CN101939313B - 3，8-二氨基四氢喹啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种具有强GHS-R激动剂作用、作为恶病质等的全身性消耗性疾病治疗药有用的化合物。其是通式(1a)(式中，X表示CH2、C＝O、CH-OR、CH-SR或CH-NRR’；m表示1或2的数；Ar表示苯基、萘基、含有选自S、N和O中的1个或2个原子的五元环或六元环的芳香族杂环式基团等；R1和R2相同或不同，表示氢原子或甲基；R3表示碳原子数1～6的烷基等；n表示0或1的数；R4和R5相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基等，R6、R7、R和R’相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基)所表示的3，8-二氨基四氢喹啉衍生物或其盐。
Description
技术领域
本发明涉及对生长激素分泌促进因子受体具有高激动剂作用的化合物及其作为医药的用途。
背景技术
1970年代，在具有镇痛作用的阿片肽衍生物中发现了显示弱生长激素(GH)分泌活性的物质(非专利文献1)，之后合成出了更强效的肽性生长激素促分泌素(GHS：growth hormone secretagogue)(非专利文献2)。进入1990年代，合成出了通过口服给药而显示活性的一组非肽性GHS(非专利文献3)。GHS是指显示GH分泌促进活性的一组肽性和非肽性化合物的总称，但从其作用机理的研究出发，已知其结合于与生长激素释放激素(GHRH：growth hormone-releasing hormone)不同的受体(生长激素促分泌素受体，GHS-R：growth hormonesecretagogue receptor)，来促进GH分泌(非专利文献2)。
1996年，通过使用非肽性GHS的表达克隆法，鉴定了GHS-R，由一级结构可知，其为G蛋白质偶联型受体(GPCR)，但是为没有鉴定出内因性配体的孤儿受体(orphan receptor)(非专利文献4)。
1999年，使用稳定表达GHS-R的细胞株，将细胞内Ca2+浓度上升作为指标，尝试内因性配体的探索，从胃中分离了显示强GH分泌促进活性的物质，命名为生长激素释放肽(Ghrelin)(非专利文献5)。生长激素释放肽作为含有117个氨基酸的前原体被合成，经加工后，以含有28个氨基酸的肽的形式被分泌。距N末端第三位的丝氨酸残基被作为脂肪酸的一种的辛酸所酯化，含有具有该部分的N末端侧的4个氨基酸的肽存在生理活性(非专利文献5、6)。
生长激素释放肽在胃中表达最多，在肠道、胰脏、下丘脑中也可见其表达(非专利文献5)。作为生长激素释放肽受体的GHS-R现在已知有二种亚型(1a、1b)，但是1b是1a的C末端侧受损的形态实际上无功能。1a在下丘脑、脑垂体、胃、肠道、心脏、肺、胰脏和脂肪组织等广泛地分布(非专利文献7～9)。
生长激素释放肽除了促进GH从脑垂体分泌的作用之外，还显示强效的摄食亢进作用、能量代谢调节作用、心血管的保护作用、胃蠕动/胃酸分泌亢进作用等多方面的生理作用。
由于生长激素释放肽显示强效的GH分泌促进活性(非专利文献5，10)，因此可以用作作为生长激素缺乏症的矮小症的治疗药。另外，除了与生长有关，GH还被认为是与老化有很深关联的激素，GH的下降引起肌肉和骨量的下降等，使高龄者的QOL变差，因此期待生长激素释放肽的GH分泌促进活性可以改善这些问题，作为防止和治疗老化的药有用。
生长激素释放肽是显示强效的摄食亢进作用的可以末梢给药的唯一的液性因子(非专利文献11)。已知，对于人体而言，空腹期时血中生长激素释放肽浓度高，食后下降，因此被认为是摄食的诱因激素(非专利文献12)，空腹信息经由胃的传入性迷走神经传达至摄食中枢(非专利文献13)。该强效的摄食亢进作用可以期待改善神经性食欲不振症等摄食障碍，作为其治疗药是有用的。
将生长激素释放肽对皮下连日给药时，虽然摄食量几乎没有变化，但可见显著的体重增加，脂肪组织增大(非专利文献14)。进而，在生长激素释放肽的大量皮下给药中，可以确认呼吸商的增加，提示了由生长激素释放肽引起的脂肪组织增大和体脂肪利用的抑制(非专利文献14)。由此，生长激素释放肽在末梢与脂质代谢调节有很深的关联，显示了能量代谢调节作用。
如上所述，生长激素释放肽同时具有伴随由GH的分泌促进作用导致的GH-IGF1(胰岛素样生长因子1)通路活化的合成代谢作用、摄食亢进作用和能量代谢调节作用，因此作为改善由癌、老化、重症心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、感染症和炎症性疾病等引起的伴随食欲不振、体重减少、肌肉量、体脂肪量减少、肌力下降等的全身性消耗状态即恶病质(cachexia)的治疗药是有用的，作为因药剂(抗癌剂等)和放射线治疗时的食欲减退造成的衰弱状态等的治疗药是有用的。生长激素释放肽具有心功能的改善作用(非专利文献15，16)。将生长激素释放肽经静脉给与慢性心力衰竭患者时，可以确认其不改变心率，而使血压下降，心输出量增加，明显地改善了心功能。另外，在心肌梗塞后心力衰竭模型中，生长激素释放肽显示了心功能改善和低营养状态 (cachexia)矫正，因此，提示了生长激素释放肽作为心力衰竭治疗药的有用性(非专利文献17)。
生长激素释放肽经由迷走神经而使胃蠕动亢进(非专利文献18)。该作用可以对术后肠梗阻、糖尿病性胃麻痹之类的显现胃蠕动障碍的疾病提供治疗药。
基于以上原因，生长激素释放肽或者GHS-R激动剂，作为矮小症治疗药，老化的治疗药，神经性食欲不振症等的摄食障碍治疗药，由癌、老化、重症心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、感染症和炎症性疾病等引起的恶病质治疗药，改善药剂(抗癌剂等)和放射线治疗时的食欲减退的治疗药，心力衰竭治疗药，术后肠梗阻、糖尿病性胃麻痹治疗药是有用的。
从这些观点出发，一直在探索生长激素释放肽或GHS-R激动剂(专利文献1和2)。而且，已知下述化学式所表示的阿拉莫林盐酸盐(anamorelin hydrochloride)作为恶病质的改善药是有用的(专利文献2)
另外，作为具有二肽结构的化合物，报道了葡萄糖激酶活化剂(专利文献3)，对于本发明化合物并没有记载。
专利文献1：日本特公平8-814号公报
专利文献2：日本特表2003-527338号公报
专利文献3：WO2008/116107A2
非专利文献1：Bowers CY，et al.Endocrinology 106，663-667，1980
非专利文献2：Bowers CY，et al.Endocrinology 114，1537-1545，1984
非专利文献3：Patchett AA，et al.Proc Natl Acad Sci USA92，7001-7005，1995
非专利文献4：Howard AD，et al.Science 273，974-977，1996
非专利文献5：Kojima M，et al.Nature 402，656-660，1999
非专利文献6：Bednarek MA，et al.J Med Chem 43，4370-4376，2000
非专利文献7：Date Y，et al.Endocrinology 141，4255-4261，2000
非专利文献8：Smith RG，et al.Endocrine Reviews 18，621-645，1997
非专利文献9：Shuto Y，et al.Life Sci 68，991-996，2001
非专利文献10：Date Y，et al.Biochem.Biophys Res Commun 275，477-480，2000
非专利文献11：Nakazato M，et al.Nature 409，194-198，2001
非专利文献12：Ariyasu H，et al.J.Clin Endocrinol Metab 86，4753-4758，2001
非专利文献13：Date Y，et al.Gastroenterology 123，1120-1128，2002
非专利文献14：Tschop M，et al Nature 407，908-913，2000
非专利文献15：Nagaya N，et al.J Clin Endocrinol Metab 86，5854-5859，2001
非专利文献16：Okumura H，et al.J Cardiovasc Pharmacol 39，779-783，2002
非专利文献17：Nagaya N，et al.Circulation 104，1430-1435，2001
非专利文献18：Masuda Y，et al.Biochem Biophys Res Commun276，905-908，2000
发明内容
然而，以往的GHS-R激动剂的作用及其安全性等不充分，现状是尚无有效的恶病质等的改善药上市。
因此，本发明的目的在于，提供具有强GHS-R激动剂作用、作为恶病质等的全身性消耗性疾病治疗药有用的化合物。
因此本发明人等合成了具有3-氨基四氢喹啉骨架的各种化合物并研究了其药理作用，发现下述通式(1)所表示的3，8-二氨基四氢喹啉衍生物具有专利文献1中所记载那样的在四氢喹啉骨架的8位无氨基的化合物的10～1000倍的强效GHS-R激动剂作用，且安全性高，作为全身性消耗性疾病的治疗药有用，从而完成了本发明。
即，本发明提供通式(1)所表示的3，8-二氨基四氢喹啉衍生物或其盐，
(式中，R8和R9相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、甲酰基或可以取代有1～3个卤素原子的碳原子数2～6的烷酰基，或者R8和R9可以与相邻的氮原子一起形成含有1个氮原子的五元环或六元环的杂环；
Ar表示苯基、萘基、含有选自S、N和O中的1个或2个原子的五元环或六元环的芳香族杂环式基团，或者苯环与含有选自S、N和O中的1个或2个原子的五元环或六元环的杂环发生缩合而成的芳香族杂环式基团(这里，在这些苯基、萘基或者芳香族杂环式基团上可以取代有1～3个卤素原子、碳原子数1～6的烷基或碳原子数1～6的烷氧基)；R1和R2相同或不同，表示氢原子或甲基；
R3表示碳原子数1～6的烷基(这里，烷基上可以取代有甲硫基或苄氧 基)、苯基、苯基-C1-4烷基、或吲哚基C1-4烷基(这里，在苯基或吲哚基上可以取代有碳原子数1～6的烷基、卤素原子、羟基或碳原子数1～6的烷氧基)；
n表示0或1的数；
R4和R5相同或不同，表示氢原子，碳原子数1～6的直链状、支链状或者环状的烷基，(这里，烷基上可以取代有卤素原子、羟基、碳原子数1～6的烷氧基、苯基、苄氧基或羟基苯基)，或者，R4或R5、和R6或R7可以与相邻的氮原子一起形成四氢吡咯环或哌啶环(这里，四氢吡咯环或哌啶环上可以取代有羟基)；
R6和R7相同或不同，表示氢原子、或者碳原子数1～6的烷基。)
在上述通式(1)的化合物中，下述通式(1a)所表示的化合物的GHS-R激动剂作用特别强效，且安全性也高，因此特别优选。
(式中，X表示CH2、C＝O、CH-OR、CH-SR或CH-NRR’，m表示1或2的数，R和R’相同或不同，表示氢原子、或者碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基，Ar、n、R1～R7与上述相同。)
另外，本发明提供含有上述3，8-二氨基四氢喹啉衍生物(1)或其盐的药物。
另外，本发明还提供含有上述3，8-二氨基四氢喹啉衍生物(1)或其盐、和药学上允许的载体的药物组合物。
另外，本发明提供将上述3，8-二氨基四氢喹啉衍生物(1)或其盐用于制造全身性消耗性疾病治疗药的用途。
进而，本发明提供一种全身性消耗性疾病的治疗法，其特征在于，给与有效量的上述3，8-二氨基四氢喹啉衍生物(1)或其盐。
本发明的化合物(1)或其盐显示强效的GHS-R激动剂作用，且安全性高，因此作为矮小症治疗药、老化的治疗药、神经性食欲不振症等的摄食障碍治疗药、由于癌、老化、重症心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、感染症和炎症性疾病等引起的恶病质治疗药、改善药剂(抗癌剂等)和放射线治疗时的食欲减退的治疗药、心力衰竭治疗药、术后肠梗阻、糖尿病性胃麻痹治疗药等是有用的。
具体实施方式
通式(1)中，作为R8和R9所表示的碳原子数1～6的烷基，可以是直链状或支链状中的任一种，更优选碳原子数1～4的烷基。作为具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，其中特别优选甲基、乙基、异丙基。作为可以取代有1～3个卤素原子的碳原子数2～6的烷酰基，可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、氯丙酰基、氯丁酰基、三氟乙酰基等。
作为R8和R9与相邻的氮原子一起形成的五元环或六元环的杂环，可举出含有1个氮原子的饱和或不饱和的杂环。作为具体例，可举出四氢吡咯环、哌啶环、吡咯烷酮环、丁二酰亚胺环、哌啶酮环、戊二酰亚胺环和吡咯环，其中优选饱和杂环。
作为进一步优选的该杂环，可举出以下的结构(a)的杂环。
(式中，X和m与上述相同)
上述结构中，m特别优选1。
作为Ar所表示的含有选自S、N和O中的1个或者2个原子的五元环或六元环的芳香族杂环式基团，可举出噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基等。另外，作为Ar所表示的苯环与上述五元环或六元环的杂环发生缩合而成的芳香族杂环式基团，可举出苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基等。
在Ar所表示的苯基、萘基、上述芳香族杂环式基团上，可以取代有1～3个卤素原子、碳原子数1～6的烷基或碳原子数1～6的烷氧基。这里，作为卤素原子，可举出氯原子、氟原子、溴原子、碘原子。作为碳原子数1～6的烷基，可以是直链状也可是支链状，更优选碳原子数1～4的烷基。作为该烷基的具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，其中特别优选甲基、乙基、正丙基。作为碳原子数1～6的烷氧基，可以是直链状也可是支链状，更优选碳原子数1～3的烷氧基。作为该烷氧基的具体例，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等，其中特别优选甲氧基。
在这些Ar之中，更优选苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，进一步优选苯基、吡啶基、噻吩基，特别优选噻吩基。
作为R1和R2，可举出氢原子或甲基，特别优选氢原子。
作为R3所表示的碳原子数1～6的烷基，可以是直链状或支链状，更优选碳原子数1～4的烷基。作为具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，其中特别优选异丁基。在该烷基上可以取代有甲硫基或苄氧基。
作为R3所表示的苯基-C1-4烷基，可举出苄基、苯基乙基等。作为吲哚基-C1-4烷基，可举出吲哚基甲基、吲哚基乙基等。另外，在R3所表示的苯基、苯基-C1-4烷基、吲哚基-C1-4烷基上可以取代有碳原子数1～6的烷基、卤素原子、羟基或碳原子数1～6的烷氧基。这里，作为卤素原子，可举出氯原子、氟原子、溴原子、碘原子。作为碳原子数1～6的烷基，可以是直链状也可以是支链状，更优选碳原子数1～4的烷基。作为该烷基的具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，其中特别优选甲基、乙基、正丙基。作为碳原子数1～6的烷氧基，可以是直链状也可以是支链状，更优选碳原子数1～3的烷氧基。作为该烷氧基的具体例，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等，其中特别优选甲氧基。
作为R3，优选碳原子数1～6的烷基、苄基或吲哚基甲基(在吲哚基中氮原子上可以取代有碳原子数1～6的烷基)。其中，进一步优选异丁基、苄基、吲哚基甲基，特别优选异丁基。
n表示0或1的数，特别优选0。
作为R4或R5所表示的碳原子数1～6的烷基，可以是直链状或支链状或者环状，更优选碳原子数1～4的烷基。作为具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基等，其中特别优选甲基、乙基、正丙基、环丁基。在上述烷基上，可以取代有卤素原子、羟基、碳原子数1～6的烷氧基、苯基、苄氧基或羟基苯基。这里，作为卤素原子，可举出氯原子、氟原子等。作为烷氧基，可以是直链状也可以是支链状，可举出甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
作为R4和R5，优选氢原子或碳原子数1～6的直链状、支链状或者环状的烷基，特别优选R4和R5两者为甲基、乙基或者R4和R5一起形成环丁基的情况。
作为R3、R4和R5，特别优选R3为碳原子数4的烷基，R4和R5相同或不同，为氢原子、甲基或乙基的情况。
另外，R4或R5、和R6或R7可以与相邻的氮原子一同形成四氢吡咯环或者哌啶环。在该四氢吡咯环或者哌啶环上可以取代有羟基。
作为R6和R7所表示的碳原子数1～6的烷基，可以是直链状或支链状，更优选碳原子数1～4的烷基。作为具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，其中特别优选甲基、乙基、正丙基。
R6和R7特别优选都为氢原子。
作为R或R’所表示的碳原子数1～6的烷基，可以是直链状或支链状或者环状，更优选碳原子数1～4的烷基。作为具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基等，其中特别优选甲基、乙基、正丙基、环丁基。这些R和R’之中，特别优选氢原子。
另外，作为X，特别优选CH2、C＝O、CH-OH。
作为本发明化合物(1)的盐，只要是药学上容许的盐即可，没有特别限制，例如可举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐等有机酸盐。
在本发明化合物(1)或其盐中，也包括水合物、溶剂合物。另外， 在本发明化合物(1)中，存在含1个～多个不对称碳原子、具有多个手性中心的化合物。本发明中包括各光学异构体、非对映异构体或由于立体位阻而产生的异构体。根据情况，也应该考虑立体位阻等。
本发明化合物(1)或其盐可以通过例如以下的反应式来制造。
(式中，Ra表示氨基的保护基，R1～R9、n和Ar与上述相同)
以下，对每一个反应工序进行说明。
工序1
通过将化合物(A)或化合物(A-1)还原，得到化合物(B)。作 为Ra的通常的保护基，可举出例如叔丁氧羰基、乙酰基、苄氧羰基。还原反应优选使用钯、铂、镍等的催化性接触还原反应。例如优选在钯-碳、铂-碳、氧化铂、雷尼镍等催化剂的存在下添加氢。此时，进一步优选在钯-碳存在下，作为氢源使用氢气或甲酸铵。
另外，将化合物(A)利用铁、锡、锌等金属催化剂还原，可以得到化合物(A-2)。进而，通过利用钯、铂、镍等的催化性接触还原，将化合物(A-2)还原，可以得到化合物(B)。
工序2
通过在化合物(B)的8位氨基上导入R8和R9的取代基，可以得到化合物(C)。R8和R9为烷酰基等之类时，可以通过通常的酰胺化反应来进行。
通过同样的方法，通过使用化合物(L)可以得到化合物(M)。
以下，对于R8和R9形成杂环、例如吡咯烷酮环或四氢吡咯二酮环的情况进行说明。
使化合物(B)或化合物(L)与4-卤代丁酰氯或琥珀酸酐发生反应，在化合物(B)或化合物(L)的8位的氨基上导入4-卤代丁酰基或3-羟基羰基丙酰基，接着通过基于分子内烷基化反应或酰胺键形成反应的环化，可以制造-N(R8)R9为四氢吡咯-2-酮-1-基或四氢吡咯-2，5-二酮-1-基的化合物(C)或化合物(M)。进而，通过将该-N(R8)R9为四氢吡咯-2-酮-1-基的化合物氧化，可以制造-N(R8)R9为四氢吡咯-2-羟基-5-酮-1-基的化合物。
工序3
通过使化合物(B)与ArCH2卤化物、ArCH2甲烷磺酸酯或ArCH2对甲苯磺酸酯等反应，可以得到化合物(D)。该反应优选在碱金属的氢氧化物、碱金属的氢化物、碱金属的碳酸盐等碱的存在下进行。或通过光延反应由化合物(B)和ArCH2OH得到化合物(D)。
利用同样的方法，通过使用化合物(C)可以得到化合物(E)，通过使用化合物(L)可以得到化合物(N)，另外，通过使用化合物(M)可以得到本发明化合物(1)或者本发明化合物(1)的氨基被保护的化合物。
工序4
通过在化合物(D)的8位氨基上导入R8和R9的取代基，可以得到化合物(E)。R8或R9为烷基等之类时，利用通常的还原氨化反应可以进行单烷基化、二烷基化。
以下，对于R8和R9都形成烷基、或烷基、烷酰基的情况进行说明。
使化合物(D)与烷基醛和还原剂(例如氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠)反应，可以在化合物(D)的8位的氨基上导入单烷基或二烷基。导入了单烷基的化合物，接着可以在其上利用通常的酰胺化反应来导入烷酰基。
利用同样的方法，通过使用化合物(N)可以得到本发明化合物(1)或者本发明化合物(1)的氨基被保护的化合物。
工序5
利用通常的脱保护反应除去化合物(E)的氨基的保护基，由此得到化合物(F)。这里，化合物(F)优选预先进行光学拆分。
利用同样的方法，通过使用化合物(H)的氨基被保护了的化合物，可以得到化合物(H)，通过使用本发明化合物(1)的氨基被保护了的化合物，可以得到本发明化合物(1)，通过使用化合物(B)，可以得到化合物(J)，通过使用化合物(K)的氨基被保护了的化合物，可以得到化合物(K)。
工序6
使化合物(F)与氨基酸类(G)缩合，从而得到化合物(H)的氨基被保护了的化合物。式(G)中，Ra表示氨基的通常的保护基，可举出氨基甲酸酯型保护基(例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基)。化合物(F)与氨基酸类(G)的缩合反应优选进行使用通常的偶联试剂的反应、或基于混合酸酐法的氨基酸缩合反应。化合物(F)为与酒石酸等二羧酸形成的盐时，优选相对于化合物(F)添加等摩尔量的碱金属的氢氧化物等碱，且将溶解的水溶液用于缩合反应。
利用同样的方法，通过使化合物(J)与氨基酸类(G)缩合可以得到化合物(K)的氨基被保护了的化合物。利用同样的方法，通过使化合物(F)与氨基酸类(G-2)(式(G-2)中，有时R6、R7中的一者或 两者为氨基的保护基)缩合，可以得到本发明化合物(1)或者本发明化合物(1)的氨基被保护了的化合物。
另外，通过使化合物(H)与氨基酸类(I)(式(I)中，有时R6、R7中的一者或两者为氨基的保护基)缩合，可以得到本发明化合物(1)或者本发明化合物(1)的氨基被保护了的化合物。
利用同样的方法，通过将化合物(K)与氨基酸类(I)缩合，可以得到化合物(L)的氨基被保护了的化合物。
利用上述的反应得到的本发明化合物(1)或其盐，可以通过晶析、重结晶、洗涤、各种色谱等方法进行精制。
上述反应式中作为原料的化合物(A)和化合物(A-1)可以根据如下反应式进行制造。
(式中，X表示卤素原子，R10表示烷基或芳烷基，Ra与上述定义相同)
使化合物(a)与化合物(b)在碱的存在下发生反应而得到化合物(c)，将所得的化合物(c)的硝基还原，进而进行环化，得到化合物 (d)，接着使化合物(d)与碱反应，从而得到化合物(e)。若将该化合物(e)硝化则可以得到化合物(A-1)。另一方面，若将化合物(e)溴化、然后再进行硝化，则得到化合物(A)。另外，通过将化合物(A)进行催化性接触还原，可以得到化合物(A-1)。
这里，优选不对中途的中间体进行任何分离而连续进行从化合物(a)至化合物(e)的反应。对于这些连续反应而言，通过使所使用的溶剂共用化，在确认各反应的结束之后、加入试剂即可实现。该方法是从化合物(c)向化合物(d)的反应之后，除了对所使用的催化剂进行过滤操作以外，不需任何后处理的简便方法。作为溶剂，优选二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂，特别优选二甲基乙酰胺。
作为化合物(a)中的X所表示的卤素原子，优选溴原子、氯原子。另外，作为R10所表示的烷基或芳烷基，优选甲基、乙基、丙基等C1-C6的烷基、苄基。另外，作为Ra所表示的保护基，可举出叔丁氧基羰基、乙酰基、苄氧基羰基等，优选乙酰基。
对于化合物(a)与化合物(b)的反应，优选在碱的存在下、在非质子性极性溶剂中进行。碱优选使用碱金属的烷氧化物盐、碱金属的氢化物、碱金属的碳酸盐等，进一步优选乙氧基钠、乙氧基钾。化合物(c)的还原反应优选在钯/碳、铂/碳、氧化铂、雷尼镍等催化剂的存在下进行加氢的方法。从化合物(d)得到化合物(e)反应优选在碱金属的氢氧化物等碱的存在下加热至70～80℃来进行。
通过以连续反应进行从化合物(a)至化合物(e)的反应，收率可以达到90％以上的高收率，工业上极为有利。
化合物(e)的硝化反应利用与由发烟硝酸和乙酸酐制备的硝酸乙酰酯发生反应的方法来进行即可。化合物(e)的溴化在碱的存在下与溴发生反应即可。化合物(f)的硝化利用与硝酸和硫酸反应的通常的方法进行即可。
上述反应式中，化合物(C)、(D)、(E)、(F)、(H)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)(H、K、L、M、N也包括氨基被保护了的化合物)或其盐作为本发明化合物(1)的制造中间体是有用的。
在这些中间体中，下述化合物(F1)和(H1)作为制造中间体特别 有用。
(式中，Ar、X、R3和m与上述定义相同)
本发明化合物(1)或其盐如后述实施例中所示，具有强效的GHS-R激动剂活性。另外，本发明化合物(1)口服吸收性高，可以口服给药。进而，本发明化合物(1)的中枢转移性少，对肝脏的代谢酶的阻碍活性弱，安全性高。因此，本发明化合物(1)或其盐与以往的化合物相比，GHS-R激动剂活性高，且安全性也高，因此作为矮小症治疗药、老化的治疗药、神经性食欲不振症等摄食障碍治疗药、由癌、老化、重症心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、感染症和炎症性疾病等造成的恶病质治疗药、改善药剂(抗癌剂等)和放射线治疗时的食欲减退的治疗药、心力衰竭治疗药、术后肠梗阻、糖尿病性胃麻痹治疗药、功能性消化不良治疗药等是有用的。
作为由癌、老化、感染症和炎症性疾病引起的恶病质治疗药、改善药剂(抗癌剂等)和放射线治疗时的食欲减退的治疗药特别有用。
本发明的药物可以配合药学上容许的载体、辅助剂，可以口服给药也可以非口服给药，作为口服给药的方式，可以制成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂之类的固体制剂。在固体制剂中，可以与例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉、结晶纤维素等赋形剂；纤维素衍生物、阿拉伯胶、明胶等粘合剂；羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮等崩解剂；滑石、硬脂酸镁等润滑剂等适当的添加剂进行组合。
另外，可以使用羟甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物等被覆用基剂将这些固体制剂制成控释制剂，进而，也可以制成液剂、悬浊剂、 乳浊剂之类的液体制剂。
作为非口服给药的方式，可以制成注射剂。这时，可以与例如水、乙醇、甘油、惯用的表面活性剂等组合。另外，可以使用适当的基质制成栓剂。
本发明的医药中的化合物(1)的给药量可以考虑其给药方法、制剂方式、患者的症状、年龄、性别等根据各种情况适宜地决定。通常，对于成人的1日的口服给药量为10～1000mg，优选30～600mg。
实施例
以下举出实施例对本发明进行详细地说明，但是本发明不限定于任何实施例。
实施例1
N-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺的合成
在冰冷条件下的氩气流中，在乙酰胺丙二酸二乙酯553g、2-硝基溴化苄500g中加入N，N-二甲基乙酰胺2.0L，用时30分在内温10-22℃条件下滴入21％NaOEt-乙醇溶液749.97g。滴加结束后，在内温20-25℃条件下进行1小时搅拌(化合物c的生成)。将得到的反应液2等分，分别进行以下的操作。
加入10％钯-碳26.1g，进行5次氢置换。保持在内温60-85℃，进行5小时的剧烈搅拌(化合物d的生成)。将反应溶液冷却至30℃，用硅藻土进行过滤，利用N，N-二甲基乙酰胺250mL进行洗涤。在室温下在滤液中加入水3750mL、25％氢氧化钠221.1g，以内温74℃进行2 小时加热搅拌(化合物e的生成)。在内温10℃以下进行1小时搅拌后，过滤析出物(这时合并2个反应液)。以水250mL分2次洗涤析出物，以粉末状化合物的形式得到标题化合物405.9g。
·化合物c：Ms(FAB)m/z353(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.15(6H，t，J＝7.0Hz)，1.86(3H，s)，3.83(2H，s)，4.04-4.17(4H，m)，7.23(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，7.48-7.55(1H，m)，7.61-7.68(1H，m)，7.88(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，8.16(1H，m).
·化合物d：Ms(FAB)m/z277(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.94(3H，t，J＝7.0Hz)1.86(3H，s)，3.33(1H，d，J＝16.0Hz)3.41(1H，d，J＝16.0Hz)，3.59-4.01(2H，m)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，6.89-6.95(1H，m)，7.11-7.18(2H，m)，8.34(1H，s)，10.54(1H，s).
·化合物e：Ms(FAB)m/z205(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.91(3H，s)，2.85(1H，t，J＝14.5Hz)，3.02(1H，dd，J＝6.5，15.5Hz)，4.40-4.49(1H，m)，6.87(1H，d，J＝8.0Hz)，6.91-6.97(1H，m)，7.13-7.22(2H，m)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz)，10.33(1H，s).
实施例2
N-(6-溴-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺的合成
在N-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺405.8g中加入乙酸3240mL，在内温51℃条件下溶解之后，冷却至内温25℃，加入乙酸钠。在内温25℃滴加溴，搅拌30分钟。将反应液注入35L水中，再用3.24L水洗入，在24℃条件下搅拌1小时。
该操作分2批次进行，滤取析出物时将2批次合并。利用水(405mL×2)、乙醇(1500mL)依次洗涤得到的析出物，风干即得标题化合物768.0g。
Ms(FAB)m/z283(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.90(3H，s)，2.87(1H，t，J＝14.0Hz)，3.04(1H，dd，J＝6.5，15.5Hz)，4.40-4.41(1H，m)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，10.41(1H，s).
实施例3
N-(6-溴-8-硝基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺的合成
搅拌下，内温26-46℃条件下在硫酸4L中加入N-(6-溴-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺497.0g(利用硫酸500mL进行淋洗)。在内温15℃以下，加入60％硝酸193.6g(利用硫酸470mL进行淋洗)。
该操作分2批次进行，将各反应液依次注入15.9L的50％乙醇中。用水7.95L洗涤反应容器，合并洗液，在20℃条件下搅拌1小时，滤取析出物。依次用水(7.95L×2)、乙醇(954mL)洗涤得到的析出物。在60℃条件下进行减压干燥，得到标题化合物908.0g。
Ms(FAB)m/z328(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.91(3H，s)，3.05(1H，t，J＝14.0Hz)，3.21(1H，dd，J＝6.0，16.0Hz)，4.58-4.68(1H，m)，7.92(1H，d，J＝1.0Hz)，8.16(1H，d，J＝2.0Hz)，8.33(1H，d，J＝8.0Hz)，10.01(1H，s).
实施例4
3-氨基-6-溴-8-硝基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐的合成
制备盐酸乙醇水溶液(市售的浓盐酸水溶液3L，乙醇6L)，加入N-(6-溴-8-硝基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺[已知化合 物：Chem.Abst.，4150(1947)]604g，回流下加热搅拌14小时。冰浴下冷却反应液，滤取析出物。利用乙醇洗涤得到的固体，然后进行干燥，以粉末状化合物的形式得到标题化合物571g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)3.25(1H，t，J＝15.0Hz)，3.42(1H，dd，J＝6.5，15.0Hz)，4.33-4.45(1H，m)，8.04(1H，br s)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz)，8.84(3H，br s)，10.45(1H，s).
实施例5
6-溴-8-硝基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将3-氨基-6-溴-8-硝基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐610g加入N，N-二甲基甲酰胺3L中，在冰浴冷却下滴加三乙基胺554mL。接下来，加入碳酸二叔丁酯454g，室温搅拌30分钟。在反应液中加入3L水，冰浴冷却下搅拌30分钟。滤取析出物，然后依次用水、二异丙基醚进行洗涤。干燥得到的固体，以粉末状化合物的形式得到标题化合物674g。
MS(FAB)m/z387(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.41(9H，s)，3.09(1H，t，J＝15.5Hz)，3.19(1H，dd，J＝7.0，15.5Hz)，4.29-4.39(1H，m)，7.24(1H，d，J＝8.5Hz)，7.91(1H，br s)，8.14(1H，d，J＝2.0Hz)，9.94(1H，br s).
实施例6
8-氨基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将6-溴-8-硝基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯628g加入到乙醇3.1L中，加温至65℃。依次加入10％钯-碳(53％含水)67.1g、甲酸铵1.03kg，回流下加热搅拌10分钟。在反应液中加入四氢呋喃2.5L，溶解析出物，利用硅藻土过滤除去不溶物。减压浓缩滤液，在残渣中加入水，滤取析出物。干燥得到的固体，以粉末状化合物的形式得到标题化合物418g。
MS(FAB)m/z278(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.41(9H，s)，2.78-2.92(2H，m)，4.03-4.14(1H，m)，5.05(2H，br s)，6.41(1H，d，J＝7.5Hz)，6.53(1H，d，J＝7.5Hz)，6.69(1H，t，J＝7.5Hz)，6.94(1H，d，J＝7.5Hz)，9.45(1H，br s).
实施例7(a)
2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将8-氨基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯50g在N-甲基吡咯烷酮250mL中溶解，冰浴冷却下，滴加4-氯丁酰氯22.2mL，室温下搅拌25分钟(化合物A的生成)。接下来，在冰浴冷却下，滴加25％氢氧化钠水溶液66.2mL，搅拌25分钟(化合物B的生成)。接着，依次加入25％氢氧化钠水溶液22.8mL，3-溴甲基噻吩41.6g，室温搅拌1小时。反应液中加入乙酸乙酯、水进行萃取，进而用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，利用硫酸钠进行干燥，减压馏去溶剂。在残渣中加入二异丙基醚，滤取析出的固体后，利用二异丙基醚-乙酸乙酯(10∶1)进行洗涤。减压干燥得到的固体，得到标题化合物(C)63.0g。
(另法)将另行分离的50mg化合物B在THF1.5mL中溶解，加入3-噻吩甲醇16.5mg、三苯基膦38.0mg。冰浴冷却下，滴加偶氮二羧酸 二乙酯(ca.2.2mol/L甲苯溶液)65.9μL，室温搅拌15小时。在反应液中加入乙酸乙酯、水进行萃取，进而，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，利用硫酸钠进行干燥，减压馏去溶剂。利用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制残渣，得到标题化合物(C)48.2mg。
·化合物(A)：MS(FAB)m/z382(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.41(9H，s)，1.98-2.07(2H，m)，2.46-2.56(2H，m)，2.93-3.02(2H，m)，3.71(2H，t，J＝6.5Hz)，4.07-4.18(1H，m)，6.93(1H，t，J＝8.0Hz)，7.00-7.07(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，9.37(1H，br s)，9.58(1H，br s).
·化合物(B)：MS(FAB)m/z346(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.41(9H，s)，2.08-2.18(2H，m)，2.36-2.43(2H，m)，2.93-3.06(2H，m)，3.56-3.62(2H，m)，4.08-4.19(1H，m)，6.95-7.07(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.5Hz)，7.16(1H，d，J＝7.5Hz)，9.66(1H，s).
·化合物(C)：MS(FAB)m/z442(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.41(9H，s)，1.83-2.07(2H，m)，2.25-2.36(2H，m)，2.79-2.94(2H，m)，3.13-3.40(1H，m)，3.72-3.79(1H，m)，4.08-4.17(1H，m)，4.56(1H，d，J＝15.5Hz)，5.17(1H，d，J＝15.5Hz)，6.52-6.61(1H，m)，6.79(1H，d，J＝5.0Hz)，7.00-7.04(1H，m)，7.06-7.12(1H，m)，7.13-7.18(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝3.0，5.0Hz).
实施例7(b)
1-苄基-2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
针对通过与实施例7(a)同样的方法得到的2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物B)4.3g，使用溴苄1.48mL代替3-溴甲基噻吩，由此得到标题化合物5.87g。
MS(FAB)m/z436(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.47(9H，s)，1.71-1.84(1H，m)，2.10-2.42(2H，m)，2.70(1H，t，J＝14.5Hz)，3.19-3.56(3H，m)，4.37-4.46(1H，m)，4.88-5.11(2H，m)，5.82(1H，d，J＝4.5Hz)，7.06-7.30(9H，m).
实施例8
8-氨基-1-苄基-1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将实施例6中得到的8-氨基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯10g加入到N，N-二甲基甲酰胺100mL中，冰浴冷却下，加入氢化钠1.65g，室温搅拌1小时。接着，在冰浴冷却下加入溴苄6.48g，室温搅拌1小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，将得到的残渣利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)进行精制，得到标题化合物10.8g。
MS(FAB)m/z368(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.45(9H，s)，2.53(1H，t，J＝14.5Hz)，3.15(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.50(2H，br s)，4.21-4.33(1H，m)，5.04(1H，d，J＝15.0Hz)，5.17(1H，d，J＝15.0Hz)，5.53-5.84(1H，m)，6.62(2H，d，J＝8.0Hz)，6.91(1H，t，J＝7.5Hz)，7.17-7.28(5H，m).
实施例9
1-苄基-8-乙基氨基-1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将8-氨基-1-苄基-1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯1.0g在甲醇10mL中溶解，冰浴冷却下，依次加入乙醛599mg、乙酸10mg、氰基硼氢化钠171mg，室温搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，将得到的残渣溶解于乙酸乙酯中，依次用水、饱和碳酸氢钠水、饱和氯化钠水溶液洗涤。利用硫酸钠进行干燥后，减压浓缩溶剂，将所得到的残渣利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)进行精制，得到标题化合物600mg。
MS(FAB)m/z396(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.90(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，2.58(1H，t，J＝14.5Hz)，2.88-3.20(4H，m)，4.26-4.36(1H，m)，4.80(1H，d，J＝15.0Hz)，5.21(1H，d，J＝15.0Hz)，5.75-5.86(1H，m)，6.58(2H，d，J＝8.0Hz)，7.02(1H，t，J＝8.0Hz)，7.16-7.31(5H，m).
实施例10
1-苄基-8-(N-乙基乙酰胺)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将1-苄基-8-乙基氨基-1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯300mg溶解于1，2-二氯乙烷2.5mL中，加入吡啶180mg之后，冰浴冷却下，滴加乙酰氯179mg的1，2-二氯乙烷2.5mL溶液。室温搅拌2小时，然后减压浓缩反应液，在所得的残渣中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。利用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水、饱和氯化钠水溶液依次 洗涤有机层，利用硫酸钠干燥之后，减压浓缩溶剂，得到标题化合物330mg。
MS(FAB)m/z438(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.91-1.00(2.4H，m)，1.34(0.6H，t，J＝7.0Hz)，1.45(0.9H，s)，1.47(8.1H，s)，1.58(2.1H，s)，1.75(0.9H，s)，2.68-3.15(2H，m)，3.24-3.43(1H，m)，4.10-4.42(2H，m)，4.60-4.70(0.9H，m)，5.10(0.1H，d，J＝16.5Hz)，5.45(0.1H，d，J＝16.5Hz)，5.72-5.88(1.9H，m)，6.87-7.32(8H，m).
实施例11(a)
3-氨基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成
将2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯399g在乙醇2L中混悬，加入浓盐酸555mL，然后在60℃条件下搅拌30分钟。冰浴冷却下加入25％氢氧化钠水溶液将反应液中和，再加入氯仿、水进行分液。用氯仿萃取水层，合并有机层，利用硫酸钠进行干燥。减压馏去溶剂，得到标题化合物的粗生成物(418g)。该物质不经过精制即在之后的反应中使用。
MS(FAB)m/z342(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.78-2.03(4H，m)，2.22-2.39(2H，m)，2.62(1H，t，J＝14.5Hz)，2.86(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.32-3.39(1H，m)，3.46(1H，dd，J＝5.0，13.0Hz)，3.62-3.37(1H，m)，4.61(1H，d，J＝15.5Hz)，5.13(1H，d，J＝15.5Hz)，6.75-6.80(1H，m)，6.96-7.14(4H，m)，7.27-7.33(1H，m).
实施例11(b)
3-氨基-1-苄基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成
利用与实施例11(a)同样的方法，使用1-苄基-2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯5.87g，得到标题化合物3.6g。
MS(FAB)m/z336(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.60-2.37(6H，m)，2.74(1H，t，J＝15.0Hz)，2.91(1H，dd，J＝5.0，15.0Hz)，3.10-4.09(3H，m)，4.41-5.25(2H，m)，7.02-7.32(8H，m).
实施例11(c)
N-(3-氨基-1-苄基-1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉-8-基)-N-乙基乙酰胺的合成
利用与实施例11(a)同样的方法，使用1-苄基-8-(N-乙基乙酰胺)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯323mg，得到标题化合物240mg。
MS(FAB)m/z338(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.93-1.10(2.4H，m)，1.27(0.6H，t，J＝7.0Hz)，1.50(2.1H，s)，1.69(0.6H，s)，1.75(0.3H，s)，1.88(2H，br s)，2.73-3.10(3H，m)，3.49-3.80(2H，m)，4.62(0.9H，d，J＝16.0Hz)，4.87(0.1H，d，J＝16.0Hz)，5.13(0.1H，d，J＝16.0Hz)，5.34(0.2H，d，J＝16.0Hz)，5.84(0.7H，d，J＝16.0Hz)，6.84-7.33(8H，m).
实施例12(a)
3-氨基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮D-(-)-酒石酸盐的合成
将3-氨基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮418g溶解于甲醇3.1L中，加入3，5-二氨水杨醛17.2g、D-(-)-酒石酸136g。将反应液在60℃条件下加热搅拌11小时，然后放冷并滤取析出物。用甲醇洗涤得到的固体，干燥，以粉末状化合物的形式得到标题化合物271g(97.8％ee)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.79-2.06(2H，m)，2.23-2.40(2H，m)，2.79(1H，t，J＝14.5Hz)，2.95(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.32-3.39(1H，m)，3.67-3.78(2H，m)，4.05(2H，s)，4.61(1H，d，J＝15.5Hz)，5.16(1H，d，J＝15.5Hz)，6.80(1H，d，J＝5.0Hz)，7.00-7.04(1H，m)，7.08-7.20(3H，m)，7.33(1H，dd，J＝3.0，5.0Hz).
实施例12(b)
3-氨基-1-苄基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮D-(-)-酒石酸盐的合成
将3-氨基-1-苄基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮1.0g溶解于甲醇-水(2∶1)20mL中，加入D-(-)-酒石酸447mg。室温下，搅拌2小时，滤取析出物。利用甲醇-水(2∶1)洗涤得到的固体，通过干燥，以粉末状化合物的形式得到标题化合物587mg(98.5％ee)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.55-1.73(1H，m)，1.82-1.95(1H，m)，2.11-2.32(2H，m)，2.83(1H，t，J＝14.5Hz)，2.99(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.28-3.37(1H，m)，3.60-3.71(1H，m)，3.76(1H，dd，J＝5.5，13.5Hz)，4.07(2H，s)，4.69(1H，d，J＝15.5Hz)，5.08(1H，d，J＝15.5Hz)，7.01-7.26(8H，m).
实施例13(a)
(-)-3-氨基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成
将3-氨基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮D-(-)-酒石酸盐254g在氯仿1.3L中悬浮，加入饱和碳酸氢钠水1.3L，进行萃取。合并有机层，利用硫酸钠进行干燥，馏去溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯，滤取析出的固体之后，通过干燥得到标题化合物153g。
[α]D 25＝-6.1°(c1.0，MeOH)
MS(FAB)m/z342(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.78-2.03(4H，m)，2.22-2.39(2H，m)，2.62(1H，t，J＝14.5Hz)，2.86(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.32-3.39(1H，m)，3.46(1H，dd，J＝5.0，13.0Hz)，3.62-3.37(1H，m)，4.61(1H，d，J＝15.5Hz)，5.13(1H，d，J＝15.5Hz)，6.75-6.80(1H，m)，6.96-7.14(4H，m)，7.27-7.33(1H，m).
实施例13(b)
(-)-3-氨基-1-苄基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成
利用与实施例10(a)同样的方法，使用3-氨基-1-苄基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮D-(-)-酒石酸盐250mg，得到标题化合物150mg。
[α]D 25＝-13.5°(c1.0，MeOH)
MS(FAB)m/z336(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.60-2.37(6H，m)，2.74(1H，t，J＝15.0Hz)，2.91(1H，dd，J＝5.0，15.0Hz)，3.10-4.09(3H，m)，4.41-5.25(2H，m)，7.02-7.32(8H，m).
参考例1(a)
(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸的合成
氩气氛下，将N-叔丁氧羰基-D-色氨酸3.0g在N，N-二甲基甲酰胺30mL中溶解，冰浴冷却下，滴加叔丁氧基钾(12％四氢呋喃溶液)17.7g，搅拌15分钟。加入碘甲烷2.1g[N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液]，然后搅拌10分钟。加入30％柠檬酸水溶液、乙酸乙酯，分液后，依次用30％柠檬酸水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。利用硫酸钠干燥之后，减压下馏去溶剂。在得到的残渣中加入二异丙基醚，滤取析出物之后，利用二异丙基醚进行洗涤，减压下干燥，得到标题化合物1.89g。
MS(FAB)m/z319(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.33(9H，s)，2.97(1H，dd，J＝9.5，14.5Hz)，3.12(1H，dd，J＝4.5，14.5Hz)，3.72(3H，s)，4.13(1H，dt，J＝4.5，9.5Hz)，6.99-7.06(2H，m)，7.10-7.17(2H，m)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，12.58(1H，br s).
参考例1(b)
(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)丙酸的合成
利用与参考例1(a)同样的方法，使用N-叔丁氧基羰基-D-色氨酸462mg和碘乙烷184μL，得到标题化合物456mg。
MS(FAB)m/z333(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.33(9H，s)，2.97(1H，dd，J＝9.0，14.5Hz)，3.12(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，4.09-4.20(3H，m)，6.95-7.04(2H，m)，7.08-7.22(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.53(1H，d，J＝8.0Hz)，12.50-12.70(1H，br).
参考例1(c)
(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸的合成
利用与参考例1(a)同样的方法，使用N-叔丁氧基羰基-D-色氨酸700mg和4-甲基苯磺酸2-氟乙酯753mg，得到标题化合物538mg。
MS(FAB)m/z351(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.33(9H，s)，2.98(1H，dd，J＝9.5，14.5Hz)，3.13(1H，dd，J＝4.5，14.5Hz)，4.12-4.20(1H，m)，4.38-4.50(2H，m)，4.62(1H，t，J＝4.5Hz)，4.74(1H，t，J＝4.5Hz)，6.96-7.07(2H，m)，7.10-7.19(2H，m)，7.45(1H，d，J＝9.0Hz)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，12.57(1H，br s).
参考例1(d)
(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)丙酸的合成
利用与参考例1(a)同样的方法，使用N-叔丁氧基羰基-D-色氨酸1.0g和1-碘丙烷838mg，得到标题化合物1.11g。
MS(FAB)m/z347(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.81(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32(9H，s)，1.67-1.78(2H，m)，2.97(1H，dd，J＝9.5，14.5Hz)， 3.12(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，4.07(2H，t，J＝7.0Hz)，4.11-4.19(1H，m)，6.95-7.04(2H，m)，7.18-7.20(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.53(1H，d，J＝8.0Hz)，12.56(1H，br s).
参考例1(e)
(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)丙酸的合成
利用与参考例1(a)同样的方法，使用N-叔丁氧基羰基-D-色氨酸3.0g和4-甲基苯磺酸异丙酯3.17g，得到标题化合物1.48g。
MS(FAB)m/z347(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.33(9H，s)，1.41(3H，d，J＝6.5Hz)，1.42(3H，d，J＝6.5Hz)，2.97(1H，dd，J＝9.5，14.5Hz)，3.13(1H，dd，J＝4.5，14.5Hz)，4.15-4.24(1H，m)，4.63-4.77(1H，m)，6.97-7.05(2H，m)，7.11(1H，dt，J＝1.0，8.0Hz)，7.25(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，12.57(1H，br s).
实施例14(a)
(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将(-)-3-氨基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮500mg在N，N-二甲基甲酰胺5mL中溶解，冰浴冷却下依次加入N-叔丁氧基羰基-D-亮氨酸一水合物382mg、1-羟基苯并三唑207mg和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐294mg。室温搅拌1小时之后，加入乙酸乙酯、水进行萃取。利用饱和碳酸氢钠水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，利用硫酸钠进行干燥。减压馏去溶剂，将得到的残渣利用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝50∶1)进行精制，得到标题化合物832mg。
MS(FAB)m/z555(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.87(3H，d，J＝5.0Hz)，0.89(3H，d，J＝5.0Hz)，1.39(9H，s)，1.49(2H，t，J＝7.0Hz)，1.58-1.70(1H，m)，1.82-2.06(2H，m)，2.24-2.39(2H，m)，2.74(1H，t，J＝14.0Hz)，2.95-3.05(1H，m)，3.34-3.43(1H，m)，3.70-3.81(1H，m)，4.00-4.08(1H，m)，4.35-4.44(1H，m)，4.59(1H，d，J＝15.5Hz)，5.17(1H，d，J＝15.5Hz)，6.57(1H，br s)，6.80(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)，7.02-7.07(1H，m)，7.09-7.14(1H，m)，7.14-7.20(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝3.0，5.0Hz)，7.76(1H，d，J＝6.5Hz).
实施例14(b)
(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用(-)-3-氨基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮268mg和参考例1(a)中合成的(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸284mg，得到标题化合物558mg。
MS(FAB)m/z642(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.15-1.19(1H，m)，1.32 (9H，s)，1.85-2.43(4H，m)，2.60-2.79(2H，m)，2.88-2.99(1H，m)，3.09(1H，dd，J＝5.5，9.0Hz)，3.30-3.38(1H，m)，3.73(3H，s)，4.19-4.85(3H，m)，4.97-5.24(1H，m)，6.80(1H，d，J＝5.0Hz)，6.94(1H，d，J＝8.5Hz)，7.01(1H，t，J＝7.5Hz)，7.08-7.17(6H，m)，7.34-7.45(2H，m)，7.61(1H，d，J＝7.5Hz)，8.21(1H，d，J＝7.5Hz).
实施例14(c)
(2R)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用(-)-3-氨基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮200mg和参考例1(b)中合成的(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)丙酸234mg，得到标题化合物283mg。
MS(FAB)m/z656(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.30-1.38(12H，m)，1.86-2.45(5H，m)，2.58-2.77(2H，m)，2.93(1H，dd，J＝5.5，9.0Hz)，3.10(1H，dd，J＝5.5，9.0Hz)，3.28-3.39(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，4.28-4.79(3H，m)，5.01-5.22(1H，m)，6.79(1H，d，J＝5.0Hz)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，7.00(1H，t，J＝7.5Hz)，7.05-7.23(6H，m)，7.37-7.43(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.0Hz)，8.17(1H，d，J＝7.0Hz).
实施例14(d)
(2R)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用(-)-3-氨基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮350mg和参考例1(c)中合成的(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸431mg，得到标题化合物744mg。
MS(FAB)m/z674(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.32(9H，m)，1.82-2.07(2H，m)，2.24-2.40(2H，m)，2.59(1H，t，J＝14.0Hz)，2.79(1H，dd，J＝5.0，15.0Hz)，2.94-3.05(1H，m)，3.14(1H，dd，J＝5.5，14.5Hz)，3.32-3.42(1H，m)，3.70-3.82(1H，m)，4.29-4.46(4H，m)，4.54-4.66(2H，m)，4.75(1H，t，J＝5.0Hz)，5.17(1H，d，J＝15.5Hz)，6.44(1H，s)，6.78(1H，dd，J＝1.5，5.0Hz)，6.98-7.06(2H，m)，7.08-7.22(5H，m)，7.33(1H，dd，J＝3.0.5.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80(1H，d，J＝7.0Hz).
实施例14(e)
(2R)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用(-)-3-氨基-8-(2-氧代 四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮500mg和参考例1(d)中合成的(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)丙酸641mg，得到标题化合物1.05g。
MS(FAB)m/z670(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.85(3H，t，J＝7.5Hz)，1.31(9H，s)，1.72-1.81(2H，m)，1.84-2.06(2H，m)，2.25-2.39(2H，m)，2.59(1H，t，J＝14.5Hz)，2.80(1H，dd，J＝5.0，15.0Hz)，2.92-3.03(1H，m)，3.09-3.19(1H，m)，3.33-3.42(1H，m)，3.70-3.81(1H，m)，4.04(2H，t，J＝7.0Hz)，4.27-4.42(2H，m)，4.58(1H，d，J＝15.5Hz)，5.17(1H，d，J＝15.5Hz)，6.41(1H，s)，6.78(1H，dd，J＝1.5，5.0Hz)，6.95-7.04(2H，m)，7.06-7.20(5H，m)，7.31-7.40(2H，m)，7.53-7.58(1H，m)，7.80(1H，d，J＝7.0Hz).
实施例14(f)
(2R)-3-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用(-)-3-氨基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮500mg和参考例1(e)中合成的(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)丙酸609mg，得到标题化合物1.12g。
MS(FAB)m/z670(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.32(9H，s)，1.43(3H，d，J＝6.5Hz)，1.43(3H，d，J＝6.5Hz)，1.82-2.08(2H，m)，2.24-2.40(2H，m)，2.56(1H，t，J＝14.5Hz)，2.68-2.80(1H，m)，2.90-3.15(1H，m)，3.14(1H，dd，J＝6.0，14.5Hz)，3.30-3.42(1H，m)，3.68-3.80(1H，m)，4.27-4.42(2H，m)，4.57(1H，d，J＝15.5Hz)， 4.61-4.72(1H，m)，5.17(1H，d，J＝15.5Hz)，6.36-6.50(1H，m)，6.77(1H，d，J＝5.0Hz)，6.93-7.21(6H，m)，7.26(1H，s)，7.28-7.35(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，d，J＝7.0Hz).
实施例15(a)
(2R)-2-氨基-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺的合成
将(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯588mg在乙醇2.9mL中溶解，加入浓盐酸1.2mL。在50℃条件下加热搅拌30分钟，然后在冰浴冷却下，加入饱和碳酸氢钠水进行中和。接下来，加入乙酸乙酯进行萃取，再利用乙酸乙酯萃取水层，然后合并有机层，利用饱和氯化钠水溶液洗涤。利用硫酸钠进行干燥，减压馏去溶剂，由此得到标题化合物416mg。
MS(FAB)m/z455(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.89(3H，d，J＝6.5Hz)，1.23-1.33(1H，m)，1.45-1.56(1H，m)，1.68-2.06(5H，m)，2.25-2.39(2H，m)，2.76(1H，t，J＝14.0Hz)，2.95-3.04(1H，m)，3.28(1H，dd，J＝5.0，8.5Hz)，3.31-3.42(1H，m)，3.68-3.80(1H，m)，4.39(1H，dd，J＝5.0，13.5Hz)，4.59(1H，d，J＝15.5Hz)，5.17(1H，d，J＝15.5Hz)，6.76-6.82(1H，m)，7.00-7.19(4H，m)，7.32(1H，dd，J＝3.0，5.0Hz)，8.11(1H，br s).
实施例15(b)
(2R)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]丙酰胺的合 成
利用与实施例15(a)同样的方法，使用(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯549mg，得到标题化合物357mg。
MS(FAB)m/z542(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.65-2.03(4H，m)，2.24-2.39(2H，m)，2.67(1H，t，J＝14.5Hz)，2.82(1H，dd，J＝5.0，8.0Hz)，2.96(1H，dd，J＝5.0，10.5Hz)，3.14(1H，dd，J＝5.0，9.5Hz)，3.36-3.40(1H，m)，3.57(1H，dd，J＝3.0，5.0Hz)，3.72-3.75(4H，m)，4.38(1H，dd，J＝5.0，9.0Hz)，4.59(1H，d，J＝16.0Hz)，5.15(1H，d，J＝16.0Hz)，6.79(1H，d，J＝4.0Hz)，6.97-7.03(2H，m)，7.09-7.19(5H，m)，7.30-7.36(2H，m)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，br).
实施例15(c)
(2R)-2-氨基-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]丙酰胺的合成
利用与实施例15(a)同样的方法，使用(2R)-3-(1-乙基-1H- 吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯283mg，得到标题化合物206mg。
MS(FAB)m/z556(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.74-2.43(7H，m)，2.69-2.81(2H，m)，2.89(1H，dd，J＝5.0，10.0Hz)，3.12(1H，dd，J＝5.0，10.0Hz)，3.55(1H，dd，J＝3.5，5.5Hz)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，4.25-5.23(4H，m)，6.80(1H，d，J＝5.0Hz)，7.00(1H，t，J＝7.5Hz)，7.06-7.21(5H，m)，7.27(1H，s)，7.38-7.47(2H，m)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，8.38(1H，d，J＝7.0Hz).
实施例15(d)
(2R)-2-氨基-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]丙酰胺的合成
利用与实施例15(a)同样的方法，使用(2R)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯590mg，得到标题化合物466mg。
MS(FAB)m/z574(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.70-2.09(4H，m)，2.21-2.39(2H，m)，2.67(1H，t，J＝14.5Hz)，2.83(1H，dd，J＝8.0，14.0Hz)，2.88-2.97(1H，m)，3.06-3.17(1H，m)，3.30-3.41(1H，m)，3.52-3.62(1H，m)，3.68-3.80(1H，m)，4.30-4.48(3H，m)，4.52-4.68(2H，m)，4.70-4.80(1H，m)，5.15(1H，d，J＝15.5Hz)，6.79(1H，d，J＝5.0Hz)，6.95-7.04(2H，m)，7.05-7.23(5H，m)，7.27-7.34(1H， m)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，8.03-8.14(1H，m).
实施例15(e)
(2R)-2-氨基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-丙酰胺的合成
利用与实施例15(a)同样的方法，使用(2R)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯779mg，得到标题化合物560mg。
MS(FAB)m/z570(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.85(3H，t，J＝7.0Hz)，1.57-2.07(6H，m)，2.22-2.38(2H，m)，2.60-2.71(1H，m)，2.80-2.98(2H，m)，3.12(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.33-3.41(1H，m)，3.53-3.62(1H，m)，3.69-3.79(1H，m)，3.98-4.08(2H，m)，4.31-4.41(1H，m)，4.59(1H，d，J＝15.5Hz)，5.15(1H，d，J＝15.5Hz)，6.80(1H，d，J＝7.1Hz)，6.99(1H，t，J＝7.2Hz)，7.07-7.19(5H，m)，7.24(1H，s)，7.38-7.43(2H，m)，7.56(1H，d，J＝7.7Hz)，8.38(1H，J＝7.1Hz).
实施例15(f)
(2R)-2-氨基-3-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]丙酰胺的合成
利用与实施例15(a)同样的方法，使用(2R)-3-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯800mg，得到标题化合物651mg。
MS(FAB)m/z570(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.44(3H，d，J＝6.5Hz)，1.44(3H，d，J＝6.5Hz)，1.80-2.17(4H，m)，2.22-2.38(2H，m)，2.64(1H，t，J＝14.5Hz)，2.76-2.95(2H，m)，3.13(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.30-3.42(1H，m)，3.54-3.64(1H，m)，3.68-3.80(1H，m)，4.30-4.42(1H，m)，4.58(1H，d，J＝15.5Hz)，4.62-4.72(1H，m)，5.15(1H，d，J＝15.5Hz)，6.78(1H，d，J＝5.0Hz)，6.93-7.20(6H，m)，7.24-7.34(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.98-8.15(1H，m).
实施例15(g)
(2R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]丙酰胺的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用(-)-3-氨基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮300mg和N-叔丁氧基羰基-D-色氨酸294mg，得到(2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1， 2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯后，采用与实施例15(a)同样的方法进行反应，得到标题化合物438mg。
MS(FAB)m/z528(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.65-2.07(4H，m)，2.23-2.39(2H，m)，2.67(1H，t，J＝14.5Hz)，2.82(1H，dd，J＝8.0，14.0Hz)，2.94(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.14(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.33-3.42(1H，m)，3.59(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，3.70-3.79(1H，m)，4.38(1H，dd，J＝5.0，13.5Hz)，4.58(1H，d，J＝15.5Hz)，5.16(1H，d，J＝15.5Hz)，6.79(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)，6.93-7.19(7H，m)，7.28-7.36(2H，m)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，8.10(1H，br s)，10.58(1H，br s).
实施例16
N-(8-氨基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺的合成
将N-(6-溴-8-硝基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺15g在乙醇150mL中悬浮，加入甲酸铵28.8g、10％钯-碳(53％含水)1.5g。在80℃条件下加热搅拌30分钟，再加入水150mL、乙醇150mL，趁热进行过滤。减压浓缩滤液后，滤得析出物，利用乙醇、二异丙基醚进行洗涤。将得到的固体干燥，由此得到标题化合物8.5g。
MS(FAB)m/z220(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.90(3H，s)，2.73-2.93(2H，m)，4.33-4.43(1H，m)，5.06(2H，s)，6.42(1H，d，J＝7.5Hz)，6.55(1H，d，J＝7.5Hz)，6.70(1H，d，J＝7.5Hz)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)，9.54(1H，s).
实施例17
3，8-二氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮二盐酸盐的合成
将N-(8-氨基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺8.4g加入至浓盐酸84mL中，在110℃条件下加热搅拌3小时。将反应液在冰浴冷却下搅拌，滤得析出物。将得到的固体利用乙醇进行洗涤，然后进行干燥，得到标题化合物9.17g。
MS(FAB)m/z178(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)3.06-3.25(2H，m)，4.15-4.27(1H，m)，6.93-7.01(2H，m)，7.03-7.11(1H，m)，7.45-8.20(3H，br)，8.62-8.78(3H，m)，10.43(1H，s).
实施例18
(2R)-2-氨基-N-(8-氨基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-4-甲基戊酰胺的合成
将3，8-二氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮二盐酸盐9.0g在N，N-二甲基甲酰胺90mL中悬浮，冰浴冷却下，加入三乙基胺15mL。接下来，依次加入N-叔丁氧基羰基-D-亮氨酸一水合物9.87g、1-羟基苯并三唑4.86g和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐7.67g。室温搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水、乙酸乙酯、水进行萃取。利用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，利用硫酸钠进行干燥。减压馏去溶剂，利用乙酸乙酯滤取得到的析出物，以非对映异构体混合物的形式得到(2R)-1-(8-氨基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯12.4g。接下来，将得到的(2R)-1-(8-氨基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基)-4-甲基-1-氧代戊 烷-2-基氨基甲酸叔丁酯7.68g在乙醇77mL中溶解，加入浓盐酸34mL，在60℃条件下加热搅拌30分钟。冰浴冷却下，加入饱和碳酸氢钠水进行中和，再利用氯仿进行萃取，然后利用饱和氯化钠水溶液洗涤。利用硫酸钠进行干燥，减压馏去溶剂，将得到的残渣利用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝15∶1)进行精制，得到标题化合物(低极性侧非对映异构体2.85g，高极性侧非对映异构体2.73g)。
低极性侧非对映异构体：
MS(FAB)m/z291(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.91(3H，d，J＝6.5Hz)，1.22-1.31(1H，m)，1.43-1.52(1H，m)，1.72-1.90(3H，m)，2.76(1H，t，J＝14.5Hz)，3.00(1H，dd，J＝6.0，15.0Hz)，3.21(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.29(1H，dt，J＝6.0，15.0Hz)，5.07(2H，s)，6.43(1H，d，J＝7.5Hz)，6.55(1H，d，J＝7.5Hz)，6.71(1H，t，J＝7.5Hz)，8.34(1H，d，J＝7.0Hz)，9.60(1H，s).
高极性侧非对映异构体：
MS(FAB)m/z291(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.89(3H，d，J＝6.5Hz)，1.21-1.30(1H，m)，1.43-1.51(1H，m)，1.70-1.88(3H，m)，2.78(1H，t，J＝14.5Hz)，2.99(1H，dd，J＝6.0，15.0Hz)，3.24(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.26-4.35(1H，m)，5.07(2H，s)，6.43(1H，d，J＝7.5Hz)，6.55(1H，d，J＝7.5Hz)，6.70(1H，t，J＝7.5Hz)，8.32(1H，d，J＝7.0Hz)，9.60(1H，s).
实施例19
(2R)-1-(8-氨基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将在实施例18中得到的高极性侧非对映异构体(2R)-2-氨基-N-(8-氨基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-4-甲基戊酰胺2.38g悬浮 在N，N-二甲基甲酰胺12mL中，冰浴冷却下搅拌。加入二-叔丁氧基碳酸酯1.96g、三乙基胺1.25mL，室温搅拌30分钟。加入水、乙酸乙酯进行萃取，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。利用硫酸钠进行干燥，减压浓缩溶剂。滤得析出物，通过干燥得到标题化合物2.59g。
MS(FAB)m/z391(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.88(3H，d，J＝6.5Hz)，1.39(9H，s)，1.41-1.50(2H，m)，1.56-1.68(1H，m)，2.72-2.82(1H，m)，2.91(1H，dd，J＝6.0，15.0Hz)，4.03-4.12(1H，m)，4.29-4.38(1H，m)，5.07(2H，s)，6.42(1H，d，J＝7.5Hz)，6.55(1H，d，J＝7.5Hz)，6.70(1H，t，J＝7.5Hz)，6.96(1H，d，J＝8.5Hz)，8.05(1H，d，J＝7.5Hz)，9.59(1H，s).
实施例20
(2R)-1-[8-(4-氯丁酰胺)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将(2R)-1-(8-氨基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯300mg在乙酸乙酯5mL中溶解，加入4-氯丁酰氯0.1mL、饱和碳酸氢钠水5mL。冰浴冷却下，搅拌45分钟，然后，加入水、乙酸乙酯进行萃取，利用饱和氯化钠水溶液进行洗涤。利用硫酸钠进行干燥，减压浓缩溶剂，得到标题化合物377mg。
MS(FAB)m/z496(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.88(3H，d，J＝6.5Hz)，1.39(9H，s)，1.42-1.52(2H，m)，1.56-1.69(1H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.48-2.56(2H，m)，2.83-2.94(1H，m)，3.04(1H，dd，J＝6.0，15.0Hz)，3.71(2H，t，J＝6.5Hz)，4.04-4.14(1H，m)，4.35-4.45(1H，m)，6.93(1H，d，J＝8.0Hz)，6.95(1H， d，J＝8.0Hz)，7.06(1H，d，J＝7.5Hz)，7.33(1H，d，J＝8.0Hz)，8.13(1H，d，J＝7.5Hz)，9.37(1H，s)，9.73(1H，s).
实施例21
(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将(2R)-1-[8-(4-氯丁酰胺)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯350mg在N，N-二甲基甲酰胺4.0mL中溶解，冰浴冷却下加入氢化钠34mg，搅拌1.5小时。再加入水、乙酸乙酯进行萃取，然后利用饱和氯化钠水溶液进行洗涤。利用硫酸钠进行干燥，减压浓缩溶剂，由此得到标题化合物325mg。
MS(FAB)m/z459(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.88(3H，d，J＝6.5Hz)，1.39(9H，s)，1.42-1.50(2H，m)，1.56-1.70(1H，m)，2.08-2.18(2H，m)，2.40(2H，t，J＝8.0Hz)，2.90(1H，t，J＝15.0Hz)，3.06(1H，dd，J＝6.0，15.0Hz)，3.56-3.74(2H，m)，4.04-4.13(1H，m)，4.36-4.46(1H，m)，6.92-7.03(2H，m)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，7.18(1H，d，J＝7.5Hz)，8.13(1H，d，J＝7.5Hz)，9.81(1H，s).
实施例22
(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯320mg在N，N-二甲基甲酰胺4.0mL中溶解。冰浴冷却下，加入2-溴甲基吡啶氢溴酸盐216mg、氢化钠67mg，搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯进行萃取，然后利用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。利用硫酸钠进行干燥，减压浓缩溶剂，将得到的残渣利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)进行精制，得到标题化合物315mg。
MS(FAB)m/z550(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.86(3H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，1.37(9H，s)，1.40-1.50(2H，m)，1.55-1.67(1H，m)，1.72-1.86(1H，m)，1.90-2.14(2H，m)，2.20-2.36(1H，m)，2.93-3.10(2H，m)，3.20-3.52(2H，m)，3.88-4.14(1H，m)，4.32-5.20(3H，m)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06-7.33(5H，m)，7.63-7.75(1H，m)，8.14(1H，d，J＝7.0Hz)，8.39-8.48(1H，m).
实施例23
(2R)-2-氨基-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺的合成
利用与实施例15(a)同样的方法，使用(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2- 氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯300mg，得到标题化合物234mg。
MS(FAB)m/z450(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.89(3H，d，J＝6.5Hz)，1.24-1.33(1H，m)，1.46-1.56(1H，m)，1.60-1.98(5H，m)，2.12-2.29(2H，m)，2.95-3.13(2H，m)，3.22-3.44(2H，m)，3.67-3.78(1H，m)，4.45(1H，dd，J＝6.0，13.0Hz)，4.75(1H，d，J＝16.5Hz)，5.14(1H，d，J＝16.5Hz)，7.07-7.23(5H，m)，7.64(1H，dt，J＝2.0，7.5Hz)，8.00-8.22(1H，br)，8.40(1H，d，J＝4.5Hz).
实施例24(a)
2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基]-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用(2R)-2-氨基-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺400mg和2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸215mg，得到标题化合物510mg。
MS(FAB)m/z640(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.85(3H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，1.33(3H，s)，1.35(3H，s)，1.37(9H，s)，1.49-1.72(3H，m)，1.81-2.06(2H，m)，2.23-2.39(2H，m)，2.77(1H，t，J＝14.5Hz)，2.92(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.31-3.40(1H，m)，3.68-3.79(1H，m)，4.30-4.45(2H，m)，4.58(1H，d，J＝15.5Hz)， 5.16(1H，d，J＝15.5Hz)，6.56(1H，br s)，6.73-6.80(1H，m)，6.98-7.19(4H，m)，7.27-7.36(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.0Hz).
实施例24(b)
2-甲基-1-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基]-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用(2R)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]丙酰胺344mg，得到标题化合物502mg。
MS(FAB)m/z727(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.25(6H，d，J＝5.0Hz)，1.31(9H，s)，1.81-2.42(4H，m)，2.61-2.79(2H，m)，3.05-3.18(2H，m)，3.22-3.55(3H，m)，3.72(3H，s)，4.29-5.36(4H，m)，6.73-6.81(1H，m)，6.98-7.21(8H，m)，7.35-7.42(2H，m)，7.56(1H，d，J＝7.0Hz)，8.18(1H，br).
实施例24(c)
1-[(2R)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基]-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用(2R)-2-氨基-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]丙酰胺206mg，得到标题化合物292mg。
MS(FAB)m/z741(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.23(3H，s)，1.25(3H，s)，1.27-1.35(12H，m)，1.80-2.42(4H，m)，2.57-2.78(2H，m)，3.05-3.16(2H，m)，3.25-3.61(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，4.32-5.29(4H，m)，6.76(1H，d，J＝4.0Hz)，6.98-7.23(8H，m)，7.37-7.43(2H，m)，7.55(2H，d，J＝8.0Hz)，8.16(1H，br).
实施例24(d)
1-[(2R)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基]-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用(2R)-2-氨基-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]丙酰胺440mg，得到标题化合物490mg。
MS(FAB)m/z759(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.28(3H，s)，1.29(3H，s)，1.32(9H，s)，1.81-2.06(2H，m)，2.22-2.39(2H，m)，2.55-2.70(1H，m)，3.06-3.20(2H，m)，3.31-3.39(1H，m)，3.67-3.80(1H，m)，4.32-4.46(3H，m)，4.51-4.67(3H，m)，4.75(1H，t，J＝5.0Hz)，5.16(1H，d，J＝15.5Hz)，6.58(1H，s)，6.76(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)，6.97-7.22(7H，m)，7.27-7.35(2H，m)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，d，J＝7.5Hz).
实施例24(e)
2-甲基-1-氧代-1-[(2R)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基氨基]丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用(2R)-2-氨基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-丙酰胺470mg，得到标题化合物605mg。
MS(FAB)m/z755(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.85(3H，t，J＝7.0Hz)，1.27(3H，s)，1.29(3H，s)，1.33(9H，s)，1.71-1.81(2H，m)，1.83-2.06(2H，m)，2.23-2.39(2H，m)，2.55-2.70(2H，m)，3.05-3.19(2H，m)，3.31-3.40(1H，m)，3.69-3.79(1H，m)，4.04(2H，t，J＝5.0Hz)，4.31-4.41(1H，m)，4.51-4.65(2H，m)，5.16(1H，d，J＝15.5Hz)，6.76(1H，dd，J＝1.5，5.0Hz)，6.69(2H，m)，7.05-7.21(5H，m)，7.26-7.41(3H，m)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，d，J＝7.5Hz).
实施例24(f)
1-[(2R)-3-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基]-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用(2R)-2-氨基-3-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]丙酰胺500mg，得到标题化合物545mg。
MS(FAB)m/z755(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.27(3H，s)，1.29(3H，s)，1.33(9H，s)，1.43(3H，d，J＝6.5Hz)，1.43(3H，d，J＝6.5Hz)，1.80-2.06(2H，m)，2.23-2.39(2H，m)，2.50-2.70(2H，m)，3.05-3.20(2H，m)，3.31-3.40(1H，m)，3.68-3.80(1H，m)，4.32-4.42(1H，m)，4.55(1H，d，J＝15.5Hz)，4.58-4.72(2H，m)，5.16(1H，d，J＝15.5Hz)，6.59(1H，br s)，6.76(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)，6.95-7.02(2H，m)，7.04-7.19(4H，m)，7.25-7.34(3H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，d，J＝7.5Hz).
实施例24(g)
(2R)-2-甲基-1-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基]-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用实施例8(b)中得到的(2R)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]丙酰胺5.4g和(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丁酸2.4g，得到标题化合物6.6g。
MS(FAB)m/z741(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.48(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，s)，1.31(9H，s)，1.55-1.73(2H，m)，1.80-2.43(4H，m)，2.57-2.85(3H，m)，3.03-3.38(3H，m)，3.72(3H，s)，4.32-4.76(3H，m)，4.93-5.28(1H，m)，6.72-6.88(2H，m)，6.98-7.23(7H，m)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz)，7.39-7.44(1H，m)，7.58(1H，d，J＝8.0Hz)，7.61-7.69(1H，m)，8.12-8.24(1H，m).
实施例24(h)
2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基]-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用(2R)-2-氨基-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢 喹啉-3-基]戊酰胺130mg，得到标题化合物110mg。
MS(FAB)m/z635(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.82(3H，d，J＝6.0Hz)，0.85(3H，d，J＝6.0Hz)，1.27(3H，s)，1.30(3H，s)，1.35(9H，s)，1.54-2.36(7H，m)，2.95(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.06(1H，t，J＝14.5Hz)，3.19-3.48(2H，m)，4.24-5.16(4H，m)，6.93-7.35(6H，m)，7.38-7.78(2H，m)，8.07-8.18(1H，m)，8.40-8.48(1H，m).
实施例25(a)
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺的合成
将2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基]-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯2.8g在乙醇28mL中溶解，加入浓盐酸7.5mL。在70℃条件下加热搅拌30分钟，然后，在冰浴冷却下加入饱和碳酸氢钠水进行中和。接下来，加入氯仿、水进行萃取，进一步利用氯仿萃取水层后，合并有机层，利用饱和氯化钠水溶液进行洗涤。利用硫酸钠进行干燥，减压馏去溶剂，得到标题化合物2.30g。
MS(FAB)m/z540(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.89(3H，d，J＝6.5Hz)，1.21(6H，s)，1.49-2.09(7H，m)，2.24-2.39(2H，m)，2.77(1H，t，J＝14.5Hz)，2.94(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.35-3.44(1H，m)，3.70-3.80(1H，m)，4.32-4.46(2H，m)，4.59(1H，d，J＝15.5Hz)，5.16(1H，d，J＝15.5Hz)，6.79(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)，7.01-7.05(1H，m)，7.10(1H，dd，J＝6.5，8.5Hz)，7.13-7.20 (3H，m)，7.32(1H，dd，J＝3.0，5.0Hz)，7.93(1H，d，J＝7.0Hz).
实施例25(b)
2-氨基-2-甲基-N-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基]丙酰胺的合成
利用与实施例25(a)同样的方法，使用2-甲基-1-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基]-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯480mg，得到标题化合物343mg。
MS(FAB)m/z627(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.11(3H，s)，1.15(3H，s)，1.82-2.45(6H，m)，2.54(1H，dd，J＝5.5，10.0Hz)，2.58-2.78(1H，m)，3.03-3.18(1H，m)，3.20-3.49(3H，m)，3.73(3H，s)，4.32-4.81(3H，m)，4.96-5.29(1H，m)，6.78(1H，d，J＝5.0Hz)，6.99-7.23(7H，m)，7.34-7.41(2H，m)，7.58(1H，d，J＝8.0Hz)，8.20(1H，d，J＝7.0Hz)，8.38(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例25(c)
2-氨基-N-[(2R)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基]-2-甲基丙酰胺的合成
利用与实施例25(a)同样的方法，使用1-[(2R)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基]-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯285mg，得到标题化合物233mg。
MS(FAB)m/z641(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.10(3H，s)，1.14(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.85-2.42(6H，m)，2.55-2.69(2H，m)，3.00-3.13(2H，m)，3.25-3.60(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，4.28-4.81(3H，m)，4.95-5.27(1H，m)，6.77(1H，d，J＝5.0Hz)，7.00(1H，t，J＝7.0Hz)，7.03-7.22(6H，m)，7.38-7.43(2H，m)，7.58(1H，d，J＝8.0Hz)，8.19(1H，br)，8.35(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例25(d)
2-氨基-N-[(2R)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基]-2-甲基丙酰胺的合成
利用与实施例25(a)同样的方法，使用1-[(2R)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基]-2-甲基-1- 氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯316mg，得到标题化合物239mg。
MS(FAB)m/z659(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.11(3H，s)，1.16(3H，s)，1.79-2.08(4H，m)，2.23-2.39(2H，m)，2.59(1H，t，J＝14.0Hz)，2.71(1H，dd，J＝5.0，15.0Hz)，3.03-3.20(2H，m)，3.31-3.42(1H，m)，3.67-3.79(1H，m)，4.30-4.48(3H，m)，4.50-4.67(3H，m)，4.69-4.78(1H，m)，5.14(1H，d，J＝15.5Hz)，6.72-6.80(1H，m)，6.93-7.21(8H，m)，7.27-7.34(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.58(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84(1H，d，J＝7.0Hz).
实施例25(e)
2-氨基-2-甲基-N-[(2R)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]丙酰胺的合成
利用与实施例25(a)同样的方法，使用2-甲基-1-氧代-1-[(2R)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基氨基]丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯499mg，得到标题化合物406mg。
MS(FAB)m/z655(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，1.11(3H，s)，1.16(3H，s)，1.71-1.81(2H，m)，1.82-2.06(4H，m)，2.23-2.39(2H，m)，2.58(1H，t，J＝14.5Hz)，2.71(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.05-3.18(2H，m)，3.32-3.41(1H，m)，3.68-3.79(1H，m)，4.05(2H，t，J＝7.0Hz)，4.34-4.41(1H，m)，4.52-4.64(2H，m)，5.14(1H，d，J＝16.0Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)，6.94-7.03(6H，m)，7.30-7.39(2H，m)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，d，J＝7.0Hz).
实施例25(f)
2-氨基-N-[(2R)-3-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基]-2-甲基丙酰胺的合成
利用与实施例25(a)同样的方法，使用1-[(2R)-3-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基]-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯500mg，得到标题化合物368mg。
MS(FAB)m/z655(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.12(3H，s)，1.17(3H，s)，1.43(3H，d，J＝6.5Hz)，1.43(3H，d，J＝6.5Hz)，1.81-2.06(4H，m)，2.23-2.38(3H，m)，2.52-2.75(2H，m)，3.11(2H，dq，J＝14.5，7.5Hz)，3.33-3.42(1H，m)，3.69-3.80(1H，m)，4.32-4.42(1H，m)，4.56(1H，d，J＝15.5Hz)，4.60-4.72(2H，m)，5.15(1H，d，J＝15.5Hz)，6.76(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)，6.95-7.02(2H，m)，7.05-7.18(4H，m)，7.25(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝3.0，5.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86(1H，d，J＝7.0Hz).
实施例25(g)
(2R)-2-氨基-2-甲基-N-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基]丁酰胺的合成
利用与实施例25(a)同样的方法，使用(2R)-2-甲基-1-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基]-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯8.8g，得到标题化合物8.6g。
MS(FAB)m/z641(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.56(3H，t，J＝7.5Hz)，1.09(3H，s)，1.22-1.35(2H，m)，1.51-1.63(1H，m)，1.80-2.75(9H，m)，2.98-3.12(2H，m)，3.72(3H，s)，4.28-4.77(3H，m)，4.93-5.23(1H，m)，6.78(1H，d，J＝5.0Hz)，6.97-7.22(7H，m)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz)，7.39-7.44(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12-8.24(1H，m)，8.37(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例25(h)
(2R)-2-((S)-2-氨基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用(2R)-2-氨基-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺600mg和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸279mg， 在得到(2S)-1-[(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基]-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯688mg之后，采用与实施例25(a)同样方法进行反应，得到标题化合物455mg。
MS(FAB)m/z526(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.88(6H，dd，J＝6.5，9Hz)，1.14(3H，d，J＝7Hz)，1.54(2H，m)，1.61(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.30(2H，m)，2.78(1H，t，J＝14Hz)，2.91(1H，dd，J＝5，15Hz)，3.31(1H，m)，3.39(1H，m)，3.75(1H，br s)，4.39(2H，m)，4.59(1H，d，J＝15.5Hz)，5.16(1H，d，J＝15.5Hz)，6.80(1H，d，J＝5Hz)，7.03(1H，br s)，7.12(1H，dd，J＝7，8.5Hz)，7.17(2H，m)，7.33(1H，m)，7.91(1H，d，J＝7Hz).
实施例25(i)
(2R)-2-((R)-2-氨基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用((2R)-2-氨基-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺600mg和(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸279mg，得到(2R)-1-[(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基]-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯832mg后，采用与实施例25(a)同样的方法进行反应，得到标题化合物460mg。
MS(FAB)m/z526(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.88(6H，t，J＝7Hz)，1.15(3H，d，J＝14Hz)，1.53(2H，m)，1.61(1H，m)，1.85-2.05(2H，m)，2.30(2H，m)，2.78(1H，t，J＝14Hz)，2.94(1H，dd，J＝5，15Hz)，3.30(1H，m)，3.39(1H，m)，4.40(2H，m)，4.59(1H，d，J＝15.5Hz)，5.15(1H，d，J＝15.5Hz)，6.99(1H，d，J＝5Hz)，7.13(1H，br s)，7.10(1H，m)，7.16(1H，d，J＝7Hz)，7.33(1H，m)，7.92(1H，d，J＝7Hz).
实施例25(j)
(2R)-2-((S)-2-氨基-2-甲基丁酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用((2R)-2-氨基-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺600mg和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丁酸320mg，得到(2S)-2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基]-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯881mg后，进行与实施例25(a)同样的反应，得到标题化合物241mg。
MS(FAB)m/z554(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.78(3H，t，J＝7Hz)，0.87(6H，d，J＝6.5Hz)，1.15(3H，s)，1.44(1H，m)，1.54(2H，m)，1.63(3H，m)，1.85-2.05(3H，m)，2.30(2H，m)，2.74(1H，t，J＝14Hz)，2.94(1H，dd，J＝5，15Hz)，3.38(1H，m)，3.76(1H，m)，4.38(2H，m)，4.58(1H，d，J＝15.5Hz)，5.16(1H，d，J＝15.5Hz)， 6.78(1H，d，J＝5Hz)，7.03(1H，br s)，7.11(1H，m)，7.18(2H，m)，7.33(1H，m)，7.91(1H，d，J＝7Hz).
实施例25(k)
(2R)-2-((R)-2-氨基-2-甲基丁酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用((2R)-2-氨基-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺600mg和(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丁酸320mg，得到(2R)-2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基]-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯844mg后，进行与实施例25(a)同样的反应，得到标题化合物528mg。
MS(FAB)m/z554(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.79(3H，t，J＝15Hz)，0.88(6H，t，J＝15Hz)，1.16(3H，s)，1.19(1H，d，J＝14Hz)，1.43(1H，m)，1.54(2H，m)，1.64(3H，m)，1.85-2.05(3H，m)，2.30(2H，m)，2.77(1H，t，J＝14Hz)，2.94(1H，m)，3.39(1H，m)，3.75(1H，m)，4.39(2H，m)，4.58(1H，d，J＝16Hz)，5.16(1H，d，J＝16Hz)，6.79(1H，d，J＝5Hz)，7.13(1H，br s)，7.10(1H，dd，J＝6，9Hz)，7.17(1H，d，J＝7Hz)，7.33(1H，dd，J＝3，5Hz)，7.95(1H，d，J＝7Hz).
实施例25(l)
N-[(2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用(2R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]丙酰胺402mg，得到1-[(2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基氨基]-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯后，进行与实施例25(a)同样的反应，得到标题化合物300mg。
MS(FAB)m/z613(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.10(3H，s)，1.16(3H，s)，1.31-2.02(4H，m)，2.26-2.34(2H，m)，2.59(1H，dd，J＝13.0Hz)，2.72(1H，dd，J＝5.0，10.0Hz)，3.08-3.18(2H，m)，3.34-3.40(1H，m)，3.73-3.74(1H，m)，4.34-4.40(1H，m)，4.54-4.62(2H，m)，5.14(1H，d，J＝15.5Hz)，6.76(1H，d，J＝5.0Hz)，6.93-7.17(7H，m)，7.31-7.33(2H，m)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84(1H，d，J＝7.0Hz)，8.20(1H，s)，10.16(1H，s).
实施例25(m)
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺的合成
利用与实施例25(a)同样的方法，使用2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基]-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯100mg，得到标题化合物74mg。
MS(FAB)m/z535(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.89(3H，d，J＝6.5Hz)，1.17(3H，s)，1.17(3H，s)，1.43-1.63(3H，m)，1.70-2.34(6H，m)，2.94(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.07(1H，t，J＝14.5Hz)，3.15-3.52(2H，m)，4.15-5.20(4H，m)，7.03-7.35(5H，m)，7.63-7.75(1H，m)，7.98-8.14(1H，m)，8.40-8.53(2H，m).
实施例26
1-(1-(8-氨基-2-氧代-1，2，3，4，-四氢喹啉-3-基氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
利用与实施例14(a)同样的方法，使用N-叔丁氧基羰基-氨基异丁酸554mg，得到标题化合物1.1g。
MS(FAB)m/z476(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.83(3H，d，J＝6.5Hz)，0.86(3H，d，J＝6.5Hz)，1.28(3H，s)，1.30(3H，s)，1.36(9H，s)， 1.43-1.69(3H，m)，2.76-2.88(2H，m)，4.29-4.40(2H，m)，5.05(2H，s)，6.42(1H，d，J＝7.0Hz)，6.54(1H，d，J＝7.0Hz)，6.69(1H，t，J＝8.0Hz)，7.04(1H，br)，7.61(1H，d，J＝6.0Hz)，8.01(1H，d，J＝5.0Hz)，8.31(1H，s).
实施例27
1-[(2R)-1-[8-(4-氯丁酰胺)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基]-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
利用与实施例20同样的方法，使用1-[(2R)-1-[8-氨基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基]-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯8.2g，得到标题化合物10.3g。
MS(FAB)m/z581(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.83(3H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，1.29(3H，s)，1.31(3H，s)，1.36(9H，s)，1.44-1.72(3H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.48-2.58(2H，m)，2.85-3.06(2H，m)，3.71(2H，t，J＝6.5Hz)，4.24-4.48(2H，m)，6.94(1H，t，J＝7.5Hz)，6.98-7.15(2H，m)，7.32(1H，d，J＝8.0Hz)，7.52-7.69(1H，m)，8.02-8.20(1H，m)，9.35(1H，s)，9.69(1H，s).
实施例28
2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基]-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
利用与实施例21同样的方法，使用1-[(2R)-1-[8-(4-氯丁酰胺)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基]-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯10.0g，得到标题化合物7.05g。
MS(FAB)m/z544(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.83(3H，d，J＝6.0Hz)，0.87(3H，d，J＝6.0Hz)，1.28(3H，s)，1.31(3H，s)，1.36(9H，s)，1.44-1.72(3H，m)，2.08-2.19(2H，m)，2.40(2H，t，J＝8.0Hz)，2.92(1H，t，J＝15.0Hz)，3.01(1H，dd，J＝6.5，15.0Hz)，3.55-3.74(2H，m)，4.25-4.48(2H，m)，6.99(1H，t，J＝8.0Hz)，7.06(1H，br s)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，7.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.52-7.71(1H，m)，8.00-8.16(1H，m)，9.77(1H，s).
实施例29
2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基]-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
利用与实施例8同样的方法，使用2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基]-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯3.0g，得到标题化合物3.73g。
MS(FAB)m/z640(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.83(3H，d，J＝6.0Hz)，0.86(3H，d，J＝6.0Hz)，1.29(3H，s)，1.31(3H，s)，1.35(9H，s)，1.40-1.72(3H，m)，1.74-2.48(4H，m)，2.65-2.79(1H，m)，2.82-2.88(1H，m)，3.23-3.75(2H，m)，4.25-4.82(3H，m)，5.30-5.61(1H，m)，6.77(1H，br s)，6.82-6.88(1H，m)，6.93-7.08(1H，br s)，7.13(1H，t，J＝7.5Hz)，7.22(2H，t，J＝7.5Hz)，7.32(1H，d，J＝5.0Hz)，7.53-7.71(1H，m)，8.10-8.25(1H，m).
实施例30
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺的合成
利用与实施例25(a)同样的方法，使用2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基]-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯3.50g，得到标题化合物2.02g。
MS(FAB)m/z640(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.87(3H，d，J＝6.0Hz)，0.89(3H，d，J＝6.0Hz)，1.19(6H，s)，1.43-1.67(3H，m)，1.68-2.28(4H，m)，2.29-2.50(2H，m)，2.73(1H，t，J＝14.5Hz)，2.86(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.20-3.80(2H，m)，4.32-4.90(3H，m)，5.18-5.61(1H，m)，6.78(1H，br s)，6.84-6.91(1H，m)，7.13(1H，t，J＝7.5Hz)，7.17-7.29(2H，m)，7.33(1H，d，J＝5.0Hz)，7.96-8.18(1H，br s)，8.49(1H，d，J＝7.5Hz)
实施例31
1-((2R)-1(8-氨基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将1-(1-(8-氨基-2-氧代-1，2，3，4，-四氢喹啉-3-基氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯1.04g和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐553mg依次加入N，N-二甲基甲酰胺7.5mL中，进而在冰浴冷却下分两次添加氢化钠174mg。搅拌2小时之后，加入乙酸乙酯、水进行萃取。利用乙酸乙酯再次萃取水层，然后合并有机层，利用硫酸钠进行干燥。减压馏去溶剂，将得到的残渣利用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)进行精制，得到标题化合物393mg。
MS(FAB)m/z567(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.80(3H，d，J＝6.5Hz)，0.83(3H，d，6.5Hz)，1.25(3H，s)，1.28(3H，s)，1.34(9H，s)，1.40-1.45(1H，m)，1.50-1.66(2H，m)，2.72(1H，dd，J＝5.0，10.0Hz)，2.94(1H，t，J＝14.0Hz)，4.24-4.33(2H，m)，4.95(1H，d，J＝15.5Hz)，5.06(1H，d，J＝15.5Hz)，5.51(2H，s)，6.51(1H，d，J＝7.5Hz)，6.66(1H，d，J＝8.0Hz)，6.82(1H，t，J＝8.0Hz)，6.99(1H，br)，7.23(1H，dd，J＝2.0，5.0Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.53-7.61(1H，m)，7.71-7.75(1H，m)，7.98-8.03(1H，m)，8.44(1H，d，J＝10.0Hz).
实施例32
1-((2R)-1-(8-(乙基氨基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将1-((2R)-1(8-氨基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯59mg和乙醛29μL依次加入到乙腈730μL中，冰冷条件下加入氰基硼氢化钠7mg和乙酸18μL。搅拌5分之后，加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水进行萃取。利用乙酸乙酯再次萃取水层，然后合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤。利用硫酸钠进行干燥后，减压馏去溶剂，将得到的残渣利用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行精制，得到标题化合物58mg。
MS(FAB)m/z595(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.79(3H，d，J＝6.5Hz)，0.83(3H，d，J＝6.5Hz)，1.10(3H，t，J＝7.0Hz)，1.25(3H，s)，1.28(3H，s)，1.35(9H，s)，1.39-1.45(1H，m)，1.50-1.66(2H，m)，2.74(1H，dd，J＝5.0，10.0Hz)，2.88-3.10(3H，m)，4.22-4.32(2H，m)，4.89(2H，s)，6.35(1H，br)，6.56(1H，d，J＝7.5Hz)，6.61(1H，d，J＝8.0Hz)，6.92-7.03(2H，m)，7.27(1H，dd，J＝2.0，5.0Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55-7.62(1H，m)，7.74-7.80(1H，m)，7.96-8.03(1H，m)，8.48(1H，d，J＝4.0Hz).
实施例33
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-N-(8-(乙基氨基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基))-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-4-甲基戊酰胺的合成
采用与实施例25(a)同样的方法，使用1-((2R)-1-(8-(乙基氨基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯67mg，得到52mg。
MS(FAB)m/z495(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.85(3H，d，J＝7.0Hz)，0.87(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10(3H，t，J＝7.0Hz)，1.15(3H，s)，1.17(3H，s)，1.43-1.59(3H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.74(1H，dd，J＝5.0，10.0Hz)，2.91-3.11(3H，m)，4.29-4.42(2H，m)，4.92(2H，s)，6.28-6.35(1H，m)，6.56(1H，d，J＝7.5Hz)，6.61(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98(1H，t，J＝7.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.0，5.0Hz)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73-7.80(1H，m)，8.03(1H，br)，8.32(1H，t，J＝4.0Hz)，8.47(1H，d，J＝4.5Hz).
实施例34(a)
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺盐酸盐的合成
将(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧 代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺1.5g在乙酸异丙酯68.5mL中溶解，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液0.95mL，在55℃条件下搅拌1小时。冷却至室温，然后滤得析出物，利用乙酸异丙酯进行洗涤后，减压下干燥，由此得到标题化合物1.47g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.88(3H，d，J＝6.0Hz)，0.91(3H，d，J＝6.0Hz)，1.53-1.70(9H，m)，1.90-2.06(2H，m)，2.25-2.39(2H，m)，2.80(1H，t，J＝14.5Hz)，2.94(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.37-3.43(1H，m)，3.77-3.79(1H，m)，4.38-4.49(2H，m)，4.58(1H，d，J＝16.0Hz)，5.17(1H，d，J＝16.0Hz)，6.79-6.80(1H，m)，7.04-7.19(4H，m)，7.32-7.34(1H，m)，7.98(1H，d，J＝7.0Hz)，8.10-8.25(3H，m).
实施例34(b)
2-氨基-2-甲基-N-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基]丙酰胺盐酸盐的合成
将2-氨基-2-甲基-N-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基]丙酰胺116mg在乙醇1.0mL中溶解，加入1N盐酸161μL之后，将溶剂减压浓缩，得到标题化合物103mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.36(3H，s)，1.51(3H，s)，1.89-2.04(2H，m)，2.24-2.38(2H，m)，2.69(1H，t，J＝14.0Hz)，2.80(1H，dd，J＝5.0，10.0Hz)，3.10(1H，dd，J＝5.0，9.0Hz)，3.23(1H，dd，J＝5.5，9.0Hz)，3.38-3.42(1H，m)，3.71(3H，s)，3.76-3.78(1H，m)，4.36-4.43(1H，m)，4.58(1H，d，J＝15.5Hz)，4.65-4.71(1H，m)，5.17(1H，d，J＝15.5Hz)，6.79(1H，d，J＝5.0Hz)， 6.98-7.03(2H，m)，7.09-7.19(5H，m)，7.32-7.35(2H，m)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.0Hz)，8.15(3H，s)，8.28(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例34(c)
2-氨基-N-[(2R)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基]-2-甲基丙酰胺盐酸盐的合成
采用与实施例34(b)同样的方法，使用2-氨基-N-[(2R)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基]-2-甲基丙酰胺233mg，得到标题化合物210mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.26-1.36(6H，m)，1.47(3H，s)，1.82-2.41(4H，m)，2.69-2.81(2H，m)，3.03(1H，dd，J＝10.5Hz，14.0Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.0，14.0Hz)，3.40-3.53(2H，m)，4.09-4.20(2H，m)，4.33-4.82(3H，m)，5.00-5.22(1H，m)，6.80(1H，d，J＝4.5Hz)，7.01(1H，t，J＝7.5Hz)，7.06-7.26(6H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，8.04(3H，s)，8.50(1H，d，J＝8.5Hz)，8.64(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例34(d)
2-氨基-N-[(2R)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基]-2-甲基丙酰胺盐酸盐的合成
采用与实施例34(b)同样的方法，使用2-氨基-N-[(2R)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基]-2-甲基丙酰胺205mg，得到标题化合物210mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.35(3H，s)，1.49(3H，s)，1.82-2.08(2H，m)，2.23-2.38(2H，m)，2.61-2.71(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝5.0，15.0Hz)，3.02-3.29(2H.m)，3.34-3.58(1H，m)，3.72-3.85(1H，m)，4.33-4.49(3H，m)，4.52-4.66(2H，m)，4.67-4.78(2H，m)，5.17(1H，d，J＝15.5Hz)，6.74-6.81(1H，m)，7.03(2H，t，J＝7.0Hz)，7.06-7.22(5H，m)，7.30-7.36(1H，m)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92-8.09(4H，m)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例34(e)
2-氨基-2-甲基-N-[(2R)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]丙酰胺盐酸盐的合成
采用与实施例34(b)同样的方法，使用2-氨基-2-甲基-N-[(2R)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1， 2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]丙酰胺260mg，得到标题化合物266mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.86(3H，t，J＝7.5Hz)，1.35(3H，s)，1.50(3H，s)，1.71-1.81(2H，m)，1.83-2.09(2H，m)，2.23-2.39(2H，m)，2.65(1H，t，J＝14.0Hz)，2.78(1H，dd，J＝5.0，15.0Hz)，3.01-3.28(2H，m)，3.33-3.45(1H，m)，3.71-3.86(1H，m)，4.00-4.08(2H，m)，4.37-4.47(1H，m)，4.57(1H，d，J＝15.5Hz)，4.67-4.76(1H，m)，5.17(1H，d，J＝15.5Hz)，6.74-6.81(1H，m)，6.95-7.04(2H，m)，7.05-7.23(5H，m)，7.29-7.40(2H，m)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，7.95-8，14(4H，m)，8.21(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例34(f)
2-氨基-N-[(2R)-3-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基]-2-甲基丙酰胺盐酸盐的合成
采用与实施例34(b)同样的方法，使用2-氨基-N-[(2R)-3-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基]-2-甲基丙酰胺337mg，得到标题化合物298mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.33(3H，s)，1.39-1.49(9H，m)，1.83-2.08(2H，m)，2.23-2.40(2H，m)，2.56-2.69(1H，m)，2.76(1H，dd，J＝5.0，15.0Hz)，3.04-3.14(1H，m)，3.18-3.26(1H，m)，3.34-3.49(1H，m)，3.51-3.86(1H，m)，4.35-4.47(1H，m)，4.57(1H，d，J＝15.5Hz)，4.62-4.76(2H，m)，5.17(1H，d，J＝15.5Hz)，6.74-6.80(1H，m)，6.96-7.03(2H，m)，7.06-7.22(4H，m)，7.29(1H，s)，7.31-7.36(1H，m)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47-7.76 (4H，m)，8.02(1H，d，J＝7.0Hz)，8.06-8.27(1H，m).
实施例34(g)
(2R)-2-((R)-2-氨基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺盐酸盐的合成
采用与实施例34(b)同样的方法，使用(2R)-2-((R)-2-氨基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺50mg，得到标题化合物48mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.90(6H，t，J＝6.5Hz)，1.38(3H，d，J＝7Hz)，1.54(2H，m)，1.67(1H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.30(2H，m)，2.78(1H，t，J＝15Hz)，2.91(1H，m)，3.40(1H，m)，3.77(1H，m)，3.88(1H，m)，4.45(2H，m)，4.58(1H，d，J＝15.5Hz)，5.16(1H，d，J＝15.5Hz)，6.80(1H，d，J＝5Hz)，7.03(1H，br s)，7.09-7.20(3H，m)，7.34(1H，m)，7.83-8.07(4H，m)，8.29(1H，br s).
实施例34(h)
(2R)-2-((R)-2-氨基-2-甲基丁酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺盐酸盐的合成
采用与实施例34(a)同样的方法，使用(2R)-2-((R)-2-氨基-2-甲基丁酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺5.57g，得到标题化合物5.55g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.82-0.93(9H，m)，1.47(3H，s)，1.50(1H，m)，1.64(2H，m)，1.75(1H，m)，2.05(1H，m)，2.30(2H，br s)，2.83(2H，m)，4.50(1H，br s)，4.54(2H，br s)，6.80(1H，d，J＝5Hz)，7.09(1H，br s)，7.14(1H，m)，7.23(1H，m)，7.42(1H，m)，8.08(2H，br s)，8.36(1H，d，J＝8Hz)，8.45(1H，d，J＝6.5Hz).
实施例34(i)
(2R)-2-氨基-2-甲基-N-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基]丁酰胺盐酸盐的合成
采用与实施例34(b)同样的方法，使用(2R)-2-氨基-2-甲基-N-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]丙烷-2-基]丁酰胺8.4g，得到标题化合物6.56g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.82(3H，t，J＝7.5Hz)，1.34(3H，s)，1.76-1.83(1H，m)，1.85-2.08(3H，m)，2.25-2.39(2H，m)，2.65(1H，t，J＝14.0Hz)，2.80(1H，dd，J＝5.0，10.0Hz)，3.09(1H，dd，J＝5.0，9.0Hz)，3.21(1H，dd，J＝5.5，9.0Hz)，3.37-3.43(1H，m)，3.71(3H，s)，3.73-3.82(1H，m)，4.39-4.43(1H，m)，4.56(1H，d，J＝15.6Hz)，4.65-4.75(1H，m)，5.17(1H，d，J＝15.5Hz)，6.78(1H，d，J＝5.0Hz)，6.99-7.06(2H，m)，7.09-7.19(5H，m)，7.32-7.35(2H，m)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80-7.98(3H，m)，8.01(1H，d，J＝7.0Hz)，8.17-8.25(1H，m).
实施例34(j)
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺盐酸盐的合成
采用与实施例34(a)同样的方法，使用(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺74mg，得到标题化合物55mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.89(3H，d，J＝6.5Hz)，1.19(3H，s)，1.20(3H，s)，1.48-1.81(4H，m)，1.85-1.98(2H，m)，2.13-2.29(2H，m)，2.94-3.09(4H，m)，3.35-3.43(1H，m)，3.66-3.79(1H，m)，4.37(1H，dd，J＝5.5，8.5Hz)，4.43-4.53(1H，m)，4.74(1H，d，J＝16.5Hz)，5.14(1H，d，J＝16.5Hz)，7.05-7.24(5H，m)，7.64(1H，dt，J＝2.0，7.5Hz)，7.70-8.30(1H，br)，7.94(1H，d，J＝7.0Hz)，8.39(1H，d，J＝5.0Hz).
实施例34(k)
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺(R) -(-)-扁桃酸盐的合成
将(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺542mg在乙酸乙酯6.5mL中溶解，加入(R)-(-)-扁桃酸141mg，在70℃条件下搅拌10分钟。放冷至室温后，滤得析出物，利用乙酸乙酯洗涤，然后减压下干燥，由此得到标题化合物589mg。
Mp：183-185℃
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.90(3H，d，J＝6.5Hz)，1.36(3H，s)，1.37(3H，s)，1.43-1.66(4H，m)，1.85-2.42(3H，m)，2.70-2.95(2H，m)，3.10-4.10(2H，m)，4.35-4.80(3H，m)，4.60(1H，s)，4.98-5.27(1H，m)，6.30-7.00(3H，br)，6.81(1H，d，J＝5.0Hz)，7.05-7.28(8H，m)，7.33-7.45(3H，m)，8.29(1H，d，J＝8.0Hz)，8.48(1H，d，J＝7.5Hz).
实施例34(l)
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺(S)-(+)-扁桃酸盐
采用与实施例34(k)同样的方法，使用(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3- 基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺33mg和(S)-(+)-扁桃酸8.5mg，得到标题化合物24mg。
Mp：171-173℃
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.87(3H，d，J＝6.0Hz)，0.90(3H，d，J＝6.0Hz)，1.36(3H，s)，1.36(3H，s)，1.44-1.65(4H，m)，1.85-2.05(1H，m)，2.20-2.40(2H，m)，2.73-2.97(2H，m)，3.20-4.10(2H，m)，4.35-4.80(3H，m)，4.62(1H，s)，5.00-5.20(1H，m)，6.40-7.00(3H，br)，6.80(1H，d，J＝5.0Hz)，7.05-7.28(8H，m)，7.33-7.44(3H，m)，8.28(1H，d，J＝8.0Hz)，8.46(1H，d，J＝7.5Hz).
实施例34(m)
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺盐酸盐
采用与实施例34(a)同样的方法，使用2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺1.0g，得到标题化合物933mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.87(3H，d，J＝6.0Hz)，0.90(3H，d，J＝6.0Hz)，1.43-1.77(9H，m)，1.92-2.27(2H，m)，2.31-2.48(2H，m)，2.73(1H，t，J＝14.5Hz)，2.87(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.28-3.75(2H，m)，4.31-4.92(3H，m)，5.23-5.65(1H，br s)，6.75-6.89(2H，m)，7.11-7.27(3H，m)，7.34(1H，d，J＝5.0Hz)，8.30(3H，br s)，8.40(1H，d，J＝8.5Hz)，8.51(1H，d，J＝7.5Hz).
实施例35
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-N-[1-苄基-2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-4-甲基戊酰胺盐酸盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.88(3H，d，J＝6.0Hz)，0.91(3H，d，J＝6.0Hz)，1.52-1.80(10H，m)，1.84-1.98(1H，m)，2.13-2.32(2H，m)，2.85(1H，t，J＝14.5Hz)，2.98(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.32-3.40(1H，m)，3.64-3.83(1H，m)，4.41-4.52(2H，m)，4.65(1H，d，J＝16.0Hz)，5.08(1H，d，J＝16.0Hz)，7.03-7.28(8H，m)，7.99(1H，d，J＝7.0Hz)，8.11-8.38(4H，m).
实施例36
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-N-[1-苄基-2-氧代-8-(2-氧代哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-4-甲基戊酰胺盐酸盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.84-0.91(6H，m)，1.25-2.39(14H，m)，2.81-3.90(7H，m)，4.31-5.19(4H，m)，7.04-7.33(8H，m)，8.18-8.38(2H，m).
实施例37
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-N-[1-苄基-8-(2，5-二氧代四氢吡咯-1-基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-4-甲基戊酰胺盐酸盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.91(3H，d，J＝6.5Hz)，1.24-1.38(1H，m)，1.44-1.73(9H，m)，1.94-2.05(1H，m)，2.28-2.39(1H，m)，2.52-2.63(1H，m)，2.95-3.10(2H，m)，4.30(1H，d，J＝17.0Hz)，4.50-4.62(2H，m)，4.98(1H，d，J＝17.0Hz)，6.97(2H，d，J＝7.0Hz)，7.11-7.15(1H，m)，7.21-7.36(4H，m)，7.43(1H，d，J＝7.0Hz)，8.23(3H，br s)，8.41(1H，d，J＝8.5Hz)，8.54(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例38
2-氨基-N-[(2R)-1-[1-苄基-2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基]-2-甲基丙酰胺盐酸盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.34(3H，s)，1.49(3H，s)，1.65-1.69(1H，m)，1.83-1.95(1H，m)，2.14-2.30(2H，m)，2.74-2.85(2H，m)，3.03-3.48(3H，m)，3.64-3.78(1H，m)，4.43-4.50(1H，m)，4.63-4.73(2H，m)，5.10(1H，d，J＝16.0Hz)，6.96(1H，t，J＝7.5Hz)，7.03-7.24(10H，m)，7.32(1H，d，J＝8.0Hz)， 7.63(1H，d，J＝8.0Hz)，8.04-8.15(4H，m)，8.22(1H，d，J＝8.0Hz)，10.62(1H，s).
实施例39
(2R)-2-((R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰胺)-N-(8-(二乙基氨基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐
MS(FAB)m/z601(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.75-1.03(12H，m)，1.43-1.55(2H，m)，1.59-1.71(1H，m)，2.70-3.09(8H，m)，3.97(1H，br)，4.40-4.49(1H，m)，4.56(1H，dd，J＝6.5，8.5Hz)，5.44(1H，d，J＝16.0Hz)，5.86(1H，d，J＝16.0Hz)，6.67(2H，d，J＝12.5Hz)，6.92-7.36(7H，m)，7.59-7.66(1H，m)，8.11(3H，br)，8.36(1H，d，J＝4.5Hz)，8.60(1H，d，J＝7.5Hz)，8.67(1H，d，J＝8.5Hz)，9.34(1H，s).
实施例40
(2R)-N-(8-乙酰胺-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基戊酰胺
MS(FAB)m/z509(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.86(3H，d，J＝6.5Hz)，0.88(3H，d，J＝6.5Hz)，1.15(3H，s)，1.16(3H，s)，1.44-1.60(3H，m)，1.81(3H，s)，1.95-2.17(2H，m)，2.88(1H，dd，J＝5.0，10.5Hz)，3.05(1H，t，J＝14.5Hz)，4.35-4.47(2H，m)，4.87(1H，d，J＝16.0Hz)，5.02(1H，d，J＝16.0Hz)，7.06(1H，t，J＝8.0Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，7.21-7.29(2H，m)，7.41(1H，d，J＝7.5Hz)，7.70-7.77(1H，m)，8.03(1H，br)，8.41(1H，d，J＝8.0Hz)，8.46(1H，d，J＝4.0Hz)，10.00(1H，s).
实施例41
2-氨基-N-((1R)-2-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)-2-甲基丙酰胺盐酸盐
MS(FAB)m/z515(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.50(3H，s)，1.53(3H，s)，2.51-2.69(6H，s)，2.76(1H，dd，J＝5.0，10.0Hz)，3.00(1H，t，J＝14.5Hz)，4.48-4.58(1H，m)，5.42(1H，d，J＝16.0Hz)，5.53(1H，d，J＝16.0Hz)，5.81(1H，d，J＝8.0Hz)，6.84-6.99(3H，m)，7.10-7.18(2H，m)，7.29-7.41(3H，m)，7.48(2H，d，J＝7.5Hz)，7.61-7.68(1H，m)，8.22(3H，br)，8.35(1H，d，J＝4.0Hz)，8.82(1H，d，J＝8.5Hz)，8.89(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例42
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-N-(8-(N-乙基乙酰胺)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐
MS(FAB)m/z537(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.81-0.94(9H，m)，1.08-1.75(9H，m)，2.80-3.20(3H，m)，3.93-4.04(1H，m)，4.53-4.62(2H，m)，4.69-5.68(2H，m)，7.06-7.38(5H，m)，7.67-7.77(1H，m)，8.14(3H，br)，8.30-8.58(3H，m).
实施例43
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-N-[8-(二乙基氨基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-4-(甲硫基)丁酰胺盐酸盐
MS(FAB)m/z541(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.75-0.85(3H，m)，0.93-1.03(3H，m)，1.47(3H，s)，1.49(3H，s)，1.83-2.08(2H，m)，2.06(3H，s)，2.35-2.55(2H，m)，2.86-3.18(6H，m)，4.28-4.48(1H，m)，4.54-4.63(1H，m)，5.41(1H，d，J＝16.0Hz)，5.85(1H，d，J＝16.0Hz)，6.92-7.05(3H，m)，7.09(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12-7.22(1H，m)，7.62-7.72(1H，m)，8.16(3H，br s)，8.37(1H，s)，8.39(1H，s)，8.44(1H，d，J＝7.5Hz).
实施例44
2-氨基-N-[(2R)-3-(苄氧基)-1-[8-(二乙基氨基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]-1-氧代丙烷-2-基]-2-甲基丙酰胺盐酸盐
MS(FAB)m/z587(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.73-0.87(3H，m)，0.93-1.07(3H，m)，1.49(3H，s)，1.49(3H，s)，2.83-3.20(6H，m)，3.62-3.75(2H，m)，4.37-4.57(3H，m)，4.82-4.91(1H，m)，5.41(1H，d，J＝16.0Hz)，5.85(1H，d，J＝16.0Hz)，6.88-7.17(5H，m)，7.27-7.39(5H，m)，7.60-7.67(1H，m)，8.15(3H，br s)，8.36(1H，d，J＝4.0Hz)，8.49(1H，d，J＝8.0Hz)，8.54(1H，d，J＝7.5Hz).
实施例45
2-氨基-N-[(2R)-3-(4-氯苯基)-1-[8-(二甲基氨基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]-1-氧代丙烷-2-基]-2-甲基丙酰胺盐酸盐
MS(FAB)m/z564(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.25(3H，s)，1.44(3H，s)，2.63(6H，br s)，2.80-2.90(2H，m)，2.98-3.10(2H，m)，3.35-3.48(1H，m)，4.46-4.56(1H，m)，4.76-4.85(1H，m)，5.43(1H，d，J＝16.0Hz)，5.54(1H，d，J＝16.0Hz)，6.87-7.03(3H，m)，7.09-7.17(2H，m)，7.30-7.40(4H，m)，7.64(1H，t，J＝7.5Hz)，8.04(3H，br s)，8.35(1H，d，J＝4.5Hz)，8.51(1H，d，J＝9.0Hz)，8.71(1H，d，J＝7.5Hz).
实施例46
(2R)-2-(2-氨基乙酰胺)-N-[8-(二乙基氨基)-1-(呋喃-2-基甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-4-甲基戊酰胺盐酸盐
MS(FAB)m/z484(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.70-0.88(3H，m)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.90(3H，d，J＝7.0Hz)，1.00-1.20(3H，m)，1.42-1.72(3H，m)，2.70-2.80(2H，m)，2.85-3.30(4H，m)，3.52-3.65(2H，m)，4.30-4.42(1H，m)，4.50-4.63(1H，m)，5.42(1H，d，J＝15.5Hz)，5.72(1H，d，J＝15.5Hz)，5.92(1H，d，J＝3.0Hz)，6.24(1H，dd，J＝2.0，3.0Hz)，6.89(1H，d，J＝6.5Hz)，6.97-7.07(2H，m)，7.41(1H，d，J＝1.0Hz)，8.04(3H，br s)，8.56(1H，d，J＝8.0Hz)，8.66(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例47
(2R)-2-(3-氨基-3-甲基丁酰胺)-N-[8-(二乙基氨基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-4-甲基戊酰胺盐酸盐
MS(FAB)m/z537(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.73-0.83(3H，m)，0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.90(3H，d，J＝6.5Hz)，0.90-1.02(3H，m)，1.26(3H，s)，1.26(3H，s)，1.41-1.68(3H，m)，2.81-3.19(6H，m)，3.30-3.50(2H，m)，4.38-4.55(2H，m)，5.41(1H，d，J＝16.5Hz)，5.88(1H，d，J＝16.5Hz)，6.92-7.08(3H，m)，7.16(1H，d，J＝7.5Hz)，7.27(1H，br s)，7.79(1H，br s)，8.05(3H，br s)，8.40-8.56(2H，m).
实施例48
(2R，4R)-N-[(2R)-1-[8-(二乙基氨基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基]-4-羟基四氢吡咯-2-羧酰胺盐酸盐
MS(FAB)m/z551(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.75-0.84(3H，m)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.90(3H，d，J＝7.0Hz)，0.93-1.01(3H，m)，1.45-1.68(3H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝5.0，15.0Hz)，2.88-3.28(8H，m)，4.16-4.26(1H，m)，4.30-4.38(1H，m)，4.41-4.61(2H，m)，5.23-5.45(1H，br)，5.41(1H，d，J＝16.0Hz)，5.86(1H， d，J＝16.0Hz)，6.92-7.05(3H，m)，7.10(1H，d，J＝8.0Hz)，7.16-7.23(1H，m)，7.63-7.75(1H，m)，8.40(1H，d，J＝4.5Hz)，8.48-8.61(2H，m)，8.65(1H，d，J＝8.5Hz)，9.92(1H，br s).
实施例49
N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]乙酰胺的合成
将二异丙基乙基胺258.5g在N-甲基吡咯烷酮1476.6mL中溶解，加温至50℃。在其中加入钯-碳35.06g和N-(6-溴-8-硝基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺328g，利用N-甲基吡咯烷酮262.5mL洗入。进行3次氢取代后，保持内温在70-80℃，剧烈搅拌3小时(化合物A的生成)。将反应溶液冷却至25℃，进行硅藻土过滤，利用N-甲基吡咯烷酮328mL洗涤2次。室温下在滤液中加入4-氯丁酰氯141.0g，搅拌1.5小时(化合物B的生成)。用时10分中在其中滴加25％氢氧化钠水溶液480g，然后搅拌1小时(化合物C的生成)。搅拌一夜，然后加入2-丙醇4.8L，搅拌1小时。抽滤析出物，利用2-丙醇480mL淋洗2次，以粉末状化合物的形式得到标题化合物280.7g。此外，在该粉末中含33.5％的无机盐。
·化合物B Ms(FAB)m/z310(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.91(3H，s)，2.07(2H，t，J＝6.7Hz)，2.53(2H，t，J＝7.0Hz)，2.91(1H，t，J＝14.4Hz)，3.04(1H，dd，J＝6.3，14.4Hz)，3.69(2H，t，J＝6.5Hz)，4.41-4.45(1H，m)，6.92(1H，t，J＝7.7Hz)，7.01(1H，d，J＝7.4Hz)，7.35(1H，d，J＝7.4Hz)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，9.17(1H，s)，9.34(1H，s).
·化合物C Ms(FAB)m/z288(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.92(3H，s)，2.07-2.19(1H，m)，2.42(1H，t，J＝7.8Hz)，2.90(1H，t，J＝15.0Hz)，3.04 (1H，dd，J＝6.3，15.0Hz)，3.58-3.71(2H，m)，4.41-4.48(1H，m)，6.99(1H，t，J＝7.5Hz)，7.11(1H，d，J＝7.5Hz)，7.17(1H，d，J＝7.5Hz)，8.25(1H，d，J＝7.5Hz)，9.74(1H，s).
实施例50
3-(溴甲基)噻吩的合成
将48％氢溴酸147.6g用冰冷却，在其中加入3-羟基甲基噻吩10g。搅拌30分钟后，分离有机层。利用饱和碳酸氢钠水洗涤后，在4.5mmHg、46～48℃条件下减压蒸馏，得到标题化合物5.2g。
Ms(FAB)m/z178(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)4.72(2H，s)，7.16(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)，7.55(1H，J＝3.0，5.0Hz)，7.62(1H，d，J＝3.0Hz).
实施例51
N-(2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺的合成
在N-(2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺500mg、粉末碳酸钾265mg中加入甲基乙基酮5mL。加入3-(溴甲基)噻吩，在内温79℃条件下搅拌20.5小时。室温下放冷，加入饱和食盐水2mL、乙酸乙酯1mL，进行分液。利用乙酸乙酯2mL、1mL萃取水层，合并有机层，减压馏去溶剂。加入乙酸乙酯1.5mL、甲苯2.5mL，滤取析出晶体[利用乙酸乙酯∶甲苯(3∶5)(0.5mL×2)来洗涤容器]。利用乙酸乙酯∶甲苯(3∶5)(1.0mL×2)洗涤得到的结晶 后，在60℃条件下减压干燥，得到标题化合物的乙酸乙酯合物510mg。
Ms(FAB)m/z384(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ(ppm)1.92(3H，s)，1.95-2.07(2H，m)，2.22-2.39(2H，m)，2.75(1H，t，J＝14.4Hz)，2.93(1H，dd，J＝5.1，14.4Hz)，3.34-3.40(1H，m)，3.72-3.79(1H，m)，4.41-4.47(1H，m)，4.57(1H，d，J＝15.6Hz)，5.17(1H，d，J＝15.7Hz)，6.79(1H，dd，J＝1.0，4.9Hz)，7.03(1H，dd，J＝1.0，2.6Hz)，7.10(1H，t，J＝7.6Hz)，7.15-7.17(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝3.0，4.9Hz)，7.87(1H，d，J＝6.8Hz).
实施例52
3-氨基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成
室温下，在水5.65L中加入硫酸470.6mL，在内温41-43℃条件下再加入N-(2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺561.5g，加热，在内温80-92℃条件下搅拌4小时。将反应液置于冰浴下，在内温50℃以下的条件下滴加25％氢氧化钠2715g，调节至pH7。搅拌下，加入乙酸乙酯1.0L，在内温50℃以下加入25％氢氧化钠300g。调节至pH10，再加入乙酸乙酯1.83L搅拌5分钟，然后进行分液。将水槽设为内温30℃以下，加入乙酸乙酯2.83L搅拌5分钟，进行分液。再次在水槽中利用乙酸乙酯2.83L重复同样的操作，进行萃取，合并乙酸乙酯层，进行减压浓缩，馏去乙酸乙酯6.8L。将反应液在冰箱内放置一夜，滤取析出的结晶。利用乙酸乙酯566mL进行淋洗，风干一夜，在60℃减压干燥，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物389.2g。
实施例53
(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将N-叔丁氧基羰基-D-亮氨酸一水合物25.00g在四氢呋喃224mL中溶解，在冰浴冷却下在5℃以下依次加入三乙基胺20.30g、氯碳酸二异丁酯13.06g。在5℃以下，在其中加入3-氨基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮D-(-)-酒石酸盐44.80g的氢氧化钠水溶液(25％氢氧化钠水溶液14.58g，水89.6g)。在冰浴冷却下搅拌10分钟，然后升温至室温。在反应溶液中加入饱和食盐水44.8g，分液。将水层利用四氢呋喃224mL再次萃取，合并有机层，浓缩至一半，得到标题化合物的四氢呋喃溶液。
实施例54
(2R)-2-氨基-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺的合成
在(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的四氢呋喃溶液中，加入浓盐酸89.6mL，在内温48±2℃条件下搅拌30分钟。在冰浴条件下进行冷却，加入25％氢氧化钠水溶液172g进行中和。分离有机层，得到标题化合物的四氢呋喃溶液。
实施例55
2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基) -1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基]-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将(2R)-2-氨基-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺的四氢呋喃溶液利用冰浴冷却，依次加入2-(叔丁氧基羰基酰胺)-2-甲基丙酸20.4g，1-羟基苯并三唑15.3g和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐19.2g。室温搅拌2小时，然后加入饱和食盐水进行分液，得到标题化合物的四氢呋喃溶液。
实施例56
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺的合成
在2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基]-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的四氢呋喃溶液中加入浓盐酸89.6mL，在内温48±2℃条件下搅拌30分钟。利用冰浴进行冷却，加入25％氢氧化钠水溶液172g进行中和。分离有机层，减压浓缩，从而得到标题化合物49.36g。
实施例57
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺(R)-(-)-扁桃酸盐的合成
将(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺540mg在甲苯5.4mL中溶解，在其中加入D-(-)-扁桃酸152mg的异丙醇溶液1.6mL。室温搅拌18小时，然后滤得析出物，利用甲苯-异丙醇(1∶1)洗涤后，减压下干燥，由此得到标题化合物502mg。
实施例58
N-(8-硝基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺的合成
在内温8度以下的条件下，在无水乙酸81mL中滴加发烟硝酸2mL。加入硫酸81μL，接着加入N-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺8.1g的乙酸81mL溶液。室温下搅拌3.5小时，加入二异丙基醚162mL。冰浴冷却下搅拌30分钟后，滤取析出物，利用二异丙基醚洗涤，减压干燥，由此得到标题化合物(A)和N-(8-硝基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺(B)的混合物(A∶B＝1∶1)7.15g。
化合物A MS(FAB)m/z250(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.92(3H，s)，3.04(1H， t，J＝15.2Hz)，3.21(1H，dd，J＝5.1，15.2Hz)，4.59-4.65(1H，m)，7.18(1H，t，J＝7.4Hz)，7.66(1H，d，J＝7.4Hz)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，8.34(1H，d，J＝8.0Hz)，9.99(1H，s).
化合物B MS(FAB)m/z250(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.91(3H，s)，2.99(1H，t，J＝15.1Hz)，3.21(1H，dd，J＝6.5，15.1Hz)，4.54-4.61(1H，m)，7.03(1H，d，J＝10.7Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，8.17(1H，d，J＝2.5Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，10.92(1H，s).
实施例59
2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-氧代-1-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基]戊烷-2-基氨基]-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将3-氨基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮200mg和(R)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺)-4-甲基戊酸200mg在二氯甲烷2mL中溶解，冰浴冷却下用时10分钟滴加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐126mg、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪107mg和三乙基胺42μL的二氯甲烷溶液2mL。室温搅拌18小时，然后馏去溶剂。利用乙酸乙酯再次溶解残渣，利用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水依次进行洗涤，利用硫酸钠进行干燥。减压馏去溶剂，将得到的残渣利用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，氯仿∶甲醇＝10∶1)进行精制，得到标题化合物342mg。
实施例60
(R)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺)-4-甲基戊酸甲基酯的合成
将2-(叔丁氧基羰基酰胺)-2-甲基丙酸22.4g和D-亮氨酸甲基酯·盐酸盐20.0g在N，N-二甲基甲酰胺224mL中溶解，冰浴冷却下滴加三乙基胺11.1g。进而依次加入1-羟基苯并三唑14.9g和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐19.1g，保持该状态搅拌2小时。在反应液中加入水224mL，滤取析出的固体，以湿晶的形式得到标题化合物57.8g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.83(6H，dd，J＝6.3，16.1Hz)，1.28(3H，s)，1.29(3H，s)，1.36(9H，s)，1.41-1.45(1H，m)，1.58-1.68(2H，m)，3.59(3H，s)，4.23-4.29(1H，m)，6.78(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例61
(R)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺)-4-甲基戊酸的合成
(R)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺)-4-甲基戊酸甲基酯湿晶57.8g(干燥重量36.3g)在叔丁基甲基醚182g中悬浮，滴加25％氢氧化钠水溶液52.8g，然后利用油浴加热至40℃，搅拌20分钟。将反应液冰浴冷却，加入浓盐酸27.5mL进行中和。分离有机层之后，利用饱和食盐水洗涤，利用硫酸钠进行干燥。馏去溶剂，得到标题化合物22.2g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.83(6H，dd，J＝6.5，13.9Hz)，1.29(3H，s)，1.30(3H，s)，1.36(9H，s)，1.41-1.49(1H，m)，1.56-1.69(2H，m)，4.18-4.24(1H，m)，6.82(1H，s)，7.46(1H， d，J＝8.0Hz)，12.35(1H，br s).
实施例62
6-溴-8-硝基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
在N，N-二甲基甲酰胺9.8mL中加入3-氨基-6-溴-8-硝基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐1.08g，冰浴冷却下，滴加在水6.5mL中溶解碳酸氢钠(518mg)而成的水溶液。接着加入(Boc)2O 706mg，室温下搅拌24小时。滤取析出物，水洗得到的固体，进行减压干燥，以粉末状化合物的形式得到标题化合物1.1g。
实施例63
2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将6-溴-8-硝基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯200g在N-甲基吡咯烷酮520mL中混悬，接着加入二异丙基乙基胺136.6g、10％Pd/C(含有水分52.5％)12.6g(利用N-甲基吡咯烷酮200mL洗入)。进行3次氢取代后，保持内温为50-56℃，剧烈搅拌4小时(化合物A的生成)。将反应溶液冷却至25℃后进行硅藻土过滤，利用N-甲基吡咯烷酮20mL洗涤3次。将滤液冷却至8℃，滴加4-氯丁酰氯80.3g，在14-17℃条件下搅拌20分钟(化合物B的生成)。在反应体系中用时12分钟滴加25％氢氧化钠水溶液265.2g，然后搅拌1.5小时(化合物C的生成)。加入水720mL，继续搅拌1小时搅拌，然后抽滤析出物，利用水200mL淋洗3次，以粉末状化合物的形式得到标题化合物 154g(含有水分14％)。
实施例64
2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
在N-甲基吡咯烷酮308mL中加入2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯128g(含有水分14％)，利用N-甲基吡咯烷酮88mL洗入。冰浴冷却下，滴加25％氢氧化钠水溶液56g，利用N-甲基吡咯烷酮22mL洗入。接着滴加3-溴甲基噻吩62g，用N-甲基吡咯烷酮22mL洗入。在14-22℃条件下搅拌反应液1小时，在冰浴冷却下，加入水880mL。原样搅拌30分钟后，滤取析出物，利用水110mL淋洗4次，利用甲苯110mL淋洗1次。在得到的粉末状固体中加入甲苯1120mL，加热至80-89℃使其溶解。然后趁热进行过滤，室温下搅拌20分钟，滤取析出物。利用甲苯70mL洗涤得到的固体，减压干燥，从而以粉末状化合物的形式得到标题化合物145g(含有甲苯8％)。
实施例65
3-氨基-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成
将2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯5.0g在乙酸乙酯30mL中悬浮，加 入4N盐酸(乙酸乙酯溶液)28.3mL后，在35-40℃条件下搅拌1小时。将该反应液加入到水20mL的碳酸氢钾(11.3g)水溶液中，在45℃条件下分液。用乙酸乙酯萃取水层2次，合并有机层，减压浓缩直至确认有析出物。将浓缩残渣在室温下搅拌30分钟，滤去析出物。利用乙酸乙酯洗涤得到的固体，然后减压干燥，从而以结晶的形式得到标题化合物2.93g。
实施例66
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-N-(8-(2-羟基-5-氧代四氢吡咯-1-基)-2-氧代-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-4-甲基戊酰胺的合成
将(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺1.08g在乙酸30mL中溶解，加入在H2O40mL中溶解L-(+)-抗坏血酸3.52g和Cu(ClO4)2·6H2O 741mg而成的水溶液。一边在反应液中鼓入氧，一边在室温搅拌15分钟。在反应液中加入饱和氯化钠水溶液，利用乙酸乙酯洗涤2次。在水层中加入碳酸氢钠88.2g之后，利用氯仿萃取2次，减压下浓缩有机层。利用色谱精制残渣，得到标题化合物0.5mg。
MS(FAB)m/z557(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3，50℃)：δ(ppm)δ(ppm)0.95(3H，d，J＝6.5Hz)，0.98(3H，d，J＝6.5Hz)，1.33(3H，s)，1.35(3H，s)，1.38-1.92(7H，m)，2.22-2.33(1H，m)，2.55-2.68(2H，m)，3.22(1H，dd，J＝5.0，14.5Hz)，3.30-3.60(1H，m)，4.42(1H，dt，J＝5.5，8.5Hz)，4.53(1H，dt，J＝5.5，14.0Hz)，4.80(1H，d，J＝14.5Hz)，5.05(1H，d，J＝14.5Hz)，5.21-5.31(1H，m)，6.87(1H，dd，J＝1.5， 5.0Hz)，7.00-7.04(1H，m)，7.14-7.22(3H，m)，7.24-7.38(2H，m)，7.94(1H，d，J＝8.5Hz).
实施例67
叔丁基1-((2R)-1-(8-(2，5-二氧代四氢吡咯-1-基)-2-氧代-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸的合成
将叔丁基1-((2R)-1-(8-氨基-2-氧代-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-4-甲基-氧代戊烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸100mg、琥珀酸酐21mg加入到甲苯1mL中，加热回流下搅拌2小时。减压下浓缩反应液，利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯～氯仿∶甲醇＝5∶1)对残渣进行精制，得到化合物A 114mg。在甲苯1mL中加入得到的化合物A 110mg、乙酸钠75mg、无水乙酸1mL，在80℃条件下搅拌20分钟。冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，利用硫酸钠进行干燥，减压馏去溶剂，得到标题化合物100mg。
化合物A
MS(FAB)m/z672(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.85(d，3H，J＝6.5Hz)，0.88(d，3H，J＝6.6Hz)，1.33(s，3H)，1.35(s，3H)，1.37(s，9H)，1.49-1.71(m，3H)，2.48-2.53(m，4H)，2.71(t，1H，J＝14.8Hz)，2.85(dd，1H，J＝5.1，15.0Hz)，4.28-4.38(m，2H)，4.76(d，1H，J＝15.5Hz)，5.30(d，1H，J＝15.5Hz)，6.73(s，1H)，6.74(dd，1H，J＝1.2，5.0Hz)，7.00-7.07(m，2H)，7.24(dd，1H，J＝3.0，6.8Hz)，7.27(dd，1H，J＝3.0，5.0Hz)，7.33(d，1H，J＝8.1Hz)，7.83(d，1H，J＝7.1Hz)，9.43(s，1H)，11.5(br s，1H).
化合物B
MS(FAB)m/z654(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.83(d，3H，J＝6.3Hz)，0.87(d，3H，J＝6.4Hz)，1.29(s，3H)，1.31(s，3H)，1.35(s，9H)，1.43-1.53(m，1H)，1.55-1.78(m，3H)，2.26-2.37(m，1H)，2.42-2.50(m，1H)，2.64-2.73(m，1H)，2.97(m，2H)，4.30-4.51(m，3H)，4.78(d，1H，J＝16.0Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.0，4.8Hz)，6.94(d，1H，J＝1.5Hz)，7.01(br s，1H)，7.12(dd，1H，J＝1.3，7.9Hz)，7.22(t，1H，J＝7.6Hz)，7.41(d，1H，J＝6.5Hz)，7.47(dd，1H，J＝3.0，4.9Hz)，7.62(br s，1H)，8.15(br s，1H).
实施例68
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-N-(8-(2，5-二氧代四氢吡咯-1-基)-2-氧代-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-4-甲基戊酰胺的合成
将叔丁基1-((2R)-1-(8-(2，5-二氧代四氢吡咯-1-基)-2-氧代-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基)-4-甲基-氧代戊烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸30mg加入到乙酸乙酯0.3mL中，再加入4N盐酸(乙酸乙酯溶液)230μL，在50℃条件下搅拌6小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，利用硫酸钠进行干燥，减压下馏去溶剂，从而得到标题化合物17mg。
MS(FAB)m/z554(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3，50℃)：δ(ppm)0.94(d，3H，J＝7.0Hz)，0.96(d，3H，J＝6.9Hz)，1.36(s，3H)，1.38(s，3H)，1.48(s，2H)，1.53-1.85(m，4H)，2.25(ddd，1H，J＝3.8，9.8，18.2Hz)，2.40(ddd，1H，J＝3.9，9.8，18.2Hz)，2.58(ddd，1H，J＝4.8，10.0，13.4Hz)，2.76(t，1H，J＝14.0Hz)，3.48(dd，1H，J＝5.3，15.1Hz)，4.37(d， 1H，J＝16.5Hz)，4.43-4.49(m，1H)，4.67(dt，1H，J＝5.3，13.4Hz)，5.04(d，1H，J＝16.3Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.0，5.0Hz)，6.90(d，1H，J＝7.9Hz)，6.93-6.97(m，1H)，7.19(t，1H，J＝7.7Hz)，7.22(brs，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.91(d，1H，J＝8.3Hz).
实施例69
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-N-(8-(2，5-二氧代四氢吡咯-1-基)-2-氧代-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐的合成
将(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-N-(8-(2，5-二氧代四氢吡咯-1-基)-2-氧代-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-4-甲基戊酰胺14mg在乙醇1mL中溶解，加入浓盐酸(35％盐酸水溶液)25μL。减压下馏去溶剂，得到标题化合物16mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.87(d，3H，J＝6.3Hz)，0.91(d，3H，J＝6.3Hz)，1.48(s，3H)，1.50(s，3H)，1.52-1.82(m，4H)，2.28-2.37(m，1H)，2.43-2.52(m，1H)，2.65-2.74(m，1H)，2.98(d，2H，J＝9.5Hz)，4.41-4.62(m，3H)，4.79(d，1H，J＝16.7Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.2，5.0Hz)，6.95-6.98(m，1H)，7.13(dd，1H，J＝1.4，7.9Hz)，7.23(t，1H，J＝7.6Hz)，7.39-7.43(m，1H)，7.48(dd，1H，J＝2.9，4.9Hz)，8.17(br s，3H)，8.38(d，1H，J＝8.6Hz)，8.50(d，1H，J＝7.7Hz).
实施例70
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺盐酸 盐的合成
将碳酸钾46.7g溶解在585mL水中，加入乙酸乙酯500mL、(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-4-甲基-N-[2-氧代-8-(2-氧代四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]戊酰胺(R)-(-)-扁桃酸盐117g。室温搅拌10分钟后，分液。利用乙酸乙酯萃取水层2次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤。利用硫酸钠进行干燥，减压下馏去溶剂。得到的残渣利用与实施例34(a)同样的方法对得到的残渣进行处理，得到标题化合物98.9g。
比较例1
(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺)-N-(1-苄基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐
使用通过根据公知文献[J.Chem.Soc.，1080(1965)]中所记载的方法得到的N-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺，利用与实施例4、实施例11(a)、实施例12(a)、和实施例16同样的方法，得到标题化合物。
MS(FAB)m/z451(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.88(3H，d，J＝6.0Hz)，0.91(3H，d，J＝6.0Hz)，1.45-1.75(9H，m)，2.97-3.10(2H，m)，4.53-4.68(2H，m)，5.12(1H，d，J＝16.5Hz)，5.23(1H，d，J＝16.5Hz)，6.97-7.04(2H，m)，7.15-7.35(7H，m)，8.24(3H，br s)，8.40(1H，d，J＝8.5Hz)，8.53(1H，d，J＝7.5Hz).
试验例1(使用人GHS-R1a稳定表达细胞的激动剂活性的测定)(实验方法)
将人GHS-R1a基因导入CHO-K1细胞中，制作GHS-R1a稳定表达细胞(hGHS-R1a/CHO)，使用该细胞，以细胞内钙浓度的上升率作为指标来对被测化合物的激动剂活性进行评价。
将hGHS-R1a/CHO细胞以6×104细胞/孔接种到96孔板(Clearbottom/Black plate，Corning公司)中，利用含有10％胎牛血清的Ham’sF12培养基在37℃、5％CO2的条件下培养18小时。培养后，除去培养基，然后将hGHS-R1a/CHO细胞在含有钙荧光指示剂(4μM Fluo-3AM，Dojin公司)、2mM Probenecid、0.1％ Pluronic F-127、0.1％BSA的Hanks’balanced salt solution/HEPES(HBSS/HEPES，100μl)中培养2小时，使指示药进入细胞内。洗涤细胞后，以175μl/孔添加含有2mMProbenecid、0.1％BSA的HBSS/HEPES，利用FLEXstation(Ex485nm，Em525nm，Molecular Devices公司)测定被测化合物添加前后的荧光强度变化。利用二甲基亚砜连续稀释被测化合物后，以终浓度达到规定的浓度的方式利用含2mM Probenecid、0.04％ Pluronic F-127、0.1％BSA的HBSS/HEPES进行稀释，在各孔中添加25μl。
激动剂活性利用以下的式计算，由用量反应曲线求得各被测化合物的EC50值(显示50％激动剂活性的化合物浓度)。
激动剂活性(％)＝(A-B)/(C-D)×100
A：被测化合物添加后的荧光强度
B：被测化合物添加前的荧光强度
C：100nM生长激素释放肽添加后的荧光强度
D：生长激素释放肽添加前的荧光强度
如表1所示，本发明化合物(1)都显示了强效的GHS-R激动剂 活性。特别是显示了8位无氨基的四氢异喹啉衍生物的100～1000倍的强效GHS-R激动剂活性。
[表1]
对于人GHS-R的激动剂活性
试验例2(口服吸收性)
(实验法)
对雄性大鼠进行静脉内(1或3mg/kg)或口服(30mg/kg)给药，对雄性比格犬进行静脉内或口服(3mg/kg)给药后，经时性地进行采血得到血浆，利用LC-MS/MS进行测定，由得到的血浆中浓度算出生物利用率(Bioavailability：BA)(n＝3)。
(结果)
大鼠的实施例34a的化合物的BA为35％(阿拉莫林盐酸盐为21％)，犬的实施例34a的BA为84％(阿拉莫林盐酸盐为19％)，与阿拉莫林盐酸盐相比显示了优良的口服吸收性。
试验例3(中枢转移性)
(实验法)
麻醉下对雄性大鼠进行药物的静脉内给药(1～4mg/kg)后，进行定速静注(14～95μg/kg)，在认为是达到了恒定状态的2小时后进行全采血，之后摘出脑。利用LC-MS/MS测定得到的脑和血浆中药物浓度，算出脑内浓度对血浆中浓度比(Kp值)(n＝6或9)。
(结果)
对于实施例34a的化合物而言，基于各药物浓度的平均的Kp值为0.06(阿拉莫林盐酸盐为0.42)，与阿拉莫林盐酸盐比较，中枢转移性大大轻减，几乎没有发现本药物的中枢副作用。
试验例4(CYP3A4阻碍活性)
(实验法)
以咪达唑仑氢氧化活性作为指标，对于使用人肝微粒体的体外CYP3A4阻碍活性进行测定，算出其Ki值。
(结果)
对于实施例34a的化合物而言，基于各药物浓度的平均的Ki值为86μmol/L(阿拉莫林盐酸盐为3μmol/L)，与阿拉莫林盐酸盐相比CYP3A4阻碍活性弱，难以引起由该酶造成的药物相互作用。
试验例5(犬单次口服给药毒性试验)
将在胶囊中填充的被测物质强制口服给药于比格犬，研究急性毒性。
(方法)
对雄比格犬单次口服给药实施例34a的化合物30和100mg/kg以及阿拉莫林盐酸盐3、10和30mg/kg，实施一般状态的观察和血液学、血液生化学检查。
(结果)
实施例34a的化合物的给药组在最高用量(100mg/kg)情况下仅见轻度呕吐，但是阿拉莫林盐酸盐给药组在30mg/kg情况下可以确认呕吐、心动过缓、振颤、步行异常等严重的一般状态异常。
实施例34a的化合物未显示阿拉莫林盐酸盐所显示的异常，可以确认高安全性。
试验例(对IL-1β诱发的恶病质的改善作用)
(实验方法)
使用以IL-1β诱发的恶病质模型大鼠，评价被测化合物对体重和摄饵量下降的改善作用。
将SD系大鼠(雄性，8周龄，270-340g，日本Charles River)以每笼1只的方式饲养，使其自由摄取饵(CRF-1，Oriental Yeast)和水。饲养室的照明循环设定为10:30～22:30灭灯，22:30～10:30点灯。
制作将连接了渗透压泵(Mini-Osmotic Pump Model 2001，ALZET公司，填充生理盐水)的插管插入脑室内的大鼠。饲养3日后，更换为填充了重组小鼠IL-1β(rmIL-1β)的渗透压泵，将rmIL-1β持续注入(5μg/μl/hr)脑室内，引起恶病质。从IL-1β注入开始2日后，在刚灭灯之前口服给药溶解有被测化合物的0.5％甲基纤维素溶液，经日性地测定24hr的体重和摄饵量。
(结果)
对于实施例34a的化合物以100mg/kg的用量显著地抑制了由IL-1β诱发的体重和摄饵量下降，改善了IL-1β诱发恶病质。
(制剂例)
根据日本药典，将实施例34a粉末8g、乳糖19.8g、结晶纤维素6g、羟基丙基纤维素2g和聚乙烯吡咯烷酮4g混合，将纯水作为造粒液造粒后，干燥而制成造粒粉末。在其中混合硬脂酸镁0.2g，制备成压片粉末。压片粉末调整为适当的质量进行压片，得到含有40mg实施例34a的直径8mm、1片200mg的片剂。
Claims (29)
1.通式(1a)所表示的3，8-二氨基四氢喹啉衍生物或其盐，
式中，X表示CH2、C＝O、CH-OR、CH-SR或CH-NRR’；
m表示1或2的数；
Ar表示苯基、含有选自S、N和O中的1个或2个原子的五元环或六元环的芳香族杂环式基团、或者苯环与含有1个N原子的五元环的杂环稠合而成的芳香族杂环式基团，这里，所述苯基或芳香族杂环式基团上可以取代有1～3个卤素原子或碳原子数1～6的烷基；
R1和R2各自表示氢原子；
R3表示碳原子数1～6的烷基或吲哚基C1-4烷基，吲哚基上可以取代有碳原子数1～6的烷基；
n表示0；
R4和R5相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基；
R6和R7各自表示氢原子；
R和R’各自表示氢原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，m为1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，Ar为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、噻唑基、嘧啶基、或咪唑基，且它们的环上可以取代有1～3个卤素原子或碳原子数1～6的烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，Ar为苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R3为碳原子数1～6的烷基、或吲哚基甲基，在吲哚基中，氮原子上可以取代有碳原子数1～6的烷基。
6.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R3为碳原子数1～6的烷基、或吲哚基甲基，在吲哚基中，氮原子上可以取代有碳原子数1～6的烷基。
7.根据权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R3为碳原子数1～6的烷基、或吲哚基甲基，在吲哚基中，氮原子上可以取代有碳原子数1～6的烷基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R3为碳原子数为4的烷基。
9.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R3为碳原子数为4的烷基。
10.根据权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R3为碳原子数为4的烷基。
11.根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中，R3为碳原子数为4的烷基。
12.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R3为碳原子数为4的烷基。
13.根据权利要求7所述的化合物或其盐，其中，R3为碳原子数为4的烷基。
14.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R4和R5相同或不同，为氢原子、甲基或者乙基。
15.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R4和R5相同或不同，为氢原子、甲基或者乙基。
16.根据权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R4和R5相同或不同，为氢原子、甲基或者乙基。
17.根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中，R4和R5相同或不同，为氢原子、甲基或者乙基。
18.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R4和R5相同或不同，为氢原子、甲基或者乙基。
19.根据权利要求7所述的化合物或其盐，其中，R4和R5相同或不同，为氢原子、甲基或者乙基。
20.根据权利要求8所述的化合物或其盐，其中，R4和R5相同或不同，为氢原子、甲基或者乙基。
21.根据权利要求9所述的化合物或其盐，其中，R4和R5相同或不同，为氢原子、甲基或者乙基。
22.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，R4和R5相同或不同，为氢原子、甲基或者乙基。
23.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其中，R4和R5相同或不同，为氢原子、甲基或者乙基。
24.根据权利要求12所述的化合物或其盐，其中，R4和R5相同或不同，为氢原子、甲基或者乙基。
25.根据权利要求13所述的化合物或其盐，其中，R4和R5相同或不同，为氢原子、甲基或者乙基。
26.一种药物，含有权利要求1～25中的任一项所述的化合物或其盐。
27.一种药物组合物，含有权利要求1～25中的任一项所述的化合物或其盐以及药学上允许的载体。
28.权利要求1～25中的任一项所述的化合物或其盐在制造全身性消耗性疾病治疗药中的应用。
29.式(F1)所表示的化合物或其盐，
式中，X表示CH2或C＝O；
m表示1或2的数；
Ar表示苯基、含有选自S、N和O中的1个或2个原子的五元环或六元环的芳香族杂环式基团、或者苯环与含有1个N原子的五元环稠合而成的芳香族杂环式基团，这里，所述苯基或芳香族杂环式基团上可以取代有1～3个卤素原子或碳原子数1～6的烷基。
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