TWI422585B - 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivatives - Google Patents

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Kouichirou Tanaka
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Description

3,8-二胺基四氫喹啉衍生物
本發明係關於一種對生長激素促分泌素受體受體(GHS-R)具有較高的促效劑作用之化合物及其作為醫藥品之用途。
二十世紀七十年代，在具有鎮痛作用之類鴉片肽(opioid peptide)衍生物中發現顯示較弱的生長激素(GH)分泌活性之物質(非專利文獻1)，其後合成出具有更強肽性之生長激素促分泌素(GHS：growth hormone secretagogue)(非專利文獻2)。又，進入二十世紀九十年代，合成出在經口投予中顯示活性之一群非肽性GHS(非專利文獻3)。GHS係顯示GH分泌促進活性之一群肽性與非肽性化合物的總稱，但根據對其作用機制的研究可明瞭，GHS與和生長激素釋放激素(GHRH：growth hormone-releasing hormone)不同的受體(GHS-R：growth hormone secretagogue receptor，生長激素促分泌素受體)結合而促進GH分泌(非專利文獻2)。
1996年，藉由使用非肽性GHS之表現選殖法來鑑定GHS-R，根據其初級結構可明瞭其係G蛋白質偶合性受體(GPCR：G-protein-coupled receptor)，但其係內源性配體未經鑑定之孤兒受體(orphan receptor)(非專利文獻4)。
1999年，使用穩定表現GHS-R之細胞株並以細胞內Ca2+ 濃度上升作為指標而嘗試對內源性配體的探索，自胃中分離出顯示強力的GH分泌促進活性之物質，將其命名為腦腸肽激素(ghrelin)(非專利文獻5)。腦腸肽激素，係合成為由117個胺基酸所構成之初前體，經過處理後，以由28個胺基酸所構成之肽的形式而被分泌。自N末端起第3個絲胺酸殘基被一種脂肪酸即辛酸酯化，包含該部分之由N末端側的4個胺基酸所構成之肽具有生理活性(非專利文獻5、6)。
腦腸肽激素在胃中發現最多，在腸道、胰臟、下視丘中亦發現有腦腸肽激素(非專利文獻5)。作為腦腸肽激素受體之GHS-R目前已知有兩種亞型(1a、1b)，1b缺乏1a的C末端側因而實際上並不發揮功能。1a分布於下視丘、腦下垂體、胃、腸道、心臟、肺、胰臟及脂肪組織等的大範圍內(非專利文獻7~9)。
除了顯示源自下垂體之GH分泌促進作用以外，腦腸肽激素亦顯示強力的攝食亢進作用、能量代謝調節作用、心血管保護作用、胃運動/胃酸分泌亢進作用等涉及多方面之生理作用。
腦腸肽激素由於顯示強力的GH分泌促進活性(非專利文獻5、10)，故可用作生長激素缺乏症即身材矮小症之治療藥。又，一般認為GH係不僅與生長而且與老化密切相關之激素，GH的降低會引起肌肉及骨量的降低等，且使高齡者的QOL(Quality of Life，生活品質)惡化，因此期待腦腸肽激素之GH分泌促進活性可改善該等狀況，從而可用作老化之防止及治療藥。
腦腸肽激素係顯示強力攝食亢進作用之能夠進行末梢投予的唯一液性因子(非專利文獻11)。人體在空腹時血中腦腸肽激素濃度較高，進食後則降低，因此認為腦腸肽激素係成為攝食誘因之激素(非專利文獻12)，已明瞭空腹信息經由胃的傳入性迷走神經而傳遞至攝食中樞(非專利文獻13)。期待該強力的攝食亢進作用可改善神經性厭食症等攝食障礙，因而腦腸肽激素可用作其治療藥。
若將腦腸肽激素連日進行皮下投予，則儘管攝食量幾乎未有變化，但亦可看見體重顯著增加、脂肪組織增大(非專利文獻14)。進而，在大量皮下投予腦腸肽激素時發現呼吸商增加，說明腦腸肽激素會引起脂肪組織增大及對體脂肪利用的抑制(非專利文獻14)。如此，腦腸肽激素在末梢密切參與脂質代謝調節，從而顯示能量代謝調節作用。
如上所述，腦腸肽激素兼具由GH分泌促進作用所引起的與GH-IGF1(insulin-like growth factor，類胰島素生長第一因子)路徑活化相伴之同化作用、攝食亢進作用及能量代謝調節作用，因此可用作改善以下狀態之治療藥：由癌、老化、重症心力衰竭、慢性阻塞性肺部疾病(COPD，chronic obstructive pulmonary disease)、感染症及炎症性疾病等所引起的伴有厭食、體重減少、肌肉量或身體脂肪量減少、肌力降低等全身性消耗狀態即惡病質(cachexia)，由藥劑(抗癌劑等)及放射線治療時的食慾減退所引起之衰弱狀態等。
腦腸肽激素具有改善心臟功能之作用(非專利文獻15、16)。若將腦腸肽激素對慢性心力衰竭患者進行靜脈投予，則在不改變心率的情況下發現血壓降低、心輸出量增加，心臟功能得到明顯改善。又，於心肌梗塞後心力衰竭模型中，腦腸肽激素顯示改善心臟功能以及糾正低營養狀態(惡病質)之作用，由該等情況說明了腦腸肽激素作為心力衰竭治療藥之有用性(非專利文獻17)。
腦腸肽激素經由迷走神經使胃運動增加(非專利文獻18)。該作用具有提供如術後腸阻塞或糖尿病性胃麻痺之在胃運動中所見障礙之疾病治療藥的可能性。
根據以上所述，腦腸肽激素或者GHS-R促效劑可用作：身材矮小症治療藥，老化之治療藥，神經性厭食症等攝食障礙治療藥；由於癌、老化、重症心力衰竭、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、感染症及炎症性疾病等所引起惡病質之治療藥；改善藥劑(抗癌劑等)及放射線治療時的食慾減退之治療藥；心力衰竭治療藥，術後腸阻塞或糖尿病性胃麻痺治療藥。
根據上述觀點，業者正在對腦腸肽激素或者GHS-R促效劑進行探索(專利文獻1及2)。而且，已知以下述化學式所表示之anamorelin hydrochloride可用作惡病質之改善藥(專利文獻2)：
[化1]
又，作為具有二肽結構之化合物，報告有葡萄糖激酶(glucokinase)活化劑(專利文獻3)，但對本發明化合物並無記載。
[專利文獻1]日本專利特公平8-814號公報
[專利文獻2]日本專利特表2003-527338號公報
[專利文獻3]WO2008/116107A2
[非專利文獻1]Bowers CY,et al. Endocrinology 106,663-667,1980
[非專利文獻2]Bowers CY,et al. Endocrinology 114,1537-1545,1984
[非專利文獻3]Patchett AA,et al. Proc Natl Acad Sci USA92,7001-7005,1995
[非專利文獻4]Howard AD,et al. Science 273,974-977,1996
[非專利文獻5]Kojima M,et al. Nature 402,656-660,1999
[非專利文獻6]Bednarek MA,et al. J Med Chem 43,4370-4376,2000
[非專利文獻7]Date Y,et al. Endocrinology 141,4255-4261,2000
[非專利文獻8]Smith RG,et al. Endocrine Reviews 18,621-645,1997
[非專利文獻9]Shuto Y,et al. Life Sci 68,991-996,2001
[非專利文獻10]Date Y,et al. Biochem. Biophys Res Commun 275,477-480,2000
[非專利文獻11]Nakazato M,et al. Nature 409,194-198,2001
[非專利文獻12]Ariyasu H,et al. J. Clin Endocrinol Metab 86,4753-4758,2001
[非專利文獻13]Date Y,et al. Gastroenterology 123,1120-1128,2002
[非專利文獻14]Tschop M,et al. Nature 407,908-913,2000
[非專利文獻15]Nagaya N,et al. J Clin Endocrinol Metab 86,5854-5859,2001
[非專利文獻16]Okumura H,et al. J Cardiovasc Pharmacol 39,779-783,2002
[非專利文獻17]Nagaya N,et al. Circulation 104,1430-1435,2001
[非專利文獻18]Masuda Y,et al. Biochem Biophys Res Commun 276,905-908,2000
但是，現狀為先前之GHS-R促效劑的作用及其安全性等並不充分，有效的惡病質等之改善藥尚未上市。
因此，本發明之目的在於提供一種具有強力的GHS-R促效劑作用、且可用作惡病質等全身性消耗性疾病治療藥之化合物。
因此，本發明者們合成出具有3-胺基四氫喹啉骨架之各種化合物，並對其藥理作用進行了研究，結果發現：以下述通式(1)所表示之3,8-二胺基四氫喹啉衍生物，具有較如專利文獻1所記載之在四氫喹啉骨架的8位上不具有胺基之化合物強10~1000倍的GHS-R促效劑作用並且安全性高，且發現其可用作全身性消耗性疾病之治療藥，從而完成本發明。
即，本發明提供一種以通式(1)所表示之3,8-二胺基四氫喹啉衍生物或其鹽：
[化2]
(式中，R8 及R9 相同或不同，表示氫原子、碳數1~6之烷基、甲醯基或亦可由1~3個鹵素原子進行取代之碳數2~6之烷醯基，R8 及R9 亦可與相鄰的氮原子結合而形成含有1個氮原子之5員環或6員環之雜環；Ar表示苯基，萘基，含有選自S、N及O中的1個或2個之5員環或6員環之芳香族雜環基，或者苯環與含有選自S、N及O中的1個或2個之5員環或6員環之雜環縮合而成之芳香族雜環基(此處，在該等苯基、萘基或芳香族雜環基上，亦可由1~3個鹵素原子、碳數1~6之烷基或碳數1~6之烷氧基進行取代)；R1 及R2 相同或不同，表示氫原子或甲基；R3 表示碳數1~6之烷基(此處，在烷基上亦可由甲硫基或苄氧基進行取代)、苯基、苯基-C1~4 烷基、或者吲哚基C1~4 烷基(此處，在苯基或吲哚基上亦可由碳數1~6之烷基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基進行取代)；n表示0或1之數；R4 及R5 相同或不同，表示氫原子、碳數1~6之直鏈狀、支鏈狀或環狀之烷基(此處，在烷基上亦可由鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基、苯基、苄氧基或羥基苯基進行取代)，或者R4 或R5 及R6 或R7 亦可與相鄰的氮原子結合而形成吡咯啶環或哌啶環(此處，在吡咯啶環或哌啶環上亦可由羥基進行取代)；R6 及R7 相同或不同，表示氫原子或者碳數1~6之烷基)。上述通式(1)之化合物中，特別是以下述通式(1a)所表示之化合物由於具有強力的GHS-R促效劑並且安全性亦高，故為尤其好：
[化3]
(式中，X表示CH2 、C=O、CH-OR、CH-SR或CH-NRR'，m表示1或2之數，R及R'相同或不同，表示氫原子或者碳數1~6之直鏈狀、支鏈狀或環狀之烷基，Ar、n、R1 ~R7 與上述相同)。
又，本發明提供一種醫藥品，其含有上述3,8-二胺基四氫喹啉衍生物(1)或其鹽。
又，本發明提供一種醫藥品組合物，其含有上述3,8-二胺基四氫喹啉衍生物(1)或其鹽、以及藥學上所容許之載體。
又，本發明提供一種上述3,8-二胺基四氫喹啉衍生物(1)或其鹽之用途，其係用於製造全身性消耗性疾病治療藥。
進而，本發明提供一種全身性消耗性疾病之治療法，其特徵在於：投予有效量之上述3,8-二胺基四氫喹啉衍生物(1)或其鹽。
本發明之化合物(1)或其鹽顯示強力的GHS-R促效劑作用並且安全性高，因此可用作：身材矮小症治療藥，老化之治療藥，神經性厭食症等之攝食障礙治療藥，由於癌、老化、重症心力衰竭、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、感染症以及炎症性疾病等所引起的惡病質之治療藥，改善藥劑(抗癌劑等)及放射線治療時的食慾減退之治療藥，心力衰竭治療藥，術後腸阻塞或糖尿病性胃麻痺治療藥等。
通式(1)中，作為以R8 及R9 所表示之碳數1~6之烷基，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一種，進而較好的是碳數1~4之烷基。至於具體例，可舉出：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等，其中尤其好的是甲基、乙基、異丙基。至於亦可由1~3個鹵素原子進行取代之碳數2~6之烷醯基，可舉出：乙醯基、丙醯基、丁醯基、氯丙醯基、氯丁醯基、三氟乙醯基等。
至於R8 及R9 與相鄰的氮原子結合所形成之5員環或6員環之雜環，可舉出含有1個氮原子之飽和或不飽和之雜環。至於具體例，可舉出：吡咯啶環、哌啶環、吡咯酮環、丁二醯亞胺環、哌啶酮環、戊二醯亞胺環以及吡咯環，其中較好的是飽和雜環。
至於更好的該雜環，可舉出以下結構(a)者：
[化4]
(式中，X及m與上述相同)。
上述結構中，m尤其好的是1。
至於以Ar所表示之含有選自S、N及O中的1個或2個之5員環或6員環之芳香族雜環基，可舉出：噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基等。又，至於以Ar所表示之由苯環與上述5員環或6員環之雜環縮合而成之芳香族雜環基，可舉出：苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基等。
在以Ar所表示之苯基、萘基、上述芳香族雜環基上，亦可由1~3個鹵素原子、碳數1~6之烷基或碳數1~6之烷氧基進行取代。其中，至於鹵素原子，可舉出：氯原子、氟原子、溴原子、碘原子。作為碳數1~6之烷基，可為直鏈狀亦可為支鏈狀，進而較好的是碳數1~4之烷基。至於該烷基之具體例，可舉出：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等，其中尤其好的是甲基、乙基、正丙基。作為碳數1~6之烷氧基，可為直鏈狀亦可為支鏈狀，更好的是碳數1~3之烷氧基。至於該烷氧基之具體例，可舉出：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等，其中尤其好的是甲氧基。
該等Ar中，進而較好的是苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，更好的是苯基、吡啶基、噻吩基，尤其好的是噻吩基。
至於R1 及R2 ，可舉出氫原子或甲基，尤其好的是氫原子。
作為以R3 所表示之碳數1~6之烷基，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一種，進而較好的是碳數1~4之烷基。至於具體例，可舉出：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等，其中尤其好的是異丁基。在該烷基上亦可由甲硫基或苄氧基進行取代。
至於以R3 所表示之苯基-C1~4 烷基，可舉出苄基、苯基乙基等。至於吲哚基-C1~4 烷基，可舉出：吲哚基甲基、吲哚基乙基等。又，在以R3 所表示之苯基、苯基-C1~4 烷基、吲哚基-C1~4 烷基上，亦可由碳數1~6之烷基、鹵素原子、羥基或碳數1~6之烷氧基進行取代。其中，至於鹵素原子，可舉出：氯原子、氟原子、溴原子、碘原子。作為碳數1~6之烷基，可為直鏈狀亦可為支鏈狀，更好的是碳數1~4之烷基。至於該烷基之具體例，可舉出：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等，其中尤其好的是甲基、乙基、正丙基。作為碳數1~6之烷氧基，可為直鏈狀亦可為支鏈狀，更好的是碳數1~3之烷氧基。至於該烷氧基之具體例，可舉出：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等，其中尤其好的是甲氧基。
作為R3 ，較好的是碳數1~6之烷基、苄基或吲哚基甲基(在吲哚基上，碳數1~6之烷基亦可取代至氮原子上)。其中，更好的是異丁基、苄基、吲哚基甲基，尤其好的時異丁基。
n表示0或1之數，尤其好的是0。
作為以R4 或R5 所表示之碳數1~6之烷基，可為直鏈狀或支鏈狀或環狀中之任一種，進而較好的是碳數1~4之烷基。至於具體例，可舉出：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丁基等，其中尤其好的是甲基、乙基、正丙基、環丁基。在上述烷基上，亦可由鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基、苯氧基、苄氧基或羥基苯基進行取代。其中，至於鹵素原子，可舉出氯原子、氟原子等。作為烷氧基，可為直鏈狀亦可為支鏈狀，可舉出：甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
作為R4 及R5 ，較好的是氫原子或者碳數1~6之直鏈狀、支鏈狀或環狀之烷基，尤其好的是R4 及R5 兩者為甲基、乙基或者R4 與R5 結合而成為環丁基。
作為R3 、R4 及R5 ，尤其好的是，R3 為碳數4之烷基，R4 與R5 相同或不同，為氫原子、甲基或乙基。
又，R4 或R5 及R6 或R7 亦可與相鄰的氮原子結合而形成吡咯啶環或哌啶環。在該吡咯啶環或哌啶環上亦可由羥基進行取代。
作為以R6 及R7 所表示之碳數1~6之烷基，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一種，進而較好的是碳數1~4之烷基。至於具體例，可舉出：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等，其中尤其好的是甲基、乙基、正丙基。
尤其好的是，R6 及R7 均為氫原子。
作為以R或R'所表示之碳數1~6之烷基，可為直鏈狀或支鏈狀或環狀中之任一種，進而較好的是碳數1~4之烷基。至於具體例，可舉出：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丁基等，其中尤其好的是甲基、乙基、正丙基、環丁基。該等R及R'中，尤其好的是氫原子。
又，作為X，尤其好的是CH2 、C=O、CH-OH。
作為本發明化合物(1)之鹽，若為藥學上所容許之鹽則並無特別限定，例如可舉出：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；醋酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽等之有機酸鹽。
本發明化合物(1)或其鹽中亦包含水合物、溶劑合物。又，本發明化合物(1)中含有1個~複數個不對稱碳原子，因而存在複數個具有中心性手性之化合物。本發明中包含各光學異構物、非鏡像異構物或者由於位阻所產生之異構物。根據情況，亦應考慮位阻等。
本發明化合物(1)或其鹽，例如可依照下述反應式來製造：
[化5]
(式中，Ra 表示胺基之保護基，R1 ~R9 、n及Ar與上述相同)。
以下，說明各反應步驟。
步驟1
藉由將化合物(A)或化合物(A-1)還原而獲得化合物(B)。至於Ra 之普通保護基，例如可舉出：第三丁氧基羰基、乙醯基、苄氧基羰基。還原反應較好的是使用鈀、鉑、鎳等之觸媒性催化還原反應。例如，較好的是於鈀-碳、鉑-碳、氧化鉑、雷氏鎳等觸媒存在下進行氫化。此時，更好的是於鈀-碳存在下，使用氫氣或甲酸銨作為氫源。
又，若使用鐵、錫、鋅等金屬觸媒將化合物(A)還原，則獲得化合物(A-2)。進而，藉由對化合物(A-2)進行使用鈀、鉑、鎳等之觸媒性催化還原，而獲得化合物(B)。
步驟2
藉由在化合物(B)的8位胺基上導入R8 及R9 之取代基，而獲得化合物(C)。於如R8 及R9 為烷醯基等之情形時，可藉由通常的醯胺化反應而進行。
利用同樣之方法，藉由使用化合物(L)而獲得化合物(M)。
以下就R8 及R9 形成雜環例如吡咯啶酮環或吡咯啶二酮環之情形加以說明。
使4-鹵代丁醯氯或丁二酸酐與化合物(B)或化合物(L)反應，在化合物(B)或化合物(L)的8位胺基上導入4-鹵代丁醯基或3-羥基羰基丙醯基，繼而進行分子內烷基化反應或者醯胺鍵形成反應而環化，藉此可製造-N(R8 )R9 為吡咯啶-2-酮-1-基或吡咯啶-2,5-二酮-1-基之化合物(C)或化合物(M)。進而，將該-N(R8 )R9 為吡咯啶-2-酮-1-基之化合物進行氧化，藉此可製造-N(R8 )R9 為吡咯啶-2-羥基-5-酮-1-基之化合物。
步驟3
藉由使ArCH2 鹵化物、ArCH2 甲磺酸鹽或ArCH2 對甲苯磺酸鹽等與化合物(B)反應，而獲得化合物(D)。該反應較好的是於鹼金屬的氫氧化物、鹼金屬的氫化物、鹼金屬的碳酸鹽等鹼存在下進行。或者藉由光延反應(Mitsunobu Reaction)由化合物(B)與ArCH2 OH獲得化合物(D)。
利用同樣之方法，藉由使用化合物(C)而獲得化合物(E)，藉由使用化合物(L)而獲得化合物(N)，又，藉由使用化合物(M)而獲得本發明化合物(1)或本發明化合物(1)的胺基經保護之化合物。
步驟4
藉由在化合物(D)的8位胺基上導入R8 及R9 之取代基，而獲得化合物(E)。於如R8 或R9 為烷基等之情形時，可藉由通常的還原性胺基化反應而進行單烷基化、二烷基化。
以下，就R8 及R9 均為烷基或者形成烷基、烷醯基之情形加以說明。
使烷基醛及還原劑(例如氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉)與化合物(D)反應，可在化合物(D)的8位胺基上導入單烷基或二烷基。導入單烷基之化合物，繼而藉由通常的醯胺化反應可向其中導入烷醯基。
利用相同方法，藉由使用化合物(N)而獲得本發明化合物(1)或本發明化合物(1)的胺基經保護之化合物。
步驟5
以普通的脫保護反應除去化合物(E)之胺基的保護基，藉此獲得化合物(F)。其中，較好的是對化合物(F)進行光學離析。
利用同樣之方法，藉由使用化合物(H)的胺基經保護之化合物而獲得化合物(H)，藉由使用本發明化合物(1)的胺基經保護之化合物而獲得本發明化合物(1)，藉由使用化合物(B)而獲得化合物(J)，藉由使用化合物(K)的胺基經保護之化合物而獲得化合物(K)。
步驟6
藉由使胺基酸類(G)與化合物(F)縮合，而獲得化合物(H)的胺基經保護之化合物。式(G)中，Ra 表示胺基的普通保護基，可舉出胺基甲酸酯型保護基(例如第三丁氧基羰基、苄氧基羰基)。化合物(F)與胺基酸類(G)之縮合反應，較好的是進行使用普通偶合試劑之反應、或者採用混合酸酐法之胺基酸縮合反應。於化合物(F)係與酒石酸等二羧酸所形成的鹽之情形時，較好的是將添加相對於化合物(F)為等莫耳量之鹼金屬的氫氧化物等鹼並使其溶解而成之水溶液用於縮合反應。
利用同樣之方法，使化合物(J)與胺基酸類(G)縮合，藉此獲得化合物(K)的胺基經保護之化合物。利用同樣之方法，使化合物(F)與胺基酸類(G-2)(式(G-2)中，有R6 、R7 中之一者或兩者為胺基的保護基之情形)縮合，藉此獲得本發明化合物(1)或本發明化合物(1)的胺基經保護之化合物。
又，藉由將化合物(H)與胺基酸類(I)(式(I)中，有R6 、R7 中之一者或兩者為胺基的保護基之情形)縮合，而獲得本發明化合物(1)或本發明化合物(1)的胺基經保護之化合物。
利用同樣之方法，使化合物(K)與胺基酸類(I)縮合，藉此獲得化合物(L)的胺基經保護之化合物。
藉由上述反應而獲得之本發明化合物(1)或其鹽，可利用晶析、再結晶、清洗、各種層析法等方法進行純化。
上述反應式中之原料即化合物(A)及化合物(A-1)，可依照下述反應式來製造：
[化6]
(式中，X表示鹵素原子，R10 表示烷基或芳烷基，R9 與上述相同)。
使化合物(a)與化合物(b)於鹼存在下反應而形成化合物(c)，將所得化合物(c)的硝基進行還原，進而進行環化而獲得化合物(d)，繼而使化合物(d)與鹼反應，藉此獲得化合物(e)。若將該化合物(e)進行硝基化，則獲得化合物(A-1)。另一方面，若將化合物(e)進行溴化，繼而進行硝基化，則獲得化合物(A)。又，藉由將化合物(A)進行觸媒性催化還原，而獲得化合物(A-1)。
其中，自化合物(a)至化合物(e)之反應，較好的是在不將途中的中間體進行任何分離的情況下以連續反應之方式進行。該等連續反應，係藉由使所使用的溶劑共通化，並確認各反應完成後，補足試劑而達成。在自化合物(c)至化合物(d)之反應後，除了所使用觸媒的過濾分離操作以外，無需任何後處理，係簡便的方法。作為溶劑，較好的是二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑，尤其好的是二甲基乙醯胺。
作為化合物(a)中之以X所表示之鹵素原子，較好的是溴原子、氯原子。又，作為以R10 所表示之烷基或芳烷基，較好的是甲基、乙基、丙基等C1 ~C6 烷基、苄基。又，至於以Ra 所表示之保護基，可舉出：第三丁氧基羰基、乙醯基、苄氧基羰基等，較好的是乙醯基。
化合物(a)與化合物(b)之反應，較好的是於鹼存在下、非質子性極性溶劑中進行。鹼，較好的是鹼金屬的烷氧化鹽、鹼金屬的氫化物、鹼金屬的碳酸鹽等，更好的是使用乙醇鈉、乙醇鉀。化合物(c)之還原反應，較好的是採用於鈀/碳、鉑/碳、氧化鉑、雷氏鎳等觸媒存在下進行氫化之方法。由化合物(d)獲得化合物(e)之反應，較好的是於鹼金屬的氫氧化物等鹼存在下加熱至70~80℃而進行。
藉由以連續反應方式進行自化合物(a)至化合物(e)之反應，而使得產率達到90%以上，達到高產率，在工業上極為有利。
化合物(e)之硝基化反應，若以使由發煙硝酸及醋酸酐所製備的硝酸乙醯酯(acetyl nitrate)進行反應之方法進行即可。化合物(e)之溴化，若於鹼存在下使溴進行反應即可。化合物(f)之硝基化，若以使硝酸及硫酸進行反應之通常方法進行即可。
上述反應式中，化合物(C)、(D)、(E)、(F)、(H)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)(H、K、L、M、N亦包含胺基經保護之化合物)或其鹽，可用作本發明化合物(1)之製造中間體。
該中間體中，下述化合物(F1)及(H1)尤其可用作製造中間體：
[化7]
(式中，Ar、X、R3 及m與上述相同)。
本發明化合物(1)或其鹽如後述實施例所示具有強力的GHS-R促效劑活性。又，本發明化合物(1)之經口吸收性高，可進行經口投予。進而，本發明化合物(1)之中樞轉移性少，對肝臟代謝酶的抑制活性弱，安全性高。因此，本發明化合物(1)或其鹽與先前化合物相比，GHS-R促效劑活性較高，並且安全性亦較高，因此可用作：身材矮小症治療藥，老化之治療藥，神經性厭食症等攝食障礙治療藥，由於癌、老化、重症心力衰竭、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、感染症以及炎症性疾病等所引起的惡病質之治療藥；改善藥劑(抗癌劑等)及放射線治療時的食慾減退之治療藥，心力衰竭治療藥，術後腸阻塞或糖尿病性胃麻痺治療藥，功能性消化不良治療藥等。
尤其可用作：由於癌、老化、感染症以及炎症性疾病所引起的惡病質之治療藥，改善藥劑(抗癌劑等)及放射線治療時的食慾減退之治療藥。
本發明之醫藥品，可調配入藥學上容許的載體或助劑而經口投予亦可非經口投予；作為經口投予之形態，可製成如錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑之固形製劑。於固形製劑中，本發明之醫藥品例如可與乳糖、甘露醇、玉米澱粉、結晶纖維素等之賦形劑；纖維素衍生物、阿拉伯膠、明膠等之黏合劑；羧基甲基纖維素鈣、交聯聚維酮(crospovidone)等之崩解劑；滑石、硬脂酸鎂等之潤滑劑等適當的添加劑加以組合。
又，可使用羥甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物等包衣用基質，將該等固形製劑製成控釋製劑，進而亦可製成如液劑、懸浮劑、乳濁劑等液體製劑。
作為非經口投予之形態，可製成注射劑。此時，可與例如水、乙醇、甘油、慣用的界面活性劑等進行組合。又，可使用適當的基質而製成栓劑。
本發明醫藥品中之化合物(1)之投予量，可考慮其投予方法、製劑形態、患者的症狀、年齡、性別等並根據各種情形作適當決定。通常，針對成人之1日經口投予量為10~1000mg，較好的是30~600mg。
[實施例]
繼而，舉出實施例來詳細說明本發明，但本發明並不受其之任何限定。
實施例1 N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺之合成
[化8]
於冰浴冷卻下、氬氣流中，於乙醯胺丙二酸二乙酯553g、2-硝基苄基溴500g中加入N,N-二甲基乙醯胺2.0L，用30分鐘於內溫10~22℃下滴加21%NaOEt-乙醇溶液749.97g。滴加結束後，於內溫20~25℃下攪拌1小時(化合物c之生成)。將所得反應液分成2等分，分別進行以下操作。
加入10%鈀-碳26.1g，進行5次氫置換。內溫保持於60~85℃，激烈攪拌5小時(化合物d之生成)。將反應溶液冷卻至30℃，進行矽藻土過濾，用N,N-二甲基乙醯胺250mL進行清洗。於室溫下向濾液中加入水3750mL、25%氫氧化鈉221.1g，於內溫74℃下加熱攪拌2小時(化合物e之生成)。於內溫為10℃以下攪拌1小時後，過濾析出物(此時將2種反應液合併)。將析出物用水250mL清洗2次，獲得作為粉末狀化合物之標題化合物405.9g。
‧化合物c：Ms(FAB)m/z 353(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.15(6H,t,J=7.0Hz),1.86(3H,s),3.83(2H,s),4.04-4.17(4H,m),7.23(1H,dd,J=1.0,8.0Hz),7.48-7.55(1H,m),7.61-7.68(1H,m),7.88(1H,dd,J=1.5,8.0Hz),8.16(1H,m)。
‧化合物d：Ms(FAB)m/z 277(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.94(3H,t,J=7.0Hz),1.86(3H,s),3.33(1H,d,J=16.0Hz),3.41(1H,d,J=16.0Hz),3.59-4.01(2H,m),6.86(1H,d,J=8.0Hz),6.89-6.95(1H,m),7.11-7.18(2H,m),8.34(1H,s),10.54(1H,s)。
‧2合物e：Ms(FAB)m/z 205(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.91(3H,s),2.85(1H,t,J=14.5Hz),3.02(1H,dd,J=6.5,15.5Hz),4.40-4.49(1H,m),6.87(1H,d,J=8.0Hz),6.91-6.97(1H,m),7.13-7.22(2H,m),8.20(1H,d,J=8.0Hz),10.33(1H,s)。
實施例2 N-(6-溴-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺之合成
[化9]
於N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺405.8g中加入醋酸3240mL並於內溫51℃下溶解後，冷卻至內溫25℃，加入醋酸鈉。於內溫25℃下用30分鐘滴加溴。將反應液注入水35L中，用水3.24L進行清洗，於24℃下攪拌1小時。
將該操作進行2批，在濾取析出物時將2批合併。依序用水(405mL×2)、乙醇(1500mL)清洗所獲得之析出物，進行風乾，藉此獲得標題化合物768.0g。
Ms(FAB)m/z 283(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.90(3H,s),2.87(1H,t,J=14.0Hz),3.04(1H,dd,J=6.5,15.5Hz),4.40-4.41(1H,m),6.81(1H,d,J=8.5Hz),7.35(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),8.19(1H,d,J=8.0Hz),10.41(1H,s)。
實施例3 N-(6-溴-8-硝基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺之合成
[化10]
於攪拌狀態下，於內溫26~46℃下向硫酸4L中加入N-(6-溴-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺497.0g(用硫酸500mL進行清洗)。於內溫為15℃以下加入60%硝酸193.6g(用硫酸470mL進行清洗)。
將該操作進行2批，將各反應液依序注入50%乙醇15.9L中。用以水7.95L清洗反應容器，於20℃下攪拌1小時，進行濾取。依序用水(7.95L×2)、乙醇(954mL)清洗所獲得之析出物。於60℃下進行減壓乾燥，獲得標題化合物908.0g。
Ms(FAB)m/z328(M＋H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.91(3H，s),3.05(1H,t,J=14.0Hz),3.21(1H,dd,J=6.0,16.0Hz),4.58-4.68(1H,m),7.92(1H,d,J=1.0 Hz),8.16(1H,d,J=2.0 Hz),8.33(1H,d,J=8.0Hz),10.01(1H,s)。
實施例4 3-胺基-6-溴-8-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽之合成
[化11]
製備鹽酸乙醇水溶液(市售之濃鹽酸水溶液3L、乙醇6L)，加入N-(6-溴-8-硝基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺[已知化合物：Chem. Abst.,4150(1947)]604g，於回流下加熱攪拌14小時。將反應液於冰浴中冷卻，濾取析出物。用乙醇清洗所獲得之固體後，進行乾燥，獲得作為粉末狀化合物之標題化合物571g。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)3.25(1H,t,J=15.0Hz),3.42(1H,dd,J=6.5,15.0Hz),4.33-4.45(1H,m),8.04(1H,br s),8.18(1H,d,J=2.0Hz),8.84(3H,br s),10.45(1H,s)。
實施例5 6-溴-8-硝基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化12]
將3-胺基-6-溴-8-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽610g加入至N,N-二甲基甲醯胺3L中，於冰浴冷卻下滴加三乙胺554mL。繼而加入碳酸二第三丁酯454g，於室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入水3L，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。濾取析出物後，依序用水、二異丙醚進行清洗。將所得固體加以乾燥，獲得作為粉末狀化合物之標題化合物674g。
MS(FAB)m/z 387(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.41(9H,s),3.09(1H,t,J=15.5Hz),3.19(1H,dd,J=7.0,15.5Hz),4.29-4.39(1H,m),7.24(1H,d,J=8.5Hz),7.91(1H,br s),8.14(1H,d,J=2.0Hz),9.94(1H,br s)。
實施例6 8-胺基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化13]
將6-溴-8-硝基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯628g加入至乙醇3.1L中，加溫至65℃。依序加入10%鈀-碳(含水量53%)67.1g、甲酸銨1.03kg，於回流下加熱攪拌10分鐘。向反應液中加入四氫呋喃2.5L將析出物溶解，利用矽藻土過濾除去不溶物。將濾液減壓濃縮，向殘渣中加入水，濾取析出物。將所得固體加以乾燥，獲得作為粉末狀化合物之標題化合物418g。
MS(FAB)m/z 278(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.41(9H,s),2.78-2.92(2H,m),4.03-4.14(1H,m),5.05(2H,br s),6.41(1H,d,J=7.5Hz),6.53(1H,d,J=7.5Hz),6.69(1H,t,J=7.5Hz),6.94(1H,d,J=7.5Hz),9.45(1H,br s)。
實施例7(a) 2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化14]
將8-胺基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯50g溶解於N-甲基吡咯啶酮250mL中，於冰浴冷卻下滴加4-氯丁醯氯22.2mL，於室溫下攪拌25分鐘(化合物A之生成)。繼而於冰浴冷卻下滴加25%氫氧化鈉水溶液66.2mL，攪拌25分鐘(化合物B之生成)。進而依序加入25%氫氧化鈉水溶液22.8mL、3-溴甲基噻吩41.6g，於室溫下攪拌1小時。向反應液中加入醋酸乙酯、水進行萃取，進而將水層以醋酸乙酯進行萃取。合併有機層，以硫酸鈉進行乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。向殘渣中加入二異丙醚，濾取析出之固體後，用二異丙醚-醋酸乙酯(10:1)進行清洗。將所得固體進行減壓乾燥，獲得標題化合物(C)63.0g。
(其他方法)將另行分離之50mg化合物B溶解於1.5mL之THF中，加入3-噻吩甲醇16.5mg、三苯基膦38.0mg。於冰浴冷卻下滴加偶氮二甲酸二乙酯(ca.2.2mol/L甲苯溶液)65.9μL，於室溫下攪拌15小時。向反應液中加入醋酸乙酯、水進行萃取，進而將水層以醋酸乙酯進行萃取。合併有機層，以硫酸鈉進行乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=50:1)進行純化，獲得標題化合物(C)48.2mg。
‧化合物(A)：MS(FAB)m/z 382(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.41(9H,s),1.98-2.07(2H,m),2.46-2.56(2H,m),2.93-3.02(2H,m),3.71(2H,t,J=6.5Hz),4.07-4.18(1H,m),6.93(1H,t,J=8.0Hz),7.00-7.07(2H,m),7.31(1H,d,J=8.0Hz),9.37(1H,br s),9.58(1H,br s)。
‧化合物(B)：MS(FAB)m/z346(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)1.41(9H,s),2.08-2.18(2H,m),2.36-2.43(2H,m),2.93-3.06(2H,m),3.56-3.62(2H,m),4.08-4.19(1H,m),6.95-7.07(2H,m),7.10(1H,d,J=7.5Hz),7.16(1H,d,J=7.5Hz),9.66(1H,s)。
‧化合物(C)：MS(FAB)m/z 442(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃)：δ(ppm)1.41(9H,s),1.83-2.07(2H,m),2.25-2.36(2H,m),2.79-2.94(2H,m),3.13-3.40(1H,m),3.72-3.79(1H,m),4.08-4.17(1H,m),4.56(1H,d,J=15.5Hz),5.17(1H,d,J=15.5Hz),6.52-6.61(1H,m),6.79(1H,d,J=5.0Hz),7.00-7.04(1H,m),7.06-7.12(1H,m),7.13-7.18(2H,m),7.31(1H,dd,J=3.0,5.0Hz)。
實施例7(b) 1-苄基-2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化15]
相對於利用與實施例7(a)同樣之方法所獲得之2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯(化合物B)4.3g，使用苄基溴1.48mL來代替3-溴甲基噻吩，藉此獲得標題化合物5.87g。
MS(FAB)m/z436(M+H)+
1 H-NMR(400Mhz,CDCl3 )：δ(ppm)1.47(9H,s),1.71-1.84(1H,m),2.10-2.42(2H,m),2.70(1H,t,J=14.5Hz)，3.19-3.56(3H,m),4.37-4.46(1H,m),4.88-5.11(2H,m),5.82(1H,d,J=4.5Hz),7.06-7.30(9H,m)。
實施例8 8-胺基-1-苄基-1,2,3,4-四氫-2-側氧基喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化16]
將實施例6中獲得之8-胺基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯10g加入至N,N-二甲基甲醯胺100mL中，於冰浴冷卻下加入氫化鈉1.65g，於室溫下攪拌1小時。繼而於冰浴冷卻下加入苄基溴6.48g，於室溫下攪拌1小時。過濾反應液，將對濾液進行減壓濃縮所獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：正己烷=1:2)進行純化，獲得標題化合物10.8g。
MS(FAB)m/z 368(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ):δ(ppm)1.45(9H,s),2.53(1H,t,J=14.5Hz),3.15(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.50(2H,br s),4.21-4.33(1H,m),5.04(1H,d,J=15.0Hz),5.17(1H,d,J=15.0Hz),5.53-5.84(1H,m),6.62(2H,d,J=8.0Hz),6.91(1H,t,J=7.5Hz),7.17-7.28(5H,m)。
實施例9 1-苄基-8-乙基胺基-1,2,3,4-四氫-2-側氧基喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化17]
將8-胺基-1-苄基-1,2,3,4-四氫-2-側氧基喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯1.0g溶解於甲醇10mL中，於冰浴冷卻下依序加入乙醛599mg、醋酸10mg、氰基硼氫化鈉171mg，於室溫下攪拌30分鐘。將對反應液進行減壓濃縮而獲得之殘渣溶解於醋酸乙酯中，依序用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液進行清洗。以硫酸鈉進行乾燥後，將對溶劑進行減壓濃縮所獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：正己烷=1:3)進行純化,獲得標題化合物600mg。
MS(FAB)m/z 396(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ):δ(ppm)0.90(3H,t,J=7.0Hz),1.45(9H,s),2.58(1H,t,J=14.5Hz),2.88-3.20(4H,m),4.26-4.36(1H,m),4.80(1H,d,J=15.0Hz),5.21(1H,d,J=15.0Hz),5.75-5.86(1H,m),6.58(2H,d,J=8.0Hz),7.02(1H,t,J=8.0Hz),7.16-7.31(5H,m)。
實施例10 1-苄基-8-(N-乙基乙醯胺)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化18]
將1-苄基-8-乙基胺基-1,2,3,4-四氫-2-側氧基喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯300mg溶解於1,2-二氯乙烷2.5mL中，加入吡啶180mg後，於冰浴冷卻下滴加乙醯氯179mg之1,2-二氯乙烷溶液2.5mL。於室溫下攪拌2小時後，將反應液減壓濃縮，向所得殘渣中加入水，以醋酸乙酯進行萃取。依序用0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液清洗有機層，以硫酸鈉進行乾燥後，將溶劑減壓濃縮，獲得標題化合物330mg。
MS(FAB)m/z 438(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ):δ(ppm)0.91-1.00(2.4H,m),1.34(0.6H,t,J=7.0Hz),1.45(0.9H,s),1.47(8.1H,s),1.58(2.1H,s),1.75(0.9H,s),2.68-3.15(2H,m),3.24-3.43(1H,m),4.10-4.42(2H,m),4.60-4.70(0.9H,m),5.10(0.1H,d,J=16.5Hz),5.45(0.1H,d,J=16.5Hz),5.72-5.88(1.9H,m),6.87-7.32(8H,m)。
實施例11(a) 3-胺基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮之合成
[化19]
使2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯399g懸浮於乙醇2L中，加入濃鹽酸555mL後，於60℃下攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下向反應液中加入25%氫氧化鈉水溶液進行中和後，加入氯仿、水再進行分液。將水層以氯仿進行萃取，合併有機層，以硫酸鈉進行乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得作為粗產物(418g)之標題化合物。該標題化合物在不進行純化的情況下用於下一步反應。
MS(FAB)m/z 342(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃)：δ(ppm)1.78-2.03(4H,m),2.22-2.39(2H,m),2.62(1H,t,J=14.5Hz),2.86(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.32-3.39(1H,m),3.46(1H,dd,J=5.0,13.0Hz),3.62-3.37(1H,m),4.61(1H,d,J=15.5Hz),5.13(1H,d,J=15.5Hz),6.75-6.80(1H,m),6.96-7.14(4H,m),7.27-7.33(1H,m)。
實施例11(b) 3-胺基-1-苄基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮之合成
[化20]
利用與實施例11(a)同樣之方法,使用1-苄基-2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯5.87g,獲得標題化合物3.6g。
MS(FAB)m/z 336(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)1.60-2.37(6H,m),2.74(1H,t,J=15.0Hz),2.91(1H,dd,J=5.0,15.0Hz),3.10-4.09(3H,m),4.41-5.25(2H,m),7.02-7.32(8H,m)。
實施例11(c) N-(3-胺基-1-苄基-1,2,3,4-四氫-2-側氧基喹啉-8-基)-N-乙基乙醯胺之合成
[化21]
利用與實施例11(a)同樣之方法，使用1-苄基-8-(N-乙基乙醯胺)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯323mg，獲得標題化合物240mg。
MS(FAB)m/z338(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)0.93-1.10(2.4H,m),1.27(0.6H,t,J=7.0Hz),1.50(2.1H，s),1.69(0.6H,s),1.75(0.3H,s),1.88(2H,brs),2.73-3.10(3H,m),3.49-3.80(2H,m),4.62(0.9H,d,J=16.0Hz),4.87(0.1H,d,J=16.0Hz),5.13(0.1H,d,J=16.0Hz),5.34(0.2H,d,J=16.0Hz),5.84(0.7H,d,J=16.0Hz),6.84-7.33(8H,m)。
實施例12(a) 3-胺基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮D-(-)-酒石酸鹽之合成
[化22]
將3-胺基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮418g溶解於甲醇3.1L中，加入3,5-二氯水楊醛17.2g、D-(-)-酒石酸136g。將反應液於60℃下加熱攪拌11小時後，放置冷卻，濾取析出物。用甲醇清洗所獲得之固體，進行乾燥，藉此獲得作為粉末狀化合物之標題化合物271g(97.8% ee)。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)1.79-2.06(2H,m),2.23-2.40(2H,m),2.79(1H,t,J=14.5Hz),2.95(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.32-3.39(1H,m),3.67-3.78(2H,m),4.05(2H,s),4.61(1H,d,J=15.5Hz),5.16(1H,d,J=15.5Hz),6.80(1H,d,J=5.0 Hz),7.00-7.04(1H,m),7.08-7.20(3H,m),7.33(1H,dd,J=3.0,5.0Hz)。
實施例12(b) 3-胺基-1-苄基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮D-(-)-酒石酸鹽之合成
[化23]
將3-胺基-1-苄基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮1.0g溶解於甲醇-水(2:1)20mL中，加入D-(-)-酒石酸447mg。於室溫下攪拌2小時，濾取析出物。用甲醇-水(2:1)清洗所獲得之固體，進行乾燥，藉此獲得作為粉末狀化合物之標題化合物587mg(98.5%ee)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)1.55-1.73(1H,m),1.82-1.95(1H,m),2.11-2.32(2H,m),2.83(1H,t,J=14.5Hz),2.99(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.28-3.37(1H,m),3.60-3.71(1H,m),3.76(1H,dd,J=5.5,13.5Hz),4.07(2H,s),4.69(1H,d,J=15.5Hz),5.08(1H,d,J=15.5Hz),7.01-7.26(8H,m)。
實施例13(a) (-)-3-胺基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮之合成
[化24]
使3-胺基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮D-(-)-酒石酸鹽254g懸浮於氯仿1.3L中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液1.3L進行萃取。合併有機層，以硫酸鈉進行乾燥，蒸餾除去溶劑。向殘渣中加入醋酸乙酯，濾取析出之固體後，進行乾燥，藉此獲得標題化合物153g。
[α]D 25 =-6.1°(c1.0,MeOH)
MS(FAB)m/z 342(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)1.78-2.03(4H,m),2.22-2.39(2H,m),2.62(1H,t,J=14.5Hz),2.86(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.32-3.39(1H,m),3.46(1H,dd,J=5.0,13.0Hz),3.62-3.37(1H,m),4.61(1H,d,J=15.5Hz),5.13(1H,d,J=15.5Hz),6.75-6.80(1H,m),6.96-7.14(4H,m),7.27-7.33(1H,m)。
實施例13(b) (-)-3-胺基-1-苄基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮之合成
[化25]
利用與實施例10(a)同樣之方法，使用3-胺基-1-苄基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮D-(-)-酒石酸鹽250mg，獲得標題化合物150mg。
[α]D 25 =-13.5°(c1.0,MeOH)
MS(FAB)m/z 336(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.60-2.37(6H,m),2.74(1H,t,J=15.0Hz),2.91(1H,dd,J=5.0,15.0Hz),3.10-4.09(3H,m),4.41-5.25(2H,m),7.02-7.32(8H,m)。
參考例1(a) (R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸之合成
[化26]
於氬氣環境下將N-第三丁氧基羰基-D-色胺酸3.0g溶解於N,N-二甲基甲醯胺30mL中，於冰浴冷卻下滴加第三丁氧基鉀(12%四氫呋喃溶液)17.7g，攪拌15分鐘。加入碘甲烷2.1g[N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液]後，攪拌10分鐘。加入30%檸檬酸水溶液、醋酸乙酯進行分液後，依序用30%檸檬酸水溶液、飽和氯化鈉水溶液清洗有機層。以硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘渣中加入二異丙醚，濾取析出物後，用二異丙醚進行清洗，於減壓下進行乾燥，獲得標題化合物1.89g。
MS(FAB)m/z319(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.33(9H,s),2.97(1H,dd,J=9.5,14.5Hz),3.12(1H,dd,J=4.5,14.5Hz),3.72(3H,s),4.13(1H,dt,J=4.5,9.5Hz),6.99-7.06(2H,m),7.10-7.17(2H,m),7.38(1H,d,J=8.0Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz),12.58(1H,brs)。
參考例1(b) (R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)丙酸之合成
[化27]
利用與參考例1(a)同樣之方法，使用N-第三丁氧基羰基-D-色胺酸462mg以及碘乙烷184μL，獲得標題化合物456mg。
MS(FAB)m/z 333(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.33(9H,s),2.97(1H,dd,J=9.0,14.5Hz),3.12(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),4.09-4.20(3H,m),6.95-7.04(2H,m),7.08-7.22(2H,m),7.41(1H,d,J=8.0Hz),7.53(1H,d,J=8.0Hz),12.50-12.70(1H,br)。
參考例1(c) (R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸之合成
[化28]
利用與參考例1(a)同樣之方法，使用N-第三丁氧基羰基-D-色胺酸700mg以及4-甲基苯磺酸2-氟乙酯753mg，獲得標題化合物538mg。
MS(FAB)m/z 351(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.33(9H,s),2.98(1H,dd,J=9.5,14.5Hz),3.13(1H,dd,J=4.5,14.5Hz),4.12-4.20(1H,m),4.38-4.50(2H,m),4.62(1H,t,J=4.5Hz),4.74(1H,t,J=4.5Hz),6.96-7.07(2H,m),7.10-7.19(2H,m),7.45(1H,d,J=9.0Hz),7.80(1H,d,J=8.0Hz),12.57(1H,br s)。
參考例1(d) (R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)丙酸之合成
[化29]
利用與參考例1(a)同樣之方法，使用N-第三丁氧基羰基-D-色胺酸1.0g以及1-碘丙烷838mg，獲得標題化合物1.11g。
MS(FAB)m/z 347(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.81(3H,t,J=7.5Hz),1.32(9H,s),1.67-1.78(2H,m),2.97(1H,dd,J=9.5,14.5Hz),3.12(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),4.07(2H,t,J=7.0Hz),4.11-4.19(1H,m),6.95-7.04(2H,m),7.18-7.20(2H,m),7.41(1H,d,J=8.0Hz),7.53(1H,d,J=8.0Hz),12.56(1H,br s)。
參考例1(e) (R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(1-異丙基-1H-吲哚-3-基)丙酸之合成
[化30]
利用與參考例1(a)同樣之方法，使用N-第三丁氧基羰基-D-色胺酸3.0g以及4-甲基苯磺酸異丙酯3.17g，獲得標題化合物1.48g。
MS(FAB)m/z347(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.33(9H,s),1.41(3H,d,J=6.5Hz),1.42(3H,d,J=6.5Hz),2.97(1H,dd,J=9.5,14.5Hz),3.13(1H,dd,J=4.5,14.5Hz),4.15-4.24(1H,m),4.63-4.77(1H,m),6.97-7.05(2H,m),7.11(1H,dt,J=1.0,8.0Hz),7.25(1H,s),7.44(1H,d,J=8.0Hz),7.52(1H,d,J=8.0Hz),12.57(1H,br s)。
實施例14(a) (2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化31]
將(-)-3-胺基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮500mg溶解於N,N-二甲基甲醯胺5mL中，於冰浴冷卻下依序加入N-第三丁氧基羰基-D-白胺酸一水合物382mg、1-羥基苯并三唑207mg以及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽294mg。於室溫下攪拌1小時後，加入醋酸乙酯、水進行萃取。依序用飽和碳酸氫鈉水、飽和氯化鈉水溶液清洗有機層，以硫酸鈉進行乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=50:1)進行純化，獲得標題化合物832mg。
MS(FAB)m/z 555(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)0.87(3H,d,J=5.0Hz),0.89(3H,d,J=5.0Hz),1.39(9H,s),1.49(2H,t,J=7.0Hz),1.58-1.70(1H,m),1.82-2.06(2H,m),2.24-2.39(2H,m),2.74(1H,t,J=14.0Hz),2.95-3.05(1H,m),3.34-3.43(1H,m),3.70-3.81(1H,m),4.00-4.08(1H,m),4.35-4.44(1H,m),4.59(1H,d,J=15.5Hz),5.17(1H,d,J=15.5Hz),6.57(1H,br s),6.80(1H,dd,J=1.0,5.0Hz),7.02-7.07(1H,m),7.09-7.14(1H,m),7.14-7.20(2H,m),7.32(1H,dd,J=3.0,5.0Hz),7.76(1H,d,J=6.5Hz)。
實施例14(b) (2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化32]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用(-)-3-胺基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮268mg以及參考例1(a)中合成之(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸284mg，藉此獲得標題化合物558mg。
MS(FAB)m/z 642(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.15-1.19(1H,m),1.32(9H,s),1.85-2.43(4H,m),2.60-2.79(2H,m),2.88-2.99(1H,m),3.09(1H,dd,J=5.5,9.0Hz),3.30-3.38(1H,m),3.73(3H,s),4.19-4.85(3H,m),4.97-5.24(1H,m),6.80(1H,d,J=5.0Hz),6.94(1H,d,J=8.5Hz),7.01(1H,t,J=7.5Hz),7.08-7.17(6H,m),7.34-7.45(2H,m),7.61(1H,d,J=7.5Hz),8.21(1H,d,J=7.5Hz)。
實施例14(c) (2R)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化33]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用(-)-3-胺基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮200mg以及參考例1(b)中合成之(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)丙酸234mg，藉此獲得標題化合物283mg。
MS(FAB)m/z 656(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.30-1.38(12H,m),1.86-2.45(5H,m),2.58-2.77(2H,m),2.93(1H,dd,J=5.5,9.0Hz),3.10(1H,dd,J=5.5,9.0Hz),3.28-3.39(1H,m),4.14(2H,q,J=7.0Hz),4.28-4.79(3H,m),5.01-5.22(1H,m),6.79(1H,d,J=5.0Hz),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.00(1H,t,J=7.5Hz),7.05-7.23(6H,m),7.37-7.43(2H,m),7.59(1H,d,J=8.0Hz),8.17(1H,d,J=7.0Hz)。
實施例14(d) (2R)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化34]
利用與實施例14(a)同樣之方法,使用(-)-3-胺基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(塞吩-3-基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮350mg以及參考例1(c)中合成之(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸431mg,藉此獲得標題化合物744mg。
MS(FAB)m/z674(M＋H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃)：δ(ppm)1.32(9H,m),1.82-2.07(2H,m),2.24-2.40(2H,m),2.59(1H,t,J=14.0Hz),2.79(1H,dd,J=5.0,15.0Hz),2.94-3.05(1H,m),3.14(1H,dd,J=5.5,14.5Hz),3.32-3.42(1H,m),3.70-3.82(1H,m),4.29-4.46(4H,m),4.54-4.66(2H,m),4.75(1H,t,J=5.0Hz),5.17(1H,d,J=15.5Hz),6.44(1H,s),6.78(1H,dd,J=1.5,5.0Hz),6.98-7.06(2H,m),7.08-7.22(5H,m),7.33(1H,dd,J=3.0,5.0Hz),7.40(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,d,J=8.0Hz),7.80(1H,d,J=7.0Hz)。
實施例14(e) (2R)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化35]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用(-)-3-胺基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮500mg以及參考例1(d)中合成之(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)丙酸641mg，藉此獲得標題化合物1.05g。
MS(FAB)m/z 670(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)0.85(3H,t,J=7.5Hz),1.31(9H,s),1.72-1.81(2H,m),1.84-2.06(2H,m),2.25-2.39(2H,m),2.59(1H,t,J=14.5Hz),2.80(1H,dd,J=5.0,15.0Hz),2.92-3.03(1H,m),3.09-3.19(1H,m),3.33-3.42(1H,m),3.70-3.81(1H,m),4.04(2H,t,J=7.0Hz),4.27-4.42(2H,m),4.58(1H,d,J=15.5Hz),5.17(1H,d,J=15.5Hz),6.41(1H,s),6.78(1H,dd,J=1.5,5.0Hz),6.95-7.04(2H,m),7.06-7.20(5H,m),7.31-7.40(2H,m),7.53-7.58(1H,m),7.80(1H,d,J=7.0Hz)。
實施例14(f) (2R)-3-(1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化36]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用(-)-3-胺基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮500mg以及參考例1(e)中合成之(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(1-異丙基-1H-吲哚-3-基)丙酸609mg，藉此獲得標題化合物1.12g。
MS(FAB)m/z 670(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃)：δ(ppm)1.32(9H,s),1.43(3H,d,J=6.5Hz),1.43(3H,d,J=6.5Hz),1.82-2.08(2H,m),2.24-2.40(2H,m),2.56(1H,t,J=14.5Hz),2.68-2.80(1H,m),2.90-3.15(1H,m),3.14(1H,dd,J=6.0,14.5Hz),3.30-3.42(1H,m),3.68-3.80(1H,m),4.27-4.42(2H,m),4.57(1H,d,J=15.5Hz),4.61-4.72(1H,m),5.17(1H,d,J=15.5Hz),6.36-6.50(1H,m),6.77(1H,d,J=5.0Hz),6.93-7.21(6H,m),7.26(1H,s),7.28-7.35(1H,m),7.40(1H,d,J=8.0Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.79(1H,d,J=7.0Hz)。
實施例15(a) (2R)-2-胺基-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺之合成
[化37]
將(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯588mg溶解於乙醇2.9mL中，加入濃鹽酸1.2mL。於50℃下加熱攪拌30分鐘後，於冰浴冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和。繼而加入醋酸乙酯進行萃取，進而將水層以醋酸乙酯進行萃取後，合併有機層，用飽和氯化鈉水溶液進行清洗。以硫酸鈉加以乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，藉此獲得標題化合物416mg。
MS(FAB)m/z455(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃)：δ(ppm)0.87(3H,d,J=6.5Hz),0.89(3H,d,J=6.5Hz),1.23-1.33(1H,m),1.45-1.56(1H,m),1.68-2.06(5H,m),2.25-2.39(2H,m),2.76(1H,t,J=14.0Hz),2.95-3.04(1H,m),3.28(1H,dd,J=5.0,8.5Hz),3.31-3.42(1H,m),3.68-3.80(1H,m),4.39(1H,dd,J=5.0,13.5Hz),4.59(1H,d,J=15.5Hz),5.17(1H,d,J=15.5Hz),6.76-6.82(1H,m),7.00-7.19(4H,m),7.32(1H,dd,J=3.0,5.0 Hz),8.11(1H,br s)。
實施例15(b) (2R)-2-胺基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]丙醯胺之合成
[化38]
利用與實施例15(a)同樣之方法,使用(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯549mg,獲得標題化合物357mg。
MS(FAB)m/z 542(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)1.65-2.03(4H,m),2.24-2.39(2H,m),2.67(1H,t,J=14.5Hz),2.82(1H,dd,J=5.0,8.0Hz),2.96(1H,dd,J=5.0,10.5Hz),3.14(1H,dd,J=5.0,9.5Hz),3.36-3.40(1H,m),3.57(1H,dd,J=3.0,5.0Hz),3.72-3.75(4H,m),4.38(1H,dd,J=5.0,9.0Hz),4.59(1H,d,J=16.0Hz),5.15(1H,d,J=16.0Hz),6.79(1H,d,J=4.0Hz),6.97-7.03(2H,m),7.09-7.19(5H,m),7.30-7.36(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),8.02(1H,br)。
實施例15(c) (2R)-2-胺基-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]丙醯胺之合成
[化39]
利用與實施例15(a)同樣之方法，使用(2R)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯283mg，獲得標題化合物206mg。
MS(FAB)m/z 556(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)1.33(3H,t,J=7.0Hz),1.74-2.43(7H,m),2.69-2.81(2H,m),2.89(1H,dd,J=5.0,10.0Hz),3.12(1H,dd,J=5.0,10.0Hz),3.55(1H,dd,J=3.5,5.5Hz),4.15(2H,q,J=7.0Hz),4.25-5.23(4H,m),6.80(1H,d,J=5.0Hz),7.00(1H,t,J=7.5Hz),7.06-7.21(5H,m),7.27(1H,s),7.38-7.47(2H,m),7.56(1H,d,J=8.0Hz),8.38(1H,d,J=7.0Hz)。
實施例15(d) (2R)-2-胺基-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]丙醯胺之合成
[化40]
利用與實施例15(a)同樣之方法,使用(2R)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯590mg,獲得標題化合物466mg。
MS(FAB)m/z 574(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)1.70-2.09(4H,m),2.21-2.39(2H,m),2.67(1H,t,J=14.5Hz),2.83(1H,dd,J=8.0,14.0Hz),2.88-2.97(1H,m),3.06-3.17(1H,m),3.30-3.41(1H,m),3.52-3.62(1H,m),3.68-3.80(1H,m),4.30-4.48(3H,m),4.52-4.68(2H,m),4.70-4.80(1H,m),5.15(1H,d,J=15.5Hz),6.79(1H,d,J=5.0Hz),6.95-7.04(2H,m),7.05-7.23(5H,m),7.27-7.34(1H,m),7.41(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,d,J=8.0Hz),8.03-8.14(1H,m)。
實施例15(e)
(2R)-2-胺基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺之合成
[化41]
利用與實施例15(a)同樣之方法,使用(2R)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯779mg,獲得標題化合物560mg。
MS(FAB)m/z 570(M＋H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)0.85(3H,t,J=7.0Hz),1.57-2.07(6H,m),2.22-2.38(2H,m),2.60-2.71(1H,m),2.80-2.98(2H,m),3.12(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.33-3.41(1H,m),3.53-3.62(1H,m),3.69-3.79(1H,m),3.98-4.08(2H,m),4.31-4.41(1H,m),4.59(1H,d,J=15.5Hz),5.15(1H,d,J=15.5Hz),6.80(1H,d,J=7.1Hz),6.99(1H,t,J=7.2Hz),7.07-7.19(5H,m),7.24(1H,s),7.38-7.43(2H,m),7.56(1H,d,J=7.7Hz),8.38(1H,J=7.1Hz)。
實施例15(f)
(2R)-2-胺基-3-(1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]丙醯胺之合成
[化42]
利用與實施例15(a)同樣之方法，使用(2R)-3-(1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯800mg，獲得標題化合物651mg。
MS(FAB)m/z 570(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)1.44(3H,d,J=6.5Hz),1.44(3H,d,J=6.5Hz),1.80-2.17(4H,m),2.22-2.38(2H,m),2.64(1H,t,1=14.5Hz),2.76-2.95(2H,m),3.13(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.30-3.42(1H,m),3.54-3.64(1H,m),3.68-3.80(1H,m),4.30-4.42(1H,m),4.58(1H,d,J=15.5Hz),4.62-4.72(1H,m),5.15(1H,d,J=15.5Hz),6.78(1H,d,J=5.0Hz),6.93-7.20(6H,m),7.24-7.34(2H,m),7.41(1H,d,J=8.0Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.98-8.15(1H,m)。
實施例15(g)
(2R)-2-胺基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]丙醯胺之合成
[化43]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用(-)-3-胺基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮300mg以及N-第三丁氧基羰基-D-色胺酸294mg，藉此獲得(2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯，然後以與實施例15(a)同樣之方法進行反應，獲得標題化合物438mg。
MS(FAB)m/z 528(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)1.65-2.07(4H,m),2.23-2.39(2H,m),2.67(1H,t,J=14.5Hz),2.82(1H,dd,J=8.0,14.0Hz),2.94(1H,dd,J=5.0,14.5Hz,3.14(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.33-3.42(1H,m),3.59(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),3.70-3.79(1H,m),4.38(1H,dd,J=5.0,13.5Hz),4.58(1H,d,J=15.5Hz),5.16(1H,d,J=15.5Hz),6.79(1H,dd,J=1.0,5.0Hz),6.93-7.19(7H,m),7.28-7.36(2H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),8.10(1H,br s),10.58(1H,br s)。
實施例16
N-(8-胺基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺之合成
[化44]
使N-(6-溴-8-硝基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺15g懸浮於乙醇150mL中，加入甲酸銨28.8g、10%鈀-碳(含53%水)1.5g。於80℃下加熱攪拌30分鐘，加入水150mL、乙醇150mL，在熱時進行過濾。將濾液於減壓下濃縮後，濾取析出物，用乙醇、二異丙醚進行清洗。將所得固體進行乾燥，藉此獲得標題化合物8.5g。
MS(FAB)m/z 220(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.90(3H,s),2.73-2.93(2H,m),4.33-4.43(1H,m),5.06(2H,s),6.42(1H,d,J=7.5Hz),6.55(1H,d,J=7.5Hz),6.70(1H,d,J=7.5Hz),8.16(1H,d,J=8.0Hz),9.54(1H,s)。
實施例17
3,8-二胺基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮二鹽酸鹽之合成
[化45]
將N-(8-胺基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺8.4g加入至濃鹽酸84mL中，於110℃下加熱攪拌3小時。於冰浴冷卻下攪拌反應液，濾取析出物。用乙醇清洗所獲得之固體後，進行乾燥，獲得標題化合物9.17g。
MS(FAB)m/z 178(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)3.06-3.25(2H,m),4.15-4.27(1H,m),6.93-7.01(2H,m),7.03-7.11(1H,m),7.45-8.20(3H,br),8.62-8.78(3H,m),10.43(1H,s)。
實施例18
(2R)-2-胺基-N-(8-胺基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-4-甲基戊醯胺之合成
[化46]
使3,8-二胺基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮二鹽酸鹽9.0g懸浮於N,N-二甲基甲醯胺90mL中，於冰浴冷卻下加入三乙胺15mL。繼而依序加入N-第三丁氧基羰基-D-白胺酸一水合物9.87g、1-羥基苯并三唑4.86g以及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽7.67g。於室溫下攪拌1小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液、醋酸乙酯、水進行萃取。依序用水、飽和氯化鈉水溶液清洗有機層，以硫酸鈉進行乾燥。將減壓餾去溶劑所獲得之析出物於醋酸乙酯中進行濾取，獲得作為非鏡像異構物混合物之(2R)-1-(8-胺基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯12.4g。繼而將所得(2R)-1-(8-胺基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯7.68g溶解於乙醇77mL中，加入濃鹽酸34mL，於60℃下加熱攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，以氯仿進行萃取後，用飽和氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鈉進行乾燥，將減壓蒸餾除去溶劑所獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=15:1)進行純化，獲得標題化合物(低極性側非鏡像異構物2.85g、高極性側非鏡像異構物2.73g)。
低極性側非鏡像異構物：
MS(FAB)m/z 291(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.87(3H,d,J=6.5Hz),0.91(3H,d,J=6.5Hz),1.22-1.31(1H,m),1.43-1.52(1H,m),1.72-1.90(3H,m),2.76(1H,t,J=14.5Hz),3.00(1H,dd,J=6.0,15.0Hz),3.21(1H,dd,J=4.5,9.5Hz),4.29(1H,dt,J=6.0,15.0Hz),5.07(2H,s),6.43(1H,d,J=7.5Hz),6.55(1H,d,J=7.5Hz),6.71(1H,t,J=7.5Hz),8.34(1H,d,J=7.0Hz),9.60(1H,s)。
高極性側非鏡像異構物：
MS(FAB)m/z 291(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.87(3H,d,J=6.5Hz),0.89(3H,d,J=6.5Hz),1.21-1.30(1H,m),1.43-1.51(1H,m),1.70-1.88(3H,m),2.78(1H,t,J=14.5Hz),2.99(1H,dd,J=6.0,15.0Hz),3.24(1H,dd,J=4.5,9.5Hz),4.26-4.35(1H,m),5.07(2H,s),6.43(1H,d,J=7.5Hz),6.55(1H,d,J=7.5Hz),6.70(1H,t,J=7.5Hz),8.32(1H,d,J=7.0Hz),9.60(1H,s)。
實施例19
(2R)-1-(8-胺基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化47]
使實施例18中獲得之高極性側非鏡像異構物即(2R)-2-胺基-N-(8-胺基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-4-甲基戊醯胺2.38g懸浮於N,N-二甲基甲醯胺12mL中，於冰浴冷卻下攪拌。加入碳酸二第三丁氧酯1.96g、三乙胺1.25mL，於室溫下攪拌30分鐘。加入水、醋酸乙酯進行萃取，依序用水、飽和氯化鈉水溶液清洗有機層。以硫酸鈉進行乾燥，將溶劑減壓濃縮。濾取析出物，進行乾燥，藉此獲得標題化合物2.59g。
MS(FAB)m/z 391(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.87(3H,d,J=6.5Hz),0.88(3H,d,J=6.5Hz),1.39(9H,s),1.41-1.50(2H,m),1.56-1.68(1H,m),2.72-2.82(1H,m),2.91(1H,dd,J=6.0,15.0Hz),4.03-4.12(1H,m),4.29-4.38(1H,m),5.07(2H,s),6.42(1H,d,J=7.5Hz),6.55(1H,d,J=7.5Hz),6.70(1H,t,J=7.5Hz),6.96(1H,d,J=8.5Hz),8.05(1H,d,J=7.5Hz),9.59(1H,s)。
實施例20
(2R)-1-[8-(4-氯丁醯胺)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化48]
將(2R)-1-(8-胺基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯300mg溶解於醋酸乙酯5mL中，加入4-氯丁醯氯0.1mL、飽和碳酸氫鈉水溶液5mL。於冰浴冷卻下攪拌45分鐘後，加入水、醋酸乙酯進行萃取，用飽和氯化鈉水溶液進行清洗。以硫酸鈉進行乾燥，將溶劑減壓濃縮，藉此獲得標題化合物377mg。
MS(FAB)m/z 496(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.87(3H,d,J=6.5Hz),0.88(3H,d,J=6.5Hz),1.39(9H,s),1.42-1.52(2H,m),1.56-1.69(1H,m),1.98-2.08(2H,m),2.48-2.56(2H,m),2.83-2.94(1H,m),3.04(1H,dd,J=6.0,15.0Hz),3.71(2H,t,J=6.5Hz),4.04-4.14(1H,m),4.35-4.45(1H,m),6.93(1H,d,J=8.0Hz),6.95(1H,d,J=8.0Hz),7.06(1H,d,J=7.5Hz),7.33(1H,d,J=8.0Hz),8.13(1H,d,J=7.5Hz),9.37(1H,s),9.73(1H,s)。
實施例21
(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化49]
將(2R)-1-[8-(4-氯丁醯胺)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯350mg溶解於N,N-二甲基甲醯胺4.0mL中，於冰浴冷卻下加入氫化鈉34mg，攪拌1.5小時。加入水、醋酸乙酯進行萃取後，用飽和氯化鈉水溶液進行清洗。以硫酸鈉進行乾燥，將溶劑減壓濃縮，藉此獲得標題化合物325mg。
MS(FAB)m/z 459(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.87(3H,d,J=6.5Hz),0.88(3H,d,J=6.5Hz),1.39(9H,S),1.42-1.50(2H,m),1.56-1.70(1H,m),2.08-2.18(2H,m),2.40(2H,t,J=8.0Hz),2.90(1H,t,J=15.0Hz),3.06(1H,dd,J=6.0,15.0Hz),3.56-3.74(2H,m),4.04-4.13(1H,m),4.36-4.46(1H,m),6.92-7.03(2H,m),7.12(1H,d,J=7.5Hz),7.18(1H,d,J=7.5Hz),8.13(1H,d,J=7.5Hz),9.81(1H,s)。
實施例22
(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化50]
將(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯320mg溶解於N,N二甲基甲醛4.0mL中。於冰浴冷卻下加入2-溴甲基吡啶氫溴酸鹽216mg、氫化鈉67mg，攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液、醋酸乙酯進行萃取後，用水、飽和氯化鈉水溶液清洗有機層。以硫酸鈉進行乾燥，對溶劑進行減壓濃縮，將所得殘渣以矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=20:1)進行純化，獲得標題化合物315mg。
MS(FAB)m/z550(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.86(3H,d,J=6.5Hz),0.87(3H,d,J=6.5Hz),1.37(9H,s),1.40-1.50(2H,m),1.55-1.67(1H,m),1.72-1.86(1H,m),1.90-2.14(2H,m),2.20-2.36(1H,m),2.93-3.10(2H,m),3.20-3.52(2H,m),3.88-4.14(1H,m),4.32-5.20(3H,m),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.06-7.33(5H,m),7.63-7.75(1H,m),8.14(1H,d,J=7.0Hz),8.39-8.48(1H,m)。
實施例23
(2R)-2-胺基-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺之合成
[化51]
利用與實施例15(a)同樣之方法，使用(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯300mg，獲得標題化合物234mg。
MS(FAB)m/z 450(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)0.87(3H,d,J=6.5Hz),0.89(3H,d,J=6.5Hz),1.24-1.33(1H,m),1.46-1.56(1H,m),1.60-1.98(5H,m),2.12-2.29(2H,m),2.95-3.13(2H,m),3.22-3.44(2H,m),3.67-3.78(1H,m),4.45(1H,dd,J=6.0,13.0Hz),4.75(1H,d,J=16.5Hz),5.14(1H,d,J=16.5Hz),7.07-7.23(5H,m),7.64(1H,dt,J=2.0,7.5Hz),8.00-8.22(1H,br),8.40(1H,d,J=4.5Hz)。
實施例24(a)
2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基]-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化52]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用(2R)-2-胺基-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺400mg以及2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙酸215mg，藉此獲得標題化合物510mg。
MS(FAB)m/z640(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.85(3H,d,J=6.5Hz),0.87(3H,d,J=6.5Hz),1.33(3H,s),1.35(3H,s),1.37(9H,s),1.49-1.72(3H,m),1.81-2.06(2H,m),2.23-2.39(2H,m),2.77(1H,t,J=14.5Hz),2.92(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.31-3.40(1H,m),3.68-3.79(1H,m),4.30-4.45(2H,m),4.58(1H,d,J=15.5Hz),5.16(1H,d,J=15.5Hz),6.56(1H,brs),6.73-6.80(1H,m),6.98-7.19(4H,m),7.27-7.36(2H,m),7.83(1H,d,J=7.0Hz)。
實施例24(b)
2-甲基-1-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基]-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化53]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用(2R)-2-胺基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]丙醯胺344mg，獲得標題化合物502mg。
MS(FAB)m/z 727(M+H)+
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )：δ(ppm)1.25(6H,d,J=5.0Hz),1.31(9H,s),1.81-2.42(4H,m),2.61-2.79(2H,m),3.05-3.18(2H,m),3.22-3.55(3H,m),3.72(3H,s),4.29-5.36(4H,m),6.73-6.81(1H,m),6.98-7.21(8H,m),7.35-7.42(2H,m),7.56(1H,d,J=7.0Hz),8.18(1H,br)。
實施例24(c)
1-[(2R)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基]-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化54]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用(2R)-2-胺基-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡4啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]丙醯胺206mg，獲得標題化合物292mg。
MS(FAB)m/z741(M＋H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)1.23(3H,S),1.25(3H,s),1.27-1.35(12H,m),1.80-2.42(4H,m),2.57-2.78(2H,m),3.05-3.16(2H,m),3.25-3.61(2H,m),4.13(2H,q,J=7.0Hz),4.32-5.29(4H,m),6.76(1H,d,J=4.0Hz),6.98-7.23(8H,m),7.37-7.43(2H,m),7.55(2H,d,J=8.0Hz),8.16(1H,br)。
實施例24(d)
1-[(2R)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基]-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化55]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用(2R)-2-胺基-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]丙醯胺440mg，獲得標題化合物490mg。
MS(FAB)m/z759(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)1.28(3H,s),1.29(3H,s)，1.32(9H,s),1.81-2.06(2H,m),2.22-2.39(2H,m)，2.55-2.70(1H,m),3.06-3.20(2H,m),3.31-3.39(1H,m),3.67-3.80(1H,m),4.32-4.46(3H,m),4.51-4.67(3H,m),4.75(1H,t,J=5.0Hz),5.16(1H,d,J=15.5Hz),6.58(1H,s),6.76(1H,dd,J=1.0,5.0Hz),6.97-7.22(7H,m),7.27-7.35(2H,m),7.40(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,d,J=8.0Hz),7.79(1H,d,J=7.5Hz)。
實施例24(e)
2-甲基-1-側氧基-1-[(2R)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基胺基]丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化56]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用(2R)-2-胺基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺470mg，獲得標題化合物605mg。
MS(FAB)m/z 755(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)0.85(3H,t,J=7.0Hz),1.27(3H,s),1.29(3H,s),1.33(9H,s),1.71-1.81(2H,m),1.83-2.06(2H,m),2.23-2.39(2H,m),2.55-2.70(2H,m),3.05-3.19(2H,m),3.31-3.40(1H,m),3.69-3.79(1H,m),4.04(2H,t,J=5.0Hz),4.31-4.41(1H,m),4.51-4.65(2H,m),5.16(1H,d,J=15.5Hz),6.76(1H,dd,J=1.5,5.0Hz),6.69(2H,m),7.05-7.21(5H,m),7.26-7.41(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.79(1H,d,J=7.5Hz)。
實施例24(f)
1-[(2R)-3-(1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基]-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化57]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用(2R)-2-胺基-3-(1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]丙醯胺500mg，獲得標題化合物545mg。
MS(FAB)m/z 755(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)1.27(3H,s),1.29(3H,s),1.33(9H,s),1.43(3H,d,J=6.5Hz),1.43(3H,d,J=6.5Hz),1.80-2.06(2H,m),2.23-2.39(2H,m),2.50-2.70(2H,m),3.05-3.20(2H,m),3.31-3.40(1H,m),3.68-3.80(1H,m),4.32-4.42(1H,m),4.55(1H,d,J=15.5Hz),4.58-4.72(2H,m),5.16(1H,d,J=15.5Hz),6.59(1H,br s),6.76(1H,dd,J=1.0,5.0Hz),6.95-7.02(2H,m),7.04-7.19(4H,m),7.25-7.34(3H,m),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.79(1H,d,J=7.5Hz)。
實施例24(g)
(2R)-2-甲基-1-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基]-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化58]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用實施例8(b)中所獲得之(2R)-2-胺基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]丙醯胺5.4g以及(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丁酸2.4g，獲得標題化合物6.6g。
MS(FAB)m/z 741(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.48(3H,t,J=7.5Hz),1.20(3H,s),1.31(9H,s),1.55-1.73(2H,m),1.80-2.43(4H,m),2.57-2.85(3H,m),3.03-3.38(3H,m),3.72(3H,s),4.32-4.76(3H,m),4.93-5.28(1H,m),6.72-6.88(2H,m),6.98-7.23(7H,m),7.37(1H,d,J=8.0Hz),7.39-7.44(1H,m),7.58(1H,d,J=8.0Hz),7.61-7.69(1H,m),8.12-8.24(1H,m)。
實施例24(h)
2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基]-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化59]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用(2R)-2-胺基-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺130mg，獲得標題化合物110mg。
MS(FAB)m/z 635(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)0.82(3H,d,J=6.0Hz),0.85(3H,d,J=6.0Hz),1.27(3H,s),1.30(3H,s),1.35(9H,s),1.54-2.36(7H,m),2.95(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.06(1H,t,J=14.5Hz),3.19-3.48(2H,m),4.24-5.16(4H,m),6.93-7.35(6H,m),7.38-7.78(2H,m),8.07-8.18(1H,m),8.40-8.48(1H,m)。
實施例25(a)
(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺之合成
[化60]
將2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基]-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯2.8g溶解於乙醇28mL中，加入濃鹽酸7.5mL。於70℃下加熱攪拌30分鐘後，於冰浴冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和。繼而加入氯仿、水進行萃取，進而將水層以氯仿進行萃取後，合併有機層，用飽和氯化鈉水溶液進行清洗。以硫酸鈉進行乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，藉此獲得標題化合物2.30g。
MS(FAB)m/z 540(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)0.87(3H,d,J=6.5Hz),0.89(3H,d,J=6.5Hz),1.21(6H,s),1.49-2.09(7H,m),2.24-2.39(2H,m),2.77(1H,t,J=14.5Hz),2.94(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.35-3.44(1H,m),3.70-3.80(1H,m),4.32-4.46(2H,m),4.59(1H,d,J=15.5Hz),5.16(1H,d,J=15.5Hz),6.79(1H,dd,J=1.0,5.0Hz),7.01-7.05(1H,m),7.10(1H,dd,J=6.5,8.5Hz),7.13-7.20(3H,m),7.32(1H,dd,J=3.0,5.0Hz),7.93(1H,d,J=7.0Hz)。
實施例25(b)
2-胺基-2-甲基-N-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基]丙醯胺之合成
[化61]
利用與實施例25(a)同樣之方法，使用2-甲基-1-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基]-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯480mg，獲得標題化合物343mg。
MS(FAB)m/z 627(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.11(3H,s),1.15(3H,s),1.82-2.45(6H,m),2.54(1H,dd,J=5.5,10.0Hz),2.58-2.78(1H,m),3.03-3.18(1H,m),3.20-3.49(3H,m),3.73(3H,s),4.32-4.81(3H,m),4.96-5.29(1H,m),6.78(1H,d,J=5.0Hz),6.99-7.23(7H,m),7.34-7.41(2H,m),7.58(1H,d,J=8.0Hz),8.20(1H,d,J=7.0Hz),8.38(1H,d,J=8.0Hz)。
實施例25(c)
2-胺基-N-[(2R)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基]-2-甲基丙醯胺之合成
[化62]
利用與實施例25(a)同樣之方法，使用1-[(2R)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基]-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯285mg，獲得標題化合物233mg。
MS(FAB)m/z 641(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.10(3H,s),1.14(3H,s),1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.85-2.42(6H,m),2.55-2.69(2H,m),3.00-3.13(2H,m),3.25-3.60(2H,m),4.15(2H,q,J=7.0Hz),4.28-4.81(3H,m),4.95-5.27(1H,m),6.77(1H,d,J=5.0Hz),7.00(1H,t,J=7.0Hz),7.03-7.22(6H,m),7.38-7.43(2H,m),7.58(1H,d,J=8.0Hz),8.19(1H,br),8.35(1H,d,J=8.0Hz)。
實施例25(d)
2-胺基-N-[(2R)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基]-2-甲基丙醯胺之合成
[化63]
利用與實施例25(a)同樣之方法，使用1-[(2R)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基]-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯316mg，獲得標題化合物239mg。
MS(FAB)m/z 659(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃)：δ(ppm)1.11(3H,s),1.16(3H,s),1.79-2.08(4H,m),2.23-2.39(2H,m),2.59(1H,t,J=14.0Hz),2.71(1H,dd,J=5.0,15.0Hz),3.03-3.20(2H,m),3.31-3.42(1H,m),3.67-3.79(1H,m),4.30-4.48(3H,m),4.50-4.67(3H,m),4.69-4.78(1H,m),5.14(1H,d,J=15.5Hz),6.72-6.80(1H,m),6.93-7.21(8H,m),7.27-7.34(1H,m),7.40(1H,d,J=8.0Hz),7.58(1H,d,J=8.0Hz),7.84(1H,d,J=7.0Hz)。
實施例25(e)
2-胺基-2-甲基-N-[(2R)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]丙醯胺之合成
[化64]
利用與實施例25(a)同樣之方法，使用2-甲基-1-側氧基-1-[(2R)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基胺基]丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯499mg，獲得標題化合物406mg。
MS(FAB)m/z 655(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃):δ(ppm)0.84(3H,t,J=7.5Hz),1.11(3H,s),1.16(3H,s),1.71-1.81(2H,m),1.82-2.06(4H,m),2.23-2.39(2H,m),2.58(1H,t,J=14.5Hz),2.71(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.05-3.18(2H,m),3.32-3.41(1H,m),3.68-3.79(1H,m),4.05(2H,t,J=7.0Hz),4.34-4.41(1H,m),4.52-4.64(2H,m),5.14(1H,d,J=16.0Hz),6.77(1H,dd,J=1.0,5.0Hz),6.94-7.03(6H,m),7.30-7.39(2H,m),7.56(1H,d,J=8.0Hz),7.85(1H,d,J=7.0Hz)。
實施例25(f)
2-胺基-N-[(2R)-3-(1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基]-2-甲基丙醯胺之合成
[化65]
利用與實施例25(a)同樣之方法，使用1-[(2R)-3-(1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基]-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯500mg，獲得標題化合物368mg。
MS(FAB)m/z 655(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)1.12(3H,s),1.17(3H,s),1.43(3H,d,J=6.5Hz),1.43(3H,d,J=6.5Hz),1.81-2.06(4H,m),2.23-2.38(3H,m),2.52-2.75(2H,m),3.11(2H,dq,J=14.5,7.5Hz),3.33-3.42(1H,m),3.69-3.80(1H,m),4.32-4.42(1H,m),4.56(1H,d,J=15.5Hz),4.60-4.72(2H,m),5.15(1H,d,J=15.5Hz),6.76(1H,dd,J=1.0,5.0Hz),6.95-7.02(2H,m),7.05-7.18(4H,m),7.25(1H,s),7.32(1H,dd,J=3.0,5.0Hz),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,d,J=8.0Hz),7.86(1H,d,J=7.0Hz)。
實施例25(g)
(2R)-2-胺基-2-甲基-N-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基]丁醯胺之合成
[化66]
利用與實施例25(a)同樣之方法，使用(2R)-2-甲基-1-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基]-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸第三丁酯8.8g，獲得標題化合物8.6g。
MS(FAB)m/z 641(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.56(3H,t,J=7.5Hz),1.09(3H,s),1.22-1.35(2H,m),1.51-1.63(1H,m),1.80-2.75(9H,m),2.98-3.12(2H,m),3.72(3H,s),4.28-4.77(3H,m),4.93-5.23(1H,m),6.78(1H,d,J=5.0Hz),6.97-7.22(7H,m),7.37(1H,d,J=8.0Hz),7.39-7.44(1H,m),7.60(1H,d,J=8.0Hz),8.12-8.24(1H,m),8.37(1H,d,J=8.0Hz)。
實施例25(h)
(2R)-2-((S)-2-胺基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺之合成
[化67]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用(2R)-2-胺基-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺600mg以及(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸279mg，獲得(2S)-1-[(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基]-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯688mg，然後進行與實施例25(a)同樣之反應，藉此獲得標題化合物455mg。
MS(FAB)m/z 526(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)0.88(6H,dd,J=6.5,9Hz),1.14(3H,d,J=7Hz),1.54(2H,m),1.61(2H,m),1.9-2.0(2H,m),2.30(2H,m),2.78(1H,t,J=14Hz),2.91(1H,dd,J=5,15Hz),3.31(1H,m),3.39(1H,m),3.75(1H,br s),4.39(2H,m),4.59(1H,d,J=15.5Hz),5.16(1H,d,J=15.5Hz),6.80(1H,d,J=5Hz),7.03(1H,br s),7.12(1H,dd,J=7,8.5Hz),7.17(2H,m),7.33(1H,m),7.91(1H,d,J=7Hz)。
實施例25(i)
(2R)-2-((R)-2-胺基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺之合成
[化68]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用((2R)-2-胺基-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺600mg以及(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸279mg，獲得(2R)-1-[(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基]-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯832mg，然後進行與實施例25(a)同樣之反應，藉此獲得標題化合物460mg。
MS(FAB)m/z 526(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)0.88(6H,t,J=7Hz),1.15(3H,d,J=14Hz),1.53(2H,m),1.61(1H,m),1.85-2.05(2H,m),2.30(2H,m),2.78(1H,t,J=14Hz),2.94(1H,dd,J=5,15Hz),3.30(1H,m),3.39(1H,m),4.40(2H,m),4.59(1H,d,J=15.5Hz),5.15(1H,d,J=15.5Hz),6.99(1H,d,J=5Hz),7.13(1H,br s),7.10(1H,m),7.16(1H,d,J=7Hz),7.33(1H,m),7.92(1H,d,J=7Hz)。
實施例25(j)
(2R)-2-((S)-2-胺基-2-甲基丁醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺之合成
[化69]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用((2R)-2-胺基-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺600mg以及(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丁酸320mg，獲得(2S)-2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基]-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸第三丁酯881mg後，進行與實施例25(a)同樣之反應，藉此獲得標題化合物241mg。
MS(FAB)m/z 554(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)0.78(3H,t,J=7Hz),0.87(6H,d,J=6.5Hz),1.15(3H,s),1.44(1H,m),1.54(2H,m),1.63(3H,m),1.85-2.05(3H,m),2.30(2H,m),2.74(1H,t,J=14Hz),2.94(1H,dd,J=5,15Hz),3.38(1H,m),3.76(1H,m),4.38(2H,m),4.58(1H,d,J=15.5Hz),5.16(1H,d,J=15.5Hz),6.78(1H,d,J=5Hz),7.03(1H,br s),7.11(1H,m),7.18(2H,m),7.33(1H,m),7.91(1H,d,J=7Hz)。
實施例25(k)
(2R)-2-((R)-2-胺基-2-甲基丁醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺之合成
[化70]
利用與實施例14(a)同樣之方法,使用((2R)-2-胺基-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺600mg以及(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丁酸320mg,由(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙酸而獲得(2R)-2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基]-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸第三丁酯844mg，然後進行與實施例25(a)同樣之反應，藉此獲得標題化合物528mg。
MS(FAB)m/z 554(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)0.79(3H,t,J=15Hz),0.88(6H,t,J=15Hz),1.16(3H,s),1.19(1H,d,J=14Hz),1.43(1H,m),1.54(2H,m),1.64(3H,m),1.85-2.05(3H,m),2.30(2H,m),2.77(1H,t,J=14Hz),2.94(1H,m),3.39(1H,m),3.75(1H,m),4.39(2H,m),4.58(1H,d,J=16Hz),5.16(1H,d,J=16Hz),6.79(1H,d,J=5Hz),7.13(1H,br s),7.10(1H,dd,J=6,9Hz),7.17(1H,d,J=7Hz),7.33(1H,dd,J=3,5Hz),7.95(1H,d,J=7Hz)。
實施例25(1)
N-[(2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基]-2-胺基-2-甲基丙醯胺之合成
[化71]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用(2R)-2-胺基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]丙醯胺402mg，獲得1-[(2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基胺基]-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯，然後進行與實施例25(a)同樣之反應，藉此獲得標題化合物300mg。
MS(FAB)m/z 613(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)1.10(3H,s),1.16(3H,s),1.31-2.02(4H,m),2.26-2.34(2H,m),2.59(1H,dd,J=13.0 Hz),2.72(1H,dd,J=5.0,10.0 Hz),3.08-3.18(2H,m),3.34-3.40(1H,m),3.73-3.74(1H,m),4.34-4.40(1H,m),4.54-4.62(2H,m),5.14(1H,d,J=15.5Hz),6.76(1H,d,J=50Hz),6.93-7.17(7H,m),7.31-7.33(2H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.84(1H,d,J=7.0Hz),8.20(1H,s),10.16(1H,s)。
實施例25(m)
(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺之合成
[化72]
利用與實施例25(a)同樣之方法，使用2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基]-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯100mg，獲得標題化合物74mg。
MS(FAB)m/z 535(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.87(3H,d,J=6.5Hz),0.89(3H,d,J=6.5Hz),1.17(3H,s),1.17(3H,s),1.43-1.63(3H,m),1.70-2.34(6H,m),2.94(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.07(1H,t,J=14.5Hz),3.15-3.52(2H,m),4.15-5.20(4H,m),7.03-7.35(5H,m),7.63-7.75(1H,m),7.98-8.14(1H,m),8.40-8.53(2H,m)。
實施例26
1-(1-(8-胺基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化73]
利用與實施例14(a)同樣之方法，使用N-第三丁氧基羰基-胺基異丁酸554mg，藉此獲得標題化合物1.1g。
MS(FAB)m/z 476(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)0.83(3H,d,J=6.5Hz),0.86(3H,d,J=6.5Hz),1.28(3H,s),1.30(3H,s),1.36(9H,s),1.43-1.69(3H,m),2.76-2.88(2H,m),4.29-4.40(2H,m),5.05(2H,s),6.42(1H,d,J=7.0Hz),6.54(1H,d,J=7.0Hz),6.69(1H,t,J=8.0Hz),7.04(1H,br),7.61(1H,d,J=6.0Hz),8.01(1H,d,J=5.0Hz),8.31(1H,s)。
實施例27
1-[(2R)-1-[8-(4-氯丁醯胺)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基]-2-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化74]
利用與實施例20同樣之方法,使用1-[(2R)-1-[8-胺基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基]-2-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯8.2g，獲得標題化合物10.3g。
MS(FAB)m/z 581(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.83(3H,d,J=6.5Hz),0.87(3H,d,J=6.5Hz),1.29(3H,s),1.31(3H,s),1.36(9H,s),1.44-1.72(3H,m),1.98-2.08(2H,m),2.48-2.58(2H,m),2.85-3.06(2H,m),3.71(2H,t,J=6.5Hz),4.24-4.48(2H,m),6.94(1H,t,J=7.5Hz),6.98-7.15(2H,m),7.32(1H,d,J=8.0Hz),7.52-7.69(1H,m),8.02-8.20(1H,m),9.35(1H,s),9.69(1H,s)。
實施例28
2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基]-1-側氧基戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化75]
利用與實施例21同樣之方法，使用1-[(2R)-1-[8-(4-氯丁醯胺)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基]-2-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯10.0g，獲得標題化合物7.05g。
MS(FAB)m/z 544(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.83(3H,d,J=6.0Hz),0.87(3H,d,J=6.0Hz),1.28(3H,s),1.31(3H,s),1.36(9H,s),1.44-1.72(3H,m),2.08-2.19(2H,m),2.40(2H,t,J=8.0Hz),2.92(1H,t,J=15.0Hz),3.01(1H,dd,J=6.5,15.0Hz),3.55-3.74(2H,m),4.25-4.48(2H,m),6.99(1H,t,J=8.0Hz),7.06(1H,br s),7.11(1H,d,J=8.0Hz),7.18(1H,d,J=8.0Hz),7.52-7.71(1H,m),8.00-8.16(1H,m),9.77(1H,s)。
實施例29
2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基]-1-側氧基戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化76]
利用與實施例8同樣之方法,使用2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基]-1-側氧基戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯3.0g,獲得標題化合物3.73g。
MS(FAB)m/z 640(M＋H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ (ppm)0.83(3H,d,J=6.0Hz),0.86(3H,d,J=6.0Hz),1.29(3H,s),1.31(3H,s),1.35(9H,s),1.40-1.72(3H,m),1.74-2.48(4H,m),2.65-2.79(1H,m),2.82-2.88(1H,m),3.23-3.75(2H,m),4.25-4.82(3H,m),5.30-5.61(1H,m),6.77(1H,br s),6.82-6.88(1H,m),6.93-7.08(1H,br s),7.13(1H,t,J=7.5Hz),7.22(2H,t,J=7.5Hz),7.32(1H,d,J=5.0Hz),7.53-7.71(1H,m),8.10-8.25(1H,m)。
實施例30
(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺之合成
[化77]
利用與實施例25(a)同樣之方法，使用2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基]-1-側氧基戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯3.50g，獲得標題化合物2.02g。
MS(FAB)m/z 640(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )；δ(ppm)0.87(3H,d,J=6.0Hz),0.89(3H,d,J=6.0Hz),1.19(6H,s),1.43-1.67(3H,m),1.68-2.28(4H,m),2.29-2.50(2H,m),2.73(1H,t,J=14.5Hz),2.86(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.20-3.80(2H,m),4.32-4.90(3H,m),5.18-5.61(1H,m),6.78(1H,br s),6.84-6.91(1H,m),7.13(1H,t,J=7.5Hz),7.17-7.29(2H,m),7.33(1H,d,J=5.0Hz),7.96-8.18(1H,br s),8.49(1H,d,J=7.5Hz)。
實施例31
1-((2R)-1-(8-胺基-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化78]
將1-(1-(8-胺基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯1.04g以及2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽553mg依序加入至N,N-二甲基甲醯胺7.5mL中，進而於冰浴冷卻下將氫化鈉174mg分2次添加。攪拌2小時後，加入醋酸乙酯、水進行萃取。將水層以醋酸乙酯進行再萃取後，合併有機層，以硫酸鈉進行乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=1:2)進行純化，獲得標題化合物393mg。
MS(FAB)m/z 567(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.80(3H,d,J=6.5Hz),0.83(3H,d,6.5Hz),1.25(3H,s),1.28(3H,s),1.34(9H,s),1.40-1.45(1H,m),1.50-1.66(2H,m),2.72(1H,dd,J=5.0,10.0Hz),2.94(1H,t,J=14.0Hz),4.24-4.33(2H,m),4.95(1H,d,J=15.5Hz),5.06(1H,d,J=15.5Hz),5.51(2H,s),6.51(1H,d,J=7.5Hz),6.66(1H,d,J=8.0Hz),6.82(1H,t,J=8.0Hz),6.99(1H,br),7.23(1H,dd,J=2.0,5.0Hz),7.31(1H,d,J=8.0Hz),7.53-7.61(1H,m),7.71-7.75(1H,m),7.98-8.03(1H,m),8.44(1H,d,J=10.0Hz)。
實施例32
1-((2R)-1-(8-(乙基胺基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化79]
將1-((2R)-1-(8-胺基-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯59mg以及乙醛29μL依序加入至乙腈730μL中，於冰浴冷卻下加入氰基硼氫化鈉7mg以及醋酸18μL。攪拌5分鐘後，加入醋酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液進行萃取。將水層以醋酸乙酯進行再萃取後，合併有機層，用飽和食鹽水清洗。以硫酸鈉進行乾燥後，減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=1:1)進行純化，獲得標題化合物58mg。
MS(FAB)m/z 595(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.79(3H,d,J=6.5Hz),0.83(3H,d,J=6.5Hz),1.10(3H,t,J=7.0Hz),1.25(3H,s),1.28(3H,s),1.35(9H,s),1.39-1.45(1H,m),1.50-1.66(2H,m),2.74(1H,dd,J=5.0,10.0Hz),2.88-3.10(3H,m),4.22-4.32(2H,m),4.89(2H,s),6.35(1H,br),6.56(1H,d,J=7.5Hz),6.61(1H,d,J=8.0Hz),6.92-7.03(2H,m),7.27(1H,dd,J=2.0,5.0Hz),7.35(1H,d,J=8.0Hz),7.55-7.62(1H,m),7.74-7.80(1H,m),7.96-8.03(1H,m),8.48(1H,d,J=4.0Hz)。
實施例33
(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-N-(8-(乙基胺基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基))-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-4-甲基戊醯胺之合成
[化80]
利用與實施例25(a)同樣之方法，使用1-((2R)-1-(8-(乙基胺基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯67mg，藉此獲得標題化合物52mg。
MS(FAB)m/z 495(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.85(3H,d,J=7.0Hz),0.87(3H,d,J=7.0Hz),1.10(3H,t,J=7.0Hz),1.15(3H,s),1.17(3H,s),1.43-1.59(3H,m),1.98-2.05(2H,m),2.74(1H,dd,J=5.0,10.0Hz),2.91-3.11(3H,m),4.29-4.42(2H,m),4.92(2H,s),6.28-6.35(1H,m),6.56(1H,d,J=7.5Hz),6.61(1H,d,J=8.0Hz),6.98(1H,t,J=7.5Hz),7.27(1H,dd,J=2.0,5.0Hz),7.37(1H,d,J=8.0Hz),7.73-7.80(1H,m),8.03(1H,br),8.32(1H,t,J=4.0Hz),8.47(1H,d,J=4.5Hz)。
實施例34(a)
(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺鹽酸鹽之合成
[化81]
將(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基比咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺1.5g溶解於醋酸異丙酯68.5mL中，加入4N鹽酸/醋酸乙酯溶液0.95mL，於55℃下攪拌1小時。放置冷卻至室溫後，濾取析出物，用醋酸異丙酯清洗後,於減壓下進行乾燥，藉此獲得標題化合物1.47g。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)0.88(3H,d,J=6.0Hz),0.91(3H,d,J=6.0Hz),1.53-1.70(9H,m),1.90-2.06(2H,m),2.25-2.39(2H,m),2.80(1H,t,J=14.5Hz),2.94(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.37-3.43(1H,m),3.77-3.79(1H,m),4.38-4.49(2H,m),4.58(1H,d,J=16.0Hz),5.17(1H,d,J=16.0Hz),6.79-6.80(1H,m),7.04-7.19(4H,m),7.32-7.34(1H,m),7.98(1H,d,J=7.0Hz),8.10-8.25(3H,m)。
實施例34(b)
2-胺基-2-甲基-N-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基]丙醯胺鹽酸鹽之合成
將2-胺基-2-甲基-N-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基]丙醯胺116mg溶解於乙醇1.0mL中，加入1N鹽酸161μL後，將溶劑減壓濃縮，獲得標題化合物103mg。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)1.36(3H,s),1.51(3H,s),1.89-2.04(2H,m),2.24-2.38(2H,m),2.69(1H，t，J=14.0Hz),2.80(1H,dd,J=5.0,10.0Hz),3.10(1H,dd,J=5.0,9.0Hz),3.23(1H,dd,J=5.5,9.0Hz),3.38-3.42(1H,m),3.71(3H,s),3.76-3.78(1H,m),4.36-4.43(1H,m),4.58(1H,d,J=15.5Hz),4.65-4.71(1H,m),5.17(1H,d,J=15.5Hz),6.79(1H,d,J=5.0Hz),6.98-7.03(2H,m),7.09-7.19(5H,m),7.32-7.35(2H,m),7.64(1H,d,J=8.0Hz),8.05(1H,d,J=5.0Hz),8.15(3H,s),8.28(1H,d,J=8.0Hz)。
實施例34(c)
2-胺基-N-[(2R)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基]-2-甲基丙醯胺鹽酸鹽之合成
[化83]
利用與利用與實施例34(b)同樣之方法，使用2-胺基-N-[(2R)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基]-2-甲基丙醯胺233mg，獲得標題化合物210mg。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.26-1.36(6H,m),1.47(3H,s),1.82-2.41(4H,m),2.69-2.81(2H,m),3.03(1H,dd,J=10.5Hz,14.0 Hz),3.18(1H,dd,J=5.0,14.0Hz),3.40-3.53(2H,m),4.09-4.20(2H,m),4.33-4.82(3H,m),5.00-5.22(1H,m),6.80(1H,d,J=4.5Hz),7.01(1H,t,J=7.5Hz),7.06-7.26(6H,m),7.40-7.46(2H,m),7.76(1H,d,J=8.0Hz),8.04(3H,s),8.50(1H,d,J=8.5Hz),8.64(1H,d,J=8.0Hz)。
實施例34(d)
2-胺基-N-[(2R)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基]-2-甲基丙醯胺鹽酸鹽之合成
[化84]
利用與利用與實施例34(b)同樣之方法,使用2-胺基-N-[(2R)-3-[1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基]-2-甲基丙醯胺205mg,獲得標題化合物210mg。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)1.35(3H,s),1.49(3H,s),1.82-2.08(2H,m),2.23-2.38(2H,m),2.61-2.71(1H,m),2.79(1H,dd,J=5.0,15.0Hz),3.02-3.29(2H,m),3.34-3.58(1H,m),3.72-3.85(1H,m),4.33-4.49(3H,m),4.52-4.66(2H,m),4.67-4.78(2H,m),5.17(1H,d,J=15.5Hz),6.74-6.81(1H,m),7.03(2H,t,J=7.0Hz),7.06-7.22(5H,m),7.30-7.36(1H,m),7.41(1H,d,J=8.0Hz),7.67(1H,d,J=8.0Hz),7.92-8.09(4H,m),8.20(1H,d,J=8.0Hz)。
實施例34(e)
2-胺基-2-甲基-N-[(2R)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]丙醯胺鹽酸鹽之合成
[化85]
利用與利用與實施例34(b)同樣之方法，使用2-胺基-2-甲基-N-[(2R)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]丙醯胺260mg，獲得標題化合物266mg。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)0.86(3H,t,J=7.5Hz)，1.35(3H,s),1.50(3H,S),1.71-1.81(2H,m),1.83-2.09(2H,m),2.23-2.39(2H,m),2.65(1H,t,J=14.0Hz),2.78(1H,dd,J=5.0,15.0Hz),3.01-3.28(2H,m),3.33-3.45(1H,m),3.71-3.86(1H,m),4.00-4.08(2H,m),4.37-4.47(1H,m),4.57(1H,d,J=15.5Hz),4.67-4.76(1H,m),5.17(1H,d,J=15.5Hz),6.74-6.81(1H,m),6.95-7.04(2H,m),7.05-7.23(5H,m),7.29-7.40(2H,m),7.64(1H,d,J=8.0Hz),7.95-8,14(4H,m),8.21(1H,d,J=8.0Hz)。
實施例34(f)
2-胺基-N-[(2R)-3-(1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基]-2-甲基丙醯胺鹽酸鹽之合成
[化86]
利用與利用與實施例34(b)同樣之方法，使用2-胺基-N-[(2R)-3-(1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基]-2-甲基丙醯胺337mg，獲得標題化合物298mg。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)1.33(3H,s),1.39-1.49(9H,m),1.83-2.08(2H,m),2.23-2.40(2H,m),2.56-2.69(1H,m),2.76(1H,dd,J=5.0,15.0Hz),3.04-3.14(1H,m),3.18-3.26(1H,m),3.34-3.49(1H,m),3.51-3.86(1H,m),4.35-4.47(1H,m),4.57(1H,d,J=15.5Hz),4.62-4.76(2H,m),5.17(1H,d,J=15.5Hz),6.74-6.80(1H,m),6.96-7.03(2H,m),7.06-7.22(4H,m),7.29(1H,s),7.31-7.36(1H,m),7.41(1H,d,J=8.0Hz),7.47-7.76(4H,m),8.02(1H,d,J=7.0Hz),8.06-8.27(1H,m)。
實施例34(g)
(2R)-2-((R)-2-胺基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺鹽酸鹽之合成
[化87]
利用與實施例34(b)同樣之方法，使用(2R)-2-((R)-2-胺基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺50mg，獲得標題化合物48mg。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)0.90(6H,t,J=6.5Hz),1.38(3H,d,J=7Hz),1.54(2H,m),1.67(1H,m),1.9-2.0(2H,m),2.30(2H,m),2.78(1H,t,J=15Hz),2.91(1H,m),3.40(1H,m),3.77(1H,m),3.88(1H,m),4.45(2H,m),4.58(1H,d,J=15.5Hz),5.16(1H,d,J=15.5Hz),6.80(1H,d,J=5Hz),7.03(1H,br s),7.09-7.20(3H,m),7.34(1H,m),7.83-8.07(4H,m),8.29(1H,br s)。
實施例34(h)
(2R)-2-((R)-2-胺基-2-甲基丁醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺鹽酸鹽之合成
[化88]
利用與利用與實施例34(a)同樣之方法，使用(2R)-2-((R)-2-胺基-2-甲基丁醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺5.57g，獲得標題化合物5.55g。
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )：δ(ppm)0.82-0.93(9H,m),1.47(3H,s),1.50(1H,m),1.64(2H,m),1.75(1H,m),2.05(1H,m),2.30(2H,brs),2.83(2H,m),4.50(1H,brs),4.54(2H,brs),6.80(1H,d,J=5Hz),7.09(1H,brs),7.14(1H,m),7.23(1H,m),7.42(1H,m),8.08(2H,brs),8.36(1H,d,J=8Hz),8.45(1H,d,J=6.5Hz)。
實施例34(i)
(2R)-2-胺基-2-甲基-N-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基]丁醯胺鹽酸鹽之合成
[化89]
利用實施例34(b)同樣之方法，使用(2R)-2-胺基-2-甲基-N-[(2R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]丙烷-2-基]丁醯胺8.4g，獲得標題化合物6.56g。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)0.82(3H,t,J=7.5Hz),1.34(3H,s),1.76-1.83(1H,m),1.85-2.08(3H,m),2.25-2.39(2H,m),2.65(1H,t,J=14.0Hz),2.80(1H,dd,J=5.0,10.0Hz),3.09(1H,dd,J=5.0,9.0Hz),3.21(1H,dd,J=5.5,9.0Hz),3.37-3.43(1H,m),3.71(3H,s),3.73-3.82(1H,m),4.39-4.43(1H,m),4.56(1H,d,J=15.6Hz),4.65-4.75(1H,m),5.17(1H,d,J=15.5Hz),6.78(1H,d,J=5.0Hz),6.99-7.06(2H,m),7.09-7.19(5H,m),7.32-7.35(2H,m),7.65(1H,d,J=8.0Hz),7.80-7.98(3H,m),8.01(1H,d,J=7.0Hz),8.17-8.25(1H,m)。
實施例34(j)
(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺鹽酸鹽之合成
[化90]
利用與實施例34(a)同樣之方法，使用(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺74mg，獲得標題化合物55mg。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)0.87(3H,d,J=6.5Hz),0.89(3H,d,J=6.5Hz),1.19(3H,s),1.20(3H,s),1.48-1.81(4H,m),1.85-1.98(2H,m),2.13-2.29(2H,m),2.94-3.09(4H,m),3.35-3.43(1H,m),3.66-3.79(1H,m),4.37(1H,dd,J=5.5,8.5Hz),4.43-4.53(1H,m),4.74(1H,d,J=16.5Hz),5.14(1H,d,J=16.5Hz),7.05-7.24(5H,m),7.64(1H,dt,J=2.0,7.5Hz),7.70-8.30(1H,br),7.94(1H,d,J=7.0Hz),8.3.9(1H,d,J=5.0Hz)。
實施例34(k)
(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺(R)-(-)-苦杏仁酸鹽之合成
[化91]
將(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺542mg溶解於醋酸乙酯6.5mL中，加入(R)-(-)-苦杏仁酸141mg，於70℃下攪拌10分鐘。放置冷卻至室溫後，濾取析出物，用醋酸乙酯清洗後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得標題化合物589mg。
Mp:183~185℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.87(3H,d,J=6.5Hz),0.90(3H,d,J=6.5Hz),1.36(3H,s),1.37(3H,s),1.43-1.66(4H,m),1.85-2.42(3H,m),2.70-2.95(2H,m),3.10-4.10(2H,m),4.35-4.80(3H,m),4.60(1H,s),4.98-5.27(1H,m),6.30-7.00(3H,br),6.81(1H,d,J=5.0Hz),7.05-7.28(8H,m),7.33-7.45(3H,m),8.29(1H,d,J=8.0Hz),8.48(1H,d,J=7.5Hz)。
實施例34(1)
(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺(S)-(+)-苦杏仁酸鹽
[化92]
利用與實施例34(k)同樣之方法，使用(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺33mg以及(S)-(＋)-苦杏仁酸8.5mg，獲得標題化合物24mg。
Mp:171-173℃
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.87(3H,d,J=6.0Hz),0.90(3H,d,J=6.0Hz),1.36(3H,s),1.36(3H,s),1.44-1.65(4H,m),1.85-2.05(1H,m),2.20-2.40(2H,m),2.73-2.97(2H,m),3.20-4.10(2H,m),4.35-4.80(3H,m),4.62(1H,s),5.00-5.20(1H,m),6.40-7.00(3H,br),6.80(1H,d,J=5.0Hz),7.05-7.28(8H,m),7.33-7.44(3H,m),8.28(1H,d,.J=8.0Hz),8.46(1H,d,J=7.5Hz)。
實施例34(m)
(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺鹽酸鹽
[化93]
利用與實施例34(a)同樣之方法,使用(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺1.0g,獲得標題化合物933mg。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)0.87(3H,d,J=6.0Hz),0.90(3H,d,J=6.0Hz),1.43-1.77(9H,m),1.92-2.27(2H,m),2.31-2.48(2H,m),2.73(1H,t,J=14.5Hz),2.87(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.28-3.75(2H,m),4.31-4.92(3H,m),5.23-5.65(1H,brs),6.75-6.89(2H,m),7.11-7.27(3H,m),7.34(1H,d,J=5.0Hz),8.30(3H,brs),8.40(1H,d,J=8.5Hz),8.51(1H,d,J=7.5Hz)。
實施例35
(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-N-[1-苄基-2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]-4-甲基戊醯胺鹽酸鹽
[化94]
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃)：δ(ppm)0.88(3H,d,J=6.0Hz),0.91(3H,d,J=6.0Hz),1.52-1.80(10H,m),1.84-1.98(1H,m),2.13-2.32(2H,m),2.85(1H,t,J=14.5Hz),2.98(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.32-3.40(1H,m),3.64-3.83(1H,m),4.41-4.52(2H,m),4.65(1H,d,J=16.0Hz),5.08(1H,d,J=16.0Hz),7.03-7.28(8H,m),7.99(1H,d,J=7.0Hz),8.11-8.38(4H,m)。
實施例36
(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-N-[1-苄基-2-側氧基-8-(2-側氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]-4-甲基戊醯胺鹽酸鹽
[化95]
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.84-0.91(6H,m),1.25-2.39(14H,m),2.81-3.90(7H,m),4.31-5.19(4H,m),7.04-7.33(8H,m),8.18-8.38(2H,m)。
實施例37
(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-N-[1-苄基-8-(2,5-二氧基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]-4-甲基戊醯胺鹽酸鹽
[化96]
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)0.87(3H,d,J=6.5Hz),0.91(3H,d,J=6.5Hz),1.24-1.38(1H,m),1.44-1.73(9H,m),1.94-2.05(1H,m),2.28-2.39(1H,m),2.52-2.63(1H,m),2.95-3.10(2H,m),4.30(1H,d,J=17.0Hz),4.50-4.62(2H,m),4.98(1H,d,J=17.0Hz),6.97(2H,d,J=7.0Hz),7.11-7.15(1H,m),7.21-7.36(4H,m),7.43(1H,d,J=7.0Hz),8.23(3H,br s),8.41(1H,d,J=8,5Hz),8.54(1H,d,J=8.0Hz)。
實施例38
2-胺基-N-[(2R)-1-[1-苄基-2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙烷-2-基]-2-甲基丙醯胺鹽酸鹽
[化97]
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)1.34(3H,s),1.49(3H,s),1.65-1.69(1H,m),1.83-1.95(1H,m),2.14-2.30(2H,m),2.74-2.85(2H,m),3.03-3.48(3H,m),3.64-3.78(1H,m),4.43-4.50(1H,m),4.63-4.73(2H,m),5.10(1H,d,J=16.0Hz),6.96(1H,t,J=7.5Hz),7.03-7.24(10H,m),7.32(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=8.0Hz),8.04-8.15(4H,m),8.22(1H,d,J=8.0Hz),10.62(1H,s)。
實施例39
(2R)-2-((R)-2-胺基-3-(4-羥基苯基)丙醯胺)-N-(8-(二乙基胺基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-4-甲基戊醯胺鹽酸鹽
[化98]
MS(FAB)m/z 601(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.75-1.03(12H,m),1.43-1.55(2H,m),1.59-1.71(1H,m),2.70-3.09(8H,m),3.97(1H,br),4.40-4.49(1H,m),4.56(1H,dd,J=6.5,8.5Hz),5.44(1H,d,J=16.0 Hz),5.86(1H,d,J=16.0Hz),6.67(2H,d,J=12.5Hz),6.92-7.36(7H,m),7.59-7.66(1H,m),8.11(3H,br),8.36(1H,d,J=4.5Hz),8.60(1H,d,J=7.5Hz),8.67(1H,d,J=8.5Hz),9.34(1H,s)。
實施例40 (2R)-N-(8-乙醯胺-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基戊醯胺
[化99]
MS(FAB)m/z 509(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.86(3H,d,J=6.5Hz),0.88(3H,d,J=6.5Hz),1.15(3H,s),1.16(3H,s),1.44-1.60(3H,m),1.81(3H,s),1.95-2.17(2H,m),2.88(1H,dd,J=5.0,10.5Hz),3.05(1H,t,J=14.5Hz),4.35-4.47(2H,m),4.87(1H,d,J=16.0Hz),5.02(1H,d,J=16.0Hz),7.06(1H,t,J=8.0Hz),7.12(1H,d,J=7.5Hz),7.21-7.29(2H,m),7.41(1H,d,J=7.5Hz),7.70-7.77(1H,m),8.03(1H,br),8.41(1H,d,J=8.0Hz),8.46(1H,d,J=4.0Hz),10.00(1H,s)。
實施例41 2-胺基-N-((1R)-2-(8-(二甲基胺基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)-2-甲基丙醯胺鹽酸鹽
[化100]
MS(FAB)m/z515(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.50(3H,S),1.53(3H,s),2.51-2.69(6H,s),2.76(1H,dd,J=5.0,10.0Hz),3.00(1H,t,J=14.5Hz),4.48-4.58(1H,m),5.42(1H,d,J=16.0Hz),5.53(1H,d,J=16.0Hz),5.81(1H,d,J=8.0Hz),6.84-6.99(3H,m),7.10-7.18(2H,m),7.29-7.41(3H,m),7.48(2H,d,J=7.5Hz),7.61-7.68(1H,m),8.22(3H,br),8.35(1H,d,J=4.0Hz),8.82(1H,d,J=8.5Hz),8.89(1H,d,J=8.0Hz)。
實施例42 (2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-N-(8-(N-乙基乙醯胺)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-4-甲基戊醯胺鹽酸鹽
[化101]
MS(FAB)m/z 537(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.81-0.94(9H,m),1.08-1.75(9H,m),2.80-3.20(3H,m),3.93-4.04(1H,m),4.53-4.62(2H,m),4.69-5.68(2H,m),7.06-7.38(5H,m),7.67-7.77(1H,m),8.14(3H,br),8.30-8.58(3H,m)。
實施例43 (2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-N-[8-(二乙基胺基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-4-(甲硫基)丁醯胺鹽酸鹽
[化102]
MS(FAB)m/z 541(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.75-0.85(3H,m),0.93-1.03(3H,m),1.47(3H,s),1.49(3H,s),1.83-2.08(2H,m),2.06(3H,s),2.35-2.55(2H,m),2.86-3.18(6H,m),4.28-4.48(1H,m),4.54-4.63(1H,m),5.41(1H,d,J=16.0Hz),5.85(1H,d,J=16.0Hz),6.92-7.05(3H,m),7.09(1H,d,J=7.5Hz),7.12-7.22(1H,m),7.62-7.72(1H,m),8.16(3H,br s),8.37(1H,s),8.39(1H,s),8.44(1H,d,J=7.5Hz)。
實施例44 2-胺基-N-[(2R)-3-(苄氧基)-1-[8-(二乙基胺基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]-1-側氧基丙烷-2-基]-2-甲基丙醯胺鹽酸鹽
[化103]
MS(FAB)m/z 587(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.73-0.87(3H,m),0.93-1.07(3H,m),1.49(3H,s),1.49(3H,s),2.83-3.20(6H,m),3.62-3.75(2H,m),4.37-4.57(3H,m),4.82-4.91(1H,m),5.41(1H,d,J=16.0Hz),5.85(1H,d,J=16.0Hz),6.88-7.17(5H,m),7.27-7.39(5H,m),7.60-7.67(1H,m),8.15(3H,br s),8.36(1H,d,J=4.0Hz),8.49(1H,d,J=8.0Hz),8.54(1H,d,J=7.5Hz)。
實施例45 2-胺基-N-[(2R)-3-(4-氯苯基)-1-[8-(二甲基胺基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]-1-側氧基丙烷-2-基]-2-甲基丙醯胺鹽酸鹽
[化104]
MS(FAB)m/z 564(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.25(3H,s),1.44(3H,s),2.63(6H,br s),2.80-2.90(2H,m),2.98-3.10(2H,m),3.35-3.48(1H,m),4.46-4.56(1H,m),4.76-4.85(1H,m),5.43(1H,d,J=16.0Hz),5.54(1H,d,J=16.0Hz),6.87-7.03(3H,m),7.09-7.17(2H,m),7.30-7.40(4H,m),7.64(1H,t,J=7.5Hz),8.04(3H,br s),8.35(1H,d,J=4.5Hz),8.51(1H,d,J=9.0Hz),8.71(1H,d,J=7.5Hz)。
實施例46 (2R)-2-(2-胺基乙醯胺)-N-[8-(二乙基胺基)-1-(呋喃-2-基甲基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]-4-甲基戊醯胺鹽酸鹽
[化105]
MS(FAB)m/z 484(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.70-0.88(3H,m),0.89(3H,d,J=7.0Hz),0.90(3H,d,J=7.0Hz),1.00-1.20(3H,m),1.42-1.72(3H,m),2.70-2.80(2H,m),2.85-3.30(4H,m),3.52-3.65(2H,m),4.30-4.42(1H,m),4.50-4.63(1H,m),5.42(1H,d,J=15.5Hz),5.72(1H,d,J=15.5Hz),5.92(1H,d,J=3.0Hz),6.24(1H,dd,J=2.0,3.0Hz),6.89(1H,d,J=6.5Hz),6.97-7.07(2H,m),7.41(1H,d,J=1.0Hz),8.04(3H,br s),8.56(1H,d,J=8.0Hz),8.66(1H,d,J=8.0Hz)。
實施例47 (2R)-2-(2-胺基-3-甲基丁醯胺)-N-[8-(二乙基胺基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]-4-甲基戊醯胺鹽酸鹽
[化106]
MS(FAB)m/z 537(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.73-0.93(3H,m),0.87(3H,d,J=6.5Hz),0.90(3H,d,J=6.5Hz),0.90-1.02(3H,m),1.26(3H,s),1.26(3H,s),1.41-1.68(3H,m),2.81-3.19(6H,m),3.30-3.50(2H,m),4.38-4.55(2H,m),5.41(1H,d,J=16.5Hz),5.88(1H,d,J=16.5Hz),6.92-7.08(3H,m),7.16(1H,d,J=7.5Hz),7.27(1H,br s),7.79(1H,br s),8.05(3H,br s),8.40-8.56(2H,m)。
實施例48 (2R,4R)-N-[(2R)-1-[8-(二乙基胺基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基]-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
[化107]
MS(FAB)m/z 551(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.75-0.84(3H,m),0.89(3H,d,J=7.0Hz),0.90(3H,d,J=7.0Hz),0.93-1.01(3H,m),1.45-1.68(3H,m),1.80-1.90(1H,m),2.83(1H,dd,J=5.0,15.0Hz),2.88-3.28(8H,m),4.16-4.26(1H,m),4.30-4.38(1H,m),4.41-4.61(2H,m),5.23-5.45(1H,br),5.41(1H,d,J=16.0Hz),5.86(1H,d,J=16.0Hz),6.92-7.05(3H,m),7.10(1H,d,J=8.0Hz),7.16-7.23(1H,m),7.63-7.75(1H,m),8.40(1H,d,J=4.5Hz),8.48-8.61(2H,m),8.65(1H,d,J=8.5Hz),9.92(1H,br s)。
實施例49 N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]乙醯胺之合成
[化108]
將二異丙基乙胺258.5g溶解於N-甲基吡咯啶酮1476.6mL中，加溫至50℃。向其中加入鈀-碳35.06g及N-(6-溴-8-硝基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺328g，用N-甲基吡咯啶酮262.5mL清洗。進行3次氫置換後，將內溫保持於70~80℃，激烈攪拌3小時(化合物A之生成)。將反應溶液冷卻至25℃，進行矽藻土過濾，用N-甲基吡咯啶酮328mL清洗2次。於室溫下向濾液中加入4-氯丁醯氯141.0g，攪拌1.5小時(化合物B之生成)。用10分鐘向其中滴加25%氫氧化鈉水溶液480g後，攪拌1小時(化合物C之生成)。繼續攪拌一夜，然後加入2-丙醇4.8L，攪拌1小時。抽氣濾取析出物，用2-丙醇480mL清洗2次，獲得作為粉末狀化合物之標題化合物280.7g。再者，該粉末中含有33.5%之無機鹽。
‧化合物B Ms(FAB)m/z 310(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.91(3H,s),2.07(2H,t,J=6.7Hz),2.53(2H,t,J=7.0Hz),2.91(1H,t,J=14.4Hz),3.04(1H,dd,J=6.3,14.4Hz),3.69(2H,t,J=6.5Hz),4.41-4.45(1H,m),6.92(1H,t,J=7.7Hz),7.01(1H,d,J=7.4Hz),7.35(1H,d,J=7.4Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),9.17(1H,s),9.34(1H,s)。
‧化合物C Ms(FAB)m/z 288(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.92(3H,s),2.07-2.19(1H,m),2.42(1H,t,J=7.8Hz),2.90(1H,t,J=15.0Hz),3.04(1H,dd,J=6.3,15.0Hz),3.58-3.71(2H,m),4.41-4.48(1H,m),6.99(1H,t,J=7.5Hz),7.11(1H,d,J=7.5Hz),7.17(1H,d,J=7.5Hz),8.25(1H,d,J=7.5Hz),9.74(1H,s)。
實施例50 3-(溴甲基)噻吩之合成
[化109]
將48%氫溴酸147.6g進行冰浴冷卻，向其中加入3-羥基甲基噻吩10g。攪拌30分鐘後，分離有機層。用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機層，然後於4.5mmHg、46~48℃下進行減壓蒸餾，藉此獲得標題化合物5.2g。
Ms(FAB)m/z 178(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)4.72(2H,s),7.16(1H,dd,J=1.0,5.0Hz),7.55(1H,J=3.0,5.0Hz),7.62(1H,d,J=3.0Hz)。
實施例51 N-(2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺之合成
[化110]
向N-(2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺500mg、碳酸鉀粉末265mg中加入甲基乙基酮5mL。加入3-(溴甲基)噻吩，於內溫79℃下攪拌20.5小時。於室溫下放置冷卻，加入飽和食鹽水2mL、醋酸乙酯1mL再進行分液。將水層以醋酸乙酯2mL、1mL進行萃取，合併有機層，減壓蒸餾除去溶劑。加入醋酸乙酯1.5mL、甲苯2.5mL，濾取析出之結晶[用醋酸乙酯：甲苯(3:5)(0.5mL×2)清洗容器]。用醋酸乙酯：甲苯(3:5)(1.0mL×2)清洗將所獲得之結晶，然後於60℃下進行減壓乾燥，獲得標題化合物之醋酸乙酯合物510mg。
Ms(FAB)m/z 384(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,80℃):δ(ppm)1.92(3H,s),1.95-2.07(2H,m),2.22-2.39(2H,m),2.75(1H,t,J=14.4Hz),2.93(1H,dd,J=5.1,14.4Hz),3.34-3.40(1H,m),3.72-3.79(1H,m),4.41-4.47(1H,m),4.57(1H,d,J=15.6Hz),5.17(1H,d,J=15.7Hz),6.79(1H,dd,J=1.0,4.9Hz),7.03(1H,dd,J=1.0,2.6Hz),7.10(1H,t,J=7.6Hz),7.15-7.17(2H,m),7.32(1H,dd,J=3.0,4.9Hz),7.87(1H,d,J=6.8Hz)。
實施例52 3-胺基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮之合成
[化111]
於室溫下向水5.65L中加入硫酸470.6mL，進而於內溫41~43℃下加入N-(2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺561.5g，加熱且於內溫80~92℃下攪拌4小時。於冰浴中、內溫50℃以下滴加25%氫氧化鈉2715g，將反應液的pH值調整為7。於攪拌狀態下加入醋酸乙酯1.0L，於內溫50℃以下加入25%氫氧化鈉300g，將pH值調整為10，進而加入醋酸乙酯1.83L，攪拌5分鐘後，進行分液。於內溫30℃以下向水層中加入醋酸乙酯2.83L，攪拌5分鐘，進行分液。再次以醋酸乙酯2.83L重複進行相同操作，自水層中進行萃取，收集醋酸乙酯層，進行減壓濃縮而蒸餾除去醋酸乙酯6.8L。將反應液於冰箱內放置一夜，濾取析出之結晶。用醋酸乙酯566mL進行清洗，風乾一夜，於60℃下進行減壓乾燥，獲得作為淡黃色結晶之標題化合物389.2g。
實施例53 (2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化112]
將N-第三丁氧基羰基-D-白胺酸一水合物25.00g溶解於四氫呋喃224mL中，於冰浴冷卻下、5℃以下依序加入三乙胺20.30g、氯碳酸異丁酯13.06g。於5℃以下向其中加入3-胺基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮D-(-)-酒石酸鹽44.80g之氫氧化鈉水溶液(25%氫氧化鈉水溶液14.58g、水89.6g)。於冰浴冷卻下攪拌10分鐘後，升溫至室溫。向反應溶液中加入飽和食鹽水44.8g再進行分液。將水層以四氫呋喃224mL進行再萃取，合併有機層，濃縮至體積成為一半，獲得標題化合物之四氫呋喃溶液。
實施例54 (2R)-2-胺基-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺之合成
[化113]
向(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之四氫呋喃溶液中加入濃鹽酸89.6mL，於內溫48±2℃下攪拌30分鐘。以冰浴進行冷卻，加入25%氫氧化鈉水溶液172g進行中和。分離有機層，藉此獲得標題化合物之四氫呋喃溶液。
實施例55 2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基]-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化114]
將(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之四氫呋喃溶液進行冰浴冷卻，依序加入2-(第三丁氧基羰基醯胺)-2-甲基丙酸20.4g、1-羥基苯并三唑15.3g以及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽19.2g。於室溫下攪拌2小時後，加入飽和食鹽水再進行分液，獲得標題化合物之四氫呋喃溶液。
實施例56 (2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺之合成
[化115]
向2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基]-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之四氫呋喃溶液中加入濃鹽酸89.6mL，於內溫48±2℃下攪拌30分鐘。以冰浴進行冷卻，加入25%氫氧化鈉水溶液172g進行中和。分離有機層，進行減壓濃縮，藉此獲得標題化合物49.36g。
實施例57 (2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺(R)-(-)-苦杏仁酸鹽之合成
[化116]
將(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺540mg溶解於甲苯5.4mL中，向其中加入D-(-)-苦杏仁酸152mg之異丙醇溶液1.6mL。於室溫下攪拌18小時後，濾取析出物，用甲苯-異丙醇(1:1)清洗後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得標題化合物502mg。
實施例58 N-(8-硝基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺之合成
[化117]
於內溫為8度以下向醋酸酐81mL中滴加發煙硝酸2mL。加入硫酸81μL，繼而加入N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺8.1g之醋酸81mL溶液。於室溫下攪拌3.5小時，加入二異丙醚162mL。於冰浴冷卻下攪拌30分鐘後，濾取析出物，用二異丙醚清洗，進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(A)與N-(8-硝基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺(B)之混合物(A:B=1:1)7.15g。
化合物A MS(FAB)m/z 250(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.92(3H,s),3.04(1H,t,J=15.2Hz),3.21(1H,dd,J=5.1,15.2Hz),4.59-4.65(1H,m),7.18(1H,t,J=7.4Hz),7.66(1H,d,J=7.4Hz),8.02(1H,d,J=8.4Hz),8.34(1H,d,J=8.0Hz),9.99(1H,s)。
化合物B MS(FAB)m/z 250(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)1.91(3H,s),2.99(1H,t,J=15.1Hz),3.21(1H,dd,J=6.5,15.1Hz),4.54-4.61(1H,m),7.03(1H,d,J=10.7Hz),8.11(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),8.17(1H,d,J=2.5Hz),8.28(1H,d,J=8.8Hz),10.92(1H,s)。
實施例59 2-甲基-1-[(2R)-4-甲基-1-側氧基-1-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基]戊烷-2-基胺基]-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化118]
將3-胺基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮200mg以及(R)-2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺)-4-甲基戊酸200mg溶解於二氯甲烷2mL中，於冰浴冷卻下用10分鐘滴加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽126mg、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三107mg以及三乙胺42μL之二氯甲烷溶液2mL。於室溫下攪拌18小時後，蒸餾除去溶劑。使殘渣再次溶解於醋酸乙酯中，依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉進行乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=1:1、氯仿：甲醇=10:1)進行純化,獲得標題化合物342mg。
實施例60 (R)-2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺)-4-甲基戊酸甲酯之合成
[化119]
將2-(第三丁氧基羰基醯胺)-2-甲基丙酸22.4g與D-白胺酸甲酯鹽酸鹽20.0g溶解於N,N-二甲基甲醯胺224mL中，於冰浴冷卻下滴加三乙胺11.1g。進而依序加入1-羥基苯并三唑14.9g以及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽19.1g，在此狀態下攪拌2小時。向反應液中加入水224mL，濾取析出之固體，獲得作為濕結晶之標題化合物57.8g。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.83(6H,dd,J=6.3,16.1Hz),1.28(3H,s),1.29(3H,s),1.36(9H,s),1.41-1.45(1H,m),1.58-1.68(2H,m),3.59(3H,s),4.23-4.29(1H,m),6.78(1H,s),7.68(1H,d,J=8.0Hz)。
實施例61 (R)-2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺)-4-甲基戊酸之合成
[化120]
將(R)-2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺)-4-甲基戊酸甲酯濕結晶57.8g(乾燥重量為36.3g)懸浮於第三丁基甲基醚182g中，滴加25%氫氧化鈉水溶液52.8g後，於油浴中加溫至40℃，攪拌20分鐘。將反應液進行冰浴冷卻，加入濃鹽酸27.5mL進行中和。分離有機層後，用飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉進行乾燥。蒸餾除去溶劑，獲得標題化合物22.2g。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.83(6H,dd,J=6.5,13.9Hz),1.29(3H,s),1.30(3H,s),1.36(9H,s),1.41-1.49(1H,m),1.56-1.69(2H,m),4.18-4.24(1H,m),6.82(1H,s),7.46(1H,d,J=8.0Hz),12.35(1H,br s)。
實施例62 6-溴-8-硝基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化121]
向N,N-二甲基甲醯胺9.8mL中加入3-胺基-6-溴-8-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽1.08g，於冰浴冷卻下滴加溶解於水6.5mL中之碳酸氫鈉(518mg)水溶液。繼而加入706mg之(BoC)2 O，於室溫下攪拌24小時。濾取析出物，將所得固體進行水洗，進行減壓乾燥，藉此獲得作為粉末狀化合物之標題化合物1.1g。
實施例63 2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化122]
使6-溴-8-硝基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯200g懸浮於N-甲基吡咯啶酮520mL中，繼而加入二異丙基乙胺136.6g、10%之Pd/C(含水分52.5%)12.6g(清洗時使用N-甲基吡咯啶酮200mL)。進行3次氫置換後，將內溫保持於50~56℃，激烈攪拌4小時(化合物A之生成)。將反應溶液冷卻至25℃後進行矽藻土過濾，用N-甲基吡咯啶酮20mL清洗3次。將濾液冷卻至8℃，滴加4-氯丁醯氯80.3g，於14~17℃下攪拌20分鐘(化合物B之生成)。用12分鐘向其中滴加25%氫氧化鈉水溶液265.2g，然後攪拌1.5小時(化合物C之生成)。加入水720mL，繼續攪拌1小時，然後抽氣濾取析出物，用水200mL清洗3次，獲得作為粉末狀化合物之標題化合物154g(含14%水分)。
實施例64 2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯之合成
[化123]
向N-甲基吡咯啶酮308mL中加入2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯128g(含有14%水分)，用N-甲基吡咯啶酮88mL進行清洗。於冰浴冷卻下滴加25%氫氧化鈉水溶液56g，用N-甲基吡咯啶酮22mL進行清洗。繼而滴加3-溴甲基噻吩62g，用N-甲基吡咯啶酮22mL進行清洗。將反應液於14~22℃下攪拌1小時，於冰浴冷卻下加入水880mL。在此狀態下攪拌30分鐘後，濾取析出物，用水110mL清洗4次，再用甲苯110mL清洗1次。向所得粉末狀固體中加入甲苯1120mL，加熱至80~89℃使其溶解。其後在熱時進行過濾，於室溫下攪拌20分鐘，濾取析出物。用甲苯70mL清洗所獲得之固體，進行減壓乾燥，藉此獲得作為粉末狀化合物之標題化合物145g(含8%甲苯)。
實施例65 3-胺基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮之合成
[化124]
使2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基甲酸第三丁酯5.0g懸浮於醋酸乙酯30mL中，加入4N鹽酸(醋酸乙酯溶液)28.3mL後，於35~40℃下攪拌1小時。將該反應液加入至將碳酸氫鉀(11.3g)溶解於水20mL中之水溶液中，於45℃下進行分液。將水層以醋酸乙酯萃取2次，合併有機層，進行減壓濃縮直至發現有析出物。將濃縮殘渣於室溫下攪拌30分鐘，濾取析出物。將所得固體用醋酸乙酯進行清洗後，進行減壓乾燥，藉此獲得作為結晶之標題化合物2.93g。
實施例66 (2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-N-(8-(2-羥基-5-側氧基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-4-甲基戊醯胺之合成
[化125]
將(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺1.08g溶解於醋酸30mL中，加入於40mL之H2 O中溶解有3.52g之L-(+)-抗壞血酸及741mg之Cu(ClO4 )2 ‧6H2 O的水溶液。一面將氧氣進行起泡，一面於室溫下攪拌15分鐘。向反應液中加入飽和氯化鈉水溶液，用醋酸乙酯清洗2次。向水層中加入碳酸氫鈉88.2g後，用氯仿萃取2次，將有機層於減壓下濃縮。將殘渣利用層析法進行純化，獲得標題化合物0.5mg。
MS(FAB)m/z 557(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ,50℃):δ(ppm)0.95(3H,d,J=6.5Hz),0.98(3H,d,J=6.5Hz),1.33(3H,s),1.35(3H,s),1.38-1.92(7H,m),2.22-2.33(1H,m),2.55-2.68(2H,m),3.22(1H,dd,J=5.0,14.5Hz),3.30-3.60(1H,m),4.42(1H,dt,J=5.5,8.5Hz),4.53(1H,dt,J=5.5,14.0Hz),4.80(1H,d,J=14.5Hz),5.05(1H,d,J=14.5Hz),5.21-5.31(1H,m),6.87(1H,dd,J=1.5,5.0Hz),7.00-7.04(1H,m),7.14-7.22(3H,m),7.24-7.38(2H,m),7.94(1H,d,J=8.5Hz)。
實施例67 第三丁基1-((2R)-1-(8-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸之合成
[化126]
將1-((2R)-1-(8-胺基-2-側氧基-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯100mg、丁二酸酐21mg加入至甲苯1mL中，於加熱回流下攪拌2小時。將反應液於減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(醋酸乙酯~氯仿：甲醇=5:1)進行純化，獲得114mg之化合物A。向甲苯1mL中加入110mg所得化合物A、醋酸鈉75mg、醋酸酐1mL，於80℃下攪拌20分鐘。冷卻至室溫後，加入水，用醋酸乙酯萃取2次。合併有機層，以硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾除去，藉此獲得標題化合物100mg。
化合物A
MS(FAB)m/z 672(M+H)+
'H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.85(d,3H,J=6.5Hz),0.88(d,3H,J=6.6Hz),1.33(s,3H),1.35(s,3H),1.37(s,9H),1.49-1.71(m,3H),2.48-2.53(m,4H),2.71(t,1H,J=14.8Hz),2.85(dd,1H,J=5.1,15.0Hz),4.28-4.38(m,2H),4.76(d,1H,J=15.5Hz),5.30(d,1H,J=15.5Hz),6.73(s,1H),6.74(dd,1H,J=1.2,5.0Hz),7.00-7.07(m,2H),7.24(dd,1H,J=3.0,6.8Hz),7.27(dd,1H,J=3.0,5.0Hz),7.33(d,1H,J=8.1Hz),7.83(d,1H,J=7.1Hz),9.43(s,1H),11.5(br s,1H)。
化合物B
MS(FAB)m/z 654(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.83(d,3H,J=6.3Hz),0.87(d,3H,J=6.4Hz),1.29(s,3H),1.31(s,3H),1.35(s,9H),1.43-1.53(m,1H),1.55-1.78(m,3H),2.26-2.37(m,1H),2.42-2.50(m,1H),2.64-2.73(m,1H),2.97(m,2H),4.30-4.51(m,3H),4.78(d,1H,J=16.0Hz),6.76(dd,1H,J=1.0,4.8Hz),6.94(d,1H,J=1.5Hz),7.01(br s,1H),7.12(dd,1H,J=1.3,7.9Hz),7.22(t,1H,J=7.6Hz),7.41(d,1H,J=6.5Hz),7.47(dd,1H,J=3.0,4.9Hz),7.62(br s,1H),8.15(br s,1H)。
實施例68 (2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-N-(8-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-4-甲基戊醯胺之合成
[化127]
將1-((2R)-1-(8-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯30mg加入至醋酸乙酯0.3mL中，進而加入4N鹽酸(醋酸乙酯溶液)230μL，於50℃下攪拌6小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯萃取2次。合併有機層，以硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾除去，藉此獲得標題化合物17mg。
MS(FAB)m/z 554(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ,50℃):δ(ppm)0.94(d,3H,J=7.0Hz),0.96(d,3H,J=6.9Hz),1.36(s,3H),1.38(s,3H),1.48(s,2H),1.53-1.85(m,4H),2.25(ddd,1H,J=3.8,9.8,18.2Hz),2.40(ddd,1H,J=3.9,9.8,18.2Hz),2.58(ddd,1H,J=4.8,10.0,13.4Hz),2.76(t,1H,J=14.0Hz),3.48(dd,1H,J=5.3,15.1Hz),4.37(d,1H,J=16.5Hz),4.43-4.49(m,1H),4.67(dt,1H,J=5.3,13.4Hz),5.04(d,1H,J=16.3Hz),6.85(dd,1H,J=1.0,5.0Hz),6.90(d,1H,J=7.9Hz),6.93-6.97(m,1H),7.19(t,1H,J=7.7Hz),7.22(br s,1H),7.25-7.31(m,1H),7.91(d,1H,J=8.3Hz)。
實施例69 (2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-N-(8-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-4-甲基戊醯胺鹽酸鹽之合成
[化128]
將(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-N-(8-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-3-側氧基-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-4-甲基戊醯胺14mg溶解於乙醇1mL中,加入濃鹽酸(35%鹽酸水溶液)25μL。將溶劑於減壓下蒸餾除去,藉此獲得標題化合物16mg。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)0.87(d,3H,J=6.3Hz),0.91(d,3H,J=6.3Hz),1.48(s,3H),1.50(s,3H),1.52-1.82(m,4H),2.28-2.37(m,1H),2.43-2.52(m,1H),2.65-2.74(m,1H),2.98(d,2H,J=9.5Hz),4.41-4.62(m,3H),4.79(d,1H,J=16.7Hz),6.77(dd,1H,J=1.2,5.0Hz),6.95-6.98(m,1H),7.13(dd,1H,J=1.4,7.9Hz),7.23(t,1H,J=7.6Hz),7.39-7.43(m,1H),7.48(dd,1H,J=2.9,4.9Hz),8.17(br s,3H),8.38(d,1H,J=8.6Hz),8.50(d,1H,J=7.7Hz)。
實施例70 (2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺鹽酸鹽之合成
[化129]
將碳酸鉀46.7g溶解於水585mL中，加入醋酸乙酯500mL、(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-4-甲基-N-[2-側氧基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]戊醯胺(R)-(-)-苦杏仁酸鹽117g。於室溫下攪拌10分鐘後，進行分液。將水層以醋酸乙酯萃取2次，合併有機層，用飽和食鹽水清洗。以硫酸鈉進行乾燥，於減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘渣利用與實施例34(a)同樣之方法進行處理，藉此獲得標題化合物98.9g。
比較例1 (2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺)-N-(1-苄基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-4-甲基戊醯胺鹽酸鹽
[化130]
使用以公知文獻[J. Chem. Soc.,1080(1965)]中記載之方法所獲得之N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺，利用與實施例4、實施例11(a)、實施例12(a)以及實施例16同樣之方法，獲得標題化合物。
MS(FAB)m/z 451(M+H)+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)0.88(3H,d,J=6.0Hz),0.91(3H,d,J=6.0Hz),1.45-1.75(9H,m),2.97-3.10(2H,m),4.53-4.68(2H,m),5.12(1H,d,J=16.5Hz),5.23(1H,d,J=16.5Hz),6.97-7.04(2H,m),7.15-7.35(7H,m),8.24(3H,br s),8.40(1H,d,J=8.5Hz),8.53(1H,d,J=7.5Hz)。
試驗例1(使用人類GHS-R1a穩定表現細胞之促效劑活性之測定) (實驗方法)
使用將人類GHS-R1a基因導入至CHO-K1細胞中而製作之GHS-R1a穩定表現細胞(hGHS-R1a/CHO)，以細胞內鈣濃度之上升率作為指標來評價被試驗化合物之促效劑活性。
將hGHS-R1a/CHO細胞以6×104 cells/well播種於96孔板(Clear bottom/Black plate，Corning公司)中，於含有10%胎牛血清之Ham's F12培養基中於37℃、5%CO2 條件下培養18小時。培養後，除去培養基，然後將hGHS-R1a/CHO細胞於含有鈣螢光指示劑(4μM Fluo-3AM，Dojin公司)、2mM丙磺舒、0.1%之Pluronic F-127、0.1%之BSA(bovine serum albumin，牛血清白蛋白)的Hanks平衡鹽溶液(Hanks' balanced salt solution)/HEPES(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazine ethane sulfonic acid，4-羥乙基哌乙磺酸)(HBSS/HEPES，100μl)中培養2小時，使指示劑進入細胞內。將細胞清洗後，以175μl/well添加含有2mM丙磺舒、0.1%BSA之HBSS/HEPES，利用FLEX station(Ex 485nm，Em525nm，Molecular Devices公司)測定被試驗化合物添加前後之螢光強度變化。以二甲基亞碸將被試驗化合物進行連續稀釋後，以使最終濃度達到特定濃度之方式利用含有2mM丙磺舒、0.04% Pluronic F-127、0.1%BSA之HBSS/HEPES進行稀釋，向各孔中添加25μl稀釋溶液。
促效劑活性係利用下式進行計算，根據用量反應曲線求出各被試驗化合物之EC50 值(顯示50%促效劑活性之化合物濃度)：
促效劑活性(%)=(A-B)/(C-D)×100
A：添加被試驗化合物後之螢光強度
B：添加被試驗化合物前之螢光強度
C：添加100nM腦腸肽激素後之螢光強度
D：添加腦腸肽激素前之螢光強度
如表1所示，本發明化合物(1)皆顯示強力的GHS-R促效劑活性。尤其顯示出在8位不具有胺基之四氫異喹啉衍生物的100~1000倍之強力的GHS-R促效劑活性。
[表1]
試驗例2(經口吸收性) (實驗法)
對雄性大鼠進行靜脈內(1或3mg/kg)或經口(30 mg/kg)投予，對雄性米格魯犬(Beagle dog)進行靜脈內或經口(3mg/kg)投予後，經時性地進行採血而獲得血漿，由利用LC-MS/MS測定而獲得的血漿中濃度算出生物學利用率(Bioavailability：BA)(n=3)。
(結果)
實施例34a之化合物於大鼠中的BA為35%(anamorelin hydrochloride為21%)，實施例34a之化合物於犬中的BA為84%(anamorelin hydrochloride為19%)，實施例34a之化合物顯示出較anamorelin hydrochloride更優異之經口吸收性。
試驗例3(中樞轉移性) (實驗法)
於麻醉狀態下將藥物對雄性大鼠進行靜脈內投予(1~4mg/kg)後，進行恆速靜脈注射(14~95μg/kg)，在認為達到穩定狀態2小時後，採取全部血液後取出腦。利用LC-MS/MS測定所得腦及血漿中的藥物濃度，算出腦內濃度與血漿中濃度之比(Kp值)(n=6或9)。
(結果)
對於實施例34a之化合物，分配各藥物濃度之平均Kp值為0.06(anamorelin hydrochloride為0.42)，與anamorelin hydrochloride相比較，中樞轉移性被大幅減輕，幾乎未觀察到本藥物之中樞之副作用。
試驗例4(CYP3A4抑制活性) (實驗法)
對於使用人肝微粒體之體外CYP3A4抑制活性，係以咪達唑他(midazolam)羥化活性(hydroxylation activity)作為指標進行測定，且算出其Ki值。
(結果)
實施例34a之化合物在分配各藥物濃度下之平均Ki值為86μmol/L(anamorelin hydrochloride為3μmol/L)，與anamorelin hydrochloride相比較CYP3A4抑制活性較弱，難以引起由於該酶所導致的藥物相互作用。
試驗例5(犬單次經口投予毒性試驗)
將填充於膠囊中之被試驗物質對米格魯犬強制經口投予，研究急性毒性。
(方法)
對雄米格魯犬單次經口投予30及100mg/kg之實施例34a之化合物與3、10及30mg/kg之anamorelin hydrochloride，實施一般狀態之觀察以及血液學、血液生化學檢查。
(結果)
於實施例34a之化合物之投予群中，在投予最高用量(100mg/kg)時僅看見輕度的嘔吐，但於anamorelin hydrochloride投予群中，在投予30mg/kg時發現嘔吐、心搏過緩、震顫、步行異常等嚴重的一般狀態之異常。
於實施例34a之化合物中並未顯示anamorelin hydrochloride中所見的異常，確認具有高安全性。
試驗例(針對由IL-1β所誘發之惡病質之改善作用) (實驗方法)
使用由IL-1β所誘發之惡病質模型大鼠，評價被試驗化合物對體重及攝食量降低之改善作用。
每1籠中飼養1隻SD系大鼠(雄性、8週齡、270~340g，日本Charles River)，使其自由攝取餌料(CRF-1，Oriental酵母工業)及水。將飼養室之照明週期設定為10:30~22:30熄燈，22:30~10:30點燈。
製作將連接有滲透壓泵(Mini-Osmotic Pump Model 2001，ALZET公司，填充生理食鹽水)的套管插入腦室內之大鼠。飼養3日後，交換成填充有基因重組小鼠IL-1β(rmIL-1β)之滲透壓泵，將rmIL-1β持續注入(5μg/μl/hr)腦室內，引起惡病質。自IL-1β注入開始2天後在即將熄燈之前經口投予溶解於0.5%甲基纖維素溶液中之被試驗化合物，每日測定24小時之體重及攝食量。
(結果)
實施例34a之化合物以100mg/kg之用量顯著地抑制由IL-1β所誘發之體重及攝食量降低，且改善由IL-1β所誘發之惡病質。
(製劑例)
依據日本藥局方，將實施例34a粉末8g、乳糖19.8g、結晶纖維素6g、羥丙基纖維素2g以及交聯聚維酮4g加以混合，以純化水作為造粒液進行造粒，然後進行乾燥而製成造粒粉。向其中混合入硬脂酸鎂0.2g而製備打錠粉。將打錠粉調整為適當的質量進行打錠，獲得含有40mg實施例34a之直徑為8mm、1錠為200mg之錠劑。

Claims (13)

  1. 一種以通式(1a)所表示之3,8-二胺基四氫喹啉衍生物或其鹽： (式中，X表示CH2 、C=O、CH-OR、CH-SR或CH-NRR'；m表示1或2之數；Ar表示苯基，萘基，含有選自S、N及O中的1個或2個之5員環或6員環之芳香族雜環基，或者苯環與含有選自S、N及O中的1個或2個之5員環或6員環之雜環縮合而成之芳香族雜環基(此處，在該等苯基、萘基或芳香族雜環基上，亦可以1~3個鹵素原子、碳數1~6之烷基或者碳數1~6之烷氧基進行取代)；R1 及R2 相同或不同，表示氫原子或甲基；R3 表示碳數1~6之烷基(此處，在烷基上，亦可以甲硫基或苄氧基進行取代)、苯基、苯基-C1~4 烷基、或者吲哚基C1~4 烷基(此處，在苯基或吲哚基上，亦可以碳數1~6之烷基、鹵素原子或者碳數1~6之烷氧基進行取代)；n表示0或1之數； R4 及R5 相同或不同，表示氫原子、碳數1~6之直鏈狀、支鏈狀或環狀之烷基(此處，在烷基上亦可由鹵素原子、羥基、碳數1~6之烷氧基、苯基、苄氧基或羥基苯基進行取代)，或者，R4 或R5 及R6 或R7 亦可與相鄰的氮原子結合而形成吡咯啶環或哌啶環(此處，在吡咯啶環或哌啶環上亦可以羥基進行取代)；R6 及R7 相同或不同，表示氫原子或者碳數1~6之烷基；R及R'相同或不同，表示氫原子或者碳數1~6之直鏈狀、支鏈狀或環狀之烷基)。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中m為1。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中Ar為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、噻唑基、嘧啶基、喹唑啉基、咪唑基、苯并咪唑基或苯并噻唑基(在該等環上亦可以1~3個鹵素原子、碳數1~6之烷基或碳數1~6之烷氧基進行取代)。
  4. 如請求項1之化合物或其鹽，其中Ar為苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。
  5. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R3 為碳數1~6之烷基、苄基或者吲哚基甲基(在吲哚基上，碳數1~6之烷基可於氮原子上取代)。
  6. 如請求項1之化合物或其鹽，其中n為0。
  7. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R4 及R5 相同或不同， 為氫原子、碳數1~4之直鏈狀或支鏈狀或環狀之烷基。
  8. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R6 及R7 為氫原子。
  9. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R3 為碳數4之烷基。
  10. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R4 及R5 相同或不同，為氫原子、甲基、乙基，或者R4 及R5 結合而成為環丁基。
  11. 一種醫藥品，其含有如請求項1至10中任一項之化合物或其鹽。
  12. 一種醫藥品組合物，其含有如請求項1至10中任一項之化合物或其鹽、以及藥學上所容許之載體。
  13. 一種化合物或其鹽，該化合物係以式(F1)來表示： (式中，X表示CH2 或者C=O；m表示1或2之數；Ar表示苯基，萘基，含有選自S、N及O中的1個或2個之5員環或6員環之芳香族雜環基，或者苯環與含有選自S、N及O中的1個或2個之5員環或6員環之雜環縮合而成之芳香族雜環基(此處，在該等苯基、萘基或芳香族雜環基上，亦可以1~3個鹵素原子、碳數1~6之烷基或者碳數 1~6之烷氧基進行取代)。
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