KR20010027947A - 성장 호르몬 분비촉진물질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포유류에 있어서 내인성 성장 호르몬의 양을 조절하는 데 유용한 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 합성에 유용한 신규 중간체, 및 또한 이 합성법에 사용되는 신규 방법에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물의 투여를 포함하는 포유류의 치료법도 포함된다.

Description

성장 호르몬 분비촉진물질 {Growth Hormone Secretagogues}
성장 호르몬은 동물의 뇌하수체 분비 단백질로서 그 유기체의 발육에 광범위하게 영향을 미친다. 성장 호르몬 양의 인위적인 조작이 상당한 치료 유용성을 갖는 것으로 증명되었다. 사람의 성장 호르몬 보충법은 사람의 성장 호르몬 결핍증 및 그와 관련된 질병 상태에 효과적인 치료법이라는 것이 밝혀졌다. 이러한 응용과는 별도로, 여러 연구들에 의해 성장 호르몬의 양을 조절하는 능력의 중요성을 증대시키는, 성장 호르몬의 새롭고 중요한 특성이 드러났다. 예를 들어, 최근 임상 연구들은 성장 호르몬 보충법이 사람의 노화 질환과 싸우는 데 유용할 수 있다는 것을 시사한다. 동물에게 있어서 성장 호르몬 양의 증가는 지방이 없는 근육질을 증가시킨다고 밝혀졌다. 이러한 발견의 한가지 응용으로 지방이 적은 정육 제품을 보다 다량 생산할 수 있으며 보다 크고(거나) 강한 동물을 생산할 수 있었다.
성장 호르몬이 뇌하수체에 의해 자연 생성되기는 하지만, 성장 호르몬이 혈류로 분비되는 것은 또다른 단백질인 성장 호르몬 방출 인자(GRF)에 의해 조절된다. 이러한 호르몬은 당업계에서는 소마토크리닌, 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH) 및 성장 방출 호르몬(GRH)이라고도 통상적으로 알려져 있다.
성장 호르몬의 순환량을 증가시키는 문제에 접근하는 2가지 방법이 있다: (1) 인간에게 있는 성장 호르몬의 양을 직접 증가시키는 방법, 또는 (2) 성장 호르몬을 생산하려는 유기체의 자연적인 경향성을 증가시키는 방법. 후자 방법은 GRF를 보충함으로써 달성할 수 있다. GRF가 생체내에서 성장 호르몬의 순환량을 증가시키는 것으로 증명되었다 [Rivier 외, Nature (London), 300:276 (1982)]. 성장 호르몬 생산에 있어서 GRF와 그의 구조적 동족체의 영향이 광범위하게 연구되었다. 직접적인 보충제로서 GRF를 사용하는 것에 대한 주요 장애는 생체내에서 GRF의 수명이 짧다는 점이다 [L.A. Frohman 외, Journal of Clinical Investigation, 78:906 (1986)]. 따라서, 보다 효능 있고(거나) 장기간 지속되는 GRF 분자가 효과적인 사람 치료제 또는 동물 사육 보조제의 개발에 필요하다.
GRF의 구조는 보다 장기간 지속되고(거나) 보다 효능 있는 GRF 동족체를 얻도록 여러가지 방법으로 변형되었다. N-말단으로부터 처음 29개의 아미노산이 완전한 GRF 활성을 보유하기에 충분하다고 증명되었다 [Speiss 외, Biochemistry, 21:6037 (1982)]. 한가지 방법은 GRF 분자의 여러 영역에 신규한 D-아미노산 잔기를 도입하는 것이었다 [V.A. Lance 외, Biochemical and Biophysical Research Communications, 119:265 (1984); D.H. Coy 외, Peptides, 8(suppl. 1): 49 (1986)]. 또다른 방법은 N-말단 영역에 펩티드 결합 동배체를 도입함으로써 GRF의 펩티드 골격을 개질시키는 것이었다 [D. Tourwe, Janssen. Chim. Acta, 3:3 (1985); S.J. Hocart 외, Journal of Medicinal Chemistry, 33:1954-58 (1990)]. 매우 활성인 일련의 GHRH의 동족체들이 1992년 10월 28일에 공개된 유럽 특허 공개 제511,003호에 기재되어 있다.
GHRH의 활성화 이외에, 성장 호르몬을 방출시키는 여러가지 방법이 알려져 있다. 예를 들어, 아르기닌, L-3,4-디히드록시페닐알라닌 (L-DOPA), 글루카곤, 바소프레신과 같은 화학 물질 및 인슐린 유발성 저혈당증, 또한 수면 및 운동과 같은 활동은 몇가지 방식으로 시상하부에 작용함으로써, 아마도 소마토스타틴 분비를 감소시키거나 GHRH의 분비를 증가시킴으로써 간접적으로 뇌하수체로부터 성장 호르몬이 방출되도록 한다.
성장 호르몬의 양을 증가시키기 원하는 경우, 이 문제는 통상적으로 외인성 성장 호르몬을 제공하거나, 또는 성장 호르몬의 생성 또는 방출을 자극하는 GHRH 또는 관련 펩티드 화합물을 투여함으로써 해결해 왔다. 어떤 경우든지 화합물이 펩티드 성질을 갖는다면 주사로 투여하는 것이 필요했다.
내인성 성장 호르몬, 예를 들면 GHRH와 관련된 유사한 펩티드 화합물의 방출을 자극하는 그밖의 화합물들이 개발되었다. 이들 펩티드는 성장 호르몬보다 상당히 더 작긴 하지만 여전히 대사 불안정성에 민감하다.
헥사펩티드인 성장 호르몬 방출 펩티드-6 (GHRP-6)의 투여에 의해 사람을 비롯한 여러 종에서 성장 호르몬이 분비된다. 이 펩티드는 펜타펩티드 메텐케팔린을 기초로 하는 구조를 갖는, 일련의 합성 펩티드 중의 하나이다. 결합이 아편양제제, GHRH 또는 소마토스타틴 수용체가 관련되지는 않지만 GHRP는 뇌하수체에 특이적으로 결합한다는 것이 밝혀졌다.
최근 몇 년간, 이러한 일련의 화합물들의 비펩티드 동족체를 개발하려는 상당한 노력들이 이루어져 왔다. 성장 호르몬 분비촉진물질이라고 불려지는 이러한 화합물들은 경구로 생체에 이용가능하고, 성장 호르몬의 생성 또는 방출을 유도하고, GHRH와 합동으로, 또는 상승적으로 작용해야 한다.
대표적인 성장 호르몬 분비촉진물질이 미국 특허 제3,239,345호, 동 제4,036,979호, 동 제4,411,890호, 동 제5,206,235호, 동 제5,248,841호, 동 제5,310,737호, 동 제5,310,017호, 유럽 특허 공개 제144,230호, 동 제513,974호, PCT 국제 특허 공개 제94/07486호, 동 제94/08583호, 동 제94/13696호, 1996년 8월 20일에 출원된 미국 출원 번호 제08/704,494호, 1996년 8월 20일에 출원된 미국 출원 번호 제08/700,206호 및 문헌 [Science, 260:1640-1643 (1993)]에 기재되어 있다.
1993년 4월 27일에 발행된 미국 특허 제5,206,235호에는 하기의 구조로 대표되는 일련의 벤조락탐 화합물들이 기재되어 있다.
이 화합물들은 사람에게 있어서 성장 호르몬 분비량을 상승시키는 임상적 활성이 있음이 증명되었다 [B.J. Gertz, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 77:1393-1397 (1993)].
성장 호르몬 분비촉진물질의 또다른 군이 1994년 6월 23일에 발행된 PCT 국제 특허 출원 공개 제94/13696호에 기재되어 있다. 이 화합물들은 하기의 2가지 구조식으로 대표된다.
및
본 발명은 성장 호르몬 분비촉진물질로서의 활성을 갖는 일련의 화합물을 제공한다. 이 화합물들은 속성상 펩티드가 아니며, 따라서 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 또는 이 두 단백질의 동족체보다 대사적으로 보다 안정하다. 본 발명에서 사용되는 화합물들은 수의학적으로, 특히 소, 돼지, 양, 가금 및 어류에, 그리고 사람의 제약으로 사용하기에도 바람직하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
식 중,
A는 C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(O)C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(S)C1-C6알킬아릴, 인돌릴, 인돌리닐, 티에닐, (C1-C6알킬)티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 나프타닐, 시클로헥실, (C1-C6알킬)인돌릴, (C1-C6알킬)벤조티에닐, (C1-C6알킬)나프타닐, (C1-C6알킬)벤조푸라닐 또는 (C1-C6알킬)시클로헥실이고;
B는 NH2, NHR1, C1-C6알킬NH2, C1-C6알킬NHR1, C1-C6알킬아릴NH2, C1-C6알킬아릴NHR1, C1-C6알킬시클로헥실NH2, C1-C6알킬시클로헥실NHR1, R1-피페리딘-3-일(C1-C6알킬), R1-피페리딘-2-일(C1-C6알킬), R1-피페리딘-4-일(C1-C6알킬), R1-퀴놀린-2-일(C1-C6알킬), R1-(2,4-디히드로퀴놀린-2-일(C1-C6알킬), R1-이소퀴놀린-2-일 (C1-C6알킬) 또는 R1-(2,4-디히드로이소퀴놀린-2-일(C1-C6알킬)이고;
R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(OH) 또는 C1-C6알킬리데닐(OH)R2이고;
R2는 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알킬(O)C1-C6알킬, C(O)O-C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C6알킬아릴이고;
X는 C1-C6알킬리데닐, O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
V는
및으로 구성된 군에서 선택되고;
W는 S, O, NH 또는 CH2이고;
Y는 N 또는 CH이고;
Z는 N 또는 CH이고;
Y'는 N 또는 CH이고;
Z'는 N 또는 CH이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C(O)O(C1-C6알킬), C(O)N(C1-C6알킬)2또는 C1-C6알킬COR7이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모프롤린 또는 프롤린이고;
D는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(O)(CO)C1-C6알킬, C1-C6알킬(O)(CO)N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬아릴, C(O)R6, C1-C6알킬(O)R6, C1-C6알킬(OH), C1-C6알킬C(O)R6, C1-C6알킬R6, 아릴, (C1-C6알킬)NHSO2(C1-C6알킬) 또는 (C1-C6알킬)NHSO2(아릴)이고;
R6은 H, C1-C6알킬, 아릴, 나프틸, C1-C6알킬아릴, 아세틸, NH2, NH(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)S(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬리데닐)OCH3, NH(C1-C6알킬)아릴, NH(C3-C6시클로알킬), NH(C1-C6알킬)C(O)(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)NH(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)NH(C1-C6알킬아릴), NHSO2(C1-C6알킬아릴), NH(C1-C6알킬)C(O)O(C1-C6알킬), NH(나프틸), N(C1-C6알킬)2, N(C1-C6알킬)(아릴), N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬아릴), O(C1-C6알킬), O(아릴), O(C1-C6알킬아릴), 피페리디닐, 피페리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬), 피페리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬아릴), 피페리디닐-C(O)N(C1-C6알킬)2, 피페리디닐-C(O)N(C1-C6알킬) (아릴), 피롤리디닐, 피롤리디닐-C(O)NH(아릴), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬)2, 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬아릴), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬)아릴, 피롤리닐, 모르폴리노, 헥사메틸렌이미노, 헵타메틸렌이미노, 퀴놀리닐, 2,4-디히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 2,4-디히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 프롤린, 호모프롤린, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루탐산, 아스파라긴산, 라이신, 아르기닌, 글루타민, 히스티딘, 시스테인 및 메티오닌으로 구성된 군에서 선택된 아미노산, 또는
으로 구성된 군에서 선택된 질소 함유 헤테로사이클이고;
E는 수소, C1-C6알킬, C(O)C1-C6알킬, 아릴, (아릴)C(O)NR6, (아릴)(C1-C6알킬)C(O)R6, C1-C6알킬아릴, C(O)아릴, C1-C6알킬C(O)아릴, 나프틸, C1-C6알킬나프틸, C(O)나프틸, C1-C6알킬C(O)나프틸, 헤테로아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, C(O)헤테로아릴, C1-C6알킬C(O)헤테로아릴, 인다닐, C1-C6알킬인다닐, C(O)인다닐, C1-C6알킬C(O)인다닐 또는 시클로알킬이거나; 또는
D 및 E는 조합하여 인다닐, 플루오레닐 또는 시클로알킬을 형성하고;
G는 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴 또는 C1-C6알케닐이고;
J는 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C6알킬아릴이고;
L은 수소, C1-C6알킬, C(O)OC1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C(O)OC1-C6알킬아릴, C1-C6알케닐, -F 및 -CN, C1-C6알킬-OH, C1-C6알킬-O-C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬-C(O)R6이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 단독으로, 또는 다른 성장 호르몬 분비촉진 화합물과 함께, 및(또는) 적합한 골흡수 억제제와 함께 함유하는 제약 제제, 및 특히, 포유류에 있어서 내인성 성장 호르몬의 양을 증가시키는 상기 화합물 및(또는) 제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 내인성 성장 호르몬의 증가에 의해 조절될 수 있는 생리학적 질환의 치료를 필요로 하는 동물에게 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 Ia'의 화합물에 관한 것이다.
식 중, E는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 키랄 중간체로서 유용한 하기 화학식 ZZ 및 화학식 ZZZ의 화합물이 또한 제공된다.
식 중, E는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
실시예에서 사용되는 용어 및 약어는 달리 명시하지 않았다면 그들의 일반적인 의미를 갖는다. 예를 들어, "℃"란 섭씨를 말하고; "N"은 노르말 또는 노르말 농도를 말하고; "mmol"은 밀리몰을 말하고; "g"는 그램을 말하고; "ml"는 밀리리터를 의미하고; "M"은 몰 또는 몰 농도를 말하고; "MS"는 질량 분광법을 말하고, "FDMS"는 장 탈착 질량 분광법을 말하고; "UV"는 자외선 분광법을 말하고; "IR"은 적외선 분광법을 말하고; "NMR"은 핵자기 공명 분광법을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-C6알킬"이란 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형의, 1가 포화 지방쇄를 말하고, 제한 없이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실이 포함된다. 용어 "C1-C6알킬"의 정의 내에 용어 "C1-C4알킬"이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 탄소수 1 내지 6의 고리쇄를 말하고, 제한 없이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
"C1-C6알콕시"는 산소 원자에 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬쇄를 나타낸다. 통상적인 C1-C6알콕시기에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등이 포함된다. 용어 "C1-C6알콕시"의 정의 내에 용어 "C1-C4알콕시"가 포함된다.
"C2-C6알카노일"은 카르보닐 잔기를 통해 결합된 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬쇄를 나타낸다. 통상적인 C2-C6알카노일기에는 에타노일 (아세틸이라고도 함), 프로파노일, 이소프로파노일, 부타노일, t-부타노일, 펜타노일, 헥사노일 등이 포함된다.
"C1-C6알킬리데닐"은 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형의, 2가 포화 지방쇄를 말하며, 제한 없이 메틸레닐, 에틸레닐, 프로필레닐, 이소프로필레닐, 부틸레닐, 이소부틸레닐, t-부틸레닐, 펜틸레닐, 이소펜틸레닐, 헥실레닐 등이 포함된다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 비페닐을 비롯한 방향족 고리 또는 고리들, 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 고리의 방향족 잔기 ("헤테로아릴")을 나타내며, 이들은 모두 C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, -OCF3, 아미드, NH아미드, 카르복스아미드, 술폰아미드, NH술폰아미드, 이미드, 히드록시, 카르복시, 니트로, 클로로, 플루오로, 트리(클로로 또는 플루오로)메틸, 시아노 등을 비롯한 1개 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다. 방향족 고리는 안정한 구조를 이루는 임의의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에서 결합할 수 있다. 3,4-메틸렌디옥시페닐이 여기에 포함된다.
용어 "헤테로사이클"은 포화 또는 불포화되고, 탄소 원자와 질소, 산소 또는 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 (여기서 질소 및 황 헤테로원자는 경우에 따라서 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 경우에 따라서 4급화될 수 있음)로 이루어지는 안정한 5 내지 7원 모노시클릭 또는 7 내지 10원 비시클릭을 나타내며, 상기한 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리로 융합된 비시클릭 기도 포함된다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 이루는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 결합할 수 있고, C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, 히드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸 등으로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "카르복시-보호기"는 화합물에 있는 다른 관능기는 반응하도록 하면서 카르복시 관능기를 블록 또는 보호하는 데 보통 사용되는 카르복시기의 치환체를 말한다. 이러한 보호기의 예로는 메틸, 에틸, p-니트로벤질, p-메틸벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌-디옥시벤질, 벤즈히드릴, 4,4'-디메톡시-벤즈히드릴, 2,2',4,4'-테트라메톡시벤즈히드릴, t-부틸, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 4, 4', 4"-트리메톡시트리틸, 2-페닐프로프-2-일, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 펜아실, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(디(n-부틸)메틸실릴)에틸, p-톨루엔술포닐에틸, 4-니트로벤질술포닐에틸, 알릴, 신나밀, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일 등이 포함된다.
본 발명을 실행하기 위한 카르복시-보호기로는 메틸 또는 에틸이 바람직하다. 이러한 기의 또다른 예를 문헌 [E. Haslam, supra, at Chapter 5, 및 T.W. Greene 외, supra, at Chapter 5]에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노 보호기"는 화합물에 있는 다른 관능기들은 반응하도록 하면서 아미노 관능기를 블록하거나 보호하는 데 보통 사용되는 아미노기의 치환체를 말한다. 이러한 아미노 보호기의 예로는 포르밀, 트리틸, 프탈이미도, 트리클로로아세틸, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 요오도아세틸, 및 우레탄형 블로킹기, 예를 들면 벤질옥시카르보닐, 4-페닐벤질옥시카르보닐, 2-메틸벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 4-플루오로벤질옥시카르보닐, 4-클로로벤질옥시카르보닐, 3-클로로벤질옥시카르보닐, 2-클로로벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 3-브로모벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-시아노벤질옥시카르보닐, n-부톡시시카르보닐, (NBoc) t-부톡시카르보닐, 1,1-디페닐에트-1-일옥시카르보닐, 1,1-디페닐프로프-1-일옥시카르보닐, 2-페닐프로프-2-일옥시카르보닐, 2-(p-톨루일)-프로프-2-일옥시카르보닐, 시클로펜타닐옥시카르보닐, 1-메틸시클로펜타닐옥시카르보닐, 시클로헥사닐옥시카르보닐, 1-메틸시클로헥사닐옥시카르보닐, 2-메틸시클로헥사닐옥시카르보닐, 2-(4-톨루일술포닐)-에톡시카르보닐, 2-(메틸술포닐)-에톡시카르보닐, 2-(트리페닐포스피노)-에톡시카르보닐, 플루오레닐메톡시카르보닐 (FMOC), 2-(트리메틸실릴)-에톡시옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-에닐옥시카르보닐, 5-벤즈이속살릴메톡시카르보닐, 4-아세톡시벤질옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-에티닐-2-프로폭시카르보닐, 시클로프로필메톡시카르보닐, 4-(데실옥시)벤질옥시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 1-피페리딜옥시카르보닐 등; 벤조일메틸술포닐기, 2-니트로페닐술페닐, 디페닐포스핀 옥시드 등의 아미노 보호기가 포함된다.
사용되는 아미노 보호기는 보통은 보호된 아미노기가 중간체 분자의 다른 위치에서의 후속 반응 조건에 안정하기만 하다면 중요하지 않고, 임의의 다른 아미노 보호기를 비롯한 분자의 나머지를 방해하지 않으면서 적당한 시점에서 선택적으로 제거할 수 있다. 본 발명을 실행하는 데 바람직한 아미노 보호기는 t-부톡시카르보닐 (NBoc)이다. 상기 용어에 의해 언급되는 기들의 또다른 예들이 문헌 [E.Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, (J.G.W. McOmie, ed., 1973), at Chapter 2; 및 T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), at Chapter 7]에 기재되어 있다.
용어 "이탈기" (Q)란 친핵성 치환 반응에 있어서 친핵체의 공격에 의해 탄소 원자로부터 치환되는 원자기를 말한다. 적합한 이탈기로는 브로모, 클로로 및 요오도, 벤젠술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 및 톨루엔술포닐옥시가 포함된다. 용어 "이탈기" (Q)에는 활성화기가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "활성화기"란 이 기가 카르보닐 (-C=O)기에 결합되어 있는 경우 유리 산에서와 같이 활성화기가 없는 경우보다 아실화 반응에 참여하는 것이 더 쉬운 이탈기를 말한다. 이러한 활성화기는 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 숙신이미독시, 프탈이미독시, 벤조트리아졸릴옥시, 아지도 또는 -O-CO-(C4-C7알킬)일 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 이러한 키랄 중심으로 인해 본 발명의 화합물들은 라세미체, 거울상이성질체의 혼합물 및 개별 거울상이성질체, 및 또한 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 모든 비대칭 형태, 개별 이성질체 및 그의 조합들이 본 발명의 범위 내에 있다.
용어 "R" 및 "S"는 키랄 중심의 특정 배위를 나타내기 위해 유기 화학에서 보통 사용되는 대로 본원에서 사용된다. 용어 "R"(오른쪽)은 최저 우선순위 기를 향한 결합을 따라 볼 때 기들의 우선순위가 시계 방향 관계 (최고에서 두 번째로 낮은 순위쪽으로)를 갖는 키랄 중심의 배위를 말한다. 용어 "S"(왼쪽)는 최저 우선순위 기를 향한 결합을 따라 볼 때 기의 우선순위가 시계 반대 방향 관계 (최고에서 두 번째로 낮은 순위쪽으로)를 갖는 키랄 중심의 배위를 말한다. 기의 우선순위는 그들의 원자가를 기준으로 한다 (원자가가 감소하는 순서). 우선순위의 일부 리스트와 입체화학에 대한 설명이 문헌 [Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (J.H. Fletcher 외, eds., 1974) 페이지 103-120]에 있다.
특히 아미노산과 관련해서 절대 배열을 나타내기 위해 본원에서는 (R)-(S) 방식 이외에 보다 오래된 D-L 방식도 사용한다. 이 방식에서, 피셔(Fischer) 투영식은 주쇄의 탄소 1번이 상위에 있도록 배향된다. 접두사 "D"는 관능기(결정기)가 키랄 중심에 있는 탄소 원자의 오른쪽에 있는 이성질체의 절대 배열을, "L"은 왼쪽에 있는 이성질체의 절대 배열을 나타내는 데 사용한다.
하나의 광학이성질체를 그의 거울상이성질체에 비해 우선적으로 제조하기 위해, 많은 방법을 이용할 수 있다. 한 예로, 거울상이성질체의 혼합물을 제조한 다음, 2가지 거울상이성질체를 분리할 수 있다. 라세미 혼합물 (또는 거울상이성질체의 혼합물)을 개별 거울상이성질체로 분할하는 데 보통 사용되는 방법은 우선 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 함께 염을 형성함으로써 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 것이다. 그후, 이 부분입체이성질체들을 용해도 차이, 분별 증류법, 크로마토그래피법 등을 사용하여 분리할 수 있다. 거울상이성질체 혼합물의 분할법에 관한 더 상세한 사항들을 문헌 [J. Jacques 외, Enantiomers, Racemates, and Resolutions, (1991)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은
A가
이고;
B가이고;
J가 H이고;
G가 H이고;
X가 NH이고;
V가이고;
E가
이고;
D가 -C(O)R6(여기서, R6은 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-메틸-1-피페리디닐, N,N-디메틸,이고;
L이 H 또는 CH3인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
하기의 화학식 Id의 화합물이 바람직한 화합물에 포함된다.
상기에서 주어진 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물도 바람직하다.
후술하는 합성 단계 중 임의의 단계에서, 임의의 관심 분자에 있는 민감성기 또는 반응성기를 보호하는 것이 필수적이거나 바람직할 수 있다. 이는 상기에서 설명한 통상적인 보호기를 사용함으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 여러가지 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이 방법들 중 대부분은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 화학식 I의 화합물의 합성에 사용되는 단계들의 특정 순서는 합성될 화합물, 사용되는 출발 물질 및 각종 치환된 잔기의 상대 치환성에 의해 좌우된다. 이러한 합성 방법의 예들은 하기에서 제공되는 반응식 I 내지 IV, 그리고 실시예에서 찾아 볼 수 있다.
본 발명의 화합물의 한가지 합성 방법이 반응식 I로 하기에 제공된다. 화학식 IV' 및 IV의 화합물들은 시판되거나, 당업계에 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 화학식 IV'의 화합물로부터 염화티오닐 또는 염화옥살릴을 사용하여 표준 방법에 의해 제조된 중간체 산 염화물을 통해 제조할 수 있다. 얻어진 산 염화물을 N-브로모숙신이미드와 같은 브롬 제공원으로 처리한 다음, 산 염화물을 에탄올로 켄칭하면 화학식 IV의 화합물이 얻어진다. 화학식 IV의 화합물에서 브롬기는 실제로는 본원에서 정의한 임의의 적합한 이탈기(Q)여도 된다는 것을 이해해야 한다. 이 제법이 반응식 IA로 하기에 제공된다.
식 중, R은 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 E를 대표한다.
출발 물질에는 시판되거나, 또는 당업계에 보통 알려져 있는 기술을 사용하여 통상적으로 제조될 수 있는 화학식 V의 화합물도 포함된다. 화학식 IV의 화합물을 당업계의 공지된 방법에 의해 화학식 V의 화합물 (4-니트로이미다졸)과 커플링시켜 화학식 IIb'의 화합물을 제조할 수 있다. 이들 화합물의 커플링에 사용하기에 적합한 시약은 화학식 V의 화합물을 유기 염기 또는 무기 염기로 처리한 다음, 화학식 IV의 브로모 화합물과 반응시키는 방법을 포함한다. 표준 유기 염기에는 트리알킬아민, 칼륨 헥사메틸디실아지드, 리튬 헥사메틸디실아지드, 리튬 디이소프로필아미드, 탄산칼륨 등이 포함된다. 본 발명에서 사용하기에는 디메틸포름아미드 중의 수소화나트륨 또는 탄산칼륨이 바람직하다. 그후, 화학식 IIb'의 화합물을 수산화리튬을 사용하여 탈보호해서 화학식 IIb의 화합물을 제공하며, 이 반응에 다른 탈보호 시약을 사용할 수는 있다. 이러한 탈보호제에는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬과 같은 표준 비누화제가 포함된다.
화학식 IIb의 화합물의 실질적으로 순수한 (R) 거울상이성질체도 기재 내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,344,937호 및 제5,380,866호에 기재되어 있는 방법에 의해 합성할 수 있다.
그후, 화학식 IIb의 화합물을 적당한 조건하에서 화학식 VI의 화합물을 사용하여 상응하는 아미드로 전환시켜 화학식 IIa의 화합물을 생성시킨다. 일반적으로, 화학식 VI의 1급 또는 2급 아민의 아미드화는 더 우수한 이탈기를 형성하도록 산을 활성화하는 단계가 초기 단계인, 당업계에 공지된 여러가지 방법에 의해 달성될 수 있다. 이를 위한 적합한 활성화제가 또한 당업계에 공지되어 있으며, 디시클로헥시카르보디이미드 (DCC), 히드록시벤조트리아졸 (HOBT)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 염화옥살릴, 염화티오닐, PyBOP(등록) (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 등이 포함된다. 본 발명을 실행하는 데는 히드록시벤조트리아졸 (HOBT)이 바람직하다. 그후, 얻어진 화학식 IIa의 화합물에 있는 니트로기를 적합한 환원제를 사용하여 임의의 적합한 방법으로 아미노기로 환원시킬 수 있다. 본 발명을 실행하는 데는 수소와 5%의 탄소상 팔라듐을 사용하는 촉매 환원법이 바람직하다. 이러한 환원 방법에 의해 화학식 II의 화합물이 제조된다.
이 반응에서 사용되는 반응 온도 범위는 -40 내지 150 ℃가 바람직하고, 10 내지 40 ℃가 가장 바람직한 범위이다. 이러한 반응들은 제조 후 특정 화합물을 단리시키지 않고 동일 계에서 편리하게 수행할 수 있다.
이러한 반응의 예가 반응식 I로 하기에 제공된다.
식 중, R은 상기에서 정의된 E를 대표하고, R2R1N은 상기에서 정의한 R6과 동일하다.
화학식 I의 화합물의 총 합성과정의 또다른 부분이 반응식 II로 하기에 제공된다. 이 합성을 위한 대표적인 출발 물질은 아미노산 O-세린의 화학적으로 보호된 형태인 화학식 IIIb'의 화합물이다. 화학적으로 보호된다는 것은 이 분자와의 다른 반응을 용이하게 하기 위해 아미노 및 카르복시 관능기 모두가 적합하게 보호됐다는 것을 의미한다. 이러한 보호 반응은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있으며, 다른 적합한 출발 물질에 사용할 수 있다. 화학식 IIIb'의 중간체는 시판되거나, 또는 아미노산의 표준 합성법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 합성법은 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌 [Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, (G.C. Chapman ed., 1985)]에 기재되어 있다. 보호된 아미노기는 트리플루오로아세트산 및 염화메틸렌을 사용하여 특이적으로 탈보호해서 아미노 관능기가 추가의 반응을 하도록 할 수 있다. 이러한 탈보호 반응에 의해 화학식 IIIb의 화합물이 생성된다.
그후, 화학식 IIIb의 화합물을 화학식 X의 아미노 보호된 화합물로 N-아실화하여 화학식 IIIa'의 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 N-아실화 반응에 적합한 활성화제가 당업계에 공지되어 있으며 DCC, HOBT, EDC 및 염화옥살릴이 포함된다. 본 발명을 실행하는 데는 HOBT가 바람직하다. 화학식 X의 화합물은 시판되거나, 또는 입수 가능한 적합한 출발 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다. 그후, 화학식 IIIa'의 화합물에 있는 보호된 카르복시기를, 통상적으로 수산화리튬을 사용하여 선택적으로 탈보호하여 화학식 III의 화합물을 생성시킨다. 출발 물질인 화학식 IIIb'의 화합물이 2-Nboc-아미노-펜탄산 메틸 에스테르인 화학식 III의 화합물도 반응식 II에서 설명된 방법에 의해 제조할 수 있다.
그후, 화학식 III의 화합물을 화학식 IIb'의 화합물을 수소 및 팔라듐 촉매로 환원시켜 제조된 화합물과 커플링 반응을 사용하여 커플링하여 화학식 Ia'의 화합물을 생성시킨다. 또한, 이러한 N-아실화를 위한 통상적인 시약이 당업계에 공지되어 있고, DCC 및 HOBT가 포함되며, 이는 본 발명을 실행하는 데 사용되는 바람직한 커플링 방법이다. 그후, 화학식 Ia'의 화합물을 카르복시기에서 선택적으로 탈보호하고, 화학식 VI의 화합물과 커플링한 후, 아미노기에서 더 탈보호하여 화학식 Ia의 화합물을 생성한다. 이러한 탈보호 및 커플링 반응에 적합한 시약이 이하에서 논의되며, 당업계에 공지되어 있다. 화학식 Ia의 화합물은 화학식 I에 포함되며 제약학상 활성이 있다.
이 반응에서 사용되는 반응 온도 범위는 -45 내지 150 ℃가 바람직하고, 10 내지 40 ℃가 가장 바람직하다. 이러한 반응은 제조 후 특정 화합물을 단리할 필요 없이 동일 계에서 편리하게 수행할 수 있다.
별법으로, 화학식 IIa의 화합물을 화학식 III의 화합물과 커플링하여 중간체를 제공할 수 있고, 이를 탈보호하여 화학식 Ia의 화합물을 얻을 수 있다.
대표적인 반응들이 반응식 II로 하기에 제공된다.
식 중, R은 상기에서 언급한 E와 동일하고, R2R1N은 상기에서 언급한 R6과 동일하다.
또다른 합성 반응식이 반응식 III으로 하기에 제공된다. 화학식 VII의 화합물 (5-니트로벤즈이미다졸)은 시판되거나, 또는 당업계에 공지된 반응을 사용하여 편리하게 제조될 수 있다. 화학식 VII의 화합물을 이하에서 설명되는 커플링제를 사용하여 알킬화 반응을 통해 화학식 IV의 화합물과 커플링한다. 화학식 VIII'의 화합물이 카르복시 관능기가 보호된 상태로 제조된다. 그후, 이 보호기를 앞에서 설명했던 대로, 통상적으로는 수산화리튬을 사용하여 제거한 다음, 화학식 XII의 화합물과 커플링시킨다. 그후, 얻어진 화학식 VIII의 화합물에 있는 니트로기를 환원시킨 다음, 화학식 III의 화합물과 커플링시킨다. 그후, 얻어진 화학식 Ib'의 화합물을 탈보호하여 화학식 Ib의 화합물을 제공한다. 화학식 Ib의 화합물은 화학식 I에 포함되며, 제약학상 활성이 있다. 이 반응들이 반응식 III으로 하기에 제공된다.
화학식 I의 화합물의 또다른 대표적인 합성법이 반응식 IV로 하기에 제공된다. 출발 물질인 화학식 IX의 화합물 (3-아미노-니트로벤젠)은 시판된다. 처음에, 화학식 IX의 화합물을 앞에서 설명한 방법에 의해 화학식 IV의 화합물과 커플링한다. 그후, 얻어진 화학식 XI'의 화합물을 탈보호한 다음, 화학식 XII의 화합물과 커플링하여 화학식 XI의 화합물을 제공한다. 그후, 화학식 XI의 화합물을 환원시키고, 화학식 III의 화합물과 N-아실화 반응으로 더 커플링한다. 그후, 얻어진 화학식 Ic'의 화합물을 탈보호하여 화학식 Ic의 화합물을 얻는다. 이 반응들의 조건은 상기에서 설명되었다. 화학식 Ic의 화합물은 화학식 I에 포함되며, 제약학상 활성이 있다.
상기한 반응식 이외에, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 거울상이성질체 특이적 프로토콜을 사용할 수 있다. 통상적으로는, 출발 물질에 있는 키랄 중심을 원하는 배향으로 유지하는 합성 반응 설계를 선택한다. 일반적으로 생성물의 95% 이상이 원하는 거울상이성질체인 화합물을 생성시키는 반응식이 바람직하다. 하기 반응식 V에서, R-치환된 페닐은 상기 화학식 I의 화합물에서 제공된 E 치환기를 대표한다.
하기의 설명은 반응식 V에 제공된 반응식에 관한 것이다. 구체적으로, 화학식 I, II 및 III의 화합물의 반응은 상기한 반응식 I의 설명에서 제공된 바와 동일하다.
화학식 IV의 화합물은 수소화나트륨과 같은 염기를 사용한 후, 요오드화메틸과 같은 친전자체로 처리하는 표준 방법에 의해 화학식 III의 화합물을 알킬화하여 제조할 수 있다. 이 반응에 바람직한 염기로는 나트륨헥사메틸디실아지드, 리튬헥사메틸디실아지드, 칼륨헥사메틸디실아지드, 리튬 디이소프로필아미드 및 수소화나트륨이 포함된다. 메틸화제로는 메틸 할로겐화물 또는 토실레이트, 메실레이트 등의 적합한 이탈기가 치환된 임의의 메틸기가 바람직하다.
화학식 V의 화합물은 당업계에 공지되어 있는 표준 비누화 조건을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다. 이러한 변형에 적합한 시약으로는 수산화나트륨 또는 수산화리튬이 포함된다. 생성된 카르복실산은 염화티오닐, 또는 바람직하게는 염화옥살릴을 사용하는 표준 방법에 의해 산 염화물로 전환시킬 수 있다. 그후, 산 염화물을 (4R, 5S)-(+)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논과 같은 키랄 보조제의 리튬염과 반응시켜 화학식 V 및 화학식 VI의 화합물을 제공할 수 있고, 이들은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리 가능하다.
화학식 VII의 화합물은 수산화리튬과 같은 염기 존재하에 키랄 보조제를 제거하여 제조할 수 있다. 옥사졸리디논형 키랄 보조제를 제거하기 위한, 당업계에 공지된 다른 시약을 이러한 변형에 사용할 수 있다. 예로 수산화리튬/히드로퍼옥시드 조건, 환원/산화 프로토콜, 알킬 황 치환 및 아미노기 전달 반응이 포함된다.
화학식 VIII의 화합물은 당업계에 공지되어 있는 표준 방법에 의해 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 염화옥살릴 또는 염화티오닐을 사용하여 산 염화물을 형성한 후, 치환된 적합한 아민 (NR2)과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제공한다.
화학식 IX의 화합물은 탄소상 팔라듐과 함께 수소를 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 니트로기를 환원시키는 데 사용할 수 있는, 당업계에 공지되어 있는 다른 방법들로는, 염화주석(II), 산성 용액 중의 철, 황산 제1철 및 수성 알칼리, 활성화 알루미나, 및 아황산나트륨을 사용하는 방법이 있다. 그후, 생성된 화학식 VIIIa의 4-아미노 이미다졸 화합물을 표준 펩티드 커플링 조건하에서 적합한 디펩티드 산 (화학식 IIX의 화합물)과 직접 반응시켜 디펩티드의 활성 에스테르 형성 후 화학식 VIIIa의 아민과의 반응이 이루어지도록 한다. 아미드 형성에 적합한 조건으로는 HOBT와 DCC, EDC가 포함된다. 화학식 IIX의 화합물은 당업계에 공지되어 있는 D-벤질옥시세린, D-트립토판 및 D-2-아미노-5-페닐-펜탄산 등과 같은 인공 D-아미노산의 메틸 에스테르로부터 제조될 수 있다. DCC/HOBt를 사용하여 아미노산의 활성 에스테르를 형성한 후 N-Boc-아미노이소부티르산과 반응시키는 표준 커플링 프로토콜로 화학식 IIX의 디펩티드 산을 제공한다.
화학식 IX의 화합물의 Boc 보호기는 아세트산 또는 아세트산에틸 중의 염산, 트리플루오로아세트산, 테트라메틸요오도실란, 염화알루미늄, 디옥산 중의 황산, 및 메탄술폰산과 같은 표준 산성 조건하에서 제거할 수 있다.
부분입체이성질체 관계의 화학식 I의 화합물들을 제조하는 또다른 방법은 키랄상을 사용하는 크로마토그래피 칼럼을 사용하는 것을 포함한다. 이러한 제법의 예를 하기에 주어진 실시예 파트 6에서 찾아볼 수 있다.
본 발명을 실행하는 데에는 두개의 키랄 중심에서 언급된 입체 화학적 구조가 (R,R)인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이러한 바람직한 입체화학적 구조의 예가 상기에서 제공된 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물에 의해 제공된다.
키랄 중간체를 제공하는 2가지 다른 반응식이 반응식 VA 및 반응식 VB로 하기에 제공된다. 반응식 VA에서 설명되는 대로, 광학적으로 순수한 아릴 글리신 아미노산은 Boc와 같은 적합한 보호기와 반응시켜 아미노 위치를 보호할 수 있다. Boc 보호된 중간체를 요오드화메틸과 같은 표준 메틸화제와 반응시켜 상응하는 페놀 메틸 에테르를 제공할 수 있다. 카르복스아미드는 표준 커플링 기술을 사용하여 디메틸아민, 피롤리딘 또는 4-메틸 피페리딘과 같은 아민과 커플링하여 제조할 수 있다. 본 발명에서 바람직한 커플링제는 디에틸 시아노포스포란 (DECP), 트리에틸아민 등이며, 이 아민은 0℃에서 사용한다. Boc 보호기는 표준 산성 조건하에서, 바람직하게는 트리플루오로아세트산으로 제거할 수 있다. 목적하는 4-니트로이미다졸 화합물은 유리 아민을 1,4-디니트로이미다졸과 반응시켜 키랄 HPLC로 측정시 광학적으로 순수한 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다. 이러한 키랄 중간체를 반응식 I 및 반응식 II에서 설명된 바대로 처리하여 순수한 부분입체이성질체 생성물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 반응식 VA 또는 반응식 VB에서 설명되는 키랄 니트로이미다조드는 팔라듐 촉매를 사용하는 수소화와 같은 표준 조건하에서 환원시켜 화학식 II의 상응하는 키랄 아미노 중간체를 제공할 수 있다. 이러한 중간체는, 뒤이어 앞에서 설명한 화학식 III형의 화합물과 커플링하여 탈보호시 화학식 Ia의 화합물을 순수한 부분입체이성질체로 생성시킬 수 있는 키랄 중간체를 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물 제조를 위한 또다른 접근법 및 상응하는 합성 반응식이 반응식 VI으로 하기에 제공된다.
제약학상 활성인 화학식 I의 화합물에는 적어도 상기에서 언급한 화학식 IA, IB, Id 및 Ia'의 화합물이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 성장 호르몬 분비촉진물질 활성에 대해 편리하게 스크리닝할 수 있다. 통상적인 검정법으로, 뇌하수체 세포를 안정적으로 계대배양시킨 후, 여러가지 화학식 I의 화합물을 가하여 성장 호르몬의 양을 측정하는 방법을 사용할 수 있다. 성장 호르몬의 양은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있는 여러가지 방사성 면역학적 검정 기술을 사용하여 계산할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진물질 활성과 관련한 화합물들의 스크리닝은은 편의상 대용량 스크리닝을 위해 규모를 키울 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I에 의해 정의된 화합물들의 제약학상 허용가능한 염을 사용하는 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 대체로는 중성이지만, 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 두 가지 관능기를 모두 가질 수 있으므로, 여러가지 무기 염기, 및 무기산 및 유기산과 반응해서 제약학상 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "제약학상 허용가능한 염"은 살아 있는 유기체에 실질적으로 비독성인 화학식 I의 화합물의 염을 말한다. 통상적인 제약학상 허용가능한 염에는 본 발명의 화합물을 제약학상 허용가능한 무기산, 유기산 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조되는 염들이 포함된다. 이러한 염은 산부가염 및 염기부가염으로 알려져 있다.
산부가염을 형성하기 위해 보통 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 이러한 제약학상 허용가능한 염의 예로는 황산염, 피로황산염, 황산수소염, 아황산염, 아황산수소염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세박산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-디산염, 헥신-1,6-디산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 히드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 술폰산염, 크실렌술폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부틸산염, 시트르산염, 락트산염, γ-히드록시부틸산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 프로판술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 만델산염, 메실산염 등이 있다. 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산과 형성된 염, 및 말레산 및 메탄술폰산과 같은 유기산과 형성된 염이 제약학상 허용가능한 산부가염으로 바람직하다.
아민기의 염은 또한 아미노 질소가 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아르알킬 잔기와 같은 적합한 유기기를 갖는 4급 암모늄염을 포함할 수 있다.
염기 부가염으로는 암모늄, 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등과 같은 무기 염기로부터 유래된 염이 포함된다. 본 발명의 염을 제조하는 데 유용한 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘 등이 포함된다. 칼륨염 및 나트륨염 형태가 특히 바람직하다.
염 전체가 제약학상 허용가능하고, 반대이온이 염 전체에 바람직하지 않은 특성을 주지 않는 한, 본 발명의 염의 일부를 형성하는 특정 반대이온은 중요한 특성이 아니라는 것을 알아야 한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약학상 허용가능한 용매화물을 사용하는 방법을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 대부분은 물, 메탄올, 에탄올 및 아세토니트릴과 같은 용매와 결합하여 상응하는 수화물, 메탄올레이트, 에탄올레이트 및 아세토니트릴레이트와 같은 제약학상 허용가능한 용매화물을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약학상 허용가능한 프로드럭을 사용하는 방법을 포함한다. 프로드럭은 화학적으로 개질되고, 작용 부위에서 생물학상 불활성일 수 있지만, 1종 이상의 효소 또는 다른 생체내 프로세스에 의해 본래의 생활성 형태로 분해되거나 변형될 수 있는 약물이다. 이러한 프로드럭은 모형태 보다 점막 상피를 통해 더 쉽게 흡수될 수 있고, 염형성성 또는 용해도가 보다 양호하며, 또 전신 안정성이 개선된 (예를 들어, 혈장내 반감기의 증가) 것 등의, 모형태와 상이한 약동학적 특성을 갖는다.
통상적으로, 이러한 화학 개질법에는
1) 에스테라제 또는 리파제에 의해 분해될 수 있는 에스테르 또는 아미드 유도체;
2) 특이적 또는 비특이적 프로테아제에 의해 인식될 수 있는 펩티드; 또는
3) 프로드럭 형태 또는 개질된 프로드럭 형태의 막 선택을 통해 작용 부위에 축적되는 유도체; 또는 상기 1) 내지 3)의 조합이 포함된다. 적합한 프로드럭 유도체를 선택 및 제조하는 통상적인 방법이 예를 들어, 문헌 [H, Bundgaard, Design of Prodrugs, (1985)]에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"이란 사람을 비롯한 포유류에게 있어서 내인성 성장 호르몬의 양을 감소시킬 수 있는 질환을 억제, 경감, 개선 또는 치료하거나, 또다른 증상을 예방할 수 있는, 본 발명의 화합물 양을 의미한다.
"제약학상 허용가능한 제제"란 담체, 희석제, 부형제 및 염이 제제의 활성 성분 (화학식 I의 화합물)과 상용성이어야 하며, 이를 섭취하는 사람에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다. 제약 제제는 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 배합되어 정제, 캡슐제 등을 형성할 수 있다. 이러한 제제에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예로는 하기와 같은 것들이 포함된다: 전분, 당, 만니톨 및 실릭산 유도체와 같은 충전제 및 증점제; 카르복시메틸 셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 글리세롤과 같은 보습제; 아가 아가, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨과 같은 붕해제; 파라핀과 같은 용해 지연제; 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속화제; 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 계면활성제; 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착성 담체; 및 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 및 고상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제. 최종 제약 형태는 사용되는 부형제의 형태에 따라 환제, 정제, 산제, 로젠지제, 시럽제, 에어로졸제, 사세제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁제, 에멀젼제, 연고제, 좌약제, 멸균 주사용 액제 또는 멸균 포장된 산제 등일 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물들은 서방 제형과 같은 제제에 적합하다. 제제는 또한 활성 성분을 전적으로 또는 우선적으로 위장관의 특정 부위에서 아마도 장기간 동안 방출하도록 구성될 수 있다. 이러한 제제는 코팅, 외피, 또는 중합성 물질이나 왁스로부터 제조될 수 있는 보호용 매트릭스를 포함할 수 있다.
사람을 비롯한 포유류의 울혈성 심부전증의 증상 및(또는) 질병을 치료, 억제 또는 예방하는 데 필요한 본 발명의 화합물의 구체적인 투여량을 특정 질병, 증상 및 심각도에 좌우될 것이다. 투여 형태, 투여 경로 및 투여 횟수는 담당 의사에 의해 결정되는 것이 가장 좋다. 일반적으로, 허용되는 유효 투여량은 15 내지 1000 mg, 보다 통상적으로는 15 내지 80 mg이다. 이러한 투여량은 치료를 필요로 하는 환자에게 매일 1 내지 3회 또는 효능이 필요할 때마다 투여할 수 있다.
또한, 본원에 개시되어 있는 성장 호르몬 분비촉진 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 당업계에 공지되어 있는 다른 성장 호르몬 분비촉진물질 및(또는) 적합한 골흡수 억제제, 또는 골다공증 및(또는) 근력 손실의 방지제 또는 치료제와 병용 투여할 수 있다. 상기 골흡수 억제제로는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제, 비스포스포네이트, 칼시토닌, 및 호르몬 대체 요법제가 적합하다. 추가로, PTH를 상기 성장 호르몬 분비촉진물질과 병용 투여할 수 있다. 상기 병용 치료제를 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 투여량 범위는 0.01 ㎍/kg/일 내지 60 mg/kg/일이 적합하다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 제약 제제가 하기에 제공된다.
하기의 제제들은 예시를 위해 주어진 것이며, 어떤 식으로도 제한하려는 것은 아니다. 이러한 제제 중의 활성 성분의 총량은 제제의 0.1 내지 99.9 중량%를 차지한다. 용어 "활성 성분"은 화학식 I의 화합물을 의미한다.
제제 1
하기의 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
성분 양 (mg/캡슐)
활성 성분 30.0
전분 305.0
스테아르산 마그네슘 5.0
상기 성분들을 혼합해서 340 mg의 양을 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
제제 2
하기의 성분들을 사용하여 정제를 제조하였다.
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 25.0
미세결정질 셀룰로오스 200.0
콜로이드성 이산화규소 10.0
스테아르산 5.0
성분들을 혼합하고, 압축해서 각 240 mg 중량의 정제를 제조하였다.
제제 3
하기의 성분들을 함유하는 건조 산제 흡입 제제를 제조하였다.
성분 중량%
활성 성분 5
락토오스 95
활성 혼합물을 락토오스와 혼합하고, 이 혼합물들을 건조 산제 흡입 장치에 가하였다.
제제 4
각각 활성 성분을 30 mg 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다.
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 30.0
전분 45.0
미세결정질 셀룰로오스 35.0
(물 중의 10% 용액으로의) 폴리비닐피롤리돈 4.0
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5
스테아르산 마그네슘 0.5
탈크 1.0
총 120
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 20번 메쉬 U.S. 체로 쳐서 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 얻어진 분말과 혼합한 다음, 16번 메쉬 U.S. 체로 쳤다. 이렇게 만들어진 입자를 50 내지 60 ℃에서 건조하고, 16번 메쉬 U.S. 체로 쳤다. 그후, 이전에 30번 메쉬 U.S. 체로 친 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘 및 탈크를 과립에 가하고, 혼합 후 타정기에서 가압하여 각 120 mg 중량의 정제를 얻었다.
제제 5
각 40 mg의 약제를 함유하는 캡슐을 다음과 같이 제조하였다.
성분 양 (mg/캡슐)
활성 성분 40.0
전분 109.0
스테아르산 마그네슘 1.0
총 150.0
활성 성분, 셀룰로오스, 전분 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, 20번 메쉬 U.S. 체로 쳐서 150 mg의 양을 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 6
각각 활성 성분 25 mg을 함유하는 좌약제를 하기와 같이 제조하였다.
성분 양
활성 성분 25 mg
포화 지방산 글리세리드 총 2.000 mg이가 되는 양
활성 성분을 60번 메쉬 U.S. 체로 치고, 필요한 최소 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 그후, 혼합물을 공칭 2.0 g 용량의 좌약제 주형에 붓고 식혔다.
제제 7
5.0 ml의 투여량마다 각각 제약 50 mg을 함유하는 현탁제를 다음과 같이 제조하였다.
성분 양
활성 성분 50.0
크산탄검 4.0
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (11%)
미세결정질 셀룰로오스 (89%) 50.0
수크로스 1.75
벤조산나트륨 10.0
향미제 및 착색제 적당량
정제수 총 5.0 ml가 되는 양
약제, 수크로스 및 크산탄검을 혼합하고, 10번 메쉬 U.S. 체로 친 다음, 미리 만들어 둔, 물 중의 미세결정질 셀룰로오스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 용액과 혼합하였다. 벤조산나트륨, 향미제 및 착색제를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 가하였다. 그후, 충분한 물을 가하여 원하는 양을 얻었다.
제제 8
각각 약제 15 mg을 함유하는 캡슐제를 다음과 같이 제조하였다.
성분 양 (mg/캡슐)
활성 성분 15.0
전분 407.0
스테아르산 마그네슘 3.0
총 425.0
활성 성분, 셀룰로오스,전분 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, 20번 메쉬 U.S. 체로 쳐서 425 mg 양을 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 9
정맥내 투여용 제제를 하기와 같이 제조하였다.
성분 양
활성 성분 250.0 mg
등장 염수 1000 ml
제제 10
국소 제제를 하기와 같이 제조하였다.
성분 양
활성 성분 1-10 g
유화용 왁스 30 g
액상 파라핀 20 g
백색 연질 파라핀 총 100 g이 되는 양
백색 연질 파라핀이 용융될 때까지 가열하였다. 액상 파라핀 및 유화용 왁스를 혼입하고, 녹을 때까지 교반하였다. 활성 성분을 가하고, 분산될 때까지 교반을 계속하였다. 그후, 혼합물이 고형화될 때까지 냉각하였다.
제제 11
각각 10 mg의 활성 성분을 함유하는 설하용 또는 구강용 정제를 하기와 같이 제조할 수 있다.
성분 양 (mg/캡슐)
활성 성분 10.0
글리세롤 210.5
물 143.0
시트르산 나트륨 4.5
폴리비닐 알콜 26.5
폴리비닐피롤리돈 15.5
총 410.0
글리세롤, 물, 시트르산 나트륨, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈을 연속적으로 교반하고 약 90 ℃의 온도를 유지하면서 함께 혼합하였다. 중합체가 용액 상태로 되면, 용액을 약 50 내지 55 ℃로 냉각시키고, 약제를 천천히 혼합하였다. 균일 혼합물을 불활성 물질로 제조된 형태에 부어서 두께가 약 2 내지 4 mm인 약물-함유 확산 매트릭스를 제조하였다. 그후, 이 확산 매트릭스를 잘라서 적당한 크기의 개별 정제로 만들었다.
본 발명의 방법에서 사용되는 또다른 제제는 경피용 전달 장치 또는 패치를 사용하는 것이다. 이러한 경피용 패치를 사용하여 본 발명의 화합물을 조절된 양으로 연속 또는 불연속적으로 주입할 수 있다. 약제를 전달하기 위한 경피용 패치의 구성 및 용도가 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 기재 내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,023,252호를 참조하라. 이러한 패치는 약제를 연속적으로, 간헐적으로, 또는 필요시에 전달하도록 구성될 수 있다.
종종, 제약 조성물이 뇌에 직접 또는 간접적으로 도입되는 것이 바람직하거나 필수적일 것이다. 직접 도입하는 기술은 보통 약물 전달 카테테르를 숙주의 뇌실계에 이식하여 혈뇌장벽을 우회하도록 하는 방법이 있다. 생물학적 요소를 신체의 특정 해부학적 부위에 옮기는 데 사용되는, 이러한 이식 가능한 전달계의 하나가 기재 내용이 참고로 본원에 포함되는 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있다.
일반적으로 바람직한 간접 기술로는 보통 친수성 약물을 지용성 약물 또는 프로드럭으로 전환시켜 약물 잠복과정을 제공하도록 조성물을 구성하는 방법이 있다. 잠복과정은 일반적으로 약물에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 술페이트 및 1급 아민기를 블록킹하여 약물이 보다 지용성이고 혈뇌장벽을 통과해 이동하기 쉽도록 만듦으로써 달성된다. 별법으로, 친수성 약물의 전달은 혈뇌장벽을 순간적으로 열 수 있는 고장성 용액의 혈관 주사에 의해 개선될 수 있다.
다음의 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 방법을 예시한다. 당업계의 숙련자들은 알고 있듯이, 본 발명의 화합물을 제조하기 위해서는 다른 합성 반응식을 사용할 수 있다.
실시예 파트 1
제조예 1
실온에서 교반시킨 무수 N,N-디메틸포름아미드 (500 mL) 중 boc-(OBz)-D-Ser-OH (25.0 g, 84.7 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (14.2 g, 169 mmol)을 가한 다음, 요오드화메틸 (26.4 mL, 424 mmol)을 가하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 약 100 mL로 농축시켰다. 아세트산에틸을 가하고, 혼합물을 중탄산나트륨 수용액과 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 농축하여 밝은 황색 오일로 목적 화합물 (25 g, 96%)을 수득하였다.:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.45 (s, 9H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.50 (m, 3H), 7.30 (m, 5H); MS (FD) m/e 310; C16H23NO5에 대한 분석 계산치: C, 62.12; H, 7.49; N, 4.53. 실측치: C, 62.31; H, 7.49; N, 4.43.
제조예 2
0 ℃에서 교반시킨 디클로로메탄 (25 mL) 및 아니솔 (1 mL) 중 제조예 1의 화합물 (5.0 g, 16 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산을 가하였다. 실온에서 4 시간 후, 중탄산나트륨 포화 용액을 가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 이 조생성물 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 3
0 ℃에서 교반시킨 디클로로메탄 (500 mL) 중 제조예 2의 화합물 (65.4 mmol), boc-α-아미노이소부티르산 (13.2 g, 65.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (8.8 g, 65.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (22.8 mL, 130.7 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (12.3 g, 71.9 mmol)를 가하였다. 18 시간 후, 아세트산에틸 및 포화 염화암모늄을 가하고, 혼합물 염화암모늄, 중탄산나트륨 및 염수로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (25% 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여 백색 고상물로 목적 화합물 (21.6 g, 83%)을 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.39 (s, 9H), 1.48 (s, 6H), 3.62 (dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 12.5, 22.7 Hz, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H); MS (FD) m/e 395; C20H30N2O6에 대한 분석 계산치: C, 60.90; H, 7.67; N, 7.10. 실측치: C, 61.02; H, 7.78; N, 7.10.
제조예 4
실온에서 교반시킨 디옥산 (100 mL)/물 (50 mL) 중 제조예 3의 화합물 (5.30 g, 13.4)의 용액에 수산화리튬 (2.80 g, 67.3 mmol)을 가하였다. 18 시간 후, 물을 가하고, 용액을 농축하였다. 얻어진 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 염화나트륨을 수성층에 가하고, 1 N HCl로 pH를 3.5로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고 합한 유기 추출물은 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하여 백색 포말로 표제 화합물 (4.40 g, 86%)을 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.39 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.51 (bs, 1H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 5H), 9.90 (bs, 1H); MS (FD) m/e 381; C19H28N2O6에 대한 분석 계산치: C, 59.99; H, 7.42; N, 7.36. 실측치: C, 59.74; H, 7.26; N, 7.30.
제조예 5
실온에서 교반시킨 무수 에탄올 (500 mL) 중 α-브로모페닐아세트산 (100 g, 466 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (10 g, 53 mmol)을 가하였다. 이 용액을 가열하여 환류시키고, 8 시간 후 농축 건조하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 오렌지색 오일로 목적 생성물 77 g (68 %)을 수득하였다.:1H-NMR은 구조와 일치한다.; MS (FD) 241.9, 243.9.
제조예 6
N,N-디메틸포름아미드 (240 mL) 중의 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액 13.6 g, 341 mmol)의 교반 슬러리에, 첨가 중 온도가 40 ℃ 미만으로 유지되도록 4-니트로이미다졸 (38.6 g, 341 mmol)을 주의깊게 가하였다. 이렇게 얻어진 슬러리를 1 시간 동안 교반한 다음, 5 ℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 BX8-MEZ-148 (76 g, 310 mmol)을 반응 온도가 20 ℃ 미만으로 유지되는 온도에서 천천히 가하였다. 4 시간 후, 반응물을 농축시키고, 이어서 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 여과하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 구배)에 의해 정제하여 백색 고상물로 목적 생성물 60.1 g (70%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 275 (M+); 분석 계산치: C, 56.73; H, 4.73; N, 15.27. 실측치: C, 56.48; H, 4.78; N, 15.08.
제조예 7
실온에서 교반시킨 디옥산 (50 mL) 중 5% Pd/C (0.85 g) 및 제조예 6의 화합물 (2.13 g, 7.21 mmol)의 용액에 파르(Parr) 장치에서 수소 (g) (35 psi)를 가하였다. 4 시간 후, 혼합물 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 가하고, 이 용액을 셀라이트 패드로 여과하였다. 질소 분위기하에서, 얻어진 여액에 제조예 4의 화합물 (2.74 g, 7.21 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.97 g, 7.21 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.5 mL, 14.4 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.36 g, 7.93 mmol)을 가하였다. 18 시간 후, 아세트산에틸을 가하고, 혼합물 염화암모늄 포화 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 황색 포말로 표제 화합물 (1.25 g, 29 %)을 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 5.1, 9.7 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.54 (dd, J = 14.08, 26.3 Hz, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.08 (bs, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.12 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.35 (m, 12H), 9.75 (bs, 1H); MS (FD) m/e 607; C32H41N5O7에 대한 분석 계산치: C, 63.29; H, 6.80; N, 11.52. 실측치: C, 63.07; H, 6.81; N, 11.74.
제조예 8
실온에서 교반시킨 디옥산 (50 mL)/물 (25 mL) 중 제조예 7의 화합물 (5.3 g, 8.75)의 용액에 수산화리튬 (0.73 g, 17.50 mmol)을 가하였다. 20 분 후, 물을 가하고, 반응 혼합물을 약 30 mL로 농축하였다. 얻어진 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 수성층은 염화나트륨으로 포화시킨 다음, pH를 1 N HCl로 3.5로 조정하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기 추출물 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 밝은 오렌지색 포말로 표제 화합물 (4.90 g, 97%)을 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ; MS (FD) m/e ; 분석 계산치: C, ; H,; N, . 실측치: C, ; H, ; N, .
제조예 9
0 ℃에서 교반시킨 무수 DMF (50 mL) 중 제조예 8의 화합물 (2.09 g, 3.61 mmol), 피롤리딘 (0.30 mL, 3.61 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.54 g, 3.97 mmol)의 용액에 1,3-디시클로헥실 카르보디이미드 (0.82 g, 3.97 mmol)를 가하였다. 실온에서 18 시간 후, 반응물을 농축하고, 디클로로메탄에 용해하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 밝은 오렌지색 고상물로 표제 화합물 (1.74 g, 76%)을 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.88 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 4.08 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 14.9, 27.4 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 12H), 9.28 (bs, 1H); MS (FD) m/e 632; C34H44N6O6에 대한 분석 계산치: C, 64.54; H, 7.01; N, 13.28. 실측치: C, 63.48; H, 6.95; N, 12.19.
실시예 1
0 ℃에서 교반시킨 무수 디클로로메탄 (12 mL) 중 제조예 9의 화합물 (1.00 g, 1.58 mmol) 및 아니솔 (0.3 mL)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 4 시간 후, 디클로로메탄을 진공하에 제거하고, 과량의 디에틸 에테르를 가하였다. 20 분 후, 반응 혼합물을 여과하여 백색 고상물로 표제 화합물 (1.02 g, 85%)을 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.60 (s, 6H), 1.90 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.88 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 6.10 (m, 2H), 7.25 (m, 6H), 7.46 (m, 5H), 7.70 (m 1H), 8.00 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 11.15 (m, 1H); MS (FD) m/e 532 (M-2TFA); C33H38F6N6O8에 대한 분석 계산치: C, 52.10; H, 5.03; N, 11.05. 실측치: C, 51.54; H, 5.25; N, 11.21.
제조예 10
0 ℃에서 교반시킨 3N 황산 (200 mL) 중 d,l-α-아미노-4-페닐부틸산 (20.0 g, 111 mmol)의 용액에 미분된 브롬화칼륨 (48 g, 403 mmol)을 가하였다. 이 슬러리를 -10 ℃로 냉각한 다음, 아질산나트륨 (물 (75 mL) 중의 11.0 g, 160 mmol)을 적가하였다. 얻어진 용액을 주변 온도로 천천히 가온하면서 4 시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 황색 고상물 20.0 g을 수득하였다. 무수 에탄올 (400 mL) 중의 황색 고상물 (18.8 g, 80 mmol) 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (4.6 g, 24 mmol)을 가하였다. 이 용액을 4 시간 동안 환류하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 구배)에 의해 정제하여 투명 오일로 목적 생성물 7.2 g (24%)을 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 269, 27
제조예 11
주변 온도에서 교반시킨 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액 1.0 g, 24 mmol)의 슬러리에 4-니트로이미다졸 (5.7 g, 20 mmol)의 용액을 주의깊게 가하였다. 이 혼합물을 OoC로 냉각하고, N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 제조예 10의 화합물 (15.2 g, 60 mmol)의 용액을 가하였다. 16 시간 후, 혼합물을 주변 온도로 천천히 가온하고, 농축하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름)에 의해 정제하여 투명한 오일로 목적 생성물 5.0 g (82%)을 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 303 (M+); 분석 계산치: C, 59.40; H, 5.65; N, 13.85. 실측치: C, 59.73; H, 5.71; N, 13.40.
제조예 12
실온에서 교반시킨 테트라히드로푸란 (30 mL) 및 에탄올 (30 mL) 중 제조예 11의 화합물 (4.24 g, 14 mmol)의 용액에 2N NaOH (35 mL, 70 mmol)을 가하였다. 1 시간 후, 이 혼합물 pH가 2.5가 될 때까지 5N HCl로 처리하였다. 아세트산에틸 (30 mL) 및 물 (30 mL)을 가하고, 얻어진 용액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일로 목적 생성물 3.8 g (98%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 276 (M+).
제조예 13
실온에서 교반시킨 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 제조예 12의 화합물 (3.8 g, 14 mmol), l-피롤린 메틸에스테르 (1.8 g, 14 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (2.1 g, 15 mmol)의 용액에 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (3.2 g, 15.4 mmol)을 가하였다. 16 시간 후, 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 오렌지색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 구배)에 의해 정제하여 황색 오일로 목적 생성물 3.8 g (70%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 386.2 (M+).
제조예 14
디옥산 (10 mL) 중의 10% Pd/C의 슬러리에 디옥산 (100 mL) 중의 제조예 13의 화합물 (2.4 g, 6.2 mmol)의 용액을 가하였다. 그후, 혼합물을 파르 장치에서 수소 기체 (40 psi)로 처리하였다. 5 시간 후, 디옥산 (10 mL) 중의 10% Pd/C (0.5 g)의 양을 가하였다. 혼합물 4 시간 동안 수소화한 다음, 셀라이트로 주의깊게 여과하였다. 얻어진 여액에 제조예 4의 화합물 (2.4 g, 6.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.92 g, 6.8 mmol)을 가한 다음, 1,3-디시클로헥실카르보디미이드 (1.4 g, 6.8 mmol)를 가하였다. 16 시간 후, 반응물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 구배)에 의해 정제하여 황갈색 포말로 목적 생성물 2.2 g (50%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 718.7 (M+); 분석 계산치: C, 63.49; H, 7.01; N, 11.69. 실측치: C, 63.30; H, 6.91; N, 11.84.
실시예 2
디클로로메탄 (25 mL) 중의 제조예 14의 화합물 (2.1 g, 3.0 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (8 mL, 104 mmol)을 가하였다. 1 시간 후, 물 (25 mL)을 가하고, 이 용액을 탄산나트륨으로 주의깊게 켄칭한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 디에틸 에테르 (40 mL) 중의 얻어진 잔류물의 용액에 디에틸 에테르 (40 mL) 중의 HCl 포화 용액을 가하였다. 얻어진 슬러리를 농축 건조하여 황갈색 포말로 목적 생성물 1.6 g (80%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 618.3 (M+); 분석 계산치: C, 57.31; H, 6.41; N, 12.15. 실측치: C, 57.52; H, 6.19; N, 12.04. IR (KBr) 2954, 1743, 1656, 1559, 1496, 1453 cm-1.
제조예 15
제조예 10에 따라 d,l-α-페닐알라닌 (20.0 g, 120 mmol), 브롬화칼륨 (48 g, 400 mmol), 아질산나트륨 (11.0g, 160 mmol), 물 (75 mL), 3N 황산 (200 mL), p-톨루엔술폰산 일수화물 (5.7 g, 30 mmol) 및 무수 에탄올 (500 mL)을 반응시켜 무색 오일로 목적 생성물 18.0 g (70%)을 수득하였다.:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 256, 258.
제조예 16
제조예 11에 따라 N,N-디메틸포름아미드 (400 mL) 중의 제조예 15의 화합물 (15.22 g, 60 mmol), 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액 2.84 g, 72 mmol), 4-니트로이미다졸 (8.1 g, 72 mmol)을 반응시켜 황색 포말로 목적 생성물 9.5 g (55%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 289.1 (M+); 분석 계산치: C, 58.13; H, 5.23; N, 14.53. 실측치: C, 58.40; H, 5.17; N 14.24.
제조예 17
제조예 12에 따라 아세트산에틸 (30 mL)/에탄올 (30 mL) 중의 제조예 16의 화합물 (3.3 g, 12.0 mmmol), 2N NaOH (30 mL, 60 mmol)을 반응시켜 백색 고상물로 목적 생성물 2.85 g (90%)을 수득하였다.:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 262 (M+); 분석 계산치: C, 55.17; H, 4.24; N, 16.09. 실측치: C, 55.14; H, 4.24; N, 15.94.
제조예 18
제조예 13에 따라 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중의 제조예 17의 화합물 (2.8 g, 11.0 mmol), l-프롤린 메틸에스테르 (1.4 g, 11.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.63 g, 12.1 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (2.5 g, 12.1 mmol)를 반응시켜 백색 고상물로 목적 생성물 3.2 g (70.4%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 372 (M+).
제조예 19
제조예 14에 따라 아세트산에틸 (50 mL), 에탄올 (50 mL) 및 디클로로메탄 (4 mL) 중의 제조예 18의 화합물 (0.6 g, 1.6 mmol) 및 5% Pd/C (0.66 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 제조예 4의 화합물 (0.46 g, 1.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.18 g, 1.3 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.27 g, 1.3 mmol)를 반응시켜 황갈색 포말로 목적 생성물 0.29 g (34%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 704.5 (M+).
실시예 3
실시예 2에 따라 디클로로메탄 (12 mL) 중의 제조예 19의 화합물 (0.23 g, 0.33 mmol), 트리플루오로아세트산 (4.0 mL, 24 mmol)을 반응시킨 다음, HCl/아세트산에틸 용액 (40 mL)으로 처리하여 백색 포말로 목적 생성물 0.17 g (77%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 604 (M+); 분석 계산치: C, 56.72; H, 6.25; N, 12.40. 실측치: C, 56.53; H, 6.31; N, 12.19. IR (KBr) 2931.09, 1743.64, 1653.48, 1533.67, 1453.73 (cm-1).
제조예 20
실시예 파트 2A의 제조예 3에 따라 주변 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 에틸브로모아세테이트 (4.9 mL, 44 mmol), 4-니트로이미다졸 (5.00 g, 44 mmol) 및 탄산칼륨 (12.2 g, 88 mmol)을 반응시켜 오렌지색 고상물로 목적 생성물 7.77 g (88%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치하였다; MS (FD) 199 (M+); 분석 계산치:C, 42.21; H, 4.55; N, 21.10. 실측치: C, 42.51; H, 4.66; N, 21.24.
제조예 21
제조예 12에 따라 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중의 제조예 20의 화합물 (2.00 g, 10.0 mmol) 및 2N NaOH (30 mL, 60 mmol)을 반응시켜 황갈색 고상물로 목적 생성물 1.3 g (76%)을 수득하고 추가의 정제없이 수행하였다.
제조예 22
제조예 13에 따라 N,N-디메틸포름아미드 중의 제조예 21의 화합물 (1.20 g, 7.0 mmol), l-프롤린 메틸에스테르 염산염 (1.27 g, 8.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.04 g, 8.4 mmol), 트리에틸아민 (1.95 mL, 14.0 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1.6 g, 8.4 mmol)을 반응시켜 황갈색 반고상물로 목적 화합물 0.6 g (30%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 282 (M+).
제조예 23
제조예 14에 따라 아세트산에틸 (20 mL)/에탄올 (20 mL) 중의 제조예 22의 화합물 (0.47 mg, 1.7 mmol) 및 5 % Pd-C (0.15 g)을 수소화한 다음, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (225 mg, 1.7 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (340 mg, 1.7 mmol) 및 368979 (633 mg, 1.7 mmol)로 처리하여 목적 생성물 0.45 g (39%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 614 (M+).
실시예 4
실시예 2에 따라 디클로로메탄 (20 mL) 중의 제조예 23의 화합물 (0.40 g, 0.65 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL, 64 mmol)을 반응시켜 회백색 고상물로 목적 생성물 0.22 g (67%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 514 (M+); 분석 계산치:C, 58.35; H, 6.66; N, 16.33. 실측치: C, 58.25; H, 6.40; N, 16.16.
제조예 24
제조예 1에 따라 N,N-디메틸포름아미드 (75 mL) 중의 5-니트로인돌 (3.0 g, 18.5 mmol), α-브로모페닐아세트산 에틸에스테르 (4.5 g, 18.5 mmol) 및 수소화나트륨 (0.8 g, 20 mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 반응시켜 목적 생성물 3.9 g (65%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 324 M+; 분석 계산치:C, 66.66; H, 4.97; N, 8.64. 실측치: C, 66.80; H, 5.11; N, 8.81.
제조예 25
제조예 12에 따라 테트라히드로푸란 (10 mL)/에탄올 (8 mL) 중의 제조예 24의 화합물 (2.0 g, 6.2 mmol) 및 2N NaOH (50 mL, 100 mmol)을 반응시켜 황색 고상물로 목적 생성물 1.4 g (76%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 296 (M+); 분석 계산치:C, 64.86; H, 4.08; N, 9.45. 실측치: C, 64.60; H, 4.14; N, 9.29.
제조예 26
제조예 13에 따라 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중의 제조예 25의 화합물 (1.0 g, 5.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.85 g, 6.3 mmol), l-프롤린 메틸에스테르 염산염 (1.03 g, 6.3 mmol), 트리에틸아민 (1.6 mL, 11.4 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1.3 g, 6.3 mmol)을 반응시켜 황색 고상물로 목적 생성물 1.35 g (58%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 407 (M+); 분석 계산치:C, 64.86; H, 5.20; N, 10.31. 실측치: C, 65.20; H, 5.50; N, 10.10.
제조예 27
제조예 14에 따라 에탄올 (25 mL)/아세트산에틸 (25 mL) 중의 제조예 26의 화합물 (0.41 g, 1.0 mmol)을 5 % Pd-C (0.08 g)로 수소화한 다음, 히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.15 g, 1.1 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol) 및 368979 (0.42 g, 1.1 mmol)로 처리하여 목적 생성물 0.38 g (51%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 739.7 (M+)
실시예 5
실시예 2에 따라 디클로로메탄 (10 mL) 중의 제조예 27의 화합물 (0.38 g, 0.51 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26 mmol)을 반응시켜 목적 생성물 0.125 g (38%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 639 (M+); 분석 계산치:1 H2O: C, 65.74; H, 6.59; N, 10.65. 실측치: C, 65.75; H, 6.42; N, 10.98.
제조예 28
주변 온도에서 교반시킨 테트라히드로푸란 (60 mL) 및 무수 에탄올 (60 mL) 중 제조예 6의 화합물 (27 g, 98 mmol)의 용액에 2N NaOH (250 mL, 500 mmol)를 가하였다. 3.5 시간 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 후에 유기 추출물을 물로 세척하였다. 합한 수성 추출물을 산성화하고, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황갈색 고상물로 목적 생성물 24.2 g (75%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치하였다; MS (FD) 246.9 (M+); 분석 계산치:C, 53.44; H, 3.67; N, 17.00. 실측치: C, 53.71; H, 3.67; N, 16.83. 융점 = 218-221℃.
제조예 29
디클로로메탄 (100 mL) 중의 제조예 28의 화합물 (8.15 g, 33 mmol)의 교반 슬러리에 염화옥살릴 (11.5 mL, 130 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울)을 가하였다. 주변 온도에서 90 분 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (40 mL)에 용해하였다. 얻어진 용액에 디클로로메탄 (4 mL) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.5 mL, 360 mmol) 및 l-프롤린메틸에스테르 (3.9 g, 20 mmol)를 가하였다. 주변 온도에서 2 시간 후, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여 황갈색 포말로 목적 생성물 10.7 g (71%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; 분석 계산치:C, 56.98; H, 5.06; N, 15.63. 실측치: C, 56.75; H, 5.14; N, 15.44. 융점, 103-111℃.
제조예 30
아세트산에틸 (30 mL) 중의 5% Pd/C (0.28 g) 슬러리에 에탄올 (100 mL) 중의 제조예 29의 화합물 (1.0 g, 2.8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 파르 장치에서 40 psi에서 수소화하였다. 25 분 후, 추가의 5% Pd/C (0.5 g)를 가하고, 후에 혼합물 45분 동안 수소화한 다음, 셀라이트로 여과하고, 농축하였다. N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 얻어진 잔류물의 슬러리에 boc-d-벤질옥시세린 (0.62 g, 2.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.31 g, 2.3 mmol)을 가한 후, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.48 g, 2.3 mmol)을 가하였다. 48 시간 후, 혼합물을 여과하고, 농축하고, 잔류물을 방사상 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/클로로포름 구배)에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물을 아세트산에틸에 용해하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황갈색 포말로 목적 생성물 0.5 g (30%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 605 (M+).
제조예 31
실온에서 교반시킨 메탄올 (200 mL) 중 제조예 30의 화합물 (3.1 g, 5.1 mmol)의 용액에 5N HCl (51.0 mmol)을 가하였다. 16 시간 후, 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황갈색 포말로 목적 화합물 2.1 g (81%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 506 (M+); 분석 계산치: C, 64.14; H, 6.18; N, 13.85. 실측치: C, 63.92, H, 6.18; N, 13.56.
제조예 32
N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중의 제조예 31의 화합물 (2.1 g, 4.2 mmol)의 교반 용액에 Boc-α-아미노이소부티르산 (0.85 g, 4.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.62 g, 4.6 mmol)을 가하였다. 16 시간 후, 혼합물을 농축 건조하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 황갈색 포말로 목적 생성물 2.3 g (80%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 690 (M+).
실시예 6
디클로로메탄 (190 mL) 중의 제조예 32의 화합물 (1.75 g, 2.5 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (63 mL, 780 mmol)을 가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 주의깊게 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸 (250 mL)에 용해하고, 후에 아세트산에틸 (100 mL) 중의 HCl 포화 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 농축 건조하고, 디에틸 에테르로 처리하고, 여과하여 황갈색 고상물로 목적 생성물 0.6 g (38%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 590 (M+); 분석 계산치:C, 54.60; H, 5.92; N, 12.33. 실측치: C, 54.47; H, 5.72; N, 12.16. IR (KBr) 3164, 3030, 2978, 2952, 2878, 1743, 1664, 1531, 1456, 1436, 1498, 1197, 1179 cm-1.
제조예 33
광학적으로 풍부한 S-이성질체를 제조예 29의 화합물의 선택적인 결정화 (아세트산에틸/헥산)에 의해 단리하여 목적 이성질체 1.3 g을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 358 (M+); 분석 계산치:C, 56.98; H, 5.06; N, 15.63. 실측치: C, 57.22; H, 4.87; N, 15.34. 융점 = 114-118℃.
제조예 34
제조예 1에 따라 무수 에탄올 (20 mL)/아세트산에틸 (20 mL) 중의 제조예 29의 화합물 (1.0 g, 2.8 mmol) 및 5% Pd/C (0.756 g)를 수소화한 다음, 얻어진 혼합물을 boc-d-벤질옥시세린 (0.83 g, 2.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.42 g, 3.4 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.64 g, 3.1 mmol)와 함께 처리하여 결정질 고상물로 목적 생성물 0.69 g (41%)을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름)에 의해 정제한 다음, 아세트산에틸로 재결정하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 605 (M+); 분석 계산치: C, 63.46; H, 6.49; N, 11.56. 실측치: C, 63.61; H, 6.31; N, 11.38; 융점 = 184-186℃.
제조예 35
제조예 1에 따라 디클로로메탄 (40 mL) 중의 제조예 34의 화합물 (0.61 g, 1.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.7 mL, 22 mmol)을 반응시켜 포말로 목적 생성물 0.5 g (100%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 506 (M+); 융점 = 55-60℃.
제조예 36
제조예 32에 따라 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 제조예 35의 화합물 (0.5 g, 1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.15 g, 1.1 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol)를 반응시켜 포말로 목적 생성물 0.69 g (100%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 690.2 (M+); 융점 = 81-84℃.
실시예 7
제조예 1에 따라 디클로로메탄 (25 mL) 중의 제조예 36의 화합물 (0.595 g, 0.95 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.7 mL, 9.0 mmol)를 반응시켜 고상물로 목적 생성물 0.37 g (75%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치하였다; MS (FD) 590 (M+); 분석 계산치:C, 63.04; H, 6.48; N, 14.23. 실측치: C, 62.98; H, 6.59; N, 14.01. 융점, 156-159℃.
제조예 37
N,N-디메틸포름아미드 (250 mL) 중의 제조예 29의 화합물 (2.63 g, 8.0 mmol), boc-l-벤질옥시세린 (2.4 g, 8.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.2 g, 8.8 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1.8 g, 8.8 mmol)을 반응시켜 황갈색 포말로 목적 생성물 2.4 g (50%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 605 (M+).
제조예 38
디클로로메탄 (90 mL) 중의 제조예 37의 화합물 (2.3 g, 3.8 mmol), 트리플루오로아세트산 (35 mL, 45 mmol)를 반응시켜 황갈색 포말로 목적 생성물 1.4 g (74%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 506 (M+).
제조예 39
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 제조예 38의 화합물 (1.1 g, 2.2 mmol), boc-α-아미노이소부티르산 (0.45 g, 2.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.33 g, 2.4 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.5 g, 2.4 mmol)를 반응 시켜 황갈색 포말로 목적 생성물 0.84 g (55%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 690 (M+).
실시예 8
디클로로메탄 중의 제조예 39의 화합물 (0.7 g, 1.0 mmol), 트리플루오로아세트산 (25 mL, 320 mmol)을 반응시킨 후, 아세트산에틸 (100 mL)에 용해하고, HCl (100 mL)로 포화된 아세트산에틸로 처리하여 백색 고상물로 목적 화합물 0.29 g (44%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 590 (M+); 분석 계산치:C, 56.11; H, 6.08; N, 12.66. 실측치: C, 56.16; H, 5.92; N, 12.56. IR (KBr) 3163.75, 3031.15, 2952.46, 2876.38, 1745.07, 1664.94, 1530.69, 1497.79, 1453.37, 1435.81, 1197.21, 1177.62, 1094.93, 747.95, 701.04 cm-1.
제조예 40
실온에서 교반시킨 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 제조예 28의 화합물 (1.0 g, 4.0 mmol), 모르폴린 (0.35 mL, 4.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.6 g, 4.4 mmol)의 용액에 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.9 g, 4.4 mmol)을 가하였다. 16 시간 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 여과하고, 중탄산나트륨 포화 수용액, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 백색 포말로 목적 생성물 0.75 g (60%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 316 (M+).
제조예 41
아세트산에틸 (5 mL) 중의 5% Pd/C (0.18 g) 슬러리에 아세트산에틸 (25 mL)/에탄올 (25 mL) 중의 제조예 40의 화합물 (0.67 g, 2.0 mmol)의 용액을 주의깊게 가하였다. 얻어진 슬러리를 파르 장치에서 40 psi에서 수소 기체로 처리하였다. 1 시간 후, 아세트산에틸 (10 mL) 중의 5% Pd/C (0.18 g) 슬러리를 이 혼합물에 가한 후, 40 psi에서 수소화하였다. 1 시간 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 농축하였다. N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중에서 교반하는 잔류물에 제조예 4의 화합물 (0.53 g, 1.4) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.21 g, 1.54 mmol)을 가한 후, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.32 g, 1.54 mmol)을 가하였다. 실온에서 16 시간 후, 이 용액을 농축하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 황갈색 포말로 목적 생성물 0.27 g (30%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 448 (M+).
실시예 9
실온에서 교반시킨 디클로로메탄 (12 mL) 중 제조예 41의 화합물 (0.27 g, 0.42 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4 mL, 51 mmol)을 가하였다. 1.5 시간 후, 물 (40 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 고상물 중탄산나트륨으로 주의깊게 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축물을 아세트산에틸 (40 mL)에 용해하고, 후에 아세트산에틸 (40 mL) 중의 HCl의 포화 용액으로 처리하였다. 15 분 후, 혼합물을 농축하여 백색 고상물로 목적 생성물 0.14 g (54%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 548 (M+); 분석 계산치: C, 56.04; H, 6.16; N, 13.52. 실측치: C, 55.78; H, 6.11; N, 13.27; IR (KBr) 2927, 2858.9, 1659.3, 1542.2, 1114.4 cm-1.
제조예 42
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 제조예 28의 화합물 (1.0 g, 4.0 mmol), 피페리딘 (0.4 mL, 4.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.6 g, 4.4 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.9 g, 4.4 mmol)을 반응시켜 황갈색 발포체로 목적 생성물 0.95 g (75%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 314 (M+).
제조예 43
아세트산에틸 (50 mL)/에탄올 (50 mL) 중의 제조예 42의 화합물 (0.91 g, 2.9 mmol), 아세트산에틸 (5 mL) 중의 5% Pd/C (0.36 g)을 수소화한 후, 제조예 4의 화합물 (0.95 g, 2.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.37 g, 2.75 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.57 g, 2.75 mmol)를 반응시켜 황갈색 포말로 목적 생성물 0.43 g (25%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 646 (M+).
실시예 10
디클로로메탄 (12 mL) 중의 제조예 43의 화합물 (0.38 g, 0.59 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL, 51 mmol)를 반응시킨 후, HCl로 산성화하여 황갈색 고상물로 목적 생성물 0.03 g (8.3%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 546 (M+); IR (KBr) 3141, 2937, 2859, 1642, 1534, 1453, 1444 cm-1.
제조예 44
아세트산에틸 (25 mL) 중의 5% Pd/C (1.0 g)의 슬러리에 아세트산에틸 (25 mL)/무수 에탄올 (25 mL) 중의 제조예 6의 화합물 (8.25 g, 30 mmol)을 가하였다. 이 슬러리를 파르 장치에서 40 psi에서 수소화하였다. 75 분 후, 아세트산에틸 (25 mL) 중의 5% Pd/C (0.7 g)의 슬러리를 반응 혼합물에 가하였다. 1.5 시간 동안 40 psi에서 수소화한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 농축하였다. 농축물을 N,N-디메틸포름아미드 (500 mL) 및 boc-d-벤질옥시세린 (9.0 g, 30.8 mmol)에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (4.5 g, 33 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (6.8 g, 33 mmol)를 가하였다. 주변 온도에서 16 시간 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올 /클로로포름)에 의해 정제하여 황갈색 고상물로 목적 생성물 8.33 g (53%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 522 (M+); 분석 계산치: C, 64.35; H, 6.56; N, 10.72. 실측치: C, 64.59; H, 6.83; N, 10.77.
제조예 45
실온에서 교반시킨 디클로로메탄 (75 mL) 중 제조예 44의 화합물 (8.1 g, 15.5 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (25 mL, 320 mmol)을 가하였다. 50 분 후, 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 주의깊게 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황갈색 고상물로 목적 생성물 6.5 g (99%)을 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 422 (M+).
제조예 46
실온에서 교반시킨 N,N-디메틸포름아미드 (400 mL) 중 제조예 45의 화합물 (6.5 g, 15.0 mmol), boc-α-아미노이소부티르산 (3.05 g, 15.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (2.23 g, 16.5 mmol)의 용액에 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (3.4 g, 16.5 mmol)를 가하였다. 16 시간 후, 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 황갈색 포말로 목적 생성물 6.39 g (70%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 607 (M+). 분석 계산치: C, 63.25; H, 6.80; N, 11.52. 실측치: C, 63.36; H, 6.92; N, 11.59.
제조예 47
실온에서 교반시킨 무수 에탄올 (50 mL)/테트라히드로푸란 (50 mL) 중 제조예 46의 화합물 (6.04 g, 9.9 mmol)의 용액에 1N NaOH (50 mL, 49.5 mmol)을 가하였다. 30 분 후, 혼합물을 1N HCl로 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황갈색 포말로 목적 생성물 5.4 g (94%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 580 (M+); 분석 계산치: C, 62.16; H, 6.43; N, 12.08. 실측치: C, 61.86; H, 6.29; N, 12.06.
제조예 48
실온에서 교반시킨 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 제조예 47의 화합물 (0.7 g, 1.2 mmol), N-메틸아민 염산염 (0.08 g, 1.2 mmol), 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.6 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.18 g, 1.32 mmol)의 용액에 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.27 g, 1.32 mmol)을 가하였다. 16 시간 후, 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올 /클로로포름)에 의해 정제하여 백색 고상물로 목적 생성물 0.25 g (35%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 592.4 (M+); 0.32 mol 수화물에 대한 분석 계산치: C, 62.21; H, 6.76; N, 14.04. 실측치: C, 62.17; H, 6.74; N, 14.19.
실시예 11
실온에서 교반시킨 디클로로메탄 (12 mL) 중 제조예 48의 화합물 (0.2 g, 0.34 mmol)의 슬러리에 트리플루오로아세트산 (4 mL, 52 mmol)을 가하였다. 2 시간 후, 추가의 트리플루오로아세트산 (4 mL, 52 mmol)을 가하고, 반응물을 가열하여 환류하였다. 7 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (40 mL)을 가한 후, 과잉의 중탄산나트륨 고상물을 가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 아세트산에틸 (40 mL)에 용해하고, 디에틸 에테르 중의 HCl의 농축 용액 (40 mL)을 가하였다. 15 분 후, 이 슬러리를 농축하여 백색 고상물로 목적 생성물 0.13 g (68%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 492 (M+); 분석 계산치:C, 55.22; H, 6.06; N, 14.86. 실측치:55.33; H, 6.28; N, 13.24; IR (KBr) 3224, 3061, 3032, 2962, 2936, 2873, 1678, 1636, 1538, 1498, 1454, 1101 cm-1.
제조예 49
제조예 4에서 설명된 대로, N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 제조예 47의 화합물 (1.00 g, 580 mmol), 헥사메틸렌이민 (0.2 mL, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.25 g, 1.9 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol)을 반응시켜 황갈색 포말로 목적 생성물 0.76 g (68%)을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 660.2 (M+); 분석 계산치:C, 65.43; H, 7.32; N, 12.02. 실측치: C, 65.92; H, 7.86; N, 11.71.
실시예 12
디클로로메탄 (12 mL) 중에서의 제조예 49의 화합물 (0.67 g, 1.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL, 52 mmol)의 반응을 주변 온도에서 1 시간 수행 후, 제조예 4에 따라서 아세트산에틸 중에서 HCl로 산성화하여 0.3 g (48%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 560.4 (M); C,58.77; H, 6.56; N,12.01. 실측치: C, 56.48; H, 6.41; N, 12.06.
제조예 50
실온에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(40 mL) 중에서 교반된 m-니트로아닐린 (1.0 g, 7.24 mmol)의 용액에 제조예 5의 화합물(1.0 g, 8.69 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 용액을 가하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 H20 (70 mL)로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 원형 크로마토그래피 (실리카겔, 10%-75% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 1.65 g (76%)의 생성물 (1:1 입체이성질체의 혼합물)을 오렌지색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.47-7.53 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.20-7.25 (app. t, 1H, J = 8.1Hz), 6.81-6.85 (dd, 1H, J = 8.0Hz; 2.1Hz), 5.10 (s, 1H), 4.12-4.26 (m, 2H), 1.20-1.25 (t, 3H, J = 7.1Hz); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) d 171.0, 149.2, 146.5, 136.4, 129.6, 128.9, 128.5, 127.0, 119.1, 112.5, 107.2, 62.1, 60.3, 13.9; FD+ MS C16H16N2O4= 300; C16H16N2O4에 대한 분석 계산치: C, 63.99; H, 5.37; N, 9.33; 실측치: C, 64.77; H, 5.26; N, 9.17.
제조예 51
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중에서 교반하는 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액 0.15 g, 3.86 mmol)의 슬러리에 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 6-니트로벤즈이미다졸 (0.60 g, 3.68 mmol)의 용액을 가하였다. 10 분 후, N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 브로모페닐아세트산 에틸 에스테르의 용액을 가하고, 상기 용액을 실온에서 4 시간 교반하고, 물로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (25%-75% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 0.580 g (50%)의 생성물 (입체이성질체의 혼합물)을 황색 오일로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.72-8.73 (d, 1H, J = 2.1Hz), 8.22-8.27 (dd, 1H, J = 9.2Hz; 2.1Hz), 8.15 (s, 1H), 7.44-7.50 (app. t, 3H, J = 6.9Hz), 7.34-7.41 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 4.26-4.39 (m, 2H), 1.27-1.33 (t, 3H, J = 6.9Hz); FD+ MS C17H15N3O4= 325; C17H15N3O4에 대한 분석 계산치: C, 62.76; H, 4.65; N, 12,92; 실측치: C, 62.89; H, 4.92; N, 12.92.
제조예 52
실온에서 디옥산(30 mL) 중에서 교반하는 제조예 50의 화합물(0.81 g, 2.73 mmol)의 용액에 LiOH-H20 (0.57 g, 13.6 mmol) 및 H20 (15 mL)을 가하였다. 45 분 후, 혼합물을 약 20 mL의 용량으로 농축하였다. 얻어진 수용액을 H20 (75 mL)로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화하고 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하여 0.71 g (95%)의 생성물 (1:1 입체이성질체의 혼합물)을 황색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.48-7.55 (m, 3H), 7.35-7.43 (m, 4H), 7.21-7.27 (app. t, 1H, J = 8.1Hz), 6.81-6.85 (dd, 1H, J = 8.2Hz; 2.0Hz), 5.16 (s, 1H); FD+ MS C14H12N2O4= 272; C14H12N2O4에 대한 분석 계산치: C, 61.76; H, 4.44; N, 10.29; 실측치: C, 62.15; H, 4.52; N, 9.63.
제조예 53
실온에서 디옥산(20 mL) 중에서 교반하는 제조예 51의 화합물 (0.48 g, 1.48 mmol)의 용액에 LiOH-H20 (0.31 g, 7.38 mmol) 및 H20 (10 mL)을 가하였다. 45 분 후, 반응 혼합물을 약 15 mL의 용량으로 농축하였다. 얻어진 수용액을 H20 (75 mL)로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화하고 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하여 0.450 g (＞95%)의 생성물 (1:1 입체이성질체의 혼합물)을 담황색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.63 (s, 1H), 8.56-8.57 (d, 1H, J = 2.1Hz), 8.14-8.20 (dd, 1H, J = 9.2Hz; 2.1Hz), 7.82-7.86 (d, 1H, J = 9.2Hz), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.38-7.49 (m, 3H), 6.88 (s, 1H); FD+ MS C15H11N3O4= 297; C15H11N3O4에 대한 분석 계산치: C, 60.61; H, 3.73; N, 14.14; 실측치: C, 59.59; H, 4.16; N, 12.78.
제조예 54
제조예 52의 화합물(0.75 g, 2.78 mmol), L-프롤린 메틸 에스테르 염산염 (0.46 g, 2.78 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.38 g, 2.78 mmol) 및 무수 1,2-디클로르메탄 (30 mL) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(1.26 g, 9.72 mmol)의 용액을 실온에서 교반하면서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(0.585 g, 3.05 mmol)를 가하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 H20 (50 mL)로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% 시트르산, 중탄산나트륨 포화 수용액, 물, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 원형 크로마토그래피 (실리카겔, 40%-75% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 0.56 g (53%)의 생성물 (1:1 입체이성질체의 혼합물)을 황색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.43-7.50 (m, 3H), 7.27-7.43 (m, 4H), 7.13-7.20 (app. t, 1H, J = 7.5Hz), 6.83-6.91 (t, 1H, J = 5.8Hz), 5.14 (s, 1H), 4.52-4.58 (m, 0.5H), 4.41-4.47 (m, 0.5H), 3.89-3.97 (m, 1H), 3.71 (s, 1.5H), 3.62 (s, 1.5H), 3.23-3.36 (m, 1H), 1.82-2,24 (m, 5H);13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) d 172.2, 171.7, 168.7, 168.5, 149.0, 146.9, 146.5, 136.4, 135.9, 129.5, 129.4, 129.0, 128.8, 128.5, 128.2, 128.0, 127.8, 119.9, 119.6, 112.2, 112.0, 106.5, 106.5, 59.5, 59.4, 59.3, 59.3, 52.2, 52.0, 46.7, 46.7, 28.7, 28.6, 24.9, 24.5; FD+ MS C20H21N3O5= 383; C20H21N3O5에 대한 분석 계산치: C, 62.65; H, 5.52; N, 10.96; 실측치: C, 61.93; H, 5.62; N, 10.46.
제조예 55
무수 1,2-디클로르메탄 (30 mL) 중의 제조예 53의 화합물(0.43 g, 1.46 mmol), L-프롤린 메틸 에스테르 염산염 (0.24 g, 1.46 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.20 g, 1.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.66 g, 5.10 mmol)의 용액을 실온에서 교반하면서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(0.31 g, 1.60 mmol)를 가하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 H20 (50 mL)로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% 시트르산, 중탄산나트륨 포화 수용액, 물, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 원형 크로마토그래피 (실리카겔, 50% 아세트산에틸/헥산 내지 100% 아세트산에틸)로 정제하여 0.25 g (42%)의 단일 입체이성질체를 백색 포말 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.75-8.76 (d, 1H, J = 2.1Hz), 8.28-8.32 (dd, 1H, J = 8.9Hz; 2.1Hz), 7.91 (s, 1H), 7.45-7.58 (m, 6H), 6.26 (s, 1H), 4.65-4.70 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.30-3.39 (m, 1H), 1.95-2.30 (m, 5H); FD+ MS C21H20N4O5= 408; C21H20N4O5에 대한 분석 계산치: C, 61.76; H, 4.94; N, 13.72; 실측치: C, 61.24; H, 5.16; N, 13.10.
제조예 56
에탄올 (30 mL) 중의 5% Pd/C (0.07 g)의 슬러리에 제조예 54의 화합물(0.15 g, 0.39 mmol)의 아세트산에틸 (30 mL)중의 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 파르 장치에서 실온의 4 시간 동안 수소 가스(32 psi)로 처리한 후, 셀라이트를 통해 조심스럽게 여과하였다. 얻어진 여액을 증발시켜 회백색 고상 포말을 얻고, 이를 N,N-메틸 포름아미드 (30 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 제조예 4의 화합물(0. 16 g, 0.41 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(O.06 g, 0.41 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.09 g, 0.45 mmol)를 가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(50 mL)로 세척하고 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켜 황갈색 포말을 수득하였다. 원형 크로마토그래피 (실리카겔, 50% 아세트산에틸/헥산 내지 100% 아세트산에틸 구배)로 정제하여 0.23 g (82%)의 생성물 (입체이성질체의 혼합물)을 회백색 고상 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.83-8.91 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.20-7.36 (m, 8H), 6.88-7.06 (m, 3H), 6.32-6.38 (app. t, 1H, J = 6.9Hz), 5.28 (s, 1H), 5.12-5.19 (m, 1H), 4.88-4.91 (br. s, 1H), 4.48-4.60 (m, 3H), 4.17-4.24 (m, 1H), 3.64-3.72 (app. q, 2H, J = 8.0Hz), 3.62 (s, 3H), 3.39-3.52 (m, 1H), 3.28-3.39 (m, 1H), 1.81-2.15 (m, 5H), 1.53-1.57 (app. d, 3H, J = 7.9Hz), 1.38 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); FD+ MS C39H49N5O8= 716; C39H49N5O8에 대한 분석 계산치: C, 65.44; H, 6.90; N, 9.78; 실측치: C, 65.23; H, 7.43; N, 10.34.
제조예 57
에탄올 (30 mL) 중의 5% Pd/C (0.042 g)의 슬러리에 아세트산에틸 (30 mL)중의 제조예 55의 화합물(0.08 g, 0.20 mmol)의 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 파르 장치에서 실온의 4 시간 동안 수소 가스(32 psi)로 처리한 후, 셀라이트를 통해 조심스럽게 여과하였다. 얻어진 여액을 증발시켜 회백색 고상 포말을 얻고, 이를 N,N-메틸포름아미드 (20 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 제조예 4의 화합물(0.08 g, 0.20 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(O.03 g, 0.22 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.05 g, 0.22 mmol)를 가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(50 mL)로 세척하고 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 이를 원형 크로마토그래피 (실리카겔, 75% 아세트산에틸/헥산 내지 100% 아세트산에틸 구배)로 정제하여 0.10 g (66%)의 생성물 (하나의 입체이성질체)을 회백색 고상 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; FD+ MS C40H48N6O8= 740.
실시예 13
제조예 56의 화합물 (0.17 g, 0.24 mmol) 및 아니솔 (0.03 g, 0.26 mmol)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (15 mL) 중에서 교반시키는 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 가하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 조심스럽게 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2S04) 및 증발시켜 목적 생성물 (1:1 입체이성질체의 혼합물)을 회백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; FD+ MS C34H41N5O6= 615; C34H41N5O6에 대한 분석 계산치: C, 66.32; H, 6.71; N, 11.37; 실측치: C, 65.83; H, 6.50; N, 6.50.
실시예 14
제조예 57의 화합물 (0.080 g, 0.11 mmol) 및 아니솔 (0.0123 g, 0.114 mmol)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중에서 교반시키는 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 가하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 조심스럽게 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2S04) 및 농축시켜 목적 생성물 (하나의 입체이성질체)의 포말 0.09 g (95%)를 회백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; FD+ MS C35H40N6O62CF3COOH = 640 (M-2CF3COOH); C39H42N6O10F6에 대한 분석 계산치: C, 53.92; H, 4.87; N, 9.67; 실측치: C, 51.86; H, 4.74; N, 9.54.
실시예 부분 2A
제조예 1a
tert-부틸옥시카르보닐-0-벤질-D-세린 메틸 에스테르.
실온의 디메틸포름아미드 (500 mL) 중에서 교반시키는 t-부틸옥시카르보닐-o-벤질-D-세린 (25.0 g, 84.7 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (14.2g, 169 mmol)을 가한 후, 요오드화메틸 (26.4 mL, 424 mmol)를 가하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 약 100 mL로 농축시켰다. 아세트산에틸을 가하고, 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 및 농축시켜 목적 화합물(25g, 96%)을 담황색 오일로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.45 (s, 9H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.50 (m, 3H), 7.30 (m, 5H); MS (FD) m/e 310; C16H23NO5에 대한 분석 계산치: C, 62.12; H, 7.49; N, 4.53. 실측치: C, 62.31; H, 7.49; N, 4.43.
제조예 1b
0-벤질-D-세린 메틸 에스테르
0 ℃에서 디클로로메탄 (40 mL) 및 아니솔 (1 ml) 중에서 교반시키는 tert-부틸옥시카르보닐-0-벤질-D-세린 메틸 에스테르 (BF8-EZO-275) (5.0 g, 16 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 가하였다. 4 시간 후, 중탄산나트륨 포화 수용액을 가하고, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2S04) 및 농축시켰다. 조생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
제조예 1c
0 ℃에서 디클로로메탄 (500 mL) 중에서 교반시키는 0-벤질-D-세린 메틸 에스테르 (제조예 1b의 생성물)(65.4 mmol), boc-아미노이소부티르산(13.2 g, 65.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (8.8 g, .65.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (22.8 mL, 130.7 mmol)에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (12.3 g, 71.9 mmol)를 가하였다. 18 시간 후, 아세트산에틸 및 염화암모늄(포화 수용액)을 가하고, 얻어진 혼합물을 염화암모늄 수용액, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(25% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 목적 화합물(21.6 g, 83%)을 백색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.39 (s, 9H), 1.48 (s, 6H), 3.62 (dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 12.5, 22.7 Hz, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H); MS (FD) m/e 395; C20H30N2O6에 대한 분석 계산치: C, 60.90; H, 7.67; N, 7.10. 실측치: C, 61.02; H, 7.78; N, 7.10.
제조예 1d
실온에서 디옥산 (100 mL)/물 (50 mL) 중에서 교반시킨 제조예 1c의 생성물 (5.30 g, 13.4)에 수산화리튬 (2.80 g, 67.3 mmol)을 가하였다. 18 시간 후, 물을 가하고, 용액을 농축하였다. 얻어진 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 염수 를 수성층에 가하고, 1 N HCl를 가하여 pH를 3.5로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜 표제 화합물을 (4.40 g, 86%)을 백색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.39 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.51 (bs, 1H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 5H), 9.90 (bs, 1H); MS (FD) m/e 381; C19H28N2O6에 대한 분석 계산치: C, 59.99; H, 7.42; N, 7.36. 실측치: C, 59.74; H, 7.26; N, 7.30.
제조예 1e
에탄올 (1500 mL)에 나트륨 금속 (52.89 g, 2.3007 mol)을 3 시간에 걸쳐 가하여 에톡시화나트륨의 용액을 생성하였다. 실온에서 에톡시화 나트륨 용액에 에탄올 (225 mL)에 용해시킨 디에틸아세트아미도말로네이트(499.75 g, 2.3007 mol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 1-브로모-3-페닐프로판(458.07 g, 2.3007 mol) 15 분에 걸쳐 가하고, hplc (16 시간)에 의해 결정되는 바, 완료될 때까지 반응 혼합물을 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 아세트산에틸 (1 x 1500 mL 및 2 x 500 mL) 및 물 (1500 mL)에서 분배시켰다. 아세트산에틸층을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(4 x 500 mL)으로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 농축하여 752.1 g (98%)의 목적 화합물을 담황색 고상물로서 수득하였다:1H nmr (CDCl3): 1.18-1.23 (t, 6H), 1.37-1.50 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.58-2.62 (t, 2H), 4.16-4.24 (q, 4H), 6.76 (s, br, 1H), 7.11-7.28 (m, 5H).13C nmr (CDCl3):13.95, 23.03, 25.67, 31.85, 35.45, 62.46, 66.49, 125.40, 125.90, 128.27, 128.35, 141.77, 168.11, 168.94. MS (FIA ) m/z 336.3 ([M+H]+). IR (KBr, cm-1) 1645.98 (아미드), 1744.76 (C=O). C18H25NO5에 대한 분석 계산치: C, 64.46; H, 7.51; N, 4.17. 실측치: C, 64.60; H, 7.37; N, 4.39.
제조예 1f
(DL)-N-아세틸-2-아미노-5-페닐펜타노산. 제조예 1e의 생성물 (249.15 g, 0.7428 mol) 및 2.5 N 수산화나트륨 용액으로 이루어진 슬러리를 100 ℃에서 3 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 30 ℃로 냉각시키고, 진한 염산을 사용하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 용액을 100 ℃로 가열하고, hplc에 의해 결정되는 바, 반응이 완결될 때까지 필요하다면 진한 염산을 사용하여 pH를 5.0로 유지하였다. 용액을 규조토를 통하여 고온에서 여과하였다. 여액을 5-10 ℃로 냉각시키고, 진한 염산을 사용하여 pH를 1.0으로 조정하였다. 얻어진 슬러리를 5 ℃에서 1 시간 교반하고, 여과하고, 50 ℃의 진공에서 건조하여 160.34 g (92%)의 DL-N-아세틸-2-아미노-5-페닐펜타노산을 융점 145-148 ℃의 백색 분말로서 수득하였다:1H nmr ( DMSO-d6): 1.60-1.71 (m, 4H), 1.86 (s, 3H), 2.56-2.59 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H), 8.14 (d, 1H).13C nmr ( DMSO-d6): 23.17, 28.25, 31.55, 35.51, 52.55, 126.60, 129.14, 142.64, 170.25, 174.65. MS ( FIA) m/z 236.2 (M+). IR (KBr, cm-1) 1609.17 (아미드), 1741.12 (C=O). C13H17NO3에 대한 분석 계산치: C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95. 실측치: C, 66.41; H, 7.15; N, 5.96.
제조예 1g
(D)-N-아세틸-2-아미노-5-페닐펜타노산. (D)-N-아세틸-2-아미노-5-페닐펜타노산(438.0 g, 1.862 mol), 염화코발트(1.10 g), 2N 수산화칼륨 용액 (931 mL, 1.862 mol) 및 물 (8000 mL)로 이루어진 용액을 2N 칼륨 수산화 용액을 가함으로써 pH를 8.0로 조정하였다. 이 반응 혼합물에 아실라제 I (아스퍼질러스 멜레우스(aspergillus melleus), 39.42 g)를 가하고, 2N 수산화칼륨을 가하여 pH 8.0을 유지하면서 40 ℃에서 24 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 얻어진 슬러리를 여과하였다. 여액을 pH 2.0로 조정하여 진한 슬러리를 생성하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 헥산(2000 mL)으로 세척하고 50 ℃의 진공에서 건조하여 188.52 g (43%)의 (D)-N-아세틸-2-아미노-5페닐펜타노산을 수득하였다:13C nmr ( DMSO-d6): 23.18, 28.13, 31.66, 35.54, 52.58, 126.56, 129.10, 142.67, 170.12, 174.48. MS (FIA ) m/z 236.1 (M+). IR (KBr, cm-1) 1625.08 (아미드), 1700.24 (C=O). C13H17NO3에 대한 분석 계산치: C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95. 실측치: C, 66.49; H, 7.00; N, 6.03.
제조예 1h
(D)-2-아미노-5-페닐펜타노산, 에틸 에스테르 염산염. (D)-N-아세틸-2아미노-5-페닐펜타노산 (188.8 g, 0.8024 mol), 에탄올 (535 mL) 및 진한 염산 (268 mL, 3.21 mol)으로 이루어진 용액을 85 ℃로 가열하고, hplc로 모니터하였다. 14.5 시간에서 hplc에 의해서 반응이 완결되지 않은 것으로 결정되었고, 부가적인 진한 염산 (50 mL)을 가하였다. 22.5 시간 후 hplc에 의해서 반응이 완결된 것으로 결정되었다. 아세트산에틸 2000 mL의 연속적으로 가하고 증류해서 반응물로부터 물을 공비 증류시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시 생성물이 결정화되었다. 생성물을 함유하는 용액을 0 ℃에서 1 시간 교반하고, 케이크를 40 ℃의 진공에서 건조시켜 199.0 g (96%)의 2-아미노-5페닐펜타노산, 에틸 에스테르 염산염을 수득하였다(융점 117-121 ℃) :1H nmr (DMSO-d6): 1.15-1.21 (t, 3H), 1.50-1.89 (m, 4H), 2.48-2.67 (m, 2H), 3.92-3.98 (t, 1H), 4.08-4.25 (m, 2H), 7.12-7.29 (m, 5H), 8.76 (s, br, 3H).13C nmr (DMSO-d6): 13.90, 25.97, 29.52, 34.41, 51.71, 61.56, 124.91, 125.81, 128.24, 141.27, 169.35. MS (FIA ) m/z 222.3 (M+). IR (KBr, cm-1) 1741.14 (C=O). [α]20 D= -11.17(c = 30.62 mg / 3mL, MeOH). C13H20NO2Cl에 대한 분석 계산치: C, 60.58; H, 7.82; N, 5.43. 실측치: C, 60.45; H, 7.67; N, 5.55.
제조예 1i
N-t-BOC-α-아미노이소부티르산(90.64 g, 0.446 mol), 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (75.90 g, 0.425 mol), N-메틸 모르폴린(88.13 g, 0.871 mol), 및 디에틸 에테르 (1000 mL)로 이루어진 슬러리를 hplc (3 시간)에 의해 결정된 바 완료될 때까지 주변 온도에서 교반하였다. D-2-아미노-5-페닐펜타노산, 에틸 에스테르 염산염 (109.55g, 0.425 mol)를 가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 용액 (1000 mL) 및 아세트산에틸 (3 x 500 mL)에서 분배시켰다. 유기상을 10% 시트르산 용액 (3 x 500 mL), 중탄산나트륨 포화 용액 (3 x 500 mL), 물 (1 x 500 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축 건조하였다. 잔류물을 헥산(3000 mL)으로부터 재결정하여 155.11 g의 목적 화합물을 수득하였다: 융점 97-99 ℃.1H nmr (CDCl3): 1.25-1.28 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.70-1.73 (m, 3H), 1.87-1.93 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 4.16-4.21 (m, 2H), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.96 (s, br, 1H), 7.16-7.19 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 2H).13C nmr (CDCl3): 14.53, 26.32, 27.17, 28.67, 32.47, 35.73, 52.54, 57.17, 61.62, 126.21, 128.69, 128.79, 142.12, 154.99, 172.81, 174.69. MS (FIA ) m/z 407.5 ([M+H]+). IR (KBr, cm-1) 1652.75, 1685.52 (아미드s), 1741.73 (C=O). []20 D= 7.83 (c = 10.22 mg / 1mL, MeOH). UV (0.1% 물중 트리플루오로아세트산 : 아세토니트릴)max215.6 nm. C22H34N2O5에 대한 분석 계산치: C, 65.00; H, 8.43; N, 6.89. 실측치: C, 65.23; H, 8.34; N, 6.94.
제조예 1j
제조예 1i의 생성물(152.53 g, 0.3752 mol) 및 테트라히드로푸란 (884 mL)으로 이루어진 용액을 5 ℃로 냉각시켰다. 수산화리튬 (26.96 g, 1.126 mol) 및 물 (1419 mL)로 이루어진 용액을 5 내지 10 ℃의 온도를 유지하면서 10 분에 걸쳐 반응물에 적가하였다. 에탄올 (183 mL)을 가하고, 반응물을 hplc (2 시간)에 의해 결정되는 바 반응이 완결될 때까지 5 내지 10 ℃에서 교반하였다. 5 내지 10 ℃의 온도를 유지하면서, 6N 염산 용액을 가하여 반응 혼합물의 pH를 2.0로 조정하였다. 아세트산에틸 (3 x 500 ML)를 가하여 용액으로부터 생성물을 추출하였다. 아세트산에틸 추출물을 합하고, 황산나트륨를 사용하여 건조시키고, 농축 건조하여 141.51 g (100%)의 목적 화합물을 수득하였다:1H nmr ( DMSO-d6): 1.32-1.37 (m, 15H), 1.57-1.75 (m, 4H), 2.51-2.58 (m, 2H), 4.23-4.27 (m, 1H), 6.85 (s, br, 1H), 7.15-7.28 (m, 5H), 7.42 (d, 1H), 12.5 (s, br, 1H).13C nmr ( DMSO-d6): 26.31, 27.85, 29.00, 31.86, 35.60, 52.53, 56.60, 78.95, 126.52, 129.05, 129.10, 142.69, 155.06, 174.40, 175.17. MS (FIA ) m/z 379.5 ([M+H]+). IR (KBr, cm-1) 1641.98, 1692.22 (아미드), 1719.72 (C=O). [α]20 D= -5.73 (c = 10.48 mg / 1mL, MeOH). C20H30N2O5에 대한 분석 계산치: C, 63.47; H, 7.99; N, 7.40. 실측치: C, 63.25; H, 7.84; N, 7.46.
제조예 1L
N-메틸 모르폴린 (4.79 mL, 2 eq, 47.3 mm)을 100 mL의 디에틸 에테르 중의 N-Boc-a-아미노이소부티르산 (4.43 g,21.7 mm, 1 eq) 및 3.89 g (21.7 mm, 1.0 eq)의 2-클로로-(4,6)-디메톡시-1,3,5-트리아진 (CDMT)의 교반된 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반한 후, D-트립토판 에스테르 염산염을 가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 150 mL의 10% 트르산 수용액을 가하여 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 에테르층을 50 mL의 중탄산나트륨 포화 용액 및 50 mL의 물로 세척하였다. 수산화리튬 (2.43 g, 5 eq)을 100 ml의 물 중에 용해시키고, 상기 용액을 디에틸 에테르 용액에 가하고, 실온에서 4 시간 격렬하게 교반하였다. 층들을 분리하고, 1M HC1를 가하여 수성층의 pH를 5.6으로 조정하였다. 그 후, 10% 시트르산 용액을 가하여 pH를 조정하고, 수성층을 100 mL의 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 82 % 수율로 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:
제조예 2A
무수 에탄올 (300 mL) 중의 4-메톡시페닐아세트산 (98 g, .590 mmol) 용액에 p-톨루엔술폰산(20 g, 105 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 5 시간 그 온도에서 유지한 후, 실온으로 냉각시키고 농축 건조하였다. 얻어진 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 20% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 102 g (89%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.17 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, 8.7 Hz, 2H); MS (이온 분무) 195.3 (M+1); C11H14O3에 대한 분석 계산치: C, 68.02; H, 7.27. 실측치: C, 67.95, 7.17.
제조예 2B
사염화탄소(500 mL) 중의 제조예 2A의 생성물 (40 g, 200 nanol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (37 g, 206 mmol) 및 브롬화수소산(48% 수용액 4 방울)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 가열 환류시키고 및 그 온도에서 5시간 동안 유지한 후, 실온으로 냉각시키고 여과 및 농축하였다. 얻어진 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름)로 정제하여 51.1 g (94%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.19 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H); MS (FD) 272, 274 (M+); C11H13BrO3에 대한 분석 계산치: C, 48.37; H, 4.80. 실측치: C, 48.52, 4.77.
제조예 3
실온에서 디메틸포름아미드 (500 mL) 중에서 교반되는 제조예 2B의 생성물(49.5 g, 181 mmol)에 4-니트로이미다졸 (20.5 g, .181 mmol) 및 탄산칼륨 (75 g, 543 mmol)을 가하였다. 16 시간 후, 반응물을 여과 및 농축하였다. 얻어진 오일을 아세트산에틸 및 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축시켰다. 얻어진 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 30-70% 아세트산에틸/헥산 구배)로 정제하여, 방치시 고형화하는 33.6 g (61%)의 목적 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); MS (이온 분무) 306 (M+1); C14H15N3O5에 대한 분석 계산치: C, 55.08; H, 4.95; N, 13.76. 실측치: C, 54.93; H, 4.89; N, 13.82.
제조예 4
테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 10% 탄소상 팔라듐 (6.0 g)의 슬러리에 테트라히드로푸란 (3 0 mL) 중의 제조예 3의 생성물(8.4 g, 27.5 mmol)의 슬러리를 가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 파르 장치에서 수소 기체(40 mmHg)하에 놓고 셀라이트를 통해 여과하였다. 실온에서 교반하면서 생성 용액에 제조예 1d의 생성물 (10.5 g, 27.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (4.1 g, 30.3 mmol) 및 1-(3디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (6.3 g, 30.3 mmol)을 가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 얻어진 오일을 아세트산에틸 중에 슬러리화시키고, 여과하였다. 용액을 물로 희석시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 얻어진 조물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 14.4 g(83%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27-1.32 (m, 15H), 3.60 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 10H), 7.40 (m, 1H), 7.52 (s, 1H); MS (이온 분무) 638 (M+1); C33H43N5O8에 대한 분석 계산치: C, 62.15; H, 6.80; N, 10.98. 실측치: C, 62.41; H, 6.85; N, 11.09.
제조예 5
실온에서 디옥산 (150 mL) 중에서 교반시키는 제조예 4의 생성물(14.4 g, 23 mmol)의 용액에 물 (75 mL) 중의 수산화리튬 (0.65 g,27.6 mmol)을 가하였다. 20 분 후, 1N HCl를 가하여 반응 혼합물을 pH 2.9로 산성화하였다. 얻어진 용액 에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 13.0 g (93%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H NMR (d, DMSO) 1.25-1.40 (m, 15H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.44 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.97 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.15-7.35 (m, 10H), 7.42 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 10.2 (s, 1H); MS (이온 분무) 610.7 (M+1); C31H39N5O8에 대한 분석 계산치: C, 61.07; H, 6.45; H, 11.49. 실측치: C, 60.90; H, 6.43; N, 11.32.
제조예 6
실온에서 디메틸포름아미드 (150 mL)중에서 교반시키는 제조예 5의 생성물 (8.0 9,113.0 mmol)에 4-메틸피페리딘(1.6 mL,13.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(2. 0 g, 14.3 mnol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (3.0 g, 14.3 mmol)을 가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 여과 및 농축시켰다. 얻어진 물질을 아세트산에틸 및 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축 건조시켰다. 얻어진 조물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 3% 메탄올/ 클로로포름)로 정제하여 7.65 g (85%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 0.2 (m, 1H), 0.50 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 1.05 (m, 1H), 1.22-1.45 (m, 15H), 1.50-1.65 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.62 (d, J = 13 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.10-7.45 (m, 11H), 10.15 (br s, 1H); MS (이온 분무) 691.3 (M+1); C37H50N6O7 .0.6H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.34; H, 7.35; N, 11.98. 실측치: C, 63.25; H, 7.03; 11.87.
실시예 1 및 2
실온에서 디클로로메탄 (25 mL)중에서 교반시키는 제조예 6의 생성물(7.26 g, 10.5 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(10 mL)을 가하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액에 붓고, 클로로포름로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 6.12 g (99%)의 유리 염기를 황갈색 포말로서 수득하였다. 부분입체이성질체 물질 (3.0 g) 을 크로마실(크로마실) CHI-DMP 키랄상으로 채워진 8 x 15 cm 프로크롬(Prochrom) 칼럼상에서 유속 250 mL/분에서 헵탄 중의 3A 알코올 (13 부피%), 디메틸에틸아민 (0.2% by v)의 용출 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하여, 순수한 형태의 각 부분입체이성질체를 수득하였다.
실시예 1. 이성질체 1: 아세트산에틸 중의 정제된 이성질체의 용액에 디에틸 에테르 중의 염산 포화 용액을 가하였다. 얻어진 슬러리를 농축 건조시켜 1.1 g (37%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (d, DMSO) 0.50 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 1.16 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.50-1.70 (m, 8H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 6H), 4.40 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.90-7.08 (m, 3H), 7.25-7.45 (m, 9H), 8.20-8.40 (m, 4H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 11.15 (br s, 1H); tR= 7.93 분; MS (이온 분무) 591.6 (M+1); C32H42N6O5 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.92; H, 6.69; N, 12.66. 실측치: C, 57.72; H, 6.47; N, 12.42.
실시예 2. 이성질체 2: 아세트산에틸 중의 정제된 이성질체의 용액에 디에틸 에테르 중의 염산 포화 용액을 가하였다. 얻어진 슬러리를 농축시켜 0.98 g (33%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (d, DMSO) 0.50 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 1.16 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.50-1.70 (m, 8H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 6H), 4.40 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.90-7.08 (m, 3H), 7.25-7.45 (m, 9H), 8.20-8.40 (m, 4H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 11.15 (br s, 1H); tR= 11.78 분; MS (이온 분무) 591.6 (M+1); C32H42N6O5 .2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.29; H, 6.64; N, 12.53. 실측치: C, 57.23; H, 6.29; N, 12.57.
제조예 7
제조예 6에 기재된 바와 같이, 디메틸포름아미드 (40 mL) 중에서 제조예 5의 생성물(0.6 g, 1.0 mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 (0.24 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민(0.15 mL, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.16 g, 1.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol)을 반응시켜 0.58 g (73%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.20-1.40 (m, 18H), 1.40-1.90 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.55-3.73 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.45 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.65 (d, J = 10.93 Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.20-7.50 (m, 11H), 8.00-8.10 (m, 2H), 10.15 (br s, 1H); MS (FD) 798.7 (M+); C43H51FN6O8에 대한 분석 계산치: C, 64.65; H, 6.43; N, 10.53. 실측치: C, 64.38; H, 6.48; N, 10.61.
실시예 3 및 4
실시예 1에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 (6 mL) 중에서의 제조예 7의 생성물(0.53 g, 0.66 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 반응시켜 0.34 g (74%) 의 목적 입체이성질체의 혼합물을 황갈색 포말로서 수득하였다. 이 물질(0.11 g)을 HPLC (크로마실 CHI-DMP 키랄상으로 채워진 8 x 15 cm 프로크롬 칼럼, 헵탄 중의 3A 알코올, 디메틸에틸아민의 용출 혼합물)로 정제하여 그들 각 형태의 부분입체이성질체를 얻고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 각각의 염산염으로 전환시켰다.
실시예 3. 이성질체 1.1H-NMR (d, DMSO) 1.15-1.20 (m, 6H), 1.20-1.60 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.65 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m 2H), 7.20 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 13H), 8.00-8.10 (m, 2H), 10.40 (br s, 1H); tR= 6.4 분; MS (이온 분무) 699.7 (M+1); C38H43FN6O6에 대한 분석 계산치: C, 65.31; H, 6.20; N, 12.03. 실측치: C, 65.08; H, 6.18; N, 11.87.
실시예 4. 이성질체 2.1H-NMR (d, DMSO) 1.15-1.20 (m, 6H), 1.20-1.60 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.65 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m 2H), 7.20 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 13H), 8.00-8.10 (m, 2H), 10.40 (br s, 1H); tR= 8.0 분; MS (고해상) calc'd for C38H44FN6O6: 699.3306. 실측치: 699.3313.
제조예 8
제조예 6에 기재된 바와 같이, 제조예 5의 생성물(1.0 g, 1.7 mmol), 피페리딘(0.17 mL, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.25 g, 1.9 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol) 및 디메틸포름아미드 (15 mL)을 반응시켜 0.7 g (60%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 0.97 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 15H), 1.40-1.55 (m, 7H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.45 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.25-7.45 (m, 10H), 10.15 (br s, 1H); MS (이온 분무) 677.5 (M+1); C36H48N6O7에 대한 분석 계산치: C, 63.89; H, 7.15; N, 12.42. 실측치: C, 63.97; H, 6.99; N, 12.44.
실시예 5
실시예 1에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 (6 mL) 중에서의 제조예 8의 생성물(0.68 g, 1.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 반응시켜 0.6 g (93%) 의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 0.95 (m, 1H), 1.30-1.60 (m, 11H), 3.20-3.40 (m, 3H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.50-4.55 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25-7.35 (m, 7H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 3H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 11.00 (br s, 1H); MS (이온 분무) 577.4 (M+1); C31H40N6O5 .2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.68; H, 6.48; N, 12.79. 실측치: C, 56.70; H, 6.64; N, 12.37.
제조예 9
제조예 6에 기재된 바와 같이, 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 제조예 5의 생성물(1.42 g, 2.3 mmol), d-프롤린 메틸 에스테르 (0.3 g, 2.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.35 g, 2.5 mmol), 및 1-(3디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.53 g, 2.5 mmol)을 반응시켜 0.99 g (60%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.25-1.40 (m, 18H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 7H), 4.40 (m, 1H), 4.45-4.50 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.10-7.40 (m, 11H), 10.20 (br s, 1H); MS (이온 분무) 721.3 (M+1); C37H48N6O9에 대한 분석 계산치: C, 61.65; H, 6.71; N, 11.66. 실측치: C, 61.42; H, 6.43; N, 11.65.
실시예 6
실시예 1에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 (6 mL) 중에서의 제조예 9의 생성물(0.87 g, 1.2 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 반응시켜 0.58g (70%) 의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.40-1.60 (m, 6H), 1.75-1.95 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 9H), 4.40 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 9H), 8.05 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 3H), 8.55 (m, 1H), 10.95 (m, 1H); MS (이온 분무) 621.5 (M+1); C32H40N6O7 .2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 54.55; H, 6.05; N, 11.93. 실측치: C, 54.46; H, 5.81; N, 11.79.
제조예 10
5% 탄소상 팔라듐 (1.75 g) 및 테트라히드로푸란 (120 mL)의 현탁액에 제조예 3의 생성물(3.51 g, 11.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 파르 장치에서 수소 대기(40 mmHg)하에 2 시간 방치한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 0 ℃의 테트라히드로푸란 (50 mL)중에서 교반시키는 제조예 1j의 생성물(4.33 g, 11.5 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(2.60 g, 12.6 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (1.72 g, 12.6 mmol)의 용액에 후속해서 가하였다. 실온에서 16 시간 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 중에 용해시키고, 여과하고, 얻어진 여액을 농축시켰다. 조잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 90 % 아세트산에틸/헥산 내지 10 % 메탄올/아세트산에틸 구배)로 정제하여 4.5 g (62 %)의 목적 생성물을 밝은 오렌지색 포말을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다: MS (IS) m/e 636 (M + 1). 분석 (C34H45N5O7) C, H, N.
제조예 11
실온에서 테트라히드로푸란 (30 mL) 및 물 (15 mL) 중에서 교반시키는 제조예 10 생성물(1.01 g, 1.59 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.26 g, .6.30 mmol)를 가하였다. 25분 후, 반응.혼합물을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성 추출물을 1N 염산으로 pH 2 내지 3까지 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨로 건조시키고, 농축하여 0.96 g (99 %)의 목적 화합물을 밝은 황갈색 포말을 얻었고, 이를 추가 정제없이 사용하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다:MS (IS) m/e 608 (M + 1). 분석 (C32H41N5O7) C: 계산치 63.25; 실측치 62.68, H, N.
제조예 12
실온에서 디클로로메탄 (25 mL) 중에서 교반시키는 제조예 11의 생성물(0. 93 g,1.53 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.20 mL, 1.83 mmol) 및 2-클로로-(4,6)-디메톡시-1,3,5-트리아진(0.35 g, 1.99 mmol)를 가하였다. 1 시간 후, 4-메틸피페리딘 (0.20 mL, 1. 68 mmol)을 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고, 그 때, 2-클로로-(4,6)-디메톡시-1,3,5-트리아진 (0.10 g, 0.70 mmol)을 가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸/메탄올 구배)로 정제하여 0.875 g (83 %)의 목적 생성물을 밝은 황색 고상 포말로서 수득하였다:1H NMR이 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 689 (M + 1).분석(C38H52N6O6) C,H,N.
실시예 7
0 ℃의 디클로로메탄 (20 mL) 중에서 교반시키는 제조예 12의 생성물 (0.77 g, 1.12 mmol) 및 아니솔 (0.13 mL, 1.13 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산을 가하였다. 3 내지 4 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 냉각시킨 중탄산나트륨 포화 수용액을 부어 켄칭하였다. 유기층을 수집하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 수용액, 물, 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축시켰다. 얻어진 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 5% 메탄올/ 95% 아세트산에틸 구배 내지 5% 트리에틸아민/10% 메탄올/ 85% 아세트산에틸)로 정제하여 0.63 g (95 %)의 목적 입체이성질체의 혼합물을 회백색 고상물 포말로서 수득하였다.
혼합물 (190 mg)을 키랄 HPLC 크로마실 충진 물질, 15%. 3A 알코올/85% 헵탄 (w/ 0.2% 디메틸아민)로 분해하여 2 개의 목적하는 부분입체이성질체를 수득하였다. 아세트산에틸 (5 mL) 중에서 교반시키는 부분입체이성질체 2 (65 mg)의 용액(체류 시간 9.00 분)에 디에틸 에테르 중의 염산 포화 용액을 가하였다. 얻어진 백색 침전물을 진공 여과에 의해서 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 목적 화합물 (60 mg)을 백색 무정형 고상물로서 수득하였다:1H NMR이 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 589 (M + 1). 분석 (C33H44N6O4 .2HCl) C, H, N.
제조예 13
테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중에서 교반시키는 제조예 3의 생성물 (3.00 g, 9.84 mol)의 용액에 수산화 나트륨(5 N 수용액 20 mL)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 가수분해가 완결될 때까지 교반하고, 염산 수용액으로 pH 2.0까지 산성화하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 카르복실산을 실온에서 테트라히드로푸란 (100 mL)중에서 교반시키는 피롤리딘(0.710 g, 10 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.35 g, 10 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (2.06 g, 10.0 mmol)와 합하였다. 18 시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세트산에틸 중에서 슬러리화한 후 여과 및 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 2.74 g (84%)의 목적 생성물을 수득하였다:MS: (M+H)+331.2;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.19 (d, 1H, J = 1.51 Hz), 7.80(d, 1H, J = 1.51 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.67 Hz),7.02(d, 2H, J = 8.67 Hz), 6.58 (s, 1H), 3.77 (s, 3H),3.75-3.60 (m, 1H) 3.45-3.30 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 1H)1.95-1.60 (m, 4H); C16H18N4O4에 대한 분석 계산치: C, 58.18; H, 5.49;N, 16.96. 실측치: C, 58.44; H, 5.45; N, 16.87.
제조예 14
제조예 13의 생성물(1.13 g, 3.42 mmol)을 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 10% 팔라듐/탄소 (0.65 g) 및 팔라듐/블랙 (0.15 g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 파르 장치에서 수소 (38 psi)하에 교반하였다. 환원이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.71 g, 3.45 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.46 g, 3.40 mmol), 제조예 1j의 생성물(1.30 g, 3.44 mmol) 및 부가적인 테트라히드로푸란 (60 mL)와 즉시 합하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸 중에서 슬러리화한 후, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 목적 생성물(1.50g 66%)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 8
디클로로메탄 (30 mL) 중의 제조예 14의 생성물(1.45 g, 2 .20 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(10 mL)을 가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 과량의 중탄산나트륨 수용액로 처리하여 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 0.68 g의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:
이성질체 혼합물 (1.72 g)을 실시예 7에 기재된 바와 같이 분리하여 0.64 g의 이성질체 1(tR= 7.50 분) 및 0.49 g의 이성질체 2(tR= 10.15 분)를 수득하였다. 이성질체 2 (486 mg, 0.87 mmol)를 최소량의 아세트산에틸 중에 용해시키고, 아세트산에틸 중의 과량의 염산 포화 용액으로 처리하였다. 디에틸 에테르로부터의 농축 및 후속 증발 결과 580 mg의 회백색 고상물을 회수하였다: MS: (M+H)+561.3, 562.4.1H NMR이 생성물과 일치한다. C31H40N6O4 .3.0 HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.57; H, 6.47; N, 12.54. 실측치: C, 56.40; H, 6.43; N, 12.20.
제조예 15
제조예 13의 생성물 (0.85 g, 2.57 mmol)을 테트라히드로푸란 (40 ml) 중의 10 % 팔라듐/탄소 (0.50 g) 및 팔라듐/블랙 (0.15 g)과 합하고, 혼합물을 파르 장치에서 수소 대기(38 psi)하에서 진탕하였다. 환원이 완결된 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 아민/테트라히드로푸란 용액을 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(0.53 g, 2.57mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.35 g, 2.57 mnol), 제조예 1L의 생성물(1.00 g, 2.57 mmol) 및 추가의 테트라히드로푸란(60 mL)과 즉시 혼합하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세트산에틸 중에서 슬러리화하여 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1.62 g의 목적 생성물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 9
제조예 15의 화합물(1.57 g, 2.34 mmol)을 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 2.5 시간 동안 교반, 농축하고, 잔류물을 과량의 중탄산나트륨 수용액으로 처리하였다. 수성 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기 추출물을 농축 및 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 (클로로포름/메탄올)상에서 크로마토그래피하여 0.71 g (53 %)의 목적 생성물을 수득하였다:1H NMR이 생성물과 일치한다. C31H37N7O4 .0.35 CHCl3에 대한 분석치: C, 61.38; H, 6.14; N, 15.98. 실측치: C, 61.36; H, 6.11; N, 16.08. 이성질체 혼합물 (2.16 g)을 실시에 7에 기재된 바와 같이 분리하여 1.10 g의 이성질체 1(tR= 10.34 분) 및 0.80 g의 이성질체 2(tR= 13.70 분)를 수득하였다. 이성질체 2 (0.80 g, 1.40 mmol)으로부터 유도된 생성물을 최소량의 아세트산에틸 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 아세트산에틸 중의 과량의 염산으로 처리하였다. 그 후, 용액을 농축하여 0.88 g (82 %)의 목적 생성물을 회백색 고상물로서 수득하였다: C31H37N7O4 .3.0 HCl에 대한 분석 계산치: C, 54.67; H, 5.92; N, 14.40. 실측치: C, 54.25; H, 5.89; N, 13.35.
제조예 16
실온의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에서 교반시키는 제조예 3의 생성물-411159-(5.75 g, 18.9 mmol) 용액에 수산화나트륨 (5 N 수용액, 25 mL)을 물 (15 mL) 및 에탄올 (10 ML)와 함께 가하였다. 가수분해가 완결된 후, 혼합물을 염산 수용액으로 pH 2.0까지 산성화하고, 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과 농축하여 대량의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:MS: (M+H)+572.3, 573.4.1H NMR이 생성물과 일치한다.1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) 14.05-13.60 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H) 7.90 (s, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.67 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.67 Hz), 6.42 (s, 1H), 3.77 (s, 3H). FDMS: 277 (M)+분석 계산치 C12H11N3O5 .0.67 H2O에 대한 분석 계산치: C, 49.82; H, 4.30;N, 14.52. 실측치: C, 50.05; H, 4.01; N, 14.12.
제조예 17
제조예 16의 화합물 (2.50 g, 9.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (60 mL)중의 수성 디메틸아민(40%,1.15 ML,9.0 mmol), 1-히드록시-벤조트리아졸 수화물(1.22 g, 9.0 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1.86 g, 9.0 mmol)와 합하고, 혼합물 을 주변 온도에서 교반하였다. 18 시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세트산에틸 중에서 슬러리화하였다. 여액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1.83 g (67%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.14 (s, 1H) 7.76 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 8.67 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.67 Hz), 6.78 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.91 (2, 3H), 2.85 (s, 3H). ESMS: (M+H)+305.2.
제조예 18
제조예 17의 화합물 (1.26 g, 4.14 mmol)을 테트라히드로푸란(40 mL) 중의 10% 팔라듐/탄소 (0.70 g) 및 팔라듐/블랙 (0.15 g)과 합하고, 혼합물을 파르 장치에서 수소 분위기(38 psi)하에 교반하였다. 환원이 완결된 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 용액을 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(0.82 g, mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(0.54 g, 4.0 mnol), 제조예 1j의 생성물(1.50 g, 3.97 mmol) 및 추가의 테트라히드로푸란(60 mL)과 즉시 혼합하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸중에서 슬러리화하여 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올)로 정제하여 1.50 g(57 %)의 목적 생성물을 수득하였다 ;MS: (M+H)+635.6.1H NMR이 생성물과 일치한다. C34H46N6O6에 대한 분석 계산치: C, 64.33; H, 7.30; N, 13.24. 실측치: C, 64.09; H, 7.09; N, 13.01.
실시예 10
디클로로메탄 (50 mL) 중의 제조예 18의 생성물(1.45 g, 2.29 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(15 mL)을 가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 과량의 중탄산나트륨 수용액로 처리하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 0.73 g의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:ESMS: (M+H)+535.4.1H NMR이 생성물과 일치한다. C29H38N6O4 .0.05 CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 64.54; H, 7.09; N, 15.54. 실측치: C, 64.28; H, 6.70; N, 15.35. 부분입체이성질체 혼합물 (2.35 g)을 HPLC (크로마실 CHI-DMP 키랄상으로 채워진 8 x 15 cm 프로크롬 칼럼, 헵탄 중의 3A 알코올 및 디메틸에틸아민의 용출 혼합물)로 분해하여 순수한 형태의 각 부분입체이성질체를 수득하였다(이성질체 1, tR= 7.84 분), 이성질체 2 (1.03 g, tR= 10.27 분). 아세트산에틸 중의 이성질체 2 (1.03 g, 1.93 mmol)의 용액에 아세트산에틸 중의 염산 포화 용액을 가하였다. 생성 용액을 농축시키고, 디에틸 에테르로 처리하고, 농축시켜 1.23 g의 목적 생성물을 회백색 고상물로서 수득하였다: ESMS: (M+H)+535.3, 536.4.1H NMR이 생성물과 일치한다. C29H38N6O4 .3.0 HCl에 대한 분석 계산치: C, 54.08; H, 6.42; N, 13.05. 실측치: C, 54.12; H, 6.38; N, 12.86.
제조예 19
제조예 17의 화합물 (0.73 g, 2.38 mmol)을 테트라히드로푸란(40 mL) 중의 10% 팔라듐/탄소 (0.50 g) 및 팔라듐/블랙 (0.10 g)과 합하고, 혼합물을 파르 장치에서 수소 분위기(38 psi)하에 교반하였다. 환원이 완결된 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 생성 용액을 디시클로헥실카르보디이미드(0.49 g, 2.38 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(0.54 g, 4.0 mnol), 제조예 1L의 생성물(0.93 g, 2.39 mmol) 및 추가의 테트라히드로푸란(60 mL)과 즉시 혼합하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸중에서 슬러리화하여 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올)로 정제하여 0.76 g(50 %)의 목적 생성물을 회백색 고상물로서 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다:
실시예 11
디클로로메탄(30 mL) 중의 실온에서 교반시키는 제조예 19의 화합물 (0.74 g, 1.15 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 가하였다. 2 시간 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 과량의 중탄산나트륨 수용액로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여 0.23 g (37%)의 목적 생성물을 수득하였다: ESMS: (M+H)+546.6.1H NMR이 생성물과 일치한다; C29H35N7O4 .0.25 CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 61.05; H, 6.17; N, 17.04. 실측치: C, 61.41; H, 6.32; N, 16.52. 이성질체 혼합물 (2.00 g)을 실시예 10에 기재된 바와 같이 분리하여 0.73 g의 이성질체 1 (tR= 9.85 분) 및 0.82 g의 이성질체 2 (tR= 12.87 분)를 수득하였다. 아세트산에틸 및 메탄올 중에서 교반시키는 이성질체 2 (0.82 g, 1.50 mmol) 용액에 아세트산에틸 중의 염산 포화 용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 농축하여 0.84 g의 목적 생성물을 수득하였다: ESMS: (M+H)+546.2, 547.3.1H NMR이 생성물과 일치한다. C29H35N7O4 .3.0 HCl에 대한 분석 계산치: C, 53.18; H, 5.85; N, 14.97. 실측치: C, 53.73; H, 6.03; N, 14.04.
제조예 20
제조예 1에 따른 무수 에탄올 (200 mL) 중의 (3,4-디메톡시페닐)아세트산 (30.0 g, 153 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (6.5 g, 33.8 mmol)을 반응시켜 31.6 g (92%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 225 (M+1); C12H16O4에 대한 분석 계산치: C, 64.27; H, 7.19. 실측치: C, 64.08; H, 7.07.
제조예 21
제조예 2에 기재된 바와 같이 사염화탄소 (30 mL)중의 제조예 20의 화합물(1.5 g, 6.7 mmol), N-브로모숙신이미드 (1.3 g, 7.4 mmol), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (0.2 g)을 반응시켜 2.03 g (100%)의 목적 생성물을 맑은 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; C12H15BrO4에 대한 분석 계산치: C, 47.54; H, 4.99. 실측치: C, 47.64; H, 5.17.
제조예 22
제조예 3에 기재된 바와 같이 테트라히드로푸란 (400 mL) 중의 제조예 21의 생성물 (13.3 g, 44 mmol), 4-니트로이미다졸 (5.0 g, 44 mmol) 및 수소화나트륨 (2.1 g, 53 mmol)을 반응시켜 22.6 g (85%)의 목적 생성물을 황갈색 오일로서 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 334.1 (M-1); C15H17N3O6 .0.1CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 52.23; H, 4.96; N, 12.10. 실측치: C, 52.55; H, 4.81; N, 11.85.
제조예 23
테트라히드로푸란 (100 mL) 중에서 탄소상 (1.5 g)의 10% 팔라듐과 함께 제조예 22의 화합물 (2.1 g, 6.3 mmol)의 수소화 후, 제조예 4에 기재된 바와 같이 제조예 1d의 생성물(2.4 g, 6.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.97 g, 6.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.43 g, 6.9 mmol)을 반응시켜 2.08 g (49%)의 목적 생성물을 적색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 668.4 (M+1).
제조예 24
제조예 5에 기재된 바와 같이 디옥산 (50 mL) 및 물 (25 mL) 중의 제조예 23의 생성물(426814) (1.93 g, 2.9 mmol) 및 수소화리튬 (0.08 g, 3.5 mmol)을 반응시켜 1.68 g (91%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 640.3 (M+1); C32H41N5O9에 대한 분석 계산치: C, 60.08; H, 6.46; N, 10.95. 실측치: C, 60.31; H, 6.75; N, 10.65.
제조예 25
제조예 6에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (20 mL) 제조예 25의 생성물(426815) (0.8 g, 1.3 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.16 mL, 1.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.2 g, 1.43 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.3 g, 1.43 mmol)을 반응시켜 0.56 g (60%)의 목적 생성물 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 721.5 (M+1); C38H52N6O8에 대한 분석 계산치: C, 63.31; H, 7.27; N, 11.66. 실측치: C, 63.18; H, 7.30; N, 11.60.
실시예 12
실시예 1에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 제조예 25의 화합물 (0.5 g, 0.7 mmol 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 반응시켜 0.4 g (83%)의 이성질체들의 목적 혼합물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 621.6 (M+1); C33H44N6O6 .2.3염산에 대한 분석 계산치: C, 56.25; H, 6.62; N, 11.93. 실측치: C, 56.39; H, 6.33; N, 11.83.
제조예 26
제조예 6에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (20 mL) 중에서 제조예 24의 생성물 (0.8 g, 1.3 mmol), 디메틸아민 염산염 (0.11 g, 1.3 mmol), 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.43 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.2 g, 1.43 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.3 g, 1.43 mmol)을 반응시켜 0.3 g (35%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 667.4 (M+1); C34H46N6O8에 대한 분석 계산치: C, 61.25; H, 6.95; N, 12.60. 실측치: C, 60.83; H, 6.48; N, 12.45.
실시예 13
실시예 1에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (6 mL) 제조예 26의 생성물(0.28 g, 0.42 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 반응시켜 0.21 g (78%)의 이성질체들의 목적 혼합물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (고해상) 계산치 C29H39N6O6: 567.2931. 실측치: 567.2938. C29H38N6O6 .2염산에 대한 분석 계산치: C, 54.46; H, 6.30; N, 13.14. 실측치: C, 54.67; H, 6.08; N, 13.00.
제조예 27
제조예 1에 기재된 바와 같이 무수 에탄올 (100 mL)중에서 4-트리플루오로메틸페닐 아세트산 (15.0 g, 73.4 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 (2.8 g, 14.7 mmol)을 반응시켜 16.3 g (95%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H); MS (FD) 232 (M+); C11H11F3O2에 대한 분석 계산치: C, 56.90; H, 4.77. 실측치: C, 56.81; H, 4.85.
제조예 28
제조예 2에서 기재된 바와 같이 제조예 27의 생성물 (15.8 g, 68.0 mmol), N-브로모숙신이미드 (12.5 g, 70 mmol) 및 48% HBr (3 방울)의 사염화탄소 (80 mL) 중에서 반응시켜 19.8 g (94%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.15-4.25 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.78 (s, 4H); MS (FD) 309, 311 (M+); C11H10BrF3O2에 대한 분석 계산치: C, 42.47; H, 3.24. 실측치: C, 42.38; H, 3.13.
제조예 29
제조예 3에 기재된 바와 같이 N,N-디메틸포름아미드 (600 mL) 중에서 제조예 28의 생성물 (51.8 g, 167 mmol), 4-니트로이미다졸 (18.8 g, 167 mmol) 및 탄산칼륨 (51 g, 368 mmol)을 반응시켜 21.7 g (38%)의 목적 생성물을 점성의 오렌지색 오일로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.51 (s, 1H); MS (이온 분무) 344 (M+1); C14H12F3N3O4에 대한 분석 계산치: C, 48.99; H, 3.52; N, 12.24. 실측치: C, 49.03; H, 3.74; N, 11.96.
제조예 30
테트라히드로푸란 (70 mL) 중에서 탄소상 10% 팔라듐 (6.0 g)과 함께 제조예 29의 생성물(8.5 g, 24.8 mmol)의 수소화 후, 제조예 4에 기재된 바와 같이 제조예 1d의 생성물 (9.5 g, 24.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (3.7 g, 27.3 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (5.6 g, 27.3 mmol)과 커플링시킴으로써 12.8 g (77%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 15H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 7H), 7.45 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 10.25 (br s, 1H); MS (이온 분무) 676.5 (M+1); C33H40F3N5O7에 대한 분석 계산치: C, 58.66; H, 5.97; N, 10.36. 실측치: C, 58.58; H, 6.17; N, 10.27.
제조예 31
제조예 5에 기재된 바와 같이 디옥산 (100 mL) 및 물 (75 mL) 중에서 제조예 30 의 생성물(12.3 g, 18.2 mmol) 및 수소화리튬 (0.52 g, 21.8 mmol)을 반응시켜 11.8 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.20-1.35 (m, 15 H), 3.60 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.45 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 6H), 7.42 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 10.25 (br s, 1H); MS (이온 분무) 648.9 (M+1); C31H36F3N5O7에 대한 분석 계산치: C, 57.41; H, 5.60; N, 10.81. 실측치: C, 57.31; H, 5.59; N, 10.53.
제조예 32
제조예 6에 기재된 바와 같이 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중에서 제조예 31 의 생성물(8.0 g, 12.3 mmol), 4-메틸피페리딘 (1.5 mL, 12.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.83 g, 13.5 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (2.8 g, 13.5 mmol)을 반응시켜 7.33 g (81%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 0.78 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 0.95 (m, 1H), 1.25-1.35 (m, 16H), 1.50-1.70 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.35-4.50 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 7H), 7.45 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 2H), 10.25 (br s, 1H); MS (이온 분무) 729 (M+1); C37H47F3N6O6에 대한 분석 계산치: C, 60.98; H, 6.50; N, 11.53. 실측치: C, 61.24; H, 6.44; N, 11.77.
실시예 14 및 15
실시예 1에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (25 mL) 중에서 제조예 32의 생성물 (7.0 g, 10.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 반응시켜 5.62 g (93%)의 목적 생성물 (3.0 g)을 황갈색 포말로서 얻고, 이를 HPLC (크로마실 CHI-DMP 키랄상으로 채워진 8 x 15 cm 프로크롬 칼럼, 헵탄 중의 3A 알코올 및 디메틸에틸아민의 용출 혼합물)에 의해 정제하여 1.5 g (45 %) 의 이성질체 1 및 1.1 g (30 %)의 이성질체 2를 수득하였다.
실시예 14 (이성질체 1):1H-NMR (d, DMSO) 0.25 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.00 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 8H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.75 (m, 2H), 7.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 6H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.10 (br s, 1H), 8.20-8.35 (m, 3H), 8.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 10.95 (br s, 1H); tR= 8.23 분; MS (이온 분무) 629.3 (M+1); 분석 Calc.d for C32H39F3N6O4 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 54.78; H, 5.89; N, 11.98. 실측치: C, 54.85; H, 5.71; N, 11.70.
실시예 15 (이성질체 2):1H-NMR (d, DMSO) 0.25 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.00 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 8H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.75 (m, 2H), 7.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 6H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.10 (br s, 1H), 8.20-8.35 (m, 3H), 8.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 10.95 (br s, 1H); tR= 10.77 분; MS (이온 분무) 629.3 (M+1); 분석 Calc.d for C32H39F3N6O4 .2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 54.22;H, 5.86; N, 11.85. 실측치: C, 54.15; H, 5.84; N, 11.64.
제조예 33
제조예 6에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (30 mL) 중에서 제조예 31 (0.6 g, 0.93 mmol)의 생성물, 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 (0.23 g, 0.93 mmol), 트리에틸아민 (0.15 mL, 10.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.14 g, 1.02 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.21 g, 1.02 mmol)을 반응시켜 0.35 g (45%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.25-1.35 (m, 15H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.55-3.75 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 12H), 7.50-7.60 (m, 3H), 8.03-8.10 (m, 2H), 10.20 (br s, 1H); MS (이온 분무) 837.4 (M+1); C43H48F4N6O7에 대한 분석 계산치: C, 61.71; H, 5.78; N, 10.04. 실측치: C, 61.53; H, 5.98; N, 9.95.
실시예 16
실시예 1에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 제조예 33의 생성물 (0.34 g, 0.4 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 반응시켜 0.2 g (63%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.45-1.65 (m, 6H), 1.75 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.60-4.00 (m, 7H), 4.40-4.55 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 7.05 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 8H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 2H), 8.00-8.10 (m, 2H), 8.15-8.25 (m, 3H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.75 (br s, 1H); MS (이온 분무) 737.0 (M+1); C38H40F4N6O5 .2.4HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.37; H, 5.18; N, 10.20. 실측치: C, 55.39; H, 5.45; N, 10.07.
제조예 34
테트라히드로푸란 (60 mL) 탄소상의 10% 팔라듐 (1.4 g)과 함께 제조예 29 의 생성물(1.75 g, 5.1 mmol)의 수소화 후, 제조예 4에 기재된 바와 같이 제조예 1L의 생성물 (2.0 g, 5.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.76 g, 5.6 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.16 g, 5.6 mmol)을 반응시켜 2.51 g (72%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.15-1.35 (m, 18H), 3.05-3.15 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.95-7.08 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 10.20 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H); MS (이온 분무) 685 (M+1); C34H39F3N6O6 .1H20에 대한 분석 계산치: C, 58.11; H, 5.88; N, 11.96. 실측치: C, 58.15; H, 5.59; N, 11.92.
제조예 35
제조예 5에 기재된 바와 같이 디옥산 (50 mL) 및 물 (25 mL) 중에서 제조예 34 의 생성물(2.2 g, 3.2 mmol) 및 수소화리튬 (0.1 g, 3.9 mmol)을 반응시켜 2.1 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO), 1.15-1.35 (m, 15H), 3.05-3.15 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 10.20 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H), 13.80 (br s, 1H); MS (이온 분무) 657.4 (M+1); C32H35F3N6O6에 대한 분석 계산치: C, 58.53; H, 5.37; N, 12.80. 실측치: C, 59.28; H, 5.17; N, 12.65.
제조예 36
제조예 6에 기재된 바와 같이 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중에서 제조예 35의 생성물 (0.7 g, 1.1 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.13 mL, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.17 g, 1.2 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.26 g, 1.2 mmol)을 반응시켜 0.47 g (58%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H), 1.15-1.35 (m, 18H), 1.50-1.70 (m, 3H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.85-6.95(m, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.17-7.30 (m, 2H), 7.40-7.60 (m, 4H), 7.75-7.85 (m, 2H), 10.20 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H); MS (이온 분무) 738.5 (M+1); C38H46F3N7O5 .1H20에 대한 분석 계산치: C, 60.39; H, 6.40; N, 12.97. 실측치: C, 60.18; H, 6.21; N, 12.99.
실시예 17 및 18
실시예 1에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (40 mL)중에서 제조예 36의 생성물 (4.8 g, 6.5 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (16 mL)을 반응시켜 2.0 g (44%)의 목적 혼합물을 황갈색 포말로서 수득하였다. HPLC (크로마실 CHI-DMP 키랄상으로 채워진 8 x 15 cm 프로크롬 칼럼, 헵탄 중의 3A 알코올 및 디메틸에틸아민의 용출 혼합물, 유속 250 mL/분)로 정제하여 0.5 g (12 %)의 이성질체 1 및 0.4 g (9 %)의 이성질체 2를 수득하였다. 실시예 17. (이성질체 1)1H-NMR (d, DMSO) 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H), 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.00 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.50-1.70 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 3.00-3.30 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 4.05-4.33 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 6.94 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.75-8.00 (m, 4H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.50 (m, 1H), 10.86 (s, 1H), 11.05 (s, 1H); tR= 6.01 분; MS (이온 분무) 638.2 (M+1). 실시예 18. (이성질체 2)1H-NMR (d, DMSO) 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H), 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.00 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.50-1.70 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 3.00-3.30 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 4.05-4.33 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 6.94 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.75-8.00 (m, 4H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.50 (m, 1H), 10.86 (s, 1H), 11.05 (s, 1H); tR= 7.5 분; MS (이온 분무) 638.2 (M+1).
제조예 37
테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 제조예 29의 생성물 (11.1 g, 32.3 mmol) 및 탄소상의 5% 팔라듐 (1.7 g)의 혼합물을 파르 장치를 사용하여 실온, 60 psi에서 수소화하였다. 1.5 시간 후, 얻어진 갈색 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 8.8 g (87%)의 조질 오일을 얻고, 이를 정제없이 사용하였다. OoC의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에서 교반시키는 아민의 혼합물에 테트라히드로푸란 (30 mL)중의 제조예 1j의 생성물 (10.6 g, 28.1 mmol)을 가하였다. 이 혼합물에 1-히드록시-7-아조벤조트리아졸 (4.0 g, 29.5 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (6.1 g, 29.5 mmol)를 가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 얻어진 혼합물을 3 일 후에 여과하였다. 여액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 3.5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 12.1 g (64%)의 목적 생성물을 오렌지색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.18-1.32 (m, 15H), 1.35-1.70 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.31 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 7.05-7.22 (m, 6H), 7.41 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.19 (br s, 1H); MS (이온 분무) 674.7 (M+1); C34H42F3N5O6에 대한 분석 계산치: C, 60.61; H, 6.28; N, 10.39. 실측치: C, 60.44; H, 6.48; N, 10.36.
제조예 38
실온의 디옥산 (20 ml) 및 물 (20 ml) 중에서 교반되는 제조예 37의 생성물 (12.0 g, 17.8 mmol)의 용액에 수소화리튬 (0.84 g, 35.6 mmol)을 가하였다. 90 분 후, 간헐적인 초음파 분해시켜 반응물을 나트륨 비술페이트(12 g/50 mL H2O) 및 염수 (20 mL) 용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켜 11.5 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.17-1.31 (m, 15 H), 1.40-1.70 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.05-7.23 (m, 6H), 7.40 (m, 1H), 7.55-7.71 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.25 (br s, 1H); MS (이온 분무) 646.6 (M+1); C32H38F3N5O60.7 H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.39; H, 6.03; N, 10.64. 실측치: C, 58.52; H, 6.01; N, 9.87.
제조예 39
0oC, 디메틸포름아미드 중에서 교반되는 제조예 38의 생성물 (6.0 g, 9.3 mmol)의 용액에 디메틸아민 염산염 (0.76 g, 9.3 mmol), 디에틸시아노포스포네이트 (1.41 mL, 9.3 mmol) 및 트리에틸아민 (1.29 mL, 9.3 mmol)을 가하였다. 30 분 후, 디메틸아민 염산염, DECP 및 트리에틸아민의 2 당량을 가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸 (300 mL)로 희석시키고, 수성 나트륨 비술페이트 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 얻어진 조물질을 원형 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄중의 4% 메탄올)로 정제하여 4.7 g (75%)의 목적 생성
물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, CDCl3) 1.25(s, 9H), 1.42(s, 6H), 1.60-1.80 (m, 4H), 1.90 (br s, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 4.48 (m, 1H), 7.05-7.21 (m, 6H), 7.50(m, 1H), 7.62-7.76 (m, 5H),8.93 (br s, 1H), 10.93 (br s, 1H); MS (이온 분무) 673.7 (M+1).
실시예 19 및 20
실온에서 빙초산 (30 mL) 중 염산 포화 용액 중에 제조예 39의 생성물 (4.7 g, 7.0 mmol)을 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 얻어진 물질을 아세트산에틸로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켜 3.7 g (93%)의 오렌지색 고상물로서 수득하였다. MS (이온 분무) 573.4 (M+1). 부분입체이성질체 (3.4 g)를 크로마실-CHI 정상 컬럼을 사용하는 키랄 크로마토그래피하여 1.40 g (41%)의 이성질체 1 및 1.26 g (37%)의 이성질체 2를 수득하였다. 각 이성질체를 초산 (4 mL)중의 염산 포화 용액 중에 용해시키고, 농축하여 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:
실시예 19 (이성질체 1)1H-NMR (d, DMSO) 1.41 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.51-1.73 (m, 4H), 2.53 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.91 (br s, 1H), 8.15 (br s, 3H), 8.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 10.78 (br s, 1H); MS (이온 분무) 573.4
(M+1); 분석 Calc.d for C29H35F3N6O3 .2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 53.06; H, 5.73; N, 12.80. 실측치: C, 52.90; H, 5.66; N, 12.70.
실시예 20. (이성질체 2)1H-NMR (d, DMSO) 1.42 (s, 6H), 1.51-1.73 (m, 4H), 2.53 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.91 (br s, 1H), 8.15 (br s, 3H), 8.38 (d, J = 7.5 Hz,1H), 10.78 (br s, 1H); MS (이온 분무) 573.4 (M+1); 분석 Calc.d for C29H35F3N6O3 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 53.96;H, 5.78; N, 13.02. 실측치: C, 53.84; H, 5.71; N, 12.93.
제조예 40
제조예 1에 기재된 바와 같이 무수 에탄올 (200 mL) 중에서 (2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐아세트산 (20.0 g, 90 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (5.0, 26 mmol)을 반응시켜 22.5 g (100%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 250 (M+); C11H10F4O2에 대한 분석 계산치: C, 52.81; H, 4.03. 실측치: C, 52.94; H, 3.94.
제조예 41
제조예 2에 기재된 바와 같이 제조예 40의 생성물 (16.8 g, 67 mmol), N-브로모숙신이미드 (12.3 g, 69 mmol) 및 48% HBr (3 방울)의 사염화탄소 (170 mL) 중을 반응시켜 22.05 g (100%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 328, 330 (M+); C11H9BrF4O2에 대한 분석 계산치: C, 40.15; H, 2.76. 실측치: C, 40.00; H, 2.77.
제조예 42
제조예 3에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (300 mL) 중에서 제조예 41의 생성물 (21.4 g, 65 mmol), 4-니트로이미다졸 (8.8 g, 78 mmol) 및 탄산칼륨 (26.8 g, 195 mmol)을 반응시켜 3.75 g (16%)의 목적 생성물을 황갈색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 362.2 (M+1); C14H11F4N3O4에 대한 분석 계산치: C, 46.55; H, 3.07; N, 11.63. 실측치: C, 47.13; H, 3.49; N, 11.37.
제조예 43
테트라히드로푸란 (60 mL) 중에서 탄소상 10% 팔라듐(1.45 g)과 함께 법 42의 생성물 (2.88 g, 8.0 mmol)의 환원 후, 제조예 1d의 생성물 (3.0 g, 8.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.2 g, 8.8 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (8.8 mmol)과 커플링시켜 2.85 g (51%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 694.4 (M+1); C33H39F4N5O7에 대한 분석 계산치: C, 57.14; H, 5.67; N, 10.10. 실측치: C, 57.28; H, 5.59; N, 10.09.
제조예 44
제조예 5에 기재된 바와 같이 디옥산 (50 mL) 및 물 (25 mL) 중에서 제조예 43의 생성물(2.64 g, 3.8 mmol) 및 수소화리튬 (0.11 g, 4.6 mmol)을 반응시켜 2.53 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 664.4 (M+1).
제조예 45
제조예 6 기재된 바와 같이 틸포름아미드 (40 mL) 중에서 제조예 6의 생성물(8 g, 1.2 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.14 mL, 1.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.18 g, 1.32 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.27 g, 1.32 mmol)을 반응시켜 0.63 g (70%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 747.4 (M+1).
실시예 21
실시예 1에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (6 mL) 중의 제조예 46의 생성물(0.54 g, 0.72 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 반응시켜 0.4 g (77%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 백색 고상물로서 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 647.6 (M+1); C32H38F4N6O4 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 53.41; H, 5.60; N, 11.68. 실측치: C, 53.34; H, 5.84; N, 11.65.
제조예 46
제조예 6에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (40 mL)중에서 제조예 44의 생성물 (0.8 g, 1.2 mmol), 디메틸아민 염산염 (0.1 g, 1.2 mmol), 트리에틸아민 (0.19 mL, 1.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.18 g, 1.3 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.27 g, 1.3 mmol)을 반응시켜 0.48 g (58%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 693.4 (M+1); C33H40F4N6O6에 대한 분석 계산치: C, 57.22; H, 5.82; N, 12.13. 실측치: C, 57.48; H, 5.74; N, 12.02.
실시예 22
실시예 1에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 제조예 46의 생성물 (0.43 g, 0.62 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 반응시켜 0.25 g (60%)의 목적 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.1H-NMR이 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 593.9 (M+1); C28H32F4N6O4 .2염산에 대한 분석 계산치: C, 50.53; H, 5.15; N, 12.62. 실측치: C, 50.25; H, 5.20; N, 12.35.
제조예 47
제조예 1에 기재된 바와 같이 4-플루오로페닐아세트산 (15.0 g, 97.0 mmol), p-톨루엔술폰산 (2.0 g, 10.5 mmol) 및 무수 에탄올 (100 mL)을 반응시켜 15.4 g (87%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H); MS (FD) 182 (M+); C10H11FO2에 대한 분석 계산치: C, 65.92; H, 6.09. 실측치: C, 65.67; H, 5.96.
제조예 48
제조예 2에 기재된 바와 같이 사염화탄소 (80 mL), 제조예 47의 생성물 (14.9 g, 82 mmol), N-브로모숙신이미드 (14.9 g, 84.5 mmol) 및 48% HBr (4 방울)을 반응시켜 18.3 g (85%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.15-4.25 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.56-7.70 (m, 2H); MS (FD) 260, 262 (M+); C10H10BrFO2에 대한 분석 계산치: C, 46.00; H, 3.96. 실측치: C, 46.10; H, 3.95.
제조예 49
제조예 3에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (300 mL) 중에서 제조예 48의 생성물 (68 g, 260 mmol), 4-니트로이미다졸 (35.0 g, 312 mmol) 및 탄산칼륨 (108 g, 780 mmol)을 반응시켜 39.8 g (52%)의 목적 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.95 (d, 1.13 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H); MS (이온 분무) 294.2 (M+1); C13H12FN3O4에 대한 분석 계산치: C, 53.24; H, 4.12; N, 14.33. 실측치: C, 53.51; H, 4.07; N, 14.42.
제조예 50
테트라히드로푸란 (120 mL) 중에서 탄소상 10% 팔라듐 (6.0 g)과 함께 제조예 49의 생성물 (8.9 g, 30.3 mmol)의 환원 후, 제조예 4에 기재된 바와 같이 제조예 1d의 생성물 (11.4 g, 30 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (4.5 g, 33 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (6.8 g, 33 mmol)과 커플링하여 10.8 g (58%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 15H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 9H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 10.25 (br s, 1H); MS (이온 분무) 626.1 (M+1); C32H40FN5O7에 대한 분석 계산치: C, 61.43; H, 6.44; N, 11.19. 실측치: C, 61.63; H, 6.42; N, 11.26.
제조예 51
제조예 5에 기재된 바와 같이 디옥산 (200 mL) 및 물 (100 mL) 중에서 제조예 50의 생성물(10.5 g, 17.0 mmol) 및 수소화리튬 (0.48 g, 20.4 mmol)을 반응시켜 10.1 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.25-1.40 (m, 15H), 3.35 (br s, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.44 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 9H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H); MS (이온 분무) 598.5 (M+1); C30H36FN5O7에 대한 분석 계산치: C, 60.29; H, 6.07; N, 11.72. 실측치: C, 60.38; H, 6.29; N, 11.49.
제조예 52
제조예 6에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (100 mL) 중에서 제조예 51의 생성물 (9.2 g, 15.4 mmol), 4-메틸피페리딘 (1.83 mL, 15.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (2.3 g, 17 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (3.5 g, 17 mmol)을 반응시켜 9.7 g (93%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 0.76 (d, J = 6.1 Hz, 1.5H), 0.86 (d, J = 6.1 Hz, 1.5H), 1.00 (m, 1H), 1.20-1.40 (m, 15H), 1.45-1.70 (m, 3H), 2.55-2.70 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.44 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.73 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 9H), 7.35-7.50 (m, 4H), 10.20 (br s, 1H). MS (이온 분무) 679.6 (M+1); C36H47FN6O6에 대한 분석 계산치: C, 63.70; H, 6.98; N, 12.38. 실측치: C, 63.44; H, 6.86; N, 12.22.
실시예 23 및 24
실시예 1에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (40 mL) 중에서 제조예 52의 생성물 (9.7 g, 14.3 mmol)과 트리플루오로아세트산 (16 mL)을 반응시켜 6.8 g (73%)의 목적 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 상기 혼합물 (3.2 g)을 HPLC (크로마실 CHI-DMP 키랄상으로 채워진 8 x 15 cm 프로크롬 칼럼, 헵탄 중의 3A 알코올 및 디메틸에틸아민의 용출 혼합물, 유속 250 mL/분)로 정제하여 0.8 g (24 %)의 이성질체 1 및 0.9 g (26 %)의 이성질체 2를 백색 고상물로서 수득하였다:
실시예 23 (이성질체 1).1H-NMR (d, DMSO) 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.10 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 8H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.20-7.49 (m, 9H), 7.45 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.25 (m, 3H), 8.56 (m, 1H), 10.95 (br s, 1H); tR= 6.73 분; MS (이온 분무) 579.4 (M+1); C31H39FN6O4 .2HCl.0.2CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 56.29; H, 6.24; N, 12.67. 실측치: C, 56.47; H, 6.17; N, 12.24.
실시예 24. (이성질체 2)1H-NMR (d, DMSO) 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.10 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 8H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.20-7.49 (m, 9H),
7.45 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.25 (m, 3H), 8.56 (m, 1H), 10.95 (br s, 1H); tR= 9.09 분; MS (이온 분무) 579.4 (M+1); C31H39FN6O4 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.14; H, 6.34; N, 12.90. 실측치: C, 57.17; H, 6.18; N, 12.79.
제조예 53
제조예 6에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (20 mL) 제조예 51의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 피롤리딘 (0.08 mL, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol)을 반응시켜 0.27 g (41%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 650.5 (M+); C34H43FN6O6 .0.6H20에 대한 분석 계산치: C, 61.73; H, 6.73; N, 12.70. 실측치: C, 61.98; H, 6.43; N, 12.66.
실시예 25
실시예 1에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (6 mL) 제조예 53의 생성물(0.2 g, 0.3 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 반응시켜 0.16 g (84%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다. MS (고해상) 계산치 C29H36FN6O4: 551.2782. 실측치: 551.2790.
제조예 54
제조예 6에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (30 mL) 중에서 제조예 51의 생성물 (1.0 g, 1.7 mmol), 디메틸아민 염산염 (0.14 g, 1.7 mmol), 트리에틸아민 (0.26 mL, 1.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol)을 반응시켜 0.55 g (52%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 625.4 (M+1); C32H41FN6O6에 대한 분석 계산치: C, 61.53; H, 6.61; N, 13.45. 실측치: C, 61.22; H, 6.33; N, 13.44.
실시예 26
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조예 54의 생성물 (0.54 g, 0.86 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (6 mL)을 반응시켜 0.4 g (77%)의 이성질체의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다. MS (이온 분무) 525.4 (M+1); C27H33FN6O6 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 54.27; H, 5.90; N, 14.06. 실측치: C, 53.11; H, 5.70; N, 13.58.
제조예 55
제조예 6에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (40 mL) 중에서 제조예 51의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 (0.25 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol)을 반응시켜 0.42 g (53%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 787.4 (M+); C42H48F2N6O7에 대한 분석 계산치: C, 63.83; H, 6.17; N, 10.63. 실측치: C, 63.95; H, 5.90; N, 10.44.
실시예 27
실시예 1에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 제조예 55의 생성물(0.4 g, 0.5 mmol)과 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 반응시켜 0.32 g (82%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다. MS (고해상) 계산치 C37H41F2N6O5: 687.3106. 실측치: 687.3103. C37H40F2N6O5 .2.4 HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.40; H, 5.52; N, 10.85. 실측치: C, 57.56; H, 5.53; N, 10.50.
제조예 56
탄소상 10% 팔라듐 (5.0 g) 및 테트라히드로푸란 (160 mL)과 함께 제조예 4의 생성물 (4.8 g, 16.0 mmol)의 환원 후, 제조예 4에 기재된 바와 같이 제조예 1j의 생성물 (6.0 g, 16.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (2.4 g, 17.6 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (3.6 g, 17.6 mmol)와 커플링하여 15.4 g (77%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다: 1H-NMR (d, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.45 (m, 15H), 1.45-1.57 (m, 6H), 7.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.40 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 8H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H); MS (이온 분무) 624.4 (M+1); C33H42FN5O6에 대한 분석 계산치: C, 63.55; H, 6.79; N, 11.23. 실측치: C, 63.83; H, 6.78; N, 11.38.
제조예 57
제조예 5에 기재된 바와 같이 디옥산 (200 mL) 및 물 (100 mL) 중에서 제조예 56의 생성물 (14.8 g, 24.0 mmol)과 수소화리튬 (0.66 g, 29.0 mmol)을 반응시켜 14.3 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.25-1.40 (m, 15H), 1.50-1.75 (m, 6H), 4.40 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.10-7.30 (m, 8H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 10.2 (br s, 1H), 13.63 (br s, 1H); MS (이온 분무) 596.5 (M+1); C31H38FN5O6 .0.1디옥산에 대한 분석 계산치: C, 62.39; H, 6.47; N, 11.59. 실측치: C, 62.16; H, 6.56; N, 11.28.
제조예 58
제조예 6에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (100 mL) 중에서 제조예 57의 생성물 (13.3 g, 23.1 mmol), 4-메틸피페리딘 (3 mL, 23.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (3.4 g, 25.4 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (5.2 g, 25.4 mmol)을 반응시켜 14.4 g (93%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 0.76 (d, J = 6.4 Hz, 1.5 H), 0.86 (d, J = 4.9 Hz, 1.5H), 1.00 (m, 1H), 1.25-1.45 (m, 17H), 1.45-1.75 (m, 8H), 2.60-2.80 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.30-4.45 (m, 2H), 6.71 (d J = 11.7 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 9H), 7.30-7.45 (m, 3H), 10.15 (m, 1H); MS (이온 분무) 677.5 (M+1); C37H49FN6O5에 대한 분석 계산치: C, 65.66; H, 7.30; N, 12.42. 실측치: C, 65.78; H, 7.19; N, 12.44.
실시예 28 및 29
실시예 1에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (40 mL) 중에서 제조예 58의 생성물(13.8 g, 20.4 mmol)과 트리플루오로아세트산 (16 mL)을 반응시켜 10.5 g (89%)의 목적 혼합물을 황갈색 포말로서 수득하였다. 상기 혼합물 (4.0 g)을 HPLC (크로마실 CHI-DMP 키랄상으로 채워진 8 x 15 cm 프로크롬 칼럼, 헵탄 중의 3A 알코올 및 디메틸에틸아민의 용출 혼합물)로 정제하여 1.5 g (38 %)의 이성질체 1 및 0.77 g (20%)의 이성질체 2를 백색 고상물로서 수득하였다: 실시예 28. (이성질체 1)1H-NMR (d, DMSO) 0.75 (t, J = 6.4 Hz, 1.5 H), 0.87 (t, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 1.15 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.45-1.80 (m, 12H), 2.55-2.75 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.30-4.50 (m, 2H), 6.94 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 7H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.15-8.30 (m, 3H), 8.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 10.90 (br s, 1H); tR= 6.62 분; MS (이온 분무) 578.3 (M+1); C32H41FN6O3 .2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.81; H, 6.61; N, 12.72. 실측치: C, 57.91; H, 6.55; N, 12.72.
실시예 29. (이성질체 2)1H-NMR (d, DMSO) 0.75 (t, J = 6.4 Hz, 1.5 H), 0.87 (t, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 1.15 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.45-1.80 (m, 12H), 2.55-2.75 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.30-4.50 (m, 2H), 6.94 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 7H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.15-8.30 (m, 3H), 8.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 10.90 (br s, 1H); tR= 8.95 분; MS (이온 분무) 578.3 (M+1); C32H41FN6O3 .2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.81; H, 6.61; N, 12.72. 실측치: C, 58.05; H, 6.64; N, 12.43.
제조예 59
제조예 1에 기재된 바와 같이 무수 에탄올 (150 mL) 중에서 3,4-디플루오로페닐아세트산 (25.0 g, 145 mmol)과 p-톨루엔술폰산 (9.5 g, 49.5 mmol)을 반응시켜 28.7 g (99%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 201 (M+).
제조예 60
제조예 2에 기재된 바와 같이 사염화탄소 (40 mL) 중에서 제조예 59의 생성물 (10.0 g, 50.0 mmol, N-브로모숙신이미드(9.17 g, 51.5 mmol) 및 48% HBr (4 방울) 을 반응시켜 12.0 g (86%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻고, 이를 추가 정제없이 사용하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 278, 280 (M+1).
제조예 61
제조예 3에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (400 mL) 중에서 제조예 60의 생성물 (10.5 g, 38 mmol), 4-니트로이미다졸 (5.2 g, 45.6 mmol) 및 탄산칼륨 (15.1 g, 114 mmol)을 반응시켜 4.54 g (39%)의 목적 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 312.0 (M+1); C13H11F2N3O4 .0.2H20에 대한 분석 계산치: C, 49.59; H, 3.65; N, 13.35. 실측치: C, 49.58; H, 3.62; N, 13.09.
제조예 62
테트라히드로푸란 (40 mL) 중에서 제조예 61의 생성물 (1.35 g, 4.3 mmol)과 탄소상의 10% 팔라듐 (0.8 g)의 환원 후, 제조예 4에서 기재된 바와 같이 제조예 1d의 생성물 (1.64 g, 4.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.7 g, 4.7 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.04 g, 4.7 mmol)와 커플링하여 1.9 g (69%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 644 (M+1); C32H39F2N5O7에 대한 분석 계산치: C, 59.71; H, 6.11; N, 10.80. 실측치: C, 59.72; H, 6.04; N, 10.63.
제조예 63
제조예 5에 기재된 바와 같이 제조예 62의 생성물 (1.9 g, 3.0 mmol)과 수소화리튬 (0.09 g, 3.6 mmol)의 디옥산 (50 mL) 및 물 (25 mL)중에서 반응시켜, 1.6 g (87%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 616.4 (M+1).
제조예 64
제조예 6에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (40 mL) 중에서 제조예 63의 생성물 (0.5 g, 0.8 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.1 mL, 0.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.12 g, 0.88 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.18 g, 0.88 mmol)을 반응시켜 0.3 g (54%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 697 (M+1); C36H46F2N6O6; C, 62.06; H, 6.65; N, 12.06. 실측치: C, 61.82; H, 6.57; N, 11.96.
실시예 30
실시예 1에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 제조예 64의 생성물 (0.22 g, 0.3 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 반응시켜 0.2 g (100%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 597.5 (M+1); C31H38F2N6O4 .2.2HCl에 대한 분석 계산치; C, 55.01; H, 5.99; N, 12.42. 실측치: C, 55.16; H, 5.96; N, 12.20.
제조예 65
제조예 6에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (40 mL) 중에서 제조예 63의 생성물(0.5 g, 0.8 mmol), 피롤리딘 (0.07 mL, 0.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.12 mL, 0.88 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.18 g, 0.88 mmol)을 반응시켜 0.25 g (42%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다. MS (이온 분무) 669.4 (M+1); C34H42F2N6O6 .0.7H20에 대한 분석 계산치: C, 59.94; H, 6.42; N, 12.33. 실측치: C, 59.96; H, 6.28; N, 11.97.
실시예 31
실시예 1에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (6 mL)중에서 제조예 65의 생성물 (0.2 g, 0.3 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 반응시켜 0.14 g (74%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 569.4 (M+1); C29H34F2N6O4 .2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 53.68; H, 5.62; N, 12.95. 실측치: C, 53.83; H, 5.57; N, 12.37.
제조예 66
제조예 5에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (40 mL) 중에서 제조예 63의 생성물 (0.5 g, 0.8 mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 (0.2 g, 0.8 mmol), 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.88 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.12 g, 0.88 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.18 g, 0.88 mmol)을 반응시켜 0.14 g (22%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 805.6 (M+1); C42H47F3N6O7에 대한 분석 계산치: C, 62.68; H, 5.89; N, 10.44. 실측치: C, 62.45; H, 5.82; N, 10.40.
실시예 32
실시예 1에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (6 mL)중에서 제조예 6의 생성물 (0.14 g, 0.17 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 반응시켜 0.1 g (77%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 705.5 (M+1); C37H39F3N6O5 .2.1HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.88; H, 5.30; N, 10.76. 실측치: C, 56.64; H, 5.31; N, 10.30.
제조예 67
제조예 1에 기재된 바와 같이 무수 에탄올 (150 mL) 중에서 2,4-디플루오로페닐아세트산 (20 g, 116 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (6.0 g, 31 mmol)을 반응시켜 22.1 g (95%)의 목적 생성물을 경화시 고화되는 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 200 (M+).
제조예 68
제조예 2에 기재된 바와 같이 사염화탄소 (100 mL) 중에서 제조예 67의 생성물 (21.4 g, 100 mmol), N-브로모숙신이미드 (19.6 g, 103 mmol) 및 48% HBr (6 방울)을 반응시켜 27.9 g (100%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 278, 280 (M+); C10H9BrF2O2에 대한 분석 계산치: C, 43.04; H, 3.25. 실측치: C, 42.92; H, 3.15.
제조예 69
제조예 3에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (150 mL) 중에서 제조예 68의 생성물 (26.9 g, 96 mmol), 4-니트로이미다졸 (13.0 g, 115 mmol) 및 탄산칼륨 (40 g, 288 mmol)을 반응시켜 14.3 g (48%)의 목적 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 312 (M+1); C13H11F2N3O4에 대한 분석 계산치: C, 50.17; H, 3.56; N, 13.50. 실측치: C, 49.90; H, 3.56; N, 13.26.
제조예 70
테트라히드로푸란 (40 mL)중에서 탄소상의 10% 팔라듐 (0.8 g)과 함께 제조예 69의 생성물(1.35 g, 4.3 mmol) 환원 후, 제조예 1d의 생성물 (1.64 g, 4.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.7 g, 4.7 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.04 g, 4.7 mmol)와 커플링하여 1.52 g (55%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 644.5 (M+1); C32H39F2N5O7에 대한 분석 계산치: C, 59.71; H, 6.11; N, 10.88. 실측치: C, 59.43; H, 5.97; N, 10.91.
제조예 71
제조예 5에 기재된 바와 같이 디옥산 (50 mL) 및 물 (25 mL)중에서 제조예 70의 생성물 (1.42 g, 2.2 mmol)과 수소화리튬 (0.07 g, 2.64 mmol)을 반응시켜 1.35 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 616.3 (M+1); C30H35F2N5O7; C, 58.33; H, 5.73; N, 11.38. 실측치: C, 57.71; H, 5.86; N, 10.80.
제조예 72
제조예 6에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (30 mL) 중에서 제조예 71의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.12 mL, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol)을 반응시켜 0.66 g (94%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 696 (M+); C36H46F2N6O6에 대한 분석 계산치: C, 62.05; H, 6.65; N, 12.06. 실측치: C, 62.21; H, 6.48; N, 12.17.
실시예 33
실시예 1에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (6 mL)중에서 제조예 72의 생성물 (0.51 g, 0.73 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 반응시켜 0.25 g (51%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 597.5 (M+1); C31H38F2N6O4 .2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.01; H, 5.99; H, 12.42. 실측치: C, 56.92; H, 5.98; N, 12.36.
제조예 73
제조예 6에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (30 mL)중에서 제조예 71의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 피롤리딘 (0.8 mL, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol)을 반응시켜 0.4 g (58%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 669.5 (M+1); C32H42F2N6O6에 대한 분석 계산치: C, 61.07; H, 6.33; N, 12.57. 실측치: C, 60.84; H, 6.31; N, 12.32.
실시예 34
실시예 1에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 제조예 73의 생성물 (0.3 g, 0.45 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 반응시켜 0.21 g (70%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 569.4 (M+1); C29H34F2N6O4 .2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 53.38; H, 5.61; N, 12.88. 실측치: C, 53.59; H, 5.58; N, 12.42.
제조예 74
실온에서 교반되는 제조예 49의 화합물(17.0 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (2N 수용액 125 mL)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL)과 함께 가하였다. 가수분해가 종결된 후, 상기 혼합물을 욕 중에서 냉각시키고, 염산 수용액을 가하여 pH 2.75로 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축시켜 15.0 g (99%)의 목적하는 카르복실산을 수득하였다. 조물질을 테트라히드로푸란 (150 mL) 중의 수성 N,N-디메틸 아민 (40%, 9.0 mL, 71.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(7.64 g, 56.6 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (11.7 g, 56.6 mmol)와 합하였다. 18 시간 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세트산에틸 중에서 슬러리화시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 농축물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 10.2 g (62%)의 목적 생성물을 수득하였다: ESMS: (M+H)+293.1.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.21 (d, 1H, J = 1.51 Hz) 7.80(d, 1H, J = 1.13 Hz), 7.60-7.50 (m, 2H,), 7.38-7.25 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.86 (s, 3H). C13H13N4O3에 대한 분석 계산치: C, 53.43; H, 4.48; N, 19.17. 실측치: C, 53.43; H, 4.71; N, 19.07.
제조예 75
제조예 74의 생성물 (2.0 g (6.85 mmol)을 10% 팔라듐/탄소 (1.80 g) 및 팔라듐/블랙 (0.20 g)과 테트라히드로푸란(75 mL) 중에서 합하고, 상기 혼합물을 파르 장치에서 수소 대기(38 psi)하에서 진탕하였다. 환원 반응의 종결 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 얻어진 용액을 즉시 실온에서 테트라히드로푸란 (50 mL)중의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1.51 g, 7.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.0 g, 7.3 mmol), 제조예 1j의 생성물 (2.77 g, 7.3 mmol)에 가하였다. 16 시간 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세트산에틸 중에서 슬러리화시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 얻어진 조생성물 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 3.47 g (81%)의 목적 생성물을 수득하였다: ESMS: (M+H)+623.5, 624.6.1H NMR이 생성물과 일치한다. C33H43N6O4F.0.02 CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 63.44; H, 6.94; N, 13.44. 실측치: C, 63.04; H, 7.41; N, 11.93.
실시예 35
실온, 디클로로메탄 (50 mL) 중에서 교반되는 제조예 75의 생성물 (1.45 g, 2.29 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (15 mL)을 가하였다. 3 시간 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 이 물질을 과량의 중탄산나트륨 수용액로 처리하였다. 수성 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기 추출물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1.55 g의 목적 생성물을 수득하였다: ESMS: (M+H)+523.3. 이성질체 혼합물 (3.44 g)을 상기 실시예 7에 기재된 바와 같이 분리하여 0.98 g의 순수한 이성질체 1 (tR= 7.94 분) 및 0.81 g의 이성질체 2 (tR= 10.57 분)를 수득하였다. 이성질체 2를 0.80 g (1.53 mmol) 아세트산에틸/메탄올 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 염산 포화 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 농축하여 0.90 g (92%)의 목적 생성물을 담황갈색 고상물로서 수득하였다: ESMS: (M+H)+523.4, 524.5.1H NMR이 생성물과 일치한다. C28H35N6O3F.3.25 HCl에 대한 분석 계산치: C, 52.46; H, 6.01; N, 13.11. 실측치: C, 52.49; H, 6.23; N, 11.80.
제조예 75
제조예 74의 생성물 (2.00 g, 6.85 mmol)을 10% 팔라듐/탄소 (1.80 g) 및 팔라듐/블랙 (0.20 g)과 테트라히드로푸란 75 mL 중에서 합하고, 상기 혼합물을 파르 장치에서 수소 대기하에서 진탕하였다. 환원 종결 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 아민/테트라히드로푸란 용액을 즉시 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(1.41 g, 6.85 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 mono-hydrate (0.93 g, 6.85 mmol), 제조예 1j의 생성물 (2.60 g, 6.84 mmol) 및 부가적인 테트라히드로푸란 (75 mL)과 합하였다. 주변 온도에서 밤새 교반 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세트산에틸 중에서 슬러리화하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 3.65 g (85%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다: ESMS: (M+H)+625.4.1H NMR이 생성물과 일치한다. C32H41N6O6 .0.03 클로로포름에 대한 분석 계산치: C, 61.17; H, 6.60; N, 13.34. 실측치: C, 61.25; H, 6.90; N, 12.69.
실시예 36
실온에서 디클로로메탄 (30 mL)중에서 교반되는 제조예 75의 생성물 (3.30 g, 5.3 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 m)을 가하였다. 3 시간 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 과량의 중탄산나트륨 수용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기 추출물을 1N 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1.40 g (51%)의 목적 생성물을 담황갈색 고상물로서 수득하였다: ESMS: (M+H)+525.3.1H NMR이 생성물과 일치한다. C27H33N6O4F.1.3 메탄올에 대한 분석 계산치: C, 60.03; H, 6.80; N, 14.84. 실측치: C, 60.19; H, 6.81; N, 14.56. 이성질체 혼합물 (3.20 g)을 실시예 7에 기재된 바와 같이 분리하여 1.57 g의 이성질체 1 (tR= 7.57 분) 및 0.88 g의 이성질체 2 (tR= 10.43 분)를 수득하였다. 이성질체 2, 0.88 g (1.68 mmol)을 디에틸 에테르 중의 염산 포화 용액 중의 아세트산에틸로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 농축하고, 디에틸 에테르로 세척하여 0.97 g의 목적 생성물을 수득하였다: ESMS: (M+H)+525.4, 526.7.1H NMR이 생성물과 일치한다. C25H33N6O4F.2.75 HCl에 대한 분석 계산치: C, 51.73; H, 6.07; N, 13.41. 실측치: C, 51.62; H, 5.74; N, 13.34.
제조예 76
제조예 1에 기재된 바와 같이 4-에톡시페닐아세트산 (23.5 g, 130 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (4.0 g, 21 mmol)의 무수 에탄올 (150 mL) 중에서 반응시켜 23.2 g (86%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H); MS (이온 분무) 209 (M+1); C12H16O3에 대한 분석 계산치: C, 69.21; H, 7.74. 실측치: C, 68.91; H, 7.55.
제조예 77
실온에서 사염화탄소 (600 mL) 중에서 교반되는 제조예 76의 생성물 (53 g, 255 mmol)에 46.6 g (262 mmol)의 N-브로모숙신이미드 및 3.0 g (18.3 mmol)의 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)를 가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 가열 환류하였다. 3.5 시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과 및 농축시켰다. 얻어진 오일을 클로로포름을 용출액으로 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 70.9 g (97%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 3H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H); MS (FD) 287, 289 (M+).
제조예 78
제조예 3에 기재된 바와 같이 제조예 77의 생성물 (11.4 g, 40 mmol), 4-니트로이미다졸 (4.5 g, 40 mmol) 및 탄산칼륨 (16.6 g, 120 mmol)의 디메틸포름아미드 (100 mL) 중에서 반응시켜 5.47 g (43%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.34 (s, 1H); MS (이온 분무) 320.2 (M+1); C15H17N3O5에 대한 분석 계산치: C, 56.42; H, 5.37; N, 13.16. 실측치: C, 56.29; H, 5.17; N, 13.15.
제조예 79
테트라히드로푸란 (100 mL) 중에서 탄소상의 10% 팔라듐 (7.0 g)과 함께 제조예 78의 생성물 (9.6 g, 30 mmol)의 환원 후, 제조예 4에 기재된 바와 같이 제조예 1d의 생성물 (11.5 g, 30 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (4.5 g, 33 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (6.8 g, 33 mmol)와 커플링하여 9.9 g (50%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.40 (m, 18H), 3.58 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.35 (m, 9H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 10.2 (br s, 1H); MS (이온 분무) 652.4 (M+1); C34H45N5O8에 대한 분석 계산치: C, 62.66; H, 6.96; N, 10.74. 실측치: C, 62.92; H, 7.00; N, 10.98.
제조예 80
제조예 5에 기재된 바와 같이 제조예 80의 생성물 (9.7 g, 15.0 mmol) 및 수소화리튬 (0.42 g, 18.0 mmol)의 디옥산 (200 mL) 및 물 (100 mL) 중에서 반응시켜 9.4 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.25-1.40 (m, 18H), 3.60 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 9H), 7.40 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 10.2 (br s, 1H), 13.5 (br s, 1H); MS (이온 분무) 624.5 (M+1); C43H41N5O8에 대한 분석 계산치: C, 61.62; H, 6.63; N, 11.23. 실측치: C, 61.58; H, 6.92; N, 10.99.
제조예 81
제조예 6에 기재된 바와 같이 제조예 80의 생성물 (7.43 g, 12.0 mmol), 4-메틸피페리딘 (1.42 mL, 12.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.78 g, 13.2 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (2.72 g, 13.2 mmol)의 디메틸포름아미드 (100 mL) 중에서 반응시켜 6.4 g (76%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 0.74 (d, J = 6.4 Hz, 1.5 H), 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.05 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 18H), 1.50-1.70 (m, 3H), 2.55-2.70 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.44 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.20-7.45 (m, 9H), 10.15 (br s, 1H); MS (이온 분무) 705.5 (M+1); C38H52N6O7에 대한 분석 계산치: C, 64.75; H, 7.44; N, 11.92. 실측치: C, 64.59; H, 7.21; N, 11.87.
실시예 37 및 38
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조예 81의 생성물 (6.4, 9.1 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL)의 디클로로메탄 (25 mL) 중에서 반응시켜 4.71 g (77%)의 부분입체이성질체의 목적하는 혼합물이 황갈색 포말로서 수득하였다. HPLC (크롬실 CHI-DMP 키랄 정치상, 3A 알코올/디메틸에틸아민/헵탄)에 의한 부분입체이성질체 (2.4 g)의 분해 결과 200 mg (8 %)의 이성질체 1 및 0.8 g (31 %)의 이성질체 2를 얻고, 두 물질 모두 실시예 7에 기재된 바와 같이 염산으로 산성화 후 백색 고상물로서 수득하였다:
실시예 37. (이성질체 1)1H-NMR (d, DMSO) 0.74 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.88 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.20 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-1.70 (m, 8H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 4.00-4.20 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 9H), 7.92 (br s, 1H), 8.20-8.30 (m, 3H), 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.9 (br s, 1H); tR= 9.17 분; MS (이온 분무) 605 (M+1); C33H44N6O5 .2HCl.0.1 CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 58.45; H, 6.74; N, 12.74. 실측치: C, 58.64; H, 6.77; N, 12.36.
실시예 38. (이성질체 2)1H-NMR (d, DMSO) 0.74 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.88 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.20 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-1.70 (m, 8H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 4.00-4.20 (m, 3H),
4.37 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 9H), 7.92 (br s, 1H), 8.20-8.30 (m, 3H), 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.9 (br s, 1H); tR= 12.68 분; MS (이온 분무) 605 (M+1); C33H44N6O5 .HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.35; H, 6.85; N, 12.98. 실측치: C, 59.62; H, 7.01; N, 12.71.
제조예 82
제조예 6에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 제조예 80의 생성물 (0.9 g, 1.5 mmol), 디메틸아민 염산염 (0.13 g, 1.5 mmol), 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.65 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.23 g, 1.65 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.34 g, 1.65 mmol)을 반응시켜 0.46 g (47%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.25-1.35 (m, 18H), 2.90 (m, 6H), 3.57 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.43-4.47 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.45 (m, 11H), 10.16 (br s, 1H); MS (이온 분무) 651.4 (M+1); C34H46N6O7에 대한 분석 계산치: C, 62.75; H, 7.13; N, 12.91. 실측치: C, 62.55; H, 6.84; N, 12.84.
실시예 39 및 40
실시예 1에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (6 mL) 중의 제조예 82의 생성물 (0.44 g, 0.68 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 반응시켜 0.19 g (45%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다. HPLC (크롬실 CHI-DMP 키랄 정치상, 3A 알코올/디메틸에틸아민 /헵탄)에 의한 부분입체이성질체(90 mg, 0.14 mmol)의 분해 결과 50 mg (50 %)의 이성질체 1 및 27 mg (27 %)의 이성질체 2를 얻었고, 두 물질 모두 실시예 7에 기재된 바와 같이 염산으로 산성화 후 백색 고상물로서 수득하였다:
실시예 39. (이성질체 1):1H-NMR (d, DMSO) 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (s, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 9H), 8.06 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 3H), 8.52-8.60 (m, 1H), 11.00 (br s, 1H); tR= 7.70 분; MS (고해상) 계산치 C29H39N6O5: 551.2982. 실측치: 551.2987. C29H38N6O5 .2.3 HCl.0.3아세트산에틸에 대한 분석 계산치: C, 54.88; H, 6.51; N, 12.72. 실측치: C, 54.70; H, 6.49; N, 12.43.
실시예 40. (이성질체 2):1H-NMR (d, DMSO) 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (s, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
7.25-7.40 (m, 9H), 8.06 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 3H), 8.52-8.60 (m, 1H), 11.00 (br s, 1H); tR= 9.09 분; MS (고해상) 계산치 C29H39N6O5: 551.2982. 실측치: 551.2976. C29H38N6O5 .2.HCl.0.3 아세트산에틸에 대한 분석 계산치: C, 55.18; H, 6.53; N, 12.79. 실측치: C, 55.01; H, 6.33; N, 12.54.
제조예 83
제조예 6에 기재된 바와 같이 제조예 80의 생성물 (0.9 g, 1.5 mmol), 피롤리딘 (0.13 mL, 1.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.23 g, 1.65 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.34 g, 1.65 mmol)의 디메틸포름아미드 (40 mL) 중에서 반응시켜 0.7 g (74%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.25-1.40 (m, 18H), 1.70-1.90 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 3H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 9H), 7.40-7.45 (m, 2H), 10.15 (br s, 1H); MS (이온 분무) 677.6 (M+1); C36H48N6O7 .0.2H20에 대한 분석 계산치: C, 63.55; H, 7.17; N, 12.35. 실측치: C, 63.32; H, 6.96; N, 12.24.
실시예 41
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조예 83의 생성물 (0.59 g, 0.9 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 반응시켜 0.36 g (64%)의 목적 생성물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-1.60 (m, 6H), 1.65-1.90 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 3H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45-4.55 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20-7.40 (m, 9H), 8.05 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 3H), 8.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.95 (br s, 1H); MS (고해상) 계산치 C31H41N6O5: 577.3138. 실측치: 577.3132. C31H40N6O5 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.32; H, 6.52; N, 12.94. 실측치: C, 57.46; H, 6.59; N, 12.91.
제조예 84
제조예 1에 기재된 바와 같이 4-부틸옥시페닐아세트산 (10.0 g, 48 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (2.5 g, 13 mmol)의 무수 에탄올 (100 mL) 중에서 반응시켜 1.04 g (98%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.93 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H); MS (이온 분무) 237 (M+1); C14H20O3에 대한 분석 계산치: C, 71.16; H, 8.53. 실측치: C, 71.33; H, 8.55.
제조예 85
100 mL의 사염화탄소 중의 제조예 84의 생성물 6.0 g (25 mmol)의 용액에 4.7 g (25.8 mmol)의 N-브로모숙신이미드 및 0.6 g의 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)를 가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류하였다. 3.5 시간 후, 상기 혼합물 을 실온으로 냉각시키고 여과 및 농축시켰다. 얻어진 오일을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 6.9 g (88%)의 목적 생성물을 무색 오일로성 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 0.93 (t, J = 7.35 H, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.10-4.15 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H); MS (FD) 314, 316 (M+); C14H19BrO3 .0.5CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 52.54; H, 5.98. 실측치: C, 52.35; H, 5.84.
제조예 86
제조예 3에 기재된 바와 같이 제조예 85의 생성물(5.82 g, 19.0 mmol), 4-니트로이미다졸 (2.1 g, 19.0 mmol) 및 탄산칼륨 (8.0 g, 57 mmol)의 디메틸포름아미드 (150 mL) 중에서 반응시켜 3.5 g (53%)의 목적 생성물 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.37 (s, 1H); MS (이온 분무) 348.3 (M+1); C17H21N3O5에 대한 분석 계산치: C, 58.78; H, 6.09; N, 12.10. 실측치: C, 59.08; H, 6.21; N, 12.19.
제조예 87
테트라히드로푸란 (40 mL) 중에서 탄소상의 10% 팔라듐(0.8g)과 함께 제조예 86의 생성물 (1.5 g, 4.3 mmol)의 환원 후, 제조예 4에 기재된 바와 같이 제조예 1d의 생성물(1.64 g, 4.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.7 g, 4.7 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.04 g, 4.7 mmol)와 커플링하여 1.1 g (38%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.40 (m, 15H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 2H), 4.20-4.25 (m, 2H), 4.45-4.48 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.97 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15-7.35 (m, 9H), 7.40 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H); MS (이온 분무) 680.5 (M+1); C36H49N5O8에 대한 분석 계산치: C, 63.61; H, 7.27; N, 10.30. 실측치: C, 63.53; H, 6.99; N, 10.54.
제조예 88
제조예 5에 기재된 바와 같이 제조예 87의 생성물 (1.1 g, 1.6 mmol) 및 수소화리튬 (0.5 g, 1.92 mmol)의 디옥산 (50 mL) 및 물 (25 mL) 중에서 반응시켜 1.04 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 15H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.19 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-7.35 (m, 9H), 7.40 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 13.45 (br s, 1H); MS (이온 분무) 652.5 (M+1); C32H45N5O8에 대한 분석 계산치: C. 62.66; H, 6.96; N, 10.75. 실측치: C, 62.45; H, 7.07; N, 10.72.
제조예 89
제조예 6에 기재된 바와 같이 제조예 88의 생성물(1.0 g, 1.6 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.19 mL, 1.6 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.24 g, 1.8 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.35 g, 1.8 mmol)의 디메틸포름아미드 (60 mL) 중에서 반응시켜 0.57 g (48%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 0.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.85-0.95 (m, 6H), 1.25-1.40 (m, 15H), 1.40-1.75 (m, 7H), 2.55-2.75 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.60-3.85 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.85-4.98 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.20-7.45 (m, 10H), 10.15 (br s, 1H); MS (이온 분무) 733.5 (M+1); C40H56N6O7에 대한 분석 계산치: C, 65.55; H, 7.70; N, 11.47. 실측치: C, 65.44; H, 7.49; N, 11.59.
실시예 42 및 43
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조예 89의 생성물(0.55 g, 0.75 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 반응시켜 0.4 g (75%)의 목적 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 이 물질을 HPLC (크롬실 CHI-DMP 키랄 정치상, 3A 알코올/디메틸에틸아민/헵탄)로 분해하여 목적 부분입체이성질체를 얻었고, 두 물질 모두 실시예 7에 기재된 바와 같이 염산으로 산성화 후 백색 고상물로서 수득하였다:
실시예 42. (이성질체 1):1H-NMR (d, DMSO) 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.85-1.00 (m, 5H), 1.25-1.40 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 6H), 1.60-1.75 (m, 4H), 2.60=2.70 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.95-4.00 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.89 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 9H), 8.10 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 3H), 8.60 (m, 1H), 11.02 (br s, 1H); tR= 5.90 분; MS (고해상) 계산체 C35H49N6O5: 633.3764. 실측치: 633.3768. C35H48N6O5 .2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.66; H, 7.07; N, 11.73. 실측치: C, 58.59; H, 6.99; N, 11.46.
실시예 43. (이성질체 2):1H-NMR (d, DMSO) 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.85-1.00 (m, 5H), 1.25-1.40 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 6H), 1.60-1.75 (m, 4H), 2.60=2.70 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.95-4.00 (m,
2H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.89 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 9H), 8.10 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 3H), 8.60 (m, 1H), 11.02 (br s, 1H); tR= 7.47 분; MS (고해상) 계산치 C35H49N6O5: 633.3764. 실측치: 633.3762. C35H49N6O5 .HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.57; H, 7.14; N, 11.91. 실측치: C, 59.74; H, 7.30; N, 11.72.
제조예 90
제조예 1에 기재된 바와 같이 4-페녹시페닐아세트산 (25.0 g, 110 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (5.0 g, 26 mmol)의 무수 에탄올 (150 mL) 중에서 반응시켜 27.6 g (98%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90-7.00 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H); MS (이온 분무) 257.2 (M+1); C15H16O3에 대한 분석 계산치: C, 74.98; H, 6.29. 실측치: C, 74.88; H, 6.31.
제조예 91
제조예 2에 기재된 바와 같이 제조예 90의 생성물(10.0 g, 39.0 mmol), N-브로모숙신이미드 (7.2 g, 40.2 mmol) 및 48% HBr (4 방울)의 사염화탄소 (40 mL) 중에서 반응시켜 11.9 g (92%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.15-4.30 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 6.95-7.15 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.52-7.70 (m, 2H); MS (FD) 334, 336 (M+); C16H15BrO3 .0.05CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 56.51; H, 4.45. 실측치: C, 56.85; H, 4.27.
제조예 92
제조예 3에 기재된 바와 같이 제조예 91의 생성물 (10.9 g, 33.0 mmol), 4-니트로이미다졸 (4.5 g, 39.6 mmol) 및 탄산칼륨 (13.4 g, 99.0 mmol)의 디메틸포름아미드 (150 mL) 중에서 반응시켜 5.92 g (49%)의 목적 생성물 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 4H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.41 (s, 1H); MS (이온 분무) 368.2 (M+1); C19H17N3O5 .0.15CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 59.30; H, 4.49; N, 10.91. 실측치: C, 59.55; H, 4.73; N, 10.97.
제조예 93
테트라히드로푸란 (70 mL) 중에서 탄소상의 10% 팔라듐 (0.8 g)과 함께 제조예 92의 생성물 (1.58 (4.3 mmol)의 환원 후, 제조예 4에 기재된 바와 같이 제조예 1d의 생성물 (1.64 g, 4.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.7 g, 4.7 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.04 g, 4.7 mmol)와 커플링하여 1.92 g (62%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 15H), 3.57 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.45-4.47 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 6H), 7.35-7.45 (m, 6H), 7.55 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H); MS (이온 분무) 700.7 (M+1); C38H45N5O8에 대한 분석 계산치: C, 65.22; H, 6.48; N, 10.01. 실측치: C, 65.12; H, 6.43; N, 9.87.
제조예 94
제조예 5에 기재된 바와 같이 제조예 93의 생성물 (1.72 g, 2.5 mmol) 및 수소화리튬 (0.07 g, 3.0 mmol)의 디옥산 (50 mL) 및 물 (25 mL) 중에서 반응시켜 1.68 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.25-1.40 (m, 15H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.45-4.50 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.00-7.07 (m, 4H), 7.15-7.35 (m, 8H), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 13.55 (br s, 1H); MS (이온 분무) 672.6 (M+1); C36H41N5O8에 대한 분석 계산치: C, 64.37; H, 6.15; N, 10.43. 실측치: C, 64.56; H, 6.37; N, 10.23.
제조예 95
제조예 6에서 기재한 바와 같이 제조예 94의 생성물 (0.45 g, 0.67 mmol), 피롤리딘 (0.07 mL, 0.67 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.1 g, 0.74 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.15 g, 0.74 mmol)의 디메틸포름아미드 (30 mL) 중에서 반응시켜 0.22 g (45%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.20-1.40 (m, 15H), 1.65-1.90 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.55-3.75 (m, 3H), 4.45-4.50 (m, 2H), 4.60(m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 7H), 7.35-7.50 (m, 7H), 10.20 (br s, 1H); MS (이온 분무) 725.7 (M+1); C40H48N6O7에 대한 분석 계산치: C, 66.28; H, 6.68; N, 11.59. 실측치: C, 66.42; H, 6.68; N, 11.59.
실시예 44
실시예 1에서 기재한 바와 같이 제조예 95의 생성물 (0.22 g, 0.3 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 반응시켜 0.2 g (100%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.45-1.55 (m, 6H), 1.70-1.90 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.50-3.90 (m, 3H), 4.45-4.55 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 7.00-(m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.25-7.50 (m, 12H), 7.98 (m, 1H), 8.15-8.30 (m, 3H), 8.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 10.88 (br s, 1H); MS (이온 분무) 625.4 (M+1); C35H40N6O5 .2HCl; C, 60.26; H, 6.07; N, 12.05. 실측치: C, 60.02; H, 6.01; N, 11.81.
제조예 96
제조예 6에서 기재한 바와 같이 제조예 94의 생성물 (0.6 g, 0.9 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.1 mL, 0.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.14 g, 1.0 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.2 g, 1.0 mmol)의 디메틸포름아미드 (30 mL)중에서 반응시켜 0.4 g (59%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 753.5 (M+1); C42H52N6O7에 대한 분석 계산치: C, 67.00; H, 6.96; N, 11.16. 실측치: C, 66.73; H, 6.91; N, 11.04.
실시예 45
실시예 1에서 기재한 바와 같이 제조예 96의 생성물 (0.34 g, 0.45 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 반응시켜 0.27 g (83%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (고해상) 계산치 C37H45N6O5: 653.3451. 실측치: 653.3446.
제조예 97
제조예 1에서 기재한 바와 같이 비페닐아세트산 (25.2 g, 119 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (3.3 g, 17 mmol)의 무수 에탄올 (250 mL) 중에서 반응시켜 25.4 g (89%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 240.1 (M+); C16H16O2에 대한 분석 계산치: C, 79.97; H, 6.71. 실측치: C, 79.75; H, 6.59.
제조예 98
제조예 2에서 기재한 바와 같이 제조예 97의 생성물 (18.0 g, 75.0 mmol), N-브로모숙신이미드 (13.7 g, 77.25 mL) 및 48% HBr (4 방울)의 사염화탄소 (80 mL) 중에서 반응시켜 22.56 g (94%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 318, 320 (M+); C16H15BrO2 .0.05C염산3에 대한 분석 계산치: C, 60.21; H, 4.74. 실측치: C, 59.50; H, 4.75.
제조예 99
실온의 디메틸포름아미드 (200 mL) 중에서 교반되는 수소화나트륨 (2.42 g, 60.5 mmol)의 슬러리에 4-니트로이미다졸 (6.9 g, 60.5 mmol)을 가하였다. 10 분 후, 제조예 98의 생성물 (17.62 g, 55.0 mmol)을 가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세트산에틸 중에서 슬러리화하고, 여과하였다. 얻어진 오일을 아세트산에틸 및 물 사이에 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 얻어진 오일을 실리카겔상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 30-50% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 12.0 g (62%)의 목적 생성물을 황색 점성의 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 351 (M+).
제조예 100
제조예 99의 생성물 (2.0 g, 5.8 mmol)을 수소 분위기하에서 탄소상의 10% 팔라듐 (0.8 g) 및 테트라히드로푸란 (70 mL)과 반응시킨 후, 제조예 4에서 기재한 바와 같이 제조예 1d의 생성물 (2.2 g, 5.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.86 g, 6.4 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.3 g, 6.4 mmol)와 커플링하여 0.7 g (18%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 683 (M+); C38H45N5O7에 대한 분석 계산치: C, 66.75; H, 6.63; N, 10.34. 실측치: C, 66.79; H, 6.48; N, 10.32.
제조예 101
제조예 5에서 기재한 바와 같이 제조예 100의 생성물 (0.7 g, 1.0 mmol) 및 수소화리튬 (0.03 g, 1.2 mmol)의 디옥산 (20 mL) 및 물 (10 mL)중에서 반응시켜 0.66 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 656 (M+); C36H41N5O7에 대한 분석 계산치: C, 65.94; H, 6.30; N, 10.68. 실측치: C, 65.90; H, 6.37; N, 10.42.
제조예 102
제조예 6에서 기재한 바와 같이 제조예 101의 생성물 (0.7 g, 1.1 mmol)과 4-메틸피페리딘 (0.13 mL, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.17 g, 1.2 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.25 g, 1.2 mmol)의 디메틸포름아미드 (40 mL) 중에서 반응시켜 0.52 g (65%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 728.4 (M+); C37H47F3N6O6에 대한 분석 계산치: C, 60.98; H, 6.50; N, 11.53. 실측치: C, 61.18; H, 6.35; N, 11.44.
실시예 46 및 47
실시예 1에서 기재한 바와 같이 제조예 102의 생성물 (0.36 g, 0.49 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 디클로로메탄 (12 mL) 중에서 반응시켜 0.3 g (88%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 수득하였다. HPLC (크롬실 CHI-DMP 키랄 정치상, 3A 알코올/디메틸에틸아민 /헵탄 용출액)에 의한 부분입체이성질체 (4 g, 3.6 mmol)의 분해 결과 0.6 (16 %)의 이성질체 1 및 0.5 mg (12 %)의 이성질체 2를 얻었고, 이들 둘 모두 실시예 7에서 기재한 바와 같이 각 염산염의 형성 후, 백색 고상물로서 수득하였다 :
실시예 46. (이성질체 1).1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 6.9 분; MS (이온 분무) 637.4 (M+1); C37H44N6O4 .2.5HCl에 대한 분석 계산치: C, 61.05; H, 6.44; N, 11.54. 실측치: C, 60.89; H, 6.53; N, 11.25.
실시예 47. (이성질체 2)1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 9.2 분; MS (이온 분무) 637.4 (M+1); C37H44N6O4 .2.6HCl에 대한 분석 계산치: C, 60.75; H, 6.42; N, 11.49. 실측치: C, 60.67; H, 6.63; N, 11.18.
제조예 103
제조예 1에서 기재한 바와 같이 3-플루오로페닐아세트산 (15.0 g, 97.0 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (3.0 g, 16 mmol)의 무수 에탄올 중에서 반응시켜 16.5 g (94%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 182 (M+); C10H11FO2에 대한 분석 계산치: C, 65.92; H, 6.09. 실측치: C, 64.94; H, 5.99.
제조예 104
제조예 2에서 기재한 바와 같이 제조예 103의 생성물(15.0 g, 82 mmol), N-브로모숙신이미드 (15.0 g, 84.5 mmol) 및 48% HBr (4 방울)의 사염화탄소 (80 mL) 중에서 반응시켜 19.2 g (90%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 259, 261 (M+); C10H10BrFO2에 대한 분석 계산치: C, 46.00; H, 3.86. 실측치: C, 45.71; H, 3.90.
제조예 105
제조예 3에서 기재한 바와 같이 제조예 104의 생성물 (15.0 g, 58.0 mmol), 4-니트로이미다졸 (7.8 g, 63.8 mmol) 및 수소화나트륨 ((2.8 g, 63.8 mmol)의 디메틸포름아미드 (200 mL)중에서 반응시켜 11.13 g (65%)의 목적 생성물 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 293 (M+); C13H12FN3O4에 대한 분석 계산치: C, 53.24; H, 4.12; N, 14.33. 실측치: C, 53.12; H, 4.22; N, 14.47.
제조예 106
수소 분위기하에 테트라히드로푸란 (40 mL) 중에서 탄소상의 10% 팔라듐 (0.7 g)과 함께 제조예 105의 생성물 (1.7 g, 5.8 mmol)의 환원 후, 제조예 4에서 기재한 바와 같이 제조예 1d의 생성물 (2.2 g, 5.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.86 g, 6.4 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.3 g, 6.4 mmol)와 커플링하여 2.05 g (60%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 625 (M+); C32H40FN5O7에 대한 분석 계산치: C, 61.43; H, 6.44; N, 11.19. 실측치: C, 61.28; H, 6.64; N, 11.32.
제조예 106
제조예 5에서 기재한 바와 같이 제조예 104의 생성물(0.12 g, 3.2 mmol) 및 수소화리튬 (0.09 g, 3.84 mmol)의 디옥산 (40 mL) 및 물 (20 mL) 중에서 반응시켜 1.91 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 598 (M+); C30H36FN5O7에 대한 분석 계산치: C, 60.29; H, 6.07; N, 11.72. 실측치: C, 60.21; H, 6.41; N, 11.06.
제조예 107
제조예 6에서 기재한 바와 같이 제조예 106의 생성물 (0.7 g, 1.2 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.14 mL, 1.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.18 g, 1.3 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.27 g, 1.3 mmol)의 디메틸포름아미드 (100 mL)중에서 반응시켜 0.52 g (64%)의 목적 생성물 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 678 (M+); C36H47FN6O6에 대한 분석 계산치: C, 63.70; H, 6.98; N, 12.38. 실측치: C, 63.62; H, 7.10; N, 12.31.
실시예 48
실시예 1에서 기재한 바와 같이 제조예 107의 생성물(0.51 g, 0.75 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 반응시켜 0.24 g (49%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 578 (M+); C31H39FN6O4 .2.7HCl에 대한 분석 계산치: C, 54.99; H, 6.21; N, 12.41. 실측치: C, 54.97; H, 6.23; N, 12.40.
제조예 108
제조예 6에서 기재한 바와 같이 제조예 106의 생성물 (0.7 g, 1.2 mmol), 피롤리딘 (0.1 mL, 1.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.18 g, 1.3 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.27 g, 1.3 mmol)의 디메틸포름아미드 (40 mL) 중에서 반응시켜 0.54 g (69%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 650 (M+); C34H43FN6O6 .0.2CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 60.89; H, 6.45; N, 12.46. 실측치: C, 60.91; H, 6.39; N, 12.36.
실시예 49
실시예 1에서 기재한 바와 같이 제조예 108의 생성물(0.4 g, 0.6 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 반응시켜 0.3 g (79%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 550 (M+); C29H35FN6O4 .2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.21; H, 5.94; N, 13.32. 실측치: C, 55.07; H, 5.91; N, 12.53.
제조예 109
제조예 1에서 기재한 바와 같이 2-플루오로페닐아세트산 (15.0 g, 97.0 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (2.8 g, 14.5 mmol)의 무수 에탄올 (100 mL) 중에서 반응시켜 17.0 g (96%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 182 (M+).
제조예 110
제조예 2에서 기재한 바와 같이 제조예 109의 생성물(15.0 g, 82 mmol), N-브로모숙신imde (15.0 g, 84.5 mmol) 및 48% HBr (3 방울)의 사염화탄소 (80 mL) 중에서 반응시켜 21 g (98%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 260 (M+).
제조예 111
제조예 3에서 기재한 바와 같이 제조예 110의 생성물 (15.0 g, 58 mmol), 4-니트로이미다졸 (7.8 g, 63.8 mmol) 및 수소화나트륨 (2.8 g, 63.8 mmol)의 디메틸포름아미드 (200 mL) 중에서 반응시켜 11.36 g (67%)의 목적 생성물 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 293.1 (M+); C13H12FN3O4에 대한 분석 계산치: C, 53.24; H, 4.12; N, 14.33. 실측치: C, 53.54; H, 4.18; N, 14.11.
제조예 112
수소 분위기하에 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에서 탄소상의 10% 팔라듐(0.7 g)과 함께 제조예 111의 생성물 (1.7 g, 5.8 mmol)의 환원 후, 제조예 4에서 기재한 바와 같이 제조예 1d의 생성물 (2.2 g, 5.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.86 g, 6.4 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.3 g, 6.4 mmol)와 커플링하여 2.4 g (67%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 625 (M+); C32H40FN5O7에 대한 분석 계산치: C, 61.43; H, 6.44; N, 11.19. 실측치: C, 61.51; H, 6.50; N, 11.34.
제조예 113
제조예 5에서 기재한 바와 같이 제조예 112의 생성물 (2.35 g, 3.8 mmol) 및 수소화리튬 (0.1 g, 4.6 mmol)의 디옥산 (40 mL) 및 물 (20 mL) 중에서 반응시켜 2.27 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 598 (M+); C30H36FN5O7에 대한 분석 계산치: C, 60.29; H, 6.07; H, 11.72. 실측치: C, 60.08; H, 6.28; N, 11.42.
제조예 114
제조예 6에서 기재한 바와 같이 제조예 113의 생성물 (0.7 g, 1.2 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.14 mL, 1.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.18 g, 1.3 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.27 g, 1.3 mmol)의 디메틸포름아미드 (100 mL)중에서 반응시켜 0.56 g (69%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 678.2 (M+); C36H47FN6O6에 대한 분석 계산치: C, 63.70; H, 6.98; N, 12.38. 실측치: C, 63.44; H, 7.05; N, 12.10.
실시예 50
실시예 1에서 기재한 바와 같이 제조예 114의 생성물 (0.53 g, 0.78 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 디클로로메탄 (12 mL) 중에서 반응시켜 0.38 g (75%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 578 (M+); C31H39FN6O4 .2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.51; H, 6.30; N, 12.75. 실측치: C, 56.45; H, 6.10; N, 12.43.
제조예 115
제조예 6에서 기재한 바와 같이 제조예 113의 생성물 (0.7 g, 1.2 mmol), 피롤리딘 (0.1 mL, 1.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.18 g, 1.3 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.27 g, 1.3 mmol)의 디메틸포름아미드 (100 mL) 중에서 반응시켜 0.6 g (77%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 650 (M+); C34H43FN6O6에 대한 분석 계산치: C, 62.75; H, 6.66; N, 12.91. 실측치: C, 62.53; H, 6.58; N, 12.71.
실시예 51
실시예 1에서 기재한 바와 같이 제조예 115의 생성물 (0.46 g, 0.7 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 디클로로메탄 (12 mL) 중에서 반응시켜 0.44 g (100%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다. MS (고해상) 계산치 C29H36FN6O4: 551.2782. 실측치: C, 551.2779. C29H35FN6O4 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.86; H, 5.98; N, 13.48. 실측치: C, 56.09; H, 5.91; N, 13.44.
제조예 116
제조예 1에서 기재한 바와 같이 3-트리플루오로메틸페닐아세트산 (15.0 g, 73.4 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (3 g, 15.6 mmol)의 무수 에탄올 (200 mL) 중에서 반응시켜 15.6 g (93%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 232 (M+); C11H11F3O2에 대한 분석 계산치: C, 56.90; H, 4.77. 실측치: C, 56.93; H, 4.65.
제조예 117
제조예 2에서 기재한 바와 같이 제조예 116의 생성물 (10.0 g, 44.0 mmol), N-브로모숙신이미드 (8.0 g, 45.3 mmol) 및 48% HBr (4 방울)의 사염화탄소 (70 mL) 중에서 반응시켜 11.2 g (82%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 264 (M+); C11H10BrF3O2에 대한 분석 계산치: C, 42.47; H, 3.24. 실측치: C, 42.37; H, 3.26.
제조예 118
제조예 3에서 기재한 바와 같이 제조예 117의 생성물 (11.2 g, 36.0 mmol), 4-니트로이미다졸 (4.9 g, 43.2 mmol) 및 수소화나트륨 (1.7 g, 43.2 mmol)의 디메틸포름아미드 (180 mL)중에서 반응시켜 6.22 g (50%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 343.1 (M+); C14H12F3N3O4에 대한 분석 계산치: C, 48.99; H, 3.52; N, 12.24. 실측치: C, 48.74; H, 3.63; N, 12.06.
제조예 119
수소 분위기하에 테트라히드로푸란 (80 mL) 중에서 제조예 118의 생성물 (2.0 g, 5.8 mmol)과 탄소상의 10% 팔라듐(0.6 g)의 환원 후, 제조예 4에서 기재한 바와 같이 제조예 1d의 생성물 (2.2 g, 5.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.86 g, 6.4 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.3 g, 6.4 mmol)와 커플링하여 1.82 g (47%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 675.4 (M+); C33H40F3N5O7에 대한 분석 계산치: C, 58.66; H, 5.97; N, 10.36. 실측치: C, 58.67; H, 5.87; N, 10.51.
제조예 120
제조예 5에서 기재한 바와 같이 제조예 120의 생성물 (1.67 g, 2.5 mmol) 및 수소화리튬 (0.07 g, 2.8 mmol)의 디옥산 (40 mL) 및 물 (20 mL) 중에서 반응시켜 1.60 g (99%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 648(M+); C31H36F3N5O7에 대한 분석 계산치: C, 57.49; H, 5.60; N, 10.81. 실측치: C, 57.52; H, 5.62; N, 10.75.
제조예 121
제조예 6에서 기재한 바와 같이 제조예 120의 생성물 (0.6 g, 0.93 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.11 mL, 0.93 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.13 g, 1.02 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.12 g, 1.02 mmol)의 디메틸포름아미드 (40 mL) 중에서 반응시켜 0.55 g (81%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 728.9 (M+); C37H47F3N6O6에 대한 분석 계산치: C, 60.98; H, 6.50; N, 11.53. 실측치: C, 60.81; H, 6.57; N, 11.69.
실시예 52
실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조예 121의 생성물 (0.5 g, 0.68 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL)중에서 반응시켜 0.33 g (69%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 628.8 (M+1); C32H39F3N6O4 .2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 53.94; H, 5.84; N, 11.79. 실측치: C, 53.89; H, 5.92; N, 11.65.
제조예 122
제조예 1에서 기재한 바와 같이 3-트리플루오로메틸페닐아세트산 (15.0 g, 73.4 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (2.8 g, 14.5 mmol)의 무수 에탄올 (200 mL) 중에서 반응시켜 16.11 g (94%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다: 1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 232 (M+). C11H11F3O2에 대한 분석 계산치: C, 56.90; H, 4.77. 실측치: C, 56.64; H, 4.90.
제조예 123
제조예 2에서 기재한 바와 같이 제조예 122의 생성물 (15.0 g, 65 mmol), N-브로모숙신이미드 (11.9 g, 67.0 mmol) 및 48% HBr (4 방울)의 사염화탄소 (80 mL) 중에서 반응시켜 17.1 g (85%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 311, 313 (M+).
제조예 124
제조예 3에서 기재한 바와 같이 제조예 123의 생성물 (15.0 g, 48.0 mmol), 4-니트로이미다졸 (6.0 g, 52.8 mmol) 및 수소화나트륨(2.1 g, 52.8 mmol)의 디메틸포름아미드 (200 mL)중에서 반응시켜 12.25 g (74%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 343 (M+); C14H12F3N3O4에 대한 분석 계산치: C, 48.99; H, 3.52; N, 12.24. 실측치: C, 49.10; H, 3.58; H, 12.22.
제조예 125
제조예 124의 생성물(2.0 g, 5.8 mmol)과 탄소상의 10% 팔라듐 (1.0 g)의 테수소 분위기하에 트라히드로푸란 (60 mL) 중에서 반응시킨 후, 제조예 4에서 기재한 바와 같이 제조예 1d의 생성물 (2.2 g, 5.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.86 g, 6.4 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.3 g, 6.4 mmol)과 커플링하여 3.16 g (93%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 675.4 (M+); C33H40F3N5O7에 대한 분석 계산치: C, 58.66; H, 5.97; N, 10.36. 실측치: C, 58.81; H, 6.04; N, 10.12.
제조예 126
제조예 5에서 기재한 바와 같이 제조예 125의 생성물 (2.78 g, 4.1 mmol)과 수소화리튬 (0.12 g, 4.9 mmol)의 디옥산 (40 mL) 및 물 (20 mL) 중에서 반응시켜 2.6 g (98%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS(FD) 648.2 (M+); C31H36F3N6O7에 대한 분석 계산치: C, 57.49; H, 5.60; N, 10.81. 실측치: C, 58.06; H, 6.14; N, 10.27.
제조예 127
제조예 6에서 기재한 바와 같이 제조예 126의 생성물 (0.7 g, 1.1 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.13 mL, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.17 g, 1.2 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.25 g, 1.2 mmol)의 디메틸포름아미드 (30 mL) 중에서 반응시켜 0.32 g (40%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 728 (M+); C37H47F3N6O6에 대한 분석 계산치: C, 60.98; H, 6.50; N, 11.53. 실측치: C, 60.76; H, 6.59; N, 11.36.
실시예 53
실시예 1에서 기재한 바와 같이 제조예 127의 생성물 (0.3 g, 0.41 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 반응시켜 0.28 g (97%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 628 (M+); C32H39F3N6O4 .2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 54.22; H, 5.86; N, 11.85. 실측치: C, 54.33; H, 5.84; N, 11.56.
제조예 128
제조예 6에서 기재한 바와 같이 제조예 126의 생성물 (0.5 g, 0.77 mmol), 피롤리딘 (0.07 mL, 0.77 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.12 g, 0.85 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.18 g, 0.85 mmol)의 디메틸포름아미드 (30 mL)중에서 반응시켜 0.2 g (37%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 700 (M+); C35H43F3N6O6 .0.4H20에 대한 분석 계산치: C, 59.38; H, 6.24; N, 11.87. 실측치: C, 59.17; H, 6.24; N, 11.87.
실시예 54
실시예 1에서 기재한 바와 같이 제조예 128의 생성물 (0.2 g, 0.29 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 반응시켜 0.18 g (100%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 600 (M+).
제조예 129
제조예 6에서 기재한 바와 같이 제조예 126의 생성물 (0.75 g, 1.2 mmol), 디메틸아민 염산염 (0.1 g, 1.2 mmol), 트리에틸아민 (0.19 g, 1.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.18 g, 1.3 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.27 g, 1.3 mmol)의 디메틸포름아미드 (40 mL) 중에서 반응시켜 0.49 g (60%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 675 (M+); C33H41F3N6O6에 대한 분석 계산치: C, 58.75; H, 6.13; N, 12.46. 실측치: C, 58.69; H, 6.12; N, 12.28.
실시예 55
실시예 1에서 기재한 바와 같이 제조예 129의 생성물 (0.42 g, 0.62 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 반응시켜 0.3 g (75%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 574 (M+); C28H33F3N6O4 .2.8 HCl에 대한 분석 계산치: C, 48.70; H, 5.33; N, 12.42. 실측치: C, 49.84; H, 5.27: N, 12.09.
제조예 130
제조예 6에서 기재한 바와 같이 제조예 126의 생성물(0.5 g, 0.77 mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 (0.19 g, 0.77 mmol), 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.85 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.12 g, 0.85 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.18 g, 0.85 mmol)의 디메틸포름아미드 (40 mL) 중에서 반응시켜 0.45 g (69%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 836.8 (M+); C43H48F4N6O7 .0.4H20에 대한 분석 계산치: C, 61.19; H, 5.83; N, 9.96. 실측치: C, 60.92; H, 5.56; N, 10.09.
실시예 46
실시예 1에서 기재한 바와 같이 제조예 130의 생성물 (0.4 g, 0.48 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 반응시켜 0.26 g (67%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 백색 고상물로서 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 736.7 (M+); C38H40F4N6O5 .2.1 HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.12; H, 5.22; N, 10.33. 실측치: C, 56.08; H, 5.46; N, 10.38.
제조예 131
제조예 3에서 기재한 바와 같이 알파-브로모시클로헥실아세트산 (5.0 g, 21.0 mmol), 4-니트로이미다졸 (2.6 g, 23.1 mmol) 및 수소화나트륨 (0.93 g, 23.1 mmol)의 디메틸포름아미드 (45 mL)중에서 반응시켜 1.9 g (34%)의 목적 생성물을 맑은 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 268 (M+1); C12H17N3O4에 대한 분석 계산치: C, 53.92; H, 6.41; N, 15.72. 실측치: C, 53.63; H, 6.33; N, 15.77.
제조예 132
제조예 4에서 기재한 바와 같이 제조예 131의 생성물 (1.4 g, 5.2 mmol)과 탄소상의 10% 팔라듐 (0.8 g)의 수소 분위기하 테트라히드로푸란 (60 mL) 중에서 환원 후, 제조예 1d의 생성물 (2.0 g, 5.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.8 g, 5.7 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.2 g, 5.7 mmol)와 커플링하여 2.09 g (65%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 600.4 (M+1); C31H45N5O7에 대한 분석 계산치: C, 62.08; H, 7.56; N, 11.68. 실측치: C, 62.04; H, 7.53; N, 11.74.
제조예 133
제조예 5에서 기재한 바와 같이 제조예 132의 생성물 (2.0 g, 3.3 mmol)과 수소화리튬 (0.1 g, 4.0 mmol)의 디옥산 (50 mL) 및 물 (25 mL) 중에서 반응시켜 1.9 g (99%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 586.4 (M+1); C30H43N5O7에 대한 분석 계산치: C, 61.52; H, 7.40; N, 11.96. 실측치: C, 61.41; H, 7.42; N, 11.82.
제조예 134
제조예 6에서 기재한 바와 같이 제조예 133의 생성물 (0.8 g, 1.4 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.17 mL, 1.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.21 g, 1.54 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.32 g, 1.54 mmol)의 디메틸포름아미드 (30 mL) 중에서 반응시켜 0.92 g (99%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 667.5 (M+1); C36H54N6O6에 대한 분석 계산치: C, 64.84; H, 8.16; N, 12.60. 실측치: C, 64.55; H, 7.73; N, 12.26.
실시예 57
실시예 1에서 기재한 바와 같이 제조예 134의 생성물 (0.7 g, 1.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL)중에서 반응시켜 0.43 g (64%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR이 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 567.6 (M+1); C31H46N6O4 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.21; H, 7.56; N, 13.14. 실측치: C, 58.36; H, 7.33; N, 13.19.
제조예 135
제조예 6에서 기재한 바와 같이 제조예 133의 생성물 (0.8 g, 1.4 mmol), 디메틸아민 염산염 (0.12 g, 1.4 mmol), 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.54 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.21 g, 1.54 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.32 g, 1.54 mmol)의 디메틸포름아미드 (30 mL) 중에서 반응시켜 0.86 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 613.4 (M+1); C32H48N6O6에 대한 분석 계산치: C, 62.72; H, 7.90; N, 13.72. 실측치: C, 62.44; H, 7.64; N, 13.57.
실시예 58
실시예 1에서 기재한 바와 같이 제조예 135의 생성물 (0.7 g, 1.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 반응시켜 0.43 g (64%)의 목적하는 이성질체 혼합물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 567.6 (M+1); C31H46N6O4 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.21; H, 7.56; N, 13.14. 실측치: C, 58.36; H, 7.33; N, 13.19.
제조예 136
사염화탄소 (55 mL) 중의 2-나프틸 아세트산 (49.37 g, 265.0 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (80 mL)을 가하였다. 상기 혼합물을 20 분 가열 환류한 후, 주변 온도로 냉각시켰다. 사염화탄소 (125 mL), N-브로모숙신이미드 (56.60 g, 318.0 mmol) 및 브롬화수소산 (48% aq., 0.5 mL)을 가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 가열 환류시키고, 주변 온도로 냉각시키고, 여과 및 농축하였다. 얻어진 물질 을 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해시키고, 과량의 에탄올 (100 mL)을 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 농축시키고, 얻어진 조물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 30% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 황갈색 고상물을 수득하였다. 이 조물질을 디메틸포름아미드 (200 mL) 중에 용해시키고, 4-니트로이미다졸 (29.78 g, 263.5 mmol) 및 탄산칼륨 (72.70 g, 526.8 mmol)을 가하였다. 16 시간 후, 반응물을 100 mL로 농축시켰다. 아세트산에틸 및 물을 가하고, 상기 혼합물을 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 30% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 40.2 g (47%)의 목적 생성물을 갈색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)이 구조와 일치한다; C17H15N3O4; 62.76 C, 4.65 H, 12.92 N; 실측치 60.54 C, 4.35 H, 12.04 N; ISMS (M+) - 326.
제조예 137
제조예 136의 생성물 (4.80 g, 14.77 mmol)과 탄소상의 5% 팔라듐(2.5 g)의 수소 분위기하 테트라히드로푸란 (100 mL) 중에서의 환원 후, 제조예 4에서 기재한 바와 같이 제조예 1d의 생성물 (5.61 g, 14.77 mmol), EDCI (2.79 g, 16.25 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (2.00 g, 14.77 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (1.6 mL, 14.77 mmol)과 커플링하여 (6.04 g, 62%)의 목적 생성물을 밝은 오렌지색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)이 구조와 일치한다; C36H43N5O7; 65.74 C, 6.59 H, 10.65 N; 실측치 64.02 C, 6.09 H, 10.13 N; ISMS (M+) - 658.
제조예 138
물 (50 mL) 중의 수소화리튬 (0.38 g, 9.16 mmol) 용액을 제조예 137의 생성물(6.04 g, 9.16 mmol)의 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 용액에 가하였다. 30 분 후, 물을 가하고, 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 나트륨 비술페이트로 pH = 3.0까지 조정하고, 아세트산에틸로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 실온에서 디메틸포름아미드 (50 mL) 중에서 교반되는, 얻어진 조물질에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (2.08 g, 10.01 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.24 g, 9.16 mmol) 및 4-메틸피페리딘 (1.1 mL, 9.16 mmol)을 가하였다. 18 시간 후, 반응물을 포화 중탄산염으로 켄칭하고, 아세트산에틸로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 4.9 g (75 %)의 목적 생성물을 담황색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)이 구조와 일치한다; C40H50N6O6; 67.58 C, 7.09 H, 11.82 N; 실측치 65.60 C, 7.09 H, 11.50 N; ISMS (M+) - 711.
실시예 59 및 60
실온에서 디클로로메탄 (40 mL) 및 아니솔 (1.0 mL) 중에서 교반되는 제조예 138의 생성물 (4.90 g, 6.89 mmol)을 트리플루오로아세트산 (10 mL)에 가하였다. 3 시간 후, 반응물을 중탄산나트륨 포화 용액로 켄칭하고 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이 물질을 HPLC (크롬실 CHI-DMP 키랄 정치상, 3A 알코올/ 디메틸에틸아민/헵탄 용출액)에 의해 분해하여 목적 생성물의 유리 아민을 수득하였다. 각 부분입체이성질체를 아세트산에틸 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 염산 포화 용액으로 처리하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다(426779 - 0.64 g, 14%) (426780 - 0.43 g, 9%): 실시예 59.1H NMR (300 MHz, CDCl3)이 구조와 일치한다; C35H44N6O4Cl2; 61.49 C, 6.49 H, 12.29 N; 실측치 60.28 C, 6.38 H, 11.74 N; ISMS (M+) - 611. 실시예 60.1H NMR (300 MHz, CDCl3)이 구조와 일치한다; C35H44N6O4Cl2; 61.49 C, 6.49 H, 12.29 N; 실측치 47.81 C, 5.29 H, 9.83 N; ISMS (M+) - 611.
제조예 139
제조예 136의 생성물 (1.31g, 4.02 mmol)과 탄소상의 10% 팔라듐(0.5 g)의 수소 분위기하에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에서의 환원 후, 제조예 4에서 기재한 바와 같이 제조예 1j의 생성물 (1.52g, 4.02 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.68g, 4.42 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(0.91g, 4.42 mmol)와 커플링하여 1.06 g (38 %)의 표제 화합물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (d6-DMSO, d): 1.22(m, 18H), 1.50(m, 4H), 2.55(m, 2H), 4.26(q, J = 9.0Hz, 2H), 4.37(bs, 1H), 5.75(s, 1H), 6.60(s, 1H), 7.02(bs, 1H), 7.16(m, 3H), 7.22(m, 3H), 7.43(m, 1H), 7.50(d, J = 9.3Hz, 2H), 7.60(m, 2H), 7.97(m, 3H), 10.21(m, 1H). 이온 분무 MS (M++1): 656.
제조예 140
제조예 5에서 기재한 바와 같이 제조예 139의 생성물 (1.06 g, 1.62 mmol)과 수소화리튬 (75 mg, 1.78 mmol)의 디옥산 (30 mL) 및 물 (15 mL) 중에서 반응시켜 1.01 g (100 %)의 표제 화합물을 금빛 황색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (d6-DMSO, d): 1.20(m, 15H), 1.50(m,4H), 2.55(m, 2H), 4.38(bs, 1H), 6.58(s, 1H), 7.02(bs, 1H), 7.17(m, 3H), 7.25(m, 3H), 7.35(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.58(m, 2H), 7.98(m, 3H), 8.09(m, 1H), 10.36(bs, 1H). 이온 분무 MS (M++1): 628.
제조예 141
제조예 6에서 기재한 바와 같이 제조예 140의 생성물 (500 mg, 0.80 mmol), 디메틸아민염산 (72 mg, 0.88 mmol), 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.88 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (134 mg, 0.88 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (18 mg, 0.88 mmol)의 디메틸포름아미드 (20 mL) 중에서 반응시켜 342 mg (66 %)의 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (d6-DMSO, d): 1.27(m, 15H), 1.57(m, 4H), 2.55(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.95(s, 3H), 4.38(bs, 1H), 6.80(s, 1H), 7.02(bs, 1H), 7.15(m, 3H), 7.22(m, 3H), 7.35(m, 1H), 7.47(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7.88(s, 1H), 7.98(m, 3H), 10.15(bs, 1H). 이온 분무 MS (M++1): 655. 분석 (C37H46N6O5): H,N;C: 계산치 67.87; 실측치 66.19.
실시예 61
실시예 1에서 기재한 바와 같이 제조예 141의 생성물 (333 mg, 0.51 mmol)과 트리플루오로아세트산 (5 mL)의 디클로로메탄 (17 mL) 중에서 반응시켜 52 mg (65 %)의 황갈색 고상물을 얻고, 이를 HPLC (크로마실 CHI-DMP 키랄 정치상, 3A 알코올/ 디메틸에틸아민/헵탄 용출액)로 정제하여 유리 아민을 얻은 후, 염산으로 산성화하여 목적 생성물을 수득하였다:1H NMR (d6-DMSO, d): 1.21(m, 6H), 1.57(m, 4H), 2.54(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.95(s, 3H), 4.41(bs, 1H), 6.82(s, 1H), 7.02(bs, 1H), 7.14(m, 3H), 7.24(m, 3H), 7.48(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7.87(s, 1H), 7.97(m, 3H), 8.12(bs, 1H), 10.40(s, 1H). FAB+ 정확한 MS (M++1): 555.3084 계산치 555.3079 실측치 분석 (C32H41N6O3Cl3):C,H,N.
제조예 142
제조예 136의 생성물(8.7 g, 27 mmol)과 탄소상의 10% 팔라듐 (4.0 g)의 수소 분위기하에서의 환원 후, 제조예 4에서 기재한 바와 같이 제조예 1d의 생성물 (10.14 g, 26.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (4.49 g, 29.3 mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (6.05 g, 29.3 mmol)와 커플링하여 5.4 g (31 %) 의 표제 화합물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (d6-DMSO, d): 1.26(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.40(s, 9H), 1.55(m, 6H), 3.55(m, 1H), 4.02(s, 1H), 4.25(m, 2H), 4.50(dd, J = 10.0Hz, 2H), 4.86(s, 1H), 5.92(s, 1H), 7.02(d, J = 7.0Hz, 1H), 7.22(m, 8H), 7.33(m, 3H), 7.41(s, 1H), 7.49(m, 1H), 7.80(m, 2H), 9.22(bs, 1H). 이온 분무 MS (M++1): 658. 분석 (C36H43N5O7):C,H,N.
제조예 143
제조예 5에서 기재한 바와 같이 제조예 142의 생성물(5.39 g, 8.19 mmol)과 수소화리튬 (361 mg, 8.60 mmol) 의 디옥산 (120 mL) 및 물 (75 mL) 중에서 반응시켜 4.92 g (95 %)의 표제 화합물을 금빛 황색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (d6-DMSO, d): 1.28 (m, 15H), 3.57(m, 1H), 3.66(m, 1H), 4.43(s, 2H), 4.48(d, J = 5.3Hz, 1H), 4.56(bs, 1H), 5.75(bs, 1H), 7.13(bs, 1H), 7.26(m, 6H), 7.31(d, J = 6.0Hz, 2H), 7.40(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.83(m, 3H), 10.10(bs, 1H). 이온 분무 MS (M++1): 630.
제조예 144
제조예 6에서 기재한 바와 같이 제조예 143의 생성물(4.88 g, 7.75 mmol), 디메틸아민 (4.2 mL, 8.53 mmol, 테트라히드로푸란 중의 2.0M), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(1.16 g, 8.53 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.76 g, 8.53 mmol)의 테트라히드로푸란 (120 mL) 중에서 반응시켜 2.06 g (40 %)의 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다: 41H NMR (d6-DMSO, d): 1.28(m, 15H), 2.92(s, 3H), 2.95(s, 3H), 3.60(m, 1H), 4.43(d, J = 4.5Hz), 4.57(bs, 1H), 6.83(s, 1H), 7.24(m, 8H), 7.39(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.56(m, 2H), 7.88(s, 1H), 7.96(m, 3H). 이온 분무 MS (M++1): 657 분석 (C36H44N6O4): H,N;C: 계산치 65.84; 실측치 63.70.
실시예 62
실온에서 교반시키는 무수 염산 (50 mL, 염산중의 ~3N)으로 포화된 빙초산 용액에 제조예 144의 생성물(1.87 g, 2.85 mmol)을 가하였다. 2시간 후, 용액을 농축시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 얻어진 조물질을 HPLC (컬럼)로 정제하여 0.5 g의 목적 이성질체를 얻고, 이를 아세트산에틸 중에 용해시키고, 염산으로 포화된 무수 디에틸 에테르의 교반된 용액에 적가하였다. 얻어진 백색 침전물을 여과에 의해서 수집사고, 건조시켜 474 mg (79 %)을 백색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (d6-DMSO, d): 1.47(m, 6H), 2.90(s, 3H), 2.95(s, 3H), 3.65(dd, J = 9Hz, 2H), 4.49(d, J = 7.9Hz, 2H), 4.73(m, 1H), 6.93(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.26(m, 6H), 7.49(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.60(m, 2H), 7.84(d, J = 10.5Hz, 1H), 7.98(m, 3H), 8.14(d, J = 9.4Hz, 2H), 8.45(d, J = 6.8Hz, 1H), 10.74(bs, 1H). FAB+ 정확한 MS (M++1): 557.2876 계산치, 557.2873 실측치 분석 (C31H39N6O4Cl3):H,N;C에 대한 분석 계산치: Calcd, 56.01; 실측치, 56.72.
실시예 파트 2B
제조예 145
m-아니스알데히드 27.2 g (200 mmol) 및 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드 2.46 g (10.8 mmol)를 56oC에서 클로로포름 (32 mL) 중에서 교반시키는 용액에 54oC 내지 58oC의 온도를 유지하면서 수산화나트륨 (50% 수용액 50 mL)을 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 1 시간 후, 용액을 냉각시키고, 얼음/물 혼합물 중에 부었다. 얻어진 혼합물을 에테르로 세척하였다. 수성층을 6 N 황산으로 산성화하고, 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켜 36.4 g의 오일을 얻고 정제없이 사용하였다.
제조예 146
제조예 145의 화합물 (36.4 g, 200 mmol)을 무수 에탄올 (200 mL) 중에 교반시키는 용액에 용액 of 농축 황산 용액(20 mL)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 5 시간 가열 환류시킨 후, 주변 온도로 냉각하고, 얼음/물 혼합물 중에 붓고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 얻어진 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 15% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 13.6 g (2 단계에 걸쳐 33%)의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다.
제조예 147
0oC 에서 제조예 146의 생성물 (4.0 g, 19 mmol)을 클로로포름 (50 mL) 중에 교반시키는 용액에 삼브롬화인 (2.1 mL, 21 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고, 5 시간 교반한 후, 얼음/물 혼합물 중에 붓고, 클로로포름로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름)로 정제하여 3.9 g (75%)의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 272, 274 (M+).
제조예 148
실온에서 디메틸포름아미드 (30 mL) 중에서 교반시키는 수소화나트륨 (0.86 g, 20 mmol)의 슬러리에 4-니트로이미다졸 (2.26 g, 20 mmol)을 가하였다. 반응물 을 0oC로 냉각시키고, 3.9 g (19 mmol)의 제조예 147의 생성물을 가하였다. 16 시간 후, 혼합물을 서서히 주변 온도로 가온하였다. 반응물을 얼음/물 혼합물 중에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 40% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 0.87 g (15%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 306 (M+1); C14H15N3O5에 대한 분석 계산치: C, 55.08; H, 4.95; N, 13.76. 실측치: C, 55.63; H, 4.99' N, 12.98.
제조예 149
테트라히드로푸란 중의 탄소상 10% 팔라듐 (2.26 g, 20 mmol)의 슬러리에 테트라히드로푸란 (20 mL)중의 제조예 148의 생성물 (1.21 g, 3.96 mmol) 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 파르 장치에서 수소 분위기하에서 (40 psi) 3 시간 동안 반응시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이 용액에 제조예 1d의 생성물(1.5 g, 3.96 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.59 g, 4.35 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.9 g, 4.35 mmol)를 가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름 to 1% 메탄올/클로로포름 구배)로 정제하여 2.24 g (89%)의 목적 생성물:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 638.4 (M+1); C33H43N5O8에 대한 분석 계산치: C, 62.15; H, 6.80; N, 10.98. 실측치: C, 61.47; H, 6.41; N, 11.09.
제조예 150
제조예 149의 생성물 (2.19 g, 3.4 mmol)을 실온의 디옥산 (50 mL) 중에서 교반시키는 용액에 수소화리튬 (0.1 g, 4.08 mmol)의 물 (35 mL) 중의 용액을 가하였다. 15 분 후, 반응물을 1 N 염산으로 pH = 3.0까지 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 2.0 g (95%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 610 (M+1); C31H39N5O8 .1.2디옥산에 대한 분석 계산치: C, 60.10; H, 6.85; N, 9.79. 실측치: C, 59.78; H, 6.58; N, 10.14.
제조예 151
제조예 150의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol)의 용액에 4-메틸피페리딘 (0.12 mL, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g,1.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol)를 가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸 중에서 슬러리화하고 여과하였다. 물을 가하고, 상기 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 4% 메탄올/클로로포름)로 정제하여0.46 g (67%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 691.3 (M+1); C37H50N6O7에 대한 분석 계산치: C, 64.33; H, 7.29; N, 12.16. 실측치: C, 64.07; H, 7.29; N, 12.34.
실시예 63 및 64
제조예 151의 생성물 (0.37 g, 0.53 mmol)을 실온의 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 교반시키는 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액 중에 부었다. 상기 혼합물을 클로로포름로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸 중에 용해시키고, 이 용액을 에테르 중의 염산 포화 용액으로 산성화하였다. 얻어진 슬러리를 농축하여 0.3 g (86%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 591.6 (M+1); C32H42N6O5 .2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.29; H, 6.64; N, 12.53. 실측치: C, 57.18; H, 6.54; N, 12.23. 0.14 g (0.2 mmol)의 유리 염기를 키랄 분리용으로 사용하였다. HPLC에 의한 부분입체이성질체의 분해 결과 2 종의 생성물을 수득하였다: 실시예 63. (이성질체 1). To the 용액 of 정제된 이성질체 in 아세트산에틸 was added 포화 용액 of 에테르 중의 염산. 얻어진 슬러리 was concentrated to yield 0.04 g (28%)의 목적 이성질체 백색 고상물로서:1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 6.92 분; MS (고해상) 계산치 C32H43N6O5: 591.3295. 실측치: 591.3299. C32H43N6O5 .2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.29; H, 6.64; N, 12.53. 실측치: C, 57.29; H, 6.25; N, 12.37.
실시예 64. (이성질체 2). 아세트산에틸 중의 정제된 이성질체의 용액에 에테르 중의 염산 포화 용액을 가하였다. 얻어진 슬러리를 농축하여 0.03 g (21%)의 목적 이성질체를 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 9.64 분; MS (고해상) 계산치 C32H43N6O5: 591.3295. 실측치: 591.3288.
제조예 152
제조예 150에서 기재한 바와 같이 제조예 150의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 피롤리딘 (0.8 mL, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol)의 디메틸포름아미드 (20 mL) 중에서 반응시켜 0.42 g (64%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 663.4 (M+1); C35H46N6O7에 대한 분석 계산치: C, 63.43; H, 7.00; N, 12.68. 실측치: C, 63.39; H, 6.97; N, 12.58.
실시예 65
실시예 63에서 기재한 바와 같이 제조예 152의 생성물 (0.35 g, 0.53 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 반응시켜 0.23 g (68%)의 목적 생성물 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 563.5 (M+1); C30H38N6O5 .2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.73; H, 6.28; N, 13.00. 실측치: C, 55.97; H, 6.18; N, 12.87.
제조예 153
제조예 145에서 기재한 바와 같이 2-아니스알데히드 (13.5 g, 100 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (1.23 g, 5 mmol), 클로로포름 (16 mL) 및 50% 수산화나트륨 (25 mL)을 반응시켜 15.0 g의 목적 생성물을 오일로서 얻고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
제조예 154
제조예 146에서 기재한 바와 같이 제조예의 생성물 (15.04 g, 83 mmol), 농축 황산(10 mL) 및 무수 에탄올 (100 mL)을 반응시켜 8.1 g (2 단계에 걸쳐 38%)의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 210 (M+).
제조예 155
제조예 147에서 기재한 바와 같이 제조예의 생성물 (4.0 g, 19 mmol), 삼브롬화인 (2.05 mL, 20 mmol) 및 클로로포름 (50 mL)을 반응시켜 4.9 g (95%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 272, 274 (M+).
제조예 156
제조예 148에서 기재한 바와 같이 제조예 155의 생성물 (5.18 g, 19.0 mmol), 4-니트로이미다졸 (2.37 g, 20.9 mmol) 및 수소화나트륨 (0.84 g, 20.9 mmol)의 디메틸포름아미드 (50 mL)중에서 반응시켜 5.8 g (100%)의 목적 생성물을 정치시 고화되는 무색 오일 로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 305 (M+); C14H15N3O5에 대한 분석 계산치: C, 55.08; H, 4.95; N, 13.76. 실측치: C, 54.87; H, 4.96; N, 13.47.
제조예 157
제조예 156의 생성물 (1.8 g, 5.8 mmol), 10% 팔라듐 탄소상 (0.9 g)의 테트라히드로푸란 (80 mL) 중에서의 환원 후, 제조예 149에서 기재한 바와 같이 제조예 1d의 생성물 (2.2 g, 5.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.86 g, 6.4 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.3 g, 6.4 mmol)와 커플링하여 2.0 g (54%)의 목적 화합물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 637 (M+); C33H43N5O8 .0.2H20에 대한 분석 계산치: C, 61.80; H, 6.82; N, 10.92. 실측치: C, 61.65; H, 6.93; N, 11.12.
제조예 158
제조예 150에서 기재한 바와 같이 제조예 157의 생성물 (1.95 g, 3.0 mmol) 및 수소화리튬 (0.09 g, 3.6 mmol) 의 디옥산 (40 mL) 및 물 (20 mL) 중에서 반응시켜 1.72 g (94%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 610 (M+).
제조예 159
제조예 151에서 기재한 바와 같이 제조예 158의 생성물 (0.5 g, 0.82 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.1 mL, 0.82 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.12 g, 0.9 mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.19 g, 0.9 mmol)의 디메틸포름아미드 (40 mL) 중에서 반응시켜 0.45 g (80%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 690 (M+); C37H50N6O7에 대한 분석 계산치: C, 64.33; H, 7.30; N, 12.16. 실측치: C, 64.32; H, 7.21; N, 11.97.
실시예 66
실시예 63에서 기재한 바와 같이 제조예 159의 생성물 (0.4 g, 0.58 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 반응시켜 0.3 g (79%)의 목적 생성물 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (고해상) 계산치 C32H43N6O5: 591.3295. 실측치: 591.3298. C32H42N6O5 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.92; H, 6.68; N, 12.66. 실측치: C, 57.27; H, 6.24; N, 11.82.
제조예 160
제조예 151에서 기재한 바와 같이 제조예 158의 생성물 (0.5 g, 0.82 mmol), 피롤리딘 (0.07 mL), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.12 g, 0.9 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.19 g, 0.9 mmol)의 디메틸포름아미드 (40 mL) 중에서 반응시켜 0.35 g (65%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 662 (M+); C35H46N6O7에 대한 분석 계산치: C, 63.43; H, 7.00; N, 12.68. 실측치: C, 63.26; H, 6.94; N, 12.43.
실시예 67
실시예 63에서 기재한 바와 같이 제조예 160의 생성물 (0.3 g, 0.4 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 반응시켜 0.24 g (96%)의 목적 생성물 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (고해상) 계산치 C30H39N6O5: 563.2982. 실측치: 563.2989. C30H38N6O5 .2.4HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.42; H, 6.26; N, 12.93. 실측치: C, 55.51; H, 6.10; N, 12.30.
제조예 161
제조예 151에서 기재한 바와 같이 제조예 158의 생성물(0.5 g, 0.82 mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 (0.2 g, 0.82 mmol), 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.12 g, 0.9 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.19 g, 0.9 mmol)의 디메틸포름아미드 (40 mL) 중에서 반응시켜 0.41 g (62%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 799 (M+); C43H51FN6O8에 대한 분석 계산치: C, 64.65; H, 6.43; N, 10.52. 실측치: C, 64.44; H, 6.56; N, 10.53.
실시예 68
실시예 63에서 기재한 바와 같이 제조예 161의 생성물 (0.36 g, 0.45 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 반응시켜 0.26 g (74%)의 목적 생성물 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 699 (M+); 분석 Calc'd for C38H43FN6O6 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.14; H, 5.88; N, 10.89. 실측치: C, 59.36; H, 5.99; N, 10.80.
제조예 162
제조예 145에서 기재한 바와 같이 3-톨릴벤즈알데히드 (12 g, 100 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (1.23 g, 5 mmol), 클로로포름 (16 mL) 및 50% 수산화나트륨 (25 mL)을 반응시켜 16.2 g의 오일을 얻고 추가 정제없이 사용하였다.
제조예 163
제조예 146에서 기재한 바와 같이 제조예 162의 생성물 (16.2 g, 98 mmol), 농축 황산 (10 mL) 및 무수 에탄올 (100 mL)을 반응시켜 10.8 g (2 단계에 걸쳐 52%)의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 194 (M+).
제조예 164
제조예 147에서 기재한 바와 같이 제조예 163의 생성물 (4.85 g, 25 mmol), 삼브롬화인 (2.65 mL, 27.5 mmol) 및 클로로포름 (50 mL)을 반응시켜 3.71 g (58%)의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다: 1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 256 (M+).
제조예 164
제조예 148에서 기재한 바와 같이 제조예 164의 생성물 (3.7 g, 14.4 mmol), 4-니트로이미다졸 (1.8 g, 15.9 mmol) 및 수소화나트륨 (0.64 g, 15.9 mmol)의 디메틸포름아미드 (30 mL) 중에서 반응시켜 3.2 g (77%)의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 289 (M+); C14H15N3O4에 대한 분석 계산치: C, 58.13; H, 5.23; N, 14.52. 실측치: C, 58.18; H, 5.53; N, 14.89.
제조예 165
제조예 164의 생성물 (1.15 g, 4.0 mmol), 5% 팔라듐 탄소상 (0.57 g)의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에서의 환원 후, 제조예 149에서 기재한 바와 같이 제조예 1d의 생성물 (1.5 g, 4.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.6 g, 4.4 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.9 g, 4.4 mmol)와 커플링하여 2.24 g (90%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 621 (M+); C33H43N5O7에 대한 분석 계산치: C, 63.75: H, 6.97; N, 11.26. 실측치: C, 63.69; H, 7.06; N, 11.27.
제조예 166
제조예 150에서 기재한 바와 같이 제조예 165의 생성물 (2.0 g, 3.3 mmol)과 수소화리튬 (0.088 g, 3.64 mmol)의 디옥산 (20 mL) 및 물 (10 mL) 중에서 반응시켜 1.95 g (100%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 594 (M+); C31H39N5O7 .1H20에 대한 분석 계산치: C, 61.59; H, 6.93; N, 10.38. 실측치: C, 61.26; H, 6.86; N, 10.77.
제조예 167
제조예 151에서 기재한 바와 같이 제조예 166의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), (0.7 g, 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 (0.24 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.1 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol)의 디메틸포름아미드 (13 mL) 중에서 반응시켜 0.7 g (90%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 782 (M+); C43H51FN6O7에 대한 분석 계산치: C, 65.97; H, 6.57; N, 10.73. 실측치: C, 66.01; H, 6.54; N, 10.52.
실시예 69 및 70
실시예 63에서 기재한 바와 같이 제조예 167의 생성물 (0.47 g, 0.6 mmol)과 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 디클로로메탄 (12 mL) 중에서 반응시켜 0.44 g (98%)의 목적 생성물을 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 682.2 (M+1); C38H43FN6O5 .2.55HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.22; H, 5.94; N, 10.90. 실측치: C, 58.84; H, 5.94; N, 10.73. 키랄 HPLC에 의한 부분입체이성질체 (0.25 g, 0.37 mmol)의 분해 결과 각 이성질체를 수득하였다:
실시예 69. (이성질체 1) 유리 염기로서 0.069 g (27%)의 목적 이성질체.1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 5.2 분; MS (이온 분무) 683.4 (M+1).
실시예 70. (이성질체 2) 유리 염기로서 0.065 g (26%)의 목적 이성질체.1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 6.5 분; MS (이온 분무) 683.4 (M+1); C38H43FN6O5 .0.1H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.48; H, 6.17; N, 11.68. 실측치: C, 63.07; H, 6.07; N, 11.39.
제조예 168
제조예 151에서 기재한 바와 같이 제조예 166의 생성물 (0.59 g, 1.0 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.099 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol)의 디메틸포름아미드 (13 mL)중에서 반응시켜 0.67 g (100%)의 목적 생성물을 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 675 (M+1); C27H50N6O6에 대한 분석 계산치: C, 65.85; H, 7.47; N, 12.45. 실측치: C, 66.09; H, 7.23; N, 12.53.
실시예 71 및 72
실시예 63에서 기재한 바와 같이 제조예 168의 생성물(0.51 g, 0.76 mmol)과 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 디클로로메탄 (12 mL) 중에서 반응시켜 0.42 g (86%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 574.1 (M+1); C32H42N6O4 .2.25HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.52; H, 6.79; N, 12.80. 실측치: C, 58.54; H, 6.68; N, 12.80. 키랄 HPLC에 의한 부분입체이성질체 (0.173 g, 0.32 mmol)의 분해 결과 각 이성질체를 얻었고, 이를 각각 디에틸 에테르 중의 염산 포화 용액으로 처리하여 목적 생성물을 수득하였다:
실시예 71. (이성질체 1)1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 6.22 분; MS (이온 분무) 575.4 (M+1); C32H42N6O4 .2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.36; H, 6.78; N, 12.76. 실측치: C, 58.23; H, 6.57; N, 12.53.
실시예 72. (이성질체 2)1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 8.53 분; MS (이온 분무) 575.4 (M+1); C32H42N6O4 .2.55HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.56; H, 6.73; N, 12.59. 실측치: C, 57.95; H, 6.91; N, 12.29.
제조예 169
제조예 151에서 기재한 바와 같이 제조예 166의 생성물 (0.59 g, 1.0 mmol), 피롤리딘 (0.071 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol)의 디메틸포름아미드 (13 mL) 중에서 반응시켜 0.57 g (88%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 646 (M+1); C35H46N6O6에 대한 분석 계산치: C, 65.00; H, 7.17; N, 12.99. 실측치: C, 64.95; H, 6.98; N, 13.19.
실시예 73
실시예 63에서 기재한 바와 같이 제조예 170의 생성물 (0.55 g, 0.85 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 디클로로메탄 (12 mL) 중에서 반응시켜 0.37 g (70%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 546.1 (M+1); C30H38N6O4 .2.4HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.79; H, 6.42; N, 13.24. 실측치: C, 56.81; H, 6.35; N, 13.10.
제조예 170
제조예 145에서 기재한 바와 같이 2-메틸벤즈알데히드 (12.0 g, 100 mmol), 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 (1.23 g, 5 mmol), 클로로포름 (16 mL) 및 50% 수산화나트륨 (25 mL)을 반응시켜 16.0 g의 오일을 얻었고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
제조예 171
제조예 146에서 기재한 바와 같이 제조예 170의 생성물 (16.0 g, 96 mmol), 농축 황산(10 mL) 및 무수 에탄올 (100 mL)을 반응시켜 15.2 g (2 단계에 걸쳐 78%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 194 (M+1).
제조예 172
제조예 147에서 기재한 바와 같이 제조예 171의 생성물 (3.88 g, 20 mmol), 삼브롬화인 (2.2 mL, 22 mmol), 클로로포름 (50 mL)을 반응시켜 2.87 g (65%)의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 256, 258 (M+).
제조예 173
제조예 148에서 기재한 바와 같이 제조예 172의 생성물 (3.3 g, 12.8 mmol), 4-니트로이미다졸 (1.53 g, 13.5 mmol) 및 수소화나트륨 (0.32 g, 13.5 mmol)의 디메틸포름아미드 (30 mL) 중에서 반응시켜 3.1 g (84%)의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 289 (M+1); C14H15N3O4에 대한 분석 계산치: C, 58.13; H, 5.23; N, 14.52. 실측치: C, 58.41; H, 5.26; N, 14.47.
제조예 174
수소 분위기하에서 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에서 탄소상의 5% 팔라듐 (0.59 g)과 함께 제조예 173의 생성물 (1.15 g, 3.96 mmol)의 환원 후, 제조예 149에서 기재한 바와 같이 제조예 1d의 생성물 (1.5 g, 3.96 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.59 g, 4.35 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.9 g, 4.35 mmol)와 커플링하여 2.43 g (99%)의 목적 생성물을 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 621.2 (M+1); C33H43N5O7에 대한 분석 계산치: C, 63.75; H, 6.97; N, 11.26. 실측치: C, 63.59; H, 7.12; N, 11.38.
제조예 175
제조예 150에서 기재한 바와 같이 제조예 174의 생성물 (2.2 g, 3.6 mmol)과 수소화리튬 (0.096 g, 4.0 mmol)의 디옥산 (20 mL) 및 물 (10 mL) 중에서 반응시켜 2.1 g (100%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 594 (M+1); C31H39N5O7 .0.4H20에 대한 분석 계산치: C, 61.27; H, 6.91; N, 10.57. 실측치: C, 60.93; H, 6.57; N, 10.92.
제조예 176
제조예 151에서 기재한 바와 같이 제조예 175의 생성물 (0.59 g, 1.0 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.099 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol)의 디메틸포름아미드 (10 mL) 중에서 반응시켜 목적 생성물을 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 674.3 (M+1); C37H50N6O6에 대한 분석 계산치: C, 65.85; H, 7.47; N, 12.45. 실측치: C, 65.56; H, 7.53; N, 12.69.
실시예 74
실시예 63에서 기재한 바와 같이 제조예 176의 생성물 (0.49 g, 0.72 mmol)과 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 디클로로메탄 (12 mL) 중에서 반응시켜 0.31 g (75%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 574 (M+1); C32H42N6O4 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.35; H, 6.85; N, 12.98. 실측치: C, 59.27; H, 6.76; N, 13.02.
제조예 177
제조예 151에서 기재한 바와 같이 제조예 175의 생성물 (0.59 g, 1.0 mmol), 피롤리딘 (0.071 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol)의 디메틸포름아미드 (13 mL) 중에서 반응시켜 0.51 g (79%)의 목적 생성물을 수득하였다:
1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 646.2 (M+1); C35H36N6O6에 대한 분석 계산치: C, 65.00; H, 7.17; N, 12.00. 실측치: C, 64.89; H, 7.15; N, 12.77.
실시예 75 및 76
실시예 63에서 기재한 바와 같이 제조예 177의 생성물 (0.40 g, 0.62 mmol)과 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 디클로로메탄 (12 mL) 중에서 반응시켜 0.36 g (95%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 546 (M+1); C30H38N6O4 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.16; H, 6.51; N, 13.56. 실측치: C, 58.09; H, 6.43; N, 13.60. 키랄 HPLC에 의한 부분입체이성질체 (0.17 g, 0.31 mmol)의 분해 결과 각 이성질체를 얻고 이를 디에틸 에테르중의 염산 포화 용액으로 처리하여 목적 생성물을 수득하였다:
실시예 75. (이성질체 1) 0.039 g (20%),1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 6.50 분; MS (이온 분무) 547.2 (M+1); C30H38N6O4 .2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.15; H, 6.44; N, 13.33. 실측치: C, 57.15; H, 6.17; N, 12.94.
실시예 76. (이성질체 2) 염산염으로서 0.054 g (28%)의 목적 이성질체.1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 7.52 분; MS (이온 분무) 547.2 (M+1); C30H38N6O4 .2.75HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.70; H, 6.35; N, 12.99. 실측치: C, 55.68; H, 6.35; N, 12.66.
제조예 178
제조예 151에서 기재한 바와 같이 제조예 175의 생성물 (0.59 g, 1.0 mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 (0.24 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.11 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol)의 디메틸포름아미드 (13 mL) 중에서 반응시켜 0.58 g (82%)의 목적 생성물을 일정 생성물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 783 (M+1); C43H51FN5O7에 대한 분석 계산치: C, 65.97; H, 6.57; N, 10.73. 실측치: C, 65.70; H, 6.69; N, 10.47.
실시예 77
실시예 63에서 기재한 바와 같이 제조예 178의 생성물 (0.58 g, 0.74 mmol)과 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 디클로로메탄 (12 mL) 중에서 반응시켜 0.52 g (93%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 682 (M+1); C38H43FN6O5 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 60.40; H, 6.00; N, 11.12; Cl, 9.38. 실측치: C, 60.35; H, 5.96; N, 11.17; Cl, 9.23.
제조예 179
4-메틸페닐아세트산, (7.5 g, 50 mmol)의 사염화탄소 (10 mL) 중의 용액에 염화티오닐 (14.4 mL, 200 mmol)을 가하였다. 반응물을 가열 환류하고, 30 분 후, 상기 혼합물을 20oC로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드(8.9 g, 50 mmol) 및 HBr (8 방울의 48% 수용액)의 사염화탄소 (15 mL)의 용액을 가하였다. 반응물을 가열 환류시키고, 30 분 후, 주변 온도로 냉각시킨 후, 여과 및 농축하였다. 얻어진 오일을 0oC에서 무수 에탄올에 가하고나서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 3% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 5.1 g (40%)의 목적 생성물 을 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 258 (M+); C11H13BrO2 .1.3CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 44.44; H, 4.34. 실측치: C, 44.58; H, 4.51.
제조예 180
제조예 148에서 기재된 바와 같이 제조예 179의 생성물 (5.0 g, 19.5 mmol), 4-니트로이미다졸 (2.2 g, 19.5 mmol) 및 수소화나트륨 (0.47 g, 19.5 mmol)의 디메틸포름아미드 (50 mL)중에서 반응시켜 1.9 g (33%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 289 (M+); C14H15N3O4에 대한 분석 계산치: C, 58.13; H, 5.23; N, 14.52. 실측치: C, 58.33; H, 5.17; N, 14.70.
제조예 181
제조예 149에서 기재된 바와 같이 수소 분위기하에서 제조예 180의 생성물 (4.9 g, 17.0 mmol)과 탄소상의 10% 팔라듐 (3.5 g)의 테트라히드로푸란 (120 mL)의 환원 후, 제조예 1d의 생성물 (6.43 g, 17.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (2.6 g, 18.7 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (3.9 g, 18.7 mmol)와 커플링하여 6.54 g (62%)의 목적 화합물을 오렌지색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 622.5 (M+1); C33H43N5O7에 대한 분석 계산치: C, 63.75; H, 6.97; N, 11.26. 실측치: C, 63.80; H, 7.09; N, 11.36.
제조예 182
제조예 150에서 기재된 바와 같이 제조예 181의 생성물 (6.49 g, 10.0 mmol)과 수소화리튬 (0.3 g, 12.0 mmol)의 디옥산 (90 mL) 및 물 (50 mL) 중에서 반응시켜 5.93 g (100%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 594.6 (M+1); C31H39N5O7 .0.4 디옥산에 대한 분석 계산치: C, 62.26; H, 6.76; N, 11.14. 실측치: C, 62.33; H, 6.41; N, 11.19.
제조예 183
제조예 151에서 기재된 바와 같이 제조예 182의 생성물 (5.0 g, 8.4 mmol), 4-메틸피페리딘 (1.0 mL, 8.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.3 g, 9.24 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (1.9 g, 9.24 mmol)의 디메틸포름아미드 (80 mL)중에서 반응시켜 4.44 g (78%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 675.7 (M+1); C37H50N6O6 .0.3H20에 대한 분석 계산치: C, 65.33; H, 7.50; N, 12.35. 실측치: C, 65.28; H, 7.37; N, 12.30.
실시예 78 및 79
실시예 63에서 기재된 바와 같이 제조예 183의 생성물 (4.17 g, 6.4 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (20 mL)의 디클로로메탄 (50 mL)중에서 반응시켜 2.59 g (65%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 575.5 (M+1). 키랄 HPLC에 의한 부분입체이성질체 (0.22 g, 0.34 mmol)의 분해 결과 각 이성질체를 얻었고, 이들을 각각 디에틸 에테르중의 염산 포화 용액으로 처리하여 목적 생성물을 수득하였다:
실시예 78. (이성질체 1): 0.091 g (36%),1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 4.40 분; MS (이온 분무) 575.3 (M+1); C32H42N6O4에 대한 분석 계산치: C, 66.88; H, 7.37; N, 14.62. 실측치: C, 66.30; H, 7.20; N, 14.40.
실시예 79. (이성질체 2): 0.059 g (24%);1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 5.3 분; MS (이온 분무) 575.3 (M+1); C32H42N6O4에 대한 분석 계산치: C, 66.88; H, 7.37; N, 14.62. 실측치: C, 67.02; H, 7.34; N, 14.40.
제조예 184
제조예 151에서 기재된 바와 같이 제조예 182의 생성물 (0.7 g, 1.2 mmol), 디메틸아민 염산염 (0.1 g, 1.2 mmol), 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.32 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.18 g, 1.32 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.27 g, 1.32 mmol)의 디메틸포름아미드 (30 mL)중에서 반응시켜 0.55 g (75%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 621.7 (M+1); C33H44N6O6에 대한 분석 계산치: C, 63.85; H, 7.15; N, 13.54. 실측치: C, 63.56; H, 7.37; N, 13.35.
실시예 80
실시예 63에서 기재된 바와 같이 제조예 184의 생성물 (0.46 g, 0.74 mmol)과 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL)중에서 반응시켜 0.22 g (50%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 521.4 (M+1); C28H36N6O4 .2.5HCl에 대한 분석 계산치: C, 54.97; H, 6.34; N, 13.74. 실측치: C, 54.85; H, 6.23; N, 13.58.
제조예 185
제조예 151에서 기재된 바와 같이 제조예 182의 생성물 (0.59 g, 1 mmol), 피롤리딘 (0.078 g, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.27 g, 1.1 mmol)의 디메틸포름아미드 (12 mL)중에서 반응시켜 0.52 g (80%)의 목적 생성물을 수득하였다:
1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 646 (M+1); C35H46N6O6에 대한 분석 계산치: C, 65.00; H, 7.17; N, 12.99. 실측치: C, 65.00; H, 7.05; N, 12.82.
실시예 81
실시예 63에서 기재된 바와 같이 제조예 185의 생성물 (0.39 g, 0.61 mmol)과 트리플루오로아세트산 (3.5 mL)의 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.3 g (90%)의 목적 생성물 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 546 (M+1); C30H36N6O4 .1.4HCl에 대한 분석 계산치: C, 60.99; H, 6.69; N, 14.22. 실측치: C, 61.08; H, 6.51; N, 13.89.
제조예 186
제조예 151에서 기재된 바와 같이 제조예 182의 생성물 (0.7 g, 1,32 mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 (0.3 g, 1.2 mmol), 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.32 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.18 g, 1.32 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.27 g, 1.32 mmol)의 디메틸포름아미드 (30 mL)중에서 반응시켜 0.68 g (72%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 783.6 (M+1); C43H51FN6O7에 대한 분석 계산치: C, 65.97; H, 6.57; N, 10.73. 실측치: C, 65.86; H, 6.62; N, 10.62.
실시예 82 및 83
실시예 파트 2A의 실시예 63에서 기재된 바와 같이 제조예 186의 생성물 (0.7 g, 0.89 mmol)과 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 디클로로메탄 (6 mL)중에서 반응시켜 0.45 g (66%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 683.4 (M+1); C38H43N6O5 .2.4HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.25; H, 5.94; N, 10.91. 실측치: C, 59.24; H, 5.66; N, 11.09. 키랄 HPLC에 의한 부분입체이성질체 (0.21 g, 0.32 mmol)의 분해 결과 각 이성질체를 얻었고, 이들을
디에틸 에테르중의 염산 포화 용액으로 처리하여 목적 생성물을 수득하였다:
실시예 82. (이성질체 1) 0.092 g (38%);1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 5.83 분; MS (이온 분무) 683.4 (M+1); C38H43FN6O5 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 60.40; H, 6.00; N, 11.12. 실측치: C, 60.11; H, 6.12; N, 10.98.
실시예 83 (이성질체 2) 백색 고상물로서 0.065 g (27%)의 목적 이성질체:1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 7.62 분; MS (이온 분무) 683.4 (M+1); C38H43FN6O5 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 60.40; H, 6.00; N, 11.12. 실측치: C, 60.15; H, 5.82; N, 10.96.
제조예 187
제조예 179에서 기재된 바와 같이 1-나프틸아세트산 (9.3 g, 50 mmol), 염화티오닐 (14.4 mL, 200 mmol), 사염화탄소 (35 mL), N-브로모숙신이미드 (8.9 g, 50 mmol), 48% HBr (8 방울)을 반응시켜 12.6 g (86%)의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다.
제조예 188
제조예 148에서 기재된 바와 같이 제조예 187의 생성물 (11.8 g, 40 mmol), 4-니트로이미다졸 (4.5 g, 40 mmol) 및 수소화나트륨 (1.6 g, 40 mmol)의 디메틸포름아미드 (50 mL)중에서 반응시켜 6.03 g (50%)의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 325.1 (M+1); C17H15N3O4 .0.37H20에 대한 분석 계산치: C, 61.50; H, 4.78; N, 12.66. 실측치: C, 61.46; H, 4.60; N, 12.73.
제조예 189
수소 분위기하에서 탄소상의 5% 팔라듐 (0.6 g)과 함께 제조예 188의 생성물 (1.28 g, 4.0 mmol)의 환원 후, 제조예 149에서 기재된 바와 같이 제조예 1d의 생성물 (1.5 g, 4.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.59 g, 4.35 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.9 g, 4.35 mmol)와 테트라히드로푸란 (30 mL)중에서 커플링하여 1.99 g (77%)의 목적 생성물을 오렌지색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 657 (M+1); C36H43N5O7에 대한 분석 계산치: C, 65.74; H, 6.59; N, 10.65.7 실측치: C, 65.67; H, 6.53; N, 10.87.
제조예 190
제조예 150에서 기재된 바와 같이 제조예 189의 생성물 (1.97 g, 3.0 mmol), 수소화리튬 (0.08 g, 3.3 mmol), 디옥산 (20 mL), 물 (10 mL)을 반응시켜 1.8 g (95%)의 목적 생성물을 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 630 (M+1); C34H39N5O7 .1.05H20에 대한 분석 계산치: C, 62.96; H, 6.39; N, 10.80. 실측치: C, 63.09; H, 6.39; N, 10.40.
제조예 191
제조예 151에서 기재된 바와 같이 제조예 190의 생성물 (0.63 g, 1.0 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.099 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol)의 디메틸포름아미드 (12 mL)을 반응시켜 0.60 g (85%)의 목적 물질을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 710 (M+1); C40H50N6O6에 대한 분석 계산치: C, 67.58; H, 7.09; N, 11.82. 실측치: C, 67.33; H, 6.94; N, 11.58.
실시예 84
실시예 63에서 기재된 바와 같이 제조예 191의 생성물 (0.60 g, 0.84 mmol)과 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 디클로로메탄 (12 mL) 중에서 반응시켜 0.47 g (92%)의 목적 생성물 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 610 (M+1); C35H42N6O4 .2.7HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.28; H, 6.35; N, 11.85. 실측치: C, 59.34; H, 6.57; N, 11.75.
제조예 192
제조예 151에서 기재된 바와 같이 제조예 190의 생성물 (0.63 g, 1.0 mmol), 피롤리딘 (0.071 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.15 g, 1.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol)의 디메틸포름아미드 (12 mL)중에서 반응시켜 0.54 g (78%)의 목적 생성물을 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 682 (M+1); C38H46N6O6에 대한 분석 계산치: C, 66.84; H, 6.79; N, 12.31. 실측치: C, 66.59; H, 6.78; N, 12.29.
실시예 85
실시예 63에서 기재된 바와 같이 제조예 192의 생성물 (0.443 g, 0.65 mmol)과 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 디클로로메탄 (12 mL)중에서 반응시켜 0.27 g (65%)의 목적 생성물 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 582 (M+1); C33H38N6O4 .2.8HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.88; H, 6.01; N, 12.27. 실측치: C, 57.83; H, 6.47; N, 12.11.
제조예 193
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(1.0 g, 1.7 mmol), N,N-디메틸아민 염산염 0.14 g (1.7 mmol), 트리에틸아민 0.26 mL (1.9 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸, 0.26 g (1.9 mmol)의 디메틸포름아미드 70 mL 중의 용액에 0.4 g (1.9 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸 중에서 슬러리화하고, 여과하고, 물을 가하였다. 상기 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 용출액으로서 4% 메탄올/클로로포름을 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.58 g (56%)의 목적 화합물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 606 (M+); C32H42N6O6에 대한 분석 계산치: C, 63.35; H, 6.98; N, 13.85. 실측치: C, 63.18; H, 7.03; N, 13.84.
실시예 86
제조예 193의 생성물 0.5 g (0.82 mmol)의 디클로로메탄 12 mL 중의 용액에 4 mL의 트리플루오로아세트산을 가하였다. 1 시간 교반 후, 물을 가하였다. 반응물을 고상물 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 클로로포름로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물 를 아세트산에틸 중에 용해시키고, 염산-포화 에테르를 가하였다. 얻어진 슬러리를 농축하여 0.4 g (85%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 506.4 (M+); C27H34N6O4 .2.9HCl에 대한 분석 계산치: C, 53.85; H, 4.50; N, 13.95. 실측치: C, 53.91; H, 6.14; N, 13.76.
제조예 194
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (1.0 g, 1.7 mmol), 디에틸아민 (0.18 mL, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 mL)을 반응시켜 0.53 g (49%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 634.3 (M+).
실시예 87
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 194의 생성물(0.52 g, 0.82 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.47 g (100%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 534.1 (M+); C29H38N6O4 .2.4HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.99; H, 6.54; N, 13.51. 실측치: C, 55.88; H, 6.91; N, 13.32.
제조예 195
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (1.0 g, 1.7 mmol), N,N-메틸에틸아민 (0.15 mL, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (40 mL)을 반응시켜 0.56 g (56%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 620 (M+); C33H44N6O6에 대한 분석 계산치: C, 63.85; H, 7.15; N, 13.54. 실측치: C, 63.45; H, 7.19; N, 13.15.
실시예 88
실시예 86에서 기재된 바와 같이 (0.4 g, 0.64 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (6 mL)을 반응시켜 0.32 g (84%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 520 (M+); C28H36N6O4 .2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.97; H, 6.41; N, 13.99. 실측치: C, 56.11; H, 6.23; N, 13.60.
제조예 196
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 시클로프로필아민 (0.07 mL, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (30 mL)을 반응시켜 0.31 g (50%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 619.6 (M+1); C33H42N6O6 .1.1H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.07; H, 6.98; N, 13.15. 실측치: C, 62.19; H, 6.43; N, 12.82.
실시예 89
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 196의 생성물 (0.31 g, 0.5 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (6 mL)을 반응시켜 0.27 g (90%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 518 (M+1); C28H34N6O4 .2.4HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.49; H, 6.05; N, 13.87. 실측치: C, 55.63; H, 5.27; N, 13.29.
제조예 197
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(1.0 g, 1.7 mmol), 벤질아민 (0.2 mL, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.7 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 mL)을 반응시켜 0.86 g (75%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 669 (M+).
실시예 90
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 197의 생성물(0.76 g, 1.1 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.52 g (79%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 568 (M+); C32H35N6O4 .2.5HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.25; H, 5.88; N, 12.74. 실측치: C, 57.95; H, 6.02; N, 13.18.
제조예 198
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (1.0 g, 1.7 mmol), N,N-벤질메틸아민 (0.22 mL, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 mL) as in 제조예 193 gave 0.65 g (56%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 682.5 (M+).
실시예 91
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 198의 생성물 (0.6 g, 0.88 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.53 g (96%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 582.2 (M+); C33H37N6O4 .2.5HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.82; H, 6.08; N, 12.47. 실측치: C, 58.85; H, 6.27; N, 12.39.
제조예 199
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(1.0 g, 1.7 mmol), 메톡시프로필아민 (0.18 mL, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (40 mL)을 반응시켜 0.8 g (73%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 650 (M+).
실시예 92
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 199의 생성물 (0.75 g (1.16 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.52 g (72%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 550 (M+); C29H38N6O5 .2.7HCl에 대한 분석 계산치: C, 53.66; H, 6.32; N, 12.95. 실측치: C, 53.93; H, 6.27; N, 13.14.
제조예 200
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(0.6 g, 1.0 mmol), 2-(에틸티오)에틸아민 염산염 (0.15 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (30 mL)을 반응시켜 0.42 g (63%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 663.3 (M+); C34H46N6O6S에 대한 분석 계산치: C, 61.24; H, 6.95; N, 12.60. 실측치: C, 61.00; H, 6.83; N, 12.48.
실시예 93
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 200의 생성물 (0.36 g, 0.54 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (6 mL)을 반응시켜 0.28 g (80%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 566 (M+); C29H38N6O4S.2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 53.84; H, 6.26; N, 12.99. 실측치: C, 53.99; H, 6.03; N, 12.79.
제조예 201
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(0.6 g, 1.0 mmol), 페녹시에틸아민 (0.14 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (20 mL)을 반응시켜 0.53 g (76%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 698 (M+).
실시예 94
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 201의 생성물(0.46 g, 0.67 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (6 mL)을 반응시켜 0.28 g (62%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 598 (M+); C33H38N6O5.2.0HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.01; H, 6.00; N, 12.51. 실측치: C, 58.97; H, 6.09; N, 12.40.
제조예 202
제조예 93에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(0.6 g, 1.0 mmol), 4-플루오로페네틸아민 (0.13 mL, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (30 mL)을 반응시켜 0.5 g (71%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 700.5 (M+); C38H45FN6O6 .0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.30; H, 6.53; N, 11.84. 실측치: C, 64.12; H, 6.38; N, 11.73.
실시예 95
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 202의 생성물(0.5 g, 0.71 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (6 mL)을 반응시켜 0.28 g (58%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 600 (M+); C33H37FN6O4 .2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.21; H, 5.80; N, 12.34. 실측치: C, 58.32; H, 5.92; N, 12.07.
제조예 203
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(1.0 g, 1.7 mmol), 3-피롤린 (0.13 mL, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.25 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 mL)을 반응시켜 0.75 g (70%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 630.2 (M+).
실시예 96
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 203의 생성물 (0.7 g, 1.1 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.52 g (84%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 530 (M+). C29H33N6O4 .2.7HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.37; H, 5.88; N, 13.36. 실측치: C, 55.49; H, 5.95; N, 13.56.
제조예 204
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(1.0 g, 1.7 mmol), R-2-메톡시메틸피롤리딘 (0.2 mL, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 mL)을 반응시켜 0.82 g (71%)의 목적 화합물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 676.4 (M+).
실시예 97
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 204의 생성물 (0.7 g, 1.0 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.56 g (92%)의 목적 생성물 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 576 (M+); C31H39N6O5 .2.5HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.75; H, 6.41; N, 12.58. 실측치: C, 55.45; H, 6.36; N, 13.17.
제조예 205
실시예 86에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (1.0 g, 1.7 mmol), D-프롤린 메틸 에스테르 (0.22 g, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.23 g, 1.7 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디클로로메탄 (50 mL)을 반응시켜 0.2 g (17%)의 목적 화합물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 690 (M+).
실시예 98
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 205의 생성물 (0.18 g, 0.26 mmol), 트리플루오로아세트산 (3.3 mL), 디클로로메탄 (10 mL)을 반응시켜 0.16 g (93%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다: 1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 590 (M+).
제조예 206
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(1.0 g, 1.7 mmol), (S)-2-메톡시메틸피롤리딘 (0.2 mL, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 mL)을 반응시켜 0.87 g (76%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 676 (M+).
실시예 99
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 206의 생성물 (0.77 g, 1.1 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.54 g (77%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 576.1 (M+); C31H39N6O5 .2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.37; H, 6.45; N, 12.72. 실측치: C, 56.28; H, 6.04; N, 13.36.
제조예 208
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(1.0 g, 1.7 mmol), 3,5-디메틸피롤리딘 (0.2 mL, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 mL)을 반응시켜 0.95 g (85%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 661 (M+); C36H48N6O6에 대한 분석 계산치: C, 65.43; H, 7.32; N, 12.72. 실측치: C, 65.22; H, 7.19; N, 12.87.
실시예 100
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 208의 생성물(0.9 g, 1.4 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.69 g (83%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 561 (M+); C31H39N6O4 .2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.10; H, 6.64; N, 13.11. 실측치: C, 58.04; H, 6.75; N, 13.53.
제조예 209
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(1.0 g, 1.7 mmol), 아제티딘 (0.11 mL, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 mL)을 반응시켜 0.64 g (61%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 618 (M+).
실시예 101
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 209의 생성물 (0.5 g, 0.81 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.42 g (93%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 518 (M+); C28H33N6O4 .2.5HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.15; H, 6.03; N, 13.78. 실측치: C, 55.36; H, 5.87; N, 14.01.
제조예 210
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(1.0 g, 1.7 mmol), 헵타메틸렌이민 (0.22 mL), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 mL)을 반응시켜 0.89 g (77%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 674 (M+); C37H50N6O6 .0.6H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.82; H, 7.53; N, 12.26. 실측치: C, 64.59; H, 7.39; N, 12.83.
실시예 102
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 210의 생성물 (0.83 g, 1.2 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.67 g (92%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (고해상) 계산치 C32H43N6O4: 575.3346. 실측치: 575.3352.
제조예 211
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(1.0 g, 1.7 mmol), 3-아자비시클로(3.2.2)노난(0.21 g, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 mL)을 반응시켜 1.0 g (85%)의 목적 화합물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 686 (M+); C38H50N6O6에 대한 분석 계산치: C, 66.45; H, 7.34; N, 12.24. 실측치: C, 66.65; H, 7.42; N, 12.34.
실시예 103
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 211의 생성물 (0.95 g, 1.4 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.75 g (86%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 586 (M+); C33H41N6O4 .2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.43; H, 6.68; n, 12.60. 실측치: C, 59.54; H, 6.86; N, 12.73.
제조예 212
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (1.0 g, 1.7 mmol), 티아졸리딘(0.134 mL, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (40 mL)을 반응시켜 0.33 g (30%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 650 (M+).
실시예 104
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 212의 생성물 (0.31 g, 0.48 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.28 g (93%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 550 (M+); C28H34N6O4S.2.6HCl에 대한 분석 계산치: C, 52.10; H, 5.72; N, 13.01. 실측치: C, 52.01; H, 5.78; N, 13.23.
제조예 213
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 티오모르폴린 (0.1 mL, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (40 mL)을 반응시켜 0.34 g (55%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 664 (M+); C34H44N6O6S.0.1H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.43; H, 6.67; N, 12.64. 실측치: 59.81; H, 6.79; N, 12.31.
실시예 105
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 213의 생성물 (0.3 g, 0.45 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.26 g (100%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 564.1 (M+); C29H36N6O5 .3HCl에 대한 분석 계산치: C, 51.67; H, 5.83; N, 12.47. 실측치: C, 52.08; H, 6.24; N, 12.48.
제조예 214
제조예 213의 생성물 0.52 g (0.78 mmol)의 디클로로메탄 10 mL 중의 용액에 0.36 mL (3.12 mmol)의 30% 과산화수소를 가하였다. 용액을 4 시간 동안 가열 환류시킨 후, 나트륨 비술파이트로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 용출액으로서 10% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.16 g (30%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 681 (M+); C34H44N6O7S.1.5H20에 대한 분석 계산치: C, 56.42; H, 6.54; N, 11.61. 실측치: C, 56.39; H, 6.15; N, 11.67.
실시예 106
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 214의 생성물 (0.15 g, 0.21 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.13 g (100%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 580 (M+); C29H36N6O5S.2.5HCl에 대한 분석 계산치: C, 51.84; H, 5.78; N, 12.51. 실측치: C, 51.81; H, 5.79; N, 11.84.
제조예 215
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(0.5 g, 0.9 mmol), N-메틸피페라진 (0.1 mL, 0.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.13 g, 1.0 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.2 g, 1.0 mmol), 디메틸포름아미드 (30 mL)을 반응시켜 0.12 g (20%)의 목적 생성물을 맑은 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 662 (M+).
실시예 107
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 215의 생성물 (0.1 g, 0.15 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.085 g (94%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 561 (M+).
제조예 216
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 1-아세틸피페라진 (0.13 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (40 mL)을 반응시켜 0.52 g (75%)의 목적 화합물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 689.4 (M+).
실시예 108
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 216의 생성물 (0.47 g, 0.68 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.2 g (50%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 589.3 (M+); C31H39N7O5 .4.5HCl에 대한 분석 계산치: C, 49.40; H, 5.82; N, 13.01. 실측치: C, 49.84; H, 5.99; N, 12.57.
제조예 217
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.5 g, 0.9 mmol), N-페닐피페라진 (0.14 mL, 0.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.13 g, 1.0 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.2 g, 1.0 mmol), 디메틸포름아미드 (30 mL)을 반응시켜 0.42 g (65%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 723.7 (M+); C40H49N7O6에 대한 분석 계산치: C, 66.37; H, 6.82; N, 13.55. 실측치: C, 62.92; H, 6.87; N, 13.24.
실시예 109
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 217의 생성물 (0.38 g, 0.5 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.2 g (87%)을 반응시켜 목적하는 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 623 (M+).
제조예 218
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 (0.18 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (30 mL)을 반응시켜 0.42 g (57%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 742 (M+); C40H48N7O6F.0.4H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.14; H, 6.57; N, 13.09. 실측치: C, 64.06; H, 6.35; N, 12.75.
실시예 110
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 218의 생성물 (0.37 g, 0.5 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (6 mL)을 반응시켜 0.36 g (100%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 641 (M+); C35H40N7O4F.2.8HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.52; H, 5.80; N, 13.18. 실측치: C, 56.92; H, 5.79; N, 12.86.
제조예 219
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 4-피페라지노아세토페논(0.2 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1mmol), 디메틸포름아미드 (30 mL)을 반응시켜 0.42 g (55%)의 목적 화합물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 766.2 (M+1); C42H52N7O7 .0.8H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.56; H, 6.91; N, 12.55. 실측치: C, 64.59; H, 6.59; N, 12.31.
실시예 111
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 219의 생성물 (0.36 g, 0.47 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (6 mL)을 반응시켜 0.33 g (94%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 666 (M+1); C37H43N7O5 .2.5HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.71; H, 6.06; N, 12.95. 실측치: C, 58.56; H, 6.44; N, 12.60.
제조예 220
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 1-(2-피리딜)피페라진 (0.16 mL, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (40 mL)을 반응시켜 0.48 g (66%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 725 (M+1); C39H48N8O7.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.83; H, 6.73; N, 15.27. 실측치: C, 63.85; H, 6.76; N, 15.09.
실시예 112
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 220의 생성물 (0.42 g, 0.58 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (6 mL)을 반응시켜 0.35 g (88%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (고해상) 계산치 C34H41N3O4: 625.3251. 실측치: 625.3256.
제조예 221
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(0.6 g, 1.0 mmol), 1-벤질피페라진 (0.18 mL, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (30 mL)을 반응시켜 0.3 g (40%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 737.6 (M+); C41H51N7O6에 대한 분석 계산치: C, 66.74; H, 6.97; N, 13.29. 실측치: C, 66.67; H, 7.08; N, 13.09.
실시예 113
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 221의 생성물 (0.28 g, 0.38 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (6 mL)을 반응시켜 0.19 g (70%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 637 (M+); C36H43N7O4 .3.5HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.49; H, 6.12; N, 12.81. 실측치: C, 56.77; H, 6.44; N, 12.31.
제조예 222
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(0.6 g, 1.0 mmol), 1-((3-트리플루오로메틸)-2-피리딜)피페라진 (0.23 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (40 mL)을 반응시켜 0.5 g (63%)의 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 793 (M+1).
실시예 114
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 222의 생성물 (0.42 g, 0.53 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (6 mL)을 반응시켜 0.34 g (85%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 693 (M+1); C35H39N6O4F3 .2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 54.13; H, 5.36; N, 14.43. 실측치: C, 54.00; H, 5.55; N, 14.07.
제조예 223
0oC에서 d-피페콜린신 2.0 g (15.5 mmol)의 4N 수산화나트륨 30 mL 중의 용액에 2.9 mL의 벤질 클로로포르메이트를 적가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온시키면서 밤새 교반한 후, 5N 염산 중으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 4.1 g (100%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 264 (M+).
제조예 224
제조예 223 4.1 g (15.5 mmol)의 생성물 및 p-톨루엔술폰산 0.6 g의 100 mL 무수 에탄올 중의 용액을 7 시간 환류시켰다. 상기 혼합물을 고상물 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 및 물 사이에 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 용출액으로서 클로로포름을 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.91 g (20%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 291 (M+); C16H21NO4에 대한 분석 계산치: C,65.96; H, 7.27; N, 4.81. 실측치: C, 66.21; H, 7.23; N, 4.93.
제조예 225
제조예 224의 생성물 0.9 g (3.0 mmol)의 아세트산에틸 20 mL 및 무수 에탄올 40 mL 중의 용액을 20 mL의 아세트산에틸 중 탄소상의 10% 팔라듐 0.5 g의 슬러리에 가하였다. 슬러리를 40 psi에서 40 분 수소화시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 0.3 g (64%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다: 이 물질을 정제없이 수행하였다.
제조예 226
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(1.1 g, 1.9 mmol), 제조예 225의 생성물 (0.3 g, 1.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.28 g, 2.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.43 g, 2.1 mmol), 디메틸포름아미드 (40 mL)을 반응시켜 0.81 g (59%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 719 (M+); C38H50N6O8에 대한 분석 계산치: C, 63.49; H, 7.01; N, 11.69. 실측치: C, 62.98; H, 7.33; N, 11.51.
실시예 115
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 226의 생성물 (0.75 g, 1.0 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (6 mL)을 반응시켜 0.6 g (87%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 619 (M+); C33H42N6O6 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.31; H, 6.41; N, 12.15. 실측치: C, 57.09; H, 6.50; N, 12.04.
제조예 227
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(1.0 g, 1.7 mmol), 에틸 니페코테이트 (0.27 mL, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.25 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 mL)을 반응시켜 0.97 g (79%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 718 (M+).
실시예 116
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 227의 생성물 (0.91 g, 1.26 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.7 g (84%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 618 (M+); C33H42N6O6 .2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.71; H, 6.37; N, 12.02. 실측치: C, 56.71; H, 6.44; N, 12.45.
제조예 228
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(0.7 g, 1.2 mmol), 3,5-디메틸피페리딘 (0.16 mL, 1.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.18 g, 1.32 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.27 g, 1.32 mmol), 디메틸포름아미드 (80 mL)을 반응시켜 0.8 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) (674 (M+).
실시예 117
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 228의 생성물 (0.47 g, 0.7 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.4 g (93%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR이 구조와 일치한다; MS (고해상) 계산치 C32H43N6O4: 575.3346. 실측치: 575.3341.
제조예 229
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물(1.0 g, 1.7 mmol), 4-페닐피페리딘 (0.28 g, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 mL)을 반응시켜 0.92 g (75%)의 목적 화합물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 722 (M+).
실시예 118
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 229의 생성물 (0.88 g, 1.2 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.77 g (96%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR이 구조와 일치한다; MS (FD) 622.2 (M+); C36H42N6O4 .2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 61.19; H, 6.33; N, 11.89. 실측치: C, 61.02; H, 6.35; N, 11.97.
제조예 229A
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 염산염 (DE 3500898, DE 2048589)(0.27 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (40 mL)을 반응시켜 0.4 g (50%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 791 (M+); C42H49F3N6O6에 대한 분석 계산치: C, 63.79; H, 6.35; N, 10.63. 실측치: C, 63.56; H, 6.53; N, 10.57.
실시예 119
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 229A의 생성물 (0.36 g, 0.45 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (6 mL)을 반응시켜 0.34 g (100%)의 목적 생성물.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 690 (M+); C37H41N6O4F3 .2.5HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.86; H, 5.61; N, 10.75. 실측치: C, 56.72; H, 5.88; N, 10.48.
제조예 230
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 4-(4-메톡시페닐)피페리딘 염산염 (WO 9518118, EP 630887)(0.27 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (40 mL)을 반응시켜 0.45 g (60%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 754 (M+); C42H52N6O7에 대한 분석 계산치: C, 67.00; H, 6.96; N, 11.16. 실측치: C, 66.66; H, 7.40; N, 10.95.
실시예 120
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 230의 생성물 (0.4 g, 0.53 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (6 mL)을 반응시켜 0.32 g (84%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 652 (M+); C37H44N6O5 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 61.24; H, 6.39; N, 11.58. 실측치: C, 60.97; H, 6.38; N, 11.33.
제조예 231
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 4-(2-메톡시페닐)피페리딘 (0.19 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (30 mL)을 반응시켜 0.63 g (84%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 752 (M+); C42H52N6O7 .0.1H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.44; H, 7.06; N, 10.90. 실측치: C, 65.56; H, 7.13; N, 10.89.
실시예 121
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 231의 생성물 (0.59 g, 0.78 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (6 mL)을 반응시켜 0.42 g (74%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 652 (M+); C37H44N6O5 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 61.24; H, 6.39; N, 11.58. 실측치: C, 60.94; H, 6.35; N, 11.33.
제조예 232
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (1.0 g, 1.7 mmol), 에틸 이소니페코테이트(0.27 mL, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (60 mL)을 반응시켜 0.87 g (71%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 718 (M+).
실시예 122
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 232의 생성물 (0.85 g, 1.2 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.72 g (91%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 618 (M+); C33H42N6O6 .2.6HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.56; H, 6.30; N, 11.78. 실측치: C, 55.89; H, 6.34; N, 12.27.
제조예 233
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.84 g, 1.45 mmol), 4-메톡시피페리딘 염산염(Baker, et al.; J. Med. Chem. 1992, 35(10), 1722-34)(0.22 g, 1.45 mmol), 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.45 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.21 g, 1.6 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.32 g, 1.6 mmol), 디메틸포름아미드 (40 mL)을 반응시켜 0.74 g (76%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 676.6 (M+); C36H48N6O7에 대한 분석 계산치: C, 63.89; H, 7.15; N, 12.42. 실측치: C, 63.84; H, 7.17; N, 12.12.
실시예 123
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 233의 생성물 (0.66 g, 1.0 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL), 디클로로메탄 (12 mL)을 반응시켜 0.54 g (84%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR이 구조와 일치한다; MS (FD) 576.3 (M+); C31H40N6O5 .2.5HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.75; H, 6.41; N, 12.58. 실측치: C, 55.86; H, 6.52; N, 12.27.
제조예 234
135 mL의 무수 에탄올 중의 4-에틸피리딘 10 g (93.3 mmol) 및 5% Rh/C 5 g의 슬러리를 60 psi 및 50oC에서 밤새 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 대기압에서 증류시켜 3.6 g (34%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 114 (M+); 비점 = 153-155oC.
제조예 235
제조예 193에서 기재된 바와 같이 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 4-에틸피페리딘 (0.13 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (40 mL)을 반응시켜 0.57 g (85%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 675.4 (M+1). C37H50N6O6 .0.1CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 64.88; H, 7.35; N, 12.24. 실측치: C, 65.01; H, 6.95; N, 12.16.
실시예 124
실시예 86에서 기재된 바와 같이 제조예 235의 생성물 (0.57 g, 0.84 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (6 mL)을 반응시켜 0.34 g (63%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 575 (M+1); C32H42N6O4 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.35; H, 6.85; N, 12.98. 실측치: C, 59.19; H, 6.65; N, 12.80.
제조예 236
125 mL의 무수 에탄올 중의 4-이소프로필피리딘 15.8 g (130 mmol) 및 5% Rh/C 16 g의 슬러리를 60 psi 및 50oC에서 18 시간 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 대기압에서 증류시켜 2.4 g (14.4%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 127 (M+); 비점 = 178-180oC; C8H17N에 대한 분석 계산치: C, 75.52; H, 13.47; N, 11.01. 실측치: C, 75.36; H, 13.40; N, 11.09.
제조예 237
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 4-이소프로필피페리딘 (0.13 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (20 ㎖)을 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.55 g (80%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다: MS (이온 분무) 689.5 (M+1). C38H50N6O6·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 66.26; H, 7.61; N, 12.20. 실측치: C, 66.16; H, 7.46; N, 12.03.
실시예 125
제조예 237의 생성물 (0.45 g, 0.65 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.37 g (86%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다: MS (고해상) C33H43N6O4에 대한 계산치: 589.3502. 실측치: 589.3509.
제조예 238
무수 에탄올 130 ㎖ 중 4-t-부틸피리딘 17.4 g (128 mmol) 및 5% Rh/Al2O36.8 g의 슬러리를 60 psi 및 50℃에서 밤새 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 대기압에서 증류시켜 7.0 g (39%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다: MS (FD) 142 (M+); 비점 = 155℃.
제조예 239
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 4-t-부틸피페리딘 (0.14 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (20 ㎖)을 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.59 g (84%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다: MS (이온 분무) 703.6 (M+1). C39H52N6O6·0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.80; H, 7.79; N, 11.80. 실측치: C, 65.63; H, 7.55; N, 11.88.
실시예 126
제조예 239의 생성물 (0.48 g, 0.68 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.33 g (72%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다: MS (이온 분무) 603.4 (M+1). C34H46N6O4·2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.80; H, 7.11; N, 12.30. 실측치: C, 59.63; H, 7.03; N, 12.37.
제조예 240
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (1.0 g, 1.7 mmol), 4-프로필피페리딘 (0.22 g, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (60 ㎖)을 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.93 g (80%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다: MS (FD) 688.5 (M+). C38H52N6O6에 대한 분석 계산치: C, 66.20; H, 7.61; N, 12.20. 실측치: C, 66.19; H, 7.64; N, 12.47.
실시예 127
제조예 240의 생성물 (0.93 g, 1.4 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.8 g (92%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다: MS (FD) 588.2 (M+). C33H43N6O4·2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.58; H, 6.98; N, 12.63. 실측치: C, 59.26; H, 7.19; N, 12.82.
제조예 241
0℃에서 4N 수산화나트륨 80 ㎖ 중 4-히드록시피페리딘 5.0 g (50 mmol)의 용액에 9.3 ㎖ (65 mmol)의 벤질 클로로포르메이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온하면서 밤새 교반한 다음, 5N 염산 100 ㎖에 부었다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 용출매로서 클로로포름 내지 5% 메탄올/클로로포름의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 11.5 g (97%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다: MS (FD) 235 (M+). C13H17NO3에 대한 분석 계산치: C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95. 실측치: C, 66.39; H, 7.19; N, 5.95.
제조예 242
0℃에서 에테르 100 ㎖ 및 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 제조예 241의 생성물 10.6 g (45 mmol)의 용액에 2.16 g (54 mmol)의 수소화나트륨을 가하였다. 0℃에서 15분간 교반한 후, 4.1 ㎖ (54 mmol)의 클로로메틸 메틸 에테르를 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온하면서 밤새 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 용출매로서 3-5% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 6.64 g (65%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다: MS (FD) 279.1 (M+). C15H21NO4에 대한 분석 계산치: C, 64.50; H, 7.58; N, 5.01. 실측치: C, 65.00; H, 7.20; N, 5.30.
제조예 243
아세트산에틸 20 ㎖ 및 무수 에탄올 40 ㎖ 중 제조예 242의 생성물 2.0 g (7.1 mmol)의 용액을 아세트산에틸 20 ㎖ 중 탄소상 10% 팔라듐 1.0 g의 슬러리에 가하였다. 혼합물을 40 psi에서 4시간 동안 수소화한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 0.71 g (68%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치하고, 추가로 특성화하지 않고 계속 사용하였다.
제조예 244
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (1.0 g, 1.7 mmol), 제조예 243의 생성물 (0.25 g, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (30 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.63 g (53%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다: MS (FD) 706.5 (M+). C37H50N6O8·0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.08; H, 7.18; N, 11.74. 실측치: C, 62.12; H, 7.32; N, 11.56.
실시예 128
디클로로메탄 12 ㎖ 중 제조예 244의 생성물 0.53 g (0.75 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 6 ㎖을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 에테르 중에 슬러리화하고 여과하여 0.5 g (85%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다: MS (FD) 561.9 (M+). C30H38N6O5·2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C, 51.65; H, 5.10; N, 10.63. 실측치: C, 51.88; H, 5.36; N, 10.61.
제조예 245
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 4-페녹시피페리딘 염산염 [보스웰(Boswell) 등; J. Med. Chem. 1974, 17(9), 1000-8] (0.2 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.16 ㎖, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (40 ㎖)을 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.55 g (74%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다: MS (FD) 738 (M+). C41H50N6O7에 대한 분석 계산치: C, 66.65; H, 6.82; N, 11.37. 실측치: C, 66.35; H, 6.64; N, 11.28.
실시예 129
제조예 245의 생성물 (0.46 g, 0.6 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.3 g (70%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다: MS (FD) 638.3 (M+). C36H42N6O5·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 60.76; H, 6.23; N, 11.81. 실측치: C, 60.62; H, 6.32; N, 11.63.
제조예 246
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (1.0 g, 1.7 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.3 ㎖, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.82 g (66%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 736.3 (M+); C42H52N6O6·1.1H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.66; H, 7.22; N, 11.11. 실측치: C, 66.47; H, 6.92; N, 11.67.
실시예 130
제조예 246의 생성물 (0.8 g, 1.1 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.65 g (88%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 637 (M+); C37H44N6O4·2.1HCl에 대한 분석 계산치: C, 62.30; H, 6.51; N, 11.78. 실측치: C, 62.21; H, 6.59; N, 12.12.
제조예 247
(0.7 g, 1.2 mmol), 4-벤조일피페리딘 염산염 (0.27 g, 1.2 mmol), 트리에틸아민 (0.18 ㎖, 1.32 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.18 g, 1.32 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.27 g, 1.32 mmol), 디메틸포름아미드 (30 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.65 g (72%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 751 (M+).
실시예 131
제조예 247의 생성물 (0.51 g, 0.68 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.47 g (96%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 651 (M+); C37H42N6O5·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 60.49; H, 6.08; N, 11.44. 실측치: C, 60.44; H, 6.00; N, 11.41.
제조예 248
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (1.0 g, 1.7 mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 (0.42 g, 1.7 mmol), 트리에틸아민 (0.26 ㎖, 1.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.97 g (75%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 768.9 (M+).
실시예 132
제조예 248의 생성물 (0.92 g, 1.2 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.75 g (88%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 669 (M+); C37H42FN6O5·2.7HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.93; H, 5.74; N, 10.95. 실측치: C, 57.83; H, 5.81; N, 11.20.
제조예 249
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.7 g, 1.2 mmol), 4-(4-클로로벤조일)피페리딘 염산염 (0.32 g, 1.2 mmol), 트리에틸아민 (0.18 ㎖, 1.32 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.18 g, 1.32 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.27 g, 1.32 mmol), 디메틸포름아미드 (30 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.83 g (89%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 785 (M+).
실시예 133
제조예 249의 생성물 (0.64 g, 0.82 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.51 g (82%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 685 (M+); C37H41N6O5Cl·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.61; H, 5.72; N, 11.08. 실측치: C, 58.34; H, 5.93; N, 11.00.
제조예 250
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 4-(4-메틸벤조일)피페리딘 염산염 (0.24 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.16 ㎖, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (30 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.54 g (71%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 765.4 (M+); C43H52N6O7에 대한 분석 계산치: C, 67.52; H, 6.85; N, 10.99. 실측치: C, 67.32; H, 6.65; N, 10.76.
실시예 134
제조예 250의 생성물 (0.5 g, 0.65 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.33 g (69%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; (FD) 655.2 (M+); C38H44N6O5Cl·2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 60.96; H, 6.23; N, 11.23. 실측치: C, 60.92; H, 6.55; N, 11.10.
제조예 251
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 4-(4-메톡시벤조일)피페리딘 염산염 (0.26 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.16 ㎖, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (40 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.23 g (29%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 780.8 (M+); C43H52N6O8에 대한 분석 계산치: C, 66.14; H, 6.71; N, 10.76. 실측치: C, 66.14; H, 6.60; N, 10.65.
실시예 135
제조예 251의 생성물 (0.2 g, 0.26 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.19 g (100%)의 목적 생성물을 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 681.3 (M+); C38H44N6O6·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 60.56; H, 6.15; N, 11.15. 실측치: C, 60.43; H, 6.29; N, 10.89.
제조예 252
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 4-(알파-시아노벤질)피페리딘 염산염 (0.24 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.16 ㎖, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (40 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.4 g (53%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 761.7 (M+); C43H51N7O6에 대한 분석 계산치: C, 67.79; H, 6.75; N, 12.87. 실측치: C, 67.54; H, 6.45; N, 12.67.
실시예 136
제조예 252의 생성물 (0.31 g, 0.4 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.22 g (76%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 661.1 (M+); C38H43N7O4·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 62.12; H, 6.17; N, 13.35. 실측치: C, 61.95; H, 8.38; H, 13.19.
제조예 253
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 4-(2-에틸-2-나프틸)피페리딘 염산염 [에팡에(Efange) 등, J. Med Chem. 1993, 36(9), 1278-83] (0.28 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.16 ㎖, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (40 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.58 g (74%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 801 (M+); C47H56N6O6에 대한 분석 계산치: C, 70.48; H, 7.05; N, 10.49. 실측치: C, 70.52; H, 6.87; N, 10.50.
실시예 137
제조예 253의 생성물 (0.5 g, 0.62 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.22 g (46%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 701 (M+).
제조예 254
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 4-(펜프로필)피페리딘 (0.2 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.16 ㎖, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (40 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.58 g (76%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 765.4 (M+); C44H56N6O6에 대한 분석 계산치: C, 69.09; H, 7.38; N, 10.99. 실측치: C, 68.95; H, 7.29; N, 11.04.
실시예 138
제조예 254의 생성물 (0.41 g, 0.5 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.32 g (87%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 664 (M+); C39H48N6O4·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 63.49; H, 6.83; N, 11.39. 실측치: C, 63.30; H, 6.77; N, 11.29.
제조예 255
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (1.0 g, 1.7 mmol), 4,4-디메틸피페리딘 염산염 (0.26 g, 1.7 mmol), 트리에틸아민 (0.26 ㎖, 1.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.84 g (73%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 674 (M+).
실시예 139
제조예 255의 생성물 (0.82 g, 1.2 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.65 g (89%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 574.2 (M+).
제조예 257
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 3-아자스피로(5.5)운데칸 염산염 [크노엘커(Knoelker) 등; Synlett. 1992, Issue 5, 371-87] (0.19 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.16 ㎖, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (40 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.42 g (60%)의 목적 화합물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 715 (M+); C40H54N6O6에 대한 분석 계산치: C, 67.21; H, 7.61; N, 11.76. 실측치: C, 67.13; H, 7.38; N, 11.71.
실시예 140
제조예 257의 생성물 (0.37 g, 0.5 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.32 g (94%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 614 (M+); C35H46N6O4·2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 60.17; H, 6.97; N, 12.03. 실측치: C, 60.14; H, 7.13; N, 11.82.
제조예 258
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), 4-(10,11-디히드로-5H-디벤조(A,D)시클로헵텐-5-일)피페리딘 (미국 특허 제4,626,542호) (0.28 g, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.23 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (40 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.69 g (82%)의 목적 화합물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 839 (M+).
실시예 141
제조예 258의 생성물 (0.63 g, 0.75 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.44 g (72%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 739 (M+); C45H50N6O4·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 66.58; H, 6.46; N, 10.35. 실측치: C, 66.41; H, 6.62; N, 10.25.
제조예 259
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (1.0 g, 1.0 mmol), 4-시아노-4-페닐피페리딘 염산염 (0.38 g, 1.7 mmol), 트리에틸아민 (0.26 ㎖, 1.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (40 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 1.0 g (79%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 747.8 (M+).
실시예 142
제조예 259의 생성물 (1.0 g, 1.3 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.71 g (76%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 647.2 (M+); C37H41N7O4·2.6HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.85; H, 5.92; N, 13.20. 실측치: C, 59.76; H, 5.88; N, 13.10.
제조예 260
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (1.0 g, 1.0 mmol), 4-아세틸-4-페닐피페리딘 염산염 (0.4 g, 1.7 mmol), 트리에틸아민 (0.26 ㎖, 1.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.52 g (40%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 765 (M+); C43H52N6O7·0.1H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.97; H, 6.95; N, 10.73. 실측치: C, 65.68; H, 6.93; N, 11.17.
실시예 143
제조예 260의 생성물 (0.5 g, 0.65 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.44 g (96%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 664.4 (M+); C38H43N6O5·2.7HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.80; H, 6.17; N, 11.01. 실측치: C, 59.61; H, 6.18; N, 11.24.
제조예 261
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.7 g, 1.2 mmol), 4-페닐-4-프로피오닐피페리딘 염산염 (0.3 g, 1.2 mmol), 트리에틸아민 (0.18 ㎖, 1.32 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.18 g, 1.32 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.27 g, 1.32 mmol), 디메틸포름아미드 (40 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.71 g (76%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 779 (M+); C44H54N6O7에 대한 분석 계산치: C, 67.85; H, 6.99; N, 10.79. 실측치: C, 67.56; H, 7.10; N, 10.95.
실시예 144
제조예 261의 생성물 (0.58 g, 0.74 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.54 g (100%)의 목적 생성물을 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 678 (M+); C39H46N6O5·2.6HCl에 대한 분석 계산치: C, 60.55; H, 6.33; N, 10.86. 실측치: C, 60.40; H, 6.27; N, 10.79.
제조예 262
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.7 g, 1.2 mmol), 4-부티릴-4-페닐피페리딘 염산염 (0.3 g, 1.2 mmol), 트리에틸아민 (0.18 ㎖, 1.32 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.18 g, 1.32 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.27 g, 1.32 mmol), 디메틸포름아미드 (40 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.76 g (80%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 793 (M+).
실시예 145
제조예 262의 생성물 (0.65 g, 0.82 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.5 g (80%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 692 (M+); C40H48N6O5·2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 61.86; H, 6.53; N, 10.82. 실측치: C, 61.96; H, 6.63; N, 10.60.
제조예 263
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (1.0 g, 1.7 mmol), 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (0.16 ㎖, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.63 g (57%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 644 (M+); C35H44H6O6에 대한 분석 계산치: C, 65.20; H, 6.88; N, 13.03. 실측치: C, 65.30; H, 7.04; N, 13.14.
실시예 146
제조예 263의 생성물 (0.62 g, 0.96 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.53 g (95%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (고해상) C50H37N6O4에 대한 계산치: 545.2876. 실측치: 545.2883.
제조예 264
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.7 g, 1.2 mmol), 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (0.16 g, 1.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.18 g, 1.32 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.27 g, 1.32 mmol), 디메틸포름아미드 (40 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.36 g (50%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 721.2 (M+); C41H48N6O6·0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 67.47; H, 6.77; N, 11.51. 실측치: C, 67.56; H, 6.81; N, 11.20.
실시예 147
제조예 264의 생성물 (0.34 g, 0.47 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.28 g (85%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 621.4 (M+1).
제조예 265
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (1.0 g, 1.7 mmol), 3,5-디메틸피페리딘 (0.23 ㎖, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.93 g (81%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 674 (M+).
실시예 148
제조예 265의 생성물 (0.78 g, 1.16 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.63 g (89%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 574 (M+); C32H41N6O4·2.8HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.79; H, 6.67; N, 12.42. 실측치: C, 56.75; H, 6.70; N, 12.12.
제조예 266
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (1.0 g, 1.7 mmol), 데카히드로퀴놀린 (0.26 ㎖, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (80 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 1.0 g (83%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 700.5 (M+); C39H52N6O6에 대한 분석 계산치: C, 66.84; H, 7.48; N, 11.99. 실측치: C, 66.69; H, 7.48; N, 12.15.
실시예 149
제조예 266의 생성물 (0.93 g, 1.3 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.77 g (93%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 600 (M+); C34H43N6O4·2.6HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.71; H, 6.75; N, 12.08. 실측치: C, 58.54; H, 6.98; N, 11.93.
제조예 267
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (1.0 g, 1.7 mmol), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.22 ㎖, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.26 g, 1.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.4 g, 1.9 mmol), 디메틸포름아미드 (40 ㎖)를 제조예 193에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.91 g (77%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 694.8 (M+).
실시예 150
제조예 267의 생성물 (0.88 g, 1.3 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.87 g (100%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 594.3 (M+); C34H38N6O4·2.5HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.54; H, 5.95; N, 12.25. 실측치: C, 59.31; H, 6.02; N, 12.06.
제조예 268
0℃에서 교반시킨 테트라히드로푸란 200 ㎖ 중 3급-부틸카르보닐-알파-아미노이소부티르산 (10.0 g, 50 mmol) 및 요오드화메틸 3.6 ㎖ (55 mmol)의 용액에 4.4 g (55 mmol)의 수소화나트륨을 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 주변 온도로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 농축하고 물에 용해하였다. 수용액을 고상 시트르산으로 pH = 3.4로 산성화하였다. 아세트산에틸을 가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 10.8 g (100%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 218 (M+1).
제조예 269
0℃에서 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 제조예 268의 생성물 9.75 g (45.0 mmol), 3급-부틸옥시카르보닐-O-벤질-D-세린 11.0 g (45.0 mmol), 휴니히 (Hunig's) 염기 28 ㎖ (157.5 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 6.8 g (49.5 mmol)의 용액에 9.5 g (49.5 mmol)의 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온하고, 밤새 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 0.1N 염산, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 용출매로서 3% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 13.8 g (75%)의 목적 생성물을 황갈색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 409.4 (M+1); C21H32N2O6에 대한 분석 계산치: C, 61.60; H, 8.12; N, 6.84. 실측치: C, 61.45; H, 8.10; N, 6.87.
제조예 270
테트라히드로푸란 10 ㎖ 중 제조예 269의 생성물 0.5 g (1.22 mmol)의 용액에 물 5 ㎖ 중 수산화리튬 0.09 g (3.7 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물 2시간 동안 교반하고, 1N 염산으로 pH = 2.4로 산성화하였다. 물을 가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 0.48 g (100%)의 목적 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 395.2 (M+1); C20H30N2O6에 대한 분석 계산치: C, 60.90; H, 7.67; N, 7.10. 실측치: C, 61.04; H, 7.70; N, 7.34.
제조예 271
제조예 165의 생성물 (4.5 g, 14.7 mmol), 탄소상 10% 팔라듐 (5.8 g), 테트라히드로푸란 (120 ㎖), 제조예 270의 생성물 (5.8 g, 14.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (2.2 g, 16.2 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (3.3 g, 16.2 mmol)를 실시예 63에 기재된 바와 같이 반응시켜 6.55 g (68%)의 목적 화합물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 652.4 (M+1).
제조예 272
제조예 271의 생성물 (6.5 g, 10.0 mmol), 수산화리튬 (0.3 g, 12.0 mmol), 디옥산 (100 ㎖), 물 (50 ㎖)을 실시예 63에 기재된 바와 같이 반응시켜, 6.24 g (100%)의 목적 화합물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 624.4 (M+1); C43H41N5O8에 대한 분석 계산치: C, 61.62; H, 6.63; N, 11.23. 실측치: C, 61.34; H, 6.68; N, 11.33.
제조예 273
제조예 272의 생성물 (6.1 g, 1.0 mmol), 4-메틸피페리딘 (1.2 ㎖, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.5 g, 1.1 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (2.3 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (90 ㎖)를 실시예 63에 기재된 바와 같이 반응시켜 6.18 g (88%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 705.6 (M+1); C38H52N6O7에 대한 분석 계산치: C, 64.75; H, 7.44; N, 11.92. 실측치: C, 64.63; H, 7.39; N, 11.99.
실시예 151 및 152
제조예 273의 생성물 (5.65 g, 8.0 mmol), 트리플루오로아세트산 (16 ㎖), 디클로로메탄 (40 ㎖)을 실시예 63에 기재된 바와 같이 반응시켜 4.08 g (85%)의 목적 생성물을 유리 염기로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 605.4 (M+1); C33H44N6O5에 대한 분석 계산치: C, 65.54; H, 7.33; N, 13.90. 실측치: C, 65.30; H, 7.54; N, 13.93. 부분입체이성질체 (3.5 g, 5.8 mmol)를 키랄 HPLC에 의해 분할시켜 개별적인 이성질체들을 얻고, 이들을 디에틸 에테르 중 염산 포화 용액으로 각각 처리하여 목적 생성물을 얻었다:
실시예 151. (이성질체 1): 1.4 g (36%);1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 6.50분; MS (이온 분무) 605.1 (M+1); C33H44N6O5·2.4HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.26; H, 6.76; N, 12.14. 실측치: C, 57.30; H, 6.67; N, 12.00.
실시예 152. (이성질체 2): 1.43 g (36%);1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 7.91분; MS (이온 분무) 605.1 (M+1); C33H44N6O5·2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.87; H, 6.80; N, 12.27. 실측치: C, 57.71; H, 6.84; N, 12.09.
제조예 274
무수 에탄올 100 ㎖ 중 5-페닐발레르산 19.55 g (110 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 2.0 g (10.4 mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새 환류로 가열하고, 주변 온도로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 용출매로서 20% 아세트산에틸/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 21.3 g (94%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 206 (M+); C12H18O2에 대한 분석 계산치: C, 75.69; H, 8.81. 실측치: C, 75.69; H, 8.91.
제조예 275
-78℃에서 테트라히드로푸란 250 ㎖ 중 디이소프로필아민 11.5 ㎖ (80 mmol)의 용액에 50.0 ㎖의 1.0M n-부틸 리튬을 적가하였다. -78℃에서 20분간 교반한 후, 15.0 ㎖ (116 mmol)의 염화 트리메틸실릴을 첨가한 후, 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 제조예 274의 생성물 (15.0 g, 72.5 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 농축하였다. -78℃에서 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 500 ㎖ 중 얻어진 백색 고상물의 슬러리에 13.5 g (76.1 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후 물로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 2.5% 아세트산에틸/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 14.8 g (72%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 284, 286 (M+).
제조예 276
0℃에서 디메틸포름아미드 300 ㎖ 중 수소화나트륨 2.4 g (60 mmol)의 슬러리에 6.8 g (60 mmol)의 4-니트로이미다졸을 가하였다. 0℃에서 20분간 교반한 후, 디메틸포름아미드 30 ㎖ 중 14.1 g (50 mmol)의 제조예 275의 생성물의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 용출매로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 12.7 g (71%)의 목적 생성물을 오랜지색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 317 (M+); C16H19N3O4에 대한 분석 계산치: C, 60.56; H, 6.04; N, 13.24. 실측치: C, 60.78; H, 6.09; N, 12.98.
제조예 277
테트라히드로푸란 60 ㎖ 중 제조예 276의 생성물 12.2 g (38.4 mmol)의 용액에 40 ㎖의 5N 수산화나트륨을 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 5N 염산으로 pH = 3으로 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 9.3 g (84%)의 목적 생성물을 오랜지색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 290 (M+).
제조예 278
디메틸포름아미드 200 ㎖ 중 제조예 277의 생성물 9.0 g (31 mmol), 피롤리딘 2.6 ㎖ (31 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 4.6 g (34.1 mmol)의 용액에 7.0 g (34.1 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 용출매로서 5% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 10.3 g (97%)의 목적 생성물을 황갈색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 312 (M+).
제조예 278A
디옥산 20 ㎖ 중 0.8 g의 탄소상 10% 팔라듐의 슬러리에 디옥산 20 ㎖ 중 0.8 g (3.5 mmol)의 제조예 278의 생성물의 용액을 가하였다. 혼합물을 40 psi의 수소에서 3시간 동안 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이 용액에 1.2 g (5.8 mmol)의 제조예 1d의 생성물, 0.52 g (3.85 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸 및 0.8 g (3.85 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 용출매로서 2.5% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.65 g (16%)의 목적 생성물을 적색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 674 (M+).
실시예 153
디클로로메탄 24 ㎖ 중 제조예 278A의 생성물 0.55 g (0.8 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 8 ㎖을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 아세트산에틸 중 잔류물의 용액에 에테르/염산을 가하였다. 얻어진 슬러리를 농축하여 0.47 g (94%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 573.9 (M+); C32H42N6O4·0.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.35; H, 6.85; N, 12.98. 실측치: C, 59.04; H, 6.96; N, 12.52.
제조예 279
디클로로메탄 300 ㎖ 중 히드로신남산 12.35 g (82.2 mmol)의 용액에 4.2 ㎖ (82.2 mmol)의 브롬을 적가하였다. 반응 혼합물을 15분간 광 조사한 다음, 추가로 15분간 교반하고 농축하였다. 잔류물을 에테르/헥산으로 처리하여 14.7 g (78%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 228, 230 (M+); C9H9O2Br에 대한 분석 계산치: C, 47.19; H, 3.96. 실측치: C, 47.28; H, 4.02.
제조예 280
0℃에서 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 수소화나트륨 1.1 g (27.3 mmol)의 슬러리에 3.1 g (27.3 mmol)의 4-니트로이미다졸을 가하였다. 얻어진 혼합물을 20분간 교반한 다음, 3.0 g (13.0 mmol)의 제조예 279의 생성물을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온하면서 밤새 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸와 1N 염산에서 분배시키고, 1N 수산화나트륨으로 pH = 3.0으로 염기성화시켰다. 수성층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 패드에 흡착시키고, 10-40% 메탄올/클로로포름 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.55 g (14.4%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 261 (M+).
제조예 281
디메틸포름아미드 200 ㎖ 중 제조예 280의 생성물 2.4 g (9.3 mmol), 피롤리딘 0.77 ㎖ (9.3 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1.6 g (10.2 mmol)의 용액에 2.1 g (10.2 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 용출매로서 2.5% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.84 g (29%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 314 (M+).
제조예 282
아세트산에틸 30 ㎖ 중 0.7 g의 탄소상 10% 팔라듐의 슬러리에 아세트산에틸 30 ㎖, 테트라히드로푸란 60 ㎖ 및 에탄올 60 ㎖ 중 제조예 281의 생성물 0.8 g (2.5 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 40 psi의 수소에서 1시간 동안 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 디메틸포름아미드 60 ㎖에 용해하였다. 이 용액에 0.95 g (2.5 mmol)의 제조예 1d의 생성물, 0.37 g (2.75 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸 및 0.57 g (2.75 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 용출매로서 2.5% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.32 g (20%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 646.3 (M+).
실시예 154
디클로로메탄 12 ㎖ 중 제조예 282의 생성물 0.25 g (0.38 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 4 ㎖을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 아세트산에틸 20 ㎖ 중 잔류물의 용액에 에테르/염산 40 ㎖을 가하였다. 얻어진 슬러리를 농축하여 0.22 g (96%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (고해상) C30H39N6O4에 대한 계산치: 547.3033. 실측치: 547.3037.
제조예 283
0℃에서 디메틸포름아미드 400 ㎖ 중 수소화나트륨 6.72 g (168 mmol)의 슬러리에 19.0 g (168 mmol)의 4-니트로이미다졸을 가하였다. 얻어진 슬러리를 20분간 교반한 다음, 디메틸포름아미드 10 ㎖ 중 25 g (140 mmol)의 에틸 3-브로모프로피오네이트의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온하면서 밤새 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 패드 상에 흡착시키고, 20-70% 아세트산에틸/헥산 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 22.71 g (76%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 213 (M+); C8H11N3O4에 대한 분석 계산치: C, 45.07; H, 5.20; N, 19.71. 실측치: C, 45.08; H, 5.18; N, 19.42.
제조예 284
테트라히드로푸란 100 ㎖ 및 에탄올 100 ㎖ 중 제조예 283의 생성물 22.46 g (100 mmol)의 용액에 100 ㎖의 5N 수산화나트륨을 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 5N 염산으로 pH = 2.5로 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 7.8 g (42%)의 목적 생성물을 오랜지색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 185 (M+).
제조예 285
디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 제조예 284의 생성물 5.3 g (29 mmol), 피롤리딘 2.4 ㎖ (29 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 4.3 g (32 mmol)의 용액에 6.6 g (32 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 패드 상에 흡착시키고, 용출매로서 2.5-5% 메탄올/클로로포름 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.69 g (10%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 238 (M+); C10H14N4O3에 대한 분석 계산치: C, 50.41; H, 5.92; N, 23.52. 실측치: C, 50.59; H, 5.75; N, 23.47.
제조예 286
아세트산에틸 15 ㎖ 중 0.66 g의 탄소상 10% 팔라듐의 슬러리에 디클로로메탄 6 ㎖ 및 에탄올 15 ㎖ 중 0.66 g (2.8 mmol)의 제조예 285의 생성물의 용액을 가하였다. 혼합물을 40 psi의 수소에서 40분간 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 디메틸포름아미드 30 ㎖에 용해하였다. 이 용액에 1.1 g (2.8 mmol)의 제조예 1d의 생성물, 0.42 g (3.1 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸 및 0.63 g (3.1 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 용출매로서 클로로포름 내지 3% 메탄올/클로로포름 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.67 g (42%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 570.2 (M+); C29H42N6O6에 대한 분석 계산치: C, 61.03; H, 7.42; N, 14.73. 실측치: C, 60.94; H, 7.26; N, 14.55.
실시예 155
디클로로메탄 12 ㎖ 중 제조예 286의 생성물 0.6 g (1.1 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 4 ㎖을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 고상 탄산나트륨으로 켄칭하고, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 아세트산에틸 10 ㎖ 중 잔류물의 용액에 에테르/염산 10 ㎖을 가하였다. 얻어진 슬러리를 농축하여 0.52 g (94%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 471 (M+1); C24H34N6O4·2.25HCl에 대한 분석 계산치: C, 52.16; H, 6.61; N, 15.21. 실측치: C, 52.48; 6.87; N, 14.81.
제조예 287
에틸-4-브로모부티레이트 (18.4 ㎖, 156 mmol), 4-니트로이미다졸 (17.6 g, 130 mmol), 수소화나트륨 (6.24 g, 156 mmol), 디메틸포름아미드 (400 ㎖)를 제조예 283에 기재된 바와 같이 반응시켜 23.4 g (80%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 227 (M+); C9H13N3O4에 대한 분석 계산치: C, 47.58; H, 5.77; N, 18.49. 실측치: C, 47.48; H, 5.50; N, 18.30.
제조예 288
제조예 287의 생성물 (22.84 g, 100 mmol), 5N 수산화나트륨 (100 ㎖), 테트라히드로푸란 (100 ㎖), 에탄올 (100 ㎖)을 제조예 284에 기재된 바와 같이 반응시켜 9.8 g (50%)의 목적 생성물을 오랜지색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 200.1 (M+); C7H9N3O4에 대한 분석 계산치: C, 42.22; H, 4.56; N, 21.10. 실측치: C, 41.97; H, 4.63; N, 21.04.
제조예 289
제조예 288의 생성물 (4.87 g, 25 mmol), 피롤리딘 (2.4 ㎖, 25 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (3.7 g, 27.5 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (5.6 g, 27.5 mmol), 디메틸포름아미드 (50 ㎖)를 제조예 285에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.65 g (11%)의 목적 생성물을 황갈색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 252 (M+); C11H16N4O3에 대한 분석 계산치: C, 52.37; H, 6.39; N, 22.21. 실측치: C, 52.59; H, 6.50; N, 22.44.
제조예 290
제조예 289의 생성물 (0.6 g, 2.4 mmol), 탄소상 10% 팔라듐 (0.3 g), 디클로로메탄 (6 ㎖), 아세트산에틸 (20 ㎖), 무수 에탄올 (20 ㎖), 386979 (0.91 g, 2.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.36 g, 2.64 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.54 g, 2.64 mmol), 디메틸포름아미드 (40 ㎖)를 제조예 286에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.69 g (50%)의 목적 생성물을 황갈색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 585.4 (M+); C30H44N6O6에 대한 분석 계산치: C, 61.63; H, 7.58; N, 14.37. 실측치: C, 61.35; H, 7.50; N, 14.30.
실시예 156
제조예 290의 생성물 (0.65 g, 1.1 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 155에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.58 g (98%)의 원하는 염산염을 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 484 (M+); C25H36N6O4·2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 52.82; H, 6.79; N, 14.78. 실측치: C, 53.01; H, 6.88; N, 14.40.
제조예 291
에틸-5-브로모발레레이트 (25 g, 120 mmol), 4-니트로이미다졸 (16.3 g, 144 mmol), 수소화나트륨 (5.8 g, 144 몰), 디메틸포름아미드 (400 ㎖)를 제조예 283에 기재된 바와 같이 반응시켜 21.9 g (75%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 241.1 (M+); C10H15N3O4에 대한 분석 계산치: C, 49.79; H, 6.27; N, 17.42. 실측치: C, 49.63; H, 6.16; N, 17.22.
제조예 292
제조예 291의 생성물 (21.08 g, 87 mmol), 5N 수산화나트륨 (100 ㎖), 테트라히드로푸란 (100 ㎖), 에탄올 (100 ㎖)을 제조예 284에 기재된 바와 같이 반응시켜 11.9 g (64%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 214 (M+); C8H11N3O4에 대한 분석 계산치: C, 45.07; H, 5.20; N, 19.71. 실측치: C, 44.89; H, 4.92; N, 19.44.
제조예 293
제조예 292의 생성물 (9.9 g, 46.4 mmol), 피롤리딘 (4 ㎖, 46.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (7.0 g, 51.0 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (10.6 g, 51.0 mmol), 트리에틸아민 (3.23 ㎖, 46.4 mmol)을 제조예 285에 기재된 바와 같이 반응시켜 8.4 g (69%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 266 (M+); C12H18N4O3에 대한 분석 계산치: C, 54.12; H, 6.81; N, 21.04. 실측치: C, 54.35; H, 6.91; N, 20.91.
제조예 294
제조예 293의 생성물 (1.0 g, 3.8 mmol), 탄소상 10% 팔라듐 (0.5 g), 디클로로메탄 (5 ㎖), 아세트산에틸 (10 ㎖), 에탄올 (20 ㎖), 제조예 1d의 생성물 (1.45 g, 3.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.56 g, 4.2 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.86 g, 1.1 mmol), 디메틸포름아미드 (40 ㎖)를 제조예 286에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.8 g (35%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 598.2 (M+).
실시예 157
제조예 294의 생성물 (0.75 g, 1.2 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 155에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.57 g (100%)의 목적 생성물을 염산염의 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 499 (M+).
제조예 295
N-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염 (6.9 g, 37.0 mmol), 4-니트로이미다졸 (5.0 g, 44.0 mmol), 수소화나트륨 (3.27 g, 80.7 mmol), 디메틸포름아미드 (150 ㎖)를 제조예 283에 기재된 바와 같이 반응시켜 1.1 g (13%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 226.1 (M+1); C9H14N4O3에 대한 분석 계산치: C, 47.78; H, 6.24; N, 24.77. 실측치: C, 48.01; H, 6.13; N, 24.56.
제조예 296
제조예 295의 생성물 (0.6 g, 2.6 mmol), 탄소상 10% 팔라듐 (0.6 g), 아세트산에틸 (20 ㎖), 에탄올 (10 ㎖), 제조예 1d의 생성물 (1.0 g, 2.6 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.4 g, 2.9 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.6 g, 2.9 mmol), 디메틸포름아미드 (40 ㎖)를 제조예 286에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.34 g (24%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 558 (M+1).
실시예 158
제조예 296의 생성물 (0.14 g, 0.25 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 실시예 155에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.13 g (100%)의 목적 생성물을 염산염의 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 458.2 (M+).
제조예 297
디메틸포름아미드 150 ㎖ 중 4-니트로이미다졸 4.6 g (40 mmol) 및 브로모디페닐메탄 10.0 g (40 mmol)의 용액에 16.6 g (120 mmol)의 탄산칼륨을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 조물질을 실리카 패드 상에 흡착시키고, 용출매로서 25-60% 아세트산에틸/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 3.2 g (27%)의 목적 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 280 (M+1).
제조예 298
테트라히드로푸란 30 ㎖ 중 0.8 g의 탄소상 10% 팔라듐의 슬러리에 테트라히드로푸란 40 ㎖ 중 1.2 g (4.3 mmol)의 제조예 297의 생성물의 용액을 가하였다. 혼합물을 40 psi의 수소에서 1시간 동안 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이 용액에 1.64 g (4.3 mmol)의 실시예 파트 1의 제조예 4의 생성물, 0.7 g (4.7 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸 및 1.04 g (4.7 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 용출매로서 4% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 1.57 g (60%)의 목적 생성물을 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 612.4 (M+1); C35H41N5O5에 대한 분석 계산치: C, 68.72; H, 6.76; N, 11.45. 실측치: C, 68.44; H, 6.72; N, 11.15.
실시예 159
디클로로메탄 6 ㎖ 중 제조예 298의 생성물 0.56 g (0.91 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 2 ㎖을 가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 다음, 탄산나트륨 포화 용액의 용액에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 목적 생성물을 아세트산에틸/헥산으로 처리하여 0.45 g (96%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 512.6 (M+1); C30H33N5O3·0.2H20에 대한 분석 계산치: C, 69.94; H, 6.53; N, 13.59. 실측치: C, 69.88; H, 6.36; N, 13.25.
제조예 299
0℃에서 테트라히드로푸란 200 ㎖ 중 4,4'-디메톡시벤즈히드롤 5.0 g (20 mmol), 4-니트로이미다졸 2.31 g (20 mmol) 및 트리페닐포스핀 5.3 g (20 mmol)의 용액에 5.0 ㎖ (32 mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온하고, 밤새 교반하고 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 패드 상에 흡착시키고, 용출매로서 20-40% 아세트산에틸/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 얻어진 잔류물을 용출매로서 3% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 4.92 g (72%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 340 (M+1); C18H17N3O4·0.3H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.71; H, 5.15; N, 12.19. 실측치: C, 62.48; H, 4.83; N, 11.84.
제조예 300
제조예 299의 생성물 (1.8 g, 5.3 mmol), 탄소상 10% 팔라듐 (1.0 g), 테트라히드로푸란 (60 ㎖), 386979 (2.0 g, 5.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.8 g, 5.83 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (1.2 g, 5.83 mmol)를 제조예 159에 기재된 바와 같이 반응시켜 1.3 g (36%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 672.7 (M+1); C37H45N5O7에 대한 분석 계산치: C, 66.15; H, 6.75; N, 10.43. 실측치: C, 66.29; H, 6.82; N, 10.63.
실시예 160
제조예 300의 생성물 (1.24 g, 1.8 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 실시예 159에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 (5% 메탄올/클로로포름) 0.73 g (69%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 572.4 (M+1); C32H37N5O5에 대한 분석 계산치: C, 67.23; H, 6.52; N, 12.25. 실측치: C, 67.05; H, 6.59; N, 11.97.
제조예 301
0℃에서 디메틸포름아미드 300 ㎖ 중 수소화나트륨 2.64 g (66.0 mmol)의 슬러리에 7.4 g (66.0 mmol)의 4-니트로이미다졸을 가하였다. 0℃에서 20분간 교반한 후, 15.0 g (55.0 mmol)의 브롬화데실을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하면서 65시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 용출매로서 클로로포름 내지 5% 메탄올/클로로포름 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 10.1 g (60%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 방치하여 응고시켰다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 307.1 (M+1); C17H13N3O3에 대한 분석 계산치: C, 66.44; H, 4.26; N, 13.67. 실측치: C, 66.31; H, 4.22; N, 13.39.
제조예 302
테트라히드로푸란 20 ㎖ 중 0.3 g의 탄소상 10% 팔라듐의 슬러리에 테트라히드로푸란 20 ㎖ 중 0.8 g (2.6 mmol)의 제조예 301의 생성물의 용액을 가하였다. 혼합물을 40 psi의 수소에서 1시간 동안 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이 용액에 1.0 g (2.6 mmol)의 제조예 1d의 생성물, 0.4 g (2.9 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸 및 0.6 g (2.9 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 용출매로서 클로로포름 내지 5% 메탄올/클로로포름 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 1.3 g (76%)의 목적 생성물을 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 639.4 (M+); C36H41N5O6에 대한 분석 계산치: C, 65.74; H, 6.59; N, 10.65. 실측치: C, 65.91; H, 6.21; N, 10.67.
실시예 161
디클로로메탄 12 ㎖ 중 제조예 302의 생성물 1.0 g (1.56 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 4 ㎖을 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 고상 탄산나트륨으로 켄칭하고 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 에테르/ 염산을 가하였다. 혼합물을 농축하여 0.68 g (71%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 539 (M+); C31H33N5O4·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 60.78; H, 5.76; N, 11.43. 실측치: C, 60.51; H, 5.84; N, 11.12.
제조예 303
0℃에서 사염화탄소 200 ㎖ 중 데스옥시아니소인 20 g (78 mmol)의 슬러리에 4 ㎖ (78 mmol)의 브롬을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온하면서 밤새 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 실리카 패드 상에 흡착시키고, 용출매로서 10-30% 아세트산에틸/헥산 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 18 g (69%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 335, 337 (M+1).
제조예 304
제조예 303의 생성물 (7.0 g, 20.0 mmol), 4-니트로이미다졸 (2.34 g, 20.0 mmol), 수소화나트륨 (1.0 g, 24.0 mmol), 디메틸포름아미드 (100 ㎖)를 제조예 301에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 조물질을 실리카 패드 상에 흡착시키고, 30-80% 아세트산에틸/헥산 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 2.8 g (38%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 366.1 (M+1); C19H17N3O5에 대한 분석 계산치: C, 62.12; H, 4.66; N, 11.44. 실측치: C, 62.05; H, 4.55; N, 11.57.
제조예 305
제조예 304의 생성물 (1.5 g, 4.1 mmol), 탄소상 10% 팔라듐 (1.0 g), 테트라히드로푸란 (40 ㎖), 제조예 1d의 생성물 (1.56 g, 4.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.61 g, 4.51 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.93 g, 4.51 mmol)를 제조예 302에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 잔류물을 용출매로서 3% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 1.95 g (68%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 700.8 (M+1); C38H45N5O8에 대한 분석 계산치: C, 65.22; H, 6.48; N, 10.01. 실측치: C, 65.05; H, 6.20; N, 10.25.
실시예 162 및 163
제조예 305의 생성물 (1.85 g, 2.6 mmol), 트리플루오로아세트산 (10 ㎖), 디클로로메탄 (24 ㎖)을 실시예 161에 기재된 바와 같이 반응시켜 1.56 g (88%)의 목적 생성물을 염산염으로서 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 599.2 (M+1); C33H37N5O6·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.93; H, 5.84; N, 10.41. 실측치: C, 59.05; H, 5.87; N, 10.43. 부분입체이성질체 (0.21 g, 0.38 mmol)를 키랄 HPLC로 분할시켜 개별적인 이성질체들을 얻고, 이들을 디에틸 에테르 중 염산 포화 용액으로 각각 처리하여 목적 생성물을 얻었다:
실시예 162. (이성질체 1) 0.104 g (40%);1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 9.45분; MS (이온 분무) 600.3 (M+1); C33H37N5O6·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.93; H, 5.84; N, 10.41. 실측치: C, 58.66; H, 5.80; N, 10.20.
실시예 163. (이성질체 2) 0.066 g (25%);1H-NMR은 구조와 일치한다; tR= 12.93분; MS (이온 분무) 600.3 (M+1); C33H37N5O6·2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.99; H, 5.80; N, 10.25. 실측치: C, 57.94; H, 5.80; N, 10.12.
제조예 306
빙초산 30 ㎖ 중 4-니트로이미다졸 10.0 g (89 mmol)의 슬러리에 10 ㎖의 발연 질산을 서서히 가하였다. 이 혼합물에 무수 아세트산 20 ㎖을 온도가 50℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 300 g의 얼음/물에 부었다. 백색 고상물을 30분에 걸쳐 침전시켰다. 고상물을 여과하고 건조하여 6.8 g의 목적 생성물을 얻었다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 추가로 5.1 g의 원하는 고상물을 얻어, 총 11.9 g (85%)의 목적 생성물을 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 159 (M+); C3H2N4O4·0.3H20에 대한 분석 계산치: C, 22.04; H, 1.60; N, 34.27. 실측치: C, 22.35; H, 1.52; N, 33.87.
제조예 307
0℃에서 메탄올 20 ㎖ 및 물 20 ㎖ 중 9-아미노플루오렌 염산염 2.1 g (10.0 mmol)의 슬러리에 0.8 g (10.0 mmol)의 중탄산나트륨을 가하였다. 0℃에서 10분간 교반한 후, 1.5 g (10.0 mmol)의 제조예 306의 생성물을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온시키면서 밤새 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 패드 상에 흡착시키고 용출매로서 25-80% 아세트산에틸/헥산 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 2.39 g (88%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 276.2 (M+1); C16H11N3O2에 대한 분석 계산치: C, 69.31; H, 4.00; N, 15.15. 실측치: C, 69.53; H, 4.08; N, 14.93.
제조예 308
테트라히드로푸란 30 ㎖ 중 0.95 g의 탄소상 10% 팔라듐의 슬러리에 테트라히드로푸란 30 ㎖ 중 1.1 g (4.0 mmol)의 제조예 307의 생성물의 용액을 가하였다. 혼합물을 40 psi의 수소에서 1시간 동안 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이 용액에 1.5 g (4.0 mmol)의 제조예 1d의 생성물, 0.6 g (4.4 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸 및 0.9 g (4.4 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 슬러리화하고, 여과하고 물을 가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 용출매로서 5% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 1.16 g (48%)의 목적 생성물을 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 610 (M+1); C35H39N5O5에 대한 분석 계산치: C, 68.95; H, 6.59; N, 11.49. 실측치: C, 68.83; H, 6.46; N, 11.27.
실시예 164
디클로로메탄 6 ㎖ 중 제조예 308의 생성물 1.1 g (1.8 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 2 ㎖을 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 탄산나트륨 포화 용액에 부었다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 에테르/염산을 가하였다. 혼합물을 농축하여 0.9 g (90%)의 목적 생성물을 분홍색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 510.4 (M+1); C30H31N5O3·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 61.86; H, 5.71; N, 12.02. 실측치: C, 61.70; H, 5.78; N, 11.86.
제조예 309
2,2-디페닐에틸아민 (2.5 g, 12.7 mmol), 중탄산나트륨 (1.07 g, 12.7 mmol), 제조예 306의 생성물 (2.0 g, 12.7 mmol), 메탄올 (20 ㎖), 물 (10 ㎖)을 제조예 307에 기재된 바와 같이 반응시켜 2.75 g (74%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 294.2 (M+1).
제조예 310
제조예 309의 생성물 (1.0 g, 3.4 mmol), 탄소상 10% 팔라듐 (1.2 g), 테트라히드로푸란 (40 ㎖), 제조예 1d의 생성물 (1.3 g, 3.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.51 g, 3.74 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.8 g, 3.74 mmol)을 제조예 308에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 1.42 g (67%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 626.3 (M+1); C36H43N5O5에 대한 분석 계산치: C, 69.10; H, 6.93; N, 11.19. 실측치: C, 68.92; H, 6.70; N, 11.21.
실시예 165
제조예 310의 생성물 (1.37 g, 2.2 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 164에 기재된 바와 같이 반응시켜 (-426737) 1.14 g (87%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 526 (M+1); C31H35N5O3·2.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 61.46; H, 6.19; N, 11.56. 실측치: C, 61.72; H, 5.95; N, 11.11.
제조예 311
0℃에서 메탄올 20 ㎖ 및 물 10 ㎖ 중 2-아미노인단 염산염 2.0 g (12.7 mmol)의 슬러리에 1.4 g (16.4 mmol)의 중탄산나트륨을 가하였다. 0℃에서 10분간 교반한 후, 2.0 g (12.7 mmol)의 제조예 306의 생성물을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온하면서 밤새 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 패드 상에 흡착시키고 용출매로서 50-80% 아세트산에틸/헥산 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 1.91 g (66%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 230.2 (M+1); C12H11N3O2에 대한 분석 계산치: C, 62.88; H, 4.84; N, 18.33. 실측치: C, 63.28; H, 4.90; N, 17.89.
제조예 312
테트라히드로푸란 30 ㎖ 중 1.3 g의 탄소상 10% 팔라듐의 슬러리에 테트라히드로푸란 30 ㎖ 중 1.2 g (5.3 mmol)의 제조예 311의 생성물의 용액을 가하였다. 혼합물을 40 psi의 수소에서 40분간 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이 용액에 2.0 g (5.3 mmol)의 제조예 1d의 생성물, 0.8 g (5.8 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸 및 1.2 g (5.8 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 슬러리화하고, 여과하고 물을 가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 용출매로서 3% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 1.38 g (486)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 562.4 (M+1); C31H39N5O5·0.1CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 65.12; H, 6.87; N, 12.21. 실측치: C, 65.39; H, 7.18; N, 11.97.
실시예 166
디클로로메탄 12 ㎖ 중 제조예 312의 생성물 1.4 g (2.5 mmol)의 용액에 4 ㎖의 트리플루오로아세트산을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 탄산나트륨 포화 용액에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 에테르/염산을 가하였다. 혼합물을 농축하여 1.2 g (90%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 462.4 (M+1); C26H31N5O3·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.99; H, 6.93; N, 12.01. 실측치: C, 57.87; H, 6.82; N, 12.73.
제조예 313
0℃에서 메탄올 20 ㎖ 및 물 20 ㎖ 중 1-아미노인단 1.25 ㎖ (10.0 mmol)의 슬러리에 1.5 g (10.0 mmol)의 제조예 306의 생성물을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온하면서 밤새 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 패드 상에 흡착시키고, 용출매로서 30-80% 아세트산에틸/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 1.13 g (49%)의 목적 생성물을 황갈색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 230.2 (M+1).
제조예 314
테트라히드로푸란 20 ㎖ 중 1.0 g의 탄소상 10% 팔라듐의 슬러리에 테트라히드로푸란 20 ㎖ 중 1.07 g (4.7 mmol)의 제조예 313의 생성물의 용액을 가하였다. 혼합물을 40 psi의 수소에서 30분간 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이 용액에 1.8 g (4.7 mmol)의 제조예 1d의 생성물, 0.7 g (5.2 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸 및 1.06 g (5.2 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 여과한 다음 물을 가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 용출매로서 3% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.99 g (38%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 562 (M+1); C31H39N5O5에 대한 분석 계산치: C, 66.29; H, 7.00; N, 12.47. 실측치: C, 66.05; H, 7.12; N, 12.58.
실시예 167
디클로로메탄 6 ㎖ 중 제조예 314의 생성물 0.97 g (1.7 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 2 ㎖을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 탄산나트륨 포화 용액에 부었다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 디에틸 에테르 중 염산 포화 용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 농축하여 0.73 g (76%)의 이성질체들의 원하는 혼합물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 462.4 (M+1); C26H31N5O3·2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.26; H, 6.15; N, 12.84. 실측치: C, 57.53; H, 6.04; N, 12.57.
제조예 315
메탄올 (10 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중 (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인다놀 (0.9 g, 6.3 mmol), 중탄산나트륨 (0.53 g, 6.3 mmol), 제조예 306의 생성물 (1.0 g, 6.3 mmol)을 제조예 311에 기재된 바와 같이 반응시켜 1.02 g (66%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 246.3 (M+1).
제조예 316
디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 제조예 315의 생성물 2.33 g (9.5 mmol) 및 이미다졸 2.0 g (36.9 mmol)의 용액에 1.86 g (12.3 mmol)의 염화 t-부틸디메틸실릴을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 용출매로서 50% 아세트산에틸/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 3.07 g (90%)의 목적 생성물을 황갈색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 360.2 (M+1); C18H25N3O3Si에 대한 분석 계산치: C, 60.14; H, 7.01; N, 11.69. 실측치: C, 60.37; H, 6.92; N, 11.43.
제조예 317
제조예 316의 생성물 (1.5 g, 4.2 mmol), 탄소상 10% 팔라듐 (1.0 g), 테트라히드로푸란 (80 ㎖), 제조예 1d의 생성물, (1.6 g, 4.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.63 g, 4.6 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.95 g, 4.6 mmol)를 제조예 314에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.72 g (25%)의 목적 생성물을 붉은 빛을 띤 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 692.1 (M+1); C37H53N5O6Si에 대한 분석 계산치: C, 64.34; H, 7.72; N, 10.12. 실측치: C, 64.14; H, 7.65; N, 10.05.
실시예 168
아세트산 중 염산 포화 용액 10 ㎖ 중 제조예 317의 생성물 0.65 g (0.94 mmol)의 용액을 주변 온도에서 교반하였다. 1.5시간 후, 용액을 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 중탄산나트륨 포화 용액에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 용출매로서 5-10% 메탄올/클로로포름/암모니아 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 유리 염기로서 수득하였다. 얻어진 포말을 아세트산에틸에 용해하고, 디에틸 에테르 중 염산 포화 용액을 가하였다. 얻어진 슬러리를 농축하여 0.18 g (35%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 478.3 (M+1); C26H31N5O4·2.5HCl에 대한 분석 계산치: C, 47.85; H, 5.53; N, 10.73. 실측치: C, 48.08; H, 5.17; N, 10.40.
제조예 318
0℃에서 디클로로메탄 80 ㎖ 중 제조예 315의 생성물 1.71 g (7.0 mmol) 및 트리에틸아민 2.2 ㎖ (15.6 mmol)의 용액에 0.9 ㎖ (12.6 ㎖)의 염화아세틸을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 교반한 다음, 중탄산나트륨 포화 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 패드 상에 흡착시키고, 용출매로서 30-80% 아세트산에틸/헥산 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 1.06 g (53%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 288.0 (M+1); C14H13N3O4에 대한 분석 계산치: C, 58.53; H, 4.56; N, 14.63. 실측치: C, 58.78; H, 4.58; N, 14.36.
제조예 319
제조예 318의 생성물 (1.0 g, 3.5 mmol), 탄소상 10% 팔라듐 (2.0 g), 테트라히드로푸란 (60 ㎖), 제조예 1d의 생성물 (1.33 g, 3.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.52 g, 3.9 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.8 g, 3.9 mmol)를 제조예 314에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.53 g (25%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 620.4 (M+1); C33H41N5O7·0.15CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 62.44; H, 6.50; N, 10.98. 실측치: C, 62.42; H, 6.51; N, 11.16.
실시예 169
빙초산 중 염산 포화 용액 8 ㎖ 중 제조예 319의 생성물 0.43 g (0.7 mmol)의 용액을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 톨루엔에 용해하고 농축하여 0.26 g (61%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 520.3 (M+1); C28H33N5O5·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.76; H, 5.95; N, 11.82. 실측치: C, 56.87; H, 6.07; N, 11.52.
제조예 320
디클로로메탄 50 ㎖ 중 제조예 315의 생성물 1.36 g (5.6 mmol)의 용액에 1.09 g (6.72 mmol)의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음, 3.3 ㎖ (28 mmol)의 4-메틸피페리딘을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 0.1N 염산 수용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 용출매로서 클로로포름 내지 1% 메탄올/클로로포름 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 1.4 g (67%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 371.1 (M+1); C19H22N4O4에 대한 분석 계산치: C, 61.61; H, 5.99; N, 15.13. 실측치: C, 61.95; H, 6.01; N, 14.95.
제조예 321
제조예 320의 생성물 (0.87 g, 2.3 mmol), 탄소상 10% 팔라듐 (2.0 g), 테트라히드로푸란 (80 ㎖), 제조예 1d의 생성물 (0.9 g, 2.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.35 g, 2.53 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.52 g, 2.53 mmol)를 제조예 314에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.23 g (14%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 703.6 (M+1); C38H50N6O7·0.15CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 63.57; H 7.01; N, 11.66. 실측치: C, 63.60; H, 7.32; N, 11.31.
실시예 170
디클로로메탄 6 ㎖ 중 제조예 321의 생성물 0.21 g (0.3 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 2 ㎖을 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 40분간 교반한 다음 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸과 중탄산나트륨 포화 용액에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 용출매로서 10% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 클로로포름 중 생성물의 용액에 디에틸 에테르 중 염산 포화 용액을 가하였다. 슬러리를 농축하여 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 603.4 (M+1); C33H42N6O5·2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.73; H, 6.50; N, 12.24. 실측치: C, 57.80; H, 6.34; N, 12.15.
제조예 322
(1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인다놀 (3.8 g, 26.0 mmol), 중탄산나트륨 (2.2 g, 26.0 mmol), 제조예 306의 생성물 (4.0 g, 26.0 mmol), 메탄올 (28 ㎖), 물 (12 ㎖)을 제조예 313에서와 같이 반응시켜 4.0 g (63%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 246.3 (M+1); C12H11N3O3에 대한 분석 계산치: C, 58.77; H, 4.52; N, 17.13. 실측치: C, 58.68; H, 4.48; H, 17.00.
제조예 323
제조예 322의 생성물 (2.2 g, 9.0 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.73 g, 10.8 mmol), 4-메틸피페리딘 (5.3 ㎖, 45.0 mmol), 디클로로메탄 (80 ㎖)을 제조예 320에 기재된 바와 같이 반응시켜 2.3 g (70%)의 목적 생성물을 오랜지색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 371.1 (M+1); C19H22N4O4·0.15CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 59.23; H, 5.75; N, 14.43. 실측치: C, 59.38; H, 5.87; N, 14.55.
제조예 324
제조예 323의 생성물 (2.22 g, 6.0 mmol), 탄소상 10% 팔라듐 (3.0 g), 테트라히드로푸란 (60 ㎖), 제조예 1d의 생성물 (2.3 g, 6.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.9 g, 6.6 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (1.4 g, 6.6 mmol)를 제조예 314에 기재된 바와 같이 반응시켜 1.0 g (24%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 703.6 (M+1); C38H50N6O7에 대한 분석 계산치: C, 64.94; H, 7.17; N, 11.96. 실측치: C, 64.81; H, 7.09; N, 11.83.
실시예 171
제조예 324의 생성물 (0.97 g, 1.4 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 ㎖), 디클로로메탄 (12 ㎖)을 실시예 170에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.95 g (100%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 603.3 (M+1); C33H42N6O5·2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.73; H, 6.50; N, 12.24. 실측치: C, 57.46; H, 6.53; N, 11.90
제조예 325
실시예 파트 4의 제조예 1에 나타낸 바와 같이 제조하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다.
제조예 326
실시예 파트 4의 제조예 4의 생성물 (0.4 g, 1.4 mmol), 탄소상 10% 팔라듐 (0.8 g), 테트라히드로푸란 (40 ㎖), 제조예 1d의 생성물 (0.53 g, 1.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.21 g, 1.54 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.32 g, 1.54 mmol)를 제조예 314에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.25 g (29%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 620.7 (M+1); C33H41N5O7에 대한 분석 계산치: C, 63.96; H, 6.67; N, 11.30. 실측치: C, 63.91; H, 6.72; N, 11.04.
실시예 172
빙초산 중 염산 포화 용액 10 ㎖ 중 제조예 326의 생성물 0.22 g (0.35 mmol)의 용액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 톨루엔에 용해하고, 농축시킨 다음, 헥산으로 처리하여 0.187 g (89%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 520.3 (M+1); C28H33N5O5·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.76; H, 5.95; N, 11.82. 실측치: C, 56.96; H, 6.06; N, 11.83.
제조예 327
0℃에서 메탄올 20 ㎖ 및 물 10 ㎖ 중 R-(-)-2-페닐글리시놀 2.75 g (20 mmol)의 용액에 1.7 g (20 mmol)의 중탄산나트륨을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음, 3.16 g (20 mmol)의 제조예 306의 생성물을 가하였다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 용출매로서 80% 아세트산에틸/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 3.5 g (74%)의 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 234 (M+1).
제조예 328
0℃에서 디클로로메탄 150 ㎖ 중 제조예 327의 생성물 3.08 g (13.0 mmol), 트리에틸아민 2.4 ㎖ (16.9 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.3 g (2.6 mmol)의 용액에 1.5 ㎖ (15.6 mmol)의 무수 아세트산을 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온하면서 밤새 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 중탄산나트륨 포화 용액에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 용출매로서 80% 아세트산에틸/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 3.4 g (95%)의 목적 생성물을 황갈색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 276.2 (95%); C13H13N3O4에 대한 분석 계산치: C, 56.73; H, 4.76; N, 15.27. 실측치: C, 56.46; H, 4.89; N, 15.17.
제조예 329
테트라히드로푸란 60 ㎖ 중 4.0 g의 탄소상 10% 팔라듐의 슬러리에 테트라히드로푸란 60 ㎖ 중 3.1 g (11.3 mmol)의 제조예 328의 생성물의 용액을 가하였다. 혼합물을 40 psi의 수소에서 1.5시간 동안 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이 용액에 4.3 g (11.3 mmol)의 제조예 1d의 생성물, 1.7 g (12.4 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸 및 2.6 g (12.4 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 여과하고 농축하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온하면서 밤새 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 여과한 다음, 물을 가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 용출매로서 3% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 2.41 g (35%)의 목적 생성물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 608.3 (M+1); C32H41N5O7에 대한 분석 계산치: C, 63.25; H, 6.80; N, 11.52. 실측치: C, 63.51; H, 6.79; N, 11.74.
실시예 173
디클로로메탄 25 ㎖ 중 제조예 329의 생성물 2.2 g (3.6 mmol)의 용액에 8 ㎖의 트리플루오로아세트산을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 클로로포름과 탄산나트륨 포화 용액에서 분배시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 디에틸 에테르 중 염산 포화 용액을 가하였다. 혼합물을 농축하여 1.7 g (81%)의 목적 이성질체를 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 508.3 (M+1); C27H31N5O5·2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.00; H, 5.69; N, 11.89. 실측치: C, 55.06; H, 6.01; N, 11.41.
제조예 330
디클로로메탄 100 ㎖ 중 제조예 327의 생성물 3.45 g (15.0 mmol)의 용액에 3.0 g (18.0 mmol)의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음, 8.9 ㎖ (75 mmol)의 4-메틸피페리딘을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 0.1N 염산 수용액에서 분배시키고, 0.1N 염산 수용액으로 세척하였다. 합한 수성층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 용출매로서 80% 아세트산에틸/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 4.4 g (85%)의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 359.2 (M+1); C18H22N4O4·0.3CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 56.46; H, 5.78; N, 14.43. 실측치: C, 56.81; H, 5.98; N, 14.42.
제조예 331
제조예 330의 생성물 (4.2 g, mmol), 탄소상 10% 팔라듐 (5.2 g), 테트라히드로푸란 (80 ㎖), 제조예 1d의 생성물 (4.5 g, 11.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.8 g, 12.9 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (2.7 g, 12.9 mmol)를 제조예 329에 기재된 바와 같이 반응시켜 2.2 g (27%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 691.3 (M+1); C37H50N6O7에 대한 분석 계산치: C, 64.33; H, 7.30; N, 12.17. 실측치: C, 64.04; H, 7.41; N, 11.88.
실시예 174
제조예 331의 생성물 (1.95 g, 2.8 mmol), 트리플루오로아세트산 (8 ㎖), 디클로로메탄 (25 ㎖)을 실시예 173에 기재된 바와 같이 반응시켜 1.7 g (90%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 591.6 (M+1); C32H42N6O5·2.4HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.67; H, 6.60; N, 12.39. 실측치: C, 56.94; H, 6.63; N, 12.04.
실시예 175
디클로로메탄 12 ㎖ 중 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 2.5 g (4.1 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 4 ㎖을 가하였다. 용액을 2시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 중탄산나트륨 포화 용액에서 분배시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 1.88 g (90%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 508.3 (M+1); C27H33N5O5·1H20에 대한 분석 계산치: C, 61.70; H, 6.71; N, 13.32. 실측치: C, 61.79; H, 6.25; N, 13.07.
실시예 176
메탄올 50 ㎖ 중 실시예 175의 생성물 (-438377) 1.66 g (3.3 mmol)의 용액에 0.6 g의 리튬 수소화붕소를 가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 목적 생성물을 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정화하여 0.9 g (58%)의 백색 고상물을 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 466.3 (M+1); C25H31N5O4·0.3H20에 대한 분석 계산치: C, 63.76; H, 6.76; N, 14.87. 실측치: C, 63.87; H, 6.90; N, 14.77.
제조예 332
0℃에서 디클로로메탄 30 ㎖ 중 실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 3.0 g (5.2 mmol), N-메틸모르폴린 0.63 ㎖ (5.7 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 20 ㎎의 용액에 0.55 ㎖ (5.7 mmol)의 에틸 클로로포르메이트를 가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세트산에틸과 1N HCl에서 분배시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 1N HCl, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조물질을 용출매로서 3% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 2.7 g (85%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 608.1 (M+1); C32H41N5O7에 대한 분석 계산치: C, 63.
제조예 333
디클로로메탄 (6 ㎖) 중 제조예 8의 생성물 (0.4 g, 0.69 mmol), N-메틸모르폴린 (0.08 ㎖, 0.69 mmol), 이소부틸 클로로포르메이트 (0.1 ㎖, 0.76 mmol)를 제조예 332에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.37 g (84%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 635 (M+); C34H45N5O7에 대한 분석 계산치: C, 64.23; H, 7.13; N, 11.02. 실측치: C, 64.15; H, 7.02; N, 10.94.
실시예 177
제조예 333의 생성물 (0.31 g, 0.5 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 제조예 175에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.25 g (83%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 535 (M+).
제조예 334
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.6 g, 1.0 mmol), N-메틸모르폴린 (0.1 ㎖, 1.0 mmol), 페닐 클로로포르메이트 (0.14 ㎖, 1.1 mmol), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 제조예 332에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.4 g (61%)의 목적 이성질체들의 혼합물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 655.3 (M+); C36H41N5O7에 대한 분석 계산치: C, 65.94; H, 6.30; N, 10.68. 실측치: C, 65.64; H, 6.42; N, 10.43.
실시예 178
제조예 334의 생성물 (0.37 g, 0.56 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 실시예 175에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.32 g (91%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 555 (M+); C31H33N5O5·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.24; H, 5.61; N, 11.14. 실측치: C, 59.30; H, 5.88; N, 10.97.
제조예 335
실시예 파트 1의 제조예 8의 생성물 (0.4 g, 0.69 mmol), N-메틸모르폴린 (0.08 ㎖, 0.69 mmol), 벤질 클로로포르메이트 (0.11 ㎖, 0.76 mmol), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 제조예 332에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.32 g (70%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 669 (M+).
실시예 179
제조예 335의 생성물 (0.27 g, 0.4 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 디클로로메탄 (6 ㎖)을 제조예 175에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.24 g (92%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) 569 (M+); C32H35N5O5·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.81; H, 5.80; N, 10.90. 실측치: C, 60.05; H, 6.07; N, 10.66.
제조예 336
-5℃에서 디메틸포름아미드 (500 ㎖) 중에 교반시킨 광유 중 60% 수소화나트륨 (26.0 g, 0.6 몰)의 현탁액에 4-니트로이미다졸 (73.5 g, 0.650 몰)을 서서히 가하였다. 30분 후, 에틸 브로모아세테이트 (100 g, 0.599 몰)를 첨가 깔때기를 통해 15분에 걸쳐 가하였다(neat). 24시간 후, 용액을 농축하고, 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 농축시킨 다음, 에테르로 처리하여 67.1 g (56%)의 목적 생성물을 담황색 침상물로서 수집하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS FD+ = 199; C7H9N3O4에 대한 분석 계산치: C, 42.21; H, 4.55; N, 21.20. (실측치) C, 43.90; H, 4.58; N, 22.02.
제조예 337
제조예 336의 생성물을 환원시키고 커플링시켜 에스테르를 얻고, 이어서 이를 실온에서 메탄올 (400㎖)에 용해하였다. 1M 수산화리튬 (45.2 ㎖, 45.3 몰)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 20분 후, 혼합물을 농축시킨 다음, 150 ㎖의 10% 아세트산/아세트산에틸로 희석하고, 농축하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 9.26 g (81%)의 목적 물질을 백색 비결정질 분말로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS FD+ = 504; C24H33N5O7에 대한 분석 계산치: C, 57.25; H, 6.61; N, 13.91. (실측치) C, 57.04; H, 6.83; N, 14.07.
제조예 338
무수 디옥산 (5 ㎖) 중에 교반시킨 제조예 337의 생성물 (250 ㎎, 0.49 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (67 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 (107 ㎎, 0.521)를 가하였다. 15분 후, 피페리딘 (49 ㎎, 0.5 mmol)을 가하였다(neat). 18시간 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 원형 크로마토그래피 (4 ㎜ 실리카겔 평판, 6% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 105 ㎎ (36%)의 백색 비결정질 포말을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 180
실온에서 디클로로메탄 (5 ㎖) 중에 교반시킨 제조예 338의 생성물 (105 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 아니솔 (0.2 ㎖)을 첨가한 후 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 디에틸 에테르로 처리하여 86 ㎎ (67%)의 목적 생성물을 백색 비결정질 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS FD+ = 484; C25H36N6O4×2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C, 48.87; H, 5.38; N, 11.79. (실측치) C, 48.71; H, 5.30; N, 11.59.
실시예 181
제조예 337의 생성물 (250 ㎎, 0.5 mmol) 및 3-메틸 피페리딘 (49 ㎎, 0.5 mmol)을 제조예 338에 기재된 바와 같이 반응시켜 상응하는 아미드를 얻고, 이를 실시예 180에 따라 탈보호시켜 목적 생성물을 백색 비결정질 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS FD+ = 485; C25H36N6O4×2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C, 48.87; H, 5.38; N, 11.79. (실측치) C, 48.61; H, 5.25; N, 11.61.
실시예 182
제조예 337의 생성물 (250 ㎎, 0.5 mmol) 및 2-메틸 피페리딘 (49 ㎎, 0.5 mmol)을 제조예 338에 기재된 바와 같이 반응시켜 상응하는 아미드를 얻고, 이를 실시예 180에 따라 탈보호시켜 목적 생성물을 백색 비결정질 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS FD+ = 485; C25H36N6O4×2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C, 48.87; H, 5.38; N, 11.79. (실측치) C, 48.65; H, 5.39; N, 11.64.
실시예 183
제조예 337의 생성물 (250 ㎎, 0.5 mmol) 및 2-메틸 피롤리딘 (42 ㎎, 0.5 mmol)을 제조예 338에 기재된 바와 같이 반응시켜 상응하는 아미드를 얻고, 이를 실시예 180에 따라 탈보호시켜 목적 생성물을 백색 비결정질 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS FD+ = 470; C24H34N6O4×2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C, 48.14; H, 5.19; N, 12.03. (실측치) C, 47.21; H, 5.37; N, 11.73.
실시예 184
제조예 337의 생성물 (250 ㎎, 0.5 mmol) 및 3-메틸 피롤리딘 (42 ㎎, 0.5 mmol)을 제조예 338에 기재된 바와 같이 반응시켜 상응하는 아미드를 얻고, 이를 실시예 180에 따라 탈보호시켜 목적 생성물을 백색 비결정질 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS IS+ = 471; C24H34N6O4×2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C, 48.14; H, 5.19; N, 12.03. (실측치) C, 48.02; H, 5.11; N, 11.83.
실시예 185
제조예 337의 생성물 (250 ㎎, 0.5 mmol) 및 4-프로필피페리딘 (63 ㎎, 0.5 mmol)을 제조예 338에 기재된 바와 같이 반응시켜 상응하는 아미드를 얻고, 이를 실시예 180에 따라 탈보호시켜 목적 생성물을 회백색 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS IS+ = 513; C27H40N6O4×2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C, 50.27; H, 5.72; N, 11.35. (실측치) C, 52.30; H, 6.37; N, 12.29.
실시예 186
제조예 337의 생성물 (250 ㎎, 0.5 mmol) 및 피페리딘 (49 ㎎, 0.5 mmol)을 제조예 338에 기재된 바와 같이 반응시켜 상응하는 아미드를 얻고, 이를 실시예 180에 따라 탈보호시켜 목적 생성물을 회백색 비결정질 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS FD+ = 546; C30H38N6O4×2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C,48.14; H, 5.19; N, 12.03. (실측치) C, 48.02; H, 5.11; N, 11.83.
실시예 187
제조예 337의 생성물 (1.75 g, 3.48 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (717 ㎎, 3.48 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (470 ㎎, 3.48 mmol) 및 피롤리딘 (0.29 ㎖, 3.48 mmol)을 제조예 338에 기재된 바와 같이 반응시켜 870 ㎎ (45%)의 상응하는 아미드를 얻고, 이를 실시예 180에 따라 아니솔 (1 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (10 ㎖)을 사용하여 탈보호시켜 580 ㎎ (54%)의 최종 생성물을 황갈색 비결정질 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS IS+ = 457; C23H32N6O4×2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C, 47.37; H, 5.01; N, 12.28. (실측치) C, 51.40; H, 5.81; N, 14.34.
실시예 188
제조예 337의 생성물 (1.7 g, 3.38 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (697 ㎎, 3.38 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (456 ㎎, 3.38 mmol), 4-(p-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 (823 ㎎, 3.38 mmol) 및 트리에틸아민 (0.47 ㎖, 3.38 mmol)을 제조예 338에 기재된 바와 같이 반응시켜 1.96 g (84%)의 상응하는 아미드를 얻고, 이를 실시예 180에 따라 아니솔 (1 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (10 ㎖)을 사용하여 탈보호시켜 1.28 g (55%)의 최종 생성물을 회백색 분말로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS IS+ = 593; C31H37FN6O5×2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C, 51.22; H, 4.79; N, 10.24. (실측치) C, 52.71; H, 5.07; N, 10.92.
실시예 189
제조예 337의 생성물 (400 ㎎, 0.79 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (164 ㎎, 0.79 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (107 ㎎, 0.79 mmol) 및 시클로헥실아민 (78 ㎎, 0.79 mmol)을 제조예 338에 기재된 바와 같이 반응시켜 234 ㎎ (50%)의 상응하는 아미드를 얻고, 이를 실시예 180에 따라 아니솔 (0.05 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (4 ㎖)을 사용하여 탈보호시켜 220 ㎎ (77%)의 최종 생성물을 백색 비결정질 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS IS+ = 485; C25H36N6O4×2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C, 48.88; H, 5.38; N, 11.79. (실측치) C, 48.70; H, 5.52; N, 11.81.
실시예 190
제조예 337의 생성물 (400 ㎎, 0.79 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (164 ㎎, 0.79 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (107 ㎎, 0.79 mmol) 및 4-벤질피페리딘 (139 ㎎, 0.79 mmol)을 제조예 338에 기재된 바와 같이 반응시켜 196 ㎎ (68%)의 상응하는 아미드를 얻고, 이를 실시예 180에 따라 아니솔 (0.05 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (4 ㎖)을 사용하여 탈보호시켜 196 ㎎(68%)의 최종 생성물을 백색 비결정질 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS IS+ = 561; C31H40N6O4×2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C, 52.37; H, 5.02; N, 10.47. (실측치) C, 52.55; H, 5.33; N, 10.56.
실시예 191
제조예 337의 생성물 (400 ㎎, 0.79 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (164 ㎎, 0.79 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (107 ㎎, 0.79 mmol) 및 4-에틸피페리딘 (89 ㎎, 0.79 mmol)을 제조예 338에 기재된 바와 같이 반응시켜 236 ㎎ (50%)의 상응하는 아미드를 얻고, 이를 실시예 180에 따라 아니솔 (0.05 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (4 ㎖)을 사용하여 탈보호시켜 204 ㎎ (71%)의 최종 생성물을 백색 비결정질 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS FD+ = 498; C26H38N6O4×2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C, 49.59; H, 5.55; N, 11.57. (실측치) C, 48.77; H, 5.29; N, 11.37.
실시예 192
제조예 337의 생성물 (400 ㎎, 0.79 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (164 ㎎, 0.79 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (107 ㎎, 0.79 mmol), 4-벤조일피페리딘 염산염 (179 ㎎, 0.79 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 ㎖, 0.79 mmol)을 제조예 338에 기재된 바와 같이 반응시켜 175 ㎎ (33%)의 상응하는 아미드를 얻고, 이를 실시예 180에 따라 아니솔 (0.05 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (4 ㎖)을 사용하여 탈보호시켜 170 ㎎ (82%)의 최종 생성물을 백색 비결정질 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS IS+ = 575; C31H38N6O5×2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C, 52.37; H, 4.99; N, 10.47. (실측치) C, 52.13; H, 5.03; N, 10.62.
실시예 193
제조예 337의 생성물 (400 ㎎, 0.79 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (164 ㎎, 0.79 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (107 ㎎, 0.79 mmol) 및 4-t-부틸피페리딘 (112 ㎎, 0.79 mmol)을 제조예 338에 기재된 바와 같이 반응시켜 342 ㎎ (69%)의 상응하는 아미드를 얻고, 이를 실시예 180에 따라 아니솔 (0.05 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (4 ㎖)을 사용하여 탈보호시켜 287 ㎎ (70%)의 최종 생성물을 백색 비결정질 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS IS+ = 527; C28H42N6O4×2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C, 50.93; H, 5.84; N, 11.14. (실측치) C, 50.65; H, 5.99; N, 11.28.
실시예 194
제조예 337의 생성물 (400 ㎎, 0.79 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (164 ㎎, 0.79 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (107 ㎎, 0.79 mmol) 및 4-이소프로필피페리딘 (101 ㎎, 0.79 mmol)을 제조예 338에 기재된 바와 같이 반응시켜 208 ㎎ (43%)의 상응하는 아미드를 얻고, 이를 실시예 180에 따라 아니솔 (0.05 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (4 ㎖)을 사용하여 탈보호시켜 197 ㎎ (78%)의 최종 생성물을 백색 비결정질 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS IS+ = 513; C27H40N6O4×2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C, 50.27; H, 5.68; N, 11.35. (실측치) C, 50.21; H, 5.78; N, 11.64.
제조예 339
0℃에서 디클로로메탄 (20 ㎖) 중에 교반시킨 제조예 337의 생성물 (400 ㎎, 0.79 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (0.1 ㎖)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.13 ㎖, 1 mmol)를 가하였다. 15분 후, 벤질아민 (0.11 ㎖, 1 mmol)을 적가하고, 30분 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 중탄산나트륨 포화 용액, 물 및 1N HCl로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 농축시킨 다음, 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 199 ㎎ (42%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS FD+ = 592; C31H40N6O6에 대한 분석 계산치: C, 62.82; H, 6.80; N, 14.18. (실측치) C, 61.82; H, 6.72; N, 13.75.
실시예 195
실온에서 디클로로메탄 (5 ㎖) 중에 교반시킨 제조예 339의 생성물 (183 ㎎, 0.31)의 용액에 아니솔 (0.2 ㎖)을 첨가한 후 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 이어서 디에틸 에테르로 처리하여 93 ㎎ (42%)의 목적 생성물을 백색 비결정질 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS FD+ = 492; C26H32N6O4×2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C, 50.00; H, 4.76; N, 11.66. (실측치) C, 50.28; H, 4.93; N, 11.59.
제조예 340
디메틸포름아미드 (100 ㎖) 중에 교반시킨 칼륨 t-부톡시드 (16.2 g, 145 mmol)의 혼합물에 4-니트로이미다졸 (13.6 g, 120.7 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, 에틸-1-브로모시클로부탄카르복실레이트 (25 g, 120.7 mmol)를 서서히 가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 36시간 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 얻어진 고상물을 디에틸 에테르로 처리하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카겔; 60% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 3.86 g (13%)의 목적 생성물을 맑은 황색 오일로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS FD+ = 239; C10H13N3O4에 대한 분석 계산치: C, 50.21; H, 5.48; N, 17.56; (실측치) C, 50.36; H, 5.60; N, 17.54.
제조예 341
디옥산 (50 ㎖) 중 제조예 340의 생성물 (3.6 g, mmol)의 용액에 탄소상 5% 팔라듐 (0.9 g)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 파르 장치에서 실온에서 40 p.s.i에서 30분간 수소화하였다. 이어서, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산 (75 ㎖) 중 제조예 1d의 생성물 (5.73 g, 15.05 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (2.03 g, 15.05 mmol) 및 디시클로헥실카르보디이미드 (3.11 g, 15.05 mmol)의 용액에 가하였다. 18시간 후, 반응물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 오랜지색 포말을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올 /디클로로메탄)로 정제하여 2.63 g의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS IS+ = 572.
제조예 342
실온에서 메탄올 (80 ㎖) 중에 교반시킨 제조예 341의 생성물 (2.6 g, 4.55 mmol)의 의 용액에 1M LiOH (9.1 ㎖, 9.1 mmol)를 서서히 적가하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 10% 아세트산/아세트산에틸 30 ㎖로 희석하고 농축하였다. 얻어진 농축물을 10% 아세트산/아세트산에틸 50 ㎖로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 고상물을 디에틸 에테르로 처리하여 620 ㎎ (25%)의 목적 생성물을 백색 비결정질 분말로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS IS+ = 544.
제조예 343
실온에서 디옥산 (10 ㎖)에 교반시킨 제조예 342의 생성물 (600 ㎎, 1.10 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (149 ㎎, 1.10 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 (228 ㎎, 1.10 mmol)를 가하였다. 15분 후, 4-메틸피페리딘 (109 ㎎, 1.10 mmol)을 가하였다. 18시간 후, 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 얻어진 물질을 원형 크로마토그래피로 정제하여 200 ㎎ (29%)의 목적 생성물을 백색 비결정질 포말로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS IS+ = 625.
실시예 196
실온에서 디클로로메탄 (5 ㎖)에 교반시킨 제조예 343의 생성물 (200 ㎎, 0.32 mmol)의 용액에 아니솔 (0.05 ㎖)을 첨가한 후 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 디에틸 에테르로 처리하여 118 ㎎ (49%)의 목적 생성물을 백색 비결정질 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS IS+ = 525; C28H40N6O4×2 트리플루오로아세트산에 대한 분석 계산치: C, 51.06; H, 5.62; N, 11.16. (실측치) C, 53.40; H, 6.06; N, 11.99.
제조예 344
실온에서 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 중에 교반시킨 제조예 5의 생성물 (10.0 g, 16.4 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (2.22 g, 16.4 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (3.38 g, 16.4 mmol)를 가하였다. 15분 후, 피롤리딘 (1.37 ㎖, 16.4 mmol)을 가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 얻어진 조물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 7.05 g (65%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다:1H-NMR은 생성물과 일치한다; MS (이온 분무) 663 (M+1); C35H46N6O7에 대한 분석 계산치: C, 63.43; H, 7.00; N, 12.68. (실측치) C, 62.69; H, 6.87; N, 12.91.
실시예 197 및 198
제조예 344의 생성물 (7.0 g, 10.6 mmol)을 HCl(g)/아세트산 포화 용액 (100 ㎖)을 가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 아세트산에틸과 중탄산나트륨 포화 용액에서 분배시켰다. 유기층을 제거하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 5.59 g (94%)의 유리 염기를 연황색 포말로서 수득하였다. 부분입체이성질체 물질 (3.45 g)을 Kromsil CHI-디메틸포름아미드 키랄상으로 충전시킨 8×15 ㎝ Prochrom 칼럼 상에서 용출매로서 헵탄 중 3A 알코올 및 디메틸에틸아민의 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하여 개별적인 부분입체이성질체를 순수한 형태로 수득하였다:1H NMR은 생성물과 일치한다; MS (이온 분무) 563 (M+1); C30H38N6O5에 대한 분석 계산치: C, 64.04; H, 6.81; N, 14.94. (실측치) C, 63.98; H, 6.82; N, 14.87.
실시예 197. (이성질체 1) 아세트산에틸 중 정제된 이성질체의 용액에 아세트산에틸 중 염산 포화 용액을 가하였다. 얻어진 슬러리를 농축 건조하여 1.50 g (39%)의 목적 생성물을 회백색 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 생성물과 일치한다; MS (이온 분무) 563 (M+1); C30H38N6O5×2HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.69; H, 6.34; N, 13.22. (실측치) C, 55.81; H, 6.40; N, 12.68.
실시예 198. (이성질체 2) 아세트산에틸 중 정제 이성질체의 용액에 아세트산에틸 중 염산 포화 용액을 가하였다. 얻어진 슬러리를 농축 건조하여 1.43 g (38%)의 목적 생성물을 회백색 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 563 (M+1); C30H38N6O5×2HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.69; H, 6.34; N, 13.22. (실측치) C, 55.71; H, 6.38; N, 12.74.
제조예 345
테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 제조예 99의 생성물 (6.0 g, 17.1 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐 (6.0 g)의 혼합물. 반응 혼합물을 파르 장치를 사용하여 수소 분위기(40 psi)하에 30분간 놓은 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 얻어진 용액을 테트라히드로푸란 (75 ㎖) 중 제조예 1L의 생성물 (6.66 g, 17.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (2.31 g, 17.1 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (3.53 g, 17.1 mmol)의 미리 제조한 혼합물에 가하였다. 실온에서 16시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 조물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 4% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 6.17 g (52%)의 목적 생성물을 갈색 포말로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 693 (M+1).
제조예 346
실온에서 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중에 교반시킨 제조예 345의 생성물 (4.6 g, 6.64 mmol)의 용액에 물 중 수산화리튬 용액 (1M 40 ㎖)을 가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 5N HCl (8.5 ㎖)로 산성화하였다. 얻어진 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 4.4 g (99%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다.
제조예 347
실온에서 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중에 교반시킨 제조예 346의 생성물 (4.0 g, 6.02 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (813 ㎎, 6.02 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1.24 g, 6.02 mmol)를 가하였다. 15분 후, 디메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2M 용액 3.0 ㎖, 6.02 mmol)을 가하였다. 밀폐 플라스크에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 얻어진 조물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 2.79 g (68%)의 목적 생성물을 황색 포말로서 수득하였다.
실시예 199 및 200
제조예 347의 생성물 (3.4 g, 5.0 mmol)에 HCl(g)/아세트산의 포화 용액 (50 ㎖)을 가하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 아세트산에틸과 중탄산나트륨에서 분배시켰다. 유기층을 제거하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 2.45 g (84%)의 유리 염기를 연황색 포말로서 수득하였다. 부분입체이성질체 물질 (2.45 g)을 Kromsil CHI 키랄상을 충전시킨 8×15 ㎝ Prochrom 칼럼 상에서 용출매로서 헵탄 중 3A 알코올 및 디메틸에틸아민의 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하여 개별적인 부분입체이성질체를 순수한 형태로 수득하였다:1H NMR은 생성물과 일치한다; MS (이온 분무) 592 (M+1); C34H37N7O3에 대한 분석 계산치: C, 69.02; H, 6.30; N, 16.57. (실측치) C, 67.93; H, 6.29; N, 15.80.
실시예 199. (이성질체 1) 아세트산에틸 중 정제 이성질체의 용액에 아세트산에틸 중 염산 포화 용액을 가하였다. 얻어진 슬러리를 농축 건조하여 992 ㎎ (37%)의 목적 생성물을 회백색 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 생성물과 일치한다; MS (이온 분무) 592 (M+1); C34H37N7O3×2HCl에 대한 분석 계산치: C, 61.44; H, 5.91; N, 14.75. (실측치) C, 59.54; H, 5.92; N, 13.76.
실시예 200. (이성질체 2) 아세트산에틸 중 정제 이성질체의 용액에 아세트산에틸 중 염산 포화 용액을 가하였다. 얻어진 슬러리를 농축 건조하여 1.17 g (40%)의 목적 생성물을 회백색 고상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 592 (M+1); C34H37N7O3×2HCl에 대한 분석 계산치: C, 61.44; H, 5.91; N, 14.75. (실측치) C, 59.03; H, 6.04; N, 13.84.
제조예 348
0℃에서 디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중에 교반시킨 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액 1.8 g, 45 mmol)의 현탁액에 4-니트로이미다졸 (5.0 g, 44.2 mmol)을 서서히 가하였다. 1시간 후, 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 브롬화 4-플루오로벤질 (5.5 ㎖, 44.2 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 농축하였다. 이어서, 얻어진 조물질을 뜨거운 메탄올로 희석하여 여과하고, 냉각시킨 다음 여과하여 5.0 g (51%)의 담황색 결정을 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 222 (M+1); C10H8FN3O2에 대한 분석 계산치: C, 54.31; H, 3.65; N, 19.00. 실측치: C, 53.81; H, 3.92; N, 17.48.
제조예 349
디옥산 (15 ㎖) 중 라니(Raney) 니켈 (116 ㎎)의 슬러리에 디옥산 (20 ㎖) 중 제조예 348의 생성물 (582 ㎎, 2.63 mmol)의 슬러리를 가하였다. 반응 혼합물을 파르 장치를 사용하여 수소 분위기 (60 psi)하에 놓았다. 30분 후, 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 디옥산 (25 ㎖) 중 제조예 1d의 생성물 (1.0 g, 2.63 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (355 ㎎, 2.63 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (543 ㎎, 2.63 mmol)의 미리 제조한 혼합물에 즉시 가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 조물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 목적 생성물을 얻었다. 이어서, 이 물질을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 150 ㎎ (10%)의 목적 생성물을 백색 분말로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다.
실시예 201
실온에서 디클로로메탄 (5 ㎖)에 교반시킨 제조예 349의 생성물 (150 ㎎, 0.27 mmol)에 아니솔 (0.05 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 가하였다. 3시간 후, 혼합물을 농축하고, 디에틸 에테르로 강하게 처리하고, 생성물을 여과하여 수집하여 101 ㎎ (55%)의 목적 생성물을 백색 분말로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 454 (M+1); C24H28FN503×2TFA에 대한 분석 계산치: C, 49.34; H, 4.44; N, 10.28. 실측치: C, 49.64; H, 4.58; N, 10.36.
제조예 350
0℃에서 디메틸포름아미드 (50 ㎖)에 교반시킨 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액 1.56 g, 39 mmol)의 현탁액에 4-니트로이미다졸 (4.0 g, 35.4 mmol)을 서서히 가하였다. 1시간 후, 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 브롬화 4-트리플루오로메톡시벤질 (9.03 g, 35.4 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 농축하였다. 이어서, 얻어진 조물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 100% 디클로로메탄)로 정제하고, 생성물을 후속적으로 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 3.95 g (39%)의 목적 생성물을 백색 침상물로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 288 (M+1); C11H8F3N3O3에 대한 분석 계산치: C, 45.99; H, 2.79; N, 14.63; F, 19.86. (실측치) C, 46.27; H, 2.86; N, 14.86; F, 19.74.
제조예 351
디옥산 (15 ㎖) 중 라니 니켈 (150 ㎎)의 슬러리에 디옥산 (20 ㎖) 중 제조예 350의 생성물 (755 ㎎, 2.63 mmol)의 슬러리를 가하였다. 반응 혼합물을 파르 장치를 사용하여 수소 분위기 (60 psi)하에 놓았다. 30분 후, 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 디옥산 (25 ㎖) 중 제조예 1d의 생성물 (1.0 g, 2.63 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (355 ㎎, 2.63 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (543 ㎎, 2.63 mmol)의 미리 제조한 혼합물에 즉시 가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 조물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 171 ㎎ (10%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치하며, 이를 추가로 특성화하지 않고 사용하였다.
실시예 202
실온에서 디클로로메탄 (5 ㎖) 중에 교반시킨 제조예 351의 생성물 (171 ㎎, 0.28 mmol)에 아니솔 (0.05 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 가하였다. 3시간 후, 혼합물을 농축하고, 디에틸 에테르로 강하게 처리하고, 생성물을 여과하여 수집하여 84 ㎎ (40%)의 목적 생성물을 백색 분말로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 520 (M+1); C25H28F3N5O4×2TFA에 대한 분석 계산치: C, 46.59; H, 4.04; N, 9.37. 실측치: C, 48.48; H, 4.48; N, 10.04.
제조예 352
무수 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖ 중 5.0 g (24.37 mmol)의 Boc-D-세린의 냉각 (0-5℃) 용액을 0-5℃에서 질소하에 5분에 걸쳐 무수 디메틸포름아미드 60 ㎖ 중 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 2.2 g, 55 mmol)의 교반 현탁액에 가하였다. 얻어진 연황갈색 현탁액을 가스 방출이 거의 중단될 때까지 (~15분) 0-5℃에서 교반하였다. 이어서, 무수 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ (추가의 디메틸포름아미드 10 ㎖을 세척액으로서 사용하였다) 중 브롬화 4-플루오로벤질 (3.12 ㎖, 25 mmol)의 냉각 (0-5℃) 용액을 5분에 걸쳐 교반 혼합물에 가하였다. 얻어진 회백색 현탁액을 0-5℃에서 2시간 동안 교반하였고, 이 동안 혼합물은 진한 현탁액으로 전환되었고 자기적 교반은 효과가 없게 되었다. 반응 플라스크를 손으로 수회 진탕하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 플라스크를 때때로 손으로 진탕시키면서 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물이 실온에 도달했을 때, 현탁액이 묽어졌고 자기적 교반은 효과가 없게 되었다. 혼합물을 주변 온도에서 추가로 1시간 동안 (총 5 시간) 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 오일상 잔류물을 물 150 ㎖에 용해하고 에테르로 추출하였다. 수성층을 0-5℃로 냉각시키고, 냉각 (0-5℃) 0.5N HCl로 pH ~3으로 산성화하고, 아세트산에틸로 빨리 추출하였다. 수성층을 염화나트륨으로 포화하고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축 건조하여 6.86 g (89.9%)의 목적 생성물을 연황색 점성 오일로서 수득하여, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다:1H-NMR (δ, DMSO) 1.38 (s, 9H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.3 ㎐, 1H ), 7.16 (t, J=8.7 ㎐ 및 9.0 ㎐, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 12.65 (br s, 1H); MS (이온 분무) 314 (M+1).
제조예 353
트리플루오로아세트산 (40 ㎖)을 디클로로메탄 40 ㎖ 중 6.5 g (20.75 mmol)의 제조예 352의 생성물의 교반 용액에 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 얻어진 오일상 잔류물을 탈이온수 30 ㎖에 용해하고, 빙수조에서 냉각시키고, pH ~7로 중화하고, 분리된 백색 침전물을 여과하였다. 침전물을 에테르 (5×10 ㎖)로 세척하여 황갈색 불순물을 제거하고, 얻어진 백색 침전물을 일정한 중량이 될 때까지 건조하여 2.45 g (55.4%)의 목적 생성물을 백색 분말로서 수득하였다:1H-NMR (δ, DMSO) 3.37 (dd, J=3.4, 7.9 ㎐, 1H), 3.60 (dd, J=7.9 ㎐, 1H), 3.77 (dd, J=3.4 ㎐, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.35-7.48 (m, 2H), 7.65 (br s, 1H); MS (이온 분무) 214 (M+1); C10H12FNO3에 대한 분석 계산치: C, 56.33; H, 5.67; N, 6.57. 실측치: C, 56.32; H, 5.66; N, 6.39.
제조예 354
테트라히드로푸란 30 ㎖ 중 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (6.18 g, 30 mmol)의 용액을 주변 온도에서 질소하에 테트라히드로푸란 60 ㎖ 중 6.1 g (30 mmol)의 Boc-a-메틸알라닌 및 4.14 g (36 mmol)의 N-히드록시숙신이미드의 교반 용액에 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 질소하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 ~0℃로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 침전물을 차가운 (0-5℃) 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (5% 아세톤/디클로로메탄)로 정제하여 7.25 g (80.6%)의 목적 생성물을 백색 분말로서 수득하였다:1H-NMR (δ, DMSO) 1.39 (s, 9H), 1.48 (s, 6H), 2.78 (s, 4H), 7.57 (br s, ~0.5H); MS (이온 분무) 301 (M+1); C13H20FN2O6에 대한 분석 계산치: C, 51.99; H, 6.71; N, 9.33. 실측치: C, 52.70; H, 6.67; N, 9.30.
제조예 355
테트라히드로푸란 40 ㎖을 1N 중탄산나트륨 100 ㎖ 중 4.26 g (20 mmol)의 제조예 353의 생성물의 교반 현탁액에 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하여 미세한 현탁액을 얻었다. 물 40 ㎖을 반응 혼합물에 첨가하여 현탁액을 용해시켜 투명한 용액을 형성하였다. 이 교반 용액에 테트라히드로푸란 60 ㎖ 중 5.71 g (19 mmol)의 제조예 354의 생성물의 용액을 주변 온도에서 질소 분위기하에 3시간에 걸쳐 가하고, 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 질소하에 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 탁한 용액을 물 150 ㎖로 희석하여 맑은 용액을 형성하고, 이를 석유 에테르 (2×200 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 0-5℃로 냉각시키고, 차가운 (0-5℃) 1N HCl (~100 ㎖), 이어서 0.5N HCl (~15 ㎖)로 pH ~3.0으로 산성화하였다. 분리된 백색 침전물을 아세트산에틸 (1×200 ㎖)로 빨리 추출하였다. 수성층을 염화나트륨으로 포화하고, pH ~1로 더욱 산성화하고, 아세트산에틸 (1×200 ㎖)로 빨리 추출하였다. 아세트산에틸 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축 건조하여 7.03 g (92.9%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (δ, DMSO) 1.29 (s, 6H), 1.33 (s, 9H), 3.66 (dd, J=4.0 ㎐, 1H), 3.75 (dd, J=4.3 ㎐, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 7.00-7.20 (m, 3H), 7.28-7.42 (m, 3H), 12.8 (br s, ~0.5H); MS (이온 분무) 399 (M+1); C19H27FN2O6에 대한 분석 계산치: C, 57.28; H, 6.83; N, 7.03. 실측치: C, 57.05; H, 6.84; N, 6.87.
제조예 356
7.0 g의 탄소상 5% 팔라듐 (건조)을 질소 분위기하에 테트라히드로푸란 35 ㎖ 중 6.7 g (22 mmol)의 실시예 파트 1의 제조예 3의 생성물의 용액에 가하고, 얻어진 슬러리를 ~50 psi의 수소에서 2시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 촉매를 테트라히드로푸란 (15×25 ㎖)으로 세척하였다. 얻어진 황갈색 여액 (~300 ㎖)을 6.6 g (16.57 mmol)의 제조예 355의 생성물 및 2.97 g (22 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸의 혼합물에 가하였다. 이 교반 갈색 용액에 3.7 g (18 mmol)의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드를 고상물로서 1 로트(lot)로 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 20시간 동안 교반한 다음, 이를 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸 150 ㎖에 용해하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 갈색 여액을 1N 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축 건조하여 12.3 g의 조생성물을 황갈색 포말로서 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 3% 메탄올)로 정제하여 7.75 g (71.3%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (δ, DMSO) 1.17 (t, J=7.2 ㎐, 3H), 1.25-1.35 (m, 15H), 3.52-3.65 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.21 (q, J=7.2, 2H), 4.42 (d, J=3.4 ㎐, 2H), 4.53-4.62 (m, 1H), 6.35 (d, J=3.4 ㎐, 1H), 6.98 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 7.05-7.30 (m, 5H), 7.32 (d, J=8.7 ㎐), 7.51 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H); MS (이온 분무) 656 (M+1); C33H42FN5O8에 대한 분석 계산치: C, 60.45; H, 6.46; N, 10.68. 실측치: C, 61.35; H, 6.57; N, 10.98.
제조예 357
수산화리튬 1M 용액 14 ㎖ (14 mmol)를 디옥산 51 ㎖ 및 탈이온수 30 ㎖ 중 제조예 356의 생성물 (7.2 g, 11 mmol)의 교반 용액에 1 로트로 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 20분 동안 교반하고, 이를 에테르 (3×40 ㎖)로 추출하였다. 연황색 에테르 추출물은 버렸다. 갈색 수성층 (pH ~12)을 빙수조에서 냉각시키고, 냉각 0.5N HCl로 pH ~4로 산성화하고, 분리된 연갈색 침전물을 아세트산에틸 (1×150 ㎖)로 빨리 추출하였다. 연황색 수성층을 염화나트륨으로 포화하고, pH ~3으로 더욱 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 수성층은 버렸다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축 건조하여 6.9 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (δ, DMSO) 1.20-1.45 (m. 15H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.425 (d, J=3 ㎐, 2H), 4.50-4.65 (m, 1H), 6.205 (d, 1.9 ㎐, 1H), 6.99 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 7.05-7.32 (m, 5H), 7.33 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 7.51 (t, J=1.9 ㎐, 1H), 10.20 (br s, 1H), 13.48 (br s, 1H); MS (이온 분무) 628 (M+1), 629 (M+2); C31H38FN5O8·0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.31; H, 6.33; N, 10.99. 실측치: C, 58.75; H, 6.26; N, 10.56.
제조예 358
N,N-디메틸포름아미드 130 ㎖ 중 7.0 g (11 mmol)의 제조예 357의 생성물의 용액에 1.42 ㎖ (12 mmol)의 4-메틸피페리딘, 1.62 g (12 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 및 2.37 g (11.5 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 38시간 동안 교반한 다음 여과하고, 침전물을 아세트산에틸 (2×20 ㎖)로 세척하고, 여액을 회전식 증발기에서 농축하였다. 얻어진 갈색 시럽을 아세트산에틸 (200 ㎖)와 0.5N HCl (100 ㎖)에서 분배시키고, 층들을 신속하게 분리시켰다. 유기 추출물을 각각 100 ㎖의 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 7 g의 조생성물을 황갈색 포말로서 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 3% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 5.7 g (73%)의 목적 생성물을 연갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (δ, DMSO) 0.12-0.30 (m, 0.5 H), 0.75 (d, J=6.4 ㎐, 1.5 H), 0.88 (d, J=6.0 ㎐, 1.5 H), 0.80-1.15 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 15 H), 1.45-1.67 (m, 2.5 H), 2.55-2.75 (m, 1.5 H), 2.93-3.07 (m, 0.5 H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.75 (d, J=3.4 ㎐, 3H), 3.60-3.85 (m, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.425 (d, J=3.0 ㎐, 2H), 4.50-4.65 (m, 1H), 6.62 (d, J=12 ㎐, 1H), 6.98 (t, J=9.4 ㎐, 2H), 7.05-7.45 (m, 10H), 10.13 (br s, 1H); MS (이온 분무) 709 (M+1); C37H49FN6O7에 대한 분석 계산치: C, 62.70; H, 6.97; N, 11.86. 실측치: C, 62.44; H, 6.99; N, 11.89.
실시예 203 및 204
트리플루오로아세트산 (6 ㎖)을 디클로로메탄 15 ㎖ 중 제조예 358의 생성물 (3.88 g, 5.47 mmol)의 용액에 가하고, 얻어진 갈색 용액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액 300 ㎖에 붓고, 아세트산에틸 (1×150 ㎖)로 추출하였다. 황갈색 유기층을 분리시키고, 수성층을 염화나트륨으로 포화하고, 깨끗한 아세트산에틸로 추출하였다. 수성층은 버렸다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 3.2 g (96%)의 목적 생성물의 부분입체이성질체 혼합물을 연갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (δ, DMSO)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 609 (M+1); C32H41FN6O5·0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.22; H, 6.85; N, 13.60. 실측치: C, 62.14; H, 6.62; N, 13.62. 이 물질 (3.0 g)을 HPLC (Kromsil CHI-DMP 키랄상으로 충전시킨 8×15 ㎝ Prochrom 칼럼, 헵탄 중 3A 알코올 및 디메틸에틸아민의 혼합물로 용출시킴)로 정제하여 개별적인 부분입체이성질체를 얻고, 이를 아래에 기재한 바와 같이 개별적인 염산염으로 각각 전환시켰다:
실시예 203. (이성질체 1) 이성질체 1의 순수 유리 아민 1.28 g (2.1 mmol)(lot # CJ4-LFK-53B)를 1N HCl 21 ㎖에 용해하고, 탈이온수 21 ㎖로 희석시키고, 얻어진 용액을 동결건조하여 1.3 g (96%)의 목적 생성물을 연갈색 분말로서 수득하였다:1H-NMR (δ, DMSO) 0.1-0.25 (m, 0.5 H), 0.75 (d, J=6.4 ㎐, 1.5 H), 0.88 (d, J=6.0 ㎐, 1.5 H), 0.8-1.22 (m, 1.5 H), 1.22-1.40 (m, 0.5 H), 1.40-1.75 (m, 8.5 H), 2.55-2.75 (m, 1.5 H), 2.95-3.10 (m, 0.5 H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.76 (d, J=3.4 ㎐, 3H), 4.25-4.45 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 6.79 (d, J=12.8 ㎐, 1H), 6.95-7.45 (m, 9H), 7.80-7.95 (m, 1H), 8.19 (br s, 3H, 중수소로 교환가능), 8.52 (d, J=6.8 ㎐, 1H, 중수소로 교환가능), 10.86 (br s, 1H, 중수소로 교환가능); tR=7.40분; MS (이온 분무) 610 (M+1); C32H41FN6O5·2HCl·0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 55.73; H, 6.43; N, 12.19. 실측치: C, 55.50; H, 6.33; N, 12.12.
실시예 204. (이성질체 2) 이성질체 2의 순수 유리 아민 1.1 g (1.8 mmol) (lot # CJ4-LFK-53A)를 1N HCl 20 ㎖에 용해하고, 탈이온수 20 ㎖로 희석하고, 얻어진 용액을 동결건조하여 1.1 g (95%)의 목적 생성물을 연갈색 분말로서 수득하였다:1H-NMR (δ, DMSO) 0.05-0.25 (m, 0.5 H), 0.75 (d, J=6.4 ㎐, 1.5 H), 0.89 (d, J=6.0 ㎐, 1.5 H), 0.8-1.40 (m, 2H), 1.40-1.70 (m, 8.5 H), 2.55-2.75 (m, 1.5 H), 2.95-3.10 (m, 0.5 H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.77 (d, J=3.0 ㎐, 3H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.68-4.78 (m, 1H), 6.87 (d, J=13.6 ㎐, 1H), 6.98-7.18 (m, 4H), 7.25-7.45 (m, 5H), 8.05-8.20 (m, 1H), 8.27 (br s, 3H, 중수소로 교환가능), 8.57 (d, J = 6.8 ㎐, 1H, 중수소로 교환가능), 11.04 (br s, 1H, 중수소로 교환가능); tR=9.43분; MS (이온 분무) 610 (M+1); C32H41FN6O5·2HCl·0.5 H2O에 대한 분석 계산치: C, 55.73; H, 6.43; N, 12.19. 실측치: C, 55.33; H, 6.40; N, 12.02.
제조예 359
본 제조예는 실시예 파트 2C의 제조예 457이다.
제조예 360
탄소상 5% 팔라듐 5.5 g을 질소 분위기하에 테트라히드로푸란 30 ㎖ 중 4.49 g (18 mmol)의 4-니트로피라졸의 용액에 가하고, 얻어진 슬러리를 ~50 psi의 수소에서 2시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 촉매를 테트라히드로푸란 (10×25 ㎖)으로 세척하였다. 얻어진 황갈색 여액 (~300 ㎖)을 6.05 g (16 mmol)의 제조예 1j의 생성물 및 2.43 g (18 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸의 혼합물에 가하였다. 이 교반 갈색 용액에 3.5 g (17 mmol)의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 21시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸 150 ㎖에 용해하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 갈색 여액을 0.5N HCl, 1N 중탄산나트륨, 염수 각각 100 ㎖로 연속으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축 건조하여 11.6 g의 조생성물을 황갈색 포말로서 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 3% 메탄올)로 정제하여 9.8 g (96%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (δ, DMSO) 1.15 (t, J=7.1, 6.8 ㎐, 3H), 1.20-1.40 (m, 15H), 1.45-1.90 (m, 4H), 2.45-2.65 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.10-4.28 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.98 (d, J=9.0 ㎐, 2H), 7.10-7.30 (m, 6H), 7.36 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 7.54 (d, J=5.3 ㎐, 1H), 7.69 (d, J=0.75 ㎐, 1H), 7.82 (be s, 1H), 9.70 (br s, 1H); MS (이온 분무) 636 (M+1); C34H45N5O7에 대한 분석 계산치: C, 64.23; H, 7.13; N, 11.02. 실측치: C, 64.50; H, 7.25; N, 11.06.
제조예 361
수산화리튬 1M 용액 16.5 ㎖ (16.5 mmol)를 디옥산 60 ㎖ 및 탈이온수 35 ㎖ 중 제조예 360의 생성물 (8.3 g, 13 mmol)의 교반 용액에 1 로트로 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 20분 동안 교반하고, 이를 에테르 (3×40 ㎖)로 추출하였다. 연황색 에테르 추출물은 버렸다. 갈색 수성층 (pH ~12)을 빙수조에서 냉각시키고, 냉각 0.5N HCl로 pH ~4로 산성화하고, 분리된 연갈색 침전물을 아세트산에틸 (1×200 ㎖)로 빨리 추출하였다. 연황색 수성층을 염화나트륨으로 포화하고, pH ~1-2로 더욱 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 수성층은 버렸다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축 건조하여 7.9 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (δ, DMSO/D2O) 1.25-1.35 (m, 15H), 1.40-1.85 (m, 4H), 2.45-2.60 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.12-4.27 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 7.53 (d, J=6.4 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=3.0 ㎐, 1H), 7.80 (br s, 1H, 중수소로 교환가능), 9.70 (br s, 1H, 중수소로 교환가능), 13.30 (br s, 1H, 중수소로 교환가능); MS (이온 분무) 608 (M+1); C32H41N5O7에 대한 분석 계산치: C, 63.25; H, 6.80; N, 11.52. 실측치: C, 63.18; H, 6.98; N, 10,64.
제조예 362
N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 6.08 g (10 mmol)의 제조예 361의 생성물의 용액에 1.25 ㎖ (15 mmol)의 피롤리딘, 1.62 g (12 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 및 2.27 g (11 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 46시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 얻어진 갈색 시럽을 아세트산에틸 (150 ㎖)에 용해하고 여과하였다. 여액을 0.5N HCl (2×25 ㎖), 중탄산나트륨 포화 용액 (2×25 ㎖) 및 염수 (1×30 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축 건조하여 5.96 g의 조생성물을 회백색 포말로서 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 3% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 5.7 g (80.6%)의 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (δ, DMSO) 1.20-1.40 (m, 15H), 1.45-1.95 (m, 8H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 1H), 3.25-3.43 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.15-4.30 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 7.10-7.30 (m, 6H, 1H, 중수소로 교환가능), 7.34 (dd, J=8.7, 1.9 ㎐, 2H), 7.50 (d, J=10.6 ㎐, 1H), 7.63 (d, J=6.4 ㎐, 1H), 7.70-7.90 (m, 1H, 중수소로 교환가능), 9.66 (m, 1H, 중수소로 교환가능); MS (이온 분무) 662 (M+1); C36H48N6O6에 대한 분석 계산치: C, 65.43; H, 7.32; N, 12.72. 실측치: C, 65.14; H, 7.09; N, 12.91.
실시예 205
트리플루오로아세트산 (7 ㎖)을 디클로로메탄 18 ㎖ 중 제조예 363의 생성물 (4.05 g, 6.13 mmol)의 용액에 가하고, 얻어진 맑은 갈색 용액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액 300 ㎖에 붓고, 아세트산에틸 (1×150 ㎖)로 추출하였다. 황갈색 유기층을 분리하고, 수성층을 염화나트륨으로 포화하고, 깨끗한 아세트산에틸로 추출하였다. 수성층은 버렸다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 3.48 g (99%)의 목적 생성물의 부분입체이성질체 혼합물 (유리 염기 형태)을 백색 포말로서 수득하였다:1H-NMR (δ, DMSO) 1.15-1.25 (m, 6H), 1.45-1.95 (m, 8H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.97-3.07 (m, 1H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.47-3.60 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.27-4.37 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H, 중수소로 교환가능), 10.10 (s, 1H, 중수소로 교환가능); MS (이온 분무) 562 (M+1); C31H40N6O4·0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.35; H, 7.25; N, 14.75. 실측치: C, 65.39; H, 7.27; N, 14.12.
실시예 206
82 ㎎ (0.146 mmol)의 실시예 205의 생성물을 1N HCl 2 ㎖에 용해하고, 탈이온수 2 ㎖로 희석하고, 얻어진 약간 탁한 용액을 동결건조하여 89.5 ㎎ (97%)의 목적 생성물을 회백색 결정질 고상물로서 수득하였다:1H-NMR (δ, DMSO)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 562 (유리 염기) (M+1); C31H40N6O4·H2O에 대한 분석 계산치: C, 57.14; H, 6.50; N, 12.90. 실측치: C, 57.35; H, 6.77; N, 12.89.
제조예 363
에탄올 (150 ㎖) 중 프탈리드 (6.0 g, 44.8 mmol)의 용액에 피롤리딘 (15.0 ㎖, 180 mmol)을 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸)로 정제하여 8.50 g(92%)의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
ESMS: (M+1)+206.2.1H NMR (DMSO-d6) 7.53-7.45 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 5.11 (t, J=5.65 ㎐, 1H), 4.44 (d, J=5.65 ㎐, 2H), 3.45 (t, J=6.78 ㎐, 2H), 3.09 (t,J=6.78 ㎐, 2H), 1.92 (m, 4H). C12H15NO2·0.1EtOAc에 대한 분석 계산치: C, 69.57; H, 7.44; N, 6.54. 실측치: C, 69.67; H, 7.41; N, 6.54.
제조예 364
제조예 363의 화합물 (2.05 g, 10.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (75 ㎖) 중 4-니트로이미다졸 (1.13 g, 10.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.62 g, 10.0 mmol)과 합하고, 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, 디에틸-아조디카르복실레이트 (2.00 ㎖, 13.0 mmol)를 시린지를 통해 가하고, 혼합물을 주변 온도로 가온하면서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 아세트산에틸)로 정제하여 1.16 g의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다: ESMS: (M+1)+301.2;1H NMR은 생성물과 일치하였다.
제조예 365
제조예 364의 생성물 (0.50 g, 1.7 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 10% 팔라듐/탄소 (0.20 g) 및 팔라듐/블랙 (0.05 g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 파르 장치에서 수소 (40 psi)하에 진탕시켰다. 환원 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.344 g, 1.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (0.225 g, 1.7 mmol) 및 제조예 1d의 생성물 (0.633 g, 1.7 mmol)과 즉시 합하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 중에 슬러리화하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 0.68 g (64%)의 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+633.2, 634.2.1H NMR은 생성물과 일치하였다. C34H44N6O6에 대한 분석 계산치: C, 64.54; H, 7.01; N, 13.28. 실측치: C, 64.78; H, 7.21; N, 13.31.
실시예 207
실온에서 디클로로메탄 (20 ㎖)에 교반시킨 제조예 365의 화합물 (0.58 g, 0.92 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)을 가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 과량의 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 아세트산에틸 및 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 0.40 g의 생성물을 수득하였다. ESMS: (M+1)+533.3, 534.0.1H NMR은 생성물과 일치하였다. C29H36N6O4·0.23CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 62.68; H, 6.52; N, 15.00. 실측치: C, 62.84; H, 6.56; N, 14.62.
제조예 366
에탄올 (50 ㎖) 중 프탈리드 (2.10 g, 15.7 mmol)의 용액에 디메틸 아민 (40% 수성, 5.0 ㎖, 40 mmol)을 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 아세트산에틸)로 정제하여 1.46 g (52%)의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+180.1.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
제조예 367
제조예 366의 화합물 (1.40 g, 9.0 mmol)을 디클로로메탄 (25 ㎖)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 (1.25 ㎖, 9.0 mmol)을 가하였다. 이어서, 메탄 술포닐클로라이드 (0.70 ㎖, 9.0 mmol)를 시린지를 통해 적가하고, 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디메틸포름아미드 (25 ㎖) 중 탄산칼륨 (1.24 g, 18.0 mmol) 및 4-니트로이미다졸 (1.02 g, 9.0 mmol)과 합하고, 이 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물과 합한 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 0.40 g (15%)의 목적 생성물을 수득하였다: ESMS: (M+1)+275.3.1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=1.51 ㎐, 1H), 7.85(d, J=1.51 ㎐, 1H), 7.50-7.37 (m, 3H), 7.35-7.28 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). C13H14N4O3에 대한 분석 계산치: C, 56.92; H, 5.14; N, 20.43. 실측치: C, 57.17; H, 5.16; N, 20.40.
제조예 368
제조예 367의 생성물 (1.70 g, 6.2 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 10% 팔라듐/탄소 (1.2 g) 및 팔라듐/블랙 (0.5 g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 파르 장치에서 수소 (38 psi)하에 진탕하였다. 환원 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1.28 g, 6.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (0.840 g, 6.2 mmol) 및 제조예 1j의 생성물 (2.35 g, 6.2 mmol)과 즉시 합하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하고 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 슬러리화하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)하여 3.35 g (88%)의 생성물을 백색 포말로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+605.4, 606.5.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
실시예 208
실온에서 디클로로메탄 (40 ㎖)에 교반시킨 제조예 368의 화합물 (3.30 g, 5.5 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 ㎖)을 가하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 과량의 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1.10 g의 생성물을 회백색 고상물로서 수득하였다: ESMS: (M+1)+505.2, 506.4.1H NMR은 생성물과 일치하였다. C28H36N6O3·0.1CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 65.34;H, 7.04; N, 16.27. 실측치: C, 65.67; H, 7.08; N, 15.94.
제조예 369
메틸-3-브로모메틸 벤조에이트 (6.08 g, 26.5 mmol)를 디메틸포름아미드 (75 ㎖) 중 4-니트로이미다졸 (3.00 g, 26.5 mmol) 및 탄산칼륨 (9.04g, 26.5 mmol)과 합하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물에 용해하고 클로로포름으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 5.77 g (83%)의 생성물을 회백색 고상물로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+262.2;1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) 8.54 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.69 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.57 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.87 (s, 3H). C12H11N3O4·0.15CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 65.54; H, 7.33; N, 13.90. 실측치: C, 65.41; H, 7.37; N, 13.48.
제조예 370
에탄올 (5 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 제조예 369의 생성물 (4.00 g, 15.3 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (2N 수용액 50 ㎖)을 가하고, 혼합물을 가수분해가 완료될 때까지 주변 온도에서 교반하였다. 수성 혼합물을 염산 수용액으로 pH 2.0으로 산성화하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하였다. 농축하여 조산을 얻고, 이를 테트라히드로푸란 (75 ㎖) 중 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (3.15 g, 15.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (2.06 g, 15.3 mmol) 및 디메틸아민 (40% 수성, 1.75 ㎖, 14.0 mmol)과 합하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 슬러리화하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)하여 2.50 g (60%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+275.3;1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=1.25 ㎐, 1H), 8.3 (d, J=1.25 ㎐, 1H), 7.50-7.32 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.87 (s, 3H). C12H11N3O4에 대한 분석 계산치: C, 56.93; H, 5.14; N, 20.43. 실측치: C, 57.21; H, 5.34; N, 20.36.
제조예 371
제조예 370의 생성물 (1.0 g, 4.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 10% 팔라듐/탄소 (0.80 g) 및 팔라듐/블랙 (0.30 g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 파르 장치에서 수소 (39 psi)하에 진탕하였다. 환원 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.824 g, 4.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (0.540 g, 4.0 mmol) 및 제조예 1j의 생성물 (1.51 g, 4.0 mmol)과 즉시 합하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 슬러리화하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)하여 2.05 g (84%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+605.4, 606.5.1H NMR은 생성물과 일치하였다. C33H44N6O5에 대한 분석 계산치: C, 65.54; H, 7.33; N, 13.90. 실측치: C, 65.41; H, 7.37; N, 12.73.
실시예 209
실온에서 디클로로메탄 (30 ㎖) 중에 교반시킨 제조예 371의 화합물 (2.00 g, 3.3 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 ㎖)을 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 과량의 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 혼합물 아세트산에틸로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 순수한 유리 염기를 얻었다. 이 물질을 최소의 아세트산에틸/메탄올에 용해하고, 염산으로 포화된 디에틸 에테르로 처리하였다. 농축하여 반고상물을 얻고, 이를 클로로포름에 용해하고, 농축하고 건조하여 0.765 g의 연황색 고상물을 수득하였다. ESMS: (M+1)+505.2, 506.4.1H NMR은 생성물과 일치하였다. C28H41N6O3·1CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 49.98; H, 5.64; N, 12.06. 실측치: C, 49.51; H, 6.14; N, 11.67.
제조예 372
트리에틸포스포노아세테이트 (13.44 g, 60 mmol)를 테트라히드로푸란 (100 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 조에서 질소 분위기하에 -50℃로 냉각시켰다. 이어서, n-부틸리튬 (37.5 ㎖, 헥산 중 1.6M, 60 mmol)을 시린지를 통해 가하고, 혼합물을 -40 내지 -50℃에서 20분간 교반한 후, o-톨루알데히드 (6.0 g, 50 mmol)를 가하였다. 3시간 동안 교반하고 10℃로 가온한 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 오일을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 아세트산에틸)로 정제하여 9.25 g (97%)의 목적 생성물을 수득하였다. FDMS: (M+) 190.1.1H NMR (DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=15.83 ㎐, 1H), 7.71 (d, J=7.91 ㎐, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 6.50 (d, J=15.83 ㎐, 1H), 4.19 (q, J=7.16 ㎐, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.16 ㎐, 3H). C12H14O2·0.1EtOAc에 대한 분석 계산치: C, 74.82; H, 7.49. 실측치: C, 74.65; H, 7.75.
제조예 373
제조예 372의 생성물 (3.00 g, 15.8 mmol)을 사염화탄소 (50 ㎖)에 용해하고, N-브로모숙신이미드 (2.82 g, 15.8 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (cat. 50 ㎎)을 가하였다. 이 혼합물을 환류에서 7시간 동안 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축하고, 디메틸포름아미드 (75 ㎖) 중 탄산칼륨 (4.40 g, 31.9 mmol) 및 4-니트로이미다졸 (1.78 g, 15.8 mmol)을 가하였다. 72시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올)로 정제하여 2.60 g (55%)의 생성물을 오일로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+302.3.1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 7.95 (d, J=15.6 ㎐, 1H), 7.86 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 7.84-7.70 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.54 (d, J=15.6 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.20 (q, J=7.0 ㎐, 2H), 1.27 (t, J=7.0 ㎐,3H). C15H15N3O4에 대한 분석 계산치: C, 55.31; H, 4.64; N, 12.69. 실측치: C, 55.37; H, 4.75; N, 12.80.
제조예 374
에탄올 (5 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 제조예 373 (2.50 g, 8.3 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (2N 수용액 30 ㎖)을 가하고, 혼합물을 가수분해가 완료될 때까지 주변 온도에서 교반하였다. 수성 혼합물을 염산 수용액으로 pH 1.8로 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 농축하여 2.20 g의 산을 황갈색 고상물로서 얻었다. ESMS: (M+1)+264.2.1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 12.58 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 (d, J=15.6 ㎐, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.44 (d, J=15.6 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H).
산 (2.00 g, 7.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1.51 g, 7.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (0.98 g, 7.3 mmol) 및 디메틸아민 (40% 수성, 1.00 ㎖, 8.0 mmol)과 합하고, 혼합물을 밤새 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1.78 g (81%)의 원하는 아미드를 수득하였다. ESMS: (M+1)+301.2, 302.3. C15H16N4O3에 대한 분석 계산치: C, 59.99; H, 5.37; N, 18.66. 실측치: C, 59.79; H, 5.34; N, 18.51.
제조예 375
제조예 374의 생성물 (1.20 g, 4.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 10% 팔라듐/탄소 (0.95 g) 및 팔라듐/블랙 (0.25 g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 파르 장치에서 수소 (38 psi)하에 진탕시켰다. 환원 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.824 g, 4.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (0.540 g, 4.0 mmol) 및 제조예 1j의 생성물 (1.51 g, 4.0 mmol)과 즉시 합하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 슬러리화하고 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)하여 1.75 g (69%)의 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+633.5, 634.5.1H NMR은 생성물과 일치하였다. C35H48N6O5·0.2CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 64.38; H, 7.40; N, 12.80. 실측치: C, 64.41; H, 7.63; N, 12.14.
실시예 210
실온에서 디클로로메탄 (20 ㎖) 중에 교반시킨 제조예 375의 생성물 (1.6 g, 2.5 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)을 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 과량의 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 유리 염기를 수득하였다. 이 화합물을 최소의 아세트산에틸에 용해하고, 염산으로 포화시킨 과량의 에테르를 가하였다. 농축하고 건조하여 0.53 g의 염산염을 백색 고상물로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+533.2, 534.3.1H NMR은 생성물과 일치하였다. C30H39N6O3·3HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.99; H, 5.37; N, 18.66. 실측치: C, 59.79; H, 5.34; N, 18.51.
제조예 376
디클로로메탄 (55 ㎖) 중 3-아미노벤질 알코올 (3.00 g, 24.4 mmol)에 트리에틸아민 (17 ㎖, 122 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (cat. 50 ㎎)을 가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 (9.4 ㎖, 122 mmol)를 시린지를 통해 적가하고, 얻어진 혼합물을 주변 온도로 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 디메틸포름아미드 (100 ㎖)에 용해하고, 고상 탄산칼륨 (20 g, 146 mmol)을 4-니트로-이미다졸 (2.75 g, 24.3 mmol)과 함께 가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 90시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 물에 용해하고, 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축하여 반고상물을 얻고, 이를 클로로포름으로 처리하고 여과하여 원하는 비스-술폰아미드 (3.5 g, 38%)를 백색 고상물로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+375.2.1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=1.13 ㎐, 1H), 8.02 (d, J=1.13 ㎐, 1H), 7.65-7.45 (m, 4H), 5.36 (s, 2H) 3.54 (s, 6H).
제조예 377
에탄올 (3 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 중 제조예 376의 생성물 (0.75 g, 2.0 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (2N 수용액 10 ㎖)을 가하고, 혼합물을 가수분해가 완료될 때까지 주변 온도에서 교반하였다. 수성 혼합물을 염산 수용액으로 pH 3.5로 산성화하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하였다. 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 0.41 g (69%)의 순수 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+297.4;1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.47 (d, J=1.51 ㎐, 1H), 7.98 (d, J=1.51 ㎐, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.20-7.00 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.00 (s, 3H). C11H12N4O4S에 대한 분석 계산치: C, 44.59; H, 4.08; N, 18.91. 실측치: C, 44.12; H, 4.28; N, 18.90.
제조예 378
제조예 377의 생성물 (0.55 g, 1.86 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 10% 팔라듐/탄소 (0.40 g) 및 팔라듐/블랙 (0.15 g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 파르 장치에서 수소 (40 psi)하에 진탕하였다. 환원 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.384 g, 1.86 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (0.251 g, 1.86 mmol), 제조예 1j의 생성물 (0.70 g, 1.85 mmol) 및 추가의 테트라히드로푸란 (30 ㎖)과 즉시 합하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하고 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 슬러리화하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)하여 0.66 g (57%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+627.4, 628.5.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
실시예 211
실온에서 디클로로메탄 (25 ㎖) 중에 교반시킨 제조예 379의 화합물 (0.60 g, 0.96 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)을 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 과량의 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 0.25 g의 원하는 순수 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+527.2, 528.3.1H NMR은 생성물과 일치하였다. C26H34N6O4S에 대한 분석 계산치: C, 59.30; H, 6.51; N, 15.96. 실측치: C, 59.13; H, 6.65; N, 15.66.
제조예 380
제조예 377의 생성물 (0.60 g, 2.03 mmol)을 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중 10% 팔라듐/탄소 (0.50 g) 및 팔라듐/블랙 (0.10 g)에 가하고, 혼합물을 파르 장치에서 수소 (39 psi)하에 진탕하였다. 환원 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.418 g, 2.03 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (0.274 g, 2.03 mmol), 제조예 1d의 생성물 (0.77 g, 2.03 mmol) 및 추가의 테트라히드로푸란 (40 ㎖)과 즉시 혼합하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 슬러리화하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)하여 0.28 g (22%)의 목적 생성물을 연한 황갈색 고상물로서 수득하였다.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
실시예 212
실온에서 디클로로메탄 (10 ㎖) 중 제조예 380의 화합물 (0.28 g, 0.44 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.5 ㎖)을 가하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 과량의 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 45 ㎎의 목적 생성물을 회백색 고상물로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+529.2.1H NMR은 생성물과 일치하였다. C25H32N6O5S·2H2O에 대한 분석 계산치: C, 53.18; H, 6.43; N, 14.88. 실측치: C, 53.40; H, 6.30; N, 13.53.
제조예 381
에탄올 (40 ㎖) 중 3-이소크로마논 (3.00 g, 20.0 mmol)의 용액에 디메틸 아민 (40% 수성, 3.0 ㎖, 24 mmol)을 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)하여 3.16 g (81%)의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+194.3.1H NMR (DMSO-d6) δ 7.40-7.34 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.04 (t, J=5.3 ㎐, 1H), 4.44 (d, J=5.3 ㎐, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
제조예 382
제조예 381의 화합물 (2.00 g, 10.4 mmol)을 디클로로메탄 (40 ㎖)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 (1.74 ㎖, 12.5 mmol)을 가하였다. 이어서, 메탄 술포닐클로라이드 (0.96 ㎖, 12.5 mmol)를 시린지를 통해 적가하고, 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 탄산칼륨 (2.85 g, 20.6 mmol) 및 4-니트로이미다졸 (1.17 g, 10.4 mmol)과 합하고, 이 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물과 합한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 0.88 g의 목적 생성물을 연한 고상물로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+289.1.1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.30-7.05 (m, 4H), 5.27 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.82 (s, 3H). C14H16N4O3·0.05CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 57.35; H, 5.50; N, 19.04. 실측치: C, 57.10; H, 5.53; N, 18.80.
제조예 383
제조예 382의 생성물 (0.75 g, 2.6 mmol)을 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중 10% 팔라듐/탄소 (0.60 g) 및 팔라듐/블랙 (0.15 g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 파르 장치에서 수소 (37 psi)하에 진탕하였다. 환원 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.537 g, 2.6 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (0.351 g, 2.6 mmol) 및 제조예 1j의 생성물 (0.983 g, 2.6 mmol)과 즉시 합하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 슬러리화하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)하여 0.87 g (84%)의 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+619.7, 620.8.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
실시예 213
실온에서 디클로로메탄 (15 ㎖) 중에 교반시킨 제조예 383의 화합물 (0.80 g, 1.3 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 ㎖)을 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 과량의 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 0.14 g의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+519.3, 520.4.1H NMR은 생성물과 일치하였다. C29H38N6O3·0.2CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 65.48; H, 7.23; N, 15.69. 실측치: C, 65.06; H, 7.29; N, 15.62.
제조예 384
메탄올 (200 ㎖) 중 5-플루오로-2-메틸벤조산 (9.00 g, 58.4 mmol)의 용액에 토식산 일수화물 (cat. 0.50 g)을 가하고, 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/ 메탄올)하여 5.80 g의 원하는 에스테르를 오일로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+167.9;1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.56 (dd, J=9.4 및 2.6 ㎐, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
제조예 385
제조예 384의 생성물 (5.30 g, 31.5 mmol)을 사염화탄소 (75 ㎖)에 용해하고, N-브로모숙신이미드 (5.60 g, 31.5 mmol) 및 2,2'-아자비스이소부티로니트릴 (cat. 70 ㎎)을 가하였다. 이 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축하고, 디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 탄산칼륨 (5.00 g, 36.2 mmol) 및 4-니트로이미다졸 (3.56 g, 31.5 mmol)을 가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올)로 정제하여 6.25 g의 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+280.1.1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J=1.51 ㎐, 1H), 7.90 (d, J=1.51 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J=9.42 및 2.64 ㎐, 1H), 7.57-7.45 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.87 (s, 3H). C12H10N3O4F에 대한 분석 계산치: C, 51.62; H, 3.61; N, 15.05. 실측치: C, 52.19; H, 3.75; N, 14.87.
제조예 386
에탄올 (5 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중 제조예 385 (3.25 g, 11.6 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (2N 수용액 25 ㎖)을 가하고, 혼합물을 가수분해가 완료될 때까지 주변 온도에서 교반하였다. 수성 혼합물을 염산 수용액으로 pH 2.5로 산성화하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하였다. 농축하여 조 산을 고상물로서 얻었다. 산 (2.30 g, 8.7 mmol)을 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 중 1,3-디시클로-헥실카르보디이미드 (1.79 g, 8.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (1.17 g, 8.7 mmol) 및 디메틸아민 (40% 수성, 2.00 ㎖, 40.0 mmol)과 합하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 슬러리화하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)하여 원하는 아미드 1.85 g을 회수하였다. ESMS: (M+1)+293.1.1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=1.51 ㎐, 1H), 7.84 (d, J=1.51 ㎐, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
제조예 386A
제조예 386의 생성물 (0.60 g, 2.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 10% 팔라듐/탄소 (0.50 g) 및 팔라듐/블랙 (0.10 g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 파르 장치에서 수소 (38 psi)하에 진탕하였다. 환원 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.422 g, 2.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (0.277 g, 2.0 mmol) 및 제조예 1j의 생성물 (0.775 g, 2.0 mmol)과 즉시 합하였다. 주변 온도에서 72시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 슬러리화하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)하여 0.78 g (62%)의 생성물을 수득하였다. ESMS: (M+1)+623.5.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
실시예 214
실온에서 디클로로메탄 (20 ㎖) 중에 교반시킨 제조예 386A의 화합물 (0.65 g, 1.0 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4 ㎖)을 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 과량의 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 0.05 g의 목적 생성물을 수득하였다. ESMS: (M+1)+523.4, 524.5.1H NMR은 생성물과 일치하였다. C28H35N6O3F·0.4CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 63.86; H, 6.70; N, 15.93. 실측치: C, 64.28; H, 6.96; N, 15.54.
제조예 387
탄산칼륨 (6.90 g, 50 mmol)을 디메틸포름아미드 (100 ㎖) 중 4-니트로이미다졸 (5.65 g, 50 mmol) 및 브롬화 2-시아노벤질 (9.80g, 50 mmol)와 혼합하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물에 용해하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 황갈색 고상물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 9.76 g (85%)의 생성물을 수득하였다. ESMS: (M+1)+229.3.1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J=1.51 ㎐, 1H), 7.95 (d, J=1.51 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J=7.91 ㎐, 1.13 ㎐, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.31 (d, J=7.91 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H). C11H9N4O2에 대한 분석 계산치: C, 57.89; H, 3.53; N, 24.55. 실측치: C, 57.65; H, 3.53; N, 24.33.
제조예 388
제조예 387의 화합물 (2.50 g, 11 mmol)을 테트라히드로푸란 (40 ㎖)에 용해하고, 보란을 가하고 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 15 ㎖, 15 mmol), 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응을 메탄올을 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 수소 발생이 그친 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 0.61 g (17%)의 원하는 아민을 연한색의 오일로서 회수하였다. ESMS: (M+1)+233.1.1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J=1.13 ㎐, 1H), 7.96 (d, J=1.13 ㎐, 1H), 7.43 (d, J=7.16 ㎐, 1H), 7.38-7.15 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.16 ㎐, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.81 (s,2H), 3.30 (bs, 2H).
제조예 389
제조예 388의 아민 (0.90 g, 3.88 mmol)을 테트라히드로푸란 (40 ㎖)에 용해하고, 메틸 이소시아네이트 (0.50 ㎖, 8.5 mmol)를 시린지를 통해 적가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 건조하여 0.89 g (79%)의 원하는 우레아를 수득하였다. ESMS: (M+1)+290.2.1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J=1.51 ㎐, 1H), 7.92 (d, J=1.51 ㎐, 1H), 7.37-7.20 (m, 3H), 7.12 (d, J=7.54 ㎐, 1H), 6.45-6.35 (m, 1H), 5.90-5.78 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.28 (d, J=6.03 ㎐, 2H), 2.56 (d, J=4.90 ㎐, 3H). C13H15N5O3에 대한 분석 계산치: C, 53.97; H, 5.23; N, 24.21. 실측치: C, 53.71; H, 5.14; N, 24.10.
제조예 390
제조예 389의 생성물 (0.50 g, 1.73 mmol)을 테트라히드로푸란 (80 ㎖) 중 10% 팔라듐/탄소 (0.40 g) 및 팔라듐/블랙 (0.10 g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 파르 장치에서 수소 (39 psi)하에 진탕하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매와 비용해된 출발 물질 (0.15 g, 불량한 용해도)을 제거하였다. 여액을 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.356 g, 1.73 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (0.233 g, 1.73 mmol) 및 제조예 1d의 생성물 (0.657 g, 1.73 mmol)과 즉시 합하였다. 주변 온도에서 72시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 슬러리화하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)하여 0.25 g의 생성물을 수득하였다. ESMS: (M+1)+622.5.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
실시예 215
실온에서 디클로로메탄 (10 ㎖) 중에 교반시킨 제조예 390의 화합물 (0.24 g, 0.34 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.5 ㎖)을 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 과량의 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 0.065 g의 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다. ESMS: (M+1)+522.3, 523.5.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
제조예 391
0℃에서 메탄올 50 ㎖ 및 물 15 ㎖ 중 2-아미노벤질아민 3.0 g (24.6 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 2.1 g을 가하였다. 얻어진 슬러리를 10분간 교반한 다음, 제조예 306의 생성물 3.9 g을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온하면서 밤새 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 패드에 흡착시키고, 용출매로서 80% 아세트산에틸/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 2.66 g (50%)의 목적 생성물을 오랜지색 고상물로서 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 219.2 (M+1); C10H10N4O2에 대한 분석 계산치: C, 55.04; H, 4.62; N, 25.67. 실측치: C, 55.31; H, 4.72; N, 25.76.
제조예 392
0℃에서 디클로로메탄 200 ㎖ 중 제조예 391의 생성물 2.5 g (11.5 mmol) 및 트리에틸아민 4 ㎖ (28.8 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 2.25 ㎖ (28.8 mmol)를 가하였다. 얻어진 슬러리를 밤새 교반하고, 주변 온도로 서서히 가온한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 물에 슬러리화하고, 여과한 다음, 클로로포름에 슬러리화하고, 여과하고 진공하에 건조하여 3.1 g (72%)의 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 375.2 (M+1); C12H14N4O6S2에 대한 분석 계산치: C, 38.50; H, 3.77; N, 14.96. 실측치: C, 38.45; H, 3.66; N, 14.74.
제조예 393
무수 에탄올 60 ㎖ 및 테트라히드로푸란 60 ㎖ 중 제조예 392의 생성물 1.7 g (4.6 mmol)의 슬러리에 1N 수산화나트륨 23 ㎖ (23 mmol)을 가하였다. 얻어진 용액을 90분 동안 교반한 다음 농축 건조시켰다 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시키고, 1N HCl로 pH=3으로 산성화하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 용출매로서 3-10% 메탄올/클로로포름 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.7 g (51%)의 목적 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 297.4 (M+1); C11H12N4O4S에 대한 분석 계산치: C, 44.59; H, 4.08; N, 18.91. 실측치: C, 44.38; H, 4.23; N, 18.65.
제조예 394
테트라히드로푸란 40 ㎖ 중 제조예 393의 생성물 0.59 g (2.0 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 40 ㎖ 중 탄소상 10% 팔라듐 (1.0 g)의 슬러리를 가하였다. 혼합물을 40 psi에서 40분간 수소화한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이 용액에 0.76 g (2.0 mmol)의 제조예 1d의 생성물, 0.3 g (2.2 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸 및 0.46 g (2.2 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에서 분배시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 3-10% 메탄올/클로로포름 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.45 g (36%)의 목적 생성물을 황갈색 포말로서 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 629.3 (M+1).
실시예 216
디클로로메탄 12 ㎖ 중 제조예 394의 생성물 0.35 g (0.56 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 4 ㎖을 가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세트산에틸과 중탄산나트륨 포화 용액에서 분배시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축 건조시켰다. 클로로포름 중 잔류물의 용액에 HCl-포화 에테르를 가하였다. 슬러리를 농축 건조하여 0.34 g (100%)의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 수득하였다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 529.2 (M+1); C25H32N6O5S·2.3HCl에 대한 분석 계산치: C, 49.03; H, 5.64; N, 13.72. 실측치: C, 48.94; H, 5.62; N, 13.39.
제조예 395
무수 디메틸포름아미드 (350 ㎖) 중 4-니트로이미다졸 (12.76g, 112.8 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (4.96 g, 124.1 mmol, 광유 중 60%)을 첨가한 후, 에틸 브로모아세테이트를 5분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 클로로포름 중 20% 이소프로파놀 용액에 용해하고, 1N HCl으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 35.0 g의 조생성물을 오랜지색 고상물로서 수득하였다. 고상물을 무수 디에틸 에테르 (100 ㎖)로 처리하고, 초음파분해시키고, 증기욕 상에서 가열하고, 0℃ 냉각기에서 밤새 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고상물을 빙냉 디에틸 에테르로 세척한 다음 건조하여 16.56 g의 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다, 74% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ): 1.19 (t, J=6.1 ㎐, 3H), 4.15 (q, J=6.1 ㎐, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.32 (s, 1H); MS (이온 분무) 200 (M++1).
제조예 396
테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 4.0 g의 탄소상 10% 팔라듐의 혼합물에 제조예 395의 생성물 (9.96 g, 50.0 mmol)을 가하였다. 혼합물을 파르 장치에서 60 psi 수소에 2시간 동안 놓은 다음, 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 농축하고, 얻어진 오일을 무수 디메틸포름아미드 (10 ㎖)에 용해하였다. 이 용액을 얼음/아세톤 조에서 -13℃로 냉각시킨 무수 디메틸포름아미드 (150 ㎖) 중 실시예 파트 2A의 제조예 1d의 생성물 (20.92 g, 55.0 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (8.42, 55.0 mmol)의 용액에 가하였다. 이어서, 디시클로헥실 카르보디이미드 (11.35 g, 55.0 mmol)을 가하고, 교반 용액을 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 제거하고, 아세트산에틸을 가하고, 불용성 디시클로헥실 우레아를 여과 제거하였다. 여액을 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 5.39 g의 표제 화합물을 황갈색 고상물로서 수득하였다, 31% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ): 1.17 (t, J=6.1 ㎐, 3H), 1.25 (m, 15H), 3.55 (q, J=3.7 ㎐, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.08 (q, J=3.7 ㎐, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.56 (br s, 1H), 4.84 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.22 (m, 6H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 10.10 (br s, 1H): MS (이온 분무) 532 (M++1).
제조예 396A
디옥산 (100 ㎖) 중 제조예 396의 생성물 (7.17 g, 13.49 mmol)의 용액에 물 (50 ㎖) 중 수산화리튬 (623 ㎎, 14.84 mmol)의 용액을 가하였다. 1시간 후, 추가의 수산화리튬 (60 ㎎, 1.42 mmol)을 가하였다. 30분 후, 반응물을 1N HCl로 켄칭하고 농축하였다. 얻어진 오일을 20% 이소프로판올/클로로포름 용액에 용해하고, 1N HCl, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 6.12 g의 표제 화합물을 황금색 고상물로서 수득하였다, 90% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ): 1.32 (m, 15H), 3.62 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.62 (br s, 1H), 4.85 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.30 (m, 6H), 7.51 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 10.24 (br s, 1H): MS (이온 분무) 504 (M++1).
제조예 397
무수 테트라히드로푸란 (75 ㎖) 중 L-프롤린 (5.38 g, 25.0 mmol)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (4.05 g 25.0 mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 벤질아민 (2.73 ㎖, 25.0 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 6.29 g의 백색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 디에틸 에테르에 용해하고, 무수 HCl(g) (35 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화하고, 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 20% 이소프로판올/클로로포름에 용해하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 2.7 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, 64% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ): 1.55 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.00 (br s, 1H), 3.23 (br s, 1H), 3.48 (m, 1H), 4.20 (d, J=5.4 ㎐, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.22 (t, J=5.0 ㎐, 2H), 8.34 (s, 1H); MS (이온 분무) 205 (M++1).
제조예 398
무수 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 제조예 396A의 생성물 (1.01 g, 2.0 mmol)의 0℃ 용액에 제조예 397의 생성물 (409 ㎎, 2.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (322 ㎎, 2.1 mmol) 및 디시클로헥실 카르보디이미드 (433 ㎎, 2.1 mmol)를 가하였다. 교반 반응물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 불용성 디시클로헥실 우레아를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 포말을 아세트산에틸에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (4-7% 메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 636 ㎎의 표제 화합물을 연황색 고상물로서 수득하였다, 46% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ): 1.32 (m, 15H), 1.93 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.28 (d, J=6.3 ㎐, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.63 (br s, 1H), 4.93 (s, 2H), 7.21 (d, J=12.5 ㎐, 2H), 7.30 (m, 10H), 7.45 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 10.16 (br s, 1H): MS (이온 분무) 690 (M++1). 분석 (C36H47N7O7): H,N,C: 계산치 62.68, 실측치 62.13.
실시예 217
제조예 398의 생성물 (627 ㎎, 0.91 mmol)의 용액에 HCl(g) (20 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화시킨 아세트산을 가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 농축하고, 톨루엔을 가하고, 혼합물을 농축하여 아세트산을 제거시켰다. 얻어진 백색 고상물을 디에틸 에테르로 처리하고, 초음파분해시키고, 700 ㎎의 황색 고상물을 여과하여 단리하였다. 고상물을 밤새 건조하여 626 ㎎의 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다, 100% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS(이온 분무) 590 (M++1 유리 염기); 분석 (C31H44N7O7Cl): C,H,N: 계산치 14.81, 실측치 13.83.
제조예 399
무수 테트라히드로푸란 (75 ㎖) 중 L-프롤린 (5.38 g, 25.0 mmol)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (4.05 g, 25.0 mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 아닐린 (2.28 ㎖, 25.0 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 6.30 g의 백색 고상물을 수득하였다. 고상물을 디클로로메탄 (50 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (15 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 1.62 g의 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다, 39% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS(이온 분무) 191 (M++1).
제조예 400
무수 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 제조예 396A의 생성물 (504 ㎎, 1.00 mmol)의 용액에 제조예 399의 생성물 (173㎎, 0.91 mmol), PyBOP(473㎎, 0.91 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.48 ㎖, 2.73 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 재농축하였다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (4-7% 메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 244 ㎎의 표제 화합물을 오랜지색 고상물로서 수득하였다, 40% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 676 (M++1); 분석 (C35H45N7O7): C,H,N.
실시예 218
제조예 400의 생성물 (234 ㎎, 0.35 mmol)에 HCl(g) (10 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화시킨 아세트산을 가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 농축하고, 톨루엔을 가하고, 혼합물을 농축하여 아세트산을 제거시켰다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 초음파분해시키고, 235 ㎎의 연한 황갈색 고상물을 여과하여 단리하였다. 고상물을 건조하여 230 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다, 100% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 576 (M++1 유리 염기); 분석 (C30H39N7O6Cl2): C,H; N: 이론치 14.71, 실측치 14.13.
제조예 401
무수 테트라히드로푸란 (75 ㎖) 중 L-프롤린 (5.38 g, 25.0 mmol)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (4.05 g, 25.0 mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 페네틸아민 (3.14 ㎖, 25.0 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 6.77 g의 백색 고상물을 수득하였다. 고상물을 무수 디클로로메탄 (50 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (15 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 1.08 g의 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다, 23% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 219 (M++1).
제조예 402
무수 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 제조예 396A의 생성물 (504 ㎎, 1.00 mmol)의 용액에 제조예 401의 생성물 (198 ㎎, 0.91 mmol), PyBOP(473 ㎎, 0.91 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.48 ㎖, 2.73 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 얻어진 오랜지색 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (4-7% 메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 272 ㎎의 표제 화합물을 연한 오랜지색 고상물로서 수득하였다, 42% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 704 (M++1); 분석 (C37H49N7O7): C,H,N.
실시예 219
제조예 402의 생성물 (262 ㎎, 0.37 mmol)에 HCl(g) (15 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화시킨 아세트산을 가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 농축하고, 톨루엔을 가하고, 혼합물을 농축하였다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하여 243 ㎎의 목적 화합물을 얻었다, 94% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 603 (M++1 유리 염기); 분석 (C32H45N7O6Cl2): C,H,N.
제조예 403
테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 제조예 396A의 생성물 (504 ㎎, 1.00 mmol)의 용액에 S-알파-메틸벤질아민 (0.14 ㎖, 0.91 mmol), PyBOP(473㎎, 0.91 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.48 ㎖, 2.73 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 얻어진 오랜지색 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 232 ㎎의 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다, 42% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 607 (M++1); 분석 (C32H429N6O6) H,N; C: 이론치 63.35, 실측치 62.64.
실시예 220
제조예 403의 생성물 (222 ㎎, 0.37 mmol)에 HCl(g) (15 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화시킨 아세트산을 가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 농축하고, 톨루엔을 가하고, 혼합물을 농축하였다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고 초음파분해시켜 218 ㎎의 표제 화합물을 황갈색 고상물로서 수득하였다, 100% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 607 (M++1 유리 염기); 분석 (C27H36N6O4Cl2): C,H,N.
제조예 404
테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 제조예 396A의 생성물 (504 ㎎, 1.00 mmol)의 용액에 S-알파-메틸벤질아민 (0.14 ㎖, 0.91 mmol), PyBOP(벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트)(473 ㎎, 0.91 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.48 ㎖,2.73 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 얻어진 오랜지색 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 재농축하였다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (15% 메탄올/1:1 디에틸 에테르:헥산으로 용출)로 정제하여 168 ㎎의 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다, 30% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 607 (M++1).
실시예 221
제조예 404의 생성물 (164 ㎎, 0.237 mmol)에 HCl(g) (15 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화시킨 아세트산을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 농축하고, 톨루엔을 가하고, 혼합물을 농축하여 아세트산을 제거시켰다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 초음파분해시키고, 161 ㎎의 표제 화합물을 여과하여 황색 고상물로서 단리하였다, 100% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS(이온 분무) 507 (M++1 유리 염기); 분석 (C27H36N6O4Cl2) C,H; N: 이론치 14.06, 실측치 13.15.
제조예 405
테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 제조예 396A의 생성물 (504 ㎎, 1.00 mmol)의 용액에 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.13 ㎖, 0.91 mmol), PyBOP(473 ㎎, 0.91 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.48 ㎖, 2.73 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 얻어진 오랜지색 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 재농축하였다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 560 ㎎의 표제 화합물을 황색 고상물로서 수득하였다, 99% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 619 (M++1).
실시예 222
제조예 405의 생성물 (583 ㎎, 0.94 mmol)에 HCl(g) (15 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화시킨 아세트산을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 농축하고, 톨루엔을 가하고, 혼합물을 농축하여 아세트산을 제거시켰다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 초음파처리하고, 573 ㎎의 표제 화합물을 여과하여 황색 고상물로서 단리하였다, 100% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; 이온 분무 MS (M++1 유리 염기): 519; 분석 (C27H37N6O4Cl3) C,N; H: 계산치 5.94, 실측치 6.68.
제조예 406
무수 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 제조예 396A의 생성물 (504 ㎎, 1.00 mmol)의 용액에 인돌린 (0.10 ㎖, 0.91 mmol), PyBOP(473 ㎎, 0.91 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.48 ㎖, 2.73 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 얻어진 오랜지색 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 재농축하였다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (4-7% 메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 543 ㎎의 표제 화합물을 황색 고상물로서 수득하였다, 99% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 605 (M++1).
실시예 223
제조예 406의 생성물 (534 ㎎, 0.88 mmol)에 HCl(g) (15 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화시킨 아세트산을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 농축하고, 톨루엔을 가하고, 혼합물을 농축하여 아세트산을 제거시켰다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 초음파분해시키고, 336 ㎎의 표제 화합물을 여과하여 황색 고상물로서 단리하였다, 62% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 505 (M++1 유리 염기); 분석 (C27H35N6O4Cl3): C,H,N.
제조예 407
무수 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 D-프롤린 (1.08 g, 5.0 mmol)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (0.81 g, 5.0 mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 벤질아민 (0.55 ㎖, 5.0 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 1.31 g의 백색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해하고 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 20% 이소프로판올/클로로포름에 용해하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 600 ㎎의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, 59% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 205 (M++1).
제조예 408
테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 제조예 396A의 생성물 (504 ㎎, 1.00 mmol)의 용액에 제조예 407의 생성물 (186 ㎎, 0.91 mmol), PyBOP(473 ㎎, 0.91 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.48 ㎖, 2.73 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 얻어진 오랜지색 잔류물을 20% 이소프로판올/클로로포름에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 재농축하였다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (5-10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 454 ㎎의 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다, 72% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 690 (M++1); 분석 (C36H47N7O7): H,N;C: 계산치 62.68, 실측치 61.72.
실시예 224
제조예 408의 생성물 (441 ㎎, 0.64 mmol)에 HCl(g) (20 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화시킨 아세트산을 가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 농축하고, 톨루엔을 가하고, 혼합물을 농축하였다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 초음파분해시키고, 459 ㎎의 백색 고상물을 여과하여 단리하였다. 고상물을 건조하여 431 ㎎의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다, 96% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 590 (M++1); 분석 (C31H42N7O5Cl3): C,H,N.
제조예 409
무수 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 D-프롤린 (1.08 g, 5.0 mmol)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (0.81 g, 5.0 mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 아닐린 (0.46 ㎖, 5.0 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 1.20 g의 백색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 무수 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해하고 트리플루오로아세트산 (10 ㎖)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 20% 이소프로판올/클로로포름에 용해하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 281 ㎎의 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다, 46% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ): 1.60 (p, J=8.6 ㎐, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.82 (t, J=7.6 ㎐, 2H), 3.30 (br s, 1H), 3.63 (dd, J=7.6, 4.3 ㎐, 1H), 6.99 (t, J=8.2 ㎐, 1H), 7.22 (t, J=8.2 ㎐, 2H), 7.59 (d, J=8.2 ㎐, 1H); MS (이온 분무) 191 (M++1).
제조예 410
디메틸포름아미드 (25 ㎖) 중 제조예 396A의 생성물 (619 ㎎, 1.23 mmol)의 용액에 제조예 409의 생성물 (281 ㎎, 1.48 mmol), PyBOP(640 ㎎, 1.23 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.44 ㎖, 2.50 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 0.1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 재농축하였다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (3-6% 메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 265 ㎎의 표제 화합물을 황색 고상물로서 수득하였다, 32% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다. MS (이온 분무) 676 (M++1).
실시예 225
제조예 410의 생성물 (262 ㎎, 0.39 mmol)에 HCl(g) (15 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화시킨 아세트산을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 농축하고, 톨루엔을 가하고, 혼합물을 농축하였다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 초음파분해시켜 267 ㎎의 목적 생성물을 황갈색 고상물로서 얻고, 이를 건조하여 225 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다, 87% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 576 (M++1 유리 염기); 분석 (C30H41N7O6Cl2): C,H,N.
제조예 411
무수 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 L-프롤린 (1.08 g, 5.0 mmol)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (0.81 g, 5.0 mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 페네틸아민 (0.63 ㎖, 5.0 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 1.39 g의 백색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 무수 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (10 ㎖)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 20% 이소프로판올/클로로포름에 용해하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 386 ㎎의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, 35% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 219 (M++1).
제조예 412
디메틸포름아미드 (25 ㎖) 중 제조예 396A의 생성물 (360 ㎎, 0.71 mmol)의 용액에 제조예 411의 생성물 (156 ㎎, 0.71 mmol), PyBOP(372 ㎎, 0.71 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.25 ㎖, 1.42 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 얻어진 오랜지색 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 0.1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 재농축하였다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (4-8% 메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 304 ㎎의 표제 화합물을 연한 황갈색 고상물로서 수득하였다, 60% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 704 (M++1).
실시예 226
제조예 412의 생성물 (262㎎, 0.37 mmol)에 HCl(g) (15 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화시킨 아세트산을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 농축하고, 톨루엔을 가하고, 혼합물을 농축하였다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 초음파분해시키고, 281 ㎎의 표제 화합물을 여과하여 황색 고상물로서 단리하였다, 92% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 604 (M++1 유리 염기); 분석 (C32H44N7O5Cl3): C,H; N: 계산치 13.75, 실측치 12.96.
제조예 413
무수 테트라히드로푸란 (75 ㎖) 중 L-프롤린 (5.38 g, 25.0 mmol)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (4.05 g, 25.0 mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 30분 후, p-메톡시벤질아민 (3.26 ㎖, 25.0 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 얻어진 고상물을 무수 디클로로메탄 (50 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (20 ㎖)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 0.95 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, 16% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 235 (M++1).
제조예 414
무수 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 제조예 396A의 생성물 (1.01 g, 2.0 mmol)의 용액에 제조예 413의 생성물 (469 ㎎, 2.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (322 ㎎, 2.1 mmol) 및 디시클로헥실 카르보디이미드 (433 ㎎, 2.1 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하고 농축하였다. 얻어진 오랜지색 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 재농축하였다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 370 ㎎의 표제 화합물을 연황색 포말로서 수득하였다, 26% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 720 (M++1); 분석 (C37H49N7O8): H,N; C: 계산치 61.74, 실측치 60.96.
실시예 227
제조예 414의 생성물 (360 ㎎, 0.50 mmol)에 HCl(g) (15 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화시킨 아세트산을 가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 농축하고, 톨루엔을 가하고, 혼합물을 농축하였다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 초음파분해하여 349 ㎎의 표제 화합물을 황색 고상물로서 수득하였다, 99% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 620 (M++1 유리 염기); 분석 (C32H46N7O7Cl): C,H; N: 계산치 14.16, 실측치 13.26.
제조예 415
무수 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 중 5-아미노-2-나프톨 (7.96 g, 50.0 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (7.14 ㎖, 50.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (9.6 ㎖, 55.0 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0.1N HCl로 켄칭하고 농축하고, 무수 디에틸 에테르 (150 ㎖)로 처리하고, 11.49 g의 회색 고상물을 여과하여 단리하였다. 이 물질을 무수 테트라히드로푸란 (120 ㎖)에 용해하고, 얼음/아세톤 조에서 -13℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 1.88 g, 47.0 mmol)으로 처리하고, 30분간 교반하였다. 이 용액에 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 요오드화메틸 (2.6 ㎖, 41.0 mmol)의 용액을 가하고, 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응물을 0.1N HCl로 켄칭하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 재농축하였다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (20% 아세트산에틸/헥산으로 용출)로 정제한 다음, 디에틸 에테르 중에서 초음파분해시켜 2.66 g의 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다, 17% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 308 (M++1).
제조예 416
무수 테트라히드로푸란 (45 ㎖) 및 아세트산 (45 ㎖) 중 탄소상 5% 팔라듐 (1.00 g)의 용액에 제조예 415의 생성물 (2.66 g, 8.65 mmol)을 가하였다. 혼합물을 파르 장치에서 60 psi 수소에 2시간 동안 놓은 다음, 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 흑색 오일을 디클로로메탄에 용해하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (20% 아세트산에틸/헥산으로 용출)로 정제하여 537 ㎎의 표제 화합물을 자주색 고상물로서 수득하였다, 36% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 619 (M++1).
제조예 417
테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 제조예 396A의 생성물 (1.01 g, 2.0 mmol)의 용액에 제조예 416의 생성물 (346 ㎎, 2.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (322 ㎎, 2.1 mmol) 및 디시클로헥실 카르보디이미드 (433 ㎎, 2.1 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 불용성 디시클로헥실 우레아를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 재농축하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 372 ㎎의 표제 화합물을 포말로서 수득하였다, 28% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 659 (M++1); 분석 (C35H42N6O7): C,H,N.
실시예 228
제조예 417의 생성물 (362 ㎎, 0.55 mmol)의 용액에 HCl(g) (15 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화시킨 아세트산을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 농축하고, 톨루엔을 가하고, 혼합물을 농축하였다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고 초음파분해하여 351 ㎎의 표제 화합물을 엷은 자주색 고상물로서 수득하였다, 100% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 559 (M++1 유리 염기); 분석 (C30H39N6O7Cl): C,H; N: 계산치 13.32, 실측치 11.61.
제조예 418
테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 1.0 g의 탄소상 10% 팔라듐의 혼합물에 제조예 395의 생성물 (1.78 g, 8.94 mmol)을 가하였다. 혼합물을 파르 장치에서 60 psi 수소에 2시간 동안 놓은 다음, 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 대부분의 용매를 제거하고 (테트라히드로푸란 50 ㎖이 남음), 얻어진 용액에 실시예 파트 2A의 제조예의 생성물 (3.78 g, 10.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.53 g, 10.0 mmol) 및 디시클로헥실 카르보디이미드 (2.06 g, 10.0 mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 불용성 디시클로헥실 우레아를 여과 제거하고, 용매를 제거하였다. 얻어진 오일을 아세트산에틸에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (6% 메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 3.17 g의 표제 화합물을 황색 고상물로서 수득하였다, 67% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 530 (M++1); 분석 (C27H39N5O6): C,H; N: 계산치 13.22, 실측치 12.69.
제조예 419
디옥산 (50 ㎖) 중 제조예 418의 생성물 (3.17 g, 5.99 mmol)의 용액을 물 (20 ㎖) 중 수산화리튬 (301 ㎎, 7.18 mmol)의 용액으로 처리하고 격렬하게 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 1N HCl로 켄칭하고 농축하였다. 얻어진 오일을 아세트산에틸에 용해하고, 1N HCl로 세척하고, 물, 염수, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 2.88 g의 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다, 96% 수율:1H NMR (d6-DMSO, d)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 502 (M++1).
제조예 420
테트라히드로푸란 (15 ㎖) 중에 교반시킨 제조예 419의 생성물 (1.0 g, 2.0 mmol)의 용액에 제조예 397의 생성물 (409 ㎎, 2.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (337 ㎎, 2.2 mmol) 및 디시클로헥실 카르보디이미드 (454 ㎎, 2.2 mmol)를 가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 불용성 디시클로헥실 우레아를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 포말을 아세트산에틸에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (4-7% 메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 794 ㎎의 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다, 58% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 688 (M++1).
실시예 229
제조예 420의 생성물 (785 ㎎, 1.14 mmol)에 HCl(g) (20 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화시킨 아세트산을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 농축하고, 톨루엔을 가하고, 혼합물을 농축하였다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 초음파분해하여 침전시켜 695 ㎎의 표제 화합물을 얻고, 이를 건조시킨 후 연분홍색 분말로서 수득하였다, 90% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 588 (M++1 유리 염기); 분석 (C32H45N7O5Cl2): H,N; C: 계산치 56.63, 실측치 57.53.
실시예 230
무수 아세토니트릴 (20 ㎖) 중 제조예 396A의 생성물 (504 ㎎, 1.0 mmol)의 용액에 벤질아민 (0.11 ㎖, 1.0 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (150 ㎎, 1.1 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (211㎎, 1.1 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 재농축하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (7% 메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 356 ㎎의 백색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 HCl(g) (20 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화시킨 아세트산에 용해하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 농축하고, 톨루엔을 가하고, 혼합물 농축하였다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 초음파분해시켜 302 ㎎의 표제 화합물을 연한 황갈색 고상물을 침전시켰다, 53% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 493 (M++1 유리 염기); 분석 (C26H34N6O4Cl2): C,H; N: 계산치 14.86, 실측치 14.21.
제조예 421
무수 아세토니트릴 (20 ㎖) 중 제조예 396A의 생성물 (504 ㎎, 1.0 mmol)의 용액에 (S)-(-)-N,알파-디메틸벤질아민 (0.15 ㎖, 1.0 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (150 ㎎, 1.1 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (211 ㎎, 1.1 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (5% 메탄올/1:1 디에틸 에테르:헥산으로 용출)로 정제하여 289 ㎎의 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다, 47% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 621 (M++1); 분석 (C33H44N67O6): C,H,N.
실시예 231
제조예 421의 생성물 (279 ㎎, 0.237 mmol)의 용액에 HCl(g) (20 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화시킨 아세트산을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 농축하고, 톨루엔을 가하고, 혼합물을 농축하였다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 초음파분해시켜 235 ㎎의 표제 화합물을 연적색 고상물로서 침전시켰다, 88% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 521 (M++1 유리 염기); 분석 (C28H38N6O4Cl2): C,H; N: 계산치 14.16, 실측치 13.24.
제조예 422
무수 아세토니트릴 (20 ㎖) 중 제조예 396A의 생성물 (400 ㎎, 0.79 mmol)의 용액에 N-벤질메틸아민 (0.11 ㎖, 0.87 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (119 ㎎, 0.87 mmol) 및 1-에틸-3,3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (168 ㎎, 0.87 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 재농축하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (2-7.5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 122 ㎎의 백색 고상물을 수득하였다:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 607 (M++1); 분석 (C32H42N6O6) H,N; C: 계산치 63.35, 실측치 62.77.
실시예 232
제조예 422의 생성물 (110 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 HCl(g) (20 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화시킨 아세트산을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 농축하고, 톨루엔을 가하고, 혼합물을 농축하였다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 초음파분해시켜 95 ㎎의 표제 화합물을 백색 고상물로서 침전시켰다, 90% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 507 (M++1 유리 염기); 분석 (C27H36N6O4Cl2): C,H; N: 계산치 14.50, 실측치 13.24.
제조예 423
무수 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 제조예 396A의 생성물 (504 ㎎, 1.0 mmol)의 용액에 p-메톡시벤질아민 (0.13 ㎖, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (184 ㎎, 1.2 mmol) 및 디시클로헥실 카르보디이미드 (248 ㎎, 1.2 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디시클로헥실 우레아를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 재농축하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (2-7% 메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 236 ㎎의 표제 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다, 38% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 623 (M++1); 분석 (C32H42N6O7): C,H,N.
실시예 233
제조예 423의 생성물 (226 ㎎, 0.36 mmol)에 HCl(g) (20 ㎖, HCl 중 ~3N)로 포화시킨 아세트산을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 농축하고, 톨루엔을 가하고, 혼합물을 농축하였다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 초음파분해시켜 139 ㎎의 표제 화합물을 백색 고상물로서 침전시켰다, 65% 수율:1H NMR (d6-DMSO, δ)은 구조와 일치한다; MS (이온 분무) 523 (M++1 유리 염기).
실시예 파트 2C
제조예 424
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액 0.66 g, 16.5 mmol)의 교반 슬러리에 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 2-메틸-5-니트로이미다졸 (2.0 g, 15.7 mmol)의 용액을 가하였다. 이 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 실시예 파트 1의 제조예 5의 생성물 (4.21 g, 17.3 mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이때 이를 염수로 켄칭하고 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공에서 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 10%-50% 아세트산에틸/헥산)하여 목적 생성물을 연황색 고상물 (2.53 g, 60%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 288 (M-1); C14H15N3O4에 대한 분석 계산치: C, 58.13; H, 5.23; N, 14.53. 실측치: C, 58.18; H, 5.26; N, 14.56.
제조예 425
파르 반응병에서 탄소상 5% 팔라듐 (1.50 g) 및 디옥산 (120 ㎖)의 현탁액에 제조예 424의 생성물 (2.70 g, 9.33 mmol)을 고상물로서 가하였다. 반응병을 파르 진탕기 상에 놓고, 실온에서 수소 분위기 (35 psi)하에 2시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과한 다음, 여액을 실온에서 디옥산 50 ㎖ 중 실시예 파트 1의 제조예 1d의 생성물 (2.79 g, 7.34 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.10 g, 8.10 mmol)의 미리 제조한 혼합물에 가하였다. 이 용액을 15분 동안 교반하고, 이때 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1.66 g, 8.10 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고 여과하여 1,3-디시클로헥실우레아를 제거하였다. 여액을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 50% 아세트산에틸/헥산-아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 황갈색 고상 포말 (3.10 g, 68%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 622 (M+1); C33H43N5O7에 대한 분석 계산치: C, 63.75; H, 6.97; N, 11.26. 실측치: C, 63.46; H, 6.92; N, 11.54.
제조예 426
실온에서 디옥산 (100 ㎖) 및 물 (50 ㎖) 중 제조예 425의 생성물 (2.85 g, 4.59 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.55 g, 13.0 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이때 디옥산을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다 (에테르 추출물은 버렸다). 수성층을 1N HCl로 산성화시킨(pH 2-3) 다음, 디에틸 에테르 및 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 감압하에 농축하여 목적 생성물을 연한 황갈색 고상 포말로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다 (2.64 g, 97%):1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 594 (M+1); C31H39N5O7에 대한 분석 계산치: C, 62.72; H, 6.62; N, 11.80. 실측치: C, 60.94; H, 6.40; N, 11.50.
제조예 427
실온에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 제조예 426의 생성물 (0.70 g, 1.18 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.17 g, 1.22 mmol) 및 4-메틸피페리딘 (0.13 ㎖, 1.11 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이때 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.25 g, 1.22 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이때, 이를 염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨) 증발시켜 연갈색 고상 포말을 얻었다. 포말을 아세트산에틸에 용해하고, 1,3-디시클로헥실우레아를 여과 제거하고, 여액을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 75% 아세트산에틸/헥산-10% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 연한 황갈색 고상 포말 (0.475 g, 60%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 673 (M-1); C37H50N6O6에 대한 분석 계산치: C, 65.85; H, 7.47; N, 12.45. 실측치: C, 65.20; H, 7.26; N, 12.67.
실시예 234
0℃에서 무수 디클로로메탄 (25 ㎖) 중 제조예 427의 생성물 (0.41 g, 0.61 mmol) 및 아니솔 (0.05 ㎖, 0.47 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (3 ㎖)을 시린지를 통해 가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 실온으로 가온한 다음, 빙냉시킨 중탄산나트륨 포화 용액 상에 부어 켄칭시켰다. 유기층을 모으고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공에서 증발시켜 연황색 고상 포말을 얻었다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 아세트산에틸-5% 메탄올/아세트산에틸-5% 트리에틸아민/10% 메탄올/85% 아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고상 포말 (0.26 g, 75%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 574 (M+1); C32H42N6O4에 대한 분석 계산치: C, 66.88; H, 7.37; N, 14.62. 실측치: C, 66.64; H, 7.38; N, 14.34.
제조예 428
실온에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (25 ㎖) 중 제조예 427의 생성물 (0.70 g, 1.18 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.17 g, 1.22 mmol) 및 피롤리딘 (0.09 ㎖, 1.11 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이때 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.25 g, 1.22 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이때 이를 염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켜 연갈색 고상 포말을 얻었다. 포말을 아세트산에틸에 용해하고, 1,3-디시클로헥실우레아를 여과 제거하고, 여액을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 75% 아세트산에틸/헥산-10% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 연한 황갈색 고상 포말 (0.58 g, 76%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 647 (M+1); C35H46N6O6에 대한 분석 계산치: C, 65.00; H, 7.17; N, 12.99. 실측치: C, 63.16; H, 6.81; N, 12.91.
실시예 235
0℃에서 무수 디클로로메탄 (25 ㎖) 중 제조예 428의 생성물 (0.49 g, 0.76 mmol) 및 아니솔 (0.05 ㎖, 0.47 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (3 ㎖)을 시린지를 통해 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키면서 4시간 동안 교반한 다음, 빙냉시킨 중탄산나트륨 포화 용액 상에 부어 켄칭시켰다. 유기층을 모으고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공에서 증발시켜 연황색 고상 포말을 얻었다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 아세트산에틸-5% 메탄올/아세트산에틸-5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고상 포말 (0.27 g, 65%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 547 (M+1); C30H38N6O4에 대한 분석 계산치: C, 65.91; H, 7.01; N, 15.37. 실측치: C, 65.37; H, 6.81; N, 14.83.
제조예 429
4-메틸이미다졸 (5.00 g, 61 mmol) 및 진한 질산 (8.22 ㎖, 183 mmol)의 0℃ 용액에 진한 황산 (8.28 ㎖, 155 mmol)을 교반하면서 가하였다. 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 가벼운 환류로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음 빙수에 부었다. 밝은 황색 침전물을 진공 여과하여 모으고, 물로 완전히 세척하여 목적 생성물을 연황색 고상물로서 수득하였다 (5.28 g, 68%):1H NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) m/e 127 (M+); C4H5N3O2에 대한 분석 계산치: C, 37.80; H, 3.96; N, 33.06. 실측치: C, 37.73; H, 3.79; N, 33.32.
제조예 430
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액 1.70 g, 43 mmol)의 교반 슬러리에 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 제조예 429의 생성물 (5.15 g, 41 mmol)의 용액을 가하였다. 이 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드 (40 ㎖) 중 실시예 파트 1의 제조예 5의 생성물 (10.84 g, 45 mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이때, 이를 염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켜 황색 오일을 얻었고, 이는 원하는 레지오이성질체와 원하지 않는 5-니트로-4-메틸 레지오이성질체의 9:1 혼합물을 포함하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 25%-50% 아세트산에틸/헥산)하여 목적 생성물을 연황색 고상물로서 수득하였다 (7.14 g, 60%):1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 290 (M+1); C14H15N3O4에 대한 분석 계산치: C, 58.13; H, 5.23; N, 14.53. 실측치: C, 58.38; H, 5.33; N, 14.48.
제조예 431
파르 반응병에서 탄소상 5% 팔라듐 (1.10 g) 및 디옥산 (55 ㎖)의 현탁액에 제조예 430의 생성물 (1.55 g, 5.35 mmol)을 고상물로서 가하였다. 반응병을 파르 진탕기 상에 놓고, 실온에서 수소 분위기 (40 psi)하에 3시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과한 다음, 여액을 실온에서 디옥산 25 ㎖ 중 실시예 파트 2A의 제조예 1d의 생성물 (2.03 g, 5.35 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.80 g, 5.88 mmol)의 미리 제조한 혼합물에 가하였다. 이 용액을 15분간 교반하고, 이때 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1.21 g, 5.88 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 1,3-디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 50% 아세트산에틸/헥산-아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 연한 황갈색 고상 포말 (1.91 g, 57%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 622 (M+1); C33H43N5O7에 대한 분석 계산치: C, 63.75; H, 6.97; N, 11.26. 실측치: C, 62.75; H, 6.89; N, 11.76.
제조예 432
실온에서 디옥산 (75 ㎖) 및 물 (35 ㎖) 중 제조예 431의 생성물 (1.51 g, 2.41 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.31 g, 7.24 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 25분간 교반하고, 이때 디옥산을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다 (에테르 추출물은 버렸다). 수성층을 1N HCl로 산성화시킨 다음 (pH 2-3), 디에틸 에테르 및 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 감압하에 농축하여 목적 생성물을 연한 황갈색 고상 포말로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다 (1.18 g, 83%):1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 594 (M+1).
제조예 433
실온에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 제조예 432의 생성물 (0.50 g, 0.84 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.126 g, 0.93 mmol) 및 4-메틸피페리딘 (0.10 ㎖, 0.84 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 이때 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.19 g, 0.93 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이때 이를 염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켜 황갈색 고상 포말을 얻었다. 포말을 아세트산에틸에 용해하고, 1,3-디시클로헥실우레아를 여과 제거하고, 여액을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 90% 아세트산에틸/헥산-10% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말 (0.24 g, 44%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 675 (M+1); C37H50N6O6에 대한 분석 계산치: C, 65.85; H, 7.47; N, 12.45. 실측치: C, 64.70; H, 6.86; N, 12.49.
실시예 236
0℃에서 무수 디클로로메탄 (10 ㎖) 중 제조예 433의 생성물 (0.18 g, 0.27 mmol) 및 아니솔 (0.05 ㎖, 0.47 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 시린지를 통해 가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시킨 다음, 빙냉시킨 중탄산나트륨 포화 용액 상에 부어 켄칭시켰다. 유기층을 모으고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공에서 증발시켜 연황색 고상 포말을 얻었다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 아세트산에틸-5% 메탄올/아세트산에틸-5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말 (0.12 g, 75%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 573 (M-1); C32H42N6O4에 대한 분석 계산치: C, 66.88; H, 7.37; N, 14.62. 실측치: C, 65.86; H, 7.18; N, 13.82.
제조예 434
실온에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 제조예 433의 생성물 (0.50 g, 0.84 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.13 g, 0.93 mmol) 및 피롤리딘 (0.07 ㎖, 0.84 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 이때 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.19 g, 0.93 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이때 이를 염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켜 연갈색 고상 포말을 얻었다. 포말을 아세트산에틸에 용해하고, 1,3-디시클로헥실우레아를 여과 제거하고, 여액을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 90% 아세트산에틸/헥산-10% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말 (0.28 g, 50%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 647 (M+1); C35H46N6O6에 대한 분석 계산치: C, 65.00; H, 7.17; N, 12.99. 실측치: C, 64.08; H, 7.31; N, 12.81.
실시예 237
0℃에서 무수 디클로로메탄 (10 ㎖) 중 제조예 434의 생성물 (0.20 g, 0.30 mmol) 및 아니솔 (0.05 ㎖, 0.47 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 시린지를 통해 가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시킨 다음, 빙냉시킨 중탄산나트륨 포화 용액 상에 부어 켄칭시켰다. 유기층을 모으고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공에서 증발시켜 연황색 고상 포말을 얻었다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 아세트산에틸-5% 메탄올/아세트산에틸-5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말 (0.12 g, 73%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) m/e 546 (M+); C30H38N6O4에 대한 분석 계산치: C, 65.91; H, 7.01; N, 15.37. 실측치: C, 65.10; H, 7.10; N, 14.97.
제조예 435
2-에틸이미다졸 (10.0 g, 104 mmol) 및 진한 질산 (15 ㎖, 312 mmol)의 0℃ 용액에 진한 황산 (14 ㎖, 265 mmol)을 교반하면서 가하였다. 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 가벼운 환류로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 빙수에 붓고, 1N NaOH로 염기성화시켰다 (pH~6). 수성 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켜 회백색 고상물로서 얻었다. 조 고상물을 메탄올에 재결정화하여 목적 생성물을 백색 고상물 (6.26 g, 43%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 142 (M+1); C5H7N3O2에 대한 분석 계산치: C, 42.55; H, 5.00; N, 29.77. 실측치: C, 42.43; H, 4.99; N, 29.48.
제조예 436
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액 01.49 g, 37.2 mmol)의 교반 슬러리에 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 제조예 435의 생성물 (5.0 g, 35.4 mmol)의 용액을 가하였다. 이 용액을 0℃에서 10분간 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 실시예 파트 1의 제조예 5의 생성물 (9.50 g, 39.0 mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이때, 이를 염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켜 오랜지색 오일을 얻었다. 조 오일을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 20%-60% 아세트산에틸/헥산)하여 목적 생성물을 연황색 고상물 (8.48 g, 79%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 302 (M-1); C15H17N3O4에 대한 분석 계산치: C, 59.40; H, 5.65; N, 13.85. 실측치: C, 59.49; H, 5.43; N, 13.93.
제조예 437
파르 반응병에서 탄소상 5% 팔라듐 (0.75 g) 및 디옥산 (60 ㎖)의 현탁액에 제조예 436의 생성물 (0.93 g, 3.07 mmol)을 고상물로서 가하였다. 반응병을 파르 진탕기 상에 놓고, 실온에서 수소 분위기 (35 psi)하에 2시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과한 다음, 여액을 실온에서 디옥산 30 ㎖ 중 실시예 파트 2A의 제조예 1d의 생성물 (1.16 g, 3.07 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.46 g, 3.37 mmol)의 미리 제조한 혼합물에 가하였다. 이 용액을 15분간 교반하고, 이때 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.70 g, 3.37 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 1,3-디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 50% 아세트산에틸/헥산-아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 연한 오랜지색 고상 포말 (1.18 g, 61%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 636 (M+1); C34H45N5O7에 대한 분석 계산치: C, 64.23; H, 7.13; N, 11.02. 실측치: C, 63.45; H, 6.70; N, 10.91.
제조예 438
실온에서 디옥산 (75 ㎖) 및 물 (35 ㎖) 중 제조예 437의 생성물 (1.51 g, 2.38 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.30 g, 7.13 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 25분간 교반하고, 이때 디옥산을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다 (에테르 추출물은 버렸다). 수성층을 1N HCl로 산성화시킨 다음 (pH 2-3), 디에틸 에테르 및 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 감압하에 농축하여 목적 생성물을 연한 황갈색 고상 포말로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다 (1.40 g, 97%):1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 606 (M-1); C32H41N5O7에 대한 분석 계산치: C, 63.25; H, 6.80; N, 11.52. 실측치: C, 61.13; H, 6.44; N, 11.40.
제조예 439
실온에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 제조예 438의 생성물 (0.40 g, 0.66 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.10 g, 0.72 mmol) 및 4-메틸피페리딘 (0.08 ㎖, 0.66 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 이때 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.15 g, 0.72 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이때 이를 염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켜 연갈색 고상 포말을 얻었다. 포말을 아세트산에틸에 용해하고, 1,3-디시클로헥실우레아를 여과 제거하고, 여액을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 90% 아세트산에틸/헥산-10% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고상 포말로서 수득하였다 (0.372 g, 80%):1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 689 (M+1); C38H52N6O6에 대한 분석 계산치: C, 66.26; H, 7.61; N, 12.20. 실측치: C, 65.31; H, 7.15; N, 11.85.
실시예 238
0℃에서 무수 디클로로메탄 (15 ㎖) 중 제조예 439의 생성물 (0.30 g, 0.43 mmol) 및 아니솔 (0.06 ㎖, 0.58 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (3 ㎖)을 시린지를 통해 가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시킨 다음, 빙냉시킨 중탄산나트륨 포화 용액 상에 부어 켄칭시켰다. 유기층을 모으고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공에서 증발시켜 연황색 고상 포말을 얻었다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 아세트산에틸-10% 메탄올/아세트산에틸-5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고상 포말 (0.19 g, 75%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) m/e 588 (M+); C33H44N6O4에 대한 분석 계산치: C, 67.32; H, 7.53; N, 14.27. 실측치: C, 67.48; H, 7.32; N, 14.07.
제조예 440
실온에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 제조예 438의 생성물 (0.60 g, 1.00 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.15 g, 1.09 mmol) 및 피롤리딘 (0.08 ㎖, 1.00 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 이때, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.23 g, 1.09 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이때 이를 염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켜 황갈색 고상 포말을 얻었다. 이 포말을 아세트산에틸에 용해하고, 1,3-디시클로헥실우레아를 여과 제거하고, 여액을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 90% 아세트산에틸/헥산-10% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 황갈색 고상 포말 (0.50 g, 76%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 661 (M+1); C34H45N5O7에 대한 분석 계산치: C, 65.43; H, 7.32; N, 12.72. 실측치: C, 63.85; H, 7.03; N, 12.71.
실시예 239
0℃에서 무수 디클로로메탄 (15 ㎖) 중 제조예 440의 생성물 (0.35 g, 0.54 mmol) 및 아니솔 (0.07 ㎖, 0.65 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (3 ㎖)을 시린지를 통해 가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시킨 다음, 빙냉시킨 중탄산나트륨 포화 용액 상에 부어 켄칭시켰다. 유기층을 모으고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (황산나트륨), 진공에서 증발시켜 연황색 고상 포말을 얻었다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 아세트산에틸-10% 메탄올/아세트산에틸-5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말 (0.26 g, 86%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (FD) m/e 560 (M+); C31H40N6O4에 대한 분석 계산치: C, 66.41; H, 7.19; N, 14.99. 실측치: C, 66.36; H, 7.16; N, 14.78.
제조예 441
무수 아세트산 85 ㎖ 중 진한 질산 (2.38 ㎖, 53 mmol)의 0℃ 용액에 고상 2-페닐이미다졸 (7.5 g, 52 mmol)을 교반하면서 가하였다. 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 95-100℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 빙수에 붓고, 1N NaOH로 중화시켰다. 수성 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켜 베이지색 고상물을 얻었다. 조 고상물을 메탄올에 재결정화하여 목적 생성물을 회백색 고상물 (1.55 g, 16%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 190 (M+1); C9H7N3O2에 대한 분석 계산치: C, 57.14; H, 3.73; N, 22.21. 실측치: C, 57.17; H, 3.85; N, 21.95.
제조예 442
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액 0.30 g, 7.38 mmol)의 교반 슬러리에 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 제조예 441의 생성물 (1.33 g, 7.03 mmol)의 용액을 가하였다. 이 용액을 0℃에서 10분간 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 실시예 파트 1의 제조예 6의 생성물 (1.88 g, 7.73 mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이때 염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 20%-50% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 목적 생성물을 황색 고상물 (1.50 g, 61%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 352 (M+1); C19H17N3O4에 대한 분석 계산치: C, 64.95; H, 4.88; N, 11.96. 실측치: C, 65.23; H, 5.04; N, 11.98.
제조예 443
파르 반응병에서 탄소상 5% 팔라듐 (0.68 g) 및 테트라히드로푸란 (75 ㎖)의 현탁액에 제조예 442의 생성물 (1.34 g, 3.81 mmol)을 고상물로서 가하였다. 반응병을 파르 진탕기 상에 놓고, 실온에서 수소 분위기 (40 psi)하에 2시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과한 다음, 여액을 실온에서 테트라히드로푸란 30 ㎖ 중 실시예 파트 2A의 제조예 1d의 생성물 (1.45 g, 3.81 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.57 g, 4.20 mmol)의 미리 제조한 혼합물에 가하였다. 이 용액을 15분간 교반하고, 이때 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.87 g, 4.20 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 1,3-디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 50% 아세트산에틸/헥산-아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 오랜지색-황색 고상 포말 (2.04 g, 78%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 684 (M+1); C38H45N5O7에 대한 분석 계산치: C, 66.75; H, 6.63; N, 10.24. 실측치: C, 65.89; H, 6.26; N, 10.12.
제조예 444
실온에서 디옥산 (60 ㎖) 및 물 (30 ㎖) 중 제조예 443의 생성물 (1.94 g, 2.84 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.48 g, 1.14 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 25분간 교반하고, 이때 디옥산을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다 (에테르 추출물은 버렸다). 수성층을 1N HCl로 산성화시킨 다음 (pH 2-3), 디에틸 에테르 및 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 감압하에 농축하여 목적 생성물을 오랜지색-황색 고상 포말로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다 (1.71 g, 92%):1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 656 (M+1); C36H41N5O7에 대한 분석 계산치: C, 65.94; H, 6.30; N, 10.68. 실측치: C, 63.03; H, 5.86; N, 10.60.
제조예 445
실온에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 제조예 444의 생성물 (0.65 g, 0.99 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.148 g, 1.09 mmol) 및 피롤리딘 (0.08 ㎖, 0.99 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 이때 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.23 g, 1.09 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이때 이를 염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켜 연한 황갈색 고상 포말을 얻었다. 포말을 아세트산에틸에 용해하고, 1,3-디시클로헥실우레아를 여과 제거하고, 여액을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 90% 아세트산에틸/헥산-10% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고상물 (0.31 g, 44%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 709 (M+1); C40H48N6O6에 대한 분석 계산치: C, 67.78; H, 6.83; N, 11.86. 실측치: C, 67.17; H, 6.92; N, 11.67.
실시예 240
0℃에서 무수 디클로로메탄 (10 ㎖) 중 제조예 445의 생성물 (0.27 g, 0.38 mmol) 및 아니솔 (0.07 ㎖, 0.65 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (1.5 ㎖)을 시린지를 통해 가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 실온으로 가온한 다음, 빙냉시킨 중탄산나트륨 포화 용액 상에 부어 켄칭시켰다. 유기층을 모으고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공에서 증발시켜 연황색 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 아세트산에틸-10% 메탄올/아세트산에틸-5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고상 포말 (0.23 g, 99%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 609 (M+1); C39H42N6O8F6에 대한 분석 계산치: C, 55.98; H, 5.06; N, 10.04. 실측치: C, 56.21; H, 5.14; N, 10.12.
제조예 446
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액 1.12 g, 28 mmol)의 교반 슬러리에 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 3-니트로피롤 (3.00 g, 27 mmol)의 용액을 가하였다. 이 용액을 0℃에서 10분간 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 실시예 파트 2A의 제조예 2의 생성물 (7.31 g, 27 mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이때 이를 염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켜 오랜지색-황색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 30%-50% 아세트산에틸/헥산)하여 목적 생성물을 황색 오일 (6.20 g, 75%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 303 (M-1); C15H16N2O5에 대한 분석 계산치: C, 59.21; H, 5.30; N, 9.21. 실측치: C, 59.20; H, 5.40; N, 9.03.
제조예 447
파르 반응병에서 탄소상 5% 팔라듐 (2.00 g) 및 테트라히드로푸란 (100 ㎖)의 현탁액에 제조예 446의 생성물 (4.10 g, 13.5 mmol)을 고상물로서 가하였다. 반응병을 파르 진탕기 상에 놓고, 실온에서 수소 분위기 (40 psi)하에 2시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과한 다음, 여액을 0℃에서 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 실시예 파트 2A의 제조예 1j의 생성물 (5.10 g, 13.5 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (3.06 g, 14.8 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (2.02 g, 14.8 mmol)의 미리 제조한 혼합물에 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 1,3-디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 50% 아세트산에틸/헥산-아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 연한 오랜지색 고상 포말 (4.00 g, 47%)로서 수득하였다:1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 635 (M+1); C35H46N4O7에 대한 분석 계산치: C, 66.23; H, 7.30; N, 8.83. 실측치: C, 66.30; H, 7.31; N, 9.03.
제조예 448
실온에서 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 및 물 (30 ㎖) 중 제조예 447의 생성물 (3.86 g, 6.08 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.64 g, 15.2 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 25분간 교반하고, 이때 테트라히드로푸란을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다 (에테르 추출물은 버렸다). 수성층을 1N HCl로 산성화시킨 다음 (pH 2-3), 디에틸 에테르 및 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 감압하에 농축하여 목적 생성물을 연한 황갈색 고상 포말로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다 (3.54 g, 96%):1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 607 (M+1); C33H42N4O7에 대한 분석 계산치: C, 65.33; H, 6.98; N, 9.23. 실측치: C, 64.83; H, 6.76; N, 8.65.
제조예 449
0℃에서 무수 디클로로메탄 (75 ㎖) 중 제조예 448의 생성물 (3.46 g, 5.71 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.76 ㎖, 6.86 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (1.11 g, 6.29 mmol)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 이때, 4-메틸피페리딘 (0.75 ㎖, 6.28 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 추가로 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (0.20 g, 1.14 mmol)을 가하였다. 반응물을 1시간 더 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 고상물을 여과 제거하고, 여액을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 아세트산에틸 -10% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말로서 수득하였다 (0.3.20 g, 82%):1H NMR은 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 688 (M+1); C39H53N5O6에 대한 분석 계산치: C, 68.10; H, 7.77; N, 10.18. 실측치: C, 67.55; H, 7.72; N, 10.28.
실시예 241 및 242
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(100 mL) 중의 제조예 449의 생성물(3.10 g, 4.51 mmol)과 아니솔(0.52 mL, 4.73 mmol)의 교반 용액에 시린지(syring)를 통해 트리플루오로아세트산(12 mL)을 가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고 (황산나트륨), 진공 증발시켜서 연황색의 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸 - 10% 메탄올/아세트산에틸 - 5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말(2.05 g, 77%)로 수득하였다.1H NMR: 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 586 (M-10); C34H45N5O4에 대한 분석 계산치: C, 69.48; H, 7.72; N, 11.92. 실측치: C: 69.27; H, 7.69; N, 11.70.부분입체이성질체 분리: 생성물을 HPLC[Kromasil 패킹 재료, 15% 3A 알코올/85% 헵탄(w/0.2% DMEA)]로 분해하여 2종의 부분입체이성질체를 수득하였다. 제1 부분입체이성질체(0.80 g)(체류 시간 = 7.13분)을 아세트산에틸(20 mL) 중에서 용해하고, 이어서 디에틸에테르 중의 염산 포화 용액(3 mL)을 교반하면서 가하였다. 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 건조하여 실시예 241 (0.79 g)을 백색 무정형 고상물로 수득하였다:1H NMR: 구조와 일치한다; MS (IS) m/e 588 (M+1); C34H45N5O4·HCl에 대한 분석 계산치: C, 65.42; H, 7.42; N, 11.22. 실측치: C: 64.26; H, 7.37; N, 10.93. 제2 부분입체이성질체(0.65 g)(체류 시간 = 8.23분)를 아세트산에틸(20 mL) 중에서 용해하고, 이어서 디에틸에테르 (2 mL) 중의 염산 포화 용액을 교반하면서 가하였다. 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 건조하여 실시예 242의 화합물 (0.61 g)을 백색 무정형 고상물로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 588 (M+1); C34H45N5O4·HCl에 대한 분석 계산치: C, 65.42; H, 7.42; N, 11.22. 실측치: C: 64.52; H, 7.31; N, 10.72.
제조예 250
0 ℃에서 피라졸(20.0 g, 294 mmol) 및 발연 질산(40 mL, 881 mmol)의 용액에 진한 황산(40 mL, 750 mmol)을 교반하면서 가하였다. 첨가 완료 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 가열하여 1 시간 동안 알맞게 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 이어서 빙수에 부어서 회백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 진공 여과법에 의해 수집하고, 조고상물을 메탄올 중에서 재결정화하여 목적 생성물을 백색 고상물(20.4 g, 61%)로 수득하였다 :1H NMR-구조와 일치한다; MS(IS) m/e 114 (M+1).
제조예 451
0 ℃에서의 사염화탄소 (100 mL) 중의 2-나프틸 아세트산의 교반 슬러리에 염화티오닐 (64.01 g, 538 mmol)를 가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 이어서 0 ℃로 냉각하였다. N-브로모숙신이미드(57.4 g, 323 mmol), 브롬화수소산(48% 수용액, 1.7 mL) 및 사염화탄소(100 mL)를 가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 숙신이미드를 여과해내고, 에탄올(150 mL)을 적가하였다. 이 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 진공 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 조오일을 플래시 크로마토그래피(실리카겔; 10% 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 방치시 고형화되는 황색 오일을 수득하였다. 고상물을 5% 아세트산에틸/헥산으로 처리하여 목적 생성물을 백색 고상물(37.5 g, 48%)로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (FD) m/e 292,294 (M+); C14H13BrO2에 대한 분석 계산치: C, 57.36; H, 4,47. 실측치: C, 58.27; H, 4.51.
제조예 452
0 ℃에서의 N,N-디메틸포름아미드(35 mL) 중의 수소화나트륨(무기 오일 중의 60% 분산액 1.30g, 32.5 mmol)의 교반 슬러리에 N,N-디메틸포름아미드(25 mL) 중의 제조예 451의 생성물(3.50 g, 31.0 mmol)의 용액을 가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중의 제조예 451 의 생성물(9.98 g, 34.04 mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 12 시간 동안 실온에서 교반하고, 이 시간 동안 염수로 켄칭하고 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(황산나트륨), 진공 증발시켜서 황색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 15%-40% 아세트산에틸/헥산)하여 목적 생성물을 연황색 오일(5.40 g, 54%)로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 326 (M+1).
제조예 453
파르 반응병에 있는 탄소 (5.00 g) 상의 5% 팔라듐 및 테트라히드로푸란(100 mL)의 현탁액에 제조예 452의 생성물(5.00 g, 15.4 mmol)을 테트라히드로푸란 50 mL 중의 용액으로서 가하였다. 반응병을 파르 진탕기에 위치시키고, 수소 대기하에서(35 psi) 실온에서 3.5 시간 동안 진탕하였다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과하고, 여액을 실온에서의 테트라히드로푸란 50 mL 중의 실시예 파트 2A의 제조예 1d의 생성물(4.00 g, 10.5 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(2.44 g, 11.8 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.61 g, 11.8 mmol)의 기 제조된 혼합물에 가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 중에 용해하고 잔류하는 고상물을 여과해 내었다. 여액을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 70% 아세트산에틸/헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고상 포말(4.75 g, 69%)로서 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS(IS) m/e 658 (M+1); C36H43N5O7에 대한 분석 계산치: C,65.74; H,6.59; N,10.65. 실측치: C, 65.11; H, 6.46; N, 10.66.
제조예 454
실온에서의 테트라히드로푸란(60 mL), 물(30 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중의 제조예 453의 생성물(3.95 g, 6.01 mmol)의 용액에 수산화리튬(1.01 g, 24.0 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 25분 동안 교반하고, 이 시간 동안 감압하에서 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다(에테르 추출물을 버렸다). 수성층을 1 N HCl로 산성화하고(pH 2-3), 이어서 디에틸 에테르 및 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(황산나트륨), 감압 농축시켜서 목적 생성물을 추가의 정제없이 사용되는 연황갈색 포말로서 수득하였다(3.55 g, 94%):1H NMR-구조와 일치한다; MS(IS) m/e 630 (M+1).
제조예 455
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(20 mL) 중의 제조예 454의 생성물(0.40 g, 0.64 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린(0.08 mL, 0.76 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(0.12 g, 0.70 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키면서 1 시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 피롤리딘(0.60 mL, 0.70 mmol)을 가하였다. 반응물을 4 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 중에 용해하고, 고상물을 여과해내고 여액을 플래시 크로마토크래피(실리카겔, 아세트산에틸-10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말(0.21 g, 48%)로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 683 (M+1); C34H46N6O6에 대한 분석 계산치: C, 66.84; H, 6.79; N, 12.31. 실측치: C, 64.83; H, 6.53; N, 12.64.
실시예 243
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(12 mL) 중의 제조예 455의 생성물(0.19 g, 0.29 mmol) 및 아니솔 (0.03 mL, 0.30 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(1.8 mL)를 시린지를 통해 가하였다. 이 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어 켄칭하였다. 유기층을 모으고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고(황산나트륨), 진공하에서 증발시켜서 연황색 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토크래피(실리카겔, 아세트산에틸-10% 메탄올/아세트산에틸-5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 회백색 고상 포말(0.11 g, 65%)로 수득하였다. 유리된 물질을 아세트산에틸(5 mL)에 용해하고, 이어서 디에틸 에테르(1 mL) 중의 염산 포화 용액을 교반하면서 가하였다. 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 건조에 의해 목적 생성물(0.12 g)을 백색 무정형 고상물로서 수득하였다.1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 583 (M+1); C33H38N6O4·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 60.46; H, 6.15; N, 12.82. 실측치: C, 61.22; H, 6.50; N, 12.75.
제조예 456
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(25 mL) 중의 제조예 454의 생성물(0.50 g, 0.80 mmol) 및 아니솔 (0.03 mL, 0.30 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린(0.11 mL, 0.95 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(0.15 g, 0.87 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키면서 1 시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 N,N-디메틸아민(0.83 mL, 1.67 mmol)의 2M 용액을 가하였다. 반응물을 4 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 중에 용해하고, 고상물을 여과해내고 여액을 플래시 크로마토크래피(실리카겔, 아세트산에틸-10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고상 포말(0.27 g, 52%)로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 657 (M+1); C34H46N6O6에 대한 분석 계산치: C, 65.84; H, 6.75; N, 12.80. 실측치: C, 63.89; H, 6.65; N, 13.06.
실시예 244
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(15 mL) 중의 제조예 456의 생성물(0.26 g, 0.40 mmol) 및 아니솔 (0.04 mL, 0.42 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(2.3 mL)을 시린지를 통해 가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어서 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고(황산나트륨), 진공하에서 증발시켜서 연황색 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸-10% 메탄올/아세트산에틸-5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 회백색 고상 포말(0.16 g, 64%)를 수득하였다. 유리된 물질을 아세트산에틸(5 mL)에 용해하고, 디에틸 에테르 (1 mL)중의 염산 포화 용액을 교반하면서 가하였다. 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 건조에 의해 목적 생성물(0.17 g)을 회백색 무정형 고상물로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 557 (M+1); C31H36N6O4·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.14; H, 6.08; N, 13.35. 실측치: C, 59.87; H, 6.22; N, 13.16.
제조예 457
0 ℃에서의 N,N-디메틸포름아미드(35 mL) 중의 수소화나트륨(광물유 중의 60% 분산액 1.49 g, 37.1 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드(25 mL) 중의 제조예 450의 생성물(4.00 g, 35.4 mmol)의 용액을 가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중의 실시예 파트 2A의 제조예 2의 생성물(10.6 g, 38.9 mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 염수로 켄칭하고 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(황산나트륨), 증발시켜서 황색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 15%-40% 아세트산에틸/헥산)에 의해 목적 생성물을 연황색 오일(9.90 g, 92%)로서 수득하였다.1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 304 (M-1); C14H15N3O5에 대한 분석 계산치: C, 55.08; H, 4.95; N, 13.76. 실측치: C, 55.26; H, 4.89; N, 13.62.
제조예 458
파르 용기 중의 탄소 (2.50 g) 상의 5% 팔라듐 및 테트라히드로푸란(60 mL)의 현탁액에 제조예 457의 생성물(2.60 g, 8.55 mmol)을 테트라히드로푸란 30 mL 중의 용액으로서 가하였다. 반응 용기를 파르 진탕기에 위치시키고, 수소 대기(35 psi)하에서 실온에서 3.5 시간 동안 진탕하였다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과하고, 이어서 여액을 미리 제조된, 실온에서의 테트라히드로푸란 35 mL 중의 실시예 파트 2A로부터의 제조예 1d의 생성물(3.25 g, 8.55 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(1.94 g, 9.40 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.28 g, 9.40 mmol)의 혼합물에 실온에서 가하였다. 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고 고상물을 여과해 내었다. 여액을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 70% 아세트산에틸/헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고상 포말(4.14 g, 76%)로서 수득하였다.1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 638 (M+1); C33H43N5O8에 대한 분석 계산치: C, 62.15; H, 6.80; N, 10.98. 실측치: C, 62.05; H, 6.85; N, 11.07.
제조예 459
실온에서의 테트라히드로푸란(60 mL), 물(30 mL) 및 에탄올(10 mL) 중의 제조예 458의 생성물(3.95 g, 6.21 mmol)의 용액에 수소화리튬(1.04 g, 24.8 mmol)을 가하였다. 반응물을 25분 동안 실온에서 교반하고, 이 시간 동안 테트라히드로푸란을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다(에테르 추출물을 버렸다). 수성층을 1N HCl로 산성화하고(pH 2-3), 이어서 디에틸 에테르 및 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(황산나트륨) 감압하에서 농축하여 목적 생성물을 추가의 정제없이 사용되는 회백색 고상 포말로 수득하였다 (3.53 g, 93%):1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 610 (M+1); C31H39N5O8에 대한 분석 계산치: C, 61.07; H, 6.45; N, 11.49. 실측치: C, 59.51; H, 6.17; N, 11.86.
제조예 460
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(35 mL) 중의 제조예 458의 생성물(0.60 g, 0.99 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린(0.13 mL, 1.18 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(0.19 g, 1.09 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키면서 1 시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 피롤리딘(0.09 mL, 1.04 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 중에서 용해하고, 고상물을 여과해내고 여액을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 90% 아세트산에틸/헥산-10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말(0.375 g, 57%)로서 수득하였다.1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 661 (M-1); C35H46N6O7에 대한 분석 계산치: C, 63.43; H, 7.00; N, 12.68. 실측치: C, 63.03; H, 7.00; N, 12.62.
실시예 245
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(15 mL) 중의 제조예 460의 생성물(0.26 g, 0.39 mmol) 및 아니솔 (0.04 mL, 0.42 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(2.3 mL)을 시린지를 통해 가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어서 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고(황산나트륨), 진공하에서 증발시켜서 연황색 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸-10% 메탄올/아세트산에틸-5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 회백색 고상 포말(0.17 g, 80%)를 수득하였다. 유리된 물질을 아세트산에틸(5 mL)에 용해하고, 디에틸 에테르(1 mL) 중의 염산 포화 용액을 교반하면서 가하였다. 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 건조에 의해 목적 생성물(0.18 g)을 백색 무정형 고상물로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 563 (M+1); C30H38N6O5·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.69; H, 6.34; N, 13.22. 실측치: C, 58.29; H, 6.29; N, 13.52.
제조예 461
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(35 mL) 중의 제조예 459의 생성물(0.60 g, 0.99 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린(0.13 mL, 1.18 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(0.19 g, 1.09 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키면서 1 시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 N,N-디메틸아민의 2M 용액(0.52 mL, 1.04 mmol)을 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 중에서 용해하고, 고상물을 여과해내고 여액을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 90% 아세트산에틸/헥산-10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말(0.35 g, 56%)로서 수득하였다.1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 635 (M-1); C33H44N6O7에 대한 분석 계산치: C, 62.25; H, 6.97; N, 13.20. 실측치: C, 61.78; H, 6.89; N, 13.05.
실시예 246
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(15 mL) 중의 제조예 461의 생성물(0.25 g, 0.39 mmol) 및 아니솔(0.04 mL, 0.42 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(2.3 mL)을 시린지를 통해 가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어서 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고(황산나트륨), 진공하에서 증발시켜서 연황색 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸-10% 메탄올/아세트산에틸-5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 백색 고상 포말(0.19 g, 89%)를 수득하였다. 유리된 물질을 아세트산에틸(5 mL)에 용해하고, 이어서 디에틸 에테르(1 mL) 중의 염산 포화 용액을 교반하면서 가하였다. 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 건조에 의해 목적 생성물(0.19 g)을 백색 무정형 고상물로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 537 (M+1); C28H36N6O5·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.17; H, 6.28; N, 13.79. 실측치: C, 56.27; H, 6.15; N, 14.06.
제조예 462
파르 반응병 중의 탄소 (0.65 g) 상의 5% 팔라듐 및 테트라히드로푸란(40 mL)의 현탁액에 제조예 457의 생성물(0.65 g, 2.14 mmol)을 테트라히드로푸라 20 mL 중의 용액으로서 가하였다. 반응병을 파르 진탕기에 위치시키고, 실온에서 2.5 시간 동안 수소 대기(35 psi)하에서 진탕하였다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과하고, 이어서 여액을 미리 제조된, 실온에서의 테트라히드로푸란 30 mL 중의 실시예 파트 2A로부터의 제조예 1j의 생성물(0.81 g, 2.14 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(0.49 g, 2.35 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.32 g, 2.35 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고 고상물을 여과해 내었다. 여액을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 70% 아세트산에틸/헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고상 포말(0.82 g, 60%)로서 수득하였다.1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 636 (M+1); C34H45N5O7에 대한 분석 계산치: C, 64.23; H, 7.13; N, 11.02. 실측치: C, 64.53; H, 7.04; N, 10.97.
제조예 463
실온에서의 테트라히드로푸란(30 mL), 물(15 mL) 및 에탄올(5 mL) 중의 제조예 462의 생성물(0.72 g, 1.14 mmol)의 용액에 수소화리튬(0.19 g, 4.54 mmol)을 가하였다. 반응물을 25분 동안 실온에서 교반하고, 이 시간 동안 테트라히드로푸란을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다(에테르 추출물은 버렸다). 수성층을 1N HCl로 산성화하고(pH 2-3), 이어서 디에틸 에테르 및 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(황산나트륨), 감압하에서 농축하여 목적 생성물을 백색 고상물로 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다(0.71 g, 99%):1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 606 (M-1).
제조예 464
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(20 mL) 중의 제조예 463의 생성물(0.20 g, 0.32 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린(0.05 mL, 0.39 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(0.07 g, 0.35 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 승온시키면서 교반하고, 이 시간 동안 피롤리딘(0.03 mL, 0.35 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 중에서 용해하고, 고상물을 여과해내고 여액을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 90% 아세트산에틸/헥산-10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말(0.18 g, 85%)로서 수득하였다.1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 661 (M+1); C35H48N6O6에 대한 분석 계산치: C, 65.43; H, 7.32; N, 12.72. 실측치: C, 64.37; H, 7.24; N, 12.47.
실시예 247
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(15 mL) 중의 제조예 464의 생성물(0.21 g, 0.31 mmol) 및 아니솔 (0.04 mL, 0.42 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(1.8 mL)을 시린지를 통해 가하였다. 반응물을 4 시간 동안 실온으로 승온시키면서 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어서 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고(황산나트륨), 진공하에서 증발시켜서 연황색 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸-10% 메탄올/아세트산에틸-5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 백색 고상 포말(0.15 g, 86%)를 수득하였다. 유리된 물질을 아세트산에틸(5 mL)에 용해하고, 디에틸 에테르(1 mL) 중의 염산 포화 용액을 교반하면서 가하였다. 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 건조에 의해 목적 생성물(0.13 g)을 백색 무정형 고상물로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 561 (M+1); C31H40N6O4·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.76; H, 6.68; N, 13.26. 실측치: C, 59.73; H, 6.63; N, 13.35.
제조예 465
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(20 mL) 중의 제조예 463의 생성물(0.32 g, 0.52 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린(0.07 mL, 0.62 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(0.10 g, 0.57 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 승온시키면서 교반하고, 이 시간 동안 N,N-디메틸아민의 2M 용액 (0.29 mL, 0.57 mmol)을 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 중에서 용해하고, 고상물을 여과해내고 여액을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 90% 아세트산에틸/헥산-10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말(0.19 g, 58%)로서 수득하였다.1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 635 (M+1); C34H46N6O6에 대한 분석 계산치: C, 64.33; H, 7.30; N, 13.24. 실측치: C, 63.64; H, 7.35; N, 12.95.
실시예 248
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(15 mL) 중의 제조예 465의 생성물(0.19 g, 0.29 mmol) 및 아니솔 (0.03 mL, 0.33 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(1.8 mL)을 시린지를 통해 가하였다. 반응물을 4 시간 동안 실온으로 승온시키면서 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어서 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고(황산나트륨), 진공하에서 증발시켜서 연황색 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸-10% 메탄올/아세트산에틸-5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 백색 고상 포말(0.14 g, 88%)를 수득하였다. 유리된 물질을 아세트산에틸(5 mL)에 용해하고, 이어서 디에틸 에테르(1 mL) 중의 염산 포화 용액을 교반하면서 가하였다. 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 건조에 의해 목적 생성물(0.12 g)을 백색 무정형 고상물로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 535 (M+1); C29H38N6O4·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.33; H, 6.64; N, 13.83. 실측치: C, 58.11; H, 6.61; N, 13.78.
제조예 466
파르 반응병 중의 탄소 (2.60 g) 상의 5% 팔라듐 및 테트라히드로푸란(100 mL)의 현탁액에 실시예 파트 2A로부터의 제조예 136의 생성물(5.00 g, 15.3 mmol)을 고상물로서 가하였다. 반응병을 파르 진탕기에 위치시키고, 실온에서 2 시간 동안 수소 대기(40 psi)하에서 진탕하였다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과하고, 이어서 여액을 미리 제조된, 0 ℃에서의 테트라히드로푸란 50 mL 중의 실시예 파트 2A의 제조예 1j의 생성물(5.80 g, 15.3 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(3.48 g, 16.9 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(2.29 g, 16.9 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고 1,3-디시클로헥실우레아를 여과해 내었다. 여액을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 80% 아세트산에틸/헥산 - 5% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고상 포말(7.96 g, 80%)로서 수득하였다.1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 656 (M+1); C37H45N5O6에 대한 분석 계산치: C, 67.77; H, 6.92; N, 10.68. 실측치: C, 67.49; H, 6.88; N, 11.71.
제조예 467
실온에서의 테트라히드로푸란(120 mL) 및 물(60 mL) 중의 제조예 466의 생성물(8.73 g, 13.3 mmol)의 용액에 수산화리튬(2.23 g, 53.2 mmol)을 가하였다. 반응물을 35분 동안 실온에서 교반하고, 이 시간 동안 테트라히드로푸란을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다(에테르 추출물을 버렸다). 수성층을 1N HCl로 산성화하고(pH 2-3), 이어서 디에틸 에테르 및 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(황산나트륨), 감압하에서 농축하여 목적 생성물을 추가의 정제없이 사용되는 연황색 고상 포말로 수득하였다 (8.18 g, 98%):1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 628 (M+1); C35H41N5O6에 대한 분석 계산치: C, 66.97; H, 6.58; N, 11.16. 실측치: C, 66.68; H, 6.75; N, 11.12.
제조예 468
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(40 mL) 중의 제조예 467의 생성물(2.90 g, 4.61 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린(0.61 mL, 5.53 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(1.05 g, 5.99mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 승온시키면서 교반하고, 이 시간 동안 4-메틸피페리딘(0.60 mL, 5.07 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(0.20 g)을 더 가하였다. 반응물을 1 시간 동안 더 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 중에서 용해하고, 고상물을 여과해내고 여액을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸-10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고상 포말(2.99 g, 92%)로서 수득하였다.1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 709 (M+1); C41H52N6O5에 대한 분석 계산치: C, 69.47; H, 7.39; N, 11.85. 실측치: C, 69.30; H, 7.47; N, 11.92.
실시예 249 및 250
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(140 mL) 중의 제조예 468의 생성물(4.40 g, 6.20 mmol) 및 아니솔(0.71 mL, 6.50 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(14 mL)을 시린지를 통해 가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어서 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고(황산나트륨), 진공하에서 증발시켜서 연황색 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 5% 메탄올/아세트산에틸-5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고상 포말(3.75 g, 99%)로서 수득하였다.1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 609 (M+1); C36H44N6O3에 대한 분석 계산치: C, 71.03; H, 7.29; N, 13.80. 실측치: C, 69.83; H, 7.17; N, 13.54.
부분입체이성질체 분리: 목적 생성물을 HPLC[Kromasil 패킹 재료, 15% 3A 알코올/85% 헵탄(w/0.2% DMEA)]에 의해 분할하여 2종의 부분입체이성질체를 수득하였다. 제1 부분입체이성질체(1.30 g)(체류 시간=6.77 분)를 아세트산에틸(20 mL)에 용해하고, 이어서 디에틸 에테르(3 mL) 중의 염산 포화 용액을 교반하면서 가하였다. 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 건조하여 실시예 249(1.10 g)를 백색 무정형 고상물로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 609 (M+1); C36H44N6O3·HCl에 대한 분석 계산치: C, 67.02; H, 7.03; N, 13.03. 실측치: C, 66.53; H, 6.96; N, 12.80. 제2 부분입체이성질체(1.50 g)(체류 시간=9.17 분)를 아세트산에틸(20 mL)에 용해하고, 이어서 디에틸 에테르(3 mL) 중의 염산 포화 용액을 교반하면서 가하였다. 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 건조하여 실시예 250의 생성물 (1.47 g)을 백색 무정형 고상물로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 609 (M+1); C36H44N6O3·HCl에 대한 분석 계산치: C, 67.02; H, 7.03; N, 13.03. 실측치: C, 66.08; H, 6.95; N, 12.71.
제조예 469
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄 (75 mL) 중의 제조예 467의 생성물 (5.10 g, 8.11 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (1.07 mL, 9.73 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (1.85 g, 10.5 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 승온시키면서 교반하고, 이 시간 동안 피롤리딘 (0.75 mL, 8.93 mmol)을 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (0.20 g)을 더 가하였다. 반응물을 1 시간 동안 더 교반하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 중에 용해하고, 고상물을 여과해내고 여액을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 아세트산에틸 - 10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고상 포말 (5.30 g, 96%)로 수득하였다:1H NMR -구조와 일치한다; MS (IS) m/e 681 (M + 1); C39H48N6O5에 대한 분석 계산치 : C, 68.80; H, 7.11; N, 12.34. 실측치: C, 68.07; H, 7.10; N, 12.85.
실시예 251 및 252
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(150 mL) 중의 제조예 469의 생성물(5.15 g, 7.55 mmol) 및 아니솔(0.86 mL, 7.93 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(15 mL)을 시린지를 통해 가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어서 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고(황산나트륨), 진공하에서 증발시켜서 연황색 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 5% 메탄올/아세트산에틸-5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말(4.11 g, 94%)로서 수득하였다.1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 581 (M + 1); C34H40N6O3에 대한 분석 계산치: C, 70.32; H, 6.94; N, 14.47. 실측치: C, 70.34; H, 6.79; N, 13.70.
부분입체이성질체 분리: 목적 생성물을 HPLC[Kromasil 패킹 재료, 15% 3A 알코올/85% 헵탄(w/0.2% DMEA)]에 의해 분할하여 2종의 부분입체이성질체를 수득하였다. 제1 부분입체이성질체(1.70 g)(체류 시간=7.72 분)를 아세트산에틸(20 mL)에 용해하고, 이어서 디에틸 에테르(3 mL) 중의 염산 포화 용액을 교반하면서 가하였다. 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 건조하여 실시예 251(1.27 g)를 회백색 무정형 고상물로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 581 (M+1); C34H40N6O3·2HCl에 대한 분석 계산치: C, 66.17; H, 6.70; N, 13.62. 실측치: C, 65.65; H, 6.90; N, 13.48. 제2 부분입체이성질체(1.40 g)(체류 시간=10.81분)를 아세트산에틸(20 mL)에 용해하고, 이어서 디에틸 에테르(3 mL) 중의 염산 포화 용액을 교반하면서 가하였다. 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 건조하여 실시예 252(1.47 g)을 회백색 무정형 고상물로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 581 (M + 1); C34H40N6O3 .2HCl에 대한 분석 계산치 : C, 66.17; H, 6.70; N, 13.62. 실측치: C, 65.73; H, 7.03; N, 13.31.
제조예 470
파르 반응병 중의 탄소 (2.60 g) 상의 5% 팔라듐 및 테트라히드로푸란(100 mL)의 현탁액에 실시예 파트 2A의 제조예 99의 생성물(5.00 g, 15.3 mmol)을 고상물로서 가하였다. 반응병을 파르 진탕기에 위치시키고, 실온에서 2 시간 동안 수소 대기(40 psi)하에서 진탕하였다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과하고, 이어서 여액을 미리 제조된, 0 ℃에서의 테트라히드로푸란 50 mL 중의 실시예 파트 2A의 제조예 1j의 생성물(5.80 g, 15.3 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(3.48 g, 16.9 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(2.29 g, 16.9 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고 1,3-디시클로헥실우레아를 여과해 내었다. 여액을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 80% 아세트산에틸/헥산-5% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고상 포말(7.96 g, 80%)로서 수득하였다:1H NMR -구조와 일치한다; MS (IS) m/e 682 (M + 1); C39H47N5O6에 대한 분석 계산치: C, 68.70; H, 6.95; N, 10.27. 실측치: C, 68.27; H, 6.86; N, 10.77.
제조예 471
실온의 테트라히드로푸란 (120 mL) 및 물 (60 mL) 중의 제조예 470의 생성물 (8.73 g, 13.3 mmol)의 용액에 수산화리튬 (2.23 g, 53.2 mmol)을 부가하였다. 이 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반하고, 이 시간 동안 테트라히드로푸란을 감압하에서 증발시켰다 잔류물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다 (에테르 추출물을 버렸다). 수성층을 1 N HCl로 산성화시키고 (pH 2-3), 이어서 디에틸 에테르 및 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 감압하에서 농축하여 목적 생성물을 추가의 정제없이 사용되는 연황색 고상 포말로 수득하였다 (8.18 g, 98%):1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 654 (M + 1); C37H43N5O6에 대한 분석 계산치: C, 67.98; H, 6.63; N, 10.71. 실측치: C, 66.83; H, 6.59; N, 10.50.
제조예 472
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(30 mL) 중의 제조예 471의 생성물(1.00 g, 1.52 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.20 mL, 1.82 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (0.35 g, 1.98 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키면서 1 시간 동안 교반하고, 이 시간동안 N,N-디메틸아민의 2M 용액 (0.84 mL, 1.68 mmol)을 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (0.08 g)을 더 가하였다. 반응물을 1 시간 동안 더 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 중에 용해하고, 고상물을 여과해내고 여액을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 90% 아세트산에틸/헥산 - 10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고상 포말 (0.83 g, 80%)로서 수득하였다:1H NMR -구조와 일치한다; MS (IS) m/e 681 (M + 1); C39H48N6O5에 대한 분석 계산치 : C, 68.80; H, 7.11; N, 12.34. 실측치: C, 68.23; H, 7.03; N, 12.66.
실시예 253
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(100 mL) 중의 제조예 472의 생성물(3.10 g, 4.52 mmol) 및 아니솔 (0.52 mL, 4.75 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 시린지를 통해 가하였다. 이 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어서 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고(황산나트륨), 진공하에서 증발시켜서 연황색 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% 메탄올/아세트산에틸 - 5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말 (2.40 g, 91%)로 수득하였다.1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 581 (M + 1); C34H40N6O3에 대한 분석 계산치: C, 70.32; H, 6.94; N, 14.47. 실측치: C, 69.36; H, 6.71; N, 14.10.
부분입체이성질체 분리: 목적 생성물을 HPLC[Kromasil 패킹 재료, 15% 3A 알코올/85% 헵탄(w/0.2% DMEA)]에 의해 분리하여 2종의 부분입체이성질체를 수득하였다. 제2 부분입체이성질체(0.76 g)(체류 시간=9.98 분)를 아세트산에틸(15 mL)에 용해하고, 이어서 디에틸 에테르(2 mL) 중의 염산 포화 용액을 교반하면서 가하였다. 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 건조하여 실시예 253(0.70 g)을 백색의 무정형 고상물로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 581 (M+1); C34H40N6O3·HCl에 대한 분석 계산치: C, 66.18; H, 6.70; N, 13.62. 실측치: C, 64.39; H, 6.69; N, 13.19.
제조예 473
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(60 mL) 중의 실시예 파트 2A의 제조예 5의 생성물(3.60 g, 5.90 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.78 mL, 7.08 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (1.35 g, 7.67 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키면서 1 시간 동안 교반하고, 이 시간동안 N,N-디메틸아민의 2M 용액(3.30 mL, 6.49 mmol)을 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (0.30 g)을 더 가하였다. 반응물을 1 시간 동안 더 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 중에 용해하고, 고상물을 여과해내고 여액을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 아세트산에틸-10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고상 포말 (2.93 g, 78%)로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 637 (M + 1);C33H44N6O7에 대한 분석 계산치 : C, 62.25; H, 6.97; N, 13.20. 실측치: C, 61.02; H, 6.67; N, 13.72.
실시예 254
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(130 mL) 중의 제조예 473의 생성물(3.60 g, 5.65 mmol) 및 아니솔(0.65 ml, 5.93 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (13 mL)을 시린지를 통해 가하였다. 이 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어서 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고(황산나트륨) 진공하에서 증발시켜서 연황색 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% 메탄올/아세트산에틸 - 5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말 (2.20 g, 73%)로서 수득하였다.1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 537 (M + 1); C28H36N6O5에 대한 분석 계산치: C, 62.67; H, 6.76; N, 15.66. 실측치: C, 62.53; H, 6.62; N, 15.57.
부분입체이성질체 분리: 생성물을 HPLC[Kromasil 패킹 재료, 15% 3A 알코올/85% 헵탄(w/0.2% DMEA)]에 의해 분할하여 2종의 부분입체이성질체를 수득하였다. 제2 부분입체이성질체(0.45 g)(체류 시간=10.70 분)를 아세트산에틸(10 mL)에 용해하고, 이어서 디에틸 에테르(2 mL) 중의 염산 포화 용액을 교반하면서 가하였다. 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 건조하여 실시예 254(0.40 g)를 백색 무정형 고상물로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 537 (M+1); C28H36N6O5 .2HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.17; H, 6.28; N, 13.79. 실측치: C, 56.56; H, 6.38; N, 14.26.
제조예 474
0 ℃에서의 N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 수소화나트륨(0.155 g, 광유 중의 60% 현탁액, 3.86 mmol)의 교반 슬러리에 N,N-디메틸모르폴린 (10 m) 중의 3-니트로피롤 (0.600 g, 3.68 mmol)의 용액을 가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서, N,N-디메틸포름아미드(10 ml) 중의 실시예 파트 1의 제조예 5의 생성물의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 염수로 켄칭하고 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨) 증발시켜서 황색 오일을 수득하였다. 이 오일은 목적하는 위치이성질체와 목적하지 않은 5-니트로-4-메틸 위치위성질체의 9:1 혼합물을 함유하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 20%-50% 아세트산에틸/헥산)에 의해 목적 생성물을 연황색 고상물 (2.53 g, 60%)로 수득하였다.
제조예 475
실온에서의 디옥산(30 mL) 및 물(15 mL) 중의 제조예 474의 생성물 (1.01 g, 1.59 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬(0.26 g, 6.30 mmol)을 가하였다. 반응물을 25분 동안 실온에서 교반하고, 이 시간 동안 디옥산을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고 디에틸 에테르로 추출시켰다 (에테르 추출물을 버렸다). 수성층을 1N HCl (pH 2-3)로 산성화시키고, 이어서 디에틸 에테르 및 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산 나트륨) 감압하에서 농축하여 목적 생성물을 추가의 정제없이 사용되는 연황갈색 고상 포말로서 수득하였다 (0. 96 g, 99%).
제조예 476
실온에서의 무수 1,2-디클로로메탄(30 mL) 중의 제조예 475의 생성물 (0.433 g, 1.46 mmol), L-프롤린 메틸 에스테르 염산염 (0.241 g, 1.46 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.200 g, 1.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.660 g, 5.10 mmol)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.310 g, 1.60 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 켄칭하고, 수성층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 10% 시트르산, 중탄산 나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 증발시켜 황색 고상물을 수득하였다. 회전 크로마토그래피 (실리카 겔, 35% 아세트산에틸/헥산 - 85% 아세트산에틸/헥산)에 의해 목적 생성물 0.250 g (42%)을 백색 포말 고상물을 수득하였다.
제조예 477
파르 반응병 중의 탄소 (1.75 g) 상의 5% 팔라듐 , 아세트산에틸 (90 mL) 및 에탄올 (10 mL)의 현탁액에 제조예 476의 고상 생성물 (3.51 g, 11.5 mmol)을 가하였다. 반응병을 파르 진탕기에 위치시키고, 실온에서 45분 동안 수소 대기(35 psi)하에서 진탕하였다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 오렌지색 고상 포말로 증발시키고, 이어서 실온에서의 디옥산 50 mL 중의 미리 제조된, 제조예 1d의 생성물(4.33 g, 11.5 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.72 g, 12.6 mmol)의 혼합물에 가하였다. 이 용액을 15 분 동안 교반하고, 이 시간 동안 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1.66 g, 10.3 mmol)를 가하였다. 반응물을 15 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고 1,3-디시클로헥실우레아를 여과해 내었다. 여액을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 75% 아세트산에틸/헥산-10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고상 포말(4.5 g, 62%)로서 수득하였다.
실시예 255
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중의 제조예 477의 생성물 (0.77 g, 1.12 mmol) 및 아니솔 (0.05 mL, 0.47 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산을 시린지를 통해 가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉의 중탄산 나트륨 포화 용액 위에 부어서 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 건조하여 (황산나트륨), 진공하에서 증발시켜 연황색 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% 아세트산에틸 - 5% 메탄올/ 95% 아세트산에틸 - 5% 트리에틸아민/10% 메탄올/ 85% 아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말 (0.625 g, 95%)로 수득하였다.
제조예 478
실온에서의 무수 1,2-디클로로메탄 (30 mL) 중의 제조예 475의 생성물 (0.433 g, 1.46 mmol), 피롤리딘 (0.241 g, 1.46 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.200 g, 1.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.660 g, 5.10 mmol)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.310 g, 1.60 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 켄칭하고, 수성층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 10% 시트르산, 중탄산 나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 증발시켜 황색 고상물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 40% 아세트산에틸/헥산 - 100% 아세트산에틸)하여 목적 생성물 0.250 g (42%)을 백색 고상 포말로 수득하였다.
제조예 479
파르 반응병 중의 탄소 (1.75 g) 상의 5% 팔라듐 , 아세트산에틸 (50 mL) 및 에탄올 (25 mL)의 현탁액에 제조예 478의 고상 생성물 (3.51 g, 11.5 mmol)을 가하였다. 반응병을 파르 진탕기에 위치시키고, 실온에서 45분 동안 수소 대기(35 psi)하에서 진탕하였다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 오렌지색 고상 포말로 증발시키고, 이어서 실온에서의 디옥산 50 mL 중의 미리 제조된, 제조예 1d의 생성물(4.33 g, 11.5 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.72 g, 12.6 mmol)의 혼합물에 가하였다. 이 용액을 15 분 동안 교반하고, 이 시간 동안 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1.66 g, 10.3 mmol)를 가하였다. 반응물을 15 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고 1,3-디시클로헥실우레아를 여과해 내었다. 여액을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 50% 아세트산에틸/헥산-100%아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황갈색 고상 포말(4.5 g, 62%)로서 수득하였다.
실시예 256
0 ℃의 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중의 제조예 479의 생성물 (0.77 g, 1.12 mmol) 및 아니솔 (0.05 ml, 0.47 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산을 시린지를 통해 가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉의 중탄산 나트륨 포화 용액 위에 부어서 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 건조하여 (황산나트륨) 진공하에서 증발시켜 연황색 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% 아세트산에틸 - 5% 메탄올/ 95% 아세트산에틸 - 5% 트리에틸아민/10% 메탄올/ 85% 아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말 (0.625 g, 95%)로 수득하였다.
제조예 480
0 ℃에서의 N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 수소화나트륨(0.155 g, 광유 중의 60% 현탁액, 3.86 mmol)의 교반 슬러리에 N,N-디메틸포름아미드 (10 m) 중의 3-니트로피롤 (0.600 g, 3.68 mmol)의 용액을 가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드(10 ml) 중의 실시예 파트 1의 제조예 5의 생성물의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 염수로 켄칭하고 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨) 증발시켜서 황색 오일을 수득하였다. 이 오일은 목적하는 위치이성질체와 목적하지 않은 5-니트로-4-메틸 위치이성질체의 9:1 혼합물을 함유하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 20%-50% 아세트산에틸/헥산)에 의해 목적 생성물을 연황색 고상물 (2.53 g, 60%)로 수득하였다.
제조예 481
실온에서의 디옥산(30 mL) 및 물(15 mL) 중의 제조예 480의 생성물 (1.01 g, 1.59 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬(0.26 g, 6.30 mmol)을 가하였다. 반응물을 25분 동안 실온에서 교반하고, 이 시간 동안 디옥산을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고 디에틸 에테르로 추출시켰다 (에테르 추출물을 버렸다). 수성층을 1N HCl (pH 2-3)로 산성화시키고, 이어서 디에틸 에테르 및 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨) 감압하에서 농축하여 목적 생성물을 추가의 정제없이 사용되는 연황갈색 고상 포말로서 수득하였다 (0. 96 g, 99%):
제조예 482
실온의 무수 1,2-디클로로메탄(30 mL) 중의 제조예 481의 생성물 (0.433 g, 1.46 mmol), L-프롤린 메틸 에스테르 염산염 (0.241 g, 1.46 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.200 g, 1.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.660 g, 5.10 mmol)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.310 g, 1.60 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 켄칭하고, 수성층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 10% 시트르산, 중탄산 나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 증발시켜 (황산나트륨), 황색 고상물을 수득하였다. 회전 크로마토그래피 (실리카 겔, 35% 아세트산에틸/헥산 - 85% 아세트산에틸/헥산)에 의해 목적 생성물 0.250 g (42%)을 백색 포말 고상물로 수득하였다.
제조예 483
탄소 (1.75 g) 상의 5% 팔라듐 , 및 메탄올 (25 mL)의 현탁액에 제조예 482의 고상 생성물 (3.51 g, 11.5 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3-4 시간 동안 H21기압하에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 회백색 고상 포말로 증발시키고, 이어서 실온의 N,N-디메틸포름아미드 50 mL 중의 미리 제조된, 제조예 1d의 생성물(4.33 g, 11.5 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.72 g, 12.6 mmol)의 혼합물에 가하였다. 이 용액을 15 분 동안 교반하고, 이 시간 동안 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1.66 g, 10.3 mmol)를 가하였다. 반응물을 15 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 증발시켜서 황갈색 고상 포말을 수득하였다. 조포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 75% 아세트산에틸/헥산-10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 분리된 부분입체이성질체인 제조예 483A의 생성물 및 제조예 483B의 생성물을 회백색 고상 포말(4.5 g, 62%)로서 수득하였다.
실시예 257
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(20 mL) 중의 제조예 483A의 생성물(0.77 g, 1.12 mmol)과 아니솔(0.05 mL, 0.47 mmol)의 교반 용액에 시린지를 통해 트리플루오로아세트산을 가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고 (황산나트륨), 진공 증발시켜서 연황색의 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 100% 아세트산에틸 - 5% 메탄올/95% 아세트산에틸 - 5% 트리에틸아민/10% 메탄올/85% 아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고상 포말(0.625 g, 95%)로서 수득하였다.
실시예 258
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄(20 mL) 중의 제조예 483B의 생성물(0.77 g, 1.12 mmol)과 아니솔(0.05 mL, 0.47 mmol)의 교반 용액에 시린지를 통해 트리플루오로아세트산을 가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고 (황산나트륨), 진공 증발시켜서 연황색의 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 100% 아세트산에틸 - 5% 메탄올/95% 아세트산에틸 - 5% 트리에틸아민/10% 메탄올/85% 아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고상 포말(0.625 g, 95%)로 수득하였다.
제조예 484
실온에서의 무수 1,2-디클로로메탄(30 mL) 중의 제조예 481의 생성물 (0.433 g, 1.46 mmol), L-프롤린 메틸 에스테르 염산염 (0.241 g, 1.46 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.200 g, 1.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.660 g, 5.10 mmol)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.310 g, 1.60 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 켄칭하고, 수성층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 10% 시트르산, 중탄산 나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (NaCl), 증발시켜 황색 고상물을 수득하였다. 회전 크로마토그래피 (실리카 겔, 35% 아세트산에틸/헥산 - 85% 아세트산에틸/헥산)에 의해 목적 생성물 0.250 g (42%)을 백색 포말 고상물로서 수득하였다.
제조예 485
탄소 (1.75 g) 상의 5% 팔라듐 , 및 메탄올 (25 mL)의 현탁액에 제조예 484의 고상 생성물 (3.51 g, 11.5 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3-4 시간 동안 H21기압하에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 회백색 고상 포말로 증발시키고, 이어서 실온의 N,N-디메틸포름아미드 50 mL 중의 미리 제조된, 제조예 1d의 생성물(4.33 g, 11.5 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.72 g, 12.6 mmol)의 혼합물에 가하였다. 이 용액을 15 분 동안 교반하고, 이 시간 동안 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1.66 g, 10.3 mmol)를 가하였다. 반응물을 15 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 염수로 켄칭하고 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 증발시켜서 황갈색 고상 포말을 수득하였다. 조포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 75% 아세트산에틸/헥산-10%메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말(4.5 g, 62%)로서 수득하였다.
실시예 259
0 ℃의 무수 디클로로메탄(20 mL) 중의 제조예 485의 생성물(0.77 g, 1.12 mmol)과 아니솔(0.05 mL, 0.47 mmol)의 교반 용액에 시린지를 통해 트리플루오로아세트산을 가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고 (황산나트륨), 진공하에서 증발시켜서 연황색의 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 100% 아세트산에틸 - 5% 메탄올/95% 아세트산에틸 - 5% 트리에틸아민/10% 메탄올/85% 아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고상 포말(0.625 g, 95%)로 수득하였다.
실시예 파트 2D
제조예 486
0 ℃에서의 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중의 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액 0.750 g, 18.7 mmol)의 교반 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중의 3-니트로피롤 (2.00 g, 17.8 mmol)의 용액을 가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 실시예 파트 1의 제조예 5의 생성물 (4.77 g, 19.6 mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 20-50% 아세트산에틸/헥산)에 의해 목적 생성물을 연황색 오일 (4.77 g, 98%)로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 275 (M + 1).
제조예 487
실온에서의 디옥산(100 mL) 및 물(15 mL) 중의 제조예 486의 생성물 (4.70 g, 17.1 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬(2.88 g, 68.5 mmol)을 가하였다. 반응물을 25분 동안 실온에서 교반하고, 이 시간 동안 디옥산을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고 디에틸 에테르로 추출시켰다 (에테르 추출물을 버렸다). 수성층을 1N HCl (pH 2-3)로 산성화시키고, 이어서 디에틸 에테르 및 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산 나트륨), 감압하에서 농축하여 목적 생성물을 추가의 정제없이 사용되는 연황갈색 고상 포말로서 수득하였다 (4.11 g, 98%):1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 247 (M + 1).
제조예 488
실온의 무수 디클로로메탄(90 mL) 중의 제조예 487의 생성물 (2.50 g, 10.1 mmol), L-프롤린 메틸 에스테르 염산염 (2.10 g, 12.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.72 g, 12.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.40 g, 25.4 mmol)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (2.63 g, 13.7 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 수성층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 10% 시트르산, 중탄산 나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 증발시켜 황색 고상물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 35% 아세트산에틸/헥산 - 85% 아세트산에틸/헥산)에 의해 목적 생성물 2.76 g (76%)을 백색 포말 고상물로 수득하였다:1H NMR -구조와 일치한다; MS (IS) m/e 358 (M + 1).
제조예 489
파르 반응 병 중의 아세트산에틸 (90 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중의 탄소 (1.30 g) 상의 5% 팔라듐 의 현탁액에 제조예 488의 고상 생성물 (1.30 g, 3.63 mmol)을 가하였다. 반응 병을 파르 진탕기에 위치시키고, 실온에서 45분 동안 수소 대기 (35 psi)하에서 진탕하였다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과하였다. 여액을 오렌지색 고상 포말로 증발시키고, 이어서 미리 제조된, 실온에서의 디옥산 (50 mL) 중의 실시예 파트 2A의 제조예 1d의 생성물(1.38 g, 3.63 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.54 g, 4.00 mmol)의 혼합물에 가하였다. 이 용액을 15 분 동안 교반하고, 이 시간 동안 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.83 g, 4.00 mmol)를 가하였다. 반응물을 15 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 중에 용해하고, 1,3-디시클로헥실우레아를 여과해 내었다. 여액을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 75% 아세트산에틸/헥산-10%메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황갈색 고상 포말(0.91 g, 40%)로서 수득하였다:1H NMR -구조와 일치한다; MS (IS) m/e 690 (M + 1).
실시예 260
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄 (40 mL) 중의 제조예 489의 생성물 (0.88 g, 1.28 mmol)과 아니솔 (0.15 mL, 1.28 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (6 mL)을 가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고 (황산나트륨), 진공 증발시켜서 연황색의 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸 - 5% 메탄올/아세트산에틸 - 5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고상 포말(0.710 g, 94%)로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 590 (M + 1).
제조예 490
0 ℃의 무수 디클로로메탄 (60 mL) 중의 제조예 487의 생성물 (2.50 g, 10.0 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (1.34 mL, 12.0 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (1.96 g, 11.0 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 승온시키면서 교반하고, 이 시간 동안 필롤리딘 (0.93 mL, 11.0 mmol)을 가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 2.5 시간 동안 더 교반하고, 이 시간 동안 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 중에 용해하고, 잔류하는 고상물을 여과해 내었다. 여액을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 40% 아세트산에틸/헥산 - 아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 포말 고상물로서 수득하였다 (2.57 g, 86%):1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 300 (M + 1).
제조예 491
파르 반응 병 중의 아세트산에틸 (50 mL) 및 에탄올 (25 mL) 중의 탄소 (0.40 g) 상의 5% 팔라듐의 현탁액에 제조예 490의 고상 생성물 (0.65 g, 2.20 mmol)을 가하였다. 반응 병을 파르 진탕기에 위치시키고, 실온에서 1 시간 동안 수소 대기 (35 psi)하에서 진탕하였다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과하였다. 여액을 오렌지색 고상 포말로 증발시키고, 이어서 미리 제조된, 실온의 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 실시예 파트 2A의 제조예 1d의 생성물(0.81 g, 2.12 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.31 g, 2.30 mmol)의 혼합물에 가하였다. 이 용액을 15 분 동안 교반하고, 이 시간 동안 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.48 g, 2.30 mmol)를 가하였다. 반응물을 15 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 감압하에서 증발시켜서 갈색 고상 포말을 수득하였다. 불순한 고상물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 50% 아세트산에틸/헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고상 포말(0.46 g, 42%)로서 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 632 (M + 1).
실시예 261
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄 (13 mL) 중의 제조예 491의 생성물 (0.37 g, 0.59 mmol)과 아니솔 (0.03 mL, 0.30 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고 (황산나트륨), 진공 증발시켜서 연황색의 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸 - 5% 메탄올/아세트산에틸 - 5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고상 포말(0.27 g, 86%)로 수득하였다:1H NMR -구조와 일치한다; MS (IS) m/e 532 (M + 1); C30H37N5O4에 대한 분석 계산치: C, 67.68; H, 7.01; N, 13.17. 실측치: C, 67.30; H, 7.02; N, 12.80.
제조예 492
0 ℃에서의 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액 0.74 g, 18.6 mmol)의 교반 슬러리에 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 (제조예 450로부터의) 4-니트로피라졸 (2.00 g, 17.7 mmol)의 용액을 가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 실시예 파트 1의 제조예 5의 생성물 (4.75 g, 19.5 mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 20-50% 아세트산에틸/헥산)에 의해 목적 생성물을 무색 오일 (4.76 g, 97%)로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 276 (M + 1).
제조예 493
실온에서의 디옥산(100 mL) 및 물(50 mL) 중의 제조예 492의 생성물 (4.65 g, 16.9 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬(2.83 g, 67.5 mmol)을 가하였다. 반응물을 25분 동안 실온에서 교반하고, 이 시간 동안 디옥산을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고 디에틸 에테르로 추출시켰다 (에테르 추출물을 버렸다). 수성층을 1N HCl로 산성화시키고 (pH 2-3), 이어서 디에틸 에테르 및 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산 나트륨), 감압하에서 농축하여 목적 생성물을 추가의 정제없이 사용되는 연오렌지색 고상물로서 수득하였다 (4.09 g, 98%):1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 248 (M + 1).
제조예 494
실온에서의 무수 디클로로메탄 (80 mL) 중의 제조예 493의 생성물 (2.00 g, 8.09 mmol), L-프롤린 메틸 에스테르 염산염 (1.68 g, 10.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.38 g, 10.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.50 g, 20.2 mmol)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (2.09 g, 10.92 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 수성층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 10% 시트르산, 중탄산 나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 증발시켜 황색 고상물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 35% 아세트산에틸/헥산 - 85% 아세트산에틸/헥산)에 의해 목적 생성물을 백색 포말 고상물 (1.80 g (62%))로 수득하였다:1H NMR -구조와 일치한다; MS (IS) m/e 359 (M + 1).
제조예 495
메탄올 (25 mL) 중의 탄소 (0.20 g) 상의 5% 팔라듐 의 현탁액에 제조예 494의 고상 생성물 (0.36 g, 1.01 mmol)을 가하였다. 반응물을 수소 대기 (1 기압)하에서 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과하였다. 여액을 회백색 고상 포말로 증발시키고, 이어서 미리 제조된, 실온의 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 실시예 파트 2A의 제조예 1d의 생성물(0.30 g, 0.80 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.12 g, 0.88 mmol)의 혼합물에 가하였다. 이 용액을 15분 동안 교반하고, 이 시간 동안 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.18 g, 0.88 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 증발시켜 황갈색 고상 포말을 수득하였다. 조포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 75% 아세트산에틸/헥산-10%메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 분리된 부분입체이성질체를 회백색 고상 포말로서 수득하였다: 495A (0.18 g, 33%)1H NMR -구조와 일치한다; MS (IS) m/e 691 (M + 1); 및 495B (0.19 g, 35%):1H NMR -구조와 일치한다; MS (IS) m/e 691 (M + 1).
실시예 262
0 ℃의 무수 디클로로메탄 (15 mL) 중의 제조예 495A의 생성물 (0.15 g, 0.22 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고 (황산나트륨), 진공 증발시켜서 연황색의 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸 - 5% 메탄올/아세트산에틸 - 5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고상 포말(0.10 g, 77%)로 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 591 (M + 1).
실시예 263
0 ℃의 무수 디클로로메탄 (15 mL) 중의 제조예 295B의 생성물 (0.15 g, 0.22 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고 (황산나트륨), 진공 증발시켜서 연황색의 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸 - 5% 메탄올/아세트산에틸 - 5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고상 포말(0.08 g, 62%)로 수득하였다:1H NMR -구조와 일치한다; MS (IS) m/e 591 (M + 1).
제조예 496
실온의 무수 디클로로메탄(50 mL) 중의 제조예 493의 생성물 (0.75 g, 3.03 mmol), 피롤리딘 (0.32 mL, 3.79 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.52 g, 3.79 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.10 g, 6.07 mmol)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.79 g, 4.10 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 수성층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 10% 시트르산, 중탄산 나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 증발시켜 황색 고상물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 35% 아세트산에틸/헥산 - 85% 아세트산에틸/헥산)에 의해 목적 생성물 0.83 g (91%)을 백색 포말 고상물로 수득하였다:1H NMR -구조와 일치한다; MS (IS) m/e 301 (M + 1).
제조예 497
아세트산에틸 (55 mL) 및 에탄올 (7 mL) 중의 탄소 (0.40 g) 상의 5% 팔라듐의 현탁액에 제조예 496의 고상 생성물 (0,.71 g, 2.35 mmol)을 가하였다. 반응물을 수소 대기하에서 (35 psi) 실온에서 1.5 시간 동안 파르 진탕기에서 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트 521 패드를 통해 여과하였다. 여액을 회백색 고상 포말로 증발시키고, 이어서 미리 제조된, 실온의 N,N-디메틸포름아미드 (35 mL) 중의 실시예 파트 2A의 제조예 1d의 생성물(0.89 g, 2.35 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.351 g, 2.58 mmol)의 혼합물에 가하였다. 이 용액을 15 분 동안 교반하고, 이 시간 동안 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.53 g, 2.58 mmol)를 가하였다. 반응물을 15 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출시켰다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산 나트륨), 증발시켜 황갈색 고상 포말을 수득하였다. 조포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 75% 아세트산에틸/헥산-10%메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 회백색 고상 포말(0.97 g, 65%)로서 수득하였다:1H NMR -구조와 일치한다; MS (IS) m/e 633 (M + 1).
실시예 264
0 ℃에서의 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중의 제조예 497의 생성물 (0.75 g, 1.19 mmol)과 아니솔 (0.04 mL, 0.39 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키면서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 중탄산 나트륨 포화 용액에 부어 켄칭하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고 (황산나트륨), 진공 증발시켜서 연황색의 고상 포말을 수득하였다. 불순한 포말을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸 - 5% 메탄올/아세트산에틸 - 5% 트리에틸아민/10% 메탄올/아세트산에틸)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고상 포말(0.62 g, 98%)로서 수득하였다:1H NMR-구조와 일치한다; MS (IS) m/e 533 (M + 1).
실시예 파트 3
1-N-알킬화-4-니트로이미다졸의 제조
제조예 1
실온의 무수 에탄올 (50 mL) 중에서 교반한 α-브로모페닐아세트산 (100 g, 466 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (10 g, 53 mmol)을 가하였다. 이 용액을 가열 환류하고, 8 시간 후 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 목적 생성물을 오렌지색 오일로 77 g (68%) 수득하였다:1H-NMR-구조와 일치한다; MS (FD) 241.9, 243.9.
제조예 2
N,N-디메틸포름아미드 (240 mL) 중에서 교반한 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액 13.6 g, 341 mmol)에 4-니트로이미다졸 (38.6 g, 341 mmol)을 첨가 중의 온도가 40 ℃ 미만으로 유지되도록 조심스럽게 가하였다. 얻어진 슬러리를 1 시간 동안 교반하고, 이어서 5 ℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 제조예 1의 화합물 (76 g, 310 mmol)을 반응 온도가 20 ℃ 이하로 유지되도록 천천히 가하였다. 4 시간 후, 반응물을 농축시키고, 이어서 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 여과하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 구배)에 의해 정제하여 목적 생성물 60.1 g (70%)을 백색 고상물로서 수득하였다:1H-NMR-구조와 일치한다; MS (FD) 275 (M+); 분석- 계산치: C, 56.73; H, 4.73; N, 15.27. 실측치: C, 56.48; H, 4.78; N, 15.08.
제조예 3
DMF (50 mL) 중의 제조예 2의 생성물 (10.00 g, 36.36 mmol)의 용액을 질소하에서 0 ℃의 DMF (50 mL) 중의 수소화나트륨 (1.60 g, 40.00 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 요오드화메틸 (2.5 mL, 40.00 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30 분 동안, 이어서 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하였다. 아세트산에틸을 가하고, 혼합물을 중탄산염, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 얻어진 포말을 플래시 크로마토그래피 (실리카 300 g, 2:3 아세트산에틸/헥산)하여 목적 생성물 (8.81 g, 84%)을 연황색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C14H15N3O4에 대한 분석 계산치; 58.13 C, 5.23 H, 14.53 N; 실측치 57.88 C, 5.36 H, 14.39 N; FDMS (M+) - 289.
제조예 4
무수 에탄올 (300 mL) 중의 4-메톡시페닐아세트산 98 g (590 mmol)의 용액에 TsOH 20 g (105 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류하고, 이어서 농축 건조시켰다. 얻어진 오일을 용리액으로서 20% 아세트산에틸/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 102 g (89%)을 무색 오일로 수득하였다:1H-NMR (d, DMSO) 1.17 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, 8.7 Hz, 2H); MS (이온 분무) 195.3 (M+1); C11H14O3에 대한 분석 계산치: C, 68.02; H, 7.27. 실측치: C, 67.95, 7.17.
제조예 5
사염화탄소 500 mL 중의 제조예 4의 생성물 40 g (200 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 37 g (206 mmol) 및 48% HBr 4 방울을 가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 얻어진 오일을 용리액으로 클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 51.1 g (94%)을 무색 오일로 수득하였다.1H-NMR (d, DMSO) 1.19 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H); MS (FD) 272, 274 (M+); C11H13BrO3에 대한 분석 계산치 : C, 48.37; H, 4.80. 실측치: C, 48.52, 4.77.
제조예 6
DMF 500 mL 중의 제조예 5의 생성물 49.5 g (181 mmol)의 용액에 4-니트로이미다졸 20.5 g (181 mmol) 및 탄산칼륨 75 g (543 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 여과하고 농축 건조하였다. 얻어진 오일을 아세트산에틸와 물 사이에 분배시키고 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축 건조하였다. 얻어진 오일을 실리카 패드 상에 흡수시키고, 용리액으로 30-70% 아세트산에틸/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 33.6 g (61%)을 방치시 고형화되는 오렌지색 오일로 수득하였다.1H-NMR (d, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); MS (이온 분무) 306 (M+1); C14H15N3O5에 대한 분석 계산치: C, 55.08; H, 4.95; N, 13.76. 실측치: C, 54.93; H, 4.89; N, 13.82
제조예 7
DMF (25 mL) 중의 제조예 6의 생성물 (5.00 g, 16.39 mmol) 및 DMF (25 mL) 중의 수소화나트륨 (0.72 g, 18.03 mmol) 및 요오드화메틸 (1.12 mL, 18.03 mmol)을 사용하여 제조예 3과 같이 제조하여 목적 생성물 (4.81 g, 92%)을 연황색 포말로 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C15H17N3O5에 대한 분석 계산치; 56.42 C, 5.37 H, 13.16 N; 실측치 56.13 C, 5.35 H, 13.01 N; ISMS (M+) -320.
제조예 7A
비페닐아세트산 (25.2 g, 119 mmol), TsOH (3.3 g, 17 mmol), 무수 에탄올 (250 mL)을 사용하여 제조예 4와 같이 제조하여 목적 생성물 25.4 g (89%)을 황색 오일로 수득하였다.1H-NMR-구조와 일치한다; MS (FD) 240.1 (M+); C16H16O2에 대한 분석 계산치 : C, 79.97; H, 6.71. 실측치: C, 79.75; H, 6.59.
제조예 8
제조예 7A의 생성물 (18.0 g, 75.0 mmol), N-브로모숙신이미드 (13.7 g, 77.25 mL), 48% HBr (4 방울), 사염화탄소 (80 mL)를 사용하여 제조예 5와 같이 제조하여 목적 생성물 22.56 g (94%)을 황색 오일로 수득하였다.1H-NMR-구조와 일치한다; MS (FD) 318, 320 (M+); C16H15BrO2 .0.05CHCl3에 대한 분석 계산치 : C, 60.21; H, 4.74. 실측치: C, 59.50; H, 4.75.
제조예 9
주변 온도에서의 DMF 200 mL 중의 수소화나트륨 2.42 g (60.5 mmol)의 슬러리에 4-니트로이미다졸 6.9 g (60.5 mmol)을 가하였다. 10분 후, 제조예 8의 생성물 17.62 g (55.0 mmol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 이어서 농축 건조하였다. 잔류물을 아세트산에틸 중에서 슬러리화시키고 여과하였다. 얻어진 오일을 아세트산에틸와 물 사이에 분배시키고 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 얻어진 오일을 실리카 패드 상에 흡수시키고, 용리액으로 30-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 12.0 g (62%)을 황색 점성 오일로 수득하였다.1H-NMR-구조와 일치한다; MS (FD) 351 (M+).
제조예 10
DMF (50 mL) 중의 제조예 9의 생성물 (11.03 g, 31.39 mmol), 및 DMF (50 mL) 중의 수소화나트륨 (1.25 g, 31.39 mmol) 및 요오드화메틸 (1.9 mL, 31.39 mmol)을 사용하여 제조예 2에 기재된 바와 같이 제조하여 목적 생성물 (10.25 g, 89%)을 연황색 포말로 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C20H19N3O4에 대한 분석 계산치; 65.75 C, 5.26 H, 11.50 N; 실측치 63.84 C, 5.16 H, 10.94 N; ISMS (M+) - 366.
제조예 11
사염화탄소 (55 mL) 중의 2-나프틸 아세트산 (49.37 g, 265.0 mmol) 및 염화티오닐 (80 mL)의 현탁액을 20분 동안 가열 환류시켰고, 이 시간 동안 모든 재료가 용액으로 전환되었다. 반응물을 주변 온도로 냉각하였다. 사염화탄소 (125 mL), N-브로모숙신아미드 (56.60 g, 318.0 mmol), 및 브롬화수소산 (48% 수용액, 촉매량, 0.5 mL)을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 가열 환류하고, 주변 온도로 냉각하고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 재료를 디클로로메탄 (200 mL) 중에 재용해하고, 과량의 에탄올 (100 mL)을 적가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에서 농축시켰다. 조재료를 크로마토그래피 (700 g 실리카, 30% 아세트산에틸/헥산)하여 황갈색 조고상물을 수득하였다. 이 조재료를 디메틸포름아미드 (200 mL)에 용해하고, 4-니트로이미다졸 (29.78 g, 263.5 mmol) 및 탄산칼륨 (72.70 g, 526.8 mmol)을 가하였다. 반응물을 주변 온도에서 교반하고, 이어서 진공하에서 농축하여 100 mL로 만들었다. 아세트산에틸 및 물을 가하고, 혼합물을 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에서 농축시켰다. 조재료를 크로마토그래피 (실리카 1.0 kg, 30% 아세트산에틸/헥산)하여 목적 생성물 (40.2 g, 47%)을 갈색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C17H15N3O4에 대한 분석 계산치; 62.76 C, 4.65 H, 12.92 N; 실측치 60.54 C, 4.35 H, 12.04 N; ISMS (M+) - 326.
제조예 12
DMF (50 mL) 중의 제조예 10의 생성물 (13.9 g, 42.65 mmol), 및 DMF (50 mL) 중의 수소화나트륨 (1.71 g, 42.65 mmol) 및 요오드화메틸 (2.64 mL, 42.65 mmol)을 사용하여 제조예 3에 기재된 바와 같이 제조하여 목적 생성물 (10.94 g, 77%)을 연황색 오일로 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C18H17N3O4에 대한 분석 계산치; 63.71 C, 5.05 H, 12.38 N; 실측치 63.80 C, 4.98 H, 12.41 N; ISMS (M+) - 340.
제조예 13
THF (100 mL) 중의 제조예 2의 생성물 (8.35 g, 28.89 mmol)의 용액을 수산화리튬 (1.82 g, 43.34 mmol) 및 물 (50 mL)로 처리하였다. 반응물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층의 pH를 10% 이황산나트륨으로 3.0으로 조절하였다. 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고 아세트산에틸로 세척하였다. 아세트산에틸 세척물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 얻어진 조고상물을 질소하에서 무수 디클로로메탄 (100 mL)에 용해하였다. 이 용액에 촉매량의 DMF (0.1 mL) 및 과량의 염화옥살릴 (25 g)을 가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축하였다. 얻어진 조포말을 THF (20 mL) 중에 용해하고, (4R,5S)-(+)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논 용액 [질소하에서 -78 ℃에서 n-BuLi (헥산 중의 1.6M, 19.9 mL, 31.82 mmol)을 THF (50 mL) 중의 (4R, 5S)-(+)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논 (5.64 g, 31.82 mmol)의 용액에 가하여 생성됨. 이 용액을 20분 동안 교반하고, 이어서 추가의 정제없이 사용함]에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 0 ℃로 승온시켰다. 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 용액으로 켄칭하였다. 아세트산에틸 및 물을 가하고, 혼합물을 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다, 얻어진 포말을 플래시 크로마토그래피 (400 g 실리카, 5% 디에틸 에테르/디클로로메탄)에 의해 정제하여 목적 생성물의 부분입체이성질체 1 (3.76 g, 수율 31%) 및 부분입체이성질체 2 (4.32 g, 수율 36%)를 무색 포말로 수득하였다: 부분입체이성질체 1 -1H NMR (300 MHz, CDCl3) -구조와 일치한다; C22H20N4O5에 대한 분석 계산치; 62.85 C, 4.80 H, 13.33 N; 실측치 60.97 C, 4.64 H, 12.44 N; FDMS (M+) - 420: 부분입체이성질체 2 -1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C22H20N4O5에 대한 분석 계산치; 62.85 C, 4.80 H, 13.33 N; 실측치 62.41 C, 4.82 H, 11.92 N; FDMS (M+) - 420.
제조예 14
THF (50 mL) 중의 제조예 7의 생성물 (4.80 g, 15.03 mmol), 및 물 (25 mL) 중의 수산화리튬 (1.26 g, 30.06 mmol)을 사용하여 제조예 13에 기재된 바와 같이 제조하여 조산을 수득하였다. 이 재료를 즉시 무수 디클로로메탄 (100 mL), 촉매량의 DMF (0.5 mL), 과량의 염화옥살릴 (12 mL)과 반응시켜 조산 염화물을 수득하였다. 이 조생성물을 THF (20 mL), n-BuLi (헥산 중의 1.6M, 14.1 mL, 22.54 mmol), 및 THF (50 mL) 중의 (4R, 5S)-(+)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논 (4.00 g, 22.54 mmol)과 반응시켜 목적 생성물의 부분입체이성질체 1 (2.79 g, 수율 41%) 및 부분입체이성질체 2 (2.80 g, 수율 41%)를 무색의 포말로 수득하였다: 부분입체이성질체 1 -1H NMR (300 MHz, CDCl3) - 구조와 일치한다; C23H22N4O6에 대한 분석 계산치; 61.33 C, 4.92 H, 12.44 N; 실측치 60.92 C, 4.82 H, 12.03 N; ISMS (M+) - 451:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C23H22N4O6에 대한 분석 계산치; 61.33 C, 4.92 H, 12.44 N; 실측치 61.57 C, 4.98 H, 12.47 N; ISMS (M+) - 451.
제조예 15
THF (100 mL) 중의 제조예 10의 생성물 (10.20 g, 27.92 mmol), 및 물 (50 mL) 중의 수산화리튬 (2.34 g, 55.84 mmol)을 사용하여 제조예 13에 기재된 바와 같이 제조하여 조산을 수득하였다. 얻어진 조고상물을 무수 디클로로메탄 (150 mL)에 용해하고, 촉매량의 DMF (0.5 mL), 과량의 염화옥살릴 (23 mL)과 반응시켰다. 얻어진 조포말을 THF (50 mL)에 용해하고, n-BuLi (헥산 중의 1.6M, 25.1 mL, 40.28 mmol), (4R, 5S)-(+)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논 (7.14 g, 40.28 mmol), 및 THF (150 mL)와 반응시켜 목적 생성물의 부분입체이성질체 1 (6.21 g, 수율 45%) 및 부분입체이성질체 2 (6.20 g, 수율 45%)를 무색의 포말로 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C28H24N4O5에 대한 분석 계산치; 66.93 C, 4.99 H, 11.56 N; 실측치 65.32 C, 5.06 H, 10.66 N; ISMS (M+) - 497:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C28H24N4O5에 대한 분석 계산치; 66.93 C, 4.99 H, 11.56 N; 실측치 65.05 C, 4.92 H, 10.61 N; FDMS (M+) - 497.
제조예 16
THF (150 mL) 중의 제조예 12의 생성물 (10.9 g, 32.27 mmol), 및 물 (75 mL) 중의 수산화리튬 (1.63 g, 38.73 mmol)을 사용하여 제조예 13에 기재된 바와 같이 제조하여 조산을 수득하였다. 얻어진 조고상물을 무수 디클로로메탄 (150 mL)에 용해하고, 촉매량의 DMF (0.5 mL) 및 과량의 염화옥살릴 (23 mL)과 반응시켰다. 얻어진 조포말을 THF (50 mL)에 용해하고, n-BuLi (헥산 중의 1.6M, 30.1 mL, 48.23 mmol), (4R, 5S)-(+)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논 (8.55 g, 48.23 mmol), 및 THF (150 mL)와 반응시켜 목적 생성물의 부분입체이성질체 1 (6.13 g, 수율 41%) 및 부분입체이성질체 2 (4.82 g, 수율 32%)를 무색의 포말로 수득하였다: 부분입체이성질체 1 -1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C26H22N4O5에 대한 분석 계산치; 66.38 C, 4.71 H, 11.91 N; 실측치 65.24 C, 4.72 H, 11.59 N; ISMS (M+) - 471: 부분입체이성질체 2 -1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C26H22N4O5에 대한 분석 계산치; 66.38 C, 4.71 H, 11.91 N; 실측치 66.45 C, 4.77 H, 12.20 N; ISMS (M+) - 471.
제조예 17
THF (50 mL) 중의 제조예 13의 생성물인 부분입체이성질체 1 (2.30 g, 5.48 mmol)의 용액을 물 (25 mL) 중의 수산화리튬 (0.25 g, 6.03 mmol)의 용액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층의 pH를 10% 수성 이황산나트륨을 사용하여 3.0으로 조절하였다. 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고 아세트산에틸로 세척하였다. 아세트산에틸 세척물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 얻어진 조고상물을 질소하에서 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해하였다. 이 용액에 촉매량의 DMF (0.1 mL) 및 과량의 염화옥살릴 (5 g)을 가하였다. 이 혼합물의 3 시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에서 농축하였다. 얻어진 조포말을 무수 디클로로메탄 (50 mL)에 용해하고 0 ℃로 냉각하였다. 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량, 10 mg) 및 피롤리딘 (1.8 mL, 18.74 mmol)을 가하고, 얻어진 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄을 가하고 혼합물을 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 조포말을 플래시 크로마토그래피 (실리카 100 g, 5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.73 g, 수율 88%)을 무색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C16H18N4O3에 대한 분석 계산치; 61.14 C, 5.77 H, 17.82 N; 실측치 60.67 C, 5.78 H, 16.03 N; FDMS (M+) - 314.
제조예 18
THF (50 mL) 중의 제조예 13의 생성물인 부분입체이성질체 1 (1.88 g, 5.44 mmol) 및 물 (25 mL) 중의 수산화리튬 (0.23 g, 5.63 mmol)을 사용하여 제조예 17과 같이 제조하여 조산을 수득하였다. 얻어진 조고상물을 무수 디클로로메탄 (50 mL)에 용해하고 촉매량의 DMF (0.1 mL) 및 과량의 염화옥살릴 (5 g)과 반응시켜 조산 염화물을 수득하였다. 얻어진 조포말을 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해하고 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량, 10 mg), L-프롤린 메틸 에스테르 염산염 (0.90 g, 5.44 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.8 mL, 16.31 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (1.39 g, 수율 69%)을 무색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C18H20N4O5에 대한 분석 계산치; 58.60 C, 5.41 H, 15.04 N; 실측치 57.95 C, 5.40 H, 13.45 N; FDMS (M+) - 372.
제조예 19
THF (50 mL) 중의 제조예 13의 생성물인 부분입체이성질체 1 (1.88 g, 5.44 mmol) 및 물 (25 mL) 중의 수산화리튬 (0.23 g, 5.63 mmol)을 사용하여 제조예 17과 같이 제조하여 조산을 수득하였다. 얻어진 조고상물을 무수 디클로로메탄 (50 mL)에 용해하고 촉매량의 DMF (0.1 mL) 및 과량의 염화옥살릴 (5 g)과 반응시켜 조산 염화물을 수득하였다. 얻어진 조포말을 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해하고 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량, 10 mg), L-프롤린 메틸 에스테르 염산염 (0.90 g, 5.44 mmol), 및 N,N-디에틸이소프로필에틸아민 (2.8 mL, 16.31 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (1.21 g, 수율 65%)을 무색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; 분석-C18H22N4O3에 대한 계산치; 63.14 C, 6.48 H, 16.36 N; 실측치 63.29 C, 6.45 H, 15.29 N; FDMS (M+) - 342.
제조예 20
THF (50 mL) 중의 제조예 14의 생성물인 부분입체이성질체 1 (1.25 g, 2.78 mmol) 및 물 (25 mL) 중의 수산화리튬 (0.14 g, 3.33 mmol)을 사용하여 제조예 17과 같이 제조하여 조산을 수득하였다. 얻어진 조고상물을 무수 디클로로메탄 (50 mL)에 용해하고 촉매량의 DMF (0.1 mL) 및 과량의 염화옥살릴 (5 g)과 반응시켜 조산 염화물을 수득하였다. 얻어진 조포말을 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해하고 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량, 10 mg) 및 피롤리딘 (0.24 mL, 2.89 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.78 g, 수율 86%)을 무색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C17H20N4O4에 대한 분석 계산치; 59.59 C, 5.85 H, 16.27 N; 실측치 59.59 C, 5.96 H, 16.19 N; ISMS (M+) - 345.
제조예 21
THF (50 mL) 중의 제조예 13의 생성물인 부분입체이성질체 1 (2.31 g, 5.15 mmol) 및 물 (25 mL) 중의 수산화리튬 (0.26 g, 6.18 mmol)을 사용하여 제조예 17과 같이 제조하여 조산을 수득하였다. 얻어진 조고상물을 무수 디클로로메탄 (50 mL)에 용해하고 촉매량의 DMF (0.1 mL) 및 과량의 염화옥살릴 (5 g)과 반응시켜 조산 염화물을 수득하였다. 얻어진 조포말을 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해하고 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량, 10 mg) 및 디메틸아민 (THF 중의 2.0 M, 7.7 mL, 15.46 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (1.57 g, 수율 96%)을 무색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C15H18N4O4에 대한 분석 계산치; 56.60 C, 5.70 H, 17.60 N; 실측치 57.04 C, 6.09 H, 16.82 N; ISMS (M+) - 319.
제조예 22
THF (50 mL) 중의 제조예 14의 생성물인 부분입체이성질체 1 (1.00 g, 2.22 mmol) 및 물 (25 mL) 중의 수산화리튬 (0.10 g, 2.44 mmol)을 사용하여 제조예 17과 같이 제조하여 조산을 수득하였다. 얻어진 조고상물을 무수 디클로로메탄 (50 mL)에 용해하고 촉매량의 DMF (0.1 mL) 및 과량의 염화옥살릴 (5 g)과 반응시켜 조산 염화물을 수득하였다. 얻어진 조포말을 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해하고 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량, 10 mg) 및 4-메틸피페리딘 (0.34 mL, 2.71 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.38 g, 수율 50%)을 무색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C19H24N4O4에 대한 분석 계산치; 61.28 C, 6.50 H, 15.05 N; 실측치 61.38 C, 6.40 H, 15.11 N; FDMS (M+) - 372.
제조예 23
THF (20 mL) 중의 제조예 15의 생성물인 부분입체이성질체 1 (1.00 g, 2.02 mmol) 및 물 (10 mL) 중의 수산화리튬 (0.13 g, 3.09 mmol)을 사용하여 제조예 17과 같이 제조하여 조산을 수득하였다. 얻어진 조고상물을 무수 디클로로메탄 (20 mL)에 용해하고 촉매량의 DMF (0.1 mL) 및 과량의 염화옥살릴 (5 g)과 반응시켰다. 얻어진 조포말을 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해하고 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량, 10 mg) 및 피롤리딘 (0.65 mL, 7.76 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.80 g, 수율 98%)을 무색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C22H22N4O3에 대한 분석 계산치; 67.68 C, 5.68 H, 14.34 N; 실측치 65.36 C, 5.54 H, 13.43 N; ISMS (M+) - 391.
제조예 24
THF (20 mL) 중의 제조예 15의 생성물인 부분입체이성질체 1 (0.50 g, 1.00 mmol) 및 물 (10 mL) 중의 수산화리튬 (0.05 g, 1.10 mmol)을 사용하여 제조예 17과 같이 제조하여 조산을 수득하였다. 얻어진 조고상물을 무수 디클로로메탄 (50 mL)에 용해하고 촉매량의 DMF (0.1 mL) 및 과량의 염화옥살릴 (5 g)과 반응시켜 조산 염화물을 수득하였다. 얻어진 조포말을 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해하고 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량, 10 mg), N-메틸모르폴린 (0.33 mL, 3.00 mmol), 및 디메틸아민 염산염 (0.13 g, 1.50 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.30 g, 수율 82%)을 무색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C20H20N4O3에 대한 분석 계산치; 65.92 C, 5.53 H, 15.37 N; 실측치 64.17 C, 5.41 H, 14.15 N; ISMS (M+) - 365.
제조예 25
THF (20 mL) 중의 제조예 15의 생성물인 부분입체이성질체 1 (0.40 g, 0.80 mmol) 및 물 (10 mL) 중의 수산화리튬 (0.04 g, 0.96 mmol)을 사용하여 제조예 17과 같이 제조하여 조산을 수득하였다. 얻어진 조고상물을 무수 디클로로메탄 (50 mL)에 용해하고 촉매량의 DMF (0.1 mL) 및 과량의 염화옥살릴 (5 g)과 반응시켜 조산 염화물을 수득하였다. 얻어진 조포말을 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해하고 4-디메틸아미노피페리딘 (촉매량, 10 mg) 및 4-메틸피리딘 (0.24 mL, 2.89 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.30 g, 수율 90%)을 무색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C24H26N4O3에 대한 분석 계산치; 68.88 C, 6.26 H, 13.39 N; 실측치 67.40 C, 6.72 H, 12.45 N; FDMS (M+) - 419.
제조예 26
THF (20 mL) 중의 제조예 16의 생성물인 부분입체이성질체 16 (1.00 g, 2.13 mmol) 및 물 (10 mL) 중의 수산화리튬 (0.10 g, 2.33 mmol)을 사용하여 제조예 17과 같이 제조하여 조산을 수득하였다. 얻어진 조고상물을 무수 디클로로메탄 (20 mL)에 용해하고 촉매량의 DMF (0.1 mL) 및 과량의 염화옥살릴 (5 g)과 반응시켰다. 얻어진 조포말을 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해하고 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량, 10 mg) 및 피롤리딘 (0.61 mL, 6.39 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.42 g, 수율 54%)을 무색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C20H20N4O3에 대한 분석 계산치; 65.92 C, 5.53 H, 15.38 N; 실측치 61.50 C, 5.41 H, 13.91 N; ISMS (M+) - 365.
디펩티드 산의 제조
제조예 27
실온에서의 무수 N,N-디메틸포름아미드 (500 mL) 중에서 교반한 boc-(OBz)-D-Ser-OH (25.0 g, 84.7 mmol)의 용액에 중산탄나트륨(14.2 g, 169 mmol), 이어서 요오드화메틸 (26.4 mL, 424 mmol)을 가하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 약 100 mL로 농축하였다. 아세트산에틸을 가하고, 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 농축하여 목적 화합물 (25 g, 96%)을 연황색 오일로 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.45 (s, 9H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.50 (m, 3H), 7.30 (m, 5H); MS (FD) m/e 310; C16H23NO5에 대한 분석 계산치: C, 62.12; H, 7.49; N, 4.53. 실측치: C, 62.31; H, 7.49; N, 4.43.
제조예 28
0 ℃에서의 디클로로메탄 (40 mL) 및 아니솔 (1 mL) 중에서 교반한 제조예 27의 생성물 (5.0 g, 16 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 가하였다. 실온에서 4 시간 후, 중탄산 나트륨 포화 용액 용액을 가하고 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 조생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 29
0 ℃에서의 디클로로메탄 (500 mL) 중에서 교반한 제조예 28의 생성물 (65.4 mmol), boc-a-아미노이소부티르산 (13.2 g, 65.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (8.8 g, 65.4 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (22.8 mL, 130.7 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (12.3 g, 71.9 mmol)를 가하였다. 18 시간 후, 아세트산에틸 및 포화 염화암모늄을 가하고, 혼합물을 염화암모늄, 중탄산나트륨 및 염수로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (25% 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여 목적 화합물을 (21.6 g, 83%) 백색 고상물로 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.39 (s, 9H), 1.48 (s, 6H), 3.62 (dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 12.5, 22.7 Hz, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H); MS (FD) m/e 395; C20H30N2O6에 대한 분석 계산치: C, 60.90; H, 7.67; N, 7.10. 실측치: C, 61.02; H, 7.78; N, 7.10.
제조예 30
실온에서의 디옥산 (100 mL)/물 (50 mL)에서 교반한 제조예 29 (5.30 g, 13.4)의 생성물의 용액에 수산화리튬 (2.80 g, 67.3 mmol)을 가하였다. 18 시간 후, 물을 가하고 용액을 농축하였다. 얻어진 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 염화나트륨을 수성층에 가하고 pH를 1 N HCl로 3.5로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 이어서 농축하여 표제 화합물 (4.40 g, 86%)을 백색 포말로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.39 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.51 (bs, 1H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 5H), 9.90 (bs, 1H); MS (FD) m/e 381; C19H28N2O6에 대한 분석 계산치: C, 59.99; H, 7.42; N, 7.36. 실측치: C, 59.74; H, 7.26; N, 7.30.
제조예 31
3 시간 동안 나트륨 금속 (52.89 g, 2.3007 몰)을 에탄올 (1500 mL)에 가하여 에톡시화나트륨의 용액을 생성시켰다. 주변 온도에서의 에톡시화나트륨 용액에 에탄올 (225 mL) 중에 용해된 디에틸아세트아미도말로네이트 (499.75 g, 2.3007 몰)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 1-브로모-3-페닐프로판 (458.07 g, 2.3007 몰)을 15분 동안 가하고, HPLC에 의해 완료된 것으로 확인될 때까지 (16 시간) 반응 혼합물을 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 아세트산에틸 (1 x 1500 mL 및 2 x 500 mL) 및 물 (1500 mL) 사이에 분배시켰다. 아세트산에틸 층을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (4 x 500 mL)으로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 농축시켜 목적 생성물 752.1 g (98%)을 연황색 고상물로 수득하였다. 1.0 g의 시료를 헥산:아세트산에틸 (19:1, 부피비)로부터 재결정화하여 84-86 ℃의 융점을 수득하였다.1H nmr ( CDCl3): 1.18-1.23 (t, 6H), 1.37-1.50 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.58-2.62 (t, 2H), 4.16-4.24 (q, 4H), 6.76 (s, br, 1H), 7.11-7.28 (m, 5H).13C nmr ( CDCl3): 13.95, 23.03, 25.67, 31.85, 35.45, 62.46, 66.49, 125.40, 125.90, 128.27, 128.35, 141.77, 168.11, 168.94. MS (FIA ) m/z 336.3 ([M+H]+). IR (KBr, cm-1) 1645.98 (아미드), 1744.76 (C=O). C18H25NO5에 대한 분석 계산치: C, 64.46; H, 7.51; N, 4.17. 실측치: C, 64.60; H, 7.37; N, 4.39.
제조예 32
제조예 31로부터의 생성물 (249.15 g, 0.7428 몰) 및 2.5 N 수산화나트륨 용액으로 이루어진 슬러리를 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 30 ℃로 냉각시키고 진한 염산을 사용하여 pH를 5.0으로 조절하였다. 용액을 100 ℃로 가열하고, HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 확인될 때까지 필요한 진한 염산을 사용하여 pH를 5.0으로 유지시켰다. 용액을 고온 상태에서 규조토를 통해 여과시켰다. 여액을 5-10℃로 냉각시키고 진한 염산을 사용하여 pH를 1.0으로 조절하였다. 얻어진 슬러리를 1 시간 동안 5 ℃에서 교반하고, 여과하고, 진공하에서 50 ℃에서 건조시켜서 (DL)-N-아세틸-2-아미노-5-페닐펜탄산 160.34 g (92%)을 백색 분말 (융점 145-148 ℃)로서 수득하였다.1H nmr ( DMSO-d6): 1.60-1.71 (m, 4H), 1.86 (s, 3H), 2.56-2.59 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H), 8.14 (d, 1H).13C nmr ( DMSO-d6): 23.17, 28.25, 31.55, 35.51, 52.55, 126.60, 129.14, 142.64, 170.25, 174.65. MS ( FIA) m/z 236.2 (M+). IR (KBr, cm-1) 1609.17 (아미드), 1741.12 (C=O). C13H17NO3에 대한 분석 계산치: C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95. 실측치: C, 66.41; H, 7.15; N, 5.96.
제조예 33
(DL)-N-아세틸-2-아미노-5-페닐펜탄산 (438.0 g, 1.862 몰), 염화코발트 (1.10 g), 2N 수산화칼륨 용액 (931 mL, 1.862 몰), 및 물 (8000 mL)로 이루어진 용액을 2N 수산화칼륨 용액을 가하여 pH를 8.0으로 조절하였다. 반응 혼합물에 아실라아제(Acylase) I (Aspergillus melleus, 39.42 g)을 가하고 2 N 수산화칼륨을 가하여 pH를 8.0으로 유지하면서 24 시간 동안 40 ℃에서 격렬히 교반하였다. 얻어진 슬러리를 여과하였다. 여액을 2.0의 pH로 조절하여 진한 슬러리를 수득하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 헥산 (2000 mL)으로 세척하고, 진공하에서 50 ℃에서 건조하여 (D)-N-아세틸-2-아미노-5-페닐펜탄산 188.52 g (43%)을 수득하였다.1H nmr ( DMSO-d6): 1.59-1.74 (m, 4H), 1.86 (s, 3H), 2.57-2.60 (m, 2H), 4.22-4.26 (m, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H), 8.02 (d, 1H), 12.39 (s, br, 1H).13C nmr ( DMSO-d6): 23.18, 28.13, 31.66, 35.54, 52.58, 126.56, 129.10, 142.67, 170.12, 174.48. MS (FIA ) m/z 236.1 (M+). IR (KBr, cm-1) 1625.08 (amide), 1700.24 (C=O). C13H17NO3에 대한 분석 계산치: C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95. 실측치: C, 66.49; H, 7.00; N, 6.03.
제조예 34
(D)-N-아세틸-2-아미노-5-페닐펜탄산 (188.8 g, 0.8024 몰), 에탄올 (535 mL), 및 진한 염산 (268 mL, 3.21 몰)으로 이루어진 용액을 85 ℃로 승온시키고 HPLC에 의해 모니터하였다. 14.5 시간 경과후 HPLC에 의해 반응이 종결되지 않았음을 확인하고, 추가의 진한 염산 (50 mL)을 가하였다. 22.5 시간 후 HPLC에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 에탄올 8000 mL을 연속 가하고 증류하여 반응물로부터 물을 공비 증류시켰다. 아세트산에틸 2000 mL을 연속 가하고 증류하여 반응물로부터 에탄올을 공비 증류시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키자 생성물이 결정화되었다. 생성물을 함유한 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 진공하에서 40 ℃로 건조하여 2-아미노-5-페닐펜탄산, 에틸 에스테르 염산염 (융점: 117-121 ℃) 199.0 g (96%)을 수득하였다.1H nmr ( DMSO-d6): 1.15-1.21 (t, 3H), 1.50-1.89 (m, 4H), 2.48-2.67 (m, 2H), 3.92-3.98 (t, 1H), 4.08-4.25 (m, 2H), 7.12-7.29 (m, 5H), 8.76 (s, br, 3H).13C nmr (DMSO-d6): 13.90, 25.97, 29.52, 34.41, 51.71, 61.56, 124.91, 125.81, 128.24, 141.27, 169.35. MS (FIA ) m/z 222.3 (M+). IR (KBr, cm-1) 1741.14 (C=O). [α]20 D= -11.17(c = 30.62 mg / 3mL, MeOH). C13H20NO2Cl에 대한 분석 계산치: C, 60.58; H, 7.82; N, 5.43. 실측치: C, 60.45; H, 7.67; N, 5.55.
제조예 35
N-t-BOC-α-아미노이소부티르산 (90.64 g, 0.446 몰), 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5- 트리아진 (75.90 g, 0.425 몰), N-메틸 모르폴린 (88.13 g, 0.871 몰), 및 디에틸에테르 (1000 mL)로 이루어진 슬러리를 HPLC에 의해 완료된 것으로 확인될 때까지 (3 시간) 주변 온도에서 교반하였다. 2-아미노-5-페닐펜탄산, 에틸 에스테르 염산염 (109.55 g, 0.425 몰)를 가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 용액 (1000 mL)과 아세트산에틸 (3 x 500 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 10% 시트르산 용액 (3 x 500 mL), 중탄산나트륨 포화 용액 (3 x 500 mL), 물 (1 x 500 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 (3000 mL)으로부터 재결정화하여 화합물 2 (융점: 97-99 ℃) 155.11 g을 수득하였다.1H nmr ( CDCl3): 1.25-1.28 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.70-1.73 (m, 3H), 1.87-1.93 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 4.16-4.21 (m, 2H), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.96 (s, 브로드함, 1H), 7.16-7.19 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 2H).13C nmr (CDCl3): 14.53, 26.32, 27.17, 28.67, 32.47, 35.73, 52.54, 57.17, 61.62, 126.21, 128.69, 128.79, 142.12, 154.99, 172.81, 174.69. MS (FIA ) m/z 407.5 ([M+H]+). IR (KBr, cm-1) 1652.75, 1685.52 (아미드), 1741.73 (C=O). [α]20 D= 7.83 (c = 10.22 mg / 1mL, MeOH). UV (물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 : 아세토니트릴) λmax215.6 nm. C22H34N2O5에 대한 분석 계산치: C, 65.00; H, 8.43; N, 6.89. 실측치: C, 65.23; H, 8.34; N, 6.94.
제조예 36
제조예 35의 생성물 (152.53 g, 0.3752 몰) 및 테트라히드로푸란 (884 mL)로 이루어진 용액을 5 ℃로 냉각하였다. 수산화리튬 (26.96 g, 1.126 몰) 및 물 (1419 mL)로 이루어진 용액을 5-10 ℃로 유지하면서 10 분 동안 반응물에 적가하였다. 에탄올 (183 mL)을 가하고, HPLC에 의해 완료된 것으로 확인될 때까지 (2 시간) 반응물을 5-10 ℃에서 교반하였다. 5-10 ℃로 유지하면서 6N 염산 용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 2.0으로 조절하였다. 생성물을 아세트산에틸 (3 x 500 mL)에 의해 용액으로부터 추출하였다. 아세트산에틸 추출물을 합하고, 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 농축 건조하여 427623, 141.51 g (100%)을 수득하였다.1H nmr (DMSO-d6): 1.32-1.37 (m, 15H), 1.57-1.75 (m, 4H), 2.51-2.58 (m, 2H), 4.23-4.27 (m, 1H), 6.85 (s, br, 1H), 7.15-7.28 (m, 5H), 7.42 (d, 1H), 12.5 (s, br, 1H).13C nmr ( DMSO-d6): 26.31, 27.85, 29.00, 31.86, 35.60, 52.53, 56.60, 78.95, 126.52, 129.05, 129.10, 142.69, 155.06, 174.40, 175.17. MS (FIA ) m/z 379.5 ([M+H]+). IR (KBr, cm-1) 1641.98, 1692.22 (아미드), 1719.72 (C=O). [α]20 D= -5.73 (c = 10.48 mg / 1mL, MeOH). C20H30N2O5에 대한 분석 계산치: C, 63.47; H, 7.99; N, 7.40. 실측치: C, 63.25; H, 7.84; N, 7.46.
제조예 37
디에틸 에테르 100 mL 중의 N-Boc-a-아미노이소부티르산 (4.43 g, 21.7 mm, 1 당량) 및 2-클로로-(4,6)-디메톡시-1,3,5-트리아진 (CDMT) 3.89 g (21.7 mm, 1.0 당량)의 교반 슬러리에 N-메틸 모르폴린 (4.79 mL, 2 당량, 47.3 mm) 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 후, D-트립토판 에스테르 염산염을 가하였다. 밤새 교반후, 10% 수성 시트르산 용액 150 mL를 가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 층을 분리시키고, 에테르 층을 중탄산나트륨 포화 용액 50 mL 및 물 50 mL로 세척하였다. 수산화리튬 (2.43 g, 5 당량)을 물 100 ml에 용해하고, 용액을 디에틸 에테르 용액에 가하고 4 시간 동안 실온에서 충분히 교반하였다. 층을 분리하고, 1M HCl을 사용하여 수성층의 pH를 5.6으로 조절하였다. 이어서, 10% 시트르산 용액을 사용하여 pH를 3.95로 조절하고, 수성층을 아세트산에틸 100 mL로 추출하였다. 아세트산에틸 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하였다. 휘발성물질을 진공하에서 제거하여 목적 생성물을 82%의 수율로 백색 포말로서 수득하였다. 1H-NMR-구조와 일치한다.
디펩티드 산의 니트로이미다졸로의 커플링화
제조예 38
THF (5 mL) 중의 제조예 17의 생성물 (1.66 g, 5.29 mmol)의 용액을 비활성 대기하에서 탄소상의 5% 팔라듐 현탁액 (0.80 g, 촉매량, THF 25 mL)에 가하였다. 얻어진 혼합물을 수소하에서 (40 psi) 파르 진탕기 상에 1.5 시간 동안 위치시켰다. 얻어진 혼합물을 질소하에 위치시키고 셀라이트를 가하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, THF로 헹구었다. 여액을 질소 및 HOBT (0.71 g, 5.29 mmol)하에 위치시키고, 제조예 30의 생성물 (2.01 g, 5.29 mmol), EDC (1.00 g, 5.81 mmol), 및 DIEA (1.0 mL, 5.81 mmol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 18 시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 진공하에서 농축하였다. 조재료를 아세트산에틸에 용해하고 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 얻어진 조포말을 플래시 크로마토그래피 (실리카 100 g, 2% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.66 g, 수율 19%)을 연황색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C35H46N6O6에 대한 분석 계산치; 65.00 C, 7.17 H, 12.99 N; 실측치 63.21 C, 6.92 H, 12.54 N; FDMS (M+) - 646.
제조예 39
제조예 18의 생성물 (1.39 g, 3.74 mmol) 및 탄소 상의 5% 팔라듐 (0.70 g, 촉매량, THF 25 mL)을 사용하여 제조예 38에서와 같이 제조하여 조아민을 수득하였다. 얻어진 여액을 HOBT (0.50 g, 3.74 mmol), 제조예 30의 생성물 (1.42 g, 3.74 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.65 mL, 3.74 mmol), 및 EDCI (0.71 g, 4.11 mmol)와 반응시켜 목적 생성물 (0.86 g, 수율 33%)을 연황색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C37H48O8N6에 대한 분석 계산치; 63.05 C, 6.86 H, 11.92 N; 실측치 63.01 C, 6.64 H, 11.85 N; FDMS (M+) - 705.
제조예 40
제조예 19의 생성물 (1.21 g, 3.53 mmol) 및 탄소 상의 5% 팔라듐 (0.80 g, 촉매량, THF 25 mL)을 사용하여 제조예 38에서와 같이 제조하여 조아민을 수득하였다. 얻어진 여액을 HOBT (0.48 g, 3.53 mmol), 제조예 30의 생성물 (1.34 g, 3.53 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.6 mL, 3.53 mmol), 및 EDCI (0.67 g, 3.88 mmol)와 반응시켜 목적 생성물 (0.97 g, 수율 41%)을 연황색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C37H50N6O6에 대한 분석 계산치; 65.85 C, 7.47 H, 12.45 N; 실측치 64.96 C, 7.48 H, 12.04; FDMS (M+) - 675.
제조예 41
제조예 20의 생성물 (0.77 g, 2.24 mmol) 및 탄소 상의 5% 팔라듐 (0.80 g, 촉매량, THF 25 mL)을 사용하여 제조예 38에서와 같이 제조하여 조아민을 수득하였다. 얻어진 여액을 HOBT (0.30 g, 2.46 mmol), 제조예 36의 생성물 (0.85 g, 2.24 mmol), 및 DCC (0.51 g, 2.46 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.70 g, 수율 46%)을 연황색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C37H50N6O6에 대한 분석 계산치; 65.85 C, 7.47 H, 12.45 N; 실측치 65.83 C, 7.27 H, 12.38 N; ISMS (M+) - 675.
제조예 42
제조예 22의 생성물 (0.92 g, 2.47 mmol) 및 탄소 상의 5% 팔라듐 (1.00 g, 촉매량, THF 30 mL)을 사용하여 제조예 38에서와 같이 제조하여 조아민을 수득하였다. 얻어진 여액을 HOBT (0.35 g, 2.47 mmol), 제조예 36의 생성물 (0.94 g, 2.47 mmol), 및 DCC (0.56 g, 2.72 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.92 g, 수율 53%)을 연황색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C39H54N6O6에 대한 분석 계산치; 66.64 C, 7.74 H, 11.96 N; 실측치 66.65 C, 7.65 H, 12.02 N; ISMS (M+) - 702.
제조예 43
제조예 22의 생성물 (1.32 g, 3.55 mmol) 및 탄소 상의 5% 팔라듐 (1.4 g, 촉매량, THF 50 mL)을 사용하여 제조예 38에서와 같이 제조하여 조아민을 수득하였다. 얻어진 여액을 HOBT (0.48 g, 3.55 mmol), 제조예 30의 생성물 (1.35 g, 3.55 mmol), 및 DCC (0.81 g, 3.91 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.82 g, 수율 33%)을 연황색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C38H52N6O7에 대한 분석 계산치; 64.75 C, 7.44 H, 11.92 N; 실측치 66.19 C, 7.17 H, 12.10 N; ISMS (M+) - 705.
제조예 44
제조예 21의 생성물 (0.27 g, 0.85 mmol) 및 탄소 상의 5% 팔라듐 (0.30 g, 촉매량, THF 20 mL)을 사용하여 제조예 38에서와 같이 제조하여 조아민을 수득하였다. 얻어진 여액을 HOBT (0.11 g, 0.85 mmol), 제조예 36의 생성물 (0.32 g, 0.85 mmol), N-메틸모르폴린 (0.10 mL, 0.85 mmol) 및 EDCI (0.16 g, 0.93 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.70 g, 수율 46%)을 연황색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C35H48N6O6에 대한 분석 계산치; 66.43 C, 7.65 H, 13.28 N; 실측치 63.53 C, 6.83 H, 12.38 N; ISMS (M+) - 649.
제조예 45
제조예 21의 생성물 (0.75 g, 2.36 mmol) 및 탄소 상의 5% 팔라듐 (0.80 g, 촉매량, THF 25 mL)을 사용하여 제조예 38에서와 같이 제조하여 조아민을 수득하였다. 얻어진 여액을 HOBT (0.32 g, 2.36 mmol), 제조예 30의 생성물 (0.90 g, 2.36 mmol), 및 DCC (0.54 g, 2.60 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.86 g, 수율 56%)을 연황색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C37H50N6O6에 대한 분석 계산치; 62.75 C, 7.12 H, 12.91 N; 실측치 62.65 C, 6.95 H, 12.76 N; ISMS (M+) - 651.
제조예 46
제조예 21의 생성물 (0.80 g, 2.52 mmol) 및 탄소 상의 5% 팔라듐 (0.80 g, 촉매량, THF 25 mL)을 사용하여 제조예 38에서와 같이 제조하여 조아민을 수득하였다. 얻어진 여액을 HOBT (0.34 g, 2.52 mmol), 제조예 37의 생성물 (0.99 g, 2.52 mmol), 및 DCC (0.57 g, 2.77 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.77 g, 수율 46%)을 연황색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C37H50N6O6에 대한 분석 계산치; 63.72 C, 6.87 H, 14.86 N; 실측치 63.45 C, 6.86 H, 14.76 N; ISMS (M+) - 660.
제조예 47
제조예 23의 생성물 (0.80 g, 2.05 mmol) 및 탄소 상의 5% 팔라듐 (0.80 g, 촉매량, THF 25 mL)을 사용하여 제조예 38에서와 같이 제조하여 조아민을 수득하였다. 여액을 HOBT (0.28 g, 2.05 mmol), 제조예 30의 생성물 (0.78 g, 2.05 mmol), 및 DCC (0.46 g, 2.05 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.76 g, 수율 51%)을 연황색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C41H50N6O6에 분석 계산치; 68.12 C, 6.97 H, 11.63 N; 실측치 66.93 C, 6.74 H, 11.24 N; ISMS (M+) -723.
제조예 48
제조예 23의 생성물 (0.60 g, 1.54 mmol) 및 탄소 상의 5% 팔라듐 (0.60 g, 촉매량, THF 25 mL)을 사용하여 제조예 38에서와 같이 제조하여 조아민을 수득하였다. 얻어진 여액을 HOBT (0.21 g, 1.54 mmol), 제조예 36의 생성물 (0.58 g, 1.54 mmol), 및 DCC (0.35 g, 1.69 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.56g, 수율 50%)을 연황색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C42H52N6O5에 대한 분석 계산치; 69.98 C, 7.27 H, 11.66 N; 실측치 68.71 C, 6.92 H, 11.39 N; ISMS (M+) - 721.
제조예 49
제조예 23의 생성물 (0.20 g, 0.51 mmol) 및 탄소 상의 5% 팔라듐 (0.20 g, 촉매량, THF 25 mL)을 사용하여 제조예 38에서와 같이 제조하여 조아민을 수득하였다. 얻어진 여액을 HOBT (0.07 g, 0.51 mmol), 제조예 37의 생성물 (0.20 g, 0.51 mmol), 및 DCC (0.12 g, 0.51 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.17g, 수율 45%)을 연황색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C42H49N7O6에 대한 분석; 68.93 C, 6.75 H, 13.40 N; 실측치 67.02 C, 6.54 H, 12.71 N; ISMS (M+) - 732.
제조예 50
제조예 24의 생성물 (0.30 g, 0.82 mmol) 및 탄소 상의 5% 팔라듐 (0.30 g, 촉매량, THF 25 mL)을 사용하여 제조예 38에서와 같이 제조하여 조아민을 수득하였다. 얻어진 여액을 HOBT (0.11 g, 0.82 mmol), 제조예 36의 생성물 (0.31 g, 0.82 mmol), 및 DCC (0.19 g, 0.90 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.32g, 수율 56%)을 연황색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C40H50N6O5에 대한 분석 계산치; 69.14 C, 7.25 H, 12.09 N; 실측치 67.82 C, 7.07 H, 11.62 N; ISMS (M+) - 695.
제조예 51
제조예 25의 생성물 (0.35 g, 0.84 mmol) 및 탄소 상의 5% 팔라듐 (0.35 g, 촉매량, THF 25 mL)을 사용하여 제조예 38에서와 같이 제조하여 조아민을 수득하였다. 얻어진 여액을 HOBT (0.11 g, 0.84 mmol), 제조예 36의 생성물 (0.32 g, 0.84 mmol), 및 DCC (0.17 g, 0.92 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.22g, 수율 35%)을 연황색 포말로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C44H56N6O5에 대한 분석 계산치; 70.56 C, 7.54 H, 11.22 N; 실측치 70.22 C, 7.58 H, 11.21 N; ISMS (M+) - 749.
제조예 52
제조예 26의 생성물 (0.42 g, 1.15 mmol) 및 탄소 상의 5% 팔라듐 (0.40 g, 촉매량, THF 25 mL)을 사용하여 제조예 38에서와 같이 제조하여 조아민을 수득하였다. 여액을 HOBT (0.16 g, 1.15 mmol), 제조예 30의 생성물 (0.44 g, 1.15 mmol), 및 DCC (0.26 g, 1.28 mmol)과 반응시켜 목적 생성물 (0.41g, 수율 51%)을 연황색 포말로서 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C39H48N6O6에 대한 분석 계산치; 67.22 C, 6.94 H, 12.06 N; 실측치 67.66 C, 6.95 H, 11.66 N; ISMS (M+) - 697.
실시예 1
디클로로메탄 (20 mL) 중의 제조예 38의 생성물 (0.52 g, 0.80 mmol)의 용액을 주변 온도에서 3 시간 동안 아니솔 (0.4 mL) 및 트리플루오로아세트산 (4.0mL)과 함께 질소하에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하여 약 5 mL로 만들고 과량의 디에틸 에테르를 가하였다. 혼합물을 여과하고 디에틸에테르로 세척하여 목적 생성물 (0.40 g, 수율 65%)을 회백색 고상물로 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C34H40N6O8F6에 대한 분석 계산치; 52.71 C, 5.20 H, 10.85 N; 실측치 52.60 C, 5.08 H, 10.69 N; FDMS (M+) - 546.
실시예 2
제조예 39의 생성물 (0.86 g, 1.22 mmol), 트리플루오로아세트산 (4.0 mL), 아니솔 (0.4 mL), 및 디클로로메탄 (20 mL)을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조하여 목적 생성물 (0.86 g, 85%)을 연황색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C36H42N6O10F6에 대한 분석 계산치; 51.92 C, 5.08 H, 10.09 N; 실측치 51.63 C, 4.96 H, 10.22 N; FDMS (M+) - 604.
실시예 3
제조예 40의 생성물 (0.95 g, 1.41 mmol), 트리플루오로아세트산 (4.0 mL), 아니솔 (0.4 mL), 및 디클로로메탄 (20 mL)을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조하여 목적 생성물 (0.82 g, 92%)을 연황색 고상물로서 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C36H44N6O8F6에 대한 분석 계산치; 53.86 C, 5.53 H, 10.47 N; 실측치 52.73 C, 5.50 H, 10.07 N; FDMS (M+) - 574.
실시예 4
디클로로메탄 (10 mL) 중의 제조예 41의 생성물 (0.69 g, 1.02 mmol)의 용액을 주변 온도에서 3 시간 동안 아니솔 (0.2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (4.0mL)과 함께 질소하에서 교반하였다. 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 용액으로 켄칭하고 10 분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 디클로로메탄을 가하고 혼합물을 중탄산염 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하고, 아세트산에틸 2 mL에서 재용해하였다. 디에틸 에테르 (포화 HCl (g), 5 mL)를 가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 목적 생성물 (0.57 g, 수율 86%)을 백색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C32H42N6O4Cl2에 대한 분석 계산치; 59.35 C, 6.85 H, 12.98 N; 실측치 58.74 C, 6.77 H, 12.85 N; ISMS (M+) - 575.
실시예 5
제조예 42의 생성물 (0.26 g, 0.37 mmol), 트리플루오로아세트산 (4.0 mL), 아니솔 (0.4 mL), 및 디클로로메탄 (20 mL)을 사용하여 실시예 4에서와 같이 제조하여 목적 생성물 (0.19 g, 76%)을 연황색 고상물로서 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C34H48N6O4Cl2에 대한 분석 계산치; 60.44 C, 7.16 H, 12.44 N; 실측치 60.08 C, 7.03 H, 12.06 N; ISMS (M+) - 603.
실시예 6
제조예 44의 생성물 (0.19 g, 0.29 mmol), 트리플루오로아세트산 (4.0 mL), 아니솔 (0.4 mL), 및 디클로로메탄 (20 mL)을 사용하여 실시예 4에서와 같이 제조하여 목적 생성물 (0.16 g, 84%)을 연황색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C30H42N6O4Cl2에 대한 분석 계산치; 57.97 C, 6.81 H, 13.52 N; 실측치 57.54 C, 6.36 H, 13.04 N; FDMS (M+) - 549.
실시예 7
제조예 45의 생성물 (0.84 g, 1.29 mmol), 트리플루오로아세트산 (4.0 mL), 아니솔 (0.4 mL), 및 디클로로메탄 (20 mL)을 사용하여 실시예 4에서와 같이 제조하여 목적 생성물 (0.69 g, 86%)을 연황색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C29H38N6O5Cl2에 대한 분석 계산치; 55.86 C, 6.47 H, 13.48 N; 실측치 55.31 C, 6.52 H, 13.01 N; ISMS (M+) - 551.
실시예 8
제조예 46의 생성물 (0.75 g, 1.13 mmol), 트리플루오로아세트산 (4.0 mL), 아니솔 (0.4 mL), 및 디클로로메탄 (20 mL)을 사용하여 실시예 4에서와 같이 제조하여 목적 생성물 (0.62 g, 87%)을 연황색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C30H37N7O4Cl2에 대한 분석 계산치; 56.96 C, 6.21 H, 15.50 N; 실측치 55.48 C, 6.03 H, 14.63 N; ISMS (M+) - 560.
실시예 9
제조예 43의 생성물 (0.82 g, 1.16 mmol), 트리플루오로아세트산 (4.0 mL), 아니솔 (0.4 mL), 및 디클로로메탄 (20 mL)을 사용하여 실시예 4에서와 같이 제조하여 목적 생성물 (0.71 g, 90%)을 연황색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C33H46N6O5Cl2에 대한 분석 계산치; 58.49 C, 6.84 H, 12.40 N; 실측치 55.40 C, 6.48 H, 11.80 N; ISMS (M+) - 605.
실시예 10
제조예 47의 생성물 (0.76 g, 1.05 mmol), 트리플루오로아세트산 (2.0 mL), 아니솔 (0.2 mL), 및 디클로로메탄 (8.0 mL)을 사용하여 실시예 4에서와 같이 제조하여 목적 생성물 (0.76 g, 85%)을 연황색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C40H44N6O8F6에 대한 분석 계산치; 56.47 C, 5.21 H, 9.88 N; 실측치 56.24 C, 5.32 H, 9.86 N; ISMS (M+) - 623.
실시예 11
제조예 48의 생성물 (0.52 g, 0.72 mmol), 트리플루오로아세트산 (4.0 mL), 아니솔 (0.4 mL), 및 디클로로메탄 (20 mL)을 사용하여 실시예 4에서와 같이 제조하여 목적 생성물 (0.47 g, 94%)을 연황색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C37H46N6O3Cl2에 대한 분석 계산치; 64.06 C, 6.68 H, 12.11 N; 실측치 62.18 C, 6.59 H, 11.78 N; ISMS (M+) - 621.
실시예 12
제조예 50의 생성물 (0.32 g, mmol), 트리플루오로아세트산 (4.0 mL), 아니솔 (0.4 mL), 및 디클로로메탄 (20 mL)을 사용하여 실시예 4에서와 같이 제조하여 목적 생성물 (0.26 g, %)을 연황색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C35H44N6O3Cl2에 대한 분석 계산치; 62.96 C, 6.64 H, 12.59 N; 실측치 60.05 C, 6.31 H, 11.98 N; FDMS (M+) - 595.
실시예 13
제조예 51의 생성물 (0.22 g, 0.29mmol), 트리플루오로아세트산 (4.0 mL), 아니솔 (0.4 mL), 및 디클로로메탄 (20 mL)을 사용하여 실시예 4에서와 같이 제조하여 목적 생성물 (0.19 g, %)을 연황색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C39H50N6O3Cl2에 대한 분석 계산치; 64.90 C, 6.98 H, 11.64 N; 실측치 66.48 C, 7.24 H, 11.96 N; FDMS (M+) - 649.
실시예 14
제조예 49의 생성물 (0.96 g, 1.31 mmol), 트리플루오로아세트산 (4.0 mL), 아니솔 (0.4 mL), 및 디클로로메탄 (20 mL)을 사용하여 실시예 4에서와 같이 제조하여 목적 생성물 (0.54 g, 59%)을 연황색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C37H43N7O3Cl2에 대한 분석 계산치; 63.06 C, 6.15 H, 13.91 N; 실측치 58.22 C, 5.48 H, 12.32 N; ISMS (M+) - 632.
실시예 15
제조예 52의 생성물 (0.41 g, 0.59mmol), 트리플루오로아세트산 (2.0 mL), 아니솔 (0.2 mL), 및 디클로로메탄 (8.0 mL)을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조하여 목적 생성물 (0.48 g, 수율-99%)을 회백색 고상물로서 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3)-구조와 일치한다; C38H42N6O8F6에 대한 분석 계산치; 55.34 C, 5.13 H, 10.19 N; 실측치 55.60 C, 4.92 H, 9.89 N; ISMS (M+) - 597.
실시예 파트 4
제조예 1
메탄올 (10 mL) 중의 실시예 파트 2의 제조예 306의 생성물 (1.58 g, 10 mmol) 및 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀 (1.49 g, 10 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (840 mg, 10 mmol) 및 물 (5 mL)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸와 염수 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 80% 아세트산에틸 / 헥산, 이어서 100% 아세트산에틸에 의해 용리하면서, 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 1.65 g(67%)을 황갈색 포말로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3) d 7.70 (s, 1H), 7.5-7.3 (m, 4H), 7.2 (d, J=9 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 5 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.35 (dd, J= 6.5, 16 Hz, 1H), 3.12 (dd, J= 4, 16 Hz, 1H).
제조예 2
건조 DMF (6 mL) 중의 제조예 1 (490 mg, 2 mmol)의 용액에 염화 t-부틸디메틸실릴 (300 mg, 2 mmol) 및 이미다졸 (136 mg, 2 mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하고 염화 t-부틸디메틸실릴 50 mg을 더 가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 50% 아세트산에틸/헥산으로 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피하여 목적 생성물 540 mg, (75%)을 백색 고상물로 수득하였다.1H-NMR : 목적 생성물과 일치함. MS (이온 분무) 360 (M+1). C18H25N3O3Si에 대한 분석 계산치, C: 60.14, H: 7.01, N: 11.69. 실측치: , C: 60.40, H: 6.91, N: 11.58. [a]D+51.6 (c=10).
제조예 3
탄소 (350 mg) 상의 10% Pd를 건조 THF (5 mL)와 함께 질소 대기하에서 습윤시켰다. 건조 THF (5 mL) 중의 제조예 2 (500 mg, 1.39 mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 40 psi의 수소 기체압하에서 2 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에서 약 10 mL의 부피로 농축하였다. 이 용액에 실시예 파트1의 제조예 4의 생성물 (532 mg, 1.4 mmol), HOBt 수화물 (214 mg, 1.4 mmol), DCC (289 mg, 1.4 mmol)을 가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 DCU를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 아세트산에틸로 희석하고, 유기 용액을 1N 염산 용액, 중탄산나트륨 포화 수용액, 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 80% 아세트산에틸/헥산으로 용리하면서 플래시 크로마토그래피하여 목적 생성물 570 mg (59%)을 백색 포말로서 수득하였다.1H -NMR: 목적 생성물과 일치함. MS (이온 분무) 692 (M+1). IR 1709, 1669 cm-1.
실시예 1
제조예 3의 화합물 (440 mg, 0.63 mmol)을 건조 염화수소 가스 (10 mL, HCl 중의 약 3N)로 기 포화된 빙초산에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 물 (0.5 mL)을 가하고 혼합물을 1 시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하고, 톨루엔을 가하고, 용매를 진공하에서 제거하여 황갈색 고상물을 수득하였다. 클로로포름과 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시킴으로써 이 재료를 유리 염기로 전환시켰다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 농축시켰다. 흔적량의 수산화암모늄을 함유하는 5% 메탄올 / 클로로포름으로 용리시키면서 잔류물을 플래시 크로마토그래피하여 2종의 생성물을 수득하였다. 보다 극성의 생성물 (80 mg, 수율 23%)가 목적 화합물이었다. MS 478 (M+). 클로로포름에 용해하고 건조 염화수소 기체로 기 포화된 에틸 에테르를 첨가함으로써 보다 극성의 생성물을 비스 염산염 염으로 다시 전환시켰다.1H NMR (DMSO-d6) d 11.25 (br s, 1H), 8.6 (d, J= 7 Hz, 1H), 8.4-8.1 (m, 5H), 7.4-7.15 (m, 10H), 7.02 (s, 1H), 5.75 (d, J= 5 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.12 (dd, J= 6.5, 16 Hz, 1H)), 2.82 (dd, J= 4, 16 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H). 덜 극성인 생성물은 아세틸 유사체 (실시예 파트 2A, 실시예 172의 생성물) (160 mg, 수율 48%)와 동일하였다.
제조예 4
피리딘 (10 mL) 중의 제조예 1의 0 ℃ 용액 (490 mg, 2 mmol)에 아세트산 무수물 (0.2 mL, 2 mmol)을 가하였다. 밤새 교반하면서 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 아세트산에틸에 용해하였다. 유기 용액을 1 N 염산 용액, 중탄산나트륨 포화 수용액, 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 농축하였다. 50% 아세트산에틸/헥산으로 용리하면서 실리카 겔 상의 잔류물을 플래시 크로마토그래피하여 목적 생성물 420 mg (73%)을 무색 오일로 수득하였다.1H-NMR : 목적 생성물과 일치함. MS (이온 분무) 288 (M+1). C14H13N3O4에 대한 분석 계산치: C: 58.53, H: 4.56, N: 14.63. 실측치: , C: 58.30, H: 4.62, N: 14.41. 라세미체인 트랜스-1-아미노-2-히드록시인단을 문헌 [ D. R. Boyd, N. D. Sharma, N. I. Bowers, P. A. Goodrich, M. R. Groocock, A. J. Blacker, D. A. Clarke, T. Howard, H. Dalton. Tetrahedron Asymmetry 7, 1559-1562, 1996]의 방법에 따라 라세미체인 산화인덴으로부터 제조하였다.
제조예 5
메탄올 (15 mL) 중의 실시예 파트 2의 제조예 306 (1.85 g, 11.67 mmol)의 화합물 및 트랜스-1-아미노-2-히드록시인단 (1.74 g, 11.76 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (1.0 g, 11.9 mmol) 및 물 (8 mL)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 아세트산에틸와 염수 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 80% 아세트산에틸/헥산으로 용리하면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 1.73 g (60%)을 황갈색 포말로서 수득하였다.1H -NMR은 목적 생성물과 일치함. MS (이온 분무) 246 (M+1). C12H11N3O3에 대한 분석 계산치, C: 58.77, H: 4.52, N: 17.13. 실측치: , C: 58.87, H: 4.65, N: 17.18.
제조예 6
피리딘 (10 mL) 중의 제조예 5의 생성물 (290 mg, 1.18 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.2 mL, 2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 중에 용해하였다. 유기 용액을 1N 염산 용액, 중탄산나트륨 포화 수용액, 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 농축하여 목적 생성물 280 mg (수율 82%)을 회백색 포말로 수득하였다.1H-NMR: 목적 생성물과 일치함. MS (이온 분무) 288 (M+1). IR 1744, 1549 cm-1
제조예 7
질소 대기하에서 건조 THF (5 mL)로 탄소 (260 mg) 상의 10% Pd 을 습윤시켰다. 건조 THF (7 mL) 중의 제조예 6의 용액 (275 mg, 0.95 mmol)을 가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 40 psi 수소 가스압하에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 약 8 mL 부피로 진공하에서 농축하였다. 이 용액에 실시예 파트 1의 제조예 4의 화합물 (380 mg, 1.0 mmol), HOBt 수화물 (153 mg, 1.0 mmol), DCC (206 mg, 1.0 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 침전된 DCU를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 아세트산에틸로 희석하고, 유기 용액을 1 N 염산 용액, 중탄산나트륨 포화 수용액, 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 농축하였다. 80% 아세트산에틸 / 헥산으로 용리하면서 잔류물을 원형 크로마토그래피하여 목적 생성물 310 mg (52%)을 수득하였다.1H-NMR: 목적 생성물과 일치함. MS (이온 분무) 620 (M+1). C33H41N5O7에 대한 분석 계산치: C: 63.96, H: 6.67, N: 11.30. 실측치: , C: 63.30, H: 6.86, N: 11.13.
실시예 2
제조예 7의 화합물 (290 mg, 0.46 mmol)을 건조 염화수소 가스 (10 mL, HCl 중의 약 3N)로 기 포화된 빙초산에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 진공하에서 농축하고, 톨루엔을 가하고, 용매를 진공하에서 제거하여 황색 고상물을 수득하였다. 아세트산에틸와 0.1N 수산화나트륨 수용액 사이에 분배시킴으로써 이 재료를 유리 염기로 전환시켰다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 농축시켰다. 5% 메탄올/클로로포름으로 용리시키면서 잔류물을 플래시 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득하였다. 건조 염화수소 가스 (5 mL, HCl 중의 약 3N)로 기 포화된 빙초산에 생성물을 용해시킴으로써 염산염을 재형성하고, 이어서 톨루엔을 가하고 용매를 진공하에서 제거하여 목적 생성물 140 mg (수율 50%)을 백색 고상물로 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6) d 11.05 (br s, 1H), 8.55 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.24 (br s, 2H), 8.10 (br s, 1H), 7.22-7.05 (m, 10H), 5.95 (d, J= 7 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.30 (br s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.52, (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.52 (dm, J= 16 Hz, 1H), 2.98 (dd, J= 7, 16 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.50 9s, 6H). MS (이온 분무) 520 (M+1). C28H35Cl2N5O5+0.4 H2O에 대한 분석 계산치: C: 56.02, H: 5.96, N: 11.67. 실측치: , C: 56.33, H: 6.33, N: 11.27.
제조예 8
실시예 파트 2A (950 mg, 4.35 mmol)의 제조예 391의 생성물을 THF (20 mL)에 용해하고, 메틸 이소시아네이트 (0.3 mL, 5 mmol)을 가하였다. 4 시간의 교반후, TLC에 의한 변화는 명백하지 않았다. 트리에틸 아민 (0.7 mL, 5 mmol)과 함께 메틸 이소시아네이트 10 mmol을 더 가하고 혼합물을 60 시간 동안 더 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에서 건조하여 목적하는 우레아 1.04 g (87%)을 수득하였다. NMR-목적 생성물과 일치함; MS (이온 분무) 276 (M+1). C12H13N5O3에 대한 분석 계산치, C: 52.36, H: 4.76, N: 25.44. 실측치: , C: 52.61, H: 4.74, N: 25.25.
제조예 9
질소 대기하에서 아세트산에틸 (5 mL)로 탄소 (550 mg) 상의 10% Pd을 습윤시켰다. 아세트산에틸 (40 mL), 메탄올 (40 mL) 및 아세트산 (1 mL) 중의 제조예 8의 슬러리 (550 mg, 2.0 mmol)를 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 40 psi 수소 가스압하에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에서 농축하였다. 톨루엔을 가하고, 혼합물을 진공하에서 제구성하여 자주색 고상물을 수득하였다. 이 고상물을 THF (20 mL)에 용해하고, 이 용액에 실시예 파트 1의 제조예 4의 화합물 (760 mg, 2.0 mmol), HOBt 수화물 (306 mg, 2.0 mmol), DCC (412 mg, 2.0 mmol), 및 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.0 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 DCU를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 아세트산에틸로 희석하고, 유기 용액을 1N 염산 용액, 중탄산나트륨 포화 수용액, 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 농축하였다. 2% 메탄올 / 아세트산에틸, 이어서 5% 메탄올 / 아세트산에틸, 이어서 5% 메탄올 / 1% 아세트산 / 아세트산에틸, 이어서 10% 메탄올 / 1% 아세트산 / 아세트산에틸의 단계적 구배로 용리하면서 잔류물을 플래시 크로마토그래피하여 목적 생성물 240 mg (19%)을 회백색 고상물로서 수득하였다.1H-NMR: 목적 생성물과 일치함. MS (이온 분무) 608 (M+1).
실시예 4
제조예 9의 화합물 (210 mg, 0.34 mmol)을 건조 염화수소 가스 (5 mL, HCl 중의 약 3N)로 기 포화된 빙초산에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에서 농축하고, 톨루엔을 가하고, 용매를 진공하에서 제거하여 검을 수득하였다. 잔류물을 메탄올 (2 mL)에 용해하고, 톨루엔을 가하고, 용매를 진공하에서 제거하여 목적 생성물 190 mg을 백색 분말로서 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6) d 11.20 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.62 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.25 (br s, 2H), 7.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.34-7.12 (m, 9H), 7.04 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.86 (br s, 1H), 5.42 (ABq, J= 14 Hz, 2H), 4.73 (q, J= 7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.73 (m, 2H) 2.65 (s, 3H), 1.50 (s, 6H). MS (이온 분무) 508 (M+1).
제조예 10
3-아미노벤질알코올 (615 mg, 5 mmol)을 염화메틸렌 (10 mL)에 용해하고, 메틸 이소시아네이트 (0.3 mL, 5 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공하에서 건조하여 목적 우레아 775 mg (86%)을 수득하였다.1H-NMR-목적 생성물과 일치함. MS (이온 분무) 181 (M+1). C9H12N2O2에 대한 분석 계산치:, C: 59.99, H: 6.71, N: 15.55. 실측치: C: 60.23, H: 6.68, N: 15.37.
제조예 11
THF (30 mL) 중의 제조예 10의 생성물 (540 mg, 3 mmol)의 0 ℃ 용액에 트리에틸아민 (0.46 mL, 3.3 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.255 mL, 3.3 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이 시간동안 TLC (EtOAc)는 알코올이 소모되었고 보다 덜 극성의 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 건조 DMF (10 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (966 mg, 7 mmol) 및 4-니트로 이미다졸 (339 mg, 3 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름/이소프로판올 (3/1)에 용해하고, 물, 염수로 세척하고, 이어서 건조하고 (MgSO4), 고상물로 농축하였다. 아세트산에틸 중의 3% 메탄올로 용리하면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 목적하지 않은 4-알킬화 이성질체 약 20%에 의해 오염된 (NMR 분석에 의함) 목적 생성물 410 mg (50%)을 수득하였다. C12H13N5O3에 대한 분석 계산치: C: 52.36, H: 4.76, N: 25.44. 실측치: C: 52.66, H: 4.64, N: 25.31.
제조예 12
탄소 (380 mg) 상의 10% Pd 를 질소 대기하에서 아세트산에틸 (20 mL)로 습윤시켰다. 메탄올 (20 mL) 중의 제조예 11 (380 mg, 1.4 mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 40 psi 수소 가스압하에서 2 시간 동안 수소처리하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. THF를 가하고, 혼합물을 진공하에서 재농축시켜 고상물을 수득하였다. 이 고상물을 THF (10 mL)에 용해하고, 이 용액에 실시예 파트 1의 제조예 4의 화합물 (532 mg, 1.4 mmol), HOBt 수화물 (214 mg, 1.4 mmol), DCC (289 mg, 1.4 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 DCU를 여과에 의해 제거하고, 여액을 아세트산에틸로 희석하고, 이 유기 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액, 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축하였다. 잔류물을 2% 메탄올 / 아세트산에틸, 이어서 10% 메탄올 / 아세트산에틸의 단계적 구배로 용리시키면서 플래시 크로마토그래피하여 불순한 생성물 400 mg을 회백색 고상물로서 수득하였다. 5% 메탄올 / 클로로포름으로 원형 크로마토그래피하여 목적 생성물 370mg (44%)을 황색이 도는 포말로서 수득하였다.1H-NMR : 목적 생성물과 일치함. MS (이온 분무) 608 (M+1). C31H41N7O6+0.2CHCl3에 대한 분석 계산치: C: 59.33, H: 6.58, N: 15.52. 실측치: , C: 59.21, H: 6.65, N: 15.18.
실시예 5
실온에서 디클로로메탄 (6 mL) 중에 교반한 제조예 12의 화합물 (0.3 g, 0.5 mmol)에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 아세트산에틸와 중탄산 나트륨 포화 용액 사이에 분배시키고, 이어서 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로 에탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 0.12 g (49%)을 백색 포말로서 수득하였다.1H-NMR -구조와 일치한다; MS (이온 분무) 508.3 (M+1); C26H33N7O4 .0.41CHCl3에 대한 분석 계산치: C, 57.00; H, 6.05; N, 17.62. 실측치: C, 57.17; H, 6.24; N, 17.22.
실시예 파트 5
제조예 1
메틸 2R-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-2-페닐아세테이트
THF 100 mL 중의 N-[(1,2-디메틸에톡시)카르보닐]-2-메틸알라닌 (5.04 g, 24.79 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (4.43 g, 24.79 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (5.45 mL, 49.58 mmol)을 가하였다. 1 시간 후, (R)-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염 (5.0 g, 24.79 mmol)를 한번에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 EtOAc 및 10 % (w/w) 수성 시트르산 각 100 mL에 용해하였다. 상들을 분리시키고 유기층을 NaHCO3포화 수용액 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 백색 고상물 8.51 g (98%)을 수득하였다.1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 8.05 (m, 1H), 7.40 (m, 5H), 6.90 (br s, 1H), 5.40 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.30 (m, 15H);13C NMR (DMSO, 75 MHz) 174.2, 170.9, 154.3, 136.8, 128.4, 128.1, 128.0, 127.4, 78.2, 56.0, 52.3, 28.0, 25.2, 24.7 ppm; C18H26N2O5에 대한 분석 계산치: C, 61.70; H, 7.48; N, 7.99. 실측치: C, 61.50; H, 7.36; N, 8.19.
제조예 2
(R)-2-[(Tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸-N-({N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일}페닐메틸)프로판아미드
디옥산 (19 mL) 및 H2O (9.5 mL) 중의 실시예 1의 메틸 에스테르 (1.0 g, 2.85 mmol)의 0 ℃ 용액에 LiOH (0.682 g, 28.5 mmol)를 가하였다. 반응물을 40 분 동안 교반하고, EtOAc 50 mL로 희석하였다. pH를 진한 HCl로 3으로 조절하였다. HCl과 상들을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (2X25 mL)로 추출시켰다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 후속 반응에서 그대로 사용되는 산 958 mg을 수득하였다.
N-메틸모르폴린 (0.25 mL, 2.27 mmol)을 23 ℃에서의 CH2Cl2(7 mL) 및 THF (2 mL) 중의 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (405 mg, 2.27 mmol) 및 2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-2-페닐아세트산 (570 mg, 1.69 mmol)의 현탁액에 가하였다. 2시간 동안 교반한 혼합물 및 2-(4-아미노이미다졸릴)-2-페닐-1-피롤리디닐에탄-1-온 디염산염 (779 mg, 2.27 mmol)를 한번에 가하였다. 16 시간 후, 반응물을 EtOAc (50 mL) 및 10% (w/w) 수성 시트르산으로 희석하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 NaHCO3포화 수용액 및 NaCl 포화 수용액 각각 20 mL로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (2/98 내지 6/94의 MeOH/CH2Cl2구배)로 정제하여 표제 화합물 405 mg (40 %)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 10.61 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45-7.15 (m, 12H), 5.95 (s, 1H), 5.80 (m, 1H), 3.60-3.38 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.98-1.65 (m, 3H), 1.50-1.05 (m, 15H); IR (CHCl3) 3400, 3000,1706, 1661, 1486, 1455, 1157 cm-1; MS (전자분무) m/z 588 (M+H), 589 (M-H), 587.
실시예 1
(R)-2-아미노-2-메틸-N-({N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일} 페닐메틸)프로판아미드, 비스-트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (1.4 mL, 18.3 mmol)을 실시예 2의 화합물 (360 mg, 0.611 mmol), 아니솔 (0.20 mL, 1.83 mmol) 및 CH2Cl2(14 mL)의 용액에 가하였다. 4 시간 후, 용액을 오일로 농축시키고, 이를 CH2Cl2(3.0 mL)에 용해하였다. 이 용액을 충분히 교반하면서 Et2O (25 mL)에 적가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 12 시간 후, 고상물을 여과하고 Et2O (20 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐에서 12 시간 동안 40 ℃에서 건조하여 391 mg (91 %)을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 10.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.54-7.10 (m, 12H), 6.39 (s, 1H), 5.58 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.07-0.70 (m, 6H); IR (KBr) 3064, 3035, 2980, 1672, 1575, 1539, 1497, 1201, 1133, 721, 700 cm-1; MS (전자분무) m/z (유리염기) 488; (유리염기 M+H), 489 (유리염기 M-H), 487.
제조예 3
(R)-2-[(Tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸-N-[(N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸] 이미다졸-4-일}카르밤오일)페닐메틸] 프로판아미드
N-메틸모르폴린 (0.16 mL, 1.49 mmol)을 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (268 mg, 1.53 mmol), 2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-2-페닐아세트산 (502 mg, 1.49 mmol), CH2Cl2(7 mL) 및 THF (2 mL)의 23 ℃ 현탁액에 가하였다. 이종 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 2-(4-아미노이미다졸릴)-1-(4-메틸피페리딜)-2-페닐에탄-1-온 디염산염 (613 mg, 1.65 mmol)를 가하였다. 혼합물을 15.5 시간 동안 교반하고, EtOAc (40 mL), 10 % (w/w) 수성 시트르산 (18 mL)을 가하였다. 층들을 분리시키고, 유기층을 포화 NaHCO3및 포화 NaCl 각각 15 mL로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 농축하여 고상물 590 mg를 얻고, 플래시 크로마토그래피 (10 % i-PA/CHCl3)에 의해 정제하여 포말 고상물 440 mg (48 %)을 수득하였다:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 10.34 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40-7.19 (m, 12H), 6.10 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 1H), 1.65-0.79 (m, 23H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) 174.0, 167.0, 165.3, 137.7, 136.7, 134.2, 133.5, 133.4, 129.4, 129.3, 129.2, 129.2, 128.7, 128.5, 128.5, 128.3, 128.2, 128.0, 127.2, 127.2, 108.1, 62.1, 62.0, 62.0, 61.9, 57.1, 56.6, 46.0, 46.0, 45.8, 429, 34.2, 33.6, 33.5, 30.8, 30.7, 28.2, 21.5, 21.4 ppm; IR (CHCl3) 1456, 1487, 1560, 1661, 1707, 3010 cm-1; MS (전자분무) m/z 617 (M+H), 438 ＆ 615 (M-H), 436.
실시예 2
(R)-2-아미노-2-메틸-N-[(N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸]이미다졸-4-일}카르밤오일) 페닐메틸]프로판아미드 비스-트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (1.5 mL, 19.9 mmol)을 실시예 4의 화합물 (410 mg, 0.66 mmol), 아니솔 (0.22 mL, 2.0 mmol) 및 CH2Cl2(16 mL)의 용액에 가하였다. 5 시간 후, 용액을 오일로 농축하고, CH2Cl2(3.5 mL)에 용해하였다. 이 용액을 충분히 교반하면서 Et2O (30 mL)에 적가하였고, 백색 침전물이 형성되었다. 30분 후, 고상물을 여과하고 다량의 Et2O로 세척하였다. 습윤 케이크를 실온에서 진공 건조기에서 밤새 건조하여 백색의 점성 분말 283 mg (58 %)을 수득하였다: 융점 182 ℃ (분해점);1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 10.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.54-7.20 (m, 11H), 7.19 (m, 1H), 6.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.69-2.48 (m, 2H), 1.59-1.24 (m, 9H), 1.07-0.70 (m, 5H);13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 171.5, 171.4, 166.4, 165.6, 165.6, 165.4, 165.4, 158.3, 157.9, 137.2, 137.1, 137.0, 136.2, 136.1, 135.6, 135.5, 135.4, 133.2, 133.1, 129.2, 128.9, 128.7, 128.4 128.3, 128.3, 128.1, 128.0, 127.9, 127.6, 107.2, 107.2, 97.8, 60.3, 60.3, 60.0, 57.0, 56.9, 56.6, 45.2, 42.2, 42.0, 42.0, 34.0, 33.9, 33.3, 3.2, 33.0, 30.0, 23.2, 23.2, 21.5, 21.4 ppm; IR (KBr) 1137, 1201, 1540, 1576, 1670, 2955 cm-1; MS (전자분무) 517 (유리염기 M+H), 438 ＆ 515 (유리염기 M-H).
실시예 파트 6
실시예 1
크로마토그래피에 의한 분리
부분입체이성질체인 분비촉진 화합물을 크로마실(Kromasil: 등록상표) CHI-DMB 키랄 상으로 충전된 8 x 15 cm 프로크롬(Prochrom: 등록상표) 칼럼 상에서 분리시켰다. 크로마토그래피용 용리액은 12% 내지 15%의 3A 알코올, 헵탄 중의 0.2% 디메틸에틸아민으로 이루어졌다. 부분입체이성질체 혼합물 1 내지 2 g의 부하물을 이 기술에 의해 분리시켰다. 활성 이성질체가 제2의 용리 성분인 것으로 드러났다. 목적하는 이성질체의 단리는 회전 증발기를 사용하여 용매를 증발시킴으로써 완료되었다.
목적하는 이성질체는 키랄상이므로, 각 부분입체이성질체의 거울상이성질체는 또한 분할되어 부분입체이성질체에 대해서 순수한 화합물이 얻어졌다.
프로크롬 칼럼을 충전하는 절차, 부분입체이성질체인 분비촉진 SAR 후보물질의 분리, 및 순수한 화합물의 분석이 다음과 같이 이루어졌다.
＜재료＞
화학물질:
크로마실 CHI-I, 10m CSP 벌크
3A 알코올, QA 041N
헵탄, QD440N
디메틸에틸아민, 알드리치 (Aldrich)
장치:
8 cm 프로크롬 칼럼
프로크롬 LC-80 정화 시스템, 분류 수집기
＜크로마토그래피＞
칼럼 제조: 프로판올 400 mL 중의 크로마실 CHI 벌크 충전제 500 g의 슬러리를 8 x 16 cm 프로크롬 칼럼에 충전한다. 13% 3A 알코올, 헵탄 중의 0.2% 디메틸에틸아민으로 이루어진 용리액을 250 mL/분의 유량으로 균형이 이루어지도록 한다. 수행시마다 200 mg의 부하량에 대해 탐지기를 260 nm 내지 270 nm로 설정하였다. 1 g 부하량에 대해 280 nm로 파장이 변한다.
시료 제조: 소량의 3A 알코올 중에 분비촉진 혼합물 약 1.0 g을 용해하고, 용리액 약 50 mL로 희석한다.
크로마토그래피에 의한 분리: 각 시리즈로부터의 제1 이성질체를 6 내지 8분의 범위에서 용리시킨다. 제2 이성질체를 8 내지 10분의 범위에서 용리시킨다. 이성질체 1의 처음 물질 및 나중 물질을 제거하여 다른 이성질체 불순물을 제거하였다.
분획물 마무리처리: 회전 증발기를 사용하여 분획물을 증류하여 건조한다.
＜시료 분석 조건＞
a. 작용 조건
칼럼: 0.46 x 25 cm 크로마실 CHI
용리액: 헵탄 중의 15% 에탄올, 0.2% 디메틸에틸아민
유량: 1.0 mL/분
온도: 주변 온도
uv: 250 nm
주입: 필요에 따라
b. 시스템 적합성
I) 이성질체 1을 5 내지 6분 동안 용리시키고, 이성질체 2를 8 내지 10분 동안 용리시킨다.
c. 분석 절차
I) 각 단리된 이성질체의 부분입체이성질체 과량을 계산한다.
부분입체적으로 그리고 광학적으로 수순한 분비촉진 화합물을 이 방법에 의해 수득하였다.
실시예 2
니트로 이미다졸 (L-이성질체)의 키랄 합성
제조예 2A
Boc-L-α-페닐글리신 (2.0 g, 9.12 mmol)을 무수 THF 15 mL에 용해하고 0oC로 냉각하였다. DCC (1.97 g, 9.58 mmol)를 가하고, 이어서 4-메틸피페리딘 (1.08 mL, 9.12 mmol) 및 HOBt (1.29 g, 9.58 mmol)를 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고 주변 온도에서 연속적으로 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축하고, 이어서 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 중탄산나트륨 (1 X 50 mL), 0.1N HCl (1 X 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고, 농축하여 황색 조오일 3.2 g을 수득하였다. 30:70 EtOAc:헥산으로 용리하면서 원형 크로마토그래피하여 오일을 정제하였다. 적합한 분획물을 무색 포말 2.5 g (83%)로 농축하였다.1H-NMR (d, CDCl3, 250 MHz, 회전이성질체 존재함) 0.60 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.77 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 1.00-1.50 (m, 5H), 1.25 (s, 9H), 2.45 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 6.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.10-7.30 (m, 5H); MS (이온 분무) 333.5 (M+1); [α]D= +95.9 (MeOH); C19H28N2O3에 대한 분석 계산치 : C, 68.65;H, 8.49; N, 8.43. 실측치: C, 69.04; H, 8.51; N, 8.91.
제조예 2B
염화메틸렌 3 mL에 용해하고 트리플루오로아세트산 3 mL를 가하여 상기 화합물 (1.09 g, 3.28 mmol)로부터 Boc기를 제거하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공하에서 농축시켰다 (3 X CH2Cl2). 화합물을 디트리플루오로아세트산염 1.5 g (100%)으로 진공 건조시켰다.1H-NMR (d, CDCl3, 400 MHz, 실온에서 동일한 농도의 회전이성질체가 존재함) 0.01 (m, 0.5H), 0.70 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.83 (m, 0.5H), 0.88 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 1.00-1.60 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H), 8.18 (br s, 2H), 9.30 (br s, 2H); MS (이온 분무) 233.1 (M+1);[α]D= +19.7 (1N HCl).
제조예 2C
상기 아민 (1.5 g, 3.26 mmol)을 메탄올 10mL 및 물 10mL에 용해하고 0 ℃로 냉각하였다. 중탄산나트륨 (0.58 g, 6.85 mmol) 가하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 1,4-디니트로이미다졸을 가하였다. 용액이 속히 밝은 황색으로 바뀌었고, 30분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고 주변 온도에서 밤새 계속 교반하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 백색 조포말 0.93 g으로 농축하였다. 순수한 시료를 EtOAc (0.64 g, 60%)로부터 결정화하여 수득하였다.1H-NMR (d, CDCl3, 400 MHz, 회전이성질체 존재함) 0.05 (m, 0.5H), 0.59 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.72 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.79 (m, 0.5H), 0.93 (m, 0.5H), 1.14 (m, 0.5H), 1.23-1.56 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 5.88 (s, 0.5H), 5.90 (s, 0.5H), 7.02 (s, 1H), 7.10-7.30 (m, 5H), 7.52 (s, 1H); MS (이온 분무) 329.3 (M+1); []D= +177.6 (MeOH); 98%-키랄 HPLC에 의함; C17H20N4O3에 대한 분석 계산치 : C, 62.18;H, 6.14; N, 17.06. 실측치: C, 62.25; H, 6.08; N, 17.09.
실시예 3
니트로이미다졸 D-이성질체의 키랄 합성
제조예 3A
Boc-D-α-페닐글리신 (2.0 g, 9.12 mmol)을 무수 THF 15 mL에 용해하고 0 ℃로 냉각하였다. DCC (1.97 g, 9.58 mmol), 이어서 4-메틸피페리딘 (1.08 mL, 9.12 mmol) 및 HOBt (1.29 g, 9.58 mmol)을 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고 주변 온도에서 계속 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축하고, 이어서 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 중탄산나트륨 (1 X 50 mL), 0.1N HCl (1 X 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고, 농축하여 황색 조오일 3.1 g을 수득하였다. 30:70 EtOAc:헥산으로 용리하면서 원형 크로마토그래피에 의해 오일을 정제하였다. 적합한 분획물을 무색 포말 2.2 g (73%)로 농축하였다.1H-NMR (d, CDCl3, 250 MHz, 회전이성질체 존재함) 0.60 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.77 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 1.00-1.50 (m, 5H), 1.25 (s, 9H), 2.45 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 6.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.10-7.30 (m, 5H); MS (이온 분무) 333.5 (M+1); [α]D= -112.9 (MeOH); C19H28N2O3에 대한 분석 계산치: C, 68.65;H, 8.49; N, 8.43. 실측치: C, 68.41; H, 8.11; N, 8.53.
제조예 3B
염화메틸렌 2 mL 중에 용해하고 트리플루오로아세트산 2 mL를 가하여 제조예 3A의 화합물 (1.0 g, 3.01 mmol)로부터 Boc기를 제거하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 진공하에서 농축하였다 (3 X CH2Cl2). 화합물을 진공 건조하여 디트리플루오로아세트산염 1.4 g (100 %)를 수득하였다.1H-NMR (d, CDCl3, 400 MHz, 실온에서 동일한 농도의 회전이성질체 존재함) 0.01 (m, 0.5H), 0.70 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.83 (m, 0.5H), 0.88 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 1.00-1.60 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H), 8.18 (br s, 2H), 9.30 (br s, 2H); MS (이온 분무) 233.1 (M+1);[]D= -38.1 (MeOH).
제조예 3C
제조예 3B로부터의 아민 (1.4 g, 3.04 mmol)을 메탄올 10mL 및 물 10mL에 용해하고 0 ℃로 냉각하였다. 중탄산나트륨 (0.51 g, 6.08 mmol)을 가하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 1,4-디니트로이미다졸을 가하였다. 용액이 속히 밝은 황색으로 바뀌었고, 30분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고 주변 온도에서 밤새 계속 교반하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 백색 조포말 0.93 g으로 농축하였다. 순수한 시료를 EtOC (0.60 g, 60%)로부터 결정화하여 수득하였다.1H-NMR (d, CDCl3, 400 MHz, 회전이성질체 존재함) 0.05 (m, 0.5H), 0.59 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.72 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.79 (m, 0.5H), 0.93 (m, 0.5H), 1.14 (m, 0.5H), 1.23-1.56 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 5.88 (s, 0.5H), 5.90 (s, 0.5H), 7.02 (s, 1H), 7.10-7.30 (m, 5H), 7.52 (s, 1H); MS (이온 분무) 329.2 (M+1); [α]D= -175.7 (MeOH); 96% - 키랄 HPLC에 의함; C17H20N4O3에 대한 분석 계산치 : C, 62.18;H, 6.14; N, 17.06. 실측치: C, 62.93; H, 6.14; N, 17.21.
실시예 4
니트로이미다졸 (D-이성질체)의 키랄 합성
제조예 4A
D-(p-히드록시페닐)글리신을 문헌 [Salituro, JACS, 760 (1990)]의 절차에 따라 Boc 보호시켰다.
실시예 4B
DMF 100 mL 중의 제조예 4A의 페놀 화합물 (3.0 g, 11.2 mmol)의 0 ℃ 용액에 NaH 1.03 g (60% 분산액, 25.8 mmol)을 가하였다. 이어서, 실온에서 30분동안 혼합물을 초음파처리하고, 요오드화메틸 (0.77 mL, 12.3 mmol)을 가하였다. 30분 동안 더 초음파처리한 후 반응물이 거의 균질화되었다. 요오드화메틸 0.2 mL를 더 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 몇방울의 물로 희석하였다. 반응물을 분리용 깔대기로 옮기고, 10% 중탄산나트륨 용액 및 염수로 산성화시켰다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조하여 황색 조오일 3.4 g을 수득하였다. 이 오일을 80/20/5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH로 용리하면서 원형 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획물을 EtOAc에 흡수시키고, 10% 중탄산나트륨/염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여, 목적하는 에테르 1.5 g (48%)으로 농축시켰다.1H-NMR (d, CDCl3, 400 MHz, 동일한 농도의 회전이성질체가 존재함) 1.22 (s, 4.5H), 1.40 (s, 4.5 H), 3.77 (s, 3H), 5.02 (d, J = 5 Hz, 0.5 H), 5.22 (d, J = 5 Hz, 0.5H), 5.39 (d, J = 5 Hz, 0.5H), 6.82 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.62 (m, 0.5H); MS (이온 분무) 280.2 (M-1);[α]D= -134.1 (MeOH); C14H19NO5에 대한 분석 계산치 : C, 59.78;H, 6.81; N, 4.98. 실측치: C, 60.07; H, 7.01; N, 4.99.
제조예 4C
무수 DMF 8 mL 중의 제조예 4B의 산 (540 mg, 1.92 mmol) 및 디메틸아민 염산염 (157 mg, 1.92 mmol)의 0 ℃ 용액에 디에틸시아노포스포네이트 (DECP) (0.29 mL, 1.92 mmol) 및 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.92 mmol)을 가하였다. 0oC에서 30분 후, 제2 당량의 디메틸아민 염산염, DECP, 및 트리에틸아민을 가하였다. 추가의 30분 후, 반응을 TLC에 의해 완료시켰다. 반응물을 EtOAC로 희석시키고, 1:1 10% 중탄산나트륨:염수, 1:1 10% 중탄산나트륨:염수, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 연황색 오일 0.90 g으로 농축하였다. 이 재료를 1:1 EtOAc:헥산으로 용리시키면서 원형 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획물을 진공 건조하여 백색 고상물 0.50 g (85%)을 수득하였다.1H-NMR (d, CDCl3, 400 MHz) 1.40 (s, 9H), 2.85 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.50 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 10 Hz, 2H); MS (이온 분무) 309.3 (M+1); [α]D= -165.5 (MeOH).
제조예 4D
염화메틸렌 2 mL 중에 용해하고 트리플루오로아세트산 2 mL를 가하여 제조예 4C의 화합물 (450 mg, 1.46 mmol)로부터 Boc기를 제거하였다. 90분 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 TLC 및 HPLC에 의해 종결시키고, 진공하에서 농축하였다 (3 X CH2Cl2). 화합물을 진공 건조하여 디트리플루오로아세트산 염 620 g (97 %)을 수득하였다. 이 재료를 추가의 특성화없이 사용하였다.
제조예 4F
제조예 4E로부터의 아민 (637 g, 1.46 mmol)을 메탄올 10mL 및 물 10mL에 용해하고 0 ℃로 냉각하였다. 중탄산나트륨 (270 mg, 3.21 mmol)을 가하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 1,4-디니트로이미다졸을 가하였다. 용액이 속히 밝은 황색으로 바뀌었고, 30분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고 6 시간 동안 계속 교반하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 조오일 450 g을 수득하였다. EtOAc로 용리하면서 원형 크로마토그래피에 의해 화합물을 정제하였다. 적합한 분획물을 건조하여 연황색 고상물 410 mg (92%)을 수득하였다.1H-NMR (d, CDCl3, 400 MHz) 2.88 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.01 (s, 1H), 6.94 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.68 (s, 1H); MS (이온 분무) 305.2 (M+1); [α]D= -258.2 (MeOH); C14H16N4O4에 대한 분석 계산치: C, 55.26;H, 5.30; N, 18.41. 실측치: C, 55.23; H, 5.27; N, 18.23.
실시예 5
니트로이미다졸-D-이성질체의 다른 키랄 합성
제조예 5A
D-페닐글리신 (400 mg, 2.53 mmol)을 메탄올 5 mL 및 물 5 mL에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 중탄산나트륨 (400 mg, 5.06 mmol)을 가하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 1,4-디니트로이미다졸을 가하였다. 용액이 속히 연항색으로 전환되었고, 30분 동안 교반한 후 빙조를 제거하고 주변 온도에서 계속 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고 0.2 N HCl로 산성화하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고, 연황색 고상물 620 mg (99%)로 농축하였다.1H-NMR (d, DMSO, 400 MHz) 6.50 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.40 (s ,1H); MS (이온 분무) 248.4 (M+1); [α]D= -146.2 (MeOH); C11H9N3O40.3 H2O에 대한 분석 계산치: C, 52.30;H, 3.83; N, 16.63. 실측치: C, 52.17; H, 3.95; N, 16.79.
제조예 5B
무수 THF 10 mL 중에 제조예 5A의 산 (215 mg, 0.87 mmol)을 용해하고 0 ℃로 냉각하였다. 4-메틸피페리딘 (103 μL, 0.87 mmol), 및 디에틸시아노포스포네이트 (DECP) (132 μL, 0.87 mmol)을 가하였다. 45분 후, 4-메틸피페리딘 및 DECP 제2 당량을 가하고, 0 ℃에서 45분 동안 계속 더 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸 (300 mL)로 희석하고 10% NaHSO4/ 염수, 5% NaHCO3/ 염수, 염수 (각 150 mL)로 세척하고, NaSO4상에서 건조시켰다. EtOAc로 용리시키면서 원형 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 236 mg (83%)을 황색 오일로서 수득하였다. EtOAc로부터 결정화하여 분석 시료를 수득하였다.1H-NMR (d, DMSO, 400 MHz, 회전이성질체 존재함) -0.05 (m, 0.5H), 0.68 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.80 (m, 0.5H), 0.83 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.97 (m, 0.5H), 1.18 (m, 0.5H), 1.40-1.60 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 6.85 (s, 0.5H), 6.92 (s, 0.5H), 7.37-7.50 (m, 5H), 7.78 (s, 1H), 8.12 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H); MS (이온 분무) 329.2 (M+1); [α]D= -204.7 (MeOH); C17H20N4O3에 대한 분석 계산치 : C, 62.18;H, 6.14; N, 17.06. 실측치: C, 62.47; H, 6.21; N, 17.07.
실시예 파트 7
토마스 후버 (Thomas-Hoover)의 모세관 융점 장치로 융점을 측정하고 보정하지 않았다. 핵자기공명 연구를 브루커 (Bruker) ARX 500 분광계에서 수행하였다. 박막 크로마토그래피에는 머크 (Merck) 실리카 겔 60 F254 플레이트 (0.25mm)를 사용하였다. 플래시 크로마토그래피에는 머크 실리카 겔 60 230-400 메시를 사용하였다. 바이오테이지 (Biotage) 플래시 40 정제에는 바이오테이지 KP-SIL, 60A 카트리지를 사용하였다. HPLC 조건: 용리액: 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산:아세토니트릴 (2 mL/분). 칼럼: 조르박스 (Zorbax) RX-C8. 검출: 230 nm.
제조예 1
에틸 2-(2-나프틸)아세테이트
무수 염산의 안정된 스트림을 10분 동안 에탄올 (1760 mL) 중에 용해된 2-나프틸아세트산 (251.38 g, 1.35 몰)의 용액 표면 아래에서 기포화시켰다. HPLC에 의해 완료된 것으로 확인될 때까지 (2 시간) 얻어진 용액을 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 얻어진 오일을 아세트산에틸 (200 mL)에 용해하고, 생성물을 아세트산에틸 (1400 mL)로 용리시키면서 실리카겔 (300 g)을 통해 여과시켰다. 여액을 농축하여 에틸 2-(2-나프틸)아세테이트 286.33 g (99%)를 무색 오일로 수득하였다. MS (FIA) m/z 215.3 [(M+H)+].1H nmr (DMSO-d6): 1.15-1.24 (t, 3H), 3.81-3.86 (d, 2H), 4.07-4.15 (q, 2H), 7.41-7.55 (m, 3H), 7.80-7.92 (m, 4H).
제조예 2
에틸 2-브로모-2-(2-나프틸)아세테이트
에틸 2-(2-나프틸)아세테이트 (1.07 g, 5.0 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.89 g, 5.0 mmol), 벤조일 퍼옥시드 (0.05 g), 및 사염화탄소 (50 mL)로 이루어진 용액을 HPLC에 의해 완료된 것으로 확인될 때까지 (3 시간) 가열 환류시켰다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 물 (2 x 25 mL)로 세척하고, 황산나륨을 사용하여 건조하고, 여과시켰다. 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산:아세트산에틸 (49:1)로 용리시키면서 바이오테이지 플래시 40M 시스템을 사용하여 정제하여 융점 80-82 ℃의 에틸-2-브로모-2-(2-나프틸) 아세테이트 1.20 g (82%)을 수득하였다. MS (FIA) m/z 293.0 [(M+H)+]. C14H13O2Br에 대한 분석 계산치: C: 57.36; H: 4.47. 실측치: C: 57.62; H: 4.54.1H nmr (CDCl3): 1.27-1.33 (t, 3H), 4.18-4.36 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.82-7.92 (m, 3H), 7.97 (s, 1H).
제조예 3
에틸 2-(2-나프틸)-2-(4-니트로이미다졸릴)아세테이트
에틸 2-브로모-2-(2-나프틸) 아세테이트 (384.04 g, 1.31 몰), 4-니트로이미다졸 (148.13 g, 1.31 몰), 탄산칼륨 (362.11 g, 2.62 몰), 및 디메틸 포름아미드 (2500 mL)로 이루어진 황색 슬러리를 HPLC에 의해 반응이 종료된 것으로 확인될 때까지 (16 시간) 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2000 mL)로 희석시키고, 아세트산에틸 (4 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 중탄산나트륨 포화 용액 (2 x 500 mL), 10% 시트르산 용액 (2 x 500 mL), 염화나트륨 포화 용액 (2 x 500 mL)으로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 증발시켰다. 조생성물 부분 (50 g)을 디클로로메탄 : 헵탄 (16:3) 내지 디클로로메탄 : 헵탄 : 메탄올 (16:3:0.2)의 구배로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 HPLC에 의한 순도가 90%인 에틸 2-(2-나프틸)-2-(4-니트로이미다졸릴)아세테이트 30.99 g을 수득하였다. 생성물 시료 1 g을 디클로로메탄 : 헵탄 : 메탄올 (16.9:3:0.1)으로 용리하면서 바이오테이지 플래시 40S 시스템을 사용하여 2회 정제하여 에틸 2-(2-나프틸)-2-(4-니트로이미다졸릴)아세테이트 0.90 g (46%)를 황갈색 오일로서 수득하였다. MS (FIA) m/z 326.4 [(M+H)+].1H nmr (CDCl3):1.25-1.31 (t, 3H), 4.28-4.39 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 7.36-7.44 (dd, 1H), 7.54-7.62 (m, 3H), 7.84-7.90 (m, 3H), 7.90-7.95 (m, 2H).
제조예 3
에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(Tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸 프로판오일아미노}-3-인돌-3-일프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-(2-나프틸)아세테이트
에틸 2-(2-나프틸)-2-(4-니트로이미다졸릴) 아세테이트 (2.04 g, 6.27 mmol), 테트라히드로푸란 (20 mL), 및 탄소 (2.04 g) 상의 10% 팔라듐의 혼합물을 HPLC에 의해 완료된 것으로 확인될 때까지 (20 시간) 주변 온도 및 압력에서 수소처리하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 테트라히드로푸란 (10 mL)으로 헹구었다. 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카르보디이미드 (1.20 g, 6.27 mmol), 테트라히드로푸란 (10 mL), 및 (2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-인돌-3-일프로판산 (2.44 g, 6.27 mmol)으로 이루어진 슬러리에 여액을 가하고, 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)과 아세트산에틸 (3 x 50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 합하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 증발시켰다. 얻어진 조오일을 용리액으로 헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 (10:10:1)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-인돌-3-일프로판오일 아미노)이미다졸릴]-2-(2-나프틸)아세테이트 1.72 g (41%)을 수득하였다. 시료 0.2 g을 정제용 역상 HPLC를 사용하여 더 정제하여 에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-인돌-3-일프로판오일 아미노)이미다졸릴]-2-(2-나프틸)아세테이트 0.16 g을 분석적 연구를 위해 수득하였다. MS (FIA) m/z 667.4 [(M+H)+]. C37H43N6O6 [(M+H)+]에 대한 분석-정확한 질량 계산치 = 667.3244. 질량 분광계에 의한 C37H43N6O6의 정확한 질량 [(M+H)+] = 667.3254.1H nmr (CDCl3): 1.25-1.42 (m, 19H), 3.24-3.33 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 2H), 4.98-5.01 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.85-7.01 (m, 3H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.49-7.58 (m, 4H), 7.78-7.84 (m, 4H), 8.69 (s, 1H), 10.65 (s, br, 1H).
제조예 4
에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(Tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸 프로판오일아미노}-3-인돌-3-일프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세테이트
이 화합물을 에틸 2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐아세테이트를 환원시키고 후속적으로 (2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-인돌-3-일프로판산과 반응시켜서 용리액으로 디클로로메탄 : 메탄올 (19:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후 황색 포말로서 73%의 수율로 수득하였다. MS (FIA) m/z 617.5 [(M+H)+].1H nmr (CDCl3): 1.19-1.32 (m, 18H), 3.10-3.12 (m, 1H), 3.16-3.17 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 4.22-4.27 (m, 2H), 4.69 (s, br, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.07-7.08 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 6H), 7.55-7.56 (m, 2H), 10.16 (s, br, 1H), 10.75 (s, 1H).
제조예 5
에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(Tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-시아노헥실프로판오일아미노) 이미다졸릴]-2-페닐아세테이트
이 화합물을 에틸 2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐아세테이트를 환원시키고 후속적으로 (2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-시클로헥실프로판산과 반응시켜서 용리액으로 디클로로메탄 : 메탄올 (29:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후 황색 포말로서 45%의 수율로 수득하였다.1H nmr (CDCl3): 0.77-0.99 (m, 4H), 1.00-1.21 (m, 5H), 1.22-1.27 (m, 7H), 1.33-1.45 (m, 8H), 1.48-1.74 (m, 6H), 4.19-4.30 (m, 2H), 4.70-4.75 (m, 1H), 5.10 (s, br, 1H), 5.84-5.86 (t, 1H), 6.92 (s, br, 1H), 7.25-7.41 (m, 7H), 7.51 (m, 1H), 10.5 (s, br, 1H).
제조예 6
에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(Tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}펜탄오일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세테이트
이 화합물을 에틸 2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐아세테이트를 환원시키고 후속적으로 (2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}펜탄산과 반응시켜서 정제용 역상 HPLC를 사용하여 정제한 후 황색 포말로서 61%의 수율로 수득하였다. MS (FD+) m/z 529 (M+).1H nmr (CDCl3): 0.82-0.84 (m, 3H), 1.25-1.46 (m, 20H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.77-1.83 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 2H), 4.76-4.78 (m, 1H), 5.25 (s, br, 1H), 5.93-5.96 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 5H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.61-7.64 (d, 1H), 11.10-11.20 (m, 1H).
제조예 7
에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(Tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}헥산오일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세테이트
이 화합물을 에틸 2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐아세테이트를 환원시키고 후속적으로 (2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}헥산산과 반응시켜서 클로로메탄:메탄올 (19:1)을 용리액으로 사용하여 플래시크로마토그래피에 의해 정제한 후 황색 포말로서 74%의 수율로 수득하였다.1H nmr (CDCl3): 0.87-0.88 (d, 3H), 1.28-1.32 (m, 7H), 1.44-1.46 (m, 8H), 1.51 (s, 6H), 1.66-1.68 (m, 3H), 1.95 (s, br, 1H), 4.28-4.34 (m, 2H), 4.60-4.62 (m, 1H), 5.05 (s, br, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 6H), 9.65 (s, br, 1H).
제조예 8
에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(Tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-(3-티에닐)프로판오일아미노) 이미다졸릴]-2-페닐아세테이트
이 화합물을 에틸 2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐아세테이트를 환원시키고 후속적으로 (2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-(3-티에닐)프로판산과 반응시켜서 정제용 역상 HPLC를 사용하여 정제한 후 황색 포말로서 53%의 수율로 수득하였다. MS (FD+) m/z 583 (M+). C29H37N5O61/2H2O에 대한 분석 계산치: C: 58.77; H: 6.46; N: 11.82. 실측치: C: 58.83; H: 6.03; N: 11.83.1H nmr (CDCl3): 1.20-1.23 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.40 (s, 6H), 3.29-3.30 (d, 2H), 4.18-4.27 (m, 2H), 5.04 (s, br, 1H), 5.40 (s, br, 1H), 5.94 (s, br, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.96-6.98 (t, 1H), 7.34 (s, 5H), 7.48 (s, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 11.38 (m, 1H).
제조예 9
에틸 2-[4-((2R)-3-벤조[b]티오펜-3-일-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}프로판오일아미노) 이미다졸릴]-2-페닐아세테이트
이 화합물을 에틸 2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐아세테이트를 환원시키고 후속적으로 (2R)-3-벤조[b]티오펜-3-일-2-{2-[({2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-프로판산과 반응시켜서 황색 포말로서 82%의 수율로 수득하였다.1H nmr (CDCl3): 1.26-1.46 (m, 18H), 3.34-3.35 (m, 1H), 3.55-3.56 (m, 1H), 4.26-4.33 (m, 2H), 5.15 (s, br, 2H), 5.82-5.84 (t, 1H), 7.20-7.47 (m, 10H), 7.60-7.65 (m 0.5H), 7.72-7.73 (m, 1H), 8.11-8.12 (m, 0.5H), 11.10 (m, br, 1H).13C nmr (CDCl3): 14.46, 14.60, 19.34, 21.42, 25.69, 28.62, 36.64, 53.29, 54.39, 57.01, 60.77, 62.67, 64.05, 108.00, 122.26, 124.23, 124.34, 124.51, 125.58, 125.60, 125.87, 126.37, 127.92, 128.18, 128.24, 128.28, 128.35, 128.94, 129.58, 129.64, 129.68, 134.11, 134.53, 137.61, 140.55, 168.81, 168.86, 171.51, 174.81.
제조예 10
2-[4-((2R)-2-{2-[(Tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-인돌-3-일프로판오일아미노) 이미다졸릴]-2-(2-나프틸)아세트산
에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-인돌-3-일프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-(2-나프틸)아세테이트 (1.52 g, 2.28 mmol), 수산화리튬 (0.11 g, 4.56 mmol), 디옥산 (10 mL), 및 물 (10 mL)로 이루어진 용액을 HPLC에 의해 완료된 것으로 확인될 때까지 (30분) 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합합을 농축 건조시키고, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해하였다. 10% 이황산나트륨 용액을 사용하여 용액의 pH를 3으로 조절하고 아세트산에틸 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 여과하고, 농축하여 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸 프로판오일아미노}-3-인돌-3-일프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-(2-나프틸)아세트산 1.34 g (92%)을 수득하였다.
제조예 11
2-[4-((2R)-2-{2-[(Tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸 프로판오일아미노}-3-시클로헥실프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세트산
이 화합물을 에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸 프로판오일아미노}-3-시클로헥실프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세테이트를 가수분해하여 백색 분말로서 69%의 수율로 수득하였다.1H nmr (DMSO-d6): 0.64-0.92 (m, 3H), 0.93-1.15 (m, 3H), 1.16-1.41 (m, 7H), 1.42-1.73 (m, 4H), 4.36 (s, br, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.31 (s, 5H), 7.49 (s, 2H), 10.0 (d, br, 1H).
제조예 12
2-[4-((2R)-2-{2-[(Tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸 프로판오일아미노}-3-(2-나프틸)프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세트산
이 화합물을 에틸 2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐아세테이트를 환원시키고, 이어서 (2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸 프로판오일아미노}-3-(2-나프틸)프로판산과 반응시키고, 가수분해하여 백색 고상물을 76%의 수율로 수득하였다.1H nmr (DMSO-d6): 1.02-1.13 (t, 7H), 1.27 (s, 8H), 3.24 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 4.58-4.78 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.00 (s, br, 1H), 7.13-7.56 (m, 9H), 7.73 (d, 1.5H), 7.84 (d, 1.5H), 8.16 (m, 1H), 9.98 (s, br, 0.5H), 10.11 (s, br, 0.5H), 13.51 (s, br, 1H).
제조예 13
N-[(1R)-2-인돌-3-yl-1-(N-{1-[2-(4-메틸피페리디닐)-1-(2-나프틸)-2-옥소에틸]이미다졸-4-yl}카르밤오일)에틸]-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판아미드
2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-인돌-3-일 프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-(2-나프틸)아세트산 (0.55 g, 0.861 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.085 g, 0.861 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.195 g, 0.947 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.116 g, 0.861 mmol) 및 디메틸 포름아미드 (5 mL)으로 이루어진 용액을 HPLC에 의해 완료된 것으로 확인될 때까지 (7 시간) 주변 온도에서 교반하였다 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고 아세트산에틸 (4 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (2 x 35 mL)으로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 오일로 농축하였다. 조생성물을 정제용 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 N-[(1R)-2-인돌-3-일-1-(N-{1-[2-(4-메틸 피페리딜)-1-(2-나프틸)-2-옥소에틸]이미다졸-4-일} 카르밤오일)에틸]-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판아미드 0.32 g (52%)을 수득하였다.1H nmr (CDCl3): 0.76-0.77 (d, 2H), 0.91-0.95 (m, 2H), 1.23-1.36 (m, 18H), 1.54 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 2.70-2.72 (m, 2H), 3.25-3.29 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.55-4.70 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.81-6.83 (d, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.00-7.01 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.37-7.55 (m, 5H), 7.76-7.83 (m, 4H), 8.80 (s, br, 1H), 10.38 (s, br, 1H).13C nmr (CDCl3): 14.60, 19.32, 19.47, 21.41, 21.83, 21.90, 25.39, 25.55, 26.04, 28.56, 28.63, 28.84, 31.05, 31.16, 31.21, 33.98, 34.08, 34.29, 34.69, 43.42, 46.28, 46.52, 49.38, 54.55, 56.99, 60.77, 62.31, 69.97, 71.02, 108.80, 110.24, 111.79, 119.02, 119.36, 121.86, 124.10, 125.99, 127.12, 127.36, 127.97, 128.08, 128.10, 128.16, 128.33, 128.63, 128.71, 129.77, 132.26, 133.63, 133.75, 134.02, 136.58, 137.29, 155.16, 157.65, 166.07, 166.18, 166.22, 166.34, 169.40, 171.52, 175.12.
제조예 14
N-[(1R)-2-인돌-3-일-1-(N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸]이미다졸-4-일}카르밤오일)에틸]-2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸프로판아미드
이 화합물을 에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-인돌-3-일프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세테이트를 가수분해 하고, 이어서 4-메틸 피페리딘과 반응시켜서 디클로로메탄 : 메탄올 (24:1)을 용리액으로 사용하여 바이오테이지 플래시 40M 정제하여 84%의 수율로 수득하였다. MS (FIA) m/z 670.5 [(M+H)+].1H nmr (CDCl3): 0.74-0.75 (d, 2H), 0.89-0.90 (d, 2H), 1.17-1.32(m, 18H), 1.53-1.63 (m, 3H), 2.66-2.70 (m, 1H), 3.05 (t, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 1H), 4.36-4.49 (m, 1H), 4.67 (s, br, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.40-7.54 (m, 5H), 7.67 (s, br, 1H), 8.16 (m, br, 1H), 10.49 (s, br, 1H), 10.84 (s, 1H).
제조예 15
N-((1R)-2-인돌-3-일-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일}에틸)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판아미드
이 화합물을 에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸 프로판오일아미노}-3-인돌-3-일프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세테이트를 가수분해하고, 이어서 피롤리딘과 반응시켜 용리액으로 디클로로메탄 : 메탄올 (19:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 80% 수율로 수득하였다.1H nmr (CDCl3): 1.10-1.40 (m, 15H), 1.67-1.92 (m, 3H), 2.92-3.60 (m, 5H), 4.90 (s, br, 1H), 5.33 (s, br, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.80-7.05 (m, 3H), 7.13-7.39 (m, 10H), 7.44-7.80 (m, 2H), 8.96 (s, br, 1H), 10.20 (s, br, 1H).13C nmr (CDCl3): 14.25, 21.11, 24.02, 25.63, 26.08, 28.24, 33.87, 46.39, 46.64, 54.28, 56.67, 60.46, 63.07, 63.09, 108.33, 109.73, 110.69, 111.47, 118.36, 118.56, 119.05, 121.57, 123.77, 125.01, 126.42, 127.60, 128.51, 129.38, 133.14, 133.85, 136.23, 136.45, 136.49, 165.79, 165.85, 169.17, 174.87.
제조예 16
N-((1R)-2-시클로헥실-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일}에틸)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판아미드
이 화합물을, 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-시클로헥실프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세트산 및 피로릴딘과 반응시키고, 용리액으로 디클로로메탄 : 메탄올 (19:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 99%의 수율로 수득하였다.1H nmr (CDCl3):δ 0.71-1.00 (m, 2H), 1.00-1.16 (m, 2H), 1.17-2.18 (m, 28H), 3.07-3.20 (s, br, 1H), 3.38-3.64 (m, 3H), 4.62-4.77 (m, 1H), 5.91 (t, 1H), 7.38 (m, 7H), 9.93 (s, br, 1H), 10.60 (s, br, 1H).
제조예 17
메틸 1-{2-[4-((2R)-2-{2-[(Tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-시클로헥실프로판오일아미노) 이미다졸릴]-2-페닐아세틸}(2S)피롤리딘-2-카르복실레이트
이 화합물을, 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-시클로헥실프로판오일아미노) 이미다졸릴]-2-페닐아세트산 및 L-프롤린 메틸 에스테르와 반응시켜 용리액으로 디클로로메탄 : 메탄올 (19:1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 88%의 수율로 수득하였다.1H nmr (CDCl3):δ 0.75-0.98 (m, 4H), 0.98-1.21 (m, 4H), 1.21-1.50 (m, 12H), 1.50-1.80 (m, 5H), 1.80-2.07 (m, 3H), 2.07-2.28 (m, 1H), 3.19-3.36 (m, 1H), 3.37-3.72 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.03-4.61 (m, 1H), 4.61-4.75 (m, 1H), 5.11 (s, br, 1H), 5.92-6.00 (m, 1H), 7.00 (s, br, 1H), 7.21-7.49 (m, 7H), 8.00 (s, 1H), 9.60 (s, br, 1H).
제조예 18
(2R)-2-{2-[(Tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일 아미노}-N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]펜탄아미드
이 화합물을, 에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸 프로판오일아미노}펜타노일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세테이트를 가수분해하고, 이어서 피롤리딘과 반응시키고 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 87%의 수율로 수득하였다.1H nmr (CDCl3):δ 0.72-0.75 (m, 3H), 1.18-1.41 (m, 17H), 1.75-1.79 (m, 4H), 1.80-1.92 (m, 1H), 3.00 (s, br, 1H), 3.09-3.11 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 3H), 4.74 (m, 1H), 5.45 (s, br, 1H), 6.09-6.10 (d, 1H), 7.28-7.52 (m, 8H), 10.98-11.07 (m, 1H).13C nmr (CDCl3):δ 14.14, 14.54, 18.95, 21.36, 24.35, 24.88, 26.43, 26.49, 26.54, 28.65, 35.62, 35.68, 46.72, 46.86, 53.55, 56.85, 60.70, 63.31, 108.46, 128.86, 129.46, 129.59, 133.70, 134.69, 134.74, 137.31, 166.20, 166.26, 170.06, 171.46, 175.02.
제조예 19
(2R)-2-{2-[(Tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일 아미노}-N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸] 이미다졸-4-일}펜탄아미드
이 화합물을, 에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸 프로판오일아미노}펜타노일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세테이트를 가수분해하고, 이어서 4-메틸피페리딘과 반응시켜서, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 72%의 수율로 수득하였다.1H nmr (CDCl3): δ 0.30-0.40 (m, 0.5H), 0.77-0.80 (m, 4H), 0.91-0.92 (d, 1H), 1.05-1.20 (m, 0.5H), 1.23-1.56 (m, 23H), 1.62-1.67 (m, 1H), 1.76 (s, br, 1H), 2.59-2.72 (m, 1.5H), 3.00 (t, 0.5H), 3.71 (m, 1H), 4.53-4.61 (dd, 1H), 4.73 (s, br, 1H), 5.40 (s, br, 1H), 6.26-6.32 (m, 1H), 7.29-7.45 (m, 7H), 10.89-10.93 (m, 1H).13C nmr (CDCl3): δ 14.15, 14.16, 14.56, 18.97, 21.82, 21.93, 24.90, 25.39, 26.01, 26.50, 26.55, 28.69, 31.12, 31.20, 33.93, 34.25, 34.70, 35.53, 35.64, 43.35, 46.31, 46.42, 53.63, 53.85, 56.90, 60.74, 62.23, 62.32, 108.61, 128.65, 128.93, 129.47, 129.60, 129.70, 134.01, 134.97, 137.16, 137.24, 165.99, 166.06, 166.12, 166.21, 170.04, 175.05.
제조예 20
(2R)-2-{2-[(Tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일 아미노}-N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]헥산아미드
이 화합물을, 에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸 프로판오일아미노}헥산오일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세테이트를 가수분해하고, 이어서 피롤리딘과 반응시켜서, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 63%의 수율로 수득하였다.1H nmr (CDCl3):δ 0.68-0.71 (m, 3H), 1.20-1.22 (m, 5H), 1.33 (s, 11H), 1.41 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 4H), 1.86-1.88 (m, 1H), 3.08-3.09 (m, 1H), 3.44-3.51 (m, 3H), 4.74 (s, br, 1H), 5.50 (s, br, 1H), 6.09-6.10 (d, 1H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.45-7.57 (m, 3H), 11.05-11.06 (m, 1H).13C nmr (CDCl3):δ 14.11, 19.35, 22.73, 24.35, 26.42, 26.46, 26.51, 27.65, 28.68, 31.15, 33.22, 33.30, 46.72, 46.84, 53.72, 56.84, 63.27, 69.71, 108.47, 128.84, 129.43, 129.57, 133.68, 133.76, 134.74, 134.80, 137.30, 166.19, 166.26, 170.11, 175.01.
제조예 21
(2R)-2-{2-[(Tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일 아미노}-N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸] 이미다졸-4-일}헥산아미드
이 화합물을, 에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸 프로판오일아미노}헥산오일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세테이트를 가수분해하고, 이어서 4-메틸피페리딘과 반응시켜서 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 66%의 수율로 수득하였다.1H nmr (CDCl3): δ 0.73-0.74 (m, 3H), 0.89-0.91 (m, 1H), 1.21-1.66 (m, 28H), 1.75-1.87 (m, 1H), 2.57-2.63 (q, 1H), 2.72 (t, 0.5H), 2.99 (t, 0.5H), 3.70-3.72 (m, 1H), 4.53-4.61 (dd, 1H), 4.73 (s, br, 1H), 5.43 (s, br, 1H), 6.28-6.31 (d, 1H), 7.33-7.50 (m, 7H), 11.01-11.03 (m, 1H).13C nmr (CDCl3): δ 14.15, 14.55, 19.34, 21.39, 21.83, 21.93, 22.76, 25.40, 26.49, 26.56, 27.63, 28.70, 28.73, 31.12, 31.21, 33.24, 33.33, 33.94, 34.24, 34.70, 43.32, 46.30, 46.41, 53.72, 56.88, 60.72, 62.10, 62.17, 62.26, 108.57, 128.64, 128.92, 129.42, 129.56, 129.67, 133.84, 135.00, 135.04, 135.07, 137.20, 137.25, 137.28, 137.32, 165.97, 166.02, 166.12, 166.18, 170.00, 174.95.
제조예 22
N-[(1R)-1-(N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸] 이미다졸-4-일}카르밤오일)-2-(3-티에닐)에틸]-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판아미드
이 화합물을, 에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-(3-티에닐)프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세테이트를 가수분해하고, 이어서 4-메틸 피페리딘와 반응시켜 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 70%의 수율로 수득하였다.1H nmr (CDCl3):δ 0.79-0.80 (d, 2H), 0.91-0.92 (m, 2H), 0.93-1.15 (m, 3H), 1.32-1.40 (m, 15H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 2.60-2.62 (m, 1H), 2.75 (t, 0.5H), 2.98 (t, 0.5H), 3.32-3.35 (d, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.50-4.67 (dd, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.50 (s, br, 1H), 6.23-6.24 (m, 1H), 6.73-6.76 (m, 2H), 6.97-6.98 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 6H), 7.56 (s, br, 1H), 10.94 (s, br, 1H).13C nmr (CDCl3):δ 14.58, 19.45, 21.40, 21.95, 25.58, 25.62, 25.69, 28.75, 31.12, 33.15, 33.94, 33.98, 34.26, 43.36, 46.32, 46.45, 49.28, 54.74, 56.97, 60.74, 62.17, 62.28, 69.84, 108.79, 124.54, 126.95, 127.23, 128.60, 128.93, 129.60, 129.70, 134.03, 135.01, 135.14, 137.05, 137.19, 138.80, 157.69, 165.97, 168.51, 171.49, 175.14.
제조예 23
N-((1R)-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸) 이미다졸-4-일]카르밤오일}-2-(3-티에닐)에틸)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판아미드
이 화합물을, 에틸 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸 프로판오일아미노}-3-(3-티에닐)프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세테이트를 가수분해하고, 이어서 피롤리딘과 반응시켜서, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 71%의 수율로 수득하였다.1H nmr (CDCl3):δ 1.32-1.39 (m, 15H), 1.77-1.81 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 3.13 (m, br, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.48-3.54 (m, 3H), 4.97-5.08 (m, 1H), 5.50 (s, br, 1H), 6.03-6.05 (m, 1H), 6.73-6.76 (m, 2H), 6.98-6.99 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 5H), 7.45-7.48 (m, 2H), 10.91 (s, br, 1H).13C nmr (CDCl3):δ14.58, 19.37, 21.41, 24.39, 25.55, 25.60, 25.66, 26.46, 28.73, 31.19, 33.15, 46.76, 46.91, 54.73, 56.98, 60.74, 63.36, 69.84, 108.56, 108.63, 124.56, 126.94, 127.24, 128.79, 128.82, 128.87, 129.53, 129.65, 133.82, 134.70, 134.83, 134.87, 137.14, 137.19, 137.24, 138.79, 166.11, 168.52, 171.50, 175.08.
제조예 24
N-((1R)-2-벤조[b]티오펜-3-일-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일}에틸)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판아미드
이 화합물을, 에틸 2-[4-((2R)-3-벤조[b]-티오펜-3-일-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노} 프로판오일아미노) 이미다졸릴]-2-페닐아세테이트를 가수분해하고, 이어서 피롤리딘과 반응시켜서, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 68%의 수율로 수득하였다.1H nmr (CDCl3):δ 1.21-1.34 (m, 15H), 1.76-1.87 (m, 3H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 5.40 (s, br, 1H), 5.92 (s, 1H), 7.16-7.30 (m, 1H), 7.34 (s, 10H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 0.5H), 7.68-7.69 (m, 1H), 8.06-8.07 (d, 0.5H), 10.85 (s, br, 1H).13C nmr (CDCl3):δ 14.58, 19.38, 21.41, 24.38, 25.54, 25.64, 25.70, 26.03, 26.43, 28.58, 31.20, 34.26, 36.36, 46.70, 46.90, 49.27, 53.40, 54.44, 56.93, 60.75, 63.23, 69.80, 108.47, 108.61, 122.87, 124.29, 124.35, 124.44, 125.64, 125.84, 126.45, 127.78, 128.17, 128.75, 128.79, 128.83, 129.51, 129.61, 132.48, 133.42, 134.04, 134.78, 137.14, 139.34, 140.45, 157.71, 166.11, 168.93, 171.51, 175.01, 175.13.
제조예 25
N-[(1R)-2-벤조[b]티오펜-3-일-1-(N-{1-[2-(4-메틸 피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸]이미다졸-4-일}카르밤오일) 에틸]-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판아미드
이 화합물을, 에틸 2-[4-((2R)-3-벤조[b]-티오펜-3-일-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노} 프로판오일아미노) 이미다졸릴]-2-페닐아세테이트를 가수분해하고, 이어서 4-메틸피페리딘과 반응시켜, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 71%의 수율로 수득하였다.1H nmr (CDCl3):δ 0.78-0.79 (d, 1H), 0.90-1.00 (d, 1H), 1.12-1.33 (m, 20H), 1.51 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 2.61-2.67 (m, 1.5H), 2.90 (m, 1H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 2.5H), 4.57-4.68 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 6.11-6.14 (s, br, 1H), 7.19-7.45 (m, 10H), 7.57-7.59 (m, 0.5H), 7.67-7.69 (m, 1H), 8.06 (s, br, 0.5H), 11.00 (s, br, 1H).13C nmr (CDCl3):δ 14.59, 19.41, 21.41, 21.86, 21.88, 21.98, 25.45, 25.69, 25.79, 26.04, 28.71, 31.15, 32.10, 33.97, 34.26, 34.68, 36.40, 43.27, 46.27, 46.40, 49.24, 53.42, 54.44, 56.90, 60.75, 62.13, 108.68, 108.81, 122.87, 124.28, 124.35, 124.41, 125.64, 125.84, 126.45, 127.78, 128.20, 128.61, 128.85, 129.47, 129.57, 129.66, 132.50, 133.40, 134.03, 135.05, 135.15, 139.38, 140.44, 157.75, 165.86, 166.05, 169.02, 171.50, 174.98, 175.14.
실시예 1
N-[(1R)-2-인돌-3-일-1-(N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-1-(2-나프틸)-2-옥소에틸]이미다졸-4-일}카르밤오일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 디염산염
N-[(1R)-2-인돌-3-일-1-(N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-1-(2-나프틸l)-2-옥소에틸]이미다졸-4-일}카르밤오일)에틸]-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸 프로판아미드 (0.32 g, 0.445 mmol) 및 아니솔 (0.25 mL)로 이루어진 용액을, 염화메틸렌 (20 mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)을 가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 HPLC에 의해 종료된 것으로 확인될 때까지 (2.5 시간) 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 용해하고, 베리언 메가 본드 엘루트 (Varian Mega Bond Elut) SCX 이온 교환 칼럼 (5 g)에 적용하였다. 이 칼럼을 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 생성물을 메탄올 중의 2N 암모니아 (30 mL)로 칼럼으로부터 용리시켰다. 용리액을 농축 건조시켜서 유리 염기 (0.28 g)를 수득하였다. 아세트산에틸 (0.456 mL, 0.89 mmol) 중의 1.95M 무수 HCl 용액을 아세트산에틸 (10 mL)에 용해된 유리 염기에 가하였다., 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공하에서 건조하여 N-[(1R)-2-인돌-3-일-1-(N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-1-(2-나프틸l)-2-옥소에틸]이미다졸-4-일}카르밤오일)에틸]-2-아미노]-2-메틸프로판아미드 디염산염 0.27 g (87%)을 수득하였다. MS (FIA) m/z 620.7 [(M+H)+]. C36H41N7O32HCl·1/2H2O에 대한 분석 계산치: C: 61.62; H: 6.32; N: 13.97. 실측치: C: 61.42; H: 6.18; N: 13.62. C36H42N7O3에 대한 분석-정확한 질량 : 계산치 [(M+H)+] = 620.3349. 질량 분광계에 의한 정확한 질량 : 실측치: C36H42N7O3 [(M+H)+] = 620.3355.1H nmr (DMSO-d6): 0.65-0.67 (d, 2H), 0.89-0.90 (d, 2H), 1.16-1.24 (m, 2H), 1.35-1.36 (d, 4H), 1.51-1.53 (d, 4H), 1.63-1.65 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1.5H), 3.08 (t, 0.5H), 3.17-3.19 (m, 1H), 3.26-3.27 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 1H), 4.71-4.72 (t, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.98-8.09 (m, 4H), 8.31-8.32 (d, 3H), 8.49-8.61 (m, 1H), 8.66-8.68 (d, 1H), 10.94 (s, 1H), 11.35 (s, 1H).
실시예 2
N-[(1R)-2-인돌-3-일-1-(N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸]이미다졸-4-일}카르밤오일)에틸]-2-아미노-2-메틸 프로판아미드 디염산염
이 화합물을, N-[(1R)-2-인돌-3-일-1-(N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸]이미다졸-4-일}카르밤오일)에틸]-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸 프로판아미드로부터 적색 포말로서 100%의 수율로 수득하였다. MS (FIA) m/z 570.5 [(M+H)+].1H nmr (d-MeOH):δ 0.81-0.82 (d, 2H), 0.98-0.99 (d, 2H), 1.18-1.21 (m, 2H), 1.34-1.37 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.71 (t, 1H), 2.73-2.76 (m, 1.5H), 3.14 (t, 0.5H), 3.27-3.33 (m, 1H), 3.40-3.44 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.75-3.77 (d, 1H), 4.45-4.60 (m, 1H), 4.81 (s, br, 4H), 6.94-6.99 (m, 1.5H), 7.06-7.07 (m, 1.5H), 7.19 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 6H), 8.62-8.65 (d, 1H).
실시예 3
N-((1R)-2-인돌-3-일-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐 에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일}에틸)-2-아미노-2-메틸 프로판아미드 비스트리플루오로아세트산
이 화합물을, N-((1R)-2-인돌-3-일-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일}에틸)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판아미드로부터 백색 고상물로 50%의 수율로 수득하였다. MS (FD+) m/z 541 (M+). C30H35N7O32C2HF3O2에 대한 분석 계산치 : C: 53.06; H: 4.85; N: 12.74. 실측치: C: 52.93; H: 4.88; N: 12.55.1H nmr (DMSO-d6):δ 1.29 (s, 3H), 1.46-1.48 (d, 3H), 1.72-1.88 (m, 4H), 2.94 (m, 1H), 3.06-3.07 (m, 1H), 3.19-3.20 (m, 1H), 3.40-3.41 (d, 2H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.78 (s, br, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.42-7.42 (m, 4H), 7.73-7.80 (m, 2H), 8.01 (s, br, 2H), 8.36-8.38 (d, 1H), 10.82-10.85 (d, 2H).
실시예 4
N-((1R)-2-시클로헥실-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐 에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일}에틸)-2-아미노-2-메틸 프로판아미드 비스트리플루오로아세트산
이 화합물을, N-((1R)-2-시클로헥실-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일] 카르밤오일}에틸)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸 프로판아미드로부터 백색 고상물로서 81%의 수율로 수득하였다. MS (FD+) m/z 508.2 (M+). C28H40N6O32C2HF3O2에 대한 분석 계산치: C: 52.17; H: 5.75; N: 11.41. 실측치: C: 52.11; H: 5.81; N: 11.40.1H nmr (DMSO-d6): δ 0.91 (m, 2H), 1.11-1.13 (m, 3H), 1.31 (s, br, 1H), 1.48-1.79 (m, 18H), 2.91-2.93 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 1H), 4.53-4.54 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.41-7.48 (m, 5H), 7.77-7.81 (d, 1H), 8.13-8.14 (d, 3H), 8.30-8.31 (d, 1H), 10.68 (s, 1H).
실시예 5
메틸 1-(2-{4-[(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판오일아미노)-3-시클로헥실프로판오일아미노]이미다졸릴}-2-페닐아세틸) (2S)피롤리딘-2-카르복실레이트 비스트리플루오로아세트산
이 화합물을, 메틸 1-{2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-시클로헥실프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세틸}(2S) 피롤리딘-2-카르복실레이트로부터 회백색 고상물로서 53%의 수율로 수득하였다. MS (FD+) m/z 566.2 (M+). C30H42N6O52C2HF3O2에 대한 분석 계산치: C: 51.38; H: 5.58; N: 10.57. 실측치: C: 51.44; H: 5.59; N: 10.66.1H nmr (DMSO-d6):δ 0.91 (m, 2H), 1.12-1.16 (m, 3H), 1.30 (s, br, 1H), 1.47-1.67 (m, 13H), 1.81-1.87 (m, 3H), 2.10-2.30 (m, 1H), 2.95-3.15 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.72-3.75 (m, 1H), 4.41-4.43 (t, 1H), 4.53-4.54 (m, 1H), 6.59-6.62 (m, 1H), 7.17-7.19 (d, 0.5H), 7.37-7.47 (m, 6.5H), 7.57-7.62 (d, 1H), 8.11 (s, br, 3H), 8.25-8.28 (m, 1H), 10.55 (s, 1H).
실시예 6
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판오일아미노)-N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]펜탄아미드 비스트리플루오로아세트산
이 화합물을, (2R)-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]펜탄아미드로부터 회백색 고상물로서 82%의 수율로 수득하였다. MS (FD+) m/z 454 (M+). C24H34N6O32C2HF3O2에 대한 분석 계산치: C: 49.27; H: 5.32; N: 12.31. 실측치: C: 49.19; H: 5.29; N: 12.25.1H nmr (DMSO-d6):δ 0.88-0.90 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.50-1.51 (m, 6H), 1.68-1.85 (m, 7H), 2.89-2.90 (m, 1H), 3.40 (s, br, 2H), 3.67 (s, br, 1H), 4.41-4.42 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.44-7.46 (m, 5H), 7.96-8.00 (d, 1H), 8.19-8.20 (m, 3H), 8.33-8.35 (d, 1H), 10.85 (s, 1H).
실시예 7
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판오일아미노)-N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸]이미다졸-4-일}프로판아미드 비스트리플루오로아세트산
이 화합물을, (2R)-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-N-{1-[2-(4-메틸 피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸]이미다졸-4-일}펜탄아미드로부터 회백색 고상물로 85%의 수율로 수득하였다. MS (FD+) m/z 482 (M+). C26H38N6O32C2HF3O2·1/2H2O에 대한 분석 계산치: C: 50.07; H: 5.74; N: 11.68. 실측치: C: 49.94; H: 5.53; N: 11.51.1H nmr (DMSO-d6):α 0.73-0.74 (d, 2H), 0.86-0.89 (m, 7H), 0.95-1.69 (m, 12H), 2.61-2.68 (m, 2H), 3.02 (t, 1H), 3.69-3.76 (t, 1H), 4.36-4.41 (m, 2H), 6.82-6.87 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.37-7.49 (m, 5H), 7.86-7.91 (m, 1H), 8.17-8.19 (d, 3H), 8.32-8.33 (d, 1H), 10.79 (s, 1H).
실시예 8
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판오일아미노)-N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸]이미다졸-4-일}헥산아미드 비스트리플루오로아세트산
이 화합물을, (2R)-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-N-{1-[2-(4-메틸 피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸]이미다졸-4-일}헥산아미드로부터 회백색 고상물로서 90%의 수율로 수득하였다. MS (FD+) m/z 496.3 (M+). C27H40N6O32C2HF3O2에 대한 분석 계산치: C: 51.38; H: 5.84; N: 11.60. 실측치: C: 51.38; H: 5.83; N: 11.59.1H nmr (DMSO-d6): δ 0.73-0.74 (d, 2H), 0.84-0.89 (m, 5H), 1.00-1.28 (m, 1H), 1.28-1.30 (m, 5H), 1.49-1.69 (m, 11H), 2.64-2.66 (m, 1.5H), 3.02 (t, 0.5H), 3.69-3.72 (t, 1H), 4.39-4.43 (m, 2H), 6.82-6.84 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 5H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.16-8.17 (d, 3H), 8.32-8.33 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
실시예 9
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판오일아미노)-N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]헥산아미드 비스트리플루오로아세트산
이 화합물을, (2R)-2-{2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]헥산아미드로부터 회백색 고상물로서 92%의 수율로 수득하였다. MS (FD+) m/z 468.2 (M+). C25H36N6O32C2HF3O2에 대한 분석 계산치: C: 50.00; H: 5.50; N: 12.06. 실측치: C: 49.79; H: 5.55; N: 12.07.1H nmr (DMSO-d6): δ 0.84-0.88 (m, 3H), 1.28-1.30 (m, 4H), 1.50-1.52 (d, 6H), 1.71-1.78 (m, 6H), 2.87-2.89 (m, 1H), 3.39-3.40 (m, 2H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42-7.49 (m, 5H), 8.09-8.13 (d, 1H), 8.20-8.21 (m, 3H), 8.37-8.38 (d, 1H), 10.98 (s, 1H), 11.69 (s, br, 1H).
실시예 10
N-((1R)-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸) 이미다졸-4-일]카르밤오일}-2-(3-티에닐레닐)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드 비스트리플루오로아세트산
이 화합물을, N-((1R)-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일}-2-(3-티에닐)에틸)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸 프로판아미드로부터 회백색 고상물로서 90%의 수율로 수득하였다. MS (FD+) m/z 508.2 (M+). C26H32N6O3S·2C2HF3O2에 대한 분석 계산치: C: 48.91; H: 4.65; N: 10.9911.41. 실측치: C: 48.68; H: 4.53; N: 11.26.1H nmr (DMSO-d6): δ 1.40 (s, 3H), 1.50-1.52 (d, 3H), 1.72-1.85 (m, 4H), 2.92-2.93 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.70-4.74 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.93-6.98 (d, 2H), 7.32-7.33 (d, 1H), 7.39-7.49 (m, 6H), 7.92-7.96 (d, 1H), 8.15-8.16 (d, 3H), 8.57-8.58 (d, 1H), 8.70 (s, br, 1H), 10.99 (s, 1H).
실시예 11
N-[(1R)-1-(N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸] 이미다졸-4-일}카르밤오일)-2-(3-티에닐)에틸]2-아미노-2-메틸 프로판아미드 비스트리플루오로아세트산
이 화합물을, N-[(1R)-1-(N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸]이미다졸-4-일} 카르밤오일)-2-(3-티에닐)에틸]-2-[(tert-부톡시) 카르보닐 아미노]-2-메틸프로판아미드로부터 회백색 고상물로서 84%의 수율로 수득하였다. MS (FD+) m/z 536.2 (M+). C28H36N6O3S.2C2HF3O2에 대한 분석 계산치: C: 50.26; H: 5.01; N: 10.99. 실측치: C: 50.06; H: 4.89; N: 11.00.1H nmr (DMSO-d6): 0.73-0.74 (d, 2H), 0.89-0.90 (d, 2H), 0.95-1.20 (m, 1H), 1.28-1.52 (m, 8H), 1.60-1.63 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 1.5H), 3.03 (t, 0.5H), 3.19-3.22 (t, 1H), 3.30-3.34 (t, 1H), 3.71-3.75 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 6.85-6.98 (m, 3H), 7.32-7.48 (m, 7H), 7.92-7.97 (m, 1H), 8.16-8.17 (d, 3H), 8.57-8.58 (d, 1H), 11.02 (s, 1H), 11.3 (s, br, 1H).
실시예 12
N-((1R)-2-벤조[b]티오펜-3-일-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일}에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드 비스트리플루오로아세트산
이 화합물을, N-((1R)-2-벤조[b]티오펜-3-일-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일}에틸)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸 프로판아미드로부터 회백색 고상물로서 89%의 수율로 수득하였다. MS (FD+) m/z 557.9 (M+).1H nmr (DMSO-d6):δ1.21-1.22 (d, 2H), 1.28-1.29 (d, 1H), 1.46-1.49 (m, 3H), 1.75-1.87 (m, 4H), 2.93-2.95 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 3.5H), 3.68-3.69 (m, 1.5H), 4.95-4.98 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.39-7.54 (m, 9H), 7.79-8.05 (m, 6H), 8.15 (m, 0.5H), 8.30 (m, 0.5H), 8.55-8.56 (m, 1H), 10.95-11.05 (d, 1H).
실시예 13
N-[(1R)-2-벤조[b]티오펜-3-일-1-(N-{1-[2-(4-메틸 피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸]이미다졸-4-일}카르밤오일) 에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 비스트리플루오로아세트산
이 화합물을, N-[(1R)-2-벤조[b]티오펜-3-일-1-(N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸] 이미다졸-4-일}카르밤오일)에틸]-2-[(tert-부톡시)카르보닐 아미노]-2-메틸프로판아미드로부터 회백색 고상물로서 72%의 수율로 수득하였다. MS (FIA) m/z 586.7 [(M+H)+].1H nmr (DMSO-d6):δ 0.74-0.76 (d, 2H), 0.89-0.90 (d, 2H), 1.0-1.64 (m, 10H), 2.65-2.70 (m, 1.5H), 3.04 (t, 0.5H), 3.15-3.35 (m, 1.5H), 3.62-3.75 (m, 1H), 4.42-4.45 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 6.84-6.89 (d, 1H), 7.39-7.57 (m, 10H), 7.79-8.20 (m, 6H), 8.36 (t, 0.5H), 8.53-8.57 (m, 1H), 10.97-11.06 (d, 1H).
실시예 14
N-[(1R)-1-(N-{1-[(N,N-디메틸카르밤오일)-2-나프틸메틸} 이미다졸-4-일}카르밤오일)-2-인돌-3-일에틸]-2-아미노-2-메틸 프로판아미드 디염산염
이 화합물을, 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-인돌-3-일프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-(2-나프틸l)아세트산 및 디메틸아민을 반응시키고, 이어서 일반적인 절차에 따라 탈보호하여 회백색 고상물로서 90%의 수율로 수득하였다. MS (FIA) m/z 566.6 [(M+H)+].1H nmr (DMSO-d6): δ 1.36-1.37 (d, 3H), 1.51-1.53 (d, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.19-3.22 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 4.68-4.73 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.60-7.62 (t, 3H), 7.73 (t, 1H), 7.98-8.06 (m, 4H), 8.36-8.37 (d, 3H), 8.72-8.74 (d, 2H), 10.97 (s, 1H), 11.49 (s, 1H).
실시예 15
N-((1R)-2-(2-나프틸)-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일]에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드
이 화합물을, 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-(2-나프틸) 프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세트산 및 피롤리딘으로부터, 일반적인 절차에 따라 탈보호시켜 황갈색 포말로서 53%의 수율로 수득하였다. MS (FD+) m/z 552 (M+).1H nmr (CDCl3):δ1.06-1.25 (m, 9H), 1.81-1.92 (m, 3H), 3.12-3.13 (m, 1H), 3.44-3.61 (m, 4H), 5.03-5.05 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.26-7.44 (m, 13H), 7.6 (m, 0.5H), 7.75-7.76 (m, 1H), 8.15 (m, 0.5H), 8.24 (m, 1H), 10.5 (m, 1H).
실시예 16
메틸 1-(2-{4-[(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판오일아미노)-3-(2-나프틸)프로판오일아미노]이미다졸릴}-2-페닐아세틸)(2S) 피롤리딘-2-카르복실레이트 비스트리플루오로아세트산
이 화합물을, 2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-(2-나프틸) 프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세트산 및 L-피롤린 메틸 에스테르로부터, 일반적인 절차에 따라 탈보호시켜 백색 고상물로서 76%의 수율로 수득하였다. MS (FD+) m/z 610.0 (M+). IR (KBr): 1744.15, 1669.60, 1535.15, 1437.31, 1201.83, 1136.77, 721.83.
실시예 파트 8
제조예 1
2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐아세트산
수산화리튬 (18.1 g, 750 mm, 2 당량)을 에탄올 250 mL 중의 에틸 2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐아세테이트 (실시예 파트 1의 제조예 11) (104 g, 379 mmol)의 교반 슬러리에 가하였다. 탈이온수를 얻어진 얻어진 혼합물에 가하고 4 시간 동안 계속 교반하였따. 에탄올을 진공하에서 제거하고, 얻어진 수용액을 디에틸 에테르 100 mL로 세척하였다. 수성층을 탈이온수 100 mL로 희석하고, 12 ℃로 냉각시킨 후 진한 HCl을 사용하여 pH를 1.8로 조절하였다. 얻어진 슬러리를 30 분 동안 5 ℃ 미만에서 교반하고 여과하였다. 습윤 케이크를 탈이온수 100 mL로 세척하고 필터 상의 공기 스트림하에서 건조하여 갈색 고상물을 90.34 g (96%)의 수율로 수득하였다. 생성물이 이소프로필 알코올로부터 재결정화될 수 있어서 황갈색 고상물 72.31 g(회수율 80%, 전체 수율 77%)이 얻어진다 원소 분석: 계산치: %C 53.45, %H 3.67, %N 16.97; 실측치: : %C 53.67, %H 3.79, %N 16.65. MS: 247 (M+): IR (cm-1)1719; H1nmr (d6DMSO): d 6.51 (s, 1H), 7.43-7.55 (m,5H), 7.95 (s,1H), 8.40 (s, 1H)
제조예 2
1-(4-메틸피페리디닐)-2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐에탄-1-온
N-메틸 모르폴린 (2.22 mL, 1.0 당량)을, 25 ℃ 에서의 무수 테트라히드로푸란 50 mL 중의 2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐아세트산 (1) (5.0 g, 20.2 mm) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (3.61 g, 20.2 mm, 1.0 당량)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 4-메틸피페리딘 (2.39 mL, 24.14 mm, 1.1 당량)을 가하고 50분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl을 가하여 켄칭하였다. 층들을 분리하고 유기층을 포화 NaHCO3로 세척하였다. 얻어진 에멀젼을 분해하고, 모든 고상물을 탈이온수를 가하여 용해하였다. 층들을 분리하고, 유리층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 여과하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 황갈색 포말 (6.08 g, 수율 91%)를 수득하였다. 포말을 헥산 중에 밤새 슬러리화하여 생성물의 부분 결정화를 이루었다. 이를 여과하여 HPLC에 의해 97%로 분석된 담황색의 고상물 (1.29g, 19%)을 수득하였다. 분석 데이터는 PX026948에서 수행한다. 점착성 잔류물을 환류하는 메틸 t-부틸 에테르로 처리하여 결정화를 이루었다. 환류 후, 슬러리를 냉각시키고, 여과하여 담황색의 생성물 (3.02 g, 45%)을 수득하였다. 원소 분석: 계산치: %C 62.18, %H 6.14, %N 17.06; 실측치: %C 62.05, %H 3.79, %N 16.65 MS: 328 (M+) IR (cm-1)1659; H1nmr: d (d6DMSO):0.5 (m,0.4H), 0.70 (d, J+6Hz, 1.5 H), 0.87 (d, J=6Hz, 1.5 H), 0.75 - 1.65 (m, 4.6H), 2.50-2.70 (m, 2.5H), 2.9-3.1 (m, 0.5H), 3.5-3.7 (m, 1H), 4.28-4.45 (m, 1H), 6.89 (s, 0.5H), 6.94 (s, 0.5H), 7.4-7.5 (m, 5H), 7.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H)
제조예 3
2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐-1-피롤리디닐에탄-1-온
N-메틸 모르폴린 (22.25 mL, 2 당량)을 25 ℃에서의 무수 테트라히드로푸란 50 mL 중의 2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐아세트산 (1) (25.03 g, 101.2 mm) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (18.1 g, 101.2 mm, 1.0 당량)의 교반 용액에 가하였다. 주변 온도에서 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 피롤리딘 7.2 mL (101.2 mm, 1.0 당량)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, 아세트산에틸 200 mL 및 1M HCl 200 mL을 가하여 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액 100 mL로 세척하였다. 중탄산나트륨 세척물로부터 얻어진 혼합물을 탈이온수로 1:1로 희석하여 목적 고상물을 용해하고 층들을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 갈색 포말을 수득하였다. 이 포말을 메탄올, 디에틸 에테르 및 염화메틸렌에 용해하였다. 용매를 밤새 증발시켜 디에틸 에테르 200 mL 중에서 4 시간 동안 슬러리화된 갈색 고상물을 수득하였다. 얻어진 슬러리를 여과하고 케이크를 디에틸 에테르로 세척하였다. 고상물을 진공하에서 밤새 건조하여 담황색 생성물 (21.68 g, 71%)을 수득하였다. d (d6DMSO):1.69-1.84 (m, 3H), 2.80-2.85 (m, 0.7H), 3.32 - 3.41 (m, 3.6H), 3.64-3.67 (m, 0.7H), 6.65 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 5H), 7.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H)
제조예 4
메틸 (2S)-1-[2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐아세틸] 피롤리딘-2-카르복실레이트
N-메틸 모르폴린 (17.79 mL, 2 당량)을 25 ℃에서의 무수 테트라히드로푸란 175 ml 중의 2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐아세트산 (1) (20 g, 80.9 mm) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (14.45 g, 80.1 mm, 1.0 당량)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 프롤린 메틸 에스테르 염산염 14.45g (80.9 mmol, 1.0 당량)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 질소 스트림하에서 증발시켰다. 잔류물을 1 M HCl 200 mL 및 탈이온수 200 mL 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 얻어진 고상물을 용해시키기에 충분한 양의 물을 가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 갈색 포말을 수득하였다. 포말을 메틸 t-부틸 에테르, 염화메틸렌 및 메탄올에 용해시켜 결정화를 수행하였다. 얻어진 슬러리를 여과하고, 진공하에서 건조하여 담황색 생성물 17.45 g (60%)을 수득하였다. MS: 358 (M+) IR (cm-1): 1744, 1668; H1nmr d (d6DMSO): 1.42-1.46 (m, 3H), 1.6-1.9 (m, 1H), 2.42-2.63 (m,1H), 3.21 (s, 1.5H), 3.25 (s, 1.5H), 3.30-3.36 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 6.36 (s, 0.5H), 6.43 (s, 0.5h), 7.0-7.2 (m, 5H), 7.38 (s, 0.5H), 7.41 (s, 0.5H), 7.75 (s, 0.5H), 7.83 (s, 0.5H)
제조예 5
메틸 (2S)-1-[2-(4-아미노이미다졸릴)-2-페닐아세틸]피롤리딘-2-카르복실레이트, 디염산염
에탄올 (12 mL)을 브레리 (Bradley) 수소화기에서 메틸 (2S)-1-[2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐아세틸]피롤리딘-2-카르복실레이트 (4) (148 mg,0.4 mmol) 및 탄소 (15 mg) 상의 10% Pd의 혼합물에 가하였다. 교반 혼합물을 60 psi H2대기로 처리하고 60 ℃로 승온시켰다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 무수 HCl 가스를 여과된 용액에 포화될 때까지 가하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 갈색 검과 혼합된 황색 고상물 0.15 g (100%)을 수득하였다.
제조예 6
2-(4-아미노이미다졸릴)-2-페닐-1-피롤리디닐에탄-1-온, 디염산염
에탄올 (200 mL)을 브레들리 수소화기에서 2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐-1-피롤리디닐에탄-1-온 (3) (0.752 g, 2.8 mm) 및 탄소 (75 mg) 상의 10% Pd의 혼합물에 가하였다. 교반된 반응 혼합물을 60 psi H2대기하에 있게 하고, 60 ℃로 승온시켰다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 무수 HCl 가스를 포화될 때까지 여과 용액에 가하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 연황색 포말을 수득하였다. 디에틸 에테르 및 염화메틸렌 (25:1)을 포말에 가하고, 얻어진 혼합물을 밤새 교반하여 결정화를 이루었다. 얻어진 슬러리를 여과하고, 케이크를 디에틸 에테르로 세척하였다. 케이크를 진공하에서 건조하여 황색 고상물 0.659 g (93%)을 수득하였다. LGD 208.
제조예 7
2-(4-아미노이미다졸릴)-1-(4-메틸피페리디닐)-2-페닐에탄-1-온, 디염산염
메탄올 (140 mL)을 브레들리 수소화기에서 1-(4-메틸피페리딜)-2-(4-니트로이미다졸릴)-2-페닐에탄-1-온 (2) (2.16 g, 6.5 mm) 및 탄소 (0.214 mg) 상의 10% Pd (0.214 g)의 혼합물에 가하였다. 교반된 반응 혼합물을 60 psi H2대기하에 있게하고, 60 ℃로 승온시켰다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 무수 HCl 가스를 포화될 때까지 여과된 용액에 가하였다. 이어서, 휘발성물질을 진공하에서 제거하여 염화메틸렌:메틸 t-부틸 에테르 1:3으로부터 결정화시켰다. 얻어진 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 황색 고상물 2.23 g (93%)을 수득하였다. MS: 298 (M+1+); IR (cm-1):1648; H1nmr d (d6DMSO):0.11-0.21 (m,0.5H), 0.725 (d, J=4.9 Hz, 1.5H), 1.11-1.21 (m, 0.5H), 1.25-1.40 (m, 1H), 1.59-1.80 (m, 2H), 2.72-2.81 (m, 1H) 3.08-3.15 (m, 0.5H) 3.32 (s, 0.5H), 3.32 (s, 0.5H). 3.32 (s. 0.5H) 3.75 (d. J=8 Hz, 1H), 4.50-4.57 (dd. J=7.3 Hz, 1H). 4.95 (s, 1H), 6.8 (s, 0.5H), 6.9 (s, 0.5H), 7.39-7.60 (m, 5H), 8.29 (s, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H)
실시예 1
N-((1R)-2-인돌-3-일-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일}에틸)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판아미드
N-메틸 모르폴린 (0.28 mL, 8.32 mmol, 1 당량)을 0 ℃ 이하로 냉각된 무수 테트라히드로푸란 10 mL 중의 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (0.46 g, 2.57 mm, 1 당량) 및 (2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-인돌-3-일프로판산 (1g, 2.57mm)의 교반 슬러리에 가하였다. 1.5 시간 후, 2-(4-아미노이미다졸릴)-2-페닐-1-피롤리디닐에탄-1-온, 염산염 (0.97g, 2.82 mm, 1.1 당량)을 가하고, 빙조 온도에서 계속 교반하였다. 반응물을 4 시간 동안 교반하고, 탈이온수 15 mL 및 아세트산에틸을 가하여 켄칭하였다. 아세트산에틸 층을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 조생성물을 연자주색 포말 (1.4 g, 84%)로 수득하였다. 조생성물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 0.52 g (31.5%)을 포말로서 수득하였다.1H nmr (CDCl3):δ 1.10-1.40 (m, 15H), 1.67-1.92 (m, 3H), 2.92-3.60 (m, %H), 4.90 (s, br, 1H), 5.33 (s, br, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.80-7.05 (m, 3H), 7.13-7.39 (m, 10H), 7.44-7.80 (m, 2H), 8.96 (s, br, 1H), 10.20 (s, br, 1H).
실시예 2
N-((1R)-2-인돌-3-일-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일}에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드, 2,2,2-트리플루오로아세트산, 2,2,2-트리플루오로아세트산 염
트리플루오로아세트산 (0.57 mL, 7.4 mm, 33 당량)을 염화메틸렌 5 mL 중의 N-((1R)-2-인돌-3-일-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일}에틸)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판아미드 (8) (0.152 g, 0.22 mm)의 교반 용액에 가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 50 mL로 희석하였다. 얻어진 고상물을 원심분리에 의해 단리시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고상물을 진공하에서 건조시켜 생성물을 담황색 고상물 (0.084 g, 48%)로서 수득하였다. MS (FD+) m/z 541 (M+) C30H35N7O3·2C2HF3O2에 대한 분석 계산치: C: 53.06; H: 4.85; N: 12.74. 실측치: C: 52.93; H: 4.88; N: 12.55.1H nmr (DMSO-d6): 1.29 (s, 3H), 1.46-1.48 (d, 3H), 1.72-1.88 (m, 4H), 2.94 (m, 1H), 3.06-3.07 (m, 1H), 3.19-3.20 (m, 1H), 3.40-3.41 (d, 2H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.78 (s, br, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.42-7.42 (m, 4H), 7.73-7.80 (m, 2H), 8.01 (s, br, 2H), 8.36-8.38 (d, 1H), 10.82-10.85 (d, 2H).
실시예 3
메틸 1-{2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-3-인돌-3-일프로판오일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세틸}피롤리딘-2-카르복실레이트
NMR 데이터는 지정된 구조를 지지한다. MS: 699.9
실시예 4
메틸 1-(2-{4-[(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판오일아미노)-3-인돌-3-일프로판오일아미노]이미다졸릴}-2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트, 디염산염
NMR 데이터는 지정된 구조를 지지한다. MS: 599
실시예 5
N-((1R)-2-(2-나프틸l)-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일}에틸)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판아미드
NMR 데이터는 지정된 구조를 지지한다. MS: 652
실시예 6
N-((1R)-2-(2-나프틸l)-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일}에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드, 디염산염
NMR 데이터는 지정된 구조를 지지한다. MS:552
실시예 7
N-[(1R)-1-(N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸]이미다졸-4-일}카르밤오일)-2-(2-나프틸l)에틸]-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판아미드
NMR 데이터는 지정된 구조를 지지한다. MS: 680
실시예 8
N-[(1R)-1-(N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸]이미다졸-4-일}카르밤오일)-2-(2-나프틸l)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 디염산염
NMR 데이터는 지정된 구조를 지지한다. . MS: 581 (M+1+)
실시예 9
N-((1R)-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일}-2-페닐에틸)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판아미드
NMR 데이터는 지정된 구조를 지지한다. MS: 602
실시예 10
N-((1R)-1-{N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]카르밤오일}-2-페닐에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드, 디염산염
NMR 데이터는 지정된 구조와 일치한다. MS: 502
실시예 11
N-[(1R)-1-(N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸]이미다졸-4-일}카르밤오일)-2-페닐에틸]-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판아미드
NMR 데이터는 지정된 구조와 일치한다. MS: 630
실시예 12
N-[(1R)-1-(N-{1-[2-(4-메틸피페리딜)-2-옥소-1-페닐에틸]이미다졸-4-일}카르밤오일)-2-페닐에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드, 디염산염
NMR 데이터는 지정된 구조와 일치한다. MS: 530
실시예 13
(2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]-4-페닐부탄아미드
NMR 데이터는 지정된 구조와 일치한다. MS: 616
실시예 14
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판오일아미노)-N-[1-(2-옥소-1-페닐-2-피롤리디닐에틸)이미다졸-4-일]-4-페닐butan아미드, 디염산염
NMR 데이터는 지정된 구조와 일치한다. MS: 517(m+1+)
실시예 15
(2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-N-{1-[2-(4-메틸피페리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸]이미다졸-4-일}-4-페닐부탄아미드
NMR 데이터는 지정된 구조와 일치한다.
실시예 16
(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판오일아미노)-N-{1-[2-(4-메틸피페리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸]이미다졸-4-일}-4-페닐부탄아미드, 디염산염
NMR 데이터는 지정된 구조와 일치한다. MS: 544
실시예 17
메틸 1-{2-[4-((2R)-2-{2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸프로판오일아미노}-4-페닐부타노일아미노)이미다졸릴]-2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트
NMR 데이터는 지정된 구조와 일치한다.
실시예 18
메틸 1-(2-{4-[(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로판오일아미노)-4-페닐부타노일아미노]이미다졸릴}-2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트, 디염산염
NMR 데이터는 지정된 구조와 일치하였다. MS:575 (m+1+)
실시예 파트 9
실시예 1
성장 호르몬 분비에 대한 뇌하수체 세포 배양물 분석
250 g의 수컷 스프라그-도리 (Sprague-Dawley) 래트 32 마리를 각 분석을 위해 사용하였다. 동물을 목을 베어 치사시키고, 전방 뇌하수체를 제거하고 빙냉 배양액에 위치시켰다. 뇌하수체를 8개로 분해하고, 트립신 (시그마 케이칼즈: Sigma Chemical)을 사용하여 효소적으로 소화시켜서 연결 조직을 약화시켰다. 뇌하수체 세포를 기계적 교반에 의해 분산시키고, 수집하고, 모은 다음, 24-웰 플레이트에 시딩 하였다 (300,000 세포/웰). 배양 4일 후, 세포는 편평한 단층을 형성하였다. 이어서, 세포를 배양액으로 세척하고, GH 분비촉진물질을 배양액에 가하여 GH를 분비시켰다. 37 ℃에서 15분 후, 배양을을 제거하고, 래트의 GH에 대한 방사면역분석이 수행될 때까지 동결 저장하였다. 분비촉진물질 투여량을 4배 가하였다. 대표적인 데이터를 하기 표 1에 수록한다. 본 명세서에 개시된 화합물은 상기한 바와같이 분석시에 활성이 있다. EC50및 효능 수치를 4개의 변수를 갖는 로그식으로 계산하였다. 이 수치를 모아서, 적당한 경우 평균 +/- 표준 오차로 나타내었다.
실시예 파트 1 (실시예 번호) GH 분비 EC50(mM)
6 5.53
8 2.39

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
    ＜화학식 I＞
    식 중,
    A는 C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(O)C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(S)C1-C6알킬아릴, 인돌릴, 인돌리닐, 티에닐, (C1-C6알킬)티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 나프타닐, 시클로헥실, (C1-C6알킬)인돌릴, (C1-C6알킬)벤조티에닐, (C1-C6알킬)나프타닐, (C1-C6알킬)벤조푸라닐 또는 (C1-C6알킬)시클로헥실이고;
    B는 NH2, NHR1, C1-C6알킬NH2, C1-C6알킬NHR1, C1-C6알킬아릴NH2, C1-C6알킬아릴NHR1, C1-C6알킬시클로헥실NH2, C1-C6알킬시클로헥실NHR1, R1-피페리딘-3-일(C1-C6알킬), R1-피페리딘-2-일(C1-C6알킬), R1-피페리딘-4-일(C1-C6알킬), R1-퀴놀린-2-일(C1-C6알킬), R1-(2,4-디히드로퀴놀린-2-일(C1-C6알킬), R1-이소퀴놀린-2-일 (C1-C6알킬) 또는 R1-(2,4-디히드로이소퀴놀린-2-일(C1-C6알킬)이고;
    R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(OH) 또는 C1-C6알킬리데닐(OH)R2이고;
    R2는 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알킬(O)C1-C6알킬, C(O)O-C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C6알킬아릴이고;
    X는 C1-C6알킬리데닐, O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
    V는
    및으로 구성된 군에서 선택되고;
    W는 S, O, NH 또는 CH2이고;
    Y는 N 또는 CH이고;
    Z는 N 또는 CH이고;
    Y'는 N 또는 CH이고;
    Z'는 N 또는 CH이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C(O)O(C1-C6알킬), C(O)N(C1-C6알킬)2또는 C1-C6알킬COR7이고;
    R7은 수소, C1-C6알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모프롤린 또는 프롤린이고;
    D는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(O)(CO)C1-C6알킬, C1-C6알킬(O)(CO)N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬아릴, C(O)R6, C1-C6알킬(O)R6, C1-C6알킬(OH), C1-C6알킬C(O)R6, C1-C6알킬R6, 아릴, (C1-C6알킬)NHSO2(C1-C6알킬) 또는 (C1-C6알킬)NHSO2(아릴)이고;
    R6은 H, C1-C6알킬, 아릴, 나프틸, C1-C6알킬아릴, 아세틸, NH2, NH(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)S(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬리데닐)OCH3, NH(C1-C6알킬)아릴, NH(C3-C6시클로알킬), NH(C1-C6알킬)C(O)(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)NH(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)NH(C1-C6알킬아릴), NHSO2(C1-C6알킬아릴), NH(C1-C6알킬)C(O)O(C1-C6알킬), NH(나프틸), N(C1-C6알킬)2, N(C1-C6알킬)(아릴), N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬아릴), O(C1-C6알킬), O(아릴), O(C1-C6알킬아릴), 피페리디닐, 피페리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬), 피페리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬아릴), 피페리디닐-C(O)N(C1-C6알킬)2, 피페리디닐-C(O)N(C1-C6알킬) (아릴), 피롤리디닐, 피롤리디닐-C(O)NH(아릴), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬)2, 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬아릴), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬)아릴, 피롤리닐, 모르폴리노, 헥사메틸렌이미노, 헵타메틸렌이미노, 퀴놀리닐, 2,4-디히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 2,4-디히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 프롤린, 호모프롤린, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루탐산, 아스파라긴산, 라이신, 아르기닌, 글루타민, 히스티딘, 시스테인 및 메티오닌으로 구성된 군에서 선택된 아미노산, 또는
    으로 구성된 군에서 선택된 질소 함유 헤테로사이클이고;
    E는 수소, C1-C6알킬, C(O)C1-C6알킬, 아릴, (아릴)C(O)NR6, (아릴)(C1-C6알킬)C(O)R6, C1-C6알킬아릴, C(O)아릴, C1-C6알킬C(O)아릴, 나프틸, C1-C6알킬나프틸, C(O)나프틸, C1-C6알킬C(O)나프틸, 헤테로아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, C(O)헤테로아릴, C1-C6알킬C(O)헤테로아릴, 인다닐, C1-C6알킬인다닐, C(O)인다닐, C1-C6알킬C(O)인다닐 또는 시클로알킬이거나; 또는
    D 및 E는 조합하여 인다닐, 플루오레닐 또는 시클로알킬을 형성하고;
    G는 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴 또는 C1-C6알케닐이고;
    J는 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C6알킬아릴이고;
    L은 수소, C1-C6알킬, C(O)OC1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C(O)OC1-C6알킬아릴, C1-C6알케닐, -F 및 -CN, C1-C6알킬-OH, C1-C6알킬-O-C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬-C(O)R6이다.
  2. 제1항에 있어서, A가
    으로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, B가인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 NH인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, V가으로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, D가 -C(O)R6이고, R6이 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-메틸-1-피페리디닐,인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, E가
    인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, G가 H인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, J가 H인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, L이 H 또는 CH3인 화합물.
  11. 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
    ＜화학식 IA＞
  12. 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
    ＜화학식 IB＞
  13. 하기 화학식 Ia'의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
    ＜화학식 Ia'＞
    식 중, E는 수소, C1-C6알킬, C(O)C1-C6알킬, 아릴, (아릴)C(O)NR6, (아릴)(C1-C6알킬)C(O)R6, C1-C6알킬아릴, C(O)아릴, C1-C6알킬C(O)아릴, 나프틸, C1-C6알킬나프틸, C(O)나프틸, C1-C6알킬C(O)나프틸, 헤테로아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, C(O)헤테로아릴, C1-C6알킬C(O)헤테로아릴, 인다닐, C1-C6알킬인다닐, C(O)인다닐, C1-C6알킬C(O)인다닐, 시클로알킬로 구성되는 군에서 선택된다.
  14. 하기 화학식 ZZ의 화합물.
    ＜화학식 ZZ＞
    식 중, E는 수소, C1-C6알킬, C(O)C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C(O)아릴, C1-C6알킬C(O)아릴, 나프틸, C1-C6알킬나프틸, C(O)나프틸, C1-C6알킬C(O)나프틸, 헤테로아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, C(O)헤테로아릴, C1-C6알킬C(O)헤테로아릴, 인다닐, C1-C6알킬인다닐, C(O)인다닐, C1-C6알킬C(O)인다닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 구성되는 군에서 선택된다.
  15. 하기 화학식 ZZZ의 화합물.
    ＜화학식 ZZZ＞
    식 중, E는 수소, C1-C6알킬, C(O)C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C(O)아릴, C1-C6알킬C(O)아릴, 나프틸, C1-C6알킬나프틸, C(O)나프틸, C1-C6알킬C(O)나프틸, 헤테로아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, C(O)헤테로아릴, C1-C6알킬C(O)헤테로아릴, 인다닐, C1-C6알킬인다닐, C(O)인다닐, C1-C6알킬C(O)인다닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 구성되는 군에서 선택된다.
  16. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 사람 또는 동물에게 있어서 내인성 성장 호르몬의 양을 증가시키는 방법.
    ＜화학식 I＞
    식 중,
    A는 C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(O)C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(S)C1-C6알킬아릴, 인돌릴, 인돌리닐, 티에닐, (C1-C6알킬)티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 나프타닐, 시클로헥실, (C1-C6알킬)인돌릴, (C1-C6알킬)벤조티에닐, (C1-C6알킬)나프타닐, (C1-C6알킬)벤조푸라닐 또는 (C1-C6알킬)시클로헥실이고;
    B는 NH2, NHR1, C1-C6알킬NH2, C1-C6알킬NHR1, C1-C6알킬아릴NH2, C1-C6알킬아릴NHR1, C1-C6알킬시클로헥실NH2, C1-C6알킬시클로헥실NHR1, R1-피페리딘-3-일(C1-C6알킬), R1-피페리딘-2-일(C1-C6알킬), R1-피페리딘-4-일(C1-C6알킬), R1-퀴놀린-2-일(C1-C6알킬), R1-(2,4-디히드로퀴놀린-2-일(C1-C6알킬), R1-이소퀴놀린-2-일 (C1-C6알킬) 또는 R1-(2,4-디히드로이소퀴놀린-2-일(C1-C6알킬)이고;
    R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(OH) 또는 C1-C6알킬리데닐(OH)R2이고;
    R2는 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알킬(O)C1-C6알킬, C(O)O-C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C6알킬아릴이고;
    X는 C1-C6알킬리데닐, O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
    V는
    및으로 구성된 군에서 선택되고;
    W는 S, O, NH 또는 CH2이고;
    Y는 N 또는 CH이고;
    Z는 N 또는 CH이고;
    Y'는 N 또는 CH이고;
    Z'는 N 또는 CH이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C(O)O(C1-C6알킬), C(O)N(C1-C6알킬)2또는 C1-C6알킬COR7이고;
    R7은 수소, C1-C6알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모프롤린 또는 프롤린이고;
    D는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(O)(CO)C1-C6알킬, C1-C6알킬(O)(CO)N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬아릴, C(O)R6, C1-C6알킬(O)R6, C1-C6알킬(OH), C1-C6알킬C(O)R6, C1-C6알킬R6, 아릴, (C1-C6알킬)NHSO2(C1-C6알킬) 또는 (C1-C6알킬)NHSO2(아릴)이고;
    R6은 H, C1-C6알킬, 아릴, 나프틸, C1-C6알킬아릴, 아세틸, NH2, NH(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)S(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬리데닐)OCH3, NH(C1-C6알킬)아릴, NH(C3-C6시클로알킬), NH(C1-C6알킬)C(O)(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)NH(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)NH(C1-C6알킬아릴), NHSO2(C1-C6알킬아릴), NH(C1-C6알킬)C(O)O(C1-C6알킬), NH(나프틸), N(C1-C6알킬)2, N(C1-C6알킬)(아릴), N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬아릴), O(C1-C6알킬), O(아릴), O(C1-C6알킬아릴), 피페리디닐, 피페리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬), 피페리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬아릴), 피페리디닐-C(O)N(C1-C6알킬)2, 피페리디닐-C(O)N(C1-C6알킬) (아릴), 피롤리디닐, 피롤리디닐-C(O)NH(아릴), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬)2, 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬아릴), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬)아릴, 피롤리닐, 모르폴리노, 헥사메틸렌이미노, 헵타메틸렌이미노, 퀴놀리닐, 2,4-디히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 2,4-디히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 프롤린, 호모프롤린, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루탐산, 아스파라긴산, 라이신, 아르기닌, 글루타민, 히스티딘, 시스테인 및 메티오닌으로 구성된 군에서 선택된 아미노산, 또는
    으로 구성된 군에서 선택된 질소 함유 헤테로사이클이고;
    E는 수소, C1-C6알킬, C(O)C1-C6알킬, 아릴, (아릴)C(O)NR6, (아릴)(C1-C6알킬)C(O)R6, C1-C6알킬아릴, C(O)아릴, C1-C6알킬C(O)아릴, 나프틸, C1-C6알킬나프틸, C(O)나프틸, C1-C6알킬C(O)나프틸, 헤테로아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, C(O)헤테로아릴, C1-C6알킬C(O)헤테로아릴, 인다닐, C1-C6알킬인다닐, C(O)인다닐, C1-C6알킬C(O)인다닐 또는 시클로알킬이거나; 또는
    D 및 E는 조합하여 인다닐, 플루오레닐 또는 시클로알킬을 형성하고;
    G는 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴 또는 C1-C6알케닐이고;
    J는 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C6알킬아릴이고;
    L은 수소, C1-C6알킬, C(O)OC1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C(O)OC1-C6알킬아릴, C1-C6알케닐, -F 및 -CN, C1-C6알킬-OH, C1-C6알킬-O-C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬-C(O)R6이다.
  17. 하기 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 사람 또는 동물에게 있어서 내인성 성장 호르몬의 양을 증가시키는 방법.
    ＜화학식 Id＞
  18. 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 사람 또는 동물에게 있어서 내인성 성장 호르몬의 양을 증가시키는 방법.
    ＜화학식 IA＞
  19. 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 사람 또는 동물에게 있어서 내인성 성장 호르몬의 양을 증가시키는 방법.
    ＜화학식 IB＞
  20. 내인성 성장 호르몬을 증가시킴으로써 조절될 수 있는 생리학적 질환의 치료를 필요로 하는 동물에게 제1항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법.
  21. 활성 성분으로 제1항의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 1종 이상의 제약학상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제.
  22. 제18항에 있어서, 골흡수 억제제를 추가로 포함하는 제약 제제.
  23. (a) 활성화제의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    ＜화학식 I＞
    식 중,
    A는 C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(O)C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(S)C1-C6알킬아릴, 인돌릴, 인돌리닐, 티에닐, (C1-C6알킬)티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 나프타닐, 시클로헥실, (C1-C6알킬)인돌릴, (C1-C6알킬)벤조티에닐, (C1-C6알킬)나프타닐, (C1-C6알킬)벤조푸라닐 또는 (C1-C6알킬)시클로헥실이고;
    B는 NH2, NHR1, C1-C6알킬NH2, C1-C6알킬NHR1, C1-C6알킬아릴NH2, C1-C6알킬아릴NHR1, C1-C6알킬시클로헥실NH2, C1-C6알킬시클로헥실NHR1, R1-피페리딘-3-일(C1-C6알킬), R1-피페리딘-2-일(C1-C6알킬), R1-피페리딘-4-일(C1-C6알킬), R1-퀴놀린-2-일(C1-C6알킬), R1-(2,4-디히드로퀴놀린-2-일(C1-C6알킬), R1-이소퀴놀린-2-일 (C1-C6알킬) 또는 R1-(2,4-디히드로이소퀴놀린-2-일(C1-C6알킬)이고;
    R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(OH) 또는 C1-C6알킬리데닐(OH)R2이고;
    R2는 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알킬(O)C1-C6알킬, C(O)O-C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C6알킬아릴이고;
    X는 C1-C6알킬리데닐, O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
    V는
    및으로 구성된 군에서 선택되고;
    W는 S, O, NH 또는 CH2이고;
    Y는 N 또는 CH이고;
    Z는 N 또는 CH이고;
    Y'는 N 또는 CH이고;
    Z'는 N 또는 CH이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C(O)O(C1-C6알킬), C(O)N(C1-C6알킬)2또는 C1-C6알킬COR7이고;
    R7은 수소, C1-C6알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모프롤린 또는 프롤린이고;
    D는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(O)(CO)C1-C6알킬, C1-C6알킬(O)(CO)N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬아릴, C(O)R6, C1-C6알킬(O)R6, C1-C6알킬(OH), C1-C6알킬C(O)R6, C1-C6알킬R6, 아릴, (C1-C6알킬)NHSO2(C1-C6알킬) 또는 (C1-C6알킬)NHSO2(아릴)이고;
    R6은 H, C1-C6알킬, 아릴, 나프틸, C1-C6알킬아릴, 아세틸, NH2, NH(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)S(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬리데닐)OCH3, NH(C1-C6알킬)아릴, NH(C3-C6시클로알킬), NH(C1-C6알킬)C(O)(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)NH(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)NH(C1-C6알킬아릴), NHSO2(C1-C6알킬아릴), NH(C1-C6알킬)C(O)O(C1-C6알킬), NH(나프틸), N(C1-C6알킬)2, N(C1-C6알킬)(아릴), N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬아릴), O(C1-C6알킬), O(아릴), O(C1-C6알킬아릴), 피페리디닐, 피페리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬), 피페리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬아릴), 피페리디닐-C(O)N(C1-C6알킬)2, 피페리디닐-C(O)N(C1-C6알킬) (아릴), 피롤리디닐, 피롤리디닐-C(O)NH(아릴), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬)2, 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬아릴), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬)아릴, 피롤리닐, 모르폴리노, 헥사메틸렌이미노, 헵타메틸렌이미노, 퀴놀리닐, 2,4-디히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 2,4-디히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 프롤린, 호모프롤린, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루탐산, 아스파라긴산, 라이신, 아르기닌, 글루타민, 히스티딘, 시스테인 및 메티오닌으로 구성된 군에서 선택된 아미노산, 또는
    으로 구성된 군에서 선택된 질소 함유 헤테로사이클이고;
    E는 수소, C1-C6알킬, C(O)C1-C6알킬, 아릴, (아릴)C(O)NR6, (아릴)(C1-C6알킬)C(O)R6, C1-C6알킬아릴, C(O)아릴, C1-C6알킬C(O)아릴, 나프틸, C1-C6알킬나프틸, C(O)나프틸, C1-C6알킬C(O)나프틸, 헤테로아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, C(O)헤테로아릴, C1-C6알킬C(O)헤테로아릴, 인다닐, C1-C6알킬인다닐, C(O)인다닐, C1-C6알킬C(O)인다닐 또는 시클로알킬이거나; 또는
    D 및 E는 조합하여 인다닐, 플루오레닐 또는 시클로알킬을 형성하고;
    G는 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴 또는 C1-C6알케닐이고;
    J는 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C6알킬아릴이고;
    L은 수소, C1-C6알킬, C(O)OC1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C(O)OC1-C6알킬아릴, C1-C6알케닐, -F 및 -CN, C1-C6알킬-OH, C1-C6알킬-O-C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬-C(O)R6이다.
    식 중, E는 앞에서 정의한 바와 동일하고, R2R1N은 앞에서 정의한 R6과 동일하다.
  24. (a) 하기 화학식 Ia'의 화합물을 탈보호하는 단계;
    (b) 화학식 VI의 화합물 (여기서, 화학식 VI의 화합물은 R2R1N이고, R2R1N은 이후에 정의되는 R6과 동일함)을 사용하여 아실화하는 단계; 및
    (c) 또다른 탈보호제로 탈보호하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    ＜화학식 I＞
    ＜화학식 Ia'＞
    식 중,
    A는 C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(O)C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(S)C1-C6알킬아릴, 인돌릴, 인돌리닐, 티에닐, (C1-C6알킬)티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 나프타닐, 시클로헥실, (C1-C6알킬)인돌릴, (C1-C6알킬)벤조티에닐, (C1-C6알킬)나프타닐, (C1-C6알킬)벤조푸라닐 또는 (C1-C6알킬)시클로헥실이고;
    B는 NH2, NHR1, C1-C6알킬NH2, C1-C6알킬NHR1, C1-C6알킬아릴NH2, C1-C6알킬아릴NHR1, C1-C6알킬시클로헥실NH2, C1-C6알킬시클로헥실NHR1, R1-피페리딘-3-일(C1-C6알킬), R1-피페리딘-2-일(C1-C6알킬), R1-피페리딘-4-일(C1-C6알킬), R1-퀴놀린-2-일(C1-C6알킬), R1-(2,4-디히드로퀴놀린-2-일(C1-C6알킬), R1-이소퀴놀린-2-일 (C1-C6알킬) 또는 R1-(2,4-디히드로이소퀴놀린-2-일(C1-C6알킬)이고;
    R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(OH) 또는 C1-C6알킬리데닐(OH)R2이고;
    R2는 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알킬(O)C1-C6알킬, C(O)O-C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C6알킬아릴이고;
    X는 C1-C6알킬리데닐, O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
    V는
    및으로 구성된 군에서 선택되고;
    W는 S, O, NH 또는 CH2이고;
    Y는 N 또는 CH이고;
    Z는 N 또는 CH이고;
    Y'는 N 또는 CH이고;
    Z'는 N 또는 CH이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C(O)O(C1-C6알킬), C(O)N(C1-C6알킬)2또는 C1-C6알킬COR7이고;
    R7은 수소, C1-C6알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모프롤린 또는 프롤린이고;
    D는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(O)(CO)C1-C6알킬, C1-C6알킬(O)(CO)N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬아릴, C(O)R6, C1-C6알킬(O)R6, C1-C6알킬(OH), C1-C6알킬C(O)R6, C1-C6알킬R6, 아릴, (C1-C6알킬)NHSO2(C1-C6알킬) 또는 (C1-C6알킬)NHSO2(아릴)이고;
    R6은 H, C1-C6알킬, 아릴, 나프틸, C1-C6알킬아릴, 아세틸, NH2, NH(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)S(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬리데닐)OCH3, NH(C1-C6알킬)아릴, NH(C3-C6시클로알킬), NH(C1-C6알킬)C(O)(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)NH(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)NH(C1-C6알킬아릴), NHSO2(C1-C6알킬아릴), NH(C1-C6알킬)C(O)O(C1-C6알킬), NH(나프틸), N(C1-C6알킬)2, N(C1-C6알킬)(아릴), N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬아릴), O(C1-C6알킬), O(아릴), O(C1-C6알킬아릴), 피페리디닐, 피페리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬), 피페리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬아릴), 피페리디닐-C(O)N(C1-C6알킬)2, 피페리디닐-C(O)N(C1-C6알킬) (아릴), 피롤리디닐, 피롤리디닐-C(O)NH(아릴), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬)2, 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬아릴), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬)아릴, 피롤리닐, 모르폴리노, 헥사메틸렌이미노, 헵타메틸렌이미노, 퀴놀리닐, 2,4-디히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 2,4-디히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 프롤린, 호모프롤린, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루탐산, 아스파라긴산, 라이신, 아르기닌, 글루타민, 히스티딘, 시스테인 및 메티오닌으로 구성된 군에서 선택된 아미노산, 또는
    으로 구성된 군에서 선택된 질소 함유 헤테로사이클이고;
    E는 수소, C1-C6알킬, C(O)C1-C6알킬, 아릴, (아릴)C(O)NR6, (아릴)(C1-C6알킬)C(O)R6, C1-C6알킬아릴, C(O)아릴, C1-C6알킬C(O)아릴, 나프틸, C1-C6알킬나프틸, C(O)나프틸, C1-C6알킬C(O)나프틸, 헤테로아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, C(O)헤테로아릴, C1-C6알킬C(O)헤테로아릴, 인다닐, C1-C6알킬인다닐, C(O)인다닐, C1-C6알킬C(O)인다닐 또는 시클로알킬이거나; 또는
    D 및 E는 조합하여 인다닐, 플루오레닐 또는 시클로알킬을 형성하고;
    G는 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴 또는 C1-C6알케닐이고;
    J는 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C6알킬아릴이고;
    L은 수소, C1-C6알킬, C(O)OC1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C(O)OC1-C6알킬아릴, C1-C6알케닐, -F 및 -CN, C1-C6알킬-OH, C1-C6알킬-O-C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬-C(O)R6이다.
  25. (a) 하기 화학식 ZZ 또는 화학식 ZZZ의 화합물을 적합한 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    ＜화학식 I＞
    ＜화학식 ZZ＞
    ＜화학식 ZZZ＞
    식 중,
    A는 C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(O)C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(S)C1-C6알킬아릴, 인돌릴, 인돌리닐, 티에닐, (C1-C6알킬)티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 나프타닐, 시클로헥실, (C1-C6알킬)인돌릴, (C1-C6알킬)벤조티에닐, (C1-C6알킬)나프타닐, (C1-C6알킬)벤조푸라닐 또는 (C1-C6알킬)시클로헥실이고;
    B는 NH2, NHR1, C1-C6알킬NH2, C1-C6알킬NHR1, C1-C6알킬아릴NH2, C1-C6알킬아릴NHR1, C1-C6알킬시클로헥실NH2, C1-C6알킬시클로헥실NHR1, R1-피페리딘-3-일(C1-C6알킬), R1-피페리딘-2-일(C1-C6알킬), R1-피페리딘-4-일(C1-C6알킬), R1-퀴놀린-2-일(C1-C6알킬), R1-(2,4-디히드로퀴놀린-2-일(C1-C6알킬), R1-이소퀴놀린-2-일 (C1-C6알킬) 또는 R1-(2,4-디히드로이소퀴놀린-2-일(C1-C6알킬)이고;
    R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(OH) 또는 C1-C6알킬리데닐(OH)R2이고;
    R2는 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알킬(O)C1-C6알킬, C(O)O-C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C6알킬아릴이고;
    X는 C1-C6알킬리데닐, O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
    V는
    및으로 구성된 군에서 선택되고;
    W는 S, O, NH 또는 CH2이고;
    Y는 N 또는 CH이고;
    Z는 N 또는 CH이고;
    Y'는 N 또는 CH이고;
    Z'는 N 또는 CH이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C(O)O(C1-C6알킬), C(O)N(C1-C6알킬)2또는 C1-C6알킬COR7이고;
    R7은 수소, C1-C6알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모프롤린 또는 프롤린이고;
    D는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(O)(CO)C1-C6알킬, C1-C6알킬(O)(CO)N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬아릴, C(O)R6, C1-C6알킬(O)R6, C1-C6알킬(OH), C1-C6알킬C(O)R6, C1-C6알킬R6, 아릴, (C1-C6알킬)NHSO2(C1-C6알킬) 또는 (C1-C6알킬)NHSO2(아릴)이고;
    R6은 H, C1-C6알킬, 아릴, 나프틸, C1-C6알킬아릴, 아세틸, NH2, NH(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)S(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬리데닐)OCH3, NH(C1-C6알킬)아릴, NH(C3-C6시클로알킬), NH(C1-C6알킬)C(O)(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)NH(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬)NH(C1-C6알킬아릴), NHSO2(C1-C6알킬아릴), NH(C1-C6알킬)C(O)O(C1-C6알킬), NH(나프틸), N(C1-C6알킬)2, N(C1-C6알킬)(아릴), N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬아릴), O(C1-C6알킬), O(아릴), O(C1-C6알킬아릴), 피페리디닐, 피페리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬), 피페리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬아릴), 피페리디닐-C(O)N(C1-C6알킬)2, 피페리디닐-C(O)N(C1-C6알킬) (아릴), 피롤리디닐, 피롤리디닐-C(O)NH(아릴), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬)2, 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬아릴), 피롤리디닐-C(O)NH(C1-C6알킬)아릴, 피롤리닐, 모르폴리노, 헥사메틸렌이미노, 헵타메틸렌이미노, 퀴놀리닐, 2,4-디히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 2,4-디히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 프롤린, 호모프롤린, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루탐산, 아스파라긴산, 라이신, 아르기닌, 글루타민, 히스티딘, 시스테인 및 메티오닌으로 구성된 군에서 선택된 아미노산, 또는
    으로 구성된 군에서 선택된 질소 함유 헤테로사이클이고;
    E는 수소, C1-C6알킬, C(O)C1-C6알킬, 아릴, (아릴)C(O)NR6, (아릴)(C1-C6알킬)C(O)R6, C1-C6알킬아릴, C(O)아릴, C1-C6알킬C(O)아릴, 나프틸, C1-C6알킬나프틸, C(O)나프틸, C1-C6알킬C(O)나프틸, 헤테로아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, C(O)헤테로아릴, C1-C6알킬C(O)헤테로아릴, 인다닐, C1-C6알킬인다닐, C(O)인다닐, C1-C6알킬C(O)인다닐 또는 시클로알킬이거나; 또는
    D 및 E는 조합하여 인다닐, 플루오레닐 또는 시클로알킬을 형성하고;
    G는 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴 또는 C1-C6알케닐이고;
    J는 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C6알킬아릴이고;
    L은 수소, C1-C6알킬, C(O)OC1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C(O)OC1-C6알킬아릴, C1-C6알케닐, -F 및 -CN, C1-C6알킬-OH, C1-C6알킬-O-C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬-C(O)R6이다.
  26. 제25항에 있어서, 상기 적합한 염기가 수산화리튬인 방법.
  27. 제25항에 있어서,
    (b) 활성화제의 존재하에 하기 화학식 ZZ' 또는 화학식 ZZZ'의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시키는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
    ＜화학식 III＞
  28. 제27항에 있어서,
    (c) (b) 단계의 생성물을 탈보호하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  29. 제16항에 있어서, 환자에게 골흡수 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 골흡수 억제제가 비스포스포네이트인 방법.
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