EA015664B1 - Циклическое соединение амина - Google Patents

Циклическое соединение амина Download PDF

Info

Publication number
EA015664B1
EA015664B1 EA200970049A EA200970049A EA015664B1 EA 015664 B1 EA015664 B1 EA 015664B1 EA 200970049 A EA200970049 A EA 200970049A EA 200970049 A EA200970049 A EA 200970049A EA 015664 B1 EA015664 B1 EA 015664B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
connection
amino
dimethyl
Prior art date
Application number
EA200970049A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970049A1 (ru
Inventor
Содзиро Миязаки
Юдзи Накамура
Такахиро Нагаяма
Таро Токуи
Ясуюки Огава
Original Assignee
Дайити Санкио Компани, Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дайити Санкио Компани, Лимитед filed Critical Дайити Санкио Компани, Лимитед
Publication of EA200970049A1 publication Critical patent/EA200970049A1/ru
Publication of EA015664B1 publication Critical patent/EA015664B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение позволяет получить превосходное гипотензивное лекарственное средство. Лекарственное средство согласно настоящему изобретению включает соединение, имеющее общую формулу (I) и т.п.в которой R- Н, в случае необходимости замещенный алкил, в случае необходимости замещенный алкенил, в случае необходимости замещенный циклический углеводород, в случае необходимости замещенный гетероцикл и т.п.; R- Н, в случае необходимости замещенный алкил, в случае необходимости замещенный алкенил, в случае необходимости замещенный циклоалкил и т.п.; R, R- Н, в случае необходимости замещенный алкил, в случае необходимости замещенный алкенил, в случае необходимости замещенный циклоалкил и т.п.; R, R- Н, в случае необходимости замещенный алкил, в случае необходимости замещенный циклоалкил, в случае необходимости замещенный алкокси и т.п.; R, R- Н, в случае необходимости замещенный алкил, в случае необходимости замещенный циклоалкил и т.п.; X - формула (II) и т.п.; А - в случае необходимости замещенный циклический углеводород, в случае необходимости замещенный гетероцикл и т.п.; Y - простая связь, в случае необходимости замещенный алкилен, в случае необходимости замещенный алкенилен, -(СН)-X-(СН)- (X- формула -NH-, -О- и т.п.; a, b - 0-5) и т.п.; В - в случае необходимости замещенный циклический углеводород, в случае необходимости замещенный гетероцикл и т.п.

Description

Настоящее изобретение относится к новому циклическому соединению амина или к его фармакологически приемлемой соли, имеющему превосходную ренинингибирующую активность и которое может быть использовано в качестве лекарственного средства [в частности, лекарственного средства для лечения или профилактики (предпочтительно лечения) артериальной гипертензии];
к ингибитору ренина, включающему циклическое соединение амина или его фармакологически приемлемую соль;
к фармацевтической композиции, предпочтительно фармацевтической композиции для лечения или профилактики артериальной гипертензии, содержащей циклическое соединение амина или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента;
к применению циклического соединения амина или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции, предпочтительно фармацевтической композиции для лечения или профилактики указанного заболевания;
к способу лечения или профилактики заболевания, предпочтительно указанного заболевания, включающему введение теплокровному животному (в частности, человеку) фармакологически эффективного количества циклического соединения амина или его фармакологически приемлемой соли;
к способу получения циклического соединения амина или его фармакологически приемлемой соли.
Уровень техники
Артериальную гипертензию определяют в справочниках ВОЗ/МОГ как симптом с систолическим кровяным давлением 140 мм рт.ст. или более или с диастолическим кровяным давлением 90 мм рт.ст. или более. Сообщается, что в настоящее время приблизительно 40 млн пациентов в Японии и приблизительно 1 млрд пациентов в мире страдают от артериальной гипертензии (Όκίδίοη Кезоитсез, 1пс). Постоянная артериальная гипертензия вызывает геморрагию мозга, инфаркт мозга, аневризму аорты, нефросклероз, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность и т.п. и в конце концов приводит к смерти. Широкомасштабные клинические испытания показывают, что введение гипотензивного лекарственного средства ингибирует эти заболевания. В настоящее время предпринимаются усилия по активному понижению кровяного давления введением гипотензивного лекарственного средства, физическими упражнениями, оздоровлением пищевых привычек и т.п.; однако желательны и другие средства достижения достаточного регулирования давления крови.
Главным механизмом артериальной гипертензии является активация системы ренин-ангиотензин (далее иногда называемой системой В-А). Система К-А является типичной вазопрессорной системой в живом организме, которая увеличивает кровяное давление, сохраняя натрий (минерализация) в организме для увеличения объема циркулирующей крови или сокращения гладкой мускулатуры сосудов. В системе К-А ренин преобразует ангиотензиноген в ангиотензин I, и ангиотензинпревращающий фермент (далее иногда называемый АСЕ) превращает ангиотензин I в ангиотензин II. Предполагается, что ангиотензин II действует на рецепторы ангиотензина типа 1 (далее иногда называемые АТ1), вызывая вазоконстрикцию, пролиферацию клеток или продукцию коллагена, и вызывает артериальную гипертензию и последующую органную недостаточность. В настоящее время в качестве гипотензивных лекарственных средств используются ингибиторы АСЕ, ингибирующие продукцию ангиотензина II (далее иногда называемые АСЕ!), и блокаторы рецептора ангиотензина, ингибирующие стимулы для АТ1 (далее иногда называемые АКВ). Известно, что эти лекарственные средства имеют значительные гипотензивные и органопротективные эффекты.
Ренин является аспарагинпротеазой, преобразующей ангиотензиноген в ангиотензин I, и, как считают, является ограничивающим ферментом в системе К-А. Соответственно считается, что ингибиторы ренина эффективно ингибируют систему К-А и, как ожидают, будут иметь тот же самый гипотензивный эффект, как АСЕI и АКВ (С1тси1айоп, 2005, νοί. 112, р. 1012-18).
Известны некоторые амидные соединения 5-амино-у-гидрокси-ш-алкановой кислоты, имеющие ренинингибирующую активность (см., например, патентные документы 1 или 2). Также известно амидное соединение 5-амино-у-гидрокси-ш-алкилалкановой кислоты, в котором атом углерода в положении 2 (α-положение) замещен атомом азота (см., например, патентные документы 3 или 4), или в котором атом углерода в положении 8 замещен атомом азота (см., например, патентный документ 5). Однако не было известно амидное соединение 5-амино-у-гидрокси-ш-алкилалкановой кислоты, которое имеет циклическую группу в положении 7 или в котором атом углерода в положении 7 атома углерода замещен атомом азота. Соединение согласно настоящему изобретению значительно отличается по структуре от указанных известных соединений тем, что соединение по изобретению имеет циклическую группу в положении 7, или тем, что атом углерода в положении 7 замещен атомом азота.
Патентный документ 1: Патент США 5559111.
Патентный документ 2: Патент Японии 3240322.
Патентный документ 3: \УО 2005/070870.
Патентный документ 4: \УО 2005/090304.
- 1 015664
Патентный документ 5: νΟ 2005/051895.
Раскрытие изобретения
Авторы настоящего изобретения провели исследования нового циклического соединения амина для разработки превосходного гипотензивного лекарственного средства и обнаружили, что циклическое соединение амина, имеющее определенную структуру, или его фармакологически приемлемая соль имеет превосходные свойства в отношении ренинингибирующей активности, растворимости, пероральной абсорбции, концентрации в крови, метаболической стабильности, распределения в тканях, биодоступности (далее иногда называемой ВА), активности ίη νίίτο, активности ίη νίνο, быстрого начала действия лекарственного средства, длительного эффекта лекарственного средства, физической стабильности, взаимодействия лекарственного средства, токсичности и т.п. и может быть использовано как лекарственное средство [в частности, лекарственное средство для лечения или профилактики (предпочтительно лечения) артериальной гипертензии]. Настоящее изобретение было осуществлено на основании указанного открытия.
Настоящее изобретение относится к новому циклическому соединению амина или к его фармакологически приемлемой соли, имеющему превосходную ренинингибирующую активность и которое может быть использовано как лекарственное средство [в частности, лекарственное средство для лечения или профилактики (предпочтительно лечения) артериальной гипертензии];
к ингибитору ренина, включающему циклическое соединение амина или его фармакологически приемлемую соль;
к фармацевтической композиции, предпочтительно фармацевтической композиции для лечения или профилактики артериальной гипертензии, содержащей циклическое соединение амина или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента;
к применению циклического соединения амина или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции, предпочтительно фармацевтической композиции для лечения или профилактики указанного заболевания;
к способу лечения или профилактики заболевания, предпочтительно указанного заболевания, включающему введение теплокровному животному (в частности, человеку) фармакологически эффективного количества циклического соединения амина или его фармакологически приемлемой соли;
к способу получения циклического соединения амина или его фармакологически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится к следующему.
(1) Соединение, имеющее общую формулу (I), или его фармакологически приемлемая соль
в которой К.1 обозначает С|-С8-алкил. замещенный С1-С8-алкил, С1-С6-алкокси, (С1-С6-алкил)карбонил, С5-С6-циклоалкил, замещенный С5-С6-циклоалкил, фенил, замещенный фенил, пиридил или тетрагидропиранил, заместитель(и) каждой группы в К1 представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей α;
К2 обозначает атом водорода;
К3 обозначает С1-С6-алкил или С3-С8-циклоалкил;
К4 обозначает атом водорода;
К5 обозначает атом водорода;
К6 обозначает атом водорода;
К7 обозначает С1-С6-алкил;
К8 обозначает С1-С6-алкил;
X представляет собой группу, имеющую формулу (II)
А обозначает одну из следующих групп:
Υ обозначает простую связь;
- 2 015664
В обозначает фенил, замещенный фенил или группу, имеющую формулу (V)
в которой Ό обозначает фенил;
X2 обозначает группу, имеющую формулу -О-;
Я10 обозначает метил или С|-С3-алкил. замещенный метоксигруппой;
заместитель(и) каждой группы в В представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей α;
группа заместителей α представляет собой группу, состоящую из С1-С2-алкила, галоген СГС2алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы, метоксикарбонила, карбамоила и галогена.
Предпочтительное соединение, имеющее общую формулу (I), представляет собой следующее.
(2) Соединение согласно (1), в котором
Я1 обозначает С1-С8-алкил, замещенный С1-С8-алкил, С5-Сб-циклоалкил, замещенный С5-С6циклоалкил, фенил, замещенный фенил, пиридил или тетрагидропиранил;
заместитель(и) каждой группы в Я1 представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей α1;
группа заместителей α1 представляет собой группу, состоящую из С1-С2-алкила, галоген С-С2алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы, карбамоила и галогена.
(3) Соединение согласно (1), в котором
Я1 обозначает С1-С6-алкил, замещенный С1-С6-алкил, С5-С6-циклоалкил, замещенный С5-С6циклоалкил, фенил или замещенный фенил (в котором заместитель(и) представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей α2);
группа заместителей α2 представляет собой группу, состоящую из С-С2-алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы и карбамоила.
(4) Соединение согласно (1), в котором Я1 обозначает С3-С6-алкил или С5-С6-циклоалкил.
(5) Соединение согласно любому из (1)-(4), в котором Я3 обозначает С1-С6-алкил или циклопропил и Я4 обозначает атом водорода.
(6) Соединение согласно любому из (1)-(4), в котором Я3 обозначает С1-С6-алкил и Я4 обозначает атом водорода.
(7) Соединение согласно любому из (1)-(6), в котором А обозначает группу
(8) Соединение согласно любому из (1)-(6), в котором А обозначает группу кв
(9) Соединение согласно любому из (1)-(8), в котором Я7 обозначает С1-С4-алкил и Я8 обозначает С1-С4-алкил.
(10) Соединение согласно любому из (1)-(8), в котором Я7 и Я8 обозначают метильные группы.
(11) Соединение согласно любому из (1)-(10), в котором
В обозначает фенил, замещенный фенил или группу, имеющую формулу (να)
в которой Э'1 представляет собой фенил;
Х2а обозначает группу, имеющую формулу -О-;
Я10а обозначает метил или С1-С3-алкил, замещенный метоксигруппой;
заместитель(и) каждой группы в В представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей α5;
группа заместителей α5 представляет собой С1 -С2-алкил, галоген С1 -С2-алкил, метокси и галоген.
(12) Соединение согласно любому из (1)-(10), в котором
Я1 обозначает С1-С6-алкил, замещенный С1-С6-алкил, С5-С6-циклоалкил, замещенный С5-С6циклоалкил, фенил или замещенный фенил (в котором заместитель(и) каждой группы Я1 представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей α2);
Я2 обозначает атом водорода;
Я3 обозначает С1-С6-алкил;
- 3 015664
К4 обозначает атом водорода;
К5 и К6 обозначают атомы водорода;
К7 обозначает метил;
К8 обозначает метил;
Υ обозначает простую связь;
В обозначает фенил, замещенный фенил или группу, имеющую формулу (УЬ)
в которой Ό1’ представляет собой фенил;
Х2Ь обозначает группу, имеющую формулу -О-;
К10Ь обозначает метил С1-Сз-алкил, замещенный метоксигруппой;
заместитель(и) каждой группы в В представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей α1;
группа заместителей α1 представляет собой группу, состоящую из С1-С2-алкила, галоген С1-С6алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы, карбамоила и галогена;
группа заместителей α2 представляет собой группу, состоящую из С|-С2-алкила. гидроксильной группы, метоксигруппы и карбамоила.
(13) Соединение согласно любому из (1)-(12), в котором
К1 обозначает С3-С6-алкил или С5-С6-циклоалкил;
К2 обозначает атом водорода;
К3 обозначает С1-С4-алкил;
К4 обозначает атом водорода;
К5 и К6 обозначают атомы водорода;
К7 обозначает метил;
К8 обозначает метил;
Υ обозначает простую связь;
В обозначает фенил, замещенный фенил (в котором заместитель(и) представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей α5) или группу, имеющую формулу (Ус)
в которой Эс представляет собой фенил;
Х2с обозначает группу, имеющую формулу -О-;
К10с обозначает замещенный С1-С3-алкил, замещенный метоксигруппой;
группа заместителей α5 представляет собой С1 -С2-алкил, галоген С1 -С2-алкил, метокси и галоген.
(14) Соединение согласно любому из (1)-(12), выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
бутиламид (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси2-изопропилгексановой кислоты, бутиламид (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты, [(8)-2-метилбутил]амид (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты, циклопентиламид (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты, изобутиламид (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты, (2,2-диметилпропил)амид (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты, (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты, (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты, (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1
- 4 015664 ил]-4-гидрокси-2-пропилгексановой кислоты, циклогексиламид (2В,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4гидрокси-2-метилгексановой кислоты, циклогексиламид (2В,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, циклогексиламид (2В,48,58)-5-амино-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, циклопентиламид (2В,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, [(8)-2-метилбутил]амид (2В,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, циклопентиламид (2В,48,58)-5-амино-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты и циклопентиламид (2В,48,58)-5-амино-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты.
Настоящее изобретение также относится к следующему.
(15) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из (1)-(14) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(16) Фармацевтическая композиция согласно (15) для лечения или профилактики заболевания, которое может быть вылечено или предотвращено путем ингибирования ренина.
(17) Фармацевтическая композиция согласно (15) для лечения или профилактики гипертензии.
(18) Применение соединения согласно любому из (1)-(14) или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, которое может быть вылечено или предотвращено путем ингибирования ренина.
(19) Применение согласно (18), в котором заболеванием является гипертензия.
(20) Способ лечения или профилактики заболевания, которое может быть вылечено или предотвращено путем ингибирования ренина, включающий введение теплокровному животному фармакологически эффективного количества соединения согласно любому из (1)-(14) или его фармакологически приемлемой соли.
(21) Способ согласно (20), в котором заболеванием является гипертензия, или (22) способ согласно любому из (20), (21), в котором теплокровным животным является человек.
В общей формуле (I) согласно настоящему изобретению С1-С8-алкил представляет собой прямой или разветвленный алкил, имеющий 1-8 атомов углерода. Эта группа может представлять собой метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 2,2-диметил-1-пропил,
1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 2,2-диметил-1-бутил, 2,3-диметил-1-бутил, 1-гептил, 1-гептил или 1-октил, например предпочтительно С2-С7-алкил, более предпочтительно С3-С6-алкил, еще более предпочтительно С4-С6-алкил и наиболее предпочтительно
1- бутил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-1-бутил или 2,2-диметил-1-пропил.
В общей формуле (I) С2-С6-алкенил является прямой или разветвленной алкенильной группой, имеющей 2-6 атомов углерода и имеющей одну или более углерод-углеродных двойных связей. Эта группа может, например, представлять собой винил, 2-пропенил (аллил), 2-бутенил, 2-пентенил, 3-метил-
2- бутенил, 2-гексенил или 3-метил-2-пентенил. С2-С6-алкенил в В1 предпочтительно представляет собой С3-С6-алкенил и более предпочтительно С4-С6-алкенил. С2-С6-алкенил в В2, В3 и В4 предпочтительно представляет собой С2-С4-алкенил и более предпочтительно С2-С3-алкенил. С2-С6-алкенил в В10 предпочтительно представляет собой С2-С4-алкенил и более предпочтительно С3-С4-алкенил.
В общей формуле (I) С2-С6-алкинил является прямой или разветвленной алкинильной группой, имеющей 2-6 атомов углерода и имеющей одну или более углерод-углеродных тройных связей. Эта группа может представлять собой, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил или 1-гексинил. С2-С6-алкинил в В1 предпочтительно представляет собой С3С6-алкинил и более предпочтительно С4-С6-алкинил. С2-С6-алкинил в В2, В3 и В4 предпочтительно представляет собой С2-С4-алкинил и более предпочтительно С2-С3-алкинил. С2-С6-алкинил в В10 предпочтительно представляет собой С2-С4-алкинил и более предпочтительно С3-С4-алкинил.
В общей формуле (I) С1-С6-алкокси является гидроксильной группой, замещенной одним С1-С6алкилом, описанным ниже. Эта группа может представлять собой, например, метокси, этокси,
1- пропокси, 2-пропокси, 1-бутокси, 2-бутокси, 2-метил-1-пропокси, 2-метил-2-пропокси, 1-пентилокси,
2- пентилокси, 3-пентилокси, 2-метил-2-бутокси, 3-метил-2-бутокси, 1-гексилокси, 2-гексилокси,
3- гексилокси, 2-метил-1-пентилокси, 3-метил-1-пентилокси, 2-этил-1-бутокси, 2,2-диметил-1-бутокси или 2,3-диметил-1-бутокси. С1-С6-алкокси в В1 предпочтительно представляет собой С3-С6-алкокси и более предпочтительно С4-С6-алкокси. С1-С6-алкокси в В3 и В4 предпочтительно представляет собой С2-С4-алкокси и более предпочтительно С2-С3-алкокси. С1-С6-алкокси в В5, В6, В7, В8 и группе заместителей α предпочтительно представляет собой С1-С4-алкокси и более предпочтительно С1-С2-алкокси.
- 5 015664
С1-Сб-алкокси в группе заместителей δ предпочтительно представляет собой С1-С4-алкокси, более предпочтительно С1-С2-алкокси и наиболее предпочтительно метокси.
В общей формуле (I) С1-С6-алкилтио является группой меркапто, замещенной одним С1-С6алкилом, описанным ниже. Эта группа может представлять собой, например, метилтио, этилтио, 1пропилтио, 2-пропилтио, 1-бутилтио, 2-бутилтио, 2-метил-1-пропилтио, 2-метил-2-пропилтио, 1пентилтио, 2-пентилтио, 3-пентилтио, 2-метил-2-бутилтио, 3-метил-2-бутилтио, 1-гексилтио, 2гексилтио, 3-гексилтио, 2-метил-1-пентилтио, 3-метил-1-пентилтио, 2-этил-1-бутилтио, 2,2-диметил-1бутилтио или 2,3-диметил-1-бутилтио. С1-Сб-алкилтио в К1 предпочтительно представляет собой С3-С6алкилтио и более предпочтительно С4-С6-алкилтио. С1-С6-алкилтио в К3 и К4 предпочтительно представляет собой С2-С4-алкилтио и более предпочтительно С2-С3-алкилтио. С1-С6-алкилтио в группе заместителей α предпочтительно представляет собой С1-С4-алкилтио и более предпочтительно С1-С2алкилтио. С1-С6-алкилтио в группе заместителей δ предпочтительно представляет собой С1-С4алкилтио, более предпочтительно С1-С2-алкилтио и наиболее предпочтительно метилтио.
В общей формуле (I) С1-С6-алкиламино является аминогруппой, замещенной одним С1-С6алкилом, описанным ниже. Эта группа может представлять собой, например, метиламино, этиламино, 1пропиламино, 2-пропиламино, 1-бутиламино, 2-бутиламино, 2-метил-1-пропиламино, 2-метил-2пропиламино, 1-пентиламино, 2-пентиламино, 3-пентиламино, 1-гексиламино, 2-гексиламино или 3гексиламино. С1-С6-алкиламино в К1 предпочтительно представляет собой С3-С6-алкиламино и более предпочтительно С4-С6-алкиламино. С1-С6-алкиламино в К5, К6, К7, К8 и группе заместителей α предпочтительно представляет собой С1-С4-алкиламино и более предпочтительно С1-С2-алкиламино. С1-С6алкиламино в группе заместителей δ предпочтительно представляет собой С^С4-алкиламино и более предпочтительно С1-С2-алкиламино.
В общей формуле (I) ди(С1-С6-алкил)амино является аминогруппой, замещенной двумя С1-С6алкильными группами, описанными ниже, которые являются одинаковыми или разными. Эта группа может представлять собой, например, диметиламино, метилэтиламино, метилпропиламино [такой как Νметил-Ы-(1-пропил)амино], метилбутиламино [такой как №(1-бутил)-№метиламино], метилпентиламино, метилгексиламино, диэтиламино, этилпропиламино [такой как №этил-№(1-пропил)амино], этилбутиламино, дипропиламино, пропилбутиламино, дибутиламино, дипентиламино или дигексиламино. Ди(С1-С6-алкил)амино в К1 предпочтительно представляет собой ди(С3-С6-алкил)амино и более предпочтительно ди(С4-С6-алкил)амино. Ди(С1-С6-алкил)амино в К5, К6, К7, К8 и группе заместителей α предпочтительно представляет собой ди(С1-С4-алкил)амино и более предпочтительно ди(С1-С2алкил)амино. Ди(С1-С6-алкил)амино в группе заместителей δ предпочтительно представляет собой ди(С1-С4-алкил)амино и более предпочтительно ди(С1-С2-алкил)амино.
В общей формуле (I) согласно настоящему изобретению (С1-С6-алкил)карбонил является карбонильной группой, замещенной одним С1-С6-алкилом, описанным ниже. Эта группа может представлять собой, например, метилкарбонил, этилкарбонил, 1-пропилкарбонил, 2-пропилкарбонил, 1бутилкарбонил, 2-бутилкарбонил, 2-метил-1-пропилкарбонил, 2-метил-2-пропилкарбонил, 1пентилкарбонил, 2-пентилкарбонил, 3-пентилкарбонил, 2-метил-2-бутилкарбонил, 3-метил-2бутилкарбонил, 1-гексилкарбонил, 2-гексилкарбонил, 3-гексилкарбонил, 2-метил-1-пентилкарбонил, 3метил-1-пентилкарбонил, 2-этил-1-бутилкарбонил, 2,2-диметил-1-бутилкарбонил или 2,3-диметил-1бутилкарбонил. (С1-С6-алкил)карбонил в К1 предпочтительно представляет собой (С3-С6алкил)карбонил и более предпочтительно (С4-С6-алкил)карбонил. (С1-С6-алкил)карбонил в К7, К8 и группе заместителей α предпочтительно представляет собой (С1-С4-алкил)карбонил и более предпочтительно (С1-С2-алкил)карбонил.
В общей формуле (I) (С1-С6-алкокси)карбонил является карбонильной группой, замещенной одним С|-С6-алкокси. описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, 1-пропоксикарбонил, 2-пропоксикарбонил, 1-бутоксикарбонил, 2бутоксикарбонил, 2-метил-1-пропоксикарбонил, 2-метил-2-пропоксикарбонил, 1-пентилоксикарбонил, 2пентилоксикарбонил, 3-пентилоксикарбонил, 2-метил-2-бутоксикарбонил, 3-метил-2-бутоксикарбонил, 1-гексилоксикарбонил, 2-гексилоксикарбонил, 3-гексилоксикарбонил, 2-метил-1-пентилоксикарбонил, 3метил-1-пентилоксикарбонил, 2-этил-1-бутоксикарбонил, 2,2-диметил-1-бутоксикарбонил или 2,3диметил-1-бутоксикарбонил. (С1-С6-алкокси)карбонил в К1 предпочтительно представляет собой (С3С6-алкокси)карбонил и более предпочтительно (С4-С6-алкокси)карбонил. (С1-С6-алкокси)карбонил в К7, К8 и группе заместителей α предпочтительно представляет собой (С1-С4-алкокси)карбонил и более предпочтительно (С1 -С2-алкокси)карбонил.
В общей формуле (I) С3-С1о-циклическая углеводородная группа является моноциклической или бициклической углеводородной группой, имеющей 3-10 атомов углерода, и включает насыщенную циклическую С3-С10-углеводородную группу (С3-С10-циклоалкил), частично ненасыщенную циклическую С3-С10-углеводородную группу и ароматическую С6-С10-углеводородную группу (С6-С10-арил). Насыщенная циклическая С3-С10-углеводородная группа может представлять собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, бицик
- 6 015664 ло[2,2,1]гептил (норборнил), бицикло[4,2,0]октил, бицикло[3,2,1]октил, бицикло[4,3,0]нонил, бицикло[4,2,1]нонил, бицикло[3,3,1]нонил, бицикло[5,3,0]октил или бицикло[4,4,0]октил (пергидронафтил). Частично ненасыщенная циклическая С3-С10-углеводородная группа является указанной насыщенной циклической С3-С10-углеводородной группой, которая является частично окисленной. Эта группа может представлять собой, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентандиенил, циклогексенил, циклогександиенил, циклогептенил, циклогептандиенил, циклооктенил, циклооктандиенил, циклооктантриенил, циклононенил, циклодеценил, инданил или инденил. Ароматическая С6-С]0углеводородная группа может представлять собой, например, фенил или нафтил. С3-С10-циклическая углеводородная группа в К.1 предпочтительно представляет собой циклическую С3-С8-углеводородную группу, более предпочтительно С3-С8-циклоалкил или фенил, еще более предпочтительно С4-С7циклоалкил и более предпочтительно С5-С6-циклоалкил. С3-Сю-циклическая углеводородная группа в В и Ό предпочтительно представляет собой С3-С10-циклоалкил или С6-С10-арил, более предпочтительно С6-С10-арил и наиболее предпочтительно фенил.
В общей формуле (I) 3-10-членный гетероцикл является моноциклической или бициклической 310-членной гетероциклической группой, содержащей 1-3 атома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и включает 3-10-членную насыщенную гетероциклическую группу, 3-10-членный частично ненасыщенный гетероцикл и 5-10-членный ароматической гетероцикл. 310-членный насыщенный гетероцикл может представлять собой, например, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидропиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пергидроазепинил, гомопиперазинил, гомоморфолинил или декагидрохинолинил. 3-10-членный частично ненасыщенный гетероцикл представляет собой указанный 3-10-членный насыщенный гетероцикл, который является частично окисленным или представляет собой следующие 5-10-членные ароматические гетероциклы, которые являются частично восстановленными. Эта группа может представлять собой, например, пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, оксазолинил, тиазолинил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, дигидроиндолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидрохиназолинил или тетрагидрохиназолинил. 510-членный ароматической гетероцикл может представлять собой, например, пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, азепинил, азоцинил, азонинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил или хиназолинил. 3-10-членный гетероцикл в К1 и группе заместителей β предпочтительно представляет собой 3-8-членный гетероцикл, более предпочтительно 3-8-членный насыщенный гетероцикл или 5- или 6-членный ароматической гетероцикл и еще более предпочтительно 4-7-членный насыщенный гетероцикл. 3-10-членный гетероцикл в В и Ό предпочтительно представляет собой 3-10-членный насыщенный гетероцикл или 5-10-членный ароматической гетероцикл, более предпочтительно 5-10-членный ароматической гетероцикл и еще более предпочтительно 5- или 6-членный ароматический гетероцикл.
В общей формуле (I) С1-С6-алкил в каждом заместителе представляет собой прямой или разветвленный алкил, имеющий 1-6 атомов углерода. Эта группа может представлять собой, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 1-пентил, 2-пентил, 3пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1пентил, 2-этил-1-бутил, 2,2-диметил-1-бутил или 2,3-диметил-1-бутил. С1-С6-алкил в К2, К5, К6, К9, К11, группе заместителей α и группе заместителей γ предпочтительно представляет собой С1-С4-алкил и более предпочтительно С1-С2-алкил. С1-С6-алкил в К3 и К4 предпочтительно представляет собой С1-С4-алкил, более предпочтительно С1-Сз-алкил и наиболее предпочтительно метил, этил или 2-пропил. С1-С6алкил в К7 предпочтительно представляет собой С1-С4-алкил, более предпочтительно С1-С2-алкил и наиболее предпочтительно метил. С1-С6-алкил в К10 предпочтительно представляет собой С2-С6-алкил, более предпочтительно С2-С4-алкил, еще более предпочтительно С3-С4-алкил и наиболее предпочтительно 1-пропил.
В общей формуле (I) С3-С8-циклоалкил является циклическим алкилом, имеющим 3-8 атомов углерода. Эта группа может представлять собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и предпочтительно представляет собой С3-С6-циклоалкил и более предпочтительно С3-С4-циклоалкил.
В общей формуле (I) 3-10-членный азотсодержащий гетероцикл является указанным 3-10членным гетероциклом, содержащим по меньшей мере один атом азота. Эта группа предпочтительно представляет собой 3-10-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл или 5-10-членный азотсодержащий ароматической гетероцикл и более предпочтительно 4-8-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл.
В общей формуле (I) С1-С5-алкилен является прямой или разветвленной алкиленовой группой, имеющей 1-5 атомов углерода. Эта группа может представлять собой, например, метилен, этилен
- 7 015664 [-(СН2)2-], метилметилен [-СН(Ме)-], триметилен [-(СН2)3-], метилэтилен [-СН(Ме)СН2- или -СН2СН(Ме)-], тетраметилен [-(СН2)4-], метилтриметилен [-СН(Ме)СН2СН2-, -СН2СН(Ме)СН2- или -СН2СН2СН(Ме)-] или пентаметилен [-(СН2)5-] и предпочтительно представляет собой С2-С4-алкилен и более предпочтительно С2-С3-алкилен.
В общей формуле (I) 3-10-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл является 3-10членным насыщенным гетероциклом, включенным в указанный 3-10-членный гетероцикл, который содержит по меньшей мере один атом азота. Эта группа предпочтительно представляет собой 4-8-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, более предпочтительно 5- или 6-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, еще более предпочтительно пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидропиримидинил, морфолинил или тиоморфолинил и наиболее предпочтительно пиперазинил.
В общей формуле (I) 3-10-членный азотсодержащий частично ненасыщенный гетероцикл является 3-10-членным частично ненасыщенным гетероциклом, включенным в указанный 3-10-членный гетероцикл, который содержит по меньшей мере один атом азота. Эта группа предпочтительно представляет собой 4-8-членный азотсодержащий частично ненасыщенный гетероцикл, более предпочтительно 5- или 6-членный азотсодержащий частично ненасыщенный гетероцикл и еще более предпочтительно пирролинил, имидазолинил, дигидропиридил или тетрагидропиридил.
В общей формуле (I) насыщенная циклическая С3-С10-углеводородная группа является насыщенной циклической С3-С10-углеводородной группой (С3-С10-циклоалкил), включенной в указанную С3-С10циклическую углеводородную группу. Эта группа предпочтительно представляет собой С4-С8циклоалкил, более предпочтительно С5-С6-циклоалкил и наиболее предпочтительно циклогексил.
В общей формуле (I) частично ненасыщенная циклическая С3-С10-углеводородная группа является частично ненасыщенной циклической С3-С10-углеводородной группой, включенной в указанную С3С10-циклическую углеводородную группу. Эта группа предпочтительно представляет собой частично ненасыщенную циклическую С4-С8-углеводородную группу и более предпочтительно частично ненасыщенную циклическую С5-С6-углеводородную группу.
В общей формуле (I) 3-10-членный насыщенный гетероцикл является 3-10-членным насыщенным гетероциклом, включенным в указанный 3-10-членный гетероцикл. Эта группа предпочтительно представляет собой 4-8-членный насыщенный гетероцикл, более предпочтительно 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл и еще более предпочтительно пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидропиримидинил, морфолинил или тиоморфолинил.
В общей формуле (I) 3-10-членный частично ненасыщенный гетероцикл является 3-10-членным частично ненасыщенным гетероциклом, включенным в указанный 3-10-членный гетероцикл. Эта группа предпочтительно представляет собой 4-8-членный частично ненасыщенный гетероцикл, более предпочтительно 5- или 6-членный частично ненасыщенный гетероцикл и еще более предпочтительно пирролинил, имидазолинил, дигидропиридил или тетрагидропиридил.
В общей формуле (I) С1-С6-алкилен является прямой или разветвленной алкиленовой группой, имеющей 1-6 атомов углерода.
Эта группа может представлять собой, например, метилен, этилен [-(СН2)2-], метилметилен [-СН(Ме)-], триметилен [-(СН2)3-], метилэтилен [-СН(Ме)СН2- или -СН2СН(Ме)-], тетраметилен [-(СН2)4-], метилтриметилен [-СН(Ме)СН2СН2-, -СН2СН(Ме)СН2- или -СН2СН2СН (Ме)-], пентаметилен [-(СН2)5-] или гексаметилен [-(СН2)6-] и предпочтительно представляет собой С1-С4-алкилен, более предпочтительно С1-С2-алкилен и наиболее предпочтительно метилен.
В общей формуле (I) С2-С6-алкенилен является линейной или разветвленной алкениленовой группой, имеющей 2-6 атомов углерода и имеющей одну или более углерод-углеродных двойных связей. Эта группа может представлять собой, например, винилен [-СН=СН-], пропенилен (аллилен) [-СН=СН-(СН2)или -(СН2)-СН=СН-], 1-метилвинилен, 2-метилвинилен, бутенилен, 1-метил-1-пропенилен, 2-метил-1пропенилен, 3-метил-1-пропенилен, пентенилен или гексенилен и предпочтительно представляет собой С2-С4-алкенилен и более предпочтительно С2-С3-алкенилен.
В общей формуле (I) С2-С6-алкинилен является прямой или разветвленной алкиниленовой группой, имеющей 2-6 атомов углерода и имеющей одну или более углерод-углеродных тройных связей. Эта группа может представлять собой, например, этинилен |-С^С-|. пропинилен [-С^С-(СН2)- или -(СН2)-С^С-], бутинилен, 3-метилпропинилен, пентинилен или гексинилен и предпочтительно представляет собой С2-С4-алкинилен и более предпочтительно С2-С3-алкинилен.
В общей формуле (I) насыщенная циклическая С3-С8-углеводородная группа является эквивалентной указанному С3-С8-циклоалкилу. Эта группа предпочтительно представляет собой С3-С6циклоалкил и более предпочтительно С3-С5-циклоалкил.
В общей формуле (I) частично ненасыщенная циклическая С3-С8-углеводородная группа является частично ненасыщенной циклической С3-С10-углеводородной группой, включенной в указанную С3-Сюциклическую углеводородную группу, которая имеет 3-8 атомов углерода. Эта группа может представлять собой, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексе
- 8 015664 нил, циклогександиенил, циклогептенил, циклогептандиенил, циклооктенил, циклооктандиенил или циклооктантриенил, и предпочтительно представляет собой частично ненасыщенную циклическую С3С6-углеводородную группу и более предпочтительно частично ненасыщенную циклическую С3-С5углеводородную группу.
В общей формуле (I) 3-8-членный насыщенный гетероцикл является 3-10-членным насыщенным гетероциклом, включенным в указанный 3-10-членный гетероцикл, который является 3-8-членной группой. Эта группа может представлять собой, например, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидропиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пергидроазепинил, гомопиперазинил или гомоморфолинил, и предпочтительно представляет собой 3-6-членный насыщенный гетероцикл и более предпочтительно 3-5членный насыщенный гетероцикл.
В общей формуле (I) 3-8-членный частично ненасыщенный гетероцикл является 3-10-членным частично ненасыщенным гетероциклом, включенным в указанный 3-10-членный гетероцикл, который является 3-8-членной группой. Эта группа может представлять собой, например, пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, оксазолинил, тиазолинил, дигидропиридил или тетрагидропиридил, и предпочтительно представляет собой 3-6-членный частично ненасыщенный гетероцикл и более предпочтительно 35-членный частично ненасыщенный гетероцикл.
В общей формуле (I) галоген С1-С6-алкил является указанным С1-С6-алкилом, замещенным 1-7 атомами галогена, описанными ниже. Эта группа может представлять собой, например, фторметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, трифторметил, трихлорметил, 2-фторэтил, 2-бромэтил, 2хлорэтил, 2-иодэтил, 2, 2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, трихлорэтил, пентафторэтил, 3-фторпропил, 3хлорпропил, 4-фторбутил, 5-фторпентил или 6-фторгексил. Эта группа предпочтительно представляет собой галоген С1-С4-алкил и более предпочтительно галоген С1-С2-алкил (в котором галоген представляет собой 1-5 групп, выбранных из группы, состоящей из фтора и хлора).
В общей формуле (I) галоген(С1-С6-алкокси) является указанным С1-С6-алкокси, замещенным 1-7 атомами галогена, описанными ниже. Эта группа может представлять собой, например, фторметокси, дифторметокси, дихлорметокси, дибромметокси, трифторметокси, трихлорметокси, 2-фторэтокси, 2бромэтокси, 2-хлорэтокси, 2-иодэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, трихлорэтокси, пентафторэтокси, 3-фторпропокси, 3-хлорпропокси, 4-фторбутокси, 5-фторпентилокси или 6-фторгексилокси, и предпочтительно представляет собой галоген (С1-С4-алкокси), более предпочтительно галоген (С1-С2алкокси) (причем галоген представляет собой 1-5 групп, выбранных из группы, состоящей из фтора и хлора) и еще более предпочтительно дифторметокси или трифторметокси.
В общей формуле (I) (С1-С6-алкил)карбониламино является аминогруппой, замещенной одним (С1-С6-алкил)карбонилом, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, метилкарбониламино, этилкарбониламино, 1-пропилкарбониламино, 2-пропилкарбониламино, 1бутилкарбониламино, 2-бутилкарбониламино, 2-метил-1-пропилкарбониламино, 2-метил-2пропилкарбониламино, 1-пентилкарбониламино, 2-пентилкарбониламино, 3-пентилкарбониламино, 2метил-2-бутилкарбониламино, 3-метил-2-бутилкарбониламино, 1-гексилкарбониламино, 2гексилкарбониламино, 3-гексилкарбониламино, 2-метил-1-пентилкарбониламино, 3-метил-1пентилкарбониламино, 2-этил-1-бутилкарбониламино, 2,2-диметил-1-бутилкарбониламино или 2,3диметил-1-бутилкарбониламино и предпочтительно представляет собой (С1-С4-алкил)карбониламино и более предпочтительно (С1-С2-алкил)карбониламино.
В общей формуле (I) (С1-С6-алкиламино)карбонил является карбонильной группой, замещенной одним С1-С6-алкиламино, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, 1-пропиламинокарбонил, 2-пропиламинокарбонил, 1бутиламинокарбонил, 2-бутиламинокарбонил, 2-метил-1-пропиламинокарбонил, 2-метил-2пропиламинокарбонил, 1-пентиламинокарбонил, 2-пентиламинокарбонил, 3-пентиламинокарбонил, 1гексиламинокарбонил, 2-гексиламинокарбонил или 3-гексиламинокарбонил, и предпочтительно представляет собой (С1-С4-алкиламино)карбонил и более предпочтительно (С1-С2алкиламино)карбонил.
В общей формуле (I) ди(С1-С6-алкил)аминокарбонил является карбонильной группой, замещенной одним ди(С1-С6-алкил)амино, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, диметиламинокарбонил, метилэтиламинокарбонил, метилпропиламинокарбонил [такой как М-метил-Ν(1-пропил)аминокарбонил], метилбутиламинокарбонил [такой как №(1-бутил)-№метиламинокарбонил], метилпентиламинокарбонил, метилгексиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, этилпропиламинокарбонил [такой как №этил-№(1-пропил)аминокарбонил], этилбутиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил, пропилбутиламинокарбонил, дибутиламинокарбонил, дипентиламинокарбонил или дигексиламинокарбонил, и предпочтительно представляет собой ди(С1-С4-алкил)аминокарбонил и более предпочтительно ди(С1 -С2-алкил)аминокарбонил.
В общей формуле (I) (С1-С6-алкиламино)сульфонил является сульфонильной группой (-§О2-), замещенной одним С1-С6-алкиламино, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, (метиламино)сульфонил, (этиламино)сульфонил, (1-пропиламино)сульфонил, (2-пропиламино)сульфонил, (1-бутиламино)сульфонил, (2-бутиламино)сульфонил, (2-метил-1-пропиламино)сульфонил,
- 9 015664 (2-метил-2-пропиламино)сульфонил, (1-пентиламино)сульфонил, (2-пентиламино)сульфонил, (3пентиламино)сульфонил, (1-гексиламино)сульфонил, (2-гексиламино)сульфонил или (3-гексиламино)сульфонил и предпочтительно представляет собой (С1-С4-алкиламино)сульфонил и более предпочтительно (С1 -С2-алкиламино)сульфонил.
В общей формуле (I) ди(С1-С6-алкил)аминосульфонил является сульфонильной группой (-§О2-), в которой атом серы замещен одним ди(С1-С6-алкил)амино, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, (диметиламино )сульфонил, (метилэтиламино)сульфонил, (метилпропиламино)сульфонил [такой как [Ы-метил-Ы-(1-пропил)амино]сульфонил], (метилбутиламино)сульфонил [такой как [Ы-(1-бутил)-Ы-метиламино]сульфонил], (метилпентиламино)сульфонил, (метилгексиламино)сульфонил, (диэтиламино)сульфонил, (этилпропиламино)сульфонил [такой как [Ы-этил-Ы-(1пропил)амино]сульфонил], (этилбутиламино)сульфонил, (дипропиламино)сульфонил, (пропилбутиламино)сульфонил, (дибутиламино)сульфонил, (дипентиламино)сульфонил или (дигексиламино)сульфонил и предпочтительно представляет собой ди(С1-С4-алкил)аминосульфонил и более предпочтительно ди(С1С2-алкил)аминосульфонил.
В общей формуле (I) галоген может представлять собой фтор, хлор, бром или йод и предпочтительно представляет собой фтор, хлор или бром и более предпочтительно фтор или хлор.
В общей формуле (I) С6-Сю-арил является 6-10-членной ароматической углеводородной группой. Эта группа может представлять собой, например, фенил или нафтил и предпочтительно представляет собой фенил.
В общей формуле (I) (С1-С6-алкокси)имино является гидроксииминогруппой (=Ν-ΟΗ), атом кислорода в которой замещен одним С1-С6-алкилом, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, метоксиимино, этоксиимино, 1-пропоксиимино, 2-пропоксиимино, 1-бутоксиимино, 1пентилоксиимино или 1-гексилоксиимино и предпочтительно представляет собой (С1-С4-алкокси)имино и более предпочтительно (С1-С2-алкокси)имино.
В общей формуле (I) С4-С6-алкилсульфинил является сульфинильной группой (-8О-), замещенной одним С1-С6-алкилом, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, метилсульфинил, этилсульфинил, 1-пропилсульфинил, 2-пропилсульфинил, 1-бутилсульфинил, 2-бутилсульфинил, 2метил-1-пропилсульфинил, 2-метил-2-пропилсульфинил, 1-пентилсульфинил, 2-пентилсульфинил, 3пентилсульфинил, 2-метил-2-бутилсульфинил, 3-метил-2-бутилсульфинил, 1-гексилсульфинил, 2гексилсульфинил, 3-гексилсульфинил, 2-метил-1-пентилсульфинил, 3-метил-1-пентилсульфинил, 2-этил-
1- бутилсульфинил, 2,2-диметил-1-бутилсульфинил или 2,3-диметил-1-бутилсульфинил, и предпочтительно представляет собой С1-С4-алкилсульфинил и более предпочтительно С1-С2-алкилсульфинил.
В общей формуле (I) С1-С6-алкилсульфонил является сульфонильной группой (-§О2-), замещенной одним С1-С6-алкилом, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, метансульфонил, этансульфонил, 1-пропансульфонил, 2-пропансульфонил, 1-бутансульфонил, 2бутансульфонил, 2-метил-1-пропансульфонил, 2-метил-2-пропансульфонил, 1-пентансульфонил, 2пентансульфонил, 3-пентансульфонил, 2-метил-2-бутансульфонил, 3-метил-2-бутансульфонил, 1гексансульфонил, 2-гексансульфонил, 3-гексансульфонил, 2-метил-1-пентансульфонил, 3-метил-1пентансульфонил, 2-этил-1-бутансульфонил, 2,2-диметил-1-бутансульфонил или 2,3-диметил-1бутансульфонил, предпочтительно представляет собой С1-С4-алкилсульфонил и более предпочтительно С1-С2-алкилсульфонил.
В общей формуле (I) (С1-С6-алкил)сульфониламино является аминогруппой, замещенной одним С1-С6-алкилсульфонилом, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, метансульфониламино, этансульфониламино, 1-пропансульфониламино, 2-пропансульфониламино, 1бутансульфониламино, 2-бутансульфониламино, 2-метил-1-пропансульфониламино, 2-метил-2пропансульфониламино, 1-пентансульфониламино, 2-пентансульфониламино, 3-пентансульфониламино,
2- метил-2-бутансульфониламино, 3-метил-2-бутансульфониламино, 1-гексансульфониламино, 2гексансульфониламино, 3-гексансульфониламино, 2-метил-1-пентансульфониламино, 3-метил-1пентансульфониламино, 2-этил-1-бутансульфониламино, 2,2-диметил-1-бутансульфониламино или 2,3диметил-1-бутансульфониламино и предпочтительно представляет собой (С1-С4-алкил)сульфониламино и более предпочтительно (С1-С2-алкил)сульфониламино.
В общей формуле (I) (С4-С6-алкиламино)карбониламино является аминогруппой, замещенной одним (С1-С6алкиламино)карбонилом, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, (метиламино)карбониламино, (этиламино)карбониламино, (1-пропиламино)карбониламино, (2пропиламино)карбониламино, (1-бутиламино)карбониламино, (2-бутиламино)карбониламино, (2-метил1-пропиламино)карбониламино, (2-метил-2-пропиламино)карбониламино, (1-пентиламино)карбониламино, (2-пентиламино)карбониламино, (3-пентиламино)карбониламино, (1-гексиламино)карбониламино, (2-гексиламино)карбониламино или (3-гексиламино)карбониламино и предпочтительно представляет собой (С1-С4алкиламино)карбониламино и более предпочтительно (С1-С2-алкиламино)карбониламино.
В общей формуле (I) ди(С1-С6-алкил)аминокарбониламино является аминогруппой, замещенной одним ди(С1-С6алкил)аминокарбонилом, описанным выше. Эта группа может представлять собой, на- 10 015664 (диметиламино)карбониламино, [такой [такой (метилпропилами(метилбутилами(метилпентиламикак как (метилэтиламино)карбониламино, [Ы-метил-Н-(1-пропил)амино]карбониламино], [Ν-( 1 -бутил)-Ы-метиламино ] карбониламино ], или (3(С1-С4собой, например, (диметиламино)сульфониламино, (метилпропиламино)сульфониламино [такой как (метилэтилами[Ы-метил-Н-(1[Ы-(1-бутил)-М(метилгексиламипример, но)карбониламино но)карбониламино но)карбониламино, (метилгексиламино)карбониламино, (диэтиламино)карбониламино, (этилпропиламино)карбониламино [такой как Щ-этил-№(1-пропил)амино]карбониламино], (этилбутиламино)карбониламино, (дипропиламино)карбониламино, (пропилбутиламино)карбониламино, (дибутиламино)карбониламино, (дипентиламино)карбониламино или (дигексиламино)карбониламино, предпочтительно представляет собой ди(С1-С4-алкил)аминокарбониламино и более предпочтительно ди(С1-С2алкил)аминокарбониламино.
В общей формуле (I) (С1-Сб-алкиламино)сульфониламино является сульфониламиногруппой (-8Θ2ΝΗ-), атом серы в которой замещен одним С1-С6-алкиламино, описанным выше. Эта группа может представлять собой, например, (метиламино)сульфониламино, (этиламино)сульфониламино, (1пропиламино)сульфониламино, (2-пропиламино)сульфониламино, (1-бутиламино)сульфониламино, (2бутиламино)сульфониламино, (2-метил-1-пропиламино)сульфониламино, (2-метил-2-пропиламино)сульфониламино, (1-пентиламино)сульфониламино, (2-пентиламино)сульфониламино, (3-пентиламино)сульфониламино, (1-гексиламино)сульфониламино, (2-гексиламино)сульфониламино гексиламино)сульфониламино и предпочтительно представляет собой алкиламино)сульфониламино и более предпочтительно (С1-С2-алкиламино)сульфониламино.
В общей формуле (I) ди(С1-С6-алкил)аминосульфониламино является сульфониламиногруппой (-8Θ2ΝΗ-), атом серы в которой замещен одним ди(С£-С6-алкил)амино, описанным выше. Эта группа может представлять но)сульфониламино, пропил)амино] сульфониламино], (метилбутиламино)сульфониламино [такой как метиламино]сульфониламино], (метилпентиламино)сульфониламино, но)сульфониламино, (диэтиламино)сульфониламино, (этилпропиламино)сульфониламино [такой как [Νэтил-№(1-пропил)амино]сульфониламино], (этилбутиламино)сульфониламино, (дипропиламино)сульфониламино, (пропилбутиламино)сульфониламино, (дибутиламино)сульфониламино, (дипентиламино)сульфониламино или (дигексиламино)сульфониламино и предпочтительно представляет собой ди(С1-С4-алкил)аминосульфониламино и более предпочтительно ди(С£-С2-алкил)аминосульфониламино.
В общей формуле (I) а и Ь независимо обозначают предпочтительно целое число от 0 до 3, более предпочтительно целое число от 0 до 2 и наиболее предпочтительно 0 или 1. В общей формуле (I) X является частью А и каждая циклическая группа, определенная для А, содержит X в качестве составной части. А предпочтительно представляет собой группу, имеющую формулу Аа, АЬ или Ае, показанную ниже, более предпочтительно группу, имеющую формулу Аа или АЬ и наиболее предпочтительно группу, имеющую формулу АЬ.
Соединение, представленное общей формулой (I) согласно настоящему изобретению, может образовывать соль присоединения с кислотой, и соль присоединения с кислотой включена в настоящее изобретение. Соли присоединения с кислотой могут быть, например, гидрохлоридами, гидробромидами, сульфатами, нитратами, фосфатами, ацетатами, оксалатами, малонатами, фумаратами, малеатами, солями Ь-яблочной кислоты, Ό-яблочной кислоты, Ь-винной кислоты, Ό-винной кислоты, фталатами, трифторацетатами, метансульфонатами, бензолсульфонатами, п-толуолсульфонатами, 2,4диметилбензолсульфонатами, 2,4,6-триметилбензолсульфонатами, 4-этилбензолсульфонатами или нафталинсульфонатами. Соединение, представленное общей формулой (I) согласно настоящему изобретению, может образовывать соль присоединения с кислотой в любом отношении. Каждая из солей присоединения с кислотой (такая как соль с одноосновной кислотой, соль с двухосновной кислотой и полусоль с кислотой (1/2 кислая соль)) или их смеси включены в настоящее изобретение.
Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль согласно настоящему изобретению может образовывать гидрат или сольват. Каждый гидрат и сольват или их смеси включены в настоящее изобретение.
Когда соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль согласно настоящему изобретению имеет по меньшей мере один центр асимметрии, осевую асимметрию, углерод-углеродную двойную связь, амидиногруппу и т.п., могут присутствовать оптические изомеры (включая энантиомеры и диастереомеры), геометрические изомеры, таутомеры и ротамеры. Эти изомеры и их смеси описаны единственной формулой, такой как формула (I). Настоящее изобретение включает каждый из этих изомеров и их смеси в любом отношении (включая рацематы).
В настоящем изобретении артериальная гипертензия включает известные формы артериальной гипертензии и включает первичную артериальную гипертензию и вторичную артериальную гипертензию, такую как, например, почечная артериальная гипертензия, эндокринная артериальная гипертензия или нейрогенная артериальная гипертензия.
Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль согласно настоящему изобретению имеет превосходные свойства в отношении ренинингибирующей активности, растворимости, проницаемости для мембраны клетки, пероральной абсорбции, концентрации в
- 11 015664 крови, метаболической стабильности, распределения в ткани, биодоступности, активности ίη νίίτο, активности ίη νίνο, быстрого начала действия лекарственного средства, длительного эффекта лекарственного средства, физической стабильности, взаимодействия лекарственных средств, токсичности и т.п. и может быть использовано в качестве лекарственного средства [в частности, лекарственного средства для лечения или профилактики (предпочтительно лечения) артериальной гипертензии].
Предпочтительные соединения, представленные общей формулой (I), могут быть соединениями, показанными в следующих табл. 1-3. Однако соединение согласно настоящему изобретению не ограничено этими соединениями.
В табл. 1-3 используются следующие сокращения:
(8)Ви-Ме: (8)-2-метил-1-бутил;
(8)Ви-ОН: (8)-1 -гидрокси-3-метил-2-бутил;
сНх: циклогексил;
сРп: циклопентил;
сРг: циклопропил;
άίΒ-сНх: 4,4-дифтор-1-циклогексил;
Εί: этил;
1Ви: 2-метил-1-пропил;
ίΡτ: 2-пропил;
Ме: метил;
иВи: 1-бутил;
Ру: пиридил;
!Ър: тетрагидропиранил.
- 12 015664
Таблица 1
Пример соед.'№ К1 А Н7 В® Υ в к12 --
1-1 1Рг Аь ме ме СВЯЗЬ ва - -
1-2 1₽Г А1’ Ме Ме связь ва 2-С1
1-3 η Ви Аа Ме Ме связь ва
1-4 η Ви Аа Ме Ме связь ва - 2-ОСНгОМе
1-5 пВи Аа Ме Ме связь ва - г-О(СН2) 20Ме
1-6 пВи Аа Ме Ме связь ва - 2-О(СН2) 30Ме
1-7 пВи А3 ме Ме связь вэ 2-Ме -
1-8 η Ви Аа Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-9 пви Аа Ме ме связь ва 2-Г -
1-10 пВи Аа Ме Ме связь ва 2-С1 -
- 13 015664
1-11 пВи Аь Ме Ме СВЯЗЬ в5 - -
1-12 пВи Аь Ме Ме связь ва - 2-ОСН2ОМе
1-13 пВи Аь Ме Ме связь ва - 3-ОСН,ОМе
1-14 пВи Аь Ме Ме связь ва - 2-О(СН2)2ОМе
1-15 пВи АЬ Ме Ме связь ва - 3-О(СН2)2ОМе
1-16 пВи Аь Ме Ме связь ва - 2-0 (СН2) 3ОМе
1-17 пВи АЬ Ме Ме связь ва - 3-О(СН2)3ОМе
1-18 пВи АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме
1-19 пВи АЬ Ме Ме связь ва З-Ме -
1-20 пВи Аь Ме Ме связь ва 2-СГз -
1-21 η Ви АЬ Ме Ме связь ва з-сг2 -
1-22 пВи Аь Ме Ме связь ва 2-ОН -
1-23 пВи АЬ Ме Ме связь ва 3-ОН -
1-24 пВи АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-25 η Ви Аъ Ме Ме связь ва 3-ОМе -
1-26 ПВи А1’ Ме Ме связь ва 2-5Н “
1-27 пВи Аь Ме Ме связь ва з-зн -
1-28 пВи Аь Ме Ме связь ва 2-5Ме -
1-29 пВи АЬ Ме Ме связь ва З-ЗМе -
1-30 пВи Аь Ме Ме связь ва 2-ΝΗ2
1-31 пВи А15 Ме Ме связь вэ 2-ИНМе -
1-32 пВи Аь Ме Ме связь ва 2-№4е2 *
1-33 пВи Аь Ме Ме связь ва 2-ЙНСНО -
1-34 пВи АЬ Ме Ме связь ва 2-МНСОМе -
1-35 пВи АЬ Ме Ме связь ва 2-СО,Н -
1-36 пВи АЬ Ме Ме связь ва 2-СО2Ме -
1-37 пВи А” Ме Ме связь ва 2-СОМН2 -
1-38 пВи Аь Ме Ме связь ва 2-СОКНМе *
1-39 пВи Аь Ме Ме связь ва 2-ΟΟΝΜβ2 -
1-40 пВи АЬ Ме Ме связь ва 2-СМ -
1-41 пВи АЬ Ме Ме связь ва 3-СИ -
1-42 пВи АЬ Ме ме связь ва 2-МОг -
1-43 пВи АЬ Ме ме связь ва 3-ΝΟ2 -
1-44 пВи АЬ Ме Ме связь ва 2-Е -
1-45 пВи . Аь Ме Ме связь ва 3-Е -
1-46 пВи АЬ Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-47 η Ви Аь Ме Ме связь ва 3-С1 -
1-48 пВи Аь Ме Ме связь ва 2,З-ди-Ме -
1-49 η Ви Аь Ме Ме связь ва 2,5-ди-Ме -
1-50 пВи Аь Ме Ме связь ва 2,6-ди-Ме -
1-51 пВи Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-З-ОМе -
- 14 015664
1-52 пВи № Ме Ме связь ва 2-Ме-5-ОМе
1-53 пВи А® Ме Ме связь ва 2-Ме-6-ОМе
1-54 пВи А® Ме Ме связь ва 2-Ме-З-Г *
1-55 η Ви А® Ме Ме связь ва 2-Ме-5-Г -
1-56 пВи А® Ме Ме связь ва 2-Мё-б-Г ·-
1-57 пВи АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-3-С1
1-58 пВи АЬ Ме Ме связь в“ 2-Ме-5-С1
1-59 η Ви АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-6-С1 -
1-60 η Ви Аь Ме Ме связь ва 2 г3-ди-ОМе -
1-61 пВи АЬ Ме Ме связь ва 2,5-ди-ОМе -
1-62 пВи А® Ме Ме связь ва 2,6-ди-ОМе -
1-63 η Ви АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе-З-Ме -
1-64 η Ви А® Ме Ме связь ва 2-0Ме-5-Ме -
1-65 пВи А® Ме Ме связь ва 2-ОМе-З-Г -
1-66 пВи А® Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-Е
1-67 пВи А® Ме Ме связь ва 2-ОМе-6-Г -
1-68 пВи А® Ме Ме связь ва 2-ОМе-3-С1 -
1-69 ПВи А® Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-С1 -
1-70 пВи А® Ме Ме связь ва 2-ОМе-6-С1 -
1-71 пВи А® Ме Ме связь ва 2,З-ди-Г -
1-72 пВи А® Ме Ме связь ва 2,5-ди-Г -
1-73 пВи А® Ме Ме связь ва 2,6-ди-Г -
1-74 пВи А® Ме Ме связь ва 2-Г-З-Ме -
1-75 пВи А® Ме Ме связь ва 2-Г-5-Ме -
1-76 пВи А® Ме Ме связь ва 2-Г-З-ОМе -
1-77 пВи А® Ме Ме связь ва 2-В-5-ОМе -
1-78 пВи А® Ме Ме связь ва 2-Г-3-С1 -
1-79 пВи А® Ме Ме связь в° 2-Г-5-С1 -
1-80 пВи А® Ме Ме связь ва 2-Г-6-С1 -
1-81 пВи А® Ме Ме связь ва 2,3-ДИ-С1
1-92 пВи А® Ме Ме связь ва 2,5-ДИ-С1 -
1-83 пВи А® Ме Ме связь ва 2,6-ДИ-С1 -
1-94 η Ви А® Ме Ме связь ва 2-С1-3-Ме -
1-85 пВи А® Ме Ме связь ва 2-С1-5-Ме -
1-86 η Ви А® Ме Ме связь ва 2-С1-3-ОМе -
1-87 пВи А® Ме Ме связь ва 2-С1-5-ОМе
1-89 пВи А® Ме Ме связь ва 2-С1-3-Г -
1-89 пВи А® Ме Ме связь ва 2-С1-5-Г -
1-90 η Ви А® Ме Ме сн2 ва - -
1-91 η Ви А® Ме Ме со ва
1-92 пВи А® -(СН2>2- связь ва -
- 15 015664
1-93 пВи АЬ - (СН2) 2- СВЯЗЬ в3 2-Ме -
1-94 пВи Аь -{СН2)2- связь ва 2-ОМе -
1-95 пВи - {СН±} 2- связь ва 2-Г -
1-96 η Ви АЬ - (СН;Ь- связь в’ 2-С1 -
1-97 пВи Аь Ме Ме связь вь - -
1-98 нВ и АЬ Ме Ме связь вс - -
1-99 пВи Аь Ме Ме связь вс б-Ме -
1-100 нВ и Аь Ме Ме связь вс 6-ОМе -
1-101 пВи АЬ Ме Ме связь вс б-Е -
1-102 пВи А Ме Ме связь вс 6-С1 -
1-103 пВи АЬ Ме Ме связь в” - -
1-104 пВи Ас Ме Ме связь ва -
1-105 пВи А' Ме Ме связь ва - 2-ОСНгОМе
1-106 пВи Ас Ме Ме связь ва - 2-0 (СН2) 2ОМе
1-107 пВи Ас ме Ме связь ва - 2-0 (СН2) 3ОМе
1-108 пВи Ас Ме Ме связь в 2-Ме -
1-109 пВи Ас Ме Ме связь в8 2-ОМе -
1-110 пВи Ас Ме Ме связь ва 2~Е -
1-111 η Ви Ас Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-112 ПВи Аа Ме ме связь ва - -
ι-из пВи Аа Ме Ме связь ва - 2-ОСН2ОМе
1-114 пВи Аа Ме Ме связь в5 2-0 (СНгЬОМе
1-115 пВи А11 Ме Ме связь ва - 2-0 [СН2) 30Ме
1-116 пВи А Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-117 пВи Αά Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-118 пВи А11 Ме Ме связь ва 2-Е -
1-119 η Ви А6 Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-120 ίΒυ Аа Ме Ме связь ва - -
1-121 1Ви АЬ Ме Ме связь ва - -
1-122 1Ви АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-123 1Ви АЬ ме ме связь ва 2-ОМе -
1-124 1Ви Аь Ме Ме связь ва 2-Е -
1-125 1Ви АЬ Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-126 пРп АЬ Ме Ме связь ва - -
1-127 (5)Ви-Ме Аа Ме Ме связь ва - -
1-128 (5)Ви-Ме Аа Ме Ме связь ва - 2-ОСНгОМе
1-129 (3)Ви-Ме А’ Ме Ме связь ва - 2-0(СЙ2)20Ме
1-130 (3)Ви-Ме Аа Ме ме связь ва - 2-0 (СНг)2ОМе
1-131 (3)Ви-Ме Аа Ме Мё связь ва 2-Ме -
1-132 (3)Ви-Ме Аа ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-133 (3)Ви-Ме Аа Ме Ме связь ва 2-Е -
- 16 015664
1-134 (3)Ви-Ме Аа Ме Ме СВЯЗЬ ва 2-С1 -
1-135 (5)Ви-Ме Аь ме Ме связь ва - -
1-136 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва - 2-ОСН2ОМе
1-137 (5)Ви-Ме АЬ ме Ме связь в’ 3-ОСН2ОМе
1-138 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва - 2-0(СНг)гОМе
1-139 (5)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва - 3-0 (СН2) 2ОМе
1-140 ¢3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва - 2-0 (СНг) 3ОМе
1-141 (3)Ви-Ме А6 Ме Ме связь ва - 3-0 (СН2) 3ОМе
1-142 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-143 (5)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва З-Ме -
1-144 (3)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2-СГ5 -
1-145 (3)Ви-Ме а” Ме Ме связь ва 3-СЕ3
1-146 (3)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2-ОН -
1-147 (3)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 3-ОН -
1-148 (5)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-149 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 3-ОМе
1-150 (5)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-8Н -
1-151 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 3-5Н -
1-152 (3)Ви-Ме АЬ ме ме связь ва 2-ЗМе -
1-153 (8)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 3-5Ме -
1-154 (5)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-ΝΗ2 -
1-155 (8)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2-МНМе -
1-156 (5)Ви-Ме АЬ ме Ме связь ва 2-ΝΜθ: -
1-157 ¢3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-МНСНО -
1-150 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-1)НСОМе -
1-159 (8)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2-СО2Н -
1-160 (5)Ви-ме Ас Ме Ме связь ва 2-СО2Ме -
1-161 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме СВЯЗЬ ва 2-СОЫНг -
1-162 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-СОМНМе -
1-163 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва г-СОЫМе2
1-164 (3}Ви-Ме А& Ме Ме связь ва 2-СМ -
1-165 (3}Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва з-сы -
1-166 (3)Ви-Ме А& Ме Ме связь ва 2-ЫОг -
1-167 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 3-ΝΟ2 -
1-168 (8)Ви-Ме АЬ ме ме связь ва 2-Е
1-169 (3)Ви-Ме А1* Ме Ме связь ва 3-Е -
1-170 (3)Ви-Ме а” Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-171 (5)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 3-С1
1-172 (8)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2, З-ди-Ме
1-173 (5)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2,5-дм-Ме -
1-174 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2,6-ди-Ме -
- 17 015664
1-175 (5}Ви-Ме Аь Ме Ме СВЯЗЬ ва 2-Ме-З-ОМе -
1-176 (5)Ви-Ме Аь ме Ме связь ва 2-Ме-5-ОМе -
1-177 (5}Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-б-ОМе -
1-178 (5)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-З-Г -
1-179 (5)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-5-Г -
1-180 (3)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-б-Г -
1-181 (5)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-3-С1
1-182 (3)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-5-С1 -
1-183 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-6-С1 -
1-184 (5)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2,3-ди-ОМе -
1-185 (5)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2,5-ди-ОМе -
1-18 6 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь Ва 2,б-ди-ОМе -
1-187 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь Ва 2-ОМе-З-Ме
1-188 (5)Ви-Ме Аь Ме Ме связь Ва 2-ОМе-5-Ме -
1-189 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе-З-Г -
1-190 (5)Ви-Ме Ас Ме Ме связь Ва 2-ОМе-5-Г -
1-191 (3)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь Ва 2-ОМе-6-Г -
1-192 (3)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь В3 2-ОМе-3-С1 -
1-193 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-С1 -
1-194 (5)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе-6-С1 -
1-195 (3)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2,З-ди-И -
1-196 (5)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2,5-ди-Е -
1-197 (3)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2,6-ди-Г -
1-198 (3)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2-Г-З-Ме -
1-199 (5)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2-Г-5-Ме -
1-200 [3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-Р-З-ОМе -
1-201 (5)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2-Г- 5-ОМе -
1-202 (З)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2-Г-3-С1 -
1-203 (3)Ви-Ме А* Ме Ме связь ва 2-Г-5-С1 -
1-204 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-Г-6-С1 -
1-205 (3)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва .2,3-ДИ-С1
1-206 (5)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2,5-ДИ-С1 -
1-207 (3)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ва 2,6-ди-С1
1-208 (3}Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-С1-3-Ме - .
1-209 (5}Ви-Ме АЬ ме Ме связь ва 2-С1-5-Ме -
1-210 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-С1-3-ОМе -
1-211 (5)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-С1-5-ОМе -
1-212 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-С1-3-Р -
1-213 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь ва 2-С1-5-Г -
1-214 (5)Ви-Ме Аь Ме Ме сн2 ва - -
1-215 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме со ва - -
- 18 015664
1-216 (5)Ви-Ме АЬ ~(СН2)г- СВЯЗЬ ва -
1-217 (8)Ви-Ме АЬ -(СНг)2- связь ва 2-Ме -
1-218 (8)Ви-Ме АЬ - (СН2) 2- связь ва 2-ОМе
1-219 (3)Ви-Ме АЬ -1СН2)2- связь ва 2-Е
1-220 (3)Ви-Ме АЬ -(СН2) 2- связь вэ 2-С1
1-221 (5)Ви-Ме Аь Ме Ме связь вь - -
1-222 (£)Ви-Ме Аь ме Ме связь вс - -
1-223 (3)Ви-Ме Аь Ме Ме связь вс б~Ме -
1-224 (5)Ви-Ме Аь Ме Ме связь вс 6-ОМе -
1-225 (8)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь ве 6-Е -
1-226 (3)Ви-Ме АЬ Ме Ме связь вс 6-С1 -
1-227 (8)Ви-Ме Аь Ме Ме связь Βά - -
1-228 (8)Ви-Ме Ас Ме Ме связь ва - -
1-229 (3)Ви-Ме А= Ме Ме связь в’ - 2-ОСНгОМе
1-230 (5)Ви-Ме А' Ме Ме связь ва - 2-О(СН2) 2оме
1-231 (8)Ви-Ме Ас Ме Ме связь ва - 2-0 (СН2) 3ОМе
1-232 (8)Ви-Ме Ас Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-233 (8)Ви-Ме Ас Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-234 (3)Ви-Ме Ас Ме Ме связь ва 2-Е -
1-235 (3)Ви-Ме Ас Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-236 (3)Ви-Ме А13 ме Ме связь ва - -
1-237 (3)Ви-Ме АЙ Ме Ме связь в’ - 2-ОСН2ОМе
1-238 (3)Ви-Ме Аа Ме Ме связь ва - 2-0(СН2) 2ОМе
1-239 (3)Ви-Ме Д'1 Ме Ме связь ва - 2-О(СН2) 3ОМе
1-240 (8)Ви-Ме А Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-241 (3)Ви-Ме Аа Ме Ме связь ва 2-ОМе -□
1-242 (5)Ви-Ме А* Ме Ме связь ва 2-Е
1-243 (3)Ви-Ме А^ Ме Мё связь ва 2-С1 -
1-244 (5)Ви-ОН Аь Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-245 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аа Ме Ме связь ва - -
1-246 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аа ме ме связь ва - 2-ОСНгОИе
1-247 СН2С (Ме)2СН2ОН А’ Ме Ме связь в’ - 2-О(СН2) г0Ме
1-248 сн2с (ме) 2сн2он Аа Ме Ме связь ва - 2-0 (СН2) 3ОМе
1-249 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аа Ме Ме связь ва 2-Ме
1-250 СН2С(Ме}2СН2ОН Аа Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-251 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аа Ме Ме связь ва 2-Е -
1-252 СН2С (Ме) 2СН2ОН А5 Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-253 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва - -
1-254 СН2С(Ме)2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва - 2-0СНг0Ме
1-255 СН2С (Ме ) 2СН2ОН АЬ Ме Ме связь в’ 3-ОСН2ОМе
1-256 СНгС (Ме) 2СН2ОН АЬ Ме Ме связь ва - 2-0 (СН2) 20Ме
- 19 015664
1-257 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь в3 - 3-О(СН2)20Ме
1-25Θ СНгС (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь в3 - 2-0 (СН2) 30Ме
1-259 СН2С(Ме)2СН2ОН Α& Ме Ме связь в3 - 3-О(СН2)30Ме
1-260 СН2С(Ме)2СН2ОН А1’ Ме Ме связь в= 2-Ме -
1-261 СН2С(Ме)2СН2ОН Аь Ме Ме связь в3 З-Ме -
1-262 СН2С (Ме) 2СНгОН Аь Ме Ме связь ва 2-СЕ-з -
1-263 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 3-СЕ3
1-264 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-ОН -
1-265 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва з-он -
1-266 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе
1-267 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь в3 3-ОМе
1-268 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-ΞΗ -
1-269 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 3-ЗН -
1-270 СН2С (Ме} 2СНгОН Аь Ме Ме связь в3 2-ЗМе -
1-271 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва З-ЗМе -
1-272 СН2С(Ме)2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва Ξ-ΝΗ2 -
1-273 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь в3 2-МНМе -
1-274 СН2С(Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь в3 2-ЫМе2 -
1-275 СН2С(Ме)2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-ΝΗΟΗΟ -
1-276 СН2С(Ме) 2СНгОН Ай Ме Ме связь в3 2-ΝΗΟΟΜθ -
1-277 СН2С (Ме) 2СН2ОН /?' Ме Ме связь в3 2-СО2Н -
1-278 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь в3 2-СО2Ме -
1-279 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-СОЫНг -
1-280 СН2С (Ме) 2СН2ОН АЬ ме ме связь ва 2-С0йНМе -
1-281 СН2С (Ме) 2СН2ОН АЬ Ме Ме связь ва 2-СОЦМег -
1-282 СН2С(Ме)2СН2ОН А^ Ме Ме связь ва 2-СИ -
1-283 СН2С(Ме)2СНгОН Аь Ме Ме связь ва з-си -
1-284 СН2С (Ме) 2СН2ОН АЬ Ме Ме связь в3 2-ΝΟ2 -
1-285 СН2С(Ме)2СН2ОН АЬ Ме Ме связь ва 3-ΝΟ2 -
1-286 СН2С(Ме) 2СН2ОН АЬ Ме Ме связь ва 2-е
1-287 СНгС(Ме)2СНгОН АЬ Ме Ме связь ва З-Г -
1-28Θ СН2С(Ме)2СН2ОН А” Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-289 сн2с(Ме)2сн2он А” Ме Ме связь ва 3-С1 -
1-290 СН2С(Ме) 2СН2ОН АЬ Ме Ме связь ва 2,З-ди-Ме -
1-291 СН2С(Ме)2СНгОН АЬ Ме Ме связь ва 2,5-ди-Ме -
1-292 СН2С(Ме)2СНгОН Аь Ме Ме связь в3 2,6-ди-Ме -
1-293 снгс (Ме) 2снгон АЬ Ме Ме связь в3 2-Ме-З-ОМе -
1-294 СН2С(Ме)гСН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-Ме~5-ОМе -
1-295 СНгС (Ме) 2СН2ОН АЬ Ме Ме связь в3 2-Ме-6-ОМе -
1-296 СН2С(Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-З-Е
1-297 СН2С (Ме) гСНгОН АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-5-Г -
- 20 015664
1-298 СН2С (Ме)2СН2ОН АЬ Ме Ме связь в3 2-Ме-б-Г -
1-299 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-3-С1 -
1-300 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь в3 2-Ме-5-С1 -
1-301 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь в3 2-Ме-б-С1 -
1-302 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь в3 2,3-ди-ОМе -
1-303 СН2С(Ме) 2СН2ОН Аъ Ме Ме связь ва 2,5-ди-ОМе -
1-304 СН2С (Ме | 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2, 6-ди-ОМе -
1-305 СН2С (Ме)2СН2ОН Аь Ме Ме связь в° 2-ОМе-З-Ме -
1-306 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аи Ме ме связь ва 2-ОМе-5-Ме -
1-307 СН2С (Ме) 2СН2ОН АЬ Ме Ме связь 8а 2-ОМе-З-В -
1-308 СН2С (Ме) 2СН2ОН АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-Г -
1-309 сн2с(ме)2сн2он АЬ Ме Ме связь в3 2-ОМе-6-Г
1-310 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Не связь ва 2-ОМе-3-С1 -
1-311 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-С1 -
1-312 СН2С(Ме)2СН2ОН А13 Ме Ме связь ва 2-ОМе-6-С1 -
1-313 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2,3-ди-Г -
1-314 СН2С (Ме) 2СН2ОН АЬ Ме Ме связь ва 2,5-ди-Г -
1-315 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2,6-ди-Е -
1-316 СН2С (Ме) 2СНгОН АЬ Ме Ме связь вэ 2-Г-З-Ме -
1-317 СН2С (Ме) гСН20Н Аь Ме Ме связь ва 2-Г-5~Ме *
1-318 СН2С(Ме)2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-Е-З-ОМе -
1-319 СН2С(Ме)2СНгОН . Аь Ме Ме связь ва 2-Е’-5-ОМе -
1-320 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-Г-3-С1 -
1-321 СН2С (Ме) гСН20Н АЬ Ме Ме связь ва 2-Г-5-С1
1-322 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-Г-6-С1 -
1-323 СН2С (Ме) 2СН20Н АЬ Ме Ме связь ва 2,3-ли-С1 -
1-324 СН2С (Ме) гСН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2,5-ди-С! -
1-325 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2,6-ДИ-С1 -
1-326 СН2С (Ме) гСНгОН АЬ Ме Ме связь ва 2-С1-3-Ме -
1-327 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-С1-5-Ме -
1-328 СНгС (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-С1-3-ОМе -
1-329 СН2С(Ме)2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-С1-5-ОМе -
1-330 сн2с (Ме) гсн2он АЬ Ме Ме связь ва 2-С1-3-Г
1-331 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-С1-5-Е -
1-332 СН2С(Ме)2СН2ОН АЬ Ме Ме сн2 ва - -
1-333 СН2С (Ме) 2СН2ОН АЬ Ме Ме со ЕГ - -
1-334 СН2С (Ме) 2СН2ОН А” -(СН2)г- связь ва - -
1-335 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь -(СНг)2- связь ва 2-Ме -
1-336 сн2с (Ме) 2сн2он АЬ - (СН2) г- связь Еа 2-ОМе -
1-337 СН2С (Ме) 2СН2ОН АЬ - (СН2) 2- связь ва 2-Р -
1-338 СН2С (Ме) гСН2ОН Аь - (СН2) 2- связь ва 2-С1 -
- 21 015664
1-339 СН2С (Ме)2СН20Н Аь Ме Ме связь вь - -
1-340 СН2С (Ме)2СН20Н Аь Ме Ме связь вс - -
1-341 СН2С (Не) 2СН20Н Аь Ме Ме связь вс 2-Ме
1-342 сн2с (Ме)2сн2он Аь Ме Ме связь вс 2-ОМе -
1-343 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аь Ме Ме связь вс 2-Г -
1-344 СН2С (Ме) 2СН2ОН АЬ Мё Ме связь в” 2-С1 -
1-345 СН2С (Ме) 2СН20Н Аь Ме Ме связь Βά - -
1-346 сн2с (ме)2сн2он А° Ме Ме связь ва - -
1-347 СН2С (Ме)2СН20Н Ас Ме Ме связь ва - 2-0СН20Ме
1-348 СН2С (Ме) 2СН2ОН Ае Ме Ме связь ва - 2-0 (СН2) 20Ме
1-349 СН2С (Ме) 2СН2ОН Ас Ме Ме связь ва 2-0 (СНг) э0Ме
1-350 СН2С (Ме) 2СН2ОН Ас Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-351 СН2С (Ме)2СН20Н Ас Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-352 СН2С(Ме)2СН2ОН Ас Ме Ме связь ва 2-Г
1-353 СН2С (Ме) 2СН2ОН Ас ме Ме связь ва 2-С1 -
1-354 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аа Ме Ме связь ва - -
1-355 сн2с (ме) 2сн2он А6 Ме Ме связь ва - 2-ОСН2ОМе
1-356 СН2С (Ме) 2СН2ОН Аа Ме Ме связь ва - 2-0(СНг)2ОМе
1-357 СН2С (Ме) 2СН2ОН Д'1 Ме Ме связь ва - 2-0 (СН2) ,ОМ₽
1-355 СН2С(Ме)2СНгОН Аа Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-359 СН2С (Ме)2СН2ОН А0 Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-360 СН2С (Ме) 2СН2ОН Ае Ме Ме связь ва 2-Г -
1-361 СН2С (Ме) 2СН2ОН Αά ме Ме связь ва 2-С1 -
1-362 СН2(1-СН2ОН-сРг) Аа Ме Ме связь ва -
1-363 СН2(1-СН20Н-с₽г) АЬ Ме Ме связь ва -
1-364 СН2(1-СН2ОН-сРг) АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-365 СН2(1-СН2ОН-сРг] А10 Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-366 СН2(1-СН2ОН-сРг) АЬ Ме Ме связь ва 2-Р -
1-367 СН2(1-СН2ОН-СРГ) АЬ Ме ме связь ва 2-С1 -
1-368 СН2С (Ме)гСНг0Ме Аа Ме Ме связь ва - -
1-369 СН2С (Ме)2СНгОМе АЬ Ме Ме связь ва - -
1-370 СН2С (Ме)2СН2ОМе Аь Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-371 СН2С (Ме)2СН2ОМе Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-372 СН2С (Ме)2СН2ОМе АЬ Ме Ме связь ва 2-Е -
1-373 СН2С (Ме) 2СН2ОМе А*= Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-374 СН2С(Ме)2ЗОМе Аа Ме Ме связь ва - -
1-375 СН2С(Ме)2ЗОМе Аь . Ме Ме связь ва - -
1-376 СНгС(Ме)230Ме АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-377 СН2С(Ме)2ЗОМе Αυ Ме Ме связь ва 2-Оме
1-378 снгс(Ме)2ЗОМе Аь Ме Ме связь ва 2-Е -
1-379 СН2С(Ме)2ЗОМе Аь Ме Ме связь в3 2-С1
- 22 015664
1-380 СН2(1-ЗОМе-сРг) Аа Ме Ме связь ва - -
1-381 СН2(1-ЗОМе-сРг) А13 Ме Ме связь в3 - -
1-382 СН2(1-ЗОМе-сРг) Аь Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-383 СН2(1-5ОМе-сРг) Аь Ме Ме связь в1 2-ОМе -
1-384 СН2(1-8ОМе-сРГ) АЬ Ме Ме связь ва 2-Е -
1-385 СН2(1-ЗОМе-сРг) АЬ Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-386 СН2С (Ме) 2ЗО2Ме А4 Ме Ме связь ва - -
1-337 СН2С (Ме) 2ЗО2Ме А“ Ме Ме связь ва - -
1-388 СН2С (Ме)2ЗО2Ме АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-389 СНгС (Ме) 25О2Ме АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-390 СН2С (Ме) 2ЗО2Ме Аь Ме Ме связь ва 2-Е -
1-391 СНгС (Ме) гЗО2Ме Аь Ме ме связь ва 2-С1 -
1-392 СН2(1-ЗО2Ме-сРг) Аа Ме Ме связь ва - -
1-393 СН2(1-ЗО2Ме-сРг) АЬ Ме Ме связь ва - -
1-394 СНг(1-ЗО2Ме-сРг) А” Ме Ме связь ва 2-Ме
1-395 СНг(1-ЗО2Ме-сРг) Аь Ме Ме связь В” 2~ОМе -
1-396 СН2(1-ЗОгМе-сРг) АЬ Ме Ме связь ва 2-Е -
1-397 СН2(1-2ОгМе-сРг) Аь Ме Ме связь в3 2-С1 -
1-398 СН2С (Ме) 2СО2Ме Аа Ме Ме связь ва - -
1-399 СНгС(Ме)2СО2Ме Аь Ме Ме связь ва - -
1-400 СН2С (Ме) 2СО2Ме Аь Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-401 СН2С (Ме) 2СО2Ме Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-402 СН2С (Ме) 2СО2Ме Аъ ме Ме связь ва 2-Е -
1-403 СН2С (Ме) 2СО2Ме Аь Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-404 СН2(1-СОгМе-сРг) Аа Ме Ме связь ва -
1-405 СН2(1-СО2Ме~сРг) Ме ме связь ва -
1-406 СН2(1-СОгМе-сРг} Аь Ме Ме связь ва 2-Ме
1-407 СН2(1-СО2Ме~сРг) Ай Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-408 СНг(1-С02Ме-сРг) Аь Ме Ме связь в3 2-Е -
1-409 СН2 (1-СОгМе-сРг) Аь Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-410 СНгС(Ме}2СОЙНМе А3 Ме Ме связь ва - -
1-411 СН2С(Ме)2СОЫНМе Аь Ме Ме связь ва - -
1-412 СНгС(Ме)гСОИНМе Аь Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-413 СН2С(Ме)2СОЫНМе АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-414 СН2С(Ме)2С0ЫНМе Аь Ме Ме связь в3 2-Е -
1-415 СН2С(Ме)2СОЫНМе Аь Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-416 СН2(1~СОИНМе-сРг) Аа Ме Ме связь ва - -
1-417 СН2(1-СОМНМе-сРг) Аь Ме Ме связь ва - -
1-418 СН2(1~СОННМе-сРг) АЬ Ме Ме связь в3 2-Ме -
1-419 СН2(1-СО14НМе-сРг) Аь Ме Ме связь ва 2~0Ме
1-420 СНг(1-СОИНМе-сРг) Аь Ме Ме связь ва 2-Е
- 23 015664
1-421 СНг (1-СОКНМе-сРг) АЬ Ме Ме СВЯЗЬ ва 2-С1 -
1-422 СН2С(Ме)2СОЫН2 Аа Ме Ме связь ва - -
1-423 СН2С (Ме) 2ΟΟΝΗ2 А® Ме Ме связь в’ - 2-ОСН2ОМе
1-424 СН2С (Ме) 2ΟΟΝΗ2 Аа Ме Ме связь ва - 2-О(СНг)гОМе
1-425 СН2С (Ме) 2СО14Н2 А® Ме Ме связь в® - 2-0 (СН2) 3ОМе
1-426 СН2С (Ме) 2СОЙН2 А® Ме Ме связь ва - 3-0(СН2)3ОМе
1-427 СН2С (Ме) 2СОЙН2 Ά* Ме Ме связь в® 2-Ме
1-426 СН2С (Ме) 2СОЫН2 Ме Ме связь ва 2-ОМе
1-429 СН2С (Ме) 2СОЫН2 А® Ме Ме связь в® 3-ОМе -
1-430 СН2С (Ме) 2СОЫН2 А® Ме ме связь в® 2-Е -
1-431 СН2С(Ме) 2ΟΟΝΗ2 А® Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-432 СН2С (Ме) 2СОИН2 А® Ме Ме связь ва 3-С1 -
1-433 СН2С (Ме) 2СОЫН2 Аь Ме Ме связь в® - -
1-434 СН2С (Ме) 2СОИН2 Аь Ме Ме связь ва - 2-ОСН2ОМе
1-4 35 СН2С (Ме) 2СОЫН2 АЬ Ме Ме связь ва - 3-ОСН2ОМе
1-436 СН2С (Ме) 2СОЫН2 Аь Ме Ме связь ва - 2-О(СН2)2ОМё
1-437 СН2С (Ме) 2СОМН2 АЬ Ме Ме связь В’ - 3-О(СН2)2ОМе
1-438 СН2С (Ме) 2СОИН2 АЬ Ме Ме связь в® 2-0 (СН2) 2ОМе
1-439 СИ2С (Ме) 2СОМН2 Аь Ме Ме связь ва - 3-О(СНг)3ОМе
1-440 СН2С (Ме} 2СОЙН2 Аь Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-441 СН2С (Ме} 2ΟΟΝΗ2 АЬ Ме Ме связь ва З-Ме -
1-442 СН2С (Ме) 2СОЫН2 АЬ Ме Ме связь в® 2-СЕз -
1-443 СН2С (Ме) 2СОЫН2 Аь Ме Ме связь ва 3-СГз -
1-444 СН2С (Ме) 2СОМН2 АЬ Не Ме связь в® 2-ОН
1-445 СН2С(Ме) 2СОМН2 Аь Ме Ме связь в® з-он
1-446 СН2С (Ме) 2СОЫН2 Аь Ме Ме связь в® 2-ОМе -
1-447 СН2С (Ме) 2СОИН2 АЬ Ме Ме связь ва 3-ОМе -
1-448 СН2С (Ме) 2СОЫН2 АЬ Ме Ме связь в® 2-ЗН -
1-449 СН2С (Ме) 2СОЫНг АЬ Ме Ме связь в® З-ЗН -
1-450 СН2С (Ме) 2СОЙН2 Аь Ме Ме связь в®· 2-ЗМе
1-451 СН2С (Ме) 2СОИН2 Аь Ме Ме связь в® З-ЗМе -
1-452 СНгС (Ме) 2СОИН2 А10 Ме Ме связь в® 2-МН2 -
1-453 СН2С (Ме) гСОМН2 Аь Ме Ме связь в® 2-ИНМе -
1-454 СН2С (Ме) 2СОИН2 Аь Ме Ме связь ва 2-ЫМе2 -
1-455 СН2С (Ме) 2СОИН2 Аь Ме Ме связь в® 2-ЫНСНО -
1-456 СНгС (Ме) 2СОЙН2 Аь Ме Ме связь в® 2-14НСОМе -
1-457 СН2С(Ие)гСОНН2 Аь Ме Ме связь в® 2-СОгН -
1-458 СН2С (Ме) гСОЫН2 Аь Ме Ме связь в® 2-СО2Ме -
1-459 СН2С (Ме) 2СОИН2 Аь Ме Ме связь В® 2-СОМН2 -
1-460 снгс(ме) 2соин2 АЬ Ме Ме связь в® 2-СО1ЧНМе
1-461 СН2С (Ме) 2СОИН2 АЬ Ме Ме связь в® 2-СОИМе2
- 24 015664
1-462 СН2С (Ме} 2СОЙН2 Аь Ме Ме СВЯЗЬ ва 2-ΟΝ -
1-463 СН2С (Ме)2С0ИН2 Аь Ме Ме связь ва 3-ΟΝ -
1-464 СН2С (Ме)2СОМЯ2 АЬ Ме Ме связь ва 2-ΝΟ2 -
1-465 сн2с (ме) 2соин2 АЬ Ме Ме связь ва 3-ΝΟ2 -
1-466 СН2С (Ме) 2СОКН2 АЬ Ме Ме связь ва 2-Е -
1-467 СН2С (Ме) 2СОМН2 АЬ Ме Ме связь в8 3-Е -
1-468 СН2С (Ме}2СОЫН2 Аь Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-469 СН2С (Ме)2СОЫН2 Аь Ме Ме связь ва 3-С1 -
1-470 СН2С (МеЦСОЫНг Аь Ме Ме связь в8 2,З-ди-Ме -
1-471 СН2С (Ме) 2СОИН2 Аь Ме Ме связь ва 2,5-ди-Ме -
1-472 . СН2С (Ме) 2ΟΟΝΗ2 Аь Ме Ме связь ва 2,6-ди-Ме -
1-473 СН2С (Ме) ,СОНН2 Аь Ме Ме связь в8 2-Ме-З-ОМе
1-474 СН2С (Ме) 2СОИН2 Аь Ме Ме связь в8 2-Ме-5-ОМе -
1-475 СН2С (Ме)2СОИН2 Аь Ме Ме связь в3 2-Ме-б-ОМе -
1-476 СН2С (Ме) 2СОКН2 Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-З-Е -
1-477 сн2с (Ме) 2сопн2 АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-5-Е -
1-478 СН2С(Ме) 2СО1Ж2 АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-б-Е· -
1-479 СН2С (Ме) 2СОЫН2 Аь Ме Ме связь в8 2-Ме-3-С1
1-480 СН2С(Ме)2СОЫН2 Аь Ме Ме связь ва 2~Ме-5-С1 -
1-481 СН2С (Ме) 2СОЫН2 А” Ме Ме связь ва 2-Ме-6-С1 -
1-482 сн2с (ме) 2сокн2 АЬ Ме Ме связь ва 2,3-ди-ОМе -
1-483 сн2с (ме) 2сокн2 АЬ Ме Ме связь ва 2,5-ди-ОМе -
1-484 СН2С (Ме) 2СОНН2 АЬ Ме Ме связь ва 2,б-ди-ОМе -
1-485 сн2с(ме) 2соын2 АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе-З-Ме -
1-486 сн2с(ме)2соын2 АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-Ме -
1-487 СН2С (Ме) 2СОЫН2 Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе-З-Е -
1-488 СН2С (Ме) 2СОЫН2 Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-Г -
1-489 СН2С(Ме) 2СОЫН2 Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе-6-Е
1-490 СН2С(Ме)2СОЫН2 АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе-3-С1 -
1-491 СН2С(Ме)2СОЫН2 АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-С1 -
1-492 СН2С (Ме) 2СОЫН2 А13 Ме Ме связь вэ 2-ОМе-б-С1 -
1-493 СН2С(Ме)2СОИН2 Аь Ме Ме связь ва 2 г З-ди-Е -
1-494 сн2с (ме) 2соын2 Аь Ме Ме связь ва 2,5-ди-Е
1-495 СН2С (Ме) 2СОИН2 Аь Ме Ме связь ва 2,6-ди-Г -
1-496 СН2С (Ме) 2СОЙН2 Аь Ме Ме связь в8 Зг 5-ди-Е -
1-497 СН2С (Ме) 2СО№2 Аь Ме Ме связь ва 2-Е-З-Ме -
1-498 сн2с (ме) 2соин2 Аь Ме Ме связь ва 2-Е-5-Ме -
1-499 СН2С (Ме) ,ΟΟΝΗ2 Аь Ме Ме связь ва 2-Е-З-ОМе -
1-500 СН2С (Ме) 2СОЫН2 Аь Ме Ме связь ва 2-Е-5-ОМе -
1-501 СН2С (Ме) 2СОНН2 АЬ Ме Ме связь ва 2-Г-3-С1 -
1-502 СН2С (Ме) 2СОИН2 АЬ Ме Ме связь ва 2-Е-5-С1 -
- 25 015664
1-503 СН2С (Ме) 2ΟΟΝΗ2 Аь Ме Ме СВЯЗЬ в* 2-Г-6-С1 -
1-504 СН2С (Ме) 2ΟΟΝΗ2 АЬ Ме Ме связь ва 2,3-ДИ-С1 -
1-505 СН2С (Ме) 2СОИН2 Аь Ме Ме связь ва 2,5-ДИ-С1 -
1-506 СН2С (Ме) 2СОНН2 Аь Ме Ме связь ва 2,6-ДИ-С1 -
1-507 СН2С (Ме) 2СОЫН2 Аь Ме Ме связь ва 2-С1-3-Ме -
1-508 СН2С (Ме)2СОЫН2 Аь Ме Ме связь ва 2-С1-5-Ме -
1-509 СН2С (Ме)2СОИН2 Аь Ме Ме связь ва 2-С1-3-ОМе -
1-510 СН2С (Ме) 2СОЫН2 АЬ ме Ме связь ва 2-С1-5~ОМе -
1-511 СН2С (Ме) 2СОЫН2 АЬ ме Ме связь ва 2-С1-3-Е -
1-512 СН2С (Ме) 2СОйН2 АЬ Ме Ме связь ва 2-С1-5-Е -
1-513 СН2С (Ме) 2СОИН2 АЬ Ме Ме СН2 ва -
1-514 СН2С (Ме) 2СОИН2 АЬ Ме Ме со ва - -
1-515 СН2С (Ме) 2СОМН2 Аь -(СН2)2- связь ва - -
1-516 СН2С (Ме) 2СОЫН2 Аь - (СН2) 2- связь ва 2-Ме -
1-517 СН2С (Ме)2СО14Н2 АЬ -(СН2)2- связь ва 2-ОМе -
1-513 СН2С(Ме)2СОЫН2 АЬ - (СН2)2- связь ва 2-Е -
1-519 СН2С (Ме) 2СОИН2 АЬ -(СН2)2- связь ва 2-С1 -
1-520 сн2с (Ме) ,соын2 Аь Ме Ме связь вь - -
1-521 сн2с (Ме) 2соин2 АЬ ме Ме связь вс - -
1-522 СН2С (Ме) 2СОИН2 АЬ Ме Ме связь вс 6-Ме -
1-523 СНгС (Ме) 2СОЫН2 АЬ Ме Ме связь ве 6-ОМе -
1-524 СНгС (Ме) 2СОМНг АЬ Ме Ме связь вс е-г -
1-525 СН2С(Ме)гСОИН2 А6 Ме Ме связь вс 6-С1 -
1-526 СН2С (Ме) 2ΟΟΝΗ2 АЬ Ме Ме связь вй - -
1-527 СН2С (Ме) 2СО1Ж2 Ас Ме Ме связь ва -
1-528 СН2С (Ме) 2СОИН2 А' Ме Ме связь ва 2-ОСН2ОМе
1-529 СН2С (Ме) 2СОЙН2 Ас Ме Ме связь ва 2-О(СН2) гОМе
1-530 СН2С (Ме) гСОНН2 А° Ме Ме связь ва - 2-0 (СН2) 3ОМе
1-531 СН2С (Ме) 2СОЫН2 Ас Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-532 СН2С (Ме) 2СОЫН2 Ас Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-533 СН2С (Ме) 2СОЫН2 Ас Ме Ме связь ва 2-г
1-534 СН2С (Ме) 2СОИН2 Ас ме Ме связь ва 2-01 -
1-535 СН2С (Ме) 2СОЫН2 Αά Ме Ме связь ва - -
1-536 СН2С (Ме) 2СОИН2 А4 Ме Ме связь ва - 2-ОСН2ОМе
1-537 СН2С (Ме) 2СОЙН2 Αά ме Ме связь ва - 2-0 (СН2) 20Ме
1-538 СН2С(Ме)2СО14Н2 А11 Ме Ме связь ва 2-0 (СН2) 30Ме
1-539 СН2С (Ме) 2СОИН2 Αυ Ме Ме связь еа 2-Ме -
1-540 СН2С(Ме) 2СОЫН2 Αά Ме Ме связь ва 2-ОМе
1-541 СН2С (Ме) 2ΟΟΝΗ2 Аа Ме Ме связь ва 2-Е -
1-542 СН2С (Ме) 2ΟΟΝΗ2 А11 Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-543 СН2 (Т-ССМНг-сРг) Аа Ме Ме связь в -
- 26 015664
1-544 СН2(1-СОМН2-сРг) ме Ме СВЯЗЬ ва - -
1-545 СН2(1-СОЫНг-сРг) л” Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-546 СН2(1-СОМН2-сРг) Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-547 СН2(1-СОКН2-сРг) АЬ Ме Ме связь ва 2-Е -
1-548 СН2(1-СОМН;-сРг) АЬ Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-549 СН2С (Ме } 2ЗО2МН2 Аа Ме Ме связь ва - -
1-551 СН2С (Μβ}23Ο2ΝΗ2 Аь Ме Ме связь ва - -
1-550 СН2С (Ме) 2ЗО211Нг АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-552 СН2С (Ме) 2ЗО2ЫН2 Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-553 СН2С (Ме) 2302ΝΗ2 Αυ Ме Ме связь ва 2-Р -
1-554 СН2С (Ме)2302ЙН2 Аь Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-555 СН2(1-502ΝΗ2-οΡγ} Аа Ме Ме связь ва - -
1-556 СН2(1-ЗО2ИН2-сРг) Ατ Ме Ме связь ва - -
1-557 СНг (1-502ΝΗ2-οΡγ) Аь Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-558 СН2(1-ЗО2МН2-сРг) Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-559 СН2(1-5О2ИН2-сРг) Аь Ме Ме связь ва 2-Е -
1-560 СН2(1-ЗОгКН2-сРг) Аь Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-561 СН2С (Ме)2ЗО2ЙНМе Аа Ме Ме связь ва -
1-562 СН2С (Ме) 2ЗО2ИНМе Аь Ме Ме связь ва - -
1-563 СН2С (Ме) 2ЗО2ИНМе Аь Ме Ме связь ва 2-Ме
1-564 СН2С (Ме)гЗО2ИНМе Аь Ме Ме связь вэ 2-ОМе -
1-565 сн2с (Ме) 2зо2ынме Аь Ме Ме связь ва 2-Е -
1-566 СН2С (Ме) 2ЗО2ЫНМе Аь Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-567 СН2(1-ЗО2ЫНМееРг) Аа Ме Ме связь ва -
1-568 СНг(1-ЗО2МНМесРг} Аь Ме Ме связь В “·
1-569 СН2(1-ЗО2ЫНМесРг) Аь Ме Ме связь ва 2-Ме
1-570 СН2(1-5О214НМесРг) Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе
1-571 СН2(1-5О2ЫНМесРг) Аь Ме Ме связь ва 2-Е —
1-572 СН2 (1-3Ο2ΝΗΜθсРг) Аь Ме Ме связь ва 2-С1
1-573 СН2СГ3 Аа Ме Ме связь ва - -
1-574 СН2СР3 АЬ Ме Ме связь ва -
1-575 СН2СР3 Аь Ме Ме связь вэ 2-Ме -
1-576 СН2СРЛ АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-577 СНгС?з АЬ Ме Ме связь ва 2-Р -
1-578 СН2СР3 АЬ Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-579 (СН2)2С?з Аа Ме ме связь ва - -
1-580 (СН2)2СГ3 ТУ Ме Ме связь ва - -
1-581 [СН2)2СГ3 А0 Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-582 {СН2)2СГ2 Ме Ме связь ва 2-ОМе -
- 27 015664
1-583 (СН2)2СГ3 Аь Ме ме СВЯЗЬ ва 2-Е -
1-584 (СН2) 2сг3 Аь Ме Ме связь ва 2-С1
1-585 (СЯ2)3СГ3 Аа Ме Ме связь ва - -
1-586 [СН2)3СГ3 Аь Ме Ме связь ва -
1-587 (СН2}3СГ3 Аь Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-588 {СН2)3СГ3 АЬ Ме Ме связь в3 2-ОМе -
1-589 [СН2) 3СГ3 Аи Ме Ме связь ва 2-Е -
1-590 (СН2)3СГЭ Аь Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-591 (СН2) 2СГ2СН3 А3 Ме Ме связь в3 - -
1-592 (СН2)2СКгСНз АЬ Ме Ме связь ва - -
1-593 (СН21 ,СЕ2СН3 АЬ Ме ме связь в3 2-Ме -
1-594 (СН2) гСГгСНз Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-595 (СН2] 2СЕ2СН3 Аь Ме Ме связь ва 2-Е -
1-596 (СН2)2СГ2СН3 Аь Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-597 СН2(С?2)гСН3 Аа Ме Ме связь ва - - .
1-598 СН2(СР2) 2сн3 АЬ Ме Ме связь ва - -
1-599 СН2 (СГ2) 2СН3 Ас Ме Ме связь в5 2-Ме
1-600 СНг (СЕ2] 2СН3 АЬ Ме Ме связь в3 2-ОМе -
1-601 СН2 (СГг) 2СН3 Аь Ме Ме связь ва 2-Г -
1-602 СН2(СГг)гСН3 АЬ Ме Ме связь ва 2-С1
1-603 сРг Аа Ме Ме связь в3 -
1-604 сРп А3 Ме Ме связь в3
1-605 сРп А’ Ме Ме связь ва - 2-ОСНгОМе
1-606 сРп А3 Ме Ме связь ва - 2-0{СН2)2ОМе
1-607 сРп А3 Ме Ме связь ва - 2-0{СН2}эОМе
1-608 сРп А3 Ме Ме связь в3 2-Ме -
1-609 сРп Аа Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-610 СРп Аа Ме Ме связь ва 2-Г -
1-611 сРп Аа Ме Ме связь ва 2-01 -
1-612 сРп Аь Ме Ме связь в3 - -
1-613 сРп Аь Ме Ме связь ва - 2-ОСНгОМе
1-614 СРп Аь ме Ме связь ва - 3-ОСН2ОМе
1-615 сРп АЬ Ме Ме связь ва - 2-0{СНг}гОМе
1-616 сРп АЬ ме ме связь ва - 3-0 (СН2) 2ОМе
1-617 с₽п АЬ Ме Ме связь ва - 2-0(СНг)3ОМе
1-618 сРп Аь Ме Ме связь ва 3-0(СН2}3ОМе
1-619 сРп Аь Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-620 сРп АЬ Ме Ме связь ва З-Ме -
1-621 сРп АЬ Ме Ме связь вэ 2-СГд -
1-622 сРп Аь Ме Ме связь в3 3-СЕ3 -
1-623 сРп Аь Ме Ме связь ва 2-ОН -
- 28 015664
1-624 сРп АЬ Ме Ме СВЯЗЬ ва 3-ОН -
1-625 СРп АЬ ме Ме связь вэ 2-ОМе -
1-626 сРп АЬ Ме Ме связь ва 3-ОМе -
1-627 сРп Аь Ме Ме связь ва 2-8Н -
1-628 сРп Аъ Ме Ме связь в3 3-5Н -
1-629 сРп АЬ Ме Ме связь в8 2-ЗМе
1-630 сРп Аь Ме Ме связь . ва 3-ВМе -
1-631 сРп Аь Ме Ме связь ва 2-ΝΗ2 -
1-632 сРп АЬ Ме Ме связь ва 2-МНМе -
1-633 сРп АЬ Ме Ме связь в® 2-КМе2 -
1-634 сРп АЬ Ме Ме связь ва 2-ΝΗΟΗΟ -
1-635 сРп Аь Ме Ме связь ва 2-ΝΗΟΟΜθ -
1-636 сРп АЬ Ме Ме связь в® 2-СО2Н -
1-637 сРп АЬ Ме Ме связь в8 2-СО2Ме -
1-638 сРп А* Ме Ме связь в® 2-СОКН2 -
1-639 сРп ди Ме Ме связь в3 2-СОЫНМе
1-640 сРп Аь Ме Ме связь ва 2-СОНМе2 -
1-641 сРп АЬ Ме Ме связь ва 2-СИ -
1-642 сРп АЬ Ме Ме связь в8 З-СЫ -
1-643 сРп Аь Ме Ме связь в8 2-ΝΟ2 -
1-644 сРп А1’ Ме Ме связь в8 3~νο2 -
1-645 сРп Аь Ме Ме связь в3 2-Г -
1-646 сРп АЬ Ме Ме связь в3 з-г -
1-647 сРп АЬ Ме Ме связь в8 2-С1 -
1-648 сРп Аь Ме Ме связь Б3 3-С1
1-649 сРп Аь Ме Ме связь в3 2,З-ди-Ме . -
1-650 сРп Аь Ме Ме связь ва 2,5-ди-Ме
1-651 с₽п Аь Ме Ме связь ва 2,6-ди-Ме -
1-652 сРп Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-З-ОМе -
1-653 сРп Аь Ме Ме связь в8 2-Ме-5-0Ме -
1-654 сРп Аь Ме Ме связь в3 2-Ме-б-ОМе -
1-655 сРп АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-З-Г -
1-656 сРп Аь Ме Ме связь в8 2-Ме-5-Е -
1-657 сРп АЬ Ме Ме связь в8 2-Ме-б-В -
1-658 сРп АЬ Ме Ме связь в8 2-Ме-3-С1 -
1-659 сРп АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-5-С1 -
1-660 сРп Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-6-С1
1-661 сРп АЬ Ме Ме связь ва 2,3-ди-ОМе -
1-662 с₽п Аь ме Ме связь ва 2,5-ди-ОМе -
1-663 сРп АЬ Ме Ме связь в’ 2,6-ди-ОМе
1-664 сРп АЬ Ме Ме связь в3 2-ОМе-З-Ме -
- 29 015664
1-665 сРп АЬ Ме Ме СВЯЗЬ ва 2-ОМе-5-Ме -
1-666 сРп Ас Ме Ме связь ва 2-ОМе-З-Р -
1-667 сРп Аь Ме Ме связь ва 2~ОМе-5-Е -
1-668 сРп Аь Ме Ме связь в3 2-ОМе-6-Г -
1-669 сРп А” Ме Ме связь в3 2-0Ме~3-С1 -
1-670 сРп Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-С1 -
1-671 сРп АЬ Ме ме связь в3 2-ОМе-6-С1 -
1-672 сРп АЬ Ме Ме связь ва 2,З-ди-Р -
1-673 сРп АЬ Ме Ме связь ва 2,5-ди-Е -
1-674 сРп АЬ Ме Ме связь ва 2,6-ди-Е -
1-675 сРп АЬ Ме Ме связь в3 2-Е-З-Ме -
1-676 сРп Аь Ме ме связь ва 2-Г-З-Ме
1-677 сРп АЬ Ме Ме связь ва 2-Е-З-ОМе
1-678 сРп Аь Ме Ме связь в3 2-Е-5-ОМе -
1-679 сРп Аь Ме Ме связь ва 2-Е-3-С1 -
1-680 сРп АЬ Ме Ме связь ва 2-Е-5-С1 -
1-681 сРп АЬ Ме Ме связь ва 2-Е-6-С1 -
1-682 сРп АЬ Ме Ме связь ва 2,3-ДИ-С1 -
1-683 сРп АЬ Ме Ме связь в3 2,5-ДИ-С1 -
1-684 сРп Аь Ме Ме связь в* 2г 6-ДИ-С1 -
1-685 сРп Аь Ме Ме связь ва 2-С1-3-М<= -
1-686 сРп Аь Ме Ме связь в8 2-С1-5-Ме -
1-687 сРп Аь Ме Ме связь в3 2-С1-3-ОМе -
1-688 сРп АЬ Ме Ме связь в3 2-С1-5-ОМе -
1-689 сРп АЬ Ме Ме связь в* 2-С1-3-Е -
1-690 сРп А1’ Ме Ме связь ва 2-С1-5-Г -
1-691 сРп Аь Ме Ме сн2 ва - -
1-692 сРп АЬ Ме Ме со в3 - -
1-693 сРп АЬ - (СН2>2- связь ва -
1-694 сРп А0 - (СН2) 2- связь В’ 2-Ме -
1-695 сРп А11 - (СН2)2- связь ва 2-ОМе -
1-696 сРп АЬ - (СН2)2- связь в3 2-Е -
1-697 сРп Аь - (СН2) 2- связь ва 2-С1
1-698 сРп АЬ Ме Ме связь вь - -
1-699 сРп Αϋ Ме Ме связь Бс - -
1-700 сРп АЬ Ме Ме связь ва 6-Ме -
1-701 сРп Ай Ме Ме связь в= 6-ОМе -
1-702 сРп Аь Ме ' Ме связь в° 6-Е -
1-703 СРп Аь Ме Ме связь вс 6-С1 -
1-704 сРп А° Ме Ме связь в1 -
1-705 сРп Ас Ме Ме связь в -
- 30 015664
1-706 сРп Ас Ме Ме СВЯЗЬ ва - 2-ОСНгОМе
1-707 сРп Ае Ме Ме связь ва - 2-0(СН2}2ОМе
1-708 сРп Ас Ме Ме связь ва - 2-О(СН2)3ОМе
1-709 сРп Ас Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-710 сРп А° Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-711 сРп Ас Ме Ме связь ва 2-В -
1-712 СРп Ас Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-713 сРп А11 Ме Ме связь В , - -
1-714 сРп АИ Ме Ме связь ва - 2-ОСН2ОМе
1-715 СРП Аа Ме Ме связь ва - 2-0 (СН2) 2ОМе
1-716 сРп Αύ Ме Ме связь ва 2-0(СН2)3ОМе
1-717 сРп Аа Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-718 . СРП Αά Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-719 сРп А Ме Ме связь ва 2-Г -
1-720 СРП Ал Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-721 сНх А3 Ме Ме связь в= - -
1-722 сНх Аь Ме Ме связь ва - -
1-723 снх АЬ ме Ме связь ва 2-Ме -
1-724 сНх АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-725 сНх АЬ Ме Ме связь ва 2-Р
1-726 сНх АЬ Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-727 4-ТПр Аа Ме Ме связь ва - -
1-728 4-ТЪр АЬ Ме Ме связь ва - -
1-729 4-Ткр АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-730 4-ТЬр АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-731 4-Τ1ιρ АЬ Ме Ме связь ва 2-Г
1-732 4-ТНр Аь Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-733 ίΒυ Αν Ме Ме связь в3 2,З-ди-Ме
1-734 ίΒυ АЬ Ме Ме связь ва 2,5-ди-Ме -
1-735 ίΒυ АЬ Ме Ме связь ва 2, 6-ди-Ме -
1-736 ΙΒιι АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-З-ОМе -
1-737 ϊΒυ Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-5-0Не -
1-738 ίΒιι АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-6-ОМе -
1-739 1Ви Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-З-Г -
1-740 ίΒυ Аь Ме Ме связь в’ 2-Ме-5-Р -
1-741 ϊΒυ АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-6-Г -
1-742 ίΒυ АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-3-С1 -
1-743 ΐΒυ Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-5-С1
1-744 1Ви АЬ ме ме связь ва 2-Ме-6-С1
1-745 ύΒυ АЬ Ме Ме связь ва 2,3-ди-ОМе -
1-746 1Ви Аь Ме Ме связь ва 2,5-ди-ОМе -
- 31 015664
1-747 ίΒυ А® Ме Ме связь 2,6-ди-ОМе
1-748 ίΒυ А® Ме Ме связь ва 2-ОМе-З-Ме
1-749 1Ви А® Ме Ме связь в3 2-ОМе-5-Ме -
1-750 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 2-ОМе-З-Г -
1-751 ΙΒυ Ме Ме связь в3 2-ОМе-5-Е’ -
1-752 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 2-ОМе-б-Е -
1-753 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 2~0Ме-3-С1 -
1-754 ίΒυ А® Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-С1 -
1-755 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 2-ОМе-6-С1 -
1-756 ΙΒυ А® Ме Ме связь в3 2,З-ди-Г -
1-757 1Ви Ме Ме связь в3 2,5-ди-Г -
1-758 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 2,6-ди-Г -
1-759 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 г-Г-З-Ме -
1-760 1Ви А® Ме Ме связь в3 2-К-5-Ме -
1-761 ΙΒυ А® Ме Ме связь в3 2-Р-З-ОМе -
1-762 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 2-Г-5-ОМе -
1-763 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 2-Г-3-С1
1-764 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 2-Г-5-С1 -
1-765 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 2-Г-6-С1
1-766 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 2,3-ДИ-С1 -
1-767 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 2,5-ди-С1 -
1-768 ΙΒυ А® Ме Ме связь ва 2,б-ди-01
1-769 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 2-С1-3-Ме -
1-770 ίΒυ А® Ме Ме связь ва 2-С1-5-Ме -
1-771 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 2-С1-3-ОМе -
1-772 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 2-С1-5-ОМе -
1-773 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 2-С1-3-Г *
1-774 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 2-С1-5-Е- -
1-775 СН2СМе2ОН А® Ме Ме связь в3 - -
1-776 СН2СМе2ОН А6 Ме Ме связь в3 2-Ме -
1-777 СН2СМе2ОН А® Ме Ме связь ва З-Ме -
1-778 СН2СМе2ОН А® Ме Ме связь в3 2-ОМе
1-779 СН2СМе20Н А® Ме Ме связь в3 3-ОМе -
1-780 СН2СМе2ОН А® Ме ме связь в3 2-Е -
1-781 СН2СМе2ОН А® Ме Ме связь ва з-г -
1-782 снгсмегон А® Ме Ме связь в3 2-С1 -
1-783 СН2СМе2ОН А® Ме Ме связь в3 3-С1 -
1-784 СН2СМегОН А® Ме Ме связь в3 2,З-ди-Ме -
1-785 СН2СМе2ОН А® Ме Ме связь в3 2,5-ди-Ме -
1-786 СН2СМегОН А® Ме Ме связь в3 2,б-ди-Ме -
1-787 СН2СМе2ОН А® Ме Ме связь в3 2-Ме-З-ОМе *
- 32 015664
1-708 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме СВЯЗЬ в3 2-Ме-5-ОМе
1-789 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь в3 2-Ме-6-ОМе
1-790 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь в3 2-Ме-З-Е -
1-791 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме СВЯЗЬ в3 2-Ме-5-Е
1-792 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь в3 2-Ме-6-Р
1-793 СН2СМе2ОН Аь Ме Ме связь Бэ 2-Ме-3-С1 -
1-794 СНгСМе2ОН Аь Ме Ме связь Б3 2-Ме-5-С1 -
1-795 сн2сме2он АЬ Ме Ме связь в3 2-Ме-6-С1 -
1-796 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь в3 2,3-ди-ОМе -
1-797 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме СВЯЗЬ в3 2,5-ди-ОМе -
1-798 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь в3 2,6-ди-ОМе -
1-799 СН2СМе2ОН Аь Ме Ме связь в3 2-ОМе-З-Ме , -
1-000 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-Ме -
1-801 СН2СМегОН Аь Ме Ме связь в3 2-ОМе-З-Г -
1-802 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе~5-Г -
1-803 СН2СМе2ОН Аь Ме Ме связь в* 2-ОМе-6-Г -
1-804 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе-3-С1 -
1-805 СН2СМе2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-С1 -
1-806 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь в3 2-ОМе-6-С1 -
1-807 СН2СМе2ОН АЬ Ме ме СВЯЗЬ ва 2,3-ди-Г -
1-808 СН2СМе2ОН АЬ Ме не связь ва 2,5-ди-Г -
1-809 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь ва 2 г6-ди-Е -
1-810 СН2СМе2ОН Ме Ме связь в3 2-Р-З-Ме -
1-811 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь ва 2-Р-5-Ме -
1-812 СНгСМе2ОН АЬ Ме Ме связь ва 2-Р-З-ОМе -
1-813 СН2СМе2ОН Аь Ме Ме связь в3 2-Е-5-ОМе -
1-814 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь ва 2-Г-3-С1 -
1-815 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь ва 2-Е-5-С1 -
1-816 СН2СМе2ОН а6 “Йе” ” Ме” связь “в” Γ-γ^-Ξϊ'-
1-817 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь ва 2,3-ДИ-С1 -
1-818 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь в3 2,5-ДИ-С1 -
1-819 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь в3 2,6-ДИ-С1 -
1-820 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь в3 2-С1-3-Ме -
1-821 СН2СМе2ОН А11 Ме Ме связь в3 2-С1-5-Ме -
1-822 СН2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь в3 2-С1-3-ОМе -
1-823 СН2СМе2ОН А1’ Ме Ме связь в3 2-С1-5-ОМе -
1-824 СН2СМегОН Аь Ме Ме связь в’ 2-С1-3-Е -
1-825 СН2СМе2ОН Аь Ме Ме связь в3 2-С1-5-Г -
1-826 СН2СМе3 Аь Ме Ме связь в’ - -
1-827 . СН2СМе3 Аь Ме ме связь в3 2-Ме -
1-828 СНгСМе3 Аь Ме ме связь в3 З-Ме -
- 33 015664
1-829 СН2СМе3 Аь Ме Не СВЯЗЬ ва 2-ОМе
1-830 СН2СМеэ Аь Ме Ме связь ва 3-ОМе
1-831 сн2сие3 Аь Ме Ме связь ва 2-Г
1-832 СН2СМе3 Аь Ме ме связь ва з-г
1-833 СН2СМе3 АЬ Ме Ме связь ва 2-С1 *
1-834 СН2СМе3 Аь Ме Ме связь ва 3-С1
1-835 СН2СМе3 АЬ Ме Ме связь ва 2, З-ди-Ме
1-336 СН2СМе3 АЬ ме Ме связь ва 2,5-ди-Ме -
1-937 СН2СМе3 АЬ Ме Ме связь ва 2,6-ди-Ме —
1-838 СН2СМе3 Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-З-ОМе -
1-339 СН2СМе3 Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-5-ОМе —
1-840 СН2СМе3 Ав ме Ме связь ва 2-Ме-6-ОМе -
1-841 СН2СМе3 Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-З-Е -
1-842 СН2СМе3 Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-5-Г -
1-843 СН2СМе3 Аь Ме ме связь ва 2-Ме-6-Г -
1-844 СН2СМе3 Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-3-С1 -
1-845 СН2СМе3 Аь Ме Ме связь ва 2-М6-5-С1 -
1-846 СН2СМе3 Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-б-С1 -
1-847 СН2СМе3 Аь Ме ме связь в0 2,3-ли-ОМе -
1-848 СН2СМе3 Ай Ме Ме связь ва 2,5-ди-ОМе
1-849 СН2СМе3 Аь Ме Ме связь ва 2, 6-ди-ОМе -
1-850 СН2СМе2 Аь Ме Ме связь в5 2-ОМе-З-Ме
1-851 СН2СМе3 5/ Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-Ме
1-852 СН2СМе3 АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе-З-Г -
1-853 СН2СМе3 Аь Ме Не связь ва 2-ОМе-5~Г
1-854 СН2СМе3 Аь Ме Ме связь в1 2-ОМе-6-Г -
1-855 СН2СМе3 Αβ Ме Ме связь ва 2-ОМе-3-С1 -
1-856 СН2СМе3 Άβ Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-С1 -
1-857 СН2СМе3 Αβ Ме ме связь ва 2-ОМе-6-С1 -
1-858 СН2СМе3 Αβ Ме Ме связь ва 2,З-ди-Г
1-859 СН2СМе3 АЬ Ме Ме связь ва 2,5-ди-Г -
1-860 СН2СМе3 Аь Ме Ме связь в* 2,6-ди-Е -
1-861 СН2СМе3 АЬ Ме Ме связь ва 2-Е-З-Ме -
1-862 сн2сме3 Аь Ме Ме связь ва 2-Е-5-Ме -
1-963 СН2сМе3 Аь Ме Ме связь ва 2-Е-З-ОМе -
1-864 СН2СМе3 Αβ Ме Ме связь ва 2-Е-5-ОМе -
1-865 сн2сме3 АЬ Ме Ме связь ва 2-Е-3-С1 -
1-866 СН2СМе3 Аь Ме Ме связь ва 2-Е-5-С1 -
1-867 СН2СМе3 Аь Ме Ме связь ва 2-Е-6-С1 -
1-868 СН2СМе3 АЬ Ме Ме связь ва 2,3-ДИ-С1 -
1-869 СН2СМе5 АЬ Ме Ме связь ва 2,5-ди-С1 -
- 34 015664
1-870 СН2СМе; Аь ме Ме СВЯЗЬ в® 2,6-ДИ-С1 -
1-871 СНгСМе3 Аь Ме Ме связь ва 2-С1-3-Ме
1-872 СН2СМе3 АЬ Ме Ме связь ва 2-С1-5-Ме
1-873 сн2сме3 АЬ Ме Ме связь ва 2-С1-3-ОМе
1-874 СН2СМе3 АЬ Ме Ме связь в8 2-С1-5-ОМе -
1-875 СН2СМе3 АЬ Ме Ме связь в8 2-С1-3-Г -
1-876 снгсме3 Аь Ме Ме связь в8 2-С1-5-Е -
1-877 сНх Ай Ме Ме связь ва 2,З-ди-Ме -
1-878 сНх Аь ме Ме связь ва 2,5-ди~Ме -
1-879 сНк Аь Ме Ме связь в8 2,6-ди-Ме -
1-880 сНх АЬ Ме Ме связь в8 2-Ме-З-ОМе -
1-881 сНх Аь Ме Ме связь ег 2-Ме-5-ОМе -
1-882 сНх АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-6-ОМе -
1-883 сНх Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-З-Е -
1-884 сНх Аь Ме Ме связь в8 2-Ме-5-Р -
1-885 сНх А10 Ме Ме связь в8 2-Ме-б-Е -
1-886 сНх АЬ Ме Ме связь в’ 2-Ме-3-С1
1-887 сНх Аь Ме Ме связь в8 2-Ме-5-С1 -
1-888 сНх АЬ Ме Ме связь в8 2-Ме-6-С1 -
1-889 сНх АЬ Ме Ме связь В’ 2,3-ди-ОМе -
1-890 сНх АЬ Ме Ме СВЯЗЬ в8 2,5-ди-ОМе -
1-891 сНх Аь Ме Ме связь в8 2,6-ди-ОМе -
1-892 сНх Аь Ме ме связь в8 2-ОМе-З-Ме -
1-993 сНх Аь Ме Ме связь в8 2-ОМе-5-Ме -
1-894 сНх Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе-З-Р -
1-895 сНх Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-Г -
1-896 сНх Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе-6-Е -
1-897 сНх АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе-3-С1
1-898 сНх А* Ме Ме связь в8 2-ОМе-5-С1 -
1-899 сНх Аь Ме Ме связь в 2-ОМе-6-С1 -
1-900 сНх АЬ Ме Ме связь в8 2,З-ди-Е -
1-901 сНх Аь Ме Ме связь ва 2,5-ди-Г -
1-902 снх Аь Ме Ме связь ва 2,6-ди-Е -
1-903 сНх АЬ Ме Ме связь ва 2-Р-З-Ме -
1-904 сНх Аь Ме Ме связь ва 2-Е-5-Ме -
1-905 снх АЬ Ме ме связь ва 2-Р-3-ОМе -
1-906 снх Аь Ме ме связь в8 2-Р-5-ОМе -
1-907 сНх Аь Ме Ме связь В 2-Е-3-С1 -
1-908 снх АЬ ме Ме связь ва 2-Р-5-С1 -
1-909 сНх Аь Ме Ме связь ва 2-Р-6-С1 -
1-910 сНх Аь Ме ме связь ва 2,З-ди-С!
- 35 015664
1-911 сНх Аь Ме Ме СВЯЗЬ ва 2,5-ДИ-С1 -
1-912 сНх Аь Ме Ме связь ва 2,6-ди-С! -
1-913 сНх Аь Ме Ме связь ва 2-С1-3-Ме -
1-914 сНх Аъ Ме Ме связь ва 2-С1-5-Ме -
1-915 сНх Аь Ме Ме связь ва 2-С1-3-ОМе -
1-916 сНх АЬ Ме Ме связь ва 2-С1-5-ОМе -
1-917 сНх АЬ Ме Ме связь ва 2-С1-3-Г -
1-918 сНх АЬ Ме Ме связь ва 2-С1-5-Г -
1-919 4-Р-Рк А11 Ме Ме связь ва - -
1-920 4-Г-РЬ АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-921 4-Г-РЬ Аь Ме ме связь ва З-Ме -
1-922 4-Г-РЬ АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе -
1-923 4-Г-РЬ Аь Ме Ме связь ва 3-ОМе -
1-924 4-Г-РЬ Аь Ме Ме связь ва 2-Г -
1-925 4-Г-РЬ Аь Ме Ме связь ва 3-Г -
1-926 4-Г-РЬ АЬ Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-927 4-Е-РЬ Аь Ме Ме связь ва 3-С1 -
1-928 4-Г-РЬ АЬ Ме Ме Связь ва 2, З-ди-Ме -
1-929 4-Г-РЬ Аь Ме Ме связь ва 2,5-ди-Ме -
1-930 4-Г-РЬ Аь Ме Ме связь ва 2,6-ди-Ме
1-931 4-Г-РЬ Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-З-ОМе
1-932 4-Г-РЬ АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-5-ОМе -
1-933 4-Г-РЬ АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-б-ОМе
1-934 4-Г-РЬ Аь Ме ме связь ва 2-Ме-З-Г -
1-935 4-Г-РЬ Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-5-Г -
1-936 4-Г-РЬ Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-6-Е -
1-937 4-Е-РЬ АЬ Ме Ме связь в° 2-Ме-3-С1 -
1-938 4-Е-РЬ Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-5-С1 -
1-939 4-Г-РЬ АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-6-С1 -
1-940 4-Г-РЬ АЬ Ме Ме связь ва 2,3-ди-ОМе -
1-941 4-Г-РЬ АЬ Ме Ме связь ва 2,5-ди-ОМе -
1-942 4-Е-РЬ Аь Ме Ме связь ва 2,6-ди-ОМе -
1-943 4-Г-РЬ АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе-З-Ме
1-944 4-Е-РЬ АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-Ме -
1-945 4-Г-РЬ Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе-З-Г -
1-946 4-Г-РЬ АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-Г -
1-947 4-Г-РЬ АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе-б-Е
1-948 4-Г-РЬ Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе-3-С1 -
1-949 4-Г-РЬ Аь Ме Ме связь ва 2-ОМе-5-С1 -
1-950 4-Г-РЬ АЬ Ме Ме связь ва 2-ОМе-6-С1 -
1-951 4-Г-РЬ Аь Ме Ме связь ва 2,З-ди-Г -
- 36 015664
1-952 4-Е-РН А® ме Ме связь в3 2,5-ди-Г -
1-953 4-Г-РЬ А® Ме Ме связь ва 2,6-ди-Е
1-954 4-Е-РЬ А® Ме Ме связь в° 2-Г-З-Ме -
1-955 4-Г-РЬ А® Ме Ме связь ва 2-Г-5-Ме
1-956 4-Г-РЬ А® Ме Ме связь ва 2-Г-3-ОМе -
1-957 4-Г-РЬ А® Ме Ме связь в3 2-Е-5-ОМе
1-958 4-Г-РЬ А® Ме Ме связь ва 2-Г-3-С1 -
1-959 4-Г-РЬ А® Ме Ме связь в’ 2-Г-5-С1 -
1-960 4-Г-РЬ А® Ме Ме связь в® 2-Г-6-С1 -
1-961 4-Г-РЬ А® Ме Ме Связь ва 2,3-ДИ-С1 -
1-962 4-Г-РЬ А® Ме Ме связь ва 2,5-ди-С1 -
1-963 4-Е-РН А® Ме Ме СВЯЗЬ в3 2,6-ДИ-С1 -
1-964 4-Г-РЬ А® Ме Ме связь ва 2-С1-3-Ме -
1-965 4-Г-РЬ А® Ме Ме связь в3 2-С1-5-Ме -
1-966 4-Г-РЬ А® Ме Ме связь в3 2-С1-3-ОМе -
1-967 4-У-РЬ А® Ме Ме связь ва 2-С1-5-ОМе -
1-968 4-Г-РЬ А® Ме Ме связь ва 2-С1-3-Г -
1-969 4-Г-РЬ А® Ме Ме связь ва 2-С1-5-Е
1-970 пВц А® Ме Ме связь ва 4-ОМе -
1-971 η Ви А= Ме Ме связь ва 2-С1-5-ОМе -
1-972 пВи А® Ме Ме связь в3 5-С1 ' -
1-973 пВи А® Ме Ме связь ва 2,4-ди-Г -
1-974 пВи А® Ме ме связь ва 4-Е -
1-975 (СН2) зОМе А® Ме Ме связь в3 2-С1 -
1-976 пВи А® Ме Ме связь ва 2,3,5-триЕ -
1-977 1Ви А® Ме Ме связь ва 2,3,5-три- Г -
1-978 1Еи А® Ме Ме связь ва 2-О(СН2)30Ме
1-979 пВи А® Ме Ме связь ва 2-Ме-4-Г
1-980 пВи А® Ме Ме связь в3 2-С1-4-Е -
1-981 1Ви А® Ме ме связь ва 2,4-ди-Г -
1-982 1Ви А® Ме Ме связь в3 2-Ме-4-Г -
1-983 ίΒυ А® Ме Ме связь в3 2-С1-4-Г -
1-984 сн2сг3 А® Ме Ме связь Ва 2-Ме-5-Е -
1-985 (5)Ви-Ме А® Ме Ме связь в3 4-Г -
1-986 пВи А® Ме Ме связь в3 4-Г 2-0 (СН2) 30Ме
1-987 1Ви А® Ме Ме связь в3 4-Г 2-О(СН2)3ОМе
1-988 пВи А® Ме Ме связь в3 5-Е 2-О(СН2)3ОМе
1-989 1Ви А® Ме Ме связь ва 5-Е 2-О(СН2)3ОМе
1-990 СН2СГз А® Ме Ме связь В* 2,6-ди-Г -
1-991 СН2СГ3 А® Ме Ме связь ва 2-С1-5-Г - .
- 37 015664
1-992 СН2СГЭ АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-4-Е -
1-993 4-Τήρ Ае Ме Ме связь ва 2-С1-5-Г
1-994 ίΒιι Аь Ме ме связь в3 - 2-О(СН2) 2ОМе
1-995 РЬ АЬ Ме Ме связь в3 2-С1
1-996 РЪ Аь Ме Ме связь ва 2-С1-5-Е -
1-997 сНх АЬ Ме Ме связь ва 2,4-ди-Г -
1-998 сНх Аь Ме Ме связь в3 2-С1-4-Е -
1-999 2-Ру Аь Ме Ме связь в3 2-С1-5-Р -
1-1000 4-Е-Рк Аь Ме Ме связь ва 2-С1-4-Е -
1-1001 диЕ-сНх АЬ Ме Ме связь ва 2-С1-5-Г -
1-1002 диГ-сНх А13 Ме Ме связь ва 2-Ме-5-Г -
1-1003 (СН2) 2СНМе2 Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-5-Е -
1-1004 (СН2) 2СМе2 Аь Ме Ме связь в3 2-С1 -
1-1005 2-Ру Аь Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-1006 (СН2) 2СНМе2 АЬ Ме Ме связь ва 2-С1-5-Е -
1-1007 2-Ру АЬ ме Ме связь Ба 2-Ме-5-Е -
1-1008 2-Ру Аь Ме Ме связь ва 2-Ме -
1-1009 5-С1-2-Ру Аь Ме Ме связь в3 2-С1 -
1-1010 (СН2) 2СМе3 Аь Ме Ме связь ва 2-С1-5-Е -
1-1011 6-Ме-2-Ру АЬ Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-1012 5-Ме-2-Ру АЬ Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-1013 З-Ру Аь Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-1014 4-Ру АЬ Ме Ме связь в3 2-С1 -
1-1015 З-Ру АЬ Ме Ме связь ва ?-Ме-5-Ε -
1-1016 1Ви ,АЬ Ме Ме связь ва 2-СЕ3
1-1017 СН2СМе3 Аь Ме Ме связь ва 2-СЕ3 -
1-1019 З-Ме-2-Ру АЬ Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-1019 4-Еу АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-5-Е -
1-1020 6-Ме-З-Ру АЬ Ме Ме связь в3 2-С1 -
1-1021 ίΒιι АЬ Ме Ме связь ва 2-ЕР -
1-1022 сн2сме3 АЬ ме Ме связь ва 2-ЕР -
1-1023 (СН2)2СМе3 АЬ Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-1024 5-Е-2-Ру АЬ Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-1025 СН2(1-Ме-сРг) Аь Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-1026 СН2СМе2СН2СН3 Аь Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-1027 2-Ме-3-₽у АЬ Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-1028 (СН2)2 (сРг) Аь Ме Ме связь ва 2-Ме-5-Е -
1-1029 СН2СМе2ОН Аь Ме Ме связь Вв 2-ЕР -
-1-1030 СН2С(СН2СНЭ) 2 (ОН) АЬ Ме Ме связь в3 2-С1 -
1-1031 (СН2)2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь ва 2-С1 -
1-1032 (СН2}2СМе2ОН АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-5-Г -
- 38 015664
1-1033 (СН2) 2СМе2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-С1-5-Е -
1-1034 (СН2)2сме2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-Ме
1-1035 (СН2)2СМе2ОН Аь Ме Ме связь ва 2-ЕР
1-1036 СН2С(СН2СН3)2 (ОН) А11 Ме Ме связь ва 2-Ме-5-Е
1-1037 (СН2) 2СМе2ОН АЬ Ме ме связь ва 2-СЕ3
1-1038 транс-4-Н0-сНх А13 Ме Ме связь ва 2-С1
1-1039 транс-4-Н0-сНх АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-5-Г -
1-1040 транс-4-НО-сНх АЬ Ме Ме связь ва 2-С1-5-Е -
1-1041 транс-4-НО-сНх АЬ Ме Ме связь ва 2-Ме-З-Е -
1-1042 пВи Ае Ме Ме связь ва 2-С1-5-Е
Таблица 2
Пример соед. № В1 К4 А В к12
2-1 пВи ЁР Н Аа ва -
2-2 пВи ЕР н АЬ ва -
2-3 пВи ЕР н Аь ва 2-Ме
2-4 пВи ЕР н АЬ ва 2-ОМе
2-5 пВи ЕР н АЬ ва 2-Е
2-6 пВи · ЕР н АЬ ва 2-С1
2-7 пВи Ер н АЬ вь -
2-8 пВи СМе2(ОН) н Аа ва -
2-9 пВи СМе2(ОН) н Аь ва -
2-10 пВи СМе2(ОН) н АЬ ва 2-Ме
2-11 пВи СМе2(ОН) н Аь ва 2-ОМе
- 39 015664
2-12 пВи СМе2(ОН) Н А0 Ва 2-Г
2-13 пВи СМе2(ОН) н АЬ Ва 2-С1
2-14 пВи СМе2(ОН) н АЬ вь -
2-15 пВи сРг н Аа ва -
2-16 пВи сРг н Аь в® -
2-17 пВи сРг н Аь ва 2-Ме
2-18 пВи сРг н АЬ ва 2-ОМе
2-19 пВи сРг н АЬ ва 2-Е
2-20 пВи сРг н АЬ ва 2-С1
2-21 пВи сРг н Аь вь -
2-22 пВи Ме Ме Аа ва -
2-23 пВи Ме Ме АЬ ва -
2-24 пВи Ме Ме Аь ва 2-Ме
2-25 пВи Ме Ме Аь ва 2-ОМе
2-26 пВи Ме Ме Аь ва 2-Г
2-27 пВи Ме Ме АЬ ва 2-С1
2-28 ПВи Ме Ме Аь в° -
2-29 (3)Ви-Ме Еб Н Аа ва -
2-30 (3)Ви-Ме Еб н АЬ ва -
2-31 (3)Ви-Ме Еб н АЬ ва 2-Ме
2-32 (3)Ви-Ме Еб н АЬ ва 2-ОМе
2-33 (3)Ви-Ме Еб н АЬ ва 2-Г
2-34 (3)Ви-Ме Еб И АЬ ва 2-С1
2-35 (5)Ви-Ме Еб н Аь вь -
2-36 (3)Ви-Ме СМе2(ОН) н Аа ва -
2-37 (3)Ви-Ме СМе2(ОН) н ва -
2-38 (3)Ви-Ме СМе2(ОН) н АЬ ва 2-Ме
2-39 (3)Ви-Ме СМе2(ОН) н Аь ва 2-ОМе
2-40 (3)Ви-Ме СМе2(ОН) н АЬ ва 2-Г
2-41 (5)Ви-Ме СМе2(ОН) н АЬ ва 2-С1
2-42 (3)Ви-Ме СМе2(ОН) н Аь вь
2-43 (5)Ви-Ме сРг н Аа в® -
2-44 (5)Ви-Ме сРг н АЬ ва -
2-45 (3)Ви-Ме с₽г н АЬ в® 2-Ме
2-46 (3)Ви-Ме сРг н АЬ ва 2-ОМе
2-47 (3)Ви-Ме сРг н АЬ ва 2-Г
2-48 (3)Ви-Ме сРг н АЬ ва 2-С1
2-49 (3)Ви-Ме сРг н АЬ в5 -
2-50 (3)Ви-Ме Ме Ме Аа ва -
2-51 (3)Ви-Ме Ме Ме Аь ва -
2-52 (3)Ви-Ме Ме Ме Аь ва 2-Ме
2-53 (5)Ви-Ме Ме Ме АЬ в® 2-ОМе
2-54 (5)Ви-Ме Ме Ме АЬ в® 2-Г
2-55 (5)Ви-Ме Ме Ме Аь ва 2-С1
2-56 (5)Ви-Ме Ме Ме АЬ вь -
2-57 СН2С(Ме)2СН2ОН Еб Н А® в® -
2-58 СН2С(Ме)2СН2ОН Еб н АЬ ва -
2-59 СН2С(Ме)2СНг0Н Еб н АЬ ва 2-Ме
2-60 сн2с(Ме)2снгон Еб н Аь ва 2-ОМе
2-61 СН2С(Ме)2СН2ОН Еб н АЬ ва 2-Г
2-62 сн2с(ме)2снгон Еб н АЬ ва 2-С1
- 40 015664
2-63 СН2С(Ме)2СН2ОН Еб Н Вь -
2-64 СН2С(Ме)2СН2ОН СМе2(ОН) Н А® В® -
2-65 СН2С(Ме)2СН2ОН СМе2(ОН) н АЬ в® -
2-66 СН2С(Ме)2СН2ОН СМе2(ОН) н АЬ в® 2-Ме
2-67 СН2С (Ме) 2СН2ОН СМег(ОН) н АЬ в® 2-ОМе
2-68 СН2С(Ме)2СН2ОН СМе2(ОН) н АЬ в® 2-Е
2-69 СН2С(Ме)2СН2ОН СМе2(ОН) н АЬ ва 2-С1
2-70 СН2С(Ме)2СН2ОН СМе2(ОН) н АЬ вс *”
2-71 СН2С(Ме)2СН2ОН сРг н А’ в®
2-72 СН2С(Ме)2СН2ОН сРг н АЬ в® -
2-73 СН2С(Ме)2СН2ОН сРг н Аь в® 2-Ме
2-74 СН2С(Ме)2СН2ОН сРг н Аь в® 2-ОМе
2-75 СН2С(Ме) 2СН2ОН сРг н АЬ в® 2-Е
2-76 СН2С(Ме)2СН2ОН сРг н АЬ в® 2-С1
2-77 СН2С(Ме)2СН2ОН сРг н АЬ вь -
2-78 СН2С(Ме)2СН2ОН Ме Ме А® в® -
2-79 СН2С(Ме)2СН2ОН Ме Ме АЬ в® -
2-80 СН2С(Ме)2СН2ОН Ме Ме АЬ в® 2-Ме
2-81 СН2С(Ме)2СН2ОН Ме Ме Аь в® 2-ОМе
2-82 СН2С(Ме)2СН2ОН Ме Ме Аь в® 2-Г
2-83 СН2С(Ме)2СН2ОН Ме Ме АЬ в® 2-С1
2-84 СН2С(Ме)2СН2ОН Ме Ме АЬ вь -
2-85 СН2С(Ме)2ΟΟΝΗ2 Ер н А® в® -
2-86 СН2С(Ме)2СОЫН2 Еб н АЬ в® -
2-87 СН2С(Ме)2СОЫН2 Еб н АЬ в® 2-Ме
Ζ. со ΌΠ21- ( ПС / 2'—ΌΙ.ΝΓ12 £а С п м о ά. ипе
2-89 СН2С(Ме)2СОЫН2 Еб н Аь в® 2-Г
2-90 СНгС (Ме)гСОИН2 Еб н АЬ в® 2-С1
2-91 СН2С(Ме)2СОИН2 Еб н Аь вь -
2-92 СН2С(Ме)гСОЫН2 СМе2(ОН) н А® в® -
2-93 СН2С(Ме)гСОЫН2 СМе2(ОН) н Аь в® -
2-94 СН2С(Ме)2СОЫН2 СМе2(ОН) н АЬ в® 2-Ме
2-95 СН2С(Ме)2СОЫН2 СМе2(ОН) н АЬ в® 2-ОМе
2-96 СН2С(Με)2ΟΟΝΗ2 СМе2(ОН) н Аь в® 2-Г
2-97 СН2С(Ме)2СОЫН2 СМе2(ОН) н Аь в® 2-С1
2-98 СН2С(Ме)2СОИН2 СМе2(ОН) н АЬ вь -
2-99 СН2С(Ме}2СОЫН2 сРг н А® в® -
2-100 СН2С(Ме)2СОЫН2 с₽г н Аь в® -
2-101 СН2С(Ме)зСОЫНз СРг н АЬ в® 2-Ме
2-102 СН2С(Ме)2СОМН2 сРг н АЬ в® 2-ОМе
2-103 СН2С(Ме)2СОЫН2 сРг н АЬ в® 2-Г
2-104 СН2С(Ме)2СОЫН2 сРг н АЬ в® 2-С1
2-105 СН2С(Ме)гСОЫН2 сРг н АЬ вь -
2-106 СН2С(Ме)гСОЫН2 Ме Ме А® в® -
2-107 СН2С(Ме)2СОЫН2 Ме Ме Аь в® -
2-108 СН2С(Ме)гСОМНг Ме Ме АЬ в® 2-Ме
2-109 СН2С(Ме)2СОЫН2 Ме Ме АЬ в® 2-ОМе
2-110 СН2С(Ме)2СОЫН2 Ме Ме АЬ в® 2-Г
2-111 СН2С(Ме)2СОЫН2 Ме Ме Аь в® 2-С1
2-112 СН2С(Ме)2СОЫН2 Ме Ме Аь вй
2-113 сРп Еб Н А® в® -
- 41 015664
2-114 сРп ЕЕ Н Аь Ва -
2-115 сРп ЕЕ Н Аь Ва 2-Ме
2-116 сРп ЕЕ н АЬ Ва 2-ОМе
2-117 сРп ЕЕ н АЬ Ва 2-Е
2-118 сРп ЕЕ н АЬ Ва 2-С1
2-119 сРп ЕЕ н Аь вь -
2-120 сРп СМег(ОН) н Аа Ва -
2-121 сРп СМе2(ОН) н Аь ва -
2-122 сРп СМе2(ОН) н Аь ва 2-Ме
2-123 сРп СМе2(ОН) н Аь ва 2-ОМе
2-124 с₽п СМе2(ОН) н Аь ва 2-Е
2-125 сРп СМе2(ОН) н Аь ва 2-01
2-126 сРп СМег(ОН) н Аь вь -
2-127 сРп сРг н А’ ва -
2-128 с₽п сРг н АЬ ва -
2-129 с₽п сРг н Аь ва 2-Ме
2-130 сРп сРг н АЬ ва 2-ОМе
2-131 сРп сРг н АЬ ва 2-Г
2-132 сРп сРг н АЬ ва 2-С1
2-133 сРп сРг н АЬ вь -
2-134 сРп Ме Ме Аа ва -
2-135 сРп Ме . Ме АЬ ва -
2-136 сРп Ме Ме Аь Ва 2-Ме
2-137 сРп Ме Ме АЬ ва 2-ОМе
2-138 сРп Ме Ме АЬ ва 2-Г
2-139 сРп Ме Ме Аь ва 2-С1
2-140 сРп Ме Ме АЬ вь -
2-141 пВи ЕЕ н Аь ва 2-Ме-З-Г
2-142 пВи ЕЕ н Аь ва 2-Ме-5-Е
2-143 пВи ЕЕ н Аь ва 2-С1-5-Г
2-144 η Ви Ме н Аь ва -
2-145 пВи Ме н Аь ва 2-Ме
2-146 пВи Ме И АЬ ва 2-Е
2-147 пВи Ме н Аь ва 2-С1
2-148 пВи Ме н ΊΓ ва 2-Ме-З-Г
2-149 пВи Ме н Аь Ва 2-Ме-5-Г
2-150 пВи Ме н Аь ва 2-С1-5-Е
2-151 1Ви Ме н АЬ ва -
2-152 1Ви Ме н АЬ ва 2-Ме
2-153 1Ви Ме н АЬ Ва 2-Г
2-154 тВи Ме н АЬ ва 2-С1
2-155 1Ви Ме н АЬ ва 2-Ме-З-Е
2-156 1Ви Ме н Аь ва 2-Ме-5-Г
2-157 иВи Ме н АЬ ва 2-С1-5-Г
2-158 1Ви ЕЕ н АЬ ва -
2-159 1Ви ЕЕ н АЬ ва 2-Ме
2-160 1Ви ЕЕ н АЬ ва 2-Г
2-161 иВи ЕЕ н АЬ ва 2-С1
2-162 1Ви ЕЕ н АЬ ва 2-Ме-З-Г
2-163 1Ви ЕЕ н АЪ ва 2-Ме-5-Р
2-164 1Ви ЕЕ н АЬ ва 2-С1-5-Г
- 42 015664
2-165 СН2СМе2ОН Ме Н АЬ В® -
2-166 СН2СМе2ОН Ме н АЬ Ва 2-Ме
2-167 СН2СМе2ОН Ме н АЬ ва 2-Е
2-168 СН2СМе2ОН Ме н Аь в® 2-С1
2-169 СН2СМе2ОН Ме н Аь в® 2-Ме-З-Е
2-170 СН2СМе2ОН Ме н АЬ ва 2-Ме-5-Е
2-171 СН2СМе2ОН Ме н Аь в® 2-С1-5-Е
2-172 СН2СМе2ОН ЕО н АЬ в® -
2-173 СН2СМе2ОН ЕО н АЬ в® 2-Ме
2-174 СН2СМе2ОН ЕО н Аь в® 2-Е
2-175 СН2СМе2ОН ЕО. н АЬ в® 2-С1
2-176 СН2СМе2ОН ЕО н АЬ в® 2-Ме-З-Е
2-177 СН2СМе2ОН ЕО н АЬ ва 2-Ме-5-Е
2-178 СН2СМе2ОН ЕО н Аь в® 2-С1-5-Г
2-179 сн2смеэ Ме н Аь в® -
2-180 СН2СМе3 Ме н АЬ в® 2-Ме
2-161 сн2сме3 Ме н АЬ в® 2-Е
2-182 СН2СМе3 Ме н АЬ в® 2-С1
2-183 СН2СМе3 Ме н Аь в® 2-Ме-З-Е
2-184 СН2СМе3 Ме н АЬ ва 2-ΜΘ-5-Ε
2-185 СН2СМе3 Ме н АЬ ва 2-С1-5-Г
2-186 СН2СМе3 Е0 н АЬ в® -
2-187 СН2СМе3 ЕО н АЬ в® 2-Ме
2-188 СН2СМе3 Е0 н АЬ в® 2-Е
2-189 СН2СМе3 ЕО н АЬ в® 2-С1
О_ 1 ο η х _ А V ГЧ-] . Г? 4- 1-1 Ч- и дЬ и ΙΓ X 1'15? - X
2-191 СН2СМе3 ЕО н АЬ в® 2-Ме-5-Е
2-192 СН2СМе3 ЕО н АЬ в® 2-С1-5-Е
2-193 СН2СМе2ОН ЕО н Аь ва 2-ЕО
2-194 СН2СМе2ОН пРг н АЬ в® 2-Ме-5-Е
2-195 СН2СМе2ОН пРг н АЬ в® 2-С1
2-196 СН2СМе3 пРг н АЬ ва 2-Ме-5-Г
2-197 (СНг)2СМе2ОН Ме н АЬ в® 2-ЕО
2-198 сн2сме3 Ме н Аь ва 2-ЕО
2-199 СН2СМе3 ЕО н Аь в® 2-ЕО
2-200 СН2СМе3 пРг н Аь в® 2-С1
2-201 (СН2)2СМе2ОН ЕО н АЬ в® 2-С1
2-202 (СН2)2СМе2ОН ЕО н АЬ в® 2-Ме-5-Е
2-203 (СНг)2СМе2ОН Ме н Аь в’ 2-С1
2-204 (СНг)2СМе2ОН Ме н АЬ в® 2-Ме-5-Е
2-205 (СНг) 2СМе2ОН ЕО н АЬ ва 2-Ме
2-206 (СН2)2СМе2ОН ЕО н АЬ в® 2-С1-5-Г
2-207 (СНг) 2СМе2ОН ЕО н Аь в® 2-ЕО
2-208 СН2СМе3 сРг н Аь в® 2-С1
2-209 СН2СМе3 сРг н Аь в® 2-С1-5-Е
2-210 (СНг) 2СМе2ОН Ме н АЬ в® 2-С1-5-Е
2-211 1Ви пРг н Ай ва 2-Ме-5-Е
2-212 1Ви сРг н АЬ в® 2-С1-5-Е
2-213 СН2СМе3 ПРО н АЬ ва 2-Ме
2-214 СН2СМе3 пРг н АЬ в® 2-Ме-З-Е
2-215 1Ви пРг н Аь в® 2-Ме-З-Е
- 43 015664
2-216 1Ви пРг Н АЬ Ва 2-Ме
2-217 СН2СМе3 пРг н АЬ ва 2-С1-5-Г
2-218 хВи пРг н АЬ ва 2-С1
2-219 сн2сме3 сРг И АЬ ва 2-Ме
2-220 хВи сРг н АЬ ва 2-Ме
2-221 хВи Ме н Аь ва ΐ 2-Εΐ
2-222 4-Г-РЬ ЕЬ н АЬ в® 2-С1
2-223 4-Г-РН Е£ н АЬ ва 2-С1-5-Г
2-224 хВи пРг н Аь ва 2-С1-5-Р
2-225 1Ви сРг н АЬ ва 2-С1
2-226 СН2СМе3 сРг н АЬ ва 2-Ме-З-Г
2-227 1Ви 1Ви н Аь ва 2-Ме-5-Г
2-228 СН2СМе3 хВи ~1 н АЬ ва 2-Ме-5-Р
2-229 СН2СМе3 хВи н АЬ ва 2-С1
2-230 хВи хВи И АЬ ва 2-С1
2-231 1Ви сРг н АЬ ва 2-Ме-З-Г
2-232 СН2СМе3 хВи н АЬ ва 2-С1-5-Г
2-233 сНх Ме н АЬ ва 2-С1
2-234 1Ви хВи н Аь ва 2-С1-5-Г
2-235 4-Е-РЬ Ме н АЬ ва 2-С1
2-236 СН2СМе3 Ме н АЬ ва 2,З-ди-Г
2-237 СН2СМе3 Ме н АЬ ва 2 г6-ди-Г
2-238 сРп Ме н Аь ва 2-С1
2-239 1Ви СМе2ОН н Аь ва 2-С1
2-240 СНгСМе3 СМе2ОН н Аь ва 2-С1
2-241 СН2СМе3 Ме н АЬ ва 2-СГ3
2-242 СН2СМе3 Ме н АЬ ва 2-С1-4-Г
2-243 СН2СМе3 Ме н АЬ ва 2-Ме-4-Г
2-244 СН2СМе3 Ме н Аь ва 2,5-ди-Е
2-245 сНх Ме н АЬ ва 2-Ме
2-246 сНх Ме н Аь ва 2-Ме-5-Г
2-247 (5)Ви~Ме Ме н АЬ ва 2-С1
2-248 сНх Ме н АЬ ва 2,З-ди-Г
2-249 сНх Ме н Аь ва 2,6-ди-Г
2-250 сРп Ме н АЬ ва 2-Ме-5-Г
2-251 (5)Ви-Ме Ме н Аь ва 2-Ме-5-Г
2-252 сРп Ме н Аь ва 2,З-ди-Г
2-253 сРп Ме н АЬ ва 2, 6-άί-Γ
- 44 015664
Таблица 3
(Аа) (Аь)
5
(Ва) (ВЬ)
Пример соед. № К1 В2 В4 А В в12
3-1 пВи Ме Н Аь Ва -
3-2 пВи Ме Н АЬ Ва 2-Ме
3-3 пВи Ме Н АЬ Ва 2-Е
3-4 пВи Ме н АЬ В3 2-С1
3-5 пВи Ме И Аь Ва 2-Ме-З-Е
3-6 пВи Ме н Аь Ва 2-Ме-5-Е
3-7 пВи Ме И АЬ Ва 2-С1-5-Е
3-8 пВи Еб н Аь Ва -
3-9 пВи Еб н АЬ Ва 2-Ме
3-10 пВи Еб н АЬ Ва 2-е
3-11 η Ви Еб н АЬ Ва 2-С1
3-12 пВи Еб н А13 Ва 2-Ме-З-Е
3-13 пВи Еб н Аь Ва 2-Ме-5-Г
3-14 пВи Еб н АЬ Ва 2-С1-5-Е
3-15 1Ви Ме н АЬ Ва -
3-16 1Ви Ме н АЬ Ва 2-Ме
3-17 1Ви Ме н АЬ Ва 2-Е
3-18 1Ви Ме н АЬ ва 2-С1
3-19 хВи Ме н АЬ ва 2-Ме-З-Г
3-20 1Ви Ме н АЬ ва 2-Ме-5-Г
3-21 1Ви Ме н АЬ ва 2-С1-5-Е
Среди соединений, показанных в указанных табл. 1-3, предпочтительными соединениями являются соединения, соответствующие примерам соединения № 1-2, 1-11, 1-14, 1-16, 1-18, 1-24, 1-44, 1-45, 1-46, 1-47, 1-49, 1-54, 1-55, 1-71, 1-72, 1-73, 1-75, 1-79, 1-82, 1-85, 1-87, 1-89, 1-121, 1-122, 1-135, 1-142, 1-168, 1170, 1-179, 1-195, 1-197, 1-211, 1-213, 1-244, 1-288, 1-403, 1-423, 1-426, 1-429, 1-432, 1-433, 1-434, 1-436, 1438, 1-440, 1-446, 1-447, 1-466, 1-467, 1-468, 1-469, 1-491, 1-493, 1-494, 1-495, 1-496, 1-502, 1-505, 1-510, 1512, 1-578, 1-612, 1-619, 1-645, 1-647, 1-656, 1-672, 1-674, 1-690, 1-726, 1-1041, 1-732, 1-734, 1-739, 1-740,
1-756, 1-757, 1-758, 1-760, 1-770, 1-774, 1-776, 1-782, 1-791, 1-825, 1-826, 1-827, 1-833, 1-841, 1-842, 1-872, 1-876, 1-884, 1-900, 1-918, 1-920, 1-926, 1-935, 1-969, 1-970, 1-971, 1-972, 1-973, 1-974, 1-975, 1-976, 1-977, 1-978, 1-979, 1-980, 1-981, 1-982, 1-983, 1-984, 1-985, 1-986, 1-987, 1-988, 1-989, 1-990, 1-991, 1-992, 1-993, 1-994, 1-995, 1-996, 1-997, 1-998, 1-999, 1-1000, 1-1001, 1-1002, 1-1003, 1-1004, 1-1005, 1-1006, 1-1007, 11008, 1-1009, 1-1010, 1-1011, 1-1012, 1-1013, 1-1014, 1-1015, 1-1016, 1-1017, 1-1018, 1-1019, 1-1020, 11021, 1-1022, 1-1023, 1-1024, 1-1025, 1-1026, 1-1027, 1-1028, 1-1029, 1-1030, 1-1031, 1-1032, 1-1033, 11034, 1-1035, 1-1036, 1-1037, 1-1038, 1-1039, 1-1040, 1-1042, 2-147, 2-154, 2-156, 2-157, 2-161, 2-162, 2163, 2-164, 2-168, 2-170, 2-171, 2-173, 2-175, 2-177, 2-178, 2-179, 2-180, 2-182, 2-183, 2-184, 2-185, 2-187, 2189, 2-191, 2-192, 2-193, 2-194, 2-195, 2-196, 2-197, 2-198, 2-199, 2-200, 2-201, 2-202, 2-203, 2-204, 2-205, 2206, 2-207, 2-208, 2-209, 2-210, 2-211, 2-212, 2-213, 2-214, 2-215, 2-216, 2-217, 2-218, 2-219, 2-220, 2-221, 2222, 2-223, 2-224, 2-225, 2-226, 2-227, 2-228, 2-229, 2-230, 2-231, 2-232, 2-233, 2-234, 2-235, 2-236, 2-237, 2238, 2-239, 2-240, 2-241, 2-242, 2-243, 2-244, 2-245, 2-246, 2-247, 2-248, 2-249, 2-250, 2-251, 2-252, 2-253, 34 или 3-18, более предпочтительными соединениями являются соединения, соответствующие примерам соединения № 1-2, 1-16, 1-44, 1-45, 1-46, 1-89, 1-122, 1-170, 1-244, 1-288, 1-403, 1-423, 1-426, 1-429, 1-433, 1-434, 1-436, 1-438, 1-440, 1-446, 1-447, 1-466, 1-467, 1-468, 1-469, 1-491, 1-493, 1-494, 1-495, 1-496, 1-502,
- 45 015664
1-505, 1-510, 1-512, 1-578, 1-647, 1-726, 1-732, 1-734, 1-739, 1-740, 1-756, 1-757, 1-758, 1-774, 1-782, 1-791, 1-826, 1-827, 1-833, 1-841, 1-842, 1-876, 1-884, 1-918, 1-926, 1-969, 1-974, 1-975, 1-977, 1-981, 1-982, 1-983, 1-994, 1-995, 1-1004, 1-1005, 1-1013, 1-1014, 1-1017, 1-1022, 1-1023, 1-1031, 1-1038, 2-147, 2-154, 2-156, 2157, 2-161, 2-162, 2-163, 2-168, 2-175, 2-179, 2-180, 2-182, 2-183, 2-184, 2-185, 2-187, 2-189, 2-191, 2-192, 2198, 2-199, 2-200, 2-208, 2-209, 2-211, 2-213, 2-217, 2-218, 2-222, 2-229, 2-230, 2-233, 2-235, 2-236, 2-237, 2238, 2-241, 2-242, 2-243, 2-244, 2-245, 2-246, 2-247, 2-248, 2-249, 2-250, 2-251, 2-252 или 2-253, еще более предпочтительными соединениями являются соединения, соответствующие примерам соединения № 1-46, 1-89, 1-170, 1-647, 1-740, 1-826, 1-827, 1-833, 1-841, 1-842, 1-876, 1-1017, 1-1022, 2-161, 2-162, 2163, 2-179, 2-180, 2-182, 2-183, 2-184, 2-185, 2-187, 2-189, 2-191, 2-192, 2-198, 2-199, 2-200, 2-229, 2-233, 2236, 2-237, 2-241, 2-242, 2-243, 2-244, 2-245, 2-246, 2-248, 2-249, 2-250, 2-251, 2-252 или 2-253, и еще более предпочтительными соединениями являются соединения, соответствующие примеру соединения № 1-46: бутиламид (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты, примеру соединения № 1-89: бутиламид (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты, примеру соединения № 1-170: [(8)-2-метилбутил]амид (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты, примеру соединения № 1-647: циклопентиламид (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты, примеру соединения № 1-740: изобутиламид (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты, примеру соединения № 1-842: (2,2-диметилпропил)амид (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты, примеру соединения № 2-182: (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-
2.2- диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, примеру соединения № 2-184: (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, примеру соединения № 2-185: (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, примеру соединения № 2-187: (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты, примеру соединения № 2-189: (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-
2.2- диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты, примеру соединения № 2-200: (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-
2.2- диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-пропилгексановой кислоты, примеру соединения № 2-245: циклогексиламид (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, примеру соединения № 2-246: циклогексиламид (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, примеру соединения № 2-249: циклогексиламид (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, примеру соединения № 2-250: циклопентиламид (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, примеру соединения № 2-251: [(8)-2-метилбутил]амид (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, примеру соединения № 2-252: циклопентиламид (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты или примеру соединения № 2-253: циклопентиламид (2К,48,58)-5-амино-6[4-(2,6-дифторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты.
Соединение, представленное общей формулой (I) согласно настоящему изобретению, может быть получено согласно следующим способам Ά-Ό.
- 46 015664
Способ А-1.
Способ А-2.
- 47 015664
Способ В.
Способ С.
Способ Ό.
В указанных структурных формулах соединений согласно способам А-Ό К1, К2, К3, К7, К8, А, В, X и Υ имеют значения, как они определены для формулы (I), Ка обозначает С£-С6-алкил, Ха обозначает хлор, бром или йод, ХЬ обозначает хлор, бром, йод или метансульфонилокси, Вос представляет собой третбутоксикарбонил и N8 обозначает о-нитробензолсульфонил.
В реакции на каждой из следующих стадий способов А-Ό, когда соединение как субстрат реакции имеет группу, ингибирующую намеченную реакцию, такую как аминогруппа, гидроксильная группа или карбоксильная группа, возможно, в случае необходимости, соответственно ввести в эту группу защитную группу и удалить введенные защитные группы. Такая защитная группа специфически не ограничена
- 48 015664 при условии, что она является обычно используемой защитной группой, и может представлять собой защитную группу, описанную, например, в Т.У. Сгсспс. Р.6. ХУиК РгсИссйус Огоирз ίη Огдашс §уп1йез15. Т1игй Εάίΐίοη, 1999, Ιοίιη ХУПеу & 8опз, кс. Реакции введения и удаления защитной группы могут быть выполнены согласно обычному способу, такому как способ, описанный в указанной ссылке.
Растворитель, используемый в реакции на каждой из следующих стадий способов Л-Ό, специфически не ограничен при условии, что он не ингибирует реакцию и до некоторой степени растворяет исходный материал. Растворитель выбирают, например, из следующей группы растворителей. Эта группа растворителей состоит из алифатических углеводородов, таких как гексан, пентан, петролейный эфир и циклогексан; ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол и ксилол; галогенированных углеводородов, таких как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетонов, таких как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и циклогексанон; сложных эфиров, таких как этилацетат, пропилацетат и бутилацетат; нитрилов, таких как ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил и изобутиронитрил; карбоновых кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; спиртов, таких как метанол, этанол, 1-пропанол, 2пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амидов, таких как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, №метил-2-пирролидон и триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксидов, таких как диметилсульфоксид и сульфолан; воды и их смесей.
Кислота, используемая в реакции на каждой из следующих стадий способов Л-Ό, специфически не ограничена при условии, что она не ингибирует реакцию. Кислоту выбирают из следующей группы кислот. Эта группа кислот состоит из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и азотная кислота; органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота и пентафторпропионовая кислота; и органических сульфокислот, таких как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и камфорсульфоновая кислота.
Основание, используемое в реакции на каждой из следующих стадий способов Л-Ό, специфически не ограничено при условии, что оно не ингибирует реакцию. Основание выбирают из следующей группы оснований. Эта группа оснований состоит из карбонатов щелочных металлов, таких как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; бикарбонатов щелочных металлов, таких как бикарбонат лития, бикарбонат натрия и бикарбонат калия; гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; гидроксидов щелочно-земельных металлов, таких как гидроксид кальция и гидроксид бария; гидридов щелочных металлов, таких как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; амидов щелочных металлов, таких как амид лития, амид натрия и амид калия; алкоголятов щелочных металлов, таких как метилат лития, метилат натрия, этилат натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; алкиламидов лития, таких как диизопропиламид лития; силиламидов, таких как бистриметилсилиламид лития и бистриметилсилиламид натрия; алкиллитиев, таких как нбутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий; алкилмагнийгалогенидов, таких как метилмагнийхлорид, метилмагнийбромид, метилмагнийиодид, этилмагнийхлорид, этилмагнийбромид, изопропилмагнийхлорид, изопропилмагнийбромид и изобутилмагнийхлорид; и органических аминов, таких как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилморфолин, Νэтилморфолин, пиридин, пиколин, 4-(^№диметиламино)пиридин, 4-пирролидинопиридин, 2,6-ди(третбутил)-4-метилпиридин, хинолин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν,Ν-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон5-ен (ΌΒΝ), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (ЭЛВСО) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ΌΒυ).
В реакции на каждой из следующих стадий способов Л-Ό температура реакции варьирует в зависимости от растворителя, исходного материала, реагента и т.п., и время реакции варьирует в зависимости от растворителя, исходного материала, реагента, температуры реакции и т.п.
В реакции на каждой из следующих стадий способов Л-Ό желаемое соединение на каждой стадии выделяют из реакционной смеси согласно обычному способу после завершения реакции. Желаемое соединение получают, например, (ί) удалением, в случае необходимости, нерастворимого вещества, такого как катализатор, фильтрацией, (ίί) добавлением воды и растворителя, не смешивающегося с водой (такого как метиленхлорид, простой диэтиловый эфир или этилацетат) к реакционной смеси, чтобы экстрагировать желаемое соединение, (ш) промывкой органического слоя водой и высушиванием слоя над осушителем, таким как безводный сульфат магния, и (ίν) упариванием растворителя. Полученное желаемое соединение может быть далее очищено, в случае необходимости, обычным способом, таким как перекристаллизация, повторное осаждение или хроматография на колонках с силикагелем. Желаемое соединение на каждой стадии может также использоваться для следующей реакции без очистки.
На каждой стадии оптические изомеры могут быть отделены фракционной кристаллизацией с использованием оптически активного амина, такого как дегидроабиэтиламин, или разделением с использованием оптически активной колонки.
Реакция на каждой стадии способов Л-Ό описана ниже.
- 49 015664
Способ А.
Способ А состоит из способа А-1 и способа А-2 и представляет собой способ получения соединения, имеющего формулу Ца), включенную в формулу (I).
Стадия А-1.
Стадия А-1 представляет собой стадию введения в реакцию соединения (1) с соединением (2) в присутствии основания. Соединение (1) может быть получено согласно способу, описанному в Тс1га11сбгоп Ье11., 1989, νοί. 28, р. 6497. Соединение (2) известно или может быть легко получено из известного соединения.
Используемое основание предпочтительно представляет собой бикарбонат щелочного металла, гидроксид щелочного металла, гидрид щелочного металла, амид щелочного металла, алкоголят щелочного металла, алкиламид лития, силиламид, алкиллитий, алкилмагнийгалогенид или органический амин, более предпочтительно алкилмагнийгалогенид или органический амин и наиболее предпочтительно этилмагнийбромид, триэтиламин, 4-(^№диметиламино)пиридин или их комбинацию.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, галогенированный углеводород, простой эфир или сложный эфир, более предпочтительно простой эфир или галогенированный углеводород и наиболее предпочтительно тетрагидрофуран или метиленхлорид.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 150°С и более предпочтительно от -30 до 40°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 5 мин до 96 ч и более предпочтительно от 15 мин до 48 ч.
Стадия А-2.
Стадия А-2 представляет собой стадию обработки соединения (3), полученного на стадии А-1, силилирующим реагентом и основанием.
Используемый силилирующий реагент может представлять собой хлорсилан, такой как хлортриметилсилан, хлортриэтилсилан или трет-бутилдиметилхлорсилан, или силилтрифлат, такой как, например, триметилсилилтрифлат, триэтилсилилтрифлат или трет-бутилдиметилсилилтрифлат, и предпочтительно представляет собой хлорсилан и наиболее предпочтительно хлортриметилсилан.
Используемое основание предпочтительно представляет собой алкиламид лития, силиламид или алкиллитий, более предпочтительно алкиламид лития и наиболее предпочтительно диизопропиламид лития.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород или простой эфир, более предпочтительно простой эфир и наиболее предпочтительно тетрагидрофуран.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 100°С и более предпочтительно от -78 до 40°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 30 мин до 96 ч и более предпочтительно 1-24 ч.
Стадия А-3.
Стадия А-3 состоит из стадии А-3а: стадия введения в реакцию соединения (4), полученного на стадии А-2, с галогенирующим реагентом; и стадии А-3Ь: стадия введения в реакцию соединения, полученного на стадии А-3а, с диметиламином в присутствии основания.
Стадия А-3а.
Используемый галогенирующий реагент может представлять собой тионилхлорид; галогенид фосфора, такой как трихлорид фосфора, окситрихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, трибромид фосфора или пентабромид фосфора; хлорангидрид щавелевой кислоты; или комбинацию реагентов, выбранных из группы, состоящей, например, из тетрахлорида углерода, тетрабромида углерода, гексахлорэтана, Νхлорсукцинимида и Ν-бромянтарной кислоты и трифенилфосфина, и предпочтительно представляет собой тионилхлорид или хлорангидрид щавелевой кислоты и наиболее предпочтительно хлорангидрид щавелевой кислоты. Комбинация реагента галогенирования выше и Ν,Ν-диметилформамида является еще более предпочтительной.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, галогенированный углеводород, простой эфир, сложный эфир или нитрил, более предпочтительно ароматический углеводород или галогенированный углеводород и наиболее предпочтительно метиленхлорид. Эта стадия может также быть выполнена в отсутствие растворителя.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 150°С и более предпочтительно от 0 до 80°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 30 мин до 96 ч и более предпочтительно от 60 мин до 6 ч.
- 50 015664
Стадия А-3Ь.
Используемое основание предпочтительно представляет собой бикарбонат щелочного металла, гидроксид щелочного металла, гидрид щелочного металла, амид щелочного металла, алкоголят щелочного металла, алкиламид лития, силиламид, алкиллитий или органический амин, более предпочтительно органический амин и наиболее предпочтительно диметиламин. На этой стадии предпочтительно используется раствор диметиламина в спирте или воде и более предпочтительно используется раствор диметиламина в воде.
Используемый растворитель является тем же самым, как на стадии А-3а.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 150°С и более предпочтительно от -30 до 40°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 5 мин до 96 ч и более предпочтительно от 5 мин до 24 ч.
На стадии А-3 соединение (4) может также быть введено в реакцию с диметиламином в присутствии конденсирующего средства.
Используемое конденсирующее средство специфически не ограничено при условии, что оно используется для реакции амидирования. Конденсирующее средство может быть конденсирующим средством, описанным в К.С. Ьагоск, Сотргейепыуе Огдашс ТгапкТогтайопк. 8есопб Εάίίίοη, 1999, ίοΐιη \УПсу & 8оп5, 1пс. и т.п. Например, используемое конденсирующее средство может представлять собой:
(ί) комбинацию фосфоэфира, такого как диэтилфосфорилцианид, и следующего основания;
(ίί) карбодиимид, такой как 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,3-диизопропилкарбодиимид или 1этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (\У8С); комбинация карбодиимида, указанного выше, и основания, указанного выше; комбинация карбодиимида, указанного выше, и Ν-гидроксисоединения, такого как Ν-гидроксисукцинимид; или (ш) соединение имидазола, такое как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СЭ1).
Стадия А-4.
Стадия А-4 представляет собой стадию обработки соединения (5), полученного на стадии А-3, реагентом галогенирования.
Реагент галогенирования может быть галогеном, таким как хлор, бром или йод; Ν-галогенамидом, таким как Ν-хлорсукцинимид, Ν-бромсукцинимид, Ν-иодсукцинимид или 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин; или α-галогенкетоном, таким как кислота 5,5-дибром-Мелдрума, и предпочтительно представляет собой Ν-галогенамид и наиболее предпочтительно Ν-бромсукцинимид. На этой стадии реагент галогенирования предпочтительно представляет собой реагент бромирования. На этой стадии может соответственно использоваться, в случае необходимости, добавка. Используемая добавка предпочтительно представляет собой уксусную кислоту или дигидрофосфат натрия и наиболее предпочтительно уксусную кислоту.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, галогенированный углеводород, простой эфир, сложный эфир, нитрил, амид, воду или их смесь, более предпочтительно смесь простого эфира и воды и наиболее предпочтительно смесь тетрагидрофурана и воды.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 150°С и более предпочтительно от -30 до 40°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 5 мин до 96 ч и более предпочтительно от 30 мин до 24 ч.
Стадия А-5.
Стадия А-5 представляет собой стадию обработки соединения (6), полученного на стадии А-4, с азидирующим реагентом.
Используемый азидирующий реагент может быть, например, азидом металла, таким как азид лития или азид натрия; азидом аммония, таким как азид тетра-н-бутиламмония; или силилазидом, таким как триметилсилилазид, и предпочтительно представляет собой азид металла и наиболее предпочтительно азид натрия. На этой стадии азидирующий реагент может соответственно использоваться, в случае необходимости, в комбинации с добавкой. Используемая добавка предпочтительно представляет собой катализатор фазовой передачи, такой как тетра-н-бутиламмонийбромид, бензилтриэтиламмонийхлорид, А11с.|иа1 336 (товарный знак), 15-краун-5-эфир или 18-краун-6-эфир.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, галогенированный углеводород, простой эфир, сложный эфир, нитрил, амид, сульфоксид, воду или их смесь, более предпочтительно амид, сульфоксид или смесь ароматического углеводорода и воды и наиболее предпочтительно Ν,Ν'-диметилпропиленмочевину.
Температура реакции предпочтительно составляет от 0 до 150°С, более предпочтительно от 20 до 100°С и наиболее предпочтительно от 40 до 60°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 5 мин до 7 дней и более предпочтительно от 30 мин до 96 ч.
- 51 015664
Стадия А-6.
Стадия А-6 является стадией восстановления соединения (7), полученного на стадии А-5.
Эту стадию предпочтительно осуществляют путем каталитического восстановления. Катализатор, используемый для каталитического восстановления, может быть, например, соединением палладия, таким как палладий-углерод, палладиевая чернь, гидроксид палладия или барит палладия; соединением платины, таким как оксид платины или платиновая чернь; соединением родия, таким как оксид родияалюминия или трифенилфосфин-хлорид родия (3); или соединением никеля, таким как никель Ренея, и предпочтительно представляет собой соединение палладия и наиболее предпочтительно палладийуглерод.
Давление водорода в каталитическом восстановлении предпочтительно составляет от 1 до 10 атм и более предпочтительно 1 атм.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, галогенированный углеводород, простой эфир, сложный эфир, нитрил, спирт, амид, воду или их смесь, более предпочтительно простой эфир или спирт и наиболее предпочтительно этанол. На этой стадии в случае необходимости может соответственно использоваться кислота. Используемая кислота может быть, например, соляной кислотой, фосфорной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой или п-толуолсульфоновой кислотой и наиболее предпочтительно соляной кислотой.
Температура реакции предпочтительно составляет от -20 до 200°С и более предпочтительно от 0 до 100°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 5 мин до 96 ч и более предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
Стадия А-7.
Стадия А-7 представляет собой стадию введения в реакцию соединения (8), полученного на стадии А-6, с о-нитробензолсульфонилхлоридом в присутствии основания.
Используемое основание предпочтительно представляет собой бикарбонат щелочного металла, гидроксид щелочного металла, алкоголят металла или органический амин, более предпочтительно органический амин и наиболее предпочтительно триэтиламин.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, галогенированный углеводород, простой эфир, сложный эфир, нитрил, спирт, амид, воду или их смесь, более предпочтительно смесь простого эфира и воды и наиболее предпочтительно смесь тетрагидрофурана и воды.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 150°С и более предпочтительно от -30 до 40°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 5 мин до 96 ч и более предпочтительно от 5 мин до 24 ч.
Стадия А-8.
Стадия А-8 представляет собой стадию обработки соединения (9), полученного на стадии А-7, дегидратирующим конденсирующим средством.
Используемое дегидратирующее конденсирующее средство предпочтительно представляет собой комбинацию соединения азодикарбоновой кислоты, такого как диэтил азодикарбоксилат, диизопропил азодикарбоксилат, диметиламид азодикарбоновой кислоты или дипиперидинамид азодикарбоновой кислоты, и фосфина, такого как трифенилфосфин или дифенилфосфинополистирольный носитель и наиболее предпочтительно комбинацию диэтилазодикарбоксилата и трифенилфосфина.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, галогенированный углеводород, простой эфир, сложный эфир, нитрил или амид, более предпочтительно ароматический углеводород или простой эфир и наиболее предпочтительно тетрагидрофуран.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 150°С и более предпочтительно от 0 до 60°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 1 мин до 24 ч и более предпочтительно от 1 мин до 1 ч.
Стадия А-9.
Стадия А-9 представляет собой стадию введения в реакцию соединения (10), полученного на стадии А-8, с соединением (11). Соединение (11) является известным, может быть легко получено из известного соединения или может быть получено способом В или С.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, галогенированный углеводород, простой эфир, сложный эфир, нитрил или амид, более предпочтительно ароматический углеводород или простой эфир и наиболее предпочтительно толуол.
Температура реакции предпочтительно составляет от 0 до 200°С и более предпочтительно от 20 до 150°С.
- 52 015664
Время реакции предпочтительно составляет от 5 мин до 96 ч и более предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
Стадия А-10.
Стадия А-10 состоит из стадии А-10а: стадия обработки соединения (12), полученного на стадии А-9, реагентом для удаления защитной группы в присутствии основания; и стадии А-10Ь: стадия введения в реакцию соединения, полученного на стадии А-10а, ди-третбутилбикарбонатом в присутствии основания.
Стадия А-10а.
Используемый реагент для удаления защитной группы может быть, например, первичным или вторичным амином, таким как метиламин, диметиламин, этиламин, диэтиламин, н-пропиламин, нбутиламин, пиррол, пиперидин, морфолин, пиперазин, Ν-метилпиперазин, гидразин или Ν,Νдиметилгидразин; или тиолом, таким как метантиол, этантиол, н-пропантиол, н-бутантиол, тиофенол или тиогликолевая кислота, и предпочтительно представляет собой тиол и наиболее предпочтительно тиофенол.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, галогенированный углеводород, сложный эфир, нитрил, амид или их смесь, более предпочтительно нитрил или амид и наиболее предпочтительно Ν,Ν-диметилформамид. На этой стадии в качестве растворителя может также использоваться органический амин.
Используемое основание предпочтительно представляет собой карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, гидрид щелочного металла, амид щелочного металла, алкоголят щелочного металла, алкиламид лития, силиламид, алкиллитий или органический амин, более предпочтительно карбонат щелочного металла и наиболее предпочтительно карбонат цезия.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 200°С и более предпочтительно от 0 до 100°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 5 мин до 96 ч и более предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
Стадия А-10Ь.
Используемое основание предпочтительно представляет собой карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, гидрид щелочного металла, алкоголят металла или органический амин, более предпочтительно органический амин и наиболее предпочтительно триэтиламин.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, галогенированный углеводород, сложный эфир, нитрил, амид, воду или их смесь, более предпочтительно галогенированный углеводород и наиболее предпочтительно метиленхлорид. На этой стадии в качестве растворителя может также использоваться органический амин.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 150°С и более предпочтительно от 0 до 100°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 5 мин до 96 ч и более предпочтительно от 30 мин до 48 ч.
На этой стадии в качестве защитной группы для аминогруппы может использоваться защитная группа, известная в области химии органического синтеза (например, Т.^. Сгеепе. Р.С. \Уи15. Рго1ес(|уе Сгоирк ίη Огдашс ЗупШеык. ТЫгб Εάίίίοη, 1999, ЛоПп ^11еу & 8опк, Ичс.). Предпочтительные примеры защитной группы могут включать ацильные группы, такие как формил, ацетил, хлорацетил, пивалоил и бензоил; алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, третбутоксикарбонил и бензилоксикарбонил; замещенные алкильные группы, такие как метоксиметил, 2(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, аллил и бензил; и сульфонильные группы, такие как метансульфонил, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил, о-нитробензолсульфонил и о,пдинитробензолсульфонил. Защитная группа наиболее предпочтительно является третбутоксикарбонильной группой.
Стадия А-11.
Стадия А-11 состоит из стадии А-11а: стадия введения в реакцию соединения (13), полученного на стадии А-10, с соединением (14) в присутствии реагента; и стадии А-11Ь: стадия удаления трет-бутоксикарбонильной группы соединения, полученного на стадии А-11а, в присутствии кислоты.
Соединение (14) является известным или может быть легко получено из известного соединения. Стадия А-11а может также быть выполнена согласно способу, известному в области химии органического синтеза (например, Сотргебепыуе Огдашс ТгапДогтабопк, 8есопб ЕбШоп, 1999, 1оЬп ^11еу & 8опк, Шс., р. 1973-1976).
Стадия А-11а.
Используемый реагент может быть, например, цианистым соединением, таким как цианистый натрий, цианистый калий или цианид тетра-н-бутиламмония; алюмоорганическим соединением, таким как
- 53 015664 триметилалюминий; органомагнийгалогенидом, таким как метилмагнийбромид, метилмагнийиодид, этилмагнийбромид или изопропилмагнийхлорид; органической кислотой, такой как уксусная кислота; или органическим амфотерным соединением, таким как, например, 2-гидроксипиридин, и предпочтительно представляет собой органическое амфотерное соединение и наиболее предпочтительно 2гидроксипиридин.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, галогенированный углеводород, амид или их смесь. Растворитель, используемый на этой стадии, более предпочтительно представляет собой органический амин и наиболее предпочтительно триэтиламин. Эту стадию можно также проводить, используя избыток соединения (13) в отсутствие растворителя.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 200°С и более предпочтительно от 0 до 150°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 5 мин до 96 ч и более предпочтительно от 30 мин до 24 ч.
Стадия А-11Ь.
Используемая кислота может предпочтительно быть соляной кислотой, серной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, метансульфоновой кислотой, трифторметансульфоновой кислотой или п-толуолсульфоновой кислотой и более предпочтительно соляной кислотой (в частности, хлористоводородная кислота-1,4-диоксан) или трифторуксусной кислотой и наиболее предпочтительно трифторуксусной кислотой.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, галогенированный углеводород, сложный эфир, спирт или амид, более предпочтительно галогенированный углеводород и наиболее предпочтительно метиленхлорид.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 150°С, более предпочтительно от -30 до 80°С и еще более предпочтительно от 0 до 50°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 5 мин до 96 ч и более предпочтительно от 5 мин до 12 ч.
Когда в качестве защитной группы для аминогруппы на стадии А-10Ь используется защитная группа, отличная от трет-бутоксикарбонильной группы, эта защитная группа может быть удалена на стадии А-11Ь согласно способу, известному в области химии органического синтеза (например, Т.^. Сгсспс, Р.6. ХУиК РгсИссНус Огоирз ίη Огдашс §уп1йез1з. ТЫгб Εάίίίοη, 1999, Ιοίιη ^11еу & 8опз, 1пс.).
В способе А рацемическое соединение (1а) может быть получено при использовании рацемического соединения (1) в качестве исходного материала. Соединение (I), имеющее Я3 и Я4, может быть получено при использовании соединения, имеющего формулу Я3Я4ССОХа, в качестве соединения (2). Я5 и Я6 могут быть введены в аминогруппу согласно способу, известному в области химии органического синтеза (например, СотргеНешше Огдашс ТгапзГогтаЕопз, 8есоЫ Εάίίίοη, 1999, Ιοίιη ^11еу & 8опз, 1пс.).
Способ В.
Способ В является способом получения соединения (21), включенного в соединение (11), используемое на стадии А-9.
Стадия В-1.
Стадия В-1 является стадией введения в реакцию соединения (15) с соединением (16) в присутствии восстановителя. Соединения (15) и (16) являются известными или могут быть легко получены из известного соединения. Эта стадия может также быть осуществлена согласно способу, известному в области химии органического синтеза (например, Сотргейепз1уе Огдашс Тгапз£огта11опз, 8есоЫ Εάίίίοη, 1999, Ιοίιη ^11еу & 8опз, 1пс., р. 835-846).
Используемый восстановитель может быть, например, соединением гидрида бора, таким как комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран-диметилсульфид, комплекс боран-диметиламин, комплекс боран-пиридин, боргидридом натрия, цианоборгидридом натрия, цианоборгидридом тетра-нбутиламмония или триацетоксиборгидридом натрия; соединением гидрида алюминия, таким как литийалюминийгидрид, алюминийгидрид или диизобутилалюминийгидрид; или водородом, и предпочтительно представляет собой соединение гидрида бора и наиболее предпочтительно цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия. На этой стадии в комбинации с восстановителем, указанным выше, предпочтительно используется кислота, такая как соляная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота (предпочтительно, уксусная кислота).
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, галогенированный углеводород, простой эфир, сложный эфир, нитрил, спирт, амид или воду, более предпочтительно галогенированный углеводород или спирт и наиболее предпочтительно дихлорметан или метанол.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 150°С и более предпочтительно от 0 до 100°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 5 мин до 96 ч и более предпочтительно от 30 мин до 48 ч.
- 54 015664
Стадия В-2.
Стадия В-2 является стадией введения в реакцию соединения (17), полученного на стадии В-1, с соединением (18) в присутствии основания. Соединение (18) является известным или может быть легко получено из известного соединения.
Используемое основание предпочтительно представляет собой карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, гидрид щелочного металла, алкоголят щелочного металла или органический амин, более предпочтительно бикарбонат щелочного металла и наиболее предпочтительно бикарбонат натрия.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, галогенированный углеводород, сложный эфир, нитрил, амид, воду или их смесь, предпочтительно смесь сложного эфира и воды, или амид и наиболее предпочтительно смесь этилацетата и воды или Ν,Ν-диметилацетамид. На этой стадии в качестве растворителя может также использоваться органический амин.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 150°С и более предпочтительно от 0 до 100°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 5 мин до 96 ч и более предпочтительно от 10 мин до 24 ч.
Стадия В-3.
Стадия В-3 является стадией обработки соединения (19), полученного на стадии В-2, основанием.
Используемое основание предпочтительно представляет собой карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, гидрид щелочного металла, амид щелочного металла, алкоголят щелочного металла, алкиламид лития, силиламид или органический амин, более предпочтительно алкоголят металла или карбонат щелочного металла и наиболее предпочтительно карбонат цезия или трет-бутоксид калия.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 200°С, более предпочтительно от -78 до 80°С и еще более предпочтительно от -78 до 20°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 5 мин до 96 ч, более предпочтительно от 5 мин до 24 ч и еще более предпочтительно от 5 мин до 6 ч.
Стадия В-4.
Стадия В-4 является стадией удаления трет-бутоксикарбонильной группы соединения (21), полученного на стадии В-3, в присутствии кислоты.
Стадия В-4 может быть выполнена согласно способу, подобному стадии А-11Ь.
Способ С.
Способ С представляет собой способ получения соединения (23), включенного в соединение (11), используемое на стадии А-9.
Стадия С-1.
Стадия С-1 является стадией обработки соединения (20), полученного на стадии В-3, восстановителем. Эта стадия может также быть выполнена согласно способу, известному в области химии органического синтеза (например, СотргеЕепыуе Огдашс ТгапИогтаЕопк, 8есопй Εάίΐίοη, 1999, ίοΐιη \УПеу & 8оп§, 1пс., р. 869-871).
Используемый восстановитель может быть, например, соединением гидрида бора, таким как комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран-диметилсульфид, комплекс боран-диметиламин, комплекс боран-пиридин, боргидридом натрия, цианоборгидридом натрия, цианоборгидридом тетра-нбутиламмония или триацетоксиборгидридом натрия; или соединением гидрида алюминия, таким как литийалюминийгидрид, алюминийгидрид или диизобутилалюминийгидрид и предпочтительно представляет собой соединение гидрида бора и наиболее предпочтительно комплекс боран-тетрагидрофуран.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, галогенированный углеводород или простой эфир, более предпочтительно простой эфир и наиболее предпочтительно тетрагидрофуран.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 150°С и более предпочтительно от -30 до 60°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 5 мин до 96 ч и более предпочтительно от 5 мин до 12 ч.
Стадия С-2.
Стадия С-2 является стадией удаления трет-бутоксикарбонильной группы соединения (22), полученного на стадии С-1, в присутствии кислоты.
Стадия С-2 может быть выполнена согласно способу, подобному стадии А-11Ь.
Способ Ό.
Способ Ό представляет собой способ получения соединения (7), используемого на стадии А-6.
Стадия Ό-1.
Стадия Ό-1 является стадией введения в реакцию соединения (24) с соединением (25) в присутствии основания. Соединения (24) и (25) являются известными или могут быть легко получены из известного соединения.
- 55 015664
Используемое основание предпочтительно представляет собой алкиламид лития, силиламид, алкиллитий или органический амин, более предпочтительно силиламид и наиболее предпочтительно бистриметилсилиламид натрия.
На этой стадии в случае необходимости может использоваться добавка. Когда в качестве основания используется алкиламид лития или силиламид, используемая добавка может быть, например, фосфорамидом, таким как гексаметилфосфорамид (НМРА); или цикломочевиной, такой как Ν,Ν'диметилпропиленмочевина. Когда в качестве основания используется органический амин, используемая добавка является кислотой Льюиса, такой как, например, дибутилбортрифлат или хлорид титана (IV).
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, галогенированный углеводород или простой эфир, более предпочтительно простой эфир и наиболее предпочтительно тетрагидрофуран.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 60°С и более предпочтительно от -40 до -20°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 5 мин до 96 ч и более предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
Стадия Ό-2.
Стадия Ό-2 является стадией гидролиза соединения (26), полученного на стадии Ό-1, в присутствии основания.
Используемое основание представляет собой карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочно-земельного металла, комбинацию гидроксида щелочного металла и раствора перекиси водорода или комбинацию гидроксида щелочно-земельного металла и раствора перекиси водорода, предпочтительно комбинацию гидроксида щелочного металла и раствора перекиси водорода и наиболее предпочтительно комбинацию гидроксида лития и раствора перекиси водорода.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, простой эфир, спирт, воду или их смесь, более предпочтительно смесь простого эфира и воды и наиболее предпочтительно смесь тетрагидрофурана и воды.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 100°С и более предпочтительно от -30 до 40°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 30 мин до 96 ч и более предпочтительно от 60 мин до 24 ч.
Нежелательный изомер может быть отделен от соединения (27), полученного на стадии Ό-2, или соединения, полученного на другой стадии, очисткой фракционной кристаллизацией с использованием оптически активного амина, такого как, например, дегидроабиэтиламин.
Стадия Ό-3.
Стадия Ό-3 представляет собой стадию асимметрического окисления и циклизации соединения (27), полученного на стадии Ό-2. Асимметрическое окисление на стадии Ό-3 может также быть выполнено способом, известным в области химии органического синтеза (например, Асе. СНеш. Кек., 2004, νοί. 37, р. 488). Предпочтительным является способ с использованием комбинации оптически активного соединения кетона, полученного в две стадии из И-фруктозы и окислителя, такого как Οχοικ (товарный знак).
Используемый окислитель представляет собой, например, Οχοικ или раствор перекиси водорода, предпочтительно Οχοικ. Окислитель может использоваться в комбинации с добавкой, такой как тетра-нбутиламмонийбисульфат. Комбинация Οχοικ и тетра-н-бутиламмонийбисульфата является предпочтительной.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой простой эфир, нитрил, воду или их смесь и более предпочтительно смесь диметоксиметана, ацетонитрила и воды.
Температура реакции предпочтительно составляет от 0 до 20°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 4 до 12 ч.
Стадия Ό-4.
Стадия Ό-4 является стадией введения в реакцию соединения (28), полученного на стадии Ό-3, с метансульфонилхлоридом в присутствии основания.
Используемое основание предпочтительно представляет собой гидрид щелочного металла, алкиламид лития, силиламид или органический амин, более предпочтительно органический амин и наиболее предпочтительно триэтиламин.
Используемый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, галогенированный углеводород, простой эфир, сложный эфир, нитрил или амид, более предпочтительно галогенированный углеводород и наиболее предпочтительно метиленхлорид.
Температура реакции предпочтительно составляет от -78 до 150°С и более предпочтительно от -30 до 40°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 5 мин до 96 ч и более предпочтительно от 10 мин до 24 ч.
- 56 015664
Стадия Ό-5.
Стадия Ό-5 является стадией обработки соединения (29), полученного на стадии Ό-4, азидирующим реагентом.
Стадия Ό-5 может быть выполнена согласно способу, подобному стадии А-5.
Когда соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль согласно настоящему изобретению используется в качестве лекарственного средства, оно может вводиться индивидуально (Ьи1к), или оно может вводиться в смеси с подходящим фармакологически приемлемым эксципиентом или разбавителем перорально в форме состава, такого как таблетки, капсулы, гранулы, порошок или сироп, или парентерально в форме состава, такого как инъекция или суппозиторий (предпочтительно, перорально).
Эти составы получают известным способом, используя добавки, такие как эксципиент, связующее, дезинтегрирующий компонент, лубрикант, эмульгатор, стабилизатор, модификатор лекарственных веществ, разбавитель и растворитель для инъекции.
Эксципиент может быть, например, органическим эксципиентом или неорганическим эксципиентом. Примеры органических эксципиентов могут включать производные сахаров, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал, декстрин и карбоксиметилкрахмал; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза и внутренне сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза; гуммиарабик; декстран и пуллулан. Примеры неорганических эксципиентов могут включать силикатные производные, такие как легкая безводная кремневая кислота, синтетический силикат алюминия, силикат кальция и алюминометасиликат магния; фосфаты, такие как фосфат кальция; карбонаты, такие как карбонат кальция; и сульфаты, такие как сульфат кальция.
Примеры связующих могут включать указанные эксципиенты; желатин; поливинилпирролидон и полиэтиленгликоль.
Примеры дезинтеграторов могут включать указанные эксципиенты; химически модифицированный крахмал или производные целлюлозы, такие как кроскармеллоза натрия и карбоксиметилкрахмал натрия; и сшитый поливинилпирролидон.
Примеры лубрикантов могут включать тальк; стеариновую кислоту; стеараты металлов, такие как стеарат кальция и стеарат магния; коллоидный оксид кремния; воски, такие как пчелиный воск и спермацет; борную кислоту; гликоль; Ό,Ό-лейцин; карбоновые кислоты, такие как фумаровая кислота и адипиновая кислота; карбокислаты натрия, такие как бензоат натрия; сульфаты, такие как сульфат натрия; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; кремневые кислоты, такие как безводная кремневая кислота и гидрат кремневой кислоты; и производные крахмала в указанных эксципиентах.
Примеры эмульгаторов могут включать коллоидные глины, такие как бентонит и вигум; гидроксиды металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат кальция; катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония; и неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленалкиловый эфир, эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты и эфир жирной кислоты и сахарозы.
Примеры стабилизаторов могут включать эфиры п-гидроксибензойной кислоты, такие как метилпарабен и пропилпарабен; спирты, такой как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол и крезол; тимерозал; дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.
Примеры модификаторов лекарственных веществ могут включать подсластители, подкислители и ароматизаторы из числа обычно используемых.
Примеры разбавителей могут включать воду, этанол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт и эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты.
Примеры растворителей для инъекции могут включать воду, этанол и глицерин.
Доза соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли, которое(ая) является активным ингредиентом согласно настоящему изобретению, варьирует в зависимости от симптомов, возраста и т.п. пациента. Активный ингредиент может вводиться перорально в количестве от 0,02 мг/кг (предпочтительно 0,1 мг/кг) за один раз как нижний предел до 100 мг/кг (предпочтительно 10 мг/кг) за один раз как верхний предел, или вводиться парентерально в количестве от 0,002 мг/кг (предпочтительно 0,01 мг/кг) за один раз как нижний предел до 10 мг/кг (предпочтительно 1 мг/кг) за один раз как верхний предел взрослому человеку в виде одной-шести доз в сутки в зависимости от симптомов.
Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль, согласно настоящему изобретению имеет превосходные свойства в отношении ренинингибирующей активности, растворимости, проницаемости для мембраны клетки, пероральной абсорбции, концентрации в крови, метаболической стабильности, распределения в ткани, биодоступности, активности ίη νίΐτο, ак
- 57 015664 тивности ίη νίνο, быстрого начала действия лекарственного средства, длительности действия лекарственного средства, физической стабильности, взаимодействия лекарственных средств, токсичности и т.п. и может быть использовано в качестве лекарственного средства [в частности, лекарственного средства для лечения или профилактики (предпочтительно лечения) артериальной гипертензии].
Лучший способ осуществления изобретения
Настоящее изобретение объясняется более подробно ниже с помощью примеров, тест-примеров и примеров составов; однако объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами. Примеры соединений в примерах представляют собой структуру соответствующей свободной формы соединения. Например, в примере 1 показано, что соответствующая свободная форма соединения представляет собой соединение, соответствующее примеру соединения № 1-468, и соединение, полученное в примере 1, является гемифумаратом (1/2 фумаратом) соединения, соответствующего примеру соединения № 1-468.
Примеры
Пример 1.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-468).
(la) (1К)-1-[(Бензилокси)метил]проп-2-ен-1-иловый эфир 3-метилбутановой кислоты.
Раствор 19,9 мл хлорангидрида изомасляной кислоты (163 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) при охлаждении льдом за 10 мин добавляли к раствору 24,29 г (2К)-1-(бензилокси)бут-3-ен-2-ола, полученного в справочном примере (1ά) (136 ммоль), 28,5 мл триэтиламина (205 ммоль) и 1,65 г Ν,Νдиметиламинопиридина (13,6 ммоль) в метиленхлориде (250 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 0,75 мл воды (42 ммоль) и смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли с помощью 150 мл воды с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали 1М соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=9/1), получая 34,96 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 95%).
Желтая жидкость.
Ή ЯМР спектр (СБС1з, 400 МГц), δ: 7,36-7,27 (м, 5Н), 5,84 (ддд, 1Н, 1=17,2 Гц, 10,6 Гц, 5,9 Гц), 5,54-5,49 (1Н, м), 5,33 (дт, 1Н, 1=17,2 Гц, 1,2 Гц), 5,24 (дт, 1Н, 1=10,6 Гц, 1,2 Гц), 4,58 (д, 1Н, 1=12,5 Гц), 4,54 (д, 1Н, 1=12,5 Гц), 3,58 (дд, 1Н, 1=11,0 Гц, 5,9 Гц), 3,56 (дд, 1Н, 1=11,0 Гц, 4,7 Гц), 2,23 (д, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,17-2,07 (м, 1Н), 0,96 (д, 6Н, 1=6,6 Гц).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 263 ((М+Н)+).
(lb) (28,4Е)-6-(Бензилокси)-2-изопропилгекс-4-еновая кислота.
мл раствора н-бутиллития в н-гексане (1,57 моль/л) (148 ммоль) в атмосфере азота и при охлаждении льдом за 45 мин добавляли к раствору 23 мл диизопропиламина (163 ммоль) в тетрагидрофуране (265 мл). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 20 мин, получая раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране. Раствор 34,95 г (1К)-1-[(бензилокси)метил]проп-2-ен-1-илового эфира 3-метилбутановой кислоты, полученный в примере (1а) (133 ммоль), в тетрагидрофуране (70 мл) добавляли за 40 мин к раствору, описанному выше, при охлаждении в ванне сухой лед-ацетон и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 20 мин. Затем 39 мл триметилсилилхлорида (307 ммоль) добавляли за 20 мин к реакционной смеси. Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 20 мин и затем далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. После охлаждения в ванне со льдом к реакционной смеси добавляли 27 мл метанола (667 ммоль) так, чтобы внутренняя температура не превысила 20°С. Смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли с помощью 270 мл водного раствора 1М гидроксида натрия, с последующей экстракцией третбутилметиловым эфиром. Затем органический слой промывали 68 мл водного раствора 1М гидроксида натрия. Все водные слои объединяли и подкисляли с помощью 78 мл 6М соляной кислоты с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 19,03 г сырого целевого соединения.
Полученную (28,4Е)-6-(бензилокси)-2-изопропилгекс-4-еновую кислоту превращали в соответствующий сложный метиловый эфир обработкой триметилсилилдиазометаном в метаноле. Затем оптическую чистоту определяли, используя аналитическую оптически активную колонку ВЭЖХ [СЫта1Се1 ΘΌ-Η 0,46 смх25 см (производства Эа1се1 Сйетка1 Ми^пе^ ЬЙ., растворитель для элюирования: н-гексан/2-пропанол=90/10, объемная скорость потока: 0,5 мл/мин)]. Желаемый 28 изомер имел время удерживания 14,7 мин и соответствующий 2К изомер имел время удерживания 16,2 мин. Оптиче
- 58 015664 ская чистота составила 91%, исключая ошибки.
Желтая жидкость.
Вращение плоскости поляризации, [α]ϋ=-9,9° (с=1,07, СНС13).
1Н ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,38-7,27 (м, 5Н), 5,72-5,62 (м, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 3,99-3,91 (м, 2Н), 2,40-2,20 (м, 3Н), 1,96-1,88 (м, 1Н), 0,98 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 0,97 (д, 3Н, 1=6,6 Гц).
(1с) Диметиламид (28,4Е)-6-(бензилокси)-2-изопропилгекс-4-еновой кислоты.
7,75 мл хлорангидрида щавелевой кислоты (87 ммоль) и 0,11 мл Ν,Ν-диметилформамида (1,4 ммоль) при температуре окружающей среды добавляли к раствору 19,02 г (28,4Е)-6-(бензилокси)-2изопропилгекс-4-еновой кислоты, полученной в примере (1Ь) (72,5 ммоль) в метиленхлориде (180 мл). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч, получая раствор хлорангидрида (28,4Е)-6-(бензилокси)-2-изопропилгекс-4-еновой кислоты в метиленхлориде. Раствор хлорангидрида кислоты в метиленхлориде, указанный выше, при охлаждении льдом за 1 ч добавляли к раствору 76 мл 50%-ного водного раствора диметиламина (725 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (180 мл) и трет-бутанола, и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до приблизительно 1/5 объема и разбавляли 150 мл воды с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 21,20 г сырого целевого соединения.
Желтая жидкость.
!Н ЯМР спектр (СОС13, 500 МГц), δ: 7,40-7,27 (м, 5Н), 5,86-5,60 (м, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 3,97-3,91 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 2,51-2,47 (м, 1Н), 2,43-2,38 (м, 1Н), 2,29-2,25 (м, 1Н), 1,94-1,87 (м, 1Н), 0,95 (д, 3Н, 1=6,9 Гц), 0,90 (д, 3Н, 1=6,9 Гц).
(16) (38,58)-5-[(1К)-2-Бензилокси-1-бромэтил]-3-изопропилдигидрофуран-2-он.
25,81 г Ν-бромсукцинимида (145 ммоль) при охлаждении льдом добавляли к раствору 21,20 г диметиламида (28,4Е)-6-(бензилокси)-2-изопропилгекс-4-еновой кислоты, полученного в примере (1с) (72,5 ммоль), и 8,3 мл уксусной кислоты (145 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (290 мл) и воды (145 мл), и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 мл водного раствора 1,5М сульфита натрия и смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до приблизительно 2/3 объема с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=6/1-5/1), получая 22,73 г целевого соединения (общее количество за три стадии: 50%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 500 МГц), δ: 7,38-7,30 (м, 5Н), 4,75-4,71 (м, 1Н), 4,61 (д, 1Н, 1=12,2 Гц), 4,56 (д, 1Н, 1=12,2 Гц), 4,22 (кв, 1Н, 1=5,9 Гц), 3,84 (дд, 1Н, 1=10,7 Гц, 5,4 Гц), 3,78 (дд, 1Н, 1=10,7 Гц, 6,4 Гц), 2,67-2,63 (м, 1Н), 2,27-2,22 (м, 1Н), 2,20-2,11 (м, 2Н), 1,02 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,94 (д, 3Н, 1=6,8 Гц).
(1е) (38,58)-5-[(§)-1-Азидо-2-бензилоксиэтил]-3-изопропилдигидрофуран-2-он.
5,10 г азида натрия (78,5 ммоль) при температуре окружающей среды добавляли к раствору 22,33 г (38,58)-5-[(1К)-2-бензилокси-1-бромэтил]-3-изопропилдигидрофуран-2-она, полученного в примере (16) (65,4 ммоль), в Ν,Ν'-диметилпропиленмочевине (130 мл) и смесь перемешивали при 40°С в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали и затем вливали в воду со льдом с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=6/1), получая 10,19 г целевого соединения (выход: 51%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 500 МГц), δ: 7,38-7,29 (м, 5Н), 4,61-4,53 (м, 3Н), 3,79-3,73 (м, 2Н), 3,66-3,63 (м, 1Н), 2,75-2,70 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 3Н), 1,02 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,92 (д, 3Н, 1=6,8 Гц).
(11) №{(§)-2-Гидрокси-1-[(28,4§)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамид.
Суспензию 10,12 г (38,58)-5-[(§)-1-азидо-2-бензилоксиэтил]-3-изопропилдигидрофуран-2-она, полученного в примере (1е) (33,5 ммоль), 16,7 мл раствора 4н. соляной кислоты в диоксане (66,8 ммоль) и 3,57 г 10%-ного палладия на угле (влажность 50%) в этаноле (170 мл) перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Водород в реакторе заменяли азотом и затем реакционную смесь разбавляли с использованием 170 мл этанола. Палладий на угле отделяли фильтрацией и промывали этанолом. Растворитель выпаривали из фильтрата при пониженном давлении, получая 8,50 г сырого (38,58)-5-[(§)-1-амино-2-гидроксиэтил]-3-изопропилдигидрофуран-2-онгидрохлорида.
- 59 015664 мл триэтиламина (101 ммоль) и 11,12 г О-нитробензолсульфонилхлорида (50,1 ммоль) при температуре окружающей среды добавляли к раствору 8,50 г (38,58)-5-[(8)-1-амино-2-гидроксиэтил]-3изопропилдигидрофуран-2-онгидрохлорида, полученного в указанной реакции (33,5 ммоль), в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (170 мл) и воды (17 мл), и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: этилацетат). Далее добавляли 110 мл диизопропилового эфира и 11 мл этилацетата и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, получая 8,78 г целевого соединения (общее количество за две стадии: 70%).
Оптическую чистоту полученного №{(8)-2-гидрокси-1-[(28,48)-4-изопропил-5оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида определяли, используя аналитическую оптически активную колонку ВЭЖХ [СЫга1рак ΆΌ-Η (0,46 смх25 см) производства Όαίοοί Сйешюа1 Ы0и51пс5. ЫД., растворитель для элюирования: н-гексан/этанол=30/70, объемная скорость потока: 1,0 мл/мин]. Желаемый [(8),(28,48)] изомер имел время удерживания 5,7 мин и соответсвующий [(Я),(2К,4К)] изомер имел время удерживания 9,0 мин. Оптическая чистота составила 90%, исключая ошибки.
Бесцветное твердое вещество.
Вращение плоскости поляризации, [α]ϋ=+26,9° (с=1,00, МеОН).
'Н ЯМР спектр (СПС13, 500 МГц), δ: 8,15-8,11 (м, 1Н), 7,92-7,88 (м, 1Н), 7,77-7,74 (м, 2Н), 5,85 (ушир.д, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,64-4,61 (м, 1Н), 3,71-3,62 (м, 3Н), 2,69 (ддд, 1Н, 1=10,3 Гц, 6,8 Гц, 5,4 Гц), 2,41 (ддд, 1Н, 1=13,7 Гц, 10,7 Гц, 5,4 Гц), 2,20-2,10 (м, 2Н), 1,99 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 1,00 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,93 (д, 3Н, 1=6,8 Гц).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 373 ((М+Н)+).
(1д) (38,58)-3-Изопропил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-он.
5,9 мл раствора диэтилазодикарбоксилата в толуоле (40%) (12,9 ммоль) при охлаждении льдом за 10 мин добавляли к раствору 4,00 г №{(8)-2-гидрокси-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида, полученного в примере (1 Г) (10,7 ммоль), и 3,38 г трифенилфосфина (12,9 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: толуол/ацетон=5/1), получая 3,40 г целевого соединения (выход: 89%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СБС13, 400 МГц), δ: 8,14 (дд, 1Н, 1=7,4 Гц, 1,5 Гц), 7,83-7,73 (м, 3Н), 4,74-4,70 (м, 1Н), 3,26-3,23 (м, 1Н), 2,83 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 2,78 (дт, 1Н, 1=9,8 Гц, 4,7 Гц), 2,65 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,412,35 (м, 1Н), 2,29 (дт, 1Н, 1=12,9 Гц, 9,4 Гц), 2,18-2,10 (м, 1Н), 1,00 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 0,90 (д, 3Н, 1=7,0 Гц).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 355 ((М+Н)+).
(111) трет-Бутиловый эфир [2-(2-хлорфениламино)-1,1-диметилэтил]карбаминовой кислоты.
4,07 г триацетоксиборгидрида натрия (19,3 ммоль) при охлаждении льдом добавляли к раствору 3,00 г трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3 (16,0 ммоль), 2,04 г 2-хлоранилина (16,0 ммоль) и 0,92 мл уксусной кислоты (16,0 ммоль) в метиленхлориде (160 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: гексан/этилацетат=5/1), получая 3,49 г целевого соединения (выход: 73%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СБС1з, 400 МГц), δ: 7,23 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц, 1,6 Гц), 7,12-7,07 (м, 1Н), 6,72 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц, 1,6 Гц), 6,61-6,57 (м, 1Н), 4,59 (ушир.с, 1Н), 4,55 (ушир.с, 1Н), 3,38 (д, 2Н, 1=5,9 Гц), 1,43 (с, 9Н), 1,36 (с, 6Н).
(11) трет-Бутиловый эфир {2-[(2-бромацетил)-(2-хлорфенил)амино]-1,1-диметилэтил}карбаминовой кислоты.
1,52 мл бромацетилбромида (17,5 ммоль) при охлаждении льдом добавляли к раствору 3,49 г третбутилового эфира [2-(2-хлорфениламино)-1,1-диметилэтил]карбаминовой кислоты, полученного в примере (11) (11,7 ммоль), в Ν,Ν-диметилацетамиде (58 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан и твердое вещество собирали фильтрацией, по
- 60 015664 лучая 4,68 г целевого соединения (выход: 95%).
Бесцветное твердое вещество.
'|| ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,51-7,47 (м, 2Н), 7,38-7,29 (м, 2Н), 4,63 (ушир.с, 1Н), 4,16 (д, 1Н, 1=14,1 Гц), 3,99 (ушир.д, 1Н, 1=14,1 Гц), 3,69 (ушир.д, 1Н, 1=11,7 Гц), 3,53 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 1,35 (ушир.с, 3Н), 1,34 (ушир.с, 3Н), 1,18 (с, 9Н).
(Р)) трет-Бутиловый эфир 4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты.
Раствор 1,87 г трет-бутоксида калия (16,7 ммоль) в тетрагидрофуране (110 мл) в атмосфере азота и при охлаждении в ванне сухой лед-ацетон за 30 мин добавляли к раствору 4,68 г трет-бутилового эфира {2-[(2-бромацетил)-(2-хлорфенил)амино]-1,1-диметилэтил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (11) (11,2 ммоль), в тетрагидрофуране (110 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смеси давали снова нагреться до температуры окружающей среды и разбавляли водой с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: гексан/этилацетат=2/1), получая 3,07 г целевого соединения (выход: 81%).
Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,50-7,47 (м, 1Н), 7,36-7,27 (м, 3Н), 4,41 (ушир.с, 1Н), 4,09 (ушир.с, 1Н), 3,86 (ушир.с, 1Н), 3,28 (ушир.с, 1Н), 1,56 (ушир.с, 6Н), 1,50 (с, 9Н).
(lk) 1-(2-Хлорфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
7,0 мл трифторуксусной кислоты (91 ммоль) добавляли к раствору 3,07 г трет-бутилового эфира 4(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты, полученного в примере (Ц) (9,1 ммоль), в метиленхлориде (14 мл) при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=10/1), получая 2,14 г целевого соединения (выход: 98%).
Бесцветная жидкость.
'Н ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,49-7,46 (м, 1Н), 7,35-7,24 (м, 3Н), 3,76 (д, 1Н, 1=18,0 Гц), 3,69 (д, 1Н, 1=18,0 Гц), 3,47 (д, 1Н, 1=11,3 Гц), 3,77 (д, 1Н, 1=11,3 Гц), 1,39 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 239 ((М+Н)+).
(ll) Ы-{(§)-2-[4-(2-Хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(2§,4§)-4-изопропил-5оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамид.
Раствор 192 мг (3§,5§)-3-изопропил-5-[(Б)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2ил]дигидрофуран-2-она (0,54 ммоль), полученного в примере (1д), и 181 мг 1-(2-хлорфенил)-5,5диметилпиперазин-2-она (0,76 ммоль), полученного в примере (1к), в толуоле (7 мл) перемешивали при 110°С в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=5/1), получая 299 мг целевого соединения (выход: 93%).
Бесцветное твердое вещество.
'|| ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 8,18-8,16 (м, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н), 7,83-7,76 (м, 2Н), 7,46 (дд, 1Н, 1=7,8 Гц, 2,0 Гц), 7,36-7,27 (м, 2Н), 7,22-7,11 (м, 1Н), 5,93 (ушир.с, 0,5Н), 5,53 (ушир.с, 0,5Н), 4,884,84 (м, 1Н), 3,62 (ушир.с, 1Н), 3,30-3,10 (м, 3Н), 2,92-2,69 (м, 2,5Н), 2,56 (ушир.с, 1Н), 2,44 (ддд, 1Н, 1=13,7 Гц, 10,6 Гц, 5,9 Гц), 2,27-2,14 (м, 2,5Н), 1,17 (ушир.с, 3Н), 1,08 (ушир.с, 3Н), 1,04 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 0,98 (д, 3Н, 1=6,6 Гц).
(1т) трет-Бутиловый эфир {(Б)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(2§,4§)4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты.
197 мг карбоната цезия (0,61 ммоль) в атмосфере азота при температуре окружающей среды добавляли к раствору 299 мг Ы-{(§)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(2§,4§)-4изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида (0,50 ммоль), полученного в примере (11), и 0,11 мл тиофенола (содержание: 95%) (1,00 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1-10/1). 0,21 мл триэтиламина (1,51 ммоль) и 132 мг ди-трет-бутилбикарбоната (0,61 ммоль) добавляли к раствору полученного 4-{(§)-2-амино-2-[(2Б,4§)-4-изопропил-5оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}1-(2-хлорфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она в метиленхлориде (5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. К реакционной смеси добав
- 61 015664 ляли солевой раствор с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=2/1), получая 205 мг целевого соединения (выход: 80%).
Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,47 (дд, 1Н, 1=7,8 Гц, 2,0 Гц), 7,34-7,20 (м, 3Н), 4,86-4,78 (м, 1Н), 4,47-4,42 (м, 1Η), 3,87-3,81 (м, 1Η), 3,58-3,24 (м, 4Н), 2,79-2,32 (м, 0,5Н), 2,62-2,57 (м, 2Н), 2,44-2,39 (м, 0,5Н), 2,31-2,24 (м, 1Н), 2,21-2,11 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Η), 1,26-1,22 (м, 6Н), 1,03 (д, 3Н, 1=7,0 Гц), 0,97 (д, 3Н, 1=6,6 Гц).
(1п) трет-Бутиловый эфир {(18,28,48)-4-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-1-[4-(2-хлорфенил)2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидрокси-5-метилгексил}карбаминовой кислоты.
140 мг 3-амино-2,2-ди(метил)пропионамида (1,21 ммоль), полученного в справочном примере 2, и 38 мг 2-гидроксипиридина (0,40 ммоль) добавляли к раствору 205 мг трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты (0,40 ммоль), полученного в примере (1т), в триэтиламине (4 мл), и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем концентрировали при пониженном давлении и далее перемешивали при 80°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=40/3), получая 167 мг целевого соединения (выход: 66%).
Твердое вещество желтого цвета.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,48-7,46 (м, 1Н), 7,36-7,14 (м, 3Н), 6,31-5,56 (м, 4Н), 5,02 (ушир.с, 0,6Н), 4,66 (ушир.с, 0,4Н), 3,92-3,33 (м, 6Н), 3,28-3,14 (м, 2Н), 2,76-2,51 (м, 2Н), 2,11-2,06 (м, 1Н), 1,92-1,76 (м, 2Н), 1,67-1,61 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,26-1,22 (м, 12Н), 0,96-0,92 (м, 6Н).
(1о) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
0,41 мл трифторуксусной кислоты (5,4 ммоль) добавляли к раствору 167 мг трет-бутилового эфира {(18,28,48)-4-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-1-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин1-илметил]-2-гидрокси-5-метилгексил}карбаминовой кислоты (0,28 ммоль), полученного в примере (1п), в метиленхлориде (0,82 мл) при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 50 мин. После концентрации при пониженном давлении к реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=100/10/1). 10,0 мг фумаровой кислоты (0,09 ммоль) добавляли к раствору 90 мг (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (0,17 ммоль), полученного выше, в метаноле (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли метиленхлорид (0,8 мл). Затем добавляли простой диэтиловый эфир (8 мл) и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 90 мг целевого соединения (выход: 58%).
Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР спектр (60,00, 400 МГц), δ: 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,67 (с, 1Н), 3,86-3,59 (м, 2Н), 3,52-3,12 (м, 6Н), 2,95 (ушир.т, 0,6Н, 1=12,5 Гц), 2,81-2,67 (м, 0,8Н), 2,51 (дд, 0,6Н, 1=13,5 Гц, 4,1 Гц), 2,38-2,33 (м, 1Н), 1,88-1,67 (м, 3Н), 1,31-1,27 (м, 6Н), 1,22 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 0,99-0,96 (м, 6Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 525 ((М+Н)+).
Пример 2.
Фумарат [(8)-2-метилбутил] амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-170).
(2а) трет-Бутиловый эфир {(18,28,48)-1-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1илметил]-2-гидрокси-5-метил-4-[(8)-2-метилбутилкарбамоил]гексил}карбаминовой кислоты.
0,24 мл (8)-2-метилбутиламина (2,0 ммоль) и 37 мг 2-гидроксипиридина (0,39 ммоль) добавляли к 200 мг трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты (0,39 ммоль), полученного в примере (1т), и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/ацетон=3/1), получая 184 мг целевого соединения (выход: 79%).
Бесцветное твердое вещество.
- 62 015664
Ή ЯМР спектр (С0С13, 400 МГц), δ: 7,48-7,46 (м, 1Н), 7,34-7,21 (м, 3Н), 5,70 (ушир.т, 1Н, 1=5,5 Гц), 5,05 (ушир.с, 1Н), 3,89 (ушир.д, 1Н, 1=9,4 Гц), 3,70 (ушир.с, 0,4Н), 3,65 (ушир.с, 0,6Н), 3,49-3,10 (м, 6Н), 2,81-2,63 (м, 2Н), 2,07-2,02 (м, 1Н), 1,98-1,89 (м, 1Н), 1,79-1,52 (м, 3Н), 1,46-1,35 (м, 10Н), 1,25-1,11 (м, 7Н), 0,97-0,88 (м, 12Н).
(2Ь) Фумарат [(8)-2-метилбутил]амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
2,3 мл раствора 4н. соляной кислоты в диоксане (9,3 ммоль) при температуре окружающей среды добавляли к раствору 184 мг трет-бутилового эфира {(18,28,48)-1-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-илметил]-2-гидрокси-5-метил-4-[(8)-2-метилбутил]гексил}карбаминовой кислоты (0,31 ммоль), полученного в примере (2а), в диоксане (0,3 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли при охлаждении в ванне со льдом насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=100/10/1). 17,6 мг фумаровой кислоты (0,24 ммоль) добавляли к раствору 118 мг [(8)-2-метилбутил]амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (0,24 ммоль), полученного выше, в метаноле (2,4 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 111 мг целевого соединения (выход: 59%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СШО). 400 МГц), δ: 8,01 (ушир.с, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,68 (с, 2Н), 3,67-3,60 (м, 2Н), 3,51-3,45 (м, 1Н), 3,37-3,11 (м, 4Н), 3,06-2,92 (м, 1,6Н), 2,81-2,67 (м, 0,8Н), 2,52 (д, 0,6Н, 1=13,3 Гц, 4,3 Гц), 2,37-2,31 (м, 1Н), 1,88-1,80 (м, 2Н), 1,74-1,68 (м, 1Н), 1,63-1,53 (м, 1Н), 1,51-1,41 (м, 1Н), 1,31-1,27 (м, 6Н), 1,22-1,11 (м, 1Н), 1,00-0,91 (м, 12Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 496 ((М+Н)+).
Пример 3.
Гемифумарат (1/2 фумарат) циклопентиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-647).
(3а) трет-Бутиловый эфир {(18,28,48)-1-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1илметил]-4-циклопентилкарбамоил-2-гидрокси-5-метилгексил}карбаминовой кислоты.
0,17 г циклопентиламин (2,0 ммоль) и 37 мг 2-гидроксипиридина (0,39 ммоль) добавляли к 200 мг трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т) (0,39 ммоль), и смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1), получая 193 мг целевого соединения (выход: 83%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,49-7,46 (м, 1Н), 7,35-7,21 (м, 3Н), 5,68 (ушир.д, 1Н, 1=7,4 Гц), 5,06 (ушир.с, 1Н), 4,27-4,18 (м, 1Н), 3,90 (ушир.д, 1Н, 1=10,2 Гц), 3,70-3,62 (м, 1Н), 3,50-3,22 (м, 4Н), 2,792,64 (м, 2Н), 2,01-1,55 (м, 10Н), 1,46 (с, 9Н), 1,42-1,36 (м, 2Н), 1,26-1,23 (м, 6Н), 0,96-0,93 (м, 6Н).
(3Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) циклопентиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
0,75 мл трифторуксусной кислоты (9,8 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 193 мг трет-бутилового эфира {(18,28,48)-1-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1илметил]-4-циклопентилкарбамоил-2-гидрокси-5-метилгексил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (3а) (0,33 ммоль) в метиленхлориде (1,5 мл), и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=200/20/1). 33,5 мг фумаровой кислоты (0,29 ммоль) добавляли к раствору 144 мг циклопентиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (0,29 ммоль), полученного выше, в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли метиленхлорид (1,5 мл) и простой эфир (15 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией, получая 153 мг целевого соединения (выход: 86%).
Бесцветное твердое вещество.
- 63 015664
Ή ЯМР спектр ((ΊΗ/Ιλ 400 МГц), δ: 8,00 (ушир.д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,69 (с, 1Н), 4,17-4,11 (м, 1Н), 3,67-3,59 (м, 2Н), 3,52-3,46 (м, 1Н), 3,37-3,14 (м, 3Н), 2,95 (ушир.т, 0,6Н, 1=12,3 Гц), 2,81-2,69 (м, 0,8Н), 2,55-2,50 (м, 0,6Н), 2,32-2,27 (м, 1Н), 1,96-1,90 (м, 2Н), 1,87-1,44 (м, 9Н), 1,31-1,26 (м, 6Н), 0,99-0,95 (м, 6Н).
Масс-спектр (БАВ+), т/ζ: 493 ((М+Н)+).
Пример 4.
Фумарат бутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-46).
(4а) трет-Бутиловый эфир {(18,28,48)-4-бутилкарбамоил-1-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-илметил]-2-гидрокси-5-метилгексил}карбаминовой кислоты.
0,14 г н-бутиламина (2,0 ммоль) и 37 мг 2-гидроксипиридина (0,39 ммоль) добавляли к 200 мг третбутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты (0,39 ммоль), полученного в примере (1т), и смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1), получая 215 мг целевого соединения (выход: 94%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,48-7,46 (м, 1Н), 7,34-7,21 (м, 3Н), 5,71 (ушир.с, 1Н), 5,04 (ушир.с, 1Н), 3,89 (ушир.д, 1Н, 1=10,2 Гц), 3,70 (ушир.с, 0,4Н), 3,65 (ушир.с, 0,6Н), 3,48-3,16 (м, 6Н), 2,78-2,63 (м, 2Н), 2,04-1,88 (м, 2Н), 1,79-1,64 (м, 2Н), 1,54-1,31 (м, 13Н), 1,46-1,23 (м, 6Н), 0,97-0,90 (м, 9Н).
(4Ь) Фумарат бутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
0,86 мл трифторуксусной кислоты (11 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 215 мг трет-бутилового эфира {(18,28,48)-4-бутилкарбамоил-1-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-илметил]-2-гидрокси-5-метилгексил}карбаминовой кислоты (0,37 ммоль), полученного в примере (4а), в метиленхлориде (1,7 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=200/20/1). 35,2 мг фумаровой кислоты (0,30 ммоль) добавляли к раствору 146 мг бутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (0,30 ммоль), полученного выше, в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 155 мг целевого соединения (выход: 71%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр ((ΊΗ/Ιλ 400 МГц), δ: 8,03 (ушир.с, 1Н), 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,68 (с, 2Н), 3,68-3,60 (м, 2Н), 3,51-3,45 (м, 1Н), 3,37-3,18 (м, 5Н), 2,95 (ушир.т, 0,6Н, 1=11,0 Гц), 2,82-2,67 (м, 0,8Н), 2,52 (дд, 0,6Н, 1=13,7 Гц, 3,9 Гц), 2,33-2,28 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 2Н), 1,75-1,68 (м, 1Н), 1,55-1,48 (м, 2Н), 1,42-1,33 (м, 2Н), 1,31-1,26 (м, 6Н), 1,00-0,93 (м, 9Н).
Масс-спектр (БАВ+), т/ζ: 482 ((М+Н)+).
Пример 5.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-125).
147 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 64%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр ((ΊΗ/Ιλ 400 МГц), δ: 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,67 (с, 1Н), 3,67-3,60 (м, 2Н), 3,52-3,46 (м, 1Н), 3,37-3,11 (м, 4Н), 2,97-2,89 (м, 1,6Н), 2,80-2,67 (м, 0,8Н), 2,53-2,49 (м, 0,6Н), 2,372,32 (м, 1Н), 1,88-1,68 (м, 4Н), 1,31-1,26 (м, 6Н), 1,00-0,93 (м, 12Н).
Масс-спектр (БАВ+), т/ζ: 481 ((М+Н)+).
Пример 6.
Фумарат изопропиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-2).
147 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 64%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2
- 64 015664 диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и изопропиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СИзОИ, 500 МГц), δ: 7,90 (ушир.д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,55-7,54 (м, 1Н), 7,43-7,32 (м, 3Н), 6,68 (с, 2Н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 3,66-3,60 (м, 2,4Н), 3,53-3,46 (м, 1,4Н), 3,37-3,35 (м, 0,8Н), 3,23-3,19 (м, 0,8Н), 3,17-3,13 (м, 0,6Н), 2,97-2,92 (м, 0,6Н), 2,80-2,69 (м, 0,8Н), 2,54-2,51 (м, 0,6Н), 2,29-2,25 (м, 1Н), 1,85-1,78 (м, 2Н), 1,74-1,68 (м, 1Н), 1,31-1,261 (м, 6Н), 1,19-1,15 (м, 6Н), 1,00-0,96 (м, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 467 ((М+Н)+).
Пример 7.
Фумарат циклогексиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-726).
133 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 54%) получали тем же самым образом, как в примерах (1η) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и циклогексиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр ((ΊΗ/Ιλ 400 МГц), δ: 7,90 (ушир.д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,69 (с, 2Н), 3,47-3,59 (м, 4Н), 3,54-3,46 (м, 1Н), 3,37-3,12 (м, 2Н), 2,97-2,91 (м, 0,6Н), 2,81-2,68 (м, 0,8Н), 2,55-2,50 (м, 0,6Н), 2,30-2,24 (м, 1Н), 1,90-1,62 (м, 8Н), 1,41-1,15 (м, 11Н), 1,01-0,95 (м, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 507 ((М+Н)+).
Пример 8.
Фумарат (3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-288).
126 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 51%) получали тем же самым образом, как в примерах (1η) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и 3-амино-2,2-диметилпропан-1-ола.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр ((ΊΗ/Ιλ 500 МГц), δ: 8,08-8,05 (м, 1Н), 7,56-7,55 (м, 1Н), 7,44-7,34 (м, 3Н), 6,70 (с, 2Н), 3,67-3,61 (м, 2Н), 3,52-3,45 (м, 1Н), 3,39-3,15 (м, 6Н), 3,05-3,02 (м, 1Н), 2,98-2,93 (м, 0,6Н), 2,80-2,70 (м, 0,8Н), 2,55-2,52 (м, 0,6Н), 2,43-2,39 (м, 1Н), 1,89-1,83 (м, 2Н), 1,74-1,69 (м, 1Н), 1,32-1,27 (м, 6Н), 1,021,00 (м, 6Н), 0,91-0,90 (м, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 511 ((М+Н)+).
Пример 9.
Фумарат [(8)-1-гидроксиметил-2-метилпролил]амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-244).
188 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 46%) получали тем же самым образом, как в примерах (1η) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и Ь-валинола.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СОХНУ 500 МГц), δ: 7,69 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,55-7,54 (м, 1Н), 7,43-7,32 (м, 3Н), 6,69 (с, 2Н), 3,75-3,16 (м, 9Н), 2,98-2,94 (м, 0,6Н), 2,80-2,69 (м, 0,8Н), 2,54-2,51 (м, 0,6Н), 2,40-2,36 (м, 1Н), 1,95-1,83 (м, 3Н), 1,74-1,69 (м, 1Н), 1,31-1,27 (м, 6Н), 1,01-0,95 (м, 12Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 511 ((М+Н)+).
Пример 10.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-4-гидрокси-2изопропил-6-{4-[2-(3-метоксипропокси)фенил]-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил}гексановой кислоты (пример соединения № 1-438).
(10а) трет-Бутиловый эфир [2-(2-бензилоксифениламино)-1,1-диметилэтил]карбаминовой кислоты.
6,38 г триацетоксиборгидрида натрия (30,1 ммоль) при охлаждении льдом добавляли к раствору 4,68 г трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (25,0 ммоль), полученного в справочном примере 3, 5,0 г 2-бензилоксианилина (25,0 ммоль) и 1,44 мл уксусной кислоты (25,0 ммоль) в метиленхлориде (250 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: гексан/этилацетат=5/1), получая 8,50 г целевого соединения (выход: 91%).
- 65 015664
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СБС1з, 400 МГц), δ: 7,45-7,33 (м, 5Н), 6,89-6,83 (2Н, м), 6,70 (дд, 1Н, 1=7,8 Гц, 1,5 Гц), 6,64-6,60 (м, 1Н), 5,09 (ушир.с, 2Н), 4,58 (ушир.с, 1Н), 4,51 (ушир.с, 1Н), 3,31 (д, 2Н, 1=5,4 Гц), 1,39 (с, 9Н), 1,33 (с, 6Н).
(10Ь) трет-Бутиловый эфир {2-[(2-бензилоксифенил)-(2-бромацетил)амино]-1,1диметилэтил}карбаминовой кислоты.
1,08 г бикарбоната натрия (12,9 ммоль) и 1,0 мл бромацетилбромида (11,3 ммоль) при охлаждении льдом добавляли к раствору 4,00 г трет-бутилового эфира [2-(2-бензилоксифениламино)-1,1диметилэтил]карбаминовой кислоты (10,7 ммоль), полученного в примере (10а), в смешанном растворителе, состоящем из этилацетата (50 мл) и воды (50 мл), и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 10 мин. После экстракции этилацетатом органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: гексан/этилацетат=2/1), получая 4,86 г целевого соединения (выход: 92%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СБС1з, 400 МГц), δ: 7,41-7,29 (м, 7Н), 7,08-7,00 (м, 2Н), 5,15 (д, 1Н, 1=11,3 Гц), 5,08 (д, 1Н, 1=11,3 Гц), 4,69 (ушир., 1Н), 4,04 (д, 1Н, 1=14,0 Гц), 3,95 (1Н, д, 1=14,0 Гц), 3,69 (д, 1Н, 1=11,3 Гц), 3,62 (д, 1Н, 1=11,3 Гц), 1,29 (с, 3Н), 1,19 (с, 9Н), 1,12 (с, 3Н).
(10с) трет-Бутиловый эфир 4-(2-бензилоксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты.
Раствор 1,59 г трет-бутоксида калия (14,2 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере азота и при охлаждении в ванне сухой лед-ацетон за 30 мин добавляли к раствору 4,64 г трет-бутилового эфира {2-[(2-бензилоксифенил)-(2-бромацетил)амино]-1,1-диметилэтил}карбаминовой кислоты (9,64 ммоль), полученного в примере (10Ь), в тетрагидрофуране (100 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смеси давали снова нагреться до температуры окружающей среды и затем добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=5/1), получая 3,42 г целевого соединения (выход: 94%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,39-7,25 (м, 5Н), 7,04-6,99 (м, 4Н), 5,10 (с, 2Н), 4,19 (ушир.с, 2Н), 3,49 (ушир.с, 2Н), 1,48 (ушир.с, 15Н).
(106) трет-Бутиловый эфир 4-(2-гидроксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты.
Суспензию 3,42 г трет-бутилового эфира 4-(2-бензилоксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1карбоновой кислоты (8,94 ммоль), полученного в примере (10с), и 342 мг 10%-ного палладия на угле (влажность 50%) в метаноле (90 мл) перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Водород в реакторе заменяли азотом. Затем палладий на угле отделяли фильтрацией и промывали метанолом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: гексан/этилацетат=1/1), получая 2,6 г целевого соединения (выход: колич.).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,25-7,22 (м, 1Н), 7,11-7,07 (м, 2Н), 7,02-6,98 (м, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 1,52 (с, 6Н), 1,51 (с, 9Н).
(10е) трет-Бутиловый эфир 4-[2-(3-метоксипропокси)фенил]-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1карбоновой кислоты.
450 мг 3-метоксипропилбромида (2,94 ммоль) и 958 мг карбоната цезия (2,94 ммоль) добавляли к раствору 573 мг трет-бутилового эфира 4-(2-гидроксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты (1,96 ммоль), полученного в примере (106), в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл), и смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: нгексан/этилацетат=1/1), получая 540 мг целевого соединения (выход: 70%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,00-6,95 (м, 3Н), 4,22 (ушир.с, 2Н), 4,10 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,53-3,50 (м, 4Н), 3,34 (с, 3Н), 2,04 (квинтет, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,52 (ушир.с, 6Н), 1,50 (с, 9Н).
(10Г) 1-[2-(3-Метоксипропокси)фенил]-5,5-диметилпиперазин-2-он.
400 мг целевого соединения (выход: колич.) получали тем же самым образом, как в примере (1к), с использованием трет-бутилового эфира 4-[2-(3-метоксипропокси)фенил]-2,2-диметил-5-оксопиперазин
- 66 015664
1-карбоновой кислоты, полученного в примере (10е).
Бесцветная жидкость.
1Н ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,17-7,15 (м, 1Н), 6,99-6,95 (м, 2Н), 4,00 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,69 (с, 2Н), 3,53 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,40 (ушир.с, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 2,05 (квинтет, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,32 (6Н, с).
(10д) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-4гидрокси-2-изопролил-6-{4-[2-(3-метоксипропокси)фенил]-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1ил}гексановой кислоты.
165 мг целевого соединения (общее количество за пять стадий: 28%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-[2-(3метоксипропилокси)фенил]-5,5-диметилпиперазин-2-она полученного в примере (10Г), и 3-амино-2,2ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СОзОО, 400 МГц), δ: 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,17 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,5 Гц), 7,10-7,08 (м, 1Н), 7,01-6,97 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 4,12-4,09 (м, 2Н), 3,63-3,45 (м, 5Н), 3,41-2,32 (м, 11Н), 2,02 (квинтет, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,86-1,67 (м, 3Н), 1,26 (ушир.с, 3Н), 1,25 (ушир.с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 0,99-0,96 (м, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 578 ((М+Н)+).
Пример 11.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-4-гидрокси-2изопропил-6-{4-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил}гексановой кислоты (пример соединения № 1-436).
(lla) 1-[2-(2-Метоксиэтокси)фенил]-5,5-диметилпиперазин-2-он.
518 мг 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (2,05 ммоль), 156 мг 2-метоксиэтанола (2,05 ммоль) и 0,42 мл трибутилфосфина (2,05 ммоль) добавляли к раствору 400 мг трет-бутилового эфира 4-(2гидроксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты (1,36 ммоль), полученного в примере (10й), в толуоле (14 мл), и смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/2), получая 444 мг трет-бутилового эфира 4-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты (выход: 86%).
327 мг целевого соединения (выход: колич.) получали тем же самым образом, как в примере (1к), с использованием 444 мг трет-бутилового эфира 4-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-карбоновой кислоты, полученного в указанной реакции (1,17 ммоль).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,29-7,17 (м, 1Н), 7,18 (дд, 1Н, 1=7,8 Гц, 1,5 Гц), 7,01-6,96 (м, 2Н), 4,14 (т, 2Н, 1=4,7 Гц), 3,72 (т, 2Н, 1=4,7 Гц), 3,69 (с, 2Н), 3,43 (ушир.с, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 1,32 (с, 6Н).
(llb) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-4гидрокси-2-изопропил-6-{4-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил}гексановой кислоты.
136 мг целевого соединения (общее количество за пять стадий: 22%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-[2-(2метоксиэтокси)фенил]-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (11а), и 3-амино-2,2ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,18 (дд, 1Н, 1=7,8 Гц, 1,5 Гц), 7,13-7,10 (м, 1Н), 7,03-6,99 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 4,19-4,16 (м, 2Н), 3,72 (т, 2Н, 1=4,3 Гц), 3,36-3,55 (м, 2Н), 3,49-3,45 (м, 1Н), 3,38-2,33 (м, 11Н), 1,86-1,77 (м, 2Н), 1,74-1,67 (м, 1Н), 1,27 (ушир.с, 3Н), 1,25 (ушир.с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 1,00-0,96 (м, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 564 ((М+Н)+).
Пример 12.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-4-гидрокси-2изопропил-6-[4-(2-метоксиметоксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]гексановой кислоты (пример соединения № 1-434).
(12а) 1-(2-Метоксиметоксифенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
0,72 мл диизопропилэтиламина (4,10 ммоль) и 0,16 мл метоксиметилхлорида (2,05 ммоль) добавляли к раствору 400 мг трет-бутилового эфира 4-(2-гидроксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1карбоновой кислоты (1,36 ммоль), полученного в примере (10й), в метиленхлориде (14 мл), и смесь пе
- 67 015664 ремешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1), получая 497 мг трет-бутилового эфира 2,2-диметил-4-(2метоксиметоксифенил)-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты (выход: колич.).
0,58 мл триэтиламина (4,10 ммоль) и 0,3 мл иодтриметилсилана (2,05 ммоль) добавляли к раствору 497 мг трет-бутилового эфира 4-(2-метоксиметоксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты (1,36 ммоль), полученного в указанной реакции, в метиленхлориде (14 мл), и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с основным силикагелем (тип ΝΗ) (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1), получая 310 мг целевого соединения (выход: 86%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,29-7,24 (м, 1Н), 7,20-7,16 (м, 2Н), 7,05-7,01 (м, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 3,43 (ушир.с, 2Н), 1,34 (с, 6Н).
(12Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-4гидрокси-2-изопропил-6-[4-(2-метоксиметоксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]гексановой кислоты.
Раствор 214 мг (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2ил] дигидрофуран-2-она (0,60 ммоль), полученного в примере (1д), и 207 мг 1-(2-метоксиметоксифенил)5,5-диметилпиперазин-2-она (0,78 ммоль), полученного в примере (12а), в толуоле (7 мл) перемешивали при 110°С в течение 45 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1), получая 326 мг №{(8)-1-[(28,48)-4-изопропил-5оксотетрагидрофуран-2-ил]-2-[4-(2-метоксиметоксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]этил}-2нитробензолсульфонамида (выход: 87%).
206 мг карбоната цезия (0,63 ммоль) в атмосфере азота при температуре окружающей среды добавляли к раствору 326 мг №{(8)-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]-2-[4-(2метоксиметоксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида (0,53 ммоль), полученного в указанной реакции, и 0,12 мл тиофенола (содержание: 95%) (1,1 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (5 мл), и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1-10/1). 49 мг бикарбоната натрия (0,57 ммоль) и 78 мкл бензилоксикарбонилхлорида (0,53 ммоль) добавляли при охлаждении льдом к раствору 209 мг 4-{(8)-2амино-2-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-1-(2-метоксиметоксифенил)-5,5диметилпиперазин-2-она (0,48 ммоль), полученного выше, в смешанном растворителе, состоящем из этилацетата (3 мл) и воды (3 мл), и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1), получая 263 мг бензилового эфира {(8)-1[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]-2-[4-(2-метоксиметоксифенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]этил}карбаминовой кислоты (выход: 87%).
161 мг 3-амино-2,2-ди(метил)пропионамида (1,39 ммоль), полученного в справочном примере 2, и 44 мг 2-гидроксипиридина (0,46 ммоль) добавляли к раствору 263 мг бензилового эфира {(8)-1-[(28,48)4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]-2-[4-(2-метоксиметоксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин1-ил]этил}карбаминовой кислоты (0,46 ммоль), полученного в указанной реакции, в триэтиламине (4,6 мл), и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем концентрировали при пониженном давлении и далее перемешивали при 80°С в течение. 9 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=40/3), получая 166 мг бензилового эфира {(18,28,48)-4-(2карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-2-гидрокси-1-[4-(2-метоксиметоксифенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-илметил]-5-метилгексил}карбаминовой кислоты (выход: 52%).
Суспензию 166 мг бензилового эфира {(18,28,48)-4-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-2гидрокси-1-[4-(2-метоксиметоксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-илметил]-5-метилгексил}
- 68 015664 карбаминовой кислоты (0,24 ммоль), полученного в указанной реакции, и 83 мг 10%-ного палладия на угле (влажность 50%) в этаноле (3 мл) перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Водород в реакторе заменяли азотом. Затем палладий на угле отделяли фильтрацией и промывали этанолом. Растворитель выпаривали из фильтрата при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=200/20/1). 10,8 мг фумаровой кислоты (0,093 ммоль) добавляли к раствору 102 мг (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-6-[4-(2метоксиметоксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]гексановой кислоты (0,18 ммоль), полученного выше, в метаноле (3 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 99 мг целевого соединения (выход: 66%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СОзОО, 400 МГц), δ: 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,19 (дд, 1Н, 1=7,8 Гц, 1,5 Гц), 7,08-7,04 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 3,65-3,59 (м, 2Н), 3,50-2,33 (м, 14Н), 1,88-1,67 (м, 3Н), 1,27 (ушир.с, 3Н), 1,25 (ушир.с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 1,00-0,96 (м, 6Н).
Масс-спектр (ГЛВ+), т/ζ: 550 ((М+Н)+).
Пример 13.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-4-гидрокси-2изопропил-6-[4-(2-метоксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]гексановой кислоты (пример соединения № 1-446).
(13а) 5,5-Диметил-1 -(2-метоксифенил)пиперазин-2-он.
283 мг карбоната калия (2,04 ммоль) и 0,13 мл метилиодида (2,04 ммоль) добавляли к раствору 400 мг соединения (1,36 ммоль), полученного в примере (10ά), в Ν,Ν-диметилформамиде (13 мл), и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1), получая 399 мг трет-бутилового эфира 2,2-диметил-4-(2метоксифенил)-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты (выход: 95%).
266 мг целевого соединения (выход: 87%) получали тем же самым образом, как в примере (1к), с использованием 399 мг трет-бутилового эфира 2,2-диметил-4-(2-метоксифенил)-5-оксопиперазин-1карбоновой кислоты, полученного в указанной реакции (1,3 ммоль).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,18-7,15 (м, 1Н), 7,00-6,96 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,70 (с, 2Н), 3,39 (ушир.с, 2Н), 1,32 (с, 6Н).
(13Ь) гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-4гидрокси-2-изопропил-6-[4-(2-метоксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]гексановой кислоты.
мг целевого соединения (общее количество за пять стадий: 25%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 5,5-диметил-1(2-метоксифенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (13а), и 3-амино-2,2-ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1);О1Г 400 МГц), δ: 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,18-7,15 (м, 1Н), 7,12-7,10 (м, 1Н), 7,02-6,98 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,64-3,57 (м, 2Н), 3,51-3,46 (м, 1Н), 3,42-2,33 (м, 8Н), 1,88-1,67 (м, 3Н), 1,26 (ушир.с, 3Н), 1,24 (ушир.с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 1,00-0,96 (м, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 520 ((М+Н)+).
Пример 14.
Фумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-(2,2-диметил-5-оксо-4фенилпиперазин-1-ил)-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-433).
(14а) 5,5-Диметил-1 -фенилпиперазин-2-он.
4,41 г трет-бутилового эфира {2-[(2-бромацетил)фениламино]-1,1-диметилэтил}карбаминовой кислоты (выход: 73%) получали тем же самым образом, как в примерах (111) и (11), с использованием третбутилового эфира (1,1-диметил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и анилина.
11,19 г карбоната цезия (34,4 ммоль) добавляли при охлаждении льдом к раствору 4,41 г третбутилового эфира {2-[(2-бромацетил)фениламино]-1,1-диметилэтил}карбаминовой кислоты (11,5 ммоль), полученного в указанной реакции, в Ν,Ν-диметилформамиде (58 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирова
- 69 015664 ния: гексан/этилацетат=10/1-5/1-2/1), получая 1,83 г трет-бутилового эфира 2,2-диметил-5-оксо-4фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты (выход: 53%).
1,0 мл трифторуксусной кислоты (13 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 0,40 г трет-бутилового эфира 2,2-диметил-5-оксо-4-фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты (1,31 ммоль), полученного в указанной реакции, в метиленхлориде (2 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=10/1), получая 0,23 г целевого соединения (выход: 99%).
Ή ЯМР спектр (СБС13, 400 МГц), δ: 7,42-7,38 (м, 2Н), 7,28-7,25 (м, 3Н), 3,69 (ушир.с, 2Н), 3,50 (ушир.с, 2Н), 1,31 (ушир.с, 6Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 205 ((М+Н)+).
(14Ь) фумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-(2,2-диметил-5-оксо-4фенилпиперазин-1-ил)-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
мг целевого соединения (общее количество за пять стадий: 19%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 5,5-диметил-1фенилпиперазин-2-она, полученного в примере (14а), и 3-амино-2,2-ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СОзОО, 400 МГц), δ: 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,34-7,28 (м, 3Н), 6,68 (с, 2Н), 3,73-3,60 (м, 2Н), 3,51-3,46 (м, 1Н), 3,41-3,17 (м, 5Н), 2,91-2,85 (м, 1Н), 2,54 (дд, 1Н, 1=13,5 Гц, 4,1 Гц), 2,37-2,32 (м, 1Н), 1,88-1,68 (м, 3Н), 1,37-1,16 (м, 12Н), 0,99-0,96 (м, 6Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 490 ((М+Н)+).
Пример 15.
Фумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-440).
(15а) 5,5-Диметил-1 -(2-метилфенил)пиперазин-2-он.
0,23 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 48%) получали тем же самым образом, как в примерах (1Б)-(1к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 2-метиланилина. Желтая жидкость.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,31-7,21 (м, 3Н), 7,12-7,10 (м, 1Н), 3,75 (д, 1Н, 1=18,0 Гц), 3,69 (д, 1Н, 1=18,0 Гц), 3,46 (д, 1Н, 1=12,1 Гц), 3,32 (д, 1Н, 1=12,1 Гц), 2,25 (с, 3Н), 1,35 (ушир.с, 3Н), 1,33 (ушир.с, 3Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 219 ((М+Н)+).
(15Ь) Фумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
367 мг Ы-{(8)-2-[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида (выход: 89%) получали тем же самым образом, как в примере (11), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), и 5,5-диметил1-(2-метилфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (15а).
223 мг 3-амино-2,2-ди(метил)пропионамида (1,92 ммоль), полученного в справочном примере 2, и 61 мг 2-гидроксипиридина (0,64 ммоль) добавляли к раствору 367 мг Ы-{(8)-2-[2,2-диметил-4-(2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2нитробензолсульфонамида (0,64 ммоль), полученного в указанной реакции, в триэтиламине (6 мл), и смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем концентрировали при пониженном давлении и далее перемешивали при 80°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1), получая 345 мг (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-6[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропил-5-(2нитробензолсульфониламино)гексановой кислоты (выход: 78%).
196 мг карбоната цезия (0,6 ммоль) добавляли в атмосфере азота при температуре окружающей среды к раствору 345 мг (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-6-[2,2-диметил-4-(2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропил-5-(2-нитробензолсульфониламино)гексановой кислоты (0,5 ммоль), полученного в указанной реакции, и 0,15 мл тиофенола (содер- 70 015664 жание: 95%) (1,5 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл), и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=20/1/010/1/0-100/10/1). 38,7 мг фумаровой кислоты (0,33 ммоль) добавляли к раствору 168 мг (2-карбамоил-2метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-(2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил)-4гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (0,33 ммоль), полученного выше, в метаноле (3 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли метиленхлорид (2 мл). Затем добавляли простой диэтиловый эфир (5 мл) и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 132 мг целевого соединения (выход: 67%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр ((ΊΤΟΙλ 400 МГц), δ: 7,30-7,24 (м, 3Н), 7,18-7,11 (м, 1Н), 6,68 (с, 2Н), 3,71-3,27 (м, 4Н), 3,23-3,15 (м, 4Н), 2,97-2,91 (м, 0,6Н), 2,86-2,80 (м, 0,4Н), 2,64 (дд, 0,4Н, 1=13,5 Гц, 4,5 Гц), 2,51 (дд, 0,6Η, 1=13,5 Гц, 3,7 Гц), 2,38-2,34 (м, 1Н), 2,24-2,23 (м, 3Н), 1,88-1,68 (м, 3Н), 1,32-1,16 (м, 12Н), 0,99-0,96 (м, 6Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 504 ((М+Н)+).
Пример 16.
Фумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-фторфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-466).
(16а) 1-(2-Фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
0,25 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 30%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 2-фторанилина.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,32-7,23 (м, 2Н), 7,19-7,13 (м, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,46 (с, 2Н),
1,33 (ушир.с, 6Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 223 ((М+Н)+).
(16Ь) фумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-(4-(2-фторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил)-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
мг целевого соединения (общее количество за три стадии: 14%) получали тем же самым образом, как в примере (15Ь), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(2-фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (16а), и 3-амино-2,2-ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,43-7,21 (м, 4Н), 6,69 (с, 2Н), 3,70-3,63 (м, 2Н), 3,51-3,46 (м, 1Н), 3,39-3,18 (м, 5Н), 2,92-2,86 (м, 1Н), 2,59-2,54 (м, 1Н), 2,37-2,32 (м, 1Н), 1,85-1,67 (м, 3Н), 1,33-1,16 (м, 12Н), 0,99-0,96 (м, 6Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 508 ((М+Н)+).
Пример 17.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(3хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-469).
(17а) 1-(3-Хлорфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
0,30 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 18%) получали тем же самым образом, как в примерах (1ΐ )-(1к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 2-фторанилина.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,34-7,24 (м, 3Н), 7,20-7,18 (м, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 1,31 (ушир.с, 6Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 239 ((М+Н)+).
(17Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(3хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
148 мг целевого соединения (общее количество за три стадии: 63%) получали тем же самым образом, как в примере (15Ь), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(3хлорфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (17а), и 3-амино-2,2ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветное твердое вещество.
- 71 015664
Ή ЯМР спектр (С1);О1). 400 МГц), δ: 7,44-7,38 (м, 2Н), 7,34-7,32 (м, 1Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 3,72-3,59 (м, 2Н), 3,49-3,46 (м, 1Н), 3,41-3,26 (м, 5Н), 2,92-2,86 (м, 1Н), 2,59-2,54 (м, 1Н), 2,37-2,32 (м, 1Н), 1,85-1,67 (м, 3Н), 1,33-1,16 (м, 12Н), 0,99-0,96 (м, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 524 ((М+Н)+).
Пример 18.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(3фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-467).
(18а) 1-(3-Фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
0,26 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 42%) получали тем же самым образом, как в примере (14а), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 3-фторанилина.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,40-7,32 (м, 1Н), 7,10-7,02 (м, 2Н), 7,00-6,94 (м, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 1,32 (с, 6Н).
Масс-спектр (Е1+), т/ζ: 222 (М+).
(18Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(3фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
мг целевого соединения (общее количество за три стадии: 39%) получали тем же самым образом, как в примере (15Ь), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(3-фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (18а), и 3-амино-2,2-ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СР;ОР. 400 МГц), δ: 7,48-7,42 (м, 2Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 7,11-7,05 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 3,71 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 3,62 (д, 1Н, 1=18,0 Гц), 3,48-3,35 (м, 5Н), 3,18-3,12 (м, 1Н), 2,85 (дд, 1Н, 1=13, 6 Гц, 10,9 Гц), 2,53 (дд, 1Н, 1=13,6 Гц, 4,3 Гц), 2,38-2,34 (м, 1Н), 1,87-1,66 (м, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 0,98 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 0,97 (д, 3Н, 1=6,6 Гц).
Масс-спектр (ВЛВ+), т/ζ: 508 ((М+Н)+).
Пример 19.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-4-гидрокси-2изопропил-6-[4-(3-метоксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]гексановой кислоты (пример соединения № 1-447).
(19а) 1-(3-Метоксифенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
0,30 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 41%) получали тем же самым образом, как в примере (14а), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 3-метоксианилина.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,34-7,28 (м, 1Н), 6,84-6,80 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,70 (с, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 1,31 (с, 6Н).
Масс-спектр (Е1+), т/ζ: 234 (М+).
(19Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-4гидрокси-2-изопропил-6-[4-(3-метоксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]гексановой кислоты.
150 мг целевого соединения (общее количество за три стадии: 36%) получали тем же самым образом, как в примере (15Ь), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(3метоксифенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (19а), и 3-амино-2,2ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СР;ОР. 400 МГц), δ: 7,34 (т, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,92-6,88 (м, 1Н), 6,88-6,84 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,70 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 3,61 (д, 1Н, 1=17,6 Гц), 3,54-3,24 (м, 5Н), 3,18-3,12 (м, 1Н), 2,86 (дд, 1Н, 1=13,5 Гц, 10,9 Гц), 2,53 (дд, 1Н, 1=13,5 Гц, 4,5 Гц), 2,38-2,33 (м, 1Н), 1,88-1,66 (м, 3Н), 1,24 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 0,98 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 0,96 (д, 3Н, 1=6,3 Гц).
Масс-спектр (ВЛВ+), т/ζ: 520 ((М+Н)+).
Пример 20.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2,3дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-493).
(20а) 1-(2,3-Дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
0,24 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 38%) получали тем же самым образом, как в примерах (111)-(1 к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2
- 72 015664 оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 2,3-дифторанилина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С0С13, 400 МГц), δ: 7,19-7,07 (м, 2Н), 7,06-7,00 (м, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 3,47 (с, 2Н),
1,33 (с, 6Н).
Масс-спектр (ΕΙ+), т/ζ: 240 (М+).
(20Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2,3дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
158 мг целевого соединения (общее количество за три стадии: 38%) получали тем же самым образом, как в примере (15Ь), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(2,3дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (20а), и 3-амино-2,2ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр ((ΊΗ/Ιλ 400 МГц), δ: 7,35-7,20 (м, 2Н), 7,17-7,12 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 3,69 (д, 1Н, 1=10,9 Гц), 3,66 (д, 1Н, 1=17,6 Гц), 3,51-3,44 (м, 2Н), 3,39-3,32 (м, 3Н), 3,19-3,13 (м, 1Н), 2,87 (дд, 1Н, 1=13,7 Гц, 10,6 Гц), 2,55 (дд, 1Н, 1=13,7 Гц, 4,3 Гц), 2,40-2,32 (м, 1Н), 1,89-1,66 (м, 3Н), 1,26 (с, 6Н), 1,21 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 0,98 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 0,97 (д, 3Н, 1=6,6 Гц).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 526 ((М+Н)+).
Пример 21.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(5-хлор-2фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-502).
(21а) 1-(5-Хлор-2-фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
0,15 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 16%) получали тем же самым образом, как в примерах (1й)-(1к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 5-хлор-2-фторанилина.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,24-7,25 (м, 2Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 3,71 (ушир.с, 2Н), 3,45 (ушир.с, 2Н), 1,32 (ушир.с, 6Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 257 ((М+Н)+).
(21Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(5хлор-2-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
мг целевого соединения (общее количество за три стадии: 41%) получали тем же самым образом, как в примере (15Ь), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(5-хлор-2-фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2она, полученного в примере (21а), и 3-амино-2,2-ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр ((ΊΗ/Ιλ 400 МГц), δ: 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 3,68-3,62 (м, 2Н), 3,49-3,46 (м, 1Н), 3,38-3,28 (м, 4Н), 3,20-3,16 (м, 1Н), 2,91-2,85 (м, 1Н), 2,55 (дд, 1Н, 1=13,3 Гц, 4,3 Гц), 2,37-2,32 (м, 1Н), 1,86-1,67 (м, 3Н), 1,32-1,14 (м, 12Н), 0,99-0,96 (м, 6Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 542 ((М+Н)+).
Пример 22.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2,6дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-495).
(22а) 1-(2,6-Дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
0,25 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 18%) получали тем же самым образом, как в примерах (1й)-(1к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 2,6-дифторанилина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,30-7,26 (м, 2Н), 6,98 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 3,73 (ушир.с, 2Н), 3,46 (ушир.с, 2Н), 1,34 (ушир.с, 6Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 241 ((М+Н)+).
(22Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2,6дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
114 мг целевого соединения (общее количество за три стадии: 47%) получали тем же самым образом, как в примере (15Ь), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(2,6дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (22а), и 3-амино-2,2ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
- 73 015664
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр ι(Ίλ()Ι), 400 МГц), δ: 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,11 (т, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,67 (с, 1Н), 3,72-3,67 (м, 2Н), 3,51-3,46 (м, 1Н), 3,37-3,30 (м, 4Н), 3,19-3,16 (м, 1Н), 2,92-2,86 (м, 1Н), 2,56 (дд, 1Н, 1=13,8 Гц, 4,1 Гц), 2,36-2,32 (м, 1Н), 1,86-1,67 (м, 3Н), 1,32-1,14 (м, 12Н), 0,99-0,96 (м, 6Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 526 ((М+Н)+).
Пример 23.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-512).
(23а) 1-(2-Хлор-5-фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
0,16 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 21%) получали тем же самым образом, как в примерах (111)-( 1к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 5-хлор-2-фторанилина.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,44 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 5,5 Гц), 7,05-6,99 (м, 2Н), 3,72 (д, 2Н, 1=13,3 Гц), 3,48-3,38 (м, 2Н), 1,38-1,33 (м, 6Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 257 ((М+Н)+).
(23Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
118 мг целевого соединения (общее количество за три стадии: 51%) получали тем же самым образом, как в примере (15Ь), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(2-хлор-5фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (23а), и 3-амино-2,2ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1НЮ, 400 МГц), δ: 7,56 (дд, 1Н, 1=9,8 Гц, 5,1 Гц), 7,21-7,17 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 3,67-3,58 (м, 2Н), 3,51-3,46 (м, 1Н), 3,41-3,17 (м, 5Н), 2,99-2,94 (м, 0,6Н), 2,76-2,74 (м, 0,8Н), 2,50 (ушир.д, 0,6Н, 1=14,9 Гц), 2,37-2,32 (м, 1Н), 1,87-1,68 (м, 3Н), 1,32-1,14 (м, 12Н), 0,99-0,96 (м, 6Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 542 ((М+Н)+).
Пример 24.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2,5дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-494).
(24а) 1-(2,5-Дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
0,23 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 27%) получали тем же самым образом, как в примерах (111)-(1 к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 2,5-дифторанилина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,16-7,08 (м, 1Н), 7,04-6,97 (м, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,46 (с, 2Н),
1,33 (с, 6Н).
Масс-спектр (ΕΙ+), т/ζ: 240 (М+).
(24Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2,5дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
116 мг целевого соединения (общее количество за три стадии: 30%) получали тем же самым образом, как в примере (15Ь), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(2,5дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (24а), и 3-амино-2,2ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1НЮ, 400 МГц), δ: 7,31-7,22 (м, 1Н), 7,19-7,13 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 3,67 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 3,65 (д, 1Н, 1=18,0 Гц), 3,50-3,45 (м, 2Н), 3,39-3,32 (м, 3Н), 3,20-3,14 (м, 1Н), 2,88 (дд, 1Н, 1=13,6 Гц, 10,6 Гц), 2,45 (дд, 1Н, 1=13,6 Гц, 4,2 Гц), 2,39-2,32 (м, 1Н), 1,88-1,66 (м, 3Н), 1,25 (с, 6Н), 1,21 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 0,98 (д, 3Н, 1=6,3 Гц), 0,97 (д, 3Н, 1=6,6 Гц).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 526 ((М+Н)+).
Пример 25.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(3,5дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-496).
(25а) 1-(3,5-Дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
0,25 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 13%) получали тем же самым образом, как в примере (14а), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2
- 74 015664 оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 3,5-дифторанилина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С0С13, 400 МГц), δ: 6,92-6,85 (м, 2Н), 6,75-6,68 (м, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 1,31 (с, 6Н).
Масс-спектр (ЕГ), т/ζ: 240 (М+).
(25Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(3,5дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
102 мг целевого соединения (общее количество за три стадии: 26%) получали тем же самым образом, как в примере (15Ь), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(3,5дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (25а), и 3-амино-2,2ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр ((ΊΗ/Ιλ 400 МГц), δ: 7,08-7,02 (м, 2Н), 6,96-6,89 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 3,71 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 3,62 (д, 1Н, 1=18,0 Гц), 3,52-3,34 (м, 5Н), 3,18-3,13 (м, 1Н), 2,86 (дд, 1Н, 1=13,6 Гц, 11,3 Гц), 2,53 (дд, 1Н, 1=13,6 Гц, 3,9 Гц), 2,37-2,34 (м, 1Н), 1,88-1,66 (м, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 0,98 (д, 3Н, 1=6,3 Гц), 0,97 (д, 3Н, 1=6,6 Гц).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 526 ((М+Н)+).
Пример 26.
Фумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2,5-дихлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1505).
(26а) 1-(2,5-Дихлорфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
0,26 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 29%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 2,5-дихлоранилина.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,42-7,39 (м, 1Н), 7,28-7,25 (м, 2Н), 3,78-3,66 (м, 2Н), 3,46-3,35 (м, 2Н), 1,38 (ушир.с, 3Н), 1,32 (ушир.с, 3Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 273 ((М+Н)+).
(26Ь) Фумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2,5-дихлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
мг целевого соединения (общее количество за три стадии: 48%) получали тем же самым образом, как в примере (15Ь), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(2,5-дихлорфенил)-5,5-диметилпиперазин-2она, полученного в примере (26а), и 3-амино-2,2-ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр ((ΊΗ/Ιλ 500 МГц), δ: 7,55 (ушир.д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,45-7,42 (м, 2Н), 6,71 (с, 2Н), 3,68-3,57 (м, 2Н), 3,52-3,19 (м, 6Н), 2,98 (ушир.т, 0,6Н, 1=12,2 Гц), 2,77-2,73 (м, 0,8Н), 2,51 (дд, 0,6Н, 1=13,4 Гц, 4,2 Гц), 2,38-2,33 (м, 1Н), 1,88-1,69 (м, 3Н), 1,33-1,15 (м, 12Н), 0,99-0,96 (м, 6Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 558 ((М+Н)+).
Пример 27.
Фумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5-метоксифенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1510).
(27а) 1-(2-Хлор-5 -метоксифенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
391 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 43%) получали тем же самым образом, как в примерах (1ΐ )-(1к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 2-хлор-5-метоксианилина.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,35 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,84 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,9 Гц), 6,87 (д, 1Н, 1=2,9 Гц), 3,79 (с, 3Н), 3,77-3,66 (м, 2Н), 3,47-3,36 (м, 2Н), 1,39 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н).
(27Ь) Фумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5метоксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
127 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 35%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(2-хлор-5метоксифенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (27а), и 3-амино-2,2ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветная жидкость.
- 75 015664
Ή ЯМР спектр (СОзОО, 400 МГц), δ: 7,79 (ушир.с, 1Н), 7,42 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 6,97 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 2,7 Гц), 6,90-6,88 (м, 1Н), 6,68 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,66-3,58 (м, 2Н), 3,52-3,14 (м, 6Н), 2,99-2,94 (м, 0,6Н), 2,79-2,71 (м, 0,8Н), 2,52-2,49 (м, 0,6Н), 2,49-2,33 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 2Н), 1,73-1,68 (м, 1Н), 1,321,16 (м, 12Н), 0,99-0,97 (м, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 554 ((М+Н)+).
Пример 28.
Фумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1491).
(28а) 1-(5-Хлор-2-метоксифенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
259 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 45%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 3-хлор-5-метоксианилина.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СВС13, 400 МГц), δ: 7,27-7,24 (дд, 1Н, 1=8,4 Гц, 2,4 Гц), 7,16 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,89 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 3,82 (с, 3Н), 3,69 (с, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 1,31 (с, 6Н).
(28Ь) Фумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(5-хлор-2метоксифенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 14%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(5-хлор-2метоксифенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (28а), и 3-амино-2,2ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (С1ЫО1У 400 МГц), δ: 7,35 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 2,7 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 6,66 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,62-3,35 (м, 2Н), 3,49-3,46 (м, 1Н), 3,41-3,24 (м, 5Н), 3,17-3,12 (м, 0,6Н), 2,85 (ушир.с, 0,8Н), 2,55 (ушир.с, 0,6Н), 2,38-2,33 (м, 1Н), 1,86-1,77 (м, 2Н), 1,73-1,68 (м, 1Н), 1,241,20 (м, 12Н), 1,00-0,97 (м, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 554 ((М+Н)+).
Пример 29.
Фумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-6-{4-[2(3-метоксипропокси)фенил]-2,2-диметилпиперазин-1-ил}гексановой кислоты (пример соединения № 1425).
(29а) трет-Бутиловый эфир 4-[2-(3-метоксипропокси)фенил]-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты.
2,30 мл комплекса боран-тетрагидрофуран (1,2 моль/л) (2,76 ммоль) в атмосфере азота и при охлаждении льдом за 5 мин добавляли к раствору 303 мг трет-бутилового эфира 4-[2-(3метоксипропокси)фенил]-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты (0,77 ммоль), полученного в примере (10е), в тетрагидрофуране (2,8 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали в ванне со льдом. Затем медленно добавляли 2,76 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия (2,76 ммоль), и смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: нгексан/этилацетат=30/1-10/1), получая 276 мг целевого соединения (выход: 91%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 6,99-6,86 (м, 4Н), 4,08 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,62 (м, 2Н), 3,58 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,35 (с, 3Н), 3,07 (м, 2Н), 2,85 (с, 2Н), 2,10 (квинтет, 2Н, 1=6,3 Гц), 1,49 (с, 9Н), 1,48 (с, 6Н).
(29Ь) 1-[2-(3-Метоксипропокси)фенил]-5,5-диметилпиперазин.
178 мг целевого соединения (выход: 91%) получали тем же самым образом, как в примере (1к), с использованием трет-бутилового эфира 4-[2-(3-метоксипропокси)фенил]-2,2-диметилпиперазин-1карбоновой кислоты, полученного в примере (29а).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 6,97-6,85 (м, 4Н), 4,08 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,59 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,36 (с, 3Н), 3,10-3,05 (м, 4Н), 2,97-2,94 (м, 2Н), 2,11 (квинтет, 2Н, 1=6,3 Гц), 1,47 (ушир.с, 1Н), 1,25 (с, 6Н).
(29с) Фумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-6{4-[2-(3-метоксипропокси)фенил]-2,2-диметилпиперазин-1-ил}гексановой кислоты.
61,4 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 56%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2- 76 015664 нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-[2-(3метоксипропилокси)фенил]-5,5-диметилпиперазина, полученного в примере (29Ь), и 3-амино-2,2ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр ((ΊΗ/Ιλ 400 МГц), δ: 7,77-7,74 (м, 1Н), 6,97-6,85 (м, 4Н), 6,74 (с, 2Н), 4,11-4,02 (м, 2Н), 3,60 (т, 2Н, 1=6,5 Гц), 3,52-3,46 (м, 1Н), 3,38-3,35 (м, 8Н), 3,30-2,71 (м, 4,6Н), 2,62-2,59 (м, 0,8Н), 2,45-2,31 (м, 1,6Н), 2,07 (квинтет, 2Н, 1=6,5 Гц), 1,86-1,76 (м, 2Н), 1,71-1,64 (м, 1Н), 1,22-1,20 (м, 9Н), 1,14 (с, 3Н), 0,99-0,96 (м, 6Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 578 ((М+Н)+).
Пример 30.
Фумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-6-{4-[3(3-метоксипропокси)фенил]-2,2-диметилпиперазин-1-ил}гексановой кислоты (пример соединения № 1426).
(30а) трет-Бутиловый эфир 4-[3-(3-метоксипропокси)фенил]-2,2-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты.
177 мг трет-бутилового эфира 4-[3-(3-метоксипропокси)фенил]-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1карбоновой кислоты (общее количество за пять стадий: 32%) получали тем же самым образом, как в примере (14а) и примерах (10ά)-(10ί), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3,3-бензилоксианилина и 3метоксипропилбромида.
3,47 мл комплекса боран-тетрагидрофуран (1,2 моль/л) (4,16 ммоль) в атмосфере азота и при охлаждении льдом за 5 мин добавляли к раствору 456 мг трет-бутилового эфира 4-[3-(3метоксипропокси)фенил]-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты, полученного в указанной реакции (1,16 ммоль), в тетрагидрофуране (4,16 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали в ванне со льдом. Затем медленно добавляли 4,16 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия (4,16 ммоль) и смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: нгексан/этилацетат=30/1-10/1), получая 370 мг целевого соединения (выход: 82%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,81-7,27 (м, 1Н), 6,89-6,78 (м, 3Н), 4,22 (с, 2Н), 4,05 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,63 (с, 2Н), 3,55 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,05 (квинтет, 2Н 1=6,0 Гц), 1,52 (с, 6Н), 1,50 (с, 9Н).
(30Ь) 1-[3-(3-Метоксипропилокси)фенил] -5,5-диметилпиперазин.
258 мг целевого соединения (выход: колич.) получали тем же самым образом, как в примере (1к), с использованием трет-бутилового эфира 4-[3-(3-метоксипропокси)фенил]-2,2-диметилпиперазин-1карбоновой кислоты, полученного в примере (30а).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,15 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,52-6,38 (м, 3Н), 4,04 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,56 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,36 (с, 3Н), 3,11-3,02 (м, 4Н), 2,89 (с, 2Н), 2,04 (квинтет, 2Н, 1=6,0 Гц), 1,46 (ушир.с, 1Н), 1,22 (с, 6Н).
Масс-спектр (АРП), т/ζ: 279 ((М+Н)+).
(30с) Фумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-6{4-[3-(3-метоксипропокси)фенил]-2,2-диметилпиперазин-1-ил}гексановой кислоты.
120 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 65%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-[3-(3метоксипропилокси)фенил]-5,5-диметилпиперазина, полученного в примере (6Ь), и 3-амино-2,2ди(метил)пропионамида, полученного в справочном примере 2.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,78 (м, 1Н), 7,10 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,71 (с, 2Н), 6,53-6,38 (м, 3Н), 4,01 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,56 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,51-3,35 (м, 6Н), 3,34 (с, 3Н), 3,18-3,10 (м, 2Н), 2,96-2,89 (м, 1Н), 2,84-2,66 (м, 2Н), 2,45-2,32 (м, 2Н), 1,99 (квинтет, 2Н, 1=6,0 Гц), 1,87-1,64 (м, 3Н), 1,21-1,19 (м, 6Н), 1,15 (м, 6Н), 0,99-0,93 (м, 6Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 578 ((М+Н)+).
Пример 31.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1833).
мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 57%) получали тем же самым образом,
- 77 015664 как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР спектр (С1)3О1У 400 МГц), δ: 7,92 (ушир.с, 1Н), 7,55-7,33 (м, 1Н), 7,44-7,31 (м, 3Н), 6,67 (с, 1Н), 3,67-3,59 (м, 2Н), 3,52-3,47 (м, 1Н), 3,39-3,11 (м, 4Н), 2,97-2,90 (м, 1,6Н), 2,80-2,66 (м, 0,8Н), 2,51 (дд, 0,6Н, 1=13,7 Гц, 3,9 Гц), 2,43-2,38 (м, 1Н), 1,91-1,80 (м, 2Н), 1,74-1,68 (м, 1Н), 1,31-1,26 (м, 6Н), 1,01-0,99 (м, 6Н), 0,94 (с, 9Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 495 ((М+Н)+).
Пример 32.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (3-метилбутил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 11004).
135 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 83%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и (3-метилбутил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР спектр ((4)01), 400 МГц), δ: 7,55-7,54 (м, 1Н), 7,44-7.32 (м, 3Н), 6,68 (с, 1Н), 3,68-3,60 (м, 2Н), 3,50-3,44 (м, 1Н), 3,37-3,10 (м, 5Н), 2,98-2,92 (м, 0,6Н), 2,79-2,69 (м, 0,8Н), 2,51 (дд, 0,6Н, 1=13,5 Гц, 4,1 Гц), 2,32-2,27 (м, 1Н), 1,85-1,79 (м, 2Н), 1,75-1,59 (м, 2Н), 1,45-1,39 (м, 2Н), 1,33-1,26 (м, 6Н), 1,00-0,92 (м, 12Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 495 ((М+Н)+).
Пример 33.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (3,3-диметилбутил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 11023).
мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 57%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и (3,3-диметилбутил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР спектр ((4)01), 400 МГц), δ: 7,55-7,54 (м, 1Н), 7,43-7,33 (м, 3Н), 6,67 (с, 1Н), 3,67-3,60 (м, 2Н), 3,49-3,44 (м, 1Н), 3,37-3,26 (м, 3Н), 3,20-3,11 (м, 2Н), 2,96-2,91 (м, 0,6Н), 2,79-2,67 (м, 0,8Н), 2,53-
2,50 (м, 0,6Н), 2,30-2,26 (м, 1Н), 1,85-1,80 (м, 2Н), 1,74-1,69 (м, 1Н), 1,47-1,40 (м, 2Н), 1,31-1,27 (м, 6Н), 0,99-0,95 (м, 15Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 509 ((М+Н)+).
Пример 34.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (3-метоксипропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1975).
128 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 70%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и (3-метоксипропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
'|| ЯМР спектр ((4)01), 400 МГц), δ: 7,55-7,53 (м, 1Н), 7,44-7,33 (м, 3Н), 6,66 (с, 1Н), 3,67-3,59 (м, 2Н), 3,50-3,43 (м, 3Н), 3,38-3,11 (м, 8Н), 2,97-2,91 (м, 0,6Н), 2,80-2,67 (м, 0,8Н), 2,50 (дд, 0,6Н, 1=13,5 Гц, 4,1 Гц), 2,33-2,29 (м, 1Н), 1,84-1,70 (м, 5Н), 1,31-1,26 (м, 6Н), 1,00-0,95 (м, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 497 ((М+Н)+).
Пример 35.
Фумарат (4Н-тетрагидропиран-4-ил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-732).
мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 44%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и (4Н-тетрагидропиран-4-ил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР спектр ((4)01), 400 МГц), δ: 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,44-7,38 (м, 2Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 6,70 (с, 2Н), 3,95-3,92 (м, 3Н), 3,67-3,59 (м, 2Н), 3,51-3,45 (м, 4Н), 3,36-3,14 (м, 2Н), 2,97-2,93 (м, 0,6Н), 2,81-2,68 (м, 0,8Н), 2,52 (дд, 0,6Н, 1=13,4 Гц, 3,7 Гц), 2,32-2,28 (м, 1Н), 1,86-1,81 (м, 4Н), 1,75-1,70 (м, 1Н), 1,60-1,49
- 78 015664 (м, 2Н), 1,31-1,27 (м, 6Н), 1,00-0,97 (м, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 509 ((М+Н)+).
Пример 36.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-метоксикарбонил-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-403).
104 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 63%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и (2-метоксикарбонил-2метилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПзОО, 400 МГц), δ: 7,55-7,54 (м, 1Н), 7,42-7,32 (м, 3Н), 6,67 (с, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,63-3,61 (м, 2Н), 3,51-3,48 (м, 1Н), 3,42-3,12 (м, 5Н), 2,96 (ушир.т, 0,6Н, 1=12,2 Гц), 2,81-2,69 (м, 0,8Н), 2,55-2,51 (м, 0,6Н), 2,37-2,32 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 2Н), 1,72-1,66 (м, 1Н), 1,31-1,27 (м, 6Н), 1,20-1,18 (м, 6Н), 0,99-0,96 (м, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 539 ((М+Н)+).
Пример 37.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-гидрокси-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-782).
144 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 66%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и (1,1-диметилэтанол)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,91-7,87 (м, 1Н), 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,70 (с, 1Н), 3,67-3,60 (м, 2Н), 3,55-3,48 (м, 1Н), 3,38-3,13 (м, 5Н), 2,98-2,92 (м, 0,6Н), 2,80-2,68 (м, 0,8Н), 2,54-
2,50 (м, 0,6Н), 2,42-2,36 (м, 1Н), 1,91-1,69 (м, 3Н), 1,31-1,27 (м, 6Н), 1,21 (с, 6Н), 1,00 (д, 3Н, 1=4,3 Гц), 0,98 (д, 3Н, 1=4,3 Гц).
Масс-спектр (ВЛВ+), т/ζ: 497 ((М+Н)+).
Пример 38.
Фумарат (2-этил-2-гидроксибутил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-1030).
мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 36%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и (2,2-диэтилэтанол)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 500 МГц), δ: 7,77-7,75 (м, 1Н), 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,69 (с, 2Н), 3,68-3,61 (м, 2Н), 3,52-3,46 (м, 1Н), 3,38-3,15 (м, 5Н), 2,98-2,93 (м, 0,6Н), 2,81-2,68 (м, 0,8Н), 2,50 (дд, 0,6Н, 1=13,4 Гц, 4,2 Гц), 2,42-2,36 (м, 1Н), 1,89-1,70 (м, 3Н), 1,55-1,45 (м, 4Н), 1,31-1,27 (м, 6Н), 0,99 (т, 6Н, 1=6,8 Гц), 0,92-0,87 (м, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 525 ((М+Н)+).
Пример 39.
Фумарат (3-гидрокси-3-метилбутил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-1031).
мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 22%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и (3,3-диметилпропанол)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 3,68-3,60 (м, 2Н), 3,51-3,12 (м, 6Н), 2,99-2,93 (м, 0,6Н), 2,82-2,67 (м, 0,8Н), 2,53-2,49 (м, 0,6Н), 2,31-2,25 (м, 1Н), 1,85-1,78 (м, 2Н), 1,75-1,66 (м, 3Н), 1,32-1,27 (м, 6Н), 1,23 (с, 6Н), 0,99 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 0,96 (д, 3Н, 1=6,6 Гц).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 511 ((М+Н)+).
Пример 40.
Фумарат транс-(4-гидроксициклогексил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-1038).
мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 34%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2
- 79 015664 диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и транс-(4-гидроксициклогексил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр ((ΊΜΙΙλ 400 МГц), δ: 7,95-7,93 (м, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,45-7,32 (м, 3Н), 6,69 (с, 2Н), 3,69-3,59 (м, 3Н), 3,55-3,44 (м, 2Н), 3,37-3,12 (м, 3Н), 2,97-2,91 (м, 0,6Н), 2,81-2,67 (м, 0,8Н), 2,54-
2,50 (м, 0,6Н), 2,29-2,23 (м, 1Н), 1,98-1,68 (м, 7Н), 1,37-1,26 (м, 10Н), 0,99-0,95 (м, 6Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 522 ((М+Н)+).
Пример 41.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2,2-трифторэтил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1578).
(41а) трет-Бутиловый эфир {(18,28,48)-1-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1илметил]-2-гидрокси-5-метил-4-(2,2,2-трифторэтил)карбамоилгексил}карбаминовой кислоты.
мл раствора диметилалюминийхлорида в н-гексане (1,0 моль/л) (2 ммоль) в атмосфере азота при температуре окружающей среды добавляли к раствору 160 мкл (2,2,2-трифторэтил)амина (2 ммоль) в метиленхлориде и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К раствору, полученному выше, добавляли раствор 200 мг трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты (0,39 ммоль), полученного в примере (1т), в метиленхлориде (4 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 26 ч. К реакционной смеси добавляли 10%-ный водный раствор тартрата калия-натрия, с последующим разбавлением этилацетатом. Затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и затем органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=40/1), получая 132 мг целевого соединения (выход: 55%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 500 МГц), δ: 7,48 (ушир.д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,35-7,21 (м, 3Н), 6,84 (ушир.с, 0,7Н), 6,33 (ушир.с, 0,3Н), 5,05 (ушир.с, 0,7Н), 4,89 (ушир.с, 0,3Н), 4,04-3,69 (м, 3Н), 3,54 (ушир.д, 1Н, 1=11,7 Гц), 3,45-5,40 (м, 2Н), 3,20-2,63 (м, 3Н), 2,36-1,55 (м, 5Н), 1,44 (ушир.с, 9Н), 1,25-1,22 (м, 6Н), 0,960,84 (м, 6Н).
(41Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2,2-трифторэтил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
мг целевого соединения (выход: 71%) получали тем же самым образом, как в примере (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(18,28,48)-1-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1илметил]-2-гидрокси-5-метил-4-(2,2,2-трифторэтил)карбамоилгексил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (41а).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр ((ΊΜΙΙλ 400 МГц), δ: 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,44-7,31 (м, 3Н), 6,68 (с, 1Н), 4,10-3,99 (м, 1Н), 3,89-3,77 (м, 1Н), 3,67-3,59 (м, 2Н), 3,50-3,43 (м, 1Н), 3,38-3,13 (м, 3Н), 2,98-2,92 (м, 0,6Н), 2,80-2,67 (м, 0,8Н), 2,52-2,42 (м, 1,6Н), 1,90-1,82 (м, 2Н), 1,77-1,70 (м, 1Н), 1,31-1,26 (м, 6Н), 1,00-0,97 (м, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 507 ((М+Н)+).
Пример 42.
Гемифумарат (1/2 фумарат) фениламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-995).
мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 32%) получали тем же самым образом, как в примерах (41а) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и анилина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 500 МГц), δ: 7,80 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,55-7,53 (м, 1Н), 7,43-7,37 (м, 2Н), 7,33-7,28 (м, 3Н), 7,11 (т, 1Н, 1=7,3 Гц), 6,69 (с, 1Н), 3,66-3,56 (м, 3Н), 3,36-3,17 (м, 3Н), 2,97-2,92 (м, 0,6 Гц), 2,79-2,70 (м, 0,8Н), 2,60-2,50 (м, 1,6Н), 1,98-1,89 (м, 2Н), 1,83-1,78 (м, 1Н), 1,30-1,25 (м, 6Н), 1,07-1,05 (м, 6Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 501 ((М+Н)+).
Пример 43.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (4-фторфенил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1926).
192 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 66%) получали тем же самым образом, как в примерах (41а) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2
- 80 015664 диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и 4-фторанилина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1 №О1 У 400 МГц), δ: 7,61-7,58 (м, 2Н), 7,55-7,53 (м, 1Н), 7,42-7,37 (м, 2Н), 7,34-7,27 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 3,65-3,52 (м, 3Н), 3,34-3,15 (м, 3Н), 2,96-2,91 (м, 0,6Н), 2,78-2,68 (м, 0,8Н), 2,59-2,49 (м, 1,6Н), 1,97-1,88 (м, 2Н), 1,82-1,78 (м, 1Н), 1,30-1,24 (м, 6Н), 1,05-1,03 (м, 6Н).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 519 ((М+Н)+).
Пример 44.
Фумарат (2-пиридил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-1005).
149 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 48%) получали тем же самым образом, как в примерах (41а) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и 2-аминопиридина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 8,32-8,30 (м, 1Н), 8,12-8,10 (ушир.д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,55-7,52 (м, 1Н), 7,44-7,27 (м, 3Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 3,66-3,54 (м, 3Н), 3,35-3,18 (м, 3Н), 2,97-2,91 (м, 0,6Н), 2,76-2,60 (м, 1,8Н), 2,55-2,50 (м, 0,6Н), 2,00-1,90 (м, 2Н), 1,84-1,78 (м, 1Н), 1,291,24 (м, 6Н), 1,05 (д, 6Н, 1=7,0 Гц).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 502 ((М+Н)+).
Пример 45.
Фумарат (3-пиридил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-1013).
125 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 41%) получали тем же самым образом, как в примерах (41а) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и 3-аминопиридина и с использованием раствора диметилалюминийхлорида в метиленхлориде вместо раствора триметилалюминия в гексане.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1)3О1У 400 МГц), δ: 8,81 (с, 1Н), 8,28-8,27 (м, 1Н), 8,15-8,13 (м, 1Н), 7,55-7,53 (м, 1Н), 7,43-7,29 (м, 4Н), 6,68 (с, 2Н), 3,66-3,53 (м, 3Н), 3,36-3,18 (м, 3Н), 2,98-2,91 (м, 0,6Н), 2,81-2,62 (м, 1,8Н), 2,55-2,51 (м, 0,6Н), 2,02-1,91 (м, 2Н), 1,84-1,77 (м, 1Н), 1,30-1,25 (м, 6Н), 1,05 (д, 6Н, 1=6,6 Гц).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 502 ((М+Н)+).
Пример 46.
Фумарат (4-пиридил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-1014).
мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 14%) получали тем же самым образом, как в примерах (41а) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1т), и 4-аминопиридина и с использованием раствора диметилалюминийхлорида в метиленхлориде (1,0 моль/л) вместо раствора триметилалюминия в гексане (1,0 моль/л).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СОХНУ 400 МГц), δ: 8,39 (дд, 2Н, 1=4,6, 1,5 Гц), 7,70 (дд, 2Н, 1=5,0, 1,5 Гц), 7,567,52 (м, 1Н), 7,44-7,36 (м, 2Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 6,68 (с, 2Н), 3,67-3,51 (м, 3Н), 3,37-3,18 (м, 3Н), 2,97-2,91 (м, 0,6Н), 2,81-2,64 (м, 1,8Н), 2,54-2,50 (м, 0,6Н), 2,02-1,92 (м, 2Н), 1,83-1,76 (м, 1Н), 1,30-1,25 (м, 6Н), 1,04 (д, 3Н, 1=2,3 Гц), 1,03 (д, 3Н, 1=2,3 Гц).
Масс-спектр (ГЛВ+), т/ζ: 502 ((М+Н)+).
Пример 47.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-(2,2-диметил-5-оксо-4фенилпиперазин-1-ил)-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-826).
181 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 54%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 5,5-диметил-1фенилпиперазин-2-она, полученного в примере (14а) и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СУОН 400 МГц), δ: 7,91 (ушир.т, 1Н, 1=5,9 Гц), 7,45-7,41 (м, 2Н), 7,33-7,27 (м, 3Н), 6,66 (1Н, с), 3,70 (д, 1Н, 1=12,1 Гц), 3,60 (д, 1Н, 1=17,6 Гц), 3,51-3,46 (м, 1Н), 3,38 (д, 1Н, 1=12,1 Гц), 3,27 (д, 1Н, 1=17,6 Гц), 3,19-3,12 (м, 2Н), 2,93 (дд, 1Н, 1=13,3 Гц, 4,9 Гц), 2,84 (дд, 1Н, 1=13,3 Гц, 11,0 Гц), 2,53 (дд, 1Н, 1=13,7 Гц, 4,3 Гц), 2,43-2,37 (м, 1Н), 1,89-1,79 (м, 2Н), 1,73-1,67 (м, 1Н), 1,24 (ушир.с, 6Н), 1,01-0,98 (м, 6Н), 0,93 (с, 9Н).
- 81 015664
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 461 ((М+Н)+).
Пример 48.
Фумарат бутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-44).
289 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 45%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(2фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (16а) и н-бутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 8,06 (ушир.т, 1Н, 1=5,9 Гц), 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,28-7,21 (м, 2Н), 6,68 (2Н, с), 3,70-3,62 (м, 2Н), 3,48-3,44 (м, 1Н), 3,36-3,25 (м, 3Н), 3,21-3,08 (м, 2Н), 2,88 (дд, 1Н, 1=13,5 Гц, 11,4 Гц), 2,55 (дд, 1Н, 1=13,9 Гц, 4,1 Гц), 2,33-2,27 (м, 1Н), 1,86-1,78 (м, 2Н), 1,751,68 (м, 1Н), 1,55-1,48 (м, 2Н), 1,42-1,33 (м, 2Н), 1,25 (с, 6Н), 1,00-0,93 (м, 9Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 465 ((М+Н)+).
Пример 49.
Фумарат бутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(3-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-45).
365 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 57%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(3фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (18а), и бутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 8,05 (ушир.т, 1Н, 1=5,9 Гц), 7,47-7,42 (м, 1Н), 7,15-7,04 (м, 3Н), 6,68 (2Н, с), 3,72 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 3,61 (д, 1Н, 1=17,6 Гц), 3,48-3,26 (м, 4Н), 3,20-3,07 (м, 2Н), 2,87 (дд, 1Н, 1=13,3 Гц, 11,3 Гц), 2,53 (дд, 1Н, 1=13,7 Гц, 4,3 Гц), 2,33-2,27 (м, 1Н), 1,86-1,77 (м, 2Н), 1,74-1,67 (м, 1Н), 1,55-1,48 (м, 2Н), 1,42-1,33 (м, 2Н), 1,25 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н), 1,00-0,93 (м, 9Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 465 ((М+Н)+).
Пример 50.
Фумарат бутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(4-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-974).
(50а) 1-(4-Фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
0,30 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 14%) получали тем же самым образом, как в примерах (1ΐ )-(1к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 4-фторанилина.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,25-7,22 (м, 2Н), 7,11-7,06 (м, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 3,48 (с, 2Н),
1,32 (ушир.с, 6Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 223 ((М+Н)+).
(50Ь) Фумарат бутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(4-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
220 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 47%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(4фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (50а), и н-бутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 8,04 (ушир.с, 1Н), 7,32-7,30 (м, 2Н), 7,19-7,15 (м, 2Н), 6,69 (с, 2Н), 3,69 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 3,62-3,59 (м, 1Н), 3,49-3,44 (м, 1Н), 3,36 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 3,31-3,08 (м, 4Н), 2,90-2,85 (м, 1Н), 2,54 (дд, 1Н, 1=13,1 Гц, 3,4 Гц), 2,32-2,28 (м, 1Н), 1,86-1,78 (м, 2Н), 1,73-1,69 (м, 1Н), 1,54-1,48 (м, 2Н), 1,41-1,34 (м, 2Н), 1,25-1,23 (м, 6Н), 0,99-0,93 (м, 9Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 465 ((М+Н)+).
Пример 51.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-827).
(51а) трет-Бутиловый эфир [1,1-диметил-2-(2-метилфениламино)этил]карбаминовой кислоты.
2,5 г натрия триацетоксиборгидрид (12,0 ммоль) при охлаждении льдом добавляли к раствору 1,87 г трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (10,0 ммоль), полученного в справочном примере 3, 10,7 г 2-метиланилина (10,0 ммоль) и 0,57 мл уксусной кислоты (10,0 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой промывали солевым раствором и высушивали над
- 82 015664 безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: гексан/этилацетат=5/1), получая 2,43 г целевого соединения (выход: 87%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,10 (ушир.т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,05 (ушир.д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,656,60 (м, 2Н), 4,60 (ушир.с, 1Н), 4,21 (ушир.с, 1Н), 3,29 (с, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,39 (с, 6Н).
(51Ь) трет-Бутиловый эфир {2-[(2-бромацетил)-(2-метилфенил)амино]-1,1-диметилэтил}карбаминовой кислоты.
1,12 мл бромацетилбромида (12,9 ммоль) при охлаждении льдом добавляли к раствору 2,4 г третбутилового эфира [1,1-диметил-2-(2-метилфениламино)этил]карбаминовой кислоты (8,62 ммоль), полученного в примере (51а), в Ν,Ν-диметилацетамиде (85 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 3,21 г целевого соединения (выход: 93%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,34-7,22 (м, 4Н), 4,69 (ушир.с, 1Н), 4,24 (д, 1Н, 1=14,1 Гц), 3,74 (ушир.д, 1Н, 1=14,1 Гц), 3,59 (ушир.д, 1Н, 1=11,3 Гц), 3,54 (д, 1Н, 1=11,3 Гц), 1,36 (ушир.с, 3Н), 1,32 (ушир.с, 3Н), 1,19 (с, 9Н).
(51с) трет-Бутиловый эфир 2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты.
Раствор 1,3 г трет-бутоксида калия (12,0 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) в атмосфере азота и при охлаждении в ванне сухой лед-ацетон за 30 мин добавляли к раствору 3,2 г трет-бутилового эфира {2-[(2-бромацетил)-(2-метилфенил)амино]-1,1-диметилэтил}карбаминовой кислоты (8,0 ммоль), полученного в примере (51Ь), в тетрагидрофуране (80 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смеси давали снова нагреться до температуры окружающей среды и разбавляли водой с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: гексан/этилацетат=3/1), получая 1,8 г целевого соединения (выход: 71%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 500 МГц), δ: 7,28-7,24 (м, 3Н), 7,14-7,15 (м, 1Н), 4,33 (ушир.д, 1Н, 1=17,1 Гц), 4,14 (ушир.д, 1Н, 1=17,1 Гц), 3,68 (ушир.д, 1Н, 1=12,7 Гц), 3,41 (ушир.д, 1Н, 1=12,7 Гц), 2,26 (с, 3Н), 1,59 (ушир.с, 3Н), 1,54 (ушир.с, 3Н), 1,50 (с, 9Н).
(51ά) 5,5-Диметил-1-(2-метилфенил)пиперазин-2-он.
0,97 мл трифторуксусной кислоты (12,6 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 0,4 г трет-бутилового эфира 2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты (1,26 ммоль), полученного в примере (51с), в метиленхлориде (1,9 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=10/1), получая 230 мг целевого соединения (выход: 84%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,28-7,23 (м, 3Н), 7,12-7,10 (м, 1Н), 3,75 (д, 1Н, 1=18,0 Гц), 3,69 (д, 1Н, 1=18,0 Гц), 3,46 (д, 1Н, 1=12,1 Гц), 3,32 (д, 1Н, 1=12,1 Гц), 2,25 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 219 ((М+Н)+).
(51е) Гемифумарат (1/2 фумарат) 2,2-диметилпропиламида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
112 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 58%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 5,5-диметил-1(2-метилфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (51ά), и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СО3О1У 400 МГц), δ: 7,32-7,25 (м, 3Н), 7,18-7,11 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 3,70-3,46 (м, 3Н), 3,37-3,13 (м, 4Н), 2,93-2,87 (м, 1,6Н), 2,82-2,75 (м, 0,4Н), 2,65-2,60 (м, 0,4Н), 2,49 (дд, 0,6Н, 1=13,3 Гц, 3,9 Гц), 2,43-2,37 (м, 1Н), 2,24-2,23 (м, 3Н), 1,88-1,81 (м, 2Н), 1,73-1,67 (м, 1Н), 1,27-1,25 (м, 6Н), 1,010,99 (м, 6Н), 0,94 (с, 9Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 475 ((М+Н)+).
- 83 015664
Пример 52.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-122).
108 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 66%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 5,5-диметил-1(2-метилфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (516). и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,32-7,26 (м, 3Н), 7,19-7,11 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 3,70-3,45 (м, 3Н), 3,37-3,12 (м, 4Н), 2,96-2,89 (м, 1,6Н), 2,84-2,78 (м, 0,4Н), 2,63 (дд, 0,4Н, 1=13,7 Гц, 4,7 Гц), 2,50 (дд, 0,6Η, 1=13,5 Гц, 4,1 Гц), 2,37-2,32 (м, 1Н), 2,24-2,23 (м, 3Н), 1,88-1,68 (м, 4Н), 1,28-1,25 (м, 6Н), 0,99 (т, 6Н, 1=7,4 Гц), 0,94 (д, 6Н, 1=6,7 Гц).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 461 ((М+Н)+).
Пример 53.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2этилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-1022).
(53а) 5,5-Диметил-1-(2-этилфенил)пиперазин-2-он.
3,43 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 42%) получали тем же самым образом, как в примерах (1й)-(1к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 2-этиланилина.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СВС13, 500 МГц), δ: 7,33-7,24 (м, 3Н), 7,10 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,75 (д, 1Н, 1=18,1 Гц), 3,69 (д, 1Н, 1=18,1 Гц), 3,44 (д, 1Н, 1=12,1 Гц), 3,33 (д, 1Н, 1=12,1 Гц), 2,66-2,53 (м, 2Н), 1,36 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,24 (т, 3Н, 1=7,6 Гц).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 233 ((М+Н)+).
(53Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4(2-этилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
196 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 68%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 5,5-диметил-1(2-этилфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (53а), и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,38-7,25 (м, 3Н), 7,17-7,10 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 3,69-3,46 (м, 3Н), 3,37-3,13 (м, 4Н), 2,94-2,88 (м, 1,6Н), 2,81-2,76 (м, 0,4Н), 2,66-2,55 (м, 2,4Н), 2,49 (дд, 0,6Н, 1=13,4 Гц, 4,3 Гц), 2,44-2,39 (м, 1Н), 1,88-1,80 (м, 2Н), 1,75-1,68 (м, 1Н), 1,28-1,20 (м, 9Н), 1,01-0,93 (м, 15Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 489 ((М+Н)+).
Пример 54.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-5-оксо-4(2-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-1017).
(54а) 5,5-Диметил-1-(2-трифторметилфенил)пиперазин-2-он.
3,5 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 13%) получали тем же самым образом, как в примерах (1й)-(1к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 2-трифторметиланилина.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СВС13, 500 МГц), δ: 7,75 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,64 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,48 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,30 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,75 (д, 1Н, 1=18,1 Гц), 3,65 (д, 1Н, 1=18,1 Гц), 3,45 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 3,40 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 1,35 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 273 ((М+Н)+).
(54Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-5оксо-4-(2-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 55%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 5,5-диметил-1(2-трифторметилфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (54а), и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,92 (ушир.с, 1Н), 7,82-7,75 (м, 2Н), 7,61-7,58 (м, 1Н), 7,457,40 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 3,67-3,42 (м, 3Н), 3,35-3,13 (м, 4Н), 2,98-2,90 (м, 1,6Н), 2,78-2,69 (м, 0,8Н), 2,492,38 (м, 1,6Н), 1,89-1,82 (м, 2Н), 1,73-1,68 (м, 1Н), 1,27-1,25 (м, 6Н), 1,01-1,00 (м, 6Н), 0,94 (с, 9Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 529 ((М+Н)+).
- 84 015664
Пример 55.
Гемифумарат (1/2 фумарат) бутиламида (28,48,58)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-6-{4-[2-(3метоксипропокси)фенил]-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил}гексановой кислоты (пример соединения № 1-16).
107 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 35%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 5,1-[2-(3метоксипропокси)фенил]-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (10Г), и н-бутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
'|| ЯМР спектр (С1);О1). 400 МГц), δ: 8,03 (ушир.с, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 7,16 (д, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,09 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,00-6,97 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 4,14-4,07 (м, 2Н), 3,65-3,43 (м, 5Н), 3,33 (с, 3Н), 3,28-3,08 (м, 5,5Н), 2,32-2,28 (м, 1,5Н), 2,05-2,00 (м, 2Н), 1,84-1,80 (м, 3Н), 1,74-1,69 (м, 1Н), 1,54-1,49 (м, 2Н), 1,411,34 (м, 2Н), 1,29-1,25 (м, 6Н), 1,00-0,98 (м, 9Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 535 ((М+Н)+).
Пример 56.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (28,48,58)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-6-{4-[2-(3метоксиэтокси)фенил]-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил}гексановой кислоты (пример соединения № 1994).
123 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 59%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 5,1-[2-(3метоксиэтокси)фенил]-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (11а), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
'|| ЯМР спектр (С1);О1). 400 МГц), δ: 7,35-7,32 (м, 1Н), 7,17 (дд, 1Н, 1=7,8 Гц, 1,5 Гц), 7,12 (ушир.д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,02-6,99 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 4,18-4,17 (м, 2Н), 3,73-3,71 (м, 2Н), 3,61-3,45 (м, 3Н), 3,37 (с, 3Н), 3,33-3,12 (м, 6Н), 2,91 (дд, 1Н, 1=13,2 Гц, 7,3 Гц), 2,36-2,32 (м, 1Н), 1,87-1,76 (м, 3Н), 1,74-1,69 (м, 1Н), 1,27 (ушир.с, 3Н), 1,24 (ушир.с, 3Н), 1,00-0,97 (м, 6Н), 0,94 (д, 6Н, 1=6,4 Гц).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 521 ((М+Н)+).
Пример 57.
Фумарат изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-756).
113 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 60%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(2,3дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (20а), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
'|| ЯМР спектр (С1);О1). 400 МГц), δ: 8,07 (ушир.с, 1Н), 7,33-7,22 (м, 2Н), 7,14 (т, 1Н, 1=7,1 Гц), 6,69 (с, 2Н), 3,71-3,64 (м, 2Н), 3,51-3,44 (м, 1Н), 3,38-3,29 (м, 2Н), 3,21-3,12 (м, 2Н), 2,94-2,86 (2Н, м), 2,56 (дд, 1Н, 1=4,1, 13,4 Гц), 2,34 (м, 1Н), 1,87-1,76 (м, 3Н), 1,74-1,69 (м, 1Н), 1,28-1,26 (м, 6Н), 1,00-0,93 (м, 12Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 483 ((М+Н) +).
Пример 58.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2,4-дифторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1981).
(58а) 1-(2,4-Дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
0,61 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 43%) получали тем же самым образом, как в примерах (1Б)-(1к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 2,4-дифторанилина.
Бесцветная жидкость.
'|| ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,25-7,19 (м, 1Н), 6,93-6,89 (м, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,43 (с, 2Н),
1,32 (ушир.с, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 241 ((М+Н)+).
(58Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2,4-дифторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
115 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 25%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(2,4дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (58а), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
'|| ЯМР спектр (С1);О1). 400 МГц), δ: 8,08 (ушир.с, 1Н), 7,38-7,34 (м, 1Н), 7,13-7,04 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 3,67-3,62 (м, 2Н), 3,48-3,46 (м, 1Н), 3,34-3,12 (м, 4Н), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,55 (дд, 1Н, 1=13,7 Гц, 3,9
- 85 015664
Гц), 2,36-2,31 (м, 1Н), 1,85-1,77 (м, 3Н), 1,74-1,68 (м, 1Н), 1,32-1,25 (м, 6Н), 1,00-0,97 (м, 6Н), 0,94-0,93 (м, 6Н).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 483 ((М+Н)+).
Пример 59.
Фумарат изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-757).
138 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 33%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(2,5дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (24а), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СР;ОР. 400 МГц), δ: 7,29-7,23 (м, 1Н), 7,18-7,13 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 3,67 (д, 1Н, 1=9,4 Гц), 3,63 (д, 1Н, 1=15,6 Гц), 3,48-3,44 (м, 1Н), 3,36-3,27 (м, 2Н), 3,17-3,11 (м, 2Н), 2,91 (дд, 1Н, 1=13,1 Гц, 7,2 Гц), 2,85 (дд, 1Н, 1=13,1 Гц, 11,3 Гц), 2,54 (дд, 1Н, 1=13,1 Гц, 4,3 Гц), 2,36-2,31 (м, 1Н), 1,85-1,68 (м, 4Н), 1,25 (ушир.с, 3Н), 1,24 (ушир.с, 3Н), 0,99 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 0,97 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 0,93 (д, 6Н, 1=7,0 Гц).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 483 ((М+Н)+).
Пример 60.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1758).
(60а) трет-Бутиловый эфир [2-(2,6-дифторфениламино)-1,1-диметилэтил]карбаминовой кислоты.
17,0 г триацетоксиборгидрида натрия (80,0 ммоль) при охлаждении льдом добавляли к раствору 15,0 г трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3 (80,0 ммоль), 5,16 г 2,6-дифторанилина (40,0 ммоль) и 2,09 мл уксусной кислоты (40,0 ммоль) в метиленхлориде (400 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: гексан/этилацетат=20/1-10/1), получая 3,68 г целевого соединения (выход: 31%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 6,81-6,77 (м, 2Н), 6,67-6,60 (м, 1Н), 4,56 (ушир.с, 1Н), 3,82 (ушир.с, 1Н), 3,47 (ушир.д, 2Н, 1=6,7 Гц), 1,43 (с, 9Н), 1,32 (с, 6Н).
(60Ь) трет-Бутиловый эфир {2-[(2-бромацетил)-(2,6-дифторфенил)амино]-1,1диметилэтил}карбаминовой кислоты.
1,17 мл бромацетилбромида (13,4 ммоль) при охлаждении льдом добавляли к раствору 3,66 г третбутилового эфира [2-(2,6-дифторфениламино)-1,1-диметилэтил]карбаминовой кислоты (12,2 ммоль), полученного в примере (60а), в Ν,Ν-диметилацетамиде (61 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Затем органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: гексан/этилацетат=10/1), получая 5,14 г целевого соединения (выход: колич.).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 500 МГц), δ: 7,37-7,32 (м, 1Н), 7,02 (ушир.т, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,43 (ушир.с, 1Н), 4,09 (ушир.с, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 1,31 (ушир.с, 6Н), 1,16 (ушир.с, 9Н).
(60с) трет-Бутиловый эфир 4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты.
Раствор 2,05 г трет-бутоксида калия (18,3 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) в атмосфере азота и при охлаждении в ванне сухой лед-ацетон за 30 мин добавляли к раствору 5,14 г трет-бутилового эфира {2-[(2-бромацетил)-(2,6-дифторфенил)амино]-1,1-диметилэтил}карбаминовой кислоты (12,2 ммоль), полученного в примере (60Ь), в тетрагидрофуране (120 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 0,33 мл уксусной кислоты (6,10 ммоль). После возвращения к комнатной температуре растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: гексан/этилацетат=3/1), получая 3,43 г целевого соединения (выход: 83%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 500 МГц), δ: 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,00 (т, 2Н, 1=8,3 Гц), 4,26 (с, 2Н), 3,57 (с,
- 86 015664
2Н), 1,54 (ушир.с, 6Н), 1,50 (с, 9Н).
(60й) 1-(2,6-Дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
4,2 мл трифторуксусной кислоты (54,7 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 1,80 г трет-бутилового эфира 4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты (5,47 ммоль), полученного в примере (60с), в метиленхлориде (8,4 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=10/1), получая 1,25 г целевого соединения (выход: колич.).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,30-7,26 (м, 2Н), 6,98 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 3,73 (ушир.с, 2Н), 3,46 (ушир.с, 2Н), 1,34 (ушир.с, 6Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 241 ((М+Н)+).
(60е) Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
140 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 52%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(2,6дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (60й), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1)3О1У 400 МГц), δ: 7,48-7,40 (м, 1Н), 7,13-7,08 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 3,69-3,65 (м, 2Н), 3,49-3,44 (м, 1Н), 3,35-3,25 (м, 2Н), 3,15-3,06 (м, 2Н), 2,92 (дд, 1Н, 1=12,9 Гц, 7,0 Гц), 2,84 (дд, 1Н, 1=13,3 Гц, 10,8 Гц), 2,54 (дд, 1Н, 1=13,3 Гц, 4,3 Гц), 2,35-2,29 (м, 1Н), 1,86-1,68 (м, 4Н), 1,26 (с, 6Н), 0,99 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 0,97 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 0,94 (д, 6Н, 1=6,7 Гц).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 483 ((М+Н)+).
Пример 61.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-4-фторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1983).
(61а) 1-(2-Хлор-4-фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
0,70 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 53%) получали тем же самым образом, как в примерах (1й)-(1к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 2-хлор-4-фторанилина.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,24-7,21 (м, 2Н), 7,06-7,01 (м, 1Н), 3,76 (д, 1Н, 1=18,0 Гц), 3,68 (д, 1Н, 1=18,0 Гц), 3,44 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 3,35 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 1,38 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 257 ((М+Н)+).
(61Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-4-фторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
135 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 45%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 1-(2-хлор-4фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (61а), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1)3О1У 400 МГц), δ: 8,07 (ушир.с, 1Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 3,66-3,58 (м, 2Н), 3,50-3,45 (м, 1Н), 3,35-3,12 (м, 4Н), 2,97-2,89 (м, 1,6Н), 2,80-2,67 (м, 0,8Н), 2,50 (дд, 0,6Н, 1=13,4 Гц, 3,2 Гц), 2,36-2,32 (м, 1Н), 1,87-1,68 (м, 4Н), 1,30-1,26 (м, 6Н), 1,00-0,97 (м, 6Н), 0,94 (д, 6Н, 1=6,8 Гц).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 499 ((М+Н)+).
Пример 62.
Фумарат бутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-89).
(62а) трет-Бутиловый эфир [2-(2-хлор-5-фторфениламино)-1,1-диметилэтил]карбаминовой кислоты.
10,0 г триацетоксиборгидрида натрия (47,2 ммоль) добавляли при охлаждении льдом к раствору 6,0 г трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3 (32,0 ммоль), 4,6 г 2-хлор-5-фторанилина (32,0 ммоль) и 1,8 мл уксусной кислоты (32,0 ммоль) в метиленхлориде (320 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой промывали солевым раствором и высушивали над
- 87 015664 безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: гексан/этилацетат=5/1), получая 5,36 г целевого соединения (выход: 53%).
Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,16-7,13 (м, 1Н), 6,48-6,37 (м, 1Н), 6,31-6,26 (м, 1Н), 4,78 (ушир.с, 1Н), 4,52 (ушир.с, 1Н), 3,35 (ушир.д, 2Н, 1=5,9 Гц), 1,43 (с, 9Н), 1,35 (с, 6Н).
(62Ь) трет-Бутиловый эфир {2-[(2-бромацетил)-(2-хлор-5-фторфенил)амино]-1,1диметилэтил}карбаминовой кислоты.
2.2 мл бромацетилбромида (25,2 ммоль) добавляли при охлаждении льдом к раствору 5,3 г третбутилового эфира [2-(2-хлор-5-фторфениламино)-1,1-диметилэтил]карбаминовой кислоты (16,8 ммоль), полученного в примере (62а), в Ν,Ν-диметилацетамиде (170 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 5,8 г целевого соединения (выход: 80%).
Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР спектр (СПС13, 500 МГц), δ: 7,45 (ушир.д, 1Н, 1=9,0 Гц, 5,6 Гц), 7,29-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,04 (м, 1Н), 4,51 (ушир.с, 1Н), 4,15 (ушир.д, 1Н, 1=13,7 Гц), 3,99 (ушир.д, 1Н, 1=13,7 Гц), 3,69 (д, 1Н, 1=11,2 Гц), 3,53 (д, 1Н, 1=11,2 Гц), 1,34 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,21 (с, 9Н).
(62с) трет-Бутиловый эфир 4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты.
Раствор 2,2 г трет-бутоксида калия (19,9 ммоль) в тетрагидрофуране (130 мл) в атмосфере азота и при охлаждении в ванне сухой лед-ацетон за 30 мин добавляли к раствору 5,8 г трет-бутилового эфира {2-[(2-бромацетил)-(2-хлор-5-фторфенил)амино]-1,1-диметилэтил}карбаминовой кислоты (13,3 ммоль), полученного в примере (62Ь), в тетрагидрофуране (130 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смеси давали снова нагреться до температуры окружающей среды и разбавляли водой с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=10/1), получая 2,79 г целевого соединения (выход: 64%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СВС13, 500 МГц), δ: 7,44 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 5,4 Гц), 7,07-7,01 (м, 2Н), 4,25 (ушир.с, 2Н), 3,54 (ушир.с, 2Н), 1,55 (ушир.с, 6Н), 1,50 (с, 9Н).
(62Д) 1-(2-Хлор-5-фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-он.
4.2 мл трифторуксусной кислоты (54,7 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 1,80 г трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1карбоновой кислоты (5,47 ммоль), полученного в примере (62с), в метиленхлориде (8,4 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=10/1), получая 1,25 г целевого соединения (выход: колич.).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СВС13, 400 МГц), δ: 7,24-7,25 (м, 2Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 3,71 (ушир.с, 2Н), 3,45 (ушир.с, 2Н), 1,32 (ушир.с, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 257 ((М+Н)+).
(62е) №{(8)-2-[4-(2-Хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамид.
Раствор 1,15 г (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2ил]дигидрофуран-2-она (3,25 ммоль), полученного в примере (1д), и 889 мг 1-(2-хлор-5-фторфенил)-5,5диметилпиперазин-2-она (3,9 ммоль), полученного в примере (62Д), в толуоле (32 мл) перемешивали при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: толуол/ацетон=10/1), получая 1,77 г целевого соединения (выход: 91%).
Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР спектр (СПС13, 500 МГц), δ: 8,18-8,16 (м, 1Н), 7,94 (ушир.с, 1Н), 7,83-7,77 (м, 2Н), 7,42 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 5,4 Гц), 7,05-6,89 (м, 2Н), 5,92 (ушир.с, 0,6Н), 5,57 (ушир.с, 0,4Н), 4,86-4,83 (м, 1Н), 3,62 (ушир.с, 1Н), 3,30-3,10 (м, 3Н), 2,88-2,40 (м, 4,4Н), 2,27-2,15 (м, 2,6Н), 1,17 (ушир.с, 3Н), 1,08 (ушир.с,
- 88 015664
3Н), 1,03 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,97 (д, 3Н, 1=6,6 Гц).
(621) трет-Бутиловый эфир {(8)-2-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты.
1,1 г карбоната цезия (3,42 ммоль) в атмосфере азота при температуре окружающей среды добавляли к раствору 1,70 г №{(8)-2-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида (2,85 ммоль), полученного в примере (62е), и 0,87 мл тиофенола (содержание: 95%) (8,54 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1-10/1). 0,99 мл триэтиламина (7,11 ммоль) и 620 мг ди-трет-бутилбикарбоната (2,84 ммоль) добавляли к раствору 4-{(8)-2-амино-2-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}1-(2-хлор-5-фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного выше, в метиленхлориде (24 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=3/1), получая 1,05 г целевого соединения (выход: 70%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,43 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 5,3 Гц), 7,05-6,99 (м, 2Н), 4,82 (ушир.с, 1Н), 4,44 (ушир.с, 1Н), 3,87-3,81 (м, 1Н), 3,59-2,39 (м, 7Н), 2,31-2,11 (м, 3Н), 1,45 (ушир.с, 9Н), 1,25 (ушир.с, 6Н), 1,03 (ушир.д, 3Н, 1=6,7 Гц), 0,97 (ушир.д, 3Н, 1=7,0 Гц).
(62д) трет-Бутиловый эфир {(18,28,48)-4-бутилкарбамоил-1-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидрокси-5-метилгексил}карбаминовой кислоты.
0,89 мл н-бутиламина (9,5 ммоль) и 28 мг 2-гидроксипиридина (0,48 ммоль) добавляли к 250 мг трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты (0,48 ммоль), полученного в примере (621), и смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1), получая 254 мг целевого соединения (выход: 89%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,43 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 5,5 Гц), 7,05-6,96 (м, 2Н), 5,75 (ушир.с, 1Н), 5,04 (ушир.с, 1Н), 3,89 (ушир.д, 1Н, 1=10,2 Гц), 3,66 (ушир.д, 1Н, 1=18,4 Гц), 3,49-3,16 (м, 6Н), 2,782,65 (м, 2Н), 2,05-1,89 (м, 2Н), 1,79-1,64 (м, 2Н), 1,54-1,24 (м, 19Н), 0,97-0,91 (м, 9Н).
(62ΐ) Фумарат бутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
0,98 мл трифторуксусной кислоты (12,7 ммоль) при температуре окружающей среды добавляли к раствору 254 мг трет-бутилового эфира {(18,28,48)-4-бутилкарбамоил-1-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидрокси-5-метилгексил}карбаминовой кислоты (0,42 ммоль), полученного в примере (62д), в метиленхлориде (1,9 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=100/10/1). 49 мг фумаровой кислоты (0,42 ммоль) добавляли к раствору 207 мг бутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (0,42 ммоль), полученного выше, в метаноле (4 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 220 мг целевого соединения (выход: 87%).
Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР спектр (СНОП 400 МГц), δ: 8,04 (ушир.с, 1Н), 7,59-7,56 (м, 1Н), 7,22-7,18 (м, 2Н), 6,71 (с, 2Н), 3,63-3,59 (м, 2Н), 3,49-3,44 (м, 1Н), 3,36-3,18 (м, 5Н), 2,95 (ушир.т, 0,6Н, 1=13,3 Гц), 2,80-2,69 (м, 0,8Н), 2,52-2,48 (м, 0,6Н), 2,32-2,28 (м, 1Н), 1,85-1,78 (м, 2Н), 1,74-1,68 (м, 1Н), 1,55-1,48 (м, 2Н), 1,41-
1,33 (м, 2Н), 1,31-1,26 (м, 6Н), 1,00-0,93 (м, 9Н).
Масс-спектр (1АВ+), т/ζ: 499 ((М+Н)+).
- 89 015664
Пример 63.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1774).
107 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 65%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-
2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (62ί), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1НЮ, 500 МГц), δ: 7,58-7,55 (м, 1Н), 7,21-7,18 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 3,66-3,45 (м, 3Н), 3,39-3,12 (м, 4Н), 2,96-2,89 (м, 1,6Н), 2,77-2,69 (м, 0,8Н), 2,51-2,48 (м, 0,6Н), 2,36-2,32 (м, 1Н), 1,871,69 (м, 4Н), 1,30-1,26 (м, 6Н), 1,00-0,97 (м, 6Н), 0,93 (д, 6Н, 1=6,3 Гц).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 499 ((М+Н)+).
Пример 64.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-876).
144 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 53%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-
2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (62ί), и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1НЮ, 400 МГц), δ: 7,58-7,54 (м, 1Н), 7,21-7,16 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 3,64-3,48 (м, 3Н), 3,39-3,12 (м, 4Н), 2,96-2,90 (м, 1,6Н), 2,71 (ушир.с, 0,8Н), 2,49 (ушир.д, 0,6Н, 1=10,2 Гц), 2,42-2,38 (м, 1Н), 1,88-1,79 (м, 2Н), 1,74-1,67 (м, 1Н), 1,30 (ушир.с, 3Н), 1,26 (ушир.с, 3Н), 1,01-0,98 (м, 6Н), 0,93 (с, 9Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 513 ((М+Н)+).
Пример 65.
Гемифумарат (1/2 фумарат) циклогексиламида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1918).
131 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 56%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-
2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (62ί), и циклогексиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1НЮ, 400 МГц), δ: 7,89 (ушир.д, 1Н, 1=7,3 Гц), 7,58-7,55 (м, 1Н), 7,21-7,18 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 3,71-3,44 (м, 4Н), 3,38-3,16 (м, 3Н), 2,97-2,91 (м, 0,6Н), 2,78-2,70 (м, 0,8Н), 2,52-2,50 (м, 0,бН), 2,28-2,24 (м, 1Н), 1,90-1,63 (м, 8Н), 1,40-1,16 (м, 11Н), 0,99-0,96 (м, 6Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 525 ((М+Н)+).
Пример 66.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (4-фторфенил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1969).
122 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 42%) получали тем же самым образом, как в примерах (41а) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлор-5фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (62ί), и 4-фторанилина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1НЮ, 400 МГц), δ: 7,62-7,55 (м, 3Н), 7,22-7,15 (м, 2Н), 7,08-7,04 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 3,65-3,53 (м, 3Н), 3,35-3,17 (м, 3Н), 2,97-2,92 (м, 0,6Н), 2,74-2,72 (м, 0,8Н), 2,58-2,49 (м, 1,6Н), 1,961,88 (м, 2Н), 1,83-1,78 (м, 1Н), 1,30-1,25 (м, 6Н), 1,06-1,04 (м, 6Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 537 ((М+Н)+).
Пример 67.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(3фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-841).
(67а) трет-Бутиловый эфир [1,1-диметил-2-(3-фтор-2-метилфениламино)этил]карбаминовой кислоты.
5,8 г триацетоксиборгидрида натрия (27,0 ммоль) при охлаждении льдом добавляли к раствору 3,5 г трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном при
- 90 015664 мере 3 (18,7 ммоль), 2,25 г 3-фтор-2-метиланилина (18,0 ммоль) и 1,0 мл уксусной кислоты (18,0 ммоль) в метиленхлориде (190 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: гексан/этилацетат=5/1), получая 3,97 г целевого соединения (выход: 74%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,04-6,98 (м, 1Н), 6,43-6,36 (м, 2Н), 4,57 (ушир.с, 1Н), 4,51 (ушир.с, 1Н), 3,29 (ушир.с, 2Н), 2,06 (ушир.с, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,39 (с, 6Н).
(67Ь) трет-Бутиловый эфир {2-[(2-бромацетил)-(3-фтор-2-метилфенил)амино]-1,1диметилэтил}карбаминовой кислоты.
1,4 мл бромацетилбромида (16,1 ммоль) добавляли при охлаждении льдом к раствору 3,97 г третбутилового эфира [1,1-диметил-2-(3-фтор-2-метилфениламино)этил]карбаминовой кислоты (13,4 ммоль), полученного в примере (67а), в Ν,Ν-диметилацетамиде (67 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 4,23 г целевого соединения (выход: 76%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 500 МГц), δ: 7,25-7,17 (м, 2Н), 7,06 (ушир.т, 1Н, 1=8,6 Гц), 4,56 (ушир.с, 1Н), 4,24 (д, 1Н, 1=14,2 Гц), 3,84 (ушир.д, 1Н, 1=14,2 Гц), 3,62 (ушир.д, 1Н, 1=10,7 Гц), 3,56 (д, 1Н, 1=10,7 Гц), 2,17 (ушир.с, 3Н), 1,35 (ушир.с, 3Н), 1,31 (ушир.с, 3Н), 1,20 (с, 9Н).
(67с) трет-Бутиловый эфир 2,2-диметил-4-(3-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты.
Раствор 1,7 г трет-бутоксида калия (15,1 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере азота и при охлаждении в ванне сухой лед-ацетон за 30 мин добавляли к раствору 4,2 г трет-бутилового эфира {2-[(2-бромацетил)-(3-фтор-2-метилфенил)амино]-1,1-диметилэтил}карбаминовой кислоты (10,1 ммоль), полученного в примере (67Ь), в тетрагидрофуране (100 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смеси давали снова нагреться до температуры окружающей среды и разбавляли водой с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=5/1), получая 1,6 г целевого соединения (выход: 47%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 500 МГц), δ: 7,23-7,19 (м, 1Н), 7,02 (ушир.т, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,96 (ушир.д, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,31 (ушир.д, 1Н, 1=17,1 Гц), 4,17 (ушир.д, 1Н, 1=17,1 Гц), 3,65 (ушир.д, 1Н, 1=13,2 Гц), 3,44 (ушир.д, 1Н, 1=13,2 Гц), 2,16 (ушир.с, 3Н), 1,58 (ушир.с, 3Н), 1,54 (ушир.с, 3Н), 1,50 (с, 9Н).
(67ά) 5,5-Диметил-1-(3-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-он.
2,8 мл трифторуксусной кислоты (37 ммоль) при температуре окружающей среды добавляли к раствору 1,25 г трет-бутилового эфира 2,2-диметил-4-(3-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1карбоновой кислоты (3,7 ммоль), полученного в примере (67с), в метиленхлориде (5,6 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=10/1), получая 0,9 г целевого соединения (выход: колич.).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,23-7,17 (м, 1Н), 7,01 (ушир.т, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,92 (ушир.д, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,75 (д, 1Н, 1=18,4 Гц), 3,68 (д, 1Н, 1=18,4 Гц), 3,45 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 3,30 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 2,15 (ушир.с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 237 ((М+Н)+).
(67е) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4(3-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
106 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 47%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 5,5-диметил-1(3-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (67ά), и (2,2-диметилпропил)амина.
- 91 015664
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1)3О1У 400 МГц), δ: 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,13-6,98 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 3,70-3,46 (м, 3Н), 3,39-3,13 (м, 4Н), 2,93-2,87 (м, 1,6Н), 2,83-2,77 (м, 0,4Н), 2,61 (дд, 0,4Н, 1=13,9 Гц, 4,5 Гц), 2,49 (дд, 0,6Н, 1=13,5 Гц, 4,5 Гц), 2,42-2,38 (м, 1Н), 2,14-2,13 (м, 3Н), 1,89-1,80 (м, 2Н), 1,74-1,67 (м, 1Н), 1,28-1,25 (м, 6Н), 1,01-0,98 (м, 6Н), 0,94 (с, 9Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 493 ((М+Н)+).
Пример 68.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(3-фтор-2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-739).
123 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 54%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 5,5-диметил-1(3-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (67й), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1)3О1У 400 МГц), δ: 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,12-7,09 (м, 1Н), 7,05-6,99 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 3,71-3,46 (м, 3Н), 3,39-3,13 (м, 4Н), 2,95-2,90 (м, 1,6Н), 2,85-2,80 (м, 0,4Н), 2,64-2,61 (м, 0,4Н), 2,532,49 (м, 0,6Н), 2,37-2,33 (м, 1Н), 2,15-2,14 (м, 3Н), 1,86-1,78 (м, 3Н), 1,75-1,70 (м, 1Н), 1,29-1,26 (м, 6Н), 1,01-0,98 (м, 6Н), 0,95 (д, 6Н, 1=6,4 Гц).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 479 ((М+Н)+).
Пример 69.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(4-фтор-2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-982).
(69а) 5,5-Диметил-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-он.
0,62 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 34%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 4-фтор-2-метиланилина.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,07 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 5,5 Гц), 6,98-6,90 (м, 2Н), 3,73 (д, 1Н, 1=18,4 Гц), 3,69 (д, 1Н, 1=18,4 Гц), 3,42 (д, 1Н, 1=12,1 Гц), 3,29 (д, 1Н, 1=12,1 Гц), 2,23 (с, 3Н), 1,35 (ушир.с, 3Н), 1,33 (ушир.с, 3Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 237 ((М+Н)+).
(69Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(4-фтор-2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
135 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 42%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 5,5-диметил-1(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (69а), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1)3О1У 400 МГц), δ: 8,06 (ушир.с, 1Н), 7,19-7,13 (м, 1Н), 7,08-6,99 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 3,67-3,45 (м, 3Н), 3,35-3,12 (м, 4Н), 2,95-2,89 (м, 1,6Н), 2,83-2,79 (м, 0,4Н), 2,64-2,61 (м, 0,4Н), 2,512,48 (м, 0,6Н), 2,35-2,32 (м, 1Н), 2,24-2,23 (м, 3Н), 1,85-1,78 (м, 3Н), 1,73-1,69 (м, 1Н), 1,32-1,25 (м, 6Н), 0,99 (т, 6Н, 1=7,6 Гц), 0,94 (д, 6Н, 1=6,4 Гц).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 479 ((М+Н)+).
Пример 70.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-842).
(70а) трет-Бутиловый эфир [1,1-диметил-2-(5-фтор-2-метилфениламино)этил]карбаминовой кислоты.
6,9 г триацетоксиборгидрида натрия (32,5 ммоль) добавляли при охлаждении льдом к раствору 5,08 г трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (27,1 ммоль), полученного в справочном примере 3, 5 г 5-фтор-2-метиланилина (27,1 ммоль) и 1,55 мл уксусной кислоты (27,1 ммоль) в метиленхлориде (270 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: гексан/этилацетат=8/1), получая 5,68 г целевого соединения (выход: 71%).
Бесцветное твердое вещество.
- 92 015664
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 6,96-6,92 (м, 1Н), 6,31-6,27 (м, 2Н), 4,57 (ушир.с, 2Н), 3,25 (д, 2Н, 1=5,5 Гц), 2,11 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,39 (с, 6Н).
(70Ь) трет-Бутиловый эфир {2-[(2-бромацетил)-(5-фтор-2-метилфенил)амино]-1,1диметилэтил}карбаминовой кислоты.
1,67 мл бромацетилбромида (19,1 ммоль) добавляли при охлаждении льдом к раствору 5,68 г третбутилового эфира [1,1-диметил-2-(5-фтор-2-метилфениламино)этил]карбаминовой кислоты (19,1 ммоль), полученного в примере (70а), в Ν,Ν-диметилацетамиде (95 мл), и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 7,1 г целевого соединения (выход: 89%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,23 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц, 6,3 Гц), 7,11 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 2,7 Гц), 7,00 (дт, 1Н, 1=8,2 Гц, 2,7 Гц), 4,54 (ушир.с, 1Н), 4,21 (д, 1Н, 1=13,7 Гц), 3,80 (ушир.д, 1Н, 1=13,7 Гц), 3,59 (ушир.д, 1Н, 1=11,0 Гц), 3,52 (д, 1Н, 1=11,0 Гц), 2,21 (с, 3Н), 1,35 (ушир.с, 3Н), 1,31 (ушир.с, 3Н), 1,20 (с, 9Н).
(70с) трет-Бутиловый эфир 2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты.
Раствор 2,87 г трет-бутоксида калия (25,6 ммоль) в тетрагидрофуране (170 мл) в атмосфере азота и при охлаждении в ванне сухой лед-ацетон за 20 мин добавляли к раствору 7,13 г трет-бутилового эфира {2-[(2-бромацетил)-(5-фтор-2-метилфенил)амино]-1,1-диметилэтил}карбаминовой кислоты (17,0 ммоль), полученного в примере (70Ь), в тетрагидрофуране (170 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смеси давали снова нагреться до температуры окружающей среды и разбавляли водой с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: гексан/этилацетат=2/1), получая 4,5 г целевого соединения (выход: 78%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,23 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц, 6,3 Гц), 6,96 (дт, 1Н, 1=8,2 Гц, 2,7 Гц), 6,88 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 2,7 Гц), 4,28 (ушир.с, 1Н), 4,18 (ушир.с, 1Н), 3,64 (ушир.с, 1Н), 3,43 (ушир.с, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 1,56 (ушир.с, 6Н), 1,50 (с, 9Н).
(70ά) 5,5-Диметил-1-(5-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-он.
мл трифторуксусной кислоты (134 ммоль) при температуре окружающей среды добавляли к раствору 4,5 г трет-бутилового эфира 2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты (13,4 ммоль), полученного в примере (70с), в метиленхлориде (20 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=10/1), получая 2,71 г целевого соединения (выход: 86%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,22 (дд, 1Н, 1=8,4 Гц, 6,5 Гц), 6,95 (дт, 1Н, 1=8,4 Гц, 2,7 Гц), 6,84 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 2,7 Гц), 3,74 (д, 1Н, 1=18,0 Гц), 3,68 (д, 1Н, 1=18,0 Гц), 3,43 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 3,30 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 2,20 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 237 ((М+Н)+).
(70е) №{(8)-2-[2,2-Диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамид.
Раствор 863 мг (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2ил]дигидрофуран-2-она (2,43 ммоль), полученного в примере (1д), и 805 мг 5,5-диметил-1-(5-фтор-2метилфенил)пиперазин-2-она (3,40 ммоль), полученного в примере (70ά), в толуоле (30 мл) перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=5/1-3/1), получая 1,44 г целевого соединения (выход: 99%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 8,18-8,16 (м, 1Н), 7,98-7,90 (м, 1Н), 7,85-7,78 (м, 2Н), 7,20 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц, 6,7 Гц), 6,96 (дт, 1Н, 1=8,2 Гц, 2,7 Гц), 6,82-6,67 (м, 1Н), 5,89 (ушир.д, 0,6Н, 1=6,7 Гц), 5,60 (ушир.д, 0,4Н, 1=7,0 Гц), 4,88-4,79 (м, 1Н), 3,68-3,58 (м, 1Н), 3,37-3,27 (м, 1Н), 3,16-2,17 (м, 9Н), 2,11 (с, 3Н), 1,16-0,93 (м, 12Н).
- 93 015664 (70ί) трет-Бутиловый эфир {(8)-2-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты.
953 мг карбоната цезия (2,92 ммоль) в атмосфере азота при температуре окружающей среды добавляли к раствору 1,44 г №{(8)-2-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида (2,43 ммоль), полученного в примере (70е), и 0,52 мл тиофенола (содержание: 95%) (4,87 ммоль) в ацетонитриле (25 мл), и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1-10/1). 211 мг бикарбоната натрия (2,51 ммоль) и 549 мг ди-трет-бутилбикарбоната (2,51 ммоль) добавляли к раствору 4-{(8)-2-амино-2-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}-5,5-диметил-1-(5-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-она, полученного выше, в смеси этилацетата (11 мл) и воды (11 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=5/1-3/1), получая 996 мг целевого соединения (выход: 93%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СВС13, 500 МГц), δ: 7,21 (дд, 1Η, 1=8,3 Гц, 6,4 Гц), 6,95 (дт, 1Η, 1=8,3 Гц, 2,4 Гц), 6,86-6,80 (м, 1Η), 4,83-4,76 (м, 1Н), 4,47-4,44 (м, 1Н), 3,87-3,82 (м, 1Н), 3,55-3,16 (м, 4Н), 2,75-2,41 (м, 3Н), 2,30-2,11 (м, 6Н), 1,45 (ушир.с, 9Η), 1,22 (ушир.с, 6Н), 1,03 (ушир.д, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,98-0,96 (м, 3Н).
(70д) трет-Бутиловый эфир {(18,28,48)-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-[2,2-диметил-4-(5-фтор2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидрокси-5-метилгексил}карбаминовой кислоты.
0,94 мл (2,2-диметилпропил) амина (8,0 ммоль) и 7,6 мг 2-гидроксипиридина (0,08 ммоль) добавляли к 202 мг трет-бутилового эфира {(8)-2-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты (0,4 ммоль), полученного в примере (701), и смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1), получая 177 мг целевого соединения (выход: 75%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СВС13, 400 МГц), δ: 7,21 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц, 6,1 Гц), 6,95 (дт, 1Н, 1=8,2 Гц, 2,7 Гц), 6,83-6,80 (м, 1Н), 5,75 (ушир.с, 1Н), 5,03 (ушир.с, 1Н), 3,92-3,89 (м, 1Н), 3,64 (ушир.д, 1Н, 1=18,0 Гц), 3,49-3,14 (м, 5Н), 3,09-2,98 (м, 1Н), 2,77-2,61 (м, 2Н), 2,17 (ушир.с, 3Н), 2,11-2,05 (м, 1Н), 1,99-1,90 (м, 1Н), 1,79-1,67 (м, 2Н), 1,46 (ушир.с, 9Н), 1,22 (ушир.с, 6Н), 0,97-0,92 (м, 15Н).
(70ΐ) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
0,69 мл трифторуксусной кислоты (8,96 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 177 мг трет-бутилового эфира {(18,28,48)-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-[2,2-диметил-4(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидрокси-5-метилгексил}карбаминовой кислоты (0,30 ммоль), полученного в примере (70д), в метиленхлориде (1,4 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=100/10/1). 14 мг фумаровой кислоты (0,12 ммоль) добавляли к раствору 122 мг полученного (2,2-диметилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2изопропилгексановой кислоты (0,25 ммоль) в метаноле (2 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 100 мг целевого соединения (выход: 74%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,92 (ушир.с, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,06-6,91 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 3,68-3,45 (м, 3Н), 3,39-3,16 (м, 4Н), 2,94-2,89 (м, 1,6Н), 2,80-2,62 (м, 0,8Н), 2,50-2,38 (м, 0,6Н), 2,20 (с, 3Н), 1,88-1,84 (м, 2Н), 1,73-1,67 (м, 1Н), 1,27-1,25 (м, 6Н), 1,01-0,99 (м, 6Н), 0,94 (с, 9Н).
Масс-спектр (БАВ+), т/ζ: 493 ((М+Н)+).
- 94 015664
Пример 71.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-740).
(71а) трет-Бутиловый эфир {(18,28,48)-4-изобутилкарбамоил-1-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидрокси-5-метилгексил}карбаминовой кислоты.
0,4 мл изобутиламина (3,96 ммоль) и 8 мг 2-гидроксипиридина (0,079 ммоль) добавляли к 200 мг трет-бутилового эфира {(8)-2-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты (0,39 ммоль), полученного в примере (70ί), и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1), получая 226 мг целевого соединения (выход: 99%).
Бесцветное твердое вещество.
!Н ЯМР спектр (СПС13, 500 МГц), δ: 7,21 (дд, 1Н, 1=8,3 Гц, 6,1 Гц), 6,95 (дт, 1Н, 1=8,3 Гц, 2,9 Гц), 6,83-6,80 (м, 1Н), 5,77 (ушир.с, 1Н), 5,04 (ушир.с, 1Н), 3,90-3,80 (м, 1Н), 3,64 (ушир.д, 1Н, 1=17,6 Гц), 3,50-3,15 (м, 5Н), 3,05-3,00 (м, 1Н), 2,78-2,62 (м, 2Н), 2,17 (ушир.с, 3Н), 2,07-2,03 (м, 1Н), 1,97-1,90 (м, 1Н), 1,83-1,67 (м, 3Н), 1,46 (ушир.с, 9Н), 1,22 (ушир.с, 6Н), 0,97-0,92 (м, 12Н).
(71Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
0,95 мл трифторуксусной кислоты (12,33 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 238 мг трет-бутилового эфира {(18,28,48)-4-изобутилкарбамоил-1-[4-(5-фтор-2-метилфенил)2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидрокси-5-метилгексил}карбаминовой кислоты (0,411 ммоль), полученного в примере (71а), в метиленхлориде (2 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1-10/1). 20,8 мг фумаровой кислоты (0,179 ммоль) добавляли к раствору 172 мг изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (0,35 ммоль), полученного выше, в метаноле (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 152 мг целевого соединения (выход: 80%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр ((1)1)11 500 МГц), δ: 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,06-6,93 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 3,68-3,45 (м, 3Н), 3,39-3,09 (м, 4Н), 2,95-2,89 (м, 1,6Н), 2,81-2,76 (м, 0,4Н), 2,65 (дд, 0,4Н, 1=13,4 Гц, 4,2 Гц), 2,48 (дд, 0,6Н, 1=13,2 Гц, 3,9 Гц), 2,36-2,32 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 1,87-1,69 (м, 4Н), 1,27-1,25 (м, 6Н), 1,00 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,98 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,94 (д, 6Н, 1=6,8 Гц).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 479 ((М+Н)+).
Пример 72.
Гемифумарат (1/2 фумарат) циклогексиламида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-884).
269 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 48%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[2,2-диметил-4-(5-фтор2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (701), и циклогексиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр ((1)1)11 400 МГц), δ: 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 6,99-6,93 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 3,71-3,57 (м, 3Н), 3,51-3,48 (м, 1Н), 3,39-3,12 (м, 3Н), 2,94-2,90 (м, 0,6Н), 2,80-2,75 (м, 0,4Н), 2,682,64 (м, 0,4Н), 2,49 (м, 0,6Н, 1=13,4 Гц, 4,1 Гц), 2,29-2,25 (м, 1Н), 2,20 (ушир.с, 3Н), 1,90-1,63 (м, 8Н), 1,40-1,15 (м, 11Н), 1,00-0,94 (м, 6Н).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 505 ((М+Н)+).
Пример 73.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-гидрокси-2-метилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-791).
120 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 55%) получали тем же самым обра
- 95 015664 зом, как в примерах (1η) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[2,2-диметил-4-(5-фтор2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,48)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (70ί), и (1,1-диметилэтанол)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр ((ΌΟΙλ 500 МГц), δ: 7,90-7,88 (м, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 6,99-6,94 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 3,68-3,47 (м, 3Н), 3,40-3,16 (м, 5Н), 2,95-2,91 (м, 0,6Н), 2,81-2,76 (м, 0,4Н), 2,68-2,65 (м, 0,4Н), 2,51-2,47 (м, 0,6Н), 2,41-2,37 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,75-1,70 (м, 1Н), 1,28-1,25 (м, 6Н), 1,21 (с, 6Н), 1,01-0,98 (м, 6Н).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 495 ((М+Н)+).
Пример 74.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2,5диметилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты (пример соединения № 1-734).
(74а) 5,5-Диметил-1-(2,5-диметилфенил)пиперазин-2-он.
0,25 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 30%) получали тем же самым образом, как в примерах (1й)-(1к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 2,5-диметиланилина.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,82 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,91 (с, 1Н), 3,74 (д, 1Н, 1=18,1 Гц), 3,67 (д, 1Н, 1=18,1 Гц), 3,43 (д, 1Н, 1=12,1 Гц), 3,29 (д, 1Н, 1=12,1 Гц), 2,31 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н).
Масс-спектр (ГЛВ+), т/ζ: 233 ((М+Н)+).
(74Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2,5диметилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
153 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 78%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 5,5-диметил-1(2,5-диметилфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (74а), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1СО1У 400 МГц), δ: 8,09 (ушир.с, 1Н), 7,18 (д, 1Н, 1=7,3 Гц), 7,09 (д, 1Н, 1=7,3 Гц), 6,99 (с, 0,6Н), 6,94 (с, 0,4Н), 6,68 (с, 1Н), 3,68-3,46 (м, 3Н), 3,36-3,14 (м, 4Н), 2,95-2,90 (м, 1,6Н), 2,84-2,79 (м, 0,4Н), 2,63 (дд, 0,4Н, 1=13,4 Гц, 4,1 Гц), 2,50 (дд, 0,6Н, 1=13,4 Гц, 4,1 Гц), 2,37-2,32 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,19 (с, 1,2Н), 2,18 (с, 1,8Н), 1,88-1,78 (м, 3Н), 1,75-1,69 (м, 1Н), 1,28-1,26 (м, 6Н), 1,01-0,94 (м, 12Н).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 475 ((М+Н)+).
Пример 75.
Фумарат изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-5-оксо-4-(2,3,5трифторфенил)пиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изолропилгексановой кислоты (пример соединения № 1977).
(75а) 5,5-Диметил-1-(2,3,5-трифторфенил)пиперазин-2-он.
0,56 г целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 25%) получали тем же самым образом, как в примерах (1й)-(1к), с использованием трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты, полученного в справочном примере 3, и 2,3,5-трифторанилина.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 6,94-6,89 (м, 1Н), 6,82-6,78 (м, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 1,33 (с, 6Н).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 259 ((М+Н)+).
(75Ь) Фумарат изобутиламида (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-5-оксо-4-(2,3,5трифторфенил)пиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты.
120 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 74%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-3-изопропил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (1д), 5,5-диметил-1(2,3,5-трифторфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (75а), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СУОН 400 МГц), δ: 8,07 (ушир.т, 1Н, 1=5,9 Гц), 7,26-7,21 (м, 1Н), 7,05-7,01 (м, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 3,68 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 3,65 (д, 1Н, 1=17,8 Гц), 3,48-3,45 (м, 1Н), 3,38 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 3,33-3,12 (м, 3Н), 2,94-2,85 (м, 2Н), 2,55 (дд, 1Н, 1=13,7 Гц, 4,4 Гц), 2,36-2,32 (м, 1Н), 1,87-1,77 (м, 3Н), 1,74-1,68 (м, 1Н), 1,25 (ушир.с, 3Н), 1,25 (ушир.с, 3Н), 0,99 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,97 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,94 (д, 6Н, 1=6,8 Гц).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 501 ((М+Н)+).
- 96 015664
Пример 76.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,4Б,5Б)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил] -4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-182).
(76а) (8)-4-Бензил-3-[(2К,4Е)-6-бензилокси-2-метилгекс-4-еноил]оксазолидин-2-он.
164 мл раствора бис-(триметилсилил)амида натрия в н-гексане (1,03 моль/л) (169 ммоль) в атмосфере азота и при -78°С за 45 мин добавляли к раствору 32,9 г (8)-4-бензил-3-пропионилоксазолидин-2она (141 ммоль) в тетрагидрофуране (330 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Затем к раствору за 30 мин добавляли раствор 35,5 г [(Е)-4-бромбут-2-енилоксиметил]бензола (148 ммоль), полученного в справочном примере 4, в тетрагидрофуране (80 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. После этого температуру смеси повышали до -40°С и далее перемешивали в течение 4 ч.
К реакционной смеси добавляли 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, и смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли с использованием 500 мл воды с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: нгексан/этилацетат=7/1-2/1), получая 37,9 г целевого соединения (выход: 69%). Бесцветная жидкость.
'|| ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,40-7,14 (м, 10Н), 5,75 (дт, 1Н, 1=15,6 Гц, 6,3 Гц), 5,69 (дт, 1Н, 1=15,6 Гц, 5,4 Гц), 4,71-4,63 (м, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,22-4,11 (м, 2Н), 3,98 (д, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,92-3,81 (м, 1Н), 3,28 (дд, 1Н, 1=13,3 Гц, 3,1 Гц), 2,67 (дд, 1Н, 1=13,3 Гц, 10,2 Гц), 2,58-2,49 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н) 1,19 (д, 3Н, 1=6,7 Гц).
(76Ь) (2К,4Е)-6-Бензилокси-2-метилгекс-4-еновая кислота.
Раствор 18,7 г (8)-4-бензил-3-[(2К,4Е)-6-бензилокси-2-метилгекс-4-еноил]оксазолидин-2-она (47,5 ммоль), полученного в примере (76а), в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (700 мл) и воды (230 мл), охлаждали в ванне со льдом и затем добавляли 30,0 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода и 4,15 г моногидрата гидроксида лития (95,3 ммоль). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин и затем температуру повышали до температуры окружающей среды и далее перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения в ванне со льдом к реакционной смеси добавляли 250 мл водного раствора 1,5М тиосульфата натрия. Смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли с использованием 500 мл воды и промывали этилацетатом. Затем водный слой подкисляли с использованием 30 г дигидрофосфата натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 11,0 г сырого целевого соединения.
Бесцветная жидкость.
'|| ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,40-7,25 (м, 5Н), 5,73-5,62 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,03-3,93 (м, 2Н), 2,61-2,51 (м, 1Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,28-2,17 (м, 1Н), 1,19 (д, 3Н, 1=7,0 Гц).
(76с) (3К,58)-5-[(К.)-2-Бензилокси-1 -гидроксиэтил]-3-метилдигидрофуран-2-он.
400 мл раствора буферного раствора тетрабората натрия (0,05М) в водном растворе 0,4 мМ этилендиаминтетраацетата динатрия, 0,648 г тетрабутиламмонийбисульфата (1,91 ммоль) и 11,1 г 1,2:4,5-ди-Оизопропилиден-в-О-эритро-2,3-гексодиуро-2,6-пиранозы (43,0 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к 10,1 г (2К,4Е)-6-бензилокси-2-метилгекс-4-еновой кислоты (43,2 ммоль), полученной в примере (76Ь), в смешанном растворителе, состоящем из ацетонитрила (167 мл) и диметоксиметана (333 мл), и смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали в ванне со льдом. Затем отдельно добавляли по каплям за 8 ч раствор 36,7 г Охопе (товарный знак) (59,6 ммоль) в водном растворе 0,4 мМ этилендиаминтетраацетата динатрия (200 мл) и раствор 34,3 г карбоната калия (247 ммоль) в воде (200 мл). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч и затем разбавляли с использованием 100 мл воды с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=6/1-1/1), получая 7,82 г целевого соединения (общее количество за две стадии: 72%).
Бесцветная жидкость.
'Н ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,42-7,29 (м, 5Н), 4,59 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 4,55 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 4,48 (ддд, 1Н, 1=8,2 Гц, 6,3 Гц, 3,9 Гц), 3,91-3,84 (м, 1Н), 3,64 (дд, 1Н, 1=9,8 Гц, 3,9 Гц), 3,56 (дд, 1Н, 1=9,8, 6,3 Гц), 2,81-2,69 (м, 1Н), 2,53 (ддд, 1Н, 1=13,2 Гц, 9,4 Гц, 3,9 Гц), 2,47 (д, 1Н, 1=5,1 Гц), 1,93 (дт, 1Н, 1=13,2 Гц, 8,2 Гц), 1,28 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
(76й) (К.)-2-Бензилокси-1-[(2§,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты.
Раствор 7,80 г (3К,58)-5-[(К)-2-бензилокси-1-гидроксиэтил]-3-метилдигидрофуран-2-она (31,2
- 97 015664 ммоль), полученного в примере (76с), в метиленхлориде (200 мл) охлаждали в ванне со льдом. Затем добавляли 9,45 г триэтиламина (93,6 ммоль) и 5,36 г метансульфонилхлорида (47,0 ммоль) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 500 мл воды с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=4/1-1/1), получая 9,90 г целевого соединения (выход: 97%).
Бесцветная жидкость.
Ίί ЯМР спектр (СЭС13, 400 МГц), δ: 7,41-7,28 (м, 5Н), 4,87-4,80 (м, 1Н), 4,69-4,63 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,80-3,71 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 2,82-2,70 (м, 1Н), 2,58 (ддд, 1Н, 1=13,3 Гц, 9,4 Гц, 3,9 Гц), 1,99 (дт, 1Н, 1=13,3 Гц, 8,2 Гц), 1,29 (д, 3Н, 1=7,4 Гц).
(76е) (3К,58)-5-[(8)-1-Азидо-2-бензилоксиэтил]-3-метилдигидрофуран-2-он.
2,93 г азида натрия (45,1 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 9,90 г этилового эфира (К)-2-бензилокси-1-[(2§,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]метансульфоновой кислоты (30,1 ммоль), полученного в примере (766), в Ν,Ν'-диметилпропиленмочевине (100 мл), и смесь перемешивали при 60°С в течение трех дней. Реакционную смесь охлаждали и затем вливали в воду со льдом с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=5/1), получая 7,56 г целевого соединения (выход: 91%).
Бесцветная жидкость.
Ίί ЯМР спектр (СЭС13, 500 МГц), δ: 7,40-7,29 (м, 5Н), 4,62-4,54 (м, 3Н), 3,78-3,72 (м, 2Н), 3,69-3,64 (м, 1Н), 2,91-2,82 (м, 1Н), 2,38 (ддд, 1Н, 1=13,2 Гц, 9,8 Гц, 3,9 Гц), 2,00 (дт, 1Н, 1=13,2 Гц, 8,3 Гц), 1,27 (д, 3Н, 1=7,3 Гц).
(76Г) №{(8)-2-Гидрокси-1-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамид.
Суспензию 7,56 г (3К,58)-5-[(8)-1-азидо-2-бензилоксиэтил]-3-метилдигидрофуран-2-она (27,5 ммоль), полученного в примере (76е), 15,0 мл раствора 4н. соляной кислоты в диоксане (60,0 ммоль) и 1,88 г 10%-ного палладия на угле (влажность 50%) в этаноле (150 мл) перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Водород в реакторе заменяли азотом и затем реакционную смесь разбавляли с использованием 100 мл этанола. Палладий на угле отделяли фильтрацией, промывали этанолом. Растворитель выпаривали из фильтрата при пониженном давлении, получая сырой гидрохлорид (3К,58)-5-[(8)-1-амино-2-гидроксиэтил]-3-метилдигидрофуран-2-она.
8,66 г триэтиламина (85,7 ммоль) и 9,67 г О-нитробензолсульфонилхлорида (41,3 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида (3К,58)-5-[(8)-1-амино-2-гидроксиэтил]-3-метилдигидрофуран-2-она, полученного в указанной реакции, в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (120 мл) и воды (12,0 мл), при 0°С, и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли 200 мл воды с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: этилацетат). Далее добавляли 10 мл диизопропилового эфира и 20 мл этилацетата и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, получая 5,27 г целевого соединения (общее количество за две стадии: 56%).
Оптическую чистоту полученного №{(8)-2-гидрокси-1-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида определяли, используя аналитическую оптически активную колонку ВЭЖХ [СЫга1Рак ΆΌ-Н (0,46 смх25 см), производства Эа1се1 Сйетка1 ШбикМек, Ы6., растворитель для элюирования: этанол, объемная скорость потока: 0,8 мл/мин]. Желаемый [(8),(28,4К)] изомер имел время удерживания 4,9 мин и соответствующий [(К),(2К,48)] изомер имел время удерживания 6,0 мин. Оптическая чистота составляла 99%, исключая ошибки или больше.
Бесцветное твердое вещество.
Вращение плоскости поляризации, [а]с 23,8°С=+56,0° (с=1,00, МеОН).
Ίί ЯМР спектр (СЭС13, 500 МГц), δ: 8,16-8,09 (м, 1Н), 7,94-7,87 (м, 1Н), 7,79-7,71 (м, 2Н), 5,89 (ушир.д, 1Н, 1=6,8 Гц), 4,72-4,64 (м, 1Н), 3,74-3,58 (м, 3Н), 2,92-2,81 (м, 1Н), 2,63 (ддд, 1Н, 1=13,2 Гц, 9,8 Гц, 4,9 Гц), 2,03 (дт, 1Н, 1=13,7 Гц, 8,3 Гц), 2,01-1,96 (м, 1Н), 1,28 (д, 3Н, 1=7,3 Гц).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 345 ((М+Н)+).
(76д) (3К,58)-3-Метил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-он.
1,6 мл раствора диэтилазодикарбоксилата в толуоле (40%) (3,48 ммоль) при охлаждении льдом за 5 мин добавляли к раствору 1,00 г №{(8)-2-гидрокси-1-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида (2,90 ммоль), полученного в примере (76Г), и 0,91 г трифенилфос
- 98 015664 фина (3,48 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: толуол/ацетон=5/1), получая 0,82 г целевого соединения (выход: 87%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 8,14 (дд, 1Н, 1=7,4 Гц, 1,5 Гц), 7,83-7,73 (м, 3Н), 4,76 (дт, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,0 Гц), 3,26-3,23 (м, 1Н), 2,97-2,88 (м, 1Н), 2,83 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 2,65-2,60 (м, 2Н), 2,18-2,10 (м, 1Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,8 Гц).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 327 ((М+Н)+).
(7611) №{(8)-2-[4-(2-Хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамид.
Раствор 822 мг (3К,58)-3-метил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2она (2,52 ммоль), полученного в примере (76д), и 722 мг 1-(2-хлорфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она (3,02 ммоль), полученного в примере (1к), в толуоле (25 мл) перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=3/1-2/1), получая 1,34 г целевого соединения (выход: 94%).
Бесцветное твердое вещество.
1Н ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 8,17 (ушир.д, 1Н, 1=7,0 Гц), 7,93 (ушир.с, 1Н), 7,79 (ушир.с, 2Н), 7,44 (дд, 1Н, 1=7,4 Гц, 2,0 Гц), 7,35-7,09 (м, 3Н), 5,87 (ушир.с, 0,5Н), 5,53 (ушир.с, 0,5Н), 4,90 (ушир.с, 1Н), 3,63 (ушир.с, 1Н), 3,29-3,10 (м, 3Н), 2,90-2,56 (м, 4,5Н), 2,20-2,05 (м, 1,5Н), 1,33 (ушир.д, 3Н, 1=7,0 Гц), 1,16 (ушир.с, 3Н), 1,07 (ушир.с, 3Н).
(761) трет-Бутиловый эфир {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-
4- метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты.
925 мг карбоната цезия (2,84 ммоль) в атмосфере азота при температуре окружающей среды добавляли к раствору 1,34 г №{(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-
5- оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида (2,37 ммоль), полученного в примере (761), и 0,51 мл тиофенола (содержание: 95%) (4,74 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=20/1-10/1). 208 мг бикарбоната натрия (2,47 ммоль) и 538 мг ди-трет-бутилбикарбоната (2,47 ммоль) добавляли к раствору 4-{(8)-2-амино-2-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}1-(2-хлорфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного выше, в смеси этилацетат (10 мл)вода (10 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=2/1-1/1), получая 958 мг целевого соединения (выход: 84%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СВС13, 400 МГц), δ: 7,49-7,46 (м, 1Η), 7,35-7,21 (м, 3Н), 4,90 (ушир.с, 1Н), 4,43 (ушир.с, 1Η), 3,88-3,82 (м, 1Η), 3,58-3,24 (м, 4Н), 2,80-2,40 (м, 4Н), 2,04-1,96 (м, 1Η), 1,45 (с, 9Н), 1,31 (ушир.д, 3Н, 1=7,0 Гц), 1,26 (ушир.с, 3Н), 1,23 (ушир.с, 3Н).
(76_)) трет-Бутиловый эфир {(18,28,4К)-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты.
мг 2-гидроксипиридина (0,26 ммоль) добавляли к раствору 250 мг трет-бутилового эфира {(8)-2[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты (0,52 ммоль), полученного в примере (761), в (2,2-диметилпропил)амине (1,22 мл) (10,4 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/ацетон=5/2-1/1), получая 283 мг целевого соединения (выход: 96%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СВС13, 400 МГц), δ: 7,47 (дд, 1Н, 1=7,6 Гц, 1,8 Гц), 7,34-7,22 (м, 3Н), 5,82 (ушир.с, 1Н), 5,03-4,75 (м, 2Н), 3,94 (ушир.с, 1Н), 3,69-3,25 (м, 5Н), 3,15 (дд, 1Н, 1=13,3 Гц, 6,7 Гц), 2,98 (дд, 1Н, 1=13,3 Гц, 5,9 Гц), 2,80-2,57 (м, 3Н), 1,74-1,67 (м, 2Н), 1,46 (ушир.с, 9Н), 1,26-1,23 (м, 9Н), 0,91 (ушир.с, 9Н).
- 99 015664 (76к) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты.
1,13 мл трифторуксусной кислоты (14,7 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 280 мг трет-бутилового эфира {(18,28,4К)-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-[4-(2хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты (0,49 ммоль), полученного в примере (76_)), в метиленхлориде (2 мл), и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. После концентрации при пониженном давлении к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=100/10/1). 26 мг фумаровой кислоты (0,22 ммоль) добавляли к раствору 203 мг (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (0,43 ммоль), полученного выше, в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли метиленхлорид (0,5 мл). Затем добавляли простой диэтиловый эфир (5 мл) и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 197 мг целевого соединения (выход: 77%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СР;ОР. 400 МГц), δ: 7,99 (ушир.т, 1Н, 1=5,9 Гц), 7,55-7,53 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,67 (1Н, с), 3,67-3,52 (м, 3Н), 3,38-3,11 (м, 4Н), 2,98-2,91 (м, 1,6Н), 2,78-2,68 (м, 1,8Н), 2,51 (дд, 0,6Н, 1=13,3 Гц, 3,9 Гц), 1,94-1,87 (м, 1Н), 1,59-1,52 (м, 1Н), 1,31-1,26 (м, 6Н), 1,21 (д, 3Н, 1=7,0 Гц), 0,92 (с, 9Н).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 467 ((М+Н)+).
Пример 77.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-154).
171 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 65%) получали тем же самым образом, как в примерах (1η) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (761), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СР;ОР. 400 МГц), δ: 7,55-7,53 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,67 (1Н, с), 3,67-3,51 (м, 3Н), 3,37-3,05 (м, 4Н), 2,98-2,92 (м, 1,6Н), 2,80-2,67 (м, 1,8Н), 2,51 (дд, 0,6Н, 1=13,3 Гц, 3,9 Гц), 1,93-1,86 (м, 1Н), 1,84-1,74 (м, 1Н), 1,59-1,52 (м, 1Н), 1,31-1,26 (м, 6Н), 1,20 (д, 3Н, 1=7,0 Гц), 0,92 (д, 6Н, 1=6,7 Гц).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 453 ((М+Н)+).
Пример 78.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-гидрокси-2-метилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-168).
мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 21%) получали тем же самым образом, как в примерах (1η) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (761), и (1,1-диметилэтанол)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СР;ОР. 400 МГц), δ: 7,55-7,53 (м, 1Н), 7,43-7,32 (м, 3Н), 6,66 (1Н, с), 3,67-3,52 (м, 3Н), 3,38-3,12 (м, 5Н), 2,95 (т, 0,6Н, 1=11,0 Гц), 2,81-2,67 (м, 1,8Н), 2,50 (дд, 0,6Н, 1=13,6 Гц, 3,9 Гц), 1,921,86 (м, 1Н), 1,60-1,53 (м, 1Н), 1,31-1,16 (м, 15Н).
Масс-спектр (ГЛВ+), т/ζ: 469 ((М+Н)+).
Пример 79.
Гемифумарат (1/2 фумарат) бутиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-147).
154 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 85%) получали тем же самым образом, как в примерах (1η) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (761), и н-бутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СР;ОР. 400 МГц), δ: 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,68 (с, 1Н), 3,67-3,48 (м, 3Н), 3,38-3,11 (м, 5Н), 2,99-2,93 (м, 0,6Н), 2,82-2,65 (м, 1,8Н), 2,51 (дд, 0,6Н, 1=13,5 Гц, 4,1 Гц), 1,92-1,85 (м, 1Н), 1,59-1,47 (м, 3Н), 1,41-1,34 (м, 2Н), 1,31-1,26 (м, 6Н), 1,19 (д, 3Н, 1=7,0 Гц), 0,96-0,93 (м, 3Н).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 453 ((М+Н)+).
- 100 015664
Пример 80.
Гемифумарат (1/2 фумарат) [(8)-2-метилбутил]амида (2В,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-247).
113 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 68%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4В)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (761), и [(8)-2-метилбутил]амина.
Бесцветное твердое вещество.
'|| ЯМР спектр (С1);О1). 400 МГц), δ: 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,44-7,33 (м, 3Н), 6,68 (с, 1Н), 3,67-3,50 (м, 3Н), 3,38-3,13 (м, 4Н), 3,07 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,99-2,93 (м, 0,6Н), 2,82-2,69 (м, 1,8Н), 2,51 (дд, 0,6Н, 1=13,7 Гц, 3,9 Гц), 1,93-1,86 (м, 1Н), 1,60-1,52 (м, 2Н), 1,46-1,40 (м, 1Н), 1,31-1,27 (м, 6Н), 1,20 (д, 3Н, 1=7,0 Гц), 0,95-0,90 (м, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 467 ((М+Н)+).
Пример 81.
Гемифумарат (1/2 фумарат) циклопентиламида (2В,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-238).
170 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 86%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4В)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (761) и циклопентиламин.
Бесцветное твердое вещество.
'|| ЯМР спектр (С1);О1). 400 МГц), δ: 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,42-7,32 (м, 3Н), 6,69 (с, 1Н), 4,13-4,10 (м, 1Н), 3,67-3,50 (м, 3Н), 3,38-3,13 (м, 4Н), 2,99-2,92 (м, 0,6Н), 2,78-2,64 (м, 0,8Н), 2,52 (дд, 0,6Н, 1=13,5 Гц, 4,1 Гц), 1,96-1,86 (м, 3Н), 1,75-1,71 (м, 2Н), 1,62-1,43 (м, 5Н), 1,31-1,26 (м, 6Н), 1,18 (д, 3Н, 1=7,0 Гц).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 465 ((М+Н)+).
Пример 82.
Фумарат циклогексиламида (2В,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-233).
154 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 83%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4В)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (761), и циклогексиламина.
Бесцветное твердое вещество.
'|| ЯМР спектр (С1);О1). 400 МГц), δ: 7,91-7,89 (м, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,72 (с, 2Н), 3,69-3,51 (м, 4Н), 3,37-3,12 (м, 3Н), 2,99-2,92 (м, 0,6Н), 2,81-2,61 (м, 1,8Н), 2,54-2,50 (м, 0,6Н), 1,921,85 (м, 3Н), 1,78-1,75 (м, 2Н), 1,67-1,63 (м, 1Н), 1,58-1,51 (м, 1Н), 1,41-1,15 (м, 14Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 479 ((М+Н)+).
Пример 83.
Фумарат (4-фторфенил)амида (2В,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-235).
мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 45%) получали тем же самым образом, как в примерах (41а) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4В)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (761), и 4-фторанилина.
Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР спектр (С1);О1). 400 МГц), δ: 7,61-7,53 (м, 3Н), 7,43-7,29 (м, 3Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 6,69 (с, 2Н), 3,64-3,58 (м, 3Н), 3,35-3,18 (м, 3Н), 2,99-2,87 (м, 1,6Н), 2,78-2,73 (м, 0,8Н), 2,55-2,51 (м, 0,6Н), 2,021,95 (м, 1Н), 1,66-1,60 (м, 1Н), 1,30-1,24 (м, 9Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 491 ((М+Н) +).
Пример 84.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2В,48,58)-5-амино-6-(2,2-диметил-5-оксо-4фенилпиперазин-1-ил)-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-179).
139 мг целевого соединения (общее количество за три стадии: 67%) получали тем же самым образом, как в примере (15Ь), с использованием (3В,58)-3-метил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (76д), 5,5-диметил-1-фенилпиперазин-2-она, полученного в примере (14а), и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР спектр (С1);О1). 400 МГц), δ: 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,34-7,28 (м, 3Н), 6,68 (с, 1Н), 3,73-3,52 (м, 3Н), 3,40-3,12 (м, 4Н), 2,94-2,84 (м, 2Н), 2,78-2,74 (м, 1Н), 2,55 (дд, 1Н, 1=13,9 Гц, 4,5 Гц), 1,94-1,87 (м, 1Н), 1,58-1,51 (м, 1Н), 1,25-1,21 (м, 9Н), 0,92 (с, 9Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 433 ((М+Н)+).
- 101 015664
Пример 85.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2180).
(85а) №{(8)-2-[2,2-Диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамид.
Раствор 590 мг (3К,58)-3-метил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2она (1,8 ммоль), полученного в примере (76д), и 512 мг 5,5-диметил-1-(2-метилфенил)пиперазин-2-она (2,35 ммоль), полученного в примере (51й), в толуоле (18 мл) перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: толуол/ацетон=4/1-3/1), получая 1,01 г целевого соединения (выход: колич.).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 8,18-8,16 (м, 1Н), 7,96-7,90 (м, 1Н), 7,84-7,74 (м, 2Н), 7,28-7,14 (м, 3Н), 7,07-7,05 (м, 0,4Н), 6,95-6,93 (м, 0,6Н), 5,90 (ушир.д, 0,6Н, 1=6,3 Гц), 5,66 (ушир.д, 0,4Н, 1=7,4 Гц), 4,96-4,93 (м, 0,4Н), 4,88-4,84 (м, 0,6Н), 3,68-3,59 (м, 1Н), 3,38 (д, 0,4Н, 1=12,1 Гц), 3,28 (д, 0,4Н, 1=17,2 Гц), 3,17-3,02 (м, 2,2Н), 2,96-2,50 (м, 5Н), 2,15-2,03 (м, 4Н), 1,34-1,31 (м, 3Н), 1,16-1,03 (м, 6Н).
(85Ь) трет-Бутиловый эфир {(8)-2-[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты.
704 мг карбоната цезия (2,16 ммоль) в атмосфере азота при температуре окружающей среды добавляли к раствору 980 мг №{(8)-2-[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида (1,8 ммоль), полученного в примере (85а), и 0,55 мл тиофенола (содержание: 95%) (5,4 ммоль) в ацетонитриле (18 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1-10/1). 160 мг бикарбоната натрия (1,9 ммоль) и 416 мг ди-трет-бутилбикарбоната (1,9 ммоль) добавляли к раствору 4-{(8)-2-амино-2-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}5,5-диметил-1-(2-метилфенил)пиперазин-2-она, полученного выше, в смеси этилацетат (7 мл)-вода (7 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=2/1), получая 506 мг целевого соединения (выход: 62%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,28-7,23 (м, 3Н), 7,12-7,06 (м, 1Н), 4,92-4,86 (м, 1Н), 4,44 (ушир.с, 1Н), 3,86 (ушир.с, 1Н), 3,56-3,17 (м, 4Н), 2,76-2,42 (м, 4Н), 2,24 (ушир.с, 1,5Н), 2,23 (ушир.с, 1,5Н), 2,05-1,96 (м, 1Н), 1,45 (ушир.с, 9Н), 1,32 (ушир.д, 3Н, 1=7,4 Гц), 1,23 (ушир.с, 6Н).
(85с) трет-Бутиловый эфир {(18,28,4К)-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-[2,2-диметил-4-(2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты.
6,8 мг 2-гидроксипиридин (0,072 ммоль) добавляли к раствору 165 мг трет-бутилового эфира {(8)-2[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты (0,36 ммоль), полученного в примере (85Ь), в (2,2-диметилпропил)амине (1,5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1), получая 167 мг целевого соединения (выход: 85%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 500 МГц), δ: 7,26-7,22 (м, 3Н), 7,09-7,07 (м, 1Н), 5,84 (ушир.с, 1Н), 5,02 (ушир.с, 1Н), 4,83 (ушир.с, 1Н), 3,95-3,91 (м, 1Н), 3,67-3,13 (м, 6Н), 2,98 (дд, 1Н, 1=13,2 Гц, 5,4 Гц), 2,772,57 (м, 3Н), 2,22 (ушир.с, 3Н), 1,75-1,66 (м, 2Н), 1,46 (ушир.с, 9Н), 1,25-1,22 (м, 9Н), 0,91 (ушир.с, 9Н).
(85й) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты.
0,71 мл трифторуксусной кислоты (9,16 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 167 мг трет-бутилового эфира {(18,28,4К)-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-[2,2-диметил-4(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты (0,31 ммоль), полученного в примере (85с), в метиленхлориде (1,4 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. После концентрации при пониженном давлении к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. За
- 102 015664 тем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=100/10/1). 18 мг фумаровой кислоты (0,15 ммоль) добавляли к раствору 135 мг (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (0,3 ммоль), полученного выше, в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли метиленхлорид (0,5 мл). Затем добавляли простой диизопропиловый эфир (5 мл) и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 145 мг целевого соединения (выход: 99%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,98 (ушир.с, 1Н), 7,33-7,25 (м, 3Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 3,70-3,52 (м, 3Н), 3,38-3,12 (м, 4Н), 2,97-2,90 (м, 1,6Н), 2,85-2,75 (м, 1,4Н), 2,67-2,62 (м, 0,4Н), 2,51 (дд, 0,6Н, 1=13,5 Гц, 3,7 Гц), 2,24-2,23 (м, 3Н), 1,94-1,88 (м, 1Н), 1,58-1,52 (м, 1Н), 1,28-1,21 (м, 9Н), 0,92 (с, 9Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 447 ((М+Н)+).
Пример 86.
Гемифумарат (1/2 фумарат) циклогексиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2245).
(86а) трет-Бутиловый эфир {(18,28,4К)-4-(циклогексилкарбамоил)-1-[2,2-диметил-4-(2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты.
6,8 мг 2-гидроксипиридина (0,072 ммоль) добавляли к раствору 165 мг трет-бутилового эфира {(8)2-[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты (0,36 ммоль), полученного в примере (85Ь), в циклогексиламине (1,5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1), получая 191 мг целевого соединения (выход: 95%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,26-7,22 (м, 3Н), 7,09-7,07 (м, 1Н), 5,65 (ушир.с, 1Н), 5,02 (ушир.с, 1Н), 4,94 (ушир.с, 1Н), 3,92 (ушир.с, 1Н), 3,80-3,71 (м, 1Н), 3,68-3,17 (м, 6Н), 2,77-2,48 (м, 3Н), 2,22 (ушир.с, 3Н), 1,92-1,89 (м, 2Н), 1,72-1,61 (м, 4Н), 1,46-1,08 (м, 23Н).
(86Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) циклогексиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты.
0,79 мл трифторуксусной кислоты (10,26 ммоль) добавляли к раствору 191 мг трет-бутилового эфира {(18,28,4К)-4-(циклогексилкарбамоил)-1-[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты (0,34 ммоль), полученного в примере (86а), в метиленхлориде (1,6 мл) при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. После концентрации при пониженном давлении к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=100/10/1). 16 мг фумаровой кислоты (0,14 ммоль) добавляли к раствору 125 мг циклогексиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (0,27 ммоль), полученного выше, в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли метиленхлорид (0,5 мл). Затем добавляли простой диизопропиловый эфир (5 мл) и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 139 мг целевого соединения (выход: 81%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,32-7,26 (м, 3Н), 7,19-7,11 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 3,66-3,51 (м, 4Н), 3,37-3,12 (м, 3Н), 2,96-2,90 (м, 0,6Н), 2,80-2,78 (м, 0,4Н), 2,68-2,62 (м, 1,4Н), 2,51 (дд, 0,6Н, 1=13,5 Гц, 4,1 Гц), 2,24-2,23 (м, 3Н), 1,91-1,75 (м, 3Н), 1,78-1,75 (м, 2Н), 1,66-1,63 (м, 1Н), 1,58-1,51 (м, 1Н), 1,371,14 (м, 14Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 459 ((М+Н)+).
Пример 87.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-этилфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-198).
мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 50%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (3К,58)-3-метил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)- 103 015664 азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (76д), 1-(2-этилфенил)-5,5диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (53а), и (2,2-диметилпропиламина).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СО3О1У 400 МГц), δ: 7,37-7,25 (м, 4Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 3,97-3,51 (м, 3Н), 3,37-3,11 (м, 4Н), 2,95-2,89 (м, 1,6Н), 2,82-2,74 (м, 1,4Н), 2,67-2,48 (м, 3Н), 1,94-1,88 (м, 1Н), 1,591,52 (м, 1Н), 1,28-1,18 (м, 12Н), 0,92 (с, 9Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 461 ((М+Н)+).
Пример 88.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-5-оксо-4(2-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-241).
112 мг целевого соединения (общее количество за три стадии: 55%) получали тем же самым образом, как в примере (19Ь), с использованием (3К,58)-3-метил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (76д), 5,5-диметил-1-(2трифторметилфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (54а), и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С'О3О1У 400 МГц), δ: 7,97 (ушир.с, 1Н), 7,83-7,74 (м, 2Н), 7,62-7,58 (м, 1Н), 7,457,40 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 3,67-3,52 (м, 3Н), 3,35-3,12 (м, 4Н), 3,00-2,90 (м, 1,6Н), 2,79-2,72 (м, 1,8Н), 2,48 (дд, 0,6Н, 1=13,5 Гц, 4,1 Гц), 1,95-1,88 (м, 1Н), 1,59-1,52 (м, 1Н), 1,27-1,22 (м, 9Н), 0,92 (с, 9Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 501 ((М+Н)+).
Пример 89.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2,3-дифторфенил)-
2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2236).
116 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 51%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (3К,58)-3-метил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (76д), 1-(2,3-дифторфенил)-5,5диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (20а), и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СО3О1У 400 МГц), δ: 7,34-7,22 (м, 2Н), 7,16-7,13 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 3,72-3,63 (м, 2Н), 3,57-3,52 (м, 1Н), 3,38-3,29 (м, 3Н), 3,15-3,11 (м, 1Н), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,79-2,73 (м, 1Н), 2,57 (дд, 1Н, 1=13,7 Гц, 4,3 Гц), 1,94-1,87 (м, 1Н), 1,58-1,51 (м, 1Н), 1,26 (с, 6Н), 1,22 (д, 6Н, 1=7,0 Гц), 0,92 (с, 9Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 469 ((М+Н)+).
Пример 90.
Гемифумарат (1/2 фумарат) циклопентиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-252).
186 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 56%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (3К,58)-3-метил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (76д), 1-(2,3-дифторфенил)-5,5диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (20а), и циклопентиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СО3О1У 500 МГц), δ: 7,33-7,22 (м, 2Н), 7,14 (ушир.т, 1Н, 1=6,8 Гц), 6,66 (с, 1Н),
4,14-4,08 (м, 1Н), 3,70-3,63 (м, 2Н), 3,53-3,51 (м, 1Н), 3,37-3,30 (м, 2Н), 3,17-3,14 (м, 1Н), 2,89-2,85 (м, 1Н), 2,69-2,65 (м, 1Н), 2,57 (дд, 1Н, 1=13,4 Гц, 3,7 Гц), 1,94-1,85 (м, 3Н), 1,74-1,69 (м, 2Н), 1,63-1,43 (м, 5Н), 1,25 (ушир.с, 6Н), 1,17 (ушир.д, 3Н, 1=7,0 Гц).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 467 ((М+Н)+).
Пример 91.
Гемифумарат (1/2 фумарат) циклогексиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-248).
125 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 48%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (3К,58)-3-метил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (76д), 1-(2,3дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (20а), и циклогексиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СО3О1У 400 МГц), δ: 7,34-7,22 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 3,72-3,62 (м, 3Н), 3,55-3,51 (м, 1Н), 3,38-3,31 (м, 2Н), 3,14 (ушир.с, 1Н), 2,89-2,82 (м, 1Н), 2,65 (ушир.с, 1Н), 2,65 (ушир.дд, 1Н, 1=13,7 Гц, 4,7 Гц), 1,91-1,85 (м, 3Н), 1,78-1,74 (м, 2Н), 1,66-1,62 (м, 1Н), 1,58-1,52 (м, 1Н), 1,40-1,14 (м, 14Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 481 ((М+Н)+).
- 104 015664
Пример 92.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2,5-дифторфенил)-
2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2244).
128 мг целевого соединения (общее количество за три стадии: 66%) получали тем же самым образом, как в примере (15Ь), с использованием (3К,58)-3-метил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (76д), 1-(2,5дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (24а), и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,19-7,14 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 3,69-3,52 (м, 3Н), 3,37-3,12 (м, 4Н), 2,94-2,85 (м, 2Н), 2,79-2,73 (м, 1Н), 2,56 (дд, 1Н, 1=13,9 Гц, 4,1 Гц), 1,94-1,87 (м, 1Н), 1,58-1,51 (м, 1Н), 1,25-1,21 (м, 9Н), 0,92 (с, 9Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 469 ((М+Н)+).
Пример 93.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2,6-дифторфенил)-
2.2- диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2237).
(93а) №{(8)-2-[4-(2,6-Дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамид.
Раствор 600 мг (3К,58)-3-метил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2она (1,84 ммоль), полученного в примере (76д), и 574 мг 1-(2,6-дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2она (2,40 ммоль), полученного в примере (606), в толуоле (18 мл) перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: толуол/ацетон=5/1), получая 1,03 г целевого соединения (выход: 99%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 8,16 (дд, 1Н, 1=7,2 Гц, 1,8 Гц), 7,95-7,93 (м, 1Н), 7,82-7,75 (м, 2Н), 7,33-7,25 (м, 1Н), 7,01-6,94 (м, 2Н), 5,66 (ушир.д, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,81-4,77 (м, 1Н), 3,68-3,62 (м, 1Н),
3,14-2,90 (м, 5Н), 2,79-2,72 (м, 1Н), 2,57-2,56 (м, 2Н), 2,13-2,06 (м, 1Н), 1,33 (д, 3Н, 1=7,4 Гц), 1,11 (с, 3Н), 1,03 (с, 3Н).
(93Ь) трет-Бутиловый эфир {(8)-2-[4-(2,6-Дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты.
711 мг карбоната цезия (2,18 ммоль) в атмосфере азота при температуре окружающей среды добавляли к раствору 1,03 г №{(8)-2-[4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида (1,82 ммоль), полученного в примере (93а), и 0,56 мл тиофенола (содержание: 95%) (5,45 ммоль) в ацетонитриле (18 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1-10/1). 170 мг бикарбоната натрия (2,02 ммоль) и 442 мг ди-трет-бутилбикарбоната (2,02 ммоль) добавляли к раствору полученного 4-{(8)-2-амино-2-[(28,4К)-4-метил-5оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-1-(2,6-дифторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она в смеси этилацетат (8 мл)-вода (8 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=3/1), получая 657 мг целевого соединения (выход: 75%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 500 МГц), δ: 7,31-7,25 (м, 1Н), 6,98 (ушир.т, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,92-4,89 (м, 1Н), 4,42 (ушир.д, 1Н, 1=9,3 Гц), 3,87-3,82 (м, 1Н), 3,56 (ушир.д, 1Н, 1=18,1 Гц), 3,51 (ушир.д, 1Н, 1=18,1 Гц), 3,44 (ушир.д, 1Н, 1=11,2 Гц), 3,31 (ушир.д, 1Н, 1=11,2 Гц), 2,76-2,67 (м, 2Н), 2,52-2,42 (м, 2Н), 2,03-1,98 (м, 1Н), 1,45 (ушир.с, 9Н), 1,32 (ушир.д, 3Н, 1=7,4 Гц), 1,22 (ушир.с, 6Н).
(93с) трет-Бутиловый эфир {(18,28,4К)-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-[4-(2,6-дифторфенил)-
2.2- диметил-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты.
мг 2-гидроксипиридина (0,083 ммоль) добавляли к раствору 200 мг трет-бутилового эфира {(8)-2[4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты (0,42 ммоль), полученного в примере (93Ь), в (2,2-диметилпропил)амине (1 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и оста
- 105 015664 ток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=40/1-20/1), получая 221 мг целевого соединения (выход: 94%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 500 МГц), δ: 7,31-7,25 (м, 1Н), 6,97 (ушир.т, 1Н, 1=8,6 Гц), 5,86 (ушир.с, 1Н), 5,01 (ушир.с, 1Н), 4,77 (ушир.с, 1Н), 3,93 (ушир.д, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,66 (ушир.д, 1Н, 1=18,1 Гц), 3,53-3,46 (м, 2Н), 3,41 (ушир.д, 1Н, 1=11,7 Гц), 3,32 (ушир.д, 1Н, 1=11,7 Гц), 3,15 (ушир.дд, 1Н, 1=12,9 Гц, 6,6 Гц), 2,98 (дд, 1Н, 1=12,9 Гц, 4,9 Гц), 2,69-2,57 (м, 3Н), 1,78-1,61 (м, 2Н), 1,45 (ушир.с, 9Н), 1,24-1,22 (м, 9Н), 0,91 (ушир.с, 9Н).
(93ά) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2,6дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты.
0,90 мл трифторуксусной кислоты (11,7 ммоль) добавляли к раствору 221 мг трет-бутилового эфира {(18,28,4)-4-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-1-[4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты (0,39 ммоль), полученного в примере (93с), в метиленхлориде (1,8 мл) при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. После концентрации при пониженном давлении к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=100/10/1). 22 мг фумаровой кислоты (0,19 ммоль) добавляли к раствору 169 мг
2.2- диметилпропиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (0,38 ммоль), полученного выше, в метаноле (4 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли метиленхлорид (0,5 мл). Затем добавляли простой диизопропиловый эфир (5 мл) и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 167 мг целевого соединения (выход: 84%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1);О1). 400 МГц), δ: 7,98 (ушир.с, 1Н), 7,48-7,41 (м, 1Н), 7,14-7,09 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 3,74-3,67 (м, 3Н), 3,57-3,48 (м, 1Н), 3,35-3,11 (м, 3Н), 2,95-2,86 (м, 2Н), 2,78-2,73 (м, 1Н), 2,57 (дд, 1Н, 1=13,3 Гц, 3,3 Гц), 1,94-1,87 (м, 1Н), 1,58-1,51 (м, 1Н), 1,26-1,21 (м, 9Н), 0,92 (с, 9Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 469 ((М+Н)+).
Пример 94.
Гемифумарат (1/2 фумарат) циклопентиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-253).
188 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 73%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2,6-дифторфенил)-
2.2- диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (93Ь), и циклопентиламин.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1);О1). 500 МГц), δ: 7,47-7,41 (м, 1Н), 7,11 (ушир.т, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,67 (с, 1Н),
4,14-4,08 (м, 1Н), 3,70-3,66 (м, 2Н), 3,54-3,51 (м, 1Н), 3,35-3,31 (м, 2Н), 3,13 (ушир.с, 1Н), 2,90-2,85 (м, 1Н), 2,66 (ушир.с, 1Н), 2,57 (ушир.д, 1Н, 1=13,1 Гц), 1,95-1,85 (м, 3Н), 1,73 (ушир.с, 2Н), 1,63-1,43 (м, 5Н), 1,26 (ушир.с, 6Н), 1,17 (ушир.д, 3Н, 1=6,8 Гц).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 467 ((М+Н)+).
Пример 95.
Гемифумарат (1/2 фумарат) циклогексиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-249).
(95а) трет-Бутиловый эфир {(18,28,4К)-4-(циклогексилкарбамоил)-1-[4-(2,6-дифторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты.
7,9 мг 2-гидроксипиридина (0,08 ммоль) добавляли к раствору 200 мг трет-бутилового эфира {(8)-2[4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты (0,41 ммоль), полученного в примере (93Ь), в циклогексиламине (1,0 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1), получая 218 мг целевого соединения (выход: 88%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,32-7,24 (м, 1Н), 6,97 (ушир.т, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,71 (ушир.д, 1Н, 1=7,8 Гц), 5,02 (ушир.с, 1Н), 4,84 (ушир.с, 1Н), 3,91 (ушир.д, 1Н, 1=8,6 Гц), 3,79-3,65 (м, 2Н), 3,54-3,36 (м, 3Н), 3,32 (ушир.д, 1Н, 1=11,7 Гц), 2,69-2,48 (м, 3Н), 1,92-1,89 (м, 2Н), 1,73-1,59 (м, 5Н), 1,46-1,09 (м, 23Н).
- 106 015664 (95Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) циклогексиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2,6-дифторфенил)-
2.2- диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты.
0,88 мл трифторуксусной кислоты (11,3 ммоль) при температуре окружающей среды добавляли к раствору 218 мг трет-бутилового эфира {(18,28,4К)-4-(циклогексилкарбамоил)-1-[4-(2,6-дифторфенил)-
2.2- диметил-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты (0,38 ммоль), полученного в примере (95а), в метиленхлориде (1,7 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. После концентрации при пониженном давлении к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=100/10/1). 15 мг фумаровой кислоты (0,13 ммоль) добавляли к раствору 126 мг циклогексиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2,6дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (0,26 ммоль), полученного выше, в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли метиленхлорид (0,5 мл). Затем добавляли простой диизопропиловый эфир (5 мл) и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 127 мг целевого соединения (выход: 90%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,47-7,40 (м, 2Н), 7,11 (т, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,66 (с, 1Н), 3,71-3,62 (м, 3Н), 3,56-3,52 (м, 1Н), 3,35-3,31 (м, 2Н), 3,17-3,12 (м, 1Н), 2,90-2,84 (м, 1Н), 2,68-2,63 (м, 1Н), 2,57 (дд, 1Н, 1=13,7 Гц, 4,3 Гц), 1,91-1,84 (м, 3Н), 1,78-1,74 (м, 2Н), 1,64 (ушир.д, 1Н, 1=12,5 Гц), 1,58-1,51 (м, 1Н), 1,40-1,14 (м, 14Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 481 ((М+Н)+).
Пример 96.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-4фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-242).
131 мг целевого соединения (общее количество за три стадии: 81%) получали тем же самым образом, как в примере (15Ь), с использованием (3К,58)-3-метил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (76д), 1-(2-хлор-4фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (61а), и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1)3О1У 400 МГц), δ: 7,98 (ушир.с, 1Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 3,64-3,54 (м, 3Н), 3,37-3,12 (м, 4Н), 2,99-2,90 (м, 1,6Н), 2,80-2,73 (м, 1,8Н), 2,53-2,49 (м, 0,6Н), 1,941,88 (м, 1Н), 1,59-1,52 (м, 1Н), 1,30-1,26 (м, 6Н), 1,22 (д, 3Н, 1=7,4 Гц), 0,92 (с, 9Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 485 ((М+Н)+).
Пример 97.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-185).
(97а) №{(8)-2-[4-(2-Хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамид
Раствор 730 мг (3К,58)-3-метил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2она (2,24 ммоль), полученного в примере (76д), и 689 мг 1-(2-хлор-5-фторфенил)-5,5-диметилпиперазин2-она (2,68 ммоль), полученного в примере (62й), в толуоле (22 мл) перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=3/1-2/1), получая 1,23 г целевого соединения (выход: 94%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 8,18-8,16 (м, 1Н), 7,94 (ушир.с, 1Н), 7,81-7,77 (м, 2Н), 7,41 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 5,5 Гц), 7,06-6,83 (м, 2Н), 5,85 (ушир.с, 0,5Н), 5,52 (ушир.с, 0,5Н), 4,89 (ушир.с, 1Н), 3,63 (ушир.с, 1Н), 3,30-3,06 (м, 3Н), 2,91-2,57 (м, 4,5Н), 2,13-2,05 (м, 1,5Н), 1,33 (ушир.д, 3Н, 1=7,4 Гц), 1,17 (ушир.с, 3Н), 1,07 (ушир.с, 3Н).
(97Ь) трет-Бутиловый эфир {(8)-2-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты.
893 мг карбоната цезия (2,53 ммоль) в атмосфере азота при температуре окружающей среды добавляли к раствору 1,23 г №{(8)-2-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида (2,11 ммоль), полученного в примере (97а), и 0,45 мл тиофенола (содержание: 95%) (4,22 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безвод- 107 015664 ным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1-10/1). 176 мг бикарбоната натрия (2,09 ммоль) и 456 мг ди-трет-бутилбикарбоната (2,09 ммоль) добавляли к раствору 4-{(8)-2-амино-2-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}1-(2-хлор-5-фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного выше, в смеси этилацетат (10 мл)-вода (10 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=2/1), получая 835 мг целевого соединения (выход: 80%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,44 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 5,5 Гц), 7,06-6,96 (м, 2Н), 4,90 (ушир.с, 1Н), 4,43 (ушир.с, 1Н), 3,88-3,81 (м, 1Н), 3,59-3,24 (м, 4Н), 2,81-2,38 (м, 4Н), 2,04-1,96 (м, 1Н), 1,45 (ушир.с, 9Н), 1,32 (ушир.д, 3Н, 1=7,4 Гц), 1,26 (ушир.с, 3Н), 1,23 (ушир.с, 3Н).
(97с) трет-Бутиловый эфир {(18,28,4К)-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-[4-(2-хлор-5фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты.
мг 2-гидроксипиридина (0,21 ммоль) добавляли к раствору 210 мг трет-бутилового эфира {(8)-2[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран2-ил]этил}карбаминовой кислоты (0,42 ммоль), полученного в примере (97Ь), в (2,2диметилпропил)амине (0,74 мл) (6,30 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/ацетон=5/2-2/1), получая 228 мг целевого соединения (выход: 93%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,43 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 5,5 Гц), 7,05-6,97 (м, 2Н), 5,83 (ушир.с, 1Н), 5,01-4,77 (м, 2Н), 3,93 (ушир.с, 1Н), 3,68-3,24 (м, 5Н), 3,16 (дд, 1Н, 1=12,9 Гц, 6,7 Гц), 2,98 (дд, 1Н, 1=12,9 Гц, 5,7 Гц), 2,77-2,51 (м, 3Н), 1,78-1,61 (м, 2Н), 1,45 (ушир.с, 9Н), 1,25-1,23 (м, 9Н), 0,91 (ушир.с, 9Н).
(97ά) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты.
0,88 мл трифторуксусной кислоты (11,4 ммоль) при температуре окружающей среды добавляли к раствору 225 мг трет-бутилового эфира {(18,28,4К)-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-[4-(2-хлор-5фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты (0,38 ммоль), полученного в примере (97с), в метиленхлориде (2 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. После концентрации при пониженном давлении к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=100/10/1). 20 мг фумаровой кислоты (0,17 ммоль) добавляли к раствору 169 мг (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (0,35 ммоль), полученного выше, в метаноле (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли метиленхлорид (0,5 мл). Затем добавляли простой диэтиловый эфир (5 мл) и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 145 мг целевого соединения (выход: 70%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СО3О1У 400 МГц), δ: 7,58-7,54 (м, 1Н), 7,21-7,16 (м, 2Н), 6,66 (1Н, с), 3,66-3,51 (м, 3Н), 3,39-3,10 (м, 4Н), 2,97-2,90 (м, 1,6Н), 2,79-2,71 (м, 1,8Н), 2,52-2,46 (м, 0,6Н), 1,93-1,87 (м, 1Н), 1,581,51 (м, 1Н), 1,30-1,26 (м, 6Н), 1,21 (д, 3Н, 1=7,0 Гц), 0,92 (с, 9Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 485 ((М+Н)+).
Пример 98.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-157).
145 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 79%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-
2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (97Ь), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СО3О1У 400 МГц), δ: 8,08 (ушир.с, 1Н), 7,58-7,55 (м, 1Н), 7,22-7,12 (м, 2Н), 6,69 (с,
- 108 015664
1Н), 3,66-3,47 (м, 3Н), 3,40-3,05 (м, 3Н), 3,10-3,05 (м, 1Н), 2,99-2,92 (м, 1,6Н), 2,76-2,70 (м, 1,8Н), 2,50 (дд, 0,6Н, 1=13,5 Гц, 4,1 Гц), 1,93-1,86 (м, 1Н), 1,82-1,74 (м, 1Н), 1,59-1,52 (м, 1Н), 1,31-1,26 (м, 6Н), 1,19 (д, 3Н, 1=7,04 Гц), 0,93 (д, 6Н, 1=6,6 Гц).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 471 ((М+Н)+).
Пример 99.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(3фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-183).
186 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 77%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (3К,58)-3-метил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (76д), 5,5-диметил1-(3-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (676), и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр ((1)1)11 400 МГц), δ: 8,00-7,97 (м, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,13-7,08 (м, 1Н), 7,05-6,39 (м, 1Н), 6,69 (2Н, с), 3,72-3,53 (м, 3Н), 3,40-3,12 (м, 4Н), 2,97-2,91 (м, 1,6Н), 2,86-2,74 (м, 1,4Н), 2,66-2,62 (м, 0,4Н), 2,60-2,54 (м, 0,6Н), 2,15-2,14 (м, 3Н), 1,95-1,88 (м, 1Н), 1,58-1,52 (м, 1Н), 1,29-1,22 (м, 9Н), 0,93 (с, 9Н).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 465 ((М+Н)+).
Пример 100.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(4фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-243).
121 мг целевого соединения (общее количество за три стадии: 67%) получали тем же самым образом, как в примере (15Ь), с использованием (3К,58)-3-метил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (76д), 5,5-диметил1-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (69а), и (2,2-диметилпропиламина).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр ((1)1)11 400 МГц), δ: 7,20-7,13 (м, 1Н), 7,09-6,98 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 3,67-3,50 (м, 3Н), 3,36-3,12 (м, 4Н), 2,96-2,90 (м, 1,6Н), 2,84-2,74 (м, 1,4Н), 2,66-2,62 (м, 0,4Н), 2,50 (дд, 0,6Н, 1=13,5 Гц, 3,7 Гц), 2,24-2,23 (м, 3Н), 1,94-1,83 (м, 1Н), 1,59-1,52 (м, 1Н), 1,27-1,21 (м, 9Н), 0,92 (с, 9Н).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 465 ((М+Н)+).
Пример 101.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-184).
(101а) №{(8)-2-[2,2-Диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамид
Раствор 844 мг (3К,58)-3-метил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2она (2,59 ммоль), полученного в примере (76д), и 733 мг 5,5-диметил-1-(5-фтор-2метилфенил)пиперазин-2-она (3,10 ммоль), полученного в примере (706), в толуоле (26 мл) перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=3/1-1/1), получая 1,39 г целевого соединения (выход: 95%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 8,18-8,16 (м, 1Н), 7,99-7,78 (м, 3Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 6,98-6,93 (м, 1Н), 6,81 (ушир.д, 0,4Н, 1=7,0 Гц), 6,66 (ушир.д, 0,6Н, 1=7,0 Гц), 5,83 (ушир.д, 0,6Н, 1=7,4 Гц), 5,57 (ушир.д, 0,4Н, 1=7,8 Гц), 4,94 (ушир.с, 0,4Н), 4,85 (ушир.с, 0,6Н), 3,70-3,26 (м, 2Н), 3,12-2,50 (м, 7Н), 2,182,05 (м, 4Н), 1,34-1,32 (м, 3Н), 1,17-1,05 (м, 6Н).
(101Ь) трет-Бутиловый эфир {(8)-2-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]1-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты.
966 мг карбоната цезия (2,96 ммоль) в атмосфере азота при температуре окружающей среды добавляли к раствору 1,39 г №{(8)-2-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида (2,47 ммоль), полученного в примере (101а), и 0,53 мл тиофенола (содержание: 95%) (4,94 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1-10/1). 213 мг бикарбоната натрия (2,53 ммоль) и 553 мг ди-трет-бутилбикарбоната (2,53 ммоль) добавляли к раствору полученного 4-{(8)-2-амино-2-[(28,4К)-4-метил-5оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-5,5-диметил-1-(5-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-она в смеси этил
- 109 015664 ацетат (10 мл)-вода (10 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=2/1), получая 968 мг целевого соединения (выход: 82%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СВС13, 400 МГц), δ: 7,22 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 6,3 Гц), 6,98-6,93 (м, 1Н), 6,87-6,79 (м, 1Н), 4,92-4,85 (м, 1Н), 4,45-4,41 (м, 1Н), 3,88-3,82 (м, 1Η), 3,56-3,16 (м, 4Н), 2,77-2,41 (м, 4Η), 2,19 (ушир.с, 1,8Н), 2,18 (ушир.с, 1,2Н), 2,04-1,96 (м, 1Н), 1,45 (ушир.с, 9Н), 1,32 (ушир.д, 3Н, 1=7,4 Гц), 1,23 (ушир. с, 6Н).
(101с) трет-Бутиловый эфир {(18,28,4К)-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-[2,2-диметил-4-(5фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты.
мг 2-гидроксипиридина (0,26 ммоль) добавляли к раствору 250 мг трет-бутилового эфира {(8)-2[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты (0,52 ммоль), полученного в примере (101Ь), в 1,22 мл (2,2-диметилпропил)амина (10,4 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/ацетон=2/1), получая 228 мг целевого соединения (выход: 78%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СВС13, 400 МГц), δ: 7,21 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 6,3 Гц), 6,97-6,92 (м, 1Н), 6,83-6,81 (м, 1Н), 5,81 (ушир.с, 1Н), 5,00 (ушир.с, 1Н), 4,83 (ушир.с, 1Н), 3,96-3,90 (м, 1Н), 3,66-3,13 (м, 6Н), 2,98 (дд, 1Н, 1=13,9 Гц, 6,1 Гц), 2,76-2,57 (м, 3Н), 2,17 (ушир.с, 3Н), 1,74-1,67 (м, 2Н), 1,46 (ушир.с, 9Н), 1,26-1,22 (м, 9Н), 0,92 (ушир.с, 9Н).
(101ά) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты.
0,92 мл трифторуксусной кислоты (12,0 ммоль) добавляли к раствору 225 мг трет-бутилового эфира {(18,28,4К)-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-
1- илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты (0,40 ммоль), полученного в примере (101с), в метиленхлориде (2 мл) при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. После концентрации при пониженном давлении к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=100/10/1). 21 мг фумаровой кислоты (0,18 ммоль) добавляли к раствору 165 мг полученного (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (0,36 ммоль) в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли метиленхлорид (0,5 мл). Затем добавляли простой диэтиловый эфир (5 мл) и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 148 мг целевого соединения (выход: 71%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,06-6,93 (м, 2Н), 6,66 (1Н, с), 3,68-3,48 (м, 3Н), 3,39-3,11 (м, 4Н), 2,95-2,89 (м, 1,6Н), 2,81-2,73 (м, 1,4Н), 2,66-2,62 (м, 0,4Н), 2,50-2,46 (м, 0,6Н), 2,19 (с, 3Н), 1,93-1,87 (м, 1Н), 1,58-1,51 (м, 1Н), 1,27-1,25 (м, 6Н), 1,21 (д, 3Н, 1=7,0 Гц), 0,92 (с, 9Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 465 ((М+Н)+).
Пример 102.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2156).
138 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 87%) получали тем же самым образом, как в примерах (1η) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[2,2-диметил-4-(5-фтор-
2- метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (101Ь), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,07-6,93 (м, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 3,66-3,48 (м, 3Н), 3,40-3,06 (м, 4Н), 2,99-2,92 (м, 1,6Н), 2,80-2,65 (м, 1,8Н), 2,50 (дд, 0,6Н, 1=13,7 Гц, 3,9 Гц), 2,20 (с, 3Н), 1,94-1,76 (м, 2Н), 1,58-1,52 (м, 1Н), 1,29-1,26 (м, 6Н), 1,21 (д, 3Н, 1=7,0 Гц), 0,93 (д, 6Н, 1=6,7 Гц).
- 110 015664
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 451 ((М+Н)+).
Пример 103.
Фумарат [(8)-2-метилбутил]амида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2-251).
129 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 54%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[2,2-диметил-4-(5-фтор2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (101Ь), и [(8)-2-метилбутил]амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1 №О1 У 400 МГц), δ: 7,32 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц, 6,3 Гц), 7,04 (дт, 1Н, 1=8,2 Гц, 2,7 Гц), 6,99-6,93 (м, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 3,69-3,49 (м,3Н), 3,40-3,11 (м, 3Н), 3,07 (д, 2Н, 1=6,7 Гц), 2,98-2,91 (м, 0,6Н), 2,83-2,66 (м, 1,8Н), 2,50 (дд, 0,6Н, 1=13,5 Гц, 3,7 Гц), 2,20 (ушир.с, 3Н), 1,94-1,87 (м, 1Н), 1,62-1,52 (м, 2Н), 1,48-1,38 (м, 1Н), 1,28-1,25 (м, 6Н), 1,21-1,11 (м, 4Н), 0,95-0,90 (м, 6Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 465 ((М+Н)+).
Пример 104.
Гемифумарат (1/2 фумарат) циклопентиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2250).
(104а) трет-Бутиловый эфир {(18,28,4К)-4-(циклопентилкарбамоил)-1-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты.
7,9 мг 2-гидроксипиридина (0,08 ммоль) добавляли к раствору 200 мг трет-бутилового эфира {(8)-2[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-метил-5оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты (0,42 ммоль), полученного в примере (101Ь), в циклопентиламине (1,5 мл) и смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1), получая 203 мг целевого соединения (выход: 86%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СВС13, 400 МГц), δ: 7,21 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц, 5,9 Гц), 6,95 (дт, 1Н, 1=8,2 Гц, 2,7 Гц), 6,84-6,81 (м, 1Н), 5,76-72 (м, 1Н), 5,01 (ушир.с, 1Н), 4,86 (ушир.с, 1Н), 4,23-4,14 (м, 1Н), 3,94-3,89 (м, 1Н), 3,67-3,17 (м, 5Н), 2,77-2,44 (м, 3Н), 2,17 (ушир.с, 3Н), 2,01-1,97 (м, 2Н), 1,76-1,56 (м, 6Н), 1,46-1,35 (м, 11Н), 1,22-1,19 (м, 9Н).
(104Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) циклопентиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты.
0,83 мл трифторуксусной кислоты (10,8 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 203 мг трет-бутилового эфира {(18,28,4К)-4-(циклопентилкарбамоил)-1-[2,2-диметил-4-(5фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты (0,36 ммоль), полученного в примере (104а), в метиленхлориде (1,6 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. После концентрации при пониженном давлении к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=100/10/1). 15 мг фумаровой кислоты (0,13 ммоль) добавляли к раствору 121 мг циклопентиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (0,26 ммоль), полученного выше, в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли метиленхлорид (0,5 мл). Затем добавляли простой диизопропиловый эфир (5 мл) и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 114 мг целевого соединения (выход: 84%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СО3О1У 400 МГц), δ: 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,06-6,93 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 4,14-4,07 (м, 1Н), 3,68-3,48 (м, 3Н), 3,39-3,08 (м, 3Н), 2,94-2,89 (м, 0,6Н), 2,80-2,63 (м, 1,8Н), 2,5-2,47 (м, 0,6Н), 2,20 (ушир.с, 3Н), 1,97-1,85 (м, 3Н), 1,77-1,68 (м, 2Н), 1,64-1,41 (м, 5Н), 1,27-1,25 (м, 6Н), 1,17 (ушир.д, 3Н, 1=7,0 Гц).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 463 ((М+Н)+).
Пример 105.
Гемифумарат (1/2 фумарат) циклогексиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (пример соединения № 2246).
- 111 015664 (105а) трет-Бутиловый эфир {(18,28,4Я)-4-(циклогексилкарбамоил)-1-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты.
7,6 мг 2-гидроксипиридин (0,08 ммоль) добавляли к раствору 190 мг трет-бутилового эфира {(8)-2[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4Я)-4-метил-5оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты (0,4 ммоль), полученного в примере (101Ь), в циклогексиламине (1,5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=20/1), получая 195 мг целевого соединения (выход: 85%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,21 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 6,3 Гц), 6,95 (дт, 1Н, 1=8,2 Гц, 2,7 Гц), 6,84-6,81 (м, 1Н), 5,62 (ушир.с, 1Н), 5,00 (ушир.с, 1Н), 4,89 (ушир.с, 1Н), 3,96-3,90 (м, 1Н), 3,80-3,71 (м, 1Н), 3,66-3,13 (м, 6Н), 2,77-2,49 (м, 3Н), 2,18 (ушир.с, 3Н), 1,92-1,90 (м, 2Н), 1,73-1,61 (м, 4Н), 1,46-1,09 (м, 23Н).
(105Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) циклогексиламида (2Я,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты.
0,78 мл трифторуксусной кислоты (10,1 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 195 мг трет-бутилового эфира {(18,28,4Я)-4-(циклогексилкарбамоил)-1-[2,2-диметил-4-(5-фтор2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксипентил}карбаминовой кислоты (0,34 ммоль), полученного в примере (105а), в метиленхлориде (1,6 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. После концентрации при пониженном давлении к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=100/10/1). 17 мг фумаровой кислоты (0,14 ммоль) добавляли к раствору 136 мг циклогексиламида (2Я,48,58)-5-амино-6-[2,2диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (0,28 ммоль), полученного выше, в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли метиленхлорид (0,5 мл). Затем добавляли простой диизопропиловый эфир (5 мл) и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 137 мг целевого соединения (выход: 84%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1 )3О1У 400 МГц), δ: 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,07-6,93 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 3,66-3,48 (м, 4Н), 3,39-3,13 (м, 3Н), 2,96-2,90 (м, 0,6Н), 2,82-2,75 (м, 0,4Н), 2,68-2,64 (м, 1,4Н), 2,50 (дд, 0,6Н, 1=13,3 Гц, 4,3 Гц), 2,20 (с, 3Н), 1,91-1,85 (м, 3Н), 1,78-1,75 (м, 2Н), 1,66-1,63 (м, 1Н), 1,58-1,51 (м, 1Н), 1,39-1,14 (м, 14Н).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 477 ((М+Н)+).
Пример 106.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2Я,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты (пример соединения № 2-189).
(106а) (8)-4-Бензил-3-[(2Я,4Е)-6-бензилокси-2-этилгекс-4-еноил]оксазолидин-2-он.
164 мл раствора бис-(триметилсилил)амида натрия в н-гексане (1,03 моль/л) (169 ммоль) в атмосфере азота и при -78°С за 45 мин добавляли к раствору 35,3 г (8)-4-бензил-3-бутирилоксазолидин-2-она (141 ммоль), полученного в справочном примере 5, в тетрагидрофуране (330 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Затем к раствору, полученному выше, за 30 мин добавляли раствор 35,6 г [(Е)-4-бромбут-2-енилоксиметил]бензола (148 ммоль), полученного в справочном примере 4, в тетрагидрофуране (80 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. После этого температуру смеси повышали до -40°С и далее перемешивали в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли с использованием 500 мл воды с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: нгексан/этилацетат=7/1-2/1), получая 46,4 г целевого соединения (выход: 81%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 500 МГц), δ: 7,33-7,20 (м, 8Н), 7,16 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 5,75 (дт, 1Н, 1=15,1 Гц, 6,8 Гц), 5,68 (дт, 1Н, 1=15,1 Гц, 5,4 Гц), 4,71-4,65 (м, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,18 (м, 2Н), 3,97 (д, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,88-3,82 (м, 1Н), 3,29 (дд, 1Н, 1=13,2 Гц, 3,4 Гц), 2,64 (дд, 1Н, 1=13,2 Гц, 10,3 Гц), 2,52-2,45 (м, 1Н), 2,372,30 (м, 1Н), 1,81-1,70 (м, 1Н), 1,62-1,52 (м, 1Н), 0,92 (т, 3Н, 1=7,3 Гц).
- 112 015664 (106Ь) (2К,4Е)-6-Бензилокси-2-этилгекс-4-еновая кислота.
Раствор 23,4 г (8)-4-бензил-3-[(2К,4Е)-6-бензилокси-2-этилгекс-4-еноил]оксазолидин-2-она (57,5 ммоль), полученного в примере (106а), в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (800 мл) и воды (260 мл), охлаждали в ванне со льдом и затем добавляли 35,0 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода и 4,83 г моногидрата гидроксида лития (115 ммоль). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч и затем температуру повышали до температуры окружающей среды и далее перемешивали в течение 12 ч. После охлаждения в ванне со льдом к реакционной смеси добавляли 250 мл водного раствора 1,5 М тиосульфата натрия. Смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли с использованием 500 мл воды и промывали этилацетатом. Затем водный слой подкисляли с использованием 30 г дигидрофосфата натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 14,3 г сырого целевого соединения.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,37-7,27 (м, 5Н), 5,73-5,62 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,03-3,91 (м, 2Н), 2,45-2,34 (м, 2Н), 2,33-2,21 (м, 1Н), 1,73-1,52 (м, 2Н), 0,95 (т, 3Н, 1=7,4 Гц).
(106с) (3К,58)-5-[(К)-2-Бензилокси-1-гидроксиэтил]-3-этилдигидрофуран-2-он.
335 мл раствора буферного раствора тетрабората натрия (0,05 М) в водном растворе 0,4 мМ этилендиаминтетраацетата динатрия, 0,503 г тетрабутиламмонийбисульфата (1,48 ммоль) и 8,63 г 1,2:4,5-ди-Оизопропилиден-в-О-эритро-2,3-гексодиуро-2,6-пиранозы (33,4 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к 8,30 г (2К,4Е)-6-бензилокси-2-этилгекс-4-еновой кислоты, полученной в примере (106Ь), (33,5 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из ацетонитрила (167 мл) и диметоксиметана (333 мл), и смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали в ванне со льдом. Затем отдельно за 4 ч добавляли по каплям раствор 28,4 г Охопе (товарный знак) (46,1 ммоль) в водном растворе 0,4 мМ этилендиаминтетраацетата динатрия (168 мл) и раствор 26,7 г карбоната калия (193 ммоль) в воде (168 мл). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч и затем разбавляли с использованием 100 мл воды с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=6/1-1/1), получая 6,80 г целевого соединения (общее количество за две стадии: 70%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,40-7,29 (м, 5Н), 4,58 (д, 1Н, 1=11,9 Гц), 4,54 (д, 1Н, 1=11,9 Гц), 4,46 (ддд, 1Н, 1=8,2 Гц, 6,3 Гц, 4,3 Гц), 3,90-3,83 (м, 1Н), 3,64 (дд, 1Н, 1=9,8 Гц, 3,9 Гц), 3,56 (дд, 1Н, 1=9,8, 6,3 Гц), 2,65-2,56 (м, 1Н), 2,51-2,43 (м, 1Н), 2,41 (д, 1Н, 1=5,1 Гц), 2,01-1,93 (м, 1Н), 1,92-1,80 (м, 1Н), 1,58-1,46 (м, 1Н), 1,01 (т, 3Н, 1=7,4 Гц).
(1066) (К)-2-бензилокси-1-[(28,4К)-4-этил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты.
Раствор 25,0 г (3К,58)-5-[(К)-2-бензилокси-1-гидроксиэтил]-3-этилдигидрофуран-2-она (94,7 ммоль), полученного в примере (106с), в метиленхлориде (600 мл) охлаждали в ванне со льдом. Затем добавляли 28,7 г триэтиламина (284 ммоль) и 15,9 г метансульфонилхлорида (139 ммоль) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 500 мл воды с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=4/1-1/1), получая 31,2 г целевого соединения (выход: 96%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,43-7,28 (м, 5Н), 4,86-4,81 (м, 1Н), 4,65 (ддд, 1Н, 1=8,2 Гц, 5,1 Гц, 4,5 Гц), 4,56 (с, 2Н), 3,77 (дд, 1Н, 1=11,0 Гц, 5,9 Гц), 3,74 (дд, 1Н, 1=11,0 Гц, 5,5 Гц), 3,04 (с, 3Н), 2,662,57 (м, 1Н), 2,53-2,45 (м, 1Н), 2,07-1,98 (м, 1Н), 1,91-1,79 (м, 1Н), 1,60-1,48 (м, 1Н), 1,01 (т, 3Н, 1=7,4 Гц).
(106е) (3К,58)-5-[(8)-1 -Азидо-2-бензилоксиэтил]-3 -этилдигидрофуран-2-он.
7,91 г азида натрия (122 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 29,5 г этилового эфира (К)-2-бензилокси-1-[(28,4К)-4-этил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]метансульфоновой кислоты (86,3 ммоль), полученного в примере (1066), в Ν,Ν'-диметилпропиленмочевине (300 мл), и смесь перемешивали при 60°С в течение двух дней. Реакционную смесь охлаждали и затем вливали в воду со льдом с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=6/1), получая 23,1 г целевого соединения (выход: 93%).
Бесцветная жидкость.
- 113 015664 !Н ЯМР спектр (СВС13, 400 МГц), δ: 7,40-7,29 (м, 5Н), 4,62-4,55 (м, 3Н), 3,80-3,73 (м, 2Н), 3,66 (ддд, 1Н, 1=7,0 Гц, 5,5 Гц, 3,1 Гц), 2,77-2,67 (м, 1Н), 2,36-2,27 (м, 1Н), 2,08-1,99 (м, 1Н), 1,92-1,80 (м, 1Н), 1,571,43 (м, 1Н), 1,00 (т, 3Н, ί=7,4 Гц).
(106Г) Ы-{(§)-1-[(2§,4К)-4-Этил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]-2-гидроксиэтил}-2-нитробензолсульфонамид.
Суспензию 23,5 г (3К,58)-5-[(8)-1-азидо-2-бензилоксиэтил]-3-этилдигидрофуран-2-она (81,3 ммоль), полученного в примере (106е), 40,0 мл раствора 4н. соляной кислоты в диоксане (160 ммоль) и 5,21 г 10%-ного палладия на угле (влажность 50%) в этаноле (400 мл) перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Водород в реакторе заменяли азотом и затем реакционную смесь разбавляли 300 мл этанола. Палладий на угле отделяли фильтрацией и промывали этанолом. Растворитель выпаривали из фильтрата при пониженном давлении, получая сырой гидрохлорид (3К,58)-5-[(8)-1-амино-2-гидроксиэтил]-3-этилдигидрофуран-2-она.
25,6 г триэтиламина (253 ммоль) и 28,6 г О-нитробензолсульфонилхлорида (129 ммоль) добавляли при 0°С к раствору гидрохлорида (3К,58)-5-[(8)-1-амино-2-гидроксиэтил]-3-этилдигидрофуран-2-она, полученного в указанной реакции, в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (350 мл) и воды (35,0 мл), и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли 500 мл воды с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: этилацетат). Далее добавляли 20 мл простого диизопропилового эфира и 40 мл этилацетата и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, получая 17,0 г целевого соединения (общее количество за две стадии: 59%).
Бесцветное твердое вещество.
Вращение плоскости поляризации, [α]Ό23,5°°=+34,4° (с=1,00, МеОН).
!Н ЯМР спектр (СОС13, 500 МГц), δ: 8,15-8,11 (м, 1Н), 7,93-7,88 (м, 1Н), 7,78-7,73 (м, 2Н), 5,85 (ушир.д, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,67 (ддд, 1Н, 1=8,3 Гц, 5,4 Гц, 2,9 Гц), 3,73-3,61 (м, 3Н), 2,73-2,65 (м, 1Н), 2,54 (ддд, 1Н, 1=13,2 Гц, 9,8 Гц, 5,4 Гц), 2,08 (ддд, 1Н, 1=13,2 Гц, 8,3 Гц, 6,8 Гц), 1,92-1,87 (м, 1Н), 1,87-1,77 (м, 1Н), 1,59-1,49 (м, 1Н), 1,00 (т, 3Н, 1=7,4 Гц).
(106д) (3К,58)-3-Этил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил) азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-он.
1,60 мл раствора диэтилазодикарбоксилата в толуоле (40%) (3,52 ммоль) при охлаждении льдом за 5 мин добавляли к раствору 1,05 г Ы-{(§)-2-гидрокси-1-[(2§,4К)-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида (2,93 ммоль), полученного в примере (106 Г), и 923 мг трифенилфосфина (3,52 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: толуол/ацетон=5/1), получая 916 мг целевого соединения (выход: 92%).
Бесцветная жидкость.
!Н ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 8,14 (дд, 1Н, 1=7,8 Гц, 1,6 Гц), 7,83-7,72 (м, 3Н), 4,75 (дт, 1Н, 1=9,0, 2,7 Гц), 3,26-3,23 (м, 1Н), 2,84 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 2,81-2,72 (м, 1Н), 2,65 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,57-2,51 (м, 1Н), 2,18 (дт, 1Н, 1=12,9 Гц, 9,0 Гц), 1,91-1,80 (м, 1Н), 1,53-1,42 (м, 1Н), 0,98 (т, 3Н, 1=7,4 Гц).
Масс-спектр (ВЛВ+), т/ζ: 340 ((М+Н)+).
(10611) Ы-{(§)-2-[4-(2-Хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(2§,4К.)-4-этил-5оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамид.
Раствор 916 мг (3В,58)-3-этил-5-[(§)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2она, полученного в примере (106д), (2,69 ммоль) и 771 мг 1-(2-хлорфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она (3,23 ммоль), полученного в примере (1к), в толуоле (27 мл) перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=3/1-2/1), получая 1,49 г целевого соединения (выход: 96%).
Бесцветное твердое вещество.
1Н ЯМР спектр (0Ό0Ί3. 400 МГц), δ: 8,17 (ушир.д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,93 (ушир.с, 1Н), 7,79 (ушир.с, 2Н), 7,45 (ушир.д, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,33-7,26 (м, 2Н), 7,19-7,10 (м, 1Н), 5,90 (ушир.с, 0,5Н), 5,51 (ушир.с, 0,5Н), 4,89 (ушир.с, 1Н), 3,63 (ушир.с, 1Н), 3,30-3,10 (м, 3Н), 2,91-2,45 (м, 4,5Н), 2,15 (ушир.с, 1,5Н), 1,921,82 (м, 1Н), 1,64-1,51 (м, 1Н), 1,17 (ушир.с, 3Н), 1,07 (ушир.с, 3Н), 1,04 (ушир.т, 3Н, 1=7,4 Гц).
(1061) трет-Бутиловый эфир {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4В)-
4- этил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты.
1,00 г карбоната цезия (3,08 ммоль) добавляли в атмосфере азота при температуре окружающей среды к раствору 1,49 г Х-{(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К.)-4-этил-
5- оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида (2,57 ммоль), полученного в примере (106й), и 0,52 мл тиофенола (содержание: 95%) (5,14 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (13 мл) и смесь
- 114 015664 перемешивали при той же самой температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=50/1-10/1). 235 мг бикарбоната натрия (2,80 ммоль) и 610 мг ди-трет-бутилбикарбоната (2,80 ммоль) добавляли к раствору 4-{(8)-2-амино-2-[(28,4К)-4-этил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}1-(2-хлорфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного выше, в смеси этилацетат (12 мл)-вода (12 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=2/1-1/1), получая 1,11 г целевого соединения (выход: 88%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,47 (ушир.д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,34-7,20 (м, 3Н), 4,91-4,83 (м, 1Н), 4,46-4,40 (м, 1Н), 3,88-3,81 (м, 1Н), 3,58-3,24 (м, 4Н), 2,80-2,36 (м, 4Н), 2,08-2,01 (м, 1Н), 1,91-1,81 (м, 1Н), 1,62-1,50 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,26 (ушир.с, 3Н), 1,22 (ушир.с, 3Н) 1,03 (ушир.т, 3Н, 1=7,4 Гц).
(106_)) трет-Бутиловый эфир {(18,28,4К)-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксигексил}карбаминовой кислоты.
мг 2-гидроксипиридина (0,26 ммоль) добавляли к раствору 250 мг трет-бутилового эфира {(8)-2[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-этил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты (0,51 ммоль), полученного в примере (1061), в (2,2-диметилпропил)амина (1,20 мл) (10,2 ммоль), и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/ацетон=3/1-2/1), получая 246 мг целевого соединения (выход: 83%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,47 (ушир.д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,34-7,21 (м, 3Н), 5,81 (ушир.с, 1Н), 5,03-4,81 (м, 2Н), 3,91 (ушир.с, 1Н), 3,69-3,62 (м, 1Н), 3,51-3,17 (м, 5Н), 2,97 (ушир.дд, 1Н, 1=12,9 Гц, 4,7 Гц), 2,80-2,63 (м, 2Н), 2,33 (ушир.с, 1Н), 1,80-1,64 (м, 3Н), 1,56-1,48 (м, 1Н), 1,45 (ушир.с, 9Н), 1,261,22 (м, 6Н), 0,95 (ушир.т, 3Н, 1=7,6 Гц), 0,92 (ушир.с, 9Н).
(106к) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты.
0,97 мл трифторуксусной кислоты (12,6 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 243 мг трет-бутилового эфира {(18,28,4К)-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-[4-(2хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксигексил}карбаминовой кислоты (0,42 ммоль), полученного в примере (106_|), в метиленхлориде (2 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. После концентрации при пониженном давлении к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=100/10/1). 23 мг фумаровой кислоты (0,20 ммоль) добавляли к раствору 189 мг (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты (0,39 ммоль), полученного выше, в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли метиленхлорид (0,5 мл). Затем добавляли простой диэтиловый эфир (5 мл) и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 175 мг целевого соединения (выход: 77%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,98 (ушир.т, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,67 (1Н, с), 3,66-3,50 (м, 3Н), 3,37-3,09 (м, 4Н), 2,95-2,89 (м, 1,6Н), 2,78-2,66 (м, 0,8Н), 2,61-2,48 (м, 1,6Н), 1,90-1,83 (м, 1Н), 1,72-1,48 (м, 3Н), 1,30-1,26 (м, 6Н), 0,97 (т, 3Н, 1=7,4 Гц), 0,93 (с, 9Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 481 ((М+Н)+).
Пример 107.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты (пример соединения № 2-161).
(107а) трет-Бутиловый эфир {(18,28,4К)-4-(изобутилкарбамоил)-1-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксигексил}карбаминовой кислоты.
мг 2-гидроксипиридин (0,26 ммоль) добавляли к раствору 250 мг трет-бутилового эфира {(8)-2[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-этил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты (0,51 ммоль), полученного в примере (1061), в изобутиламине (0,99 мл)
- 115 015664 (10,2 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/ацетон=3/1-2/1), получая 267 мг целевого соединения (выход: 92%).
Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,47 (дд, 1Н, 1=7,4 Гц, 2,0 Гц), 7,34-7,21 (м, 3Н), 5,82 (ушир.т, 1Н, 1=5,9 Гц), 5,02 (ушир.с, 1Н), 3,90 (ушир.с, 1Н), 3,69-3,63 (м, 1Н), 3,48-3,13 (м, 5Н), 3,08-2,99 (м, 1Н), 2,80-2,61 (м, 2Н), 2,30 (ушир.с, 1Н), 1,80-1,63 (м, 4Н), 1,53-1,40 (м, 10Н), 1,26 (ушир.с, 3Н), 1,22 (ушир.с, 3Н), 0,95-0,91 (м, 9Н).
(107Ь) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты.
1,09 мл трифторуксусной кислоты (14,1 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 264 мг трет-бутилового эфира {(18,28,4К)-4-(изобутилкарбамоил)-1-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксигексил}карбаминовой кислоты (0,47 ммоль), полученного в примере (107а), в метиленхлориде (2 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. После концентрации при пониженном давлении к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=100/10/1). 26 мг фумаровой кислоты (0,22 ммоль) добавляли к раствору 210 мг изобутиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты (0,45 ммоль), полученного выше, в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли метиленхлорид (0,5 мл). Затем добавляли простой диэтиловый эфир (5 мл) и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 192 мг целевого соединения (выход: 78%).
Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР спектр (С1 )3О1 У 400 МГц), δ: 7,55-7,53 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,66 (1Н, с), 3,66-3,48 (м, 3Н), 3,37-3,07 (м, 4Н), 2,96-2,89 (м, 1,6Н), 2,78-2,65 (м, 0,8Н), 2,55-2,47 (м, 1,6Н), 1,98-1,75 (м, 2Н), 1,701,47 (м, 3Н), 1,30-1,26 (м, 6Н), 0,97-0,92 (м, 9Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 467 ((М+Н)+).
Пример 108.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2-гидрокси-2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты (пример соединения № 2-175).
145 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 60%) получали тем же самым образом, как в примерах (1п) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-этил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1061), и (1,1-диметилэтанол)амина.
Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР спектр (СО3О1У 400 МГц), δ: 7,55-7,53 (м, 1Н), 7,43-7,32 (м, 3Н), 6,66 (1Н, с), 3,66-3,51 (м, 3Н), 3,37-3,10 (м, 5Н), 2,92 (т, 0,6Н, 1=11,3 Гц), 2,77-2,66 (м, 0,8Н), 2,61-2,53 (м, 1Н), 2,49 (дд, 0,6Н, 1=12,9 Гц, 3,9 Гц), 1,87-1,81 (м, 1Н), 1,72-1,47 (м, 3Н), 1,30-1,25 (м, 6Н), 1,20 (с, 6Н), 0,96 (т, 3Н, 1=7,4 Гц).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 483 ((М+Н)+).
Пример 109.
Фумарат (4-фторфенил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты (пример соединения № 2-222).
139 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 42%) получали тем же самым образом, как в примерах (41а) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-4-этил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1061), и 4-фторанилина и с использованием раствора диметилалюминийхлорида в метиленхлориде (1,0 моль/л) вместо раствора триметилалюминия в гексане (1,0 моль/л).
Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР спектр (С1 )3О1 Υ 400 МГц), δ: 7,62-7,53 (м, 2Н), 7,55-7,53 (м, 1Н), 7,43-7,37 (м, 2Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,08-7,03 (м, 2Н), 6,69 (2Н, с), 3,66-3,56 (м, 3Н), 3,34-3,16 (м, 3Н), 2,97-2,92 (м, 0,6Н), 2,79-2,69 (м, 1,8Н), 2,51 (дд, 0,6Н, 1=13,7 Гц, 3,9 Гц), 1,97-1,92 (м, 1Н), 1,79-1,58 (м, 3Н), 1,30-1,24 (м, 6Н), 1,03 (т, 3Н, 1=7,3 Гц).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 505 ((М+Н)+).
- 116 015664
Пример 110.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2В,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты (пример соединения № 2187).
(110а) Ы-{(8)-2-[2,2-Диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4В)-4-этил-5оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамид.
Раствор 770 мг (3В,58)-3-этил-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2она (2,26 ммоль), полученного в примере (106д), и 593 мг 5,5-диметил-1-(2-метилфенил)пиперазин-2-она (2,71 ммоль), полученного в примере (5 Ιά). в толуоле (23 мл) перемешивали при 110°С в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/этилацетат=4/1), получая 1,22 г целевого соединения (выход: 97%).
Бесцветное твердое вещество.
'|| ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 8,17 (ушир.д, 1Н, 1=6,8 Гц), 7,96-7,91 (м, 1Н), 7,84-7,75 (м, 2Н), 7,26-7,22 (м, 3Н), 7,07-7,05 (м, 0,4Н), 6,95 (ушир.д, 0,6Н, 1=6,4 Гц), 5,89 (ушир.д, 0,6Н, 1=6,4 Гц), 5,59 (ушир.с, 0,4Н), 4,94-4,85 (м, 1Н), 3,67-3,60 (м, 1Н), 3,39-2,50 (м, 8Н), 2,20-2,09 (м, 4Н), 1,92-1,82 (м, 1Н), 1,64-1,53 (м, 1Н), 1,16-1,01 (м, 9Н).
(110Ь) трет-Бутиловый эфир {(8)-2-[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1[(28,4В)-4-этил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты.
854 мг карбоната цезия (2,62 ммоль) в атмосфере азота при температуре окружающей среды добавляли к раствору 1,22 г Ы-{(8)-2-[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4В)-4-этил5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида (2,18 ммоль), полученного в примере (110а), и 0,45 мл тиофенола (содержание: 95%) (4,37 ммоль) в ацетонитриле (22 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=19/1-9/1). 197 мг бикарбоната натрия (2,34 ммоль) и 510 мг ди-трет-бутилбикарбоната (2,34 ммоль) добавляли к раствору 4-{(8)-2-амино-2-[(28,4В)-4-этил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этил}-5,5диметил-1-(2-метилфенил)пиперазин-2-она, полученного выше, в смеси этилацетат (10 мл)-вода (10 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=3/7), получая 915 мг целевого соединения (выход: 88%).
Бесцветное твердое вещество.
'|| ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,28-7,22 (м, 3Н), 7,13-7,06 (м, 1Н), 4,47-4,43 (м, 1Н), 3,86 (ушир.с, 1Н), 3,56-3,16 (м, 4Н), 2,76-2,37 (м, 4Н), 2,24 (ушир.с, 1,8Н), 2,23 (ушир.с, 1,2Н), 2,08-2,01 (м, 1Н), 1,92-1,81 (м, 1Н), 1,62-1,51 (м, 1Н), 1,46 (ушир.с, 9Н), 1,22 (ушир.с, 6Н), 1,03 (ушир.т, 3Н, 1=7,4 Гц).
(110с) трет-Бутиловый эфир {(18,28,4В)-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-[2,2-диметил-4-(2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксигексил}карбаминовой кислоты.
мг 2-гидроксипиридина (0,11 ммоль) добавляли к раствору 100 мг трет-бутилового эфира {(8)-2[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4В)-4-этил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты (0,21 ммоль), полученного в примере (110Ь), в (2,2диметилпропил)амине (0,5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем концентрировали при пониженном давлении и далее перемешивали при 80°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: этилацетат), получая 105 мг целевого соединения (выход: 89%).
Бесцветное твердое вещество.
'|| ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,28-7,22 (м, 3Н), 7,11-7,07 (м, 1Н), 5,05-4,96 (м, 2Н), 3,93-3,89 (м, 1Н), 3,68-3,15 (м, 6Н), 2,99-2,95 (м, 1Н), 2,78-2,61 (м, 2Н), 2,38-2,29 (м, 1Н), 2,22 (ушир.с, 3Н), 1,781,69 (м, 3Н), 1,55-1,39 (м, 1Н), 1,46 (ушир.с, 9Н), 1,23-1,22 (м, 6Н), 0,97-0,91 (м, 12Н).
(110ά) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2В,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты.
0,43 мл трифторуксусной кислоты (5,6 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 105 мг трет-бутилового эфира {(18,28,4В)-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-[2,2-диметил-4(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксигексил}карбаминовой кислоты (0,19 ммоль), полученного в примере (110с), в метиленхлориде (1,0 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. После концентрации при пониженном давлении к реакционной смеси добав
- 117 015664 ляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=9/1/0-90/10/1). 9,7 мг фумаровой кислоты (0,08 ммоль) добавляли к раствору 77 мг (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-
6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты (0,17 ммоль), полученного выше, в метаноле (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли н-гексан (1 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией, получая 69 мг целевого соединения (выход: 71%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СНОП 400 МГц), δ: 7,32-7,24 (м, 3Н), 7,19-7,11 (м, 1Н), 6,66 (1Н, с), 3,69-3,50 (м, 3Н), 3,37-3,11 (м, 4Н), 2,94-2,82 (м, 1,6Н), 2,79-2,76 (м, 0,4Н), 2,65-2,54 (м, 1,4Н), 2,49 (дд, 0,6Н, 1=13,4 Гц, 4,3 Гц), 2,24 (с, 1,2Н), 2,23 (с, 1,8Н), 1,92-1,83 (м, 1Н), 1,70-1,49 (м, 3Н), 1,27-1,25 (м, 6Н), 0,97 (т, 3Н, 1=7,3 Гц), 0,93 (с, 9Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 461 ((М+Н)+).
Пример 111.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2этилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты (пример соединения № 2-199).
мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 57%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (3К,58)-3-этил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (106д), 1-(2этилфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (53а), и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1);О1Н 400 МГц), δ: 7,99 (ушир.с, 1Н), 7,39-7,26 (м, 3Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 3,74-3,48 (м, 4Н), 3,38-3,13 (м, 2Н), 2,95-2,90 (м, 1,6Н), 2,67-2,61 (м, 0,4Н), 2,52-2,48 (м, 1Н), 2,622,55 (м, 3Н), 1,90-1,84 (м, 1Н), 1,69-1,53 (м, 3Н), 1,29-1,20 (м, 9Н), 0,98 (т, 3Н, 1=7,6 Гц), 0,94 (с, 9Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 475 ((М+Н)+).
Пример 112.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты (пример соединения № 2-192).
179 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 73%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (3К,58)-3-этил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (106д), 1-(2-хлор-5фторфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (62ά), и (2,2-диметилпропиламина).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1);О1Н 400 МГц), δ: 7,56 (дд, 1Н, 1=9,7 Гц, 5,2 Гц), 7,21-7,16 (м, 2Н), 6,67 (1Н, с), 3,63-3,54 (м, 3Н), 3,39-3,16 (м, 4Н), 2,97-2,90 (м, 1,6Н), 2,72 (ушир.с, 0,8Н), 2,57-2,48 (м, 1,6Н), 1,89-1,82 (м, 1Н), 1,70-1,49 (м, 3Н), 1,30 (ушир.с, 3Н), 1,26 (ушир.с, 6Н), 0,97 (т, 3Н, 1=7,4 Гц), 0,93 (с, 9Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 499 ((М+Н)+).
Пример 113.
Фумарат изобутиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(3-фтор-2-метилфенил)-5оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты (пример соединения № 2-162).
164 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 46%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (3К,58)-3-этил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (106д), 5,5-диметил1-(3-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (67ά), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СШОИ 400 МГц), δ: 8,13 (ушир.с, 1Н), 7,33-7,26 (м, 1Н), 7,10 (ушир.т, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,04-6,99 (м, 1Н), 6,70 (с, 2Н), 3,71-3,48 (м, 3Н), 3,39-3,11 (м, 4Н), 2,97-2,89 (м, 1,6Н), 2,85-2,79 (м, 0,4Н), 2,64-2,60 (м, 0,4Н), 2,56-2,48 (м, 1,6Н), 2,14 (ушир.с, 3Н), 1,89-1,75 (м, 2Н), 1,69-1,48 (м, 3Н), 1,281,25 (м, 6Н), 0,98-0,93 (м, 9Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 465 ((М+Н)+).
Пример 114.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты (пример соединения № 2-191).
142 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 37%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (3К,58)-3-этил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (106д), 5,5-диметил
- 118 015664
1-(5-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (706), и (2,2-диметилпропил)амина. Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СО3ОП, 400 МГц), δ: 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,06-6,92 (м, 2Н), 6,66 (1Н, с), 3,68-3,47 (м, 3Н), 3,38-3,11 (м, 4Н), 2,94-2,89 (м, 1,6Н), 2,80-2,74 (м, 0,4Н), 2,66-2,54 (м, 1,4Н), 2,48 (дд, 0,6Н, 1=12,9 Гц, 3,9 Гц), 2,19 (с, 3Н), 1,89-1,82 (м, 1Н), 1,72-1,47 (м, 3Н), 1,26-1,24 (м, 6Н), 0,97 (т, 3Н, 1=7,4 Гц), 0,93 (с, 9Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 479 ((М+Н)+).
Пример 115.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты (пример соединения № 2163).
133 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 35%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (3К,58)-3-этил-5-[(8)-1-(2нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере (106д), 5,5-диметил1-(5-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (706), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СО3ОП, 400 МГц), δ: 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,06-6,92 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 3,68-3,46 (м, 3Н), 3,38-3,10 (м, 4Н), 2,95-2,89 (м, 1,6Н), 2,81-2,75 (м, 0,4Н), 2,63 (дд, 0,4Н, 1=13,7 Гц, 4,3 Гц), 2,57-2,45 (м, 1,6Н), 2,20 (с, 3Н), 1,88-1,75 (м, 2Н), 1,70-1,46 (м, 3Н), 1,27-1,25 (м, 6Н), 0,97-0,92 (м, 9Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 465 ((М+Н)+).
Пример 116.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-пропилгексановой кислоты (пример соединения № 2-200).
(116а) (8)-4-Бензил-3-[(2К,4Е)-6-бензилокси-2-пропилгекс-4-еноил]оксазолидин-2-он.
165 мл раствора бис-(триметилсилил)амида натрия в н-гексане (1,03 моль/л) (169 ммоль) в атмосфере азота и при -78°С за 45 мин добавляли к раствору 37,0 г (8)-4-бензил-3-пентаноилоксазолидин-2она (142 ммоль), полученного в справочном примере 6, в тетрагидрофуране (330 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Затем к раствору, полученному выше, за 30 мин добавляли раствор 35,8 г [(Е)-4-бромбут-2-енилоксиметил]бензола (148 ммоль, полученного в справочном примере 4,) в тетрагидрофуране (80 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. После этого температуру смеси повышали до -40°С и далее перемешивали в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 90 мл водного раствора хлорида аммония и смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли 500 мл воды с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=7/1-2/1), получая 47,3 г целевого соединения (выход: 79%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,34-7,22 (м, 8Н), 7,18-7,13 (м, 2Н), 5,75 (дт, 1Н, 1=15,6 Гц, 6,7 Гц), 5,67 (дт, 1Н, 1=15,6 Гц, 5,5 Гц), 4,71-4,63 (м, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,18-4,13 (м, 1Н), 4,11 (дд, 1Н, 1=9,3 Гц, 2,7 Гц), 3,99-3,89 (м, 3Н), 3,29 (дд, 1Н, 1=13,3 Гц, 3,1 Гц), 2,62 (дд, 1Н, 1=13,3 Гц, 9,8 Гц), 2,52-2,44 (м, 1Н), 2,37-2,29 (м, 1Н), 1,77-1,67 (м, 1Н), 1,53-1,43 (м, 1Н), 1,38-1,27 (м, 2Н), 0,91 (т, 3Н, 1=7,4 Гц).
(116Ь) (2К,4Е)-6-Бензилокси-2-пропилгекс-4-еновая кислота.
Раствор 24,1 г (8)-4-бензил-3-[(2К,4Е)-6-бензилокси-2-пропилгекс-4-еноил]оксазолидин-2-она (57,2 ммоль), полученного в примере (116а), в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (800 мл) и воды (260 мл), охлаждали в ванне со льдом и затем добавляли 35,0 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода и 4,83 г моногидрата гидроксида лития (115 ммоль). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин и затем температуру повышали до температуры окружающей среды и далее перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения в ванне со льдом к реакционной смеси добавляли 250 мл водного раствора 1,5 М тиосульфата натрия. Смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли 500 мл воды и промывали этилацетатом. Затем водный слой подкисляли с использованием 30 г дигидрофосфата натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 13,6 г сырого целевого соединения.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,37-7,25 (м, 5Н), 5,73-5,61 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,02-3,92 (м, 2Н), 2,51-2,34 (м, 2Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,68-1,57 (м, 1Н), 1,54-1,23 (м, 3Н), 0,91 (т, 3Н, 1=7,4 Гц).
(116с) (3К,58)-5-[(К)-2-Бензилокси-1-гидроксиэтил]-3-пропилдигидрофуран-2-он.
400 мл раствора буферного раствора тетрабората натрия (0,05 М) в водном растворе 0,4 мМ этилен
- 119 015664 диаминтетраацетата динатрия, 0,600 г тетрабутиламмонийбисульфата (1,77 ммоль) и 10,3 г 1,2:4,5-ди-Оизопропилиден-в-О-эритро-2,3-гексодиуро-2,6-пиранозы (39,9 ммоль) при температуре окружающей среды добавляли к 10,5 г (2К,4Е)-6-бензилокси-2-пропилгекс-4-еновой кислоты (40,0 ммоль), полученной в примере (116Ь), в смешанном растворителе, состоящем из ацетонитрила (150 мл) и диметоксиметана (300 мл), и смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали в ванне со льдом. Затем отдельно добавляли по каплям за 7 ч раствор 34,0 г Охопе (товарный знак) (55,2 ммоль) в водном растворе 0,4 мМ этилендиаминтетраацетата динатрия (200 мл) и раствор 31,8 г карбоната калия (230 ммоль) в воде (200 мл). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч и затем разбавляли 200 мл воды с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=6/1-1/1), получая 7,30 г целевого соединения (общее количество за две стадии: 66%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,40-7,29 (м, 5Н), 4,58 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 4,54 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 4,46 (ддд, 1Н, 1=8,2 Гц, 6,3 Гц, 4,3 Гц), 3,90-3,83 (м, 1Н), 3,64 (дд, 1Н, 1=9,8 Гц, 3,7 Гц), 3,56 (дд, 1Н, 1=9,8 Гц, 5,9 Гц), 2,70-2,61 (м, 1Н), 2,50-2,41 (м, 2Н), 2,00-1,92 (м, 1Н), 1,86-1,75 (м, 1Н), 1,49-1,36 (м, 3Н), 0,95 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
(116ά) (К)-2-бензилокси-1-[(28,4К)-5-оксо-4-пропилтетрагидрофуран-2-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты.
Раствор 12,1 г (3К,58)-5-[(К)-2-бензилокси-1-гидроксиэтил]-3-пропилдигидрофуран-2-она (43,5 ммоль), полученного в примере (116с), в метиленхлориде (300 мл) охлаждали в ванне со льдом. Затем добавляли 13,2 г триэтиламина (131 ммоль) и 7,30 г метансульфонилхлорида (63,7 ммоль) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 500 мл воды с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=4/1-1/1), получая 15,2 г целевого соединения (выход: колич.).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,40-7,28 (м, 5Н), 4,86-4,80 (м, 1Н), 4,65 (ддд, 1Н, 1=8,2 Гц, 5,5 Гц, 4,5 Гц), 4,56 (с, 2Н), 3,77 (дд, 1Н, 1=11,0 Гц, 5,9 Гц), 3,74 (дд, 1Н, 1=11,0 Гц, 5,5 Гц), 3,04 (с, 3Н), 2,712,62 (м, 1Н), 2,54-2,45 (м, 1Н), 2,05-1,97 (м, 1Н), 1,85-1,76 (м, 1Н), 1,51-1,36 (м, 3Н), 0,95 (т, 3Н, 1=7,4 Гц).
(116е) (3К,58)-5-[(8)-1 -Азидо-2-бензилоксиэтил]-3 -пропилдигидрофуран-2-он.
7,49 г азида натрия (115 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 29,1 г этилового эфира (К)-2-бензилокси-1-[(28,4К)-5-оксо-4-пропилтетрагидрофуран-2-ил]метансульфоновой кислоты (81,7 ммоль), полученного в примере (116ά), в Ν,Ν'-диметилпропиленмочевине (300 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение двух дней. Реакционную смесь охлаждали и затем вливали в воду со льдом с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=6/1), получая 23,0 г целевого соединения (выход: 93%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,40-7,28 (м, 5Н), 4,62-4,54 (м, 3Н), 3,80-3,73 (м, 2Н), 3,66 (ддд, 1Н, 1=6,6 Гц, 5,5 Гц, 3,1 Гц), 2,81-2,72 (м, 1Н), 2,35-2,27 (м, 1Н), 2,07-1,97 (м, 1Н), 1,87-1,75 (м, 1Н), 1,481,35 (м, 3Н), 0,95 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
(1161) №{(8)-2-Гидрокси-1-[(28,4К)-5-оксо-4-пропилтетрагидрофуран-2-ил]этил}-2нитробензолсульфонамид.
Суспензию 23,0 г (3К,58)-5-[(8)-1-азидо-2-бензилоксиэтил]-3-пропилдигидрофуран-2-она (75,9 ммоль), полученного в примере (116е), 40,0 мл раствора 4н. соляной кислоты в диоксане (160 ммоль) и 5,20 г 10%-ного палладия на угле (влажность 50%) в этаноле (400 мл) перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 7 ч. Водород в реакторе заменяли азотом и затем реакционную смесь разбавляли 200 мл этанола. Палладий на угле отделяли фильтрацией и промывали этанолом. Растворитель выпаривали из фильтрата при пониженном давлении, получая сырой гидрохлорид (3К,58)-5-[(8)-1-амино-2-гидроксиэтил]-3-пропилдигидрофуран-2-она.
23,9 г триэтиламина (237 ммоль) и 26,7 г О-нитробензолсульфонилхлорида (120 ммоль) добавляли при 0°С к раствору гидрохлорида (3К,58)-5-[(8)-1-амино-2-гидроксиэтил]-3-пропилдигидрофуран-2-она, полученного в указанной реакции, в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (350 мл) и воды (35,0 мл). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2 ч и далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли 500 мл воды с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органиче
- 120 015664 ский слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: этилацетат). Далее добавляли 30 мл простого диизопропилового эфира и 30 мл этилацетата и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, получая 14,6 г целевого соединения (общее количество за две стадии: 52%).
Бесцветное твердое вещество.
Вращение плоскости поляризации, [а]с 23,6°С=+37,0° (с=1,00, МеОН).
Ή ЯМР спектр (СВС13, 400 МГц), δ: 8,16-8,10 (м, 1Н), 7,93-7,87 (м, 1Н), 7,78-7,72 (м, 2Н), 5,85 (ушир.д, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,67 (ддд, 1Н, 1=8,2 Гц, 5,5 Гц, 3,2 Гц), 3,73-3,61 (м, 3Н), 2,80-2,71 (м, 1Н), 2,54 (ддд, 1Н, 1=13,3 Гц, 9,8 Гц, 5,5 Гц), 2,06 (ддд, 1Н, 1=13,3 Гц, 8,2 Гц, 7,0 Гц), 1,94-1,90 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 1Н), 1,51-1,35 (м, 3Н), 0,94 (т, 3Н, 1=7,2 Гц).
(116д) (3К,58)-5-[(8)-1-(2-Нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]-3-пропилдигидрофуран-2-он.
2,95 мл раствора диэтилазодикарбоксилата в толуоле (40%) (6,48 ммоль) при охлаждении льдом за 5 мин добавляли к раствору 2,01 г №{(8)-2-гидрокси-1-[(28,4К)-5-оксо-4-пропилтетрагидрофуран-2ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида (5,4 ммоль), полученного в примере (1161), и 1,7 г трифенилфосфина (6,48 ммоль) в тетрагидрофуране (54 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: толуол/ацетон=5/1), получая 1,4 г целевого соединения (выход: 74%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 8,14 (дд, 1Н, 1=7,4 Гц, 1,6 Гц), 7,83-7,73 (м, 3Н), 4,77 (дт, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,4 Гц), 3,26-3,23 (м, 1Н), 2,87-2,79 (м, 2Н), 2,65 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,59-2,53 (м, 1Н), 2,17 (дт, 1Н, 1=12,5 Гц, 9,4 Гц), 1,87-1,77 (м, 1Н), 1,46-1,32 (м, 3Н), 0,93 (т, 3Н, 1=7,6 Гц).
(116П) №{(8)-2-[4-(2-Хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-5-оксо-4пропилтетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамид.
Раствор 700 мг (3К,58)-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]-3-пропилдигидрофуран2-она (1,98 ммоль), полученного в примере (116д), и 611 мг 1-(2-хлорфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она (2,57 ммоль), полученного в примере (1к), в толуоле (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: толуол/ацетон=5/1), получая 888 мг целевого соединения (выход: 76%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 8,18-8,10 (м, 1Н), 7,95-7,89 (м, 1Н), 7,80-7,74 (м, 2Н), 7,46-7,11 (м, 4Н), 5,91 (ушир.с, 0,5Н), 5,52 (ушир.с, 0,5Н), 4,89 (ушир.с, 1Н), 3,64 (ушир.с, 1Н), 3,30-2,50 (м, 7Н), 2,17-2,06 (м, 1Н), 1,87-1,76 (м, 1Н), 1,50-1,39 (м, 2Н), 1,17 (ушир.с, 3Н), 1,07 (ушир.с, 3Н), 0,96 (ушир.т, 3Н, 1=7,2 Гц).
(1161) трет-Бутиловый эфир {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)5-оксо-4-пропилтетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты.
585 мг карбоната цезия (1,8 ммоль) в атмосфере азота при температуре окружающей среды добавляли к раствору 888 мг №{(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-5-оксо4-пропилтетрагидрофуран-2-ил]этил}-2-нитробензолсульфонамида (1,50 ммоль), полученного в примере (116П), и 0,46 мл тиофенола (содержание: 95%) (4,5 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=50/1-10/1). 94 мг бикарбоната натрия (1,12 ммоль) и 245 мг ди-трет-бутилбикарбоната (1,12 ммоль) добавляли к раствору 4-{(8)-2-амино-2-[(28,4К)-5-оксо-4-пропилтетрагидрофуран-2-ил]этил}-1(2-хлорфенил)-5,5-диметилпиперазин-2-она, полученного выше, в смеси этилацетат (5 мл)-вода (5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. К реакционной смеси добавляли солевой раствор с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=40/1-20/1), получая 418 мг целевого соединения (выход: 55%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,48 (ушир.д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,34-7,21 (м, 3Н), 4,91-4,85 (м, 1Н), 4,49-4,43 (м, 1Н), 3,68 (ушир.с, 1Н), 3,59-3,24 (м, 5Н), 2,80-2,37 (м, 4Н), 2,06-2,00 (м, 1Н), 1,85-1,78 (м, 1Н), 1,45-1,22 (м, 17Н), 0,96 (ушир.т, 3Н, 1=7,0 Гц).
- 121 015664 (116_)) трет-Бутиловый эфир {(18,28,4К)-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксигептил}карбаминовой кислоты.
3,8 мг 2-гидроксипиридин (0,04 ммоль) добавляли к раствору 101 мг трет-бутилового эфира {(8)-2[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-5-оксо-4-пропилтетрагидрофуран-2ил]этил}карбаминовой кислоты (0,2 ммоль), полученного в примере (1161), в (2,2-диметилпропил)амине (1 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол=30/1-20/1), получая 111 мг целевого соединения (выход: 94%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СВС13, 400 МГц), δ: 7,47 (ушир.д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,34-7,21 (м, 3Н), 5,84 (ушир.с, 1Н), 5,03 (ушир.с, 1Н), 3,92 (ушир.с, 1Н), 3,70-3,65 (м, 1Н), 3,49-3,16 (м, 5Н), 2,98-2,95 (м, 1Н), 2,80-2,63 (м, 2Н), 2,44 (ушир.с, 1Н), 1,76-1,65 (м, 4Н), 1,46 (ушир.с, 9Н), 1,44-1,22 (м, 8Н), 0,95-0,91 (м, 12Н).
(116к) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-пропилгексановой кислоты.
0,43 мл трифторуксусной кислоты (5,6 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 111 мг трет-бутилового эфира {(18,28,4К)-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-[4-(2хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-илметил]-2-гидроксигептил}карбаминовой кислоты (0,19 ммоль), полученного в примере (116Д в метиленхлориде (0,8 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. После концентрации при пониженном давлении к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: метиленхлорид/метанол/триэтиламин=100/10/1). 5,8 мг фумаровой кислоты (0,05 ммоль) добавляли к раствору 52 мг (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-пропилгексановой кислоты (0,1 ммоль), полученного выше, в метаноле (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли метиленхлорид (0,5 мл). Затем добавляли простой диизопропиловый эфир (5 мл) и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 46 мг целевого соединения (выход: 84%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,42-7,32 (м, 3Н), 6,67 (с, 1Н), 3,72-3,48 (м, 3Н), 3,37-3,13 (м, 4Н), 2,92-2,88 (м, 1,6Н), 2,67-2,64 (м, 1,8Н), 2,52-2,47 (м, 0,6Н), 1,89-1,82 (м, 1Н), 1,661,58 (м, 2Н), 1,47-1,36 (м, 3Н), 1,30-1,26 (м, 6Н), 0,97-0,93 (м, 12Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 495 ((М+Н)+).
Пример 117.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-пропилгексановой кислоты (пример соединения № 2-218).
133 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 80%) получали тем же самым образом, как в примерах (1η) и (1о), с использованием трет-бутилового эфира {(8)-2-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-1-[(28,4К)-5-оксо-4-этилтетрагидрофуран-2-ил]этил}карбаминовой кислоты, полученного в примере (1161), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,55-7,53 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,68 (с, 1Н), 3,66-3,50 (м, 4Н), 3,38-3,11 (м, 3Н), 2,98-2,90 (м, 1,6Н), 2,81-2,71 (м, 0,8Н), 2,65-2,60 (м, 1Н), 2,51 (дд, 0,6Η, 1=13,5 Гц,
4,5 Гц), 1,89-1,77 (м, 2Н), 1,67-1,58 (м, 2Н), 1,49-1,34 (м, 3Н), 1,29-1,26 (м, 6Н), 0,96-0,92 (м, 9Н).
Масс-спектр (ЕАВ+), т/ζ: 481 ((М+Н)+).
Пример 118.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-пропилгексановой кислоты (пример соединения № 2213).
155 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 74%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (3К,58)-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2ил]-3-пропилдигидрофуран-2-она, полученного в примере (116д), 5,5-диметил-1-(2метилфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (51ά), и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (СП3ОП, 400 МГц), δ: 7,32-7,24 (м, 3Н), 7,19-7,11 (м, 1Н), 6,67 (1Н, с), 3,69-3,50 (м, 3Н), 3,37-3,10 (м, 4Н), 2,93-2,87 (м, 1,6Н), 2,77 (дд, 0,4Н, 1=13,2 Гц, 10,2 Гц), 2,69-2,60 (м, 1,4Н), 2,47 (дд, 0,6Н, 1=13,4 Гц, 4,3 Гц), 2,24 (с, 1,2Н), 2,23 (с, 1,8Н), 1,89-1,82 (м, 1Н), 1,68-1,33 (м, 5Н), 1,27-1,24 (м, 6Н), 0,97-0,90 (м, 12Н).
- 122 015664
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 475 ((М+Н)+).
Пример 119.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-пропилгексановой кислоты (пример соединения № 2-217).
103 мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 74%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (3К,58)-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2ил]-3-пропилдигидрофуран-2-она, полученного в примере (116д), 1-(2-хлор-5-фторфенил)-5,5диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (626), и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
'|| ЯМР спектр ((ΌΟΙλ 400 МГц), δ: 7,59-7,55 (м, 1Н), 7,22-7,18 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 3,70-3,46 (м, 3Н), 3,36-3,13 (м, 4Н), 2,90-2,88 (м, 1,6Н), 2,72-2,65 (м, 1,8Н), 2,52-2,49 (м, 0,6Н), 1,89-1,83 (м, 1Н), 1,661,58 (м, 2Н), 1,43-1,35 (м, 3Н), 1,30-1,26 (м, 6Н), 0,97-0,93 (м, 12Н).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 513 ((М+Н)+).
Пример 120.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-пропилгексановой кислоты (пример соединения № 2211).
мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 73%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (3К,58)-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2ил]-3-пропилдигидрофуран-2-она, полученного в примере (116д), 5,5-диметил-1-(5-фтор-2метилфенил)пиперазин-2-она, полученного в примере (706), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
'|| ЯМР спектр ((ΌΟΙλ 400 МГц), δ: 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,06-6,93 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 3,71-3,36 (м, 3Н), 3,34-3,11 (м, 4Н), 2,95-2,90 (м, 1,6Н), 2,80-2,75 (м, 0,4Н), 2,66-2,60 (м, 1,4Н), 2,49-2,46 (м, 0,6Н), 2,20 (с, 3Н), 1,87-1,76 (м, 2Н), 1,63-1,55 (м, 2Н), 1,37-1,34 (м, 3Н), 1,26-1,22 (м, 6Н), 0,96-0,92 (м, 9Н).
Масс-спектр (РЛВ+), т/ζ: 478 ((М+Н)+).
Пример 121.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-2-циклопропил-4-гидроксигексановой кислоты (пример соединения № 2-208).
(121а) (8)-4-Бензил-3-[(28,4Е)-6-бензилокси-2-циклопропилгекс-4-еноил]оксазолидин-2-он.
23,0 г целевого соединения (выход: 69%) получали тем же самым образом, как в примере (76а), с использованием (8)-4-бензил-3-пропионилоксазолидин-2-она, полученного в справочном примере 7, и [(Е)-4-бромбут-2-енилоксиметил]бензола, полученного в справочном примере 4.
Бесцветная жидкость.
'|| ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,34-7,22 (м, 8Н), 7,18-7,13 (м, 2Н), 5,79 (дт, 1Н, 1=15,6 Гц, 6,8 Гц), 5,69 (дт, 1Н, 1=15,6 Гц, 5,8 Гц), 4,74-4,66 (м, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,20-4,07 (м, 2Н), 3,97 (д, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,34-3,26 (м, 2Н), 2,67-2,56 (м, 2Н), 2,55-2,46 (м, 1Н), 1,16-1,05 (м, 1Н), 0,63-0,55 (м, 1Н), 0,52-0,44 (м, 1Н), 0,32-0,20 (м, 2Н).
(121Ь) (28,4Е)-6-Бензилокси-2-циклопропилгекс-4-еновая кислота.
14.3 г целевого соединения (выход: колич.) получали тем же самым образом, как в примере (76Ь), с использованием (8)-4-бензил-3-[(28,4Е)-6-бензилокси-2-циклопропилгекс-4-еноил]оксазолидин-2-она, полученного в примере (121а).
Бесцветная жидкость.
'Н ЯМР спектр (СПС13, 500 МГц), δ: 7,37-7,26 (м, 5Н), 5,75 (дт, 1Н, 1=15,6 Гц, 6,4 Гц), 5,69 (дт, 1Н, 1=15,6 Гц, 5,4 Гц), 4,49 (с, 2Н), 3,98 (д, 2Н, 1=5,4 Гц), 2,57-2,49 (м, 1Н), 2,48-2,40 (м, 1Н), 1,73-1,65 (м, 1Н), 1,01-0,92 (м, 1Н), 0,64-0,51 (м, 2Н), 0,39-0,32 (м, 1Н), 0,22-0,15 (м, 1Н).
(121с) (3 8,58)-5-[(К)-2-Бензилокси-1 -гидроксиэтил] -3 -циклопропилдигидрофуран-2-он.
10.3 г целевого соединения (выход: 72%) получали тем же самым образом, как в примере (76с), с использованием (28,4Е)-6-бензилокси-2-циклопропилгекс-4-еновой кислоты, полученной в примере (121Ь).
Бесцветная жидкость.
'|| ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,41-7,30 (м, 5Н), 4,59 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 4,55 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 4,53-4,47 (м, 1Н), 3,91-3,85 (м, 1Н), 3,63 (дд, 1Н, 1=9,8 Гц, 4,4 Гц), 3,56 (дд, 1Н, 1=9,8 Гц, 6,4 Гц), 2,48-2,39 (м, 2Н), 2,29-2,22 (м, 1Н), 2,11-2,04 (м, 1Н), 1,00-0,92 (м, 1Н), 0,70-0,62 (м, 1Н), 0,57-0,50 (м, 1Н), 0,48-0,41 (м, 1Н), 0,32-0,25 (м, 1Н).
(1216) (К)-2-бензилокси-1-[(28,48)-4-циклопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты.
16,0 г целевого соединения (выход: колич.) получали тем же самым образом, как в примере (766), с использованием (38,58)-5-[(К)-2-бензилокси-1-гидроксиэтил]-3-циклопропилдигидрофуран-2-она, полу
- 123 015664 ченного в примере (121 с).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,41-7,28 (м, 5Н), 4,86-4,79 (м, 1Н), 4,69 (ддд, 1Н, 1=7,8 Гц, 5,9 Гц, 5,5 Гц), 4,56 (с, 2Н), 3,77 (дд, 1Н, 1=10,6 Гц, 6,7 Гц), 3,73 (дд, 1Н, 1=10,6 Гц, 5,5 Гц), 3,04 (с, 3Н), 2,522,43 (м, 1Н), 2,28-2,21 (м, 1Н), 2,17-2,08 (м, 1Н), 1,00-0,90 (м, 1Н), 0,70-0,62 (м, 1Н), 0,59-0,50 (м, 1Н), 0,48-0,40 (м, 1Н), 0,33-0,25 (м, 1Н).
(121е) (38,58)-5-[(8)-1-Азидо-2-бензилоксиэтил]-3-циклопропилдигидрофуран-2-он.
10,5 г целевого соединения (выход: 77%) получали тем же самым образом, как в примере (76е), с использованием этилового эфира (К)-2-бензилокси-1-[(28,48)-4-циклопропил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]метансульфоновой кислоты, полученного в примере (121й).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,41-7,28 (м, 5Н), 4,64-4,59 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,76 (д, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,65 (ддд, 1Н, 1=6,3 Гц, 5,5 Гц, 3,1 Гц), 2,38-2,27 (м, 2Н), 2,18-2,07 (м, 1Н), 0,99-0,88 (м, 1Н), 0,70-0,61 (м, 1Н), 0,57-0,41 (м, 2Н), 0,31-0,23 (м, 1Н).
(1211) №{(8)-1-[(28,48)-4-Циклопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]-2-гидроксиэтил}-2нитробензолсульфонамид.
4,00 г целевого соединения (общее количество за две стадии: 38%) получали тем же самым образом, как в примере (11), с использованием (38,58)-5-[(8)-1-азидо-2-бензилоксиэтил]-3циклопропилдигидрофуран-2-она, полученного в примере (121е).
Бесцветное твердое вещество.
Вращение плоскости поляризации, [а]с 24,0°С=+51,3° (с=1,00, МеОН).
Ή ЯМР спектр (СВС13, 400 МГц), δ: 8,16-8,10 (м, 1Н), 7,94-7,88 (м, 1Н), 7,79-7,73 (м, 2Н), 5,81 (ушир.д, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,71 (ддд, 1Н, 1=7,6 Гц, 6,5 Гц, 2,7 Гц), 3,74-3,61 (м, 3Н), 2,54 (ддд, 1Н, 1=13,1 Гц, 9,6 Гц, 6,3 Гц), 2,34-2,27 (м, 1Н), 2,16 (ддд, 1Н, 1=13,3 Гц, 7,8 Гц, 5,5 Гц), 1,87-1,81 (м, 1Н), 1,00-0,90 (м, 1Н), 0,68-0,60 (м, 1Н), 0,58-0,50 (м, 1Н), 0,48-0,41 (м, 1Н), 0,33-0,25 (м, 1Н).
(121д) (38,58)-5-[(8)-1-(2-Нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]-3-циклопропилдигидрофуран-2он.
1,2 г целевого соединения (выход: 63%) получали тем же самым образом, как в примере (1д), с использованием №{(8)-1-[(28,48)-4-циклопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]-2-гидроксиэтил}-2нитробензолсульфонамида, полученного в примере (1211).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 8,10 (дд, 1Н, 1=7,4 Гц, 1,6 Гц), 7,84-7,72 (м, 3Н), 4,77 (дт, 1Н, 1=8,2 Гц, 2,7 Гц), 3,25-3,22 (м, 1Н), 2,82 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 2,64 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,56-2,50 (м, 1Н), 2,39 (дд, 1Н, 1=18,0 Гц, 9,0 Гц), 2,28 (дт, 1Н, 1=12,9 Гц, 9,0 Гц), 0,92-0,84 (м, 1Н), 0,70-0,63 (м, 1Н), 0,55-0,40 (м, 2Н), 0,27-0,21 (м, 1Н).
(1211) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-2-циклопропил-4-гидроксигексановой кислоты.
мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 33%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2ил]-3-циклопропилдигидрофуран-2-она, полученного в примере (121д), 1-(2-хлорфенил)-5,5диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (1к), и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1 )3О1 У 400 МГц), δ: 7,55-7,54 (м, 1Н), 7,42-7,32 (м, 3Н), 6,68 (с, 1Н), 3,67-3,54 (м, 3Н), 3,37-3,15 (м, 4Н), 2,98-2,93 (м, 0,6Н), 2,84-2,72 (м, 1,8Н), 2,53-2,51 (м, 0,6Н), 2,07-2,02 (м, 1Н), 1,851,76 (м, 2Н), 1,31-1,26 (м, 6Н), 1,01-0,93 (м, 10Н), 0,63-0,59 (м, 1Н), 0,54-0,50 (м, 1Н), 0,46-0,41 (м, 1Н), 0,26-0,21 (м, 1Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 493 ((М+Н)+).
Пример 122.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-2-циклопропил-4-гидроксигексановой кислоты (пример соединения № 2-209).
мг целевого соединения (общее количество за две стадии: 83%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (38,58)-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]-3циклопропилдигидрофуран-2-она, полученного в примере (121д), 1-(2-хлор-5-фторфенил)-5,5диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (62й), и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1)3О1У 400 МГц), δ: 7,88 (ушир.с, 1Н), 7,58-7,56 (м, 1Н), 7,21-7,18 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 3,63-3,53 (м, 3Н), 3,39-3,16 (м, 4Н), 2,98-2,93 (м, 0,6Н), 2,84-2,74 (м, 1,8Н), 2,53-2,49 (м, 0,6Н), 2,062,02 (м, 1Н), 1,85-1,76 (м, 2Н), 1,30-1,26 (м, 6Н), 0,99-0,93 (м, 10Н), 0,63-0,61 (м, 1Н), 0,53-0,51 (м, 1Н), 0,45-0,43 (м, 1Н), 0,25-0,22 (м, 1Н).
Масс-спектр (РАВ+), т/ζ: 511 ((М+Н)+).
- 124 015664
Пример 123.
Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-2-изобутил-4-гидроксигексановой кислоты (пример соединения № 2229).
(123а) (8)-4-Бензил-3-[(2К,4Е)-6-бензилокси-2-изобутилгекс-4-еноил]оксазолидин-2-он.
26,9 г целевого соединения (выход: 71%) получали тем же самым образом, как в примере (76а), с использованием (8)-4-бензил-3-(4-метилпентаноил)оксазолидин-2-она, полученного в справочном примере 8, и [(Е)-4-бромбут-2-енилоксиметил]бензола, полученного в справочном примере 4.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СВС13, 500 МГц), δ: 7,32-7,24 (м, 8Н), 7,15 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 5,76 (дт, 1Н, 1=15,6 Гц,
6,8 Гц), 5,67 (дт, 1Н, 1=15,6 Гц, 5,9 Гц), 4,68-4,64 (м, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,17-4,09 (м, 2Н), 4,07-4,01 (м, 1Н), 3,97 (д, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,29 (дд, 1Н, 1=13,2 Гц, 3,4 Гц), 2,61 (дд, 1Н, 1=13,2 Гц, 10,1 Гц), 2,47-2,41 (м, 1Н), 2,36-2,31 (м, 1Н), 1,76-1,70 (м, 1Н), 1,60-1,52 (м, 1Н), 1,35-1,29 (м, 1Н), 0,91 (д, 3Н, 1=6,4 Гц), 0,89 (д, 3Н, 1=6,4 Гц).
(123Ь) (2К,4Е)-6-Бензилокси-2-изобутилгекс-4-еновая кислота.
21,05 г целевого соединения (выход: колич.) получали тем же самым образом, как в примере (76Ь), с использованием (8)-4-бензил-3-[(2К,4Е)-6-бензилокси-2-изобутилгекс-4-еноил]оксазолидин-2-она, полученного в примере (123а).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,36-7,26 (м, 5Н), 5,72-5,62 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 3,98-3,96 (м, 2Н), 2,57-2,50 (м, 1Н), 2,41-2,34 (м, 1Н), 2,28-2,22 (м, 1Н), 1,68-1,56 (м, 2Н), 1,33-1,27 (м, 1Н), 0,91 (д, 3Н, 1=6,3 Гц), 0,90 (д, 3Н, 1=6,3 Гц).
(123с) (3К,58)-5-[(К)-2-Бензилокси-1-гидроксиэтил]-3-изобутилдигидрофуран-2-он.
16,84 г целевого соединения (выход: 84%) получали тем же самым образом, как в примере (76с), с использованием (2К,4Е)-6-бензилокси-2-изобутилгекс-4-еновой кислоты, полученной в примере (123Ь).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,38-7,30 (м, 5Н), 4,58 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 4,55 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 4,49-4,45 (м, 1Н), 3,89-3,85 (м, 1Н), 3,64 (дд, 1Н, 1=9,8 Гц, 4,4 Гц), 3,56 (дд, 1Н, 1=9,8 Гц, 5,9 Гц), 2,72-2,66 (м, 1Н), 2,51-2,45 (м, 2Н), 1,94 (дт, 1Н, 1=13,2 Гц, 8,3 Гц), 1,75-1,67 (м, 2Н), 1,37-1,30 (м, 1Н), 0,95 (д, 3Н, 1=6,4 Гц), 0,91 (д, 3Н, 1=6,4 Гц).
(1236) (К)-2-бензилокси-1-[(28,4К)-4-изобутил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты.
18,98 г целевого соединения (выход: 93%) получали тем же самым образом, как в примере (766), с использованием (3К,58)-5-[(К)-2-бензилокси-1-гидроксиэтил]-3-изобутилдигидрофуран-2-она, полученного в примере (123с).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 500 МГц), δ: 7,38-7,30 (м, 5Н), 4,85-4,80 (м, 1Н), 4,66-4,62 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,76 (д, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,04 (с, 3Н), 2,73-2,66 (м, 1Н), 2,54-2,49 (м, 1Н), 2,02-1,86 (м, 1Н), 1,74-1,65 (м, 2Н), 1,38-1,31 (м, 1Н), 0,95 (д, 3Н, 1=5,9 Гц), 0,91 (д, 3Н, 1=5,9 Гц).
(123е) (3К,58)-5-[(8)-1 -Азидо-2-бензилоксиэтил]-3 -изобутилдигидрофуран-2-он.
14,80 г целевого соединения (выход: 87%) получали тем же самым образом, как в примере (76е), с использованием этилового эфира (Я)-2-бензилокси-1-[(28,4К)-4-изобутил-5-оксотетрагидрофуран-2ил]метансульфоновой кислоты, полученного в примере (1236).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 500 МГц), δ: 7,38-7,30 (м, 5Н), 4,61-4,55 (м, 3Н), 3,76 (д, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,683,65 (м, 1Н), 2,84-2,77 (м, 1Н), 2,35-2,30 (м, 1Н), 2,00 (дт, 1Н, 1=13,2 Гц, 8,3 Гц), 1,75-1,64 (м, 2Н), 1,341,28 (м, 1Н), 0,95 (д, 3Н, 1=5,9 Гц), 0,92 (д, 3Н, 1=5,9 Гц).
(1231) №{(8)-1-[(28,4К)-4-Изобутил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]-2-гидроксиэтил}-2нитробензолсульфонамид.
11,72 г целевого соединения (общее количество за две стадии: 65%) получали тем же самым образом, как в примере (11), с использованием (3К,58)-5-[(8)-1-азидо-2-бензилоксиэтил]-3изобутилдигидрофуран-2-она, полученного в примере (123е).
Бесцветное твердое вещество.
Вращение плоскости поляризации, [а]с 23,9°С=+37,8° (с=1,00, МеОН).
Ή ЯМР спектр (СПС13, 500 МГц), δ: 8,15-8,11 (м, 1Н), 7,92-7,88 (м, 1Н), 7,77-7,74 (м, 2Н), 5,87 (ушир.д, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,69-4,66 (м, 1Н), 3,72-3,62 (м, 3Н), 2,85-2,79 (м, 1Н), 2,57 (ддд, 1Н, 1=13,2 Гц, 9,8 Гц, 5,4 Гц), 2,05 (дт, 1Н, 1=13,2 Гц, 5,4 Гц), 1,98 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 1,72-1,65 (м, 2Н), 1,37-1,30 (м, 1Н), 0,95 (д, 1Н, 1=6,4 Гц), 0,91 (д, 1Н, 1=6,4 Гц).
(123д) (3В,58)-5-[(8)-1-(2-Нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]-3-изобутилдигидрофуран-2-он.
1,76 г целевого соединения (выход: 92%) получали тем же самым образом, как в примере (1д), с использованием №{(8)-1-[(28,4В)-4-изобутил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил]-2-гидроксиэтил}-2
- 125 015664 нитробензолсульфонамида, полученного в примере (1231).
Желтая жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 8,13 (дд, 1Н, 1=7,4 Гц, 1,6 Гц), 7,83-7,73 (м, 3Н), 4,78 (дт, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,0 Гц), 3,27-3,24 (м, 1Н), 2,94-2,85 (м, 1Н), 2,83 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 2,66 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,61 (ддд, 1Н, 1=12,9 Гц, 9,4 Гц, 2,4 Гц), 2,18-2,10 (м, 1Н), 1,77-1,62 (м, 2Н), 1,28 (ддд, 1Н, 1=12,9 Гц, 10,6 Гц, 4,7 Гц), 0,95 (д, 3Н, 1=6,3 Гц), 0,92 (д, 3Н, 1=6,3 Гц).
(123И) Гемифумарат (1/2 фумарат) (2,2-диметилпропил)амида (2Я,48,58)-5-амино-6-[4-(2хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изобутилгексановой кислоты.
122 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 66%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (3Я,58)-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2ил]-3-изобутилдигидрофуран-2-она, полученного в примере (123д), 1-(2-хлорфенил)-5,5диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (1к), и (2,2-диметилпропил)амина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1)3О1У 400 МГц), δ: 8,01 (ушир.с, 1Н), 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,70 (с, 1Н), 3,73-3,48 (м, 3Н), 3,38-3,18 (м, 4Н), 2,97-2,82 (м, 1,6Н), 2,77-2,68 (м, 1,8Н), 2,50 (дд, 0,6Н, 1=13,3 Гц,
3,9 Гц), 1,84-1,78 (м, 1Н), 1,65-1,55 (м, 3Н), 1,33-1,22 (м, 7Н), 0,97-0,93 (м, 15Н).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 509 ((М+Н)+).
Пример 124.
Гемифумарат (1/2 фумарат) изобутиламида (2Я,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изобутилгексановой кислоты (пример соединения № 2-230).
160 мг целевого соединения (общее количество за четыре стадии: 70%) получали тем же самым образом, как в примерах (11)-(1о), с использованием (3Я,58)-5-[(8)-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2ил]-3-изобутилдигидрофуран-2-она, полученного в примере (123д), 1-(2-хлорфенил)-5,5диметилпиперазин-2-она, полученного в примере (1к), и изобутиламина.
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (С1)3О1У 400 МГц), δ: 8,14 (ушир.с, 1Н), 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,69 (с, 1Н), 3,67-3,47 (м, 3Н), 3,37-3,13 (м, 4Н), 2,97-2,87 (м, 1,6Н), 2,74-2,64 (м, 1,8Н), 2,50 (дд, 0,6Н, 1=13,5 Гц,
3,3 Гц), 1,83-1,77 (м, 2Н), 1,64-1,57 (м, 3Н), 1,31-1,23 (м, 7Н), 0,98-0,92 (м, 12Н).
Масс-спектр (ЕЛВ+), т/ζ: 495 ((М+Н)+).
Справочный пример 1. (2Я)-1-(Бензилокси)бут-3-ен-2-ол.
(la) {(48,58)-5-[(Бензилокси)метил]-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил}метанол.
7,71 г гидрида натрия (содержание: 60%) (193 ммоль) в атмосфере азота и при охлаждении льдом за 45 мин добавляли частями к раствору 30,92 г (+)-2,3-О-изопролилиден-Ь-треитола (191 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (285 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли за 30 мин 23,8 мл бензилбромида (200 ммоль) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 2,2 мл уксусной кислоты (38 ммоль) и смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: нгексан/этилацетат=2/1-1/1), получая 35,27 г целевого соединения (выход: 73%).
Желтая жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,38-7,28 (м, 5Н), 4,59 (с, 2Н), 4,08-4,03 (м, 1Н), 3,97-3,93 (м, 1Н), 3,77 (дт, 1Н, 1=11,7 Гц, 4,3 Гц), 3,71-3,65 (м, 2Н), 3,56 (дд, 1Н, 1=9,8 Гц, 5,9 Гц), 2,17 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц, 4,7 Гц), 1,42 (с, 3Н), 1,41 (с, 3Н).
(lb) {(48,58)-5-[(Бензилокси)метил]-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил}метилметансульфонат.
Раствор 19,21 г метансульфонилхлорида (168 ммоль) в метиленхлориде (90 мл) при охлаждении льдом за 30 мин добавляли к раствору 35,27 г {(48,58)-5-[(бензилокси)метил]-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил}метанола (140 ммоль), полученного в справочном примере (1а), и 29,2 мл триэтиламина (210 ммоль) в метиленхлориде (270 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли 0,76 мл воды (42 ммоль) и смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 46,19 г сырого целевого соединения.
Желтая жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 500 МГц), δ: 7,37-7,28 (м, 5Н), 4,58 (с, 2Н), 4,42 (дд, 1Н, 1=11,2 Гц, 3,4 Гц), 4,27 (дд, 1Н, 1=11,2 Гц, 5,4 Гц), 4,15-4,11 (м, 1Н), 4,07-4,03 (м, 1Н), 3,69 (дд, 1Н, 1=9,8 Гц, 4,9 Гц), 3,58
- 126 015664 (дд, 1Н, 1=9,8 Гц, 5,4 Гц), 3,02 (с, 3Н), 1,43 (с, 3Н), 1,42 (с, 3Н).
(1с) (48,58)-4-[(Бензилокси)метил]-5-(иодметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан.
Раствор 46,19 г сырого {(48,58)-5-[(бензилокси)метил]-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил}метилметансульфоната (140 ммоль), полученного в справочном примере (1Ь), и 62,87 г иодида натрия (419 ммоль) в ацетонитриле (420 мл) перемешивали при 80°С в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водным раствором 1,5 М сульфита натрия, водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 49,20 г сырого целевого соединения.
Желтая жидкость.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,38-7,27 (м, 5Н), 4,59 (с, 2Н), 3,99-3,95 (м, 1Н), 3,9-3,84 (м, 1Н), 3,67 (дд, 1Н, 1=10,2 Гц, 5,1 Гц), 3,64 (дд, 1Н, 1=10,2 Гц, 5,1 Гц), 3,35 (дд, 1Н, 1=10,6 Гц, 5,1 Гц), 3,28 (дд, 1Н, 1=10,6 Гц, 5,1 Гц), 1,47 (с, 3Н), 1,42 (с, 3Н).
(16) (2К)-1 -(Бензилокси)бут-3 -ен-2-ол.
Смесь 49,20 г сырого (48,58)-4-[(бензилокси)метил]-5-(иодметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (136 ммоль), полученного в справочном примере (1с), и 26,66 г цинкового порошка (408 ммоль) в этаноле (420 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси непрореагировавший цинковый порошок отделяли фильтрацией, используя Целит 545, и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и разбавляли 1 М соляной кислотой, с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой, водным раствором 1,5 М сульфита натрия и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 24,29 г сырого целевого соединения.
Желтая жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 500 МГц), δ: 7,38-7,29 (м, 5Н), 5,84 (ддд, 1Н, 1=17,1 Гц, 10,3 Гц, 5,4 Гц), 5,37 (дт, 1Н, 1=17,1 Гц, 1,5 Гц), 5,20 (дт, 1Н, 1=10,3 Гц, 1,5 Гц), 4,58 (с, 2Н), 4,38-4,33 (м, 1Н), 3,55 (дд, 1Н, 1=9,8 Гц, 3,4 Гц), 3,38 (дд, 1Н, 1=9,8 Гц, 7,8 Гц), 2,41 (д, 1Н, 1=3,4 Гц).
Справочный пример 2.
3-Амино-2,2-ди(метил)пропионамид.
(2а) 3-Бензилоксикарбониламино-2,2-ди(метил)пропанол.
50,0 г №(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (200 ммоль) добавляли к раствору 13,8 г 3-амино2,2-диметилпропанола (134 ммоль) в тетрагидрофуране (140 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: толуол/этилацетат=9/1-3/1), получая 29,52 г целевого соединения (выход: 93%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СЦС13, 400 МГц), δ: 7,39-7,31 (м, 5Н), 5,16 (ушир.с, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 3,42 (т, 1Н, 1=7,0 Гц), 3,22 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,04 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 0,86 (с, 6Н).
(2Ь) 3 -Бензилоксикарбониламино-2,2-ди(метил)пропионамид.
11,6 г периодата натрия (54,2 ммоль) и 0,2 г трихлорида рутения (0,96 ммоль) добавляли к раствору
4,6 г 3-бензилоксикарбониламино-2,2-ди(метил)пропанола (19,4 ммоль), полученного в справочном примере (2а), в смешанном растворителе, состоящем из тетрахлорметана (40 мл), ацетонитрила и воды (40 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 11,6 г периодата натрия (54,2 ммоль) и 0,2 г трихлорида рутения (0,96 ммоль) и смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение трех дней. Реакционную смесь разбавляли водой с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой высушивали над сульфатом магния. После фильтрации к остатку добавляли 300 мл насыщенного водного раствора карбоната калия, после чего промывали этилацетатом. Водный слой доводили до рН 1 с использованием концентрированной соляной кислоты с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 3,16 г сырой 3-бензилоксикарбониламино-2,2ди(метил)пропионовой кислоты. К раствору 3,1 г сырой 3-бензилоксикарбониламино-2,2ди(метил)пропионовой кислоты (12,3 ммоль), полученной выше, в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 3,0 г 1,1'-карбонил-бис-1Н-имидазола (18,5 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 20 мл 28%-ного водного раствора аммиака (914 ммоль) и смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водным раствором 1 М соляной кислоты и солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. После фильтрации к остатку добавляли 300 мл насыщенного водного раствора карбоната калия, после чего промывали этилацетатом. Водный слой доводили до рН 1 с использованием концентрированой
- 127 015664 соляной кислоты с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: этилацетат/н-гексан=2/1-3/1), получая 2,54 г целевого соединения (выход: 54%).
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (ΟΌΟ13, 400 МГц), δ: 7,36-7,28 (м, 5Н), 5,82 (ушир.с, 1Н), 5,71 (ушир.с, 1Н), 5,48 (ушир.с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 3,31 (д, 2Н, 1=6,7 Гц), 1,21 (с, 6Н).
(2с) 3-Амино-2,2-ди(метил)пропионамид.
Суспензию 2,5 г 3-бензилоксикарбониламино-2,2-ди(метил)пропионамида (10 ммоль), полученного в справочном примере (2Ь), и 1,2 г 7,5%-ного палладия на угле (влажность 50%) в этаноле (50 мл) перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Водород в реакторе заменяли азотом. Затем палладий на угле отделяли фильтрацией и промывали этанолом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и добавляли метиленхлорид. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли н-гексан и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, получая 0,99 г целевого соединения (выход: 85%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (ΟΌΟ13, 400 МГц), δ: 7,73 (ушир.с, 1Н), 5,68 (ушир.с, 1Н), 2,78 (с, 2Н), 1,16 (с, 6Н). Справочный пример 3.
Трет-бутиловый эфир (1,1-диметил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты.
(3 а) трет-Бутиловый эфир (2-гидрокси-1,1-диметилэтил)карбаминовой кислоты.
230,4 мл ди-трет-бутилбикарбоната (1,00 моль) при температуре окружающей среды за 20 мин добавляли к раствору 98,05 г 2-амино-2-метил-1-пропанола (1,10 моль) и 154 мл триэтиламина (1,10 моль) в метиленхлориде (500 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли 10%-ным водным раствором лимонной кислоты с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 189,25 г сырого целевого соединения (выход: колич.).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (ΟΌΟ13, 400 МГц), δ: 4,64 (ушир.с, 1Н), 4,01 (ушир.с, 1Н), 3,59 (д, 2Н, 1=6,3 Гц), 1,43 (с, 9Н), 1,25 (с, 6Н).
(3Ь) трет-Бутиловый эфир (1,1-диметил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты.
0,94 г Ν-оксида тетраметилпиперидина (6,0 ммоль) и 3,57 г бромида калия (30 ммоль) добавляли при охлаждении льдом к раствору 56,78 г трет-бутилового эфира (2-гидрокси-1,1диметилэтил)карбаминовой кислоты (300 ммоль), полученного в справочном примере (3а), в смеси метиленхлорида (500 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (525 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли при охлаждении льдом за 1,5 ч 534 мл 5%-ного водного раствора гипохлорита натрия (360 ммоль) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и реакционной смеси давали снова нагреться до температуры окружающей среды с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 42,32 г целевого соединения (выход: 79%).
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР спектр (ΟΌΟ13, 400 МГц), δ: 9,43 (с, 1Н), 4,97 (ушир.с, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,33 (с, 6Н). Справочный пример 4.
[(Е)-4-Бромбут-2-енилоксиметил]бензол.
Раствор 10,8 мл бензилового спирта (103 ммоль), 3,16 г тетрабутиламмонийбисульфата (58,5 ммоль) и 8,63 г гидроксида натрия (840 ммоль) в воде (45,6 мл) при температуре окружающей среды добавляли к раствору 20,0 г транс-1,4-дибром-2-бутена (94,7 ммоль) в метиленхлориде (80 мл) и смесь перемешивали в течение двух дней. Реакционную смесь разбавляли 300 мл воды с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=20/1), получая 10,9 г целевого соединения (выход: 48%).
Желтая жидкость.
Ή ЯМР спектр (СОС13, 400 МГц), δ: 7,40-7,25 (м, 5Н), 6,03-5,94 (м, 1Н), 5,93-5,84 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,05 (дд, 1Н, 1=5,4 Гц, 1,0 Гц), 3,97 (дд, 1Н, 1=7,4, 0,8 Гц).
- 128 015664
Справочный пример 5.
(8)-4-Бензил-3-бутирилоксазолидин-2-он.
мл раствора н-бутиллития в н-гексане (1,60 моль/л) (144 ммоль) в атмосфере азота и при -78°С за 10 мин добавляли к раствору 25,0 г (8)-4-бензил-2-оксазолидинона (141 ммоль) в тетрагидрофуране (600 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 20 мин. Затем добавляли за 10 мин 16,5 мл н-бутирилхлорида (156 ммоль). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 20 мин и затем дополнительно перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 90 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли 300 мл воды с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 35,3 г сырого целевого соединения.
Желтая жидкость.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,37-7,19 (м, 5Н), 4,71-4,64 (м, 1Н), 4,23-4,14 (м, 2Н), 3,30 (дд, 1Н, 1=13,3 Гц, 3,5 Гц), 3,01-2,83 (м, 2Н), 2,77 (дд, 1Н, 1=13,3 Гц, 9,4 Гц), 1,79-1,68 (м, 2Н), 1,01 (т, 3Н, 1=7,4 Гц).
Справочный пример 6.
(8)-4-Бензил-3-пентаноилоксазолидин-2-он.
мл раствора н-бутиллития в н-гексане (1,60 моль/л) (144 ммоль) в атмосфере азота и при -78°С за 10 мин добавляли к раствору 25,0 г (8)-4-бензил-2-оксазолидинона (141 ммоль) в тетрагидрофуране (600 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 20 мин. Затем добавляли за 10 мин 19,0 мл н-валерилхлорида (159 ммоль). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 20 мин и затем дополнительно перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 90 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли 300 мл воды с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 37,3 г сырого целевого соединения.
Желтая жидкость.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,36-7,19 (м, 5Н), 4,71-4,64 (м, 1Н), 4,23-4,14 (м, 2Н), 3,30 (дд, 1Н, 1=13,3 Гц, 3,5 Гц), 3,02-2,86 (м, 2Н), 2,77 (дд, 1Н, 1=13,5 Гц, 9,8 Гц), 1,73-1,64 (м, 2Н), 1,47-1,37 (м, 2Н), 0,96 (т, 3Н, 1=7,1 Гц).
Справочный пример 7.
(8)-4-Бензил-3-(2-циклопропилацетил)оксазолидин-2-он.
21,0 г целевого соединения (выход: 90%) получали тем же самым образом, как в справочном примере 5, с использованием (8)-4-бензил-2-оксазолидинона и пивалоилхлорида.
Бесцветная жидкость.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,37-7,19 (м, 5Н), 4,74-4,66 (м, 1Н), 4,24-4,15 (м, 2Н), 3,32 (дд, 1Н, 1=13,7 Гц, 3,1 Гц), 2,94 (дд, 1Н, 1=17,2 Гц, 7,0 Гц), 2,84-2,76 (м, 2Н), 1,21-1,10 (м, 1Н), 0,65-0,55 (м, 2Н), 0,28-0,18 (м, 2Н).
Справочный пример 8.
(8)-4-Бензил-3-(4-метилпентаноил)оксазолидин-2-он.
27,1 г сырого целевого соединения (выход: колич.) получали тем же самым образом, как в справочном примере 5, с использованием (8)-4-бензил-2-оксазолидинона и 4-метилпентаноилхлорида.
Желтая жидкость.
Ή ЯМР спектр (СПС13, 400 МГц), δ: 7,36-7,20 (м, 5Н), 4,70-4,64 (м, 1Н), 4,22-4,15 (м, 2Н), 3,30 (дд, 1Н, 1=13,5 Гц, 3,3 Гц), 3,02-2,87 (м, 2Н), 2,76 (дд, 1Н, 1=13,3 Гц, 9,8 Гц), 1,70-1,54 (м, 3Н), 0,95 (д, 6Н, 1=6,3 Гц).
Соединение, соответствующее примеру соединения № 1-11, 1-14, 1-18, 1-24, 1-47, 1-49, 1-54, 1-55, 1-71, 1-72, 1-73, 1-75, 1-79, 1-82, 1-85, 1-87, 1-121, 1-135, 1-142, 1-168, 1-179, 1-195, 1-197, 1-211, 1-213, 1432, 1-612, 1-619, 1-645, 1-656, 1-672, 1-674, 1-690, 1-1041, 1-760, 1-770, 1-776, 1-825, 1-872, 1-900, 1-920, 1-935, 1-970, 1-971, 1-972, 1-973, 1-976, 1-978, 1-979, 1-980, 1-984, 1-985, 1-986, 1-987, 1-988, 1-989, 1-990,
1- 991, 1-992, 1-993, 1-996, 1-997, 1-998, 1-999, 1-1000, 1-1001, 1-1002, 1-1003, 1-1006, 1-1007, 1-1008, 11009, 1-1010, 1-1011, 1-1012, 1-1015, 1-1016, 1-1018, 1-1019, 1-1020, 1-1021, 1-1024, 1-1025, 1-1026, 11027, 1-1028, 1-1029, 1-1030, 1-1032, 1-1033, 1-1034, 1-1035, 1-1036, 1-1037, 1-1039, 1-1040, 1-1042, 2-164,
2- 170, 2-171, 2-173, 2-177, 2-178, 2-193, 2-194, 2-195, 2-196, 2-197, 2-201, 2-202, 2-203, 2-204, 2-205, 2-206, 2-207, 2-210, 2-212, 2-214, 2-215, 2-216, 2-219, 2-220, 2-221, 2-223, 2-224, 2-225, 2-226, 2-227, 2-228, 2-231, 2-232, 2-234, 2-239, 2-240, 3-4 или 3-18, получали согласно способам, подобным описанным выше.
- 129 015664
Тест-пример 1.
Тест на ренинингибирующую активность.
(1) Способ 1.
Активность ренина измеряли как отношение ангиотензина I, образовавшегося после добавления человеческого ренина, и синтетического субстрата ренина и их реакции при 37°С.
Человеческий ренин транзиторно экспрессировали в клетках 293Т и в качестве источника ферментов использовали кондиционированную среду. Готовую кондиционированную среду обрабатывали трипсином, чтобы активировать человеческий ренин. Затем 2 мкл раствора тестируемого соединения в растворителе (таком как ДМСО и т.д.) или растворитель добавляли до конечной концентрации 1 об.%. Затем добавляли буфер (1 мМ ΕΌΤΆ, 100 мМ ТП8-НС1, рН 7,4), содержащий синтетический субстрат ренина (МН2-Л8р-Лгд-Уа1-Туг-Пе-Н18-Рго-РЬе-Н18-Ьеи-Уа1-Пе-Н18-1Ъг-61и-СООН), с последующей инкубацией при 37°С в течение 1 ч. Концентрацию полученного ангиотензина I измеряли радиоиммуноанализом [стеклянная дробь Кешп ΚΙΆ (товарный знак), Уатака Согрогайоп] согласно приложенным инструкциям. Ренинингибирующую активность оценивали на основании 1С50, который является концентрацией каждого тестируемого соединения, ингибирующей 50% генерации ангиотензина I.
(2) Способ 2.
Активность ренина измеряли как отношение ангиотензина I, образовавшегося после добавления человеческого ренина, и флуоресцентно-меченого синтетического субстрата ренина и их реакции при 37°С, способом флюоресценции.
Человеческий ренин транзиторно экспрессировали в клетках 293Т и в качестве источника ферментов использовали кондиционированную среду. Готовую кондиционированную среду обрабатывали трипсином, чтобы активировать человеческий ренин. Затем раствор тестируемого соединения в растворителе (таком как ДМСО и т.д.) или растворитель добавляли до конечной концентрации 1 об.%. Затем добавляли буфер (1 мМ ΕΌΤΆ, 100 мМ ТП8-НС1, рН 7,4), содержащий флуоресцентно-меченый синтетический субстрат ренина [Агд-61и(ЕПА№)-Пе-Н18-Рго-РЬе-Н18-Ьеи-Уа1-Пе-Н18-Тйг-Ьу8(йаЬсу1)-Агд] с последующей инкубацией при 37°С в течение 90 мин. После завершения инкубации измеряли концентрацию полученного ангиотензина I с помощью флюоресценции (возбуждение: 340 нм, эмиссия: 492 нм). Ренинингибирующую активность оценивали на основании ГС50, который является концентрацией каждого тестируемого соединения, ингибирующей 50% генерации ангиотензина I.
Соединения примеров 1-120 имели КА, 100 нМ или меньше в тесте согласно способу 2. Соединение согласно настоящему изобретению имеет превосходную ренинингибирующую активность и может быть использовано в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики артериальной гипертензии.
Тест-пример 2.
Тест плазменной активности ренина (РКА).
Плазменную активность ренина измеряли как количество ангиотензина I, образованного за единицу времени из эндогенного ангиотензиногена и эндогенного ренина инкубацией плазмы при 37°С.
Тестируемое соединение или растворитель (такой как ДМСО и т.д.) добавляли к пулу плазмы яванского макака. Буфер добавляли согласно приложенным инструкциям с последующей инкубацией при 37°С в течение 1 ч. Концентрацию ангиотензина I, образовавшегося за единицу времени, измеряли радиоиммуноанализом (см. тест-пример 1). Ингибирующую активность в отношении плазменного ренина оценивали на основании ГС50, который является концентрацией каждого тестируемого соединения, ингибирующей 50% РКА.
Соединение согласно настоящему изобретению имеет превосходную плазменную ренинингибирующую активность и может быть использовано в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики артериальной гипертензии.
Тест-пример 3.
Тест ех νίνο.
Образцы плазмы отбирали перед введением тестируемого соединения и через 1, 2, 4, 8 и 24 ч после введения здоровым мартышкам или яванским макакам, в которых система ренин-ангиотензин была усилена гипонатриевой диетой (одна неделя) и внутримышечным введением фуросемида (3 или 10 мг/кг). Тестируемое соединение суспендировали в 1%-ной метилцеллюлозе и насильно вводили пероральным путем. Полученную плазму инкубировали при 4 или 37°С и концентрацию ангиотензина I, присутствующего в каждом реакционном растворе, измеряли радиоиммуноанализом (см. тест-пример 1).
РКА вычисляли как концентрацию ангиотензина I, образованного за единицу времени, на основании значения, полученного вычитанием концентраций ангиотензина I в реакционном растворе, инкубируемом при 4°С, из концентраций ангиотензина I в реакционном растворе, инкубируемом при 37°С. РКА-ингибирующую активность тестируемого соединения оценивали на основании степени ингибирования РКА после каждого введения по сравнению с РКА перед введением тестируемого соединения.
Соединение согласно настоящему изобретению имеет превосходную РКА-ингибирующую активность и эффект в отношении снижения плазменных концентраций ангиотензина I и может быть использовано в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики артериальной гипертензии.
- 130 015664
Тест-пример 4.
Тест на эффект снижения кровяного давления.
Этот тест проводили, используя ренинзависимых мышей, страдающих гипертензией (страдающие гипертензией мыши ТкикиЬа), полученных скрещиванием трансгенных мышей с человеческим ренином с трансгенными мышами с человеческим ангиотензиногеном (1даки по Ауит1 (1оигпа1 о1 С1тса1 апб Ехрептеп1а1 Мебюше), 1994, уо1. 169, №. 5, р. 422). Кровяное давление неинвазивно измеряли у животных в состоянии сознания перед введением тестируемого соединения и через 1, 2, 4, 8 и 24 ч после введения. Тестируемое соединение суспендировали в 1%-ной метилцеллюлозе и насильно вводили пероральным путем.
Соединение согласно настоящему изобретению имеет превосходный эффект в отношении снижения кровяного давления и может быть использовано в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики артериальной гипертензии.
Тест-пример 5.
Тест на растворимость.
(1) Сток-раствор.
Тестируемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) в концентрации 10 мМ. Полученный раствор использовали в качестве сток-раствора (10 мМ).
(2) Стандартный раствор.
мкл сток-раствора (10 мМ) добавляли в сосуды для проб ВЭЖХ (изготовленные из стекла, объем: 1,5 мл). В ампулы для проб ВЭЖХ добавляли 475 мкл ацетонитрила и полученный раствор тщательно перемешивали. Далее добавляли 500 мкл дистиллированной воды, сосуд закрывали пробкой и полученный раствор тщательно перемешивали. Полученный раствор использовали в качестве стандартного раствора (8ΐ, 250 мкл).
(3) Тестируемый раствор.
Первый раствор (ЭР1) или второй раствор (ДР2) согласно Фармакопее Японии, буфер уксусная кислота-ацетат натрия (рН 4,0) или солевой фосфатный буфер (РВ8, рН 7,4) использовали в качестве тестируемого раствора.
(4) Раствор тестируемого соединения.
990 мкл тестируемого раствора распределяли в микропробирки и затем добавляли 10 мкл стокраствора (10 мМ). Затем полученный раствор перемешивали в мешалке (1000 об) в течение 10 мин. Затем раствор взбалтывали в ванне с постоянной температурой 25°С в течение 10 мин и уравновешивали.
Раствор, полученный выше, фильтровали, используя фильтр (Еккгобшс СК3, размер пор: 0,45 мм), присоединенный к шприцу для одноразового применения. 500 мкл полученного фильтрата добавляли в сосуды для проб ВЭЖХ (изготовленные из стекла, объем: 1,5 мл). Затем добавляли 500 мкл ацетонитрила, сосуд закрывали пробкой и полученный раствор тщательно перемешивали. Полученный раствор использовали в качестве раствора тестируемого соединения.
(5) Количественное определение тестируемого соединения.
Раствор тестируемого соединения, полученный выше на стадии (4), количественно анализировали жидкостной хроматографией высокого разрешения на основании калибровочной кривой, полученной для стандартного раствора, для того чтобы измерить концентрацию тестируемого соединения в растворе тестируемого соединения. Растворимость тестируемого соединения оценивали на основании измеренной концентрации тестируемого соединения.
Соединение согласно настоящему изобретению имеет превосходную растворимость и может быть использовано в качестве лекарственного средства (в частности, лекарственного средства для лечения или профилактики артериальной гипертензии).
Тест-пример 6.
Фармакокинетическое исследование.
Фармакокинетическое исследование может быть выполнено согласно известному в области фармакокинетики способу.
Тестируемое соединение растворяли в 1%-ном водном растворе метилцеллюлозы. Полученный раствор перорально вводили животным, обычно используемым в фармакокинетических исследованиях (таким как мыши, крысы, мартышки и яванские макаки) в дозе в пределах подходящего диапазона (например, от 3 до 100 мг/кг). Тестируемое соединение растворяли в физиологическом солевом растворе. Полученный раствор вводили в вену (такую как хвостовая вена, головная вена или подкожная вена нижней конечности) животных, обычно используемых в фармакокинетических исследованиях (таких как мыши, крысы, мартышки и яванские макаки) в дозе в пределах подходящего диапазона (например, от 1 до 10 мг/кг). Кровь собирали из подходящего участка для забора крови (такого как яремная вена, орбитальное венозное сплетение или головная вена) в определенное время (например, 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 или 24 ч) после введения. Полученную кровь центрифугировали, получая образец плазмы. Концентрацию тестируемого соединения, содержащегося в образце плазмы, измеряли количественным анализом, используя масс-спектрометр для жидкостной хроматографии (ЬС/М8/М8).
Фармакокинетику тестируемого соединения оценивали на основании максимальной плазменной концентрации тестируемого соединения (Стах), область под кривой плазменная концентрация тестируе
- 131 015664 мого соединения/время (АИС), и абсолютной биодоступности. Стах указывает максимальную плазменную концентрацию тестируемого соединения, измеренную после перорального введения. АИС вычисляли по правилу трапеции от времени введения тестируемого соединения до времени заключительного забора крови. Абсолютную биодоступность вычисляли по следующей формуле:
(АИС/доза после перорального введения)/(АИС/доза после внутривенного введения).
Соединение согласно настоящему изобретению имеет превосходные фармакокинетические свойства (Стах, АИС или абсолютная биодоступность) и может быть использовано в качестве лекарственного средства (в частности, лекарственного средства для лечения или профилактики артериальной гипертензии).
Пример состава 1.
Таблетки.
Таблетку получали, используя соединение примера (10 мг), коллоидный диоксид кремния (0,2 мг), стеарат магния (5 мг), микрокристаллическую целлюлозу (175 мг), крахмал (10 мг) и лактозу (98,8 мг) согласно обычному способу. Полученная таблетка может быть в случае необходимости покрыта оболочкой.
Пример состава 2.
Твердые капсулы.
Стандартную двустороннюю твердую желатиновую капсулу заполняли порошкообразным соединением примера (10 мг), лактозой (150 мг), целлюлозой (50 мг) и стеаратом магния (6 мг), получая твердую капсулу. Капсулу промывали и затем высушивали.
Пример состава 3.
Мягкие капсулы.
Смесь пищевого масла, такого как соевое масло или оливковое масло, и соединения примера вливали в желатин, получая мягкую капсулу, содержащую 10 мг активного ингредиента. Капсулу промывали и затем высушивали.
Пример состава 4.
Суспензия.
Суспензию получали так, чтобы 5 мл суспензии содержали микронизованное соединение примера (10 мг), натрийкарбоксиметилцеллюлозу (100 мг), бензоат натрия (5 мг), раствор сорбита (Фармакопея Японии, 1,0 г) и ванилин (0,025 мл).
Пример состава 5.
Крем.
Микронизованное соединение примера (10 мг) смешивали в 5 г крема, состоящего из белого вазелина (40 вес.%), микрокристаллического воска (3 вес.%), ланолина (10 вес.%), монолаурата сорбитана (5 вес.%), 0,3% полиоксиэтилен (20) монолаурата сорбитана (0,3 вес.%) и воды (41,7 вес.%), получая крем.
Промышленная применимость
Соединение, представленное общей формулой (Ι), или его фармакологически приемлемая соль согласно настоящему изобретению имеет превосходные свойства в отношении ренинингибирующей активности, растворимости, проницаемости для мембраны клетки, пероральной абсорбции, концентрации в крови, метаболической стабильности, распределения в ткани, биодоступности, активности ш ν 11го, активности ш νί\Ό. быстрого начала действия лекарственного средства, длительности эффекта лекарственного средства, физической стабильности, взаимодействия лекарственных средств, токсичности и т.п. и может быть использовано в качестве лекарственного средства [в частности, лекарственного средства для лечения или профилактики (предпочтительно лечения) артериальной гипертензии].

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее общую формулу (I), или его фармакологически приемлемая соль в которой К1 обозначает С1-С8-алкил, замещенный С1-С8-алкил, С1-С6-алкокси, (С1-С6-алкил)карбонил, С5-С6-циклоалкил, замещенный С5-С6-циклоалкил, фенил, замещенный фенил, пиридил или тетрагидропиранил, заместитель(и) каждой группы в К1 представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей α;
    К2 обозначает атом водорода;
    К3 обозначает С1-С6-алкил или С3-С8-циклоалкил;
    К4 обозначает атом водорода;
    К5 обозначает атом водорода;
    К6 обозначает атом водорода;
    - 132 015664
    К7 обозначает С1-С6-алкил;
    К8 обозначает С1-С6-алкил;
    X представляет собой группу, имеющую формулу (II)
    А обозначает одну из следующих групп:
    Υ обозначает простую связь;
    В обозначает фенил, замещенный фенил или группу, имеющую формулу (V) в которой Ό обозначает фенил;
    X2 обозначает группу, имеющую формулу -О-;
    К9 10 11 обозначает метил или С1-С3-алкил, замещенный метоксигруппой, и заместитель(и) каждой группы в В представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей α; и группа заместителей α представляет собой группу, состоящую из С1-С2-алкила, галоген С1-С2алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы, метоксикарбонила, карбамоила и галогена.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, в котором
    К1 обозначает С1-С8-алкил, замещенный С1-С8-алкил, С5-С6-циклоалкил, замещенный С5-С6циклоалкил, фенил, замещенный фенил, пиридил или тетрагидропиранил;
    заместитель(и) каждой группы в К1 представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей α1;
    группа заместителей α1 представляет собой группу, состоящую из С1-С2-алкила, галоген С1-С2алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы, карбамоила и галогена.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, в котором
    К1 обозначает С1-С6-алкил, замещенный С1-С6-алкил, С5-С6-циклоалкил, замещенный С5-С6циклоалкил, фенил или замещенный фенил (в котором заместитель(и) представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей α2);
    группа заместителей α2 представляет собой группу, состоящую из С3-С2-алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы и карбамоила.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, в котором К1 обозначает С3-С6алкил или С5-С6-циклоалкил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармакологически приемлемая соль, в котором
    К3 обозначает С1-С6-алкил или циклопропил и
    К4 обозначает атом водорода.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармакологически приемлемая соль, в котором
    К3 обозначает С1-С6-алкил и
    К4 обозначает атом водорода.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором А обозначает группу
    К®
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-6, в котором А обозначает группу
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармакологически приемлемая соль, в котором К7 обозначает С1-С4-алкил и
    К8 обозначает С1-С4-алкил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармакологически приемлемая соль, в котором К7 и К8 обозначают метильные группы.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармакологически приемлемая соль, в котором
    В обозначает фенил, замещенный фенил или группу, имеющую формулу (να)
    - 133 015664 в которой Э'1 представляет собой фенил;
    Х2а обозначает группу, имеющую формулу -О-;
    К10а обозначает метил или С1-С3-алкил, замещенный метоксигруппой;
    заместитель(и) каждой группы в В представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей α5; и группа заместителей α5 представляет собой С1 -С2-алкил, галоген С1 -С2-алкил, метокси и галоген.
  12. 12. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, в котором
    К1 обозначает С1-С6-алкил, замещенный С1-С6-алкил, С5-С6-циклоалкил, замещенный С5-С6циклоалкил, фенил или замещенный фенил (в котором заместитель(и) каждой группы К1 представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей α2);
    К2 обозначает атом водорода;
    К3 обозначает С1-С6-алкил;
    К4 обозначает атом водорода;
    К5 и К6 обозначают атомы водорода;
    К7 обозначает метил;
    К8 обозначает метил;
    Υ обозначает простую связь и
    В обозначает фенил, замещенный фенил или группу, имеющую формулу (УЬ) в которой Э1’ представляет собой фенил;
    Х2Ь обозначает группу, имеющую формулу -О-;
    К10Ь обозначает метил С1-С3-алкил, замещенный метоксигруппой;
    заместитель(и) каждой группы в В представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей α1;
    группа заместителей α1 представляет собой группу, состоящую из С1-С2-алкила, галоген С1-С2алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы, карбамоила и галогена; и группа заместителей α2 представляет собой группу, состоящую из С1-С2-алкила, гидроксильной группы, метоксигруппы и карбамоила.
  13. 13. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, в котором
    К1 обозначает С3-С6-алкил или С5-С6-циклоалкил;
    К2 обозначает атом водорода;
    К3 обозначает С1-С4-алкил;
    К4 обозначает атом водорода;
    К5 и К6 обозначают атомы водорода;
    К7 обозначает метил;
    К8 обозначает метил;
    Υ обозначает простую связь;
    В обозначает фенил, замещенный фенил (в котором заместитель(и) представляет собой от 1 до 3 групп, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей α5) или группу, имеющую формулу (Ус) в которой Эс представляет собой фенил;
    Х2с обозначает группу, имеющую формулу -О-;
    К10с обозначает замещенный С1-С3-алкил, замещенный метоксигруппой; и группа заместителей α5 представляет собой С1 -С2-алкил, галоген С1 -С2-алкил, метокси и галоген.
  14. 14. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
    бутиламид (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси2-изопропилгексановой кислоты, бутиламид (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты, [(8)-2-метилбутил]амид (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты, циклопентиламид (28,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]-4
    - 134 015664 гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты, изобутиламид (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты, (2,2-диметилпропил)амид (28,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-изопропилгексановой кислоты, (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты, (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1ил]-2-этил-4-гидроксигексановой кислоты, (2,2-диметилпропил)амид (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1ил]-4-гидрокси-2-пропилгексановой кислоты, циклогексиламид (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1-ил]-4гидрокси-2-метилгексановой кислоты, циклогексиламид (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, циклогексиламид (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, циклопентиламид (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5-оксопиперазин-1ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, [(8)-2-метилбутил]амид (2К,48,58)-5-амино-6-[2,2-диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5оксопиперазин-1-ил]-4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты, циклопентиламид (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты и циклопентиламид (2К,48,58)-5-амино-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил]4-гидрокси-2-метилгексановой кислоты.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-14 или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.15 для лечения или профилактики заболевания, которое может быть вылечено или предотвращено путем ингибирования ренина.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.15 для лечения или профилактики гипертензии.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, которое может быть вылечено или предотвращено путем ингибирования ренина.
  19. 19. Применение по п.18, в котором заболеванием является гипертензия.
  20. 20. Способ лечения или профилактики заболевания, которое может быть вылечено или предотвращено путем ингибирования ренина, включающий введение теплокровному животному фармакологически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармакологически приемлемой соли.
  21. 21. Способ по п.20, в котором заболеванием является гипертензия.
  22. 22. Способ по п.20 или 21, в котором теплокровным животным является человек.
    4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
EA200970049A 2006-06-23 2007-06-22 Циклическое соединение амина EA015664B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006173633 2006-06-23
PCT/JP2007/062562 WO2007148774A1 (ja) 2006-06-23 2007-06-22 環状アミン化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970049A1 EA200970049A1 (ru) 2009-06-30
EA015664B1 true EA015664B1 (ru) 2011-10-31

Family

ID=38833511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970049A EA015664B1 (ru) 2006-06-23 2007-06-22 Циклическое соединение амина

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8158790B2 (ru)
EP (1) EP2036896B1 (ru)
JP (2) JP5231999B2 (ru)
KR (1) KR20090031517A (ru)
CN (1) CN101511799B (ru)
AT (1) ATE549322T1 (ru)
AU (1) AU2007262004B2 (ru)
BR (1) BRPI0713116A2 (ru)
CA (1) CA2656079C (ru)
EA (1) EA015664B1 (ru)
ES (1) ES2382572T3 (ru)
HK (1) HK1124057A1 (ru)
IL (1) IL196085A0 (ru)
MX (1) MX2008016154A (ru)
NO (1) NO20090343L (ru)
NZ (1) NZ573720A (ru)
TW (1) TW200808764A (ru)
WO (1) WO2007148774A1 (ru)
ZA (1) ZA200900555B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011065519A1 (ja) * 2009-11-30 2011-06-03 第一三共株式会社 置換オキソピペラジン化合物
CN102875421B (zh) * 2012-10-13 2014-02-12 太原理工大学 基于对硝基苯甲酸的氮杂环丙烷化合物开环方法
CN102875428B (zh) * 2012-10-13 2014-02-12 太原理工大学 利用羧酸对环己基氮杂环丙烷开环的方法
TW202237143A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 酸（Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ）化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000513740A (ja) * 1997-02-26 2000-10-17 ファイザー・インク ヘテロアリールヘキサン酸アミド誘導体、それらの製造法およびそのＣＣＲ１レセプターと結合するＭＩＰ−１αの選択的な阻害剤としてのそれらの使用
WO2005051895A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Novartis Ag Organic compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY119161A (en) 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
JP2007518777A (ja) 2004-01-23 2007-07-12 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー アミノアルコール誘導体およびレニン阻害剤としてのその使用
BRPI0508969A (pt) 2004-03-19 2007-08-21 Speedel Experimenta Ag compostos orgánicos

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000513740A (ja) * 1997-02-26 2000-10-17 ファイザー・インク ヘテロアリールヘキサン酸アミド誘導体、それらの製造法およびそのＣＣＲ１レセプターと結合するＭＩＰ−１αの選択的な阻害剤としてのそれらの使用
WO2005051895A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Novartis Ag Organic compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KEMPF, D.J. et al., Renin inhibitors based on novel dipeptide analogues. Incorporation of the dehydroxyethylene isostere at the scissile bond, Journal of Medicinal Chemistry, 1987, Vol. 30/No. 11, p. 1978-1983 *
RASETTI, V. et al., Bioactive hydroxyethylene dipeptide isosteres with hydrophobic (P3-P1)-moieties. A novel strategy towards small non-peptide renin inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996, Vol. 6/No. 13, p. 1589-1594 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101511799B (zh) 2012-05-30
US20090286807A1 (en) 2009-11-19
KR20090031517A (ko) 2009-03-26
HK1124057A1 (en) 2009-07-03
US8158790B2 (en) 2012-04-17
ES2382572T3 (es) 2012-06-11
WO2007148774A1 (ja) 2007-12-27
IL196085A0 (en) 2009-09-01
ATE549322T1 (de) 2012-03-15
ZA200900555B (en) 2009-11-25
EP2036896A4 (en) 2010-12-15
JP2013100337A (ja) 2013-05-23
EP2036896B1 (en) 2012-03-14
BRPI0713116A2 (pt) 2012-10-16
JPWO2007148774A1 (ja) 2009-11-19
EP2036896A1 (en) 2009-03-18
CA2656079A1 (en) 2007-12-27
JP5231999B2 (ja) 2013-07-10
NZ573720A (en) 2011-01-28
NO20090343L (no) 2009-03-17
EA200970049A1 (ru) 2009-06-30
CN101511799A (zh) 2009-08-19
MX2008016154A (es) 2009-01-20
TW200808764A (en) 2008-02-16
AU2007262004B2 (en) 2011-07-07
AU2007262004A1 (en) 2007-12-27
CA2656079C (en) 2012-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI301833B (en) An aminoalcohol derivative
ES2449741T3 (es) 3-(Dihidro(tetrahidro)isoquinolin-1-il)quinolinas
JP2002316985A (ja) ベンゾチオフェン誘導体
JP2005206492A (ja) スルホンアミド化合物
TW200906400A (en) Aryl derivative
US20070167421A1 (en) Pyrimidine derivatives and use thereof as agricultural and horticultural fungicides
AU2013366898A1 (en) Halogen-substituted heterocyclic compound
EP2036896B1 (en) Cyclic amine compound
JP2009167179A (ja) 環状アミン化合物を含有する医薬
WO2004005261A1 (ja) １−アラルキル−ｎ−（３−キノリル）−１−シクロヘキサンカルボキサミド誘導体
JP4140698B2 (ja) リン酸又はホスホン酸誘導体
JP2002167382A (ja) アミノアルコ−ル誘導体
US6313071B1 (en) Phenylacetylene derivatives and agricultural/horticultural fungicides
CN100371336C (zh) 治疗细胞因子介导的疾病的吡咯衍生物
CZ183497A3 (en) Thiazolidinone compounds, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
CZ281417B6 (cs) Derivát N-akryloylpiperazinu nebo N-akryloylhomopiperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2009149571A (ja) 鎖状アミン化合物を含有する医薬
JP3088672B2 (ja) 飽和複素環化合物
JP2003267974A (ja) アミノアルコ−ル誘導体を含有する医薬組成物
JP2002284783A (ja) 二環性アミノ基置換ピロール誘導体
JP2001072662A (ja) インドリン又はテトラヒドロキノリン誘導体
CN1800175A (zh) 氨基醇衍生物
JP2003212853A (ja) ４−オキソキノリン誘導体
JPH10152478A (ja) 飽和複素環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU