ES2464342T3 - Derivado de 3,8-diaminotetrahidroquinolina - Google Patents

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Abstract

Un derivado de 3,8-diaminotetrahidroquinolina representado por la fórmula (1 a):**Fórmula** (donde X representa CH2, C>=O, CH-OR, CH-SR, o CH-NRR'; m es un número de 1 o 2; Ar representa un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos elementos seleccionados entre S, N y O, o un grupo heterocíclico aromático condensado formado entre un anillo de benceno y un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos elementos seleccionados entre S, N y O (donde los grupos fenilo, naftilo o heterocíclicos aromáticos pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o un grupo alcoxi C1 a C6); R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R3 representa un grupo alquilo C1 a C6 (estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo metiltio o benciloxi), un grupo fenilo, un grupo fenil-alquilo C1-4 o un grupo indolil-alquilo C1-4 (estando el grupo fenilo o el grupo indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1 a C6); n es un número de 0 o 1; R4 y R5, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1 a C6 lineal, ramificado o cíclico (estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo fenilo, un grupo benciloxi o un grupo hidroxifenilo), o R4 o R5, y R6 o R7 pueden unirse al átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina (estando el anillo de pirrolidina o el anillo de piperidina opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo); R6 y R7, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6; y R y R', que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 lineal, ramificado o cíclico) o una sal del mismo.

Description

Derivado de 3,8-diaminotetrahidroquinolina
5 Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene una potente actividad agonista sobre un receptor secretagogo de la hormona de crecimiento, y el uso del compuesto como un fármaco.
Técnica antecedente
Los documentos WO 99/09991 y WO 92/16524 desvelan compuestos que tienen una actividad liberadora de la hormona de crecimiento. En la década de 1970, se descubrió una sustancia que tenía una ligera actividad liberadora de la hormona de crecimiento (GH), entre los derivados opiáceos peptídicos (Documento no Patente 1). A partir de
15 entonces, se sintetizaron más secretagogos de la hormona de crecimiento (GHS) peptídicos (Documento no Patente 2). En la década de 1990, se sintetizó un grupo de GHS no peptídicos que presentaban actividad liberadora de GH tras su administración vía oral (Documento no Patente 3). Colectivamente, GHS se refiere a una familia de compuestos peptídicos y no peptídicos que tienen una actividad de liberación de GH. Los estudios del mecanismo de acción de los mismos revelaron que los GHS estimulan la liberación de GH uniéndose al receptor secretagogo de la GH (GH-R), lo que los diferencia de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH) (Documento no Patente 2).
En 1996, se identificó el GH-R por clonación de expresión utilizando un GHS no peptídico y se descubrió que era un receptor acoplado a la proteína G (GPCR) basándose en la estructura primaria. Sin embargo, el GH-R era un
25 receptor huérfano del que no se había identificado su ligando endógeno (Documento no Patente 4).
En 1999, se llevó a cabo una búsqueda del ligando endógeno utilizando una línea celular que expresaba establemente el GH-R, controlando el aumento del nivel intracelular de Ca2+. Como resultado, se aisló en el estómago, una sustancia que mostraba una potente actividad de liberación de GH y se denominó Grelina (Documento no Patente 5). La grelina se sintetiza en forma prepro compuesta por 117 restos de aminoácidos y se segrega como un péptido compuesto por 28 restos de aminoácidos después de su procesado. El tercer resto de serina (Ser3) en el extremo N está esterificado con ácido octanoico (un ácido graso), y un péptido derivado de los primeros cuatro aminoácidos incluyendo la serina esterificada en el extremo N muestra actividad fisiológica (Documentos no Patentes 5 y 6).
35 La grelina se expresa predominantemente en el estómago y también se expresa en el tracto intestinal, páncreas, e hipotálamo (Documento no Patente 5). En el momento presente, se sabe que el GHS-R, que es un receptor grelina, tiene dos subtipos (1a, 1b). El subtipo 1b carece de una parte del extremo C de 1a y de hecho no funciona, mientras que el subtipo 1a está ampliamente distribuido en muchos órganos incluyendo el hipotálamo, hipófisis, estómago, tracto intestinal, corazón, pulmón, páncreas y tejido adiposo (Documentos no Patentes 7 a 9).
La grelina tiene múltiples funciones fisiológicas, además de la actividad liberadora de GH por la hipófisis, tales como una potente actividad orexígena, regulación del metabolismo energético, efectos protectores cardiovasculares y estimulación de la motilidad gástrica y secreción ácida gástrica.
45 La grelina, que muestra una potente actividad liberadora de GH (Documentos no Patentes 5 y 10), es un agente terapéutico útil en el tratamiento de la baja estatura, que es una enfermedad que cursa con deficiencia en la GH. Además, se cree que es una hormona estrechamente relacionada con el envejecimiento así como con el crecimiento. De hecho, un descenso de la secreción de GH produce pérdida de la masa muscular y ósea que da como resultado una disminución de la QOL en la vejez. Por lo tanto, se espera que la actividad liberadora de GH de la grelina mejore las disfunciones relacionadas con la GH, sugiriendo que la grelina es útil como agente profiláctico y terapéutico del envejecimiento.
La grelina es el único factor humoral que muestra una potente actividad orexígena por administración vía oral
55 (Documento no Patente 11). En el ser humano, el nivel en sangre de grelina es alto durante el ayuno y disminuye después de las comidas. Por tanto, se cree que la grelina es una hormona que inicia la ingesta de comida (Documento no Patente 12). Se ha dilucidado que la señal del hambre se transmite al centro del hambre por vías aferentes de los nervios vagales desde el estómago (Documento no Patente 13). Se espera que la potente actividad orexígena mejore los trastornos alimentarios tales como la anorexia nerviosa, sugiriendo que la grelina es un agente terapéutico útil para los mismos.
Las administraciones diarias subcutáneas de grelina producen una ganancia de peso considerable y un aumento en el peso del tejido adiposo, aunque la ingesta de comida permanezca virtualmente sin cambios (Documento no Patente 14). Además, las administraciones subcutáneas de grelina a altas dosis producen el aumento del cociente
65 respiratorio, lo que sugiere un aumento de la masa grasa y la supresión por la grelina de la utilización de la grasa corporal (Documento no Patente 14). Por tanto, la grelina está estrechamente relacionada con la regulación del
Como se describe anteriormente, la grelina muestra efectos anabólicos, efectos orexígenos, y efectos reguladores del metabolismo energético, que se asocian con la activación de la ruta GH-IGF1 (factor de crecimiento similar a la 5 insulina 1) por su actividad liberadora de GH. Por lo tanto, la grelina es útil como, por ejemplo, agente terapéutico para la caquexia (es decir, enfermedades sistémicas debilitantes que implican anorexia, pérdida de peso, pérdida de masa muscular, pérdida de grasa, descenso de fuerza muscular, etc.) producida por el cáncer, envejecimiento, fallo cardíaco grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), infección, enfermedad inflamatoria, etc.; y un agente terapéutico para mejorar la hipostenia producida por la anorexia en el transcurso de la quimioterapia (un
10 fármaco, por ejemplo, un agente anticáncer) y radioterapia.
La grelina tiene efectos cardiovasculares positivos (Documentos no Patentes 15 y 16). La administración intravenosa de grelina en pacientes con fallo cardíaco crónico reduce la presión sanguínea y aumenta el gasto cardíaco sin variar la frecuencia cardíaca, lo que indica claramente una mejoría de las funciones cardíacas. En un modelo de fallo
15 cardíaco post infarto, la grelina muestra una mejoría de las funciones cardíacas y de las alteraciones por hiponutrición (caquexia). Esto indica la utilidad de la grelina como agente terapéutico para el fallo cardíaco (Documento no Patente 17).
La grelina estimula la motilidad gástrica por medio de los nervios vagales (Documento no Patente 18). Se espera
20 que esta función proporcione un agente terapéutico para una enfermedad que implique un trastorno de la motilidad gástrica tal como íleo paralítico postoperatorio o la gastroparesia diabética.
Como se ha descrito anteriormente, la grelina o un agonista del GHS-R es útil como agente terapéutico para la baja estatura; un agente terapéutico para el envejecimiento; un agente terapéutico para un trastorno alimentario tal como
25 la anorexia nerviosa; un agente terapéutico para la caquexia producida por el cáncer, el envejecimiento, el fallo cardíaco grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), infección, enfermedad inflamatoria, etc.; un agente terapéutico para mejorar la anorexia en el transcurso de la quimioterapia (un fármaco, por ejemplo, un agente anticáncer) y radioterapia; un agente terapéutico para el fallo cardíaco; y un agente terapéutico para el íleo paralítico postoperatorio o la gastroparesia diabética.
30 Se ha investigado la grelina o un agonista del GHS-R desde las perspectivas mencionadas anteriormente, (Documentos Patentes 1 y 2). De hecho, se sabe que el hidrocloruro de anamorelina representado por la siguiente fórmula es un agente útil para mejorar la caquexia (Documento Patente 2).
Se ha informado de un agente activador de glucoquinasa que es un compuesto que tiene una estructura dipeptídica (Documento Patente 3). Sin embargo, el documento no desvela los compuestos de la presente invención.
40 Documentación de la técnica relacionada
[Documento Patente 1] JP-B-1996-814 [Documento Patente 2]
45 JP-A-2003-527338 [Documento Patente 3] WO 2008/116107A2 [Documento no Patente 1] Bowers C.Y., y col., Endocrinology 106, 663-667, 1980
50 [Documento no Patente 2]
Bowers C.Y., y col., Endocrinology 114, 1537-1545, 1984 [Documento no Patente 3] Patchett A.A., y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU 92, 7001-7005, 1995 [Documento no Patente 4]
5 Howard A.D., y col., Science 273, 974-977, 1996 [Documento no Patente 5] Kojima M., y col., Nature 402, 656-660, 1999 [Documento no Patente 6] Bednarek M.A., y col., J. Med. Chem. 43, 4370-4376, 2000 [Documento no Patente 7] Date Y., y col., Endocrinology 141, 4255-4261, 2000 [Documento no Patente 8] Smith R.G., y col., Endocrine Reviews 18, 621-645, 1997 [Documento no Patente 9]
15 Shuto Y., y col., Life Sci. 68, 991-996, 2001 [Documento no Patente 10] Date Y., y col., Biochem. Biophys. Res. Commun 275, 477-480, 2000 [Documento no Patente 11] Nakazato M., y col., Nature 409, 194-198, 2001 [Documento no Patente 12] Ariyasu H., y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4753-4758, 2001 [Documento no Patente 13] Date Y., y col., Gastroenterology 123, 1120-1128, 2002 [Documento no Patente 14]
25 Tschop M., y col., Nature 407, 908-913, 2000 [Documento no Patente 15] Nagaya N., y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 5854-5859, 2001 [Documento no Patente 16] Okumura H., y col., J. Cardiovasc. Pharmacol. 39, 779-783, 2002 [Documento no Patente 17] Nagaya N., y col., Circulation 104, 1430-1435, 2001 [Documento no Patente 18] Masuda Y., y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 276, 905-908, 2000
35 Divulgación de la invención
Problemas a Resolver por la Invención
Sin embargo, los agentes convencionales para mejorar la caquexia o trastornos similares muestran una actividad agonista insatisfactoria sobre el GHS-R, seguridad, etc., y no se ha presentado en el mercado ningún agente eficaz para mejorar la caquexia o trastornos similares.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga una potente actividad agonista sobre el GHS-R y que sea útil como agente terapéutico para las enfermedades sistémicas debilitantes tales 45 como la caquexia.
Medios para Resolver los Problemas
Los presentes inventores han sintetizado una variedad de compuestos que tienen el esqueleto de la 3aminotetrahidroquinolina y han investigado la actividad farmacológica de los mismos. Como resultado, los inventores han descubierto que los derivados de la 3,8-diaminotetrahidroquinolina representados por la fórmula (1) siguiente muestran una actividad agonista sobre el GH-R de 10 hasta 1.000 veces más potente con respecto a la que muestran los compuestos desvelados en el Documento Patente 1 y tienen un grupo no amino en la posición 8 del esqueleto de la tetrahidroquinolina, y tienen una alta seguridad, y por tanto son agentes terapéuticos útiles para las
55 enfermedades sistémicas debilitantes. La presente invención se ha conseguido en base a este hallazgo.
Por consiguiente, un derivado de 3,8-diaminotetrahidroquinolina representado por la fórmula (1):
(donde R8 y R9, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo formilo, o un grupo alcanoílo C2 a C6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno; o R8 y R9 pueden unirse al átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno; Ar representa un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos elementos seleccionados entre S, N y O, o un grupo heterocíclico aromático condensado
65 formado entre un anillo de benceno y un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos elementos seleccionados entre S, N y O (donde los grupos fenilo, naftilo o heterocíclicos aromáticos pueden
estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o un grupo alcoxi C1 a C6); R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R3 representa un grupo alquilo C1 a C6 (estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo metiltio
5 o benciloxi), un grupo fenilo, un grupo fenil-alquilo C1-4, o un grupo indolil-alquilo C1-4 (estando el grupo fenilo o el grupo indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo,
o un grupo alcoxi C1 a C6); n es un número de 0 o 1; R4 y R5, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno, o un grupo
10 alquilo C1 a C6 lineal, ramificado o cíclico (estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo fenilo, un grupo benciloxi o un grupo hidroxifenilo), o R4 o R5, y R6 o R7 pueden unirse al átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina (estando el anillo de pirrolidina o el anillo de piperidina opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo); y
15 R6 y R7, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6) o una sal del mismo, se desvela por lo que la presente invención proporciona aquellos compuestos entre los compuestos representados por la fórmula (1), que se representan por la fórmula (1a):
20 (donde X representa CH2, C=O, CH-OR, CH-SR o CH-NRR'; m es un número de 1 o 2; R y R', que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 lineal, ramificado o cíclico; y Ar, n, y R1 a R7 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente) se prefieren particularmente, ya que muestran una potente actividad agonista sobre GHS-R y una elevada
25 seguridad.
La presente invención también proporciona un fármaco que contiene el derivado de 3,8-diaminotetrahidroquinolina (1), o una sal del mismo.
30 La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el derivado de 3,8diaminotetrahidroquinolina (1), o una sal del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona el uso del derivado 3,8-diaminotetrahidroquinolina (1) o una sal del mismo, para producir un agente terapéutico para una enfermedad sistémica debilitante.
35 La presente invención también desvela un método de tratamiento de una enfermedad sistémica debilitante, que comprende la administración, a un sujeto que necesita del mismo, de una cantidad eficaz del derivado de la 3,8diaminotetrahidroquinolina (1) o una sal del mismo.
40 Efectos de la invención
El compuesto de la presente invención o una sal del mismo muestra una potente actividad agonista de GH-R y una alta seguridad y es útil como, por ejemplo, los siguientes agentes: un agente terapéutico para la baja estatura; un agente terapéutico para el envejecimiento; un agente terapéutico para un trastorno alimentario tal como la anorexia
45 nerviosa; un agente terapéutico para la caquexia producida por el cáncer, el envejecimiento, el fallo cardíaco grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), infección, enfermedad inflamatoria, etc.; un agente terapéutico para mejorar la anorexia en el transcurso de la quimioterapia (por ejemplo, un agente anticáncer) y radioterapia; un agente terapéutico para el fallo cardíaco; y un agente terapéutico para el íleo paralítico postoperatorio o la gastroparesia diabética.
50 En la fórmula (1), el grupo alquilo C1 a C6 representado por R8 o R9 puede ser lineal o ramificado, y se prefiere un grupo alquilo C1 a C4. Los ejemplos específicos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec
5 butilo y terc-butilo. De estos, se prefieren particularmente metilo, etilo e isopropilo. Los ejemplos del grupo alcanoílo C2 a C6 que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno incluyen acetilo, propionilo, butirilo, cloropropionilo, clorobutirilo y trifluoroacetilo.
Los ejemplos del anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros formado a través de la unión de R8 y R9 con el átomo de nitrógeno adyacente incluyen anillos heterocíclicos saturados o insaturados que tienen un átomo de nitrógeno. Los ejemplos específicos incluyen un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de pirrolidinona, un anillo de succinimida, un anillo de piperidinona, un anillo de glutarimida y un anillo de pirrol. De estos se prefieren anillos heterocíclicos saturados.
15 Los ejemplos de anillos heterocíclicos más preferidos incluyen aquellos que tienen la siguiente estructura (a):
(donde X y m tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
En la estructura (a), m es particularmente preferiblemente 1.
Los ejemplos del anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros representado por Ar y que tiene uno o dos elementos seleccionados entre S, N y O incluyen tienilo, furilo, tiazolilo, pirrolilo, piridilo, imidazolilo y pirimidinilo. Los
25 ejemplos del grupo heterocíclico aromático condensado formado entre un anillo de benceno y el anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que se ha mencionado anteriormente incluyen benzotienilo, benzofurilo, indolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo y benzoimidazolilo.
Los grupos fenilo, naftilo o heterocíclico aromático representados por Ar pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o un grupo alcoxi C1 a C6. Los ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de cloro, un átomo de flúor, un átomo de bromo y un átomo de yodo. El grupo alquilo C1 a C6 puede ser lineal o ramificado y es más preferiblemente a grupo alquilo C1 a C4. Los ejemplos específicos del grupo alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. De estos, se prefieren particularmente metilo, etilo y n-propilo. El grupo alcoxi C1 a C6 alcoxi puede ser lineal o ramificado y es más
35 preferiblemente un grupo alcoxi C1 a C3. Los ejemplos específicos del grupo alcoxi incluyen metoxi, etoxi, npropiloxi e isopropiloxi. De estos, se prefiere particularmente metoxi.
Entre estos grupos son más preferidos Ar, fenilo, piridilo, tienilo y furilo, siendo fenilo, piridilo y tienilo incluso más preferidos, siendo tienilo particularmente preferido.
Los ejemplos del grupo representado por R1 o R2 incluyen un átomo de hidrógeno y un grupo metilo. De estos, se prefiere particularmente un átomo de hidrógeno.
El grupo alquilo C1 a C6 representado por R3 puede ser lineal o ramificado y es preferiblemente un grupo alquilo C1
45 a C4. Los ejemplos específicos del grupo alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo y terc-butilo. De estos, se prefiere particularmente isobutilo. El grupo alquilo puede estar sustituido por un grupo metiltio o benciloxi.
Los ejemplos del grupo fenil-alquilo C1-4 representado por R3 incluyen bencilo y feniletilo. Los ejemplos del grupo indolil-alquilo C1-4 incluyen indolilmetilo y indoliletilo. El grupo fenilo, el grupo fenil-alquilo C1-4 o el grupo indolil-alquilo C1-4 representado por R3 puede estar sustituido por un grupo alquilo C1 a C6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1 a C6. Los ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de cloro, un átomo de flúor, un átomo de bromo y un átomo de yodo. El grupo alquilo C1 a C6 puede ser lineal o ramificado y es preferiblemente un grupo alquilo C1 a C4. Los ejemplos específicos del grupo alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo,
55 isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. De estos, se prefieren particularmente metilo, etilo y n-propilo. El grupo alcoxi C1 a C6 puede ser lineal o ramificado y es preferiblemente un grupo alcoxi C1 a C3. Los ejemplos específicos del grupo alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propiloxi e isopropiloxi. De estos, se prefiere particularmente metoxi.
5 El quot;nquot; es un número de 0 o 1, siendo 0 particularmente preferido.
El grupo alquilo C1 a C6 representado por R4 o R5 puede ser lineal, ramificado o cíclico y es preferiblemente un grupo alquilo C1 a C4. Los ejemplos específicos del grupo alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y ciclobutilo. De estos, se prefieren particularmente metilo, etilo, n-propilo y ciclobutilo.
10 El grupo alquilo puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo fenilo, un grupo benciloxi o un grupo hidroxifenilo. Los ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de cloro y un átomo de flúor. El grupo alcoxi puede ser lineal o ramificado, y los ejemplos incluyen metoxi, etoxi e isopropiloxi.
15 R4 o R5 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1 a C6 lineal, ramificado o cíclico. En particular, se prefieren los casos en los que tanto R4 como R5 son metilo o etilo, y en los que un grupo ciclobutilo formado a partir de R4 y R5.
Con respecto a R3, R4, y R5, se prefiere particularmente el caso en el que R3 es un grupo alquilo C4, y cada uno de
20 R4 y R5, que pueden ser idénticos a o diferentes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
R4 o R5, y R6 o R7 pueden unirse al átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina. El anillo de pirrolidina o el anillo de piperidina pueden estar sustituido por un grupo hidroxilo.
25 El grupo alquilo C1 a C6 representado por R6 y R7 puede ser lineal o ramificado y es preferiblemente un grupo alquilo C1 a C4. Los ejemplos específicos del grupo alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. De estos, se prefieren particularmente metilo, etilo y n-propilo.
30 Preferiblemente de forma particular, cada uno de R6 y R7 es un átomo de hidrógeno.
El grupo alquilo C1 a C6 representado por R o R' puede ser lineal, ramificado o cíclico y es preferiblemente un grupo alquilo C1 a C4. Los ejemplos específicos del grupo alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y ciclobutilo. De estos, se prefieren particularmente metilo, etilo, n-propilo y ciclobutilo.
35 Preferiblemente de forma particular, cada uno de R y R' es un átomo de hidrógeno.
Preferiblemente de forma particular, X es CH2, C=O o CH-OH.
No se impone ninguna limitación particular sobre la sal del compuesto (1) de la presente invención, siempre que la
40 sal sea una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de la sal incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos y fosfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como acetatos, succinatos, lactatos, tartratos, maleatos, fumaratos, mandelatos y metanosulfonatos.
El compuesto (1) de la presente invención, o una sal del mismo, también incluye un hidrato y un solvato del mismo.
45 Puesto que el compuesto (1) de la presente invención tiene uno o una pluralidad de átomos de carbono asimétricos, algunos compuestos específicos tienen cada uno una pluralidad de centros quirales. El compuesto de la presente invención incluye isómeros ópticos, diastereómeros e isómeros correspondientes atribuidos a un impedimento estérico. En la presente invención, el impedimento estérico y otros factores deben tenerse en cuenta en algunos casos.
50 El compuesto (1) de la presente invención, o una sal del mismo, puede producirse a través de, por ejemplo, el siguiente esquema de reacción:
(donde Ra representa un grupo protector del grupo amino, y R1 a R9, n y Ar tienen los mismos significados que se han definido anteriormente). 5 A continuación, se describirá cada etapa de reacción.
Etapa 1
10 A través de la reducción del Compuesto (A) o el Compuesto (A-1), se produce el Compuesto (B). Generalmente, el grupo protector Ra es, por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo acetilo o un grupo benciloxicarbonilo. La reducción es preferiblemente una reducción catalítica en presencia de un catalizador, tal como paladio, platino o níquel. Por ejemplo, de forma preferida, la hidrogenación se realiza en presencia de un catalizador, tal como Pd-C, Pt-C, óxido de platino o níquel Raney. De una forma más preferida, se usa gas hidrógeno o formiato amónico como
15 una fuente de hidrógeno en presencia de Pd-C.
Como alternativa, a través de la reducción del Compuesto (A) en presencia de un catalizador metálico, tal como hierro, estaño o cinc, se produce el Compuesto (A-2). A través de la reducción catalítica del Compuesto (A-2) en presencia de un catalizador, tal como paladio, platino o níquel, se produce el Compuesto (B).
20 Etapa 2
A través de la incorporación de los sustituyentes R8 y R9 en el grupo amino posición 8 del Compuesto (B), se produce el Compuesto (C). Cuando cada uno de R8 y R9 es un grupo alcanoílo o similar, puede emplearse una
25 amidación general.
En lo sucesivo en este documento, se describirá el caso en el que R8 y R9 forman un anillo heterocíclico; por ejemplo, un anillo de pirrolidinona o un anillo de pirrolidinadiona.
5 A través de la reacción del Compuesto (B) o (L) con cloruro de 4-halogenobutirilo o anhídrido succínico, se incorpora un grupo 4-halogenobutanoílo o un grupo 3-hidroxicarbonilpropanoílo en el grupo amino posición 8 del Compuesto
(B) o (L). Posteriormente, a través de ciclación mediante alquilación intramolecular o formación de enlace amido, puede producirse el Compuesto (C) o (M), en el que -N(R8)R9 es un grupo pirrolidin-2-ona-1-ilo o un grupo pirrolidina-2,5-diona-1-ilo. Además, el compuesto en el que -N(R8)R9 es un grupo pirrolidin-2-ona-1-ilo se oxida, para producir así un compuesto en el que -N(R8)R9 es un grupo pirrolidina-2-hidroxi-5-ona-1-ilo.
Etapa 3
15 A través de la reacción del Compuesto (B) con un reactivo, tal como ArCH2 haluro, ArCH2 metanosulfonato o ArCH2 p-toluenosulfonato, se produce el Compuesto (D). Preferiblemente, esta reacción se realiza en presencia de una base tal como un hidróxido de metal alcalino, un hidruro de metal alcalino, o un carbonato de metal alcalino. Como alternativa, el Compuesto (D) se produce a partir del Compuesto (B) y ArCH2OH a través de una reacción de Mitsunobu.
De forma análoga, el Compuesto (E) se produce mediante el uso del Compuesto (C); el Compuesto (N) se produce mediante el uso del Compuesto (L); y el compuesto (1) de la presente invención que puede tener un grupo amino protegido o sin proteger, se produce mediante el uso del Compuesto (M).
25 Etapa 4
A través de la incorporación de los sustituyentes R8 y R9 en el grupo amino posición 8 del Compuesto (D), se produce el Compuesto (E). Cuando cada uno de R8 y R9 es un grupo alquilo, o similar, puede realizarse la monoalquilación o la dialquilación a través de una aminación reductora convencional.
En lo sucesivo en este documento, se describirá el caso en el que R8 y R9 son grupo alquilo o un grupo alquilo y un grupo alcanoílo.
A través de la reacción del Compuesto (D) con alquilaldehído y un agente reductor (por ejemplo, cianoborohidruro
35 sódico o triacetoxiborohidruro sódico), puede incorporarse un grupo mono o di-alquilo en el grupo amino posición 8 del Compuesto (D). Posteriormente, en el compuesto en el que el grupo monoalquilo se ha incorporado, puede incorporarse un grupo alcanoílo en el compuesto a través de una amidación convencional.
De forma análoga, el compuesto (1) de la presente invención, que puede tener un grupo amino protegido o sin proteger, se produce mediante el uso del Compuesto (N).
Etapa 5
A través de la eliminación del grupo protector del grupo amino del Compuesto (E) mediante una reacción de
45 desprotección convencional, se produce el Compuesto (F). Preferiblemente, el Compuesto (F) se somete a resolución óptica con antelación.
De forma análoga, el Compuesto (H) se produce mediante el uso del Compuesto (H) que tiene un grupo amino protegido; el compuesto (1) de la presente invención se produce por el uso del compuesto (1) que tiene un grupo amino protegido; el Compuesto (J) se produce mediante el uso del Compuesto (B); y el Compuesto (K) se produce mediante el uso del Compuesto (K) que tiene un grupo amino protegido.
Etapa 6
55 A través de la condensación del Compuesto (F) con un aminoácido (G), se produce el Compuesto (H), en el que un grupo amino está protegido. En la fórmula (G), Ra representa un grupo protector convencional para el grupo amino, y los ejemplos del grupo protector incluyen un grupo protector del tipo carbamato (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo). La reacción de condensación entre el Compuesto (F) y un aminoácido (G) se realiza preferiblemente a través de una reacción mediante el uso de un agente de acoplamiento convencional o a través de una reacción de condensación de aminoácidos en base al método de anhídrido mixto. Cuando el Compuesto (F) es una sal con un ácido dicarboxílico, tal como ácido tartárico, preferiblemente, se añade una base (por ejemplo, hidróxido de metal alcalino) al Compuesto (F) en una cantidad equimolar a la cantidad del Compuesto (F), y se usa una solución acuosa preparada a partir del mismo en la reacción de condensación.
65 De forma análoga, a través de la condensación del Compuesto (J) con un aminoácido (G), se produce el Compuesto (K), en el que un grupo amino está protegido. Además, de una manera similar, a través de la condensación del
5 A través de la condensación del Compuesto (H) con un aminoácido (I) (donde uno o dos de R6 y R7 pueden ser un grupo protector del grupo amino), se produce el compuesto (1) de la presente invención que puede tener un grupo amino protegido o sin proteger.
De forma análoga, a través de la condensación del Compuesto (K) con un aminoácido (I), se produce el Compuesto 10 (L) en el que un grupo amino está protegido.
El compuesto (1) de la presente invención, o una sal del mismo, producido a través de las reacciones que se han mencionado anteriormente, puede purificarse a través de cristalización, recristalización, lavado, técnicas cromatográficas u otros medios de purificación.
15 El Compuesto (A) y el Compuesto (A-1), que sirven como materiales de partida en el esquema de reacción que se ha mencionado anteriormente, pueden producirse a través del siguiente esquema de reacción:
20 (donde X representa un átomo de halógeno, R10 representa un grupo alquilo o un grupo aralquilo; y Ra tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
Específicamente, el Compuesto (a) se hace reaccionar con el Compuesto (b) en presencia de una base, para
25 producir así el Compuesto (c). El grupo nitro del Compuesto producido de este modo (c) se reduce, y se realiza la ciclación, para producir así el Compuesto (d). El Compuesto (d) se hace reaccionar con un álcali, para producir así el Compuesto (e). El Compuesto (e) se nitra para producir así el Compuesto (A-1). Como alternativa, el Compuesto (e) se broma y se nitra, para producir así el Compuesto (A). A través de la reducción catalítica del Compuesto (A), se produce el Compuesto (A-1).
30 Las etapas de reacción del Compuesto (a) al Compuesto (e) se realizan preferiblemente de forma secuencial sin intermedios de aislamiento. Las etapas de reacción secuenciales pueden realizarse mediante el uso de un disolvente común y añadiendo un reactivo después de la confirmación de la finalización de cada etapa de reacción. Las etapas de reacción secuenciales se realizan de forma sencilla, ya que no es necesario ningún tratamiento
35 posterior particular, excepto la filtración del catalizador usado después de la conversión del Compuesto (c) en el Compuesto (d). El disolvente es preferiblemente un disolvente no prótico polar, tal como dimetilacetamida, dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido, siendo particularmente preferida dimetilacetamida.
El átomo de halógeno (X) en el Compuesto (a) es preferiblemente un átomo de bromo o un átomo de cloro. El grupo alquilo o aralquilo (R10) es preferiblemente un grupo alquilo C1 a C6, tal como metilo, etilo o propilo, o un grupo bencilo. Los ejemplos del grupo protector (Ra) incluyen un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo acetilo y un grupo benciloxicarbonilo. De estos, se prefiere un grupo acetilo.
5 La reacción entre el Compuesto (a) y el Compuesto (b) se realiza preferiblemente en presencia de una base y en un disolvente no prótico polar. La base empleada es preferiblemente un alcóxido de metal alcalino, un haluro de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino, etc., siendo etóxido sódico y etóxido potásico particularmente preferidos. La reducción del Compuesto (c) se realiza preferiblemente a través de hidrogenación en presencia de un catalizador, tal
10 como Pd/C, Pt/C, óxido de platino, níquel Raney, etc. En la reacción para producir el Compuesto (e) a partir del Compuesto (d), preferiblemente, el calentamiento se realiza de 70 ºC a 80 ºC en presencia de un álcali, tal como un hidróxido de metal alcalino.
A través de las etapas de reacción secuenciales del Compuesto (a) al Compuesto (e), se consigue un alto 15 rendimiento del 90% o superior, que es muy ventajoso desde un aspecto industrial.
La nitración del Compuesto (e) puede realizarse a través de reacción con nitrato de acetilo, que se prepara a partir de ácido nítrico fumante y anhídrido acético. La bromación del Compuesto (e) puede realizarse a través de reacción con bromo en presencia de una base. La nitración del Compuesto (f) puede realizarse a través de una reacción
20 convencional con ácido nítrico y ácido sulfúrico.
En el esquema de reacción que se ha mencionado anteriormente, los Compuestos (C), (D), (E), (F), (H), (J), (K), (L),
(M) y (N) (incluyendo los Compuestos (H), (K), (L), (M) y (N) compuestos protegidos por el grupo amino de los mismos) o sales de los mismos, son intermedios útiles para producir el compuesto (1) de la presente invención.
25 Entre estos intermedios, los siguientes Compuestos (F1) y (H1):
30 (donde Ar, X, R3 y m tienen los significados que se han definido anteriormente) son intermedios particularmente útiles.
Como se muestra en los Ejemplos de aquí en adelante, el compuesto (1) de la presente invención o una sal del mismo tiene una potente actividad sobre el GH-R. Además, gracias a la alta absorción vía oral, el compuesto (1) de 35 la presente invención se puede administrar vía oral. El compuesto (1) de la presente invención es altamente seguro, ya que muestra menos transporte central y un débil efecto inhibidor de las enzimas metabólicas del hígado. Por lo tanto, el compuesto (1) de la presente invención o una sal del mismo muestra una actividad sobre el GHS-R y una seguridad más altas que las de los compuestos convencionales y es útil como, por ejemplo los siguientes agentes: : un agente terapéutico para la baja estatura; un agente terapéutico para el envejecimiento; un agente terapéutico
40 para un trastorno alimentario tal como la anorexia nerviosa; un agente terapéutico para la caquexia producida por el cáncer, el envejecimiento, el fallo cardíaco grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), infección, enfermedad inflamatoria, etc.; un agente terapéutico para mejorar la anorexia en el transcurso de la quimioterapia (por ejemplo, un agente anticáncer) y radioterapia; un agente terapéutico para el fallo cardíaco; y un agente terapéutico para el íleo paralítico postoperatorio o la gastroparesia diabética.
45 En particular, el compuesto (1) de la presente invención o una sal del mismo es útil como agente terapéutico para la caquexia causada por cáncer, envejecimiento, infección, y enfermedad inflamatoria; un agente terapéutico para mejorar la anorexia en el transcurso de la quimioterapia (por ejemplo, un agente anticáncer) y radioterapia.
50 Se puede añadir un vehículo o un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable al fármaco de la presente invención, y la mezcla se puede administrar a un sujeto que necesita del mismo, por vía oral o parenteral. Para la administración por vía oral, se pueden proporcionar preparaciones sólidas tales como comprimidos, gránulos, polvos y cápsulas. Tales preparaciones sólidas se pueden combinar con aditivos apropiados tales como excipientes tales como lactosa, manitol, almidón de maíz, y celulosa cristalina; aglutinantes tales como derivados de la celulosa, goma
55 arábiga, y gelatina; desintegrantes tales como carboximetil celulosa y crospovidona; y lubricantes tales como el talco
Estas preparaciones sólidas se pueden revestir con una base de revestimiento tal como el ftalato de hidroximetil celulosa, acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa, para de esta forma proporcionar preparaciones de 5 liberación controlada. De manera alternativa, el fármaco de la invención se puede formar en preparaciones líquidas como líquido, suspensión, y emulsión.
Para la administración vía parenteral, se puede proporcionar una inyección. La inyección se puede combinar con, por ejemplo, agua, etanol, glicerina, o un tensioactivo convencional. El fármaco de la invención se puede formar en 10 supositorios con el uso de una base apropiada.
La dosis del fármaco de la presente invención (como compuesto (1)) se determina apropiadamente para los pacientes individuales según la vía de administración, la forma de la preparación, la alteración, la edad, sexo, etc. de los pacientes, etc. Generalmente, la dosis diaria vía oral para un adulto es de 10 a 1.000 mg, preferentemente de 30
15 a 600 mg.
Ejemplos
A continuación, la presente invención se describirá en detalle a modo de ejemplos, que no deben interpretarse como 20 limitantes de la invención a los mismos.
Ejemplo 1 (Referencia)
Síntesis de N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)acetamida 25
En una corriente de argón, se añadió N,N-dimetilacetamida (2,0 l) a una mezcla de acetamidomalonato de dietilo (553 g) y bromuro de 2-nitrobencilo (500 g) mientras que la mezcla se enfrió sobre hielo. A la mezcla se le añadió
30 gota a gota una solución al 21% de NaOEt-etanol (749,97 g) durante 30 minutos mientras que la temperatura interna se mantuvo de 10 ºC a 22 ºC. Después de la finalización de la adición gota a gota, la mezcla resultante se agitó durante una hora mientras que la temperatura interna se mantuvo de 20 ºC a 25 ºC (formación del Compuesto c). La mezcla de reacción obtenida de este modo se dividió en dos porciones de igual cantidad, y cada porción se sometió al siguiente procedimiento.
35 Específicamente, a la porción se le añadió Pd al 10%-C (26,1 g), y el desplazamiento de hidrógeno se realizó cinco veces. Mientras se mantuvo a una temperatura interna de 60 ºC a 85 ºC, la mezcla se agitó vigorosamente durante cinco horas (formación del Compuesto d). La mezcla de reacción se enfrió a 30 ºC y se filtró con Celite. El filtrado se lavó con N,N-dimetilacetamida (250 ml). Al líquido lavado, se le añadieron agua (3,750 ml) e hidróxido sódico al 25%
40 (221,1 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a una temperatura interna de 74 ºC durante dos horas en agitación (formación del Compuesto e). La agitación se realizó adicionalmente durante una hora a una temperatura interna de 10 ºC o menor, y los precipitados se recuperaron a través de filtración (se combinaron dos extractos tras la filtración). Los precipitados recuperados se lavaron con agua (250 ml x 2), por lo que se produjo el compuesto del título (405,9 g) en forma de un compuesto en polvo.
45 Compuesto c: Ms (FAB) m/z 353(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 1,15 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,86 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,04-4,17 (4H, m), 7,23 (1H, dd, J = 1,0, 8,0 Hz), 7,4850 7,55 (1H, m), 7,61-7,68 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 8,16 (1H, m).
! (ppm) 0,94 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,86 (3H, s), 3,33 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,41(1H, d, J = 16,0 Hz), 3,59-4,01 (2H, 5 m), 6,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89-6,95 (1H, m), 7,11-7,18 (2H, m), 8,34 (1H, s), 10,54 (1H, s).
Compuesto e: Ms (FAB) m/z 205(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
10 ! (ppm) 1,91 (3H, s), 2,85 (1H, t, J = 14,5 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 6,5, 15,5 Hz), 4,40-4,49 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,91-6,97 (1H, m), 7,13-7,22 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,33 (1H, s).
Ejemplo 2 (Referencia)
15 Síntesis de N-(6-bromo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)acetamida
Se añadió ácido acético (3,240 ml) a N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)acetamida (405,8 g), y la acetamida se
20 disolvió en ácido acético a una temperatura interna de 51 ºC. El reactor se enfrió a una temperatura interna de 25 ºC, y se añadió acetato sódico al mismo. A la mezcla mantenida a una temperatura interna de 25 ºC, se le añadió gota a gota bromo durante 30 minutos en agitación. La mezcla de reacción se añadió a agua (35 l), y el reactor se lavó con agua (3,24 l). La mezcla obtenida de esta manera se agitó a 24 ºC durante una hora.
25 Por separado, el procedimiento anterior se repitió, y los dos extractos obtenidos se combinaron. La mezcla se filtró, para recuperar así los precipitados. Los precipitados recuperados se lavaron secuencialmente con agua (405 ml x 2) y etanol (1,500 ml) y después se secaron al aire, por lo que se produjo el compuesto del título (768,0 g). Ms (FAB) m/z 283(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
30 ! (ppm) 1,90 (3H, s), 2,87 (1H, t, J = 14,0 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 6,5,15,5 Hz), 4,40-4,41 (1H, m), 6,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,42(1H, d, J = 2,0 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,41 (1H, s).
Ejemplo 3 (Referencia)
35 Síntesis de N-(6-bromo-8-nitro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)acetamida
40 Se añadió N-(6-bromo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)acetamida (497,0 g) a ácido sulfúrico (4 l) en agitación, mientras la temperatura interna se mantuvo de 26 ºC a 46 ºC (lavada con ácido sulfúrico (500 ml)). Después, mientras la temperatura interna se mantuvo a 15 ºC o menor, se añadió a la misma ácido nítrico al 60% (193,6 g) (lavado con ácido sulfúrico (470 ml)).
45 Por separado, se repitió el procedimiento anterior, y las mezclas de reacción obtenidas se vertieron secuencialmente en etanol al 50% (15,9 l). El reactor se lavó con agua (7,95 l), y la mezcla se agitó a 20 ºC durante una hora. Los precipitados se recuperaron a través de filtración y se lavaron secuencialmente con agua (7,95 l x 2) y etanol (954 ml). El producto lavado se secó a 60 ºC a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (908,0 g).
50 Ms (FAB) m/z 328(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 1,91 (3H, s), 3,05 (1H, t, J = 14,0 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 6,0,16,0 Hz), 4,58-4,68 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,01 (1H, s).
Síntesis de clorhidrato de 3-amino-6-bromo-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Se preparó una solución acuosa de ácido clorhídrico-etanol (a partir de ácido clorhídrico concentrado acuoso comercial (3 l) y etanol (6 l)), y a la solución se le añadió N-(6-bromo-8-nitro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3il)acetamida (compuesto conocido: Chem. Abst., 4150 (1947)) (604 g) seguido de calentamiento durante 14 horas en
10 agitación y reflujo. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y los precipitados se recuperaron a través de filtración. El sólido obtenido de este modo se lavó con etanol y se secó, por lo que se produjo el compuesto del título (571 g) en forma de un compuesto en polvo.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
15 ! (ppm) 3,25 (1H, t, J = 15,0 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 6,5,15,0 Hz), 4,33-4,45 (1H, m), 8,04 (1H, s a), 8,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,84 (3H, s a), 10,45 (1H, s).
Ejemplo 5 (Referencia)
20 Síntesis de 6-bromo-8-nitro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se añadió clorhidrato de 3-amino-6-bromo-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (610 g) a N,N-dimetilformaldehído (3
25 l), y a la mezcla se le añadió gota a gota trietilamina (554 ml) en refrigeración con hielo. Posteriormente, a la misma se le añadió carbonato de di-terc-butilo (454 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua (3 l), y la agitación se realizó durante 30 minutos en refrigeración con hielo. Los precipitados se recuperaron a través de filtración y se lavaron secuencialmente con agua y éter diisopropílico. El sólido obtenido de este modo se secó, por lo que se produjo el compuesto del título (674 g) en
30 forma de un compuesto en polvo. MS (FAB) m/z 387(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 1,41 (9H, s), 3,09 (1H, t, J = 15,5 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 7,0, 15,5 Hz), 4,29-4,39 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 35 8,5 Hz), 7,91 (1H, s a), 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,94 (1H, s a).
Ejemplo 6 (Referencia)
Síntesis de 8-amino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo 40 Se añadió 6-bromo-8-nitro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo (628 g) a etanol (3,1 l), y la mezcla se calentó a 65 ºC. A la mezcla se le añadieron secuencialmente Pd al 10%-C (contenido de agua: 53%) (67,1 g) y formiato amónico (1,03 kg), y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos en calentamiento y reflujo. A la mezcla de reacción se le añadió tetrahidrofurano (2,5 l) para disolver los precipitados, y la materia no disuelta se
5 retiró a través de filtración con Celite. El filtrado se concentró a presión reducida, y al residuo se le añadió agua. Los precipitados formados se recuperaron a través de filtración. El sólido obtenido de este modo se secó, por lo que se produjo el compuesto del título (418 g) en forma de un compuesto en polvo. MS (FAB) m/z 278(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 1,41 (9H, s), 2,78-2,92 (2H, m), 4,03-4,14 (1H, m), 5,05 (2H, s a), 6,41 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,53 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,69 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6 .94 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,45 (1H, s a).
Ejemplo 7(a) (Referencia)
15 Síntesis de 2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió 8-amino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo (50 g) en N-metilpirrolidinona (250 ml). A la solución se le añadió gota a gota cloruro de 4-clorobutirilo (22,2 ml) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos (formación del Compuesto A). Posteriormente, a la misma se le añadió gota a gota una solución acuosa al 25% de hidróxido sódico (66,2 ml) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó durante 25 minutos (formación del Compuesto B). Después, a la misma se le añadieron secuencialmente
25 una solución acuosa al 25% de hidróxido sódico (22,8 ml) y 3-bromometiltiofeno (41,6 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se le añadieron acetato de etilo y agua para su extracción, y la capa de agua se sometió adicionalmente a extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, y la mezcla combinada se secó con sulfato sódico. El disolvente se retiró a presión reducida, y al residuo se le añadió éter diisopropílico. Los precipitados formados se recuperaron a través de filtración y se lavaron con éter diisopropílico-acetato de etilo (10:1). El sólido obtenido de este modo se secó a presión reducida, por lo que el compuesto del título (C) (63,0 g) se produjo.
Método alternativo:
35 El Compuesto B aislado por separado (50 mg) se disolvió en THF (1,5 ml), y a la solución se le añadieron 3tiofenometanol (16,5 mg) y trifenilfosfina (38,0 mg). En refrigeración con hielo, al mismo se le añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (aprox. 2,2 mol/l de solución de tolueno) (65,9 ∀l), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron acetato de etilo y agua para su extracción, y la capa de agua se sometió adicionalmente a extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, y la mezcla combinada se secó con sulfato sódico. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1), por lo que se produjo el compuesto del título (C) (48,2 mg). Compuesto (A): MS (FAB) m/z 382(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
45 ! (ppm) 1,41 (9H, s), 1,98-2,07 (2H, m), 2,46-2,56 (2H, m), 2,93-3,02 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,07-4,18 (1H, m), 6,93 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,00-7,07 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,37 (1H, s a), 9,58 (1H, s a).
Compuesto (B): MS (FAB) m/z 346(M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 1,41 (9H, s), 2,08-2,18 (2H, m), 2,36-2,43 (2H, m), 2,93-3,06 (2H, m), 3,56-3,62 (2H, m), 4,08-4,19 (1H, m), 6,95-7,07 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,66 (1H, s).
55 Compuesto (C): MS (FAB) m/z 442(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 1,41 (9H, s), 1,83-2,07 (2H, m), 2,25-2,36 (2H, m), 2,79-2,94 (2H, m), 3,13-3,40 (1H, m), 3,72-3,79 (1H, m), 4,08-4,17 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,17 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,52-6,61 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 5,0
Hz), 7,00-7,04 (1H, m), 7,06-7,12 (1H, m), 7,13-7,18 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = 3,0, 5,0 Hz).
Ejemplo 7(b) (Referencia)
Síntesis de 1-bencil-2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo
En lugar de 3-bromometiltiofeno, se usó bromuro de bencilo (1,48 ml) con respecto a 2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)
10 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de de terc-butilo (Compuesto B) (4,3 g), que se había producido a través del mismo método que se empleó en el Ejemplo 7(a), por lo que se produjo el compuesto del título (5,87 g). MS (FAB) m/z 436(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3):
15 ! (ppm) 1,47 (9H, s), 1,71-1,84 (1H, m), 2,10-2,42 (2H, m), 2,70 (1H, t, J = 14,5 Hz), 3,19-3,56 (3H, m), 4,37 4,46 (1H, m), 4,88-5,11 (2H, m), 5,82 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,06-7,30 (9H, m).
Ejemplo 8 (Referencia)
20 Síntesis de 8-amino-1-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se añadió 8-amino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo producido en el Ejemplo 6 (10 g) a
25 N,N-dimetilformamida (100 ml), y a la misma se le añadió hidruro sódico (1,65 g) en refrigeración con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Posteriormente, en refrigeración con hielo, a la mezcla se le añadió bromuro de bencilo (6,48 g), y la agitación se realizó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida, para recuperar así un residuo. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:2), por lo que se
30 produjo el compuesto del título (10,8 g). MS (FAB) m/z 368 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3):
! (ppm) 1,45 (9H, s), 2,53 (1H, t, J = 14,5 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,50 (2H, s a), 4,21-4,33 (1H, m),
35 5,04 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,17 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,53-5,84 (1H, m), 6,62 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,17-7,28 (5H, m).
Ejemplo 9 (Referencia)
40 Síntesis de 1-bencil-8-etilamino-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo Se disolvió 8-amino-1-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo (1,0 g) en metanol (10 ml), y a la solución se le añadieron secuencialmente acetaldehído (599 mg), ácido acético (10 mg) y cianoborohidruro sódico (171 mg) en refrigeración con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo recuperado de este modo se disolvió en acetato de
5 etilo, y la solución se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo recuperado se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:3), por lo que se produjo el compuesto del título (600 mg). MS (FAB) m/z 396(M+H)+
10 1H RMN (400 MHz, CDCl3):
! (ppm) 0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9H, s), 2,58 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,88-3,20 (4H, m), 4,26-4,36 (1H, m), 4,80 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,21 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,75-5,86 (1H, m), 6,58 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,16-7,31 (5H, m).
Ejemplo 10 (Referencia)
Síntesis de 1-bencil-8-(N-etilacetamido)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió 1-bencil-8-etilamino-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo (300 mg) en 1,2dicloroetano (2,5 ml), y a la solución se le añadió piridina (180 mg). En refrigeración con hielo, a la mezcla se le añadió gota a gota una solución de cloruro de acetilo (179 mg) en 1,2-dicloroetano (2,5 ml). La mezcla resultante se
25 agitó a temperatura ambiente durante dos horas, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. A residuo recuperado de este modo se le añadió agua, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con HCl 0,1 N, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (330 mg).
30 MS (FAB) m/z 438(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3):
! (ppm) 0,91-1,00 (2,4H, m), 1,34 (0,6H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (0,9H, s), 1,47 (8,1H, s), 1,58 (2,1H, s), 1,75 (0,9H, s), 2,68-3,15 (2H, m), 3,24-3,43 (1H, m), 4,10-4,42 (2H, m), 4,60-4,70 (0,9H, m), 5,10 (0,1H, d, J = 16,5 Hz), 5,45 35 (0,1H, d, J = 16,5 Hz), 5,72-5,88 (1,9H, m), 6,87-7,32 (8H, m).
Ejemplo 11(a)
Síntesis de 3-amino-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona 40
Se suspendió 2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo (399 g) en etanol (2 l), y a la suspensión se le añadió ácido clorhídrico concentrado (555 ml) seguido de agitación a 45 60 ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa al 25% de hidróxido sódico en refrigeración con hielo. La mezcla resultante se repartió entre cloroformo y agua, y la capa acuosa se extrajo con
cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (418 g) en una forma en bruto, que se empleó en la siguiente etapa de reacción sin realizar una purificación adicional. MS (FAB) m/z 342 (M+H)+
5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 1,78-2,03 (4H, m), 2,22-2,39 (2H, m), 2,62 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,32-3,39 (1H, m), 3,46 (1H, dd, J = 5,0,13,0 Hz), 3,62-3,37 (1H, m), 4,61 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,13 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,75-6,80 (1H, m), 6,96-7,14 (4H, m), 7,27-7,33 (1H, m).
Ejemplo 11(b)
Síntesis de 3-amino-1-bencil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
15 El procedimiento del Ejemplo 11(a) se repitió, con la excepción de que se usó 1-bencil-2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo (5,87 g), por lo que se produjo el compuesto del título (3,6 g). MS (FAB) m/z 336(M+H)+
20 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 1,60-2,37 (6H, m), 2,74 (1H, t, J = 15,0 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 5,0, 15,0 Hz), 3,10-4,09 (3H, m), 4,41-5,25 (2H, m), 7,02-7,32 (8H, m).
25 Ejemplo 11(c) (Referencia)
Síntesis de N-(3-amino-1-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolin-8-il)-N-etilacetamida
30 El procedimiento del Ejemplo 11(a) se repitió, con la excepción de que se usó 1-bencil-8-(N-etilacetamido)-2-oxo1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo (323 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (240 mg). MS (FAB) m/z 338(M+H)+
35 1H RMN (400 MHz, CDCl3):
! (ppm) 0,93-1,10 (2, 4H, m), 1,27 (0,6H, t, J = 7,0 Hz), 1,50 (2,1H, s), 1,69 (0,6H, s), 1,75 (0,3H, s), 1,88 (2H, s a), 2,73-3,10 (3H, m), 3,49-3,80 (2H, m), 4,62 (0,9H, d, J = 16,0 Hz), 4,87 (0,1H, d, J = 16,0 Hz), 5,13 (0,1H, d, J = 16,0 Hz), 5,34 (0,2H, d, J = 16,0 Hz), 5,84 (0,7H, d, J = 16,0 Hz), 6,84-7,33 (8H, m).
Ejemplo 12(a) (Referencia)
Síntesis de D-(-)-tartrato de 3-amino-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Se disolvió 3-amino-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (418 g) en metanol (3,1 l), y a la misma se le añadieron 3,5-diclorosalicilaldehído (17,2 g) y ácido D-(-)-tartárico (136 g) seguido de agitación a 60 ºC durante 11 horas. La mezcla de reacción se dejó en reposo para que se enfriara, y los precipitados formados
10 se recuperaron a través de filtración. El sólido obtenido de este modo se lavó con metanol y se secó, por lo que el compuesto del título (271 g) (97,8% de e.e.) se produjo en forma de un compuesto en polvo.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 1,79-2,06 (2H, m), 2,23-2,40 (2H, m), 2,79 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,3 3,39 15 (1H, m), 3,67-3,78 (2H, m), 4,05 (2H, s), 4,61 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,16 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,00-7,04 (1H, m), 7,08-7,20 (3H, m), 7,33 (1H, dd, J = 3,0, 5,0 Hz).
Ejemplo 12(b) (Referencia)
20 Síntesis de D-(-)-tartrato de 3-amino-1-bencil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Se disolvió 3-amino-1-bencil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (1,0 g) en una mezcla de metanol y
25 agua (2:1) (20 ml), y a la misma se le añadió ácido D-(-)-tartárico (447 mg) seguido de agitación a temperatura ambiente durante dos horas. Los precipitados formados se recuperaron a través de filtración, se lavaron con una mezcla de metanol y agua (2:1) y se secaron, por lo que se produjo el compuesto del título (587 mg) (98,5% de e.e.) en forma de un compuesto en polvo.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
30 ! (ppm) 1,55-1,73 (1H, m), 1,82-1,95 (1H, m), 2,11-2,32 (2H, m), 2,83 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,28-3,37 (1H, m), 3,60-3,71 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J = 5,5,13,5 Hz), 4,07 (2H, s), 4,69 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,08 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,01-7,26 (8H, m).
35 Ejemplo 13(a)
Síntesis de (-)-3-amino-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona Se suspendió D-(-)-tartrato de 3-amino-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (254 g) en cloroformo (1,3 l), y la suspensión se extrajo con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1,3 l). Las capas orgánicas se combinaron, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se
5 evaporó, y al residuo recuperado de esta manera se le añadió acetato de etilo. Los precipitados se recuperaron a través de filtración y se secaron, por lo que se produjo el compuesto del título (153 g). [#]D25 = -6,1º (c 1,0, MeOH) MS (FAB) m/z 342(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
10 ! (ppm) 1,78-2,03 (4H, m), 2,22-2,39 (2H, m), 2,62 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,32-3,39 (1H, m), 3,46 (1H, dd, J = 5,0,13,0 Hz), 3,62-3,37 (1H, m), 4,61 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,13 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,75-6,80 (1H, m), 6,96-7,14 (4H, m), 7,27-7,33 (1H, m).
15 Ejemplo 13(b)
Síntesis de (-)-3-amino-1-bencil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
20 El procedimiento del Ejemplo 10(a) se repitió, con la excepción de que se usó D-(-)-tartrato de 3-amino-1-bencil-8-(2oxopirrolidin-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (250 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (150 mg). [#]D25 = -13,5º (c 1,0, MeOH) MS (FAB) m/z 336(M+H)+
25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 1,60-2,37 (6H, m), 2,74 (1H, t, J = 15,0 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 5,0, 15,0 Hz), 3,10-4,09 (3H, m), 4,41-5,25 (2H, m), 7,02-7,32 (8H, m).
30 Ejemplo de Referencia 1(a)
Síntesis de ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(1-metil-1H-indol-3-il) propanoico
35 Se disolvió N-terc-butoxicarbonil-D-triptófano (3,0 g) en N,N-dimetilformaldehído (30 ml) en una atmósfera de argón, y al mismo se le añadió gota a gota de terc-butóxido potásico (en forma de una solución al 12% de tetrahidrofurano) (17,7 g) en refrigeración con hielo seguido de agitación durante 15 minutos. A la mezcla se le añadió una solución de yodometano (2,1 g) en N,N-dimetilformaldehído (3,0 ml), y la agitación se realizó durante 10 minutos. La mezcla
40 resultante se repartió entre una solución acuosa al 30% de ácido cítrico y acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa al 30% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, y al residuo recupero de esta manera se le añadió éter diisopropílico. Los precipitados se recuperaron a través de filtración, se lavaron con éter
diisopropílico y se secaron a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (1,89 g). MS (FAB) m/z 319(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
5 ! (ppm) 1,33 (9H, s), 2,97 (1H, dd, J = 9,5,14,5 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 4,5,14 .5 Hz), 3,72 (3H, s), 4,13 (1H, dt, J = 4,5, 9,5 Hz), 6,99-7,06 (2H, m), 7,10-7,17 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 12,58 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 1(b)
10 Síntesis de ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(1-etil-1H-indol-3-il)propanoico
15 El procedimiento del Ejemplo de Referencia 1(a) se repitió, con la excepción de que se usaron N-terc-butoxicarbonilD-triptófano (462 mg) y yoduro de etilo (184 ∀l), por lo que se produjo el compuesto del título (456 mg). MS (FAB) m/z 333(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
20 ! (ppm) 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,33 (9H, s), 2,97 (1H, dd, J = 9,0,14,5 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 4,094,20 (3H, m), 6,95-7,04 (2H, m), 7,08-7,22 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,0 Hz), 12,50-12,70 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 1(c)
25 Síntesis de ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[1-(2-fluoroetil)-1H-indol-3-il]propanoico
30 El procedimiento del Ejemplo de Referencia 1(a) se repitió, con la excepción de que se usaron N-terc-butoxicarbonilD-triptófano (700 mg) y 4-metilbencenosulfonato de 2-fluoroetilo (753 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (538 mg). MS (FAB) m/z 351(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
35 ! (ppm) 1,33 (9H, s), 2,98 (1H, dd, J = 9,5,14,5 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 4,5, 14,5 Hz), 4,12-4,20 (1H, m), 4,38-4,50 (2H, m), 4,62 (1H, t, J = 4,5 Hz), 4,74 (1H, t, J = 4,5 Hz), 6,96-7,07 (2H, m), 7,10-7,19 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 12,57 (1H, s a).
Síntesis de ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(1-propil-1H-indol-3-il)propanoico
El procedimiento del Ejemplo de Referencia 1(a) se repitió, con la excepción de que se usaron N-terc-butoxicarbonilD-triptófano (1,0 g) y 1-yodopropano (838 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (1,11 g). MS (FAB) m/z 347(M+H)+
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,32 (9H, s), 1,67-1,78 (2H, m), 2,97 (1H, dd, J = 9,5,14,5 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 4,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,11-4,19 (1H, m), 6,95-7,04 (2H, m), 7,18-7,20 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,0 Hz), 12,56 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 1(e)
Síntesis de ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(1-isopropil-1H-indol-3-il)propanoico
El procedimiento del Ejemplo de Referencia 1(a) se repitió, con la excepción de que se usaron N-terc-butoxicarbonilD-triptófano (3,0 g) y 4-metilbencenosulfonato de isopropilo (3,17 g), por lo que se produjo el compuesto del título (1,48 g).
25 MS (FAB) m/z 347(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 1,33 (9H, s), 1,41 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,97(1 H, dd, J = 9,5,14,5 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 4,5,14,5 Hz), 4, 4,24 (1H, m), 4,63-4,77 (1H, m), 6,97-7,05 (2H, m), 7,11 (1H, dt, J = 1,0, 8,0 Hz), 7,25
30 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 12,57 (1H, s a).
Síntesis de (2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3ilamino]pentan-2-ilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió (-)-3-amino-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (500 mg) en N,Ndimetilformaldehído (5 ml), y a la solución se le añadieron secuencialmente N-terc-butoxicarbonil-D-leucina
10 monohidrato (382 mg), 1-hidroxibenzotriazol (207 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (294 mg) en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo recuperado de esta manera se purificó a
15 través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1), por lo que se produjo el compuesto del título (832 mg). MS (FAB) m/z 555(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
20 ! (ppm) 0,87 (3H, d, J = 5,0 Hz), 0,89 (3H, d, J = 5,0 Hz), 1,39 (9H, s), 1,49(2 H, t, J = 7,0 Hz), 1,58-1,70 (1H, m), 1,82-2,06 (2H, m), 2,24-2,39 (2H, m), 2,74 (1H, t, J = 14,0 Hz), 2,95-3,05 (1H, m), 3,34-3,43 (1H, m), 3,70-3,81 (1H, m), 4,00-4,08 (1H, m), 4,35-4,44 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,17 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,57 (1H, s a), 6,80 (1H, dd, J = 1,0, 5,0 Hz), 7,02-7,07 (1H, m), 7,09-7,14 (1H, m), 7,14-7,20 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 3,0, 5,0 Hz), 7,76 (1H, d, J = 6,5 Hz).
Ejemplo 14(b) (Referencia)
Síntesis de (2R)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-ilcarbamato de terc-butilo
El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usaron (-)-3-amino-8-(2-oxopirrolidin-1-il)1-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (268 mg) y ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(1-metil-1H
35 indol-3-il)propanoico (284 mg) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1(a), por lo que se produjo el compuesto del título (558 mg). MS (FAB) m/z 642(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
40 ! (ppm) 1,15-1,19 (1H, m), 1,32 (9H, s), 1,85-2,43 (4H, m), 2,60-2,79 (2H, m), 2,88-2,99 (1H, m), 3,09 (1H, dd, J = 5,5, 9,0 Hz), 3,30-3,38 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,19-4,85 (3H, m), 4,97-5,24 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,08-7,17 (6H, m), 7,34-7,45 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,5 Hz).
45 Síntesis de (2R)-3-(1-etil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-ilcarbamato de terc-butilo
El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usaron (-)-3-amino-8-(2-oxopirrolidin-1-il)1-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (200 mg) y ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(1-etil-1H-indol
10 3-il)propanoico (234 mg) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1(b), por lo que se produjo el compuesto del título (283 mg). MS (FAB) m/z 656 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
15 ! (ppm) 1,30-1,38 (12H, m), 1,86-2,45 (5H, m), 2,58-2,77 (2H, m), 2,93 (1H, dd, J = 5,5, 9,0 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 5,5, 9,0 Hz), 3,28-3,39 (1H, m), 4,14 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,28-4,79 (3H, m), 5,01-5,22 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,00 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,05-7,23 (6H, m), 7,37-7,43 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,0 Hz).
20 Ejemplo 14(d) (Referencia)
Síntesis de (2R)-3-[1-(2-fluoroetil)-1H-indol-3-il]-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-ilcarbamato de terc-butilo
El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usaron (-)-3-amino-8-(2-oxopirrolidin-1-il)1-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (350 mg) y ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[1-(2-fluoroetil)1H-indol-3-il]propanoico (431 mg) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1(c), por lo que se produjo el compuesto
30 del título (744 mg). MS (FAB) m/z 674(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 1,32 (9H, m), 1,82-2,07 (2H, m), 2,24-2,40 (2H, m), 2,59 (1H, t, J = 14,0 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 5,0,15,0
35 Hz), 2,94-3,05 (1H, m), 3,14 (1H, dd, J = 5,5,14,5 Hz), 3,32-3,42 (1H, m), 3,70-3,82 (1H, m), 4,29-4,46 (4H, m), 4,54-4,66 (2H, m), 4,75 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,17 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,44 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 5,0 Hz), 6,98-7,06 (2H, m), 7,08-7,22 (5H, m), 7,33 (1H, dd, J = 3,0, 5,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,0 Hz).
40 Síntesis de (2R)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]-3-(1propil-1H-indol-3-il)-propan-2-ilcarbamato de terc-butilo
El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usaron (-)-3-amino-8-(2-oxopirrolidin-1-il)1-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (500 mg) y ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(1-propil-1H
10 indol-3-il)propanoico (641 mg) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1(d), por lo que se produjo el compuesto del título (1,05 g). MS (FAB) m/z 670(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
15 ! (ppm) 0,85 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,31 (9H, s), 1,72-1,81 (2H, m), 1,84-2,06 (2H, m), 2,25-2,39 (2H, m), 2,59 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 5,0,15,0 Hz), 2,92-3,03 (1H, m), 3,09-3,19 (1H, m), 3,33-3,42 (1H, m), 3,70-3,81 (1H, m), 4,04 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,27-4,42 (2H, m), 4,58 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,17 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,41 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 5,0 Hz), 6,95-7,04 (2H, m), 7,06-7,20 (5H, m), 7,31-7,40 (2H, m), 7,53-7,58 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 14(f) (Referencia)
Síntesis de (2R)-3-(1-isopropil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-ilcarbamato de terc-butilo
El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usaron (-)-3-amino-8-(2-oxopirrolidin-1-il)1-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (500 mg) y ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(1-isopropil-1H
30 indol-3-il)propanoico (609 mg) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1(e), por lo que se produjo el compuesto del título (1,12 g). MS (FAB) m/z 670(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
35 ! (ppm) 1,32 (9H, s), 1,43 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,82-2,08 (2H, m), 2,24-2,40 (2H, m), 2,56 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,68-2,80 (1H, m), 2,90-3,15 (1H, m), 3,14 (1H, dd, J = 6,0,14,5 Hz), 3,30-3,42 (1H, m), 3,683,80 (1H, m), 4,27-4,42 (2H, m), 4,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,61-4,72 (1H, m), 5,17 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,36-6,50 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,93-7,21 (6H, m), 7,26 (1H, s), 7,28 7,35 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,0 Hz).
40 Síntesis de (2R)-2-amino-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3il]pentanamida
Se disolvió (2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3ilamino]pentan-2-ilcarbamato de terc-butilo (588 mg) en etanol (2,9 ml), y al mismo se le añadió ácido clorhídrico 10 concentrado (1,2 ml). La mezcla se calentó a 50 ºC mientras se agitaba durante 30 minutos. La mezcla resultante se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato sódico en refrigeración con hielo. Posteriormente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, y la capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro sódico seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (416
15 mg). MS (FAB) m/z 455(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,23-1,33 (1H, m), 1,45-1,56 (1H, m), 1,68-2,06 (5H,
20 m), 2,25-2,39 (2H, m), 2,76 (1H, t, J = 14,0 Hz), 2,95-3,04 (1H, m), 3,28 (1H, dd, J = 5,0, 8,5 Hz), 3,31-3,42 (1H, m), 3,68-3,80 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J = 5,0,13,5 Hz), 4,59 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,17( 1H, d, J = 15,5 Hz), 6,766,82 (1H, m), 7,00-7,19 (4H, m), 7,32 (1H, dd, J = 3,0, 5,0 Hz), 8,11 (1H, s a).
Ejemplo 15(b) (Referencia)
25 Síntesis de (2R)-2-amino-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]propanamida
30 El procedimiento del Ejemplo 15(a) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-ilcarbamato de tercbutilo (549 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (357 mg). MS (FAB) m/z 542(M+H)+
35 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 1,65-2,03 (4H, m), 2,24-2,39 (2H, m), 2,67 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 5,0, 8,0 Hz), 2,96(1 H, dd, J = 5,0,10,5 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 5,0, 9,5 Hz), 3,36-3,40 (1H, m), 3,57 (1H, dd, J = 3,0, 5,0 Hz), 3,72-3,75 (4H, m), 4,38 (1H, dd, J = 5,0, 9,0 Hz), 4,59 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,15(1 H, d, J = 16,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 4,0
40 Hz), 6,97-7,03 (2H, m), 7,09-7,19 (5H, m), 7,30-7,36 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,02 (1H, a).
Síntesis de (2R)-2-amino-3-(1-etil-1H-indol-3-il)-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]propanamida
El procedimiento del Ejemplo 15(a) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-3-(1-etil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-ilcarbamato de terc-butilo
10 (283 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (206 mg). MS (FAB) m/z 556(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,74-2,43 (7H, m), 2,69-2,81 (2H, m), 2,89 (1H, dd, J = 5,0,10,0 Hz), 3,12 (1H,
15 dd, J = 5,0,10,0 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 3,5, 5,5 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,25-5,23 (4H, m), 6,80 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,00 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,06-7,21 (5H, m), 7,27 (1H, s), 7,38-7,47 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,38 (1H, d, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 15(d) (Referencia)
20 Síntesis de (2R)-2-amino-3-[1-(2-fluoroetil)-1H-indol-3-il]-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]propanamida
25 El procedimiento del Ejemplo 15(a) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-3-[1-(2-fluoroetil)-1H-indol-3-il]-1oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-ilcarbamato de terc-butilo (590 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (466 mg). MS (FAB) m/z 574(M+H)+
30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 1,70-2,09 (4H, m), 2,21-2,39 (2H, m), 2,67 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 8,0,14,0 Hz), 2,88-2,97 (1H, m), 3,06-3,17 (1H, m), 3,30-3,41 (1H, m), 3,52-3,62 (1H, m), 3,68-3,80 (1H, m), 4,30-4,48 (3H, m), 4,52-4,68 (2H, m), 4,70-4,80 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,95-7,04 (2H, m), 7,05-7,23 (5H,
35 m), 7,27-7,34 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,03-8,14 (1H, m).
Síntesis de (2R)-2-amino-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]-3-(1-propil1H-indol-3-il)-propanamida
El procedimiento del Ejemplo 15(a) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]-3-(1-propil-1H-indol-3-il)-propan-2-ilcarbamato de terc
10 butilo (779 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (560 mg). MS (FAB) m/z 570(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 0,85 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,57-2,07 (6H, m), 2,22-2,38 (2H, m), 2,60-2,71 (1H, m), 2,80-2,98 (2H, m), 3,12
15 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,33-3,41 (1H, m), 3,53-3,62 (1H, m), 3,69-3,79 (1H, m), 3,98-4,08 (2H, m), 4,31-4,41 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,07-7,19 (5H, m), 7,24 (1H, s), 7,38-7,43 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,38 (1H, J = 7,1 Hz).
Ejemplo 15(f) (Referencia)
20 Síntesis de (2R)-2-amino-3-(1-isopropil-1H-indol-3-il)-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]propanamida
25 El procedimiento del Ejemplo 15(a) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-3-(1-isopropil-1H-indol-3-il)-1oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-ilcarbamato de terc-butilo (800 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (651 mg). MS (FAB) m/z 570(M+H)+
30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 1,44 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,44 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,80-2,17 (4H, m), 2,22-2,38 (2H, m), 2,64 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,76-2,95 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,30-3,42 (1H, m), 3,54-3,64 (1H, m), 3,68-3,80 (1H, m), 4,30-4,42 (1H, m), 4,58 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,62-4,72 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,78 (1H, d, J = 5,0
35 Hz), 6,93-7,20 (6H, m), 7,24-7,34 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,98-8,15 (1H, m).
Síntesis de (2R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]propanamida
El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usaron (-)-3-amino-8-(2-oxopirrolidin-1-il)1-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (300 mg) y N-terc-butoxicarbonil-D-triptófano (294 mg), por lo que se
10 produjo (2R)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3ilamino]propan-2-ilcarbamato de terc-butilo. Posteriormente, el procedimiento del Ejemplo 15(a) se repitió, con la excepción de que se usó el compuesto preparado como se ha descrito anteriormente, por lo que se produjo el compuesto del título (438 mg). MS (FAB) m/z 528(M+H)+
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 1,65-2,07 (4H, m), 2,23-2,39 (2H, m), 2,67 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 8,0,14,0 Hz), 2,94( 1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,33-3,42 (1H, m), 3,59 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 3,70-3,79 (1H, m), 4,38 (1H, dd, J = 5,0,13,5 Hz), 4,58 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,16( 1H, d, J = 15,5 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 1,0,
20 5,0 Hz), 6,93-7,19 (7H, m), 7,28-7,36 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, s a), 10,58 (1H, s a).
Ejemplo 16 (Referencia)
Síntesis de N-(8-amino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)acetamida 25
Se suspendió N-(6-bromo-8-nitro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)acetamida (15 g) en etanol (150 ml), y a la misma se le añadieron formiato amónico (28,8 g) y Pd al 10%-C (contenido de agua: 53%) (1,5 g). La mezcla se
30 calentó a 80 ºC mientras se agitaba durante 30 minutos, y a la misma se le añadieron agua (150 ml) y etanol (150 ml) seguido de filtración mientras se calentaba. El filtrado se concentró a presión reducida, y los precipitados formados se recuperaron a través de filtración. El sólido obtenido de este modo se lavó con etanol y éter diisopropílico seguido de secado, por lo que se produjo el compuesto del título (8,5 g). MS (FAB) m/z 220(M+H)+
35 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 1,90 (3H, s), 2,73-2,93 (2H, m), 4,33-4,43 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6 .70 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,54 (1H, s).
Síntesis de diclorhidrato de 3,8-diamino-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Se añadió N-(8-amino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)acetamida (8,4 g) a ácido clorhídrico concentrado (84 ml), y la mezcla se calentó a 110 ºC durante tres horas mientras se agitaba seguido de agitación en refrigeración con hielo. Los precipitados formados se recuperaron a través de filtración, y el sólido obtenido de este modo se lavó con
10 etanol seguido de secado, por lo que se produjo el compuesto del título (9,17 g). MS (FAB) m/z 178(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 3,06-3,25 (2H, m), 4,15-4,27 (1H, m), 6,93-7,01 (2H, m), 7,03-7,11 (1H, m), 7,45-8,20 (3H, a), 8,62-8,78 15 (3H, m), 10,43 (1H, s).
Ejemplo 18 (Referencia)
Síntesis de (2R)-2-amino-N-(8-amino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-4-metilpentanamida 20
Se suspendió diclorhidrato de 3,8-diamino-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (9,0 g) en N,N-dimetilformaldehído (90 ml), y a la suspensión se le añadió trietilamina (15 ml) en refrigeración con hielo. Posteriormente, a la mezcla se le 25 añadieron secuencialmente N-terc-butoxicarbonil-D-leucina monohidrato (9,87 g), 1-hidroxibenzotriazol (4,86 g) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (7,67 g) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla resultante se le añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, acetato de etilo y agua, y la mezcla se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión 30 reducida, y los precipitados se filtraron mediante el uso de acetato de etilo, por lo que se produjo (2R)-1-(8-amino-2oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de terc-butilo (12,4 g) en forma de una mezcla diastereomérica. Posteriormente, el (2R)-1-(8-amino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino)-4-metil-1oxopentan-2-ilcarbamato de terc-butilo obtenido de este modo (7,68 g) se disolvió en etanol (77 ml), y al mismo se le añadió ácido clorhídrico concentrado (34 ml) seguido de calentamiento a 60 ºC mientras se agitaba durante 30 35 minutos. La mezcla resultante se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico en refrigeración con hielo y después se sometió a extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo recuperado de esta manera se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 15:1), por lo que se produjo el compuesto del título (diastereómero de polaridad inferior: 2,85
40 g, diastereómero de polaridad superior: 2,73 g). Diastereómero de polaridad inferior:
MS (FAB) m/z 291(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
45 ! (ppm) 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,22-1,31 (1H, m), 1,43-1,52 (1H, m), 1,72-1,90 (3H, m), 2,76 (1H, t, J = 14,5 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 6,0,15,0 Hz), 3,21( 1H, dd, J = 4,5, 9,5 Hz), 4,29 (1H, dt, J = 6,0,15,0 Hz), 5,07 (2H, s), 6,43 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,71 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,60 (1H, s).
MS (FAB) m/z 291(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
5 ! (ppm) 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,21-1,30 (1H, m), 1,43-1,51 (1H, m), 1,70-1,88 (3H, m), 2,78 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 6,0,15,0 Hz), 3,24( 1H, dd, J = 4,5, 9,5 Hz), 4,26-4,35 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6 .70 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,60 (1H, s).
Ejemplo 19 (Referencia)
Síntesis de (2R)-1-(8-amino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de tercbutilo 15
Se suspendió (2R)-2-amino-N-(8-amino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-4-metilpentanamida (2,38 g), el diastereómero de polaridad superior obtenido en el Ejemplo 18, en N,N-dimetilformaldehído (12 ml), y la suspensión 20 se agitó en refrigeración con hielo. A la mezcla resultante se le añadieron di-terc-butoxicarbonato (1,96 g) y trietilamina (1,25 ml), y la agitación se realizó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se extrajo con agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Los precipitados formados se recuperaron a través de filtración, y se secó, por lo que se produjo el
25 compuesto del título (2,59 g). MS (FAB) m/z 391(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,39 (9H, s), 1,41-1,50 (2H, m), 1,56-1,68 (1H, m), 2,72
30 2,82 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J = 6,0,15,0 Hz), 4,03-4,12 (1H, m), 4,29-4,38 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6 .70 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,59 (1H, s).
Ejemplo 20 (Referencia)
35 Síntesis de (2R)-1-[8-(4-clorobutanamido)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]-4-metil-1-oxopentan-2ilcarbamato de terc-butilo
40 Se disolvió (2R)-1-(8-amino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de tercbutilo (300 mg) en acetato de etilo (5 ml), y al mismo se le añadieron cloruro de 4-clorobutirilo (0,1 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml). La mezcla se agitó en refrigeración con hielo durante 45 minutos y después se sometió a extracción con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa
45 saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (377 mg). MS (FAB) m/z 496 (M+H)+
! (ppm) 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,39 (9H, s), 1,42-1,52 (2H, m), 1,56-1,69 (1H, m), 1,982,08 (2H, m), 2,48-2,56 (2H, m), 2,83-2,94 (1H, m), 3,04 (1H, dd, J = 6,0,15,0 Hz), 3,71 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,045 4,14 (1H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,37 (1H, s), 9,73( 1H, s) .
Ejemplo 21 (Referencia)
10 Síntesis de (2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]pentan-2ilcarbamato de terc-butilo
15 Se disolvió (2R)-1-[8-(4-clorobutanamido)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]-4-metil-1-oxopentan-2ilcarbamato de terc-butilo (350 mg) en N,N-dimetilformaldehído (4,0 ml), y al mismo se le añadió hidruro sódico (34 mg) en refrigeración con hielo seguido de agitación durante 1,5 horas. La mezcla resultante se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (325
20 mg). MS (FAB) m/z 459(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,39 (9H, s), 1,42-1,50 (2H, m), 1,56-1,70 (1H, m), 2,08
25 2,18 (2H, m), 2,40 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,90 (1H, t, J = 15,0 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 6,0,15,0 Hz), 3,56-3,74 (2H, m), 4,04-4,13 (1H, m), 4,36-4,46 (1H, m), 6,92-7,03 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,81 (1H, s).
Ejemplo 22 (Referencia)
30 Síntesis de (2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3ilamino]pentan-2-ilcarbamato de terc-butilo
35 Se disolvió (2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]pentan-2ilcarbamato de terc-butilo (320 mg) en N,N-dimetilformaldehído (4,0 ml), y al mismo se le añadieron bromhidrato de 2-bromometilpiridina (216 mg) e hidruro sódico (67 mg) en refrigeración con hielo, seguido de agitación durante una hora. La mezcla resultante se sometió a extracción con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y
40 acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo recuperado de esta manera se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 20:1), por lo que se produjo el compuesto del título (315 mg). MS (FAB) m/z 550(M+H)+
45 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ! (ppm) 0,86 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40-1,50 (2H, m), 1,55-1,67 (1H, m), 1,721,86 (1H, m), 1,90-2,14 (2H, m), 2,20-2,36 (1H, m), 2,93-3,10 (2H, m), 3,20-3,52 (2H, m), 3,88-4,14 (1H, m), 4,325,20 (3H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,06-7,33 (5H, m), 7,63-7,75 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,39-8,48 (1H, m).
Ejemplo 23 (Referencia)
Síntesis de (2R)-2-amino-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3il]pentanamida
El procedimiento del Ejemplo 15(a) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2oxopirrolidin-1-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]pentan-2-ilcarbamato de terc-butilo (300 mg),
15 por lo que se produjo el compuesto del título (234 mg). MS (FAB) m/z 450(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,24-1,33 (1H, m), 1,46-1,56 (1H, m), 1,60-1,98 (5H,
20 m), 2,12-2,29 (2H, m), 2,95-3,13 (2H, m), 3,22-3,44 (2H, m), 3,67-3,78 (1H, m), 4,45 (1H, dd, J = 6,0,13,0 Hz), 4,75 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,14( 1H, d, J = 16,5 Hz), 7,07-7,23 (5H, m), 7,64 (1H, dt, J = 2,0, 7,5 Hz), 8,00-8,22 (1H, a),8,40 (1H, d, J = 4,5 Hz).
Ejemplo 24(a) (Referencia)
25 Síntesis de 2-metil-1-[(2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin3-ilamino]pentan-2-ilamino]-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
30 El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usaron (2R)-2-amino-4-metil-N-[2-oxo-8(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida (400 mg) y ácido 2-(tercbutoxicarbonilamino)-2-metilpropanoico (215 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (510 mg). MS (FAB) m/z 640 (M+H)+
35 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,85 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,33 (3H, s), 1,35(3 H, s), 1,37 (9H, s), 1,49-1,72 (3H, m), 1,81-2,06 (2H, m), 2,23-2,39 (2H, m), 2,77 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,31-3,40 (1H, m), 3,68-3,79 (1H, m), 4,30-4,45 (2H, m), 4,58 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,16 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,56 (1H, s a), 6,73
40 6,80 (1H, m), 6,98-7,19 (4H, m), 7,27-7,36 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 7,0 Hz).
Síntesis de 2-metil-1-[(2R)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-ilamino]-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-2-amino-3-(1-metil-1H-indol-3-il)N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]propanamida (344 mg), por lo que se
10 produjo el compuesto del título (502 mg). MS (FAB) m/z 727(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 1,25 (6H, d, J = 5,0 Hz), 1,31 (9H, s), 1,81-2,42 (4H, m), 2,61-2,79 (2H, m), 3,05-3,18 (2H, m), 3,22-3,55 15 (3H, m), 3,72 (3H, s), 4,29-5,36 (4H, m), 6,73-6,81 (1H, m), 6,98-7,21 (8H, m), 7,3 7,42 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,18 (1H, a).
Ejemplo 24(c) (Referencia)
20 Síntesis de 1-[(2R)-3-(1-etil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-ilamino]-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
25 El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-2-amino-3-(1-etil-1H-indol-3-il)-N[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]propanamida (206 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (292 mg).
MS (FAB) m/z 741(M+H)+ 30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 1,23 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,27-1,35(12H, m), 1,80-2,42 (4H, m), 2,57-2,78 (2H, m), 3,05-3,16 (2H, m), 3,25-3,61 (2H, m), 4,13 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,32-5,29 (4H, m), 6,76 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,98-7,23 (8H, m), 7,377,43 (2H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,16 (1H, a).
35 Síntesis de 1-[(2R)-3-[1-(2-fluoroetil)-1H-indol-3-il]-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-ilamino]-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-2-amino-3-[1-(2-fluoroetil)-1Hindol-3-il]-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]propanamida (440 mg), por
10 lo que se produjo el compuesto del título (490 mg). MS (FAB) m/z 759(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 1,28 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,32 (9H, s), 1,81-2,06 (2H, m), 2,22-2,39 (2H, m), 2,55-2,70 (1H, m), 3,06
15 3,20 (2H, m), 3,31-3,39 (1H, m), 3,67-3,80 (1H, m), 4,32-4,46 (3H, m), 4,51-4,67 (3H, m), 4,75 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,16 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,58 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 1,0, 5,0 Hz), 6,97-7,22 (7H, m), 7,27-7,35 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 24(e) (Referencia)
20 Síntesis de 2-metil-1-oxo.-1-[(2R)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin3-ilamino]-3-(1-propil-1H-indol-3-il)propan-2-ilamino]propan-2-ilcarbamato de terc-butilo
25 El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-2-amino-N-[2-oxo-8-(2oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]-3-(1-propil-1H-indol-3-il)-propanamida (470 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (605 mg). MS (FAB) m/z 755(M+H)+
30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 0,85 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,27 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,33 (9H, s), 1,7 1-1,81 (2H, m), 1,83-2,06 (2H, m), 2,23-2,39 (2H, m), 2,55-2,70 (2H, m), 3,05-3,19 (2H, m), 3,31-3,40 (1H, m), 3,69-3,79 (1H, m), 4,04 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,31-4,41 (1H, m), 4,51-4,65 (2H, m), 5,16 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 1,5, 5,0 Hz), 6,69(2 H, m),
35 7,05-7,21 (5H, m), 7,26-7,41 (3H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Síntesis de 1-[(2R)-3-(1-isopropil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-ilamino]-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-2-amino-3-(1-isopropil-1H-indol3-il)-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]propanamida (500 mg) se usó,
10 por lo que se produjo el compuesto del título (545 mg). MS (FAB) m/z 755(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 1,27 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,33 (9H, s), 1,43 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,4 3 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,80-2,06 (2H,
15 m), 2,23-2,39 (2H, m), 2,50-2,70 (2H, m), 3,05-3,20 (2H, m), 3,31-3,40 (1H, m), 3,68-3,80 (1H, m), 4,32-4,42 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,58-4,72 (2H, m), 5,16 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,59 (1H, s a), 6,76 (1H, dd, J = 1,0, 5,0 Hz), 6,95-7,02 (2H, m), 7,04-7,19 (4H, m), 7,25-7,34 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,5 Hz).
20 Ejemplo 24(g) (Referencia)
Síntesis de (2R)-2-metil-1-[(2R)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-ilamino]-1-oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butilo
El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usaron (2R)-2-amino-3-(1-metil-1H-indol-3il)-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]propanamida obtenida en el Ejemplo 8(b) (5,4 g) y ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilbutanoico (2,4 g), por lo que se produjo el
30 compuesto del título (6,6 g). MS (FAB) m/z 741(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,48 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, s), 1,31 (9H, s), 1,55-1,73 (2H, m), 1,80-2,43 (4H, m), 2,57-2,85 (3H, 35 m), 3,03-3,38 (3H, m), 3,72 (3H, s), 4,32-4,76 (3H, m), 4,93-5,28 (1H, m), 6 6,88 (2H, m), 6,98-7,23 (7H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,39-7,44 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,61-7,69 (1H, m), 8,12-8,24 (1H, m).
Síntesis de 2-metil-1-[(2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin3-ilamino]pentan-2-ilamino]-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-2-amino-4-metil-N-[2-oxo-8-(2oxopirrolidin-1-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida (130 mg), por lo que se produjo el
10 compuesto del título (110 mg). MS (FAB) m/z 635(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,82 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,85 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,27 (3H, s), 1,30(3 H, s), 1,35 (9H, s), 1,54-2,36 (7H, 15 m), 2,95 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,06 (1H, t, J = 14,5 Hz), 3,19-3,48 (2H, m), 4,24-5,16 (4H, m), 6,93-7,35 (6H, m), 7,38-7,78 (2H, m), 8,07-8,18 (1H, m), 8,40-8,48 (1H, m).
Ejemplo 25(a)
20 Síntesis de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida
25 Se disolvió 2-metil-1-[(2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin3-ilamino]pentan-2-ilamino]-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (2,8 g) en etanol (28 ml), y al mismo se le añadió ácido clorhídrico concentrado (7,5 ml). La mezcla se calentó a 70 ºC mientras se agitaba durante 30 minutos y después se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico en refrigeración con hielo. Posteriormente, la mezcla resultante se extrajo con cloroformo y agua, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente
30 con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (2,30 g). MS (FAB) m/z 540(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
35 ! (ppm) 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,21 (6H, s), 1,49-2,09 (7H, m), 2,24-2,39 (2H, m), 2,77 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,35-3,44 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,32-4,46 (2H, m), 4,59 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,16 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 1,0, 5,0 Hz), 7,01-7,05 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J = 6,5, 8,5 Hz), 7,13-7,20 (3H, m), 7,32 (1H, dd, J = 3,0, 5,0 Hz), 7,93 (1H, d, J = 7,0 Hz).
40 Síntesis de 2-amino-2-metil-N-[(2R)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-il] propanamida
El procedimiento del Ejemplo 25(a) se repitió, con la excepción de que se usó 2-metil-1-[(2R)-3-(1-metil-1H-indol-3il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-ilamino]-1
10 oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (480 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (343 mg). MS (FAB) m/z 627(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 1,11 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,82-2,45 (6H, m), 2,54 (1H, dd, J = 5,5,10,0 Hz), 2,58-2,78 (1H, m), 3,03-3,18 15 (1H, m), 3,20-3,49 (3H, m), 3,73 (3H, s), 4,32-4,81 (3H, m), 4,96-5,29 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,99-7,23 (7H, m), 7,34-7,41 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo 25(c)
20 Síntesis de 2-amino-N-[(2R)-3-(1-etil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-il]-2-metilpropanamida
25 El procedimiento del Ejemplo 25(a) se repitió, con la excepción de que se usó 1-[(2R)-3-(1-etil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-ilamino]-2-metil-1oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (285 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (233 mg). MS (FAB) m/z 641(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
30 ! (ppm) 1,10 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,85-2,42 (6H, m), 2,55-2,69 (2H, m), 3,00-3,13 (2H, m), 3,25-3,60 (2H, m), 4,15 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,28-4,81 (3H, m), 4,95-5,27 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,00 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,03-7,22 (6H, m), 7,38-7,43 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,19 (1H, a),8,35 (1H, d, J = 8,0 Hz).
35 Síntesis de 2-amino-N-[(2R)-3-[1-(2-fluoroetil)-1H-indol-3-il]-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-il]-2-metilpropanamida
El procedimiento del Ejemplo 25(a) se repitió, con la excepción de que se usó 1-[(2R)-3-[1-(2-fluoroetil)-1H-indol-3-il]1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-ilamino]-2-metil
10 1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (316 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (239 mg). MS (FAB) m/z 659(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 1,11 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,79-2,08 (4H, m), 2,23-2,39 (2H, m), 2,59 (1H, t, J = 14,0 Hz), 2,71 (1H, dd, J
15 = 5,0,15,0 Hz), 3,03-3,20 (2H, m), 3,31-3,42 (1H, m), 3,67-3,79 (1H, m), 4,30-4,48 (3H, m), 4,50-4,67 (3H, m), 4,69-4,78 (1H, m), 5,14 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,72-6,80 (1H, m), 6,93-7,21 (8H, m), 7,27-7,34 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 25(e)
20 Síntesis de 2-amino-2-metil-N-[(2R)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-ilamino]-3-(1-propil-1H-indol-3-il)propan-2-il]propanamida
25 El procedimiento del Ejemplo 25(a) se repitió, con la excepción de que se usó 2-metil-1-oxo-1-[(2R)-1-oxo-1-[2-oxo8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]-3-(1-propil-1H-indol-3-il)propan-2ilamino]propan-2-ilcarbamato de terc-butilo (499 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (406 mg). MS (FAB) m/z 655(M+H)+
30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 0,84 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,11 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,71-1,81 (2H, m), 1,82-2,06 (4H, m), 2,23-2,39 (2H, m), 2,58 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,05-3,18 (2H, m), 3,32-3,41 (1H, m), 3,68-3,79 (1H, m), 4,05 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,34-4,41 (1H, m), 4,52-4,64 (2H, m), 5,14 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 1,0,
35 5,0 Hz), 6,94-7,03 (6H, m), 7,30-7,39 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,0 Hz).
Síntesis de 2-amino-N-[(2R)-3-(1-isopropil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-il]-2-metilpropanamida
El procedimiento del Ejemplo 25(a) se repitió, con la excepción de que se usó 1-[(2R)-3-(1-isopropil-1H-indol-3-il)-1oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-ilamino]-2-metil-1
10 oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (500 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (368 mg). MS (FAB) m/z 655(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 1,12 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,43 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6, 5 Hz), 1,81-2,06 (4H, m), 2,23-2,38
15 (3H, m), 2,52-2,75 (2H, m), 3,11 (2H, dc, J = 14,5, 7,5 Hz), 3,33-3,42 (1H, m), 3,69-3,80 (1H, m), 4,32-4,42 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,60-4,72 (2H, m), 5,15 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 1,0, 5,0 Hz), 6,957,02 (2H, m), 7,05-7,18 (4H, m), 7,25 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 3,0, 5,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,0 Hz).
20 Ejemplo 25(g)
Síntesis de (2R)-2-amino-2-metil-N-[(2R)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-il]butanamida
El procedimiento del Ejemplo 25(a) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-2-metil-1-[(2R)-3-(1-metil-1Hindol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2ilamino]-1-oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butilo (8,8 g), por lo que se produjo el compuesto del título (8,6 g).
30 MS (FAB) m/z 641(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,56 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,09 (3H, s), 1,22-1,35 (2H, m), 1,51-1,63 (1H, m), 1,80-2,75 (9H, m), 2,98-3,12 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,28 4,77 (3H, m), 4,93-5,23 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,97-7,22 (7H, m), 7,37 (1H,
35 d, J = 8,0 Hz), 7,39-7,44 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,12-8,24 (1H, m), 8,37 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Síntesis de (2R)-2-((S)-2-aminopropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida
El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usaron (2R)-2-amino-4-metil-N-[2-oxo-8(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida (600 mg) y ácido (S)-2-(terc
10 butoxicarbonilamino)propanoico (279 mg), por lo que se produjo (2S)-1-[(2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]pentan-2-ilamino]-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (688 mg). Posteriormente, el procedimiento del Ejemplo 25(a) se repitió, con la excepción de que se usó el compuesto preparado como se ha descrito anteriormente, por lo que se produjo el compuesto del título (455 mg).
15 MS (FAB) m/z 526(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 0,88 (6H, dd, J = 6,5,9 Hz), 1,14 (3H, d, J = 7 Hz), 1,54 (2H, m), 1,61( 2H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,78 (1H, t, J = 14 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 5,15 Hz), 3 .31 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,75 (1H, s a), 4,39 (2H, m),
20 4,59 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,16 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,80(1H, d, J = 5 Hz), 7,03 (1H, s a), 7,12 (1H, dd, J = 7,8,5 Hz), 7,17 (2H, m), 7,33 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 7H z).
Ejemplo 25(i)
25 Síntesis de (2R)-2-((R)-2-aminopropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida
30 El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usaron (2R)-2-amino-4-metil-N-[2-oxo-8(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il] pentanamida (600 mg) y ácido (R)-2-(tercbutoxicarbonilamino)propanoico (279 mg), por lo que se produjo (2R)-1-[(2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]pentan-2-ilamino]-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (832 mg). Posteriormente, el procedimiento del Ejemplo 25(a) se repitió, con la excepción de que se
35 usó el compuesto preparado como se ha descrito anteriormente, por lo que se produjo el compuesto del título (460 mg). MS (FAB) m/z 526(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
40 ! (ppm) 0,88 (6H, t, J = 7 Hz), 1,15 (3H, d, J = 14 Hz), 1,53 (2H, m), 1,61 (1H,m ),1,85-2,05 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,78 (1H, t, J = 14 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 5,15 Hz), 3,30 (1H, m), 3,39 (1H, m), 4,40 (2H, m), 4,59 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 5 Hz), 7,13 (1H, s a), 7,10 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 7 Hz), 7,33
Ejemplo 25(j)
5 Síntesis de (2R)-2-((S)-2-amino-2-metilbutanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida
10 El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usaron (2R)-2-amino-4-metil-N-[2-oxo-8(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida (600 mg) y ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-2-metilbutanoico (320 mg), por lo que se produjo (2S)-2-metil-1-[(2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]pentan-2-ilamino]-1-oxobutan-2ilcarbamato de terc-butilo (881 mg). Posteriormente, el procedimiento del Ejemplo 25(a) se repitió, con la excepción
15 de que se usó el compuesto preparado como se ha descrito anteriormente, por lo que se produjo el compuesto del título (241 mg). MS (FAB) m/z 554(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
20 ! (ppm) 0,78 (3H, t, J = 7 Hz), 0,87 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,15 (3H, s), 1,44 (1H, m), 1,54 (2H, m), 1,63 (3H, m), 1,85-2,05 (3H, m), 2,30 (2H, m), 2,74 (1H, t, J = 14 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 5,15 Hz), 3,38 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,38 (2H, m), 4,58 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,16 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,78 (1H, d, J = 5 Hz), 7,03 (1H, s a), 7,11 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,33 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 7 Hz).
25 Ejemplo 25(k)
Síntesis de (2R)-2-((R)-2-amino-2-metilbutanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida
El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usaron (2R)-2-amino-4-metil-N-[2-oxo-8(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida (600 mg) y ácido (R)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-2-metilbutanoico (320 mg), por lo que se produjo (2R)-2-metil-1-[(2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8
35 (2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]pentan-2-ilamino]-1-oxobutan-2ilcarbamato de terc-butilo (844 mg). Posteriormente, el procedimiento del Ejemplo 25(a) se repitió, con la excepción de que se usó el compuesto preparado como se ha descrito anteriormente, por lo que se produjo el compuesto del
título (528 mg). MS (FAB) m/z 554(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
5 ! (ppm) 0,79 (3H, t, J = 15 Hz), 0,88 (6H, t, J = 15 Hz), 1,16 (3H, s), 1,19 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (1H, m), 1,54 (2H, m), 1,64 (3H, m), 1,85-2,05 (3H, m), 2,30 (2H, m), 2,77 (1H, t, J = 14 Hz), 2,94 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,39 (2H, m), 4,58 (1H, d, J = 16 Hz), 5,16 (1H, d, J = 16 Hz), 6, 79 (1H, d, J = 5 Hz), 7,13 (1H, s a), 7,10 (1H, dd, J = 6,9 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 3,5 Hz), 7 .95 (1H, d, J = 7 Hz).
10 Ejemplo 25(1)
Síntesis de N-[(2R)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-il]-2-amino-2-metilpropanamida
El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-N-[2oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]propanamida (402 mg), por lo que se produjo 1-[(2R)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3
20 ilamino]propan-2-ilamino]-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo. Posteriormente, el procedimiento del Ejemplo 25(a) se repitió, con la excepción de que se usó el compuesto preparado como se ha descrito anteriormente, por lo que se produjo el compuesto del título (300 mg). MS (FAB) m/z 613(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
25 ! (ppm) 1,10 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,31-2,02 (4H, m), 2,26-2,34 (2H, m), 2,59 (1H, dd, J = 13,0 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 5,0,10,0 Hz), 3,08 -3,18 (2H, m), 3,34-3,40 (1H, m), 3,73-3,74 (1H, m), 4,34-4,40 (1H, m), 4,54-4,62 (2H, m), 5,14 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,76 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,93-7,17 (7H, m), 7,31-7,33 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,20 (1H, s), 1 0,16 (1H, s).
Ejemplo 25(m)
Síntesis de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida 35
El procedimiento del Ejemplo 25(a) se repitió, con la excepción de que se usó 2-metil-1-[(2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]pentan-2-ilamino]-1-oxopropan-2
40 ilcarbamato de terc-butilo (100 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (74 mg). MS (FAB) m/z 535 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
Ejemplo 26 (Referencia)
Síntesis de 1-(1-(8-amino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-metil-1oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
El procedimiento del Ejemplo 14(a) se repitió, con la excepción de que se usó ácido N-terc-butoxicarbonilaminoisobutírico (554 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (1,1 g). MS (FAB) m/z 476 (M+H)+
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,83 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,86 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,28 (3H, s), 1,30(3 H, s), 1,36 (9H, s), 1,43-1,69 (3H, m), 2,76-2,88 (2H, m), 4,29-4,40 (2H, m), 5,05 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6 .69 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,04 (1H, a),7,61 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,31 (1H, s).
Ejemplo 27 (Referencia)
Síntesis de 1-[(2R)-1-[8-(4-clorobutanamido)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]-4-metil-1-oxopentan-2ilamino]-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
El procedimiento del Ejemplo 20 se repitió, con la excepción de que se usó 1-[(2R)-1-[8-amino-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-ilamino]-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino]-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (8,2 g),
30 por lo que se produjo el compuesto del título (10,3 g). MS (FAB) m/z 581(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,83 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,29 (3H, s), 1,31(3 H, s), 1,36 (9H, s), 1,44-1,72 (3H,
35 m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,48-2,58 (2H, m), 2,85-3,06 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,24-4,48 (2H, m), 6,94 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,98-7,15 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,52-7,69 (1H, m), 8,02-8,20 (1H, m), 9,35 (1H, s), 9,69 (1H, s).
Síntesis de 2-metil-1-[(2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]pentan2-ilamino]-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
El procedimiento del Ejemplo 21 se repitió, con la excepción de que se usó 1-[(2R)-1-[8-(4-clorobutanamido)-2-oxo1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino]-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
10 (10,0 g), por lo que se produjo el compuesto del título (7,05 g). MS (FAB) m/z 544 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,83 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,28 (3H, s), 1,31(3 H, s), 1,36 (9H, s), 1,44-1,72 (3H,
15 m), 2,08-2,19 (2H, m), 2,40 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,92 (1H, t, J = 15,0 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 6,5,15,0 Hz), 3,55-3,74 (2H, m), 4,25-4,48 (2H, m), 6,99 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,06 (1H, s a), 7,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,52-7,71 (1H, m), 8,00-8,16 (1H, m), 9,77 (1H, s).
Ejemplo 29 (Referencia)
20 Síntesis de 2-metil-1-[(2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-2-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-ilamino]pentan-2-ilamino]-1-oxopentan-2-ilcarbamato de terc-butilo
25 El procedimiento del Ejemplo 8 se repitió, con la excepción de que se usó 2-metil-1-[(2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8(2-oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]pentan-2-ilamino]-1-oxopentan-2-ilcarbamato de terc-butilo (3,0 g), por lo que se produjo el compuesto del título (3,73 g). MS (FAB) m/z 640(M+H)+
30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,83 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,86 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,29 (3H, s), 1,31(3 H, s), 1,35 (9H, s), 1,40-1,72 (3H, m), 1,74-2,48 (4H, m), 2,65-2,79 (1H, m), 2,82-2,88 (1H, m), 3,23-3,75 (2H, m), 4,2 4,82 (3H, m), 5,30-5,61 (1H, m), 6,77 (1H, s a), 6,82-6,88 (1H, m), 6,93-7,08 (1H, s a), 7,13 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,22 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,32
35 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,53-7,71 (1H, m), 8,10-8,25 (1H, m).
Síntesis de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-2-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida
El procedimiento del Ejemplo 25(a) se repitió, con la excepción de que se usó 2-metil-1-[(2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo8-(2-2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]pentan-2-ilamino]-1-oxopentan-2
10 ilcarbamato de terc-butilo (3,50 g), por lo que se produjo el compuesto del título (2,02 g). MS (FAB) m/z 640(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,87 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,19 (6H, s), 1,43-1,67 (3H, m), 1,68-2,28 (4H, m), 2,29
15 2,50 (2H, m), 2,73 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,20-3,80 (2H, m), 4,32-4,90 (3H, m), 5,185,61 (1H, m), 6,78 (1H, s a), 6,84-6,91 (1H, m), 7,13 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,17-7,29 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,96-8,18 (1H, s a), 8,49 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 31 (Referencia)
20 Síntesis de 1-((2R)-1-(8-amino-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2ilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
25 Se añadieron secuencialmente 1-(1-(8-amino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2ilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (1,04 g) y bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (553 mg) a N,N-dimetilformaldehído (7,5 ml), y a la mezcla de reacción se le añadió en dos porciones hidruro sódico (174 mg) en refrigeración con hielo seguido de agitación durante dos horas. La mezcla resultante se extrajo con acetato de
30 etilo y agua, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo recuperado de esta manera se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2), por lo que se produjo el compuesto del título (393 mg). MS (FAB) m/z 567(M+H)+
35 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,80 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,83 (3H, d,6,5 Hz), 1,25 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,34 (9H, s), 1,40-1,45 (1H, m), 1,50-1,66 (2H, m), 2,72 (1H, dd, J = 5,0,10,0 Hz), 2,94 (1H, t, J = 14,0 Hz), 4,24-4,33 (2H, m), 4,95 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,06 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,51 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,82 (1H, t, J =
40 8,0 Hz), 6,9 9 (1H, a),7,23 (1H, dd, J = 2,0, 5,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,53-7,61 (1H, m), 7,71-7,75 (1H, m), 7,98-8,03 (1H, m), 8,44 (1H, d, J = 10,0 Hz).
Síntesis de 1-((2R)-1-(8-(etilamino)-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino)-4-metil-1oxopentan-2-ilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
Se añadieron secuencialmente 1-((2R)-1-(8-amino-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino)-4metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (59 mg) y acetaldehído (29 ∀l) a
10 acetonitrilo (730 ∀l), y a la mezcla se le añadieron cianoborohidruro sódico (7 mg) y ácido acético (18 ∀l) en refrigeración con hielo seguido de agitación durante 5 minutos. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, y la capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo
15 recuperado de esta manera se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1), por lo que se produjo el compuesto del título (58 mg). MS (FAB) m/z 59S(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
20 ! (ppm) 0,79 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,83 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz ),1,25 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,35 (9H, s), 1,39-1,45 (1H, m), 1,50-1,66 (2H, m), 2,74 (1H, dd, J = 5,0,10,0 Hz), 2,88-3,10 (3H, m), 4,22-4,32 (2H, m), 4,89 (2H, s), 6,35 (1H, a),6,56 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,92-7,03 (2H, m), 7,27 (1H, dd, J = 2,0, 5,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55-7,62 (1H, m), 7,74-7,80 (1H, m), 7,96-8,03 (1H, m), 8,48 (1H, d, J = 4,0 Hz).
Ejemplo 33 (Referencia)
Síntesis de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-N-(8-(etilamino)-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil))-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il)-4-metilpentanamida
El procedimiento del Ejemplo 25(a) se repitió, con la excepción de que se usó 1-((2R)-1-(8-(etilamino)-2-oxo-1(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-metil-1-oxopropan-2
35 ilcarbamato de terc-butilo (67 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (52 mg). MS (FAB) m/z 495 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,85 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,87 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz ),1,15 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,43
40 1,59 (3H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,74 (1H, dd, J = 5,0,10,0 Hz), 2,91-3,11 (3H, m), 4,29-4,42 (2H, m), 4,92 (2H, s), 6,28-6,35 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,0, 5,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73-7,80 (1H, m), 8,03 (1H, a),8,32 (1H, t, J = 4,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 4,5 Hz).
45 Síntesis de clorhidrato de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida
Se disolvió (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida (1,5 g) en acetato de isopropilo (68,5 ml), y al mismo se le añadió ácido
10 clorhídrico 4 N en acetato de etilo (0,95 ml). La mezcla se agitó a 55 ºC durante una hora, y después se dejó en reposo enfriando a temperatura ambiente. Los precipitados formados se recuperaron a través de filtración, se lavaron con acetato de isopropilo y se secaron a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (1,47 g).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
15 ! (ppm) 0,88 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,53-1,70 (9H, m), 1,90-2,06 (2H, m), 2,25-2,39 (2H, m), 2,80 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,37-3,43 (1H, m), 3,77-3,79 (1H, m), 4,38-4,49 (2H, m), 4,58 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,17 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,79-6,80 (1H, m), 7,04-7,19 (4H, m), 7,32-7,34 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,10-8,25 (3H, m).
Ejemplo 34(b)
Síntesis de clorhidrato de 2-amino-2-metil-N-[(2R)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-il]propanamida 25
Se disolvió 2-amino-2-metil-N-[(2R)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-il]propanamida (116 mg) en etanol (1,0 ml), y a la misma se le añadió
30 ácido clorhídrico 1 N (161 ∀l). Posteriormente, el disolvente se evaporó a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (103 mg).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 1,36 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,89-2,04 (2H, m), 2,24-2,38 (2H, m), 2,69 (1H, t, J = 14,0 Hz), 2,80 (1H, dd, J
35 = 5,0,10,0 Hz), 3,10( 1H, dd, J = 5,0, 9,0 Hz), 3,23 (1H, dd, J = 5,5, 9,0 Hz), 3,38-3,42 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,763,78 (1H, m), 4,36-4,43 (1H, m), 4,58 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,65-4,71 (1H, m), 5,17 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,98-7,03 (2H, m), 7,09-7,19 (5H, m), 7,32-7,35 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,15 (3H, s), 8 .28 (1H, d, J = 8,0 Hz).
40 Síntesis de clorhidrato de 2-amino-N-[(2R)-3-(1-etil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-il]-2-metilpropanamida
El procedimiento del Ejemplo 34(b) se repitió, con la excepción de que se usó 2-amino-N-[(2R)-3-(1-etil-1H-indol-3il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-il]-210 metilpropanamida (233 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (210 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 1,26-1,36 (6H, m), 1,47 (3H, s), 1,82-2,41 (4H, m), 2,69-2,81 (2H, m), 3,03 (1H, dd, J = 10,5 Hz,14,0 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 5,0, 14,0H z) ,3,40-3,53 (2H, m), 4,09-4,20 (2H, m), 4,33-4,82 (3H, m), 5,00-5,22 (1H, m), 6,80 15 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,06-7,26 (6H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,04 (3H, s), 8,50 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8 .64 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo 34(d)
20 Síntesis de clorhidrato de 2-amino-N-[(2R)-3-[1-(2-fluoroetil)-1H-indol-3-il]-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-il]-2-metilpropanamida
25 El procedimiento del Ejemplo 34(b) se repitió, con la excepción de que se usó 2-amino-N-[(2R)-3-[1-(2-fluoroetil)-1Hindol-3-il]-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-il]-2metilpropanamida (205 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (210 mg).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
30 ! (ppm) 1,35 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,82-2,08 (2H, m), 2,23-2,38 (2H, m), 2,61-2,71 (1H, m), 2,79 (1H, dd, J = 5,0, 15,0 Hz), 3,02-3,29 (2H, m),3,34-3,58 (1H, m), 3,72-3,85 (1H, m), 4,33-4,49 (3H, m), 4,52-4,66 (2H, m), 4,67-4,78 (2H, m), 5,17 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,74-6,81 (1H, m), 7,03 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,06-7,22 (5H, m), 7,30-7,36 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,92-8,09 (4H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,0 Hz).
35 Síntesis de clorhidrato de 2-amino-2-metil-N-[(2R)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-ilamino]-3-(1-propil-1H-indol-3-il)propan-2-il]propanamida
El procedimiento del Ejemplo 34(b) se repitió, con la excepción de que se usó 2-amino-2-metil-N-[(2R)-1-oxo-1-[2oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]-3-(1-propil-1H-indol-3-il)propan-210 il]propanamida (260 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (266 mg).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 0,86 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,71-1,81 (2H, m), 1,83-2,09 (2H, m), 2,23-2,39 (2H, m), 2,65 (1H, t, J = 14,0 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 5,0,15,0 Hz), 3,01-3,28 (2H, m), 3,33-3,45 (1H, m), 3,71-3,86 (1H,
15 m), 4,00-4,08 (2H, m), 4,37-4,47 (1H, m), 4,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,67-4,76 (1H, m), 5,17 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,74-6,81 (1H, m), 6,95-7,04 (2H, m), 7,05-7,23 (5H, m), 7,29-7,40 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,95-8,14 (4H, m), 8,21 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo 34(f)
20 Síntesis de clorhidrato de 2-amino-N-[(2R)-3-(1-isopropil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-il]-2-metilpropanamida
25 El procedimiento del Ejemplo 34(b) se repitió, con la excepción de que se usó 2-amino-N-[(2R)-3-(1-isopropil-1Hindol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-il]-2metilpropanamida (337 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (298 mg).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
30 ! (ppm) 1,33 (3H, s), 1,39-1,49 (9H, m), 1,83-2,08 (2H, m), 2,23-2,40 (2H, m), 2,56-2,69 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J = 5,0,15,0 Hz), 3,04-3,14 (1H, m), 3,18-3,26 (1H, m), 3,34-3,49 (1H, m), 3,51-3,86 (1H, m), 4,35-4,47 (1H, m), 4,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,62-4,76 (2H, m), 5,17 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,74-6,80 (1H, m), 6,96-7,03 (2H, m), 7,06-7,22 (4H, m), 7,29 (1H, s), 7,31-7,36 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,47-7,76 (4H, m), 8,02 (1H, d, J =
35 7,0 Hz), 8,06-8,27 (1H, m).
Síntesis de clorhidrato de (2R)-2-((R)-2-aminopropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida
El procedimiento del Ejemplo 34(b) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-2-((R)-2-aminopropanamido)-4metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida (50 mg), por lo 10 que se produjo el compuesto del título (48 mg).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 0,90 (6H, t, J = 6,5 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7 Hz), 1,54 (2H, m), 1,67 (1H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,78 (1H, t, J = 15 Hz), 2,91 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,45 (2H, m), 4,58 (1H, d, J = 15,5 15 Hz), 5,16 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 5 Hz), 7,03 (1H, s a), 7,09-7,20 (3H, m), 7,34 (1H, m), 7,83-8,07 (4H, m), 8,29 (1H, s a).
Ejemplo 34(h)
20 Síntesis de clorhidrato de (2R)-2-((R)-2-amino-2-metilbutanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida
25 El procedimiento del Ejemplo 34(a) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-2-((R)-2-amino-2metilbutanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3il]pentanamida (5,57 g), por lo que se produjo el compuesto del título (5,55 g).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
30 ! (ppm) 0,82-0,93 (9H, m), 1,47 (3H, s), 1,50 (1H, m), 1,64 (2H, m), 1,75 (1H, m), 2,05(1 H, m), 2,30 (2H, s a), 2,83 (2H, m), 4,50 (1H, s a), 4,54 (2H, s a), 6,80 (1H, d, J = 5 Hz), 7,09 (1H, s a), 7,14 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,42 (1H, m), 8,08 (2H, s a), 8,36 (1H, d, J = 8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,5 Hz).
Síntesis de clorhidrato de (2R)-2-amino-2-metil-N-[(2R)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]propan-2-il]butanamida
El procedimiento del Ejemplo 34(b) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-2-amino-2-metil-N-[(2R)-3-(1metil-1H-indol-3-il)-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3
10 ilamino]propan-2-il]butanamida (8,4 g), por lo que se produjo el compuesto del título (6,56 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, s), 1,76-1,83 (1H, m), 1,85-2,08 (3H, m), 2,25-2,39 (2H, m), 2,65 (1H, t, J = 14,0 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 5,0, 9,0 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 5,5, 9,0 Hz), 3,37
15 3,43 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,73-3,82 (1H, m), 4,39-4,43 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,65-4,75 (1H, m), 5,17 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,78 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,99-7,06 (2H, m), 7,09-7,19 (5H, m), 7,32-7,35 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,80-7,98 (3H, m), 8,01 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,17-8,25 (1H, m).
Ejemplo 34(j)
20 Síntesis de clorhidrato de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(piridin-2ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida
25 El procedimiento del Ejemplo 34(a) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida (74 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (55 mg).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
30 ! (ppm) 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,19 (3H, s), 1,20(3 H, s), 1,48-1,81 (4H, m), 1,85-1,98 (2H, m), 2,13-2,29 (2H, m), 2,94-3,09 (4H, m), 3,35-3,43 (1H, m), 3,66-3,79 (1H, m), 4,37 (1H, dd, J = 5,5, 8,5 Hz), 4,43-4,53 (1H, m), 4,74 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,14 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,05-7,24 (5H, m), 7,64 (1H, dt, J = 2,0, 7,5 Hz), 7,70-8,30 (1H, a),7,94 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,39 (1H, d, J = 5,0 Hz).
35 Síntesis de (R)-(-)-mandelato de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida
Se disolvió (2R)-2-(2-Amino-2-metilpropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida (542 mg) en acetato de etilo (6,5 ml), y a la misma se le añadió ácido (R)-(-)
10 mandélico (141 mg). La mezcla se agitó a 70 ºC durante 10 minutos, y después se dejó en reposo enfriando a temperatura ambiente. Los precipitados formados se recuperaron a través de filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secaron a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (589 mg). P.f.: 183-185 ºC 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
15 ! (ppm) 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,36 (3H, s), 1,37(3 H, s), 1,43-1,66 (4H, m), 1,85-2,42 (3H, m), 2,70-2,95 (2H, m), 3,10-4,10 (2H, m), 4,35-4,80 (3H, m), 4,60 (1H, s), 4,98-5,27 (1H, m), 6,30-7,00 (3H, a),6,81 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,05-7,28 (8H, m), 7,33-7,45 (3H, m), 8,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,48 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 34(1)
Síntesis de (S)-(+)-mandelato de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida 25
El procedimiento del Ejemplo 34(k) se repitió, con la excepción de que se usaron (2R)-2-(2-amino-2metilpropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3
30 il]pentanamida (33 mg) y ácido (S)-(+)-mandélico (8,5 mg), por lo que se produjo el compuesto del título (24 mg). P.f.: 171-173 ºC 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,87 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,36 (3H, s), 1,36(3 H, s), 1,44-1,65 (4H, m), 1,85-2,05
35 (1H, m), 2,20-2,40 (2H, m), 2,73-2,97 (2H, m), 3,20-4,10 (2H, m), 4,35-4,80 (3H, m), 4,62 (1H, s), 5,00-5,20 (1H, m), 6,40-7,00 (3H, a),6,80 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,05-7,28 (8H, m), 7,33-7,44 (3H, m), 8,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,46 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Síntesis de clorhidrato de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-2ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida
El procedimiento del Ejemplo 34(a) se repitió, con la excepción de que se usó (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida (1,0 g), por lo 10 que se produjo el compuesto del título (933 mg).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,87 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,43-1,77 (9H, m), 1,92-2,27 (2H, m), 2,31-2,48 (2H, m), 2,73 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,28-3,75 (2H, m), 4,31-4,92 (3H, m), 5,23-5,65 (1H, 15 s a), 6,75-6,89 (2H, m), 7,11-7,27 (3H, m), 7,34 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,30 (3H, s a), 8,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,51 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 35
20 Clorhidrato de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-N-[1-bencil-2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]-4-metilpentanamida
25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 0,88 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,52-1,80 (10H, m), 1,84-1,98 (1H, m), 2,13-2,32 (2H, m), 2,85 (1H, t, J = 14,5 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,32-3,40 (1H, m), 3,64-3,83 (1H, m), 4,41-4,52 (2H, m), 4,65 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,08 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,03-7,28 (8H, m), 7,99 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,11-8,38 (4H,
30 m).
Clorhidrato de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-N-[1-bencil-2-oxo-8-(2-oxopiperidin-1-il)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]-4-metilpentanamida
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
10 ! (ppm) 0,84-0,91 (6H, m), 1,25-2,39 (14H, m), 2,81-3,90 (7H, m), 4,31-5,19 (4H, m), 7,04-7,33 (8H, m), 8,188,38 (2H, m).
Ejemplo 37
15 Clorhidrato de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-N-[1-bencil-8-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]-4-metilpentanamida
20 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
! (ppm) 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,24-1,38 (1H, m), 1,44-1,73 (9H, m), 1,94-2,05 (1H, m), 2,28-2,39 (1H, m), 2,52-2,63 (1H, m), 2,95-3,10 (2H, m), 4,30 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,50-4,62 (2H, m), 4,98 (1H, d, J = 17,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,11-7,15 (1H, m), 7,21-7,36 (4H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,23
25 (3H, s a), 8,41 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Clorhidrato de 2-amino-N-[(2R)-1-[1-bencil-2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]-3-(1Hindol-3-il)-1-oxopropan-2-il]-2-metilpropanamida
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
10 ! (ppm) 1,34 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,65-1,69 (1H, m), 1,83-1,95 (1H, m), 2,14-2,30 (2H, m), 2,74-2,85 (2H, m), 3,03-3,48 (3H, m), 3,64-3,78 (1H, m), 4,43-4,50 (1H, m), 4,63-4,73 (2H, m), 5,10 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,03-7,24 (10H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,04-8,15 (4H, m), 8,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,62 (1H, s).
15 Ejemplo 39 (Referencia)
Clorhidrato de (2R)-2-((R)-2-Amino-3-(4-hidroxifenil)propanamido)-N-(8-(dietilamino)-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-4-metilpentanamida
MS (FAB) m/z 601(M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
25 ! (ppm) 0,75-1,03(12H, m), 1,43-1,55 (2H, m), 1,59-1,71 (1H, m), 2,70-3,09 (8H, m), 3,97 (1H, a),4,40-4,49 (1H, m), 4,56 (1H, dd, J = 6,5, 8,5 Hz), 5,44 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,86(1 H, d, J = 16,0 Hz), 6,67 (2H, d, J = 12,5 Hz), 6,92-7,36 (7H, m), 7,59-7,66 (1H, m), 8,11 (3H, a),8,36 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,60 (1H, d, J = 7,5 Hz) 8,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,34 (1H, s).
30 (2R)-N-(8-Acetamido-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-4metilpentanamida
MS (FAB) m/z 509(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
10 ! (ppm) 0,86 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,15 (3H, s), 1,16(3 H, s), 1,44-1,60 (3H, m), 1,81 (3H, s), 1,95-2,17 (2H, m), 2,88 (1H, dd, J = 5,0,10,5 Hz), 3,05 (1H, t, J = 14,5 Hz), 4,35-4,47 (2H, m), 4,87 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,02 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,06 (1H,t, J = 8,0 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,21-7,29 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,70-7,77 (1H, m), 8,03 (1H, a),8,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,0 Hz), 10,00 (1H, s).
Ejemplo 41 (Referencia)
Clorhidrato de 2-amino-N-((1R)-2-(8-(dimetilamino)-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino)-2oxo-1-feniletil)-2-metilpropanamida 20
MS (FAB) m/z 515(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
25 ! (ppm) 1,50 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,51-2,69 (6H, s), 2,76 (1H, dd, J = 5,0,10,0 Hz), 3,00 (1H, t, J = 14,5 Hz), 4,48-4,58 (1H, m), 5,42 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,53 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,84-6,99 (3H, m), 7,10-7,18 (2H, m), 7,29-7,41 (3H, m), 7,48 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,61-7,68 (1H, m), 8,22 (3H, a),8,35 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,89 (1H, d, J = 8,0 Hz).
30 Clorhidrato de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-N-(8-(N-etilacetamido)-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il)-4-metilpentanamida
MS (FAB) m/z 537(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
10 ! (ppm) 0,81-0,94 (9H, m), 1,08-1,75 (9H, m), 2,80-3,20 (3H, m), 3,93-4,04 (1H, m), 4,53-4,62 (2H, m), 4,69-5,68 (2H, m), 7,06-7,38 (5H, m), 7,67-7,77 (1H, m), 8,14 (3H, a), 8,30-8,58 (3H, m).
Ejemplo 43 (Referencia)
15 Clorhidrato de (2R)-2-(2-Amino-2-metilpropanamido)-N-[8-(dietilamino)-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]-4-(metiltio)butanamida
20 MS (FAB) m/z 541(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,75-0,85 (3H, m), 0,93-1,03 (3H, m), 1,47 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,83-2,08 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,35
25 2,55 (2H, m), 2,86-3,18 (6H, m), 4,28-4,48 (1H, m), 4,54-4,63 (1H, m), 5,41 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,85 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,92-7,05 (3H, m), 7,09 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,12-7,22 (1H, m), 7,62-7,72 (1H, m), 8,16 (3H, s a), 8,37 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Clorhidrato de 2-amino-N-[(2R)-3-(benciloxi)-1-[8-(dietilamino)-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3ilamino]-1-oxopropan-2-il]-2-metilpropanamida
MS (FAB) m/z 587(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
10 ! (ppm) 0,73-0,87 (3H, m), 0,93-1,07 (3H, m), 1,49 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,83-3,20 (6H, m), 3,62-3,75 (2H, m), 4,37-4,57 (3H, m), 4,82-4,91 (1H, m), 5,41 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,85 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,88-7,17 (5H, m), 7,27-7,39 (5H, m), 7,60-7,67 (1H, m), 8,15 (3H, s a), 8,36 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,54 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 45 (Referencia)
Clorhidrato de 2-amino-N-[(2R)-3-(4-clorofenil)-1-[8-(dimetilamino)-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-ilamino]-1-oxopropan-2-il]-2-metilpropanamida 20
MS (FAB) m/z 564(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
25 ! (ppm) 1,25 (3H, s), 1,44 (3H, s), 2,63 (6H, s a), 2,80-2,90 (2H, m), 2,98-3,10 (2H, m), 3,35-3,48 (1H, m), 4,464,56 (1H, m), 4,76-4,85 (1H, m), 5,43 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,54 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,87-7,03 (3H, m), 7,09-7,17 (2H, m), 7,30-7,40 (4H, m), 7,64 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,04 (3H, s a), 8,35 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,51 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,71 (1H, d, J = 7,5 Hz).
30 Clorhidrato de (2R)-2-(2-aminoacetamido)-N-[8-(dietilamino)-1-(furan-2-ilmetil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]-4metilpentanamida
MS (FAB) m/z 484(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
10 ! (ppm) 0,70-0,88 (3H, m), 0,89 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,90 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,00-1,20 (3H, m), 1,42-1,72 (3H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 2,85-3,30 (4H, m), 3,52-3,65 (2H, m), 4,30-4,42 (1H, m), 4,50-4,63 (1H, m), 5,42 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,72 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,92 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,24 (1H, dd, J = 2,0, 3,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,97-7,07 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,04 (3H, s a), 8,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,66 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo 47 (Referencia)
Clorhidrato de (2R)-2-(3-amino-3-metilbutanamido)-N-[8-(dietilamino)-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]-4-metilpentanamida 20
MS (FAB) m/z 537(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
25 ! (ppm) 0,73-0,83 (3H, m), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,90-1,02 (3H, m), 1,26 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,41-1,68 (3H, m), 2,81-3,19 (6H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 4,38-4,55 (2H, m), 5,41 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,88 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,92-7,08 (3H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,27 (1H, s a), 7,79 (1H, s a), 8,05 (3H, s a), 8,40-8,56 (2H, m).
30 Clorhidrato de (2R,4R)-N-[(2R)-1-[8-(dietilamino)-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]-4metil-1-oxopentan-2-il]-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida
MS (FAB) m/z 551(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
10 ! (ppm) 0,75-0,84 (3H, m), 0,89 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,90 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,93-1,01 (3H, m), 1,45-1,68 (3H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 2,83 (1H, dd, J = 5,0,15,0 Hz), 2,88-3,28 (8H, m), 4,16-4,26 (1H, m), 4,30-4,38 (1H, m), 4,41-4,61 (2H, m), 5,23-5,45 (1H, a),5,41 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,86 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,92-7,05 (3H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16-7,23 (1H, m), 7,63-7,75 (1H, m), 8,40 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,48-8,61 (2H, m), 8,65 (1H, d,
15 J = 8,5 Hz), 9,92 (1H, s a).
Ejemplo 49 (Referencia)
Síntesis de N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]acetamida 20
Se disolvió diisopropiletilamina (258,5 g) en N-metilpirrolidona (1476,6 ml), y la solución se calentó a 50 ºC. A la mezcla se le añadieron Pd-C (35,06 g) y N-(6-bromo-8-nitro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)acetamida (328 g). 25 El reactor se lavó con N-metilpirrolidona (262,5 ml), y el líquido de lavado se combinó con la mezcla. La mezcla resultante se purgó tres veces con hidrógeno, y después se agitó vigorosamente durante tres horas mientras se mantuvo la temperatura interna entre 70-80 ºC (formación del Compuesto A). La mezcla de reacción se enfrió a 25 ºC, y después se filtró a través de Celite. El sólido filtrado se lavó dos veces con N-metilpirrolidona (328 ml). Al filtrado se le añadió cloruro de 4-clorobutirilo (141,0 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1,5 30 horas (formación del Compuesto B). A la mezcla resultante se le añadió gota a gota una solución acuosa al 25% de hidróxido sódico (480 g) durante 10 minutos, y la mezcla se agitó durante una hora (formación del Compuesto C). La agitación se continuó durante una noche, y a la mezcla resultante se le añadió 2-propanol (4,8 l) seguido de agitación durante una hora. Los precipitados formados se recuperaron a través de filtración al vacío, y el residuo recuperado de esta manera se lavó con 2-propanol (480 ml x 2), por lo que se produjo el compuesto del título (280,7
35 g) en forma de un compuesto en polvo. El compuesto en polvo contenía el 33,5% de sales inorgánicas.
Compuesto B Ms (FAB) m/z 310(M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
40 ! (ppm) 1,91 (3H, s), 2,07 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,53 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,91(1 H, t, J = 14,4 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 6,3,14,4 Hz), 3,69 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,4 1-4,45 (1H, m), 6,92 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,35
Compuesto C Ms (FAB) m/z 288(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 1,92 (3H, s), 2,07-2,19 (1H, m), 2,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 2,90 (1H, t, J = 15,0 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 6,3,15,0 Hz), 3,58-3,71 (2H, m), 4,41-4,48 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,25 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,74 (1H, s).
Ejemplo 50 (Referencia)
Síntesis de 3-(bromometil)tiofeno
15 Se enfrió sobre hielo ácido bromhídrico al 48% (147,6 g), y al mismo se le añadió 3-hidroximetiltiofeno (10 g) seguido de agitación durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y después se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se sometió a destilación al vacío (4,5 mmHg) a 46-48 ºC, por lo que se produjo el compuesto del título (5,2 g). Ms (FAB) m/z 178(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 4,72 (2H, s), 7,16 (1H, dd, J = 1,0, 5,0 Hz), 7,55 (1H, J = 3,0, 5,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 3,0 Hz).
25 Ejemplo 51 (Referencia)
Síntesis de N-(2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)acetamida
Se añadió metil etil cetona (5 ml) a una mezcla de N-(2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3il)acetamida (500 mg) y polvo de carbonato potásico (265 mg), y a la misma se le añadió 3-(bromometil)tiofeno. La mezcla se agitó a una temperatura interna de 79 ºC durante 20,5 horas, y después se dejó en reposo a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 ml) y acetato de etilo (1
35 ml), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 ml + 1 ml). Las capas orgánicas se combinaron, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo recupero de este modo se le añadieron acetato de etilo (1,5 ml) y tolueno (2,5 ml), y los cristales precipitados se recuperaron a través de filtración. El recipiente de la mezcla de reacción se lavó con una mezcla de acetato de etilo y tolueno (3:5) (0,5 ml x 2). Los cristales recuperados de este modo se lavaron con una mezcla de acetato de etilo y tolueno (3:5) (1,0 ml x 2), y después se secaron a presión reducida a 60 ºC, por lo que se produjeron solvatos de acetato de etilo del compuesto del título (510 mg).
Ms (FAB) m/z 384(M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC):
45 ! (ppm) 1,92 (3H, s), 1,95-2,07 (2H, m), 2,22-2,39 (2H, m), 2,75 (1H, t, J = 14,4 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 5,1,14,4 Hz), 3,34-3,40 (1H, m), 3,72-3,79 (1H, m), 4,41-4,47 (1H, m), 4,57 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,17 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 1,0, 4,9 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 1,0, 2,6 Hz), 7,10 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,15 -7,17 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 3,0, 4,9 Hz), 7,87 (1H, d, J = 6,8 Hz).
Síntesis de 3-amino-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Se añadió ácido sulfúrico (470,6 ml) a agua (5,65 l) a temperatura ambiente, y al mismo se le añadió N-(2-oxo-8-(2oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)acetamida (561,5 g) a una temperatura interna de 41-43 ºC. La mezcla se calentó a una temperatura interna de 80 ºC a 92 ºC durante cuatro horas mientras se 10 agitaba. En refrigeración con hielo, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota hidróxido sódico al 25% (2,715 g) a una temperatura interna de 50 ºC o menor, para ajustar así el pH de la mezcla a 7. A la mezcla resultante se le añadió acetato de etilo (1,0 l) mientras se agitaba, y a la misma se le añadió hidróxido sódico al 25% (300 g) a una temperatura interna de 50 ºC o inferior, para ajustar así el pH de la mezcla a 10. A la mezcla se le añadió más cantidad de acetato de etilo (1,83 l), y la agitación se realizó durante cinco minutos, para repartir así la mezcla. A la 15 capa acuosa se le añadió acetato de etilo (2,83 l) a una temperatura interna de 30 ºC o menor, y la agitación se realizó durante cinco minutos, para repartir así la mezcla. A la capa acuosa se le añadió más cantidad de acetato de etilo (2,83 l), y el procedimiento de extracción que se ha descrito anteriormente se repitió. Las capas de acetato de etilo se combinaron, y la capa combinada de acetato de etilo se concentró a presión reducida, para evaporar así el acetato de etilo (6,8 l). La mezcla de reacción se dejó en reposo durante una noche en un refrigerador, y los cristales
20 que precipitaron se recuperaron a través de filtración. Los cristales recuperados de este modo se lavaron con acetato de etilo (566 ml). El sólido obtenido de este modo se secó al aire durante una noche y después a 60 ºC a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (389,2 g) en forma de cristales de color amarillo pálido.
25 Ejemplo 53 (Referencia)
Síntesis de (2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3ilamino]pentan-2-ilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió N-terc-butoxicarbonil-D-leucina monohidrato (25,00 g) en tetrahidrofurano (224 ml), y al mismo se le
añadieron secuencialmente trietilamina (20,30 g) y clorocarbonato de isobutilo (13,06 g) a 5 ºC o menor en
refrigeración con hielo. A la mezcla se le añadió D-(-)-tartrato de 3-amino-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)35 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (44,80 g) en una solución acuosa de hidróxido sódico (una mezcla de una solución
acuosa al 25% de hidróxido sódico (14,58 g) y agua (89,6 g)) a 5 ºC o inferior. La mezcla se agitó durante 10
minutos en refrigeración con hielo, y después la temperatura se elevó a la temperatura ambiente. A la mezcla de
reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro sódico (44,8 g) para repartir la mezcla, y la capa
acuosa se extrajo adicionalmente con tetrahidrofurano (224 ml). Las capas orgánicas se combinaron, y la capa 40 orgánica combinada se concentró a la mitad de su volumen, por lo que se produjo una solución del compuesto del
título en tetrahidrofurano.
Síntesis de (2R)-2-amino-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3il]pentanamida
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (89,6 ml) a la solución en tetrahidrofurano de (2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]pentan-2-ilcarbamato de terc-butilo, y la
10 mezcla se agitó a una temperatura interna de 48 ∃ 2 ºC durante 30 minutos. La mezcla resultante se neutralizó con una solución acuosa al 25% de hidróxido sódico (172 g) en refrigeración sobre un baño de hielo, y la capa orgánica se separó, por lo que se produjo una solución del compuesto del título en tetrahidrofurano.
Ejemplo 55 (Referencia)
15 Síntesis de 2-metil-1-[(2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin3-ilamino]pentan-2-ilamino]-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
20 A la solución en tetrahidrofurano de (2R)-2-amino-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il)pentanamida se le añadieron secuencialmente ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2metilpropanoico (20,4 g), 1-hidroxibenzotriazol (15,3 g) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (19,2 g) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. A la mezcla
25 resultante se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la capa orgánica se separó, por lo que se produjo una solución del compuesto del título en tetrahidrofurano.
Ejemplo 56
30 Síntesis de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida
35 Se añadió ácido clorhídrico concentrado (89,6 ml) a la solución en tetrahidrofurano de 2-metil-1-[(2R)-4-metil-1-oxo1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino]pentan-2-ilamino]-1-oxopropan2-ilcarbamato de terc-butilo, y la mezcla se agitó a una temperatura interna de 48 ∃ 2 ºC durante 30 minutos. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa al 25% de hidróxido sódico (172 g) en refrigeración sobre un baño de hielo. La capa orgánica se separó y después se concentró a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (49,36 g).
Ejemplo 57 (Referencia)
Síntesis de (R)-(-)-mandelato de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida
Se disolvió (2R)-2-(2-Amino-2-metilpropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida (540 mg) en tolueno (5,4 ml), y a la misma se le añadió una solución de ácido D
15 (-)-mandélico (152 mg) en isopropanol (1,6 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Los precipitados formados se recuperaron a través de filtración, se lavaron con una mezcla de tolueno e isopropanol (1:1), y se secaron a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (502 mg).
Ejemplo 58 (Referencia)
20 Síntesis de N-(8-nitro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)acetamida
25 Se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (2 ml) a anhídrido acético (81 ml) a una temperatura interna de 8 ºC o inferior, y al mismo se le añadieron secuencialmente ácido sulfúrico (81 ∀l) y una solución de N-(2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il)acetamida (8,1 g) en ácido acético (81 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3,5 horas. A la mezcla se le añadieron éter diisopropílico (162 ml), y la agitación se realizó en refrigeración con hielo durante 30 minutos. Los precipitados formados se recuperaron a través de filtración, se lavaron con éter
30 diisopropílico y se secaron a presión reducida, por lo que se produjo una mezcla del compuesto del título (A) y N-(8nitro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)acetamida (B) (A:B = 1:1) (7,15 g).
Compuesto A
35 MS (FAB) m/z 250(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 1,92 (3H, s), 3,04 (1H, t, J = 15,2 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 5,1,15,2 Hz), 4,59-4,65 (1H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,99 (1H, s). 40 Compuesto B
[0303] MS (FAB) m/z 250(M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
45 ! (ppm) 1,91 (3H, s), 2,99 (1H, t, J = 15,1 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 6,5,15,1 Hz), 4,54-4,61 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 10,7 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 8,17(1 H, d, J = 2,5 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,8 Hz), 10,92 (1H, s).
Síntesis de 2-metil-1-[(2R)-4-metil-1-oxo-1-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin3-ilamino]pentan-2-ilamino]-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
Se disolvieron 3-amino-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (200 mg) y ácido (R)2-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanamido)-4-metilpentanoico (200 mg) en diclorometano (2 ml), y a la 10 solución se le añadió gota a gota una solución de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (126 mg), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (107 mg) y trietilamina (42 ∀l) en diclorometano (2 ml) durante 10 minutos en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo recuperado de esta manera se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de
15 cloruro sódico, y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo recuperado de esta manera se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo (1:1), cloroformo:metanol (10:1)), por lo que se produjo el compuesto del título (342 mg).
Ejemplo 60 (Referencia)
20 Síntesis de éster metílico del ácido (R)-2-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanamido)-4-metilpentanoico
25 Se disolvieron ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanoico (22,4 g) y clorhidrato de éster metílico D-leucina (20,0 g) en N,N-dimetilformamida (224 ml), y al mismo se la añadió gota a gota trietilamina (11,1 g) en refrigeración con hielo. A la mezcla se le añadieron secuencialmente 1-hidroxibenzotriazol (14,9 g) y clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (19,1 g), y la agitación se realizó durante dos horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (224 ml), y los precipitados formados se recuperaron a través de filtración, por lo que se produjo el
30 compuesto del título (57,8 g) en forma de cristales húmedos.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,83 (6H, dd, J = 6,3,16,1 Hz), 1,28 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,36 (9H, s), 1,41-1,45 (1H, m), 1,58-1,68 (2H, 35 m), 3,59 (3H, s), 4,23-4,29 (1H, m), 6,78 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo 61 (Referencia)
Síntesis de ácido (R)-2-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanamido)-4-metilpentanoico 40
Se suspendió éster metílico del ácido (R)-2-(2-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-metilpropanamido)-4-metilpentanoico en forma de cristales húmedos (57,8 g) (peso en seco: 36,3 g) en terc-butil metil éter (182 g), y al mismo se le añadió gota a gota una solución acuosa al 25% de hidróxido sódico (52,8 g). La mezcla se calentó a 40 ºC en un baño de aceite mientras se agitaba durante 20 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico
5 concentrado (27,5 ml) en refrigeración con hielo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó, por lo que se produjo el compuesto del título (22,2 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
10 ! (ppm) 0,83 (6H, dd, J = 6,5,13,9 Hz), 1,29 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,36 (9H, s), 1,41-1,49 (1H, m), 1,56-1,69 (2H, m), 4,18-4,24 (1H, m), 6,82 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 12,35 (1H, s a).
Ejemplo 62 (Referencia)
15 Síntesis de 6-bromo-8-nitro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo
20 Se añadió clorhidrato de 3-amino-6-bromo-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (1,08 g) a N,N-dimetilformamida (9,8 ml), y al mismo se le añadió gota a gota una solución de bicarbonato sódico (518 mg) en agua (6,5 ml) en refrigeración con hielo. Posteriormente, a la mezcla se le añadió (Boc)2O (706 mg), y la agitación se realizó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los precipitados formados se recuperaron a través de filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (1,1 g) en forma de un
25 compuesto en polvo.
Ejemplo 63 (Referencia)
Síntesis de terc-butil 2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo 30
Se suspendió 6-bromo-B-nitro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo (200 g) se suspendió en N-metilpirrolidona (520 ml), y al mismo se le añadieron diisopropiletilamina (136,6 g) y Pd al 10%-C (contenido de 35 agua: 52,5%) (12,6 g). El reactor se lavó con N-metilpirrolidona (200 ml), y el líquido de lavado se combinó con la mezcla. La mezcla resultante se purgó tres veces con hidrógeno, y la mezcla se agitó vigorosamente durante cuatro horas mientras se mantuvo la temperatura interna a 50-56 ºC (formación del Compuesto A). La mezcla resultante se enfrió a 25 ºC, y la mezcla se filtró a través de Celite. El sólido filtrado se lavó tres veces con N-metilpirrolidona (20 ml). El filtrado se enfrió a 8 ºC, y al mismo se le añadió gota a gota cloruro de 4-clorobutirilo (80,3 g) seguido de 40 agitación a 14-17 ºC durante 20 minutos (formación del Compuesto B). A la mezcla resultante se le añadió gota a gota una solución acuosa al 25% de hidróxido sódico (265,2 g) durante 12 minutos, y la mezcla se agitó durante 1,5 horas (formación del Compuesto C). A la mezcla resultante se la añadió agua (720 ml), y la agitación continuó durante una hora. Los precipitados formados se recuperaron a través de filtración al vacío, y el residuo recuperado de esta manera se lavó tres veces con agua (200 ml), por lo que se produjo el compuesto del título (154 g)
45 (contenido de agua: 14%) en forma de un compuesto en polvo.
Síntesis de 2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Se añadió 2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de t-butilo (128 g) (contenido de
agua: 14%) a N-metilpirrolidona (308 ml). El reactor se lavó con N-metilpirrolidona (88 ml), y el líquido de lavado se
combinó con la mezcla. A la mezcla resultante se le añadió gota a gota una solución acuosa al 25% de hidróxido 10 sódico (56 g) en refrigeración con hielo. El reactor se lavó con N-metilpirrolidona (22 ml), y el líquido de lavado se
combinó con la mezcla. Posteriormente, a la mezcla se le añadió gota a gota 3-bromometiltiofeno (62 g). El reactor
se lavó con N-metilpirrolidona (22 ml), y el líquido de lavado se combinó con la mezcla. La mezcla de reacción
resultante se agitó a 14-22 ºC durante una hora, y a la misma se le añadió agua (880 ml) en refrigeración con hielo
seguido de agitación durante 30 minutos. Los precipitados formados se recuperaron a través de filtración, y el 15 residuo recuperado de esta manera se lavó cuatro veces con agua (110 ml) y una vez con tolueno (110 ml). Al sólido
en polvo obtenido de este modo se le añadió tolueno (1120 ml), y la mezcla se calentó de 80 a 89 ºC para disolver la
materia sólida. Posteriormente, la mezcla se filtró mientras se calentaba, y el filtrado se agitó a temperatura
ambiente durante 20 minutos. Los precipitados formados se recuperaron a través de filtración, se lavaron con
tolueno (70 ml) y se secaron a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (145 g) (contenido de 20 tolueno: 8%) en forma de un compuesto en polvo.
Ejemplo 65
Síntesis de 3-amino-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona 25
Se suspendió 2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilcarbamato de terc-butilo
(5,0 g) en acetato de etilo (30 ml), y al mismo se le añadió ácido clorhídrico 4 N en acetato de etilo (28,3 ml) seguido 30 de agitación a 35-40 ºC durante una hora. La mezcla de reacción se añadió a una solución de bicarbonato potásico
(11,3 g) en agua (20 ml), y la mezcla se repartió a 45 ºC. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, y
las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica combinada se concentró a presión reducida hasta que se
formaron precipitados. El residuo concentrado se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y los
precipitados formados se recuperaron a través de filtración. El sólido obtenido de este modo se lavó con acetato de 35 etilo y después se secó a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (2,93 g) en forma de
cristales.
Ejemplo 66
40 Síntesis de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-N-(8-(2-hidroxi-5-oxopirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il)-4-metilpentanamida
Se disolvió (2R)-2-(2-Amino-2-metilpropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida (1,08 g) en ácido acético (30 ml), y a la misma se le añadió una solución de ácido L-(+)-ascórbico (3,52 g) y Cu(ClO4)2.6H2O (741 mg) en agua (40 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos mientras se burbujeó gas oxígeno en la mezcla. A la mezcla de reacción se le añadió una
5 solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la mezcla se lavó dos veces con acetato de etilo. A la capa acuosa se le añadió bicarbonato sódico (88,2 g), y la mezcla se extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo recuperado de esta manera se purificó a través de cromatografía, por lo que se produjo el compuesto del título (0,5 mg). MS (FAB) m/z 557(M+H)+
10 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 50 ºC):
! (ppm) ! (ppm) 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,33 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,38-1,92 (7H, m), 2,22-2,33 (1H, m), 2,55-2,68 (2H, m), 3,22 (1H, dd, J = 5,0,14,5 Hz), 3,30-3,60 (1H, m), 4,42 (1H, dt, J = 5,5, 8,5 Hz), 4,53 (1H, dt, J = 5,5,14,0 Hz), 4 .80 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,05 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,21-5,31 (1H, m), 6,87
15 (1H, dd, J = 1,5, 5,0 Hz), 7,00-7,04 (1H, m), 7,14-7,22 (3H, m), 7,24-7,38 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Ejemplo 67 (Referencia)
Síntesis de 1-((2R)-1-(8-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino)-120 oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-metilo
25 Se añadieron 1-((2R)-1-(8-amino-2-oxo-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino)-4-metil-1-oxopentan2-ilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg) y anhídrido succínico (21 mg) a tolueno (1 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante dos horas mientras se agitaba. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo recuperado de esta manera se purificó a través de cromatografía en columna sobre
30 gel de sílice (acetato de etilo, cloroformo:metanol (5:1)), por lo que se produjo el Compuesto A (114 mg). Se añadieron el Compuesto A (110 mg), acetato sódico (75 mg) y anhídrido acético (1 ml) a tolueno (1 ml), y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y a la misma se le añadió agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida, por lo que se produjo el
35 compuesto del título (100 mg).
Compuesto A
MS (FAB) m/z 672(M+H)+ 40 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,85 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 0,88 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,33 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,49-1,71 (m, 3H), 2,48-2,53 (m, 4H), 2,71 (t, 1H, J = 14,8 Hz), 2,85 (dd, 1H, J = 5,1, 15,0 Hz), 4,28-4,38 (m, 2 H), 4,76 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 5,30 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 6,73 (s, 1H), 6,74 (dd, 1H, J = 1,2, 5,0 Hz), 7,00-7,07 (m, 2H), 7,24 (dd,
45 1H, J = 3,0, 6,8 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 3,0, 5,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 9,43 (s, 1H), 11,5 (s a, 1H).
Compuesto B
50 MS (FAB) m/z 654(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,83 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,87 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,29 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,43-1,53 (m, 1H), 1,55-1,78 (m, 3H), 2,26-2,37 (m, 1H), 2,42-2,50 (m, 1H), 2,64-2,73 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 4,30-4,51 (m, 3H),
55 4,78 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 1,0, 4,8 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,01 (s a,1H), 7,12 (dd, 1H, J = 1,3, 7,9 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 3,0, 4,9 Hz), 7,62 (s a, 1H), 8,15 (s
Ejemplo 68
5 Síntesis de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-N-(8-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il)-4-metilpentanamida
10 Se añadió 1-((2R)-1-(8-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilamino)-1oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (30 mg) en 4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-metilo a acetato de etilo (0,3 ml), y al mismo se le añadió ácido clorhídrico 4 N en acetato de etilo (230 ∀l) seguido de agitación a 50 ºC durante seis horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, y la capa orgánica combinada se secó
15 sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (17 mg). MS (FAB) m/z 554(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 50 ºC):
20 ! (ppm) 0,94 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,36 (s, 3H), 1,38 (s, 3H),1,48 (s, 2H), 1,53-1,85 (m, 4H), 2,25 (ddd, 1H, J = 3,8, 9,8, 18,2 Hz), 2,40 (ddd, 1H, J = 3,9, 9,8, 18,2 Hz), 2,58 (ddd, 1H, J = 4,8, 10,0, 13,4 Hz), 2,76 (t, 1H, J = 14,0 Hz), 3,48 (dd, 1H, J = 5,3, 15,1 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 4,43-4,49 (m, 1H), 4,67 (dt, 1H, J = 5,3, 13,4 Hz), 5,04 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 1,0, 5,0 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,936,97 (m, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,22 (s a,1H), 7,25-7,31 (m, 1 H), 7,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 69 (Referencia)
Síntesis de clorhidrato de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-N-(8-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tiofen-3ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-4-metilpentanamida
Se disolvió (2R)-2-(2-Amino-2-metilpropanamido)-N-(8-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il)-4-metilpentanamida (14 mg) en etanol (1 ml), y al mismo se le añadió ácido clorhídrico
35 concentrado (solución acuosa al 35% de ácido clorhídrico) (25 ∀l). El disolvente se evaporó a presión reducida, por lo que se produjo el compuesto del título (16 mg).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
! (ppm) 0,87 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,48 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,52-1,82 (m, 4H), 2,28-2,37
40 (m, 1H), 2,43-2,52 (m, 1H), 2,65-2,74 (m, 1H), 2,98 (d, 2H, J = 9,5 Hz), 4,41-4,62 (m, 3H), 4,79 (d, 1H, J = 16,7 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 1,2, 5,0 Hz), 6,95-6,98 (m,1H), 7,13 (dd,1H, J = 1,4, 7,9 Hz), 7,23 (t,1H, J = 7,6 Hz), 7,397,43 (m,1H), 7,48 (dd, 1H, J = 2,9, 4,9 Hz), 8,17 (s a, 3H), 8,38 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 7,7 Hz).
Síntesis de clorhidrato de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida
Se disolvió carbonato potásico (46,7 g) en agua (585 ml), y a la misma se le añadieron acetato de etilo (500 ml) y (R)-(-)-mandelato de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-4-metil-N-[2-oxo-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)
10 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]pentanamida (117 g) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla resultante se repartió, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, y la capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo recuperado de esta manera se trató como se ha descrito en el Ejemplo 34(a), por lo que se produjo el compuesto del título (98,9 g).
Ejemplo Comparativo 1
Clorhidrato de (2R)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-N-(1-bencil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-4metilpentanamida
Los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 4, Ejemplo 11(a), Ejemplo 12(a) y Ejemplo 16 se repitieron, con la excepción de que se usó N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)acetamida que puede obtenerse por el
25 procedimiento descrito en una bibliografía públicamente conocida [J. Chem. Soc., 1080 (1965)], por lo que se produjo el compuesto del título. MS (FAB) m/z 451(M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
30 ! (ppm) 0,88 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,45-1,75 (9H, m), 2,97-3,10 (2H, m), 4,53-4,68 (2H, m), 5,12 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,23 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,97-7,04 (2H, m), 7,15-7,35 (7H, m), 8,24 (3H, s a), 8,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,53 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo de ensayo 1 (Medición de la actividad agonista utilizando una línea celular que expresa 35 establemente GHS-R1a humano.
(Método del experimento)
Se transfectaron células CHO-K1 con genes GHS-R1a humanos, para de esta manera proporcionar células que 40 expresaban GHS-R1a (hGHS-R1a/ CHO) de manera estable, y se evaluó la actividad agonista de cada compuesto utilizando las células basándose en el porcentaje de aumento del calcio intracelular como índice.
Las células hGHS-R1a / CHO se inocularon a 6 x 104 células/ pocillo en una placa de 96 pocillos (placa negra de fondo transparente, producto de Corning), y se cultivaron en medio de Ham F12, que contenía un 10% de suero fetal bovino, a 37 ºC y un 5% de CO2 durante 18 horas. Después del cultivo, se retiró el medio, y luego se cultivaron las células hGHS-R1a/ CHO durante dos horas en solución salina equilibrada de Hank / HEPES (HBSS/ HEPES, 100 ∀l) 5 que contenía un indicador fluorescente de calcio (Fluo-3AM 4 ∀M, producto de Dojin), Probenecid 2 mM, 0,1% de Pluronic F-127, y 0,1% de BSA, de forma que el indicador se incorporó en las células. Después de lavar las células, se añadió a la placa HBSS/ HEPES (175 ∀l/pocillo) que contenía Probenecid 2 mM y 0,1% de BSA, y se determinó la fluorescencia antes y después de la adición de cada compuesto utilizando una FLEXstation (Ex: 485 nm, Em: 525 nm, producto de Molecular Devices). Cada compuesto de ensayo se diluyó varias veces con dimetil sulfóxido y luego
10 se diluyeron con HBSS/ HEPES que contenían Probenecid 2 mM, 0,04% Pluronic F-127, y 0,1% de BSA, para de esta forma alcanzar una concentración final de interés. La solución diluida de esta manera (25 ∀l/pocillo) se añadió a los pocillos.
Se calculó la actividad agonista por la fórmula siguiente, y se obtuvo la CE50 (concentración de compuesto a la que 15 se obtiene el 50% de actividad agonista) de cada compuesto de ensayo a partir de una curva de dosis-respuesta.
A: Intensidad de fluorescencia después de la adición del compuesto de ensayo 20 B: Intensidad de fluorescencia antes de la adición del compuesto de ensayo
C: Intensidad de fluorescencia después de la adición de grelina 100 nM
D: Intensidad de fluorescencia antes de la adición de grelina
Como se muestra en la Tabla 1, todos los compuestos ensayados que se encuentran dentro del alcance del
25 compuesto (1) de la presente invención muestran una potente actividad agonista del GHS-R. En particular, tales potentes actividades agonistas GHS-R eran de 100 a 1.000 veces más potentes con respecto a los derivados de tetrahidroisoquinolina que tienen un grupo no amino en la posición 8 de los mismos.
[Tabla 1] Actividad agonista del GHS-R humano Actividad agonista de GHS-R
Compuestos CE50: nM
Ejemplo 34a Ejemplo 34k Ejemplo 34l Ejemplo 35 Ejemplo 36 Ejemplo 34m Ejemplo 37 Ejemplo 34g Ejemplo 25h Ejemplo 25j Ejemplo 34h Ejemplo 34b Ejemplo 25l Ejemplo 38 Ejemplo 34i Ejemplo 34c Ejemplo 34f Ejemplo 34d Ejemplo 34e Ejemplo 47* Ejemplo 40* Ejemplo 41* Ejemplo 39* Ejemplo 66 Grelina humana Hidrocloruro de anamorelina Comp. Ex. 1 0,38 0,47 0,37 0,9 1,1 1,5 1 2,75
6.13 4,13 0,74 0,052 lt;0,1 0,1 0,2 0,02 1,13 0,22 0,07 18,2 80 11,3 12,9 0,45 0,70 0,15 149
* Referencia
(Método del experimento)
Se administró un compuesto de ensayo a ratas macho por vía intravenosa (1 a 3 mg/kg) o por vía oral (30 mg/kg), y a beagles macho vía intravenosa o vía oral (3 mg/kg). Después de la administración, se recolectó sangre en tiempos determinados, para de esa forma obtener las muestras de plasma. Se determinó el nivel del compuesto de ensayo en el plasma utilizando LC-MS/MS, a partir del cual se calculó la biodisponibilidad (BD) (n = 3).
(Resultados)
El compuesto del Ejemplo 34a mostraba una BD del 35% (hidrocloruro de anamorelina: 21%) en las ratas y una BD del 84% (hidrocloruro de anamorelina: 19%) en los perros. Por tanto el compuesto mostró una biodisponibilidad más alta al compararse con el hidrocloruro de anamorelina.
Ejemplo de ensayo 3 (Distribución en el cerebro)
(Método del experimento)
Bajo anestesia, se administró un fármaco de ensayo por vía intravenosa en ratas macho (1 a 4 mg/kg) y luego se administró por vía intravenosa a una tasa constante (14 a 95 ∀g/kg). A las dos horas después del comienzo de la infusión, cuando se pensó que se había alcanzado un estado estable, se recolectó toda la sangre de cada rata y se extirpó el cerebro. Se determinaron las concentraciones del fármaco de ensayo en las muestras cerebrales y en las muestras de plasma utilizando LC-MS/MS, y se calculó el coeficiente de partición cerebro-plasma (valor Kp) (n = 6 o 9).
(Resultados)
El compuesto del Ejemplo 34a mostró un valor Kp medio (en términos de concentración del fármaco) de 0,06 (hidrocloruro de anamorelina: 0,42). Por tanto, el compuesto mostraba una distribución en el cerebro considerablemente reducida en comparación con el hidrocloruro de anamorelina, y el fármaco no produce virtualmente efectos secundarios adversos en el cerebro.
Ejemplo de ensayo 4 (actividad inhibidora de la CYP3A4)
(Método del experimento)
Se determinó la actividad inhibidora de la CYP3A4 in vitro utilizando microsomas del hígado humano basándose en la actividad de hidroxilación del midazolam como índice, y se calcularon los valores Ki.
(Resultados)
El compuesto del Ejemplo 34a mostró un valor Ki medio (en términos de concentración de fármaco) de 86 ∀mol/l (hidrocloruro de anamorelina: 3 ∀mol/l). Por tanto, el compuesto mostró una actividad inhibidora de la CYP3A4 más baja al compararse con el hidrocloruro de anamorelina, y evitaba la interacción del fármaco con la enzima.
Ejemplo de ensayo 5 (Ensayo de toxicidad: administración única vía oral a los perros)
Se administró forzadamente un fármaco de ensayo encapsulado a los beagles, y se estudió la toxicidad aguda del fármaco.
(Método)
El compuesto del Ejemplo 34a se administró únicamente por vía oral a machos beagles a una dosis de 30 y 100 mg/kg. Por separado, se administró únicamente por vía oral hidrocloruro de anamorelina a machos beagles a una dosis de 3, 10, y 30 mg/kg. Se observó el estado general de los beagles, y se llevaron a cabo análisis sanguíneos hematológicos y bioquímicos.
(Resultados)
En los grupos a los que se administró el compuesto 34a, solo se observaron vómitos ligeros a la dosis máxima (100 mg/kg). Sin embargo, en los grupos a los que se administró hidrocloruro de anamorelina, se observaron trastornos anómalos graves en su estado general, tales como vómitos, pulso irregular, temblores y trastornos en la marcha a la dosis de 30 mg/kg.
Ejemplo de ensayo (Mejoría de la caquexia inducida por IL-1%)
(Método del experimento)
Se examinaron los efectos de un compuesto de ensayo sobre la mejoría en la reducción de peso corporal y en la ingesta de alimento, utilizando modelos de ratas con caquexia inducida por IL-1%.
Se acondicionaron ratas SD (machos, 8 semanas de edad, de 270 a 340 g, Charles River Japón) en una jaula (una rata/ jaula), y se les dejó agua y una dieta (CRF-1, producto de Oriental Yeast Co., Ltd.) ad libitum. Las condiciones de iluminación empleadas en la instalación eran las siguientes: 10:30 a 22:30 (oscuridad) y 22:30 a 10:30 (luz).
Se conectó una bomba osmótica (bomba Mini-Osmotic Modelo 2001, producto de ALZET, llena de solución salina) a una cánula, y la cánula se insertó en el ventrículo cerebral de una rata. Las ratas obtenidas se acondicionaron durante tres días, y la bomba osmótica se cambió por otra bomba osmótica llena con IL-1% (rmIL-1%) recombinante de ratón. A través de la bomba, se inyectaba continuamente rmIL-1% en el ventrículo cerebral (5 ∀g/∀l/h), para de esta manera inducir la caquexia. Dos días después de comenzar con la inyección de IL-1%, se administró a cada rata por vía oral, un compuesto de ensayo disuelto en una solución de metilcelulosa al 0,5%, justo antes de apagar la luz. Durante el periodo de administración del compuesto de ensayo, se midieron el peso corporal y la ingesta de alimento cada 24 horas.
(Resultados)
El compuesto del Ejemplo 34a suprimió significativamente la reducción de peso corporal y de la ingesta de alimento, que causaba por otro lado la IL-1% a una dosis de 100 mg/kg, mejorando por tanto la caquexia inducida por IL-1%.
(Ejemplo de preparación del fármaco)
De acuerdo con la Farmacopea Japonesa, se mezclaron el compuesto del Ejemplo 34a (en polvo) (8 g), lactosa (19,8 g), celulosa cristalina (6 g), hidroxipropil celulosa (2 g), y crospovidona (4 g), y la mezcla se granuló utilizando agua purificada como líquido de granulación. Los gránulos obtenidos se secaron para dar un polvo granulado. Se añadió estearato magnésico (0,2 g) al polvo, preparando de esta manera un polvo para comprimidos. El polvo se aglomeró con una carga apropiada, para preparar de esta forma comprimidos que contenían 40 mg del compuesto del Ejemplo 34a (diámetro: 8 mm, 200 mg/comprimido).

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de 3,8-diaminotetrahidroquinolina representado por la fórmula (1 a):
    5 (donde X representa CH2, C=O, CH-OR, CH-SR, o CH-NRR'; m es un número de 1 o 2; Ar representa un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos elementos seleccionados entre S, N y O, o un grupo heterocíclico aromático condensado
    10 formado entre un anillo de benceno y un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos elementos seleccionados entre S, N y O (donde los grupos fenilo, naftilo o heterocíclicos aromáticos pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o un grupo alcoxi C1 a C6); R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
    15 R3 representa un grupo alquilo C1 a C6 (estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo metiltio
    o benciloxi), un grupo fenilo, un grupo fenil-alquilo C1-4 o un grupo indolil-alquilo C1-4 (estando el grupo fenilo o el grupo indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1 a C6); n es un número de 0 o 1;
    20 R4 y R5, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1 a C6 lineal, ramificado o cíclico (estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo fenilo, un grupo benciloxi o un grupo hidroxifenilo), o R4 o R5, y R6 o R7 pueden unirse al átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina (estando el anillo de pirrolidina o el anillo de piperidina opcionalmente
    25 sustituido con un grupo hidroxilo); R6 y R7, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6; y R y R', que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 lineal, ramificado o cíclico) o una sal del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, donde m es 1.
  3. 3.
    Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde Ar es un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo pirrolilo, un grupo
    35 benzotienilo, un grupo benzofurilo, un grupo indolilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirimidinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo imidazolilo, un grupo bencimidazolilo, o un grupo benzotiazolilo (donde estos anillos pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo alcoxi C1 a C6).
  4. 4. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde Ar es un grupo fenilo, un grupo piridilo, un 40 grupo tienilo, o un grupo furilo.
  5. 5. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R3 es un grupo alquilo C1 a C6, un grupo bencilo, o un grupo indolilmetilo (estando el grupo indolilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del mismo con un grupo alquilo C1 a C6).
  6. 6.
    Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde n es 0.
  7. 7.
    Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde cada uno de R4 y R5, que
    son idénticos a o diferentes entre sí, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1 a C4 lineal, ramificado o 50 cíclico.
  8. 8. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde cada uno de R6 y R7 es un átomo de hidrógeno.
  9. 9. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R3 es un grupo alquilo 5 C4.
  10. 10. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde cada uno de R4 y R5, que son idénticos a o diferentes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, o R4 y R5 se unen juntos para formar un grupo ciclobutilo.
  11. 11. Un fármaco que contiene un compuesto o sal como los que se detallan en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
  12. 10.
  13. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal como los que se detallan en cualquiera de 15 las reivindicaciones 1 a 10, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    13 El uso de un compuesto o sal como los que se detallan en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para producir un agente terapéutico para una enfermedad sistémica debilitante.
    20 14. Un compuesto representado por la fórmula (F1):
    (donde X representa CH2 o C=O; m es un número de 1 o 2; y Ar representa un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos elementos seleccionados entre S, N y O, o un grupo heterocíclico aromático condensado formado entre un anillo de benceno y un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos elementos seleccionados entre S, N y O (donde los grupos fenilo, naftilo o heterocíclicos aromáticos pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o un grupo alcoxi C1 a C6), o una sal del mismo.
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