KR101553725B1 - 3,8-디아미노테트라하이드로퀴놀린 유도체 - Google Patents

3,8-디아미노테트라하이드로퀴놀린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101553725B1
KR101553725B1 KR1020107016651A KR20107016651A KR101553725B1 KR 101553725 B1 KR101553725 B1 KR 101553725B1 KR 1020107016651 A KR1020107016651 A KR 1020107016651A KR 20107016651 A KR20107016651 A KR 20107016651A KR 101553725 B1 KR101553725 B1 KR 101553725B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
oxo
carbon atoms
compound
tetrahydroquinolin
Prior art date
Application number
KR1020107016651A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100116175A (ko
Inventor
다케시 와타나베
마사루 데라우치
마사아키 나가사와
고우이치로우 다나카
마사타카 와시두카
Original Assignee
제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤 filed Critical 제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤
Publication of KR20100116175A publication Critical patent/KR20100116175A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101553725B1 publication Critical patent/KR101553725B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

강한 GHS-R 아고니스트 작용을 가져, 악액질 등의 전신성 소모성 질환 치료약으로서 유용한 화합물을 제공한다. 일반식 (1a)
Figure 112010047984782-pct00251

(식 중, X 는 CH2, C=O, CH-OR, CH-SR 또는 CH-NRR' 를 나타내고 ; m 은 1 또는 2 의 수를 나타내고 ; Ar 은 페닐기, 나프틸기, S, N 및 O 에서 선택되는 1 개 혹은 2 개를 함유하는 5 원자 고리 혹은 6 원자 고리의 방향족 복소 고리형기를 나타내고 ; R1 및 R2 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R3 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 등을 나타내고 ; n 은 0 또는 1 의 수를 나타내고 ; R4 및 R5 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 등을 나타내고 ; R6 및 R7, R 및 R' 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 3,8-디아미노테트라하이드로퀴놀린 유도체 또는 그 염.

Description

3,8-디아미노테트라하이드로퀴놀린 유도체 {3,8-DIAMINOTETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVE}
본 발명은 성장 호르몬 분비 촉진 인자 수용체에 높은 아고니스트 작용을 갖는 화합물 및 그 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
1970 년대에 진통 작용을 갖는 오피오이드 펩티드 유도체 중에 약한 성장 호르몬 (GH) 분비 활성을 나타내는 물질이 발견되었고 (비특허문헌 1), 그 후부터 강력한 펩티드성을 갖는 성장 호르몬 분비 촉진 인자 (GHS：growth hormone secretagogue) 가 합성되었다 (비특허문헌 2). 또, 1990 년대에 들어 경구 투여로 활성을 나타내는 1 군의 비펩티드성 GHS 가 합성되었다 (비특허문헌 3). GHS 는 GH 분비 촉진 활성을 나타내는 1 군의 펩티드성 및 비펩티드성 화합물의 총칭인데, 그 작용 기전의 연구로부터 성장 호르몬 방출 호르몬 (GHRH：growth hormone-releasing hormone) 과는 상이한 수용체 (GHS-R：growth hormone secretagogue receptor) 에 결합하여 GH 분비를 촉진시킨다는 것이 밝혀졌다 (비특허문헌 2).
1996 년에 비펩티드성 GHS 를 사용한 발현 클로닝법에 의해 GHS-R 이 동정되고, 그 1 차 구조로부터 G 단백질 공액형 수용체 (GPCR) 인 것이 밝혀졌지만, 내인성 리간드가 동정되지 않은 오판 리셉터 (orphan receptor) 였다 (비특허문헌 4).
1999 년에 GHS-R 을 안정적으로 발현시킨 세포주를 사용하여, 세포 내의 Ca2 ＋ 농도 상승을 지표로 하여 내인성 리간드의 탐색이 시도되어, 위로부터 강한 GH 분비 촉진 활성을 나타내는 물질이 단리되어 그렐린이라고 명명되었다 (비특허문헌 5). 그렐린은 117 개의 아미노산으로 이루어지는 프레프로체로서 합성되며, 프로세싱을 받은 후, 28 개의 아미노산으로 이루어지는 펩티드로서 분비된다. N 말단에서 3 번째의 세린 잔기는, 지방산의 일종인 옥탄산에 의해 에스테르화되어 있으며, 이 부분을 포함하는 N 말단측의 4 개의 아미노산으로 이루어지는 펩티드에 생리 활성이 있다 (비특허문헌 5, 6).
그렐린은 위에서 가장 많이 발현되며, 장관, 췌장, 시상하부에도 발현이 관찰된다 (비특허문헌 5). 그렐린 수용체인 GHS-R 은, 현재 2 개의 서브 타입 (1a, 1b) 이 알려져 있는데, 1b 는 1a 의 C 말단측이 결손되어 실제로 기능하지 않는다. 1a 는 시상하부, 뇌하수체, 위, 장관, 심장, 폐, 췌장 및 지방 조직 등의 넓은 범위에 분포하고 있다 (비특허문헌 7 ∼ 9).
그렐린은 뇌하수체로부터의 GH 의 분비 촉진 작용 외에, 강력한 섭식 항진 작용, 에너지 대사 조절 작용, 심혈관의 보호 작용, 위 운동/위산 분비 항진 작용 등의 다방면에 걸친 생리 작용을 나타낸다.
그렐린은 강력한 GH 분비 촉진 활성을 나타내기 때문에 (비특허문헌 5, 10), 성장 호르몬 결손증인 저신장증의 치료약으로서 유용하다. 또, GH 는 성장 외에 노화에 깊이 관여하는 호르몬인 것으로 여겨지며, GH 의 저하는 근육 및 골량의 저하 등을 일으켜, 고령자의 QOL 를 악화시키기 때문에, 그렐린의 GH 분비 촉진 활성은 이들을 개선할 것으로 기대할 수 있어, 노화의 방지 및 치료약으로서 유용하다.
그렐린은 강력한 섭식 항진 작용을 나타내는 말초에 투여할 수 있는 유일한 액성 인자이다 (비특허문헌 11). 인간에게서는 공복기에 혈중 그렐린 농도가 높고, 식후에 저하되기 때문에, 섭식을 일으키는 호르몬인 것으로 생각되었으며 (비특허문헌 12), 공복 정보는 위의 구심성 미주 신경을 경유하여 섭식 중추에 전달된다는 것이 밝혀졌다 (비특허문헌 13). 이 강력한 섭식 항진 작용은, 신경성 식욕 부진증 등의 섭식 장애를 개선할 것으로 기대할 수 있어, 그 치료약으로서 유용하다.
그렐린을 피하에 연일 투여하면, 섭식량은 거의 변화되지 않았음에도 불구하고 현저한 체중의 증가가 관찰되고, 지방 조직이 증대되었다 (비특허문헌 14). 또한, 그렐린의 대량 피하 투여에서는 호흡상 (呼吸商) 의 증가가 관찰되어, 그렐린에 의한 지방 조직의 증대와 체지방 이용의 억제가 시사되었다 (비특허문헌 14). 이와 같이, 그렐린은 말초에서 지방질 대사 조절에 깊이 관여하여, 에너지 대사 조절 작용을 나타냈다.
그렐린은 상기와 같이 GH 의 분비 촉진 작용에 의한 GH-IGF1 (인슐린형 증식 인자 1) 경로 활성화에 따른 아나볼릭 작용, 섭식 항진 작용 및 에너지 대사 조절 작용을 겸비하기 때문에, 암, 노화, 중증 심부전, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 감염증 및 염증성 질환 등에 의한 식욕 부진, 체중 감소, 근육량이나 체지방량 감소, 근력 저하 등을 수반하는 전신성 소모 상태인 악액질 (카켁시아), 약제 (항암제 등) 및 방사선 치료시의 식욕 감퇴로 인한 쇠약 상태 등을 개선하는 치료약으로서 유용하다.
그렐린에는 심기능 개선 작용이 있다 (비특허문헌 15, 16). 그렐린을 만성 심부전 환자에게 경정맥적으로 투여하면, 심박수를 바꾸지 않고 혈압의 저하, 심박출량의 증가가 관찰되어, 분명하게 심기능이 개선되었다. 또, 심근경색 후 심부전 모델에서, 그렐린은 심기능 개선 및 저영양 상태 (카켁시아) 의 시정이 나타나고, 이들 사실로부터 그렐린의 심부전 치료약으로서의 유용성이 시사되었다 (비특허문헌 17).
그렐린은 미주 신경을 통하여 위 운동을 항진한다 (비특허문헌 18). 이 작용은, 수술 후 일레우스 (ileus) 나 당뇨병성 위 마비와 같은 위 운동에 장애가 보이는 질환의 치료약을 제공할 가능성이 있다.
이상으로부터 그렐린 혹은 GHS-R 아고니스트는, 저신장증 치료약, 노화 치료약, 신경성 식욕 부진증 등의 섭식 장애 치료약, 암, 노화, 중증 심부전, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 감염증 및 염증성 질환 등에 의한 악액질 치료약, 약제 (항암제 등) 및 방사선 치료시의 식욕 감퇴를 개선하는 치료약, 심부전 치료약, 수술 후 일레우스나 당뇨병성 위 마비 치료약으로서 유용하다.
이러한 관점에서, 그렐린 또는 GHS-R 아고니스트가 탐색되고 있다 (특허문헌 1 및 2). 그리고, 하기의 화학식으로 나타내는 anamorelin hydrochloride 가 악액질의 개선약으로서 유용하다는 것이 알려져 있다 (특허문헌 2).
[화학식 1]
Figure 112010047984782-pct00001
anamorelin hydrochloride
또, 디펩티드 구조를 갖는 화합물로서 글루코키나아제 활성화제가 보고되었지만 (특허문헌 3), 본 발명 화합물에 대해서는 기재되어 있지 않다.
일본 특허공보 평8-814호 일본 공표특허공보 2003-527338호 WO2008/116107A2
Bowers CY, et al. Endocrinology 106, 663-667, 1980 Bowers CY, et al. Endocrinology 114, 1537-1545, 1984 Patchett AA, et al. Proc Natl Acad Sci USA92, 7001-7005, 1995 Howard AD, et al. Science 273, 974-977, 1996 Kojima M, et al. Nature 402, 656-660, 1999 Bednarek MA, et al. J Med Chem 43, 4370-4376, 2000 Date Y, et al. Endocrinology 141, 4255-4261, 2000 Smith RG, et al. Endocrine Reviews 18, 621-645, 1997 Shuto Y, et al. Life Sci 68, 991-996, 2001 Date Y, et al. Biochem. Biophys Res Commun 275, 477-480, 2000 Nakazato M, et al. Nature 409, 194-198, 2001 Ariyasu H, et al. J. Clin Endocrinol Metab 86, 4753-4758, 2001 Date Y, et al. Gastroenterology 123, 1120-1128, 2002 Tschop M, et al Nature 407, 908-913, 2000 Nagaya N, et al. J Clin Endocrinol Metab 86, 5854-5859, 2001 Okumura H, et al. J Cardiovasc Pharmacol 39, 779-783, 2002 Nagaya N, et al. Circulation 104, 1430-1435, 2001 Masuda Y, et al. Biochem Biophys Res Commun 276, 905-908, 2000
그러나, 종래의 GHS-R 아고니스트의 작용과 그 안전성 등은 불충분하여, 여전히 유효한 악액질 등의 개선약은 출시되지 않은 것이 현 상황이다.
따라서, 본 발명의 목적은, 강한 GHS-R 아고니스트 작용을 가져, 악액질 등의 전신성 소모성 질환 치료약으로서 유용한 화합물을 제공하는 것에 있다.
그래서, 본 발명자들은, 3-아미노테트라하이드로퀴놀린 골격을 갖는 여러 가지 화합물을 합성하여 그 약리 작용을 검토해 본 결과, 하기 일반식 (1) 로 나타내는 3,8-디아미노테트라하이드로퀴놀린 유도체가, 특허문헌 1 에 기재되어 있는 바와 같은 테트라하이드로퀴놀린 골격의 8 위치에 아미노기를 갖지 않는 화합물의 10 ∼ 1000 배나 강력한 GHS-R 아고니스트 작용을 가지며 또한 안전성이 높다는 것을 알아내고, 전신성 소모성 질환의 치료약으로서 유용하다는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 일반식 (1)
[화학식 2]
Figure 112010047984782-pct00002
(식 중, R8 및 R9 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 포르밀기 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자가 치환되어 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 6 의 알카노일기를 나타내거나, R8 과 R9 가 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 질소 원자를 1 개 함유하는 5 원자 고리 또는 6 원자 고리의 복소 고리를 형성해도 된다；
Ar 은 페닐기, 나프틸기, S, N 및 O 에서 선택되는 1 개 혹은 2 개를 함유하는 5 원자 고리 혹은 6 원자 고리의 방향족 복소 고리형기, 또는 벤젠 고리와 S, N 및 O 에서 선택되는 1 개 혹은 2 개를 함유하는 5 원자 고리 혹은 6 원자 고리의 복소 고리가 축합된 방향족 복소 고리형기 (여기에서, 이들 페닐, 나프틸 또는 방향족 복소 고리형기에는, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기가 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고 ;
R1 및 R2 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고 ;
R3 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 (여기에서, 알킬기에는 메틸티오 또는 벤질옥시기가 치환되어 있어도 된다), 페닐기, 페닐-C1 -4 알킬기, 또는 인돌릴-C1 -4 알킬기 (여기에서, 페닐기 또는 인돌릴기에는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기가 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고 ;
n 은 0 또는 1 의 수를 나타내고 ;
R4 및 R5 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형, 분기형 혹은 고리형의 알킬기 (여기에서, 알킬기에는 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 페닐기, 벤질옥시기 또는 하이드록시페닐기가 치환되어 있어도 된다) 를 나타내거나, 혹은, R4 또는 R5 와 R6 또는 R7 이 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 피롤리딘 고리 혹은 피페리딘 고리 (여기에서, 피롤리딘 고리 혹은 피페리딘 고리에는 수산기가 치환되어도 된다) 를 형성해도 되고 ;
R6 및 R7 은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다)
로 나타내는 3,8-디아미노테트라하이드로퀴놀린 유도체 또는 그 염을 제공하는 것이다.
상기 일반식 (1) 의 화합물 중, 특히 하기 일반식 (1a) 로 나타내는 화합물은, GHS-R 아고니스트 작용이 강력하고 또한 안전성도 높기 때문에, 특히 바람직하다.
[화학식 3]
Figure 112010047984782-pct00003
(식 중, X 는 CH2, C=O, CH-OR, CH-SR 또는 CH-NRR' 를 나타내고, m 은 1 또는 2 의 수를 나타내고, R 및 R' 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형, 분기형 혹은 고리형의 알킬기를 나타내며, Ar, n, R1 ∼ R7 은 상기와 동일)
또, 본 발명은, 상기 3,8-디아미노테트라하이드로퀴놀린 유도체 (1) 또는 그 염을 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은, 상기 3,8-디아미노테트라하이드로퀴놀린 유도체 (1) 또는 그염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은, 상기 3,8-디아미노테트라하이드로퀴놀린 유도체 (1) 또는 그 염의 전신성 소모성 질환 치료약 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 상기 3,8-디아미노테트라하이드로퀴놀린 유도체 (1) 또는 그 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 전신성 소모성 질환의 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물 (1) 또는 그 염은, 강력한 GHS-R 아고니스트 작용을 나타내고 또한 안전성이 높기 때문에, 저신장증 치료약, 노화 치료약, 신경성 식욕 부진증 등의 섭식 장애 치료약, 암, 노화, 중증 심부전, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 감염증 및 염증성 질환 등에 의한 악액질 치료약, 약제 (항암제 등) 및 방사선 치료시의 식욕 감퇴를 개선하는 치료약, 심부전 치료약, 수술 후 일레우스나 당뇨병성 위 마비 치료약 등으로서 유용하다.
일반식 (1) 중, R8 및 R9 로 나타내는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기로는, 직사슬형 또는 분기형 중 어느 것이어도 되고, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기가 보다 바람직하다. 구체예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있고, 이 중에서 메틸기, 에틸기, 이소프로필기가 특히 바람직하다. 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자가 치환되어 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 6 의 알카노일기로는, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 클로로프로피오닐기, 클로로부티릴기, 트리플루오로아세틸기 등을 들 수 있다.
R8 과 R9 가 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 형성되는 5 원자 고리 또는 6 원자 고리의 복소 고리로는, 질소 원자를 1 개 함유하는 포화 또는 불포화 복소 고리를 들 수 있다. 구체예로는 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피롤리디논 고리, 숙신이미드 고리, 피레리디논 고리, 글루타르이미드 고리 및 피롤 고리를 들 수 있으며, 이 중에서 포화 복소 고리가 바람직하다.
더욱 바람직한 당해 복소 고리로는, 다음의 구조 (a) 의 것을 들 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112010047984782-pct00004
(식 중, X 및 m 은 상기와 동일)
상기 구조 중, m 은 1 이 특히 바람직하다.
Ar 로 나타내는, S, N 및 O 에서 선택되는 1 개 혹은 2 개를 함유하는 5 원자 고리 혹은 6 원자 고리의 방향족 복소 고리형기로는, 티에닐기, 푸릴기, 티아졸릴기, 피롤릴기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피리미디닐기 등을 들 수 있다. 또, Ar 로 나타내는, 벤젠 고리와 상기 5 원자 고리 혹은 6 원자 고리의 복소 고리가 축합된 방향족 복소 고리형기로는, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 인돌릴기, 벤조티아졸릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조이미다졸릴기 등을 들 수 있다.
Ar 로 나타내는, 페닐기, 나프틸기, 상기 방향족 복소 고리형기에는, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기가 치환되어 있어도 된다. 여기에서, 할로겐 원자로는 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다. 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기로는 직사슬형이어도 되고 분기형이어도 되며, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기가 보다 바람직하다. 당해 알킬기의 구체예로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있고, 이 중에서 메틸기, 에틸기, n-프로필기가 특히 바람직하다. 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기로는 직사슬형이어도 되고 분기형이어도 되며, 탄소수 1 ∼ 3 의 알콕시기가 보다 바람직하다. 당해 알콕시기의 구체예로는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기 등을 들 수 있고, 이 중에서 메톡시기가 특히 바람직하다.
이들 Ar 중에서 페닐기, 피리딜기, 티에닐기 또는 푸릴기가 보다 바람직하고, 페닐기, 피리딜기, 티에닐기가 더욱 바람직하며, 티에닐기가 특히 바람직하다.
R1 및 R2 로는 수소 원자 또는 메틸기를 들 수 있는데, 수소 원자가 특히 바람직하다.
R3 으로 나타내는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기로는, 직사슬형 또는 분기형 중 어느 것이어도 되고, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기가 보다 바람직하다. 구체예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있고, 이 중에서 이소부틸기가 특히 바람직하다. 당해 알킬기에는 메틸티오 또는 벤질옥시기가 치환되어 있어도 된다.
R3 으로 나타내는 페닐-C1 -4 알킬기로는, 벤질기, 페닐에틸기 등을 들 수 있다. 인돌릴-C1 -4 알킬기로는, 인돌릴메틸기, 인돌릴에틸기 등을 들 수 있다. 또, R3 으로 나타내는 페닐기, 페닐-C1 -4 알킬기, 인돌릴-C1 -4 알킬기에는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기가 치환되어 있어도 된다. 여기에서, 할로겐 원자로는 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다. 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기로는 직사슬형이어도 되고 분기형이어도 되며, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기가 보다 바람직하다. 당해 알킬기의 구체예로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있고, 이 중에서 메틸기, 에틸기, n-프로필기가 특히 바람직하다. 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기로는 직사슬형이어도 되고 분기형이어도 되며, 탄소수 1 ∼ 3 의 알콕시기가 보다 바람직하다. 당해 알콕시기의 구체예로는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기 등을 들 수 있고, 이 중에서 메톡시기가 특히 바람직하다.
R3 으로는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 벤질기 또는 인돌릴메틸기 (인돌릴기에는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기가 질소 원자 상에 치환되어 있어도 된다) 가 바람직하다. 이 중에서 이소부틸기, 벤질기, 인돌릴메틸기가 더욱 바람직하고, 이소부틸기가 특히 바람직하다.
n 은 0 또는 1 의 수를 나타내는데, 0 이 특히 바람직하다.
R4 또는 R5 로 나타내는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기로는, 직사슬형 또는 분기형 혹은 고리형 중 어느 것이어도 되고, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기가 보다 바람직하다. 구체예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 시클로부틸기 등을 들 수 있고, 이 중에서 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 시클로부틸기가 특히 바람직하다. 상기 알킬기에는 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 페닐기, 벤질옥시기 또는 하이드록시페닐기가 치환되어 있어도 된다. 여기에서, 할로겐 원자로는 염소 원자, 불소 원자 등을 들 수 있다. 알콕시기로는 직사슬형이어도 되고 분기형이어도 되며, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기 등을 들 수 있다.
R4 및 R5 로는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형, 분기형 혹은 고리형의 알킬기가 바람직하고, 특히 R4 및 R5 의 양방이 메틸기, 에틸기 또는 R4 및 R5 가 하나가 되어 시클로부틸기인 경우가 바람직하다.
R3, R4 및 R5 로는, R3 이 탄소수 4 의 알킬기이고, R4 및 R5 가 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 것이 특히 바람직하다.
또, R4 또는 R5 와 R6 또는 R7 은 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 피롤리딘 고리 혹은 피페리딘 고리를 형성해도 된다. 당해 피롤리딘 고리 혹은 피페리딘 고리에는 수산기가 치환되어 있어도 된다.
R6 및 R7 로 나타내는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기로는, 직사슬형 또는 분기형 중 어느 것이어도 되고, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기가 보다 바람직하다. 구체예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있고, 이 중에서 메틸기, 에틸기, n-프로필기가 특히 바람직하다.
R6 및 R7 은 함께 수소 원자인 것이 특히 바람직하다.
R 또는 R' 로 나타내는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기로는, 직사슬형 또는 분기형 혹은 고리형 중 어느 것이어도 되고, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기가 보다 바람직하다. 구체예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 시클로부틸기 등을 들 수 있고, 이 중에서 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 시클로부틸기가 특히 바람직하다. 이들 R 및 R' 중에서 수소 원자가 특히 바람직하다.
또, X 로는 CH2, C=O, CH-OH 가 특히 바람직하다.
본 발명 화합물 (1) 의 염으로는, 약학적으로 허용되는 염이라면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 숙신산염, 락트산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 만델산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다.
본 발명 화합물 (1) 또는 그 염에는 수화물, 용매화물도 포함된다. 또, 본 발명 화합물 (1) 에는 1 개 ∼ 복수 개의 부제 탄소 원자가 함유되어, 복수의 중심성 키랄리티를 갖는 화합물이 존재한다. 본 발명에는 각 광학 이성체, 디아스테레오머 또는 입체 장애에 의한 이성체가 포함된다. 경우에 따라서는 입체 장애 등도 고려해야 한다.
본 발명 화합물 (1) 또는 그 염은, 예를 들어 다음의 반응식에 따라 제조할 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112010047984782-pct00005
(식 중, Ra 는 아미노기의 보호기를 나타내고, R1 ∼ R9, n 및 Ar 은 상기와 동일)
이하, 반응 공정마다 설명한다.
공정 1
화합물 (A) 또는 화합물 (A-1) 을 환원함으로써 화합물 (B) 가 얻어진다. Ra 의 일반적인 보호기로는, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기, 아세틸기, 벤질옥시카르보닐기를 들 수 있다. 환원 반응은 팔라듐, 백금, 니켈 등을 사용하는 촉매적 접촉 환원 반응이 바람직하다. 예를 들어, 팔라듐-탄소, 백금-탄소, 산화백금, 라니 니켈 등의 촉매 존재하에 수소 첨가하는 것이 바람직하다. 이 때, 팔라듐-탄소 존재하에 수소원으로서 수소 가스 또는 포름산암모늄을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
또, 화합물 (A) 를 철, 주석, 아연 등의 금속 촉매를 사용하여 환원하면 화합물 (A-2) 가 얻어진다. 또한, 화합물 (A-2) 를 팔라듐, 백금, 니켈 등을 사용하는 촉매적 접촉 환원함으로써 화합물 (B) 가 얻어진다.
공정 2
화합물 (B) 의 8 위치 아미노기에 R8 및 R9 의 치환기를 도입함으로써 화합물 (C) 가 얻어진다. R8 및 R9 가 알카노일기 등과 같은 경우에는, 통상의 아미드화 반응에 의해 실시할 수 있다.
동일한 방법에 의해, 화합물 (L) 을 사용함으로써 화합물 (M) 이 얻어진다.
이하에 R8 및 R9 가 복소 고리, 예를 들어 피롤리디논 고리 또는 피롤리딘디온 고리를 형성하는 경우에 대하여 설명한다.
화합물 (B) 또는 화합물 (L) 에 4-할로게노부티릴클로라이드 또는 숙신산 무수물을 반응시켜 화합물 (B) 또는 화합물 (L) 의 8 위치의 아미노기에 4-할로게노부타노일기 또는 3-하이드록시카르보닐프로파노일기를 도입하고, 이어서 분자내 알킬화 반응 또는 아미드 결합 형성 반응에 의한 고리화에 의해, -N(R8)R9 가 피롤리딘-2-온-1-일기 또는 피롤리딘-2,5-디온-1-일기인 화합물 (C) 또는 화합물 (M) 을 제조할 수 있다. 또한, 이 -N(R8)R9 가 피롤리딘-2-온-1-일기인 화합물을 산화시킴으로써, -N(R8)R9 가 피롤리딘-2-하이드록시-5-온-1-일기인 화합물을 제조할 수 있다.
공정 3
화합물 (B) 에 ArCH2 할라이드, ArCH2 메탄술포네이트 또는 ArCH2 파라톨루엔술포네이트 등을 반응시킴으로써 화합물 (D) 가 얻어진다. 이 반응은 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 수소화물, 알칼리 금속의 탄산염 등의 염기의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 또는 미츠노부 (光延) 반응에 의해 화합물 (B) 와 ArCH2OH 로부터 화합물 (D) 가 얻어진다.
동일한 방법에 의해, 화합물 (C) 를 사용함으로써 화합물 (E) 가, 화합물 (L) 을 사용함으로써 화합물 (N) 이, 또 화합물 (M) 을 사용함으로써 본 발명 화합물 (1) 혹은 본 발명 화합물 (1) 의 아미노기가 보호된 화합물이 얻어진다.
공정 4
화합물 (D) 의 8 위치 아미노기에 R8 및 R9 의 치환기를 도입함으로써 화합물 (E) 가 얻어진다. R8 또는 R9 가 알킬기 등과 같은 경우에는, 통상의 환원적 아미노화 반응에 의해 모노알킬화, 디알킬화를 실시할 수 있다.
이하에 R8 및 R9 가 함께 알킬기, 또는 알킬기, 알카노일기를 형성하는 경우에 대하여 설명한다.
화합물 (D) 에 알킬알데히드와 환원제 (예를 들어, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨) 를 반응시켜, 화합물 (D) 의 8 위치의 아미노기에 모노알킬기 또는 디알킬기를 도입할 수 있다. 모노알킬기를 도입한 화합물은, 이어서 이것에 통상의 아미드화 반응에 의해 알카노일기를 도입할 수 있다.
동일한 방법에 의해, 화합물 (N) 을 사용함으로써 본 발명 화합물 (1) 혹은 본 발명 화합물 (1) 의 아미노기가 보호된 화합물이 얻어진다.
공정 5
화합물 (E) 의 아미노기의 보호기를 일반적인 탈보호 반응으로 제거함으로써 화합물 (F) 가 얻어진다. 여기에서, 화합물 (F) 는 광학 분할해 두는 것이 바람직하다.
동일한 방법에 의해, 화합물 (H) 의 아미노기가 보호된 화합물을 사용함으로써 화합물 (H) 가, 본 발명 화합물 (1) 의 아미노기가 보호된 화합물을 사용함으로써 본 발명 화합물 (1) 이, 화합물 (B) 를 사용함으로써 화합물 (J) 가, 화합물 (K) 의 아미노기가 보호된 화합물을 사용함으로써 화합물 (K) 가 얻어진다.
공정 6
화합물 (F) 에 아미노산류 (G) 를 축합시킴으로써 화합물 (H) 의 아미노기가 보호된 화합물이 얻어진다. 식 (G) 중, Ra 는 아미노기의 일반적인 보호기를 나타내고, 카바메이트형 보호기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기) 를 들 수 있다. 화합물 (F) 와 아미노산류 (G) 의 축합 반응은, 일반적인 커플링 시약을 사용한 반응, 또는 혼합산 무수물법에 의한 아미노산 축합 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 화합물 (F) 가 타르타르산 등의 디카르복실산과의 염인 경우에는, 알칼리 금속의 수산화물 등의 염기를 화합물 (F) 에 대해 등몰량 첨가하여 용해시킨 수용액을 축합 반응에 사용하는 것이 바람직하다.
동일한 방법에 의해, 화합물 (J) 와 아미노산류 (G) 를 축합함으로써 화합물 (K) 의 아미노기가 보호된 화합물이 얻어진다. 동일한 방법에 의해, 화합물 (F) 와 아미노산류 (G-2) (식 (G-2) 중, R6, R7 의 일방 또는 양방이 아미노기의 보호기인 경우가 있다) 를 축합시킴으로써 본 발명 화합물 (1) 혹은 본 발명 화합물 (1) 의 아미노기가 보호된 화합물이 얻어진다.
또, 화합물 (H) 와 아미노산류 (I) (식 (Ⅰ) 중, R6, R7 의 일방 또는 양방이 아미노기의 보호기인 경우가 있다) 를 축합함으로써 본 발명 화합물 (1) 혹은 본 발명 화합물 (1) 의 아미노기가 보호된 화합물이 얻어진다.
동일한 방법에 의해, 화합물 (K) 와 아미노산류 (I) 를 축합함으로써 화합물 (L) 의 아미노기가 보호된 화합물이 얻어진다.
상기의 반응에 의해 얻어진 본 발명 화합물 (1) 또는 그 염은, 정석 (晶析), 재결정, 세정, 각종 크로마토그래피 등의 수단에 의해 정제할 수 있다.
상기 반응식 중의 원료인 화합물 (A) 및 화합물 (A-1) 은, 다음의 반응식에 따라 제조할 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112010047984782-pct00006
(식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, R10 은 알킬기 또는 아르알킬기를 나타내며, Ra 는 상기와 동일)
화합물 (a) 와 화합물 (b) 를 염기의 존재하에 반응시켜 화합물 (c) 로 하고, 얻어진 화합물 (c) 의 니트로기를 환원하고, 추가로 고리화하여 화합물 (d) 를 얻고, 이어서 화합물 (d) 를 알칼리와 반응시킴으로써 화합물 (e) 가 얻어진다. 이 화합물 (e) 를 니트로화하면 화합물 (A-1) 이 얻어진다. 한편, 화합물 (e) 를 브롬화하고, 이어서 니트로화하면 화합물 (A) 가 얻어진다. 또, 화합물 (A) 를 촉매적 접촉 환원함으로써 화합물 (A-1) 이 얻어진다.
여기에서, 화합물 (a) 에서 화합물 (e) 까지의 반응은, 도중의 중간체를 전혀 단리시키지 않고 연속 반응으로 실시하는 것이 바람직하다. 이들 연속 반응은 사용하는 용매를 공통화시켜 각 반응의 완결을 확인 후, 시약을 채워 감으로써 달성된다. 화합물 (c) 에서 화합물 (d) 로의 반응 후, 사용한 촉매의 여과 분리 조작 이외에는, 전혀 후처리를 필요로 하지 않는 간편한 방법이다. 용매로는 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤성 극성 용매가 바람직하고, 또한 디메틸아세트아미드가 특히 바람직하다.
화합물 (a) 에 있어서의 X 로 나타내는 할로겐 원자로는, 브롬 원자, 염소 원자가 바람직하다. 또, R10 으로 나타내는 알킬기 또는 아르알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기 등의 C1-C6 알킬기, 벤질기가 바람직하다. 또, Ra 로 나타내는 보호기로는, t-부톡시카르보닐기, 아세틸기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있는데, 아세틸기가 바람직하다.
화합물 (a) 와 화합물 (b) 의 반응은, 염기의 존재하에 비프로톤성 극성 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 염기에는 알칼리 금속의 알콕사이드염, 알칼리 금속의 수소화물, 알칼리 금속의 탄산염 등이 바람직하고, 나트륨에톡사이드, 칼륨에톡사이드를 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 화합물 (c) 의 환원 반응은, 팔라듐/탄소, 백금/탄소, 산화백금, 라니 니켈 등의 촉매 존재하에 수소 첨가하는 방법이 바람직하다. 화합물 (d) 로부터 화합물 (e) 를 얻는 반응은, 알칼리 금속의 수산화물 등의 알칼리의 존재하에 70 ∼ 80 ℃ 로 가열하는 것이 바람직하다.
화합물 (a) 에서 화합물 (e) 까지의 반응을 연속 반응으로 실시함으로써, 수율은 90 ％ 이상의 고수율이 되어, 공업적으로 매우 유리하다.
화합물 (e) 의 니트로화 반응은, 발연질산 및 무수아세트산으로 조제되는 질산아세틸을 반응시키는 방법으로 실시하면 된다. 화합물 (e) 의 브롬화는, 염기의 존재하에 브롬을 반응시키면 된다. 화합물 (f) 의 니트로화는, 질산 및 황산을 반응시키는 통상의 방법으로 실시하면 된다.
상기 반응식 중, 화합물 (C), (D), (E), (F), (H), (J), (K), (L), (M), (N) (H, K, L, M, N 은, 아미노기가 보호된 화합물도 포함한다) 또는 그 염은, 본 발명 화합물 (1) 의 제조 중간체로서 유용하다.
당해 중간체 중, 하기 화합물 (F1) 및 (H1) 이 특히 제조 중간체로서 유용하다.
[화학식 7]
Figure 112010047984782-pct00007
(식 중, Ar, X, R3 및 m 은 상기와 동일)
본 발명 화합물 (1) 또는 그 염은, 후기 실시예에 나타내는 바와 같이, 강력한 GHS-R 아고니스트 활성을 갖는다. 또, 본 발명 화합물 (1) 은, 경구 흡수성이 높아 경구 투여할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물 (1) 은, 중추 이행성이 적고, 간의 대사 효소에 대한 저해 활성이 약하며, 안전성이 높다. 따라서, 본 발명 화합물 (1) 또는 그 염은, 종래의 화합물에 비하여 GHS-R 아고니스트 활성이 높고 또한 안전성도 높기 때문에, 저신장증 치료약, 노화 치료약, 신경성 식욕 부진증 등의 섭식 장애 치료약, 암, 노화, 중증 심부전, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 감염증 및 염증성 질환 등에 의한 악액질 치료약, 약제 (항암제 등) 및 방사선 치료시의 식욕 감퇴를 개선하는 치료약, 심부전 치료약, 수술 후 일레우스나 당뇨병성 위 마비 치료약, 기능성 디스펩시아 등으로서 유용하다.
특히, 암, 노화, 감염증 및 염증성 질환에 의한 악액질 치료약, 약제 (항암제 등) 및 방사선 치료시의 식욕 감퇴를 개선하는 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 의약은, 약학적으로 허용되고 있는 담체나 보조제를 배합하여 경구적으로도 비경구적으로도 투여할 수 있으며, 경구 투여의 형태로는 정제, 과립제, 산제, 캡슐제와 같은 고형 제제로 할 수 있다. 고형 제제에 있어서는, 예를 들어 유당, 만니톨, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스 등의 부형제；셀룰로오스 유도체, 아라비아 고무, 젤라틴 등의 결합제；카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스포비돈 등의 붕괴제；탤크, 스테아르산마그네슘 등의 활택제 등 적당한 첨가제와 조합할 수 있다.
또, 이들 고형 제제를 하이드록시메틸셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 메타아크릴레이트 코폴리머 등의 피복용 기제를 사용하여 방출 제어 제제로 할 수 있으며, 또한 액제, 현탁제, 유탁제와 같은 액체 제제로 할 수도 있다.
비경구 투여의 형태로는 주사제로 할 수 있다. 이 경우, 예를 들어 물, 에탄올, 글리세린, 관용되고 있는 계면 활성제 등과 조합할 수 있다. 또, 적당한 기제를 사용하여 좌제로 할 수 있다.
본 발명의 의약에 있어서의 화합물 (1) 의 투여량은, 그 투여 방법, 제제 형태, 환자의 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다. 통상적으로 성인에 대한 1 일 경구 투여량은 10 ∼ 1000 ㎎ 이고, 바람직하게는 30 ∼ 600 ㎎ 이다.
실시예
다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것에 전혀 한정되지 않는다.
실시예 1
N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드의 합성
[화학식 8]
Figure 112010047984782-pct00008
빙랭하 아르곤 기류 중에 아세트아미드말론산디에틸 553 g, 2-니트로벤질브로마이드 500 g 에 N,N-디메틸아세트아미드 2.0 ℓ 를 첨가하고, 21 ％ NaOEt-에탄올 용액 749.97 g 을 30 분 동안 내부 온도 10 - 22 ℃ 에서 적하하였다. 적하 종료 후, 내부 온도 20 - 25 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다 (화합물 c 의 생성). 얻어진 반응액을 2 등분하여, 이하의 조작을 각각 실시하였다.
10 ％ 팔라듐-탄소 26.1 g 을 첨가하여 수소 치환을 5 회 실시하였다. 내부 온도 60 - 85 ℃ 로 유지하고, 5 시간 동안 격렬하게 교반하였다 (화합물 d 의 생성). 반응 용액을 30 ℃ 까지 냉각시켜 셀라이트 여과하고, N,N-디메틸아세트아미드 250 ㎖ 로 세정하였다. 여과액에 실온하에서 물 3750 ㎖, 25 ％ 수산화나트륨 221.1 g 을 첨가하고, 내부 온도 74 ℃ 에서 2 시간 동안 가열 교반하였다 (화합물 e 의 생성). 내부 온도 10 ℃ 이하에서 1 시간 동안 교반 후, 석출물을 여과하였다 (이 때, 2 개의 반응액을 합쳤다). 석출물을 물 250 ㎖ 로 2 회 부어 세정하여, 표제 화합물 405.9 g 을 분말 형상 화합물로서 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00009
실시예 2
N-(6-브로모-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드의 합성
[화학식 9]
Figure 112010047984782-pct00010
N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드 405.8 g 에 아세트산 3240 ㎖ 를 첨가하고, 내부 온도 51 ℃ 에서 용해시킨 후, 내부 온도 25 ℃ 까지 냉각시키고 아세트산나트륨을 첨가하였다. 내부 온도 25 ℃ 에서 브롬을 적하하고 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 물 35 ℓ 에 붓고, 물 3.24 ℓ 로 씻어내고, 24 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다.
이 조작을 2 로트에서 실시하고, 석출물을 여과 채취할 때에 2 로트를 합쳤다. 얻어진 석출물을 물 (405 ㎖ × 2), 에탄올 (1500 ㎖) 로 순차적으로 세정하고, 풍건함으로써 표제 화합물 768.0 g 을 얻었다.
Ms (FAB) m/z 283 (M+H)+.
Figure 112010047984782-pct00011
실시예 3
N-(6-브로모-8-니트로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드의 합성
[화학식 10]
Figure 112010047984782-pct00012
교반하에서 황산 4 ℓ 에 N-(6-브로모-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드 497.0 g 을 내부 온도 26 - 46 ℃ 에서 첨가하였다 (황산 500 ㎖ 로 부어 세정하였다). 내부 온도 15 ℃ 이하에서 60 ％ 질산 193.6 g 을 첨가하였다 (황산 470 ㎖ 로 부어 세정하였다).
이 조작을 2 로트에서 실시하고, 각 반응액을 50 ％ 에탄올 15.9 ℓ 에 순차적으로 부어 넣었다. 반응 용기를 물 7.95 ℓ 로 씻어내고, 20 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하여 여과 채취하였다. 얻어진 석출물을 물 (7.95 ℓ × 2), 에탄올 (954 ㎖) 로 순차적으로 세정하였다. 60 ℃ 에서 감압 건조시켜 표제 화합물 908.0 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00013
실시예 4
3-아미노-6-브로모-8-니트로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 염산염의 합성
[화학식 11]
Figure 112010047984782-pct00014
염산 에탄올 수용액 (시판되는 진한 염산 수용액 3 ℓ, 에탄올 6 ℓ) 을 조제하고, N-(6-브로모-8-니트로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드 [이미 알려진 화합물：Chem. Abst., 4150 (1947)] 604 g 을 첨가하고, 환류하에 14 시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 빙욕하에 냉각시키고, 석출물을 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 에탄올로 세정 후, 건조시켜 표제 화합물 571 g 을 분말 형상 화합물로서 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00015
실시예 5
6-브로모-8-니트로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 12]
Figure 112010047984782-pct00016
3-아미노-6-브로모-8-니트로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 염산염 610 g 을 N,N-디메틸포름알데히드 3 ℓ 에 첨가하고, 빙랭하에 트리에틸아민 554 ㎖ 를 적하하였다. 계속해서 디-tert-부틸카보네이트 454 g 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물 3 ℓ 를 첨가하고, 빙랭하에 30 분간 교반하였다. 석출물을 여과 채취한 후, 물, 디이소프로필에테르로 순차적으로 세정하였다. 얻어진 고체를 건조시켜, 표제 화합물 674 g 을 분말 형상 화합물로서 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00017
실시예 6
8-아미노-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 13]
Figure 112010047984782-pct00018
6-브로모-8-니트로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸 628 g 을 에탄올 3.1 ℓ 에 첨가하고, 65 ℃ 로 가온하였다. 10 ％ 팔라듐-탄소 (53 ％ 함수) 67.1 g, 포름산암모늄 1.03 ㎏ 을 순차적으로 첨가하고, 환류하에 10 분간 가열 교반하였다. 반응액에 테트라하이드로푸란 2.5 ℓ 를 첨가하여 석출물을 용해시키고, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 잔사에 물을 첨가하여 석출물을 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 건조시켜, 표제 화합물 418 g 을 분말 형상 화합물로서 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00019
실시예 7(a)
2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 14]
Figure 112010047984782-pct00020
8-아미노-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸 50 g 을 N-메틸피롤리디논 250 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에 염화4-클로로부티릴 22.2 ㎖ 를 적하하고, 실온하에서 25 분간 교반하였다 (화합물 A 의 생성). 계속해서, 빙랭하에서 25 ％ 수산화나트륨 수용액 66.2 ㎖ 를 적하하고, 25 분간 교반하였다 (화합물 B 의 생성). 추가로 25 ％ 수산화나트륨 수용액 22.8 ㎖, 3-브로모메틸티오펜 41.6 g 을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸, 물을 첨가하여 추출하고, 추가로 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취한 후, 디이소프로필에테르-아세트산에틸 (10：1) 로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압 건조시켜 표제 화합물 (C) 63.0 g 을 얻었다.
(다른 방법) 별도로 단리시킨 화합물 B 50 ㎎ 을 THF 1.5 ㎖ 에 용해시키고, 3-티오펜메탄올 16.5 ㎎, 트리페닐포스핀 38.0 ㎎ 을 첨가하였다. 빙랭하에 디에틸아조디카르복실레이트 (ca. 2.2 mol/ℓ 톨루엔 용액) 65.9 ㎕ 를 적하하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸, 물을 첨가하여 추출하고, 추가로 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올 = 50：1) 로 정제하여, 표제 화합물 (C) 48.2 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00021
실시예 7(b)
1-벤질-2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 15]
Figure 112010047984782-pct00022
실시예 7(a) 와 동일한 방법에 의해 얻어지는 2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸 (화합물 B) 4.3 g 에 대해, 3-브로모메틸티오펜 대신에 벤질브로마이드 1.48 ㎖ 를 사용함으로써 표제 화합물 5.87 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00023
실시예 8
8-아미노-1-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 16]
Figure 112010047984782-pct00024
실시예 6 에서 얻은 8-아미노-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸 10 g 을 N,N-디메틸포름알데히드 100 ㎖ 에 첨가하고, 빙랭하에 수소화나트륨 1.65 g 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙랭하에 벤질브로마이드 6.48 g 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축시켜 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸：n-헥산 = 1：2) 로 정제하여, 표제 화합물 10.8 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00025
실시예 9
1-벤질-8-에틸아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 17]
Figure 112010047984782-pct00026
8-아미노-1-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸 1.0 g 을 메탄올 10 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에 아세트알데히드 599 ㎎, 아세트산 10 ㎎, 시아노수소화붕소나트륨 171 ㎎ 을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시켜 얻어지는 잔사를 아세트산에틸에 용해시키고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 농축시켜 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸：n-헥산 = 1：3) 로 정제하여, 표제 화합물 600 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00027
실시예 10
1-벤질-8-(N-에틸아세트아미드)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 18]
Figure 112010047984782-pct00028
1-벤질-8-에틸아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸 300 ㎎ 을 1,2-디클로로에탄 2.5 ㎖ 에 용해시키고, 피리딘 180 ㎎ 을 첨가한 후, 빙랭하에 아세틸클로라이드 179 ㎎ 의 1,2-디클로로에탄 2.5 ㎖ 용액을 적하하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응액을 감압 농축시켜 얻어지는 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 0.1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 농축시켜 표제 화합물 330 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00029
실시예 11(a)
3-아미노-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온의 합성
[화학식 19]
Figure 112010047984782-pct00030
2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸 399 g 을 에탄올 2 ℓ 에 현탁시키고, 진한 염산 555 ㎖ 를 첨가한 후, 60 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 빙랭하에 25 ％ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화 후, 클로로포름, 물을 첨가하여 분액하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 합쳐서 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물을 미정제 생성물 (418 g) 로서 얻었다. 이것은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112010047984782-pct00031
실시예 11(b)
3-아미노-1-벤질-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온의 합성
[화학식 20]
Figure 112010047984782-pct00032
실시예 11(a) 와 동일한 방법에 의해 1-벤질-2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸 5.87 g 을 사용하여, 표제 화합물 3.6 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00033
실시예 11(c)
N-(3-아미노-1-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소퀴놀린-8-일)-N-에틸아세트아미드의 합성
[화학식 21]
Figure 112010047984782-pct00034
실시예 11(a) 와 동일한 방법에 의해 1-벤질-8-(N-에틸아세트아미드)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸 323 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 240 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00035
실시예 12(a)
3-아미노-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 D-(-)-타르타르산염의 합성
[화학식 22]
Figure 112010047984782-pct00036
3-아미노-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 418 g 을 메탄올 3.1 ℓ 에 용해시키고, 3,5-디클로로살리실알데히드 17.2 g, D-(-)-타르타르산 136 g 을 첨가하였다. 반응액을 60 ℃ 에서 11 시간 동안 가열 교반한 후, 방랭하여 석출물을 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 메탄올로 세정하고, 건조시킴으로써 표제 화합물 271 g (97.8 ％ee) 을 분말 형상 화합물로서 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00037
실시예 12(b)
3-아미노-1-벤질-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 D-(-)-타르타르산염의 합성
[화학식 23]
Figure 112010047984782-pct00038
3-아미노-1-벤질-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 1.0 g 을 메탄올-물 (2：1) 20 ㎖ 에 용해시키고, D-(-)-타르타르산 447 ㎎ 을 첨가하였다. 실온하에서 2 시간 동안 교반하고, 석출물을 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 메탄올-물 (2：1) 로 세정하고, 건조시킴으로써 표제 화합물 587 ㎎ (98.5 ％ee) 을 분말 형상 화합물로서 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00039
실시예 13(a)
(-)-3-아미노-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온의 합성
[화학식 24]
Figure 112010047984782-pct00040
3-아미노-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 D-(-)-타르타르산염 254 g 을 클로로포름 1.3 ℓ 에 현탁시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 1.3 ℓ 를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 합쳐서 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취한 후, 건조시킴으로써 표제 화합물 153 g 을 얻었다.
[α]D 25 = -6.1°(c1.0, MeOH)
Figure 112010047984782-pct00041
실시예 13(b)
(-)-3-아미노-1-벤질-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온의 합성
[화학식 25]
Figure 112010047984782-pct00042
실시예 10(a) 와 동일한 방법에 의해 3-아미노-1-벤질-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 D-(-)-타르타르산염 250 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 150 ㎎ 을 얻었다.
[α]D 25 = -13.5°(c1.0, MeOH)
Figure 112010047984782-pct00043
참고예 1(a)
(R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)프로판산의 합성
[화학식 26]
Figure 112010047984782-pct00044
아르곤 분위기하에서 N-tert-부톡시카르보닐-D-트립토판 3.0 g 을 N,N-디메틸포름알데히드 30 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에 tert-부톡시칼륨 (12 ％ 테트라하이드로푸란 용액) 17.7 g 을 적하하고, 15 분간 교반하였다. 요오드메탄 2.1 g [N,N-디메틸포름알데히드 (3.0 ㎖) 용액] 을 첨가한 후, 10 분간 교반하였다. 30 ％ 시트르산 수용액, 아세트산에틸을 첨가하여 분액 후, 유기층을 30 ％ 시트르산 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가하여 석출물을 여과 채취한 후, 디이소프로필에테르로 세정, 감압하에 건조시켜 표제 화합물 1.89 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00045
참고예 1(b)
(R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(1-에틸-1H-인돌-3-일)프로판산의 합성
[화학식 27]
Figure 112010047984782-pct00046
참고예 1(a) 와 동일한 방법에 의해, N-tert-부톡시카르보닐-D-트립토판 462 ㎎ 및 요오드화에틸 184 ㎕ 를 사용하여, 표제 화합물 456 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00047
참고예 1(c)
(R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-[1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일]프로판산의 합성
[화학식 28]
Figure 112010047984782-pct00048
참고예 1(a) 와 동일한 방법에 의해, N-tert-부톡시카르보닐-D-트립토판 700 ㎎ 및 4-메틸벤젠술폰산 2-플루오로에틸 753 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 538 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00049
참고예 1(d)
(R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(1-프로필-1H-인돌-3-일)프로판산의 합성
[화학식 29]
Figure 112010047984782-pct00050
참고예 1(a) 와 동일한 방법에 의해, N-tert-부톡시카르보닐-D-트립토판 1.0 g 및 1-요오드프로판 838 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 1.11 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00051
참고예 1(e)
(R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(1-이소프로필-1H-인돌-3-일)프로판산의 합성
[화학식 30]
Figure 112010047984782-pct00052
참고예 1(a) 와 동일한 방법에 의해, N-tert-부톡시카르보닐-D-트립토판 3.0 g 및 4-메틸벤젠술폰산이소프로필 3.17 g 을 사용하여, 표제 화합물 1.48 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00053
실시예 14(a)
(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 31]
Figure 112010047984782-pct00054
(-)-3-아미노-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 500 ㎎ 을 N,N-디메틸포름알데히드 5 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에서 N-tert-부톡시카르보닐-D-로이신 1 수화물 382 ㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 207 ㎎ 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 294 ㎎ 을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸, 물을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올 = 50：1) 로 정제하여 표제 화합물 832 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00055
실시예 14(b)
(2R)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 32]
Figure 112010047984782-pct00056
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, (-)-3-아미노-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 268 ㎎ 및 참고예 1(a) 에서 합성한 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)프로판산 284 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 558 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00057
실시예 14(c)
(2R)-3-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 33]
Figure 112010047984782-pct00058
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, (-)-3-아미노-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 200 ㎎ 및 참고예 1(b) 에서 합성한 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(1-에틸-1H-인돌-3-일)프로판산 234 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 283 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00059
실시예 14(d)
(2R)-3-[1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일]-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 34]
Figure 112010047984782-pct00060
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, (-)-3-아미노-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 350 ㎎ 및 참고예 1(c) 에서 합성한 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-[1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일]프로판산 431 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 744 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00061
실시예 14(e)
(2R)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]-3-(1-프로필-1H-인돌-3-일)-프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 35]
Figure 112010047984782-pct00062
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, (-)-3-아미노-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 500 ㎎ 및 참고예 1(d) 에서 합성한 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(1-프로필-1H-인돌-3-일)프로판산 641 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 1.05 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00063
실시예 14(f)
(2R)-3-(1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 36]
Figure 112010047984782-pct00064
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, (-)-3-아미노-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 500 ㎎ 및 참고예 1(e) 에서 합성한 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(1-이소프로필-1H-인돌-3-일)프로판산 609 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 1.12 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00065
실시예 15(a)
(2R)-2-아미노-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드의 합성
[화학식 37]
Figure 112010047984782-pct00066
(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸 588 ㎎ 을 에탄올 2.9 ㎖ 에 용해시키고, 진한 염산 1.2 ㎖ 를 첨가하였다. 50 ℃ 에서 30 분간 가열 교반한 후, 빙랭하에 포화 탄산수소나트륨 수용액를 첨가하여 중화시켰다. 계속해서 아세트산에틸을 첨가하여 추출하고, 추가로 수층을 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 합쳐서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 표제 화합물 416 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00067
실시예 15(b)
(2R)-2-아미노-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]프로판아미드의 합성
[화학식 38]
Figure 112010047984782-pct00068
실시예 15(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 549 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 357 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00069
실시예 15(c)
(2R)-2-아미노-3-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]프로판아미드의 합성
[화학식 39]
Figure 112010047984782-pct00070
실시예 15(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-3-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 283 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 206 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00071
실시예 15(d)
(2R)-2-아미노-3-[1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일]-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]프로판아미드의 합성
[화학식 40]
Figure 112010047984782-pct00072
실시예 15(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-3-[1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일]-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 590 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 466 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00073
실시예 15(e)
(2R)-2-아미노-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]-3-(1-프로필-1H-인돌-3-일)-프로판아미드의 합성
[화학식 41]
Figure 112010047984782-pct00074
실시예 15(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]-3-(1-프로필-1H-인돌-3-일)-프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 779 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 560 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00075
실시예 15(f)
(2R)-2-아미노-3-(1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]프로판아미드의 합성
[화학식 42]
Figure 112010047984782-pct00076
실시예 15(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-3-(1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 800 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 651 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00077
실시예 15(g)
(2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]프로판아미드의 합성
[화학식 43]
Figure 112010047984782-pct00078
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, (-)-3-아미노-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 300 ㎎ 및 N-tert-부톡시카르보닐-D-트립토판 294 ㎎ 을 사용함으로써, (2R)-3-(1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일카르밤산 tert-부틸을 얻은 후, 실시예 15(a) 와 동일한 방법으로 반응을 실시하여, 표제 화합물 438 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00079
실시예 16
N-(8-아미노-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드의 합성
[화학식 44]
Figure 112010047984782-pct00080
N-(6-브로모-8-니트로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드 15 g 을 에탄올 150 ㎖ 에 현탁시키고, 포름산암모늄 28.8 g, 10 ％ 팔라듐-탄소 (53 ％ 함수) 1.5 g 을 첨가하였다. 80 ℃ 에서 30 분간 가열 교반하고, 물 150 ㎖, 에탄올 150 ㎖ 를 첨가하여 열시 (熱時) 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축 후, 석출물을 여과 채취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르로 세정하였다. 얻어진 고체를 건조시킴으로써 표제 화합물 8.5 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00081
실시예 17
3,8-디아미노-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 2 염산염의 합성
[화학식 45]
Figure 112010047984782-pct00082
N-(8-아미노-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드 8.4 g 을 진한 염산 84 ㎖ 에 첨가하고, 110 ℃ 에서 3 시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 빙랭하에 교반하고, 석출물을 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 9.17 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00083
실시예 18
(2R)-2-아미노-N-(8-아미노-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-4-메틸펜탄아미드의 합성
[화학식 46]
Figure 112010047984782-pct00084
3,8-디아미노-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 2 염산염 9.0 g 을 N,N-디메틸포름알데히드 90 ㎖ 에 현탁시키고, 빙랭하에 트리에틸아민 15 ㎖ 를 첨가하였다. 계속해서 N-tert-부톡시카르보닐-D-로이신 1 수화물 9.87 g, 1-하이드록시벤조트리아졸 4.86 g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 7.67 g 을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸, 물을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어지는 석출물을 아세트산에틸로 여과 채취하고, (2R)-1-(8-아미노-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸 12.4 g 을 디아스테레오머 혼합물로서 얻었다. 계속해서 얻어진 (2R)-1-(8-아미노-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸 7.68 g 을 에탄올 77 ㎖ 에 용해시키고, 진한 염산 34 ㎖ 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 30 분간 가열 교반하였다. 빙랭하에 포화 탄산수소나트륨 수용액를 첨가하여 중화시키고, 클로로포름으로 추출 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올 = 15：1) 로 정제하여, 표제 화합물 (저극성측 디아스테레오머 2.85 g, 고극성측 디아스테레오머 2.73 g) 을 얻었다.
저극성측 디아스테레오머：
Figure 112010047984782-pct00085
고극성측 디아스테레오머：
Figure 112010047984782-pct00086
실시예 19
(2R)-1-(8-아미노-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 47]
Figure 112010047984782-pct00087
실시예 18 에서 얻은 고극성측 디아스테레오머인 (2R)-2-아미노-N-(8-아미노-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-4-메틸펜탄아미드 2.38 g 을 N,N-디메틸포름알데히드 12 ㎖ 에 현탁시키고, 빙랭하에 교반하였다. 디-tert-부톡시카보네이트 1.96 g, 트리에틸아민 1.25 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 물, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하고, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 농축시켰다. 석출물을 여과 채취하고, 건조시킴으로써 표제 화합물 2.59 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00088
실시예 20
(2R)-1-[8-(4-클로로부탄아미드)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 48]
Figure 112010047984782-pct00089
(2R)-1-(8-아미노-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸 300 ㎎ 을 아세트산에틸 5 ㎖ 에 용해시키고, 염화4-클로로부티릴 0.1 ㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 5 ㎖ 를 첨가하였다. 빙랭하에 45 분간 교반한 후, 물, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 농축시킴으로써 표제 화합물 377 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00090
실시예 21
(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 49]
Figure 112010047984782-pct00091
(2R)-1-[8-(4-클로로부탄아미드)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸 350 ㎎ 을 N,N-디메틸포름알데히드 4.0 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에 수소화나트륨 34 ㎎ 을 첨가하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 물, 아세트산에틸을 첨가하여 추출 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 농축시킴으로써 표제 화합물 325 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00092
실시예 22
(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 50]
Figure 112010047984782-pct00093
(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸 320 ㎎ 을 N,N-디메틸포름알데히드 4.0 ㎖ 에 용해시켰다. 빙랭하에 2-브로모메틸피리딘 브롬화수소산염 216 ㎎, 수소화나트륨 67 ㎎ 을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액, 아세트산에틸을 첨가하여 추출 후, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 농축시켜 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸：메탄올 = 20：1) 로 정제하여, 표제 화합물 315 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00094
실시예 23
(2R)-2-아미노-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드의 합성
[화학식 51]
Figure 112010047984782-pct00095
실시예 15(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸 300 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 234 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00096
실시예 24(a)
2-메틸-1-[(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일아미노]-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 52]
Figure 112010047984782-pct00097
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-2-아미노-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 400 ㎎ 및 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로판산 215 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 510 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00098
실시예 24(b)
2-메틸-1-[(2R)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일아미노]-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 53]
Figure 112010047984782-pct00099
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-2-아미노-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]프로판아미드 344 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 502 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00100
실시예 24(c)
1-[(2R)-3-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일아미노]-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 54]
Figure 112010047984782-pct00101
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-2-아미노-3-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]프로판아미드 206 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 292 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00102
실시예 24(d)
1-[(2R)-3-[1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일]-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일아미노]-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 55]
Figure 112010047984782-pct00103
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-2-아미노-3-[1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일]-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]프로판아미드 440 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 490 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00104
실시예 24(e)
2-메틸-1-옥소-1-[(2R)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]-3-(1-프로필-1H-인돌-3-일)프로판-2-일아미노]프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 56]
Figure 112010047984782-pct00105
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-2-아미노-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]-3-(1-프로필-1H-인돌-3-일)-프로판아미드 470 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 605 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00106
실시예 24(f)
1-[(2R)-3-(1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일아미노]-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 57]
Figure 112010047984782-pct00107
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-2-아미노-3-(1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]프로판아미드 500 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 545 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00108
실시예 24(g)
(2R)-2-메틸-1-[(2R)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일아미노]-1-옥소부탄-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 58]
Figure 112010047984782-pct00109
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, 실시예 8(b) 에서 얻어진 (2R)-2-아미노-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]프로판아미드 5.4 g 및 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸부탄산 2.4 g 을 사용하여, 표제 화합물 6.6 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00110
실시예 24(h)
2-메틸-1-[(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일아미노]-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 59]
Figure 112010047984782-pct00111
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-2-아미노-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 130 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 110 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00112
실시예 25(a)
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드의 합성
[화학식 60]
Figure 112010047984782-pct00113
2-메틸-1-[(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일아미노]-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 2.8 g 을 에탄올 28 ㎖ 에 용해시키고, 진한 염산 7.5 ㎖ 를 첨가하였다. 70 ℃ 에서 30 분간 가열 교반한 후, 빙랭하에 포화 탄산수소나트륨 수용액를 첨가하여 중화시켰다. 계속해서 클로로포름, 물을 첨가하여 추출하고, 추가로 수층을 클로로포름으로 추출 후, 유기층을 합쳐서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 표제 화합물 2.30 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00114
실시예 25(b)
2-아미노-2-메틸-N-[(2R)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일]프로판아미드의 합성
[화학식 61]
Figure 112010047984782-pct00115
실시예 25(a) 와 동일한 방법에 의해, 2-메틸-1-[(2R)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일아미노]-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 480 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 343 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00116
실시예 25(c)
2-아미노-N-[(2R)-3-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일]-2-메틸프로판아미드의 합성
[화학식 62]
Figure 112010047984782-pct00117
실시예 25(a) 와 동일한 방법에 의해, 1-[(2R)-3-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일아미노]-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 285 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 233 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00118
실시예 25(d)
2-아미노-N-[(2R)-3-[1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일]-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일]-2-메틸프로판아미드의 합성
[화학식 63]
Figure 112010047984782-pct00119
실시예 25(a) 와 동일한 방법에 의해, 1-[(2R)-3-[1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일]-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일아미노]-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 316 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 239 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00120
실시예 25(e)
2-아미노-2-메틸-N-[(2R)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]-3-(1-프로필-1H-인돌-3-일)프로판-2-일]프로판아미드의 합성
[화학식 64]
Figure 112010047984782-pct00121
실시예 25(a) 와 동일한 방법에 의해, 2-메틸-1-옥소-1-[(2R)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]-3-(1-프로필-1H-인돌-3-일)프로판-2-일아미노]프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 499 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 406 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00122
실시예 25(f)
2-아미노-N-[(2R)-3-(1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일]-2-메틸프로판아미드의 합성
[화학식 65]
Figure 112010047984782-pct00123
실시예 25(a) 와 동일한 방법에 의해, 1-[(2R)-3-(1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일아미노]-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 500 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 368 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00124
실시예 25(g)
(2R)-2-아미노-2-메틸-N-[(2R)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일]부탄아미드의 합성
[화학식 66]
Figure 112010047984782-pct00125
실시예 25(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-2-메틸-1-[(2R)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일아미노]-1-옥소부탄-2-일카르밤산 tert-부틸 8.8 g 을 사용하여, 표제 화합물 8.6 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00126
실시예 25(h)
(2R)-2-((S)-2-아미노프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드의 합성
[화학식 67]
Figure 112010047984782-pct00127
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-2-아미노-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 600 ㎎ 및 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 279 ㎎ 을 사용하여, (2S)-1-[(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일아미노]-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 688 ㎎ 을 얻은 후, 실시예 25(a) 와 동일한 반응을 실시함으로써 표제 화합물 455 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00128
실시예 25(i)
(2R)-2-((R)-2-아미노프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드의 합성
[화학식 68]
Figure 112010047984782-pct00129
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, ((2R)-2-아미노-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 600 ㎎ 및 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 279 ㎎ 을 사용하여, (2R)-1-[(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일아미노]-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 832 ㎎ 을 얻은 후, 실시예 25(a) 와 동일한 반응을 실시함으로써 표제 화합물 460 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00130
실시예 25(j)
(2R)-2-((S)-2-아미노-2-메틸부탄아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드의 합성
[화학식 69]
Figure 112010058594949-pct00252
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, ((2R)-2-아미노-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 600 ㎎ 및 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸부탄산 320 ㎎ 을 사용하여, (2S)-2-메틸-1-[(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일아미노]-1-옥소부탄-2-일카르밤산 tert-부틸 881 ㎎ 을 얻은 후, 실시예 25(a) 와 동일한 반응을 실시함으로써 표제 화합물 241 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00132
실시예 25(k)
(2R)-2-((R)-2-아미노-2-메틸부탄아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드의 합성
[화학식 70]
Figure 112010047984782-pct00133
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, ((2R)-2-아미노-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 600 ㎎ 및 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸부탄산 320 ㎎ 을 사용하여, (2R)-2-메틸-1-[(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일아미노]-1-옥소부탄-2-일카르밤산 tert-부틸 844 ㎎ 을 얻은 후, 실시예 25(a) 와 동일한 반응을 실시함으로써 표제 화합물 528 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00134
실시예 25(l)
N-[(2R)-3-(1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일]-2-아미노-2-메틸프로판아미드의 합성
[화학식 71]
Figure 112010047984782-pct00135
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]프로판아미드 402 ㎎ 을 사용하여, 1-[(2R)-3-(1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일아미노]-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸을 얻은 후, 실시예 25(a) 와 동일한 반응을 실시함으로써 표제 화합물 300 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00136
실시예 25(m)
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드의 합성
[화학식 72]
Figure 112010047984782-pct00137
실시예 25(a) 와 동일한 방법에 의해, 2-메틸-1-[(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일아미노]-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 100 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 74 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00138
실시예 26
1-(1-(8-아미노-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 73]
Figure 112010047984782-pct00139
실시예 14(a) 와 동일한 방법에 의해 N-tert-부톡시카르보닐-아미노이소부티르산 554 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 1.1 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00140
실시예 27
1-[(2R)-1-[8-(4-클로로부탄아미드)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노]-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 74]
Figure 112010047984782-pct00141
실시예 20 과 동일한 방법에 의해, 1-[(2R)-1-[8-아미노-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]-4-메틸-1-옥소프로판-2-일아미노]-2-메틸-1-옥소펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸 8.2 g 을 사용하여, 표제 화합물 10.3 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00142
실시예 28
2-메틸-1-[(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일아미노]-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 75]
Figure 112010047984782-pct00143
실시예 21 과 동일한 방법에 의해, 1-[(2R)-1-[8-(4-클로로부탄아미드)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]-4-메틸-1-옥소프로판-2-일아미노]-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 10.0 g 을 사용하여, 표제 화합물 7.05 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00144
실시예 29
2-메틸-1-[(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일아미노]-1-옥소펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 76]
Figure 112010047984782-pct00145
실시예 8 과 동일한 방법에 의해, 2-메틸-1-[(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일아미노]-1-옥소펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸 3.0 g 을 사용하여, 표제 화합물 3.73 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00146
실시예 30
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드의 합성
[화학식 77]
Figure 112010047984782-pct00147
실시예 25(a) 와 동일한 방법에 의해, 2-메틸-1-[(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일아미노]-1-옥소펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸 3.50 g 을 사용하여, 표제 화합물 2.02 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00148
실시예 31
1-((2R)-1-(8-아미노-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 78]
Figure 112010047984782-pct00149
1-(1-(8-아미노-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 1.04 g 및 2-(브로모메틸)피리딘브롬화수소산염 553 ㎎ 을 N,N-디메틸포름알데히드 7.5 ㎖ 에 순차적으로 첨가하고, 추가로 빙랭하에 수소화나트륨 174 ㎎ 을 2 회로 나누어 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸, 물을 첨가하여 추출하였다. 수층을 아세트산에틸로 재추출한 후, 유기층을 합쳐서 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸 = 1：2) 로 정제하여 표제 화합물 393 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00150
실시예 32
1-((2R)-1-(8-(에틸아미노)-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 79]
Figure 112010047984782-pct00151
1-((2R)-1-(8-아미노-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 59 ㎎ 및 아세트알데히드 29 ㎕ 를 아세토니트릴 730 ㎕ 에 순차적으로 첨가하고, 빙랭으로 시아노수소화붕소나트륨 7 ㎎ 및 아세트산 18 ㎕ 를 첨가하였다. 5 분 동안 교반 후, 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액를 첨가하여 추출하였다. 수층을 아세트산에틸로 재추출한 후, 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸 = 1：1) 로 정제하여 표제 화합물 58 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00152
실시예 33
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-N-(8-(에틸아미노)-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸))-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-4-메틸펜탄아미드의 합성
[화학식 80]
Figure 112010047984782-pct00153
실시예 25(a) 와 동일한 방법에 의해, 1-((2R)-1-(8-(에틸아미노)-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸 67 ㎎ 을 사용함으로써, 표제 화합물 52 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00154
실시예 34(a)
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 염산염의 합성
[화학식 81]
Figure 112010047984782-pct00155
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 1.5 g 을 아세트산이소프로필 68.5 ㎖ 에 용해시키고, 4N 염산/아세트산에틸 용액 0.95 ㎖ 를 첨가하고, 55 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방랭한 후, 석출물을 여과 채취하고, 아세트산이소프로필로 세정 후, 감압하에 건조시킴으로써 표제 화합물 1.47 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00156
실시예 34(b)
2-아미노-2-메틸-N-[(2R)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일]프로판아미드 염산염의 합성
[화학식 82]
Figure 112010047984782-pct00157
2-아미노-2-메틸-N-[(2R)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일]프로판아미드 116 ㎎ 을 에탄올 1.0 ㎖ 에 용해시키고, 1N 염산 161 ㎕ 를 첨가한 후, 용매를 감압 농축시켜 표제 화합물 103 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00158
실시예 34(c)
2-아미노-N-[(2R)-3-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일]-2-메틸프로판아미드 염산염의 합성
[화학식 83]
Figure 112010047984782-pct00159
실시예 34(b) 와 동일한 방법에 의해, 2-아미노-N-[(2R)-3-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일]-2-메틸프로판아미드 233 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 210 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00160
실시예 34(d)
2-아미노-N-[(2R)-3-[1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일]-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일]-2-메틸프로판아미드 염산염의 합성
[화학식 84]
Figure 112010047984782-pct00161
실시예 34(b) 와 동일한 방법에 의해, 2-아미노-N-[(2R)-3-[1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일]-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일]-2-메틸프로판아미드 205 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 210 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00162
실시예 34(e)
2-아미노-2-메틸-N-[(2R)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]-3-(1-프로필-1H-인돌-3-일)프로판-2-일]프로판아미드 염산염의 합성
[화학식 85]
Figure 112010047984782-pct00163
실시예 34(b) 와 동일한 방법에 의해, 2-아미노-2-메틸-N-[(2R)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]-3-(1-프로필-1H-인돌-3-일)프로판-2-일]프로판아미드 260 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 266 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00164
실시예 34(f)
2-아미노-N-[(2R)-3-(1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일]-2-메틸프로판아미드 염산염의 합성
[화학식 86]
Figure 112010047984782-pct00165
실시예 34(b) 와 동일한 방법에 의해, 2-아미노-N-[(2R)-3-(1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일]-2-메틸프로판아미드 337 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 298 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00166
실시예 34(g)
(2R)-2-((R)-2-아미노프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 염산염의 합성
[화학식 87]
Figure 112010047984782-pct00167
실시예 34(b) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-2-((R)-2-아미노프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 50 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 48 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00168
실시예 34(h)
(2R)-2-((R)-2-아미노-2-메틸부탄아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 염산염의 합성
[화학식 88]
Figure 112010047984782-pct00169
실시예 34(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-2-((R)-2-아미노-2-메틸부탄아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 5.57 g 을 사용하여, 표제 화합물 5.55 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00170
실시예 34(i)
(2R)-2-아미노-2-메틸-N-[(2R)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일]부탄아미드 염산염의 합성
[화학식 89]
Figure 112010047984782-pct00171
실시예 34(b) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-2-아미노-2-메틸-N-[(2R)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]프로판-2-일]부탄아미드 8.4 g 을 사용하여, 표제 화합물 6.56 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00172
실시예 34(j)
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 염산염의 합성
[화학식 90]
Figure 112010047984782-pct00173
실시예 34(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 74 ㎎ 을 사용하여, 표제 화합물 55 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00174
실시예 34(k)
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드(R)-(-)-만델산염의 합성
[화학식 91]
Figure 112010047984782-pct00175
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 542 ㎎ 을 아세트산에틸 6.5 ㎖ 에 용해시키고, (R)-(-)-만델산 141 ㎎ 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 10 분간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 석출물을 여과 채취하고, 아세트산에틸로 세정 후, 감압하에 건조시킴으로써 표제 화합물 589 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00176
실시예 34(l)
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드(S)-(＋)-만델산염
[화학식 92]
Figure 112010047984782-pct00177
실시예 34(k) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 33 ㎎ 및 (S)-(＋)-만델산 8.5 ㎎ 을 사용하여 표제 화합물 24 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00178
실시예 34(m)
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 염산염
[화학식 93]
Figure 112010047984782-pct00179
실시예 34(a) 와 동일한 방법에 의해, (2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 1.0 g 을 사용하여, 표제 화합물 933 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00180
실시예 35
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-N-[1-벤질-2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]-4-메틸펜탄아미드 염산염
[화학식 94]
Figure 112010047984782-pct00181
Figure 112010047984782-pct00182
실시예 36
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-N-[1-벤질-2-옥소-8-(2-옥소피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]-4-메틸펜탄아미드 염산염
[화학식 95]
Figure 112010047984782-pct00183
Figure 112010047984782-pct00184
실시예 37
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-N-[1-벤질-8-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]-4-메틸펜탄아미드 염산염
[화학식 96]
Figure 112010047984782-pct00185
Figure 112010047984782-pct00186
실시예 38
2-아미노-N-[(2R)-1-[1-벤질-2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-2-메틸프로판아미드 염산염
[화학식 97]
Figure 112010047984782-pct00187
Figure 112010047984782-pct00188
실시예 39
(2R)-2-((R)-2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로판아미드)-N-(8-(디에틸아미노)-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-4-메틸펜탄아미드 염산염
[화학식 98]
Figure 112010047984782-pct00189
Figure 112010047984782-pct00190
실시예 40
(2R)-N-(8-아세트아미드-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸펜탄아미드
[화학식 99]
Figure 112010047984782-pct00191
Figure 112010047984782-pct00192
실시예 41
2-아미노-N-((1R)-2-(8-(디메틸아미노)-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)-2-메틸프로판아미드 염산염
[화학식 100]
Figure 112010047984782-pct00193
Figure 112010047984782-pct00194
실시예 42
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-N-(8-(N-에틸아세트아미드)-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-4-메틸펜탄아미드 염산염
[화학식 101]
Figure 112010047984782-pct00195
Figure 112010047984782-pct00196
실시예 43
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-N-[8-(디에틸아미노)-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-4-(메틸티오)부탄아미드 염산염
[화학식 102]
Figure 112010047984782-pct00197
Figure 112010047984782-pct00198
실시예 44
2-아미노-N-[(2R)-3-(벤질옥시)-1-[8-(디에틸아미노)-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]-1-옥소프로판-2-일]-2-메틸프로판아미드 염산염
[화학식 103]
Figure 112010047984782-pct00199
Figure 112010047984782-pct00200
실시예 45
2-아미노-N-[(2R)-3-(4-클로로페닐)-1-[8-(디메틸아미노)-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]-1-옥소프로판-2-일]-2-메틸프로판아미드 염산염
[화학식 104]
Figure 112010047984782-pct00201
Figure 112010047984782-pct00202
실시예 46
(2R)-2-(2-아미노아세트아미드)-N-[8-(디에틸아미노)-1-(푸란-2-일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]-4-메틸펜탄아미드 염산염
[화학식 105]
Figure 112010047984782-pct00203
Figure 112010047984782-pct00204
실시예 47
(2R)-2-(3-아미노-3-메틸부탄아미드)-N-[8-(디에틸아미노)-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]-4-메틸펜탄아미드 염산염
[화학식 106]
Figure 112010047984782-pct00205
Figure 112010047984782-pct00206
실시예 48
(2R,4R)-N-[(2R)-1-[8-(디에틸아미노)-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드 염산염
[화학식 107]
Figure 112010047984782-pct00207
Figure 112010047984782-pct00208
실시예 49
N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]아세트아미드의 합성
[화학식 108]
Figure 112010047984782-pct00209
디이소프로필에틸아민 258.5 g 을 N-메틸피롤리돈 1476.6 ㎖ 에 용해시키고, 50 ℃ 로 가온하였다. 거기에 팔라듐-탄소 35.06 g 과 N-(6-브로모-8-니트로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드 328 g 을 첨가하고, N-메틸피롤리돈 262.5 ㎖ 로 씻어냈다. 수소 치환을 3 회 실시한 후, 내부 온도 70 - 80 ℃ 로 유지하고, 3 시간 동안 격렬하게 교반하였다 (화합물 A 의 생성). 반응 용액을 25 ℃ 까지 냉각시켜 셀라이트 여과하고, N-메틸피롤리돈 328 ㎖ 로 2 회 세정하였다. 여과액에 실온하에서 4-클로로부티르산클로라이드 141.0 g 을 첨가하고, 1.5 시간 동안 교반하였다 (화합물 B 의 생성). 거기에 25 ％ 수산화나트륨 수용액 480 g 을 10 분에 걸쳐 적하한 후, 1 시간 동안 교반하였다 (화합물 C 의 생성). 하룻밤 교반을 계속한 후, 2-프로판올 4.8 ℓ 를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 석출물을 흡인 여과 채취하고, 2-프로판올 480 ㎖ 로 2 회 부어 세정하여, 표제 화합물 280.7 g 을 분말 형상 화합물로서 얻었다. 또한, 이 분말에는 33.5 ％ 의 무기염을 함유한다.
Figure 112010047984782-pct00210
실시예 50
3-(브로모메틸)티오펜의 합성
[화학식 109]
Figure 112010047984782-pct00211
48 ％ 브롬화수소산 147.6 g 을 빙랭하고, 여기에 3-하이드록시메틸티오펜 10 g 을 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 유기층을 분리하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액로 세정 후, 4.5 ㎜Hg, 46 ∼ 48 ℃ 에서 감압 증류함으로써 표제 화합물 5.2 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00212
실시예 51
N-(2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드의 합성
[화학식 110]
Figure 112010047984782-pct00213
N-(2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드 500 ㎎, 분말 탄산칼륨 265 ㎎ 에 메틸에틸케톤 5 ㎖ 를 첨가하였다. 3-(브로모메틸)티오펜을 첨가하고, 내부 온도 79 ℃ 에서 20.5 시간 동안 교반하였다. 실온하에서 방랭하고, 포화 식염수 2 ㎖, 아세트산에틸 1 ㎖ 를 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸 2 ㎖, 1 ㎖ 로 추출하고, 유기층을 합쳐서 용매를 감압 증류 제거하였다. 아세트산에틸 1.5 ㎖, 톨루엔 2.5 ㎖ 를 첨가하고, 석출 결정을 여과 채취하였다 [아세트산에틸：톨루엔 (3：5) (0.5 ㎖ × 2) 으로 용기를 씻어냄]. 얻어진 결정을 아세트산에틸：톨루엔 (3：5) (1.0 ㎖ × 2) 으로 세정 후, 60 ℃ 에서 감압 건조시켜 표제 화합물인 아세트산에틸 용매화물 510 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00214
실시예 52
3-아미노-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온의 합성
[화학식 111]
Figure 112010047984782-pct00215
실온하에서 물 5.65 ℓ 에 황산 470.6 ㎖ 를 첨가하고, 추가로 N-(2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드 561.5 g 을 내부 온도 41 - 43 ℃ 에서 첨가하고, 가열하여 내부 온도 80 - 92 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙욕하, 내부 온도 50 ℃ 이하에서 25 ％ 수산화나트륨 2715 g 을 적하하여 pH 7 로 하였다. 교반하에 아세트산에틸 1.0 ℓ 를 첨가하고, 내부 온도 50 ℃ 이하에서 25 ％ 수산화나트륨 300 g 을 첨가하여 pH 10 으로 하고, 추가로 아세트산에틸 1.83 ℓ 를 첨가하여 5 분 동안 교반한 후, 분액하였다. 수조에 내부 온도 30 ℃ 이하에서 아세트산에틸 2.83 ℓ 를 첨가하고, 5 분 동안 교반하여 분액하였다. 다시 수조로부터 아세트산에틸 2.83 ℓ 로 동일 조작을 반복하여 추출하고, 아세트산에틸층을 모아서 감압 농축시키고, 아세트산에틸 6.8 ℓ 를 증류 제거하였다. 반응액을 냉장고 내에서 하룻밤 방치하고, 석출된 결정을 여과 채취하였다. 아세트산에틸 566 ㎖ 로 부어 세정하여 하룻밤 풍건, 60 ℃ 감압 건조시켜 표제 화합물 389.2 g 을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 53
(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 112]
Figure 112010047984782-pct00216
N-tert-부톡시카르보닐-D-로이신 1 수화물 25.00 g 을 테트라하이드로푸란 224 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에 5 ℃ 이하에서 트리에틸아민 20.30 g, 클로로탄산 이소부틸 13.06 g 을 순차적으로 첨가하였다. 여기에, 3-아미노-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 D-(-)-타르타르산염 44.80 g 의 수산화나트륨 수용액 (25 ％ 수산화나트륨 수용액 14.58 g, 물 89.6 g) 을 5 ℃ 이하에서 첨가하였다. 빙랭하에 10 분 동안 교반한 후, 실온까지 승온시켰다. 반응 용액에 포화 식염수 44.8 g 을 첨가하여 분액하였다. 수층을 테트라하이드로푸란 224 ㎖ 로 재추출하고, 유기층을 합쳐서 절반이 될 때까지 농축시켜, 표제 화합물인 테트라하이드로푸란 용액을 얻었다.
실시예 54
(2R)-2-아미노-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드의 합성
[화학식 113]
Figure 112010047984782-pct00217
(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일카르밤산 tert-부틸의 테트라하이드로푸란 용액에 진한 염산 89.6 ㎖ 를 첨가하고, 내부 온도 48 ± 2 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 빙욕에서 냉각시키고, 25 ％ 수산화나트륨 수용액 172 g 을 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 분리함으로써 표제 화합물인 테트라하이드로푸란 용액을 얻었다.
실시예 55
2-메틸-1-[(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일아미노]-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 114]
Figure 112010047984782-pct00218
(2R)-2-아미노-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드의 테트라하이드로푸란 용액을 빙랭하고, 2-(tert-부톡시카르보닐아미드)-2-메틸프로판산 20.4 g, 1-하이드록시벤조트리아졸 15.3 g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 19.2 g 을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 식염수를 첨가하여 분액하여, 표제 화합물인 테트라하이드로푸란 용액을 얻었다.
실시예 56
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드의 합성
[화학식 115]
Figure 112010047984782-pct00219
2-메틸-1-[(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일아미노]-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 테트라하이드로푸란 용액에 진한 염산 89.6 ㎖ 를 첨가하고, 내부 온도 48 ± 2 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 빙욕에서 냉각시키고, 25 ％ 수산화나트륨 수용액 172 g 을 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 감압 농축시킴으로써 표제 화합물 49.36 g 을 얻었다.
실시예 57
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드(R)-(-)-만델산염의 합성
[화학식 116]
Figure 112010047984782-pct00220
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 540 ㎎ 을 톨루엔 5.4 ㎖ 에 용해시키고, 거기에 D-(-)-만델산 152 ㎎ 의 이소프로판올 용액 1.6 ㎖ 를 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 석출물을 여과 채취하고, 톨루엔-이소프로판올 (1：1) 로 세정 후, 감압하에 건조시킴으로써 표제 화합물 502 ㎎ 을 얻었다.
실시예 58
N-(8-니트로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드의 합성
[화학식 117]
Figure 112010047984782-pct00221
무수아세트산 81 ㎖ 에 발연질산 2 ㎖ 를 내부 온도 8 ℃ 이하에서 적하하였다. 황산 81 ㎕ 를 첨가하고, 계속해서 N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드 8.1 g 의 아세트산 81 ㎖ 용액을 첨가하였다. 실온하에서 3.5 시간 동안 교반하고, 디이소프로필에테르 162 ㎖ 를 첨가하였다. 빙랭하에 30 분간 교반 후, 석출물을 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물 (A) 및 N-(8-니트로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드 (B) 의 혼합물 (A：B = 1：1) 7.15 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00222
실시예 59
2-메틸-1-[(2R)-4-메틸-1-옥소-1-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노]펜탄-2-일아미노]-1-옥소프로판-2-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 118]
Figure 112010047984782-pct00223
3-아미노-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 200 ㎎ 및 (R)-2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로판아미드)-4-메틸펜탄산 200 ㎎ 을 디클로로메탄 2 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 126 ㎎, 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진 107 ㎎ 및 트리에틸아민 42 ㎕ 의 디클로로메탄 용액 2 ㎖ 를 10 분에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸에 다시 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸 = 1：1, 클로로포름：메탄올 = 10：1) 로 정제하여 표제 화합물 342 ㎎ 을 얻었다.
실시예 60
(R)-2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로판아미드)-4-메틸펜탄산 메틸에스테르의 합성
[화학식 119]
Figure 112010047984782-pct00224
2-(tert-부톡시카르보닐아미드)-2-메틸프로판산 22.4 g 과 D-로이신메틸에스테르ㆍ염산염 20.0 g 을 N,N-디메틸포름아미드 224 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에 트리에틸아민 11.1 g 을 적하하였다. 추가로 1-하이드록시벤조트리아졸 14.9 g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 19.1 g 을 순차적으로 첨가하고, 그대로 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 224 ㎖ 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하여, 표제 화합물 57.8 g 을 wet 정으로서 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00225
실시예 61
(R)-2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로판아미드)-4-메틸펜탄산의 합성
[화학식 120]
Figure 112010047984782-pct00226
(R)-2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로판아미드)-4-메틸펜탄산 메틸에스테르 wet 정 57.8 g (건조 중량 36.3 g) 을 tert-부틸메틸에테르 182 g 에 현탁시키고, 25 ％ 수산화나트륨 수용액 52.8 g 을 적하한 후, 오일욕에서 40 ℃ 까지 가온시키고, 20 분 동안 교반하였다. 반응액을 빙랭하고, 진한 염산 27.5 ㎖ 를 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 분리 후, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 22.2 g 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00227
실시예 62
6-브로모-8-니트로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 121]
Figure 112010047984782-pct00228
N,N-디메틸포름아미드 9.8 ㎖ 에 3-아미노-6-브로모-8-니트로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 염산염 1.08 g 을 첨가하고, 빙랭하에서 물 6.5 ㎖ 에 용해시킨 탄산수소나트륨 (518 ㎎) 수용액을 적하하였다. 이어서, (Boc)2O 706 ㎎ 을 첨가하고, 실온하에서 24 시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과 채취하고, 얻어진 고체를 수세, 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물 1.1 g 을 분말 형상 화합물로서 얻었다.
실시예 63
2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 122]
Figure 112010047984782-pct00229
N-메틸피롤리돈 520 ㎖ 에 6-브로모-8-니트로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸 200 g 을 현탁시키고, 이어서 디이소프로필에틸아민 136.6 g, 10 ％ Pd/C (수분 52.5 ％ 함유) 12.6 g 을 첨가하였다 (씻어내는 데에 N-메틸피롤리돈 200 ㎖ 를 사용하였다). 수소 치환을 3 회 실시한 후, 내부 온도 50 - 56 ℃ 로 유지하고, 4 시간 동안 격렬하게 교반하였다 (화합물 A 의 생성). 반응 용액을 25 ℃ 까지 냉각 후 셀라이트 여과하고, N-메틸피롤리돈 20 ㎖ 로 3 회 세정하였다. 여과액을 8 ℃ 까지 냉각시키고, 4-클로로부티르산클로라이드 80.3 g 을 적하하고, 14 - 17 ℃ 에서 20 분간 교반하였다 (화합물 B 의 생성). 거기에 25 ％ 수산화나트륨 수용액 265.2 g 을 12 분에 걸쳐 적하한 후, 1.5 시간 동안 교반하였다 (화합물 C 의 생성). 물 720 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 동안 교반을 계속한 후, 석출물을 흡인 여과 채취하고, 물 200 ㎖ 로 3 회 부어 세정하여, 표제 화합물 154 g (수분 14 ％ 함유) 을 분말 형상 화합물로서 얻었다.
실시예 64
2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸의 합성
[화학식 123]
Figure 112010047984782-pct00230
N-메틸피롤리돈 308 ㎖ 에 2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 t-부틸 128 g (수분 14 ％ 함유) 을 첨가하고, N-메틸피롤리돈 88 ㎖ 로 씻어냈다. 빙랭하에 25 ％ 수산화나트륨 수용액 56 g 을 적하하고, N-메틸피롤리돈 22 ㎖ 로 씻어냈다. 이어서, 3-브로모메틸티오펜 62 g 을 적하하고, N-메틸피롤리돈 22 ㎖ 로 씻어냈다. 반응액을 14 - 22 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 빙랭하에 물 880 ㎖ 를 첨가하였다. 그대로 30 분간 교반한 후, 석출물을 여과 채취하고, 물 110 ㎖ 로 4 회, 톨루엔 110 ㎖ 로 1 회 부어 세정하였다. 얻어진 분말 형상 고체에 톨루엔 1120 ㎖ 를 첨가하고, 80 - 89 ℃ 로 가열하여 용해시켰다. 그 후, 열시 여과를 실시하고, 실온하에서 20 분 동안 교반하고, 석출물을 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 톨루엔 70 ㎖ 로 세정하고, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물 145 g (톨루엔 8 ％ 함유) 을 분말 형상 화합물로서 얻었다.
실시예 65
3-아미노-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온의 합성
[화학식 124]
Figure 112010047984782-pct00231
2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카르밤산 tert-부틸 5.0 g 을 아세트산에틸 30 ㎖ 에 현탁시키고, 4N 염산 (아세트산에틸 용액) 28.3 ㎖ 를 첨가한 후, 35 - 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 물 20 ㎖ 의 탄산수소칼륨 (11.3 g) 수용액에 첨가하고, 45 ℃ 에서 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 유기층을 합쳐서 석출물을 관찰할 때까지 감압 농축시켰다. 농축 잔사를 실온하에서 30 분 동안 교반하고, 석출물을 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정한 후, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물 2.93 g 을 결정으로서 얻었다.
실시예 66
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-N-(8-(2-하이드록시-5-옥소피롤리딘-1-일)-2-옥소-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-4-메틸펜탄아미드의 합성
[화학식 125]
Figure 112010047984782-pct00232
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 1.08 g 을 아세트산 30 ㎖ 에 용해시키고, H2O 40 ㎖ 에 용해시킨 L-(＋)-아스코르브산 3.52 g 과 Cu(ClO4)2ㆍ6H2O 741 ㎎ 의 수용액을 첨가하였다. 산소를 버블링하면서 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 세정하였다. 수층에 탄산수소나트륨 88.2 g 을 첨가한 후, 클로로포름으로 2 회 추출하고, 유기층을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.5 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00233
실시예 67
tert-부틸 1-((2R)-1-(8-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-2-옥소-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산의 합성
[화학식 126]
Figure 112010047984782-pct00234
tert-부틸 1-((2R)-1-(8-아미노-2-옥소-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산 100 ㎎, 숙신산 무수물 21 ㎎ 을 톨루엔 1 ㎖ 에 첨가하고, 가열 환류하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 ∼ 클로로포름：메탄올 = 5：1) 로 정제하여 화합물 A 114 ㎎ 을 얻었다. 톨루엔 1 ㎖ 에 얻어진 화합물 A 110 ㎎, 아세트산나트륨 75 ㎎, 무수아세트산 1 ㎖ 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 합쳐서 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표제 화합물 100 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00235
실시예 68
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-N-(8-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-2-옥소-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-4-메틸펜탄아미드의 합성
[화학식 127]
Figure 112010047984782-pct00236
tert-부틸 1-((2R)-1-(8-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-2-옥소-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르밤산 30 ㎎ 을 아세트산에틸 0.3 ㎖ 에 첨가하고, 추가로 4N 염산 (아세트산에틸 용액) 230 ㎕ 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액를 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 합쳐서 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표제 화합물 17 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00237
실시예 69
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-N-(8-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-2-옥소-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-4-메틸펜탄아미드 염산염의 합성
[화학식 128]
Figure 112010047984782-pct00238
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-N-(8-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-2-옥소-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-4-메틸펜탄아미드 14 ㎎ 을 에탄올 1 ㎖ 에 용해시키고, 진한 염산 (35 ％ 염산 수용액) 25 ㎕ 를 첨가하였다. 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표제 화합물 16 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00239
실시예 70
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드 염산염의 합성
[화학식 129]
Figure 112010047984782-pct00240
탄산칼륨 46.7 g 을 물 585 ㎖ 에 용해시키고, 아세트산에틸 500 ㎖, (2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-4-메틸-N-[2-옥소-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-(티오펜-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]펜탄아미드(R)-(-)-만델산염 117 g 을 첨가하였다. 실온에서 10 분간 교반한 후, 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실시예 34(a) 와 동일한 방법에 의해 처리함으로써, 표제 화합물 98.9 g 을 얻었다.
비교예 1
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미드)-N-(1-벤질-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-4-메틸펜탄아미드 염산염
[화학식 130]
Figure 112010047984782-pct00241
공지 문헌 [J. Chem. Soc., 1080 (1965)] 에 기재된 방법에 의해 얻어지는 N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드를 사용하여, 실시예 4, 실시예 11(a), 실시예 12(a) 및 실시예 16 과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010047984782-pct00242
시험예 1 (인간 GHS-R1a 안정 발현 세포를 사용한 아고니스트 활성의 측정)
(실험 방법)
인간 GHS-R1a 유전자를 CHO-K1 세포에 도입하여 제작한 GHS-R1a 안정 발현 세포 (hGHS-R1a/CHO) 를 사용하여, 피험 화합물의 아고니스트 활성을 세포내 칼슘 농도의 상승률을 지표로 평가하였다.
hGHS-R1a/CHO 세포를 96 웰 플레이트 (Clear bottom/Black plate, Corning 사) 에 6 × 104 cells/well 로 파종하고, 10 ％ 소 태아 혈청을 함유하는 Ham's F12 배지에서 37 ℃, 5 ％ CO2 로 18 시간 동안 배양하였다. 배양 후, 배지를 제거한 후, hGHS-R1a/CHO 세포를 칼슘 형광 지시약 (4 μM Fluo-3AM, Dojin 사), 2 mM Probenecid, 0.1 ％ Pluronic F-127, 0.1 ％ BSA 를 함유하는 Hanks' balanced salt solution/HEPES (HBSS/HEPES, 100 ㎕) 로 2 시간 배양하고, 지시약을 세포내에 도입하게 하였다. 세포를 세정 후, 2 mM Probenecid, 0.1 ％ BSA 를 함유하는 HBSS/HEPES 를 175 ㎕/well 첨가하고, 피험 화합물 첨가 전후의 형광 강도 변화를 FLEXstation (Ex485nm, Em525nm, Molecular Devices 사) 을 사용하여 측정하였다. 피험 화합물은 디메틸술폭사이드로 연속 희석시킨 후, 최종 농도가 소정의 농도가 되도록 2 mM Probenecid, 0.04 ％ Pluronic F-127, 0.1 ％ BSA 를 함유하는 HBSS/HEPES 로 희석시키고, 각 웰에 25 ㎕ 첨가하였다.
아고니스트 활성은 이하의 식으로 계산하고, 용량 반응 곡선으로부터 각 피험 화합물의 EC50 값 (50 ％ 아고니스트 활성을 나타내는 화합물 농도) 을 구하였다.
아고니스트 활성 (％) = (A - B)/(C - D) × 100
A：피험 화합물 첨가 후의 형광 강도
B：피험 화합물 첨가 전의 형광 강도
C：100 nM 그렐린 첨가 후의 형광 강도
D：그렐린 첨가 전의 형광 강도
표 1 에 나타내는 바와 같이, 본 발명 화합물 (1) 은 모두 강력한 GHS-R 아고니스트 활성을 나타냈다. 특히, 8 위치에 아미노기를 갖지 않는 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 100 ∼ 1000 배나 강력한 GHS-R 아고니스트 활성을 나타냈다.
Figure 112010047984782-pct00243
시험예 2 (경구 흡수성)
(실험법)
웅성 래트에는 정맥내 (1 또는 3 ㎎/㎏) 또는 경구 (30 ㎎/㎏) 투여, 웅성 비글견에는 정맥내 또는 경구 (3 ㎎/㎏) 투여 후 시간이 경과함에 따라 채혈하여 혈장을 얻고, LC-MS/MS 로 측정하여 얻어진 혈장 중 농도로부터 생물학적 이용률 (Bioavailability：BA) 을 산출하였다 (n = 3).
(결과)
래트에 있어서의 실시예 34a 의 화합물의 BA 는 35 ％ (anamorelin hydrochloride 는 21 ％), 개에 있어서의 실시예 34a 의 BA 는 84 ％ (anamorelin hydrochloride 는 19 ％) 로 anamorelin hydrochloride 와 비교하여 우수한 경구 흡수성을 나타냈다.
시험예 3 (중추 이행성)
(실험법)
웅성 래트에 마취하에 약물을 정맥내 투여 (1 ∼ 4 ㎎/㎏) 후에 정속 정주 (14 ∼ 95 ㎍/㎏) 하고, 정상 상태에 이르렀다고 생각되는 2 시간 후에 전체 채혈하고 나서 뇌를 적출하였다. 얻어진 뇌 및 혈장 중 약물 농도를 LC-MS/MS 로 측정하여, 뇌내 농도 대 혈장 중 농도비 (Kp 값) 를 산출하였다 (n = 6 또는 9).
(결과)
실시예 34a 의 화합물에 대하여, 각 약물 농도를 나눈 평균의 Kp 값은 0.06 (anamorelin hydrochloride 는 0.42) 으로, anamorelin hydrochloride 와 비교하여 중추 이행성이 훨씬 경감되어 있었고, 본 약물의 중추에 있어서의 부작용은 거의 관찰되지 않는다.
시험예 4 (CYP3A4 저해 활성)
(실험법)
인간 간 미크로솜을 사용한 in vitro CYP3A4 저해 활성에 대하여 미다졸람 수산화 활성을 지표로 하여 측정하여, 그 Ki 값을 산출하였다.
(결과)
실시예 34a 의 화합물에 대하여, 각 약물 농도를 나눈 평균의 Ki 값은 86 μmol/ℓ (anamorelin hydrochloride 는 3 μmol/ℓ) 로, anamorelin hydrochloride 와 비교하여 CYP3A4 저해 활성이 약하여, 본 효소에 의한 약물 상호 작용을 일으키기 어렵다.
시험예 5 (개 단회 경구 투여 독성 시험)
캡슐에 충전한 피험 물질을 비글견에게 강제 경구 투여하여 급성 독성을 검토하였다.
(방법)
수컷 비글견에게 실시예 34a 의 화합물 30 및 100 ㎎/㎏ 과 anamorelin hydrochloride 의 3, 10 및 30 ㎎/㎏ 을 단회 경구 투여하고, 일반 상태의 관찰 및 혈액학, 혈액 생화학 검사를 실시하였다.
(결과)
실시예 34a 의 화합물의 투여군에서는 최고 용량 (100 ㎎/㎏) 에서 경도한 구토가 관찰되었을 뿐이었지만, anamorelin hydrochloride 투여군에서는 30 ㎎/㎏ 에서 구토, 서맥, 진전 (振顫), 보행 이상 등의 병세가 아주 위독한 일반 상태의 이상이 관찰되었다.
실시예 34a 의 화합물에서는 anamorelin hydrochloride 에서 보이는 이상을 나타내지 않아, 높은 안전성이 확인되었다.
시험예 (IL-1β 에 의해 유발된 악액질에 대한 개선 작용)
(실험 방법)
IL-1β 에 의해 유발된 악액질 모델 래트를 사용하여, 체중 및 섭이량 저하에 대한 피험 화합물의 개선 작용을 평가하였다.
SD 계 래트 (웅성, 8 주령, 270 - 340 g, 닛폰 찰스 리버) 는, 1 케이지당 1 마리로 사육하고, 먹이 (CRF-1, 오리엔탈 효모 공업) 및 물은 자유롭게 섭취시켰다. 사육실의 조명 사이클은 10：30 ∼ 22：30 으로 소등, 22：30 ∼ 10：30 으로 점등하도록 설정하였다.
침투압 펌프 (Mini-Osmotic Pump Model 2001, ALZET 사, 생리적 식염수 충전) 를 접속한 캐뉼라를 뇌실 내에 삽입한 래트를 제작하였다. 3 일간 사육한 후, 리컴비넌트 마우스 IL-1β (rmIL-1β) 를 충전한 침투압 펌프로 교환하여, rmIL-1β 를 뇌실 내에 지속 주입 (5 ㎍/㎕/hr) 하여 악액질을 야기시켰다. IL-1β 주입 개시 2 일 후부터 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 용액에 용해시킨 피험 화합물을 소등 직전에 경구 투여하고, 하루하루가 지남에 따라 24 hr 의 체중 및 섭이량을 측정하였다.
(결과)
실시예 34a 의 화합물은, 100 ㎎/㎏ 의 용량으로 IL-1β 에 의해 유발된 체중 및 섭이량 저하를 유의하게 억제하여, IL-1β 유발 악액질을 개선하였다.
(제제예)
일본 약국방에 준하여 실시예 34a 의 분말 8 g, 유당 19.8 g, 결정 셀룰로오스 6 g, 하이드록시프로필셀룰로오스 2 g 및 크로스포비돈 4 g 을 혼합하고, 정제수를 조립(造粒)액으로서 조립 후, 건조시켜 조립 분말로 하였다. 이것에 스테아르산마그네슘을 0.2 g 혼합하여 타정 분말을 조제하였다. 타정 분말은 적절한 질량으로 조정하여 타정하여, 실시예 34a 를 40 ㎎ 함유하는 직경 8 ㎜, 1 정 200 ㎎ 인 정제를 얻었다.

Claims (16)

  1. 일반식 (1a)
    [화학식 1]
    Figure 112010058594949-pct00244

    (식 중, X 는 CH2, C=O, CH-OR, CH-SR 또는 CH-NRR' 를 나타내고 ;
    m 은 1 또는 2 의 수를 나타내고 ;
    Ar 은 페닐기, 나프틸기, S, N 및 O 에서 선택되는 1 개 혹은 2 개를 함유하는 5 원자 고리 혹은 6 원자 고리의 방향족 복소 고리형기, 또는 벤젠 고리와 S, N 및 O 에서 선택되는 1 개 혹은 2 개를 함유하는 5 원자 고리 혹은 6 원자 고리의 복소 고리가 축합된 방향족 복소 고리형기 (여기에서, 이들 페닐, 나프틸 또는 방향족 복소 고리형기에는, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기가 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고 ;
    R1 및 R2 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고 ;
    R3 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 (여기에서, 알킬기에는 메틸티오 또는 벤질옥시기가 치환되어 있어도 된다), 페닐기, 페닐-C1-4 알킬기, 또는 인돌릴 C1-4 알킬기 (여기에서, 페닐기 또는 인돌릴기에는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 할로겐 원자, 수산기 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기가 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고 ;
    n 은 0 또는 1 의 수를 나타내고 ;
    R4 및 R5 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형, 분기형 혹은 고리형의 알킬기 (여기에서, 알킬기에는 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 페닐기, 벤질옥시기 또는 하이드록시페닐기가 치환되어 있어도 된다) 를 나타내거나, 혹은, R4 또는 R5 와 R6 또는 R7 이 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 피롤리딘 고리 혹은 피페리딘 고리 (여기에서, 피롤리딘 고리 혹은 피페리딘 고리에는 수산기가 치환되어도 된다) 를 형성해도 되고；
    R6 및 R7 은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내고 ;
    R 및 R' 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형, 분기형 혹은 고리형의 알킬기를 나타낸다.)
    로 나타내는 3,8-디아미노테트라하이드로퀴놀린 유도체 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    m 이 1 인 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Ar 이 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 인돌릴기, 티아졸릴기, 피리미디닐기, 퀴나졸리닐기, 이미다졸릴기, 벤조이미다졸릴기 또는 벤조티아졸릴기 (이들 고리에는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기가 치환되어 있어도 된다) 인 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Ar 이 페닐기, 피리딜기, 티에닐기 또는 푸릴기인 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R3 이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 벤질기 또는 인돌릴메틸기 (인돌릴기에는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기가 질소 원자 상에 치환되어 있어도 된다) 인 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    n 이 0 인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R4 및 R5 가 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 4 의 직사슬형, 분기형 혹은 고리형의 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R6 및 R7 이 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3 이 탄소수 4 의 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R4 및 R5 가 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 R4 및 R5 가 하나가 되어 시클로부틸기인 화합물 또는 그 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 저신장증; 노화; 섭식 장애; 악액질; 약제 및 방사선 치료시의 식욕 감퇴; 심부전; 수술 후 일레우스나 당뇨병성 위 마비; 또는 기능성 디스펩시아 치료용 의약.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염, 및 약학 적으로 허용되는 담체를 함유하는 저신장증; 노화; 섭식 장애; 악액질; 약제 및 방사선 치료시의 식욕 감퇴; 심부전; 수술 후 일레우스나 당뇨병성 위 마비; 또는 기능성 디스펩시아 치료용 의약 조성물.
  13. 저신장증; 노화; 섭식 장애; 악액질; 약제 및 방사선 치료시의 식욕 감퇴; 심부전; 수술 후 일레우스나 당뇨병성 위 마비; 및 기능성 디스펩시아로 이루어진 군으로부터 선택되는 전신성 소모성 질환의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염.
  14. 식 (F1)
    [화학식 2]
    Figure 112015040944214-pct00245

    (식 중, X 는 CH2 또는 C=O 를 나타내고 ;
    m 은 1 또는 2 의 수를 나타내고 ;
    Ar 은 페닐기, 나프틸기, S, N 및 O 에서 선택되는 1 개 혹은 2 개를 함유하는 5 원자 고리 혹은 6 원자 고리의 방향족 복소 고리형기, 또는 벤젠 고리와 S, N 및 O 에서 선택되는 1 개 혹은 2 개를 함유하는 5 원자 고리 혹은 6 원자 고리의 복소 고리가 축합된 방향족 복소 고리형기 (여기에서, 이들 페닐, 나프틸 또는 방향족 복소 고리형기에는, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기가 치환되어 있어도 된다) 를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물 또는 그 염.
  15. 삭제
  16. 삭제
KR1020107016651A 2008-02-08 2009-02-06 3,8-디아미노테트라하이드로퀴놀린 유도체 KR101553725B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2008-029781 2008-02-08
JP2008029781 2008-02-08
JP2008277044 2008-10-28
JPJP-P-2008-277044 2008-10-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100116175A KR20100116175A (ko) 2010-10-29
KR101553725B1 true KR101553725B1 (ko) 2015-09-16

Family

ID=40951980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107016651A KR101553725B1 (ko) 2008-02-08 2009-02-06 3,8-디아미노테트라하이드로퀴놀린 유도체

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8299255B2 (ko)
EP (1) EP2241564B1 (ko)
JP (1) JP5493870B2 (ko)
KR (1) KR101553725B1 (ko)
CN (1) CN101939313B (ko)
AU (1) AU2009212645B2 (ko)
BR (1) BRPI0907749A2 (ko)
CA (1) CA2714480C (ko)
CY (1) CY1115138T1 (ko)
DK (1) DK2241564T3 (ko)
ES (1) ES2464342T3 (ko)
HR (1) HRP20140449T1 (ko)
MX (1) MX2010008740A (ko)
PL (1) PL2241564T3 (ko)
PT (1) PT2241564E (ko)
RU (1) RU2482117C2 (ko)
SI (1) SI2241564T1 (ko)
TW (1) TWI422585B (ko)
WO (1) WO2009098901A1 (ko)
ZA (1) ZA201005346B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103328449A (zh) * 2011-01-26 2013-09-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的四氢喹啉衍生物
WO2014156339A1 (ja) 2013-03-25 2014-10-02 ゼリア新薬工業株式会社 食後期の胃運動亢進剤
CN104193722A (zh) * 2014-08-27 2014-12-10 湖南华腾制药有限公司 一种n-叔丁氧羰基-3-甲胺噻吩的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001513565A (ja) 1997-08-22 2001-09-04 科研製薬株式会社 新規なアミド誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206235A (en) 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
JP3817746B2 (ja) 1994-06-20 2006-09-06 株式会社竹屋 パチンコ島台
US6211174B1 (en) * 1997-10-31 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
UA73530C2 (uk) 1999-11-10 2005-08-15 Ново Нордіск А/С Сполука з властивостями вивільнювати гормон росту
RU2277092C2 (ru) * 2000-09-15 2006-05-27 Анормед, Инк. Гетероциклические соединения, их применение и фармацевтическая композиция для лечения состояний, опосредованных схсr4 и ccr5
WO2005007111A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001513565A (ja) 1997-08-22 2001-09-04 科研製薬株式会社 新規なアミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US8299255B2 (en) 2012-10-30
CA2714480C (en) 2017-03-28
AU2009212645B2 (en) 2012-07-19
CY1115138T1 (el) 2016-12-14
ES2464342T3 (es) 2014-06-02
TWI422585B (zh) 2014-01-11
MX2010008740A (es) 2010-08-30
JPWO2009098901A1 (ja) 2011-05-26
WO2009098901A1 (ja) 2009-08-13
SI2241564T1 (sl) 2014-06-30
US8501772B2 (en) 2013-08-06
PL2241564T3 (pl) 2014-09-30
RU2482117C2 (ru) 2013-05-20
EP2241564A4 (en) 2011-07-20
AU2009212645A1 (en) 2009-08-13
DK2241564T3 (da) 2014-05-19
EP2241564B1 (en) 2014-04-30
TW200940530A (en) 2009-10-01
BRPI0907749A2 (pt) 2015-07-21
CA2714480A1 (en) 2009-08-13
CN101939313B (zh) 2013-05-22
PT2241564E (pt) 2014-06-12
US20100317693A1 (en) 2010-12-16
CN101939313A (zh) 2011-01-05
JP5493870B2 (ja) 2014-05-14
US20130012537A1 (en) 2013-01-10
RU2010137336A (ru) 2012-03-20
ZA201005346B (en) 2011-11-30
KR20100116175A (ko) 2010-10-29
EP2241564A1 (en) 2010-10-20
HRP20140449T1 (hr) 2014-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5154609B2 (ja) Ｐｔｈ産生に対する被験物質の作用をアッセイする方法
JP3220266B2 (ja) アザヘテロサイクリルメチル−クロマン
EP0277794B1 (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl) amides
US20060247439A1 (en) Mchir antagonists
KR20150115791A (ko) 벤질아민 유도체
WO2001010439A1 (fr) Antagonistes d'amine cyclique ccr3
JP2005504100A (ja) 肥満の治療のための１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の製造法および使用
AU2003230245A1 (en) (S)-4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
EP1888569A1 (en) Substituted piperidines as renin inhibitors
KR101553725B1 (ko) 3,8-디아미노테트라하이드로퀴놀린 유도체
US4912109A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl) amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
KR101586507B1 (ko) 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
JP6231621B2 (ja) 新規ベンゾアゼピン誘導体及びその医薬用途
US4916142A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
JP4350948B2 (ja) オキシトシン調節活性を有するピロリジンエステル誘導体
ES2225297T3 (es) Antagonistas del receptor de urotensina ii.
TWI643847B (zh) Novel benzoazepine derivatives and their medical uses
JP2009539904A (ja) レニン阻害剤としてのピロリジン化合物
KR20030027439A (ko) 멜라노코틴 수용체의 항진제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant