
2-164 3,4-diEtOPh 4-BrPh 3,4,5-triMeSPh
2-165 3-MeOPh 4-MePh 3,4,5-triEtSPh
2-166 3-EtOPh 4-MePh 2-EtOPh
2-167 4-MeOPh 4-MePh 3-EtOPh
2-168 4-EtOPh 4-MePh 4-EtOPh
2-169 3,4-diMeOPh 4-MePh 2,3,4-triEtOPh
2-170 3,4-diEtOPh 4-MePh 2-HOPh
2-171 3-MeOPh 4-TfmPh 3-HOPh
-38CZ 281417 B6
Tabulka 2 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 R4
2-172 3-EtOPh 4-TfmPh 4-HOPh
2-173 4-MeOPh 4-TfmPh 3,4,5-triHOPh
2-174 4-EtOPh 4-TfmPh 2-MeSPh
2-175 3,4-diMeOPh 4-TfmPh 3-MeSPh
2-176 3,4-diEtOPh 4-TfmPh 4-MeSPh
2-177 3-MeOPh 3,4-diClPh 3,4,5-triMeSPh
2-178 3-EtOPh 3,4-diFPh 3,4,5-triEtSPh
2-179 4-MeOPh 3,4-diFPh 2-EtOPh
2-180 4-EtOPh 3,4-diClPh 3-EtOPh
2-181 3,4-diMeOPh 3,4-diClPh 4-EtOPh
2-182 3,4-diEtOPh 3,4-diFPh 3,4,5-triEtOPh
2-183 3-MeOPh Ph 2-ClPh
2-184 3-EtOPh Ph 3-ClPh
2-185 4-MeOPh Ph 4-ClPh
2-186 4-EtOPh Ph 3,4,5-triClPh
2-187 3,4-diMeOPh Ph 2-FPh
2-188 3,4-diEtOPh Ph 3-FPh
2-189 3-MeOPh 4-ClPh 4-FPh
2-190 3-EtOPh 4-BrPh 3,4,5-triFPh
2-191 4-MeOPh 4-FPh 2-BrPh
2-192 4-EtOPh 4-ClPh 3-BrPh
2-193 3,4-diMeOPh 4-FPh 4-BrPh
2-194 3,4-diEtOPh 4-BrPh 3,4,5-triBrPh
2-195 3-MeOPh 4-MePh 2-ClPh
2-196 3-EtOPh 4-MePh 3-ClPh
2-197 4-MeOPh 4-MePh 4-ClPh
2-198 4-EtOPh 4-MePh 3,4,5-triClPh
2-199 3,4-diMeOPh 4-MePh 2-FPh
2-200 3,4-diEtOPh 4-MePh 3-FPh
2-201 3-MeOPh 4-TfmPh 4-FPh
2-202 3-EtOPh 4-TfmPh 3,4,5-triFPh
2-203 4-MeOPh 4-TfmPh 2-BrPh
2-204 4-EtOPh 4-TfmPh 3-BrPh
2-205 3,4-diMeOPh 4-TfmPh 4-BrPh
-39CZ 281417 B6
Tabulka 2 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 R4
2-206 3,4-diEtOPh 4-TfmPh 3,4,5-triBrPh
2-207 3-MeOPh 3,4-diClPh 2-ClPh
2-208 3-EtOPh 3,4-diFPh 3-ClPh
2-209 4-MeOPh 3,4-diFPh 4-ClPh
2-210 4-EtOPh 3,4-diClPh 3,4,5-triClPh
2-211 3,4-diMeOPh 3,4-diClPh 2-FPh
2-212 3,4-diEtOPh 3,4-diFPh 3-FPh
Tabulka 3
sloučenina č. R1 R2 R4
3-1 Ph 3,4-diMeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-2 3-ClPh 3,4-diMeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-3 3-TfmPh 3,4-diMeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-4 3-MePh 3,4-diMeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-5 4-MeOPh 3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh
3-6 4-MeOPh 3,4-diMePh 3,4,5-triMeOPh
3-7 3-ClPh 3-ClPh 3,4,5-triMeOPh
3-3 3-MePh 3-MePh 3,4,5-triMeOPh
3-9 3-ClPh 3-PrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-10 3-ClPh 4-iBuOPh 3,4,5-triMeOPh
3-11 3-MePh 4-PrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-12 3-MePh 4-iBuOPh 3,4,5-triMeOPh
3-13 3,4-diClPh 4-PrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-14 3,4-diClPh 4-iBuOPh 3,4,5-triMeOPh
3-15 3,4-diClPh 4-MePh 3,4,5-triMeOPh
3-16 3,4-diClPh 4-iBuOPh 3,4,5-triMeOPh
3-17 Ph 3,4-diMeOPh 3,4-diMeOPh
3-18 3-ClPh 3,4-diMeOPh 3,4-diMeOPh
3-19 3-TfmPh 3,4-diMeOPh 3,4-diMeOPh
3-20 3-MePh 3,4-diMeOPh 3,4-diMeOPh
3-21 4-MeOPh 3,4-diClPh 3,4-diMeOPh
3-22 3-MeOPh 3,4-diMePh 3,4-diMeOPh
-40CZ 281417 B6
Tabulka 3 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 R4
3-23 3-ClPh 3-ClPh 3,4-diMeOPh
3-24 3-MePh 3-MePh 3,4-diMeOPh
3-25 3-ClPh 4-PrOPh 3,4-diMeOPh
3-26 3-ClPh 4-iBuOPh 3,4-diMeOPh
3-27 3-MePh 4-PrOPh 3,4-diMeOPh
3-28 3-MePh 4-iBuOPh 3,4-diMeOPh
3-29 3,4-diClPh 4-PrOPh 3,4-diMeOPh
3-30 3,4-diClPh 4-iBuOPh 3,4-diMeOPh
3-31 3,4-diClPh 4-MePh 3,4-diMeOPh
3-32 3,4-diClPh 4-iBuOPh 3,4-diMeOPh
3-33 Ph 3,4-diMeOPh 4-MeOPh
3-34 3-ClPh 3,4-diMeOPh 4-MeOPh
3-35 3-TfnPh 3,4-diMeOPh 4-MeOPh
3-36 3-MePh 3,4-diMeOPh 4-MeOPh
3-37 4-MeOPh 3,4-diClPh 4-MeOPh
3-38 4-MeOPh 3,4-diMePh 4-MeOPh
3-39 3-ClPh 3-ClPh 4-MeOPh
3-40 3-MePh 3-MePh 4-MeOPh
3-41 3-ClPh 4-PrOPh 4-MeOPh
3-42 3-ClPh 4-iBuOPh 4-MeOPh
3-43 3-MePh 4-PrOPh 4-MeOPh
3-44 3-MePh 4-iBuOPh 4-MeOPh
3-45 3,4-diClPh 4-PrOPh 4-MeOPh
3-46 3,4-diClPh 4-iBuOPh 4-MeOPh
3-47 3,4-diClPh 4-MePh 4-MeOPh
3-48 3,4-diClPh 4-iBuOPh 4-MeOPh
3-49 Ph 3-MeO-4-PrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-50 Ph 3,4-diPrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-51 Ph 3-PrO-4-MeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-52 3-ClPh 3-MeO-4-PrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-53 3-ClPh 3-PrO-4-MeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-54 3-ClPh 3,4-diPrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-55 3-ClPh 3-MeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-56 3-MePh 3-MeO-4-PrOPh 3,4,5-triMeOPh
-41CZ 281417 B6
Tabulka 3 (pokrač.)
sloučenina č. R1 R2 R4
3-57 3-MePh 3-PrO-4-MeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-58 3-MePh 3,4-diPrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-59 3-TfnPh 3-MeO-4-PrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-60 3-TfnPh 3-PrO-4-MeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-61 3-TfnPh 3,4-diPrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-62 3-BrPh 3-MeO-4-PrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-63 3-BrPh 3-PrO-4-MeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-64 3-BrPh 3,4-diPrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-65 3-BrPh 3-MeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-66 3-BrPh 3-PrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-67 3-BrPh 4-MeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-68 3-BrPh 4-EtOPh 3,4,5-triMeOPh
3-69 3-BrPh 4-PrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-70 3-BrPh 4-BuOPh 3,4,5-triMeOPh
3-71 3-TfnPh 3-MeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-72 3-TfnPh 4-MeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-73 3-TfnPh 3-PrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-74 3-TfnPh 4-PrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-75 3-FPh 3-MeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-76 3-FPh 4-MeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-77 3-FPh 3-PrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-78 3-FPh 4-PrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-79 3,5-diClPh 3-MeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-80 3,5-diClPh 4-MeOPh 3,4,5-triMeOPh
3-81 3,5-diClPh 3-PrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-82 3,5-diClPh 4-PrOPh 3,4,5-triMeOPh
3-83 3-ClPh 4-CH3O-Ph 3,4,5-trÍCH3OPh
3-84 2,3-diClPh 4-CH3O-Ph 3,4,5-trÍCH3OPh
3-85 2,4-diClPh 4-CH3O-Ph 3,4,5-triCH3OPh
3-86 2,5-diClPh 4-CH3O-Ph 3,4,5-triCH3OPh
3-87 2,6-diClPh 4-CH3O-Ph 3,4,5-trÍCH3OPh
3-88 3,6-diClPh 4-CH-jO-Ph 3,4,5-trÍCH3OPh
-42CZ 281417 B6
Z uvedeného seznánu sloučenin
ny následujících ó. 1-1, 1- 2, 1-3, 1-4, 1 -6, 1- 14, 1-16 , 1-17
1-18, 1-19, 1-20 , 1-25, 1-26, 1 -28, 1 -29, 1- 30, 1-41 , 1-45
1-46 , 1-53, 1 -76, 1-83, 1-91 , 1-116 , 1-117 , 1-118 , 1-120, 1-129
1-130 , 1-133, 1-134, 1-141, 1-154, 1-155, 1-207, 1-220, 1-298
1-300, 1-313, 1-325, 1-327, 1-342, 1-343 , 1-388, 1-411, 1-412
1-419, 1-420, 1-424, 1-425, 1-426, 1-431, 1-433, 1-441, 1-445
1-452, 1-453, 1-454, 1-455, 1-456, 1-457, 1-458, 1-459, 1-460
1-461, 1-462, 1-463, 1-466, 1-467, 1-468, 1-469, 1-470, 1-471
1-472, 1-473, 1-474, 1-475, 1-476, 1-477, 1-478, 1-479, 1-480
1-481, 1-482, 1-483, 1-484, 1-485, 1-486 , 1-487, 1-488, 1-489
1-490, 1-491, 1-492, 1-496, 1-498, 1-501, 1-505, 1-507, 1-510
1-511, 1-512, 1-513, 1-515, 1-516, 1-517, 1-518, 1-519, 1-520
1-521, 1-522, 1-523 , 1-524, 1-525, 1-528 , 1-529, 1-530, 1-531
1-536, 1-537, 1-539, 1-541, 1-546, 1-551, 1-552, 1-553, 1-556
1-557, 1-559, 1-560, 1-561, 1-562, 1-563 , 1-564 , 1-566, 1-567
1-568, 1-569, 1-570, 1-571, 1-572, 1-573 , 1-574, 1-580, 1-581
1-582, 1-583, 1-584, 1-585, 1-586, 1-587, 1-588, 1-589, 1-590
1-591, 1-592, 1-593, 1-594, 1-505, 1-596, 1-598, 1-601, 1-602
1-603 , 1-604, 1-605, 1-606, 1-607, 1-608 , 1-609, 1-610, 1,611
1-612, 1-616, 1-621, 1-622, 1-623, 1-624 , 1-625, 1-626, 1-627
1-628, 1-629, 1-630, 1-631, 1-632, 1-633 , 1-634, 1-635, 1-636
1-637, 1-638, 1-639, 1,640, 1-641, 1-642 , 1-643, 1-644, 1-645
1-646, 1-647, 1-649, 1-650, 1-651, 1-652, 1-655, 1-659, 1-660
1-661, 1-662, 1-663, 1-664 , 1-665, 1-666, 1-667, 1-668, 1-669
1-670, 1-677, 1-672, 1-673, 1-674, 1-675, 1-676, 1-677, 1-678
1-679, 1-680, 1-681, 1-682, 1-683, 1-684 , 1-685, 1-636 , 1-687
1-688, 1-689, 1-690, 1-691, 1-692, 1-693 , 1-694, 1-695, 1-696
1-697, 1-698, 1-699, 1-700 , 1-701, 1-702, 1-703 , 1-704, 1-705
1-706, 1-707, 1-708, 1-709, 1-710, 1-711, 1-712, 1-713, 1-714
1-715, 1-716, 1-717, 1-718, 1-719, 1-720 , 1-721, 1-722, 1-723
1-724, 1-725, 1-726 , 1-727, 1-728, 1-729, 1-730, 1-731, 1-732
1-733, 1-734, 1-735, 1-736, 1-737, 1-738, 1-739, 1-740, 1-741
1-742, 1-743, 1-744, 1-745, 1-746, 1-747, 1-748, 1-749, 1-750
1-751, 1-752, 1-753, 1-754, 1-755, 1-756, 1-757, 1-758, 1-759
1-760, 1-761, 1-762, 1-763, 1-764, 1-766, 1-771, 1-772, 1-773
1-774 , 1-777, 1-778, 1-779, 1-780, 1-781, 1-782, 1-783, 1-784
1-785, 1-787, 1-788, 1-789, 1-790, 1-799, 1-801, 1-803, 1-805
1-807, 1-809, 1-810, 1-813, 1-815, 1-817, 1-820, 1-821, 1-823
1-825, 1-832, 1-833, 1-845, 1-846, 1-850 , 1-851, 1-853, 1-859
1-860, 1-862, 1-363, 1-866, 1-867, 1-871, 1-872, 1-873, 1-874
1-875, 1-876, 1-377, 1-878, 1-879, 1-880.
Výhodnější jsou sloučeniny následujících čísel:
1-28, 1-53, 1- -419, 1- 424, 1- 426, 1- 431, 1-441, 1-445, 1-453 z
1-454, 1-455, 1-456, 1-461, 1-462, 1-463 , 1-464 , 1-467, 1-468
1-469, 1-470, 1-472, 1-475, 1-476, 1-478, 1-480, 1-482, 1-483
1-484, 1-486, 1-510, 1-512, 1-513, 1-514, 1-515, 1-517, 1-519
1-521, 1-524, 1-629, 1-531, 1-541, 1-546 , 1-558, 1-560, 1-568
1-570 , 1-574, 1-531, 1-582, 1-585, 1-587 , 1-590, 1-592, 1-594
1-598 , 1-603, 1-606, 1-609, 1-622, 1-627 , 1-628, 1-631, 1-632
1-637, 1-660, 1-668, 1-670 , 1-671, 1-675, 1-679, 1-630, 1-681
1-684 , 1-685, 1-693 , 1-694, 1-702, 1-703, 1-707, 1-710, 1-713
1-714, 1-717, 1-718, 1-719, 1-727, 1-728, 1-730, 1-731, 1-733
1-737, 1-740, 1-743, 1-746 , 1-752, 1-758, 1-759, 1-772, 1-773
1-777, 1-778, 1-784, 1-799, 1-803, 1-805, 1-813, 1-815, 1-845
1-358 , 1-859, 1-866, 1-867 , 1-872, 1-873 , 1-874, 1-877, 1-878
3-2 , 3 -3, 3-5 , 3-49, 3-50, 3 -52, 3- 54, 3-56 a 3,59 •
-43CZ 281417 B6
K výhodným sloučeninám dále patří s loučeniny 2-1, 2-7,
2-9, 2-15, 2-16, 2-19, 2-21, 2-23 , 2-24, 2-25, 2-29,
2-31, 2-32, 2-35, 2-37, 2-41, 2-44 , 2-45, 2-46, 2-47,
2-53, 2-57, 2-59, 2-62, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-70,
2-74, 2-75, 2-77, 2-78, 2-80, 2-83, 2-84, 2-85, 2-86,
2-88, 2-89, 2-90, 2 -91, 2- 92, 2 -93, 2- 94, 2-101, 2-120,
2- 104, 2-107, 2-108, 2-109, 2-110, 2-112, 2-163, 3-1, 3-2,
3- 4, 3-5, 3-6, 2-7, 3-8, 3-9, 3-11, 3-13, 3-18, 3-19, 3-23, 3-29, 3-34, 3-35, 3-37, 3-49, 3-50, 3-51, 3-52, 3-54, 3-56, 3-59, 3-61, 3-62, 3-64, 3-67 a 3-68.
Nejvýhodnější sloučeniny jsou:
1-28. 1-/3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-fenylakryloyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-419. 1-/3,3-bis-(3-chlorfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-424. 1-/3,3-bis(3-methylfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-426. 1-/3,3-bis(3-trifluormethylfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-453 . 1-/3-(2-chlorfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-454. 1-/3-(2-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-455. 1-/3-(2-chlorfenyl)-3-(3-propoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-467 . 1-/3-(3-chlorfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimetho^ybenzoyl)piperazin,
1-468. 1-/3-(3-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-469. 1-/3-(3-chlorfenyl)-3-(3-propoxyfenyl)akryloyl/-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-470. 1-/3-(3-chlorfenyl)-3-(4-propoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-482. 1-/3-(3-chlorfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenylJakryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin.
1-483. 1-/3-(3-chlorfenyl)-3-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-484. 1-/3-(3-chlorfenyl)-3-(3,4-dipropoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-513. 1-/3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl/-4-/3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-515. 1-/3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-propoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-557. 1-/3-(3-trifluormethylfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-559. 1-/3-(3-trifluormethylfenyl)-3-(3-propoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-574. 1-/3-(3-trifluormethylfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-590. 1-/3-(3-methylfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-594. 1-/3-(3-methylfenyl)-3-(4-propoxyfenyl)akryloxy/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-603. 1-/3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl(-3-fenylakryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-606. 1-/3-(3,4-dipropoxyfenyl)-3-fenylakryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
2-8 , 2-30 , 2-51, 2-72,
2- 87, 103 , 3-3,
3- 25, 3-58 ,
-44CZ 281417 B6
1-622 . 1-/3-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)-3-fenylakryloyl/-3,4,5-trimethoxybenzoylJpiperazin,
1-627. 1-/3-(4-butoxy-3-methoxyfenyl)-3-fenylakryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoylJpiperazin,
1-685. 1-/3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-710. 1-/3-(3-mothoxy-4-propoxyfenyl)-3-(3-methylfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-740. 1-/3-(3-chlorfenyl)-3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoylpiperazin,
1-743 . 1-/3-(3-chlorfenyl)-3-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin„
1-799. 1-/3-(3,5-dichlorfenyl)-3-(4-ethoxyfenylJakryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-803 . 1-/3-(2,5-dichlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoylJpiperazin,
1-805. 1-/3-(2,5-dichlorfenyl)-3-(4-ethoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoylJpiperazin,
1-858 . 1-/3-(3,5,-difluorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl/-4—(3,4,5-trimethoxybenzoyljpiperazin,
1-859. 1-/3-(3,5-difluorfenyl)-3-(4-ethoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-872. 1-/3-(3-fluorfenyl)-3-(4-ethoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-873. 1-/3-(3-kyanofenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoylJpiperazin,
1-874. 1-/3-(3-kyanofenyl)-3-(4-ethoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoylJpiperazin,
1-877 . 1-/3-(3-chlor-5-methylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoylJpiperazin,.
1-878. 1-/3-(3-chlor-5-methylfenyl)-3-(4-ethoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoylJpiperazin.
N-akryloylpiperazinové deriváty podle předloženého vynálezu mohou být připraveny dále popsanými postupy.
Jestliže je žádoucí připravit takovou sloučeninu podle předloženého vynálezu, která má ve své molekule thiokarbonylovou skupinu, může tato sloučenina být obecné připravena některou z dále popsaných reakcí z odpovídajících výchozích látek, které také mají thiokarbonylovou skupinu ve své molekule. Alternativně mohou být také připravována nejprve syntézou odpovídající sloučeniny, mající ve své molekule karbonylovou skupinu, a pak reakcí této karbonylové skupiny s činidlem, které převede karbonylovou skupinu na skupinu thiokarbonylovou, jako je Lawesonovo činidlo /obsahuje zejména /2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfeton-2,4-disulfid/ běžným postupem. Jestliže tato sloučenina má ve své molekule dvě karbonylové skupiny, je možné selektivní konverze bud obou těchto karbonylových skupin, nebo jedné na dvě thiorkabonylové nebo jednu thiokarbonylovou skupinu volbou reakčních podmínek.
Obecně vyjádřeno, sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II
-45CZ 281417 B6 (II)
Rse sloučeninou obecného vzorce III Z2 - B - R4 (III) kde jeden ze substituentů Z1 a Z2 znamená skupinu Y a druhý znamená skupinu vzorce -A-H; A představuje nukleofilni odštěpitelnou skupinu a R1, R2, R3, R4, X a A a B mají výše uvedený význam.
Příklady nukleofilních odštěpítelných skupin, které mohou představovat Y, zahrnují: atomy halogenu, jako jsou atomy chloru, bromu nebo jodu, azidoskupiny a nižší alkoxykarbonyloxyskupiny, ve kterých alkoxylová část má od 1 do 4, výhodně 1 nebo 2, uhlíkové atomy, jako jsou methoxykarbonyloxy a ethoxykarbonyloxyskuPiny.
Příklady výhodných metod přípravy sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ilustrovány následujícími metodami A a B.
Metoda A:
RA RJ \ /
C = C OH / \ /
R2 C il x
stupeň A-l
Ra RJ \ /
C = C X / \ /
R
C
II x
(IV) (V)
H-A-B-R4 (VI) stupeň A-2
RJ \
( /
s2 /
C A-B-R' \ /
C
II x
(I)
V těchto vzorcích R1, R2, R3, děný význam.
R4, X, A, B a Y mají výše uve-46CZ 281417 B6
Ve stupni A-l se derivát karboxylové kyseliny vzorce IV převede na svůj aktivovaný derivát vzorce V.
Aktivace může být provedena za použiti běžných technik, které budou záviset samozřejmě na charakteru aktivního derivátu vzorce‘V, který má být připraven. Například, jestliže je požadována příprava acylhalogenidové sloučeniny, nechá se s karboxylovou kyselinou vzorce IV reagovat chlorid fosforu (jako je chlorid fosforečný nebo chlorid fosforitý) nebo derivát kyseliny sírové (jako je thionyl chlorid). Jestliže je požadována příprava acylazidové sloučeniny, použije se azidační činidlo, jako je difenylfosforylazid (DPPA) spolu s organickou bází. Jestliže je požadována příprava nižší alkoxykarbonyloxysloučeniny, použije se nižší alkylhalogenkarboxylát, jako je ethylchlormravenčan, spolu s organickou bází.
Jestliže se v této reakci použije organická báze, neexistuje v jejím charakteru žádné podstatné omezení, a jestliže je některá báze běžně pro tento typ reakce používána, může být použita i zde. Příklady vhodných organických bází zahrnují: trialkylaminy, jako je triethylamin a diisopropylethylamin, a cyklické aminy, jako je N-methylmorfolin, pyridin, 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridin, Ν,Ν-dimethylamilin, l-5-diazabicyklo/4.3.0/nona-5-en, 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan a 1,8- diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU).
Ve stupni A-2 se sloučenina vzorce I podle předloženého vynálezu připraví reakcí aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny vzorce V se sloučeninou vzorce VI. Tato reakce může být provedena za přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, výhodné v rozpouštědle.
Jestliže aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny vzorce V je acylhalogenid, použije se výhodně báze. Neexistuje žádné podstatné omezení charakteru použité báze a může být použita jakákoli báze, běžně v reakcích tohoto typu používaná. Jestliže se použije anorganická báze, například uhličitan alkalického kovu (jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný), hydrogenuhličitan alkalického kovu (jako je hydrogenuhličitan sodný nebo draselný), hydrid alkalického kovu (jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný), nebo hydroxid alkalického kovu (jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý), je výhodným rozpouštědlem: ether, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; amid, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; sulfoxid, jako je dimethylsulfoxid; nitril jako je acetonitril; voda nebo směs vody s jedním nebo více organickými rozpouštědly, uvedenými výše. Jestliže se použije organická báze (jako je triethylamin, diisopropylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(Ν,Ν-dimethylamino) pyridin, N,N-dimethylanilin, 1,5-diazabicyklo/4.3.0/nona-3-en, 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan nebo 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU)/, je výhodným rozpouštědlem: aromatický uhlovodík, jako je benzen, toluen nebo xylen; ether, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; nebo halogenované uhlovodíky, zejména halogenovaný alifatický uhlovodík, jako je benzen, toluen nebo xylen; ether, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; nebo halogenované
-47CZ 281417 B6 uhlovodíky, zejména halogenovaný alifatický uhlovodík, jako je methylenchlorid nebo chloroform.
Jestliže aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny vzorce V je acylazidová sloučenina nebo nižší alkoxykarbonylsloučenina, není organická báze uvedená výše vždy nezbytná, protože reakce bude probíhat i za nepřítomnosti této báze. Nicméně může být báze, je-li to žádoucí, použita. Neexistuje žádné podstatné omezení, pokud jde o charakter použitých rozpouštědel s tou podmínkou, že nesmí negativně ovlivňovat reakci nebo reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako je methylenchlorid nebo chloroform; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid a nitrily, jako je acetonitril.
Reakce může být provedena v širokém teplotním rozmezí a přesné stanovení reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecně bylo zjištěno, že je výhodné provádět reakci při teplotě od 0 ’C do 50 °C, výhodně při teplotě místnosti. Doba reakce se také může měnit v širokém rozmezí v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru činidel, která vstupují do reakce. Nicméně, reakci je výhodné provádět za podmínek uvedených výše, a pak se jako dostatečná jeví doba od 15 minut do 1 dne.
Některé ze sloučenin vzorce VI, použité ve stupni A-2, jsou známé (například, l-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin, L-Toldy a spol., Acta. Chim. Acad. Sci. Hung., 49 (3), 265-285 (1966), a 1-/3,4,5-trimethoxy(thiobenzoyl)/piperazin, C. Farina a spol., Eur. Med. Chem. Chimica Tgerapeutica, 14 (1), 27-31 (1979)/. Jinak mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VII se sloučeninou vzorce IX, které obé budou popsány později, v souladu s metodou B.
Metoda B
H-A-CHO (VII) (V) ->
stupeň B-l \
C /
,2
RJ /
C A-H \ /
C
II x
(VIII)
Y-B-R4 (IX)
RJ stupeň B-2 \
( /
,2 /
C = C A-B-R \ / (I)
-48CZ 281417 B6
V těchto vzorcích mají R1, R2, R3, r4, γ, χ, a a B výše uvedený význam.
Ve stupni B-l se sloučenina vzorce VII připraví: nejprve reakcí aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny vzorce V (připraveného, jak je popsáno ve stupni A-l) se sloučeninou vzorce VII a pak odstraněním formylové skupiny, která je substituentem na atom dusíku piperazinového nebo homopiperazinového kruhu A. Reakce v první části tohoto stupně je v podstatě stejná a může být provedena za stejných podmínek jako ve stupni A-2 za použití stejných reakčních složek tak, jak jsou popsány pro tento stupeň.
Odstranění formylové skupiny v druhé polovině tohoto stupně se provede zpracováním formylové sloučeniny, připravené v první části stupně bází za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o charakter použité báze s tou podmínkou, že nesmí ovlivňovat žádnou jinou část sloučenin v reakční směsi. Reakce se výhodně provádí za použití následujících bází: alkoxidu kovu, jako je methoxid sodný; uhličitanu alkalického kovu, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný'nebo hydroxid draselný; vodného amoniaku nebo koncentrovaného methanolického amoniaku. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o charakter použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí negativně ovlivňovat reakční složky a že je schopné je rozpouštět, alespoň v určité míře. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují rozpouštědla, běžně používaná pro hydrolytické reakce, například organická rozpouštědla, jako je: alkohol, např. methanol, ethanol nebo propanol; ether, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan; vodu nebo směs vody s jedním nebo více organickými rozpouštědly, uvedenými výše.
Reakci je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, upřesňování reakční teploty není pro tento vynález podstatné. Obecně bylo zjištěno, že za účelem potlačení vedlejších reakcí se reakce provádí při teplotě v rozmezí od 0 ’C do 150 °C, výhodně při teplotě místnosti. Konkrétní výhodná teplota závisí na použitých výchozích látkách, bázi a reakčním rozpouštědle. Reakční doba se může také měnit v širokém rozsahu v závislosti na různých faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru reakčních složek. Nicméně v mnoha případech je obvykle dostatečná doba od 1 do 24 hodin.
Ve stupni B-2 se sloučenina I připraví reakcí sloučeniny vzorce VIII se sloučeninou vzorce IX za přítomnosti báze a v rozpouštědle.
Jestliže B představuje skupinu jinou než nižší alkylenovou skupinu, je reakce v podstatě stejná a může být provedena podle postupu, popsaného ve stupni A-2. Jestliže B představuje nižší alkylenovou skupinu, je bází výhodně hydrid alkalického kovu, jako je hydrid lithný, sodný nebo draselný. Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí bránit reakci a že může rozpouštět výchozí látky alespoň v určitém stupni. Výhodnými rozpouštědly jsou: ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
-49CZ 281417 B6
Po skončení reakce se požadovaná sloučenina může z každé z výše uvedených reakčních směsí oddělit obvyklými způsoby. Například může být získána přidáním organického rozpouštědla, nemísitelného s vodou, k reakční směsi, následujícím promytím vodou a pak oddestilováním rozpouštědla. Takto získaná sloučenina může být, je-li to nutné, dále čištěna obvyklými způsoby, jako je rekrystalizace, přesrážení nebo různé chromátografické techniky, zejména sloupcová ohromatografie.
Derivát karboxylové kyseliny vzorce IV, ve kterém X představuje atom kyslíku, označený jako sloučenina vzorce XIII, který je jednou z výchozích látek, používaných ve způsobu podle předloženého vynálezu, může být připraven postupem, uvedeným v následující metodě C:
Metoda C:
PO(OR7),
I r3-c-h
I 6
COORb (XI) \
c = o / stupeň C-l \ / c = c / \
R2 COOR6 (XII) stupeň C-2
Rx R \ / c = c / \
R2 COOH (XIII)
V těchto vzorcích R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam, R6 představuje C-^-Cgalkylovou skupinu a R7 představuje C-]_-Cg alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, která může být popřípadě sub5 stituována, jak je uvedeno výše pro substituent R .
Ve stupni C-l se sloučenina vzorce XII připraví reakcí ketonové sloučeniny vzorce X s Hornerovým činidlem, sloučeninou vzorce XI. Toto činidlo může být připraveno například dobře známou Arbuzovou reakcí. Stupeň C-l se provádí za přítomnosti báze v rozpouštědle.
-50CZ 281417 B6
Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud se jedná o charakter použité báze s tou podmínkou, že nesmí působit na jinou část molekuly. Příklady vhodných bází zahrnují: anorganické báze, jako jsou hydridy alkalických kovů (např. hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný) a hydroxidy alkalických kovů (např. hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý); organická báze, jako je 1,5-diazabicyklo/4.3.0/nona-5-en, 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan a 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU); a organické kovové báze, jako je butyllithium a lithiumdiisopropylamid.
Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o charakter použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí bránit reakci a že může rozpouštět výchozí látky alespoň v určitém stupni. Příklady výhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid.
Ve stupni C-2 se výchozí materiál vzorce XIII, použitý v předloženém vynálezu, připraví odstraněním skupiny R6, kterou je chránící skupina karboxylové skupiny ve sloučenině vzorce XII.
Odstranění chránící skupiny může být provedeno některou známou reakcí pro odstranění skupin, tohoto typu, například zpracováním s kyselinou nebo bází. Příklady vhodných kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu bromovodíkovou. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o charakter báze s tou podmínkou, že nesmí působit na jiné části sloučenin v reakční směsi, nicméně je výhodné použít: uhličitany alkalického kovu, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; hydroxidy alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný; nebo koncentrovaný methanolický amoniak. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o charakter rozpouštědla a může být použito každé rozpouštědlo, obvykle používané při hydrolitických reakcích s tou podmínkou, že nesmí negativně působit na žádnou z reakčních složek a že je schopno rozpouštět reakční složky alespoň v určitém stupni. Příklady zahrnují: vodu a směsi vody s organickým rozpouštědlem, například alkohol, jako je methanol, ethanol nebo propanol; nebo ether, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan.
Reakce může být provedena v širokém teplotním rozmezí a upřesňování reakční teploty není pro vynález podstatné. Výhodné teploty se budou měnit v závislosti na výchozích látkách a použité bázi. Obecně bylo zjištěno, že je vhodné reakci provádět při teplotách v rozmezí od 0 ’C do 150 ’C. Reakční doba se může rovněž široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zvláště reakční teplotě a charakteru reakčních složek. Nicméně v mnoha případech je běžné dostačující doba od 1 do 10 hodin.
Jestliže substituenty R1 a R2 jsou rozdílné, získá se běžně produkt jako směs geometrických izomerů. Za použití chromatografie nebo podobných technik, které jsou známé, může být v každém ze stupňů C-l a C-2 získána oddělená (E)-forma a (Z)-forma.
-51CZ 281417 B6
Obecně sloučenina vzorce X, která je v této reakci výchozí látkou, je dobře známá. Nicméně, jestliže tyto sloučeniny známy nejsou, je možno je připravit například reakcí sloučeniny vzorce
1
R -CHO (kde Rx má výše uvedený význam) se sloučeninou vzorce R -MgZ (ve které Rz má výše uvedený význam a Z znamená atom halogenu) , nebo se sloučeninou vzorce R2-Li (ve které R2 má výše uvedený význam), nebo reakcí sloučeniny vzorce R2 má výše uvedený význam), nebo reakcí sloučeniny vzorce R2-CHO (ve které R2 má výše uvedený význam) se sloučeninou vzorce R1-MGZ (ve které R1 a Z mají výše uvedený význam), nebo se sloučeninou vzorce R^-Li (ve které R1 má výše uvedený význam), s následující oxidací takto získaného alkoholu na odpovídající karbonylovou sloučeninu obvyklým postupem.
Dále, aplikací slavné Friedel-Craftsovy reakce, může být tato sloučenina vzorce X také připravena reakcí sloučeniny vzorce R1!! (ve kterém R^ má výše uvedený význam) se sloučeninou vzorce R2-COZ (ve kterém R2 a Z mají výše uvedený význam), nebo reakcí sloučeniny vzorce R2H (ve kterém R2 má výše uvedený význam) se sloučeninou vzorce R^-COZ (ve kterém a Z mají výše uvedený význam).
Následující metoda D představuje alternativní metodu přípra* 3 >
vy sloučenin vzorce XIII, ve kterem R neznamená atom vodíku, označovaných jako sloučeniny vzorce XVI.
Metoda D:
RJ R / /
H-CH -> CH \ stupeň D-l \
COOR' COOR' (XIV) (XIV) stupeň D-2 -'-> R2
R1 R3' R1 R3 '
| | stupeň D-3 \ /
C-CH - -> c = c
1 1 / \
OH COOR6 R2 COOH
(XV) (XVI)
Ve výše uvedených vzorcích mají R1, R2 a R6 výše uvedený význam, R3 představuje některou ze skupin, uvedených v definici substituentu R3, nebo znamená vodík, a R’ představuje karboxylo-52CZ 281417 B6 vou chránící skupinu, která může být nebo nemusí být stejná, jako je tato skupina, uvedená v R6.
V tomto reakčním schématu se výchozí sloučeniny vzorce XVI podle předloženého vynálezu připraví zpracováním sloučeniny vzorce XIV s bází za přítomnosti rozpouštědla při -78 C do 0 ’C za vzniku aniontu vzorce (XIV) (stupeň D-10, který pak reaguje ve stupni D-2 se sloučeninou vzorce X (viz metoda C); produkt se pak zpracuje ve stupni D-3 s dehydratačním činidlem, jako je kyselina nebo oxychlorid fosforečný, za přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, a pak se esterová skupiny hydrolyzuje obvyklými způsoby.
Ve stupni D-l a D-2 neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí brzdit reakci nebo působit na reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan a heptan, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, amidy, jako je formamid, dimethylformamid a triamid kyseliny hexamethylfosforečné, a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid a sulfolan.
Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o charakter báze, použité ve stupni D-l a může být použita každá báze, obvykle používaná v tomto typu reakcí. Příklady vhodných bází zahrnují: anorganické báze, jako jsou hydridy alkalických kovů (např. hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný); organické báze, jako je 1,5-diazabicyklo/4.3.0/nona-5-en, 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan nebo 1,8-diazabicyklo/5.4.0/ undec-7-en (DBU); a organické kovové báze, jako je butyllithium a lithiumdiisopropylamid.
Ve stupni D-2, který se výhodně provádí bez izolace meziproduktu aniontu vzorce (XIV), připraveném ve stupni D-l, anion se nechá reagovat se sloučeninou vzorce X za vzniku sloučeniny vzorce XV. Reakce se výhodně provádí ve stejném reakčním prostředí a za stejných podmínek, jako ve stupni D-l.
Stupeň D-3 zahrnuje reakci výsledné sloučeniny vzorce XV s dehydratačním činidlem za vzniku požadované sloučeniny vzorce XVI. Tato reakce se může provádět za přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o charakter použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí bzrdit reakci a nesmí působit na reakční složky. Příklady takových vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan a heptan; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzeny; estery, jako je mravenčan ethylnatý, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether; alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terč.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolve; ketony jako je aceton, methylethylketon, methylisobutylke-53CZ 281417 B6 ton, isoforon a cyklohexanon; nitrosloučeniny, jako je nitroethan a nitrobenzen; nitrily, jako je acetonitril a isobutyronitril; amidy, jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a triamid kyseliny hexamethylfosforečné; a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid a sulfolan.
Neexistuje žádné významné omezení, pokud jde o charakter kyseliny, použité v této reakci, a může být použita každá běžně používaná kyselina jako donor protonů, která je označována jako Brónstedtova kyselina. Příklady vhodných kyselin zahrnují: organické kyseliny, jako je p-toluensulfonová kyselina a kafrsulfonová kyselina; anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová.
Jestliže se jako dehydratační činidlo použije oxychlorid fosforečný, je třeba použít aprotické rozpouštědlo. Taková výhodná rozpouštědla zahrnují alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky nebo halogenované uhlovodíky, uvedené výše.
Jestliže jsou substituenty R1 a R2 rozdílné, získá se produkt jako snes svých geometrických izomerů. Za použití chromatograf ické nebo jiných technik, které jsou dobře známé, mohou být získány odděleně Z-forma a E-forma, je-li to žádoucí.
Alternativně může být výchozí materiál vzorce XVI připraven reakcí sloučeniny vzorce X se sloučeninou vzorce /
Br-CH \
COOR' za použití aktivovaného prášku za přítomnosti rozpouštědla podle Reformatského reakce, jak ji uvádí Kametani a spol., (Yakugakuzassi, 88., 911/1988), s následující dehydratací a hydrolýzou stejným způsobem, jak je popsáno výše.
Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru použitého rozpouštědla v Reformatského reakci s tou podmínkou, že nesmí reakci brzdit a nesní působit na reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan nebo heptan a aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen, výhodně aromatické uhlovodíky.
Reakci je možno provést v širokém teplotním rozmezí a upřesňování reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecné bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě od 0 ’C do teploty varu reakční směsi, výhodně při teplotě od 80 ’C do 100 °C. Doba potřebná pro reakci se také bude široce měnit v závislosti na různých faktorech, zvláště reakční teplotě, charakteru reagentů a charakteru rozpouštědla. Nicméně, jestliže se reakce provádí za výše uvedených podmínek, je obvykle dostačující doba od 1 do 24 hodin, výhodně od 2 do 6 hodin.
Alternativní metoda přípravy sloučeniny vzorce XIII, ve které R2 představuje skupinu -R5, jak je definováno výše, která je
-84CZ 281417 B6 označována jako sloučenina vzorce XVIII, je uvedena v metodě E: Metoda E:
R1 R3 R1 R3 \ / stupeň E-l \ /
C = C -> C = C / \ / \
H COOR6 R2' COOH (XVII) (XVIII)
V těchto vzorcích R1, R3 a R6 mají výše definovaný význam a R2 představuje skupinu vzorce -R5, jak je definována výše pro
Ve stupni E-l se sloučenina vzorce XVIII připraví reakcí sloučeniny vzorce XVII podle Heckovy reakce se sloučeninou vzorce
R -Y (ve kterem R a Y mají výše uvedený význam) za přítomnosti soli palladia, jako je octan palladnatý, v rozpouštědle, a pak odstraněním karboxylové chránící skupiny R6, uvedené výše.
Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o charakter použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí brzdit reakci a že může, alespoň v určité míře, rozpouštět výchozí sloučeniny. Příklady výhodných rozpouštědel zahrnují: nitrily, jako je acetonitril; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; estery, jako je ethylacetát a propylacetát; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethan; amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a triamid kyseliny hexamethylfosforečné; a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid.
Sloučenina vzorce XVII, použitá jako výchozí látka, může být připravena ze sloučeniny vzorce R-^-CHO, kde R1 má výše uvedený význam, za použití technik, uvedených v metodě C a metodě D.
Alternativní metoda přípravy sloučeniny vzorce XII, kde R3 představuje atom vodíku, označené jako sloučeniny vzorce XXI, je uvedena v metodě F:
Metoda F:
R1 H R1 H \ / \ / c = C ---------------- C = c / \ stupeň F-l / \
Z COOR6 R2 COOH (XX) (XXI)
V těchto vzorcích mají R1, R2, R6 a Z výše uvedený význam.
Ve stupni F-l je sloučenina vzorce XXI připravena ze sloučeniny vzorce XX.
-55CZ 281417 B6 . w 2 2 1
Jestliže R znamená R , jak je uvedeno výše, připraví se sloučenina vzorce XXI reakci sloučeniny vzorce XX se sloučeninou vzorce R -MgZ, kde R a Z mají výše uvedený význam, za přítomnosti divalentního niklového komplexu, jako je bis/difenylfosfino/ethan/nikl/II/chlorid v rozpouštědle, s následujícím odstraněním chránící karboxylové skupiny R6 postupem výše uvedeným.
Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o charakter použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nebude reakci brzdit a že může rozpouštět alespoň v určité míře výchozí sloučeniny. Příklady výhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; a ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan.
9 1
Jestliže R představuje skupinu jinou než R , může být sloučenina vzorce XXI připravena reakcí sloučeniny vzorce XX se sloučeninou vzorce R5-CH=CH2, ve kterém R5 má výše uvedený význam, nebo se sloučeninou vzorce R5-CsCH, kde R5 má výše uvedený význam, za přítomnosti komplexu palladia jako jebis/trifenylfosfin/palladium/II/chlorid, v rozpouštědle, s následujícím odštěpením karboxylové chránící karboxylové skupiny R6.
V první části této reakce může být reakce výhodné provedena za přítomnosti organické báze, jako je triethylamin. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o charakter rozpouštědla, použitého v této reakci s tou podmínkou, že nesmí brzdit reakci a že může rozpouštět alespoň v určité míře výchozí sloučeniny. Příklady výhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíký, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako je methylenchlorid a chloroform; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethan; amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a triamid kyseliny hexamethylfosforečné; a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid.
Sloučenina vzorce XX, použitá jako výchozí látka v této reakci, může být připravena adicí atomu halogenu, jako je atom
O chloru nebo bromu, na sloučeninu vzorce XVII, kde R představuje atom vodíku, s následujícím odstraněním hydrogenhalogenidu, jako je bromovodík, nebo chlorovodík, za tvorby trojné vazby a pak s následující adicí halogenovodíku jako je bromovodík.
Jak bude doloženo dále, nové N-akryloylpiperazinové deriváty podle předloženého vynálezu mají vynikající účinnost antagonisty PAF a dále mají vynikající stabilitu při orálním podání. V souladu s tím jsou tyto deriváty považovány za účinné při terapii a profylaxi různých chorob a poruch, které jsou implikovány PAF, jako je endotoxinem vyvolaný šok, anafylaktický šok, nefritida, infarkt myokardu, angína pektoris, astma, psoriasis a gastrická ulcerace.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podány orálně nebo parenterálně podle potřeby a, je-li to žádoucí, mohou být formulovány do vhodných farmaceutických prostředků, jejichž charakter bude záviset na požadovaném způsobu podání. Například
-56CZ 281417 B6 pro orální podání mohou být sloučeniny formulovány jako tablety, granule, prášky nebo sirupy. Pro parenterální podání mohou být formulovány jako injekční roztoky nebo suspenze, nebo jako čípky. Ačkoliv se doporučená dávka bude široce měnit podle charakteru poruch, jakož i podle symptomů, stáří, stavu a tělesné hmotnosti pacienta a podle způsobu podání, výhodná dávka pro dospělého člověka by měla být od 0,2 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti na den a je možné ji podat v jediné dávce, nebo v dávkách rozdělených.
Tyto přípravky je možno formulovat za použití běžných aditiv, jako jsou vehikula, pojivá, dezintegrační látky, kluzné látky, stabilizační látky a korigencia, které jsou všechny dobře známy v oboru.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které jej však nikterak neomezují. Příprava určitých výchozích materiálů, použitý v těchto příkladech, je ilustrována v uváděných přípravách. Biologické účinnosti některých sloučenin podle vynálezu jsou pak ilustrovány v uváděných experimentech, které jsou uvedeny za příklady přípravků podle vynálezu.
Příklad 1 l-(3,3-difenylakryloyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
4-164 g fosforpentachloridu se přidá k 90 ml methylenchloridovému roztoku, který byl předem ochlazen na 0-5 C. Reakční směs se pak jednu hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml toluenu a rozpouštědlo se pak znovu oddestiluje za sníženého tlaku. Tento postup, zahrnující rozpuštění a destilaci, se vícekrát opakuje. Získá se 3,3-difenylakryloylchlorid ve formě bílé pevné látky. Surový produkt se ihned použije pro další reakci.
0,340 g hydrogenuhličitanu sodného se rozpustí v 15 ml vody a přidá se ke 30 ml tetrahydrofuranového roztoku, obsahujícího 1,40 g (1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazinu. Ke směsi se přidá 1,214 g 3,3-difenylakryloylchloridu, připraveného výše, najednou, a výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Po skončení této doby se k reakční směsi přidá 50 ml methylenchloridu a oddělí se vodná fáze, která se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridová fáze a methylenchloridový extrakt se spojí a promyjí se 10 % hmotn./obj. vodné kyseliny chlorovodíkové, 5 % hmotn./obj. vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, promývání se provede v uvedeném pořadí. Methylenchloridový roztok se suší síranem sodným a pak se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek (2,70 g) se čistí rychlou chromátografií na silikagelu. Tyto frakce, které se eluují 100:1 objemovou směsí methylenchloridu a methanolu se spojí, získá se 2,150 g titulní sloučeniny ve formě bílého prášku. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají bílé jehlice, tající při 148 až 150 °C.
-57CZ 281417 B6
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,65-3,80 (8 H, multiplet), 3,84 (6 H, singlet), 3,85 (3 H, singlet), 6,30 (1 H, singlet), 6,52 (2 H, singlet), 7,2-7,5 (10 H, multiplet).
Hmotové spektrum (M/z):
486 (M+), 291 (M+ -C10H1:L04), 279 (M+ <15ΗΠΟ), 207
1^-15^11θ)/ 195
Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,) ?cm1:
1630, 1585.
Elementární analýza:
pro c29H30N2°5: vypočteno: 71,59 % C, 6,21 % H, 5,76 % N, nalezeno: 71,54 % C, 6,44 % H, 5,71 % N.
Příklad 2
1-/3,3-bis(4-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Následující postup je stejný jako postup, popsaný v příkladu 1, ale za použití 0,500 g bis(4-methoxyfenyl)akrylové kyseliny, získá se 0,362 g titulní sloučeniny ve formě prášku.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,70-3,75 (3H, multiplet), 3,82 (3H, singlet), 3,84 (3H, singlet), 3,35 (9H, singlet), 6,14 (1H, singlet), 6,54 (2H, singlet), 6,80-6,93 (4H, multiplet), 7,18-7,30 (4H, multiplet) .
Hmotové spektrum (M/z):
546 (M+), 351 (M+ -C1QH11O4)Z 279 (M+ -C17H15O3), 267
1^17^15^3^ 195 (C^qHf^O4).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Amax cm-1:
1625, 1605, 1585.
Příklad 3
1-/3,3-bis(4-chlorfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Následující postup je podobný postupu, který je popsán v příkladu 1, ale za použití 0,500 g 3,3-bis-(4-chlorfenyl)akrylové kyseliny; 0,938 g titulní sloučeniny se získá ve formě bílého prášku.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,90-3,70 (3H, multiplet), 3,86 (9H, singlet), 6,32 (1H, singlet), 6,56 (2H, singlet), 7,15-7,40 (8H, multiplet).
-58CZ 281417 B6
Hmotové spektrum (m/z):
554 (M+), 359 (M+ -Ο^Η^Οψ, 279 (M+ -C15H9C12O), 275 (C15H9C12O), 195 (C10Hi;lO4).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Znax cm1: 1630, 1590.
Příklad 4
1-/3,3-bis(2-thienyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Následující postup je podobný postupu, popsanému v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije 0,500 g 3,3-bis(2-thienyl)akrylové kyseliny; získá se 0,719 g titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.
Spektrum NMR (CDCl3, 270 MHz) δ ppm:
2-90-3,75 (8H, multiplet), 3,85 (9H, singlet), 6,34 (1H, singlet), 6,57 (2H, singlet), 7,02 (1H, dublet dubletů, J=5,13 & 3,66 Hz), 7,08 (1H, dublet dubletů, J=5,13 & 3,66 Hz, 7,13 (1H, dublet dubletů, J=l,10, 3,66 Hz), 7,26 (1H, dublet dubletů, J=l,10 & 3,66 Hz), 7,32 (1H, dublet dubletů, J=5,13, 1,10 Hz), 7,42 (1H, dublet dubletů, J=5,13 & 1,10
Hz) .
Hmotové spektrum (m/z):
498 (M+), 303 (M+ -^θΗ-^Ο^, 279 (M+ -Ci;lH7OS2), 219 (C11H7OS2), 195 (C10Hi:lO4).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) λ max cm1: 1620, 1585.
Elementární analýza:
Pro C25H26N2O5S2:
vypočteno: 60,22 % C, 5,26 % H, 5,62 % N, 12,36 % S, nalezeno: 60,34 % C, 5,43 % H, 5,59 % N, 12,97 % S.
Příklad 5
1—/ (Z)-3-feny1-3-(2-thienyl)akryloy1/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl )piperazin
Následující postup je podobný postupu, popsanému v příkladu 1, ale použije se 0,480 g (Z.)-3-fenyl-3-( 2-thienyl) akrylové kyseliny (popsané v Přípravě 1, izomer A, taje při 144-147 ’C); získá se 0,703 g titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.
Spektrum NMR (CDC13), 270 MHz) δ ppm:
2,70-3,75 (3H, multiplet), 3,84 (3H, singlet), 3,85 (6H, singlet), 6,41 (1H, singlet), 6,53 (2H, singlet), 6,88 (1H, singlet, dublet dubletů, J=3,67 & 1,10 Hz), 6,98 (1H, dublet dubletů, J=5,13 & 3,67 Hz), 7,30 (1H, dublet dubletů,
J=5,13 & 1,10 Hz), 7,40 (5H, podobný singletu).
-59CZ 281417 B6
Hmotové spektrum (m/z):
492 (M+), 297 (M+-C10Hi:lO4 ) , 279 (M+-C13HgOS) , 213 (C^3HgOS) , 195 (<ΐθ^11θ4^ °
Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,) cm-1:
J ulciX
Elementární analýza:
Pro C27H28N2O5S:
vypočteno: 65,83 % C, 5,73 % H, 5,69 % N, 6,51 % S, nalezeno: 65,68 % C, 5,97 % H, 5,79 % N, 6,51 % S.
Příklad 6
1~/(E)-3-fenyl-3-(4-pyridyl)akryloyl/-3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin ml methylenchloridového roztoku, obsahujícího 0,330 g difenylfosforylazidu a pak 0,280 g l-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazinu se přidá k 5 ml methylenchloridového roztoku, osbahujícího jak 0,224 g (E)-3-fenyl-(4-pyridyl)akrylové kyseliny (připravené podle Přípravy 3), tak 0,28 ml triethylaminu. Směs se pak míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, pak se reakční směs zředí 20 ml methylenchloridu. Směs se pak promyje 5% hmotn./obj. vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dále nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a organická fáze se suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se pak čistí (0,686 g) rychlou chronatografií na silikagelu. Získá se 0,419 g titulní sloučeniny ve formě bílého prášku z frakcí, eluovaných směsí methylenchloridu a methanolu v rozmezí od 100:2 do 100:3 objemově.
Spektrum NMR (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
3,05-3,70 (8H, multiplet), 3,84 (9H, multiplet), 6,50 (1H, singlet), 6,58 (2H, singlet), 7,10-7,68 (7H, multiplet),
8,45-8,85 (2H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z):
437 (M+),292 M+-C1qH11O4), 279 (M+ -C14H10NO), 208 (c14H10N°), 195 (C10H1;lO4).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ^raax cm“1: 1630.
Příklad 7 až 56
Následující sloučeniny byly syntetizovány ze vhodných výchozích látek, připravených, jak je popsáno v následujících přípravách, obecnou syntetickou metodou, uvedenou dále.
Obecná syntetická metoda:
0,793 g (2,38 mmol) difenylfosforylazidu a pak 0,449 g (1,60 mmol) N-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazinu se přidá k 7 ml methylenchloridového roztoku, obsahujícího 1,60 mmol příslušného
-60CZ 281417 B6 derivátu 3,3-disubstituované akrylové kyseliny (identifikované číslem přípravy, ve které byla připravena) a 0,67 ml (4,80 mmol) triethylaminu. Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se zředí 20 ml methylenchloridu. Výsledný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% hmotn./obj. vodné kyseliny chlorovodíkové a vodou v uvedeném pořadí a roztok se pak suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se podrobí kapalné střednětlakové chromátografii za použití dvou Lobar B kolon, zapojených v sérii. Eluce ethylacetátem odstraní poslední polární nečistoty ze zbytku. Nakonec se elucí směsí methylenchloridu a methanolu v rozmezí od 100:1 do 100:2 objemově získá požadovaný N-(3,3-disubstituovaný-akryloyl)-N-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazinový derivát ve výtěžku, který se pohybuje od 50 do 99 %. Jestliže se požadovaná sloučenina získá v pevné, nekrystalické formě, rekrystaluje se sloučenina ze vhodného rozpouštědla (specifikovaného v příkladu), získá se vzorek pro biologické testy.
Příklad 7 l-/(E)-3-(3,4-dimethofxyfenyl)cinnamoyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven z (E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)skořicové kyseliny (připravena podle přípravy 6) jako prášek ve výtěžku 78 %.
Spektrum NMR (CDCl-j, 270 MHz) δ ppm:
2,70-3,70 (8H, multiplet), 3,81 (3H, singlět), 3,84 (9H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 6,25 (1H, singlet), 6,52 (2H, singlet), 6,76-6,88 (3H, multiplet, 7,27-7,42 (5H, multiplet) .
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm-1:
1625, 1585, 1515, 1460, 1420, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
546 (M+), 351, 279, 267, 195.
Příklad 8 l-/(Z)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)cinnamoyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl )piperazin
Připraven ze (Z.)-3-/3,4-dimethoxyf enyl) skořicové kyseliny (připravené podle přípravy 7) jako prášek ve výtěžku 88 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,70 (3H, multiplet), 3,85 (3H, singlet), 3,86 (9H, singlet), 3,92 (3H, singlet), 6,22 (1H, singlet), 6,55 (2H, singlet), 6,80 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,46 Hz),
6,86 (1H, dublet, J = 8,30 Hz), 6,86-6,83 (1H, multiplet), 7,28-7,40 (5H, multiplet).
-61CZ 281417 B6
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Amax cm 1630, 1585, 1515, 1460, 1420, 1335, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
546 (M+), 351, 279, 267, 195.
Příklad 9
4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l-/(E)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)cinnamoyl/piperazin
Připraven z (E)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)skořicové kyseliny (připravena podle přípravy 10) ve formě krystalů, taje při 166 až 168 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu, diethyletheru a hexanu), ve výtěžku 74 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,70-3,70 (3H, multiplet), 3,78 (3H, singlet), 3,846 (9H, singlet), 3,850 (3H, singlet), 3,87 (3H, singlet), 6,26 (1H, singlet), 6,47 (2H, singlet), 6,53 (2H, singlet),
7,28-7,42 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Amax cm“1:
1625, 1585, 1505, 1460, 1415, 1330, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
576 (M^), 381, 297, 279, 195.
Příklad 10
4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-/( Z )-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)cinnamoyl/piperazin
Připraven ze (Z)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)skořicové kyseliny (připravená podle přípravy 11) ve formě krystalů, tajících při 149 až 151 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu, diethyletheru a hexanu), ve výtěžku 79 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,70 (3H, multiplet), 3,77 (6H, singlet), 3,85 (3H, singlet), 3,36 (6H, singlet), 3,89 (3H, singlet), 6,25 (1H, singlet), 6,53 (2H, singlet), 6,54 (2H, singlet), 7,28-7,40 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Amax cm“1:
1630, 1585, 1505, 1460, 1415, 1335, 1125.
-62CZ 281417 B6
Příklad 11
1-/(E)-3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)cinnamoyl/-4-(3,4,5-trimethoxy benzoyl)piperazin
Připraven z (E)-3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)skořicové kyseliny (připravené podle přípravy 14) ve formě prášku ve výtěžku 91 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,04 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,88 (2H, multiplet),
2,70-3,65 (8H, multiplet), 3,79 (3H, singlet), 3,84 (6H, singlet), 3,85 (3H, singlet), 3,99 (2H, triplet, J = 6,83
Hz), 6,24 (1H, Singlet), 6,53 (2H, singlet), 6,75-6,85 (3H, multiplet) 7,27-7,43 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Amax cm1:
1630, 1600, 1590, 1510, 1460, 1425, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
574 (M+), 531, 379, 295, 195.
Příklad 12 l-/(Z )-3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)cinnamoyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z )-3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)skořicové kyseliny (připravena podle přípravy 15) ve formě prášku ve výtěžku 91 %. .
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,06 (3H, triplet, . J = 7,32 Hz), 1,89 (2H, multiplet),
2,80-3,70 (3H, multiplet), 3,78 («3Η, singlet), 3,85 (3H, singlet), 3,36 (6H, singlet), 4,00 (3H, triplet, J = 6,84
Hz), 6,20 (1H, singlet), 6,55 (2H singlet), 6,78 (1H, dublet dubletu, J = 8,30 & 1,46 Hz), 6,85-6,95 (2H, multiplet), 7,27-7,40 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Amax cm1:
1630, 1600, 1590, 1515, 1465, 1420, 1335, 1130,
Hmotové spektrum (m/z):
574 (M+), 531, 379, 295, 279, 195.
Příklad 13
1-/(E)-(3,4-dipropoxyfenyl)cinnamoyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven z (E)-3-(3,4-dipropoxy)skořicové kyseliny (připra véna podle přípravy 18) ve formě prášku ve výtěžku 87 %.
-63CZ 281417 B6
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,01 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 1,05 (3H, triplet, J =
7,33 Hz), 1,85 (4H, multiplet), 2,70-3,70 (8H, multiplet),
3,84 (9H, singlet), 3,84 (6H, singlet), 3,85 (3H, singlet),
3,88 (2H, triplet), J = 6,83 Hz), 3,97 (2H, triplet, J =
6t84 Hz), 6,23 (1H, singlet), 6,53 (2H, singlet), 6,80 (3H, singlet), 7,25-7,40 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Amax cm-1:
1625, 1600, 1590, 1460, 1425, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
602 (M+), 559, 517, 407, 323, 195.
Příklad 14 l-/(Z )-3-(3,4-dipropoxyfenyl)cinnamoyl/-4-( 3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z.)-3-( 3,4-diisopropoxyf enyl)skořicové kyseliny (připravena podle přípravy 19) ve formě prášku ve výtěžku 83 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,01 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,06 (3H, triplet, J =
7,32 Hz),. 1,70-1,95 (4H, multiplet), 2,70-3,70 (8H, multiplet), 3,85 (9H, singlet), 3,85-3,92 (2H, multiplet), 3,99 (2H, triplet, J = 6,84 Hz), 6,19 (1H, multiplet), 6,55 (2H, singlet, 6,75-6,90 (3H, multiplet), 7,28-7,40 (5H, multiplet) .
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Amax cm-1:
1630, 1600, 1590, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
602 (M+), 559, 517, 407, 323, 195.
Příklad 15 l-/(E)-(4-chlorfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven z (E)-3-(4-chlorfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 22) ve formě prášku ve výtěžku 89 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,30-3,70 (3H, multiplet), 3,82 (3H, singlet), 3,86 (9H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 6,28 (1H, singlet), 6,56 (2H, singlet), 6,75 (1H, široký singlet), 6,81 (2H, široký singlet), 7,20-7,38 (4H, AB-podobný multiplet).
-64CZ 281417 B6
Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,) cm-1:
lUclX
1625, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
580 (M+, 35C1); 385, 301, 279, 195.
Příklad 16
1~/(Z)-3-(4-chlorfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z)-3-(4-chlorfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 23) ve formé prášku ve výtěžku 71 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,70 (8H, multiplet), 3,80 (3H, singlet), 3,86 (9H, singlet), 3,92 (3H, singlet), 6,20 (1H, singlet), 6,55 (2H, singlet), 6,78 (1H, dublet dubletu, J = 8,25 & 1,95 Hz),
6,86 (1H, dublet, J = 8,25 Hz), 6,81-6,87 (1H, multiplet), 7,20-7,36 (4H, AB - podobný multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm-1:
1635, 1595, 1515, 1465, 1425, 1335, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
580 (M+, 35C1), 385, 301, 279, 195.
Příklad 17 l-/(Z )-3-(3-chlorfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akryloyl/-4—(3,4,5-trinethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z)-3-(3-chlorfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 26) ve formě prášku ve výtěžku 83 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,70 (3H, multiplet), 3,82 (3H, singlet), 3,86 (9H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 6,29 (1H, singlet), 6,57 (2H, singlet), 6,77 (1H, široký singlet), 6,82 (2H, multiplet),
7,15-7,43 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) v max cm* : 1630, 1600, 1590, 1515, 1460, 1420, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
580 (M+, 35C1), 385, 301, 279, 195.
-65CZ 281417 B6
Příklad 18
1~/(3)-3-(3-chlorfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z )-3-(3-chlorfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 27) ve formě prášku ve výtěžku 90 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,70 (8H, multiplet), 3,81 (3H, singlet), 3,86 (9H, singlet), 3,92 (3H, singlet), 6,22 (1H, singlet), 6,55 (2H, singlet), 6,78 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,95 Hz),
6,85 (1H, multiplet), 6,87 (1H, dublet, J = 8,30 Hz),
7,13-7,38 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm“1:
1630, 1590, 1515, 1460, 1420, 1330, 1260, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
580 (M+, 35C1), 385, 301, 279, 195.
Příklad 19 l-/(E)-3-(4-chlorfenyl)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (E)-3-(4-chlorfenyl)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 30) ve formě prášku ve výtěžku 85 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,70 (3H, multiplet), 3,57 (3H, singlet), 3,86 (9H, singlet), 3,37 (3H, singlet), 6,17 (1H, singlet), 6,55 (2H, singlet), 6,75 (1H, dublet dubletů, J = 7,81 & 1,46 Hz),
6,93 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,46 Hz), 7,04 (1H, triplet, J = 8,30 Hz), 7,25 (2H, dublet multipletů), J = 8,79 Hz), 7,29 (2H, dublet multipletů), J = 8,79 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) raax cm“1:
1635, 1595, 1470, 1430, 1335, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
580 (M+, 35C1), 549, 301, 195.
Příklad 20
1-/(Z)-3-(4-chlorfenyl)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z)-3-(4-chlorfenyl)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 31) ve formě prášku ve výtěžku 94 %.
-66CZ 281417 B6
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,90-3,70 (8H, multiplet), 3,855 (9H, singlet), 3,86 (6H, singlet), 6,38 (1H, singlet), 6,57 (2H, singlet), 6,86 (1H, dublet dubletu, J = 8,30 & 1,47 Hz), 6,96(1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,47), 7,07 (1H, triplet, J = 8,30 Hz), 7,20 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,29 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 HZ).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Ý max cm“1:
1630, 1585, 1460, 1330, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
580 (M+, 35C1), 549, 301, 195.
Příklad 21 l-/(Z)-3-(4-chlorfenyl)-3- (4-isobutoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z)-3-(4-chlorfenyl)-3-(4-isobutoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 34) ve formě krystalů, tajících při 122 až 124 ’C (po rekrystalizaci ze směsi diethyletheru a hexanu) ve výtěžku 75 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,03 (6H, dublet, J = 6,83 Hz), 2,09 (1H, multiplet),
2,80-3,65 (8H, multiplet), 3,73 (2H, dublet, J = 6,34 Hz),
3,86 (9H, singlet), 6,26 (1H, singlet), 6,56 (2H, singlet),
6,84 (2H, dublet multipletů, J = 8,30 Hz), 7,17 (2H, dublet multipletů, J = 8,30 Hz), 7,22 (2H, dublet multipletů, J =
8,30 Hz), 7,34 (2H, dublet multipletů, J = 8,30 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ^max cm“1:
1625, 1605, 1590, 1510, 1460, 1425, 1330, 1175, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
592 (M+, 35C1), 535, 397, 313, 279, 257, 195.
Příklad 22
1—/ (E)-3-(4-chlorfenyl)-3-(4-isobutoxyfenyl)akryloy1/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven z (E)-3-(4-chlorfenyl)-3-(4-isobutoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 35) ve formě krystalů, tajících při 128 až 129 °C (po rekrystalizaci ze směsi diethyletheru a hexanu), ve výtěžku 59 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,04 (6H, dublet, J = 6,84 Hz), 2,10 (1H, multiplet),
2,70-3,65 (8H, multiplet), 3,75 (1H, dublet, J = 6,35 Hz),
3,84 (6H, singlet), 3,85 (3H, singlet), 6,18 (1H, singlet),
-67CZ 281417 B6
6,54 (2H, singlet, 6,88 (2H, dublet multipletů, J = 8,79
Hz ),7,17 (2H, dublet multipletů, J =8,79 Hz), 7,21 (2H, dublet multipletů, J = 8,30 Hz), 7,30 (2H, dublet multipletů, J = 8,30 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ^max cm“1:
1630, 1605, 1590, 1510, 1490, 1460, 1425, 1330, 1285, 1175,
1130.
Hmotové spektrum (m/z):
592 (M+, 35C1), 535, 397, 313, 279, 257, 195.
Příklad 23
1-/(Z)-3-(4-chlorfenyl)-3-(4-propoxyfenylakryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připravena ze (Z.)-3-(4-chlorf enyl )-3-( 4-propoxyf enyl) akrylové kyseliny (připravené podle přípravy 38) ve formě prášku ve výtěžku 76 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,04 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,75-1,90 (2H, multiplet),
2,30-3,65 (3H, multiplet), 3,86 (9H, singlet), 3,93 (2H, triplet, J = 6,84 Hz), 6,26 (1H, singlet), 6,56 (2H, singlet), 6,85 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,17 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,22 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,34 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm”1:
1630, 1605, 1590, 1510, 1460, 1425, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
578 (M+, 35C1), 535, 383, 299, 279, 195.
Příklad 24
1-/(E)-3-(4-chlorfenyl)-3-(4-propoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven z (E)-3-(4-chlorfenyl)-3-(4-propoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 39) ve formě prášku ve výtěžku 74 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,06 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 1,75-1,92 (2H, multiplet),
2,80-3,70 (8H, multiplet), 3,846 (6H, singlet), 3,850 (3H, singlet), 6,18 (1H, singlet), 6,54 (2H, singlet), 6,88 (2H, dublet multipletů, J = 8,78 Hz), 7,17 (2H, dublet multipletů), J = 8,78 Hz), 7,24 (2H, dublet multipletů, J = 8,30
Hz), 7,30 (2H, dublet multipletů, J = 8,30 Hz).
-68CZ 281417 B6
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm1: 1630, 1605, 1590, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
578 (M+, 35C1), 535, 383, 299, 279, 195.
Příklad 25 l-/bis-(4-fluorfenyl)arkyloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze 3,3-bis(4-difluorfenyl)akrylové kyseliny ve formě prášku ve výtěžku 76 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,70-3,70 (8Η, multiplet), 3,85 (9Η, singlet), 6,27 (1H, singlet), 6,56 (2H, singlet), 6,97-7,13 (4H, multiplet),
7,20-7,33 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm1:
1630, 1600, 1585, 1505, 1460, 1420, 1330, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
522 (M+), 327, 279, 243, 195.
Příklad 26 l-/(E)-3-(4-fluorfenyl-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven z (E)-3-(4-fluorfenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 42) ve formě krystalů, tajících při 195 až 197 ’C (po rekrystalizací ze směsi methylenchlorid, diethylether a hexan) ve výtěžku 77 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,70 (8H, multiplet), 3,79 (6H, singlet), 3,86 (9H, singlet), 3,87 (3H, singlet), 6,27 (1H, singlet), 6,45 (2H, singlet), 6,56 (2H, singlet), 7,05-7,13 (2H, multiplet),
7,25-7,33 . (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ^max cm1:
1625, 1585, 1505, 1460, 1415, 1330, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
594 (M+), 315, 279, 195.
-69CZ 281417 B6
Příklad 27
1-/(Z )-3-(4-fluorfenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z)-3-(4-fluorfenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 43) ve formě krystalů, tajících při 130 až 132 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a diethyletheru), ve výtěžku 78 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,70 (8H, multiplet), 3,77 (6H, singlet), 3,85 (3H, singlet), 3,86 (6H, singlet), 3,89 (3H, singlet), 6,20 (1H, singlet), 6,51 (2H, singlet), 6,54 (2H, singlet), 7,00-7,09 (2H, multiplet), 7,26-7,35 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm“1:
1625, 1600, 1585, 1505, 1460, 1415, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
594 (M+), 315, 279, 195.
Příklad 28 l-/bis(3,4-dimethoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5)-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze 3,3-bis(3,4-dimethoxyfenyl)akrylové kyseliny ve formě prášku ve výtěžku 74 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,70 (3H, multiplet), 3,81 (3H, singlet), 2,82 (3H, singlet), 3,86 (9H, singlet), 3,91 (3H, singlet), 3,92 (3H), 3,92 (3H, singlet), 6,16 (1H, singlet), 6,56 (2H, singlet), 6,80-6,95 (6H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) l?max cm“1:
1625, 1600, 1585, 1515, 1460, 1420, 1330, 1250, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
606 (M+), 411, 327, 195.
Příklad 29 l-/(E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven z (E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 46) ve formě prášku ve výtěžku 54 %.
-70CZ 281417 B6
Spektrum NMR (CDClg, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,70 (8H, multiplet), 3,81 (3H, singlet), 3,85 (12H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 6,16 (1H, singlet), 6,55 (2H, singlet), 6,76-6,85 (3H, multiplet), 6,89 (2H, dublet multipletú, J = 8,78 Hz), 7,22 (2H, dublet multipletů, J =
8,78 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Ý nax cm“1:
1625, 1600, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
576 (M+), 381, 297, 195.
Příklad 30
1-/(Z )-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 47) ve formě prášku ve výtěžku 73 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,90-3,70 (3H, multiplet), 3,80 (3H, singlet), 3,83 (3H, singlet), 3,86 (9H, singlet), 3,92 (3H, singlet), 6,15 (1H, singlet), 6,55 (2H, singlet), 6,73-6,91 (5H, multiplet),
7,12-7,26 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) nax cm“1:
1625, 1605, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
576 (M+), 381, 297, 279, 195.
Příklad 31 l-/(Z )-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 50) ve formě prášku ve výtěžku 85 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,'10-3-70 (8H, multiplet), 3,83 (3H, singlet), 3,857 (3H, singlet), 3,861 (6H, singlet), 6,32 (1H, singlet), 6,58 (2H, singlet), 6,87 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,13 (1H, dublet dubletu, J = 8,30 & 1,95 Hz), 7,18 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,36 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 7,45 (1H, dublet, J = 8,30 Hz).
-71CZ 281417 B6
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm -1: 1630, 1605, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
584 (M+, 35C1), 389, 305, 279, 195.
Příklad 32
1-/(E)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5)-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven z (E)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 51) ve formě prášku ve výtěžku 84 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,70 (8H, multiplet), 3,85 (12H, singlet), 6,21 (1H, singlet), 6,54 (2H, singlet), 6,90 (2H, dublet multipletů,
J = 8,79 Hz), 7,10 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,95 Hz), 7,18 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,38 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 7,40 (1H, dublet, J = 8,30 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm”1:
1630, 1605, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
584 (M+, 35C1), 389, 305, 279, 195.
Příklad 33
1-/(E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)akryloyl/~ -4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven z (E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 54) ve formě prášku ve výtěžku 74 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,90-3,70 (8H, multiplet), 3,82 (3H, singlet), 3,848 (6H, singlet), 3,853 (3H, singlet), 3,91 (3H, singlet), 6,37 (1H, singlet), 6,56 (2H, singlet), 6,77 (1H, široký singlet, 6,79-6,38 (2H, multiplet), 7,47-7,60 (3H, multiplet),
7,60-7,71 (1H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm-1:
1625, 1600, 1585, 1510, 1460, 1420, 1325, 1300, 1170, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
614 (M+), 419, 335, 307, 279, 195.
-72CZ 281417 B6
Příklad 34
1-/( Z )-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 55) ve formě prášku ve výtěžku 50 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,70 (8H, multiplet), 3,81 (3H, singlet), 3,85 (3H, singlet), 3,86 (6H, singlet), 3,93 (3H, singlet), 6,26 (1H, singlet), 6,56 (2H, singlet), 6,78 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,96 Hz), 6,86 (1H, multiplet), 6,87 (1H, dublet, J = 8,30 Hz), 7,43-7,53 (2H, multiplet), 7,53-7,67 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Ý cm”1:
1625, 1600, 1585, 1515, 1460, 1420, 1325, 1255, 1165, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
614 (M+), 419, 335, 307, 279, 195.
Příklad 35
1-/(E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-nethylfenyl)akryloyl-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methylfenyl)akrylové kyselina (připravena podle přípravy 58) ve formě prášku ve výtěžku 89 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,39 (3H, singlet), 2,80-3,70 (8H, multiplet), 3,81 (3H, singlet), 3,484 (6H, singlet), 3,851 (3H, singlet), 3,89 (3H, singlet), 6,20 (1H, singlet), 6,54 (2H, singlet), 6,79 (1H, široký singlet), 6,80-6,90 (2H, multiplet), 7,17 (4H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm“1:
1620, 1600, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
560 (M+), 365, 281, 279, 195.
Příklad 36
1—/(Z)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-nethylfenyl)akryloyl/-4~(3,4,5 -trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z)-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methylfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 59) ve formě prášku ve výtěžku 99 %.
-73CZ 281417 B6
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,37 (3H, singlet), 2,80-3,70 (8H, multiplet), 3,80 (3H, singlet), 3,85 (3H, singlet), 3,86 (6H, singlet), 3,91 (3H, singlet), 6,19 (1H, singlet), 6,55 (2H, singlet), 6,80 (1H, dublet dubletu, J = 8,30 & 1,46 Hz), 6,84 (1H, multiplet), 6,85 (1H, dublet, J = 8,30 Hz), 7,14 (2H, dublet, J = 8,30 Hz), 7,19 (2H, dublet, J = 8,30 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm“1:
1625, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1255, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
560 (M+), 365, 281, 179, 195.
Příklad 37 l-/(Z)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-methylfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5)-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-methylfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 62) ve formě prášku ve výtěžku 91 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
.2,34 (3H, singlet), 2,90-3,70 (8H, multiplet), 3,857 (3H, singlet), 3,862 (6H, singlet), 6,36 (1H, singlet), 6,58 (2H, singlet), 7,00-7,07 (2H, multiplet), 7,13 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 Hz), 7,16-7,28 (2H, multiplet), 7,36 (1H, dublet, J = 1,96 Hz), 7,45 (1H, dublet, J = 8,30 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ^max cm“1:
1635, 1590, 1465, 1425, 1335, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
568 (M+, 35C1), 373, 289, 279, 195.
Příklad 38
1-/(E)-3-(3,4-dichlorfenyl-3-(3-methylfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyDpiperazin
Připraven z (E)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-methy1feny1)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 63) ve formě prášku ve výtěžku 92 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,35 (3H, singlet), 2,70-3,70 (8H, multiplet), 3,84 (6H, singlet), 3,35 (3H, singlet), 6,27 (1H, singlet), 6,53 (2H, siglet), 7,02-7,14 (3H, multiplet), 7,18-7,32 (2H, multiplet), 7,36-7,44 (3H, multiplet).
-74CZ 281417 B6
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ^max cm 1630, 1610, 1590, 1465, 1335, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
568 (M+, 35C1), 373, 289, 279, 195.
Příklad 39 l-/(E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-methylfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5 -trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven z (E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-methylfenyl)akrylové kyseliny (připraven podle přípravy 66) ve formě prášku ve výtěžku 83 %.
Spektrum NMR (CDCl-j, 270 MHz) δ ppm:
2,34 (3H, singlet), 2,70-3,70 (8H, multiplet), 3,81 (3H, singlet), 3,486 (6H, singlet), 3,850 (3H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 6,21 (1H, singlet), 6,54 (2H, singlet), 6,76-6,38 (3H, multiplet), 7,06-7,13 (2H, multiplet),
7,16-7,30 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHCl-j) Ýmax cm1:
1630, 1605, 1590, 1515, 1465, 1425, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
560 (M+), 365, 281, 279, 195.
Příklad 40 l-/(Z )-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-methylfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5 -trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-methylfenyl)akrylové kyseliny (připraven podle přípravy 67) ve formě prášku ve výtěžku 33 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,34 (3H, singlet), 2,80-3,70 (8H, multiplet), 3,80 (3H, singlet), 3,35 (3H, singlet), 3,86 (6H, singlet), 3,92 (3H, singlet), 6,20 (1H, singlet), 6,55 (2H, singlet), 6,77-6,90 (3H, multiplet, 7,06-7,28 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Ý max cm-1:
1630, 1600, 1590, 1515, 1465, 1425, 1330, 1260, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
560 (M+), 365, 281, 279, 195.
-75CZ 281417 B6
Příklad 41
1-/3,3-bis(3-chlorfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Přípraven ze 3,3-bis(3-chlorfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 110) ve formě prášku ve výtěžku 86 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,70 (8H, multiplet), 3,86 (9H, singlet), 6,36 (1H, singlet), 6,56 (2H, singlet), 7,10-7,20 (2H, multiplet),
7,27-7,43 (6H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) nax cm-1:
1630, 1590, 1460, 1420, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
554 (M+, 35C1), 359, 279, 275, 195.
Příklad 42 l-/(Z)-(2-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z.)-3-(2-chlorf enyl)-3-(4-methoxyf enyl) akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 69) ve formě prášku ve'výtěžku 91 %.
Spektrum NMR (CDCl3, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,80 (8H, multiplet), 3,81 (3H, singlet), 3,86 (9H, singlet), 6,54 (1H, singlet), 6,58 (2H, singlet), 6,85 (2H, dublet nultipletů, J = 3,79 Hz), 7,18 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,29-7,45 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) V max cm-1:
1630, 1605, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (n/z):
550 (M+, 35Cl), 515, 279, 271, 195.
Příklad 43 l-/(Z )-3-(3-chlorfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z )-3-(3-chlorfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 72) ve formě prášku ve výtěžku 81 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,70 (3H, multiplet), 3,78 (3H, singlet), 3,85 (9H,
-76CZ 281417 B6 singlet), 6,35 (1H, singlet), 6,56 (2H, singlet), 6,56-6,94 (3H, multiplet), 7,16-7,40 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) i?max cm1:
1625, 1600, 1585, 1460, 1420, 1330, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
550 (M+, 35Cl), 355, 279, 271, 195.
Příklad 44
1-/(E)-3-(3-chlorfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven z (E)-3-(3-chlorfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 73) ve formě prášku ve výtěžku 82 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,70 (8H, multiplet), 3,77 (3H, singlet), 3,85 (9H, singlet), 6,29 (1H, singlet), 6,54 (2H, singlet), 6,80-6,87 (2H, multiplet), 6,90-6,97 (1H, multiplet), 7,12-7,19 (1H, multiplet), 7,22-7,37 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ^max cm1:
1630, 1600, 1585, 1460, 1420, 1330, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
550 (M+, 35C1), 355, 279, 271, 195.
Příklad 45
1-/(Z)-3-(3-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z)-3-(3-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 76) ve formě prášku ve výtěžku 81 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,70 (8H, multiplet), 3,83 (3H, singlet), 3,85 (9H, singlet), 6,28 (1H, singlet), 6,56 (2H, singlet), 6,86 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,19 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,26-7,40 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) V max cm 1:
1625, 1605, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
550 (M+, 35C1), 355, 279, 271, 195.
-77CZ 281417 B6
Příklad 46
1-/(E)-3-(3-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven z (E)-3-(3-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 77) ve formě prášku ve výtěžku 82 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,80-3,70 (8H, multiplet), 3,85 (12H, singlet), 6,21 (2H, singlet), 6,55 (2H, singlet), 6,90 (2H, dublet multipletů,
J = 8,79 Hz), 7,20 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz),
7,12-7,36 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm-1:
1625, 1600, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
550 (M+, 35C1), 355, 279, 271, 195.
Příklad 47 l-/(Z)-3-(2-naftyl)-3-fenylakryloy1/-4-(3,4,5-trinethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z)-3-(2-naftyl)-3-fenylakrylové kyseliny (připravena podle přípravy 113) ve formě prášku ve výtěžku 94 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,50-3,70 (8H, multiplet), 3,77 (3H, singlet), 3,82 (6H, singlet), 6,39 (3H, singlet), 7,28-7,40 (6H, multiplet),
7,46-7,57 (2H, multiplet), 7,78-7,90 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) cm-1:
1625, 1600, 1585, 1460, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
536 (M+), 341, 279, 257, 195.
Příklad 48 l-/(E)-3-(2-naftyl)-3-fenylakryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl )piperazin
Připraven z (E)-3-(2-naftyl)-3-fenylakrylové kyseliny (připravené podle přípravy 114) ve formě prášku ve výtěžku 88 %.
Spektrum NME (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,60-3,70 (8H, multiplet), 3,85 (9H, singlet), 6,44 (1H, singlet), 6,54 (2H, singlet), 7,30-7,54 (8H, multiplet),
7,71 (1H, široký singlet), 7,74-7,88 (3H, singlet).
-78CZ 281417 B6
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) V1 nax cm“1: 1625, 1605, 1595, 1460, 1420, 1330, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
536 (M+), 341, 279, 257, 195.
Příklad 49 l-/(Z )-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-propoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z )-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-propoxyfenyl)akrylové kyseliny (připravené podle přípravy 80) ve formě prášku ve výtěžku 84 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,04 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,73-1,90 (2H, multiplet),
3,10-3,70 (8H, multiplet), 3,86 (9H, multiplet), 3,93 (2H, triplet, J = 6,35 Hz), 6,31 (1H, singlet), _ 6,58 (2H, singlet), 6,86 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,13 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,46 Hz), 7,17 (2H, dublet multipletů, J = 3,79 Hz), 7,36 (1H, dublet, J = 1,46 Hz), 7,45 (1H, dublet, J = 8,30 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ^nax cm“1:
1630, 1605, 1590, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
612 (M+, 35C1), 569, 417, 333, 279, 195.
Příklad 50 l-/(E)-3-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)-3-fenylakryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven z (E)-3-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)skořicové kyseliny (připravena podle přípravy 84) ve formě prášku ve výtěžku 93 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,47 (3H, triplet, J = 6,84 Hz), 2,50-3,70 (8H, multiplet),
3,80 (3H, singlet), 3,84 (9H, singlet), 4,11 (2H, kvartet,
J = 6,84 Hz)6,25 (1H, singlet), 6,53 (2H, singlet), 6,79 (1H, široký singlet), 6,80 (2H, široký singlet), 7,27-7,34 (2H, multiplet), 7,34-7,41 (3H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 9 nax cm -1·:
1630, 1600, 1590, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
560 (M+), 545, 365, 281, 195.
-79CZ 281417 B6
Příklad 51
1-/(E)-3-(4-butoxy-3-methoxyfenyl)-3-fenylakryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven z (E)-3-(4-butoxy-3-methoxyfenyl)skořicové kyseliny (připravena podle přípravy 88) ve formě prášku ve výtěžku 79 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,98 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,45-1,58 (2H, multiplet),
1,75-1,90 (2H, multiplet), 2,60-3,70 (8H, multiplet), 3,79 (3H, singlet), 3,84 (9H, singlet), 6,24 (1H, singlet), 6,53 (2H, singlet), 6,76-6,86 (3H, multiplet), 7,26-7,34 (2H, multiplet), 7,34-7,42 (3H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 1? max cm“1:
1625, 1600, 1590, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
588 (M+), 545, 531, 393, 309, 279, 195.
Příklad 52 l-/(Z )-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-ethylfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze (Z)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-ethylfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 91), ve formě prášku ve výtěžku 81 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,25 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 2,67 (2H, kvartet, J =
7,32 Hz), 3,00-3,70 (8H, multiplet), 3,86 (9H, multiplet),
6.36 (1H, singlet), 6,58 (2H, singlet), 7,13 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,96 Hz), 7,12-7,22 (4H, multiplet),
7.36 (1H, dublet, J = 1,96 Hz), 7,45 (1H, dublet, J = 8,30
Hz) .
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ^max cm”1:
1630, 1590, 1460, 1420, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
582, (M+, 35Cl), 337, 303, 279, 195.
Příklad 53 l-/(E)-3-fenyl-3-(4-propoxyfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl )piperazin
Připraven z (E)-3-(4-propoxyfenyl)skořicové kyseliny (připravena podle přípravy 95) ve formě prášku ve výtěžku 78 %.
-80CZ 281417 B6
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,03 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,50-2,15 (2H, multiplet),
2,80-3,70 (8H, multiplet), 3,83 (9H, singlet), 3,84 (2H, triplet, J = 7 Hz), 6,26 (1H, singlet), 6,56 (2H, singlet), 6,86 (2H, dublet multipletů, J =9 Hz), 7,24 (2H, dublet multipletů, J = 9 Hz), 7,25-7,60 (5H, multiplet).
Příklad 54
1-/(E)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-fenylakryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoylJpiperazin
Připraven z (E)-3-(3,4-methylendioxyfenylJskořicové kyseliny (připravena podle přípravy 96) ve formě prášku ve výtěžku 94 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,60-3,70 (8H, multiplet), 3,84 (9H, singlet), 5,98 (2H, singlet), 6,23 (1H, singlet), 6,55 (2H, singlet), 6,78 (3H, singlet), 7,20-7,60 (5H, multiplet).
Příklad 55 l-/( E)-3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-3-(3-methylfenyl)akryloyl/-4 -(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven z (E)-3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-3-(3-methylfenyl) akry lově kyseliny (připravena podle přípravy 100) ve formě prášku ve výtěžku 69 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,04 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 1,80-1,95 (2H, multiplet),
2,34 (3H, singlet), 2,70-3,70 (8H, multiplet), 3,80 (3H, singlet), 3,85 (9H, singlet), 3,99 (2H, triplet, J =6,84
Hz), 6,21 (1H, singlet), 6,54 (2H, singlet), 6,80 (3H, široký singlet), 7,05-7,13 (2H, multiplet), 7,16-7,30 (2H, multiplet) .
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 1?max cm“1:
1630, 1600, 1590, 1510, 1460, 1425, 1330, 1260, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
588 (M+), 545, 393, 309, 279, 195.
Příklad 56
1-/3,3-bis(3-methylfenyl)akryloyl/-4-(3,4, 5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Připraven ze 3,3-bis(3-methylfenyl)akrylové kyseliny (při pravena podle přípravy 103) ve formě prášku ve výtěžku 82 %.
-81CZ 281417 B6
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,34 (6H, singlet), 2,60-3,70 (8H, multiplet), 3,84 (9H, singlet), 6,24 (1H, singlet), 6,54 (2H, singlet), 7,02-7,12 (4H, multiplet), 7,13-7,29 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHCI.,) v cm1:
-5 ÍUCtX
1630, 1605, 1590, 1460, 1425, 1330, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
514 (M+, 35C1), 319, 279, 235, 195.
Příklad 57
1-/(E)-3,5-difenylpent-2-en-4-inoyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
Následující postup je stejný jako v příkladu 1, ale použije se 0,900 g (E)-3,5-difenylpent-2-en-4-inové kyseliny (připravena podle přípravy 105), získá se 1,574 g titulní sloučeniny ve formě prášku.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,40-4,00 (8H, multiplet), 3,83 (3H, singlet), 3,85 (6H, singlet), 6,59 (2H, singlet), 6,74 (1H, singlet), 7,3-7,8 (10H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z):
510 (M+), 315, 279, 231, 195.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 9 max cm1:
1615, 1590, 1490, 1460, 1420, 1330, 1125.
Elementární analýza:
Pro c31H30N2°5 vypočteno: 72,97 % C, 5,92 % H, 5,49 % N, nalezeno: 72,65 % C, 6,10 % H, 5,45 % N.
Příklad 58 l-/(2E,4Z)-3,5-difenylpent-2,4-dienoy1/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl ) piperazin
K 5 ml methanolového roztoku, obsahujícího 0,250 g 1-/(E)-3,5-difenylpent-2-en-4-inoyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-piperazinu, se přidá 0,025 g 10 % hmotn/hmotn. palladia na síranu barnatém a dvě kapky chinolinu (piperazin je připraven podle příkladu 57). Do reakční směsi se přivádí plynný vodík při teplotě místnosti a normálním atmosférickém tlaku. Reakční směs se pak 15 hodin třepe, pak se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí kapalné chromatografii za mírného tlaku na koloně Lobar B. Získá se 0,153 g titulní sloučeniny ve formě prášku z frakcí, které byly
-82CZ 281417 B6 eluovány směsmi methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru od 3:2 až 1:3.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,90-3,80 (8H, multiplet), 3,86 (3H, singlet), 3,87 (6H, singlet), 6,38 (1H, široký singlet), 6,58 (2H, singlet), 6,61 (1H, dublet dubletů, J = 12,20 & 1,95 Hz).
Příklad 59
1-/3,3-bis(4-methoxyfenyl)-2-methylakryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl )piperazin
Postup je stejný jako obecná syntetická metoda, popsaná v příkladu 7, získá se 0,673 g titulní sloučeniny ve formě prášku z 0,511 g 3,3-bis(4-methoxyfenyl)-2-methakrylové kyseliny (připravena podle přípravy 108).
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,00 (3H, singlet), singlet), 3,82 (3H, (3H, singlet), 6,53 plet).
2,95-3,45 (8H, multiplet), 3,80 (3H, singlet), 3,846 (6H, singlet), 3,851 (2H, singlet), 6,75-7,20 (8H, multiHmotové spektrum (m/z):
560 (M+), 545, 365, 281, 279, 195.
Příklad 60
1-(3,3-difenylakryloyl)-4-(3,4,5)trimethoxybenzensulfonyl)piperazin
K 8 ml methylenchloridového roztoku, obsahujícího 0,400 g 3-fenylskořicové kyseliny, se na ledové lázni přidá 0,371 g fosforpentachloridu. Reakční roztok se pak míchá 1 hodinu při 0 ° až 5 “C, pak se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 10 ml suchého toluenu a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a tento roztok se přidá ke směsi 0,564 g N-(3,4,5-trimethoxybenzensulfonyl)piperazinu (připraven podle přípravy 109), 0,300 g hydrogenuhličitanu sodného, 15 ml tetrahydrofuranu a 7,5 ml vody. Reakční roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se nalije do vody, pak se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty se promyjí vodnou kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 10 % hmotn./obj. nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí. Suší se pak síranem sodným bezvodým a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chronatografií za použití 20 g silikagelu. Získá se 0,750 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tajících při 163 až 165 ’C (po rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu), z frakcí, eluovaných směsmi methylenchloridu a ethylacetátu v rozmezí od 3:2 do 1:3 obj emově.
-83CZ 281417 B6
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,17 (2H, triplet, J = 4,76 Hz), 2,81 (2H, triplet, J =
4,76 Hz), 3,35 (2H, triplet, J = 4,76 Hz), 3,64 (2H, triplet, J = 4,76 Hz), 3,92 (6H, singlet), 3,97 (3H, singlet), 6,21 (1H, singlet), 6,80 (2H, singlet), 7,00-7,40 (10H, multiplet) .
Hmotové spektrum (m/z):
522 (M+), 458, 315, 291, 231, 207.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Ό maj£ cm1:
1630, 1595, 1500, 1460, 1410, 1350, 1315, 1155, 1130.
Elementární analýza:
Pro c28H30N2°6s vypočteno: 64,35 % C, 5,79 % H, 5,36 % N, 6,14 % S, nalezeno: 64,60 % C, 5,94 % H, 5,35 % N, 6,27 % S.
Příklad 61
1-(3-fenylcinnamoyl)-4-/3,4,5-trimethoxy(thiobenzoyl)/piperazin
Na ledové lázni se k 18 ml roztoku, který obsahuje 0,900 g
5-fenylskořicové kyseliny, přidá 0,836 g chloridu fosforečného. Směs se pak míchá 1 hodinu při 0 ° až 5 ’C. Po uplynutí této doby se reakční směs odpaří do sucha a k získanému zbytku se přidá 20 ml suchého toluenu. Směs se pak odpaří do sucha, tento postup se pak opakuje. Výsledný zbytek se pak rozpustí v 5 ml tetrahydrof uranu a tento roztok se přidá ke směsi 1,189 g l-(3,4,5-trimethoxythiobenzoyl)piperazinu, 0,674 g hydrogenuhličitanu sodného, 25 ml tetrahydrofuranu a 12,5 ml vody na ledové lázni. Reakční směs se pak míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se nalije do vody a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Methylenové extrakty se promyjí vodnou kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 10 % hmotn./obj., nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou v uvedeném pořadí. Suší se pak nad bezvodým síranem sodným a kondenzuje odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na 40 g silikagelu. Frakce, eluované směsí 3:1 obj. methylenchloridu a ethylacetátu, se spojí a odstraní se rozpouštědlo, získá se 1,860 g titulní sloučeniny ve formě prášku.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,84 (1H, široký singlet), 3,23 (1H, široký singlet), 3,39 (1H, široký singlet), 3,51 (2H, široký singlet), 3,69 (1H, široký singlet), 3,76 (1H, široký singlet), 3,82, 3,84 (spolu s 9H, oba singlety), 4,17 (1H, široký singlet), 6,27, 6,33 (1H, oba singlety), 6,37, 6,44 (2H, oba singlety),
7,20-7,50 (10H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z):
502 (M+), 469, 335, 295, 211, 207, 178, 167.
-84CZ 281417 B6
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ^max cm“1: 1630, 1580, 1460, 1425, 1340, 1280, 1125.
Příklad 62
1-/3,3-bis-(4-methoxyfenyl)akryloyl/-4-/3,4,5-trimethoxy(thiobenzoyl)/piperazin
Stejným způsobem jako v příkladu 61, ale za použití 0,400 g 3,3-bis(4-methoxyfenyl)akrylové kyseliny, se získá 0,596 g titulní sloučeniny ve formě žlutého prášku.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,96, 3,23, 3,45, 3,51, 4,20 (společně 8H, 5 širokých singletů), 3,82 (6H, singlet), 3,85 (9H, singlet), 6,11, 6,16 (1H, oba singlety), 6,38, 6,45 (2H, oba singlety),
6,80-6,95 (4H, multiplet), 7,10-7,30 (4H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z):
562 (M+), 529, 335, 295, 267, 227, 211.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 9 max cm“1:
1625, 1605, 1585, 1510, 1460, 1425, 1340, 1280, 1170, 1125.
Elementární analýza:
Pro C31H34N2OSS vypočteno: 66,17 % C, 6,09 % H, 4,98 % N, 5,70 % S, nalezeno: 65,92 % C, 6,37 % H, 4,84 % N, 5,65 % S.
Příklad 63
1-/3,3-bis(4-fluorfenyl)/-4-/3,4,5-trimethoxy(thiobenzoyl)piperazin
Stejným způsobem jako v příkladu 61, ale za použití 0,300 g 3,3-bis(4-fluorfenyl)akrylové kyseliny, se získá 0,574 g titulní sloučeniny ve formě žlutého prášku.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,04, 2,35, 3,52, 3,78, 4,21 (spolu 8H, 5 širokých singletů), 3,84 (9H, singlet), 6,28 (1H, široký singlet), 6,45 (2H, singlet), 6,95-7,35 (8H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z):
538 (M+), 505, 335, 295, 243, 211.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) δ max cm -¼ 1630, 1600, 1580, 1505, 1460, 1425, 1340, 1125.
-85CZ 281417 B6
Příklad 64 l-(3-fenylcinnamoyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazin
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 61, ale za použití 0,500 g 3-fenylskořicové kyseliny a 0,653 g l-(3,4,5-trimethoxybenzyl )piperazinu se získá 0,897 g titulní sloučeniny ve formě prášku.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,88 (2H, triplet, J = 5,13 Hz), 2,25 (2H, triplet, J =
5,13 Hz), 3,28 (2H, multiplet), 3,28 (2H, singlet), 3,55 (2H, triplet, J = 5,13 Hz), 3,83 (3H, singlet), 3,84 (6H, singlet), 6,30 (1H, singlet), 6,46 (2H, singlet), 7,13-7,47 (10H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z):
472 (M+), 457, 291, 265, 207, 181.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) i? max cm“1:
1630, 1595, 1460,1440, 1345, 1125.
Příklad 65
1-/3,3-difenyl(thioakryloyl)/-4-(3,4,5-trimethoxy(thiobenzoyl)/piperazin
Roztok 1,000 g l-(3-fenylcinnamoyl)-4-/3,4,5-trimethoxy(thio benzoyl)/piperazinu (připraveného podle příkladu 61) v 10 ml benzenu a 0,805 g Lawessonova činidla obsahujícího hlavně /2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid/ se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 2 hodiny. Po uplynutí této doby se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, nalije se do vody a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatograf ií na 30 g silikagelu elucí 3:1 obj. směsi hexanu a ethyl acetátu. Získá se 1,010 g titulní sloučeniny ve formě žlutého prášku.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,86-4,45 (8H, multiplet), 3,82 & 3,84 (společně 9H, každý singlet), 6,36 & 6,37 (společně 2H, každý singlet), 6,66 &
6,69 (společně 1H, každý singlet), 7,15-7,50 (10H, multiplet) .
Hmotové spektrum (m/z):
518 (M+), 485, 351, 307.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ^max cm“1:
1580, 1475, 1425, 1340, 1285, 1130.
-86CZ 281417 B6
Příklad 66
1-/3,3-bis(4-methoxyfenyl)thioakryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin (a) 1-/3,3-bis(4-methoxyfenyl)akryloyl/piperazin
K 60 ml methylenchloridového roztoku 3,00 g 3,3-bis(4-methoxyf enyl ) akrylové kyseliny a 2,94 ml triethylaminu se přidá 3,41 ml difenylfosforylazidu a 1,09 ml 1-formylpiperazinu. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 80 ml methanolu a k výslednému roztoku se přidá 40 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncntraci 10 % hmotn./obj. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se nalije do vody, která se pak extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci 80 g silikagelu za eluce směsí methylenchloridu a methanolu v rozmezí od 19:1 do 4:1 (objemově) za vzniku 1-/3,3-bis(4-methoxyfenyl)akryloyl/piperazinu ve formě prášku.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,08 (1H, singlet), 2,20-3,65 (8H, multiplet), 3,80 (6H, singlet), 6,13 (1H, singlet), 6,70-7,40 (8H, multiplet).
66(b) 1-/3,3-Bi s (4-methoxyfenyl) thioakyloyl/piperazin
1,155 g 1-/3,3-bis(4-methoxyfenyl)akryloyl/piperazinu (připraveného ve stupni(a)výše) se rozpustí ve 12 ml benzenu a výsledný roztok se zahřívá na teplotu refluxu 2 hodiny s 1,326 g Lawessonova činidla. Po uplynutí této doby se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, pak se nalije do vody a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentrují odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na 30 g silikagelu za eluce směsí 19:1 (objemově) methylenchloridu a methanolu, získá se 1,177 g 1-/3,3-bis(4-methoxyfenyl)thioakryloyl/piperazinu ve formé prášku.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,30 (2H, multiplet), 2,80 (2H, multiplet), 2,86 (1H, singlet), 3,48 (2H, multiplet), 3,80 (6H, singlet), 4,16 (2H, multiplet), 6,50 (1H, singlet), 6,70-7,50 (8H, multiplet).
6 (c) 1-/3,3-bis(4-methoxyfenyl)thioakryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin
1,049 g 1-/3,3-bis(4-methoxyfenyl)thioakryloyl/piperazinu (připravený způsobem, popsaným ve stupni (b) výše) a 0,29 ml triethylaminu se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu a za chlazení ledem se k reakčnímu roztoku přidá 0,157 g 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu. Reakční smés se pak míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se nalije do vody a extrahuje dvakrát methylenchlori-87CZ 281417 B6 dem. Spojené extrakty se promyjí vodnou kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 10 % hmotn./obj., nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou v uvedeném pořadí, pak se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za mírného tlaku na koloně Lobar B za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v rozmezí od 9:1 do 4:1 objemově jako elučního činidla, získá se 1,368 g titulní sloučeniny ve formě žlutého prášku.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) S ppm:
2,75-3,30 (2H, multiplet), 3,40-3,70 (4H, multiplet), 3,83, 3,846 & 3,850, (společně 15H, každý singlet), 6,53 & 6,55 (společně 15H, každý singlet), 6,80-6,95 (4H, multiplet),
7,15-7,35 (4H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z):
562 (M+), 529, 455, 367.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) i? max cm“1:
1630, 1605, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1280, 1170, 1125.
Příklad 67
1-/3,3-bis(4-methoxyfenyl)thioakryloyl/-4-/3,4,5-trimethoxy(thiobenzoyl)/piperazin
Postup je stejný jako postup, popsaný v příkladu 65, ale za použití 0,790 g 1-/3,3-bis(4-methoxyfenyl)thioakryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyDpiperazinu (připraveného podle příkladu 66), získá se 0,792 g titulní sloučeniny ve formě žlutého prášku.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,99, 3,46, 3,56, 3,72, 4,27 & 4,37 (společně 8H, 6 širokých singletů), 3,82 3,83 & 3,85 (společně 15H, každý singlet),
6,39 & 6,46 (společně 2H, každý singlet), 6,51 & 6,55 (společné 1H, každý singlet), 6,80-6,95 (4H, multiplet),
7,10-7,37 (4H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z):
578 (M+), 545, 513, 367.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm”1:
1605, 1580, 1510, 1460, 1425, 1335, 1280, 1170, 1125.
Elementární analýza:
Pro C31H34N2QO5S2:
vypočteno: 69,34 % C, 5,92 % H, 4,84 % N, 11,08 % S, nalezeno: 64,21 % C, 6,19 % H, 4,64 % N, 10,98 % S.
-88CZ 281417 B6
Příklad 68
1-/3,3-bis(3-chlorfenyl)akryloyl/-4-(3,4-dimethoxybenzoyl)piperazin
0,44 ml difenylfosforylazidu a 0,545 g 1-/3,3-bis-(3-chlorfenyl )akryloyl/piperazinu (připraveného postupem, popsaným v přípravě 111) se přidá k 10 ml methylenchloridového roztoku, který obsahuje 0,25 g 3,4-dimethoxybenzoové kyseliny a 0,38 ml triethylaminu a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Po uplynutí této doby se směs promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci ío % hmotn./obj„, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou v uvedeném pořadí, pak se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpoušědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a výsledný roztok se čistí střednětlakovou chromátografií za použití dvou kolon Lobar B, eluovaných směsí hexanu a ethylacetátu v rozmezí od 1:2 do 1:4 objemově, získá se 0,682 g titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,90-3,70 (8H, singlet), 6,36
Hz), 6,92 (1H, (1H, dublet, 7,24-7,42 (6H, multiplet), 3,89 (3H, singlet), 3,90 (3H, (1H, singlet), 6,85 (1H, dublet, J = 7,81 dublet dubletů, J = 7,81 & 1,47 Hz), 6,95
J = 1,47 Hz), 7,10-7,20 (2H, multiplet), multiplet).
Hmotové spektrum (m/z):
524 (M+, 35C1), 359, 275, 249, 165.
Příklad 69
1-/3,3-bis(3-chlorfebyl)akryloyl/-4-(4-methoxybenzoyl)piperazin
0,25 g p-methoxybenzoylchloridu se přidá k 10 ml methylenchloridového roztoku, obsahujícího 0,529 g 1-/3,3-bis(3-chlorfenyl)akryloyl/piperazinu (připraven podle přípravy 111) a 0,41 ml triethylaminu, za chlazení ledem, a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se pak zpracuje a čistí způsobem, popsaným v příkladu 68, získá se 0,682 g titulní sloučeniny ve formě prášku.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,90-3,70 (8H, multiplet), 3,83 (3H, singlet), 6,36 (1H, singlet), 6,90 (1H, dublet multipletů), J = 8,79 Hz),
7,10-7,19 (2H, multiplet), 7,24-7,42 (8H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z):
494 (M+, 35C1), 359, 275, 219, 135.
Elementární analýza:
Pro ^27^24^2^3^1:
vypočteno: 65,46 % C, 4,88 % H, 5,65 % N, 14,31 % Cl, nalezeno: 65,19 % C, 5,12 % H, 5,64 % N, 14,55 % Cl.
-89CZ 281417 B6 +» o
e
JS
-> — <Λ • si 31 ♦ r\i — se fi pr» se m 31 n ím n i—I y
«3 «
h ε
CL
CL
N X s =° o r* «. <n n rH y os d s y z ~ a
• N
4J 0 • Li
4J ~
4-1 —
CL
M
XJ 'S N o > CL2
I .
C iji O Ή 44 <M
ÍN
OS >Ll · CL XJ
Λ3Λ N3N SS ·>« — : — 8 en se . ~:
> . 3 N:
.rfl ! . ._ ae i —. N .
; 8 — — :
I : 3 ’Τ ts : ac se ř- s ts -«s >* 1 i z 3 'i. * ?š — i si cs T· -ao utl 31 ϋ ri u as je e
xn 'C u
Q.
.
• G G - G G
—G © MM P*· M«
MM m psi
u G G
a · Λ Λ · 9 · •
<4 G G n mm > G • G
• mm • Γ* a MM 3»M G
• g PM ♦ P4 • G • Psi
3 3 3 3
e •
ee in © G G g g G G
p* g G un — G G G G Ρ»
g g pm g un G G —· G PJ
O G un © G* G* G © © ©
g pm G CT G G G G G G
krt -*T P4 G 4p -M G cp
“· — “* MM MM MM
e . 3. > .
o 9 © O G G G G © G 9
—· g G G .G — p· ac G oe
g yp mm un g G — *G 4-
—» —· MM· «— — — -· “»
9 a
o o © G G G G G G © G G
G — G G pq G G — G G Ml G
G G g G 49» MM G G G O G G
·* MM M MM M MM ^M
P· G G
• «Ο ?* MM 30 • G
©· a MM « » «Μ G ac
PM • G • G G ac <· G G 8 P·
· MMa N PM 30 ao .1 G oe a « -Λ
73 © Psl • a 4- • • © a©
G S G —M G MM. . G MM II
© G P* 75 35 8 *M X M*1 G “·
•m MM p* 1 a a Psi « . 3 a a G a ©
ř o » □o mm. MM ze » « 9 a
un*-* ae ae MM 91 — MM η N S «5· 95 PM a
p* g pm a a mm· G Psi a s—* «M> •
ae —5 P* G • G Pm *»’ P· © G 1 © .
MM G a G G G G G G G G *e Psl —
g 8 a Μ* l ** . Ps3 a 'M* » G — ae
• • w □O G G G G . -1. G G a 9 .
a N . P* 30 30 P* a a □O G CM P·
N— s © G a a a 4
= a G! CM e G —M. G G MM a G a p* c p· *
• G · 95 73<-m P4 73 MMa a
ÍN G G G P* G a · - » S a a s • T5
G ao G ao . G * _--. .-_ -Μ. ΞΪ © M .- !? © 3MM ©
< ©*-* a pj 8 8 a — G r 8 MM a -3
P* 9 ls ^5 !l G • a • **G «Μ MM G • a
a p® I “5 4- G 30 G G G 30 P*> G G 30 © ©
CC G — G 30 ÍN . . aC Psí < P4 —
. G • mm e >- MM ·*Μ» . 30 7*» 30 *aM MaM
i •Λ -3 1 G G g G G a PJ 1 © G '1 G G
B « • G P*» ac P 30 MO Tp
© 9 © © G Psl a « a o a Pa *r • • , *
G psj Psl Psi . G MM G P* .-i — a , G j—1 H P·
*-* g *“* P* ř 9Ϊ l i ř 73 G a JM t 73 t
G G ao © MM G · · mm -
9 · G G MM a G G P* Psi © © © s a ae © © 9 3—K
• mm a a G a a a © PSI G • G PM a M M
— e n ss e- a G *-* G P- P4 *-**-* 8 PSi ** P* G —
Je je X
je « v ffl
a> >c xn xn
xn xc Ό! yn
xn u C. ta
C. CL CL O. CL
I tC3
Γ4 u
i
ÍM e~ .sj s
(1 □
χ?
• ~ - 3 a 3 - 3 * ;tO • 3
3 ?· 3 ?» mb c·· ^a C**» —Λ 3 eo
— ÍM — ÍM — ÍM — ÍM 3
'3 3 v 7*
a. • «Λ J · Λ
• kfi « 3 3 « 3 » 3 « 3 - 3
3 -—a 3 • 3 • 3 e 3 3
♦ 3 • CO —» • CO ♦ 3 3 * CM
s s S s a M3 s
«· a a ** a · « a
3 3 — 3 r· 3 3 o· 3 3 3 3 3 3
se 3 3 O 3 o ac aC 3 ae 3 3 C·*
3 3 a·* •o 3 CM 3 CO *— 3 3 3 3 CM 3 CM
3 3 S o 3 3 3 es 3 3* ÍS 3 3 es — 3
3 cm 3 3 ae 3 3 ac 3 — ?o 3 ÍM •o . M> <M>
3 3 ím 3 «Μ 3 O 3 O“ MM MM _
*— —· —· — — —· · ·· ·* —» — —’ —
a . a • o a a a a. a β
3 3 25 3 3 3 3 55 3 3 3 3 3 3
S 3 ae 3 CO 3 — co — 3 3 3 3 j*e —> «Μ»
3 • 3 CO 3 3 co 3 Ό· 3 MB 3 CM
—1 * 09 ““ •BB * *” —·
β e a • a a a a - a a a
o 3 es 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 S 3 1S 3 3
3 <—> CM CO CM CO CO 3 CM CO CO —» 3 3 «— 3 3 3
3 3 CO 3 3 3 «« 3 3 3 3 3 3 -3 O· ao
—0 o· «Β3 ca« ββ —e
a ae a 3 3 3 3 3
ss » 3C 3 3 3 P* a 3 3 c* a
3 • 3 3 «Μ e « 25 . « ’ . j 52
3 “* CM a 3 3 *— 3 3 3 «Β 3 3 3 “O 3 t aB
3 · M 3 ** a MB 3 30 «m ao 3 II TI 3 i: • o· 3
• *—*> 3 3 —b s « a il co o 3 “0 “O 5*3 —
rs z 3 Z 2Ϊ 3 co —. Ό • CO a 3 a 3 —a a - 3 7b
• e« C* a 1 Λ a c*» Z • Z a
a 55 bm “ •3 ac a a 05 • » <«4 c«· a a a b3 CM 3 a
^b · 3 ’ 3 CO ·«* *—»>. 3 a a 3 a f“ • » a j—,
55 '““’* ae oc 3 *— ta ra es Z CM 25 a — Z CM C* · — a
-3 II . ř* 3 3 a *— CM s • CM a CM • ίή
05 3 O **» 3 11 * 3 3 ee ee «β! s MB - 3 - 22!
n · • b * 3 » MB CO 3 ?*· CO 3 3 3 3 3 3 CM a s: MB
’— iS B • co e MB a e* ao ’ , =s *—* e 55 CM *—*
O? ΜΒ» o 3 z • CO 3 . p* —» 3 « 3 c· CM 3 ( c a 3 *— 3
3 - a M « MB · e a 55 OO >» • 3 e*> 3 3 —a*— 3 CM
» Bk ~“— s —» 25 52 3 e OO e a e M S 3
co Z ÍM a 55 B CM CM *“* CO —a c II 3 ^-a • 3 3 “ C* «B
• 3 a —· «« —«= “0 w ¢=^, 11 s Z 3 • 3 1
« 3 *b ·>*· O· CM 3 se co e o M a a a s 22 a e S 3 —» 3 3
,μβ 3 ae , MB co ae 9C 3 . O*. 3 3 a “2 a —a. MB 3 f CM
s — 1 3 , < c**> a — =R a — 3 a — 3 • ~ ^>Ma.
C. BB 11 3 3 co 3 ř • *“1’ ae a « a 3 a 3 3 3 C* 3 Z í**
“ ’-Λ “O 3 í*· 3 se co ««» S «>*a 3 3 ř*» 3 a 05 3 ř*° ♦ 1 . B
ae 3 a a O « a a mb 30 co CM s 3 3 , αβ aa 3 3 • C*» ™ C*«J a
MB e • co MB A xa^ ae *** 3 · 3 • 3 l e MB u-u
SS 3 z 1 M· f z z C* S 3 11 3 3 3 II 3 3 3 3 il 3 mí * *— 5
*· • a CM a es a a f»» o CM 3 3 Ό CM 3 3 3 CM . —. 3
íd ÍM ÍM • — co mb CO —a e •a. « 3 — a f«B> ad 3 —a a t- 3 ZX 3
I Z -—’ *** 7»» *— ÍM * a 1 z — .’ ta os M > Z 05 *— 3 '*-r
s · ^5 3 CM 3 es • c * a a II 3 · O a 3 · 3 · • » 3 ·“·· «Ο
. MB MB 3 3 CM s • 3 CM S -3 S 3 CM S
CM*—· 3 í* s — s co 3 CO '—’ es ·— 3 *—’ — — Z
jd Jd Jd Jd
Φ 4) Φ Φ Φ ' M
XQ xn XD xn xn Φ
xc XD xc XD Ό xn
•U z. U c. XD
a a cx O. c. Li O.
3 «*> 00 3 3 3
ae ae Si 3
o t* O N i>*S
xr XT LD 1 A 1
—* — MB —
ΙΊι ;=
__
u u 3
1 1 • Md 1 1
Λ e 05 -3
·· 1
u 3 3
1 j5 B « •
3 — 3 CM CM
ζ-3 i
o
CO
X rrCZ 281417 B6
Příklad 87 l-(Z—3—(2-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl)-4-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoyl)piperazin
a) l-Z-3-(2-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl-4-(4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)piperazin
Podle postupu, popsaného v příkladu 68, ale za použití sloučeniny z přípravy 180 (0,600 g) a sloučeniny z přípravy 179 (0,936 g), se získá titulní sloučenina (1,072 g) jako prášek, t.t. 191 až 194 °C.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,34 (3H, s), 2,70-3,70 (8H, m), 3,82 (6H, s), 3,83 (3H, s), 6,28 (1H, s), 6,58 (2H, s), 6,87 (2H, dm, J = 8,79),
7,16-7,23 (3H, m), 7,32 (1H, dd, J = 7,32, 7,32 Hz), 7,37 (1H, ddd, J = 7,81, 1,95, 1,95 Hz).
Hmotové spektrum (m/z):
578 (M+, 35C1): 536, 355, 307, 271, 181.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm”1:
1770, 1630, 1600, 1515, 1460, 1430, 1370, 1340, 1285, 1180,
1135.
b) K roztoku sloučeniny, získané ve stupni (a) výše (0,500 g) , roztok, nasycený uhličitanem se hodinu míchá při teplotě do vody a extrahuje třikrát v methanolu (20 ml) se přidá vodný draselným (10 ml) a výsledný roztok místnosti. Reakční směs se nalije dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší a zahustí. Zbytek se čistí kapalinovou chromatografií za středního tlaku přes dvě Lobar B kolony. Frakce, eluované směsí 19:1 ethylacetátu a methanolu, se shromáždí a zpracují. Získá se titulní sloučenina (0,464 g) jako prášek.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,00-3,70 (8H, m), 3,83 (3H, s), 3,89 (6H, s), 5,72 (1H, s), 6,29 (1H, s), 6,61 (2H, s), 6,87 (2H, dm, J = 9,27 Hz),
7,16-7,23 (3H, m), 7,31 (1H, dd, J ~ 8,30, 8,30 Hz), 7,37 (1H, ddd, J = 8,30, 1,95, 1,95 Hz).
Hmotové spektrum (m/z):
636 (M4·); 356, 355, 271, 265, 181.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ú max cm”1:
3550, 1630, 1605, 1510, 1460, 1420, 1365, 1330, 1280, 1180, 1115, 980, 830.
-93CZ 281417 B6
Příklad 88 l-/Z-3-(4-methoxyfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)akryloyl/-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)hexahydro-lH-l,4-diazepin
Podobným způsobem, jak je popsán v příkladu 7, se provede kondenzační reakce sloučeniny z přípravy 140 (0,516 g) s 1-(3,4-5-trimethoxybenzoyl)homopiperazinem (0,471 mg) a zpracování reakčního produktu. Získá se titulní sloučenina (0,819 g) jako prášek.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,60-2,10 (2H, m), 3,20-3,80 (8H, m), 3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,46 (1H, Šs), 6,55 (2H, S), 6,81-6,92 (2H, m) , 7,14-7,25 (2H, m), 7,40-7,52 (2H, m), 7,52-7,66 (2H, m).
Hmotové spektrum (m/z):
598 (M+), 403, 305, 293, 195.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 9 max cm-1:
1630, 1610, 1590, 1510, 1465, 1420, 1320, 1180, 1130.
Příprava 1 (E)- a (Z)-3-fenyl-3-(2-thienyl)akrylová kyselina
100 ml tetrahydrofuranového roztoku, obsahujícího 26,30 g triethylfosfonoacetátu, se přikape během 15 minut při teplotě 8-10 °C do 400 ml tetrahydrofuranové suspenze, obsahující 5,63 g hydridu sodného (jako 55% hmotn./obj. suspenze .v minerálním oleji), na ledové lázni. Reakční roztok se pak míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se přidá 22,08 g 2-benzoylthiofenu. Reakční směs se pak zahřívá pod refluxem po dobu 21 hodin, nalije se do 300 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. 26,56 g výsledného olejového zbytku se rozpustí ve 450 ml methanolu a přidá se 150 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 % hmotn./obj.. Směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po uplynutí této doby se reakční roztok nalije do 500 ml vody a promyje se methylenchloridem. Přidá se vodná kyselina chlorovodíková v množství dostatečném pro upravení pH na hodnotu 2 a pak se směs extrahuje methylenchloridem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Elucí směsí methylenchloridu a methanolu 19:1 (objemově) se nejprve získá 3,415 g méně polárního izomeru A (považovaného za (Z)-izomer, Rfi 0,48(silikagel, vyvíjecí rozpouštědlo: 24:1 objemová směs methylenchloridu a methanolu)/ a nakonec 0,789 g více polárního izomeru B /považovaného za (E)-izoner, Rf : 0,35 (silikagel, vyvíjecí rozpouštědlo 24:1 objemová směs methylenchloridu a methanolu)/.
-94CZ 281417 B6
Izomer A:
Světlehnědé krystaly, tající při 144 až 147 ”C.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
6,34 (1H, singlet), 6,80-7,10 (2H, multiplet), 7,15-7,50 (6H, multiplet) 9,93 (1H, široký singlet).
Hmotové spektrum (m/z):
230' (M+).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) x cm1:
1685, 1610, 1595.
Elementární analýza:
Pro C13H10O2S:
vypočteno: 67,80 % C, 4,38 % H, 13,92 % S, nalezeno: 67,71 % C, 4,12 % H, 13,88 % S.
Izomer B:
Světlehnědé krystaly tající při 152 až 155 °C.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
6,18 (1H, singlet), 6,95-7,15 (1H, multiplet), 7,15-7,55 (7H, multiplet), 10,66 (1H, široký singlet),
Hmotové spektrum (m/z):
230 (M+).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) cm1:
Příprava 2
Ethyl (E)- a (Z)-3-fenyl-3-(4-pyridyl)akryláty
100 ml tetrahydrofuranového roztoku, obsahujícího 26,92 g triethylfosfonátu, se přikape během 20 minut do 400 ml tetrahydrofuranové suspenze, obsahující 5,76 g hydridu sodného (ve formě 55 % hmotn./obj. suspenze v minerálním oleji) při 8 až 10 ”C na ledové lázni. Reakční roztok se pak míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se přidá 22,00 g 4-benzoylpyridinu. Směs se pak míchá další 3 hodiny, reakční roztok se nalije do 300 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným a pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Elucí směsí hexanu a methylenchloridu v rozsahu od 3:1 do 1:1 objemově se nejprve získá 10,047 g méně polárního izomeru C (považovaného za (Z,)-izomer, Rf: 0,63 (silikagel, vyvíjecí činidlo: 49:1 objemová směs methylenchloridu a methanolu)/, a pak elucí směsmi hexanu a methylenchloridu v rozmezí od 1:1 do 0:1 objemově se získá 16,603 g dalšího polárnějšího izomeru D považo-95CZ 281417 B6 váného za (E)-izoner, R^: 0,55 (silikagel, vyvíjecí činidlo: 49:1 objemová směs methylenchloridu a methanolu)/.
Izomer C:
Bezbarvý olej.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,11 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,07 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 6,48 (1H, singlet), 7,05-7,55 (7H, multiplet),
8,40-8,90 (2H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z):
253 (M+), 208 (M+ -C2H5O).
Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,) cm“1:
1720.
Elementární analýza:
Pro C16H15NO2:
vypočteno: 75,87 % C, 5,97 % H, 5,53 % N, nalezeno: 75,91 % C, 6,26 % H, 5,48 % N.
Izomer D:
Bezbarvé krystaly, tající při 101-120 °C.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,12 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,05 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 6,46 (1H, singlet), 7,05-7,50 (7H, multiplet),
8,50-8,85 (2H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z):
253 (M+), 208 (M+ -C2H5O).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm“1:
1715.
Elementární analýza: Pro C16h15NO2: vypočteno: 75,87 % C, 5,97 % H, nalezeno: 75,86 % C, 5,86 % H,
5,53 % N, 5,59 % N.
Příprava 3 (E)-3-fenyl-3-(4-pyridyl)akrylová kyselina ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 % hmotn./obj. se přidá ke 35 ml methanolového roztoku, obsahujícího 3,41 g ethyl-(E)-3-fenyl-3-(4-pyridyl)akrylátu (připraveného podle přípravy 2) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Po uplynutí této doby se reakční roztok nalije do 50 ml
-96CZ 281417 B6 vody a promyje se methylenchloridem. Přidá se k vodné fázi kyselina chlorovodíková v množství dostatečném k upravení hodnoty pH na 2,8. Výsledná sraženina se oddělí, získá se 2,131 g titulní sloučeniny ve forně bílého prášku, tajícího při 239 až 241 °c.
Spektrum NMR (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid,90 MHz) δ ppm: 6,51 (1H, singlet), 7,15-7,55 (7H, multiplet), 8,45-8,80 (2H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z):
225 (M+), 180 (M+, -COOH).
Infračervené absorpční spektrum (Nujol - chráněná známka) max cm :
1697, 1625, 1602.
Přípravy 4 až 103
Obecná příprava derivátů 3,3-difenylakrylové kyseliny
Heckovou reakcí
Jedná se v podstatě o stejnou metodu, která je popsána Heckem a spol. (J. Org. Chem. 43., 2952 (1978)/, ve které se provede kopulační reakce esteru (E)-akrylové kyseliny, mající substituovanou skupinu R1 ve své poloze 3, se sloučeninou jodu, mající substituovanou R2 skupinu. Směs 20 mmol ethylesteru (E)-akrylové kyseliny, mající R1 ve své poloze 3,30 mmol aryljoo didu obecného vzorce R-I, 4,17 ml triethylaminu, 0,270 g octanu palladnatého a 8 ml acetonitrilu se umístí do zatavené trubice a zahřívá se 18 hodin na olejové lázni při 100 ’C. Směs se pak nechá vychladnout, pak se zředí 30 ml ethylacetátu a pak se promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 10 % hmotn./obj., nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí. Organická fáze se vysuší a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje rychlou sloupcovou chromatografií za použití silikagelu (asi 0,038 mm), 400 g) a středně tlakovou kapalinovou chromatografii za použití kolony Lobar C (typ Si-60). Elucí směsmi methylenchloridu, diethyletheru a hexanu v rozmezí od 1:1:5 až 1:1:4 objemově se získá odděleně (E)-izomer a (Z)-izomer 3,3-disubstituovaného ethylakrylátu. Jestliže se připraví dva izomery, je každý uveden ve zvláštní přípravě, ale izomer, eluovaný na začátku chromatografického postupu, uvedeného výše, se objevuje jako první z páru v přípravách. Jako eluent pro separaci se používá toluen pro izomery sloučenin z příprav 32/33 a 36/37. Izolovaný ethylester (E)- nebo (Z)-3,3-difenylakrylové kyseliny (4 mmol) se rozpustí ve směsi 12 ml dioxanu a 12 ml methanolu a pro hydrolýzu se přidá 5 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 % hmotn./obj.. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo oddestiluje. Zbytek se zředí 20 ml vody a promyje ethylacetátem. K vodné fázi se přidá vodná kyselina chlorovodíková v množství dostatečném k úpravě hodnoty pH na 2 (koncentrace 10 % hmotn./obj.), pak se směs
-97CZ 281417 B6 extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty se promyjx vodou a pak se suší nad bezvodým síranem sodným. Požadovaná 3,3-disubstituovaná akrylová kyselina se získá ve formě pevné látky. Výsledky jsou shrnuty dále.
Esterové sloučeniny příprav 96 a 97 nemohou být připraveny postupem popsaným výše. Připraví se následujícím postupem:
Směs sloučenin z příprav 96 a 97 se hydrolyzuje, jak je popsáno výše. Směs takto získaných sloučenin se pak promyje methylenchloridem a nerozpustný materiál se rekrystaluje ze směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu, získá se sloučenina z přípravy 96 (považovaná za E-izomer). Methylenchloridové promývací roztoky se zahustí destilací za sníženého tlaku a zbytek se rekrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu, získá se sloučenina z přípravy 97 (považovaná za Ζ,-izomer).
Příprava 4
Ethyl-(E)-3,4-dimethoxyfenyl)cinnamát
Připraven ve formě oleje ve výtěžku 14 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,10 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 3,82 (3H, singlet), 3,88 (3H, singlet), 4,04 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,32 (1H, singlet), 6,74-6,84 (2H, multiplet), 6,89 (1H, široký singlet), 7,16-7,25 (2H, multiplet), 7,34-7,42 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 1? max cm-1:
1705, 1595, 1580, 1510, 1465, 1160, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
312 (M+), 297, 283, 267, 240.
Příprava 5
Ethyl-(Z)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)cinnamát
Připraven ve formě krystalů, tajících při 93 až 95 ’C (po rekrystalizaci ze směsi diethyletheru a hexanu), ve výtěžku 21 %.
Spektrům NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,16 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 3,81 (3H, singlet), 3,92 (3H, singlet), 4,09 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,29 (1H, singlet), 6,72 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 6,82 (1H, dublet dubletu, J = 8,30 & 1,95 Hz), 6,88 (1H, dublet, J = 8,30
Hz), 7,30-7,14 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm-1:
1710, 1605, 1585, 1515, 1465, 1445, 1160, 1135.
-98CZ 281417 B6
Hmotové spektrum (m/z):
312 (M+), 297, 283, 267, 240.
Příprava 6 (E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)skořicová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 178 až 181 °C (po rekrystalizací ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 98 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,81 (3H, singlet), 3,88 (3H, singlet), 6,28 (1H, singlet),
6,75-6,83 (2H, multiplet), 6,86 (1H, široký singlet),
7,17-7,25 (2H, multiplet), 7,33-7,43 (3H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 9 max cm“1:
2400-3600 (Široký), 1690, 1595, 1515, 1260, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
284 (M+), 269, 267, 239.
Příprava 7 (Z)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)skořicová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 162 až 164 ’C (po rekrystalizací ze směsi diethyletheru a hexanu), ve výtěžku 99 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,80 (3H, singlet), 3,92 (3H, singlet), 6,26 (1H, singlet),
6,75 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 6,80 (1H dublet dubletů,
J = 8,30 & 1,95 HZ), 6,87 (1H, dublet, J = 8,30 Hz),
7,27-7,43 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHCl3) i?max cm“1:
2400-3600 (široký), 1690, 1605, 1515, 1255, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
234 (M+), 269, 267, 239.
Příprava 8
Ethyl-(E)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)cinnamát
Připraven ve formě krystalů, tajících při 119 až 121 ’C (po rekrystalizací ze směsi diethyletheru, methylenchloridu a hexanu) ve výtěžku 19 %.
-99CZ 281417 B6
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,11 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 3,77 (6H, singlet), 3,87 (3H, singlet), 4,05 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,32 (1H, singlet), 6,51 (2H, singlet), 7,18-7,24 (2H, multiplet),
7,35-7,41 (3H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 2 max cm-1:
1710, 1615, 1580, 1500, 1460, 1415, 1160, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
342 (M+), 327, 313, 299, 297.
Příprava 9
Ethyl-(Z)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)cinnamát
Připraví se ve formě krystalů, tajících při 96 až 98 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a diethyletheru), ve výtěžku 35 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,14 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 3,80 (6H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 4,08 (2H, kvartet, J = 7,33 Hz), 6,32 (1H, singlet), 6,43 (2H, singlet), 7,31-7,40 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm“1:
1710, 1610, 1585, 1460, 1410, 1300, 1170, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
342 (M+), 327, 313, 299, 297.
Příprava 10 (E)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)skořicová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 202-206 ’C (po rekrystalizaci ze směsi diethyletheru a methylenchloridu), ve výtěžku 100 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,76 (6H, singlet), 3,87 (3H, singlet), 6,30 (1H, singlet),
6,49 (2H, singlet), 7,19-7,25 (2H, multiplet), 7,35-7,41 (3H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) l^max cm“1:
2400-3400 (široký, 1688, 1610, 1578, 1502, 1241, 1200, 1129.
Hmotové spektrum (m/z):
314 (M+), 299.
-100CZ 281417 B6
Příprava 11 (Z)— 3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)skořicová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 203 až 205 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 100 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,78 (6H, singlet), 3,91 (3H, singlet), 6,30 (1H, singlet),
6,44 (2H, singlet), 7,28-7,43 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) P max cm“1:
2400-3600 (široký), 1690, 1610, 1580, 1500, 1460, 1410,
1365, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
314 (M+), 299.
Příprava 12
Ethyl-(E)-3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)cinnamát
Připraven ve formě krystalů, tajících při 66 až 68 °C (po rekrystalizaci z hexanu), ve výtěžku 24 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,03 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,10 (3H, triplet, J =
7,33 Hz), 1,80-1,95 (2H, multiplet), 3,81 (3H, singlet),
3,98 (2H, triplet, J = 6,84 HZ), 4,03 (2H, kvartet, J =
7,33 Hz), 6,31 (1H, singlet), 6,77 (1H, singlet), 6,78 (1H, singlet), 6,89 (1H, singlet), 7,16 - 7,25 (2H, multiplet),
7,35-7,45 (3H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) i? max cm“1:
1710, 1600, 1520, 1470, 1375, 1260, 1160, 1140.
Hmotové spektrum (m/z):
340 (M+), 293, 269, 253, 226.
Příprava 13
Ethyl-(Z)-3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)cinnamát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 37 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,05 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,15 (3H, triplet, J =
7,32 Hz), 1,80-2,00 (2H, multiplet), 3,79 (3H, singlet),
4,01 (2H, triplet, J = 6,83 Hz), 4,08 (2H, kvartet, J =
7,32 Hz), 6,27 (1H, singlet), 6,72 (1H, dublet, J = 1,95
-101CZ 281417 B6
Hz), 6,78 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,95 Hz), 6,87 (1H, dublet, J = 8,30 Hz), 7,30-7,42 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm1:
1710, 1610, 1515, 1470, 1375, 1260, 1170, 1140.
Hmotové spektrum (m/z):
340 (M+), 298, 269, 253, 226.
Příprava 14 (E)-3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)skořicová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 147 až 150 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 94 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,03 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 1,75-2,00 (2H, multiplet),
3,79 (3H, singlet), 3,98 (2H, triplet, J = 6,84 Hz), 6,28 (1H, singlet), 6,73-6,80 (2H, multiplet), 6,85 (1H, široký multiplet), 7,15-7,25 (2H, multiplet), 7,33-7,40 (3H, multiplet) .
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ^max cm1:
2400-3600 (široký), 1690, 1610, 1595, 1580, 1510, 1465,
1260, 1180, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
312 (M+), 270, 253, 225.
Příprava 15 (Z)-3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)skořicová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 139 až 142 “C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 93 %.
Spektrům NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,06 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 1,80-2,00 (2H, multiplet),
3,79 (3H, singlet), 4,01 (2H, triplet, J = 6,84 Hz), 6,24 (1H, singlet), 6,29-6,79 (2H, multiplet), 6,85 (1H, dublet dubletů, J = 8,33 & 1,47 Hz), 7,25-7,45 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm“1:
2400-3600 (široký), 1690, 1600, 1575, 1510, 1465, 1445,
1410, 1250, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
312 (M+), 270, 253, 225.
-102CZ 281417 B6
Příprava 16
Ethyl-(E)-3-(3,4-dipropoxyfenyl)cinnamát
Připraven ve formě oleje ve výtěžku 16 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,01 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 1,03 (3H, triplet, J =
7,33 Hz), 1,10 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 1,70-1,95 (4H, multiplet), 3,90 (2H, triplet, J = 6,83 Hz), 3,96 (2H, triplet, J = 6,83 Hz), 4,03 (2H, kvartet, J = 7,33 Hz), 6,30 (1H, singlet), 6,72-6,80 (2H, multiplet), 6,90 (1H, široký singlet), 7,15-7,25 (2H, multiplet), 7,30-7,45 (3H, multiplet) .
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) l?max cm”1:
1705, 1595, 1510, 1470, 1370, 1260, 1160, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
368 (M+), 326, 323, 284.
Příprava 17
Ethyl-(Z )-3-(3,4-dipropoxyfenyl)cinnamát Připraven jako olej ve výtěžku 25 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,00 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,06 (3H, triplet, J =
7,32 Hz), 1,15 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,70-1,95 (4H, multiplet), 3,89 (2H, triplet, J = 6,84 Hz), 4,00 (2H, triplet, J = 6,84 Hz), 4,08 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,26 (1H, singlet), 6,73 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 6,77 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,95 Hz), 6,86 (1H, dublet, J =
8,30 Hz), 7,25-7,40 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) x?max cm“1:
1710, 1605, 1510, 1470, 1445, 1370, 1260, 1160, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
368 (M+), 326, 223, 284.
Příprava 18 (E)-3-(3,4-dipropoxyfenyl)skořicová kyselina
Připravena jako krystaly, tající při 102 až 103 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 92 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,00 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,03 (3H, triplet, J =
-103CZ 281417 B6
7,32 Hz), 1,70-1,95 (4H, multiplet), 3,89 (2H, triplet,
J = 6,83 Hz), 3,96 (2H, triplet, J = 6,84 Hz), 6,26 (1H, singlet), 6,74 (1H, dublet dubletu, J = 8,30 & 1,96 Hz),
6,78 (1H, dublet, J = 8,30 Hz), 6,86 (1H, dublet, J = 1,96 Hz), 7,15-7,25 (2H, multiplet), 7,30-7,40 (3H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) i? max cm“1:
2400-3600 (široký), 1690, 1610, 1595, 1580, 1510, 1425,
1260, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
340 (M+), 298, 256, 239.
Příprava 19 (Z)-3-(3,4-dipropoxyfenyl)skořicová kyselina
Připraví se ve formě krystalů, tajících při 120 až 123 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 94 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,00 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 1,06 (3H, triplet, J =
7,32 Hz), 1,70-1,95 (4H, multiplet), 3,89 (2H, triplet,
J = 6,84 H'Z), 4,00 (2H, triplet, J = 6,84 Hz), 6,23 (1H, singlet), 6,73-6,80 (2H, multiplet), 6,83-6,87 (1H, multiplet), 7,25-7,45 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ν’ max cm“1:
2400-3600 (široký), 1695, 1610, 1515, 1260, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
340 (M+), 298, 256, 239.
Příprava 20
Ethyl-(E)-3-(4-chlorfenyl)-3-(4-dimethoxyfenyl)akrylát
Připraví se ve formě krystalů, tajících při 83 až 84 ’C (po rekrystalizaci ze směsi diethyletheru a hexanu), ve výtěžku 14 %«
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,15 (3H, triplet), J = 7,32 Hz), 3,84 (3H, singlet), 3,89 (3H, singlet), 4,06 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,31 (1E, singlet), 6,76 (1H, dublet dubletů, J = 8,79 & 1,95 Hz)
6,80 (1H, dublet, J = 8,79 Hz), 6,86 (1H, dublet, J = 1,95
Hz), 7,15 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,36 (2Hf dublet multipletů, J = 8,79 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Ό max cm 1:
1705, 1615, 1595, 1580, 1510, 1460, 1370, 1290, 1160, 1135,
-104CZ 281417 B6
Hmotové spektrum (m/z):
346 (M+, 35C1), 317, 301, 274.
Příprava 21
Ethyl-(Z)-3-(4-chlorfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylát
Připraven ve formě krystalů, tajících při 67 až 69 ’C (po rekrystalizaci ze směsi diethyletheru a hexanu), ve výtěžku 22 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) S ppm:
1,16 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 3,81 (3H, singlet), 3,91 (3H, singlet), 6,26 (1H, singlet), 6,70 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 6,79 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,95 Hz), 6,88 (1H, dublet, J = 8,30 Hz), 7,12-7,40 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 1? nax cm“1:
1710, 1600, 1590, 1515, 1490, 1460, 1255, 1170, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
346 (M+, 35C1), 317, 301, 274.
Příprava 22 (E)-3-(4-chlorfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 164-165 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 85 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,83 (3H, singlet), 3,89 (3H, singlet), 6,29 (1H, singlet),
6,76 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,95 Hz), 6,80 (1H, dublet, J = 8,30 Hz), 6,84 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 7,15 (2H, dublet nultipletů, J = 8,30 Hz), 7,35 (2H, dublet multipletů, J = 8,30 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) nax cm“1:
2400-3600 (široký), 1690, 1610, 1595, 1515, 1465, 1260,
1175, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
318 (M+), 303, 243.
Příprava 23 (Z )-3-(4-chlorfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, taje při 188-190 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 91 %.
-105CZ 281417 B6
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,80 (3H, singlet), 3,92 (3H, singlet), 6,23 (1H, singlet),
6,72 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 6,78 (1H, dublet dubletů,
J = 8,30 & 1,95 Hz), 6,86 (1H, dublet, J = 8,30 Hz), 7,23 (2H, dublet multipletů, J - 8,79 Hz), 7,31 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm“1:
2400-3600 (široký), 1690, 1605, 1585, 1515, 1490, 1465,
1415, 1255, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
318 (M+), 303, 243.
Příprava 24
Ethyl-(Z)-3-(3-chlorfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 13 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,11 (3H, triplet, J = 7 Hz), 3,83 (3H, singlet), 3,88 (3H, singlet), 4,06 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 6,35 (1H, singlet), 6,75-7,00 (3H, multiplet), 7,00-7,50 (4H, multiplet).
Příprava 25
Ethyl-(E)-3-(3-chlorfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylát Připraven jako olej ve výtěžku 20 %.
Spektrum NMR (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
1,15 (3H, triplet, J = 7 Hz), 3,81 (3H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 4,08 (2H, kvartet, J =7 Hz), 6,29 (1H, singlet), 6,70-7,00 (3H, multiplet), 7,10-7,45 (4H, multiplet).
Příprava 26 (Z )-3-(3-chlorfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 178 až 181 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 90 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,83 (3H, singlet), 3,89 (3H, singlet), 6,30 (1H, singlet),
6,75 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,95 Hz), 6,80 (1H, dublet, J = 8,30 Hz), 6,85 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 7,10 (1H, dublet tripletů, J = 7,81 & 1,46 Hz), 7,20 (1H, triplet, J = 1,46 Hz), 7,31 (1H, triplet, J = 7,81 Hz), 7,36 (1H, dublet tripletů, J = 7,81 & 1,46 Hz).
-106CZ 281417 B6
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ί) max cm-1:
2400-3600 (široký), 1690, 1600, 1590, 1580, 1510, 1460,
1420, 1255, 1140.
Hmotové spektrum:
318 (M+, 35C1), 303.
Příprava 27 (Z)-3-(3-chlorfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 158 až 160 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 91 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,81 (3H, singlet), 3,92 (3H, singlet), 6,23 (1H, singlet),
6,73 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 6,78 (1H, dublet dubletů,
J = 8,30 & 1,95 Hz), 6,87 (1H, dublet, J = 8,30 Hz), 7,15 až
7,40 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) i^max cm“1:
2400-3600 (široký), 1690, 1600, 1580, 1565, 1515, 1460,
1420, 1255, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
318 (M+, 35C1), 303.
Příprava 28
Ethyl-(E)-3-(4-chlorfenyl)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)akrylát
Připraven ve formě krystalů, tajících při 82 až 84 ’C (po rekrystalizaci z hexanu), ve výtěžku 4 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,17 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 3,39 (3H, singlet), 3,84 (3H, singlet), 4,10 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,16 (1H, singlet), 6,82 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,46 Hz), 6,93 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,46 Hz), 7,04 (1H, triplet, J = 8,30 Hz), 7,20 (2H, dublet multipletů, J =
8,79 Hz), 7,29 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz).
«Β 1
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Vmax cm.
1715, 1620, 1600, 1580, 1495, 1475, 1430, 1370, 1260, 1170.
Hmotové spektrum (m/z):
346 (M+, 35 Cl), 315, 301, 287.
-107CZ 281417 B6
Příprava 29
Ethyl-(Z )-3-(4-chlorfenyl)-3-(2,3-dimethoxyfenylJakrylát
Připraven ve formě krystalů, tajících při 90 až 92 °C (po rekrystalizaci z hexanu), ve výtěžku 37 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,11 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 3,58 (3H, singlet), 3,89 (3H, singlet), 4,04 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,43 (1H, singlet), 6,69 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,47 Hz), 6,95 (1H,. dublet dubletů, J = 8,30 & 1,47 Hz), 7,08 (1H, triplet, J = 8,30 Hz), 7,28 (4H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm”1:
1720, 1625, 1590, 1580, 1495, 1480, 1430, 1370, 1260, 1170.
Hmotové spektrum (m/z):
346 ((M+, 35C1), 315, 301, 287.
Příprava 30 (E)-3-(4-chlorfenyl)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 129 až 131 'C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 98 ·%.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,39 (3H, singlet), 3,84 (3H, singlet), 6,16 (1H, singlet),
6,79 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,47 Hz), 6,93 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,47 Hz), 7,04 (1H, triplet,
J = 8,30 Hz), 7,20 (1H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz),
7,28 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm”1:
2400-3600 (široký), 1690, 1620, 1600, 1580, 1495, 1475,
1425, 1260.
Hmotové spektrum (m/z):
318 ((M+, 35C1), 287.
Příprava 31 (Z)-3-(4-chlorfenyl)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 147 ’C (po. rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 98 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,57 (3H, singlet), 3,88 (3H, singlet), 6,38 (1H, singlet),
-108CZ 281417 B6
6,67 (1H, dublet dubletů, J = 7,81 & 1,46 Hz), 6,94 (1H, dublet dubletů, J = 7,81 & 1,46 Hz), 7,06 (1H, triplet, J = 7,81 Hz), 7,20-7,33 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm“1:
2400-3600 (široký), 1695, 1620, 1590, 1580, 1495, 1480,
1425, 1265.
Hmotové spektrum (m/z):
318 (M+, 35C1), 287.
Příprava 32
Ethyl-(Z)-3-(4-chlorfenyl)-3-(4-isobutoxyfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 13 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,02 (6H, dublet, J = 6,83 Hz), 1,14 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 2,00-2,15 (1H, multiplet), 3,72 (2H, dublet, J = 6,35 Hz), 4,05 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,30 (1H, singlet),
6,83 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,14 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,20 (2H, dublet multipletů, J =
8,79 Hz), 7,35 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) nax cm“1:
1710, 1605, 1515, 1495, 1475, 1375, 1280, 1255, 1170.
Hmotové spektrum (m/z):
358 (M+, 35C1), 313, 302.
Příprava 33
Ethyl-(E)-3-(4-chlorfenyl)-3-(4-isobutoxyfenyl)akrylát Připraven ve formé oleje ve výtěžku 16 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,03 (6H, dublet, J = 6,83 Hz), 1,17 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 2,00-2,20 (1H, multiplet), 3,74 (2H, dublet, J = 6,35 Hz), 4,09 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,23 (1H, singlet),
6,89 (2H, dublet multipletů, J = 9,28 Hz), 7,11 (2H, dublet multipletů, J = 9,28 Hz), 7,22 (2H, dublet multipletů, J =
8,79 Hz), 7,29 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm :
1710, 1605, 1590, 1510, 1490, 1470, 1370, 1285, 1160.
Hmotové spektrum (m/z):
358 (M^, 35C1), 313, 302.
-109CZ 281417 B6
Příprava 34 (Z)— 3 — (4-chlorfenyl)-3-(4-isobutoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 172 až 174 °c (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 80 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,02 (6H, dublet, J = 6,83 Hz), 1,95-2,20 (1H, multiplet),
3,72 (2H, dublet, J = 6,84 Hz), 6,27 (1H, singlet), 6,83 (2H, dublet multipletů, J = 8,30 Hz), 7,13 (2H, dublet multipletů, J = 8,30 Hz), 7,18 (2H, dublet multipletů, J =
8,79 Hz), 7,34 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm’1:
2400-3600 (Široký), 1695, 1600, 1590, 1510, 1295, 1250,
1175.
Hmotové spektrum (m/z):
330 (M\ 35C1), 274, 257.
Příprava 35 (E)-3-(4-chlorfenyl)-3-(4-isobutoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 150 až 152 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 100 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,04 (6H, dublet, J = 6,35 Hz), 2,00-2,20 (1H, multiplet),
3,75 (2H, dublet, J = 6,34 Hz), 6,19 (1H, singlet), 6,87 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,12 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,21 (2H, dublet multipletů, J =
8,78 Hz), 7,30 (2H, dublet multipletů, J = 8,78 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Ό max cm’1:
2400-3600 (široký), 1690, 1610, 1590, 1515, 1290, 1245,
1175.
Hmotové spektrum (m/z):
330 (M+, 35C1), 274, 257.
Příprava 36
Ethyl-(Z)-3-(4-chlorfenyl)-3-(4-propoxyfenyl)akrylát
Připraven ve formě oleje ve výtěžku 19 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,03 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,14 (3H, triplet, J =
-110CZ 281417 B6
7,33 Hz), 1,74-1,90 (2H, multiplet), 3,92 (2H, triplet, J = 6,83 Hz), 4,05 (2H, kvartet, J = 7,33 Hz), 6,31 (1H, singlet), 6,83 (2H, dublet multipletů, J = 9,28 Hz), 7,14 (1H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,20 (2H, dublet multipletů, J = 9,28 Hz), 7,36 (2H, dublet multipletů, J =
8,79 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 9 max cm1:
1705, 1600, 1595, 1510, 1370, 1275, 1250, 1160, 1150.
Hmotové spektrum (m/z):
344 (M+, 35C1), 302, 299, 272, 257, 230.
Příprava 37
Ethyl-(E)-3-(4-chlorfenyl)-3-(4-propoxyfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 27 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) S ppm:
1,05 (3H, triplet, J = 7,33 Hz)/ 1,16 (3H, triplet, J =
7,33 Hz), 1,75-1,95 (2H, multiplet), 3,95 (2H, triplet,
J = 6,84 Hz), 4,09 (2H, kvartet, J = 7,33 Hz), 6,23 (1H, singlet), 6,89 (dublet multipletů, J = 8,78 Hz), 7,12 (2H, dublet multipletů, J = 8,78 Hz), 7,22 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,29 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm1:
1710, 1610, 1590, 1510, 1490, 1370, 1290, 11240, 1170, 1150.
Hmotové spektrum (m/z):
344 (M+, 35C1), 302, 299, 272, 257, 230.
Příprava 38 (Z)-3-(4-chlorfenyl)-3-(4-propoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 159 až 161 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 96 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) S ppm:
1,03 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,70-1,90 (2H, multiplet),
3,93 (2H, triplet, J = 6,84 Hz), 6,27 (1H, singlet), 6,83 (2H, dublet multipletů, J = 8,70 Hz), 7,14 (2H, dublet multipletů, J = 8,30 Hz), 7,19 (2H, dublet multipletů, J =
8,79 Hz), 7,34 (2H, dublet multipletů, J = 8,30 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ^max cm”1:
2400-3600 (Široký, 1695, 1600, 1595, 1510, 1280, 1255, 1180.
-111CZ 281417 B6
Hmotové spektrum (m/z):
316 (M+, 35C1), 274, 257, 229.
Příprava 39 (E)-3-(4-chlorfenyl)-3-(4-propoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 145 až 147 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 97 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,06 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 1,75-1,90 (2H, multiplet),
3,95 (3H, triplet, J = 6,35 Hz), 6,19 (1H, singlet), 6,88 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,13 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,21 (2H, dublet multipletů, J =
8,79 Hz), 7,30 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 1? max cm“1:
2400-3600 (široký), 1690, 1610, 1590, 1510, 1495, 1290,
1270, 1250, 1175.
Hmotové spektrum (m/z):
316 (M+, 35C1), 274, 257, 229.
Příprava 40
Ethyl-(E)-3-(4-fluorfenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)akrylát
Připraven ve formě krystalů, tajících při 133 až 135 ’C (po rekrystalizaci z diethyletheru), ve výtěžku 22 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,15 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 3,78 (6H, singlet), 3,87 (3H, singlet), 4,07 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,31 (1H, singlet), 6,48 (2H, singlet), 7,03-7,13 (2H, multiplet),
7,17-7,25 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) v* max cm“1:
1710, 1605, 1580, 1505, 1465, 1415, 1355, 1165, 1155, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
360 Hmotové (M+), 345, 315.
Příprava 41
Ethyl-(Z)-3-(4-fluorfenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)akrylát
Připraven ve formě krystalů, tajících při 62 až 64 °C (po rekrystalizaci ze směsi diethyletheru a hexanu), ve výtěžku 37 %.
-112CZ 281417 B6
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,14 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 3,80 (6H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 4,08 (2H, kvartet, J = 7,33 Hz), 6,26 (1H, singlet), 6,41 (2H, singlet), 6,98-7,08 (2H, multiplet),
7,27-7,36 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) πιΗΧ cm1:
1710, 1600, 1585, 1505, 1465, 1415, 1370, 1310, 1160, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
360 (M+), 345, 315.
Příprava 42 (E)-3-(4-fluorfenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 201 až 204 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu, diethyletheru a hexanu) , ve výtěžku 98 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3.78 (6H, singlet), 3,87 (3H, singlet, 6,28 (1H, singlet),
6,46 (2H, singlet), 7,02-7,12 (2H, multiplet), 7,12-7,25 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) \) max cm1:
2400-3600 (široký), 1690, 1600, 1580, 1505, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
332 (M+), 317.
Příprava 43 (Z )-3-(4-fluorfenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 187 až 189 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 100 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3.79 (6H, singlet), 3,91 (3H, singlet), 6,24 (1H, singlet),
6,42 (2H, singlet), 6,99-7,09 (2H, multiplet), 7,27-7,35 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Ý max cm1:
2400-3600 (široký), 1690, 1600, 1585, 1505, 1415, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
332 (M+), 317.
-113CZ 281417 B6
Příprava 44
Ethyl-(E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 20 %„
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,16 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 3,83 (3H, singlet), 3,85 (3H, singlet), 3,89 (3H, singlet), 4,08 (2H, kvartet, J =
7,32 Hz), 6,23 (1H, singlet), 6,77-6,89 (3H, multiplet),
6,91 (2H, dublet multipletů, J = 8,78 Hz), 7,16 (2H, dublet multipletů, J = 8,78 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) V* max cm”1:
1705, 1605, 1580, 1510, 1465, 1290, 1165, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
342 (M+), 313, 297.
Příprava 45
Ethyl-(Z )-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 30 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,15 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 3,81 (3H, singlet), 3,85 (3H,, singlet), 3,92 (3H, singlet), 4,07 (2H, kvartet, J =
7-,32 Hz), 6,24 (1H, singlet), 6,71 (1H, dublet, J = 1,95
Hz), 6,77-6,94 (4H, multiplet), 7,26 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Ό max cm”1:
1705, 1600, 1510, 1465, 1250, 1170, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
342 (M+), 313, 297.
Příprava 46 (E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 161 až 163 C (po rekrystalizací ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 91 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,82 (3H, singlet), 3,85 (3H, singlet), 3,89 (3H, singlet),
6,20 (1H, singlet), 6,74-6,82 (2H, multiplet), 6,84 (1H, široký singlet), 6,89 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz),
7,17 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz).
-114CZ 281417 B6
Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,) l? cm“1:
-3 luctX
2400-3600 (široký), 1685, 1605, 1595, 1510, 1465, 1290,
1245, 1170, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
314 (M+), 299.
Příprava 47 (Z)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 149 až 152 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 97 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) S ppm:
3,81 (3H, singlet), 3,83 (3H, singlet), 3,92 (3H, singlet),
6,21 (1H, singlet), 6,74 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 6,80 (1H, dublet dubletů, J - 8,30 & 1,95 Hz), 6,82-6,93 (3H, multiplet), 7,14-7,29 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) V max cm-1:
2400-3600 (Široký), 1690, 1600, 1515, 1465, 1255, 1175,
1135..
Hmotové spektrum (m/z): 314 (M+), 299, 270.
Příprava 48
Ethyl-(Z)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 62 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,15 (3H, triplet, J = 7 Hz), 3,80 (3H, singlet), 4,06 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 6,35 (1H, singlet), 6,8-7,4 (7H, multiplet) .
Příprava 49
Ethyl-(E)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 23 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,16 (3H, triplet, J = 7 Hz), 3,84 (3H, singlet), 4,06 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 6,23 (1H, singlet), 6,7-7,5 (7H, multiplet) .
-115CZ 281417 B6
Příprava 50 (Z )-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 181 až 184 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 84 %,
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,80 (3H, singlet), 6,36 (1H, singlet), 6,91 (2H, dublet multipletů, J = 9,28 Hz), 7,08 (1H, dublet dubletů, J =
8.30 & 1,95 Hz), 7,23 (2H, dublet multipletů, J = 9,28 Hz),
7.31 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 7,51 (1H, dublet, J = 8,30
Hz) .
Infračervené absorpční spektrum (KBr) 9Eax cm”1:
2300-3400 (Široký), 1692, 1597, 1585, 1510, 1288, 1254,
1214, 1178, 1162.
Hmotové spektrum (m/z):
322 (M+, 35Cl), 305, 277.
Příprava 51 (E)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 193 až 196 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 95 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,83 (3H, singlet), 6,30 (1H, singlet), 6,93 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,12 (2H, dublet multipletů, J =
8,79 Hz), 7,23 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,95 Hz), 7,38 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 7,50 (1H, dublet, J = 8,30 HZ) .
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 9 max cm”1:
2300-3400 (široký), 1688, 1662, 1602, 1512, 1407, 1281,
1253, 1207, 1177.
Hmotové spektrum (m/z):
322 (M+, 35C1), 305, 277.
Příprava 52
Ethyl-(E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)akrylát
Připraven ve formě krystalů, tajících při 72 až 74 ’C (po rekrystalizaci z hexanu), ve výtěžku 13 %.
-116CZ 281417 B6
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,08 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 3,84 (3H, singlet), 3,89 (3H, singlet), 4,03 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,37 (1H, singlet), 6,72 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,96 Hz),
6,80 (1H, dublet, J = 8,30 Hz), 6,87 (1H, dublet, J = 1,96 Hz), 7,35-7,40 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ^max cm”1:
1710, 1595, 1515, 1460, 1370.
Hmotové spektrum (m/z):
380 (M+), 361, 335.
Příprava 53
Ethyl-(Z)-3-(3,4-dimethoxyfenyl-3- (3-trifluormethylfenyl)akrylát
Připraven ve formě oleje ve výtěžku 16 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,18 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 3,82 (3H, singlet), 3,93 (3H, singlet), 4,11 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,30 (1H, singlet), 6,71 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 6,81 (1H, dublet dubletů, j = 8,30 a 1,96 Hz), 6,89 (1H, dublet, J = 8,30
Hz), 7,40-7,50 (2H, multiplet), 7,57-7,68 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) l) max cm“1:
1710, 1600, 1580, 1515, 1460, 1370, 1325.
Hmotové spektrum (m/z):
380 (M+), 361, 335.
Příprava 54 (E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 142 až 144 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 100 %.
Příprava 55 (Z)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 140 až 143 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 100 %.
-117CZ 281417 B6
Příprava 56
Ethyl-(E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methylfenyl)akrylát
Připraven ve formě krystálů, tajících při 75 až 77 C (po rekrystalizaci z hexanu), ve výtěžku 21 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,14 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 2,39 (3H, singlet), 3,83 (3H, singlet), 3,88 (3H, singlet), 4,06 (2H, kvartet, J =
7,32 Hz), 6,27 (1H, singlet), 6,77 (1H, dublet, J = 8,30 Hz), 6,81 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,95 Hz), 6,89 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 7,01-7,22 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) \?max cm”1:
1705, 1600, 1580, 1510, 1465, 1440, 1370, 1290, 1250, 1160,
1130.
Hmotové spektrum (m/z):
326 (M+), 297, 281, 254.
Příprava 57
Ethyl-(Z)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methylenfenyl)akrylát
Připraven ve formě krystalů, tajících při 69 až 70 ’C (po rekrystalizaci z hexanu), ve výtěžku 38 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,16 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 2,36 (3H, triplet), 3,81 (3H, singlet), 3,91 (3H, singlet), 4,08 (2H, kvartet, J =
7,32 Hz), 6,27 (1H, singlet), 6,72 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 6,81 (1H, dublet dubletů, J = 7,81 & 1,95 Hz), 6,88 (1H, dublet, J = 7,81 Hz), 7,13 (2H, dublet multipletů,
J = 8,30 Hz), 7,21 (2H, dublet multipletů, J = 8,30 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Ý max cm”1:
1710, 1600, 1580, 1510, 1465, 1415, 1370, 1250, 1160, 1135,
Hmotové spektrum (m/z):
326 (M+), 297, 281, 254.
Příprava 58 (E)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-3-(4-methy1feny1)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 167 až 170 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 97 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,39 (3H, singlet), 3,88 (3H, singlet), 3,92 (3H, singlet),
-118CZ 281417 B6
6,24 (1H, singlet), 7,79 (1H, multiplet), 6,86 (1H, široký singlet), 7,08-7,22 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) cm“1:
2400-3600 (široký), 1690, 1600, 1580, 1510, 1465, 1440,
1420, 1325, 1290, 1250, 1165, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
298 (M+), 283.
Příprava 59 (Z)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methy1feny1)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 185 až 188 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 96 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,36 (3H, singlet), 3,80 (3H, singlet), 3,92 (3H, singlet),
6,24 (1H, singlet), 6,75 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 6,79 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,95 Hz), 6,86 (1H, dublet,
J = 8,30 Hz), 7,10-7,23 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) V max cm“1:
2400-3600 (široký), 1690, 1605, 1515, 1465, 1420, 1260,
1180, 1140.
Hmotové spektrum (m/z):
298 (M+), 283.
Příprava 60
Ethyl- (Z)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-methylfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 52 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,17 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 2,33 (3H, singlet), 4,08 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,36 (1H, singlet), 7,03-7,13 (3H, multiplet), 7,15-7,23 (2H, multiplet), 7,30 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 7,46 (1H, dublet, J = 8,30 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm“1:
1715, 1620, 1470, 1370, 1280, 1170, 1150.
Hmotové spektrum (m/z):
334 (M+, 35C1), 305, 289, 262.
-119CZ 281417 B6
Příprava 61
Ethyl-(E)-3-(3, 4-dichlorfenyl)-3-(3-methylfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 19 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,11 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 2,35 (3H, singlet), 4,05 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,30 (1H, singlet), 6,95-7,05 (2H, multiplet), 7,12 (1H, dublet dubletů, J = 8,79 & 1,95
Hz), 7,15-7,32 (2H, multiplet), 7,379 (1H, dublet, J = 1,95
Hz), 7,385 (1H, dublet, J = 8,79 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 9 max cm1:
1720, 1620, 1470, 1380, 1370, 1350, 1280, 1250, 1175.
Hmotové spektrum (m/z):
334 (M+, 35C1), 305, 289, 262.
Příprava 62 (Z)-3(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-methylfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 163 až 165 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 95 %.
Spektrum NMR (CDCl3, 270 MHz) δ ppm:
2,33 (3H, singlet), 6,33 (1H, singlet), 7,00-7,10 (3H, multiplet), 7,18-7,28 (2H, multiplet), 7,29 (1H, dublet, J =
1,95 Hz), 7,45 (1H, dublet, J = 8,81 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm1:
2400-3600 (široký), 1695, 1600, 1585, 1475, 1290, 1125.
Hmotové spektrum (m/z):
306 (M+, 35C1), 291, 261.
Příprava 63 (E)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-methylfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 152 až 154 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 92 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,34 (3H, singlet), 6,26 (1H, singlet), 6,94-7,03 (2H, multiplet), 7,09 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,95 Hz), 7,18-7,32, (2H, multiplet), 7,35 (1H, dublet, J = 1,96 Hz), 7,39 (1H, dublet, J = 8,30 Hz).
-120CZ 281417 B6
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm1:
2400-3600 (široký), 1695, 1620, 1470, 1410, 1285, 1180,
1130.
Hmotové spektrum (m/z):
306 (M+, 35C1), 291, 261.
Příprava 64
Ethyl-(E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-methylfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 23 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,11 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 2,36 (3H, singlet), 3,83 (3H, singlet), 3,88 (3H, singlet), 4,04 (2H, kvartet, J =
7,32 Hz), 6,29 (1H, singlet), 6,75-6,84 (2H, multiplet),
6,90 (1H, široký singlet), 6,94-7,05 (2H, multiplet),
7,15-7,31 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) V max cm1:
1710, 1600, 1580, 1515, 1470, 1445, 1330, 1295, 1255, 1160,
1145, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
326 (M+), 297, 281, 254.
Příprava 65
Ethyl-(Z)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-methylfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 33 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,16 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 2,33 (3H, singlet), 3,81 (2H, singlet), 3,92 (3H, singlet), 4,08 (2H, kvartet, J =
7,32 Hz), 6,72 (1H, dublet, J = 1,96 Hz), 6,81 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,96 Hz), 6,88 (1H, dublet, J =8,30
Hz), 7,07-7,26 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 0 max cm1:
1715, 1610, 1590, 1520, 1470, 1260, 1180, 1160, 1145, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
326 (M+), 297, 281, 254.
-121CZ 281417 B6
Příprava 66 (E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-methylfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 140 až 143 °c (po rekrystalizaci ze směsi diethyletheru a hexanu), ve výtěžku 95 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,35 (3H, singlet), 3,82 (3H, singlet), 3,89 (3H, singlet),
6,27 (1H, singlet), 6,74-6,83 (2H, multiplet), 6,87 (1H, široký singlet), 6,99-7,06 (2H, multiplet), 7,15-7,31 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 9 max cm“1:
2400-3600 (široký), 1695, 1600, 1580, 1515, 1470, 1260,
1170, 1145, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
298 (M+), 283, 253.
Příprava 67 (Z)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-methylfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 148 až 150 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 96 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,33 (3H, singlet), 3,81 (3H, singlet), 3,92 (3H, singlet),
6,24 (2H, singlet), 6,75 (1H, dublet, J = 1,96 Hz), 6,80 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,96 Hz), 6,87 (1H, dublet,
J = 8,30 Hz), 7,05-7,14 (2H, multiplet), 7,16-7,24 (2H, multiplet) .
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 1? max cm“1:
2400-3600 (široký), 1690, 1605, 1585, 1515, 1450, 1440,
1420, 1255, 1175, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
298 (M+), 283, 253.
Příprava 68
Ethyl-(Z)-3-(2-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 81 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,10 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 3,81 (3H, singlet), 4,03 (2H, kvartet, J = 7,33 Hz), 6,48 (1H, singlet), 6,85 (2H, dublet multipletů, J = 9,28 Hz), 7,11-7,20 (1H, multiplet),
-122CZ 281417 B6
7,26 (2H, dublet multipletů, J = 9,28 Hz), 7,26-7,37 (2H, multiplet), 7,40-7,50 (1H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 1? max cm“1:
1710, 1605, 1590, 1515, 1465, 1370, 1355, 1280, 1255, 1160.
Hmotové spektrum (m/z):
316 (M+, 35C1), 281, 271, 253.
Příprava 69 (Z)-3-(2-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 162 až 164 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 85 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,80 (3H, singlet), 6,44 (1H, singlet), 6,84 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,09-7,16 (1H, multiplet), 7,24 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,26-7,35 (2H, multiplet), 7,37-7,46 (1H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Ý nax cm”1:
2400-3600 (široký), 1700, 1620, 1605, 1595, 1575, 1515,
1425, 1290, 1260, 1180, 1160.
Hmotové spektrum (m/z):
288 (M+, 35C1), 253, 238.
Příprava 70
Ethyl-(Z)-3-(3-chlorfenyl)-3-(3-methoxyf enyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 8 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,13 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 3,78 (3H, singlet), 4,06 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,37 (1H, singlet), 6,81 (1H, triplet, J = 1,96 Hz), 6,86 (1H, dublet dubletu dubletů,
J = 8,31, 1,96 & 0,98 Hz), 6,91 (1H, dublet dubletu dubletů, J = 8,31, 1,96 & 0,98 Hz), 7,10 (1H dublet tripletů, J =
7,81 & 1,95 HZ), 7,20 (1H, triplet, J = 1,95 Hz), 7,25 (1H, triplet, J = 7,81 Hz), 7,31 (1H, triplet, J = 7,81 Hz),
7,35 (1H, dublet tripletů, J = 7,81 & 1,95 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ^max cm”1:
1715, 1620, 1600, 1580, 1490, 1470, 1435, 1370, 1350, 1290,
1280, 1170.
Hmotové spektrum (m/z):
316 (M+, 35Cl), 287, 271, 243, 228.
-123CZ 281417 B6
Příprava 71
Ethyl-(E)-3-(3-chlorf eny1)-3-(3-methoxyfeny1)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 18 %.
Spektrum NMR (CDClg, 270 MHz) δ ppm:
1,12 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 3,79 (3H, singlet), 4,06 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,33 (1H, singlet), 6,72 ((1H, dublet dubletů, J = 2,44 & 1,46 Hz), 6,79 (1H, dublet tripletů, J = 7,81 & 1,46 Hz), 6,93 (1H, dublet dubletu dubletů, J = 8,30, 2,44 & 1,46 Hz), 7,22-7,36 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) l?max cm”1:
1720, 1620, 1590, 1580, 1570, 1490, 1470, 1430, 1370, 1350,
1290,1260, 1170.
Hmotové absorpční spektrum (m/z):
316 (M+,35C1), 287, 271, 243, 228.
Příprava 72 (Z)-3-(3-Chlorfenyl)-3-(methoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 115 až 117 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 98 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz): δ ppm:
3,78 (3H, singlet), 6,35 (1H, singlet), 6,78 (1H, triplet,
J = 1,47 Hz), 6,84 (1H, dublet multipletů, J = 7,81 Hz),
6,93 (1H, dublet multipletů, J = 7,81 Hz), 7,10 (1H, dublet tripletů, J = 7,32 & 1,47 Hz), 7,25 (1H, triplet, J = 7,81
Hz), 7,30 (1H, triplet, J = 7,32 Hz), 7,36 (1H, dublet tripletů, J = 7,33 & 1,47 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm”1:
2400-3600 (široký), 1695, 1620, 1600, 1580, 1490, 1435,
1410, 1345, 1290, 1150.
Hmotové spektrum (m/z):
288 (M+, 35C1), 271, 243.
Příprava 73 (E)-3-(3-chlorfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 140 až 142 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 96 %.
-124CZ 281417 B6
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz): δ ppm:
3,79 (3H, singlet, 6,30 (1H, singlet), 6,72 (1H, dublet dubletů, J = 2,44 & 1,47 HZ), 6,78 (1H, dublet multipletů,
J = 7,32 Hz), 6,93 (1H, dublet dubletu dubletů, J = 8,30
2,44 & 0,97 Hz), 7,16 (1H, dublet tripletů, J = 7,81 & 1,47 Hz), 7,23-7,38 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) V max cm”1:
2400-3,600 (široký), 1695, 1620, 1600, 1590, 1570, 1490,
1470, 1460, 1430, 1350, 1285.
Hmotové spektrum (m/z):
288 (M+, 35C1), 271, 243.
Příprava 74
Ethyl-(Z)-3-(3-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 10 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz): δ ppm:
1,12 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 3,82 (3H, singlet), 4,05 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,32 (1H, singlet), 6,85 (2H, dublet multipletů, J = 9,28 Hz), 7,09 (1H, dublet tripletů, J = 7,30 & 1,96 HZ), 7,18-7,39 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) v? max cm“1:
1710, 1605, 1600, 1570, 1515, 1465, 1420, 1370, 1350, 1290,
1275, 1255, 1170, 1155.
Hmotové spektrum (m/z):
316 (M+, 35C1), 287, 271, 244, 228.
Příprava 75
Ethyl-(E)-3-(3-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 14 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz): δ ppm:
1,17 (3H, triplet J = 7,32 Hz), 3,84 (3H, singlet), 4,09 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,25 (1H, singlet), 6,91 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,14 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,15-7,36 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) V max cm”1:
1715, 1610, 1570, 1515, 1470, 1370, 1355, 1295, 1250, 1175.
Hmotové spektrum (m/z):
316 (M+, 35C1), 287, 271, 244, 228.
-125CZ 281417 B6
Příprava 76 (Z)-3-(3-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 158 až 160 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 94 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz): δ ppm:
3,82 (3H, singlet), 6,29 (1H, singlet), 6,85 (2H, dublet multipletů, J = 9,28 Hz), 7,09 (2H, dublet tripletů, J =
7,30 & 1,46 Hz), 7,16-7,38 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 9 max cm”1:
2400-3600 (široký), 1695, 1605, 1590, 1570, 1515, 1425,
1285, 1255, 1180.
Hmotové spektrum (m/z):
288 (M+, 35C1), 271, 243.
Příprava 77 (E)-3-(3-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 119 až 120 C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 92 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz): δ ppm:
3,85 (3H, singlet), 6,21 (1H, singlet), 6,90 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,15 (2H, dublet multipletů, J =
8,79 Hz), 7,12-7,33 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 9 nax cm”1:
2400-3600 (Široký), 1695, 1610, 1570, 1515, 1420, 1295,
1250, 1180.
Hmotové spektrum (m/z):
288 (M+, 35C1), 271, 243.
Příprava 78
Ethyl-(Z)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-propoxyfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 4 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz): δ ppm:
1,03 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,16 (3H, triplet, J =
7,32 Hz), 1,70-1,90 (2H, multiplet), 3,93 (2H, triplet,
J = 6,84 HZ), 4,07 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,32 (1H, singlet), 6,84 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,06 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,95 Hz), 7,20 (2H, dublet
-126CZ 281417 B6 multipletů, J = 8,79 Hz), 7,29 (1H, dublet, J
7,45 (1H, dublet, J = 8,30 Hz).
1,95 Hz),
Hmotové spektrum (m/z):
378 (M+, 35C1), 336, 333, 308, 305, 291, 264.
Příprava 79
Ethyl-(E)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-propoxyfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 5 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz): δ ppm:
1,05 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,17 (3H, triplet, J =
7,32 Hz), 1,75-1,90 (2H, multiplet), 3,95 (2H, triplet,
J = 6,35 Hz), 4,09 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,22 (1H, singlet), 6,90 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,11 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,13 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,96 Hz), 7,38 (1H, dublet, J = 1,96 Hz),
7,39 (1H, dublet, J = 8,30 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) \) max cm“1:
1715, 1630, 1515, 1470, 1390, 1370, 1350, 1290, 1280, 1245,
1170.
Hmotové spektrum (m/z):
378 (M+, 35C1), 336, 333, 308, 305, 291, 264.
Příprava 80 (Z)-3-(3,4-dichlorfenyl)3-(4-propoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 161 až 163 ’C (po rekrystalizací ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 96 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz): δ ppm:
1,03 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,70-1,90 (2H, multiplet),
3,93 (2H, triplet, J = 6,84 Hz), 6,29 (1H, singlet), 6,85 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,06 (1H, dublet dubletů, J = 3,30 & 1,95 Hz), 7,19 (2H, dublet multipletů,
J = 8,79 Hz), 7,28 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 7,45 (1H, dublet, J = 8,30 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) \? inax cm”1:
2400-3600 (široký), 1695, 1605, 1590, 1515, 1475, 1285,
1255, 1180.
Hmotové spektrum (m/z):
350 (M+, 35C1), 308, 291, 263.
-127CZ 281417 B6
Příprava 81 (E)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-propoxyfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 155 až 157 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 85 %.
Příprava 82
Ethyl-(E)-3-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)cinnamát
Připraven ve formě krystalů, tajících při 89 až 91 °C (po rekrystalizaci z hexanu), ve výtěžku 21 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz): δ ppm:
1,10 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,46 (3H, triplet, J =
7,33 Hz), 3,81 (3H, singlet), 4,03 (2H, kvartet, J = 7,33 Hz), 4,10 (2H, kvartet, J = 7,33 Hz), 6,31 (1H, singlet),
6,77 (2H, široký singlet), 6,90 (1H, široký singlet),
7,16-7,25 (2H, multiplet), 7,32-7,41 (3H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm-1:
1710, 1615, 1600, 1580, 1515, 1480, 1470, 1370, 1320, 1290,
1250, 1160, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
226 (M+), 297, 281, 253, 226.
Příprava 83
Ethyl-(Z )-3-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)cinnamát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 21 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz): δ ppm:
1,15 (3H
7,32 HZ) ,
Hz) , 4,14
6,73 (1H,
J = 8,30
7,29- -7,40
triplet, J = 7,32 Hz), 1,49 (3H, triplet, J =
3,80 (3H, singlet), 4,08 (2H, kvartet, J = 7,32 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,28 (1H, singlet), dublet, J = 1,95 Hz), 6,79 (1H, dublet dubletů, & 1,95 Hz), 6,87 (1H, dublet, J = 8,30 Hz), (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm-1:
1710, 1605, 1580, 1515, 1480, 1470, 1450, 1410, 1370, 1355,
1320, 1250, 1160, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
326 (M+), 297, 281, 253, 226.
-128CZ 281417 B6
Příprava 84 (E)-3-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)skořicová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 200 až 202 °C (po rekrystalizaci ze směsi tetrahydrofuranu a hexanu), ve výtěžku 93 %.
Spektrum NMR (1:1 objemová směs CDC13 a CD30H, 270 MHz): δ ppm:
1,45 (3H, triplet, J = 6,96 Hz), 3,80 (3H, singlet), 4,11 (2H, kvartet, J = 6,96 Hz), 6,32 (1H, singlet), 6,80 (1H, dublet dubletů, J = 8,43 & 1,83 Hz), 6,84 (1H, dublet, J =
8,43 HZ), 6,88 (1H, dublet, J = 1,83 Hz), 7,18-7,27 (2H, multiplet), 7,32-7,42 (3H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) max cm“1:
2400-3600 (široký), 1692, 1660, 1605, 1587, 1514, 1479,
1421, 1402, 1324, 1297, 1274, 1255, 1204, 1137.
Hmotové spektrum (m/z):
298 (M+), 270, 253, 225.
Příprava 85 (Z)-3-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)skořicová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 133 až 135 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 90 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,49 (3H, triplet, (2H, kvartet, J = (3H, multiplet), 7,
J = 7,33 Hz), 3,80
7,32 HZ), 6,25 (1H,
27-7,43 (5H, multiplet).
(3H, singlet), 4,14 singlet), 6,72-6,86
Infračervené absorpční spektrum (KBr) max cm”1:
2400-3600 (Široký), 1690, 1605, 1580, 1515, 1470, 1450,
1415, 1255, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
298 (M+), 270, 153, 225.
Příprava 86
Ethyl-(E)-3-(4-butoxy-3-methoxyfenyl)cinnamát Připraví se jako olej ve výtěžku 21 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,43-1,54 (2H, multiplet), 1,78-1,86 (2H, multiplet), 3,80 (3H, singlet), 4,02 (2H, triplet, J = 6,84 Hz), 4,03 (2H, kvartet, J = 7,33 Hz), 6,31 (1H, singlet), 6,77 (2H, široký
-129CZ 281417 B6 singlet), 6,79 (2H, široký singlet), 7,17-7,24 (2H, multiplet), 7,34-7,41 (3H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) ν’max cm1:
1710, 1690, 1610, 1595, 1580, 1510, 1465, 1370, 1290, 1270, 1250, 1160, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
354 (M+), 309, 298, 269, 253, 226.
Příprava 87
Ethyl-(Z )-3-(4-butoxy-3-methoxyfenyl)cinnamát Připraven jako olej ve výtěžku 47 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,98 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,13 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,30-2,20 (4H, multiplet), 3,78 (3H, singlet), 4,02 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,10 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 6,30 (1H, singlet), 6,70-7,05 (3H, multiplet).
Příprava 88 (E)-3-(4-butoxy-3-methoxyfenyl)cinnamát
Připraven ve formě krystalů, tajících při 140 až 143 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 92 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,97 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 1,40-1,60 (2H, multiplet),
1,75-1,90 (2H, multiplet), 3,79 (3H, singlet), 4,02 (2H, triplet, J = 6,84 Hz), 6,28 (1H, singlet), 6,75 (1H, dublet dubletů, J = 8,78 & 1,47 Hz), 6,78 (1H, dublet, J = 8,78
Hz), 6,85 (1H, dublet, 1,47 Hz), 7,17-7,24 (2H, multiplet), 7,30-7,40 (3H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 0 max cm1:
2400-3600 (široký), 1690, 1610, 1595, 1580, 1510, 1500,
1470, 1420, 1320, 1250, 1135.
Hmotové spektrum (m/z):
326 (M+), 270, 253, 237.
Příprava 89
Ethyl-(Z )-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-ethylfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 50 %.
-130CZ 281417 B6
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,16 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,24 (3H, triplet, J =
7,32 Hz), 2,66 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 4,08 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,37 (1H, singlet), 7,06 (1H, dublet dubletů, J = 8,30 & 1,95 Hz), 7,12-7,24 (4H, multiplet), 7,30 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 7,46 (1H, dublet, J = 8,30 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm“1: 1710, 1620, 1610, 1470, 1370, 1275, 1170, 1160.
Knotové spektrum (m/z):
348 (M+, 35C1), 319, 303, 276.
Příprava 90
Ethyl-(E)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-ethylfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 14 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,10 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,27 (3H, triplet, J = 7 Hz), 2,70 (2H, kvartet, J = 7 Hz, 4,05 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 6,27 (1H, singlet), 6,98-7,60 (7H, multiplet).
Příprava 91
CZ)-3-(*3,4-dichlorf enyl )-3-( 4-ethylf enyl) akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 172 až 174 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 9.4 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,24 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 2,66 (2H, kvartet, J 7,32 Hz), 6,35 (1H, singlet), 7,06 (1H, dublet dubletů,
J = 7,82 & 1,95 Hz), 7,12-7,24 (4H, multiplet), 7,29 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 7,45 (1H, dublet, J = 7,82 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm“1:
2400-3600 (Široký) 1690, 1620, 1605, 1470, 1280, 1180,
1160, 1120.
Hmatové spektrum (m/z):
320 (M+, 35C1), 305, 291, 275.
Příprava 92
Ethyl-(Z )-3-(4-propoxyfenyl)cinnamát
Připraven ve formě oleje ve výtěžku 35 %.
-131CZ 281417 B6
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,05 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 1,67 (3H, triplet, J =
7,33 Hz, 1,75-1,90 (2H, multiplet), 3,95 (2H, triplet, J = 6,60 Hz), 4,09 (2H, kvartet, J = 7,33 Hz), 6,26 (1H, singlet), 6,89 (2H, dublet multipletů, J = 8,80 Hz), 7,14 (2H, dublet multipletů, J = 8,80 Hz), 7,26-7,40 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm“1;
1710, 1610, 1510, 1370, 1290, 1260, 1240, 1170.
Hmotové spektrum (m/z);
310 (M+), 268, 265, 238, 223, 196.
Příprava 93
Ethyl (E)-3-(4-propoxyfenyl)cinnamát
Připraven ve formě oleje ve výtěžku 35 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,03 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 1,10 (3H, triplet, J =
7,33 Hz), 1,75-1,90 (2H, multiplet), 3,92 (2H, triplet,
J = 6,84 Hz), 4,03 (2H, kvartet, J = 7,33 Hz), 6,30 (1H, singlet), 6,82 (2H, dublet multipletů, J = 9,27 Hz), 7,15-7,28 (2H, multiplet), 7,23 (2H, dublet multipletů, J = 9,27 Hz), 7,28-7,43 (3H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) i? max cm1;
1710,.1605, 1595, 1575, 1510, 1370, 1250, 1160, 1150.
Hmotové spektrum (m/z):
310 (M+), 268, 265, 238, 223, 196.
Příprava 94 (Z)-3-(4-propoxyfenyl)skořicová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 183 až 185 ”C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 93 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1/06 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 1,75-1,90 (2H, multiplet),
3,95 (2H, triplet, J = 6,84 Hz ) , 6,23 (1H, singlet), 6,88 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,15 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,26-7,42 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 1? max cm-1:
2400-3600 (Široký), 1695, 1610, 1515, 1290, 1280, 1250,
1175.
-132CZ 281417 B6
Hmotové spektrum (m/z):
282 (M+), 240, 223, 195.
Příprava 95 (E)-3-(4-propoxyfenyl)skořicová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 138 až 140 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 92 %.
Spektrum NMR (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
1,00 (2H, triplet, J = 7 HZ), 1,45-2,20 (2H, multiplet),
3,90 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 6,27 (1H, singlet), 6,83 (2H, dublet multipletů, J =9 Hz), 7,05-7,60 (7H, multiplet),
10,00 (1H, široký multiplet).
Příprava 96 (E)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)skořicová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 222 až 224 °C (po rekrystalizaci ze směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu), ve výtěžku 22 %.
Spektrum NMR ( směs CDC13 a CD3CD v objemovém poměru 1:1, 60 MHz) δ ppm:
5,99 (2H, singlet), 6,29 (1H, singlet), 6,79 (3H, singlet),
7,05-7,60 (5H, multiplet).
Příprava 97 (Z)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)skořicová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 141 až 143 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 51 %.
Spektrum NMR (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
6,00 (2H, singlet), 6,26 (1H, singlet), 6,72-6,96 (3H, multiplet), 7,15-7,55 (5H, multiplet).
Příprava 98
Ethyl-(E)-3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-3-(3-methylfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 22 %.
Spektrum NMR (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
1,03 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,11 (3H, triplet, J =
7,32 Hz), 1,80-1,95 (2H, multiplet), 2,35 (3H, singlet),
3,81 (3H, singlet), 3,98 (2H, triplet, J = 6,84 Hz), 4,04
-133CZ 281417 B6 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,29 (1H, singlet), 6,72-6,86 (2H, multiplet), 6,90 (1H, široký singlet), 6,98-7,05 (2H, multiplet), 7,15-7,24 (1H, multiplet), 7,30-7,42 (1H, multiplet) .
Infračervené absorpční spektrum (CHC13)\? max cm1:
1710, 1600, 1580, 1485, 1370, 1290, 1260, 1160, 1145, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
354 (M+), 312, 267, 240.
Příprava 99
Ethyl-Z)-3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-3-(3-methylfenyl)akrylát Připraven ve formě oleje ve výtěžku 40 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,05 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 1,15 (3H, triplet, J =
7,32 Hz), 1,80-1,95 (2H, multiplet), 2,32 (3H, singlet),
3,80 (3H, singlet), 4,02 (2H, triplet, J = 6,84 Hz), 4,08 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,26 (1H, singlet), 6,72 (1H, dublet, J = 1,96 Hz), 6,78 (1H, dublet dubletů, J = 7,82 & 1,96 Hz), 6,87 (1H, dublet, J = 7,82 Hz), 7,06-7,25 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) \) max cm1:
1710, 1605, 1590, 1515, 1370, 1250, 1180, 1160, 1130.
Hmotové spektrum (m/z):
354 (M+), 312, 267, 240.
Příprava 100 (E)-3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-3-(3-methylfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 123 až 126 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 98 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,03 (3H, triplet, J = 7,33 Hz), 1,75-1,95 (2H, multiplet),
2,34 (3H, singlet), 3,80 (3H, singlet), 3,98 (2H, triplet,
J = 6,84 Hz), 6,26 (1H, singlet), 6,74 (1H, dublet dubletů,
J = 8,79 & 1,93 Hz), 6,78 (1H, dublet, J = 8,79 Hz), 6,86 (1H, dublet, J = 1,95 Hz), 6,93-7,05 (2H, multiplet),
7,14-7,30 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm1:
2400-3600 (široký), 1690, 1595, 1580, 1515, 1470. 1260,
1175, 1145 1130.
-134CZ 281417 B6
Hmotové spektrum (m/z):
326 (M+), 284, 267, 239.
Příprava 101 (Z )-3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-3-(3-methylfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 132 až 135 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 97 %.
Příprava 102
Ethyl-3,3-bis(3-methylfenyl)akrylát
Připraven ve formě oleje ve výtěžku 78 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,11 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 2,32 (3H, singlet), 2,35 (3H, singlet), 4,03 (2H, kvartet, J = 7,32 Hz), 6,31 (1H, singlet), 6,93-7,30 (8H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Ό max cm“1:
1710, 1620, 1600, 1580, 1370, 1350, 1280, 1190, 1160.
Hmotové spektrum (m/z):
280 (M+), 265, 251, 235, 208.
Příprava 103
3,3-bis(3-methylfenyl)akrylová kyselina
Připravena ve formě krystalů, tajících při 133 až 135 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), ve výtěžku 94 %.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,32 (3H, singlet), 2,34 (3H, singlet), 6,28 (1H, singlet),
6,98-7,12 (4H, multiplet), 7,14-7,30 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm“1:
2400-3600 (široký), 1690, 1615, 1600, 1580, 1430, 1285,
1170 .
Hmotové spektrum (m/z):
252 (M+), 237, 235, 207.
-135CZ 281417 B6
Příprava 104
Methyl-(E)-3,5-difenylpent-2-en-4-inoát
0,158 g jodidu mědnatého a 0,424 g fenylacetylenu se přidají ke 25 ml diethylaminového roztoku, obsahujícího 1,000 g methyl-(Z)-3-bromcinnamátu a 0,029 g bis(trifenylfosfin)dichlorpalladia Směs se pak míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje dvakrát benzenem. Spojené benzenové extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem sodným a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (70-230 Tyler mesh, 25 g). Frakce eluované směsí 39:1 objemově hexanu a ethylacetátu se spojí, získá se 1,034 g titulní sloučeniny, tajících při 73 až 75 °C (po rekrystalizaci z hexanu).
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
3,84 (3H, singlet), 6,60 (1H, singlet), 7,34-7,82 (10H, multiplet) .
Hmotové spektrum (m/z):
262 (M+), 247, 231.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) max cm”1:
2200, 1710, 1600, 1590, 1575, 1490, 1450, 1435, 1365, 1275,
1165.
Příprava 105 (E)-3,5-difenylpent-2-en-4-ynová kyselina
Směs 1,000 g methyl-(E)-3,5-difenylpent-2-en-4-ynoátu (připraveného podle přípravy 104), 15 ml methanolu, 7,5 ml tetrahydrofuranu a 15 ml 10% hmotn./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá 13 hodin při teplotě místnosti. Po uplynutí této doby se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se zředí vodou a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Etherové extrakty se promyjí vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahustí odpařením za sníženého tlaku, získá se 0,912 g titulní sloučeniny, tající při 124 až 126 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
6,65 (1H, singlet), 7,30-7,90 (10H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z):
248 (M+), 231, 220.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) Ό nax cm-1:
2400-3600 (široký), 2200, 1685, 1600, 1590, 1575, 1490,
1450, 1280, 1180.
-136CZ 281417 B6
Příprava 106
Ethyl-3,3-bis(4-methoxyf enyl)-3-hydroxy-2-methylpropionát
Směs 8,25 g ethyl-2-brompropionátu, 11,81 g 4,4’-dimethoxybenzofenonu, 7,16 g zinku a 70 ml benzenu se zahřívá na olejové lázni po dobu 4 hodin na teplotu zpětného toku. Směs se pak nechá vychladnout, pak se reakční roztok zfiltruje. Filtrát se promyje 10% hmotn./obj. vodným roztokem kyseliny sírové, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném chloridu sodného v uvedeném pořadí. Pak se směs vysuší, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje rychlou chromátografií na silikagelu (asi 0,038 mm, 300 g). Získá se 7,92 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů, tajících při 67 až 69 ’C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu), z frakcí eluovaných objemovou směsí 100:2 hexanu a ethylacetátu.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,14 (6H, triplet, J = 6,84 Hz), 3,54 (1H, kvartet, J =
6,84 Hz), 3,75 (6H, singlet), 3,95-4,15 (2H, multiplet),
4,61 (1H, singlet), 6,80 (4H, dublet multipletů, J = 8,79
Hz), 7,33 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,44 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz).
Hmotové spektrum (m/z):
344 (M~), 326, 299, 281, 243 .
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) 0 max cm1:
1710, 1610, 1510, 1460, 1375, 1340, 1245, 1170.
Elementární analýza:
Pro c20H24°5: vypočteno: 69,75 % C, 7,02 % H, nalezeno: 69,89 % C, 7,10 % H. '
Příprava 107
Ethyl-3,3-bis(4-methoxyfenyl)-2-methylakrylát
4,10 ml oxychloridu fosforečného se přikape při 5 ”C až 10 °C do 140 ml benzenového roztoku, který obsahuje 7,02 g ethyl-3,3-bis(4-methoxyfeny1)-3-hydroxy-2-methylpropionátu (připraveného podle přípravy 106) na ledové lázni. Reakční roztok se pak míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se nalije do vody a extrahuje se třikrát diethyletherem. Spojené etherové extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak se suší nad bezvodým síranem sodným a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Zbytek (6,72 g) se podrobí rychlé sloupcové chromatografii přes 100 g silikagelu. Získá se 6,04 g titulní sloučeniny ve formě olejovité substance z frakcí, eluovaných směsí 95:5 (objemově) hexanu a ethylacetátu.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,95 (3H, triplet, J = 7,32 Hz), 2,05 (3H, singlet), 3,78 (3H, singlet), 3,81 (2H, singlet), 3,97 (2H, kvartet, J =
-137CZ 281417 B6
7,32 Hz), 6,79 (2H, dublet multipletů, J = 8,30 Hz), 6,85 (2H, dublet multipletů, J = 8,30 Hz), 7,03 (2H, dublet multipletů, J = 8,30 Hz), 7,08 (2H, dublet multipletů, J =
8,30 Hz).
Hmotové spektrum (m/z):
326 (M+), 297, 281, 271, 252.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) \) max cm-1:
1700, 1610, 1510, 1465, 1315, 1300, 1280, 1240, 1175, 1125.
Elementární analýza:
Pro c20H22°4: vypočteno: 73,60 % C, 6,79 % H nalezeno: 73,39 % C, 6,82 % H.
Příprava 108
3,3-bis(4-methoxyfenyl)-2-methylakrylová kyselina
Směs 6,019 g ethyl-3,3-bis(4-methoxyfenyl)akrylátu (připraveného podle přípravy 107), 120 ml ethanolu a 80 ml 10 % hmotn./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Po uplynutí této doby se reakční směs zahřívá na olejové lázni při 100 ’C po obu 4 hodin a pak se oddestiluje ethanol. Zbytek se zředí ledovou vodou a promyje se ethylacetátem. Přikape se koncentrovaná kyselina chlorovodíková k vodné fázi na ledové lázni pro upravení pH na hodnotu 2. Vodná fáze se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené methylenové extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem sodným a zahustí se odpařením za sníženého tlaku, získá se 5,117 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů, tajících při 134 až 135 °C (po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Spektrum NMR (CDCl3, 270 MHz) δ ppm:
2,06 (3H, singlet), 3,80 (3H, singlet), 3,81 (3H, singlet),
6.79 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 6,86 (2H, dublet multipletů, J = 8,79 Hz), 7,06 (2H, dublet multipletů, J =
8.79 Hz), 7,07 (2H, dublet, multipletů, J = 8,79 Hz).
Hmotové spektrum (m/z):
298 (M+), 281, 253.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13)V^ max cm“1:
2400-3600 (široký), 1680, 1610, 1510, 1245, 1175.
Elementární analýza:
Pro υ18Η-,8Ο.,: vypočteno: 72,47 % C, 6,08 % H, nalezeno: 72,11 % C, 6,15 % H.
-138CZ 281417 B6
Příprava 109
N-(3,4,5-trimethoxybenzensulfonyl)piperazin ml methylenchloridového roztoku, obsahujícího 7,40 g 3,4,5-trimethoxybenzensulfonylchloridu, se přikape do 150 ml methylenchloridového roztoku, obsahujícího 3,80 g N-formylpiperazinu a 7,73 ml triethylaminu na ledové lázni. Směs se pak míchá při 0 až 5 ’C po dobu 30 minut, pak se nalije do vody a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty se promyjí 10 % hmotn./obj. vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahustí se odpařením za sníženého tlaku. Zbytek (9,86 g) se rozpustí ve směsi 150 ml tetrahydrofuranu 75 ml methanolu a 50 ml 10 % hmotn./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Po uplynutí této doby se reakční roztok nalije do vody a extrahuje se čtyřikrát methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty se promyjí vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahustí se odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje ze směsi hexanu a ethylacetátu, získá se 7,02 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tajících při 131 až 133 ’C.
Spektrum NMR (CDCl3, 270 MHz) δ ppm:
2,90-3,10 (3H, multiplet), 3,91 (9H, singlet), 6,96 (2H, singlet).
Hmotové spektrum (m/z):
316 (M+), 232, 85.
Elementární analýza:
Pro C13H20N2O5S:
vypočteno: 49,35 % C, 6,37 % H, 8,85 % N, 10,13 % S, nalezeno: 49,62 % C, 6,30 % H, 8,55 % N, 10,11 % S.
Příprava 110
3,3-bis(3-chlorfenyl)akrylová kyselina
Postupuje se stejným postupem, který je popsán v přípravě 1, ale použije se 10,85 g 3,3'-dichlorbenzofenonu; 12,32 g titulní sloučeniny se získá po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu. Sloučenina taje při 114 až 115 °C.
Příprava 111
1-/3,3-bis(3-chlorfenyl)akryloyl/piperazin
5,51 ml difenylfosforylazidu a 1,93 ml N-formylpiperazinu se přidá v uvedeném pořadí do 100 ml methylenchloridového roztoku, obsahujícího 5,00 g 3,3-bis(3-chlorfenyl)akrylové kyseliny (připravena podle přípravy 110) a 4,75 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin, pak se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Pak se suší
-139CZ 281417 B6 nad bezvodýn síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve směsi 100 ml ethanolu a 50 ml tetrahydrofuranu a přidá se 50 ml tetrahydrofuranu a přidá se 50 ml 10% hmotn./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti, pak se nalije do vody. Roztok se extrahuje dvakrát methylenchloridem a spojené extrakty se promyjí vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes 150 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v rozmezí od 49:1 do 9:1 jako elučního činidla. Získá se 5,23 g titulní slouřeniny ve formě viskózního oleje.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,21 (1H, singlet), 2,00-2,95 (4H, multiplet), 3,00-3,85 (4H, multiplet), 6,38 (1H, singlet), 6,90-7,50 (8H, multiplet) .
Hmotové spektrum (m/z):
360 (M+, 35C1), 325, 292, 275.
Příprava 112
Ethyl-(Z) a (E)-3-(2-naftyl)-3-fenylakrylát
Opakuje se způsob, popsaný v první polovině přípravy 1 s tím, že se použije 10,10 g β-naftalfenylketonu. Výsledná surová sloučenina se čistí chromatografii na sloupci 200 g silikagelu a pak -střednětlakovou kapalinovou chromatografií přes Lobar C kolonu. Elucí směsí hexanu a ethylacetátu, se získá 2,48 g Z-izomeru jako titulní sloučeniny, tající při 91 až 92 °C po rekrystalizaci z hexanu.
Další elucí stejným rozpouštědlem se získá 4,44 g E-izomeru, tajícícho při 84 až 85 °C po rekrystalizaci z hexanu.
Příprava 113 (Z )-3-(2-naftyl)-3-fenylakrylová kyselina ml 10 % hmotn./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá k roztoku 2,411 g ethyl-(Z)-3-(2-naftyl)-3-fenylakrylátu (připraveného postupem, popsaným v přípravě 112) ve 48 ml ethanolu a 24 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti a pak se nalije do vody. pH výsledné reakční směsi se upraví na hodnotu 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi methylenchloridu a hexanu, získá se 2,005 g titulní sloučeniny tající při 170-172 ’C.
Spektrum NMR (1:1 objemová směs CDC13 a CD3 OD, 60 MHz) δ ppm:
6,44 (1H, singlet), 7,28-7,42 (6H, multiplet), 7,44-7,54
-140CZ 281417 B6 (2H, multiplet), 7,71 (1H, dublet, J = 0,73 Hz), 7,76-7,91 (3H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z):
274 (M+), 257, 229.
Elementární analýza:
Pro ClgH14O2: vypočteno: 83,19 % C, 5,14 % H, nalezeno: 83,39 % C, 5,35 % H.
Příprava 114 (E)-3-(2-naftyl)-3-fenylakrylová kyselina
Opakuje se hydrolýza, popsaná v přípravě 113 s tím rozdílem, že se použije 2,219 g ethyl-(E)-3-(2-naftyl)-3-fenylakrylátu (připraven podle přípravy 112). Získá se 1,685 g titulní sloučeniny, tající při 229 až 231 eC, po rekrystalizaci ze směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu.
Spektrum NMR (objemová směs 1:1 CDC13 a CD3CD, 60 MHz) δ ppm:
6,50 (TH, singlet), 7,23-7,32 (2H, multiplet), 7,36-7,43 (3H, multiplet), 7,43-7,54 (3H, multiplet), 7,67 (1H, dublét, J = 1,83 Hz), 7,70-7,78 (3H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z):
274 (M+), 257, 229.
Elementární analýza:
Pro C19H14O2: vypočteno: 83,19 % C, 5,14 % H, nalezeno: 83,45 % C, 5,33 % H.
Příprava 115
Ethyl-(E)-p-isobutoxycinnamát
13,8 g uhličitanu draselného a 7,50 g jodidu sodného se přidá k roztoku 9,61 g ethyl-(E)-p-hydroxycinnamátu a 8,22 g isobutylbromidu ve 100 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se míchá 20 hodin -při 60 ’C, pak se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se pak nalije do 1 litru vody a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se pak odstraní odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou sloupcovou chromatografií za použití 300 g silikagelu, eluce se provádí 5:1 objemovou směsí hexanu a ethylacetátu, získá se 10,71 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (který tuhne při nízké teplotě).
Spektrum NMR (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,98 (6H, dublet, J = 7 Hz), 1,28 (3H, triplet, J = 7 Hz),
1,60-2,50 (1H, multiplet), 3,70 (2H, dublet, J =7 Hz),
4,24 (2H, kvartet, J = 7 Hz, 6,26 (1H, dublet, J = 16 Hz),
6,86 (2H, dublet multipletů, J =9 HZ), 7,45 (2H, dublet multipletů, J = 9 Hz), 7,66 (1H, dubelt, J = 16 Hz).
-141CZ 281417 B6
Příprava 116
Ethyl-(E)-p-propoxycinnamát
Postupuje se stejně jako v přípravě 115, ale použije se 9,61 g ethyl-(E)-p-hydroxycinnamátu a 10,20 g propyljodidu a nepoužije se jodid sodný. Získá se 11,00 g titulní sloučeniny ve formě pevného materiálu.
Spektrum NMR (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,98 g (3H, triplet, J =7 Hz), 1,26 (3H, triplet, J = 7
Hz), 1,20-2,20 (2H, multiplet), 3,88 (2H, triplet, J = 6,5
Hz), 4,21 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 6,24 (1H, dublet, J = 16
Hz), 6,85 (2H, dublet multipletů, J =8 HZ), 7,44 (2H, dublet multipletů, J = 8 Hz), 7,62 (1H, dublet, J = 16 Hz).
Příprava 117
Ethyl-(E)-3,4-dipropoxycinnamát
Stejným způsobem, jako je popsán v přípravě 116, ale za použití 10,41 g ethyl-(E)-3,4-dihydroxycinnamátu a 20,40 g propyljodidu, se získá 10,20 g titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
Spektrum NMR (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
1,02 (6H, triplet, J = 7 Hz), 1,32 (3H, triplet, J = 7 Hz),
1,50-2,20 (4H, multiplet), 3,99 (4H, triplet), J = 7 Hz),
4,26 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 6,30 (1H, dublet, J = 16 Hz),
6,70-7,35 (3H, multiplet), 7,65 (1H, dublet, J = 16 Hz).
Příprava 118
Ethyl-(E)-4-ethoxy-3-methoxycinnamát
Postupuje se stejným způsobem, jako je popsán v přípravě 116, ale za použití 5,83 g ethyl-(E)-4-hydroxy-3-methoxycinnamátu a 5,61 g ethyljodidu. Získá se 5,55 g titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
Spektrum NMR (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
1,30 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,44 (3H, triplet, J = 7 Hz),
3,89 (3H, singlet), 4,14 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,24 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 6,30 (1H, dublet, J = 16 Hz), 6,75-7,35 (3H, multiplet), 7,66 (1H, dublet, J = 7 Hz).
Příprava 119
Ethyl-(E)-3-methoxy-4-propoxycinnamát
Postupem, jaký je popsán v přípravě 116, ale za použití 11,11 g ethyl-(E)-4-hydroxy-3-methoxycinnamátu a 10,20 g propyljodidu, se získá 12,08 g titulní sloučeniny.
-142CZ 281417 B6
Spektrum NMR (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
1,01 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,30 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,50-2,20 (2H, multiplet), 3,88 (3H, singlet), 3,98 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,24 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 6,28 (1H, dublet, J = 16 Hz), 6,70-7,35 (3H, multiplet), 7,65 (1H, dublet, J = 16 Hz).
Příprava 120
Ethyl-(E)-4-butoxy-3-methoxycinnamát
Postupuje se jako v přípravě 116, ale použije se 6,66 g ethyl-(E)-4-hydroxy-3-methoxycinnamátu a 6,62 g butyljodidu, získá se 7,00 g titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
Spektrum NMR (CDC13, 60 MHz) δ ppm:
0,96 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,30 (3H, triplet, J =7 Hz),
1,20-2,10 (4H, multiplet), 3,88 (3H, singlet), 4,03 (3H, triplet, J = 7 Hz), 4,24 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 6,28 (1H, dublet, J = 16 Hz), 6,75-7,35 (3H, multiplet), 7,65 (1H, dublet, J = 16 Hz).
-143CZ 281417 B6
.53 .2 • 2
—» —.04 .— OJ —-^3 —.2
— — OJ — 04 — 04 «—» -04
b> .* 25
Λ Λ Λ Λ s
* -Ϊ R O- R O- Λ — η !* 2
.2 «Ο— e
* 2 * 2 • 2 ♦ 04 • • 2
a a a a a a
b · · β
04 22 2^· 2« 30 oi 0 2*
^o mm 0— — P* — ao □O 2 2 2
2 2 2 2 2N 204 04 OJ 2 2
. .
Οβ .2* O* .43 5 O O o o • O O 002
—’Γ 0 30 2 2 —ae O?-22 2 22 -0-2
2 04 0 2 2 22 — 2 2 2 O 2 2^= 20JO
^Μ MB 2 — — 2 — — OM α« «Μ «Μ 2 — —> CMO —B «Ββ
2 —
« « ? ... • · ...» . · · ...
*5 Ο 2 Stf O •2 O 200 O « 2 2 2 002
— σι 222 2 0 43 -20- O· O 00*2 022
2 2 2 2 2 — 22 04 ζθ ^2 — 0 2^0 22 —
^β> aw —απβ —M ort — «. mq <™j <na OB « —o αβ b—
04 04
ο . · .—_ oce ř · · o Cl . . c ř c = . a . o
55 S5 £5 U2O 2 sso 2 0 2 02 O 200 ooo .
—·ρ—ο- 02 — 2 0 — 2 — 002 22 O 0422 — 0—2 O
ο- — 22 2 22 OJ 0-2 <«ř 040 2 2 04 0-222
— «— —— — 2 — — ** — — — — BBIBB>«O
ί 2
• · .11 • .o • .04 b . II
η 55 — -“Ξ—3 = .25 2 04 2 -22 · aa -
—S 2 S —. Ο . .2 n5-» . . 0455 04 0- «... . .^5 · —
·—*25 *****>{*. —* i·*— -._—L_- - . —_—L -~-.o a 2 o—
-4 2 25 .--*3 . O — -t i c***? . Ϊ3 w 8 a a a a Λ 33 - a . .
• 02 55 · ·<— 2222 - 20 — — • MM
ϋ · 9 — 35 ““ · > 2 . — MM. .oj . a — 55 O 55 —* — — — ώί β— — . —)
2 2 · Γ— —Ί —» — ·> . X PO —* ·* 2 042 —M 4 B— o
** . ^β^·* — 3C l ís e*a i is a . »^l II »1 a0-~ ——-ae «*» V
Ο* . ;| 3C — 2 . . 2 2 .— 30 TO 2 30 . ^02 N —-»2
«·.-»»· ii · oj “27 Ο— 0- <—.. .«Q O- ~- - L·*— O- 2 — 2 22 302 .20- MM
• S -2 0- .“S ’· .—. S—-.esi —. »es .... . .o- «II MB
—. . — , >. Ο—> — S5 X . — ** 55 “* 2 20-0- • 20· 22 0-2 :i MM
= - 8 - = - « 25 2 z±i · l t ~ ( 1 — 30
.04 25 ·*β *27 • ao ii • 20- • «9^0 Ώ 2 — • -_—. .*5 0
«μβ.-—'2 . >» —•/'“'‘Z? -222^¾ —.^0- ( »30 04 *4— — -B
Ν 2 ——’ 25 35 04 s© *25 S «0 .2 «> NOS . s s . . ^5 * · S X 55 S 2 — II
55 Ο Ο 2 55 2 ο a .es . s O . a© «—» - 1 O1* — 20» — 55 55 . 2
• Ο 2 · 55 2 il — 27 2 II . 2 — 25 b
2 — .ο ο- 2ο- —ο 04 1 *5 - · 04 il O 04 04 « - ... 220-0* — M0 2
2 i ^*30 ·Ο ~ 2 .255 Ρϊ“3 . 2 2 _—u. -—- 2 -—_—_—_ 22 . *5* — 2
. 2 a© . *>2 . . 8 02 . . a . · a a s a a . . ao .22
O* O- -2 ii —i—.2 0» -»□ .- O· — 22 0— o— «· · 2 55 * · O- O- ‘1 — 2 2
•i · — 2 . X . J . . — O .( - . s (f Ί 2 2 :i i 2 · · 25
“i — X · .uT5> ^3 32 .04 . — 22 22 “2 — — —*2 — .2 — — 22 -0*0- —B BM
• =— a o • 22 2 . mb. •04 04 a . —* 2 * —— . . β’Ό
— · á 22 · — . «—i * 2 Ο» e 2 — 3?^ 2 Z .22
— . .— «© —b .2 . . -2aCO- 23 . —3 e —— ^_b 2
=: xseos . · x X 5 5afi> . 22 552 a© . 2 2* — . — . . *3 —3 . 4 N
n ^5 . —b «μ —» ^5 ^5 2 . . II —. 2 2 · .30 WM* 2 04 2 O- 2 20-0» 2 04 04 «— 2 55 —B
—* e — r~. «3 —. S —2 2 H 30 *—· f -2 í i
2 oj i oj .— 2 2 2 . . ao 2 2 2 MB O- . — 2 222 .2 b .
0 222 — ^3 ° · ^5 52 2 O e . · « — O 30 04 O- -*<— 2 — 030 0-0- _,-L_-_
0 . . — _-1. Λ2 ““ • ---S f- .... . ‘1 . , . . . :l , S X
—»p^ — -*> - O* — -· *— — h «a i 2 “50-0- — >5-222 MB
:řj <l> iH O • % ?-* 2 1· i .— c 22CJ O . 0- <* X ^» — 55 2 » Λ ?-* O !· ' ^r— — — <m3 5 1 « x Vru 2z > MB. i- i £ 5 30 * X 1 M4 5 30’—“ fi * i-* 2 κ ; — 5 — O 5 I * X O 55 23 — T3 <U fM O
T 2 2 2 o 2 2 2 O o
a O* a .”S >3 rx
bU b4 u
1 O l O
1 1 ! Ρ» *9 1
BM «Β — — —
ij u *M> u γ
2 2 2 2 2 2
J5
s s β 1 1 Λ
— i- '^3 O
O •Ό 2 2
— ř- X C5 Z—.
M M M ?4 ?4 B*. B 4
— —8 — — — —
i i 1 1 1 Η i 1 l· 1 1 1 i i i Η I i 1 1 1 1 1 í 1 1 1 1 ! I1 i. 1 1 t 1 1
•se .
Λ J— «Μ o
*» CJ L· (O
O 23 s ca CÍ Cl
3» · a 9
i* (O f*« 1* -90 .90 e
• mm • • —.ca —ca
• Λ • • • ca • Cl »
X X X X X X
’ e MM
S CO Cl (O cko 0(0 0(0 ca c—
o co CO — CO —! OlO o o c* ca
í~3 CO co co CO CO n ca η ca ca ca
Λβ · •<O LňO • C ιΛ O* Lfía O (O o o o -o o
«Μ i*· (0(0 9—Cl =5 —e?r-s sec* o 9C *c 90 i~s . (O SC
•o n *r <1O NO ΪΙΙΛΜ3 n — o ca o o 39'V —
— — se ζθ MM Mtf MM < -Μ _Q «Μ MM MM MM MM MM 50 — —
— MM se —
• » · • β · • - - • · · * m e o
Λ ιΛ 3ϊ .oso -O O (O o o o . 0(0(0 o - • iO lO (O
-CTÍ*5 sc* car* oo ca r* O Ό· »OO -eooe*o O*—(OC8
'JNS 3tf> ^C — 0(0-V — o^c cacs 50 *5· Cl — C* Oto ca o
MM tO MM MM MM us — mm m· — MM —30 MM mM MM MM 90 (O — — —
CO CO co
« · · 1 · · · i « e - — M — M o « c> o -
iflLfllfl ototoo . OOOiO . (OOlOO 000(00 00(00
— C- ?— oo βίΛιη a — e— t m O —C*C5 — — c* vrt oose ca
r-co — *ν·(θ ιλν ca ^to ca co c*o cao xort cao *r «o ca —
— — — Cl———< ca —— — < MM MM MM MM MM MM —> — MM tM —— —
i ca -ca —
“3(0 -(O 23 « • II C. -0 — 0 -rr .ca
• . Bii —ii s · — — — · O O · ca ívs .
. . Sej- w · S -3— . • --3 -cao • ^2 c* ♦ . — c* 11
-«« -CO . - N — B*—^¥.^5 _—_—_** * f -ca*** “3
98 88 .90 S —co “3 - i FW Μ J5 .3Π · 93 95 · -sO 32 -C* · ·
• -S*C ca — s . 3 ca • -o -car- • -S MM O · catoo —*3
23 32 Cl · *—'< sr- -z ***35 3J 35 555 — - .1 3223mm mm .mm. — t— · M 3
**5 «“· C* (O . s c* — *O ·ΜΜ«ΜΜ^» (O .P-SO
mm— <e*< .23 5* · ** **-*— MM—* » --—se urt S M seo
— · • II N—.— .< ci ca o o -o VCCT o · S » u -C* 23
30 Cl ·—- •-3~S . N — 3 II Xrt .o—.*3 aoca . .—o 0—3—0 —
. 8 -OS — • -O · 8-3 . . O C* SC* (O - 8 · —
f*5O -*3 ii uo — · -5 0 O . . rte o «se -3 .0 90
-32 —3-5— . — I 1 - 2333 - - 90 . — SS .90
- Ca W3 ·«> 93 020 - »—» -MM MM - —.—.90 II (O a-3 — τ ·
_—__—. N ** - - a · O C«q >3 —»**M-MM — M MOrt -
s sso· S O S S 32 N — (O s sss s . -o S 23 * » ·
^5 3! cl *·> · - _-_-. — cae* ^5! MM = 3; o 8n MM MB —· o—
o — mm S M MMM.M — O O .*3 . -mm> . __—_ ·α
ncac-c* o^cca<ss 0(0 - . rt C5 c* c*c* c* cacac* o -se o — c*o sss
CO CO - f Cl — *—' . ca —.,—_ c-5í*5 . *e > Crtř*3 . . VS - NSi ( Π3
. .<90 . . —c*(O< • •88 . . 9C ‘í-5 o . . . se — .ca o . . iO > O
c-e* « — c*c* ii -ca*—'rts OOOSOOO
II l! -* . • *0 . · s s Ί i ”5 - . S S Ί II ™3 -O . . -c* .
^* 3 · c** e .C* ««M ^3 - -Cl — — ->«. *M — rtrt -**co —< . -O O · (O
- · 8 -—-—. — . · • - 5(0 » .8 . s-j . .i _—_ fe se ·
:· s .*3-00 :: s -c — — ~ ™ .**. — “rt μ . c· “rt 3 S - . ; O
• · ·—· -23 — -OO -O ca o . - -ci—< - - - -90 -s—se-^je
MM MM ^M 32 S ·( * ·
rt NC43 Λ 90 < —— — — r?o> o ca ci o o se o — ci ca ca o —s rtC.Srt 8 se
M”-’-1 g **ca —'« ****c* i MT1—1 «Μ— . . — g — *—'C* · 3 -
Cl . <(0*0 — ÍM . 3C ca^co .0-50 c* o — o - - ÍS1 .íS“ -O
—m 35 * j*. sos o ca .< SCO — <c — o se o o <o — OO —SCSS 90 SO Ό· *3 S 90
. . . . Cl • u ♦ . *“3 .1 . . . . .i . £ · . . . :| Π m mm . '1 . *3 ca
—-f — aí co-* oc* τ> o-ec-c· re—.— - — se
* Λ • >
ř i- t·
1 MM t MM
— w Cl * Λ !** *· —
•Γ9 ?—«— 3 C5 — 3 •Γ3 Φ •Γ3 O— U
— <J 3 MM 3 Φ — W X
Φ * X l * X 1 M x
20 23 m MM — r-l rH
<-· O Cm o O o 50 ^2
o —
ca o (O Cl o
o o o Cl o
>w 'i! X ca
ť. MM = Z
1
M —· l
* • — o
. rt
— MM *? *—
co co ó -c r-
í — MM
1 -M — M M — JM
S —
—
** ** — — —
1 ΓΪ —ϊ crt
i —» CN n — ·- - i
o n n n <*> CO !
í — — — i — — — i
«.ÍM χΟ4 -04
— JO -aa*. — a —-í** — —
— 04 — 04 — Z\3 — 04 — 04
•_3 a X kl
» Λ A · <a A
-» a n η «Λ « ?*· « 3 Λ 3
-3 o = 3 «a «a .a
* 3 • • 3 0 04 « 04 * 04
a a SE s 3 2
—* · β c
3a 04 0* 3 krt PJlTJ ”ya *ra
a — oj a krt — NO — a — a
3 3 3 04 3 3 3 3 304 3 OJ
Skí5 — a •a* 3 krt* . 3* a 3“ 3 3 3 3 zac
3a 3 C ISO — a a a -a oj a a o*a 3 — 0—0* .
3 04 3 a 04 —3 3a *?N“» krt frt 2 a3 —a
— — 9S — — a 00 —λ ^3 ·“* * «α od oa ~aa OCC9 «=·
3 a
« c « ca· • · · · 3 « 0 · . • β c • · a
krt o 3 3 krt krt a as a iaaaa < s a a saa -
3 a 3 3 a <rt 3 3f-3 351li«3«in — 0*0* . NsaeO
•rt 04 O a 04 —* 3 04·— 3 3 a rr 04^-3 an — 0 a a 04 a
•Μ «Μ «· •co om ·« o* 00 oa* 04 *“=<=->«««»« a ·} 0* OH •Q oaa^
04 a
e λ e — c · • · c « ^a^^ 0 Ci · · · • 0 · • A · ·
3 β β 3 a a a oas uaaaaa aaa « smoa
— —-O* a —a — o*a3 23-^-^3 —o*aa — aa3
>-krt — o-a — 0* on-* 2£aa3oao 0*^0 04 0* P*a33
“* ·* *“ — — — — — — — »*—«} <M ΜΜ» «·« —c— »0Q — — — —
II e 11 a it P~ ao?
it 52 • 3 — 11 !3 3 τρη 3 3 a a
3 —· a · n -3 -« • « · II «— 11 . . «3
• · · —* 3 »^5 2 • · c *** - ac>--3 — ,l 3a— / —, .
—_—.3 -o* 3 ——,-3 -p- - . 3 3 ·—. . -JO N ae
53 53 -» 2 N «krt 53 53 —~?5 Λ . .= .r~ <. -ta—, s —i ·3—2 II
• «2 S · 042 = 3 e c2 S . o2c*^»* —- ~ a - s= —.a · 3
23 2S 0* C* Ϊ**· “» 2 SS 2 ?* 2 04 Ν'—* S Μ .Ρ» <*5 ·
3 0*—“ a 3'—·*«·* frt ·«'*“*’
**——33 - a «a ti a 3 «=> —*a a—x * 71 .335**^ —* c · . —
—-ae β ae—~ . .043 -M e-~—· r* —x «ÍM XP .51 aa -2 04 3^ . ^50 3 a—»a3
a . . s a a . - □0 T . . s a » 'tp— 04a2 —* . . — N13C1 M !l .
. .o*a2 it p- a • .f*a2 .X— . 3 t. a — 3 2
a a :i -3 ío a i a 04 e 0 — e——*0*04 11 «.3 — o^a 0—
-3 <Φ a aSS • li —x 3 Ί3— .*30*04 II II í-5 B'-~
. —- -a 51-5 — N U •3 04 .0* «.^= » .-3-)^55)
-* a . • - Ν'—* -- >» a . —· N .22 —·.?«·> 3 .04 —X * C . ·3
a =s Ξ2 a S S2*N Ta 2 2 N 3a .3— «> N 23 a 2 .
b= =± · e —> —= ϋ 22 · · • «^2 — - x c II 3 2 “3 II 040*
a a oj 3 2 a 232^· — 2 <χβ«χ N a — a 2 3 3
ΠΜΧΝ’Τ «Τ o* o* o* ^4 O4ř*ťkáírt 3 0· — c*—* 3 OJ —N ±rť · 0404 x >«3 ·
33 .— . •o a · Γ-5 a .*-* a — .—043 3-^ N3 -^0= ř-3—-ss a sm—
. . ac aO < .a · . .«OlA« 0* a 3 ««= • CS <2 O· ιΛ 3 Ί • a —3 · S .
o* o* » 04 u a o* ii -> >>l ΝΊ 0* !l 043 . 0*0· 3 «Τ 04 -3 V? · x—1
'i Ί “5 . 3·β« “3 N 1 :t .3 .0*04 Ί . 3 — ♦ · 2 ® Ί .32 2 N
— 3 · O* · >w . - — ~3 .j— . — 3043 o·» —3 3 04 — 04 .— 2
• · 9 MX —- a - · a -5 = a os . . a · *—’3 c .—*—-X-—*
3 “ͱ · ΊΖ -* s “ a * 2T“ «3 —X 3 · ·» e -C— ·. 3 .3 3 — ·ο* a 8 **r 3
. - . -^ř» -2 -3 c · o .^3—x ·<—x l 3 04—x04 · —x — -3 a
•w »· -a^ «Μ·Μ ·Μ v: —· N · N XJ _ . xJ . xi
3 ΝΝΞ-» . ΪΡ4“-“ í-!= . aím=p-·— 3 2 — 0· — 0* —
I I. '••'•Μ o —» aQ a'—* 3 ** 71 ’ ř ·
a a 04 3 '1 — . ?*j a ?*3 a a ^3 ί i 3 «3 043 « «33 .OJ 043 0 O«o*3
— cac*?r$~ a a 04 3 «xCaCííNn »3 0*20* **a 2 2 a ^.—3 — a 2-**xO4o4a
..'««o .1| .a . » a 0 · · 3 e . . .0404 · . S . . . — s · . «
—-c-tSae.-~-5 3 3 o-a —· 5^?* 3 —’a a*-*a —* 0* ~,j —h 0 a s 0* —-=ř»rx —
a Λ F
i-' 1
i • 9
» > 3—·^ •0
a — s a s 3— .
Γ3 — kJ 5 a x 04— O Φ •Γ3
Φ r4 Í f X w —= X 1 - a 2 — Γ* X 3— O <-4 O Φ «—1
i O a—i 3*-* 04 2 0
3 fM 3 occS
a 3 a 3
04 04 >4 >4 04
•j •4
—“ «Β -
ta—a ••1 MM
* — — —·
3 s O A
*S rt n 35 3S
•ce N
* > kJ kl kS u
*Ό
— • —· *7° —
— • — —
1 i T γ t J5
•
I 3 3 1 3 1 1 1
*T •^r a a <J
- • * • ř
04 OJ SSl 04 3 3
<73 o —> ,-\! r: v
*7 ifi
—* — ccM — -°
!
í
9 • 4C - -
- 04 — OJ BM BB
04
J Λ 2
bb·» « B· * krt R í» n O·
— -aC -□O -9 .9
• OJ • 5*J O OJ <· OJ • 04
X X X X X
a a
9 0· 9 — OJ 9 OJ 9
3C 9 — 9 9 9 9 ac 9 ac
04 OJ ’ 9 9 9 OJ 9 OJ
. — — ι.Λ l2 9 9 9 -9 9 -99*
— _· x* .-*- 9 O- aC 'O 9 “· o· *ΐ5 MS f*B
9 9 oj — -· «Κ» — 9 5*4 — 9 9 — Oí Lfl B»e S
_ _* 4BB 4B Ββ bb e BB í.^ BB BBB 1 Λ
—« — aC
• e · < « · e « « B « e c
^b —B ^B ?B “ — «99 ·
3«·?^ Si. tn — 9 0* 9 0* 9 9 9 0* 9
9 9 ^POJ 9 OJ — 53N« 9 9 OJ 9 9 9OJO·
«9» «3 MB «ΒΒ MB oa <av <B —B «Β «e—>—ee s* ««ec
OJ OJ OJ
> © e « ♦ « · e O · 9 · i o o o ř « . .
9 9 9 9 9 999 · 9999 9 999 9 99 9 .
cccerj — — 99 — — 9 9 9309 9 9999
tíCTNC 0*9 OJ 9 >Ů1NC. 9 9 5M 9 9 9 OJ 9 9
« —— — — — — —«3 «Β ·=· KB BW «——— 9 —— — 3C
04
‘t — 9 • -9
1 “S .OJ • 9 - 9 —k 9 —B. —’ ·
— .O- - » -O* X OJ Zfí
- e i ?» .—_—. >«.—«, .-uj-. .Sj^BB, e »9 -9 —
Λ s= β» Vt NS a «3 33 9 O“» 33 9**·
« «9 · · -33 » >1 — . J . 4 9
M 9 - .-—. 33 92S-Z **9 » *9 04
ímcms- S S — ?*» BB a 990·— · 9 1 — S ac ? -
w- — 2— — ΓΪ .— B O Ta; 3-1 -§ 049 .33 — ^0*
o*^e «. 9 . 40 9-3 • CO . 9 ?
3 ac —b9 9 9 0* U 9 · 9 2« .( 9 . 9 9 .
. - a .— * - 1 9 .23 . l| ·**3 , JX 9 «Ο·» •9— S
*09 . . . 5M““5 -O* OJ 5M—3 ·Γ* OJ • —B O 4 ^3
33 3C9 a ) - - a í — .8« —B Μ*»
e 4« ι» b o -?~3 3C9 • V 75-~ - 1 X^ 9
.—_—— o —b. · «9 OJ —» B .9 —< • ?s’ 33 3 .
M x 9 -9 *ς 35 55 , — «Ββ 33 .
53 · C3 fl 9 OJ OJ 9 0* 33 OJ OJ 0» 0* Π — 9 9 S «O
33 . 9 ac —B**» *— 9 — «
9 — O* o · .9 9 9 · - 9 9 9 o · OJ 0*9 . •9 Ο» ^3 9
□θ'—' > 33 9 — 9 20 —.. 9 9 9 j—l -—. aC . .33 ac ·— -
. OJ 5*4 OJ 9 • . . s s • ••es . aco* OJ as— a
9 » 9 9
i . - aC i 33 S — .^5 — 9 9 ·
•ϊ ζΛ 12 ·« “Ϊ . «.4— —· 9 <= .—O B«B o - 9 OJ o · . ^3
e * .» -.— - ~ a · · - St— «Μ
·» i« 73 9 9 -J 73 X OJ 9 X 9 t *—
- —._—l_ B - · ·9 04 . » · 9 B · - -9 Ό
3í S · T? W» BB BB -B· B· BM “™ ™B «Μ 4BB
— — »»B B,. 9 OJ—B. 9 04 . .
«ΜΒΒΒΒΒΒ» f J fl
* es *» '* '“' »' ( }
-099'* * 04 OJ 9 9 Ο·999 9 . 9 *9 · · 9 9
•O ae Ο» 9 33 — ac OJ aC — — — ec OJ 9 —— 9 ae ±2 9 30 e ·
. z ; oj — .....S .....N , BM· «ΒΝ • - --1..-11.
— 9 aC***—’ —’ 9 9 9 0* 9 — 9 9 9 0* 9 04 9 s S
„«. » > » >
r” r* > i-
^B * * ‘
9 «· b Jb» 5M“·—b. ae M c
·“ ·— C 2 9— w 9 — 2
ΒΒΰ C. ^5 9 -O ““ I J BB — — L.2 .3
% X XSJ< — 4) » · íS f· x
ac 33 * JBb} 9· X 9 9 2
— 9 9 9*-* 2 9 Zb J3
<na □C** w O — -3 **
9 e 9
9 9 9
— oj ·.« n: '3.·
bU
— — — -· J·
— — Jb BB
n rt
— ΰ Ψ
-T «50
I
— η-
•i * Λ Λ
·
9 9 9 9
· «Μ ,
— — ZJ
9 9 B. 9
1 „
1 — c*
ř* Jbb ř*
— ! - — — —
Příprava 179 l-/Z-3-(2-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-akryloyl/piperazin
Provede se podobná reakce a čištění, jako v přípravě 111, za použití sloučeniny z přípravy 76 (5,65 g). Získá se titulní sloučenina (6,37 g) jako prášek.
t.t.: 108 až 110 :C
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,75 (1H, S), 2,35-2,45 (2H, m), 2,65-2,75 (2H, m) ,
3,25-3,35 (2H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,82 (3H, s), 6,28 (1H, s), 6,86 (2H, dm, J = 8,79 Hz), 7,16-7,36 (6H, m), elementární analýza pro C20H21ClNO2°2: vypočteno: 67,32 % C, 5,93 % H, 7,85 % N, 9,93 % Cl, nalezeno: 67,09 % C, 5,81 % H, 7,81, % N, 10,10 % Cl.
Příprava 180
Kyselina 4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoová
Ke směsi kyseliny 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoové (3,00 g) a acetanhydridu (30 ml) se přikape pyridin (15 nl) během 5 minut za chlazení ledovou lázní. Po 30minutovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do vody a míchá se při teplotě místnosti 30 minut, potom se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 10% kyselinou chlorovodíkovou, suší a zahustí. Zbytek se rekrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu, získá se titulní sloučenina (3,13 g).
t.t. 192 až 194 °C
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
2,36 (3H, s), 3,90 (6H, s), 7,40 (2H, s).
Elementární analýza pro cnH12O6:
vypočteno: 55,00 % C, 5,04 % H, nalezeno: 55,02 % C, 5,04 % H.
Příprava 181
Ethyl-3,5-dichlorcinnamát
Ke směsi hydridu sodného (0,84 g, 55% disperze v minerálním oleji) a tetrahydrofuranu (40 ml) se přikape roztok ethyl-diethyl fosfonoacetátu (4,33 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) za chlazení ledem na 6 až 12 ’C během 12 minut. Po 30minutovém míchání při teplotě místnosti se k takto získané směsi přidá po kapkách roztok 3,5-dichlorbenzaldehydu (3,07 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) za chlazení leden na 8 až 11 ’C během 10 minut. Po míchání při teplotě místnosti po 4 hodiny se reakční směs nalije do vody a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší a zahustí. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na
-154CZ 281417 B6 silikagelu (100 g). Frakce, eluované směsí 99:1 hexanu a ethylacetátu, se oddělí a zpracováním se získá titulní sloučenina (3,33 g).
t.t. 71-73 ’C (ze studeného hexanu)
Spektrum NMR (CDCl3, 270 MHz) δ ppm:
1,34 (3H, t, J = 7,32 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,32 Hz), 6,43 (lH,d, J = 16,11 Hz), 7,36 (1H, t, J = 1,95 Hz), 7,38 (2H, d, J = 1,95 Hz), 7,54 (1H, d, J = 16,11 Hz)
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) P max cm1:
1770, 1640, 1580, 1560, 1415, 1360, 1310, 1280, 1270, 1170,
1020, 970, 845,
Hmotové spektrum (m/z):
244 (M+, 35C1): 216, 199, 171,
Elementární analýza pro C11H10O2Cl2:
vypočteno: 53,90 % C, 4,11 % H, 28,93 % Cl, nalezeno: 54,01 % C, 4,16 % H, 28,76 % Cl.
Příprava 182
Ethyl-2,5-dichlorcinnamát
Postupem popsaným v přípravě 181, ale za použití 2,5-dichlor benzaldehydu (9,74 g) , se získá titulní sloučenina (12,17 g). t.t. 34 až 36 °C
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,35 (3H, t, J =7,32 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,32 Hz), 6,42
(1H, d, J = 16 ,12 HZ), 7,27 (1H, dd, J = 8,31, 2,44 Hz) ,
7,35 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,44 HZ), 7,99
(1H, d, J = 16, 12 Hz).
Hmotové spektrum (m/z):
244 (M+, 35C1): 209, 199.
Elementární analýza pro C11H1002C12:
vypočteno: 53,90 % C, 4,11 % H, 28,93 % Cl, nalezeno: 54,14 % C, 4,24 % H, 28,77 % Cl.
Příprava 183
Ethyl-2,3-dichlorcinnamát
Postupem popsaným v přípravě 182, ale za použití 2,3-dichlor benzaldehydu (20,00 g), se získá titulní sloučenina (23,44 g). t.t.: 69-70 ’C (z hexanu)
-155CZ 281417 B6
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,35 (3H, t, J = 7,32 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,32 Hz), 6,41 (1H, d, J = 16,12 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,30, 8,30 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,30, 1,47 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,30, 1,47 Hz), 8,08 (1H, d, J = 16,12 Hz)
Hmotové spektrum (m/z):
244 (M+, 35C1): 209, 199.
Elementární analýza pro chhio°2c12: vypočteno: 53,90 % C, 4,11 % H, 28,93 % Cl, nalezeno: 54,10 % C, 4,31 % H, 28,65 % Cl.
Příprava 184
1-/Z-3-(3,5-dichlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl/piperazin
Obdobnou reakcí a čištěním jako v přípravě 111 za použití sloučeniny z přípravy 147 (1,000 g) se získá titulní sloučenina (1,073 g) jako prášek.
Spektrum NMR (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,89 (1H, S), 2,45-2,65 (2H, m), 2,65-2,85 (2H, m),
3,25-3,45 (2H, m), 3,45-3,65 (2H, m), 3,83 (3H, s), 6,33 (1H, s), 6,87 (2H, dm, J = 8,79 Hz), 7,17 (2H, d, J = 1,95
Hz), 7,19 (2H, dm, J = 8,79 Hz), 7,35 (1H, t, J = 1,95 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) p max cm“1:
1630, 1610, 1565, 1465, 1445, 1250, 1180.
Hmotové spektrum (m/z):
390 (M+, 35C1): 305, 85.
Elementární analýza c20H20cl2N2°2: vypočteno: 61,39 % C, 5,15 % H, 7,16 % N, 18,12 % Cl, nalezeno: 61,44 % C, 5,39 % H, 7,04 % N, 17,93 % Cl.
Pokus 1
Inhibice hypotenze, vyvolané PAF
Jako pokusná zvířata byly použity krysy Wistar-Imamichi, každá o hmotnosti od 350 do 450 g anestezované Inactinem (90 mg/kg, intraperitoneálně).
Krevní tlak byl kontinuálně měřen během pokusu kanylou, zavedenou do femorální arterie. Každý testovaný vzorek léčiva byl intravenózně injektován kanylou, zavedenou do femorální žíly.
Nejprve byl 1_c16: qPAF injektován intravenózně v množství 10 mg/kg v každé injekci v intervalech 5 minut, dokud nebyl stu-156CZ 281417 B6 peň hypotenzivní odezvy konstantní. Pak byl intravenózně injektován každý vzorek testovaného léčiva. Po jedné minutě byly vždy podány stejné dávky PAF. Vzorek léčiva byl podáván kumulativně. Z jeho inhibiční rychlosti vůči hypotenzivnímu efektu, indukovanému PAF, byla stanovena 50% inhibiční dávka (ID50) a byla označena jako index aktivity PAF-antagonisty. Pro podání byl PAF rozpuštěn ve fyziologickém salinickém roztoku, obsahujícím 0,25 % hmotn./obj. hovězího sérového albuminu (BSA). Sloučeniny byly před testem rozpuštěny v dimethylformaroidu.
Spolu se sloučeninami podle vynálezu byla testována i známá sloučenina CV-3988 za stejných podmínek tak, aby bylo možno prokázat zvýšenou účinnost sloučenin podle vynálezu ve srovnání s jednou z nejúčinnějších známých sloučenin. CV-3988 je popsána v US patentu č. 4408052 a je strukturně podobná samotnému PAF.
Tabulka 4 vykazuje výsledky. V této tabulce jsou sloučeniny označeny číslem, pod kterým byly v předchozích příkladech připraveny.
Tabulka 4
sloučenina z příkladu Inhibiční účinnost ID50 (mg/kg)
1 0,057
2 0,039
3 0,048
4 0,074
5 0,054
7 0,014
8 0,058
15 0,022
16 0,074
17 0,0083
18 0,026
25 0,052
28 0,039
29 0,048
30 0,044
31 .0,0067
33 0,0078
34 0,021
35 0,012
36 0,039
39 0,0080
41 0,0071
42 0,0050
43 0,0044
44 0,0075
CV-3988, známá sloučenina 0,42
45 0,006
48 0,012
49 0,0080
157CZ 281417 B6
Inhibiční účinnost
ID50 (mg/kg)
Tabulka 4 - pokračování sloučenina z příkladu
56
82
0,0084
0,0074
0,011
0,0033
0,0074
0,0097
0,0084
0,0055
0,0051
0,0092
0,0037
0,0073
0,0066
0,0065
0,013
0,011
0,0086
0,0061
0,015
0,011
0,092
Pokus 2
Inhibiční účinek in vitro vůči agregaci krevních destiček, indukované PAF
Krevní vzorky byly odebrány králíkům a jeden díl objemu každého vzorku byl ihned smísen s 1/9 dílu 3,8 % hmotn./obj. vodného roztoku citrátu sodného. Vzorky byly odstředěny 150 G při teplotě místnosti za 15 minut, získá se frakce bohatá na destičky (PRP), jako spodní vrstva. Zbytky byly dále odstřelovány při 1,000 g po dobu 15 minut, získá se frakce plazmy chudé na destičky (PPP) jako spodní vrstva. Frakce PRP a PPP se smísí vhodně tak, aby se získal vzorek, ve kterém byl konečný počet destiček upraven na
6.105 na μΐ. Podle metody Borna a spol. (G.V.R. Born a spol.: J. Phisiol. 62, 67-68 (1962), byla agregace krevních destiček stanovena zvýšením světelné transmise, měřené agregometrem. 3 μΐ roztoku testované sloučeniny v dimethylsulfoxidu byly přidány do 272 μΐ PRP a po 1 minutě bylo přidáno 25 μΐ fyziologického salinického roztoku, obsahujícího 1_c16: qPAF (při konečné koncentraci
10~8-3 . 10~3 M). Inhibice agregace byla pozorována po 5 minutách Po uplynutí této doby byla vypočtena rychlost inhibice z této hodnoty a z hodnoty agregace indukované PAF, která byla pozorována, jestliže byl použit samotný dimethylsulfoxid bez přídavku jakékoliv testované sloučeniny. Hodnoty IC50 byly vypočteny z křivky dávka-odezva.
-158CZ 281417 B6
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5 sloučenina z příkladu inhibiční účinek
IC50 (M)
1 3,2 . 10'7
2 2,0 . 10“7
3 2,2 . 107
5 2,6 . 10-7
15 6,8 . 10~8
17 6,3 . 108
28 2,3 . 107
29 1,8 . 10”7
30 1,5 . 107
31 4,4 . 10~8
33 4,3 . 108
35 1,1 . 107
36 2,2 . 10~7
37 1,1 10~7
40 1,1 . 10~7
41 6,7 . 10-8
CV-3988, znaná sloučenina 9,8 . 106
45 3,9 . 10-8
49 6,6 . 108
52 3,0 . ÍO8
53 5,2 . 10‘8
70 3,0 . 108
71 3,8 . 108
73 8,6 . 10-8
74 5,8 . 10-8
75 9,9 . 10~8
76 8,3 . 10“8
77 2,6 . 10“8
78 2,9 . 10-8
80 2,8 . 10-8
81 3,1 . 10-8
»159CZ 281417 B6
Tabulka 5 - pokračování
sloučenina z příkladu inhibiční účinek IC5Q (M)
82 9,9 . 10“9
87 6,5 . 10“8
Pokus 3
Inhibiční účinek na vazbu PAF-receptoru
Krevní vzorky byly odebrány ze srdce králíka. 1 díl objemu tohoto vzorku byl ihned smísen s 1/9 dílu 0,77 M roztoku ethylendiamitetraacetátu dvoj sodného. Pak se stejným způsobem, jak je popsáno v pokusu 2, získají vzorky vysrážených krevních destiček. Tyto vzorky krevních destiček se promyjí a opakovaně zmrazí a rozmrazí za účelem rozbití buněk, což bylo provedeno na vrchu dvojvrstvy, obsahující 0,25M a 1,5M roztok sacharózy. Odstředěním při 63500 G po dobu 2 hodin při 4 “C byla oddělena frakce, získaná z rozhraní mezi 0,25M a 1,5M roztoky sacharózy a byla označena jako membránová frakce PAF receptoru.' Pokus receptorové vazby byl proveden postupem podle metody, velmi podobné metodě, popsané Hwangem a spol. (San-Bao Hwang a spol.: J. Biol. Chem.
260, 15639-15645 (1985)). Specifická vazba 3H-PAF byla měřena za použití Whatmanova GF/C filtru. Testovaná sloučenina byla rozpuštěna v dimethylsulfoxidu a zředěna lOOkrát tlumivým roztokem, obsahujícím 0,5 % hovězího sérového albuminu. Devět hmotnostních dílů roztoku pro pokus vazby receptoru bylo smíseno s jedním dílem testované sloučeniny v roztoku, připraveném dříve. Procenta inhibice specifické vazby byla zakreslena pro log koncentraci testované sloučeniny a 50% inhibiční koncentrace (IC50) byla vypočtena z přímky, spojující všechny zakreslené body.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.
-160CZ 281417 B6
Tabulka 6 sloučenina z příkladu inhibice vazby receptoru (IC50, M)
1 4,7 . 108
5 4,7 . 10“8
15 4,3 . 10“8
31 1,4 . 10”8
3988, známá sloučenina 1,6 . 10~8
41 1,7 . 107
42 2,0 . IQ“8
43 1,3 . 10“8
44 1,5 . 10-8
45 1,6 . IQ“8
49 2,1 . 10~8
56 3,5 . 10”8
72 2,6 . 10-8
75 2,3 . 10~8
77 1,4 . 10~8
81 3,2 . 10~8
83 1,4 . 10-8
84 4,0 . 10-8
85 2,0 . 10~8
87 7,6 . 10~S
Z této tabulky je zřejmé, že nové N-akryloylpiperazinové deriváty podle předloženého vynálezu mají vynikající účinnost PAF-antagonisty.
Pokus 4
Akutní toxicita
Každá ze sloučenin, připravených v příkladech 2,7 a 15, byla oddělené orálně podána v dávce 300 mg/kg skupině tří samců ddy myší (5 týdnů starých). Myši byly pozorovány po dobu jednoho týdne, během této doby přežily všechny myši, což svědčí o tom, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají velmi nízkou toxicitu.
-161CZ 281417 B6
Prostředek 1
Tablety
Složky byly následující:
sloučenina z příkladu 3 laktóza kukuřičný škrob mikrokrystalická celulóza stearát hořečnatý mg 98 mg 30 mg 20 mg mg
200 mg
Všechny výše uvedené složky s výjimkou stearátu hořečnatého byly míšeny 30 minut, pak byl přes síto přidán stearát hořečnatý a směs byla míšena dalších 5 minut. Směs pak byla stlačena za vzniku tablet o průměru 8 mm.
Prostředek 2
Kapsle
Složení je následující:
sloučenina z příkladu 3 50 mg laktóza 98 mg kukuřičný škrob 50 mg stearát hořečnatý 2 mg
200 mg
Všechny výše uvedené složky byly míšeny 5 minut, pak byla směs naplněna do kapslí č. 3.
Prostředek 3
Granule
Složení je následující:
sloučenina z příkladu 3 50 mg laktóza 730 mg kukuřičný škrob 200 mg hydroxypropylcelulóza 20 mg
000 mg
První tři výše uvedené složky byly smíseny a pak byla směs zvlhčena 10 % vodným roztokem hydroxypropylcelulózy, Zvlhčená směs byla pak granulována průchodem košem extruderu o průměru 0,5 mm. Granule byly pak sušeny při 60 C a prosety sítem o velikosti ok 0,991 mm.
-162CZ 281417 B6
Prostředek 4
Čípky mg sloučeniny z příkladu 3 bylo dispergováno v 1950 mg Witepsolu (ochr. známka) při 50 °C a nalito do vhodné formy.
Prostředek 5
Sirup
Složení je následující:
sloučenina z příkladu 3 1 g sacharóza 50 g sodná sůl karboxynethylcelulózy 0,25 g kyselina citrónová 0,15 g citrát sodný 1 g benzoát sodný 0,5 g čištěná voda 100 ml
Sacharóza, kyselina citrónová, citrát sodný a benzoát sodný se rozpustí v čištěné vodě, sodná sůl karboxymethylcelulózy se disperguje v získaném roztoku s účinnou sloučeninou a pak se objem upraví čištěnou vodou.
Prostředek 6
Injekce
Složení je následující:
sloučenina z příkladu 3 1,0 mg
propylenglykol 150,0 mg
polysorbat 80 0,5 mg
dihydrogenfosforečnan sodný (dihydrát) 1,6 mg
hydrogenfosforečnan dvojsodný (bezvodý) 1,4 mg
čištěná voda pro injekce 1,0 ml
Aktivní sloučenina se rozpustí ve směsi propylenglykolu a polysorbátu 80 a výsledný roztok se smísí s vodou pro injekce. Fosfáty se pak rozpustí v roztoku a upraví se objem. Roztok se naplní do ampule, která se pak zataví a steriluje při 121 °C po dobu 20 minut.
Průmyslová využitelnost
Deriváty N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu nebo jejich farmaceuticky vhodné soli jsou antagonisty aktivačního destičkového faktoru (PAF), vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nebo profylaxi nemocí a poruch, souvisejících s PAF.

Claims (21)

1. Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu obecného vzorce I (I) z
R2 . —A-B-R4
II
X kde znamená
R1 a R2, které jsou stejné nebo různé, vždy skupinu vzorce R5,
-CH=CH-R5 nebo -C=C-R5, kde znamená
R5 fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou skupinou ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu a methylendioxyskupinu, nebo R5 znamená skupinu naftylovou, thienylovou nebo pyridylovou,
R3 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X 'atom kyslíku nebo síry,
A skupinu 1,4-piperazin-l,4-diylovou nebo 2,4-homopiperazin-1,4-diylovou,
B skupinu karbonylovou thiokarbonylovou nebo sulfonylovou a
R4 fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou skupinou ze souboru, zahrnujícího hydroxylovou skupinu a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
2. Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu
1 9 podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamena R a R , ktere jsou stejné nebo různé, vždy skupinu vzorce R5, přičemž R5 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
3. Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamena R a R , ktere c c jsou stejné nebo různé, vždy skupinu vzorce R , přičemž R znamená skupinu fenylovou nebo naftylovou a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
-164CZ 281417 B6
4. Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu podle nároku 3 obecného vzroce I, kde jeden ze symbolů vzorce R5 znamená substituovanou fenylovou skupinu se substituentem z nároku 1 a druhý symbol R5 znamená nesubstituovanou fenylovou nebo substituovanou fenylovou skupinu se substituentem z nároku 1 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
5.
Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce nou fenylovou skupinu, přičemž skupina ze souboru, zahrnujícího
I, kde znamená R1 substituovasubstituentem je alespoň jedna alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku, a atom halogenu, a R2 znamená nesubstituovanou fenylovou nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituentem je alespoň jedna skupina ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a atom halogenu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
6. Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituentem je alespoň jedna skupina ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy· s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
7. Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu , o podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamena R nesubstituovanou fenylovou nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituentem je alespoň jedna skupina ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo trifluormethylovou skupinu a/nebo atom halogenu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
8. Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R2 substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituentem je alespoň jedna skupina ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo trifluormethylovou skupinu a/nebo atom halogenu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
9. Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu podle nároku 7 nebo 8 obecného vzorce I, kde skupina symbolu
R2 je v poloze meta a ostatní symboly mají v nároku 7 nebo 8 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
10.Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku
-165CZ 281417 B6 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
11. Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
12. Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená B karbonylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
13. Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R4 fenylovou skupinu mající jako substituent alespoň jednu alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
14. Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu 3,4-dimethoxyfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou nebo 3,4,5-trinethoxyfenylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
15. Derivát N-akryloylpiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A skupinu 1,4-piperazin-l,4-diylovou a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
16. Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
R1 a R2 které jsou stejné nebo různé, vždy skupinu vzorce R5, kde R5 má v nároku 1 uvedený význam,
R atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R4 1 až 5 alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinu,
B skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou nebo sulfonylovou,
X atom kyslíku a
A skupinu 1,4-piperazin-l,4-diylovou, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
17. Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů
R1 a R2 znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním substituentem podle nároku 1, a kde znamená
R3 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R4 1 až 5 alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinu,
B skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou nebo sulfonylovou,
X atom kyslíku a A skupinu 1,4-piperazin-l,4-diylovou, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
-166CZ 281417 B6
18. Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
R1 substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituentem je alespoň jedna skupina ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, o
R substituovanou fenylovou skupinu, pricemz substituentem je alespoň jedna skupina ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo trifluormethylovou skupinu a/nebo atom halogenu,
R3 atom vodíku,
R4 1 až 5 alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinu,
B skupinu karbonylovou,
X atom kyslíku a
A skupinu 1,4-piperazin-l,4-diylovou, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
19. Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je
1-(3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-fenylakryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxy benzoyl)piperazin,
1-[3,3-bis-(3-chlorfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) piperazin, l-[3,3-bis-(3-nethylfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl ) piperazin, l-[3,3-bis-(3-trifluormethylfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl )piperazin,
1-(3-(2-chlorfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-(3-(2-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin, l-[3-(2-chlorfenyl)-3-(3-propoxyfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl )piperazin,
1-(3-(3-chlorfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl )piperazin,
1-(3-(3-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-[3-(3-chlorfenyl)-3-(3-propoxyfenyl)akryloyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl )piperazin,
1-(3-(3-chlorfenyl)-3-(4-propoxyfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
-167CZ 281417 B6
1-(3-(3-chlorfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-[3-(3-chlorfenyl)-3-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-[3-(3-chlorfenyl)-3-(3,4-dipropoxyfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-(3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1—(3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-propoxyfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin, l-[ 3-(3-trifluormethylfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin, l-[ 3-(3-trifluormethylfenyl)-3-(3-propoxyfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-(3-(3-trifluormethylfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-(3-(3-methylfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5 -trimethoxybenzoyl)piperazin, l-[3-(3-methylfenyl)-3-(4-propoxyfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-(3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-3-fenylakryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-(3-(3,4-dipropoxyfenyl)-3-fenylakryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl ) piperazin,
1-(3-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)-3-fenylakryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-(3-( 4-butoxy-3-methoxyfenyl)-3-fenylakryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-(3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-(3-( 3-methoxy-4-propoxyfenyl)-3-(3-methylfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin,
1-(3-(3-chlorfenyl)-3-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)akryloyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin nebo
1-(3-(3-chlorfenyl)-3-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)akryloyl] -4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
20.Způsob přípravy derivátu N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloyl homopiperazinu podle nároku 1 až 18 obecného vzorce I,
-168CZ 281417 B6 (I),
A-B-R' kde znamená
R1 a R2 které jsou stejné nebo různé, vždy skupinu vzorce R5,
-CH=CH-R5 nebo kde znamená «5
-C3C-RRX
A
B nebo s e. II fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou skupinou ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu a methylendioxyskupinu, nebo R5 znamená skupinu naftylovou, thienylovou nebo pyridylovou, atom vodíku nebo methylovou skupinu, atom kyslíku nebo síry, skupinu 1,4-piperazin-l,4-diylovou nebo 2,4-honopiperazin-1,4-diylovou, skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou nebo sulfonylovou a fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou skupinou ze souboru, zahrnujícího hydroxylovou skupinu a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeho farmaceuticky vhodné soli, vyznačuj ící tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (II) se sloučeninou obecného vzorce III ;2-b-r4 (III) kde jeden ze symbolů Z1 a Z2 znamená skupinu symbolu Y a druhý skupinu obecného vzorce -A-H, Y znamená nukleofilni uvolňovanou skupinu a R1, R2, R3, R4, X, A a B mají shora uvedený význam, a získaná sloučenina se popřípadě převádí na farmaceuticky vhodnou sůl.
-169CZ 281417 B6
21.Farmaceutický prostředek pro ošetřování nebo profylaxi nemocí a poruch, souvisejících s PAF, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku jako antagonistu PAF alespoň jeden derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu podle nároku 1 až 18 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 18 uvedený význam, nebo podle nároku 19, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
CS902156A 1989-04-28 1990-04-28 Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ281417B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11129589 1989-04-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ215690A3 CZ215690A3 (en) 1996-06-12
CZ281417B6 true CZ281417B6 (cs) 1996-09-11

Family

ID=14557598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS902156A CZ281417B6 (cs) 1989-04-28 1990-04-28 Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0395446B1 (cs)
JP (1) JPH0647575B2 (cs)
KR (1) KR900016177A (cs)
AT (1) ATE119156T1 (cs)
CA (1) CA2015678A1 (cs)
CZ (1) CZ281417B6 (cs)
DD (1) DD297967A5 (cs)
DE (1) DE69017254T2 (cs)
DK (1) DK0395446T3 (cs)
ES (1) ES2071765T3 (cs)
HU (1) HUT54668A (cs)
IE (1) IE67275B1 (cs)
PT (1) PT93909B (cs)
RU (1) RU2024513C1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08511022A (ja) * 1993-06-04 1996-11-19 ヘンケル コーポレーション 重合可能な化合物
NZ334148A (en) 1996-08-12 2001-12-21 Celgene Corp 3-Substituted phenyl-ethyl or ethenyl derivatives terminated with a nitrile, alkane, carboxyl or carbamoyl group useful to reduce cytokine levels
US6200974B1 (en) 1997-10-24 2001-03-13 Zeneca Limited Phenanthroline derivatives
US5916898A (en) * 1997-10-24 1999-06-29 Zeneca Limited Phenanthroline derivatives
JP2006519874A (ja) * 2003-03-05 2006-08-31 セルジーン・コーポレーション ジフェニルエチレン化合物およびその使用
KR101599525B1 (ko) * 2012-02-29 2016-03-03 이화여자대학교 산학협력단 알콕시페닐프로펜온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
RU2756762C1 (ru) * 2020-11-19 2021-10-05 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уфимский государственный нефтяной технический университет" Способ получения этил (2E)-5-фенилпент-2-ен-4-иноата

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE634833A (cs) * 1963-12-19
FR2209560A1 (en) * 1972-12-07 1974-07-05 Degussa N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin
JPS5888370A (ja) * 1981-11-19 1983-05-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−４−アミノカルボニルエチル置換ピペラジン及びホモピペラジン誘導体、及びその製造方法
CS244440B2 (en) * 1983-02-28 1986-07-17 Celamerck Gmbh & Co Kg Method of acrylic acids' new amides production

Also Published As

Publication number Publication date
ES2071765T3 (es) 1995-07-01
CA2015678A1 (en) 1990-10-28
CZ215690A3 (en) 1996-06-12
HUT54668A (en) 1991-03-28
JPH0372457A (ja) 1991-03-27
RU2024513C1 (ru) 1994-12-15
DD297967A5 (de) 1992-01-30
DK0395446T3 (da) 1995-07-24
ATE119156T1 (de) 1995-03-15
JPH0647575B2 (ja) 1994-06-22
KR900016177A (ko) 1990-11-12
PT93909B (pt) 1996-10-31
DE69017254D1 (de) 1995-04-06
DE69017254T2 (de) 1995-10-05
EP0395446A3 (en) 1991-05-29
EP0395446A2 (en) 1990-10-31
IE901537L (en) 1990-10-28
PT93909A (pt) 1990-11-20
EP0395446B1 (en) 1995-03-01
HU902624D0 (en) 1990-09-28
IE67275B1 (en) 1996-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2449741T3 (es) 3-(Dihidro(tetrahidro)isoquinolin-1-il)quinolinas
US8048825B2 (en) Haloalkylsulfonanilide derivatives or salt thereof, herbicide comprising the derivatives as active ingredient, and use of the herbicide
CA2473461C (en) Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these
AU672699B2 (en) Amide and urea derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
US6063782A (en) Pyrrolopyridazine derivatives
CA2896701C (en) Halogen-substituted heterocyclic compound
US6806230B1 (en) Pyrimidine derivatives and herbicides containing them
JP2002316985A (ja) ベンゾチオフェン誘導体
TW200906400A (en) Aryl derivative
NZ333688A (en) p-terphenyl compounds suitable as IgE production suppressors
JP2007191471A (ja) ウレア誘導体を含有する医薬
US5369106A (en) N-acryloylpiperazine derivatives, their preparation and their use of PAF antagonists
CZ281417B6 (cs) Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2013100337A (ja) 環状アミン化合物
US5192766A (en) N-acryloylpiperazine derivatives, their preparation and their use as PAF antagonists
US6313071B1 (en) Phenylacetylene derivatives and agricultural/horticultural fungicides
JP3143571B2 (ja) ピロロピリダジン誘導体
JP2009167179A (ja) 環状アミン化合物を含有する医薬