JP5231999B2 - 環状アミン化合物 - Google Patents
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Description
環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を含有するレニン阻害剤;
環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物;
医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物、の製造のための環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の使用;
環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物(特に、ヒト)に投与することによる疾患、好適には、上記疾患の治療または予防のための方法;および、
環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法に関する。
環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を含有するレニン阻害剤;
環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物;
医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物、の製造のための環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の使用;
環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物(特に、ヒト)に投与することによる疾患、好適には、上記疾患の治療または予防のための方法;および、
環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法を提供する。
(1)一般式(I)
R2は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、または、置換C3−C8シクロアルキル基を示し、R2における各基の置換基は、置換基群αまたはβから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、3乃至10員含窒素ヘテロシクリル基または置換3乃至10員含窒素ヘテロシクリル基を形成してもよく、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R3は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、または、置換C1−C6アルキルチオ基を示し、R3における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R4は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、または、置換C1−C6アルキルチオ基を示し、R4における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R3およびR4は、一緒となって、C1−C5アルキレン基または置換C1−C5アルキレン基を形成してもよく、当該アルキレン基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R5は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、置換C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、または、置換ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)を示し、R5における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R6は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、置換C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、または、置換ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)を示し、R6における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R7は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、または、置換C1−C6アルキルチオ基を示し、R7における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R8は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、または、置換C1−C6アルキルチオ基を示し、R8における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R7およびR8は、一緒となって、C1−C5アルキレン基または置換C1−C5アルキレン基を形成してもよく、当該アルキレン基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
Xは、式(II)、(III)もしくは(IV)
Aは、Xが式(II)を有する基であるとき、3乃至10員含窒素飽和ヘテロシクリル基、置換3乃至10員含窒素飽和ヘテロシクリル基、3乃至10員含窒素部分不飽和ヘテロシクリル基、または、置換3乃至10員含窒素部分不飽和ヘテロシクリル基を示し、Xが式(III)もしくは(IV)を有する基であるとき、C3−C10飽和環状炭化水素基、置換C3−C10飽和環状炭化水素基、C3−C10部分不飽和環状炭化水素基、置換C3−C10部分不飽和環状炭化水素基、3乃至10員飽和ヘテロシクリル基、置換3乃至10員飽和ヘテロシクリル基、3乃至10員部分不飽和ヘテロシクリル基、または、置換3乃至10員部分不飽和ヘテロシクリル基を示し、Aにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
Yは、単結合、C1−C6アルキレン基、置換C1−C6アルキレン基、C2−C6アルケニレン基、置換C2−C6アルケニレン基、C2−C6アルキニレン基、置換C2−C6アルキニレン基、または、式−(CH2)a−X1−(CH2)b−[式中、X1は、式−NH−、−NR9−(式中、R9は、C1−C6アルキル基を示す)、−O−、−S−、−SO−もしくは−SO2−を有する基を示し、aおよびbは、独立して0乃至5の整数を示し、aおよびbの和は、0乃至5である]を有する基を示し、Yにおける各基の置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
Bは、C3−C10環状炭化水素基、置換C3−C10環状炭化水素基、3乃至10員ヘテロシクリル基、置換3乃至10員ヘテロシクリル基、または、式(V)
X2は、式−NH−、−NR11−(式中、R11は、C1−C6アルキル基を示す)、−O−、−S−、−SO−もしくは−SO2−を有する基を示し、
R10は、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、または、置換C3−C8シクロアルキル基を示し、R10における各基の置換基は、置換基群δから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基を示し、Bにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
あるいは、Yが結合するA環の炭素原子CA、Y、および、Bは、一緒となって、式(VI)
置換基群αは、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、ホルミルアミノ基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、アミノスルホニル基、(C1−C6アルキルアミノ)スルホニル基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノスルホニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し;
置換基群βは、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、C6−C10アリール基、置換C6−C10アリール基、3乃至10員ヘテロシクリル基、および、置換3乃至10員ヘテロシクリル基からなる群を示し、置換基群βにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
置換基群γは、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、および、(C1−C6アルコキシ)イミノ基からなる群を示し;
置換基群δは、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、(C1−C6アルキル)スルホニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニルアミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、アミノスルホニルアミノ基、(C1−C6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノスルホニルアミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す。]
を有する化合物、または、その薬理上許容される塩を提供する。
(2) R1が、C1−C8アルキル基、置換C1−C8アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C10環状炭化水素基、置換C3−C10環状炭化水素基、3乃至10員ヘテロシクリル基、または、置換3乃至10員ヘテロシクリル基であり、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群α1またはβ1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
置換基群α1は、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群β1は、C3−C8シクロアルキル基、C6−C10アリール基、および、3乃至10員ヘテロシクリル基からなる群を示す(1)に記載された化合物、
(3) R1が、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基(当該置換基は、置換基群α2またはβ2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)、C3−C8環状炭化水素基、または、置換C3−C8環状炭化水素基(当該置換基は、置換基群α2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)であり、
置換基群α2は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示し、
置換基群β2は、C3−C8シクロアルキル基、および、C6−C10アリール基からなる群を示す(1)に記載された化合物、
(4) R1が、C2−C7アルキル基、または、C4−C7シクロアルキル基である(1)に記載された化合物、
(5) R2が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、3乃至10員含窒素ヘテロシクリル基を形成してもよい(1)乃至(4)のいずれかに記載された化合物、
(6) R2が、水素原子である(1)乃至(4)のいずれかに記載された化合物、
(7) R3が、C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、または、C1−C6アルコキシ基であり、
R4が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、R3およびR4は、一緒となって、C1−C5アルキレン基を形成してもよい(1)乃至(6)のいずれかに記載された化合物、
(8) R3が、C1−C6アルキル基であり、
R4が、水素原子である(1)乃至(6)のいずれかに記載された化合物、
(9) R5が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、
R6が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基である(1)乃至(8)のいずれかに記載された化合物、
(10) R5およびR6が、水素原子である(1)乃至(8)のいずれかに記載された化合物、
(11) R7が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、
R8が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、R7およびR8は、一緒となってC2−C4アルキレン基を形成してもよい(1)乃至(10)のいずれかに記載された化合物、
(12) R7が、C1−C4アルキル基であり、
R8が、C1−C4アルキル基である(1)乃至(10)のいずれかに記載された化合物、
(13) Xが、式(II)を有する基であり、
Aが、4乃至8員含窒素飽和へテロシクリル基、置換4乃至8員含窒素飽和へテロシクリル基、4乃至8員含窒素部分不飽和へテロシクリル基、または、置換4乃至8員含窒素部分不飽和へテロシクリル基であり、Aにおける各基の置換基は、置換基群α3から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
置換基群α3は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示す(1)乃至(12)のいずれかに記載された化合物、
(14) Xが、式(II)を有する基であり、
Aが、5乃至6員含窒素飽和へテロシクリル基、または、置換5乃至6員含窒素飽和へテロシクリル基(当該置換基は、置換基群α4から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)であり、
置換基群α4は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、および、オキソ基からなる群を示す(1)乃至(12)のいずれかに記載された化合物、
(15) Xが、式(II)を有する基であり、
Aが、ピペラジニル基、または、置換ピペラジニル基(当該置換基は、置換基群α4から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)である(1)乃至(12)のいずれかに記載された化合物、
(16) Yが、単結合、C1−C6アルキレン基、または、置換C1−C6アルキレン基(当該置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)である(1)乃至(15)のいずれかに記載された化合物、
(17) Yが、単結合である(1)乃至(15)のいずれかに記載された化合物、
(18) Bが、C3−C10シクロアルキル基、置換C3−C10シクロアルキル基、C6−C10アリール基、置換C6−C10アリール基、5乃至10員芳香族へテロシクリル基、置換5乃至10員ヘテロシクリル基、または、
式(Va)
X2aは、式−NH−、−O−もしくは−S−を有する基を示し、
R10aは、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、または、置換C2−C6アルキニル基を示し、R10aにおける各基の置換基は、置換基群δ1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基であり、Bにおける各基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
置換基群δ1は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6アルキルアミノ基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す(1)乃至(17)のいずれかに記載された化合物、
(19) Bが、C6−C10アリール基、置換C6−C10アリール基、5乃至6員芳香族へテロシクリル基、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基、または、
式(Vb)
X2bは、式−O−を有する基を示し、
R10bは、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、置換C2−C6アルケニル基、または、置換C2−C6アルキニル基を示し、R10bにおける各基の置換基は、置換基群δ2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基であり、Bにおける各基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
置換基群δ2は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルアミノ基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す(1)乃至(17)のいずれかに記載された化合物、
(20) Bが、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群α5から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)、または、
式(Vc)
X2cは、式−O−を有する基を示し、
R10cは、置換C1−C6アルキル基(当該置換基は、置換基群δ3から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)を示す]を有する基であり、
置換基群α5は、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群δ3は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、および、C1−C6アルキルチオ基からなる群を示す(1)乃至(17)のいずれかに記載された化合物である。
(21) R1:(2);R2:(5);R3、R4:(7);R5、R6:(9);R7、R8:(11);Y:(16);B:(18);
(22) R1:(3);R2:(6);R3、R4:(8);R5、R6:(10);R7、R8:(12);Y:(17);B:(19);
(23) R1:(4);R2:(6);R3、R4:(8);R5、R6:(10);R7、R8:(12);Y:(17);B:(20);または、
(24)下記表1乃至3に示される化合物から選択される化合物。
(25) (1)乃至(24)のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(26) レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための(25)に記載された医薬組成物、
(27) 高血圧症の治療または予防のための(25)に記載された医薬組成物、
(28) 疾患の治療または予防のための医薬を製造するための(1)乃至(24)のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の使用、
(29) 疾患が、高血圧症である(28)に記載された使用、
(30) (1)乃至(24)のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することにより疾患を治療または予防する方法、
(31) 疾患が、レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患である(30)に記載された方法、
(32) 疾患が、高血圧症である(30)に記載された方法、または、
(33) 温血動物が、ヒトである(30)乃至(32)のいずれかに記載された方法
を提供する。
本発明の一般式(I)において、「C1−C8アルキル基」は、1乃至8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、1−プロピル基、2−プロピル基、1−ブチル基、2−ブチル基、2−メチル−1−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、1−ペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、3−メチル−1−ブチル基、2−メチル−1−ブチル基、2−メチル−2−ブチル基、3−メチル−2−ブチル基、2,2−ジメチル−1−プロピル基、1−ヘキシル基、2−ヘキシル基、3−ヘキシル基、2−メチル−1−ペンチル基、3−メチル−1−ペンチル基、2−エチル−1−ブチル基、2,2−ジメチル−1−ブチル基、2,3−ジメチル−1−ブチル基、1−ヘプチル基、または、1−ヘプチル基、または、1−オクチル基であり得、好適には、C2−C7アルキル基であり、より好適には、C3−C6アルキル基であり、さらに好適には、C4−C6アルキル基であり、最も好適には、1−ブチル基、2−メチル−1−プロピル基、2−メチル−1−ブチル基、または、2,2−ジメチル−1−プロピル基である。
(S)Bu-Me:(S)−2−メチル−1−ブチル
(S)Bu-OH:(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−2−ブチル
cHx:シクロヘキシル
cPn:シクロペンチル
cPr:シクロプロピル
diF-cHx:4,4−ジフルオロ−1−シクロヘキシル
Et:エチル
iBu:2−メチル−1−プロピル
iPr:2−プロピル
Me:メチル
nBu:1−ブチル
Py:ピリジル
Thp:テトラヒドロピラニル。
例示化合 R1 A R7 R8 Y B R12 R13
物番号
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
1-1 iPr Ab Me Me bond Ba - -
1-2 iPr Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-3 nBu Aa Me Me bond Ba - -
1-4 nBu Aa Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-5 nBu Aa Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
1-6 nBu Aa Me Me bond Ba - 2-O(CH2)3OMe
1-7 nBu Aa Me Me bond Ba 2-Me -
1-8 nBu Aa Me Me bond Ba 2-OMe -
1-9 nBu Aa Me Me bond Ba 2-F -
1-10 nBu Aa Me Me bond Ba 2-Cl -
1-11 nBu Ab Me Me bond Ba - -
1-12 nBu Ab Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-13 nBu Ab Me Me bond Ba - 3-OCH2OMe
1-14 nBu Ab Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
1-15 nBu Ab Me Me bond Ba - 3-O(CH2)2OMe
1-16 nBu Ab Me Me bond Ba - 2-O(CH2)3OMe
1-17 nBu Ab Me Me bond Ba - 3-O(CH2)3OMe
1-18 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-19 nBu Ab Me Me bond Ba 3-Me -
1-20 nBu Ab Me Me bond Ba 2-CF3 -
1-21 nBu Ab Me Me bond Ba 3-CF3 -
1-22 nBu Ab Me Me bond Ba 2-OH -
1-23 nBu Ab Me Me bond Ba 3-OH -
1-24 nBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-25 nBu Ab Me Me bond Ba 3-OMe -
1-26 nBu Ab Me Me bond Ba 2-SH -
1-27 nBu Ab Me Me bond Ba 3-SH -
1-28 nBu Ab Me Me bond Ba 2-SMe -
1-29 nBu Ab Me Me bond Ba 3-SMe -
1-30 nBu Ab Me Me bond Ba 2-NH2 -
1-31 nBu Ab Me Me bond Ba 2-NHMe -
1-32 nBu Ab Me Me bond Ba 2-NMe2 -
1-33 nBu Ab Me Me bond Ba 2-NHCHO -
1-34 nBu Ab Me Me bond Ba 2-NHCOMe -
1-35 nBu Ab Me Me bond Ba 2-CO2H -
1-36 nBu Ab Me Me bond Ba 2-CO2Me -
1-37 nBu Ab Me Me bond Ba 2-CONH2 -
1-38 nBu Ab Me Me bond Ba 2-CONHMe -
1-39 nBu Ab Me Me bond Ba 2-CONMe2 -
1-40 nBu Ab Me Me bond Ba 2-CN -
1-41 nBu Ab Me Me bond Ba 3-CN -
1-42 nBu Ab Me Me bond Ba 2-NO2 -
1-43 nBu Ab Me Me bond Ba 3-NO2 -
1-44 nBu Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-45 nBu Ab Me Me bond Ba 3-F -
1-46 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-47 nBu Ab Me Me bond Ba 3-Cl -
1-48 nBu Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Me -
1-49 nBu Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Me -
1-50 nBu Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Me -
1-51 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-OMe -
1-52 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-OMe -
1-53 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-OMe -
1-54 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-F -
1-55 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-56 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-F -
1-57 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-Cl -
1-58 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-Cl -
1-59 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-Cl -
1-60 nBu Ab Me Me bond Ba 2,3-di-OMe -
1-61 nBu Ab Me Me bond Ba 2,5-di-OMe -
1-62 nBu Ab Me Me bond Ba 2,6-di-OMe -
1-63 nBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Me -
1-64 nBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Me -
1-65 nBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-F -
1-66 nBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-F -
1-67 nBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-F -
1-68 nBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Cl -
1-69 nBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Cl -
1-70 nBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-Cl -
1-71 nBu Ab Me Me bond Ba 2,3-di-F -
1-72 nBu Ab Me Me bond Ba 2,5-di-F -
1-73 nBu Ab Me Me bond Ba 2,6-di-F -
1-74 nBu Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Me -
1-75 nBu Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Me -
1-76 nBu Ab Me Me bond Ba 2-F-3-OMe -
1-77 nBu Ab Me Me bond Ba 2-F-5-OMe -
1-78 nBu Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Cl -
1-79 nBu Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Cl -
1-80 nBu Ab Me Me bond Ba 2-F-6-Cl -
1-81 nBu Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Cl -
1-82 nBu Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Cl -
1-83 nBu Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Cl -
1-84 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-Me -
1-85 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-Me -
1-86 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-OMe -
1-87 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-OMe -
1-88 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-F -
1-89 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-90 nBu Ab Me Me CH2 Ba - -
1-91 nBu Ab Me Me CO Ba - -
1-92 nBu Ab -(CH2)2- bond Ba - -
1-93 nBu Ab -(CH2)2- bond Ba 2-Me -
1-94 nBu Ab -(CH2)2- bond Ba 2-OMe -
1-95 nBu Ab -(CH2)2- bond Ba 2-F -
1-96 nBu Ab -(CH2)2- bond Ba 2-Cl -
1-97 nBu Ab Me Me bond Bb - -
1-98 nBu Ab Me Me bond Bc - -
1-99 nBu Ab Me Me bond Bc 6-Me -
1-100 nBu Ab Me Me bond Bc 6-OMe -
1-101 nBu Ab Me Me bond Bc 6-F -
1-102 nBu Ab Me Me bond Bc 6-Cl -
1-103 nBu Ab Me Me bond Bd - -
1-104 nBu Ac Me Me bond Ba - -
1-105 nBu Ac Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-106 nBu Ac Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
1-107 nBu Ac Me Me bond Ba - 2-O(CH2)3OMe
1-108 nBu Ac Me Me bond Ba 2-Me -
1-109 nBu Ac Me Me bond Ba 2-OMe -
1-110 nBu Ac Me Me bond Ba 2-F -
1-111 nBu Ac Me Me bond Ba 2-Cl -
1-112 nBu Ad Me Me bond Ba - -
1-113 nBu Ad Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-114 nBu Ad Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
1-115 nBu Ad Me Me bond Ba - 2-O(CH2)3OMe
1-116 nBu Ad Me Me bond Ba 2-Me -
1-117 nBu Ad Me Me bond Ba 2-OMe -
1-118 nBu Ad Me Me bond Ba 2-F -
1-119 nBu Ad Me Me bond Ba 2-Cl -
1-120 iBu Aa Me Me bond Ba - -
1-121 iBu Ab Me Me bond Ba - -
1-122 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-123 iBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-124 iBu Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-125 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-126 nPn Ab Me Me bond Ba - -
1-127 (S)Bu-Me Aa Me Me bond Ba - -
1-128 (S)Bu-Me Aa Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-129 (S)Bu-Me Aa Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
1-130 (S)Bu-Me Aa Me Me bond Ba - 2-O(CH2)3OMe
1-131 (S)Bu-Me Aa Me Me bond Ba 2-Me -
1-132 (S)Bu-Me Aa Me Me bond Ba 2-OMe -
1-133 (S)Bu-Me Aa Me Me bond Ba 2-F -
1-134 (S)Bu-Me Aa Me Me bond Ba 2-Cl -
1-135 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba - -
1-136 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-137 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba - 3-OCH2OMe
1-138 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
1-139 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba - 3-O(CH2)2OMe
1-140 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba - 2-O(CH2)3OMe
1-141 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba - 3-O(CH2)3OMe
1-142 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-143 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 3-Me -
1-144 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-CF3 -
1-145 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 3-CF3 -
1-146 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-OH -
1-147 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 3-OH -
1-148 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-149 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 3-OMe -
1-150 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-SH -
1-151 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 3-SH -
1-152 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-SMe -
1-153 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 3-SMe -
1-154 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-NH2 -
1-155 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-NHMe -
1-156 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-NMe2 -
1-157 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-NHCHO -
1-158 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-NHCOMe -
1-159 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-CO2H -
1-160 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-CO2Me -
1-161 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-CONH2 -
1-162 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-CONHMe -
1-163 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-CONMe2 -
1-164 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-CN -
1-165 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 3-CN -
1-166 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-NO2 -
1-167 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 3-NO2 -
1-168 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-169 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 3-F -
1-170 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-171 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 3-Cl -
1-172 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Me -
1-173 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Me -
1-174 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Me -
1-175 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-OMe -
1-176 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-OMe -
1-177 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-OMe -
1-178 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-F -
1-179 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-180 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-F -
1-181 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-Cl -
1-182 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-Cl -
1-183 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-Cl -
1-184 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2,3-di-OMe -
1-185 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2,5-di-OMe -
1-186 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2,6-di-OMe -
1-187 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Me -
1-188 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Me -
1-189 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-F -
1-190 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-F -
1-191 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-F -
1-192 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Cl -
1-193 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Cl -
1-194 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-Cl -
1-195 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2,3-di-F -
1-196 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2,5-di-F -
1-197 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2,6-di-F -
1-198 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Me -
1-199 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Me -
1-200 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-F-3-OMe -
1-201 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-F-5-OMe -
1-202 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Cl -
1-203 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Cl -
1-204 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-F-6-Cl -
1-205 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Cl -
1-206 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Cl -
1-207 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Cl -
1-208 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-Me -
1-209 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-Me -
1-210 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-OMe -
1-211 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-OMe -
1-212 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-F -
1-213 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-214 (S)Bu-Me Ab Me Me CH2 Ba - -
1-215 (S)Bu-Me Ab Me Me CO Ba - -
1-216 (S)Bu-Me Ab -(CH2)2- bond Ba - -
1-217 (S)Bu-Me Ab -(CH2)2- bond Ba 2-Me -
1-218 (S)Bu-Me Ab -(CH2)2- bond Ba 2-OMe -
1-219 (S)Bu-Me Ab -(CH2)2- bond Ba 2-F -
1-220 (S)Bu-Me Ab -(CH2)2- bond Ba 2-Cl -
1-221 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Bb - -
1-222 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Bc - -
1-223 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Bc 6-Me -
1-224 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Bc 6-OMe -
1-225 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Bc 6-F -
1-226 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Bc 6-Cl -
1-227 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Bd - -
1-228 (S)Bu-Me Ac Me Me bond Ba - -
1-229 (S)Bu-Me Ac Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-230 (S)Bu-Me Ac Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
1-231 (S)Bu-Me Ac Me Me bond Ba - 2-O(CH2)3OMe
1-232 (S)Bu-Me Ac Me Me bond Ba 2-Me -
1-233 (S)Bu-Me Ac Me Me bond Ba 2-OMe -
1-234 (S)Bu-Me Ac Me Me bond Ba 2-F -
1-235 (S)Bu-Me Ac Me Me bond Ba 2-Cl -
1-236 (S)Bu-Me Ad Me Me bond Ba - -
1-237 (S)Bu-Me Ad Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-238 (S)Bu-Me Ad Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
1-239 (S)Bu-Me Ad Me Me bond Ba - 2-O(CH2)3OMe
1-240 (S)Bu-Me Ad Me Me bond Ba 2-Me -
1-241 (S)Bu-Me Ad Me Me bond Ba 2-OMe -
1-242 (S)Bu-Me Ad Me Me bond Ba 2-F -
1-243 (S)Bu-Me Ad Me Me bond Ba 2-Cl -
1-244 (S)Bu-OH Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-245 CH2C(Me)2CH2OH Aa Me Me bond Ba - -
1-246 CH2C(Me)2CH2OH Aa Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
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1-250 CH2C(Me)2CH2OH Aa Me Me bond Ba 2-OMe -
1-251 CH2C(Me)2CH2OH Aa Me Me bond Ba 2-F -
1-252 CH2C(Me)2CH2OH Aa Me Me bond Ba 2-Cl -
1-253 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba - -
1-254 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-255 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba - 3-OCH2OMe
1-256 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
1-257 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba - 3-O(CH2)2OMe
1-258 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba - 2-O(CH2)3OMe
1-259 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba - 3-O(CH2)3OMe
1-260 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-261 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba 3-Me -
1-262 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba 2-CF3 -
1-263 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba 3-CF3 -
1-264 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba 2-OH -
1-265 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba 3-OH -
1-266 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-267 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba 3-OMe -
1-268 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba 2-SH -
1-269 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba 3-SH -
1-270 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba 2-SMe -
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1-279 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba 2-CONH2 -
1-280 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba 2-CONHMe -
1-281 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba 2-CONMe2 -
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1-316 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Me -
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1-331 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
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1-333 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me CO Ba - -
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1-335 CH2C(Me)2CH2OH Ab -(CH2)2- bond Ba 2-Me -
1-336 CH2C(Me)2CH2OH Ab -(CH2)2- bond Ba 2-OMe -
1-337 CH2C(Me)2CH2OH Ab -(CH2)2- bond Ba 2-F -
1-338 CH2C(Me)2CH2OH Ab -(CH2)2- bond Ba 2-Cl -
1-339 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Bb - -
1-340 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Bc - -
1-341 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Bc 2-Me -
1-342 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Bc 2-OMe -
1-343 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Bc 2-F -
1-344 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Bc 2-Cl -
1-345 CH2C(Me)2CH2OH Ab Me Me bond Bd - -
1-346 CH2C(Me)2CH2OH Ac Me Me bond Ba - -
1-347 CH2C(Me)2CH2OH Ac Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-348 CH2C(Me)2CH2OH Ac Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
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1-350 CH2C(Me)2CH2OH Ac Me Me bond Ba 2-Me -
1-351 CH2C(Me)2CH2OH Ac Me Me bond Ba 2-OMe -
1-352 CH2C(Me)2CH2OH Ac Me Me bond Ba 2-F -
1-353 CH2C(Me)2CH2OH Ac Me Me bond Ba 2-Cl -
1-354 CH2C(Me)2CH2OH Ad Me Me bond Ba - -
1-355 CH2C(Me)2CH2OH Ad Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-356 CH2C(Me)2CH2OH Ad Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
1-357 CH2C(Me)2CH2OH Ad Me Me bond Ba - 2-O(CH2)3OMe
1-358 CH2C(Me)2CH2OH Ad Me Me bond Ba 2-Me -
1-359 CH2C(Me)2CH2OH Ad Me Me bond Ba 2-OMe -
1-360 CH2C(Me)2CH2OH Ad Me Me bond Ba 2-F -
1-361 CH2C(Me)2CH2OH Ad Me Me bond Ba 2-Cl -
1-362 CH2(1-CH2OH-cPr) Aa Me Me bond Ba - -
1-363 CH2(1-CH2OH-cPr) Ab Me Me bond Ba - -
1-364 CH2(1-CH2OH-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-365 CH2(1-CH2OH-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-366 CH2(1-CH2OH-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-367 CH2(1-CH2OH-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-368 CH2C(Me)2CH2OMe Aa Me Me bond Ba - -
1-369 CH2C(Me)2CH2OMe Ab Me Me bond Ba - -
1-370 CH2C(Me)2CH2OMe Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-371 CH2C(Me)2CH2OMe Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-372 CH2C(Me)2CH2OMe Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-373 CH2C(Me)2CH2OMe Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-374 CH2C(Me)2SOMe Aa Me Me bond Ba - -
1-375 CH2C(Me)2SOMe Ab Me Me bond Ba - -
1-376 CH2C(Me)2SOMe Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-377 CH2C(Me)2SOMe Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-378 CH2C(Me)2SOMe Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-379 CH2C(Me)2SOMe Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-380 CH2(1-SOMe-cPr) Aa Me Me bond Ba - -
1-381 CH2(1-SOMe-cPr) Ab Me Me bond Ba - -
1-382 CH2(1-SOMe-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-383 CH2(1-SOMe-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-384 CH2(1-SOMe-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-385 CH2(1-SOMe-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-386 CH2C(Me)2SO2Me Aa Me Me bond Ba - -
1-387 CH2C(Me)2SO2Me Ab Me Me bond Ba - -
1-388 CH2C(Me)2SO2Me Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-389 CH2C(Me)2SO2Me Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-390 CH2C(Me)2SO2Me Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-391 CH2C(Me)2SO2Me Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-392 CH2(1-SO2Me-cPr) Aa Me Me bond Ba - -
1-393 CH2(1-SO2Me-cPr) Ab Me Me bond Ba - -
1-394 CH2(1-SO2Me-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-395 CH2(1-SO2Me-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-396 CH2(1-SO2Me-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-397 CH2(1-SO2Me-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-398 CH2C(Me)2CO2Me Aa Me Me bond Ba - -
1-399 CH2C(Me)2CO2Me Ab Me Me bond Ba - -
1-400 CH2C(Me)2CO2Me Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-401 CH2C(Me)2CO2Me Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-402 CH2C(Me)2CO2Me Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-403 CH2C(Me)2CO2Me Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-404 CH2(1-CO2Me-cPr) Aa Me Me bond Ba - -
1-405 CH2(1-CO2Me-cPr) Ab Me Me bond Ba - -
1-406 CH2(1-CO2Me-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-407 CH2(1-CO2Me-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-408 CH2(1-CO2Me-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-409 CH2(1-CO2Me-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-410 CH2C(Me)2CONHMe Aa Me Me bond Ba - -
1-411 CH2C(Me)2CONHMe Ab Me Me bond Ba - -
1-412 CH2C(Me)2CONHMe Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-413 CH2C(Me)2CONHMe Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-414 CH2C(Me)2CONHMe Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-415 CH2C(Me)2CONHMe Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-416 CH2(1-CONHMe-cPr) Aa Me Me bond Ba - -
1-417 CH2(1-CONHMe-cPr) Ab Me Me bond Ba - -
1-418 CH2(1-CONHMe-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-419 CH2(1-CONHMe-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-420 CH2(1-CONHMe-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-421 CH2(1-CONHMe-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-422 CH2C(Me)2CONH2 Aa Me Me bond Ba - -
1-423 CH2C(Me)2CONH2 Aa Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
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1-427 CH2C(Me)2CONH2 Aa Me Me bond Ba 2-Me -
1-428 CH2C(Me)2CONH2 Aa Me Me bond Ba 2-OMe -
1-429 CH2C(Me)2CONH2 Aa Me Me bond Ba 3-OMe -
1-430 CH2C(Me)2CONH2 Aa Me Me bond Ba 2-F -
1-431 CH2C(Me)2CONH2 Aa Me Me bond Ba 2-Cl -
1-432 CH2C(Me)2CONH2 Aa Me Me bond Ba 3-Cl -
1-433 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba - -
1-434 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-435 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba - 3-OCH2OMe
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1-439 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba - 3-O(CH2)3OMe
1-440 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-441 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 3-Me -
1-442 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-CF3 -
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1-446 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-447 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 3-OMe -
1-448 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-SH -
1-449 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 3-SH -
1-450 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-SMe -
1-451 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 3-SMe -
1-452 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-NH2 -
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1-455 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-NHCHO -
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1-479 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-Cl -
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1-485 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Me -
1-486 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Me -
1-487 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-F -
1-488 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-F -
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1-496 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 3,5-di-F -
1-497 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Me -
1-498 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Me -
1-499 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-F-3-OMe -
1-500 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-F-5-OMe -
1-501 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Cl -
1-502 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Cl -
1-503 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-F-6-Cl -
1-504 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Cl -
1-505 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Cl -
1-506 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Cl -
1-507 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-Me -
1-508 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-Me -
1-509 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-OMe -
1-510 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-OMe -
1-511 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-F -
1-512 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-513 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me CH2 Ba - -
1-514 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me CO Ba - -
1-515 CH2C(Me)2CONH2 Ab -(CH2)2- bond Ba - -
1-516 CH2C(Me)2CONH2 Ab -(CH2)2- bond Ba 2-Me -
1-517 CH2C(Me)2CONH2 Ab -(CH2)2- bond Ba 2-OMe -
1-518 CH2C(Me)2CONH2 Ab -(CH2)2- bond Ba 2-F -
1-519 CH2C(Me)2CONH2 Ab -(CH2)2- bond Ba 2-Cl -
1-520 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Bb - -
1-521 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Bc - -
1-522 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Bc 6-Me -
1-523 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Bc 6-OMe -
1-524 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Bc 6-F -
1-525 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Bc 6-Cl -
1-526 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me bond Bd - -
1-527 CH2C(Me)2CONH2 Ac Me Me bond Ba - -
1-528 CH2C(Me)2CONH2 Ac Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-529 CH2C(Me)2CONH2 Ac Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
1-530 CH2C(Me)2CONH2 Ac Me Me bond Ba - 2-O(CH2)3OMe
1-531 CH2C(Me)2CONH2 Ac Me Me bond Ba 2-Me -
1-532 CH2C(Me)2CONH2 Ac Me Me bond Ba 2-OMe -
1-533 CH2C(Me)2CONH2 Ac Me Me bond Ba 2-F -
1-534 CH2C(Me)2CONH2 Ac Me Me bond Ba 2-Cl -
1-535 CH2C(Me)2CONH2 Ad Me Me bond Ba - -
1-536 CH2C(Me)2CONH2 Ad Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-537 CH2C(Me)2CONH2 Ad Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
1-538 CH2C(Me)2CONH2 Ad Me Me bond Ba - 2-O(CH2)3OMe
1-539 CH2C(Me)2CONH2 Ad Me Me bond Ba 2-Me -
1-540 CH2C(Me)2CONH2 Ad Me Me bond Ba 2-OMe -
1-541 CH2C(Me)2CONH2 Ad Me Me bond Ba 2-F -
1-542 CH2C(Me)2CONH2 Ad Me Me bond Ba 2-Cl -
1-543 CH2(1-CONH2-cPr) Aa Me Me bond Ba - -
1-544 CH2(1-CONH2-cPr) Ab Me Me bond Ba - -
1-545 CH2(1-CONH2-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-546 CH2(1-CONH2-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-547 CH2(1-CONH2-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-548 CH2(1-CONH2-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-549 CH2C(Me)2SO2NH2 Aa Me Me bond Ba - -
1-551 CH2C(Me)2SO2NH2 Ab Me Me bond Ba - -
1-550 CH2C(Me)2SO2NH2 Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-552 CH2C(Me)2SO2NH2 Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-553 CH2C(Me)2SO2NH2 Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-554 CH2C(Me)2SO2NH2 Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-555 CH2(1-SO2NH2-cPr) Aa Me Me bond Ba - -
1-556 CH2(1-SO2NH2-cPr) Ab Me Me bond Ba - -
1-557 CH2(1-SO2NH2-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-558 CH2(1-SO2NH2-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-559 CH2(1-SO2NH2-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-560 CH2(1-SO2NH2-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-561 CH2C(Me)2SO2NHMe Aa Me Me bond Ba - -
1-562 CH2C(Me)2SO2NHMe Ab Me Me bond Ba - -
1-563 CH2C(Me)2SO2NHMe Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-564 CH2C(Me)2SO2NHMe Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-565 CH2C(Me)2SO2NHMe Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-566 CH2C(Me)2SO2NHMe Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-567 CH2(1-SO2NHMe-cPr) Aa Me Me bond Ba - -
1-568 CH2(1-SO2NHMe-cPr) Ab Me Me bond Ba - -
1-569 CH2(1-SO2NHMe-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-570 CH2(1-SO2NHMe-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-571 CH2(1-SO2NHMe-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-572 CH2(1-SO2NHMe-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-573 CH2CF3 Aa Me Me bond Ba - -
1-574 CH2CF3 Ab Me Me bond Ba - -
1-575 CH2CF3 Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-576 CH2CF3 Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-577 CH2CF3 Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-578 CH2CF3 Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-579 (CH2)2CF3 Aa Me Me bond Ba - -
1-580 (CH2)2CF3 Ab Me Me bond Ba - -
1-581 (CH2)2CF3 Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-582 (CH2)2CF3 Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-583 (CH2)2CF3 Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-584 (CH2)2CF3 Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-585 (CH2)3CF3 Aa Me Me bond Ba - -
1-586 (CH2)3CF3 Ab Me Me bond Ba - -
1-587 (CH2)3CF3 Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-588 (CH2)3CF3 Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-589 (CH2)3CF3 Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-590 (CH2)3CF3 Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-591 (CH2)2CF2CH3 Aa Me Me bond Ba - -
1-592 (CH2)2CF2CH3 Ab Me Me bond Ba - -
1-593 (CH2)2CF2CH3 Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-594 (CH2)2CF2CH3 Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-595 (CH2)2CF2CH3 Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-596 (CH2)2CF2CH3 Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-597 CH2(CF2)2CH3 Aa Me Me bond Ba - -
1-598 CH2(CF2)2CH3 Ab Me Me bond Ba - -
1-599 CH2(CF2)2CH3 Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-600 CH2(CF2)2CH3 Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-601 CH2(CF2)2CH3 Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-602 CH2(CF2)2CH3 Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-603 cPr Aa Me Me bond Ba - -
1-604 cPn Aa Me Me bond Ba - -
1-605 cPn Aa Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-606 cPn Aa Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
1-607 cPn Aa Me Me bond Ba - 2-O(CH2)3OMe
1-608 cPn Aa Me Me bond Ba 2-Me -
1-609 cPn Aa Me Me bond Ba 2-OMe -
1-610 cPn Aa Me Me bond Ba 2-F -
1-611 cPn Aa Me Me bond Ba 2-Cl -
1-612 cPn Ab Me Me bond Ba - -
1-613 cPn Ab Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-614 cPn Ab Me Me bond Ba - 3-OCH2OMe
1-615 cPn Ab Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
1-616 cPn Ab Me Me bond Ba - 3-O(CH2)2OMe
1-617 cPn Ab Me Me bond Ba - 2-O(CH2)3OMe
1-618 cPn Ab Me Me bond Ba - 3-O(CH2)3OMe
1-619 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-620 cPn Ab Me Me bond Ba 3-Me -
1-621 cPn Ab Me Me bond Ba 2-CF3 -
1-622 cPn Ab Me Me bond Ba 3-CF3 -
1-623 cPn Ab Me Me bond Ba 2-OH -
1-624 cPn Ab Me Me bond Ba 3-OH -
1-625 cPn Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-626 cPn Ab Me Me bond Ba 3-OMe -
1-627 cPn Ab Me Me bond Ba 2-SH -
1-628 cPn Ab Me Me bond Ba 3-SH -
1-629 cPn Ab Me Me bond Ba 2-SMe -
1-630 cPn Ab Me Me bond Ba 3-SMe -
1-631 cPn Ab Me Me bond Ba 2-NH2 -
1-632 cPn Ab Me Me bond Ba 2-NHMe -
1-633 cPn Ab Me Me bond Ba 2-NMe2 -
1-634 cPn Ab Me Me bond Ba 2-NHCHO -
1-635 cPn Ab Me Me bond Ba 2-NHCOMe -
1-636 cPn Ab Me Me bond Ba 2-CO2H -
1-637 cPn Ab Me Me bond Ba 2-CO2Me -
1-638 cPn Ab Me Me bond Ba 2-CONH2 -
1-639 cPn Ab Me Me bond Ba 2-CONHMe -
1-640 cPn Ab Me Me bond Ba 2-CONMe2 -
1-641 cPn Ab Me Me bond Ba 2-CN -
1-642 cPn Ab Me Me bond Ba 3-CN -
1-643 cPn Ab Me Me bond Ba 2-NO2 -
1-644 cPn Ab Me Me bond Ba 3-NO2 -
1-645 cPn Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-646 cPn Ab Me Me bond Ba 3-F -
1-647 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-648 cPn Ab Me Me bond Ba 3-Cl -
1-649 cPn Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Me -
1-650 cPn Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Me -
1-651 cPn Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Me -
1-652 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-OMe -
1-653 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-OMe -
1-654 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-OMe -
1-655 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-F -
1-656 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-657 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-F -
1-658 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-Cl -
1-659 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-Cl -
1-660 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-Cl -
1-661 cPn Ab Me Me bond Ba 2,3-di-OMe -
1-662 cPn Ab Me Me bond Ba 2,5-di-OMe -
1-663 cPn Ab Me Me bond Ba 2,6-di-OMe -
1-664 cPn Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Me -
1-665 cPn Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Me -
1-666 cPn Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-F -
1-667 cPn Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-F -
1-668 cPn Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-F -
1-669 cPn Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Cl -
1-670 cPn Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Cl -
1-671 cPn Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-Cl -
1-672 cPn Ab Me Me bond Ba 2,3-di-F -
1-673 cPn Ab Me Me bond Ba 2,5-di-F -
1-674 cPn Ab Me Me bond Ba 2,6-di-F -
1-675 cPn Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Me -
1-676 cPn Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Me -
1-677 cPn Ab Me Me bond Ba 2-F-3-OMe -
1-678 cPn Ab Me Me bond Ba 2-F-5-OMe -
1-679 cPn Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Cl -
1-680 cPn Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Cl -
1-681 cPn Ab Me Me bond Ba 2-F-6-Cl -
1-682 cPn Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Cl -
1-683 cPn Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Cl -
1-684 cPn Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Cl -
1-685 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-Me -
1-686 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-Me -
1-687 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-OMe -
1-688 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-OMe -
1-689 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-F -
1-690 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-691 cPn Ab Me Me CH2 Ba - -
1-692 cPn Ab Me Me CO Ba - -
1-693 cPn Ab -(CH2)2- bond Ba - -
1-694 cPn Ab -(CH2)2- bond Ba 2-Me -
1-695 cPn Ab -(CH2)2- bond Ba 2-OMe -
1-696 cPn Ab -(CH2)2- bond Ba 2-F -
1-697 cPn Ab -(CH2)2- bond Ba 2-Cl -
1-698 cPn Ab Me Me bond Bb - -
1-699 cPn Ab Me Me bond Bc - -
1-700 cPn Ab Me Me bond Bc 6-Me -
1-701 cPn Ab Me Me bond Bc 6-OMe -
1-702 cPn Ab Me Me bond Bc 6-F -
1-703 cPn Ab Me Me bond Bc 6-Cl -
1-704 cPn Ab Me Me bond Bd - -
1-705 cPn Ac Me Me bond Ba - -
1-706 cPn Ac Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-707 cPn Ac Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
1-708 cPn Ac Me Me bond Ba - 2-O(CH2)3OMe
1-709 cPn Ac Me Me bond Ba 2-Me -
1-710 cPn Ac Me Me bond Ba 2-OMe -
1-711 cPn Ac Me Me bond Ba 2-F -
1-712 cPn Ac Me Me bond Ba 2-Cl -
1-713 cPn Ad Me Me bond Ba - -
1-714 cPn Ad Me Me bond Ba - 2-OCH2OMe
1-715 cPn Ad Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
1-716 cPn Ad Me Me bond Ba - 2-O(CH2)3OMe
1-717 cPn Ad Me Me bond Ba 2-Me -
1-718 cPn Ad Me Me bond Ba 2-OMe -
1-719 cPn Ad Me Me bond Ba 2-F -
1-720 cPn Ad Me Me bond Ba 2-Cl -
1-721 cHx Aa Me Me bond Ba - -
1-722 cHx Ab Me Me bond Ba - -
1-723 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-724 cHx Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-725 cHx Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-726 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-727 4-Thp Aa Me Me bond Ba - -
1-728 4-Thp Ab Me Me bond Ba - -
1-729 4-Thp Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-730 4-Thp Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-731 4-Thp Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-732 4-Thp Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-733 iBu Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Me -
1-734 iBu Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Me -
1-735 iBu Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Me -
1-736 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-OMe -
1-737 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-OMe -
1-738 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-OMe -
1-739 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-F -
1-740 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-741 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-F -
1-742 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-Cl -
1-743 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-Cl -
1-744 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-Cl -
1-745 iBu Ab Me Me bond Ba 2,3-di-OMe -
1-746 iBu Ab Me Me bond Ba 2,5-di-OMe -
1-747 iBu Ab Me Me bond Ba 2,6-di-OMe -
1-748 iBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Me -
1-749 iBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Me -
1-750 iBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-F -
1-751 iBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-F -
1-752 iBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-F -
1-753 iBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Cl -
1-754 iBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Cl -
1-755 iBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-Cl -
1-756 iBu Ab Me Me bond Ba 2,3-di-F -
1-757 iBu Ab Me Me bond Ba 2,5-di-F -
1-758 iBu Ab Me Me bond Ba 2,6-di-F -
1-759 iBu Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Me -
1-760 iBu Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Me -
1-761 iBu Ab Me Me bond Ba 2-F-3-OMe -
1-762 iBu Ab Me Me bond Ba 2-F-5-OMe -
1-763 iBu Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Cl -
1-764 iBu Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Cl -
1-765 iBu Ab Me Me bond Ba 2-F-6-Cl -
1-766 iBu Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Cl -
1-767 iBu Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Cl -
1-768 iBu Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Cl -
1-769 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-Me -
1-770 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-Me -
1-771 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-OMe -
1-772 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-OMe -
1-773 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-F -
1-774 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-775 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba - -
1-776 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-777 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 3-Me -
1-778 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-779 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 3-OMe -
1-780 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-781 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 3-F -
1-782 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-783 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 3-Cl -
1-784 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Me -
1-785 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Me -
1-786 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Me -
1-787 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-OMe -
1-788 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-OMe -
1-789 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-OMe -
1-790 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-F -
1-791 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-792 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-F -
1-793 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-Cl -
1-794 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-Cl -
1-795 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-Cl -
1-796 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2,3-di-OMe -
1-797 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2,5-di-OMe -
1-798 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2,6-di-OMe -
1-799 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Me -
1-800 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Me -
1-801 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-F -
1-802 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-F -
1-803 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-F -
1-804 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Cl -
1-805 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Cl -
1-806 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-Cl -
1-807 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2,3-di-F -
1-808 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2,5-di-F -
1-809 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2,6-di-F -
1-810 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Me -
1-811 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Me -
1-812 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-F-3-OMe -
1-813 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-F-5-OMe -
1-814 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Cl -
1-815 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Cl -
1-816 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-F-6-Cl -
1-817 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Cl -
1-818 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Cl -
1-819 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Cl -
1-820 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-Me -
1-821 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-Me -
1-822 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-OMe -
1-823 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-OMe -
1-824 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-F -
1-825 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-826 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba - -
1-827 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-828 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 3-Me -
1-829 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-830 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 3-OMe -
1-831 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-832 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 3-F -
1-833 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-834 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 3-Cl -
1-835 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Me -
1-836 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Me -
1-837 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Me -
1-838 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-OMe -
1-839 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-OMe -
1-840 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-OMe -
1-841 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-F -
1-842 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-843 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-F -
1-844 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-Cl -
1-845 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-Cl -
1-846 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-Cl -
1-847 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2,3-di-OMe -
1-848 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2,5-di-OMe -
1-849 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2,6-di-OMe -
1-850 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Me -
1-851 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Me -
1-852 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-F -
1-853 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-F -
1-854 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-F -
1-855 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Cl -
1-856 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Cl -
1-857 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-Cl -
1-858 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2,3-di-F -
1-859 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2,5-di-F -
1-860 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2,6-di-F -
1-861 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Me -
1-862 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Me -
1-863 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-F-3-OMe -
1-864 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-F-5-OMe -
1-865 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Cl -
1-866 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Cl -
1-867 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-F-6-Cl -
1-868 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Cl -
1-869 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Cl -
1-870 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Cl -
1-871 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-Me -
1-872 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-Me -
1-873 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-OMe -
1-874 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-OMe -
1-875 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-F -
1-876 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-877 cHx Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Me -
1-878 cHx Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Me -
1-879 cHx Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Me -
1-880 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-OMe -
1-881 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-OMe -
1-882 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-OMe -
1-883 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-F -
1-884 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-885 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-F -
1-886 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-Cl -
1-887 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-Cl -
1-888 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-Cl -
1-889 cHx Ab Me Me bond Ba 2,3-di-OMe -
1-890 cHx Ab Me Me bond Ba 2,5-di-OMe -
1-891 cHx Ab Me Me bond Ba 2,6-di-OMe -
1-892 cHx Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Me -
1-893 cHx Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Me -
1-894 cHx Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-F -
1-895 cHx Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-F -
1-896 cHx Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-F -
1-897 cHx Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Cl -
1-898 cHx Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Cl -
1-899 cHx Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-Cl -
1-900 cHx Ab Me Me bond Ba 2,3-di-F -
1-901 cHx Ab Me Me bond Ba 2,5-di-F -
1-902 cHx Ab Me Me bond Ba 2,6-di-F -
1-903 cHx Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Me -
1-904 cHx Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Me -
1-905 cHx Ab Me Me bond Ba 2-F-3-OMe -
1-906 cHx Ab Me Me bond Ba 2-F-5-OMe -
1-907 cHx Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Cl -
1-908 cHx Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Cl -
1-909 cHx Ab Me Me bond Ba 2-F-6-Cl -
1-910 cHx Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Cl -
1-911 cHx Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Cl -
1-912 cHx Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Cl -
1-913 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-Me -
1-914 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-Me -
1-915 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-OMe -
1-916 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-OMe -
1-917 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-F -
1-918 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-919 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba - -
1-920 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-921 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 3-Me -
1-922 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-OMe -
1-923 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 3-OMe -
1-924 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-F -
1-925 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 3-F -
1-926 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-927 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 3-Cl -
1-928 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Me -
1-929 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Me -
1-930 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Me -
1-931 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-OMe -
1-932 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-OMe -
1-933 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-OMe -
1-934 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-F -
1-935 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-936 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-F -
1-937 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-Cl -
1-938 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-Cl -
1-939 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-Cl -
1-940 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2,3-di-OMe -
1-941 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2,5-di-OMe -
1-942 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2,6-di-OMe -
1-943 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Me -
1-944 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Me -
1-945 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-F -
1-946 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-F -
1-947 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-F -
1-948 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Cl -
1-949 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Cl -
1-950 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-Cl -
1-951 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2,3-di-F -
1-952 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2,5-di-F -
1-953 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2,6-di-F -
1-954 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Me -
1-955 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Me -
1-956 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-F-3-OMe -
1-957 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-F-5-OMe -
1-958 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Cl -
1-959 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-F-5-Cl -
1-960 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-F-6-Cl -
1-961 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Cl -
1-962 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Cl -
1-963 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Cl -
1-964 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-Me -
1-965 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-Me -
1-966 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-OMe -
1-967 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-OMe -
1-968 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-F -
1-969 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-970 nBu Ab Me Me bond Ba 4-OMe -
1-971 nBu Aa Me Me bond Ba 2-Cl-5-OMe -
1-972 nBu Ab Me Me bond Be 5-Cl -
1-973 nBu Ab Me Me bond Ba 2,4-di-F -
1-974 nBu Ab Me Me bond Ba 4-F -
1-975 (CH2)3OMe Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-976 nBu Ab Me Me bond Ba 2,3,5-tri-F -
1-977 iBu Ab Me Me bond Ba 2,3,5-tri-F -
1-978 iBu Ab Me Me bond Ba - 2-O(CH2)3OMe
1-979 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-4-F -
1-980 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-4-F -
1-981 iBu Ab Me Me bond Ba 2,4-di-F -
1-982 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-4-F -
1-983 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-4-F -
1-984 CH2CF3 Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-985 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 4-F -
1-986 nBu Ab Me Me bond Ba 4-F 2-O(CH2)3OMe
1-987 iBu Ab Me Me bond Ba 4-F 2-O(CH2)3OMe
1-988 nBu Ab Me Me bond Ba 5-F 2-O(CH2)3OMe
1-989 iBu Ab Me Me bond Ba 5-F 2-O(CH2)3OMe
1-990 CH2CF3 Ab Me Me bond Ba 2,6-di-F -
1-991 CH2CF3 Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-992 CH2CF3 Ab Me Me bond Ba 2-Me-4-F -
1-993 4-Thp Ae Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-994 iBu Ab Me Me bond Ba - 2-O(CH2)2OMe
1-995 Ph Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-996 Ph Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-997 cHx Ab Me Me bond Ba 2,4-di-F -
1-998 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Cl-4-F -
1-999 2-Py Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-1000 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Cl-4-F -
1-1001 diF-cHx Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-1002 diF-cHx Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-1003 (CH2)2CHMe2 Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-1004 (CH2)2CMe2 Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-1005 2-Py Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-1006 (CH2)2CHMe2 Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-1007 2-Py Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-1008 2-Py Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-1009 5-Cl-2-Py Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-1010 (CH2)2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-1011 6-Me-2-Py Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-1012 5-Me-2-Py Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-1013 3-Py Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-1014 4-Py Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-1015 3-Py Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-1016 iBu Ab Me Me bond Ba 2-CF3 -
1-1017 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-CF3 -
1-1018 3-Me-2-Py Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-1019 4-Py Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-1020 6-Me-3-Py Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-1021 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Et -
1-1022 CH2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Et -
1-1023 (CH2)2CMe3 Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-1024 5-F-2-Py Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-1025 CH2(1-Me-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-1026 CH2CMe2CH2CH3 Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-1027 2-Me-3-Py Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-1028 (CH2)2(cPr) Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-1029 CH2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Et -
1-1030 CH2C(CH2CH3)2(OH) Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-1031 (CH2)2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-1032 (CH2)2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-1033 (CH2)2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-1034 (CH2)2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Me -
1-1035 (CH2)2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-Et -
1-1036 CH2C(CH2CH3)2(OH) Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-1037 (CH2)2CMe2OH Ab Me Me bond Ba 2-CF3 -
1-1038 trans-4-HO-cHx Ab Me Me bond Ba 2-Cl -
1-1039 trans-4-HO-cHx Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -
1-1040 trans-4-HO-cHx Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
1-1041 trans-4-HO-cHx Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-F -
1-1042 nBu Ae Me Me bond Ba 2-Cl-5-F -
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
[表2]
例示化合 R1 R3 R4 A B R12
物番号
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
2-1 nBu Et H Aa Ba -
2-2 nBu Et H Ab Ba -
2-3 nBu Et H Ab Ba 2-Me
2-4 nBu Et H Ab Ba 2-OMe
2-5 nBu Et H Ab Ba 2-F
2-6 nBu Et H Ab Ba 2-Cl
2-7 nBu Et H Ab Bb -
2-8 nBu CMe2(OH) H Aa Ba -
2-9 nBu CMe2(OH) H Ab Ba -
2-10 nBu CMe2(OH) H Ab Ba 2-Me
2-11 nBu CMe2(OH) H Ab Ba 2-OMe
2-12 nBu CMe2(OH) H Ab Ba 2-F
2-13 nBu CMe2(OH) H Ab Ba 2-Cl
2-14 nBu CMe2(OH) H Ab Bb -
2-15 nBu cPr H Aa Ba -
2-16 nBu cPr H Ab Ba -
2-17 nBu cPr H Ab Ba 2-Me
2-18 nBu cPr H Ab Ba 2-OMe
2-19 nBu cPr H Ab Ba 2-F
2-20 nBu cPr H Ab Ba 2-Cl
2-21 nBu cPr H Ab Bb -
2-22 nBu Me Me Aa Ba -
2-23 nBu Me Me Ab Ba -
2-24 nBu Me Me Ab Ba 2-Me
2-25 nBu Me Me Ab Ba 2-OMe
2-26 nBu Me Me Ab Ba 2-F
2-27 nBu Me Me Ab Ba 2-Cl
2-28 nBu Me Me Ab Bb -
2-29 (S)Bu-Me Et H Aa Ba -
2-30 (S)Bu-Me Et H Ab Ba -
2-31 (S)Bu-Me Et H Ab Ba 2-Me
2-32 (S)Bu-Me Et H Ab Ba 2-OMe
2-33 (S)Bu-Me Et H Ab Ba 2-F
2-34 (S)Bu-Me Et H Ab Ba 2-Cl
2-35 (S)Bu-Me Et H Ab Bb -
2-36 (S)Bu-Me CMe2(OH) H Aa Ba -
2-37 (S)Bu-Me CMe2(OH) H Ab Ba -
2-38 (S)Bu-Me CMe2(OH) H Ab Ba 2-Me
2-39 (S)Bu-Me CMe2(OH) H Ab Ba 2-OMe
2-40 (S)Bu-Me CMe2(OH) H Ab Ba 2-F
2-41 (S)Bu-Me CMe2(OH) H Ab Ba 2-Cl
2-42 (S)Bu-Me CMe2(OH) H Ab Bb -
2-43 (S)Bu-Me cPr H Aa Ba -
2-44 (S)Bu-Me cPr H Ab Ba -
2-45 (S)Bu-Me cPr H Ab Ba 2-Me
2-46 (S)Bu-Me cPr H Ab Ba 2-OMe
2-47 (S)Bu-Me cPr H Ab Ba 2-F
2-48 (S)Bu-Me cPr H Ab Ba 2-Cl
2-49 (S)Bu-Me cPr H Ab Bb -
2-50 (S)Bu-Me Me Me Aa Ba -
2-51 (S)Bu-Me Me Me Ab Ba -
2-52 (S)Bu-Me Me Me Ab Ba 2-Me
2-53 (S)Bu-Me Me Me Ab Ba 2-OMe
2-54 (S)Bu-Me Me Me Ab Ba 2-F
2-55 (S)Bu-Me Me Me Ab Ba 2-Cl
2-56 (S)Bu-Me Me Me Ab Bb -
2-57 CH2C(Me)2CH2OH Et H Aa Ba -
2-58 CH2C(Me)2CH2OH Et H Ab Ba -
2-59 CH2C(Me)2CH2OH Et H Ab Ba 2-Me
2-60 CH2C(Me)2CH2OH Et H Ab Ba 2-OMe
2-61 CH2C(Me)2CH2OH Et H Ab Ba 2-F
2-62 CH2C(Me)2CH2OH Et H Ab Ba 2-Cl
2-63 CH2C(Me)2CH2OH Et H Ab Bb -
2-64 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H Aa Ba -
2-65 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H Ab Ba -
2-66 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H Ab Ba 2-Me
2-67 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H Ab Ba 2-OMe
2-68 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H Ab Ba 2-F
2-69 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H Ab Ba 2-Cl
2-70 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H Ab Bb -
2-71 CH2C(Me)2CH2OH cPr H Aa Ba -
2-72 CH2C(Me)2CH2OH cPr H Ab Ba -
2-73 CH2C(Me)2CH2OH cPr H Ab Ba 2-Me
2-74 CH2C(Me)2CH2OH cPr H Ab Ba 2-OMe
2-75 CH2C(Me)2CH2OH cPr H Ab Ba 2-F
2-76 CH2C(Me)2CH2OH cPr H Ab Ba 2-Cl
2-77 CH2C(Me)2CH2OH cPr H Ab Bb -
2-78 CH2C(Me)2CH2OH Me Me Aa Ba -
2-79 CH2C(Me)2CH2OH Me Me Ab Ba -
2-80 CH2C(Me)2CH2OH Me Me Ab Ba 2-Me
2-81 CH2C(Me)2CH2OH Me Me Ab Ba 2-OMe
2-82 CH2C(Me)2CH2OH Me Me Ab Ba 2-F
2-83 CH2C(Me)2CH2OH Me Me Ab Ba 2-Cl
2-84 CH2C(Me)2CH2OH Me Me Ab Bb -
2-85 CH2C(Me)2CONH2 Et H Aa Ba -
2-86 CH2C(Me)2CONH2 Et H Ab Ba -
2-87 CH2C(Me)2CONH2 Et H Ab Ba 2-Me
2-88 CH2C(Me)2CONH2 Et H Ab Ba 2-OMe
2-89 CH2C(Me)2CONH2 Et H Ab Ba 2-F
2-90 CH2C(Me)2CONH2 Et H Ab Ba 2-Cl
2-91 CH2C(Me)2CONH2 Et H Ab Bb -
2-92 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H Aa Ba -
2-93 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H Ab Ba -
2-94 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H Ab Ba 2-Me
2-95 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H Ab Ba 2-OMe
2-96 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H Ab Ba 2-F
2-97 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H Ab Ba 2-Cl
2-98 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H Ab Bb -
2-99 CH2C(Me)2CONH2 cPr H Aa Ba -
2-100 CH2C(Me)2CONH2 cPr H Ab Ba -
2-101 CH2C(Me)2CONH2 cPr H Ab Ba 2-Me
2-102 CH2C(Me)2CONH2 cPr H Ab Ba 2-OMe
2-103 CH2C(Me)2CONH2 cPr H Ab Ba 2-F
2-104 CH2C(Me)2CONH2 cPr H Ab Ba 2-Cl
2-105 CH2C(Me)2CONH2 cPr H Ab Bb -
2-106 CH2C(Me)2CONH2 Me Me Aa Ba -
2-107 CH2C(Me)2CONH2 Me Me Ab Ba -
2-108 CH2C(Me)2CONH2 Me Me Ab Ba 2-Me
2-109 CH2C(Me)2CONH2 Me Me Ab Ba 2-OMe
2-110 CH2C(Me)2CONH2 Me Me Ab Ba 2-F
2-111 CH2C(Me)2CONH2 Me Me Ab Ba 2-Cl
2-112 CH2C(Me)2CONH2 Me Me Ab Bb -
2-113 cPn Et H Aa Ba -
2-114 cPn Et H Ab Ba -
2-115 cPn Et H Ab Ba 2-Me
2-116 cPn Et H Ab Ba 2-OMe
2-117 cPn Et H Ab Ba 2-F
2-118 cPn Et H Ab Ba 2-Cl
2-119 cPn Et H Ab Bb -
2-120 cPn CMe2(OH) H Aa Ba -
2-121 cPn CMe2(OH) H Ab Ba -
2-122 cPn CMe2(OH) H Ab Ba 2-Me
2-123 cPn CMe2(OH) H Ab Ba 2-OMe
2-124 cPn CMe2(OH) H Ab Ba 2-F
2-125 cPn CMe2(OH) H Ab Ba 2-Cl
2-126 cPn CMe2(OH) H Ab Bb -
2-127 cPn cPr H Aa Ba -
2-128 cPn cPr H Ab Ba -
2-129 cPn cPr H Ab Ba 2-Me
2-130 cPn cPr H Ab Ba 2-OMe
2-131 cPn cPr H Ab Ba 2-F
2-132 cPn cPr H Ab Ba 2-Cl
2-133 cPn cPr H Ab Bb -
2-134 cPn Me Me Aa Ba -
2-135 cPn Me Me Ab Ba -
2-136 cPn Me Me Ab Ba 2-Me
2-137 cPn Me Me Ab Ba 2-OMe
2-138 cPn Me Me Ab Ba 2-F
2-139 cPn Me Me Ab Ba 2-Cl
2-140 cPn Me Me Ab Bb -
2-141 nBu Et H Ab Ba 2-Me-3-F
2-142 nBu Et H Ab Ba 2-Me-5-F
2-143 nBu Et H Ab Ba 2-Cl-5-F
2-144 nBu Me H Ab Ba -
2-145 nBu Me H Ab Ba 2-Me
2-146 nBu Me H Ab Ba 2-F
2-147 nBu Me H Ab Ba 2-Cl
2-148 nBu Me H Ab Ba 2-Me-3-F
2-149 nBu Me H Ab Ba 2-Me-5-F
2-150 nBu Me H Ab Ba 2-Cl-5-F
2-151 iBu Me H Ab Ba -
2-152 iBu Me H Ab Ba 2-Me
2-153 iBu Me H Ab Ba 2-F
2-154 iBu Me H Ab Ba 2-Cl
2-155 iBu Me H Ab Ba 2-Me-3-F
2-156 iBu Me H Ab Ba 2-Me-5-F
2-157 iBu Me H Ab Ba 2-Cl-5-F
2-158 iBu Et H Ab Ba -
2-159 iBu Et H Ab Ba 2-Me
2-160 iBu Et H Ab Ba 2-F
2-161 iBu Et H Ab Ba 2-Cl
2-162 iBu Et H Ab Ba 2-Me-3-F
2-163 iBu Et H Ab Ba 2-Me-5-F
2-164 iBu Et H Ab Ba 2-Cl-5-F
2-165 CH2CMe2OH Me H Ab Ba -
2-166 CH2CMe2OH Me H Ab Ba 2-Me
2-167 CH2CMe2OH Me H Ab Ba 2-F
2-168 CH2CMe2OH Me H Ab Ba 2-Cl
2-169 CH2CMe2OH Me H Ab Ba 2-Me-3-F
2-170 CH2CMe2OH Me H Ab Ba 2-Me-5-F
2-171 CH2CMe2OH Me H Ab Ba 2-Cl-5-F
2-172 CH2CMe2OH Et H Ab Ba -
2-173 CH2CMe2OH Et H Ab Ba 2-Me
2-174 CH2CMe2OH Et H Ab Ba 2-F
2-175 CH2CMe2OH Et H Ab Ba 2-Cl
2-176 CH2CMe2OH Et H Ab Ba 2-Me-3-F
2-177 CH2CMe2OH Et H Ab Ba 2-Me-5-F
2-178 CH2CMe2OH Et H Ab Ba 2-Cl-5-F
2-179 CH2CMe3 Me H Ab Ba -
2-180 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-Me
2-181 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-F
2-182 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-Cl
2-183 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-Me-3-F
2-184 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-Me-5-F
2-185 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-Cl-5-F
2-186 CH2CMe3 Et H Ab Ba -
2-187 CH2CMe3 Et H Ab Ba 2-Me
2-188 CH2CMe3 Et H Ab Ba 2-F
2-189 CH2CMe3 Et H Ab Ba 2-Cl
2-190 CH2CMe3 Et H Ab Ba 2-Me-3-F
2-191 CH2CMe3 Et H Ab Ba 2-Me-5-F
2-192 CH2CMe3 Et H Ab Ba 2-Cl-5-F
2-193 CH2CMe2OH Et H Ab Ba 2-Et
2-194 CH2CMe2OH nPr H Ab Ba 2-Me-5-F
2-195 CH2CMe2OH nPr H Ab Ba 2-Cl
2-196 CH2CMe3 nPr H Ab Ba 2-Me-5-F
2-197 (CH2)2CMe2OH Me H Ab Ba 2-Et
2-198 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-Et
2-199 CH2CMe3 Et H Ab Ba 2-Et
2-200 CH2CMe3 nPr H Ab Ba 2-Cl
2-201 (CH2)2CMe2OH Et H Ab Ba 2-Cl
2-202 (CH2)2CMe2OH Et H Ab Ba 2-Me-5-F
2-203 (CH2)2CMe2OH Me H Ab Ba 2-Cl
2-204 (CH2)2CMe2OH Me H Ab Ba 2-Me-5-F
2-205 (CH2)2CMe2OH Et H Ab Ba 2-Me
2-206 (CH2)2CMe2OH Et H Ab Ba 2-Cl-5-F
2-207 (CH2)2CMe2OH Et H Ab Ba 2-Et
2-208 CH2CMe3 cPr H Ab Ba 2-Cl
2-209 CH2CMe3 cPr H Ab Ba 2-Cl-5-F
2-210 (CH2)2CMe2OH Me H Ab Ba 2-Cl-5-F
2-211 iBu nPr H Ab Ba 2-Me-5-F
2-212 iBu cPr H Ab Ba 2-Cl-5-F
2-213 CH2CMe3 nPr H Ab Ba 2-Me
2-214 CH2CMe3 nPr H Ab Ba 2-Me-3-F
2-215 iBu nPr H Ab Ba 2-Me-3-F
2-216 iBu nPr H Ab Ba 2-Me
2-217 CH2CMe3 nPr H Ab Ba 2-Cl-5-F
2-218 iBu nPr H Ab Ba 2-Cl
2-219 CH2CMe3 cPr H Ab Ba 2-Me
2-220 iBu cPr H Ab Ba 2-Me
2-221 iBu Me H Ab Ba 2-Et
2-222 4-F-Ph Et H Ab Ba 2-Cl
2-223 4-F-Ph Et H Ab Ba 2-Cl-5-F
2-224 iBu nPr H Ab Ba 2-Cl-5-F
2-225 iBu cPr H Ab Ba 2-Cl
2-226 CH2CMe3 cPr H Ab Ba 2-Me-3-F
2-227 iBu iBu H Ab Ba 2-Me-5-F
2-228 CH2CMe3 iBu H Ab Ba 2-Me-5-F
2-229 CH2CMe3 iBu H Ab Ba 2-Cl
2-230 iBu iBu H Ab Ba 2-Cl
2-231 iBu cPr H Ab Ba 2-Me-3-F
2-232 CH2CMe3 iBu H Ab Ba 2-Cl-5-F
2-233 cHx Me H Ab Ba 2-Cl
2-234 iBu iBu H Ab Ba 2-Cl-5-F
2-235 4-F-Ph Me H Ab Ba 2-Cl
2-236 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2,3-di-F
2-237 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2,6-di-F
2-238 cPn Me H Ab Ba 2-Cl
2-239 iBu CMe2OH H Ab Ba 2-Cl
2-240 CH2CMe3 CMe2OH H Ab Ba 2-Cl
2-241 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-CF3
2-242 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-Cl-4-F
2-243 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-Me-4-F
2-244 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2,5-di-F
2-245 cHx Me H Ab Ba 2-Me
2-246 cHx Me H Ab Ba 2-Me-5-F
2-247 (S)Bu-Me Me H Ab Ba 2-Cl
2-248 cHx Me H Ab Ba 2,3-di-F
2-249 cHx Me H Ab Ba 2,6-di-F
2-250 cPn Me H Ab Ba 2-Me-5-F
2-251 (S)Bu-Me Me H Ab Ba 2-Me-5-F
2-252 cPn Me H Ab Ba 2,3-di-F
2-253 cPn Me H Ab Ba 2,6-di-F
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
[表3]
例示化合 R1 R2 R4 A B R12
物番号
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
3-1 nBu Me H Ab Ba -
3-2 nBu Me H Ab Ba 2-Me
3-3 nBu Me H Ab Ba 2-F
3-4 nBu Me H Ab Ba 2-Cl
3-5 nBu Me H Ab Ba 2-Me-3-F
3-6 nBu Me H Ab Ba 2-Me-5-F
3-7 nBu Me H Ab Ba 2-Cl-5-F
3-8 nBu Et H Ab Ba -
3-9 nBu Et H Ab Ba 2-Me
3-10 nBu Et H Ab Ba 2-F
3-11 nBu Et H Ab Ba 2-Cl
3-12 nBu Et H Ab Ba 2-Me-3-F
3-13 nBu Et H Ab Ba 2-Me-5-F
3-14 nBu Et H Ab Ba 2-Cl-5-F
3-15 iBu Me H Ab Ba -
3-16 iBu Me H Ab Ba 2-Me
3-17 iBu Me H Ab Ba 2-F
3-18 iBu Me H Ab Ba 2-Cl
3-19 iBu Me H Ab Ba 2-Me-3-F
3-20 iBu Me H Ab Ba 2-Me-5-F
3-21 iBu Me H Ab Ba 2-Cl-5-F
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
上記表1乃至3に示された化合物において好適な化合物は、例示化合物番号1-2、1-11、1-14、1-16、1-18、1-24、1-44、1-45、1-46、1-47、1-49、1-54、1-55、1-71、1-72、1-73、1-75、1-79、1-82、1-85、1-87、1-89、1-121、1-122、1-135、1-142、1-168、1-170、1-179、1-195、1-197、1-211、1-213、1-244、1-288、1-403、1-423、1-426、1-429、1-432、1-433、1-434、1-436、1-438、1-440、1-446、1-447、1-466、1-467、1-468、1-469、1-491、1-493、1-494、1-495、1-496、1-502、1-505、1-510、1-512、1-578、1-612、1-619、1-645、1-647、1-656、1-672、1-674、1-690、1-726、1-1041、、1-732、1-734、1-739、1-740、1-756、1-757、1-758、1-760、1-770、1-774、1-776、1-782、1-791、1-825、1-826、1-827、1-833、1-841、1-842、1-872、1-876、1-884、1-900、1-918、1-920、1-926、1-935、1-969、1-970、1-971、1-972、1-973、1-974、1-975、1-976、1-977、1-978、1-979、1-980、1-981、1-982、1-983、1-984、1-985、1-986、1-987、1-988、1-989、1-990、1-991、1-992、1-993、1-994、1-995、1-996、1-997、1-998、1-999、1-1000、1-1001、1-1002、1-1003、1-1004、1-1005、1-1006、1-1007、1-1008、1-1009、1-1010、1-1011、1-1012、1-1013、1-1014、1-1015、1-1016、1-1017、1-1018、1-1019、1-1020、1-1021、1-1022、1-1023、1-1024、1-1025、1-1026、1-1027、1-1028、1-1029、1-1030、1-1031、1-1032、1-1033、1-1034、1-1035、1-1036、1-1037、1-1038、1-1039、1-1040、1-1042、2-147、2-154、2-156、2-157、2-161、2-162、2-163、2-164、2-168、2-170、2-171、2-173、2-175、2-177、2-178、2-179、2-180、2-182、2-183、2-184、2-185、2-187、2-189、2-191、2-192、2-193、2-194、2-195、2-196、2-197、2-198、2-199、2-200、2-201、2-202、2-203、2-204、2-205、2-206、2-207、2-208、2-209、2-210、2-211、2-212、2-213、2-214、2-215、2-216、2-217、2-218、2-219、2-220、2-221、2-222、2-223、2-224、2-225、2-226、2-227、2-228、2-229、2-230、2-231、2-232、2-233、2-234、2-235、2-236、2-237、2-238、2-239、2-240、2-241、2-242、2-243、2-244、2-245、2-246、2-247、2-248、2-249、2-250、2-251、2-252、2-253、3-4、または、3-18の化合物であり、
より好適な化合物は、例示化合物番号1-2、1-16、1-44、1-45、1-46、1-89、1-122、1-170、1-244、1-288、1-403、1-423、1-426、1-429、1-433、1-434、1-436、1-438、1-440、1-446、1-447、1-466、1-467、1-468、1-469、1-491、1-493、1-494、1-495、1-496、1-502、1-505、1-510、1-512、1-578、1-647、1-726、1-732、1-734、1-739、1-740、1-756、1-757、1-758、1-774、1-782、1-791、1-826、1-827、1-833、1-841、1-842、1-876、1-884、1-918、1-926、1-969、1-974、1-975、1-977、1-981、1-982、1-983、1-994、1-995、1-1004、1-1005、1-1013、1-1014、1-1017、1-1022、1-1023、1-1031、1-1038、2-147、2-154、2-156、2-157、2-161、2-162、2-163、2-168、2-175、2-179、2-180、2-182、2-183、2-184、2-185、2-187、2-189、2-191、2-192、2-198、2-199、2-200、2-208、2-209、2-211、2-213、2-217、2-218、2-222、2-229、2-230、2-233、2-235、2-236、2-237、2-238、2-241、2-242、2-243、2-244、2-245、2-246、2-247、2-248、2-249、2-250、2-251、2-252、または、2-253の化合物であり、
さらに好適な化合物は、例示化合物番号1-46、1-89、1-170、1-647、1-740、1-826、1-827、1-833、1-841、1-842、1-876、1-1017、1-1022、2-161、2-162、2-163、2-179、2-180、2-182、2-183、2-184、2-185、2-187、2-189、2-191、2-192、2-198、2-199、2-200、2-229、2-233、2-236、2-237、2-241、2-242、2-243、2-244、2-245、2-246、2-248、2-249、2-250、2-251、2-252、または、2-253の化合物であり、
さらにより好適な化合物は、
例示化合物番号1-46:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸ブチルアミド、
例示化合物番号1-89:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸ブチルアミド、
例示化合物番号1-170:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸「(S)−2−メチルブチル]アミド、
例示化合物番号1-647:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸シクロペンチルアミド、
例示化合物番号1-740:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド、
例示化合物番号1-842:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド、
例示化合物番号2-182:(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド、
例示化合物番号2-184:(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド、
例示化合物番号2-185:(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド、
例示化合物番号2-187:(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド、
例示化合物番号2-189:(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド、
例示化合物番号2-200:(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−プロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド、
例示化合物番号2-245:(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ-2-メチルヘキサン酸シクロヘキシルアミド、
例示化合物番号2-246:(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロヘキシルアミド、
例示化合物番号2-249:(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロヘキシルアミド、
例示化合物番号2-250:(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロペンチルアミド、
例示化合物番号2-251:(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸[(S)−2−メチルブチル]アミド、
例示化合物番号2-252:(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロペンチルアミド、または、
例示化合物番号2-253:(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロペンチルアミド
の化合物である。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、以下のA法乃至D法にしたがって製造することができる。
(A法)
A法は、A法−1およびA法−2からなり、式(I)に包含される式(Ia)を有する化合物を製造する方法である。
(A−1工程)
A−1工程は、化合物(1)を塩基の存在下にて、化合物(2)と反応させる工程である。化合物(1)は、Tetrahedron Lett.,1989年,第28巻,p.6497に記載された方法にしたがって製造することができる。化合物(2)は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
(A−2工程)
A−2工程は、A−1工程で得られる化合物(3)をシリル化試薬および塩基で処理する工程である。
(A−3工程)
A−3工程は、
(A−3a工程):A−2工程で得られる化合物(4)をハロゲン化試薬と反応させる工程;および、
(A−3b工程):A−3a工程で得られる化合物を塩基の存在下にて、ジメチルアミンと反応させる工程からなる。
(A−3a工程)
使用されるハロゲン化剤は、例えば、塩化チオニル;三塩化リン、オキシ三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リンのようなハロゲン化リン類;塩化オキザリル;または、四塩化炭素、四臭化炭素、ヘキサクロロエタン、N−クロロこはく酸イミドおよびN−ブロモこはく酸からなる群より選択される試薬とトリフェニルホスフィンの組合せであり得、好適には、塩化チオニルまたは塩化オキザリルであり、最も好適には、塩化オキザリルである。上記ハロゲン化試薬とN,N−ジメチルホルムアミドの組合せは、より好適である。
(A−3b工程)
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミン類であり、最も好適には、ジメチルアミンである。本工程において、好適には、ジメチルアミンのアルコール溶液または水溶液が用いられ、より好適には、ジメチルアミンの水溶液が用いられる。
反応温度は、好適には、−78乃至150℃であり、より好適には、−30乃至40℃である。
(i)ジエチルホスホリルシアニドのような燐酸エステル類と下記塩基の組合せ;
(ii)1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)のようなカルボジイミド類;上記カルボジイミド類と上記塩基の組合せ;上記カルボジイミド類とN−ヒドロキシスクシンイミドのようなN−ヒドロキシ化合物の組合せ;または、
(iii)N,N’−カルボニルジイミダゾ−ル(CDI)のようなイミダゾール類
であり得る。
(A−4工程)
A−4工程は、A−3工程で得られる化合物(5)をハロゲン化試薬で処理する工程である。
(A−5工程)
A−5工程は、A−4工程で得られる化合物(6)をアジド化試薬で処理する工程である。
(A−6工程)
A−6工程は、A−5工程で得られる化合物(7)を還元する工程である。
(A−7工程)
A−7工程は、A−6工程で得られる化合物(8)を塩基の存在下にて、o−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させる工程である。
(A−8工程)
A−8工程は、A−7工程で得られる化合物(9)を脱水縮合剤で処理する工程である。
(A−9工程)
A−9工程は、A−8工程で得られる化合物(10)を、化合物(11)と反応させる工程である。化合物(11)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、B法もしくはC法により得られる。
(A−10工程)
A−10工程は、
(A−10a工程):A−9工程で得られる化合物(12)を塩基の存在下にて、脱保護試薬で処理する工程;および、
(A−10b工程):A−10a工程で得られる化合物を塩基の存在下にて、ジ−tert−ブチル−ジカーボネートと反応させる工程からなる。
(A−10a工程)
使用される脱保護試薬は、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、n−プロピルアミン、n−ブチルアミン、ピロール、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、ヒドラジン、N,N−ジメチルヒドラジンのような一級もしくは二級アミン類;または、メタンチオール、エタンチオール、n−プロパンチオール、n−ブタンチオール、チオフェノール、チオグリコール酸のようなチオール類であり得、好適には、チオール類であり、最も好適には、チオフェノールである。
(A−10b工程)
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素、アルカリ金属水素化物、金属アルコキシド類、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
(A−11工程)
A−11工程は、
(A−11a工程):A−10工程で得られる化合物(13)を試薬の存在下にて、化合物(14)と反応させる工程;および、
(A−11b工程):A−11a工程で得られる化合物のtert−ブトキシカルボニル基を酸の存在下にて除去する工程からなる。
化合物(14)は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に得られる。A−11a工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる(例えば、Comprehensive Organic Transformations,Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.,p.1973-1976)。
(A−11a工程)
使用される試薬は、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化テトラ−n−ブチルアンモニウムのようなシアノ化合物;トリメチルアルミニウムのような有機アルミニウム化合物;臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウムのようなハロゲン化有機マグネシウム化合物;酢酸のような有機酸;または、2−ヒドロキシピリジンのような有機両性化合物であり得、好適には、有機両性化合物であり、最も好適には、2−ヒドロキシピリジンである。
(A−11b工程)
使用される酸は、好適には、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、または、p−トルエンスルホン酸であり得、より好適には、塩酸(特に、塩酸−1,4−ジオキサン)またはトリフルオロ酢酸であり、最も好適には、トリフルオロ酢酸である。
(B法)
B法は、A−9工程において用いられる化合物(11)に包含される化合物(21)を製造する方法である。
(B−1工程)
B−1工程は、化合物(15)を還元剤の存在下にて、化合物(16)と反応させる工程である。化合物(15)および(16)は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる(例えば、Comprehensive Organic Transformations,Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.,p.835-846)。
(B−2工程)
B−2工程は、B−1工程で得られる化合物(17)を塩基の存在下にて、化合物(18)と反応させる工程である。化合物(18)は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
(B−3工程)
B−3工程は、B−2工程で得られる化合物(19)を塩基で処理する工程である。
(B−4工程)
B−4工程は、B−3工程で得られる化合物(21)のtert−ブトキシカルボニル基を酸の存在下にて除去する工程である。
(C法)
C法は、A−9工程において用いられる化合物(11)に包含される化合物(23)を製造する方法である。
(C−1工程)
C−1工程は、B−3工程で得られる化合物(20)を還元剤で処理する工程である。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる(例えば、Comprehensive Organic Transformations,Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.,p.869-871)。
(C−2工程)
C−2工程は、C−1工程で得られる化合物(22)のtert−ブトキシカルボニル基を酸の存在下にて除去する工程である。
(D法)
D法は、A−6工程において用いられる化合物(7)を製造する方法である。
(D−1工程)
D−1工程は、化合物(24)を塩基の存在下にて、化合物(25)と反応させる工程である。化合物(24)および化合物(25)は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
(D−2工程)
D−2工程は、D−1工程で得られる化合物(26)を塩基の存在下にて、加水分解する工程である。
(D−3工程)
D−3工程は、D−2工程で得られる化合物(27)を不斉酸化するとともに環化させる工程である。D−3工程における不斉酸化は、有機合成化学の分野において周知の方法によっても行うことができる(例えば、Acc. Chem. Res., 2004年,第37巻, p.488)。D−フルクトースから2工程で製造される光学活性なケトン化合物とオキソン(登録商標)のような酸化剤の組合せを使用する方法は、好適である。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類、ニトリル類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、ジメトキシメタン、アセトニトリル、および、水の混合物である。
(D−4工程)
D−4工程は、D−3工程で得られる化合物(28)を塩基の存在下にて、メタンスルホニルクロリドと反応させる工程である。
(D−5工程)
D−5工程は、D−4工程で得られる化合物(29)をアジド化試薬で処理する工程である。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩を医薬として使用する場合には、それ自体(原末のまま)で投与することができ、あるいは、適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等の製剤として、経口的に、または、注射剤もしくは坐剤等の製剤として、非経口的に(好適には、経口的に)投与することができる。
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−468)
(1a) (1R)−1−[(ベンジルオキシ)メチル]プロプ−2−エン−1−イル 3−メチルブタン酸エステル
参考例(1d)で得られた(2R)−1−(ベンジルオキシ)ブト−3−エン−2−オール24.29g(136mmol)、トリエチルアミン28.5ml(205mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン1.65g(13.6mmol)の塩化メチレン(250ml)溶液に、氷冷下にて、イソ酪酸クロリド19.9ml(163mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液を10分間要して加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に水0.75ml(42mmol)を加え、さらに室温にて15分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水150mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を1M塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)により精製して、標記化合物34.96g(4工程通算収率:95%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.36-7.27 (m, 5H), 5.84 (ddd, 1H, J = 17.2 Hz, 10.6 Hz, 5.9 Hz), 5.54-5.49 (1H, m), 5.33 (dt, 1H, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz), 5.24 (dt, 1H, J = 10.6 Hz, 1.2 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.9 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 4.7 Hz), 2.23 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.17-2.07 (m, 1H), 0.96 (d, 6H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:263((M+H)+)。
(1b) (2S,4E)−6−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピルヘキシ−4−エン酸
ジイソプロピルアミン23ml(163mmol)のテトラヒドロフラン(265ml)溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、n−ブチルリチウムのn−ヘキサン(1.57mol/l)溶液94ml(148mmol)を45分間要して加え、同温度にて20分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。この溶液に、ドライアイス−アセトン浴による冷却下にて、実施例(1a)で得られた(1R)−1−[(ベンジルオキシ)メチル]プロプ−2−エン−1−イル 3−メチルブタン酸エステル34.95g(133mmol)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液を40分間要して加え、同温度にて20分間撹拌した。次いで、反応混合物に、塩化トリメチルシリル39ml(307mmol)を20分間要して加え、同温度にて20分間撹拌後、さらに室温にて3時間撹拌した。氷浴にて冷却後、反応混合物に内温が20℃を超えないようにメタノール27ml(667mmol)を加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、1M水酸化ナトリウム水溶液270mlで希釈し、t−ブチルメチルエーテルで抽出後、有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液68mlで洗浄した。全水層を合わせ、6M塩酸78mlにより酸性とし、酢酸エチルにて抽出後、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物19.03gを得た。
黄色液体。
旋光度,[α]D=‐9.9°(c=1.07, CHCl3)。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.38-7.27 (m, 5H), 5.72-5.62 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.99-3.91 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 3H), 1.96-1.88 (m, 1H), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
(1c) (2S,4E)−6−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピルヘキシ−4−エン酸ジメチルアミド
実施例(1b)で得られた(2S,4E)−6−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピルヘキシ−4−エン酸19.02g(72.5mmol)の塩化メチレン(180ml)溶液に、室温にて、塩化オキザリル7.75ml(87mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド0.11ml(1.4mmol)を加え、同温度にて1時間撹拌して、(2S,4E)−6−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピルヘキシ−4−エン酸クロリドの塩化メチレン溶液を調製した。50%ジメチルアミン水溶液76ml(725mmol)のテトラヒドロフラン(180ml)およびt−ブタノールの混合溶媒溶液に、氷冷下にて、上記酸クロリドの塩化メチレン溶液を1時間要して加え、同温度にて20分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約1/5量になるまで濃縮し、水150mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物21.20gを得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.40-7.27 (m, 5H), 5.86-5.60 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 0.95 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.9 Hz)。
(1d) (3S,5S)−5−[(1R)−2−ベンジルオキシ−1−ブロモエチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン
実施例(1c)で得られた(2S,4E)−6−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピルヘキシ−4−エン酸ジメチルアミド21.20g(72.5mmol)および酢酸8.3ml(145mmol)のテトラヒドロフラン(290ml)および水(145ml)の混合溶媒溶液に、氷冷下にて、N−ブロモコハク酸イミド25.81g(145mmol)を加え、同温度にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水100mlおよび1.5M亜硫酸ナトリウム水溶液100mlを加え、さらに室温にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約2/3量になるまで濃縮し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1〜5/1)により精製して、標記化合物22.73g(3工程通算収率:50%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.38-7.30 (m, 5H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.61 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.22 (q, 1H, J = 5.9 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 5.4Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 6.4 Hz), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
(1e) (3S,5S)−5-[(S)−1−アジド−2−ベンジルオキシエチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン
実施例(1d)で得られた(3S,5S)−5−[(1R)−2−ベンジルオキシ−1−ブロモエチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン22.33g(65.4mmol)のN, N´−ジメチルプロピレンウレア(130ml)溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム5.10g(78.5mmol)を加え、40℃にて3日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1)により精製して、標記化合物10.19g(収率:51%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.38-7.29 (m, 5H), 4.61-4.53 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 3H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
(1f) N−{(S)−2−ヒドロキシ−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(1e)で得られた(3S,5S)−5-[(S)−1−アジド−2−ベンジルオキシエチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン10.12g(33.5mmol)、4規定塩酸−ジオキサン溶液16.7ml(66.8mmol)および10%パラジウム炭素(50%含水)3.57gのエタノール(170ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて6時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール170mlで希釈し、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去して、粗製の(3S,5S)−5-[(S)−1−アミノ−2−ヒドロキシエチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン塩酸塩8.50gを得た。
無色固体。
旋光度,[α]D=+26.9°(c=1.00, MeOH)。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 8.15-8.11 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 3H), 2.69 (ddd, 1H, J = 10.3 Hz, 6.8 Hz, 5.4 Hz), 2.41 (ddd, 1H, J = 13.7 Hz, 10.7 Hz, 5.4 Hz), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.99 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:373((M+H)+)。
(1g) (3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン
実施例(1f)で得られたN−{(S)−2−ヒドロキシ−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド4.00g(10.7mmol)およびトリフェニルホスフィン3.38g(12.9mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、氷冷下にて、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン(40%)溶液5.9ml(12.9mmol)を10分間要して加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=5/1)により精製して、標記化合物3.40g(収率:89%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.14 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 1.5 Hz), 7.83-7.73 (m, 3H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.83 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 2.78 (dt, 1H, J = 9.8 Hz, 4.7 Hz), 2.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.29 (dt, 1H, J = 12.9 Hz, 9.4 Hz), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:355((M+H)+)。
(1h) [2−(2−クロロフェニルアミノ)−1,1−ジメチルエチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル3.00g(16.0mmol)、2−クロロアニリン2.04g(16.0mmol)および酢酸0.92ml(16.0mmol)の塩化メチレン(160ml)溶液に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム4.07g(19.3mmol)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製して、標記化合物3.49g(収率:73%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.23 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.61-6.57 (m, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3.38 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.36 (s, 6H)。
(1i) {2−[(2−ブロモアセチル)−(2−クロロフェニル)アミノ]−1,1−ジメチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(1h)で得られた[2−(2−クロロフェニルアミノ)−1,1−ジメチルエチル]カルバミン酸t−ブチルエステル3.49g(11.7mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(58ml)溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド1.52ml(17.5mmol)を加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物4.68g(収率:95%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.51-7.47 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 4.63 (br s, 1H), 4.16 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.99 (br d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.69 (br d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.53 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 1.35 (br s, 3H), 1.34 (br s, 3H), 1.18 (s, 9H)。
(1j) 4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
実施例(1i)で得られた{2−[(2−ブロモアセチル)−(2−クロロフェニル)アミノ]−1,1−ジメチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル4.68g(11.2mmol)のテトラヒドロフラン(110ml)溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス−アセトン浴による冷却下にて、t−ブトキシカリウム1.87g(16.7mmol)のテトラヒドロフラン(110ml)溶液を30分間要して加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製して、標記化合物3.07g(収率:81%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.50-7.47 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 4.41 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.28 (br s, 1H), 1.56 (br s, 6H), 1.50 (s, 9H)。
(1k) 1−(2−クロロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(1j)で得られた4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル3.07g(9.1mmol)の塩化メチレン(14ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸7.0ml(91mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1)により精製して、標記化合物2.14g(収率:98%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.49-7.46 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 3H), 3.76 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.47 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.77 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:239((M+H)+)。
(1l) N−{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン192mg(0.54mmol)と実施例(1k)で得られた1−(2−クロロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン181mg(0.76mmol)のトルエン(7ml)溶液を、110℃にて1.5時間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=5/1)により精製して、標記化合物299mg(収率:93%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.18-8.16 (m, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 1H), 5.93 (br s, 0.5H), 5.53 (br s, 0.5H), 4.88-4.84 (m, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.92-2.69 (m, 2.5H), 2.56 (br s, 1H), 2.44 (ddd, 1H, J = 13.7 Hz, 10.6 Hz, 5.9 Hz), 2.27-2.14 (m, 2.5H), 1.17 (br s, 3H), , 1.08 (br s, 3H), 1.04 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
(1m) {(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(1l)で得られたN−{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド299mg(0.50mmol)およびチオフェノール(含量:95%)0.11ml(1.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム197mg(0.61mmol)を加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1〜10/1)により精製した。得られた4−{(S)−2−アミノ−2−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}1−(2−クロロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジンー2−オンの塩化メチレン(5ml)溶液に、トリエチルアミン0.21ml(1.51mmol)およびジ−t−ブチルジカルボナート132mg(0.61mmol)を加え、室温にて15時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=2/1)により精製して、標記化合物205mg(収率:80%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.47 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz), 7.34-7.20 (m, 3H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.58-3.24 (m, 4H), 2.79-2.32(m, 0.5H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 0.5H), 2.31-2.24(m, 1H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26-1.22 (m, 6H), 1.03 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
(1n) {(1S,2S,4S)−4−(2−カルバモイル−2−メチルプロピルカルバモイル)−1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル205mg(0.40mmol)のトリエチルアミン(4ml)溶液に、参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミド140mg(1.21mmol)および2−ヒドロキシピリジン38mg(0.40mmol)を加え、80℃にて4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、80℃にてさらに14時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=40/3)により精製して、標記化合物167mg(収率:66%)を得た。
黄色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.48-7.46 (m, 1H), 7.36-7.14 (m, 3H), 6.31-5.56 (m, 4H), 5.02 (br s, 0.6H), 4.66 (br s, 0.4H), 3.92-3.33 (m, 6H), 3.28-3.14 (m, 2H), 2.76-2.51 (m, 2H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26-1.22 (m,12H), 0.96-0.92 (m,6H)。
(1o) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(1n)で得られた{(1S,2S,4S)−4−(2−カルバモイル−2−メチルプロピルカルバモイル)−1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル167mg(0.28mmol)の塩化メチレン(0.82ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.41ml(5.4mmol)を加え、同温度にて50分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1)により精製した。得られた(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド90mg(0.17mmol)のメタノール(2ml)溶液に、フマル酸10.0mg(0.09mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン(0.8ml)を加え、さらにジエチルエーテル(8ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物90mg(収率:58%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 3.86-3.59 (m, 2H), 3.52-3.12 (m, 6H), 2.95 (br t, 0.6H, J = 12.5 Hz), 2.81-2.67 (m, 0.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.88-1.67 (m, 3H), 1.31-1.27 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:525((M+H)+)。
(実施例2)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸[(S)−2−メチルブチル]アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−170)
(2a) {(1S,2S,4S)−1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシ−5−メチル−4−[(S)−2−メチルブチルカルバモイル]ヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル200mg(0.39mmol)に、(S)−2−メチルブチルアミン0.24m1(2.0mmol)および2−ヒドロキシピリジン37mg(0.39mmol)を加え、80℃にて4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/アセトン=3/1)により精製して、標記化合物184mg(収率:79%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.48-7.46 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 5.70 (br t, 1H, J = 5.5 Hz), 5.05 (br s, 1H), 3.89 (br d, 1H, J = 9.4 Hz), , 3.70 (br s, 0.4H), 3.65 (br s, 0.6H), 3.49-3.10 (m, 6H), 2.81-2.63 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.79-1.52 (m, 3H), 1.46-1.35 (m, 10H), 1.25-1.11 (m, 7H), 0.97-0.88 (m, 12H)。
(2b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸[(S)−2−メチルブチル]アミド フマル酸塩
実施例(2a)で得られた{(1S,2S,4S)−1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシ−5−メチル−4−[(S)−2−メチルブチル]ヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル184mg(0.31mmol)のジオキサン(0.3ml)溶液に、室温にて4規定塩酸−ジオキサン溶液2.3ml(9.3mmol)を加え、同温度にて15分間撹拌した。氷浴による冷却下にて、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1)により精製した。得られた(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸[(S)−2−メチルブチル]アミド118mg(0.24mmol)のメタノール(2.4ml)溶液に、フマル酸17.6mg(0.24mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物111mg(収率:59%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.01 (br s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.37-3.11 (m, 4H), 3.06-2.92 (m, 1.6H), 2.81-2.67 (m, 0.8H), 2.52 (d, 0.6H, J = 13.3 Hz, 4.3 Hz), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 6H), 1.22-1.11 (m, 1H), 1.00-0.91 (m, 12H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:496((M+H)+)。
(実施例3)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸シクロペンチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−647)
(3a) {(1S,2S,4S)−1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−4−シクロペンチルカルバモイル−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル200mg(0.39mmol)に、シクロペンチルアミン0.17g(2.0mmol)および2−ヒドロキシピリジン37mg(0.39mmol)を加え、80℃にて6時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)により精製して、標記化合物193mg(収率:83%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.49-7.46 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 3H), 5.68 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.06 (br s, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.90 (br d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.50-3.22 (m, 4H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.01-1.55 (m, 10H), 1.46 (s, 9H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 6H), 0.96-0.93 (m, 6H)。
(3b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸シクロペンチルアミド 1/2フマル酸塩
実施例(3a)で得られた{(1S,2S,4S)−1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−4−シクロペンチルカルバモイル−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル193mg(0.33mmol)の塩化メチレン(1.5ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.75ml(9.8mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水で希釈し、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=200/20/1)により精製した。得られた(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸シクロペンチルアミド144mg(0.29mmol)のメタノール(3ml)溶液に、フマル酸33.5mg(0.29mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン(1.5ml)およびエーテル(15ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物153mg(収率:86%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.00 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.37-3.14 (m, 3H), 2.95 (br t, 0.6H, J = 12.3 Hz), 2.81-2.69 (m, 0.8H), 2.55-2.50 (m, 0.6H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.87-1.44 (m, 9H), 1.31-1.26 (m, 6H), 0.99-0.95 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:493((M+H)+)。
(実施例4)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸ブチルアミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−46)
(4a) {(1S,2S,4S) −4−ブチルカルバモイル−1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル200mg(0.39mmol)に、n−ブチルアミン0.14g(2.0mmol)および2−ヒドロキシピリジン37mg(0.39mmol)を加え、70℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)により精製して、標記化合物215mg(収率:94%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.48-7.46 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 5.71 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 3.89 (br d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.70 (br s, 0.4H), 3.65 (br s, 0.6H), 3.48-3.16 (m, 6H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.54-1.31 (m, 13H), 1.46-1.23 (m, 6H), 0.97-0.90 (m, 9H)。
(4b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸ブチルアミド フマル酸塩
実施例(4a)で得られた{(1S,2S,4S) −4−ブチルカルバモイル−1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル215mg(0.37mmol)の塩化メチレン(1.7ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.86ml(11mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水で希釈し、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=200/20/1)により精製した。得られた(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸ブチルアミド146mg(0.30mmol)のメタノール(3ml)溶液に、フマル酸35.2mg(0.30mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物155mg(収率:71%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.03 (br s, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.37-3.18 (m, 5H), 2.95 (br t, 0.6H, J = 11.0 Hz), 2.82-2.67 (m, 0.8H), 2.52 (dd, 0.6H, J = 13.7 Hz, 3.9 Hz), 2.33-2.28 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.00-0.93 (m, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:482((M+H)+)。
(実施例5)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−125)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物147mg(2工程通算収率:64%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.37-3.11 (m, 4H), 2.97-2.89 (m, 1.6H), 2.80-2.67 (m, 0.8H), 2.53-2.49 (m, 0.6H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.88-1.68 (m, 4H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.00-0.93 (m, 12H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:481((M+H)+)。
(実施例6)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソプロピルアミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−2)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびイソプロピルアミンを用いて、標記化合物147mg(2工程通算収率:64%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 500MHz),δ : 7.90 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 2.4H), 3.53-3.46 (m, 1.4H), 3.37-3.35 (m, 0.8H), 3.23-3.19 (m, 0.8H), 3.17-3.13 (m, 0.6H), 2.97-2.92 (m, 0.6H), 2.80-2.69 (m, 0.8H), 2.54-2.51 (m, 0.6H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.31-1.261 (m, 6H), 1.19-1.15 (m, 6H), 1.00-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:467((M+H)+)。
(実施例7)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ-2-イソプロピルヘキサン酸シクロヘキシルアミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−726)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびシクロヘキシルアミンを用いて標記化合物133mg(2工程通算収率:54%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.90 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 3.47-3.59 (m, 4H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.37-3.12 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.81-2.68 (m, 0.8H), 2.55-2.50 (m, 0.6H), 2.30-2.24 (m, 1H), 1.90-1.62 (m, 8H), 1.41-1.15 (m, 11H), 1.01-0.95 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:507((M+H)+)。
(実施例8)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ-2-イソプロピルヘキサン酸(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−288)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび3−アミノ−2,2−ジメチルプロパン−1−オールを用いて標記化合物126mg(2工程通算収率:51%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 500MHz),δ : 8.08-8.05 (m, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 6.70 (s, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.39-3.15 (m, 6H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 0.6H), 2.80-2.70 (m, 0.8H), 2.55-2.52 (m, 0.6H), 2.43-2.39 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 6H), 1.02-1.00 (m, 6H), 0.91-0.90 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:511((M+H)+)。
(実施例9)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ-2-イソプロピルヘキサン酸[(S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル]アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−244)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびL−バリノールを用いて標記化合物188mg(2工程通算収率:46%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 500MHz),δ : 7.69 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 3.75-3.16 (m, 9H), 2.98-2.94 (m, 0.6H), 2.80-2.69 (m, 0.8H), 2.54-2.51 (m, 0.6H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 6H), 1.01-0.95 (m, 12H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:511((M+H)+)。
(実施例10)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{4−[2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−438)
(10a) [2−(2−ベンジルオキシフェニルアミノ)−1,1−ジメチルエチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル4.68g(25.0mmol)、2−ベンジルオキシアニリン5.0g(25.0mmol)および酢酸1.44ml(25.0mmol)の塩化メチレン(250ml)溶液に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム6.38g(30.1mmol)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製して、標記化合物8.50g(収率:91%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.45-7.7.33 (m, 5H), 6.89-6.83 (2H, m), 6.70 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 6.64-6.60 (m, 1H), 5.09 (br s, 2H), 4.58 (br s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.31 (d, 2H, J = 5.4Hz), 1.39 (s, 9H), 1.33 (s, 6H)。
(10b) {2−[(2−ベンジルオキシフェニル)−(2−ブロモアセチル)アミノ]−1,1−ジメチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(10a)で得られた[2−(2−ベンジルオキシフェニルアミノ)−1,1−ジメチルエチル]カルバミン酸t−ブチルエステル4.00g(10.7mmol)の酢酸エチル(50ml)および水(50ml)の混合溶媒溶液に、氷冷下にて炭酸水素ナトリウム1.08g(12.9mmol)およびブロモアセチルブロミド1.0ml(11.3mmol)を加え、同温度にて10分間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、標記化合物4.86g(収率:92%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.41-7.29 (m, 7H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.15 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 5.08 (d, 1H, J = 11.3Hz), 4.69 (br, 1H), 4.04 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 3.95 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 1.29 (s, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.12 (s, 3H)。
(10c) 4−(2−ベンジルオキシフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
実施例(10b)で得られた{2−[(2−ベンジルオキシフェニル)−(2−ブロモアセチル)アミノ]−1,1−ジメチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル4.64g(9.64mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、窒素雰囲気ドライアイス−アセトン浴による冷却下にて、t−ブトキシカリウム1.59g(14.2mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を30分間要して加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=5/1)により精製して、標記化合物3.42g(収率:94%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.39-7.25 (m, 5H), 7.04-6.99 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.19 (br s, 2H), 3.49 (br s, 2H), 1.48 (br s, 15H)。
(10d) 4−(2−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
実施例(10c)で得られた4−(2−ベンジルオキシフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル3.42g(8.94mmol)および10%パラジウム炭素(50%含水)342mgのメタノール(90ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて6時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム炭素を濾別してメタノールで洗浄した。減圧下にて溶媒し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製して、標記化合物2.6g(収率:定量的)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.25-7.22 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.51 (s, 9H)。
(10e) 4−[2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
実施例(10d)で得られた4−(2−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル573mg(1.96mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、3−メトキシプロピルブロミド450mg(2.94mmol)および炭酸セシウム958mg(2.94mmol)を加え、100℃にて4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製して、標記化合物540mg(収率:70%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.29-7.25 (m, 1H), 7.00-6.,95 (m, 3H), 4.22 (br s, 2H), 4.10 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.53-3.50 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.04 (quint, 2H, J = 6.2 Hz), 1.52 (br s, 6H), 1.50 (s, 9H)。
(10f) 1−[2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(1k)と同様に、実施例(10e)で得られた4−[2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを用いて、標記化合物400mg(収率:定量的)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.29-7.25 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 4.00 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.69 (s, 2H), 3.53 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.40 (br s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.05 (quint, 2H, J = 6.2 Hz), 1.32 (6H, s)。
(10g) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{4−[2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(10f)で得られた1−[2−(3−メトキシプロピルオキシ)フェニル]−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物165mg(5工程通算収率:28%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.35-7.30 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.63-3.45 (m, 5H), 3.41-2.32 (m, 11H), 2.02 (quint, 2H, J = 6.2 Hz), 1.86-1.67 (m, 3H), 1.26 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:578((M+H)+)。
(実施例11)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{4−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−436)
(11a)1−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(10d)で得られた4−(2−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル400mg(1.36mmol)のトルエン(14ml)溶液に、1,1´−(アゾジカルボニル)ジピペリジン518mg(2.05mmol)、2−メトキシエタノール156mg(2.05mmol)およびトリブチルホスフィン0.42ml(2.05mmol)を加え、100℃にて3時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2)により精製し、4−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル444mg(収率:86%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.29-7.17 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.01-6.96 (m, 2H), 4.14 (t, 2H, J= 4.7 Hz), 3.72 (t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.69 (s, 2H), 3.43 (br s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.32 (s, 6H)。
(11b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{4−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(11a)で得られた1−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物136mg(5工程通算収率:22%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.36-7.31 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.72 (t, 2H, J = 4.3 Hz), 3.36-3.55 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.38-2.33 (m, 11H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.27 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.00-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:564((M+H)+)。
(実施例12)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[4−(2−メトキシメトキシフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−434)
(12a) 1−(2−メトキシメトキシフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(10d)で得られた4−(2−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル400mg(1.36mmol)の塩化メチレン(14ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.72ml(4.10mmol)およびメトキシメチルクロリド0.16ml(2.05mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水に加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製し、2,2−ジメチル−4−(2−メトキシメトキシフェニル)−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル497mg(収率:定量的)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.29-7.24 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.43 (br s, 2H), 1.34 (s, 6H)。
(12b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[4−(2−メトキシメトキシフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン214mg(0.60mmol)と実施例(12a)で得られた1−(2−メトキシメトキシフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン207mg(0.78mmol)のトルエン(7ml)溶液を、110℃にて45分間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)により精製して、N−{(S)−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]−2−[4−(2−メトキシメトキシフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド326mg(収率:87%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.34-7.30 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.50-2.33 (m, 14H), 1.88-1.67 (m,3H), 1.27 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.00-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:550((M+H)+)。
(実施例13)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[4−(2−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−446)
(13a) 5,5−ジメチル−1−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−2−オン
実施例(10d)で得られた化合物400mg(1.36mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(13ml)溶液に、炭酸カリウム283mg(2.04mmol)およびヨウ化メチル0.13ml(2.04mmol)を加え、50℃にて4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製し、2,2−ジメチル−4−(2−メトキシフェニル)−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル399mg(収率:95%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.31-7.27 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.39 (br s, 2H), 1.32 (s, 6H)。
(13b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[4−(2−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(13a)で得られた5,5−ジメチル−1−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物81mg(5工程通算収率:25%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.38-7.33 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.42-2.33 (m, 8H), 1.88-1.67 (m,3H), 1.26 (br s, 3H), 1.24 (br s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.00-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:520((M+H)+)。
(実施例14)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−(2,2−ジメチル−5−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イル)−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−433)
(14a) 5,5−ジメチル−1−フェニルピペラジン−2−オン
実施例(1h)および(1i)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよびアニリンを用いて、{2−[(2−ブロモアセチル)フェニルアミノ]−1,1−ジメチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル4.41g(収率:73%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.42-7.38 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 3H), 3.69 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 1.31 (br s, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:205((M+H)+)。
(14b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−(2,2−ジメチル−5−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イル)−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(14a)で得られた5,5−ジメチル−1−フェニルピペラジン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物53mg(5工程通算収率:19%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.46-7.42 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.41-3.17 (m, 5H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.88-1.68 (m, 3H), 1.37-1.16 (m, 12H), 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:490((M+H)+)。
(実施例15)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−440)
(15a) 5,5−ジメチル−1−(2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび2−メチルアニリンおよびを用いて標記化合物0.23g(4工程通算収率:48%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.31-7.21 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 1H), 3.75 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.46 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.32 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 2.25 (s, 3H), 1.35 (br s, 3H), 1.33 (br s, 3H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:219((M+H)+)。
(15b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オンおよび実施例(15a)で得られた5,5−ジメチル−1−(2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オンを用いて、N−{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド367mg(収率:89%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.30-7.24 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.71-3.27 (m, 4H), 3.23-3.15 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.86-2.80 (m, 0.4H), 2.64 (dd, 0.4H, J = 13.5 Hz, 4.5 Hz), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 3.7 Hz), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.24-2.23(m, 3H), 1.88-1.68 (m, 3H), 1.32-1.16 (m, 12H), 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:504((M+H)+)。
(実施例16)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−466)
(16a) 1−(2−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび2−フルオロアニリンを用いて標記化合物0.25g(4工程通算収率:30%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.32-7.23 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.33 (br s, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:223((M+H)+)。
(16b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−(4−(2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル)−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(15b)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(16a)で得られた1−(2−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物30mg(3工程通算収率:14%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.43-7.21 (m, 4H), 6.69 (s, 2H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.39-3.18 (m, 5H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.33-1.16 (m, 12H), 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:508((M+H)+)。
(実施例17)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(3−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−469)
(17a) 1−(3−クロロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび2−フルオロアニリンを用いて標記化合物0.30g(4工程通算収率:18%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.34-7.24 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.31 (br s, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:239((M+H)+)。
(17b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(3−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(15b)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(17a)で得られた1−(3−クロロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物148mg(3工程通算収率:63%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.44-7.38 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.41-3.26 (m, 5H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.33-1.16 (m, 12H), 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:524((M+H)+)。
(実施例18)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(3−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−467)
(18a) 1−(3−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(14a)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび3−フルオロアニリンを用いて標記化合物0.26g(4工程通算収率:42%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.40-7.32 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.32 (s, 6H)。
マススペクトル(EI+),m/z:222(M+)。
(18b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(3−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(15b)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(18a)で得られた1−(3−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物77mg(3工程通算収率:39%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.48-7.42 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.48-3.35 (m, 5H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H, J = 13.6 Hz, 10.9 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 13.6 Hz, 4.3 Hz), 2.38-2.34 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:508((M+H)+)。
(実施例19)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[4−(3−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−447)
(19a) 1−(3−メトキシフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(14a)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび3−メトキシアニリンを用いて標記化合物0.30g(4工程通算収率:41%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.34-7.28 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.31 (s, 6H)。
マススペクトル(EI+),m/z:234(M+)。
(19b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[4−(3−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(15b)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(19a)で得られた1−(3−メトキシフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物150mg(3工程通算収率:36%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.34 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.54-3.24 (m, 5H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H, J = 13.5 Hz, 10.9 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 13.5 Hz, 4.5 Hz), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.88-1.66 (m, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:520((M+H)+)。
(実施例20)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−493)
(20a) 1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび2,3−ジフルオロアニリンを用いて標記化合物0.24g(4工程通算収率:38%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.19-7.07 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.33 (s, 6H)。
マススペクトル(EI+),m/z:240(M+)。
(20b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(15b)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(20a)で得られた1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物158mg(3工程通算収率:38%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.35-7.20 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.69 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 3.66 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 3H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 10.6 Hz), 2.55 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.89-1.66 (m, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:526((M+H)+)。
(実施例21)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−502)
(21a) 1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび5−クロロ−2−フルオロアニリンを用いて標記化合物0.15g(4工程通算収率:16%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.24-7.25 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 3.71 (br s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 1.32 (br s, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:257((M+H)+)。
(21b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(15b)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(21a)で得られた1−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物91mg(3工程通算収率:41%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.43-7.39 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 4H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.55 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 4.3 Hz), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 3H), 1.32-1.14 (m, 12H), 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:542((M+H)+)。
(実施例22)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−495)
(22a) 1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび2,6−ジフルオロアニリンを用いて標記化合物0.25g(4工程通算収率:18%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.30-7.26 (m, 2H), 6.98 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.73 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 1.34 (br s, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:241((M+H)+)。
(22b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(15b)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(22a)で得られた1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物114mg(3工程通算収率:47%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.46-7.42 (m, 2H), 7.11(t, 1H, J = 8.5 Hz), 6.67 (s, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 4H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H, J = 13.8 Hz, 4.1 Hz), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 3H), 1.32-1.14 (m, 12H), 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:526((M+H)+)。
(実施例23)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−512)
(23a) 1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび5−クロロ−2−フルオロアニリンを用いて標記化合物0.16g(4工程通算収率:21%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.44 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 5.5 Hz), 7.05-6.99 (m, 2H), 3.72 (d, 2H, J = 13.3 Hz), 3.48-3.38 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:257((M+H)+)。
(23b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(15b)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(23a)で得られた1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物118mg(3工程通算収率:51%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.56 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.1 Hz), 7.21-7.17(m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.41-3.17 (m, 5H), 2.99-2.94 (m, 0.6H), 2.76-2.74 (m, 0.8H), 2.50 (br d, 0.6H, J = 14.9 Hz), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 3H), 1.32-1.14 (m, 12H), 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:542((M+H)+)。
(実施例24)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−494)
(24a) 1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび2,5−ジフルオロアニリンを用いて標記化合物0.23g(4工程通算収率:27%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.16-7.08 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.33 (s, 6H)。
マススペクトル(EI+),m/z:240(M+)。
(24b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(15b)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(24a)で得られた1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物116mg(3工程通算収率:30%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.31-7.22 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.67 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.88 (dd, 1H, J = 13.6 Hz, 10.6 Hz), 2.45 (dd, 1H, J = 13.6 Hz, 4.2 Hz), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.88-1.66 (m, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.98 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:526((M+H)+)。
(実施例25)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−496)
(25a) 1−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(14a)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび3,5−ジフルオロアニリンを用いて標記化合物0.25g(4工程通算収率:13%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 6.92-6.85 (m, 2H), 6.75-6.68 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.31 (s, 6H)。
マススペクトル(EI+),m/z:240(M+)。
(25b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(15b)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(25a)で得られた1−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物102mg(3工程通算収率:26%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.08-7.02 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.52-3.34 (m, 5H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H, J = 13.6 Hz, 11.3 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 13.6 Hz, 3.9 Hz), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.88-1.66 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.98 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:526((M+H)+)。
(実施例26)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−505)
(26a) 1−(2,5−ジクロロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび2,5−ジクロロアニリンを用いて標記化合物0.26g(4工程通算収率:29%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.42-7.39 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 1.38(br s, 3H), 1.32 (br s, 3H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:273((M+H)+)。
(26b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(15b)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(26a)で得られた1−(2,5−ジクロロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物95mg(3工程通算収率:48%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 500MHz),δ : 7.55 (br d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.45-7.42(m, 2H), 6.71 (s, 2H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.52-3.19 (m, 6H), 2.98 (br t, 0.6H, J = 12.2 Hz), 2.77-2.73 (m, 0.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 4.2 Hz), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.88-1.69 (m, 3H), 1.33-1.15 (m, 12H), 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:558((M+H)+)。
(実施例27)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−510)
(27a) 1−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび2−クロロ−5−メトキシアニリンを用いて、標記化合物391mg(4工程通算収率:43%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz),δ : 7.35 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.9 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
(27b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(27a)で得られた1−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて、標記化合物127mg(4工程通算収率:35%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.79 (br s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.68(s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.52-3.14(m, 6H), 2.99-2.94 (m, 0.6H), 2.79-2.71 (m, 0.8H), 2.52-2.49 (m, 0.6H), 2.49-2.33 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.32-1.16 (m, 12H), 0.99-0.97 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:554((M+H)+)。
(実施例28)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−491)
(28a) 1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび3−クロロ−5−メトキシアニリンを用いて、標記化合物259mg(4工程通算収率:45%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz),δ : 7.27-7.24 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.37(s, 2H), 1.31 (s, 6H)。
(28b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(28a)で得られた1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて、標記化合物52mg(4工程通算収率:14%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.35 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.66 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.35 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.41-3.24 (m, 5H), 3.17-3.12 (m, 0.6H), 2.85 (br s, 0.8H), 2.55 (br s, 0.6H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.24-1.20 (m, 12H), 1.00-0.97 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:554((M+H)+)。
(実施例29)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{4−[2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2,2−ジメチルピペラジン−1−イル}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−425)
(29a) 4−[2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2,2−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
実施例(10e)で得られた4−[2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル303mg(0.77mmol)のテトラヒドロフラン(2.8ml)溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、ボランテトラヒドロフラン錯体(1.2mol/l)2.30ml(2.76mmol)を5分間要して加え、室温にて15分間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液2.76ml(2.76mmol)をゆっくりと加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=30/1〜10/1)により精製して、標記化合物276mg(収率:91%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz),δ : 6.99-6.86 (m, 4H), 4.08 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.62 (m, 2H), 3.58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.10 (quint., 2H, J = 6.3 Hz), 1.49 (s, 9H), 1.48 (s, 6H)。
(29b) 1−[2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−5,5−ジメチルピペラジン
実施例(1k)と同様に、実施例(29a)で得られた4−[2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2,2−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを用いて標記化合物178mg(収率:91%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz),δ : 6.97-6.85 (m, 4H), 4.08 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.36 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 4H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.11 (quint., 2H, J = 6.3 Hz), 1.47 (br s, 1H), 1.25 (s, 6H)。
(29c) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{4−[2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2,2−ジメチルピペラジン−1−イル}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(29b)で得られた1−[2−(3−メトキシプロピルオキシ)フェニル]−5,5−ジメチルピペラジンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物61.4mg(4工程通算収率:56%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.77-7.74 (m, 1H), 6.97-6.85(m, 4H), 6.74 (s, 2H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 8H), 3.30-2.71 (m, 4.6H), 2.62-2.59 (m, 0.8H), 2.45-2.31 (m, 1.6H), 2.07 (quint., 2H, J = 6.5 Hz), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.22-1.20 (m, 9H), 1.14 (s, 3H) , 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:578((M+H)+)。
(実施例30)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{4−[3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2,2−ジメチルピペラジン−1−イル}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−426)
(30a) 4−[3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2,2−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
実施例(14a)および実施例(10d)から(10f)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル、3−ベンジルオキシアニリンおよび3−メトキシプロピルブロミドを用いて、4−[3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル177mg(5工程通算収率:32%)で得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz),δ : 7.81-7.27 (m, 1H), 6.89-6.78 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.05 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.63 (s, 2H), 3.55 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.05 (quint., 2H J = 6.0 Hz), 1.52 (s, 6H), 1.50 (s, 9H)。
(30b) 1−[3−(3−メトキシプロピルオキシ)フェニル]−5,5−ジメチルピペラジン
実施例(1k)と同様に、実施例(30a)で得られた4−[3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2,2−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを用いて、標記化合物258mg(収率:定量的)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz),δ : 7.15 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.52-6.38 (m, 3H), 4.04 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.36 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.04 (quint., 2H, J = 6.0 Hz), 1.46 (br s, 1H), 1.22 (s, 6H)。
マススペクトル(APCI),m/z:279((M+H)+)。
(30c) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{4−[3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2,2−ジメチルピペラジン−1−イル}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(6b)で得られた1−[3−(3−メトキシプロピルオキシ)フェニル]−5,5−ジメチルピペラジンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物120mg(4工程通算収率:65%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.78 (m, 1H), 7.10 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.71 (s, 2H), 6.53-6.38 (m, 3H), 4.01 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.51-3.35 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.84-2.66 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 2H), 1.99 (quint., 2H, J = 6.0 Hz), 1.87-1.64 (m, 3H), 1.21-1.19 (m, 6H), 1.15 (m, 6H), 0.99-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:578((M+H)+)。
(実施例31)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−833)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび(2,2−ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物89mg(2工程通算収率:57%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.92 (br s, 1H), 7.55-7.33 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.39-3.11 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 1.6H), 2.80-2.66 (m, 0.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.7 Hz, 3.9 Hz), 2.43-2.38 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.01-0.99 (m, 6H), 0.94 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:495((M+H)+)。
(実施例32)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(3−メチルブチル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−1004)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび(3−メチルブチル)アミンを用いて標記化合物135mg(2工程通算収率:83%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.55-7.54 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.37-3.10 (m, 5H), 2.98-2.92 (m, 0.6H), 2.79-2.69 (m, 0.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 6H), 1.00-0.92 (m, 12H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:495((M+H)+)。
(実施例33)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(3,3−ジメチルブチル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−1023)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび(3,3−ジメチルブチル)アミンを用いて標記化合物89mg(2工程通算収率:57%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.55-7.54 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 3H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 0.6H), 2.79-2.67 (m, 0.8H), 2.53-2.50 (m, 0.6H), 2.30-2.26 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 6H), 0.99-0.95 (m, 15H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:509((M+H)+)。
(実施例34)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(3−メトキシプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−975)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび(3−メトキシプロピル)アミンを用いて標記化合物128mg(2工程通算収率:70%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.55-7.53 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 3H), 3.38-3.11 (m, 8H), 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.80-2.67 (m, 0.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 2.33-2.29 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 5H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.00-0.95 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:497((M+H)+)。
(実施例35)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(4H−テトラヒドロピラン−4−イル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−732)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび(4H−テトラヒドロピラン−4−イル)アミンを用いて標記化合物42mg(2工程通算収率:44%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 3.95-3.92 (m, 3H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 4H), 3.36-3.14 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 0.6H), 2.81-2.68 (m, 0.8H), 2.52 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 3.7 Hz), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 4H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 6H), 1.00-0.97 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:509((M+H)+)。
(実施例36)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−メトキシカルボニル−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−403)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t-ブチルエステルおよび(2−メトキシカルボニル−2−メチルプロピル)アミンを用いて標記化合物104mg(2工程通算収率:63%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.55-7.54 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.42-3.12 (m, 5H), 2.96 (br t, 0.6H, J = 12.2 Hz), 2.81-2.69 (m, 0.8H), 2.55-2.51 (m, 0.6H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 6H), 1.20-1.18 (m, 6H), 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:539((M+H)+)。
(実施例37)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−782)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t-ブチルエステルおよび(1,1−ジメチルエタノール)アミンを用いて標記化合物144mg(2工程通算収率:66%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.91-7.87 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.38-3.13 (m, 5H), 2.98-2.92 (m, 0.6H), 2.80-2.68 (m, 0.8H), 2.54-2.50 (m, 0.6H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.91-1.69 (m, 3H), 1.31-1.27 (m, 6H), 1.21 (s, 6H), 1.00 (d, 3H, J = 4.3 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 4.3 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:497((M+H)+)。
(実施例38)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−エチル−2−ヒドロキシブチル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−1030)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t-ブチルエステルおよび(2,2−ジエチルエタノール)アミンを用いて標記化合物75mg(2工程通算収率:36%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 500MHz),δ : 7.77-7.75 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.38-3.15 (m, 5H), 2.98-2.93 (m, 0.6H), 2.81-2.68 (m, 0.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 4.2 Hz), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.31-1.27 (m, 6H), 0.99 (t, 6H, J = 6.8 Hz), 0.92-0.87 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:525((M+H)+)。
(実施例39)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−1031)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t-ブチルエステルおよび(3,3−ジメチルプロパノール)アミンを用いて標記化合物52mg(2工程通算収率:22%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ :7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.51-3.12 (m, 6H), 2.99-2.93 (m, 0.6H), 2.82-2.67 (m, 0.8H), 2.53-2.49 (m, 0.6H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 3H), 1.32-1.27 (m, 6H), 1.23 (s, 6H), 0.99 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:511((M+H)+)。
(実施例40)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸トランス−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−1038)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t-ブチルエステルおよびトランス−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミンを用いて標記化合物65mg(2工程通算収率:34%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ :7.95-7.93 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.45-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 3.69-3.59 (m, 3H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.37-3.12 (m, 3H), 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.81-2.67 (m, 0.8H), 2.54-2.50 (m, 0.6H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.98-1.68 (m, 7H), 1.37-1.26 (m, 10H), 0.99-0.95 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:522((M+H)+)。
(実施例41)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2,2,2−トリフルオロエチル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−578)
(41a) {(1S,2S,4S) −1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシ−5−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイルヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル
(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン160μl(2mmol)の塩化メチレン溶液に、窒素雰囲気下で室温にて塩化ジメチルアルミニウムのn-ヘキサン(1.0mol/l)溶液2ml(2mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。この溶液に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t-ブチルエステル200mg(0.39mmol)の塩化メチレン(4ml)溶液を加え、室温にて26時間撹拌した。反応混合物に10%酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈後、室温にて0.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=40/1)により精製して、標記化合物132mg(収率:55%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.48 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.35-7.21 (m, 3H), 6.84 (br s, 0.7H), 6.33 (br s, 0.3H), 5.05 (br s, 0.7H), 4.89 (br s, 0.3H), 4.04-3.69 (m, 3H), 3.54 (br d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.45-5.40 (m, 2H), 3.20-2.63 (m, 3H), 2.36-1.55 (m, 5H), 1.44 (br s, 9H), 1.25-1.22 (m,6H), 0.96-0.84 (m,6H)。
(41b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2,2,2−トリフルオロエチル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(1o)と同様に、実施例(41a)で得られた{(1S,2S,4S) −1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシ−5−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイルヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステルを用いて標記化合物88mg(収率:71%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ :7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.38-3.13 (m, 3H), 2.98-2.92 (m, 0.6H), 2.80-2.67 (m, 0.8H), 2.52-2.42 (m, 1.6H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.00-0.97 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:507((M+H)+)。
(実施例42)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸フェニルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−995)
実施例(41a)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t-ブチルエステルおよびアニリンを用いて標記化合物99mg(2工程通算収率:32%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,500MHz),δ :7.80 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.11 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.69 (s, 1H), 3.66-3.56 (m, 3H), 3.36-3.17 (m, 3H), 2.97-2.92 (m, 0.6 Hz), 2.79-2.70 (m, 0.8H), 2.60-2.50 (m, 1.6H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 6H), 1.07-1.05 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:501((M+H)+)。
(実施例43)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(4−フルオロフェニル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−926)
実施例(41a)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t-ブチルエステルおよび4−フルオロアニリンを用いて標記化合物192mg(2工程通算収率:66%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.61-7.58 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.65-3.52 (m, 3H), 3.34-3.15 (m, 3H), 2.96-2.91 (m, 0.6H), 2.78-2.68 (m, 0.8H), 2.59-2.49 (m, 1.6H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 6H), 1.05-1.03 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:519((M+H)+)。
(実施例44)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−ピリジル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−1005)
実施例(41a)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t-ブチルエステルおよび2−アミノピリジンを用いて標記化合物149mg(2工程通算収率:48%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ :8.32-8.30 (m, 1H), 8.12-8.10 (br d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.44-7.27 (m, 3H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.66-3.54 (m, 3H), 3.35-3.18 (m, 3H), 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.76-2.60 (m, 1.8H), 2.55-2.50 (m, 0.6H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 6H), 1.05 (d, 6H, J = 7.0Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:502((M+H)+)。
(実施例45)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(3−ピリジル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−1013)
実施例(41a)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t-ブチルエステルおよび3−アミノピリジンを用い、トリメチルアルミニウムのヘキサン溶液の代わりにジメチルアルミニウムクロリドの塩化メチレン溶液を用いて標記化合物125mg(2工程通算収率:41%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ :8.81 (s, 1H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.43-7.29 (m, 4H), 6.68 (s, 2H), 3.66-3.53 (m, 3H), 3.36-3.18 (m, 3H), 2.98-2.91 (m, 0.6H), 2.81-2.62 (m, 1.8H), 2.55-2.51 (m, 0.6H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 6H), 1.05 (d, 6H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:502((M+H)+)。
(実施例46)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(4−ピリジル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−1014)
実施例(41a)および(1o)と同様に、実施例(1m)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t-ブチルエステルおよび4−アミノピリジンを用い、トリメチルアルミニウムのヘキサン(1.0mlol/l)溶液の代わりにジメチルアルミニウムクロリドの塩化メチレン(1.0mol/l)溶液を用いて標記化合物45mg(2工程通算収率:14%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ :8.39 (dd, 2H, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.70 (dd, 2H, J = 5.0, 1.5 Hz), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.67-3.51 (m, 3H), 3.37-3.18 (m, 3H), 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.81-2.64 (m, 1.8H), 2.54-2.50 (m, 0.6H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 6H), 1.04 (d, 3H, J = 2.3 Hz), 1.03 (d, 3H, J = 2.3 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:502((M+H)+)。
(実施例47)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−(2,2−ジメチル−5−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イル)−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−826)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(14a)で得られた5,5−ジメチル−1−フェニルピペラジン−2−オンおよび(2,2−ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物181mg(4工程通算収率:54%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.91 (br t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.66 (1H, s), 3.70 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.60 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.38 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.27 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 4.9 Hz), 2.84 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 11.0 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.24 (br s, 6H), 1.01-0.98 (m, 6H), 0.93 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:461((M+H)+)。
(実施例48)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸ブチルアミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−44)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(16a)で得られた1−(2-フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよびn−ブチルアミンを用いて標記化合物289mg(4工程通算収率:45%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 8.06 (br t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.68 (2H, s), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 3H), 3.21-3.08 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H, J = 13.5 Hz, 11.4 Hz), 2.55 (dd, 1H, J = 13.9 Hz, 4.1 Hz), 2.33-2.27 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.00-0.93 (m, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:465((M+H)+)。
(実施例49)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(3−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸ブチルアミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−45)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(18a)で得られた1−(3-フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよびブチルアミンを用いて標記化合物365mg(4工程通算収率:57%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 8.05 (br t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 6.68 (2H, s), 3.72 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.48-3.26 (m, 4H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 2.33-2.27 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.00-0.93 (m, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:465((M+H)+)。
(実施例50)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸ブチルアミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−974)
(50a) 1−(4−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび4−フルオロアニリンを用いて標記化合物0.30g(4工程通算収率:14%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.25-7.22 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.32 (br s, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:223((M+H)+)。
(50b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸ブチルアミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(50a)で得られた1−(4-フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよびn−ブチルアミンを用いて標記化合物220mg(4工程通算収率:47%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.04 (br s, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 3.69 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.36 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.31-3.08 (m, 4H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H, J = 13.1 Hz, 3.4 Hz), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 6H), 0.99-0.93 (m, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:465((M+H)+)。
(実施例51)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−827)
(51a) [1,1−ジメチル−2−(2−メチルフェニルアミノ)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル1.87g(10.0mmol)、2−メチルアニリン10.7g(10.0mmol)および酢酸0.57ml(10.0mmol)の塩化メチレン(100ml)溶液に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.5g(12.0mmol)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製して、標記化合物2.43g(収率:87%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.10 (br t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.05 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.65-6.60 (m, 2H), 4.60 (br s, 1H), 4.21 (br s, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (s, 6H)。
(51b) {2−[(2−ブロモアセチル)−(2−メチルフェニル)アミノ]−1,1−ジメチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(51a)で得られた[1,1−ジメチル−2−(2−メチルフェニルアミノ)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル2.4g(8.62mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(85ml)溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド1.12ml(12.9mmol)を加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物3.21g(収率:93%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.34-7.22 (m, 4H), 4.69 (br s, 1H), 4.24 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.74 (br d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.59 (br d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 1.36 (br s, 3H), 1.32 (br s, 3H), 1.19 (s, 9H)。
(51c) 2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
実施例(51b)で得られた{2−[(2−ブロモアセチル)−(2−メチルフェニル)アミノ]−1,1−ジメチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル3.2g(8.0mmol)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス−アセトン浴による冷却下にて、t−ブトキシカリウム1.3g(12.0mmol)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を30分間要して加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製して、標記化合物1.8g(収率:71%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.28-7.24 (m, 3H), 7.14-7.15 (m, 1H), 4.33 (br d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.14 (br d, 1H, J = 17.1 Hz), 3.68 (br d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.41 (br d, 1H, J = 12.7 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.59 (br s, 3H), 1.54 (br s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
(51d) 5,5−ジメチル−1−(2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オン
実施例(51c)で得られた2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル0.4g(1.26mmol)の塩化メチレン(1.9ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.97ml(12.6mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1)により精製して、標記化合物230mg(収率:84%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.28-7.23 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 1H), 3.75 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.46 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.32 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 2.25 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:219((M+H)+)。
(51e) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸2,2−ジメチルプロピルアミド 1/2フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(51d)で得られた5,5−ジメチル−1−(2-メチルフェニル)ピペラジン−2−オンおよび(2,2−ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物112mg(4工程通算収率:58%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.32-7.25 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.70-3.46 (m, 3H), 3.37-3.13 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 1.6H), 2.82-2.75 (m, 0.4H), 2.65-2.60 (m, 0.4H), 2.49 (dd, 0.6H, J = 13.3 Hz, 3.9 Hz), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.24-2.23 (m, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 6H), 1.01-0.99 (m, 6H), 0.94 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:475((M+H)+)。
(実施例52)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−122)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(51d)で得られた5,5−ジメチル−1−(2-メチルフェニル)ピペラジン−2−オンおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物108mg(4工程通算収率:66%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.32-7.26 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.70-3.45 (m, 3H), 3.37-3.12 (m, 4H), 2.96-2.89 (m, 1.6H), 2.84-2.78 (m, 0.4H), 2.63 (dd, 0.4H, J = 13.7 Hz, 4.7 Hz), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.24-2.23 (m, 3H), 1.88-1.68 (m, 4H), 1.28-1.25 (m, 6H), 0.99 (t, 6H, J = 7.4 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 6.7 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:461((M+H)+)。
(実施例53)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−エチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−1022)
(53a) 5,5−ジメチル−1−(2−エチルフェニル)ピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび2−エチルアニリンを用いて標記化合物3.43g(4工程通算収率:42%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.33-7.24 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.75 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.44 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.33 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 2.66-2.53 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (t, 3H, J = 7.6 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:233((M+H)+)。
(53b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−エチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(53a)で得られた5,5−ジメチル−1−(2−エチルフェニル)ピペラジン−2−オンおよび(2,2−ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物196mg(4工程通算収率:68%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.38-7.25 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.69-3.46 (m, 3H), 3.37-3.13 (m, 4H), 2.94-2.88 (m, 1.6H), 2.81-2.76 (m, 0.4H), 2.66-2.55 (m, 2.4H), 2.49 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 4.3 Hz), 2.44-2.39 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 9H), 1.01-0.93 (m, 15H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:489((M+H)+)。
(実施例54)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−5−オキソ−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−1017)
(54a) 5,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび2−トリフルオロメチルアニリンを用いて標記化合物3.5g(4工程通算収率:13%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.75 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.45 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.40 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 1.35 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:273((M+H)+)。
(54b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−5−オキソ−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(54a)で得られた5,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−2−オンおよび(2,2−ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物88mg(4工程通算収率:55%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.92 (br s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.67-3.42 (m, 3H), 3.35-3.13 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 1.6H), 2.78-2.69 (m, 0.8H), 2.49-2.38 (m, 1.6H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 6H), 1.01-1.00 (m, 6H), 0.94 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:529((M+H)+)。
(実施例55)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{4−[2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル}ヘキサン酸ブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−16)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(10f)で得られた5,1−[2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよびn−ブチルアミンを用いて標記化合物107mg(4工程通算収率:35%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.03 (br s, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.65-3.43 (m, 5H), 3,33 (s, 3H), 3.28-3.08 (m, 5.5H), 2.32-2.28 (m, 1.5H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 3H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 6H), 1.00-0.98 (m, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:535((M+H)+)。
(実施例56)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{4−[2−(3−メトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル}ヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−994)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(11a)で得られた5,1−[2−(3−メトキシエトキシ)フェニル]−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物123mg(4工程通算収率:59%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.35-7.32 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.12 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.18-4.17 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.61-3.45 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.33-3.12 (m, 6H), 2.91 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 7.3 Hz), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.27 (br s, 3H), 1.24 (br s, 3H), 1.00-0.97 (m, 6H), 0.94 (d, 6H, J = 6.4 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:521((M+H)+)。
(実施例57)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−756)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(20a)で得られた1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物113mg(4工程通算収率:60%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.07 (br s, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 6.69 (s, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.94-2.86 (2H, m), 2.56 (dd, 1H, J = 4.1, 13.4 Hz), 2.34 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.28-1.26 (m, 6H), 1.00-0.93 (m, 12H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:483((M+H)+)。
(実施例58)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−981)
(58a) 1−(2,4−ジフルオロフェニル)5,5−ジメチル−ピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび2,4−ジフルオロアニリンを用いて標記化合物0.61g(4工程通算収率:43%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.25-7.19 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.32 (br s, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:241((M+H)+)。
(58b)(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(58a)で得られた1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物115mg(4工程通算収率:25%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.08 (br s, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.34-3.12 (m, 4H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 3.9 Hz), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 6H), 1.00-0.97 (m, 6H), 0.94-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:483((M+H)+)。
(実施例59)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−757)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(24a)で得られた1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物138mg(4工程通算収率:33%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.29-7.23 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.67 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 3.63 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H, J = 13.1 Hz, 7.2 Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 13.1 Hz, 11.3 Hz), 2.54 (dd, 1H, J = 13.1 Hz, 4.3 Hz), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 4H), 1.25 (br s, 3H), 1.24 (br s, 3H), 0.99 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.93 (d, 6H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:483((M+H)+)。
(実施例60)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−758)
(60a) [2−(2,6−ジフルオロフェニルアミノ)−1,1−ジメチルエチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル15.0g(80.0mmol)、2,6−ジフルオロアニリン5.16g(40.0mmol)および酢酸2.09ml(40.0mmol)の塩化メチレン(400ml)溶液に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム17.0g(80.0mmol)を加え、室温にて19時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1 から 10/1)により精製して、標記化合物3.68g(収率:31%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 6.81-6.77 (m, 2H), 6.67-6.60 (m, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.47 (br d, 2H, J = 6.7 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.32 (s, 6H)。
(60b) {2−[(2−ブロモアセチル)−(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−1,1−ジメチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(60a)で得られた[2−(2,6−ジフルオロフェニルアミノ)−1,1−ジメチルエチル]カルバミン酸t−ブチルエステル3.66g(12.2mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(61ml)溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド1.17ml(13.4mmol)を加え、同温度にて5分間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチル
エーテルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)により精製して、標記化合物5.14g(収率:定量的)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.37-7.32 (m, 1H), 7.02 (br t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.43 (br s, 1H), 4.09 (br s, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.31 (br s, 6H), 1.16 (br s, 9H)。
(60c) 4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
実施例(60b)で得られた{2−[(2−ブロモアセチル)−(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−1,1−ジメチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル5.14g(12.2mmol)のテトラヒドロフラン(120ml)溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス−アセトン浴による冷却下にて、t−ブトキシカリウム2.05g(18.3mmol)のテトラヒドロフラン(120ml)溶液を30分間要して加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物に酢酸0.33ml(6.10mmol)を加え、室温に戻した後、減圧下にて溶媒を留去し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へキサン/酢酸エチル=3/1)により精製して、標記化合物3.43g(収率:83%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.32-7.26 (m, 1H), 7.00 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 4.26 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.54 (br s, 6H), 1.50 (s, 9H)。
(60d) 1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(60c)で得られた4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル1.80g(5.47mmol)の塩化メチレン(8.4ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸4.2ml(54.7mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1)により精製して、標記化合物1.25g(収率:定量的)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.30-7.26 (m, 2H), 6.98 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.73 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 1.34 (br s, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:241((M+H)+)。
(60e) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(60d)で得られた1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物140mg(4工程通算収率:52%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.48-7.40 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H, J = 12.9 Hz, 7.0 Hz), 2.84 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 10.8 Hz), 2.54 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 4.3 Hz), 2.35-2.29 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 4H), 1.26 (s, 6H), 0.99 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 6.7 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:483((M+H)+)。
(実施例61)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−983)
(61a) 1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)5,5−ジメチル−ピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび2−クロロ−4−フルオロアニリンを用いて標記化合物0.70g(4工程通算収率:53%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.24-7.21 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 1H), 3.76 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.44 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:257((M+H)+)。
(61b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(61a)で得られた1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)5,5−ジメチル−ピペラジン−2−オンおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物135mg(4工程通算収率:45%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.07 (br s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.35-3.12 (m, 4H), 2.97-2.89 (m, 1.6H), 2.80-2.67 (m, 0.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 3.2 Hz), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 4H), 1.30-1.26 (m, 6H), 1.00-0.97 (m, 6H), 0.94 (d, 6H J = 6.8 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:499((M+H)+)。
(実施例62)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸ブチルアミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−89)
(62a) [2−(2−クロロ−5−フルオロフェニルアミノ)−1,1−ジメチルエチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル6.0g(32.0mmol)、2−クロロ−5−フルオロアニリン4.6g(32.0mmol)および酢酸1.8ml(32.0mmol)の塩化メチレン(320ml)溶液に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム10.0g(47.2mmol)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製して、標記化合物5.36g(収率:53%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.16-7.13 (m, 1H), 6.48-6.37 (m, 1H), 6.31-6.26 (m, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 3.35 (br d, 2H, J = 5.9 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.35 (s, 6H)。
(62b) {2−[(2−ブロモアセチル)−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ]−1,1−ジメチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(62a)で得られた[2−(2−クロロ−5−フルオロフェニルアミノ)−1,1−ジメチルエチル]カルバミン酸t−ブチルエステル5.3g(16.8mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(170ml)溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド2.2ml(25.2mmol)を加え、同温度にて15分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物5.8g(収率:80%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.45 (br d, 1H, J = 9.0 Hz, 5.6 Hz), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.15 (br d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.99 (br d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.53 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.21 (s, 9H)。
(62c) 4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
実施例(62b)で得られた{2−[(2−ブロモアセチル)−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ]−1,1−ジメチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル5.8g(13.3mmol)のテトラヒドロフラン(130ml)溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス−アセトン浴による冷却下にて、t−ブトキシカリウム2.2g(19.9mmol)のテトラヒドロフラン(130ml)溶液を30分間要して加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=10/1)により精製して、標記化合物2.79g(収率:64%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.44 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 5.4 Hz), 7.07-7.01 (m, 2H), 4.25 (br s, 2H), 3.54 (br s, 2H), 1.55 (br s, 6H), 1.50 (s, 9H)。
(62d) 1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例(62c)で得られた4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル1.80g(5.47mmol)の塩化メチレン(8.4ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸4.2ml(54.7mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1)により精製して、標記化合物1.25g(収率:定量的)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.24-7.25 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 3.71 (br s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 1.32 (br s, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:257((M+H)+)。
(62e) N−{(S)−2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン1.15g(3.25mol)と実施例(62d)で得られた1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン889mg(3.9mmol)のトルエン(32ml)溶液を、110℃にて1時間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=10/1)により精製して、標記化合物1.77g(収率:91%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 8.18-8.16 (m, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 5.4 Hz), 7.05-6.89 (m, 2H), 5.92 (br s, 0.6H), 5.57 (br s, 0.4H), 4.86-4.83 (m, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.88-2.40 (m, 4.4H), 2.27-2.15 (m, 2.6H), 1.17 (br s, 3H), , 1.08 (br s, 3H), 1.03 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
(62f) {(S)−2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(62e)で得られたN−{(S)−2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド1.70g(2.85mmol)およびチオフェノール(含量:95%)0.87ml(8.54mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム1.1g(3.42mmol)を加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1〜10/1)により精製した。得られた4−{(S)−2−アミノ−2−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンの塩化メチレン(24ml)溶液に、トリエチルアミン0.99ml(7.11mmol)およびジ−t−ブチルジカルボナート620mg(2.84mmol)を加え、室温にて15時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=3/1)により精製して、標記化合物1.05g(収率:70%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.43 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 5.3 Hz), 7.05-6.99 (m, 2H), 4.82 (br s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.59-2.39 (m, 7H), 2.31-2.11 (m, 3H), 1.45 (br s, 9H), 1.25 (br s, 6H), 1.03 (br d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.97 (br d, 3H, J = 7.0 Hz)。
(62g) {(1S,2S,4S) −4−ブチルカルバモイル−1−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(62f)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル250mg(0.48mmol)に、n−ブチルアミン0.89ml(9.5mmol)および2−ヒドロキシピリジン28mg(0.48mmol)を加え、70℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)により精製して、標記化合物254mg(収率:89%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.43 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.75 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 3.89 (br d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.66 (br d, 1H, J = 18.4 Hz), 3.49-3.16 (m, 6H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.54-1.24 (m, 19H), 0.97-0.91 (m, 9H)。
(62h) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸ブチルアミド フマル酸塩
実施例(62g)で得られた{(1S,2S,4S) −4−ブチルカルバモイル−1−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル254mg(0.42mmol)の塩化メチレン(1.9ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.98ml(12.7mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水で希釈し、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1)により精製した。得られた(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸ブチルアミド207mg(0.42mmol)のメタノール(4ml)溶液に、フマル酸49mg(0.42mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物220mg(収率:87%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.04 (br s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.71 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.36-3.18 (m, 5H), 2.95 (br t, 0.6H, J = 13.3 Hz), 2.80-2.69 (m, 0.8H), 2.52-2.48 (m, 0.6 H), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.00-0.93 (m, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:499((M+H)+)。
(実施例63)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−774)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(62f)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物107mg(2工程通算収率:65%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,500MHz),δ : 7.58-7.55 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.66-3.45 (m, 3H), 3.39-3.12 (m, 4H), 2.96-2.89 (m, 1.6H), 2.77-2.69 (m, 0.8H), 2.51-2.48 (m, 0.6H), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.87-1.69 (m, 4H), 1.30-1.26 (m, 6H), 1.00-0.97 (m, 6H), 0.93 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:499((M+H)+)。
(実施例64)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−876)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(62f)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび(2,2−ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物144mg(2工程通算収率:53%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.58-7.54 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.64-3.48 (m, 3H), 3.39-3.12 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 1.6H), 2.71 (br s, 0.8H), 2.49 (br d, 0.6H, J = 10.2 Hz), 2.42-2.38 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.30 (br s, 3H), 1.26 (br s, 3H), 1.01-0.98 (m, 6H), 0.93 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:513((M+H)+)。
(実施例65)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸シクロヘキシルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−918)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(62f)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびシクロヘキシルアミンを用いて標記化合物131mg(2工程通算収率:56%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.89 (br d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.71-3.44 (m, 4H), 3.38-3.16 (m, 3H), 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.78-2.70 (m, 0.8H), 2.52-2.50 (m, 0.6H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.90-1.63 (m, 8H), 1.40-1.16 (m, 11H), 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:525((M+H)+)。
(実施例66)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(4−フルオロフェニル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−969)
実施例(41a)および(1o)と同様に、実施例(62f)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび4−フルオロアニリンを用いて標記化合物122mg(2工程通算収率:42%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.62-7.55 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.65-3.53 (m, 3H), 3.35-3.17 (m, 3H), 2.97-2.92 (m, 0.6H), 2.74-2.72 (m, 0.8H), 2.58-2.49 (m, 1.6H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 6H), 1.06-1.04 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:537((M+H)+)。
(実施例67)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−841)
(67a) [1,1−ジメチル−2−(3-フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル3.5g(18.7mmol)、3−フルオロ−2−メチルアニリン2.25g(18.0mmol)および酢酸1.0ml(18.0mmol)の塩化メチレン(190ml)溶液に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム5.8g(27.0mmol)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製して、標記化合物3.97g(収率:74%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.04-6.98 (m, 1H), 6.43-6.36 (m, 2H), 4.57 (br s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.29 (br s, 2H), 2.06 (br s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (s, 6H)。
(67b) {2−[(2−ブロモアセチル)−(3-フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ]−1,1−ジメチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(67a)で得られた[1,1−ジメチル−2−(3-フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル3.97g(13.4mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(67ml)溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド1.4ml(16.1mmol)を加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物4.23g(収率:76%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.25-7.17 (m, 2H), 7.06 (br t, 1H, J = 8.6 Hz), 4.56 (br s, 1H), 4.24 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.84 (br d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.62 (br d, 1H, J = 10.7 Hz), 3.56 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 2.17 (br s, 3H), 1.35 (br s, 3H), 1.31 (br s, 3H), 1.20 (s, 9H)。
(67c) 2,2−ジメチル−4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
実施例(67b)で得られた{2−[(2−ブロモアセチル)−(3-フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ]−1,1−ジメチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル4.2g(10.1mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス−アセトン浴による冷却下にて、t−ブトキシカリウム1.7g(15.1mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を30分間要して加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=5/1)により精製して、標記化合物1.6g(収率:47%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.23-7.19 (m, 1H), 7.02 (br t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.96 (br d, 1H, J = 7.8 H), 4.31 (br d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.17 (br d, 1H, J = 17.1 Hz), 3.65 (br d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.44 (br d, 1H, J = 13.2 Hz), 2.16 (br s, 3H), 1.58 (br s, 3H), 1.54 (br s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
(67d) 5,5−ジメチル−1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オン
実施例(67c)で得られた2,2−ジメチル−4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル1.25g(3.7mmol)の塩化メチレン(5.6ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸2.8ml(37mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1)により精製して、標記化合物0.9g(収率:定量的)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.23-7.17 (m, 1H), 7.01 (br t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.92 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.75 (d, 1H, J = 18.4 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 18.4 Hz), 3.45 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.30 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.15 (br s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:237((M+H)+)。
(67e) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(67d)で得られた5,5−ジメチル−1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オンおよび(2,2−ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物106mg(4工程通算収率:47%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.32-7.26 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.70-3.46 (m, 3H), 3.39-3.13 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 1.6H), 2.83-2.77 (m, 0.4H), 2.61 (dd, 0.4H, J = 13.9 Hz, 4.5 Hz), 2.49 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.5 Hz), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.14-2.13 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 6H), 1.01-0.98 (m, 6H), 0.94 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:493((M+H)+)。
(実施例68)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−739)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(67d)で得られた5,5−ジメチル−1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オンおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物123mg(4工程通算収率:54%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.32-7.27 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.71-3.46 (m, 3H), 3.39-3.13 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1.6H), 2.85-2.80 (m, 0.4H), 2.64-2.61 (m, 0.4H), 2.53-2.49 (m, 0.6H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 3H), 1.86-1.78 (m, 3H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 6H), 1.01-0.98 (m, 6H), 0.95 (d, 6H, J = 6.4 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:479((M+H)+)。
(実施例69)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−982)
(69a) 5,5−ジメチル−1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび4−フルオロ−2−メチルアニリンを用いて標記化合物0.62g(4工程通算収率:34%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.07 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 5.5 Hz), 6.98-6.90 (m, 2H), 3.73 (d, 1H, J = 18.4 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 18.4 Hz), 3.42 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 2.23 (s, 3H), 1.35 (br s, 3H), 1.33 (br s, 3H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:237((M+H)+)。
(69b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(69a)で得られた5,5−ジメチル−1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オンおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物135mg(4工程通算収率:42%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.06 (br s, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.67-3.45 (m, 3H), 3.35-3.12 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 1.6H), 2.83-2.79 (m, 0.4H), 2.64-2.61 (m, 0.4H), 2.51-2.48 (m, 0.6H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.24-2.23 (m, 3H), 1.85-1.78 (m, 3H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 6H), 0.99. (t, 6H, J = 7.6 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 6.4 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:479((M+H)+)。
(実施例70)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−842)
(70a) [1,1−ジメチル−2−(5-フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル5.08g(27.1mmol)、5−フルオロ−2−メチルアニリン5g(27.1mmol)および酢酸1.55ml(27.1mmol)の塩化メチレン(270ml)溶液に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム6.9g(32.5mmol)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=8/1)により精製して、標記化合物5.68g(収率:71%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 6.96-6.92 (m, 1H), 6.31-6.27 (m, 2H), 4.57 (br s, 2H), 3.25 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 2.11 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (s, 6H)。
(70b) {2−[(2−ブロモアセチル)−(5-フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ]−1,1−ジメチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(70a)で得られた[1,1−ジメチル−2−(5-フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル5.68g(19.1mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(95ml)溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド1.67ml(19.1mmol)を加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物7.1g(収率:89%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.23 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 7.00 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 4.54 (br s, 1H), 4.21 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.80 (br d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.59 (br d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.52 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.35 (br s, 3H), 1.31 (br s, 3H), 1.20 (s, 9H)。
(70c) 2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
実施例(70b)で得られた{2−[(2−ブロモアセチル)−(5-フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ]−1,1−ジメチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル7.13g(17.0mmol)のテトラヒドロフラン(170ml)溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス−アセトン浴による冷却下にて、t−ブトキシカリウム2.87g(25.6mmol)のテトラヒドロフラン(170ml)溶液を20分間要して加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製して、標記化合物4.5g(収率:78%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.23 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz), 6.96 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 4.28 (br s, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.64 (br s, 1H), 3.43 (br s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.56 (br s, 6H), 1.50 (s, 9H)。
(70d) 5,5−ジメチル−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オン
実施例(70c)で得られた2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル4.5g(13.4mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸10ml(134mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1)により精製して、標記化合物2.71g(収率:86%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.22 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 6.5 Hz), 6.95 (dt, 1H, J = 8.4 Hz, 2.7 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 3.74 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.43 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.30 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:237((M+H)+)。
(70e) N−{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン863mg(2.43mmol)と実施例(70d)で得られた5,5−ジメチル−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オン805mg(3.40mmol)のトルエン(30ml)溶液を、110℃にて2間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=5/1〜3/1)により精製して、標記化合物1.44g(収率:99%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.18-8.16 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.7 Hz), 6.96 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.82-6.67 (m, 1H), 5.89 (br d, 0.6H, J = 6.7 Hz), 5.60 (br d, 0.4H, J = 7.0 Hz), 4.88-4.79 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.16-2.17 (m, 9H), 2.11 (s, 3H), 1.16-0.93 (m, 12H)。
(70f) {(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(70e)で得られたN−{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド1.44g(2.43mmol)およびチオフェノール(含量:95%)0.52ml(4.87mmol)のアセトリトリル(25ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム953mg(2.92mmol)を加え、同温度にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1〜10/1)により精製した。得られた4−{(S)−2−アミノ−2−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−5,5−ジメチル−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オンの酢酸エチル(11ml)と水(11ml)の混合溶液に、炭酸水素ナトリウム211mg(2.51mmol)およびジ−t−ブチルジカルボナート549mg(2.51mmol)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=5/1〜3/1)により精製して、標記化合物996mg(収率:93%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.21 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 6.4 Hz), 6.95 (dt, 1H, J = 8.3 Hz, 2.4 Hz), 6.86-6.80 (m, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.55-3.16 (m, 4H), 2.75-2.41 (m, 3H), 2.30-2.11 (m, 6H), 1.45 (br s, 9H), 1.22 (br s, 6H), 1.03 (br d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.98-0.96 (m, 3H)。
(70g) {(1S,2S,4S) −4−(2,2−ジメチルプロピルカルバモイル)−1−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(70f)で得られた{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル202mg(0.4mmol)に、(2,2−ジメチルプロピル)アミン0.94ml(8.0mmol)および2−ヒドロキシピリジン7.6mg(0.08mmol)を加え、70℃にて4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)により精製して、標記化合物177mg(収率:75%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.21 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.1 Hz), 6.95 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.03 (br s, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.64 (br d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.49-3.14 (m, 5H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.17 (br s, 3H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.46 (br s, 9H), 1.22 (br s, 6H), 0.97-0.92 (m, 15H)。
(70h) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(70g)で得られた{(1S,2S,4S) −4−(2,2−ジメチルプロピルカルバモイル)−1−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル177mg(0.30mmol)の塩化メチレン(1.4ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.69ml(8.96mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水で希釈し、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1)により精製した。得られた(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド122mg(0.25mmol)のメタノール(2ml)溶液に、フマル酸14mg(0.12mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物100mg(収率:74%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.92 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.06-6.91 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.68-3.45 (m, 3H), 3.39-3.16 (m, 4H), 2.94-2.89 (m, 1.6H), 2.80-2.62 (m, 0.8H), 2.50-2.38 (m, 0.6H), 2.20 (s, 3H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 6H), 1.01-0.99 (m, 6H), 0.94 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:493((M+H)+)。
(実施例71)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−740)
(71a) {(1S,2S,4S) −4−イソブチルカルバモイル−1−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(70f)で得られた{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル200mg(0.39mmol)に、イソブチルアミン0.4ml(3.96mmol)および2−ヒドロキシピリジン8mg(0.079mmol)を加え、80℃にて4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)により精製して、標記化合物226mg(収率:99%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.21 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 6.1 Hz), 6.95 (dt, 1H, J = 8.3 Hz, 2.9 Hz), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.64 (br d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.50-3.15 (m, 5H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.17 (br s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 3H), 1.46 (br s, 9H), 1.22 (br s, 6H), 0.97-0.92 (m, 12H)。
(71b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩
実施例(71a)で得られた{(1S,2S,4S) −4−イソブチルカルバモイル−1−[4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル238mg(0.411mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.95ml(12.33mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水で希釈し、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1〜10/1)により精製した。得られた(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド172mg(0.35mmol)のメタノール(2ml)溶液に、フマル酸20.8mg(0.179mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物152mg(収率:80%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,500MHz),δ :7.33-7.30 (m, 1H), 7.06-6.93 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.68-3.45 (m, 3H), 3.39-3.09 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 1.6H), 2.81-2.76 (m, 0.4H), 2.65 (dd, 0.4H, J = 13.4 Hz, 4.2 Hz), 2.48 (dd, 0.6H, J = 13.2Hz, 3.9 Hz), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.87-1.69 (m, 4H), 1.27-1.25 (m, 6H), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:479((M+H)+)。
(実施例72)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸シクロヘキシルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−884)
実施例(1n)および(1o)と同様に、 実施例(70f)で得られた{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびシクロヘキシルアミンを用いて標記化合物269mg(2工程通算収率:48%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.33-7.30 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.71-3.57 (m, 3H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.39-3.12 (m, 3H), 2.94-2.90 (m, 0.6H), 2.80-2.75 (m, 0.4H), 2.68-2.64 (m, 0.4H), 2.49 (m, 0.6H, J = 13.4 Hz, 4.1 Hz), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.90-1.63 (m, 8H), 1.40-1.15 (m, 11H), 1.00-0.94 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:505((M+H)+)。
(実施例73)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−791)
実施例(1n)および(1o)と同様に、 実施例(70f)で得られた{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび(1,1−ジメチルエタノール)アミンを用いて標記化合物120mg(2工程通算収率:55%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,500MHz),δ :7.90-7.88 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.68-3.47 (m, 3H), 3.40-3.16 (m, 5H), 2.95-2.91 (m, 0.6H), 2.81-2.76 (m, 0.4H), 2.68-2.65 (m, 0.4H), 2.51-2.47 (m, 0.6H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 6H), 1.21 (s, 6H), 1.01-0.98 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:495((M+H)+)。
(実施例74)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2,5−ジメチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−734)
(74a) 5,5−ジメチル−1−(2,5−ジメチルフェニル)ピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび2,5−ジメチルアニリンを用いて標記化合物0.25g(4工程通算収率:30%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.82 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.91 (s, 1H), 3.74 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.67 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.43 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:233((M+H)+)。
(74b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2,5−ジメチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(74a)で得られた5,5−ジメチル−1−(2,5−ジメチルフェニル)ピペラジン−2−オンおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物153mg(4工程通算収率:78%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.09 (br s, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.99 (s, 0.6H), 6.94 (s, 0.4H), 6.68 (s, 1H), 3.68-3.46 (m, 3H), 3.36-3.14 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1.6H), 2.84-2.79 (m, 0.4H), 2.63 (dd, 0.4H, J = 13.4 Hz, 4.1 Hz), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 4.1 Hz), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 1.2H), 2.18 (s, 1.8H), 1.88-1.78 (m, 3H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.28-1.26 (m, 6H), 1.01-0.94 (m, 12H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:475((M+H)+)。
(実施例75)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−5−オキソ−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−977)
(75a) 5,5−ジメチル−1−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピペラジン−2−オン
実施例(1h)から(1k)と同様に、参考例3で得られた(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび2,3,5−トリフルオロアニリンを用いて標記化合物0.56g(4工程通算収率:25%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 6.94-6.89 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.33 (s, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:259((M+H)+)。
(75b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−5−オキソ−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(75a)で得られた5,5−ジメチル−1−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピペラジン−2−オンおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物120mg(4工程通算収率:74%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.07 (br t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.68 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 17.8 Hz), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.38 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.33-3.12 (m, 3H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4.4 Hz), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 3H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.25 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 0.99 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:501((M+H)+)。
(実施例76)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−182)
(76a) (S)−4−ベンジル−3−[(2R,4E)−6−ベンジルオキシ−2−メチルヘキス−4−エノイル]オキサゾリジン−2−オン
(S)−4−ベンジル−3−プロピオニルオキサゾリジン−2−オン32.9g(141mmol)のテトラヒドロフラン(330ml)溶液に、窒素雰囲気下および−78℃にて、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのn−ヘキサン(1.03mol/l)溶液164ml(169mmol)を45分間要して加え、同温度にて30分間撹拌した。次いで、この溶液に、参考例4で得られた[(E)−4−ブロモブト−2−エニルオキシメチル]ベンゼン35.5g(148mmol)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を30分間要して加え、同温度にて30分間撹拌した後、−40℃に昇温し、さらに4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液100mlを加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水500mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/1〜2/1)により精製して、標記化合物37.9g(収率:69%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.40-7.14 (m, 10H), 5.75 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 6.3 Hz), 5.69 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 5.4 Hz), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.98 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.28 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 3.1 Hz), 2.67 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 10.2 Hz), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H) 1.19 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
(76b) (2R,4E)−6−ベンジルオキシ−2−メチルヘキシ−4−エン酸
実施例(76a)で得られた(S)−4−ベンジル−3−[(2R,4E)−6−ベンジルオキシ−2−メチルヘキス−4−エノイル]オキサゾリジン−2−オン18.7g(47.5mmol)のテトラヒドロフラン(700ml)および水(230ml)の混合溶媒溶液に、氷浴にて冷却後、30%過酸化水素水30.0mlおよび水酸化リチウム一水和物4.15g(95.3mmol)を加えた。同温度にて30分間撹拌した後、室温に昇温し、さらに16時間撹拌した。氷浴にて冷却後、反応混合物に1.5Mチオ硫酸ナトリウム水溶液250mlを加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水500mlで希釈し、酢酸エチルで洗浄した後、水層にリン酸二水素ナトリウム30gを加え、酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物11.0gを得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.40-7.25 (m, 5H), 5.73-5.62 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.03-3.93 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.19 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。
(76c) (3R,5S)−5−[(R)−2−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシエチル]−3−メチルジヒドロフラン−2−オン
実施例(76b)で得られた(2R,4E)−6−ベンジルオキシ−2−メチルヘキシ−4−エン酸10.1g(43.2mmol)のアセトニトリル(167ml)およびジメトキシメタン(333ml)の混合溶媒に、室温にて、0.4mMエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液に溶かした四ホウ素酸ナトリウム緩衝溶液(0.05M)400ml、硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.648g(1.91mmol)および1,2:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−β−D−エリスロ−2,3−ヘキソジウロ−2,6−ピラノース11.1g(43.0mmol)を加え、10分間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、オキソン(登録商標)36.7g(59.6mmol)を0.4mMエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液(200ml)に溶かした溶液と炭酸カリウム34.3g(247mmol)の水(200ml)溶液を別々に8時間要して滴下した。同温度にて1時間撹拌した後、水100mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1〜1/1)により精製して、標記化合物7.82g(2工程通算収率:72%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.42-7.29 (m, 5H), 4.59 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.48 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz, 3.9 Hz), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.9 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8, 6.3 Hz), 2.81-2.69 (m, 1H), 2.53 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.4 Hz, 3.9 Hz), 2.47 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 1.93 (dt, 1H, J = 13.2 Hz, 8.2 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
(76d) メタンスルホン酸(R)−2−ベンジルオキシ−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチルエステル
実施例(76c)で得られた(3R,5S)−5−[(R)−2−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシエチル]−3−メチルジヒドロフラン−2−オン7.80g(31.2mmol)の塩化メチレン(200ml)溶液に、氷浴にて冷却後、トリエチルアミン9.45g(93.6mmol)およびメタンスルホニルクロリド5.36g(47.0mmol)を加え、同温度にて3時間撹拌した。反応混合物に水500mlを加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1)により精製して、標記化合物9.90g(収率:97%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.41-7.28 (m, 5H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.58 (ddd, 1H, J = 13.3 Hz, 9.4 Hz, 3.9 Hz), 1.99 (dt, 1H J = 13.3 Hz, 8.2 Hz), 1.29 (d, 3H, J = 7.4 Hz)。
(76e) (3R,5S)−5−[(S)−1−アジド−2−ベンジルオキシエチル]−3−メチルジヒドロフラン−2−オン
実施例(76d)で得られたメタンスルホン酸(R)−2−ベンジルオキシ−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチルエステル9.90g(30.1mmol)のN, N´−ジメチルプロピレンウレア(100ml)溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム2.93g(45.1mmol)を加え、60℃にて3日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製して、標記化合物7.56g(収率:91%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.40-7.29 (m, 5H), 4.62-4.54 (m, 3H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.38 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.8 Hz, 3.9 Hz), 2.00 (dt, 1H, J = 13.2 Hz, 8.3 Hz), 1.27 (d, 3H, J = 7.3 Hz)。
(76f) N−{(S)−2−ヒドロキシ−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(76e)で得られた(3R,5S)−5−[(S)−1−アジド−2−ベンジルオキシエチル]−3−メチルジヒドロフラン−2−オン7.56g(27.5mmol)、4規定塩酸−ジオキサン溶液15.0ml(60.0mmol)および10%パラジウム炭素(50%含水)1.88gのエタノール(150ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて6時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール100mlで希釈し、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去して、粗製の(3R,5S)−5−[(S)−1−アミノ−2−ヒドロキシエチル]−3−メチルジヒドロフラン−2−オン塩酸塩を得た。
無色固体。
旋光度,[α]D 23.8℃=+56.0°(c=1.00, MeOH)。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 8.16-8.09 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 5.89 (br d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.72-4.64 (m, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.63 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.8 Hz, 4.9 Hz), 2.03 (dt, 1H, J = 13.7 Hz, 8.3 Hz), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.28 (d, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:345((M+H)+)。
(76g) (3R,5S)−3−メチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン
実施例(76f)で得られたN−{(S)−2−ヒドロキシ−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド1.00g(2.90mmol)およびトリフェニルホスフィン0.91g(3.48mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、氷冷下にて、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン(40%)溶液1.6ml(3.48mmol)を5分間要して加え、同温度にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=5/1)により精製して、標記化合物0.82g(収率:87%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.14 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 1.5 Hz), 7.83-7.73 (m, 3H), 4.76 (dt, 1H, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.83 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 2.65-2.60 (m,2H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:327((M+H)+)。
(76h) N−{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(76g)で得られた(3R,5S)−3−メチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン822mg(2.52mmol)と実施例(1k)で得られた1−(2−クロロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン722mg(3.02mmol)のトルエン(25ml)溶液を、110℃にて2時間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=3/1〜2/1)により精製して、標記化合物1.34g(収率:94%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.17 (br d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.93 (br s, 1H), 7.79 (br s, 2H), 7.44 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz), 7.35-7.09 (m, 3H), 5.87 (br s, 0.5H), 5.53 (br s, 0.5H), 4.90 (br s, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.29-3.10 (m, 3H), 2.90-2.56 (m, 4.5H), 2.20-2.05 (m, 1.5H), 1.33 (br d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.16 (br s, 3H), 1.07 (br s, 3H)。
(76i) {(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(76h)で得られたN−{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド1.34g(2.37mmol)およびチオフェノール(含量:95%)0.51ml(4.74mmol)のアセトニトリル(12ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム925mg(2.84mmol)を加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=20/1〜10/1)により精製した。得られた4−{(S)−2−アミノ−2−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}1−(2−クロロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジンー2−オンの酢酸エチル(10ml)−水(10ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム208mg(2.47mmol)およびジ−t−ブチルジカルボナート538mg(2.47mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=2/1〜1/1)により精製して、標記化合物958mg(収率:84%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.49-7.46 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 3H), 4.90 (br s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.58-3.24 (m, 4H), 2.80-2.40(m, 4H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31 ( br d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.26 (br s, 3H), 1.23 (br s, 3H)。
(76j) {(1S,2S,4R)−4−(2,2−ジメチルプロピルカルバモイル)−1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(76i)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル250mg(0.52mmol)の(2,2−ジメチルプロピル)アミン(1.22ml)(10.4mmol)溶液に、2−ヒドロキシピリジン25mg(0.26mmol)を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/アセトン=5/2〜1/1)により精製して、標記化合物283mg(収率:96%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.47 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, 1.8 Hz), 7.34-7.22 (m, 3H), 5.82 (br s, 1H), 5.03-4.75 (m, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.69-3.25 (m, 5H), 3.15 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 6.7 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 5.9 Hz), 2.80-2.57 (m, 3H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.46 (br s, 9H), 1.26-1.23 (m, 9H), 0.91 (br s, 9H)。
(76k) (2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(76j)で得られた{(1S,2S,4R)−4−(2,2−ジメチルプロピルカルバモイル)−1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル280mg(0.49mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸1.13ml(14.7mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1)により精製した。得られた(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド203mg(0.43mmol)のメタノール(3ml)溶液に、フマル酸26mg(0.22mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン(0.5ml)を加え、さらにジエチルエーテル(5ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物197mg(収率:77%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.99 (br t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.67 (1H, s), 3.67-3.52 (m, 3H), 3.38-3.11 (m, 4H), 2.98-2.91 (m, 1.6H), 2.78-2.68 (m, 1.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.3 Hz, 3.9 Hz), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.21 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:467((M+H)+)。
(実施例77)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−154)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(76i)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物171mg(2工程通算収率:65%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.55-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.67 (1H, s), 3.67-3.51 (m, 3H), 3.37-3.05 (m, 4H), 2.98-2.92 (m, 1.6H), 2.80-2.67 (m, 1.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.3 Hz, 3.9 Hz), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.20 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.92 (d, 6H, J = 6.7 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:453((M+H)+)。
(実施例78)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2−ヒドロキ−2−メチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−168)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(76i)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび(1,1−ジメチルエタノール)アミンを用いて標記化合物50mg(2工程通算収率:21%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.55-7.53 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 6.66 (1H, s), 3.67-3.52 (m, 3H), 3.38-3.12 (m, 5H), 2.95 (t, 0.6H, J = 11.0 Hz), 2.81-2.67 (m, 1.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.6 Hz, 3.9 Hz), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.31-1.16 (m, 15H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:469((M+H)+)。
(実施例79)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸ブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−147)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(76i)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびn−ブチルアミンを用いて標記化合物154mg(2工程通算収率:85%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 3.67-3.48 (m, 3H), 3.38-3.11 (m, 5H), 2.99-2.93 (m, 0.6H), 2.82-2.65 (m, 1.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 3H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.19 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.96-0.93 (m, 3H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:453((M+H)+)。
(実施例80)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ-2-メチルヘキサン酸[(S)−2−メチルブチル]アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−247)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(76i)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび[(S)−2−メチルブチル]アミンを用いて標記化合物113mg(2工程通算収率:68%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 3.67-3.50 (m, 3H), 3.38-3.13 (m, 4H), 3.07 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.99-2.93 (m, 0.6H), 2.82-2.69 (m, 1.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.7 Hz, 3.9 Hz), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 6H), 1.20 (d, 3H, J =7.0 Hz), 0.95-0.90 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:467((M+H)+)。
(実施例81)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ-2-メチルヘキサン酸シクロペンチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−238)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(76i)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびシクロペンチルアミンを用いて標記化合物170mg(2工程通算収率:86%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.56-7.54 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.67-3.50 (m, 3H), 3.38-3.13 (m, 4H), 2.99-2.92 (m, 0.6H), 2.78-2.64 (m, 0.8H), 2.52 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 1.96-1.86 (m, 3H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 5H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.18 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:465((M+H)+)。
(実施例82)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ-2-メチルヘキサン酸シクロヘキシルアミド フマル酸塩(例示化合物番号:2−233)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(76i)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t-ブチルエステルおよびシクロヘキシルアミンを用いて標記化合物154mg(2工程通算収率:83%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.91-7.89 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.72 (s, 2H), 3.69-3.51 (m, 4H), 3.37-3.12 (m, 3H), 2.99-2.92 (m, 0.6H), .2.81-2.61 (m, 1.8H), 2.54-2.50 (m, 0.6H), 1.92-1.85 (m, 3H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.41-1.15 (m, 14H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:479((M+H)+)。
(実施例83)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ-2-メチルヘキサン酸(4−フルオロフェニル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:2−235)
実施例(41a)および(1o)と同様に、実施例(76i)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび4−フルオロアニリンを用いて標記化合物87mg(2工程通算収率:45%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.61-7.53 (m, 3H), 7.43-7.29 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 3.64-3.58 (m, 3H), 3.35-3.18 (m, 3H), 2.99-2.87 (m, 1.6H), 2.78-2.73 (m, 0.8H), 2.55-2.51 (m, 0.6H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:491((M+H)+)。
(実施例84)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−(2,2−ジメチル−5−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イル)−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−179)
実施例(15b)と同様に、実施例(76g)で得られた(3R,5S)−3−メチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(14a)で得られた5,5−ジメチル−1−フェニルピペラジン−2−オンおよび(2,2-ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物139mg(3工程通算収率:67%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.46-7.42 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 3.73-3.52 (m, 3H), 3.40-3.12 (m, 4H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.55 (dd, 1H, J = 13.9 Hz, 4.5 Hz), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 9H), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:433((M+H)+)。
(実施例85)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−180)
(85a) N−{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(76g)で得られた(3R,5S)−3−メチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン590mg(1.8mmol)と実施例(51d)で得られた5,5−ジメチル−1−(2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オン512mg(2.35mmol)のトルエン(18ml)溶液を、110℃にて2時間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=4/1〜3/1)により精製して、標記化合物1.01g(収率:定量的)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.18-8.16 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.28-7.14 (m, 3H), 7.07-7.05 (m, 0.4H), 6.95-6.93 (m, 0.6H), 5.90 (br d, 0.6H, J = 6.3 Hz), 5.66 (br d, 0.4H, J = 7.4 Hz), 4.96-4.93 (m, 0.4H), 4.88-4.84 (m, 0.6H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.38 (d, 0.4H, J = 12.1 Hz), 3.28 (d, 0.4H, J = 17.2 Hz), 3.17-3.02 (m, 2.2H), 2.96-2.50 (m, 5H), 2.15-2.03 (m, 4H), 1.34-1.31 (m, 3H), 1.16-1.03 (m, 6H)。
(85b) {(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(85a)で得られたN−{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド980mg(1.8mmol)およびチオフェノール(含量:95%)0.55ml(5.4mmol)のアセトニトリル(18ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム704mg(2.16mmol)を加え、同温度にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1〜10/1)により精製した。得られた4−{(S)−2−アミノ−2−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−5,5−ジメチル−1−(2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オンの酢酸エチル(7ml)−水(7ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム160mg(1.9mmol)およびジ−t−ブチルジカルボナート416mg(1.9mmol)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=2/1)により精製して、標記化合物506mg(収率:62%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.28-7.23 (m, 3H,), 7.12-7.06 (m, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.56-3.17 (m, 4H), 2.76-2.42 (m, 4H), 2.24 (bs s, 1.5H), 2.23 (br s, 1.5H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.45 (br s, 9H), 1.32 (br d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.23 (br s, 6H)。
(85c) {(1S,2S,4R)−4−(2,2−ジメチルプロピルカルバモイル)−1−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(85b)で得られた{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル165mg(0.36mmol)の(2,2−ジメチルプロピル)アミン(1.5ml)溶液に、2−ヒドロキシピリジン6.8mg(0.072mmol)を加え、80℃にて2.5時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)により精製して、標記化合物167mg(収率:85%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.26-7.22 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 1H), 5.84 (br s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.67-3.13 (m, 6H), 2.98 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 5.4 Hz), 2.77-2.57 (m, 3H), 2.22 (br s, 3H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.46 (br s, 9H), 1.25-1.22 (m, 9H), 0.91 (br s, 9H)。
(85d) (2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(85c)で得られた{(1S,2S,4R)−4−(2,2−ジメチルプロピルカルバモイル)−1−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル167mg(0.31mmol)の塩化メチレン(1.4ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.71ml(9.16mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1)により精製した。得られた(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド135mg(0.3mmol)のメタノール(3ml)溶液に、フマル酸18mg(0.15mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン(0.5ml)を加え、さらにジイソプロピルエーテル(5ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物145mg(収率:99%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.98 (br s, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.70-3.52 (m, 3H), 3.38-3.12 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 1.6H), 2.85-2.75 (m, 1.4H), 2.67-2.62 (m, 0.4H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 3.7 Hz), 2.24-2.23 (m, 3H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 9H), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:447((M+H)+)。
(実施例86)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ-2-メチルヘキサン酸シクロヘキシルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−245)
(86a) {(1S,2S,4R)−4−(シクロヘキシルカルバモイル)−1−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(85b)で得られた{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル165mg(0.36mmol)のシクロヘキシルアミン(1.5ml)溶液に、2−ヒドロキシピリジン6.8mg(0.072mmol)を加え、80℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)により精製して、標記化合物191mg(収率:95%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.26-7.22 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.94 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.68-3.17 (m, 6H), 2.77-2.48 (m, 3H), 2.22 (br s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 4H), 1.46-1.08 (m, 23H)。
(86b) (2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロヘキシルアミド 1/2フマル酸塩
実施例(86a)で得られた{(1S,2S,4R)−4−(シクロヘキシルカルバモイル)−1−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル191mg(0.34mmol)の塩化メチレン(1.6ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.79ml(10.26mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1)により精製した。得られた(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸 シクロヘキシルアミド125mg(0.27mmol)のメタノール(3ml)溶液に、フマル酸16mg(0.14mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン(0.5ml)を加え、さらにジイソプロピルエーテル(5ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物139mg(収率:81%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.32-7.26 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.66-3.51 (m, 4H), 3.37-3.12 (m, 3H), 2.96-2.90 (m, 0.6H), 2.80-2.78 (m, 0.4H), 2.68-2.62 (m, 1.4H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 2.24-2.23 (m, 3H), 1.91-1.75 (m, 3H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.37-1.14 (m, 14H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:459((M+H)+)。
(実施例87)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−エチルフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−198)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(76g)で得られた(3R,5S)−3−メチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(53a)で得られた1−(2−エチルフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび(2,2-ジメチルプロピルアミン)を用いて標記化合物76mg(4工程通算収率:50%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.37-7.25 (m, 4H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.97-3.51(m, 3H), 3.37-3.11 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 1.6H), 2.82-2.74 (m, 1.4H), 2.67-2.48 (m, 3H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 12H), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:461((M+H)+)。
(実施例88)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−5−オキソ−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−241)
実施例(19b)と同様に、実施例(76g)で得られた(3R,5S)−3−メチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(54a)で得られた5,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−2−オンおよび(2,2-ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物112mg(3工程通算収率:55%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.97 (br s, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.67-3.52 (m, 3H), 3.35-3.12 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 1.6H), 2.79-2.72 (m, 1.8H), 2.48 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 9H), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:501((M+H)+)。
(実施例89)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−236)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(76g)で得られた(3R,5S)−3−メチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(20a)で得られた1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび(2,2-ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物116mg(4工程通算収率:51%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.34-7.22 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 3H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.26 (s, 6H), 1.22 (d, 6H, J = 7.0 Hz), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:469((M+H)+)。
(実施例90)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロペンチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−252)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(76g)で得られた(3R,5S)−3−メチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(20a)で得られた1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよびシクロペンチルアミンを用いて標記化合物186mg(4工程通算収率:56%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,500MHz),δ : 7.33-7.22 (m, 2H), 7.14 (br t, 1H, J = 6.8 Hz), 6.66 (s, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H, J = 13.4 Hz, 3.7 Hz), 1.94-1.85 (m, 3H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.63-1.43 (m, 5H), 1.25 (br s, 6H), 1.17 (br d, 3H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:467((M+H)+)。
(実施例91)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロヘキシルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−248)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(76g)で得られた(3R,5S)−3−メチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(20a)で得られた1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよびシクロヘキシルアミンを用いて標記化合物125mg(4工程通算収率:48%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.34-7.22 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.72-3.62 (m, 3H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.14 (br s, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.65 (br s, 1H), 2.65 (br dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4.7 Hz), 1.91-1.85 (m, 3H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.40-1.14 (m, 14H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:481((M+H)+)。
(実施例92)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−244)
実施例(15b)と同様に、実施例(76g)で得られた(3R,5S)−3−メチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(24a)で得られた1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび(2,2-ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物128mg(3工程通算収率:66%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.30-7.24 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.69-3.52 (m, 3H), 3.37-3.12 (m, 4H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H, J = 13.9 Hz, 4.1 Hz), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 9H), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:469((M+H)+)。
(実施例93)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−237)
(93a) N−{(S)−2−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(76g)で得られた(3R,5S)−3−メチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン600mg(1.84mmol)と実施例(60d)で得られた1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン574mg(2.40mmol)のトルエン(18ml)溶液を、110℃にて2時間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=5/1)により精製して、標記化合物1.03g(収率:99%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.16 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, 1.8 Hz), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 5.66 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.81-4.77 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.14-2.90 (m, 5H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.57-2.56 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.33 (d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
(93b) {(S)−2−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(93a)で得られたN−{(S)−2−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド1.03g(1.82mmol)およびチオフェノール(含量:95%)0.56ml(5.45mmol)のアセトニトリル(18ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム711mg(2.18mmol)を加え、同温度にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1〜10/1)により精製した。得られた4−{(S)−2−アミノ−2−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンの酢酸エチル(8ml)−水(8ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム170mg(2.02mmol)およびジ−t−ブチルジカルボナート442mg(2.02mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=3/1)により精製して、標記化合物657mg(収率:75%)を得た。無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.31-7.25 (m, 1H), 6.98 (br t, 2H, J = 8.4 Hz), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.42 (br d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.56 (br d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.51 (br d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.44 (br d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.31 (br d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.03-1.98(m, 1H), 1.45 (br s, 9H), 1.32 ( br d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.22 (br s, 6H)。
(93c) {(1S,2S,4R)−4−(2,2−ジメチルプロピルカルバモイル)−1−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(93b)で得られた{(S)−2−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル200mg(0.42mmol)の(2,2−ジメチルプロピル)アミン(1ml)溶液に、2−ヒドロキシピリジン8mg(0.083mmol)を加え、80℃にて6時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=40/1〜20/1)により精製して、標記化合物221mg(収率:94%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.31-7.25 (m, 1H), 6.97 (br t, 1H, J = 8.6 Hz), 5.86 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.77 (br s, 1H), 3.93 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.66 (br d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.41 (br d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.32 (br d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.15 (br dd, 1H, J = 12.9 Hz, 6.6 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 12.9 Hz, 4.9 Hz), 2.69-2.57 (m, 3H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.45 (br s, 9H), 1.24-1.22 (m, 9H), 0.91 (br s, 9H)。
(93d) (2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(93c)で得られた{(1S,2S,4R)−4−(2−カルバモイル−2−メチルプロピルカルバモイル)−1−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル221mg(0.39mmol)の塩化メチレン(1.8ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.90ml(11.7mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1)により精製した。得られた(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸 2,2−ジメチルプロピルアミド169mg(0.38mmol)のメタノール(4ml)溶液に、フマル酸22mg(0.19mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン(0.5ml)を加え、さらにジイソプロピルエーテル(5ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物167mg(収率:84%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.98 (br s, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.74-3.67 (m, 3H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.35-3.11 (m, 3H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 3.3 Hz), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.26-1.21 (m, 9H), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:469((M+H)+)。
(実施例94)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロペンチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−253)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(93b)で得られた{(S)−2−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびシクロペンチルアミンを用いて標記化合物188mg(2工程通算収率:73%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,500MHz),δ : 7.47-7.41 (m, 1H), 7.11 (br t, 2H, J = 8.6 Hz), 6.67 (s, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.13 (br s, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.66 (br s, 1H), 2.57 (br d, 1H, J = 13.1 Hz), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.73 (br s, 2H), 1.63-1.43 (m, 5H), 1.26 (br s, 6H), 1.17 (br d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:467((M+H)+)。
(実施例95)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロヘキシルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−249)
(95a) {(1S,2S,4R)−4−(シクロヘキシルカルバモイル)−1−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(93b)で得られた{(S)−2−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル200mg(0.41mmol)のシクロヘキシルアミン(1.0ml)溶液に、2−ヒドロキシピリジン7.9mg(0.08mmol)を加え、80℃にて3時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)により精製して、標記化合物218mg(収率:88%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.32-7.24 (m, 1H), 6.97 (br t, 1H, J = 8.4 Hz), 5.71 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.02 (br s, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.91 (br d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.54-3.36 (m, 3H), 3.32 (br d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.69-2.48 (m, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 5H), 1.46-1.09 (m, 23H)。
(95b) (2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロヘキシルアミド 1/2フマル酸塩
実施例(95a)で得られた{(1S,2S,4R)−4−(シクロヘキシルカルバモイル)−1−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル218mg(0.38mmol)の塩化メチレン(1.7ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.88ml(11.3mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1)により精製した。得られた(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸 シクロヘキシルアミド126mg(0.26mmol)のメタノール(3ml)溶液に、フマル酸15mg(0.13mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン(0.5ml)を加え、さらにジイソプロピルエーテル(5ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物127mg(収率:90%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.47-7.40 (m, 2H), 7.11 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 6.66 (s, 1H), 3.71-3.62 (m, 3H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 1.91-1.84 (m, 3H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.64 (br d, 1H, J = 12.5 Hz), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.40-1.14 (m, 14H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:481((M+H)+)。
(実施例96)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−242)
実施例(15b)と同様に、実施例(76g)で得られた(3R,5S)−3−メチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(61a)で得られた1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび(2,2-ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物131mg(3工程通算収率:81%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.98 (br s, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.64-3.54 (m, 3H), 3.37-3.12 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 1.6H), 2.80-2.73 (m, 1.8H), 2.53-2.49 (m, 0.6H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 6H), 1.22 (d, 3H, J = 7.4 Hz), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:485((M+H)+)。
(実施例97)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−185)
(97a) N−{(S)−2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(76g)で得られた(3R,5S)−3−メチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン730mg(2.24mmol)と実施例(62d)で得られた1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン689mg(2.68mmol)のトルエン(22ml)溶液を、110℃にて2時間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=3/1〜2/1)により精製して、標記化合物1.23g(収率:94%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.18-8.16 (m, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz), 7.06-6.83 (m, 2H), 5.85 (br s, 0.5H), 5.52 (br s, 0.5H), 4.89 (br s, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.30-3.06 (m, 3H), 2.91-2.57 (m, 4.5H), 2.13-2.05 (m, 1.5H), 1.33 (br d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.17 (br s, 3H), 1.07 (br s, 3H)。
(97b) {(S)−2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(97a)で得られたN−{(S)−2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド1.23g(2.11mmol)およびチオフェノール(含量:95%)0.45ml(4.22mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム893mg(2.53mmol)を加え、同温度にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1〜10/1)により精製した。得られた4−{(S)−2−アミノ−2−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンの酢酸エチル(10ml)−水(10ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム176mg(2.09mmol)およびジ−t−ブチルジカルボナート456mg(2.09mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=2/1)により精製して、標記化合物835mg(収率:80%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.44 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz), 7.06-6.96 (m, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.59-3.24 (m, 4H), 2.81-2.38(m, 4H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.45 (br s, 9H), 1.32 ( br d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.26 (br s, 3H), 1.23 (br s, 3H)。
(97c) {(1S,2S,4R)−4−(2,2−ジメチルプロピルカルバモイル)−1−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(97b)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル210mg(0.42mmol)の(2,2−ジメチルプロピル)アミン(0.74ml)(6.30mmol)溶液に、2−ヒドロキシピリジン20mg(0.21mmol)を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/アセトン=5/2〜2/1)により精製して、標記化合物228mg(収率:93%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.43 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 5.5 Hz), 7.05-6.97 (m, 2H), 5.83 (br s, 1H), 5.01-4.77 (m, 2H), 3.93 (br s, 1H), 3.68-3.24 (m, 5H), 3.16 (dd, 1H, J = 12.9 Hz, 6.7 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 12.9 Hz, 5.7 Hz), 2.77-2.51 (m, 3H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.45 (br s, 9H), 1.25-1.23 (m, 9H), 0.91 (br s, 9H)。
(97d) (2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(97c)で得られた{(1S,2S,4R)−4−(2,2−ジメチルプロピルカルバモイル)−1−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル225mg(0.38mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.88ml(11.4mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1)により精製した。得られた(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド169mg(0.35mmol)のメタノール(2ml)溶液に、フマル酸20mg(0.17mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン(0.5ml)を加え、さらにジエチルエーテル(5ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物145mg(収率:70%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.58-7.54 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.66 (1H, s), 3.66-3.51 (m, 3H), 3.39-3.10 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 1.6H), 2.79-2.71 (m, 1.8H), 2.52-2.46 (m, 0.6H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 6H), 1.21 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:485((M+H)+)。
(実施例98)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−157)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(97b)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物145mg(2工程通算収率:79%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.08 (br s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.22-7.12 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.66-3.47 (m, 3H), 3.40-3.05 (m, 3H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 1.6H), 2.76-2.70 (m, 1.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.19 (d, 3H, J = 7.04 Hz), 0.93 (d, 6H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:471((M+H)+)。
(実施例99)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−183)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(76g)で得られた(3R,5S)−3−メチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(67d)で得られた5,5−ジメチル−1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オンおよび(2,2-ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物186mg(4工程通算収率:77%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 8.00-7.97 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.05-6.39 (m, 1H), 6.69 (2H, s), 3.72-3.53 (m, 3H), 3.40-3.12 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 1.6H), 2.86-2.74 (m, 1.4H), 2.66-2.62 (m, 0.4H), 2.60-2.54 (m, 0.6H), 2.15-2.14 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.29-1.22 (m, 9H), 0.93 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:465((M+H)+)。
(実施例100)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−243)
実施例(15b)と同様に、実施例(76g)で得られた(3R,5S)−3−メチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(69a)で得られた5,5−ジメチル−1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オンおよび(2,2-ジメチルプロピルアミン)を用いて標記化合物121mg(3工程通算収率:67%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.20-7.13 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.67-3.50 (m, 3H), 3.36-3.12 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 1.6H), 2.84-2.74 (m, 1.4H), 2.66-2.62 (m, 0.4H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 3.7 Hz), 2.24-2.23 (m, 3H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.27-1.21 (m, 9H), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:465((M+H)+)。
(実施例101)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−184)
(101a) N−{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(76g)で得られた(3R,5S)−3−メチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン844mg(2.59mmol)と実施例(70d)で得られた5,5−ジメチル−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オン733mg(3.10mmol)のトルエン(26ml)溶液を、110℃にて2時間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=3/1〜1/1)により精製して、標記化合物1.39g(収率:95%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.18-8.16 (m, 1H), 7.99-7.78 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.81 (br d, 0.4H, J = 7.0 Hz), 6.66 (br d, 0.6H, J = 7.0 Hz), 5.83 (br d, 0.6H, J = 7.4 Hz), 5.57 (br d, 0.4H, J = 7.8 Hz), 4.94 (br s, 0.4H), 4.85 (br s, 0.6H), 3.70-3.26 (m, 2H), 3.12-2.50 (m, 7H), 2.18-2.05 (m, 4H), 1.34-1.32 (m, 3H), 1.17-1.05 (m, 6H)。
(101b) {(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(101a)で得られたN−{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド1.39g(2.47mmol)およびチオフェノール(含量:95%)0.53ml(4.94mmol)のアセトニトリル(12ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム966mg(2.96mmol)を加え、同温度にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1〜10/1)により精製した。得られた4−{(S)−2−アミノ−2−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−5,5−ジメチル−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オンの酢酸エチル(10ml)−水(10ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム213mg(2.53mmol)およびジ−t−ブチルジカルボナート553mg(2.53mmol)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=2/1)により精製して、標記化合物968mg(収率:82%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.22 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 6.3 Hz), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.87-6.79 (m, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.56-3.16 (m, 4H), 2.77-2.41 (m, 4H), 2.19 (bs s, 1.8H), 2.18 (br s, 1.2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.45 (br s, 9H), 1.32 (br d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.23 (br s, 6H)。
(101c) {(1S,2S,4R)−4−(2,2−ジメチルプロピルカルバモイル)−1−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(101b)で得られた{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル250mg(0.52mmol)の(2,2−ジメチルプロピル)アミン1.22ml(10.4mmol)溶液に、2−ヒドロキシピリジン25mg(0.26mmol)を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/アセトン=2/1)により精製して、標記化合物228mg(収率:78%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.21 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 6.3 Hz), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 5.81 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.66-3.13 (m, 6H), 2.98 (dd, 1H, J = 13.9 Hz, 6.1 Hz), 2.76-2.57 (m, 3H), 2.17 (br s, 3H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.46 (br s, 9H), 1.26-1.22 (m, 9H), 0.92 (br s, 9H)。
(101d) (2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(101c)で得られた{(1S,2S,4R)−4−(2,2−ジメチルプロピルカルバモイル)−1−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル225mg(0.40mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.92ml(12.0mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1)により精製した。得られた(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド165mg(0.36mmol)のメタノール(3ml)溶液に、フマル酸21mg(0.18mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン(0.5ml)を加え、さらにジエチルエーテル(5ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物148mg(収率:71%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.33-7.29 (m, 1H), 7.06-6.93 (m, 2H), 6.66 (1H, s), 3.68-3.48 (m, 3H), 3.39-3.11 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 1.6H), 2.81-2.73 (m, 1.4H), 2.66-2.62 (m, 0.4H), 2.50-2.46 (m, 0.6H), 2.19 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 6H), 1.21 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:465((M+H)+)。
(実施例102)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−156)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(101b)で得られた{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物138mg(2工程通算収率:87%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.34-7.30 (m, 1H), 7.07-6.93 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.66-3.48 (m, 3H), 3.40-3.06 (m, 4H), 2.99-2.92 (m, 1.6H), 2.80-2.65 (m, 1.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.7 Hz, 3.9 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.94-1.76 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 6H), 1.21 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.93 (d, 6H, J = 6.7 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:451((M+H)+)。
(実施例103)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸[(S)−2−メチルブチル]アミド フマル酸塩(例示化合物番号:2−251)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(101b)で得られた{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび[(S)−2−メチルブチル]アミンを用いて標記化合物129mg(2工程通算収率:54%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.32 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz), 7.04 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.69-3.49 (m, 3H), 3.40-3.11 (m, 3H), 3.07 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 2.98-2.91 (m, 0.6H), 2.83-2.66 (m, 1.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 3.7 Hz), 2.20 (br s, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 6H), 1.21-1.11 (m, 4H), 0.95-0.90 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:465((M+H)+)。
(実施例104)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロペンチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−250)
(104a) {(1S,2S,4R)−4−(シクロペンチルカルバモイル)−1−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(101b)で得られた{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル200mg(0.42mmol)のシクロペンチルアミン(1.5ml)溶液に、2−ヒドロキシピリジン7.9mg(0.08mmol)を加え、85℃にて4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)により精製して、標記化合物203mg(収率:86%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.21 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 5.9 Hz), 6.95 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.76-72 (m, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.67-3.17 (m, 5H), 2.77-2.44 (m, 3H), 2.17 (br s, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.76-1.56 (m, 6H), 1.46-1.35 (m, 11H), 1.22-1.19 (m, 9H)。
(104b) (2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロペンチルアミド 1/2フマル酸塩
実施例(104a)で得られた {(1S,2S,4R)−4−(シクロペンチルカルバモイル)−1−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル203mg(0.36mmol)の塩化メチレン(1.6ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.83ml(10.8mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1)により精製した。得られた(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロペンチルアミド121mg(0.26mmol)のメタノール(3ml)溶液に、フマル酸15mg(0.13mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン(0.5ml)を加え、さらにジイソプロピルエーテル(5ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物114mg(収率:84%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.33-7.29 (m, 1H), 7.06-6.93 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.68-3.48 (m, 3H), 3.39-3.08 (m, 3H), 2.94-2.89 (m, 0.6H), 2.80-2.63 (m, 1.8H), 2.52-2.47 (m, 0.6H), 2.20 (br s, 3H), 1.97-1.85 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.64-1.41 (m, 5H), 1.27-1.25 (m, 6H), 1.17 (br d, 3H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:463((M+H)+)。
(実施例105)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロヘキシルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−246)
(105a) {(1S,2S,4R)−4−(シクロヘキシルカルバモイル)−1−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(101b)で得られた{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル190mg(0.4mmol)のシクロヘキシルアミン(1.5ml)溶液に、2−ヒドロキシピリジン7.6mg(0.08mmol)を加え、80℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)により精製して、標記化合物195mg(収率:85%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.21 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 6.3 Hz), 6.95 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.62 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.66-3.13 (m, 6H), 2.77-2.49 (m, 3H), 2.18 (br s, 3H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.46-1.09 (m, 23H)。
(105b) (2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロヘキシルアミド 1/2フマル酸塩
実施例(105a)で得られた{(1S,2S,4R)−4−(シクロヘキシルカルバモイル)−1−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシペンチル}カルバミン酸t−ブチルエステル195mg(0.34mmol)の塩化メチレン(1.6ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.78ml(10.1mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1)により精製した。得られた(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロヘキシルアミド136mg(0.28mmol)のメタノール(3ml)溶液に、フマル酸17mg(0.14mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン(0.5ml)を加え、さらにジイソプロピルエーテル(5ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物137mg(収率:84%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.33-7.30 (m, 1H), 7.07-6.93 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.66-3.48 (m, 4H), 3.39-3.13 (m, 3H), 2.96-2.90 (m, 0.6H), 2.82-2.75 (m, 0.4H), 2.68-2.64 (m, 1.4H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.3 Hz, 4.3 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 3H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.39-1.14 (m, 14H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:477((M+H)+)。
(実施例106)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−189)
(106a) (S)−4−ベンジル−3−[(2R,4E)−6−ベンジルオキシ−2−エチルヘキス−4−エノイル]オキサゾリジン−2−オン
参考例5で得られた(S)−4−ベンジル−3−ブチリルオキサゾリジン−2−オン35.3g(141mmol)のテトラヒドロフラン(330ml)溶液に、窒素雰囲気下および−78℃にて、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのn−ヘキサン(1.03mol/l)溶液164ml(169mmol)を45分間要して加え、同温度にて30分間撹拌した。次いで、この溶液に、参考例4で得られた[(E)−4−ブロモブト−2−エニルオキシメチル]ベンゼン35.6g(148mmol)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を30分間要して加え、同温度にて30分間撹拌した後、−40℃に昇温し、さらに4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液100mlを加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水500mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/1〜2/1)により精製して、標記化合物46.4g(収率:81%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.33-7.20 (m, 8H), 7.16 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 5.75 (dt, 1H, J = 15.1 Hz, 6.8 Hz), 5.68 (dt, 1H, J = 15.1 Hz, 5.4 Hz), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.29 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 3.4 Hz), 2.64 (dd, 1H, J = 13.2 Hz 10.3 Hz), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 1H), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
(106b) (2R,4E)−6−ベンジルオキシ−2−エチルヘキシ−4−エン酸
実施例(106a)で得られた(S)−4−ベンジル−3−[(2R,4E)−6−ベンジルオキシ−2−エチルヘキス−4−エノイル]オキサゾリジン−2−オン23.4g(57.5mmol)のテトラヒドロフラン(800ml)および水(260ml)の混合溶媒溶液に、氷浴にて冷却後、30%過酸化水素水35.0mlおよび水酸化リチウム一水和物4.83g(115mmol)を加えた。同温度にて1時間撹拌した後、室温に昇温し、さらに12時間撹拌した。氷浴にて冷却後、反応混合物に1.5Mチオ硫酸ナトリウム水溶液250mlを加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水500mlで希釈し、酢酸エチルで洗浄した後、水層にリン酸二水素ナトリウム30gを加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物14.3gを得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.37-7.27 (m, 5H), 5.73-5.62 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.03-3.91 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.73-1.52 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
(106c) (3R,5S)−5−[(R)−2−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシエチル]−3−エチルジヒドロフラン−2−オン
実施例(106b)で得られた(2R,4E)−6−ベンジルオキシ−2−エチルヘキシ−4−エン酸8.30g(33.5mmol)のアセトニトリル(167ml)およびジメトキシメタン(333ml)の混合溶媒に、室温にて、0.4mMエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液に溶かした四ホウ素酸ナトリウム緩衝溶液(0.05M)335ml、硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.503g(1.48mmol)および1,2:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−β−D−エリスロ−2,3−ヘキソジウロ−2,6−ピラノース8.63g(33.4mmol)を加え、10分間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、オキソン(登録商標)28.4g(46.1mmol)を0.4mMエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液(168ml)に溶かした溶液と炭酸カリウム26.7g(193mmol)の水(168ml)溶液を別々に4時間要して滴下した。同温度にて1時間撹拌した後、水100mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1〜1/1)により精製して、標記化合物6.80g(2工程通算収率:70%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.40-7.29 (m, 5H), 4.58 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.46 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz, 4.3 Hz), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.9 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8, 6.3 Hz), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.41 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
(106d) メタンスルホン酸(R)−2−ベンジルオキシ−1−[(2S,4R)−4−エチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチルエステル
実施例(106c)で得られた(3R,5S)−5−[(R)−2−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシエチル]−3−エチルジヒドロフラン−2−オン25.0g(94.7mmol)の塩化メチレン(600ml)溶液に、氷浴にて冷却後、トリエチルアミン28.7g(284mmol)およびメタンスルホニルクロリド15.9g(139mmol)を加え、同温度にて3時間撹拌した。反応混合物に水500mlを加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1)により精製して、標記化合物31.2g(収率:96%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.43-7.28 (m, 5H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.65 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 5.1 Hz, 4.5 Hz), 4.56 (s, 2H), 3.77 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.9 Hz), 3.74 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz), 3.04 (s, 3H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
(106e) (3R,5S)−5−[(S)−1−アジド−2−ベンジルオキシエチル]−3−エチルジヒドロフラン−2−オン
実施例(106d)で得られたメタンスルホン酸(R)−2−ベンジルオキシ−1−[(2S,4R)−4−エチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチルエステル29.5g(86.3mmol)のN, N´−ジメチルプロピレンウレア(300ml)溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム7.91g(122mmol)を加え、60℃にて2日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1)により精製して、標記化合物23.1g(収率:93%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.40-7.29 (m, 5H), 4.62-4.55 (m, 3H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.66 (ddd, 1H, J = 7.0 Hz, 5.5 Hz, 3.1 Hz), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.00 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
(106f) N−{(S)−1−[(2S,4R)−4−エチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]−2−ヒドロキシエチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(106e)で得られた(3R,5S)−5−[(S)−1−アジド−2−ベンジルオキシエチル]−3−エチルジヒドロフラン−2−オン23.5g(81.3mmol)、4規定塩酸−ジオキサン溶液40.0ml(160mmol)および10%パラジウム炭素(50%含水)5.21gのエタノール(400ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて12時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール300mlで希釈し、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去して、粗製の(3R,5S)−5−[(S)−1−アミノ−2−ヒドロキシエチル]−3−エチルジヒドロフラン−2−オン塩酸塩を得た。
無色固体。
旋光度,[α]D 23.5℃=+34.4°(c=1.00, MeOH)。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 8.15-8.11 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.67 (ddd, 1H, J = 8.3 Hz, 5.4 Hz, 2.9 Hz), 3.73-3.61 (m, 3H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.54 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.8 Hz, 5.4 Hz), 2.08 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 8.3 Hz, 6.8 Hz), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.00 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
(106g) (3R,5S)−3−エチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン
実施例(106f)で得られたN−{(S)−2−ヒドロキシ−1−[(2S,4R)−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド1.05g(2.93mmol)およびトリフェニルホスフィン923mg(3.52mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、氷冷下にて、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン(40%)溶液1.60ml(3.52mmol)を5分間要して加え、同温度にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=5/1)により精製して、標記化合物916mg(収率:92%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.14 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz), 7.83-7.72 (m, 3H), 4.75 (dt, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.84 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.18 (dt, 1H, J = 12.9 Hz, 9.0 Hz), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H), 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:340((M+H)+)。
(106h) N−{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−エチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(106g)で得られた(3R,5S)−3−エチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン916mg(2.69mmol)と実施例(1k)で得られた1−(2−クロロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン771mg(3.23mmol)のトルエン(27ml)溶液を、110℃にて2時間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=3/1〜2/1)により精製して、標記化合物1.49g(収率:96%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.17 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.93 (br s, 1H), 7.79 (br s, 2H), 7.45 (br d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 1H), 5.90 (br s, 0.5H), 5.51 (br s, 0.5H), 4.89 (br s, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.91-2.45 (m, 4.5H), 2.15 (br s, 1.5H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.17 (br s, 3H), 1.07 (br s, 3H), 1.04 (br t, 3H, J = 7.4 Hz)。
(106i) {(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−エチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(106h)で得られたN−{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−エチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド1.49g(2.57mmol)およびチオフェノール(含量:95%)0.52ml(5.14mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(13ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム1.00g(3.08mmol)を加え、同温度にて1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1〜10/1)により精製した。得られた4−{(S)−2−アミノ−2−[(2S,4R)−4−エチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−1−(2−クロロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンの酢酸エチル(12ml)−水(12ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム235mg(2.80mmol)およびジ−t−ブチルジカルボナート610mg(2.80mmol)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=2/1〜1/1)により精製して、標記化合物1.11g(収率:88%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.47 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.34-7.20 (m, 3H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.58-3.24 (m, 4H), 2.80-2.36(m, 4H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H),1.45 (s, 9H), 1.26 (br s, 3H), 1.22 (br s, 3H) 1.03 ( br t, 3H, J = 7.4 Hz)。
(106j) {(1S,2S,4R)−4−(2,2−ジメチルプロピルカルバモイル)−1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(106i)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−エチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル250mg(0.51mmol)の(2,2−ジメチルプロピル)アミン(1.20ml)(10.2mmol)溶液に、2−ヒドロキシピリジン24mg(0.26mmol)を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/アセトン=3/1〜2/1)により精製して、標記化合物246mg(収率:83%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.47 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.34-7.21 (m, 3H), 5.81 (br s, 1H), 5.03-4.81 (m, 2H), 3.91 (br s, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.51-3.17 (m, 5H), 2.97 (br dd, 1H, J = 12.9 Hz, 4.7 Hz), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.33 (br s, 1H), 1.80-1.64 (m, 3H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.45 (br s, 9H), 1.26-1.22 (m, 6H), 0.95 (br t, 3H, J = 7.6 Hz), 0.92 (br s, 9H)。
(106k) (2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(106j)で得られた{(1S,2S,4R)−4−(2,2−ジメチルプロピルカルバモイル)−1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル243mg(0.42mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.97ml(12.6mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1)により精製した。得られた(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド189mg(0.39mmol)のメタノール(3ml)溶液に、フマル酸23mg(0.20mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン(0.5ml)を加え、さらにジエチルエーテル(5ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物175mg(収率:77%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.98 (br t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.67 (1H, s), 3.66-3.50 (m, 3H), 3.37-3.09 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 1.6H), 2.78-2.66 (m, 0.8H), 2.61-2.48 (m, 1.6H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.72-1.48 (m, 3H), 1.30-1.26 (m, 6H), 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.93 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:481((M+H)+)。
(実施例107)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−161)
(107a) {(1S,2S,4R)−4−(イソブチルカルバモイル)−1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(106i)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−エチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル250mg(0.51mmol)のイソブチルアミン(0.99ml)(10.2mmol)溶液に、2−ヒドロキシピリジン24mg(0.26mmol)を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/アセトン=3/1〜2/1)により精製して、標記化合物267mg(収率:92%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.47 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz), 7.34-7.21 (m, 3H), 5.82 (br t, 1H, J = 5.9 Hz), 5.02 (br s, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.48-3.13 (m, 5H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.80-2.61 (m, 2H), 2.30 (br s, 1H), 1.80-1.63 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 10H), 1.26 (br s, 3H), 1.22 (br s, 3H), 0.95-0.91 (m, 9H)。
(107b) (2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(107a)で得られた{(1S,2S,4R)−4−(イソブチルカルバモイル)−1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル264mg(0.47mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸1.09ml(14.1mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1)により精製した。得られた(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸イソブチルアミド210mg(0.45mmol)のメタノール(3ml)溶液に、フマル酸26mg(0.22mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン(0.5ml)を加え、さらにジエチルエーテル(5ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物192mg(収率:78%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.55-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.66 (1H, s), 3.66-3.48 (m, 3H), 3.37-3.07 (m, 4H), 2.96-2.89 (m, 1.6H), 2.78-2.65 (m, 0.8H), 2.55-2.47 (m, 1.6H), 1.98-1.75 (m, 2H), 1.70-1.47 (m, 3H), 1.30-1.26 (m, 6H), 0.97-0.92 (m, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:467((M+H)+)。
(実施例108)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸 (2−ヒドロキシ−2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−175)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(106i)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−エチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび(1,1−ジメチルエタノール)アミンを用いて標記化合物145mg(2工程通算収率:60%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.55-7.53 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 6.66 (1H, s), 3.66-3.51 (m, 3H), 3.37-3.10 (m, 5H), 2.92 (t, 0.6H, J = 11.3 Hz), 2.77-2.66 (m, 0.8H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.49 (dd, 0.6H, J = 12.9 Hz, 3.9 Hz), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.72-1.47 (m, 3H), 1.30-1.25 (m, 6H), 1.20 (s, 6H), 0.96 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:483((M+H)+)
(実施例109)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸(4−フルオロフェニル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:2−222)
実施例(41a)および(1o)と同様に、実施例(106i)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−エチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび4−フルオロアニリンを用い、トリメチルアルミニウムのヘキサン(1.0mlol/l)溶液の代わりにジメチルアルミニウムクロリドの塩化メチレン(1.0mol/l)溶液を用いて標記化合物139mg(2工程通算収率:42%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.62-7.53 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.69 (2H, s), 3.66-3.56 (m, 3H), 3.34-3.16 (m, 3H), 2.97-2.92 (m, 0.6H), 2.79-2.69 (m, 1.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.7 Hz, 3.9 Hz), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.79-1.58 (m, 3H), 1.30-1.24 (m, 6H), 1.03 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:505((M+H)+)
(実施例110)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−187)
(110a) N−{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−エチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(106g)で得られた(3R,5S)−3−エチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン770mg(2.26mmol)と実施例(51d)で得られた5,5−ジメチル−1−(2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オン593mg(2.71mmol)のトルエン(23ml)溶液を、110℃にて5時間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=4/1)により精製して、標記化合物1.22g(収率:97%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.17 (br d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.07-7.05 (m, 0.4H), 6.95 (br d, 0.6H, J = 6.4 Hz), 5.89 (br d, 0.6H, J = 6.4 Hz), 5.59 (br s, 0.4H), 4.94-4.85 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.39-2.50(m, 8H), 2.20-2.09 (m, 4H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.16-1.01 (m, 9H)。
(110b) {(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−エチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(110a)で得られたN−{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−エチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド1.22g(2.18mmol)およびチオフェノール(含量:95%)0.45ml(4.37mmol)のアセトニトリル(22ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム854mg(2.62mmol)を加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=19/1〜9/1)により精製した。得られた4−{(S)−2−アミノ−2−[(2S,4R)−4−エチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−5,5−ジメチル−1−(2−メチルフェニル)ピペラジンー2−オンの酢酸エチル(10ml)−水(10ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム197mg(2.34mmol)およびジ−t−ブチルジカルボナート510mg(2.34mmol)を加え、室温にて15時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/7)により精製して、標記化合物915mg(収率:88%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.28-7.22 (m, 3H), 7.13-7.06 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.56-3.16 (m, 4H), 2.76-2.37 (m, 4H), 2.24 (bs s, 1.8H), 2.23 (br s, 1.2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.46 (br s, 9H), 1.22 (br s, 6H), 1.03 (br t, 3H, J = 7.4 Hz)。
(110c) {(1S,2S,4R)−4−(2,2−ジメチルプロピルカルバモイル)−1−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(110b)で得られた{(S)−2−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−4−エチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル100mg(0.21mmol)の(2,2−ジメチルプロピル)アミン(0.5ml)溶液に、2−ヒドロキシピリジン10mg(0.11mmol)を加え、80℃にて4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、80℃にてさらに14時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)により精製して、標記化合物105mg(収率:89%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.28-7.22 (m, 3H), 7.11-7.07 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.68-3.15 (m, 6H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.22 (br s, 3H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.55-1.39 (m, 1H), 1.46 (br s, 9H), 1.23-1.22 (m, 6H), 0.97-0.91 (m, 12H)。
(110d) (2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(110c)で得られた{(1S,2S,4R)−4−(2,2−ジメチルプロピルカルバモイル)−1−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル105mg(0.19mmol)の塩化メチレン(1.0ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.43ml(5.6mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=9/1/0〜90/10/1)により精製した。得られた(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド77mg(0.17mmol)のメタノール(2ml)溶液に、フマル酸9.7mg(0.08mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣にn-ヘキサン(1ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物69mg(収率:71%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.32-7.24 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 1H), 6.66 (1H, s), 3.69-3.50 (m, 3H), 3.37-3.11 (m, 4H), 2.94-2.82 (m, 1.6H), 2.79-2.76 (m, 0.4H), 2.65-2.54 (m, 1.4H), 2.49 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 4.3 Hz), 2.24 (s, 1.2H), 2.23 (s, 1.8H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.70-1.49 (m, 3H), 1.27-1.25 (m, 6H), 0.97 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.93 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:461((M+H)+)。
(実施例111)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−エチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−199)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(106g)で得られた(3R,5S)−3−エチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(53a)で得られた1−(2−エチルフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび(2,2-ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物81mg(4工程通算収率:57%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.99 (br s, 1H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.74-3.48 (m, 4H), 3.38-3.13 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 1.6H), 2.67-2.61 (m, 0.4H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 3H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.69-1.53 (m, 3H), 1.29-1.20 (m, 9H), 0.98 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 0.94 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:475((M+H)+)。
(実施例112)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−192)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(106g)で得られた(3R,5S)−3−エチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(62d)で得られた1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび(2,2-ジメチルプロピルアミン)を用いて標記化合物179mg(4工程通算収率:73%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.56 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, 5.2 Hz), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.67 (1H, s), 3.63-3.54 (m, 3H), 3.39-3.16 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 1.6H), 2.72 (br s, 0.8H), 2.57-2.48 (m, 1.6H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.70-1.49 (m, 3H), 1.30 (br s, 3H), 1.26 (br s, 6H), 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.93 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:499((M+H)+)。
(実施例113)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸イソブチルアミド フマル酸塩(例示化合物番号:2−162)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(106g)で得られた(3R,5S)−3−エチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(67d)で得られた5,5−ジメチル−1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オンおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物164mg(4工程通算収率:46%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 8.13 (br s, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.10 (br t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 3.71-3.48 (m, 3H), 3.39-3.11 (m, 4H), 2.97-2.89 (m, 1.6H), 2.85-2.79 (m, 0.4H), 2.64-2.60 (m, 0.4H), 2.56-2.48 (m, 1.6H), 2.14 (br s, 3H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.69-1.48 (m, 3H), 1.28-1.25 (m, 6H), 0.98-0.93 (m, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:465((M+H)+)。
(実施例114)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−191)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(106g)で得られた(3R,5S)−3−エチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(70d)で得られた5,5−ジメチル−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オンおよび(2,2-ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物142mg(4工程通算収率:37%)を得た
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.33-7.29 (m, 1H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.66 (1H, s), 3.68-3.47 (m, 3H), 3.38-3.11 (m, 4H), 2.94-2.89 (m, 1.6H), 2.80-2.74 (m, 0.4H), 2.66-2.54 (m, 1.4H), 2.48 (dd, 0.6H, J = 12.9 Hz, 3.9 Hz), 2.19 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.72-1.47 (m, 3H), 1.26-1.24 (m, 6H), 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.93 (s, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:479((M+H)+)。
(実施例115)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−163)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(106g)で得られた(3R,5S)−3−エチル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(70d)で得られた5,5−ジメチル−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オンおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物133mg(4工程通算収率:35%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.33-7.29 (m, 1H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.68-3.46 (m, 3H), 3.38-3.10 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 1.6H), 2.81-2.75 (m, 0.4H), 2.63 (dd, 0.4H, J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 2.57-2.45 (m, 1.6H), 2.20 (s, 3H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.70-1.46 (m, 3H), 1.27-1.25 (m, 6H), 0.97-0.92 (m, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:465((M+H)+)。
(実施例116)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−プロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−200)
(116a) (S)−4−ベンジル−3−[(2R,4E)−6−ベンジルオキシ−2−プロピルヘキシ−4−エノイル]オキサゾリジン−2−オン
参考例6で得られた(S)−4−ベンジル−3−ペンタノイルオキサゾリジン−2−オン37.0g(142mmol)のテトラヒドロフラン(330ml)溶液に、窒素雰囲気下および−78℃にて、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのn−ヘキサン(1.03mol/l)溶液165ml(169mmol)を45分間要して加え、同温度にて30分間撹拌した。次いで、この溶液に、参考例4で得られた[(E)−4−ブロモブト−2−エニルオキシメチル]ベンゼン35.8g(148mmol)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を30分間要して加え、同温度にて30分間撹拌した後、−40℃に昇温し、さらに4時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液90mlを加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水500mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/1〜2/1)により精製して、標記化合物47.3g(収率:79%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.34-7.22 (m, 8H), 7.18-7.13 (m, 2H), 5.75 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 6.7 Hz), 5.67 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 5.5 Hz), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.11 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 2.7 Hz), 3.99-3.89 (m, 3H), 3.29 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 3.1 Hz), 2.62 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 9.8 Hz), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.38-1.27 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
(116b) (2R,4E)−6−ベンジルオキシ−2−プロピルヘキシ−4−エン酸
実施例(116a)で得られた(S)−4−ベンジル−3−[(2R,4E)−6−ベンジルオキシ−2−プロピルヘキシ−4−エノイル]オキサゾリジン−2−オン24.1g(57.2mmol)のテトラヒドロフラン(800ml)および水(260ml)の混合溶媒溶液に、氷浴にて冷却後、30%過酸化水素水35.0mlおよび水酸化リチウム一水和物4.83g(115mmol)を加えた。同温度にて30分間撹拌した後、室温に昇温し、さらに16時間撹拌した。氷浴にて冷却後、反応混合物に1.5Mチオ硫酸ナトリウム水溶液250mlを加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水500mlで希釈し、酢酸エチルで洗浄した後、水層にリン酸二水素ナトリウム30gを加え、酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物13.6gを得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.37-7.25 (m, 5H), 5.73-5.61 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 2.51-2.34 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.54-1.23 (m, 3H), 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
(116c) (3R,5S)−5−[(R)−2−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシエチル]−3−プロピルジヒドロフラン−2−オン
実施例(116b)で得られた(2R,4E)−6−ベンジルオキシ−2−プロピルヘキシ−4−エン酸10.5g(40.0mmol)のアセトニトリル(150ml)およびジメトキシメタン(300ml)の混合溶媒に、室温にて、0.4mMエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液に溶かした四ホウ素酸ナトリウム緩衝溶液(0.05M)400ml、硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.600g(1.77mmol)および1,2:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−β−D−エリスロ−2,3−ヘキソジウロ−2,6−ピラノース10.3g(39.9mmmol)を加え、10分間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、オキソン(登録商標)34.0g(55.2mmmol)を0.4mMエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液(200ml)に溶かした溶液と炭酸カリウム31.8g(230mmmol)の水(200ml)溶液を別々に7時間要して滴下した。同温度にて1時間撹拌した後、水200mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1〜1/1)により精製して、標記化合物7.30g(2工程通算収率:66%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.40-7.29 (m, 5H), 4.58 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.46 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz, 4.3 Hz), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.7 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.9 Hz), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 3H), 0.95 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
(116d) メタンスルホン酸(R)−2−ベンジルオキシ−1−[(2S,4R)−5−オキソ−4−プロピルテトラヒドロフラン−2−イル]エチルエステル
実施例(116c)で得られた(3R,5S)−5−[(R)−2−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシエチル]−3−プロピルジヒドロフラン−2−オン12.1g(43.5mmmol)の塩化メチレン(300ml)溶液に、氷浴にて冷却後、トリエチルアミン13.2g(131mmol)およびメタンスルホニルクロリド7.30g(63.7mmol)を加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に水500mlを加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1)により精製して、標記化合物15.2g(収率:定量的)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.40-7.28 (m, 5H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.65 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 5.5 Hz, 4.5 Hz), 4.56 (s, 2H), 3.77 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.9 Hz), 3.74 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz), 3.04 (s, 3H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.51-1.36 (m, 3H), 0.95 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
(116e) (3R,5S)−5−[(S)−1−アジド−2−ベンジルオキシエチル]−3−プロピルジヒドロフラン−2−オン
実施例(116d)で得られたメタンスルホン酸(R)−2−ベンジルオキシ−1−[(2S,4R)−5−オキソ−4−プロピルテトラヒドロフラン−2−イル]エチルエステル29.1g(81.7mmol)のN, N´−ジメチルプロピレンウレア(300ml)溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム7.49g(115mmol)を加え、60℃にて2日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1)により精製して、標記化合物23.0g(収率:93%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.40-7.28 (m, 5H), 4.62-4.54 (m, 3H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.66 (ddd, 1H, J = 6.6 Hz, 5.5 Hz, 3.1 Hz), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 3H), 0.95 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
(116f) N−{(S)−2−ヒドロキシ−1−[(2S,4R)−5−オキソ−4−プロピルテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(116e)で得られた(3R,5S)−5−[(S)−1−アジド−2−ベンジルオキシエチル]−3−プロピルジヒドロフラン−2−オン23.0g(75.9mmol)、4規定塩酸−ジオキサン溶液40.0ml(160mmol)および10%パラジウム炭素(50%含水)5.20gのエタノール(400ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて7時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール200mlで希釈し、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去して、粗製の(3R,5S)−5−[(S)−1−アミノ−2−ヒドロキシエチル]−3−プロピルジヒドロフラン−2−オン塩酸塩を得た。
無色固体。
旋光度,[α]D 23.6℃=+37.0°(c=1.00, MeOH)。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.16-8.10 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.67 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 5.5 Hz, 3.2 Hz), 3.73-3.61 (m, 3H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.54 (ddd, 1H, J = 13.3 Hz, 9.8 Hz, 5.5 Hz), 2.06 (ddd, 1H, J = 13.3 Hz, 8.2 Hz, 7.0 Hz), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.51-1.35 (m, 3H), 0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
(116g) (3R,5S)−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]−3−プロピルジヒドロフラン−2−オン
実施例(116f)で得られたN−{(S)−2−ヒドロキシ−1−[(2S,4R)−5−オキソ−4−プロピルテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド2.01g(5.4mmol)およびトリフェニルホスフィン1.7g(6.48mmol)のテトラヒドロフラン(54ml)溶液に、氷冷下にて、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン(40%)溶液2.95ml(6.48mmol)を5分間要して加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=5/1)により精製して、標記化合物1.4g(収率:74%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.14 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 1.6 Hz), 7.83-7.73 (m, 3H), 4.77 (dt, 1H, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.17 (dt, 1H, J = 12.5 Hz, 9.4 Hz), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 3H), 0.93 (t, 3H, J = 7.6 Hz)。
(116h) N−{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−5−オキソ−4−プロピルテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(116g)で得られた(3R,5S)−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]−3−プロピルジヒドロフラン−2−オン700mg(1.98mmol)と実施例(1k)で得られた1−(2−クロロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン611mg(2.57mmol)のトルエン(20ml)溶液を、110℃にて1.5時間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=5/1)により精製して、標記化合物888mg(収率:76%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.18-8.10 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.46-7.11 (m, 4H), 5.91 (br s, 0.5H), 5.52 (br s, 0.5H), 4.89 (br s, 1H), 3.64 (br s, 1H), 3.30-2.50 (m, 7H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.17 (br s, 3H), 1.07 (br s, 3H), 0.96 (br t, 3H, J = 7.2 Hz)。
(116i) {(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−5−オキソ−4−プロピルテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(116h)で得られたN−{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−5−オキソ−4−プロピルテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド888mg(1.50mmol)およびチオフェノール(含量:95%)0.46ml(4.5mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム585mg(1.8mmol)を加え、同温度にて2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1〜10/1)により精製した。得られた4−{(S)−2−アミノ−2−[(2S,4R)−5−オキソ−4−プロピルテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−1−(2−クロロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンの酢酸エチル(5ml)−水(5ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム94mg(1.12mmol)およびジ−t−ブチルジカルボナート245mg(1.12mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=40/1〜20/1)により精製して、標記化合物418mg(収率:55%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.48 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.34-7.21 (m, 3H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.59-3.24 (m, 5H), 2.80-2.37(m, 4H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.45-1.22 (m, 17H), 0.96 ( br t, 3H, J = 7.0 Hz)。
(116j) {(1S,2S,4R)−4−(2,2−ジメチルプロピルカルバモイル)−1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシヘプチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(116i)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−5−オキソ−4−プロピルテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル101mg(0.2mmol)の(2,2−ジメチルプロピル)アミン(1ml)溶液に、2−ヒドロキシピリジン3.8mg(0.04mmol)を加え、80℃にて5時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=30/1〜20/1)により精製して、標記化合物111mg(収率:94%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.47 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.34-7.21 (m, 3H), 5.84 (br s, 1H), 5.03 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.49-3.16 (m, 5H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.44 (br s, 1H), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.46 (br s, 9H), 1.44-1.22 (m, 8H), 0.95-0.91 (m, 12H)。
(116k) (2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−プロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(116j)で得られた{(1S,2S,4R)−4−(2,2−ジメチルプロピルカルバモイル)−1−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−ヒドロキシヘプチル}カルバミン酸t−ブチルエステル111mg(0.19mmol)の塩化メチレン(0.8ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸0.43ml(5.6mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1)により精製した。得られた(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−プロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド52mg(0.1mmol)のメタノール(1ml)溶液に、フマル酸5.8mg(0.05mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン(0.5ml)を加え、さらにジイソプロピルエーテル(5ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物46mg(収率:84%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.56-7.54 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 3.72-3.48 (m, 3H), 3.37-3.13 (m, 4H), 2.92-2.88 (m, 1.6H), 2.67-2.64 (m, 1.8H), 2.52-2.47 (m, 0.6H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 3H), 1.30-1.26 (m, 6H), 0.97-0.93 (m, 12H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:495((M+H)+)。
(実施例117)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−プロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−218)
実施例(1n)および(1o)と同様に、実施例(116i)で得られた{(S)−2−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−1−[(2S,4R)−5−オキソ−4−エチルテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物133mg(2工程通算収率:80%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.55-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 3.66-3.50 (m, 4H), 3.38-3.11 (m, 3H), 2.98-2.90 (m, 1.6H), 2.81-2.71 (m, 0.8H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.5 Hz), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.49-1.34 (m, 3H), 1.29-1.26 (m, 6H), 0.96-0.92 (m, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:481((M+H)+)。
(実施例118)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−プロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−213)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(116g)で得られた(3R,5S)−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]−3−プロピルジヒドロフラン−2−オン、実施例(51d)で得られた5,5−ジメチル−1−(2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オンおよび(2,2-ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物155mg(4工程通算収率:74%)を得た。無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.32-7.24 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 1H), 6.67 (1H, s), 3.69-3.50 (m, 3H), 3.37-3.10 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 1.6H), 2.77 (dd, 0.4H, J = 13.2 Hz, 10.2 Hz), 2.69-2.60 (m, 1.4H), 2.47 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 4.3 Hz), 2.24 (s, 1.2H), 2.23 (s, 1.8H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.68-1.33 (m, 5H), 1.27-1.24 (m, 6H), 0.97-0.90 (m, 12H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:475((M+H)+)。
(実施例119)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−プロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−217)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(116g)で得られた(3R,5S)−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]−3−プロピルジヒドロフラン−2−オン、実施例(62d)で得られた1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび(2,2−ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物103mg(2工程通算収率:74%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.59-7.55 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.70-3.46 (m, 3H), 3.36-3.13 (m, 4H), 2.90-2.88 (m, 1.6H), 2.72-2.65 (m, 1.8H), 2.52-2.49 (m, 0.6H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 3H), 1.30-1.26 (m, 6H), 0.97-0.93 (m, 12H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:513((M+H)+)
(実施例120)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−プロピルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−211)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(116g)で得られた(3R,5S)−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]−3−プロピルジヒドロフラン−2−オン、実施例(70d)で得られた5,5−ジメチル−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−2−オンおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物70mg(4工程通算収率:73%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD,400MHz),δ : 7.33-7.30 (m, 1H), 7.06-6.93 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.71-3.36 (m, 3H), 3.34-3.11 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1.6H), 2.80-2.75 (m, 0.4H), 2.66-2.60 (m, 1.4H), 2.49-2.46 (m, 0.6H), 2.20 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 3H), 1.26-1.22 (m, 6H), 0.96-0.92 (m, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:478((M+H)+)。
(実施例121)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−4−ヒドロキシヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−208)
(121a) (S)−4−ベンジル−3−[(2S,4E)−6−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルヘキシ−4−エノイル]オキサゾリジン−2−オン
実施例(76a)と同様に、参考例7で得られた(S)−4−ベンジル−3−プロピオニルオキサゾリジン−2−オンおよび参考例4で得られた[(E)−4−ブロモブト−2−エニルオキシメチル]ベンゼンを用いて標記化合物23.0g(収率:69%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.34-7.22 (m, 8H), 7.18-7.13 (m, 2H), 5.79 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 6.8 Hz), 5.69 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 5.8 Hz), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.34-3.26 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.55-2.46 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 1H), 0.63-0.55 (m ,1H), 0.52-0.44 (m, 1H), 0.32-0.20 (m, 2H)。
(121b) (2S,4E)−6−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルヘキシ−4−エン酸
実施例(76b)と同様に、実施例(121a)で得られた(S)−4−ベンジル−3−[(2S,4E)−6−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルヘキシ−4−エノイル]オキサゾリジン−2−オンを用いて標記化合物14.3g(収率:定量的)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.37-7.26 (m, 5H), 5.75 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 6.4 Hz), 5.69 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 5.4 Hz), 4.49 (s, 2H), 3.98 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.01-0.92 (m, 1H), 0.64-0.51 (m, 2H), 0.39-0.32 (m, 1H), 0.22-0.15 (m, 1H)。
(121c) (3S,5S)−5−[(R)−2−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシエチル]−3−シクロプロピルジヒドロフラン−2−オン
実施例(76c)と同様に、実施例(121b)で得られた(2S,4E)−6−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルヘキシ−4−エン酸を用いて標記化合物10.3g(収率:72%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.41-7.30 (m, 5H), 4.59 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 4.4 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 6.4 Hz), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.00-0.92 (m, 1H), 0.70-0.62 (m, 1H), 0.57-0.50 (m, 1H), 0.48-0.41 (m, 1H), 0.32-0.25 (m, 1H)。
(121d) メタンスルホン酸(R)−2−ベンジルオキシ−1−[(2S,4S)−4−シクロプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチルエステル
実施例(76d)と同様に、実施例(121c)で得られた(3S,5S)−5−[(R)−2−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシエチル]−3−シクロプロピルジヒドロフラン−2−オンを用いて標記化合物16.0g(収率:定量的)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.41-7.28 (m, 5H), 4.86-4.79 (m, 1H), 4.69 (ddd, 1H, J = 7.8 Hz, 5.9 Hz, 5.5 Hz), 4.56 (s, 2H), 3.77 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 6.7 Hz), 3.73 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.5 Hz), 3.04 (s, 3H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.70-0.62 (m, 1H), 0.59-0.50 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 1H), 0.33-0.25 (m, 1H)。
(121e) (3S,5S)−5−[(S)−1−アジド−2−ベンジルオキシエチル]−3−シクロプロピルジヒドロフラン−2−オン
実施例(76e)と同様に、実施例(121d)で得られたメタンスルホン酸(R)−2−ベンジルオキシ−1−[(2S,4S)−4−シクロプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチルエステルを用いて標記化合物10.5g(収率:77%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.41-7.28 (m, 5H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.76 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.65 (ddd, 1H, J = 6.3 Hz, 5.5 Hz, 3.1 Hz), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 0.99-0.88 (m, 1H), 0.70-0.61 (m, 1H), 0.57-0.41 (m, 2H), 0.31-0.23 (m, 1H)。
(121f) N−{(S)−1−[(2S,4S)−4−シクロプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]−2−ヒドロキシエチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(1f)と同様に、実施例(121e)で得られた(3S,5S)−5−[(S)−1−アジド−2−ベンジルオキシエチル]−3−シクロプロピルジヒドロフラン−2−オンを用いて標記化合物4.00g(2工程通算収率:38%)を得た。
無色固体。
旋光度,[α]D 24.0℃=+51.3°(c=1.00, MeOH)。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.16-8.10 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 5.81 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.71 (ddd, 1H, J = 7.6 Hz, 6.5 Hz, 2.7 Hz), 3.74-3.61 (m, 3H), 2.54 (ddd, 1H, J = 13.1 Hz, 9.6 Hz, 6.3 Hz), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.16 (ddd, 1H, J = 13.3 Hz, 7.8 Hz, 5.5 Hz), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.68-0.60 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 1H), 0.48-0.41 (m, 1H), 0.33-0.25 (m, 1H)。
(121g) (3S,5S)−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]−3−シクロプロピルジヒドロフラン−2−オン
実施例(1g)と同様に、実施例(121f)で得られたN−{(S)−1−[(2S,4S)−4−シクロプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]−2−ヒドロキシエチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて標記化合物1.2g(収率:63%)を得た。
無色液体
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.10 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 1.6 Hz), 7.84-7.72 (m, 3H), 4.77 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.82 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 2.64 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.39 (dd, 1H, J = 18.0 Hz, 9.0 Hz), 2.28 (dt, 1H, J = 12.9 Hz, 9.0 Hz), 0.92-0.84 (m, 1H), 0.70-0.63 (m, 1H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.27-0.21 (m, 1H)。
(121h)(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−4−ヒドロキシヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(121g)で得られた(3S,5S)−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]−3−シクロプロピルジヒドロフラン−2−オン、実施例(1k)で得られた1−(2−クロロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび(2,2−ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物63mg(4工程通算収率:33%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.55-7.54 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 3.67-3.54 (m, 3H), 3.37-3.15 (m, 4H), 2.98-2.93 (m, 0.6H), 2.84-2.72 (m, 1.8H), 2.53-2.51 (m, 0.6H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.01-0.93 (m, 10H), 0.63-0.59 (m, 1H), 0.54-0.50 (m, 1H), 0.46-0.41 (m, 1H), 0.26-0.21 (m, 1H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:493((M+H)+)。
(実施例122)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−4−ヒドロキシヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−209)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(121g)で得られた(3S,5S)−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]−3−シクロプロピルジヒドロフラン−2−オン、実施例(62d)で得られた1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび(2,2−ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物67mg(2工程通算収率:83%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.88 (br s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.63-3.53 (m, 3H), 3.39-3.16 (m, 4H), 2.98-2.93 (m, 0.6H), 2.84-2.74 (m, 1.8H), 2.53-2.49 (m, 0.6H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 6H), 0.99-0.93 (m, 10H), 0.63-0.61 (m, 1H), 0.53-0.51 (m, 1H), 0.45-0.43 (m, 1H), 0.25-0.22 (m, 1H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:511((M+H)+)。
(実施例123)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−イソブチル−4−ヒドロキシヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−229)
(123a) (S)−4−ベンジル−3−[(2R,4E)−6−ベンジルオキシ−2−イソブチルヘキシ−4−エノイル]オキサゾリジン−2−オン
実施例(76a)と同様に、参考例8で得られた(S)−4−ベンジル−3−(4−メチルペンタノイル)オキサゾリジン−2−オンおよび参考例4で得られた[(E)−4−ブロモブト−2−エニルオキシメチル]ベンゼンを用いて標記化合物26.9g(収率:71%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.32-7.24 (m, 8H), 7.15 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 5.76 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 6.8 Hz), 5.67 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 5.9 Hz), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.17-4.09 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.97 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.29 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 3.4 Hz), 2.61 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 10.1 Hz), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 1H), 0.91 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
(123b) (2R,4E)−6−ベンジルオキシ−2−イソブチルヘキシ−4−エン酸
実施例(76b)と同様に、実施例(123a)で得られた(S)−4−ベンジル−3−[(2R,4E)−6−ベンジルオキシ−2−イソブチルヘキシ−4−エノイル]オキサゾリジン−2−オンを用いて標記化合物21.05g(収率:定量的)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.36-7.26 (m, 5H), 5.72-5.62 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 1H), 0.91 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。
(123c) (3R,5S)−5−[(R)−2−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシエチル]−3−イソブチルジヒドロフラン−2−オン
実施例(76c)と同様に、実施例(123b)で得られた(2R,4E)−6−ベンジルオキシ−2−イソブチルヘキシ−4−エン酸酸を用いて標記化合物16.84g(収率:84%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.38-7.30 (m, 5H), 4.58 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 4.4 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.9 Hz), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 2H), 1.94 (dt, 1H, J = 13.2 Hz, 8.3 Hz), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 1H), 0.95 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.91 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
(123d) メタンスルホン酸(R)−2−ベンジルオキシ−1−[(2S,4R)−4−イソブチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチルエステル
実施例(76d)と同様に、実施例(123c)で得られた(3R,5S)−5−[(R)−2−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシエチル]−3−イソブチルジヒドロフラン−2−オンを用いて標記化合物18.98g(収率:93%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.38-7.30 (m, 5H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.76 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.04 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 1H), 0.95 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 0.91 (d, 3H, J = 5.9 Hz)。
(123e) (3R,5S)−5−[(S)−1−アジド−2−ベンジルオキシエチル]−3−イソブチルジヒドロフラン−2−オン
実施例(76e)と同様に、実施例(123d)で得られたメタンスルホン酸(R)−2−ベンジルオキシ−1−[(2S,4R)−4−イソブチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチルエステルを用いて標記化合物14.80g(収率:87%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.38-7.30 (m, 5H), 4.61-4.55 (m, 3H), 3.76 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.68-3.65 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.00 (dt, 1H, J = 13.2 Hz, 8.3 Hz), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 1H), 0.95 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 5.9 Hz)。
(123f) N−{(S)−1−[(2S,4R)−4−イソブチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]−2−ヒドロキシエチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(1f)と同様に、実施例(123e)で得られた(3R,5S)−5−[(S)−1−アジド−2−ベンジルオキシエチル]−3−イソブチルジヒドロフラン−2−オンを用いて標記化合物11.72g(2工程通算収率:65%)を得た。
無色固体。
旋光度,[α]D 23.9℃=+37.8°(c=1.00, MeOH)。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 8.15-8.11 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 5.87 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 3H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.57 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.8 Hz, 5.4 Hz), 2.05 (dt, 1H, J = 13.2 Hz, 5.4 Hz), 1.98 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 1H), 0.95 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 0.91 (d, 1H, J = 6.4 Hz)。
(123g) (3R,5S)−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]−3−イソブチルジヒドロフラン−2−オン
実施例(1g)と同様に、実施例(123f)で得られたN−{(S)−1−[(2S,4R)−4−イソブチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]−2−ヒドロキシエチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて標記化合物1.76g(収率:92%)を得た。
黄色液体
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.13 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 1.6 Hz), 7.83-7.73 (m, 3H), 4.78 (dt, 1H, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.83 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 2.66 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.61 (ddd, 1H, J = 12.9 Hz, 9.4 Hz, 2.4 Hz), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.28 (ddd, 1H, J = 12.9 Hz, 10.6 Hz, 4.7 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。
(123h) (2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソブチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(123g)で得られた(3R,5S)−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]−3−イソブチルジヒドロフラン−2−オン、実施例(1k)で得られた1−(2−クロロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよび(2,2−ジメチルプロピル)アミンを用いて標記化合物122mg(4工程通算収率:66%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.01 (br s, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 3.73-3.48 (m, 3H), 3.38-3.18 (m, 4H), 2.97-2.82 (m, 1.6H), 2.77-2.68 (m, 1.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.3 Hz, 3.9 Hz), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 3H), 1.33-1.22 (m, 7H), 0.97-0.93 (m, 15H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:509((M+H)+)。
(実施例124)
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソブチルヘキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:2−230)
実施例(1l)から(1o)と同様に、実施例(123g)で得られた(3R,5S)−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]−3−イソブチルジヒドロフラン−2−オン、実施例(1k)で得られた1−(2−クロロフェニル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オンおよびイソブチルアミンを用いて標記化合物160mg(4工程通算収率:70%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.14 (br s, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 3.67-3.47 (m, 3H), 3.37-3.13 (m, 4H), 2.97-2.87 (m, 1.6H), 2.74-2.64 (m, 1.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 3.3 Hz), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 3H), 1.31-1.23 (m, 7H), 0.98-0.92 (m, 12H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:495((M+H)+)。
(参考例1)
(2R)−1−(ベンジルオキシ)ブト−3−エン−2−オール
(1a) {(4S,5S)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル}メタノール
(+)−2,3−O−イソプロピリデン−L−トレイトール30.92g(191mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(285ml)溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、水素化ナトリウム(60%含量)7.71g(193mmol)を数回に分けて45分間要して加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に臭化ベンジル23.8ml(200mmol)を30分間要して加え、同温度にて3時間撹拌した。反応混合物に酢酸2.2ml(38mmol)を加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1)により精製して、標記化合物35.27g(収率:73%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.38-7.28 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.77 (dt, 1H, J = 11.7 Hz, 4.3 Hz), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.9 Hz), 2.17(dd, 1H, J = 8.2 Hz, 4.7 Hz), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。
(1b) {(4S,5S)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル}メチル メタンスルホナート
参考例(1a)で得られた{(4S,5S)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル}メタノール35.27g(140mmol)およびトリエチルアミン29.2ml(210mmol)の塩化メチレン(270ml)溶液に、氷冷下にて、メタンスルホン酸クロリド19.21g(168mmol)の塩化メチレン(90ml)溶液を30分間を要して加え、同温度にて20分間撹拌した。反応混合物に水0.76ml(42mmol)を加え、さらに室温にて15分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物46.19gを得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.37-7.28 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 4.42 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 3.4 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 5.4 Hz), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 4.9 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.4 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
(1c) (4S,5S)−4−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(ヨードメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
参考例(1b)で得られた粗製の{(4S,5S)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル}メチル メタンスルホナート46.19g(140mmol)およびヨウ化ナトリウム62.87g(419mmol)のアセトニトリル(420ml)溶液を、80℃にて22時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を1.5M亜硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物49.20gを得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.38-7.27 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.9-3.84 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.64 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz), 3.28 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
(1d) (2R)−1−(ベンジルオキシ)ブト−3−エン−2−オール
参考例(1c)で得られた粗製の(4S,5S)−4−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(ヨードメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン49.20g(136mmol)と亜鉛末26.66g(408mmol)のエタノール(420ml)混合物を、80℃にて3時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、未反応の亜鉛末をセライト545を用いて濾別し、エタノールにて洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、1M塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、1.5M亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物24.29gを得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.38-7.29 (m, 5H), 5.84 (ddd, 1H, J = 17.1 Hz, 10.3 Hz, 5.4 Hz), 5.37 (dt, 1H, J = 17.1 Hz, 1.5 Hz), 5.20 (dt, 1H, J = 10.3 Hz, 1.5 Hz), 4.58 (s, 2H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.4 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 7.8 Hz), 2.41 (d, 1H, J = 3.4 Hz)。
(参考例2)
3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミド
(2a) 3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジ(メチル)プロパノール
3−アミノ−2,2−ジメチルプロパノール13.8g(134mmol)のテトラヒドロフラン(140ml)溶液に、N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド50.0g(200mmol)を加え、室温にて18時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=9/1〜3/1)により精製して、標記化合物29.52g(収率:93%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.39-7.31 (m, 5H), 5.16 (br s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.42 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.22 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 3.04 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 0.86 (s, 6H)。
(2b) 3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミド
参考例(2a)で得られた3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジ(メチル)プロパノール4.6g(19.4mmol)の四塩化炭素(40ml)、アセトニトリルおよび水(40ml)の混合溶媒溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム11.6g(54.2mmol)および三塩化ルテニウム0.2g(0.96mmol)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム11.6g(54.2mmol)および三塩化ルテニウム0.2g(0.96mmol)を追加し、室温にてさらに3日間撹拌した。反応混合物に、水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液300mlを加え、酢酸エチルにて洗浄した。水層を濃塩酸でpH1とし、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオン酸3.16gを得た。ここで得られた粗製の3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオン酸3.1g(12.3mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、1,1´−カルボニルビス−1H−イミダゾール3.0g(18.5mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に、28%アンモニア水溶液20ml(914mmol))を加え、室温にてさらに1時間撹拌した。反応混合物に、水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を1M塩酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液300mlを加え、酢酸エチルにて洗浄した。水層を濃塩酸でpH1とし、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=2/1〜3/1)により精製して、標記化合物2.54g(収率:54%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.36-7.28 (m, 5H), 5.82 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.31 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 1.21 (s, 6H)。
(2c) 3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミド
参考例(2b)で得られた3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミド2.5g(10mmol)および7.5%パラジウム炭素(50%含水)1.2gのエタノール(50ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温で2時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。減圧下にて溶媒を留去し、塩化メチレンを加えた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にn−ヘキサンを加え、析出した固体を濾取して、標記化合物0.99g(収率:85%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.73 (br s, 1H), 5.68 (br s, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)。
(参考例3)
(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル
(3a) (2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル
2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール98.05g(1.10mol)およびトリエチルアミン154ml(1.10mol)の塩化メチレン(500ml)溶液に、室温にてジ−t−ブチルジカルボナート230.4ml(1.00mol)を20分間要して加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、10%クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物189.25g(収率:定量的)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 4.64 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.59 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.25 (s, 6H)。
(3b) (1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル
参考例(3a)で得られた(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル56.78g(300mmol)の塩化メチレン(500ml)および飽和重曹水(525ml)の混合溶液に、氷冷下にてテトラメチルピペリジン N−オキシド0.94g(6.0mmol)および臭化カリウム3.57g(30mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下にて、5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液534ml(360mmol)を1.5時間要して加え、同温度にて20分間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を室温に戻し、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物42.32g(収率:79%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 9.43 (s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (s, 6H)。
(参考例4)
[(E)−4−ブロモブト−2−エニルオキシメチル]ベンゼン
トランス−1,4−ジブロモ−2−ブテン20.0g(94.7mmol)の塩化メチレン(80ml)溶液に、室温にて、ベンジルアルコール10.8ml(103mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム3.16g(58.5mmol)および水酸化ナトリウム8.63g(840mmol)の水(45.6ml)溶液を加え、2日間撹拌した。反応混合物を水300mlで希釈し、塩化メチレンで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1)により精製して、標記化合物10.9g(収率:48%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.40-7.25 (m, 5H), 6.03-5.94 (m, 1H), 5.93-5.84 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.05 (dd, 1H, J = 5.4Hz, 1.0 Hz) , 3.97 (dd, 1H, J = 7.4. 0.8 Hz)。
(参考例5)
(S)−4−ベンジル−3−ブチルリルオキサゾリジン−2−オン
(S)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン25.0g(141mmol)のテトラヒドロフラン(600ml)溶液に、窒素雰囲気下および−78℃にて、n−ブチルリチウムのn−ヘキサン(1.60mol/l)溶液90ml(144mmol)を10分間要して加え、同温度にて20分間撹拌した。次いで、n−酪酸クロリド16.5ml(156mmol)を10分間要して加え、同温度にて20分間撹拌後、さらに室温にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液90mlを加え、さらに室温にて15分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水300mlで希釈し、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物35.3gを得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.37-7.19 (m, 5H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 3.5 Hz), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 9.4 Hz), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
(参考例6)
(S)−4−ベンジル−3−ペンタノイルオキサゾリジン−2−オン
(S)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン25.0g(141mmol)のテトラヒドロフラン(600ml)溶液に、窒素雰囲気下および−78℃にて、n−ブチルリチウムのn−ヘキサン(1.60mol/l)溶液90ml(144mmol)を10分間要して加え、同温度にて20分間撹拌した。次いで、n−吉草酸クロリド19.0ml(159mmol)を10分間要して加え、同温度にて20分間撹拌後、さらに室温にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液90mlを加え、さらに室温にて15分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水300mlで希釈し、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物37.3gを得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.36-7.19 (m, 5H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 3.5 Hz), 3.02-2.86 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H, J = 13.5 Hz, 9.8 Hz), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.47-1.37 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。
(参考例7)
(S)−4−ベンジル−3−(2−シクロプロピルアセチル)オキサゾリジン−2−オン
参考例5と同様に、(S)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノンとピバロイルクロリドを用いて、標記化合物21.0g(収率:90%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.37-7.19 (m, 5H), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 2H), 3.32 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 3.1 Hz), 2.94 (dd, 1H, J = 17.2 Hz, 7.0 Hz), 2.84-2.76 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 1H), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.28-0.18 (m, 2H)。
(参考例8)
(S)−4−ベンジル−3−(4−メチルペンタノイル)オキサゾリジン−2−オン
参考例5と同様に、(S)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノンと4−メチルペンタン酸クロリドを用いて、粗製の標記化合物27.1g(収率:定量的)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.36-7.20 (m, 5H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H, J = 13.5 Hz, 3.3 Hz), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 9.8 Hz), 1.70-1.54 (m, 3H), 0.95 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
例示化合物番号1-11、1-14、1-18、1-24、1-47、1-49、1-54、1-55、1-71、1-72、1-73、1-75、1-79、1-82、1-85、1-87、1-121、1-135、1-142、1-168、1-179、1-195、1-197、1-211、1-213、1-432、1-612、1-619、1-645、1-656、1-672、1-674、1-690、1-1041、1-760、1-770、1-776、1-825、1-872、1-900、1-920、1-935、1-970、1-971、1-972、1-973、1-976、1-978、1-979、1-980、1-984、1-985、1-986、1-987、1-988、1-989、1-990、1-991、1-992、1-993、1-996、1-997、1-998、1-999、1-1000、1-1001、1-1002、1-1003、1-1006、1-1007、1-1008、1-1009、1-1010、1-1011、1-1012、1-1015、1-1016、1-1018、1-1019、1-1020、1-1021、1-1024、1-1025、1-1026、1-1027、1-1028、1-1029、1-1030、1-1032、1-1033、1-1034、1-1035、1-1036、1-1037、1-1039、1-1040、1-1042、2-164、2-170、2-171、2-173、2-177、2-178、2-193、2-194、2-195、2-196、2-197、2-201、2-202、2-203、2-204、2-205、2-206、2-207、2-210、2-212、2-214、2-215、2-216、2-219、2-220、2-221、2-223、2-224、2-225、2-226、2-227、2-228、2-231、2-232、2-234、2-239、2-240、3-4、または、3-18の化合物は、上記と同様の方法にしたがって得られた。
(試験例1)レニン阻害活性試験
(1)方法1
レニン活性は、ヒトレニンおよび合成レニン基質を加え、37℃で反応した後のアンジオテンシンIが生成した割合として測定した。
(2)方法2
レニン活性は、ヒトレニンおよび蛍光標識合成レニン基質を加え、37℃で反応した後のアンジオテンシンIの生成した割合を蛍光法により測定した。
(試験例2)血漿レニン活性(PRA)試験
血漿レニン活性は、血漿を37℃でインキュベーションし、内因性アンジオテンシノーゲンおよび内因性レニンからの単位時間当たりのアンジオテンシンIの生成量として測定した。
(試験例3)Ex vivo試験
正常動物、または、低ナトリウム食摂取(1週間)およびフロセミド(3または10 mg/kg)筋注投与によりレニン−アンジオテンシン系を亢進させたマーモセットもしくはカニクイサルから、試験化合物の投与前、投与1、2、4、8、および、24時間後に、血漿サンプルを採取した。試験化合物は、1%メチルセルロースに懸濁し、強制経口投与した。得られた血漿を4℃または37℃でインキュベーションし、それぞれの反応液中に存在するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ(試験例1参照)を用いて測定した。
(試験例4)血圧降下作用試験
ヒトレニン遺伝子導入マウスおよびヒトアンジオテンシノーゲン遺伝子導入マウスを交配させて得られたレニン依存性高血圧マウス(つくば高血圧マウス)を用いて試験を行った(医学の歩み,1994年,第169巻,第5号,p.422)。試験化合物の投与前、投与1、2、4、8、および、24時間後において、覚醒下、非観血的に血圧を測定した。試験化合物は、1%メチルセルロースに懸濁して強制経口投与した。
(試験例5)溶解性試験
(1)ストック溶液
試験化合物を10 mMの濃度となるようにジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した。得られた溶液をストック溶液(10 mM)とした。
(2)標準溶液
ストック溶液(10 mM)25μlを、HPLC試料瓶(ガラス製、容量1.5 ml)に加えた。HPLC試料瓶にアセトニトリル475μlを加え、得られた溶液をよく混合し、さらに蒸留水500μlを加えて密栓し、得られた溶液をよく混合した。得られた溶液を標準溶液(St,250μl)とした。
(3)試験液
日本薬局方の第1液(JP1)もしくは第2液(JP2)、酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液(pH 4.0)、または、Phosphate Buffered Saline(PBS、pH 7.4)を試験液として使用した。
(4)試験化合物溶液
ミクロチューブに試験液990μlを分注し、さらにストック溶液(10 mM)10μlを加えた。次いで、得られた溶液をミキサー(1000回転)にて10分間撹拌した。さらに、当該溶液を25℃の恒温水槽中で10分間振盪し、平衡化させた。
(5)試験化合物の定量
上記(4)において得られた試験化合物溶液を、標準溶液から作成された検量線により、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量分析し、試験化合物溶液中の試験化合物の濃度を測定した。試験化合物の溶解性は、測定された試験化合物の濃度により評価した。
(試験例6)薬物動態試験
薬物動態試験は、薬物動力学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる。
(経口投与後のAUC/投与量)/(静脈内投与後のAUC/投与量)
により算出した。
(製剤例1)錠剤
実施例の化合物(10mg)、コロイド性二酸化ケイ素(0.2mg)、ステアリン酸マグネシウム(5mg)、微結晶性セルロ−ス(175mg)、デンプン(10mg)およびラクト−ス(98.8mg)を用いて、常法にしたがって、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コーティングを施すことができる。
(製剤例2)ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルに、粉末状の実施例の化合物(10mg)、ラクト−ス(150mg)、セルロ−ス(50mg)、および、ステアリン酸マグネシウム(6mg)を充填して、ハ−ドカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
(製剤例3)ソフトカプセル剤
大豆油、オリ−ブ油のような消化性油状物、および、実施例の化合物の混合物を、10mgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
(製剤例4)懸濁剤
懸濁剤5ml中に、微粉化した実施例の化合物(10mg)、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム(100mg)、安息香酸ナトリウム(5mg)、ソルビト−ル溶液(日本薬局方、1.0g)、および、バニリン(0.025ml)を含有するように、懸濁剤を製造する。
(製剤例5)クリ−ム
ホワイトペトロラトム(40重量%)、微結晶性ワックス(3重量%)、ラノリン(10重量%)、ソルビタンモノラウレート(5重量%)、0.3%ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(0.3重量%)、および、水(41.7重量%)からなる5gのクリ−ム中に、微粉化した実施例の化合物(10mg)を混入することにより、クリームを製造する。
Claims (24)
- 一般式(I)
[式中、R1は、水素原子、C1−C8アルキル基、置換C1−C8アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、置換C1−C6アルキルチオ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、置換C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、置換ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、ホルミル基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、置換(C1−C6アルキル)カルボニル基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、置換(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、C3−C10環状炭化水素基、置換C3−C10環状炭化水素基、3乃至10員ヘテロシクリル基、または、置換3乃至10員ヘテロシクリル基を示し、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群αまたはβから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、2個の当該置換基が一緒となって、C1−C5アルキレン基を形成してもよく、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R2は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、または、置換C3−C8シクロアルキル基を示し、R2における各基の置換基は、置換基群αまたはβから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、3乃至10員含窒素ヘテロシクリル基または置換3乃至10員含窒素ヘテロシクリル基を形成してもよく、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R3は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、または、置換C1−C6アルキルチオ基を示し、R3における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R4は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、または、置換C1−C6アルキルチオ基を示し、R4における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R3およびR4は、一緒となって、C1−C5アルキレン基または置換C1−C5アルキレン基を形成してもよく、当該アルキレン基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R5は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、置換C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、または、置換ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)を示し、R5における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R6は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、置換C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、または、置換ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)を示し、R6における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R7は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、または、置換C1−C6アルキルチオ基を示し、R7における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R8は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、または、置換C1−C6アルキルチオ基を示し、R8における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R7およびR8は、一緒となって、C1−C5アルキレン基または置換C1−C5アルキレン基を形成してもよく、当該アルキレン基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
Xは、式(II)
Aは、3乃至10員含窒素飽和ヘテロシクリル基、置換3乃至10員含窒素飽和ヘテロシクリル基、3乃至10員含窒素部分不飽和ヘテロシクリル基、または、置換3乃至10員含窒素部分不飽和ヘテロシクリル基を示し、Aにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
Yは、単結合、C1−C6アルキレン基、置換C1−C6アルキレン基、C2−C6アルケニレン基、置換C2−C6アルケニレン基、C2−C6アルキニレン基、置換C2−C6アルキニレン基、または、式−(CH2)a−X1−(CH2)b−[式中、X1は、式−NH−、−NR9−(式中、R9は、C1−C6アルキル基を示す)、−O−、−S−、−SO−もしくは−SO2−を有する基を示し、aおよびbは、独立して0乃至5の整数を示し、aおよびbの和は、0乃至5である]を有する基を示し、Yにおける各基の置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
Bは、C3−C10環状炭化水素基、置換C3−C10環状炭化水素基、3乃至10員ヘテロシクリル基、置換3乃至10員ヘテロシクリル基、または、式(V)
[式中、Dは、C3−C10環状炭化水素基、置換C3−C10環状炭化水素基、3乃至10員ヘテロシクリル基、または、置換3乃至10員ヘテロシクリル基を示し、Dにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
X2は、式−NH−、−NR11−(式中、R11は、C1−C6アルキル基を示す)、−O−、−S−、−SO−もしくは−SO2−を有する基を示し、
R10は、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、または、置換C3−C8シクロアルキル基を示し、R10における各基の置換基は、置換基群δから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基を示し、Bにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
あるいは、Yが結合するA環の炭素原子CA、Y、および、Bは、一緒となって、式(VI)
[式中、Eは、Aとスピロ型に結合し、Bと縮環し、Eは、C3−C8飽和環状炭化水素基、置換C3−C8飽和環状炭化水素基、C3−C8部分不飽和環状炭化水素基、置換C3−C8部分不飽和環状炭化水素基、3乃至8員飽和ヘテロシクリル基、置換3乃至8員飽和ヘテロシクリル基、3乃至8員部分不飽和ヘテロシクリル基、または、置換3乃至8員部分不飽和ヘテロシクリル基を示し、Eにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基を示し;
置換基群αは、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、ホルミルアミノ基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、アミノスルホニル基、(C1−C6アルキルアミノ)スルホニル基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノスルホニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し;
置換基群βは、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、C6−C10アリール基、置換C6−C10アリール基、3乃至10員ヘテロシクリル基、および、置換3乃至10員ヘテロシクリル基からなる群を示し、置換基群βにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
置換基群γは、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、および、(C1−C6アルコキシ)イミノ基からなる群を示し;
置換基群δは、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、(C1−C6アルキル)スルホニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニルアミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、アミノスルホニルアミノ基、(C1−C6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノスルホニルアミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す。]
を有する化合物、または、その薬理上許容される塩。
- R1が、C1−C8アルキル基、置換C1−C8アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C10環状炭化水素基、置換C3−C10環状炭化水素基、3乃至10員ヘテロシクリル基、または、置換3乃至10員ヘテロシクリル基であり、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群α1またはβ1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
置換基群α1は、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群β1は、C3−C8シクロアルキル基、C6−C10アリール基、および、3乃至10員ヘテロシクリル基からなる群を示す請求項1に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- R1が、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基(当該置換基は、置換基群α2またはβ2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)、C3−C8環状炭化水素基、または、置換C3−C8環状炭化水素基(当該置換基は、置換基群α2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)であり、
置換基群α2は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示し、
置換基群β2は、C3−C8シクロアルキル基、および、C6−C10アリール基からなる群を示す請求項1に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- R1が、C2−C7アルキル基、または、C4−C7シクロアルキル基である請求項1に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- R2が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、3乃至10員含窒素ヘテロシクリル基を形成してもよい請求項1乃至4のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- R2が、水素原子である請求項1乃至4のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- R3が、C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、または、C1−C6アルコキシ基であり、
R4が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、R3およびR4は、一緒となって、C1−C5アルキレン基を形成してもよい請求項1乃至6のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- R3が、C1−C6アルキル基であり、
R4が、水素原子である請求項1乃至6のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- R5が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、
R6が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基である請求項1乃至8のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- R5およびR6が、水素原子である請求項1乃至8のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- R7が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、
R8が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、R7およびR8は、一緒となってC2−C4アルキレン基を形成してもよい請求項1乃至10のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- R7が、C1−C4アルキル基であり、
R8が、C1−C4アルキル基である請求項1乃至10のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- Aが、4乃至8員含窒素飽和へテロシクリル基、置換4乃至8員含窒素飽和へテロシクリル基、4乃至8員含窒素部分不飽和へテロシクリル基、または、置換4乃至8員含窒素部分不飽和へテロシクリル基であり、Aにおける各基の置換基は、置換基群α3から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
置換基群α3は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示す請求項1乃至12のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- Aが、5乃至6員含窒素飽和へテロシクリル基、または、置換5乃至6員含窒素飽和へテロシクリル基(当該置換基は、置換基群α4から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)であり、
置換基群α4は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、および、オキソ基からなる群を示す請求項1乃至12のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- Aが、ピペラジニル基、または、置換ピペラジニル基(当該置換基は、置換基群α4から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)であり、
置換基群α4は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、および、オキソ基からなる群を示す請求項1乃至12のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- Yが、単結合、C1−C6アルキレン基、または、置換C1−C6アルキレン基(当該置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)である請求項1乃至15のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- Yが、単結合である請求項1乃至15のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- Bが、C3−C10シクロアルキル基、置換C3−C10シクロアルキル基、C6−C10アリール基、置換C6−C10アリール基、5乃至10員芳香族へテロシクリル基、置換5乃至10員ヘテロシクリル基、または、
式(Va)
[式中、Daは、C3−C10シクロアルキル基、置換C3−C10シクロアルキル基、C6−C10アリール基、置換C6−C10アリール基、5乃至10員芳香族へテロシクリル基、または、置換5乃至10員ヘテロシクリル基を示し、Daにおける各基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
X2aは、式−NH−、−O−もしくは−S−を有する基を示し、
R10aは、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、または、置換C2−C6アルキニル基を示し、R10aにおける各基の置換基は、置換基群δ1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基であり、Bにおける各基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
置換基群α1は、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群δ1は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6アルキルアミノ基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す請求項1乃至17のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- Bが、C6−C10アリール基、置換C6−C10アリール基、5乃至6員芳香族へテロシクリル基、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基、または、
式(Vb)
[式中、Dbは、C6−C10アリール基、置換C6−C10アリール基、5乃至6員芳香族へテロシクリル基、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基を示し、Dbにおける各基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
X2bは、式−O−を有する基を示し、
R10bは、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、置換C2−C6アルケニル基、または、置換C2−C6アルキニル基を示し、R10bにおける各基の置換基は、置換基群δ2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基であり、Bにおける各基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
置換基群α1は、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群δ2は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルアミノ基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す請求項1乃至17のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- Bが、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群α5から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)、または、
式(Vc)
[式中、Dcは、フェニル基、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群α5から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)を示し、
X2cは、式−O−を有する基を示し、
R10cは、置換C1−C6アルキル基(当該置換基は、置換基群δ3から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)を示す]を有する基であり、
置換基群α5は、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群δ3は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、および、C1−C6アルキルチオ基からなる群を示す請求項1乃至17のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- R1が、C1−C8アルキル基、置換C1−C8アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C10環状炭化水素基、置換C3−C10環状炭化水素基、3乃至10員ヘテロシクリル基、または、置換3乃至10員ヘテロシクリル基であり、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群α1またはβ1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
R2が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、3乃至10員含窒素ヘテロシクリル基を形成してもよく、
R3が、C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、または、C1−C6アルコキシ基であり、
R4が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、R3およびR4は、一緒となって、C1−C5アルキレン基を形成してもよく、
R5が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、
R6が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、
R7が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、
R8が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、R7およびR8は、一緒となってC2−C4アルキレン基を形成してもよく、
Yが、単結合、C1−C6アルキレン基、または、置換C1−C6アルキレン基(当該置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)であり、
Bが、C3−C10シクロアルキル基、置換C3−C10シクロアルキル基、C6−C10アリール基、置換C6−C10アリール基、5乃至10員芳香族へテロシクリル基、置換5乃至10員ヘテロシクリル基、または、
式(Va)
[式中、Daは、C3−C10シクロアルキル基、置換C3−C10シクロアルキル基、C6−C10アリール基、置換C6−C10アリール基、5乃至10員芳香族へテロシクリル基、または、置換5乃至10員ヘテロシクリル基を示し、Daにおける各基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
X2aは、式−NH−、−O−もしくは−S−を有する基を示し、
R10aは、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、または、置換C2−C6アルキニル基を示し、R10aにおける各基の置換基は、置換基群δ1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基であり、Bにおける各基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
置換基群α1は、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群β1は、C3−C8シクロアルキル基、C6−C10アリール基、および、3乃至10員ヘテロシクリル基からなる群を示し、
置換基群δ1は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6アルキルアミノ基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す請求項1に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- R1が、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基(当該置換基は、置換基群α2またはβ2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)、C3−C8環状炭化水素基、または、置換C3−C8環状炭化水素基(当該置換基は、置換基群α2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)であり、
R2が、水素原子であり、
R3が、C1−C6アルキル基であり、
R4が、水素原子であり、
R5およびR6が、水素原子であり、
R7が、C1−C4アルキル基であり、
R8が、C1−C4アルキル基であり、
Yが、単結合であり、
Bが、C6−C10アリール基、置換C6−C10アリール基、5乃至6員芳香族へテロシクリル基、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基、または、
式(Vb)
[式中、Dbは、C6−C10アリール基、置換C6−C10アリール基、5乃至6員芳香族へテロシクリル基、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基を示し、Dbにおける各基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
X2bは、式−O−を有する基を示し、
R10bは、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、置換C2−C6アルケニル基、または、置換C2−C6アルキニル基を示し、R10bにおける各基の置換基は、置換基群δ2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基であり、Bにおける各基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
置換基群α1は、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群α2は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示し、
置換基群β2は、C3−C8シクロアルキル基、および、C6−C10アリール基からなる群を示し、
置換基群δ2は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルアミノ基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す請求項1に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- R1が、C2−C7アルキル基、または、C4−C7シクロアルキル基であり、
R2が、水素原子であり、
R3が、C1−C6アルキル基であり、
R4が、水素原子であり、
R5およびR6が、水素原子であり、
R7が、C1−C4アルキル基であり、
R8が、C1−C4アルキル基であり、
Yが、単結合であり、
Bが、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群α5から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)、または、
式(Vc)
[式中、Dcは、フェニル基、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群α5から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)を示し、
X2cは、式−O−を有する基を示し、
R10cは、置換C1−C6アルキル基(当該置換基は、置換基群δ3から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)を示す]を有する基であり、
置換基群α5は、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群δ3は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、および、C1−C6アルキルチオ基からなる群を示す請求項1に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸ブチルアミド、
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸ブチルアミド、
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸「(S)−2−メチルブチル]アミド、
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸シクロペンチルアミド、
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド、
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−プロピルヘキサン酸(2,2−ジメチルプロピル)アミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ-2-メチルヘキサン酸シクロヘキシルアミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロヘキシルアミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロヘキシルアミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロペンチルアミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸[(S)−2−メチルブチル]アミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロペンチルアミド、および、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン酸シクロペンチルアミド
からなる群より選択される請求項1に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
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