KR20090031517A - 고리형 아민 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 우수한 고혈압증 치료약을 제공한다. 본 발명의 의약은, 일반식 (I)
[화학식 1]
[식 중, R1 : H, 치환 가능 알킬, 치환 가능 알케닐, 치환 가능 고리형 탄화수소, 치환 가능 헤테로시크릴 등 ; R2 : H, 치환 가능 알킬, 치환 가능 알케닐, 치환 가능 시클로알킬 등 ; R3, R4 ; H, 치환 가능 알킬, 치환 가능 알케닐, 치환 가능 시클로알킬 등 ; R5, R6 : H, 치환 가능 알킬, 치환 가능 시클로알킬, 치환 가능 알콕시 등 ; R7, R8 : H, 치환 가능 알킬, 치환 가능 시클로알킬 등 ; X : 식 (II) 등 ; A : 치환 가능 고리형 탄화수소, 치환 가능 헤테로시크릴 등 ; Y : 단결합, 치환 가능 알킬렌, 치환 가능 알케닐렌, -(CH2)a-X1-(CH2)b- (X1 : 식 -NH-, -O- 등 ; a, b : 0-5) 등 ; B : 치환 가능 고리형 탄화수소, 치환 가능 헤테로시크릴 등] 을 갖는 화합물 등을 함유한다.
Description
본 발명은, 우수한 레닌 저해 활성을 갖고, 의약 [특히, 고혈압증의 치료 혹은 예방 (바람직하게는 치료) 을 위한 의약] 으로서 유용한 신규의 고리형 아민 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 ;
고리형 아민 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 레닌 저해제 ;
고리형 아민 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 바람직하게는 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물 ;
의약 조성물, 바람직하게는 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 고리형 아민 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용 ;
고리형 아민 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적인 유효량을 온혈 동물 (특히 사람) 에게 투여함에 의한 질환, 바람직하게는 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법 ; 및
고리형 아민 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.
고혈압증은, 최고 혈압이 140mmHg 이상 혹은 최저 혈압이 90mmHg 이상인 증상이라고 WHO/ISH 의 가이드 라인에 있어서 정의되어 있고, 고혈압증 환자는, 현재 일본에서는 약 4000 만명, 세계에는 약 10 억명 존재하는 것으로 보고되어 있다 (Dicision Resources, Inc.). 고혈압증 상태가 계속되면, 뇌출혈, 뇌경색, 대동맥통, 신장 경화증, 심근경색 또는 심부전 등을 발병시켜, 최종적으로는 죽음에 이른다. 고혈압증 치료약의 투여에 의해 이들 질환이 억제되는 것은, 대규모 임상 시험에 의해 나타나 있고, 현재 고혈압증 치료약의 투여, 운동, 식생활의 개선 등에 의해 적극적으로 혈압을 낮추기 위한 노력이 실시되고 있으나, 더 나은 충분한 혈압의 컨트롤이 요망되고 있다.
고혈압의 주된 메커니즘의 하나로서, 레닌-안지오텐신계 (이하, R-A 계라고도 한다) 의 활성화를 들 수 있다. R-A 계는, 나트륨 (염분) 을 체내에 저류 (貯留) 시켜 순환 혈액량을 증가시킴으로써, 또는 혈관 평활근을 수축시킴으로써 혈압을 상승시키는 생체의 대표적인 승압계이다. R-A 계에서는, 레닌에 의해 안지오텐시노겐이 안지오텐신 I 로 변환되고, 또한 안지오텐신 변환 효소 (이하, ACE 라고도 한다) 에 의해 안지오텐신 I 이 안지오텐신 II 로 변환된다. 안지오텐신 II 는 안지오텐신 타입 1 수용체 (이하, AT1 이라고도 한다) 에 작용하여, 혈관 수축, 세포 증식 또는 콜라겐 생산을 일으키고, 고혈압증, 그에 이어서 장기 장해를 일으키는 것으로 알려져 있다. 현재, 안지오텐신 H 의 생산을 억제하는 ACE 저해제 (이하, ACEI 라고도 한다) 및 AT1 에 대한 자극을 억제하는 안지오텐신 수용체 길항제 (이하, ARB 라고도 한다) 가 고혈압증 치료약으로서 사용되고, 이들 약제는 현저한 혈압 강하 작용 및 장기 보호 작용을 갖는 것이 알려져 있다.
레닌은, 안지오텐시노겐을 안지오텐신 I 로 변환하는 아스파르트산프로테아 제로서, R-A 계의 율속 효소인 것으로 알려져 있다. 따라서, 레닌 저해제는 R-A 계를 효율적으로 저해하는 것으로 생각할 수 있고, ACEI 및 ARB 와 동등한 혈압 강하 작용을 갖는 것으로 기대된다 (Circulation, 2005년, 제112권, p.1012-18).
레닌 저해 활성을 갖는 몇 가지의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-알칸산아미드 화합물이 알려져 있다 (예를 들어 특허 문헌 1 또는 2 참조). 또한, δ-아미노-γ-히드록시-ω-알킬알칸산아미드 화합물에 있어서, 2 위치 (α 위치) 의 탄소 원자가 질소 원자로 치환된 화합물 (예를 들어 특허 문헌 3 또는 4 참조), 또는 8 위치의 탄소 원자가 질소 원자로 치환된 화합물 (예를 들어 특허 문헌 5 참조) 이 알려져 있다. 그러나, δ-아미노-γ-히드록시-ω-알킬알칸산아미드 화합물에 있어서, 7 위치에 고리형기를 갖는 화합물 및 7 위치의 탄소 원자가 질소 원자로 치환된 화합물은 지금까지 알려지지 않았다. 본 발명의 화합물은, 7 위치에 고리형기를 갖는 점, 또는 7 위치의 탄소 원자가 질소 원자로 치환되어 있는 점에 있어서, 상기 공지 화합물과 구조가 크게 상이하다.
특허 문헌 1 : 미국 특허 제5559111호 명세서
특허 문헌 2 : 일본 특허공보 제3240322호
특허 문헌 3 : 국제 공개 제2005/070870호 팜플렛
특허 문헌 4 : 국제 공개 제2005/090304호 팜플렛
특허 문헌 5 : 국제 공개 제2005/051895호 팜플렛
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명자들은, 우수한 고혈압증 치료약의 개발을 목표로 하여 신규의 고리형 아민 화합물을 연구하고, 특정한 구조를 갖는 고리형 아민 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이, 레닌 저해 활성, 용해성, 경구 흡수성, 혈중 농도, 대사 안정성, 조직 이행성, 바이오어베일러빌리티 (bioavailability ; 이하 BA 라고도 한다), in vitro 활성, in vivo 활성, 약효 발현의 조속함, 약효의 지속성, 물리적 안정성, 약물 상호 작용, 독성 등의 점에서 우수한 성질을 갖고, 의약 [특히, 고혈압증의 치료 혹은 예방 (바람직하게는 치료) 을 위한 의약] 으로서 유용한 것을 알아내었다. 이상의 지견에 기초하여 본 발명은 완성되었다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명은, 우수한 레닌 저해 활성을 갖고, 의약 [특히, 고혈압증의 치료 혹은 예방 (바람직하게는 치료) 을 위한 의약] 으로서 유용한 신규의 고리형 아민 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 ;
고리형 아민 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 레닌 저해제 ;
고리형 아민 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 바람직하게는 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물 ;
의약 조성물, 바람직하게는 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 고리형 아민 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용 ;
고리형 아민 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적인 유효량을 온혈 동물 (특히 사람) 에게 투여함에 의한 질환, 바람직하게는 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법 ; 및
고리형 아민 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은,
(1) 일반식 (I)
[화학식 1]
[식 중, R1 은 수소 원자, C1-C8 알킬기, 치환 C1-C8 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 치환 C2-C6 알키닐기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 치환 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 치환 C1-C6 알킬티오기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 치환 C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), 치환 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), 포르밀기, (C1-C6 알킬)카르보닐기, 치환 (C1-C6 알킬)카르보닐기, (C1-C6 알콕시)카르보닐기, 치환 (C1-C6 알콕시)카르보닐기, C3-C10 고리형 탄화수소기, 치환 C3-C10 고리형 탄화수소기, 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기 또는 치환 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기를 나타내고, R1 에 있어서의 고리형 탄화수소기 및 헤테로시클릴기 이외의 각 기의 치환기는 치환기군 α 또는 β 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고, 2 개의 당해 치환기가 하나가 되어, C1-C5 알킬렌기를 형성해도 되고, R1 에 있어서의 고리형 탄화수소기 및 헤테로시클릴기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;
R2 는 수소 원자, C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 치환 C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기 또는 치환 C3-C8 시클로알킬기를 나타내고, R2 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 또는 β 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고, R1 및 R2 는 그것들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 3 내지 10 원자 함질소 헤테로시클릴기 또는 치환 3 내지 10 원자 함질소 헤테로시클릴기를 형성해도 되고, 당해 함질소 헤테로시클릴기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;
R3 은 수소 원자, C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 치환 C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, 치환 C3-C8 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 치환 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기 또는 치환 C1-C6 알킬티오기를 나타내고, R3 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;
R4 는 수소 원자, C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 치환 C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, 치환 C3-C8 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 치환 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기 또는 치환 C1-C6 알킬티오기를 나타내고, R4 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고, R3 및 R4 는 하나가 되어, C1-C5 알킬렌기 또는 치환 C1-C5 알킬렌기를 형성해도 되고, 당해 알킬렌기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;
R5 는 수소 원자, C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, 치환 C3-C8 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 치환 C1-C6 알콕시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 치환 C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 또는 치환 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 를 나타내고, R5 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;
R6 은 수소 원자, C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, 치환 C3-C8 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 치환 C1-C6 알콕시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 치환 C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 또는 치환 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 를 나타내고, R6 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;
R7 은 수소 원자, C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 치환 C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, 치환 C3-C8 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 치환 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기 또는 치환 C1-C6 알킬티오기를 나타내고, R7 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;
R8 은 수소 원자, C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 치환 C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, 치환 C3-C8 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 치환 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기 또는 치환 C1-C6 알킬티오기를 나타내고, R8 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고, R7 및 R8 은 하나가 되어, C1-C5 알킬렌기 또는 치환 C1-C5 알킬렌기를 형성해도 되고, 당해 알킬렌기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;
X 는 식 (II), (III) 혹은 (IV)
[화학식 2]
를 갖는 기를 나타내고 ;
A 는 X 가 식 (II) 를 갖는 기일 때, 3 내지 10 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기, 치환 3 내지 10 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기, 3 내지 10 원자 함질소 부분 불포화 헤테로시클릴기 또는 치환 3 내지 10 원자 함질소 부분 불포화 헤테로시클릴기를 나타내고, X 가 식 (III) 혹은 (IV) 를 갖는 기일 때, C3-C10 포화 고리형 탄화수소기, 치환 C3-C10 포화 고리형 탄화수소기, C3-C10 부분 불포화 고리형 탄화수소기, 치환 C3-C10 부분 불포화 고리형 탄화수소기, 3 내지 10 원자 포화 헤테로시클릴기, 치환 3 내지 10 원자 포화 헤테로시클릴기, 3 내지 10 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기 또는 치환 3 내지 10 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기를 나타내고, A 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;
Y 는 단결합, C1-C6 알킬렌기, 치환 C1-C6 알킬렌기, C2-C6 알케닐렌기, 치환 C2-C6 알케닐렌기, C2-C6 알키닐렌기, 치환 C2-C6 알키닐렌기 또는 식 -(CH2)a-X1-(CH2)b- [식 중, X1 은, 식 -NH-, -NR9- (식 중, R9 는 C1-C6 알킬기를 나타낸다), -O-, -S-, -SO- 혹은 -SO2- 를 갖는 기를 나타내고, a 및 b 는, 독립적으로 0 내지 5 의 정수를 나타내고, a 및 b 의 합은, 0 내지 5 이다] 를 갖는 기를 나타내고, Y 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 γ 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;
B 는 C3-C10 고리형 탄화수소기, 치환 C3-C10 고리형 탄화수소기, 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기, 치환 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기 또는 식 (V)
[화학식 3]
[식 중, D 는 C3-C10 고리형 탄화수소기, 치환 C3-C10 고리형 탄화수소기, 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기 또는 치환 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기를 나타내고, D 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,
X2 는 식 -NH-, -NR11- (식 중, R11 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다), -O-, -S-, -SO- 혹은 -SO2- 를 갖는 기를 나타내고,
R10 은 C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 치환 C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기 또는 치환 C3-C8 시클로알킬기를 나타내고, R10 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 δ 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다] 을 갖는 기를 나타내고, B 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,
혹은, Y 가 결합하는 A 고리의 탄소 원자 CA, Y 및 B 는 하나가 되어, 식 (VI)
[화학식 4]
[식 중, E 는 A 와 스피로형으로 결합하고, B 와 축환되고, E 는 C3-C8 포화 고리형 탄화수소기, 치환 C3-C8 포화 고리형 탄화수소기, C3-C8 부분 불포화 고리형 탄화수소기, 치환 C3-C8 부분 불포화 고리형 탄화수소기, 3 내지 8 원자 포화 헤테로시클릴기, 치환 3 내지 8 원자 포화 헤테로시클릴기, 3 내지 8 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기 또는 치환 3 내지 8 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기를 나타내고, E 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다] 를 갖는 기를 나타내고 ;
치환기군 α 는 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), 포르밀아미노기, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노기, 포르밀기, (C1-C6 알킬)카르보닐기, 카르복실기, (C1-C6 알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C6 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), 아미노술포닐기, (C1-C6 알킬아미노)술포닐기 및 디(C1-C6 알킬)아미노술포닐기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), 시아노기, 니트로기, 할로게노기 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타내고 ;
치환기군 β 는 C3-C8 시클로알킬기, 치환 C3-C8 시클로알킬기, C6-C10 아릴기, 치환 C6-C10 아릴기, 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기 및 치환 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기로 이루어지는 군을 나타내고, 치환기군 β 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;
치환기군 γ 는 C1-C6 알킬기, 히드록실기, 할로게노기, 옥소기, 히드록시이미노기 및 (C1-C6 알콕시)이미노기로 이루어지는 군을 나타내고 ;
치환기군 δ 는 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), (C1-C6 알킬)카르보닐아미노기, (C1-C6 알킬)술포닐아미노기, 아미노카르보닐아미노기, (C1-C6 알킬아미노)카르보닐아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), 아미노술포닐아미노기, (C1-C6 알킬아미노)술포닐아미노기 및 디(C1-C6 알킬)아미노술포닐아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 로 이루어지는 군을 나타낸다.]
를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 제공한다.
일반식 (I) 을 갖는 화합물에 있어서 바람직한 화합물은,
(2) R1 이 C1-C8 알킬기, 치환 C1-C8 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 치환 C2-C6 알키닐기, C3-C10 고리형 탄화수소기, 치환 C3-C10 고리형 탄화수소기, 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기 또는 치환 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기이고, R1 에 있어서의 고리형 탄화수소기 및 헤테로시클릴기 이외의 각 기의 치환기는 치환기군 α1 또는 β1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고, R1 에 있어서의 고리형 탄화수소기 및 헤테로시클릴기의 치환기는 치환기군 α1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,
치환기군 α1 은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), 카르바모일기, (C1-C6 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 및 할로게노기로 이루어지는 군을 나타내고,
치환기군 β1 은 C3-C8 시클로알킬기, C6-C10 아릴기 및 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기로 이루어지는 군을 나타내는 (1) 에 기재된 화합물,
(3) R1 이 C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기 (당해 치환기는 치환기군 α2 또는 β2 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다), C3-C8 고리형 탄화수소기 또는 치환 C3-C8 고리형 탄화수소기 (당해 치환기는 치환기군 α2 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 이고,
치환기군 α2 는 C1-C6 알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 카르바모일기, (C1-C6 알킬아미노)카르보닐기 및 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 로 이루어지는 군을 나타내고,
치환기군 β2 는 C3-C8 시클로알킬기 및 C6-C10 아릴기로 이루어지는 군을 나타내는 (1) 에 기재된 화합물,
(4) R1 이 C2-C7 알킬기 또는 C4-C7 시클로알킬기인 (1) 에 기재된 화합물,
(5) R2 가 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고, R1 및 R2 는 그것들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 3 내지 10 원자 함질소 헤테로시클릴기를 형성해도 되는 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(6) R2 가 수소 원자인 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(7) R3 이 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 또는 C1-C6 알콕시기이고,
R4 가 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고, R3 및 R4 는 하나가 되어, C1-C5 알킬렌기를 형성해도 되는 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(8) R3 이 C1-C6 알킬기이고,
R4 가 수소 원자인 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(9) R5 가 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고,
R6 이 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기인 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(10) R5 및 R6 이 수소 원자인 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(11) R7 이 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고,
R8 이 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고, R7 및 R8 은 하나가 되어 C2-C4 알킬렌기를 형성해도 되는 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(12) R7 이 C1-C4 알킬기이고,
R8 이 C1-C4 알킬기인 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(13) X 가 식 (II) 를 갖는 기이고,
A 가 4 내지 8 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기, 치환 4 내지 8 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기, 4 내지 8 원자 함질소 부분 불포화 헤테로시클릴기 또는 치환 4 내지 8 원자 함질소 부분 불포화 헤테로시클릴기이고, A 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α3 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,
치환기군 α3 은 C1-C6 알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), 할로게노기 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타내는 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(14) X 가 식 (II) 를 갖는 기이고,
A 가 5 내지 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기 또는 치환 5 내지 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기 (당해 치환기는 치환기군 α4 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 이고,
치환기군 α4 는 C1-C6 알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타내는 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(15) X 가 식 (II) 를 갖는 기이고,
A 가 피페라지닐기 또는 치환 피페라지닐기 (당해 치환기는 치환기군 α4 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 인 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(16) Y 가 단결합, C1-C6 알킬렌기 또는 치환 C1-C6 알킬렌기 (당해 치환기는 치환기군 γ 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 인 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(17) Y 가 단결합인 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(18) B 가 C3-C10 시클로알킬기, 치환 C3-C10 시클로알킬기, C6-C10 아릴기, 치환 C6-C10 아릴기, 5 내지 10 원자 방향족 헤테로시클릴기, 치환 5 내지 10 원자 헤테로시클릴기 또는
식 (Va)
[화학식 5]
[식 중, Da 는 C3-C10 시클로알킬기, 치환 C3-C10 시클로알킬기, C6-C10 아릴기, 치환 C6-C10 아릴기, 5 내지 10 원자 방향족 헤테로시클릴기 또는 치환 5 내지 10 원자 헤테로시클릴기를 나타내고, Da 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,
X2a 는 식 -NH-, -O- 혹은 -S- 를 갖는 기를 나타내고,
R10a 는 C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기 또는 치환 C2-C6 알키닐기를 나타내고, R10a 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 δ1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다] 를 갖는 기이고, B 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,
치환기군 δ1 은 히드록실기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬아미노기 및 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 로 이루어지는 군을 나타내는 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(19) B 가 C6-C10 아릴기, 치환 C6-C10 아릴기, 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기, 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 또는
식 (Vb)
[화학식 6]
[식 중, Db 는 C6-C10 아릴기, 치환 C6-C10 아릴기, 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 또는 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기를 나타내고, Db 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,
X2b 는 식 -O- 를 갖는 기를 나타내고,
R10b 는 C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, 치환 C2-C6 알케닐기 또는 치환 C2-C6 알키닐기를 나타내고, R10b 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 δ2 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다] 을 갖는 기이고, B 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,
치환기군 δ2 는 히드록실기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬아미노기 및 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 로 이루어지는 군을 나타내는 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(20) B 가 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는 치환기군 α5 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 또는
식 (Vc)
[화학식 7]
[식 중, Dc 는, 페닐기 또는 치환 페닐기 (당해 치환기는 치환기군 α5 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 를 나타내고,
X2c 는 식 -O- 를 갖는 기를 나타내고,
R10c 는 치환 C1-C6 알킬기 (당해 치환기는 치환기군 δ3 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 를 나타낸다] 을 갖는 기이고,
치환기군 α5 는 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 및 할로게노기로 이루어지는 군을 나타내고,
치환기군 δ3 은 히드록실기, C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 알킬티오기로 이루어지는 군을 나타내는 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 화합물이다.
상기 (2) 내지 (4) 에서 선택된 R1, (5) 또는 (6) 에서 선택된 R2, (7) 또는 (8) 에서 선택된 R3 및 R4, (9) 또는 (10) 에서 선택된 R5 및 R6, (11) 또는 (12) 에서 선택된 R7 및 R8, (13) 내지 (15) 에서 선택된 X 및 A, (16) 또는 (17) 에서 선택된 Y 및 (18) 내지 (20) 에서 선택된 B 의 임의의 조합은 바람직하고, 예를 들어 하기의 조합은 바람직하다.
(21) R1 : (2) ; R2 : (5) ; R3, R4 : (7) ; R5, R6 : (9) ; R7, R8 : (11) ; Y : (16) ; B : (18) ;
(22) R1 : (3) ; R2 : (6) ; R3, R4 : (8) ; R5, R6 : (10) ; R7, R8 : (12) ; Y : (17) ; B : (19) ;
(23) R1 : (4) ; R2 : (6) ; R3, R4 : (8) ; R5, R6 : (10) ; R7, R8 : (12) ; Y : (17) ; B : (20) ; 또는,
(24) 하기 표 1 내지 3 에 나타내는 화합물에서 선택되는 화합물.
또한, 본 발명은,
(25) (1) 내지 (24) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
(26) 레닌을 저해함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 질환의 치료 또는 예방을 위한 (25) 에 기재된 의약 조성물,
(27) 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 (25) 에 기재된 의약 조성물,
(28) 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 (1) 내지 (24) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용,
(29) 질환이 고혈압증인 (28) 에 기재된 사용,
(30) (1) 내지 (24) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리학적 유효량을 온혈 동물에 투여함으로써 질환을 치료 또는 예방하는 방법,
(31) 질환이 레닌을 저해함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 질환인 (30) 에 기재된 방법,
(32) 질환이 고혈압증인 (30) 에 기재된 방법 또는
(33) 온혈 동물이 사람인 (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 방법을 제공한다.
본 발명의 일반식 (I) 에 있어서, 「C1-C8 알킬기」는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직사슬 또는 분기사슬 알킬기이고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 2-프로필기, 1-부틸기, 2-부틸기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 2-에틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 1-헵틸기 또는 1-헵틸기 또는 1-옥틸기일 수 있고, 바람직하게는 C2-C7 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C3-C6 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C4-C6 알킬기이고, 가장 바람직하게는 1-부틸기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-1-부틸기 또는 2,2-디메틸-1-프로필기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「C2-C6 알케닐기」는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직사슬 또는 분기사슬 알케닐기이고, 1 개 또는 2 개 이상의 탄소-탄소 2 중 결합을 갖고 있어도 되고, 예를 들어 비닐기, 2-프로페닐기 (알릴기), 2-부테닐기, 2-펜테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 2-헥세닐기 또는 3-메틸-2-펜테닐기일 수 있다. R1 에 있어서의 「C2-C6 알케닐기」는 바람직하게는 C3-C6 알케닐기이고, 보다 바람직하게는 C4-C6 알케닐기이다. R2, R3 및 R4 에 있어서의 「C2-C6 알케닐기」는 바람직하게는 C2-C4 알케닐기이고, 보다 바람직하게는 C2-C3 알케닐기이다. R10 에 있어서의 「C2-C6 알케닐기」는 바람직하게는 C2-C4 알케닐기이고, 보다 바람직하게는 C3-C4 알케닐기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「C2-C6 알키닐기」는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직사슬 또는 분기사슬 알키닐기이고, 1 개 또는 2 개 이상의 탄소-탄소 3 중 결합을 갖고 있어도 되고, 예를 들어 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 1-펜티닐기, 2-펜티닐기 또는 1-헥시닐기일 수 있다. R1 에 있어서의 「C2-C6 알키닐기」는 바람직하게는 C3-C6 알키닐기이고, 보다 바람직하게는 C4-C6 알키닐기이다. R2, R3 및 R4 에 있어서의 「C2-C6 알키닐기」는 바람직하게는 C2-C4 알키닐기이고, 보다 바람직하게는 C2-C3 알키닐기이다. R10 에 있어서의 「C2-C6 알키닐기」는 바람직하게는 C2-C4 알키닐기이고, 보다 바람직하게는 C3-C4 알키닐기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「C1-C6 알콕시기」는 1 개의 하기 C1-C6 알킬기로 치환된 히드록실기이고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, 1-부톡시기, 2-부톡시기, 2-메틸-1-프로폭시기, 2-메틸-2-프로폭시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-2-부톡시기, 3-메틸-2-부톡시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 2-에틸-1-부톡시기, 2,2-디메틸-1-부톡시기 또는 2,3-디메틸-1-부톡시기일 수 있다. R1 에 있어서의 「C1-C6 알콕시기」는 바람직하게는 C3-C6 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 C4-C6 알콕시기이다. R3 및 R4 에 있어서의 「C1-C6 알콕시기」는 바람직하게는 C2-C4 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 C2-C3 알콕시기이다. R5, R6, R7, R8 및 치환기군 α 에 있어서의 「C1-C6 알콕시기」는 바람직하게는 C1-C4 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 C1-C2 알콕시기이다. 치환기군 δ 에 있어서의 「C1-C6 알콕시기」는 바람직하게는 C1-C4 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 C1-C2 알콕시기이고, 가장 바람직하게는 메톡시기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「C1-C6 알킬티오기」는 1 개의 하기 C1-C6 알킬기로 치환된 메르캅토기이고, 예를 들어 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기, 2-프로필티오기, 1-부틸티오기, 2-부틸티오기, 2-메틸-1-프로필티오기, 2-메틸-2-프로필티오기, 1-펜틸티오기, 2-펜틸티오기, 3-펜틸티오기, 2-메틸-2-부틸티오기, 3-메틸-2-부틸티오기, 1-헥실티오기, 2-헥실티오기, 3-헥실티오기, 2-메틸-1-펜틸티오기, 3-메틸-1-펜틸티오기, 2-에틸-1-부틸티오기, 2,2-디메틸-1-부틸티오기 또는 2,3-디메틸-1-부틸티오기일 수 있다. R1 에 있어서의 「C1-C6 알킬티오기」는 바람직하게는 C3-C6 알킬티오기이고, 보다 바람직하게는 C4-C6 알킬티오기이다. R3 및 R4 에 있어서의 「C1-C6 알킬티오기」는 바람직하게는 C2-C4 알킬티오기이고, 보다 바람직하게는 C2-C3 알킬티오기이다. 치환기군 α 에 있어서의 「C1-C6 알킬티오기」는 바람직하게는 C1-C4 알킬티오기이고, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬티오기이다. 치환기군 δ 에 있어서의 「C1-C6 알킬티오기」는 바람직하게는 C1-C4 알킬티오기이고, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬티오기이고, 가장 바람직하게는 메틸티오기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「C1-C6 알킬아미노기」는 1 개의 하기 C1-C6 알킬기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 1-프로필아미노기, 2-프로필아미노기, 1-부틸아미노기, 2-부틸아미노기, 2-메틸-1-프로필아미노기, 2-메틸-2-프로필아미노기, 1-펜틸아미노기, 2-펜틸아미노기, 3-펜틸아미노기, 1-헥실아미노기, 2-헥실아미노기 또는 3-헥실아미노기일 수 있다. R1 에 있어서의 「C1-C6 알킬아미노기」는 바람직하게는 C3-C6 알킬아미노기이고, 보다 바람직하게는 C4-C6 알킬아미노기이다. R5, R6, R7, R8 및 치환기군 α 에 있어서의 「C1-C6 알킬아미노기」는 바람직하게는 C1-C4 알킬아미노기이고, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬아미노기이다. 치환기군 δ 에 있어서의 「C1-C6 알킬아미노기」는 바람직하게는 C1-C4 알킬아미노기이고, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬아미노기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「디(C1-C6 알킬)아미노기」는, 동일하거나 상이한 2 개의 하기 C1-C6 알킬기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 메틸프로필아미노기 [예를 들어 N-메틸-N-(1-프로필)아미노기 등], 메틸부틸아미노기 [예를 들어 N-(1-부틸)-N-메틸아미노기 등], 메틸펜틸아미노기, 메틸헥실아미노기, 디에틸아미노기, 에틸프로필아미노기 [예를 들어 N-에틸-N-(1-프로필)아미노기 등], 에틸부틸아미노기, 디프로필아미노기, 프로필부틸아미노기, 디부틸아미노기, 디펜틸아미노기 또는 디헥실아미노기일 수 있다. R1 에 있어서의 「디(C1-C6 알킬)아미노기」는 바람직하게는 디(C3-C6 알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는 디(C4-C6 알킬)아미노기이다. R5, R6, R7, R8 및 치환기군 α 에 있어서의 「디(C1-C6 알킬)아미노기」는 바람직하게는 디(C1-C4 알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는 디(C1-C2 알킬)아미노기이다. 치환기군 δ 에 있어서의 「디(C1-C6 알킬)아미노기」는 바람직하게는 디(C1-C4 알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는 디(C1-C2 알킬)아미노기이다.
본 발명의 일반식 (I) 에 있어서, 「(C1-C6 알킬)카르보닐기」는 1 개의 하기 C1-C6 알킬기로 치환된 카르보닐기이고, 예를 들어 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, 1-프로필카르보닐기, 2-프로필카르보닐기, 1-부틸카르보닐기, 2-부틸카르보닐기, 2-메틸-1-프로필카르보닐기, 2-메틸-2-프로필카르보닐기, 1-펜틸카르보닐기, 2-펜틸카르보닐기, 3-펜틸카르보닐기, 2-메틸-2-부틸카르보닐기, 3-메틸-2-부틸카르보닐기, 1-헥실카르보닐기, 2-헥실카르보닐기, 3-헥실카르보닐기, 2-메틸-1-펜틸카르보닐기, 3-메틸-1-펜틸카르보닐기, 2-에틸-1-부틸카르보닐기, 2,2-디메틸-1-부틸카르보닐기 또는 2,3-디메틸-1-부틸카르보닐기일 수 있다. R1 에 있어서의 「(C1-C6 알킬)카르보닐기」는 바람직하게는 (C3-C6 알킬)카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 (C4-C6 알킬)카르보닐기이다. R7, R8 및 치환기군 α 에 있어서의 「(C1-C6 알킬)카르보닐기」는 바람직하게는 (C1-C4 알킬)카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 (C1-C2 알킬)카르보닐기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「(C1-C6 알콕시)카르보닐기」는 1 개의 상기 C1-C6 알콕시기로 치환된 카르보닐기이고, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 1-프로폭시카르보닐기, 2-프로폭시카르보닐기, 1-부톡시카르보닐기, 2-부톡시카르보닐기, 2-메틸-1-프로폭시카르보닐기, 2-메틸-2-프로폭시카르보닐기, 1-펜틸옥시카르보닐기, 2-펜틸옥시카르보닐기, 3-펜틸옥시카르보닐기, 2-메틸-2-부톡시카르보닐기, 3-메틸-2-부톡시카르보닐기, 1-헥실옥시카르보닐기, 2-헥실옥시카르보닐기, 3-헥실옥시카르보닐기, 2-메틸-1-펜틸옥시카르보닐기, 3-메틸-1-펜틸옥시카르보닐기, 2-에틸-1-부톡시카르보닐기, 2,2-디메틸-1-부톡시카르보닐기 또는 2,3-디메틸-1-부톡시카르보닐기일 수 있다. R1 에 있어서의 「(C1-C6 알콕시)카르보닐기」는 바람직하게는 (C3-C6 알콕시)카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 (C4-C6 알콕시)카르보닐기이다. R7, R8 및 치환기군 α 에 있어서의 「(C1-C6 알콕시)카르보닐기」는 바람직하게는 (C1-C4 알콕시)카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 (C1-C2 알콕시)카르보닐기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「C3-C10 고리형 탄화수소기」는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 단고리형 혹은 2 고리형의 고리형 탄화수소기이고, C3-C10 포화 고리형 탄화수소기 (C3-C10 시클로알킬기), C3-C10 부분 불포화 고리형 탄화수소기 및 C6-C10 방향족 탄화수소기 (C6-C10 아릴기) 를 포함한다. C3-C10 포화 고리형 탄화수소기는, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기, 시클로데실기, 비시클로[2,2,1]헵틸기 (노르보르닐기), 비시클로[4,2,0]옥틸기, 비시클로[3,2,1]옥틸기, 비시클로[4,3,0]노닐기, 비시클로[4,2,1]노닐기, 비시클로[3,3,1]노닐기 (아다만틸기), 비시클로[5,3,0]옥틸기 또는 비시클로[4,4,0]옥틸기 (퍼히드로나프틸기) 일 수 있다. C3-C10 부분 불포화 고리형 탄화수소기는 상기 C3-C10 포화 고리형 탄화수소기가 부분적으로 산화된 기이고, 예를 들어 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로펜탄디에닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헥산디에닐기, 시클로헵테닐기, 시클로헵탄디에닐기, 시클로옥테닐기, 시클로옥탄디에닐기, 시클로옥탄트리에닐기, 시클로노네닐기, 시클로데세닐기, 인다닐기 또는 인데닐기일 수 있다. C6-C10 방향족 탄화수소기는, 예를 들어 페닐기 또는 나프틸기일 수 있다. R1 에 있어서의 「C3-C10 고리형 탄화수소기」는 바람직하게는 C3-C8 고리형 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는 C3-C8 시클로알킬기 또는 페닐기이고, 더욱 바람직하게는 C4-C7 시클로알킬기이고, 보다 더 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬기이다. B 및 D 에 있어서의 「C3-C10 고리형 탄화수소기」는 바람직하게는 C3-C10 시클로알킬기 또는 C6-C10 아릴기이고, 보다 바람직하게는 C6-C10 아릴기이고, 가장 바람직하게는 페닐기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「3 내지 10 원자 헤테로시클릴기」는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 단고리형 혹은 2 고리형의 3 내지 10 원자 복소환기이고, 3 내지 10 원자 포화 헤테로시클릴기, 3 내지 10 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기 및 5 내지 10 원자 방향족 헤테로시클릴기를 포함한다. 3 내지 10 원자 포화 헤테로시클릴기는, 예를 들어 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사히드로피리미디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 퍼히드로아제피닐기, 호모피페라지닐기, 호모모르폴리닐기 또는 데카히드로퀴놀리닐기일 수 있다. 3 내지 10 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기는 상기 3 내지 10 원자 포화 헤테로시클릴기가 부분적으로 산화된 기 또는 하기 5 내지 10 원자 방향족 헤테로시클릴기가 부분적으로 환원된 기이고, 예를 들어 피롤리닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 옥사졸리닐기, 티아졸리닐기, 디히드로피리딜기, 테트라히드로피리딜기, 디히드로인돌릴기, 디히드로벤조푸라닐기, 디히드로벤조티에닐기, 디히드로벤조이미다졸릴기, 디히드로벤조옥사졸릴기, 디히드로벤조티아졸릴기, 디히드로퀴놀릴기, 테트라히드로퀴놀릴기, 디히드로퀴나졸리닐기 또는 테트라히드로퀴나졸리닐기일 수 있다. 5 내지 10 원자 방향족 헤테로시클릴기는, 예를 들어 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 트리아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 아제피닐기, 아조시닐기, 아조니닐기, 인돌릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조이속사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조이소티아졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기 또는 퀴나졸리닐기일 수 있다. R1 및 치환기군 β 에 있어서의 「3 내지 10 원자 헤테로시클릴기」는 바람직하게는 3 내지 8 원자 헤테로시클릴기이고, 보다 바람직하게는 3 내지 8 원자 포화 헤테로시클릴기 또는 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기이고, 더욱 바람직하게는 4 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기이다. B 및 D 에 있어서의 「3 내지 10 원자 헤테로시클릴기」는 바람직하게는 3 내지 10 원자 포화 헤테로시클릴기 또는 5 내지 10 원자 방향족 헤테로시클릴기이고, 보다 바람직하게는 5 내지 10 원자 방향족 헤테로시클릴기이고, 보다 더 바람직하게는 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「C1-C6 알킬기」및 각 치환기의 「C1-C6 알킬」부분은, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직사슬 또는 분기사슬 알킬기이고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 2-프로필기, 1-부틸기, 2-부틸기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 2-에틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기 또는 2,3-디메틸-1-부틸기일 수 있다. R2, R5, R6, R9, R11, 치환기군 α 및 치환기군 γ 에 있어서의 「C1-C6 알킬기」는 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬기이다. R3 및 R4 에 있어서의 「C1-C6 알킬기」는 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1-C3 알킬기이고, 가장 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 2-프로필기이다. R7 에 있어서의 「C1-C6 알킬기」는 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬기이고, 가장 바람직하게는 메틸기이다. R10 에 있어서의 「C1-C6 알킬기」는 바람직하게는 C2-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C2-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C3-C4 알킬기이고, 가장 바람직하게는 1-프로필기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「C3-C8 시클로알킬기」는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬기이고, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기일 수 있고, 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 C3-C4 시클로알킬기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「3 내지 10 원자 함질소 헤테로시클릴기」는 상기 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기에 있어서, 적어도 1 개의 질소 원자를 함유하는 기이고, 바람직하게는 3 내지 10 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기 또는 5 내지 10 원자 함질소 방향족 헤테로시클릴기이고, 보다 바람직하게는 4 내지 8 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「C1-C5 알킬렌기」는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 직사슬 또는 분기사슬 알킬렌기이고, 예를 들어 메틸렌기, 에틸렌기 [-(CH2)2-],
메틸메틸렌기 [-CH(Me)-], 트리메틸렌기 [-(CH2)3-], 메틸에틸렌기 [-CH(Me)CH2- 또는 -CH2CH(Me)-], 테트라메틸렌기 [-(CH2)4-], 메틸트리메틸렌기 [-CH(Me)CH2CH2-, -CH2CH(Me)CH2- 또는 -CH2CH2CH(Me)-] 또는 펜타메틸렌기 [-(CH2)5-] 일 수 있고, 바람직하게는 C2-C4 알킬렌기이고, 보다 바람직하게는 C2-C3 알킬렌기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「3 내지 10 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기」는 상기 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기에 포함되는 3 내지 10 원자 포화 헤테로시클릴기에 있어서, 적어도 1 개의 질소 원자를 함유하는 기이고, 바람직하게는 4 내지 8 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기이고, 보다 바람직하게는 5 내지 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기이고, 더욱 바람직하게는 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사히드로피리미디닐기, 모르폴리닐기 또는 티오모르폴리닐기이고, 가장 바람직하게는 피페라지닐기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「3 내지 10 원자 함질소 부분 불포화 헤테로시클릴기」는 상기 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기에 포함되는 3 내지 10 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기에 있어서, 적어도 1 개의 질소 원자를 함유하는 기이고, 바람직하게는 4 내지 8 원자 함질소 부분 불포화 헤테로시클릴기이고, 보다 바람직하게는 5 내지 6 원자 함질소 부분 불포화 헤테로시클릴기이고, 더욱 바람직하게는 피롤리닐기, 이미다졸리닐기, 디히드로피리딜기 또는 테트라히드로피리딜기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「C3-C10 포화 고리형 탄화수소기」는 상기 C3-C10 고리형 탄화수소기에 포함되는 C3-C10 포화 고리형 탄화수소기 (C3-C10 시클로알킬기) 이고, 바람직하게는 C4-C8 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬기이고, 가장 바람직하게는 시클로헥실기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「C3-C10 부분 불포화 고리형 탄화수소기」는 상기 C3-C10 고리형 탄화수소기에 포함되는 C3-C10 부분 불포화 고리형 탄화수소기이고, 바람직하게는 C4-C8 부분 불포화 고리형 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는 C5-C6 부분 불포화 고리형 탄화수소기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「3 내지 10 원자 포화 헤테로시클릴기」는 상기 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기에 포함되는 3 내지 10 원자 포화 헤테로시클릴기이고, 바람직하게는 4 내지 8 원자 포화 헤테로시클릴기이고, 보다 바람직하게는 5 내지 6 원자 포화 헤테로시클릴기이고, 더욱 바람직하게는 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사히드로피리미디닐기, 모르폴리닐기 또는 티오모르폴리닐기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「3 내지 10 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기」는 상기 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기에 포함되는 3 내지 10 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기이고, 바람직하게는 4 내지 8 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기이고, 보다 바람직하게는 5 내지 6 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기이고, 더욱 바람직하게는 피롤리닐기, 이미다졸리닐기, 디히드로피리딜기 또는 테트라히드로피리딜기이다.
일반식 (I) 에 있어서,「C1-C6 알킬렌기」는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직사슬 또는 분기사슬 알킬렌기이고, 예를 들어 메틸렌기, 에틸렌기 [-(CH2)2-], 메틸메틸렌기 [-CH(Me)-], 트리메틸렌기 [-(CH2)3-], 메틸에틸렌기 [-CH(Me)CH2- 또는 -CH2CH(Me)-], 테트라메틸렌기 [-(CH2)4-], 메틸트리메틸렌기 [-CH(Me)CH2CH2-, -CH2CH(Me)CH2- 또는 -CH2CH2CH(Me)-], 펜타메틸렌기 [-(CH2)5-] 또는 헥사메틸렌기 [-(CH2)6-] 일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4 알킬렌기이고, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬렌기이고, 가장 바람직하게는 메틸렌기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「C2-C6 알케닐렌기」는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직사슬 또는 분기사슬 알케닐렌기이고, 1 개 또는 2 개 이상의 탄소-탄소 2 중 결합을 갖고 있어도 되고, 예를 들어 비닐렌기 [-CH=CH-], 프로페닐렌기 (아릴렌기) [-CH=CH-(CH2)- 또는 -(CH2)-CH=CH-], 1-메틸비닐렌기, 2-메틸비닐렌기, 부테닐렌기, 1-메틸-1-프로페닐렌기, 2-메틸-1-프로페닐렌기, 3-메틸-1-프로페닐렌기, 펜테닐렌기 또는 헥세닐렌기일 수 있고, 바람직하게는 C2-C4 알케닐렌기이고, 보다 바람직하게는 C2-C3 알케닐렌기이다.
일반식 (I) 에 있어서,「C2-C6 알키닐렌기」는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직사슬 또는 분기사슬 알키닐렌기이고, 1 개 또는 2 개 이상의 탄소-탄소 3 중 결합을 갖고 있어도 되고, 예를 들어 에티닐렌기 [-C≡C-], 프로피닐렌기 [-C≡C-(CH2)- 또는 -(CH2)-C≡C-], 부티닐렌기, 3-메틸프로피닐렌기, 펜티닐렌기 또는 헥시닐렌기일 수 있고, 바람직하게는 C2-C4 알키닐렌기이고, 보다 바람직하게는 C2-C3 알키닐렌기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「C3-C8 포화 고리형 탄화수소기」는 상기 C3-C8 시클로알킬기와 동일한 의미이고, 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬기이다.
일반식 (I) 에 있어서,「C3-C8 부분 불포화 고리형 탄화수소기」는 상기 C3-C10 고리형 탄화수소기에 포함되는 C3-C10 부분 불포화 고리형 탄화수소기에 있어서, 탄소수가 3 내지 8 개의 기이고, 예를 들어 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로펜탄디에닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헥산디에닐기, 시클로헵테닐기, 시클로헵탄디에닐기, 시클로옥테닐기, 시클로옥탄디에닐기 또는 시클로옥탄트리에닐기일 수 있고, 바람직하게는 C3-C6 부분 불포화 고리형 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는 C3-C5 부분 불포화 고리형 탄화수소기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「3 내지 8 원자 포화 헤테로시클릴기」는 상기 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기에 포함되는 3 내지 10 원자 포화 헤테로시클릴기에 있어서, 3 내지 8 원자의 기이고, 예를 들어 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사히드로피리미디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 퍼히드로아제피닐기, 호모피페라지닐기 또는 호모모르폴리닐기일 수 있고, 바람직하게는 3 내지 6 원자 포화 헤테로시클릴기이고, 보다 바람직하게는 3 내지 5 원자 포화 헤테로시클릴기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「3 내지 8 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기」는 상기 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기에 포함되는 3 내지 10 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기에 있어서, 3 내지 8 원자의 기이고, 예를 들어 피롤리닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 옥사졸리닐기, 티아졸리닐기, 디히드로피리딜기 또는 테트라히드로피리딜기일 수 있고, 바람직하게는 3 내지 6 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기이고, 보다 바람직하게는 3 내지 5 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「할로게노 C1-C6 알킬기」는 1 내지 7 개의 하기 할로게노기로 치환된 상기 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2-브로모에틸기, 2-클로로에틸기, 2-요오드에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 트리클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 4-플루오로부틸기, 5-플루오로펜틸기 또는 6-플루오로헥실기일 수 있다. 바람직하게는 할로게노 C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 할로게노 C1-C2 알킬기 (당해 할로게노기는, 플루오로기 및 클로로기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 기이다) 이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「할로게노(C1-C6 알콕시)기」는 1 내지 7 개의 하기 할로게노기로 치환된 상기 C1-C6 알콕시기이고, 예를 들어 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 디클로로메톡시기, 디브로모메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2-브로모에톡시기, 2-클로로에톡시기, 2-요오드에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 트리클로로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 3-플루오로프로폭시기, 3-클로로프로폭시기, 4-플루오로부톡시기, 5-플루오로펜틸옥시기 또는 6-플루오로헥실옥시기일 수 있고, 바람직하게는 할로게노(C1-C4 알콕시)기이고, 보다 바람직하게는 할로게노(C1-C2 알콕시)기 (당해 할로게노기는, 플루오로기 및 클로로기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 기이다) 이고, 더욱 바람직하게는 디플루오로메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「(C1-C6 알킬)카르보닐아미노기」는 1 개의 상기 (C1-C6 알킬)카르보닐기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 메틸카르보닐아미노기, 에틸카르보닐아미노기, 1-프로필카르보닐아미노기, 2-프로필카르보닐아미노기, 1-부틸카르보닐아미노기, 2-부틸카르보닐아미노기, 2-메틸-1-프로필카르보닐아미노기, 2-메틸-2-프로필카르보닐아미노기, 1-펜틸카르보닐아미노기, 2-펜틸카르보닐아미노기, 3-펜틸카르보닐아미노기, 2-메틸-2-부틸카르보닐아미노기, 3-메틸-2-부틸카르보닐아미노기, 1-헥실카르보닐아미노기, 2-헥실카르보닐아미노기, 3-헥실카르보닐아미노기, 2-메틸-1-펜틸카르보닐아미노기, 3-메틸-1-펜틸카르보닐아미노기, 2-에틸-1-부틸카르보닐아미노기, 2,2-디메틸-1-부틸카르보닐아미노기 또는 2,3-디메틸-1-부틸카르보닐아미노기일 수 있고, 바람직하게는 (C1-C4 알킬)카르보닐아미노기이고, 보다 바람직하게는 (C1-C2 알킬)카르보닐아미노기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「(C1-C6 알킬아미노)카르보닐기」는 1 개의 상기 C1-C6 알킬아미노기로 치환된 카르보닐기이고, 예를 들어 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, 1-프로필아미노카르보닐기, 2-프로필아미노카르보닐기, 1-부틸아미노카르보닐기, 2-부틸아미노카르보닐기, 2-메틸-1-프로필아미노카르보닐기, 2-메틸-2-프로필아미노카르보닐기, 1-펜틸아미노카르보닐기, 2-펜틸아미노카르보닐기, 3-펜틸아미노카르보닐기, 1-헥실아미노카르보닐기, 2-헥실아미노카르보닐기 또는 3-헥실아미노카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 (C1-C4 알킬아미노)카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 (C1-C2 알킬아미노)카르보닐기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기」는 1 개의 상기 디(C1-C6 알킬)아미노기로 치환된 카르보닐기이고, 예를 들어 디메틸아미노카르보닐기, 메틸에틸아미노카르보닐기, 메틸프로필아미노카르보닐기 [예를 들어 N-메틸-N-(1-프로필)아미노카르보닐기 등], 메틸부틸아미노카르보닐기 [예를 들어 N-(1-부틸)-N-메틸아미노카르보닐기 등], 메틸펜틸아미노카르보닐기, 메틸헥실아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐기, 에틸프로필아미노카르보닐기 [예를 들어 N-에틸-N-(1-프로필)아미노카르보닐기 등], 에틸부틸아미노카르보닐기, 디프로필아미노카르보닐기, 프로필부틸아미노카르보닐기, 디부틸아미노카르보닐기, 디펜틸아미노카르보닐기 또는 디헥실아미노카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 디(C1-C4 알킬)아미노카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 디(C1-C2 알킬)아미노카르보닐기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「(C1-C6 알킬아미노)술포닐기」는 1 개의 상기 C1-C6 알킬아미노기로 치환된 술포닐기 (-SO2-) 이고, 예를 들어 (메틸아미노)술포닐기, (에틸아미노)술포닐기, (1-프로필아미노)술포닐기, (2-프로필아미노)술포닐기, (1-부틸아미노)술포닐기, (2-부틸아미노)술포닐기, (2-메틸-1-프로필아미노)술포닐기, (2-메틸-2-프로필아미노)술포닐기, (1-펜틸아미노)술포닐기, (2-펜틸아미노)술포닐기, (3-펜틸아미노)술포닐기, (1-헥실아미노)술포닐기, (2-헥실아미노)술포닐기 또는 (3-헥실아미노)술포닐기일 수 있고, 바람직하게는 (C1-C4 알킬아미노)술포닐기이고, 보다 바람직하게는 (C1-C2 알킬아미노)술포닐기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「디(C1-C6 알킬)아미노술포닐기」는 황 원자가 1 개인 상기 디(C1-C6 알킬)아미노기로 치환된 술포닐기 (-SO2-) 이고, 예를 들어 (디메틸아미노)술포닐기, (메틸에틸아미노)술포닐기, (메틸프로필아미노)술포닐기 [예를 들어 [N-메틸-N-(1-프로필)아미노]술포닐기 등], (메틸부틸아미노)술포닐기 [예를 들어 [N-(1-부틸)-N-메틸아미노]술포닐기 등], (메틸펜틸아미노)술포닐기, (메틸헥실아미노)술포닐기, (디에틸아미노)술포닐기, (에틸프로필아미노)술포닐기 [예를 들어 [N-에틸-N-(1-프로필)아미노]술포닐기 등], (에틸부틸아미노)술포닐기, (디프로필아미노)술포닐기, (프로필부틸아미노)술포닐기, (디부틸아미노)술포닐기, (디펜틸아미노)술포닐기 또는 (디헥실아미노)술포닐기일 수 있고, 바람직하게는 디(C1-C4 알킬)아미노술포닐기이고, 보다 바람직하게는 디(C1-C2 알킬)아미노술포닐기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「할로게노기」는 플루오로기, 클로로기, 브로모기 또는 요오드기일 수 있고, 바람직하게는 플루오로기, 클로로기 또는 브로모기이고, 보다 바람직하게는 플루오로기 또는 클로로기이다.
일반식 (I) 에 있어서,「C6-C10 아릴기」는 6 내지 10 원자의 방향족 탄화수소기이고, 예를 들어 페닐기 또는 나프틸기일 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「(C1-C6 알콕시)이미노기」는, 산소 원자가 1 개인 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 히드록시이미노기 (=N-OH) 이고, 예를 들어 메톡시이미노기, 에톡시이미노기, 1-프로폭시이미노기, 2-프로폭시이미노기, 1-부톡시이미노기, 1-펜틸옥시이미노기 또는 1-헥실옥시이미노기일 수 있고, 바람직하게는 (C1-C4 알콕시)이미노기이고, 보다 바람직하게는 (C1-C2 알콕시)이미노기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「C1-C6 알킬술피닐기」는 1 개의 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 술피닐기 (-SO-) 이고, 예를 들어 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, 1-프로필술피닐기, 2-프로필술피닐기, 1-부틸술피닐기, 2-부틸술피닐기, 2-메틸-1-프로필술피닐기, 2-메틸-2-프로필술피닐기, 1-펜틸술피닐기, 2-펜틸술피닐기, 3-펜틸술피닐기, 2-메틸-2-부틸술피닐기, 3-메틸-2-부틸술피닐기, 1-헥실술피닐기, 2-헥실술피닐기, 3-헥실술피닐기, 2-메틸-1-펜틸술피닐기, 3-메틸-1-펜틸술피닐기, 2-에틸-1-부틸술피닐기, 2,2-디메틸-1-부틸술피닐기 또는 2,3-디메틸-1-부틸술피닐기일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4 알킬술피닐기이고, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬술피닐기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「C1-C6 알킬술포닐기」는 1 개의 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 술포닐기 (-SO2-) 이고, 예를 들어 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 1-프로판술포닐기, 2-프로판술포닐기, 1-부탄술포닐기, 2-부탄술포닐기, 2-메틸-1-프로판술포닐기, 2-메틸-2-프로판술포닐기, 1-펜탄술포닐기, 2-펜탄술포닐기, 3-펜탄술포닐기, 2-메틸-2-부탄술포닐기, 3-메틸-2-부탄술포닐기, 1-헥산술포닐기, 2-헥산술포닐기, 3-헥산술포닐기, 2-메틸-1-펜탄술포닐기, 3-메틸-1-펜탄술포닐기, 2-에틸-1-부탄술포닐기, 2,2-디메틸-1-부탄술포닐기 또는 2,3-디메틸-1-부탄술포닐기일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4 알킬술포닐기이고, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬술포닐기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「(C1-C6 알킬)술포닐아미노기」는 1 개의 상기 C1-C6 알킬술포닐기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 메탄술포닐아미노기, 에탄술포닐아미노기, 1-프로판술포닐아미노기, 2-프로판술포닐아미노기, 1-부탄술포닐아미노기, 2-부탄술포닐아미노기, 2-메틸-1-프로판술포닐아미노기, 2-메틸-2-프로판술포닐아미노기, 1-펜탄술포닐아미노기, 2-펜탄술포닐아미노기, 3-펜탄술포닐아미노기, 2-메틸-2-부탄술포닐아미노기, 3-메틸-2-부탄술포닐아미노기, 1-헥산술포닐아미노기, 2-헥산술포닐아미노기, 3-헥산술포닐아미노기, 2-메틸-1-펜탄술포닐아미노기, 3-메틸-1-펜탄술포닐아미노기, 2-에틸-1-부탄술포닐아미노기, 2,2-디메틸-1-부탄술포닐아미노기 또는 2,3-디메틸-1-부탄술포닐아미노기일 수 있고, 바람직하게는 (C1-C4 알킬)술포닐아미노기이고, 보다 바람직하게는 (C1-C2 알킬)술포닐아미노기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「(C1-C6 알킬아미노)카르보닐아미노기」는 1 개의 상기 (C1-C6 알킬아미노)카르보닐기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 (메틸아미노)카르보닐아미노기, (에틸아미노)카르보닐아미노기, (1-프로필아미노)카르보닐아미노기, (2-프로필아미노)카르보닐아미노기, (1-부틸아미노)카르보닐아미노기, (2-부틸아미노)카르보닐아미노기, (2-메틸-1-프로필아미노)카르보닐아미노기, (2-메틸-2-프로필아미노)카르보닐아미노기, (1-펜틸아미노)카르보닐아미노기, (2-펜틸아미노)카르보닐아미노기, (3-펜틸아미노)카르보닐아미노기, (1-헥실아미노)카르보닐아미노기, (2-헥실아미노)카르보닐아미노기 또는 (3-헥실아미노)카르보닐아미노기일 수 있고, 바람직하게는 (C1-C4 알킬아미노)카르보닐아미노기이고, 보다 바람직하게는 (C1-C2 알킬아미노)카르보닐아미노기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐아미노기」는 1 개의 상기 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 (디메틸아미노)카르보닐아미노기, (메틸에틸아미노)카르보닐아미노기, (메틸프로필아미노)카르보닐아미노기 [예를 들어 [N-메틸-N-(1-프로필)아미노]카르보닐아미노기 등], (메틸부틸아미노)카르보닐아미노기 [예를 들어 [N-(1-부틸)-N-메틸아미노]카르보닐아미노기 등], (메틸펜틸아미노)카르보닐아미노기, (메틸헥실아미노)카르보닐아미노기, (디에틸아미노)카르보닐아미노기, (에틸프로필아미노)카르보닐아미노기 [예를 들어 [N-에틸-N-(1-프로필)아미노]카르보닐아미노기 등], (에틸부틸아미노)카르보닐아미노기, (디프로필아미노)카르보닐아미노기, (프로필부틸아미노)카르보닐아미노기, (디부틸아미노)카르보닐아미노기, (디펜틸아미노)카르보닐아미노기 또는 (디헥실아미노)카르보닐아미노기일 수 있고, 바람직하게는 디(C1-C4 알킬)아미노카르보닐아미노기이고, 보다 바람직하게는 디(C1-C2 알킬)아미노카르보닐아미노기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「(C1-C6 알킬아미노)술포닐아미노기」는 황 원자가
1 개인 상기 C1-C6 알킬아미노기로 치환된 술포닐아미노기 (-SO2NH-) 이고, 예를 들어 (메틸아미노)술포닐아미노기, (에틸아미노)술포닐아미노기, (1-프로필아미노)술포닐아미노기, (2-프로필아미노)술포닐아미노기, (1-부틸아미노)술포닐아미노기, (2-부틸아미노)술포닐아미노기, (2-메틸-1-프로필아미노)술포닐아미노기, (2-메틸-2-프로필아미노)술포닐아미노기, (1-펜틸아미노)술포닐아미노기, (2-펜틸아미노)술포닐아미노기, (3-펜틸아미노)술포닐아미노기, (1-헥실아미노)술포닐아미노기, (2-헥실아미노)술포닐아미노기 또는 (3-헥실아미노)술포닐아미노기일 수 있고, 바람직하게는 (C1-C4 알킬아미노)술포닐아미노기이고, 보다 바람직하게는 (C1-C2 알킬아미노)술포닐아미노기이다.
일반식 (I) 에 있어서, 「디(C1-C6 알킬)아미노술포닐아미노기」는 황 원자가 1 개인 상기 디(C1-C6 알킬)아미노기로 치환된 술포닐아미노기 (-SO2NH-) 이고, 예를 들어 (디메틸아미노)술포닐아미노기, (메틸에틸아미노)술포닐아미노기, (메틸프로필아미노)술포닐아미노기 [예를 들어 [N-메틸-N-(1-프로필)아미노]술포닐아미노기 등], (메틸부틸아미노)술포닐아미노기 [예를 들어 [N-(1-부틸)-N-메틸아미노]술포닐아미노기 등], (메틸펜틸아미노)술포닐아미노기, (메틸헥실아미노)술포닐아미노기, (디에틸아미노)술포닐아미노기, (에틸프로필아미노)술포닐아미노기 [예를 들어 [N-에틸-N-(1-프로필)아미노]술포닐아미노기 등], (에틸부틸아미노)술포닐아미노기, (디프로필아미노)술포닐아미노기, (프로필부틸아미노)술포닐아미노기, (디부틸아미노)술포닐아미노기, (디펜틸아미노)술포닐아미노기 또는 (디헥실아미노)술포닐아미노기일 수 있고, 바람직하게는 디(C1-C4 알킬)아미노술포닐아미노기이고, 보다 바람직하게는 디(C1-C2 알킬)아미노술포닐아미노기이다.
일반식 (I) 에 있어서, a 및 b 는 독립적으로, 바람직하게는 0 내지 3 의 정수이고, 보다 바람직하게는 0 내지 2 의 정수이고, 가장 바람직하게는 0 또는 1 이다. 일반식 (I) 에 있어서, X 는 A 의 일부분을 구성하고, A 에 있어서 정의되는 각 고리형기는, 그 일부분에 X 를 포함한다. A 는 바람직하게는 하기에 나타내는 식 Aa, Ab 또는 Ae 를 갖는 기이고, 보다 바람직하게는 식 Aa 또는 Ab 를 갖는 기이고, 가장 바람직하게는 식 Ab 를 갖는 기이다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 산 부가염을 형성할 수 있고, 이들 산 부가염은 본 발명에 포함된다. 이들 산 부가염은, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세트산염, 옥살산염, 말론산염, 푸마르산염, 말레산염, L-말산, D-말산, L-타르타르산, D-타르타르산, 프탈산염, 트리플루오로아세트산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 2,4-디메틸벤젠술폰산염, 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산염, 4-에틸벤젠술폰산염 또는 나프탈렌술폰산염일 수 있다. 본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 임의 비율의 산과 산 부가염을 형성할 수 있고, 그 각각의 산 부가염 (예를 들어 1 산염, 2 산염, 1/2 산염) 또는 그들의 혼합물은, 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있고, 그 각각 또는 그들의 혼합물은, 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이 적어도 1 개인 부제 (不齊) 중심, 축 부제, 탄소-탄소 2 중 결합, 아미디노기 등을 갖는 경우, 광학 이성체 (에난티오머 및 디아스테레오머를 포함한다), 기하 이성체, 호변 이성체 및 회전 이성체가 존재할 수 있고, 이들 이성체 및 그들의 혼합물은, 식 (I) 과 같은 단일의 식으로 기재된다. 본 발명은, 이들 각 이성체 및 임의 비율의 그들의 혼합물 (라세미체를 포함한다) 을 포함한다.
본 발명에 있어서, 고혈압증은 통상 알려져 있는 양태의 고혈압증을 포함하고, 예를 들어 본태성 고혈압증 ; 및 신성 고혈압증, 내분비성 고혈압증, 신경성 고혈압증과 같은 2 차성 고혈압증을 포함한다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 레닌 저해 활성, 용해성, 세포막 투과성, 경구 흡수성, 혈중 농도, 대사 안정성, 조직 이행성, 바이오어베일러빌리티, in vitro 활성, in vivo 활성, 약효 발현의 조속함, 약효의 지속성, 물리적 안정성, 약물 상호 작용, 독성 등의 점에서 우수한 성질을 갖고, 의약 [특히, 고혈압증의 치료 혹은 예방 (바람직하게는 치료) 을 위한 의약] 으로서 유용하다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서 바람직한 화합물은, 하기의 표 1 내지 3 에 나타내는 화합물일 수 있다. 단, 본 발명의 화합물은, 이들 화합물로 한정되는 것은 아니다.
하기의 표 1 내지 3 에 있어서는, 이하의 약호를 사용한다 ;
(S)Bu-Me : (S)-2-메틸-1-부틸
(S)Bu-OH : (S)-1-히드록시-3-메틸-2-부틸
cHx : 시클로헥실
cPn : 시클로펜틸
cPr : 시클로프로필
diF-cHx : 4,4-디플루오로-1-시클로헥실
Et : 에틸
iBu : 2-메틸-1-프로필
iPr : 2-프로필
Me : 메틸
nBu : 1-부틸
Py : 피리딜
Thp : 테트라히드로피라닐.
[표 1]
[화학식 8]
[표 2]
[화학식 9]
[표 3]
[화학식 10]
상기 표 1 내지 3 에 나타낸 화합물에 있어서 보다 더 바람직한 화합물은, 예시 화합물 번호 1-2
또는 3-18 의 화합물이고,
보다 바람직한 화합물은, 예시 화합물 번호
의 화합물이고,
더욱 바람직한 화합물은 예시 화합물 번호
의 화합물이고,
더욱더 바람직한 화합물은,
예시 화합물 번호 1-46 : (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산부틸아미드,
예시 화합물 번호 1-89 : (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산부틸아미드,
예시 화합물 번호 1-170 : (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산[(S)-2-메틸부틸]아미드,
예시 화합물 번호 1-647 : (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산시클로펜틸아미드,
예시 화합물 번호 1-740 : (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드,
예시 화합물 번호 1-842 : (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드,
예시 화합물 번호 2-182 : (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드,
예시 화합물 번호 2-184 : (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드,
예시 화합물 번호 2-185 : (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드,
예시 화합물 번호 2-187 : (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드,
예시 화합물 번호 2-189 : (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드,
예시 화합물 번호 2-200 : (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드,
예시 화합물 번호 2-245 : (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로헥실아미드,
예시 화합물 번호 2-246 : (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로헥실아미드,
예시 화합물 번호 2-249 : (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로헥실아미드,
예시 화합물 번호 2-250 : (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로펜틸아미드,
예시 화합물 번호 2-251 : (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산[(S)-2-메틸부틸]아미드,
예시 화합물 번호 2-252 : (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로펜틸아미드 또는
예시 화합물 번호 2-253 : (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로펜틸아미드
의 화합물이다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 이하의 A 법 내지 D 법에 따라 제조할 수 있다.
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 15]
상기 A 법 내지 D 법의 화합물의 구조식에 있어서, R1, R2, R3, R7, R8, A, B, X 및 Y 는 식 (I) 에 있어서의 것과 동일한 의미를 나타내고, Ra 는 C1-C6 알킬기를 나타내고, Xa 는 클로로기, 브로모기 또는 요오드기를 나타내고, Xb 는 클로로기, 브로모기, 요오드기 또는 메탄술포닐옥시기를 나타내고, Boc 는, tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, Ns 는, o-니트로벤젠술포닐기를 나타낸다.
하기 A 법 내지 D 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 기질이 되는 화합물이, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등의 목적의 반응을 저해하는 기를 갖는 경우, 필요에 따라 적절히 그들 기에 대한 보호기의 도입 및 도입한 보호기의 제거를 실시해도 된다. 그러한 보호기는, 통상 사용되는 보호기이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. 등에 기재된 보호기일 수 있다. 그들 보호기의 도입 및 제거를 위한 반응은, 상기 문헌에 기재된 방법과 같은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.
하기 A 법 내지 D 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 일부 용해시키는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 하기 용매군에서 선택된다. 용매군은 헥산, 펜탄, 석유 에테르, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸과 같은 에스테르류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산, 프로피온산과 같은 카르복실산류 ; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올과 같은 알코올류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류 ; 물 ; 및 이들의 혼합물로 이루어진다.
하기 A 법 내지 D 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 산은, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 하기 산군에서 선택된다. 산군은, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산과 같은 무기산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 펜타플루오로프로피온산과 같은 유기산 및 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산과 같은 유기 술폰산으로 이루어진다.
하기 A 법 내지 D 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 염기는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 하기 염기군에서 선택된다. 염기군은, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 ; 수산화칼슘, 수산화바륨과 같은 알칼리 토금속 수산화물 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드와 같은 알칼리 금속 아미드 ; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드 ; 리튬디이소프로필아미드와 같은 리튬알킬아미드 ; 리튬비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드와 같은 실릴아미드 ; n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬과 같은 알킬리튬 ; 염화메틸마그네슘, 브롬화메틸마그네슘, 요오드화메틸마그네슘, 염화에틸마그네슘, 브롬화에틸마그네슘, 염화이소프로필마그네슘, 브롬화이소프로필마그네슘, 염화이소부틸마그네슘과 같은 할로겐화알킬마그네슘 ; 및 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 아민으로 이루어진다.
하기 A 법 내지 D 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 온도는 용매, 출발 원료, 시약 등에 따라 상이하고, 반응 시간은 용매, 출발 원료, 시약, 반응 온도 등에 따라 상이하다.
하기 A 법 내지 D 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 종료 후, 각 공정의 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리된다. 목적 화합물은, 예를 들어 (i) 필요에 따라 촉매 등의 불용물을 여과 제거하고, (ii) 반응 혼합물에 물 및 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어 염화메틸렌, 디에틸에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적 화합물을 추출하고, (iii) 유기층을 수세하고, 무수 황산마그네슘 등의 건조제를 사용하여 건조시키고, (iv) 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은, 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다. 또한, 각 공정의 목적 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용할 수도 있다.
각 공정에 있어서, 디히드로아비에틸아민과 같은 광학 활성 아민을 사용한 분별 재결정 또는 광학 활성 칼럼을 사용한 분리에 의해 광학 이성체를 분리할 수 있다.
이하에 A 법 내지 D 법의 각 공정의 반응을 설명한다.
(A 법)
A 법은 A 법-1 및 A 법-2 로 이루어지고, 식 (I) 에 포함되는 식 (Ia) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
(A-1 공정)
A-1 공정은 화합물 (1) 을 염기의 존재하에서 화합물 (2) 와 반응시키는 공정이다. 화합물 (1) 은, Tetrahedron Lett., 1989년, 제28권, p.6497 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 (2) 는, 공지이거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어진다.
사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 알콕시드, 리튬알킬아미드, 실릴아미드, 알킬리튬, 할로겐화알킬마그네슘 또는 유기 아민이고, 보다 바람직하게는 할로겐화알킬마그네슘 또는 유기 아민이고, 가장 바람직하게는 브롬화에틸마그네슘, 트리에틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 또는 그들의 조합이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에테르류 또는 에스테르류이고, 보다 바람직하게는 에테르류 또는 할로겐화탄화수소류이고, 가장 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 메틸렌클로라이드이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 150℃ 이고, 보다 바람직하게는 -30 내지 40℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 15 분간 내지 48 시간이다.
(A-2 공정)
A-2 공정은 A-1 공정에서 얻어지는 화합물 (3) 을 실릴화 시약 및 염기로 처리하는 공정이다.
사용되는 실릴화 시약은, 예를 들어 클로로트리메틸실란, 클로로트리에틸실란, t-부틸디메틸클로로실란과 같은 클로로실란류 또는 트리메틸실릴트리플라이트, 트리에틸실릴트리플라이트, t-부틸디메틸실릴트리플라이트와 같은 실릴트리플라이트류일 수 있고, 바람직하게는 클로로실란류이고, 가장 바람직하게는 클로로트리메틸실란이다.
사용되는 염기는 바람직하게는 리튬알킬아미드, 실릴아미드 또는 알킬리튬이고, 보다 바람직하게는 리튬알킬아미드이고, 가장 바람직하게는 리튬디이소프로필아미드이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류 또는 에테르류이고, 보다 바람직하게는 에테르류이고, 가장 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 100℃ 이고, 보다 바람직하게는 -78 내지 40℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 30 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 1 내지 24 시간이다.
(A-3 공정)
A-3 공정은,
(A-3a 공정) : A-2 공정에서 얻어지는 화합물 (4) 를 할로겐화시약과 반응시키는 공정 ; 및,
(A-3b 공정) : A-3a 공정에서 얻어지는 화합물을 염기의 존재하에서, 디메틸아민과 반응시키는 공정으로 이루어진다.
(A-3a 공정)
사용되는 할로겐화제는, 예를 들어 염화티오닐 ; 3염화인, 옥시3염화인, 5염화인, 3브롬화인, 5브롬화인과 같은 할로겐화인류 ; 염화옥살릴 ; 또는 4염화탄소, 4브롬화탄소, 헥사클로로에탄, N-클로로숙신산이미드 및 N-브로모숙신산으로 이루어지는 군에서 선택되는 시약과 트리페닐포스핀의 조합일 수 있고, 바람직하게는 염화티오닐 또는 염화옥살릴이고, 가장 바람직하게는 염화옥살릴이다. 상기 할로겐화시약과 N,N-디메틸포름아미드의 조합은 보다 바람직하다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류 또는 니트릴류이고, 보다 바람직하게는 방향족 탄화수소류 또는 할로겐화탄화수소류이고, 가장 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다. 본 공정은, 용매 비존재하에서 실시할 수도 있다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 150℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 30 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 60 분간 내지 6 시간이다.
(A-3b 공정)
사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 알콕시드, 리튬알킬아미드, 실릴아미드, 알킬리튬 또는 유기 아민이고, 보다 바람직하게는 유기 아민류이고, 가장 바람직하게는 디메틸아민이다. 본 공정에 있어서, 바람직하게는 디메틸아민의 알코올 용액 또는 수용액이 사용되고, 보다 바람직하게는 디메틸아민의 수용액이 사용된다.
사용되는 용매는 A-3a 공정과 동일하다,
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 150℃ 이고, 보다 바람직하게는 -30 내지 40℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
A-3 공정에 있어서, 화합물 (4) 를 축합제의 존재하에서 디메틸아민과 반응시킬 수도 있다.
사용되는 축합제는, 아미드화 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999년, John Wiley & Sons, Inc. 등에 기재된 축합제일 수 있다. 사용되는 축합제는, 예를 들어
(i) 디에틸포스포릴시아니드와 같은 인산에스테르류와 하기 염기의 조합 ;
(ii) 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1,3-디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (WSC) 와 같은 카르보디이미드류 ; 상기 카르보디이미드류와 상기 염기의 조합 ; 상기 카르보디이미드류와 N-히드록시숙신이미드와 같은 N-히드록시 화합물의 조합 ; 또는,
(iii) N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 과 같은 이미다졸류
일 수 있다.
(A-4 공정)
A-4 공정은 A-3 공정에서 얻어지는 화합물 (5) 를 할로겐화시약으로 처리하는 공정이다.
할로겐화시약으로는, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐류 ; N-클로로숙신산이미드, N-브로모숙신산이미드, N-요오드숙신산이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인과 같은 N-할로게노아미드류 ; 5,5-디브로모멜드럼산과 같은 α-할로케톤류일 수 있고, 바람직하게는 N-할로게노아미드류이고, 가장 바람직하게는 N-브로모숙신산이미드이다. 본 공정에 있어서, 할로겐화시약은, 바람직하게는 브로모화 시약이다. 본 공정에 있어서, 필요에 따라 적절히 첨가제를 사용할 수 있다. 사용되는 첨가제는 바람직하게는 아세트산 또는 인산2수소나트륨이고, 가장 바람직하게는 아세트산이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 니트릴류, 아미드류, 물 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 에테르류와 물의 혼합물이고, 가장 바람직하게는 테트라히드로푸란과 물의 혼합물이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 150℃ 이고, 보다 바람직하게는 -30 내지 40℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 30 분간 내지 24 시간이다.
(A-5 공정)
A-5 공정은 A-4 공정에서 얻어지는 화합물 (6) 을 아지드화 시약으로 처리하는 공정이다.
사용되는 아지드화 시약은, 예를 들어 아지화리튬, 아지화나트륨과 같은 아지화 금속 ; 아지화테트라-n-부틸암모늄과 같은 아지화암모늄 ; 또는 트리메틸실릴아지드와 같은 실릴아지드일 수 있고, 바람직하게는 아지화 금속이고, 가장 바람직하게는 아지화나트륨이다. 본 공정에 있어서, 필요에 따라 적절히 상기 아지드화 시약과 첨가제를 조합하여 사용할 수 있다. 사용되는 첨가제는 바람직하게는 브롬화테트라-n-부틸암모늄, 염화벤질트리에틸암모늄, Aliquat 336 (등록상표), 15-크라운-5-에테르, 18-크라운-6-에테르와 같은 상간 이동 촉매이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류, 물 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 아미드류, 술폭시드류 또는 방향족 탄화수소류와 물의 혼합물이고, 가장 바람직하게는 N,N'-디메틸프로필렌우레아이다.
반응 온도는 바람직하게는 0 내지 150℃ 이고, 보다 바람직하게는 20 내지 100℃ 이고, 가장 바람직하게는 40 내지 60℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 7 일간이고, 보다 바람직하게는 30 분간 내지 96 시간이다.
(A-6 공정)
A-6 공정은 A-5 공정에서 얻어지는 화합물 (7) 을 환원하는 공정이다.
본 공정은, 접촉 환원법으로 실시되는 것이 바람직하다. 접촉 환원법으로 사용되는 촉매는, 예를 들어 팔라듐-탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐, 팔라듐-황산바륨과 같은 팔라듐류 ; 산화백금, 백금흑과 같은 백금류 ; 로듐-산화알루미늄, 트리페닐포스핀-염화로듐과 같은 로듐류 ; 또는 라니니켈과 같은 니켈류일 수 있고, 바람직하게는 팔라듐류이고, 가장 바람직하게는 팔라듐-탄소이다.
접촉 환원법에 있어서의 수소압은, 바람직하게는 1 내지 10 기압이고, 보다 바람직하게는 1 기압이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 니트릴류, 알코올류, 아미드류, 물 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 에테르류 또는 알코올류이고, 가장 바람직하게는 에탄올이다. 본 공정에 있어서, 필요에 따라 적절히 산을 사용할 수 있다. 사용되는 산은, 예를 들어 염산, 인산, 황산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산일 수 있고, 가장 바람직하게는 염산이다.
반응 온도는 바람직하게는 -20 내지 200℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 15 분간 내지 24 시간이다.
(A-7 공정)
A-7 공정은 A-6 공정에서 얻어지는 화합물 (8) 을 염기의 존재하에서 o-니트로벤젠술포닐클로라이드와 반응시키는 공정이다.
사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 금속 수산화물, 금속 알콕시드류 또는 유기 아민이고, 보다 바람직하게는 유기 아민이고, 가장 바람직하게는 트리에틸아민이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 니트릴류, 알코올류, 아미드류, 물 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 에테르류와 물의 혼합물이고, 가장 바람직하게는 테트라히드로푸란과 물의 혼합물이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 150℃ 이고, 보다 바람직하게는 -30 내지 40℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 5 분간 내지 24 시간이다.
(A-8 공정)
A-8 공정은 A-7 공정에서 얻어지는 화합물 (9) 를 탈수 축합제로 처리하는 공정이다.
사용되는 탈수 축합제는 바람직하게는 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필, 아조디카르복실산디메틸아미드, 아조디카르복실산디피페리딘아미드와 같은 아조디카르복실산 화합물 및 트리페닐포스핀, 디페닐포스피노폴리스티렌 담체와 같은 포스핀류의 조합이고, 가장 바람직하게는 아조디카르복실산디에틸과 트리페닐포스핀의 조합이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 니트릴류 또는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 방향족 탄화수소류 또는 에테르류이고, 가장 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 150℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 내지 60℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 1 분간 내지 24 시간이고, 보다 바람직하게는 1 분간 내지 1 시간이다.
(A-9 공정)
A-9 공정은 A-8 공정에서 얻어지는 화합물 (10) 을 화합물 (11) 과 반응시키는 공정이다. 화합물 (11) 은 공지이거나 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지거나 또는 B 법 혹은 C 법에 의해 얻어진다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 니트릴류 또는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 방향족 탄화수소류 또는 에테르류이고, 가장 바람직하게는 톨루엔이다.
반응 온도는 바람직하게는 0 내지 200℃ 이고, 보다 바람직하게는 20 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 15 분 내지 24 시간이다.
(A-10 공정)
A-10 공정은,
(A-10a 공정) : A-9 공정에서 얻어지는 화합물 (12) 를 염기의 존재하에서 탈보호 시약으로 처리하는 공정 ; 및
(A-10b 공정) : A-10a 공정에서 얻어지는 화합물을 염기의 존재하에서 디-tert-부틸-디카보네이트와 반응시키는 공정으로 이루어진다.
(A-10a 공정)
사용되는 탈보호 시약은, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, n-프로필아민, n-부틸아민, 피롤, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸피페라진, 히드라진, N,N-디메틸히드라진과 같은 1 급 혹은 2 급 아민류 ; 또는, 메탄티올, 에탄티올, n-프로판티올, n-부탄티올, 티오페놀, 티오글리콜산과 같은 티올류일 수 있고, 바람직하게는 티올류이고, 가장 바람직하게는 티오페놀이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에스테르류, 니트릴류, 아미드류 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 니트릴류 또는 아미드류이고, 가장 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다. 본 공정에 있어서, 유기 아민류를 용매로서 사용할 수도 있다.
사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 알콕시드, 리튬알킬아미드, 실릴아미드, 알킬리튬 또는 유기 아민이고, 보다 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염이고, 가장 바람직하게는 탄산세슘이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 200℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 15 분간 내지 24 시간이다.
(A-10b 공정)
사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소, 알칼리 금속 수소화물, 금속 알콕시드류 또는 유기 아민이고, 보다 바람직하게는 유기 아민이고, 가장 바람직하게는 트리에틸아민이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에스테르류, 니트릴류, 아미드류, 물 ; 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 할로겐화탄화수소류이고, 가장 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다. 본 공정에 있어서, 유기 아민을 용매로서 사용할 수도 있다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 150℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 30 분간 내지 48 시간이다.
본 공정에 있어서, 아미노기의 보호기로서 일반적으로 유기 합성 화학의 분야에 있어서 주지된 보호기를 사용할 수 있다 (예를 들어 T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.). 바람직한 보호기는, 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 벤조일기와 같은 아실기 ; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기 ; 메톡시메틸기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 알릴기, 벤질기와 같은 치환 알킬기 ; 메탄술포닐기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, o-니트로벤젠술포닐기, o,p-디니트로벤젠술포닐기와 같은 술포닐기일 수 있고, 가장 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐기이다.
(A-11 공정)
A-11 공정은,
(A-11a 공정) : A-10 공정에서 얻어지는 화합물 (13) 을 시약의 존재하에서 화합물 (14) 와 반응시키는 공정 ; 및
(A-11b 공정) : A-11a 공정에서 얻어지는 화합물의 tert-부톡시카르보닐기를 산의 존재하에서 제거하는 공정으로 이루어진다.
화합물 (14) 는, 공지이거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어진다. A-11a 공정은, 일반적으로 유기 합성 화학의 분야에 있어서 주지된 방법에 따라 실시할 수도 있다 (예를 들어 Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p.1973-1976).
(A-11a 공정)
사용되는 시약은, 예를 들어 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화테트라-n-부틸암모늄과 같은 시아노 화합물 ; 트리메틸알루미늄과 같은 유기 알루미늄 화합물 ; 브롬화메틸마그네슘, 요오드화메틸마그네슘, 브롬화에틸마그네슘, 염화이소프로필마그네슘과 같은 할로겐화 유기 마그네슘 화합물 ; 아세트산과 같은 유기산 ; 또는 2-히드록시피리딘과 같은 유기 양성 화합물일 수 있고, 바람직하게는 유기 양성 화합물이고, 가장 바람직하게는 2-히드록시피리딘이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 아미드류 또는 이들의 혼합물이다. 본 공정에서 사용되는 용매는, 보다 바람직하게는 유기 아민이고, 가장 바람직하게는 트리에틸아민이다. 본 공정은, 과잉량의 화합물 (13) 을 사용하여, 용매 비존재하에서 실시할 수도 있다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 200℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 30 분간 내지 24 시간이다.
(A-11b 공정)
사용되는 산은, 바람직하게는 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산일 수 있고, 보다 바람직하게는 염산 (특히, 염산-1,4-디옥산) 또는 트리플루오로아세트산이고, 가장 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에스테르류, 알코올류 또는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 할로겐화탄화수소류이고, 가장 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 150℃ 이고, 보다 바람직하게는 -30 내지 80℃ 이고, 더욱 바람직하게는 0 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 5 분간 내지 12 시간이다.
A-10b 공정에 있어서, 아미노기의 보호기로서 tert-부톡시카르보닐기 이외의 보호기를 사용한 경우, A-11b 공정에 있어서의 그들 보호기의 제거는, 일반적으로 유기 합성 화학의 분야에 있어서 주지된 방법에 따라 실시할 수 있다 (예를 들어 T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.).
A 법에 있어서, 출발 원료로서 라세미체의 화합물 (1) 을 사용함으로써, 라세미체의 화합물 (Ia) 를 제조할 수 있다. 화합물 (2) 로서 식 R3R4CCOXa 를 갖는 화합물을 사용함으로써, R3 및 R4 를 갖는 화합물 (I) 을 제조할 수 있다. 아미노기에 대한 R5 및 R6 의 도입은, 일반적으로 유기 합성 화학의 분야에 있어서 주지된 방법에 따라 실시할 수 있다 (예를 들어 Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.,).
(B 법)
B 법은 A-9 공정에 있어서 사용되는 화합물 (11) 에 포함되는 화합물 (21) 을 제조하는 방법이다.
(B-1 공정)
B-1 공정은 화합물 (15) 를 환원제의 존재하에서 화합물 (16) 과 반응시키는 공정이다. 화합물 (15) 및 (16) 은 공지이거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어진다. 본 공정은, 일반적으로 유기 합성 화학의 분야에 있어서 주지된 방법에 따라 실시할 수도 있다 (예를 들어 Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p.835-846).
사용되는 환원제는, 예를 들어 보란-테트라히드로푸란 착물, 보란-디메틸술피드 착물, 보란-디메틸아민 착물, 보란-피리딘 착물, 수소화붕소나트륨, 시아노화수소화붕소나트륨, 시아노화수소화붕소테트라-n-부틸암모늄, 트리아세톡시수소화붕소나트륨과 같은 수소화붕소 화합물 ; 수소화리튬알루미늄, 수소화알루미늄, 디이소부틸수소화알루미늄과 같은 수소화알루미늄 화합물 ; 또는 수소일 수 있고, 바람직하게는 수소화붕소 화합물이고, 가장 바람직하게는 시아노화수소화붕소나트륨 또는 트리아세톡시수소화붕소나트륨이다. 본 공정에 있어서, 염산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산과 같은 산 (바람직하게는 아세트산) 을 상기 환원제와 조합하여 사용하는 것이 바람직하다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 니트릴류, 알코올류, 아미드류 또는 물이고, 보다 바람직하게는 할로겐화탄화수소류 또는 알코올류이고, 가장 바람직하게는 디클로로메탄 또는 메탄올이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 150℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 30 분간 내지 48 시간이다.
(B-2 공정)
B-2 공정은 B-1 공정에서 얻어지는 화합물 (17) 을 염기의 존재하에서, 화합물 (18) 과 반응시키는 공정이다. 화합물 (18) 은 공지이거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어진다.
사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 알콕시드 또는 유기 아민이고, 보다 바람직하게는 알칼리 금속 탄산수소염이고, 가장 바람직하게는 탄산수소나트륨이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에스테르류, 니트릴류, 아미드류, 물 또는 이들의 혼합물이고, 바람직하게는 에스테르류와 물의 혼합물 또는 아미드류이고, 가장 바람직하게는 아세트산에틸과 물의 혼합물 또는 N,N-디메틸아세트아미드이다. 본 공정에 있어서, 유기 아민을 용매로서 사용할 수도 있다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 150℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 10 분간 내지 24 시간이다.
(B-3 공정)
B-3 공정은 B-2 공정에서 얻어지는 화합물 (19) 를 염기로 처리하는 공정이다.
사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 알콕시드, 리튬알킬아미드, 실릴아미드류 또는 유기 아민이고, 보다 바람직하게는 금속 알콕시드 또는 알칼리 금속 탄산염이고, 가장 바람직하게는 탄산세슘 또는 칼륨-tert-부톡시드이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 200℃ 이고, 보다 바람직하게는 -78 내지 80℃ 이고, 더욱 바람직하게는 -78 내지 20℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 5 분간 내지 24 시간이고, 더욱 바람직하게는 5 분간 내지 6 시간이다.
(B-4 공정)
B-4 공정은 B-3 공정에서 얻어지는 화합물 (21) 의 tert-부톡시카르보닐기를 산의 존재하에서 제거하는 공정이다.
B-4 공정은 A-11b 공정과 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
(C 법)
C 법은 A-9 공정에 있어서 사용되는 화합물 (11) 에 포함되는 화합물 (23) 을 제조하는 방법이다.
(C-1 공정)
C-1 공정은 B-3 공정에서 얻어지는 화합물 (20) 을 환원제로 처리하는 공정이다.
본 공정은 일반적으로 유기 합성 화학의 분야에 있어서 주지된 방법에 따라 실시할 수도 있다 (예를 들어 Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p.869-871).
사용되는 환원제는, 예를 들어 보란-테트라히드로푸란 착물, 보란-디메틸술피드 착물, 보란-디메틸아민 착물, 보란-피리딘 착물, 수소화붕소나트륨, 시아노화수소화붕소나트륨, 시아노화수소화붕소테트라-n-부틸암모늄, 트리아세톡시수소화붕소나트륨과 같은 수소화붕소 화합물 ; 또는 수소화리튬알루미늄, 수소화알루미늄, 디이소부틸수소화알루미늄과 같은 수소화알루미늄 화합물일 수 있고, 바람직하게는 수소화붕소 화합물이고, 가장 바람직하게는 보란-테트라히드로푸란 착물이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류 또는 에테르류이고, 보다 바람직하게는 에테르류이고, 가장 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 150℃ 이고, 보다 바람직하게는 -30 내지 60℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 5 분간 내지 12 시간이다.
(C-2 공정)
C-2 공정은 C-1 공정에서 얻어지는 화합물 (22) 의 tert-부톡시카르보닐기를 산의 존재하에서 제거하는 공정이다.
C-2 공정은 A-11b 공정과 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
(D 법)
D 법은 A-6 공정에 있어서 사용되는 화합물 (7) 을 제조하는 방법이다.
(D-1 공정)
D-1 공정은 화합물 (24) 를 염기의 존재하에서 화합물 (25) 와 반응시키는 공정이다. 화합물 (24) 및 화합물 (25) 는, 공지이거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어진다.
사용되는 염기는 바람직하게는 리튬알킬아미드, 실릴아미드, 알킬리튬 또는 유기 아민이고, 보다 바람직하게는 실릴아미드이고, 가장 바람직하게는 나트륨비스트리메틸실릴아미드이다.
본 공정에 있어서, 필요에 따라 첨가제를 사용할 수 있다. 염기로서 리튬알킬아미드 또는 실릴아미드가 사용되는 경우, 사용되는 첨가제는, 예를 들어 헥사메틸포스포라미드 (HMPA) 와 같은 인산아미드류 ; 또는 N,N'-디메틸프로필렌우레아와 같은 고리형 우레아류일 수 있다. 염기로서 유기 아민이 사용되는 경우, 사용되는 첨가제, 예를 들어 디부틸보론산트리플라이트, 염화티탄 (IV) 와 같은 루이스산이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류 또는 에테르류이고, 보다 바람직하게는 에테르류이고, 가장 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 60℃ 이고, 보다 바람직하게는 -40 내지 -20℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 15 분간 내지 24 시간이다.
(D-2 공정)
D-2 공정은 D-1 공정에서 얻어지는 화합물 (26) 을 염기의 존재하에서 가수분해하는 공정이다.
사용되는 염기는, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 수산화물과 과산화수소수의 조합 또는 알칼리 토금속 수산화물과 과산화수소수의 조합이고, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물과 과산화수소수의 조합이고, 가장 바람직하게는 수산화리튬과 과산화수소수의 조합이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 알코올류, 물 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 에테르류와 물의 혼합물이고, 가장 바람직하게는 테트라히드로푸란과 물의 혼합물이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 100℃ 이고, 보다 바람직하게는 -30 내지 40℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 30 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 60 분간 내지 24 시간이다.
D-2 공정에서 얻어지는 화합물 (27) 또는 다른 공정에서 얻어지는 화합물은, 디히드로아비에틸아민과 같은 광학 활성 아민을 사용한 분별 재결정에 의한 정제 등을 실시함으로써, 목적으로 하지 않는 이성체를 분리할 수 있다.
(D-3 공정)
D-3 공정은 D-2 공정에서 얻어지는 화합물 (27) 을 부제 산화시킴과 함께 고리화시키는 공정이다. D-3 공정에 있어서의 부제 산화는, 유기 합성 화학의 분야에 있어서 주지된 방법에 의해서도 실시할 수 있다 (예를 들어 Acc. Chem. Res., 2004년, 제37권, p.488). D-프룩토오스로부터 2 공정으로 제조되는 광학 활성인 케톤 화합물과 옥손 (등록상표) 과 같은 산화제의 조합을 사용하는 방법은 바람직하다.
사용되는 산화제는, 예를 들어 옥손 또는 과산화수소수이고, 바람직하게는 옥손이다. 이들 산화제는, 황산수소테트라-n-부틸암모늄염과 같은 첨가제와 조합하여 사용할 수 있다. 옥손과 황산수소테트라-n-부틸암모늄염의 조합은 바람직하다.
사용되는 용매는 바람직하게는 에테르류, 니트릴류, 물 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 디메톡시메탄, 아세토니트릴 및 물의 혼합물이다.
반응 온도는 바람직하게는 0 내지 20℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 4 내지 12 시간이다.
(D-4 공정)
D-4 공정은 D-3 공정에서 얻어지는 화합물 (28) 을 염기의 존재하에서 메탄술포닐클로라이드와 반응시키는 공정이다.
사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 수소화물, 리튬알킬아미드, 실릴아미드 또는 유기 아민이고, 보다 바람직하게는 유기 아민이고, 가장 바람직하게는 트리에틸아민이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 니트릴류 또는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 할로겐화탄화수소류이고, 가장 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 150℃ 이고, 보다 바람직하게는 -30 내지 40℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 10 분간 내지 24 시간이다.
(D-5 공정)
D-5 공정은 D-4 공정에서 얻어지는 화합물 (29) 를 아지드화 시약으로 처리하는 공정이다.
D-5 공정은 A-5 공정과 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 의약으로서 사용하는 경우에는, 그 자체 (원말 (原末) 그대로) 로 투여할 수 있고, 혹은 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 혹은 시럽제 등의 제제로서 경구적으로, 또는 주사제 혹은 좌제 등의 제제로서 비경구적으로 (바람직하게는 경구적으로) 투여할 수 있다.
이들 제제는, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 유화제, 안정제, 교미 교취제, 희석제, 주사제용 용제 등의 첨가제를 사용하여, 주지된 방법으로 제조된다.
부형제는, 예를 들어 유기계 부형제 또는 무기계 부형제일 수 있다. 유기계 부형제는, 예를 들어 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린, 카르복시메틸 전분과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 또는 풀루란 등일 수 있다. 무기계 부형제는, 예를 들어 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 또는 황산칼슘과 같은 황산염 등일 수 있다.
결합제는, 예를 들어 상기 부형제 ; 젤라틴 ; 폴리비닐피롤리돈 ; 또는 폴리에틸렌글리콜 등일 수 있다.
붕괴제는, 예를 들어 상기 부형제 ; 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨과 같은 화학 수식된 전분 혹은 셀룰로오스 유도체 ; 또는 가교 폴리비닐피롤리돈 등일 수 있다.
활택제는, 예를 들어 탤크 ; 스테아르산 ; 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 콜로이드 실리카 ; 비즈 왁스, 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 글리콜 ; D,L-류신 ; 푸마르산, 아디프산과 같은 카르복실산류 ; 벤조산나트륨과 같은 카르복실산나트륨염 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수 규산, 규산 수화물과 같은 규산류 ; 또는 상기 부형제에 있어서의 전분 유도체 등일 수 있다.
유화제는, 예를 들어 벤토나이트, 비검과 같은 콜로이드성 점토 ; 수산화마그네슘, 수산화알루미늄과 같은 금속 수산화물 ; 라우릴황산나트륨, 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면 활성제 ; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면 활성제 ; 또는 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 자당지방산에스테르와 같은 비이온 계면 활성제 등일 수 있다.
안정제는, 예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라히드록시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 디히드로아세트산 ; 또는 소르빈산 등일 수 있다.
교미 교취제는, 예를 들어 통상 사용되는 감미료, 산미료 또는 향료 등일 수 있다.
희석제는, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴 알코올 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르류 등일 수 있다.
주사제용 용제는, 예를 들어 물, 에탄올 또는 글리세린 등일 수 있다.
본 발명의 유효 성분인 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여량은, 환자의 증상, 연령 등에 따라 상이한데, 경구 투여의 경우에는, 1 회당 하한 0.02㎎/㎏ (바람직하게는 0.1㎎/㎏), 상한 100㎎/㎏ (바람직하게는 10㎎/㎏) 을, 비경구적 투여의 경우에는, 1 회당 하한 0.002㎎/㎏ (바람직하게는 0.01㎎/㎏), 상한 10㎎/㎏ (바람직하게는 1㎎/㎏) 을 성인에 대해 1 일당 1 내지 6 회, 증상에 따라 투여할 수 있다.
발명의 효과
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 레닌 저해 활성, 용해성, 세포막 투과성, 경구 흡수성, 혈중 농도, 대사 안정성, 조직 이행성, 바이오어베일러빌리티, in vitro 활성, in vivo 활성, 약효 발현의 조속함, 약효의 지속성, 물리적 안정성, 약물 상호 작용, 독성 등의 점에서 우수한 성질을 갖고, 의약 [특히, 고혈압증의 치료 혹은 예방 (바람직하게는 치료) 을 위한 의약] 으로서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 실시예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명의 범위는 이들로 한정되는 것은 아니다. 실시예에 있어서의 예시 화합물 번호는 대응하는 프리체 화합물의 구조를 나타낸다. 예를 들어 실시예 1 에 있어서는, 대응하는 프리체 화합물은 예시 화합물 번호 : 1-468 의 화합물인 것 및 실시예 1 에 있어서 제조된 화합물은 예시 화합물 번호 : 1-468 의 화합물의 1/2 푸마르산염인 것이 나타난다.
(실시예 1)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-468)
(1a) (1R)-1-[(벤질옥시)메틸]프로프-2-엔-1-일 3-메틸부탄산에스테르
참고예 (1d) 에서 얻어진 (2R)-1-(벤질옥시)부토-3-엔-2-올 24.29g (136mmol), 트리에틸아민 28.5㎖ (205mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 1.65g (13.6mmol) 의 염화메틸렌 (250㎖) 용액에 빙랭하에서 이소부티르산클로라이드 19.9㎖ (163mmol) 의 염화메틸렌 (20㎖) 용액을 10 분간에 걸쳐 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 0.75㎖ (42mmol) 를 첨가하고, 다시 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물 150㎖ 로 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 1M 염산, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 9/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 34.96g (4 공정 통산 수율 : 95％) 을 얻었다.
황색 액체.
(1b) (2S,4E)-6-(벤질옥시)-2-이소프로필헥시-4-엔산
디이소프로필아민 23㎖ (163mmol) 의 테트라히드로푸란 (265㎖) 용액에 질소 분위기하 및 빙랭하에서 n-부틸리튬의 n-헥산 (1.57mol/ℓ) 용액 94㎖ (148mmol) 를 45 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 20 분간 교반하여 리튬디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액을 조제하였다. 이 용액에 드라이아이스-아세톤욕에 의한 냉각하에서 실시예 (1a) 에서 얻어진 (1R)-1-[(벤질옥시)메틸]프로프-2-엔-1-일 3-메틸부탄산에스테르 34.95g (133mmol) 의 테트라히드로푸란 (70㎖) 용액을 40 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 20 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 염화트리메틸실릴 39㎖ (307mmol) 를 20 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 20 분간 교반 후, 다시 실온에서 3 시간 교반하였다. 빙욕에서 냉각 후, 반응 혼합물에 내온이 20℃ 를 초과하지 않도록 메탄올 27㎖ (667mmol) 를 첨가하고, 다시 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 1M 수산화나트륨 수용액 270㎖ 로 희석하고, t-부틸메틸에테르로 추출 후, 유기층을 1M 수산화나트륨 수용액 68㎖ 로 세정하였다. 전체 수층을 합하여, 6M 염산 78㎖ 에 의해 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제(粗製)의 표기 화합물 19.03g 을 얻었다.
얻어진 (2S,4E)-6-(벤질옥시)-2-이소프로필헥시-4-엔산은, 메탄올 중, 트리메틸실릴디아조메탄으로 처리하여 대응하는 메틸에스테르체로 변환시킨 후, 분석용 광학 활성 HPLC 칼럼 [ChiralCel OD-H (0.46㎝ × 25㎝), 다이셀사 제조, 용출 용매 : n-헥산/2-프로판올 = 90/10, 유속 : 0.5㎖/min)] 으로 광학 순도를 결정하였다. 목적으로 하는 2S 체의 유지 시간은 14.7 분이고, 대응하는 이성체인 2R 체의 유지 시간은 16.2 분이고, 광학 순도는 91％ee 이었다.
황색 액체.
선광도, [α]D = -9.9˚ (c = 1.07, CHCl3).
(1c) (2S,4E)-6-(벤질옥시)-2-이소프로필헥시-4-엔산디메틸아미드
실시예 (1b) 에서 얻어진 (2S,4E)-6-(벤질옥시)-2-이소프로필헥시-4-엔산 19.02g (72.5mmol) 의 염화메틸렌 (180㎖) 용액에 실온에서 염화옥살릴 7.75㎖ (87mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 0.11㎖ (1.4mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 1 시간 교반하여, (2S,4E)-6-(벤질옥시)-2-이소프로필헥시-4-엔산클로라이드의 염 화메틸렌 용액을 조제하였다. 50％ 디메틸아민 수용액 76㎖ (725mmol) 의 테트라히드로푸란 (180㎖) 및 t-부탄올의 혼합 용매 용액에 빙랭하에서 상기 산 클로라이드의 염화메틸렌 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 약 1/5 량이 될 때까지 농축시키고, 물 150㎖ 로 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 표기 화합물 21.20g 을 얻었다.
황색 액체.
(1d) (3S,5S)-5-[(1R)-2-벤질옥시-1-브로모에틸]-3-이소프로필디히드로푸란-2-온
실시예 (1c) 에서 얻어진 (2S,4E)-6-(벤질옥시)-2-이소프로필헥시-4-엔산디메틸아미드 21.20g (72.5mmol) 및 아세트산 8.3㎖ (145mmol) 의 테트라히드로푸란 (290㎖) 및 물 (145㎖) 의 혼합 용매 용액에 빙랭하에서 N-브로모숙신산이미드 25.81g (145mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수 100㎖ 및 1.5M 아황산나트륨 수용액 100㎖ 를 첨가하고, 다시 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 약 2/3 량이 될 때까지 농축시키고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 6/1 ∼ 5/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 22.73g (3 공정 통산 수율 : 50％) 을 얻었다.
무색 액체.
(1e) (3S,5S)-5-[(S)-1-아지드-2-벤질옥시에틸]-3-이소프로필디히드로푸란-2-온
실시예 (1d) 에서 얻어진 (3S,5S)-5-[(1R)-2-벤질옥시-1-브로모에틸]-3-이소프로필디히드로푸란-2-온 22.33g (65.4mmol) 의 N,N'-디메틸프로필렌우레아 (130㎖) 용액에 실온에서 아지화나트륨 5.10g (78.5mmol) 을 첨가하고, 40℃ 에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 빙수 중에 붓고, 디에틸에테르로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 6/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 10.19g (수율 : 51％) 을 얻었다.
무색 액체.
(1f) N-{(S)-2-히드록시-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 (1e) 에서 얻어진 (3S,5S)-5-[(S)-1-아지드-2-벤질옥시에틸]-3-이소프로필디히드로푸란-2-온 10.12g (33.5mmol), 4 규정 염산-디옥산 용액 16.7㎖ (66.8mmol) 및 10％ 팔라듐탄소 (50％ 함수) 3.57g 의 에탄올 (170㎖) 현탁액을, 수소 분위기하에서 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 용기 내의 수소를 질소로 치환 후, 반응 혼합물을 에탄올 170㎖ 로 희석하고, 팔라듐탄소를 여과 분리하여 에탄올로 세정하였다. 여과액으로부터 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 (3S,5S)-5-[(S)-1-아미노-2-히드록시에틸]-3-이소프로필디히드로푸란-2-온염산염 8.50g 을 얻었다.
상기 반응에서 얻어진 (3S,5S)-5-[(S)-1-아미노-2-히드록시에틸]-3-이소프로필디히드로푸란-2-온염산염 8.50g (33.5mmol) 의 테트라히드로푸란 (170㎖) 및 물 (17㎖) 의 혼합 용매 용액에 실온에서 트리에틸아민 14㎖ (101mmol) 및 O-니트로벤젠술포닐클로라이드 11.12g (50.1mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시 켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 추가로 디이소프로필에테르 110㎖ 및 아세트산에틸 11㎖ 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 8.78g (2 공정 통산 수율 : 70％) 을 얻었다.
얻어진 N-{(S)-2-히드록시-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드는, 분석용 광학 활성 HPLC 칼럼 [Chiralpak AD-H (0.46㎝ × 25㎝), 다이셀사 제조, 용출 용매 : n-헥산/에탄올 = 30/70, 유속 : 1.0㎖/min)] 으로 광학 순도를 결정하였다. 목적으로 하는 [(S),(2S,4S)] 체의 유지 시간은 5.7 분이고, 대응하는 이성체인 [(R),(2R,4R)] 체의 유지 시간은 9.0 분이고, 광학 순도는 90％ee 이었다.
무색 고체.
선광도, [α]D = +26.9˚ (c = 1.00, MeOH).
(1g) (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온
실시예 (1f) 에서 얻어진 N-{(S)-2-히드록시-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥 소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 4.00g (10.7mmol) 및 트리페닐포스핀 3.38g (12.9mmol) 의 테트라히드로푸란 (100㎖) 용액에 빙랭하에서 아조디카르복실산디에틸의 톨루엔 (40％) 용액 5.9㎖ (12.9mmol) 를 10 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔/아세톤 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 3.40g (수율 : 89％) 을 얻었다.
무색 액체.
(1h) [2-(2-클로로페닐아미노)-1,1-디메틸에틸]카르바민산t-부틸에스테르
참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 3.00g (16.0mmol), 2-클로로아닐린 2.04g (16.0mmol) 및 아세트산 0.92㎖ (16.0mmol) 의 염화메틸렌 (160㎖) 용액에 빙랭하에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 4.07g (19.3mmol) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 3.49g (수율 : 73％) 을 얻었다.
무색 고체.
(1i) {2-[(2-브로모아세틸)-(2-클로로페닐)아미노]-1,1-디메틸에틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (1h) 에서 얻어진 [2-(2-클로로페닐아미노)-1,1-디메틸에틸]카르바민산t-부틸에스테르 3.49g (11.7mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (58㎖) 용액에 빙랭하에서 브로모아세틸브로마이드 1.52㎖ (17.5mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 헥산을 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 4.68g (수율 : 95％) 을 얻었다.
무색 고체.
(1j) 4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르
실시예 (1i) 에서 얻어진 {2-[(2-브로모아세틸)-(2-클로로페닐)아미노]-1,1-디메틸에틸}카르바민산t-부틸에스테르 4.68g (11.2mmol) 의 테트라히드로푸란 (110㎖) 용액에 질소 분위기하 및 드라이아이스-아세톤욕에 의한 냉각하에서 t-부톡시칼륨 1.87g (16.7mmol) 의 테트라히드로푸란 (110㎖) 용액을 30 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 실온으로 되돌려 물을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 3.07g (수율 : 81％) 을 얻었다.
무색 고체.
(1k) 1-(2-클로로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (1j) 에서 얻어진 4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 3.07g (9.1mmol) 의 염화메틸렌 (14㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 7.0㎖ (91mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화 메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 2.14g (수율 : 98％) 을 얻었다.
무색 액체.
(1l) N-{(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온 192㎎ (0.54mmol) 과 실시예 (1k) 에서 얻어진 1-(2-클로로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 181㎎ (0.76mmol) 의 톨루엔 (7㎖) 용액을, 110℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 299㎎ (수율 : 93％) 을 얻었다.
무색 고체.
(1m) {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (1l) 에서 얻어진 N-{(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 299㎎ (0.50mmol) 및 티오페놀 (함량 : 95％) 0.11㎖ (1.00mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5㎖) 용액에 질소 분위기하에서 실온에서 탄산세슘 197㎎ (0.61mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1 ∼ 10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 4-{(S)-2-아미노-2-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}1-(2-클로로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온의 염화메틸렌 (5㎖) 용액에 트리에틸아민 0.21㎖ (1.51mmol) 및 디-t-부틸디카르보네이트 132㎎ (0.61mmol) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 205㎎ (수율 : 80％) 을 얻었다.
무색 고체.
(1n) {(1S,2S,4S)-4-(2-카르바모일-2-메틸프로필카르바모일)-1-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시-5-메틸헥실}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 205㎎ (0.40mmol) 의 트리에틸아민 (4㎖) 용액에 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드 140㎎ (1.21mmol) 및 2-히드록시피리딘 38㎎ (0.40mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 80℃ 에서 다시 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마 그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 40/3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 167㎎ (수율 : 66％) 을 얻었다.
황색 고체.
(1o) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (1n) 에서 얻어진 {(1S,2S,4S)-4-(2-카르바모일-2-메틸프로필카르바모일)-1-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시-5-메틸헥실}카르바민산t-부틸에스테르 167㎎ (0.28mmol) 의 염화메틸렌 (0.82㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.41㎖ (5.4mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 50 분간 교반하였다. 감압하에서 농축 후, 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 100/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]- 4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 90㎎ (0.17mmol) 의 메탄올 (2㎖) 용액에 푸마르산 10.0㎎ (0.09mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사에 염화메틸렌 (0.8㎖) 을 첨가하고, 추가로 디에틸에테르 (8㎖) 를 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 90㎎ (수율 : 58％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 2)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산[(S)-2-메틸부틸]아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-170)
(2a) {(1S,2S,4S)-1-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시-5-메틸-4-[(S)-2-메틸부틸카르바모일]헥실}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 200㎎ (0.39mmol) 에, (S)-2-메틸부틸아민 0.24㎖ (2.0mmol) 및 2-히드록시피리딘 37㎎ (0.39mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세톤 = 3/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 184㎎ (수율 : 79％) 을 얻었다.
무색 고체.
(2b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산[(S)-2-메틸부틸]아미드 푸마르산염
실시예 (2a) 에서 얻어진 {(1S,2S,4S)-1-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시-5-메틸-4-[(S)-2-메틸부틸]헥실}카르바민산t-부틸에스테르 184㎎ (0.31mmol) 의 디옥산 (0.3㎖) 용액에 실온에서 4 규정 염산-디옥산 용액 2.3㎖ (9.3mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 15 분간 교반하였다. 빙욕에 의한 냉각하에서 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메 탄올/트리에틸아민 = 100/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산[(S)-2-메틸부틸]아미드 118㎎ (0.24mmol) 의 메탄올 (2.4㎖) 용액에 푸마르산 17.6㎎ (0.24mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 111㎎ (수율 : 59％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 3)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산시클로펜틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-647)
(3a) {(1S,2S,4S)-1-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-4-시클로펜틸카르바모일-2-히드록시-5-메틸헥실}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 200㎎ (0.39mmol) 에, 시클로펜틸아민 0.17g (2.0mmol) 및 2-히 드록시피리딘 37㎎ (0.39mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 193㎎ (수율 : 83％) 을 얻었다.
무색 고체.
(3b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산시클로펜틸아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (3a) 에서 얻어진 {(1S,2S,4S)-1-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-4-시클로펜틸카르바모일-2-히드록시-5-메틸헥실}카르바민산t-부틸에스테르 193㎎ (0.33mmol) 의 염화메틸렌 (1.5㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.75㎖ (9.8mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 중조수로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 200/20/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2S,4S,5S)-5-아 미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산시클로펜틸아미드 144㎎ (0.29mmol) 의 메탄올 (3㎖) 용액에 푸마르산 33.5㎎ (0.29mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사에 염화메틸렌 (1.5㎖) 및 에테르 (15㎖) 를 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 153㎎ (수율 : 86％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 4)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산부틸아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-46)
(4a) {(1S,2S,4S)-4-부틸카르바모일-1-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시-5-메틸헥실}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 200㎎ (0.39mmol) 에, n-부틸아민 0.14g (2.0mmol) 및 2-히드록시피리딘 37㎎ (0.39mmol) 을 첨가하고, 70℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 215㎎ (수율 : 94％) 을 얻었다.
무색 고체.
(4b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산부틸아미드 푸마르산염
실시예 (4a) 에서 얻어진 {(1S,2S,4S)-4-부틸카르바모일-1-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시-5-메틸헥실}카르바민산t-부틸에스테르 215㎎ (0.37mmol) 의 염화메틸렌 (1.7㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.86㎖ (11mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 중조수으로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 200/20/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2S,4S,5S)-5-아 미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산부틸아미드 146㎎ (0.30mmol) 의 메탄올 (3㎖) 용액에 푸마르산 35.2㎎ (0.30mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 155㎎ (수율 : 71％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 5)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-125)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 147㎎ (2 공정 통산 수율 : 64％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 6)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소프로필아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-2)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 이소프로필아민을 사용하여, 표기 화합물 147㎎ (2 공정 통산 수율 : 64％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 7)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산시클로헥실아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-726)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 시클로헥실아민을 사용하여 표기 화합물 133㎎ (2 공정 통산 수율 : 54％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 8)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-288)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올을 사용하여 표기 화합물 126㎎ (2 공정 통산 수율 : 51％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 9)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산[(S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필]아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-244)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 L-발리놀을 사용하여 표기 화합물 188㎎ (2 공정 통산 수율 : 46％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 10)
(2S,4S,5S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-6-{4-[2-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일}헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-438)
(10a) [2-(2-벤질옥시페닐아미노)-1,1-디메틸에틸]카르바민산t-부틸에스테르
참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 4.68g (25.0mmol), 2-벤질옥시아닐린 5.0g (25.0mmol) 및 아세트산 1.44㎖ (25.0mmol) 의 염화메틸렌 (250㎖) 용액에 빙랭하에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 6.38g (30.1mmol) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 8.50g (수율 : 91％) 을 얻었다.
무색 고체.
(10b) {2-[(2-벤질옥시페닐)-(2-브로모아세틸)아미노]-1,1-디메틸에틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (10a) 에서 얻어진 [2-(2-벤질옥시페닐아미노)-1,1-디메틸에틸]카르바민산t-부틸에스테르 4.00g (10.7mmol) 의 아세트산에틸 (50㎖) 및 물 (50㎖) 의 혼합 용매 용액에 빙랭하에서 탄산수소나트륨 1.08g (12.9mmol) 및 브로모아세틸브로마이드 1.0㎖ (11.3mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 4.86g (수율 : 92％) 을 얻었다.
무색 고체.
(10c) 4-(2-벤질옥시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르
실시예 (10b) 에서 얻어진 {2-[(2-벤질옥시페닐)-(2-브로모아세틸)아미노]-1,1-디메틸에틸}카르바민산t-부틸에스테르 4.64g (9.64mmol) 의 테트라히드로푸란 (100㎖) 용액에 질소 분위기 드라이아이스-아세톤욕에 의한 냉각하에서 t-부톡시칼륨 1.59g (14.2mmol) 의 테트라히드로푸란 (100㎖) 용액을 30 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트 산에틸 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 3.42g (수율 : 94％) 을 얻었다.
무색 고체.
(10d) 4-(2-히드록시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르
실시예 (10c) 에서 얻어진 4-(2-벤질옥시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 3.42g (8.94mmol) 및 10％ 팔라듐탄소 (50％ 함수) 342㎎ 의 메탄올 (90㎖) 현탁액을, 수소 분위기하에서 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 용기 내의 수소를 질소로 치환 후, 팔라듐탄소를 여과 분리하여 메탄올로 세정하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 1/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 2.6g (수율 : 정량적) 을 얻었다.
무색 고체.
(10e) 4-[2-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르
실시예 (10d) 에서 얻어진 4-(2-히드록시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 573㎎ (1.96mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20㎖) 용 액에 3-메톡시프로필브로마이드 450㎎ (2.94mmol) 및 탄산세슘 958㎎ (2.94mmol) 을 첨가하고, 100℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 540㎎ (수율 : 70％) 을 얻었다.
무색 고체.
(10f) 1-[2-(3-메톡시프로폭시)페닐]-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (1k) 와 동일하게, 실시예 (10e) 에서 얻어진 4-[2-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르를 사용하여, 표기 화합물 400㎎ (수율 : 정량적) 을 얻었다.
무색 액체.
(10g) (2S,4S,5S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-6-{4-[2-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일}헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (10f) 에서 얻어진 1-[2-(3-메톡시프로필옥시)페닐]-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여 표기 화합물 165㎎ (5 공정 통산 수율 : 28％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 11)
(2S,4S,5S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-6-{4-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일}헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-436)
(11a) 1-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (10d) 에서 얻어진 4-(2-히드록시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 400㎎ (1.36mmol) 의 톨루엔 (14㎖) 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 518㎎ (2.05mmol), 2-메톡시에탄올 156㎎ (2.05mmol) 및 트리부틸포스핀 0.42㎖ (2.05mmol) 를 첨가하고, 100℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/2) 에 의해 정제하여, 4-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 444㎎ (수율 : 86％) 을 얻었다.
실시예 (1k) 와 동일하게, 상기 반응에서 얻어진 4-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 444㎎ (1.17mmol) 을 사용하여, 표기 화합물 327㎎ (수율 : 정량적) 을 얻었다.
무색 고체.
(11b) (2S,4S,5S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-6-{4-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일}헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (11a) 에서 얻어진 1-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여 표기 화합물 136㎎ (5 공정 통산 수율 : 22％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 12)
(2S,4S,5S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-6-[4-(2-메톡시메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-434)
(12a) 1-(2-메톡시메톡시페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (10d) 에서 얻어진 4-(2-히드록시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 400㎎ (1.36mmol) 의 염화메틸렌 (14㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민 0.72㎖ (4.10mmol) 및 메톡시메틸클로라이드 0.16㎖ (2.05mmol) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1) 에 의해 정제하여, 2,2-디메틸-4-(2-메톡시메톡시페닐)-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 497㎎ (수율 : 정량적) 을 얻었다.
상기 반응에서 얻어진 4-(2-메톡시메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 497㎎ (1.36mmol) 의 염화메틸렌 (14㎖) 용액에 트리에틸아민 0.58㎖ (4.10mmol) 및 요오드화트리메틸실란 0.3㎖ (2.05mmol) 를 첨가하고, 0℃ 에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 염기성 실리카 겔 (NH 타입) 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 310㎎ (수율 : 86％) 을 얻었다.
무색 액체.
(12b) (2S,4S,5S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-6-[4-(2-메톡시메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온 214㎎ (0.60mmol) 과 실시예 (12a) 에서 얻어진 1-(2-메톡시메톡시페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 207㎎ (0.78mmol) 의 톨루엔 (7㎖) 용액을, 110℃ 에서 45 분간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸 렌/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, N-{(S)-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]-2-[4-(2-메톡시메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 326㎎ (수율 : 87％) 을 얻었다.
상기 반응에서 얻어진 N-{(S)-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]-2-[4-(2-메톡시메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 326㎎ (0.53mmol) 및 티오페놀 (함량 : 95％) 0.12㎖ (1.1mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5㎖) 용액에 질소 분위기하에서, 실온에서 탄산세슘 206㎎ (0.63mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1 ∼ 10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 4-{(S)-2-아미노-2-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}1-(2-메톡시메톡시페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 209㎎ (0.48mmol) 의 아세트산에틸 (3㎖) 및 물 (3㎖) 의 혼합 용매 용액에 빙랭하에서 탄산수소나트륨 49㎎ (0.57mmol) 및 벤질옥시카르보닐클로라이드 78㎕ (0.53mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, {(S)-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]-2-[4-(2-메톡시메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-옥 소피페라진-1-일]에틸}카르바민산벤질에스테르 263㎎ (수율 : 87％) 을 얻었다.
상기 반응에서 얻어진 {(S)-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]-2-[4-(2-메톡시메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]에틸}카르바민산벤질에스테르 263㎎ (0.46mmol) 의 트리에틸아민 (4.6㎖) 용액에 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드 161㎎ (1.39mmol) 및 2-히드록시피리딘 44㎎ (0.46mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 80℃ 에서 다시 9 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 40/3) 에 의해 정제하여, {(1S,2S,4S)-4-(2-카르바모일-2-메틸프로필카르바모일)-2-히드록시-1-[4-(2-메톡시메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-5-메틸헥실}카르바민산벤질에스테르 166㎎ (수율 : 52％) 을 얻었다.
상기 반응에서 얻어진 {(1S,2S,4S)-4-(2-카르바모일-2-메틸프로필카르바모일)-2-히드록시-1-[4-(2-메톡시메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-5-메틸헥실}카르바민산벤질에스테르 166㎎ (0.24mmol) 및 10％ 팔라듐탄소 (50％ 함수) 83㎎ 의 에탄올 (3㎖) 현탁액을, 수소 분위기하에서, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용기 내의 수소를 질소로 치환 후, 팔라듐탄소를 여과 분리하여 에탄올로 세정하였다. 여과액으로부터 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 200/20/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2S,4S,5S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-6-[4-(2-메톡시메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 102㎎ (0.18mmol) 의 메탄올 (3㎖) 용액에 푸마르산 10.8㎎ (0.093mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 99㎎ (수율 : 66％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 13)
(2S,4S,5S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-6-[4-(2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-446)
(13a) 5,5-디메틸-1-(2-메톡시페닐)피페라진-2-온
실시예 (10d) 에서 얻어진 화합물 400㎎ (1.36mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (13㎖) 용액에 탄산칼륨 283㎎ (2.04mmol) 및 요오드화메틸 0.13㎖ (2.04mmol) 를 첨가하고, 50℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1) 에 의해 정제하여, 2,2-디메틸-4-(2-메톡시페닐)-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 399㎎ (수율 : 95％) 을 얻었다.
실시예 (1k) 와 동일하게, 상기 반응에서 얻어진 2,2-디메틸-4-(2-메톡시페닐)-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 399㎎ (1.3mmol) 을 사용하여, 표기 화합물 266㎎ (수율 : 87％) 을 얻었다.
무색 액체.
(13b) (2S,4S,5S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-6-[4-(2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (13a) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(2-메톡시페닐)피페라진-2-온 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여 표기 화합물 81㎎ (5 공정 통산 수율 : 25％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 14)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-(2,2-디메틸-5-옥소-4-페닐피페라진-1-일)-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-433)
(14a) 5,5-디메틸-1-페닐피페라진-2-온
실시예 (1h) 및 (1i) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 아닐린을 사용하여, {2-[(2-브로모아세틸)페닐아미노]-1,1-디메틸에틸}카르바민산t-부틸에스테르 4.41g (수율 : 73％) 을 얻었다.
상기 반응에서 얻어진 {2-[(2-브로모아세틸)페닐아미노]-1,1-디메틸에틸}카르바민산t-부틸에스테르 4.41g (11.5mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (58㎖) 용액에 빙랭하에서 탄산세슘 11.19g (34.4mmol) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 10/1 ∼ 5/1 ∼ 2/1) 에 의해 정제하여, 2,2-디메틸-5-옥소-4-페닐피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 1.83g (수율 : 53％) 을 얻었다.
상기 반응에서 얻어진 2,2-디메틸-5-옥소-4-페닐피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 0.40g (1.31mmol) 의 염화메틸렌 (2㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 1.0㎖ (13mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 0.23g (수율 : 99％) 을 얻었다.
매스스펙트럼 (FAB+), m/z: 205 ((M+H)+)
(14b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-(2,2-디메틸-5-옥소-4-페닐피페라진-1-일)-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (14a) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-페닐피페라진-2-온 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여 표기 화합물 53㎎ (5 공정 통산 수율 : 19％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 15)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-440)
(15a) 5,5-디메틸-1-(2-메틸페닐)피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 2-메틸아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.23g (4 공정 통산 수율 : 48％) 을 얻었다.
황색 액체.
(15b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 푸마르산 염
실시예 (1l) 과 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온 및 실시예 (15a) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(2-메틸페닐)피페라진-2-온을 사용하여, N-{(S)-2-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 367㎎ (수율 : 89％) 을 얻었다.
상기 반응에서 얻어진 N-{(S)-2-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 367㎎ (0.64mmol) 의 트리에틸아민 (6㎖) 용액에 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드 223㎎ (1.92mmol) 및 2-히드록시피리딘 61㎎ (0.64mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 80℃ 에서 다시 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, (2S,4S,5S)-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필-5-(2-니트로벤젠술포닐아미노)헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 345㎎ (수율 : 78％) 을 얻었다.
상기 반응에서 얻어진 (2S,4S,5S)-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필-5-(2-니트로벤젠술포닐아미노)헥산산(2-카르 바모일-2-메틸프로필)아미드 345㎎ (0.5mmol) 및 티오페놀 (함량 : 95％) 0.15㎖ (1.5mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5㎖) 용액에 질소 분위기하에서, 실온에서 탄산세슘 196㎎ (0.6mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 20/1/0 ∼ 10/1/0 ∼ 100/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2S,4S,5S)-5-아미노-6-(2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일)-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 168㎎ (0.33mmol) 의 메탄올 (3㎖) 용액에 푸마르산 38.7㎎ (0.33mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사에 염화메틸렌 (2㎖) 을 첨가하고, 추가로 디에틸에테르 (5㎖) 를 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 132㎎ (수율 : 67％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 16)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-466)
(16a) 1-(2-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 2-플루오로아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.25g (4 공정 통산 수율 : 30％) 을 얻었다.
무색 액체.
(16b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-(4-(2-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일)-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 푸마르산염
실시예 (15b) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (16a) 에서 얻어진 1-(2-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여 표기 화합물 30㎎ (3 공정 통산 수율 : 14％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 17)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-469)
(17a) 1-(3-클로로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 2-플루오로아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.30g (4 공정 통산 수율 : 18％) 을 얻었다.
무색 액체.
(17b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (15b) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (17a) 에서 얻어진 1-(3-클로로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여 표기 화합물 148㎎ (3 공정 통산 수율 : 63％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 18)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(3-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-467)
(18a) 1-(3-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (14a) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 3-플루오로아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.26g (4 공정 통산 수율 : 42％) 을 얻었다.
무색 액체.
(18b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(3-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (15b) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (18a) 에서 얻어진 1-(3-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여 표기 화합물 77㎎ (3 공정 통산 수율 : 39％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 19)
(2S,4S,5S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-6-[4-(3-메톡시페닐)-2,2-디 메틸-5-옥소피페라진-1-일]헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-447)
(19a) 1-(3-메톡시페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (14a) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 3-메톡시아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.30g (4 공정 통산 수율 : 41％) 을 얻었다.
무색 액체.
(19b) (2S,4S,5S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-6-[4-(3-메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (15b) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (19a) 에서 얻어진 1-(3-메톡시페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여 표기 화합물 150㎎ (3 공정 통산 수율 : 36％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 20)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-493)
(20a) 1-(2,3-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 2,3-디플루오로아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.24g (4 공정 통산 수율 : 38％) 을 얻었다.
무색 고체.
(20b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (15b) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (20a) 에서 얻어진 1-(2,3-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여 표기 화합물 158㎎ (3 공정 통산 수율 : 38％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 21)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-502)
(21a) 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 5-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.15g (4 공정 통산 수율 : 16％) 을 얻었다.
무색 액체.
(21b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (15b) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (21a) 에서 얻어진 1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여 표기 화합물 91㎎ (3 공정 통산 수율 : 41％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 22)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸 마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-495)
(22a) 1-(2,6-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 2,6-디플루오로아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.25g (4 공정 통산 수율 : 18％) 을 얻었다.
무색 고체.
(22b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (15b) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (22a) 에서 얻어진 1-(2,6-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여 표기 화합물 114㎎ (3 공정 통산 수율 : 47％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 23)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-512)
(23a) 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 5-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.16g (4 공정 통산 수율 : 21％) 을 얻었다.
무색 액체.
(23b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (15b) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (23a) 에서 얻어진 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여 표기 화합물 118㎎ (3 공정 통산 수율 : 51％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 24)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-494)
(24a) 1-(2,5-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 2,5-디플루오로아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.23g (4 공정 통산 수율 : 27％) 을 얻었다.
무색 고체.
(24b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (15b) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (24a) 에서 얻어진 1-(2,5-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여 표기 화합물 116㎎ (3 공정 통산 수율 : 30％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 25)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산 염 (예시 화합물 번호 : 1-496)
(25a) 1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (14a) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 3,5-디플루오로아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.25g (4 공정 통산 수율 : 13％) 을 얻었다.
무색 고체.
(25b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (15b) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (25a) 에서 얻어진 1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여 표기 화합물 102㎎ (3 공정 통산 수율 : 26％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 26)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,5-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-505)
(26a) 1-(2,5-디클로로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 2,5-디클로로아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.26g (4 공정 통산 수율 : 29％) 을 얻었다.
무색 액체.
(26b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,5-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 푸마르산염
실시예 (15b) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (26a) 에서 얻어진 1-(2,5-디클로로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여 표기 화합물 95㎎ (3 공정 통산 수율 : 48％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 27)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-510)
(27a) 1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 2-클로로-5-메톡시아닐린을 사용하여, 표기 화합물 391㎎ (4 공정 통산 수율 : 43％) 을 얻었다.
무색 액체.
(27b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (27a) 에서 얻어진 1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여, 표기 화합물 127㎎ (4 공정 통산 수율 : 35％) 을 얻었다.
무색 액체.
(실시예 28)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페 라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-491)
(28a) 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 3-클로로-5-메톡시아닐린을 사용하여, 표기 화합물 259㎎ (4 공정 통산 수율 : 45％) 을 얻었다.
무색 액체.
(28b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (28a) 에서 얻어진 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여, 표기 화합물 52㎎ (4 공정 통산 수율 : 14％) 을 얻었다.
무색 액체.
(실시예 29)
(2S,4S,5S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-6-{4-[2-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2,2-디메틸피페라진-1-일}헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-425)
(29a) 4-[2-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르
실시예 (10e) 에서 얻어진 4-[2-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 303㎎ (0.77mmol) 의 테트라히드로푸란 (2.8㎖) 용액에 질소 분위기하 및 빙랭하에서 보란테트라히드로푸란 착물 (1.2mol/ℓ) 2.30㎖ (2.76mmol) 를 5 분간에 걸쳐 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 후, 1 규정 수산화나트륨 수용액 2.76㎖ (2.76mmol) 를 천천히 첨가하고, 다시 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 30/1 ∼ 10/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 276㎎ (수율 : 91％) 을 얻었다.
무색 액체.
(29b) 1-[2-(3-메톡시프로폭시)페닐]-5,5-디메틸피페라진
실시예 (1k) 와 동일하게, 실시예 (29a) 에서 얻어진 4-[2-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르를 사용하여 표기 화합물 178㎎ (수율 : 91％) 을 얻었다.
무색 액체.
(29c) (2S,4S,5S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-6-{4-[2-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2,2-디메틸피페라진-1-일}헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (29b) 에서 얻어진 1-[2-(3-메톡시프로필옥시)페닐]-5,5-디메틸피페라진 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여 표기 화합물 61.4㎎ (4 공정 통산 수율 : 56％) 을 얻었다.
무색 액체.
(실시예 30)
(2S,4S,5S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-6-{4-[3-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2,2-디메틸피페라진-1-일}헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-426)
(30a) 4-[3-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2,2-디메틸피페라진-1-카르복살산t-부틸에스테르
실시예 (14a) 및 실시예 (10d) 내지 (10f) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르, 3-벤질옥시아닐린 및 3-메톡시프로필브로마이드를 사용하여, 4-[3-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 177㎎ (5 공정 통산 수율 : 32％) 으로 얻었다.
상기 반응에서 얻어진 4-[3-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 456㎎ (1.16mmol) 의 테트라히드로푸란 (4.16㎖) 용액에 질소 분위기하 및 빙랭하에서 보란테트라히드로푸란 착물 (1.2mol/ℓ) 3.47㎖ (4.16mmol) 를 5 분간에 걸쳐 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 후, 1 규정 수산화나트륨 수용액 4.16㎖ (4.16mmol) 를 천천히 첨가하고, 다시 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 30/1 ∼ 10/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 370㎎ (수율 : 82％) 을 얻었다.
무색 액체.
(30b) 1-[3-(3-메톡시프로필옥시)페닐]-5,5-디메틸피페라진
실시예 (1k) 와 동일하게, 실시예 (30a) 에서 얻어진 4-[3-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르를 사용하여, 표기 화합물 258㎎ (수율 : 정량적) 을 얻었다.
무색 액체.
(30c) (2S,4S,5S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-6-{4-[3-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2,2-디메틸피페라진-1-일}헥산산(2-카르바모일-2-메틸프로필)아미드 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (6b) 에서 얻어진 1-[3-(3-메톡시프로필옥시)페닐]-5,5-디메틸피페라진 및 참고예 2 에서 얻어진 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드를 사용하여 표기 화합물 120㎎ (4 공정 통산 수율 : 65％) 을 얻었다.
무색 액체.
(실시예 31)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일] -4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-833)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 89㎎ (2 공정 통산 수율 : 57％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 32)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(3-메틸부틸)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-1004)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 (3-메틸부틸)아민을 사용하여 표기 화합물 135㎎ (2 공정 통산 수율 : 83％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 33)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(3,3-디메틸부틸)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-1023)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 (3,3-디메틸부틸)아민을 사용하여 표기 화합물 89㎎ (2 공정 통산 수율 : 57％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 34)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(3-메톡시프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-975)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 (3-메톡시프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 128㎎ (2 공정 통산 수율 : 70％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 35)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(4H-테트라히드로피란-4-일)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-732)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 (4H-테트라히드로피란-4-일)아민을 사용하여 표기 화합물 42㎎ (2 공정 통산 수율 : 44％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 36)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-메톡시카르보닐-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-403)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 (2-메톡시카르보닐-2-메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 104㎎ (2 공정 통산 수율 : 63％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 37)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-히드록시-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-782)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 (1,1-디메틸에탄올)아민을 사용하여 표기 화합물 144㎎ (2 공정 통산 수율 : 66％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 38)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-에틸-2-히드록시부틸)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-1030)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 (2,2-디에틸에탄올)아민을 사용하여 표기 화합물 75㎎ (2 공정 통산 수율 : 36％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 39)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(3-히드록시-3-메틸부틸)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-1031)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 (3,3-디메틸프로판올)아민을 사용하여 표기 화합물 52㎎ (2 공정 통산 수율 : 22％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 40)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산트랜스-(4-히드록시시클로헥실)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-1038)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 트랜스-(4-히드록시시클로헥실)아민을 사용하여 표기 화합물 65㎎ (2 공정 통산 수율 : 34％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 41)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-578)
(41a) {(1S,2S,4S)-1-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시-5-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일헥실}카르바민산t-부틸에스테르
(2,2,2-트리플루오로에틸)아민 160㎕ (2mmol) 의 염화메틸렌 용액에 질소 분위기하에서 실온에서 염화디메틸알루미늄의 n-헥산 (1.0mol/ℓ) 용액 2㎖ (2mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 용액에 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 200㎎ (0.39mmol) 의 염화메틸렌 (4㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 26 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 10％ 타르타르산나트륨칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 희석 후, 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 40/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 132㎎ (수율 : 55％) 을 얻었다.
무색 고체.
(41b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (1o) 와 동일하게, 실시예 (41a) 에서 얻어진 {(1S,2S,4S)-1-[4-(2- 클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시-5-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일헥실}카르바민산t-부틸에스테르를 사용하여 표기 화합물 88㎎ (수율 : 71％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 42)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산페닐아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-995)
실시예 (41a) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 아닐린을 사용하여 표기 화합물 99㎎ (2 공정 통산 수율 : 32％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 43)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(4-플루오로페닐)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-926)
실시예 (41a) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 4-플루오로아닐린을 사용하여 표기 화합물 192㎎ (2 공정 통산 수율 : 66％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 44)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-피리딜)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-1005)
실시예 (41a) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 2-아미노피리딘을 사용하여 표기 화합물 149㎎ (2 공정 통산 수율 : 48％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 45)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(3-피리딜)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-1013)
실시예 (41a) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테 트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 3-아미노피리딘을 사용하고, 트리메틸알루미늄의 헥산 용액 대신에 디메틸알루미늄클로라이드의 염화메틸렌 용액을 사용하여 표기 화합물 125㎎ (2 공정 통산 수율 : 41％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 46)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(4-피리딜)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-1014)
실시예 (41a) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1m) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 4-아미노피리딘을 사용하고, 트리메틸알루미늄의 헥산 (1.0mol/ℓ) 용액 대신에 디메틸알루미늄클로라이드의 염화메틸렌 (1.0mol/ℓ) 용액을 사용하여 표기 화합물 45㎎ (2 공정 통산 수율 : 14％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 47)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-(2,2-디메틸-5-옥소-4-페닐피페라진-1-일)-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-826)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (14a) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-페닐피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 181㎎ (4 공정 통산 수율 : 54％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 48)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산부틸아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-44)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (16a) 에서 얻어진 1-(2-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 n-부틸아민을 사용하여 표기 화합물 289㎎ (4 공정 통산 수율 : 45％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 49)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(3-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산부틸아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-45)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이 소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (18a) 에서 얻어진 1-(3-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 부틸아민을 사용하여 표기 화합물 365㎎ (4 공정 통산 수율 : 57％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 50)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산부틸아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-974)
(50a) 1-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 4-플루오로아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.30g (4 공정 통산 수율 : 14％) 을 얻었다.
무색 액체.
(50b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산부틸아미드 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (50a) 에서 얻어진 1-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 n-부틸아민을 사용하여 표기 화합물 220㎎ (4 공정 통산 수율 : 47％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 51)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-827)
(51a) [1,1-디메틸-2-(2-메틸페닐아미노)에틸]카르바민산t-부틸에스테르
참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 1.87g (10.0mmol), 2-메틸아닐린 10.7g (10.0mmol) 및 아세트산 0.57㎖ (10.0mmol) 의 염화메틸렌 (100㎖) 용액에 빙랭하에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 2.5g (12.0mmol) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 2.43g (수율 : 87％) 을 얻었다.
무색 고체.
(51b) {2-[(2-브로모아세틸)-(2-메틸페닐)아미노]-1,1-디메틸에틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (51a) 에서 얻어진 [1,1-디메틸-2-(2-메틸페닐아미노)에틸]카르바민산t-부틸에스테르 2.4g (8.62mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (85㎖) 용액에 빙랭하에서 브로모아세틸브로마이드 1.12㎖ (12.9mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰 다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 헥산을 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 3.21g (수율 : 93％) 을 얻었다.
무색 고체.
(51c) 2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르
실시예 (51b) 에서 얻어진 {2-[(2-브로모아세틸)-(2-메틸페닐)아미노]-1,1-디메틸에틸}카르바민산t-부틸에스테르 3.2g (8.0mmol) 의 테트라히드로푸란 (80㎖) 용액에 질소 분위기하 및 드라이아이스-아세톤욕에 의한 냉각하에서 t-부톡시칼륨 1.3g (12.0mmol) 의 테트라히드로푸란 (80㎖) 용액을 30 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 실온으로 되돌려 물을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 3/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.8g (수율 : 71％) 을 얻었다.
무색 고체.
(51d) 5,5-디메틸-1-(2-메틸페닐)피페라진-2-온
실시예 (51c) 에서 얻어진 2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 0.4g (1.26mmol) 의 염화메틸렌 (1.9㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.97㎖ (12.6mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 230㎎ (수율 : 84％) 을 얻었다.
무색 액체.
(51e) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산2,2-디메틸프로필아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (51d) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(2-메틸페닐)피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 112㎎ (4 공정 통산 수율 : 58％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 52)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-122)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (51d) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(2-메틸페닐)피페라진-2-온 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 108㎎ (4 공정 통산 수율 : 66％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 53)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-에틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-1022)
(53a) 5,5-디메틸-1-(2-에틸페닐)피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 2-에틸아닐린을 사용하여 표기 화합물 3.43g (4 공정 통산 수율 : 42％) 을 얻었다.
무색 액체.
(53b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-에틸페닐)-5-옥소피페라진- 1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (53a) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(2-에틸페닐)피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 196㎎ (4 공정 통산 수율 : 68％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 54)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-1017)
(54a) 5,5-디메틸-1-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 2-트리플루오로메틸아닐린을 사용하여 표기 화합물 3.5g (4 공정 통산 수율 : 13％) 을 얻었다.
무색 액체.
(54b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (54a) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 88㎎ (4 공정 통산 수율 : 55％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 55)
(2S,4S,5S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-6-{4-[2-(3-메톡시프로폭시) 페닐]-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일}헥산산부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-16)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (10f) 에서 얻어진 5,1-[2-(3-메톡시프로폭시)페닐]-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 n-부틸아민을 사용하여 표기 화합물 107㎎ (4 공정 통산 수율 : 35％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 56)
(2S,4S,5S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-6-{4-[2-(3-메톡시에톡시)페닐]-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일}헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-994)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (11a) 에서 얻어진 5,1-[2-(3-메톡시에톡시)페닐]-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 123㎎ (4 공정 통산 수율 : 59％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 57)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-756)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (20a) 에서 얻어진 1-(2,3-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 113㎎ (4 공정 통산 수율 : 60％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 58)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-981)
(58a) 1-(2,4-디플루오로페닐)5,5-디메틸-피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 2,4-디플루오로아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.61g (4 공정 통산 수율 : 43％) 을 얻었다.
무색 액체.
(58b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (58a) 에서 얻어진 1-(2,4-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 115㎎ (4 공정 통산 수율 : 25％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 59)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-757)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (24a) 에서 얻어진 1-(2,5-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 138㎎ (4 공정 통산 수율 : 33％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 60)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-758)
(60a) [2-(2,6-디플루오로페닐아미노)-1,1-디메틸에틸]카르바민산t-부틸에스테르
참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 15.0g (80.0mmol), 2,6-디플루오로아닐린 5.16g (40.0mmol) 및 아세트산 2.09㎖ (40.0mmol) 의 염화메틸렌 (400㎖) 용액에 빙랭하에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 17.0g (80.0mmol) 을 첨가하고, 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 20/1 내지 10/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 3.68g (수율 : 31％) 을 얻었다.
무색 고체.
(60b) {2-[(2-브로모아세틸)-(2,6-디플루오로페닐)아미노]-1,1-디메틸에틸} 카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (60a) 에서 얻어진 [2-(2,6-디플루오로페닐아미노)-1,1-디메틸에틸]카르바민산t-부틸에스테르 3.66g (12.2mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (61㎖) 용액에 빙랭하에서 브로모아세틸브로마이드 1.17㎖ (13.4mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 5.14g (수율 : 정량적) 을 얻었다.
무색 고체.
(60c) 4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르
실시예 (60b) 에서 얻어진 {2-[(2-브로모아세틸)-(2,6-디플루오로페닐)아미노]-1,1-디메틸에틸}카르바민산t-부틸에스테르 5.14g (12.2mmol) 의 테트라히드로푸란 (120㎖) 용액에 질소 분위기하 및 드라이아이스-아세톤욕에 의한 냉각하에서 t-부톡시칼륨 2.05g (18.3mmol) 의 테트라히드로푸란 (120㎖) 용액을 30 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 0.33㎖ (6.10mmol) 를 첨가하고, 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 3/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 3.43g (수율 : 83％) 을 얻었다.
무색 고체.
(60d) 1-(2,6-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (60c) 에서 얻어진 4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 1.80g (5.47mmol) 의 염화메틸렌 (8.4㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 4.2㎖ (54.7mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.25g (수율 :
정량적) 을 얻었다.
무색 액체.
(60e) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (60d) 에서 얻어진 1-(2,6-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 140㎎ (4 공정 통산 수율 : 52％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 61)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-983)
(61a) 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)5,5-디메틸-피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 2-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.70g (4 공정 통산 수율 : 53％) 을 얻었다.
무색 액체.
(61b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (61a) 에서 얻어진 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)5,5-디메틸-피페라진-2-온 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 135㎎ (4 공정 통산 수율 : 45％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 62)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산부틸아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-89)
(62a) [2-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-1,1-디메틸에틸]카르바민산t-부틸에스테르
참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 6.0g (32.0mmol), 2-클로로-5-플루오로아닐린 4.6g (32.0mmol) 및 아세트산 1.8㎖ (32.0mmol) 의 염화메틸렌 (320㎖) 용액에 빙랭하에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 10.0g (47.2mmol) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 5.36g (수율 : 53％) 을 얻었다.
무색 고체.
(62b) {2-[(2-브로모아세틸)-(2-클로로-5-플루오로페닐)아미노]-1,1-디메틸에틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (62a) 에서 얻어진 [2-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-1,1-디메틸 에틸]카르바민산t-부틸에스테르 5.3g (16.8mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (170㎖) 용액에 빙랭하에서 브로모아세틸브로마이드 2.2㎖ (25.2mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 헥산을 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 5.8g (수율 : 80％) 을 얻었다.
무색 고체.
(62c) 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르
실시예 (62b) 에서 얻어진 {2-[(2-브로모아세틸)-(2-클로로-5-플루오로페닐)아미노]-1,1-디메틸에틸}카르바민산t-부틸에스테르 5.8g (13.3mmol) 의 테트라히드로푸란 (130㎖) 용액에 질소 분위기하 및 드라이아이스-아세톤욕에 의한 냉각하에서 t-부톡시칼륨 2.2g (19.9mmol) 의 테트라히드로푸란 (130㎖) 용액을 30 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 실온으로 되돌려 물을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하 에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 2.79g (수율 : 64％) 을 얻었다.
무색 고체.
(62d) 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온
실시예 (62c) 에서 얻어진 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 1.80g (5.47mmol) 의 염화메틸렌 (8.4㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 4.2㎖ (54.7mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.25g (수율 : 정량적) 을 얻었다.
무색 액체.
(62e) N-{(S)-2-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진- 1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온 1.15g (3.25mol) 과 실시예 (62d) 에서 얻어진 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 889㎎ (3.9mmol) 의 톨루엔 (32㎖) 용액을, 110℃ 에서 1 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔/아세톤 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.77g (수율 : 91％) 을 얻었다.
무색 고체.
(62f) {(S)-2-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (62e) 에서 얻어진 N-{(S)-2-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 1.70g (2.85mmol) 및 티오페놀 (함량 : 95％) 0.87 ㎖ (8.54mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15㎖) 용액에 질소 분위기하에서, 실온에서 탄산세슘 1.1g (3.42mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1 ∼ 10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 4-{(S)-2-아미노-2-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온의 염화메틸렌 (24㎖) 용액에 트리에틸아민 0.99㎖ (7.11mmol) 및 디-t-부틸디카르보네이트 620㎎ (2.84mmol) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 3/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.05g (수율 : 70％) 을 얻었다.
무색 고체.
(62g) {(1S,2S,4S)-4-부틸카르바모일-1-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시-5-메틸헥실}카르바민산t-부틸에스테 르
실시예 (62f) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 250㎎ (0.48mmol) 에, n-부틸아민 0.89㎖ (9.5mmol) 및 2-히드록시피리딘 28㎎ (0.48mmol) 을 첨가하고, 70℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 254㎎ (수율 : 89％) 을 얻었다.
무색 고체.
(62h) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산부틸아미드 푸마르산염
실시예 (62g) 에서 얻어진 {(1S,2S,4S)-4-부틸카르바모일-1-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시-5-메틸헥실}카르바민산t-부틸에스테르 254㎎ (0.42mmol) 의 염화메틸렌 (1.9㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.98㎖ (12.7mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 중조수로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 100/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산부틸아미드 207㎎ (0.42mmol) 의 메탄올 (4㎖) 용액에 푸마르산 49㎎ (0.42mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 220㎎ (수율 : 87％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 63)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-774)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (62f) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2- 클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 107㎎ (2 공정 통산 수율 : 65％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 64)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-876)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (62f) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 144㎎ (2 공정 통산 수율 : 53％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 65)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산시클로헥실아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-918)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (62f) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 시클로헥실아민을 사용하여 표기 화합물 131㎎ (2 공정 통산 수율 : 56％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 66)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피 페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(4-플루오로페닐)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-969)
실시예 (41a) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (62f) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 4-플루오로아닐린을 사용하여 표기 화합물 122㎎ (2 공정 통산 수율 : 42％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 67)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-841)
(67a) [1,1-디메틸-2-(3-플루오로-2-메틸페닐아미노)에틸]카르바민산t-부틸에스테르
참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 3.5g (18.7mmol), 3-플루오로-2-메틸아닐린 2.25g (18.0mmol) 및 아세트산 1.0㎖ (18.0mmol) 의 염화메틸렌 (190㎖) 용액에 빙랭하에서 트리아세톡시수소화붕소나트 륨 5.8g (27.0mmol) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 3.97g (수율 : 74％) 을 얻었다.
무색 고체.
(67b) {2-[(2-브로모아세틸)-(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-1,1-디메틸에틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (67a) 에서 얻어진 [1,1-디메틸-2-(3-플루오로-2-메틸페닐아미노)에틸]카르바민산t-부틸에스테르 3.97g (13.4mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (67㎖) 용액에 빙랭하에서 브로모아세틸브로마이드 1.4㎖ (16.1mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 헥산을 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 4.23g (수율 : 76％) 을 얻었다.
무색 고체.
(67c) 2,2-디메틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르
실시예 (67b) 에서 얻어진 {2-[(2-브로모아세틸)-(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-1,1-디메틸에틸}카르바민산t-부틸에스테르 4.2g (10.1mmol) 의 테트라히드로푸란 (100㎖) 용액에 질소 분위기하 및 드라이아이스-아세톤욕에 의한 냉각하에서 t-부톡시칼륨 1.7g (15.1mmol) 의 테트라히드로푸란 (100㎖) 용액을 30 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 실온으로 되돌려 물을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.6g (수율 : 47％) 을 얻었다.
무색 고체.
(67d) 5,5-디메틸-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-2-온
실시예 (67c) 에서 얻어진 2,2-디메틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 1.25g (3.7mmol) 의 염화메틸렌 (5.6㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 2.8㎖ (37mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 0.9g (수율 : 정량적) 을 얻었다.
무색 액체.
(67e) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸 마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (67d) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 106㎎ (4 공정 통산 수율 : 47％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 68)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-739)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (67d) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-2-온 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 123㎎ (4 공정 통산 수율 : 54％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 69)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-982)
(69a) 5,5-디메틸-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 4-플루오로-2-메틸아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.62g (4 공정 통산 수율 : 34％) 을 얻었다.
무색 액체.
(69b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (69a) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-2-온 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 135㎎ (4 공정 통산 수율 : 42％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 70)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-842)
(70a) [1,1-디메틸-2-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노)에틸]카르바민산t-부틸에스테르
참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 5.08g (27.1mmol), 5-플루오로-2-메틸아닐린 5g (27.1mmol) 및 아세트산 1.55㎖ (27.1mmol) 의 염화메틸렌 (270㎖) 용액에 빙랭하에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 6.9g (32.5mmol) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물 에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 8/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 5.68g (수율 : 71％) 을 얻었다.
무색 고체.
(70b) {2-[(2-브로모아세틸)-(5-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-1,1-디메틸에틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (70a) 에서 얻어진 [1,1-디메틸-2-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노)에틸]카르바민산t-부틸에스테르 5.68g (19.1mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (95㎖) 용액에 빙랭하에서 브로모아세틸브로마이드 1.67㎖ (19.1mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 헥산을 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 7.1g (수율 : 89％) 을 얻었다.
무색 고체.
(70c) 2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르
실시예 (70b) 에서 얻어진 {2-[(2-브로모아세틸)-(5-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-1,1-디메틸에틸}카르바민산t-부틸에스테르 7.13g (17.0mmol) 의 테트라히드로푸란 (170㎖) 용액에 질소 분위기하 및 드라이아이스-아세톤욕에 의한 냉각하에서 t-부톡시칼륨 2.87g (25.6mmol) 의 테트라히드로푸란 (170㎖) 용액을 20 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 실온으로 되돌려 물을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 4.5g (수율 : 78％) 을 얻었다.
무색 고체.
(70d) 5,5-디메틸-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-2-온
실시예 (70c) 에서 얻어진 2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-카르복실산t-부틸에스테르 4.5g (13.4mmol) 의 염화메틸렌 (20㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 10㎖ (134mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 2.71g (수율 : 86％) 을 얻었다.
무색 액체.
(70e) N-{(S)-2-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1- 일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온 863㎎ (2.43mmol) 과 실시예 (70d) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-2-온 805㎎ (3.40mmol) 의 톨루엔 (30㎖) 용액을, 110℃ 에서 2 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 5/1 ∼ 3/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.44g (수율 : 99％) 을 얻었다.
무색 고체.
(70f) {(S)-2-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (70e) 에서 얻어진 N-{(S)-2-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 1.44g (2.43mmol) 및 티오페놀 (함량 : 95％) 0.52 ㎖ (4.87mmol) 의 아세토니트릴 (25㎖) 용액에 질소 분위기하에서, 실온에서 탄산세슘 953㎎ (2.92mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1 ∼ 10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 4-{(S)-2-아미노-2-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-5,5-디메틸-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-2-온의 아세트산에틸 (11㎖) 과 물 (11㎖) 의 혼합 용액에 탄산수소나트륨 211㎎ (2.51mmol) 및 디-t-부틸디카르보네이트 549㎎ (2.51mmol) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 5/1 ∼ 3/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 996㎎ (수율 : 93％) 을 얻었다.
무색 고체.
(70g) {(1S,2S,4S)-4-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-1-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시-5-메틸헥실}카르바민산t -부틸에스테르
실시예 (70f) 에서 얻어진 {(S)-2-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 202㎎ (0.4mmol) 에, (2,2-디메틸프로필)아민 0.94㎖ (8.0mmol) 및 2-히드록시피리딘 7.6㎎ (0.08mmol) 을 첨가하고, 70℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 177㎎ (수율 : 75％) 을 얻었다.
무색 고체.
(70h) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (70g) 에서 얻어진 {(1S,2S,4S)-4-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-1-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시-5- 메틸헥실}카르바민산t-부틸에스테르 177㎎ (0.30mmol) 의 염화메틸렌 (1.4㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.69㎖ (8.96mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 중조수로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 100/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 122㎎ (0.25mmol) 의 메탄올 (2㎖) 용액에 푸마르산 14㎎ (0.12mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 100㎎ (수율 : 74％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 71)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-740)
(71a) {(1S,2S,4S)-4-이소부틸카르바모일-1-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시-5-메틸헥실}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (70f) 에서 얻어진 {(S)-2-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 200㎎ (0.39mmol) 에, 이소부틸아민 0.4㎖ (3.96mmol) 및 2-히드록시피리딘 8㎎ (0.079mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 226㎎ (수율 : 99％) 을 얻었다.
무색 고체.
(71b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (71a) 에서 얻어진 {(1S,2S,4S)-4-이소부틸카르바모일-1-[4-(5-플루 오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시-5-메틸헥실}카르바민산t-부틸에스테르 238㎎ (0.411mmol) 의 염화메틸렌 (2㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.95㎖ (12.33mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 중조수로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1 ∼ 10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 172㎎ (0.35mmol) 의 메탄올 (2㎖) 용액에 푸마르산 20.8㎎ (0.179mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 152㎎ (수율 : 80％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 72)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산시클로헥실아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-884)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (70f) 에서 얻어진 {(S)-2-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 시클로헥실아민을 사용하여 표기 화합물 269㎎ (2 공정 통산 수율 : 48％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 73)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2-히드록시-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-791)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (70f) 에서 얻어진 {(S)-2-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 (1,1-디메틸에탄올)아민을 사용하여 표기 화합물 120㎎ (2 공정 통산 수율 : 55％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 74)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-734)
(74a) 5,5-디메틸-1-(2,5-디메틸페닐)피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 2,5-디메틸아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.25g (4 공정 통산 수율 : 30％) 을 얻었다.
무색 액체.
(74b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피페라 진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (74a) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(2,5-디메틸페닐)피페라진-2-온 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 153㎎ (4 공정 통산 수율 : 78％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 75)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-5-옥소-4-(2,3,5-트리플루오로페닐)피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-977)
(75a) 5,5-디메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)피페라진-2-온
실시예 (1h) 내지 (1k) 와 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르 및 2,3,5-트리플루오로아닐린을 사용하여 표기 화합물 0.56g (4 공정 통산 수율 : 25％) 을 얻었다.
무색 액체.
(75b) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-5-옥소-4-(2,3,5-트리플루오로페닐)피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (1g) 에서 얻어진 (3S,5S)-3-이소프로필-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (75a) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)피페라진-2-온 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 120㎎ (4 공정 통산 수율 : 74％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 76)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-182)
(76a) (S)-4-벤질-3-[(2R,4E)-6-벤질옥시-2-메틸헥스-4-에노일]옥사졸리딘-2-온
(S)-4-벤질-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온 32.9g (141mmol) 의 테트라히드로푸란 (330㎖) 용액에 질소 분위기하 및 -78℃ 에서, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드의 n-헥산 (1.03mol/ℓ) 용액 164㎖ (169mmol) 를 45 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 이 용액에 참고예 4 에서 얻어진 [(E)-4-브로모부토-2-에닐옥시메틸]벤젠 35.5g (148mmol) 의 테트라히드로푸란 (80㎖) 용액을 30 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반한 후, -40℃ 로 승온시키고, 다시 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 100㎖ 를 첨가하고, 다시 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물 500㎖ 로 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 7/1 ∼ 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 37.9g (수율 : 69％) 을 얻었다.
무색 액체.
(76b) (2R,4E)-6-벤질옥시-2-메틸헥시-4-엔산
실시예 (76a) 에서 얻어진 (S)-4-벤질-3-[(2R,4E)-6-벤질옥시-2-메틸헥스-4-에노일]옥사졸리딘-2-온 18.7g (47.5mmol) 의 테트라히드로푸란 (700㎖) 및 물 (230㎖) 의 혼합 용매 용액에 빙욕에서 냉각 후, 30％ 과산화수소수 30.0㎖ 및 수산화리튬-수화물 4.15g (95.3mmol) 을 첨가하였다. 동일 온도에서 30 분간 교반한 후, 실온으로 승온시키고, 다시 16 시간 교반하였다. 빙욕에서 냉각 후, 반응 혼합물에 1.5M 티오황산나트륨 수용액 250㎖ 를 첨가하고, 다시 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물 500㎖ 로 희석하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 수층에 인산2수소나트륨 30g 을 첨가하고, 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 표기 화합물 11.0g 을 얻었다.
무색 액체.
(76c) (3R,5S)-5-[(R)-2-벤질옥시-1-히드록시에틸]-3-메틸디히드로푸란-2-온
실시예 (76b) 에서 얻어진 (2R,4E)-6-벤질옥시-2-메틸헥시-4-엔산 10.1g (43.2mmol) 의 아세토니트릴 (167㎖) 및 디메톡시메탄 (333㎖) 의 혼합 용매에, 실온에서 0.4mM 에틸렌디아민4아세트산2나트륨 수용액에 녹인 4붕소산나트륨 완충 용 액 (0.05M) 400㎖, 황산수소테트라부틸암모늄 0.648g (1.91mmol) 및 1,2:4,5-디-O-이소프로필리덴-β-D-에리트로-2,3-헥소디우로-2,6-피라노스 11.1g (43.0mmol) 을 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각 후, 옥손 (등록상표) 36.7g (59.6mmol) 을 0.4mM 에틸렌디아민4아세트산2나트륨 수용액 (200㎖) 에 녹인 용액과 탄산칼륨 34.3g (247mmol) 의 물 (200㎖) 용액을 따로 따로 8 시간에 걸쳐 적하하였다. 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 물 100㎖ 로 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 6/1 ∼ 1/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 7.82g (2 공정 통산 수율 : 72％) 을 얻었다.
무색 액체.
(76d) 메탄술폰산(R)-2-벤질옥시-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸에스테르
실시예 (76c) 에서 얻어진 (3R,5S)-5-[(R)-2-벤질옥시-1-히드록시에틸]-3-메틸디히드로푸란-2-온 7.80g (31.2mmol) 의 염화메틸렌 (200㎖) 용액에 빙욕에서 냉각 후, 트리에틸아민 9.45g (93.6mmol) 및 메탄술포닐클로라이드 5.36g (47.0mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 500㎖ 를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 4/1 ∼ 1/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 9.90g (수율 : 97％) 을 얻었다.
무색 액체.
(76e) (3R,5S)-5-[(S)-1-아지드-2-벤질옥시에틸]-3-메틸디히드로푸란-2-온
실시예 (76d) 에서 얻어진 메탄술폰산(R)-2-벤질옥시-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸에스테르 9.90g (30.1mmol) 의 N,N'-디메틸프로필렌우레아 (100㎖) 용액에 실온에서 아지화나트륨 2.93g (45.1mmol) 을 첨가하고, 60℃ 에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 빙수 중에 붓고, 디에틸에테르로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 7.56g (수율 : 91％) 을 얻었다.
무색 액체.
(76f) N-{(S)-2-히드록시-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 (76e) 에서 얻어진 (3R,5S)-5-[(S)-1-아지드-2-벤질옥시에틸]-3-메틸디히드로푸란-2-온 7.56g (27.5mmol), 4 규정 염산-디옥산 용액 15.0㎖ (60.0mmol) 및 10％ 팔라듐탄소 (50％ 함수) 1.88g 의 에탄올 (150㎖) 현탁액을, 수소 분위기하에서, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 용기 내의 수소를 질소로 치환 후, 반응 혼합물을 에탄올 100㎖ 로 희석하고, 팔라듐탄소를 여과 분리하여 에탄올로 세정하였다. 여과액으로부터 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 (3R,5S)-5-[(S)-1-아미노-2-히드록시에틸]-3-메틸디히드로푸란-2-온염산염을 얻었다.
상기 반응에서 얻어진 (3R,5S)-5-[(S)-1-아미노-2-히드록시에틸]-3-메틸디히드로푸란-2-온염산염의 테트라히드로푸란 (120㎖) 및 물 (12.0㎖) 의 혼합 용매 용액에 0℃ 에서 트리에틸아민 8.66g (85.7mmol) 및 O-니트로벤젠술포닐클로라이드 9.67g (41.3mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물 200㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 추가로 디이소프로필에테르 10㎖ 및 아세트산에틸 20㎖ 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 5.27g (2 공정 통산 수율 : 56％) 을 얻었다.
얻어진 N-{(S)-2-히드록시-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드는, 분석용 광학 활성 HPLC 칼럼 [ChiralPak AD-H (0.46㎝ × 25㎝), 다이셀사 제조, 용출 용매 : 에탄올, 유속 : 0.8㎖/min)] 으로 광학 순도를 결정하였다. 목적으로 하는 [(S),(2S,4R)] 체의 유지 시간은 4.9 분이고, 대응하는 이성체인 [(R),(2R,4S)] 체의 유지 시간은 6.0 분이고, 광학 순도는 99％ee 이상이었다.
무색 고체.
선광도, [α]D 23.8℃ = +56.0˚ (c = 1.00, MeOH).
(76g) (3R,5S)-3-메틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온
실시예 (76f) 에서 얻어진 N-{(S)-2-히드록시-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트 라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 1.00g (2.90mmol) 및 트리페닐포스핀 0.91g (3.48mmol) 의 테트라히드로푸란 (30㎖) 용액에 빙랭하에서 아조디카르복실산디에틸의 톨루엔 (40％) 용액 1.6㎖ (3.48mmol) 를 5 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔/아세톤 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 0.82g (수율 : 87％) 을 얻었다.
무색 액체.
(76h) N-{(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 (76g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-메틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온 822㎎ (2.52mmol) 과 실시예 (1k) 에서 얻어진 1-(2-클로로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 722㎎ (3.02mmol) 의 톨루엔 (25㎖) 용액을, 110℃ 에서 2 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 3/1 ∼ 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.34g (수율 : 94％) 을 얻었다.
무색 고체.
(76i) {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (76h) 에서 얻어진 N-{(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 1.34g (2.37mmol) 및 티오페놀 (함량 : 95％) 0.51㎖ (4.74mmol) 의 아세토니트릴 (12㎖) 용액에 질소 분위기하에서, 실온에서 탄산세슘 925㎎ (2.84mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 20/1 ∼ 10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 4-{(S)-2-아미노-2-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}1-(2-클로로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온의 아세트산에틸 (10㎖)-물 (10㎖) 용액에 탄산수소나트륨 208㎎ (2.47mmol) 및 디-t-부틸디카르보네이트 538㎎ (2.47mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 2/1 ∼ 1/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 958㎎ (수율 : 84％) 을 얻었다.
무색 고체.
(76j) {(1S,2S,4R)-4-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-1-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (76i) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 250㎎ (0.52mmol) 의 (2,2-디메틸프로필)아민 (1.22㎖) (10.4mmol) 용액에 2-히드록시피리딘 25㎎ (0.26mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세톤 = 5/2 ∼ 1/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 283㎎ (수율 : 96％) 을 얻었다.
무색 고체.
(76k) (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (76j) 에서 얻어진 {(1S,2S,4R)-4-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-1-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르 280㎎ (0.49mmol) 의 염화메틸렌 (2㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 1.13㎖ (14.7mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 감압하에서 농축 후, 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 100/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 203㎎ (0.43mmol) 의 메탄올 (3㎖) 용액에 푸마르산 26㎎ (0.22mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사에 염화메틸렌 (0.5㎖) 을 첨가하고, 추가로 디에틸에테르 (5㎖) 를 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 197㎎ (수율 : 77％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 77)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-154)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (76i) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 171㎎ (2 공정 통산 수율 : 65％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 78)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2-히드록시-2-메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-168)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (76i) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 (1,1-디메틸에탄올)아민을 사용하여 표기 화합물 50㎎ (2 공정 통산 수율 : 21％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 79)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-147)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (76i) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 n-부틸아민을 사용하여 표기 화합물 154㎎ (2 공정 통산 수율 : 85％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 80)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산[(S)-2-메틸부틸]아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-247)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (76i) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 [(S)-2-메틸부틸]아민을 사용하여 표기 화합물 113㎎ (2 공정 통산 수율 : 68％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 81)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로펜틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-238)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (76i) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 시클로펜틸아민을 사용하여 표기 화합물 170㎎ (2 공정 통산 수율 : 86％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 82)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로헥실아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-233)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (76i) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 시클로헥실아민을 사용하여 표기 화합물 154㎎ (2 공정 통산 수율 : 83％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 83)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(4-플루오로페닐)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-235)
실시예 (41a) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (76i) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 4-플루오로아닐린을 사용하여 표기 화합물 87㎎ (2 공정 통산 수율 : 45％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 84)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-(2,2-디메틸-5-옥소-4-페닐피페라진-1-일)-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-179)
실시예 (15b) 와 동일하게, 실시예 (76g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-메틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (14a) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-페닐피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 139㎎ (3 공정 통산 수율 : 67％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 85)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-180)
(85a) N-{(S)-2-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 (76g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-메틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온 590㎎ (1.8mmol) 과 실시예 (51d) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(2-메틸페닐)피페라진-2-온 512㎎ (2.35mmol) 의 톨루엔 (18㎖) 용액을, 110℃ 에서 2 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔/아세톤 = 4/1 ∼ 3/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.01g (수율 : 정량적) 을 얻었다.
무색 고체.
(85b) {(S)-2-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (85a) 에서 얻어진 N-{(S)-2-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 980㎎ (1.8mmol) 및 티오페놀 (함량 : 95％) 0.55㎖ (5.4mmol) 의 아세토니트릴 (18㎖) 용액에 질소 분위기하에서, 실온에서 탄산세슘 704㎎ (2.16mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1 ∼ 10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 4- {(S)-2-아미노-2-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-5,5-디메틸-1-(2-메틸페닐)피페라진-2-온의 아세트산에틸 (7㎖)-물 (7㎖) 용액에 탄산수소나트륨 160㎎ (1.9mmol) 및 디-t-부틸디카르보네이트 416㎎ (1.9mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 506㎎ (수율 : 62％) 을 얻었다.
무색 고체.
(85c) {(1S,2S,4R)-4-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-1-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (85b) 에서 얻어진 {(S)-2-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 165㎎ (0.36mmol) 의 (2,2-디메틸프로필)아민 (1.5㎖) 용액에 2-히드록시피리딘 6.8㎎ (0.072mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리 카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 167㎎ (수율 : 85％) 을 얻었다.
무색 고체.
(85d) (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (85c) 에서 얻어진 {(1S,2S,4R)-4-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-1-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르 167㎎ (0.31mmol) 의 염화메틸렌 (1.4㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.71㎖ (9.16mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 감압하에서 농축 후, 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 100/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 135㎎ (0.3mmol) 의 메탄올 (3㎖) 용액에 푸마르산 18㎎ (0.15mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사에 염화메틸렌 (0.5㎖) 을 첨가하고, 추가로 디이소프 로필에테르 (5㎖) 를 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 145㎎ (수율 : 99％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 86)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로헥실아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-245)
(86a) {(1S,2S,4R)-4-(시클로헥실카르바모일)-1-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (85b) 에서 얻어진 {(S)-2-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 165㎎ (0.36mmol) 의 시클로헥실아민 (1.5㎖) 용액에 2-히드록시피리딘 6.8㎎ (0.072mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 191㎎ (수율 : 95％) 을 얻었다.
무색 고체.
(86b) (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로헥실아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (86a) 에서 얻어진 {(1S,2S,4R)-4-(시클로헥실카르바모일)-1-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르 191㎎ (0.34mmol) 의 염화메틸렌 (1.6㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.79㎖ (10.26mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 감압하에서 농축 후, 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 100/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산 시클로헥실아미드 125㎎ (0.27mmol) 의 메탄올 (3㎖) 용액에 푸마르산 16㎎ (0.14mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사에 염화메틸렌 (0.5㎖) 을 첨가하고, 추가로 디이소프로필에 테르 (5㎖) 를 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 139㎎ (수율 : 81％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 87)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-에틸페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-198)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (76g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-메틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (53a) 에서 얻어진 1-(2-에틸페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필아민) 을 사용하여 표기 화합물 76㎎ (4 공정 통산 수율 : 50％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 88)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-241)
실시예 (19b) 와 동일하게, 실시예 (76g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-메틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (54a) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 112㎎ (3 공정 통산 수율 : 55％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 89)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진 -1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-236)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (76g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-메틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (20a) 에서 얻어진 1-(2,3-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 116㎎ (4 공정 통산 수율 : 51％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 90)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로펜틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-252)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (76g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-메틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (20a) 에서 얻어진 1-(2,3-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 시클로펜 틸아민을 사용하여 표기 화합물 186㎎ (4 공정 통산 수율 : 56％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 91)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로헥실아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-248)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (76g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-메틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (20a) 에서 얻어진 1-(2,3-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 시클로헥실아민을 사용하여 표기 화합물 125㎎ (4 공정 통산 수율 : 48％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 92)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-244)
실시예 (15b) 와 동일하게, 실시예 (76g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-메틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (24a) 에서 얻어진 1-(2,5-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 128㎎ (3 공정 통산 수율 : 66％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 93)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-237)
(93a) N-{(S)-2-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 (76g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-메틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아 지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온 600㎎ (1.84mmol) 과 실시예 (60d) 에서 얻어진 1-(2,6-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 574㎎ (2.40mmol) 의 톨루엔 (18㎖) 용액을, 110℃ 에서 2 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔/아세톤 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.03g (수율 : 99％) 을 얻었다.
무색 고체.
(93b) {(S)-2-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (93a) 에서 얻어진 N-{(S)-2-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 1.03g (1.82mmol) 및 티오페놀 (함량 : 95％) 0.56㎖ (5.45mmol) 의 아세토니트릴 (18㎖) 용액에 질소 분위기하에서, 실온에서 탄산세슘 711㎎ (2.18mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1 ∼ 10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 4-{(S)-2-아미노-2-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}1-(2,6-디플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온의 아세트산에틸 (8㎖)-물 (8㎖) 용액에 탄산수소나트륨 170㎎ (2.02mmol) 및 디-t-부틸디카르보네이트 442㎎ (2.02mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 3/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 657㎎ (수율 : 75％) 을 얻었다. 무색 고체.
(93c) {(1S,2S,4R)-4-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-1-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (93b) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 200㎎ (0.42mmol) 의 (2,2-디메틸프로필)아민 (1㎖) 용액에 2-히드록시피리딘 8㎎ (0.083mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그 네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 40/1 ∼ 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 221㎎ (수율 : 94％) 을 얻었다.
무색 고체.
(93d) (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (93c) 에서 얻어진 {(1S,2S,4R)-4-(2-카르바모일-2-메틸프로필카르바모일)-1-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르 221㎎ (0.39mmol) 의 염화메틸렌 (1.8㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.90㎖ (11.7mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 감압하에서 농축 후, 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 100/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1- 일]-4-히드록시-2-메틸헥산산 2,2-디메틸프로필아미드 169㎎ (0.38mmol) 의 메탄올 (4㎖) 용액에 푸마르산 22㎎ (0.19mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사에 염화메틸렌 (0.5㎖) 을 첨가하고, 추가로 디이소프로필에테르 (5㎖) 를 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 167㎎ (수율 : 84％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 94)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로펜틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-253)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (93b) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 시클로펜틸아민을 사용하여 표기 화합물 188㎎ (2 공정 통산 수율 : 73％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 95)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로헥실아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-249)
(95a) {(1S,2S,4R)-4-(시클로헥실카르바모일)-1-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (93b) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 200㎎ (0.41mmol) 의 시클로헥실아민 (1.0㎖) 용액에 2-히드록시피리딘 7.9㎎ (0.08mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 218㎎ (수율 : 88％) 을 얻었다.
무색 고체.
(95b) (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로헥실아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (95a) 에서 얻어진 {(1S,2S,4R)-4-(시클로헥실카르바모일)-1-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르 218㎎ (0.38mmol) 의 염화메틸렌 (1.7㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.88㎖ (11.3mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 감압하에서 농축 후, 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 100/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산 시클로헥실아미드 126㎎ (0.26mmol) 의 메탄올 (3㎖) 용액에 푸마르산 15㎎ (0.13mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사에 염화메틸렌 (0.5㎖) 을 첨가하고, 추가로 디이소프로필에테르 (5㎖) 를 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 127㎎ (수율 : 90％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 96)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-242)
실시예 (15b) 와 동일하게, 실시예 (76g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-메틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (61a) 에서 얻어진 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 131㎎ (3 공정 통산 수율 : 81％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 97)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-185)
(97a) N-{(S)-2-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 (76g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-메틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온 730㎎ (2.24mmol) 과 실시예 (62d) 에서 얻어진 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 689㎎ (2.68mmol) 의 톨루엔 (22㎖) 용액을, 110℃ 에서 2 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 3/1 ∼ 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.23g (수율 : 94％) 을 얻었다.
무색 고체.
(97b) {(S)-2-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테 르
실시예 (97a) 에서 얻어진 N-{(S)-2-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 1.23g (2.11mmol) 및 티오페놀 (함량 : 95％) 0.45㎖ (4.22mmol) 의 아세토니트릴 (10㎖) 용액에 질소 분위기하에서, 실온에서 탄산세슘 893㎎ (2.53mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1 ∼ 10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 4-{(S)-2-아미노-2-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온의 아세트산에틸 (10㎖)-물 (10㎖) 용액에 탄산수소나트륨 176㎎ (2.09mmol) 및 디-t-부틸디카르보네이트 456㎎ (2.09mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 835㎎ (수율 : 80％) 을 얻었다.
무색 고체.
(97c) {(1S,2S,4R)-4-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-1-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (97b) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 210㎎ (0.42mmol) 의 (2,2-디메틸프로필)아민 (0.74㎖) (6.30mmol) 용액에 2-히드록시피리딘 20㎎ (0.21mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세톤 = 5/2 ∼ 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 228㎎ (수율 : 93％) 을 얻었다.
무색 고체.
(97d) (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (97c) 에서 얻어진 {(1S,2S,4R)-4-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-1-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르 225㎎ (0.38mmol) 의 염화메틸렌 (2㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.88㎖ (11.4mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 감압하에서 농축 후, 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 100/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 169㎎ (0.35mmol) 의 메탄올 (2㎖) 용액에 푸마르산 20㎎ (0.17mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사에 염화메틸렌 (0.5㎖) 을 첨가하고, 추가로 디에틸에테르 (5㎖) 를 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 145㎎ (수율 : 70％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 98)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-157)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (97b) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 145㎎ (2 공정 통산 수율 : 79％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 99)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-183)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (76g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-메틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (67d) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 186㎎ (4 공정 통산 수율 : 77％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 100)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-243)
실시예 (15b) 와 동일하게, 실시예 (76g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-메틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (69a) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필아민) 을 사용하여 표기 화합물 121㎎ (3 공정 통산 수율 : 67％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 101)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-184)
(101a) N-{(S)-2-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 (76g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-메틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온 844㎎ (2.59mmol) 과 실시예 (70d) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-2-온 733㎎ (3.10mmol) 의 톨루엔 (26㎖) 용액을, 110℃ 에서 2 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 3/1 ∼ 1/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.39g (수율 : 95％) 을 얻었다.
무색 고체.
(101b) {(S)-2-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (101a) 에서 얻어진 N-{(S)-2-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 1.39g (2.47mmol) 및 티오페놀 (함량 : 95％) 0.53㎖ (4.94mmol) 의 아세토니트릴 (12㎖) 용액에 질소 분위기하에서, 실온에서 탄산세슘 966㎎ (2.96mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합 물에 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1 ∼ 10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 4-{(S)-2-아미노-2-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-5,5-디메틸-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-2-온의 아세트산에틸 (10㎖)-물 (10㎖) 용액에 탄산수소나트륨 213㎎ (2.53mmol) 및 디-t-부틸디카르보네이트 553㎎ (2.53mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 968㎎ (수율 : 82％) 을 얻었다.
무색 고체.
(101c) {(1S,2S,4R)-4-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-1-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (101b) 에서 얻어진 {(S)-2-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)- 5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 250㎎ (0.52mmol) 의 (2,2-디메틸프로필)아민 1.22㎖ (10.4mmol) 용액에 2-히드록시피리딘 25㎎ (0.26mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세톤 = 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 228㎎ (수율 : 78％) 을 얻었다.
무색 고체.
(101d) (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (101c) 에서 얻어진 {(1S,2S,4R)-4-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-1-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르 225㎎ (0.40mmol) 의 염화메틸렌 (2㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.92㎖ (12.0mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 감압하에서 농축 후, 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 100/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 165㎎ (0.36mmol) 의 메탄올 (3㎖) 용액에 푸마르산 21㎎ (0.18mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사에 염화메틸렌 (0.5㎖) 을 첨가하고, 추가로 디에틸에테르 (5㎖) 를 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 148㎎ (수율 : 71％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 102)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-156)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (101b) 에서 얻어진 {(S)-2-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥 소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 138㎎ (2 공정 통산 수율 : 87％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 103)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산[(S)-2-메틸부틸]아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-251)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (101b) 에서 얻어진 {(S)-2-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 [(S)-2-메틸부틸]아민을 사용하여 표기 화합물 129㎎ (2 공정 통산 수율 : 54％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 104)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로펜틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-250)
(104a) {(1S,2S,4R)-4-(시클로펜틸카르바모일)-1-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (101b) 에서 얻어진 {(S)-2-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 200㎎ (0.42mmol) 의 시클로펜틸아민 (1.5㎖) 용액에 2-히드록시피리딘 7.9㎎ (0.08mmol) 을 첨가하고, 85℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1) 에 의해 정 제하여, 표기 화합물 203㎎ (수율 : 86％) 을 얻었다.
무색 고체.
(104b) (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로펜틸아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (104a) 에서 얻어진 {(1S,2S,4R)-4-(시클로펜틸카르바모일)-1-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르 203㎎ (0.36mmol) 의 염화메틸렌 (1.6㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.83㎖ (10.8mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 감압하에서 농축 후, 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 100/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로펜틸아미드 121㎎ (0.26mmol) 의 메탄올 (3㎖) 용액에 푸마르산 15㎎ (0.13mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사에 염화메틸렌 (0.5㎖) 을 첨가하고, 추가로 디이소프로필에테르 (5㎖) 를 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 114㎎ (수율 : 84％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 105)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로헥실아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-246)
(105a) {(1S,2S,4R)-4-(시클로헥실카르바모일)-1-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (101b) 에서 얻어진 {(S)-2-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 190㎎ (0.4mmol) 의 시클로헥실아민 (1.5㎖) 용액에 2-히드록시피리딘 7.6㎎ (0.08mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실 리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 195㎎ (수율 : 85％) 을 얻었다.
무색 고체.
(105b) (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로헥실아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (105a) 에서 얻어진 {(1S,2S,4R)-4-(시클로헥실카르바모일)-1-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시펜틸}카르바민산t-부틸에스테르 195㎎ (0.34mmol) 의 염화메틸렌 (1.6㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.78㎖ (10.1mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 감압하에서 농축 후, 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 100/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로헥실아미드 136㎎ (0.28mmol) 의 메탄올 (3㎖) 용액에 푸마르산 17㎎ (0.14mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사에 염화메틸렌 (0.5㎖) 을 첨가하고, 추가로 디이소프로필에테르 (5㎖) 를 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 137㎎ (수율 : 84％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 106)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-189)
(106a) (S)-4-벤질-3-[(2R,4E)-6-벤질옥시-2-에틸헥스-4-에노일]옥사졸리딘-2-온
참고예 5 에서 얻어진 (S)-4-벤질-3-부티릴옥사졸리딘-2-온 35.3g (141mmol) 의 테트라히드로푸란 (330㎖) 용액에 질소 분위기하 및 -78℃ 에서, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드의 n-헥산 (1.03mol/ℓ) 용액 164㎖ (169mmol) 를 45 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 이 용액에 참고예 4 에서 얻어진 [(E)-4-브로모부토-2-에닐옥시메틸]벤젠 35.6g (148mmol) 의 테트라히 드로푸란 (80㎖) 용액을 30 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반한 후, -40℃ 로 승온시키고, 다시 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 100㎖ 를 첨가하고, 다시 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물 500㎖ 로 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 7/1 ∼ 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 46.4g (수율 : 81％) 을 얻었다.
무색 액체.
(106b) (2R,4E)-6-벤질옥시-2-에틸헥시-4-엔산
실시예 (106a) 에서 얻어진 (S)-4-벤질-3-[(2R,4E)-6-벤질옥시-2-에틸헥스-4-에노일]옥사졸리딘-2-온 23.4g (57.5mmol) 의 테트라히드로푸란 (800㎖) 및 물 (260㎖) 의 혼합 용매 용액에 빙욕에서 냉각 후, 30％ 과산화수소수 35.0㎖ 및 수산화리튬 1 수화물 4.83g (115mmol) 을 첨가하였다. 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 실온으로 승온시키고, 다시 12 시간 교반하였다. 빙욕에서 냉각 후, 반응 혼합물에 1.5M 티오황산나트륨 수용액 250㎖ 를 첨가하고, 다시 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물 500㎖ 로 희석하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 수층에 인산2수소나트륨 30g 을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 표기 화합물 14.3g 을 얻었다.
무색 액체.
(106c) (3R,5S)-5-[(R)-2-벤질옥시-1-히드록시에틸]-3-에틸디히드로푸란-2-온
실시예 (106b) 에서 얻어진 (2R,4E)-6-벤질옥시-2-에틸헥시-4-엔산 8.30g (33.5mmol) 의 아세토니트릴 (167㎖) 및 디메톡시메탄 (333㎖) 의 혼합 용매에, 실온에서 0.4mM 에틸렌디아민4아세트산2나트륨 수용액에 녹인 4붕소산나트륨 완충 용액 (0.05M) 335㎖, 황산수소테트라부틸암모늄 0.503g (1.48mmol) 및 1,2:4,5-디-O-이소프로필리덴-β-D-에리트로-2,3-헥소디우로-2,6-피라노스 8.63g (33.4mmol) 을 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각 후, 옥손 (등록상표) 28.4g (46.1mmol) 을 0.4mM 에틸렌디아민4아세트산2나트륨 수용액 (168㎖) 에 녹인 용액과 탄산칼륨 26.7g (193mmol) 의 물 (168㎖) 용액을 따로 따로 4 시간 에 걸쳐 적하하였다. 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 물 100㎖ 로 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 6/1 ∼ 1/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 6.80g (2 공정 통산 수율 : 70％) 을 얻었다.
무색 액체.
(106d) 메탄술폰산(R)-2-벤질옥시-1-[(2S,4R)-4-에틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸에스테르
실시예 (106c) 에서 얻어진 (3R,5S)-5-[(R)-2-벤질옥시-1-히드록시에틸]-3-에틸디히드로푸란-2-온 25.0g (94.7mmol) 의 염화메틸렌 (600㎖) 용액에 빙욕에서 냉각 후, 트리에틸아민 28.7g (284mmol) 및 메탄술포닐클로라이드 15.9g (139mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 500㎖ 를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 4/1 ∼ 1/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 31.2g (수율 : 96％) 을 얻었다.
무색 액체.
(106e) (3R,5S)-5-[(S)-1-아지드-2-벤질옥시에틸]-3-에틸디히드로푸란-2-온
실시예 (106d) 에서 얻어진 메탄술폰산(R)-2-벤질옥시-1-[(2S,4R)-4-에틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸에스테르 29.5g (86.3mmol) 의 N,N'-디메틸프로필렌우레아 (300㎖) 용액에 실온에서 아지화나트륨 7.91g (122mmol) 을 첨가하고, 60℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 빙수 중에 붓고, 디에틸에테르로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 6/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 23.1g (수율 : 93％) 을 얻었다.
무색 액체.
(106f) N-{(S)-1-[(2S,4R)-4-에틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]-2-히드록시 에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 (106e) 에서 얻어진 (3R,5S)-5-[(S)-1-아지드-2-벤질옥시에틸]-3-에틸디히드로푸란-2-온 23.5g (81.3mmol), 4 규정 염산-디옥산 용액 40.0㎖ (160mmol) 및 10％ 팔라듐탄소 (50％ 함수) 5.21g 의 에탄올 (400㎖) 현탁액을, 수소 분위기하에서, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 용기 내의 수소를 질소로 치환 후, 반응 혼합물을 에탄올 300㎖ 로 희석하고, 팔라듐탄소를 여과 분리하여 에탄올로 세정하였다. 여과액으로부터 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 조제의 (3R,5S)-5-[(S)-1-아미노-2-히드록시에틸]-3-에틸디히드로푸란-2-온염산염을 얻었다.
상기 반응에서 얻어진 (3R,5S)-5-[(S)-1-아미노-2-히드록시에틸]-3-에틸디히드로푸란-2-온염산염의 테트라히드로푸란 (350㎖) 및 물 (35.0㎖) 의 혼합 용매 용액에 0℃ 에서 트리에틸아민 25.6g (253mmol) 및 O-니트로벤젠술포닐클로라이드 28.6g (129mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물 500㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 추가로 디이소프로필에테르 20㎖ 및 아세트산에틸 40㎖ 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 17.0g (2 공정 통산 수율 : 59％) 을 얻었다.
무색 고체.
선광도, [α]D 23.5℃ = +34.4° (c = 1.00, MeOH).
(106g) (3R,5S)-3-에틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온
실시예 (106f) 에서 얻어진 N-{(S)-2-히드록시-1-[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 1.05g (2.93mmol) 및 트리페닐포스핀 923㎎ (3.52mmol) 의 테트라히드로푸란 (30㎖) 용액에 빙랭하에서 아조디카르복실산디에틸의 톨루엔 (40％) 용액 1.60㎖ (3.52mmol) 를 5 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔/아세톤 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 916㎎ (수율 : 92％) 을 얻었다.
무색 액체.
(106h) N-{(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-에틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 (106g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-에틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온 916㎎ (2.69mmol) 과 실시예 (1k) 에서 얻어진 1-(2-클로로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 771㎎ (3.23mmol) 의 톨루엔 (27㎖) 용액을 110℃ 에서 2 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 3/1 ∼ 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.49g (수율 : 96％) 을 얻었다.
무색 고체.
(106i) {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-에틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (106h) 에서 얻어진 N-{(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-에틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 1.49g (2.57mmol) 및 티오페놀 (함량 : 95％) 0.52㎖ (5.14mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (13㎖) 용액에 질소 분위기하에서, 실온에서 탄산세슘 1.00g (3.08mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 50/1 ∼ 10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 4-{(S)-2-아미노-2-[(2S,4R)-4-에틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-1-(2-클로로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온의 아세트산에틸 (12㎖)-물 (12㎖) 용액에 탄산수소나트륨 235㎎ (2.80mmol) 및 디-t-부틸디카르보네이트 610㎎ (2.80mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 2/1 ∼ 1/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.11g (수율 : 88％) 을 얻었다.
무색 고체.
(106j) {(1S,2S,4R)-4-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-1-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시헥실}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (106i) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-에틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t- 부틸에스테르 250㎎ (0.51mmol) 의 (2,2-디메틸프로필)아민 (1.20㎖) (10.2mmol) 용액에 2-히드록시피리딘 24㎎ (0.26mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세톤 = 3/1 ∼ 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 246㎎ (수율 : 83％) 을 얻었다.
무색 고체.
(106k) (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (106j) 에서 얻어진 {(1S,2S,4R)-4-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-1-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시헥실}카르바민산t-부틸에스테르 243㎎ (0.42mmol) 의 염화메틸렌 (2㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.97㎖ (12.6mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 감압하에서 농축 후, 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸 렌/메탄올/트리에틸아민 = 100/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 189㎎ (0.39mmol) 의 메탄올 (3㎖) 용액에 푸마르산 23㎎ (0.20mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사에 염화메틸렌 (0.5㎖) 을 첨가하고, 추가로 디에틸에테르 (5㎖) 를 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 175㎎ (수율 : 77％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 107)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 1-161)
(107a) {(1S,2S,4R)-4-(이소부틸카르바모일)-1-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시헥실}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (106i) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-에틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t- 부틸에스테르 250㎎ (0.51mmol) 의 이소부틸아민 (0.99㎖) (10.2mmol) 용액에 2-히드록시피리딘 24㎎ (0.26mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세톤 = 3/1 ∼ 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 267㎎ (수율 : 92％) 을 얻었다.
무색 고체.
(107b) (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (107a) 에서 얻어진 {(1S,2S,4R)-4-(이소부틸카르바모일)-1-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시헥실}카르바민산t-부틸에스테르 264㎎ (0.47mmol) 의 염화메틸렌 (2㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 1.09㎖ (14.1mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 감압하에서 농축 후, 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/ 트리에틸아민 = 100/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산이소부틸아미드 210㎎ (0.45mmol) 의 메탄올 (3㎖) 용액에 푸마르산 26㎎ (0.22mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사에 염화메틸렌 (0.5㎖) 을 첨가하고, 추가로 디에틸에테르 (5㎖) 를 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 192㎎ (수율 : 78％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 108)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산(2-히드록시-2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-175)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (106i) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-에틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 (1,1-디메틸에탄올)아민을 사용하여 표기 화합물 145㎎ (2 공정 통산 수율 : 60％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 109)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산(4-플루오로페닐)아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-222)
실시예 (41a) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (106i) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-에틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 4-플루오로아닐린을 사용하고, 트리메틸알루미늄의 헥산 (1.0mol/ℓ) 용액 대신에 디메틸알루미늄클로라이드의 염화메틸렌 (1.0mol/ℓ) 용액을 사용하여 표기 화합물 139㎎ (2 공정 통산 수율 : 42％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 110)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-187)
(110a) N-{(S)-2-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-에틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 (106g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-에틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온 770㎎ (2.26mmol) 과 실시예 (51d) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(2-메틸페닐)피페라진-2-온 593㎎ (2.71mmol) 의 톨루엔 (23㎖) 용액을, 110℃ 에서 5 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/아세트산에틸 = 4/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.22g (수율 : 97％) 을 얻었다.
무색 고체.
(110b) {(S)-2-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-에틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (110a) 에서 얻어진 N-{(S)-2-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-에틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 1.22g (2.18mmol) 및 티오페놀 (함량 : 95％) 0.45㎖ (4.37mmol) 의 아세토니트릴 (22㎖) 용액에 질소 분위기하에서, 실온에서 탄산세슘 854㎎ (2.62mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 19/1 ∼ 9/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 4-{(S)-2-아미노-2-[(2S,4R)-4-에틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}-5,5-디메틸-1-(2-메틸페닐)피페라진-2-온의 아세트산에틸 (10㎖)-물 (10㎖) 용액에 탄산수소나트륨 197㎎ (2.34mmol) 및 디-t-부틸디카르보네이트 510㎎ (2.34mmol) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 3/7) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 915㎎ (수율 : 88％) 을 얻었다.
무색 고체.
(110c) {(1S,2S,4R)-4-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-1-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시헥실}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (110b) 에서 얻어진 {(S)-2-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-4-에틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 100㎎ (0.21mmol) 의 (2,2-디메틸프로필)아민 (0.5㎖) 용액에 2-히드록시피리딘 10㎎ (0.11mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 80℃ 에서 다시 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 105㎎ (수율 : 89％) 을 얻었다.
무색 고체.
(110d) (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (110c) 에서 얻어진 {(1S,2S,4R)-4-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-1-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시헥실}카르바민산t-부틸에스테르 105㎎ (0.19mmol) 의 염화메틸렌 (1.0㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.43㎖ (5.6mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 감압하에서 농축 후, 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 9/1/0 ∼ 90/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 77㎎ (0.17mmol) 의 메탄올 (2㎖) 용액에 푸마르산 9.7㎎ (0.08mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사에 n-헥산 (1㎖) 을 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 69㎎ (수율 : 71％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 111)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-에틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-199)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (106g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-에틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (53a) 에서 얻어진 1-(2-에틸페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 81㎎ (4 공정 통산 수율 : 57％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 112)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-192)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (106g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-에틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (62d) 에서 얻어진 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필아민) 을 사용하여 표기 화합물 179㎎ (4 공정 통산 수율 : 73％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 113)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산이소부틸아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-162)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (106g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-에틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (67d) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-2-온 및 이소부 틸아민을 사용하여 표기 화합물 164㎎ (4 공정 통산 수율 : 46％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 114)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-191)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (106g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-에틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (70d) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 142㎎ (4 공정 통산 수율 : 37％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 115)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-163)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (106g) 에서 얻어진 (3R,5S)-3-에틸-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]디히드로푸란-2-온, 실시예 (70d) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-2-온 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 133㎎ (4 공정 통산 수율 : 35％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 116)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-200)
(116a) (S)-4-벤질-3-[(2R,4E)-6-벤질옥시-2-프로필헥시-4-에노일]옥사졸리딘-2-온
참고예 6 에서 얻어진 (S)-4-벤질-3-펜타노일옥사졸리딘-2-온 37.0g (142mmol) 의 테트라히드로푸란 (330㎖) 용액에 질소 분위기하 및 -78℃ 에서, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드의 n-헥산 (1.03mol/ℓ) 용액 165㎖ (169mmol) 를 45 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 이 용액에 참고예 4 에서 얻어진 [(E)-4-브로모부토-2-에닐옥시메틸]벤젠 35.8g (148mmol) 의 테트라히드로푸란 (80㎖) 용액을 30 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반한 후, -40℃ 로 승온시키고, 다시 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액 90㎖ 를 첨가하고, 다시 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물 500㎖ 로 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 7/1 ∼ 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 47.3g (수율 : 79％) 을 얻었다.
무색 액체.
(116b) (2R,4E)-6-벤질옥시-2-프로필헥시-4-엔산
실시예 (116a) 에서 얻어진 (S)-4-벤질-3-[(2R,4E)-6-벤질옥시-2-프로필헥시-4-에노일]옥사졸리딘-2-온 24.1g (57.2mmol) 의 테트라히드로푸란 (800㎖) 및 물 (260㎖) 의 혼합 용매 용액에, 빙욕에서 냉각 후, 30％ 과산화수소수 35.0㎖ 및 수산화리튬 1 수화물 4.83g (115mmol) 을 첨가하였다. 동일 온도에서 30 분간 교반한 후, 실온으로 승온시키고, 다시 16 시간 교반하였다. 빙욕에서 냉각 후, 반응 혼합물에 1.5M 티오황산나트륨 수용액 250㎖ 를 첨가하고, 다시 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물 500㎖ 로 희석하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 수층에 인산2수소나트륨 30g 을 첨가하고, 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 표기 화합물 13.6g 을 얻었다.
무색 액체.
(116c) (3R,5S)-5-[(R)-2-벤질옥시-1-히드록시에틸]-3-프로필디히드로푸란-2-온
실시예 (116b) 에서 얻어진 (2R,4E)-6-벤질옥시-2-프로필헥시-4-엔산 10.5g (40.0mmol) 의 아세토니트릴 (150㎖) 및 디메톡시메탄 (300㎖) 의 혼합 용매에 실온에서 0.4mM 에틸렌디아민4아세트산2나트륨 수용액에 녹인 4붕소산나트륨 완충 용액 (0.05M) 400㎖, 황산수소테트라부틸암모늄 0.600g (1.77mmol) 및 1,2:4,5-디-O-이소프로필리덴-β-D-에리트로-2,3-헥소디우로-2,6-피라노스 10.3g (39.9mmol) 을 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각 후, 옥손 (등록상표) 34.0g (55.2mmol) 을 0.4mM 에틸렌디아민4아세트산2나트륨 수용액 (200㎖) 에 녹인 용액과 탄산칼륨 31.8g (230mmol) 의 물 (200㎖) 용액을 따로 따로 7 시간에 걸쳐 적하하였다. 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 물 200㎖ 로 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 6/1 ∼ 1/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 7.30g (2 공정 통산 수율 : 66％) 을 얻었다.
무색 액체.
(116d) 메탄술폰산(R)-2-벤질옥시-1-[(2S,4R)-5-옥소-4-프로필테트라히드로푸란-2-일]에틸에스테르
실시예 (116c) 에서 얻어진 (3R,5S)-5-[(R)-2-벤질옥시-1-히드록시에틸]-3-프로필디히드로푸란-2-온 12.1g (43.5mmol) 의 염화메틸렌 (300㎖) 용액에, 빙욕에서 냉각 후, 트리에틸아민 13.2g (131mmol) 및 메탄술포닐클로라이드 7.30g (63.7mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 500㎖ 를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 4/1 ∼ 1/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 15.2g (수율 : 정량적) 을 얻었다.
무색 액체.
(116e) (3R,5S)-5-[(S)-1-아지드-2-벤질옥시에틸]-3-프로필디히드로푸란-2-온
실시예 (116d) 에서 얻어진 메탄술폰산(R)-2-벤질옥시-1-[(2S,4R)-5-옥소-4-프로필테트라히드로푸란-2-일]에틸에스테르 29.1g (81.7mmol) 의 N,N'-디메틸프로필렌우레아 (300㎖) 용액에 실온에서 아지화나트륨 7.49g (115mmol) 을 첨가하고, 60℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 빙수 중에 붓고, 디에틸에테르로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 6/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 23.0g (수율 : 93％) 을 얻었다.
무색 액체.
(116f) N-{(S)-2-히드록시-1-[(2S,4R)-5-옥소-4-프로필테트라히드로푸란-2- 일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 (116e) 에서 얻어진 (3R,5S)-5-[(S)-1-아지드-2-벤질옥시에틸]-3-프로필디히드로푸란-2-온 23.0g (75.9mmol), 4 규정 염산-디옥산 용액 40.0㎖ (160mmol) 및 10％ 팔라듐탄소 (50％ 함수) 5.20g 의 에탄올 (400㎖) 현탁액을 수소 분위기하에서, 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응 용기 내의 수소를 질소로 치환 후, 반응 혼합물을 에탄올 200㎖ 로 희석하고, 팔라듐탄소를 여과 분리하여 에탄올로 세정하였다. 여과액으로부터 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 (3R,5S)-5-[(S)-1-아미노-2-히드록시에틸]-3-프로필디히드로푸란-2-온염산염을 얻었다.
상기 반응에서 얻어진 (3R,5S)-5-[(S)-1-아미노-2-히드록시에틸]-3-프로필디히드로푸란-2-온염산염의 테트라히드로푸란 (350㎖) 및 물 (35.0㎖) 의 혼합 용매 용액에 0℃ 에서 트리에틸아민 23.9g (237mmol) 및 O-니트로벤젠술포닐클로라이드 26.7g (120mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 2 시간 교반하고, 실온에서 다시 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물 500㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 추가로 디이소프로필에테르 30㎖ 및 아세트산에틸 30㎖ 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 14.6g (2 공정 통산 수율 : 52％) 을 얻었다.
무색 고체.
선광도, [α]D 23.6℃ = +37.0˚ (c = 1.00, MeOH).
(116g) (3R,5S)-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]-3-프로필디히드로푸란-2-온
실시예 (116f) 에서 얻어진 N-{(S)-2-히드록시-1-[(2S,4R)-5-옥소-4-프로필테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 2.01g (5.4mmol) 및 트리페닐포스핀 1.7g (6.48mmol) 의 테트라히드로푸란 (54㎖) 용액에 빙랭하에서 아조디카르복실산디에틸의 톨루엔 (40％) 용액 2.95㎖ (6.48mmol) 를 5 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔/아세톤 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.4g (수율 : 74％) 을 얻었다.
무색 액체.
(116h) N-{(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-5-옥소-4-프로필테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 (116g) 에서 얻어진 (3R,5S)-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]-3-프로필디히드로푸란-2-온 700㎎ (1.98mmol) 과 실시예 (1k) 에서 얻어진 1-(2-클로로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 611㎎ (2.57mmol) 의 톨루엔 (20㎖) 용액을 110℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔/아세톤 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 888㎎ (수율 : 76％) 을 얻었다.
무색 고체.
(116i) {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-5-옥소-4-프로필테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (116h) 에서 얻어진 N-{(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-5-옥소-4-프로필테트라히드로푸란-2-일]에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 888㎎ (1.50mmol) 및 티오페놀 (함량 : 95％) 0.46㎖ (4.5mmol) 의 아세토니트릴 (15㎖) 용액에 질소 분위기하에서, 실온에서 탄산세슘 585㎎ (1.8mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시 켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 50/1 ∼ 10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 4-{(S)-2-아미노-2-[(2S,4R)-5-옥소-4-프로필테트라히드로푸란-2-일]에틸}-1-(2-클로로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온의 아세트산에틸 (5㎖)-물 (5㎖) 용액에 탄산수소나트륨 94㎎ (1.12mmol) 및 디-t-부틸디카르보네이트 245㎎ (1.12mmol) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 40/1 ∼ 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 418㎎ (수율 : 55％) 을 얻었다.
무색 고체.
(116j) {(1S,2S,4R)-4-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-1-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시헵틸}카르바민산t-부틸에스테르
실시예 (116i) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-5-옥소-4-프로필테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 101㎎ (0.2mmol) 의 (2,2-디메틸프로필)아민 (1㎖) 용액에 2-히드록시피리딘 3.8㎎ (0.04mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올 = 30/1 ∼ 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 111㎎ (수율 : 94％) 을 얻었다.
무색 고체.
(116k) (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (116j) 에서 얻어진 {(1S,2S,4R)-4-(2,2-디메틸프로필카르바모일)-1-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일메틸]-2-히드록시헵틸}카르바민산t-부틸에스테르 111㎎ (0.19mmol) 의 염화메틸렌 (0.8㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 0.43㎖ (5.6mmol) 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 감압하에서 농축 후, 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 = 100/10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-프 로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 52㎎ (0.1mmol) 의 메탄올 (1㎖) 용액에 푸마르산 5.8㎎ (0.05mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사에 염화메틸렌 (0.5㎖) 을 첨가하고, 추가로 디이소프로필에테르 (5㎖) 를 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 46㎎ (수율 : 84％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 117)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-218)
실시예 (1n) 및 (1o) 와 동일하게, 실시예 (116i) 에서 얻어진 {(S)-2-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-1-[(2S,4R)-5-옥소-4-에틸테트라히드로푸란-2-일]에틸}카르바민산t-부틸에스테르 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 133㎎ (2 공정 통산 수율 : 80％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 118)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-213)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (116g) 에서 얻어진 (3R,5S)-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]-3-프로필디히드로푸란-2-온, 실시예 (51d) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(2-메틸페닐)피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 155㎎ (4 공정 통산 수율 : 74％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 119)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-217)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (116g) 에서 얻어진 (3R,5S)-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]-3-프로필디히드로푸란-2-온, 실시예 (62d) 에서 얻어진 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 103㎎ (2 공정 통산 수율 : 74％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 120)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-프로필헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-211)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (116g) 에서 얻어진 (3R,5S)-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]-3-프로필디히드로푸란-2-온, 실시예 (70d) 에서 얻어진 5,5-디메틸-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-2-온 및 이소부 틸아민을 사용하여 표기 화합물 70㎎ (4 공정 통산 수율 : 73％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 121)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-2-시클로프로필-4-히드록시헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-208)
(121a) (S)-4-벤질-3-[(2S,4E)-6-벤질옥시-2-시클로프로필헥시-4-에노일]옥사졸리딘-2-온
실시예 (76a) 와 동일하게, 참고예 7 에서 얻어진 (S)-4-벤질-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온 및 참고예 4 에서 얻어진 [(E)-4-브로모부토-2-에닐옥시메틸]벤젠을 사용하여 표기 화합물 23.0g (수율 : 69％) 을 얻었다.
무색 액체.
(121b) (2S,4E)-6-벤질옥시-2-시클로프로필헥시-4-엔산
실시예 (76b) 와 동일하게, 실시예 (121a) 에서 얻어진 (S)-4-벤질-3-[(2S,4E)-6-벤질옥시-2-시클로프로필헥시-4-에노일]옥사졸리딘-2-온을 사용하여 표기 화합물 14.3g (수율 : 정량적) 을 얻었다.
무색 액체.
(121c) (3S,5S)-5-[(R)-2-벤질옥시-1-히드록시에틸]-3-시클로프로필디히드로푸란-2-온
실시예 (76c) 와 동일하게, 실시예 (121b) 에서 얻어진 (2S,4E)-6-벤질옥시-2-시클로프로필헥시-4-엔산을 사용하여 표기 화합물 10.3g (수율 : 72％) 을 얻었다.
무색 액체.
(121d) 메탄술폰산(R)-2-벤질옥시-1-[(2S,4S)-4-시클로프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸에스테르
실시예 (76d) 와 동일하게, 실시예 (121c) 에서 얻어진 (3S,5S)-5-[(R)-2-벤질옥시-1-히드록시에틸]-3-시클로프로필디히드로푸란-2-온을 사용하여 표기 화합물 16.0g (수율 : 정량적) 을 얻었다.
무색 액체.
(121e) (3S,5S)-5-[(S)-1-아지드-2-벤질옥시에틸]-3-시클로프로필디히드로푸란-2-온
실시예 (76e) 와 동일하게, 실시예 (121d) 에서 얻어진 메탄술폰산(R)-2-벤질옥시-1-[(2S,4S)-4-시클로프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸에스테르를 사용하여 표기 화합물 10.5g (수율 : 77％) 을 얻었다.
무색 액체.
(121f) N-{(S)-1-[(2S,4S)-4-시클로프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]-2-히드록시에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 (1f) 와 동일하게, 실시예 (121e) 에서 얻어진 (3S,5S)-5-[(S)-1-아 지드-2-벤질옥시에틸]-3-시클로프로필디히드로푸란-2-온을 사용하여 표기 화합물 4.00g (2 공정 통산 수율 : 38％) 을 얻었다.
무색 고체.
선광도, [α]D 24.0℃ = +51.3˚ (c = 1.00, MeOH).
(121g) (3S,5S)-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]-3-시클로프로필디히드로푸란-2-온
실시예 (1g) 와 동일하게, 실시예 (121f) 에서 얻어진 N-{(S)-1-[(2S,4S)-4-시클로프로필-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]-2-히드록시에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드를 사용하여 표기 화합물 1.2g (수율 : 63％) 을 얻었다.
무색 액체.
(121h) (2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라 진-1-일]-2-시클로프로필-4-히드록시헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (121g) 에서 얻어진 (3S,5S)-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]-3-시클로프로필디히드로푸란-2-온, 실시예 (1k) 에서 얻어진 1-(2-클로로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 63㎎ (4 공정 통산 수율 : 33％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 122)
(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-2-시클로프로필-4-히드록시헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-209)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (121g) 에서 얻어진 (3S,5S)-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]-3-시클로프로필디히드로푸란-2-온, 실시예 (62d) 에서 얻어진 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 67㎎ (2 공정 통산 수율 : 83％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 123)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-2-이소부틸-4-히드록시헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-229)
(123a) (S)-4-벤질-3-[(2R,4E)-6-벤질옥시-2-이소부틸헥시-4-에노일]옥사졸리딘-2-온
실시예 (76a) 와 동일하게, 참고예 8 에서 얻어진 (S)-4-벤질-3-(4-메틸펜타노일)옥사졸리딘-2-온 및 참고예 4 에서 얻어진 [(E)-4-브로모부토-2-에닐옥시메틸]벤젠을 사용하여 표기 화합물 26.9g (수율 : 71％) 을 얻었다.
무색 액체.
(123b) (2R,4E)-6-벤질옥시-2-이소부틸헥시-4-엔산
실시예 (76b) 와 동일하게, 실시예 (123a) 에서 얻어진 (S)-4-벤질-3-[(2R,4E)-6-벤질옥시-2-이소부틸헥시-4-에노일]옥사졸리딘-2-온을 사용하여 표기 화합물 21.05g (수율 : 정량적) 을 얻었다.
무색 액체.
(123c) (3R,5S)-5-[(R)-2-벤질옥시-1-히드록시에틸]-3-이소부틸디히드로푸란-2-온
실시예 (76c) 와 동일하게, 실시예 (123b) 에서 얻어진 (2R,4E)-6-벤질옥시-2-이소부틸헥시-4-엔산을 사용하여 표기 화합물 16.84g (수율 : 84％) 을 얻었다.
무색 액체.
(123d) 메탄술폰산(R)-2-벤질옥시-1-[(2S,4R)-4-이소부틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸에스테르
실시예 (76d) 와 동일하게, 실시예 (123c) 에서 얻어진 (3R,5S)-5-[(R)-2-벤질옥시-1-히드록시에틸]-3-이소부틸디히드로푸란-2-온을 사용하여 표기 화합물 18.98g (수율 : 93％) 을 얻었다.
무색 액체.
(123e) (3R,5S)-5-[(S)-1-아지드-2-벤질옥시에틸]-3-이소부틸디히드로푸란-2-온
실시예 (76e) 와 동일하게, 실시예 (123d) 에서 얻어진 메탄술폰산(R)-2-벤질옥시-1-[(2S,4R)-4-이소부틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]에틸에스테르를 사용하여 표기 화합물 14.80g (수율 : 87％) 을 얻었다.
무색 액체.
(123f) N-{(S)-1-[(2S,4R)-4-이소부틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]-2-히드록시에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드
실시예 (1f) 와 동일하게, 실시예 (123e) 에서 얻어진 (3R,5S)-5-[(S)-1-아지드-2-벤질옥시에틸]-3-이소부틸디히드로푸란-2-온을 사용하여 표기 화합물 11.72g (2 공정 통산 수율 : 65％) 을 얻었다.
무색 고체.
선광도, [α]D 23.9℃ = +37.8˚ (c = 1.00, MeOH).
(123g) (3R,5S)-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]-3-이소부틸디히드로푸란-2-온
실시예 (1g) 와 동일하게, 실시예 (123f) 에서 얻어진 N-{(S)-1-[(2S,4R)-4-이소부틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]-2-히드록시에틸}-2-니트로벤젠술폰아미드 를 사용하여 표기 화합물 1.76g (수율 : 92％) 을 얻었다.
황색 액체.
(123h) (2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소부틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드 1/2 푸마르산염
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (123g) 에서 얻어진 (3R,5S)-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]-3-이소부틸디히드로푸란-2-온, 실시예 (1k) 에서 얻어진 1-(2-클로로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 (2,2-디메틸프로필)아민을 사용하여 표기 화합물 122㎎ (4 공정 통산 수율 : 66％) 을 얻었다.
무색 고체.
(실시예 124)
(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소부틸헥산산이소부틸아미드 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 : 2-230)
실시예 (1l) 내지 (1o) 와 동일하게, 실시예 (123g) 에서 얻어진 (3R,5S)-5-[(S)-1-(2-니트로벤젠술포닐)아지리딘-2-일]-3-이소부틸디히드로푸란-2-온, 실시예 (1k) 에서 얻어진 1-(2-클로로페닐)-5,5-디메틸피페라진-2-온 및 이소부틸아민을 사용하여 표기 화합물 160㎎ (4 공정 통산 수율 : 70％) 을 얻었다.
무색 고체.
(참고예 1)
(2R)-1-(벤질옥시)부토-3-엔-2-올
(1a) {(4S,5S)-5-[(벤질옥시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일}메탄올
(+)-2,3-O-이소프로필리덴-L-트레이톨 30.92g (191mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (285㎖) 용액에 질소 분위기하 및 빙랭하에서 수소화나트륨 (60％ 함량) 7.71g (193mmol) 을 수 회로 나누어 45 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 브롬화벤질 23.8㎖ (200mmol) 를 30 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 2.2㎖ (38mmol) 를 첨가하고, 다시 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 2/1 ∼ 1/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 35.27g (수율 : 73％) 을 얻었다.
황색 액체.
(1b) {(4S,5S)-5-[(벤질옥시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일}메틸 메탄술포네이트
참고예 (1a) 에서 얻어진 {(4S,5S)-5-[(벤질옥시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일}메탄올 35.27g (140mmol) 및 트리에틸아민 29.2㎖ (210mmol) 의 염화메틸렌 (270㎖) 용액에 빙랭하에서 메탄술폰산클로라이드 19.21g (168mmol) 의 염화메틸렌 (90㎖) 용액을 30 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 0.76㎖ (42mmol) 를 첨가하고, 다시 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 표기 화합물 46.19g 을 얻었다.
황색 액체.
(1c) (4S,5S)-4-[(벤질옥시)메틸]-5-(요오드메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란
참고예 (1b) 에서 얻어진 조제의 {(4S,5S)-5-[(벤질옥시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일}메틸 메탄술포네이트 46.19g (140mmol) 및 요오드화나트륨 62.87g (419mmol) 의 아세토니트릴 (420㎖) 용액을 80℃ 에서 22 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 1.5M 아황산나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 표기 화합물 49.20g 을 얻었다.
황색 액체.
(1d) (2R)-1-(벤질옥시)부토-3-엔-2-올
참고예 (1c) 에서 얻어진 조제의 (4S,5S)-4-[(벤질옥시)메틸]-5-(요오드메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란 49.20g (136mmol) 과 아연말 26.66g (408mmol) 의 에 탄올 (420㎖) 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 미반응의 아연말을 셀라이트 545 를 사용하여 여과 분리하고, 에탄올로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 1M 염산으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물, 1.5M 아황산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 표기 화합물 24.29g 을 얻었다.
황색 액체.
(참고예 2)
3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드
(2a) 3-벤질옥시카르보닐아미노-2,2-디(메틸)프로판올
3-아미노-2,2-디메틸프로판올 13.8g (134mmol) 의 테트라히드로푸란 (140㎖) 용액에 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드 50.0g (200mmol) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔/아세트산에틸 = 9/1 ∼ 3/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합 물 29.52g (수율 : 93％) 을 얻었다.
무색 액체.
(2b) 3-벤질옥시카르보닐아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드
참고예 (2a) 에서 얻어진 3-벤질옥시카르보닐아미노-2,2-디(메틸)프로판올 4.6g (19.4mmol) 의 4염화탄소 (40㎖), 아세토니트릴 및 물 (40㎖) 의 혼합 용매 용액에 과요오드산나트륨 11.6g (54.2mmol) 및 3염화루테늄 0.2g (0.96mmol) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 과요오드산나트륨 11.6g (54.2mmol) 및 3염화루테늄 0.2g (0.96mmol) 을 추가하고, 실온에서 다시 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 잔사에 포화 탄산칼륨 수용액 300㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 수층을 진한 염산으로 pH 1 로 하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 3-벤질옥시카르보닐아미노-2,2-디(메틸)프로피온산 3.16g 을 얻었다. 여기서 얻어진 조제의 3-벤질옥시카르보닐아미노-2,2-디(메틸)프로피온산 3.1g (12.3mmol) 의 테트라히드로푸란 (20㎖) 용액에 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 3.0g (18.5mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼 합물에 28％ 암모니아 수용액 20㎖ (914mmol) 를 첨가하고, 실온에서 다시 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 1M 염산 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 잔사에 포화 탄산칼륨 수용액 300㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 수층을 진한 염산으로 pH 1 로 하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸/n-헥산 = 2/1 ∼ 3/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 2.54g (수율 : 54％) 을 얻었다.
무색 액체.
(2c) 3-아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드
참고예 (2b) 에서 얻어진 3-벤질옥시카르보닐아미노-2,2-디(메틸)프로피온아미드 2.5g (10mmol) 및 7.5％ 팔라듐탄소 (50％ 함수) 1.2g 의 에탄올 (50㎖) 현탁액을 수소 분위기하에서, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용기 내의 수소를 질소로 치환 후, 팔라듐탄소를 여과 분리하여 에탄올로 세정하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 염화메틸렌을 첨가한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 0.99g (수율 : 85％) 을 얻었다.
무색 고체.
(참고예 3)
(1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르
(3a) (2-히드록시-1,1-디메틸에틸)카르바민산t-부틸에스테르
2-아미노-2-메틸-1-프로판올 98.05g (1.10mol) 및 트리에틸아민 154㎖ (1.10mol) 의 염화메틸렌 (500㎖) 용액에 실온에서 디-t-부틸디카르보네이트 230.4㎖ (1.00mol) 를 20 분간에 걸쳐 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 10％ 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 표기 화합물 189.25g (수율 : 정량적) 을 얻었다.
무색 고체.
(3b) (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바민산t-부틸에스테르
참고예 (3a) 에서 얻어진 (2-히드록시-1,1-디메틸에틸)카르바민산t-부틸에스테르 56.78g (300mmol) 의 염화메틸렌 (500㎖) 및 포화 중조수 (525㎖) 의 혼합 용액에 빙랭하에서 테트라메틸피페리딘 N-옥사이드 0.94g (6.0mmol) 및 브롬화칼륨 3.57g (30mmol) 을 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 5％ 차아염소산나트륨 수용액 534㎖ (360mmol) 를 1.5 시간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 염화메틸렌으로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 헥산을 첨가하고, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 42.32g (수율 : 79％) 을 얻었다.
무색 고체.
(참고예 4)
[(E)-4-브로모부토-2-에닐옥시메틸]벤젠
트랜스-1,4-디브로모-2-부텐 20.0g (94.7mmol) 의 염화메틸렌 (80㎖) 용액에 실온에서 벤질 알코올 10.8㎖ (103mmol), 황산수소테트라부틸암모늄 3.16g (58.5mmol) 및 수산화나트륨 8.63g (840mmol) 의 물 (45.6㎖) 용액을 첨가하고, 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 300㎖ 로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 10.9g (수율 : 48％) 을 얻었다.
황색 액체.
(참고예 5)
(S)-4-벤질-3-부티릴옥사졸리딘-2-온
(S)-4-벤질-2-옥사졸리디논 25.0g (141mmol) 의 테트라히드로푸란 (600㎖) 용액에 질소 분위기하 및 -78℃ 에서, n-부틸리튬의 n-헥산 (1.60mol/ℓ) 용액 90㎖ (144mmol) 를 10 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 20 분간 교반하였다. 이어서, n-부티르산클로라이드 16.5㎖ (156mmol) 를 10 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 20 분간 교반 후, 다시 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 90㎖ 를 첨가하고, 다시 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물 300㎖ 로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 표기 화합물 35.3g 을 얻었다.
황색 액체.
(참고예 6)
(S)-4-벤질-3-펜타노일옥사졸리딘-2-온
(S)-4-벤질-2-옥사졸리디논 25.0g (141mmol) 의 테트라히드로푸란 (600㎖) 용액에 질소 분위기하 및 -78℃ 에서, n-부틸리튬의 n-헥산 (1.60mol/ℓ) 용액 90㎖ (144mmol) 를 10 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 20 분간 교반하였다. 이어서, n-발레르산클로라이드 19.0㎖ (159mmol) 를 10 분간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 20 분간 교반 후, 다시 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 90㎖ 를 첨가하고, 다시 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물 300㎖ 로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출 후, 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 표기 화합물 37.3g 을 얻었다.
황색 액체.
(참고예 7)
(S)-4-벤질-3-(2-시클로프로필아세틸)옥사졸리딘-2-온
참고예 5 와 동일하게, (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논과 피발로일클로라이드를 사용하여, 표기 화합물 21.0g (수율 : 90％) 을 얻었다.
무색 액체.
(참고예 8)
(S)-4-벤질-3-(4-메틸펜타노일)옥사졸리딘-2-온
참고예 5 와 동일하게, (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논과 4-메틸펜탄산클로라이드를 사용하여, 조제의 표기 화합물 27.1g (수율 : 정량적) 을 얻었다.
황색 액체.
예시 화합물 번호
의 화합물은, 상기와 동일한 방법에 따라 얻어진다.
(시험예 1) 레닌 저해 활성 시험
(1) 방법 1
레닌 활성은, 사람 레닌 및 합성 레닌 기질을 첨가하고, 37℃ 에서 반응한 후의 안지오텐신 I 이 생성된 비율로서 측정하였다.
사람 레닌을 293T 세포에 일과성으로 발현시키고, 그 배양 상청을 효소원으로서 사용하였다. 조제한 배양 상청을 트립신 처리함으로써 사람 레닌을 활성화한 후, 시험 화합물을 용매 (예를 들어 DMSO 등) 에 용해시킨 용액 또는 용매의 2㎕ 를 최종 농도 1 용량％ 가 되도록 첨가하고, 추가로 합성 레닌 기질 (NH2-Asp- Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Glu-COOH) 을 함유하는 완충액 (1mM EDTA, 100mM Tris-HCl, pH 7.4) 을 첨가하고, 37℃ 에서 1 시간 인큐베이트하였다. 첨부 문서에 따라, 생성된 안지오텐신 I 농도를 라디오이뮤노에세이 [레닌·리어 비즈 (등록상표), 야마사 간장] 를 사용하여 측정하였다. 레닌 저해 활성은, 안지오텐신 I 의 생성을 50％ 억제하는 각 시험 화합물의 농도인 IC50 값에 의해 평가하였다.
(2) 방법 2
레닌 활성은, 사람 레닌 및 형광 표지 합성 레닌 기질을 첨가하고, 37℃ 에서 반응한 후의 안지오텐신 I 이 생성된 비율을 형광법에 의해 측정하였다.
사람 레닌을 293T 세포에 일과성으로 발현시키고, 그 배양 상청을 효소원으로서 사용하였다. 조제한 배양 상청을 트립신 처리함으로써 사람 레닌을 활성화한 후, 시험 화합물을 용매 (예를 들어 DMSO 등) 에 용해시킨 용액 또는 용매를 최종 농도 1 용량％ 가 되도록 첨가하고, 추가로 형광 표지 합성 레닌 기질 [Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(dabcyl)-Arg] 을 함유하는 완충액 (1mM EDTA, 100mM Tris-HCl, pH 7.4) 을 첨가하고, 37℃ 에서 90 분간 인큐베이트하였다. 인큐베이션 종료 후, 형광 (Ex : 340㎚, Em : 492㎚) 에 의해 생성된 안지오텐신 I 농도를 측정하였다. 레닌 저해 활성은, 안지오텐신 I 의 생성을 50％ 억제하는 각 시험 화합물의 농도인 IC50 값에 의해 평가하였다.
실시예 1 내지 120 의 화합물은, 방법 2 에 의한 시험에 있어서 100nM 이하 의 IC50 값을 나타냈다. 본 발명의 화합물은, 우수한 레닌 저해 활성을 나타내고, 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(시험예 2) 혈장 레닌 활성 (PRA) 시험
혈장 레닌 활성은, 혈장을 37℃ 에서 인큐베이션하고, 내인성 안지오텐시노겐 및 내인성 레닌으로부터의 단위 시간당 안지오텐신 I 의 생성량으로서 측정하였다.
풀 (pool) 된 게잡이 원숭이 혈장에, 시험 화합물 또는 용매 (예를 들어 DMSO 등) 를 첨가하고, 첨부 문서에 따라, 완충액을 첨가하고, 37℃ 에서 1 시간 인큐베이트하였다. 단위 시간당 생성되는 안지오텐신 I 농도를 라디오이뮤노에세이 (시험예 1 참조) 를 사용하여 측정하였다. 혈장 레닌 저해 활성은, PRA 를 50％ 억제하는 각 시험 화합물의 농도인 IC50 값에 의해 평가하였다.
본 발명의 화합물은, 우수한 혈장 레닌 저해 활성을 나타내고, 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(시험예 3) Ex vivo 시험
정상 동물 또는 저나트륨식 섭취 (1 주일) 및 푸로세미드 (3 또는 10㎎/㎏) 근육 주사 투여에 의해 레닌-안지오텐신계를 항진시킨 명주 원숭이 혹은 게잡이 원숭이로부터, 시험 화합물의 투여 전, 투여 1, 2, 4, 8 및 24 시간 후에 혈장 샘플을 채취하였다. 시험 화합물은, 1％ 메틸셀룰로오스에 현탁시키고, 강제 경구 투여하였다. 얻어진 혈장을 4℃ 또는 37℃ 에서 인큐베이션하고, 각각의 반응 액 중에 존재하는 안지오텐신 I 농도를 라디오이뮤노에세이 (시험예 1 참조) 를 사용하여 측정하였다.
PRA 는, 37℃ 에서 인큐베이션한 반응액 중의 안지오텐신 I 농도에서, 4℃ 에서 인큐베이션한 반응액 중의 안지오텐진 I 농도를 차감한 값으로부터, 단위 시간당 생성되는 안지오텐신 I 농도로서 산출하였다. 시험 화합물의 PRA 저해 활성은, 시험 화합물의 투여 전의 PRA 에 대한 각 투여 시간 후에서의 PRA 의 억제율에 의해 평가하였다.
본 발명의 화합물은, 우수한 PRA 저해 활성 및 혈장 중 안지오텐신 I 농도의 저하 작용을 나타내고, 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(시험예 4) 혈압 강하 작용 시험
사람 레닌 유전자 도입 마우스 및 사람 안지오텐시노겐 유전자 도입 마우스를 교배시켜 얻어진 레닌 의존성 고혈압 마우스 (츠쿠바 고혈압 마우스) 를 사용하여 시험을 실시하였다 (의학의 변천, 1994년, 제169권, 제5호, p.422). 시험 화합물의 투여 전, 투여 1, 2, 4, 8 및 24 시간 후에 있어서, 각성하, 비관혈적으로 혈압을 측정하였다. 시험 화합물은, 1％ 메틸셀룰로오스에 현탁시켜 강제 경구 투여하였다.
본 발명의 화합물은, 우수한 혈압 강하 작용을 나타내고, 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(시험예 5) 용해성 시험
(1) 스톡 용액
시험 화합물을 10mM 의 농도가 되도록 디메틸술폭시드 (DMSO) 에 용해시켰다. 얻어진 용액을 스톡 용액 (10mM) 으로 하였다.
(2) 표준 용액
스톡 용액 (10mM) 25㎕ 를 HPLC 시료병 (유리제, 용량 1.5㎖) 에 첨가하였다. HPLC 시료병에 아세토니트릴 475㎕ 를 첨가하고, 얻어진 용액을 잘 혼합하고, 추가로 증류수 500㎕ 를 첨가하여 마개를 막고, 얻어진 용액을 잘 혼합하였다. 얻어진 용액을 표준 용액 (St, 250㎕) 으로 하였다.
(3) 시험액
일본 약국방의 제 1 액 (JP1) 혹은 제 2 액 (JP2), 아세트산·아세트산나트륨 완충액 (pH 4.0) 또는 Phosphate Buffered Saline (PBS, pH 7.4) 을 시험액으로서 사용하였다.
(4) 시험 화합물 용액
마이크로 튜브에 시험액 990㎕ 를 분주 (分注) 하고, 추가로 스톡 용액 (10mM) 10㎕ 를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 용액을 믹서 (1000 회전) 로 10 분간 교반하였다. 다시 당해 용액을 25℃ 의 항온 수조 중에서 10 분간 진탕하고, 평형화시켰다.
디스포실린지에 장착한 필터 (Ekicrodisc CR3, 구멍 직경 0.45㎜) 를 사용하여, 상기에서 얻어진 용액을 여과하였다. 얻어진 여과액 500㎕ 를 HPLC 시료병 (유리제, 용량 1.5㎖) 에 첨가하고, 추가로 아세토니트릴 500㎕ 를 첨가하여 마개를 막고, 얻어진 용액을 잘 혼합하였다. 얻어진 용액을 시험 화합물 용액으로 하였다.
(5) 시험 화합물의 정량
상기 (4) 에 있어서 얻어진 시험 화합물 용액을, 표준 용액으로 작성된 검량선에 의해, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 정량 분석하고, 시험 화합물 용액 중의 시험 화합물의 농도를 측정하였다. 시험 화합물의 용해성은, 측정된 시험 화합물의 농도에 의해 평가하였다.
본 발명의 화합물은 우수한 용해성을 나타내고, 의약 (특히, 고혈압증의 치료 혹은 예방을 위한 의약) 으로서 유용하다.
(시험예 6) 약물 동태 시험
약물 동태 시험은, 약물 동역학의 분야에 있어서 주지된 방법에 따라 실시할 수 있다.
시험 화합물을 1％ 메틸셀룰로오스 수용액에 용해시키고, 얻어진 용액을 일반적으로 약물 동태 시험에 사용되는 동물 (예를 들어 마우스, 래트, 명주 원숭이, 게잡이 원숭이 등) 에 대해, 적당한 범위의 용량 (예를 들어 3㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏) 으로 경구 투여하였다. 또한, 시험 화합물을 생리적 식염수에 용해시키고, 얻어진 용액을 일반적으로 약물 동태 시험에 사용되는 동물 (예를 들어 마우스, 래트, 명주 원숭이, 게잡이 원숭이 등) 에 대해, 적당한 범위의 용량 (예를 들어 1㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏) 으로 정맥 (예를 들어 미정맥, 요측피 정맥, 복재 정맥 등) 내에 투여하였다. 투여로부터 일정 시간 (예를 들어 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 또는 24 시간) 후에, 적당한 채혈 부위 (예를 들어 경정맥, 안와 정맥총, 요 측피 정맥 등) 로부터 혈액을 채취하였다. 얻어진 혈액을 원심 분리하여 혈장 시료를 조제하고, 액체 크로마토그래피 질량 분석계 (LC/MS/MS) 를 사용한 정량 분석에 의해, 혈장 시료 중에 함유되는 시험 화합물의 농도를 측정하였다.
시험 화합물의 약물 동태는, 최고 혈장 중 시험 화합물 농도 (Cmax), 혈장 중 시험 화합물 농도-시간 곡선 하면적 (AUC) 및 절대 바이오어베일러빌리티에 의해 평가하였다. Cmax 는, 경구 투여 후의 측정된 혈장 중 시험 화합물 농도의 최고값을 나타낸다. AUC 는, 시험 화합물을 투여한 시점부터 마지막에 혈액을 채취한 시점까지에 대해 사다리꼴 공식에 의해 산출하였다. 절대 바이오어베일러빌리티는, 하기 식
(경구 투여 후의 AUC/투여량)/(정맥 내 투여 후의 AUC/투여량)
에 의해 산출하였다.
본 발명의 화합물은, 우수한 약물 동태 (Cmax, AUC 또는 절대 바이오어베일러빌리티) 를 나타내고, 의약 (특히, 고혈압증의 치료 혹은 예방을 위한 의약) 으로서 유용하다.
(제제예 1) 정제
실시예의 화합물 (10㎎), 콜로이드성 이산화규소 (0.2㎎), 스테아르산마그네슘 (5㎎), 미결정성 셀룰로오스 (175㎎), 전분 (10㎎) 및 락토오스 (98.8㎎) 를 사용하여, 통상적인 방법에 따라 정제를 제조한다. 얻어진 정제에는, 필요에 따라 코팅을 실시할 수 있다.
(제제예 2) 하드 캡슐제
표준 2 분식 하드 젤라틴 캡슐에, 분말상의 실시예의 화합물 (10㎎), 락토오스 (150㎎), 셀룰로오스 (50㎎) 및 스테아르산마그네슘 (6㎎) 을 충전하여 하드 캡슐을 제조하고, 세정 후, 건조시킨다.
(제제예 3) 소프트 캡슐제
대두유, 올리브유와 같은 소화성 유상물 및 실시예의 화합물의 혼합물을, 10㎎ 의 활성 성분을 함유하도록 젤라틴 중에 주입하여 소프트 캡슐을 제조하고, 세정 후, 건조시킨다.
(제제예 4) 현탁제
현탁제 5㎖ 중에, 미분화된 실시예의 화합물 (10㎎), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (100㎎), 벤조산나트륨 (5㎎), 소르비톨 용액 (일본 약국방, 1.0g) 및 바닐린 (0.025㎖) 을 함유하도록, 현탁제를 제조한다.
(제제예 5) 크림
화이트 페트롤레이텀 (40 중량％), 미결정성 왁스 (3 중량％), 라놀린 (10 중량％), 소르비탄모노라우레이트 (5 중량％), 0.3％ 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노라우레이트 (0.3 중량％) 및 물 (41.7 중량％) 로 이루어지는 5g 의 크림 중에 미분화된 실시예의 화합물 (10㎎) 을 혼입함으로써, 크림을 제조한다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 레닌 저해 활성, 용해성, 세포막 투과성, 경구 흡수성, 혈중 농도, 대사 안정성, 조직 이행성, 바이오어베일러빌리티, in vitro 활성, in vivo 활성, 약효 발현의 조속함, 약효의 지속성, 물리적 안정성, 약물 상호 작용, 독성 등의 점에서 우수한 성질을 갖고, 의약 [특히, 고혈압증의 치료 혹은 예방 (바람직하게는 치료) 을 위한 의약] 으로서 유용하다.
Claims (33)
- 일반식 (I)[화학식 1]
[식 중, R1 은 수소 원자, C1-C8 알킬기, 치환 C1-C8 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 치환 C2-C6 알키닐기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 치환 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 치환 C1-C6 알킬티오기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 치환 C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), 치환 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), 포르밀기, (C1-C6 알킬)카르보닐기, 치환 (C1-C6 알킬)카르보닐기, (C1-C6 알콕시)카르보닐기, 치환 (C1-C6 알콕시)카르보닐기, C3-C10 고리형 탄화수소기, 치환 C3-C10 고리형 탄화수소기, 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기 또는 치환 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기를 나타내고, R1 에 있어서의 고리형 탄화수소기 및 헤테로시클 릴기 이외의 각 기의 치환기는 치환기군 α 또는 β 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고, 2 개의 당해 치환기가 하나가 되어, C1-C5 알킬렌기를 형성해도 되고, R1 에 있어서의 고리형 탄화수소기 및 헤테로시클릴기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;R2 는 수소 원자, C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 치환 C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기 또는 치환 C3-C8 시클로알킬기를 나타내고, R2 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 또는 β 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고, R1 및 R2 는 그것들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 3 내지 10 원자 함질소 헤테로시클릴기 또는 치환 3 내지 10 원자 함질소 헤테로시클릴기를 형성해도 되고, 당해 함질소 헤테로시클릴기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;R3 은 수소 원자, C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 치환 C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, 치환 C3-C8 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 치환 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기 또는 치환 C1-C6 알킬티오기를 나타내고, R3 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;R4 는 수소 원자, C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 치환 C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, 치환 C3-C8 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 치환 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기 또는 치환 C1-C6 알킬티오기를 나타내고, R4 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고, R3 및 R4 는 하나가 되어, C1-C5 알킬렌기 또는 치환 C1-C5 알킬렌기를 형성해도 되고, 당해 알킬렌기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;R5 는 수소 원자, C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, 치환 C3-C8 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 치환 C1-C6 알콕시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 치환 C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 또는 치환 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 를 나타내고, R5 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에 서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;R6 은 수소 원자, C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, 치환 C3-C8 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 치환 C1-C6 알콕시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 치환 C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 또는 치환 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 를 나타내고, R6 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;R7 은 수소 원자, C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 치환 C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, 치환 C3-C8 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 치환 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기 또는 치환 C1-C6 알킬티오기를 나타내고, R7 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;R8 은 수소 원자, C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 치환 C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, 치환 C3-C8 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 치환 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기 또는 치환 C1-C6 알킬티오기를 나타내고, R8 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고, R7 및 R8 은 하나가 되어, C1-C5 알킬렌기 또는 치환 C1-C5 알킬렌기를 형성해도 되고, 당해 알킬렌기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;X 는 식 (II), (III) 혹은 (IV)[화학식 2]
를 갖는 기를 나타내고 ;A 는 X 가 식 (II) 를 갖는 기일 때, 3 내지 10 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기, 치환 3 내지 10 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기, 3 내지 10 원자 함질소 부분 불포화 헤테로시클릴기 또는 치환 3 내지 10 원자 함질소 부분 불포화 헤테로시클릴기를 나타내고, X 가 식 (III) 혹은 (IV) 를 갖는 기일 때, C3-C10 포화 고리형 탄화수소기, 치환 C3-C10 포화 고리형 탄화수소기, C3-C10 부분 불포화 고리형 탄화수소기, 치환 C3-C10 부분 불포화 고리형 탄화수소기, 3 내지 10 원자 포화 헤테로시클릴기, 치환 3 내지 10 원자 포화 헤테로시클릴기, 3 내지 10 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기 또는 치환 3 내지 10 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기를 나타 내고, A 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;Y 는 단결합, C1-C6 알킬렌기, 치환 C1-C6 알킬렌기, C2-C6 알케닐렌기, 치환 C2-C6 알케닐렌기, C2-C6 알키닐렌기, 치환 C2-C6 알키닐렌기 또는 식 -(CH2)a-X1-(CH2)b- [식 중, X1 은, 식 -NH-, -NR9- (식 중, R9 는 C1-C6 알킬기를 나타낸다), -O-, -S-, -SO- 혹은 -SO2- 를 갖는 기를 나타내고, a 및 b 는, 독립적으로 0 내지 5 의 정수를 나타내고, a 및 b 의 합은, 0 내지 5 이다] 를 갖는 기를 나타내고, Y 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 γ 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;B 는 C3-C10 고리형 탄화수소기, 치환 C3-C10 고리형 탄화수소기, 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기, 치환 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기 또는 식 (V)[화학식 3]
[식 중, D 는 C3-C10 고리형 탄화수소기, 치환 C3-C10 고리형 탄화수소기, 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기 또는 치환 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기를 나타내고, D 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이 한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,X2 는 식 -NH-, -NR11- (식 중, R11 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다), -O-, -S-, -SO- 혹은 -SO2- 를 갖는 기를 나타내고,R10 은 C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 치환 C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기 또는 치환 C3-C8 시클로알킬기를 나타내고, R10 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 δ 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다] 을 갖는 기를 나타내고, B 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,혹은, Y 가 결합하는 A 고리의 탄소 원자 CA, Y 및 B 는 하나가 되어, 식 (VI)[화학식 4]
[식 중, E 는 A 와 스피로형으로 결합하고, B 와 축환되고, E 는 C3-C8 포화 고리형 탄화수소기, 치환 C3-C8 포화 고리형 탄화수소기, C3-C8 부분 불포화 고리형 탄화수소기, 치환 C3-C8 부분 불포화 고리형 탄화수소기, 3 내지 8 원자 포화 헤테로시클릴기, 치환 3 내지 8 원자 포화 헤테로시클릴기, 3 내지 8 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기 또는 치환 3 내지 8 원자 부분 불포화 헤테로시클릴기를 나타내고, E 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다] 를 갖는 기를 나타내고 ;치환기군 α 는 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), 포르밀아미노기, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노기, 포르밀기, (C1-C6 알킬)카르보닐기, 카르복실기, (C1-C6 알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C6 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), 아미노술포닐기, (C1-C6 알킬아미노)술포닐기 및 디(C1-C6 알킬)아미노술포닐기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), 시아노기, 니트로기, 할로게노기 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타내고 ;치환기군 β 는 C3-C8 시클로알킬기, 치환 C3-C8 시클로알킬기, C6-C10 아릴기, 치환 C6-C10 아릴기, 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기 및 치환 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기로 이루어지는 군을 나타내고, 치환기군 β 에 있어서의 각 기의 치 환기는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고 ;치환기군 γ 는 C1-C6 알킬기, 히드록실기, 할로게노기, 옥소기, 히드록시이미노기 및 (C1-C6 알콕시)이미노기로 이루어지는 군을 나타내고 ;치환기군 δ 는 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), (C1-C6 알킬)카르보닐아미노기, (C1-C6 알킬)술포닐아미노기, 아미노카르보닐아미노기, (C1-C6 알킬아미노)카르보닐아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), 아미노술포닐아미노기, (C1-C6 알킬아미노)술포닐아미노기 및 디(C1-C6 알킬)아미노술포닐아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 로 이루어지는 군을 나타낸다.]를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서,R1 이 C1-C8 알킬기, 치환 C1-C8 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 치환 C2-C6 알키닐기, C3-C10 고리형 탄화수소기, 치환 C3-C10 고 리형 탄화수소기, 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기 또는 치환 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기이고, R1 에 있어서의 고리형 탄화수소기 및 헤테로시클릴기 이외의 각 기의 치환기는 치환기군 α1 또는 β1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고, R1 에 있어서의 고리형 탄화수소기 및 헤테로시클릴기의 치환기는 치환기군 α1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,치환기군 α1 은 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), 카르바모일기, (C1-C6 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 및 할로게노기로 이루어지는 군을 나타내고,치환기군 β1 은 C3-C8 시클로알킬기, C6-C10 아릴기 및 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기로 이루어지는 군을 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항에 있어서,R1 이 C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기 (당해 치환기는 치환기군 α2 또는 β 2 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다), C3-C8 고리형 탄화수소기 또는 치환 C3-C8 고리형 탄화수소기 (당해 치환기는 치환기군 α2 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 이고,치환기군 α2 는 C1-C6 알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 카르바모일기, (C1-C6 알킬아미노)카르보닐기 및 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 로 이루어지는 군을 나타내고,치환기군 β2 는 C3-C8 시클로알킬기 및 C6-C10 아릴기로 이루어지는 군을 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항에 있어서,R1 이 C2-C7 알킬기 또는 C4-C7 시클로알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,R2 가 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고, R1 및 R2 는 그것들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 3 내지 10 원자 함질소 헤테로시클릴기를 형성해도 되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,R2 가 수소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,R3 이 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 또는 C1-C6 알콕시기이고,R4 가 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고, R3 및 R4 는 하나가 되어, C1-C5 알킬렌기를 형성해도 되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,R3 이 C1-C6 알킬기이고,R4 가 수소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,R5 가 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고,R6 이 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,R5 및 R6 이 수소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,R7 이 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고,R8 이 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고, R7 및 R8 은 하나가 되어 C2-C4 알킬렌기를 형성해도 되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,R7 이 C1-C4 알킬기이고,R8 이 C1-C4 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,X 가 식 (II) 를 갖는 기이고,A 가 4 내지 8 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기, 치환 4 내지 8 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기, 4 내지 8 원자 함질소 부분 불포화 헤테로시클릴기 또는 치환 4 내지 8 원자 함질소 부분 불포화 헤테로시클릴기이고, A 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α3 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,치환기군 α3 은 C1-C6 알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다), 할로게노기 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,X 가 식 (II) 를 갖는 기이고,A 가 5 내지 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기 또는 치환 5 내지 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기 (당해 치환기는 치환기군 α4 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 이고,치환기군 α4 는 C1-C6 알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,X 가 식 (II) 를 갖는 기이고,A 가 피페라지닐기 또는 치환 피페라지닐기 (당해 치환기는 치환기군 α4 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,Y 가 단결합, C1-C6 알킬렌기 또는 치환 C1-C6 알킬렌기 (당해 치환기는 치환기군 γ 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,Y 가 단결합인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,B 가 C3-C10 시클로알킬기, 치환 C3-C10 시클로알킬기, C6-C10 아릴기, 치환 C6-C10 아릴기, 5 내지 10 원자 방향족 헤테로시클릴기, 치환 5 내지 10 원자 헤테로시클릴기 또는식 (Va)[화학식 5]
[식 중, Da 는 C3-C10 시클로알킬기, 치환 C3-C10 시클로알킬기, C6-C10 아릴기, 치환 C6-C10 아릴기, 5 내지 10 원자 방향족 헤테로시클릴기 또는 치환 5 내지 10 원자 헤테로시클릴기를 나타내고, Da 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,X2a 는 식 -NH-, -O- 혹은 -S- 를 갖는 기를 나타내고,R10a 는 C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기 또는 치환 C2-C6 알키닐기를 나타내고, R10a 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 δ1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다] 를 갖는 기이고, B 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,치환기군 δ1 은 히드록실기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬아미노기 및 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 로 이루어지는 군을 나타내는 화합물 또는 그 약리 상 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,B 가 C6-C10 아릴기, 치환 C6-C10 아릴기, 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기, 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 또는식 (Vb)[화학식 6]
[식 중, Db 는 C6-C10 아릴기, 치환 C6-C10 아릴기, 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 또는 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기를 나타내고, Db 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,X2b 는 식 -O- 를 갖는 기를 나타내고,R10b 는 C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, 치환 C2-C6 알케닐기 또는 치환 C2-C6 알키닐기를 나타내고, R10b 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 δ2 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다] 을 갖는 기이고, B 에 있 어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,치환기군 δ2 는 히드록실기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬아미노기 및 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 로 이루어지는 군을 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,B 가 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는 치환기군 α5 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 또는식 (Vc)[화학식 7]
[식 중, Dc 는, 페닐기 또는 치환 페닐기 (당해 치환기는 치환기군 α5 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 를 나타내고,X2c 는 식 -O- 를 갖는 기를 나타내고,R10c 는 치환 C1-C6 알킬기 (당해 치환기는 치환기군 δ3 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 를 나타낸다] 을 갖는 기이고,치환기군 α5 는 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 상이하다) 및 할로게노기로 이루어지는 군을 나타내고,치환기군 δ3 은 히드록실기, C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 알킬티오기로 이루어지는 군을 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서,R1 이 C1-C8 알킬기, 치환 C1-C8 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 치환 C2-C6 알키닐기, C3-C10 고리형 탄화수소기, 치환 C3-C10 고리형 탄화수소기, 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기 또는 치환 3 내지 10 원자 헤테로시클릴기이고, R1 에 있어서의 고리형 탄화수소기 및 헤테로시클릴기 이외의 각 기의 치환기는 치환기군 α1 또는 β1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고, R1 에 있어서의 고리형 탄화수소기 및 헤테로시클릴기의 치환기는 치환기군 α1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,R2 가 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고, R1 및 R2 는 그것들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 3 내지 10 원자 함질소 헤테로시클릴기 를 형성해도 되고,R3 이 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 또는 C1-C6 알콕시기이고,R4 가 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고, R3 및 R4 는 하나가 되어, C1-C5 알킬렌기를 형성해도 되고,R5 가 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고,R6 이 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고,R7 이 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고,R8 이 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고, R7 및 R8 은 하나가 되어 C2-C4 알킬렌기를 형성해도 되고,Y 가 단결합, C1-C6 알킬렌기 또는 치환 C1-C6 알킬렌기 (당해 치환기는 치환기군 γ 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 이고,B 가 C3-C10 시클로알킬기, 치환 C3-C10 시클로알킬기, C6-C10 아릴기, 치환 C6-C10 아릴기, 5 내지 10 원자 방향족 헤테로시클릴기, 치환 5 내지 10 원자 헤테로시클릴기 또는식 (Va)[화학식 5]
[식 중, Da 는 C3-C10 시클로알킬기, 치환 C3-C10 시클로알킬기, C6-C10 아릴기, 치환 C6-C10 아릴기, 5 내지 10 원자 방향족 헤테로시클릴기 또는 치환 5 내지 10 원자 헤테로시클릴기를 나타내고, Da 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,X2a 는 식 -NH-, -O- 혹은 -S- 를 갖는 기를 나타내고,R10a 는 C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 치환 C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기 또는 치환 C2-C6 알키닐기를 나타내고, R10a 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 δ1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다] 를 갖는 기이고, B 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서,R1 이 C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기 (당해 치환기는 치환기군 α2 또는 β2 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다), C3-C8 고리형 탄화수소기 또는 치환 C3-C8 고리형 탄화수소기 (당해 치환기는 치환기군 α2 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 이고,R2 가 수소 원자이고,R3 이 C1-C6 알킬기이고,R4 가 수소 원자이고,R5 및 R6 이 수소 원자이고,R7 이 C1-C4 알킬기이고,R8 이 C1-C4 알킬기이고,Y 가 단결합이고,B 가 C6-C10 아릴기, 치환 C6-C10 아릴기, 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기, 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 또는식 (Vb)[화학식 6]
[식 중, Db 는 C6-C10 아릴기, 치환 C6-C10 아릴기, 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 또는 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기를 나타내고, Db 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내고,X2b 는 식 -O- 를 갖는 기를 나타내고,R10b 는 C1-C6 알킬기, 치환 C1-C6 알킬기, 치환 C2-C6 알케닐기 또는 치환 C2-C6 알키닐기를 나타내고, R10b 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 δ2 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다] 을 갖는 기이고, B 에 있어서의 각 기의 치환기는 치환기군 α1 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서,R1 이 C2-C7 알킬기 또는 C4-C7 시클로알킬기이고,R2 가 수소 원자이고,R3 이 C1-C6 알킬기이고,R4 가 수소 원자이고,R5 및 R6 이 수소 원자이고,R7 이 C1-C4 알킬기이고,R8 이 C1-C4 알킬기이고,Y 가 단결합이고,B 가 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는 치환기군 α5 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 또는식 (Vc)[화학식 7]
[식 중, Dc 는, 페닐기 또는 치환 페닐기 (당해 치환기는 치환기군 α5 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 를 나타내고,X2c 는 식 -O- 를 갖는 기를 나타내고,R10c 는 치환 C1-C6 알킬기 (당해 치환기는 치환기군 δ3 에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 기를 나타낸다) 를 나타낸다] 을 갖는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서,(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산부틸아미드,(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산부틸아미드,(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산[(S)-2-메틸부틸]아미드,(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산시클로펜틸아미드,(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산이소부틸아미드,(2S,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-이소프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드,(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드,(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드,(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드,(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드,(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-2-에틸-4-히드록시헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드,(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-프로필헥산산(2,2-디메틸프로필)아미드,(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로헥실아미드,(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로헥실아미드,(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로헥실아미드,(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로펜틸아미드,(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[2,2-디메틸-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산[(S)-2-메틸부틸]아미드,(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로펜틸아미드 및(2R,4S,5S)-5-아미노-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일]-4-히드록시-2-메틸헥산산시클로펜틸아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
- 제 25 항에 있어서,레닌을 저해함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
- 제 25 항에 있어서,고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
- 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용.
- 제 28 항에 있어서,질환이 고혈압증인 사용.
- 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리학적 유효량을 온혈 동물에 투여함으로써 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제 30 항에 있어서,질환이 레닌을 저해함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 질환인 방법.
- 제 30 항에 있어서,질환이 고혈압증인 방법.
- 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,온혈 동물이 사람인 방법.
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