CZ2000596A3 - Sekretagogy růstového hormonu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Abstract

Řešení se týká nové sloučeniny, které jsou použitelné při modulaci úrovní endogenního růstového hormonu u savce. Meziprodukty použité při syntéze uvedených sloučenin a způsoby použité při této syntéze. Použití nových sloučenin pro přípravu léčiva k léčení poruch souvisejících s nedostatky růstového hormonu.

Description

Vynález se týká nových sekretagogů růstového hormonu, způsobu jejich přípravy a farmaceutického prostředku s jejich obsahem, které jsou použitelné při modulaci úrovní endogenního růstového hormonu u savce.

Dosavadní stav techniky

Růstový hormon je sekreční protein hypofýzy zvířat, který má široké účinky na vývoj organismu. Umělá manipulace s úrovněmi růstového hormonu ukázala, že hormon má významné terapeutické účinky. Bylo prokázáno, že přidávání lidského růstového hormonu představuje účinnou léčbu v případě deficitu růstového hormonu a souvisejících chorobných stavů u člověka. Kromě této aplikace studie objevily nové a významné vlastnosti růstového hormonu, které dále ukazují důležitost možnosti řídit hladiny růstového hormonu. Například současné klinické studie naznačují, že přidávání růstového hormonu může být užitečné pro potírání nemocí spojených se stárnutím u člověka. Bylo prokázáno, že zvýšené hladiny růstového hormonu u zvířat vedou ke zvýšení netučné svalové hmoty. Jedna z aplikací posledně jmenovaného pozorování by mohla vést k vyšší produkci lihovějších masných produktů nebo k produkci větších a/nebo silnějších zvířat.

• · • ·

Zatímco růstový hormon je přirozeně produkován hypofýzou, sekrece růstového hormonu do krevního oběhu je řízena druhým proteinem, uvolňujícím faktorem růstového hormonu (Growth Hormone Releasing Factor - GRF). Tento hormon je také v oboru běžně znám jako somatokrinin, Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH) a Growth Releasing Hormone (GRH).

Existují dva způsoby, jak přistoupit k problému zvýšení oběhových úrovní růstového lidského růstového hormonu hormonu in vivo. (1982). Účinek hormonu: (1) zvýšit úroveň v organismu přímo nebo (2) zvýšit přirozenou tendenci organismu produkovat růstový hormon. Druhá strategie může být provedena dodáváním GRF. Bylo prokázáno, že GRF zvyšuje oběhové úrovně růstového (Rivier a kol., Nátuře (London), 300:276 GRF, v to počítaje jeho strukturální analogy, na produkci růstového hormonu bylo podrobně studována. Hlavní překážkou přímého použití GRF je jeho krátká doba života in vivo. L.A. Forman a kol., Uranů of Clinical Investigation, 78:906 (1986). Silnější GRF molekuly a/nebo GRF molekuly s delší dobou života jsou proto žádoucí pro vývoj účinných činidel pro lidskou terapii nebo terapii užitkovývh zvířat.

Struktura GRF byla modifikována řadou způsobů, které vedly k GRF analogům s delší dobou trvání a/nebo k silnějším GRF analogům. Bylo dokázáno, že prvních 29 aminokyselin z Nkonce je dostatečných k udržení plné GRF aktivity. Speiss a kol., Biochemistry, 21:6037 (1982). Jedna strategie je vložení nových D-aminokyselinových residuí do různých oblastí GRF molekuly. V.A. Laňce a kol., Biochemical and Biophysical Research Communications, 119:265 (1984); D.H.

Coy a kol., Peptídes, 8 (suppl. 1):49 (1986). Další strategií byla modifikace peptidové kostry GRF vložením isosterů peptidové vazby v N-koncové oblasti. D. Tourwe, Janssen. Chim. Acta, 3:3 (1985); S.J. Hocart a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 33:1954-58 (1990). Řada velmi aktivních analogů GHRH je popsána v evropské patentové publikaci 511,003, publikované 28. října 1992.

Kromě působení GHRH existují různé způsoby, o kterých je známo, že vedou k uvolňování růstového hormonu. Například chemické látky jako je arginin, L-3,4-dihydroxyfenylalanin (L-DOPA), glukagon, vasopresin a insulinově indukovaná hypoglykemie, stejně tak jako aktivity jako je spánek a cvičení, nepřímo způsobují uvolňování růstového hormonu z hypofýzy působením jistým způsobem na hypothalamus, možná buď snížením sekrece somatostatinu nebo zvýšením sekrece GHRH.

V případech, kdy jsou žádoucí zvýšené úrovně růstového hormonu, problém byl obecně vyřešen dodáním exogenního růstového hormonu nebo podáváním GHRH nebo příbuzných peptidových sloučenin, které stimulují vytváření nebo uvolňování růstového hormonu. V obou případech peptidové povaha sloučenin nutně vyžaduje podávání látky injekcí.

Byly vyvinuty další sloučeniny, které stimulují uvolňování endogenního růstového hormonu, jako jsou analogy peptidových sloučenin, příbuzných s GHRH. Tyto peptidy, i když jsou podstatně menší než růstové hormony, jsou stále náchylné k metabolické nestabilitě.

• · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · ·

Podávání hexapeptidového růstový hormon uvolňujícího peptidu-6 (GHRP-6) vede k sekreci růstového hormonu u mnoha druhů, v to počítaje člověka.

Tento peptid je jedním z řady syntetických peptidů, jejichž struktury byly založeny na pentapeptidu Met-encefalinu. Bylo prokázáno, že GHRP se váže specificky k hypofýze, ačkoliv vazba nezahrnuje opioidní, GHRH nebo somatostatinové receptory.

V posledních letech byla věnována velká snaha vývoji nepeptidových analogů této řady sloučenin. Takové sloučeniny, nazývané sekretagogy růstového hormonu, by měly být biologicky dostupné orálně, indukovat vytváření nebo uvolňování růstového hormonu a působit ve shodě nebo synergicky s GHRH.

Representativní sekretagogy růstového hormonu byly popsány v U.S. patentu č. 3,239,345; U.S. patentu č. 4,036, 979; U.S. patentu č. 4,411,890; U.S. patentu č. 5,206,235; U.S. patentu č. 5,248,841; U.S. patentu č. 5,310,737; U.S. patentu č. 5,310,017; Evropské patentové publikaci 144,230; Evropské patentové publikaci 513,974; PCT patentové publikaci WO 94/07486; PCT patentové publikaci WO 94/08583; PCT patentové publikaci WO 94/13696; U.S. patentové přihlášce č. 08/704,494, podané 20. srpna 1996, U.S. patentové přihlášce č. 08/700,206, podané 20. srpna 1996 a Science, 260:1640-1643 (1993).

U.S. patent č. 5,206,235, vydaný 27. dubna 1993, popisuje řadu benzolaktam sloučenin s následující typickou strukturou.

Bylo dokázáno, že tyto sloučeniny mají klinickou aktivita u člověka při zvyšování sekrečních hladin růstového hormonu. B.J. Gertz, Journal of Clínical Endocrinology and Metabolism, 77:1393-1397 (1993).

Další skupina sekretagogů růstového hormonu je popsána v PCT patentové publikaci WO 94/13696, publikované 23. června 1994. Tyto sloučeniny mají následující dvě typické struktury.

• · • 4 • 4

• · · • 4

Předložený vynález se týká řady sloučenin, které mají aktivitu jako sekretagogy růstového hormonu. Tyto sloučeniny jsou npeptidové povahy a proto jsou metabolicky stabilnější než růstový hormon, hormon uvolňující růstový hormon nebo analog kteréhokoli z těchto proteinů. Sloučeniny používané v předloženém vynálezu jsou výhodné pro farmaceutické použití u člověka stejně tak jako pro veterinátní použití, obzvláště u skotu, prasat, ovcí, drůbeže a ryb.

• ·

b'^{Ut (} Αμ 3VA,íí • · · · · · · • · · · · · ·>· ·

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

ve kterém:

A představuje Ci-C₆-alkyl, aryl, Ci-C₆-alkylaryl,

Ci-C₆-alkyl (0) Ci-C6-alkylaryl, Ci-Cg-alkyl (S) Ci-C₆-alkylaryl, indolyl, indolinyl, thienyl, (Ci-C₆-alkyl)thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, naftanyl, cyklohexyl, (Ci-C6-alkyl) indolyl, (Cý-Cg-alkyl) benzothienyl, (Ci-Cg-alkyl) naftanyl, (Ci-C₆-alkyl) benzofuranyl a (Ci-C₆-alkyl) cyklohexyl;

B představuje NH₂, NHRi, Ci-C6~alkylNH₂, Ci-Cg-alkylNHRi, Ci-C6-alkylarylNH₂, Ci-Cg-alkylarylNHRi, Ci~C6-alkylcyklohexylNH₂, Ci-C₆-alkylcyklohexylNHRi,

9 • · « 9 9*9 • ···· · ·· · · · · * * ·>··

0 9 9 9 9 « 9 9 9 9 9

Ri~piperidin-3-yl (Ci-C₆-alkyl), Ri-piperidin2-yl (Ci-C₆-alkyl) , Ri-piperidin-4-yl (Ci-C₆-alkyl) ,

Ri-chinolin-2-yl(Cx-C₆-alkyl), Ri- (2,4-dihydrochinolin2-yl (Ci-C₆-alkyl), Ri-isochinolin-2-yl (Ci-Cg-alkyl) a Ri- (2,4-dihydroisochinolin-2-yl (Ci-C₆-alkyl) ;

Ri představuje atom vodíku, Cý-Cg-alkyl,

Ci-C6-alkyl (OH) nebo Ci-Cg-alkylidenyl (OH) R₂;

R₂ představuje Ci-C₆-alkyl, Ci-Cg-alkenyl,

Ci-C₆-alkyl (O) Ci-C6-alkyl, C (O) O-Ci-Cg-alkyl·, aryl nebo Ci-C₆-alkylaryl;

X představuje Ci-C₆-alkylidenyl, O, S, NH nebo

N (Ci-C₆-alkyl) ;

V je zvolen ze souboru zahrnujícího

I

0 0 0 • 0 « · * 0 *

0 0 ·

0 0 0

0«

• · · · · · • · · · · · • · « · ····

W představuje S, O, NH nebo CH₂;

Y představuje N nebo CH;

Z představuje N nebo CH;

Y' představuje N nebo CH;

Z' představuje N nebo CH;

R₄ a R₅ představují nezávisle na sobě atom vodíku, Ci-C6~alkyl, aryl, Ci-C6-alkylaryl,

C (O)O(Ci-C₆-alkyl) , C (0) N (Ci-C₆-alkyl) ₂ nebo Ci-C₆-alkylCOR₇;

R₇ představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homoprolin nebo prolin;

D představuje atom vodíku, Ci-C₆-alkyl,

Ci-Ce-alkyl (0) (CO) Ci-C₆-alkyl,

Ci-C₆-alkyl (O) (CO) N (Ci-C6~alkyl) 2, Ci~C₆-alkylaryl, C(O)R₆,

Ci~C₆-alkyl (O) R6, Ci-Cg-alkyl (OH) , Ci-Cg-alkylC (O) R₆,

Ci-C_e-alkylR₆₍ aryl, (Ci-C₆-alkyl) NHS02 (Cx-Cg-alkyl) , (Ci-C₆-alkyl) NHS02 (aryl) ;

• ·

R₆ představuje H, Ci-Cg-alkyl, aryl, naftyl, Ci-C6-alkylaryl, acetyl, NH₂, NH (Ci~C₆-alkyl) , NHÍCi-Ce-alkyDOÍCi-Ce-alkyl) , NH (Ch-Cg-alkyl) S (Cr-Cg-alkyl) , NH (Ci-C₆-alkylidenyl) OCH₃, NH (Ci-C₆-alkyl) aryl, NH(C₃-C₆-cykloalkyl) , NH (Ci-C₆-alkyl) C (O) (Ci~C₆-alkyl) ,

NH (Ci-Ce-alkyl) NH (Ci-C₆-alkyl) ,

NH (Ci-C6~alkyl) NH (Ci-Cg-alkylaryl) , NHSO2 (Ci~C₆-alkylaryl) ,

NH (Ci-C6~alkyl) C (O) O (Cx-Cg-alkyl) , NH(naftyl) ,

N (Ci-C₆-alkyl) ₂, N (Ci-C₆-alkyl) (aryl),

N (Ci-C6-alkyl) (Ci-C₆-alkylaryl) , O (Ci~C₆-alkyl) , O (aryl),

O (Ci-C6-alkylaryl), piperidinyl, piperidinylC (O) NH (Ci-C₆-alkyl) , piperidinyl-C (O) NH (Ci-C₆-alkylaryl) , piperidinyl-C (O) N (Ci-C₆-alkyl) 2, piperidinylC (O) N (Ci-C₆-alkyl) (aryl), pyrrolidinyl, pyrrolidinyl C(O)NH(aryl)-, pyrrolidinyl C (O) NH (Ci-Cg-alkyl)-, pyrrolidinyl C (O) NH (Ci-Cg-alkyl) 2-, pyrrolidinyl C(O)NH(Ci-C_e-alkylaryl)pyrrolidinyl C(O)NH(Ci-Cg-alkyl)aryl-, pyrrolinyl, morfolino, hexamethylenimino, heptamethylenimino, chinolinyl,

2.4- dihydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl,

2.4- dihydroisochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl, indolinyl, aminokyselinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího prolin, homoprolin, glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, tyrosin, tryptofan, fenylalanin, serin, threonin, asparagin, kyselinu glutamovou, kyselinu aspartovou, lysin, arginin, glutamin, histidin, cystein a methionin nebo heterocyklus obsahující atom dusíku zvolený ze souboru, zahrnujícího nch₃

NC₁-C₆alkyl • · • · • ·

NC₁-C_galkylaryl

Ο aryl

alkylaryl

Óaryl ryl aryl

CN

E představuje atom vodíku, C (O) Ci-C₆-alkyl, aryl, (aryl) C (O) NR₆,

Ci-C₆-alkyl, • · · · • · • ·

(aryl) (Ci-C₆-alkyl) C (O) R₆, Ci-C₆-alkylaryl, C (O) aryl, Ci-C₆-alkylC(O)aryl, naftyl, Ci-C₆-alkylnaftyl, C(O)naftyl, Ci-C₆-alkylC(O)naftyl, heteroaryl, Ci-Cg-alkylheteroaryl,

C(0)heteroaryl, Ci-C₆-alkylC(0)heteroaryl, indanyl, Ci-C₆-alkylindanyl, C(0)indanyl, Ci-C₆-alkylC(0)indanyl, cykloalkyl;

nebo D a E společně vytvářejí indanyl, fluorenyl nebo cykloalkyl;

G představuje atom vodíku, Ci~C₆-alkyl, aryl, Ci-C₆-alkylaryl a Ci-C₆-alkenyl;

J představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, aryl a Ci-C₆-alkýlaryl;

L představuje atom vodíku, Ci-C₆-alkyl,

C (0) OCi-C₆-alkyl, aryl, Ci-C₆-alkylaryl,

C (0) OCi-C₆-alkylaryl, Ci-C₆-alkenyl, -F a -CN, Ci-C₆-alkylOH, Ci-C₆-alkyl-O-Ci-C₆-alkyl, Ci-Cg-alkyl-C (0) R₆;

nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.

Předložený vynález se dále týká farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I, samotné nebo v kombinaci s dalšími sloučeninami, které jsou sekretagogy růstového hormonu a/nebo v kombinaci s vhodným činidlem zabraňujícím resorpci kostí a dále se týká použití uvedených sloučenin a/nebo přípravků alespoň pro zvyšování endogenních úrovní růstového hormonu u savců.

Předložený vynález se ještě dále týká způsobů léčení nebo prevence fyziologických stavů, které mohou být modulovány vzrůstem endogeního růstového hormonu, které zahrnují podávání živočichu, který má její potřebu, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.

Předložený vynález se navíc týká sloučenin obecného vzorce IA:

IA

Předložený vynález se ještě dále týká sloučenin obecného vzorce IB:

IB

Předložený vynález se navíc týká sloučenin obecného vzorce la':

NH

NHBoc

N

EtO la' ve kterém E má význam uvedený výše.

• · • · · • · • ·

Předložený vynález se také týká sloučenin obecného vzorce ZZ a ZZZ použitelných jako chirální meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce I:

ZZZ ve kterém E má význam uvedený výše.

• ·

Předložený vynález se ještě dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I.

Detailní popis vynálezu

Výrazy a zkratky používané v níže uvedených příkladech mají svůj obvyklý význam, pokud není uvedeno jinak. Například °C se vztahuje k stupňům Celsia; N se vztahuje k normálnímu nebo normalitě; mmol se vztahuje k milimolu nebo milimolům; g se vztahuje k gramu nebo gramům; ml znamená mililitr nebo mililitry; M se vztahuje k molárnímu nebo molaritě; MS se vztahuje k hmotové spektrometrii (mass spectrometry); FDMS se vztahuje k hmotové spektrometrii s desorpcí pole (field desorption mass spectrometry); UV se vztahuje k ultrafialové spektroskopii; IR se vztahuje k infračervené spektroskopii; a NMR se vztahuje k nukleární magnetické rezonanční spektroskopii.

Jak je zde užíván, výraz Ci-C₆-alkyl se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému, monovalentnímu, nasycenému alifatickému řetězci 1 až 6 atomy uhlíku a zahrnuje, aniž by tím byl omezen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl a hexyl. Výraz Ci-Ce-alkyl zahrnuje v rámci své definice výraz Ci-C₄-alkyl.

Jak je zde užíván, výraz cykloalkyl se vztahuje k cyklizovaným řetězcům 1 až 6 atomů uhlíku a zahrnuje, aniž • ·

- 19 by tím byl omezen, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Halo nebo halogen představuje atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu.

Ci-C6-alkoxy představuje přímý nebo rozvětvený alkylóvý řetězec, který má od jednoho do šesti atomy uhlíku vázaných k atomu kyslíku. Typické Ci-Cg-alkoxy skupiny zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, pentoxy a podobně. Výraz Ci-C₆-alkoxy zahrnuje v rámci své definice výraz Ci-C₄-alkoxy.

C2-C6-alkanoyl představuje přímý nebo rozvětvený alkyl řetězec, který má od jednoho do pěti atomů uhlíku vázaných přes karbonylovou skupinu. Typické C₂-C₆-alkanoylové skupiny zahrnují ethanoyl (také označovaný jako acetyl), propanoyl, isopropanoyl, butanoyl, t-butanoyl, pentanoyl, hexanoyl a podobně.

Ci-Cg-alkylidenyl se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému, divalentnímu, nasycenému alifatickému řetězci jednoho až šesti atomů uhlíku a zahrnuje, aniž by tím byl omezen, methylenyl, ethylenyl, propylenyl, isopropylenyl, butylenyl, isobutylenyl, t-butylenyl, pentylenyl, isopenťylenyl, hexylenyl a podobně.

Výraz aryl představuje aromatický kruh nebo kruhy, zahrnující fenylové, naftylové, bifenylové a aromatické zbytky obsahující 5 až 7-členné kruhy s 1 až 4 heteroatomy (heteroaryl), přičemž každý z nich může být popřípadě • ·

substituován jedním nebo více substituenty, zahrnujícími Ci-Cg-alkyl, -OCi-C₆-alkyl, -OCF₃, amid, NHamid, karboxamid, sulfonamid, NHsulfonamid, imid, hydroxy, karboxy, nitro, chlor, fluor, tri(chlor nebo fluor)methyl, kyano a podobně. Aromatické kruhy mohou být vázány v libovolném atom uhlíku nebo heteroatomů, který umožňuje stabilní strukturu. Zahrnut je 3,4-methylendioxyfenyl.

Výraz heterocyklus představuje stabilní 5- až 7-členný monocyklický nebo 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, který je nasycený nebo nenasycený a který obsahuje atomy uhlíku a od 1 do 4 heteroatomy zvolené ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a ve kterém dusíkové a sírové heteroatomy mohou být popřípadě oxidovány a dusíkové heteroatomy mohou být popřípadě kvaternizovány a zahrnuje bicyklické skupiny, ve kterých výše uvedené heterocyklické kruhy jsou fúzovány k benzenovému kruhu. Heterocyklický kruh může být vázán k libovolnému heteroatomů nebo atomu uhlíku, který poskytuje stabilní strukturu a může být popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího Ci-Cg-alkyl, -OCi-Cg-alkyl, hydroxy, nitro, atom chloru, atom fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methyl a podobně.

Výraz karboxyl chránící skupina jak je zde užíván se vztahuje k substituentům karboxylové skupiny, běžně používaným pro ochranu karboxylové funkční skupiny při reakcích ostatních funkčních skupin na molekule sloučeniny. Příklady takových ochranných skupin zahrnují methyl, ethyl, p-nitrobenzyl, p-methylbenzyl, p-methoxybenzyl,

3,4-dimethoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, • · • · · φ φ · • ·

2,4,6-trimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, pentamethylbenzyl, 3,4-methylen-dioxybenzyl, benzhydryl, 4,4'-dimethoxy-benzhydryl, 2,2 ' , 4,4 ' tetramethoxybenzhydryl, t-butyl, t-amyl, trityl,

4-methoxytrityl, 4,4'-dimethoxytrityl, 4, 4', 4trimethoxytrityl, 2-fenylprop-2-yl, trimethylsilyl, tbutyldimethylsilyl, fenacyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-(di(nbutyl)methylsilyl)ethyl, p-toluensulfonylethyl,

4-nitrobenzylsulfonylethyl, allyl, cinnamyl,

1- (trimethylsilylmethyl)prop-l-en-3-yl a podobně.

Výhodné karboxyl chránící skupiny pro použití podle předloženého vynálezu jsou methyl nebo ethyl. Další příklady těchto skupin mohou být nalezeny v monografii E. Haslam, citováno výše, v Kapitole 5 a T.W. Greene a kol., citováno výše, v Kapitole 5.

Výraz aminová ochranná skupina, jak je zde užíván se vztahuje k substituentům aminové skupiny, běžně používaným pro blokování nebo ochranu aminové funkční skupiny během reakce ostatních funkčních skupin na molekule sloučeniny. Příklady takových aminových ochranných skupin zahrnují formyl, trityl, ftalimido, trichloracetyl, chloracetyl, bromacetyl, jodacetyl a blokující skupiny uretanového typu jako je benzyloxykarbonyl, 4-fenylbenzyloxykarbonyl,

2- methylbenzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl,

4-fluorbenzyloxykarbonyl, 4-chlorbenzyloxykarbonyl,

3- chlorbenzyloxykarbonyl, 2-chlorbenzyloxykarbonyl,

2,4-dichlorbenzyloxykarbonyl, 4-brombenzyloxykarbonyl,

3- brombenzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl,

4- kyanobenzyloxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, (NBoc) t• · butoxykarbonyl, 1,1-difenyleth-l-yloxykarbonyl,

1,1-difenylprop-l-yloxykarbonyl, 2-fenylprop2-yloxykarbonyl, 2-(p-toluyl)-prop-2-yloxykarbonyl, cyklopentanyloxykarbonyl, 1-methylcyklopentanyloxykarbonyl, cyklohexanyloxykarbonyl, 1-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-(4-toluylsulfonyl)ethoxykarbonyl, 2-(methylsulfonyl)ethoxykarbonyl,

2-(trifenylfosfino)-ethoxykarbonyl, fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 1-(trimethylsilylmethyl)prop1- enyloxykarbonyl, 5-benzisoxalylmethoxykarbonyl,

4-acetoxybenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl,

2- ethinyl-2-propoxykarbonyl, cyklopropylmethoxykarbonyl,

4-(decyloxy)benzyloxykarbonyl, isobornyloxykarbonyl, 1-piperidyloxykarbonyl a podobně; benzoylmethylsulfonylová skupina, 2-nitrofenylsulfenyl, difenylfosfinoxid a podobné aminové ochranné skupiny.

Použitá aminová ochranná skupina obvykle není kritická, pokud vzniklá derivatizovaná aminová skupina je stabilní v podmínkách následujících reakcí v jiných polohách molekuly meziproduktu a může být selektivně odstraněna ve vhodném okamžiku syntézy bez porušení zbytku molekuly v to počítaje kteroukoli jinou aminovou ochrannou skupinu. Výhodnou aminovou ochrannou skupinou pro použití podle předloženého vynálezu je t-butoxykarbonyl (NBoc). Další příklady skupin označených výše uvedeným výrazem jsou popsány v E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, (J.G.W. McOmie, ed., 1973), v Kapitole 2; a T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), v Kapitole

7.

• » «

Výraz odštěpitelná skupina (Q) se vztahuje k skupině atomů, která se oddělí od atomu uhlíku působením nukleofilu v nukleofilní substituční reakci. Vhodné odštěpitelné skupiny zahrnují atom bromu, atom chloru a atom jodu, benzensulfonyloxy, methansulfonyloxy a toluensulfonyloxy. Výraz odštěpitelná skupina (Q) zahrnuje aktivující skupiny.

Výraz aktivující skupina, jak je zde užíván, se vztahuje k odštěpitelné skupině která, pokud je uvažována s karbonylovou (-C=0) skupinou, ke které je vázána, se pravděpodobněji zúčastní acylační reakce, než bys tomu bylo, pokud by tato skupina nebyla přítomna, jako je tomu u volné kyseliny. Takové aktivující skupiny jsou dobře známy odborníkům v oboru a mohou jimi být například sukcinimidoxy, ftalimidoxy, benzotriazolyloxy, azido nebo 0-C0- (C₄-C₇-alkyl) .

Sloučeniny používané ve způsobech podle předloženého vynálezu mohou mít jedno nebo více asymetrických center.

Následkem sloučeniny racemáty, enantiomery, přítomnosti těchto podle předloženého směsi enantiomerů stejně tak jako chirálních center se vynálezu nachází jako a jako individuální diastereomery a směsi diastereomerů. Všechny asymetrické formy, individuální isomery a jejích kombinace spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu.

Výrazy R a S jsou zde používány způsobem obvykle používaným v organické chemii pro označení specifických

- 24 konfigurací chirálních center. Výraz R (rectus] se vztahuje k takové konfiguraci chirálního centra, které má skupiny uspořádány ve směru hodinových ručiček podle svých priorit (od nejvyšší k druhé nejnižší) při pohledu směrem k vazbě se skupinou nejnižší priority. Výraz S (sinister) se vztahuje k takové konfiguraci chirálního centra, které má skupiny uspořádány proti směru hodinových ručiček podle svých priorit (od nejvyšší k druhé nejnižší) při pohledu směrem k vazbě se skupinou nejnižší priority. Priorita skupin je založena na jejich atomových číslech (v pořadí klesajících atomových čísel). Částečný seznam priorit některých skupin a diskuse stereochemie je obsažena v Nomenclature of Organic Compounds: Prínciples and Practice,

(J.H. Fletcher a	kol. ,	editoři.,	1974)	na stranách 103-120.
Kromě používání	(R) -(s;	) systému	je v	tomto dokumentu také
používán starší	D-L	systém	pro	označení absolutní
konfigurace, obzvláště	s odvoláním	na aminokyseliny. V

tomto systému je Fischerova projekce orientována tak, že uhlík 1 hlavního řetězce se nachází nahoře. Prefix D se používá pro označení absolutní konfigurace isomeru, ve kterém funkční (určující) skupina se nachází na pravé straně atomu uhlíku v chirálním centru a L se používá pro označení absolutní konfigurace, ve které se funkční nachází na levé straně.

Pro preferenční přípravu jednoho optického isomeru před jeho enantiomery existuje řada různých způsobů. Jako příklad může být připravena směs enantiomerů a potom jsou oba enantiomery separovány. Běžný způsob rozdělení racemické směsi (nebo směsi enantiomerů) na individuální • «

- 25 ♦ * ·' ♦ · * · « * • ♦ · * enantiomery je nejprve konverze diastereomery vytvořením solí s opticky nebo bází. Tyto diastereomery potom mohou být separovány použitím diferenciální rozpustnosti, frakční krystalizace, chromatografie a podobně. Další detaily týkající se separace enantiomerických směsí mohou být nalezeny v J. Jacques a kol., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, (1991).

Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém:

A představuje enantiomeru na aktivní kyselinou

nebo ► # • ·

B představuje

ΝΗ₂

J představuje Η;

G představuje H;

X představuje NH;

V představuje

N

N

N nebo

E představuje <F t • 9 • 9 * • e * • ·»»» ·

9 • 9 9 * >»

D představuje -C(O)R₆, kde Rg představuje 1-pyrrolidinyl,

1-piperidinyl, 4-methyl-l-piperidinyl, N,N-dimethyl, // nebo

L představuje H nebo CH3;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

Výhodné sloučeniny zahrnuji sloučeninu obecného vzorce Id podaného dále:

Id

Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce IA a IB uvedené výše.

V průběhu kterékoli z následujících syntetických posloupností může být nutné nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny na kterékoli z uvažovaných molekul. Toho může být dosaženo použitím obvyklých ochranných skupin jak byly popsány výše.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny řadou různých způsobů, z nichž mnoho je známo odborníkům v oboru. Konkrétní pořadí kroků, použitých pro syntézu sloučenin obecného vzorce I závisí na sloučenině, která má být syntetizována, použitém výchozí m materiálu a relativní labilitě různých substituovaných skupin. Příklad takových syntetických cest mohou být nalezeny ve Schématech I až IV uvedených níže a také v Příkladech.

Jedna syntetická cesta vedoucí ke sloučeninám podle předloženého vynálezu je uvedena ve Schématu I uvedeném níže. Sloučeniny obecného vzorce IV a IV jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny použitím způsobů známých z oboru. Sloučenina obecného vzorce IV může být připravena ze sloučeniny obecného vzorce IV přes meziprodukt představovaný chloridem kyseliny připraveným standardními způsoby použitím thionylchloridu nebo oxalylchloridu. Zpracování výsledného chloridu kyseliny zdrojem bromu, jako je N-bromsukcinimid, následovaným odstraněním chloridu kyseliny ethanolem, vede k vytvoření sloučenin obecného vzorce IV. Je zřejmé, že bromovou skupinou sloučeniny obecného vzorce IV může být ve skutečnosti libovolná odštěpitelná skupina (Q), jak byla uvedena výše. Tato příprava je popsána níže ve Schématu IA.

- 30 Schéma ΙΑ

HO

IV’

1. thionylchlorid 2. N-bromosuckcinimid

3. EtOH

ve kterém R je představitel E, jak byl definován výše u sloučeniny obecného vzorce I.

Výchozí materiál dále zahrnuje sloučeniny obecného vzorce V, které jsou komerčně dostupné nebo mohou být rutinně syntetizovány způsoby známými z oboru. Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být kopulovány se sloučeninou obecného vzorce V (4-nitroimidazol) způsoby známými z oboru pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce lib'. Vhodná činidla pro použití v kopulaci těchto sloučenin zahrnují zpracování sloučeniny obecného vzorce IV organickými nebo anorganickými bázemi, následované reakcí bromovou sloučeninou obecného vzorce IV. Standardní organické báze zahrnují trialkylaminy, hexamethyldisilazid draselný, hexamethyldisilazid lithný, diisopropylamid lithný, uhličitan draselný a podobně. Výhodný pro použití podle předloženého vynálezu je hydrid sodný nebo uhličitan draselný v dimethylformamidu. Sloučenina obecného vzorce lib' se potom zbaví ochrany pro získání sloučeniny obecného • t • ·

- 31 vzorce lib, použitím hydroxidu lithného, ačkoliv v této reakci mohou být další deprotekční reagenty. Taková deprotekční činidla zahrnují standardní saponifikační reagenty jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid lithný.

V zásadě čisté (R) enantiomery sloučenin obecného vzorce lib mohou také být syntetizovány způsoby popsanými v U.S. 5,344,937 a 5,380,866, které jsou zde zahrnuty jako reference.

Sloučenina obecného vzorce lib se potom přemění na odpovídající amid za odpovídajících podmínek se sloučeninou obecného vzorce VI pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce Ila. Obecně může být amidace primárních nebo sekundárních aminů obecného vzorce VI dosažena řadou způsobů, které jsou známy ze stavu techniky, ve kterých aktivace kyseliny pro vytvoření lépe odštěpitelné skupiny je výchozí krok. Vhodná aktivační činidla pro tuto reakci jsou také známa ze stavu techniky a zahrnují dicyklohexykarbodiimid (DCC), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDO) s hydroxybenzotriazolem (HOBT), oxalylchlorid, thionylchlorid, PyBOP® (benzotriazol-l-yloxytripyrrolidinfosfonium hexafluorfosforečnan) a podobně. Výhodný pro použití podle předloženého vynálezu je hydroxybenzotriazol (HOBT). Nitro skupina výsledné sloučeniny obecného vzorce Ila může být potom redukována na amino skupinu použitím libovolného vhodného prostředku, používajíce vhodné redukční činidlo, podle předloženého vynálezu je

Výhodná pro použití katalytická redukce

používající vodík a 5% paládium na uhlí. Sloučenina obecného vzorce II se získá touto redukční reakcí.

Výhodné rozmezí reakčních teplot používaných u těchto reakcí je mezi -40 a 150 °C a nejvýhodnější rozmezí je mezi 10 a 40 °C. Tyto reakce mohou být výhodně prováděn in šitu, bez izolace konkrétní sloučeniny po její přípravě.

Příklady těchto reakcí jsou uvedeny dále ve Schématu I.

Schéma I o₂n

N

H

NaH, DMF

IV lib ^T

RjR-JJH

VI

EDC, HOBT, or oxalyl chloride

Ila

lib

H, 5% Pd-C

II • · • · · « · » « ·· · «··· · * » ······ · · ··« 4 4.

ve kterém R představuje E, jak bylo definováno výše a R₂R]N představuje R₆, jak bylo definováno výše.

Druhá část celé syntézy sloučenin obecného vzorce I je uvedena ve Schématu II níže.

„ «

Reprezentativní výchozí materiál pro tuto syntézu je sloučenina obecného vzorce Illb', která je chemicky chráněnou formou aminokyseliny O-serinu. Pod chemickou ochranou se míní, že jak aminová, tak i karboxylová funkční skupina byla vhodným způsobem opatřena ochranou pro usnadnění dalších reakcí s touto molekulou. Takové ochranné reakce jsou známy odborníkům v oboru a mohou být použity i na další vhodné výchozí materiály. Meziprodukty obecného vzorce Illb' jsou komerčně dostupný nebo mohou být připraveny standardní syntézou aminokyselin. Takové syntézy jsou dobře známy odborníkům a jsou popsány například v Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, (G.C. Chapman ed., 1985). Chráněná aminová skupina může být specificky zbavena ochrany použitím kyseliny trifluoroctové a methylenchloridu pro umožnění dalších reakcí s touto aminovou funkční skupinou. Tato deprotekční reakce vede k vytvoření sloučeniny obecného vzorce Illb.

Sloučenina obecného vzorce Illb může potom být N-acylována aminově chráněnou sloučeninou obecného vzorce X pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce lila'. Vhodná aktivační činidla pro tuto N-acylační reakci jsou známy ze stavu techniky a zahrnují DCC, HOBT, EDC a oxalylchlorid. Výhodný pro použití podle předloženého vynálezu je HOBT. Sloučeniny obecného vzorce X jsou komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny ze vhodných dostupných výchozích materiálů. Chráněná karboxy skupina na sloučenině obecného vzorce lila' se potom selektivně zbaví ochrany, typicky použitím hydroxidu lithného, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce III. Sloučeniny obecného vzorce III ve kterých výchozí materiál Illb' je methylester kyseliny 2-Nboc-amino-pentanové mohou být také připraveny způsobem popsaným ve Schématu II.

Sloučenina obecného vzorce III se potom kopuluje se sloučeninou připravenou redukcí lib' vodíkem a paládiovým katalyzátorem využívajíce kopulační reakci pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce Ia. Typické reagenty pro tuto Nacylaci jsou opět známy ze stavu techniky a zahrnují DCC a HOBT, což je výhodný způsob provádění kopulace podle předloženého vynálezu. Sloučenina obecného vzorce Ia se potom selektivně zbaví ochrany karboxy skupiny, kopuluje se v tomto místě se sloučeninou obecného vzorce VI a potom se dále zbaví ochrany amino skupiny pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce Ia. Vhodná činidla pro tyto deprotekční a kopulační reakce jsou popsány dále a jsou známy ze stavu techniky. Sloučeniny obecného vzorce Ia spadají do rozsahu obecného vzorce I a jsou farmaceuticky aktivní.

Výhodné rozmezí reakčních teplot použitých v těchto reakcích je od -40 do 150 °C a nejvýhodnější rozmezí je od 10 do 40 °C. Tyto reakce mohou být výhodně prováděny in šitu, bez izolace konkrétní sloučeniny po její přípravě.

Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce Ha kopulovány se sloučeninami obecného vzorce III pro získání meziproduktů, které se zbaví ochrany pro získání sloučenin obecného vzorce Ia.

Reprezentativní reakce jsou uvedeny dále ve Schématu II.

Schéma II

TFA

CH₂C1₂

OMe lila'

LiOH

III

- 38 Schéma II, pokračování

IIb^T

DCC, HOBT

NH

la ve kterém R je E definovaný výše a R₂RiN je R₆ jak byl definován výše.

Alternativní syntetický schéma je uvedeno dále jako Schéma

III. Sloučenina obecného vzorce VII (5-nitrobenzimidazol) je komerčně dostupná nebo může být vhodně připravena použitím reakcí známých ze stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce VII se kopuluje se sloučeninou obecného vzorce IV v alkylační reakci, použitím kopulačních činidel diskutovaných dále. Vytvoří se sloučenina obecného vzorce VIII', ve které je karboxy funkční skupina chráněna. Tato ochranná skupina se potom odstraní výše popsaným způsobem, typicky použitím hydroxidu lithného, následována kopulací se sloučeninou obecného vzorce XII. Nitro skupina výsledné sloučeniny obecného vzorce VIII se potom redukuje a následuje kopulace se sloučeninou obecného vzorce III. Výsledná sloučenina obecného vzorce Ib' se potom zbaví ochrany pro získání sloučeniny obecného vzorce Ib. Sloučeniny obecného vzorce Ib jsou zahrnuty v obecném vzorci I a jsou farmaceuticky aktivní. Tyto reakce jsou uvedeny dále ve Schématu III.

*« · · • · · • « · · · • ·

NO,

Čb

N

H

IV

NaH

Schéma III

NO,

1. LiOH

VII

CO^e

Čb

N

EtO

Ph

O

VIII' ýJH

COgMe

XII

VIII

1. H_, 5% Pd-C

2.

H

0= o

OH

III

NHBoc

• * 9 9 99 * * • · » c * . · • 9 V · 9 _v • » · * · r • · · 9 t, *« , ·» 9 « »9 *·

Ještě další reprezentativní syntéza sloučenin obecného vzorce I je uvedena dále ve Schématu IV. Výchozí materiály obecného vzorce IX (3-amino-nitrobenzen) jsou komerčně dostupné. Nejprve se sloučenina obecného vzorce IX kopuluje se sloučeninou obecného vzorce IV výše diskutovanými prostředky. Výsledná sloučenina obecného vzorce XI' se potom zbaví ochrany, následuje kopulace se sloučeninou obecného vzorce XII pro získání sloučeniny obecného vzorce XI. Sloučenina obecného vzorce XI se potom redukuje a je dále kopulována v N-acylační reakci se sloučeninou obecného vzorce III. Výsledná sloučenina obecného vzorce Ic' se potom zbaví ochrany což vede ke sloučenině obecného vzorce Ic. Podmínky pro tyto reakce byly diskutovány výše. Sloučeniny obecného vzorce Ic jsou zahrnuty v obecném vzorci I a jsou farmaceuticky aktivní.

• φ ΦΦ·· »· ·« r · ♦ • * » · Φ νο₂

IV

NaH

DMF

IX

Schéma IV

1. LiOH

XI'

CO-Jle

XII

Ν0₂

Ic ’

Ic • · • · ··· · ·· ·· · · · ·

Kromě výše uvedených Schémat může také být použit enantiospecifický protokol přípravy sloučenin obecného vzorce I. Typicky je zvolen návrh syntetických reakcí, který zachovává chirální centra přítomná ve výchozím materiálu v požadované orientaci. Výhodná reakční schémata jsou ta, která obecně produkují sloučeniny, ve kterých je více než 95 procent produkt představováno požadovaným enantiomerem. Ve Schématu V uvedeném níže je Rsubstituovaný fenyl představitelem substituentů E popsaných u sloučenin obecného vzorce I uvedeného výše.

I H III

vodík

VIH -,

Pd na uhlí

^mvX°^h nx θ DCC«OBt

triťluoroctová kyselina HC1

HsN.

N ^Xx

HC1

N

R-Ť>

nr₂ • ·

Následující diskuse se týká reakcí uvedených ve Schématu V. Specificky jsou reakce sloučenin obecného vzorce I, II a III takové, jak byly popsány v diskusi ke Schématu I uvedenému výše.

Sloučenina obecného vzorce IV může být připravena alkylací sloučeniny obecného vzorce III standardními způsoby, použitím báze jako je hydrid sodný, následovanou zpracováním elektrofilem jako je methyljodid. Výhodné báze pro tuto reakci zahrnují hexamethyldisilazid sodný, lithný nebo draselný, diisopropylamid lithný a hydrid sodný. Výhodná methylační činidla zahrnují methylhalogenidy nebo libovolnou methylovou skupinu s vhodnou sustituovanou odštěpitelnou skupinou jako je tosylát, mesylát a podobně.

Sloučenina obecného vzorce V může být připravena hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce IV použitím standardních saponifikačních podmínek známých ze stavu techniky. Vhodné reagenty pro tuto transformaci zahrnují hydroxid sodný nebo hydroxid lithný. Výsledná karboxylová kyselina může být konvertována na chlorid kyseliny standardními způsoby použitím thionylchloridu nebo, výhodně, oxalylchloridu. Chlorid kyseliny může potom reagovat s lithnou solí chirálni pomocné látky, jako je (4R, 5S)-(+)-4-methyl5-fenyl-2-oxazolidinon, pro vytvoření sloučenin obecného vzorce V a VI, které se snadno separují silikagelovou chromatografií.

Sloučenina obecného vzorce VII může být připravena odstraněním pomocné chirálni látky za bázických podmínek, například použitím hydroxidu lithného. Pro tuto transformaci mohou být použity i ostatní reagenty známé ze stavu techniky pro odstranění chirálních pomocných látek oxazolidinonového typu. Tyto reagenty zahrnují podmínky využívající hydroxid lithný/hydroperoxid, redukční/oxidační protokoly, přemístění alkyl síra a transaminace.

Sloučenina obecného vzorce VIII může být připravena ze sloučeniny obecného vzorce VII standardními způsoby známými ze stavu techniky. Vytvoření chloridu kyseliny použitím oxalylu nebo thionylchloridu následované reakcí se vhodným substituovaným aminem (NR₂) dává sloučeniny obecného vzorce VIII.

Sloučenina obecného vzorce IX může být připravena redukcí sloučeniny obecného vzorce VIII použitím vodíku s paládiem na uhlí. Další způsoby, známé ze stavu techniky, které mohou být použity pro redukci nitro skupiny zahrnují použití chloridu cínatého, železa v kyselém roztoku, síranu železnatého a vodných alkalckých sloučenin, aktivovaného oxidu hlinitého a siřičitanu sodného. Výsledná 4-amino imidazolová sloučenina obecného vzorce Vila se potom nechá přímo reagovat se vhodnou dipeptidovou kyselinou (sloučenina obecného vzorce IIX) za standardních peptidových kopulačních podmínek zahrnujících vytvoření aktivního esteru dipeptidu následované reakcí s aminem Vila. Podmínky vhodné pro vytvoření amidu zahrnují použití DCC, EDC, s HOBT. Sloučenina obecného vzorce IIX může být připravena z methylesteru přírodně se nevyskytujících Daminokyselin jako je D-benzyloxyserin, D-tryptofan a D2-amino-5-fenyl-pentanoová kyselina a podobně, které jsou známy ze stavu techniky. Standardní kopulační protokoly • ·

zahrnují vytvoření aktivního esteru aminokyseliny použitím DCC/HOBt následované reakcí s N-Boc-aminoisomáselnou kyselinou pro vytvoření dipeptidových kyselin obecného vzorce IIX.

Boc ochranná skupina sloučeniny obecného vzorce IX může být odstraněna za standardních acidických podmínek jako je použití kyseliny chlorovodíkové v kyselině octové nebo ethylacetátu, trifluoroctové kyseliny, tetramethyljodsilanu, chloridu hlinitého, kyseliny sírové v dioxanu a kyseliny methansulfonové.

Další způsob přípravy diastereomerických sloučenin obecného vzorce I zahrnuje použití chromatografické kolony, která používá chirální fázi. Příklad takové přípravy může být nalezen v Příkladech, část 6 uvedených dále.

Výhodné pro použití podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých uvedená stereochemická konfigurace je (R,R) ve dvou chirálních centrech. Příklad takové výhodné stereochemické konfigurace je dán sloučeninami obecného vzorce IA a IB uvedenými výše.

Dvě další Schémata pro vytvoření chirálních meziproduktů jsou uvedeny dále jako Schémata VA a VB.

Jak je popsáno v Schématu VA, opticky čisté arylglycinové aminokyseliny mohou být chráněny v aminové poloze reakcí se vhodnou ochrannou skupinou, jako je Boc. Reakce Boc chráněného meziproduktu se standardním methylačním činidlem jako je methyljodid, může dát odpovídající fenolové methylethery. Karboxamid může být připraven kopulací s aminem, jako je dimethylamin, pyrrolidin nebo 4-methylpiperidin_z použitím standardních kopulačních technik. Výhodná kopulační činidla pro použití podle předloženého vynálezu jsou diethylkyanofosforán (DECP), triethylamin a amin při teplotě 0 °C. Boc ochranná skupina může být odstraněna za standardních acidických podmínek, výhodné je použití kyseliny trifluoroctové. Požadované 4-nitroimidazolové sloučeniny mohou být připraveny reakcí volného aminu s 1, 4-dinitroimidazolem pro získání opticky čistých sloučenin, jak lze určit chirální HPLC. Takové chirální meziprodukty mohou být zpracovány jak je popsáno v Schématech I a II pro získání diastereomericky čistých produktů. Například chirální nitroimidazoly popsané ve Schématu VA nebo VB mohou být redukovány za standardních podmínek, jako je hydrogenace s paládiovým katalyzátorem, pro získání odpovídajícího chirálního aminového meziproduktu II. Takové meziprodukty mohou být následně kopulovány se sloučeninami typu III popsaného výše pro vytvoření chirálního meziproduktu, který může být zbaven ochrany pro získání diastereomericky čistých sloučenin obecného vzorce Ia.

• · · ·

- 49 Schéma VA

Podjednotka chirální syntézy D-fenylglycinimidazolu

|«i_e— accr,ctsn,o*c

|«,| Β--23Ϊ . 2 (fcfeŮJIJ |«.| _e--163.3

CMeilhi HPIC > 97

Schéma VB

Chirální syntéza L-fenylglycinimidazolu

NHBoc

Chíeil/lí RPLC > 97 \ Cí (a]j,=+19.7(lN HC1)

Dodatečný přístup a odpovídající syntetické schéma pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu je uvedeno dále ve Schématu VI:

• · • · · · • · · ·

Schéma VI

ŇH> -HQ

COMT.NMM,

THF 'OMe

CCSH

Λ

Me I NFBoc Me

BocHN Me

LiOH dioxane/l-yD

BocHN Me

OH

COMT.NM0,

04/¼

Cl

NWM = hknethylrrapholine

Me

Farmaceuticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I zahrnují v sobě sloučeniny obecných vzorců IA, IB, Id a la' uvedených výše.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být výhodně tříděny se zřetelem na aktivitu jako sekretagog růstového hormonu. Typický test může používat buněk hypofýzy vypěstovaných v kultuře, na které se potom působí různými sloučeninami obecného vzorce I a určují se odpovídající úrovně růstového hormonu. Úrovně růstového hormonu mohou být vypočítávány použitím různých radioimunologických technik známých odborníkům. Třídění sloučenin na aktivitu jako sekretagog růstového hormonu může být výhodně prováděno jako vysokovýkonné třídění.

Předložený vynález dále zahrnuje způsoby používající farmaceuticky přijatelných solí sloučenin definovaných obecným vzorcem I. Ačkoliv je obecně neutrální, sloučenina předloženého vynálezu může obsahovat dostatečně acidické a dostatečně bázické funkční skupiny nebo oba druhy těchto skupin a v souladu s tím reagují s libovolnými z množství anorganických bází a anorganických a organických kyselin pro vytvoření farmaceuticky přijatelných solí.

Výraz farmaceuticky přijatelná sůl, jak je zde používán, znamená soli sloučenin obecného vzorce I, které jsou v zásadě netoxické živým organismům. Typické farmaceuticky přijatelné soli zahrnují ty soli, které byly připraveny reakcí sloučenin podle předloženého vynálezu s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou nebo organickou nebo anorganickou bází. Takové soli jsou známy jako kyselé adiční soli a bázické adiční soli.

• 9

Kyseliny běžně používané pro vytváření adičních solí kyselin jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně a organické kyseliny jako jsou kyselina ptoluenesulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina oxalová, kyselina p-bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí jsou síran, pyrosíran, hydrogensulfát, siřičitan, hydrogensuiřičitan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, bromid, jodid, octan, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, mravenčan, hydrochlorid, dihydrochlorid, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, šťavelan, malonát, jantaran, suberát, sebakát, fumaran, maleinan, butin-1,4-dioát, hexin-1,β-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, xylenesulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citronan, mléčnan, γ-hydroxybutyrát, glykolát, vínan, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandlan a podobně. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin jsou ty, které jsou vytvořeny s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková a ty, které jsou vytvořeny s organickými kyselinami jako je kyselina maleinová a kyselina methansulfonová.

Soli aminových skupin mohou také zahrnovat kvarterní amoniové soli, ve kterých dusík aminové skupiny nese vhodné • ··· · · · · • · · · · · · · ·· · organické skupiny jako je alkyl, alkenyl, alkinyl nebo aralkyl.

Adiční soli bází zahrnují soli odvozené od anorganických bází jako jsou amonium nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, uhličitany, hydrogenuhličitany a podobně. Takové báze, použitelné pro přípravu solí podle předloženého vynálezu tedy zahrnují hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobně. Draselné a sodné soli jsou obzvláště výhodné.

Mělo by být vzato v úvahu, že povaha konkrétního iontu, vytvářejícího kteroukoli ze solí podle předloženého vynálezu obvykle není kritická, dokud sůl jako celek je farmakologický přijatelná a dokud tento iont nepřispívá k nežádoucím vlastnostem soli jako celku.

Předložený vynález se dále týká farmaceuticky přijatelných solvátů sloučenin obecných vzorců I. Mnoho sloučenin obecného vzorce I může být kombinováno se rozpouštědly jako jsou voda, methanol, ethanol a acetonitril pro vytváření farmaceuticky přijatelných solvátů jako jsou odpovídající hydrát, methanolát, ethanolál a acetonitrilát.

Předložený vynález se také týká farmaceuticky přijatelných prekurzorů sloučenin obecného vzorce I. Prekurzor je látka, která byla chemicky modifikována a může být biologicky neaktivní ve svém místě působení, ale která může být degradována nebo modifikována jedním nebo více enzymatickými nebo jinými in vivo procesy pro vytvoření původní biologicky aktivní formy. Tento prekurzor by měl mít odlišný farmakokinetický profil než má původní látka, dovolovat snadnější absorpci mukosálním epitelem, lepší vytváření solí nebo rozpustnost nebo zlepšenou systemickou stabilitu (například vzrůst poločasu setrvání v plasmě).

Takové chemické modifikace typicky zahrnují:

1) esterové nebo amidové deriváty, které mohou být štěpeny esterázami nebo lipázami;

2) peptidy, které mohou být rozpoznávány specifickými nebo nespecifickými proteázami; nebo

3) deriváty, které se akumulují v místě působení membránovou selekcí prekurzorové formy nebo modifikované prekurzorové formy;

nebo libovolná kombinace bodů 1 až 3 uvedených výše. Obvyklé způsoby volby a přípravy vhodných prekurzorových derivátů jsou popsány například v H. Bundgaard, Design of Prodrugs, (1985).

Jak je zde užíván, výraz účinné množství znamená množství sloučeniny podle předloženého vynálezu, které je schopné inhibice, úlevy, zlepšení, léčení nebo prevence dalších symptomů u savců, v to počítaje člověka, které mohou být způsobeny sníženými úrovněmi endogenního růstového hormonu.

Jako farmaceuticky přijatelný přípravek se míní to, že nosiče, ředidla, excipienty a soli musí být slučitelné s aktivní složkou (sloučenina obecného vzorce I) obecného přípravku a nebýt škodlivý příjemci. Farmaceutické přípravky mohou být připraveny způsoby známými ze stavu « *

- 56 techniky. Například sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být spojeny s obvyklými excipienty, ředidly nebo nosiči a být zpracovány jako tablety, kapsle a podobně. Příklady excipientů, ředidel a nosičů, které jsou vhodné pro takové přípravky zahrnují následující látky: plnidla a extendery jako je škrob, cukry, mannitol a křemičité deriváty; vazebná činidla jako je karboxymethyl celulóza a další celulózové deriváty, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; navlhčující činidla jako je glycerol; desintegrační činidla jako je agar agar, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla pro zpomalení rozpouštění jako je parafín; resorpční urychlovače jako jsou kvaterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla jako je ketylalkohol, glycerol monostearan; adsorpční nosiče jako je kaolin a bentonit; mazadla jako je talek, stearan vápenatý a hořečnatý pevné polyethylenglycoly. Konečné farmaceutické formy mohou být: pilulky, tablety, prášky, oplatky, sirupy, aerosoly, sáčky, oplatky, elixíry, čípky, emulze, masti, čípky, sterilní injektovatelné roztoky nebo sterilně balené prášky a podobně, v závislosti na typu použitého excipientů.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou kromě toho vhodné pro přípravu přípravků se zpožděným uvolňováním. Přípravky také mohou být konstituovány tak, že uvolňují aktivní složku pouze nebo převážně v určené části intestinálního traktu, popřípadě po určitou časovou dobu. Takové přípravky zahrnují pokrytí, obaly nebo ochranné matrice, které mohou být vytvořeny z polymerických látek nebo vosků.

• · • · · · φ • 4 *·

9 9 ·

9 9 9

9 9 9

Konkrétní dávkování sloučeniny, které je potřebné pro léčení, inhibici nebo prevenci symptomů a/nebo onemocnění městnavým srdečním selháním u savců, v to počítaje člověka, podle předloženého vynálezu, závisí na konkrétním onemocnění, symptomech a jejich závažnosti. Dávkování, cesty podávání a frekvence podávání jsou nejlépe určeny ošetřujícím lékařem. Obecně je přijímaná a účinná dávka v rozmezí od 15mg do lOOOmg a obvykleji od 15mg do 80mg. Takové dávkování bude podáváno pacientovi, který má jeho potřebu, jednou až třikrát denně nebo tak často, jak je nutné pro účinnost léku.

Sloučeniny představující sekretagogy růstového hormonu podle předloženého vynálezu mohou být podávány pacientovi, který má jejich potřebu v kombinaci s dalšími sekretagogy růstového hormonu známými ze stavu techniky a/nebo se vhodným činidlem proti kostní resorpci nebo činidly pro prevenci nebo léčení osteoporózy a/nebo ztrátě svalové síly. Uvedená vhodná činidla proti kostní resorpci zahrnují selektivní modulátory receptorů estrogenu, hydrogenfosforečnany, kalcitonin a terapeutická činidla hormonové náhradní léčby. Kromě toho PTH mohou být podávány v kombinaci s uvedenými sekretagogy růstového hormonu. Uvedená kombinační terapie může být podávána současně nebo postupně.

Vhodné dávkové rozmezí sloučenin obecného vzorce I zahrnuje 0,01 μg/kg/den až 60 mg/kg/den. Representativní farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny dále.

• · • 0 · · • · ·

Přípravky které následují jsou uvedeny pouze jako ilustrace a neomezují žádným způsobem předmět vynálezu. Celkový obsah účinná složek v takových přípravcích je v rozmezí od 0,1% do 99,9% hmot. obecného přípravku. Výraz účinná složka znamená sloučeninu obecného vzorce I.

Přípravek 1

Byly připraveny tvrdé želatinové kapsle obsahující následujíc složky:

Složka

Množství (mg/kapsle)

Účinná složka Škrob

Stearan hořečnatý

30,0

305,0

5,0

Výše uvedené složky byly smíchány a plněny do tvrdých želatinových kapslí v množství 340 mg.

Přípravek 2

Byly připraveny tablety použitím následujících složek:

Složka

Množství (mg/tabletu)

Účinná složka

Celulóza, mikrokrystalická Koloidální oxid křemičitý

25,0

200,0

10,0 • *

I · · ·

- 59 Kyselina stearová

5,0

Komponenty byly smíchány a lisovány do tablet vážících 240 mg.

Přípravek 3

Suchý inhalační práškový přípravek byl připraven s následujícím složením:

Složka

Hmotnost %

Účinná složka Laktóza

Aktivní směs se smíchá s laktózou a směs se vloží do zařízení pro inhalaci suchého prášku.

Přípravek 4

Tablety obsahující 30 mg účinné složky se připraví následujícím způsobem:

Složka

Množství (mg/tablet)

Účinná složka

Škrob

Mikrokrystalická celulóza Polyvinylpyrrolidon

30,0 mg 45,0 mg

35,0 mg ·

(jako 10% roztok ve vodě)	4,0 mg
Sodný karboxymethylový škrob	4,5 mg
Stearan hořečnatý	0,5 mg
Talek	1,0 mg
Celkově	120 mg

Účinná složka, škrob a celulóza se prosívají přes síto s velikostí ok 20 U.S. mesh a důkladně se promíchají. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smíchá s výsledným práškem, který potom prochází přes síto s velikostí ok 16 U.S. mesh. Takto vzniklé granulace se suší při teplotě 50-60°C a prosívají přes síto s velikostí ok 16 U.S. mesh. Sodný karboxymethylový škrob, stearan hořečnatý a talek, předem prosívané přes síto s velikostí ok 30 U.S. mesh, se potom přidají ke granulím, které se po rozemletí lisují na tabletovém stroji pro získání tablet o hmotnosti 120 mg.

Přípravek 5

Kapsle obsahující 40 mg léku se vyrobí následujícím způsobem:

Složka

Množství (mg/kapsle)

Účinná složka Škrob

Stearan hořečnatý Celkově

40,0 mg 109,0 mg

1,0 mg 150,0 mg

Účinná složka, celulóza, škrob a stearan horečnatý se smíchají, prosívají přes síto s velikostí ok 20 U.S. mesh a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 150 mg.

Přípravek 6

Čípky obsahující 25 mg účinné složky se vyrobí následujícím způsobem:

Složka Množství

Účinná složka 25 mg

Nasycený glyceridy mastných kyselin do 2,000 mg

Účinná složka se prosívá přes síto s velikostí ok 60 U.S. mesh a suspenduje v nasycený glyceridech mastných kyselin předtím rozpuštěných použitím minimálního množství tepla. Směs se potom vleje do čápkové formy s nominální kapacitou 2,0 g a ponechá ochladnout.

Přípravek 7

Suspenze obsahující 50 mg léku na 5,0 ml dávku se vyrobí následujícím způsobem:

Složka

Množství

Účinná složka 50,0 mg Xanthanová guma 4,0 mg Sodná karboxymethylcelulóza (11%)

Mikrokrystalická celulóza (89%)

50,0 mg * · · ·

Sacharóza 1,75 g

Benzoát sodný 10,0 mg

Ochucovadlo a barvivo q.v.

Čistá voda do 5,0 ml

Lék, sacharóza a xanthanová guma se smíchají, prosívají přes síto s velikostí ok 10 U.S. mesh a potom smíchají s předem vytvořeným roztokem roztok mikrokrystalické celulózy a sodné karboxymethylcelulózy ve vodě. Benzoát sodný, ochucovadlo a barvivo se zředí trochou vody a za míchání přidají. Přidá se dostatečné množství vody pro vytvoření požadovaného objemu.

Přípravek 8

Kapsle obsahující 15 mg léku se vytvoří následujícím způsobem:

Složka

Množství (mg/kapsle)

Účinná složka Škrob

Stearan hořečnatý Celkově

15,0 mg 407,0 mg

3,0 mg 425,0 mg

Účinná složka, celulóza, škrob a stearan hořečnatý se smíchají, prosívají přes síto s velikostí ok 20 U.S. mesh a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 425 mg.

• · • · • · • ·

- 63 Přípravek 9

Intravenózní přípravek může být připraven následujícím způsobem:

Složka Množství

Účinná složka 250,0 mg

Isotonický fyziologický roztok 1000 ml

Přípravek 10

Topický přípravek může být připraven následujícím způsobem:

Složka	Množství
Účinná složka	1-10 g
Emulsifikační vosk	30 g
Kapalný parafín	20 g
Bílý měkký parafín	to 100 g
Bílý měkký parafín	se zahřívá do roztátí.	Přidáj1	se
kapalný parafín a	emulsifikační vosk a	míchaj1	do
rozpuštění. Přidá se	účinná složka a míchání	pokračuje	do

vytvoření disperze. Směs potom ochladí do ztuhnutí.

Přípravek 11

Sublingvální nebo bukální tablety obsahující 10 mg účinné složky mohou být připraveny následujícím způsobem:

• · · · • ···· ···· • ·· · · · · ··

Množství

Složka na tabletu

Účinná složka	10,0	mg
Glycerol	210,5	mg
Voda	143,0	mg
Citronan sodný	4,5 mg
Polyvinylalkohol	26, 5	mg
Polyvinylpyrrolidon	15,5	mg
Celkově	410,0	mg

Glycerol, voda, citronan sodný, polyvinylalkohol a polyvinylpyrrolidon se smíchají dohromady neustálým mícháním za udržování teploty na přibližně 90 °C. Když polymery vstoupí do roztoku, roztok se ochladí na přibližně 50-55 °C a pomalu se přimíchá léčivo. Homogenní směs se vlije do forem vyrobených z inertního materiálu pro vytvoření difúzní metrice obsahující účinnou látku, která má tloušťku přibližně 2-4 mm. Difúzní metrice se nařeže na jednotlivé tablety, které mají vhodnou velikost.

Další výhodné přípravky používají ve způsobu podle předloženého vynálezu transdermální podávači přípravky nebo náplasti. Takové transdermální náplasti mohou být použity pro získání nepřetržitého nebo přerušovaného podávání sloučenin podle předloženého vynálezu v řízených množstvích. Konstrukce a použití transdermálních náplastí pro podávání farmaceutických činidel je dobře známá v oboru. Viz mezi jiným U.S. Patent 5,023,252, který je zde zahrnut jako reference. Takové náplasti mohou být konstruovány pro nepřetržité podáváni, pulzní podávání nebo podávání při potřebě pro farmaceutická činidla.

Často je žádoucí nebo nutné podávat farmaceutické kompozice do mozku, buď přímo nebo nepřímo. Přímé techniky obvykle zahrnují umístění katetru pro podávání látky do hostitelova ventrikulárního systému pro překonání hematoencefalickou bariéru. Jeden takový implantovatelný podávači systém, používaný pro transport biologických faktorů do specifických anatomických oblastí těla, je popsán v U.S. Patentu č. 5,011,472, který je zde zahrnut jako reference.

Nepřímé techniky, které jsou obecně výhodné, obvykle zahrnují vytváření kompozic pro vytvoření látkové latenciace přeměnou hydrofilních látek na látky rozpustné v lipidech nebo jejich prekurzory. Latenciace je obvykle dosaženo blokováním hydroxy, karbonylových, síranových a primárních aminových skupin přítomných v molekule pro její přeměnu na látku, která je více rozpustná v lipidech a přístupná pro transport přes hematoencefalickou bariéru. Alternativně může být dodávání hydrofilních látek zesíleno intra-arteriální infúzí hypertonických roztoků, které mohou přechodně otevřít hematoencefalickou bariéru.

Zastupuje:

JUDr. Otakar Švorčík • · • ·

Sekretagogy růstového hormonu

Příklady provedeni vynálezu

Následující Příklady a Přípravy ilustrují způsoby používané pro syntézu sloučenin podle předloženého vynálezu. Odborníkovi je zřejmé, že pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být použita i další syntetická schémata.

PŘÍKLADY ČÁST 1

Příprava 1

NHBoc

CO₂Me

Do roztoku boc-(OBz)-D-Ser-OH (25,0 g, 84,7 mmol) míchaného v bezvodém N,N-dimethylformamidu (500 ml) při teplotě okolí byl přidán hydrogenuhličitan sodný (14,2 g, 169 mmol) následovaný methyljodidem (26,4 ml, 424 mmol). Po uplynutí 18 hodin byla reakční směs koncentrována na přibližně 100 ml. Byl přidán ethylacetát a směs byla promývána vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organický extrakt byl sušen a koncentrován pro získání požadované sloučeniny (25 g, 96%) ve formě světle žlutého oleje:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) d 1,45 (s, 9H) , 3,70 (m, 1H), 3,75 (s, 3H) , 3,85 (m, 1H), 4,50 (m, 3H) , 7,30 (m, 5H) ;

MS (FD) m/e 310;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₁₆H₂3NO5: C, 62,12; H, 7,49; N, 4,53.

Nalezeno: C, 62,31; H, 7,49; N, 4,43.

Příprava 2

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 1 (5,0 g, 16 mmol) míchaného v dichlormethanu (25 ml) a anisolu (1 ml) při teplotě 0 °C byla přidána kyselina trifluoroctová. Po uplynutí 4 hodin při teplotě okolí byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Surový produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Příprava 3

NHBoc

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 2 (65,4 mmol), boc-aaminoisomáselné kyseliny (13,2 g, 65,4 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (8,8 g, 65,4 mmol) a N,Ndiisopropylethylaminu (22,8 ml, 130,7 mmol) míchaného v dichlormethanu (500 ml) při teplotě 0 °C byl přidán l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (12,3 g, 71,9 mmol). Po uplynutí 18 hodin byly přidány ethylacetát a nasycený chlorid amonný a směs byla extrahována chloridem amonným, hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organický extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Čištění silikagelovou chromatografií (25% ethylacetát/hexany) dalo požadovanou sloučeninu (21,6 g, 83%) ve formě bílé pevné látky:

ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) d 1,39	(s,	9H) ,	1,48	(s,	6H), 3,62
(dd, J = 3,4, 9,1 Hz, 1H), 3,70	(s,	3H) ,	3,85	(dd,	J = 3,4,
9,1 Hz, 1H) , 4,48 (dd, J = 12	,5,	22,7	Hz,	2H) ,	4,75 (m,
1H), 4,92 (s, 1H) , 7,11 (d, J =	8,6	Hz,	1H) ,	7,35	(m, 5H) ;

MS (FD) m/e 395;

Elementární analýza:

Vypočteno pro 0₂οΗ₃₀Ν₂0₆: C, 60,90; H, 7,67; N, 7,10. Nalezeno: C, 61,02; H, 7,78; N, 7,10.

• »

Příprava 4

NHBoc

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 3 (5,30 g, 13,4) míchaného v dioxanu (100 ml)/vodě (50 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (2,80 g, 67,3 mmol). Po uplynutí 18 hodin byla přidána voda a roztok byl koncentrován. Výsledná směs byla extrahována diethyletherem. Chlorid sodný byl přidán do vodné vrstvy a pH bylo upraveno na hodnotu 3,5 pomocí 1 N HCI. Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty by sušeny nad síranem sodným a potom koncentrovány pro získání sloučeniny z názvu (4,40 g, 86%) ve formě bílé pěny:

^JH NMR (300 MHz, CDC1₃) d 1,39 (s, 9H) , 1,45 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,51 (bs, 1H), 7,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,25 (m, 5H), 9,90 (bs, 1H) ;

MS (FD) m/e 381;

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₉H₂8N₂O6: C, 59, 99; H, 7,42; N, 7,36.

Nalezeno: C, 59,74; H, 7,26; N, 7,30.

ΊΟ

Příprava 5

OEt

Do roztoku kyseliny α-bromfenyloctové (100 g, 466 mmol) míchané v absolutním ethanolu (500 ml) při teplotě okolí byl přidán monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (10 g, 53 mmol). Tento roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku a po uplynutí 8 hodin byl koncentrován do sucha. Výsledné residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, promýváno nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, sušeno nad síranem sodným, filtrováno a koncentrováno pro získání ΊΊ g (68 %) požadovaného produktu ve formě oranžového oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 241,9, 243,9.

Příprava 6

• · · · · · · • · · · · · · · ·

Do suspenze hydridu sodného (13,6 g 60% disperze v minerálním oleji, 341 mmol) míchané N,N-dimethylformamidu (240 ml) byl opatrně přidán 4-nitroimidazol (38,6 g, 341 mmol) tak aby teplota během adice byla udržována pod 40 °C. Tato výsledná suspenze byla míchána po dobu 1 hodiny a potom ochlazen na teplotu 5 °C. Do této směsi byla pomalu přidáno BX8-MEZ-148 (76 g, 310 mmol) takovou rychlostí, aby reakční teplota byla udržována pod 20 °C. Po uplynutí 4 hodin byla reakční směs koncentrována a následně extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly filtrovány, promývány vodou, solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledné residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (gradient methanolu/chloroforrau) pro získání 60,1 g (70%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 275 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 56,73; H, 4,73; N, 15,27.

Nalezeno: C, 56,48; H, 4,78; N, 15,08.

• ·

Příprava 7

Do suspenze 5% Pd/C (0,85 g) a sloučeniny z Přípravy 6 (2,13 g, 7,21 mmol) míchané v dioxanu (50 ml) při teplotě okolí byl přidán vodík (plynný) (35 psi) v Parrově přístroji. Po uplynutí 4 hodin byla směs propláchnuta proudem dusíku, byl přidán celit a roztok byl filtrován přes vrstvu celitu. Do výsledného filtrátu byla pod dusíkovou atmosférou přidána sloučenina z Přípravy 4 (2,74 g, 7,21 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,97 g, 7,21 mmol), N,N-diisopropylethylamin (2,5 ml, 14,4 mmol) a l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (1,36 g, 7,93 mmol). Po uplynutí 18 hodin byl přidán ethylacetát a směs byla promývána nasyceným vodným chloridem amonným, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organický extrakt byl sušen nad koncentrován. Čištění silikagelovou methanol/dichlormethan) dalo sloučeninu z názvu (1,25 g, 29 %) ve formě žluté pěny:

síranem sodným a chromatografií (5% n NMR (300 MHz, CDC1₃) d 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,40 (s, 9H), 1,42 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 5,1, 9,7 Hz, IH) , 4,05 (m, IH) , 4,28 (m, 2H) , 4,54 (dd, J = 14,08, • ·

26,3 Hz, 2H) , 4,62 (m, IH) , 5,08 (bs, IH) , 5,82 (s, IH) ,

7,12 (d, J= 11,5 Hz, IH), 7,35 (m, 12H), 9,75 (bs, IH);

MS (FD) m/e 607;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H₄₁N₅O7: C, 63,29; H, 6,80; N, 11,52. Nalezeno: C, 63,07; H, 6,81; N, 11,74.

Příprava 8

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 7 (5,3 g, 8,75) míchané v dioxanu (50 ml)/vodě (25 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (0,73 g, 17,50 mmol). Po uplynutí 20 min byla přidána voda a reakční směs byla koncentrována na přibližně 30 ml. Výsledná směs byla extrahována diethyletherem a vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a pH bylo potom upraveno na hodnotu 3,5 pomocí 1 N HC1. Směs byla extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány pro získání sloučeniny z názvu (4,90 g, 97%) ve formě světle oranžové pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) d ;

MS (FD) m/e ;

• 9

9

Elementární analýza:

Vypočteno pro: : C, ; Η,; N,.

Nalezeno: C, ; Η, ; N,.

Příprava 9

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 8 (2,09 g, 3,61 mmol), pyrrolidinu (0,30 ml, 3,61 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,54 g, 3,97 mmol) míchaného v bezvodém DMF (50 ml) při teplotě 0 °C byl přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,82 g, 3,97 mmol). Po uplynutí 18 hodin při teplotě okolí byla reakční směs koncentrována, rozpuštěna v dichlormethanu, filtrována a koncentrována. Čištění silikagelovou chromatografií (5% methanol/dichlormethan) dalo sloučeninu z názvu (1,74 g, 76%) ve formě světle oranžové pevné látky:

XH NMR (300 MHz,	CDC13)	d 1,41	(S,	9H), 1,43	(s,	3H), 1,52
(s, 3H), 2,88 (m,	4H) ,	3,42	(m,	1H)	, 3,50 (m,	4H)	, 4,08 (m,
1H) , 4,55 (dd, J	= 14,	9, 27	,4	Hz,	2H), 4,70	(m,	1H), 4,96
(d, J = 4,0 Hz,	1H) ,	5,86	(s,	1H)	, 7,15 (d,	J	= 6,9 Hz,

1H), 7,35 (m, 12H), 9,28 (bs, 1H); MS (FD) m/e 632;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H₄₄N60g: C, 64,54; H, 7,01; N, 13,28.

Nalezeno: C, 63,48; H, 6,95; N, 12,19.

Příklad 1 • · • · • ·

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 9 (1,00 g, 1,58 mmol) a anisolu (0,3 ml) míchaného v bezvodém dichlormethanu (12 ml) při teplotě 0 °C byla přidána kyselina trifluoroctová (3 ml) a reakční směs byla zahřívána na teplotu okolí. Po uplynutí 4 hodin byl dichlormethan odstraněn ve vakuu a přidán přebytek diethyletheru. Po uplynutí 20 minut byla reakční směs filtrována pro získání sloučeniny z názvu (1,02 g, 85%) ve formě bílé pevné látky:

hl NMR (300 MHz, CDC1₃) d 1,60 (s, 6H) , 1,90 (m, 4H) , 3,08 (m, 1H) , 3,58 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 4,52 (m, 2H) , 4,72 (m, 1H), 6,10 (m, 2H), 7,25 (m, 6H), 7,46 (m, 5H), 7,70 (m 1H), 8,00 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 11,15 (m, 1H);

MS (FD) m/e 532 (M-2TFA);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H38F6N6O8: C, 52,10; H, 5,03; N, 11,05.

Nalezeno: C, 51,54; H, 5,25; N, 11,21.

Příprava 10

Do suspenze d, l-cc-amino-4-fenylmáselné kyseliny (20,0 g, 111 mmol) míchané v 3N kyselině sírové (200 ml) při teplotě 0 °C byl přidán jemně mletý bromid draselný (48 g, 403 mmol) . Tato suspenze byla ochlazena na teplotu -10 °C, potom byl přidán po kapkách roztok dusičnanu sodného (11,0 g, 160 mmol ve vodě (75 ml)). Výsledný roztok byl míchán po dobu 4 hodin zatímco se pomalu zahříval na teplotu okolí. Výsledný precipitát byl filtrován pro získání 20,0 g žluté pevné látky. Do roztoku žluté pevné látky (18,8 g, 80 mmol) v absolutním ethanolu (400 ml) byl přidán monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (4,6 g, 24 mmol). Tento roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin, filtrován a koncentrován. Výsledné residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (ethylacetát/hexany gradient) pro získání 7,2 g (24%) požadovaného produktu ve formě čirého oleje.

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 269, 27

Příprava 11 no₂

Do suspenze hydridu sodného (1,0 g 60% disperze v minerálním oleji, 24 mmol) míchané v N,N-dimethylformamidu (200 ml) při teplotě okolí byl opatrně přidán roztok 4nitroimidazolu (5,7 g, 20 mmol). Tato směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a byl přidán roztok sloučeniny z Přípravy 10 (15,2 g, 60 mmol) v N, N-dimethylf ormamidu (10 ml). Po uplynutí 16 hodin byla směs pomalu zahřívána na teplotu okolí, koncentrována a výsledné residuum bylo extrahováno chloroformem. Spojené organické extrakty byly promývány vodou, solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledné residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (chloroform) pro získání 5,0 g (82%) požadovaného produktu ve formě čirého oleje.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 303 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 59,40; H, 5,65; N, 13,85.

Nalezeno: C, 59,73; H, 5,71; N, 13,40.

» · * «4« ···« * e « 4 *4«· · · · 4

444444 4 4 4 4« ·« * • · · ♦ « 4 «44« « · · · ·· ·· 44 « «

Příprava 12

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 11 (4,24 g, 14 mmol) míchané v tetrahydrofuranu (30 ml) a ethanolu (30 ml) při teplotě okolí byl přidán 2N NaOH (35 ml, 70 mmol) . Po uplynutí 1 hodin byla tato směs zpracovávána 5N HC1 až do pH = 2,5. Ethylacetát (30 ml) a voda (30 ml) byly přidány a výsledný roztok byl extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány pro získání 3,8 g (98%) požadovaného produktu :

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 276 (M+).

·♦ ·9 • * * ♦ *999 ♦ 9 » » » ♦ 9 · » v · » fr ·♦ »· • 9 9 · • « · 9 * ♦ 9 « ♦ ♦ * · t · 9 9

Příprava 13

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 12 (3,8 g, 14 mmol), methylesteru 1-prolinu (1,8 g, 14 mmol) a hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (2,1 g, 15 mmol) míchaného v N,Ndimethylformamidu (150 ml) při teplotě okolí byl přidán

1,3-dicyklohexylkarbodiimid (3,2 g, 15,4 mmol). Po uplynutí 16 hodin byla směs koncentrována a výsledné residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické extrakty byly promývány vodou, solankou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Výsledný oranžový olej byl čištěn silikagelovou chromatografií (gradient methanolu/chloroformu) pro získání 3,8 g (70%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 386,2 (M+).

Do suspenze 10% Pd/C v dioxanu (10 ml) byl přidán roztok sloučeniny z Přípravy 13 (2,4 g, 6,2 mmol) v dioxanu (100 ml). Směs byla potom zpracována plynným vodíkem (40 psi) v Parrově přístroji. Po uplynutí 5 hodin bylo přidáno 10% Pd/C (0,5 g) v dioxanu (10 ml). Směs byla hydrogenována po dobu 4 hodin a potom opatrně filtrována přes celit. Do výsledného filtrátu byla přidána sloučenina z Přípravy 4 (2,4 g, 6,2 mmol·), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,92 g,

6,8 mmol), následovaný 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (1,4 g, 6,8 mmol). Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs koncentrována a výsledné residuum bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Čištění silikagelovou chromatografií (gradient • · · · • · methanolu/chloroformu) dalo 2,2 g (50%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 718,7 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 63,49; H, 7,01; N, 11,69.

Nalezeno: C, 63,30; H, 6,91; N, 11,84.

Příklad 2

Do roztoku sloučeniny z míchané v dichlormethanu trifluoroctová (8 ml, 104 byla přidána voda (25 uhličitanem sodným, potom organické extrakty byly

Přípravy 14 (2,1 g, 3,0 mmol) (25 ml) byla přidána kyselina mmol). Po uplynutí jedné hodiny ml) a roztok byl opatrně ulit extrahován chloroformem. Spojené promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Do roztoku výsledného residua v diethyletheru (40 ml) byl přidán nasycený roztok HCI v diethyletheru (40 ml). Výsledná suspenze byla koncentrována do sucha pro získání 1,6 g (80%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 618,3 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 57,31; H, 6,41; N, 12,15.

Nalezeno: C, 57,52; H, 6,19; N, 12,04.

IR (KBr) 2954, 1743, 1656, 1559, 1496, 1453 cm'¹.

Příprava 15

Reakce d,1-a-fenylalaninu (20,0 g, 120 mmol), bromidu draselného (48 g, 400 mmol), dusičnanu sodného (11,Og, 160 mmol) , vody (75 ml) , 3N kyseliny sírové (200 ml) , monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (5,7 g, 30 mmol) a absolutního ethanolu (500 ml) postupem podle Přípravy 10 dala 18,0 g (70%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 256, 258.

• ·

Příprava 16

Reakce sloučeniny z Přípravy 15 (15,22 g, 60 mmol), hydridu sodného (2,84 g 60% disperze v minerálním oleji, 72 mmol), 4-nitroimidazolu (8,1 g, 72 mmol) v N,N-dimethylformamidu (400 ml) postupem podle Přípravy 11 dala 9,5 g (55%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

^λΗ NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 289,1 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 58,13; H, 5,23; N, 14,53.

Nalezeno: C, 58,40; H, 5,17; N 14,24.

Příprava 17

• · · · · ·« · · · · · · • ···· ···· • ·· · · · · ··

Reakce sloučeniny z Přípravy 16 (3,3 g, 12,0 mmol), 2N NaOH (30 ml, 60 mmol) v ethylacetátu (30 ml)/ethanolu (30 ml) postupem podle Přípravy 12 dala 2,85 g (90%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 262 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 55,17; H, 4,24; N, 16,09.

Nalezeno: C, 55,14; H, 4,24; N, 15,94.

Příprava 18

Reakce sloučeniny z Přípravy 17 (2,8 g, 11,0 mmol), methylesteru 1-prolinu (1,4 g, 11,0 mmol), hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (1,63 g, 12,1 mmol) a 1,3dicyklohexylkarbodiimidu (2,5 g, 12,1 mmol) v N,Ndimethylformamidu (150 ml) postupem podle Přípravy 13 dala • ·

- 85 3,2 g (70,4%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 372 (M+) .

Příprava 19

Reakce sloučeniny z Přípravy 18 (0,6 g, 1,6 mmol), 5% Pd/C (0,66 g) v ethylacetátu (50 ml), ethanolu (50 ml) a dichlormethanu (4 ml) a sloučeniny z Přípravy 4 (0,46 g,

1,2 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,3 mmol) a 1, 3-dicyklohexylkarbodiimidu (0,27 g, 1,3 mmol) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) postupem podle Přípravy 14 dala 0,29 g (34%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 704,5 (M+).

• ·

Příklad 3

Reakce sloučeniny z Přípravy 19 (0,23 g, 0,33 mmol), kyseliny trifluoroctové (4,0 ml, 24 mmol) v dichlormethanu (12 ml), následovaná zpracováním pomocí roztoku HCl/ethylacetát (40 ml), postupem podle Příkladu 2 dala 0,17 g (77%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 604 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 56,72; H, 6,25; N, 12,40.

Nalezeno: C, 56,53; H, 6,31; N, 12,19.

IR (KBr) 2931,09, 1743,64, 1653,48, 1533,67, 1453,73 (cm'

V • · • · · · · · · • * · ···· · · ·

Příprava 20

Reakce ethylbromacetátu (4,9 ml, 44 mmol), 4-nitroimidazolu (5,00 g, 44 mmol) a uhličitanu draselného (12,2 g, 88 mmol) při teplotě okolí v N,N-dimethylformamidu (50 ml) postupem podle Přípravy 3 z Příkladů, část 2A, dala 7,77 g (88%) požadovaného produktu ve formě oranžové pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 199 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 42,21; H, 4,55; N, 21,10.

Nalezeno: C, 42,51; H, 4,66; N, 21,24.

Příprava 21

NO ₂

O • ·

Reakce sloučeniny z Přípravy 20 (2,00 g, 10,0 mmol) a 2N

NaOH (30 ml, 60 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) postupem podle Přípravy 12 dala 1,3 g (76%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky, která byla zpracována bez dalšího čištění.

Příprava 22

Reakce sloučeniny z Přípravy 21 (1,20 g, 7,0 mmol), hydrochloridu methylesteru 1-prolinu (1,27 g, 8,4 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,04 g, 8,4 mmol), triethylaminu (1,95 ml, 14,0 mmol) a 1,3dicyklohexylkarbodiimidu (1,6 g, 8,4 mmol) v N,Ndimethylformamidu postupem podle Přípravy 13 dala 0,6 g (30%) požadované sloučeniny ve formě snědé polotuhé látky: ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 282 (M+) .

• · · · ···· ·· 4 ···· · «· · • 4 4 4 4 ···· • 44 44 44 44

Příprava 23

Hydrogenace sloučeniny z Přípravy 22 (0,47 mg, 1,7 mmol) a 5 % Pd-C (0,15 g) v ethylacetátu (20 ml)/ethanolu (20 ml) následovaná zpracováním pomocí hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (225 mg, 1,7 mmol), 1,3dicyklohexylkarbodiimidu (340 mg, 1,7 mmol) a 368979 (633 mg, 1,7 mmol) postupem podle Přípravy 14 dala 0,45 g (39%) požadovaného produktu:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 614 (M+).

Příklad 4

MeO ₂C O

Reakce sloučeniny z Přípravy 23 (0,40 g, 0,65 mmol) a kyseliny trifluoroctové (5 ml, 64 mmol) v dichlormethanu (20 mi) postupem podle Příkladu 2 dala 0,22 g (67%) požadovaného produktu ve formě bělavé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 514 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 58,35; H, 6,66; N, 16,33.

Nalezeno: C, 58,25; H, 6,40; N, 16,16.

- 91 • · ·· ·· · · • · « · · · · • · · · · · »* · • «· · · · ·· · • · · · · ·· · • · · · ·· ··

Příprava 24

Reakce 5-nitroindolu (3,0 g, 18,5 mmol), ethylesteru abromfenyloctové kyseliny (4,5 g, 18,5 mmol) a hydridu sodného (0,8 g, 20 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) v N,N-dimethylformamídu (75 ml) postupem podle Přípravy 1 dala 3,9 g (65%) požadovaného produktu:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 324 M+;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 66,66; H, 4,97; N, 8,64.

Nalezeno: C, 66,80; H, 5,11; N, 8,81.

• » » * · · • 9 * · · » »·»· • · · · »· > · ·· *·

Příprava 25

Reakce sloučeniny z Přípravy 24 (2,0 g, 6,2 mmol) a 2N NaOH (50 ml, 100 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml)/ethanol (8 ml) postupem podle Přípravy 12 dala 1,4 g (76%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 296 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 64,86; H, 4,08; N, 9,45.

Nalezeno: C, 64,60; H, 4,14; N, 9,29.

» » » · • · · » · Μ··

Příprava 26

Reakce sloučeniny z Přípravy 25 (1,0 g, 5,7 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,85 g, 6,3 mmol), hydrochloridu methylesteru 1-prolinu (1,03 g, 6,3 mmol), triethylaminu (1,6 ml, 11,4 mmol) a 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (1,3 g,

6,3 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) postupem podle Přípravy 13 dala 1,35 g (58%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 407 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 64,86; H, 5,20; N, 10,31.

Nalezeno: C, 65,20; H, 5,50; N, 10,10.

Příprava 27

Hydrogenace sloučeniny z Přípravy 26 (0,41 g, 1,0 mmol) s 5 % Pd-C (0,08 g) v ethanolu (25 ml)/ethylacetátu (25 ml) následovaná zpracováním pomocí hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), 1,3dicyklohexylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol) a 368979 (0,42 g, 1,1 mmol) postupem podle Přípravy 14 dala 0,38 g (51%) požadovaného produktu:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 739,7 (M+) • ·

Reakce sloučeniny z Přípravy 27 (0,38 g, 0,51 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml, 26 mmol) v dichlormethanu (10 ml) postupem podle Příkladu 2 dala 0,125 g (38%) požadovaného produktu:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 639 (M+);Elementární analýza:

Vypočteno pro: 1 H₂O: C, 65,74; H, 6,59; N, 10,65.

Nalezeno: C, 65,75; H, 6,42; N, 10,98.

- 96 Příprava 28

NO ₂

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 6 (27 g, 98 mmol) míchané v tetrahydrofuranu (60 ml) a absolutním ethanolu (60 ml) při teplotě okolí byl přidán 2N NaOH (250 ml, 500 mmol). Po uplynutí 3,5 hodin byla směs promývána diethyletherem a organický extrakt byl následně promýván vodou. Spojené vodné extrakty byly okyseleny a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány jednou solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány pro získání 24,2 g (75%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 246, 9 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 53,44; H, 3,67; N, 17,00.

Nalezeno: C, 53,71; H, 3,67; N, 16,83.

Teplota tání = 218-221 °C.

• ·

Příprava 29

Do suspenze sloučeniny z Přípravy 28 (8,15 g, 33 mmol) míchané v dichlormethanu (100 ml) byl přidán oxalylchlorid (11,5 ml, 130 mmol) a N,N-dimethylformamid (2 kapky). Po uplynutí 90 minut při teplotě okolí byla směs koncentrována a residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu (40 ml). K výslednému roztoku byl přidán N,N-diisopropylethylamin (6,5 ml, 360 mmol) a methylester 1-prolinu (3,9 g, 20 mmol) v dichlormethanu (4 ml). Po uplynutí 2 hodin při teplotě okolí byla směs extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly promývány vodou, solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledné residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (ethylacetát/hexany) pro získání 10,7 g (71%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 56,98; H, 5,06; N, 15,63.

Nalezeno: C, 56,75; H, 5,14; N, 15,44.

Teplota tání = 103-111 °C.

• ·

Příprava 30

Do suspenze 5% Pd/C (0,28 g) v ethylacetátu (30 ml) byl přidán roztok sloučeniny z Přípravy 29 (1,0 g, 2,8 mmol) v ethanolu (100 ml). Směs byla hydrogenována za tlaku 40 psi v Parrově přístroji. Po uplynutí 25 minut bylo přidáno další 5% Pd/C (0,5 g) a směs byla následně hydrogenována po dobu 45 minut, potom filtrována přes celit a koncentrována. Do suspenze výsledného residua v N,N-dimethylformamidu (100 ml) byl přidán boc-d-benzyloxyserin (0,62 g, 2,1 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,31 g, 2,3 mmol) následovaný 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (0,48 g, 2,3 mmol). Po uplynutí 48 hodin byla směs filtrována a koncentrována a residuum bylo čištěno radiální chromatografií (silikagel, gradient methanolu/chloroformu). Výsledný produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu a promýván vodou, sušen nad síranem sodným, filtrován a koncentrován • · • · pro získání 0,5 g (30%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 605 (M+).

Příprava 31

HN

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 30 (3,1 g, 5,1 mmol) míchané v methanolu (200 ml) při teplotě okolí byl přidán 5N HC1 (51,0 mmol). Po uplynutí 16 hodin bylo residuum rozděleno mezi ethylacetát a vodu a extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány pro získání 2,1 g (81%) požadované sloučeniny ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 506 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 64,14; H, 6,18; N, 13,85.

Nalezeno: C, 63,92, H, 6,18; N, 13,56.

* ·

- 100 -

Příprava 32

Do roztoku	sloučeniny z Přípravy	31	(2,1	g, 4,2	mmol)
míchané v	N,N-dimethylformamidu	(200	ml)	byla	přidán
kyselina Boc	:-a-aminoisomáselná (0,	85 g,	4,2	mmol),	hydrát

1-hydroxybenzotriazolu (0,62 g, 4,6 mmol). Po uplynutí 16 hodin byla směs koncentrována do sucha a výsledné residuum bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány vodou, solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Čištění silikagelovou chromatografii (methanol/chloroform) dalo 2,3 g (80%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 690 (M+).

• ·

- 101 Příklad 6

2,5 HC1

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 32 (1,75 g, 2,5 mmol) míchané v dichlormethanu (190 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (63 ml, 780 mmol). Po uplynutí 1 hodin byla směs vlit opatrně do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu (250 ml) a následně zpracováno nasyceným roztokem HC1 v ethylacetátu (100 ml) . Výsledná směs byla koncentrována do sucha, rozetřena s diethyletherem a filtrována pro získání 0,6 g (38%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^TH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 590 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 54,60; H, 5,92; N, 12,33. Nalezeno: C, 54,47; H, 5,72; N, 12,16.

- 102 9· ·· • · ·

IR (KBr) 3164, 3030, 2978, 2952, 2878, 1743, 1664, 1531,

1456, 1436, 1498, 1197, 1179 cm¹.

Příprava 33

Opticky obohacený S-isomer byl isolován selektivní krystalizaci (ethylacetát/hexany) sloučeniny z Přípravy 29 pro získání 1,3 g požadovaného isomerů:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 358 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 56,98; H, 5,06; N, 15,63.

Nalezeno: C, 57,22; H, 4,87; N, 15,34.

Teplota tání = 114-118 °C.

- 103 Příprava 34

Hydrogenace sloučeniny z Přípravy 29 (1,0 g, 2,8 mmol) a 5% Pd/C (0,756 g) v absolutním ethanolu (20 ml)/ethylacetátu (20 ml), následovaná zpracování výsledné směsi boc-dbenzyloxyserinem (0,83 g, 2,8 mmol), hydrátem 1hydroxybenzotriazolu (0,42 g, 3,4 mmol) a 1,3dicyklohexylkarbodiimidem (0,64 g, 3,1 mmol) postupem podle Přípravy 1 dalo 0,69 g (41%) požadovaného produktu ve formě krystalické pevné látky. Čištění silikagelovou chromatografií (methanol/chloroform) následované rekrystalizace z ethylacetátu:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 605 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 63,46; H, 6,49; N, 11,56.

Nalezeno: C, 63,61; H, 6,31; N, 11,38;

Teplota tání = 184-186 °C.

- 104 Příprava 35

Reakce sloučeniny z Přípravy 34 (0,61 g, kyseliny trifluoroctové (1,7 ml, 22 mmol) v (40 ml) postupem podle Přípravy 1 dala požadovaného produktu ve formě pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 506 (M+) ;

Teplota tání = 55-60 °C.

1,0 mmol) a dichlormethanu 0,5 g (100%) • · · · · ·

- 105 ř ·· • · • · · ·

Příprava 36

Cr-AfV

Reakce sloučeniny z Přípravy 35 (0,5 g, 1 mmol), hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol) a 1,3dicyklohexylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol) v N,Ndimethylformamidu (15 ml) postupem podle Přípravy 32 dala 0,69 g (100%) požadovaného produktu ve formě pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 690,2 (M+);

Teplota tání = 81-84 °C.

- 106 Příklad 7 crqY

Reakce sloučeniny z Přípravy 36 (0,595 g, kyseliny trifluoroctové (0,7 ml, 9,0 mmol) v (25 ml) postupem podle Přípravy 1 dala požadovaného produktu ve formě pevné látky: ^ΧΗ NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 590 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 63,04; H, 6,48; N, 14,23. Nalezeno: C, 62,98; H, 6,59; N, 14,01. Teplota tání = 156-159 °C.

0,95 mmol) a dichlormethanu 0,37 g (75%)

- 107 • *

Příprava 37

Reakce sloučeniny z Přípravy 29 (2,63 g, 8,0 mmol), boc-1benzyloxyserinu (2,4 g, 8,0 mmol), hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (1,2 g, 8,8 mmol), 1,3dicyklohexylkarbodiimidu (1,8 g, 8,8 mmol) v N,Ndimethylformamidu (250 ml) dala 2,4 g (50%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

’^ΧΗ NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 605 (M+).

• ·

- 108 Příprava 38

Reakce sloučeniny z Přípravy 37 (2,3 g, 3,8 mmol), kyseliny trifluoroctové (35 ml, 45 mmol) v dichlormethanu (90 ml) dala 1,4 g (74%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny: ¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 506 (M+).

Příprava 39

H

MeO2C

O

NHBoc

- 109 • · · ·

Reakce sloučeniny z Přípravy 38 (1,1 g, 2,2 mmol), kyseliny boc-a-aminoisomáselné (0,45 g, 2,2 mmol), hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (0,33 g, 2,4 mmol) a 1,3dicyklohexylkarbodiimidu (0,5 g, 2,4 mmol) v N,Ndimethylformamidu (100 ml) dala 0,84 g (55%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 690 (M+).

Příklad 8

Reakce sloučeniny z Přípravy 39 (0,7 g, 1,0 mmol), kyseliny trifluoroctové (25 ml, 320 mmol) v dichlormethanu následovaná rozpuštěním v ethylacetátu (100 ml) a zpracováním ethylacetátem nasyceným HC1 (100 ml) poskytla • ·

I · · » · · · ·

- 110 0,29 g (44%) požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 590 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 56,11; H, 6,08; N, 12,66.

Nalezeno: C, 56,16; H, 5,92; N, 12,56.

IR (KBr) 3163,75, 3031,15, 2952,46, 2876,38, 1745,07,

1664,94, 1530,69, 1497,79, 1453,37, 1435,81, 1197,21,

1177,62, 1094,93, 747,95, 701,04 cm'¹.

Příprava 40

NO ₂

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 28 (1,0 g, 4,0 mmol), morfolinu (0,35 ml, 4,0 mmol), hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (0,6 g, 4,4 mmol) míchaných v N,Ndimethylformamidu (50 ml) při teplotě okolí byl přidán 1,3dicyklohexylkarbodiimid (0,9 g, 4,4 mmol). Po uplynutí 16 hodin byla směs koncentrována a residuum bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly filtrovány, promývány nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným,

- 111 vodou, solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledné residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (methanol/chloroform) pro získání 0,75 g (60%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 316 (M+).

Příprava 41

Do suspenze 5% Pd/C (0,18 g) v ethylacetátu (5 ml) byl opatrně přidán roztok sloučeniny z Přípravy 40 (0,67 g, 2,0 mmol) v ethylacetátu (25 ml)/ethanolu (25 ml). Výsledná suspenze byla zpracována plynným vodíkem pod tlakem 40 psi v Parrově přístroji. Po uplynutí 1 hodiny byla do této směsi přidána suspenze 5% Pd/C (0,18 g) v ethylacetátu (10 ml), následovaná hydrogenací pod tlakem 40 psi. Po uplynutí 1 hodiny byla směs filtrována přes celit a koncentrována. Do residua míchaného v N,N-dimethylformamídu (100 ml) byla přidána sloučenina z Přípravy 4 (0,53 g, 1,4) a hydrát 1- 112 hydroxybenzotriazolu (0,21 g, 1,54 mmol) následované 1,3dicyklohexylkarbodiimidem (0,32 g, 1,54 mmol). Po uplynutí 16 hodin při teplotě okolí byl roztok koncentrován a extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány vodou, solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledné residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (methanol/chloroform) pro získání 0,27 g (30%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 448 (M+).

Příklad 9

2HC1

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 41 (0,27 g, 0,42 mmol) míchané v dichlormethanu (12 ml) při teplotě okolí byla přidána kyselina trifluoroctová (4 ml, 51 mmol). Po uplynutí 1,5 hodin byla přidána voda (40 ml) a reakce byla zastavena opatrně pevným hydrogenuhličitanem sodným.

113 -

Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Koncentrát byl rozpuštěn v ethylacetátu (40 ml) a následně zpracován nasyceným roztokem HC1 v ethylacetátu (40 ml) . Po uplynutí 15 minut byla směs koncentrována pro získání 0,14 g (54%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 548 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 56,04; H, 6,16; N, 13,52.

Nalezeno: C, 55,78; H, 6,11; N, 13,27;

IR (KBr) 2927, 2858,9, 1659,3, 1542,2, 1114,4 cm¹.

Příprava 42

Reakce sloučeniny z Přípravy 28 (1,0 g, 4,0 mmol), piperidinu (0,4 ml, 4,0 mmol), hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (0,6 g, 4,4 mmol) a 1,3dicyklohexylkarbodiimidu (0,9 g, 4,4 mmol) v N,N- 114 • · · · dimethylf ormamidu (50 ml) dala 0,95 g (75%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 314 (M+).

Příprava 43

Hydrogenace sloučeniny z Přípravy 42 (0,91 g, 2,9 mmol) ethylacetátu (50 ml)/ethanolu (50 ml), 5% Pd/C (0,36 g) (5 ml) následovaná reakcí se sloučeninou (0,95 g, 2,5 hydroxybenzotriazolu (0,37 g, dicyklohexylkarbodiimidem (0,57 g (25%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

ethylacetátu Přípravy 4 mmol) , hydrátem 2,75 mmol) a 1, 2,75 mmol) dala 0,43 v

v z

13g

MS (FD) 646 (M+).

• · «·« · · · ♦ · · · ··· · ···· · ·· ·

2HC1

Reakce sloučeniny z Přípravy 43 (0,38 g, 0,59 mmol) a kyseliny trifluoroctové (4 ml, 51 mmol) v dichlormethanu (12 ml) následovaná okyselením pomocí HC1 dala 0,03 g (8,3%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 546 (M+);

IR (KBr) 3141, 2937, 2859, 1642, 1534, 1453, 1444 cm^-1.

• · • · • ·

- 116

Příprava 44

XTTTF>~~

Do suspenze 5% Pd/C (1,0 g) v ethylacetátu (25 ml) byl přidán roztok sloučeniny z Přípravy 6 (8,25 g, 30 mmol) v ethylacetátu (25 ml)/absolutním ethanolu (25 ml). Suspenze byla hydrogenována za tlaku 40 psi v Parrově přístroji. Po uplynutí 75 minut byla do reakční směsi přidána suspenze 5% Pd/C (0,7 g) v ethylacetátu (25 ml). Po ukončení hydrogenace pod tlakem 40 psi po dobu 1,5 hodiny byla směs filtrována přes celit a koncentrována. Koncentrát byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (500 ml) a boc-dbenzyloxyserinu (9,0 g, 30,8 mmol), hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (4,5 g, 33 mmol) a byl přidán 1,3dicyklohexylkarbodiimid (6,8 g, 33 mmol). Po uplynutí 16 hodin při teplotě okolí byla směs koncentrována a residuum bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány vodou, solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Čištění chromatografii (methanol /chloroform) dalo 8,33 g požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

silikagelovou :53%) • · • · · · • · · ·

- 117 ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 522 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 64,35; H, 6,56; N, 10,72. Nalezeno: C, 64,59; H, 6,83; N, 10,77.

Příprava 45

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 44 (8,1 g, 15,5 mmol) míchané při teplotě okolí v dichlormethanu (75 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (25 ml, 320 mmol). Po uplynutí 50 minut byla směs opatrně vlita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodnOho a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány pro získání 6,5 g (99%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 422 (M+).

- 118 -

• ·

Příprava 46

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 45 (6,5 g, 15,0 mmol), kyseliny boc-ct-aminoisomáselné (3,05 g, 15,0 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (2,23 g, 16,5 mmol) míchaných v N,Ndimethylformamidu (400 ml) při teplotě okolí byl přidán

1,3-dicyklohexylkarbodiimid (3,4 g, 16,5 mmol). Po uplynutí 16 hodin byla směs koncentrována a výsledné residuum bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány vodou, solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Čištění silikagelovou chromatografií (methanol/chloroform) dalo 6,39 g (70%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 607 (M+).

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 63,25; H, 6,80; N, 11,52.

Nalezeno: C, 63,36; H, 6,92; N, 11,59.

· • ·

- 119 Příprava 47

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 46 (6,04 g, 9,9 mmol) míchané v absolutním ethanolu (50 ml)/tetrahydrofuran (50 ml) při teplotě okolí byl přidán IN NaOH (50 ml, 49,5 mmol). Po uplynutí 30 minut byla směs okyselena pomocí IN HCI a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány pro získání 5,4 g (94%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 580 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 62,16; H, 6,43; N, 12,08.

Nalezeno: C, 61,86; H, 6,29; N, 12,06.

• φ

- 120 Příprava 48

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 47 (0,7 g, 1,2 mmol), hydrochloridu N-methylaminu (0,08 g, 1,2 mmol), triethylaminu (0,5 ml, 3,6 mmol) a hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,32 mmol) míchaných v N,Ndimethylformamidu (50 ml) při teplotě okolí byl přidán 1,3dicyklohexylkarbodiimid (0,27 g, 1,32 mmol). Po uplynutí 16 hodin byla směs koncentrována a výsledné residuum bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány vodou, solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Čištění silikagelovou chromatografií (methanol /chloroform) dalo 0,25 g (35%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 592,4 (M+) ;

Elementární analýza:

• · • ·

- 121 Vypočteno pro: 0,32 mol hydrát : C, 62,21; H, 6,76; N, 14,04.

Nalezeno: C, 62,17; H, 6,74; N, 14,19.

Příklad 11

2HC1

48	(0,2 g,	0,34	mmol)
při	teplotě	okolí	byla
(4	ml, 52	mmol)	Po
a	dodatečná	kyselina
a	reakční	směs	byla
j.	Po uplynutí 7	hodin

Do suspenze sloučeniny z Přípravy 4 míchané v dichlormethanu (12 ml) přidána kyselina trifluoroctová uplynutí 2 hodin byla přidá trif luoroctová (4 ml, 52 mmol) byla směs ochlazena na teplotu okolí, přidána voda (40 ml), následovaná přebytkem pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledný surový produkt

- 122 fc · « » · · byl rozpuštěn v ethylacetátu (40 ml) a byl přidán nasycený roztok HC1 v diethyletheru (40 ml) . Po uplynutí 15 minut byla tato suspenze koncentrována pro získání 0,13 g (68%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 492 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 55,22; H, 6,06; N, 14,86.

Nalezeno: 55,33; H, 6,28; N, 13,24;

IR (KBr) 3224, 3061, 3032, 2962, 2936, 2873, 1678, 1636,

-i

1538, 1498, 1454, 1101 cm

Příprava 49

Reakce sloučeniny z Přípravy 47 hexamethyleniminu (0,2 ml, 1,7 hydroxybenzotriazolu (0,25 g, dicyklohexylkarbodiimidu (0,4 g, (1,00 g, 580 mmol), mmol), hydrátu 11,9 mmol) a 1,31, 9 mmol) v N,N» · • · · ·

I · · » · » · ·

- 123 dimethylformamidu (50 ml), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 0,76 g (68%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 660,2 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 65,43; H, 7,32; N, 12,02.

Nalezeno: C, 65,92; H, 7,86; N, 11,71.

Příklad 12

NH

2,67 HC1

Reakce sloučeniny z Přípravy 49 (0,67 g, 1,0 mmol) a kyseliny trifluoroctové (4 ml, 52 mmol) v dichlormethanu (12 ml) po dobu 1 hodiny při teplotě okolí, následovaná okyselením pomocí HC1 v ethylacetátu, postupem podle Přípravy 4, dala 0,3 g (48%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 560,4 (M);

- 124 9 · *· • » ·

• · • ·

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 58,77; H, 6,56; N, 12,01. Nalezeno: C, 56,48; H, 6,41; N, 12,06.

Příprava 50 míchaného teplotě (2,11 g

Do roztoku m-nitroanilinu (1,0

7,24 mmol) bezvodém N,N-dimethylformamidu (40 ml) při okolí byl přidán roztok sloučeniny z Přípravy 5 8,69 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (10 ml). Po uplynutí 2,5 hodin byla reakční směs zředěna H₂0 (70 ml) a extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, koncentrovány pro získání žlutého radiální chromatografií ethylacetát/hexany) poskytla suseny oleje (silikagel, 1,65 g (76%) (Na₂SO4) a Purifikace 10%-75% produktu (1:1 směs diastereomerů) ve formě oranžové pevné látky.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) d 7,47-7,53 (m, 3H) , 7,33-7,41 (m,

4H), 7,20-7,25 (zjevný t, (dd, 1 hodiny, J = 8,0Hz; (m, 2H), 1,20-1,25 (t, 3H, hodiny, J = 8,1Hz), 6,81-6,85 2,1Hz), 5,10 (s, IH), 4,12-4,26 J = 7,1Hz);

• · • ···* * • « • •to ·

- 125 ·« ·· « * * • «··· • * « • · · · ·· ♦ * ·· ·· • · * · • É · · • · ' ® · • · · · ·· ·· ¹³C NMR (75,5 MHz, CDC1₃) d 171,0, 149,2, 146,5, 136,4,

129,6, 128,9, 128,5, 127,0, 119,1, 112,5, 107,2, 62,1,

60,3, 13,9;

FD+

MS pro Ci₆Hi6N₂O₄ = 300;

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₆Hi₆N₂O₄: C, 63, 99; H, 5,37; N, 9,33; Nalezeno: C, 64,77; H, 5,26; N, 9,17.

Příprava 51

Do suspenze hydridu sodného (0,15 g 60% disperze v minerálním oleji, 3,86 mmol) míchaného v N,Ndimethylformamidu (30 ml) při teplotě okolí byl přidán roztok 6-nitrobenzimidazolu (0,60 g, 3,68 mmol) v N,Ndimethylformamidu (10 ml) . Po uplynutí 10 minut byl přidán roztok ethylesteru kyseliny α-bromfenyloctové v N,Ndimethylformamidu (10 ml) a roztok byl míchán po dobu 4 hodin při teplotě okolí, reakce byla zakončena vodou a produkt byl extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány vodou, solankou, sušeny (Na₂SO₄) a koncentrovány. Čištění silikagelovou chromatografií (25%— 75% ethylacetát/hexany) dalo 0,580 g (50%) produktu (směs diastereomerů) ve formě žlutého oleje:

• · • ·

- 126 ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) d 8,72-8,73 (d, 1 hodiny, J =

2,1Hz), 8,22-8,27 (dd, 1 hodiny, J = 9,2Hz; 2,1Hz), 8,15 (s, 1H), 7,44-7,50 (zjevný t, 3H, J = 6,9Hz), 7,34-7,41 (m, 3H), 6,19 (s, 1H), 4,26-4,39 (m, 2H), 1,27-1,33 (t, 3H, J= 6,9Hz);

FD+

MS pro Ci₇H₁₅N₃O₄ = 325;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C17H15N3O4: C, 62,76; H, 4,65; N, 12,92; Nalezeno: C, 62,89; H, 4,92; N, 12,92.

Příprava 52

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 50 (0,81 g, 2,73 mmol) míchané v dioxanu (30 ml) při teplotě okolí byl přidán LÍOH.H2O (0,57 g, 13,6 mmol) a H₂O (15 ml). Po uplynutí 45 minut byla směs koncentrována na objem přibližně 20 ml. Výsledný vodný roztok byl zředěn H₂O (75 ml) a extrahován diethyletherem. Vodná vrstva byla okyselena pomocí IN HC1 a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny (Na₂SO₄) a koncentrovány pro • · • · • · • ·

- 127 získání 0,71 g (95%) produktu (1:1 směs diastereomerů) ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,48-7,55 (m, 3H) , 7,35-7,43 (m,

4H), 7,21-7,27 (zjevný t, 1 hodiny, J = 8,1Hz), 6,81-6,85 (dd, 1 hodiny, J = 8,2Hz; 2,0Hz), 5,16 (s, 1H) ;

FD+

MS pro C14H12N2O4 = 272;

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci4H₁₂N₂C>4: C, 61,76; H, 4,44; N, 10,29; Nalezeno: C, 62,15; H, 4,52; N, 9,63.

Příprava 53

O

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 51 (0,48 g, 1,48 mmol) míchané v dioxanu (20 ml) při teplotě okolí byl přidán LiOH.H₂O (0,31 g, 7,38 mmol) a H₂O (10 ml). Po uplynutí 45 minut byla reakční směs koncentrována na objem přibližně 15 ml. Výsledný vodný roztok byl zředěn H₂O (75 ml) a· extrahován diethyletherem. Vodná vrstva byla okyselena IN HCI a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny (Na₂SO₄) a koncentrovány • · · · · φ····· ·*

	- 128 -	• · · · · · · ··· · ·♦ ·· ··
pro získání 0,450	g (>95%)	produktu (1:1	směs
diastereomerů) ve formě	světle žluté	pevné látky:
XH NMR (300 MHz, DMSO)	δ 8,63 (s,	1H), 8,56-8,57	(d, 1
hodiny, J = 2,1Hz), 8,	14-8,20 (dd,	1 hodiny, J =	9,2Hz;
2,1Hz), 7,82-7,86 (d, 1	hodiny, J =	9,2Hz), 7,52-7,	58 (m,
2H) , 7,38-7,49 (m, 3H) ,	6,88 (s, 1H);
FD+
MS pro C15H11N3O4 = 2 97;
Elementární analýza:
Vypočteno pro C15H11N3O4:	C, 60,61; H,	3,73; N, 14,14;

Nalezeno: C, 59,59; Η, 4,16; N, 12,78.

Příprava 54

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 52 (0,75 g, 2,78 mmol), hydrochloridů methylesteru 1-prolinu (0,46 g, 2,78 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,38 g, 2,78 mmol) a N,Ndiisopropylethylaminu (1,26 g, 9,72 mmol) v bezvodém 1,2dichlormethanu (30 ml) míchaných při teplotě okolí byl • 4

- 129 přidán 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (0,585 g, 3,05 mmol). Po uplynutí 18 hodin byla reakční směs zředěna H₂O (50 ml) a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány 10% kyselinou citrónovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou, solankou, sušeny (Na₂SO₄) a koncentrovány. Čištění radiální chromatografii (silikagel, 40%-75% ethylacetát/hexany) dalo 0,56 g (53%) produktu (1:1 směs diastereomerů) ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR 300 MHz, CDC1₃) δ 7,43-7,50 (m, 3H) , 7,27-7,43 (m,

4H), 7,	13-7,20	(zjevný t, 1 hodiny, J = 7,	5Hz) , 6,1	33-6,91
(t, 1	hodiny,	J = 5,8Hz), 5,14 (s, IH),	4,52-4,	58 (m,
0,5H),	4,41-4,	47 (m, 0,5H), 3,89-3,97 (m,	IH), 3,	71 (s,
1,5H),	3,62 (:	s, 1,5H), 3,23-3,36 (m, IH),	1,82-2,	24 (m,
5H) ;
13C NMR	(75,5	MHz, CDC13) d 172,2, 171,7,	168,7,	168,5,
149,0,	146, 9,	146,5, 136,4, 135,9, 129,5,	129,4,	129,0,
128,8,	128,5,	128,2, 128,0, 127,8, 119,9,	119,6,	112,2,
112,0,	106,5,	106,5, 59, 5, 59,4, 59,3, 59,	.3, 52,2,	52,0,

46, 7, 46, 7, 28,7, 28,6, 24,9, 24,5;

FD+

MS pro C₂oH₂iN₃0₅ = 383;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂oH₂iN₃05: C, 62,65; H, 5,52; N, 10,96; Nalezeno: C, 61,93; H, 5,62; N, 10,46.

- 130 Příprava 55

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 53 (0,43 g, 1,46 mmol), hydrochloridu methylesteru 1-prolinu (0,24 g, 1,46 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,20 g, 1,46 mmol) a N,Ndiisopropylethylaminu (0,66 g, 5,10 mmol) míchaných v bezvodém 1,2-dichlormethanu (30 ml) při teplotě okolí byl přidán 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (0,31 g, 1,60 mmol). Po uplynutí 18 hodin byla reakce zastavena pomocí H₂O (50 ml) a produkt extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány 10% kyselinou citrónovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, H₂O, solankou, sušeny (Na₂SO₄) a koncentrovány. Čištění radiální chromatografií (silikagel, gradient 50% ethylacetát/hexany až 100% ethylacetát) dalo 0,25 g (42%) jediného diastereomerů ve formě bílé pěnovité pevné látky:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) d 8,75-8,76 (δ, 1 hodiny, J = 2,1Hz), 8,28-8,32 (dd, 1 hodiny, J = 8,9Hz; 2,1Hz), 7,91 (s, 1H) , 7,45-7,58 (m, 6H) , 6,26 (s, 1H) , 4,65-4,70 (m, 1H), 3, 83-3, 92 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,30-3,39 (m, 1H) , 1,95-2,30 (m, 5H) ;

• · • · · ·

- 131 • · ·

FD+

MS pro C21H20N4O5 = 4 08;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C21H20N4O5: C, 61,76; H, 4,94; N, 13,72; Nalezeno: C, 61,24; H, 5,16; N, 13,10.

Příprava 5 6

NHBoc

Do suspenze 5% Pd/C (0,07 g) v ethanolu (30 ml) byl přidán roztok sloučeniny z Přípravy 54 (0,15 g, 0,39 mmol) v ethylacetátu (30 ml) . Směs byla zpracována plynným vodíkem (32 psi) při teplotě okolí po dobu 4 hodin v Parrově přístroji a potom opatrně filtrována přes celit. Výsledný filtrát byl odpařen pro získání bělavé pevné pěny, která byla rozpuštěna v N,N-dimethylformamidu (30 ml). Do tohoto roztoku byla přidána sloučenina z Přípravy 4 (0,16 g, 0,41 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,06 g, 0,41 mmol) a

1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,09 g, 0,45 mmol). Tento roztok byl míchán přes noc při teplotě okolí a následně zředěn vodou (50 ml) a potom extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány vodou, solankou,

- 132 sušeny (Na₂SO₄) a odpařeny pro získání snědé pěny. Čištění radiální chromatografií (silikagel, gradient 50% ethylacetát/hexany ažl00% ethylacetátu) poskytlo 0,23 g (82%) produktu (směs diastereomerů) ve formě bělavé pevné pěny.

^ςΗ NMR (300 MHz, CDC1₃) d 8,83-8,91 (m, 1H), 7,44-7,51 (m,

2H), 7,20-7,36 (m, 8H), 6,88-7,06 (m, 3H), 6,32-6,38

(zjevný t, 1	hodiny, J	= 6,9Hz), 5,28 (s, 1H) ,	5,12-5,19
(m, 1H) , 4,88	-4,91 (br.	s, 1H), 4,48-4,60 (m,	3H), 4,17-
4,24 (m, 1H),	3,64-3,72	(zjevný q, 2 hodiny, J	= 8,0Hz),
3,62 (s, 3H) ,	3,39-3,52	(m, 1H), 3,28-3,39 (m,	1H), 1,81-
2,15 (m, 5H),	1,53-1,57	(zjevný d, 3H, J = 7,9Hz)	, 1,38 (s,
3H), 1,39 (s,	9H) ;

FD+

MS pro C39H49N5O8 = 716;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃9H4₉N₅O₈.· C, 65,44; H, 6,90; N, 9,78; Nalezeno: C, 65,23; H, 7,43; N, 10,34.

Příprava 57

NHBoc

..O °nf n ⁰ o

N-í ‘N

• · « · • · · ·

- 133 • · · ·

Do suspenze 5% Pd/C (0,042 g) v ethanolu (30 ml) byl přidán roztok sloučeniny z Přípravy 55 (0,08 g, 0,20 mmol) v ethylacetátu (30 ml). Směs byla zpracována plynným vodíkem (32 psi) při teplotě okolí po dobu 4 hodin (Parrův přístroj) a potom opatrně filtrována přes celit. Výsledný filtrát byl odpařen pro získání bílé pevné pěny, která byla rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (20 ml) . Do tohoto roztoku byla přidána sloučenina z Přípravy 4 (0,08 g, 0,20 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,03 g, 0,22 mmol) a

1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,05 g, 0,22 mmol). Tento roztok byl míchán přes noc při teplotě okolí a následně zředěn vodou (50 ml) a potom extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány vodou a solankou, sušeny (Na₂SO₄) a koncentrovány. Čištění radiální chromatografií (silikagel, gradient 75% ethylacetát/hexany až 100% ethylacetátu) poskytlo 0,10 g (66%) produktu (jeden diastereomer) ve formě bělavé pevné pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

FD+

MS pro C40H48N6O8 ⁼ 740.

- 134 Příklad 13

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 56 (0,17 g, anisolu (0,03 g, 0,26 mmol) míchaných

0,24 mmol) a v bezvodém dichlormethanu (5 ml) kyselina trifluoroctové reakce zastavena při teplotě 0 C byla přidána (1 ml). Po uplynutí 4 hodin byla opatrně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a produkt byl extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou, solankou, sušeny (NaS₂C>4) a odpařeny pro získání požadovaného produktu (1:1 směs diastereomerů) ve formě bělavé pěny: 0,100 g (67%).

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

FD+

MS pro C₃₄H4iN₅O₆ = 615;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃4H4iN₅O₆: C, 66, 32; H, 6,71; N, 11,37; Nalezeno: C, 65,83; H, 6,50; N, 6,50.

- 135 • ·

Příklad 14

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 57 (0,080 g, 0,11 mmol) a anisolu (0,0123 g, 0,114 mmol) míchaných v bezvodém dichlormethanu (5 ml) při teplotě 0 °C byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml). Po uplynutí 4 hodin byla reakce zastavena opatrně nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a produkt byl extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou, solankou, sušeny (NaS₂O₄) a koncentrovány pro získání pěny 0,09 g (95%) požadovaného produktu (jeden diastereomer) ve formě bělavé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

FD+

MS pro C₃₅H₄₀N₆O₆. 2CF₃COOH = 640 (M-2CF₃COOH) ;

- 136 Elementární analýza:

Vypočteno pro C39H₄₂N₆OioF6: C, 53, 92; H, 4,87; N, 9,67; Nalezeno: C, 51,86; H, 4,74; N, 9,54.

• ·

- 137 PŘÍKLADY ČÁST 2A

Příprava la

CO₂Me

NHBoc

Methylester terč.-butyloxykarbonyl-O-benzyl-D-šeřinu

Do roztoku t-butyloxykarbonyl-O-benzyl-D-serinu (25,0 g, 84,7 mmol) míchaného v dimethylformamidu (500 ml) při teplotě okolí byl přidán hydrogenuhličitan sodný (14,2 g, 169 mmol) následovaný methyljodidem (26,4 ml, 424 mmol). Po uplynutí 18 hodin byla reakční směs koncentrována na přibližně 100 ml. Ethylacetát byl přidán a směs byla promývána vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organický extrakt byl sušen a koncentrován pro získání požadované sloučeniny (25 g, 96%) ve formě světle žlutého oleje:

^TH NMR (300 MHz, CDC1₃) d 1,45 (s, 9H) , 3,70 (m, IH) , 3,75 (s, 3H), 3,85 (m, IH), 4,50 (m, 3H), 7,30 (m, 5H) ;

MS (FD) m/e 310;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C16H23NO5: C, 62,12; H, 7,49; N, 4,53. Nalezeno: C, 62,31; H, 7,49; N, 4,43.

• ·

- 138 Příprava lb

Methylester O-benzyl-D-serinu.

Do roztoku methylesteru terč.-butyloxykarbonyl-O-benzyl-Dserinu (BF8-EZ0-275) (5,0 g, 16 mmol) míchaného v dichlormethanu (40 ml) a anisolu (1 ml) při teplotě 0 °C byla přidána kyselina trifluoroctové (10 ml). Po uplynutí 4 hodin při teplotě okolí byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Surový produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Příprava lc

NHBoc

Do roztoku methylesteru O-benzyl-D-serinu (produkt Přípravy lb) (65,4 mmol), boc-a-aminoisomáselné kyseliny (13,2 g, 65,4 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (8,8 g, 65,4 mmol) a • · • · • ·

- 139 N,N-diisopropylethylaminu (22,8 ml, 130,7 mmol) míchaných v dichlormethanu (500 ml) při teplotě 0 °C byl přidán l—(3 — dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (12,3 g, 71,9 mmol). Po uplynutí 18 hodin byly přidány ethylacetát a chlorid amonný (nasycený vodný roztok) a výsledná směs byla extrahována vodným chloridem amonným, vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Čištění mžikovou chromatografií (25% ethylacetát/hexany) dalo požadovanou sloučeninu (21,6 g, 83%) ve formě bílé pevné látky:

ςΗ NMR (300 MHz, CDC13)	d 1,39 (s, 9H), 1,48	(s,	6H) , 3,62
(dd, J = 3,4, 9,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,85	(dd,	J = 3,4,
9,1 Hz, 1H), 4,48 (dd,	J = 12,5, 22,7 Hz,	2H) ,	4,75 (m,
1H), 4,92 (s, 1H), 7,11	(d, J = 8,6 Hz, 1H) ,	7,35	(m, 5H);
MS (FD) m/e 395;
Elementární analýza:
Vypočteno pro C2oH3oN206:	C, 60,90; H, 7,67; N,	7,10	-
Nalezeno: C, 61,02; H,	7,78; N, 7,10.
	Příprava ld

cx

HOoC

NHBoc

Do roztoku produktu Přípravy lc (5,30 g, 13,4) míchaného v dioxanu (100 ml)/vodě (50 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (2,80 g, 67,3 mmol). Po uplynutí 18 hodin byla přidána voda a roztok byl koncentrován. Výsledná směs

- 140 • ·

byla extrahována diethyletherem. Solanka byla přidána do vodné vrstvy a pH bylo upraveno na hodnotu 3,5 pomocí 1 N HC1. Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a potom koncentrovány pro získání sloučeniny z názvu (4,40 g, 86%) ve formě bílé pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) d 1,39 (s, 9H) , 1,45 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H), 3,68 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,54 (s, 2H), 4,70 (m, IH), 5,51 (bs, IH), 7,18 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,25 (m, 5H), 9,90 (bs, IH) ;

MS (FD) m/e 381;

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₉H₂₈N2O₆: C, 59, 99; H, 7,42; N, 7,36. Nalezeno: C, 59,74; H, 7,26; N, 7,30.

Příprava le ^Εί°²°' NHAc

CO₂Et

Roztok ethoxidu sodného byl vytvořen přidáním kovového sodíku (52,89 gramů, 2,3007 mol) v průběhu 3 hodin do ethanolu (1500 ml). Do roztoku ethoxidu sodného při teplotě okolí byl přidán roztok diethylacetamidomalonátu (499,75 gramů, 2,3007 mol) rozpuštěný v ethanolu (225 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodin při teplotě okolí. 1brom-3-fenylpropan (458,07 gramů, 2,3007 mol) byl přidán v průběhu 15 minut a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku až do ukončení, které bylo určeno • · • · · ·

- 141 vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (16 hodin). Reakční směs byla koncentrována do sucha a residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát (1 x 1500 ml a 2 x 500 ml) a vodu (1500 ml). Ethylacetátové vrstvy byly spojeny, promývány nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 500 ml), sušeny použitím síranu sodného a koncentrovány pro získání 752,1 gramů (98%) požadované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky. 1,0 gramů vzorku bylo rekrystalizováno ze směsi hexan:ethylacetát (19:1, objemově) pro získání produktu.

Teplota tání = 84-86 °C.

^XH NMR ( CDC1₃) : ( 1,18-1,23 (t, 6H) , 1,37-1,50 (m, 2H) ,

2,02 (s, 3H), 2,34-2,41 m,

2H), 2,58-2,62 (t, 2H) , 4,164,24 (q, 4H), 6,76 (s, široký, 1H), 7,11-7,28 (m, 5H).

¹³C NMR ( CDCI3) : ( 13,95, 23,03, 25,67, 31,85, 35,45,

62,46, 66,49, 125,40, 125,90, 128,27, 128,35, 141,77,

168,11, 168,94.

MS (FIA ) m/z 336,3 ([M+H]⁺).

IR (KBr, cm“¹) 1645,98 (amid), 1744,76 (C=O) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro C18H25NO5: C, 64,46; H, 7,51; N, 4,17.

Nalezeno: C, 64,60; H, 7,37; N, 4,39.

Příprava lf

NHAc co₂h (DL)-N-Acetyl-2-amino-5-fenylpentanová kyselina.

4

- 142 • · * • # · 4 · • · « ·

4 4 4

4 4 4

Suspenze obsahující produkt Přípravy le (249,15 gramů, 0,7428 mol) a 2,5 N roztok hydroxidu sodného byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu tří hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 30 °C a pH bylo upraveno na hodnotu 5,0 použitím koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok byl zahříván na teplotu 100 °C a pH bylo udržováno na 5,0 použitím koncentrované kyseliny chlorovodíkové podle potřeby dokud reakce nebyla ukončena, jak bylo určeno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií. filtrován dokud byl horký přes křemelinu.

Roztok byl Filtrát byl ochlazen na teplotu 5-10 °C a pH bylo upraveno na hodnotu 1,0 použitím koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspenze byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 5 °C, filtrována a sušena ve vakuu při teplotě 50 °C pro získání 160,34 gramů (92%) (DL)-N-acetyl-2-amino-5fenylpentanové kyseliny ve formě bílého prášku.

Teplota tání 145-148 °C.

^XH NMR ( DMSO-d₆) : ( 1,60-1,71 (m, 4H) , 1,86 (s, 3H) , 2,562,59 (m, 2H) , 4,19-4,23 (m, 1H) , 7,16-7,30 (m, 5H) , 8,14 (d, 1H).

¹³C NMR ( DMSO-d₆) : ( 23, 17, 28,25, 31,55, 35,51, 52,55,

126,60, 129,14, 142,64, 170,25, 174,65.

MS ( FIA) m/z 236,2 (M⁺) .

IR (KBr, cm¹) 1609, 17 (amid), 1741,12 (C=O) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₁₃Hi₇NO₃: C, 66, 36; H, 7,28; N, 5,95. Nalezeno: C, 66,41; H, 7,15; N, 5,96.

• ft r ft» • t • « · ·

- 143

Příprava lg .NHAc

CO₂H (D)- N-Acetyl-2-amino-5-fenylpentanová kyselina.

Roztok obsahující (DL)-N-acetyl-2-amino-5-fenylpentanovou kyselinu (438,0 gramů, 1,862 mol), chlorid kobaltnatý (1,10 gramů), 2N roztok hydroxidu draselného (931 ml, 1,862 mol) a vodu (8000 ml) byl upraven na hodnotu pH 8,0 přidáním 2N roztoku hydroxidu draselného. Do reakční směs byla přidána Acylase I (aspergillus melleus, 39,42 gramů) a směs byla usilovně míchána po dobu 24 hodin při teplotě 40 °C zatímco pH bylo udržováno na 8,0 přidáním 2N hydroxidu draselného. Výsledná suspenze byla filtrována. Filtrát byl upraven na hodnotu pH 2,0 což dalo hustou suspenzi. Produkt byl isolován filtrací, promýván hexanem (2000 ml) a sušen ve vakuu při teplotě 50 °C pro získání 188,52 gramů (43%) (D)N-acetyl-2-amino-5-fenylpentanové kyseliny.

^XH NMR ( DMSO-d₆) : ( 1,59-1,74 (m, 4H), 1,86 (s, 3H), 2,572,60 (m, 2H) , 4,22-4,26 (m, 1H) , 7,16-7,30 (m, 5H) , 8,02 (d, 1H), 12,39 (s, široký, 1H).

¹³C NMR ( DMSO-d₆) : ( 23,18, 28,13, 31, 66, 35, 54, 52,58,

126,56, 129,10, 142,67, 170,12, 174,48.

MS (FIA ) m/z 236,1 (M⁺) .

IR (KBr, cm’¹) 1625,08 (amid), 1700,24 (C=O) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro C13Í-L7NO3: C, 66,36; H, 7,28; N, 5,95.

- 144 0 » »· · • · · » · » · « • · • · · *

Nalezeno: C, 66,49; H, 7,00; N, 6,03.

Příprava lh

nh₂

I HCI

CO₂Et

Hydrochlorid ethylesteru kyseliny.

(D)-2-Amino-5-fenylpentanové

Roztok obsahující (D)-N-acetyl-2-amino-5-fenylpentanovou kyselinu (188,8 gramů, 0,8024 mol), ethanol (535 ml) a koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou (268 ml, 3,21 mol) byl zahříván na teplotu 85 °C a monitorován vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií. Vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií bylo zjištěno, že reakce nebyla dokončena po

14,5 hodinách a byla přidána dodatečná koncentrovaná kyselina chlorovodíková (50 ml). Vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií bylo zjištěno, že reakce byla dokončena po uplynutí 22,5 hodin. Voda byl azeotropicky destilována z reakční směsi kontinuální adicí a distilací 8000 ml ethanolu. Ethanol byl azeotropicky destilován z reakční směsi kontinuální adicí a distilací ethylacetátu (2000 ml). Po ochlazení roztoku na teplotu 0 °C produkt krystalizoval. Roztok obsahující produkt byl míchán po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C, filtrován a filtrační koláč byl sušen ve vakuu při teplotě 40 °C pro získání 199,0 gramů (96%) hydrochloridu ethylesteru 2-amino-5-fenylpentanové kyseliny.

- 145 ·* ·* • · · 4 • t> * ·

Teplota tání 117-121 °C.

^XH NMR ( DMSO-d₆) : ( 1,15-1,21 (t, 3H) , 1,50-1,89 (m, 4H) ,

2,48-2,67 (m, 2H) , 3,92-3, 98 (t, IH) , 4,08-4,25 (m, 2H) ,

7,12-7,29 (m, 5H), 8,76 (s, široký, 3H) .

¹³C NMR (DMSO-dg): ( 13,90, 25,97, 29,52, 34,41, 51,71,

61,56, 124,91, 125,81, 128,24, 141,27, 169,35.

MS (FIA ) m/z 222,3 (M⁺) .

IR (KBr, cm'¹) 1741,14 (C=O) .

[a] ²⁰d = -ll,17(c = 30, 62 mg/3ml, MeOH).

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₃H₂₀NO₂Cl: C, 60,58; H, 7,82; N, 5,43. Nalezeno: C, 60,45; H, 7,67; N, 5,55.

Příprava li

Suspenze obsahující N-t-BOC-a-aminoisomáselná kyselina (90,64 gramů, 0,446 mol), 2-chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5triazin (75,90 gramů, 0,425 mol), N-methyl morfolin (88,13 gramů, 0,871 mol) a diethylether (1000 ml) byl míchán při teplotě okolí až do ukončení, které bylo určeno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (3 hodin). D-2amino-5-fenylpentanové hydrochlorid ethylesteru kyseliny

- 146 (109,55 gramů, 0,425 mol) byl přidán a reakční směs míchán po dobu 16 hodin při teplotě okolí. Reakční směs byla rozdělen mezi 10% kyselina citrónová roztok (1000 ml) a ethylacetát (3 x 500 ml) . Organický fáze byl promýván 10% roztok kyseliny citrónové (3 x 500 ml), nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (3 x 500 ml), voda (1 x 500 ml), sušen použitím síranu sodného a koncentrován do sucha. Residuum bylo rekrystalizován z hexanu (3000 ml) pro získání 155,11 gramů požadované sloučeniny:

Teplota	tání 97-99	°C.
XH NMR	( CDCI3) : (	1,25·	-1,28 (t,	3H) ,	1,43	(s, 9H),	1,48
(s, 3H)	, 1,50 (s,	3H) ,	1,70-1,73	(m,	3H) ,	1,87-1,93	(m,
1H), 2,	62-2,67 (m,	2H) ,	4,16-4,21	(m,	2H) ,	4,57-4,62	(m,
1H), 4,	95 (s, 1H),	6, 96	(s, široký,	1H) ,	7,16	-7,19 (m,	3H) ,
7,26-7,	33 (m, 2H).
13C NMR	( CDCI3) :	( 14	, 53, 26, 32	27	,17,	28,67, 32	, 47,

35,73, 52,54, 57,17, 61,62, 126,21, 128,69, 128,79, 142,12, 154,99, 172,81, 174,69.

MS (FIA ) m/z 407,5 ([M+H]⁺).

IR (KBr, cm'¹) 1652,75, 1685,52 (amidy), 1741,73 (C=O) .

[cc]²⁰d = 7,83 (c = 10,22 mg/lml, MeOH).

UV (0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě : acetonitril) Xmax 215,6 nm.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C22H34N2O5: C, 65,00; H, 8,43; N, 6,89. Nalezeno: C, 65,23; H, 8,34; N, 6,94.

• ·

- 147 -

Příprava lj

Roztok obsahující produkt Přípravy li (152,53 gramů, 0,3752 mol) a tetrahydrofuran (884 ml) byl ochlazen na teplotu 5 °C. Roztok obsahující hydroxid lithný (26,96 gramů, 1,126 mol) a vodu (1419 ml) byl přidán po kapkách do reakční směsi v průběhu 10 minut udržujíce teplotu 5-10 °C. Ethanol (183 ml) byl přidán a reakční směs byla míchána při teplotě

5-10 °C až do ukončení, které bylo určeno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (2 hodiny). pH reakční směsi bylo upraveno na 2,0 použitím 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové udržujíce teplotu v rozmezí 5-10 °C. Produkt byl extrahován z roztoku ethylacetátem (3 x 500 ml). Ethylacetátové extrakty byly spojeny, sušeny použitím síranu sodného a koncentrovány do sucha pro získání 141,51 gramů (100%) požadované sloučeniny:

^XH NMR ( DMSO-d₆) : ( 1,32-1,37 (m, 15H) , 1,57-1,75 (m, 4H) ,

2,51-2,58 (m, 2H), 4,23-4,27 (m, 1H), 6,85 (s, široký, 1H),

7,15-7,28 (m, 5H), 7,42 (d, 1H), 12,5 (s, široký, 1H).

¹³C NMR ( DMSO-de) : ( 26,31, 27,85, 29, 00, 31,86, 35, 60,

52,53, 56,60, 78,95, 126,52, 129,05, 129,10, 142,69,

155,06, 174,40, 175,17.

MS (FIA ) m/z 379,5 ( [M+H]⁺) .

IR (KBr, cm^-1) 1641,98, 1692,22 (amidy), 1719,72 (C=O) .

[a]²⁰D = -5,73 (c = 10,48 mg/lml, MeOH) .

- 148 -

Elementární analýza:

Vypočteno pro C20H30N2O5: C, 63, 47; H, 7,99; N, 7,40. Nalezeno: C, 63,25; H, 7,84; N, 7,46.

Příprava 1L

N-Methyl morfolin (4,79 ml, 2 ekviv., 47,3 mm) byl přidán do míchané suspenze kyseliny N-Boc-a-aminoisomáselné (4,43 g, 21,7 mm, 1 ekviv.)· a 3,89 g (21,7 mm, 1,0 ekviv.) 2chlor-(4,6)-dimethoxy-1,3,5-triazinu (CDMT) v 100 ml diethyletheru. Po ukončení míchání reakční směsi při teplotě okolí po dobu 1,5 hodin byl přidán hydrochlorid esteru D-tryptofanu. Po ukončení míchání přes noc byla reakce zastavena přidáním 150 ml 10% roztok vodné kyseliny citrónové. Vrstvy byly odděleny a etherová vrstva byl promýván 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml vody. Hydroxid lithný (2,43 g, 5 ekviv.) byl rozpuštěn v 100 ml vody a roztok byl přidán do diethyletherového roztoku a míchán usilovně po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Vrstvy byly odděleny a pH vodných vrstev byl upraveno na 5,6 pomocí 1M HC1. pH bylo potom upraveno na 3,95 10% roztokem kyseliny citrónové a vodná vrstva byla extrahována 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátové vrstvy byly promývány solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a

- 149 -

filtrovány. Těkavé látky byly odstraněn za vakua pro získání 82 % výtěžku požadovaného produktu ve formě bílé pěny.

¹H NMR je konsistentní se strukturou.

Příprava 2A

Do roztoku 4-methoxyfenyloctové kyseliny (98 g, 590 mmol) v absolutním ethanolu (300 ml) byla přidána p-toluensulfonová kyselina (20 g, 105 mmol) . Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku a udržován při této teplotě po dobu 5 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí a koncentrována do sucha. Výsledný olej byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 20% ethylacetát/hexany) pro získání 102 g (89%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR (d, DMSO) 1,17 (t, J = 8,7 Hz, 3H) , 3,56 (s, 2H) ,

3,73 (s, 3H) , 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,87 (d, J = 8,7

Hz, 2H), 7,17 (d, 8,7 Hz, 2H);

MS (iontový spray) 195,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C11H14O3: C, 68,02; H, 7,27.

Nalezeno: C, 67,95, 7,17.

- 150 Příprava 2B

Do roztoku produktu Přípravy 2A (40 g, 200 mmol) v tetrachlormethanu (500 ml) byl přidán N-bromsukcinimid (37 g, 206 mmol) a hydrobromová kyselina (4 kapky 48% vodného roztoku). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku a udržována při této teplotě po dobu 5 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí, filtrována a koncentrována. Výsledný olej byl čištěn mžikovou chromatografii (silikagel, chloroform) pro získání 51,1 g (94%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR (d, DMSO) 1,19 (t, J = 8,4 Hz, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 4,18 (m, 2H), 5,88 (s, IH), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H);

MS (FD) 272, 274 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro CnHi₃BrO₃: C, 48,37; H, 4,80.

Nalezeno: C, 48,52, 4,77.

- 151 • · · · • · ► · · · · ► · · 4

Příprava 3 o

/

Do roztoku produktu Přípravy 2B (49,5 g, 181 mmol) míchaného v dimethylformamidu (500 ml) při teplotě okolí byl přidán 4-nitroimidazol (20,5 g, 181 mmol) a uhličitan draselný (75 g, 543 mmol). Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs filtrována a koncentrována. Výsledný olej byl rozdělen mezi ethylacetát vodu extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány sodným, filtrovány a byl čištěn mžikovou gradient 30-70% solankou, sušeny nad síranem koncentrovány. Výsledný olej chromatografií (silikagel, ethylacetáty/hexany) pro získání 33,6 g (61%) požadovaného produktu ve formě oranžového oleje, který v klidu tuhnul:

^XH NMR (d, DMSO) 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,78 (s, 3H) ,

4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,57 (s, 1H) , 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,92 (s, 1H) , 8,38 (s,

1H) ;

MS (iontový spray) 306 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C14H15N3O5: C, 55,08; H, 4,95; N, 13,76. Nalezeno: C, 54,93; H, 4,89; N, 13,82.

- 152 • ·

Příprava 4

Do suspenze 10% paládia na uhlí (6,0 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) byla přidána suspenze produktu Přípravy 3 (8,4 g,

27,5 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs byla umístěna pod vodíkovou atmosféru (40 mm Hg) použitím Parrova přístroje dokud redukce nebyla ukončena a potom byla filtrována přes celit. Do výsledného roztoku míchaného při teplotě okolí byl přidán produkt Přípravy ld (10,5 g,

27,5 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (4,1 g, 30,3 mmol) a 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (6,3 g, 30,3 mmol). Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs koncentrována a výsledný olej byl suspendován v ethylacetátu a filtrován. Roztok byl zředěn vodou a potom extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledný surový materiál byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 3% methanol/chloroform) pro získání 14,4 g (83%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

• · • · · · * · · • · · · ·

^XH NMR (d, DMSO) 1,78 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,27-1,32 (m,

15H) , 3,60 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,20 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 4,57 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,20-7,35 (m, 10H), 7,40 (m, 1H), 7,52 (s, 1H) ;

MS (iontový spray) 638 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃3H4₃NsO₈: C, 62,15; H, 6,80; N, 10,98. Nalezeno: C, 62,41; H, 6,85; N, 11,09.

Příprava 5

Do roztoku produktu Přípravy 4 (14,4 g, 23 mmol) míchaného v dioxanu (150 ml) při teplotě okolí byl přidán roztok hydroxidu lithného (0,65 g, 27,6 mmol) ve vodě (75 ml). Po uplynutí 20 minut byla reakční směs okyselena na pH = 2,9 pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové. Do výsledného roztoku byla přidána voda a ethylacetátová směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány pro »4 · ·

- 154 »6 4 » « · * • ••444 ·· • · · 4 • 4 · 4 · získání 13,0 g (93%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 1,25-1,40 (m, 15H) , 3, 65-3,70 (m, 2H) ,

3,76	(s,	3H) ,	4,44 (d, J	=3,4 Hz, 2H), 4,57	(m,	IH) ,	6,20
(s,	IH) ,	6, 97	(d, J = 3,4	Hz, 2H), 7,15-7,35	(m,	10H) ,	7,42
(m,	IH) ,	7,53	(s, IH), 10,	.2 (s, IH);

MS (iontový spray) 610,7 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H39N5O8: C, 61,07; H, 6,45; H, 11,49. Nalezeno: C, 60,90; H, 6,43; N, 11,32.

Příprava 6

Do roztoku produktu Přípravy 5 (8,0 g,13,0 mmol) míchaného v dimethylformamidu (150 ml) při teplotě okolí byl přidán 4-methylpiperidin (1,6 ml, 13,0 mmol), 1hydroxybenzotriazol (2,0 g, 14,3 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (3,0 g, 14,3 mmol). Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs filtrována a koncentrována. Výsledný materiál byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu a extrahován ethylacetátem. Spojené

- 155 ♦ · t· organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha. Výsledný surový materiál byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 3% methanol/chloroform) pro získání 7,65 g (85%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

*H NMR (d, DMSO) 0,2 (m, 1H) , 0,50 (d, J = 6,0 Hz, 1,5 H) ,

0,80 (d, J = 6,0 Hz, 1,5 H), 1,05 (m, 1H) , 1,22-1,45 (m, 15H), 1,50-1,65 (m, 4H) , 2,65 (m, 1H) , 3,00 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 4,37 (m, 1H) , 4,404,50 (m, 2H) , 4,60 (m, 1H) , 6,62 (d, J = 13 Hz, 1H) , 6,98 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 7,10-7,45 (m, 11H), 10,15 (br s, 1H) ; MS (iontový spray) 691,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H50N6O70,6H₂O: C, 63,34; H, 7,35; N, 11,98. Nalezeno: C, 63,25; H, 7,03; 11,87.

Příklady 1 a 2

Do roztoku produktu Přípravy 6 (7,26 g, 10,5 mmol) míchaného v dichlormethanu (25 ml) při teplotě okolí byla přidána kyselina trifluoroctová (10 ml). Po uplynutí 4 • · • ·

- 156 -

hodin byla reakční směs vlita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanů sodného a extrahována chloroformem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány pro získání 6,12 g (99%) volné báze ve formě snědé pěny. Diastereomerický materiál (3,0 g) byl chromatografován na 8 x 15 cm Prochrom koloně naplněné chirální fází Kromasil CHI-DMP použitím směsi 3A alkoholu (13% objemově), dimethylethylaminu (0,2% objemově) v heptanu s průtokem 250 ml/minut jako vymývacího rozpouštědla pro získání individuálních diastereomerů v čisté formě:

Příklad 1. Isomer 1

Do roztoku purifikovaného isomeru v ethylacetátu byl přidán nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Výsledná suspenze byla koncentrována do sucha pro získání 1,1 g (37%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

XH NMR (d, DMSO) 0,50 (d, J = 6,0 Hz, 1,5 Η) , 0,80 (d,	J =
6,0 Hz, 1,5 H)	, 1,16 (m, IH), 1,35 (m, IH), 1,50-1,70	(m,
8H), 2,60-2,70	(m, 2H) , 3,03 (m, IH) , 3,65-3,80 (m,	6H) ,
4,40 (m, IH) ,	4,53 (s, 2H) , 4,75 (m, IH) , 6,90-7,08	(m,
3H), 7,25-7,45	(m, 9H), 8,20-8,40 (m, 4H), 8,61 (d, J=	7,5
Hz, IH), 11,15	(br s, IH) ;

t_R = 7,93 minut;

MS (iontový spray) 591,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H₄₂N₆O₅.2HC1: C, 57,92; H, 6,69; N, 12,66. Nalezeno: C, 57,72; H, 6,47; N, 12,42.

Příklad 2. Isomer 2

- 157 Do roztoku purifikovaného isomeru v ethylacetátu byl přidán nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Výsledná suspenze byla koncentrována pro získání 0,98 g (33%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR (d, DMSO) 0,50 (d, J = 6,0 Hz, 1,5 H) , 0,80 (d, J = 6,0 Hz, 1,5 H) , 1,16 (m, 1H) , 1,35 (m, 1H) , 1,50-1,70 (m, 8H) , 2,60-2,70 (m, 2H) , 3,03 (m, 1H) , 3,65-3,80 (m, 6H) , 4,40 (m, 1H), 4,53 (s, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 6,90-7,08 (m, 3H), 7,25-7,45 (m, 9H), 8,20-8,40 (m, 4H), 8,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 11,15 (br s, 1H);

t_R = 11,78 minut;

MS (iontový spray) 591,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₂H₄₂N₆O₅.2.2HC1: C, 57,29; H, 6,64; N, 12,53. Nalezeno: C, 57,23; H, 6,29; N, 12,57.

Příprava 7

Reakce produktu Přípravy 5 (0,6 g, 1,0 mmol), hydrochloridu

4-(4-fluorbenzoyl) piperidinu (0,24 g, 1,0 mmol), triethylaminu (0,15 ml, 1,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu

- 158 (0,16 g, 1,1 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol) v dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,58 g (73%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 1,20-1,40 (m, 18H) , 1,40-1, 90 (m, 3H) ,

2,83 (m, 1H), 3, 55-3,73 (m, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 3,85 (m, 1H), 4,45 (d, J = 3,8 Hz, 2H) , 4,60 (m, 1H) , 6,65 (d, J =

10,93 Hz, 1H), 6, 95-7,05 (m, 2H) , 7,10-7,20 (m, 2H), 7,207,50 (m, 11H), 8,00-8,10 (m, 2H), 10,15 (br s, 1H) ;

MS (FD) 798,7 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C43H5iFN₆O₈: C, 64,65; H, 6,43; N, 10,53. Nalezeno: C, 64,38; H, 6,48; N, 10,61.

Příklady 3 a 4

Reakce produktu Přípravy 7 (0,53 g, 0,66 mmol) a kyseliny trif luoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml) , jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,34 g (74%) požadované směsi diastereomerů ve formě snědé pěny. Tento materiál (0,11 g) byl čištěn vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (8 x

- 159 15 cm Prochrom kolona naplněná chirální fází Kromasil CHIDMP, vymývací rozpouštědlo směs 3A alkoholu a dimethylethylaminu v heptanu) pro získání individuálních diastereomerů, které byly přeměněny na jejich hydrochloridové soli jak je popsáno v Příkladu 1.

Příklad 3. Isomer 1.

JH NMR (d, DMSO) 1,15-1,20 (m, 6H), 1,20-1,60	(m,	3H)	, 1,70
(m,	IH), 2,90 (m, IH) , 3,55-3,70 (m, 4H) ,	3,75	(s	, 3H) ,
3,85	(m, IH) , 4,40 (m, IH) , 4,40-4,55 (m,	2H) ,	4,	60	(m,
IH) ,	6,65 (d, J = 11 Hz, IH), 7,00-7,05 (m	2H) ,	7,	20	(m,
IH) ,	7,20-7,40 (m, 13H), 8,00-8,10 (m, 2H) ,	10,	40	(br s,

IH) ;

t_R = 6,4 minut;

MS (iontový spray) 699,7 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₈H43FN₆O₆: C, 65,31; H, 6,20; N, 12,03. Nalezeno: C, 65,08; H, 6,18; N, 11,87.

Příklad 4. Isomer 2 XH NMR (d, DMSO) 1,:	15-1,20 (m, 6H), 1,20-1,60	(m, 3H)	, 1,70
(m,	IH), 2,90 (m,	IH) , 3,55-3,70 (m, 4H) ,	3,75 (s	, 3H) ,
3,85	(m, IH) , 4,40	(m, IH) , 4,40-4,55 (m,	2H), 4,	60 (m,
IH) ,	6,65 (d, J =	11 Hz, IH), 7,00-7,05 (m	2H), 7,	20 (m,
IH) ,	7,20-7,40 (m,	13H) , 8,00-8,10 (m, 2H),	10,40	(br s,
IH) ; tR —	8,0 minut;

MS (vysoké rozl.) vypočteno pro C₃₈H4₄FN₆O₆: 699,3306. Nalezeno: 699,3313.

- 160 Příprava 8

Reakce produktu Přípravy 5 (1,0 g, 1,7 mmol), piperidinu (0,17 ml, 1,7 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,25 g, 1,9 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol) a dimethylformamidu (15 ml), jak je popsáno v Přípravě, 6 dala 0,7 g (60%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 0,97 (m, 1H) , 1,25-1,40 (m, 15H) , 1,401,55 (m, 7H) , 3,30-3,45 (m, 2H) , 3,60 (m, 1H) , 3,67 (m,

1H) , 3,75 (s, 3H) , 4,45 (d, J = 3,4 Hz, 2H) , 4,57 (m, 1H) , 6,62 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (m, 1H) , 7,257,45 (m, 10H), 10,15 (br s, 1H);

MS (iontový spray) 677,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₆H₄₈N₆O₇: C, 63,89; H, 7,15; N, 12,42. Nalezeno: C, 63,97; H, 6,99; N, 12,44.

- 161 Příklad 5

Reakce produktu Přípravy 8 (0,68 g, 1,0 mmol) a kyseliny trif luoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,6 g (93%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR (d, DMSO) 0,95 (m, IH) , 1,30-1,60 (m, 11H) , 3,20-

3,40	(m, 3H) ,	3,60-3,75 (m,	3H)	, 3,78 (s,	3H) ,	4,50-4	,55
(m,	2H), 4,75	(m, IH), 6,80	(s,	IH), 7,05	(d, J	= 9,0	Hz,
2H) ,	7,25-7,35	(m, 7H), 7,37	(d,	J = 8,7 Hz	, 2H) ,	8,10	(m,
IH) ,	8,20-8,30	(m, 3H), 8,58	(d,	J = 7,6 Hz,	IH) ,	11,00	(br

s, IH);

MS (iontový spray) 577,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃iH₄oN₆05’2.2HC1: C, 56, 68; H, 6,48; N, 12,79. Nalezeno: C, 56,70; H, 6,64; N, 12,37.

• · • · > · · » · · · ·

- 162 Příprava 9

Reakce produktu Přípravy 5 (1,42 g, 2,3 mmol), methylesteru d-prolinu (0,3 g, 2,3 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,35 g, 2,5 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,53 g, 2,5 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,99 g (60%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 1,25-1,40 (m, 18H) , 1,75-1,90 (m, 2H) ,

2,40 (m, 1H) , 3,30 (m, 1H) , 3, 60-3,80 (m, 7H) , 4,40 (m, 1H), 4,45-4,50 (m, 2H) , 4,57 (m, 1H) , 6,50 (m, 1H) , 6,957,05 (m, 2H), 7,10-7,40 (m, 11H), 10,20 (br s, 1H);

MS (iontový spray) 721,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H₄₈N₆O₉: C, 61,65; H, 6,71; N, 11,66. Nalezeno: C, 61,42; H, 6,43; N, 11,65.

- 163 Příklad 6

Reakce produktu Přípravy trifluoroctové (2 ml) v popsáno v Příkladu 1, (0,87 g, 1,2 mmol) a kyseliny dichlormethanu (6 ml), jak je dala 0,58 g (70%) požadovaného produktu:

^XH NMR (d, DMSO) 1,40-1,60 (m, 6H) , 1,75-1, 95 (m, 3H), 2,20 (m, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 3,60-3,80 (m, 9H) , 4,40 (m, 1H) ,

4,50-4,55 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,70 (s, 1H) , 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40-7,45 (m, 9H), 8,05 (m, 1H), 8,20-8,30 (m, 3H), 8,55 (m, 1H), 10,95 (m, 1H) ;

MS (iontový spray) 621,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃2H4₀N₆O7.2.3HC1: C, 54,55; H, 6,05; N, 11,93. Nalezeno: C, 54,46; H, 5,81; N, 11,79.

• ·

Příprava 10

Do suspenze 5% paládia na uhlí (1,75 g) a tetrahydrofuranu (120 ml) byl přidán produkt Přípravy 3 (3,51 g, 11,5 mmol). Reakční směs byla umístěna pod vodíkovou atmosféru (40 mm Hg) v Parrově přístroji po dobu 2 hodin a potom filtrován přes celit. Filtrát byl následně přidán do roztoku produktu Přípravy lj (4,33 g, 11,5 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidu (2,60 g, 12,6mmol) a 1hydroxybenzotriazolu (1,72 g, 12,6 mmol) míchaných v o

tetrahydrofuranu (50 ml) při teplotě 0 C. Po uplynutí 16 hodin při teplotě okolí byla reakční směs koncentrována. Výsledné residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, filtrováno a výsledný filtrát byl koncentrován. Surové residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, gradient 90 % ethylacetát/hexany až 10 % methanol/ethylacetát) pro získání 4,5 g (62 %) požadovaného produktu ve formě světle oranžové pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 636 (M + 1) .

165 • · « ► · · « ► · · ' ί · · « • · · ·

Analýza pro (C34H45N5O7) C, Η, N.

Příprava 11

Do roztoku produktu Přípravy 10 (1,01 g, 1,59 mmol) míchaného v tetrahydrofuranu (30 ml) a vody (15 ml) byl při teplotě okolí přidán hydroxid lithný (0,26 g, 6,30 mmol). Po uplynutí 25 minut byla reakční směs koncentrována a výsledné residuum bylo zředěno vodou a extrahováno diethyletherem. Vodné extrakty byly okyseleny na pH 2-3 pomocí IN kyseliny chlorovodíkové a potom extrahovány ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny použitím síranu sodného a koncentrovány pro získání 0,96 g (99 %) požadované sloučeniny ve formě světle snědé pěny, která byla použita bez dalšího čištění:

NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 608 (M + 1).

Elementární analýza (C32H41N5O7)

C: vypočteno 63,25; nalezeno, 62,68, Η, N.

• · • · · · • ·

- 166 Příprava 12

Do roztoku produktu Přípravy 11 (0,93 g, 1,53 mmol) míchaného v dichlormethanu (25 ml) při teplotě okolí byl přidán N-methylmorfolin (0,20 ml, 1,83 mmol) a 2-chlor(4,6)-dimethoxy-1,3,5-triazin (0,35 g, 1,99 mmol). Po uplynutí 1 hodiny byl přidán 4-methylpiperidin (0,20 ml, 1,68 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin, kdy byl přidán 2-chlor-(4,6)-dimethoxy1,3,5-triazin (0,10 g, 0,70 mmol). Po uplynutí 1 hodiny byla reakční směs koncentrována a výsledné residuum čištěno mžikovou chromatografii (silikagel, gradient ethylacetátu/methanolu) pro získání požadované sloučeniny ve formě světle žluté pevné pěny (0,875 g, 83%):

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 689 (M + 1).

Elementární analýza (C38H52N6O6) C,H,N.

* ·

- 167 Příklad 7

Do roztoku produktu Přípravy 12 (0,77 g, 1,12 mmol) a anisolu (0,13 ml, 1,13 mmol) míchaných v dichlormethanu (20 ml) při teplotě 0 C byla přidána kyselina trifluoroctové. Po uplynutí 3-4 hodin byla reakční směs zahřáta na teplotu okolí a potom byla reakce ukončena vlitím na nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla sebrána a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly promývány vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou, solankou, potom sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Výsledný materiál byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, gradient 5% methanolu/ 95% ethylacetátu až 5% triethylaminu/10% methanolu/ 85% ethylacetátu) pro získání 0,63 g (95 %) požadované směsi diastereomerů ve formě bělavé pevné pěny. Směs (190 mg) byl separována chirálni vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií [plnicí materiál Kromasil, 15% « »

- 168 3A alkohol/ 85% heptan (hmot./ 0,2% dimethylaminu)] pro získání dvou požadovaných diastereomerů. Do roztoku diastereomerů 2 (65 mg) (retenční doba = 9,00 minut) míchaného v ethylacetátu (5 ml) byl přidán nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn vakuovou filtrací a proplachován diethyletherem pro získání požadované sloučeniny (60 mg) ve formě bílé amorfní pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 589 (M + 1).

Analýza (C₃₃H₄₄N₆O₄-2HC1) C, Η, N.

Příprava 13

Do roztoku z Přípravy 3 (3,00 g, 9,84 mmol) míchaného v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (5 ml) byl přidán hydroxid sodný (20 ml 5 N vodného roztoku). Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí dokud hydrolýza nebyla ukončena a následně byla okyselena na pH 2,0 vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem, sušena nad síranem sodným a koncentrována. Výsledná karboxylová kyselina byl spojena s pyrrolidinem • «

169 • · ·· < · (0,710 g,10 mmol), hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (1,35 g, 10 mmol) a 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (2,06 g, 10,0 mmol) míchaný v tetrahydrofuranu (100 ml) při teplotě okolí. Po uplynutí 18 hodin byla směs koncentrována, residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a potom filtrováno a koncentrováno. Čištění mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) poskytlo 2,74 g (84%) požadovaného produktu:

MS: (M+H)⁺ 331,2;

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ( 8,19 (d, 1 hodiny, J = 1,51 Hz), 7,80(d, 1 hodiny, J = 1,51 Hz), 7,45 (d, 2 hodiny, J = 8,67 Hz),7,02(d, 2 hodiny, J = 8,67 Hz), 6,58 (s, 1H) , 3,77 (s, 3H),3,75-3,60 (m, 1H) 3,45-3,30 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, 1H)1,95-1,60 (m, 4H);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci6Hi₈N₄O₄: C, 58,18; H, 5,49;N, 16,96. Nalezeno: C, 58,44; H, 5,45; N, 16,87.

Příprava 14

Produkt Přípravy 13 (1,13 g, 3,42 mmol) byl přidán do směsi • · • · · ·

- 170 10% paládium/uhlík (0,65 g) a paládium/saze (0,15 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) a směs byla třepána pod vodíkovou atmosférou (38 psi) v Parrově přístroji. Po ukončení redukce byla reakční směs filtrována přes celit a filtrát okamžitě spojen s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (0,71 g, 3,45mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (0,46 g, 3,40 mmol), produktem Přípravy lj (1,30 g, 3,44 mmol) a dalším tetrahydrofuranem (60 ml). Po ukončení míchání přes noc při teplotě okolí byla směs koncentrována a residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a potom filtrováno. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) , což poskytlo l,50g (66%) požadovaného produktu, který byl používán bez dalšího čištění.

Příklad 8

Do roztoku produktu Přípravy 14 (1,45 g, 2,20 mmol) v dichlormethanu (30 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (10 ml). Po uplynutí 2 hodin byla směs koncentrována a residuum bylo zpracováno přebytkem vodného

- 171 hydrogenuhličitanu sodného a extrahováno. Spojené organické extrakty byly koncentrovány a výsledné residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) pro získání 0,68 g požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

MS: (M+H)⁺ 561,3.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H40N6O4.0.2 CHCI3: C, 64,11; H, 6,93;N, 14,38.

Nalezeno: C, 64,19; H, 7,19; N, 14,50.

Isomerická směs (1,72 g) byla oddělena jak bylo popsáno výše v Příkladu 7 pro získání 0,64 g isomeru 1 (t_R = 7,50 minut) a 0,49 g isomeru 2 (t_R = 10,15 minut). Isomer 2 (486 mg, 0,87 mmol) byl rozpuštěn v minimálním množství ethylacetátu a zpracován přebytkem nasycené kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Koncentrace a následné odpaření z diethyletheru umožnilo získání 580 mg bělavé pevné látky:

MS: (M+H)⁺ 561,3, 562,4.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3iH₄oN₆04'3.0 HC1: C, 55,57; H, 6,47; N, 12,54.

Nalezeno: C, 56,40; H, 6,43; N, 12,20.

• · • · • ·

- 172 -

Příprava 15

Produkt Přípravy 13 (0,85 g, 2,57 mmol) byl spojen s 10% paládium/uhlík (0,50 g) a paládium/saze (0,15 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) a směs byla třepána pod vodíkovou atmosférou (38 psi) v Parrově přístroji. Po ukončení redukce byl katalyzátor odstraněn filtrací přes celit a amin/tetrahydrofuranový roztok byl okamžitě spojen s 1,3dicyklohexylkarbodiimidem (0,53 g, 2,57 mmol), 1hydroxybenzotriazolem (0,35 g, 2,57 mmol), produktem Přípravy 1L (1,00 g, 2,57 mmol) a dalším tetrahydrofuranem (60 ml) . Po ukončení míchání přes noc při teplotě okolí byla směs koncentrována a residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a filtrováno. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol), což dalo 1,62 g požadovaného produktu, který byl používán bez dalšího čištění.

• · ·

- 173 Příklad 9

Sloučenina z Přípravy 15 (1,57

2,34 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (25 ml) a byla přidána kyselina trifluoroctová (10 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2,5 hodin, koncentrována a residuum bylo zpracováno přebytkem vodného hydrogenuhličitanu sodného. Vodná směs byla extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly koncentrovány a sušeny. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu (chloroform/methanol) pro získání 0,71 g (53 %) požadovaného produktu:

MS: (M+H)⁺ 572,5.

NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H37N7O4.0.35 CHC1₃: C, 61,38; H, 6,14; N, 15,98.

Nalezeno: C, 61,36; H, 6,11; N, 16,08.

- 174 • ·

Směs isomerů (2,16 g) byla oddělena jak bylo popsáno výše v Příkladu 7 pro získání 1,10 g isomeru 1 (t_R = 10,34 minut) a 0,80 g isomeru 2 (t_R = 13,70 minut). Produkt odvozený z isomeru 2 (0,80 g, 1,40 mmol) byl rozpuštěn v minimálním množství ethylacetátu a výsledný roztok zpracován přebytkem kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Roztok byl potom koncentrován pro získání 0,88 g (82 %) požadovaného produktu ve formě bělavé pevné látky: MS: (M+H)⁺ 572,3, 573,4.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃iH₃₇N₇O₄.3.0 HC1: C, 54,67; H, 5,92; N,

14,40.

Nalezeno: C, 54,25; H, 5,89; N, 13,35.

Příprava 16

Do roztoku produktu Přípravy 3 -411159- (5,75 g,18,9 mmol) míchaného při teplotě okolí v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán hydroxid sodný (25 ml 5 N vodného roztoku) spolu s vodou (15 ml) a ethanolem (10 ml) . Po ukončení hydrolýzy byla směs okyselena na pH 2,0 vodnou kyselinou

- 175 chlorovodíkovou a extrahována. Spojené organické extrakty byly sušeny, filtrovány a koncentrovány pro získání požadovaného produktu s kvantitativním výtěžkem ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ( 14,05-13,60 (bs, 1H) , 8,34 (s,

1H) 7,90 (s, 1H), 7,45 (d, 2 hodiny, J = 8,67 Hz), 7,00 (d, 2 hodiny, J = 8,67 Hz), 6,42 (s, 1H), 3,77 (s, 3H).

FDMS: 277 (M)⁺

Elementární analýza:

Vypočteno pro C12H11N3O5.0.67 H₂O: C, 49,82; H, 4,30;N, 14,52.

Nalezeno: C, 50,05; H, 4,01; N, 14,12.

Příprava 17

Sloučenina z Přípravy 16 (2,50 g,9,0 mmol) byla spojena s vodným dimethylaminem (40%, 1,15 ml, 9,0 mmol), hydrátem 1hydroxy-benzotriazolu (1,22 g, 9,0 mmol) a 1,3dicyklohexylkarbodiimidem (1,86 g, 9,0 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) a směs byla míchána při teplotě okolí. Po uplynutí 18 hodin byla směs koncentrována a ·· ·· · · ·· • · · · · · <

• ···· · 9 9 4

176 residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a filtrováno. Filtrát byl koncentrován a výsledné residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) pro získání 1,83 g (67%) požadovaného produktu:

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ( 8,14 (s, IH) 7,76 (s, IH) , 7,42 (d, 2 hodiny, J = 8,67 Hz), 7,00 (d, 2 hodiny, J = 8,67 Hz), 6,78 (s, IH), 3,77 (s, 3H) , 2,91 (2, 3H) , 2,85 (s, 3H) .

ESMS: (M+H)⁺ 305,2.

Příprava 18

Sloučenina z Přípravy 17 (1,26 g, 4,14 mmol) byla kombinována s 10% paládiem/uhlík (0,70 g) a paládiem/saze (0,15 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) a směs byla třepána pod vodíkovou atmosférou (38 psi) v Parrově přístroji. Po ukončení redukce byl katalyzátor odstraněn filtrací přes celit roztok byl okamžitě spoj en

1,3dicyklohexylkarbodiimidem (0,82 g, mmol), monohydrátem 1• ·

- 177 hydroxybenzotriazolu (0,54 g, 4,0 mmol), produktem Přípravy 1j, (1,50 g, 3,97 mmol) a dalším tetrahydrofuranem (60 ml).

Po ukončení míchání přes noc při teplotě okolí byla směs koncentrována a výsledné residuum bylo suspendováno v filtrováno. Filtrát byl čištěno silikagelovou což poskytlo koncentrován a chromatografií l,50g (57%) ethylacetátu a residuum bylo (chloroform/methanol), požadovaného produktu.

MS: (M+H)⁺ 635,6.

¹H NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H4₆N₆O₆: C, 64,33; H, 7,30; N, 13,24. Nalezeno: C, 64,09; H, 7,09; N, 13,01.

Příklad 10

Do roztoku sloučeniny Přípravy 18 (1,45 g, 2,29 mmol) míchané v dichlormethanu (50 ml) při teplotě okolí byla přidána trifluoroctová kyselina (15 ml) . Po uplynutí 3 hodin byla reakční směs koncentrována a residuum bylo

- 178 zpracováno přebytkem vodného hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) pro získání 0,73 g (60 %) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky: (60%.

ESMS: (M+H)⁺ 535,4.

¹H NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂9H₃₈N6O₄.0.05 CHCI3: C, 64,54; H, 7,09; N, 15,54.

Nalezeno: C, 64,28; H, 6,70; N, 15,35.

Diastereomerická směs (2,35 g) byl separována vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (8 x 15 cm Prochrom kolona naplněná chirální fází Kromasil CHI-DMP použitím vymývacího rozpouštědla směsi 3A alkoholu a dimethylethylaminu v heptanu pro získání individuálních diastereomerů v čisté formě (isomer 1, isomer 2 (1,03 g,

Do roztoku isomeru 2 (1,03 g, 1,93 mmol) byl přidán nasycený roztok kyseliny ethylacetátu. Výsledný roztok byl t_R = 7,84 minut), t_R = 10,27 minut) v ethylacetátu chlorovodí kové koncentrován, zpracován diethyletherem a koncentrován pro získání 1,23 g požadovaného produktu ve formě bělavé pevné látky:

ESMS: (M+H)⁺ 535,3, 536,4.

¹H NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂9H₃₈N₆O4.3.0 HC1: C, 54,08; H, 6,42; N, 13,05.

Nalezeno: C, 54,12; H, 6,38; N, 12,86.

- 179 Příprava 19

Sloučenina z Přípravy 17 (0,73 g, 2,38 mmol) byla spojena s 10% paládiem/uhlík (0,50 g) a paládiem/saze (0,10 g) v tetradyrofuranu (40 ml) a směs byla třepán pod vodíkovou atmosférou (38 psi) v Parrově přístroji. Po ukončení redukce byl katalyzátor odstraněn filtrací přes celit a výsledný roztok byl okamžitě spojen s dicyklohexylkarbodiimidem (0,49 g, 2,38 mmol), monohydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (0,32 g, 2,37 mmol), produktem Přípravy 1L (0,93 g, 2,39 mmol) a dalším tetrahydrofuranem (60 ml) . Po ukončení míchání přes noc při teplotě okolí byla směs koncentrována a residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a filtrováno. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (chloroform/methanol) pro získání 0,76 g (50%) požadovaného produktu ve formě bělavé pevné látky, která byla používána bez dalšího čištění.

• ·

- 180 Příklad 11

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 19 (0,74 g, 1,15 mmol) míchané při teplotě okolí v dichlormethanu (30 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (10 ml). Po uplynutí 2 hodin byla směs koncentrována a residuum bylo zpracováno přebytkem vodného hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) pro získání 0,23 g (37%) požadovaného produktu:

ESMS: (M+H)⁺ 546,6.

¹H NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C29H35N7O4.0.25 CHC1₃: C, 61,05; H, 6,17; N, 17,04.

Nalezeno: C, 61,41; H, 6,32; N, 16,52.

Směs isomerů (2,00 g) byla oddělena jak je popsáno v Příkladu 10 pro získání 0,73 g isomeru 1 (t_R = 9,85 minut) a 0,82 g isomeru 2 (t_R = 12,87 minut). Do roztoku isomeru 2 • · • · • 4

- 181 4 4 4 4 4 4 4 « 4 4 4 4444 4 • »44444 4 · 444

4 4444 444

444 4 44 44 44 (0,82 g, 1,50 mmol) míchaného v ethylacetátu a methanolu byl přidán nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Výsledná směs byla koncentrována pro získání 0,84 g požadovaného produktu:

ESMS: (M+H)⁺ 546,2, 547,3.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C29H35N7O4.3.0 HC1: C, 53,18; H, 5,85; N, 14,97.

Nalezeno: C, 53,73; H, 6,03; N, 14,04.

Příprava 20

Reakce (3,4-dimethoxyfenyl)octové kyseliny (30,0 g, 153 mmol) a p-toluensulf onové kyseliny (6,5 g, 33,8 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml) postupem podle Přípravy 1 dala

31,6 g (92%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje: ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 225 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci2H₁₆O₄: C, 64,27; H, 7,19.

Nalezeno: C, 64,08; H, 7,07.

- 182 Příprava 21

Reakce sloučeniny z Přípravy 20 (1,5 g, 6,7 mmol), Nbromsukcinimidu (1,3 g, 7,4 mmol), 2,2'-azobis(2methylpropionitrilu) (0,2 g) v tetrachlormethanu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 2, poskytla 2,03 g (100%) požadovaného produktu ve formě čirého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci2Hi5BrO₄: C, 47,54; H, 4,99.

Nalezeno: C, 47,64; H, 5,17.

Příprava 22

O • 4

- 183 Reakce produktu Přípravy 21 (13,3 g, 44 mmol), 4nitroimidazolu (5,0 g, 44 mmol) a hydridu sodného (2,1 g, 53 mmol) v tetrahydrofuranu (400 ml), jak je popsáno v Přípravě 3, poskytla 22,6 g (85%) požadovaného produktu ve formě snědého oleje.

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 334,1 (M-l) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C15H17N3O6.0. ICHCI3: C, 52,23; H, 4,96; N, 12,10.

Nalezeno: C, 52,55; H, 4,81; N, 11,85.

Příprava 23

Hydrogenace sloučeniny z Přípravy 22 (2,1 g, 6,3 mmol) s

10% paládiem na uhlí (1,5 g) v tetrahydrofuranu (100 ml)

- 184 ·* následovaná reakcí s produktem Přípravy ld (2,4 g, 6,3 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (0,97 g, 6,9 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (1,43 g, 6,9 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 2,08 g (49%) požadovaného produktu ve formě červené pěny:

NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 668,4 (M+l).

Příprava 24

Reakce produktu Přípravy 23 (426814) (1,93 g, 2,9 mmol) a hydroxidu lithného (0,08 g, 3,5 mmol) v dioxanu (50 ml) a vodě (25 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, poskytla 1,68 g (91%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 640,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃2H₄iN5O₉: C, 60,08; H, 6,46; N, 10,95. Nalezeno: C, 60,31; H, 6,75; N, 10,65.

r· »* ·· * · · · 0 · « » · ·» · *· «« * · » ·0 «0 0 · · ·

00*>0 0·

- 185 Příprava 25

Reakce produktu Přípravy 25 (426815) methylpiperidinu (0,16 hydroxybenzotriazolu (0,2

1,3 mmol), 4mmol), ΙΟ,8 g, ml, 1,3 g, 1,43 mmol) a l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,3 g, 1,43 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) , jak je popsáno v Přípravě 6, poskytla 0,56 g (60%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 721,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₈H52N₆O8: C, 63,31; H, 7,27; N, 11,66. Nalezeno: C, 63,18; H, 7,30; N, 11,60.

- 186 Příklad 12

Reakce sloučeniny z Přípravy 25 (0,5 g, 0,7 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,4 g (83%) požadované směs isomerů ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 621,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃3H44N₆O₆.2.3 kyselina chlorovodíkové: C, 56,25; H, 6,62; N, 11,93.

Nalezeno: C, 56,39; H, 6,33; N, 11,83.

- 187 Příprava 26

Reakce produktu Přípravy 24 (0,8 g, 1,3 mmol), hydrochloridu dimethylaminu (0,11 g, 1,3 mmol), triethylaminu (0,2 ml, 1,43 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,2 g, 1,43 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,3 g, 1,43 mmol) v dimethylformamidu (20 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,3 g (35%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^ΧΗ NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 667,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H₄₆N₆O₈: C, 61,25; H, 6,95; N, 12,60. Nalezeno: C, 60,83; H, 6,48; N, 12,45.

• ·

- 188 Příklad 13

Reakce produktu Přípravy 26 (0,28 g, 0,42 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,21 g (78%) požadované směsi isomerů ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (vysoké rozlišení) vypočteno pro C29H39N6O6: 567,2931. Nalezeno: 567,2938.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂9H38N₆O₆.2kyselina chlorovodí ková :

C, 54,46; H, 6,30; N, 13,14.

Nalezeno: C, 54,67; H, 6,08; N, 13,00.

- 189 Příprava 27

CF

Reakce kyseliny 4-trifluormethylfenyloctové (15,0 g, 73,4 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (2,8 g, 14,7 mmol) v absolutním ethanolu (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 1, dala 16,3 g (95%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR (d, DMSO) 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,80 (s, 2H) , 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H);

MS (FD) 232 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C11H11F3O2: C, 56, 90; H, 4,77.

Nalezeno: C, 56,81; H, 4,85.

Příprava 28

CF

O

Br

- 190 Reakce produktu Přípravy 27 (15,8 g, 68,0 mmol), Nbromsukcinimidu (12,5 g, 70 mmol) a 48% HBr (3 kapky) v tetrachlormethanu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 2, dala 19,8 g (94%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR (d, DMSO) 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 4,15-4,25 (m,

2H), 6,07 (s, IH), 7,78 (s, 4H);

MS (FD) 309, 311 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C_nH₁₀BrF3O2: C, 42,47; H, 3,24.

Nalezeno: C, 42,38; H, 3,13.

Příprava 29

cf,

Reakce produktu Přípravy 28 (51,8 g, 167 mmol), 4nitroimidazolu (18,8 g, 167 mmol) a uhličitanu draselného (51 g, 368 mmol) v N, N-dimethylformamidu (600 ml), jak je popsáno v Přípravě 3, dala 21,7 g (38%) požadovaného produktu ve formě viskózního oranžového oleje:

- 191 ^XH NMR (d, DMSO) 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,51 (s, 1H);

MS (iontový spray) 344 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C14H12F3N3O4: C, 48,99; H, 3,52; N, 12,24. Nalezeno: C, 49,03; H, 3,74; N, 11,96.

Příprava 30

cf₃

Hydrogenace produktu Přípravy 29 (8,5 g, 24,8 mmol) s 10% paládiem na uhlí (6,0 g) v tetrahydrofuranu (70 ml) následovaná kopulací s produktem Přípravy ld (9,5 g, 24,8 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (3,7 g, 27,3 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (5,6 g, 27,3 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 12,8 g (77%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

³H NMR (d, DMSO) 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,25-1,35 (m, 15H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,44 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,63 (s, 1H) , 7,23- 192 7,30 (m, 7H), 7,45 (m, 1H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,81 (d, J=

8,3 Hz, 2H), 10,25 (br s, 1H);

MS (iontový spray) 676,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H40F3N5O7: C, 58,66; H, 5,97; N, 10,36. Nalezeno: C, 58,58; H, 6,17; N, 10,27.

Příprava 31

Reakce produktu Přípravy 30 (12,3 g, 18,2 mmol) a hydroxidu lithného (0,52 g, 21,8 mmol) v dioxanu (100 ml) a vodě (75 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 11,8 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 1,20-1,35 (m, 15 Η) , 3,60 (m, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 4,45 (d, J = 2,6 Hz, 2H) , 4,60 (m, 1H) , 6,46 (s,

1H), 7,15 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 6H), 7,42 (m, 1H) , 7,577,65 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 10,25 (br s, 1H) ;

MS (iontový spray) 648,9 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro CaxHsgFsNsO?: C, 57,41; H, 5,60; N, 10,81. Nalezeno: C, 57,31; H, 5,59; N, 10,53.

• · • ·

- 193 Příprava 32

Reakce produktu Přípravy 31 (8,0 g, 12,3 mmol), 4methylpiperidinu (1,5 ml, 12,3 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (1,83 g, 13,5 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (2,8 g, 13,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (150 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 7,33 g (81%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 0,78 (d, J = 6,0 Hz, 1,5H), 0,84 (d, J = 6,0 Hz, 1,5H), 0,95 (m, IH), 1,25-1,35 (m, 16H) , 1,50-1,70 (m, 4H), 2,65 (m, IH), 3,60 (m, IH), 3,67 (m, IH), 3,80 (m, IH), 4,35-4,50 (m, 3H), 4,60 (m, IH), 6,88 (d, J = 9,8 Hz, IH) , 7,20-7,30 (m, 7H) , 7,45 (m, IH) , 7,48-7,55 (m, 2H) ,

7,60 (m, IH), 7,75-7,85 (m, 2H), 10,25 (br s, IH) ;

MS (iontový spray) 729 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H47F3N6O6: C, 60,98; H, 6,50; N, 11,53. Nalezeno: C, 61,24; H, 6,44; N, 11,77.

• 0

0

0 · ·

- 194 Příklady 14 a 15

Reakce produktu Přípravy 32 (7,0 g, 10,0 mmol) a kyseliny trif luoroctové (10 ml) v dichlormethanu (25 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 5,62 g (93%) požadovaného produktu (3,0 g) ve formě snědé pěny, která byla čištěna vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (8 x 15 cm Prochrom kolona naplněná chirálni fází Kromasil CHI-DMP s vymývacím rozpouštědlem: směs 3A alkoholu a dimethylethylaminu v heptanu) pro získání 1,5 g (45 %) isomeru 1 a 1,1 g (30 %) isomeru 2.

Příklad 14 (isomer 1):

1H NMR (d, DMSO) 0,25	(m, 1H) , 0,76 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H),
0,86 (d, J = 6,4 Hz,	1,5H), 1,00 (m,	1H) , 1,45-1,70	(m,
8H), 2,65-2,75 (m, 2H)	, 3,15 (m, 1H) ,	3,65-3,80 (m,	3H) ,
4,40 (m, 1H), 4,51 (s,	2H), 4,75 (m, 2H)	, 7,10 (d, J =	12,8
Hz, 1H), 7,20-7,40 (m,	6H), 7,58 (d, J :	=8,0 Hz, 1H),	7,67
(d, J = 8,0 Hz, 1H) ,	7,80-7,90 (m, 2H)	, 8,10 (br s,	1H) ,

- 195 • · · · ··· ··· « · · · • · · · ···· · · · · • · ···· ···· ··· · ·· ·· ·· ··

8,20-8,35 (m, 3H) , 8,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 10,95 (br s,

1H) ;

t_R = 8,23 minut;

MS (iontový spray) 629,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H39F3N6O4.2HC1: C, 54,78; H, 5,89; N, 11,98. Nalezeno: C, 54,85; H, 5,71; N, 11,70.

Příklad 15 (isomer 2):

^XH NMR (d, DMSO) 0,25 (m, 1H) , 0,76 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H),

0,86	(d, J = 6,4	Hz,	1,5H), 1,	00 (m,	1H) , 1,45-	1,70	(m,
8H) ,	2,65-2,75 (m,	2H)	, 3,15 (m	, 1H) ,	3,65-3,80	(m,	3H) ,
4,40	(m, 1H), 4,51	(s,	2H), 4,75	(m, 2H)	, 7,10 (d,	J =	12,8
Hz,	1H), 7,20-7,40	(m,	6H), 7,58	(d, J	= 8,0 Hz, 1	• H) ,	7,67
(d,	J = 8,0 Hz, 11	1) ,	7,80-7,90	(m, 2H)	, 8,10 (br	s,	1H) ,

8,20-8,35 (m, 3H) , 8,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 10,95 (br s,

1H) ;

t_R = 10,77 minut;

MS (iontový spray) 629,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3₂H₃₉F3N₆O4.2.2HC1: C, 54,22;H, 5,86; N,

11,85.

Nalezeno: C, 54,15; H, 5,84; N, 11,64.

·· · · ·· · · • · · · · · t ttt · · · · ·· · · · ·· · • ·· · · · · · • · ·· · · ·· • · · · · ·

- 196 Příprava 33

Reakce produktu Přípravy 31 (0,6

0,93 mmol) hydrochloridů 4-(4-fluorbenzoyl) piperidinu (0,23 g, 0,93 mmol), triethylaminu (0,15 hydroxybenzotriazolu (0,14 g dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,21 mmol) v dimethylformamidu (30 ml), jak je ml, 10,2 mmol) , 11,02 mmol) a l-(3g, 1,02 popsáno v

Přípravě 6, poskytla 0,35 g (45%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 1,25-1,35 (m, 15H) , 1,40-1,50 (m, 2H) ,

1,75 (m, IH) , 1,85 (m, IH) , 2,85-3, 00 (m, 2H) , 3,55-3,75 (m, 3H), 3,90 (m, IH) , 4,40-4,50 (m, 3H) , 4,60 (m, IH) ,

6,90 (m, IH), 7,25-7,40 (m, 12H), 7,50-7,60 (m, 3H), 8,038,10 (m, 2H), 10,20 (br s, IH);

MS (iontový spray) 837,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₄₃H₄₈F₄N₆O7: C, 61,71; H, 5,78; N, 10,04. Nalezeno: C, 61,53; H, 5,98; N, 9,95.

Reakce produktu Přípravy 33 (0,34 g, 0,4 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,2 g (63%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

XH NMR (d,	DMSO) 1,45-1,65 (m,	6H), 1,75 (m, 1H),	1,85	(m,
1H) , 2,85-	3,05 (m, 2H) , 3,25	(m, 1H), 3,60-4,00	(m,	7H) ,
4,40-4,55	(m, 3H), 4,75 (m, 1H)	, 7,05 (d, J = 10,6	Hz,	1H) ,
7,25-7,40	(m, 8H), 7,55-7,70	(m, 2H), 7,75-7,85	(m,	2H) ,
8,00-8,10	(m, 2H), 8,15-8,25 (m, 3H) , 8,50 (d, J =	: 7,2	Hz,

1H), 10,75 (br s, 1H);

MS (iontový spray) 737,0 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H40F4N6O5.2.4HC1: C, 55,37; H, 5,18; N,

10,20.

Nalezeno: C, 55,39; H, 5,45; N, 10,07.

·· • * ·

9 9

9 9 · 9

9 · · ► · · I

- 198 Příprava 34

Hydrogenace produktu Přípravy 29 (1,75 g, 5,1 mmol) s 10% paládiem na uhlí (1,4 g) v tetrahydroíuranu (60 ml) následovaná reakcí s produktem Přípravy 1L (2,0 g, 5,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (0,76 g, 5,6 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (1,16 g, 5,6 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 2,51 g (72%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 1,15-1,35 (m, 18H) , 3,05-3,15 (m, 2H) ,

4,25 (m,	2H) ,	4,65	(br s, IH),	6,62 (s, IH), 6,85	(m, IH) ,
6,95-7,08	(m,	2H) ,	7,20-7,30	(m, 2H), 7,40-7,55	(m, 2H),
7,55-7,65	(m,	3H) ,	7,82 (d, J	= 8,3 Hz, 2H), 10,	20 (br s,

IH) , 10,75 (br s, IH);

MS (iontový spray) 685 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H₃9F3N₆O₆.1H₂O: C, 58,11; H, 5,88; N, 11,96. Nalezeno: C, 58,15; H, 5,59; N, 11,92.

·

- 199 • · a »· ·· 00 • · · · 0 * fc « ··· · *> · 0 • » · 000 ♦ · ⁴

0 0 0 0 0 0 · 00 «0 · 0 ♦·

Příprava 35

Reakce produktu Přípravy 34 (2,2 g, 3,2 mmol) a hydroxidu lithného (0,1 g, 3,9 mmol) v dioxanu (50 ml) a vodě (25 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 2,1 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^TH NMR (d, DMSO), 1,15-1,35 (m, 15H) , 3,05-3,15 (m, 2H) ,

4,65 (br s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,98-7,10 (m, 2H) , 7,20-7,30 (m, 2H) , 7,40-7,55 (m, 2H) , 7,57-7,64 (m,

3H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 10,20 (br s, 1H), 10,75 (br s, 1H) , 13,80 (br s, 1H) ;

MS (iontový spray) 657,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H35F3N6O6: C, 58,53; H, 5,37; N, 12,80. Nalezeno: C, 59,28; H, 5,17; N, 12,65.

- 200 Příprava 36

Reakce produktu Přípravy 35 (0,7 g, 1,1 mmol), 4methylpiperidinu (0,13 ml, 1,1 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,17 g, 1,2 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,26 g, 1,2 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, poskytla 0,47 g (58%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 0,78 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 0,86 (d, J =

6,3 Hz, 1,5H), 1,15-1,35 (m, 18H), 1,50-1,70 (m, 3H), 2,602,70 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H) , 3,30 (m, 1H) , 4,40 (m, 1H), 4,65 (m, 1H) , 6, 85-6, 95 (m, 2H) , 7,00-7,10 (m, 2H) , 7,17-7,30 (m, 2H) , 7,40-7,60 (m, 4H) , 7,75-7,85 (m, 2H) ,

10,20 (br s, 1H), 10,75 (br s, 1H) ;

MS (iontový spray) 738,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H46F3N7O5.1H₂O: C, 60,39; H, 6,40; N, 12,97. Nalezeno: C, 60,18; H, 6,21; N, 12,99.

• · <

• · • ·

- 201 Příklady 17 a 18

Reakce produktu Přípravy 36 (4,8 g, 6,5 mmol) a kyseliny trifluoroctové (16 ml) v dichlormethanu (40 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 2,0 g (44%) požadované směsi ve formě snědé pěny. Čištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii (8 x 15 cm Prochrom kolona naplněná chirální fází Kromasil CHI-DMP s vymývacím rozpouštědlem: směs 3A alkoholu (13% objemově), dimethylethylaminu (0,2% objemově)

v heptanu	s průtokem 250 ml/minut)	dala	0,5	g (12 %)
isomerů 1	a 0,4 g (9 %) isomerů 2.
Příklad Π	(isomer 1)
XH NMR (d,	DMSO) 0,77 (d, J = 6,5 Hz,	1,5H)	, 0,87 (d, J =
6,0 Hz, 1	,5H), 1,00 (m, IH) , 1,32 (s,	3H) ,	1,50	(s, 3H),
1,50-1,70	(m, 2H) , 2,72 (m, IH) , 3,00	-3, 30	(m,	4H), 3,75
(m, IH) ,	4,05-4,33 (m, 3H) , 4,20 (m,	IH) ,	4,78	(m, IH) ,
6,94 (m,	3H), 7,20 (s, IH) , 7,30-7,40	(m,	2H) ,	7,55-7,70
(m, 2H),	7,75-8,00 (m, 4H) , 8,05-8,15	(m,	2H) ,	8,50 (m,
IH), 10,86	S (s, IH), 11,05 (s, IH);
tR =6,01:	minut;

• ·

- 202 -

MS (iontový spray)	638,2 (M+l)	•
Příklad 18. (isomer	2)
ΧΗ NMR (d, DMSO) 0,	77 (d, J =	6,5 Hz, 1,5H)	, 0,87 (d, J =
6,0 Hz, 1,5H), 1,00 (m, 1H) ,	1,32 (s, 3H) ,	1,50	(s, 3H),
1,50-1,70 (m, 2H),	2,72 (m,	1H), 3,00-3,30	(m,	4H), 3,75
(m, 1H), 4,05-4,33	(m, 3H),	4,20 (m, 1H),	4,78	(m, 1H),
6,94 (m, 3H), 7,20	(s, 1H),	7,30-7,40 (m,	2H) ,	7,55-7,70
(m, 2H) , 7,75-8,00	(m, 4H) ,	8,05-8,15 (m,	2H),	8,50 (m,
1H), 10,86 (s, 1H),	11,05 (s,	1H) ;

t_R = 7,5 minut;

MS (iontový spray) 638,2 (M+l).

Příprava 37

Směs produktu Přípravy 29 (11,1 g, 32,3 mmol) a 5% paládia na uhlí (1,7 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) byla hydrogenována za tlaku 60 psi při teplotě okolí použitím Parrova přístroje. Po uplynutí 1,5 hodin byl výsledný hnědý • 9 • ·

roztok filtrován přes celit a koncentrován pro získání 8,8 g (87%) surového oleje, který byl používán bez čištění. Do směsi aminu míchaného při teplotě 0 °C v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán produkt Přípravy lj (10,6 g, 28,1 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) . Do této směsí byl přidán 1hydroxy-7-azobenzotriazol (4,0 g, 29,5 mmol) a 1,3dicyklohexylkarbodiimid (6,1 g, 29,5 mmol). Roztok byl ponechán zahřát se na teplotu okolí a výsledná směs byla filtrována po uplynutí 3 dnů. Filtrát byl koncentrován a následně čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 3,5% methanol/dichlormethan) pro získání 12,1 g (64%) požadovaného produktu ve formě oranžové pevné látky:

^XH NMR (d, DMSO) 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,18-1,32 (m, 15H) , 1, 35-1,70 (m, 4H) , 3,23 (m, 2H) , 4,19 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,31 (m, IH), 6,58 (s, IH), 7,00 (br s, IH), 7,05-7,22 (m, 6H) , 7,41 (m, IH) , 7,52-7,58 (m, 3H) , 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 10,19 (br s, IH);

MS (iontový spray) 674,7 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H42F3N5O6: C, 60,61; H, 6,28; N, 10,39. Nalezeno: C, 60,44; H, 6,48; N, 10,36.

• ·

- 204 Příprava 38

Do roztoku produktu Přípravy míchaného v dioxanu (20 ml) a (12,0 g, vodě (20 ml)

17,8 mmol) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (0,84 g, 35,6 mmol). Po uplynutí 90 minut s mezitím provedenou sonikací byla reakční směs vlita do roztoku hydrogensíranu sodného (12 g/50 ml H2O) a solanky (20 ml) a potom extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány pro získání 11,5 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

ΧΗ NMR (d, DMSO) 1,17-1,	31 (m, 15 H), 1,40	-1,70	(m,	4H) ,
2,45 (m, 2H) , 4,33 (m,	1H), 6,40 (s, 1H),	7,00	(m,	1H) ,
7,05-7,23 (m, 6H) , 7,40	(m, 1H), 7,55-7,71	(m,	3H) ,	7,76
(d, J = 8 Hz, 2H), 10,25	(br s, 1H);
MS (iontový spray) 646,6	(M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ο32Η38Ε₃Ν₅Ο₆ (0,7 H₂O: 10,64.

C, 58,39; H, 6,03; N, • · « · • ·

- 205 Nalezeno: C, 58,52; H, 6,01; N, 9,87*.

Příprava 39

Do roztoku produktu Přípravy 38 (6,0 g, 9,3 mmol) míchaného při teplotě 0 C v dimethylformamidu byl přidán hydrochlorid dimethylaminu (0,76 g, 9,3 mmol), diethylkyanofosfonát (1,41 ml, 9,3 mmol) a triethylamin (1,29 ml, 9,3 mmol). Po uplynutí 30 minut byl přidán druhý ekvivalent hydrochloridu dimethylaminu, DECP a triethylaminu. Po uplynutí 30 minut byla reakční směs zředěna ethylacetátem (300 ml) a promývána vodným hydrogensíraném sodným a solankou. Organický extrakt byl sušen nad síranem sodným, filtrován a koncentrován. Výsledný surový materiál byl čištěn radiální chromatografií (silikagel, 4% methanol v dichlormethanu) pro získání 4,7 g (75%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, CDC1₃) l,25(s, 9H) , l,42(s, 6H) , 1,60-1,80 (m, 4H), 1,90 (br s, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 4,48 (m, • ·

- 206 -

1H), 7,05-7,21 (m, 6H), 7,50(m, 1H), 7,62-7,76 (m, 5H),8,93 (br s, 1H), 10,93 (br s, 1H);

MS (iontový spray) 673,7 (M+l).

Příklady 19 a 20

Produkt Přípravy 39 (4,7 g, 7,0 mmol) byl míchán při teplotě okolí v nasyceném roztoku kyseliny chlorovodíkové v ledové kyselině octové (30 ml). Po uplynutí 90 minut byla směs koncentrována. Výsledný materiál byl zředěn ethylacetátem a extrahován vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organický extrakt byl sušen nad síranem sodným, filtrován a koncentrován pro získání 3,7 g (93%) oranžové pevné látky.

MS (iontový spray) 573,4 (M+l).

Diastereomery (3,4 g) byly odděleny chirální chromatografií použitím Kromasil-CHI kolony s normální fází pro získání 1,40 g (41%) isomeru 1 a 1,26 g (37%) isomeru 2. Individuální isomery byly rozpuštěn v nasyceném roztoku kyseliny chlorovodíkové v ledové kyselině octové (4 ml) a • · • ·

- 207 následně koncentrovány pro získání požadovaných produktů ve formě snědé pevné látky:

Příklad 19 (isomer 1)

*H NMR (d,	DMSO) 1	,41 (s, 3H)	, i,	42 (s,	3H), 1,51-1,73 (m,
4H) , 2,53	(m, 2H)	, 2,82 (s,	3H)	, 2,84	(s, 3H) , 4,39 (m,
1H), 6,91	(s, 1H)	, 7,10 (m,	3H) ,	7,18-7	',29 (m, 3H), 7,55
(d, J = 8	Hz, 2H) ,	7,78 (d, J	= 8	Hz, 2H)	, 7,91 (br s, 1H),
8,15 (br	s, 3H),	8,38 (d, J	= 7	,5 Hz,	1H) , 10,78 (br s,

1H) ;

MS (iontový spray) 573,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂9H3₅F₃N₆O3.2.3HC1: C, 53,06; H, 5,73; N, 12,80.

Nalezeno: C, 52,90; H, 5,66; N, 12,70.

Příklad 20. (isomer 2) ^XH NMR (d, DMSO) 1,42 (s, 6H) , 1,51-1,73 (m, 4H) , 2,53 (m,

2H), 2,82 (s, 3H) , 2,84 (s, 3H) , 4,39 (m, 1H) , 6,91 (s,

1H) , 7,10 (m, 3H) , 7,18-7,29 (m, 3H) , 7,55 (d, J = 8 Hz,

2H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,91 (br s, 1H) , 8,15 (br s,

3H), 8,38 (d, J = 7,5 Ηζ,ΙΗ), 10,78 (br s, 1H);

MS (iontový spray) 573,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂9H35F₃N₆O3.2HC1: C, 53,96;H, 5,78; N, 13,02. Nalezeno: C, 53,84; H, 5,71; N, 12,93.

« · • «

- 208 Příprava 40

CF

Reakce kyseliny (2-fluor-4-trifluormethyl)fenyloctové (20,0 g, 90 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (5,0, 26 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml), jak je popsáno v Přípravě 1, poskytla 22,5 g (100%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 250 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro CnHioF₄0₂: C, 52,81; H, 4,03.

Nalezeno: C, 52,94; H, 3,94.

Příprava 41

CF

Reakce produktu Přípravy 40 (16,8 g, 67 mmol), Nbromsukcinimidu (12,3 g, 69 mmol) a 48% HBr (3 kapky) v • ·

- 209 • ·

• · tetrachlormethanu (170 ml), jak je popsáno v Přípravě 2, dala 22,05 g (100%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 328, 330 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro CnHgBrF^Os: C, 40,15; H, 2,76.

Nalezeno: C, 40,00; H, 2,77.

Příprava 42

Reakce produktu Přípravy 41 (21,4 g, 65 mmol), 4nitroimidazolu (8,8 g, 78 mmol) a uhličitanu draselného (26,8 g, 195 mmol) v dimethylformamidu (300 ml), jak je popsáno v Přípravě 3, dala 3,75 g (16%) požadovaného produktu ve formě snědého oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 362,2 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C14H11F4N3O4: C, 46, 55; H, 3,07; N,

Nalezeno: C, 47,13; H, 3,49; N, 11,37.

11,63.

» · • ·

- 210 Příprava 43

Redukce produktu Přípravy 42 (2,88 g, 8,0 mmol) s 10% paládiem na uhlí (1,45 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) následovaná kopulací s produktem Přípravy ld, (3,0 g, 8,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (1,2 g, 8,8 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (8,8 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 2,85 g (51%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 694,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H39F4N5O7: C, 57,14; H, 5,67; N, 10,10. Nalezeno: C, 57,28; H, 5,59; N, 10,09.

• ·

- 211 Příprava 44

Reakce produktu Přípravy 43 (2,64 g, 3,8 mmol) a hydroxidu lithného (0,11 g, 4,6 mmol) v dioxanu (50 ml) a vodě (25 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 2,53 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny.

^ΧΗ NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 664,4 (M+l).

- 212 * · · · · · ···· · ·· · • · · · · ·· · • · · · · · · • · ·· ·· · ·

Příprava 45

Reakce produktu Přípravy 44 (0,8 g, 1,2 mmol), 4methylpiperidinu (0,14 ml, 1,2 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,32 mmol) a 1—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (0,27 g, 1,32 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) , jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,63 g (70%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 747,4 (M+l).

• ·

- 213 -

Příklad 21

2HCI

Reakce produktu Přípravy 46 (0,54 g, 0,72 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,4 g (77%) požadované směsi isomerů ve formě bílé pevné látky.

NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 647,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ο3₂Η₃₈Ε4Ν6Ο₄.2HC1: C, 53,41; H, 5,60; N, 11,68. Nalezeno: C, 53,34; H, 5,84; N, 11,65.

- 214 Příprava 46

Reakce produktu Přípravy 44 (0,8 g, 1,2 mmol), hydrochloridu dimethylaminu (0,1 g, 1,2 mmol), triethylaminu (0,19 ml, 1,3 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,3 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,27 g, 1,3 mmol) v dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,48 g (58%) požadovaného produktu:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 693,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H40F4N6O6: C, 57,22; H, 5,82; N, 12,13. Nalezeno: C, 57,48; H, 5,74; N, 12,02.

- 215 Příklad 22

Reakce produktu Přípravy 46 (0,43 g, 0,62 mmol) a kyseliny trif luoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,25 g (60%) požadovaného produktu ve formě směsi diastereoisomerů.

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 593,9 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C28H32F4N6O4.2kyselina chlorovodíková: C,

50,53; H, 5,15; N, 12,62.

Nalezeno: C, 50,25; H, 5,20; N, 12,35.

• · · · • · · · • · · · • * · · • · · · • * · «

- 216 Příprava 47

Reakce kyseliny 4-fluorfenyloctové (15,0 g, 97,0 mmol), kyseliny p-toluensulfonové (2,0 g, 10,5 mmol) a absolutního ethanolu (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 1, dala 15,4 g (87%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje: ^ςΗ NMR (d, DMSO) 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,66 (s, 2H) , 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H) ;

MS (FD) 182 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C10H11FO2: C, 65, 92; H, 6,09.

Nalezeno: C, 65,67; H, 5,96.

Příprava 48

Reakce produktu Přípravy 47 (14,9 g, 82 mmol), N• · • · · · • · • ·

217 • · · · bromsukcinimidu (14,9 g, 84,5 mmol) a 48% HBr (4 kapky) v tetrachlormethanu (80 ml) , jak je popsáno v Přípravě 2, dala 18,3 g (85%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR (d, DMSO) 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 4,15-4,25 (m,

2H), 5,95 (s, 1H), 7,15-7,30 (m, 2H), 7,56-7,70 (m, 2H);

MS (FD) 260, 262 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₀H₁₀BrFO₂: C, 46, 00; H, 3,96.

Nalezeno: C, 46,10; H, 3,95.

Příprava 49 o

N

Reakce produktu Přípravy 48 (68 g, 260 mmol), 4nitroimidazolu (35,0 g, 312 mmol) a uhličitanu draselného (108 g, 780 mmol) v dimethylf ormamidu (300 ml) , jak je popsáno v Přípravě 3, dala 39,8 g (52%) požadovaného produktu ve formě oranžového oleje:

^XH NMR (d, DMSO) 1,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,66 (s, 1H) , 7,25-7,35 (m, 2H) , 7,55-7,65 (m, 2H), 7,95 (d, 1,13 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ;

MS (iontový spray) 294,2 (M+l);

• * « · • · • · · ·

218

Elementární analýza:

Vypočteno pro C13H12FN3O4: C, 53, 24; H, 4,12; N, 14,33. Nalezeno: C, 53,51; H, 4,07; N, 14,42.

Příprava 50

F

Redukce produktu Přípravy 49 (8,9 g, 30,3 mmol) s 10% paládiem na uhlí (6,0 g) v tetrahydrofuranu (120 ml) následovaná kopulací s produktem Přípravy ld (11,4 g, 30 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (4,5 g, 33 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (6,8 g, 33 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 10,8 g (58%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,25-1,35 (m, 15H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,207,40 (m, 9H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 10,25 (br s, 1H) ;

MS (iontový spray) 626,1 (M+l);

Elementární analýza:

9 '· • · * · 9 · 9 • » » »

- 219 9 9 9 · • * « · • · * « · « · · · t 9 9 9

Vypočteno pro C32H40FN5O7: C, 61,43; H, 6,44; N, 11,19. Nalezeno: C, 61,63; H, 6,42; N, 11,26.

Příprava 51

Reakce produktu Přípravy 50 (10,5 g, 17,0 mmol) a hydroxidu lithného (0,48 g, 20,4 mmol) v dioxanu (200 ml) a vodě (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 10,1 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

*H NMR (d, DMSO) 1,25-1,40 (m, 15H), 3,35 (br s, IH), 3,60 (m, IH) , 3,70 (m, IH) , 4,44 (d, J = 2,6 Hz, 2H) , 4,60 (m, IH) , 6,33 (s, IH) , 7,20-7,35 (m, 9H) , 7,40-7,50 (m, 3H) , 7,56 (s, IH), 10,20 (br s, IH);

MS (iontový spray) 598,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃oH₃₆FN₅07: C, 60,29; H, 6,07; N, 11,72. Nalezeno: C, 60,38; H, 6,29; N, 11,49.

- 220 «Φ ·*» 99 <9 9 t « Φ · * · · * <» v «- Φ 9 9 999 9 « · · »«*·«·· « < 999 < · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 < · φ < Φ · ♦ · ··

Příprava 52

Reakce produktu Přípravy 51 (9,2 g, 15,4 mmol), 4methylpiperidinu (1,83 ml, 15,4 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (2,3 g, 17 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (3,5 g, 17 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) , jak je popsáno v Přípravě 6, dala 9,7 g (93%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

XH NMR (d, DMSO) 0,	76 (d	, J = 6,1 Hz,	1,5H)	, 0,86 (d,	J =
6,1 Hz, 1,5H), l,0C	) (m,	IH), 1,20-1,40	(m,	15H) ,	1,45-	•1,70
(m, 3H), 2,55-2,70	(m,	2H), 3,05 (m,	IH) ,	3, 60	(m,	IH) ,
3,65-3,75 (m, 2H),	4,40	(m, IH), 4,44	(d, J	= 2,6	Hz,	2H) ,
4,60 (m, IH), 6,73	(d, J	= 11,3 Hz, IH)	, 7,1	5-7,35	(m,	9H) ,
7,35-7,50 (m, 4H) ,	10,20	(br s, IH).
MS (iontový spray)	679, 6	(M+l);
Elementární analýza
Vypočteno pro C36H47]	PN6O6:	C, 63,70; H, 6	,98;	N, 12,	38.
Nalezeno: C, 63,44;	H, 6,	,86; N, 12,22.

• · • · · ·

- 221 Příklad 23 a 24

Reakce produktu Přípravy 52 (9,7 g, 14,3 mmol) s kyselinou trif luoroctovou (16 ml) v dichlormethanu (40 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 6,8 g (73%) požadovaného produktu ve formě směsi diastereoisomerů. Směs (3,2 g) byl čištěn vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (8 x 15 cm Prochrom kolona naplněná chirální fází Kromasil CHI-DMP s vymývacím rozpouštědlem: směs 3A alkoholu a dimethylethylaminu v heptanu) pro získání 0,8 g (24 %) isomerů 1 a 0,9 g (26 %) isomerů 2 ve formě bílé pevné látky:

Příklad 23 (Isomer 1).

^XH NMR (d, DMSO) 0,75 (d,

6,4 Hz, 1,5H), 1,10 (m, IH) , 1,35

= 6,4	Hz, 1,5H), 0,88	(d,	J =
, 1,35	(m, IH) , 1,45-	1,70	(m,
.5 (m,	1H), 3,65-3,85	(m,	3H) ,
4,75 (m	., IH), 6,95 (d,	J =	11,3
r 7,45	(m, IH) , 7,52	(m,	IH) ,

- 222 -

8,05 (br s, IH) , 8,25 (m, 3H) , 8,56 (m, IH) , 10,95 (br s, IH) ;

t_R = 6,73 minut;

MS (iontový spray) 579,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H39FN6O4.2HC10,2CHCI3: C, 56,29; H, 6,24; N, 12,67.

Nalezeno: C, 56,47; H, 6,17; N, 12,24.

Příklad 24. (Isomer 2) ^XH NMR (d, DMSO) 0,75 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 0,88 (d, J =

6,4	Hz, 1,5H), 1,10 (m, IH) ,	1,35 (m,	IH) , 1,45-1,70 (m,
8H) ,	2,60-2,75 (m, 2H), 3,15	(m, IH) ,	3,65-3,85 (m, 3H),
4,35	(m, IH), 4,52 (s, 2H) , 4,	75 (m, IH)	, 6,95 (d, J = 11,3
Hz,	IH), 7,20-7,49 (m, 9H) ,	7,45 (m,	IH) , 7,52 (m, IH) ,
8,05	(br s, IH) , 8,25 (m, 3H)	, 8,56 (m,	. IH), 10,95 (br s,

IH) ;

t_R = 9,09 minut;

MS (iontový spray) 579,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H39FN6O4.2HC1: C, 57,14; H, 6,34; N, 12,90. Nalezeno: C, 57,17; H, 6,18; N, 12,79.

• · • ·

- 223 Příprava 53

Reakce produktu Přípravy 51 (0,6 g, 1,0 mmol), pyrrolidinu (0,08 ml, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol) v dimethylformamidu (20 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,27 g (41%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 650,5 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H₄3FN₆O₆.0.6H₂0: C, 61,73; H, 6,73; N, 12,70.

Nalezeno: C, 61,98; H, 6,43; N, 12,66.

- 224 • ·

Příklad 25

Reakce produktu Přípravy 53(0,2 g, 0,3 mmol) a kyseliny trif luoroctové (4 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,16 g (84%) požadované směsi isomerů ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou.

MS (vysoké rozlišení) vypočteno pro C29H36FN6O4: 551,2782. Nalezeno: 551,2790.

• ·

- 225 • ·

Příprava 54

Reakce produktu Přípravy 51 (1,0 g, 1,7 mmol), hydrochloridu dimethylaminu (0,14 g, 1,7 mmol), triethylaminu (0,26 ml, 1,9 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol) v dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,55 g (52%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 625,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3₂H4iFN₆C>6: C, 61,53; H, 6,61; N, 13,45. Nalezeno: C, 61,22; H, 6,33; N, 13,44.

- 226 Příklad 26

Reakce produktu Přípravy 54 (0,54 g, 0,86 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,4 g (77%) požadovaného produktu ve formě směsi isomerů:

NMR je konsistentní se strukturou.

MS (iontový spray) 525,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂7H₃3FN₆O₆.2HC1: C, 54,27; H, 5,90; N, 14,06. Nalezeno: C, 53,11; H, 5,70; N, 13,58.

- 227 Příprava 55

1, O mmol), (0,25 g, 1,0 mmol), 1Reakce produktu Přípravy 51 (0,6 g, hydrochloridu 4-(4-fluorbenzoyl) piperidinu mmol), triethylaminu (0,16 ml, 1,1 hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) , jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,42 g (53%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 787,4 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₄2H₄₈F2N6O7: C, 63,83; H, 6,17; N, 10,63. Nalezeno: C, 63,95; H, 5,90; N, 10,44.

- 228 • ·

Příklad 27

Reakce produktu Přípravy 55 (0,4 g, 0,5 mmol) s kyselinou trif luoroctovou (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,32 g (82%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

*Η NMR je konsistentní se strukturou.

MS (vysoké rozlišení) vypočteno pro C37H₄iF2N₆O5: 687,3106. Nalezeno: 687,3103.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H40F2N6O5.2.4 HCI: C, 57,40; H, 5,52; N, 10,85.

Nalezeno: C, 57,56; H, 5,53; N, 10,50.

- 229 Příprava 56

Redukce produktu Přípravy 4 (4,8 g, 16,0 mmol) s 10% paládiem na uhlí (5,0 g) a tetrahydrofuranem (160 ml) následovaná kopulací s produktem Přípravy lj (6,0 g, 16,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (2,4 g, 17,6 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (3,6 g, 17,6 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 15,4 g (77%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,23-1,45 (m,

15H), 1,45-1,57 (m, 6H), 7,16 (q, J= 6,8 Hz, 2H), 4,40 (m, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 7,10-7,30 (m, 8H) , 7,407,48 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 10,20 (br s, 1H) ;

MS (iontový spray) 624,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H42FN5O6: C, 63, 55; H, 6,79; N, 11,23. Nalezeno: C, 63,83; H, 6,78; N, 11,38.

- 230 Příprava 57

Reakce produktu Přípravy 56 (14,8 g, 24,0 mmol) s hydroxidem lithným (0,66 g, 29,0 mmol) v dioxanu (200 ml) a vodě (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 14,3 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 1,25-1,40 (m, 15H) , 1,50-1,75 (m, 6H) ,

4,40 (s, 1H), 6,60 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,10-7,30 (m, 8H), 7,40-7,50 (m, 3H) , 7,55 (s, 1H) , 10,2 (br s, 1H) , 13,63 (br s, 1H);

MS (iontový spray) 596,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H38FN5O6.0. ldioxan: C, 62,39; H, 6,47; N, 11,59.

Nalezeno: C, 62,16; H, 6,56; N, 11,28.

- 231 Příprava 58

Reakce produktu Přípravy 57 (13,3 g, 23,1 mmol), 4methylpiperidinu (3 ml, 23,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (3,4 g, 25,4 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (5,2 g, 25,4 mmol) v dimethylformamidu (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 14,4 g (93%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 0,76 (d, J = 6,4 Hz, 1,5 Η), 0,86 (d, J =

4,9 Hz, 1,5H), 1,00 (m, 1H), 1,25-1,45 (m, 17H) , 1,45-1,75 (m, 8H), 2, 60-2,80 (m, 2H), 3,75 (m, 1H) , 4,30-4,45 (m, 2H) , 6,71 (d J = 11,7 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 9H), 7,30-7,45 (m, 3H) , 10,15 (m, 1H) ;

MS (iontový spray) 677,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H4₉FN₆O5: C, 65,66; H, 7,30; N, 12,42. Nalezeno: C, 65,78; H, 7,19; N, 12,44.

• * • · · · • · • ·

- 232 -

Příklady 28 a 29

Reakce produktu Pnpravy 58(13,8 g, 20,4 mmol) s kyselinou trifluoroctovou (16 ml) v dichlormethanu (40 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 10,5 g (89%) požadované směsi ve formě snědé pěny. Směs (4,0 g) byla čištěna vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (8 x 15 cm Prochrom kolona naplněná chirální fází Kromasil CHI-DMP s vymývacím rozpouštědlem: směs 3A alkoholu a dimethylethylaminu v heptanu) pro získání 1,5 g (38 %) isomeru 1 a 0,77 g (20%) isomeru 2 ve formě bílé pevné Příklad 28. (isomer 1) ^XH NMR (d, DMSO) 0,75 (t, J = 6,0 Hz, 1,5 Η) , 1,15 (m, 1H) , 12H), 2,55-2,75 (m, 3H), 3,05

4,30-4,50 (m, 2H),	6, 94	(d, v
2H), 7,20-7,40 (m,	7H) ,	7,45
(m, 1H), 8,15-8,30	(m, 3H), 8

látky:

6,4 Hz, 1,5 Η) , 0,87 (t, J = 1,35 (m, 1H), 1,45-1,80 (m, (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 2H), = 12 Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, (m, 1H), 7,55 (m, 1H) , 8,08 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 10,90 (br s, 1H); t_R = 6,62 minut;

MS (iontový spray) 578,3 (M+l)

- 233 Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H41FN6O3.2.3HC1: C, 58,81; H, 6,61; N, 12,72.

Nalezeno: C, 57,91; H, 6,55; N, 12,72.

Příklad 29. (isomer 2) ^XH NMR (d, DMSO) 0,75 (t, J = 6,4 Hz, 1,5 H) , 0,87 (t, J 6,0 Hz, 1,5 H) , 1,15 (m, 1H) , 1,35 (m, 1H) , 1,45-1,80 (m, 12H), 2,55-2,75 (m, 3H) , 3,05 (m, 1H) , 3, 65-3,75 (m, 2H) , 4,30-4,50 (m, 2H), 6,94 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 7H) , 7,45 (m, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 8,08 (m, 1H) , 8,15-8,30 (m, 3H), 8,44 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 10,90 (br s, 1H);

t_R = 8,95 minut;

MS (iontový spray) 578,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H4íFN₆O3.2.3HC1: C, 58,81; H, 6,61; N, 12,72.

Nalezeno: C, 58,05; H, 6,64; N, 12,43.

Příprava 59

Reakce kyseliny 3,4-difluorfenyloctové (25,0 g, 145 mmol) s p-toluensulfonovou kyselinou (9,5 g, 49,5 mmol) v

- 234 • * 4 4 4 4 • · ·· 44 4« absolutním ethanolu (150 ml), jak je popsáno v Přípravě 1, dala 28,7 g (99%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^ςΗ NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 201 (M+).

Reakce produktu Přípravy 59 (10,0 g, 50,0 mmol, Nbromsukcinimidu (9,17 g, 51,5 mmol) a 48% HBr (4 kapky) v tetrachlormethanu (40 ml) jako v Přípravě 2 dala 12,0 g (86%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje, který byl používán bez dalšího čištění:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 278, 280 (M+l).

- 235 Příprava 61

• « • · · · • « a • · «

Reakce produktu Přípravy 60 (10,5 g, 38 mmol), 4nitroimidazolu (5,2 g, 45,6 mmol) a uhličitanu draselného (15,1 g, 114 mmol) v dimethylformamidu (400 ml), jak je popsáno v Přípravě 3, dala 4,54 g (39%) požadovaného produktu ve formě oranžového oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 312,0 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C13H11F2N3O4.0.2H2O: C, 49, 59; H, 3,65; N, 13,35.

Nalezeno: C, 49,58; H, 3,62; N, 13,09.

·· va • · ·

- 236 Příprava 62

Redukce produktu Přípravy 61 (1,35 g, 4,3 mmol) s 10% paládiem na uhlí (0,8 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) následovaná kopulací s produktem Přípravy ld (1,64 g, 4,3 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (0,7 g, 4,7 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (1,04 g, 4,7 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 1,9 g (69%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 644 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H39F2N5O7: C, 59,71; H, 6,11; N, 10,80. Nalezeno: C, 59,72; H, 6,04; N, 10,63.

• ·

- 237 Příprava 63

Reakce produktu Přípravy 62 (1,9 g, 3,0 mmol) s hydroxidem lithným (0,09 g, 3,6 mmol) v dioxanu (50 ml) a vodě (25 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 1,6 g (87%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 616,4 (M+l).

• · • · • ·

- 238 Příprava 64

Reakce produktu Přípravy 63 (0,5 g, 0,8 mmol), 4methylpiperidinu (0,1 ml, 0,8 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,12 g, 0,88 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,18 g, 0,88 mmol) v dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,3 g (54%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

³Η NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 697 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C36H46F2N6O6; C, 62,06; H, 6,65; N, 12,06. Nalezeno: C, 61,82; H, 6,57; N, 11,96.

• · • ·

- 239 Příklad 30

Reakce produktu Přípravy 64 (0,22 g, 0,3 mmol) a kyseliny trif luoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,2 g (100%) požadované směsi isomerů ve formě žluté pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 597,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro CsiíWzNgCú. 2.2HC1; C, 55,01; H, 5,99; N, 12,42.

Nalezeno: C, 55,16; H, 5,96; N, 12,20.

• · • · • ·

- 240 Příprava 65

Reakce produktu Přípravy 63 (0,5 g, 0,8 mmol), pyrrolidinu (0,07 ml, 0,8 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,12 ml, 0,88 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,18 g, 0,88 mmol) v dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,25 g (42%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou.

MS (iontový spray) 669,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H4₂F₂N6O₆.0.7H₂0 : C, 59,94; H, 6,42; N,

12,33.

Nalezeno: C, 59,96; H, 6,28; N, 11,97.

• «

- 241 -

Reakce produktu Přípravy 65 (0,2 g, 0,3 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,14 g (74%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 569,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C29H34F2N6O4.2.2HC1: C, 53,68; H, 5,62; N, 12,95.

Nalezeno: C, 53,83; H, 5,57; N, 12,37.

- 242 Příprava 66

Reakce produktu Přípravy 63 hydrochloridu 4-(4-fluorbenzoyl) mmol), triethylaminu (0,13 hydroxybenzotriazolu (0,12 g, dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,18 mmol) v dimethylformamidu (40 ml), jak je (0,5 g, piperidinu ml, 0,88

0,88 mmol)

0,8 mmol), 0,2 g, 0,8 mmol), 1a l-(3g, 0,88 popsáno v

Přípravě 5, dala 0,14 g (22%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 805,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C42H47F3N6O7: C, 62,68; H, 5,89; N, 10,44. Nalezeno: C, 62,45; H, 5,82; N, 10,40.

F

Reakce produktu Přípravy 66 (0,14 g, 0,17 mmol) a kyseliny trif luoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,1 g (77%) požadované směsi isomerů ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 705,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H39F3N6O5.2.1HC1: C, 56, 88; H, 5,30; N,

10,76.

Nalezeno: C, 56,64; H, 5,31; N, 10,30.

- 244 -

Reakce kyseliny 2,4-difluorfenyloctové (20 g, 116 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (6,0 g, 31 mmol) v absolutním ethanolu (150 ml), jak je popsáno v Přípravě 1, dala 22,1 g (95%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje, který v klidu tuhnul:

NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 200 (M+).

Příprava 68

Reakce produktu Přípravy 67 (21,4 g, 100 mmol), Nbromsukcinimidu (19,6 g, 103 mmol) a 48% HBr (6 kapky) v tetrachlormethanu (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 2, dala 27,9 g (100%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

’Η NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 278, 280 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₀H₉BrF₂O₂: C, 43,04; H, 3,25.

Nalezeno: C, 42,92; H, 3,15.

- 245 -

• ·

Příprava 69 o

z

Reakce produktu Přípravy 68 (26,9 g, 96 mmol), 4nitroimidazolu (13,0 g, 115 mmol) a uhličitanu draselného (40 g, 288 mmol) v dimethylformamidu (150 ml), jak je popsáno v Přípravě 3, dala 14,3 g (48%) požadovaného produktu ve formě oranžového oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 312 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C13HHF2N3O4: C, 50,17; H, 3,56; N, 13,50. Nalezeno: C, 49,90; H, 3,56; N, 13,26.

• ·

Příprava 70

Redukce produktu Přípravy 69(1,35 g, 4,3 mmol) s 10% paládiem na uhlí (0,8 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) následovaná kopulací s produktem Přípravy ld (1,64 g, 4,3 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (0,7 g, 4,7 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (1,04 g, 4,7 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 1,52 g (55%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 644,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃2H3₉F2N₅O₇: C, 59,71; H, 6,11; N, 10,88.

Nalezeno: C, 59,43; H, 5,97; N, 10,91.

• · » · · I » · · <

- 247 • · · • · · · · • · · · • » · ·

Příprava 71

Reakce produktu Přípravy 70 (1,42 g, 2,2 mmol) s hydroxidem lithným (0,07 g, 2,64 mmol) v dioxanu (50 ml) a vodou (25 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 1,35 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 616,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C30H35F2N5O7; C, 58,33; H, 5,73; N, 11,38. Nalezeno: C, 57,71; H, 5,86; N, 10,80.

• ·

- 248 Příprava 72

Reakce produktu Přípravy 71 (0,6 g, 1,0 mmol), 4methylpiperidinu (0,12 ml, 1,0 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol) a l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol) v dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,66 g (94%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 696 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃6H₄6F₂N₆O₆: C, 62,05; H, 6,65; N, 12,06.

Nalezeno: C, 62,21; H, 6,48; N, 12,17.

- 249 • · · · · · · , , · ···· · ·· · »··· ·· ·· ··· ·· ·

Přiklad 33

2HCI

Reakce produktu Přípravy 72 (0,51 g, 0,73 mmol) a kyseliny trif luoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml) , jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,25 g (51%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 597,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃iH38F2N₆O₄.2.2HC1: C, 55,01; H, 5,99; H, 12,42.

Nalezeno: C, 56,92; H, 5,98; N, 12,36.

• · · « • · · ·

- 250 Příprava 73

Reakce produktu Přípravy 71 (0,6 g, 1,0 mmol), pyrrolidinu (0,8 ml, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol); dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,4 g (58%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 669,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H42F2N6O6: C, 61,07; H, 6,33; N, 12,57.

Nalezeno: C, 60,84; H, 6,31; N, 12,32.

► · · · · ·

- 251 Příklad 34

2HCI

Reakce produktu Přípravy 73 (0,3 g, 0,45 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 popsáno v Příkladu 1, dala 0,21 g (70%) produktu ve formě bílé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 569,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C29H₃₄F₂N₆O4.2.3HC1: C, 53,38; H, 5,61; N, 12,88.

Nalezeno: C, 53,59; H, 5,58; N, 12,42.

ml) , jak je požadovaného • *

- 252 Příprava 74

Roztok sloučeniny z Přípravy 49 (17,0 g, 58,0 mmol) míchaného při teplotě okolí byl přidán do hydroxidu sodného (125 ml 2N vodný roztok) spolu s tetrahydrofuranem (10 ml) a ethanolem (10 ml). Po ukončení hydrolýzy byla směs ochlazena v lázni a okyselena na pH 2,75 vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány vodou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány pro získání 15,0 g (99%) požadované karboxylové kyseliny. Surový materiál byl spojen s vodným N,N-dimethylaminem (40%, 9,0 ml, 71,8 mmol), hydrátem 1hydroxybenzotriazolu (7,64 g, 56,6 mmol) a 1,3dicyklohexylkarbodiimidem (11,7 g, 56,6 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) . Po uplynutí 18 hodin byla směs koncentrována a residuum bylo suspendováno v ethylacetátu, filtrováno a filtrát byl koncentrován. Čištění koncentrátu mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) poskytlo 10,2 g (62%) požadovaného produktu:

ESMS: (M+H)⁺ 293,1.

- 253 »» ·· » · · · « » · * • * * · » • » » · »· rt ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ( 8,21 (d, 1 hodiny, J = 1,51 Hz) 7,80(d, 1 hodiny, J = 1,13 Hz), 7,60-7,50 (m, 2 hodiny,),

7,38-7,25 (m, 2H) , 6,88 (s, 1H) , 2,92 (s, 3H) , 2,86 (s,

3H) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro C13H13N4O3: C, 53, 43; H, 4,48; N, 19,17. Nalezeno: C, 53,43; H, 4,71; N, 19,07.

Příprava 75

Produkt Přípravy 74 (2,0 g (6,85 mmol) byl kombinován s 10% paládiem/uhlík (1,80 g) a paládiem/saze (0,20 g) v tetrahydrofuranu (75 ml) a směs byla třepána pod vodíkovou atmosférou (38 psi) v Parrově přístroji. Po ukončení redukce byl katalyzátor odstraněn filtrací přes celit a výsledný roztok byl okamžitě přidán do roztoku 1,3dicyklohexylkarbodiimidu (1,51 g, 7,3 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (1,0 g, 7,3 mmol), produktu Přípravy lj (2,77 g, 7,3 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při teplotě okolí. Po uplynutí 16 hodin byla směs koncentrována

- 254 • · ···» < ♦ ftft ·· • o * • e > · · • · ft * • · ft ·· »· a residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a potom filtrováno. Filtrát byl koncentrován a výsledný surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol), což poskytlo 3,47 g (81%) požadovaného produktu:

ESMS: (M+H)⁺ 623,5, 624,6.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H43N6O4F. 0,02 CHC1₃: C, 63,44; H, 6,94; N, 13,44.

Nalezeno: C, 63,04; H, 7,41; N, 11,93.

Příklad 35

Do roztoku produktu Přípravy 75 (1,45 g, 2,29 mmol) míchaného při teplotě okolí v dichlormethanu (50 ml) byla přidán kyselina trifluoroctové (15 ml). Po uplynutí 3 hodin byla směs koncentrována a materiál zpracován přebytkem vodného hydrogenuhličitanu sodného. Vodná směs byla

- 255 extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly koncentrovány. Výsledné residuum bylo čištěno mžikovou chromatografii (silikagel, chloroform/methanol) pro získání 1,55 g požadovaného produktu:

ESMS: (M+H)⁺ 523,3.

Směs isomerů (3,44 g) byla oddělena jak bylo popsáno výše v Příkladu 7 pro získání 0,98 g čistého isomerů 1 (t_R = 7,94 minut) a 0,81 g isomerů 2 (t_R = 10,57 minut). Pro získání isomerů 2 bylo 0,80 g (1,53 mmol) rozpuštěno v ethylacetátu/methanolu a zpracováno nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Výsledná směs byla koncentrována pro získání 0,90 g (92%) požadovaného produktu ve formě světle nahnědlé pevné látky:

ESMS: (M+H)⁺ 523,4, 524,5.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C28H₃5N₆O₃F'3,25 HCl: C, 52,46; H, 6,01; N, 13,11.

Nalezeno: C, 52,49; H, 6,23; N, 11,80.

Příprava 75

• · • · • · · · · · • ·· · · · · ·

- 256 • · · · · · ··· · · · ··

Produkt Přípravy 74 (2,00 g, 6,85 mmol) byl spojen s 10% paládiem/uhlík (1,80 g) a paládiem/saze (0,20 g) v tetrahydrofuranu 75 ml) a směs byla třepána pod vodíkovou atmosférou (39 psi) v Parrově přístroji. Po ukončení redukce byl katalyzátor odstraněn filtrací přes celit a roztok amin/tetrahydrofuran byl okamžitě spojen 1,3dicyklohexylkarbodiimidem (1,41 g, 6,85 mmol), monohydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (0,93 g, 6,85 mmol), produktem Přípravy lj (2,60 g, 6,84 mmol) a dalším tetrahydrofuranem (75 ml) . Po ukončení míchání přes noc při teplotě okolí byla směs koncentrována a residuum bylo suspendováno v ethylacetátu. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) pro získání 3,65 g (85%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

ESMS: (M+H)⁺ 625,4.

¹H NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₂H4iN₆O6.0.03 chloroform: C, 61,17; H, 6,60; N, 13,34.

Nalezeno: C, 61,25; H, 6,90; N, 12,69.

- 257 Příklad 36

Do roztoku produktu Přípravy 75 (3,30 g, 5,3 mmol) míchaného v dichlormethanu (30 ml) při teplotě okolí byla přidána trifluoroctová kyselina (10 m). Po uplynutí 3 hodin byla směs koncentrována a residuum bylo zpracováno přebytkem vodného hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly promývány IN vodným hydroxidem sodným, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) pro získání 1,40 g (51%) požadovaného produktu ve formě světle nahnědlé pevné látky:

ESMS: (M+H)⁺ 525,3.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C27H33N6O4E· 1,3 methanol: C, 60,03; H, 6,80; N, 14,84.

- 258 Nalezeno: C, 60,19; H, 6,81; N, 14,56. Isomerická směs (3,20 g) byla oddělena jak bylo popsáno výše v Příkladu 7 pro získání 1,57 g isomeru 1 (t_R = 7,57 minut) a 0,88 g isomeru 2 (t_R = 10,43 minut).

Pro získání isomeru 2 bylo 0,88 g (1,68 mmol) rozpuštěno v ethylacetátu a zpracováno nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Výsledná směs byla koncentrována, promývána diethyletherem pro získání 0,97 g požadovaného produktu:

ESMS: (M+H)⁺ 525,4, 526,7.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C25H3₃N₆O₄F‘2,75 HC1: C, 51,73; H, 6,07; N, 13,41.

Nalezeno: C, 51,62; H, 5,74; N, 13,34.

Příprava 7 6

Reakce kyseliny 4-ethoxyfenyloctové (23,5 g, 130 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (4,0 g, 21 mmol) v absolutním ethanolu (150 ml), jak je popsáno v Přípravě 1, dala 23,2 g (86%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

- 259 • · • ·

^XH NMR (d, DMSO) 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,99 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,7

Hz, 2H);

MS (iontový spray) 209 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₂H₁₆O3: C, 69,21; H, 7,74.

Nalezeno: C, 68,91; H, 7,55.

Příprava 77

Do roztoku produktu Přípravy 76 (53 g, 255 mmol) míchaného v tetrachlormethanu (600 ml) při teplotě okolí bylo přidáno

46,6 g (262 mmol) N-bromsukcinimidu a 3,0 g (18,3 mmol) 2,2'-azobis(2-methylpropionitrilu). Výsledná reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 3,5 hodin byl roztok ochlazen na teplotu okolí, filtrován a koncentrován. Výsledný olej byl chromatografován na silikagelu použitím chloroformu jako vymývacího rozpouštědla pro získání 70,9 g (97%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR (d, DMSO) 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,25-1,35 (m, 3H), 4,00-4,10 (m, 2H) , 4,13-4,25 (m, 2H) , 5,86 (s, IH) , 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ;

• · • · • ·

- 260 • · · · ·· ·· ·· ··

MS (FD) 287, 289 (M+).

Příprava 78 /

Reakce produktu Přípravy 77 (11,4 g, 40 mmol), 4nitroimidazolu (4,5 g, 40 mmol) a uhličitanu draselného (16,6 g, 120 mmol) v dimethylformamidu (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 3, dala 5,47 g (43%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje:

^XH NMR (d, DMSO) 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,34 (s, 1H) ;

MS (iontový spray) 320,2 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C15H17N3O5: C, 56, 42; H, 5,37; N, 13,16. Nalezeno: C, 56,29; H, 5,17; N, 13,15.

Příprava 79 • ·

261 -

(9,6 g, 30 mmol) s tetrahydrofuranu (100

10% ml)

Redukce produktu Přípravy 78 paládiem na uhlí (7,0 g) v následovaná kopulací s produktem Přípravy ld (11,5 g, 30 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (4,5 g, 33 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (6,8 g, 33 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 9,9 g (50%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,25-1,40 (m,

18H), 3,58 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,02 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,44 (d, J = 3,4 Hz, 2H) , 4,60 (m, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15-7,35 (m, 9H), 7,43 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 10,2 (br s, 1H) ;

MS (iontový spray) 652,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H45N5O8: C, 62,66; H, 6,96; N, 10,74. Nalezeno: C, 62,92; H, 7,00; N, 10,98.

Příprava 80

- 262 • · · · · · ··· ··· ···· ··· · ···· · ·· · • ······ ·· ··· · · · • · · · · · ···· ··· · ·· · · · · ··

Reakce produktu Přípravy 80 (9,7 g, 15,0 mmol) a hydroxidu lithného (0,42 g, 18,0 mmol) v dioxanu (200 ml) a vodě (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 9,4 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 1,25-1,40 (m, 18H), 3,60 (m, IH), 3,68 (m,

IH) ,	4,02 (q,	J =	7,2	Hz, 2H),	4,44	(d, J = 3,0 Hz, 2H) ,
4,60	(m, IH),	6,19	(m,	IH), 6,95	(d,	J = 8,7 Hz, 2H), 7,28-
7,35	(m, 9H) ,	7,40	(m,	IH), 7,51	(s,	1H) , 10,2 (br s, IH),

13,5 (br s, IH);

MS (iontový spray) 624,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C43H41N5O8: C, 61,62; H, 6,63; N, 11,23. Nalezeno: C, 61,58; H, 6,92; N, 10,99.

- 263 Příprava 81

Reakce produktu Přípravy 80 (7,43 g, 12,0 mmol), 4methylpiperidinu (1,42 ml, 12,0 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (1,78 g, 13,2 mmol) a 1-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (2,72 g, 13,2 mmol) v dimethylf ormamidu (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 6,4 g (76%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 0,74 (d, J = 6,4 Hz, 1,5 H) , 0,87 (d, J =

6, 0	Hz, 1,5H), 1,05	(m, 1H), 1,25-1,40	(m, 18H), 1,50-1,70
(m,	3H), 2,55-2,70	(m, 2H) , 3,00 (m,	1H) ,	3,57 (m, 1H) ,
3,65	-3,85 (m, 2H) ,	4,00-4,20 (m, 2H),	4,38	(m, 1H), 4,44
(d,	J = 3,4 Hz, 2H)	, 4,60 (m, 1H), 6,	61 (d,	J = 12,0 Hz,
1H) ,	6,95-7,00 (m,	2H) , 7,15-7,20 (m,	2H) ,	7,20-7,45 (m,

9H), 10,15 (br s, 1H);

MS (iontový spray) 705,5 (M+l); Elementární analýza:

* v • ·

- 264 Vypočteno pro C38H52N6O7: C, 64,75; H, 7,44; N, 11,92. Nalezeno: C, 64,59; H, 7,21; N, 11,87.

Příklad 37 a 38

Reakce produktu Přípravy 81 (6,4, 9,1 mmol) a kyseliny trifluoroctové (10 ml) v dichlormethanu (25 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 4,71 g (77%) požadované směsi diastereomerů ve formě snědé pěny. Rozdělení diastereomerů (2,4 g) vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii (Kromasil CHI-DMP chirální stacionární fáze, 3A alkohol/ dimethylethylamin/ heptan) poskytlo 200 mg (8 %) isomerů 1 a 0,8 g (31 %) isomerů 2, které byly oba isolovány ve formě bílé pevné látky po okyselení pomocí kyseliny chlorovodíkové, jak je popsáno v Příkladu 7:

Příklad 37. (Isomer 1) ^XH NMR (d, DMSO) 0,74 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 1,5H), 1,20 (m, IH) , 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,45-1,70 (m, 8H) , 2,60-2,70 (m, 2H) , 3,05 (m, IH) , 3,65- 265 • 9 ·· ·· »♦ ΦΦ • · » Φ » » · φ C φ φφφ · · · · a · » φ « φ >··· · φ «« «·· «· <

φ » φ φ « φ φφφφ φφφ φ ΦΦ *» φφ φφ

3,80	(m, 3H) , 4,00-4,20	(m, 3H) , 4,37	(m,	IH)	, 4,52	(s
2H) ,	4,75 (m, IH), 6,80	(d, J = 13,2 Hz,	IH) ,	6,	95-7,05	(m
2H) ,	7,25-7,40 (m, 9H),	7,92 (br s, IH),	8,20	-8,	30 (m,	3H)
8,53	(d, J = 7,2 Hz, IH)	, 10,9 (br s, IH)	f
tR =	9,17 minut;

MS (iontový spray) 605 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H44N6O5.2HC10,1 CHCI3: C, 58,45; H, 6,74; N, 12,74.

Nalezeno: C, 58,64; H, 6,77; N, 12,36.

Příklad 38. (Isomer 2) ^XH NMR (d, DMSO) 0,74 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 1,5H), 1,20 (m, IH), 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,45-1,70 (m, 8H), 2,60-2,70 (m, 2H), 3,05 (m, IH), 3,653,80 (m, 3H), 4,00-4,20 (m, 3H),

4,37 (m, IH), 4,52 (s, 2H), 4,75 (m, IH), 6,80 (d, J = 13,2 Hz, IH), 6, 95-7,05 (m, 2H) , 7,25-7,40 (m, 9H), 7,92 (br s, IH), 8,20-8,30 (m, 3H), 8,53 (d, J = 7,2 Hz, IH), 10,9 (br s, IH);

t_R = 12,68 minut;

MS (iontový spray) 605 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H₄4N₆O5’HC1: C, 59, 35; H, 6,85; N, 12,98. Nalezeno: C, 59,62; H, 7,01; N, 12,71.

• · ft e

- 266 Příprava 82

Reakce produktu Přípravy 80 (0,9 g, 1,5 mmol), hydrochloridu dimethylaminu (0,13 g, 1,5 mmol), triethylaminu (0,23 ml, 1,65 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,23 g, 1,65 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,34 g, 1,65 mmol) v dimethylformamidu (50 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,46 g (47%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 1,25-1,35 (m, 18H), 2,90 (m, 6H), 3,57 (m, 1H), 3,67 (m, 1H) , 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,43-4,47 (m, 2H) , 4,57 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H),

7,15-7,45 (m, 11H), 10,16 (br s, 1H) ;

MS (iontový spray) 651,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H₄₆N₆O7: C, 62,75; H, 7,13; N, 12,91. Nalezeno: C, 62,55; H, 6,84; N, 12,84.

• ·

Reakce produktu Přípravy 82 (0,44 g, 0,68 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,19 g (45%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny. Oddělení disstereomerů (90 mg, 0,14 mmol) vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (Kromsil CHI-DMP chirálni stacionární fáze, 3A alkohol/dimethylethylamin /heptan) poskytlo 50 mg (50 %) isomeru 1 a 27 mg (27 %) isomeru 2, oba byly isolovány ve formě bílé pevné látky po okyselení pomocí kyseliny chlorovodíkové jak je popsáno v Příkladu 7:

Příklad 39. (isomer 1):

^XH NMR (d, DMSO) 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,50 (s, 6H) ,

2,86 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 2H), 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,76 (s, 1H) , 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,25-7,40 (m, 9H), 8,06 (m, 1H) , 8,208,30 (m, 3H), 8,52-8,60 (m, 1H) , 11,00 (br s, 1H) ; t_R = 7,70 minut;

- 268 ·· ·· ·· · ·

MS (vysoké rozlišení) vypočteno pro C₂9H₃9N₆O5: 551,2982. Nalezeno: 551,2987.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C29H38N6O5.2.3 HCl'0, 3ethylacetát: C, 54,88; H, 6,51; N, 12,72.

Nalezeno: C, 54,70; H, 6,49; N, 12,43.

Příklad 40. (isomer 2):

^ΤΗ NMR (d, DMSO) 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,50 (s, 6H) ,

2,86 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3, 70-3, 80 (m, 2H) , 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,25-7,40 (m, 9H), 8,06 (m, 1H), 8,208,30 (m, 3H), 8,52-8,60 (m, 1H), 11,00 (br s, 1H) ; t_R = 9,09 minut;

MS (vysoké rozlišeni) vypočteno pro C29H39N6O5: 551,2982. Nalezeno: 551,2976.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C29H38N6O5.2. HCl'0,3 ethylacetát: C, 55,18; H, 6,53; N, 12,79.

Nalezeno: C, 55,01; H, 6,33; N, 12,54.

- 269 • · • ·

Příprava 83

Reakce produktu Přípravy 80 (0,9 g, 1,5 mmol), pyrrolidinu (0,13 ml, 1,5 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,23 g, 1,65 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,34 g, 1,65 mmol) v dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,7 g (74%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

XH NMR (d, DMSO) 1,25-1, 40 (m,	18H) ,	1,70-	1,90 (m,	4H) ,
2,95 (m, 1H), 3, 30-3,40 (m, 2H),	3,55-	3,70	(m, 3H) ,	4,03
(q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,44 (d, J	= 3,4	Hz,	2H), 4,57	(m,
1H), 6,34 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8 9H), 7,40-7,45 (m, 2H), 10,15 (br	,7 Hz, s, 1H)	2H) , r	7,20-7,35	(m,

MS (iontový spray) 677,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₆H₄₈N₆O₇.0.2H₂0 : C, 63, 55; H, 7,17; N, 12,35. Nalezeno: C, 63,32; H, 6,96; N, 12,24.

- 270 Příklad 41

Reakce produktu Přípravy 83 (0,59 g, 0,9 mmol) a kyseliny trif luoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,36 g (64%) požadovaného produktu ve formě směsi isomeru:

^XH NMR (d, DMSO) 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,45-1,60 (m, 6H) , 1,65-1, 90 (m, 4H) , 2,90 (m, 1H) , 3,25-3,45 (m, 2H) ,

3, 65-3,75 (m, 3H) , 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,45-4,55 (m, 2H) , 4,70-4,80 (m, 1H), 6,54 (s, 1H) , 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,20-7,40 (m, 9H) , 8,05 (m, 1H) , 8,20-8,30 (m, 3H) ,

8,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 10,95 (br s, 1H);

MS (vysoké rozlišení) vypočteno pro C3iH₄iN₆O₅: 577,3138. Nalezeno: 577,3132.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃iH₄oN60₅.2HC1: C, 57,32; H, 6,52; N, 12,94. Nalezeno: C, 57,46; H, 6,59; N, 12,91.

- 271 • · » ·

Příprava 84

Reakce kyseliny 4-butyloxyfenyloctové (10,0 g, 48 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (2,5 g, 13 mmol) v absolutním ethanolu (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 1, dala 11,04 g (98%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR (d, DMSO) 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,0

Hz, 3H) , 1,40-1, 50 (m, 2H) , 1, 60-1,80 (m, 2H) , 3,57 (s,

2H) , 3,93 (q, J = 6,5 Hz, 2H) , 4,08 (q, J = 7,3 Hz, 2H) ,

6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ;

MS (iontový spray) 237 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C14H20O3: C, 71,16; H, 8,53.

Nalezeno: C, 71,33; H, 8,55.

• · • ·

- 272 Příprava 85

Do roztoku produktu Přípravy 84, 6,0 g (25 mmol) v 100 ml tetrachlormethanu bylo přidáno 4,7 g (25,8 mmol) Nbromsukcinimidu a 0,6 g 2,2'-azobis(2-methylpropionitrilu) . Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 3,5 hodin byla směs ochlazena na teplotu okolí, filtrována a koncentrována. Výsledný olej byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 3% methanol/chloroform) pro získání 6,9 g (88%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^TH NMR (d, DMSO) 0,93 (t, J = 7,35 Η, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40-1,50 (m, 2H) , 1,60-1,80 (m, 2H) , 3,95-4,05 (m, 2H), 4,10-4,15 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ;

MS (FD) 314, 316 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci4H_i9BrO3.0.5ΟΗΟ1₃: C, 52,54; H, 5,98.

Nalezeno: C, 52,35; H, 5,84.

« · • · • · · · • · · ·

- 273 Příprava 86

Reakce produktu Přípravy 85(5,82 g, 19,0 mmol), 4nitroimidazolu (2,1 g, 19,0 mmol) a uhličitanu draselného

(8,0 g,	57	mmol) v	dimethylformamidu	(150	ml), jak je
popsáno	v	Přípravě	3, dala 3,5 g	(53%)	požadovaného
produktu	ve	formě žlutého oleje:

^XH NMR (d, DMSO) 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35-1,50 (m, 2H) , 1, 60-1,80 (m, 2H) , 3,92-4,06 (m, 2H) , 4,20-4,30 (m, 2H) , 6,56 (s, IH) , 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,92 (s, IH) , 8,37 (s, IH) ;

MS (iontový spray) 348,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C17H21N3O5: C, 58,78; H, 6,09; N, 12,10. Nalezeno: C, 59,08; H, 6,21; N, 12,19.

• · · · • ·

- 274 Příprava 87

Redukce produktu Přípravy 8 6 (1,5 g, 4,3 mmol) s 10% paládiem na uhlí (0,8 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) následovaná kopulací s produktem Přípravy ld (1,64 g, 4,3 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (0,7 g, 4,7 mmol) a l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (1,04 g, 4,7 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 1,1 g (38%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,2

Hz,	3H) ,	1,25-	-1,4(	0 (m, 15H),	1,40-1,50	(m,	2H) ,	1, 60·	-1,75
(m,	2H) ,	3,60	(m,	. IH), 3,70	(m, IH) ,	3,95-	-4,00	(m,	2H) ,
4,20	-4,25	(m,	2H)	, 4,45-4,48	(m, 2H) ,	4,57	(m,	IH) ,	6,35
(s,	IH) ,	6, 97	(t,	J = 9,0 Hz,	2H), 7,15	-7,35	(m,	9H) ,	7,40
(m,	IH) ,	7,50	(s,	IH), 10,20	(br s, IH);

MS (iontový spray) 680,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C36H49N5O8: C, 63,61; H, 7,27; N, 10,30. Nalezeno: C, 63,53; H, 6,99; N, 10,54.

• · · · • * · ·

- 275 • · · · • · » • ft

Příprava 88

Reakce produktu Přípravy 87 (1,1 g, 1,6 mmol) a hydroxidu lithného (0,5 g, 1,92 mmol) v dioxanu (50 ml) a vodě (25 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 1,04 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,25-1,35 (m,

15H), 1,35-1,50 (m, 2H) , 1,65-1,75 (m, 2H) , 3,57 (m, 1H) ,

3,65 (m, 1H) , 3,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 4,57 (m, 1H) , 6,19 (d, J = 1,5 Hz, 2H) , 6,20 (s, 1H) , 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,10-7,35 (m, 9H) , 7,40 (m, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 10,20 (br s, 1H), 13,45 (br s, 1H);

MS (iontový spray) 652,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H45N5O8: C. 62,66; H, 6,96; N, 10,75. Nalezeno: C, 62,45; H, 7,07; N, 10,72.

Příprava 89

Reakce produktu Přípravy 88 (1,0 g, 1,6 mmol), 4methylpiperidinu (0,19 ml, 1,6 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,24 g, 1,8 mmol) a l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,35 g, 1,8 mmol) v dimethylformamidu (60 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,57 g (48%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^JH NMR (d, DMSO) 0,75 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 0, 85-0, 95 (m,

6H), 1,25-1,40 (m, 15H), 1,40-1,75 (m, 7H), 2,55-2,75 (m,

2H), 3,00 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 3, 60-3,85 (m, 2H) , 3,954,00 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,85-4,98 (m, 3H), 6,97 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 10H), 10,15 (br s, 1H);

MS (iontový spray) 733,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C40H56N6O7: C, 65,55; H, 7,70; N, 11,47.

Nalezeno: C, 65,44; H, 7,49; N, 11,59.

- 277 Příklady 42 a 43

Reakce produktu Přípravy 89 (0,55 g, 0,75 mmol) a kyseliny trif luoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,4 g (75%) požadovaného produktu jako směsi diastereomerů. Tento materiál byl rozdělen vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (Kromsil CHI-DMP chirální stacionární fáze, 3A alkohol/dimethylethylamin/heptan) pro získání požadovaných diastereomerů, oba byly isolovány ve formě bílé pevné látky po okyselení pomocí kyselinou chlorovodíkovou jak. je popsáno v Příkladu 7:

Příklad 42. (isomer 1):

XH NMR (d, DMSO) 0,75 (d, J = 6,4 Hz,	1H) ,	0,85-1,00 (m,
5H), 1,25-1,40 (m, 2H) , 1, 40-1,50 (m,	2H) ,	1,50-1,60 (m,
6H), 1,60-1,75 (m, 4H) , 2,60=2,70 (m,	2H) ,	3,00 (m, 1H),
3,60-3,75 (m, 3H) , 3, 95-4,00 (m, 2H) ,	4,52	(s, 2H) , 4,75
(m, 1H) , 4,88 (m, 1H) , 6,89 (d, J = 14	Hz,	1H), 7,00-7,05

- 278 (m, 2H) , 7,20-7,40 (m, 9H) , 8,10 (m, IH) , 8,20-8,30 (m,

3H), 8,60 (m, IH), 11,02 (br s, IH); t_R = 5,90 minut;

MS (vysoké rozlišení) vypočteno pro C35H49N6O5: 633, 37 64. Nalezeno: 633,3768.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C35H48N6O5.	2.3HC1: C, 58,66;	H, 7	,07; N, 11,73.
Nalezeno: C, 58,59;	H,	6,99; N, 11,	46.
Příklad 43. (isomer	2) :
XH NMR (d, DMSO) 0,	75	(d, J = 6,4	Hz,	IH) ,	0,85-1,00 (m,
5H), 1,25-1,40 (m,	2H)	, 1,40-1,50	(m,	2H) ,	1,50-1,60 (m,
6H), 1,60-1,75 (m,	4H)	, 2,60=2,70	(m,	2H) ,	3,00 (m, IH),
3,60-3,75 (m, 3H) ,	3,95-4,00 (m,	2H) ,	4,52	(s, 2H) , 4,75
(m, IH) , 4,88 (m, IH) ,	6,89 (d, J	= 14	Hz,	IH), 7,00-7,05
(m, 2H), 7,20-7,40	(m,	9H), 8,10	(m,	IH) ,	8,20-8,30 (m,

3H), 8,60 (m, IH), 11,02 (br s, IH);

t_R = 7,47 minut;

MS (vysoké rozlišení) vypočteno pro C₃5H49N₆O₅: 633,3764. Nalezeno: 633,3762.

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ο₃₅Η49Ν₆Ο5·ΗΟ1: C, 59,57; H, 7,14; N, 11,91. Nalezeno: C, 59,74; H, 7,30; N, 11,72.

• · * ·

- 279 -

Reakce kyseliny 4-fenoxyfenyloctové (25,0 g, 110 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (5,0 g, 26 mmol) v absolutním ethanolu (150 ml), jak je popsáno v Přípravě 1, dala 27,6 g (98%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje:

^XH NMR (d, DMSO) 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,64 (s, 2H) ,

4,08 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,90-7,00 (m, 4H), 7,13 (t, J =

7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 5,7 Hz, 2H) ;

MS (iontový spray) 257,2 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci5Hi₆O₃: C, 74,98; H, 6,29.

Nalezeno: C, 74,88; H, 6,31.

Příprava 91

O

Br

- 280 ·» ·· I · « k · · « ·

Reakce produktu Přípravy 90 (10,0 g, 39,0 mmol), Nbromsukcinimidu (7,2 g, 40,2 mmol) a 48% HBr (4 kapky) v tetrachlormethanu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 2, dala 11,9 g (92%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR (d, DMSO) 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 4,15-4,30 (m,

2H), 5,94 (s, IH), 6,95-7,15 (m, 4H) , 7,20 (m, IH) , 7,407,50 (m, 2H), 7,52-7,70 (m, 2H);

MS (FD) 334, 336 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci6Hi5BrO₃.0 . O5CHC1₃: C, 56,51; H, 4,45. Nalezeno: C, 56,85; H, 4,27.

Příprava 92 /

O

Reakce produktu Přípravy 91 (10,9 g, 33,0 mmol), 4nitroimidazolu (4,5 g, 39,6 mmol) a uhličitanu draselného (13,4 g, 99,0 mmol) v dimethylformamidu (150 ml), jak je popsáno v Přípravě 3, dala 5,92 g (49%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje:

* · « 0 0

- 281 »0 0· ·· »· • · « » t » · • 400» · · » · • C ϊ 0 · « · < ·

00«· 0 t · · *0 ·« 0· ··

XH NMR (d, DMSO) 1,17 (t, J = 6,8 Hz,	3H),	4,25 (q, J =	7,2
Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,00-7,10 (m,	4H) ,	7,17 (t, J =	7,2
Hz, 1H) , 7,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ,	7,53	(d, J = 6,8	Hz,
2H), 7,94 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) ;
MS (iontový spray) 368,2 (M+l);
Elementární analýza:
Vypočteno pro C19H17N3O5.0.15ΟΗΟ13: C,	59,	30; H, 4,49;	N,

10,91.

Nalezeno: C, 59,55; H, 4,73; N, 10,97.

Příprava 93

Reakce produktu Přípravy 92 (1,58 (4,3 mmol) s 10% paládiem na uhlí (0,8 g) v tetrahydrofuranu (70 ml) následovaná kopulací s produktem Přípravy ld (1,64 g, 4,3 mmol), 1hydroxybenzotriazolem (0,7 g, 4,7 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (1,04 g, 4,7 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 1,92 g (62%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

• - · ·

- 282 • 9 *9 <* • · · * · · ·

9999 S * · * «9 · fe 9*9 - * · * » · * 9 9*99 »» · < · * »>·

XH NMR (d, DMSO) 1	,20 (t	, J	= 7,2	Hz,	3H), 1,25-1,35 (m,
15H), 3,57 (m, 1H),	3,70	(m,	1H), 4	,25	(q, J = 7,2 Hz, 2H),
4,45-4,47 (m, 2H) ,	4,60	(m,	1H) ,	6,43	(s, 1H), 7,00-7,10
(m, 4H) , 7,20 (m,	1H) ,	7,25	>-7,35	(m,	6H), 7,35-7,45 (m,
6H), 7,55 (s, 1H),	10,20	(br	s, 1H)	r

MS (iontový spray) 700,7 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₈H45N₅O₈: C, 65,22; H, 6,48; N, 10,01. Nalezeno: C, 65,12; H, 6,43; N, 9,87.

Příprava 94

Reakce produktu Přípravy 93 (1,72 g, 2,5 mmol) a hydroxidu lithného (0,07 g, 3,0 mmol) v dioxanu (50 ml) a vodě (25 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 1,68 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (d, DMSO) 1,25-1,40 (m, 15H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 1H) , 4,45-4,50 (m, 2H) , 4,57 (m, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 7,007,07 (m, 4H) , 7,15-7,35 (m, 8H) , 7,35-7,45 (m, 5H) , 7,55 (s, 1H), 10,20 (br s, 1H), 13,55 (br s, 1H);

• · • ·

- 283 MS (iontový spray) 672,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3₆H₄iN5O₈: C, 64,37; H, 6,15; N, 10,43. Nalezeno: C, 64,56; H, 6,37; N, 10,23.

Příprava 95

Reakce produktu Přípravy 94 (0,45 g, 0,67 mmol), pyrrolidinu (0,07 ml, 0,67 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,1 g, 0,74 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,15 g, 0,74 mmol) v dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,22 g (45%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

³H NMR (d, DMSO) 1,20-1,40 (m, 15H) , 1, 65-1,90 (m, 4H) ,

3,05	(m,	1H) ,	3,25-3,45 (m, 2H)	, 3,55-3,75	(m,	3H), 4,45-
4,50	(m,	2H) ,	4,60(m, 1H) , 6,43	(s, 1H), 7,	05	(t, J = 8,7
Hz,	3H) ,	7,20	(m, 1H) , 7,25-7 ,	30 (m, 7H) ,	7,	35-7,50 (m,
7H) ,	10,	20 (br	s, 1H);

MS (iontový spray) 725,7 (M+l);

• · • «

- 284 Elementární analýza:

Vypočteno pro θ4οΗ₄₈Ν6θ₇: C, 66,28; H, 6,68; N, 11,59. Nalezeno: C, 66,42; H, 6,68; N, 11,59.

Příklad 44

Reakce produktu Přípravy 95 (0,22 g, 0,3 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,2 g (100%) požadované směsi isomerů:

^XH NMR (d, DMSO) 1,45-1,55 (m, 6H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 3,25-3,45 (m, 2H) , 3,50-3,90 (m, 3H) , 4,45-4,55 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 7,00-(m, 3H) , 7,20 (m, 1H) , 7,25-7,50 (m, 12H) , 7,98 (m, 1H) , 8,15-8,30 (m, 3H) ,

8,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 10,88 (br s, 1H);

MS (iontový spray) 625,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro θ35Η₄₀Ν₆θ5.2HC1; C, Nalezeno: C, 60,02; H, 6,01; N,

60,26; H, 6,07; N, 11,81.

12,05.

- 285 -

Příprava 96

Reakce produktu Přípravy 94 (0,6 g, 0,9 mmol), 4methylpiperidinu (0,1 ml, 0,9 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,14 g, 1,0 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,2 g, 1,0 mmol) v dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,4 g (59%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 753,5 (M+l);

Analýza:

Vypočteno pro C42H₅₂N₆O7: C, 67,00; H, 6,96; N, 11,16. Nalezeno: C, 66,73; H, 6,91; N, 11,04.

- 286 Příklad 45

Reakce produktu Přípravy 96 (0,34 g, 0,45 mmol) a kyseliny trif luoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,27 g (83%) požadované směsi isomerů ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (vysoké rozlišení) vypočteno pro C₃7H₄5N₆O₅: 653,3451. Nalezeno: 653,3446.

Příprava 97

9

- 287 Reakce kyseliny bifenyloctové (25,2 g, 119 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (3,3 g, 17 mmol) v absolutním ethanolu (250 ml), jak je popsáno v Přípravě 1, dala 25,4 g (89%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje:

NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 240,1 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₆Hi₆O₂: C, 79, 97; H, 6,71.

Nalezeno: C, 79,75; H, 6,59.

Příprava 98

Reakce produktu Přípravy 97 (18,0 g, 75,0 mmol), Nbromsukcinimidu (13,7 g, 77,25 ml) a 48% HBr (4 kapky) v tetrachlormethanu (80 ml) , jak je popsáno v Přípravě 2, dala 22,56 g (94%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 318, 320 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Οι6Ηι₅ΒγΟ₂ - 0.05Ckyselina chlorovodíková₃: C,

60,21; H, 4,74.

Nalezeno: C, 59,50; H, 4,75.

- 288 -

Příprava 99

O

Do suspenze hydridu sodného (2,42 g, 60,5 mmol) míchaného v dimethylformamidu (200 ml) při teplotě okolí byl přidán 4nitroimidazol (6,9 g, 60,5 mmol). Po uplynutí 10 minut byl přidán produkt Přípravy 98 (17,62 g, 55,0 mmol). Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs koncentrována a residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a potom filtrováno. Výsledný olej byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu a potom extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledný olej byl absorbován na silikagel a čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 30-50% ethylacetát/hexany) pro získání 12,0 g (62%) požadovaného produktu ve formě žlutého viskózního oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 351 (M+).

Příprava 100 • ·

Redukce produktu Přípravy 99 (2,0 g, 5,8 mmol) pod vodíkovou atmosférou s 10% paládiem na uhlí (0,8 g) a tetrahydrofuranem (70 ml) následovaná kopulací s produktem Přípravy ld (2,2 g, 5,8 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (0,86 g, 6,4 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidem (1,3 g, 6,4 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 0,7 g (18%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 683 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H45N5O7: C, 66,75; H, 6,63; N, 10,34. Nalezeno: C, 66,79; H, 6,48; N, 10,32.

Příprava 101

- 290 -

Reakce produktu Přípravy 100 (0,7 g, 1,0 mmol) a hydroxidu lithného (0,03 g, 1,2 mmol) v dioxanu (20 ml) a voda (10 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 0,66 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 656 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃6H₄₁N₅O7: C, 65,94; H, 6,30; N, 10,68. Nalezeno: C, 65,90; H, 6,37; N, 10,42.

- 291 • ·

Příprava 102

Reakce produktu Přípravy 101 (0,7 g, 1,1 mmol) s 4methylpiperidinem (0,13 ml, 1,1 mmol), 1hydroxybenzotriazolem (0,17 g, 1,2 mmol) a l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (0,25 g, 1,2 mmol) v dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,52 g (65%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 728,4 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H47F3N6O6: C, 60,98; H, 6,50; N, 11,53. Nalezeno: C, 61,18; H, 6,35; N, 11,44.

- 292 « · • ·

Příklady 46 a 47

Reakce produktu Přípravy 102 (0,36 g, 0,49 mmol) a kyseliny trif luoroctové (4 ml) v dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,3 g (88%) požadované směsi isomerů. Oddělení disstereomerů (4 g, 3,6 mmol) vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (Kromsil CHI-DMP chirální stacionární fáze, 3A alkohol/dimethylethylamin /heptan vymývací rozpouštědlo) poskytlo 0,6 (16 %) isomeru 1 a 0,5 mg (12 %) isomeru 2, oba byly isolovány ve formě bílé pevné látky po vytvoření jejich odpovídajících hydrochloridových solí, jak je popsáno v Příkladu 7:

Příklad 46. (isomer 1).

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

t_R = 6,9 minut;

MS (iontový spray) 637,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H44N6O4.2.5HC1: C, 61,05; H, 6,44; N, 11,54. Nalezeno: C, 60,89; H, 6,53; N, 11,25.

- 293 Příklad 47. (isomer 2) ¹H NMR je konsistentní se strukturou;

t_R = 9,2 minut;

MS (iontový spray) 637,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ο37Η₄₄Ν₆Ο4.2.6HC1: C, 60,75; H, 6,42; N, 11,49. Nalezeno: C, 60,67; H, 6,63; N, 11,18.

Příprava 103

Reakce kyseliny 3-fluorfenyloctové (15,0 g, 97,0 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (3,0 g, 16 mmol) v absolutním ethanolu, jak je popsáno v Přípravě 1, dala 16,5 g (94%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 182 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C10H11FO2: C, 65,92; H, 6,09.

Nalezeno: C, 64,94; H, 5,99.

- 294 • · φ · φφ φ· φ · ··· ··· « * · · φ φ · φ · φ φ φ φ φφ · φ ······ ·· ··· ·· · φ · «··· · · · · • ΦΦ φ ·· ·Φ · · φ·

Příprava 104

Reakce produktu Přípravy 103 (15,0 g, 82 mmol), Nbromsukcinimidu (15,0 g, 84,5 mmol) a 48% HBr (4 kapky) v tetrachlormethanu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 2, dala 19,2 g (90%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 259, 261 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro CioHioBrF0₂: C, 46, 00; H, 3,86.

Nalezeno: C, 45,71; H, 3,90.

Příprava 105

F

- 295 • · · · · ·

Reakce produktu Přípravy 104 (15,0 g, 58,0 mmol), 4nitroimidazolu (7,8 g, 63,8 mmol) a hydridu sodného ((2,8 g, 63,8 mmol) v dimethylformamidu (200 ml), jak je popsáno v Přípravě 3, dala 11,13 g (65%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 293 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C13H12FN3O4: C, 53,24; H, 4,12; N, 14,33. Nalezeno: C, 53,12; H, 4,22; N, 14,47.

Příprava 106

Reakce produktu Přípravy 105 (1,7 g, 5,8 mmol)

10Í paládiem na uhlí (0,7 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) pod vodíkovou atmosférou Přípravy ld (2,2 g, následovaná kopulací s produktem 5,8 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem

296 (0,86 g, 6,4 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidem (1,3 g, 6,4 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 2,05 g (60%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 625 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H40FN5O7: C, 61,43; H, 6,44; N, 11,19. Nalezeno: C, 61,28; H, 6,64; N, 11,32.

Příprava 106

Reakce produktu Přípravy 104 (0,12 g, 3,2 mmol) a hydroxidu lithného (0,09 g, 3,84 mmol) v dioxanu (40 ml) a voda (20 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 1,91 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 598 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C30H36FN5O7: C, 60,29; H, 6,07; N, 11,72. Nalezeno: C, 60,21; H, 6,41; N, 11,06.

- 297 -

• · • · *

Příprava 107

Reakce produktu Přípravy 106 (0,7 g, 1,2 mmol), 4methylpiperidinu (0,14 ml, 1,2 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,3 mmol) a l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,27 g, 1,3 mmol) v dimethylformamidu (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,52 g (64%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 678 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3₆H₄7FN₆O₆: C, 63,70; H, 6,98; N, 12,38. Nalezeno: C, 63,62; H, 7,10; N, 12,31.

Reakce produktu Přípravy 107 (0,51 g, 0,75 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,24 g (49%) požadované směsi isomerů ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 578 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H39FN6O4.2.7HC1: C, 54,99; H, 6,21; N, 12,41.

Nalezeno: C, 54,97; H, 6,23; N, 12,40.

- 299 • < ·· #· ·0 000 · · * 0*00 • t · · · · · 0 · ť* · • »···!· t : · · ♦ i « * € « 00*0 0·«·

0 0 4 0 ·· 40 ··

Příprava 108

Reakce produktu Přípravy 106 (0,7 g, 1,2 mmol), pyrrolidinu (0,1 ml, 1,2 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,3 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,27 g, 1,3 mmol) v dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,54 g (69%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 650 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₄H43FN₆O₆.0.2CHC1₃: C, 60,89; H, 6,45; N, 12,46.

Nalezeno: C, 60,91; H, 6,39; N, 12,36.

• *

- 300 Příklad 49

Reakce produktu Přípravy 108 (0,4 g, 0,6 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,3 g (79%) požadované směsi isomerů ve formě žluté pevné látky:

'H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 550 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C29H35FN6O4.2.2HC1: C, 55,21; H, 5,94; N, 13,32.

Nalezeno: C, 55,07; H, 5,91; N, 12,53.

- 301 Příprava 109

Reakce kyseliny 2-fluorfenyloctové (15,0 g, 97,0 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (2,8 g, 14,5 mmol) v absolutním ethanolu (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 1, dala 17,0 g (96%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 182 (M+).

Příprava 110

Br

Reakce produktu Přípravy 109 (15,0 g, 82 mmol), Nbromsukcinimidu (15,0 g, 84,5 mmol) a 48% HBr (3 kapky) v tetrachlormethanu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 2, dala 21 g (98%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

- 302 -

^XH NMR je konsistentní se strukturou; MS (FD) 260 (M+).

Příprava 111

Reakce produktu Přípravy 110 (15,0 g, 58 mmol), 4nitroimidazolu (7,8 g, 63,8 mmol) a hydridu sodného (2,8 g, 63,8 mmol) v dimethylformamidu (200 ml), jak je popsáno v Přípravě 3, dala 11,36 g (67%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 293,1 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C13H12FN3O4: C, 53,24; H, 4,12; N, 14,33. Nalezeno: C, 53,54; H, 4,18; N, 14,11.

- 303 Příprava 112

Reakce produktu Přípravy 111 (1,7 g, 5,8 mmol) s 10% paládiem na uhlí (0,7 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) pod vodíkovou atmosférou následovaná kopulací s produktem Přípravy ld (2,2 g, 5,8 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (0,86 g, 6,4 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidem (1,3 g, 6,4 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 2,4 g (67%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 625 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H40FN5O7: C, 61,43; H, 6,44; N, 11,19. Nalezeno: C, 61,51; H, 6,50; N, 11,34.

• · · · • · · ·

- 304 Příprava 113

Reakce produktu Přípravy 112 (2,35 g, 3,8 mmol) a hydroxidu lithného (0,1 g, 4,6 mmol) v dioxanu (40 ml) a voda (20 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 2,27 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 598 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C30H36FN5O7: C, 60,29; H, 6,07; H, 11,72.

Nalezeno: C, 60,08; H, 6,28; N, 11,42.

- 305

Příprava 114

Reakce produktu Přípravy 113 (0,7 g, 1,2 mmol), 4methylpiperidinu (0,14 ml, 1,2 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,3 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,27 g, 1,3 mmol) v dimethylformamidu (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,56 g (69%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny :

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 678,2 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3₆H₄7EN₆O6: C, 63,70; H, 6,98; N, 12,38.

Nalezeno: C, 63,44; H, 7,05; N, 12,10.

• · • ·

• ·

Reakce produktu Přípravy 114 (0,53 g, 0,78 mmol) a kyseliny trifluoroctové (4 ml) v dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,38 g (75%) požadované směsi isomerů ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 578 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H39FN6O4.2.2HC1: C, 56,51; H, 6,30; N, 12,75.

Nalezeno: C, 56,45; H, 6,10; N, 12,43.

• ·

- 307 • · · · · · ·

Příprava 115

Reakce produktu Přípravy 113 (0,7 g, 1,2 mmol), pyrrolidinu (0,1 ml, 1,2 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,3 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,27 g, 1,3 mmol) v dimethylformamidu (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,6 g (77%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 650 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₄H43FN6O₆: C, 62,75; H, 6,66; N, 12,91.

Nalezeno: C, 62,53; H, 6,58; N, 12,71.

• ·

- 308 Příklad 51

Reakce produktu Přípravy 115 (0,46 g, 0,7 mmol) a kyseliny trifluoroctové (4 ml) v dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,44 g (100%) požadované směsi isomerů ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou.

MS (vysoké rozlišení) vypočteno pro C29H₃₆FN₆O4: 551,2782. Nalezeno: C, 551,2779.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C29H35FN6O4.2HC1: C, 55, 86; H, 5,98; N, 13,48. Nalezeno: C, 56,09; H, 5,91; N, 13,44.

- 309 • · • ·

Příprava 116

Reakce kyseliny 3-trifluormethylfenyloctové (15,0 g, 73,4 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (3 g, 15,6 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml), jak je popsáno v Přípravě 1, dala 15,6 g (93%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^ΤΗ NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 232 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C11H11F3O2: C, 56, 90; H, 4,77.

Nalezeno: C, 56,93; H, 4,65.

Příprava 117

CF.

Br • 4 • · * · 4 · ·

- 310 Reakce produktu Přípravy 116 (10,0 g, 44,0 mmol), Nbromsukcinimidu (8,0 g, 45,3 mmol) a 48% HBr (4 kapky) v tetrachlormethanu (70 ml), jak je popsáno v Přípravě 2, dala 11,2 g (82%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 264 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro CiiHioBrF₃0₂: C, 42,47; H, 3,24.

Nalezeno: C, 42,37; H, 3,26.

Příprava 118

CF,

Reakce produktu Přípravy 117 (11,2 g, 36,0 mmol), 4nitroimidazolu (4,9 g, 43,2 mmol) a hydridu sodného (1,7 g, 43,2 mmol) v dimethylformamidu (180 ml), jak je popsáno v Přípravě 3, dala 6,22 g (50%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

311

I <*© φ * t · φ · φ · «

MS (FD) 343,1 (Μ+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C14H12F3N3O4: C, 48,99; H, 3,52; N, 12,24 Nalezeno: C, 48,74; H, 3,63; N, 12,06.

Příprava 119 u

Reakce produktu Přípravy 118 (2,0 g, 5,8 mmol) s 10% paládiem na uhlí (0,6 g) v tetrahydrofuranu (80 ml) pod vodíkovou atmosférou Přípravy ld (2,2 g, následovaná kopulací s produktem 5,8 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (0,86 g, 6,4 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidem (1,3 g, 6,4 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 1,82 g (47%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 675,4 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₃H4₀F3N₅O7: C, 58,66; H, 5,97; N, 10,36. Nalezeno: C, 58,67; H, 5,87; N, 10,51.

4

- 312 4*4 ·

4 · 4

Příprava 120

Reakce produktu Přípravy 120 (1,67 g, 2,5 mmol) a hydroxidu lithného (0,07 g, 2,8 mmol) v dioxanu (40 ml) a voda (20 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 1,60 g (99%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

¹H-NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 648(M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H36F3N5O7: C, 57,49; H, 5,60; N, 10,81. Nalezeno: C, 57,52; H, 5,62; N, 10,75.

- 313 Příprava 121

Reakce produktu Přípravy 120 (0,6 g, 0,93 mmol), 4methylpiperidinu (0,11 ml, 0,93 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,13 g, 1,02 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,12 g, 1,02 mmol) v dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,55 g (81%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 728,9 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H47F3N6O6: C, 60, 98; H, 6,50; N, 11,53. Nalezeno: C, 60,81; H, 6,57; N, 11,69.

• · • ·

- 314 • · • 4

Příklad 52

Reakce produktu Přípravy 121 (0,5 g, 0,68 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,33 g (69%) požadované směsi isomerů ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 628,8 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H39F3N6O4.2.3HC1: C, 53, 94; H, 5,84; N, 11,79.

Nalezeno: C, 53,89; H, 5,92; N, 11,65.

- 315 Příprava 122

Reakce kyseliny 3-trifluormethylfenyloctové (15,0 g, 73,4 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (2,8 g, 14,5 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml), jak je popsáno v Přípravě 1, dala 16,11 g (94%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 232 (M+).

Elementární analýza:

Vypočteno pro CiiHiiF₃O₂: C, 56, 90; H, 4,77.

Nalezeno: C, 56,64; H, 4,90.

Příprava 123

/^^C Br

- 316 Reakce produktu Přípravy 122 (15,0 g, 65 mmol), Nbromsukcinimidu (11,9 g, 67,0 mmol) a 48% HBr (4 kapky) v tetrachlormethanu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 2, dala 17,1 g (85%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 311, 313 (M+).

Příprava 124 o

/

Reakce produktu Přípravy 123 (15,0 g, 48,0 mmol), 4nitroimidazolu (6,0 g, 52,8 mmol) a hydridu sodného (2,1 g, 52,8 mmol) v dimethylformamidu (200 ml), jak je popsáno v Přípravě 3, dala 12,25 g (74%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 343 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C14H12F3N3O4: C, 48, 99; H, 3,52; N, 12,24. Nalezeno: C, 49,10; H, 3,58; H, 12,22.

- 317 Příprava 125

Reakce produktu Přípravy 124 (2,0 g, 5,8 mmol) s 10% paládiem na uhlí (1,0 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) pod vodíkovou atmosférou následovaná kopulací s produktem Přípravy ld (2,2 g, 5,8 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (0,86 g, 6,4 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidem (1,3 g, 6,4 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 3,16 g (93%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 675,4 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H40F3N5O7: C, 58, 66; H, 5,97; N, 10,36. Nalezeno: C, 58,81; H, 6,04; N, 10,12.

- 318 Příprava 126

Reakce produktu Přípravy 125 (2,78 g, 4,1 mmol) s hydroxidem lithným (0,12 g, 4,9 mmol) v dioxanu (40 ml) a vodou (20 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 2,6 g (98%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou; MS(FD) 648,2 (M+) ; Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₁H₃6F3N₆O7: C, 57,49; H, 5,60; N, 10,81. Nalezeno: C, 58,06; H, 6,14; N, 10,27.

» ·

- 319 « · · · • « · ♦ » · · • · · · · · ·· ·

Příprava 127

Reakce produktu Přípravy 126 (0,7 g, 1,1 mmol), 4methylpiperidinu (0,13 ml, 1,1 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,17 g, 1,2 mmol) a l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,25 g, 1,2 mmol) v dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,32 g (40%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 728 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H₄7F3N₆O6: C, 60, 98; H, 6,50; N, 11,53. Nalezeno: C, 60,76; H, 6,59; N, 11,36.

« ·

- 320 Příklad 53

2HCI

Reakce produktu Přípravy 127 (0,3 g, 0,4) trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu popsáno v Příkladu 1, dala 0,28 g (97%) isomerů ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 628 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H39F3N6O4.2.2HC1: C, 54, 11,85.

Nalezeno: C, 54,33; H, 5,84; N, 11,56.

mmol) a kyseliny (6 ml) , jak je požadované směsi

22; H, 5,86; N, • · • · » · · · « · · *

- 321 Příprava 128

Reakce produktu Přípravy 126 (0,5 g, 0,77 mmol), pyrrolidinu (0,07 ml, 0,77 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,12 g, 0,85 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,18 g, 0,85 mmol) v dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,2 g (37%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 700 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C35H43F3N6O6.0.4H₂0: C, 59, 38; H, 6,24; N, 11,87.

Nalezeno: C, 59,17; H, 6,24; N, 11,87.

• · • · · ·

- 322 Příklad 54

Reakce produktu Přípravy 128 (0,2 g, 0,29 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml) , jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,18 g (100%) požadované směsi isomerů ve formě bílé pevné látky:

¹H-NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 600 (M+).

Příprava 129

- 323 Reakce produktu Přípravy 126 (0,75 g, 1,2 mmol), hydrochloridu dimethylaminu (0,1 g, 1,2 mmol), triethylaminu (0,19 g, 1,3 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,3 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,27 g, 1,3 mmol) v dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,49 g (60%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^ΧΗ NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 675 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H41F3N6O6: C, 58,75; H, 6,13; N, 12,46. Nalezeno: C, 58,69; H, 6,12; N, 12,28.

Příklad 55

Reakce produktu Přípravy 129 (0,42 g, 0,62 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,3 g (75%) požadované směsi isomeru ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

- 324 • ·

MS (FD) 574 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C28H33F3N6O4.2.8 HCI: C, 48,70; H, 5,33; N, 12,42.

Nalezeno: C, 49,84; H, 5,27: N, 12,09.

Příprava 130

Reakce produktu Přípravy 126 (0,5 g, 0,77 mmol), hydrochloridů 4-(4-fluorbenzoyl) piperidinu (0,19 g, 0,77 mmol), triethylaminu (0,12 ml, 0,85 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,12 g, 0,85 mmol) a l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,18 g, 0,85 mmol) v dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,45 g (69%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 836,8 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C43H4₈F4N₆C>7.0.4H₂0: C, 61,19; H, 5,83; N, 9, 96.

- 325 • ·

Nalezeno: C, 60,92; H, 5,56; N, 10,09.

Příklad 46

Reakce produktu Příprava 130 (0,4 g, 0,48 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,26 g (67%) požadované směsi isomerů ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 736,7 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₈H₄oF4N₆05.2.1 HC1: C, 56,12; H, 5,22; N, 10,33.

Nalezeno: C, 56,08; H, 5,46; N, 10,38.

- 326 Příprava 131 o

/

Reakce kyseliny alfa-bromcyklohexyloctové (5,0 g, 21,0 mmol), 4-nitroimidiazolu (2,6 g, 23,1 mmol) a hydridu sodného (0,93 g, 23,1 mmol) v dimethylformamidu (45 ml), jak je popsáno v Přípravě 3, dala 1,9 g (34%) požadovaného produktu ve formě čirého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 268 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C12H17N3O4: C, 53, 92; H, 6,41; N, 15,72. Nalezeno: C, 53,63; H, 6,33; N, 15,77.

- 327 Příprava 132

Reakce produktu Přípravy 131 (1,4 g, 5,2 mmol) s 10% paládiem na uhlí (0,8 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) pod vodíkovou atmosférou následovaná kopulací s produktem Přípravy ld (2,0 g, 5,2 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (0,8 g, 5,7 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidem (1,2 g, 5,7 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 2,09 g (65%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 600,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3iH₄5N₅O₇: C, 62,08; H, 7,56; N, 11,68. Nalezeno: C, 62,04; H, 7,53; N, 11,74.

• ·

- 328 Příprava 133

Reakce produktu Přípravy 132 (2,0 g, 3,3 mmol) s hydroxidem lithným (0,1 g, 4,0 mmol) v dioxanu (50 ml) a voda (25 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 1,9 g (99%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 586,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C30H43N5O7: C, 61,52; H, 7,40; N, 11,96. Nalezeno: C, 61,41; H, 7,42; N, 11,82.

- 329 Příprava 134

Reakce produktu Přípravy 133 (0,8 g, 1,4 mmol), 4methylpiperidinu (0,17 ml, 1,4 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,21 g, 1,54 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,32 g, 1,54 mmol) v dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,92 g (99%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 667,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ο36Η₅₄Ν₆Ο6: C, 64,84; H, 8,16; N, 12,60.

Nalezeno: C, 64,55; H, 7,73; N, 12,26.

« ·

- 330 I

Příklad 57

Reakce produktu Přípravy 134 (0,7 g, 1,0 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,43 g (64%) požadované směsi isomerů ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 567,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃iH₄₆N₆O₄.2HC1: C, 58,21; H, 7,56; N, 13,14.

Nalezeno: C, 58,36; H, 7,33; N, 13,19.

• * • « «

* • · « · · ’

- 331

Příprava 135

Reakce produktu Přípravy 133 (0,8 g, 1,4 mmol), hydrochloridu dimethylaminu (0,12 g, 1,4 mmol), triethylaminu (0,22 ml, 1,54 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,21 g, 1,54 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,32 g, 1,54 mmol) v dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 0,86 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 613,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H₄₈N₆O₆: C, 62,72; H, 7,90; N, 13,72.

Nalezeno: C, 62,44; H, 7,64; N, 13,57.

- 332 ♦ *

Příklad 58

Reakce produktu Přípravy 135 (0,7 g, 1,0 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 1, dala 0,43 g (64%) požadované směsi isomerů ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 567,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃iH₄₆N₆O₄.2HC1: C, 58,21; H, 7,56; N, 13,14.

Nalezeno: C, 58,36; H, 7,33; N, 13,19.

··

- 333 ···· · ·

Příprava 136

Do suspenze kyseliny 2-naftyloctové (49,37 g, 265,0 mmol) v tetrachlormethanu (55 ml) byl přidán thionylchlorid (80 ml). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 20 minut a potom ochlazena na teplotu okolí. Byly přidány tetrachlormethan (125 ml), N-bromsukcinimid (56,60 g, 318,0 mmol) a kyselina hydrobromová (48% vodná, 0,5 ml). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut, ochlazena na teplotu okolí, filtrována a koncentrována. Výsledný materiál byl rozpuštěn v dichlormethanu (200 ml) a po kapkách byl přidán přebytek ethanolu (100 ml). Po uplynutí 1 hodiny byla reakční směs koncentrována a výsledný surový materiál byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 30% ethylacetát/hexan) pro získání snědé pevné látky. Tento surový materiál byl rozpuštěn dimethylformamidem (200 ml) a byly přidány 4-nitroimidazol (29,78 g, 263,5 mmol) a uhličitan draselný (72,70 g, 526,8 mmol) . Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs koncentrována na objem 100 ml. Ethylacetát a voda byly přidány a směs byla promývána hydrogenuhličitanem sodným a solankou.

- 334 Organický vrstva byla sušena nad síranem sodným a koncentrována. Surový materiál byl čištěn mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, 30% ethylacetát/hexan) pro získání 40,2 g (47%) požadovaného produktu ve formě hnědé pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C17H15N3O4; 62,76 C, 4,65 H, 12,92 N;

Nalezeno: 60,54 C, 4,35 H, 12,04 N;

ISMS (M+) - 326.

Příprava 137

- 335 Reakce produktu Přípravy 136 (4,80 g, 14,77 mmol) s 5% paládiem na uhlí (2,5 g) v tetrahydroíuranu (100 ml) pod vodíkovou atmosférou následovaná kopulací s produktem Přípravy ld (5,61 g, 14,77 mmol), EDCI (2,79 g, 16,25 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (2,00 g, 14,77 mmol) a Nmethylmorfolinem (1,6 ml, 14,77 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala (6,04 g, 62%) požadovaného produktu ve formě světle oranžové pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C36H43N5O7; 65, 74 C, 6,59 H, 10,65 N;

Nalezeno: 64,02 C, 6,09 H, 10,13 N;

ISMS (M+) - 658.

Příprava 138

Roztok hydroxidu lithného (0,38 g, 9,16 mmol) ve vodě (50 ml) byl přidán do roztoku produkt Přípravy 137 (6,04 g,

- 336 ··· · · · «· · · · ·

Po uplynutí 30 byla promývána

9,16 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) minut byla přidána voda a směs diethyletherem. pH vodné vrstvy bylo upraveno na hodnotu 3,0 hydrogensíranem sodným, vrstva byla nasycena chloridem sodným a promývána ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. K výslednému surovému materiálu míchanému při teplotě okolí v dimethylformamidu (50 ml) byl přidán l-(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (2,08 g, 10,01 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (1,24 g, methylpiperidin (1,1 ml, 9,16 mmol) reakce byla zastavena nasyceným reakční směs byla promývána ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Surový materiál byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 5% methanol/dichlormethan) pro získání 4,9 g (75 %) požadovaného produktu ve formě bledě žluté pěny:

NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou;

9,16 mmol) a 4Po uplynutí 18 hodin, hydrogenuhličitanem a

Elementární analýza:

Vypočteno pro C40H50N6O6; 67,58 C, 7,09 H, 11,82 N;

Nalezeno: 65,60 C, 7,09 H, 11,50 N;

ISMS (M+) - 711.

- 337 • ·

Příklady 59 a 60

Do roztoku produktu Přípravy 138 (4,90 g, 6,89 mmol) míchaného při teplotě okolí v dichlormethanu (40 ml) a anisolu (1,0 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (10 ml). Po uplynutí 3 hodin byla reakce zastavena nasyceným hydrogenuhličitan sodný a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Výsledný surový materiál byl čištěn mžikovou chromatografii (silikagel, 5% methanol/dichlormethan) pro získání produktu jako směsi diastereomerů. Tento materiál byl separován vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii (Kromsil CHI-DMP chirální stacionární fáze, 3A alkohol/ dimethylethylamin/heptan vymývací rozpouštědlo) pro získání volného aminu požadovaných produktů. Individuální diastereomery byly rozpuštěny v ethylacetátu a zpracovány nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Výsledný precipitát byl filtrován pro získání požadovaných ··· ··· ···« ··· · ···· · ·· ·

produktů (426779 - 0, 64 g, 14%) (426780 - 0,43 g, 9%) ve formě snědých pevných látek:

Příklad 59.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C35H44N6O4CI2; 61,49 C, 6,49 H, 12,29 N; Nalezeno: 60,28 C, 6,38 H, 11,74 N;

ISMS (M+) - 611.

Příklad 60.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C_3sH44N6O4Cl2; 61,49 C, 6,49 H, 12,29 N; Nalezeno: 47,81 C, 5,29 H, 9,83 N;

ISMS (M+) - 611.

Příprava 139

Reakce produktu Přípravy 136 (l,31g, 4,02 mmol) s 10% paládiem na uhlí (0,5 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) pod

- 339 • · · ·

kopulací s produktem 1-hydroxybenzotriazolem vodíkovou atmosférou následovaná Přípravy lj (l,52g, 4,02 mmol), (0,68g, 4,42 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidem (0,91g, 4,42 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, vedla k pro získání 1,06 g (38 %) sloučeniny z názvu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR (d⁶-DMSO, d) : l,22(m, 18H) , l,50(m, 4H) , 2,55(m,

2H) , 4,26(q, J = 9,0Hz, 2H) , 4,37(bs, 1H) , 5,75(s, 1H) ,

6,60(s, 1H) , 7,02(bs, 1H) , 7,16(m, 3H) , 7,22(m, 3H) ,

7,43(m, 1H) , 7,50(d, J = 9,3Hz, 2H) , 7,60(m, 2H) , 7,97(m,

3H), 10,21(m, 1H).

ISMS (M⁺ +1) : 656.

Příprava 140

Reakce produktu Přípravy 139 (1,06 g, 1,62 mmol) s hydroxidem lithným 75 mg, 1,78 mmol) v dioxanu (30 ml) a voda (15 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 1,01 g (100 %) sloučeniny z názvu ve formě zlatově žluté pevné látky:

• · • · • ·

- 340 ^XH NMR (d⁶-DMSO, d) : l,20(m, 15H) , l,50(m,4H), 2,55(m, 2H) , 4,38(bs, 1H) , 6,58(s, 1H) , 7,02(bs, 1H) , 7,17(m, 3H) ,

7,25(m, 3H) , 7,35(m, 1H) , 7,50(m, 2H) , 7,58(m, 2H) , 7,98(m, 3H), 8,09(m, 1H), 10,36(bs, 1H).

ISMS (M⁺ +1): 628.

Reakce roztoku produktu Přípravy 140 (500 mg, 0,80 mmol) dimethylaminu·kyselina chlorovodíková (72 mg, 0,88 mmol), triethylaminu (0,12 ml, 0,88 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (134 mg, 0,88 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (18 mg, 0,88 mmol) v dimethylformamidu (20 ml), jak je popsáno v Přípravě 6, dala 342 mg (66 %) sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR (d⁶-DMSO, d) : 1,27 (m, 15H) , l,57(m, 4H) , 2,55(m,

2H) , 2,90(s, 3H) , 2,95(s, 3H) , 4,38(bs, 1H) , 6,80(s, 1H) ,

7,02(bs, 1H), 7,15(m, 3H), 7,22(m, 3H), 7,35(m, 1H),

- 341 -

7,47(m, 2H), 7,57(m, 2H), 7,88(s, IH), 7,98(m, 3H),

10,15(bs, IH).

ISMS (M⁺ +1): 655.

Elementární analýza pro (C37H46N6O5) : H,N;C:

Vypočteno: 67,87;

Nalezeno: 66,19.

Příklad 61

Reakce produktu Přípravy 141 (333 mg, 0,51 mmol) s kyselinou trifluoroctovou (5 ml) v dichlormethanu (17 ml) , jak je popsáno v Příkladu 1, dala 52 mg (65 %) snědé pevné látky, která byla čištěna vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (Kromasil CHI-DMP chirální stacionární fáze, 3A alkohol/ dimethylethylamin/heptan vymývací rozpouštědlo) pro získání volného aminu, který byl okyselen kyselinou chlorovodíkovou pro získání požadovaného produktu:

^XH NMR (d⁶-DMSO, d) : l,21(m, 6H) , l,57(m, 4H) , 2,54(m, 2H) , 2,90(s, 3H) , 2,95(s, 3H) , 4,41(bs, IH) , 6,82(s, IH) ,

- 342 • ·

7,02(bs, 1H),	7,14(m,	3H), 7,24(m,	3H), 7,48(m,	2H) ,
7,57(m, 2H),	7,87(s,	1H), 7,97(m,	3H) , 8,12(bs,	1H) ,
10,40(s, 1H).
FAB+ přesná MS	(M+ +1):	555,3084

Vypočteno, 555,3079

Nalezeno: (C32H41N6O3CI3) : C, Η, N .

Příprava 142

Reakce produktu Přípravy 136 (8,7 g, 27 mmol) s 10% paládiem na uhlí (4,0 g) pod vodíkovou atmosférou následovaná kopulací s produktem Přípravy ld (10,14 g, 26,7 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (4,49 g, 29,3 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (6,05 g, 29,3 mmol), jak je popsáno v Přípravě 4, dala 5,4 g (31 %) sloučeniny z názvu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR (d⁶-DMSO, d) : l,26(t, J = 7,4Hz, 3H) , l,40(s, 9H) , l,55(m, 6H) , 3,55(m, 1H) , 4,02(s, 1H) , 4,25(m, 2H) ,

4,50(dd, J = 10,0Hz, 2H), 4,86(s, 1H), 5,92(s, 1H), 7,02(d,

- 343 • · · · · · · ·· ·· ·· ··

J = 7,0Hz, 1H), 7,22(m, 8H) , 7,33(m, 3H) , 7,41(s, 1H) ,

7,49(m, 1H) , 7,80(m, 2H) , 9,22(bs, 1H) .

ISMS (M⁺ +1): 658.

Elementární analýza pro (C36H43N5O7) :C,H,N.

Příprava 143

O

Reakce produktu Přípravy 142 (5,39 g, 8,19 mmol) s hydroxidem lithným (361 mg, 8,60 mmol) v dioxanu (120 ml) a vodě (75 ml), jak je popsáno v Přípravě 5, dala 4,92 g (95 %) sloučeniny z názvu ve formě zlatově žluté pevné látky:

^XH NMR (d⁶-DMSO, d) : 1,28 (m, 15H) , 3,57(m, 1H) , 3,66(m,

1H), 4,43(s, 2H) , 4,48(d, J = 5,3Hz, 1H) , 4,56(bs, 1H) ,

5,75(bs, 1H), 7,13(bs, 1H), 7,26(m, 6H), 7,31(d, J= 6,0Hz, 2H) , 7,40(m, 1H) , 7,45(m, 2H) , 7,65(s, 1H) , 7,83(m, 3H) ,

10,10(bs, 1H).

ISMS (M⁺ +1) : 630.

- 344 • ·»·» ···· • »· ·· ·· ··

Příprava 144

Reakce produktu Přípravy 143 (4,88 g, 7,75 mmol), dimethylaminu (4,2 ml, 8,53 mmol, 2, OM v tetrahydrofuranu), l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (1,16 g, 8,53 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,76 g, 8,53 mmol) v tetrahydrofuranu (120 ml) , jak je popsáno v Přípravě 6, dala 2,06 g (40 %) sloučeniny z názvu ve formě žluté pěny: 4^XH NMR (d⁶-DMSO, d) : l,28(m, 15H), 2,92(s, 3H), 2,95(s, 3H) , 3,60(m, 1H), 4,43(d, J= 4,5Hz), 4,57(bs, 1H) , 6,83(s, 1H), 7,24(m, 8H) , 7,39(m, 1H) , 7,50(m, 1H) , 7,56(m, 2H) , 7,88(s, 1H), 7,96(m, 3H).

ISMS (M⁺ +1): 657

Analýza (C36H₄₄N₆O₄) : H,N;C: Vypočteno: 65,84;

Nalezeno: 63,70.

· 4 4 · 4

- 345 »4 » *

Příklad 62

Cl

Cl bezvodou kyselině

Do roztoku ledové kyseliny octové nasycené kyselinou chlorovodíkovou (50 ml, 3N v chlorovodíkové) míchané při teplotě okolí byl přidán produkt Přípravy 144 (1,87 g, 2,85 mmol). Po uplynutí 2 hodin byl roztok koncentrován, promýván vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušen nad síranem hořečnatým a koncentrován. Výsledný surový materiál byl čištěn kapalinovou chromatografii (Kolona) pro požadovaného isomerů, který byl rozpuštěn v kapkách do míchaného roztoku nasyceného kyselinou vysokovýkonnou získání 0,5 g ethylacetátu bezvodého a přidán po diethyletheru chlorovodíkovou. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtrací a sušen pro získání 474 mg (79 %) bílé pevné látky: ^XH NMR (d⁶-DMSO, d) : l,47(m, 6H) , 2,90(s, 3H) , 2,95(s, 3H) , 3,65(dd, J= 9Hz, 2H), 4,49(d, J= 7,9Hz, 2H) , 4,73(m, IH) , 6,93(s, IH) , 7,18(s, IH) , 7,26(m, 6H) , 7,49(d, J = 8,7Hz,

IH) , 7,60(m, 2H) , 7,84(d, J = 10,5Hz, IH) , 7,98(m, 3H) ,

- 346 * to ·· ·* ·4 ·· ·«« to · * · · * · • · 4 4 ^f 4·· « · · · t 444444 *C * » · * · *

4 44·· 4 · » ·

444 * »« ·* ** *♦

8,14(d, J= 9,4Hz, 2H), 8,45(d, J = 6,8Hz, IH), 10,74(bs, IH) .

FAB+ přesná MS (M⁺ +1): 557,2876 Vypočteno, 557,2873 Nalezeno:

Analýza (C₃iH39N₆O₄Cl3) :H,N;C:

Vypočteno: 56,01;

Nalezeno: 56,72.

- 347 PŘÍKLADY CAST 2B

Příprava 145

Do roztoku m-anisaldehydu, 27,2 g (200 mmol) a benzyltriethylchloridu amonného, 2,46 g (10,8 mmol) ©

míchaných v chloroformu (32 ml) při teplotě 56 C byl přidán hydroxid sodný (50 ml 50% vodný roztok) po kapkách v průběhu periody 2 hodin udržujíce teplotu mezi 54 C a 58 C. Po uplynutí 1 hodin byl roztok ochlazen, potom vlit do směsi led/voda. Výsledná směs byla promýván etherem. Vodné vrstvy byly okyseleny 6 N kyselinou sírovou, potom extrahovány etherem. Organické extrakty solankou, sušeny nad síranem sodným, koncentrovány pro získání 36,4 g oleje, který byl používán bez čištění.

byly promývány filtrovány a

Příprava 146

O * ·

- 348 Do roztoku sloučeniny z Přípravy 145 (36,4 g, 200 mmol) míchané v absolutním ethanolu (200 ml) byl pomalu přidán roztok koncentrováné kyseliny sírové (20 ml). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí, vlita do směsi led/voda a extrahována etherem. Spojené organické extrakty byly promývány nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou a potom sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Výsledný materiál byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 15% ethylacetát/hexany) pro získání 13,6 g (33% ve dvou krocích) požadovaného produktu ve formě oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou.

Příprava 147

Do roztoku produktu Přípravy 146 (4,0 g, 19 mmol) míchaného v chloroformu (50 ml) při teplotě 0 C byl přidán bromid fosforitý (2,1 ml, 21 mmol). Reakční směs byla zahřívána na teplotu okolí a míchána po dobu 5 hodin, potom vlita do směsi led/voda a extrahována chloroformem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform) pro získání 3,9 g (75%) požadovaného produktu ve formě oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

- 349 MS (FD) 272, 274 (M+).

Příprava 148

Do suspenze hydridu sodného (0,86 g, 20 mmol) míchaného v dimethylformamidu (30 ml) při teplotě okolí byl přidán 4nitroimidazol (2,26 g, 20 mmol). Reakce byla ochlazena na e

teplotu 0 C a bylo přidáno 3,9 g (19 mmol) produktu Přípravy 147. Po uplynutí 16 g, směs byla pomalu zahřáta na teplotu okolí. Reakce byla vlita do směsi led/voda a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány vodou, solankou, sušeny nad síranem sodným a Residuum bylo čištěno mžikovou (silikagel, 40% ethylacetát/hexany) pro získání 0,87 g (15%) požadovaného produktu:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 306 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C14H15N3O5: C, 55,08; H, 4,95; N, 13,76. Nalezeno: C, 55,63; H, 4,99' N, 12,98.

koncentrovány. chromatografií

- 350 • ·

Příprava 149

Do suspenze 10% paládia na uhlí (2,26 g, 20 mmol) v tetrahydrofuranu byl přidán roztok produktu Přípravy 148 (1,21 g, 3,96 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Směs byla reagována pod vodíkovou atmosférou (40 psi) v Parrově přístroji po dobu 3 hodin a následně filtrována přes celit. Do tohoto roztoku byl přidán produkt Přípravy ld (1,5 g, 3,96 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,59 g, 4,35 mmol) a 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (0,9 g, 4,35 mmol) . Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs filtrována a koncentrována. Výsledné residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform s 1% gradientem methanolu/chloroformu) pro získání 2,24 g (89%) požadovaného produktu:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 638,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H43N5O8: C, 62,15; H, 6,80; N, 10,98.

Nalezeno: C, 61,47; H, 6,41; N, 11,09.

- 351

Příprava 150

Do roztoku produktu Přípravy 149 (2,19 g, 3,4 mmol) míchaného v dioxanu (50 ml) při teplotě okolí byl přidán roztok hydroxidu lithného (0,1 g, 4,08 mmol) ve vodě (35 ml) . Po uplynutí 15 minut byla reakční směs okyselena na pH = 3,0 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány pro získání 2,0 g (95%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 610 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro CgxHsgNsOe. 1.2dioxan: C, 60,10; H, 6,85; N, 9,79.

Nalezeno: C, 59,78; H, 6,58; N, 10,14.

- 352 Příprava 151

Do roztoku produktu Přípravy 150 (0,6 přidán 4-methylpiperidin (0,12 ml, g, 1,0 mmol) byl 1,0 mmol), 1mmol) a l-(3(0,23 g, 1,1 mmol) . směs koncentrována, hydroxybenzotriazol (0,15 g,l,l dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid Po uplynutí 16 hodin byla reakční suspendována v ethylacetátu a filtrována. Byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, 4% methanol/chloroform) pro získání 0,46 g (67%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 691,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H50N6O7: C, 64,33; H, 7,29; N, 12,16.

Nalezeno: C, 64,07; H, 7,29; N, 12,34.

• · · · • ·

353 Příklad 63 a 64

\

2HCI

151 (0,37

0,53 mmol)

Do roztoku produktu Přípravy míchaného v dichlormethanu (6 ml) při teplotě okolí byla přidána kyselina trifluoroctová (2 ml). Po uplynutí 1 hodiny byla reakční směs vlita do roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla chloroformem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a nasyceného extrahována tento roztok chlorovodíkové byl okyselen v etheru.

nasyceným

Výsledná roztokem kyseliny suspenze byla koncentrována pro získání 0,3 g (86%) požadovaného produktu: ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 591,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₂H42N₆O₅.2.2HC1: C, 57,29; H, 6,64; N, 12,53. Nalezeno: C, 57,18; H, 6,54; N, 12,23.

- 354 0,14 g (0,2 mmol) volné báze bylo posláno na chirální separaci. Oddělení disstereomerů vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii dalo dva produkty:

Příklad 63. (Isomer 1). Do ethylacetátu byl přidán chlorovodíkové v etheru.

roztok čištěného isomerů v nasycený roztok kyseliny

Výsledná suspenze byla koncentrována pro získání 0,04 g (28%) požadovaného isomerů ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou; t_R = 6,92 minut;

MS (vysoké rozlišení) Vypočteno pro C₃2H₄₃N₆O5: 591, 3295. Nalezeno: 591,3299.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃2H₄₃N₆O5.2.2HC1: C, 57,29; H, 6,64; N, 12,53. Nalezeno: C, 57,29; H, 6,25; N, 12,37.

Příklad 64. (Isomer 2). Do ethylacetátu byl přidán chlorovodíkové v etheru.

roztok čištěného isomerů v nasycený roztok kyseliny

Výsledná suspenze byla koncentrována pro získání 0,03 g (21%) požadovaného isomerů ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

t_R = 9,64 minut;

MS (vysoké rozlišení) Vypočteno pro C32H43N6O5: 591,3295. Nalezeno: 591,3288.

355

Příprava 152

Do roztoku produktu Přípravy 150 (0,6 g, 1,0 mmol), pyrrolidinu (0,8 ml, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), v dimethylformamidu (20 ml), jak je popsáno v Přípravě 150, dala 0,42 g (64%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 663,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro CasH^gNgO?: C, 63,43; H, 7,00; N, 12,68.

Nalezeno: C, 63,39; H, 6,97; N, 12,58.

• · • * • · · ♦ ·»·· «· · · · · · · · · ·

Do roztoku produktu Přípravy 152 (0,35 g, 0,53 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 63, dala 0,23 g (68%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 563,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3oH38Ng0₅.2.3HC1: C, 55, 73; H, 6,28; N, 13,00. Nalezeno: C, 55,97; H, 6,18; N, 12,87.

Příprava 153

HO

OH • 4

4

4 4 4

4 4 · » · 4 • ···· 4 · 4 #

- 357 Do roztoku 2-anisaldehydu (13,5 g, 100 mmol), benzyltriethylchloridu amonného (1,23 g, 5 mmol), chloroformu (16 ml) a 50% hydroxidu sodného (25 ml), jak je popsáno v Přípravě 145, dala 15,0 g požadovaného produktu ve formě oleje, který byl použit bez dalšího čištění.

Příprava 154

Do roztoku koncentrované produktu Přípravy (15,04 g, 83 mmol), kyseliny sírové (10 ml) a absolutního ethanolu (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 146, dala 8,1 g (38% ve dvou krocích) požadovaného produktu ve formě oleje:

^ΧΗ NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 210 (M+).

• · • ·

- 358

Příprava 155

Do roztoku produktu Přípravy (4,0 g, 19 mmol), bromidu fosforitého (2,05 ml, 20 mmol) a chloroformu (50 ml), jak je popsáno v Přípravě 147, dala 4,9 g (95%) požadovaného produktu:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 272, 274 (M+).

Příprava 156

Reakce produktu Přípravy 155 (5,18 g, 19,0 mmol), 4nitroimidazolu (2,37 g, 20,9 mmol) a hydridu sodného (0,84 g, 20,9 mmol) v dimethylformamidu (50 ml), jak je popsáno v

4 · · 4 · ·’* · • 4 · «*· o* « t · * r 9 * * · • 9 ·< 99 4«

Přípravě 148, dala 5,8 g (100%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje, který v klidu tuhnul:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 305 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C14H15N3O5: C, 55,08; H, 4,95; N, 13,76. Nalezeno: C, 54,87; H, 4,96; N, 13,47.

Příprava 157

Redukce produktu Přípravy 156 (1,8 g, 5,8 mmol), 10% paládium na uhlí (0,9 g) v tetrahydrofuranu (80 ml) následovaná kopulací s produktem Přípravy ld (2,2 g, 5,8 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (0,86 g, 6,4 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (1,3 g, 6,4 mmol), jak je popsáno v Přípravě 149, dala 2,0 g (54%) požadované sloučeniny ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 637 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H43N5O8 · 0.2H20 : C, 61,80; H, 6,82; N, 10,92.

• ·

- 360 -

• · · · • · · • · · · · • ·· · · ·· · ·· ·· ·· ··

Nalezeno: C, 61,65; H, 6,93; N, 11,12.

Příprava 158

Reakce produktu Přípravy 157 (1,95 g, 3,0 mmol) a hydroxidu lithného (0,09 g, 3,6 mmol) v dioxanu (40 ml) a vodě (20 ml), jak je popsáno v Přípravě 150, dala 1,72 g (94%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 610 (M+).

Příprava 159

- 361 Reakce produktu Přípravy 158 (0,5 g, 0,82 mmol), 4methylpiperidinu (0,1 ml, 0,82 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,12 g, 0,9 mmol) a l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,19 g, 0,9 mmol) v dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 151, dala 0,45 g (80%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 690 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H₅₀N₆O7: C, 64,33; H, 7,30; N, 12,16. Nalezeno: C, 64,32; H, 7,21; N, 11,97.

Příklad 66

Reakce produktu Přípravy 159 (0,4 g, 0,58 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 63, dala 0,3 . g. (79%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (vysoké rozlišení) Vypočteno pro C₃₂H43N_eO5: 591,3295. Nalezeno: 591,3298.

• · • ·

- 362 • · · · e· ·» ··

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H42N6O5.2HC1: C, 57,92; H, 6,68; N, 12,66. Nalezeno: C, 57,27; H, 6,24; N, 11,82.

Příprava 160

Reakce produktu Přípravy 158 (0,5 g, 0,82 mmol), pyrrolidinu (0,07 ml), 1-hydroxybenzotriazolu (0,12 g, 0,9 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,19 g, 0,9 mmol) v dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 151, dala 0,35 g (65%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 662 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C35H46N6O7: C, 63,43; H, 7,00; N, 12,68. Nalezeno: C, 63,26; H, 6,94; N, 12,43.

- 363

Příklad 67

Reakce produktu Přípravy 160 (0,3 g, 0,4 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 63, dala 0,24 g (96%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (vysoké rozlišení) Vypočteno pro C30H39N6O5: 563,2982. Nalezeno: 563,2989.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C30H38N6O5.2.4HC1: C, 55, 42; H, 6,26; N, 12,93. Nalezeno: C, 55,51; H, 6,10; N, 12,30.

• · • · • ·

- 364

Příprava 161

(0,5 g, piperidinu ml, 0,9

0,9

0, 82 mmol), (0,2 g, 0,82 mmol), 1 — mmol) a 1—(3— (0,19 g, 0,9 mmol)

Reakce produktu Přípravy 158 hydrochloridu 4-(4—fluorbenzoyl) mmol), triethylaminu (0,13 hydroxybenzotriazolu (0,12 g, dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu v dimethylformamidu (40 ml) , jak je popsáno v Přípravě 151, dala 0,41 g (62%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 799 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C43H₅iFN₆O₈: C, 64,65; H, 6,43; N, 10,52. Nalezeno: C, 64,44; H, 6,56; N, 10,53.

• ·

Příklad 68

Reakce produktu Přípravy 161 (0,36 g, 0,45 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 63, dala 0,26 g (74%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 699 (M+);

Analýza:

Vypočteno pro C₃₈H,j₃FN₆O₆.2HC1: C, 59,14; H, 5,88; N, 10,89. Nalezeno: C, 59,36; H, 5,99; N, 10,80.

Příprava 162

Reakce 3-tolylbenzaldehydu (12 g, 100 benzyltriethylchloridu amonného (1,23 g, mmol) , mmol) , » · • «

- 366 chloroformu (16 ml) a 50% hydroxidu sodného (25 ml), jak je popsáno v Přípravě 145, dala 16,2 g oleje, který byl používán bez dalšího čištění.

Příprava 163

Reakce produktu Přípravy 162 (16,2 g, 98 mmol), koncentrované kyseliny sírové (10 ml) a absolutního ethanolu (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 146, dala 10,8 g (52% ve dvou krocích) požadovaného produktu ve formě oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 194 (M+).

Příprava 164

Reakce produktu Přípravy 163 (4,85 g, 25 mmol), bromid fosforitý (2,65 ml, 27,5 mmol) a chloroform (50 ml), jak je • · • · • ·

- 367 popsáno v Přípravě 147, dala 3,71 g (58%) požadovaného produktu ve formě oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 256 (M+).

Příprava 164

Reakce produktu Přípravy 164 (3,7 g, 14,4 mmol), 4nitroimidazolu (1,8 g, 15,9 mmol) a hydridu sodného (0,64 g, 15,9 mmol) v dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 148, dala 3,2 g (77%) požadovaného produktu ve formě oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 289 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C14H15N3O4: C, 58,13; H, 5,23; N, 14,52. Nalezeno: C, 58,18; H, 5,53; N, 14,89.

- 368

Příprava 165

Redukce produktu Přípravy 164 (1,15 g, 4,0 mmol), 5% paládium na uhlí (0,57 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) následovaná kopulací s produktem Přípravy ld (1,5 g, 4,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,6 g, 4,4 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (0,9 g, 4,4 mmol), jak je popsáno v Přípravě 149, dala 2,24 g (90%) požadovaného produktu:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 621 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H43N5O7: C, 63,75: H, 6,97; N, 11,26.

Nalezeno: C, 63,69; H, 7,06; N, 11,27.

• · • · • · · » • · · · • · • · ·

- 369 Příprava 166

Reakce produktu Přípravy 165 (2,0 g, 3,3 mmol) s hydroxidem lithným (0, 088 g, 3,64 mmol) v dioxanu (20 ml) a voda (10 ml), jak je popsáno v Přípravě 150, dala 1,95 g (100%) požadovaného produktu:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 594 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H39N5O7. IH2O: C, 61,59; H, 6,93; N, 10,38. Nalezeno: C, 61,26; H, 6,86; N, 10,77.

• ·

370

Příprava 167

Reakce produktu Přípravy 166 (0,6 g, 1,0 mmol), (0,7 g, hydrochloridu 4-(4-fluorbenzoyl)piperidinu (0,24 g, 1,0 mmol), triethylamin (0,1 g, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,15 g, 1,1 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid (0,23 g, 1,1 mmol), v dimethylformamidu (13 ml), jak je popsáno v Přípravě 151, dala 0,7 g (90%) požadovaného produktu:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 782 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C43H51FN6O7: C, 65, 97; H, 6,57; N, 10,73. Nalezeno: C, 66,01; H, 6,54; N, 10,52.

• ·

- 371

Příklady 69 a 70

Reakce produktu Přípravy 167 (0,47 g, 0,6 mmol) s kyselinou trifluoroctovou (4 ml) v dichlormethanu (12 ml) jak je popsáno Příklad 63 dala 0,44 g (98%) požadovaného produktu ve formě pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 682,2 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H43FN6O5.2.55HC1: C, 59,22; H, 5,94; N, 10,90.

Nalezeno: C, 58,84; H, 5,94; N, 10,73. Oddělení disstereomerů (0,25 g, 0,37 mmol) by chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií dala individuální isomery:

Příklad 69. (Isomer 1) 0,069 g (27%) požadovaného isomeru ve formě volné báze.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

t_R = 5,2 minut;

MS (iontový spray) 683,4 (M+l).

- 372 Příklad 70. (Isomer 2) 0,065 g (26%) požadovaného isomeru ve formě volné báze.

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

t_R = 6,5 minut;

MS (iontový spray) 683,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H43FN6O5.0. IH2O: C, 63,48; H, 6,17; N, 11,68.

Nalezeno: C, 63,07; H, 6,07; N, 11,39.

Příprava 168

Reakce produktu Přípravy 166 (0,59 g, 1,0 mmol), 4methylpiperidine (0,099 g, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,15 g, 1,1 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid (0,23 g, 1,1 mmol) v dimethylformamidu (13 ml), jak je popsáno v Přípravě 151, dala 0,67 g (100%) požadovaného produktu ve formě pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 675 (M+l);

Elementární analýza:

- 373 Vypočteno pro C27H₅₀N6O₆: C, 65, 85; H, 7,47; N, 12,45. Nalezeno: C, 66,09; H, 7,23; N, 12,53.

Příklady 71 a 72

2HCI

Reakce produktu Přípravy 168 (0,51 g, 0,76 mmol) s kyselinou trifluoroctovou (4 ml) v dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 63, dala 0,42 g (86%) požadovaného produktu:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 574,1 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno	pro	C32H42N6O4.2.25HCI: C,	58,52;	H,	6,79; N,
12,80.
Nalezeno:	c,	58,54; H, 6,68;	N, 12,	80.	Oddělení
disstereomerů	(0,173 g, 0,32	mmol)	by	chirální

vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií dala individuální isomery, které byly individuálně zpracovány nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru pro získání požadovaných produktů:

• ·····* · · ··· *· * _ 374 - ·· ·♦··♦···

999 9 9· 99 99 99

Příklad 71. (Isomer 1) ¹H NMR je konsistentní se strukturou;

t_R = 6,22 minut;

MS (iontový spray) 575,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H42N6O4.2.3HC1: C, 58,36; H, 6,78; N, 12,76. Nalezeno: C, 58,23; H, 6,57; N, 12,53.

Příklad 72. (Isomer 2) ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

t_R = 8,53 minut;

MS (iontový spray) 575,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H42N6O4.2.55HC1: C, 57,56; H, 6,73; N, 12,59.

Nalezeno: C, 57,95; H, 6,91; N, 12,29.

Příprava 169

Reakce produktu Přípravy 166 (0,59 g, 1,0 mmol), pyrrolidinu (0,071 g, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazol

375 · ♦ ftft » · » · • « · » ft ft « ft ft · Ik ft ♦ ft* • ftft· (0,15 g, 1,1 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid (0,23 g, 1,1 mmol) v dimethylformamidu (13 ml), jak je popsáno v Přípravě 151, dala 0,57 g (88%) požadovaného produktu:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 646 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro CssH^NgOg: C, 65,00; H, 7,17; N, 12,99. Nalezeno: C, 64,95; H, 6,98; N, 13,19.

Příklad 73

2HCI

Reakce produktu Přípravy 170 (0,55 g, 0,85 mmol) a kyseliny trifluoroctové (4 ml) v dichlormethanu (12 ml) , jak je popsáno v Příkladu 63, dala 0,37 g (70%) požadovaného produktu:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 546,1 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro:

C₃oH38N₆0₄.2.4HCl: C, 56,79; H, 6,42; N, 13,24.

- 376 -

Φ » β >·» φ ΐ φ • » φ

Nalezeno: C, 56,81; Η, 6,35; Ν, 13,10

Příprava 170

HC

OH

Reakce 2-methylbenzaldehydu (12,0 g, 100 mmol), triethylbenzylchloridu amonného (1,23 g, 5 mmol), chloroformu (16 ml) a 50% hydroxidu sodného (25 ml), jak je popsáno v Přípravě 145, dala 16,0 oleje, který byl používán bez dalšího čištění.

Příprava 171

OH

Reakce produktu Přípravy 170 (16,0 g, 96 mmol), koncentrovaná kyselina sírová (10 ml)a absolutní ethanol (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 146, dala 15,2 g (78% ve dvou krocích) požadovaného produktu:

- 377 • ···· ···· • ·· · · · · ·· ^XH NMR je konsistentní se strukturou; MS (iontový spray) 194 (M+l).

Příprava 172

Reakce produktu Přípravy 171 (3,88 g, 20 mmol), bromid fosforitý (2,2 ml, 22 mmol), chloroform (50 ml), jak je popsáno v Přípravě 147, dala 2,87 g (65%) požadovaného produktu ve formě oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 256, 258 (M+).

Příprava 173

O • ·

- 378 Reakce produktu Přípravy 172 (3,3 g, 12,8 mmol), 4nitroimidazolu (1,53 g, 13,5 mmol) a hydridu sodného (0,32 g, 13,5 mmol) v dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 148, dala 3,1 g (84%) požadovaného produktu ve formě oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 289 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci4Hi₅N₃O₄: C, 58,13; H, 5,23; N, 14,52. Nalezeno: C, 58,41; H, 5,26; N, 14,47.

Příprava 174

Redukce produktu Přípravy 173 (1,15 g, 3,96 mmol) pod vodíkovou atmosférou 5% paládiem na uhlí (0,59 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) následovaná kopulací s produktem Přípravy ld (1,5 g, 3,96 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,59 g, 4,35 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (0,9 g, 4,35 mmol), jak je popsáno v Přípravě 149, dala 2,43 g (99%) požadovaného produktu ve formě pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

• ·

- 379 MS (iontový spray) 621,2 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₃H43N₅O7: C, 63,75; H, 6,97; N, 11,26. Nalezeno: C, 63,59; H, 7,12; N, 11,38.

Příprava 175

Reakce produktu Přípravy 174 (2,2 g, 3,6 mmol) s hydroxidem lithným (0,096 g, 4,0 mmol) v dioxanu (20 ml) a voda (10 ml), jak je popsáno v Přípravě 150, dala 2,1 g (100%) požadovaného produktu:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 594 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃iH₃₉N5O7.0.4H₂0: C, 61,27; H, 6,91; N, 10,57. Nalezeno: C, 60,93; H, 6,57; N, 10,92.

• · · · • ·

- 380 Příprava 176

Reakce	produktu	Přípravy	175	(0,59 g, 1,0 mmol), 4-
methylpiperidine	(0,099 g,	1,0	mmol), 1-hydroxybenzotriazol
(0,15	g, 1,1	mmol)	a	1-(3-dimethylaminopropyl) -3-

ethylkarbodiimid (0,23 g, 1,1 mmol) v dimethylformamidu (10 ml), jak je popsáno v Přípravě 151, dala požadovaný produkt ve formě oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 674,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H50N6O6: C, 65, 85; H, 7,47; N, 12,45.

Nalezeno: C, 65,56; H, 7,53; N, 12,69.

- 381

Příklad 74

Reakce produktu Přípravy 176 (0,49 g, 0,72 mmol) s kyselinou trif luoroctovou (4 ml) v dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 63, dala 0,31 g (75%) požadovaného produktu:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 574 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₂H42N₆O₄.2HC1: C, 59,35; H, 6,85; N, 12,98. Nalezeno: C, 59,27; H, 6,76; N, 13,02.

• · • · • ·

- 382

Příprava 177

Reakce produktu Přípravy 175 (0,59 g, 1,0 mmol), pyrrolidinu (0,071 g, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol) v dimethylformamidu (13 ml), jak je popsáno v Přípravě 151, dala 0,51 g (79%) požadovaného produktu:

¹H-NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 646,2 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro 035Η36Ν₆0θ: C, 65, 00; H, 7,17; N, 12,00.

Nalezeno: C, 64,89; H, 7,15; N, 12,77.

• Φ φ • · • ·

- 383

Příklady 75 a 76

Reakce produktu Přípravy 177 (0,40 g, 0,62 mmol) s kyselinou trifluoroctovou (4 ml) v dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 63, dala 0,36 g (95%) požadovaného produktu:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 546 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C30H38N6O4.2HC1: C, 58,16; H, 6,51; N, 13,56. Nalezeno: C, 58,09; H, 6,43; N, 13,60. Oddělení disstereomerů (0,17 g, 0,31 mmol) by chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií dala odpovídající isomery, které byly individuálně zpracovány nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru pro získání požadovaných produktů:

Příklad 75. (Isomer 1) 0,039 g (20%), ¹H NMR je konsistentní se strukturou; t_R = 6,50 minut;

MS (iontový spray) 547,2 (M+l);

- 384 Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃oH₃₈N604.2.3HC1: C, 57,15; H, 6,44; N, 13,33. Nalezeno: C, 57,15; H, 6,17; N, 12,94.

Příklad 76. (Isomer 2) 0,054 g (28%) požadovaného isomeru jako soli kyseliny chlorovodíkové.

^XH NMR je konsistentní se strukturou; t_R = 7,52 minut;

MS (iontový spray) 547,2 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃oH₃8N₆04.2.75HC1: C, 55, 70; H, 6,35; N, 12,99.

Nalezeno: C, 55,68; H, 6,35; N, 12,66.

Příprava 178

F

Reakce produktu Přípravy 175 (0,59 g, 1,0 mmol), hydrochloridů 4-(4-fluorbenzoyl)piperidinu (0,24 g, 1,0 mmol), triethylaminu (0,11 g, 1,0 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol)

- 385 v dimethylformamidu (13 ml), jak je popsáno v Přípravě 151, dala 0,58 g (82%) požadovaného produktu:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 783 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C43H51FN5O7: C, 65, 97; H, 6,57; N, 10,73. Nalezeno: C, 65,70; H, 6,69; N, 10,47.

Příklad 77

Reakce produktu Přípravy 178 (0,58 g, 0,74 mmol) s kyselinou trifluoroctovou (4 ml) v dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 63, dala 0,52 g (93%) požadovaného produktu:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 682 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₈H43FN₆O₅.2HC1: C, 60,40; H, 6,00; N, 11,12;

Cl, 9,38.

Nalezeno: C, 60,35; H, 5,96; N, 11,17; Cl, 9,23.

386 • · · · · • · · · · • « · ···· · • · · · · · · · · ··· · ·· · · ·· ··

Příprava 179

Do roztoku kyseliny 4-methylfenyloctové, (7,5 g, 50 mmol) v tetrachlormethanu (10 ml) byl přidán thionylchlorid (14,4 ml, 200 mmol). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 30 minut byla směs ochlazen na teplotu 20 °C a roztok N-bromsukcinimid (8,9 g, 50 mmol) a HBr (8 kapky 48% vodného roztoku) v tetrachlormethanu (15 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku a po uplynutí 30 minut, ochlazen na teplotu okolí, filtrován a koncentrován. Výsledný olej byl přidán do absolutního o

ethanolu při teplotě 0 C a potom koncentrován. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografii (silikagel, 3% ethylacetát/hexany) pro získání 5,1 g (40%) požadovaného produktu ve formě oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 258 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro CuHi₃BrO₂.1.3CHC1₃: C, 44,44; H, 4,34.

Nalezeno: C, 44,58; H, 4,51.

• · • ·

- 387 -

Reakce produktu Přípravy 179 (5,0 g, 19,5 mmol), 4nitroimidazolu (2,2 g, 19,5 mmol) a hydridu sodného (0,47 g,

19,5 mmol) indimethylformamidu (50 ml), jak je popsáno v Přípravě 148, dala 1,9 g (33%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 289 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C14H15N3O4: C, 58,13; H, 5,23; N, 14,52.

Nalezeno: C, 58,33; H, 5,17; N, 14,70.

• « • · • « »* ··· · · · ···« ·«· · · · · · · · · ·

Příprava 181

Redukce produktu Přípravy 180 (4,9 g, 17,0 mmol) pod vodíkovou atmosférou s 10% paládiem na uhlí (3,5 g) v tetrahydroíuranu (120 ml) následovaný kopulační produkt Přípravy ld (6,43 g, 17,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (2,6 g, 18,7 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (3,9 g, 18,7 mmol), jak je popsáno v Přípravě 149, dala 6,54 g (62%) požadované sloučeniny ve formě oranžové pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 622,5 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H43N5O7: C, 63,75; H, 6,97; N, 11,26.

Nalezeno: C, 63,80; H, 7,09; N, 11,36.

- 389

Příprava 182

(6,49 g, 10,0 mmol(

Reakce produktu Přípravy 181 hydroxidem lithným (0,3 g, 12,0 mmol) v dioxanu (90 ml) voda (50 ml), jak je popsáno v Přípravě 150, dala 5,93 (100%) požadovaného produktu:

NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 594,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H39N5O7.0.4 dioxan: C, 62,26; H, 6,76; N, 11,14.

Nalezeno: C, 62,33; H, 6,41; N, 11,19.

• · · • · · · ·

390 • 9 • * • · fe · » »> * « · 9999 « W » a *99 9 9* <9 9* »9

Příprava 183

Reakce produktu Přípravy 182 (5,0 g, 8,4 mmol), 4methylpiperidinu (1,0 ml, 8,4 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (1,3 g, 9,24 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (1,9 g, 9,24 mmol) v dimethylformamidu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 151, dala 4,44 g (78%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 675,7 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H50N6O6.0.3H2O: C, 65,33; H, 7,50; N, 12,35. Nalezeno: C, 65,28; H, 7,37; N, 12,30.

• · · · > · · • · • ·

- 391 Příklady 78 a 79

Reakce produktu Přípravy 183 (4,17 g, 6,4 mmol) a kyseliny trif luoroctové (20 ml) v dichlormethanu (50 ml) , jak je popsáno v Příkladu 63, dala 2,59 g (65%) požadovaného produktu:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 575,5 (M+l).

Oddělení disstereomerů (0,22 g, 0,34 mmol) chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií dalo odpovídající isomery, které byly individuálně zpracován nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru pro získání požadovaných produktů:

Příklad 78. (Isomer 1): 0,091 g (36%), ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

t_R = 4,40 minut;

MS (iontový spray) 575,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H₄₂N6O₄: C, 66,88; H, 7,37; N, 14,62. Nalezeno: C, 66,30; H, 7,20; N, 14,40.

- 392 • ♦ · • · · · • · · · · · · ······ · * , • · · · « • · · * ·

Příklad 79. (Isomer 2): 0,059 g (24%);

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

t_R = 5,3 minut;

MS (iontový spray) 575,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H42N6O4: C, 66, 88; H, 7,37; N, 14,62 Nalezeno: C, 67,02; H, 7,34; N, 14,40.

Příprava 184

Reakce produktu Přípravy 182 (0,7 g, 1,2 mmol), hydrochloridů dimethylaminu (0,1 g, 1,2 mmol), triethylaminu (0,2 ml, 1,32 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,32 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,27 g, 1,32 mmol) v dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 151, dala 0,55 g (75%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 621,7 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃3H44N₆O₆: C, 63,85; H, 7,15; N, 13,54. Nalezeno: C, 63,56; H, 7,37; N, 13,35.

• · • ·

- 393 Příklad 80

Reakce produktu Přípravy 184 (0,46 g, 0,74 mmol) s kyselinou trifluoroctovou (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 63, dala 0,22 g (50%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 521,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C28H36N6O4.2.5HC1: C, 54,97; H, 6,34; N, 13,74. Nalezeno: C, 54,85; H, 6,23; N, 13,58.

» · * • · · · ·

- 394

Příprava 185

Reakce produktu Přípravy 182 (0,59 g, 1 mmol), pyrrolidinu (0,078 g, 1,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,27 g, 1,1 mmol) v dimethylformamidu (12 ml), jak je popsáno v Přípravě 151, dala 0,52 g (80%) požadovaného produktu:

¹H-NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 646 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C35H₄₆N6O6: C, 65,00; H, 7,17; N, 12,99.

Nalezeno: C, 65,00; H, 7,05; N, 12,82.

- 395

Příklad 81

Reakce produktu Přípravy 185 (0,39 g, 0,61 mmol) s kyselinou trifluoroctovou (3,5 ml) v dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 63, dala 0,3 g (90%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 546 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₀H₃₆N₆O₄.1.4HC1: C, 60, 99; H, 6,69; N, 14,22. Nalezeno: C, 61,08; H, 6,51; N, 13,89.

396

• ·

Příprava 186

Reakce produktu Přípravy 182 (0,7 g, 1,32 mmol), hydrochloridu 4-(4-fluorbenzoyl) piperidinu (0,3 g, 1,2 mmol), triethylaminu (0,2 ml, 1,32 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,32 mmol) a l—{3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,27 g, 1,32 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) , jak je popsáno v Přípravě 151, dala 0,68 g (72%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny: ¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 783,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C43H51FN6O7: C, 65,97; H, 6,57; N, 10,73. Nalezeno: C, 65,86; H, 6,62; N, 10,62.

397

Příklady 82 a 83

Reakce produktu Přípravy 186 (0,7 g, 0,89 mmol) s kyselinou trifluoroctovou (2 ml) v dichlormethanu (6 ml), jako v Příkladu 63 z Příkladů, část 2A, dala 0,45 g (66%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 683,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H43N6O5.2.4HC1: C, 59,25; H, 5,94; N, 10,91. Nalezeno: C, 59,24; H, 5,66; N, 11,09.

Oddělení disstereomerů (0,21 g, 0,32 mmol) chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií dalo odpovídající isomery, které byly individuálně zpracovány nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru pro získání požadovaných produktů:

Příklad 82. (Isomer 1) 0,092 g (38%);

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

t_R = 5,83 minut;

MS (iontový spray) 683,4 (M+l);

Elementární analýza:

• · • ·

- 398 Vypočteno pro C₃8H4₃FN₆O5.2HC1: C, 60,40; H, 6,00; N, 11,12. Nalezeno: C, 60,11; H, 6,12; N, 10,98.

Příklad 83 (Isomer 2) 0,065 g (27%) požadovaného isomeru ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou; t_R = 7,62 minut;

MS (iontový spray) 683,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃8H43FN₆O₅.2HC1: C, 60,40; H, 6,00; N, 11,12. Nalezeno: C, 60,15; H, 5,82; N, 10,96.

Příprava 187

Reakce kyseliny 1-naftyloctové (9,3 g, 50 mmol), thionylchloridu (14,4 ml, 200 mmol), tetrachlormethanu (35 ml), N-bromsukcinimidu (8,9 g, 50 mmol), 48% HBr (8 kapky), jak je popsáno v Přípravě 179, dala 12,6 g (86%) požadovaného produktu ve formě oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou.

• · • ·

- 399

Příprava 188

Reakce produktu Přípravy 187 (11,8 g, 40 mmol), 4nitroimidazolu (4,5 g, 40 mmol) a hydridu sodného (1,6 g, 40 mmol) v dimethylformamidu (50 ml), jak je popsáno v Přípravě 148, dala 6,03 g (50%) požadovaného produktu ve formě oleje: ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 325,1 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C17H15N3O4.0.37H₂0 : C, 61,50; H, 4,78; N, 12,66. Nalezeno: C, 61,46; H, 4,60; N, 12,73.

• ·

• · · ·

- 400

Příprava 189

Redukce produktu Přípravy 188 (1,28 g, 4,0 mmol) pod vodíkovou atmosférou s 5% paládiem na uhlí (0,6 g) následovaná kopulací s produktem Přípravy ld (1,5 g, 4,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (0,59 g, 4,35 mmol) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (0,9 g, 4,35 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) , jak je popsáno v Přípravě 149, dala 1,99 g (77%) požadovaného produktu ve formě oranžové pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 657 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C36H₄₃N5O₇: C, 65,74; H, 6,59; N, 10,65.

Nalezeno: C, 65,67; H, 6,53; N, 10,87.

401 • ·

Příprava 190

Produkt Přípravy 189 (1,97 g, 3,0 mmol), hydroxid lithný (0,08 g, 3,3 mmol), dioxan (20 ml), voda (10 ml), jako v Přípravě 150. 1,8 g (95%) požadovaného produktu.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 630 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H39N5O7.1.05H₂0: C, 62,96; H, 6,39; N, 10,80. Nalezeno: C, 63,09; H, 6,39; N, 10,40.

• ·

- 402 • · · · • · ► · · · · » · · 4

Příprava 191

Reakce produktu Přípravy 190 (0,63 g, 1,0 mmol), 4methylpiperidinu (0,099 g, 1,0 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol) a l—{3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol) v dimethylformamidu (12 ml), jak je popsáno v Přípravě 151, dala 0,60 g (85%) požadovaného materiálu ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 710 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C^HsoNgOg: C, 67,58; H, 7,09; N, 11,82.

Nalezeno: C, 67,33; H, 6,94; N, 11,58.

- 403

Příklad 84

Reakce produktu Přípravy 191 (0,60 g, 0,84 mmol) s kyselinou trif luoroctovou (4 ml) v dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 63, dala 0,47 g (92%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^ΧΗ NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 610 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C35H42N6O4.2.7HC1: C, 59, 28; H, 6,35; N, 11,85. Nalezeno: C, 59,34; H, 6,57; N, 11,75.

• · · · • ·

- 404

Příprava 192

Reakce produktu Přípravy 190 (0,63 g, 1,0 mmol), pyrrolidinu (0,071 g, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol) v dimethylformamidu (12 ml), jak je popsáno v Přípravě 151, dala 0,54 g (78%) požadovaného produktu ve formě pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 682 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₈H₄₆N₆O₆: C, 66, 84; H, 6,79; N, 12,31.

Nalezeno: C, 66,59; H, 6,78; N, 12,29.

• · · · ·

- 405

Příklad 85

2HCI

Reakce produktu Přípravy 192 (0,443 g, 0,65 mmol) s kyselinou trifluoroctovou (4 ml) v dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 63, dala 0,27 g (65%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 582 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₃H38N₆O₄.2.8HC1: C, 57,88; H, 6,01; N, 12,27. Nalezeno: C, 57,83; H, 6,47; N, 12,11.

• 0

- 406 • 0 0 • 0 · » • 0 « 0 *

0000 · 0 ·« • 0 0*

0 >

Příprava 193

Do roztoku Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), hydrochloridu N,N-dimethylaminu, 0,14 g (1,7 mmol), triethylaminu, 0,26 ml (1,9 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu, 0,26 g (1,9 mmol) v 70 ml dimethylformamidu bylo přidáno 0,4 g (1,9 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. Reakční směs byla míchána přes noc a potom koncentrována. Residuum bylo suspendováno v ethylacetátu, filtrováno a byla přidána voda. Směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 4% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,58 g (56%) požadované sloučeniny ve formě bílé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 606 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H4₂N₆O₆: C, 63,35; H, 6,98; N, 13,85.

Nalezeno: C, 63,18; H, 7,03; N, 13,84.

- 407 • * ·· »· · « t · » » » _N

Příklad 86

2HCI

Do roztoku produktu Přípravy 193, 0,5 g (0,82 mmol) v 12 ml dichlormethanu byly přidány 4 ml kyseliny trifluoroctové. Po míchání po dobu 1 hodiny byla přidána voda. Reakce byla zastavena pevným hydrogenuhličitanem sodným a směs byla extrahována chloroformem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a kyselina chlorovodíková-nasycený ether byly přidány. Výsledná suspenze byla koncentrována pro získání 0,4 g (85%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 506,4 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂₇H34N₆O₄.2.9HC1: C, 53, 85; H, 4,50; N, 13,95. Nalezeno: C, 53,91; H, 6,14; N, 13,76.

• *

- 408 * · 9 · ♦ • · · · ♦ · · * · < r *♦···· ♦ « · · » · Φ · · • 4 Φ · φ

Příprava 194

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), diethylaminu (0,18 ml, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,53 g (49%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny: ¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 634,3 (M+).

'fVhOO-S% tj.

409

Příklad 87

N

2HCI

Reakce produktu Přípravy 194 (0,52 g, 0,82 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,47 g (100%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 534,1 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂9H38N₆O₄.2.4HC1: C, 55,99; H, 6,54; N, 13,51. Nalezeno: C, 55,88; H, 6,91; N, 13,32.

t » • · • · ·

- 410

Pl/ Zodo-3% f.J. hmy

Příprava 195

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), N,N-methylethylaminu (0,15 ml, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (40 ml) jako v Přípravě 193 dala 0,56 g (56%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 620 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₃H44N₆O6: C, 63,85; H, 7,15; N, 13,54.

Nalezeno: C, 63,45; H, 7,19; N, 13,15.

• · • ·

- <//Příklad 88

Ν

2HCI (0,4 g, 0,64 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jako v Příkladu 86 daly 0,32 g (84%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 520 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro CzgHseNeCg. 2.2HC1: C, 55, 97; H, 6,41; N, 13,99. Nalezeno: C, 56,11; H, 6,23; N, 13,60.

Příprava 196

• · • · • · • · • · · • · · · ·

- 412 Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), cyklopropylaminu (0,07 ml, 1,0 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,31 g (50%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 619,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H42N6O6.1.1H₂O: C, 62,07; H, 6,98; N, 13,15. Nalezeno: C, 62,19; H, 6,43; N, 12,82.

Příklad 89

Reakce produktu Přípravy 196 (0,31 g, 0,5 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,27 g (90%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 518 (M+l);

- 413 Elementární analýza:

Vypočteno pro C28H34N6O4.2.4HC1: C, 55, 49; H, 6,05; N, Nalezeno: C, 55,63; H, 5,27; N, 13,29.

Příprava 197

13,87.

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 mmol), benzylaminu (0,2 ml, 1,7 mmol) hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,7 mmol), dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 dimethylformamidu (80 ml) jako v Přípravě 193 dala (75%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 669 (M+).

q, 1.Ί 11- (3mmol), 0,86 g

- 414 ·· · ···· · ·· · • ·«·· ···· • · · ·· ·· ··

Příklad 90

2HCI

Reakce produktu 197 (0,76 g, 1,1 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,52 g (79%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 568 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H35N6O4.2.5HC1: C, 58,25; H, 5,88; N, 12,74. Nalezeno: C, 57,95; H, 6,02; N, 13,18.

- 415 • · ·· · · ·· ··

Příprava 198

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), N,N-benzylmethylaminu (0,22 ml, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml) jako v Přípravě 193 dala 0,65 g (56%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 682,5 (M+).

Příklad 91

O

2HCI • 9 9 9 ► · · » · · · ·

- 416 Reakce produktu Přípravy 198 (0,6 g, 0,88 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,53 g (96%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 582,2 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₃H₃₇N₆O4 · 2.5HC1: C, 58,82; H, 6,08; N, 12,47. Nalezeno: C, 58,85; H, 6,27; N, 12,39.

Příprava 199

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), methoxypropylaminu (0,18 ml, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (40 ml) jako v Přípravě 193 dala 0,8 g (73%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 650 (M+).

• ·

- 417

Příklad 92

2HCI :0,75 g

1,16 mmol), kyseliny dichlormethanu (12 ml), jak je dala 0,52 g (72%) požadovaného

Reakce produktu Přípravy 199 trifluoroctové (4 ml), popsáno v Příkladu 86, produktu ve formě žluté pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 550 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C2gH₃8N₆O₅.2.7HC1: C, 53,66; H, 6,32; N, 12,95. Nalezeno: C, 53,93; H, 6,27; N, 13,14.

Příprava 200

	• · • · · • · · - 418 - i ·· • · · ·	• · · · • ♦ * • · · · ·	• · · · • · · · • · · ·
• · · · • · · ·	• · · · • · · ·
Reakce	produktu Přípravy 8 z Příkladů, část	1 (0,6	g, 1,0
mmol),	hydrochloridu 2-(ethylthio)ethylaminu	(0,15	g, 1,0
mmol),	triethylaminu (0,16 ml, 1,1	mmol)	, i-
hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol),	1- (3-

dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (30 ml) jako v Přípravě 193 dala 0,42 g (63%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 663,3 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H4₆N₆O₆S: C, 61,24; H, 6,95; N, 12,60. Nalezeno: C, 61,00; H, 6,83; N, 12,48.

Příklad 93

Reakce produktu Přípravy 200 (0,36 g, 0,54 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,28 g (80%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

- 419

MS (FD) 566 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C29H38N6O4S.2,2HC1: C, 53,84; H, 6,26; N, 12,99.

Nalezeno: C, 53,99; H, 6,03; N, 12,79.

Příprava 201

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), fenoxyethylaminu (0,14 g, 1,0 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (20 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,53 g (76%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 698 (M+).

• · · · • · · · • · · ·

- 420

Příklad 94

Reakce produktu Přípravy 201 (0,46 g, 0,67 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,28 g (62%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 598 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₃H38N₆O5,2.0HC1: C, 59,01; H, 6,00; N, 12,51.

Nalezeno: C, 58,97; H, 6,09; N, 12,40.

- 421 • · · · · · · · 4 • * · · · · ·· «·

Příprava 202

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), 4-fluorfenethylaminu (0,13 ml, 1,0 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), 1—(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (30 ml) , jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,5 g (71%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 700,5 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H45FN6O6.0.5H₂O: C, 64,30; H, 6,53; N, 11,84. Nalezeno: C, 64,12; H, 6,38; N, 11,73.

• » • · · « · · · ·

- 422

Příklad 95

Reakce produktu Přípravy 202 (0,5 g, 0,71 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86 dala 0,28 g (58%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 600 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃3H₃7FN₆O4.2.2HC1: C, 58,21; H, 5,80; N, 12,34. Nalezeno: C, 58,32; H, 5,92; N, 12,07.

- 423 * * 0* *· • · · C « « • * * · * * · · * ····»» f ? · • 0 0 · * » tu · 00 »e

Příprava 203

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), 3-pyrrolinu (0,13 ml, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,25 g, 1,9 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml) , jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,75 g (70%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 630,2 (M+).

- 424

Příklad 96

Reakce produktu Přípravy 203 (0,7 g, 1,1 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,52 g (84%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 530 (M+).

Elementární analýza:

Vypočteno pro C29H₃₃N₆O₄.2.7HC1: C, 55, 37; H, 5,88; N, 13,36.

Nalezeno: C, 55,49; H, 5,95; N, 13,56.

·

- 425 • · · ·

Příprava 204

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), R-2-methoxymethylpyrrolidinu (0,2 ml, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,82 g (71%) požadované sloučeniny ve formě bílé pěny:

NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 676,4 (M+).

- 426

Příklad 97

2HCI

Reakce produktu Přípravy 204 (0,7 g, 1,0 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86 dala 0,56 g (92%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 576 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃iH₃9N₆O₅.2.5HC1: C, 55,75; H, 6,41; N, 12,58.

Nalezeno: C, 55,45; H, 6,36; N, 13,17.

- 427 Příprava 205

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), methylesteru D-prolinu (0,22 g, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,23 g, 1,7 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dichlormethanu (50 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,2 g (17%) požadované sloučeniny ve formě žluté pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 690 (M+).

• ·

- 428

Příklad 98

Reakce produktu Přípravy 205 (0,18 g, 0,26 mmol), kyseliny trifluoroctové (3,3 ml), dichlormethan (10 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,16 g (93%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 590 (M+).

Příprava 206

- 429 Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), (S)-2-methoxymethylpyrrolidinu (0,2 ml, 1,7 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,87 g (76%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 676 (M+).

Příklad 99

N 2HCI

Reakce produktu Přípravy 206 (0,77 g, 1,1 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,54 g (77%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 576,1 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H39N6O5.2.3HC1: C, 56, 37; H, 6,45; N, 12,72. Nalezeno: C, 56,28; H, 6,04; N, 13,36.

• · · • · β

- 430 -

Příprava 208

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol) , 3,5-dimethylpyrrolidinu (0,2 ml, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,95 g (85%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 661 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₆H₄₈N6O6: C, 65,43; H, 7,32; N, 12,72. Nalezeno: C, 65,22; H, 7,19; N, 12,87.

• φ

- 431 Příklad 100

2HCI

Reakce produktu Přípravy 208 (0,9 g, trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu popsáno v Příkladu 86, dala 0,69 g produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 561 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H39N6O4.2.2HC1: C, 58,10; Nalezeno: C, 58,04; H, 6,75; N, 13,53.

,4 mmol), kyseliny (12 ml), jak je (83%) požadovaného

H, 6,64; N, 13,11.

- 432

Příprava 209

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), azetidinu (0,11 ml, 1,7 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,64 g (61%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 618 (M+).

433

Příklad 101

Reakce produktu Přípravy 209 (0,5 g, 0,81 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,42 g (93%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 518 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro 02βΗ33Ν₆04.2.5HC1: C, 55,15; H, 6,03; N, 13,78.

Nalezeno: C, 55,36; H, 5,87; N, 14,01.

• · • ·

434

Příprava 210

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), heptamethyleniminu (0,22 ml, 1-hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,89 g (77%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 674 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H50N6O6.0.6H₂O: C, 64,82; H, 7,53; N, 12,26.

Nalezeno: C, 64,59; H, 7,39; N, 12,83.

435 Příklad 102

2HCI

Reakce produktu Přípravy 210 (0,83 g, trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu popsáno v Příkladu 86, dala 0,6 produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (vysoké rozlišení) vypočteno pro C32H43N6O4: 575, 3346 Nalezeno: 575,3352.

1,2 mmol), kyseliny (12 ml), jak je g (92%) požadovaného

Příprava 211

- 436 Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), 3-azabicyklo(3,2.2)nonanu (0,21 g, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 1,0 g (85%) požadované sloučeniny ve formě žluté pěny: ¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 686 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3₈H5oN₆0₆: C, 66, 45; H, 7,34; N, 12,24. Nalezeno: C, 66,65; H, 7,42; N, 12,34.

Příklad 103

Reakce produktu Přípravy 211 (0,95 g, 1,4 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,75 g (86%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 586 (M+) ;

Elementární analýza:

- 437 Vypočteno pro Ο33Η₄₁Ν₆Ο₄.2.2HC1: C, 59, 43; H, 6,68; n, 12,60. Nalezeno: C, 59,54; H, 6,86; N, 12,73.

Příprava 212

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), thiazolidinu (0,134 ml, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,33 g (30%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny: ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 650 (M+).

• « · · • · · · • * · · • » · · • · · · « ·

- 438 Příklad 104

Reakce produktu Přípravy 212 (0,31 g, dichlormethanu dala 0,28 g • · • · « • · • · trifluoroctové (4 ml) , popsáno v Příkladu 86, produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou; MS (FD) 550 (M+);

0,48 mmol), (12 ml), (93Í kyseliny jak je požadovaného

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂₈H₃₄N₆O₄S-2,6HC1: C, 52,10; H, 5,72; N, 13,01. Nalezeno: C, 52,01; H, 5,78; N, 13,23.

- 439 • · • « • ♦ · · • » « • · <

a # *

Příprava 213

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), thiomorfolinu (0,1 ml, 1,0 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (40 ml) , jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,34 g (55%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny: ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 664 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃4H44N₆O6S'0,1H₂O: C, 61,43; H, 6,67; N, 12,64. Nalezeno: 59,81; H, 6,79; N, 12,31.

- 440 • ar «r ·· *· ·· • a * * · * ···♦ » 0 0 0 · · · · · · * < 0 0000 «> · * 0·· * * · 0 0 00*0 000*

0 « 0· 0 0 * · *·

Příklad 105

Reakce produktu Přípravy 213 (0,3 g, 0,45 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,26 g (100%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 564,1 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C29H36N₆O5.3HC1: C, 51,67; H, 5,83; N, 12,47. Nalezeno: C, 52,08; H, 6,24; N, 12,48.

• · • ·

- 441

Příprava 214

Do roztoku produktu Přípravy 213, 0,52 g (0,78 mmol) v 10 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,36 ml (3,12 mmol) 30% peroxidu vodíku. Roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin, reakce byla zastavena hydrogensiřičitanem sodným a směs byla koncentrována. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 10% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,16 g (30%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 681 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H4₄N6O7S'l, 5H₂0: C, 56, 42; H, 6,54; N, 11,61. Nalezeno: C, 56,39; H, 6,15; N, 11,67.

- 442

Příklad 106

Reakce produktu Přípravy 214 (0,15 g, 0,21 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,13 g (100%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 580 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂9H3₆N6O₅S-2,5HC1: C, 51,84; H, 5,78; N, 12,51. Nalezeno: C, 51,81; H, 5,79; N, 11,84.

- 443

• ·· ·· ·· · ·

Příprava 215

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,5 g, 0,9 mmol), N-methylpiperazinu (0,1 ml, 0,9 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,13 g, 1,0 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,2 g, 1,0 mmol), dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,12 g (20%) požadovaného produktu ve formě čirého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 662 (M+).

444

Příklad 107

4HCI

Reakce produktu Přípravy 215 (0,1 g, dichlormethanu dala 0,085 g trifluoroctové (4 ml), popsáno v Příkladu 86, produktu ve formě žluté pevné látky: ¹H NMR je konsistentní se strukturou; MS (FD) 561 (M+).

0,15 mmol), kyseliny (12 ml), jak je (94%) požadovaného

Příprava 216

o // • ·

I * ·

- 445 Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), 1-acetylpiperazinu (0,13 g, hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1

1,0 mmol (0,23 mmol),

11-(31,1 dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu mmol), dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,52 g (75%) požadované sloučeniny ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 689,4 (M+).

Příklad 108

Reakce produktu Přípravy 216 (0,47 g, 0,68 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,2 g (50%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 589,3 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H39N7O5.4.5HC1: C, 49, 40; H, 5,82; N, 13,01. Nalezeno: C, 49,84; H, 5,99; N, 12,57.

• · ·

- 446 Příprava 217

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,5 g, 0,9 mmol), N-fenylpiperazinu (0,14 ml, 0,9 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,13 g, 1,0 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,2 g, 1,0 mmol), dimethylformamidu (30 ml) , jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,42 g (65%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 723,7 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C40H49N7O6: C, 66, 37; H, 6,82; N, 13,55. Nalezeno: C, 62,92; H, 6,87; N, 13,24.

- 447

Příklad 109

2HCI

Reakce produktu Přípravy 217 (0,38 g, 0,5 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,2 g (87%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 623 (M+).

Příprava 218

448 -

• ·

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), 1- (4 —fluorfenyl) piperazinu (0,18 g, 1,0 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,42 g (57%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 742 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C4oH48N70₆FO, 4H₂O: C, 64,14; H, 6,57; N, 13,09.

Nalezeno: C, 64,06; H, 6,35; N, 12,75.

Příklad 110

2HCI

Reakce produktu Přípravy 218 (0,37 g, 0,5 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,36 g (100%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 641 (M+);

• ·

- 449

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3sH₄oN70₄F'2,8HC1: C, 56, 52; H, 5,80; N, 13,18.

Nalezeno: C, 56,92; H, 5,79; N, 12,86.

Příprava 219

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), 4-piperazinoacetofenonu (0,2 g, 1,0 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,42 g (55%) požadované sloučeniny ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 766,2 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₄2Hs2N7O7.0.8H2O: C, 64,56; H, 6,91; N, 12,55. Nalezeno: C, 64,59; H, 6,59; N, 12,31.

• · • ·

- 450 Příklad 111

Reakce produktu Přípravy 219 (0,36 g, 0,47 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,33 g (94%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 666 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H4₃N₇O₅.2.5HC1: C, 58,71; H, 6,06; N, 12,95. Nalezeno: C, 58,56; H, 6,44; N, 12,60.

• · ·

- 451 • · · · · • · · · • · · · · · · • · · · • · · · · ·

Příprava 220

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), 1-(2-pyridyl) piperazinu (0,16 ml, 1,0 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,48 g (66%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 725 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Cb^eNgCd,0.5H₂O: C, 63, 83; H, 6,73; N, 15,27. Nalezeno: C, 63,85; H, 6,76; N, 15,09.

- 452

Příklad 112

Reakce produktu Přípravy 220 (0,42 g, 0,58 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,35 g (88%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (vysoké rozlišení) vypočteno pro C34H41N3O4: 625,3251. Nalezeno: 625,3256.

Příprava 221

- 453 hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,3 g (40%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 737,6 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C41H51N7O6: C, 66, 74; H, 6,97; N, 13,29. Nalezeno: C, 66,67; H, 7,08; N, 13,09.

Příklad 113

3HCI

Reakce produktu Přípravy 221 (0,28 g, 0,38 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,19 g (70%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 637 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C36H43N7O4.3.5HC1: C, 56, 49; H, 6,12; N, 12,81. Nalezeno: C, 56,77; H, 6,44; N, 12,31.

- 454 Příprava 222

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), 1-((3-trifluormethyl)-2-pyridyl) piperazinu (0,23 g, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,5 g (63%) produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 793 (M+l).

• · · ft · ft ft

455

Příklad 114

2HCI ft ft · · •« ftft

Reakce produktu Přípravy 222 (0,42 g, 0,53 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,34 g (85%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 693 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃5H3₉N₆O₄F₃.2.3HC1: C, 54,13; H, 5,36; N, 14,43.

Nalezeno: C, 54,00; H, 5,55; N, 14,07.

O • 444 • 4 4* V* 44 • 4 · · · * 4 • * » · · « » * · • · * fc t 4 4 « *

4 44·· 4 * * *

4· 4 4 H »4 4 4 · 9

- 456 Do roztoku d-pipekolinové kyseliny, 2,0 g (15,5 mmol) v 30 ml 4N hydroxidu sodného o teplotě 0 C bylo přidáno 2,9 ml benzylchlorformátu po kapkách. Směs byla míchána přes noc pomalu se ohřívajíce na teplotu okolí a potom byla reakce zastavena v 5N kyselině chlorovodíkové. Směs byla extrahována chloroformem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány pro získání 4,1 g (100%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 264 (M+).

Příprava 224

Roztok produktu Přípravy 223, 4,1 g (15,5 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové, 0,6 g v 100 ml absolutního ethanolu byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 7 hodin. Reakce byla zastavena pevným hydrogenuhličitanem sodným a směs byla koncentrován. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo • · • ·

- 457 • · » * * · · · 4 » * · · · · · · 4 » «, · ··· β · « » · · · « ·· 4 • · ·« ·· · · chromatografováno na silikagelu použitím chloroformu jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,91 g (20%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 291 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₆H₂iNO4: C, 65,96; H, 7,27; N, 4,81.

Nalezeno: C, 66,21; H, 7,23; N, 4,93.

Příprava 225

Roztok produktu Přípravy 224, 0,9 g (3,0 mmol) v 20 ml ethylacetátu a 40 ml absolutního ethanolu byl přidán do suspenze 10% paládia na uhlí, 0,5 g v 20 ml ethylacetátu. Suspenze byla hydrogenována za tlaku 40 psi po dobu 40 minut, potom byla filtrována přes celit a koncentrována pro získání 0,3 g (64%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje: Tento materiál byl používán bez čištění.

• ·

- 458

Příprava 226

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,1 g, 1,9 mmol), produktu Příprava 225 (0,3 g, 1,9 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,28 g, 2,1 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,43 g, 2,1 mmol), dimethylformamidu (40 ml) , jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,81 g (59%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny: ¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 719 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H5₀N₆O₈: C, 63, 49; H, 7,01; N, 11,69.

Nalezeno: C, 62,98; H, 7,33; N, 11,51.

• · • ·

- 459

Reakce produktu Přípravy 226 (0,75 g, 1,0 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,6 g (87%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 619 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H42N6O6.2HC1: C, 57,31; H, 6,41; N, 12,15. Nalezeno: C, 57,09; H, 6,50; N, 12,04.

Příprava 227

• · • · • · » · • · · ·

- 460 Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), ethylnipekotátu (0,27 ml, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,25 g, 1,9 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,97 g (79%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 718 (M+).

Příklad 116

Reakce produktu Přípravy 227 (0,91 g, 1,26 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,7 g (84%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 618 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃3H₄₂N6O₆.2.2HC1: C, 56,71; H, 6,37; N, 12,02. Nalezeno: C, 56,71; H, 6,44; N, 12,45.

• ·

- 461 • · · ·

Příprava 228

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,7 g, 1,2 mmol), 3,5-dimethylpiperidinu (0,16 ml, 1,2 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,32 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,27 g, 1,32 mmol), dimethylformamidu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,8 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) (674 (M+).

• ·

- 462 Příklad 117

Reakce produktu Přípravy 228 (0,47 g, 0,7 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml) jako v Příkladu 86 dala 0,4 g (93%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (vysoké rozlišení) vypočteno pro C32H43N6O4: 575, 3346. Nalezeno: 575,3341.

Příprava 229

• · • ·

- 463 Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), 4-fenylpiperidinu (0,28 g, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml) , jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,92 g (75%) požadované sloučeniny ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 722 (M+).

Příklad 118

Reakce produktu Přípravy 229 (0,88 g, 1,2 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml) , jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,77 g (96%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 622,2 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Cae^NgCN. 2.3HC1: C, 61,19; H, 6,33; N, 11,89. Nalezeno: C, 61,02; H, 6,35; N, 11,97.

• · • »

- 464 Příprava 22 9A

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), hydrochloridu 4-(3-trifluormethylfenyl) piperidinu (DE 3500898, DE 2048589) (0,27 g, 1,0 mmol), triethylaminu (0,16 ml, 1,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,4 g (50%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 791 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C42H49F3N6O6: C, 63,79; H, 6,35; N, 10,63. Nalezeno: C, 63,56; H, 6,53; N, 10,57.

- 465

Příklad 119

2HCI

Reakce produktu Přípravy 229A (0,36 g, 0,45 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,34 g (100%) požadovaného produktu.

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 690 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H41N6O4F3.2.5HC1: C, 56, 86; H, 5,61; N, 10,75.

Nalezeno: C, 56,72; H, 5,88; N, 10,48.

- 466

Příprava 230

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), hydrochloridů 4-(4-methoxyfenyl) piperidinu (WO 9518118, EP 630887) (0,27 g, 1,0 mmol), triethylaminu (0,16 ml, 1,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,45 g (60%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 754 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C42H52N6O7: C, 67,00; H, 6,96; N, 11,16.

Nalezeno: C, 66,66; H, 7,40; N, 10,95.

• · • · • ·

- 467 • · · · · ·· · ·· · · ·· ··

Reakce produktu Přípravy 230 (0,4 g, 0,53 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86 dala 0,32 g (84%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 652 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H44N6O5.2HC1: C, 61,24; H, 6,39; N, 11,58. Nalezeno: C, 60,97; H, 6,38; N, 11,33.

Příprava 231

O o

• ·

- 468 Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), 4-(2-methoxyfenyl) piperidinu (0,19 g, 1,0 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), 1-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,63 g (84%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 752 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C42H52N6O7.0.1H2O: C, 65, 44; H, 7,06; N, 10,90. Nalezeno: C, 65,56; H, 7,13; N, 10,89.

Příklad 121

Reakce produktu Přípravy 231 (0,59 g, 0,78 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,42 g (74%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 652 (M+);

* ·

- 469 -

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H44N6O5.2HC1: C, 61,24; H, 6,39; N, 11,58. Nalezeno: C, 60,94; H, 6,35; N, 11,33.

Příprava 232

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), ethylisonipekotátu (0,27 ml, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (60 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,87 g (71%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 718 (M+).

• · » ·

- 470 • · · · · • · · ···· · ······ ·· ··· · · ·>

• · · · · ···· • * · · · · · * ··

Příklad 122

2HCI

Reakce produktu Přípravy 232 (0,85 g, 1,2 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml) jako v Příkladu 86 dala 0,72 g (91%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 618 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H42N6O6.2.6HC1: C, 55, 56; H, 6,30; N, 11,78. Nalezeno: C, 55,89; H, 6,34; N, 12,27.

Příprava 233

• ·

- 471 -

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,84 g, 1,45 mmol), hydrochloridu 4-methoxypiperidinu (Baker a kol.; J. Med. Chem. 1992, 35(10), 1722-34) (0,22 g, 1,45 mmol), triethylaminu (0,22 ml, 1,45 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,21 g, 1,6 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,32 g, 1,6 mmol), dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,74 g (76%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 676, 6 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C36H48N6O7: C, 63, 89; H, 7,15; N, 12,42. Nalezeno: C, 63,84; H, 7,17; N, 12,12.

Příklad 123

Reakce produktu Přípravy 233 (0,66 g, 1,0 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,54 g (84%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

- 472 • ·

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 576, 3 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H40N6O5.2.5HC1: C, 55,75; H, 6,41; N, 12,58. Nalezeno: C, 55,86; H, 6,52; N, 12,27.

Příprava 234

Suspenze 4-ethylpyridinu, 10 g (93,3 mmol) a 5% Rh/C, 5 g v 135 ml absolutního ethanolu byla hydrogenována za tlaku 60 psi a teploty 50 C přes noc. Reakční směs byla filtrován přes celit a destilována za atmosférického tlaku pro získání

3,6 g (34%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje: ¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 114 (M+) ;

Teplota varu = 153-155 C.

« · • · · ···· · «. · ·

Příprava 235

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), 4-ethylpiperidinu (0,13 g, 1,0 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,57 g (85%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny: ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 675,4 (M+l).

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H50N6O6.0. ICHCI3: C, 64,88; H, 7,35; N, 12,24.

Nalezeno: C, 65,01; H, 6,95; N, 12,16.

• · • · • -» · * ·

- 474

Příklad 124

Reakce produktu Přípravy 235 (0,57 g, 0,84 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml) , jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,34 g (63%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 575 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H₄2N₆O₄.2HC1: C, 59,35; H, 6,85; N, 12,98. Nalezeno: C, 59,19; H, 6,65; N, 12,80.

Příprava 236

Suspenze 4-isopropylpyridinu, 15,8 g (130 mmol) a 5% Rh/C, 16 g v 125 ml absolutního ethanolu byla hydrogenována za e

tlaku 60 psi a teploty 50 C po dobu 18 hodin. Reakční směs byla filtrována přes celit a destilována za atmosférického tlaku pro získání 2,4 g (14,4%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

475 ^ΧΗ NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 127 (M+);

Teplota varu = 178-180 C;

Elementární analýza:

Vypočteno pro CgHivN: C, 75,52; H, 13,47; N, 11,01. Nalezeno: C, 75,36; H, 13,40; N, 11,09.

Příprava 237

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), 4-isopropylpiperidinu (0,13 g, 1,0 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (20 ml) , jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,55 g (80%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny: ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 689,5 (M+l).

Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H₅oN₆06.2HC1: C, 66,26; H, 7,61; N, 12,20. Nalezeno: C, 66,16; H, 7,46; N, 12,03.

• · ······ · « · ·

- 476

Příklad 125

Reakce produktu Přípravy 237 (0,45 g, 0,65 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86 dala 0,37 g (86%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (vysoké rozlišení) vypočteno pro C33H43N6O4: 589,3502. Nalezeno: 589,3509.

Příprava 238

Suspenze 4-t-butylpyridinu, 17,4 g (128 mmol) a 5% Rh/Al₂O₃, 6,8 g v 130 ml absolutního ethanolu byla hydrogenována za tlaku 60 psi a teploty 50 C přes noc. Reakční směs byla filtrován přes celit a destilována za atmosférického tlaku pro získání 7,0 g (39%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 142 (M+) ;

Teplota varu = 155 C.

• ·

- 477 • · φ φ · · * • ··· ··*· • · φ «*·· · « ······ · * ··« «β «

Příprava 239

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), 4-t-butylpiperidinu (0,14 g, 1,0 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (20 ml) , jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,59 g (84%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 703,6 (M+l).

Elementární analýza:

Vypočteno pro C39H52N6O6.0.5H₂0 : C, 65, 80; H, 7,79; N, 11,80. Nalezeno: C, 65,63; H, 7,55; N, 11,88.

Reakce produktu Přípravy 239 (0,48 g, 0,68 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml) , jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,33 g (72%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 603,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H46N6O4.2.2HC1: C, 59,80; H, 7,11; N, 12,30. Nalezeno: C, 59,63; H, 7,03; N, 12,37.

Příprava 240

- 479 Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), 4-propylpiperidinu (0,22 g, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (60 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,93 g (80%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 688,5 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₈H5₂N₆O₆: C, 66,20; H, 7,61; N, 12,20. Nalezeno: C, 66,19; H, 7,64; N, 12,47.

Příklad 127

N 2HCI

Reakce produktu Přípravy 240 (0,93 g, 1,4 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,8 g (92%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

ft · · · ·

- 480 • ft η · ft ftft » « « · ft

MS (FD) 588,2 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃3H₄3N₆O₄.2.2HC1: C, 59,58; H, 6,98; N, 12,63. Nalezeno: C, 59,26; H, 7,19; N, 12,82.

Příprava 241

Do roztoku 4-hydroxypiperidinu, 5,0 g (50 mmol) v 80 ml 4N hydroxidu sodném při teplotě 0 C byly po kapkách přidány 9,3 ml (65 mmol) benzylchloroformátu. Reakční směs byla míchána přes noc zatímco se pomalu ohřívala na teplotu okolí, potom byla vlita do 100 ml 5N kyseliny chlorovodíkové. Směs byla extrahována chloroformem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo chromatografován na silikagelu použitím gradientu chloroformu do 5% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 11,5 g (97%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 235 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C13H17NO3: C, 66, 36; H, 7,28; N, 5,95.

Nalezeno: C, 66,39; H, 7,19; N, 5,95.

• · ·· ·

Příprava 242

Do roztoku produktu Přípravy 241, 10,6 g (45 mmol) v 100 ml etheru a 100 ml dimethylformamidu při teplotě 0 C bylo přidáno 2,16 g (54 mmol) hydridu sodného. Po ukončení míchání po dobu 15 minut při teplotě 0 C, bylo přidáno po kapkách 4,1 ml (54 mmol) chlormethyl methyl etheru. Reakční směs byla míchána přes noc za pomalého zahřívání na teplotu okolí a byla potom koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 3-5% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 6,64 g (65%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 279,1 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₅H₂iNO₄: C, 64,50; H, 7,58; N, 5,01.

Nalezeno: C, 65,00; H, 7,20; N, 5,30.

482

Příprava 243

Roztok produktu Přípravy 242, 2,0 g (7,1 mmol) v 20 ml ethylacetátu a 40 ml absolutního ethanolu byl přidán do suspenze 10% paládia na uhlí, 1,0 g v 20 ml ethylacetátu. Směs byla hydrogenována za tlaku 40 psi po dobu 4 hodin a potom filtrována přes celit a koncentrována pro získání 0,71 g (68%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou a byl používán bez další charakterizace.

Příprava 244

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), produktu Příprava 243 (0,25 g, 1,7 mmol), 1• »

- 483 hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (30 ml) , jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,63 g (53%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 706,5 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃tH5oN₆0₈.0.5H₂0: C, 62,08; H, 7,18; N, 11,74. Nalezeno: C, 62,12; H, 7,32; N, 11,56.

Příklad 128

Do roztoku produktu Přípravy 244, 0,53 g (0,75 mmol) 12 ml dichlormethanu bylo přidáno 6 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin, potom koncentrována. Residuum bylo suspendováno v etheru a filtrováno pro získání 0,5 g (85%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 561,9 (M+) ;

Elementární analýza:

- 484 Vypočteno pro C30H38N6O5.2 kyselina trifluoroctová: C, 51,65; H, 5,10; N, 10,63.

Nalezeno: C, 51,88; H, 5,36; N, 10,61.

Příprava 245

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), hydrochloridů 4-fenoxypiperidinu (Boswell a kol.; J. Med. Chem. 1974, 17(9), 1000-8) (0,2 g, 1,0 mmol), triethylaminu (0,16 ml, 1,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (40 ml) jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,55 g (74%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 738 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C41H50N6O7: C, 66, 65; H, 6,82; N, 11,37. Nalezeno: C, 66,35; H, 6,64; N, 11,28.

» ·

- 485 Příklad 129

Reakce produktu Přípravy 245 (0,46 g, 0,6 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,3 g (70%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 638,3 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₆H4₂N₆O5.2HC1: C, 60,76; H, 6,23; N, 11,81. Nalezeno: C, 60,62; H, 6,32; N, 11,63.

• ·

- 486 •·» « ·· ·· ·· · »

Příprava 246

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), 4-benzylpiperidinu (0,3 ml, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml) , jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,82 g (66%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny: ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 736,3 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C42H₅₂N₆O6.1.1H₂O: C, 66,66; H, 7,22; N, 11,11. Nalezeno: C, 66,47; H, 6,92; N, 11,67.

• · • ·

- 487

Příklad 130

Reakce produktu Přípravy 246 (0,8 g, 1,1 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 mi), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,65 g (88%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 637 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H44N6O4.2.1HC1: C, 62,30; H, 6,51; N, 11,78.

Nalezeno: C, 62,21; H, 6,59; N, 12,12.

• ·

- 488

Příprava 247

(0,7 g, 1,2 mmol), hydrochloridu 4-benzoylpiperidinu (0,27 g, 1,2 mmol), triethylaminu (0,18 ml, 1,32 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,32 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,27 g, 1,32 mmol), dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,65 g (72%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 751 (M+).

• · · ·

- 489 Příklad 131

Reakce produktu Přípravy 247 (0,51 g, 0,68 mmol) , kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,47 g (96%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 651 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃7H42N₆O₅.2HC1: C, 60,49; H, 6,08; N, 11,44.

Nalezeno: C, 60,44; H, 6,00; N, 11,41.

490 Příprava 248

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), hydrochloridu 4-(4-fluorbenzoyl) piperidinu (0,42 g,

1,7 mmol), triethylaminu (0,26 ml, 1,9 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,97 g (75%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny: ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 768,9 (M+).

- 491 -

Příklad 132

Reakce produktu Přípravy 248 (0,92 g, 1,2 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,75 g (88%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 669 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃7H42FN₆O₅.2.7HC1: C, 57,93; H, 5,74; N, 10,95.

Nalezeno: C, 57,83; H, 5,81; N, 11,20.

- 492 • ·

Příprava 249

N O

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,7 g, 1,2 mmol), hydrochloridu 4-(4-chlorbenzoyl) piperidinu (0,32 g, 1,2 mmol), triethylaminu (0,18 ml, 1,32 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,32 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,27 g, 1,32 mmol), dimethylformamidu (30 ml) , jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,83 g (89%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 785 (M+).

- 493 Příklad 133

Reakce produktu Přípravy 249 (0,64 g, 0,82 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,51 g (82%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 685 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H4iN₆O5d'2HCl: C, 58,61; H, 5,72; N, 11,08. Nalezeno: C, 58,34; H, 5,93; N, 11,00.

494

Příprava 250

i \

Ϊ

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), hydrochloridu 4-(4-methylbenzoyl) piperidinu (0,24 g, 1,0 mmol), triethylaminu (0,16 ml, 1,1 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (30 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,54 g (71%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny: ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 765,4 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C43H52N6O7: C, 67,52; H, 6,85; N, 10,99.

Nalezeno: C, 67,32; H, 6,65; N, 10,76.

• «

Reakce produktu Přípravy 250 (0,5 g, 0,65 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,33 g (69%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou; (FD) 655,2 (M+); Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H₄₄N6OsC1'2,3HC1: C, 60, 96; H, 6,23; N, 11,23.

Nalezeno: C, 60,92; H, 6,55; N, 11,10.

• · · · • · · · · · »

- 496 Příprava 251

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), hydrochloridu 4-(4-methoxybenzoyl) piperidinu (0,26 g, 1,0 mmol), triethylaminu (0,16 ml, 1,1 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,23 g (29%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny: ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 780,8 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C43H52N6O8: C, 66,14; H, 6,71; N, 10,76.

Nalezeno: C, 66,14; H, 6,60; N, 10,65.

• ·

Reakce produktu Přípravy 251 (0,2 g, 0,26 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,19 g (100%) požadovaného produktu.

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 681,3 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃8H₄₄N₆O₆.2HC1: C, 60,56; H, 6,15; N, 11,15. Nalezeno: C, 60,43; H, 6,29; N, 10,89.

- 498 • · 9* #9 »· ·9

9 9 9 * 9«·· • 99 * * 9 9 · · * · ♦ • 999999 * · 9 9 · *» · • 9 9 9 · 9 ···»

9 9 9 · * · * 9 9 *9

Příprava 252

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), hydrochloridů 4-(alfa-kyanobenzyl) piperidinu (0,24 g, 1,0 mmol), triethylaminu (0,16 ml, 1,1 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,4 g (53%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 761,7 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C43H51N7O6: C, 67,79; H, 6,75; N, 12,87.

Nalezeno: C, 67,54; H, 6,45; N, 12,67.

• ♦ ·· ·· ·« ·· ··· · · * · 0 ♦ « • · · · t · 9 9 9 *- *» 9

Reakce produktu Přípravy 252 (0,31 g, 0,4 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,22 g (76%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 661,1 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H43N7O4.2HC1: C, 62,12; H, 6,17; N, 13,35. Nalezeno: C, 61,95; H, 8,38; H, 13,19.

• ·

- 500 • ···· · · · · • · ·· · · · · ··

Příprava 253

mmol), hydrochloridů 4-(2-ethyl-2-naftyl)) (Efange a kol., J. Med Chem. 1993 36(9),

1,0 mmol), triethylaminu (0,16 ml, hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 piperidinu 1278-83) (0,28 g,

1,1 mmol), 1mmol), 1— (3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (40 ml) , jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,58 g (74%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny: ¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 801 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C47H56N6O6: C, 70,48; H, 7,05; N, 10,49. Nalezeno: C, 70,52; H, 6,87; N, 10,50.

- 501 Příklad 137

Reakce produktu Přípravy 253 (0,5 g, 0,62 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,22 g (46%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 701 (M+) .

Příprava 254

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), 4-(fenpropyl) piperidinu (0,2 g, 1,0 mmol),

- 502 triethylaminu (0,16 ml, 1,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,58 g (76%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 765,4 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₄₄H56N6O₆: C, 69, 09; H, 7,38; N, 10,99. Nalezeno: C, 68,95; H, 7,29; N, 11,04.

Příklad 138

2HCI

Reakce produktu Přípravy 254 (0,41 g, 0,5 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,32 g (87%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD)664 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C39H48N6O4.2HC1: C, 63,49; H, 6,83; N, 11,39. Nalezeno: C, 63,30; H, 6,77; N, 11,29.

- 503 Příprava 255

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), hydrochlorid 4,4-dimethylpiperidinu (0,26 g, 1,7 mmol), triethylaminu (0,26 ml, 1,9 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml) , jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,84 g (73%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 674 (M+).

• · • ·

- 504 Příklad 139

Reakce produktu Přípravy 255 (0,82 g, 1,2 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,65 g (89%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 574,2 (M+).

Příprava 257

O //

- 505 Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), hydrochloridu 3-azaspiro(5,5)undekanu (Knoelker a kol; Synlett. 1992, vydání 5, 371-87) (0,19 g, 1,0 mmol), triethylaminu (0,16 ml, 1,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,42 g (60%) požadované sloučeniny ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 715 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C40H54N6O6: C, 67,21; H, 7,61; N, 11,76. Nalezeno: C, 67,13; H, 7,38; N, 11,71.

Příklad 140

Reakce produktu Přípravy 257 (0,37 g, 0,5 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,32 g (94%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

• ·

- 506 -

MS (FD) 614 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C35H46N6O4.2.3HC1: C, 60,17; H, 6,97; N, 12,03. Nalezeno: C, 60,14; H, 7,13; N, 11,82.

Příprava 258

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,6 g, 1,0 mmol), 4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo(A,D)cyklohepten-5-yl) piperidinu (U.S. 4,626,542) (0,28 g, 1,0 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,23 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,69 g (82%) požadované sloučeniny ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 839 (M+).

- 507 • ·

Příklad 141

2HCI

0,75 mmol), kyseliny

Reakce produktu Přípravy 258 (0,63 g, trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,44 g (72%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 739 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₄₅HsoN₆0₄.2HC1: C, 66, 58; H, 6,46; N, 10,35.

Nalezeno: C, 66,41; H, 6,62; N, 10,25.

508 -

Příprava 259

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,0 mmol), hydrochloridu 4-kyano,4-fenylpiperidinu (0,38 g, 1,7 mmol), triethylaminu (0,26 ml, 1,9 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 1,0 g (79%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 747,8 (M+).

- 509 • · · ·

Přiklad 142

2HCI

Reakce produktu Přípravy 259 (1,0 g, 1,3 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,71 g (76%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 647,2 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H41N7O4.2.6HC1: C, 59, 85; H, 5,92; N, 13,20.

Nalezeno: C, 59,76; H, 5,88; N, 13,10.

• · ·

- 510 Příprava 260

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,0 mmol), hydrochloridu 4-acetyl-4-fenylpiperidinu (0,4 g, 1,7 mmol), triethylaminu (0,26 ml, 1,9 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,52 g (40%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 765 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₄3H5₂N₆O7.0.1H₂O: C, 65,97; H, 6,95; N, 10,73. Nalezeno: C, 65,68; H, 6,93; N, 11,17.

- 511 Příklad 143

Reakce produktu Přípravy 260 (0,5 g, 0,65 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,44 g (96%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 664,4 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H43N6O5.2.7HC1: C, 59,80; H, 6,17; N, 11,01.

Nalezeno: C, 59,61; H, 6,18; N, 11,24.

• 4

- 512 • · ·· ·· 4 4

4 4 4 4« 4 » 4 4 • · · 4 4 4 4 4 · ·« 4 • «44444 4 4 ··· 4 4 · • · 4 4 4 4 4 4 4 4 • · · · ·· 4 · 4 · · 4

Příprava 261

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,7 g, 1,2 mmol), hydrochloridů 4-fenyl-4-propionylpiperidinu (0,3 g, 1,2 mmol), triethylaminu (0,18 ml, 1,32 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,32 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,27 g, 1,32 mmol), dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,71 g (76%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 779 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₄₄H₅4N₆O7: C, 67,85; H, 6,99; N, 10,79. Nalezeno: C, 67,56; H, 7,10; N, 10,95.

- 513 V ·« » * V « 9 · * 4 4· «·«· ·· · · 4 · · v » · · • · 4 » · · t » 4 4 4 * · • · » » · · · * · • 4 · 4« · 4 · »

Příklad 144

Reakce produktu Přípravy 261 (0,58 g, 0,74 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,54 g (100%) požadovaného produktu.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 678 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C39H46N6O5.2.6HC1: C, 60,55; H, 6,33; N, 10,86.

Nalezeno: C, 60,40; H, 6,27; N, 10,79.

• v

- 514 Příprava 262

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,7 g, 1,2 mmol), hdyrochloridu 4-butyryl-4-fenylpiperidinu (0,3 g, 1,2 mmol), triethylaminu (0,18 ml, 1,32 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,32 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,27 g, 1,32 mmol), dimethylformamidu (40 ml) , jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,76 g (80%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 793 (M+).

• ·

Reakce produktu Přípravy 262 (0,65 g, 0,82 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,5 g (80%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 692 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C40H48N6O5.2.3HC1: C, 61,86; H, 6,53; N, 10,82. Nalezeno: C, 61,96; H, 6,63; N, 10,60.

• · · · » ·

- 516 Příprava 263

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), 1,2,3,6-tetrahydropyridinu (0,16 ml, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml) , jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,63 g (57%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 644 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C35H44H6O6: C, 65,20; H, 6,88; N, 13,03.

Nalezeno: C, 65,30; H, 7,04; N, 13,14.

• · • · • ·

- 517 Příklad 146

Reakce produktu Přípravy 263 (0,62 g, 0,96 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86. dala 0,53 g (95%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (vysoké rozlišení) vypočteno pro C5oH37N₆0₄: 545,2876. Nalezeno: 545,2883.

Příprava 264

ó

- 518 • · • ·

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,7 g, 1,2 mmol), 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu (0,16 g, 1,2 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,32 mmol), l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,27 g, 1,32 mmol), dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,36 g (50%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 721,2 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₄iH4₈N₆O₆.0.5H₂O: C, 67,47; H, 6,77; N, 11,51. Nalezeno: C, 67,56; 6,81; N, 11,20.

Příklad 147

Reakce produktu Přípravy 264 (0,34 g, 0,47 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,28 g (85%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 621,4 (M+l).

- 519 • · • ·

Příprava 265

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), 3,5-dimethylpiperidinu (0,23 ml, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,93 g (81%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 674 (M+).

• · · ·

- 520 Příklad 148

2HCI

Reakce produktu Přípravy 265 (0,78 g, 1,16 mmol), kyseliny dichlormethanu dala 0,63 g trifluoroctové (4 ml), popsáno v Příkladu 86, produktu ve formě žluté pevné látky: ^XH NMR je konsistentní se strukturou; MS (FD) 574 (M+) ;

(12 ml), jak je (89%) požadovaného

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H₄iN₆O₄.2.8HC1: C, 56, 79; H, 6,67; N, 12,42. Nalezeno: C, 56,75; H, 6,70; N, 12,12.

Příprava 266

• · · · · · ·

- 521 Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), dekahydrochinolinu (0,26 ml, 1,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (80 ml) , jak je popsáno v Přípravě 193, dala 1,0 g (83%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 700,5 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3gH52N₆C>6: C, 66, 84; H, 7,48; N, 11,99. Nalezeno: C, 66,69; H, 7,48; N, 12,15.

Příklad 149

Reakce produktu Přípravy 266 (0,93 g, 1,3 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,77 g (93%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 600 (M+);

- 522 Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H43N6O4.2.6HC1: C, 58,71; H, 6,75; N, 12,08. Nalezeno: C, 58,54; H, 6,98; N, 11,93.

Příprava 267

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (1,0 g, 1,7 mmol), 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,22 ml, 1,7 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,26 g, 1,9 mmol), l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,4 g, 1,9 mmol), dimethylformamidu (40 ml) , jak je popsáno v Přípravě 193, dala 0,91 g (77%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny: ¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 694,8 (M+).

• · • ·

Reakce produktu Přípravy 267 (0,88 g, 1,3 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 86, dala 0,87 g (100%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 594,3 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H₃₈N₆O4.2.5HC1: C, 59,54; H, 5,95; N, 12,25. Nalezeno: C, 59,31; H, 6,02; N, 12,06.

Příprava 268

Do roztoku

kyseliny terč.-butylkarbonyl-alfa- 524 ·· ·· • · · • · · · ·

Do roztoku kyseliny terč.-butylkarbonyl-alfaaminoisobutanové ( 10,0 g, 50 mmol) a methyljodidu, bylo

přidáno 3,6 ml	(55	mmol)	hydridu sodného	v	200	ml
tetrahydrofuranu	míchaného	při teplotě 0 C	4,4	g	(55
mmol). Po uplynutí 1	hodin	byla směs zahřívána	na	teplotu
okolí a míchán	přes	noc.	Reakce byla zastavena	vodou,

reakční směs byla koncentrován a rozpuštěna ve vodě. Vodný roztok byl okyselen na pH = 3,4 pevnou kyselinou citrónovou. Ethylacetát byl přidán a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány pro získání 10,8 g (100%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 218 (M+l).

Příprava 269

Do roztoku produktu Přípravy 268, 9,75 g (45,0 mmol), terč.-butyloxykarbonyl-O-benzyl-D-serinu, 11,0 g (45,0 mmol), Hunigovy báze, 28 ml (157,5 mmol) a 1hydroxybenzotriazolu, 6,8 g (49,5 mmol) v 100 ml o

dimethylformamidu při teplotě 0 C, bylo přidáno 9,5 g (49,5 mmol) hydrochloridu 1-(3-(dimethylamino) propyl)-3ethylkarbodiimidu. Reakční směs byla pomalu zahříván na • · · • · · ·

- 525 teplotu okolí, míchán přes noc, a potom koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 3% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 13,8 g (75%) požadovaného produktu ve formě snědého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 409,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C21H32N2O6: C, 61,60; H, 8,12; N, 6,84.

Nalezeno: C, 61,45; H, 8,10; N, 6,87.

Příprava 270

Do roztoku produktu Přípravy 269, 0,5 g (1,22 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu byl přidán roztok hydroxidu lithného, 0,09 g (3,7 mmol) v 5 ml vody. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin a okyselena na pH = 2,4 IN kyselinou chlorovodíkovou. Byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a

- 526 • « · · · · · ······ · · · • · · · · « · · · · koncentrovány pro získání 0,48 g (100%) požadovaného produktu ve formě čirého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 395,2 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂oH3oN₂0₆: C, 60,90; H, 7,67; N, 7,10.

Nalezeno: C, 61,04; H, 7,70; N, 7,34.

Příprava 271

Reakce produktu Přípravy 165 (4,5 g, 14,7 mmol), 10% paládia na uhlí (5,8 g) , tetrahydrofuranu (120 ml), produktu Příprava 270 (5,8 g, 14,7 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (2,2 g, 16,2 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (3,3 g, 16,2 mmol), jako v Příkladu 63, dala 6,55 g (68%) požadované sloučeniny ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 652,4 (M+l).

* ·

- 527 prava 272

Reakce produktu Přípravy 271 (6,5 g, 10,0 mmol), hydroxidu lithného (0,3 g, 12,0 mmol), dioxanu (100 ml), vody (50 ml), jako v Příkladu 63, dala 6,24 g (100%) požadované sloučeniny ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 624,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C^H^NsOs: C, 61,62; H, 6,63; N, 11,23. Nalezeno: C, 61,34; H, 6,68; N, 11,33.

- 528 Příprava 273

Reakce produktu Přípravy 272 (6,1 g, 1,0 mmol), 4methylpiperidinu (1,2 ml, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (1,5 g, 1,1 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (2,3 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (90 ml), jako v Příkladu 63, dala 6,18 g (88%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 705,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₈H52N₆O7: C, 64,75; H, 7,44; N, 11,92.

Nalezeno: C, 64,63; H, 7,39; N, 11,99.

• ·

- 529 • · · · · · • · · · · · • · · · · • · · ·

Příklady 151 a 152

Reakce produktu Přípravy 273 (5,65 g, 8,0 mmol), kyseliny trifluoroctové (16 ml), dichlormethanu (40 ml), jako v Příkladu 63, dala 4,08 g (85%) požadovaného produktu ve formě volné báze:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 605,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H44N6O5: C, 65,54; H, 7,33; N, 13,90.

Nalezeno: C, 65,30; H, 7,54; N, 13,93.

Oddělení disstereomerů (3,5 g, 5,8 mmol) chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií dalo odpovídající isomery, které byly individuálně zpracovány nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru pro získání požadovaných produktů:

Příklad 151. (Isomer 1): 1,4 g (36%);

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

t_R = 6,50 minut;

MS (iontový spray) 605,1 (M+l);

Elementární analýza:

- 530 Vypočteno pro C33H44N6O5.2.4HC1: C, 57,26; H, 6,76; N, 12,14. Nalezeno: C, 57,30; H, 6,67; N, 12,00.

Příklad 152. (Isomer 2): 1,43 g (36%);

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

t_R = 7,91 minut;

MS (iontový spray) 605,1 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H44N6O5.2.2HC1: C, 57,87; H, 6,80; N, 12,27. Nalezeno: C, 57,71; H, 6,84; N, 12,09.

Příprava 274

O

Do roztoku 5-fenylvalerové kyselina, 19,55 g (110 mmol) v 100 ml absolutního ethanolu bylo přidáno 2,0 g (10,4 mmol) kyseliny p-toluensulfonové. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc, ochlazena na teplotu okolí a koncentrována. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 20% ethylacetát/hexany jako vymývacího rozpouštědla pro získání 21,3 g (94%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 206 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro CisHxeCó: C, 75, 69; H, 8,81.

Nalezeno: C, 75,69; H, 8,91.

Příprava 275

Do roztoku diisopropylaminu, 11,5 ml (80 ml) v 250 ml o

tetrahydrofuranu při teplotě -78 C bylo po kapkách přidáno 50,0 ml 1,0 M n-butyllithia. Po ukončení míchání při teplotě -78 C po dobu 20 minut bylo přidáno 15,0 ml (116 mmol) trimethylsilylchloridu následovaný roztokem produktu Přípravy 274 (15,0 g, 72,5 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě -78 °C a byla potom koncentrována. Do suspenze výsledné bílé pevné látky 500 ml v ethylenglykol dimethyletheru při teplotě -78 o

C bylo přidáno 13,5 g (76,1 mmol) N-bromsukcinimidu.

o

Reakční směs byla míchány 3 hodiny při teplotě -78 C, reakce byla potom zastavena vodou a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo chromatografován na silikagelu použitím směsi 2,5% ethylacetát/hexany pro získání 14,8 g (72%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 284, 286 (M+).

- 532 Příprava 276

O

Do suspenze hydridu sodného, dimethylformamidu při teplotě

2,4 g (60 mmol) v 300 ml 0 C bylo přidáno 6,8 g (60 mmol) 4-nitroimidazolu. Po ukončení míchání po dobu 20 minut při teplotě 0 C byl přidán roztok 14,1 g (50 mmol) produktu Přípravy 275 v 30 ml dimethylformamidu. Reakční směs byla míchána přes noc, pomalu zahřívána na teplotu okolí a byla koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledné chromatografováno na silikagelu použitím vymývacího rozpouštědla pro získání požadovaného produktu ve formě oranžového oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 317 (M+);

residuum bylo chloroformu jako 12,7 g (71%)

Elementární analýza:

Vypočteno pro C16H19N3O4: C, 60,56; H, 6,04; N, 13,24. Nalezeno: C, 60,78; H, 6,09; N, 12,98.

• · · * 0

- 533 Příprava 277 +

/' o

N

Do roztoku produktu Přípravy 276, 12,2 g (38,4 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 40 ml 5N hydroxidu sodného. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, potom okyselen na pH = 3 5N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány pro získání 9,3 g (84%) požadovaného produktu ve formě oranžového oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 290 (M+).

» e

- 534 prava 278 +

N

//

O • · * r · · * r · ·

e »·· « tDo roztoku produktu Přípravy 277, 9,0 g (31 mmol), pyrrolidinu, 2,6 ml (31 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu, 4,6 g (34,1 mmol) v 200 ml dimethylformamidu bylo přidáno 7,0 g (34,1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí a byla potom koncentrována ve vakuu. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo chromatografován na silikagelu použitím směsi 5% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 10,3 g (97%) požadovaného produktu ve formě snědého olej e:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 312 (M+).

• · · · • · · • · · · ·

- 535 Příprava 278A

Do suspenze 0,8 g 10% paládia na uhlí v 20 ml dioxanu byl přidán roztok 0,8 g (3,5 mmol) produktu Přípravy 278 v 20 ml dioxanu. Směs byla hydrogenována za tlaku 40 psi vodíku po dobu 3 hodin a filtrována přes celit. Do tohoto roztoku bylo přidáno 1,2 g (5,8 mmol) produktu Přípravy ld, 0,52 g (3,85 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 0,8 g (3,85 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí, filtrována a koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledné residuum bylo chromatografován na silikagelu použitím směsi 2,5% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,65 g (16%) požadovaného produktu ve formě červené pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 674 (M+).

• · · · • · « • · «

- 536 Příklad 153

Do roztoku produktu Přípravy 278A, 0,55 g (0,8 mmol) v 24 ml dichlormethanu bylo přidáno 8 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin, reakce byla zastavena vodným uhličitanem sodným a směs byla extrahována chloroformem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Do roztoku residua v ethylacetátu byla přidána směs ether/kyselina chlorovodíková. Výsledná suspenze byla koncentrována pro získání 0,47 g (94%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 573,9 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H42N6O4.0.2HC1: C, 59, 35; H, 6,85; N, 12,98. Nalezeno: C, 59,04; H, 6,96; N, 12,52.

- 537 Příprava 279

Do roztoku kyseliny hydroskořicové, 12,35 g (82,2 mmol) v 300 ml dichlormethanu bylo po kapkách přidáno 4,2 ml (82,2 mmol) bromu. Reakční směs byla osvětlována po dobu 15 minut a potom míchána po dalších 15 minut a koncentrována. Residuum bylo rozetřeno ve směsi etherem/hexany pro získání

14,7 g (78%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 228, 230 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro CgHgOzBr: C, 47,19; H, 3,96.

Nalezeno: C, 47,28; H, 4,02.

Příprava 280

O +

HO

- 538 Do suspenze hydridu sodného, 1,1 g (27,3 mmol) v 50 ml dimethylformamidu při teplotě 0 C bylo přidáno 3,1 g (27,3 mmol) 4-nitroimidazolu. Výsledná směs byla míchána 20 minut, potom byly přidány 3,0 g (13,0 mmol) produktu Přípravy 279. Reakční směs byla míchána přes noc pomalu se zahřívajíce na teplotu okolí, potom byla koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou a bylo alkalizováno na pH = 3,0 IN hydroxidem sodným. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo absorbováno na vrstvu oxidu křemičitého a chromatografováno na silikagelu použitím gradientu 10-40% methanol/chloroform pro získání 0,55 g (14,4%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 261 (M+).

Příprava 281

O” +

Do roztoku produktu Přípravy 280, 2,4 g (9,3 mmol), pyrrolidinu, 0,77 ml (9,3 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu,

- 539 1,6 g (10,2 mmol) v 200 ml dimethylformamidu bylo přidáno 2,1 g (10,2 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí a byla potom koncentrována ve vakuu. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 2,5% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,84 g (29%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 314 (M+).

Příprava 282

Do suspenze 0,7 g 10% paládia na uhlí v 30 ml ethylacetátu byl přidán roztok 0,8 g (2,5 mmol) produktu Přípravy 281 v 30 ml ethylacetátu, 60 ml tetrahydrofuranu a 60 ml ethanolu. Směs byla hydrogenována za tlaku 40 psi vodíku po dobu 1 hodiny, filtrována přes celit a koncentrována. Residuum bylo rozpuštěno v 60 ml dimethylformamidu. Do

- 540 tohoto roztoku bylo přidáno 0,95 g (2,5 mmol) produktu Přípravy ld, 0,37 g (2,75 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 0,57 g (2,75 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí, filtrována a koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledné residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 2,5% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,32 g (20%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 646,3 (M+).

Příklad 154

Do roztoku produktu Přípravy 282, 0,25 g (0,38 mmol) v 12 ml dichlormethanu byly přidány 4 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin, reakce zastavena vodným uhličitanem sodným a směs byla extrahována chloroformem. Spojené organické extrakty byly

- 541 • ·

promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Do roztoku residua v 20 ml ethylacetátu bylo přidáno 40 ml etheru'kyselina chlorovodíková. Výsledná suspenze byla koncentrována pro získání 0,22 g (96%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (vysoké rozlišení) vypočteno pro C₃oH₃₉N₆04: 547,3033. Nalezeno: 547,3037.

Příprava 283

Do suspenze hydridu sodného, 6,72 g (168 mmol) v 400 ml o

dimethylformamidu při teplotě 0 C bylo přidáno 19,0 g (168 mmol) 4-nitroimidazolu. Výsledná suspenze byla míchána 20 minut, potom byl přidán po kapkách roztok 25 g (140 mmol) ethyl-3-brompropionátu v 10 ml dimethylformamidu. Reakční směs byla míchána přes noc pomalu se zahřívajíce na teplotu okolí, potom byla koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo absorbováno na vrstvu oxidu křemičitého a chromatografováno na silikagelu použitím gradientu 20-70% ethylacetát/hexany

- 542 ft · pro získání 22,71 g (76%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 213 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₈HnN3O₄: C, 45,07; H, 5,20; N, 19,71. Nalezeno: C, 45,08; H, 5,18; N, 19,42.

Příprava 284

O

Do roztoku produktu Přípravy 283, 22,46 g (100 mmol) v 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml ethanolu bylo přidáno 100 ml 5N hydroxidu sodného. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodin, potom byla okyselena na pH = 2,5 5N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány pro získání 7,8 g (42%) požadovaného produktu ve formě oranžového oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 185 (M+).

- 543 ► · a • « · · • * « • ♦ <

► a ·

Příprava 285

O

5,3 (29 mmol),

Do roztoku produktu Přípravy 284, pyrrolidinu, 2,4 ml (29 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu, 4,3 g (32 mmol) v 50 ml dimethylformamidu bylo přidáno 6,6 g (32 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí a byla potom koncentrována ve vakuu. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo absorbováno na vrstvu oxidu křemičitého a chromatografováno na silikagelu použitím gradientu 2,5-5% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,69 g (10%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 238 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro CioHi₄N₄0₃: C, 50,41; H, 5,92; N, 23,52. Nalezeno: C, 50,59; H, 5,75; N, 23,47.

• · • *

- 544 Příprava 286

Do suspenze 0,66 g 10% paládia na uhlí v 15 ml ethylacetátu byl přidán roztok 0,66 g (2,8 mmol) produktu Přípravy 285 v 6 ml dichlormethanu a 15 ml ethanolu. Směs byla hydrogenována za tlaku 40 psi vodíku po dobu 40 minut a filtrována přes celit a koncentrována. Residuum bylo rozpuštěno v 30 ml dimethylformamidu. Do tohoto roztoku bylo přidáno 1,1 g (2,8 mmol) produktu Přípravy ld, 0,42 g (3,1 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 0,63 g (3,1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí, filtrována a koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledné residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím gradientu chloroformu do 3% směsi methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,67 g (42%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 570,2 (M+);

Elementární analýza:

- 545 Vypočteno pro C29H42N6O6: C, 61,03; H, 7,42; N, 14,73. Nalezeno: C, 60,94; H, 7,26; N, 14,55.

Příklad 155

Do roztoku produktu Přípravy 286, 0,6 g (1,1 mmol) v 12 ml dichlormethanu byly přidány 4 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin, reakce byla zastavena pevným uhličitanem sodným a směs byla extrahována chloroformem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Do roztoku residua v 10 ml ethylacetátu bylo přidáno 10 ml etheru'kyselina chlorovodíková. Výsledná suspenze byla koncentrována pro získání 0,52 g (94%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 471 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C24H₃₄N₆O4.2.25HC1: C, 52,16; H, 6,61; N, 15,21.

Nalezeno: C, 52,48; 6,87; N, 14,81.

• · • ·

- 546 Příprava 287

Ethyl-4-brombutyrát (18,4 ml, 156 mmol), 4-nitroimidazol (17,6 g, 130 mmol), hydrid sodný (6,24 g, 156 mmol), dimethylformamid (400 ml), jak je popsáno v Přípravě 283, daly 23,4 g (80%) požadovaného produktu ve formě žlutého olej e:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 227 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C9H13N3O4: C, 47,58; H, 5,77; N, 18,49. Nalezeno: C, 47,48; H, 5,50; N, 18,30.

• ·

- 547 4 4 4 • 4 ···

Příprava 288

Reakce produktu Přípravy 287 (22,84 g, 100 mmol), 5N hydroxidu sodného (100 ml), tetrahydrofuranu (100 ml), ethanolu (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 284, dala 9,8 g (50%) požadovaného produktu ve formě oranžové pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 200,1 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C7H9N3O4: C, 42,22; H, 4,56; N, 21,10.

Nalezeno: C, 41,97; H, 4,63; N, 21,04.

- 548 • · ·· · · · ·

Příprava 289

O

Reakce produktu Přípravy 288 (4,87 g, 25 mmol), pyrrolidinu (2,4 ml, 25 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (3,7 g, 27,5 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (5,6 g, 27,5 mmol), dimethylformamidu (50 ml) , jak je popsáno v Přípravě 285, dala 0,65 g (11%) požadovaného produktu ve formě snědého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 252 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C11H16N4O3: C, 52,37; H, 6,39; N, 22,21. Nalezeno: C, 52,59; H, 6,50; N, 22,44.

Příprava 290

- 549 Reakce produktu Přípravy 289 (0,6 g, 2,4 mmol), 10% paládia na uhlí (0,3 g) , dichlormethanu (6 ml), ethylacetátu (20 ml), absolutního ethanolu (20 ml), 386979 (0,91 g, 2,4 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,36 g, 2,64 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (0,54 g, 2,64 mmol), dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 286, dala 0,69 g (50%) požadovaného produktu ve formě snědého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 585,4 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃oH₄4N₆06: C, 61,63; H, 7,58; N, 14,37. Nalezeno: C, 61,35; H, 7,50; N, 14,30.

Příklad 156

Reakce produktu Přípravy 290 (0,65 g, 1,1 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 155 dala 0,58 g (98%) požadované soli kyseliny chlorovodíkové ve formě oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

- 550 MS (FD) 484 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C25H36N6O4.2.3HC1: C, 52, 82; H, 6,79; N, 14,78. Nalezeno: C, 53,01; H, 6,88; N, 14,40.

Příprava 291

O=N,

Reakce ethyl-5-bromvalerátu (25 g, 120 mmol), 4nitroimidazolu (16,3 g, 144 mmol), hydridu sodného (5,8 g, 144 mol), dimethylformamido (400 ml), jak je popsáno v Přípravě 283, dala 21,9 g (75%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 241,1 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C10H15N3O4·: C, 49,79; H, 6,27; N, 17,42. Nalezeno: C, 49,63; H, 6,16; N, 17,22.

- 551 • ·

Příprava 292

Reakce produktu Přípravy 291 (21,08 g, 87 mmol), 5N hydroxidu sodného (100 ml), tetrahydrofuranu (100 ml), ethanolu (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 284, dala 11,9 g (64%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 214 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C8H11N3O4': C, 45,07; H, 5,20; N, 19,71. Nalezeno: C, 44,89; H, 4,92; N, 19,44.

Příprava 293

• · • φ

- 552 Reakce produktu Přípravy 292 (9,9 g, 46,4 mmol), pyrrolidinu (4 ml, 46,4 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (7,0 g, 51,0 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (10,6 g, 51,0 mmol)), triethylaminu (3,23 ml, 46,4 mmol), jak je popsáno v Přípravě 285, dala 8,4 g (69%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 266 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C12H18N4O3': C, 54,12; H, 6,81; N, 21,04. Nalezeno: C, 54,35; H, 6,91; N, 20,91.

Příprava 294

Reakce produktu Přípravy 293 (1,0 g, 3,8 mmol), 10% paládia na uhlí (0,5 g) , dichlormethanu (5 ml), ethylacetátu (10 ml), ethanolu (20 ml), produktu Přípravy ld (1,45 g, 3,8 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,56 g, 4,2 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (0,86 g, 1,1 mmol), dimethylformamidu (40 ml) , jak je popsáno v Přípravě 286, dala 0,8 g (35%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

- 553 • ft • * • · · · • · «

MS (FD) 598,2 (M+).

Příklad 157

Reakce produktu Přípravy 294 (0,75 g, 1,2 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 155 dala 0,57 g (100%) požadovaného produktu jako soli kyseliny chlorovodíkové ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 499 (M+).

Příprava 295

* ·

- 554 Reakce hydrochloridu N-(2-chlorethyl)morfolinu (6,9 g, 37,0 mmol), 4-nitroimidazolu (5,0 g, 44,0 mmol), hydridu sodného (3,27 g, 80,7 mmol), dimethylformamidu (150 ml), jak je popsáno v Přípravě 283, dala 1,1 g (13%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 226,1 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C9H₁₄N₄O₃: C, 47,78; H, 6,24; N, 24,77. Nalezeno: C, 48,01; H, 6,13; N, 24,56.

Příprava 296

hydroxybenzotriazolu dicyklohexylkarbodiimidu

Reakce produktu Přípravy 295 (0,6 g, 2,6 mmol), 10% paládia na uhlí (0,6 g) , ethylacetátu (20 ml), ethanolu (10 ml), produktu Přípravy ld (1,0 g, (0,4 g, (0,6 dimethylformamidu (40 ml), jak je popsáno v Přípravě 286, dala 0,34 g (24%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

2,6 mmol), 12,9 mmol),

2,9 mmol),

- 555 • · • · • · · · • · a • ·

MS (FD) 558 (M+l).

Příklad 158

Reakce produktu Přípravy 296 (0,14 g, 0,25 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 155 dala 0,13 g (100%) požadovaného produktu jako soli kyseliny chlorovodíkové ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 458,2 (M+).

Příprava 297 //

0=

- 556 Do roztoku 4-nitroimidazolu, 4,6 g (40 mmol) a bromdifenylmethanu, 10,0 g (40 mmol) v 150 ml dimethylformamidu bylo přidáno 16,6 g (120 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí, filtrována a koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledný surový materiál byl absorbován na vrstvu oxidu křemičitého a chromatografován na silikagelu použitím směsi 25-60% ethylacetáty/hexany jako vymývacího rozpouštědla pro získání 3,2 g (27%) požadovaného produktu ve formě čirého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 280 (M+l).

Příprava 298

Do suspenze 0,8 g 10% paládia na uhlí v 30 ml tetrahydrofuranu byl přidán roztok 1,2 g (4,3 mmol)

- 557 • · produktu Přípravy 297 v 40 ml tetrahydrofuranu. Směs byla hydrogenována za tlaku 40 psi vodíku po dobu 1 hodiny a filtrována přes celit. Do tohoto roztoku bylo přidáno 1,64 g (4,3 mmol) Přípravy 4 z Příkladů, část 1, 0,7 g (4,7 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 1,04 g (4,7 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí, filtrována a koncentrována. Výsledné residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 4% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 1,57 g (60%) požadovaného produktu.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 612,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C35H41N5O5: C, 68,72; H, 6,76; N, 11,45. Nalezeno: C, 68,44; H, 6,72; N, 11,15.

Příklad 159

Do roztoku produktu Přípravy 298, 0,56 g (0,91 mmol) v 6 ml dichlormethanu byly přidány 2 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána po dobu 2,5 hodin, potom vlita do • · ·

- 558 sodného a extrahována extrakty byly promývány filtrovány a sodným, roztoku nasyceného uhličitanu chloroformem. Spojené organické solankou, sušeny nad síranem koncentrovány. Požadovaný produktu byl rozetřen ve směsi ethylacetátem/hexany pro získání 0,45 g (96%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 512,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C30H33N5O3.0.2H₂0 : C, 69, 94; H, 6,53; N, 13,59. Nalezeno: C, 69,88; H, 6,36; N, 13,25.

Příprava 299

Do roztoku 4,4'-dimethoxybenzhydrolu, 5,0 g (20 mmol), 4nitroimidazolu, 2,31 g (20 mmol) a trifenylfosfinu, 5,3 g (20 mmol) v 200 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 C bylo po kapkách přidáno 5,0 ml (32 mmol) diethyl azodikarboxylátu. Výsledná směs byla pomalu zahřívána na teplotu okolí, míchána přes noc a koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a • · · · · ·

- 559 koncentrovány. Residuum bylo absorbováno na vrstvu oxidu křemičitého a chromatografováno na silikagelu použitím směsi 20-40% ethylacetáty/hexan jako vymývacího rozpouštědla. Výsledné residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 3% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 4,92 g (72%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 340 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C18H17N3O4.0.3H₂0: C, 62,71; H, 5,15; N, 12,19. Nalezeno: C, 62,48; H, 4,83; N, 11,84.

Příprava 300

Reakce produktu Přípravy 299 (1,8 g, 5,3 mmol), 10% paládia na uhlí (1,0 g) , tetrahydrofuranu (60 ml), 386979 (2,0 g, 5,3 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,8 g, 5,83 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (1,2 g, 5,83 mmol), jak je popsáno v Přípravě 159, dala 1,3 g (36%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

- 560 • · · · ftft · · • * · · · · · • ···· · ♦ · · • ·· * · · * · · • · · · · · · · ft· ftft ·· · ·

MS (iontový spray) 672,7 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H45N5O7: C, 66,15; H, 6,75; N, 10,43. Nalezeno: C, 66,29; H, 6,82; N, 10,63.

Příklad 160

Reakce produktu Přípravy 300 (1,24 g, 1,8 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 159, byla chromatografována na silikagelu (5% methanol/chloroform) pro získání 0,73 g (69%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 572,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H37N5O5: C, 67,23; H, 6,52; N, 12,25. Nalezeno: C, 67,05; H, 6,59; N, 11,97.

- 561 • · 9 9 • · · 9 · · 9 • ♦ · 9 · · ·· · • ·· 9 9 9 ·« 9 • · * 9 9 9 · 9 «· ·9 9 9 99

Příprava 301

Do suspenze hydridu sodného, 2,64 g (66,0 mmol) v 300 ml o

dimethylformamidu při teplotě 0 C bylo přidáno 7,4 g (66,0 mmol) 4-nitroimidazolu. Po ukončení míchání po dobu 20 minut při teplotě 0 C bylo přidáno 15,0 g (55,0 mmol) desylbromidu. Reakční směs byla míchána 65 hodin, zatímco byla zahřívána na teplotu okolí a byla koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledné residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím gradientu chloroformu do 5% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 10,1 g (60%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje, který v klidu tuhnul.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 307,1 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C17H13N3O3: C, 66, 44; H, 4,26; N, 13,67. Nalezeno: C, 66,31; H, 4,22; N, 13,39.

- 562 «« ·· · * *♦ « · 9 9 9 9 « ·««· · 9 · · 9 . 9 · · 9« «

9 · · · · · · · 9 •·· · «· · · 9« 9·

Příprava 302

Do suspenze 0,3 g 10% paládia na uhlí v 20 ml tetrahydrofuranu byl přidán roztok 0,8 g (2,6 mmol) produktu Přípravy 301 v 20 ml tetrahydrofuranu. Směs byla hydrogenována za tlaku 40 psi vodíku po dobu 1 hodiny a filtrována přes celit. Do tohoto roztoku byl přidán 1,0 g (2,6 mmol) produktu Přípravy ld, 0,4 g (2,9 mmol) 1hydroxybenzotriazolu a 0,6 g (2,9 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí, filtrován a koncentrována. Výsledné residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím gradientu od chloroformu do směsi 5% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 1,3 g (76%) požadovaného produktu.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 639,4 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C36H41N5O6: C, 65,74; H, 6,59; N, 10,65. Nalezeno: C, 65,91; H, 6,21; N, 10,67.

- 563 «4 Μ ·» ··· 4 · * · · · ·

4 4 4 4 »94 · * · · • 4444 « « f » · · · *· » • 4 4 4 4 » 4 4··

4·<* · 44 *» ·· 4»

Příklad 161

Do roztoku produktu Přípravy 302, 1,0 g (1,56 mmol) v 12 ml dichlormethanu byly přidány 4 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodin, potom byla reakce zastavena pevným uhličitanem sodným a směs byla extrahována chloroformem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a byl přidán ether'kyselina chlorovodíková. Směs byla koncentrována pro získání 0,68 g (71%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 539 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H33N5O4.2HC1: C, 60,78; H, 5,76; N, 11,43. Nalezeno: C, 60,51; H, 5,84; N, 11,12.

• 1 · · • · · · • · · *

- 564 Příprava 303

Do suspenze desoxyanisoinu, 20 g (78 mmol) v 200 ml tetrachlormethanu při teplotě 0 C byly přidány 4 ml (78 mmol) bromu, po kapkách v průběhu 30 minut. Reakční směs byla míchána přes noc za pomalého zahřívání na teplotu okolí, potom byla koncentrována. Residuum bylo absorbováno na vrstvu oxidu křemičitého a chromatografováno na silikagelu použitím gradientu 10-30% ethylacetát/hexany jako vymývacího rozpouštědla pro získání 18 g (69%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 335, 337 (M+l).

Příprava 304

Reakce produktu Přípravy 303 (7,0 g, 20,0 mmol), 4nitroimidazolu (2,34 g, 20,0 mmol), hydridu sodného (1,0 g, 24,0 mmol), dimethylformamidu (100 ml), jak je popsáno v Přípravě 301. Surový materiál byl absorbován na vrstvu • ·

- 565 -

oxidu křemičitého a chromatografován na silikagelu použitím gradientu 30-80% ethylacetát/hexany pro získání 2,8 g (38%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 366,1 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C19H17N3O5: C, 62,12; H, 4,66; N, 11,44. Nalezeno: C, 62,05; H, 4,55; N, 11,57.

Příprava 305

Reakce produktu Přípravy 304 (1,5 g, 4,1 mmol), 10% paládia na uhlí (1,0 g), tetrahydrofuranu (40 ml), produktu Přípravy ld (1,56 g, 4,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,61 g, 4,51 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (0,93 g, 4,51 mmol), jak je popsáno v Přípravě 302. Residuum bylo chromatografován na silikagelu použitím směsi 3% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 1,95 g (68%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^ΧΗ NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 700,8 (M+l);

• ·

- 566 Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H45N5O8: C, 65,22; H, 6,48; N, 10,01. Nalezeno: C, 65,05; H, 6,20; N, 10,25.

Příklady 162 a 163

2HCI

Reakce produktu Přípravy 305 (1,85 g, 2,6 mmol), kyseliny trifluoroctové (10 ml), dichlormethanu (24 ml), jak je popsáno v Příkladu 161, dala 1,56 g (88%) požadovaného produktu jako soli kyseliny chlorovodíkové.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 599,2 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H37N5O6.2HC1: C, 58,93; H, 5,84; N, 10,41. Nalezeno: C, 59,05; H, 5,87; N, 10,43.

Oddělení diastereomerů (0,21 g, 0,38 mmol) chirálni vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií dalo odpovídající isomery, které byly individuálně zpracovány nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru pro získání požadovaných produktů:

• · • ·

- 567 • · · · · · · • ···· · · · *

klad 162. (Isomer 1) 0,104 g (40%);

^ΧΗ NMR je konsistentní se strukturou;

tR = 9,45 minut;
MS (iontový spray) 600,	3	(M+l);
Elementární analýza:
Vypočteno pro C33H37N5O6.	2H	Cl: C,	58,	93;
Nalezeno: C, 58,66; H,	5,	80; N,	10,	20.
Příklad 163. (Isomer 2)	0	,066 g	(25	%);

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

t_R = 12,93 minut;

MS (iontový spray) 600,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H37N5O6.2.3HC1: C, 57,99; H, 5,80; N, 10,25. Nalezeno: C, 57,94; H, 5,80; N, 10,12.

Příprava 306

Do suspenze 4-nitroimidazolu, 10,0 ledové kyseliny octové bylo pomalu kyseliny dusičné. Do této směsi g (89 mmol) v 30 ml přidáno 10 ml dýmající bylo přidáno 20 ml

- 568 -

acetanhydridu takovou rychlostí, aby teplota zůstala pod 50

C. Reakční směs byla míchána po dobu jedné hodiny a potom vlita do 300 g směsi led/voda. Bílá pevná látka vyprecipitovala v průběhu periody 30 minut. Pevná látka byla filtrována a sušena pro získání 6,8 g požadovaného produktu. Filtrát byl extrahován dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly promývány nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodou, potom sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány pro získání dodatečných 5,1 g požadované bílé pevné látky, což celkově poskytlo 11,9 g (85%) požadovaného produktu.

^ΧΗ NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 159 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3H2N4O4.0.3H₂0: C, 22,04; H, 1,60; N, 34,27. Nalezeno: C, 22,35; H, 1,52; N, 33,87.

Příprava 307

Do suspenze hydrochloridu 9-aminofluorenu, 2,1 g (10,0 o

mmol) v 20 ml methanolu a 20 ml vody při teplotě 0 C bylo přidáno 0,8 g (10,0 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Po • · • · · ·

- 569 ukončení míchání po dobu 10 minut při teplotě 0 C bylo přidáno 1,5 g (10,0 mmol) produktu Přípravy 306. Reakční směs byla míchána přes noc, pomalu se zahřívajíce na teplotu okolí, potom byla koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Residuum bylo absorbováno na vrstvu oxidu křemičitého a chromatografováno na silikagelu použitím gradientu 25-80% ethylacetát/hexany jako vymývacího rozpouštědla pro získání 2,39 g (88%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 276,2 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C16H11N3O2: C, 69,31; H, 4,00; N, 15,15. Nalezeno: C, 69,53; H, 4,08; N, 14,93.

Příprava 308

Do suspenze 0,95 g 10% paládia na uhlí v 30 ml tetrahydrofuranu byl přidán roztok 1,1 g (4,0 mmol)

- 570 • · 0 · · 0 · • · · · · 0 ·· · • · 40·· ««·· »· · r · · · · · · ·· produktu Přípravy 307 v 30 ml tetrahydrofuranu. Směs byla hydrogenována za tlaku 40 psi vodíku po dobu 1 hodiny a filtrována přes celit. Do tohoto roztoku bylo přidáno 1,5 g (4,0 mmol) produktu Přípravy ld, 0,6 g (4,4 mmol) 1hydroxybenzotriazolu a 0,9 g (4,4 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí, filtrována a koncentrována. Residuum bylo suspendováno v ethylacetátu, filtrováno a byla přidána voda. Směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledné residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 5% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 1,16 g (48%) požadovaného produktu.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 610 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C35H39N5O5: C, 68,95; H, 6,59; N, 11,49. Nalezeno: C, 68,83; H, 6,46; N, 11,27.

Příklad 164

- 571 Do roztoku produktu Přípravy 308, 1,1 g (1,8 mmol) v 6 ml dichlormethanu byly přidány 2 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin, potom vlita do roztoku nasyceného uhličitanu sodného. Směs byla extrahována chloroformem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a byl přidán ether/kyselina chlorovodíková. Směs byla koncentrována pro získání 0,9 g (90%) požadovaného produktu ve formě růžové pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 510,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃oH₃₁N50₃.2HC1: C, 61,86; H, 5,71; N, 12,02. Nalezeno: C, 61,70; H, 5,78; N, 11,86.

Příprava 309

Reakce 2,2-difenylethylaminu (2,5 g, 12,7 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (1,07 g, 12,7 mmol), produktu Přípravy 306 (2, 0 g, 12,7 mmol), methanolu (20 ml), vody

- 572 (10 ml), jak je popsáno v Přípravě 307, dala 2,75 g (74%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 294,2 (M+l).

Příprava 310

Reakce produktu Přípravy 309 (1,0 g, 3,4 mmol), 10% paládia na uhlí (1,2 g), tetrahydrofuranu (40 ml), produktu Příprava ld (1,3 g, 3,4 mmol), 1-hyd.roxybenzotriazolu (0,51 g, 3,74 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (0,8 g, 3,74 mmol), jako v Přípravě 308, dala 1,42 g (67%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 626,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C36H43N5O5: C, 69,10; H, 6,93; N, 11,19. Nalezeno: C, 68,92; H, 6,70; N, 11,21.

• · • ·

Reakce produktu Přípravy 310 (1,37 g, 2,2 mmol), trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), popsáno v Příkladu 164 -426737 dala 1,14 požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky: ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 526 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3iH₃₅N₅O3.2.2HC1: C, 61,46; H, 6,19; Nalezeno: C, 61,72; H, 5,95; N, 11,11.

kyseliny jak je g (87%)

N, 11,56.

- 574 Příprava 311

Do suspenze hydrochloridu 2-aminoindanu, 2,0 g (12,7 mmol) o

v 20 ml methanolu a 10 ml vody při teplotě 0 C bylo přidáno 1,4 g (16,4 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Po ukončení míchání po dobu 10 minut při teplotě 0 C bylo přidáno 2,0 g (12,7 mmol) produktu Přípravy 306. Reakční směs byla míchána přes noc, pomalu se zahřívajíce na teplotu okolí, potom byla koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Residuum bylo absorbováno na vrstvu oxidu křemičitého a chromatografováno na silikagelu použitím gradientu 50-80% ethylacetát/hexany jako vymývacího rozpouštědla pro získání 1,91 g (66%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 230,2 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci2HuN₃O₂: C, 62,88; H, 4,84; N, 18,33.

- 575 Nalezeno: C, 63,28; H, 4,90; N, 17,89.

Příprava 312

Do suspenze 1,3 g tetrahydrofuranu byl (5,3 mmol) produktu hydroxybenzotriazolu

10% paládia na uhlí v 30 ml přidán roztok 1,2 g (5,3 mmol) produktu Přípravy 311 v 30 ml tetrahydrofuranu. Směs byla hydrogenována za tlaku 40 psi vodíku po dobu 40 minut a filtrována přes celit. Do tohoto roztoku byly přidány 2,0 g Přípravy ld, 0,8 g (5,8 mmol) Ιο 1,2 g (5,8 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí, filtrována a koncentrována. Residuum bylo suspendováno v ethylacetátu, filtrováno a byla přidána voda. Směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledné residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 3% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 1,38 g (486) požadovaného produktu:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 562,4 (M+l);

- 576 • · ··» · · · ····

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H39N5O5.0.1CHC1₃: C, 65,12; H, 6,87; N, 12,21.

Nalezeno: C, 65,39; H, 7,18; N, 11,97.

Příklad 166

Do roztoku produktu Přípravy 312, 1,4 g (2,5 mmol) v 12 ml dichlormethanu byly přidány 4 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin, potom byla koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a nasycený uhličitan sodný a bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a byl přidán ether^-kyselina chlorovodíková. Směs byla koncentrována pro získání 1,2 g (90%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 462,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C26H31N5O3.2HC1: C, 57,99; H, 6,93; N, 12,01. Nalezeno: C, 57,87; H, 6,82; N, 12,73.

- 577 ··

Příprava 313

Do suspenze 1-aminoindanu, 1,25 ml (10,0 mmol) v 20 ml o

methanolu a 20 ml vody při teplotě 0 C, bylo přidáno 1,5 g (10,0 mmol) produktu Přípravy 306. Reakční směs byla míchána přes noc, pomalu se zahřívajíce na teplotu okolí a koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo absorbováno na vrstvu oxidu křemičitého a chromatografováno na silikagelu použitím směsi 30-80% ethylacetát/hexany jako vymývacího rozpouštědla pro získání 1,13 g (49%) požadovaného produktu ve formě snědého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 230,2 (M+l).

• · · ·

- 578 Příprava 314

Do suspenze 1,0 g 10% paládia na uhlí v 20 ml tetrahydrofuranu byl přidán roztok 1,07 g (4,7 mmol) produktu Přípravy 313 v 20 ml tetrahydrofuranu. Směs byla hydrogenována za tlaku 40 psi vodíku po dobu 30 minut a filtrována přes celit. Do tohoto roztoku bylo přidáno 1,8 g (4,7 mmol) produktu Přípravy ld, 0,7 g (5,2 mmol) 1hydroxybenzotriazolu a 1,06 g (5,2 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí, filtrována a koncentrována. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, filtrováno, potom byla přidána voda. Směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledné residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 3% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,99 g (38%) požadovaného produktu:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 562 (M+l);

Elementární analýza:

- 579 • · · · · · · ······ · * · • · · · · « · · · ·

Vypočteno pro C3iH3₉N₅O₅: C, 66,29; H, 7,00; N, 12,47. Nalezeno: C, 66,05; H, 7,12; N, 12,58.

Příklad 167

Do roztoku produktu Přípravy 314, 0,97 g (1,7 mmol) v 6 ml dichlormethanu byly přidány 2 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin, potom vlita do roztoku nasyceného uhličitanu sodného. Směs byla extrahována chloroformem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a byl přidán nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Výsledná směs byla koncentrována pro získání 0,73 g (76%) požadované směsi isomerů ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 462,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C26H31N5O3.2.3HC1: C, 57,26; H, 6,15; N, 12,84. Nalezeno: C, 57,53; H, 6,04; N, 12,57.

- 580 ·* · ·

Příprava 315

Reakce (1S, 2R)-(-)-cis-l-amino-2-indanolu (0,9 g, 6,3 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (0,53 g, 6,3 mmol), produktu Přípravy 306, (1,0 g, 6,3 mmol) v methanolu (10 ml) a vody (5 ml), jak je popsáno v Přípravě 311, dala 1,02 g (66%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 246,3 (M+l).

Příprava 316

Do roztoku produktu Přípravy 315, 2,33 g (9,5 mmol) a imidazolu, 2,0 g (36,9 mmol) v 100 ml dimethylformamidu • · • · ··

- 581 bylo přidáno 1,86 g (12,3 mmol) tbutyldimethylsilylchloridu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí a potom koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem koncentrovány. Residuum bylo silikagelu použitím směsi 50% vymývacího rozpouštědla pro sodným, filtrovány a chromatografováno na ethylacetát/hexany jako získání 3,07 g (90%) požadovaného produktu ve formě snědého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 360,2 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C18H25N3O3SÍ: C, 60,14; H, 7,01; N, 11,69. Nalezeno: C, 60,37; H, 6,92; N, 11,43.

Příprava 317

Reakce produktu Přípravy 316 (1,5 g, 4,2 mmol), 10% paládia na uhlí (1,0 g), tetrahydrofuranu (80 ml), produktu Přípravy ld, (1,6 g, 4,2 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,63 g, 4,6 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (0,95 g, 4,6

- 582 mmol), jak je popsáno v Přípravě 314, dala 0,72 g (25%) požadovaného produktu ve formě načervenalé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 692,1 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H53N5O6S1: C, 64,34; H, 7,72; N, 10,12. Nalezeno: C, 64,14; H, 7,65; N, 10,05.

Příklad 168

2HCI

Roztok produktu Přípravy 317, 0,65 g (0,94 mmol) v 10 ml nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v kyselině octové byl míchán při teplotě okolí. Po uplynutí 1,5 hodiny byl roztok koncentrován. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný a bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím gradientu 5-10% methanol/chloroform/ammonia jako vymývacího rozpouštědla pro získání požadovaného produktu ve formě volné báze. Výsledná pěna byla rozpuštěna v ethylacetátu a byl přidán • ·

- 583 « φφφ · ·· · ···· · φφφφφφ φ · φ · · • · · φ φ · • · φ φ φ φ nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Výsledná suspenze byla koncentrována pro získání 0,18 g (35%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 478,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C26H31N5O4.2.5HC1: C, 47,85; H, 5,53; N, 10,73. Nalezeno: C, 48,08; H, 5,17; N, 10,40.

Příprava 318

Do roztoku produktu Přípravy 315, 1,71 g (7,0 mmol) a triethylaminu, 2,2 ml (15,6 mmol) v 80 ml dichlormethanu při teplotě 0 C bylo přidáno 0,9 ml (12,6 ml) a. Reakční o

směs byla míchána 2,5 hodiny při teplotě 0 C, reakce byla potom zastavena nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo absorbováno na vrstvu oxidu křemičitého a chromatografováno na silikagelu použitím gradientu 30-80% ethylacetát/hexany jako ·

- 584 0 · · · *· • · · · · » ··· · · · · · · ·« * • ···· » · · * · · · » # · • · ···· ···· 0 · · 0 · · · · 0 0 0 · vymývacího rozpouštědla pro získání 1,06 g (53%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 288,0 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C14H13N3O4: C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63. Nalezeno: C, 58,78; H, 4,58; N, 14,36.

Příprava 319

Reakce produktu Přípravy 318 (1,0 g, 3,5 mmol), 10% paládia na uhlí (2,0 g), tetrahydrofuranu (60 ml), produktu Přípravy ld, (1,33 g, 3,5 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,52 g, 3,9 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (0,8 g, 3,9 mmol), popsaná v Přípravě 314, dala 0,53 g (25%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 620,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H41N5O7.0.15CHC1₃: C, 62,44; H, 6,50; N, 10,98.

Nalezeno: C, 62,42; H, 6,51; N, 11,16.

*·

585 -

2HCI

0,4 3 g (0,7 mmol) chlorovodíkové v v 8 ml ledové

Roztok produktu Přípravy 319, nasyceného roztoku kyseliny kyselině octové byl míchán po dobu 1,5 hodiny při teplotě okolí a potom koncentrován. Residuum bylo rozpuštěno v toluenu a koncentrovánu pro získání 0,26 g (61%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^ΧΗ NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 520,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C28H33N5O5.2HC1: C, 56,76; H, 5,95; N, 11,82. Nalezeno: C, 56,87; H, 6,07; N, 11,52.

*

- 586 «· *» ·· • 9 · * «999

9 9 · 9 9 · · » 9 ·

9 9 9 9 9 9 « · · · * · 9 • 9 · 9 · 9 * · · • 9 9 · 9 9 99 99

Příprava 320

Do roztoku produktu Přípravy 315, 1,36 g (5,6 mmol) v 50 ml dichlormethanu bylo přidáno 1,09 g (6,72 mmol) 1,1'karbonyldiimidazolu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí a potom bylo přidáno 3,3 ml (28 mmol) 4methylpiperidinu. Reakční směs byla míchána přes noc, promývána O,1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím gradientu chloroformu do 1% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 1,4 g (67%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 371,1 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C19H22N4O4: C, 61,61; H, 5,99; N, 15,13. Nalezeno: C, 61,95; H, 6,01; N, 14,95.

- 587 • · »· ·· ·· ·· • · 9 · · » 9 · « · • » * 9' * * · · « ·'* ·

999999 * · · » * • « 9 · · · 9*9«

999 9 99 99 99 99

Příprava 321

Reakce produktu Přípravy 320 (0,87 g, 2,3 mmol), 10% paládia na uhlí (2,0 g), tetrahydrofuranu (80 ml), produktu Přípravy ld, (0,9 g, 2,3 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,35 g, 2,53 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (0,52 g, 2,53 mmol), jak je popsáno v Přípravě 314, dala 0,23 g (14%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 703,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H50N6O7.0.15CHCI3: C, 63,57; H 7,01; N,

11,66.

Nalezeno: C, 63,60; H, 7,32; N, 11,31.

·· ·· k * * }

588 • · ·· ·· · · « β ř » · * • ···· · · » 9 · · ··· · ·· ·· »··

Příklad 170

2HCI

Do roztoku produktu Přípravy 321, 0,21 g (0,3 mmol) v 6 ml dichlormethanu byly přidány 2 ml kyseliny trifluoroctové. Směs byla míchána 40 minut při teplotě okolí a potom koncentrována. Výsledné residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný a extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu použitím směsi 10% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla. Do roztoku produktu v chloroformu byl přidán nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Suspenze byla koncentrována pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 603,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H42N6O5.2.3HC1: C, 57,73; H, 6,50; N, 12,24. Nalezeno: C, 57,80; H, 6,34; N, 12,15.

• · • · • « • ·

- 589 Příprava 322

Reakce (IR, 2S)-(+)-l-amino-2-indanolu (3,8 g, 26,0 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (2,2 g, 26,0 mmol), produktu Přípravy 306, (4,0 g, 26,0 mmol), methanolu (28 ml), vodu (12 ml), jako v Přípravě 313, dala 4,0 g (63%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 246,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C12H11N3O3: C, 58,77; H, 4,52; N, 17,13. Nalezeno: c, 58,68; H, 4,48; H, 17,00.

Příprava 323

o • ·

- 590 Reakce produktu Přípravy 322 (2,2 g, 9,0 mmol), 1,1'karbonyldiimidazolu (1,73 g, 10,8 mmol), 4-methylpiperidinu (5,3 ml, 45,0 mmol), dichlormethanu (80 ml), jak je popsáno v Přípravě 320, dala 2,3 g (70%) požadovaného produktu ve formě oranžové pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 371,1 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₉H22N₄O₄.0.15CHCI3: C, 59,23; H, 5,75; N, 14,43.

Nalezeno: C, 59,38; H, 5,87; N, 14,55.

Příprava 324

Reakce produktu Přípravy 323 (2,22 g, 6,0 mmol), 10% paládia na uhlí (3,0 g), tetrahydrofuranu (60 ml), produktu Přípravy ld, (2,3 g, 6,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,9 g, 6,6 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (1,4 g, 6,6 mmol), jak je popsáno v Přípravě 314, dala 1,0 g (24%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

• ·

- 591 MS (iontový spray) 703,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3₈H₅oN₆C>7: C, 64,94; H, 7,17; N, 11,96. Nalezeno: C, 64,81; H, 7,09; N, 11,83.

Příklad 171

2HCI

Reakce produktu Přípravy 324 (0,97 g, 1,4 mmol), kyseliny trifluoroctové (4 ml), dichlormethanu (12 ml), jak je popsáno v Příkladu 170 dala 0,95 g (100%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 603,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H42N6O5.2.3HC1: C, 57,73; H, 6,50; N, 12,24.

Nalezeno: C, 57,46; H, 6,53; N, 11,90

- 592 Příprava 325

Připraveno způsobem podle Přípravy 1 v Příkladech, část 4. ^XH NMR je konsistentní se strukturou.

Příprava 326

Reakce produktu Přípravy 4 z Příkladů, část 4 (0,4 g, 1,4 mmol), 10% paládia na uhlí (0,8 g), tetrahydrofuranu (40 ml), produktu Přípravy hydroxybenzotriazolu dicyklohexylkarbodiimidu popsáno v Přípravě 314, ld, (0,53 g, (0,21 g, (0,32 g, 1,54

1, 4 mmol), 1,54 mmol),

1mmol), jak je dala 0,25 g (29%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

• ·

- 593 -

MS (iontový spray) 620,7 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H41N5O7: C, 63, 96; H, 6,67; N, 11,30. Nalezeno: C, 63,91; H, 6,72; N, 11,04.

Příklad 172

2HCI

Roztok produktu Přípravy 326, 0,22 g (0,35 mmol) v 10 ml nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v ledové kyselině octové byl míchán po dobu 2 hodin při teplotě okolí a potom koncentrován. Residuum bylo rozpuštěno v toluenu a koncentrováno, potom rozetřeno s hexany pro získání 0,187 g (89%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 520,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C28H33N5O5.2HC1: C, 56,76; H, 5,95; N, 11,82.

Nalezeno: C, 56,96; H, 6,06; N, 11,83.

φ φ

- 594 » Φ Φ • ·

ΦΦΦΦ

Φ Φ «

Příprava 327

Do roztoku R-(-)-2-fenylglycinolu, 2,75 g (20 mmol) v 20 ml o

methanolu a 10 ml vody při teplotě 0 C, bylo přidáno 1,7 g (20 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs byla míchána po dobu 20 minut při teplotě 0 C, potom bylo přidáno 3,16 g (20 mmol) produktu Přípravy 306. Residuum bylo absorbováno na oxidu křemičitém a chromatografováno na silikagelu použitím směsi 80% ethylacetát/hexany jako vymývacího rozpouštědla pro získání 3,5 g (74%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 234 (M+l).

- 595 • ·

Do roztoku produktu Přípravy 327, 3,08 g (13,0 mmol), triethylaminu, 2,4 ml (16,9 mmol) a 4dimethylaminopyridinu, 0,3 g (2,6 mmol) v 150 ml dichlormethanu při teplotě 0 C bylo po kapkách přidáno 1,5 ml (15,6 mmol) acetanhydridu. Reakční směs byla míchána přes noc pomalu se zahřívajíce na teplotu okolí, potom byla koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný a extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 80% ethylacetát/hexany jako vymývacího rozpouštědla pro získání 3,4 g (95%) požadovaného produktu ve formě snědého oleje:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 276,2 (95%);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C13H13N3O4: C, 56,73; H, 4,76; N, 15,27.

Nalezeno: C, 56,46; H, 4,89; N, 15,17.

• ·

- 596 • · ·» · · • · · · · * • · · · ····

Příprava 329

Do suspenze 4,0 g 10% paládia na uhlí v 60 ml tetrahydrofuranu byl přidán roztok 3,1 g (11,3 mmol) produktu Přípravy 328 v 60 ml tetrahydrofuranu. Směs byla hydrogenována za tlaku 40 psi vodíku po dobu 1,5 hodin a filtrována přes celit. Do tohoto roztoku bylo přidáno 4,3 g (11,3 mmol) produkt Přípravy ld, 1,7 g (12,4 mmol) 1hydroxybenzotriazolu a 2,6 g (12,4 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí, filtrována a koncentrována. Reakční směs byla míchána přes noc, pomalu se zahřívajíce na teplotu okolí, potom byla koncentrována. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, filtrováno, potom byla přidána voda. Směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledné residuum bylo chromatografován na silikagelu použitím směsi 3% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 2,41 g (35%) požadovaného produktu:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 608,3 (M+l);

• · • ·

- 597 Elementární analýza:

Vypočteno pro C3₂H₄iN₅O₇: C, 63,25; H, 6,80; N, 11,52. Nalezeno: C, 63,51; H, 6,79; N, 11,74.

Příklad 173

Do roztoku produktu Přípravy 329, 2,2 g (3,6 mmol) v 25 ml dichlormethanu bylo přidáno 8 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodin, potom koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi chloroform a nasycený uhličitan sodný a bylo extrahováno chloroformem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a byl přidán nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Směs byla koncentrována pro získání 1,7 g (81%) požadovaného isomerů ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 508,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂7H3iN₅O₅.2.3HC1: C, 55,00; H, 5,69; N, 11,89. Nalezeno: C, 55,06; H, 6,01; N, 11,41.

- 598 Příprava 330

chlorovodíkovou chlorovodíkovou.

Do roztoku produktu Přípravy 327, 3,45 g (15,0 mmol) v 100 ml dichlormethanu byly přidány 3,0 g (18,0 mmol) 1,1'karbonyldiimidazolu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí a potom bylo přidáno 8,9 ml (75 mmol) 4methylpiperidinu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí a potom koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a 0,lN vodnou kyselinu a promýváno 0,lN vodnou kyselinou Spojené vodné vrstvy byly extrahovány ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 80% ethylacetát/hexany jako vymývacího rozpouštědla pro získání 4,4 g (85%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 359,2 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C18H22N4O4.0.3CHC1₃: C, 56, 46; H, 5,78; N, 14,43.

• ·

- 599 *· *4 μ» • β * · 4 4 · • *«·· · < τ * ···· · 4 «4 *44 4« 4 • · 4 4 4 4 4444 • ·· · ·4 4 4 »4 ··

Nalezeno: C, 56,81; Η, 5,98; Ν, 14,42.

Příprava 331

Reakce produktu Přípravy 330 (4,2 g, mmol), 10% paládia na uhlí (5,2 g) , tetrahydrofuranu (80 ml), produktu Přípravy ld, (4,5 g, 11,7 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (1,8 g, 12,9 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (2,7 g, 12,9 mmol), jak je popsáno v Přípravě 329, dala 2,2 g (27%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 691,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H50N6O7: C, 64,33; H, 7,30; N, 12,17. Nalezeno: C, 64,04; H, 7,41; N, 11,88.

• · • · · · • * · «

- 600 Příklad 174

Reakce produktu Přípravy 331 (1,95 g, 2,8 mmol), kyseliny trifluoroctové (8 ml), dichlormethanu (25 ml), jak je popsáno v Příkladu 173 dala 1,7 g (90%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 591,6 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H42N6O5.2.4HC1: C, 56, 67; H, 6,60; N, 12,39. Nalezeno: C, 56,94; H, 6,63; N, 12,04.

• · • · • · • · · ·

- 601 Příklad 175

Do roztoku produktu Přípravy 8, Příklady, část 1, 2,5 g (4,1 mmol) v 12 ml dichlormethanu byly přidány 4 ml kyseliny trifluoroctové. Roztok byl míchán po dobu 2 hodin a byl potom koncentrován. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný a bylo potom extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány pro získání 1,88 g (90%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 508,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C27H33N5O5.1H₂O: C, 61,70; H, 6,71; N, 13,32. Nalezeno: C, 61,79; H, 6,25; N, 13,07.

• · • ·

- 602 Příklad 176

Do roztoku produktu Příkladu 175 -438377, 1,66 g (3,3 mmol) v 50 ml methanolu bylo přidáno 0,6 g borhydridu lithného. Reakční směs byla míchána 10 minut a potom koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Požadovaný produkt byl rekrystalizován z ethylacetátu/hexany pro získání 0,9 g (58%) bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 466,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C25H31N5O4.0.3H2O: C, 63,76; H, 6,76; N, 14,87. Nalezeno: C, 63,87; H, 6,90; N, 14,77.

• · • · • · • ·

- 603 Příprava 332

Do roztoku produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1, 3,0 g (5,2 mmol), N-methylmorfolinu, 0,63 ml (5,7 mmol) a 4dimethylaminopyridinu, 20 mg v 30 ml dichlormethanu při o

teplotě 0 C bylo přidáno 0,55 ml (5,7 mmol) o

ethylchloroformátu. Po ukončení míchání při teplotě 0 C po dobu 1 hodiny byla reakční směs koncentrována do sucha. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a IN HCI a bylo extrahováno ethylacetátem. Spojené organické složky byly promývány IN HCI, solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha. Surový materiál byl chromatografován na silikagelu použitím směsi 3% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 2,7 g (85%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 608,1 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₂H₄iN₅O7: C, 63.

- 604 Příprava 333

Reakce produktu Přípravy 8 (0,4 g, 0,69 mmol), Nmethylmorfolinu (0,08 ml, 0,69 mmol), isobutylchloroformátu (0,1 ml, 0,76 mmol) v dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Přípravě 332, dala 0,37 g (84%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 635 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H45N5O7: C, 64,23; H, 7,13; N, 11,02. Nalezeno: C, 64,15; H, 7,02; N, 10,94.

- 605 Příklad 177

Reakce produktu Přípravy 333 (0,31 g, 0,5 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Přípravě 175, dala 0,25 g (83%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 535 (M+).

Příprava 334

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část mmol), N-methylmorfolinu (0,1 ml, (0,6 g, 1,0

1,0 mmol),

- 606 -

fenylchloroformátu (0,14 ml, 1,1 mmol), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Přípravě 332, dala 0,4 g (61%) požadované směsi isomerů ve formě snědé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 655,3 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C36H41N5O7: C, 65,94; H, 6,30; N, 10,68. Nalezeno: C, 65,64; H, 6,42; N, 10,43.

Příklad 178

Reakce produktu Přípravy 334 (0,37 g, 0,56 mmol), trifluoroctové kyseliny (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Příkladu 175 dala 0,32 g (91%) požadovaného produkt ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 555 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃iH₃₃N₅O₅.2HC1: C, 59, 24; H, 5,61; N, 11,14. Nalezeno: C, 59,30; H, 5,88; N, 10,97.

• *

- 607 Příprava 335

Reakce produktu Přípravy 8 z Příkladů, část 1 (0,4 g, 0,69 mmol), N-methylmorfolinu (0,08 ml, 0,69 mmol), benzylchloroformátu (0,11 ml, 0,76 mmol), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Přípravě 332, dala 0,32 g (70%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 669 (M+).

Příklad 179

2HCI ó' /

- 608 Reakce produktu Přípravy 335 (0,27 g, 0,4 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml), dichlormethanu (6 ml), jak je popsáno v Přípravě 175, dala 0,24 g (92%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 569 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H35N5O5.2HC1: C, 59,81; H, 5,80; N, 10,90. Nalezeno: C, 60,05; H, 6,07; N, 10,66.

Příprava 336 no₂

N

O

Do suspenze 60% hydridu sodného v minerálním oleji (26,0 g, 0,6 mol) míchané v dimethylformamidu (500 ml) při teplotě 5 °C byl pomalu přidán 4-nitroimidazolu (73,5 g, 0,650 mol). Po uplynutí 30 minut byl přidán samotný ethylbromacetát (100 g, 0,599 mol) v průběhu 15 minut přidávací nálevkou. Po uplynutí 24 hodin byl roztok koncentrován, zředěn ethylacetátem a promýván vodou. Organický extrakt byl sušen nad síranem sodným a koncentrován a potom rozetřen v etheru pro získání 67,1 g

- 609 (56%) požadovaného produktu ve formě bledě žlutých jehliček:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS FD+ = 199;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C7H9N3O4: C, 42,21; H, 4,55; N, 21,20.

Nalezeno: C, 43,90; H, 4,58; N, 22,02.

Příprava 337

Produkt Přípravy 336 byl redukován a kopulován pro získání esteru, který byl potom rozpuštěn v methanolu (400ml) za teploty okolí. 1 M hydroxid lithný (45,2 ml, 45,3 mol) byl přidán po kapkách v průběhu 10 minut. Po uplynutí 20 minut byla směs koncentrována a potom zředěna 150 ml 10% kyseliny octové/ethylacetátu a koncentrována a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány pro získání 9,26 g (81%) požadovaného materiálu ve formě bílého amorfního prášku:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS

FD+ = 504;

- 610 -

Elementární analýza:

Vypočteno pro C24H33N5O7: C, 57,25; H, 6,61; N, 13,91. Nalezeno: C, 57,04; H, 6,83; N, 14,07.

Příprava 338

Do roztoku produktu Přípravy 337 (250 mg, 0,49 mmol) a 1hydroxybenzotriazolu (67 mg, 0,5 mmol) míchaného v bezvodém dioxanu (5 ml) byl přidán dicyklohexylkarbodiimid (107 mg, 0,521). Po uplynutí 15 minut byl přidán samotný piperidin (49 mg, 0,5 mmol). Po uplynutí 18 hodin byla reakční směs filtrována a koncentrována. Čištění radiální chromatografií (4 mm silikagelová deska, 6% methanol/methylenchlorid) dala 105 mg (36%) bílé amorfní pěny: používána bez dalšího čištění.

- 611 Příklad 180

Do roztoku produktu Přípravy 338 (105 mg, 0,18 mmol) míchaného v dichlormethanu (5 ml) při teplotě okolí byl přidán anisol (0,2 ml) následovaný kyselinou trifluoroctovou (2 ml). Po uplynutí 2 hodin byla reakční směs koncentrována a rozetřena s diethyletherem pro získání 86 mg (67%) požadovaného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS

FD+ = 4 84;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C25H₃₆N₆O₄ x 2 kyselina trifluoroctové: C, 48,87; H, 5,38; N, 11,79.

Nalezeno: C, 48,71; H, 5,30; N, 11,59.

- 612 • ·

Příklad 181

Άνϊ

O

O

Reakce produktu Přípravy 337 (250 mg, 0,5 mmol) a 3-methyl piperidinu (49 mg, 0,5 mmol), jak je popsáno v Přípravě 338, dala odpovídající amid, který byl zbaven ochranných skupin postupem podle Příkladu 180 pro získání požadovaného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS

FD+ = 485;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂5H₃₆N₆O4 x 2 kyselina trifluoroctové: C, 48,87; H, 5,38; N, 11,79.

Nalezeno: C, 48,61; H, 5,25; N, 11,61.

» • *

* · · ·

- 613 • · ·

Příklad 182

Reakce produktu Přípravy 337 (250 mg, 0,5 mmol) a 2-methyl piperidinu (49 mg, 0,5 mmol), jak je popsáno v Přípravě 338, dala odpovídající amid, který byl zbaven ochranných skupin postupem podle Příkladu 180 pro získání požadovaného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky:

^XH NMR konsistentní se strukturou;

MS

FD+ = 485;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C25H36N6O4 x 2 kyselina trif luoroctová: C, 48,87; H, 5,38; N, 11,79.

Nalezeno: C, 48,65; H, 5,39; N, 11,64.

• · · · · • 9 <

- 614

Příklad 183

Reakce produktu Přípravy 337 (250 mg, 0,5 mmol) a 2-methyl pyrrolidinu (42 mg, 0,5 mmol), jak je popsáno v Přípravě 338, dala odpovídající amid, který byl zbaven ochranných skupin postupem podle Příkladu 180 pro získání požadovaného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky:

^XH NMR konsistentní se strukturou;

MS

FD+ = 470;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C24H₃4N₆O₄ x 2 kyselina trifluoroctová: C, 48,14; H, 5,19; N, 12,03.

Nalezeno: C, 47,21; H, 5,37; N, 11,73.

• ·

- 615 Příklad 184

Reakce produktu Přípravy 337 (250 mg, 0,5 mmol) a 3-methyl pyrrolidinu (42 mg, 0,5 mmol), jak je popsáno v Přípravě 338, dala odpovídající amid, který byl zbaven ochranných skupin postupem podle Příkladu 180 pro získání požadovaného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky:

^XH NMR konsistentní se strukturou;

MS IS+ = 471;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂4H₃₄N₆O4 x 2 kyselina trifluoroctové: C, 48,14; H, 5,19; N, 12,03.

Nalezeno: C, 48,02; H, 5,11; N, 11,83.

4

- 616

Příklad 185

TFA

Reakce produktu Přípravy 337 (250 mg, 0,5 mmol) a 4propylpiperidinu (63 mg, 0,5 mmol), jak je popsáno v Přípravě 338, dala odpovídající amid, který byl zbaven ochranných skupin postupem podle Příkladu 180 pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné látky:

^XH NMR konsistentní se strukturou;

MS IS+ = 513;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C27H40N6O4 x 2 kyselina trif luoroctová: C, 50,27; H, 5,72; N, 11,35.

Nalezeno: C, 52,30; H, 6,37; N, 12,29.

Příklad 186

O

• · • · · ·

- 617 Reakce produktu Přípravy 337 (250 mg, 0,5 mmol) a piperidinu (49 mg, 0,5 mmol), jak je popsáno v Přípravě 338, dala odpovídající amid, který byl zbaven ochranných skupin postupem podle Příkladu 180 pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé amorfní pevné látky:

^XH NMR konsistentní se strukturou;

MS

FD+ = 546;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C30H38N6O4 x 2 kyselina trif luoroctová: C,48,14; H, 5,19; N, 12,03.

Nalezeno: C, 48,02; H, 5,11; N, 11,83.

Příklad 187

NH2^^ o-°

o

Reakce produktu Přípravy 337 (1,75 g, 3,48 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (717 mg, 3,48 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (470 mg, 3,48 mmol) a pyrrolidinu (0,29 ml, 3,48 mmol), jak je popsáno v Přípravě 338, dala 870 mg (45%) odpovídajícího amidu, který byl zbaven ochranných skupin postupem podle Příkladu 180 použitím anisolu (1 ml) a kyseliny trifluoroctové (10 ml) pro • · • ·

- 618 získání 580 mg (54%) konečného produktu ve formě snědé amorfní pevné látky:

^XH NMR konsistentní se strukturou;

MS IS+ = 457;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C23H32N6O4 x 2 kyselina trifluoroctové: C, 47,37; H, 5,01; N, 12,28.

Nalezeno: C, 51,40; H, 5,81; N, 14,34.

Přiklad 188

Reakce produktu Přípravy 337 (1,7 g, 3,38 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (697 mg, 3,38 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (456 mg, 3,38 mmol), hydrochloridů 4(p-fluorbenzoyl) piperidinu (823 mg, 3,38 mmol) a triethylaminu (0,47 ml, 3,38 mmol), jak je popsáno v Přípravě 338, dala 1,96 g (84%) odpovídajícího amidu, který byl zbaven ochranných skupin postupem podle Příkladu 180 použitím anisolu (1 ml) a kyseliny trifluoroctové (10 ml) pro získání 1,28 g (55%) konečného produktu ve formě bělavého prášku:

^XH NMR konsistentní se strukturou;

MS IS+ = 593;

• · • · ♦ ·

- 619 Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H37EN6O5 x 2 kyselina trif luoroctová: C, 51,22; H, 4,79; N, 10,24.

Nalezeno: C, 52,71; H, 5,07; N, 10,92.

Příklad 189 o

Reakce produktu Přípravy 337(400 mg, 0,79 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (164 mg, 0,79 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (107 mg, 0,79 mmol) a cyklohexylaminu (78 mg, 0,79 mmol), jak je popsáno v Přípravě 338, dala 234 mg (50%) odpovídajícího amidu, který byl zbaven ochranných skupin postupem podle Příkladu 180 použitím anisolu (0,05 ml) a kyseliny trifluoroctové (4 ml) pro získání 220 mg (77%) konečného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky: ¹H NMR konsistentní se strukturou;

MS IS+ = 485;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C25H₃6N₆C>4 x 2 kyselina trifluoroctové: C,

48,88; H, 5,38; N, 11,79.

Nalezeno: C, 48,70; H, 5,52; N, 11,81.

- 620 Příklad 190

o mg, 0,79 mmol),

0,79 mmol) , 1(107 mg, 0,7 9 mmol) a 4mg, 0,79 mmol), jak je popsáno v

Reakce produktu Přípravy 337 (400 dicyklohexylkarbodiimidu (164 mg, hydroxybenzotriazolu benzylpiperidinu (139

Přípravě 338, dala 196 mg (68%) odpovídajícího amidu, který byl zbaven ochranných skupin postupem podle Příkladu 180 použitím anisolu (0,05 ml) a kyseliny trifluoroctové (4 ml) pro získání 196 mg (68%) konečného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky:

¹H NMR konsistentní se strukturou;

MS IS+ = 561;

Elementární analýza:

Vypočteno pro 0₃ιΗ₄οΝ₆0₄ x 2 kyselina trif luoroctová: C, 52,37; H, 5,02; N, 10,47.

Nalezeno: C, 52,55; H, 5,33; N, 10,56.

- 621 • ·

Příklad 191

O

0,7 9 mmol) , mmol), 1Reakce produktu Přípravy 337 (400 mg, dicyklohexylkarbodiimidu (164 mg, 0,79 hydroxybenzotriazolu (107 mg, 0,79 mmol) a 4ethylpiperidinu (89 mg, 0,79 mmol), jak je popsáno v Přípravě 338, dala 236 mg (50%) odpovídajícího amidu, který byl zbaven ochranných skupin postupem podle Příkladu 180 použitím anisolu (0,05 ml) a kyseliny trifluoroctové (4 ml) pro získání 204 mg (71%) konečného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky:

^XH NMR konsistentní se strukturou;

MS

FD+ = 498;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂6H38N₆C>4 x 2 kyselina trif luoroctová: C, 49,59; H, 5,55; N, 11,57.

Nalezeno: C, 48,77; H, 5,29; N, 11,37.

622 Příklad 192

TFA

Reakce produktu Přípravy 337 (400 mg, 0,79 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (164 mg, 0,79 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (107 mg, 0,79 mmol), hydrochloridu 4benzoylpiperidinu (179 mg, 0,79 mmol) a triethylaminu (0,11 ml, 0,79 mmol), jak je popsáno v Přípravě 338, dala 175 mg (33%) odpovídajícího amidu, který byl zbaven ochranných skupin postupem podle Příkladu 180 použitím anisolu (0,05 ml) a kyseliny trifluoroctové (4 ml) pro získání 170 mg (82%) konečného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky: ¹H NMR konsistentní se strukturou;

MS IS+ = 575;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃iH₃8N₆O5 x 2 kyselina trif luoroctová: C, 52,37; H, 4,99; N, 10,47.

Nalezeno: C, 52,13; H, 5,03; N, 10,62.

623 Příklad 193

2TFA

Reakce produktu Přípravy 337 (400 mg, 0,79 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (164 mg, 0,79 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (107 mg, 0,79 mmol) a 4-tbutylpiperidinu (112 mg, 0,79 mmol), jak je popsáno v Přípravě 338, dala 342 mg (69%) odpovídajícího amidu, který byl zbaven ochranných skupin postupem podle Příkladu 180 použitím anisolu (0,05 ml) a kyseliny trifluoroctové (4 ml) pro získání 287 mg (70%) konečného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky:

^XH NMR konsistentní se strukturou;

MS IS+ = 527;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C28H₄2N₆O₄ x 2 kyselina trif luoroctová: C, 50,93; H, 5,84; N, 11,14.

Nalezeno: C, 50,65; H, 5,99; N, 11,28.

• · · · • ·

- 624

Příklad 194

TFA

0,79 mmol) , mmol), 1Reakce produktu Přípravy 337 (400 mg, dicyklohexylkarbodiimidu (164 mg, 0,79 hydroxybenzotriazolu (107 mg, 0,79 mmol) a 4isopropylpiperidinu (101 mg, 0,79 mmol) ), jak je popsáno v Přípravě 338, dala 208 mg (43%) odpovídajícího amidu, který byl zbaven ochranných skupin postupem podle Příkladu 180 použitím anisolu (0,05 ml) a kyseliny trifluoroctové (4 ml) pro získání 197 mg (78%) konečného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky:

^XH NMR konsistentní se strukturou;

MS IS+ = 513;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C27H40N6O4 x 2 kyselina trifluoroctová: C, 50,27; H, 5,68; N, 11,35.

Nalezeno: C, 50,21; H, 5,78; N, 11,64.

- 625 Příprava 339

O

O

Do roztoku produktu Přípravy 337 (400 mg, 0,79 mmol) a Nmethyl morfolinu (0,1 ml) míchaných v dichlormethanu (20 ml) při teplotě 0 C byl přidán isobutylchloroformát (0,13 ml, 1 mmol). Po uplynutí 15 minut byl přidán po kapkách benzylamin (0,11 ml, 1 mmol) a po uplynutí 30 minut reakce byla zastavena vodou a reakční směs byla promývána nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a IN HC1. Organický extrakt byl potom sušen nad síranem sodným, koncentrován a potom čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 5% methanol/dichlormethan) pro získání 199 (42%) mg požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS

FD+ = 592;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3iH₄₀N₆O6: C, 62,82; H, 6,80; N, 14,18. Nalezeno: C, 61,82; H, 6,72; N, 13,75.

• ·

- 626 Příklad 195

Ν 2 TFA

Do roztoku produktu Přípravy 339 (183 mg, 0,31) míchaného v dichlormethanu (5 ml) při teplotě okolí byl přidán anisol (0,2 ml) následovaný kyselinou trifluoroctovou (2 ml). Po uplynutí 2 hodin byla reakční směs koncentrována a následně rozetřena s diethyletherem pro získání 93 mg (42%) požadovaného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou; MS

FD+ = 492;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C26H32N6O4 x 2trif luoroctová kyselina: C, 50,00; H, 4,76; N, 11,66.

Nalezeno: C, 50,28; H, 4,93; N, 11,59.

• · • · • ·

627 Příprava 340

Do směsi t-butoxidu draselného (16,2 g, 145 mmol) míchaného v dimethylformamidu (100 ml) byl přidán 4-nitroimidazol (13,6 g, 120,7 mmol) po částech v průběhu 30 minut. Po uplynutí 1 hodiny byl bromcyklobutankarboxylát (25 zahřívána na teplotu 100 °C pomalu přidán g, 120,7 mmol).

ethyl-1Směs byla a po uplynutí 36 hodin byla směs ochlazena na teplotu okolí a koncentrována. Výsledná pevná látka byla rozetřena v diethyletheru a filtrována. Filtrát byl koncentrován a čištěn mžikovou chromatografií (silikagel; 60% ethylacetát/hexany) pro získání 3,86 g (13%) požadovaného produktu ve formě čirého žlutého oleje: ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS

FD+ = 239;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C10H13N3O4: C, 50,21; H, 5,48; N, 17,56; Nalezeno: C, 50,36; H, 5,60; N, 17,54.

• ·

- 628 Příprava 341

Do roztoku produktu Přípravy 340 (3,6 g, mmol) v dioxanu (50 ml) bylo přidáno 5% paládia na uhlí (0,9 g) . Výsledná směs byla hydrogenována při teplotě okolí za tlaku 40 psi v Parrově přístroji po dobu 30 minut. Tato směs byla potom filtrován přes celit a přidán do roztoku produktu Přípravy ld (5,73 g, 15,05 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (2,03 g, 15,05 mmol) a dicyklohexylkarbodiimidu (3,11 g, 15,05 mmol) v dioxanu (75 ml) . Po uplynutí 18 hodin byla reakční směs filtrována a filtrát byl koncentrován. Výsledná oranžová pěna byla čištěna mžikovou chromatografii (silikagel; methanol /dichlormethan) pro získání 2,63 g požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS IS+ = 572.

- 629 0 · · « » · · »*«· · > « # • 0(000 0 · 0·· * · 0 * 0 0·· ···· 0 00 «0 0 < «0

Příprava 342

Do roztoku produktu Přípravy 341 (2,6 g, 4,55 mmol) míchaného v methanolu (80 ml) při teplotě okolí byl pomalu po kapkách přidán 1M LiOH (9,1 ml, 9,1 mmol). Po uplynutí 90 minut byla reakční směs koncentrována a potom zředěna 30 ml 10% kyselinou octovou/ethylacetátem a koncentrována. Výsledný koncentrát byl zředěn 50 ml 10% kyseliny octové/ethylacetátu a promýván vodou. Organický extrakt byl sušen nad síranem sodným a potom koncentrován. Rozetření pevné látky v diethyletheru dalo 620 mg (25%) požadovaného produktu ve formě bílého amorfního prášku:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS IS+ = 544.

Příprava 343

o • · «999

- 630 • 9 ·· » 9 * » « 4» · ·

Do roztoku produktu Přípravy 342 (600 mg, 1,10 mmol) a 1hydroxybenzotriazolu (149 mg, 1,10 mmol) míchaných v dioxanu (10 ml) při teplotě okolí byl přidán dicyklohexylkarbodiimid (228 mg, 1,10 mmol). Po uplynutí 15 minut byl přidán 4-methylpiperidin (109 mg, 1,10 mmol). Po uplynutí 18 hodin byla směs filtrována a filtrát koncentrován. Výsledný materiál byl čištěn radiální chromatografií pro získání 200 mg (29%) požadovaného produktu ve formě bílé amorfní pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS IS+ = 625.

Příklad 196

Do roztoku produktu Přípravy 343 (200 mg, 0,32 mmol) míchaného v dichlormethanu (5 ml) při teplotě okolí byl přidán anisol (0,05 ml) následovaný kyselinou trifluoroctovou (2 ml). Po uplynutí 2 hodin byla reakční směs koncentrován potom rozetřena v diethyletheru pro získání 118 mg (49%) požadovaného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky:

^XH NMR konsistentní se strukturou;

• · • ·

- 631 MS IS+ = 525;

Elementární analýza:

Vypočteno pro: C28H40N6O4 x 2 trif luoroctová kyselina: C, 51,06; H, 5,62; N, 11,16.

Nalezeno: C, 53,40; H, 6,06; N, 11,99.

Příprava 344

Do roztoku produktu Přípravy 5 (10,0 g, 16,4 mmol) míchaného v tetrahydrofuranu (150 ml) při teplotě okolí byl přidán 1-hydroxybenzotriazol (2,22 g, 16,4 mmol) a 1,3dicyklohexylkarbodiimid (3,38 g, 16,4 mmol). Po uplynutí 15 minut byl přidán pyrrolidin (1,37 ml, 16,4 mmol). Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs filtrována a koncentrována. Výsledný surový materiál byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 5% methanol/dichlormethan) pro získání 7,05 g (65%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:

¹H NMR konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 663 (M+l);

Elementární analýza

Vypočteno pro: C3₅H4₆N₆O₇: C, 63,43; H, 7,00; N, 12,68.

• ·

- 632 Nalezeno: C, 62,69; H, 6,87; N, 12,91.

Příklady 197 a 198

Do produktu Přípravy 344 (7,0 g, 10,6 mmol) byl přidán nasycený roztok HC1 (plynný)/octová kyselina (100 ml). Po uplynutí 4 hodin byla reakční směs koncentrována a potom rozdělena mezi ethylacetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla odebrána, sušena nad síranem sodným a koncentrována pro získání 5,59 g (94%) volné báze ve formě světle žluté pěny. Diastereomerický materiál (3,45

g) byl chromatografován na 8 x 15 cm Prochrom koloně naplněné chirální fází Kromsil CHI-DIMETHYLFORMAMID použitím vymývacího rozpouštědla směsi 3A alkoholu a dimethylethylaminu v heptanu pro získání individuálních diastereomerů v čisté formě:

¹H NMR konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 563 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C30H38N6O5: C, 64,04; H, 6,81; N, 14,94. Nalezeno: C, 63,98; H, 6,82; N, 14,87.

- 633 Příklad 197. (Isomer 1)

Do roztoku čistého isomeru v ethylacetátu byl přidán nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Výsledná suspenze byla koncentrována do sucha pro získání 1,50 g (39%) požadovaného produktu ve formě bělavé pevné látky:

^XH NMR konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 563 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3oH₃₈N₆05 x 2 HCl: C, 56, 69; H, 6,34; N, 13,22.

Nalezeno: C, 55,81; H, 6,40; N, 12,68.

Příklad 198. (Isomer 2)

Do roztoku čistého isomeru v ethylacetátu byl přidán nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Výsledná suspenze byla koncentrována do sucha pro získání 1,43 g (38%) požadovaného produktu ve formě bělavé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 563 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C30H38N6O5 x 2 HCl: C, 56, 69; H, 6,34; N, 13,22.

Nalezeno: C, 55,71; H, 6,38; N, 12,74.

- 634 Příprava 345

Do směsi produktu Přípravy 99 (6,0 g, 17,1 mmol) a 10% paládia na uhlí (6,0 g) v tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs byla umístěna pod vodíkovou atmosféru (40 psi) použitím Parrova přístroje po dobu 30 minut a potom filtrována přes celit. Výsledný roztok byl potom přidán do předem připravené směsi produktu Přípravy 1L (6,66 g, 17,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (2,31 g, 17,1 mmol) a 1,3 dicyklohexylkarbodiimidu (3,53 g, 17,1 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml). Po uplynutí 16 hodin při teplotě okolí byla reakční směs koncentrována a surový materiál byl čištěn mžikovou chromatografii (silikagel, 4% methanol/dichlormethan) pro získání 6,17 g (52%) požadovaného produktu ve formě hnědé pěny:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 693 (M+l).

• · • · • ·

- 635 Příprava 346

Do roztoku produktu Přípravy 345 (4,6 g, 6,64 mmol) míchaného v tetrahydrofuranu (100 ml) při teplotě okolí byl přidán roztok hydroxidu lithného ve vodě (40 ml 1M) . Po uplynutí 30 minut byla reakční směs okyselena 5N HC1 (8,5 ml). Výsledná směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány pro získání 4,4 g (99%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny.

• · • · • ·

- 636 Příprava 347

Do roztoku produktu Přípravy 346 (4,0 g, 6,02 mmol) míchaného v tetrahydrofuranu (50 ml) při teplotě okolí byl přidán 1-hydroxybenzotriazol (813 mg, 6,02 mmol) a 1,3 dicyklohexylkarbodiimid (1,24 g, 6,02 mmol). Po uplynutí 15 minut byl přidán dimethylamin (3,0 ml 2M roztoku v tetrahydrofuranu, 6,02 mmol). Po ukončení míchání po dobu 16 hodiny uzavřené baňce byla reakční směs filtrována a koncentrována. Výsledný surový materiál byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 5% methanol/dichlormethan) pro získání 2,79 g (68%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny.

- 637 • · · ·

Příklady 199 a 200

Do produktu Přípravy 347 (3, 4 g, 5,0 mmol) byl přidán nasycený roztok HCI (plynný)/octové kyseliny (50 ml). Po uplynutí 1,5 hodin byla reakční směs koncentrována a potom rozdělena mezi ethylacetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organický vrstva byla odstraněna, sušena nad síranem sodným a koncentrována pro získání 2,45 g (84%) volné báze ve formě světle žluté pěny. Diastereomerický materiál (2,45

g) byl chromatografován na 8 x 15 cm Prochrom koloně naplněné chirální fází Kromsil CHI použitím vymývacího rozpouštědla směs 3A alkoholu a dimethylethylaminu v heptanu pro získání individuálních diastereomerů v čisté formě:

¹H NMR konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 592 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H37N7O3: C, 69, 02; H, 6,30; N, 16,57.

Nalezeno: C, 67,93; H, 6,29; N, 15,80.

• ·

- 638 Příklad 199. (Isomer 1)

Do roztoku čistého isomeru v ethylacetátu byl přidán nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Výsledná suspenze byla koncentrována do sucha pro získání 992 mg (37%) požadovaného produktu ve formě bělavé pevné látky:

^XH NMR konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 592 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H37N7O3 x 2 HC1: C, 61,44; H, 5,91; N, 14,75.

Nalezeno: C, 59,54; H, 5,92; N, 13,76.

Příklad 200. (Isomer 2)

Do roztoku čistého isomeru v ethylacetátu byl přidán nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Výsledná suspenze byla koncentrována do sucha pro získání 1,17 g (40%) požadovaného produktu ve formě bělavé pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 592 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H37N7O3 x 2 HC1: C, 61,44; H, 5,91; N, 14,75.

Nalezeno: C, 59,03; H, 6,04; N, 13,84.

• ·

- 639 Příprava 348

% disperze při teplotě °C

Do suspenze hydridu sodného (1,8 g minerálním oleji, 45 mmol) míchaného dimethylformamidu (50 ml) byl pomalu přidán 4-nitroimidazol (5,0 g, 44,2 mmol). Po uplynutí 1 hodiny byl přidán po kapkách roztok 4-fluorbenzylbromidu (5,5 ml, 44,2 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) v průběhu 10 minut. Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs zahřívána na teplotu okolí a koncentrována. Výsledný surový materiál byl potom zředěn horkým methanolem, filtrován, ponechán ochladit se, potom filtrován pro získání 5,0 g (51%) bledě žlutých krystalů:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (ion spray) 222 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C10H8FN3O2: C, 54,31; H, 3,65; N, 19,00. Nalezeno: C, 53,81; H, 3,92; N, 17,48.

- 640 Příprava 349

Do suspenze Raney niklu (116 mg) v dioxanu (15 ml) byla přidána suspenze produktu Přípravy 348 (582 mg, 2,63 mmol) v dioxanu (20 ml). Reakční směs byla umístěna pod vodíkovou atmosféru (60 psi) použitím Parrova přístroje. Po uplynutí 30 minut byl roztok filtrován přes celit a filtrát byl okamžitě přidán do předem připravené směsi produktu Přípravy ld (1,0 g, 2,63 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (355 mg, 2,63 mmol) a 1,3 dicyklohexylkarbodiimidu (543 mg, 2,63 mmol) v dioxanu (25 ml) . Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs koncentrována a surový materiál byl čištěn mžikovou chromatografii (silikagel, 5% methanol/ dichlormethan) pro získání požadovaného produktu. Tento materiál byl potom krystalizován z diethyletheru pro získání 150 mg (10%) požadovaného produktu ve formě bílého prášku:

^XH NMR je konsistentní se strukturou.

Do produktu Přípravy 349 (150 mg, 0,27 mmol) míchaného v dichlormethanu (5 ml) při teplotě okolí byl přidán anisol (0,05 ml) a kyselina trif luoroctová (2 ml). Po uplynutí 3 hodin byla směs koncentrován, rozetřena extenzivně v diethyletheru a produkt shromážděn filtrací pro získání 101 mg (55%) požadovaného produktu ve formě bílého prášku:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 454 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C24H28EN5O3 x 2TFA: C, 49, 34; H, 4,44; N,

10,28.

Nalezeno: C, 49,64; H, 4,58; N, 10,36.

• « » · * · 0 • · · ·· *· * » · · ·

- 642 Příprava 350

Do suspenze hydridu sodného (1,56 g 60 % disperze v minerálním oleji, 39 mmol) míchaného v dimethylformamidu (50 ml) při teplotě °C byl pomalu přidán 4-nitroimidazol (4,0 g, 35,4 mmol). Po uplynutí 1 hodiny byl přidán po kapkách roztok 4-trifluor-methoxybenzylbromidu 9,03 g, 35,4 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) v průběhu 10 minut. Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs zahřáta na teplotu okolí a potom koncentrována. Výsledný surový materiál byl mžikovou chromatografií (silikagel, 100% a produkt následně krystalizován z pro získání 3,95 g (39%) požadovaného produktu ve formě bílých jehliček:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 288 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C11H8F3N3O3: C, 45, 99; H, 2,79; N, 14,63; F, 19,86.

Nalezeno: C, 46,27; H, 2,86; N, 14,86; F, 19,74.

potom čištěn dichlormethan) diethyletheru • · • ·

- 643 ··· ··· ·«·· ··· · ···· · ·· · • · ···· ···· ··· · ·· · · ·· ··

Příprava 351

Do suspenze Raney niklu (150 mg) v dioxanu (15 ml) byla přidána suspenze produktu Přípravy 350 (755 mg, 2,63 mmol) v dioxanu (20 ml). Reakční směs byla umístěna pod vodíkovou atmosféru (60 psi) použitím Parrova přístroje. Po uplynutí 30 minut byl roztok filtrován přes celit a filtrát okamžitě přidán do předem připravené směsi produktu Přípravy ld (1,0 g, 2,63 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (355 mg, 2,63 mmol) a 1,3 dicyklohexylkarbodiimidu (543 mg, 2,63 mmol) v dioxanu (25 ml) . Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs a surový materiál čištěn mžikovou (silikagel, 5% methanol/ dichlormethan) pro získání 171 mg (10%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

¹H NMR je konsistentní se strukturou; používán bez další koncentrována chromatografií charakterizace.

• · • · · ·

- 644 Příklad 202

O

CF3O'

TFA

Do produktu Přípravy 351 (171 mg, 0,28 mmol) míchaného v dichlormethanu (5 ml) při teplotě okolí byl přidán anisol (0,05 ml) a kyselina trif luoroctová (2 ml). Po uplynutí 3 hodin byla směs koncentrován, rozetřen extenzivně v diethyletheru a produkt byl shromážděn filtrací pro získání 84 mg (40%) požadovaného produktu ve formě bílého prášku:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 520 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C25H28F3N5O4 x 2 TFA: C, 46, 59; H, 4,04; N, 9,37.

Nalezeno: C, 48,48; H, 4,48; N, 10,04.

Příprava 352

- 645 • · · ·

Studený (0-5 °C) roztok 5,0 g (24,37 mmol) Boc-D-serinu v 20 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu byl přidán do míchané suspenze hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 2,2 g, 55 mmol) v 60 ml bezvodého dimethylformamidu při teplotě 0-5 °C pod dusíkovou atmosférou v průběhu 5 minut. Výsledná světle žlutohnědá suspenze byla míchána při teplotě 0-5 °C dokud vývin plynu takřka neustal (~ 15 minut). Potom byl přidán studený (0-5 °C) roztok 4fluorbenzylbromidu (3,12 ml, 25 mmol) 10 ml bezvodého N,Ndimethylformamidu (dalších 10 ml dimethylformamidu bylo používáno pro promýván!) do míchané směsi v průběhu 5 minut. Výsledná bělavá suspenze byla míchána při teplotě 05 °C po dobu 2 hodin, během této doby se směs změnila na hustou suspenzi a magnetické míchání se stalo neúčinným. Reakční baňka byl několikrát protřepávána v ruce. Chladicí lázeň byla odstraněna a směs byla ponechán zahřát se na teplotu okolí za občasného protřepávání reakční baňky v ruce. V této době teplota směsi dosáhla teploty okolí, suspenze zřídla a magnetické míchání se stalo účinným. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu další 1 hodiny (celkově 5 hodin). Směs byla koncentrována a olej ovité residuum bylo rozpuštěno v 150 ml vody a extrahováno etherem. Vodná vrstva byla ochlazena na teplotu 0-5 °C, okyselena na pH ~ 3 studeným (0-5 °C) 0,5N HC1 a rychle extrahována ethylacetátem. Vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty byly spojeny, promýván solankou, sušeny nad bezvodým síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha pro získání 6,86 g (89,9%) požadovaného produktu ve formě světle žlutého viskózního

- 646 • · · · · · · • · · · · · ·· · oleje, který byl použit v následujícím čištění:

^XH NMR (δ, DMSO) 1,38 (s, 9H) , 3,60-3,70 (m, IH) , 4,45 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,3 J = 8,7 Hz a 9,0 Hz, 2H), 7,30-7,40 (m, IH) ;

MS (iontový spray) 314 (M+l).

Příprava 353 kroku bez dalšího (m, 2H), 4,15-4,25 Hz, IH ), 7,16 (t, 2H), 12,65 (br s,

Kyselina trifluoroctová (40 ml) byla přidána do míchaného roztoku 6,5 g (20,75 mmol) produktu Přípravy 352 v 40 ml dichlormethanu a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodin, potom byla koncentrována do sucha. Výsledný olejovité residuum bylo rozpuštěno v 30 ml deionizované vody, ochlazen v lázni ledu a vody, neutralizováno na pH ~ 7 a oddělený bílý precipitát byl filtrován. Precipitát byl promýván etherem (5 x 10 ml) pro odstranění žlutohnědé nečistoty a výsledný bílý precipitát byl sušen na konstantní hmotnost pro získání 2,45 g (55,4%) požadovaného produktu ve formě bílého prášku:

- 647 ^XH NMR (δ, DMSO)3,37 (dd, J = 3,4, 7,9 Hz, 1H) , 3,60 (dd, J = 7,9 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 3,4 Hz, 1H) , 4,47 (s, 2H) ,

7,15-7,25 (m, 2H), 7,35-7,48 (m, 2H), 7,65 (br s, 1H) ;

MS (iontový spray) 214 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro CH0H12FNO3: C, 56, 33; H, 5,67; N, 6,57. Nalezeno: C, 56,32; H, 5,66; N, 6,39.

Příprava 354

Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (6,18 g, 30 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu byl přidán do míchaného roztoku 6,1 g (30 mmol) Boc-a-methylalaninu a 4,14 g (36 mmol) Nhydroxysukcinimidu v 60 ml tetrahydrofuranu při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou a směs byla míchána při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu přes noc. Směs byla ochlazen na teplotu ~ 0 °C a filtrována přes celit. Precipitát byl promýván studeným (0-5 °C) tetrahydrofuranem. Filtrát byl koncentrován do sucha a čištěn mžikovou chromatografií (5% aceton/dichlormethan) pro získání 7,25 g (80,6%) požadovaného produktu ve formě bílého prášku:

^XH NMR (δ, DMSO) 1,39 (s, 9H) , 1,48 (s, 6H) , 2,78 (s, 4H) ,

7,57 (br s, ~ 0,5H);

- 648 • ·· · · ·· · ·· ·· ·· ··

MS (iontový spray) 301 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C13H20FN2O6: C, 51,99; H, 6,71; N, 9,33. Nalezeno: C, 52,70; H, 6,67; N, 9,30.

Příprava 355

Čtyřicet ml tetrahydrofuranu bylo přidáno do míchané suspenze 4,26 g (20 mmol) produktu Přípravy 353 v 100 ml IN hydrogenuhličitanu sodného a směs byla míchána po dobu 15 minut pro získání jemné suspenze. Čtyřicet ml vody bylo přidáno do reakční směsi pro rozpuštění suspenze a vytvoření čirého roztoku. Do tohoto míchaného roztoku byl při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou přidán roztok 5,71 g (19 mmol) produktu Přípravy 354 v 60 ml tetrahydrofuranu v průběhu 3 hodin a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 4 hodin. Výsledný kalný roztok byl zředěn 150 ml vody pro vytvoření čirého roztoku, který byl extrahován petroleum etherem ( 2 x 200 ml) . Vodná vrstva byla ochlazena na teplotu 0-5 °C, okyselena na pH ~ 3,0 studeným (0-5 °C) IN HCI (~ 100 ml) následovaným 0,5N HCI (~ 15 ml) a oddělený bílý precipitát byl rychle extrahován ethylacetátem (1 x 200 ml) . Vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným, dále • · • ·

- 649 okyselena na pH ~ 1 a rychle extrahována ethylacetátem (1 x 200 ml) . Ethylacetátová extrakty byly spojeny, promývány solankou, sušeny nad bezvodým síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha pro získání 7,03 g (92,9%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

¹H-NMR (δ, DMSO) 1,29 (s, 6H) , 1,33 (s, 9H) , 3,66 (dd, J = 4,0 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 4,3 Hz, 1H), 4,38-4,48 (m, 1H),

4,44 (s, 2H) , 7,00-7,20 (m, 3H) , 7,28-7,42 (m, 3H) , 12,8 (br s, ~ 0,5H);

MS (iontový spray) 399 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C19H27FN2O6: C, 57,28; H, 6,83; N, 7,03. Nalezeno: C, 57,05; H, 6,84; N, 6,87.

Příprava 356

7,0 g 5% paládia na uhlí (bezvodé) bylo přidáno pod dusíkovou atmosférou do roztoku 6,7 g (22 mmol) produktu Přípravy 3 z Příkladů, část 1 v 35 ml tetrahydrofuranu a výsledná suspenze byla hydrogenována za tlaku ~ 50 psi vodíku po dobu 2 hodin. Směs byla filtrována přes celit a katalyzátor byl promýván tetrahydrofuranem (15 x 25 ml) . Výsledný žlutohnědý filtrát (~ 300 ml) byl přidán do směsi 6,6 g (16,57 mmol) produktu Přípravy 355 a 2,97 g (22 mmol) • · • · • · · · · · · • · · · ···· ·

1-hydroxybenzotriazolu. Do tohoto míchaného hnědého roztoku bylo přidáno 3,7 g (18 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimid jako pevné látky v jedné dávce a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 20 hodin, potom byla koncentrována. Residuum bylo rozpuštěno v 150 ml ethylacetátu a filtrováno přes celit. Hnědý filtrát byl promýván IN hydrogenuhličitanem sodným, solankou, sušen nad bezvodým síranem sodným, filtrován a koncentrován do sucha pro získání 12,3 g surového produktu ve formě snědé pěny, která byla čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 3% methanol v dichlormethanu) pro získání 7,75 g (71,3%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (6, DMSO) 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,25-1,35 (m,

15H), 3,52-3,65 (m	, 1H)	, 3,66-3,72 (m, 1H) , 3,76 (s, 3H) ,
4,21 (q, J = 7,2,	2H) ,	4,42 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 4,53-4,62
(m, 1H) , 6,35 (d,	J =	3,4 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,05-7,30 (m,	5H) ,	7,32 (d, J = 8,7 Hz), 7,51 (s, 1H),
10,20 (br s, 1H);
MS (iontový spray)	656	(M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno	pro C33H42FN5O8:	c,	60,	45;	H, 6,46; N, 10,68
Nalezeno:	C, 61,35; H, 6,	57;	N,	10,	98.

Příprava 357 ^/νο^ΛΝ^>γ^Ν'']^/χο^ζχθ-ι ° cAn-^n

N o• · · * » * · » · · · ·

- 651 14 ml (14 mmol) 1M roztoku hydroxidu lithného bylo přidáno v jedné dávce do míchaného roztoku produktu Přípravy 356 (7,2 g, 11 mmol) v 51 ml dioxanu a 30 ml deionizované vody. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 20 minut a extrahována etherem (3 x 40 ml). Světle žlutě zabarvené etherové extrakty byly vyhozeny. Hnědá vodná vrstva (pH ~ 12) byla ochlazena v lázni ledu a vody a okyselena na pH ~ 4 studeným 0,5N HCl a oddělený světle hnědý precipitát rychle extrahován ethylacetátem (1 x 150 ml). Světle žlutě zabarvená vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným, dále okyselena na pH ~ 3 a extrahována ethylacetátem. Vodná vrstva byl vyhozena. Organické extrakty byly spojeny, promývány solankou, sušeny nad bezvodým síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha pro získání 6,9 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (δ, DMSO) 1,20-1, 45 (m. 15H) , 3, 50-3, 60 (m, IH) , 3,65-3, 72 (m, IH) , 3,76 (s, 3H) , 4,425 (d, J = 3 Hz, 2H) , 4,50-4,65 (m, IH), 6,205 (d, 1,9 Hz, IH) , 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05-7,32 (m, 5H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,51 (t, J = 1,9 Hz, IH), 10,20 (br s, IH), 13,48 (br s, IH) ;

MS (iontový spray) 628 (M+l), 629 (M+2);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H38FN5O8 0,5 H₂O: C, 58,31; H, 6,33; N,

10,99.

Nalezeno: C, 58,75; H, 6,26; N, 10,56.

• ·

- 652 Příprava 358

Do roztoku 7,0 g (11 mmol) N,N-dimethylformamidu bylo methylpiperidinu, 1,62 hydroxybenzotriazolu a

produktu Přípravy 357 v 130 ml
přidáno	1,42 ml	(12	mmol)	4-
g (12	mmol)	hydrátu	1-
2,37	g (11,5	mmol)

dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 38 hodin, potom filtrována, precipitát byl promýván ethylacetátem (2 x 20 ml) a filtrát byl koncentrován na rotační odparce. Výsledný hnědý sirup byl rozdělen mezi ethylacetát (200 ml) a 0,5N HC1 (100 ml) a vrstvy byly rychle odděleny. Organický extrakt byl promýván 100 ml jak nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, tak i solanky. Organické extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem sodným, filtrovány a koncentrovány pro získání 7 g surového produktu ve formě snědé pěny, který byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 3% methanol/ dichlormethan) pro získání 5,7 g (73%) požadovaného produktu ve formě světle hnědé pěny:

^XH NMR (δ, DMSO) 0,12-0,30 (m, 0,5 H), 0,75 (d, J = 6,4 Hz,

1,5 H) , 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 1,5 H) , 0,80-1,15 (m, 2H) , 1,20-1,40 (m, 15 H) , 1,45-1,67 (m, 2,5 H) , 2,55-2,75 (m,

- 653 1,5 H), 2,93-3,07 (m, 0,5 Η), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,75 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 3, 60-3, 85 (m, 1H) , 4,304.45 (m, 1H), 4,425 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 4,50-4,65 (m, 1H), 6,62 (d, J = 12 Hz, 1H) , 6,98 (t, J = 9,4 Hz, 2H) , 7,057.45 (m, 10H), 10,13 (br s, 1H);

MS (iontový spray) 709 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3₇H₄9FN₆O7: C, 62,70; H, 6,97; N, 11,86. Nalezeno: C, 62,44; H, 6,99; N, 11,89.

Příklady 203 a 204

Kyselina trifluoroctová (6 ml) byla přidána do roztoku produktu Přípravy 358 (3,88 g, 5,47 mmol) v 15 ml dichlormethanu a výsledný hnědý roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Směs byla vlita do 300 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem (1 x 150 ml) . Žlutohnědě zabarvená organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahována čerstvým ethylacetátem. Vodná vrstva byla vyhozena. Organické extrakty byly spojeny, promývány solankou, sušeny nad bezvodým síranem sodným, filtrovány a * ·

- 654 koncentrovány pro získání 3,2 g (96%) diastereomerické směsi požadovaného produktu ve formě světle hnědé pěny:

^XH NMR (δ, DMSO) konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 609 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H41FN6O5 0,5 H2O: C, 62,22; H, 6,85; N,

13,60.

Nalezeno: C, 62,14; H, 6,62; N, 13,62.

Tento materiál (3,0 g) byl čištěn vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (8 x 15 cm Prochrom kolona naplněná chirální fází Kromsil CHI-DMP, vymývaná směsí 3A alkoholu a dimethylethylaminu v heptanu) pro získání individuálních diastereomerů, které byly přeměněny na jejich odpovídající hydrochloridové soli jak je popsáno dále:

Příklad 203. (Isomer 1)

1,28 g (2,1 mmol) čistého volného aminu isomerů 1 (lot # CJ4-LFK-53B) bylo rozpuštěno v 21 ml IN HC1, zředěno 21 ml deionizované vody a výsledný roztok byl sušen vymrazováním pro získání 1,3 g (96%) požadovaného produktu ve formě světle hnědého prášku:

^XH NMR (δ, DMSO) 0,1-0,25 (m, 0,5 H) , 0,75 (d, J = 6,4 Hz,

1,5 H), 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 1,5 H) , 0,8-1,22 (m, 1,5 H) , 1,22-1,40 (m, 0,5 H) , 1, 40-1,75 (m, 8,5 H) , 2,55-2,75 (m,

1,5 H), 2,95-3,10 (m, 0,5 H), 3,60-3,75 (m, 3H), 3,76 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 4,25-4,45 (m, IH), 4,50 (s, 2H) , 4,65-4,75 (m, IH), 6,79 (d, J = 12,8 Hz, IH) , 6,95-7,45 (m, 9H) , 7,80-7,95 (m, IH) , 8,19 (br s, 3H, zaměnitelný s deuteriem), 8,52 (d, J = 6,8 Hz, 1 hodiny, zaměnitelný s * · · · *

- 655 deuteriem), 10,86 (br s, 1 hodiny, zaměnitelný s deuteriem); t_R = 7,40 minut;

MS (iontový spray) 610 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H₄₁FN6O5 2 HC1 0,5 H2O: C, 55, 73; H, 6,43; N, 12,19.

Nalezeno: C, 55,50; H, 6,33; N, 12,12.

Příklad 204. (Isomer 2)

1,1 g (1,8 mmol) čistého volného aminu isomeru 2 (lot # CJ4-LFK-53A) bylo rozpuštěno v 20 ml IN HC1, zředěno 20 ml deionizované vody a výsledný roztok byl sušen vymrazováním pro získání 1,1 g (95%) požadovaného produktu ve formě světle hnědého prášku:

^XH NMR (δ, DMSO) 0,05-0,25 (m, 0,5 Η) , 0,75 (d, J = 6,4 Hz,

1,5 Η), 0,89 (d, J = 6,0 Hz, 1,5 Η), 0,8-1,40 (m, 2H),

I, 40-1,70 (m, 8,5 Η), 2,55-2,75 (m, 1,5 Η) , 2,95-3,10 (m, 0,5 H), 3, 60-3, 75 (m, 3H), 3,77 (d, J = 3,0 Hz, 3H) , 4,304,45 (m, IH), 4,49 (s, 2H), 4,68-4,78 (m, IH), 6,87 (d, J= 13,6 Hz, IH), 6,98-7,18 (m, 4H), 7,25-7,45 (m, 5H), 8,058,20 (m, IH), 8,27 (br s, 3H, zaměnitelný s deuteriem),

8,57 (d, J = 6,8 Hz, 1 hodiny, zaměnitelný s deuteriem),

II, 04 (br s, 1 hodiny, zaměnitelný s deuteriem);

t_R = 9,43 minut;

MS (iontový spray) 610 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H41FN6O5 2 HC1 0,5 H2O: C, 55, 73; H, 6,43; N, 12,19.

Nalezeno: C, 55,33; H, 6,40; N, 12,02.

• ·

- 656 Příprava 359

Toto je Příprava 457 z Příkladů, část 2C.

Příprava 360

5,5 g 5% paládia na uhlí bylo přidáno pod dusíkovou atmosférou do roztoku 4,49 g (18 mmol) 4-nitropyrazolu v 30 ml tetrahydrofuranu a výsledná suspenze byla hydrogenována za tlaku ~ 50 psi vodíku po dobu 2 hodin. Směs byla filtrována přes celit a katalyzátor byl promýván tetrahydrofuranem (10 x 25 ml) . Výsledný žlutohnědý filtrát

300 ml) byl přidán do směsi 6,05 g (16 mmol) produktu Přípravy lj a 2,43 g (18 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu. Do tohoto míchaného hnědého roztoku bylo přidáno 3,5 g (17 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 21 hodin, potom koncentrována. Residuum bylo rozpuštěno v 150 ml ethylacetátu a filtrováno přes celit. Hnědý filtrát byl promýván postupně 100 ml 0,5N HCI, 100 ml IN hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušen nad bezvodým síranem sodným, filtrován a koncentrován do sucha pro získání 11,6 g surového produktu ve formě snědé • · • · · · • ·

- 657 pěny, který byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 3% methanol v dichlormethanu) pro získání 9,8 g (96%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

XH	NMR (6, DMSO) 1,15 (t, J =	= 7,1, 6	,8	Hz, 3H), 1,	20-1	,40
(m,	15H), 1,45-1,90 (m, 4H) ,	2,45-2,	65	(m, 2H) , 3	,77	(s,
3H)	, 4,10-4,28 (m, 3H), 6,30	(s, 1H),	6,	98 (d, J =	9,0	Hz,
2H)	, 7,10-7,30 (m, 6H), 7,36	(d, J =	8,7	Hz, 2H), 7	,54	(d,
J =	-- 5,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J	= 0,75	Hz,	1H), 7,82	(be	s,

1H), 9,70 (br s, 1H);

MS (iontový spray) 636 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H45N5O7: C, 64,23; H, 7,13; N, 11,02. Nalezeno: C, 64,50; H, 7,25; N, 11,06.

Příprava 361

16,5 ml (16,5 mmol) IM roztoku hydroxidu lithného byl přidán v jedné dávce do míchaného roztoku produktu Přípravy 360 (8,3 g, 13 mmol) v 60 ml dioxanu a 35 ml deionizované vody. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 20 minut a extrahována etherem (3 x 40 ml). Světle žlutě zabarvené etherové extrakty byly vyhozeny. Hnědá vodná vrstva (pH ~ 12) byla ochlazena v lázni ledu a vody a okyselena na pH ~ 4 studeným 0,5N HC1 a oddělený světle hnědý precipitát rychle extrahován ethylacetátem (1 x 200 ml). Světle žlutě zbarvená vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným, dále • ·

- 658 okyselena na pH ~ 1-2 a extrahována ethylacetátem. Vodná vrstva byl vyhozena. Organické extrakty byly spojeny, promývány solankou, sušeny nad bezvodým síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha pro získání 7,9 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny:

^XH NMR (δ, DMSO/D₂O) 1,25-1,35 (m, 15H) , 1, 40-1,85 (m, 4H) , 2,45-2,60 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 4,12-4,27 (m, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 6, 97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,10-7,18 (m, 3H) , 7,207,30 (m, 2H) , 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,80 (br s, 1 hodiny, zaměnitelný s deuteriem), 9,70 (br s, 1 hodiny, zaměnitelný s deuteriem), 13,30 (br s, 1 hodiny, zaměnitelný s deuteriem);

MS (iontový spray) 608 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3₂H₄iN₅O7: C, 63,25; H, 6,80; N, 11,52. Nalezeno: C, 63,18; H, 6,98; N, 10,64.

Příprava 362

Do roztoku 6,08 g (10 mmol) N,N-dimethylformamidu bylo pyrrolidinu, 1,62 g hydroxybenzotriazolu a produkt Přípravy 361 v 100 ml přidáno 1,25 ml (15 mmol) (12 mmol) hydrátu 12,27 g (11 mmo1)

- 659 dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 46 hodin, potom koncentrována. Výsledný hnědý sirup byl rozpuštěn v ethylacetátu (150 ml) a filtrován. Filtrát byl promýván postupně 0,5N HCl (2 x 25 ml) , nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 25 ml) a solankou (1 x 30 ml) . Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným, filtrována a koncentrována do sucha pro získání 5,96 g surového produktu ve formě bělavé pěny, který byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 3% methanol/ dichlormethan) pro získání 5,7 g (80,6%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR (δ, DMSO) 1,20-1,40 (m, 15H) , 1,45-1, 95 (m, 8H) ,

2,45-2, 60 (m, 2H) , 2,98-3,10 (m, 1H) , 3,25-3, 43 (m, 2H) , 3, 45-3, 60 (m, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 4,15-4,30 (m, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,10-7,30 (m, 6H, 1H zaměnitelný s deuteriem), 7,34 ( dd, J - 8,7, 1,9 Hz, 2H) ,

7,50 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,707,90 (m, 1 hodiny, zaměnitelný s deuteriem), 9,66 (m, 1 hodiny, zaměnitelný s deuteriem);

MS (iontový spray) 662 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₆H48N₆O₆: C, 65,43; H, 7,32; N, 12,72. Nalezeno: C, 65,14; H, 7,09; N, 12,91.

• · « · · · • · · «

- 660 Příklad 205

Kyselina trifluoroctové (7 ml) byla přidána do roztoku produktu Přípravy 363 (4,05 g, 6,13 mmol) v 18 ml dichlormethanu a výsledný čirý hnědý roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Směs byla vlita do 300 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahován ethylacetátem (1 x 150 ml) . Žlutohnědě zabarvená organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahován čerstvým ethylacetátem. Vodná vrstva byl vyhozena. Organické extrakty byly spojeny, promývány solankou, sušeny nad bezvodým síranem sodným, filtrovány a koncentrovány pro získání 3,48 g (99%) diastereomerické směsi požadovaného produktu (volná báze) ve formě bílé pěny:

¹H NMR (δ, DMSO) 1,15-1,25 (m, 6H) , 1,45-1, 95 (m, 8H) ,

2,45-2,60	(m,	2H), 2,97-3,07 (m,	IH) , 3,25-	3,45 (m,	2H) ,
3,47-3,60	(m,	IH) , 3,77 (s, 3H) ,	4,27-4,37	(m, IH) ,	6,36
(s, IH),	6, 98	(d, J = 8,7 Hz, 2H),	7,10-7,18	(m, 3H),	7,20-
7,30 (m,	2H) ,	7,35 (d, J = 8,7 Hz	, 2H), 7,42	(s, IH),	7,65
(s, IH),	8,10	(br s, 1 hodiny,	zaměnitelný	s deuteriem),

10,10 (s, 1 hodiny, zaměnitelný s deuteriem); MS (iontový spray) 562 (M+l);

- 661 • ·

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃iH₄oN₆04 0,5 H2O: C, 65,35; H, 7,25; N, 14,75.

Nalezeno: C, 65,39; H, 7,27; N, 14,12.

Příklad 206 mg (0,146 mmol) produktu Příklad 205 bylo rozpuštěno v 2 ml IN HCI a zředěno 2 ml deionizované vody a výsledný lehce kalný roztok byl sušen vymrazováním pro získání 89,5 mg (97%) požadovaného produktu ve formě bělavé krystalické pevné látky:

^ΧΗ NMR (δ, DMSO) konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 562 (Volná báze) (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃iH₄₀N₆O₄ H2O: C, 57,14; H, 6,50; N, 12,90.

Nalezeno: C, 57,35; H, 6,77; N, 12,89.

- 662 Příprava 363

Do roztoku ftalidu (6,0 g, 44,8 mmol) v ethanolu (150 ml) byl přidán pyrrolidin (15,0 ml, 180 mmol) a směs byla míchána po dobu 48 hodin při teplotě okolí. Směs byla potom koncentrována a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát) pro získání 8,50 g (92 %) požadovaného produktu ve formě oleje.

ESMS: (M+l)⁺ 206,2.

^XH NMR (DMSO-dg) ( 7,53-7,45 (m, 1H) , 7,42-7,33 (m, 1H) ,

7,31-7,25 (m, 1H) , 7,23-7,17 (m, 1H), 5,11 (t, J = 5,65 Hz, 1H) , 4,44 (d, J = 5,65 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 3,09 (t,J = 6,78 Hz, 2H) , 1,92 (m, 4H) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₂Hi₅NO₂, 0 . lEtOAc : C, 69,57; H, 7,44; N,

6,54.

Nalezeno: C, 69,67; H, 7,41; N, 6,54.

• ·

- 663 -

Příprava 364

Sloučenina z Přípravy 363 (2,05 g, 10,0 mmol) byla spojena s 4-nitroimidazolem (1,13 g, 10,0 mmol) a trifenylfosfinem (2,62 g, 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml) a směs byla ochlazen v ledové lázni. Diethylazodikarboxylát (2,00 ml, 13,0 mmol) byl potom přidán stříkačkou a směs byla míchána přes noc zahřívajíce se na teplotu okolí. Směs byla koncentrována a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát) pro získání 1,16 g požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky:

ESMS: (M+l)⁺ 301,2;

^XH NMR byla konsistentní s produktem.

- 664 Příprava 365

Produkt Přípravy 364 (0,50 g, 1,7 mmol) byl přidán do směsi 10% paládium/uhlík (0,20 g) a paládium/saze (0,05 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) a směs byla třepána pod vodíkovou atmosférou (40 psi) v Parrově přístroji. Po ukončení redukce byla reakční směs filtrována přes celit a filtrát okamžitě spojen s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (0,344 g,

1,7 mmol), monohydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (0,225 g,

1,7 mmol) a produktem Přípravy ld, (0,633 g, 1,7 mmol). Po ukončení míchání přes noc při teplotě okolí byla směs koncentrována a výsledné residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a filtrována. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) což poskytlo 0,68 g (64 %) produktu ve formě bílé pevné látky.

ESMS: (M+l)⁺ 633,2, 634,2.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H44N6O6.: C, 64,54; H, 7,01; N, 13,28. Nalezeno: C, 64,78; H, 7,21; N, 13,31.

- 665 Příklad 207

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 365 (0,58 g, 0,92 mmol) míchané v dichlormethanu (20 ml) při teplotě okolí byla přidána kyselina trifluoroctová (5 ml). Po ukončení míchání po dobu 1,5 hodin residuum bylo hydrogenuhličitanu byla reakční směs koncentrována a zpracováno přebytkem vodného sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem a chloroformem. Extrakty byly koncentrovány a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) pro získání 0,40 g produktu.

ESMS: (M+l)⁺ 533,3, 534,0.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza pro C29H₃₆N₆O4:

Vypočteno: O,23CHC1₃: C, 62,68; H, 6,52; N, 15,00.

Nalezeno: C, 62,84; H, 6,56; N, 14,62.

« ·

- 666 Příprava 366

Do roztoku ftalidu (2,10 g, 15,7 mmol) v ethanolu (50 ml) byl přidán dimethylamin (40 % vodný, 5,0 ml, 40 mmol) a směs byla míchána po dobu 72 hodin při teplotě okolí. Směs byla potom koncentrována a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát) pro získání 1,46 g (52 %) požadovaného produktu ve formě oleje.

ESMS: (M+l)⁺ 180,1.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

9

- 667 Do sloučeniny rozpuštěna v triethylaminu

z Přípravy 366 (1,40 g, 9,0 mmol) byla dichlormethanu (25 ml) následovaná adicí (1,25 ml, 9,0 mmol). Potom byl přidán po kapkách stříkačkou methansulfonylchlorid (0,70 ml, 9,0 mmol) a výsledná směs byla míchána po 0,5 hodiny při teplotě okolí. Směs byla potom koncentrována a residuum bylo spojeno s uhličitanem draselným (1,24 g, 18,0 mmol) a

4-nitroimidazolem (1,02 g, 9,0 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) a tato směs byla míchána přes noc při teplotě okolí. Směs byla koncentrována a kombinována s vodou následovanou extrakcí ethylacetátem. Koncentrace spojených extraktů zanechala surový produkt, který byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) pro získání 0,40 g (15%) požadovaného produktu:

ESMS: (M+l)⁺ 275,3.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ( 8,33 (d, J = 1,51 Hz, IH) ,

7,85(d, J= 1,51 Hz, IH) , 7,50-7,37 (m, 3H) , 7,35-7,28 (m, IH), 5,24 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).

·» *» • * · · t · · ·

- 668 Elementární analýza pro C13H14N4O3: C, 56, 92; H, 5,14; N, 20,43.

Nalezeno: C, 57,17; H, 5,16; N, 20,40.

Příprava 368

Produkt Přípravy 367 (1,70 g, 6,2 mmol) byl přidán do směsi 10% paládium/uhlík (1,2 g) a paládium/saze (0,5 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) a směs byla třepána pod vodíkovou atmosférou (38 psi) v Parrově přístroji. Po ukončení redukce byla reakční směs filtrována přes celit a filtrát okamžitě spojen s 1, 3-dicyklohexylkarbodiimidem (1,28 g,

6,2 mmol), monohydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (0,840 g,

6,2 mmol) a Produktem Přípravy lj, (2,35 g, 6,2 mmol). Po ukončení míchání přes noc při teplotě okolí byla směs koncentrována a výsledné residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a filtrováno. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) což poskytlo 3,35 g (88 %) produktu ve formě bílé pěny.

ESMS: (M+l)⁺ 605,4, 606,5.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

- 669 Příklad 208

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 368 (3,30 g, 5,5 mmol) míchaného v dichlormethanu (40 ml) při teplotě okolí byla přidána kyselina trifluoroctové (10 ml) . Po ukončení míchání po dobu 2,5 hodin byla reakční směs koncentrována a residuum bylo zpracováno přebytkem vodného hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem a spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) pro získání

1,10 g produktu ve formě bělavé pevné látky:

ESMS: (M+l)⁺ 505,2, 506,4.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro CssHseNgCb ‘ O,1CHC1₃: C, 65, 34;H, 7,04; N,

16,27.

Nalezeno: C, 65,67; H, 7,08; N, 15,94.

• · • · · ·

- 670 Příprava 369

Methyl-3-brommethylbenzoát (6,08 g, 26,5 mmol) byl spojen s 4-nitroimidazolem (3,00 g, 26,5 mmol) a uhličitanem draselným (9,04g, 26,5 mmol) v dimethylformamidu (75 ml) a směs byla míchána přes noc při teplotě okolí. Směs byla potom koncentrována a residuum vyjmuto ve vodě a extrahován chloroformem. Spojené -extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány, co zanechalo residuum, které bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) pro získání 5,77 g (83 %) produktu ve formě bělavé pevné látky.

ESMS: (M+l)⁺ 262,2;

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ( 8,54 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) ,

8,02 (d, 1H) , 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 5,41 (s, 2H) 3,87 (s, 3H) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro: C12H11N3O4 ' O,15CHC1₃: C, 65,54; H, 7,33; N, 13,90.

Nalezeno: C, 65,41; H, 7,37; N, 13,48.

• · • ·

- 671 Příprava 370

Do roztoku Přípravy 369 (4,00 g, 15,3 mmol) v ethanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán hydroxid sodný (50 ml 2 N vodný roztok) a směs byla míchána při teplotě okolí dokud hydrolýza nebyla ukončena. Vodná směs byla okyselena na pH 2,0 vodnou kyselinou chlorovodíkovou a organické látky byly extrahovány ethylacetátem. Koncentrace zanechala surovou kyselinu, která byla spojena s 1,3dicyklohexylkarbodiimidem (3,15 g, 15,3 mmol), monohydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (2,06 g, 15,3 mmol) a dimethylaminem (40 % vodný, 1,75 ml, 14,0 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml) a směs byla míchána přes noc při teplotě okolí. Směs byla koncentrována a výsledné residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a filtrováno. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) což poskytlo 2,50 g (60 %) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky.

ESMS: (M+l)⁺ 275,3;

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ( 8,54 (d, J = 1,25 Hz, 1H) , 8,3 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 7,50-7,32 (m, 4H), 5,34 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,87 (s, 3H).

- 672 • · ·

Elementární analýza:

Vypočteno pro: C₁₂HnN₃O4: C, 56, 93; H, 5,14; N, 20,43. Nalezeno: C, 57,21; H, 5,34; N, 20,36.

Příprava 371

Produkt Přípravy 370 (1,0 g, 4,0 mmol) byl přidán do směsi 10% paládium/uhlík (0,80 g) a paládium/saze (0,30 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) a směs byla třepána pod vodíkovou atmosférou (39 psi) v Parrově přístroji. Po ukončení redukce byla reakční směs filtrována přes celit a filtrát byl okamžitě spojen s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (0,824 g, 4,0 mmol), monohydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (0,540 g, 4,0 mmol) a Produktem Přípravy lj, (1,51 g, 4,0 mmol). Po ukončení míchání přes noc při teplotě okolí byla směs koncentrována a výsledné residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a filtrováno. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografii (silikagel, chloroform/methanol), což poskytlo 2,05 g (84 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

ESMS: (M+l)⁺ 605,4, 606,5.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

• · • ·

- 673 Vypočteno pro C33H44N6O5: C, 65, 54; H, 7,33; N, 13,90. Nalezeno: C, 65,41; H, 7,37; N, 12,73.

Příklad 209

371	(2,00 g,	3, 3	mmol)
při	teplotě	okolí	byla
(10	ml). Po ukončení

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 371 míchané v dichlormethanu (30 ml) přidána kyselina trifluoroctová míchání po dobu 2 hodin byla reakční směs koncentrována a residuum bylo zpracováno přebytkem vodného hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem a spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) pro získání čisté volné báze. Tento materiál byl rozpuštěn v minimálním množství ethylacetátu/methanolu a zpracován diethyletherem nasyceným kyselinou chlorovodíkovou. Koncentrace zanechala polotuhou látku, který byla vyjmuta v chloroformu, koncentrována a sušena pro získání 0,765 g pevné látky.

ESMS: (M+l)⁺ 505,2, 506,4.

’ή NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza pro C28H4iN₆O₃ 'ICHCI3:

světle žluté • · • ·

- 674

Vypočteno: C, 49,98; H, 5,64; N, 12,06. Nalezeno: C, 49,51; H, 6,14; N, 11,67.

Příprava 372

Triethylfosfonoacetát (13,44 g, 60 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (100 ml) a směs byla ochlazena, pod o

dusíkovou atmosférou, na teplotu -50 C v lázni suchého ledu a acetonu. Potom bylo přidáno stříkačkou nbutyllithium (37,5 ml, 1,6 M v hexanech, 60 mmol) a směs o

byla míchána při teplotě -40 až -50 C po dobu 20 minut, před adicí o-tolualdehydu (6,0 g, 50 mmol). Po ukončení míchání po dobu 3 hodin a zahřívajíce se na teplotu 10 C byla reakce zastavena vodou a produkt byl extrahován ethylacetátem. Spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány což poskytlo olej, který byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát) na čistých 9,25 g (97 %) požadovaného produktu.

FDMS: (M+) 190,1.

^XH NMR (DMSO-d₆) ( 7,88 (d, J = 15,83 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,35-7,15 (m, 3H), 6,50 (d, J = 15,83 Hz,

1H), 4,19 (q, J = 7,16 Hz, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 1,26 (t, J = 7,16 Hz, 3H).

Elementární analýza pro C12H14O2 ‘0,lEtOAc:

Vypočteno: C, 74,82; H, 7,49.

Nalezeno: C, 74,65; H, 7,75.

- 675 Příprava 373

Produkt z Přípravy 372 (3,00 g, 15,8 mmol) byl rozpuštěn v tetrachlormetanu (50 ml) a N-bromsukcinimidu (2,82 g, 15,8 mmol) a byl přidán 2,2'-azobisisobutyronitril (kat. 50 mg). Tato směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 7 hodin a poté směs byla ochlazena a filtrována. Filtrát byl koncentrován a přidán spolu s uhličitanem draselným (4,40 g, 31,9 mmol) a 4-nitroimidazolem (1,78 g, 15,8 mmol) v dimethylformamidu (75 ml) . Po ukončení míchání po dobu 72 hodin byla směs koncentrována byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly koncentrovány a výsledné residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (chloroform/methanol) pro získání 2,60 g (55%) produktu ve formě oleje.

ESMS: (M+l)⁺ 302,3.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ( 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 15,6 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,84-7,70 (m, 1H), 7,50-7,38 (m, 2H) , 7,19-7,12 (m, 1H), 6,54 (d, J =

15,6 Hz, 1H) , 5,59 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,27 (t, J = 7,0 Hz,3H).

Elementární analýza:

- 676 Vypočteno pro C15H15N3O4: C, 55,31; H, 4,64; N, 12,69. Nalezeno: C, 55,37; H, 4,75; N, 12,80.

Příprava 374

Do roztoku Přípravy 373 (2,50 g, 8,3 mmol) v ethanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán hydroxid sodný (30 ml 2 N vodný roztok) a směs byla míchána při teplotě okolí dokud hydrolýza nebyla ukončena. Vodná směs byla okyselena na pH 1,8 vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Koncentrace zanechala 2,20 g kyseliny ve formě snědé pevné látky.

ESMS: (M+l)⁺ 264,2.

^XH NMR(300 MHz, DMSO-cř₆) ( 12,58 (bs, 1H) , 8,32 (s, 1H) ,

7,90 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,50-7,37 (m, 2H), 7,17-7,10 (m, 1H), 6,44 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H).

Kyselina (2,00 g, 7,3 mmol) byla spojena s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (1,51 g, 7,3 mmol), monohydrátem 1hydroxybenzotriazolu (0,98 g, 7,3 mmol) a dimethylaminem • ·

- 677 (40 % vodný, 1,00 ml, 8,0 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) a směs byla míchána přes noc při teplotě okolí. Směs byla koncentrována a výsledné residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol), což poskytlo 1,78 g (81 %) požadovaného amidu.

ESMS: (M+l)⁺ 301,2, 302,3.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C15H16N4O3: C, 59, 99; H, 5,37; N, 18,66. Nalezeno: C, 59,79; H, 5,34; N, 18,51.

Příprava 375

Produkt Přípravy 374 (1,20 g, 4,0 mmol) byl přidán do směsi 10% paládium/uhlík (0,95 g) a paládium/saze (0,25 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) a směs byla třepána pod vodíkovou atmosférou (38 psi) v Parrově přístroji. Po ukončení redukce byla reakční směs filtrována přes celit a filtrát byl okamžitě spojen s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (0,824 g, 4,0 mmol), monohydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (0,540 g, 4,0 mmol) a Produktem Přípravy lj, (1,51 g, 4,0 mmol). Po ukončení míchání přes noc při teplotě okolí byla směs koncentrována a výsledné residuum suspendováno v

- 678 ethylacetátu a filtrováno. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol), což poskytlo 1,75 g (69 %) produktu ve formě žluté pevné látky.

ESMS: (M+l)⁺ 633,5, 634,5.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C35H48N6O5 ' 0,2CHCl3: C, 64,38; H, 7,40; N, 12,80.

Nalezeno: C, 64,41; H, 7,63; N, 12,14.

Příklad 210

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 375 (1, 6 g, 2,5 mmol) míchané v dichlormethanu (20 ml) při teplotě okolí byla přidána kyselina trifluoroctová (5 ml). Po ukončení míchání po dobu 1 hodin byla reakční směs koncentrována a residuum bylo zpracováno přebytkem vodného hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem a spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel,

- 679 dichlormethan/methanol) pro získání volné báze. Tato sloučenina byla rozpuštěna v minimálním množství ethylacetátu a byl přidán přebytek etheru nasyceného kyselinou chlorovodíkovou. Koncentrace a sušení dalo čistých 0,53 g hydrochloridové soli ve formě bílé pevné látky.

ESMS: (M+l)⁺ 533,2, 534,3.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza pro C30H39N6O3 ’3hcl:

Vypočteno: C, 59,99; H, 5,37; N, 18,66.

Nalezeno: C, 59,79; H, 5,34; N, 18,51.

Příprava 376

Do

24,4 mmol) v dichlormethanu (55 ml) byl přidán triethylamin (17 ml, 122 mmol) a-dimethylaminopyridin (kat. 50 mg) a směs byla ochlazena na teplotu 0 C pod dusíkovou atmosférou. Potom byl přidán po kapkách stříkačkou methansulfonylchlorid (9,4 ml, 122 mmol) a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin zahřívajíce se na teplotu okolí. Směs byla koncentrována ve vakuu a residuum bylo vyjmuto v dimethylformamidu (100 ml) a byl přidán pevný uhličitan draselný (20 g, 146 mmol) • · • ·

- 680 spolu s 4-nitro-imidazolem (2,75 g, 24,3 mmol). Tato směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 90 hodin a poté směs byla koncentrována a residuum bylo vyjmuto ve vodě a produkt byl extrahován ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány vodou a sušeny nad síranem sodným. Koncentrace zanechala polotuhou látku, který byla rozetřena v chloroformu a filtrována pro získání požadovaného bissulfonamidu (3,5 g, 38%) ve formě bílé pevné látky.

ESMS: (M+l)⁺ 375,2.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ( 8,51 (d, J = 1,13 Hz, IH) , 8,02 (d, J = 1,13 Hz, IH), 7,65-7,45 (m, 4H), 5,36 (s, 2H) 3,54 (s, 6H) .

Příprava 377

Do roztoku Přípravy 376 (0,75 g, 2,0 mmol) v ethanolu (3 ml) a tetrahydrofuranu (3 ml) byl přidán hydroxid sodný (10 ml 2 N vodný roztok) a směs byla míchána při teplotě okolí dokud hydrolýza nebyla ukončena. Vodná směs byla okyselena na pH 3,5 vodnou kyselinou chlorovodíkovou a organické látky byly extrahovány ethylacetátem. Koncentrace zanechala residuum, které bylo čištěno mžikovou chromatografii (silikagel,chloroform/methanol), což poskytlo 0,41 g (69 %) čistého produktu ve formě žluté pevné látky.

• · • · • · · · • · · * • ·

- 681 ESMS: (M+l)⁺ 297,4;

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ( 9,81 (s, 1H) , 8,47 (d, J = 1,51 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,40-7,30(m, 1H), 7,207,00 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 3,00 (s, 3H).

Elementární analýza:

Vypočteno pro C11H12N4O4S: C, 44,59; H, 4,08; N, 18,91. Nalezeno: C, 44,12; H, 4,28; N, 18,90.

Příprava 378

Produkt Přípravy 377 (0,55 g, 1,86 mmol) byl přidán do směsi 10% paládium/uhlík (0,40 g) a paládium/saze (0,15 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) a směs byla třepána pod vodíkovou atmosférou (40 psi) v Parrově přístroji. Po ukončení redukce byla reakční směs filtrována přes celit a filtrát byl okamžitě spojen s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (0,384 g, 1,86 mmol), monohydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (0,251 g, 1,86 mmol), Produktem Přípravy 1j, (0,70 g, 1,85 mmol) a dalším tetrahydrofuranem (30 ml) . Po ukončení míchání přes noc při teplotě okolí byla směs koncentrována a výsledné residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a

- 682 filtrováno. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol), což poskytlo 0,66 g (57 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

ESMS: (M+l)⁺ 627,4, 628,5.

¹H NMR je konsistentní s produktem.

Příklad 211

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 379(0,60 g, 0,96 mmol) míchané v dichlormethanu (25 ml) při teplotě okolí byla přidána kyselina trifluoroctové (5 ml). Po ukončení míchání po dobu 2 hodin byla reakční směs koncentrován a residuum zpracován přebytek vodného hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem a spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) pro získání 0,25 g požadovaného čistého produktu ve formě bílé pevné látky.

ESMS: (M+l)⁺ 527,2, 528,3.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza pro C26H34N6O4S:

• ·

683

Vypočteno: C, 59,30; H, 6,51; N, 15,96, Nalezeno: C, 59,13; H, 6,65; N, 15,66.

Příprava 380

filtrováno. čištěno

Produkt Přípravy 377 (0,60 g, 2,03 mmol) byl přidán do směsi 10% paládium/uhlík (0,50 g) a paládium/saze (0,10 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) a směs byla třepána pod vodíkovou atmosférou (39 psi) v Parrově přístroji. Po ukončení redukce byla reakční směs filtrována přes celit a filtrát byl okamžitě spojen s 1,3 dicyklohexylkarbodiimidem (0,418 g, 2,03 mmol), monohydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (0,274 g, 2,03 mmol), Produktem Přípravy ld, (0,77 g, 2,03 mmol) a dalším tetrahydrofuranem (40 ml) . Po ukončení míchání přes noc při teplotě okolí byla směs koncentrována a výsledné residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a koncentrován 5 chromatografií chloroform/methanol), což poskytlo 0,28 g (22 %) požadovaného produktu ve formě světle nahnědlé pevné látky. ¹H NMR je konsistentní s produktem.

Filtrát byl mžikovou residuum bylo (silikagel, • ft

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 380 (0,28 g, 0,44 mmol) míchané v dichlormethanu (10 ml) při teplotě okolí byla přidána kyselina trifluoroctové (2,5 ml). Po ukončení míchání po dobu 2,5 hodin byla reakční směs koncentrována a residuum bylo zpracováno přebytkem vodného hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem a spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) pro získání 45 mg požadovaného produktu ve formě bělavé pevné látky. ESMS: (M+l)⁺ 529,2.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza pro C25H32N6O5S. 2H2O:

Vypočteno: C, 53,18; H, 6,43; N, 14,88.

Nalezeno: C, 53,40; H, 6,30; N, 13,53.

• ·

- 685 Příprava 381

Do roztoku 3-isochromanonu (3,00 g, 20,0 mmol) v ethanolu (40 ml) byl přidán dimethylamin (40 % vodný, 3,0 ml, 24 mmol) a směs byla míchána po dobu 72 hodin při teplotě okolí. Směs byla potom koncentrována a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) pro získání 3,16 g (81 %) požadovaného produktu ve formě oleje.

ESMS: (M+l)⁺ 194,3.

^XH NMR (DMSO-d₆) ( 7,40-7,34 (m, 1H) , 7,25-7,13 (m, 2H) , 7,09-7,03 (m, 2H), 5,04 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,85 (s, 3H) .

- 686 Příprava 382

Sloučenina z Přípravy 381 rozpuštěna v dichlormethanu (2,00 g, (40 ml) a

10,4 mmol) byla následovala adice triethylaminu (1,74 ml, 12,5 mmol). Potom byl přidán po kapkách stříkačkou methansulfonylchlorid (0,96 ml, 12,5 mmol) a výsledná směs byla míchána po dobu 2,5 hodin při teplotě okolí. Směs byla potom koncentrována a residuum bylo spojeno s uhličitanem draselným (2,85 g, 20,6 mmol) a 4-nitroimidazolem (1,17 g, 10,4 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) a tato směs byla míchána přes noc při teplotě okolí. Směs byla koncentrována s vodou následovanou extrakcí ethylacetátem. Koncentrace spojených extraktů zanechala surový produkt, který byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) pro získání

0,88 g požadovaného produktu ESMS: (M+l)⁺ 289,1.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ( 7,30-7,05 (m, 4H) , 5,27 (s,

ve formě světlé	pevné	látky.
8,32	(s, IH),	7,88	(s, IH)
2H) ,	3,85 (s,	2H) ,	3,06 (s

3H), 2,82 (s, 3H). Elementární analýza:

* 0

- 687 »« 00 »0 ·0 0 0 0 »400 • *004 · 0 · 0 • 0 000» 0000 000 0 00 0« 00 00

Vypočteno pro C14H16N4O3 O,05CHCl3: Vypočteno: C, 57,35; H, 5,50; N, 19,04. Nalezeno: C, 57,10; H, 5,53; N, 18,80.

Příprava 383

Produkt Přípravy 382 (0,75 g, 2,6 mmol) byl přidán do směsi 10% paládium/uhlík (0,60 g) a paládium/saze (0,15 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) a směs byla třepána pod vodíkovou atmosférou (37 psi) v Parrově přístroji. Po ukončení redukce byla reakční směs filtrována přes celit a filtrát byl okamžitě spojen s 1,3 dicyklohexylkarbodiimidem (0,537 g, 2,6 mmol), monohydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (0,351 g,

2,6 mmol) a Produktem Přípravy lj, (0,983 g, 2,6 mmol). Po ukončení míchání přes noc při teplotě okolí byla směs koncentrována a výsledné residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a filtrováno. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol), což poskytlo 0,87 g (84 %) produktu ve formě snědé pěny.

9 • 9 t · 9

9 > 9 · «

- 688 «99 * * » • 9 9 99

ESMS: (M+l)⁺ 619,7, 620,8.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Příklad 213

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 383 (0,80 g, 1,3 mmol) míchané v dichlormethanu (15 ml) při teplotě okolí byla přidána kyselina trifluoroctová (3 ml). Po ukončení míchání po dobu 1 hodin byla reakční směs koncentrována a residuum bylo zpracováno přebytkem vodného hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem a spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol) pro získání 0,14 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

ESMS: (M+l)⁺ 519,3, 520,4.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C29H38N6O3 ' 0,2CHCl₃: C, 65,48; H, 7,23; N,

15,69.

Nalezeno: C, 65,06; H, 7,29; N, 15,62.

- 689 9 9 ♦ * 9« 99 99

9· 9 · * * 9 · · 9

9 9 9 9 ·99 4 <* ·» 9

999999 « 999 * » 9 • 9 «999 9 · 0 9 • 9 9 9 »9 »9 #9 49

Příprava 384

Do roztoku kyseliny 5-fluor-2-methylbenzoové (9,00 g, 58,4 mmol) v methanolu (200 ml) byl přidán monohydrát kyseliny tosové (kat. 0,50 g) a směs byla zahřívána přes noc na teplotu zpětného toku. Směs byla potom koncentrována a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografii (silikagel, chloroform/ methanol) pro získání 5,80 g požadovaného esteru ve formě oleje.

ESMS: (M+l)⁺ 167,9;

^XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) ( 7,56 (dd, J = 9,4 a 2,6 Hz,

IH), 7,40-7,33 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).

Příprava 385

O • · · ·

690

Produkt z Přípravy 384 (5,30 g, 31,5 mmol) byl rozpuštěn v tetrachlormetanu (75 ml) a byly přidány N-bromsukcinimid (5,60 g, 31,5 mmol) a 2,2'-azabisisobuytronitril (kat. 70 mg) . Tato směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin a poté byla směs ochlazena a filtrována. Filtrát byl koncentrován a přidán spolu s uhličitanem draselným (5,00 g, 36,2 mmol) a 4-nitroimidazolem (3,56 g, 31,5 mmol) v dimethylformamidu (50 ml). Po ukončení míchání přes noc při teplotě okolí byla směs koncentrována byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly koncentrovány a výsledné residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (chloroform/methanol) pro získání 6,25 g produktu ve formě bílé pevné látky.

ESMS: (M+l)⁺ 280,1.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-c/g) ( 8,36 (d, J = 1,51 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,42 a 2,64 Hz, 1H) , 7,57-7,45 (m, 1H) , 7,35-7,25 (m, 1H) , 5,60 (s, 2H) , 3,87 (s, 3H).

Elementární analýza:

Vypočteno pro C12H10N3O4F: C, 51,62; H, 3,61; N, 15,05. Nalezeno: C, 52,19; H, 3,75; N, 14,87.

Příprava 386

N

O • · ·

- 691 Do roztoku Přípravy 385 (3,25 g, 11,6 mmol) v ethanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán hydroxid sodný (25 ml 2 N vodný roztok) a směs byla míchána při teplotě okolí dokud hydrolýza nebyla ukončena. Vodná směs byla okyselena na pH 2,5 vodnou kyselinou chlorovodíkovou a organické látky byly extrahovány ethylacetátem. Koncentrace zanechala surovou kyselinu ve formě pevné látky. Kyselina (2,30 g,

8,7 mmol) byla spojena s 1,3-dicyklo-hexylkarbodiimidem (1,79 g, 8,7 mmol), monohydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (1,17 g, 8,7 mmol), a dimethylaminem (40 % vodný, 2,00 ml, 40,0 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) a směs byla míchána přes noc při teplotě okolí. Směs byla koncentrována a výsledné residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a filtrováno. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) čímž bylo umožněno získání požadovaného amidu, 1,85 g.

ESMS: (M+l)⁺ 293,1.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-cř₆) ( 8,32 (d, J = 1,51 Hz, IH) , 7,84 (d, J= 1,51 Hz, IH), 7,55-7,45 (m, IH) , 7,35-7,20 (m, 2H) , 5,21 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).

• ·

Produkt Přípravy 386 (0,60 g, 2,0 mmol) byl přidán do směsi 10% paládium/uhlík (0,50 g) a paládium/saze (0,10 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) a směs byla třepána pod vodíkovou atmosférou (38 psi) v Parrově přístroji. Po ukončení redukce byla reakční směs filtrována přes celit a filtrát byl okamžitě spojen s 1,3 dicyklohexylkarbodiimidem (0,422 g, 2,0 mmol), monohydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (0,277 g, 2,0 mmol) a Produktem Přípravy lj, (0,775 g, 2,0 mmol). Po ukončení míchání 72 hodin při teplotě okolí byla směs koncentrována a výsledné residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a filtrováno. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol), což poskytlo 0,78 g (62 %) produktu. ESMS: (M+l)⁺ 623,5.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

- 693 • ·

Příklad 214

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 386A (0,65 g, 1,0 mmol) míchané v dichlormethanu (20 ml) při teplotě okolí byla přidána kyselina trifluoroctové (4 ml). Po ukončení míchání po dobu 2 hodin byla reakční směs koncentrována a residuum bylo zpracováno přebytkem vodného hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem a spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol) pro získání 0,05 g požadovaného produktu.

ESMS: (M+l)⁺ 523,4, 524,5.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

Elementární analýza pro C28H35N6O3F. 0, 4CHCI3:

Vypočteno: C, 63,86; H, 6,70; N, 15,93.

Nalezeno: C, 64,28; H, 6,96; N, 15,54.

• ·

- 694 Příprava 387

Uhličitan draselný (6,90 g, 50 mmol) byl spojen s 4nitroimidazolem (5,65 g, 50 mmol) a 2-kyanobenzylbromidem (9,80g, 50 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) a směs byla míchána přes noc při teplotě okolí. Směs byla potom koncentrována a residuum bylo vyjmuto ve vodě a extrahováno ethylacetátem. Spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrován což zanechalo snědou pevnou látku, která byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) pro získání 9,76 g (85 %) produktu. ESMS: (M+l)⁺ 229,3.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ( 8,42 (d, J = 1,51 Hz, 1H) , 7,95 (d, J - 1,51 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,91 Hz, 1,13 Hz, 1H) , 7,77-7,69 (m, 1H) , 7,60-7,52 (m, 1H) , 7,31 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H).

Elementární analýza:

Vypočteno pro C11H9N4O2: C, 57,89; H, 3,53; N, 24,55. Nalezeno: C, 57,65; H, 3,53; N, 24,33.

• ·

- 695 Příprava 388

nh₂

Sloučenina z Přípravy 387 (2,50 g, 11 mmol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (40 ml) a byl přidán boran (1,0 M v tetrahydrofuranu, 15 ml, 15 mmol) a směs byla míchána přes noc při teplotě okolí. Reakce byla potom zastavena pomalým přidáním methanolu. Po ukončení vývinu plynného vodíku směs byla koncentrována a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol). Bylo získáno 0,61 g (17%) požadovaného aminu ve formě světlého oleje.

ESMS: (M+l)⁺ 233,1.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ( 8,42 (d, J = 1,13 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 1,13 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,16 Hz, 1H) , 7,38-7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,81 (s,2H), 3,30 (bs, 2H).

- 696 Příprava 389

O

Amin z Přípravy 388 (0, 90 g, 3,88 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (40 ml) a byl přidán po kapkách stříkačkou methylisokyanát (0,50 ml, 8,5 mmol) a směs byla míchána přes noc při teplotě okolí. Výsledný precipitát byl filtrován a sušen což dalo čistých 0,89 g, (79%) požadované močoviny.

ESMS: (M+l)⁺ 290,2.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ( 8,35 (d, J = 1,51 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,37-7,20 (m, 3H), 7,12 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 6, 45-6, 35 (m, 1H) , 5, 90-5,78 (m, 1H) , 5,39 (s,

2H), 4,28 (d, J = 6,03 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 4,90 Hz, 3H). Elementární analýza:

Vypočteno pro C13H15N5O3: C, 53, 97; H, 5,23; N, 24,21. Nalezeno: C, 53,71; H, 5,14; N, 24,10.

• · • · · ·

- 697 • · · · • · · · ·· · · · ·· · • · · · · · · • · · · · ·

Příprava 390

Produkt Přípravy 389 (0,50 g, 1,73 mmol) byl přidán do směsi 10% paládium/uhlík (0,40 g) a paládium/saze (0,10 g) v tetrahydrofuranu (80 ml) a směs byla třepána pod vodíkovou atmosférou (39 psi) v Parrově přístroji. Po uplynutí 6 hodin byla reakční směs filtrována přes celit pro odstranění katalyzátoru a nerozpuštěného výchozího materiálu (0,15 g, špatná rozpustnost). Filtrát byl okamžitě spojen s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (0,356 g, 1,73 mmol), monohydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (0,233 g, 1,73 mmol) a produktem Přípravy ld, (0,657 g, 1,73 mmol). Po ukončení míchání po dobu 72 hodin při teplotě okolí byla směs koncentrována a výsledné residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a filtrováno. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol), což poskytlo 0,25 g produktu.

ESMS: (M+l)⁺ 622,5.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

• 0 • 0

- 698 • 0 0 0 0

0 0000 0

Příklad 215

O

Do roztoku sloučeniny z Přípravy 390 (0,24 g, 0,34 mmol) míchané v dichlormethanu (10 ml) při teplotě okolí byla přidána kyselina trifluoroctová (1,5 ml). Po ukončení míchání po dobu 2 hodin byla reakční směs koncentrována a residuum bylo zpracováno přebytkem vodného hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakty byly koncentrovány a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol) pro získání 0,065 g produktu ve formě bílé pevné látky.

ESMS: (M+l)⁺ 522,3, 523,5.

^XH NMR je konsistentní s produktem.

- 699 -

Do roztoku 2-aminobenzylaminu, 3,0 g (24,6 mmol) v 50 ml β

methanolu a 15 ml vody při teplotě 0 C bylo přidáno 2,1 g hydrogenuhličitan sodný. Výsledná suspenze byla míchána po dobu 10 minut, potom bylo přidáno 3,9 g produktu Přípravy 306. Reakční směs byla míchána přes noc za pomalého zahřívání na teplotu okolí a byla potom koncentrována do sucha. Výsledné residuum bylo absorbováno na vrstvu oxidu křemičitého a bylo chromatografován použitím směsi 80% ethylacetát/hexany jako vymývacího rozpouštědla pro získání 2,66 g (50%) požadovaného produktu ve formě oranžové pevné látky.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 219,2 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C10H10N4O2: C, 55,04; H, 4,62; N, 25, 67. Nalezeno: C, 55,31; H, 4,72; N, 25,76.

Příprava 392

Do roztoku produktu Přípravy 391, 2,5 g (11,5 mmol) a triethylaminu, 4 ml (28,8 mmol) v 200 ml dichlormethanu při teplotě 0 C bylo přidáno 2,25 ml (28,8 mmol) methansulfonylchloridu. Výsledná suspenze byla míchána přes noc, pomalu se zahřívajíce na teplotu okolí a byla potom koncentrována do sucha. Residuum bylo suspendováno ve vodě a filtrováno, potom bylo suspendováno v chloroformu, filtrováno a sušeno za vakua pro získání 3,1 g (72%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 375,2 (M+l);

Elementární analýza pro C12H14N4O6S2:

Vypočteno: C, 38,50; H, 3,77; N, 14,96.

Nalezeno: C, 38,45; H, 3,66; N, 14,74.

- 701

Příprava 393

Do suspenze produktu Přípravy 392, 1,7 g (4,6 mmol) v 60 ml absolutního ethanolu a 60 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 23 ml (23 mmol) IN hydroxidu sodného. Výsledný roztok byl míchán 90 minut a potom byl koncentrován do sucha. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a okyseleno na pH = 3 pomocí IN HC1. Směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické složky byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím gradientu 3-10% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,7 g (51%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 297,4 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C11H12N4O4S: C, 44,59; H, 4,08; N, 18,91. Nalezeno: C, 44,38; H, 4,23; N, 18,65.

· • 9

- 702

Příprava 394

Roztok produktu Přípravy 393, 0,59 g (2,0 mmol) v 40 ml tetrahydrofuranu byl přidán do suspenze 10% paládia na uhlí (1,0 g) v 40 ml tetrahydrofuranu. Směs byla hydrogenována za tlaku 40 psi po dobu 40 minut, potom filtrována přes celit. Do tohoto roztoku bylo přidáno 0,76 g (2,0 mmol) produktu Přípravy ld, 0,3 g (2,2 mmol) 1hydroxybenzotriazolu a 0,46 g (2,2 mmol) dicylohexylkarbodiimidu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí a byla potom koncentrována do sucha. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a bylo potom extrahováno ethylacetátem. Spojené organické složky byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím gradientu 3-10% methanol/chloroform pro získání 0,45 g (36%) požadovaného produktu ve formě snědé pěny.

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 629,3 (M+l).

• · • «

703

Příklad 216

O

N

2HCI

Do roztoku produktu Přípravy 394, 0,35 g (0,56 mmol) v 12 ml dichlormethanu byly přidány 4 ml kyseliny trifluoroctové. Výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodin, potom byla koncentrována do sucha. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný a bylo potom extrahováno ethylacetátem. Spojené organické složky byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha. Do roztoku residua v chloroformu byl přidán HCl-nasycený ether. Suspenze byla koncentrována do sucha pro získání 0,34 g (100%) požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 529,2 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C25H32N6O5S· 2,3HC1: C, 49,03; H, 5,64; N, 13,72.

Nalezeno: C, 48,94; H, 5,62; N, 13,39.

« · ·» ♦ · » » ·«· · ··»· • ·« · • · · · · · • · * » · » » ·

- 704

Příprava 395

Do roztoku 4-nitroimidazolu (12,76g, 112,8 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (350 ml) byl přidán hydrid sodný (4,96 g,

124.1 mmol, 60% v minerálním oleji), následovaný ethylbromacetátem po kapkách během periody pěti minut a reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Roztok byl koncentrován a residuum bylo rozpuštěno v roztoku 20% isopropanolu v chloroformu, promýváno IN HCI, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno pro získání 35,0 g surového produktu ve formě oranžové pevné látky. Tyto pevné látky byly zpracovány bezvodým diethyletherem (100 ml), sonikovány, zahřívány v parní lázni a ochlazeny na teplotu 0 °C v ledničce přes noc. Směs byla filtrována a pevné látky byly promývány ledově studeným diethyletherem, potom sušeny pro získání 16,56 g sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 74%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): 1,19 (t, J = 6, 1 Hz, 3H) , 4,15 (q, J =

6.1 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,32 (s, 1H) ;

MS (iontový spray) 200 (M⁺ +1) .

·· « « « »

- 705 * ·· «V • · 9 · · ř · • · * « · · · ♦ « • ·····* «0 » · 9 • · ♦ · * · · * ♦ *· * »♦ »«

Do směsi 4,0 g 10% paládia na uhlí v 100 ml tetrahydrofuranu byl přidán produkt Přípravy 395 (9,96 g, 50,0 mmol). Směs byla vystavena tlaku 60 psi vodíku v Parrově přístroji po dobu 2 hodin, potom filtrována přes celit pro odstranění katalyzátoru. Filtrát byl koncentrován a výsledný olej byl rozpuštěn v bezvodém dimethylformamidu (10 ml). Tento roztok byl přidán do roztoku produktu Přípravy ld z Příkladů, část 2A (20,92 g, 55,0 mmol) a 1hydroxybenzotriazolu (8,42, 55,0 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (150 ml), který byl ochlazen na teplotu 13 °C v lázni acetonu a ledu. Dicyklohexylkarbodiimid (11,35 g, 55,0 mmol) byl potom přidán a míchaný roztok byl ponechán zahřát se na teplotu okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno, byl přidán ethylacetát a nerozpustná dicyklohexylmočovina byla odstraněna filtrací. Filtrát byl promýván IN HC1, nasyceným roztokem vodného hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušen nad síranem hořečnatým a koncentrován. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání 5% methanolem/dichlormethem) dalo 5,39 g sloučeniny z názvu ve formě snědé pevné látky. Výtěžek: 31%.

• · • · · ·

- 706 ^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): 1,17 (t, J = 6,1 Hz, 3H) , 1,25 (m,

15H), 3,55 (q, J= 3,7 Hz, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,08 (q, J=

3,7 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H) , 4,56 (brs, 1H) , 4,84 (s, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 7,22 (m, 6H) , 7,38 (s, 1H) , 7,42 (m, 1H) ,

10,10 (brs, 1H):

MS (iontový spray) 532 (M⁺ +1) .

Příprava 396A

Do roztoku produktu Přípravy 396 (7,17 g, 13,49 mmol) v dioxanu (100 ml) byl přidán roztok hydroxidu lithného (623 mg, 14,84 mmol) ve vodě (50 ml). Po uplynutí 1 hodiny bylo přidáno více hydroxidu lithného (60 mg, 1,42 mmol). Po uplynutí 30 minut byla reakce zastavena IN HC1 a směs byla koncentrována. Výsledný olej byl rozpuštěn v roztoku 20% isopropanol/chloroform, promýván IN HC1, vodou, sušen nad síranem hořečnatým a koncentrován pro získání 6,12 g

sloučeniny z názvu	ve formě zlatově	žluté	pevné látky.
Výtěžek: 90%.
XH NMR (d6-DMSO, δ)	: 1,32 (m, 15H),	3,62	(m, 1H), 3,73	(m,
1H) , 4,48 (s, 2H),	4,62 (brs, 1H),	4,85	(s, 2H), 7,19	(s,

• ·

- 707

ΙΗ), 7,30 (m, 6H), 7,51 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 10,24 (brs, 1H) :

MS (iontový spray) 504 (M⁺ +1).

Příprava 397

Do roztoku L-prolinu (5,38 g, 25,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (75 ml) byl přidán karbonyldiimidazolu (4,05 g 25,0 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí. Po uplynutí 30 minut byl přidán po kapkách benzylamin (2,73 ml, 25,0 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno IN HCI, nasycený vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno pro získání 6,29 g bílé pevné látky. Tato pevná látka byla rozpuštěna v diethyletheru nasyceným bezvodým HCI (plynný) (35 ml, ~ 3N v HCI) a usilovně míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Těkavé látky byly odstraněny a residuum bylo rozpuštěno ve směsi 20% isopropanol/chloroform, promýváno nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno pro získání

2,7 g sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 64%.

c · • · ·· · · · · ··· · ····

- 708 ^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): 1,55 (m, IH) , 1,62 IH), 2,75 (m, 2H), 3,00 (brs, IH), 3,23 IH), 4,20 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 7,17 (m, 5,0 Hz, 2H), 8,34 (s, IH);

MS(iontový spray) 205 (M⁺ +1).

(m, IH), 1,90 (m, (brs, IH), 3,48 (m, 3H), 7,22 (t, J =

Příprava 398

O N ,N

Do 0 °C roztoku produktu Přípravy 396A (1,01 g, 2,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán produkt Přípravy 397 (409 mg, 2,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (322 mg, 2,1 mmol) a dicyklohexylkarbodiimid (433 mg, 2,1 mmol). Míchaná reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí přes noc. Nerozpustná dicyklohexylmočovina byla odstraněna filtrací a filtrát byl koncentrován. Výsledný pěna byla rozpuštěna v ethylacetátu, promývána IN HC1, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, solankou, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání pomocí směsi 4-7% methanol/dichlormethan) dalo 636 mg sloučeniny z názvu ve formě mdle žluté pevné látky.

Výtěžek: 46%.

709 • · · · · · · • · · · · · · ·· · ···« · · · • ···· ··· • · · · · · · ^XH NMR (d⁶-DMSO, 8): 1,32 (m, 15H) , 1,93 (m, 4H) , 2,07 (m,

IH) ,	3,50 (m, IH) , 3, 64	(m,	IH), 3	,72	(m, IH), 4,	28 (d, J =
6, 3	Hz, 2H), 4,34 (m,	2H) ,	4,47	(s,	2H), 4,63	(brs, IH),
4,93	(s, 2H), 7,21 (d,	J	= 12,5	Hz,	2H), 7,30	(m, 10H),
7,45	(s, IH), 8,38 (m,	IH) ,	10,16	(brs	, IH) :

MS (iontový spray) 690 (M⁺ +1). Analýza pro (C36H47N7O7) : H,N;C: Vypočteno: 62,68,

Nalezeno: 62,13.

Příklad 217

Do roztoku produktu Přípravy 398 (627 mg, 0,91 mmol) byla přidána kyselina octová nasycená HC1 (plynný) (20 ml, ~ 3N v HC1) a roztok byl míchán usilovně při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Roztok byl koncentrován, byl přidán toluen a směs byla koncentrována pro usnadnění odstranění kyseliny octové. Výsledná bílá pevná látka byla zpracován diethyletherem, sonikována a filtrací bylo isolováno 700 mg žluté pevné látky. Pevná látka byla sušena přes noc pro získání 626 mg sloučeniny z názvu ve formě žlutého prášku.

710

Výtěžek 100 %.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou; MS (iontový spray) 590 (M⁺ +1 volné báze); Elementární analýza pro (C31H44N7O7CI) : C,H; N: Vypočteno: 14,81,

Nalezeno: 13,83.

Příprava 399

Do roztoku L-prolinu (5,38 g, 25,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (75 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (4,05 g 25,0 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí. Po uplynutí 30 minut byl přidán po kapkách anilin (2,28 ml, 25,0 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno IN HCl, nasycený vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno pro získání 6,30 g bílé pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v dichlormethanu (50 ml) a zpracována kyselinou trifluoroctovou (15 ml) . Roztok byl míchán usilovně při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Těkavé látky byly odstraněny a residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno pro • ·

- 711 • · · · • · · · »» · · · · získání 1,62 g sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 39%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 191 (M⁺ +1) .

Příprava 400

Do roztoku produktu Přípravy 396A (504 mg, 1,00 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán produkt Přípravy 399 (173mg, 0,91 mmol), PyBOP® (473mg, 0,91 mmol) a diisopropylethylamin (0,48 ml, 2,73 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Roztok byl koncentrován a výsledné residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, promýváno IN HCl, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a znovu koncentrováno. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání pomocí směsi 4-7% methanol/dichlormethan) dalo 244 mg sloučeniny z názvu ve formě oranžové pevné látky.

Výtěžek: 40%.

• ·

- 712 ¹H NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou; MS (iontový spray) 676 (M⁺ +1);

Elementární analýza pro (C35H45N7O7) : C,H,N.

Příklad 218

Do produktu Přípravy 400 (234 mg, 0,35 mmol) byla přidána kyselina octová nasycená HC1 (plynný) (10 ml, ~ 3N v HC1) a roztok byl míchán usilovně při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován, byl přidán toluen a směs byla koncentrován pro usnadnění odstranění kyseliny octové. Residuum bylo potom zpracováno diethyletherem, sonikováno a 235 mg světle snědé pevné látky bylo isolováno filtrací. Pevná látka byla sušena pro získání 230 mg sloučeniny z názvu.

Výtěžek 100 %.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 576 (M⁺ +1 volné báze);

Elementární analýza pro (C30H39N7O6CI2) : C,H; N:

713 Vypočteno: 14,71, Nalezeno: 14,13.

Příprava 401

N

r o

Do roztoku L-prolinu (5,38

25,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (75 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (4,05 g 25,0 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí. Po uplynutí 30 minut byl přidán po kapkách fenethylamin (3,14 ml, 25,0 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo rozpuštěn v dichlormethanu, promýváno IN HC1, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno pro získání 6,77 g bílé pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a zpracována kyselinou trifluoroctovou (15 ml) . Roztok byl míchán usilovně při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Těkavé látky byly odstraněny a residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno pro získání 1,08 g sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 23%.

¹H NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 219 (M⁺ +1).

« ♦ • · • · > « · » · · · ·

- 714

Příprava 402

θ

CT N ►N

Λ

N O

N

O

Do roztoku produktu Přípravy 396A (504 mg, 1,00 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán produkt Přípravy 401 (198 mg, 0,91 mmol), PyBOP® (473 mg, 0,91 mmol) a diisopropylethylamin (0,48 ml, 2,73 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Roztok byl koncentrován a výsledné oranžové residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, promýváno IN HC1, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání pomocí směsi 4-7% methanol/dichlormethan) dalo 272 mg sloučeniny z názvu ve formě světle oranžové pevné látky.

Výtěžek: 42%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ) : konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 704 (M⁺ +1) ;

Elementární analýza pro (C37H49N7O7) : C,H,N.

« · • » « · • ·

- 715

Příklad 219

Do produktu Přípravy 402 (262 mg, 0,37 mmol) byla přidána kyselina octová nasycená HCI (plynný) (15 ml, ~ 3N v HCI) a roztok byl míchán usilovně při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován, byl přidán toluen a směs byla koncentrována. Residuum bylo potom zpracováno diethyletherem pro získání 243 mg požadované sloučeniny. Výtěžek: 94%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ) : konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 603 (M⁺ +1 volné báze);

Elementární analýza pro (C32H45N7O6CI2) : C,H,N.

- 716 Příprava 403

Do roztoku produktu Přípravy 396A (504 mg, 1,00 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán S-alfa-methylbenzylamin (0,14 ml, 0,91 mmol), PyBOP® (473mg, 0,91 mmol) a diisopropylethylamin (0,48 ml, 2,73 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Roztok byl koncentrován a výsledné oranžové residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno IN HCl, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno. Čištění mžikovou chromatografii na silikagelu (vymývání pomocí směsi 5% methanol/dichlormethan) dala 232 mg sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 42%.

^ΧΗ NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 607 (M⁺ +1) ;

Elementární analýza pro (C₃₂H429N6O₆) : H,N; C:

Vypočteno: 63,35,

Nalezeno: 62,64.

ΊΥΊ • · • · · · ·· · · • · · · · · · • ···· · ·· ·

Do produktu Přípravy 403 (222 mg, 0,37 mmol) byla přidána kyselina octová nasycená HC1 (plynný) (15 ml, ~ 3N v HC1) a roztok byl míchán usilovně při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován, byl přidán toluen a směs byla koncentrována. Residuum bylo potom zpracováno diethyletherem a sonikováno pro získání 218 mg sloučeniny z názvu ve formě snědé pevné látky.

Výtěžek 100 %.

^XH NMR (d^e-DMSO, δ) : konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 607 (M⁺ +1 volné báze);

Elementární analýza pro (C27H36N6O4CI2) : C,H,N.

- 718

Do roztoku produktu Přípravy 396A (504 mg, 1,00 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán S-alfa-methylbenzylamin (0,14 ml, 0,91 mmol), PyBOP® (benzotriazol-l-yloxytripyrrolidinfosfonium hexafluorfosforečnan) (473 mg, 0,91 mmol) a diisopropylethylamin (0,48 ml,2,73 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Roztok byl koncentrován a výsledné oranžové residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno IN HCI, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a znovu koncentrováno. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání pomocí 15% methanol/l:l diethylether:hexan) dalo 168 mg sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 30%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 607 (M⁺ +1) .

• ·

- 719 -

Do produktu Přípravy 404 (164 mg, 0,237 mmol) byla přidána kyselina octová nasycená HCl (plynný) (15 ml, ~ 3N v HCl) a směs byla usilovně míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován, byl přidán toluen a směs byla koncentrována pro usnadnění odstranění kyseliny octové. Residuum bylo potom zpracováno diethyletherem, sonikováno a 161mg sloučeniny z názvu bylo isolováno filtrací ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek 100 %.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ) : konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 507 (M⁺ +1 volné báze);

Elementární analýza pro (C27H36N6O4CI2) : C,H; N:

Vypočteno: 14,06,

Nalezeno: 13,15.

Do roztoku produktu Přípravy 396A (504 mg, 1,00 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán 1,2,3,4tetrahydroisochinolin (0,13 ml, 0,91 mmol), PyBOP® (473 mg, 0,91 mmol) a diisopropylethylamin (0,48 ml, 2,73 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Roztok byl koncentrován a výsledné oranžové residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno IN HC1, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a znovu koncentrováno. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání pomocí 5% methanol/dichlormethan) dalo 560 mg sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek: 99%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ) : konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 619 (M⁺ +1).

• · · ·

Do produktu Přípravy 405 (583 mg, 0,94 mmol) byla přidána kyselina octová nasycená HC1 (plynný) (15 ml, ~ 3N v HC1) a směs byla usilovně míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován, byl přidán toluen a směs byla koncentrována pro usnadnění odstranění kyseliny octové. Residuum bylo potom zpracováno diethyletherem, sonikováno a 573 mg sloučeniny z názvu bylo isolováno filtrací ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek 100 %.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ) : konsistentní se strukturou;

ISMS (M⁺ +1 volné báze): 519;

Elementární analýza pro (C27H37N6O4CI3) : C,N; H:

Vypočteno: 5,94,

Nalezeno: 6,68.

4

• · · ·

- 722

44 4 4 44 4

44 44 44

Do roztoku produktu Přípravy 396A (504 mg, 1,00 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán indolin (0,10 ml, 0,91 mmol), PyBOP® (473 mg, 0,91 mmol) a diisopropylethylamin (0,48 ml, 2,73 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Roztok byl koncentrován a výsledné oranžové residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno IN HC1, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a . znovu koncentrováno. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání pomocí 4-7% methanol/dichlormethan) dalo 543mg sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek: 99%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 605 (M⁺ +1).

• · · · • · • · ·

723

Příklad 223

Do produktu Přípravy 406 (534 mg, 0,88 mmol) byla přidána kyselina octová nasycená HCl (plynný) (15 ml, ~ 3N v HCl) a směs byla usilovně míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován, byl přidán toluen a směs byla koncentrována pro usnadnění odstranění kyseliny octové. Residuum bylo potom zpracováno diethyletherem, sonikováno a 336 mg sloučeniny z názvu bylo isolováno filtrací ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek: 62%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ) : konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 505 (M⁺ +1 volné báze);

Elementární analýza pro (C27H35N6O4CI3) : C,H,N.

- 724 • ·

Příprava 407

Do roztoku D-prolinu (1,08 g, 5,0 mmol) . v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (0,81 g, 5,0 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí. Po uplynutí 30 minut byl přidán po kapkách benzylamin (0,55 ml, 5,0 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno IN HC1, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno pro získání 1,31 g bílé pevné látky. Tato pevná látka byla rozpuštěna v dichlormethanu (20 ml) a zpracována kyselinou trifluoroctovou (5 ml). Reakční směs byla usilovně míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Směs byla koncentrována a residuum bylo rozpuštěno ve směsi 20% isopropanol/chloroform, promýváno nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno pro získání 600 mg sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 59%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ) : konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 205 (M⁺ +1) .

• 4

I · Λ

I · « · «

- 725 -

Do roztoku produktu Přípravy 396A (504 mg, 1,00 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán produkt Přípravy 407 (18 6 mg, 0,91 mmol), PyBOP® (473mg, 0,91 mmol) a diisopropylethylamin (0,48 ml, 2,73 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Roztok byl koncentrován a výsledné oranžové residuum bylo rozpuštěno ve směsi 20% isopropanol/chloroform, promýváno IN HCI, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a znovu koncentrováno. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání pomocí 5-10% methanol/dichlormethan) dalo 454 mg sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 72%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ) : konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 690 (M⁺ +1) ;

Elementární analýza pro (C36H47N7O7) : H,N;C:

Vypočteno: 62,68,

Nalezeno: 61,72.

- 726 »» · 9 » « · · ·

Příklad 224

Cl

Cl

Cl

Do produktu Přípravy 408 (441 mg, 0,64 mmol) byla přidána kyselina octová nasycená HC1 (plynný) (20 ml, ~ 3N v HC1) a roztok byl míchán usilovně při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Roztok byl koncentrován, byl přidán toluen a směs byla koncentrována. Residuum bylo potom zpracováno diethyletherem, sonikováno a 459 mg bílé pevné látky bylo isolováno filtrací. Pevná látka byla sušena pro získání 431 mg sloučeniny z názvu ve formě bílého prášku.

Výtěžek: 96%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ) : konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 590 (M⁺ +1) ;

Elementární analýza pro (C31H42N7O5CI3) : C,H,N.

··> >· • · *· » « · · · v · · · • « · · »» ··

727

Příprava 409

mmol) v bezvodém karbonyldiimidazol (0,81 g, 5,0 mmol) a roztok byl míchán pří teplotě okolí. Po uplynutí 30 minut byl přidán po kapkách anilin (0,46 ml, 5,0 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno IN HCl, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno pro získání 1,20 g bílé pevné látky. Tato pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (10 ml) a zpracována kyselinou trifluoroctovou (10 ml). Reakční směs byla usilovně míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Těkavé látky byly odstraněny a residuum bylo rozpuštěno ve směsi 20% isopropanol/chloroform, promýváno nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno pro získání 281 mg sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 46%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): 1,60 (p, J= 8,6 Hz, 2H) , 1,73 (m,

1H), 1,98 (m, 1H), 2,82 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 3,30 (brs,

- 728

ΙΗ) , 3,63 (dd, J = 7,6, 4,3 Hz, 1H) , 6,99 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J= 8,2 Hz, 1H); MS (iontový spray) 191 (M⁺ +1) .

Do roztoku produktu Přípravy 396A (619 mg, 1,23 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) byl přidán produkt Přípravy 409 (281 mg, 1,48 mmol), PyBOP® (640 mg, 1,23 mmol) a diisopropylethylamin (0,44 ml, 2,50 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Roztok byl koncentrován a výsledné residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno O,1N HC1, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a znovu koncentrováno. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání pomocí 3-6% methanol/dichlormethan) dalo 265 mg sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek: 32%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ) : konsistentní se strukturou.

• · • · • · • ·

- 729

MS (iontový spray) 676 (M⁺ +1) .

Příklad 225

Do produktu Přípravy 410 (262 mg, 0,39 mmol) byla přidána kyselina octová nasycená HC1 (plynný) (15 ml, ~ 3N v HC1) a směs byla usilovně míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován, byl přidán toluen a směs. Residuum bylo potom zpracováno diethyletherem a sonikováno pro získání 267 mg požadovaného produktu ve formě snědé pevné látky, která byla sušena pro získání 225 mg sloučeniny z názvu.

Výtěžek: 87%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 576 (M⁺ +1 volné báze);

Elementární analýza pro (C30H41N7O6CI2) : C,H,N.

- 730 • · · · · ··· • «V · · ·· < ·

Příprava 411

Do roztoku L-prolinu (1,08 g, 5,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (0,81 g, 5,0 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí. Po uplynutí 30 minut byl přidán po kapkách fenethylamin (0,63 ml, 5,0 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno IN HCI, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno pro získání 1,39 g bílé pevné látky. Tato pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (10 ml) a zpracována kyselinou trifluoroctovou (10 ml). Reakční směs byla usilovně míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Těkavé látky byly odstraněny a residuum bylo rozpuštěno ve směsi 20% isopropanol/chloroform, promýváno nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno pro získání 386 mg sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 35%.

¹H NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 219 (M⁺ +1).

Příprava 412

Do roztoku produktu Přípravy 396A (360 mg, 0,71 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) byl přidán produkt Přípravy 411 (156 mg, 0,71 mmol), PyBOP® (372 mg, 0,71 mmol) a diisopropylethylamin (0,25 ml, 1,42 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Roztok byl koncentrován a výsledné oranžové residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno 0,lN HCl, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a znovu koncentrováno. Čištění mžikovou chromatografii na silikagelu (vymývání pomocí 4-8% methanol/dichlormethan) dalo 304 mg sloučeniny z názvu ve formě světle nahnědlé pevné látky.

Výtěžek: 60%.

¹H NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 704 (M⁺ +1).

732

Příklad 226

Cl

Cl

Cl

Do produktu Přípravy 412 (262mg, 0,37 mmol) kyselina octová nasycená HC1 (plynný) (15 ml, byla přidána - 3N v HC1) a směs byla usilovně míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován, byl přidán toluen a směs byla koncentrována. Residuum bylo potom zpracováno diethyletherem, sonikováno a 281 mg sloučeniny z názvu bylo isolováno filtrací ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek: 92%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ) : konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 604 (M⁺ +1 volné báze);

Elementární analýza pro (C32H44N7O5CI3) : C,H; N:

Vypočteno: 13,75,

Nalezeno: 12,96.

- 733

Příprava 413

Do roztoku L-prolinu (5,38 g, 25,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (75 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (4,05 g, 25,0 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí. Po uplynutí 30 minut byl přidán po kapkách pmethoxybenzylamin (3,26 ml, 25,0 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno IN HC1, nasyceným roztok hydrogenuhličitanu sodného, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno. Výsledná pevná látka byly rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a zpracována kyselinou trifluoroctovou (20 ml). Reakční směs byla usilovně míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Těkavé látky byly odstraněny a residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno pro získání 0,95 g sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje. Výtěžek: 16%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 235 (M⁺ +1) .

- 734

Příprava 414

Do roztoku produktu Přípravy 396A (1,01 g, 2,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán produkt Přípravy 413 (469 mg, 2,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (322 mg, 2,1 mmol) a dicyklohexylkarbodiimid (433 mg, 2,1 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc a potom filtrována a koncentrována. Výsledné oranžové residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno IN HC1, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a znovu koncentrováno. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání pomocí 10% methanol/dichlormethan) dala 370 mg sloučeniny z názvu ve formě světle žluté pěny. Výtěžek: 26%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ) : konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 720 (M⁺ +1).;

Elementární analýza pro (C37H49N7O8) : H,N; C:

Vypočteno: 61,74,

Nalezeno: 60,96.

• · · · • ·

- 735 -

Do produktu Přípravy 414 (360 mg, 0,50 mmol) byla přidána kyselina octová nasycená HCI (plynný) (15 ml, ~ 3N v HCI) a roztok byl míchán usilovně při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován, byl přidán toluen a směs byla koncentrována. Residuum bylo potom zpracováno diethyletherem a sonikováno pro získání 349 mg sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek: 99%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ) : konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 620 (M⁺ +1 volné báze);

Elementární analýza pro (C32H46N7O7CI) : C,H; N:

Vypočteno: 14,16,

Nalezeno: 13,26.

• · • · « ·

- 736 • · • ··· ···· ·· · · · · · · ·· · ······ ·· ··· ·· · • ···· · · · · • · · ·· · · · ·

Do roztoku 5-amino-2-naftolu (7,96 g, 50,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (200 ml) byl přidán benzylchloroformát (7,14 ml, 50,0 ml) a diisopropylethylamin (9,6 ml, 55,0 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Reakce byla zastavena 0,lN HC1, směs byla koncentrována, zpracována bezvodým diethyletherem (150 ml) a 11,49 g šedé pevné látky bylo isolováno filtrací. Tento materiál byl rozpuštěn v bezvodém tetrahydrofuranu (120 ml), ochlazen na teplotu -13 °C v lázni acetonu a ledu, zpracován hydridem sodným (60% disperze v minerálním oleji, 1,88 g, 47,0 mmol) a míchán po dobu 30 minut. Do tohoto roztoku byl přidán roztok methyljodidu (2,6 ml, 41,0 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) a reakční směs byla ponechán zahřát se na teplotu okolí přes noc. Reakce byla zastavena 0,lN HC1 a reakční směs byla koncentrována. Výsledné residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno IN HC1, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušeno nad síranem hořečnatým a znovu koncentrováno. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání « * * · • · · «

- 737 pomocí 20% ethylacetát/hexan) následované sonikací v diethyletheru dala 2,66 g sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 17%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, d): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 308 (M⁺ +1) .

Příprava 416

N

Do roztoku 5% paládia na uhlí (1,00 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (45 ml) a kyseliny octové (45 ml) byl přidán produkt Přípravy 415 (2,66 g, 8,65 mmol). Směs byla vystavena tlaku 60 psi vodíku v Parrově přístroji po dobu 2 hodin, potom filtrována přes celit pro odstranění katalyzátoru. Rozpouštědlo bylo odstraněno a výsledný černý olej byl rozpuštěn v dichlormethanu, promýván nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, sušen nad síranem hořečnatým a koncentrován. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání pomocí 20% ethylacetát/hexany) dalo 537mg sloučeniny z názvu ve formě purpurové pevné látky.

Výtěžek: 36%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, d): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 619 (M⁺ +1) .

738

Do roztoku produktu Přípravy 396A (1,01 g, 2,0 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán produkt Přípravy 416 (346 mg, 2,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (322 mg, 2,1 mmol) a dicyklohexylkarbodiimid (433 mg, 2,1 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Nerozpustná dicyklohexylmočovina byla odstraněna filtrací a filtrát byl koncentrován. Výsledné residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, promýváno IN HC1, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a znovu koncentrováno. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání pomocí 5% methanol/dichlormethan) dalo 372 mg sloučeniny z názvu ve formě pěny.

Výtěžek: 28%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, d): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 659 (M⁺ +1);

Elementární analýza pro (C35H42N6O7) : C,H,N.

Do roztoku produktu Přípravy 417 (362 mg, 0,55 mmol) byla přidána kyselina octová nasycená HC1 (plynný) (15 ml, ~ 3N v HCl) a směs byla usilovně míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován, byl přidán toluen a směs byla koncentrována. Residuum bylo potom zpracováno diethyletherem a sonikováno pro získání 351 mg sloučeniny z názvu ve formě levandulové modré pevné látky.

Výtěžek 100 %.

^XH NMR (d⁶-DMSO, d): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 559 (M⁺ +1 volné báze);

Elementární analýza pro (C30H39N6O7CI) : C,H,; N:

Vypočteno: 13,32,

Nalezeno: 11,61.

I · · 1 • · I

- 740 -

• · • · • · · · • · «

Do směsi 1,0 g 10% paládia na uhlí v 100 ml tetrahydrofuranu byl přidán produkt Přípravy 395 (1,78 g, 8,94 mmol). Směs byla vystavena tlaku 60 psi vodíku v Parrově přístroji po dobu 2 hodiny, potom filtrována přes celit pro odstranění katalyzátoru. Největší část rozpouštědla byla odstraněna (50 ml tetrahydrofuranu zůstalo) a do výsledného roztoku byl přidán produkt Přípravy z Příkladů, část 2A (3,78 g, 10,0 mmol), 1hydroxybenzotriazol (1,53 g, 10,0 dicyklohexylkarbodiimid (2,06 g, 10,0 mmol) míchán při teplotě okolí přes noc. dicyklohexylmočovina byla odstraněna mmol) a Roztok byl Nerozpustná filtrací a rozpouštědlo bylo odstraněno. Výsledný olej byl rozpuštěn v ethylacetátu, promýván IN HCl, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušen nad síranem hořečnatým a koncentrován. Čištění mžikovou chromatografii na silikagelu (vymývání pomocí 6% methanol/dichlormethan) dalo 3,17 g sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky. Výtěžek: 67%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, d): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 530 (M⁺ +1) ;

Elementární analýza pro (C₂7H₃₉N5O₆) : C,H; N:

741

Vypočteno: 13,22, Nalezeno: 12,69.

Roztok produktu Přípravy 418 (3,17 g, 5,99 mmol) v dioxanu (50 ml) byl zpracován roztokem hydroxidu lithného (301 mg, 7,18 mmol) ve vodě (20 ml) a usilovně míchán. Po uplynutí 1 hodiny byla reakce zastavena IN HC1 a směs byla koncentrována. Výsledný olej byl rozpuštěn v ethylacetátu, promýván IN HC1, vodou, solankou, sušen nad síranem hořečnatým a koncentrován pro získání 2,88 g sloučeniny z názvu ve formě bílé pěny.

Výtěžek: 96%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 502 (M⁺ +1) .

• v · · « · · · • · · ♦ • · • v

- 742 • · ·

Příprava 420

Do roztoku produktu Přípravy 419 (1,0 g, 2,0 mmol) míchaného v tetrahydrofuranu (15 ml) byl přidán produkt Přípravy 397 (409 mg, 2,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (337 mg, 2,2 mmol) a dicyklohexylkarbodiimid (454 mg, 2,2 mmol). Reakce byla ponechána zahřát se na teplotu okolí přes noc. Nerozpustná dicyklohexylmočovina byla odstraněna filtrací a filtrát byl koncentrován. Výsledná pěna byla rozpuštěn v ethylacetátu, promývána IN HCI, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání pomocí 4-7% methanol/dichlormethan) dalo 794 mg sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 58%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 688 (M⁺ +1) .

Do produktu Přípravy 420 (785 mg, 1,14 mmol) byla přidána kyselina octová nasycená HCl (plynný) (20 ml, ~ 3N v HCl) a směs byla usilovně míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován, byl přidán toluen a směs byla koncentrována. Residuum bylo potom zpracováno diethyletherem a sonikováno na precipitát, což dalo po sušení 695 mg sloučeniny z názvu ve formě světle růžového prášku.

Výtěžek: 90%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 588 (M⁺ +1 volné báze);

Elementární analýza pro (C32H45N7O5CI2) : H,N; C:

Vypočteno: 56,63,

Nalezeno: 57,53.

• « · ·

- 744 -

Cl

Cl

Do roztoku produktu Přípravy 396A (504 mg, 1,0 mmol) v bezvodém acetonitrilu (20 ml) byl přidán benzylamin (0,11 ml, 1,0 mmol), l-hydroxy-7-azabenzo-triazol (150 mg, 1,1 mmol) a hydrochlorid l-ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimidu (211mg, 1,1 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Roztok byl koncentrován a výsledné residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno IN HC1, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a znovu koncentrováno. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání pomocí 7% methanol/dichlormethan) dalo 356mg bílé pevné látky. Pevné látky byly rozpuštěny v kyselině octové nasycené HC1 (plynný) (20 ml, ~ 3N v HC1) a směs byla usilovně míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován, byl přidán toluen a směs byla koncentrována. Residuum bylo potom zpracováno diethyletherem a sonikováno pro precipitaci 302 mg sloučeniny z názvu ve formě světle nahnědlé pevné látky.

Výtěžek: 53%.

• ·

- 745 • 0 0 0 0 0 *· * · * 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 · 0 0 0 0 · ·· · • »0···· 00 0 0 0 »0 0 • · 0000 000« 0 0 0 0 00 00 ·0 00 ^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou; MS (iontový spray) 493 (M⁺ +1 volné báze); Elementární analýza pro (C26H34N6O4CI2) : C,H; N: Vypočteno: 14,86,

Nalezeno: 14,21.

Do roztoku produktu Přípravy 396A (504mg, 1,0 mmol) v bezvodém acetonitrilu (20 ml) byl přidán (S)-(-)-N,alfadimethylbenzylamin (0,15 ml, 1,0 mmol), l-hydroxy-7azabenzo-triazol (150 mg, 1,1 mmol) a hydrochlorid 1-ethyl3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (211 mg, 1,1 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Roztok byl koncentrován a výsledné residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, promýváno IN HCI, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a koncentrováno. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání pomocí 5% methanol/l:l diethylether:hexan) dalo 289 mg sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.

« ·

- 746

Výtěžek: 47%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou; MS (iontový spray) 621 (M⁺ +1) ;

Elementární analýza pro (C33H44N67O6) : C,H,N.

Příklad 231

Do roztoku produktu Přípravy 421 (279 mg, 0,237 mmol) byla přidána kyselina octová nasycená HC1 (plynný) (20 ml, ~ 3N v HC1) a směs byla usilovně míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován, byl přidán toluen a směs byla koncentrována. Residuum bylo potom zpracováno diethyletherem a sonikováno pro precipitaci 235 mg sloučeniny z názvu ve formě světle červené pevné látky. Výtěžek: 88%.

¹H NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 521 (M⁺ +1 volné báze);

Elementární analýza pro (C28H38N6O4CI2) : C,H; N:

Vypočteno: 14,16,

Nalezeno: 13,24.

· » · * ·

- 747

Do roztoku produktu Přípravy 396A (400 mg, 0,79 mmol) v bezvodém acetonitrilu (20 ml) byl přidán N-benzylmethylamin (0,11 ml, 0,87 mmol), l-hydroxy-7-azabenzo-triazol (119 mg, 0,87 mmol) a hydrochlorid l-ethyl-3- 3dimethylaminopropyl)karbodiimidu (168mg, 0,87 mmol).

Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Roztok byl koncentrován a výsledné residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno IN HC1, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a znovu koncentrováno. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání pomocí 2-7,5% methanol/dichlormethan) dala 122 mg bílé pevné látky:

¹H NMR (d⁶-DMSO, δ) : konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 607 (M⁺ +1) ;

Elementární analýza pro (C₃₂H42N6O₆) : H,N; C:

Vypočteno: 63,35,

Nalezeno: 62,77.

- 748 ·· «

• · » • Φ »· « φ · · • t 9 f » · · « • · i ·

Do roztoku produktu Přípravy 422 (110 mg, 0,18 mmol) byla přidána kyselina octová nasycená HCl (plynný) (20 ml, ~ 3N v HCl) a směs byla usilovně míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován, byl přidán toluen a směs byla koncentrována. Residuum bylo potom zpracováno diethyletherem a sonikováno pro precipitaci 95 mg sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 90%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 507 (M⁺ +1 volné báze);

Elementární analýza pro (C27H36N6O4CI2) : C,H; N:

Vypočteno: 14,50,

Nalezeno: 13,24.

- 749 • t 4· ·· ·· • · * » * 4 • · · · · · • · · · · 4 • · · *> · ♦ v 41 <>4 · · V· ·<

Do roztoku produktu Přípravy 396A (504 mg, bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) byl methoxybenzylamin (0,13 hydroxybenzotriazol dicyklohexylkarbodiimid byla míchána při

1,0 mmol) v přidán pmmol), 1mmol) a

Reakční směs přes noc.

ml, 1,0 (184 mg, 1,2 (248 mg, 1,2 mmol) teplotě okolí

Dicyklohexylmočovina byla odstraněna filtrací a filtrát byl koncentrován. Výsledné residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno IN HC1, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, solankou, sušeno nad síranem hořečnatým a znovu koncentrováno. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání pomocí 2-7% methanol/dichlormethan) dalo 236 mg sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 38%.

¹H NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 623 (M⁺ +1) ;

Elementární analýza pro (C32H42N6O7) : C,H,N.

- 750 • ·· · · · · · • · · · · · · ·

Příklad 233

Do produktu Přípravy 423 (226 mg, 0,36 mmol) byla přidána kyselina octová nasycená HC1 (plynný) (20 ml, ~ 3N v HC1) a směs byla usilovně míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován, byl přidán toluen a směs byla koncentrována. Residuum bylo potom zpracováno diethyletherem a sonikováno pro precipitaci 139 mg sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 65%.

^XH NMR (d⁶-DMSO, δ): konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 523 (M⁺ +1 volné báze).

• · • ·

- 751 PŘÍKLADY ČÁST 2C

Příprava 424

O

Do míchané suspenze hydridu sodného (0,66 g 60% disperse v minerálním oleji, 16,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) při teplotě 0 C, byl přidán roztok 2-methyl-5nitroimidazolu (2,0 g, 15,7 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) . Tento roztok míchán při teplotě 0 C po dobu 10 minut a potom byl přidán roztok produktu Přípravy 5 z Příkladů, část 1 (4,21 g, 17,3 mmol) v N,NdimethylfOrmamidu (10 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě okolí, v tento okamžik byla reakce zastavena solankou a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání žlutého oleje. Mžiková chromatografie (silikagel, 10%-50% ethylacetát/hexany) poskytla požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky (2,53 g, 60%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 288 (Μ - 1);

• · · · • ♦ · ·

- 752 Elementární analýza:

Vypočteno pro C14H15N3O4: C, 58,13; H, 5,23; N, 14,53. Nalezeno: C, 58,18; H, 5,26; N, 14,56.

Příprava 425

Do suspenze 5% paládia na uhlí (1,50 g) a dioxanu (120 ml), v Parrově reakční lahvi, byl přidán produkt Přípravy 424 (2,70 g, 9,33 mmol) ve formě pevné látky. Reakční láhev byla umístěna na Parrovu třepačku a třepána při teplotě okolí po dobu 2 hodin pod vodíkovou atmosférou (35 psi) . Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521 a filtrát byl potom přidán do předem připravené směsi produktu Přípravy ld z Příkladů, část 1 (2,79 g, 7,34 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,10 g, 8,10 mmol) v 50 ml dioxanu při teplotě okolí. Tento roztok byl míchán po dobu 15 minut a poté byl přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (1,66 g, 8,10 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě okolí, potom bylo rozpouštědlo odpařeno • · • « • · « ♦ • · · · » ♦ • ·*·· · · ·

- 753 za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a filtrován pro odstranění 1,3-dicyklohexylmočoviny. Filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 50% ethylacetát/hexany - ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě snědé pevné pěny (3,10 g, 68%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 622 (M + 1) ;

Elementární analýza pro: C33H43N5O7:

Vypočteno: C, 63,75; H, 6,97; N, 11,26.

Nalezeno: C, 63,46; H, 6,92; N, 11,54.

Příprava 426

Do roztoku produktu Přípravy 425 (2,85 g, 4,59 mmol) v dioxanu (100 ml) a vodě (50 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (0,55 g, 13,0 mmol). Reakční směs byla míchána 30 minut při teplotě okolí a poté byl dioxan odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno diethyletherem (etherové extrakty byly vyhozeny). Vodná vrstva byla okyselena (pH 2-3) pomocí IN

- 754 HC1 a potom extrahována diethyletherem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání požadovaného produktu ve formě světle nahnědlé pevné pěny, který byl používán bez dalšího čištění (2,64 g, 97%) :

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 594 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H39N5O7: C, 62,72; H, 6,62; N, 11,80. Nalezeno: C, 60,94; H, 6,40; N, 11,50.

Příprava 427

Do roztoku produktu Přípravy 426 (0,70 g, 1,18 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (20 ml) při teplotě okolí byl přidán hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,17 g, 1,22 mmol) a 4-methylpiperidin (0,13 ml, 1,11 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě okolí a poté byl

- 755 přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,25 g, 1,22 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin a poté reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání světle hnědé pevné pěny. Pěna byla rozpuštěna v ethylacetátu, 1,3-dicyklohexylmočovina byla odfiltrována a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 75% ethylacetát/hexany - 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě světle nahnědlé pevné pěny (0,475 g, 60%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 673 (Μ - 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃7H5oN₆06: C, 65, 85; H, 7,47; N, 12,45. Nalezeno: C, 65,20; H, 7,26; N, 12,67.

Příklad 234

NH

NH • ·

- 756 Do míchaného roztoku produktu Přípravy 427 (0,41 g, 0,61 mmol) a anisolu (0,05 ml, 0,47 mmol) v bezvodém dichlormethanu (25 ml) při teplotě 0 C byla stříkačkou přidána kyselina trifluoroctová (3 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 5% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/85% ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné pěny (0,26 g, 75%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 574 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₂H42N₆O4: C, 66, 88; H, 7,37; N, 14,62. Nalezeno: C, 66,64; H, 7,38; N, 14,34.

• ·

- 757 * · • · · · · » · • · · · · · · · ·

Příprava 428

Do roztoku produktu Přípravy 427 (0,70 g, 1,18 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (25 ml) při teplotě okolí byl přidán hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,17 g, 1,22 mmol) a pyrrolidin (0,09 ml, 1,11 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě okolí a poté byl přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,25 g, 1,22 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin a poté reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání světle hnědé pevné pěny. Pěna byla rozpuštěna v ethylacetátu, 1,3-dicyklohexylmočovina byla odfiltrována a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 75% ethylacetát/hexany - 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě světle nahnědlé pevné pěny (0, 58 g, 76%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

- 758 -

• ·

MS (IS) m/e 647 (M + 1) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₅H4₆N6O₆: C, 65,00; H, 7,17; N, 12,99. Nalezeno: C, 63,16; H, 6,81; N, 12,91.

Příklad 235

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 428 (0,49 g, 0,76 mmol) a anisolu (0,05 ml, 0,47 mmol) v bezvodém o

dichlormethanu (25 ml) při teplotě 0 C byla stříkačkou přidána kyselina trifluoroctová (3 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny

- 759 • ·

(síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 5% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné pěny (0,27 g, 65%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 547 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C30H38N6O4: C, 65,91; H, 7,01; N, 15,37. Nalezeno: C, 65,37; H, 6,81; N, 14,83.

Příprava 429

Do roztoku o teplotě 0 °C 4-methylimidazolu (5,00 g, 61 mmol) a koncentrované kyseliny dusičné (8,22 ml, 183 mmol) byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (8,28 ml, 155 mmol), s mícháním. Po ukončení adice byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs byla zahřívána opatrně na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ponechána ochladit se a potom vlita do ledové vody. Jasně žlutý « · • ·

- 760 precipitát byl shromážděn vakuovou filtrací a promýván důkladně vodou pro získání požadovaného produktu ve formě bledě žluté pevné látky (5,28 g, 68%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) m/e 127 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C4H₅N₃O2: C, 37,80; H, 3,96; N, 33,06.

Nalezeno: C, 37,73; H, 3,79; N, 33,32.

Příprava 430

O

Do míchané suspenze hydridu sodného (1,70 g 60% disperse v minerálním oleji, 43 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) při teplotě 0 C byl přidán roztok produktu Přípravy 429 (5,15 g, 41 mmol) v N, N-dimethylformamidu (50 ml). Tento e

roztok míchán při teplotě 0 C po dobu 10 minut a potom byl přidán roztok produktu Přípravy 5 z Příkladů, část 1 (10,84 g, 45 mmol) v N, N-dimethylformamidu (40 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodin při teplotě okolí a poté reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla • ·

- 761 -

extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání žlutého oleje, který obsahoval 9:1 směs požadovaného regioisomeru a nežádoucího 5-nitro-4-methyl regioisomeru. Mžiková chromatografie (silikagel, 25%-50% ethylacetát/hexany) poskytla požadovaný produktu ve formě světle žluté pevné látky (7,14 g, 60%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 290 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C14H15N3O4: C, 58,13; H, 5,23; N, 14,53. Nalezeno: C, 58,38; H, 5,33; N, 14,48.

Příprava 431

Do suspenze 5% paládia na uhlí (1,10 g) a dioxanu (55 ml), v Parrově reakční lahvi, byl přidán produkt Přípravy 430 (1,55 g, 5,35 mmol) ve formě pevné látky. Reakční láhev • · • ·

- 762 byla umístěna na Parrovu třepačku a třepána při teplotě okolí po dobu 3 hodin pod vodíkovou atmosférou (40 psi) . Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521 a filtrát byl potom přidán do předem připravené směsi produktu Přípravy ld z Příkladů, část 2A(2,03 g, 5,35 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,80 g, 5,88 mmol) v 25 ml dioxanu při teplotě okolí. Tento roztok byl míchán po dobu 15 minut a poté byl přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (1,21 g, 5,88 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a

1,3-dicyklohexylmočovina byla odfiltrována. Filtrát byl čištěn mžikovou chromatografii (silikagel, 50% ethylacetát/hexany - ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě světle nahnědlé pevné pěny (1,91 g, 57%): ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 622 (M + 1) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H43N5O7: C, 63,75; H, 6,97; N, 11,26. Nalezeno: C, 62,75; H, 6,89; N, 11,76.

• · • ·

- 763 Příprava 432

Do roztoku produktu Přípravy 431 (1,51 g, 2,41 mmol) v dioxanu (75 ml) a vodě (35 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (0,31 g, 7,24 mmol). Reakční směs byla míchána 25 minut při teplotě okolí a poté byl dioxan odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno diethyletherem (etherové extrakty byly vyhozeny). Vodná vrstva byla okyselena (pH 2-3) IN HCI a potom extrahována diethyletherem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání požadovaného produktu ve formě světle nahnědlé pevné pěny, který byl používán bez dalšího čištění (1,18 g, 83%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 594 (M + 1).

Příprava 433

Do roztoku produktu Přípravy 432 (0,50 g, 0,84 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (20 ml) při teplotě okolí byl přidán hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,126 g, 0,93 mmol) a 4-methylpiperidin (0,10 ml, 0,84 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě okolí a poté byl přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,19 g, 0,93 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin a poté reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání snědé pevné pěny. Pěna byla rozpuštěna v ethylacetátu, 1,3-dicyklohexylmočovina byla odfiltrována a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 90% ethylacetát/hexany - 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (0,24 g, 44%) :

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 675 (M + 1);

Elementární analýza:

• ·

- 765 Vypočteno pro 0₃7Η₅₀Ν₆θ6: C, 65, 85; H, 7,47; N, 12,45. Nalezeno: C, 64,70; H, 6,86; N, 12,49.

Příklad 236

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 433 (0,18 g, 0,27 mmol) a anisolu (0,05 ml, 0,47 mmol) v bezvodém dichlormethanu (10 ml) kyselina trifluoroctová při teplotě 0 C byla přidána (2 ml) stříkačkou. Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 5% • ·

- 766 • · • · · » • · · · » ·

methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (0,12 g, 75%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 573 (Μ - 1) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H42N6O4: C, 66, 88; H, 7,37; N, 14,62. Nalezeno: C, 65,86; H, 7,18; N, 13,82.

Příprava 434

Do roztoku produktu Přípravy 433 (0,50 g, 0,84 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (20 ml) při teplotě okolí byl přidán hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,13 g, 0,93 mmol) a pyrrolidin (0,07 ml, 0,84 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě okolí a poté byl přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,19 g, 0,93 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin a poté reakce byla zastavena solankou a reakční směs

- 767 • ftft · · · • · » ftft · » * • ftft ··« · * • · ···· «·· ft ft ft ft ·« »· · · • · 9 ft ft · byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání světle hnědé pevné pěny. Pěna byla rozpuštěna v ethylacetátu, 1,3-dicyklohexylmočovina byla odfiltrována a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 90% ethylacetát/hexany - 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (0,28 g, 50%) :

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 647 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C35H4₆N₆O₆: C, 65,00; H, 7,17; N, 12,99. Nalezeno: C, 64,08; H, 7,31; N, 12,81.

Příklad 237

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 434 (0,20 g, 0,30 mmol) a anisolu (0,05 ml, 0,47 mmol) v bezvodém

768 •··· · · * ·· o

dichlormethanu (10 ml) při teplotě 0 C byla přidána kyselina trifluoroctová (2 ml) stříkačkou. Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 5% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (0,12 g, 73%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) m/e 546 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃oH₃₈N60₄: C, 65,91; H, 7,01; N, 15,37. Nalezeno: C, 65,10; H, 7,10; N, 14,97.

Příprava 435

O

Do roztoku o teplotě 0 °C 2-ethylimidazolu (10,0 g, 104 • * • · • · · • · ·

- 769 mmol) a koncentrované kyseliny dusičné (15 ml, 312 mmol) byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (14 ml, 265 mmol), s mícháním. Po ukončení adice byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs byla zahřívána opatrně na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodin. Reakce byla ponechán ochladit se a byla potom vlita do ledové vody a alkalizována IN NaOH (pH ~ 6) . Vodná směs byla extrahována ethylacetátem a spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání bělavé pevné látky. Surová pevná látka byla rekrystalizována v methanolu pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky (6,26 g, 43%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 142 (M + 1) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C5H7N3O2: C, 42,55; H, 5,00; N, 29,77.

Nalezeno: C, 42,43; H, 4,99; N, 29,48.

Příprava 436

Z

• · * · • · · « · · · · • · · • · ·

- 770 Do míchané suspenze hydridu sodného (01,49 g 60% disperse v minerálním oleji, 37,2 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 o

ml) při teplotě 0 C, byl přidán roztok produktu Přípravy 435 (5,0 g, 35,4 mmol) v N, N-dimethylformamidu (30 ml).

Tento roztok míchán při teplotě 0 C po dobu 10 minut a potom byl přidán roztok produktu Přípravy 5 z Příkladů, část 1 (9,50 g, 39,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin a poté reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání oranžového oleje. Mžiková chromatografie surového oleje (silikagel, 20%-60% ethylacetát/hexany) poskytla požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky (8,48 g, 79%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 302 (Μ - 1) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₅Hi₇N₃O4: C, 59,40; H, 5,65; N, 13,85. Nalezeno: C, 59,49; H, 5,43; N, 13,93.

• ·

- 771 • · · ·

Příprava 437

Do suspenze 5% paládia na uhlí (0,75 g) a dioxanu (60 ml), v Parrově reakční lahvi byl přidán produkt Přípravy 436 (0,93 g, 3,07 mmol) ve formě pevné látky. Reakční láhev byla umístěna Parrovu třepačku a třepána při teplotě okolí po dobu 2 hodin pod vodíkovou atmosférou (35 psi). Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521 a filtrát byl potom přidán do předem připravené směsi produktu Přípravy ld z Příkladů, část 2A (1,16 g, 3,07 mmol) a hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (0,46 g, 3,37 mmol) v 30 ml dioxanu při teplotě okolí. Tento roztok byl míchán po dobu 15 minut a poté byl přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,70 g, 3,37 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a 1,3dicyklohexylmočovina byla odfiltrována. Filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 50% ethylacetát/hexany • · · ·

- 772 - ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě světle oranžové pevné pěny (1,18 g, 61%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 636 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H45N5O7: C, 64,23; H, 7,13; N, 11,02. Nalezeno: C, 63,45; H, 6,70; N, 10,91.

Příprava 438

Do roztoku produktu Přípravy 437 (1,51 g, 2,38 mmol) v dioxanu (75 ml) a vodě (35 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (0,30 g, 7,13 mmol). Reakční směs byla míchána 25 minut při teplotě okolí a poté byl dioxan odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno diethyletherem (etherové extrakty byly vyhozeny). Vodná vrstva byla okyselena (pH 2-3) pomocí IN HC1 a potom extrahována diethyletherem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny • · · ·

- 773 (síran sodný) a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání požadovaného produktu ve formě světle nahnědlé pevné pěny, která byla používána bez dalšího čištění (1,40 g, 97%) :

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 606 (Μ - 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H41N5O7: C, 63,25; H, 6,80; N, 11,52. Nalezeno: C, 61,13; H, 6,44; N, 11,40.

Příprava 439

Do roztoku produktu Přípravy 438 (0,40 g, 0,66 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (20 ml) při teplotě okolí byl přidán hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,10 g, 0,72 mmol) a 4-methylpiperidin (0,08 ml, 0,66 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě okolí a poté byl přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,15 g, 0,72 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15

- 774 hodin a poté reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání světle hnědé pevné pěny. Pěna byla rozpuštěna v ethylacetátu, 1,3-dicyklohexylmočovina byla odfiltrována a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 90% ethylacetát/hexany - 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné pěny (0,372 g,

80%) :

^ΧΗ NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 689 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₈H52N6O₆: C, 66,26; H, 7,61; N, 12,20. Nalezeno: C, 65,31; H, 7,15; N, 11,85.

Příklad 238

NH

NH

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 439 (0,30 g, 0,43

- 775 -

mmol) a anisolu (0,06 ml, 0,58 mmol) v bezvodém dichlormethanu (15 ml) při teplotě 0 C byla stříkačkou přidána kyselina trifluoroctová (3 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 10% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné pěny (0,19 g, 75%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) m/e 588 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₃H₄₄N₆O₄: C, 67,32; H, 7,53; N, 14,27. Nalezeno: C, 67,48; H, 7,32; N, 14,07.

- 776 • ···· «·· « · * · · ·· ··

Příprava 440

Do roztoku produktu Přípravy 438 (0,60 g, 1,00 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (20 ml) při teplotě okolí byl přidán hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,09 mmol) a pyrrolidin (0,08 ml, 1,00 mmol) . Tato směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě okolí a poté byl přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,23 g, 1,09 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin a poté reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání snědé pevné pěny. Pěna byla rozpuštěna v ethylacetátu, 1,3-dicyklohexylmočovina byla odfiltrována a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografii (silikagel, 90% ethylacetát/hexany - 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě snědé pevné pěny (0,50 g, 76%) :

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

* · • · · ·

- 777 MS (IS) m/e 661 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H45N5O7: C, 65, 43; H, 7,32; N, 12,72. Nalezeno: C, 63,85; H, 7,03; N, 12,71.

Příklad 239

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 440 (0,35 g, 0,54 mmol) a anisolu (0,07 ml, 0,65 mmol) v bezvodém o

dichlormethanu (15 ml) při teplotě 0 C byla stříkačkou přidána kyselina trifluoroctová (3 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté • ·

- 778 pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 10% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (0,26 g, 86%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) m/e 560 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C31H40N6O4: C, 66,41; H, 7,19; N, 14,99. Nalezeno: C, 66,36; H, 7,16; N, 14,78.

Příprava 441

O~

Do roztoku o teplotě 0 °C koncentrované kyseliny dusičné (2,38 ml, 53 mmol) v 85 ml acetanhydridu byl přidán pevný 2-fenylimidazol (7,5 g, 52 mmol), s mícháním. Po ukončení adice byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs byla zahřívána při teplotě 95-100 C po dobu 0,5 hodin. Reakční směs byla ponechán ochladit se a byla potom vlita do ledové vody a neutralizována pomocí IN NaOH. Vodná směs byla extrahována ethylacetátem a spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání

- 779 béžové pevné látky. Surová rekrystalizována v methanolu pro produktu ve formě bělavé pevné látky ^XH NMR je konsistentní se strukturou; MS (IS) m/e 190 (M + 1);

pevná látka byla získání požadovaného (1,55 g, 16%):

Elementární analýza:

Vypočteno pro C9H7N3O2: C, 57,14; H, 3,73; N, 22,21. Nalezeno: C, 57,17; H, 3,85; N, 21,95.

Příprava 442

O

Do míchané suspenze hydridu sodného (0,30 g 60% disperse v minerálním oleji, 7,38 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) při teplotě 0 C, byl přidán roztok produktu Přípravy 441 (1,33 g, 7,03 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml).

β

Tento roztok byl míchán při teplotě 0 C po dobu 10 minut a potom byl přidán roztok produktu Přípravy 6 z Příkladů, část 1 (1,88 g, 7,73 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin a poté reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly * ·

- 780 • · · · promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání žlutého oleje. Mžiková chromatografie (silikagel, 20%-50% ethylacetát/hexany) poskytla požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky (1,50 g, 61%):

NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 352 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C19H17N3O4: C, 64,95; H, 4,88; N, 11,96. Nalezeno: C, 65,23; H, 5,04; N, 11,98.

Příprava 443

Do suspenze 5% paládia na uhlí (0,68 g) a tetrahydrofuranu (75 ml), v Parrově reakční lahvi, byl přidán produkt Přípravy 442 (1,34 g, 3,81 mmol) ve formě pevné látky. Reakční láhev byla umístěna na Parrovu třepačku a třepána při teplotě okolí po dobu 2 hodin pod vodíkovou atmosférou (40 psi). Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521 a filtrát byl potom přidán do předem připravené směsi

- 781 produktu Přípravy ld z Příkladů, část 2A (1,45 g, 3,81 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,57 g, 4,20 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu při teplotě okolí. Tento roztok byl míchán po dobu 15 minut a poté byl přidán 1,3dicyklohexylkarbodiimid (0,87 g, 4,20 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a 1,3-dicyklohexylmočovina byla odfiltrována. Filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 50% ethylacetát/hexany - ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě oranžově žluté pevné pěny (2,04 g, 78%):

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 684 (M + 1) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H45N5O7: C, 66, 75; H, 6,63; N, 10,24. Nalezeno: C, 65,89; H, 6,26; N, 10,12.

Příprava 444

O • 9

- 782 • ·

Do roztoku produktu Přípravy 443 (1,94 g, 2,84 mmol) v dioxanu (60 ml) a vodě (30 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (0,48 g, 1,14 mmol). Reakční směs byla míchána 25 minut při teplotě okolí a poté byl dioxan odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno diethyletherem (etherové extrakty byly vyhozeny). Vodná vrstva byla okyselena (pH 2-3) pomocí IN HC1 a potom extrahována diethyletherem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání požadovaného produktu ve formě oranžově žluté pevné pěny, která byla používána bez dalšího čištění (1,71 g, 92%) :

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 656 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C36H41N5O7: C, 65,94; H, 6,30; N, 10,68. Nalezeno: C, 63,03; H, 5,86; N, 10,60.

- 783 • · • · ·· ·· ·· « · · · · · ♦ • ···· · · · *

Příprava 445

Do roztoku produktu Přípravy 444 (0,65 g, 0,99 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (20 ml) při teplotě okolí byl přidán hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,148 g, 1,09 mmol) a pyrrolidin (0,08 ml, 0,99 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě okolí a poté byl přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,23 g, 1,09 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin a poté reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání světle snědé pevné pěny. Pěna byla rozpuštěna v ethylacetátu, 1,3-dicyklohexylmočovina byla odfiltrována a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 90% ethylacetát/hexany - 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky (0,31 g, 44%) :

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

• · · • · · · · • ·

- 784 MS (IS) m/e 709 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ο^Η^ΝεΟβ: C, 67,78; H, 6,83; N, 11,86. Nalezeno: C, 67,17; H, 6,92; N, 11,67.

Příklad 240

2TFA

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 445 (0,27 g, 0,38 mmol) a anisolu (0,07 ml, 0,65 mmol) v bezvodém o

dichlormethanu (10 ml) při teplotě 0 C byla přidána stříkačkou kyselina trifluoroctová (1,5 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté • ·

- 785 pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 10% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné pěny (0,23 g, 99%) :

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 609 (M + 1) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃9H₄₂N₆O₈F₆: C, 55, 98; H, 5,06; N, 10,04. Nalezeno: C, 56,21; H, 5,14; N, 10,12.

Příprava 446

O

O —N

Do míchané suspenze hydridu sodného (1,12 g 60% disperse v minerálním oleji, 28 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) o

při teplotě 0 C, byl přidán roztok 3-nitropyrrolu (3,00 g, 27 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) . Tento roztok míchán při teplotě 0 C po dobu 10 minut a potom byl přidán roztok produktu Přípravy 2 z Příkladů, část 2A (7,31 g, 27 »· · * · · « · · · · · • · · · · · · ·

- 786 mmol) v N,N-dimethylformamídu (30 ml) . Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin a poté reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání oranžově žlutého oleje. Mžiková chromatografie (silikagel, 30%-50% ethylacetát/hexany) poskytla požadovaný produkt ve formě žlutého oleje (6,20 g, 75%) :

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 303 (Μ - 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci5H₁₆N₂O₅: C, 59,21; H, 5,30; N, 9,21. Nalezeno: C, 59,20; H, 5,40; N, 9,03.

Příprava 447

Do suspenze 5% paládia na uhlí (2,00 g) a tetrahydrofuranu • · ♦ · > · · • ···· · * * ·

- 787 (100 ml), v Parrově reakční lahvi, byl přidán produkt Přípravy 446 (4,10 g, 13,5 mmol) ve formě pevné látky.

Reakční láhev byla umístěna na Parrovu třepačku a třepána při teplotě okolí po dobu 2 hodin pod vodíkovou atmosférou (40 psi). Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521 a filtrát byl potom přidán do předem připravené směsi produktu Přípravy lj z Příkladů, část 2A (5,10 g, 13,5 mmol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (3,06 g, 14,8 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (2,02 g, 14,8 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 C. Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě okolí, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a 1,3-dicyklohexylmočovina byla odfiltrována. Filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 50% ethylacetát/hexany - ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě světle oranžové pevné pěny (4,00 g, 47%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 635 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C35H46N4O7: C, 66,23; H, 7,30; N, 8,83. Nalezeno: C, 66,30; H, 7,31; N, 9,03.

I ·· • · • * · ·

- 788 Příprava 448

Do roztoku produktu Přípravy 447 (3,86 g, 6,08 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) a vodě (30 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (0,64 g, 15,2 mmol). Reakční směs byla míchána 25 minut při teplotě okolí a poté tetrahydrofuran byl odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno diethyletherem (etherové extrakty byly vyhozeny). Vodná vrstva byla okyselena (pH 23) IN HCI a potom extrahována diethyletherem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání požadovaného produktu ve formě světle nahnědlé pevné pěny, která byla používána bez dalšího čištění (3,54 g, 96%) :

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 607 (M + 1);

Elementární analýza:

- 789 Η »t ♦· · • 4 4 · · · t « ·« « « *

4 » i 44« »4 « 4 4 4 · ♦ · ·· 4· · ·

Vypočteno pro C33H42N4O7: C, 65,33; H, 6,98; N, 9,23. Nalezeno: C, 64,83; H, 6,76; N, 8,65.

Příprava 449

Do roztoku produktu Přípravy 448 (3,46 g, 5,71 mmol) v bezvodém dichlormethanu (75 ml) při teplotě 0 C byl přidán

N-methylmorfolin (0,76 ml, 6,86 mmol) dimethoxy-1,3,5-triazin (1,11 g, 6,29 mmol) a 2-chlor-4,6. Tato směs byla míchána po dobu 1 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a poté byl přidán 4-methylpiperidin (0,75 ml, 6,28 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí, potom byl přidán další 2-chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5triazin (0,20 g, 1,14 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu další 1 hodiny a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, pevné látky byly odfiltrovány a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 10% ··

- 790 ·· ·· *» • 9·«* · · · 9 «9 · * tt · · 9 «· · ···· ·· * < ♦ · · «· « » ···· 9 9·· • · ·· ·· ·· ·* methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (0,3.20 g, 82%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 688 (M + 1);

Elementární analýza pro C39H53N₅O₆:

Vypočteno: C, 68,10; H, 7,77; N, 10,18.

Nalezeno: C, 67,55; H, 7,72; N, 10,28.

Příklad 241 a 242

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 449 (3,10 g, 4,51 mmol) a anisolu (0,52 ml, 4,73 mmol) v bezvodém dichlormethanu (100 ml) při teplotě 0 C byla přidána stříkačkou kyselina trifluoroctová (12 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin zahřívajíce se na teplotu okolí a potom byla reakce zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát

- 791 dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 10% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (2,05 g, 77%).

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 586 (Μ - 1) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H45N5O4: C, 69, 48; H, 7,72; N, 11,92. Nalezeno: C, 69,27; H, 7,69; N, 11,70.

Diastereomerická separace: Produkt byl separován vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií [plnicí materiál Kromasil, 15% 3A alkohol/ 85% heptan (hmot./ 0,2% DMEA)] pro získání dvou diastereomerů. První diastereomer (0,80 g) (retenční doba = 7,13 minut) byl rozpuštěn v ethylacetátu (20 ml) a potom byl přidán s mícháním nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (3 ml) . Bílý precipitát byl shromážděn vakuovou filtrací a proplachován diethyletherem. Vakuové sušení poskytlo látku z Příkladu 241 (0,79 g) ve formě bílé amorfní pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 588 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H45N5O4 -HCl: C, 65,42; H, 7,42; N, 11,22. Nalezeno: C, 64,26; H, 7,37; N, 10,93.

Druhý diastereomer (0,65 g) (retenční doba = 8,23 minut) byl rozpuštěn v ethylacetátu (20 ml) a potom byl přidán s

- 792 mícháním nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (2 ml) . Bílý precipitát byl shromážděn vakuovou filtrací a proplachován diethyletherem. Vakuové sušení poskytlo látku z Příkladu 242 (0,61 g) ve formě bílé amorfní pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 588 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H45N5O4 ' HCl: C, 65, 42; H, 7,42; N, 11,22. Nalezeno: C, 64,52; H, 7,31; N, 10,72.

Příprava 250

O“ z

+

N

H

Do roztoku o teplotě 0 °C pyrazolu (20,0 g, 294 mmol) a dýmavé kyseliny dusičné (40 ml, 881 mmol) byla s mícháním přidána koncentrovaná kyselina sírová (40 ml, 750 mmol). Po ukončení adice byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs byla zahřívána opatrně na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodin. Reakční směs byla ponechán ochladit se a byl potom vlit do ledové vody, což poskytlo bělavý precipitát. Precipitát byl shromážděn vakuovou filtrací a surová pevná látka byla rekrystalizována v methanolu pro získání • · • · • · • · · ···· · «.» · ····<· ·· ··· * «. · _ 7 q 3 _ · · ···· ···· • ··· * ·· ·· ·· +· formě bílé pevné látky (20,4 g, strukturou;

požadovaného produktu ve 61%) :

^XH NMR je konsistentní se MS (IS) m/e 114 (M + 1) .

Příprava 451

Do míchané suspenze kyseliny 2-naftyloctové v tetrachlormethanu (100 ml) při teplotě 0 C byl přidán thionylchlorid (64,01 g, 538 mmol). Směs byla zahřívána při teplotě 70 C po dobu 1 hodiny, potom ochlazena na teplotu o

C. N-bromsukcinimid (57,4 g, 323 mmol), kyselina hydrobromová (48% aq, 1,7 ml) a tetrachlormethan (100 ml) byly přidány a tato směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Po ponechání reakční směsi ochladit se na teplotu okolí byl sukcinimid odfiltrován a ethanol (150 ml) byl přidán po kapkách. Tento roztok byl míchán po dobu 1 hodiny při teplotě okolí a byl potom koncentrován ve vakuu pro získání oranžového oleje. Surový olej byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel; 10% ethylacetát/hexany) pro získání žlutého oleje, který v klidu tuhnul. Pevná látka byla rozetřena se směsí 5% ethylacetát/hexany pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky (37,5 g, 48%): :

- 794 ¹Η NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) m/e 292,294 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₄Hi3BrO2: C, 57,36; H, 4,47. Nalezeno: C, 58,27; H, 4,51.

Příprava 452

O

Do míchané suspenze hydridu sodného (1,30 g 60% disperse v minerálním oleji, 32,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (35 β

ml) při teplotě 0 C, byl přidán roztok produktu Přípravy 451 (3,50 g, 31,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml).

o

Tento roztok byl míchán při teplotě 0 C po dobu 10 minut a potom byl přidán roztok produktu Přípravy 451 (9,98 g,

34,04 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin při teplotě okolí a poté reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání žlutého oleje. Mžiková chromatografie (silikagel, • · · ·

- 795 15%-40% ethylacetát/hexany) poskytla požadovaný produkt ve formě světle žlutého oleje (5,40 g, 54%):

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 326 (M + 1).

Příprava 453

Do suspenze 5% paládia na uhlí (5,00 g) a tetrahydrofuranu (100 ml), v Parrově reakční lahvi, byl přidán produkt Přípravy 452 (5, 00 g, 15,4 mmol) ve formě roztoku v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční láhev byla umístěna na Parrovu třepačku a třepána při teplotě okolí podobu 3,5 hodin pod vodíkovou atmosférou (35 psi). Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521 a filtrát byl potom přidán do předem připravené směsi produktu Přípravy ld z Příkladů, část 2A (4,00 g, 10,5 mmol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (2,44 g, 11,8 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,61 g, 11,8 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě okolí. Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě okolí, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum

- 796 bylo rozpuštěno v ethylacetátu a zbývající pevné látky byly odfiltrovány. Filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 70% ethylacetát/hexany - ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné pěny (4,75 g, 69%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 658 (M + 1);

Elementární analýza pro C36H43N5O7: Vypočteno: C, 65,74; H, 6,59; N, 10,65. Nalezeno: C, 65,11; H, 6,46; N, 10,66.

Příprava 454

Do roztoku produktu Přípravy 453 (3,95 g, 6,01 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) , vodě (30 ml) a ethanolu (10 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (1,01 g, 24,0 mmol). Reakční směs byla míchána 25 minut při teplotě okolí a poté tetrahydrofuran byl odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno diethyletherem (etherové extrakty byly vyhozeny) . Vodná vrstva byla • · • · • · • · • · ·

- 797 okyselena (pH 2-3) pomocí IN HCI a potom extrahována diethyletherem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání požadovaného produktu ve formě světle nahnědlé pevné pěny, která byla používána bez dalšího čištění (3,55 g, 94%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 630 (M + 1).

Příprava 455

Do roztoku produktu Přípravy 454 (0,40 g, 0,64 mmol) v o

bezvodém dichlormethanu (20 ml) při teplotě 0 C byl přidán N-methylmorfolin (0,08 ml, 0,76 mmol) a 2-chlor-4,6dimethoxy-1,3,5-triazin (0,12 g, 0,70 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 1 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a poté byl přidán pyrrolidin (0,06 ml, 0,70 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě okolí, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum

- 798 bylo rozpuštěno v ethylacetátu, pevné látky byly odfiltrovány a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografii (silikagel, ethylacetát - 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (0,21 g, 48%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 683 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H4₆N₆O₆: C, 66, 84; H, 6,79; N, 12,31. Nalezeno: C, 64,83; H, 6,53; N, 12,64.

Příklad 243

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 455 (0,19 g, 0,29 mmol) a anisolu (0,03 ml, 0,30 mmol) v bezvodém o

dichlormethanu (12 ml) při teplotě 0 C byla stříkačkou přidána kyselina trifluoroctové (1,8 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a

- 799 potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 10% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání bělavé pevné pěny (0,11 g, 65%). Materiál tvořený volnou bází byl rozpuštěn v ethylacetátu (5 ml) a potom byl přidán s mícháním nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (1 ml). Bílý precipitát byl shromážděn vakuovou filtrací a proplachován diethyletherem. Vakuové sušení poskytlo požadovaný produkt (0,12 g) ve formě bílé amorfní pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 583 (M + 1) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H38N6O4 ’ 2HC1: C, 60, 46; H, 6,15; N, 12,82. Nalezeno: C, 61,22; H, 6,50; N, 12,75.

- 800 Příprava 456

Do roztoku produktu Přípravy 454 (0,50 g, 0,80 mmol) v o

bezvodém dichlormethanu (25 ml) při teplotě 0 C byl přidán N-methylmorfolin (0,11 ml, 0,95 mmol) a 2-chlor-4,6dimethoxy-1,3,5-triazin (0,15 g, 0,87 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 1 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a poté byl přidán 2M roztok N,N-dimethylaminu (0,83 ml, 1,67 mmol) . Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě okolí, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, pevné látky byly odfiltrovány a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné pěny (0,27 g, 52%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 657 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C36H44N6O6: C, 65, 84; H, 6,75; N, 12,80.

- 801 • 4 • · * · · · · • ··· ···· • · · ···· · ·· ·

Nalezeno: C, 63,89; H, 6,65; N, 13,06.

Příklad 244

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 456 (0,26 g, 0,40 mmol) a anisolu (0,04 ml, 0,42 mmol) v bezvodém dichlormethanu (15 ml) při teplotě 0 C byla přidána stříkačkou kyselina trifluoroctová (2,3 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografii (silikagel, ethylacetát - 10% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10%

- 802 -

methanol/ethylacetát) pro získání bělavé pevné pěny (0,16 g, 64%). Materiál tvořený volnou bází byl rozpuštěn v ethylacetátu (5 ml) a potom byl přidán s mícháním nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (1 ml) . Bílý precipitát byl shromážděn vakuovou filtrací a proplachován diethyletherem. Vakuové sušení poskytlo požadovaný produkt (0,17 g) ve formě bělavé amorfní pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 557 (M + 1) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₁H3₆N₆O4 ' 2HC1: C, 59,14; H, 6,08; N, 13,35. Nalezeno: C, 59,87; H, 6,22; N, 13,16.

Příprava 457

O

Do míchané suspenze hydridu sodného (1,49 g 60% disperse v minerálním oleji, 37,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (35 o

ml) při teplotě 0 C, byl přidán roztok z Přípravy 450 (4,00 g, 35,4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml). Tento o

roztok byl míchán při teplotě 0 C po dobu 10 minut a potom • · · ·

- 803 byl přidán roztok produktu Přípravy 2 z Příkladů, část 2A (10,6 g, 38,9 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin při teplotě okolí a poté reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání žlutého oleje. Mžiková chromatografie (silikagel, 15%-40% ethylacetát/hexany) poskytla požadovaný produkt ve formě světle žlutého oleje (9,90 g, 92%):

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 304 (Μ - 1);

Elementární analýza pro Ci₄H₁₅N₃O5:

Vypočteno: C, 55,08; H, 4,95; N, 13,76.

Nalezeno: C, 55,26; H, 4,89; N, 13,62.

Příprava 458

NH

N

N o

Do suspenze 5% paládia na uhlí (2,50 g) a tetrahydrofuranu (60 ml), v Parrově reakční lahvi, byl přidán produkt Přípravy 457 (2,60 g, 8,55 mmol) jako roztok v 30 ml tetrahydrofuranu. Reakční láhev byla umístěna na Parrovu třepačku a třepána při teplotě okolí po dobu 3,5 hodin pod vodíkovou atmosférou (35 psi). Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521 a filtrát byl potom přidán do předem připravené směsi produktu Přípravy ld z Příkladů, část 2A (3,25 g, 8,55 mmol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (1,94 g, 9,40 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,28 g, 9,40 mmol) v 35 ml tetrahydrofuranu při teplotě okolí. Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě okolí, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a pevné látky byly odfiltrovány. Filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 70% ethylacetát/hexany - ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné pěny (4,14 g, 76%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 638 (M + 1) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃3H4₃N₅O₈: C, 62,15; H, 6,80; N, 10,98. Nalezeno: C, 62,05; H, 6,85; N, 11,07.

Příprava 459

- 805

♦ ♦ · · · · · · • · · · · · · • ···· · · 0 · • · · · · · · · ·· ·· ·· · ·

Do roztoku produktu Přípravy 458 (3,95 g, 6,21 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml), vodě (30 ml) a ethanolu (10 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (1,04 g, 24,8 mmol). Reakční směs byla míchána 25 minut při teplotě okolí a poté tetrahydrofuran byl odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno diethyletherem (etherové extrakty byly vyhozeny) . Vodná vrstva byla okyselena (pH 2-3) pomocí IN HC1 a potom extrahována diethyletherem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny, která byla používána bez dalšího čištění (3,53 g, 93%):

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 610 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ο₃₁Η39Ν₅Ο₈: C, 61,07; H, 6,45; N, 11,49. Nalezeno: C, 59,51; H, 6,17; N, 11,86.

«· · ·· ·· » · · 1 l · · 4

- 806

Příprava 460

Do roztoku produktu Přípravy 458 (0,60 g, 0,99 mmol) v bezvodém dichlormethanu (35 ml) při teplotě 0 C byl přidán N-methylmorfolin (0,13 ml, 1,18 mmol) a 2-chlor-4,6dimethoxy-1,3,5-triazin (0,19 g, 1,09 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 1 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a poté byl přidán pyrrolidin (0,09 ml, 1,04 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, pevné látky byly odfiltrovány a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 90% ethylacetát/hexany - 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (0,375 g, 57%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 661 (Μ - 1) ;

- 807 ·* ·· 9» ·« • · · 9 · 9 · • · · · · · « f • · 9 9 · Λ · «. « -« * · »9·· ···· • · · · «9 <9 <9 VI

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ο₃₅Η4₆Ν₆Ο7: C, 63,43; H, 7,00; N, 12,68. Nalezeno: C, 63,03; H, 7,00; N, 12,62.

Příklad 245

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 460 (0,26 g, 0,39 mmol) a anisolu (0,04 ml, 0,42 mmol) v bezvodém o

dichlormethanu (15 ml) při teplotě 0 C byla stříkačkou přidána kyselina trifluoroctová (2,3 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 10%

808 • ·* ·· I • · v 4 « • * · ···· « ······ »4, ·«· • · ♦ · · i • ·· *· « methanol/ethylacetát

5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání bílé pevné pěny (0,17 g,

80%)

Materiál tvořený volnou bází byl rozpuštěn ethylacetátu (5 ml) a potom byl přidán s mícháním nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (1 ml). Bílý precipitát byl shromážděn vakuovou filtrací a proplachován diethyletherem. Vakuové sušení poskytlo požadovaný produkt (0,18 g) ve formě bílé amorfní pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 563 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C30H38N6O5 ’ 2HC1: C, 56, 69; H, 6,34; N, 13,22. Nalezeno: C, 58,29; H, 6,29; N, 13,52.

Příprava 461

Do roztoku produktu Přípravy 459 (0,60 g, 0,99 mmol) v bezvodém dichlormethanu (35 ml) při teplotě 0 C byl přidán

- 809 mmol). Reakční teplotě okolí,

N-methylmorfolin (0,13 ml, 1,18 mmol) a 2-chlor-4,6dimethoxy-1,3,5-triazin (0,19 g, 1,09 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 1 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a poté byl přidán 2M roztok N,N-dimethylaminu (0,52 ml, 1,04 směs byla míchána po dobu 2 hodin při potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, pevné látky byly odfiltrovány a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 90% ethylacetát/hexany - 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (0,35 g, 56%) :

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 635 (M - 1);

Elementární analýza pro C3₃H44N₆O₇:

Vypočteno: C, 62,25; H, 6,97; N, 13,20.

Nalezeno: C, 61,78; H, 6,89; N, 13,05.

Příklad 246

2HCI

• · · ·

I · · » · · · ·

- 810 Do míchaného roztoku produktu Přípravy 461 (0,25 g, 0,39 mmol) a anisolu (0,04 ml, 0,42 mmol) v bezvodém o

dichlormethanu (15 ml) při teplotě 0 C byla přidána stříkačkou kyselina trifluoroctová (2,3 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 10% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání bílé pevné pěny (0,19 g, 89%). Materiál tvořený volnou bází byl rozpuštěn v (5 ml) ethylacetátu a potom byl přidán s mícháním nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (1 ml). Bílý precipitát byl shromážděn vakuovou filtrací a proplachován diethyletherem. Vakuové sušení poskytlo požadovaný produkt (0,19 g) ve formě bílé amorfní pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 537 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂8H36N₆O5 2HC1: C, 55,17; H, 6,28; N,13,79. Nalezeno: C, 56,27; H, 6,15; N, 14,06.

• ·

- 811

Příprava 462

Do suspenze 5% paládia na uhlí (0,65 g) a tetrahydrofuranu (40 ml), v Parrově reakční lahvi, byl přidán produkt Přípravy 457 (0,65 g, 2,14 mmol) jako roztok v 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční láhev byla umístěna na Parrovu třepačku a třepána při teplotě okolí po dobu 2,5 hodin pod vodíkovou atmosférou (35 psi). Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521 a filtrát byl potom přidán do předem připravené směsi produktu Přípravy lj z Příkladů, část 2A (0,81 g, 2,14 mmol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (0,49 g, 2,35 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,32 g, 2,35 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu při teplotě okolí. Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě okolí, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a pevné látky byly odfiltrovány. Filtrát byl čištěn mžikovou chromatografii (silikagel, 70% ethylacetát/hexany - ethylacetát) pro

- 812 • ♦ · · ·· ·· · O ·· získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné pěny (0,82 g, 60%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 636 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H45N5O7: C, 64,23; H, 7,13; N,ll,02. Nalezeno: C, 64,53; H, 7,04; N, 10,97.

Příprava 463

Do roztoku produktu Přípravy 462(0,72 g, 1,14 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) , vodě (15 ml) a ethanolu (5 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (0,19 g, 4,54 mmol). Reakční směs byla míchána 25 minut při teplotě okolí a poté tetrahydrofuran byl odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno diethyletherem (etherové extrakty byly vyhozeny). Vodná vrstva byla okyselena (pH 2-3) pomocí IN HC1 a potom extrahován • ·

- 813 diethyletherem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky, která byla používána bez dalšího čištění (0,71 g, 99%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 606 (Μ - 1).

Příprava 464

Do roztoku produktu Přípravy 463 (0,20 g, 0,32 mmol) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) při teplotě 0 C byl přidán N-methylmorfolin (0,05 ml, 0,39 mmol) a 2-chlor-4,6dimethoxy-1,3,5-triazin (0,07 g, 0,35 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 1 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a poté byl přidán pyrrolidin (0,03 ml, 0,35 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum

- 814 bylo rozpuštěno v ethylacetátu, pevné látky byly odfiltrovány a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografii (silikagel, 90% ethylacetát/hexany - 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (0,18 g, 85%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 661 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C36H₄₈N6O₆: C, 65, 43; H, 7,32; N, 12,72. Nalezeno: C, 64,37; H, 7,24; N, 12,47.

Příklad 247

•2HCI

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 464 (0,21 g, 0,31 mmol) a anisolu dichlormethanu (15 (0,04 ml, 0,42 mmol) o

ml) při teplotě 0 C stříkačkou kyselina trifluoroctové (1,8 ml) v bezvodém byla přidána Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu

- 815 okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný.· Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 10% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání bílé pevné pěny (0,15 g, 86%) . Materiál tvořený volnou bází byl rozpuštěn v ethylacetátu (5 ml) a potom byl přidán s mícháním nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (1 ml). Bílý precipitát byl shromážděn vakuovou filtrací a proplachován diethyletherem. Vakuové sušení poskytlo požadovaný produkt (0,13 g) ve formě bílé amorfní pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 561 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C3iH₄oN₆0₄ ‘ 2HC1: C, 58,76; H, 6,68; N, 13,26. Nalezeno: C, 59,73; H, 6,63; N, 13,35.

Příprava 465

Do roztoku produktu Přípravy 463 (0,32 g, 0,52 mmol) v o

bezvodém dichlormethanu (20 ml) při teplotě 0 C byl přidán N-methylmorfolin (0,07 ml, 0,62 mmol) a 2-chlor-4,6dimethoxy-1,3,5-triazin (0,10 g, 0,57 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 1 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a poté byl přidán 2M roztok N,N-dimethylaminu (0,29 ml, 0,57 mmol) . Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, pevné látky byly odfiltrovány a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 90% ethylacetát/hexany - 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (0,19 g, 58%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 635 (M + 1) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H46N6O6: C, 64,33; H, 7,30; N, 13,24.

φ » • ·

- 817 Nalezeno: C, 63,64; Η, 7,35; Ν, 12,95.

Příklad 248

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 465 (0,19 g, 0,29 mmol) a anisolu (0,03 ml, 0,33 mmol) v bezvodém o

dichlormethanu (15 ml) při teplotě 0 C byla přidána stříkačkou kyselina trifluoroctová (1,8 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 10% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10%

- 818 methanol/ethylacetát) pro získání bílé pevné pěny (0,14 g, 88%) . Materiál tvořený volnou bází byl rozpuštěn v ethylacetátu (5 ml) a potom byl přidán s mícháním nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (1 ml). Bílý precipitát byl shromážděn vakuovou filtrací a proplachován diethyletherem. Vakuové sušení poskytlo požadovaný produkt (0,12 g) ve formě bílé amorfní pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 535 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂9H38N₆O₄ ' 2HC1: C, 57,33; H, 6,64; N, 13,83. Nalezeno: C, 58,11 H, 6,61; N, 13,78.

Příprava 466

NH

N

Do suspenze 5% paládia na uhlí (2,60 g) a tetrahydrofuranu (100 ml), v Parrově reakční lahvi, byl přidán produkt Přípravy 136 z Příkladů, část 2A (5,00 g, 15,3 mmol) ve formě pevné látky. Reakční láhev byla umístěna na Parrovu

- 819 třepačku a třepána při teplotě okolí po dobu 2 hodin pod vodíkovou atmosférou (40 psi). Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521 a filtrát byl potom přidán do předem připravené směsi produktu Přípravy lj z Příkladů, část 2A (5,80 g, 15,3 mmol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (3,48 g, 16,9 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (2,29 g, 16,9 o

mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 C. Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě okolí, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a 1,3-dicyklohexylmočovina byla odfiltrována. Filtrát byl čištěn mžikovou chromatografii (silikagel, 80% ethylacetát/hexany - 5% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné pěny (7,96 g, 80%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 656 (M + 1) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H45N5O6: C, 67,77; H, 6,92; N, 10,68. Nalezeno: C, 67,49; H, 6,88; N, 11,71.

Příprava 467

O • ·

- 820 Do roztoku produktu Přípravy 466(8,73 g, 13,3 mmol) v tetrahydrofuranu (120 ml) a vod2 (60 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (2,23 g, 53,2 mmol). Reakční směs byla míchána 35 minut při teplotě okolí a poté tetrahydrofuran byl odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno diethyletherem (etherové extrakty byly vyhozeny). Vodná vrstva byla okyselena (pH 23) IN HCl a potom extrahována diethyletherem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné pěny, která byla používána bez dalšího čištění (8,18 g, 98%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 628 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C35H41N5O6: C, 66, 97; H, 6,58; N, 11,16. Nalezeno: C, 66,68; H, 6,75; N, 11,12.

• · · ·

- 821 Příprava 468

Do roztoku produktu Přípravy 467 (2,90 g, 4,61 mmol) v o

bezvodém dichlormethanu (40 ml) při teplotě 0 C byl přidán N-methylmorfolin (0,61 ml, 5,53 mmol) a 2-chlor-4,6dimethoxy-1, 3, 5-triazin (1,05 g, 5,99 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 1 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a poté byl přidán 4-methylpiperidin (0,60 ml, 5,07 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí, potom byl přidán další 2-chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5triazin (0,20 g). Reakční směs byla míchána po dobu další 1 hodiny a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, pevné látky byly odfiltrovány a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné pěny (2,99 g, 92%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 709 (M + 1);

- 822 Elementární analýza:

Vypočteno pro C41H52N6O5: C, 69,47; H, 7,39; N, 11,85. Nalezeno: C, 69,30; H, 7,47; N, 11,92.

Příklad 249 a 250

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 468 (4,40 g, 6,20 mmol) a anisolu (0,71 ml, 6,50 mmol) v bezvodém o

dichlormethanu (140 ml) při teplotě 0 C byla přidána stříkačkou kyselina trifluoroctová (14 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografii (silikagel, 5% methanol/ethylacetát- 5%

- 823 « · triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné pěny (3,75 g, 99%).

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 609 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C36H44N6O3: C, 71,03; H, 7,29; N, 13,80. Nalezeno: C, 69,83; H, 7,17; N, 13,54.

Diastereomerická separace: požadovaný produkt byl separován vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií [plnicí materiál Kromasil, 15% 3A alkohol/ 85% heptan (hmot./ 0,2% DMEA)] pro získání dvou diastereomerů. První diastereomer (1,30 g) (retenční doba = 6,77 minut) byl rozpuštěn v ethylacetátu (20 ml) a potom byl přidán s mícháním nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (3 ml) . Bílý precipitát byl shromážděn vakuovou filtrací a proplachován diethyletherem. Vakuové sušení poskytlo látku z Příkladu 249 (1,10 g) ve formě bílé amorfní pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 609 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C36H44N6O3 ' HC1: C, 67,02; H, 7,03; N, 13,03. Nalezeno: C, 66,53; H, 6,96; N, 12,80.

Druhý diastereomer (1,50 g) (retenční doba = 9,17 minut) byl rozpuštěn v ethylacetátu (20 ml) a potom byl přidán s mícháním nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (3 ml) . Bílý precipitát byl shromážděn vakuovou filtrací a proplachová<n diethyletherem. Vakuové sušení poskytlo látku z Příkladu 250 (1,47 g) ve formě bílé amorfní pevné látky:

» ·

- 824 -

^ΧΗ NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 609 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C36H₄₄N₆O₃ ' HCl: C, 67,02; H, 7,03; N, 13,03. Nalezeno: C, 66,08; H, 6,95; N, 12,71.

Příprava 469

Do roztoku produktu Přípravy 467 (5,10 g, 8,11 mmol) v o

bezvodém dichlormethanu (75 ml) při teplotě 0 C byl přidán N-methylmorfolin (1,07 ml, 9,73 mmol) a 2-chlor-4,6dimethoxy-1,3,5-triazin (1,85 g, 10,5 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 1 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a poté byl přidán pyrrolidin (0,75 ml, 8,93 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí, potom byl přidán další 2-chlor-4,6-dimethoxy-l, 3,5-triazin (0,20 g) . Reakční směs byla míchána po dobu další 1 hodiny a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, pevné látky byly

- 825 • · · · · · • · · · * · · * · t « + · «ν · v····· ·» · · ♦ · v « « ···· « · · * • · ·» ·· · a ·» odfiltrovány a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné pěny (5,30 g, 96%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 681 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C39H48N6O5: C, 68,80; H, 7,11; N, 12,34. Nalezeno: C, 68,07; H, 7,10; N, 12,85.

Příklad 251 a 252

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 469 (5,15 g, 7,55 mmol) a anisolu (0,86 ml, 7,93 mmol) v bezvodém dichlormethanu (150 ml) při teplotě 0 C byla přidána stříkačkou kyselina trifluoroctová (15 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva

ΦΦ ·» ·* ΦΦ

Φ » · * « ·

ΦΦΦΦ φ · Φ Φ

Φ « ΦΦΦ » · · φ · « Φ Φ φφ Φ byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, 5% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (4,11 g, 94%) .

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 581 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H40N6O3: C, 70,32; H, 6,94; N, 14,47. Nalezeno: C, 70,34; H, 6,79; N, 13,70.

Diastereomerická separace: požadovaný produkt byl separován vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií [plnicí materiál Kromasil, 15% 3A alkohol/ 85% heptan (hmot./ 0,2% DMEA)] pro získání dvou diastereomerů. První diastereomer (1,70 g) (retenční doba = 7,72 minut) byl rozpuštěn v ethylacetátu (20 ml) a potom byl přidán s mícháním nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (3 ml). Bílý precipitát byl shromážděn vakuovou filtrací a proplachován diethyletherem. Vakuové sušení poskytlo látku z Příkladu 251 (1,27 g) ve formě bělavé amorfní pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 581 (M + 1) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃4H4oN₆0₃ ' 2HC1: C, 66,17; H, 6,70; N, 13,62. Nalezeno: C, 65,65; H, 6,90; N, 13,48.

• 0 ·· ·· * · · · · » • » · · ··«· • ··#»*· ·< « • * · · C · »·· · 4· ·« ··

- 827 Druhý diastereomer (1,40 g) (retenční doba = 10,81) byl rozpuštěn v ethylacetátu (20 ml) a potom byl přidán s mícháním nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (3 ml) . Bílý precipitát byl shromážděn vakuovou filtrací a proplachován diethyletherem. Vakuové sušení poskytlo látku z Příkladu 252 (1,47 g) ve formě bělavé amorfní pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 581 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₄H₄oN60₃ ' 2HC1: C, 66,17; H, 6,70; N, 13,62. Nalezeno: C, 65,73; H, 7,03; N, 13,31.

Příprava 470

Do suspenze 5% paládia na uhlí (2,60 g) a tetrahydrofuranu (100 ml) , v Parrově reakční lahvi, byl přidán produkt Přípravy 99 z Příkladů, část 2A (5,00 g, 15,3 mmol) ve * ·

- 828 • » ·· · * · · ·· formě pevné látky. Reakční láhev byla umístěna na Parrovu třepačku a třepána při teplotě okolí po dobu 2 hodin pod vodíkovou atmosférou (40 psi). Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521 a filtrát byl potom přidán do předem připravené směsi produktu Přípravy lj z Příkladů, část 2A (5,80 g, 15,3 mmol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (3,48 g, 16,9 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (2,29 g, 16,9 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 C. Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě okolí, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a 1,3-dicyklohexylmočovina byla odfiltrována. Filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 80% ethylacetát/hexany - 5% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné pěny (7,96 g, 80%):

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 682 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C39H47N5O6: C, 68,70; H, 6,95; N, 10,27. Nalezeno: C, 68,27; H, 6,86; N, 10,77.

- 829 «· ·· ·· ·* • · « · · · · • · « · ···· ·

Do roztoku produktu Přípravy 470 (8,73 g, 13,3 mmol) v tetrahydrofuranu (120 ml) a vodě (60 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (2,23 g, 53,2 mmol). Reakční směs byla míchána 35 minut při teplotě okolí a poté tetrahydrofuran byl odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno diethyletherem (etherové extrakty byly vyhozeny). Vodná vrstva byla okyselena (pH 23) pomocí IN HC1 a potom extrahována diethyletherem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné pěny, která byla používána bez dalšího čištění (8,18 g, 98%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 654 (M + 1);

Elementární analýza:

- 830 Vypočteno pro C37H43N5O6: C, 67,98; H, 6,63; N, 10,71. Nalezeno: C, 66,83; H, 6,59; N, 10,50.

Příprava 472

Do roztoku produktu Přípravy 471 (1,00 g, 1,52 mmol) v bezvodém dichlormethanu (30 ml) při teplotě 0 C byl přidán N-methylmorfolin (0,20 ml, 1,82 mmol) a 2-chlor-4,6dimethoxy-1,3,5-triazin (0,35 g, 1,98 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 1 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a poté byl přidán 2M roztok N,N-dimethylaminu (0,84 ml, 1,68 mmol) . Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí, potom byl přidán další 2-chlor-4,6dimethoxy-1,3,5-triazin (0,08 g). Reakční směs byla míchána po dobu další 1 hodiny a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, pevné látky byly odfiltrovány a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografii (silikagel, 90% ethylacetát/hexany - 10% ♦ · • 0 • ·

- 831 methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné pěny (0,83 g, 80%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 681 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C39H48N6O5: C, 68,80; H, 7,11; N, 12,34. Nalezeno: C, 68,23; H, 7,03; N, 12,66.

Příklad 253

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 472 (3,10 g, 4,52 mmol) a anisolu (0,52 ml, 4,75 mmol) v bezvodém dichlormethanu (100 ml) při teplotě 0 C byla stříkačkou přidána kyselina trifluoroctové (10 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát β * • · • ·

- 832 dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, 5% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (2,40 g, 91%).

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 581 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H40N6O3: C, 70,32; H, 6,94; N, 14,47. Nalezeno: C, 69,36; H, 6,71; N, 14,10.

Diastereomerická separace: požadovaný produkt byl separován vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií [plnicí materiál Kromasil, 15% 3A alkohol/ 85% heptan (hmot./ 0,2% DMEA)] pro získání dvou diastereomerů. Druhý diastereomer (0,76 g) (retenční doba = 9,98 minut) byl rozpuštěn v ethylacetátu (15 ml) a potom byl přidán s mícháním nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (2 ml) . Bílý precipitát byl shromážděn vakuovou filtrací a proplachován diethyletherem. Vakuové sušení poskytlo látku z Příkladu 253 (0,70 g) ve formě bílé amorfní pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 581 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H40N6O3 ' HCl: C, 66,18; H, 6,70; N, 13,62. Nalezeno: C, 64,39; H, 6,69; N, 13,19.

- 833 Příprava 473

Do roztoku produktu Přípravy 5 z Příkladů, část 2A (3,60 g,

5,90 mmol) v bezvodém dichlormethanu (60 ml) při teplotě 0 C byl přidán N-methylmorfolin (0,78 ml, 7,08 mmol) a 2chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin (1,35 g, 7,67 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 1 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a poté byl přidán 2M roztok N,N-dimethylaminu (3,30 ml, 6,49 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí, potom byl přidán další 2-chlor4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin (0,30 g) . Reakční směs byla míchána po dobu další 1 hodiny a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, pevné látky byly odfiltrovány a filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné pěny (2,93 g, 78%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 637 (M + 1) ;

• · • · • · ·

- 834 Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H44N6O7: C, 62,25; H, 6,97; N, 13,20. Nalezeno: C, 61,02; H, 6,67; N, 13,72.

Příklad 254

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 473 (3,60 g, 5,65 mmol) a anisolu (0,65 ml, 5,93 mmol) v bezvodém dichlormethanu (130 ml) při teplotě 0 C byla stříkačkou přidána kyselina trifluoroctová (13 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou • · • · • ·

- 835 chromatografií (silikagel, 5% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (2,20 g, 73%) .

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 537 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂8H36N₆O₅: C, 62,67; H, 6,76; N, 15,66. Nalezeno: C, 62,53; H, 6,62; N, 15,57.

Diastereomerická separace: produkt byl separován vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií [plnicí materiál Kromasil, 15% 3A alkohol/ 85% heptan (hmot./ 0,2% DMEA)] pro získání dvou diastereomerů. Druhý diastereomer (0,45 g) (retenční doba = 10,70 minut) byl rozpuštěn v ethylacetátu (10 ml) a potom byl přidán s mícháním nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (2 ml) . Bílý precipitát byl shromážděn vakuovou filtrací a proplachován diethyletherem. Vakuové sušení poskytlo látku z Příkladu 254 (0,40 g) ve formě bílé amorfní pevné látky:

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 537 (M + 1) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C28H36N6O5 ’ 2HC1: C, 55,17; H, 6,28; N, 13,79. Nalezeno: C, 56,56; H, 6,38; N, 14,26.

- 836 Příprava 474

Do míchané suspenze hydridu sodného (0,155 g 60% disperse v minerálním oleji, 3,86 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) při teplotě 0 °C, byl přidán roztok 3-nitropyrrolu (0,600 g, 3,68 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml). Tento roztok byl míchán při teplotě 0 °C po dobu 10 minut a potom byl přidán roztok produktu Přípravy 5, Příklady, část 1, v N,N-dimethylformamidu (10 ml) . Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin a poté reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání žlutého oleje, který obsahoval 9:1 směs požadovaného regioisomeru a nežádoucího 5-nitro-4-methyl regioisomeru. Mžiková chromatografie (silikagel, 20%-50% ethylacetát/hexany) poskytla požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky (2,53 g, 60%).

fe · · ·

- 837 -

Příprava 475 = N

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 474 (1,01 g, 1,59 mmol) v dioxanu (30 ml) a vodě (15 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (0,26 g, 6,30 mmol). Reakční směs byla míchána 25 minut při teplotě okolí a poté byl dioxan odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno diethyletherem (etherové extrakty byly vyhozeny). Vodná vrstva byla okyselena (pH 2-3) IN HCl a potom extrahována diethyletherem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání požadovaného produktu ve formě světle nahnědlé pevné pěny, která byla používána bez dalšího čištění (0,96 g, 99%):

- 838 Příprava 476

Do míchaného roztoku z Přípravy 475 (0,433 g, 1,46 mmol), hydrochloridu methylesteru 1-prolinu (0,241 g, 1,46 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,200 g, 1,46 mmol) a N,Ndiisopropylethylaminu (0,660 g, 5,10 mmol) v bezvodém 1,2dichlormethanu (30 ml), při teplotě okolí, byl přidán l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (0,310 g, 1,60 mmol) . Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě okolí, reakce byla zastavena vodou (50 ml) a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány 10% kyselinou citrónovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodný, vodou a solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání žluté pevné látky. Rotační chromatografie (silikagel, 35% ethylacetát/hexany - 85% ethylacetát/hexany) dala 0,250 g (42%) požadovaného produktu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

- 839

Příprava 477

Do suspenze 5% paládia na uhlí (1,75 g) , ethylacetátu (90 ml) a ethanolu (10 ml), v Parrově reakční lahvi, byl přidán produkt Přípravy 476 (3,51 g, 11,5 mmol) ve formě pevné látky. Reakční láhev byla umístěna na Parrovu třepačku a třepána při teplotě okolí po dobu 45 minut pod vodíkovou atmosférou (35 psi). Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521. Filtrát byl odpařen na oranžovou pevnou pěnu, která byla potom přidána do předem připravené směsi produktu Přípravy ld (4,33 g, 11,5 mmol) a hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (1,72 g, 12,6 mmol) v 50 ml dioxanu při teplotě okolí. Tento roztok byl míchán po dobu 15 minut a poté byl přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (1,66 g, 10,3 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a 1,3• «

- 840 • « • ·

dicyklohexylmočovina byla odfiltrována. Filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 75% ethylacetát/hexany

10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě světle nahnědlé pevné pěny (4,5 g, 62%):

Příklad 255

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 477 (0,77 g, 1,12 mmol) a anisolu (0,05 ml, 0,47 mmol) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) při teplotě 0 °C byla přidána stříkačkou kyselina trifluoroctová. Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, 100% ethylacetát - 5% methanol/ 95% ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ 85% ethylacetát) pro vytvoření požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (0,625 g, 95%).

Příprava 478

V

O-N

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 475 (0,433 g, 1,46 mmol), pyrrolidinu (0,241 g, 1,46 mmol), hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (0,200 g, 1,46 mmol) a N,Ndiisopropylethylaminu (0,660 g, 5,10 mmol) v bezvodém 1,2dichlormethanu (30 ml), při teplotě okolí, byl přidán l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (0,310 g, 1,60 mmol) . Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě okolí, reakce byla zastavena vodou (50 ml) a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány 10% kyselinou citrónovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, sušen (síran • ·

- 842 -

sodný) a odpařeny pro získání žluté pevné látky. Mžiková chromatografie (silikagel, 40% ethylacetát/hexany - 100% ethylacetát) dala 0,250 g (42%) požadovaného produktu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Příprava 479

Do suspenze 5% paládia na uhlí (1,75 g) ethylacetátu (50 ml) a ethanolu (25 ml), v Parrově reakční lahvi, byl přidán Příprava 478 (3,51 g, 11,5 mmol) ve formě pevné látky. Reakční láhev byla umístěna na Parrovu třepačku a třepána při teplotě okolí po dobu 45 minut pod vodíkovou atmosférou (35 psi) . Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521. Filtrát byl odpařen na oranžovou pevnou pěnu, která byla potom přidána do předem připravené směsi produktu Přípravy ld (4,33 g, 11,5 mmol) a hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (1,72 g, 12,6 mmol) v 50 ml dioxanu při teplotě okolí. Tento roztok byl míchán po dobu 15 minut a poté byl přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (1,66 g, 10,3 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu ·«

- 843 15 hodin, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a 1,3dicyklohexylmočovina byla odfiltrována. Filtrát byl čištěn mžikovou chromatografii (silikagel, 50% ethylacetát/hexany - 100% ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě světle nahnědlé pevné pěny (4,5 g, 62%).

Příklad 256

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 479 (0,77 g, 1,12 mmol) a anisolu (0,05 ml, 0,47 mmol) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) při teplotě 0 °C byla stříkačkou přidána kyselina trifluoroctová. Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografii • · · · ř · · » · # · ·

- 844 (silikagel, 100% ethylacetát - 5% methanol/ 95% ethylacetát 5% triethylamin/10% methanol/ 85% ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (0,625 g, 95%).

Příprava 480

Do míchané suspenze hydridu sodného (0,155 g 60% disperse v minerálním oleji, 3,86 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) při teplotě 0 °C, byl přidán roztok 3-nitropyrrolu (0,600 g, 3,68 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml). Tento roztok míchán při teplotě 0 °C po dobu 10 minut a potom byl přidán roztok produktu Přípravy 5, Příklady, část 1 v N,Ndimethylformamidu (10 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin a poté reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sodný) a odpařeny pro získání žlutého obsahoval 9:1 směs požadovaného regioisomeru a nežádoucího

5-nitro-4-methyl regioisomeru. Mžiková chromatografie sušeny (síran oleje, který • » · · « · · · ♦ ♦♦

- 845 (silikagel, 20%-50% ethylacetát/hexany) poskytla požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky (2,53 g, 60%).

Příprava 481

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 480 (1,01 g, 1,59 mmol) v dioxanu (30 ml) a vodě (15 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (0,26 g, 6,30 mmol). Reakční směs byla míchána 25 minut při teplotě okolí a poté byl dioxan odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno diethyletherem (etherové extrakty byly vyhozeny). Vodná vrstva byla okyselena (pH 2-3) IN HC1 a potom extrahována diethyletherem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání požadovaného produktu ve formě světle nahnědlé pevné pěny, která byla používána bez dalšího čištění (0,96 g, 99%).

·· 9·

I ♦ · ♦ * · · » · « 1

I · « 4 * » # * r «

- 846 Příprava 482

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 481 (0,433 g, 1,46 mmol), hydrochloridu methylesteru 1-prolinu (0,241 g, 1,46 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,200 g, 1,46 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (0,660 g, 5,10 mmol) v bezvodém 1,2-dichlormethanu (30 ml), při teplotě okolí, byl přidán 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (0,310 g, 1,60 mmol) . Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě okolí, reakce byla zastavena vodou (50 ml) a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány 10% kyselinou citrónovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, sušen (síran sodný) a odpařeny pro získání žluté pevné látky. Rotační chromatografie (silikagel, 35% ethylacetát/hexany - 85% ethylacetát/hexany) dala 0,250 g (42%) požadovaného produktu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

« · ·

- 847 Příprava 483

Do suspenze 5% paládia na uhlí (1,75 g) v methanolu (25 ml), byl přidán produkt Přípravy 482 (3,51 g, 11,5 mmol) ve formě pevné látky. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 3-4 hodin pod H₂ o tlaku 1 atmosféry. Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521. Filtrát byl odpařen na bělavou pevnou pěnu, která byla potom přidána do předem připravené směsi produktu Přípravy ld (4,33 g, 11,5 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,72 g, 12,6 mmol) v 50 ml N,N-dimethylformamid při teplotě okolí. Tento roztok byl míchán po dobu 15 minut a poté byl přidán 1,3dicyklohexylkarbodiimid (1,66 g, 10,3 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin, potom reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání snědé pevné pěny. Surová pěna byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, 75% ethylacetát/hexany - 10%

- 848 • *· 0» 90 ·· • · 0 * ··<· «· 0 »0 00 · f · ·

000000 · ί 000 * « 0 ···· €«·· « * MM «0 0· methanol/ethylacetát) pro získání oddělených diastereomerů, Příprava 483A a Příprava 483B ve formě bělavé pevné pěny (4,5 g, 62%).

Příklad 257

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 483A (0,77 g, 1,12 mmol) a anisolu (0,05 ml, 0,47 mmol) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) při teplotě 0 °C byla stříkačkou přidána kyselina trifluoroctová. Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna

- 849 obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, 100% ethylacetát - 5% methanol/ 95% ethylacetát

5% triethylamin/10% methanol/ 85% ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné pěny (0,625 g, 95%):

Příklad 258

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 483B (0,77 g, 1,12 mmol) a anisolu (0,05 ml, 0,47 mmol) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) při teplotě 0 °C byla stříkačkou přidána kyselina trifluoroctové. Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna • ·

- 850 9 · · · ·· ·· ·· obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, 100% ethylacetát - 5% methanol/ 95% ethylacetát

5% triethylamin/10% methanol/ 85% ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné pěny (0,625 g, 95%).

Příprava 484

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 481 (0,433 g, 1,46 mmol), hydrochloridů methylesteru l-prolinu (0,241 g, 1,46 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,200 g, 1,46 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (0,660 g, 5,10 mmol) v bezvodém 1,2-dichlormethanu (30 ml), při teplotě okolí, byl přidán 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (0,310 g, 1,60 mmol) . Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě okolí, reakce byla zastavena vodou (50 ml) a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány 10% kyselinou citrónovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání žluté pevné látky. Rotační chromatografie (silikagel, 35% ethylacetát/hexany - 85%

- 851 ethylacetát/hexany) dala 0,250 g (42%) požadovaného produktu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Příprava 485

Do suspenze 5% paládia na uhlí (1,75 g) v methanolu (25 ml), byl přidán produkt Přípravy 484 (3,51 g, 11,5 mmol) ve formě pevné látky. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 3-4 hodin pod H₂ o tlaku 1 atmosféry. Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521. Filtrát byl odpařen na bělavou pevnou pěnu, která byla potom přidána do předem připravené směsi produktu Přípravy ld (4,33 g, 11,5 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,72 g, 12,6 mmol) v 50 ml N,N-dimethylformamidu při teplotě okolí. Tento roztok byl míchán po dobu 15 minut a poté byl přidán 1,3dicyklohexylkarbodiimid (1,66 g, 10,3 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin, potom reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání snědé

- 852 pevné pěny. Surová pěna byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, 75% ethylacetát/hexany - 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (4,5 g, 62%).

Přiklad 259

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 485 (0,77 g, 1,12 mmol) a anisolu (0,05 ml, 0,47 mmol) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) při teplotě 0 °C byla stříkačkou přidána kyselina trifluoroctová. Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, 100% ethylacetát - 5% methanol/ 95% ethylacetát • · • · · ·

- 853 5% triethylamin/10% methanol/ 85% ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné pěny (0, 625 g, 95%) .

• ·

- 854 • · · · · · · « · · · · « · • · · ···· · ··

PŘÍKLADY ČÁST 2D

Příprava 486

O

Do míchané suspenze hydridu sodného (0,750 g 60% disperse v minerálním oleji, 18,7 mmol) v N,N-dimethylformamidu (40 o

ml) při teplotě 0 C, byl přidán roztok 3-nitropyrrolu (2,00 g, 17,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml). Tento o

roztok míchán při teplotě 0 C po dobu 10 minut a potom byl přidán roztok produktu Přípravy 5 z Příkladů, část 1 (4,77 g, 19,6 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin a poté reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání žlutého oleje. Mžiková chromatografie (silikagel, 20%-50% ethylacetát/hexany) poskytla požadovaný produkt ve formě světle žlutého oleje (4,77 g, 98%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 275 (M + 1).

• · ·

- 855 Příprava 487

O /

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 486 (4,70 g, 17,1 mmol) v dioxanu (100 ml) a vodě (50 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (2,88 g, 68,5 mmol). Reakční směs byla míchána 25 minut při teplotě okolí a poté byl dioxan odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno diethyletherem (etherové extrakty byly vyhozeny) . Vodná vrstva byla okyselena (pH 2-3) IN HCl a potom extrahována diethyletherem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání požadovaného produktu ve formě světle nahnědlé pevné pěny, která byla používána bez dalšího čištění (4,11 g, 98%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 247 (M + 1).

• · • · • · • · • ·

- 856 Příprava 488

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 487 (2,50 g, 10,1 mmol), hydrochloridu methylesteru 1-prolinu (2,10 g, 12,7 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,72 g, 12,7 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (4,40 ml, 25,4 mmol) v bezvodém dichlormethanu (90 ml), při teplotě okolí, byl přidán l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (2,63 g, 13,7 mmol) . Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě okolí, potom reakce byla zastavena vodou a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány 10% kyselinou citrónovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání žluté pevné látky. Mžiková chromatografie (silikagel, 35% ethylacetát/hexany - 85% ethylacetát/hexany) dala 2,76 g (76%) požadovaného produktu ve formě bílé pěnovité pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 358 (M + 1).

• · • ·

- 857 Příprava 489

Do suspenze 5% paládia na uhlí (1,30 g) v ethylacetátu (90 ml) a ethanolu (10 ml), v Parrově reakční lahvi, byl přidán produkt Přípravy 488 (1,30 g, 3,63 mmol) ve formě pevné látky. Reakční láhev byla umístěna na Parrovu třepačku a třepána při teplotě okolí po dobu 45 minut pod vodíkovou atmosférou (35 psi). Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521. Filtrát byl odpařen na oranžovou pevnou pěnu, která byla potom přidána do předem připravené směsi produktu Přípravy ld z Příkladů, část 2A (1,38 g, 3,63 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,54 g, 4,00 mmol) v dioxanu (50 ml) při teplotě okolí. Tento roztok byl míchán po dobu 15 minut a poté byl přidán 1,3dicyklohexylkarbodiimid (0,83 g, 4,00 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a 1,3-dicyklohexylmočovina byla odfiltrována. Filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 75% ethylacetát/hexany - 10% • · • ·

- 858 methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě snědé pevné pěny (0,91 g, 40%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 690 (M + 1).

Příklad 260

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 489 (0,88 g, 1,28 mmol) a anisolu (0,15 ml, 1,28 mmol) v bezvodém dichlormethanu (40 ml) při teplotě 0 C byla přidána kyselina.trifluoroctové (6 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 5% methanol/ethylacetát - 5%

- 859 triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné pěny (0,710 g, 94%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 590 (M + 1).

Příprava 490

Do roztoku produktu Přípravy 487 (2,50 g, 10,0 mmol), v bezvodém dichlormethanu N-methylmorfolin (1,34 ml) při teplotě 0 C byl přidán ml, 12,0 mmol) a 2-chlor-4,6dimethoxy-1,3,5-triazin (1,96 g, 11,0 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 1 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a poté byl přidán pyrrolidin (0,93 ml, 11,0 mmol). Reakční směs byla potom míchána po dobu dalších 2,5 hodin při teplotě okolí a poté rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Výsledné residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a zbývající pevné látky byly odfiltrovány. Filtrát byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 40% ethylacetát/hexany - ethylacetát), pro získání požadovaného produktu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky (2,57 g, 86%):

• ·

- 860 ¹H NMR je konsistentní se strukturou; MS (IS) m/e 300 (M + 1) .

Příprava 491

Do suspenze 5% paládia na uhlí (0,40 g) v ethylacetátu (50 ml) a ethanolu (25 ml), v Parrově reakční lahvi, byl přidán produkt Přípravy 490 (0,65 g, 2,20 mmol) ve formě pevné látky. Reakční láhev byla umístěna na Parrovu třepačku a třepána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny pod vodíkovou atmosférou (35 psi). Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521. Filtrát byl odpařen na oranžovou pevnou pěnu, která byla potom přidána do předem připravené směsi produktu Přípravy ld z Příkladů, část 2A (0,81 g, 2,12 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,31 g, 2,30 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml), při teplotě okolí. Tento roztok byl míchán po dobu 15 minut a poté byl přidán 1,3dicyklohexylkarbodiimid (0,48 g, 2,30 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin, potom reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla • ·

- 861 • · · · · • · ♦ · • · · · · · ·

extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku pro získání hnědé pevné pěny. Pevná látka obsahující nečistoty byla čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 50% ethylacetát/hexany - ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě žluté pevné pěny (0,46 g, 42%) :

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 632 (M + 1).

Příklad 261

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 491 (0,37 g, 0,59 mmol) a anisolu (0,03 ml, 0,30 mmol) v bezvodém o

dichlormethanu (13 ml) při teplotě 0 C byla přidána kyselina trifluoroctová (2 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem.

• · « ·

- 862 Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 5% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné pěny (0,27 g, 86%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 532 (M + 1);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C30H37N5O4: C, 67,68; H, 7,01; N, 13,17. Nalezeno: C, 67,30; H, 7,02; N, 12,80.

Příprava 492

O /

Do míchané suspenze hydridu sodného (0,74 g 60% disperse v minerálním oleji, 18,6 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) při teplotě 0 C, byl přidán roztok 4-nitropyrazolu (2,00 g, 17,7 mmol) (z Přípravy 450) v N,Ndimethylformamidu (20 ml) . Tento roztok byl míchán při

863 • · · · ·· ·» · · ··· ··· ···· • · · · · · · · · · · · • ······ Η fe ··· · · « • · ···· ···· • · · · ♦ · ·« ·· ·· teplotě 0 C po dobu 10 minut a potom byl přidán roztok produktu Přípravy 5 Příkladů, část 1 (4,75 g, 19,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin a poté reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání žlutého oleje. Mžiková chromatografie (silikagel, 20%-50% ethylacetát/hexany) poskytla požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje (4,76 g, 97%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 276 (M + 1).

Příprava 493

O /

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 492 (4,65 g, 16,9 mmol) v dioxanu (100 ml) a vodě (50 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (2,83 g, 67,5 mmol). Reakční směs byla míchána 25 minut při teplotě okolí a poté byl dioxan odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno diethyletherem (etherové extrakty byly vyhozeny). Vodná vrstva byla okyselena (pH 2-3) IN HCl a

- 864 ·· ·« ·· »· • · · · · · · • · ···· · * · t • ···· ···· • ·· ·· ·· ·· potom extrahována diethyletherem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání požadovaného produktu ve formě světle oranžové pevné látky, která byla používána bez dalšího čištění (4,09 g, 98%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 248 (M + 1).

Příprava 494

O

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 493 (2,00 g, 8,09 mmol), hydrochloridu methylesteru l-prolinu (1,68 g, 10,1 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,38 g, 10,1 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (3,50 ml, 20,2 mmol) v bezvodém dichlormethanu (80 ml), při teplotě okolí, byl přidán l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (2,09 g, 10,92 mmol) . Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě okolí, potom reakce byla zastavena vodou a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány 10% kyselinou citrónovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, sušeny (síran

- 865 ·· ·

I · · » · « · · ř « · ι

I * · 4 • · · « sodný) a odpařeny pro získání žluté pevné látky. Mžiková chromatografie (silikagel, 35% ethylacetát/hexany - 85% ethylacetát/hexany) dala požadovaný produkt ve formě bílé pěnovité pevné látky (1,80 g, 62%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 359 (M + 1).

Příprava 495

Do suspenze 5% paládia na uhlí (0,20 g) v methanolu (25 ml), byl přidán produkt Přípravy 494 (0,36 g, 1,01 mmol) ve formě pevné látky. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 4 hodin pod vodíkovou atmosférou (1 atm) . Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521. Filtrát byl odpařen na bělavou pevnou pěnu, která byla potom přidána do předem připravené směsi produktu Přípravy ld z Příkladů, část 2A (0,30 g, 0,80 mmol) a hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (0,12 g, 0,88 mmol) v N,Ndimethylformamidu (15 ml) při teplotě okolí. Tento roztok • · • · » · ·

- 866 « · byl míchán po dobu 15 minut a poté byl přidán 1,3dicyklohexylkarbodiimid (0,18 g, 0,88 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin, potom reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání snědé pevné pěny. Surová pěna byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, 75% ethylacetát/hexany - 10% methanol/ethylacetát) pro získání oddělených diastereomerů, ve formě bělavé pevné pěny:

495A (0,18 g, 33%) ^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 691 (M + 1); a

495B (0,19 g, 35%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 691 (M + 1).

Příklad 262

O

NH

O • · • ·

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 495A (0,15 g, 0,22 mmol) v bezvodém dichlormethanu (15 ml) při teplotě 0 C byla přidána kyselina trifluoroctová (3 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 5% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné pěny (0,10 g, 77%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 591 (M + 1).

Příklad 263

O • ·

- 868 • · · · • · · · · • · · · · « · • · · · · -Γ a • · · · · · • · · · · · (0,15 g, 0,22 teplotě 0 C Reakční směs

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 295B mmol) v bezvodém dichlormethanu (15 ml) při byla přidána kyselina trifluoroctová (3 ml) .

byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 5% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné pěny (0,08 g, 62%) :

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 591 (M + 1) .

Příprava 496

O • · · * • · · ·

- 869 f ««·· » · · · • · · «· ·· ·«

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 493 (0,75 g, 3,03 mmol), pyrrolidinu (0,32 ml, 3,79 mmol), hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (0,52 g, 3,79 mmol) a N,Ndiisopropylethylaminu (1,10 ml, 6,07 mmol) v bezvodém dichlormethanu (50 ml), při teplotě okolí, byl přidán l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (0,79 g, 4,10 mmol) . Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě okolí, reakce byla zastavena vodou a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány 10% kyselinou citrónovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání žluté pevné látky. Mžiková chromatografie (silikagel, 35% ethylacetát/hexany - 85% ethylacetát/hexany) dala požadovaný produkt ve formě bílé pěnovité pevné látky (0,83 g, 91%):

^ΧΗ NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 301 (M + 1).

Příprava 497

o

- 870 Do suspenze 5% paládia na uhlí (0,40 g) ve směsi ethylacetátu (55 ml) a ethanolu (7 ml) byl přidán produkt Přípravy 496 (0,71 g, 2,35 mmol) ve formě pevné látky.

Reakce byla třepána v Parrově třepačce při teplotě okolí po dobu 1,5 hodin pod vodíkovou atmosférou (35 psi). Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu 521. Filtrát byl odpařen na bělavou pevnou pěnu, která byla potom přidána do předem připravené směsi produktu Přípravy ld z Příkladů, část 2A (0,89 g, 2,35 mmol) a hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (0,351 g, 2,58 mmol) v N,Ndimethylformamidu (35 ml) při teplotě okolí. Tento roztok byl míchán po dobu 15 minut a poté byl přidán 1,3dicyklohexylkarbodiimid (0,53 g, 2,58 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin, potom reakce byla zastavena solankou a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (síran sodný) a odpařeny pro získání snědé pevné pěny. Surová pěna byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, 75% ethylacetát/hexany - 10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bělavé pevné pěny (0,97 g, 65%):

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (IS) m/e 633 (M + 1).

- 871 Příklad 264

Do míchaného roztoku produktu Přípravy 497 (0,75 g, 1,19 mmol) a anisolu (0,04 ml, 0,39 mmol) v bezvodém o

dichlormethanu (30 ml) při teplotě 0 C byla přidána kyselina trifluoroctová (4 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, zahřívajíce se na teplotu okolí a potom reakce byla zastavena vlitím na ledem chlazený nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla shromážděna a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promývány hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom sušeny (síran sodný) a odpařeny ve vakuu pro získání světle žluté pevné pěny. Pěna obsahující nečistoty byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - 5% methanol/ethylacetát - 5% triethylamin/10% methanol/ethylacetát) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné pěny (0,62 g, 98%) :

- 872 ^XH NMR je konsistentní se strukturou; MS (IS) m/e 533 (M + 1).

- 873 • » · · » · · ► · «· · * · « 4 » · 4' 4 • · · ·

PŘÍKLADY CAST 3

Příprava l-N-alkylovaných-4-nitroimidazolů

Příprava 1

OEt (100 g, 466 mmol) při teplotě okolí

Do roztoku α-bromfenyloctové kyseliny míchané v absolutním ethanolu (500 ml) byl přidán monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (10 g, 53 mmol). Tento roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku a po uplynutí 8 hodin koncentrován do sucha. Výsledné residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, sušeno nad síranem sodným, filtrováno a koncentrováno pro získání 77 g (68 %) požadovaného produktu ve formě oranžového oleje:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 241,9, 243,9.

promýváno solankou,

874 Příprava 2

EtO

Do suspenze hydridu sodného (13,6 g 60% disperse v minerálním oleji, 341 mmol) míchané v N,N-dimethylformamidu (240 ml) byl opatrně přidán 4-nitroimidazol (38,6 g, 341 mmol) tak aby teplota během adice byla udržována pod 40 °C. Tato výsledná suspenze byla míchána po dobu 1 hodiny a potom ochlazena na teplotu 5 °C. Do této směsi byla pomalu přidána sloučenina z Přípravy 1 (76 g, 310 mmol) takovou rychlostí, aby reakční teplota byla udržována pod 20 °C. Po uplynutí 4 hodin byla reakční směs koncentrována a následně extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly filtrovány, promývány vodou, solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Výsledné residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií (gradient methanolu/chloroformu) pro získání 60,1 g (70%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 275 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C, 56,73; H, 4,73; N, 15,27.

Nalezeno: C, 56,48; H, 4,78; N, 15,08.

• · • · • 9 • 9 • · 9 · · · · • ·9·9 9 ·· ·

Příprava 3

Roztok produktu Přípravy 2 (10,00 g, 36,36 mmol) v DMF (50 ml) byl přidán po kapkách do suspenze hydridu sodného (1,60 g, 40,00 mmol) v DMF (50 ml) pod dusíkovou atmosférou při teplotě 0 °C. Směs byla míchána 10 minut, potom byl přidán po kapkách methyljodid (2,5 ml, 40,00 mmol). Reakční směs o

byla míchána třicet minut při teplotě 0 C, potom 1 hodinu při teplotě okolí. Reakce byla zastavena nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetát byl přidán a směs byla promývána hydrogenuhličitanem následovaným solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována ve vakuu. Výsledná pěna byla čištěn mžikovou chromatografií (300 g oxid křemičitý, 2:3 ethylacetát/hexany) pro získání požadovaného produktu (8,81 g, 84%) ve formě světle žluté pěny:

¹H NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C14H15N3O4; 58,13 C, 5,23 H, 14,53 N;

Nalezeno: 57,88 C, 5,36 H, 14,39 N;

FDMS (M+) - 289.

- 876 Příprava 4

Do roztoku kyseliny 4-methoxyfenyloctové, 98 g (590 mmol) v 300 ml absolutního ethanolu bylo přidáno 20 g (105 mmol) TsOH. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin potom koncentrována do sucha. Výsledný olej byl chromatografován na silikagelu použitím směsi 20% ethylacetát/hexany jako vymývacího rozpouštědla pro získání 102 g (89%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.

^XH NMR (d, DMSO) 1,17 (t, J = 8,7 Hz, 3H) , 3,56 (s, 2H) ,

3,73 (s, 3H) , 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,87 (d, J = 8,7

Hz, 2H), 7,17 (d, 8,7 Hz, 2H) ;

MS (iontový spray) 195,3 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro ChHi₄O₃: C, 68,02; H, 7,27.

Nalezeno: C, 67,95, 7,17.

Příprava 5

• · · · ·

0 0 0 0

- 877 Do roztoku produktu Přípravy 4, 40 g (200 mmol) v 500 ml tetrachlormethanu bylo přidáno 37 g (206 mmol) Nbromsukcinimidu a 4 kapky 48% HBr. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin, filtrována a koncentrována do sucha. Výsledný olej byl chromatografován na silikagelu použitím chloroformu jako vymývacího rozpouštědla pro získání 51,1 g požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.

^XH NMR (d, DMSO) 1,19 (t, J = 8,4 Hz, 3H) , 3,77 (s 4,18 (m, 2H), 5,88 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H) (d, J = 8,4 Hz, 2H);

MS (FD) 272, 274 (M+);

Elementární analýza:

Vypočteno pro CuHi₃BrO₃: C, 48,37; H, 4,80.

Nalezeno: C, 48,52, 4,77.

;94%)

3H) , 7,50

Příprava 6

Do roztoku produktu Přípravy 5, 49,5 g (181 mmol) v 500 ml DMF bylo přidáno 20,5 g (181 mmol) 4-nitroimidazolu a 75 g (543 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs byla míchána » · • · · · • · « • ·

- 878 přes noc při teplotě okolí, filtrována a koncentrována do sucha. Výsledný olej byl rozdělen mezí ethylacetát a vodu a extrahován ethylacetátem. Spojené organické složky byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha. Výsledný olej byl absorbován na vrstvu oxidu křemičitého a chromatografován na silikagelu použitím směsi 30-70% ethylacetáty/hexany jako vymývacího rozpouštědla pro získání 33,6 g (61%) požadovaného produktu ve formě oranžového oleje, který v klidu tuhnul.

^XH NMR (d, DMSO) 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,78 (s, 3H) ,

4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,57 (s, 1H) , 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,92 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) ;

MS (iontový spray) 306 (M+l);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₄H₁₅N₃O₅: C, 55,08; H, 4,95; N, 13,76. Nalezeno: C, 54,93;H, 4,89; N, 13,82

Příprava 7

• · ·

- 879 Připravena jako v Přípravě 3 použitím produktu Přípravy 6 (5,00 g, 16,39 mmol) v DMF (25 ml) a hydridu sodného (0,72 g, 18,03 mmol) a methyljodidu (1,12 ml, 18,03 mmol) v DMF (25 ml) pro získání požadovaného produktu (4,81 g, 92%) ve formě světle žluté pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C15H17N3O5; 56, 42 C, 5,37 H, 13,16 N;

Nalezeno: 56,13 C, 5,35 H, 13,01 N;

ISMS (M+) -320.

Příprava 7A

Ó

Bifenyloctová kyselina (25,2 g, 119 mmol), TsOH (3,3 g, 17 mmol), absolutní ethanol (250 ml), jako v Přípravě 4. 25,4 g (89%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje.

XH NMR je konsistentní se strukturou;
MS (FD) 240,1 (M+) ; Elementární analýza:	79,97; H, 6,71
Vypočteno pro Ci6H16O2:	c,
Nalezeno: C, 79,75; H,	6,	59.

• ·

- 880 -

Příprava 8 /

Produkt Přípravy 7 A (18,0 g, 75,0 mmol), N-bromsukcinimid (13,7 g, 77,25 ml), 48% HBr (4 kapky), tetrachlormethan (80 ml), jako v Přípravě 5 daly 22,56 g (94%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje.

¹H NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 318, 320 (M+) ;

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci6HisBrO2.0.05CHC13: C, 60,21; H, 4,74. Nalezeno: C, 59,50; H, 4,75.

Příprava 9

O-N //1 V • ·

- 881 Do suspenze 2,42 g (60,5 mmol) hydridu sodného v 200 ml DMF při teplotě okolí bylo přidáno 6,9 g (60,5 mmol) 4nitroimidazolu. Po uplynutí 10 minut bylo přidáno 17,62 g (55,0 mmol) produktu Přípravy 8. Výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě okolí potom koncentrována do sucha. Residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a filtrováno. Výsledný olej byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu a extrahován ethylacetátem. Spojené organické složky byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha. Výsledný olej byl absorbován na vrstvu oxidu křemičitého a chromatografován na silikagelu použitím směsi 30-50% ethylacetát/hexany jako vymývacího rozpouštědla pro získání 12,0 g (62%) požadovaného produktu ve formě žlutého viskózního oleje.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (FD) 351 (M+).

Příprava 10

Připravena způsobem, který je popsán v Přípravě 2, použitím • « • a

- 882 produktu Přípravy 9 (11,03 g, 31,39 mmol) v DMF (50 ml) a hydridu sodného (1,25 g, 31,39 mmol) a methyljodidu (1,9 ml, 31,39 mmol) v DMF (50 ml) pro získání požadovaného produktu (10,25 g, 89%) ve formě světle žluté pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C20H19N3O4; 65,75 C, 5,26 H, 11,50 N;

Nalezeno: 63,84 C, 5,16 H, 10,94 N;

ISMS (M+) - 366.

Příprava 11

Suspenze kyseliny 2-naftyloctové (49,37 g, 265,0 mmol) a thionylchloridu (80 ml) v tetrachlormethanu (55 ml) byla zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 20 minut a poté všechen materiál přešel do roztoku. Reakce byla ochlazen na teplotu okolí. Byly přidány tetrachlormethan (125 ml), Nbromsukcinamid (56,60 g, 318,0 mmol) a kyselina hydrobromová (48% vodná, katalytická, 0,5 ml). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut, ochlazena na teplotu okolí, filtrována a koncentrována ve vakuu. Materiál byl znovu rozpuštěn v dichlormethanu (200 • · · • ♦ · · · • · · · • · · ·

- 883 • · · « ·· ·· hodiny, potom materiál byl křemičitý, 30% snědé pevné látky.

ml) a přebytek ethanolu (100 ml) byl přidán po kapkách. Směs byla míchána při teplotě okolí koncentrována ve vakuu. Surový chromatografován (700 g oxid ethylacetát/hexan) pro získání surové

Tento surový materiál byl rozpuštěn v dimethylformamidu (200 ml) a byly přidán 4-nitroimidazol (29, 78 g, 263,5 mmol) a uhličitan draselný (72,70 g, 526,8 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí, potom koncentrována ve vakuu na 100 ml. Ethylacetát a voda byly přidán a směs byla promývána hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Surový materiál byl chromatografován (1,0 kg oxid křemičitý, 30% ethylacetát/hexan) pro získání požadovaného produktu (40,2 g, 47%) ve formě hnědé pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C17H15N3O4; 62,76 C, 4,65 H, 12,92 N;

Nalezeno: 60,54 C, 4,35 H, 12,04 N;

ISMS (M+) - 326.

Příprava 12

o

- 884 • · ft t· · · ftft ftft • · · ··· · · · « • * · · ftftftft · · « · « ftftftft·· ft « ··· * · · • · ftftftft ftftftft •ftft · ftft ftft ·· «·

Připravena způsobem, který je popsán v Přípravě 3, použitím produktu Přípravy 10 (13,9 g, 42,65 mmol) v DMF (50 ml) a hydridu sodného (1,71 g, 42,65 mmol) a methyljodidu (2,64 ml, 42,65 mmol) v DMF (50 ml) pro získání požadovaného produktu (10,94 g, 77%) ve formě světle žlutého oleje:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₈Hi7N₃O4; 63,71 C, 5,05 H, 12,38 N;

Nalezeno: 63,80 C, 4,98 H, 12,41 N;

ISMS (M+) - 340.

Příprava 13

Roztok produktu Přípravy 2 (8,35 g, 28,89 mmol) v THF (100 ml) byl zpracován hydroxidem lithným (1,82 g, 43,34 mmol) a vodou (50 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí

- 885 • fe t · ·* ·· • · « · < · · • fe · · · « < « » « fe · r. « e .·* - « • « · fe · » * * - * fe fe fe · fefe ·♦ ·· V» po dobu 30 minut. Byla přidána voda a směs byla promývána diethyletherem. pH vodné vrstvy bylo upraveno na hodnotu 3,0 pomocí 10% hydrogensíranu sodného. Směs byla nasycena chloridem sodným a promývána ethylacetátem. Ethylacetátové promyté složky byly spojeny, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Výsledná surová pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (100 ml) pod dusíkovou atmosférou. Do tohoto roztoku byl přidán katalytický DMF (0,1 ml) a přebytek oxalylchloridu (25 g) . Tato směs byla míchána 3 hodiny, potom koncentrována ve vakuu. Výsledná surová pěna byla rozpuštěna v THF (20 ml) a přidána po kapkách do roztoku (4R,5S)-(+)-4-methyl-5-fenyl2-oxazolidinonu lithného [vytvořen adicí n-BuLi (1,6M v hexanech, 19,9 ml, 31,82 mmol) po kapkách do roztoku (4R, 5S)-(+)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu (5,64 g, 31,82 mmol) v THF (50 ml) při teplotě -78 C pod dusíkovou atmosférou. Tento roztok byl míchán 20 minut, potom používán bez dalšího čištění.]. Výsledná směs byla míchána při teplotě -78 C po dobu 30 minut, potom zahřívána na teplotu 0 °C. Reakce byla zastavena nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Ethylacetát a voda byly přidány a směs byla promývána hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována ve vakuu. Výsledná pěna byla čištěna mžikovou chromatografii (400 g oxid křemičitý, 5% diethylether/dichlormethan) pro získání diastereomerů 1 (3,76 g, 31% výtěžek) a diastereomerů 2 (4,32 g, 36%) požadovaného produktu ve formě bezbarvé pěny:

diastereomer 1:

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

- 886 Vypočteno pro C22H20N4O5; 62,85 C, 4,80 H, 13,33 N; Nalezeno: 60,97 C, 4,64 H, 12,44 N;

FDMS (M+) - 420:

diastereomer 2:

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C22H20N4O5; 62,85 C, 4,80 H, 13,33 N; Nalezeno: 62,41 C, 4,82 H, 11,92 N;

FDMS (M+) - 420.

Příprava 14

Připravena způsobem, který je popsán v Přípravě 13, použitím produktu Přípravy 7 (4,80 g, 15,03 mmol) v THF (50 ml) a hydroxidu lithného (1,26 g, 30,06 mmol) ve vodě (25 ml) pro získání surové kyseliny. Tento materiál byl okamžitě nechán reagovat s bezvodým dichlormethanem (100 ml), katalytickým DMF (0,5 ml) a přebytkem oxalylchloridu (12 ml) pro získání surového chloridu kyseliny. Tento surový produkt byl nechán reagovat s THF (20 ml), n-BuLi

- 887 (1,6M v hexanech, 14,1 ml, 22,54 mmol) a (4R, 5S) — ( + )—4 — methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonem (4,00 g, 22,54 mmol) v THF (50 ml) pro získání diastereomerů 1 (2,79 g, 41% výtěžek) a diastereomerů 2 (2,80 g, 41%) požadovaného produktu ve formě bezbarvé pěny:

diastereomer 1:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C23H22N4O6; 61,33 C, 4,92 H, 12,44 N;

Nalezeno: 60,92 C, 4,82 H, 12,03 N;

ISMS (M+) - 451:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C23H22N4O6; 61,33 C, 4,92 H, 12,44 N;

Nalezeno: 61,57 C, 4,98 H, 12,47 N;

ISMS (M+) - 451.

Příprava 15

o .0 * ·

- 888 Připravena jako v Přípravě 13 použitím produktu Přípravy 10 (10,20 g, 27,92 mmol) v THF (100 ml) a hydroxidu lithného (2,34 g, 55,84 mmol) ve vodě (50 ml) pro získání surové kyseliny. Výsledná surová pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (150 ml) a reagovala s katalytickým DMF (0,5 ml) a přebytkem oxalylchloridu (23 ml). Výsledná surová pěna byla rozpuštěna v THF (50 ml) a reagoval s nBuLi (1,6M v hexanech, 25,1 ml, 40,28 mmol), (4R, 5S)-( + )4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonem (7,14 g, 40,28 mmol) a THF (150 ml) pro získání diastereomerů 1 (6,21 g, 45% výtěžek) a diastereomerů 2 (6,20 g, 45%) požadovaného produktu ve formě bezbarvé pěny:

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C28H24N4O5; 66, 93 C, 4,99 H, 11,56 N;

Nalezeno: 65,32 C, 5,06 H, 10,66 N;

ISMS (M+) - 497:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C28H24N4O5; 66, 93 C, 4,99 H, 11,56 N;

Nalezeno: 65,05 C, 4,92 H, 10,61 N;

FDMS (M+) - 497.

- 889 Příprava 16

Připravena jako v Přípravě 13 použitím produktu Přípravy 12 (10,9 g, 32,27 mmol) v THF (150 ml) a hydroxidu lithného (1,63 g, 38,73 mmol) ve vodě (75 ml) pro získání surové kyseliny. Výsledná surová pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (150 ml) a reagovala s katalytickým DMF (0,5 ml) a přebytkem oxalylchloridu (23 ml). Výsledná surová pěna byla rozpuštěna v THF (50 ml) a reagovala s nBuLi (1,6M v hexanech, 30,1 ml, 48,23 mmol), (4R, 5S)-(+)4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonem (8,55 g, 48,23 mmol) a THF (150 ml) pro získání diastereomerů 1 (6,13 g, 41% výtěžek) a diastereomerů 2 (4,82 g, 32%) požadovaného produktu ve formě bezbarvé pěny: diastereomer 1:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C26H22N4O5; 66, 38 C, 4,71 H, 11,91 N;

Nalezeno: 65,24 C, 4,72 H, 11,59 N;

ISMS (M+) - 471:

distereomer 2:

a * « · • ·

- 890 ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C26H22N4O5; 66, 38 C, 4,71 H, 11,91 N; Nalezeno: 66,45 C, 4,77 H, 12,20 N;

ISMS (M+) - 471.

Příprava 17

isomer 1

Roztok produktu Přípravy 13, diastereomer 1 (2,30 g, 5,48 mmol) v THF (50 ml) byl přidán do roztoku hydroxidu lithného (0,25 g, 6,03 mmol) ve vodě (25 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 30 minut. Byla přidána voda a směs byla promývána diethyletherem. pH vodné vrstvy bylo upraveno na hodnotu 3,0 10% vodným hydrogensíranem sodným. Směs byla nasycena chloridem sodným a promývána ethylacetátem. Ethylacetátové promyté složky byly spojeny, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Výsledná surová pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) pod dusíkovou atmosférou. Do tohoto roztoku byl přidán katalytický DMF • ·

- 891 (0,1 ml) a přebytek oxalylchloridu (5 g) . Tato směs byla míchána 3 hodiny, potom koncentrována ve vakuu. Výsledná surová pěna byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a ochlazena na teplotu 0 °C. Byly přidány 4dimethylaminopyridin (katalytický, 10 mg) a pyrrolidin (1,8 ml, 18,74 mmol) a výsledný roztok byl míchán po dobu 18 hodin. Dichlormethan byl potom přidán a směs byla promývána hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována ve vakuu. Surová pěna byla čištěna mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, 100 g, 5% methanol/dichlormethan) pro získání požadovaného produktu (1,73 g, 88% výtěžek) ve formě bezbarvé pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci6H₁₈N₄O3,· 61,14 C, 5,77 H, 17,82 N;

Nalezeno: 60,67 C, 5,78 H, 16,03 N;

FDMS (M+) - 314.

Příprava 18

Připravena jako v Přípravě 17 použitím produktu Přípravy

13, diastereomerů 1 (1,88 g, 5,44 mmol) v THF (50 ml) a hydroxidu lithného (0,23 g, 5,63 mmol) ve vodě (25 ml) pro získání surové kyseliny. Výsledná surová pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a reagovala s katalytickým DMF (0,1 ml) a přebytkem oxalylchloridu (5 g) pro získání surového chloridu kyseliny. Výsledná surová pěna byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a reagovala s 4-dimethylaminopyridinem (katalytický, 10 mg) , hydrochloridem methylesteru l-prolinu (0,90 g, 5,44 mmol) a N,N-diisopropylethylaminem (2,8 ml, 16,31 mmol) pro získání požadovaného produktu (1,39 g, 69% výtěžek) ve formě bezbarvé pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C₁₈H2oN40₅; 58,60 C, 5,41 H, 15,04 N;

Nalezeno: 57,95 C, 5,40 H, 13,45 N;

FDMS (M+) - 372.

Příprava 19

isomer 1

- 893 Připravena jako v Přípravě 17 použitím produktu Přípravy 13, diastereomerů 1 (1,88 g, 5,44 mmol) v THF (50 ml) a hydroxidu lithného (0,23 g, 5,63 mmol) ve vodě (25 ml) pro získání surové kyseliny. Výsledná surová pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a reagovala s katalytickým DMF (0,1 ml) a přebytkem oxalylchloridu (5 g) pro získání surového chloridu kyseliny. Výsledná surová pěna byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a reagovala s 4-dimethylaminopyridinem (katalytický, 10 mg) , hydrochloridem methylesteru 1-prolinu (0,90 g, 5,44 mmol) a N,N-diethylisopropylaminem (2,8 ml, 16,31 mmol) pro získání požadovaného produktu (1,21 g, 65% výtěžek) ve formě bezbarvé pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C18H22N4O3; 63,14 C, 6,48 H, 16,36 N;

Nalezeno: 63,29 C, 6,45 H, 15,29 N;

FDMS (M+) - 342.

Příprava 20

isomer 1

- 894 Připravena jako v Přípravě 17 použitím produktu Přípravy 14, diastereomer 1 (1,25 g, 2,78 mmol) v THF (50 ml) a hydroxidu lithného (0,14 g, 3,33 mmol) ve vodě (25 ml) pro získání surové kyseliny. Výsledná surová pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a reagovala s katalytickým DMF (0,1 ml) a přebytkem oxalylchloridu (5 g) pro získání surového chloridu kyseliny. Výsledná surová pěna byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a reagovala s 4-dimethylaminopyridinem (katalytický, 10 mg) a pyrrolidinem (0,24 ml, 2,89 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,78 g, 86% výtěžek) ve formě bezbarvé pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C17H20N4O4; 59, 59 C, 5,85 H, 16,27 N;

Nalezeno: 59,59 C, 5,96 H, 16,19 N;

ISMS (M+) - 345.

Příprava 21

isomer 1

- 895 Připravena jako v Přípravě 17 použitím produktu Přípravy 13, diastereomerů 1 (2,31 g, 5,15 mmol) v THF (50 ml) a hydroxidu lithného (0,26 g, 6,18 mmol) ve vodě (25 ml) pro získání surové kyseliny. Výsledná surová pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a reagovala s katalytickým DMF (0,1 ml) a přebytkem oxalylchloridu (5 g) pro získání surového chloridu kyseliny. Výsledná surová pěna byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a reagovala s 4-dimethylaminopyridinem (katalytický, 10 mg) a dimethylaminem (2,0 M v THF, 7,7 ml, 15,4 6 mmol) pro získání požadovaného produktu (1,57 g, 96% výtěžek) ve formě bezbarvé pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C15H18N4O4; 56, 60 C, 5,70 H, 17,60 N;

Nalezeno: 57,04 C, 6,09 H, 16,82 N;

ISMS (M+) - 319.

Příprava 22

isomer 1

- 896 • · • · · · • · » · • · »»· 0

• ·

Připravena jako v Přípravě 17 použitím produktu Přípravy 14, diastereomer 1 (l,00g, 2,22 mmol) v THF (50 ml) a hydroxidu lithného (0,10 g, 2,44 mmol) ve vodě (25 ml) pro získání surové kyseliny. Výsledná surová pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a reagovala s katalytickým DMF (0,1 ml) a přebytkem oxalylchloridu (5 g) pro získání surového chloridu kyseliny. Výsledná surová pěna byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a reagovala s 4-dimethylaminopyridinem (katalytický, 10 mg) a 4-methylpiperidinem (0,34 ml, 2,71 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,38 g, 50% výtěžek) ve formě bezbarvé pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C19H24N4O4; 61,28 C, 6,50 H, 15,05 N;

Nalezeno: 61,38 C, 6,40 H, 15,11 N;

FDMS (M+) - 372.

Příprava 23

isomer 1 • · · · ·

- 897 Připravena jako v Přípravě 17 použitím produktu Přípravy 15, diastereomer 1 (1,00 g, 2,02 mmol) v THF (20 ml) a hydroxidu lithného (0,13 g, 3,09 mmol) ve vodě (10 ml) pro získání surové kyseliny. Výsledná surová pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (20 ml) a reagovala s katalytickým DMF (0,1 ml) a přebytkem oxalylchloridu (5 g). Výsledná surová pěna byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (20 ml) a reagovala s 4dimethylaminopyridinem (katalytický, 10 mg) a pyrrolidinem (0,65 ml, 7,76 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,80 g, 98% výtěžek) ve formě bezbarvé pěny:

¹H NMR (300 MHz, CDC1) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C22H22N4O3; 67,68 C, 5,68 H, 14,34 N;

Nalezeno: 65,36 C, 5,54 H, 13,43 N;

ISMS (M+) - 391.

Příprava 24

isomer 1

- 898 Připravena jako v Přípravě 17 použitím produktu Přípravy 15, diastereomer 1 (0,50 g, 1,00 mmol) v THF (20 ml) a hydroxidu lithného (0,05 g, 1,10 mmol) ve vodě (10 ml) pro získání surové kyseliny. Výsledná surová pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a reagovala s katalytickým DMF (0,1 ml) a přebytkem oxalylchloridu (5 g) pro získání surového chloridu kyseliny. Výsledná surová pěna byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a reagovala s 4-dimethylaminopyridinem (katalytický, 10 mg), N-methylmorfolinem (0,33 ml, 3,00 mmol) a hydrochloridem dimethylaminu (0,13 g, 1,50 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,30 g, 82% výtěžek) ve formě bezbarvé pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C20H20N4O3; 65, 92 C, 5,53 H, 15,37 N;

Nalezeno: 64,17 C, 5,41 H, 14,15 N;

ISMS (M+) - 365.

Příprava 25

isomer 1

- 899 Připravena jako v Přípravě 17 použitím produktu Přípravy 15, diastereomer 1 (0,40 g, 0,80 mmol) v THF (20 ml) a hydroxidu lithného (0,04 g, 0,96 mmol) ve vodě (10 ml) pro získání surové kyseliny. Výsledná surová pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a reagovala s katalytickým DMF (0,1 ml) a přebytkem oxalylchloridu (5 g) pro získání surového chloridu kyseliny. Výsledná surová pěna byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a reagovala s 4-dimethylaminopyridinem (katalytický, 10 mg) a 4-methylpiperidinem (0,24 ml, 2,89 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,30 g, 90% výtěžek) ve formě bezbarvé pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C24H₂6N₄O₃; 68,88 C, 6,26 H, 13,39 N;

Nalezeno: 67,40 C, 6,72 H, 12,45 N;

FDMS (M+) - 419.

Příprava 26

isomer 1

- 900 Připravena jako v Přípravě 17 použitím produktu Přípravy 16, diastereomer 1 (1,00 g, 2,13 mmol) v THF (20 ml) a hydroxidu lithného (0,10 g, 2,33 mmol) ve vodě (10 ml) pro získání surové kyseliny. Výsledná surová pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (20 ml) a reagovala s katalytickým DMF (0,1 ml) a přebytkem oxalylchloridu (5 g). Výsledná surová pěna byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (20 ml) a reagovala s 4dimethylaminopyridinem (katalytický, 10 mg) a pyrrolidinem (0,61 ml, 6,39 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,42 g, 54% výtěžek) ve formě bezbarvé pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C2oH2o^N40₃; 65, 92 C, 5,53 H, 15,38 N;

Nalezeno: 61,50 C, 5,41 H, 13,91 N;

ISMS (M+) - 365.

Příprava Dipeptidových kyselin

Příprava 27

NHBoc

Do roztoku boc-(OBz)-D-Ser-OH (25,0 g, 84,7 mmol) míchaného v bezvodém N,N-dimethylformamidu (500 ml) při teplotě okolí byl přidán hydrogenuhličitan sodný (14,2 g, 169 mmol)

- 901 • · • · · · · • · · · · * ·

následovaný methyljodidem (26,4 ml, 424 mmol). Po uplynutí 18 hodin byla reakční směs koncentrován na přibližně 100 ml. Ethylacetát byl přidán a směs byla promývána vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organický extrakt byl sušen a koncentrován pro získání požadované sloučeniny (25 g, 96%) ve formě světle žlutého oleje:

^XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1,45 (s, 9H), 3,70 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,50 (m, 3H), 7,30 (m, 5H) ;

MS (FD) m/e 310;

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₆H₂₃NO₅: C, 62,12; H, 7,49; N, 4,53.

Nalezeno: C, 62,31; H, 7,49; N, 4,43.

Příprava 28

CO₂Me

Do roztoku produktu Přípravy 27 (5,0 g, 16 mmol) míchaného v dichlormethanu (40 ml) a anisolu (1 ml) při teplotě 0 °C byla přidána kyselina trifluoroctové (10 ml). Po uplynutí 4 hodin při teplotě okolí byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Surový produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.

- 902

Příprava 29

NHBoc

Do roztoku produktu Přípravy 28 aminoisomáselné kyseliny (13,2 hydroxybenzotriazolu (8,8 g, (65,4 mmol), boc-ag, 65,4 mmol), 165,4 mmol) a N,Ndiisopropylethylaminu (22,8 ml, 130,7 mmol) míchaných v dichlormethanu (500 ml) při teplotě 0 °C byl přidán l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (12,3 g, 71,9 mmol). Po uplynutí 18 hodin byly přidány ethylacetát a nasycený chlorid amonný a směs byla extrahován chloridem amonným, hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Čištění silikagelovou chromatografií (25%

ethylacetát/hexany) dalo	požadován	ou slouče	ninu	(21,6 g,
83%) ve formě bílé pevné 1	átky:
XH NMR (300 MHz, CDC13) d	1,39 (s,	9H), 1,48	(s,	6H), 3,62
(dd, J = 3,4, 9, 1 Hz, 1H) ,	3,70 (s,	3H), 3,85	(dd,	J = 3,4,
9,1 Hz, 1H) , 4,48 (dd, J	= 12,5,	22,7 Hz,	2H) ,	4,75 (m,
1H), 4,92 (s, 1H), 7,11 (d	, J = 8,6	Hz, 1H),	7,35	(m, 5H) ;
MS (FD) m/e 395;
Elementární analýza:
Vypočteno pro C20H30N206:	C, 60,90;	H, 7,67;	N, 7,	10.

Nalezeno: C, 61,02; H, 7,78; N, 7,10.

• «

- 903 Příprava 30

NHBoc

Do roztoku produktu Přípravy 29 (5,30 g, 13,4) míchaného ve směsi dioxan (100 ml)/voda (50 ml) při teplotě okolí byl přidán hydroxid lithný (2,80 g, 67,3 mmol). Po uplynutí 18 hodin byla přidána voda a roztok byl koncentrován. Výsledná směs byla extrahována diethyletherem. Chlorid sodný byl přidán do vodné vrstvy a pH bylo upraveno na hodnotu 3,5 pomocí 1 N HCl. Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a potom koncentrovány pro získání sloučeniny z názvu (4,40 g, 86%) ve formě bílé pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1,39 (s, 9H), 1,45 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 3,68 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,54 (s, 2H), 4,70 (m, IH), 5,51 (bs, IH), 7,18 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,25 (m, 5H),

9,90 (bs, IH);

MS (FD) m/e 381;

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₉H₂8N2O₆: C, 59, 99; H, 7,42; N, 7,36. Nalezeno: C, 59,74; H, 7,26; N, 7,30.

- 904 Příprava 31

Roztok ethoxidu sodného byl vytvořen přidáním kovového sodíku (52,89 gramů, 2,3007 mol) v průběhu 3 hodin do ethanolu (1500 ml) . Do roztoku ethoxidu sodného byl při teplotě okolí přidán roztok diethylacetamidomalonátu (499,75 gramů, 2,3007 mol) rozpuštěný v ethanolu (225 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodin při teplotě okolí, l-brom-3-fenylpropan (458,07 gramů, 2,3007 mol) byl přidán v průběhu 15 minut a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku až do ukončení, které bylo určeno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (16 hodin). Reakční směs byla koncentrována do sucha a residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát (1 x 1500 ml a 2 x 500 ml) a vodu (1500 ml). Ethylacetátové vrstvy byly spojeny, promývány nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 500 ml), sušeny použitím síranu sodného a koncentrovány pro získání 752,1 gramů (98%) požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky. 1,0 gram vzorku byl rekrystalizován ze směsi hexan:ethylacetát (19:1, objemově) pro stanovení teploty tání 84-86 °C.

^XH NMR ( CDC1₃) : ( 1,18-1,23 (t, 6H) , 1,37-1,50 (m, 2H) ,

2,02 (s, 3H), 2,34-2,41 (m, 2H), 2,58-2,62 (t, 2H), 4,164,24 (q, 4H), 6,76 (s, široký, 1H), 7,11-7,28 (m, 5H).

• *

- 905 ¹³C NMR ( CDC1₃) : ( 13, 95, 23,03, 25,67, 31,85, 35,45,

62,46, 66,49, 125,40, 125,90, 128,27, 128,35, 141,77,

168,11, 168,94.

MS (FIA ) m/z 336,3 ([M+H]⁺).

IR (KBr, cm¹) 1645, 98 (amid), 1744,76 (C=O) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro Cieř^sNOs: C, 64,4 6; H, 7,51; N, 4,17.

Nalezeno: C, 64,60; H, 7,37; N, 4,39.

Příprava 32

Suspenze obsahující produkt z Přípravy 31 (249,15 gramů, 0,7428 mol) a 2,5 N roztok hydroxidu sodného byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu tří hodin. Reakční směs byla ochlazen na teplotu 30 °C a pH bylo upraveno na hodnotu 5,0 použitím koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok byl zahříván na teplotu 100 °C a pH bylo udržováno na 5,0 použitím koncentrované kyseliny chlorovodíkové podle potřeby dokud reakce nebyla ukončena, jak bylo určeno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii. Roztok byl filtrován dokud byl horký přes křemelinu. Filtrát byl ochlazen na teplotu 5-10 °C a pH bylo upraveno na hodnotu 1,0 použitím koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspenze byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě • · · • · · ·

- 906 5 °C, filtrován a sušena ve vakuu při teplotě 50 °C pro získání 160,34 gramů kyseliny (92%) (DL)-N-acetyl-2-amino5-fenylpentanové ve formě bílého prášku.

Teplota tání 145-148 °C.

^XH NMR ( DMSO-dg): ( 1,60-1,71 (m, 4H), 1,86 (s, 3H) , 2,562,59 (m, 2H) , 4,19-4,23 (m, 1H) , 7,16-7,30 (m, 5H) , 8,14 (d, 1H).

¹³C NMR ( DMSO-dg): ( 23,17, 28,25, 31, 55, 35, 51, 52,55,

126,60, 129,14, 142,64, 170,25, 174,65.

MS ( FIA) m/z 236,2 (M⁺) .

IR (KBr, cm'¹) 1609, 17 (amid), 1741,12 (C=O) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₃Hi₇NO₃: C, 66, 36; H, 7,28; N, 5,95.

Nalezeno: C, 66,41; H, 7,15; N, 5,96.

Příprava 33

NHAc co₂h

Roztok obsahující kyselinu (DL)-N-acetyl-2-amino-5fenylpentanovou (438,0 gramů, 1,862 mol), chlorid kobaltnatý (1,10 gramů), 2N roztok hydroxidu draselného (931 ml, 1,862 mol) a vodu (8000 ml) byl upraven na hodnotu pH 8,0 přidáním 2N roztoku hydroxidu draselného. Do reakční směsi byla přidán Acylase I (Aspergillus melleus, 39,42 gramů) a směs byla usilovně míchána po dobu 24 hodin při teplotě 40 °C zatímco pH bylo udržováno na 8,0 přidáním 2N • · · · • ·

- 907 -

hydroxidu draselného. Výsledná suspenze Filtrát byl upraven na hodnotu pH 2,0 suspenzi. Produkt byl isolován filtrací, byl filtrována, což dalo hustou promýván hexanem (m, 5H), 8,02

35,54, 52,58, (2000 ml) a sušen ve vakuu při teplotě 50 °C pro získání 188,52 gramů (43%) kyseliny (D)-N-acetyl-2-amino-5fenylpentanové.

^XH NMR ( DMSO-d₆) : ( 1,59-1,74 (m, 4H) , 1,86 (s, 3H) , 2,572,60 (m, 2H) , 4,22-4,26 (m, 1H) , 7,16-7,30 (d, 1H), 12,39 (s, široký, 1H).

¹³C NMR ( DMSO-d₆) : ( 23, 18, 28,13, 31,66,

126,56, 129,10, 142,67, 170,12, 174,48.

MS (FIA ) m/z 236, 1 (M⁺) .

IR (KBr, cm¹) 1625, 08 (amid), 1700,24 (C=O) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro C13H17NO3: C, 66, 36; H, 7,28; N, 5,95.

Nalezeno: C, 66,49; H, 7,00; N, 6,03.

Příprava 34 nh₂

I HCI CO₂Et

Roztok obsahující kyselinu (D)-N-acetyl-2-amino-5fenylpentanovou (188,8 gramů, 0,8024 mol), ethanol (535 ml) a koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou (268 ml, 3,21 mol) byl zahříván na teplotu 85 °C a monitorován vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií. Reakce byla shledána neukončenou pomocí vysokovýkonné kapalinové * ·

- 908 hodin a byla přidána chlorovodíková (50 ml) .

chromatografie po uplynutí 14,5 dodatečná koncentrovaná kyselina Reakce byla shledána ukončenou pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie po uplynutí 22,5 hodin. Voda byl azeotropicky destilována z reakční směsi kontinuální adicí a distilací 8000 ml ethanolu. Ethanol byl azeotropicky destilován z reakční směsi kontinuální adicí a distilací ethylacetátu (2000 ml) . Po ochlazení roztoku na teplotu 0 °C produkt krystalizoval. Roztok obsahující produkt byl míchán po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C, filtrován a filtrační koláč byl sušen ve vakuu při teplotě 40 °C pro získání 199,0 gramů (96%) hydrochloridu ethylesteru kyseliny 2-amino-5-fenylpentanové.

Teplota tání 117-121 °C.

^XH NMR ( DMSO-d₆) : ( 1,15-1,21 (t, 3H) , 1,50-1,89 (m, 4H) ,

2,48-2,67 (m, 2H) , 3, 92-3, 98 (t, 1H) , 4,08-4,25 (m, 2H) ,

7,12-7,29 (m, 5H), 8,76 (s, široký, 3H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) : ( 13, 90, 25, 97, 29, 52, 34,41, 51,71,

61,56, 124,91, 125,81, 128,24, 141,27, 169,35.

MS (FIA ) m/z 222,3 (M⁺) .

IR (KBr, cm¹) 1741,14 (C=0) .

[α]²% = -ll,17(c = 30,62 mg/3ml, MeOH).

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₃H₂oN0₂Cl: C, 60,58; H, 7,82; N, 5,43. Nalezeno: C, 60,45; H, 7,67; N, 5,55.

Příprava 35 • ·

Φ · » *

Suspenze obsahující kyselinu N-t-BOC-a-aminoisomáselnou (90,64 gramů, 0,446 mol), 2-chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5triazin (75,90 gramů, 0,425 mol), N-methyl morfolin (88,13 gramů, 0,871 mol) a diethylether (1000 ml) byla míchána při teplotě okolí až do ukončení, které bylo určeno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (3 hodiny). Byl přidán hydrochlorid ethylesteru kyseliny 2-amino-5fenylpentanové (109,55 gramů, 0,425 mol) a reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě okolí. Reakční směs byla rozdělena mezi 10% roztok kyseliny citrónové (1000 ml) a ethylacetát (3 x 500 ml) . Organická fáze byla promývána 10% roztokem kyseliny citrónové (3 x 500 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 500 ml), vodou (1 x 500 ml) , sušena použitím síranu sodného a koncentrována do sucha. Residuum bylo rekrystalizováno z hexanu (3000 ml) pro získání 155,11 gramů sloučeniny 2.

Teplota tání 97-99 °C.

XH	NMR (	CDC13) : (	1,25	-1,28 (t,	3H),	1,43	(s, 9H),	1,48
(s,	3H) ,	1,50 (s,	3H) ,	1,70-1,73	(m,	3H) ,	1,87-1,93	(m,
1H)	, 2,62	-2,67 (m,	2H) ,	4,16-4,21	(m,	2H) ,	4,57-4,62	(m,
1H)	, 4,95	(s, 1H),	6,96	(s, široký,	1H)	, 7,16	-7,19 (m,	3H),

7,26-7,33 (m, 2H).

- 910 ··

··« · ¹³C NMR ( CDC1₃) : ( 14,53, 26, 32, 27,17, 28,67, 32,47

35,73, 52,54, 57,17, 61,62, 126,21, 128,69, 128,79, 142,12

154,99, 172,81, 174,69.

MS (FIA ) m/z 407,5 ([M+H]⁺).

IR (KBr, cm^-1) 1652,75, 1685, 52 (amidy), 1741, 73 (C=O) .

[a]²% = 7,83 (c = 10,22 mg/lml, MeOH).

UV (0,1% kyselina trifluoroctové ve vodě : acetonitril) Xmax 215,6 nm.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C22H34N2O5: C, 65,00; H, 8,43; N, 6,89. Nalezeno: C, 65,23; H, 8,34; N, 6,94.

Příprava 36

NHBoc

Roztok obsahující produkt Přípravy 35 (152,53 gramů, 0,3752 mol) a tetrahydrofuran (884 ml) byl ochlazen na teplotu 5 °C. Roztok obsahující hydroxid lithný (26,96 gramů, 1,126 mol) a vodu (1419 ml) byl přidán po kapkách do reakční směsi v průběhu 10 minut udržujíce teplotu 5-10 °C. Ethanol (183 ml) byl přidán a reakční směs byla míchána při teplotě

5-10 °C až do ukončení, které bylo určeno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (2 hodiny). pH reakční směsi bylo upraveno na 2,0 použitím 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové , udržujíce teplotu 5-10 °C. Produkt byl

- 911 extrahován z roztoku ethylacetátem (3 x 500 ml). Ethylacetátové extrakty byly spojeny, sušeny použitím síranu sodného a koncentrovány do sucha pro získání 141,51 gramů (100%) sloučeniny 427623.

^XH NMR ( DMSO-d₆) : ( 1,32-1, 37 (m, 15H) , 1,57-1,75 (m, 4H) ,

2,51-2,58 (m, 2H), 4,23-4,27 (m, IH), 6,85 (s, široký, IH),

7,15-7,28 (m, 5H), 7,42 (d, IH), 12,5 (s, široký, IH).

¹³C NMR ( DMSO-de) : ( 26, 31, 27,85, 29,00, 31,86, 35, 60,

52,53, 56,60, 78,95, 126,52, 129,05, 129,10, 142,69,

155,06, 174,40, 175,17.

MS (FIA ) m/z 379, 5 ([M+H]⁺).

IR (KBr, cm¹) 1641,98, 1692,22 (amidy), 1719,72 (C=O).

[a]²°D = -5,73 (c = 10,48 mg/lml, MeOH) .

Elementární analýza pro C20H30N2O5:

Vypočteno: C, 63,47; H, 7,99; N, 7,40.

Nalezeno: C, 63,25; H, 7,84; N, 7,46.

Příprava 37

N-Methylmorfolin (4,79 ml, 2 ekviv., 47,3 mm) byl přidán do míchané suspenze kyseliny W-Boc-a-aminoisomáselné (4,43 g,

21,7 mm, 1 ekviv.) a 3,89 g (21,7 mm, 1,0 ekviv.) 2-chlor- 912 (4,6)-dimethoxy-1,3,5-triazinu (CDMT) v 100 ml diethyletheru. Po ukončení míchání reakční směsi při teplotě okolí po dobu 1,5 hodin, byl přidán hydrochlorid esteru D-tryptofanu. Po ukončení míchání přes noc. byla reakce zastavena přidáním 150 ml 10% roztoku vodné kyseliny citrónové. Vrstvy byly odděleny a etherová vrstva byla promývána 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml vody. Hydroxid lithný (2,43 g, 5 ekviv.) byl rozpuštěn v 100 ml vody a roztok byl přidán do diethyletherového roztok a míchán usilovně po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Vrstvy byly odděleny a pH vodných vrstev bylo upraveno na hodnotu 5,6 pomocí 1M HCI. pH byla potom upraveno na 3,95 10% roztokem kyseliny citrónové a vodná vrstva byla extrahována 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátové vrstvy byly promývány solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a filtrovány. Těkavé látky byly odstraněny za vakua pro získání 82 % výtěžku požadovaného produktu ve formě bílé pěny.

¹H NMR je konsistentní se strukturou.

• · • · • ·

- 913 -

Kopulace dipeptidových kyselin s nitroimidazoly

Příprava 38

Roztok produktu Přípravy 17 ml) byl přidán do suspenze v THF (5 (0,80 g, Výsledná (1,66 g, 5,29 mmol) 5% paládia na uhlí katalytické, 25 ml THF) pod inertní atmosférou, směs byla umístěna pod vodíkovou atmosféru (40 psi) v Parrově přístroji po dobu 1,5 hodin. Výsledná směs byla umístěna pod dusíkovou atmosférou a byl přidán celit. Směs byla potom filtrován a proplachována THF. Filtrát byl umístěn pod dusíkovou atmosférou a byly přidány HOBT (0,71 g, 5,29 mmol), produkt Přípravy 30 (2,01 g, 5,29 mmol), EDC (1,00 g, 5,81 mmol) a DIEA (1,0 ml, 5,81 mmol). Výsledná směs byla míchána 18 hodin při teplotě okolí, potom koncentrována ve vakuu. Surový materiál byl rozpuštěn v ethylacetátu a promýván hydrogenuhličitanem sodným a

- 914 solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována ve vakuu. Výsledný surová pěna byla čištěna mžikovou chromatografii (oxid křemičitý, 100 g, 2% methanol/dichlormethan) pro získání požadovaného produktu (0,66 g, 19% výtěžek) ve formě světle žluté pěny: *H NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C35H46N6O6; 65,00 C, 7,17 H, 12,99 N;

Nalezeno: 63,21 C, 6,92 H, 12,54 N;

FDMS (M+) - 646.

Příprava 39 isomer 1

Připravena jako v Přípravě 38 použitím produktu Přípravy 18 (1,39 g, 3,74 mmol) a 5% paládia na uhlí (0,70 g, katalytické, 25 ml THF) pro získání surového aminu. Výsledný filtrát byl nechán reagovat s HOBT (0,50 g, 3,74 mmol), produktem Přípravy 30 (1,42 g, 3,74 mmol), diisopropylethylaminem (0,65 ml, 3,74 mmol) a EDCI (0,71 g, 4,11 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,86 g, 33% výtěžek) ve formě světle žluté pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃7H₄₈O8N₆; 63,05 C, 6,86 H, 11,92 N;

Nalezeno: 63,01 C, 6,64 H, 11,85 N;

FDMS (M+) - 705.

Příprava 40

Připravena jako v Přípravě 38 použitím produktu Přípravy 19 (1,21 g, 3,53 mmol) a 5% paládia na uhlí (0,80 g, katalytické, 25 ml THF) pro získání surového aminu.

Výsledný filtrát byl nechán reagovat s HOBT (0,48 g, 3,53

- 916 mmol), produktem Přípravy 30 (1,34 g, 3,53 mmol), diisopropylethylaminem (0,6 ml, 3,53 mmol) a EDCI (0,67 g, 3,88 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,97 g, 41% výtěžek) ve formě světle žluté pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H50N6O6; 65,85 C, 7,47 H, 12,45 N;

Nalezeno: 64,96 C, 7,48 H, 12,04;

FDMS (M+) - 675.

Příprava 41

• · • · • · • · · · • ·

- 917 Připravena jako v Přípravě 38 použitím produktu Přípravy 20 (0,77 g, 2,24 mmol) a 5% paládia na uhlí (0,80 g, katalytické, 25 ml THF) pro získání surového aminu. Výsledný filtrát byl nechán reagovat s HOBT (0,30 g, 2,46 mmol), produktem Přípravy 36 (0,85 g, 2,24 mmol) a DCC (0,51 g, 2,46 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,70 g, 46% výtěžek) ve formě světle žluté pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H50N6O6; 65, 85 C, 7,47 H, 12,45 N;

Nalezeno: 65,83 C, 7,27 H, 12,38 N;

ISMS (M+) - 675.

Příprava 42

o

N \

- 918 Připravena jako v Přípravě 38 použitím produktu Přípravy 22 (0,92 g, 2,47 mmol) a 5% paládia na uhlí (1,00 g, katalytické, 30 ml THF) pro získání surového aminu. Výsledný filtrát byl nechán reagovat s HOBT (0,35 g, 2,47 mmol), produktem Přípravy 36 (0,94 g, 2,47 mmol) a DCC (0,56 g, 2,72 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,92 g, 53% výtěžek) ve formě světle žluté pěny:

¹H NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃9H5₄N₆O6; 66, 64 C, 7,74 H, 11,96 N;

Nalezeno: 66,65 C, 7,65 H, 12,02 N;

ISMS (M+) - 702.

Příprava 43

• ·

- 919 Připravena jako v Přípravě 38 použitím produktu Přípravy 22 (1,32 g, 3,55 mmol) a 5% paládia na uhlí (1,4 g, katalytické, 50 ml THF) pro získání surového aminu. Výsledný filtrát byl nechán reagovat s HOBT (0,48 g, 3,55 mmol), produktem Přípravy 30 (1, 35 g, 3,55 mmol) a DCC (0,81 g, 3,91 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,82 g, 33% výtěžek) ve formě světle žluté pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H52N6O7; 64,75 C, 7,44 H, 11,92 N;

Nalezeno: 66,19 C, 7,17 H, 12,10 N;

ISMS (M+) - 705.

Příprava 44 o

isomer 1 \

- 920 Připravena jako v Přípravě 38 použitím produktu Přípravy 21 (0,27 g, 0,85 mmol) a 5% paládia na uhlí (0,30 g, katalytické, 20 ml THF) pro získání surového aminu. Výsledný filtrát byl nechán reagovat s HOBT (0,11 g, 0,85 mmol), produktem Přípravy 36 (0,32 g, 0,85 mmol), Nmethylmorfolinem (0,10 ml, 0,85 mmol) a EDCI (0,16 g, 0,93 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,70 g, 46% výtěžek) ve formě světle žluté pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro Ο^Η^θΝβΟβ; 66, 43 C, 7,65 H, 13,28 N;

Nalezeno: 63,53 C, 6,83 H, 12,38 N;

ISMS (M+) - 649.

• ·

- 921 • ·· · · ·· · • · ·· · · ··

Příprava 45

Připravena jako v Přípravě 38 použitím produktu Přípravy 21 (0,75 g, 2,36 mmol) a 5% paládia na uhlí (0,80 g, katalytické, 25 ml THF) pro získání surového aminu. Výsledný filtrát byl nechán reagovat s HOBT (0,32 g, 2,36 mmol), produktem Přípravy 30 (0,90 g, 2,36 mmol) a DCC (0,54 g, 2,60 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,86 g, 56% výtěžek) ve formě světle žluté pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃7H5oN₆0₆; 62,75 C, 7,12 H, 12,91 N;

Nalezeno: 62,65 C, 6,95 H, 12,76 N;

- 922 ISMS (M+) - 651.

Příprava 46

Připravena jako v Přípravě 38 použitím produktu Přípravy 21 (0,80 g, 2,52 mmol) a 5% paládia na uhlí (0,80 g, katalytické, 25 ml THF) pro získání surového aminu. Výsledný filtrát byl nechán reagovat s HOBT (0,34 g, 2,52 mmol), produktem Přípravy 37 (0,99 g, 2,52 mmol) a DCC (0,57 g, 2,77 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,77 g, 46% výtěžek) ve formě světle žluté pěny:

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H50N6O6; 63,72 C, 6,87 H, 14,86 N;

Nalezeno: 63,45 C, 6,86 H, 14,76 N;

• 4

- 923 4 4 4 ··· · · · *

4 4 4 4 4 4 4 · 4 4 · • 4 4 4 4 4 4 4 4 · · · 4 4 4 4 4 4 4 44

ISMS (M+) - 660.

Příprava 47

Připravena jako v Přípravě 38 použitím produktu Přípravy 23 (0,80 g, 2,05 mmol) a 5% paládia na uhlí (0,80 g, katalytické, 25 ml THF) pro získání surového aminu. Filtrát byl nechán reagovat s HOBT (0,28 g, 2,05 mmol), produktem Přípravy 30 (0,78 g, 2,05 mmol) a DCC (0,46 g, 2,05 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,76 g, 51% výtěžek) ve formě světle žluté pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C₄iH₅oN₆06; 68,12 C, 6,97 H, 11,63 N;

Nalezeno: 66,93 C, 6,74 H, 11,24 N;

• · • · · · • · · ·

- 924 ISMS (M+) - 723.

Příprava 48

Připravena jako v Přípravě 38 použitím produktu Přípravy 23 (0,60 g, 1,54 mmol) a 5% paládia na uhlí (0,60 g, katalytické, 25 ml THF) pro získání surového aminu. Výsledný filtrát byl nechán reagovat s HOBT (0,21 g, 1,54 mmol), produktem Přípravy 36 (0,58 g, 1,54 mmol) a DCC (0,35 g, 1,69 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,56 g, 50% výtěžek) ve formě světle žluté pěny:

^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C₄2H52N₆O₅; 69, 98 C, 7,27 H, 11,66 N;

- 925 fe · • ·»·· · fefe · • ·« fefe· fefe · • ·· · · fefe « • fe fefe fefe ··

Nalezeno: 68,71 C, 6,92 H, 11,39 N; ISMS (M+) - 721.

Příprava 49

Připravena jako v Přípravě 38 použitím produktu Přípravy 23 (0,20 g, 0,51 mmol) a 5% paládia na uhlí (0,20 g, katalytické, 25 ml THF) pro získání surového aminu. Výsledný filtrát byl nechán reagovat s HOBT (0,07 g, 0,51 mmol), produktem Přípravy 37 (0,20 g, 0,51 mmol) a DCC (0,12 g, 0,51 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,17 g, 45% výtěžek) ve formě světle žluté pěny:

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou;

- 926 • * ♦ · · · · • ···* · · « 9 • ·· · · · · · «

Elementární analýza:

Vypočteno pro C42H49N7O6,· 68,93 C, 6,75 H, 13,40 N; Nalezeno: 67,02 C, 6,54 H, 12,71 N;

ISMS (M+) - 732.

Příprava 50

Připravena jako v Přípravě 38 použitím produktu Přípravy 24 (0,30 g, 0,82 mmol) a 5% paládia na uhlí (0,30 g, katalytické, 25 ml THF) pro získání surového aminu.

Výsledný filtrát byl nechán reagovat s HOBT (0,11 g, 0,82

- 927 »· ·φ e · ··

9 · t I » • · · 9 « ·« « ·· ··· 9 9 9 • · · 9 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99 mmol), produktem Přípravy 36 (0,31 g, 0,82 mmol) a DCC (0,19 g, 0,90 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,32 g, 56% výtěžek) ve formě světle žluté pěny:

¹H NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C40H50N6O5; 69,14 C, 7,25 H, 12,09 N;

Nalezeno: 67,82 C, 7,07 H, 11,62 N;

ISMS (M+) - 695.

Příprava 51

Připravena jako v Přípravě 38 použitím produktu Přípravy 25 (0,35 g, 0,84 mmol) a 5% paládia na uhlí (0,35 g, katalytické, 25 ml THF) pro získání surového aminu.

Výsledný filtrát byl nechán reagovat s HOBT (0,11 g, 0,84

- 928 «* r· «0 00 ·· •00 ··· ···* • 0 · · * · 0 0 · - · # • »·»··· 0 * 0 0 · Β » 0 • 0 «000 0 * · 0 • · 0 « · 0 00 00 » « mmol), produktem Přípravy 36 (0,32 g, 0,84 mmol) a DCC (0,17 g, 0,92 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,22 g, 35% výtěžek) ve formě světle žluté pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C44H56N6O5; 70,56 C, 7,54 H, 11,22 N;

Nalezeno: 70,22 C, 7,58 H, 11,21 N;

ISMS (M+) - 749.

Příprava 52

Připravena jako v Přípravě 38 použitím produktu Přípravy 26 (0,42 g, 1,15 mmol) a 5% paládia na uhlí (0,40 g, katalytické, 25 ml THF) pro získání surového aminu. Filtrát

- 929 • · ·· «V ·· ·« ·· β · · * *·*· • * * · · »»· · *. . · « • ······ * ί · · · » · • · · · · · <«»«· ··· · * · ·* ·<» ·· byl nechán reagovat s HOBT (0,16 g, 1,15 mmol), produktem Přípravy 30 (0,44 g, 1,15 mmol) a DCC (0,26 g, 1,28 mmol) pro získání požadovaného produktu (0,41 g, 51% výtěžek) ve formě světle žluté pěny:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C39H₄₈N₆O₆; 67,22 C, 6,94 H, 12,06 N;

Nalezeno: 67,66 C, 6,95 H, 11,66 N;

ISMS (M+) - 697.

Příklad 1

2TFA

N • ·

- 930 • · · · · • · · · • · · · · · · • · · · • · · · · ·

Roztok produktu Přípravy 38 (0,52 g, 0,80 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl míchán pod dusíkovou atmosférou s anisolem (0,4 ml) a kyselinou trifluoroctovou (4,0ml) při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu na přibližně 5 ml a byl přidán přebytek diethyletheru. Směs byla filtrován a proplachována diethyletherem pro získání požadovaného produktu (0,40 g, 65% výtěžek) ve formě bělavé pevné látky:

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H40N6O8F6; 52,71 C, 5,20 H, 10,85 N;

Nalezeno: 52,60 C, 5,08 H, 10,69 N;

FDMS (M+) - 546.

Příklad 2

Připraven jako v Příkladu 1 použitím produktu Přípravy 39 (0,86 g, 1,22 mmol), trifluoroctové kyseliny (4,0 ml),

anisolu (0,4 ml) a	dichlormethanu	(20	ml)	pro získání
požadovaného produktu	(0,86 g, 85%)	ve	formě	bledě žluté
pevné látky: TH NMR (300 MHz, CDC13:	) - konsistentní	se	strukturou;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₆H4₂N60ioF6; 51,92 C, 5,08 H, 10,09 N; Nalezeno: 51,63 C, 4,96 H, 10,22 N;

FDMS (M+) - 604.

Příklad 3 • ·

Připraven jako v Příkladu 1 použitím produktu Přípravy 40 (0,95 g, 1,41 mmol), kyseliny trifluoroctové (4,0 ml), anisolu (0,4 ml) a dichlormethanu (20 ml) pro získání požadovaného produktu (0,82 g, 92%) ve formě bledě žluté pevné látky:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃6H4₄N6O₈F₆; 53,86 C, 5,53 H, 10,47 N;

Nalezeno: 52,73 C, 5,50 H, 10,07 N;

- 933 FDMS (M+) - 574.

Příklad 4

\

Roztok produktu Přípravy 41 (0,69 g, 1,02 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byl míchán pod dusíkovou atmosférou s anisolem (0,2 ml) a kyselinou trifluoroctovou (4,0ml) při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakce byla zastavena nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a směs byla míchána 10 minut při teplotě okolí. Byl přidán dichlormethan a směs byla promývána hydrogenuhličitanem a solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, koncentrována ve • ·

	• · • · · • · · - 934 - :	• · · · »· • · · · · · • · · · · · ··
• · · · · · · v · · · · ·
vakuu a znovu rozpuštěna v	2 ml ethylacetátu	Byl přidán
diethylether	(nasycený HC1	(plynný), 5 ml)	a směs byla
míchána 10	minut. Směs	byla filtrována	pro získání
požadovaného pevné látky:	produktu (0,57	g, 86% výtěžek)	ve formě bílé

^ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C32H₄2N₆O₄Cl2; 59, 35 C, 6,85 H, 12,98 N; Nalezeno: 58,74 C, 6,77 H, 12,85 N;

ISMS (M+) - 575.

• · « « « · · • · · · «

- 935 Připraven jako v Příkladu 4 použitím produktu Přípravy 42 (0,26 g, 0,37 mmol), kyseliny trifluoroctové (4,0 ml),

anisolu (0,4	ml) a	dichlormethanu	(20	ml)	pro získání
požadovaného	produktu	(0,19 g, 76%)	ve	formě	bledě žluté
pevné látky:
3Η NMR (300 MHz, CDC13:	) - konsistentní	se	strukturou;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H₄₈N₆O₄Cl2; 60,44 C, 7,16 H, 12,44 N; Nalezeno: 60,08 C, 7,03 H, 12,06 N;

ISMS (M+) - 603.

Příklad 6

• · · · • · · • · · · ·

- 936 Připraven jako v Příkladu 4 použitím produktu Přípravy 44 (0,19 g, 0,29 mmol), kyseliny trifluoroctové (4,0 ml), anisolu (0,4 ml) a dichlormethanu (20 ml) pro získání požadovaného produktu (0,16 g, 84%) ve formě bledě žluté pevné látky:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C30H42N6O4CI2; 57,97 C, 6,81 H, 13,52 N; Nalezeno: 57,54 C, 6,36 H, 13,04 N;

FDMS (M+) - 549.

Příklad 7

\ « · • ·

- 937 Připraven jako v Příkladu 4 použitím produktu Přípravy 45 (0,84 g, 1,29 mmol), kyseliny trifluoroctové (4,0 ml), anisolu (0,4 ml) a dichlormethanu (20 ml) pro získání požadovaného produktu (0,69 g, 86%) ve formě bledě žluté pevné látky:

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C29H38N6O5CI2; 55,86 C, 6,47 H, 13,48 N; Nalezeno: 55,31 C, 6,52 H, 13,01 N;

ISMS (M+) - 551.

Příklad 8

- 938 Připraven jako v Příkladu 4 použitím produktu Přípravy 46 (0,75 g, 1,13 mmol), kyseliny trifluoroctové (4,0 ml), anisolu (0,4 ml) a dichlormethanu (20 ml) pro získání požadovaného produktu (0,62 g, 87%) ve formě bledě žluté pevné látky:

¹H NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C30H37N7O4CI2; 56, 96 C, 6,21 H, 15,50 N; Nalezeno: 55,48 C, 6,03 H, 14,63 N;

ISMS (M+) - 560.

Příklad 9

- 939 Připraven jako v Příkladu 4 použitím produktu Přípravy 43 (0,82 g, 1,16 mmol), kyseliny trifluoroctové (4,0 ml),

anisolu (0,4 ml) a	dichlormethanu	(20	ml)	pro získání
požadovaného produktu	(0,71 g, 90%)	ve	formě	bledě žluté
pevné látky: XH NMR (300 MHz, CDC13(	) - konsistentní	se	strukturou;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃₃H4₆N₆O₅Cl2; 58,49 C, 6,84 H, 12,40 N; Nalezeno: 55,40 C, 6,48 H, 11,80 N;

ISMS (M+) - 605.

• ·

- 940 Příklad 10

Připraven jako v Příkladu 4 použitím produktu Přípravy 47 (0,76 g, 1,05 mmol), kyseliny trifluoroctové (2,0 ml), anisolu (0,2 ml) a dichlormethanu (8,0 ml) pro získání požadovaného produktu (0,76 g, 85% výtěžek) ve formě bělavé pevné látky:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C-soH^NgOeFg; 56, 47 C, 5,21 H, 9,88 N;

Nalezeno: 56,24 C, 5,32 H, 9,86 N;

- 941 ISMS (M+) - 623.

Příklad 11

Připraven jako v Příkladu 4 použitím produktu Přípravy 48 (0,52 g, 0,72 mmol), kyseliny trifluoroctové (4,0 ml),

anisolu (0,4	ml) a	dichlormethanu	(20	ml)	pro získání
požadovaného	produktu	(0,47 g, 94%)	ve	formě	bledě žluté
pevné látky:
NMR (300 MHz, CDC13;	) - konsistentní	se	strukturou;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H₄₆N₆O₃Cl2; 64,06 C, 6,68 H, 12,11 N;

- 942 • ·· ·· · · · · • ··· · · · · • · · ···· · · · ·

Nalezeno: 62,18 C, 6,59 H, 11,78 N; ISMS (M+) - 621.

Příklad 12

Připraven jako v Příkladu 4 použitím produktu Přípravy 50 (0,32 g, mmol), kyseliny trifluoroctové (4,0 ml), anisolu (0,4 ml) a dichlormethanu (20 ml) pro získání požadovaného produktu (0,26 g, %) ve formě bledě žluté pevné látky:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

- 943 • ··· · · · · • · · ···· · · · · ···· ·· ·· · · · · · · • ···· · · · · • ·· · · · · ··

Vypočteno pro C35H44N6O3CI2; 62, 96 C, 6,64 H, 12,59 N; Nalezeno: 60,05 C, 6,31 H, 11,98 N;

FDMS (M+) - 595.

Příklad 13

Připraven jako v Příkladu 4 použitím produktu Přípravy 51 (0,22 g, 0,29 mmol), kyseliny trifluoroctové (4,0 ml), anisolu (0,4 ml) a dichlormethanu (20 ml) pro získání požadovaného produktu (0,19 g, %) ve formě bledě žluté pevné látky:

- 944 ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C39H50N6O3CI2; 64,90 C, 6,98 H, 11,64 N; Nalezeno: 66,48 C, 7,24 H, 11,96 N;

FDMS (M+) - 64 9.

Příklad 14

Připraven jako v Příkladu 4 použitím produktu Přípravy 49 (0,96 g, 1,31 mmol), kyseliny trifluoroctové (4,0 ml), anisolu (0,4 ml) a dichlormethanu (20 ml) pro získání požadovaného produktu (0,54 g, 59%) ve formě bledě žluté pevné látky:

- 945 ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) - konsistentní se strukturou; Elementární analýza:

Vypočteno pro C37H43N7O3CI2; 63,06 C, 6,15 H, 13,91 N; Nalezeno: 58,22 C, 5,48 H, 12,32 N;

ISMS (M+) - 632.

Příklad 15

Připraven jako v Příkladu 1 použitím produktu Přípravy 52 (0,41 g, 0,59 mmol), kyseliny trifluoroctové (2,0 ml), anisolu (0,2 ml) a dichlormethanu (8,0 ml) pro získání požadovaného produktu (0,48 g, 99% výtěžek) ve formě bělavé pevné látky:

^XH NMR (300 MHz, CDCI3) - konsistentní se strukturou;

• ·

- 946 -

Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H42N6O8F6; 55,34 C, 5,13 H, 10,19 N; Nalezeno: 55,60 C, 4,92 H, 9,89 N;

ISMS (M+) - 597.

947 PŘÍKLADY ČÁST 4

Příprava 1

Do roztoku Přípravy 306 z Příkladů, část 2 (1,58 g, 10 mmol) a (IR, 2S)-(+)-cis-l-amino-2-indanolu (1,49 g, 10 mmol) v methanolu (10 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (840 mg, 10 mmol) a voda (5 ml) . Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a solanku. Organická fáze byla sušena (MgSO₄) a koncentrován ve vakuu. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém vymývání pomocí směsi 80% ethylacetát/hexany potom 100% ethylacetát, pro získání 1,65 g, 67% požadovaného produktu ve formě snědé pěny.

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,70 (s, 1H) , 7,5-7,3 (m, 4H) , 7,2 (d, J=9 Hz, 1H), 5,65 (d, J= 5 Hz, 1H) , 4,97 (m, 1H) , 3,83 (br s, 1H), 3,35 (dd, J= 6,5, 16 Hz, 1H) , 3,12 (dd, J= 4, 16 Hz, 1H) .

• ·· 0 • 0 0 0 • · · 0

- 948 • 0 0 0 • · · • ♦ · · · « · t 0 • · · ·

0 0 0

Příprava 2

Do roztoku Přípravy 1 (4 90 mg, 2 mmol) v bezvodém DMF (6 ml) byl přidán t-butyldimethylsilylchlorid (300 mg, 2 mmol) a imidazol (136 mg, 2 mmol). Roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 24 hodin a bylo přidáno dalších 50 mg tbutyldimethylsilylchloridu. Po ukončení míchání po dalších 16 hodin rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Mžiková chromatografie residua, vymývání pomocí 50% ethylacetát/hexany dala 540 mg, 75% požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR je konsistentní s požadovaným produktem.

MS (iontový spray) 360 (M+l).

Elementární analýza

Vypočteno pro: C18H25N3O3SÍ, C: 60,14, H: 7,01, N: 11,69. Nalezeno: C: 60,40, H: 6,91, N: 11,58.

[a]_D +51,6 (c=10).

- 949 ·* 99 99 ' » 9 9 · « «

Β · ♦ · * « » · • « ¥ «49 ··

I · < · 9 · ·

4« 99 t· 4

Příprava 3

10% Pd na uhlí (350 mg) bylo navlhčeno pod dusíkovou atmosférou bezvodým THF (5 ml). Byl přidán roztok Přípravy 2 (500 mg, 1,39 mmol) v bezvodém THF (15 ml) a směs byla hydrogenována po dobu 2 hodin pod vodíkovou atmosférou o tlaku 40 psi. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit a filtrát byl koncentrován ve vakuu na objem přibližně 10 ml. Do tohoto roztoku byla přidána Příprava 4 z Příkladů, část 1 (532 mg, 1,4 mmol), hydrát HOBt (214 mg, 1,4 mmol), DCC (289 mg, 1,4 mmol) a směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Precipitovaný DCU byl odstraněn filtrací. Filtrát byl zředěn ethylacetátem a organický roztok byl promýván IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a potom sušen (MgSO₄) a koncentrován ve vakuu. Mžiková chromatografie residua, vymývání pomocí směsi 80% ···« • ·

- 950 ethylacetát/hexany dala 570 mg, 59% požadovaného produktu ve formě bílé pěny.

¹H -NMR je konsistentní s požadovaným produktem.

MS (iontový spray) 692 (M+l).

IR 1709, 1669 cm’¹.

Příklad 1

Sloučenina z Přípravy 3 (440 mg, 0,63 mmol) byla rozpuštěna v ledové kyselině octové, která byla předem nasycena bezvodým plynným chlorovodíkem (10 ml, přibližně 3N v HCl). Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 30 minut, potom byla přidána voda (0,5 ml) a směs byla míchána další 1 hodinu. Směs byla koncentrována ve vakuu, byl přidán toluen a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu pro získání snědé pevné látky. Tento materiál byl přeměněn na volnou bázi rozdělením mezi chloroform a nasycený vodný roztok • · • · * • · ·

- 951 » · · · · · · · ·· ·· ·* · · hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena (MgSO₄) a koncentrována ve vakuu. Mžiková chromatografie residua, vymývání pomocí směsi 5% methanol/ chloroform obsahující stopy hydroxidu amonného dala dva produkty. Polárnější produkt, 80 mg, 23% výtěžek byl požadovaná sloučenina.

MS 478 (M+).

Polárnější produkt byl přeměněn na bis hydrochloridovou sůl rozpuštěním v chloroformu a přidáním ethyletheru, který byl předem nasycen bezvodým plynným chlorovodíkem.

1H	NMR (DMSO-d6)	δ 11,25	(br s, 1H),	8,6 (d,	J= 7	Hz,	1H) ,
8,	4-8,1 (m, 5H),	7,4-7,1	5 (m, 10H),	7,02 (s,	1H) ,	5,75	(d,
J=	5 Hz, 1H) , 4	,70 (m,	1H), 4,56	(m, 1H),	4,45	(m,	2H) ,
3,	65 (m, 2H) , 3,	12 (dd,	J= 6,5, 16	Hz, 1H) ) ,	, 2,82	(dd	, J=

4, 16 Hz, 1H), 1,45 (s, 6H).

Méně polární produkt byl identický acetylovému analogu (produkt z Příkladu 172, Příklady, část 2A) (160 mg, 48% výtěžek) .

Příprava 4

• · • ·

- 952 Do roztoku o teplotě 0 °C Přípravy 1 (490 mg, 2 mmol) v pyridinu (10 ml) byl přidán acetanhydrid (0,2 ml, 2 mmol). Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí za míchání přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu. Organický roztok byl promýván IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a potom sušen (MgSO₄) a koncentrován ve vakuu. Mžiková chromatografie residua na silikagelu, vymývání pomocí směsi 50% ethylacetát/hexany dala 420 mg, 73% požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.

^XH NMR je konsistentní s požadovaným produktem.

MS (iontový spray) 288 (M+l).

Elementární analýza

Vypočteno pro: C₁₄Hi3N3C>4, C: 58,53, H: 4,56, N: 14,63. Nalezeno: C: 58,30, H: 4,62, N: 14,41.

Racemický trans-l-amino-2-hydroxyindan byl připraven z racemického indenoxidu způsobem, který popsali D. R. Boyd, N. D. Sharma, N. I. Bowers, P. A. Goodrich, M. R. Groocock, A. J. Blacker, D. A. Clarke, T. Howard, H. Dalton. Tetrahedron Asymmetry 7, 1559-1562, 1996.

• · • ·

- 953 Příprava 5

H—CL

Do roztoku Přípravy 306 z Příkladů, část 2 (1,85 g, 11,67 mmol) a trans-l-amino-2-hydroxyindanu (1,74 g, 11,76 mmol) v methanolu (15 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (1,0 g, 11,9 mmol) a voda (8 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a residuum bylo rozdělen mezi ethylacetát a solanku. Organická fáze byla sušena (MgSOJ a koncentrována ve vakuu. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií na silikagelu, vymývání pomocí směsi 80% ethylacetát/hexany pro získání 1,73 g, 60% požadovaného produktu ve formě snědé pěny.

^XH -NMR je konsistentní s požadovaným produktem.

MS (iontový spray) 246 (M+l).

Elementární analýza

Vypočteno pro: Ci₂H_uN₃O₃, C: 58,77, H: 4,52, N: 17,13. Nalezeno: C: 58,87, H: 4,65, N: 17,18.

• · • · • ·

- 954 Příprava 6

Do roztoku Přípravy 5 (290 mg, 1,18 mmol) v pyridinu (10 ml) byl přidán acetanhydrid (0,2 ml, 2 mmol). Směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu. Organický roztok byl promýván IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a solankou a potom sušen (MgSO₄) a koncentrován ve vakuu pro získání 280 mg, 82% výtěžku požadovaného produktu ve formě bělavé pěny.

^XH NMR je konsistentní s požadovaným produktem.

MS (iontový spray) 288 (M+l).

IR 1744, 1549 cm¹ \b • · • ·

10% Pd na uhlí (260 mg) bylo navlhčeno pod dusíkovou atmosférou bezvodým THF (5 ml) . Roztok Přípravy 6 (275 mg, 0,95 mmol) v bezvodém THF (7 ml) byl přidán a směs byla hydrogenována po dobu 1,5 hodin pod vodíkovou atmosférou o tlaku 40 psi. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit a filtrát byl koncentrován ve vakuu na objem přibližně 8 ml. Do tohoto roztoku byla přidána Příprava 4 Příkladů, část 1 (380 mg, 1,0 mmol), hydrát HOBt (153 mg, 1,0 mmol), DCC (206 mg, 1,0 mmol) a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 60 hodin. Precipitovaný DCU byl odstraněn filtrací. Filtrát byl zředěn ethylacetátem a organický roztok byl promýván IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a potom sušen (MgSCh) a koncentrován ve vakuu.

- 956 Radiální chromatografie residua, vymývání pomocí směsi 80% ethylacetát/hexany dala 310 mg, 52% požadovaného produktu. ¹H NMR je konsistentní s požadovaným produktem.

MS (iontový spray) 620 (M+l).

Elementární analýza

Vypočteno pro: C33H43N5O7, C: 63,96, H: 6,67, N: 11,30. Nalezeno: C: 63,30, H: 6,86, N: 11,13.

Příklad 2

Sloučenina z Přípravy 7 (290 mg, 0,46 mmol) byla rozpuštěna v ledové kyselině octové, která byla předem nasycena bezvodým plynným chlorovodíkem (10 ml, přibližně 3N v HCl). Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 20 minut, potom koncentrována ve vakuu, byl přidán toluen a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu pro získání žluté pevné látky. Tento materiál byl přeměněn na volnou bázi rozdělením mezi • ·

- 957 hydroxidu sodného, a koncentrována ve ethylacetát a Organická fáze vakuu. Mžiková

0,lN vodný roztok byla sušena (MgSO₄) chromatografie residua, vymývání pomocí směsi 5% methanol/chloroform dala požadovaný produkt. Hydrochloridová sůl byla přetvořena rozpuštěním produktu v ledové kyselině octové, která byla předem nasycena bezvodým plynným chlorovodíkem (5 ml, přibližně 3N v HCI), potom byl přidán toluen a rozpouštědlo bylo odstraněn ve vakuu pro získání 140 mg, 50% výtěžku, požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (DMSO-dg) δ 11,05 (br s, 1H) , 8,55 (d, J= 8 Hz, 1H) , 8,24 (br s, 2H) , 8,10 (br s, 1H), 7,22-7,05 (m, 10H), 5,95 (d, J= 7 Hz, 1H) , 5,50 (m, 1H) , 5,30 (br s, 2H) , 4,78 (m,

1H), 4,52, (s, 2H) , 3,73 (m, 2H), 3,52 (dm, J= 16 Hz, 1H), 2,98 (dd, J= 7, 16 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1, 50 9s, 6H) .

MS (iontový spray) 520 (M+l).

Elementární analýza

Vypočteno pro: C28H35CI2N5O5+0,4 H2O. C: 56, 02, H: 5,96, N: 11,67.

Nalezeno: C: 56,33, H: 6,33, N: 11,27.

Příprava 8

Ο-

- 958 Příprava 391 Příkladů, část 2A (950 mg, 4,35 mmol) byla rozpuštěna v THF (20 ml) a byl přidán methylisokyanát (0,3 ml, 5 mmol). Po uplynutí 4 hodin míchání nedošlo k žádné zjevné změně TLC. Bylo přidáno dalších 10 mmol methylisokyanátu spolu s triethylaminem (0,7 ml, 5 mmol) a směs byla míchána po dalších 60 hodin. Bílý precipitát, který se vytvořil, byl shromážděn filtrací a sušen ve vakuu pro získání 1,04 g, 87% požadované močoviny.

¹H NMR je konsistentní s požadovaným produktem.

MS (iontový spray) 276 (M+l).

Elementární analýza

Vypočteno pro: C12H13N5O3, C: 52,36, H: 4,76, N: 25,44. Nalezeno: C: 52,61, H: 4,74, N: 25,25.

Příprava 9

- 959 -

vymývaní pomoci methanol/ethylacetát, až

10% Pd na uhlí (550 mg) bylo navlhčeno pod dusíkovou atmosférou ethylacetátem (5 ml) . Suspenze Přípravy 8 (550 mg, 2,0 mmol) v ethylacetátu (40 ml), methanolu (40 ml) a kyseliny octové (1 ml) byla přidána a směs byla hydrogenována po dobu 2 hodin pod vodíkovou atmosférou o tlaku 40 psi. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Byl přidán toluen a směs byla znovu koncentrována ve vakuu pro získání purpurové pevné látky. Tato pevná látka byla rozpuštěna v THF (20 ml) a do tohoto roztoku byla přidána Příprava 4 Příkladů, část 1 (760 mg, 2,0 mmol), hydrát HOBt (306 mg,

2,0 mmol), DCC (412 mg, 2,0 mmol) a triethylamin (0,28 ml, 2,0 mmol). Směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Precipitovaný DCU byl odstraněn filtrací. Filtrát byl zředěn ethylacetátem. a organický roztok byl promýván IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a potom sušen (MgSO₄) a koncentrován ve vakuu. Mžiková chromatografie residua, krokového gradientu 2%

5% methanol/ethylacetát, až 5% methanol/1% kyselina octová/ethylacetát, až 10% methanol/1% kyselina octová/ethylacetát, dala 240 mg, 19% požadovaného produktu ve formě bělavé pevné látky.

¹H NMR je konsistentní s požadovaným produktem.

MS (iontový spray) 608 (M+l).

• · • ·

- 960 Příklad 4

Sloučenina z Přípravy 9 (210 mg, 0,34 mmol) byla rozpuštěna v ledové kyselině octové, která byla předem nasycena bezvodým plynným chlorovodíkem (5 ml, přibližně 3N v HC1) . Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny a potom koncentrována ve vakuu, byl přidán toluen a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu pro získání gumy. Residuum bylo rozpuštěno v methanolu (2 ml), byl přidán toluen a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu pro získání 190 mg požadovaného produktu ve formě bílého prášku.

^TH NMR (DMSO-dg) d 11,20 (br s, IH) , 8,71 (br s, IH) , 8,62

(d, J= 7,5 Hz, IH)	, 8	,25	(br s, 2H), 7,	72 (d, J=	= 8,5	Hz,
IH), 7,34-7,12 (m,	9H)	, 7	,04 (t, J= 7,5	Hz, IH),	6,86	(br
s, IH) , 5,42 (ABq,	J=	14	Hz, 2H), 4,73	(q, J= 7	Hz,	IH) ,
4,53 (s, 2H), 3,73	(m,	2H)	2,65 (s, 3H) ,	1,50 (s,	6H) .

• · • ·

- 961 MS (iontový spray) 508 (M+l).

Příprava 10

HO \

n

3-aminobenzylalkohol (615 mg, 5 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (10 ml) a byl přidán methylisokyanát (0,3 ml, 5 mmol). Směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Bílý precipitát, který se vytvořil, byl shromážděn filtrací a sušen ve vakuu pro získání 775 mg, 86% požadované močoviny.

*H NMR je konsistentní s požadovaným produktem.

MS (iontový spray) 181 (M+l).

Elementární analýza

Vypočteno pro: C9H₁₂N₂O₂, C: 59, 99, H: 6,71, N: 15,55. Nalezeno: C: 60,23, H: 6,68, N: 15,37.

- 962 -

Příprava 11

Do roztoku o teplotě 0 °C Přípravy 10 (540 mg, 3 mmol) v THF (30 ml) byl přidán triethylamin (0,46 ml, 3,3 mmol) a methansulfonylchlorid (0,255 ml, 3,3 mmol). Směs byla míchána při teplotě 0 C po dobu 1 hodiny a poté TLC (EtOAc) ukázala, že alkohol byl spotřebován a vytvořil se méně polární produkt. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a residuum bylo rozpuštěno v bezvodém DMF (10 ml) . Byly přidány uhličitan draselný (966 mg, 7 mmol) a 4nitroimidazol (339 mg, 3 mmol) a směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. DMF byl odstraněn ve vakuu, residuum bylo rozpuštěno v chloroformu/isopropanolu (3/1) a promýváno vodou, solankou, potom sušeno (MgSO₄) a koncentrováno na pevnou látku. Mžiková chromatografie na silikagelu, vymývání pomocí 3% methanolu v ethylacetátu, dalo požadovaný produkt 410 mg 50%, kontaminovaný přibližně 20% nežádoucího 4-alkylovaného isomerů (určeno NMR analýzou).

- 963 Elementární analýza

Vypočteno pro: C12H13N5O3, C: 52,36, H: 4,76, N: 25, 44. Nalezeno: C: 52,66, H: 4,64, N: 25,31.

Příprava 12

navlhčeno pod dusíkovou Roztok Přípravy 11 (380

10% Pd na uhlí (380 mg) bylo atmosférou ethylacetátem (20 ml) mg, 1,4 mmol) v methanolu (20 ml) byl přidán a směs byla hydrogenována po dobu 2 hodin pod vodíkovou atmosférou o tlaku 40 psi. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Byl přidán THF a směs byla znovu koncentrována ve vakuu pro získání pevné látky. Tato pevná látka byla rozpuštěna v THF (10 ml) a do tohoto roztoku byla přidána Příprava 4 z Příkladů, část 1 (532 mg,

- 964 * 9 ·« * * • · · · · * • « « · ··>»

S 000000 «· ·

0 0 · 0 0 «0 · 0 0« ·♦

0 » · t 0 0 ·

0· 0·

1,4 mmol), hydrát HOBt (214 mg, 1,4 mmol), DCC (289 mg, 1,4 mmol). Směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Precipitovaný DCU byl odstraněn filtrací. Filtrát byl zředěn ethylacetátem a organický roztok byl promýván nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a potom sušen (MgSO₄) a koncentrován ve vakuu. Mžiková chromatografie residua, vymývání pomocí krokového gradientu 2% methanol/ethylacetát, až 10% methanol/ethylacetát dala 400 mg produktu s obsahem nečistot ve formě bělavé pevné látky. Radiální chromatografie, 5% methanolu/chloroformu, dala požadovaný produkt, 370mg, 44% ve formě žlutavě zabarvené pěny.

^XH NMR je konsistentní s požadovaným produktem.

MS (iontový spray) 608 (M+l).

Elementární analýza

Vypočteno pro: C31H41N7O6 +O,2CHC1₃ C: 59, 33, H: 6,58, N: 15,52.

Nalezeno: C: 59,21, H: 6,65, N: 15,18.

♦ *

- 965 ·· ·· • · <

t * * 4 » · · *

Α« *·

Příklad 5

0,5 mmol) míchané v okolí byla přidána . Po uplynutí 2 hodin byla do sucha. Residuum bylo

Do sloučeniny z Přípravy 12 (0,3 g, dichlormethanu (6 ml) při teplotě kyselina trifluoroctová (2 ml reakční směs koncentrována rozděleno mezi ethylacetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný a bylo potom extrahováno ethylacetátem. Spojené složky byly promývány solankou, sušeny nad koncentrovány do sucha. Residuum bylo na silikagelu použitím směsi ethanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,12 g (49%) požadovaného produktu ve formě bílé pěny.

^XH NMR je konsistentní se strukturou;

MS (iontový spray) 508,3 (M+l);

Elementární analýza:

organické síranem sodným a chromatografováno c ·

- 966 Vypočteno pro C26H33N7O4 . 0.41 CHCI3: C, 57,00; H, 6,05; N, 17,62.

Nalezeno: C, 57,17; H, 6,24; N, 17,22.

- 967 PŘÍKLADY ČÁST 5

Příprava 1

Methyl-2R-{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}-2-fenylacetát

Do roztoku N- [(1,2-dimethylethoxy)karbonyl]-2-methylalaninu (5,04 g, 24,79 mmol) a 2-chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazinu (4,43 g, 24,79 mmol) v 100 ml THF byl přidán Nmethylmorfolin (5,45 ml, 49,58 mmol). Po uplynutí 1 hodiny byl přidán v jedné dávce hydrochlorid methylesteru (R)fenylglycinu (5,0 g, 24,79 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a výsledné residuum bylo rozpuštěno v 100 ml EtOAc a 10 % (hmot.) vodné kyseliny citrónové. Fáze byly odděleny a organická vrstva byla promývána nasyceným vodný NaHCO₃ a nasyceným vodným NaCI, sušena nad Na2SO₄, filtrována a koncentrována ve vakuu pro získání 8,51 g (98 %) bílé pevné látky.

^XH NMR (DMSO, 300 MHz) d 8,05 (m, IH) , 7,40 (m, 5H) , 6,90 (br s, IH), 5,40 (d, IH), 3,65 (s, 3H), 1,30 (m, 15H);

¹³C NMR (DMSO, 75 MHz) 174,2, 170,9, 154,3, 136,8, 128,4,

128,1, 128,0, 127,4, 78,2, 56,0, 52,3, 28,0, 25,2, 24,7 ppm;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C18H26N2O5: C, 61,70; H, 7,48; N, 7,99. Nalezeno: C, 61,50; H, 7,36; N, 8,19.

- 968 Příprava 2 (R) -2-[ (terč. -butoxy) karbonylamino] -2-methyl-ří- ({ří- [1- (2oxo-1-fenyl-2-pyrrolidinylethyl) imidazol-4yl]karbamoyl}fenylmethyl) propanamid

Do roztoku o teplotě O °C methylesteru z Příkladu 1, (1,0 g, 2,85 mmol) v dioxanu (19 ml) a H2O (9,5 ml) byl přidán LiOH (0,682 g, 28,5 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 40 minut a byla zředěna 50 ml EtOAc. pH bylo upraveno na hodnotu 3 s koncentrovaným HCl a fáze byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (2x25 ml). Spojené organické složky byly sušeny nad Na₂SO₄, filtrovány a koncentrovány ve vakuu pro získání 958 mg kyseliny, která byla používán tak jak byla připravena v následných reakcích.

N-methylmorfolin (0,25 ml, 2,27 mmol) byl přidán do suspenze 2-chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazinu (405 mg, 2,27 mmol) a kyseliny 2—{2 —[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}-2-fenyloctové (570 mg, 1,69 mmol) v CH2CI2 (7 ml) a THF (2 ml) při teplotě 23 °C. Směs byla míchána po dobu 2 hodin a byl v jedné dávce přidán dihydrochlorid 2-(4-aminoimidazolyl)-2-fenyl-lpyrrolidinylethan-l-onu (779 mg, 2,27 mmol). Po uplynuti 16 hodin byla reakce zředěna EtOAc (50 ml) a 10% (hmot.) vodnou kyselinou citrónovou. Fáze byly odděleny a organická vrstva byla promývána 20 ml nasyceného vodného NaHCO3 a nasyceného vodného NaCl, sušena nad Na₂SO₄, filtrována a koncentrována ve vakuu. Residuum bylo čištěno mžikovou

- 969 -

chromatografií (gradient 2/98 až 6/94 MeOH/CH₂Cl₂) pro získání 405 mg (40 %) sloučeniny z názvu.

^XH NMR (CDCls, 300 MHz) d 10,61 (m, IH) , 7,75 (s, IH) , 7,45-7,15 (m, 12H) , 5,95 (s, IH) , 5,80 (m, IH) , 3,60-3,38 (m, 3H) , 3,10 (m, IH) , 2,15 (m, IH) , 1, 98-1, 65 (m, 3H) , 1,50-1,05 (m, 15H);

IR (CHC1₃) 3400, 3000,1706, 1661, 1486, 1455, 1157 cm'¹;

MS (elektrospray) m/z 588 (M+H), 589 (M-H), 587.

Příklad 1 (R)-2-Amino-2-methyl-N- ({N- [1-(2-oxo-l-fenyl-2pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]karbamoyl} fenylmethyl) propanamid, bis-trifluoracetát

Kyselina trifluoroctová (1,4 ml, 18,3 mmol) byla přidána do roztoku sloučeniny z Příkladu 2 (360 mg, 0,611 mmol), anisolu (0,20 ml, 1,83 mmol) a CH2CI2 (14 ml). Po uplynutí 4 hodin byl roztok koncentrován na olej, který byl rozpuštěn v CH₂C1₂ (3,0 ml). Tento roztok byl přidán po kapkách do Et₂O (25 ml) za intenzivního míchání a vytvořil se bílý precipitát. Po uplynutí 12 hodin byla pevná látka filtrována a promývána pomocí Et₂O (20 ml). Mokrý filtrační koláč byl sušen při teplotě 40 °C ve vakuové peci po dobu 12 hodin pro získání 391 mg (91 %).

^XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 10,70 (d, J = 2,5 Hz, IH) , 8,66 (d, J = 6,7 Hz, IH), 8,02 (m, 3H), 7,54-7,10 (m, 12H), 6,39 (s, IH), 5,58 (m, IH), 3,60 (m, IH), 3,30 (m, 2H), 2,90 (m, IH) , 1,80-1,55 (m, 4H), 1,07-0,70 (m, 6H) ;

IR (KBr) 3064, 3035, 2980, 1672, 1575, 1539, 1497, 1201,

1133, 721, 700 cm'¹;

• · • ·

- 970 MS (elektrospray) τη/z (volná báze) 488; (volná báze M+H), 489 (volná báze M-H), 487.

Příprava 3 (R) -2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methyl-N-[(N-{1-[2(4-methylpiperidyl)-2-oxo-l-fenylethyl] imidazol-4yl}karbamoyl)fenylmethyl] propanamid

W-methylmorfolin (0,16 ml, 1,49 mmol) byl přidán do suspenze 2-chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazinu (268 mg, 1,53 mmol), kyseliny 2-{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}-2-fenyloctové (502 mg, 1,49 mmol), CH2CI2 (7 ml) a THF (2 ml) při teplotě 23 °C. Heterogenní reakční směs byla míchána po dobu dvou hodin a byl přidán dihydrochlorid 2-(4-aminoimidazolyl)-1-(4-methylpiperidyl)2-fenylethan-l-onu (613 mg, 1,65 mmol). Směs byla míchána po dobu 15,5 hodin a byly přidány EtOAc (40 ml) a 10 % (hmot.) vodná kyselina citrónová (18 ml). Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla extrahována 15 ml nasyceného NaHCO3 a nasyceného NaCI. Organická vrstva byla sušena (MgSO₄), koncentrována ve vakuu na 590 mg pevné látky a čištěna mžikovou chromatografií (10 % i-PA/CHCl₃) pro získání 440 mg (48 %) pěnovité pevné látky:

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 10,34 (m, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,40-7,19 (m, 12H) , 6,10 (m, 1H) , 5,73 (m, 1H) , 4,57 (m,

1H), 3,84 (m, 1H) , 3,60 (m, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 2,74-2,58 (m, 1H), 1,65-0,79 (m, 23H);

¹³C NMR (CDCI3, 75 MHz) 174,0, 167,0, 165,3, 137,7, 136,7,

134,2, 133,5, 133,4, 129,4, 129,3, 129,2, 129,2, 128,7,

128,5, 128,5, 128,3, 128,2, 128,0, 127,2, 127,2, 108,1,

- 971 • · · · · · · • · · · · · ·· »

62.1, 62,0, 62,0, 61,9, 57,1, 56, 6, 46,0, 46, 0, 45, 8, 429,

34.2, 33,6, 33,5, 30,8, 30,7, 28,2, 21,5, 21,4 ppm;

IR (CHC1₃) 1456, 1487, 1560, 1661, 1707, 3010 cm'¹;

MS (elektrospray) m/z 617 (M+H), 438 & 615 (M-H), 436.

Příklad 2 (R)-2-Amino-2-methyl-N- [(N-{1- [2- (4-methylpiperidyl)-2-oxo1 -fenylethy 1 ] imidazol-4-yl}karbamoy1) fenylmethyl]propanamid bis-trifluoracetát

Kyselina trifluoroctová (1,5 ml, 19,9 mmol) byla přidána do roztoku sloučeniny z Příkladu 4 (410 mg, 0,66 mmol), anisolu (0,22 ml, 2,0 mmol) a CH₂C1₂ (16 ml). Po uplynutí 5 hodin byl roztok koncentrován na olej, který byl rozpuštěn v CH₂C1₂ (3,5 ml) . Tento roztok byl přidán po kapkách do Et₂O (30 ml) za intenzivního míchání a vytvořil se bílý precipitát. Po uplynutí 30 minut byla pevná látka filtrována a promývána velkým množstvím Et₂O. Mokrý filtrační koláč byl sušen přes noc za teploty okolí ve vakuovém desikátoru pro získání 283 mg (58 %) bílého hygroskopického prášku:

Teplota tání 182 °C (dekompozice);

^XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) d 10,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,54-7,20 (m, 11H), 7,19 (m, 1H) , 6,73 (d, J = 14,2 Hz, 1H) , 5,61 (d, J = 6,7 Hz,

1H) , 4,36 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 2,69-2,48 (m, 2H) , 1,591,24 (m, 9H), 1,07-0,70 (m, 5H) ;

¹³C NMR (DMSO-de, 75 MHz) 171,5, 171,4, 166, 4, 165, 6, 165,6, 165,4, 165,4, 158,3, 157,9, 137,2, 137,1, 137,0, 136,2,

136,1, 135,6, 135,5, 135,4, 133,2, 133,1, 129,2, 128,9, « 9

- 972 128,7, 128,4 128,3, 128,3, 128,1, 128,0, 127,9,

107.2, 107,2, 97,8, 60,3, 60,3, 60,0, 57,0, 56,9,

45.2, 42,2, 42,0, 42,0, 34,0, 33,9, 33,3, 3,2, 33,0,

23.2, 23,2, 21,5, 21,4 ppm;

IR (KBr) 1137, 1201, 1540, 1576, 1670, 2955 cm'¹;

MS (elektrospray) 517 (volná báze M+H) , 438 & 515 báze M-H).

127,6, 56, 6, 30,0, (volná

- 973 PŘÍKLADY ČÁST 6

Příklad 1

Chromatografická separace

Diastereomerické sekretagogové sloučeniny byly separovány na 8 x 15 cm Prochrom koloně naplněné chirální fází Kromasil® CHI-DMB. Chromatografické vymývací rozpouštědlo sestávalo z 12% až 15% 3A alkoholu, 0,2% dimethylethylaminu v heptanu. Dávky jednoho až dvou gramů směsí diastereomerů byly oddělovány tímto způsobem. Bylo prokázáno, že aktivní isomer se vymývá jako druhá frakce. Izolace požadovaného isomeru se dokončí odpařením rozpouštědla použitím rotační odparky.

Jelikož se jedná o chirální fázi, enantiomery individuálních diastereomerů se také oddělují pro získání sloučenin, které jsou enantiomericky čisté.

Způsoby plnění kolony Prochrom®, separace diastereomerických SAR kandidátů na sekretagogy a analýza purifikovaných sloučenin byly následující:

Materiály

Chemikálie:

Kromasil® CHI-I, lOm CSP Bulk 3A alkohol, QA 041N • ·

- 974 -

Heptan, QD440N Dimethylethylamin, Aldrich

Vybavení:

Kolona 8 cm Prochrom

Pumpový systém Prochrom LC-80, frakční kolektor

Chromatografie:

Příprava kolony: Suspenze 500 gramů objemové náplně Kromasil CHI bulk v 400 ml v propanolu. Naplnění do kolony 8 x 16 cm Prochrom . Ekvilibrace vymývacim rozpouštědlem obsahujícím 13% 3A alkohol, 0,2% dimethylethylamin v heptanu s průtokem 250 ml/min. Nastavení detektoru je 260 nm až 270 nm pro 200 mg náplně na jeden běh. Změna vlnové délky na 280 nm pro náplň 1,0 gram.

Příprava vzorku: Rozpuštění přibližně 1,0 gramu směsi sekretagogů v malém množství 3A alkoholu a zředění přibližně 50 ml vymývacího rozpouštědla.

Chromatografická separace: První isomer z každé série se vymývá v rozmezí od 6 do 8 minut. Druhý isomer se vymývá v rozmezí od 8 do 10 minut. Odstraní se čelo a závěr isomeru 1 pro eliminaci dalších isomerických nečistot.

Zpracování frakcí: Frakce se stripují do sucha použitím rotační odparky.

- 975 Podmínky analýzy vzorků:

a. Operační podmínky

Kolona: 0,46 x 25 cm Kromasil® CHI Vymývací rozpouštědlo: 15% ethanol, 0,2% dimethylethylamin v heptanu Průtok: 1,0 ml/min.

Teplota: okolí Injekce: podle potřeby

b. Vhodnost systému

I) isomer 1 se vymývá po 5 až 6 minutách, isomer 2 se vymývá po 8 až 10 minutách

c. Procedura analýzy

I) vypočíst diastereomerický přebytek každého isolovaného isomeru.

Tímto způsobem se získají jak diastereomerický, tak i opticky čisté sekretagogové sloučeniny.

- 976 • · • ·

Příklad 2

Chirální syntéza nitroimidazolu (L-isomer)

Příprava 2A oX \

Boc-L-a-fenylglycin (2,0 g, 9,12 mmol) byl rozpuštěn v 15ml bezvodého THF a ochlazen na teplotu 0 C. Byl přidán DCC (1,97 g, 9,58 mmol), následovaný adicí 4-methylpiperidinu (1,08 ml, 9,12 mmol) a HOBt (1,29 g, 9,58 mmol). Po ukončení míchání za 30 minut byla ledová lázeň odstraněna a míchání pokračovalo přes noc při teplotě okolí. Reakční směs byla filtrována, koncentrována, potom zředěna EtOAc a promývána 10% vodným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 50 ml), 0,lN HC1 (1 x 50 ml) a sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována na 3,2 g surového žlutého oleje. Olej byl čištěn radiální chromatografií, vymývání pomocí směsi 30:70 EtOAc:hexany. Odpovídající frakce byly koncentrovány na 2,5 g (83% výtěžek) bezbarvé pěny.

• ·

- 977 -

XH NMR (d, CDCI3, 250 MHz	, rotamery přítomny)	0,60 (d,	J =
7,5 Hz, 1,5 H), 0,77 (d,	J = 7,5 Hz, 1,5 H),	1,00-1,50	(m,
5H), 1,25 (s, 9H), 2,45	(m, 1H) , 2,80 (m,	1H), 3,62	(m,
1H) , 4,43 (m, 1H), 5,43	(m, 1H), 6,02 (d, J	= 8 Hz,	1H) ,
7,10-7,30 (m, 5H);
MS (iontový spray) 333,5	(M+l);
[cc]D = +95, 9 (MeOH) ;
Elementární analýza:

Vypočteno pro C19H28N2O3: C, 68,65;H, 8,49; N, 8,43. Nalezeno: C, 69,04; H, 8,51; N, 8,91.

Příprava 2B

Z výše uvedené sloučeniny byla odstraněna Boc skupina (1,09 g, 3,28 mmol) rozpuštěním v 3 ml methylenchloridu a přidáním 3 ml kyseliny trifluoroctové. Po ukončení míchání 1 hodiny při teplotě okolí byla reakční směs koncentrována ve vakuu (3 X CH2CI2) . Sloučenina byla vakuově sušena na

1.5 g (100%) dvojné soli kyseliny trifluoroctové.

^XH NMR (d, CDCI3, 400 MHz, rotamery o stejné intenzitě přítomny při teplotě okolí) 0,01 (m, 0,5H), 0,70 (d, J =

7.5 Hz, 1,5 H) , 0,83 (m, 0,5H), 0,88 (d, J = 7,5 Hz, 1,5

H), 1,00-1,60 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,52 (m,

- 978 ΙΗ) , 4,35 (m, ΙΗ) , 5,42 (m, 1H) , 7,32-7,43 (m, 5H) , 8,18 (br s, 2H), 9,30 (br s, 2H) ;

MS (iontový spray) 233,1 (M+l); [(Id = +19,7 (IN HC1) .

Příprava 2C

O

Výše uvedený amin (1,5 g, 3,26 mmol) byl rozpuštěn v lOml methanolu a 10 ml vody a ochlazen na teplotu 0 C. Byl přidán hydrogenuhličitan sodný (0,58 g, 6,85 mmol) a míchán 10 minut následovaný adicí 1,4-dinitroimidazolu. Roztok se rychle změnil na jasně žlutý a po ukončení míchání za 30 minut byla ledová lázeň odstraněna a míchání pokračovalo přes noc při teplotě okolí. Produkt byl extrahován v CH2CI2, sušen nad síranem sodným, filtrován a koncentrován na 0,93 g surové bílé pěny. Čistý vzorek byl získán krystalizaci z EtOAc (0,64 g, 60%).

NMR (d, CDCI3, 400 MHz, rotamery přítomny) 0,05 (m, 0,5H), 0,59 (d, J = 7,5 Hz, 1,5 Η) , 0,72 (d, J = 7,5 Hz,

1,5 Η) , 0,79 (m, 0,5H), 0,93 (m, 0,5H), 1,14 (m, 0,5H), 1,23-1,56 (m, 3H) , 2,44 (m, 1H) , 2,82 (m, 1H) , 3,36 (m, • ·

- 979 1H), 4,37 (m, IH), IH), 7,10-7,30 (m, MS (iontový spray)

5,88 (s, 0,5H) 5H), 7,52 (s, 329,3 (M+l);

, 5,90 (s, IH) ;

0,5H), 7,02 (s, [a]_D = +177,6 (MeOH); 98% ee chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C17H20N4O3: C, 62,18;H, 6,14; N, 17,06. Nalezeno: C, 62,25; H, 6,08; N, 17,09.

Příklad 3

Chirální syntéza D-isomeru nitroimidazolu

Příprava 3A

Boc-D-a-fenylglycin (2,0 g, 9,12 mmol) byl rozpuštěn v 15ml bezvodého THF a ochlazen na teplotu 0 C. Byl přidán DCC (1,97 g, 9,58 mmol), následovaný adicí 4-methylpiperidinu (1,08 ml, 9,12 mmol) a HOBt (1,29 g, 9,58 mmol). Po ukončení míchání za 30 minut byla ledová lázeň odstraněna a míchání pokračovalo přes noc při teplotě okolí. Reakční směs byla filtrována, koncentrována, potom zředěna EtOAc a promývána 10% vodným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 50 ml), 0,lN HC1 (1 x 50 ml) a sušena nad síranem sodným,

- 980 • ·

• « filtrována a koncentrována na 3,1 g surového žlutého oleje. Olej byl čištěn radiální chromatografií, vymývání pomocí směsi 30:70 EtOAc:hexany. Odpovídající frakce byly koncentrovány na 2,2 g (73% výtěžek) bezbarvé pěny.

XH NMR (d, CDCI3, 250 MHz, rotamery přítomny)	0,60 (d,	J =
7,5 Hz, 1,5 Η), 0,77 (d, J = 7,5 Hz, 1,5 Η),	1,00-1,50	(m,
5H) , 1,25 (s, 9H), 2,45 (m, 1H) , 2,80 (m,	1H) , 3,62	(m,
1H), 4,43 (m, 1H), 5,43 (m, 1H) , 6,02 (d, J	= 8 Hz,	1H) ,
7,10-7,30 (m, 5H);
MS (iontový spray) 333,5 (M+l);

[a]_D = -112,9 (MeOH);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C19H28N2O3: C, 68,65;H, 8,49; N, 8,43. Nalezeno: C, 68,41; H, 8,11; N, 8,53.

Příprava 3B

Boc skupina byla odstraněna ze sloučeniny z Přípravy 3A (1,0 g, 3,01 mmol) rozpuštěním v 2 ml methylenchloridu a přidáním 2 ml kyseliny trifluoroctové. Po ukončení míchání po 1 hodině při teplotě okolí reakční směs byla koncentrována ve vakuu (3 x CH2CI2) . Sloučenina byla vakuově sušena na 1,4 g (100%) dvojné soli kyseliny trifluoroctové.

- 981 • · · · • · · · · · ···· · ·· · ^XH NMR (d, CDCI3, 400 MHz, rotamery o stejné intenzitě přítomny při teplotě okolí) 0,01 (m, 0,5H), 0,70 (d, J =

7,5 Hz, 1,5 H), 0,83 (m, 0,5H), 0,88 (d, J = 7,5 Hz, 1,5 H), 1,00-1,60 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,52 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 5,42 (m, 1H) , 7,32-7,43 (m, 5H) , 8,18 (br s, 2H) , 9,30 (br s, 2H);

MS (iontový spray) 233,1 (M+l);

[a]_D = -38,1 (MeOH).

Příprava 3C

O

Amin z Přípravy 3B (1,4 g, 3,04 mmol) byl rozpuštěn v lOml o

methanolu a 10 ml vody a ochlazen na teplotu 0 C. Byl přidán hydrogenuhličitan sodný (0,51 g, 6,08 mmol) a míchán 10 minut následovaný adicí 1,4-dinitroimidazolu. Barva roztoku se rychle změnila na jasně žlutou a po ukončení míchání za 30 minut byla ledová lázeň odstraněna a míchání pokračovalo přes noc při teplotě okolí. Produkt byl extrahován do CH2CI2, sušen nad síranem sodným, filtrován a koncentrován na 0,93 g surové žluté pěny. Čistý vzorek se získal krystalizaci z EtOAc (0,60 g, 60%).

0

0 0 0

0 0 0

- 982 0 0 0 0

0*0 0 ¹H NMR (d, CDC1₃, 0,5H), 0,59 (d, J

1,5	Η) ,	0,79	(m,
1,23	-1,56	(m,	3H)
1H) ,	4,37	(m,	1H) ,

1H), 7,10-7,30 (m, MS (iontový spray)

400 MHz, rotamery přítomny) 0,05 (m, = 7,5 Hz, 1,5 Η) , 0,72 (d, J = 7,5 Hz,

0,5H), 0,93 (m, 0,5H), 1,14 (m, 0,5H),

2,44 (m, 1H), 2,82 (m, 1H) , 3,36 (m, 5,88 (s, 0,5H), 5,90 (s, 0,5H), 7,02 (s, 5H), 7,52 (s, 1H);

329,2 (M+l);

[a]_D ~ -175,7 (MeOH); 96% ee chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií;

Elementární analýza:

Vypočteno pro C17H20N4O3: C, 62,18;H, 6,14; N, 17,06. Nalezeno: C, 62,93; H, 6,14; N, 17,21.

Příklad 4

Chirální syntéza nitroimidazolu (D-isomer)

Příprava 4A

D-(p-hydroxyfenyl)glycin byl opatřen chránící skupinou Boc způsobem, který popsal Salituro, JACS, 760 (1990).

- 983 • · · · · · · · • · ·· · · ··

Příklad 4B

Do roztoku o teplotě 0 °C fenolové sloučeniny z Přípravy 4A (3,0 g, 11,2 mmol) v 100 ml DMF bylo přidáno 1,03 g (60% disperse, 25,8 mmol) NaH. Směs byla potom sonikována při teplotě okolí po dobu 30 minut a byl přidán methyljodid (0,77 ml, 12,3 mmol). Reakční směs se stala takřka homogenní po dalších 30 minutách sonikace. Bylo přidáno dalších 0,2 ml methyljodidu a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí. Reakční směs byla zředěna EtOAc a několika kapkami vody. Reakční směs byla přenesena do separační nálevky a okyselena 10% roztoku hydrogensíránu sodného a solankou. Organická vrstva byla oddělena a sušena použitím síranu sodného na 3,4 g surového žlutého oleje. Tento olej byl čištěn radiální chromatografií vymývání pomocí směsi 80/20/5 CřUC^/MeOH/NHijOH. Odpovídající frakce byly vyjmuty v EtOAc a promývány 10% roztokem hydrogensíranu sodného/solanky, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány na 1,5 g (48%) požadovaného etheru.

¹H NMR (d, CDC1₃, 400 MHz, rotamery o stejné intenzitě přítomny) 1,22 (s, 4,5H), 1,40 (s, 4,5 H) , 3,77 (s, 3H) , 5,02 (d, J = 5 Hz, 0,5 H) , 5,22 (d, J = 5 Hz, 0,5H), 5,39 • φ • · » ·

- 984 (d, J = 5 Hz, 0,5H), 6,82 (m, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 7,62 (m, 0,5H);

MS (iontový spray) 280,2 (M-1); [ (]_D = -134,1 (MeOH); Elementární analýza:

Vypočteno pro C14H19NO5: C, 59, 78;H, 6,81; N, 4,98.

Nalezeno: C, 60,07; H, 7,01; N, 4,99.

Příprava 4C

Do roztoku o teplotě 0 °C kyseliny z Přípravy 4B (540 mg, 1,92 mmol) a hydrochloridů dimethylaminu (157 mg, 1,92 mmol) v 8 ml bezvodého DMF byl přidán diethylkyanofosfonát (DECP)(0,29 ml, 1,92 mmol) a triethylamin (0,27 ml, 1,92 mmol). Po uplynutí 30 minut při teplotě 0 C byly přidány druhý ekvivalent hydrochloridů dimethylaminu, DECP a triethylamin. Po uplynutí dalších 30 minut reakce byla ukončena, jak bylo zjištěno pomocí TLC. Reakční směs byla zředěna EtOAc, promývána směsí 1:1 10% hydrogensíran sodný:solanka, 1:1 10% hydrogenuhličitan sodný:solanka a solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována na 0,90 g světle žlutého oleje. Tento materiál byl čištěn radiální chromatografií, vymývání pomocí směsi 1:1 EtOAc:hexany. Odpovídající frakce byly vakuově sušeny na 0,50 g (85%) bílé pevné látky.

- 985 • fe fefe ·· « · li fe * · fe · fe <» «··· · » · · fe fefe · · fefe · fefe fefe fefe fefe ^XH NMR (d, CDCI3, 400 MHz) 1,40 (s, 9H) , 2,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,50 (d, J = 10 Hz, IH), 5,96 (d, J = 10 Hz, IH), 6,83 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 10 Hz, 2H) ;

MS (iontový spray) 309,3 (M+l);

[a]_D = -165,5 (MeOH).

Příprava 4D

Boc skupina byl odstraněna ze sloučeniny z Přípravy 4C (450 mg, 1,46 mmol) rozpuštěním v 2 ml methylenchloridu a přidáním 2 ml kyseliny trifluoroctové. Po ukončení míchání za 90 minut při teplotě okolí reakce byla ukončena, jak bylo zjištěno pomocí TLC a vysokovýkonné kapalinové chromatografie a směs byla koncentrována ve vakuu (3 x CH2CI2) · Sloučenina byla vakuově sušena na 620 mg (97%) dvojné soli kyseliny trifluoroctové. Tento materiál byl používán bez další charakterizace.

9 ·· «9 99 99 • 9 » 9 9* 9 9 9 9 •99 9 *999 9 * 9 9 ·«♦* 99 99 999 * · «

9 «999 9999

- 986 - ............

Příprava 4F

O

Amin z Přípravy 4E (637 mg, 1,46 mmol) byl rozpuštěn v lOml o

methanolu a 10 ml vody a ochlazen na teplotu 0 C. Byl přidán hydrogenuhličitan sodný (270 mg, 3,21 mmol) a míchán 10 minut následovaný adicí 1,4-dinitroimidazolu. Barva roztoku se rychle změnila na jasně žlutou a po ukončení míchání za 30 minut byla ledová lázeň odstraněn a míchání pokračovalo 6 hodin. Produkt byl extrahován do CH₂C1₂, promýván solankou, sušen nad síranem sodným, filtrován a koncentrován na 450 mg surového žlutého oleje. Sloučenina byla čištěna radiální chromatografií, vymývání pomocí EtOAc. Odpovídající frakce byly sušeny na 410 mg (92%) světle žluté pevné látky.

^XH NMR (d, CDC1₃, 400 MHz) 2,88 (s, 3H) , 3,01 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 6,01 (s, IH) , 6,94 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,37 (s, IH), 7,68 (s, IH);

MS (iontový spray) 305,2 (M+l);

[a]_D = -258,2 (MeOH);

Elementární analýza:

Vypočteno pro Ci₄Hi₆N₄O₄: C, 55,26;H, 5,30; N, 18,41. Nalezeno: C, 55,23; H, 5,27; N, 18,23.

- 987 Příklad 5

Alternativní chirální syntéza nitroímidazolu (D-isomer)

Příprava 5A

O +

D-Fenylglycin (400 mg, 2,53 mmol) byl suspendován v 5 ml methanolu a 5 ml vody a ochlazen na teplotu 0 C. Byl přidán hydrogenuhličitan sodný (400 mg, 5,06 mmol) a míchán 10 minut následovaný adicí 1,4-dinitroimidazolu. Barva roztoku se rychle změnila na jasně žlutou a po ukončení míchání za 30 minut ledová lázeň byla odstraněn a míchání pokračovalo přes noc při teplotě okolí. Reakce byla zředěn EtOAc a okyselena 0,2N HC1. Organický extrakt byl promýván solankou a sušen nad síranem sodným, filtrován a koncentrován na 620 mg (99%) světle žluté pevné látky.

^XH NMR (d, DMSO, 400 MHz) 6,50 (s, 1H) , 7,42 (m, 3H) , 7,52 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,40 (s,lH);

MS (iontový spray) 248,4 (M+l);

[<x] _D = -146,2 (MeOH);

- 988 Elementární analýza:

Vypočteno pro C11H9N3O4 (0,3 H₂0: C, 52,30;H, 3,83; N, 16,63. Nalezeno: C, 52,17; H, 3,95; N, 16,79.

Příprava 5B

O /

+

Kyselina z Přípravy 5A (215 mg, 0,87 mmol) byla rozpuštěna

v 10 ml	bezvodého THF a	ochlazena	na	teplotu 0 C.	Byl
přidán	4-methylpiperidin	(103	μΐ,	0,87 mmol)	a
diethylkyanofosfonát (DECP) (132	μΐ,	0,87 mmol).	Po
uplynutí	45 minut byly	přidány	druhý ekvivalant	4-

methylpiperidinu a DECP a míchání pokračovalo při teplotě 0

C po dobu dalších 45 minut. Zředění reakční směsi ethylacetátem (300 ml) a promývání vodným 10% NaHS0₄/solankou, 5% NaHC0₃/solankou, solankou (150 ml každý) a sušení nad NaSO₄. Čištění radiální chromatografií, vymývání pomocí EtOAc, které dalo 236 mg (83%) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje. Analytický vzorek byl získán krystalizaci z EtOAc.

• · • ·

- 989 • · · · ^ΧΗ NMR (d, DMSO, 400 MHz, rotamery přítomny) -0,05 (m,

0,5H), 0,68 (d, J = 7,5 Hz, 1,5 H) , 0,80 (m, 0,5H), 0,83 (d, J = 7,5 Hz, 1,5 H) , 0,97 (m, 0,5H), 1,18 (m, 0,5H), 1,40-1,60 (m, 3H), 2,60 (m, 1H) , 2,98 (m, 1H) , 3,59 (m, 1H) , 4,34 (m, 1H) , 6,85 (s, 0,5H), 6,92 (s, 0,5H), 7,377,50 (m, 5H), 7,78 (s, 1H), 8,12 (s, 0,5H), 8,15 (s, 0,5H); MS (iontový spray) 329,2 (M+l);

[a]_D = -204,7 (MeOH);

Elementární analýza:

Vypočteno pro C17H20N4O3: C, 62,18;H, 6,14; N, 17,06. Nalezeno: C, 62,47; H, 6,21; N, 17,07.

• · • * · · • ·

- 990 • · · ·

PŘÍKLADY ČÁST 7

Teploty tání byly určeny Thomas-Hooverovým kapilárním přístrojem pro měření teplot tání a jsou nekorigovány. Studie nukleární magnetické resonance byly prováděny spektrometrem Bruker ARX 500. Destičky Merck silica gel 60 F254 (0,25 mm) byly používán chromatografií na tenké vrstvě. Merck silikagel 60 230-400 mesh byl používán pro mžikovou chromatografií. Biotage KP-SIL, 60A náplně byly používány pro purifikaci pomocí Biotage Flash 40. Podmínky pro vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií: Vymývací rozpouštědlo: 0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě : acetonitril při 2 ml/min. Kolona: Zorbax RX-C8. Detekce: 230 nm.

Příprava 1

Ethyl 2-(2-naftyl)acetát

Stálý proud bezvodé kyseliny chlorovodíkové byl probubláván pod povrchem do roztoku kyseliny 2-naftyloctové (251,38 gramů, 1,35 mol) rozpuštěné v ethanolu (1760 ml) v průběhu periody 10 minut. Výsledný roztok byl míchán při teplotě okolí až do ukončení, které bylo určeno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (2 hodin). Reakční směs byla • · · ·

I · · <

» · · «

- 991 koncentrována do sucha. Výsledný olej byl rozpuštěn v ethylacetátu (200 ml) a filtrován přes silikagel (300 gramů) vymývajíce produkt ethylacetátem (1400 ml) . Filtrát byl koncentrován pro získání 286,33 gramů (99%) ethyl-2-(2naftyl)acetátu ve formě bezbarvého oleje.

MS (FIA) m/z 215,3 [(M+H)⁺].

^ςΗ NMR (DMSO-d₆) : ( 1,15-1,24 (t, 3H) , 3,81-3,86 (d, 2H) ,

4,07-4,15 (q, 2H), 7,41-7,55 (m, 3H), 7,80-7,92 (m, 4H).

Příprava 2

Ethyl-2-brom-2-(2-naftyl)acetátu

Roztok obsahující ethyl-2-(2-naftyl)acetát (1,07 gramů, 5,0 mmol), N-bromsukcinimid (0,89 gramů, 5,0 mmol), benzoylperoxid (0,05 gramů) a tetrachlormethan (50 ml) byl zahříván na teplotu zpětného toku až do ukončení, které bylo určeno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii (3 hodin). Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, promývána vodou (2 x 25 ml), sušena použitím síranu sodného a filtrována. Filtrát byl koncentrován do sucha. Residuum bylo čištěno použitím systému Biotage Flash 40M vymývajíce směsí hexan: ethylacetát (49:1) pro získání 1,20 gramů (82%) ethyl-2-brom-2-(2-naftyl) acetátu.

Teplota tání 80-82 °C.

• · • ·

- 992 MS (FIA) m/z 293, 0 [(M+H)⁺] .

Elementární analýza:

Vypočteno pro CnHiaC^Br: C: 57,36; H: 4,47.

Nalezeno: C: 57,62; H: 4,54.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 1,27-1,33 (t, 3H) , 4,18-4,36 (m, 2H) ,

5,56 (s, 1H), 7,52-7,55 (m, 2H), 7,71-7,76 (m, 1H), 7,827,92 (m, 3H), 7,97 (s, 1H).

Příprava 3

Ethyl-2-(2-naftyl)-2-(4-nitroimidazolyl)acetát

Žlutá suspenze obsahující ethyl-2-brom-2-(2-naftyl)acetát (384,04 gramů, 1,31 mol), 4-nitroimidazol (148,13 gramů, 1,31 mol), uhličitan draselný (362,11 gramů, 2,62 mol) a dimethylformamid (2500 ml) byla míchána při teplotě okolí až do ukončení, které bylo určeno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (16 hodin). Reakční směs byla zředěna vodou (2000 ml) a extrahována ethylacetátem (4 x 500 ml). Organické extrakty byly spojeny a promývány nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 500.ml), 10% roztokem kyseliny citrónové (2 x 500 ml), nasyceným

- 993 roztokem chloridu sodného (2 x 500 ml), sušeny použitím síranu sodného a odpařeny. Část (50 gramů) surového produktu byla čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu vymývajíce gradientem směsi dichlormethan:heptan (16:3) až dichlormethan .'heptan: methanol (16:3:0,2) , což dalo 30,99 gramů ethyl-2-(2-naftyl)-2-(4nitroimidazolyl)acetátu, který byl 90% čistý, jak bylo určeno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií. 1 gram vzorku produktu byl čištěn podruhé použitím systému Biotage Flash 40S vymývajíce směsí dichlormethan:heptan:methanol (16,9:3:0,1) pro získání 0,90 gramů (46%) ethyl-2-(2naftyl)-2-(4-nitroimidazolyl)acetátu ve formě snědého oleje.

MS (FIA) m/z 326, 4 [ (M+H)⁺] .

¹HNMR (CDC1₃) : ( 1,25-1,31 (t, 3H) , 4,28-4,39 (m, 2H) ,

6,16 (s, IH), 7,36-7,44 (dd, IH), 7,54-7,62 (m, 3H), 7,847,90 (m, 3H), 7,90-7,95 (m, 2H) .

Příprava 3

Ethyl-2-[4-((2R) -2- {2 - [(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methyl propanoylamino}-3-indol-3ylpropanoylamino)imidazolyl]-2-(2-naftyl)acetát

- 994 • ·

Směs ethyl-2-(2-naftyl)-2-(4-nitroimidazolyl)acetátu (2,04 gramů, 6,27 mmol), tetrahydrofuranu (20 ml) a 10% paládia na uhlí (2,04 gramů) byla hydrogenována za tlaku a teploty okolí až do ukončení, které bylo určeno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (20 hodin). Katalyzátor byl odstraněn filtrací a proplachován tetrahydrofuranem (10 ml). Filtrát byl přidán do suspenze obsahující hydrochlorid 1-[3-(dimethylamino)propyl-3-ethylkarbodiimidu (1,20 gramů, 6,27 mmol), tetrahydrofuran (10 ml) a kyselinu (2R)-2-{2[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanoylamino}-3indol-3-ylpropanovou (2,44 gramů, 6,27 mmol) a míchán 16 hodin při teplotě okolí. Reakční směs byla rozdělena mezi vodu (150 ml) a ethylacetát (3 x 50 ml). Organické extrakty byly spojeny, promývány nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny použitím síranu sodného a odpařeny. Výsledný surový olej byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí hexan:ethylacetát:methanol (10:10:1) jako vymývacím rozpouštědlem, což dalo 1,72 gramů (41%) ethyl-2-[4-((2R)—2—{2—[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}-3-indol-3-ylpropanoyl • · • · • ·

- 995 ··· · · · · *· · * amino)imidazolyl]-2-(2-naftyl)acetátu. 0,2 gramový vzorek byl dále čištěn použitím preparativní vysokovýkonné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi pro získání 0,16 gramů ethyl 2-[4-((2R)—2—{2—[(terč.butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanoylamino]-3-indol-3ylpropanoyl amino)imidazolyl]-2-(2-naftyl)acetátu pro analytické studie.

MS (FIA) m/z 667,4 [ (M+H)⁺] .

Analýza: vypočtená přesná hmotnost pro C37H43N6O6 [(M+H)⁺] = 667,3244.

Nalezená přesná hmotnost: hmotovou spektrometrií: Ο3₇Η₄3Ν₆Ο6 [ (M+H) ⁺] = 667,3254 .

XH	NMR (CDCI3) : 1,25-1,42 (m, 19H) ,	3,24-3,33	(m, 2H),
4,	28-4,33 (m, 2H), 4,98-5,01 (m, IH),	5,94 (s,	IH), 6,85-
7,	01 (m, 3H) , 7,18-7,21 (m, 2H), 7,35-	•7,39 (m,	2H), 7,49-
7,	58 (m, 4H) , 7,78-7,84 (m, 4H) , 8,69	(s, IH),	10,65 (s,

široký, IH).

Příprava 4

Ethyl-2-[4-((2R)—2—{2—[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}-3-indol-3ylpropanoylamino)imidazolyl]-2-fenylacetát • · • ·

- 996 • · ♦ · • · · 9 · · ···· · ·· I • · · · · · · «· · · · ·

Tato sloučenina získána redukcí ethyl-2-(4nitroimidazolyl)-2-fenylacetátu a následnou reakcí s kyselinou (2R)-2-{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}-3-indol-3-ylpropanovou ve formě žluté pěny s 73% výtěžkem po purifikaci mžikovou chromatografií použitím směsi dichlormethanzmethanol (19:1) jako vymývacího rozpouštědla.

MS (FIA) m/z 617,5 [(M+H)⁺].

^XH NMR (CDC1₃) : ( 1,19-1,32 (m, 18H) , 3,10-3,12 (m, 1H) ,

3,16	-3,17 (m,	1H) ,	3,32	(s, 1H), 4,22-4,27	(m,	2H) , 4	<69
(s,	široký, 1H)	, 6,	44 (s,	1H), 6,85-6,91 (m,	2H),	7,00	(t,
1H) ,	7,07-7,08	(m,	1H) ,	7,38-7,40 (m, 1H) ,	7,42	-7,45	(m,
6H),	7,55-7,56	(m,	2H) ,	10,16 (s, široký,	1H) ,	10,75	(s,

1H) .

• · • · • · • · ·

- 997 Příprava 5

Ethy1-2-[4-((2R)-2-{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}-3-cyklohexylpropanoylamino) imidazolyl]-2-fenylacetát

Tato sloučenina byla získána redukcí ethyl-2-(4nitroimidazolyl)-2-fenylacetátu a následnou reakcí s kyselinou (2R)—2—{2—[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}-3-cyklohexylpropanovou ve formě žluté pěny s 45% výtěžkem po purifikci mžikovou chromatografií použitím směsi dichlormethan: methanol (29:1) jako vymývacího rozpouštědla.

XH	NMR	(CDC13)	: (	0,77-0,99 (m, 4H), 1,	00-1,21	(m,	5H) ,
1,	22-1,	27	(m,	7H) ,	1,33-1,45 (m, 8H) , 1,	48-1,74	(m,	6H) ,
4,	19-4,	30	(m,	2H) ,	4,70-4,75 (m, 1H), 5,10	(s, široký,	1H) ,
5,	84-5,	86	(t,	1H) ,	6,92 (s, široký, 1H) , 7	,25-7,41	(m,	7H) ,
7,	51 (m		1H) ,	10,5	(s, široký, 1H).

- 998 Příprava 6

Ethyl-2-[4-((2R)—2—{2—[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}pentanoylamino)imidazolyl]-2fenylacetát

Tato sloučenina byla získána redukcí ethyl-2-(4nitroimidazolyl)-2-fenylacetátu a následnou reakcí s kyselinou (2R)—2—{2—[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methyl propanoylaminojpentanovou ve formě žluté pěny s 61% výtěžkem po purifikaci použitím preparativní vysokovýkonné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi.

MS (FD+) m/z 529 (M⁺) .

^XH NMR (CDC1₃) : ( 0,82-0,84 (m, 3H) , 1,25-1,46 (m, 20H) , 1,60-1,75 (m, IH) , 1,77-1,83 (m, IH) , 4,24-4,32 (m, 2H) , 4,76-4,78 (m, IH), 5,25 (s, široký, IH), 5,93-5,96 (m, IH) , • · • · ·· · ·

- 999 7,15-7,30 (m, 1H) , 7,36-7,39 (m, 5H) , 7,48-7,49 (m, 1H) ,

7,61-7,64 (d, 1H), 11,10-11,20 (m, 1H).

Příprava 7

Ethyl-2-[4-((2R)—2—{2—[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylaminojhexanoylamino)imidazolyl]-2fenylacetát

Tato sloučenina byla získána redukcí ethyl-2-(4nitroimidazolyl)-2-fenylacetátu a následnou reakcí s kyselinou (2R)—2—{2—[(terč.-butoxy) karbonylamino]-2methylpropanoylaminoJhexanovou ve formě žluté pěny s 74% výtěžkem po purifikaci mžikovou chromatografií použitím směsi dichlormethan:methanol (19:1) jako vymývacího rozpouštědla.

^XH NMR (CDC1₃) : ( 0,87-0,88 (d, 3H) , 1,28-1,32 (m, 7H) ,

1,44-1,46 (m, 8H) , 1,51 (s, 6H) , 1,66-1,68 (m, 3H) , 1,95

-1000-

(s, široký, 1H) ,	4,28-4,34	(m,	2H), 4,60-	•4,62 (m, 1H) , 5,05
(s, široký, 1H),	5,85 (s,	1H) ,	6,90-7,00	(m, 1H), 7,36-7,46
(m, 6H) , 9,65 (s,	široký,	1H) .

Příprava 8

Ethyl-2-[4-((2R)—2—{2—[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}-3-(3-thienyl) propanoylamino) imidazolyl]-2-fenylacetát

Tato sloučenina byla získána redukcí ethyl-2-(4nitroimidazolyl)-2-fenylacetát a následnou reakcí s kyselinou (2R)-2-{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}-3-(3-thienyl)propanovou ve formě žluté pěny s 53% výtěžkem po purifikaci použitím preparativní vysokovýkonné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi.

• · • ·

-1001• · · · · · ···· · ·· · • · · · · · · • · ·· ·· ··

MS (FD+) m/z 583 (M⁺) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro C29H37N5O6 (1/2H₂O: C: 58,77; H: 6,46; N: 11,82. Nalezeno: C: 58,83; H: 6,03; N: 11,83.

^ΧΗ NMR (CDCI3) : ( 1,20-1,23 (m, 3H) , 1,33 (s, 9H) , 1,40 (s,

6H), 3,29-3,30 (d, 2H) , 4,18-4,27 (m, 2H), 5,04 (s, široký, 1H) , 5,40 (s, široký, 1H), 5,94 (s, široký, 1H), 6,72-6,76 (m, 2H), 6, 96-6, 98 (t, 1H) , 7,34 (s, 5H) , 7,48 (s, 2H) ,

7,54-7,62 (m, 1H), 11,38 (m, 1H).

Příprava 9

Ethyl-2-[4-((2R)-3-benzo[b]thiofen-3-yl-2-{2-[(terč. butoxy) karbonylamino]-2methylpropanoylamino}propanoylamino) imidazolyl]-2fenylacetát

O • ·

-1002·· ··

Tato sloučenina byla získána redukcí ethyl-2-(4nitroimidazolyl)-2-fenylacetátu a následnou reakcí s kyselinou (2R)-3-benzo[b]thiofen-3-yl-2-{2-[(terc.butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanoylamino}propanovou ve

formě žluté pěny s	82% výtěžkem.
NMR (CDCI3) : (	1,26-1,46	(m, 18H) , 3, 34-3, 35 (m, IH) ,
3,55-3,56 (m, IH),	4,26-4,33	(m, 2H), 5,15 (s, široký, 2H),
5,82-5,84 (t, IH),	7,20-7,47	(m, 10H), 7,60-7,65 (m 0,5H),
7,72-7,73 (m, IH),	8,11-8,12	(m, 0,5H), 11,10 (m, široký,

IH) .

¹³C NMR (CDC1₃) : ( 14,46, 14,60, 19, 34, 21,42, 25,69, 28,62,

36,64, 53,29, 54,39, 57,01, 60,77	, 62, 67,	64,05,	108,00,
122,26, 124,23, 124,34, 124,51,	125,58,	125,60,	125,87,
126,37, 127,92, 128,18, 128,24,	128,28,	128,35,	128,94,
129, 58, 129, 64, 129, 68, 134,11,	134,53,	137,61,	140,55,
168,81, 168,86, 171,51, 174,81.

Příprava 10

2-[4-((2R)-2-{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}-3-indol-3-ylpropanoylamino) imidazolyl]-2-(2-naftyl)octová kyselina • · • · • · • ·

-1003-

Roztok obsahující ethyl-2-[4 butoxy)karbonylamíno]-2-methylpropanoylamino}-3-indol-3ylpropanoylamino)imidazolyl]-2-(2-naftyl)acetát (1,52 gramů, 2,28 mmol), hydroxid lithný (0,11 gramů, 4,56 mmol), dioxan (10 ml) a vodu (10 ml) byl míchán při teplotě okolí až do ukončení, které bylo určeno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (30 minut). Reakční směs byla koncentrována do sucha a residuum bylo rozpuštěno ve vodě (20 ml). Vodný roztok byl upraven na hodnotu pH 3 použitím 10% roztoku hydrogensíranu sodného a extrahován ethylacetátem (3 x 25 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny použitím síranu sodného, filtrovány a koncentrovány pro získání 1,34 gramů (92%) kyseliny 2—[4—( (2R)—2—{2— [(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanoylamino}-3indol-3-ylpropanoylamino)imidazolyl]-2-(2-naftyl)octové.

-((2R)—2—{2—[(terč.-1004-

Příprava 11 —[4 —((2R)-2-{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methyl propanoylamino}-3-cyklohexylpropanoylamino)imidazolyl]-2fenyloctová kyselina

Tato sloučenina byla získána hydrolýzou ethyl-2-[4-((2R)-2{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanoylamino}-3cyklohexylpropanoylamino)imidazolyl]-2-fenylacetátu ve formě bílého prášku s 69% výtěžkem.

^XH NMR (DMSO-dg): ( 0, 64-0, 92 (m, 3H) , 0,93-1,15 (m, 3H) ,

1,16-1,41 (m, 7H) , 1,42-1, 73 (m, 4H), 4,36 (s, široký, 1H), 6,08 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,31 (s, 5H) ,

7,49 (s, 2H), 10,0 (d, široký, 1H).

Příprava 12

-1005• · · · · · • ···· · * · ···· · · · · • · · · ·· · ·

2-(4-((2R)-2-(2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methyl propanoylamino}-3-(2-naftyl) propanoylamino)imidazolyl]-2fenyloctová kyselina

Tato sloučenina byla získána redukcí ethyl-2-(4nitroimidazolyl)-2-fenylacetátu a následnou reakcí s kyselinou (2R)—2—{2—[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}-3-(2-naftyl) propanovou následovanou hydrolýzou pro získání bílé pevné látky s 76% výtěžkem.

^TH NMR (DMSO-d₆) : ( 1,02-1,13 (t, 7H) , 1,27 (s, 8H) , 3,24 (m, 3H) , 3,50 (m, IH) , 4,58-4,78 (m, IH) , 6,24 (s, IH) , 7,00 (s, široký, IH) , 7,13-7,56 (m, 9H) , 7,73 (d, 1,5H),

7,84 (d, 1,5H), 8,16 (m, IH), 9,98 (s, široký, 0,5H), 10,11 (s, široký, 0,5H), 13,51 (s, široký, IH).

-1006Příprava 13

Ν-[(IR)-2-indol-3-yl~l-(N—{1-[2-(4-methylpiperidinyl)-1-(2naftyl)-2-oxoethyl]imidazol-4-yl}karbamoyl)ethyl]-2[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanamid

Roztok obsahující kyselinu 2-[4-((2R)-2-{2-[(terč.butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanoylamino}-3-indol-3-yl propanoylamino)imidazolyl]-2-(2-naftyl)octovou (0,55 gramů, 0,861 mmol), 4-methylpiperidin (0,085 gramů, 0,861 mmol),

1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,195 gramů, 0,947 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,116 gramů, 0,861 mmol) a dimethylformamid (5 ml) byl míchán při teplotě okolí až do ukončení, které bylo určeno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (7 hodin). Reakční směs byla zředěna vodou (40 ml) a extrahována ethylacetátem (4 x 25 ml). Organické extrakty byly spojeny, promývány nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 35 ml) , sušeny použitím síranu

-1007* ft • ·

• ft sodného a koncentrovány na olej. Surový produkt byl čištěn použitím preparativní vysokovýkonné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi pro získání 0,32 gramů (52%) N-[(IR)-2-indol-3-yl-l-(N-{1-[2-(4-methyl piperidyl)1-(2-naftyl)-2-oxoethyl]imidazol-4-yl}karbamoyl)ethyl]-2[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanamidu.

3H NMR (CDC13) :	0,76-	-0,77	(d, 2H),	0,91-0,95 (m, 2H), 1	,23-
1,36 (m, 18H),	1,54	(m,	1H) ,	1,67	(m, 1H) , 2,70-2,72	(m,
2H) , 3,25-3,29	(m,	2H) ,	3, 68	(m,	1H) , 4,55-4,70 (m,	1H) ,
4,98 (m, 1H) ,	6, 24	(m,	1H) ,	6,81-	-6,83 (d, 1H) , 6,92	(m,
1H), 7,00-7,01	(m,	1H) ,	7,18-7,28	(m, 3H) , 7,37-7,55	(m,
5H) , 7,76-7,83	(m,	4H) ,	8,80	(s,	široký, 1H) , 10,38	(s,
široký, 1H). 13C NMR (CDCI3) :	( 14	,60,	19,32, 19,	47, 21,41, 21,83, 21	,90,

25,	39,	25,55,	26,04, 28,56,
31,	21,	33,98,	34,08, 34,29,
49,	38,	54,55,	56, 99, 60, 77,
110	,24,	111,79	, 119,02, 119
127	,12,	127,36	, 127,97, 128
128	,63,	128,71	, 129, 77, 132
136	,58,	137,29	, 155,16, 157
166	,34,	169,40,	171,52, 175,1

28,	63, 28,84	, 31,05,	31,16
34,	69, 43,42	, 46,28,	46, 52
62,	31, 69, 97,	71,02,	108,80
36,	121,86,	124,10,	125,99
08,	128,10,	128,16,	128,33
26,	133,63,	133,75,	134,02
65,	166,07,	166,18,	166,22

Příprava 14

N-[(IR)-2-indol-3-yl-l-(N-{1-[2-(4-methylpiperidyl)-2-oxo1-fenylethyl]imidazol-4-yl}karbamoyl)ethyl]-2-[(terč.butoxy) karbonylamino]-2-methylpropanamid * ·

-1008• 4 • · • 4 9«

Tato sloučenina byla získána hydrolýzou ethyl-2-[4-((2R)-2{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanoylamino}-3indol-3-ylpropanoylamino)imidazolyl]-2-fenylacetátu a následnou reakcí s 4-methylpiperidinem s 84% výtěžkem po purifikaci použitím Biotage Flash 40M použitím směsi dichlormethan:methanol (24:1) jako vymývacího rozpouštědla. MS (FIA) m/z 670,5 [(M+H)⁺].

^XH NMR (CDC1₃) : ( 0,74-0,75 (d, 2H) , 0,89-0, 90 (d, 2H) ,

1,17-1,32(m, 18H), 1,53-1, 63 (m, 3H) , 2,66-2,70 (m, 1H) ,

3,05 (t, 1H) , 3,15-3,20 (m, 1H), 3,69-3,83 (m, 1H), 4,364.49 (m, 1H) , 4,67 (s, široký, 1H) , 6, 90-6, 93 (m, 2H) ,

7,01-7,04 (m, 2H) , 7,11 (s, 1H) , 7,26-7,32 (m, 2H) , 7,407,54 (m, 5H) , 7,67 (s, široký, 1H) , 8,16 (m, široký, 1H) ,

10.49 (s, široký, 1H), 10,84 (s, 1H).

-1009• · · · · · • ·· ·» · · »·

Příprava 15

N-((IR)-2-indol-3-yl-l-{N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]karbamoyl}ethyl)-2-[(terč.butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanamid

Tato sloučenina byla získána hydrolýzou ethyl-2-[4-((2R)-2{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanoylamino}-3indol-3-ylpropanoylamino)imidazolyl]-2-fenylacetátu a následnou reakcí s pyrrolidinem s 80% výtěžkem po purifikaci mžikovou chromatografií použitím směsi dichlormethanzmethanol (19:1) jako vymývacího rozpouštědla. ^XH NMR (CDC1₃) : δ 1,10-1,40 (m, 15H) , 1,67-1, 92 (m, 3H) , 2,92-3, 60 (m, 5H) , 4,90 (s, široký, 1H) , 5,33 (s, široký, 1H) , 5,85 (d, 1H), 6,80-7,05 (m, 3H) , 7,13-7,39 (m, 10H) , • 4 9 9 ’ t · 1

-10107,44-7,80 (m, 2H), 8,96 (s, široký, IH), 10,20 (s, široký, IH) .

¹³C NMR (CDC1₃) : ( 14,25, 21,11, 24,02, 25, 63, 26,08, 28,24, 33,87, 46,39, 46,64, 54,28, 56,67, 60,46, 63,07, 63,09,

108,33,	109,73,	110,69,	111,47,	118,36,	118,56,	119,05
121,57,	123,77,	125,01,	126,42,	127,60,	128,51,	129,38
133,14,	133,85,	136,23,	136, 45,	136,49,	165,79,	165,85
169,17,	174,87.

Příprava 16

N-((IR)-2-cyklohexyl-l-{N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]karbamoyl}ethyl)-2-[(terč.

butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanamid

Tato sloučenina byla získána reakcí kyseliny 2-[4-((2R)-2{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanoylamino}-3cyklohexylpropanoylamino)imidazolyl]-2-fenyloctové a

-1011pyrrolidinu s 99% výtěžkem po purifikaci mžikovou chromatografií použitím směsi dichlormethan:methanol (19:1) jako vymývacího rozpouštědla.

³Η NMR (CDC1₃) : ( 0,71-1,00 (m, 2H) , 1,00-1,16 (m, 2H) ,

1,17-2,18 (m, 28H), 3,07-3,20 (s, široký, 1H) , 3,38-3,64 (m, 3H) , 4,62-4,77 (m, 1H) , 5,91 (t, 1H) , 7,38 (m, 7H) , 9,93 (s, široký, 1H), 10,60 (s, široký, 1H).

Příprava 17

Methyl-l-{2-[4-((2R)-2-{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino]-3-cyklohexylpropanoylamino) imidazolyl]-2-fenylacetyl}(2S) pyrrolidin-2-karboxylát

Tato sloučenina byla získána reakcí kyseliny 2-[4-((2R)-2{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanoylamíno} -3cyklohexylpropanoylamino)imidazolyl]-2-fenyloctové a methylesteru L-prolinu s 88% výtěžkem po purifikaci • ·

-1012• · r* 4» ·· * 9 9» ··* · » # · · • «*···· C« 0 • « · 4 0 · ♦ » * · ··· « ·· ·· ·· 99 mžikovou chromatografií použitím směsi dichlormethan:methanol (19:1) jako vymývacího rozpouštědla.

1H	NMR (CDC13) : (	0,75-0,98	(m,	4H) , 0,98-1,21	(m,	4H) ,
1,	21-1,50 (m, 12H),	1,50-1,80	(m,	5H), 1,80-2,07	(m,	3H),
2,	07-2,28 (m, 1H) ,	3,19-3,36	(m,	1H), 3,37-3,72	(m,	2H) ,
3,	72 (s, 3H) , 4,03-	-4,61 (m,	1H) ,	4,61-4,75 (m,	1H) ,	5,11

(s, široký, 1H) , 5,92-6,00 (m, 1H), 7,00 (s, široký, 1H) ,

7,21-7,49 (m, 7H), 8,00 (s, 1H), 9,60 (s, široký, 1H).

Příprava 18 (2R)—2 — {2—[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}-N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]pentanamid

Tato sloučenina byla získána hydrolýzou ethyl-2-[4-((2R)-2{2— [(terč.-butoxy)karbonylamino]-2• · • · • · • · · ·

-1013methylpropanoylamino}pentanoylamino)imidazolyl]-2fenylacetátu a následnou reakcí s pyrrolidinem s 87% výtěžkem po purifikaci preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s obrácenými fázemi.

^ςΗ NMR (CDC1₃) : ( 0,72-0, 75 (m, 3H) , 1,18-1,41 (m, 17H) ,

1,75-1,79 (m, 4H), 1,80-1,92 (m, IH), 3,00 (s, široký, IH), 3,09-3,11 (m, IH) , 3, 44-3,52 (m, 3H) , 4,74 (m, IH) , 5,45 (s, široký, IH), 6,09-6,10 (d, IH) , 7,28-7,52 (m, 8H) , 10,98-11,07 (m, IH).

¹³C NMR (CDC1₃) : ( 14,14, 14,54, 18,95, 21,36, 24,35, 24,88,

26,43, 26, 49, 26, 54, 28,65, 35, 62, 35, 68, 46, 72, 46,86,

53,55, 56,85, 60,70, 63,31, 108,46, 128,86, 129,46, 129,59, 133,70, 134,69, 134,74, 137,31, 166,20, 166,26, 170,06,

171,46, 175,02.

Příprava 19 (2R)-2-{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino]-N-{1-[2-(4-methylpiperidyl)-2-oxo-lfenylethyl] imidazol-4-yl}pentanamid • · • · • ·

-1014-

Tato sloučenina byla získána hydrolýzou ethyl-2-[4-((2R)-2{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methyl propanoylaminoJpentanoylamino)imidazolyl]-2-fenylacetátu a následnou reakcí s 4-methylpiperidinem s 72% výtěžkem po purifikaci preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi.

^XH NMR (CDCls) : ( 0, 30-0,40 (m, 0,5H), 0, 77-0, 80 (m, 4H) , 0,91-0,92 (d, 1H), 1,05-1,20 (m, 0,5H), 1,23-1,56 (m, 23H), 1,62-1,67 (m, 1H) , 1,76 (s, široký, 1H) , 2,59-2,72 (m,

1,5H), 3,00 (t, 0,5H), 3,71 (m, 1H) , 4,53-4,61 (dd, 1H) ,

4,73 (s, široký, 1H) , 5,40 (s, široký, 1H) , 6,26-6,32 (m,

1H), 7,29-7,45 (m, 7H), 10,89-10,93 (m, 1H).

¹³C NMR (CDC1₃) : ( 14,15, 14,16, 14,56, 18,97, 21,82, 21, 93,

90,	25,39,	26,01,	26,50,	26,55,	28,69,	31,12,	31,20,
93,	34,25,	34,70,	35,53,	35,64,	43,35,	46, 31,	46,42,
63,	53,85,	56,90,	60,74,	62,23,	62,32,	108,61,	128,65,

-1015128,93, 129,47, 129,60, 129,70, 134,01, 134,97, 137,16,

137,24, 165,99, 166,06, 166,12, 166,21, 170,04, 175,05.

Příprava 20 (2R)-2-{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanoyl amino}-N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2-pyrrolidinylethyl)imidazol-4yl]hexanamid

Tato sloučenina byla získána hydrolýzou ethyl-2-[4-((2R)-2{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methyl propanoylaminojhexanoylamino)imidazolyl]-2-fenylacetát a následnou reakcí s pyrrolidinem s 63% výtěžkem po purifikaci preparativní , vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi.

^XH NMR (CDC1₃) : ( 0,68-0,71 (m, 3H) , 1,20-1,22 (m, 5H) ,

1,33 (s, 11H), 1,41 (s, 3H) , 1,68 (m, 1H) , 1,74-1,78 (m,

-10164H), 1, 86-1, 88 (m, IH) , 3,08-3, 09 (m, IH) , 3,44-3,51 (m, 3H) , 4,74 (s, široký, IH), 5,50 (s, široký, IH), 6,09-6,10 (d, IH) , 7,27-7,33 (m, 3H) , 7,37-7,39 (m, 2H) , 7,45-7,57 (m, 3H), 11,05-11,06 (m, IH).

¹³CNMR (CDC1₃) : ( 14,11, 19,35, 22,73, 24,35, 26, 42, 26, 46, 26,51, 27,65, 28,68, 31,15, 33,22, 33,30, 46,72, 46,84,

53,72, 56,84, 63,27, 69,71, 108,47, 128,84, 129,43, 129,57, 133,68, 133,76, 134,74, 134,80, 137,30, 166,19, 166,26,

170,11, 175,01.

Příprava 21 (2R)—2—{2—[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanoyl amino}-N-{1-[2-(4-methylpiperidyl)-2-oxo-l-fenylethyl] imidazol-4-yl}hexanamid

Tato sloučenina byla získána hydrolýzou ethyl-2-[4-((2R)-2{2-[(terč.-butoxy) karbonylamino]-2-methyl • · • · • ·

-1017propanoylamino}hexanoylamino)imidazolyl]-2-fenylacetát a následnou reakcí s 4-methylpiperidine s 66% výtěžkem po purifikaci preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) : ( 0, 73-0,74 (m, 3H) , 0,89-0,91 (m, IH) ,

1,21-1,66 (m, 28H), 1,75-1,87 (m, IH), 2,57-2,63 (q, IH), 2,72 (t, 0,5H), 2,99 (t, 0,5H), 3,70-3,72 (m, IH) , 4,534,61 (dd, IH), 4,73 (s, široký, IH), 5,43 (s, široký, IH), 6,28-6,31 (d, IH), 7,33-7,50 (m, 7H), 11,01-11,03 (m, IH).

13C NMR	(CDCI3) :	( 14,	15, 14,55, 19,34, 21,39, 21,83,	21,93,
22,76,	25,40,	26,49,	26,56, 27,63, 28,70, 28,73,	31,12,
31,21,	33,24,	33,33,	33,94, 34,24, 34,70, 43,32,	46, 30,
46,41,	53,72,	56,88,	60,72, 62,10, 62,17, 62,26,	108,57,
128,64,	128,92	, 129,	42, 129,56, 129,67, 133,84,	135,00,
135,04,	135,07	, 137,	20, 137,25, 137,28, 137,32,	165,97,
166,02,	166,12,	166,18, 170,00, 174,95.

Příprava 22

N-[(IR)-1-(N-{1-[2-(4-Methylpiperidyl)-2-oxo-lfenylethyl]imidazol-4-yl}karbamoyl)-2-(3-thienyl)ethyl]-2[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanamid • ·

-1018-

Tato sloučenina byla získána hydrolýzou ethyl-2-[4-((2R)-2{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanoylamino}-3(3-thienyl) propanoylamino)imidazolyl]-2-fenylacetátu a následnou reakcí s 4-methylpiperidinem s 70% výtěžkem po purifikaci preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi.

^XH NMR (CDC1₃) : ( 0,79-0,80 (d, 2H) , 0,91-0,92 (m, 2H) ,

0,93-1,15 (m, 3H) , 1,32-1,40 (m, 15H), 1, 45-1,55 (m, 1H) ,

1,64 (m, 1H) , 2, 60-2,62 (m, 1H) , 2,75 (t, 0,5H), 2,98 (t,

0,5H), 3,32-3,35 (d, 2H), 3,70 (m, 1H) , 4,50-4,67 (dd, 1H),

5,00 (m, 1H) , 5,50 (s, široký, 1H) , 6, 23-6,24 (m, 1H) ,

6, 73-6,76 (m, 2H) , 6, 97-6, 98 (m, 1H) , 7,32-7,45 (m, 6H) ,

7,56 (s, široký, 1H) , 10,94 (s, široký, 1H) .

¹³C NMR (CDCI3) : ( 14,58, 19, 45, 21,40, 21,95, 25,58, 25, 62, 25,69, 28,75, 31,12, 33,15, 33,94, 33,98, 34,26, 43,36,

46,32, 46,45, 49,28, 54,74, 56,97, 60,74, 62,17, 62,28,

69,84, 108,79, 124,54, 126,95, 127,23, 128,60, 128,93, • · • · • ·

-1019129,60, 129,70, 134,03, 135,01, 135,14, 137,05, 137,19,

138,80, 157,69, 165,97, 168,51, 171,49, 175,14.

Příprava 23

Ν-((IR)-1-{N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]karbamoyl}-2-(3thienyl)ethyl)-2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanamid

Tato sloučenina byla získána hydrolýzou ethyl-2-[4-((2R)-2{2-[(terč.-butoxy) karbonylamino]-2-methyl propanoylamino}3-(3-thienyl) propanoylamino)imidazolyl]-2-fenylacetát a následnou reakcí s pyrrolidinem s 71% výtěžkem po purifikaci preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi.

• · · · » · ·

I · · · · • ·

-1020³H NMR (CDC1₃) : ( 1,32-1,39 (m, 15H) , 1,77-1,81 (m, 3H) ,

1,90 (m, IH), 3,13 (m, široký, IH), 3,35 (s, 2H), 3,48-3,54 (m, 3H), 4,97-5,08 (m, IH), 5,50 (s, široký, IH), 6,03-6,05 (m, IH) , 6, 73-6, 76 (m, 2H) , 6, 98-6, 99 (m, IH), 7,34-7,40 (m, 5H), 7,45-7,48 (m, 2H), 10,91 (s, široký, IH).

¹³C NMR (CDCI3) : ( 14,58, 19, 37, 21, 41, 24,39, 25,55, 25, 60,

25, 66, 26, 46, 28,73, 31, 19, 33, 15, 46, 76, 46, 91, 54,73,

56,98, 60,74, 63,36, 69,84, 108,56, 108,63, 124,56, 126,94, 127,24, 128,79, 128,82, 128,87, 129,53, 129,65, 133,82,

134,70, 134,83, 134,87, 137,14, 137,19, 137,24, 138,79,

166,11, 168,52, 171,50, 175,08.

Příprava 24

N-((IR)-2-Benzo[b]thiofen-3-yl-l-{N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]karbamoyl}ethyl)-2-[(terc.butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanamid

O • · • · • 0

-1021Tato sloučenina byla získána hydrolýzou ethyl-2-[4-((2R)-3benzo[b]- thiofen-3-yl-2-{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]2-methylpropanoylamino}propanoylamino)imidazolyl]-2fenylacetát a následnou reakcí s pyrrolidinem s 68% výtěžkem po purifikaci preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi.

^XH NMR (CDC1₃) : ( 1,21-1,34 (m, 15H) , 1, 76-1, 87 (m, 3H) , 3,00-3,10 (m, 1H) , 3,34-3,38 (m, 2H) , 3, 48-3,57 (m, 3H) , 5,17 (s, 1H), 5,40 (s, široký, 1H), 5,92 (s, 1H), 7,16-7,30 (m, 1H), 7,34 (s, 10H) , 7,39-7,46 (m, 1H) , 7,57-7,59 (m,

0,5H),	7,68-	7,<	59	(m, 1H)	, 8,06-8	!<07 (d,	0	,5H), 10	,85 (s,
široký,	1H) .
13C NMR	(CDC1;	3) :	(	14,58,	19,38, 2	1,41, 24	,3	8, 25,54,	25,64,
25,70,	26, 03	f	26	,43, 28	,58, 31,	20, 34,	26	, 36, 36,	46,70,
46,90,	49,27	r	53	,40, 54	<44, 56,	93, 60,	75	, 63,23,	69,80,
108,47,	108,	61	r	122,87,	124,29,	124,35	r	124,44,	125,64,
125,84,	126,	45	!	127,78,	128,17,	128,75	r	128,79,	128,83,
129,51,	129,	61	t	132,48,	133,42,	134,04	r	134,78,	137,14,
139,34,	140,	45	t	157,71,	166,11,	168,93	t	171,51,	175,01,
175,13.

Příprava 25

N- [ (IR)-2-benzo[b]thiofen-3-yl-l-(N-{1-[2-(4methylpiperidyl)-2-oxo-l-fenylethyl]imidazol-4yl}karbamoyl)ethyl]-2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanamid

-1022-

Tato sloučenina byla získána hydrolýzou ethyl-2-[4-((2R)-3benzo[b]-thiofen-3-yl-2-{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}propanoylamino)imidazolyl]-2fenylacetátu a následnou reakcí s 4-methylpiperidinem s 71% výtěžkem po purifikaci preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi.

³H NMR (CDC1₃) : ( 0,78-0,79 (d, 1H) , 0, 90-1,00 (d, 1H) , 1,12-1,33 (m, 20H) , 1,51 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H) , 2,61-2,67 (m, 1,5H), 2,90 (m, 1H) , 3,32-3,33 (m, 1H) , 3,51-3,62 (m,

2,5H), 4,57-4,68 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,11-6,14 (s, široký, 1H), 7,19-7,45 (m, 10H), 7,57-7,59 (m, 0,5H), 7,677,69 (m, 1H) , 8,06 (s, široký, 0,5H), 11,00 (s, široký,

1H) .

¹³C NMR (CDCI3) : ( 14,59, 19,41, 21,41, 21,86, 21,88, 21,98, 25,45, 25,69, 25,79, 26,04, 28,71, 31,15, 32,10, 33,97,

34,26, 34,68, 36,40, 43,27, 46,27, 46,40, 49,24, 53,42,

-1023-

54,44,	56,90, 60,75, 62,13, 108,68, 108,81,	122,87,	124,28,
124,35,	124,41, 125,64, 125,84,	126, 45,	127,78,	128,20,
128,61,	128,85, 129,47, 129,57,	129,66,	132,50,	133,40,
134,03,	135,05, 135,15, 139,38,	140,44,	157,75,	165,86,
166,05,	169,02, 171,50, 174,98, 175,14.

Příklad 1

Ν-[(IR)-2-indol-3-yl-l-(N-{1-[2-(4-methylpiperidyl)-1-(2naftyl)-2-oxoethyl]imidazol-4-yl}karbamoyl)ethyl]-2-amino2-methylpropanamid, dihydrochlorid

Do roztoku obsahujícího N-[(IR)-2-indol-3-yl-l-(N-{1-[2-(4methylpiperidyl)-1-(2-naftyl)-2-oxoethyl]imidazol-4yl}karbamoyl)ethyl]-2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanamid (0,32 gramů, 0,445 mmol) a anisol (0,25 ml) rozpuštěný v methylenchloridu (20 ml) byla přidána • · • v kyselina trifluoroctová (2,5 ml). Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě okolí až do ukončení, které bylo určeno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (2,5 hodin). Reakční směs byla koncentrována do sucha. Residuum bylo rozpuštěno v methanolu (5 ml) a aplikováno na Varian Mega Bond Elut SCX iontoměničovou kolonu (5 gramů). Kolona byla promývána methanolem (50 ml) . Produkt byl vymýván z kolony 2N ammoniem v methanolu (30 ml) . Vymývací rozpouštědlo bylo koncentrováno do sucha pro získání volné báze (0,28 gramů). 1,95 M roztok bezvodého HC1 v ethylacetátu (0,456 ml, 0,89 mmol) byl přidán k volné bázi, která byla rozpuštěna v ethylacetátu (10 ml). Výsledný precipitát byl shromážděn filtrací a sušen ve vakuu pro získání 0,27 gramů (87%) dihydrochloridu N-[(IR)-2-indol-3yl-1-(N—{1-[2-(4-methylpiperidyl)-1-(2-naftyl)-2oxoethyl]imidazol-4-yl}karbamoyl)ethyl]-2-amino]-2methylpropanamidu.

MS (FIA) m/z 620,7 [ (M+H)⁺] .

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₃6H₄iN₇O3 . 2HC1 . 1/2H_ZO: C: 61,62; H: 6,32; N: 13,97.

Nalezeno: C: 61,42; H: 6,18; N: 13,62.

Analýza: vypočtená přesná hmotnost pro C36H42N7O3 [(M+H)⁺] =

620,3349.

Přesná hmotnost nalezená hmotovou spektrometrií: C36H42N7O3 [ (M+H)⁺] = 620,3355.

XH	NMR (D	MSO-	d6) :	0,65-0,67	(d,	2H) , 1	0,89-0,90	(d,	2H)
1,	16-1,24	(m,	2H) ,	1,35-1,36	(d,	4H) ,	1,51-1,53	(d,	4H)
1,	63-1,65	(m,	1H) ,	2,68-2,74	(m,	1,5H)	, 3,08 (t	, 0,	5H)
3,	17-3,19	(m,	1H) ,	3,26-3,27	(m,	1H) ,	3,71-3,82	(m,	1H)
4,	40-4,55	(m,	1H) ,	4,71-4,72	(t,	1H) ,	6,90-7,00	(m,	1H)

-1025-

-7,04	(m, 1H),	7,26-7,33	(m, 3H), 7,52	(m,	1H), 7,59-
(ra,	3H), 7,74	(m, 1H),	7,98-8,09 (m,	4H) ,	8,31-8,32
3H) ,	8,49-8,61	(m, 1H),	8,66-8,68 (d,	1H) ,	10,94 (s,

1H), 11,35 (s, 1H).

Příklad 2

N-[(IR)-2-indol-3-yl-l-(N-{1-[2-(4-methylpiperidyl)-2-oxol-fenylethyl] imidazol-4-yl}karbamoyl)ethyl]-2-amino-2methyl propanamid, dihydrochlorid

HCI

HCI

Tato sloučenina byla získána z N-[(IR)-2-indol-3-yl-l-(N{1-[2-(4-methylpiperidyl)-2-oxo-l-fenylethyl]imidazol-4yl}karbamoyl)ethyl]-2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanamidu ve formě červené pěny s 100% výtěžkem.

MS (FIA) m/z 570,5 [(M+H)⁺]· • · • · · ·

-1026• ·

I · · 4 > · · 4 » · · <

► · · 4 • · · ·

XH	NMR	(d-	Med	H): ( 0,81-0,82 (d	, 2H), 0,98-0,99 (d,	2H) ,
1,	18-1,	21	(m,	2H) , 1,34-1,37 (m,	, 1H) , 1,43 (s, 3H),	1,61
(s	, 6H)	, i	,71	(t, 1H), 2,73-2,76	(m, 1,5H), 3,14 (t, 0,	5H) ,
3,	27-3,	33	(m,	1H) , 3, 40-3,44 (m	, 1H) , 3,61-3,65 (m,	1H) ,
3,	75-3,	77	(d,	1H), 4,45-4,60 (m,	1H), 4,81 (s, široký,	4H) ,
6,	94-6,	99	(m,	1,5H), 7,06-7,07	(m, 1,5H), 7,19 (s,	1H) ,
7,	31-7,	35	(m,	2H), 7,52-7,61 (m,	6H), 8,62-8,65 (d, 1H)

Příklad 3

N-((IR)-2-indol-3-yl-l-{N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2-pyrrolidinyl ethyl)imidazol-4-yl]karbamoylJethyl)-2-amino-2-methyl propanamid, bis-trifluoroctová kyselina

Tato sloučenina byla získána z N-((IR)-2-indol-3-yl-l-{N[1-(2-oxo-l-fenyl-2-pyrrolidinylethyl)imidazol-4• ·

-1027• ·· · · · · · • fe fefe fefe fefe yl]karbamoyl}ethyl)-2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanamidu ve formě bílé pevné látky s 50% výtěžkem. MS (FD+) m/z 541 (M⁺) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro C30H35N7O3 . 2C₂HF₃O₂: C: 53,06; H: 4,85; N:

12,74.

Nalezeno: C: 52,93;	H: 4,88;	N: 12,55.
XH NMR (DMSO-de) : (	1,29	(s,	3H), 1,46-1,48	(d, 3H), 1,72-
1,88 (m, 4H), 2,94	(m,	IH) ,	3,06-3,07 (m,	1H), 3,19-3,20
(m, IH), 3,40-3,41	(d,	2H) ,	3,67-3,69 (m,	IH), 4,78 (s,
široký, IH), 6,53 (s	, IH)	, 6,	93-6,97 (m, IH)	, 7,06 (m, IH),
7,20 (d, IH), 7,31-	7,36	(m,	2H), 7,42-7,42	(m, 4H), 7,73-
7,80 (m, 2H) , 8,01	(s,	široký, 2H) , 8,36	-8,38 (d, IH) ,

10,82-10,85 (d, 2H).

Příklad 4

N-((IR)-2-cyklohexyl-l-{N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2-pyrrolidinyl ethyl)imidazol-4-yl]karbamoyl}ethyl)-2-amino-2methylpropanamid, bis-trifluoroctová kyselina

O

-1028-

Tato sloučenina byla získána z N-((IR)-2-cyklohexyl-l-{N[1-(2-oxo-l-fenyl-2-pyrrolidinylethyl)imidazol-4yl]karbamoyl}ethyl)-2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanamidu ve formě bílé pevné látky s 81% výtěžkem. MS (FD+) m/z 508,2 (M⁺) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro C28H40N6O3 . 2C2HF3O2: C: 52,17; H: 5,75; N:

11,41.

Nalezeno: C: 52,11; H: 5,81; N: 11,40.

^XH NMR (DMSO-de) : ( 0,91 (m, 2H) , 1,11-1,13 (m, 3H) , 1,31 (s, široký, 1H) , 1,48-1,79 (m, 18H), 2,91-2,93 (m, 1H) ,

3,38 (m, 2H) , 3, 65-3, 68 (m, 1H) , 4,53-4,54 (m, 1H) , 6,52 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,41-7,48 (m, 5H) , 7,77-7,81 (d, 1H) , 8,13-8,14 (d, 3H) , 8,30-8,31 (d, 1H) , 10,68 (s, 1H) .

Příklad 5

Methyl 1-(2—{4-[(2R)-2-(2-amino-2-methylpropanoylamino)-3cyklohexylpropanoylamino]imidazolyl}-2-fenylacetyl) (2S) pyrrolidin-2-karboxylát, bis-trifluoroctová kyselina

-1029» · * ·

Tato sloučenina byla získána z [(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanoylamino}-3cyklohexylpropanoylamino)imidazolyl]-2-fenylacetyl}(2S) pyrrolidin-2-karboxylátu ve formě bělavé pevné látky s 53% výtěžkem.

MS (FD+) m/z 566, 2 (M⁺) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro C30H42N6O5 . 2C2HF3O2: C: 51,38; H: 5,58; N:

10,57.

Nalezeno: C: 51,44; H: 5,59; N: 10,66.

¹H NMR (DMSO-de) : ( 0,91 (m, 2H) , 1,12-1,16 (m, 3H) , 1,30 (s, široký, 1H) , 1, 47-1, 67 (m, 13H) , 1,81-1,87 (m, 3H),

2,10-2,30 (m, 1H) , 2,95-3,15 (m, 1H) , 3,64 (s, 1H) , 3,68 (s, 2H) , 3,72-3,75 (m, 1H) , 4,41-4,43 (t, 1H) , 4,53-4,54 (m, 1H), 6,59-6,62 (m, 1H), 7,17-7,19 (d, 0,5H), 7,37-7,47 (m, 6,5H), 7,57-7,62 (d, 1H) , 8,11 (s, široký, 3H) , 8,258,28 (m, 1H), 10,55 (s, 1H).

»♦ ♦·

4 4 4 4 4 4 • «444 4 44 4 • 4

-10304 4 4444 «444

44« 4 «4 4« «4 4»

Příklad 6 (2R)-2-(2-amino-2-methylpropanoylamino)-N-[1-(2-oxo-lfenyl-2-pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]pentanamid, bistrifluoroctová kyselina

Tato sloučenina byla získána z (2R)-2-{2-[(terč.-butoxy) karbonylamino]-2-methylpropanoylamino}-N-[1-(2-oxo-l-fenyl2-pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]pentanamidu ve formě bělavé pevné látky s 82% výtěžkem.

MS (FD+) m/z 454 (M⁺) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro C24H3₄N₆O3 . 2C2HF3O2: C: 4 9,27; H: 5,32; N:

12,31.

Nalezeno: C: 49,19; H: 5,29; N: 12,25.

• * # · • · • · · ·

4»« 4 4 • 4

-1031^XH NMR (DMSO-d₆) : ( 0,88-0,90 (m, 3H) , 1,20-1,30 (m, IH) , 1,30-1,39 (m, IH) , 1,50-1,51 (m, 6H) , 1,68-1,85 (m, 7H) , 2,89-2, 90 (m, IH) , 3,40 (s, široký, 2H) , 3,67 (s, široký,

IH), 4,41-4,42 (m, IH) , 6,59 (s, IH) , 7,35 (s, IH) , 7,447,46 (m, 5H), 7,96-8,00 (d, IH) , 8,19-8,20 (m, 3H), 8,338,35 (d, IH), 10,85 (s, IH).

Příklad 7 (2R)-2-(2-Amino-2-methylpropanoylamino)—N—{1—[2—(4— methylpiperidyl)-2-oxo-l-fenylethyl]imidazol-4ylJpentanamid, bis-trifluoroctová kyselina

Tato sloučenina byla získána z (2R)-2-{2-[(terč.-butoxy) karbonylamino]-2-methylpropanoylamino}-N-{1-[2-(4methylpiperidyl)-2-oxo-l-fenylethyl]imidazol-4yl}pentanamidu ve formě bělavé pevné látky s 85% výtěžkem.

-1032«· ·· ·· «φ • Φ τ ΦΦΦ* • e φφφ * «· * Φ

ΦΦΦΦΦΦ » t «φφ ««-< φ « φφφφ · · φ Φ

Φ Φ «ΦΦΦ φ· φφ

MS (FD+) m/z 482 (Μ⁺) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂₆H₃8N6O₃ . 2C₂HF₃O₂ . 1/2H₂O: C: 50,07; H:

5,74; N: 11,68.
Nalezeno: C: 49,94;	H: 5,53; N: 11	,51.
3Η NMR (DMSO-dg) : (	0,73-0,74 (d,	2H) ,	0,86	-0,89 (m, 7H),
0,95-1,69 (m, 12H),	2,61-2,68 (m,	2H) ,	3, 02	(t, IH), 3,69-
3,76 (t, IH), 4,36-	•4,41 (m, 2H) ,	6, 82·	-6, 87	(d, IH), 7,29
(s, IH), 7,37-7,49	(m, 5H) , 7,86·	-7,91	(m,	IH), 8,17-8,19

(d, 3H), 8,32-8,33 (d, IH), 10,79 (s, IH).

Příklad 8 (2R)-2-(2-amino-2-methylpropanoylamino)-N-{1-[2-(4methylpiperidyl)-2-oxo-l-fenylethyl]imidazol-4yl}hexanamid, bis-trifluoroctová kyselina

O • · • 4

-1033Tato sloučenina byla získána z (2R)—2—{2—[(terč.-butoxy) karbonylamino]-2-methylpropanoylamino}-N-{l-[2-(4methylpiperidyl)-2-oxo-l-fenylethyl]imidazol-4ylJhexanamidu ve formě bělavé pevné látky s 90% výtěžkem.

MS (FD+) m/z 496, 3 (M⁺) .

Elementární analýza:

Vypočteno	prc	> C27H4oN603 . 2C2HF3O2: C:	51,38; H:	5,84; N:
11,60.
Nalezeno:	C:	51,38; H: 5,83; N: 11,59.
*Η NMR (DMSO-	d6) : ( 0,73-0,74 (d, 2H) ,	0,84-0,89	(m,	5H) ,
1,00-1,28	(m,	1H) , 1,28-1,30 (m, 5H),	1,49-1,69	(m,	11H) ,
2,64-2,66	(m,	1,5H), 3,02 (t, 0,5H),	3,69-3,72	(t,	1H) ,
4,39-4,43	(m,	2H) , 6, 82-6, 84 (m, 1H) ,	7,28-7,30	(m,	1H) ,
7,38-7,49	(m,	5H), 7,87-7,90 (m, 1H) ,	8,16-8,17	(d,	3H) ,
8,32-8,33	(d,	1H), 10,80 (s, 1H).

Přiklad 9 (2R)-2-(2-amino-2-methylpropanoylamino)-N-[1-(2-oxo-lfenyl-2-pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]hexanamid, bistrifluoroctová kyselina • · • · · ·

-1034«·· · ·· ·· ·* ··

O

Tato sloučenina byla získána z (2R)-2-{2-[(terč.-butoxy) karbonylamino]-2-methylpropanoylamino}-N-[1-(2-oxo-l-fenyl2-pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]hexanamidu ve formě bělavé pevné látky s 92% výtěžkem.

MS (FD+) m/z 468,2 (M⁺) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro C25H36N6O3 . 2C₂HF₃O₂: C: 50,00; H: 5,50; N:

12,06.

Nalezeno: C: 49,79; H: 5,55; N: 12,07.

XH NMR (DMSO-d6) : δ	0,84-0,88	(m,	3H),	1,28-1,30	(m,	4H),
1,50-1,52 (d, 6H),	1,71-1,78	(m,	6H) ,	2,87-2,89	(m,	1H) ,
3,39-3, 40 (m, 2H) ,	3, 67-3,69	(m,	1H) ,	4,37-4,40	(m,	1H) ,
6,62 (s, 1H) , 7,38	(s, 1H),	7,42-	-7,49	(m, 5H) ,	8,09-	•8,13
(d, 1H), 8,20-8,21	(m, 3H) ,	8,37-	•8,38	(d, 1H),	10,98	(s,

1H), 11,69 (s, široký, 1H).

-1035Příklad 10

N-((IR)-1-{N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2-pyrrolidinylethyl) imidazol-4-yl]karbamoyl}-2-(3-thienyl)ethyl)-2-amino-2methylpropanamid, bis-trifluoroctová kyselina

Tato sloučenina byla získána z N-((IR)-1-{N-[1-(2-oxo-lfenyl-2-pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]karbamoyl}-2-(3thienyl)ethyl)-2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanamidu ve formě bělavé pevné látky s 90% výtěžkem.

MS (FD+) m/z 508,2 (M⁺) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro C26H32N6O3S . 2C2HF3O2: C: 48,91; H: 4,65; N:

10,9911,41.

Nalezeno: C: 48,68; H: 4,53; N: 11,26.

• · · *

		-1036-	•	• · • · ·	• · · · · · » • » ·· ·· · ·
XH NMR (DMSO-d6) : δ	1,40 (s, 3H),	1,50-	1,52	(d, 3H), 1,72-
1,85 (m,	4H), 2,92-	•2,93 (m, 1H),	3,22	(m,	1H), 3,32 (m,
1H) , 3,39	-3,42 (m,	2H) , 3,67-3,69	(m,	1H) ,	4,70-4,74 (m,
1H), 6,59	(s, 1H),	6, 93-6, 98 (d,	2H) ,	7,32	-7,33 (d, 1H),
7,39-7,49	(m, 6H),	7,92-7,96 (d,	1H) ,	8,15	-8,16 (d, 3H),
8,57-8,58	(d, 1H), 8	,70 (s, široký,	1H)	10,99 (s, 1H).

Příklad 11

N- [(IR)-1-(N-{1-[2-(4-methylpiperidyl)-2-oxo-l-fenylethyl] imidazol-4-yl}karbamoyl)-2-(3-thienyl)ethyl]2-amino-2methyl propanamid, bis-trifluoroctová kyselina

Tato sloučenina byla získána z N-[(IR)-1-(N-{1-[2-(4methylpiperidyl)-2-oxo-l-fenylethyl]imidazol-4yl}karbamoyl)-2-(3-thienyl)ethyl]-2-[(terc.butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanamidu ve formě bělavé pevné látky s 84% výtěžkem.

• · · ·

-1037MS (FD+) m/z 536,2 (M⁺) .

Elementární analýza:

Vypočteno pro C28H36N₆O₃S . 2C2HF3O2: C: 50,26; H: 5,01; N:

10,99.

Na	lezeno:	C: 50,06;	H: 4,89; N	: 11,00.
XH	NMR (Dl	MSO-de) : δ	0,73-0,74	(d, 2H),	0,89-0,90	(d,	2H) ,
0,	95-1,20	(m, IH),	1,28-1,52	(m, 8H),	1,60-1,63	(m,	IH) ,
2,	64-2,69	(m, 1,5H)	, 3,03 (t	, 0,5H),	3,19-3,22	(t,	IH) ,
3,	30-3,34	(t, IH),	3,71-3,75	(m, IH),	4,40-4,44	(m,	IH) ,

4,71 (m, IH), 6,85-6,98 (m, 3H), 7,32-7,48 (m, 7H), 7,927,97 (m, IH) , 8,16-8,17 (d, 3H) , 8,57-8,58 (d, IH) , 11,02 (s, IH), 11,3 (s, široký, IH).

Příklad 12

N-((IR)-2-benzo[b]thiofen-3-yl-l-{N-[1-(2-oxo-l-feny1-2pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]karbamoyl}ethyl)-2-amino-2methylpropanamid, bis-trifluoroctová kyselina

O • · • ·

-1038Tato sloučenina byla získána z N-((IR)-2-benzo[b]thiofen-3yl-l-{N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2-pyrrolidinylethyl)imidazol-4yl]karbamoyl}ethyl)-2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanamidu ve formě bělavé pevné látky s 89% výtěžkem.

MS (FD+) m/z 557,9 (M⁺) .

NMR (DMSO-de): δ 1,21-1,22	(d,	2H), 1,28-1,29	(d,	1H) ,
1,46-1, 49 (m, 3H) , 1,75-1,87	(m,	4H) , 2,93-2,95	(m,	1H) ,
3,36-3,42 (m, 3,5H), 3,68-3,	69	(m, 1,5H), 4,95-	4,98	(m,
1H) , 6,57 (s, 1H) , 7,39-7,54	(m,	9H), 7,79-8,05	(m,	6H) ,
8,15 (m, 0,5H), 8,30 (m, 0,5H),	8,55-8,56 (m, 1H)	, 10	,95-
11,05 (d, 1H).

Příklad 13

N-[(IR)-2-benzo[b]thiofen-3-yl-l-(N-{1-[2-(4-methyl piperidyl)-2-oxo-l-fenylethyl]imidazol-4yl}karbamoyl)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid, bistrif luoroctová kyselina « · • · « ··· ···· • « · ···· · ·· ·

F

Tato sloučenina byla získána z N-[(IR)-2-benzo[b]thiofen-3yl-1-(N-{1-[2-(4-methylpiperidyl)-2-oxo-lfenylethyl] imidazol-4-yl}karbamoyl)ethyl]-2-[(terč. butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanamidu ve formě bělavé pevné látky s 72% výtěžkem.

MS	(FIA)	m/z 586, 7 [ (M+H) +] .
XH	NMR (DMSO-d6) : δ 0,74-0,76	(d,	2H) ,	0,89-0,90 (d, 2H),
1,	0-1,64	(m, 10H), 2,65-2,70	(m,	1,5H)	, 3,04 (t, 0,5H),
3,	15-3,35	(m, 1,5H), 3,62-3,75	(m,	1H) ,	4,42-4,45 (m, 1H),
4,	97 (m,	1H), 6,84-6,89 (d, 1H)	, 7	,39-7,	57 (m, 10H), 7,79-
8,	20 (m,	6H) , 8,36 (t, 0,5H),	8,	53-8,57 (m, 1H) , 10,97-

11,06 (d, 1H) .

Příklad 14 • · « · • · • · * * · · • · · «

-1040N-[(IR)-1-(N-{1-[(N,N-dimethylkarbamoyl)-2-naftylmethyl} imidazol-4-yl}karbamoyl)-2-indol-3-ylethyl]-2-amino-2methyl propanamid, dihydrochlorid

HCI

HCI

Tato sloučenina byla získána reakcí kyseliny 2-[4-((2R)-2{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanoylamino}-3indol-3-ylpropanoylamino)imidazolyl]-2-(2-naftyl)octové a dimethylaminu následované deprotekcí postupem podle obecné procedury ve formě bělavé pevné látky s 90% výtěžkem.

MS (FIA) m/z 566, 6 [(M+H)⁺].

XH NMR (DMSO-dg) : δ 1,36	-1,37 (d, 3H),	1,51	-1,53	(d, 3H),
2,92 (s,	3H) , 2,99 (s,	3H), 3,19-3,22	(m,	1H) ,	3,27-3,31
(m, 1H),	4,68-4,73 (m,	1H), 6,90-6,94	(m,	1H) ,	6,97-7,03
(m, 1H),	7,29-7,33 (m,	2H), 7,38 (s,	1H) ,	7,55	(s, 1H),
7,60-7,62	(t, 3H), 7,73	(t, 1H), 7,98-	8,06	(m, 4H), 8,36-
8,37 (d,	3H), 8,72-8,74	(d, 2H), 10,97	(s,	1H) ,	11,49 (s,

1H) .

• · • · · ·

-1041• * ·· ·· ·· « ·

Příklad 15

Ν-((IR)-2-(2-naftyl)-1-{N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]karbamoyl]ethyl)-2-amino-2methylpropanamid

Tato sloučenina byla získána z kyseliny 2-[4-((2R)—2 —{2 — [(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanoylamino)-3-(2naftyl)propanoylamino)imidazolyl]-2-fenyloctové a pyrrolidinu následované deprotekcí postupem podle obecné procedury pro získání snědé pěny s 53% výtěžkem.

MS (FD⁺) m/z 552 (M⁺) .

^XH NMR (CDC1₃) : δ 1,06-1,25 (m, 9H) , 1,81-1,92 (m, 3H) ,

3,12-3,13 (m, IH) , 3,44-3,61 (m, 4H) , 5,03-5, 05 (m, IH) ,

5,88 (s, IH) , 7,26-7,44 (m, 13H), 7,6 (m, 0,5H), 7,75-7,76 (m, IH), 8,15 (m, 0,5H), 8,24 (m, IH), 10,5 (m, IH).

-1042Příklad 16

Methyl 1—(2—{4—((2R)-2-(2-amino-2-methylpropanoylamino)-3(2-naftyl) propanoylamino]imidazolyl}-2fenylacetyl)(2S)pyrrolidin-2-karboxylát, bis-trifluoroctová kyselina

Tato sloučenina byla získána z kyseliny 2—[4—((2R)—2—{2— [(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanoylamino}-3-(2naftyl) propanoylamino)imidazolyl]-2-fenyloctové a methylesteru L-prolinu následované deprotekcí postupem podle obecné procedury pro získání bílé pevné látky s 76% výtěžkem.

MS (FD⁺) m/z 610,0 (M⁺) .

IR (KBr): 1744,15, 1669,60, 1535,15, 1437,31, 1201,83,

1136,77, 721,83.

• ·

-1043-

PŘÍKLADY ČÁST 8

Příprava 1

2-(4-Nitroimidazolyl)-2-fenyloctová kyselina

Hydroxid lithný (18,1 g, 750 mm, 2 ekviv.) byl přidán do míchané suspenze ethyl-2-(4-nitroimidazoyl)-2-fenylacetátu (Příprava 11 z Příkladů, část 1) (104 g, 379 mm) v 250 ml ethanolu. Deionizovaná voda byla přidána do výsledné směsi a míchání pokračovalo po dobu 4 hodin. Ethanol byl odstraněn za vakua a výsledný vodný roztok byl promýván 100 ml diethyletheru. Vodná vrstva byla zředěna 100 ml deionizované vody a pH bylo upraveno na hodnotu 1,8 koncentrovaným HC1 po ochlazení na teplotu 12 °C. Výsledná suspenze byla míchána po dobu 30 minut při méně než 5 °C a filtrována. Mokrý filtrační koláč byl promýván 100 ml deionizované vody a sušen pod proudem vzduchu na filtru přes noc pro získání 90,34 g (96%) hnědé pevné látky. Produkt může být rekrystalizován z isopropylalkoholu pro • ·

-1044• · · · · ·· · ···· ·

získání 72,31 g (80% získáno, 77% celkový výtěžek) snědé pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: %C 53,45, %H 3,67, %N 16,97;

Nalezeno: %C 53,67, %H 3,79, %N 16,65.

MS: 247 (M⁺) :

IR (cm'¹) 1719;

^XH NMR (d⁶ DMSO): δ 6,51 (s, 1H) , 7,43-7,55 (m,5H), 7,95 (s,1H), 8,40 (s, 1H).

Příprava 2

1-(4-methylpiperidinyl)-2-(4-nitroimidazolyl)-2-fenylethan1-on

N-Methylmorfolin (2,22 ml, 1,0 míchaného roztoku kyseliny fenyloctové (1) (5,0 g

1,3,5-triazinu (3,61 ekviv.) byl přidán do

2-(4-nitroimidazolyl)-220,2 mm) a 2-chlor-4,6-dimethoxy1,0 ekviv.) v 50 ml [, 20,2 mm, bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě 25° C. Po ukončení

-1045míchání reakční směsi při teplotě okolí po dobu 1 hodin byl přidán 4-methylpiperidin (2,39 ml, 24,14 mm, 1,1 ekviv.) a míchání pokračovalo po dobu 50 minut. Reakce byla zastavena přidáním ÍM HCl. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promýván nasyceným NaHCC>3. Výsledná emulze byla rozlomena a všechny pevné látky byly rozpuštěny přidáním deionizované vody. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promýván solankou, sušena nad MgSO4 a filtrována. Těkavé látky byly odstraněny za vakua pro získání snědé pěny (6,08 g, 91% výtěžek). Pěna byla suspendována v hexanu přes noc pro dosažení částečné krystalizace produktu. Produkt byl filtrován pro získání krémově zbarvené pevné látky (l,29g, 19%) jejíž čistota byla určena na 97% vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.

Analytická data jsou uvedena pod PX026948. Gumovité residuum bylo zpracováno se zahříváním na teplotu zpětného toku methyl-t-butyletherem pro usnadnění krystalizace. Po zahřívání na teplotu zpětného toku byla suspenze ochlazena a filtrována pro získání a krémově zbarveného produktu (3,02 g, 45%).

Elementární analýza:

Vypočteno: %C 62,18, %H 6,14, %N 17,06;

Nalezeno: %C 62,05, %H 3,79, %N 16,65

MS: 328 (M⁺)

IR (cm’¹) 1659;

^TH NMR: δ (d⁶ DMSO): 0,5 (m,0,4H), 0,70 (d, J=6Hz, 1,5 Η) ,

0,87 (d, J=6Hz, 1,5 Η) , 0,75 - 1,65 (m, 4,6H), 2,50-2,70 (m, 2,5H), 2,9-3,1 (m, 0,5H), 3,5-3,7 (m, 1H), 4,28-4,45 (m, 1H) , 6,89 (s, 0,5H), 6,94 (s, 0,5H), 7,4-7,5 (m, 5H) ,

7,79 (s, 1H), 8,18 (s, 1H) * ·

-1046Příprava 3

2-(4-nitroimidazolyl)-2-fenyl-l-pyrrolidinylethan-l-on

V-Methylmorfolin (22,25 ml, 2 ekviv.) byl přidán do míchaného roztoku kyseliny 2-(4-nitroimidazolyl)-2fenyloctové (1) (25,03 g, 101,2 mm) a 2-chlor-4,6dimethoxy-1,3,5-triazinu (18,1 g, 101,2 mm, 1,0 ekviv.) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě 25° C. Po ukončení míchání reakční směsi při teplotě okolí po dobu 1 hodin bylo přidáno po kapkách 7,2 ml (101,2 mm, 1,0 ekviv.) pyrrolidinu. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Reakce byla zastavena přidáním 200 ml ethylacetátu a 200 ml 1M HCI. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promývána 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs vzniklá z promýván! hydrogenuhličitanem byla zředěna 1:1 deionizovanou vodou pro rozpuštění výsledné pevné látky a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promýván solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a těkavé látky byly odstraněny za

-1047vakua pro získání hnědé pěny. Tato pěna byla rozpuštěna v methanolu, diethyletheru a methylenchloridu. Odpaření rozpouštědel přes noc poskytlo hnědou pevnou látku, která byla suspendována v 200 ml diethyletheru po dobu 4 hodin. Výsledná suspenze byla filtrována a filtrační koláč byl promýván diethyletherem. Pevné látky byly sušeny za vakua přes noc pro získání krémově zbarveného produktu (21,68 g, 71%) δ (d⁶ DMSO):1,69-1,84 (m, 3H), 2,80-2,85 (m, 0,7H), 3,32 3,41 (m, 3,6H), 3, 64-3,67 (m, 0,7H), 6,65 (s, 1H) , 7,427,50 (m, 5H), 7,83 (s, 1H), 8,22 (s, 1H)

Příprava 4

Methyl-(2S)-1-[2-(4-nitroimidazolyl)-2-fenylacetyl] pyrrolidin-2-karboxylát

O //

N-Methylmorfolin (17,79 ml, 2 míchaného roztoku kyseliny fenyloctové (1) (20 g, 80,9 mm) ekviv.) byl přidán do 2- (4-nitroimidazolyl)-2a 2-chlor-4,6-dimethoxy-10481,3,5-triazinu (14,45 g, 80,1 mm, 1,0 ekviv.) v 175 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě 25° C. Po ukončení míchání reakční směsi při teplotě okolí po dobu 1,5 hodin bylo přidáno 14,45 g (80,9 mm, 1,0 ekviv.) hydrochloridů methylesteru prolinu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí a rozpouštědlo bylo odpařeno pod proudem dusíku. Residuum bylo rozděleno mezi 200 ml 1M HC1 a 200 ml deionizované vody. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promývána nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného. Bylo přidáno množství vody dostatečné pro rozpuštění výsledné pevné látky. Organická vrstva byla promýván solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a těkavé látky byly odstraněny za vakua pro získání hnědé pěny. Pěna byla rozpuštěna v methyl-tbutyletheru, methylenchloridu a methanolu pro vyvolání krystalizace. Výsledná suspenze byla filtrována a sušena za vakua pro získání 17,45 g (60%) krémově zbarveného produktu.

MS: 358 (M⁺)

IR (cm1): 1744, 1668;
XH NMR δ (d6 DMSO): 1,42-1,46 (m, 3H) , 1,6-1,9	(m, IH),
2,42-2,63 (m,lH), 3,21 (s, 1,5H), 3,25 (s, 1,5H),	3,30-3,36
(m, IH), 4,01-4,06 (m, IH), 6,36 (s, 0,5H), 6,43	(s, 0,5h),
7,0-7,2 (m, 5H) , 7,38 (s, 0,5H), 7,41 (s, 0,5H),	7,75 (s,
0,5H), 7,83 (s, 0,5H)

Příprava 5

Methyl (2S)-1-[2-(4-aminoimidazolyl)-2fenylacetyl]pyrrolidin-2-karboxylát, dihydrochlorid fe · • · • · · • · · · · •fe · ···· ·

Ethanol (12 ml) byl přidán do směsi methyl (2S)—l—[2—(4— nitroimidazolyl)-2-fenylacetyl]pyrrolidin-2-karboxylátu (4) (148 mg, 0,4 mm) a 10% Pd na uhlí (15 mg) v Bradleyho hydrogenačním zařízení. Míchaná reakční směs byla vystavena tlaku 60 psi H₂ atmosféry a zahřívána na teplotu 60 °C. Po uplynutí 2 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a katalyzátor byl odstraněn filtrací. Bezvodý plynný HCl byl přidáván do filtrovaného roztoku do saturace. Těkavé látky byly potom odstraněn za vakua pro získání 0,15 g (100%) žluté pevné látky smíchané s hnědou gumou.

Příprava 6

2- (4-aminoimidazolyl) -2-fenyl-l-pyrrolidinylethan-l-on, dihydrochlorid • ·

Ethanol (200 ml) byl přidán do směsi 2-(4-nitroimidazolyl)2-fenyl-l-pyrrolidinylethan-l-onu (3) (0,752 g, 2,8 mm) a

10% Pd na uhlí (75 mg) v Bradleyho hydrogenačním zařízení. Míchaná reakční směs byla vystavena tlaku 60 psi H₂ atmosféry a zahřívána na teplotu 60 °C. Po uplynutí 2 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a katalyzátor byl odstraněn filtrací. Bezvodý plynný HCl byl přidáván do filtrovaného roztoku do saturace. Těkavé látky byly potom odstraněny za vakua pro získání světle žluté pěny. Diethylether a methylenchlorid (25:1) byly přidán do pěny a výsledná směs byla míchána přes noc pro dosažení krystalizace. Výsledná suspenze byla filtrována a filtrační koláč byl promýván diethyletherem. Filtrační koláč byl sušen za vakua pro získání 0,659 g (93%) žluté pevné látky. LGD 208.

Příprava 7

2-(4-aminoimidazolyl)-1-(4-methylpiperidinyl)-2-fenylethan1-on, dihydrochlorid

-1051Methanol

(140 ml) byl přidán do směsi

1-(4· methylpiperidyl)-2-(4-nitroimidazolyl)-2-fenylethan-l-onu (2) (2,16 g, 6,5 mm) a 0,214 g 10% paládia na uhlí v

Bradleyho hydrogenačním zařízení. Míchaná reakční směs byla vystavena tlaku 60 psi H₂ atmosféry a zahřívána na teplotu 60 °C. Po uplynutí 2 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a katalyzátor byl odstraněn filtrací. Bezvodý plynný HCI byl přidáván do filtrovaného roztoku do saturace. Těkavé látky byly potom odstraněn za vakua a residuum bylo krystalizováno ze směsi methylenchlorid:methyl-t-butylether 1:3. Výsledná suspenze byla filtrována a mokrý filtrační koláč byl promýván methyl-t-butyletherem a sušen za vakua pro získání 2,23 (93%)g žluté pevné látky.

MS: 298 (M+l ⁺ ) ;

IR (cm'¹) :1648 ;

^XH NMR δ (d⁶ DMSO) : 0,11-0,21 (m,0,5H), 0,725 (d, J=4,9 Hz, 1,5H), 1,11-1,21 (m, 0,5H), 1,25-1,40 (m, 1H) , 1,59-1,80 (m, 2H), 2,72-2,81 (m, 1H)3,O8-3,15 (m, 0,5H) 3,32 (s,

0,5H), 3,32 (s, 0,5H). 3,32 (s. 0,5H) 3,75 (d. J=8 Hz, 1H) ,

-1052• · ·· · · · · • · · · · · · ♦ · ·»· · * · · • ·····« · » ··· ·· * • « 0··· · · · · 0·0 · · 0 · * · · ·«

4,50-4,57 (dd. J=7,3 Hz, 1H). 4,95 (s, 1H) , 6,8 (s, 0,5H), 6,9 (s, 0,5H), 7,39-7,60 (m, 5H), 8,29 (s, 0,5H), 8,45 (s, 0,5H)

Příklad 1

N- ((IR)-2-indol-3-yl-l-{N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2pyrrolidinylethyl) imidazol-4-yl]karbamoyl}ethyl) -2- [ (terč. butoxy) karbonylamino] -2-methylpropanamid

N-Methylmorfolin (0,28 ml, 8,32 mm, 1 ekviv.) byl přidán do míchané suspenze 2-chlor-4,6-dimethoxy-l, 3,5-triazinu (0,46 g, 2,57 mm, 1 ekviv.) a kyseliny (2R)-2-{2-[(terč.butoxy) karbonylamino]-2-methylpropanoylamino}-3-indol-3ylpropanové (lg, 2,57mm) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazeného na teplotu nižší než 0 °C. Po uplynutí 1,5

-1053• · o · * »· · · · · · · · · • « · · ·«»· · F · β • ·····« · « ·«» ·· » • « · · · · «··· • · · · · · · · · · « »

2-(4-aminoimidazolyl)-2(0,97g, 2,82 mm, 1,1 hodiny byl přidán hydrochlorid fenyl-1-pyrrolidinylethan-1-onu, ekviv.) a míchání pokračovalo za teplot ledové lázně. Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin a reakce byla zastavena přidáním 15 ml deionizované vody a ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva byla promývána nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena nad síranem hořečnatým a těkavé látky byly odstraněny za vakua pro získání surového produktu ve formě světle purpurové pěny (1,4 g, 84%) Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií pro získání

0,52 g (31,5%) produktu ve formě pěny.
3Η NMR (CDC13) : δ	1,10-1,40 (m, 15H), 1,67-1,92 (m, 3H),
2,92-3, 60 (m, %H) ,	4,90 (s, široký, IH) , 5,33 (s, široký,
IH) , 5,85 (d, IH),	6, 80-7,05 (m, 3H) , 7,13-7,39 (m, 10H),
7,44-7,80 (m, 2H),	8,96 (s, široký, IH), 10,20 (s, široký,
IH) .

Příklad 2

N- ((IR)-2-indol-3-yl-l-{N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2pyrrolidinylethyl) imidazol-4-yl] karbamoyl}ethyl) -2-axnino-2methylpropanamid, 2,2,2-trifluoroctová kyselina, sůl kyseliny 2,2,2-trifluoroctové

-10540 0 4 · · · 00

0* · · · 0 • «000 0 «Ο « • ·* 00» »« * • 0 · « « 0 « · ·· 0 · 0 0 00

Trifluoroctové kyselina (0,57 ml, 7,4 mm, 33 ekviv.) byla přidána do míchaného roztoku N-((IR)-2-indol-3-yl-l-{N-[1(2-oxo-l-fenyl-2-pyrrolidinylethyl)imidazol-4yl]karbamoyl}ethyl)-2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanamidu (8) (0,152 g, 0,22 mm) v 5 ml methylenchloridu. Po ukončení míchání při teplotě okolí po dobu 3 hodin byla reakční směs zředěna 50 ml diethyletheru. Výsledné pevné látky byly isolovány centrifugací a promýván diethyletherem. Pevné látky byly sušeny za vakua pro získání produktu ve formě krémově zabarvené pevné látky (0,084 g, 48%)

MS (FD+) m/z 541 (M⁺)

Elementární analýza pro C30H35N7O3 . 2C2HF3O2: C: 53,06; H:

4,85; N: 12,74.

Nalezeno: C: 52,93; H: 4,88; N: 12,55.

^XH NMR (DMSO-dg): δ 1,29 (s, 3H), 1,46-1,48 (d, 3H), 1,721,88 (m, 4H) , 2,94 (m, 1H) , 3,06-3,07 (m, 1H) , 3,19-3,20 • β

-1055• φ φφφφ »· «4 Φ Φ

ΦΦΦ Φ • · Φ · · » « Μ « • Φ Φ « ΦΦΦ » Φ φ • ♦ ΦΦΦΦ Φ * * » • · · φφ φφ «. φ φφ (m, ΙΗ) , 3,40-3,41 (d, 2Η) , 3,67-3,69 (m, ΙΗ) , 4,78 (s, široký, ΙΗ), 6,53 (s, ΙΗ), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,42-7,42 (m, 4H), 7,737,80 (m, 2H) , 8,01 (s, široký, 2H) , 8,36-8,38 (d, 1H) , 10,82-10,85 (d, 2H).

Příklad 3

Methyl l-{2-[4-((2R)-2-{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino]-3-indol-3ylpropanoylamino)imidazolyl]-2-fenylacetyl}pyrrolidin-2karboxylát

NMR data podporují navrženou strukturu.

-1056··

MS: 699,9

Příklad 4

Methyl-1-(2-{4-[(2R)-2-(2-amino-2-methylpropanoylamino)-3indol-3-ylpropanoylamino]imidazolyl}-2fenylacetyl)pyrrolidin-2-karboxylát, dihydrochlorid

NMR data podporují navrženou strukturu. MS: 599

-1057-

Příklad 5

N- ((IR)-2-(2-naftyl)-1-{N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2pyrrolidinylethyl) imidazol-4-yl]karbamoyl}ethyl) -2- [ (terč.

butoxy) karbonylamino] -2-methylpropanamid

NMR data podporují navrženou strukturu. MS: 652

Příklad 6

N- ((IR)-2-(2-naftyl)-1-(N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]karbamoyl}ethyl)-2-amino-2 methylpropanamid, dihydrochlorid • •44

-1058I» 4

NMR data podporují navrženou strukturu. MS:552

Příklad 7

N- £(IR)-1-(N-{1-£2-(4-methylpiperidyl)-2-oxo-lfenylethyl] imidazol-4-yl]karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl]-2£ (terč. -butoxy) karbonylamino] -2-methylpropanamid

• ·

-1059NMR data podporují navrženou strukturu. MS: 680

Příklad 8

N-[(IR)-1-(N-{1-[2-(4-methylpiperidyl)-2-oxo-lfenylethyl]imidazol-4-yl}karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl]-2amino-2-methylpropanamid, dihydrochlorid

NMR data podporují navrženou strukturu. MS: 581 (M+l⁺)

-1060• ·

Příklad 9

Ν- ((IR)-1-{N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]karbamoyl}-2-fenylethyl)-2[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanamid

NMR data podporují navrženou strukturu. MS: 602

Příklad 10

N- ((IR)-1-{N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]karbamoyl)-2-fenylethyl)-2amino-2-methylpropanamid, dihydrochlorid • ·

-1061-

NMR data podporují navrženou strukturu. MS: 502

Příklad 11

N- [(IR)-1-(N-{1-[2-(4-methylpiperidyl)-2-oxo-lfenylethyl] imidazol-4-yl}karbamoyl)-2-fenylethyl]-2((terč.-butoxy)karbonylamino]-2-methylpropanamid • ·

-1062-

NMR data podporují navrženou strukturu. MS: 630

Příklad 12

N- [(IR)-1-(N-{1-[2-(4-methylpiperidyl)-2-oxo-lfenylethyl] imidazol-4-yl)karbamoyl)-2-fenylethyl]-2-amino2-methylpropanamid, dihydrochlorid • ·

-1063-

NMR data podporují navrženou strukturu. MS: 530

Příklad 13 (2R)-2-{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}-N-[1-(2-oxo-l-fenyl-2pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]-4-fenylbutanamid • ·

-1064-

NMR data podporují navrženou strukturu. MS: 616

Přiklad 14 (2R)-2-(2-amino-2-methylpropanoylamino)-N-[1-(2-oxo-lfenyl-2-pyrrolidinylethyl)imidazol-4-yl]-4-fenylbutanamid, dihydrochlorid • ·

-1065-

NMR data podporují navrženou strukturu. MS: 517 (m+l⁺)

Příklad 15 (2R)-2-{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}-N-{1-[2-(4-methylpiperidinyl)-2-oxol-f enylethyl] imidazol-4-yl)-4-fenylbutanamid • »

NMR data podporují navrženou strukturu.

Příklad 16 (2R)-2-(2-amino-2-methylpropanoylamino)-N-{1-(2-(4methylpiperidinyl)-2-oxo-l-fenylethyl]imidazol-4-yl}-4fenylbutanamid, dihydrochlorid

O

-1067·· 4 4 4 4 »4 ·*

4 4 4 4 4 · · · 4

4 4 · 4 4 4 4 · * * · • ······ · · 4 4 4 4 · 4 • 4 4444 4 4 · 4

444 4 4« 44 i 9 44

NMR data podporují navrženou strukturu. MS: 544

Příklad 17

Methyl 1—(2—[4—((2R)-2-{2-[(terč.-butoxy)karbonylamino]-2methylpropanoylamino}-4-fenylbutanoylamino)imidazolyl]-2fenylacetyl) pyrrolidin-2-karboxylát

NMR data podporují navrženou strukturu.

· · ·

0 • 000

0 0 • « 0

-1068Příklad 18

Methyl 1-(2-{4-[(2R)-2-(2-amino2-methylpropanoylamino)-4-fenylbutanoylamino]imidazolyl}-2fenylacetyl)pyrrolidin-2-karboxylát, dihydrochlorid

NMR data podporují navrženou strukturu. MS: 575 (m+Γ)

-1069«9 r * *» · 4 * · • · · ··· · * · * < » V fc 4 · · · « · * ♦ t ·»·«·· » · ··· » · · « 4 4 4 4· 4··· «44 » ·· »4 4 · » ·

PŘÍKLADY ČÁST 9

Příklad 1

Test s buněčnou kulturou hypofýzy pro sekreci růstového hormonu

Třicet dva samců 250 g krys Sprague-Dawley byly používány pro každý test. Zvířata byla usmrcena dekapitací a zadní hypofýzy byly odstraněny a umístěny do ledově studeného kultivačního média. Hypofýzy byly rozděleny na osm částí a enzymaticky natráveny použitím trypsinu (Sigma Chemical) pro oslabení spojovací tkáně. Buňky hypofýzy byly rozptýleny mechanickým mícháním, shromážděny, a potom očkovány do 24-jamkových destiček (300,000 buněk na jamku). Po uplynutí 4 dní kultivace buňky vytvořily pravidelnou jednoduchou vrstvu. Buňky byly potom promývány médiem a drážděny k sekreci růstového hormonu přidáním GH sekretagogů k médiu. Po uplynutí 15 minut při teplotě 37 °C bylo médium odstraněno a uchováváno ve zmrazeném stavu, dokud nebyla provedena radioimunologická analýza na krysí růstový hormon. Dávky sekretagogů byly přidány čtyřnásobně. Representativní data jsou uvedeny v Tabulce 1 uvedené níže. Sloučeniny popsané v předloženém dokumentu jsou aktivní v testu, tak jak byl popsán. EC₅₀ a hodnoty účinnosti byly vypočteny 4-parametrovou logistickou rovnicí. Tyto hodnoty byly souhrnně uvedeny a representovány pomocí střední hodnoty ± standardní odchylka, pokud to bylo možné.

• · · •··· r · • · 0

-1070Tabulka 1

PŘÍKLADY ČÁST 1	Sekrece růstového hormonu
Příklad č.	EC5o (mM)
6	5,53
8	2,39

• · · ·

JUDr. Otakar Švorčík advokát

Hálkova 2, 120 00 Praha 2

Claims (30)

1. Sloučenina obecného vzorce I

J ve kterém:

A představuje Ci-C6-alkyl, aryl, Οχ-06-alkylaryl,

Ci-C₆-alkyl (O) Cx-C₆-alkylaryl,

Ci-C6^-alkyl (S) Ci~C6-alkylaryl, indolyl, indolinyl, thienyl, (Ci~C6-alkyl)thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, naftanyl, cyklohexyl, (Cx-Cg-alkyl)indolyl, (Ci-C6-alkyl) benzothienyl, (Ci-Cg-alkyl) naftanyl, (Ci-C6~alkyl) benzofuranyl a (Οχ-06-alkyl) cyklohexyl;

• · • · • · · · ii

B představuje NH₂, NHRi, Ci-Cg-alkylNFL, Ci-C₆-alkylNHRi, Ci-C6-alkylarylNH2, Ci-C₆-alkylarylNHRi, Ci-C₆-alkylcyklohexylNH₂, Ci-C₆-alkylcyklohexylNHRi, Ri-piperidin-3-yl (Ci-Cg-alkyl) , R_x-piperidin2-yl (Ci-C6~alkyl) , Ri-piperidin-4-yl· (Ci-Cg-alkyl) , Ri-chinolin-2-yl (Ci-C₆-alkyl), Ri- (2,4-dihydrochinolin2-yl (Ci-C₆~alkyl) , Rx-isochinolin-2-yl (Ci~C₆-alkyl) a Ri-(2,4-dihydroisochinolin-2-yl(Ci-C₆-alkyl);

Ri představuje atom vodíku, Ci-C₆-alkyl,

Ci-Cg-alkyl (OH) nebo Ci-C₆-alkylidenyl (OH) R₂;

R₂ představuje Ci-C₆-alkyl, Ci-C₆-alkenyl,

Ci-Cg-alkyl (O)Ci-C₆-alkyl, C (O) O-Ci-C₆-alkyl, aryl nebo Ci-C₆-alkýlaryl;

X představuje Ci-C6-alkylidenyl, O, S, NH nebo N(Ci-C₆-alkyl) ;

V je zvolen ze souboru zahrnujícího » « • · iii ζι iv

W představuje S, O, NH nebo CH₂;

Y představuje N nebo CH;

Z představuje N nebo CH;

Y' představuje N nebo CH;

Z' představuje N nebo CH;

R4 a R5 představují nezávisle na sobě atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, aryl, Ci-C₆-alkylaryl, C(O)O(C₁-C₆-alkyl) , C (O) N (Cx-Cg-alkyl) ₂ nebo Ci-C₆-alkylCOR₇;

R₇ představuje atom vodíku, Ci-C₆-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homoprolin nebo prolin;

D představuje atom vodíku, Οχ-Cg-alkyl,

Οχ-Cg-alkyl (O) (CO) Cx-Cg-alkyl,

Ci-C₆-alkyl (O) (CO) N (Ci-Cg-alkyl) ₂, Ci-Cg-alkylaryl, C(O)Rg,

Cx-Cg-alkyl (O)R₆, Cx-Cg-alkyl (OH) , Ci-C₆-alkylC (O) Rg,

Ci-C₆-alkylR₆, aryl, (Cx-Cg-alkyl) NHSO2 (Cx-Cg-alkyl) , (Cx-Cg-alkyl) NHSO2 (aryl) ;

R₆ představuje H, Ci-C₆-alkyl, aryl, naftyl, Ci-C₆-alkylaryl, acetyl, NH₂, NH (Ci-C₆-alkyl),

NH (Ci-Cg-alkyl) O (Ci-C₆-alkyl) ,

NH (Ci-C₆-alkyl) S (Cj-Cg-alkyl) , NH (Cx-Cg-alkylidenyl) OCH₃,

NH (Ci-Cg-alkyl) aryl, NH (C₃-C₆-cykloalkyl) ,

NH (Ci-Cg-alkyl) C (O) (Ci-C₆-alkyl) ,

NH (Ci-Cg-alkyl) NH (Ci-C₆-alkyl) ,

NH (Cj-Cg-alkyl) NH (Ci-Cg-alkylaryl), NHSO2 (Ci-Cg-alkylaryl) , NH (Ci-Cg-alkyl) C (O) O (Ci-C₆-alkyl) ,

NH (naftyl) , N (Ci-C₆-alkyl) ₂, N (Ci-C₆-alkyl) (aryl),

N(Ci-C₆-alkyl) (Ci-C₆-alkylaryl), O(Ci-C₆-alkyl) , O(aryl),

O(Ci-C₆-alkylaryl), piperidinyl, piperidinylC (O) NH (Ci~C₆-alkyl) , piperidinyl-C (O) NH (Ci-C₆~alkylaryl) , piperidinyl-C (O) N (Ci-Cg-alkyl) ₂, piperidinylC(O) N (Ci-C₆-alkyl) (aryl), pyrrolidinyl, pyrrolidinyl C (O)NH(aryl)-, pyrrolidinyl C(O)NH(Ci~C₆-alkyl)-, pyrrolidinyl C(O)NH(Ci-C₆-alkyl) ₂~, pyrrolidinyl C (O) NH (Ci-C6~alkylaryl) -, pyrrolidinyl C(O)NH(Ci-C₆-alkyl)aryl-, pyrrolinyl, morfolino, hexamethylenimino, heptamethylenimino, chinolinyl,

2.4- dihydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl,

2.4- dihydroisochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl, indolinyl, aminokyselinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího prolin, homoprolin, glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, tyrosin, tryptofan, fenylalanin, serin, threonin, asparagin, kyselinu glutamovou, kyselinu aspartovou, lysin, arginin, glutamin, histidin, cystein a methionin nebo heterocyklus obsahující atom dusíku zvolený ze souboru, zahrnujícího vi nch₃

Μ

Μ

Nq-C alkyl NC-C alkylaryl

N ,Ν /\ / ^-aryl

CN ^ary! C (O) C₁-C₆alkyl aryl alkylaryl Oaryl aryl aryl

E představuje atom vodíku, Ci-C₆-alkyl,

C (0) Ci-C₆-alkyl, aryl, (aryl) C (0) NR₆, (aryl) (Ci-Cg-alkyl) C (0) Ré, Ci-Cg-alkylaryl, C(O)aryl, Ci-Cé-alkylC(O)aryl, naftyl, Ci~C₆-alkylnaftyl, C(O)naftyl, Ci-C₆-alkylC(O)naftyl, heteroaryl, Ci~C₆-alkylheteroaryl,

C(O)heteroaryl, Cý-Cg-alkylC(O)heteroaryl, indanyl, Ci-Cg-alkylindanyl, C(O)indanyl, Ci-Cg-alkylC(O)indanyl, cykloalkyl;

nebo D a E společně vytvářejí indanyl, fluorenyl nebo cykloalkyl;

G představuje atom vodíku, Ci-C₆-alkyl, aryl, Ci-C₆-alkylaryl a Ci-C₆-alkenyl;

J představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, aryl a Ci-C₆-alkylaryl;

L představuje atom vodíku, Ci-C₆-alkyl,

C (0) OCi-Cg-alkyl, aryl, Ci-C₆-alkylaryl,

C (0) OCi-Cg-alkylaryl, Ci-C₆-alkenyl, -F a -CN, Ci-C₆-alkylOH, Ci-Cg-alkyl-O-Ci-Cg-alkyl, Ci-C₆-alkyl-C (O) R₆;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

2. Sloučenina podle nároku 1, ve které A je zvoleno ze souboru zahrnujícího • · viii • · • · nebo

3. Sloučenina podle nároku 1, ve představuj e které B

CH-

CHNH,

4. Sloučenina podle nároku 1, ve představuje NH.

které X

5. Sloučenina podle nároku 1, ve které V ze souboru zahrnujícího je zvolen ix

O o

N N N nebo

6. Sloučenina podle nároku 1, ve které D představuje -C(0)R6 a Rg představuje 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl,

4-methyl-1-piperidinyl, // nebo

7. Sloučenina podle nároku 1, ve které E představuje • · · « • * ► β · · ·

OMe

OMe

8. Sloučenina podle nároku 1, ve které G představuje H.

9. Sloučenina podle nároku 1, ve které J představuje H.

10. Sloučenina podle nároku 1, ve které L představuje H nebo CH3.

11. Sloučenina obecného vzorce IA:

xi

ΙΑ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát

12. Sloučenina obecného vzorce IB:

IB • φ * # • · xii • v • « * · ♦ <

• » · · • · · nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

13.

Sloučenina obecného vzorce Ia':

NHBoc ve kterém E je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, Ci-C₆-alkyl, C (0) Ci-C₆-alkyl, aryl, (aryl) C (0) NR₆, (aryl) (Ci-Ce-alkyl) C (O) R6, Cj-Cg-alkylaryl, C(0)aryl, Ci-C₆-alkylC(0)aryl, naftyl, Ci-C₆-alkylnaftyl, C(0)naftyl, Ci-C₆-alkylC(O)naftyl, heteroaryl, Ci-C₆-alkylheteroaryl,

C(O)heteroaryl, Ci-C₆-alkylC(O)heteroaryl, indanyl, Ci-Cg-alkylindanyl, C(0)indanyl, Ci-C₆-alkylC (O) indanyl, cykloalkyl ;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

xiii

14. Sloučenina obecného vzorce ZZ zz ve kterém E je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, Ci-C₆-alkyl, C (0) Ci-C₆-alkyl, aryl, cq-Ce-alkylaryl, C(0)aryl, Ci-C₆-alkylC(0)aryl, naftyl, Ci-C₆-alkylnaftyl, C(0)naftyl, Ci~C₆-alkylC(0)naftyl, heteroaryl, Ci-C₆-alkylheteroaryl, C(0)heteroaryl,

Ci-C₆-alkylC(0)heteroaryl, indanyl, Ci-C6~alkylindanyl,

C(0)indanyl, Ci-C₆-alkylC(0)indanyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

xiv

15. Sloučenina obecného vzorce ZZZ zzz ve kterém E je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku,

Ci-C₆-alkyl, C (0) Ci-C₆-alkyl, aryl, Ci-C₆-alkylaryl,

C(0)aryl, Ci-C₆-alkylC(0)aryl, naftyl, Ci-C₆-alkylnaftyl, C(0)naftyl, Ci-Cg-alkylC(0)naftyl, heteroaryl, Ci-C6~alkylheteroaryl, C(O)heteroaryl,

Ci-Cg-alkylC(0)heteroaryl, indanyl, Ci-Cg-alkylindanyl,

C(0)indanyl, Ci-C₆-alkylC(0)indanyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

16. Způsob zvýšení úrovně endogenního růstového hormonu u člověka nebo zvířete, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému člověku nebo zvířeti účinného množství sloučeniny obecného vzorce I

XV

J

I ε

ve kterém:

A představuje Ci-C₆-alkyl, aryl, Ci-C₆-alkylaryl,

Ci-Cg-alkyl (O) Ci-C₆-alkylaryl,

Ci-C₆-alkyl (S) Cx-Cg-alkylaryl, indolyl, indolinyl, thienyl, (Ci-C₆-alkyl)thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, naftanyl, cyklohexyl, (Ci-C₆-alkyl)indolyl, (Ci-C₆-alkyl) benzothienyl, (Ci-C₆-alkyl) naftanyl, (Ci-Cg-alkyl) benzofuranyl a (Ci-Cg-alkyl) cyklohexyl;

B představuje NH₂, NHR_X, Ci-C₆-alkylNH₂, Ci-C₆-alkylNHRi, Ci-C₆-alkylarylNH₂, Ci-Cg-alkylarylNHRi, Ci~C6-alkylcyklohexylNH₂, Ci-Cg-alkylcyklohexylNHRi, Ri-piperidin-3-yl (Ci-Cg-alkyl) , Rx-piperidin2-yl (Ci-C₆-alkyl) , Ri-piperidin-4-yl (Cý-Cg-alkyl) , Ri-chinolin-2-yl (Ci-C₆-alkyl) , R_x- (2,4-dihydrochinolin• « xvi

2-yl (Ci-C₆-alkyl) , Ri-isochinolin-2-yl (Ci-C₆-alkyl) a Ri~(2,4-dihydroisochinolin-2-yl(Ci-C₆-alkyl);

Ri představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl,

Ci-Cg-alkyl (OH) nebo Ci-C₆-alkylidenyl (OH) R₂;

R₂ představuje Cg-Cg-alkyl, Ci-C₆-alkenyl,

Ci-Cg-alkyl (O) Ci-C₆-alkyl, C (O) O-Ci-C₆-alkyl, aryl nebo Ci-C6~alkylaryl;

X představuje Ci-Cg-alkylidenyl, O, S, NH nebo

N(Ci-C₆-alkyl) ;

V je zvolen ze souboru zahrnujícího xvii

ΖΞ

N

W představuje S, O, NH nebo CH₂;

Y představuje N nebo CH;

Z představuje N nebo CH;

Y' představuje N nebo CH;

Z' představuje N nebo CH;

R₄ a R₅ představují nezávisle na sobě atom vodíku, Ci-C₆-alkyl, aryl, Ci-C₆-alkylaryl,

C(O)O(Ci-C₆-alkyl) , C (O) N (Ci-Ce-alkyl) ₂ nebo

Ci-C₆-alkylCOR₇;

R₇ představuje atom vodíku, Ci-C₆-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homoprolin nebo prolin;

D představuje atom vodíku, Ci~C₆-alkyl,

Ci-Ce-alkyl (O) (CO) Ci-C₆-alkyl,

Ci-Ce-alkyl (0) (CO) N (Ci-Ce-alkyl) ₂, Ci-C₆-alkylaryl, C(O)R₆, Ci-Ce-alkyl (0) R₆, Ci-C₆-alkyl (OH) , Ci-C₆-alkylC (0) R₆, Ci-C₆-alkylR6, aryl, (Ci-C₆-alkyl) NHS02 (Ci~C₆-alkyl) , (Ci-C₆-alkyl) NHS02 (aryl) ;

xix

R₆ představuje H, Ci-C₆-alkyl, aryl, naftyl, Ci-C₆-alkylaryl, acetyl, NH₂, NH (Ci-Cg-alkyl) ,

NH (Ci-C₆-alkyl) O (Ci-Cg-alkyl),

NH (Ci-Cg-alkyl) S (Cx-Cg-alkyl) , NH (Ci-C₆-alkylidenyl) OCH₃,

NH (Ci-C6~alkyl) aryl, NH (C₃-C₆-cykloalkyl) ,

NH(Ci-C₆-alkyl)C(O) (Ci-C₆-alkyl) ,

NH (Ci-C₆-alkyl) NH (Ci-C₆-alkyl) ,

NH (Ci-C₆-alkyl) NH (Ci-C₆-alkylaryl), NHSO2 (Ci-C₆-alkylaryl) , NH (Ci-Ce-alkyl) C (O) O (Ci-C₆-alkyl) ,

NH (naftyl) ,N(Ci-C₆-alkyl) 2, N (Cx-Cg-alkyl) (aryl),

N (Ci-C₆-alkyl) (Ci-C₆-alkylaryl) , O (Ci-C₆-alkyl) , O(aryl),

O(Ci-C6-alkylaryl), piperidinyl, piperidinylC (O) NH (Ci-C₆-alkyl) , piperidinyl-C(O)NH(Cj-Cg-alkylaryl) , piperidinyl-C (O) N (Ci-C₆-alkyl) ₂, piperidinylC (O) N (Ci-C6~alkyl) (aryl), pyrrolidinyl, pyrrolidinyl C (O)NH(aryl)pyrrolidinyl C(O)NH(Cý-Cg-alkyl)-, pyrrolidinyl C (O) NH (Ci-C₆-alkyl) ₂~, pyrrolidinyl C (O) NH (Ci-C₆-alkylaryl) -, pyrrolidinyl C(O)NH(Ci-C₆-alkyl)aryl-, pyrrolinyl, morfolino, hexamethylenimino, heptamethylenimino, chinolinyl,

2.4- dihydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl,

2.4- dihydroisochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl, indolinyl, aminokyselinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího prolin, homoprolin, glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, tyrosin, tryptofan, fenylalanin, serin, threonin, asparagin, kyselinu glutamovou, kyselinu aspartovou, lysin, arginin, glutamin, histidin, cystein a methionin nebo heterocyklus obsahující atom dusíku zvolený ze souboru, zahrnujícího

XX

SZ

Ν aryl ,Ν.

Óaryl aryl aryl CN alkylaryl • · • · · · xxi

E představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, C (0) Ci-C₆-alkyl, aryl, (aryl) C (0) NR₆, (aryl) (Ci-C₆-alkyl)C (0) R₆, Ci-C₆-alkylaryl, C(O)aryl, Ci-C₆-alkylC (0) aryl, naftyl, Ci-C₆-alkylnaftyl, C(0) naftyl, Ci-C₆-alkylC(0)naftyl, heteroaryl, Ci-Cg-alkylheteroaryl, C(0)heteroaryl, Ci-C₆-alkylC(0)heteroaryl, indanyl,

Ci-C₆-alkylindanyl, C(0)indanyl, Ci-C₆-alkylC(0)indanyl, cykloalkyl;

nebo D a E společně vytvářejí indanyl, fluorenyl nebo cykloalkyl;

G představuje atom vodíku, Ci-C₆-alkyl, aryl, Ci-C₆-alkylaryl a Ci-C₆-alkenyl;

J představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, aryl a Ci-C₆-alkylaryl;

L představuje atom vodíku, Ci-C₆-alkyl, C (0) OCi-C₆-alkyl, aryl, Ci-C₆-alkylaryl,

C (O) OCi-C₆-alkylaryl, Ci-C₆-alkenyl, -F a -CN, Ci~C₆-alkylOH, Ci-C6~alkyl-O-Ci-C₆-alkyl, Ci~C₆-alkyl-C (0) Rg;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů.

17. Způsob zvýšení úrovně endogenního růstového hormonu u člověka nebo u zvířete, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání takovému člověku nebo zvířeti účinného množství sloučeniny obecného vzorce Id χχϋ φ φ • *

Id nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

18. Způsob zvýšení úrovně endogenního růstového hormonu u člověka nebo u zvířete, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání takovému člověku nebo zvířeti účinného množství sloučeniny obecného vzorce IA

ΙΑ nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

19. Způsob zvýšení úrovně endogenního růstového hormonu u člověka nebo u zvířete, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání takovému člověku nebo zvířeti účinného množství sloučeniny obecného vzorce IB • · xxiv

IB nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

20. Způsob léčení nebo prevence fyziologických stavů, které mohou být modulovány zvýšením hladiny endogenního růstového hormonu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání živočichu, který má jeho potřebu, účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

21. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly nebo excipienty.

22. Farmaceutický přípravek podle nároku 18, vyznačující se tím, že dále obsahuje činidlo proti kostní resorpci.

• · · · r ·

XXV

23. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

I ve kterém:

A představuje Ci-Cg-alkyl, aryl, Cx-Cg-alkylaryl,

Ci~C₆-alkyl (0) Ci~C₆-alkylaryl,

Cj-Cg-alkyl (S)Ci-C₆-alkylaryl, indolyl, indolinyl, thienyl, (Ci-C6~alkyl)thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, naftanyl, cyklohexyl, (Ci-C₆-alkyl)indolyl, (Ci-Cg-alkyl) benzothienyl, (Ci-Cg-alkyl) naftanyl, (Ci-C₆-alkyl) benzofuranyl a (Ci-Cg-alkyl) cyklohexyl;

B představuje NH₂, NHRi, Ci-C6~alkylNH₂, Ci-Ce-alkylNHRi, Ci-C6~alkylarylNH2, Ci-Ce-alkylarylNHRx, Ci-C6-alkylcyklohexylNH2, Ci-C₆-alkylcyklohexylNHRi, Ri-piperidin-3-yl (Ci-Cg-alkyl) , Ri-piperidin2-yl (Ci-C₆-alkyl) , Ri-piperidin-4-yl (Ci-C₆-alkyl) , Ri-chinolin-2-yl (Ci~C₆-alkyl), Ri-(2,4-dihydrochinolin« «

- xxvi

2-yl (Ci-C₆-alkyl) , Rx-isochinolin-2-yl (Ci-C₆-alkyl) a Ri~(2,4-dihydroisochinolin-2-yl(Ci-Cg-alkyl);

Rj představuje atom vodíku, Ci-C₆-alkyl,

Ci-Cg-alkyl (OH) nebo Ci-C₆-alkylidenyl (OH) R₂;

R₂ představuje Ci~C₆-alkyl, Ci-C₆-alkenyl,

Ci-C6~alkyl (O) Ci-C₆-alkyl, C (0) O-Ci-C₆-alkyl, aryl nebo Ci-C₆-alkýlaryl;

X představuje Ci-C₆-alkylidenyl, 0, S, NH nebo

N (Ci-C6-alkyl) ;

V je zvolen ze souboru zahrnujícího :z:r « · • · xxviii • ·

W představuje S, O, NH nebo CH₂;

Y představuje N nebo CH;

Z představuje N nebo CH;

Y' představuje N nebo CH;

Z' představuje N nebo CH;

R₄ a R5 představují nezávisle na sobě atom vodíku, Ci-C₆-alkyl, aryl, Ci-C₆-alkylaryl,

C(O)O(Ci-C₆-alkyl) , C (O) N (Cx-Cg-alkyl) ₂ nebo

Ci-C₆-alkylCOR₇ ;

R₇ představuje atom vodíku, Ci-C₆-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homoprolin nebo prolin;

D představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl,

Ci-Cg-alkyl (O) (CO) Ci-C₆-alkyl,

Ci-C₆-alkyl (0) (CO) N (Ci-C₆-alkyl) ₂, Ci-C₆-alkylaryl, C(O)R₆, Ci-Cg-alkyl (0)R₆, Ci~C₆-alkyl (OH) , Ci-C₆-alkylC (0) R₆, Ci-Cg-alkylRg, aryl, (Ci-C₆-alkyl) NHS02 (Cj-Cg-alkyl) , (Ci-Cg-alkyl)NHS02 (aryl) ;

• · • · xxix • · ·

R₆ představuje H, Ci-C6~alkyl, aryl, naftyl, Ci-C6-alkylaryl, acetyl, NH₂, NH (Ci-C₆-alkyl) ,

NH (Ci-C₆-alkyl) O (Ci-Ce-alkyl) ,

NH (Ci-Ce-alkyl) S (Ci-C₆-alkyl) , NH (Ci-C₆-alkylidenyl) OCH₃,

NH (Ci-C₆-alkyl) aryl, NH (C₃-C₆-cykloalkyl) ,

NH(Ci-C₆-alkyl)C(O) (Ci-C₆-alkyl) ,

NH (Ci-C₆-alkyl) NH (Ci-C_e-alkyl) ,

NH (Ci-Ce-alkyl) NH (Ci-C₆-alkylaryl) , NHSO2 (Ci-C₆-alkylaryl) , NH (Ci-Ce-alkyl) C (O) O (Ci-C₆-alkyl) ,

NH (naftyl) ,N(Ci-C₆-alkyl) 2, N (Ci-C₆-alkyl) (aryl),

N (Ci-C₆-alkyl) (Ci-C₆-alkylaryl) , O (Ci-C₆-alkyl) , O (aryl),

O(Ci-C6-alkylaryl), piperidinyl, piperidinylC (O) NH (Ci-Ce-alkyl) , piperidinyl-C (O) NH (Ci-C₆-alkylaryl) , piperidinyl-C (O) N (Ci-C₆-alkyl)₂, piperidinylC (O) N (Ci-C₆-alkyl) (aryl), pyrrolidinyl, pyrrolidinyl C(O)NH(aryl)-, pyrrolidinyl C (O) NH (Ci-C6-alkyl)-, pyrrolidinyl C (O) NH (Ci-C₆-alkyl) ₂~, pyrrolidinyl C (O) NH (Ci-C6~alkylaryl) -, pyrrolidinyl C (O) NH (Ci-C6-alkyl) aryl-, pyrrolinyl, morfolino, hexamethylenimino, heptamethylenimino, chinolinyl,

2.4- dihydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl,

2.4- dihydroisochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl, indolinyl, aminokyselinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího prolin, homoprolin, glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, tyrosin, tryptofan, fenylalanin, serin, threonin, asparagin, kyselinu glutamovou, kyselinu aspartovou, lysin, arginin, glutamin, histidin, cystein a methionin nebo heterocyklus obsahující atom dusíku zvolený ze souboru, zahrnujícího

XXX rez aryl ,N.

aryl alkylaryl

Oaryl aryl CN .

xxxi

E představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl,

C (0) Ci-C₆~alkyl, aryl, (aryl) C (0) NR₆, (aryl) (Ci-C₆-alkyl) C (0) R₆, Ci-Cg-alkylaryl, C(O)aryl, Ci-C₆-alkylC(0)aryl, naftyl, Ci-C₆-alkylnaftyl, C(0)naftyl, Ci-Cg-alkylC(0)naftyl, heteroaryl, Ci-Cg-alkylheteroaryl,

C(0)heteroaryl, Ci-C₆-alkylC(0)heteroaryl, indanyl, Cx-Cg-alkylindanyl, C(0)indanyl, Ci-Cg-alkylC(0)indanyl, cykloalkyl;

nebo D a E společně vytvářejí indanyl, fluorenyl nebo cykloalkyl;

G představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, aryl, Ci-Cg-alkylaryl a Ci-Cg-alkenyl;

J představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, aryl a Ci-C₆-alkylaryl;

L představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl,

C (0) OCi-Cg-alkyl, aryl, Ci-C₆-alkylaryl,

C (0) OCi-C₆-alkylaryl, Ci-C₆-alkenyl, -F a -CN, Ci-C₆-alkylOH, Cx-Cg-alkyl-O-Ci-Cg-alkyl, Ci~C₆-alkyl-C (0) R₆;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující krok:

(a) kopulace sloučeniny obecného vzorce II xxxii • · ve kterém E má výše uvedený význam a R₂RiN představuje R₆ jak bylo definováno výše;

se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti aktivačního činidla.

III • · xxxiii

24. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

J

E ve kterém:

A představuje C_x-C₆-alkyl, aryl, Ci-C₆-alkylaryl,

Ci-C₆~alkyl (0) Ci-C₆-alkylaryl,

Ci-Cg-alkyl (S) Ci-Cg-alkylaryl, indolyl, indolinyl, thienyl, (C_x-C6-alkyl)thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, naftanyl, cyklohexyl, (Ci-C₆-alkyl)indolyl, (Ci-Cg-alkyl) benzothienyl, (Ci-C₆-alkyl) naftanyl, (Ci-Cg-alkyl) benzofuranyl a (Ci-Cg-alkyl) cyklohexyl;

B představuje NH₂, NHR_X, Ci-C6-alkylNH₂, Ci-C₆-alkylNHRi, Ci-C6-alkylarylNH₂, Ci-Cg-alkylarylNHRi, Ci-C6~alkylcyklohexylNH₂, Ci-Cg-alkylcyklohexylNHRi, Ri-piperidin-3-yl (Ci-C₆-alkyl) , R_x-piperidin2-yl (Ci-Cg-alkyl) , Ri-piperidin-4-yl (Ci-Cg-alkyl), Ri-chinolin-2-yl (Ci-Cg-alkyl) , R_x- (2,4-dihydrochinolin• *

- xxxiv

2-yl (Ci-C₆-alkyl), Ri-isochinolin-2-yl (Ci~C6-alkyl) a R_x- (2,4-dihydroisochinolin-2-yl (Ci-C6~alkyl) ;

Ri představuje atom vodíku, Ci-C₆-alkyl,

Ci-C6~alkyl (OH) nebo Ci-C₆-alkylidenyl (OH) R₂;

R₂ představuje Ci-C₆-alkyl, Ci-C₆-alkenyl,

Ci-C6-alkyl (0) Ci-C₆-alkyl, C (0) O-Ci-C₆-alkyl, aryl nebo Ci-C₆-alkylaryl;

X představuje Ci-C₆-alkylidenyl, 0, S, NH nebo

NÍCi-Cg-alkyl) ;

V je zvolen ze souboru zahrnujícího

- XXXV • « » · r< · · · · • · · · · » * «·· ► ···» · «· ·

4 ««···« ·« ·»· β · ·

W představuje S, O, NH nebo CH₂; Y představuje N nebo CH;

Z představuje N nebo CH;

Y' představuje N nebo CH; Z' představuje N nebo CH; R₄ a R₅ představují nezávisle na sobě atom vodíku, Ci-C₆-alkyl, aryl, Ci-C₆- -alkyl aryl, C(O)O(Ci-C₆-alkyl) , C(O)N(Ci-C₆-alkyl)₂ nebo

Ci-C₆-alkylCOR₇;

R₇ představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homoprolin nebo prolin;

D představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl,

Ci-C₆-alkyl (0) (CO) Ci-C₆-alkyl,

Ci-C₆-alkyl(O) (CO)N(Ci-C₆-alkyl)₂< Ci-C₆-alkylaryl, C(O)R₆, Ci-C₆-alkyl(O)R₆, Ci-Cg-alkyl (OH) , Ci-C₆-alkylC (0) R₆, Ci-Cg-alkylRg, aryl, (Cx-Cg-alkyl) NHS02 (Ci-C₆-alkyl) , (Ci-C₆-alkyl) NHS02 (aryl) ;

r 0

- xxxvii

R₆ představuje H, Ci-C₆-alkyl, aryl, naftyl, Ci-C₆-alkylaryl, acetyl, NH₂, NH (Ci-C₆-alkyl) , NH(Ci-C₆-alkyl)O(Ci-C₆-alkyl),

NH (Ci-Cg-alkyl) S (Ci-Cg-alkyl) , NH (Ci-Cg-alkylidenyl) OCH₃,

NH (Ci-C6~alkyl) aryl, NH (C₃-C₆-cykloalkyl) ,

NH(Ci-C₆-alkyl)C(O) (Ci-C₆-alkyl) ,

NH (Ci-C₆-alkyl) NH (Ci-Cg-alkyl) ,

NH (Ci-C6~alkyl) NH (Ci-Cg-alkylaryl) , NHS02 (Ci-C₆-alkylaryl) , NH (Ci-Ce-alkyl) C (O) O (Ci-C₆-alkyl) ,

NH (naftyl) ,N (Ci-C6~alkyl) 2< N (Ci-C₆-alkyl) (aryl),

N (Ci-Cg-alkyl) (Ci-C₆-alkylaryl) , O (Ci-Cg-alkyl) , O(aryl),

O(Ci-C₆-alkylaryl), piperidinyl, piperidinylC (O) NH (Ci-C₆-alkyl) , piperidinyl-C (O) NH (Ci-Cg-alkylaryl) , piperidinyl-C (O) N (Ci-Cg-alkyl) 2, piperidinylC(O)N(Ci~C₆-alkyl)(aryl), pyrrolidinyl, pyrrolidinyl C(O)NH(aryl)-, pyrrolidinyl C(O)NH(Ci~C₆-alkyl)-, pyrrolidinyl C (O) NH (Ci-C₆-alkyl) ₂~, pyrrolidinyl C(O)NH(Ci-C₆-alkylaryl)-, pyrrolidinyl C(O)NH(Ci-Cg-alkyl)aryl-, pyrrolinyl, morfolino, hexamethylenimino, heptamethylenimino, chinolinyl,

2.4- dihydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl,

2.4- dihydroisochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl, indolinyl, aminokyselinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího prolin, homoprolin, glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, tyrosin, tryptofan, fenylalanin, serin, threonin, asparagin, kyselinu glutamovou, kyselinu aspartovou, lysin, arginin, glutamin, histidin, cystein a methionin nebo heterocyklus obsahující atom dusíku zvolený ze souboru, zahrnujícího * r

- xxxviii

IZ ,N>

,N, aryl alkylaryl

Oaryl • tf · • » » · « • · w · · • ♦ * * fe i fe ♦ aryl CN .

• · · · • · · • · · · ·

- xxxix

E představuje atom vodíku, Ci-C6~alkyl,

C (0) Ci-C6~alkyl, aryl, (aryl) C (0) NR₆, (aryl) (Ci-C6-alkyl) C (0) R₆, Ci~C₆-alkylaryl, C(0)aryl, Ci-C₆-alkylC(0)aryl, naftyl, Ci-C₆-alkylnaftyl, C(0)naftyl, Ci-C₆-alkylC(0)naftyl, heteroaryl, Ci~C6-alkylheteroaryl,

C(0)heteroaryl, Ci-C6~alkylC(0)heteroaryl, indanyl, Ci-C6~alkylindanyl, C(0)indanyl, Ci~C₆-alkylC(0)indanyl, cykloalkyl;

nebo D a E společně vytvářejí indanyl, fluorenyl nebo cykloalkyl;

G představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, aryl, Cx-Cg-alkylaryl a Ci-C₆-alkenyl;

J představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, aryl a Ci-C6-alkylaryl;

L představuje atom vodíku, Cý-Ce-alkyl,

C (0) OCi-C₆-alkyl, aryl, Ci-Cg-alkylaryl,

C (0) 0Ci-C6-alkylaryl, Ci-C6-alkenyl, -F a -CN, Ci-Cg-alkylOH, Ci-C₆-alkyl-O-Ci-C₆-alkyl, Cj-Cg-alkyl-C (0) R₆;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

(a) deprotekce sloučeniny obecného vzorce Ia' • · • · • · xl

NHBoc ve kterém E má výše uvedený význam;

(b) acylace se sloučeninou obecného vzorce VI, ve sloučenina obecného vzorce VI je R₂RiN a R₂RiN je bylo definováno výše;

(c) deprotekce druhým deprotekčním činidlem.

kterém Re jak

25. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I xli ve kterém:

A představuje Ci-C₆-alkyl, aryl, Ci-C₆-alkylaryl,

Ci-C6~alkyl (O) Ci-C₆-alkylaryl,

Ci-C₆-alkyl(S) Ci-C₆-alkylaryl, indolyl, indolinyl, thienyl, (Ci-Cg-alkyl)thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, naftanyl, cyklohexyl, (Ci-Cg-alkyl)indolyl, (Ci-C₆-alkyl) benzothienyl, (Ci-C₆-alkyl) naftanyl, (Ci-C₆-alkyl) benzofuranyl a (Ci-Cg-alkyl) cyklohexyl;

B představuje NH₂, NHRi, Ci-C6-alkylNH₂, Ci-Cg-alkylNHRi, Ci-C6~alkylarylNH₂, Ci-C₆-alkylarylNHRi, Ci-C6~alkylcyklohexylNH₂, Ci-C6-alkylcyklohexylNHRi, Ri-piperidin-3-yl (Ci-Cg-alkyl) , Ri-piperidin2-yl (Ci~C₆-alkyl) , Ri-piperidin-4-yl (Ci~C₆-alkyl) , Ri-chinolin-2-yl (Ci-C₆-alkyl), Ri- (2,4-dihydrochinolin2-yl (Ci-Cg-alkyl) , Ri-isochinolin-2-yl (Ci-Cg-alkyl) a Ri~(2,4-dihydroisochinolin-2-yl(Ci-C₆-alkyl);

• · xlii

R_x představuje atom vodíku, Ci-C₆-alkyl,

Ci-C₆-alkyl (OH) nebo Ci-Cg-alkylidenyl (OH) R₂;

R₂ představuje Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkenyl,

Ci-C₆-alkyl (O) Ci-C₆-alkyl, C (O) O-Ci-C₆-alkyl, aryl nebo Ci-C6~alkylaryl;

X představuje Ci~C6-alkylidenyl, 0, S, NH nebo

N (Ci-C₆-alkyl) ;

V je zvolen ze souboru zahrnujícího

- xliii

ΖΞ

Ν

NH • · xliv

W představuje S, O, NH nebo CH₂;

Y představuje N nebo CH;

Z představuje N nebo CH;

Y' představuje N nebo CH;

Z' představuje N nebo CH;

R₄ a R5 představují nezávisle na sobě atom vodíku, Cj-Cg-alkyl, aryl, Ci-Cg-alkylaryl,

C(O)O(Ci-C₆-alkyl) , C (0) N (Ci-Cg-alkyl) ₂ nebo

Ci-C₆-alkylCOR₇;

R₇ představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homoprolin nebo prolin;

D představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl,

Ci-Cg-alkyl(O) (CO) Ci-C₆-alkyl,

Ci-C6~alkyl (0) (CO) N (Ci-C₆-alkyl) ₂, Ci-Cg-alkylaryl, C(O)R₆, Ci-Cg-alkyl(O)Rg, Ci~C₆-alkyl(OH), Ci-C₆-alkylC (0) Rg, Ci-Cg-alkylRg, aryl, (Ci-Cg-alkyl)NHS02 (Ci-C₆-alkyl) , (Ci-C₆-alkyl)NHS02 (aryl) ;

xlv

R₆ představuje H, Ci-C₆-alkyl, aryl, naftyl, Ci-C₆-alkylaryl, acetyl, NH₂, NH (Cx-Cg-alkyl) , NH(Ci-Cg-alkyl)O(Ci-C₆-alkyl),

NH (Ci-Cg-alkyl) S (Cx-Cg-alkyl), NH (Cx-C₆-alkylidenyl) OCH₃,

NH (Ci-Cg-alkyl) aryl, NH (C₃-C₆-cykloalkyl) ,

NH (Cx-Cg-alkyl) C (O) (Cx-Cg-alkyl) ,

NH (Cx-Cg-alkyl) NH (Cx-Cg-alkyl) ,

NH (Cx-Cg-alkyl) NH (Cx-Cg-alkylaryl) , NHS02 (Cx-Cg-alkylaryl) , NH (Cx-Cg-alkyl) C (O) O (Cx-Cg-alkyl),

NH (naftyl) ,N (Cx-Cg-alkyl) 2, N (Cx-C₆-alkyl) (aryl),

N (Cx-Cg-alkyl) (Cx-C₆-alkylaryl) , O (Cx-Cg-alkyl) , O(aryl),

O (Cx-C₆-alkylaryl), piperidinyl, piperidinylC (O) NH (Cx-Cg-alkyl) , piperidinyl-C (O) NH (Cx-Cg-alkylaryl) , piperidinyl-C (O) N (Cx-Cg-alkyl) ₂, piperidinylC (O) N (Cx-C₆-alkyl) (aryl), pyrrolidinyl, pyrrolidinyl C(O)NH(aryl)-, pyrrolidinyl C(O)NH(Cx-Cg-alkyl)-, pyrrolidinyl C (O) NH (Cx-Cg-alkyl) ₂-< pyrrolidinyl C (O) NH (Cx-Cg-alkylaryl) -, pyrrolidinyl C(O)NH(Cx-Cg-alkyl)aryl-, pyrrolinyl, morfolino, hexamethylenimino, heptamethylenimino, chinolinyl,

2.4- dihydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl,

2.4- dihydroisochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl, indolinyl, aminokyselinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího prolin, homoprolin, glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, tyrosin, tryptofan, fenylalanin, serin, threonin, asparagin, kyselinu glutamovou, kyselinu aspartovou, lysin, arginin, glutamin, histidin, cystein a methionin nebo heterocyklus obsahující atom dusíku zvolený ze souboru, zahrnujícího xlvi

ZZ

N^V^aryl alkylaryl

Oaryl aryl

- xlvii

E představuje atom vodíku, Cx-C₆-alkyl,

C (0) Ci-C₆-alkyl, aryl, (aryl) C (0) NRg, (aryl) (Ci-Cg-alkyl) C (0) R₆, Cx-Cg-alkylaryl, C(0)aryl, Ci-C₆-alkylC(0)aryl, naftyl, Cx-Cg-alkylnaftyl, C(0)naftyl, Ci-Cg-alkylC(0)naftyl, heteroaryl, Cx-C₆-alkylheteroaryl,

C(0)heteroaryl, Cx~Cg-alkylC(O)heteroaryl, indanyl, Ci-C6~alkylindanyl, C(0)indanyl, Cx-Cg-alkylC(0)indanyl, cykloalkyl;

nebo D a E společně vytvářejí indanyl, fluorenyl nebo cykloalkyl;

G představuje atom vodíku, Οχ-Cg-alkyl, aryl, Ci~C₆-alkylaryl a Cx-C₆-alkenyl;

J představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, aryl a Ci-Cg-alkylaryl ;

L představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl,

C (0) OCi-Cg-alkyl, aryl, Cx-Cg-alkylaryl,

C(0)0C_x—Cg—alkylaryl, Cx-C₆-alkenyl, -F a -CN, Cx-C₆-alkylOH, Cx-Cg-alkyl-O-Cx-Cg-alkyl, Cx-Cg-alkyl-C (0) Rg;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů, vyznačující se tím, že zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny obecného vzorce ZZ nebo ZZZ • · ·

- xlviii

ZZ xlix ve kterém E má význam uvedený výše, se vhodnou bází.

26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že vhodná báze je hydroxid lithný.

27. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že dále zahrnuje:

(b) kopulaci sloučeniny obecného vzorce ZZ' nebo

ZZZ' nh₂

N • · • · · se sloučeninou obecného vzorce III

III v přítomnosti aktivačního činidla.

28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že dále zahrnuje (c) deprotekci produktu kroku (b).

• · • · li « fe » · · · · • · · · * · · r

29. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání činidla proti kostní resorpci pacientovi.

30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že uvedené činidlo proti kostní resorpci je hydrogenfosforečnan.