TW200808764A - Cyclic amine compound - Google Patents

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TW200808764A
TW200808764A TW096122657A TW96122657A TW200808764A TW 200808764 A TW200808764 A TW 200808764A TW 096122657 A TW096122657 A TW 096122657A TW 96122657 A TW96122657 A TW 96122657A TW 200808764 A TW200808764 A TW 200808764A
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Shojiro Miyazaki
Yuji Nakamura
Takahiro Nagayama
Taro Tokui
Yasuyuki Ogawa
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

200808764 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關具有優異之腎素抑制活性而作爲醫藥[尤 其高血壓症之治療或預防（宜治療）之醫藥]有用之新穎環狀 胺化合物或其藥理容許鹽； 含有環狀胺化合物或其藥理容許鹽之腎素抑制劑； 以環狀胺化合物或其藥理容許鹽爲有效成分含有之醫藥 組成物，宜治療或預防高血壓症之醫藥組成物； 爲製造醫藥組成物，·宜上述疾病之治療或預防之醫藥組 成物之環狀胺化合物或其藥理容許鹽之使用； 令環狀胺化合物或其藥理容許鹽之藥理有效量投與溫血 動物（尤其人）來治療或預防疾病，宜上述疾病之方法；及 環狀胺化合物或其藥理容許鹽之製法。 【先前技術】 依WHO/ISH之指針中定義，高血壓症爲呈最高血壓 140mmHg以上’或最低血壓90mmHg以上之症狀，高血壓 症患者現在日本有約4 0 0 0萬人，世界有約1 0億人存在之 報告（Dicision Resources，Inc·)。持續高血壓症之狀態，則 引發腦出血、腦梗塞、大動脈瘤、腎硬化症、心肌梗塞、 或心臟衰竭等、最後死亡。因投與高血壓症治療藥而抑制 這些疾病乃列示於大規模臨床試驗，現在努力以高血壓症 治療藥之投與、運動、食生活之改善等來積極降低血壓， 但仍殷望充分之血壓控制。
高血壓之主要機制之一有腎素-血管緊張素系（以下稱R-A 200808764 系）之活性化。R-A系爲於體內貯留鈉（鹽分）來增加循環血 液量，或收縮血管平滑肌，而使血壓上昇之活體之代表性 昇壓系。於R-A系因腎素而血管緊張素原轉換爲血管緊張 素I，更由血管緊張素轉換酵素（以下稱ACE)，使血管緊 張素I轉換爲血管緊張素II。血管緊張素II作用於血管緊 張素1型受體（以下稱AT1)，引起血管收縮、細胞增殖、 或産生膠原、高血壓症、繼而引起臓器障礙。現在以抑制 血管緊張素II之産生之ACE抑制劑（以下稱ACEI)，及抑 制對AT1之刺激之血管緊張素受體拮抗劑（以下稱ARB)作 爲高血壓症治療藥使用，這些藥劑已知具有顯著之降血壓 作用及臓器保護作用。 腎素爲使血管緊張素原轉換爲血管緊張素I之天冬胺酸 蛋白酶，視爲R-A系之律速酵素。故腎素抑制劑有效抑制 R-A系，而期待具有與ACEI及ARB同等降血壓作用 (Circulation，2005 年，第 112 卷，ρ·1〇12-18)。 已知具有腎素抑制活性之若干5 -胺基-r -羥基-ω -烷醯 胺化合物（參照例如專利文獻1或2)。又知5 -胺基-r -羥 基-ω -烷基烷醯胺化合物中，2位（α位）之碳原子被氮原 子取代之化合物（參照例如專利文獻3或4)，或8位之碳 原子被氮原子取代之化合物（參照例如專利文獻5)。但5 -胺基-r-羥基-ω-烷基烷醯胺化合物中，7位之碳原子被氮 原子取代之化合物仍然未知。本發明之化合物因7位之碳 原子被氮原子取代，而與上述公知化合物構造大異其趣。 【專利文獻1】美國專利第5 5 59 1 1 1號明細書 200808764 【專利文獻2】專利第3240322號公報 【專利文獻3】國際公開第2005/070870號小冊 【專利文獻4】國際公開第2005/090304號小冊 【專利文獻5】國際公開第2005/05 1 895號小冊 【發明內容】 發明欲解決之課題 本發明者等爲開發優異之高血壓症治療藥而硏究新穎環 狀胺化合物，發現具有特定構造之環狀胺化合物或其藥理 容許鹽於腎素抑制活性、溶解性、經口吸收性、血中濃度 、代謝安定性、組織移行性、生物利用性（bioavailability ;以下也稱BA)、試管內活性、活體內活性、藥效發現迅 速、藥效之持續性、物理安定性、藥物相互作用、毒性等 具有優異之性質，作爲醫藥[尤其高血壓症之治療或預防（ 宜治療）之醫藥]有用。基於以上之知見完成本發明。 解決課題之手段 本發明爲提供具有優異之腎素抑制活性，作爲醫藥[尤其 高血壓症之治療或預防（宜治療）之醫藥]有用之新穎環狀胺 化合物或其藥理容許鹽； 含有環狀胺化合物或其藥理容許鹽之腎素抑制劑； 以環狀胺化合物或其藥理容許鹽爲有效成分含有之醫藥 組成物’宜治療或預防高血壓症之醫藥組成物； 爲製造醫藥組成物，宜上述疾病之治療或預防之醫藥組 成物之環狀胺化合物或其藥理容許鹽之使用； 令環狀fl安化合物或其藥理容許鹽之藥理有效量投與溫血 200808764 動物（尤其人）來治療或預防疾病，宜上述疾病之方法；及 環狀胺化合物或其藥理容許鹽之製法。 本發明提供 (1)如下式（I)化合物、或其藥理容許鹽， 【化1】
[式中R爲氫原子、Ci-Cs院基、取代Ci-Cs院基、 嫌基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代c2-C6炔基、键 基、C1 - C6院氧基、取代c 1 - C 6院氧基、c i - c6院硫基、取代 C2-C6烷硫基、胺基、C!-C6烷胺基、取代Cl-C6烷胺基、二 (Ci-C6烷基）胺基（該烷基可相同或相異）、取代二（Ci-C6院 基）胺基（該烷基可相同或相異）、甲醯基、（C1_C6院基）擬基 、取代（Ci-Cs烷基）羰基、（Ci-C6烷氧基）羰基、取代（Cl-C6 院氧基）鑛基、C 3 - C1。環狀烴基、取代c 3 - C1。環狀烴基、3 至10員雜環基、或取代3至1〇員雜環基，中環狀烴基 及雜環基以外之各基之取代基爲由取代基群α或Θ選擇 之相同或相異之1至3個之基，2個該取代基可一起形成 Ci-Cs伸烷基，R1中環狀烴基及雜環基之取代基爲由取代 基群α選擇之相同或相異之1至3個之基； R2爲氫原子、Ci-C6烷基、取代已-C6烷基、C2-C6烯基、取 代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3-C8環烷基 200808764 、、或取代C3-C8環院基，R2中各基之取代基爲由取代基群 α或沒選擇之相同或相異之1至3個之基，R1及R2爲可 與這些結合之氮原子一起形成3至1〇員含氮雜環基或取 代3至10員含氮雜環基，該含氮雜環基之取代基爲由取 代基群α選擇之相同或相異之丨至3個之基； R3爲氫原子、烷基、取代Cl_c6烷基、c2_C6烯基、 取代c2-c6烯基、c2-c6炔基、取代C2_C6炔基、C3_C8環烷 基、取代C3_C8環烷基、羥基、Cl_C6烷氧基、取代Ci_C6 烷氧基、Ci-C6院硫基、或取代Cl-C6烷硫基，R3中各基之 取代基爲由取代基群α選擇之相同或相異之1至3個之 基； R爲氫原子、Ci-C6烷基、取代Ci_C6烷基、C2_C6烯基、 取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C”C8環烷 基、取代C3-C8環烷基、羥基、Ci_C6烷氧基、取代Ci_C6 烷氧基、C!-C6烷硫基、或取代Ci_C6烷硫基，r4中各基之 取代基爲由取代基群α選擇之相同或相異之丨至3個之 基’ R及R可一起形成C! _ C 5伸烷基或取代c! - C 5伸烷基 ，該伸烷基之取代基爲由取代基群α選擇之相同或相異 之1至3個之基； R5爲氫原子、Ci-h烷基、取代Ci-C6烷基、c3_C8環烷基 、取代C3-c8環烷基、羥基、Cl-C6烷氧基、取代烷 氧基、胺基、c^C6烷胺基、取代c卜C6烷胺基、二（Ci_C6 烷基）胺基（該烷基可相同或相異）、或取代二（Ci_C6烷基）胺 基Γ該烷基可相同或相異），R5中各基之取代基爲由取代基 -10- 200808764 群α選擇之相同或相異之1至3個之基. R6爲氫原子、Cl_C6院基、取代Cl-C6垸基、C3-C8環院基 、取代C3-C8環院基、經基、C%院氧基、取代c卜^院 氧基、胺基、Cl_C6院胺基、耳又代Cl-C6院胺基、二（Cl-C6 院基）胺基（該院基可相同或相異）、或取代二（Ci_C6院基）胺 基（該院基可相同或相異），R6中各基之取代基爲由取代基 群α選擇之相同或相異之1至3個之 R7爲氫原子、Ci-C6烷基、取代Ci_C6烷基、C2_C6烯基、 取代c2-c6烯基、c2-c6炔基、取代C2_C6炔基、c3_C8環烷 基、取代Cs-Cs環烷基、羥基、Ci-(：6烷氧基、取代Ci_C6 烷氧基、Ci-C6烷硫基、或取代CレC6烷硫基，r7中各基之 取代基爲由取代基群α選擇之相同或相異之丨至3個之 基； R8爲氫原子、Ci-O烷基、取代Ci_C6烷基、C2_C6烯基 、取代C2-C6；!#基' C2-C6炔基、取代C2_C6炔基、^心環 烷基、取代C 3 - C 8環烷基、羥基、C i _ C 6烷氧基、取代c : _ c ( 烷氧基、Ci-C6烷硫基、或取代烷硫基，R8中各基之 取代基爲由取代基群α選擇之相同或相異之1至3個之 基’ R及R可一起形成Ci-C5伸烷基或取代Cl-C5伸烷基 ’該伸院基之取代基爲由取代基群^選擇之相同或相異 之1至3個之基； X爲呈式（II)、（III)或（IV)之基 【化2】 -11- 200808764
A爲當X爲式（II)之基時爲3至10員含氮飽和雜環基、 取代3至10員含氮飽和雜環基、3至10員含氮部分不飽 和雜環基、或取代3至10員含氮部分不飽和雜環基，當χ 爲式（III)或（IV)之基時爲。飽和環狀烴基、取代C3-Cl。 飽和環狀烴基、C3-C1()部分不飽和環狀烴基、取代C3-Cl。 部分不飽和環狀烴基、3至10員飽和雜環基、取代3至 10員飽和雜環基、3至10員部分不飽和雜環基、或取代3 至10員部分不飽和雜環基，A中各基之取代基爲由取代基 群α選擇之相同或相異之1至3個之基； Υ爲單鍵、Ci-Ce伸烷基、取代Ci-C6伸烷基、C2-C6伸燃 基、取代C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、取代C2-C6伸炔基 、或式[式中X1爲呈式-NH-…nr9_(式中 119爲 C”C6 烷基）' -〇-、-S-、-SO-或-SCh-之基，a 及 b 各 自爲0至5之整數，a及b之和爲〇至5]之基，γ中各基 之取代基爲由取代基群T選擇之相同或相異之1至3個 之基； B爲C3-C!。環狀烴基、取代C3-C1()環狀烴基、3至1〇員雜 環基、取代3至1〇員雜環基、或式（V) 【化3】
[式中D爲G-Cm環狀經基、取代C3_ClD環狀烴基、3至1〇 員雜環基、或取代3至10員雜環基、D中各基之取代基爲 -12- 200808764 由取代基群α選擇之相同或相異之1至3個之基； X2 爲呈式-ΝΗ-、-NR11-(式中 &"爲 烷基）、-〇-、-S- 、-SO-或-S〇2-之基， R1Q爲Cl-C6烷基、取代Cl-C6烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3-C8環烷基、或取 代（：3-(：8環烷基、R1()中各基之取代基爲由取代基群5選 擇之相同或相異之1至3個之基]之基、B中各基之取代基 爲由取代基群α選擇之相同或相異之1至3個之基； 或Υ結合之Α環之碳原子CA、Υ、及Β —起形成式（VI) 【化4】
[式中E爲與A結合呈螺型、與B稠環、E爲C3-C8飽和環 狀烴基、取代C3-C8飽和環狀烴基、C3-C8部分不飽和環狀 烴基、取代C3-C8部分不飽和環狀烴基、3至8員飽和雜環 基、取代3至8員飽和雜環基、3至8員部分不飽和雜環 基、或取代3至8員部分不飽和雜環基、E中各基之取代 基爲由取代基群α選擇之相同或相異之1至3個之基]之 取代基群α爲由Ci-Cs烷基、鹵Ci-C6烷基、羥基、C” ◦6院氧基、鹵Cl_C6院氧基、氫硫基、Cl-C6院硫基、Cl-C6 烷亞磺醯基、G-C6烷磺醯基、胺基、（：卜(：6烷胺基、二（C” c6烷基）胺基（該烷基可相同或相異）、甲醯胺基、（Ci-C6烷 基）羰胺基、甲醯基、（Ci-C6烷基）羰基、羧基、（Ci-G烷氧 -13- 200808764 基）Μ基、胺甲醯基、（Cl-C6烷胺基）羰基、二（Cl_c6烷基） 月女^基（該院基可相同或相異）、胺礦釀基、（Cl-C6院胺基） 磺醢基、及二（Ci-C：6烷基）胺磺醯基（該烷基可相同或相異） 、氰基、硝基、鹵素、及氧基而成之群； 取代基群yS爲由C3-C8環烷基、取代（^-匕環烷基、C6-C1〇 芳基、取代C6-C1Q芳基、3至10員雜環基、及取代3至10 員雜環基而成之群、取代基群Θ中各基之取代基爲由取 代基群α選擇之相同或相異之1至3個之基； 取代基群 r 爲由Ci-c6烷基、羥基、鹵素、氧基、羥 亞胺基、及（Ci-Cs烷氧基）亞胺基而成之群； 取代基群 6 爲由羥基、〇-C6烷氧基、氫硫基、ChCs 烷硫基、Ci-Ce烷亞磺醯基、C^-Ce烷磺醯基、胺基、C^-C^ 烷胺基、二（Ci-C6烷基）胺基（該烷基可相同或相異）、（Cl-C6烷基）羰胺基、（ChCe烷基）磺醯胺基、胺羰胺基、（ChCe 烷胺基）羰胺基、二（Ci-Ce烷基）胺羰胺基（該烷基可相同或 相異）、胺磺醯胺基、（Ci-C6烷胺基）磺醯胺基、及二（C^Ca 烷基）胺磺醯胺基（該烷基可相同或相異）而成之群]。 式（I)化合物中適宜化合物爲 (2)如（1)記載之化合物，R1爲ChCs烷基、取代CVC8烷基 、（:2-C6烯基、·取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔 基、C3-C1Q環狀烴基、取代C3-C1()環狀烴基、3至10員雜 環基、或取代3至10員雜環基，R1中環狀烴基及雜環基 以外之各基之取代基爲由取代基群αΐ或/31選擇之相同 或相異之1至3個之基，R1中環狀烴基及雜環基之取代基 -14- 200808764 爲由取代基群αΐ選擇之相同或相異之1至3個之基， 取代基群αΐ爲由Ci-C1 2 3 4烷基、鹵C^-Ce烷基、羥基、Ci-C3 烷氧基、鹵Ci-Ce烷氧基、氫硫基、C — C6烷硫基、（：！-(：6烷 亞磺醯基、Ci-C6烷磺醯基、胺基、〇-(：6烷胺基、二（Ci-C6 烷基）胺基（該烷基可相同或相異）、胺甲醯基、（(：卜(：6烷胺 基）羰基、二（Ci-Ca烷基）胺羰基（該烷基可相同或相異）、及 鹵素而成之群、 取代基群/31爲由C3-C8環烷基、C6-Ci〇芳基、及3至10 員雜環基而成之群。 (3) 如（1)記載之化合物，：^爲Κ6烷基、取代Cl_c6烷基（ 該取代基爲由取代基群α2或/32選擇之相同或相異之1 至3個之基）、C 3 - C 8環狀烴基、或取代C 3 - C 8環狀烴基（該 取代基爲由取代基群α2選擇之相同或相異之1至3個之 基）， 取代基群α 2爲由Ci-Cs烷基、羥基、Cl-C6烷氧基、胺 甲醯基、（Ci-C3烷胺基）羰基、及二（CMC6烷基）胺羰基（該 烷基可相同或相異）而成之群， 取代基群Θ 2爲由ChCs環烷基、及C6-Cn芳基而成之群 〇 -15- 1 如（1)記載之化合物，R1爲C2-C7烷基、或C4-C7環烷基 〇 2 如（1)至（4)中任一項記載之化合物，r2爲氫原子、Cl-C6 3 院基、或C3-C8環烷基，Ri及R2可與這些結合之氮原子一 4 起形成3至10員含氮雜環基。 200808764 (6) 如（1)至（4)中任一項記載之化合物，R2爲氮原+。 (7) 如（1)至（6)中任一項記載之化合物， 可一 R3爲Ci_C6烷基、C3-C8環烷基、或Ci-C6院氧基 R4爲氫原子、Κ6烷基、或C3-C8_燒基，R3& r4 起形成Ci-Cs伸烷基。 (8) 如（1)至（6)中任一項記載之化合物，R3爲c "、、1 6 院基 R4爲氫原子。 (9) 如（1)至（8)中任一項記載之化合物， R5爲氫原子、Ci-C6烷基、或Cs-C8環燒基， R6爲氫原子、C^-Ce烷基、或（：3-(：8環院基。 (10) 如（1)至（8)中任一項記載之化合物，r5兒 R爲氫原子 (11)如（1)至（10)中任一項記載之化合物， V及R8可一 R7爲氫原子、Ci-C6烷基、或ChC8環燒基， R爲氣原子、Ci-C6院基、或C3-C8 ϊ資院某 起形成C2-C4伸烷基。 R爲C卜C4烷基， (12)如（1)至（10)中任一項記載之化合物 R8爲Ci-C4烷基。 (13)如（1)至（12)中任一項記載之化合物， X爲呈式（II)之基， A爲4至8員含氮飽和雜環基、取代4至8 θα R 4主8員含氮飽和 雜環基、4至8員含氮部分不飽和雜環基、或取代4至8 員含氮部分不飽和雜環基，A中各基之取代基爲由取代基 群α3選擇之相同或相異之1至3個之基， -16- 200808764 取代基群α 3爲C^C6烷基、羥基、（：卜(：6烷氧基、胺基 、C^-Ce烷胺基、二（CpC%烷基）胺基（該烷基爲可相同或相 異）、鹵基、及氧基而成之群。 (14) 如（1)至（12)中任一項記載之化合物， X爲呈式（II)之基， A爲5至6員含氮飽和雜環基、或取代5至6員含氮飽 和雜環基（該取代基爲由取代基群α4選擇之相同或相異之 1至3個之基）， 取代基群α 4爲Ci-C6烷基、羥基、C^-Ce烷氧基、及氧 基而成之群。 (15) 如（1)至（12)中任一項記載之化合物， X爲呈式（II)之基， A爲哌阱基、或取代哌哄基（該取代基爲由取代基群α 4 選擇之相同或相異之1至3個之基）。 (16) 如（1)至（15)中任一項記載之化合物，γ爲單鍵、Cl-c6 伸院基、或取代Ci-Ce伸烷基（該取代基爲由取代基群Ύ 選擇之相同或相異之1至3個之基）。 (17) 如（1)至（15)中任一項記載之化合物，γ爲單鍵。 (18) 如（1)至（17)中任一項記載之化合物，β爲c3-Cμ環烷基 、取代C3-C1Q環烷基、c6_Cl()芳基、取代C6-Ciq芳基、5至 1〇員芳香族雜環基、取代5至1〇員雜環基、或如下式 (Va)基
-17- 200808764 [式中03爲C3_Cl。環院基、取代C3-Cl。環院基、C6-Cl。芳基 、取代C6-C!。芳基、5至10員芳香族雜環基、或取代5至 10員雜環基、Da*各基之取代基爲由取代基群選擇之 相同或相異之1至3個之基， X2a爲呈式-ΝΗ-、-0-或-S·之基， R 爲C1 - C6院基、取代C1 - C6院基、C2 - C6嫌基、取代 C2_C6烯基、C2-C6炔基、或取代C2-C6炔基，R1Qa中各基之 取代基爲由取代基群51選擇之相同或相異之1至3個之 基]’B中各基之取代基爲由取代基群αΐ選擇之相同或相 異之1至3個之基， 取代基群6 1爲經基、Cl-C6院氧基、Cl-C6院硫基、Cl· C6烷亞磺醯基、Ci-C6烷磺醯基、Ci-C6烷胺基、及二（Cl_c( 烷基）胺基（該烷基爲可相同或相異）而成之群。 U9)如（1)至（17)中任一項記載之化合物，B爲C6-CiQ芳基、 取代C — Ci。芳基、5至6員芳香族雜環基、取代5至6員 芳香族雜環基、或如下式（Vb)基 【化6】
[式中01)爲C6-Ci。芳基、取代C6-Ci〇芳基、5至6員芳香族 雜環基、或取代5至6員芳香族雜環基、y中各基之取代 基爲由取代基群選擇之相同或相異之1至3個之基， X2b爲呈式-0-之基， R 爲C1 - C6院基、取代c 1 - C6院基、取代c2 - C 6燃基、或 取代C 2 - C 6炔基、R 中各基之取代基爲由取代基群5 2選 -18 - 200808764 擇之相同或相異之1至3個之基]，B中各基之取代基爲由 取代基群αΐ選擇之相同或相異之1至3個之基， 取代基群 δ 2爲羥基、Ci-C6烷氧基、Ci-C6烷硫基、Ch-C6烷胺基、及二（Ci-Ce烷基）胺基（該烷基爲可相同或相異） 而成之群。 (20)如（1)至（17)中任一項記載之化合物，B爲苯基 '取代 苯基（該取代基爲由取代基群α 5選擇之相同或相異之1至 3個之基）、或如下式（Vc)基 【化7】
[式中爲苯基、或取代苯基（該取代基爲由取代基群^5 選擇之相同或相異之1至3個之基）， X2e爲呈式-0-之基， R1。。爲取代烷基（該取代基爲由取代基群53選擇之 相同或相異之1至3個之基）]， 取代基群α 5爲由匕-(：6烷基、鹵Κ6烷基、〇-(：6烷氧 基、鹵Ci-C6烷氧基、胺基、Κ6烷胺基、二（Ci-C6烷基） 胺基（該烷基爲可相同或相異）、及鹵基而成之群’ 取代基群δ 3爲由羥基、Ci-Ce烷氧基、及〇-(：6院硫基 而成之群。 以由上述（2)〜（4)選擇之R1、由（5)或（6)選擇之r2、由（7) 或（8)選擇之R3及R4、由（9)或（10)選擇之1^5及r6、由（11) 或（12)選擇之R7及R8、由（13)〜（15)選擇之义及A、由（16) 或（17)選擇之Y、及由（18)〜（20)選擇之B之任意組合較佳 -19- 200808764 ，例如下述組合較佳。 (21) R1 : (2) ; R2 : (5) ; R3、R4 : (7) ; R5、R6 : (9) ; R7、R8 :(11) ; Y : (16) ; B : (18); (22) R1 : (3) ; R2 : (6) ; R3、R4 : (8) ; R5、R6 : (10) ; R7、 R8 : (12) ; Y : (17) ; B : (19); (23) R1 : (4) ; R2 : (6) ; R3、R4 : (8) ; R5、R6 : (10) ; R7、 R8 : (12) ; Y : (17) ; B : (20);或 (24) 下述表1至3所示化合物所選擇化合物。 又本發明提供·_ (25) 以如（1)至（24)中任一項記載之化合物、或其藥理容許 鹽爲有效成分含有之醫藥組成物， (26) 抑制腎素可治療或預防之疾病之治療或預防之（25)記 載之醫藥組成物， (27) 治療或預防高血壓症之（25)記載之醫藥組成物， (2 8)製造治療或預防疾病之醫藥之（1)至（24)中任一項記載 之化合物、或其藥理容許鹽之使用， (29) 疾病爲高血壓症之（28)記載之使用， (30) 令（1)至（24)中任一項記載之化合物、或其藥理容許鹽 之藥理有效量投與溫血動物之治療或預防疾病之方法， (31) 疾病爲抑制腎素則可治療或預防之疾病之（30)記載之 方法， (32) 疾病爲高血壓症之（30)記載之方法，或 (33) 溫血動物爲人之（30)至（32)中任一項記載之方法。 -20- 200808764 本發明之式（I)中’ 「Ci-Cs烷基」爲具有i至8個碳原子 之直鏈或分枝鏈烷基，可爲例如甲基、乙基、丨_丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、 1- 戊基、2-戊基、3-戊基、3·甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基 、2-甲基-2·丁基、3-甲基-2-丁基、2,2·二甲基丙基、^ 己基、2-己基、3-己基、2-甲基·ι_戊基、3-甲基戊基、 3-甲基-2-戊基、2-乙基-1-丁基、2,2-二甲基_；[_丁基、2,3_ 二甲基-1-丁基、1-庚基、或1-庚基、或1_辛基、宜C2_C7 太兀基、尤且C3_C6垸基、更宜C4-C6院基、最好1-丁基、2· 甲基-1-丙基、2 -甲基-1-丁基、或2,2 -二甲基-1-两基。 式（I)中，「C2-C6烯基」爲具有2至6個碳原子之直鏈或 分枝鏈烯基，也可有1個或2個以上碳-碳雙鍵，例如乙烯 基、2-丙烯基（烯丙基）、2-丁烯基、2-戊烯基、3-甲基-2-丁 烯基、2-己烯基、或3 -甲基-2-戊烯基。R1中「c2-C6烯基 」宜C3-C6烯基、尤宜C4-C6烯基。R2、R3、及R4中「C2-C6燃基」且C2-C4細基’尤宜C2-C3嫌基。R1。中「C2-C6燃 基」宜C2-C4烯基，尤宜C3-C4烯基。 式（I)中，「C2-C6炔基」爲具有2至6個碳原子之直鏈或 分枝鏈炔基，可有1個或2個以上碳-碳三鍵，例如乙炔基 、卜丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、 2- 戊炔基、或卜己炔基。R1中「C2-C6炔基」宜C3-C6炔基 ，尤宜C4-C6炔基。R2、R3、及R4中「C2-C6炔基」宜C2- C4炔基，尤宜C2-C3炔基。ri。中「C2_c6炔基」宜c2-C4炔 基，尤宜C3-C4炔基。 -21- 200808764 式（I)中，「Ci-C6烷氧基」爲i個之下述Cl-C6烷基取代 之羥基，例如甲氧基、乙氧基、丨_丙氧基、2·丙氧基、κ 丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、 1-戊氧基、2-戊氧基、夂戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-申 基-2-丁氧基、1-己氧基、2-己氧基、3_己氧基、2_甲基·卜 戊氧基、3·甲基-1-戊氧基、乙基-；1_丁氧基、2,2-二甲基、 卜丁氧基、或2,3_二甲基小丁氧基。Ri中rCl-C6烷氧基 」宜C3-C6烷氧基，尤宜匕-匕烷氧基。R3及R4中 烷氧基」宜C2-C4烷氧基，尤宜c2-C3烷氧基。R5、R6、R7 、R8、及取代基群α中「Cl-C6烷氧基」宜烷氧基， 尤宜Ci-C2烷氧基。取代基群5中「Cl-C6烷氧基」宜Ci· CN烷氧基，尤宜C — C2烷氧基，最好甲氧基。 式（I)中，「Ci-C6烷硫基」爲1個之下述d-C6烷基取代 之氫硫基，例如甲硫基、乙硫基、1 -丙硫基、2-丙硫基、 1-丁硫基、2-丁硫基、2-甲基-1-丙硫基、2-甲基-2-丙硫基 、1-戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、2-甲基-2-丁硫基、％ 甲基-2-丁硫基、1-己硫基、2_己硫基、3-己硫基、2-甲基_ 1-戊硫基、3-甲基-1-戊硫基、2-乙基-1-丁硫基、2,2-二甲 基-1-丁硫基、或2,3-二甲基-1-丁硫基。R1中「C^C6燒硫 基」：t Cs-C6烷硫基，尤宜C4-C6烷硫基。R3及R4中「 〇6烷硫基」宜C2-C4烷硫基，尤宜C2-C3烷硫基。取代基群 α中「C丨-Ο烷硫基」宜Ci-C4烷硫基，尤宜Ci-C2燒硫基 。取代基群 5 中「Ci-C6烷硫基」宜Ci-C4烷硫基，尤宜 Cl~c2烷硫基，最好甲硫基。 -22- 200808764 式（I)中，「Ci-C6烷胺基」爲以1個下述Cl-C6烷基取代 之胺基，例如甲胺基、乙胺基、1 -丙胺基、2 -丙胺基、J 丁胺基、2-丁胺基、2-甲基-1-丙胺基、2-甲基-2-丙胺基、 1-戊胺基、2-戊胺基、3-戊胺基、1-己胺基、2·己胺基、或 3-己胺基。R1中「Ci-C6烷胺基」宜C3-C6烷胺基，尤宜 C4-C6烷胺基。R5、R6、R7、R8、及取代基群α中「Cl_C6 烷胺基」宜Ci-C4烷胺基，尤宜Ci-C:烷胺基。取代基群 5中「G-C6烷胺基」宜Ci-C4烷胺基，尤宜Cl_C2烷胺基 〇 式（I)中，「二（Ci-C：6烷基）胺基」爲以相同或相異之2個 之下述ChC6烷基取代之胺基，例如二甲胺基、曱基乙胺 基、甲基丙胺基[例如N -甲基- Ν- (1·丙基）胺基等]、甲基丁 胺基[例如N-(l-丁基）-N-曱胺基等]、甲基戊胺基、甲基己 胺基、二乙胺基、乙基丙胺基[例如N-乙基-N-(l-丙基）胺 基等]、乙基丁胺基、二丙胺基、丙基丁胺基、二丁胺基、 二戊胺基、或二己胺基。R1中「二（Ci-C6烷基）胺基」宜二 (C3-C6烷基）胺基，尤宜二（C4-C6烷基）胺基。R5、R6、R7、 R8、及取代基群α中「二（Ci-C6烷基）胺基」宜二（Ci-C4烷 基）胺基，尤宜二（Ci-G烷基）胺基。取代基群 5 中「二 (CVC6烷基）胺基」宜二（Ci-C4烷基）胺基，尤宜二（Ci-C2烷 基）胺基。 本發明之式（I)中，「（C^-Ce烷基）羰基」爲以1個下述Ci-C6烷基取代之羰基，例如甲羰基、乙羰基、1-丙羰基、2-丙羰基、1-丁羰基、2-丁羰基、2-甲基-1-丙羰基、2-甲基- -23- 200808764 2-丙羰基、1-戊羰基、2-戊羰基、3-戊羰基、2-甲基-2-丁 羰基、3-甲基-2-丁羰基、1-己羰基、2-己羰基、3-己羰基 、2-甲基-1-戊羰基、3-甲基-1-戊羰基、2-乙基-1-丁羰基、 2,2-二甲基-1-丁羰基、或2,3-二甲基-卜丁羰基。R1中「 (C^Ce烷基）羰基」宜（C3-C6烷基）羰基，尤宜（C4-C6烷基）羰 基。R7、R8、及取代基群α中「（CpO烷基）羰基」宜（Ci-C4烷基）羰基，尤宜（C^Ca烷基）羰基。 式（I)中，「（Ci-G烷氧基）羰基」爲以1個上述烷氧 基取代之羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、1-丙氧羰基、 2-丙氧羰基、1-丁氧羰基、2-丁氧羰基、2-甲基-1-丙氧羰 基、2-甲基-2-丙氧羰基、1-戊氧羰基、2-戊氧羰基、3-戊 氧羰基、2-甲基-2-丁氧羰基、3-甲基-2-丁氧羰基、1-己氧 羰基、2-己氧羰基、3-己氧羰基、2-甲基-1-戊氧羰基、3-甲基-1-戊氧羰基、2-乙基-1-丁氧羰基、2,2-二甲基-1-丁氧 羰基、或2,3-二甲基-1-丁氧羰基。尺1中「（(：1-(：6烷氧基）羰 基」宜（C3-C6烷氧基）羰基，尤宜（C4-C6烷氧基）羰基。R7、 R8、及取代基群α中「（C^-Ce烷氧基）羰基」宜（C^-C*烷氧 基）羰基，尤宜（C — C2烷氧基）羰基。 式（I)中，「C3-C1(>環狀烴基」爲具有3至10個碳原子之 單環性或二環性之環狀烴基、C3-CK飽和環狀烴基（C^Ci。 環烷基）、C^Cio部分不飽和環狀烴基、及C — 。芳香族烴 基（C^-Ci。芳基）。Cs-Ci。飽和環狀烴基爲例如環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基 、雙環[2,2，1]庚基（降莰基）、雙環[4,2,0]辛基、雙環[3,2，1] -24- 200808764 辛基、雙環[4,3,0]壬基、雙環[4,2，1]壬基、雙環[3,3，1]壬 基（金剛烷基）、雙環[5,3,0]辛基、或雙環[4,4,0]辛基（全氫 萘基）。C3-CM部分不飽和環狀烴基爲上述C3-C!。飽和環狀 烴基部分地被氧化之基，例如環丙烯基、環丁烯基、環戊 烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、 環庚二烯基、環辛烯基/環辛二烯基、環辛三烯基、環壬 烯基、環癸烯基、氫茚基、或茚基。C6-C!。芳香族烴基爲 例如苯基、或萘基。R1中「C3-C1()環狀烴基」'宜C3-C8環狀 烴基，尤宜C3-C8環烷基、或苯基，更宜C4-C7環烷基，最 好C5-C6環烷基。B及D中「C3-C1Q環狀烴基」宜C3-C!。環 烷基、或C6-Clt)芳基，尤宜C6-C:。芳基，最好苯基。 式（I)中，「3至10員雜環基」爲含有由氮原子、氧原子 、及硫原子而成之群選擇之1至3個原子之單環性或二環 性之3至10員雜環基、3至10員飽和雜環基、3至10員 部分不飽和雜環基、及5至10員芳香族雜環基。3至10 員飽和雜環基爲例如吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、咪 唑啶基、吡唑啶基、噚唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、哌畊 基、六氫嘧啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、全氫吖庚因基、高 哌畊基、高嗎啉基、或十氫喹啉基。3至10員部分不飽和 雜環基爲上述3至10員飽和雜環基部分被氧化之基、或 下述5至10員芳香族雜環基部分被還原之基，例如吡咯 啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、曙唑啉基、噻唑啉基、二氫 吡啶基、四氫吡啶基、二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二 氫苯并噻吩基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噚唑基、二氫 -25- 200808764 苯并噻唑基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫喹唑啉基、 或四氫喹唑啉基。5至10員芳香族雜環基爲例如吡咯基、 呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異噚唑基、 噻唑基、異噻唑基、三唑基、噚二唑基、噻二唑基、吡喃 基、吡啶基、嗒阱基、嘧啶基、吡畊基、吖庚因基、吖辛 因基、吖壬因基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯 并咪唑基、苯并噚唑基、苯并異噚唑基、苯并噻唑基、苯 并異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、或喹唑啉基 。…及取代基群0中「3至10員雜環基」宜3至8員雜 環基’尤宜3至8員飽和雜環基、或5至6員芳香族雜環 基’更宜4至7員飽和雜環基。B及D中「3至10員雜環 基」且3至1〇員飽和雜環基、或5至10員芳香族雜環基 ，尤宜5至1〇員芳香族雜環基，更尤宜5至6員芳香族 雜環基。 式（I)中，rCl-C6烷基」及各取代基之「C^C6烷基」部分 爲具有1至6個碳原子之直鏈或分枝鏈烷基，例如甲基、 乙基、1、丙基、2-丙基、1-丁基、2_ 丁基、2-甲基-:^丙基 、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲__2-丁 基、甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基 戊基、3·甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、2,2-二甲基_丨·丁基 、或2,3、二甲基-1_丁基。^2、]^5、116、]^、&11、取代基群 α、及取代基群r中「Ci-C6烷基」宜Ci-C4烷基，尤宜 Cl_C2燒基。R3及R4中「Cl_C6院基」宜Cl_C4院_，尤宜 Cl_C3，最好甲基、乙基、或八丙基。r7中「^ 1 -L6欠兀 -26- 200808764 基」宜C — C4烷基，尤宜Ci-Cz烷基，最好甲基。R1()中「 Ci-Ce烷基」宜C2-C6烷基，尤宜C2-C4烷基，更宜C3_C4烷 基，最好1-丙基。 式（I)中，「ChC8環烷基」爲具有3至8個碳原子之環 狀烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 、或環辛基，宜C3-C6環烷基，尤宜C3-C4環烷基。 式（I)中，「3至10員含氮雜環基」爲上述3至10員雜環 基中含有至少1個氮原子之基，宜3至10員含氮飽和雜 環基、或5至10員含氮芳香族雜環基，尤宜4至8員含 氮飽和雜環基。 式（I)中，「Ci-Cs伸烷基」爲具有1至5個碳原子之直鏈 或分枝鏈伸烷基，例如亞甲基、伸乙基[-(CH2)2-]、甲亞甲 基[-CH(Me)-]、三亞甲基[-(CH2)H、甲基伸乙基[-CH(Me)CH2-或 CH2CH(Me)-]、四亞甲基[_(CH2)4-]、甲基三 亞甲基[-CH(Me)CH2CH2-、·ΟΗ2(：Η(Μ6)(：Η2-或 CH2CH2CH (Me)-]、或五亞甲基[-((：Η2)5-]，宜C2-C4伸烷基，尤宜C2-C3伸烷基。 式（I)中，「3至10員含氮飽和雜環基」爲包含在上述3 至10員雜環基之3至10員飽和雜環基中，至少含有1個 氮原子之基，宜4至8員含氮飽和雜環基，尤宜5至6員 含氮飽和雜環基，更宜吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、 哌U定基、喊哄基、六氫嚼D定基、嗎琳基、或硫嗎琳基，最 好哌阱基。 式（I)中，「3至10員含氮部分不飽和雜環基」爲包含於 -27- 200808764 上述3至10員雜環基之3至10員部分不飽和雜環基中， 含有至少1個之氮原子之基，宜4至8員含氮部分不飽和 雜環基，尤宜5至6員含氮部分不飽和雜環基，更宜吡咯 啉基、咪唑啉基、二氫肶啶基、或四氫吡啶基。 式（I)中，「C3_C1()飽和環狀烴基」爲包含在上述C3-C1Q環 狀烴基之C3-CM飽和環狀烴基（C3-C!。環烷基），宜C4-C8環 烷基，尤宜C5-C6環烷基，最好環己基。 式（I)中，「C3-C"部分不飽和環狀烴基」爲包含在上述 C3_C1()環狀烴基之C3-C1()部分不飽和環狀烴基，宜C4-C8部 分不飽和環狀烴基，尤宜（：5-〇6部分不飽和環狀烴基。 式（I)中，「3至10員飽和雜環基」爲包含在上述3至10 員雜環基之3至10員飽和雜環基，宜4至8員飽和雜環 基，尤宜5至6員飽和雜環基，更宜吡咯啶基、咪唑啶基 、吡唑啶基、哌啶基、哌阱基、六氫嘧啶基、嗎啉基、或 硫嗎啉基。 式（I)中，「3至10員部分不飽和雜環基」爲包含在上述 3至10員雜環基之3至10員部分不飽和雜環基，宜4至8 員部分不飽和雜環基，尤宜5至6員部分不飽和雜環基， 更宜吡咯啉基、咪唑啉基、二氫吡啶基、或四氫吡啶基。
式（I)中，「01-〇伸烷基」爲具有1至6個碳原子之直鏈 或分枝鏈伸烷基，例如亞甲基、伸乙基[-(CH2)2-]、甲亞甲 基[-CH(Me)-]、三亞甲基[-(CH2)3-]、甲基伸乙基[-CH(Me)CH2-或 CH2CH(Me)-]、四亞甲基[-(CH2)4-]、甲基三 亞甲基[-CH(Me)CH2CH2-、-CH2CH(Me)CH2-或 CH2CH2CH -28- 200808764 (Me)-]、五亞甲基[_(ch2)5-]、或六亞甲基[-(CH2)6-]，宜 Ci-C4伸院基’尤宜C1-C2伸垸基，最好亞甲基。 式⑴中，「ChC6伸烯基」爲具有2至6個碳原子之直鏈 或分枝鏈伸烯基，也可有1個或2個以上之碳-碳雙鍵，例 如伸乙烯基[-CH = CH-]、伸丙烯基（伸烯丙基）[_CH = CH-(CH〇-或（CH2)-CH = CH-]、1-甲基伸乙烯基、2-甲基伸乙烯 基、伸丁烯基、1-甲基-1-伸丙烯基、2-甲基-1-伸丙烯基、 3_甲基-1-伸丙烯基、伸戊烯基，、或伸己烯基，宜C2-C4伸 烯基，尤宜C2-C3伸烯基。 式（I)中，「C2-C6伸炔基」爲具有2至6個碳原子之直鏈 或分枝鏈伸炔基，也可有1個或2個以上之碳-碳三鍵，例 如伸乙炔基[-C三C-]、伸丙炔基[-CE C-(CH2)-或（CH〇-CE C-]、伸丁炔基、3-甲基伸丙炔基、伸戊炔基、或伸己 炔基，宜C2-C4伸炔基，尤宜C2-C3伸炔基。 式（I)中，「C3-C8部分不飽和環狀烴基」爲包含在上述 C3-C:。環狀烴基之C^CiD部分不飽和環狀烴基中，碳數爲3 至8個之基，例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊 二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基 、環辛烯基、環辛二烯基、或環辛三烯基，宜C3-C6部分 不飽和環狀烴基，尤宜C3-C5部分不飽和環狀烴基。 式（1)中，「3至8員飽和雜環基」爲包含在上述3至10 員雜環基之3至1〇員飽和雜環基中’ 3至8員之基’例如 吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、耻嗤啶基、 噚唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、哌哄基、六氫_陡基、嗎 -29- 200808764 啉基、硫嗎啉基、全氫吖庚因基、高哌畊基、或高嗎啉基 ，宜3至6員飽和雜環基，尤宜3至5員飽和雜環基。 式（I)中，「3至8員部分不飽和雜環基」爲包含在上述3 至10員雜環基之3至10員部分不飽和雜環基中，3至8 員之基，例如吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噚唑啉基 、噻唑啉基、二氫吡啶基、或四氫吡啶基，宜3至6員部 分不飽和雜環基，尤宜3至5員部分不飽和雜環基。 式⑴中，「鹵Ci-Cs烷基」爲有1至7個下述鹵素取代之 上述Ch-Ce烷基，例如氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、二 溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-溴乙基、2_ 氯乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氯 乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4-氟丁基、5-氟 戊基、或6-氟己基，宜鹵Ci-C*烷基，尤宜鹵Ci-C2烷基（ 該鹵素爲由氟及氯而成之群選擇之1至5個之基）° 式⑴中，「鹵（C^-Ce烷氧基）基」爲有1至7個下述鹵素 取代之上述Ci-C6烷氧基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、 二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2_ 氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-氯乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二 氟乙氧基、2，2,2-三氟乙氧基、三氯乙氧基、五氟乙氧基 、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、4-氟丁氧基、5-氟戊氧基、 或6-氟己氧基，宜鹵（Ci-G烷氧基）基，尤宜鹵（Cl_C2院氧基） 基（該鹵素爲由氟及氯而成之群選擇之1至5個基更宜 二氟甲氧基、或三氟甲氧基。 式（I)中，「（Ci-C6烷基）羰胺基」爲有1個上述（Cl_C6院 -30- 200808764 基）羰基取代之胺基，例如甲羰胺基、乙羰胺基、丨-丙羰胺 基、2-丙羰胺基、1-丁羰胺基、2_丁羰胺基、2_甲基-^丙 羰胺基、2-甲基-2-丙羰胺基、1-戊羰胺基、2-戊羰胺基、 3-戊羰胺基、2-甲基-2-丁羰胺基、3-甲基-2-丁幾胺基、1-己羰胺基、2-己羰胺基、3-己羰胺基、2-甲基-1-戊羰胺基 、3-甲基-1-戊羰胺基、2-乙基-1· 丁羰胺基、2,2-二甲基-1-丁羰胺基、或2,3-二甲基-1-丁羰胺基，宜（d-C4烷基）羰胺 基，尤宜（CMC2烷基）羰胺基。 式（I)中，「（Ci-C6烷胺基）羰基」爲有1個上述Ci-C6烷胺 基取代之線基，例如甲胺鑛基、乙胺鑛基、1 -丙胺駿基、 2-丙胺羰基、1-丁胺羰基、2-丁胺羰基、2-甲基-1-丙胺羰 基、2-甲基-2-丙胺羰基、1-戊胺羰基、2-戊胺羰基、3-戊 胺羰基、1-己胺羰基、2-己胺羰基、或3-己胺羰基，宜 (Ci-C4烷胺基）羰基，尤宜（Ci-Ca烷胺基）羰基。 式（I)中，「二（Ci-C6烷基）胺羰基」爲有1個上述二（Ci-C6 烷基）胺基取代之羰基，例如二甲胺羰基、甲基乙胺羰基、 甲基丙胺羰基[例如N-甲基-N-(l-丙基）胺羰基等]、甲基丁 胺羰基[例如N-(l-丁基）-N-甲胺羰基等]、甲基戊胺羰基、 甲基己胺羰基、二乙胺羰基、乙基丙胺羰基[例如N-乙基-N-U-丙基）胺羰基等]、乙基丁胺羰基、二丙胺羰基、丙基 丁胺羰基、二丁胺羰基、二戊胺羰基、或二己胺羰基，宜 二（(^-匕烷基）胺羰基，尤宜二烷基）胺羰基。 式（I)中，「烷胺基）磺醯基」爲有1個上述C^-Ce烷 胺基取代之磺醯基（-S02-)，例如（甲胺基）磺醯基、（乙胺基 -31- 200808764 )磺醯基、（1-丙胺基）磺醯基、（2-丙胺基）磺醯基、（1-丁胺 基）磺醯基、（2-丁胺基）磺醯基、（2-甲基-1-丙胺基）磺醯基 、（2-甲基-2-丙胺基）磺醯基、（1-戊胺基）磺醯基、（2-戊胺 基）磺醯基、（3-戊胺基）磺醯基、（1-己胺基）磺醯基、（2-己 胺基）磺醯基、或（3-己胺基）磺醯基，宜（Ci-C#烷胺基）磺醯 基，尤宜（Ci-C2烷胺基）磺醯基。 式⑴中，「二（Ci-Ce烷基）胺磺醯基」爲硫原子有1個上 述二烷基）胺基取代之磺醯基（-S〇2-)，例如（二曱胺 基）磺醯基、（甲基乙胺基）磺醯基、（甲基丙胺基）磺醯基[例 如[N-甲基-N-(l-丙基）胺基]磺醯基等]、（甲基丁胺基）磺醯 基[例如[N-(l-丁基）-N-甲胺基]磺醯基等]、（甲基戊胺基）磺 醯基、（甲基己胺基）磺醯基、（二乙胺基）磺醯基、（乙基丙 胺基）磺醯基[例如[N-乙基-N-(l-丙基）胺基]磺醯基等]、（乙 基丁胺基）磺醯基、（二丙胺基）磺醯基、（丙基丁胺基）磺醯 基、（二丁胺基）磺醯基、（二戊胺基）磺醯基、或（二己胺基) 磺醯基，宜二（Ci-C*烷基）胺磺醯基，尤宜二（Ci-Ca烷基）胺 磺醯基。 式（I)中，「鹵素」爲氟、氯、溴、或碘，宜氟、氯、或 溴，尤宜氟、或氯。 式（I)中’ 「C6-Ci。方基」爲6至10貝之方香族煙基，例 如苯基或萘基，宜苯基。 式（I)中，「（Ci-C6烷氧基）亞胺基」爲氧原子有1個上述 c卜C6烷基取代之羥亞胺基（ = Ν_〇Η)，例如甲氧亞胺基、乙 氧亞胺基、1-丙氧亞胺基、2-丙氧亞胺基、1-丁氧亞胺基 -32- 200808764 、1-戊氧亞胺基、或1-己氧亞胺基，宜（c^c%烷氧基）亞胺 基，尤宜（(：卜匕烷氧基）亞胺基。 式（I)中，「烷亞磺醯基」爲有1個上述Ci-G烷基 取代之亞磺醯基（-SO-)，例如甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、 1 -丙亞磺醯基、2-丙亞磺醯基、1-丁亞磺醯基、2-丁亞磺 醯基、2-甲基-1-丙亞磺醯基、2-甲基-2-丙亞磺醯基、1-戊 亞磺醯基、2-戊亞磺醯基、3-戊亞磺醯基、2-甲基-2-丁亞 磺醯基、3-甲基-2-丁亞磺醯基、1-己亞磺醯基、2-己亞磺 醯基、3_己亞磺醯基、2-甲基-1-戊亞磺醯基、3-甲基-1-戊 亞磺醯基、2-乙基-1-丁亞磺醯基、2,2-二甲基-1-丁亞磺醯 基、或2,3-二甲基-1-丁亞磺醯基，宜Ci-G烷亞磺醯基，尤 宜C卜C2烷亞磺醯基。 式（I)中，「Ci-C6烷磺醯基」爲有1個上述Ci-G烷基取 代之磺醯基（-S〇2-)，例如甲磺醯基、乙磺醯基、1-丙磺醯 基、2-丙磺醯基、1-丁磺醯基、2-丁磺醯基、2-甲基-1-丙 磺醯基、2-甲基-2-丙磺醯基、1-戊磺醯基、2-戊磺醯基、 3-戊磺醯基、2-甲基-2-丁磺醯基、3-甲基-2-丁磺醯基、1-己磺醯基、2-己磺醯基、3-己磺醯基、2-甲基-1-戊磺醯基 、3-甲基-1-戊磺醯基、2-乙基-1-丁磺醯基、2,2-二甲基-1-丁磺醯基、或2,3-二甲基-卜丁磺醯基，宜Ci-C*烷磺醯基 ，尤宜CMC2烷磺醯基。 式（I)中，「（C^-Ca烷基）磺醯胺基」爲有1個上述Ci-C6烷 磺醯基取代之胺基，例如甲磺醯胺基、乙磺醯胺基、1-丙 磺醯胺基、2-丙磺醯胺基、1-丁磺醯胺基、2-丁磺醯胺基 -33- 200808764 、.2-甲基-1-丙磺醯胺基、2-甲基-2-丙磺醯胺基、1-戊磺醯 胺基、2-戊磺醯胺基、3-戊磺醯胺基、2-甲基-2-丁磺醯胺 基、3-甲基-2-丁磺醯胺基、1-己磺醯胺基、2-己磺醯胺基 、3-己磺醯胺基、2-甲基-1-戊磺醯胺基、3-甲基-1-戊磺醯 胺基、2-乙基-1-丁磺醯胺基、2,2-二甲基-1-丁磺醯胺基、 或2,3-二甲基-1-丁磺醯胺基，宜（Ci-C4烷基）磺醯胺基，尤 宜（Ci-C2烷基）磺醯胺基。 式（I)中，「（Chh烷胺基）羰胺基」爲有1個上述（Cr-C6 烷胺基）羰基取代之胺基，例如（甲胺基）羰胺基、.（乙胺基） 羰胺基、（1-丙胺基）羰胺基、（2-丙胺基）羰胺基、（1-丁胺 基）羰胺基、（2-丁胺基）羰胺基、（2-甲基-1-丙胺基）羰胺基 、（2-甲基-2-丙胺基）羰胺基、（1-戊胺基）羰胺基、（2-戊胺 基）羰胺基、（3-戊胺基）羰胺基、（1-己胺基）羰胺基、（2·己 胺基）羰胺基、或（3-己胺基）羰胺基，宜（C^C%烷胺基）羰胺 基，尤宜（C!-C2烷胺基）羰胺基。 式⑴中，「二（Ci-C6烷基）胺羰胺基」爲有1個上述二（C — C6烷基）胺羰基取代之胺基，例如（二甲胺基）羰胺基、（甲 基乙胺基）羰胺基、（甲基丙胺基）羰胺基[例如[N-甲基-N-(1-丙基）胺基]羰胺基等]、（甲基丁胺基）羰胺基[例如[N-(l-丁基）-N-甲胺基]羰胺基等]、（甲基戊胺基）羰胺基、（甲基 己胺基）羰胺基、（二乙胺基）羰胺基、（乙基丙胺基）羰胺基[ 例如[N-乙基-N-U-丙基）胺基]羰胺基等]、（乙基丁胺基）羰 胺基、（二丙胺基）羰胺基、（丙基丁胺基）羰胺基、（二丁胺 基）羰胺基、（二戊胺基）羰胺基、或（二己胺基）羰胺基.，宜 -34- 200808764 二（Ci-C%烷基）胺羰胺基，尤宜二（ChC^烷基）胺羰胺基。 式（I)中，「（C^-Ce烷胺基）磺醯胺基」爲硫原子有1個上 述G-C6烷胺基取代之磺醯胺基（-SChNH-)，例如（甲胺基） 磺醯胺基、（乙胺基）磺醯胺基、（1-丙胺基）磺醯胺基、（2-丙胺基）磺醯胺基、（1-丁胺基）磺醯胺基、（2-丁胺基）磺醯 胺基、（2-甲基-1-丙胺基）磺醯胺基、（2-甲基-2-丙胺基）磺 醯胺基、（1-戊胺基）磺醯胺基、（2-戊胺基）磺醯胺基、（3-戊胺基）磺醯胺基、（1-己胺基）磺醯胺基、（2-己胺基）磺醯 胺基、或（3-己胺基）磺醯胺基，宜（ChC，烷胺基）磺醯胺基 ，尤宜烷胺基）磺醯胺基。 式（I)中，「二（ChG烷基）胺磺醯胺基」爲硫原子有1個 上述二烷基）胺基取代之磺醯胺基（-S〇2NH-)，例如（ 二甲胺基）磺醯胺基、（甲基乙胺基）磺醯胺基、（甲基丙胺 基）磺醯胺基[例如[N-甲基-N-(l_丙基）胺基]磺醯胺基等]、（ 曱基丁胺基）磺醯胺基[例如[N_(l-丁基）-N-甲胺基]磺醯胺 基等]、（甲基戊胺基）磺醯胺基、（甲基己胺基）磺醯胺基、（ 二乙胺基）磺醯胺基、（乙基丙胺基）磺醯胺基[例如[N-乙基-N-(l-丙基）胺基]磺醯胺基等]、（乙基丁胺基）磺醯胺基、（ 二丙胺基）磺醯胺基、（丙基丁胺基）磺醯胺基、（二丁胺基） 磺醯胺基、（二戊胺基）磺醯胺基、或（二己胺基）磺醯胺基 ，宜二（Ci-C%烷基）胺磺醯胺基，尤宜二（C!-C2烷基）胺磺醯 胺基。 式（I)中，a及b各自宜0至3之整數，尤宜0至2之整數 ，最好0或1。式（I)中，X構成A之一部分，A中定義之 -35- 200808764 各環狀基於其一部分含有X。A宜爲具有下述所示式Aa、 Ab_ Ae之基，尤宜具有式4&或Ab之基，最好具有式Ab 之基。 本發明之式（I)化合物可形成酸加成鹽、這些酸加成鹽包 含於本發明。這些酸加成鹽爲例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫 酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、富 馬酸鹽、馬來酸鹽、L·蘋果酸、D·蘋果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、酞酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對 甲苯磺酸鹽、2,4-二甲基苯磺酸鹽、2,4,6-三甲基苯磺酸鹽 、4-乙基苯磺酸鹽、或萘磺酸鹽。本發明之式⑴化合物可 與任意比例之酸形成酸加成鹽、其各酸加成鹽（例如1酸鹽 、2酸鹽、1/2酸鹽）、或彼等混合物包含於本發明。 本發明之式（I)化合物或其藥理容許鹽可形成水合物或溶 劑合物、其各別或彼等混合物包含於本發明。 本發明之式（I)化合物或其藥理容許鹽若有至少1個不對 稱中心、軸不對稱、碳-碳雙鍵、甲脒基等時，可有光學異 構物（包括對映物及非對映物）、幾何異構物、互變異構物 、及回轉異構物存在、這些異構物及彼等混合物以式⑴等 單一式記載。本發明包含這些各異構物及任意比例之彼等 混合物（包括消旋物）。 本發明中，高血壓症包含通常習知態樣之高血壓症，例 如本態性高血壓症；及腎性高血壓症、內分泌性高血壓症 、神經性高血壓症等二次性高血壓症。 本發明之式（I)化合物或其藥理容許鹽於腎素抑制活性、 -36- 200808764 溶解性、細胞膜透過性、經口吸收性、血中濃度、代謝安 定性、組織移行性、生物利用性、試管內活性、活體內活 性、藥效發現迅速、藥效之持續性、物理安定性、藥物相 互作用、毒性等具有優異之性質，作爲醫藥[尤其高血壓症 之治療或預防（宜治療）之醫藥]有用。 式（I)化合物中適宜化合物爲如下述表1〜3所示化合物。 但本發明之化合物不限於這些化合物。 下述表1〜3中，使用如下簡稱； (S)Bu-Me : (S)-2-甲基-1-丁基 (S)Bu-OH: (S)-l-羥基-3-甲基-2-丁基 cHx :環己基 cPn :環戊基 cPr :環丙基 diF-cHx : 4,4-二氟-1-環己基 Et :乙基 iBu : 2-甲基-1-丙基 iPr : 2-丙基
Me :甲基 nBu : 1-丁基
Py : D比陡基
Thp :四氫吡喃基。 〔表1〕 【化8】 -37- 200808764
例示化合 物編號 R1 A R7 R8 Y B R12 .Rl3 1-1 iPr Ab Me Me 鍵 Ba 1-2 iPr Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-3 nBu Aa Me Me 鍵 Ba - - 1-4 nBu Aa Me Me 鍵 Ba - 2-〇CH2〇Me 1-5 nBu Aa Me Me 鍵 Ba - 2-〇(CH2)2〇Me 1-6 nBu Aa Me Me 鍵 Ba - 2-〇(CH2)3〇Me 1-7 nBu Aa Me Me 鍵 Ba 2-Me - -38- 200808764 1-8 nBu Aa Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1-9 nBu Aa Me Me 鍵 Ba 2-F - 1-10 nBu Aa Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-11 nBu Ab Me Me 鍵 Ba - - 1-12 nBu Ab Me Me 鍵 Ba - 2-〇CH2〇Me 1-13 nBu Ab Me Me 鍵 Ba - 3-OOLOMe 1-14 nBu Ab Me Me 鍵 Ba - 2-〇(CH2)2〇Me 1-15 nBu Ab Me Me 鍵 Ba - 3-〇(CH2)2〇Me 1-16 nBu Ab Me Me 鍵 Ba - 2-0(CH2)3〇Me 1-17 nBu Ab Me Me 鍵 Ba - 3-〇(CH2)3〇Me 1-18 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me - 1-19 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 3-Me - 1-20 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-CFs - 1-21 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 3-CFs - 1-22 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-OH - 1-23 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 3-OH - 1-24 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1-25 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 3-OMe - 1-26 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-SH - 1-27 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 3-SH - 1-28 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-SMe - 1-29 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 3-SMe - 1-30 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-NH2 - 1-31 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-NHMe - 1-32 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2 - NMe2 - 1-33 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-NHCHO - 1-34 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-NHCOMe - 1-35 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-CO2H - 1-36 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-C〇2Me - 1-37 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-CONH2 - 1-38 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-CONHMe - 1-39 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-CONMe2 - 1-40 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-CN - 1-41 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 3-CN - 1-42 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-NO2 - 1-43 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 3-NO2 _ 1-44 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-F - 1-45 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 3-F - 1-46 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 -39- 200808764 1-47 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 3-C1 - 1-48 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-Me - 1-49 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-Me - 1-50 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-Me - 1-51 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-3-OMe - 1-52 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-OMe - 1-53 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-6-OMe - 1-54 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Mc-3-F - 1-55 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-F - 1-56 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-6-F - 1-57 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-3-Cl - 1-58 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-Cl - 1-59 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-6-Cl - 1-60 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-OMe - 1-61 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-〇Me - 1-62 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-OMe - 1-63 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-3-Me - 1-64 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-5-Me - 1-65 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-3-F - 1-66 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMc-5-F - 1-67 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-6-F - 1-68 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-〇Me-3-Cl - 1-69 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-〇Me-5-Cl - 1-70 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-〇Me-6-Cl - 1-71 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-F - 1-72 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-F - 1-73 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-F - 1-74 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-3-Me · 1-75 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-5-Me - 1-76 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-3-OMe - 1-77 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-5-OMc - 1-78 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-3-C1 - 1-79 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-5-C1 - 1-80 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-6-C1 - 1-81 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-Cl - 1-82 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-Cl - 1-83 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-Cl - 1-84 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Cl-3-Me - 1-85 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Cl-5-Me - -40- 200808764
1-86 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Cl-3-OMe _ 1-87 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Cl-5-〇Me - 1-88 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1-3-F - 1-89 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1-5-F - 1-90 nBu Ab Me Me ch2 Ba - - 1-91 nBu Ab Me Me CO _Ba - - 1-92 nBu Ab -(CH2)2- 鍵 Ba - - 1-93 nBu Ab 麵(CH2)2- 鍵 Ba 2-Me - 1-94 nBu Ab -(CH2)2- 鍵 Ba 2-OMe - 1-95 nBu Ab _(CH2)2- 鍵 Ba 2-F - 1-96 nBu Ab -(CH2)2- 鍵 Ba 2-C1 - 1-97 nBu Ab Me Me 鍵 Bb - - 1-98 nBu Ab Me Me 鍵 Bc - - 1-99 nBu Ab Me Me 鍵 Bc 6-Me - 1-100 nBu Ab Me Me 鍵 Bc 6-OMe 1-101 nBu Ab Me Me 鍵 Bc 6-F - 1-102 nBu Ab Me Me 鍵 Bc 6-C1 - 1-103 nBu Ab Me Me 鍵 Bd - - 1-104 nBu Ac Me Me 鍵 Ba - - 1-105 nBu Ac Me Me 鍵 Ba - 2-OCH2〇Me 1-106 nBu Ac Me Me 鍵 Ba - 2-0(CH2)2〇Me 1-107 nBu Ac Me Me 鍵 Ba - 2-0(CH2)3〇Me 1-108 nBu Ac Me Me 鍵 Ba .2-Me - 1-109 nBu Ac Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1-110 nBu Ac Me Me 鍵 Ba 2-F . - Mil nBu Ac Me Me 鍵 Ba 2-C1 - M12 nBu Ad Me Me 鍵 Ba - - 1-113 nBu Ad Me Me 鍵 Ba - 2-〇CH2〇Me 1-114 nBu Ad Me Me 鍵 Ba - 2_〇(CH2)2〇Me 1-115 nBu Ad Me Me 鍵 Ba - 2-〇(CH2)3〇Me 1-116 nBu Ad Me Me 鍵 Ba 2-Me - 1-117 nBu Ad Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1-118 nBu Ad Me Me 鍵 Ba 2-F - 1-119 nBu Ad Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-120 iBu Aa Me Me 鍵 Ba - - 1-121 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 細 - 1-122 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me - 1-123 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1-124 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-F -41 200808764 1-125 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-126 ηΡη Ab Me Me 鍵 B2 L - 1-127 (S)Bu-Me Aa Me Me 鍵 Ba - - 1-128 (S)Bu-Me Aa Me Me 鍵 Ba - 2-OCH2〇Me 1-129 ⑸ Bu-Me Aa Me Me 鍵 Ba - 2-〇(CH2)2〇Me 1-130 (S)Bu-Me Aa Me Me 鍵 Ba - 2-〇(CH2)3〇Me 1-131 (S)Bu-Me Aa Me Me 鍵 Ba 2-Me - 1432 (S)Bu-Me Aa Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1-133 (S)Bu-Me Aa. Me Me 鍵 Ba 2-F - 1-134 (S)Bu-Me Aa Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-135 ⑸ Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba - - 1-136 (S)Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba - 2-〇CH2〇Me 1-137 ⑸ Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba - 3-OCH2〇Me 1-138 ⑸ Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba - 2-〇(CH2)2〇Me 1-139 ⑸ Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba - 3-〇(CH2)2〇Me 1-140 ⑸ Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba - 2-〇(CH2)3〇Me M41 (S)Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba - 3-〇(CH2)3〇Me 1-142 ⑸ Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me - 1-143 ⑸ Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 3-Me - 1-144 ⑸ Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-CF3 - 1-145 (S)Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 3-CFs - 1-146 (S)Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-OH - 1-147 (S)Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 3-OH - 1-148 (S)Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1449 ⑸ Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 3-OMe - 1·150 (S)Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-SH - 1-151 (S)Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 3-SH - 1-152 (S)Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-SMe - 1-153 (S)Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 3-SMe - 1-154 (S)Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-NH2 - 1-155 (S)Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-NHMe - 1-156 (S)Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-NMe2 - 1-157 (S)Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-NHCHO - 1-158 (S)Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-NHCOMe _ 1-159 ⑸ Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-CO2H 1-160 (S)Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-C〇2Me - 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-45- 200808764 1-281 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-CONMe2 - 1-282 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-CN _ 1-283 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 3-CN - 1-284 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-N〇2 - 1-285 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 3-N〇2 - 1-286 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-F - 1-287 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 3-F - 1-288 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-289 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 3-C1 - 1-290 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-Me - 1-291 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-Me - 1-292 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-Me - 1-293 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-3-OMe - 1-294 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-OMe - 1-295 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-6-〇Me 1-296 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-3-F - 1-297 CH2C_2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-F - 1-298 CH2C_2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-6-F - 1-299 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-3-Cl - 1-300 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-Cl - 1-301 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-6-Cl - 1-302 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-OMe - 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Me Me CH2 Ba - - 1-333 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me CO Ba - - 1-334 CH2C(Me)2CH2〇H Ab •(CH2)2- 鍵： Ba - 1-335 CH2C(Me)2CH2〇H Ab -(CH2)2- 鍵： Ba 2-Me - 1-336 CH2C(Me)2CH2〇H Ab -(CH2)2- 鍵： Ba ： 2-OMe - 1-337 CH2C(Me)2CH2〇H Ab -(CH2)2- 鍵： Ba ： 2-F - 1-338 CH2C(Me)2CH2〇H Ab -(CH2)2- 鍵： Ba ： 2-C1 - 1-339 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Bb - - 1-340 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Bc - - 1-341 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Bc 2-Me - 1-342 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Bc 2-OMe - 1-343 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Bc 2-F - 1-344 CH2C(Me)2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Bc 2-C1 - 1-345 CH2C(Me>2CH2〇H Ab Me Me 鍵 Bd 麵 - 1-346 CH2C(Me)2CH2〇H Ac Me Me 鍵 Ba - - 1-347 CH2C(Me)2CH2〇H Ac Me Me 鍵 Ba - 2-OCH2〇Me 1-348 CH2C(Me)2CH2〇H Ac Me Me 鍵 Ba - 2-〇(CH2)2〇Me 1-349 CH2C(Me)2CH2〇H Ac Me Me 鍵 Ba - 2-〇(CH2)3〇Me 1-350 CH2C(Me)2CH2〇H Ac Me Me 鍵 Ba 2-Me - 1-351 CH2C(Me)2CH2〇H Ac Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1-352 CH2C(Me)2CH2〇H Ac Me Me 鍵 Ba 2-F - 1-353 CH2C(Me)2CH2〇H Ac Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-354 CH2C(Me)2CH2〇H Ad Me Me 鍵 Ba - - 1-355 CH2C(Me)2CH2〇H Ad Me Me 鍵 Ba - 2-〇CH2〇Me 1-356 CH2C(Me)2CH2〇H Ad Me Me 鍵 Ba - 2-〇(CH2)2〇Me 1-357 CH2C(Me)2CH2〇H Ad Me Me 鍵 Ba - 2-0(CH2)3〇Me 1-358 CH2C(Me)2CH2〇H Ad Me Me 鍵 Ba 2-Me - 47 200808764 1-359 CH2C(Me)2CH2〇H Ad Me Me 鍵 Ba 2-OMe 1-360 CH2C(Me>CH2〇H Ad Me Me 鍵 Ba 2-F 1-361 CH2C(Me)2CH2〇H Ad Me Me 鍵 Ba 2-C1 1-362 CH2(l-CH2〇H-cPr) Aa Me Me 鍵 Ba - 1-363 CH2(l-CH2〇H-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba - 1-364 CH2(l-CH2〇H-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me 1-365 CH2(l-CH2〇H-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe 1-366 CH2(l-CH2〇H-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba 2-F 1-367 CH2(l-CH2〇H-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 1-368 CH2C(Me)2CH2〇Me Aa Me Me 鍵 Ba - 1-369 CH2C(Me)2CH2〇Me Ab Me Me 鍵 Ba - 1-370 CH2C(Me)2CH2〇Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me 1-371 CH2C(Me)2CH2〇Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe 1-372 CH2C(Me)2CH2〇Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-F 1-373 CH2C(Me)2CH2〇Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 1-374 CH2C(Me)2SOMe Aa Me Me 鍵 Ba - 1-375 CH2C(Me)2S〇Me Ab Me Me 鍵 Ba 1-376 CH2C(Me)2S〇Me Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me 1-377 CH2C_2S〇Me Ab Me Me 鍵 Ba 1 2-OMe 1-378 CH2C(Me)2S〇Me Ab 1 Me Me 鍵 Ba 1 2-F 1-379 CH2C(Me)2S〇Me Ab 1 Me Me 鍵 B2 1 2-C1 1-380 CH2(l-S〇Me-cPr) Aa Me Me 鍵Ba - 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1-406 CH2(l-C〇2Me-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me - 1-407 CH2(l-C〇2Me-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba 2-〇Me - 1-408 CH2(l-C〇2Me-cPr) / Me Me 鍵 Ba 2-F - 1-409 CH2(l-C〇2Me-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1410 CH2C(Me)2C〇NHMe Aa Me Me 鍵Ba - 1-411 CH2C(Me)2CONHMe Ab Me Me 鍵B2 L - 1412 CH2C(Me)2CONHMe Ab Me Me 鍵B2 1 2-Me - 1-413 CH2C(Me)2C〇NHMe Ab Me Me 鍵B2 1 2-OMe · 1-414 CH2C(Me)2CONHMe Ab Me Me 鍵B2 1 2-F - 1-415 CH2C(Me)2CONHMe Ab Me Me 鍵ΒΣ 1 2-C1 - 1-416 CH2(l-CONHMe-cPr) Aa Me Me 鍵Ba - - 1-417 CH2(l-CONHMe-cPr) Ab Me Me 鍵Ba - - 1418 CH2(l-CONHMe-cPr) Ab Me Me 鍵Ba 2-Me - 1-419 CH2(l-CONHMe-cPr) Ab Me Me 鍵Ba 2-OMe 1-420 CH2(l-CONHMe-cPr) Ab Me Me 鍵Ba 2-F - 1-421 CH2(l-CONHMe-cPr) Ab Me Me 鍵Ba 2-C1 - 1-422 CH2C(Me)2C〇NH2 Aa Me Me 鍵 Ba - - 1-423 CH2C(Me)2C〇NH2 Aa Me Me 鍵Ba - 2OCH2〇Me 1-424 CH2C(Me)2C〇NH2 Aa Me Me 鍵Ba - 2-〇(CH2)2〇Me 1-425 CH2C(Me)2C〇NH2 Aa Me Me 鍵Ba - 2-0(CH2)3〇Me 1-426 CH2C(Me)2C〇NH2 Aa Me Me 鍵Ba - 3-〇(CH2)3〇Me 1-427 CH2C(Me)2C〇NH2 Aa Me Me 鍵Ba 2-Me - 1-428 CH2C(Me)2C〇NH2 Aa Me Me 鍵Ba 2-OMe - 1-429 CH2C(Me)2CONH2 Aa Me Me 鍵Ba 3-OMe - 1-430 CH2C(Me)2C〇NH2 Aa Me Me 鍵Ba 2-F - 1-431 CH2C(Me)2CONH2 Aa Me Me 鍵Ba 2-C1 - 1-432 CH2C(Me)2CONH2 Aa Me Me 鍵Ba 3-C1 - 1-433 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵Ba - 1-434 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵Ba - 2-OCH2〇Me 1-435 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵Ba - 3-〇CH2〇Me 1-436 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵Ba - 2-0(CH2)2〇Me -49- 200808764 1-437 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba - 3-〇(CH2)2〇Me 1-438 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba - 2-〇(CH2)3〇Me 1-439 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba - 3-〇(CH2)3〇Me 1-440 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me - 1-441 CH2C_2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 3-Me - 1-442 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-CFs - 1-443 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 3-CFs - 1-444 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-OH - 1-445 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 3-OH - 1-446 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1-447 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 3-OMe _ 1-448 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-SH - 1-449 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 3-SH - 1-450 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-SMe · 1451 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 3-SMe - 1-452 CH2C_2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-NH2 - 1-453 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-NHMe · 1-454 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-NMe2 - 1-455 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-NHCHO - 1-456 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-NHCOMe - 1-457 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-CO2H _ 1-458 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C〇2Me - 1-459 CH2C_2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-CONH2 - 1-460 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-CONHMe _ 1-461 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C〇NMe2 - 1-462 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-CN - 1-463 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 3-CN _ 1-464 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-NO2 - 1-465 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 3-NO2 - 1-466 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-F - 1-467 CftC(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 3-F - 1-468 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-469 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 3-C1 - 1-470 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-Me - 1-471 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-Me - 1-472 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-Me - 1-473 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-3-OMe - 1-474 CBC(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-OMe - 1-475 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-6-OMe - -50- 200808764 1-476 ch2c_2c〇nh2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-3-F - 1-477 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-F - 1-478 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-6-F - 1-479 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-3-Cl - 1-480 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-Cl - 1-481 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-6-Cl - 1-482 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-OMe - 1-483 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-OMe · 1-484 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-OMe - 1-485 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-3-Me - 1-486 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-5-Me - 1-487 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-3-F - 1-488 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-5-F · 1-489 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-6-F - 1-490 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-3-Cl - 1-491 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-5-Cl - 1492 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-6-Cl - 1-493 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-F - 1494 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-F - 1-495 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-F - 1-496 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 3,5-di-F - 1-497 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-3-Me - 1-498 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-5-Me - 1-499 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-3-OMe - 1-500 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-5-OMe - 1-501 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-3-C1 - 1-502 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-5-C1 - 1-503 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-6-C1 - 1-504 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-Cl - 1-505 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-Cl - 1-506 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-Cl - 1-507 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 各 Me - 1-508 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Cl-5-Me - 1-509 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Cl-3-OMe - 1-510 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Cl-5-OMe - 1-511 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1-3-F - 1-512 CH2C(Me)2CONH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1-5-F - 1-513 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me CH2 Ba - 1-514 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab Me Me CO Ba - -51 200808764 1-515 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab >(CH2)2. 鍵] Ba - - 1-516 CftC_2C〇NH2 Ab -(CH2)2- 鍵] Ba 2-Me - 1-517 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab -(CH2)2_ 鍵] Ba 2OMe - 1-518 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab _(CH2)2- 鍵] Ba 2-F - 1-519 CH2C(Me)2C〇NH2 Ab -(CH2)2- 鍵] Ba 2-C1 - 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- 1-544 CH2(l-CONH2-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba - - 1-545 CH2(l-CONH2-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me - 1-546 CH2(l-C〇NH2-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1-547 CH2(l-CONH2-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba 2-F - 1-548 CH2(l-CONH2-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-549 CH2C(Me)2S〇2NH2 Aa Me Me 鍵 Ba - - 1-551 CH2C_2S〇2NH2 Ab Me Me 鍵 Ba - - 1-550 CH2C(Me)2S〇2NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me - 1-552 CH2C(Me)2S〇2NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1-553 CH2C(Me)2S〇2NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-F - -52- 200808764 1-554 CH2C(Me)2S〇2NH2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 1-555 CH2(l-S〇2NH2-cPr) Aa Me Me 鍵 Ba - 1-556 CH2(l-S〇2NH2-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba - 1-557 CH2(l-S〇2NH2-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me 1-558 CH2(l-S〇2NH2-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe 1-559 CH2(l-S〇2NH2-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba 2-F 1-560 CH2(l-S〇2NH2-cPr) Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 1-561 CH2C(Me)2S〇2NHMe Aa Me Me 鍵 Ba - 1-562 CH2C(Me)2S〇2NHMe Ab ’ Me ：Me 鍵 Ba 1-563 CH2C(Me)2S〇2NHMe A1 * Me :Me 鍵 Ba 2-Me 1-564 CH2C(Me)2S〇2NHMe A1 > Me :Me 鍵 Ba 2-OMe 1-565 CH2C(Me)2S〇2NHMe At ’ Me :Me 鍵 Ba 2-F 1-566 CH2C(Me)2S〇2NHMe A1 5 Me 丨Me 鍵 Ba 1 2-C1 1-567 CH2(l-S〇2NHMe-cPr: )A a Me Me 鍵 :B a 1-568 CH2(l-S〇2NHMe-cPr： )Ab Me Me 鍵 ；B a 1-569 CH2(l-S〇2NHMe-cPr) Ab Me Me 鍵 ί B a 2-Me 1-570 CH2(l-S〇2NHMe-cPr) Ab Me Me 鍵 ί B a 2-OMe 1-571 CH2(l-S〇2NHMe-cPr) Ab Me Me 鍵 :Ba 2-F 1-572 CH2(l-S〇2NHMe-cPr) Ab Me Me 鍵 :B a 2-C1 1-573 CH2CF3 Aa Me Me 鍵 Ba - 1-574 CH2CF3 Ab Me Me 鍵 Ba - 1-575 CH2CF3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me 1-576 CH2CF3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe 1-577 CH2CF3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-F 1-578 CH2CF3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 1-579 (CH2)2CF3 Aa Me Me 鍵 Ba - 1-580 (CH2)2CFb Ab Me Me 鍵 Ba - 1-581 (CH2)2CF3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me 1-582 (CH2)2CF3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe 1-583 (CH2)2CF3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-F 1-584 (CH2)2CF3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 1-585 (CH2)3CF3 Aa Me Me 鍵 Ba - 1-586 (CH2)sCF3 Ab Me Me 鍵 Ba - 1-587 (CH2>CF3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me 1-588 (CH2)3CF3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe 1-589 (CH2)3CF3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-F 1-590 (CH2)3CF3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 1-591 (CH2)2CF2CH3 Aa Me Me 鍵 Ba - 1-592 (CH2)2CF2CH3 Ab Me Me 鍵 Ba - -53- 200808764 1-593 (CH2)2CF2CH3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me - 1-594 (CH2)2CF2CH3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1-595 (CH2)2CF2CH3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-F - 1-596 (CH2)2CF2CH3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-597 CH2(CF2)2CH3 Aa Me Me 鍵 Ba - - 1-598 CH2(CF2)2CH3 Ab Me Me 鍵 Ba - 1-599 CH2(CF2)2CH3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me - 1-600 CH2(CF2)2CH3 Ab Me Me 鍵 Ba 1 2-OMe - 1-601 CH2(CF2)2CH3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-F - 1-602 CH2(CF2)2CH3 Ab Me Me 鍵 Ba 1 2-C1 - 1-603 cPr Aa Me Me 鍵 Ba - - 1-604 cPn Aa Me Me 鍵 Ba - 瞧 1-605 cPn Aa Me Me 鍵 Ba - 2-〇CH2〇Me 1-606 cPn Aa Me Me 鍵 Ba - 2-0(CH2)2〇Me 1-607 cPn Aa Me Me 鍵 Ba - 2-0(CH2)3〇Me 1-608 cPn Aa Me Me 鍵 Ba 2-Me - 1-609 cPn Aa Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1-610 cPn Aa Me Me 鍵 Ba 2-F - 1-611 cPn Aa Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-612 cPn Ab Me Me 鍵 Ba - - 1-613 cPn Ab Me Me 鍵 Ba - 2-〇CH2〇Me 1-614 cPn Ab Me Me ’ 鍵 Ba - 3-〇CH2〇Me 1-615 cPn Ab Me Me 鍵 Ba - 2-0(CH2)2〇Me 1-616 cPn Ab Me Me 鍵 Ba - 3-〇(CH2)2〇Me 1-617 cPn Ab Me Me 鍵 Ba - 2-〇(CH2)3〇Me 1-618 cPn Ab Me Me 鍵 Ba - 3O(CH2)3〇Me 1-619 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me - 1-620 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 3-Me - 1-621 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-CFs 1-622 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 3-CFs - 1-623 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-〇H - 1-624 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 3-〇H - 1-625 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1-626 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 3-OMe - 1-627 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-SH - 1-628 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 3-SH - 1-629 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-SMe - 1-630 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 3-SMe - 1-631 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-NH2 - -54- 200808764 1-632 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-NHMe 1-633 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-NMe2 1-634 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-NHCHO 1-635 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-NHCOMe 1-636 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-CO2H 1-637 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-C〇2Me 1-638 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-CONH2 1-639 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-CONHMe 1-640 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-CONMe2 1-641 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-CN 1-642 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 3-CN 1-643 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-NO2 1-644 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 3-NO2 1-645 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-F 1-646 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 3-F 1-647 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 1-648 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 3-C1 1-649 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-Me - 1-650 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-Me - 1-651 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-Me - 1-652 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-3-OMe 1-653 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-〇Me 1-654 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-6-OMe 1-655 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-3-F 1-656 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-F 1-657 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-Mc-6-F 1-658 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-3-Cl 1-659 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-Cl 1-660 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-6-Cl 1-661 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-OMe 1-662 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-OMe 1-663 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-OMe 1-664 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-〇Me-3-Me 1-665 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-〇Me-5-Me 1-666 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-3-F 1-667 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-5-F 1-668 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-6-F 1-669 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-〇Me-3-Cl 1-670 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-5-Cl -55- 200808764 1-671 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-6-Cl - 1-672 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-F - 1-673 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-F - 1-674 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-F - 1-675 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-3-Mc - 1-676 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-5-Mc _ 1-677 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-3-OMe · 1-678 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-5-〇Me _ 1-679 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-3-C1 - 1-680 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-5-C1 - 1-681 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-6-C1 - 1-682 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-Cl - 1-683 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-Cl - 1-684 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-Cl - 1-685 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-Cl-3-Me - 1-686 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-Cl-5-Me - 1-687 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-Cl-3_〇Me - 1-688 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-Cl-5-OMe - 1-689 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1-3-F - 1-690 cPn Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1-5-F - 1-691 cPn Ab Me Me CB Ba - - 1-692 cPn Ab Me Me CO Ba - - 1-693 cPn Ab -(CH2)2- 鍵 Ba · 1-694 cPn Ab -(CH2)2- 鍵 Ba 2-Me _ 1-695 cPn Ab -(CH2)2- 鍵 Ba 2-OMe _ 1-696 cPn Ab -(CH2)2- 鍵 Ba 2=F = 1-697 cPn Ab -(CH2)2_ 鍵 Ba 2-C1 - 1-698 cPn Ab Me Me 鍵 B b 1-699 cPn cPn Ab Me Me 鍵 B c 1-700 Ab Me Me 鍵 B c 6-Me _ 1-701 cPn Ab Me Me 鍵 B c 6-OMe _ 1-702 cPn Ab Me Me 鍵 B c 6-F 1-703 cPn Ab Me Me 鍵 B c 6-C1 - 1-704 cPn Ab Me Me 鍵 B d 1-705 cPn Ac Me Me 鍵 B a 1-706 cPn Ac Me Me 鍵 B a - 2-〇CH2〇Me 1-707 cPn Ac Me Me 鍵 B a - 2-〇(CH2)2〇Me 1-708 cPn Ac Me Me 鍵 B: a - 2-〇(CH2)3〇Me 1-709 cPn Ac Me Me 鍵 B: a 2-Me - -56- 200808764 1-710 cPn Ac Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1-711 cPn Ac Me Me 鍵 Ba 2-F - 1-712 cPn Ac Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-713 cPn Ad Me Me 鍵 Ba - - 1-714 cPn Ad Me Me 鍵 Ba - 2-〇CH2〇Me 1-715 cPn cPn Ad Me Me 鍵 Ba - 2-〇(CH2)2〇Me 1-716 Ad Me Me 鍵 Ba - 2-〇(CH2)3〇Me 1-717 cPn Ad Me Me 鍵 Ba 2-Me _ 1-718 cPn Ad Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1-719 cPn Ad Me Me 鍵 Ba 2-F - 1-720 cPn Ad Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-721 cHx Aa Me Me 鍵 Ba - - 1-722 cHx cHx Ab Me Me 鍵 Ba - - 1-723 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me - 1-724 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1-725 cHx cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-F - 1-726 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-727 4-Thp Aa Me Me 鍵 Ba - - 1-728 4-Thp Ab Me Me 鍵 Ba - - 1-729 4-Thp Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me - 1-730 4-Thp Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe - 1-731 4-Thp Ab Me Me 鍵 Ba 2-F - 1-732 4-Thp Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-733 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-Me - 1-734 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,54Me = 1-735 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-Me - 1-736 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-3-〇Me - 1-737 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-OMe - 1-738 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-6-OMe - 1-739 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-3-F - 1-740 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-F - 1-741 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-6-F - 1-742 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-3-Cl - 1-743 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-Cl - 1-744 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-6-Cl - 1-745 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-OMe - 1-746 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-OMe - 1-747 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-OMe - -57- 200808764 1-748 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2-〇Me-3-Me 1-749 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2-OMe-5-Me 1-750 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2-OMe-3-F 1-751 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2-OMe-5-F 1-752 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2-OMe-6-F 1-753 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2-〇Me_3-Cl 1-754 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2-OMe-5-Cl 1-755 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2-OMe-6-Cl 1-756 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2,3-di-F 1-757 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2,5-di-F · 1-758 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2,6-di-F 1-759 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2-F-3-Me 1-760 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2-F-5_Me 1-761 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2-F-3-OMe 1-762 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2-F-5-〇Me 1-763 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2-F-3-C1 1-764 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2-F-5-C1 - 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1-869 CH2CMe3 Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-Cl - 1-870 CH2CMe3 Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-Cl - 1-871 CH2CMe3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Cl-3-Me 1-872 CH2CMe3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Cl-5-Me 1-873 CH2CMe3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 3-〇Me 1-874 CH2CMe3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Cl-5-〇Me 1-875 CH2CMe3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1-3-F 1-876 CPLCMes Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1-5-F 1-877 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-Me - 1-878 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-Me - 1-879 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-Me - 1-880 cHx Ab Me· Me 鍵 Ba 2-Me-3-OMe 1-881 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-OMe 1-882 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-6-OMe 1-883 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-3-F 1-884 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-F 1-885 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-6-F 1-886 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-3-Cl 1-887 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-Cl 1-888 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-6-Cl 1-889 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-OMe 1-890 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-〇Me 1-891 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-OMe 1-892 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-〇Me-3-Me 1-893 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-5-Me 1-894 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-3-F 1-895 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-〇Me-5-F 1-896 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-6-F 1-897 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-OMe-3-Cl 1-898 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-〇Me-5-Cl 1-899 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-〇Me-6-Cl 1-900 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2,3-di-F - 1-901 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2,5-di-F - 1-902 cHx cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-F - 1-903 Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-3-Me -61- 200808764
Ba 2-F-5-Me 鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵準鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵 666666666666666 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 ΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜ 66666666666C666 6 6 6 6 6 6 6 6 e 6 6 6 c 6 6 6 6 e 6 6 6 c 6 6 mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA bA Ba 2-F-3-OMe Ba 2-F-5-OMe Ba 2-F-3-C1 Ba 2-F-5-C1 Ba 2-F-6-C1 Ba 2,3-di-Cl - Ba 2,5-di-Cl - Ba 2,6-di-Cl · Ba 2-Cl-3-Me Ba 2-Cl-5-Me Ba 2-Cl-3-OMe Ba 2-Cl-5-OMe Ba 2-C1-3-F Ba 2-C1-5-F Ba - Ba 2-Me Ba 3-Me Ba 2-OMe Ba 3-OMe Ba 2-F Ba 3-F Ba 2-C1 Ba 3-C1 Ba 2,3-di-Me · Ba 2,5-di-Me - Ba 2,6-di-Me - Ba 2-Me-3-〇Me Ba 2-Me-5-OMe Ba 2-Me-6-OMe Ba 2-Me-3-F Ba 2-Me-5-F Ba 2-Me-6-F Ba 2-Me-3-Cl Ba 2-Me-5-Cl Ba 2-Me-6-Cl Ba 2,3-di-OMe Ba 2,5-di-OMe Ba 2,6-di-OMe 1-904 cHx 1-905 cHx 1-906 cHx 1-907 cHx 1-908 cHx 1-909 cHx 1-910 cHx 1-911 cHx 1-912 cHx 1-913 cHx 1-914 cHx 1-915 1-916 cHx cHx 1-917 cHx 1-918 cHx 1-919 4-F-Ph 1-920 4-F-Ph 1-921 4-F-Ph 1-922 4-F-Ph 1-923 4-F-Ph 1-924 4-F-Ph 1-925 4-F-Ph 1-926 4-F-Ph 1-927 4-F-Ph 1-928 4-F-Ph 1-929 4-F-Ph 1-930 4-F-Ph 1-931 4-F-Ph 1-932 4-F-Ph 1-933 4-F-Ph 1-934 4-F-Ph 1-935 4-F-Ph 1-936 4-F-Ph 1-937 4-F-Ph 1-938 4-F-Ph 1-939 4-F-Ph 1-940 4-F-Ph 1-941 4-F-Ph 1-942 4-F-Ph -62- 200808764 1-943 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β! ι 2-OMe-3-Me - 1-944 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β! ι 2-OMe-5-Me - 1-945 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 BJ ι 2-OMe-3-F - 1-946 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β! a 2-OMe-5-F - 1-947 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β: ι 2-OMe-6-F - 1-948 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β1 a 2-〇Me-3-Cl - 1-949 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β; a 2-OMe-5-Cl - 1-950 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β a 2-OMe-6-Cl - 1-951 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β a 2,3-di-F - 1-952 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β a 2,5-di-F - 1-953 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β a 2,6-di-F - 1-954 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β a 2-F-3-Mc _ 1-955 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-5-Me - 1-956 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β a 2-F-3-OMe - 1-957 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β a 2-F-5-〇Me - 1-958 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β a 2-F-3-C1 - 1-959 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Ba 2-F-5-C1 - 1-960 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β a 2-F-6-C1 - 1-961 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β a 2,3-di-Cl - 1-962 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β a 2,5-di-Cl - 1-963 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β a 2,6-di-Cl - 1-964 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β a 2-Cl-3-Me _ 1-965 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β a 2-Cl-5-Me - 1-966 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β a 2-Cl-3-OMe - 1-967 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β a 2-Cl-5-OMe - 1-968 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Β a 2-C1-3-F - 1-969 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1-5-F - 1-970 nBu Ab Me Me 鍵 B a 4-OMe - 1-971 nBu Aa Me Me 鍵 B a 2-Cl-5-OMe - 1-972 nBu Ab Me Me 鍵 B e 5-C1 - 1-973 nBu Ab Me Me 鍵 B a 2,4-di-F _ 1-974 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 4-F - 1-975 (CH2)3〇Me Ab } Me ：Me ;鍵 E ia 2-C1 - 1-976 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 2,3,5-tri-F - 1-977 iBu Ab Me Me 鍵 B2 1 2,3,5-tri-F - 1-978 iBu Ab Me Me 鍵 B2 1 - 2-〇(CH2)3〇Me 1-979 nBu Ab Me Me 鍵 B a 2-Me-4-F - 1-980 nBu Ab Me Me 鍵 B a 2-C1-4-F - 1-981 iBu Ab Me Me 鍵 B2 1 2,4-di-F - -63 200808764 1-982 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-4-F - 1-983 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1-4-F - 1-984 CH2CF3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-F - 1-985 (S)Bu-Me Ab Me Me 鍵 Ba 4-F - 1-986 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 4-F 2-0(CH2)3〇Me 1-987 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 4-F 2-〇(CH2)3〇Me 1-988 nBu Ab Me Me 鍵 Ba 5-F 2-0(CH2)3〇Me 1-989 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 5-F 2-0(CH2)3〇Me 1-990 CH2CF3 Ab Me Me 鍵 Ba 2,6-di-F - 1-991 CH2CF3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1-5-F - 1-992 CH2CF3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-4-F - 1-993 4-Thp Ae Me Me 鍵 Ba 2-C1-5-F - 1-994 iBu Ab Me Me 鍵 Ba - 2-〇(CH2)2〇Me 1-995 Ph Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-996 Ph Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1-5-F - 1-997 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2,4-di-F - 1-998 cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1-4-F - 1-999 2-Py Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1-5-F - 1-1000 4-F-Ph Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1-4-F - 1-1001 diF-cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1-5-F - 1-1002 diF-cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-F - 1-1003 (CH2)2CHMe2 A b Me Me 鍵 B a 2-Me_5-F - 1-1004 (CH2)2CMe2 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-1005 2-Py Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-1006 (CH2)2CHMe2 A b Me Me 鍵 :Ba 2-C1-5-F - 1-1007 2-Py Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-F - 14008 2-Py Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me - 1-1009 5-Cl-2-Py Ab Me Me 鍵Ba ： 2-C1 - 1-1010 (CH2)2CMe3 A1 5 Me :Me 鍵 Ba 2-C1-5-F - 1-1011 6-Me-2-Py Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-1012 5-Me-2-Py Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-1013 3-Py Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-1014 4-Py Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-1015 3-Py Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-F - 1-1016 iBu Ab Me Me 鍵 Ba 2-CFs - 1-1017 CH2CMe3 A b Me Me 鍵 :B a 2-CFs - 1-1018 3-Me-2-Py Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - 1-1019 4-Py Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-F - 1-1020 6-Me-3-Py Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 - -64- 200808764
1-1021 iBu Ab Me Me 鍵Ba 2-Et 1-1022 CH2CMe3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-a 1-1023 (CH2)2CMe3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 1-1024 5-F-2-Py Ab Me Me 鍵Ba 2-C1 - 1-1025 Cft(l-Me-cPr) Ab Me Me 鍵Ba 2-C1 1-1026 CH2CMe2CH2CH3 Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 1-1027 2-Me-3-Py Ab Me Me 鍵 K 1 2-C1 1-1028 (CH2)2(cPr) Ab Me Me 鍵Ba 2-Me-5-F 1-1029 CHOfeOH Ab Me Me鍵 Ba 2-Et 1-1030 CH2C(CH2CH3)2(〇H) Ab Me Me鍵 Ba 2-C1 1-1031 (CH2)2CMe2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1 1 -1032 (CH2)2CMe2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-5-F 1-1033 (CH2)2CMe2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-C1-5-F 1-1034 (CH2)2CMe2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me 1-1035 (CH2)2CMe2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-Et 1-1036 CH2C(CH2CH3)2(〇H) Ab Me Me鍵 Ba 2-Me-5-F 1-1037 (CH2)2CMe2〇H Ab Me Me 鍵 Ba 2-CFs 1-1038 trans-4-HO-cHx Ab Me Me 鍵 B a 2-C1 M039 trans-4-H0-cHx Ab Me Me 鍵 B a 2-Me-5-F 1-1040 trans-4-HO-cHx Ab Me Me 鍵 B a 2-C1-5-F 1-1041 trans-4-HO-cHx Ab Me Me 鍵 Ba 2-Me-3-F 1-1042 nBu Ae ： Me · Me 鍵 Ba 2-C1-5-F 〔表2〕 【化9】
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65- 5 200808764 5
-66- 200808764 例示化合 物編號 R1 R3 R4 A B R12 2-1 nBu Et H Aa Ba 2-2 nBu Et H Ab Ba - 2-3 nBu Et H Ab Ba 2-Me 2-4 nBu Et H Ab Ba 2-OMe 2-5 nBu Et H Ab Ba 2-F 2-6 nBu Et H Ab Ba 2-C1 2-7 nBu Et H Ab Bb - 2-8 nBu CMe2(〇H) H Aa Ba - 2-9 nBu CMe2(〇H) H Ab Ba - 2-10 nBu CMe2(〇H) H Ab Ba 2-Me 2-11 nBu CMe2(〇H) H Ab Ba 2-OMe 2-12 nBu CMe2(〇H) H Ab Ba 2-F 2-13 nBu CMe2(〇H) H Ab Ba 2-C1 2-14 nBu CMe2(OH) H Ab Bb - 2-15 nBu cPr H Aa Ba - 2-16 nBu cPr H Ab Ba - 2-17 nBu cPr H Ab Ba 2-Me 2-18 nBu cPr H Ab Ba 2-OMe 249 nBu cPr H Ab Ba 2-F 2-20 nBu cPr H Ab Ba 2-C1 2-21 nBu cPr H Ab Bb - 2-22 nBu Me Me Aa Ba - 2-23 nBu Me Me Ab Ba - 2-24 nBu Me Me Ab Ba 2-Me 2-25 nBu Me Me Ab Ba 2-OMe 2-26 nBu Me Me Ab Ba 2-F 2-27 nBu Me Me Ab Ba 2-C1 2-28 nBu Me Me Ab Bb 2-29 (S)Bu-Me Et H Aa Ba - 2-30 (S)Bu-Me Et H Ab Ba - 2-31 (S)Bu-Me Et H Ab Ba 2-Me 2-32 (S)Bu-Me Et H Ab Ba 2-OMe 2-33 (S)Bu-Me Et H Ab Ba 2-F 2-34 (S)Bu-Me Et H Ab Ba 2-C1 2-35 (S)Bu-Me Et H Ab Bb - -67- 200808764 2-36 (S)Bu-Me CMe2(OH) H Aa Ba - 2-37 (S)Bu-Me CMe2(OH) H Ab Ba - 2-38 (S)Bu-Me CMe2(〇H) H Ab Ba 2-Me 2-39 (S)Bu-Me CMe2(〇H) H Ab Ba 2-OMe 2-40 (S)Bu-Me CMe2(〇H) H Ab Ba 2-F 241 (S)Bu-Me CMe2(〇H) H Ab Ba 2-C1 2-42 (S)Bu-Me CMe2(OH) H Ab Bb - 2-43 (S)Bu-Me cPr H Aa Ba - 2-44 (S)Bu-Me cPr H Ab Ba - 2-45 (S)Bu-Me cPr H Ab Ba 2-Me 2-46 (S)Bu-Me cPr H Ab Ba 2-OMe 2-47 (S)Bu-Me cPr H Ab Ba 2-F 2-48 (S)Bu-Me cPr H Ab Ba 2-C1 2-49 (S)Bu-Me cPr H Ab Bb - 2-50 (S)Bu-Me Me Me Aa Ba - 2-51 (S)Bu-Me Me Me Ab Ba - 2-52 (S)Bu-Me Me Me Ab Ba 2-Me 2-53 (S)Bu-Me Me Me Ab Ba 2-OMe 2-54 (S)Bu-Me Me Me Ab Ba 2-F 2-55 (S)Bu-Me Me Me Ab Ba 2-C1 2-56 (S)Bu-Me Me Me Ab Bb - 2-57 CH2C(Me)2CH2〇H Et H Aa Ba - 2-58 CH2C(Me)2CH2〇H Et H Ab Ba - 2-59 CH2C(Me)2CH2〇H Et H Ab Ba 2-Me 2-60 CH2C(Me)2CH2〇H Et H Ab Ba 2-OMe 2-61 CH2C(Me)2CH2〇H Et H Ab Ba 2-F 2-62 CH2C(Me)2CH2〇H Et H Ab Ba 2-C1 2-63 CH2C(Me)2CH2〇H Et H Ab Bb - 2-64 CH2C(Me)2CH2〇H CMe2(〇H) H Aa Ba - 2-65 CH2C(Me)2CH2〇H CMe2(〇H) H Ab Ba - 2-66 CH2C(Me)2CH2〇H CMe2(〇H) H Ab Ba 2-Me 2-67 CH2C(Me)2CH2〇H CMe2(OH) H Ab Ba 2-OMe 2-68 CH2C(Me)2CH2〇H CMe2(OH) H Ab Ba 2-F 2-69 CH2C(Me)2CH2〇H CMe2(〇H) H Ab Ba 2-C1 2-70 CH2C(Me)2CH2〇H CMe2(OH) H Ab Bb - 2-71 CH2C(Me)2CH2〇H cPr H Aa Ba - 2-72 CH2C(Me)2CH2〇H cPr H Ab Ba - 2-73 CH2C(Me)2CH2〇H cPr H Ab Ba 2-Me 2-74 CH2C(Me)2CH2〇H cPr H Ab Ba 2-OMe -68 200808764 2-75 CH2C(Me)2CH2〇H cPr H Ab Ba 2-F 2-76 CH2C(Me)2CH2〇H cPr H Ab Ba 2-C1 2-77 CH2C(Me)2CH2〇H cPr H Ab Bb - 2-78 CH2C(Me)2CH2〇H Me Me Aa Ba - 2-79 ch2c_2ch2〇h Me Me Ab Ba - 2-80 CH2C(Me)2CH2〇H Me Me Ab Ba 2-Me 2-81 CH2C(Me)2CH2〇H Me Me Ab Ba 2-OMe 2-82 CH2C(Me)2CH2〇H Me Me Ab Ba 2-F 2-83 CH2C(Me)2CH2〇H Me Me Ab Ba 2-C1 2-84 CH2C(Me)2CH2〇H Me Me Ab Bb - 2-85 CH2C(Me)2C〇NH2 Et H Aa Ba - 2-86 CH2C(Me)2CONH2 Et H Ab Ba - 2-87 CH2C(Me)2CONH2 Et H Ab Ba 2-Me 2-88 CH2C(Me)2C〇NH2 Et H Ab Ba 2-OMe 2-89 CH2C(Me)2CONH2 Et H Ab Ba 2-F 2-90 CH2C(Me)2CONH2 Et H Ab Ba 2-C1 2-91 CH2C(Me)2C〇NH2 Et H Ab Bb - 2-92 CH2C(Me)2C〇NH2 CMe2(〇H) H Aa Ba - 2-93 CH2C(Me)2C〇NH2 CMe2(〇H) H Ab Ba - 2-94 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(〇H) H Ab Ba 2-Me 2-95 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(〇H) H Ab Ba 2-OMe 2-96 CH2C(Me)2C〇NH2 CMe2(OH) H Ab Ba 2-F 2-97 CH2C(Me)2C〇NH2 CMe2(OH) H Ab Ba 2-C1 2-98 CH2C(Me)2C〇NH2 CMe2(〇H) H Ab Bb - 2-99 CH2C(Me)2CONH2 cPr H Aa Ba - 2-100 CH2C(Me)2CONH2 cPr H Ab Ba - 2-101 CH2C(Me)2C〇NH2 cPr H Ab Ba 2-Me 2-102 CH2C(Me)2C〇NH2 cPr H Ab Ba 2-OMe 2-103 CH2C(Me)2CONH2 cPr H Ab Ba 2-F 2-104 CH2C(Me)2C〇NH2 cPr H Ab Ba 2-C1 2-105 CH2C(Me)2C〇NH2 cPr H Ab Bb - 2-106 CH2C(Me)2CONH2 Me Me Aa Ba - 2-107 CH2C(Me)2CONH2 Me Me Ab Ba - 2-108 CH2C(Me)2C〇NH2 Me Me Ab Ba 2-Me 2-109 CH2C(Me)2CONH2 Me Me Ab Ba 2-OMe 2-110 CH2C(Me)2CONH2 Me Me Ab Ba 2-F 2-111 CH2C(Me)2C〇NH2 Me Me Ab Ba 2-C1 2-112 CH2C(Me)2C〇NH2 Me Me Ab Bb - 2-113 cPn Et H Aa Ba - -69- 200808764 2-114 cPn Et H Ab Ba - 2-115 cPn Et H Ab Ba 2-Me 2-116 cPn Et H Ab Ba 2-OMe 2-117 cPn Et H Ab Ba 2-F 2-118 cPn Et H Ab Ba 2-C1 2-119 cPn Et H Ab Bb - 2-120 cPn CMe2(OH) H Aa Ba - 2-121 cPn CMe2(OH) H Ab Ba - 2-122 cPn CMe2(OH) H Ab Ba 2-Me 2-123 cPn CMe2(OH) H Ab Ba 2-OMe 2-124 cPn CMe<〇H) H Ab Ba 2-F 2-125 cPn CMe2(OH) H Ab Ba 2-C1 2-126 cPn CMe2(〇H) H Ab Bb - 2-127 cPn cPr H Aa Ba - 2-128 cPn cPr H Ab Ba - 2-129 cPn cPr H Ab Ba 2-Me 2-130 cPn cPr H Ab Ba 2-OMe 2-131 cPn cPr H Ab Ba 2-F 2-132 cPn cPr H Ab Ba 2-C1 2-133 cPn cPr H Ab Bb - 2-134 cPn Me Me Aa Ba - 2-135 cPn Me Me Ab Ba - 2-136 cPn Me Me Ab Ba 2-Me 2-137 cPn Me Me Ab Ba 2-OMe 2-138 cPn Me Me Ab Ba 2-F 2-139 cPn Me Me Ab Ba 2-C1 2-140 cPn Me Me Ab Bb - 2-141 nBu Et H Ab Ba 2-Me-3-F 2-142 nBu Et H Ab Ba 2-Me-5-F 2-143 nBu Et H Ab Ba 2-C1-5-F 2-144 # nBu Me H Ab Ba - 2-145 nBu Me H Ab Ba 2-Me 2-146 nBu Me H Ab Ba 2-F 2-147 nBu Me H • Ab Ba 2-C1 2-148 nBu Me H Ab Ba 2-Me-3-F 2-149 nBu Me H Ab Ba 2-Me-5-F 2-150 nBu Me H Ab Ba 2-C1-5-F 2-151 iBu Me H Ab Ba -70 200808764
2-152 iBu Me H Ab Ba 2-Me 2-153 iBu Me H Ab B a 2-F 2-154 iBu Me H Ab B a 2-C1 2-155 iBu Me H Ab B a 2-Me-3-F 2-156 iBu Me H Ab Ba 2-Me-5-F 2-157 iBu Me H Ab B a 2-C1-5-F 2-158 iBu Et H Ab Ba - 2-159 iBu Et H Ab , ，Ba 2-Me 2-160 iBu Et H Ab Ba 2-F 2-161 iBu Et H Ab Ba 2-C1 2-162 iBu Et H Ab Ba 2_Me-3-F 2-163 iBu Et H Ab Ba L 2-Me-5-F 2-164 iBu Et H Ab B2 l 2-C1-5-F 2-165 CH2CMe2〇H Me H A1 \ Ba - 2-166 CH2CMe2〇H Me H Ab ) Ba 2-Me 2-167 CH2CMe2〇H Me H A1 ) Ba 2-F 2-168 CH2CMe2〇H Me H A1 ) Ba 2-C1 2-169 CH2CMe2〇H Me H A1 ) Ba 2-Me-3-F 2-170 CH2CMe2〇H Me H A1 ) Ba 2-Me-5-F 2-171 CH2CMe2〇H Me H A1 Ba 2-C1-5-F 2-172 CH2CMe2〇H Et H Ab Ba - 2-173 CH2CMe2〇H Et H Ab Ba 2-Me 2-174 CH2CMe2〇H Et H Ab Ba 2-F 2-175 CH2CMe2〇H Et H Ab Ba 2-C1 2-176 CH2CMe2〇H Et H Ab Ba 2-Me-3-F 2-177 CH2CMe2〇H Et H Ab Ba 2-Me»5=F 2-178 CH2CMe2〇H Et H Ab Ba 2-C1-5-F 2-179 CH2CMe3 Me H Ab Ba - 2-180 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-Me 2-181 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-F 2-182 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-C1 2-183 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-Me-3-F 2-184 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-Me-5-F 2-185 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-C1-5-F 2-186 CH2CMe3 Et H Ab Ba - 2-187 CH2CMe3 Et H Ab Ba 2-Me 2-188 CHiCMes Et H Ab Ba 2-F 2-189 CH2CMe3 Et H Ab Ba 2-C1 2-190 CH2CMe3 Et H Ab Ba 2-Me-3-F -71- 200808764 2-191 CHOfe Et H Ab Ba 2-Me-5-F 2492 CH2CMe3 Et H Ab Ba 2-C1-5-F 2-193 CH2CMe2〇H Et H Ab Ba 2-Et 2-194 CH2CMe2〇H nPr H Ab Ba 2-Me-5-F 2-195 CH2CMe2〇H nPr H Ab Ba 2-C1 2-196 CH2CMe3 nPr H Ab Ba 2-Me-5-F 2497 (CH2)2CMe2〇H Me H Ab Ba 2-Et 2-198 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-Et 2-199 CH2CMe3 Et H Ab Ba 2-Et 2-200 CH2CMe3 nPr H Ab Ba 2-C1 2-201 (CH2)2CMe2〇H Et H Ab Ba 2-C1 2-202 (CH2)2CMe2〇H Et H Ab Ba 2-Me-5-F 2-203 (CH2)2CMe2〇H Me H Ab Ba 2-C1 2-204 (CH2)2CMe2〇H Me H Ab Ba 2-Me-5-F 2-205 (CH2)2CMe2〇H Et H Ab Ba 2-Me 2-206 (CH2)2CMe2〇H Et H Ab Ba 2-C1-5-F 2-207 (CH2)2CMe2〇H Et H Ab Ba 2-Et 2-208 CH2CMe3 cPr H Ab Ba 2-C1 2-209 CH2CMe3 cPr H Ab Ba 2-C1-5-F 2-210 (CH2)2CMe2〇H Me H Ab Ba 2-C1-5-F 2-211 iBu nPr H Ab Ba 2-Me-5-F 2-212 iBu cPr H Ab Ba 2-C1-5-F 2-213 CH2CMe3 nPr H Ab Ba 2-Me 2-214 CH2CMe3 nPr H Ab Ba 2-Me-3-F 2-215 iBu nPr H Ab Ba 2-Me_3-F 2-216 iBu nPr H Ab Ba 2-Me 2-217 CftCMes nPr H Ab Ba 2-C1-5-F 2-218 iBu nPr H Ab Ba 2-C1 2-219 CH2CMe3 cPr H Ab Ba 2-Me 2-220 iBu cPr H Ab Ba 2-Me 2-221 iBu Me H Ab Ba 2-Et 2-222 4-F-Ph Et H Ab Ba 2-C1 2-223 4-F-Ph Et H Ab Ba 2-C1-5-F 2-224 iBu nPr H Ab Ba 2-C1-5-F 2-225 iBu cPr H Ab Ba 2-C1 2-226 CH2CMe3 cPr H Ab Ba 2-Me-3-F 2-227 iBu iBu H Ab Ba 2-Me-5-F 2-228 CH2CMe3 iBu H Ab Ba 2-Me-5-F 2-229 CH2CMe3 iBu H Ab Ba 2-C1 -72- 200808764
2-230 iBu iBu H Ab Ba 2-C1 2-231 iBu cPr H Ab Ba 2_Me-3-F 2-232 CH2CMe3 iBu H Ab Ba 2-C1-5-F 2-233 cHx Me H Ab Ba 2-C1 2-234 iBu iBu H Ab Ba 2-C1-5-F 2-235 4-F-Ph Me H Ab Ba 2-C1 2-236 CH2CMes Me H Ab Ba 2,3-di-F 2-237 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2,6-di-F 2-238 cPn Me H Ab Ba 2-C1 2-239 iBu CMe2〇H H Ab Ba 2-C1 2-240 CH2CMe3 CMe2〇H H Ab B a 2-C1 2-241 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-CFs 2-242 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-C1-4-F 2-243 CH2CMe3 Me H Ab Ba 2-Me-4-F 2-244 CH2CMes Me H Ab Ba 2,5-di-F 2-245 cHx Me H Ab Ba 2-Me 2-246 cHx Me H Ab Ba 2-Me-5-F 2-247 (S)Bu-Me Me H Ab Ba 2-C1 2-248 cHx Me H Ab Ba 2,3-di-F 2-249 cHx Me H Ab Ba 2,6-di-F 2-250 cPn Me H Ab Ba 2-Me-5-F 2-251 (S)Bu-Me Me H Ab Ba 2-Me-5-F 2-252 cPn Me H Ab Ba 2,3-di-F 2-253 cPn Me H Ab Ba 2,6-di-F
73- 200808764 5
12 5
12 (Ba) (Bb) 例示化合R1 物編號 R2 R4 A B R12 3-1 nBu Me Η Ab Ba 咖 3-2 nBu Me Η Ab Ba 2-Me 3-3 nBu Me Η Ab Ba 2-F 3-4 nBu Me Η Ab Ba 2-C1 3-5 nBu Me Η Ab Ba 2-Me-3-F 3-6 nBu Me Η Ab Ba 2-Me-5-F 3-7 nBu Me Η Ab Ba 2-C1-5-F 3-8 nBu Et Η Ab Ba - 3-9 nBu Et Η Ab Ba 2-Me 3-10 nBu Et Η Ab Ba 2-F 3-11 nBu Et Η Ab Ba 2-C1 3-12 nBu Et Η Ab Ba 2-Me-3-F 3-13 nBu Et Η Ab Ba 2-Me-5-F 3-14 nBu Et Η Ab Ba 2-C1-5-F 3-15 iBu Me Η Ab Ba - 3-16 iBu Me Η Ab Ba 2-Me 3-17 iBu Me Η Ab Ba 2-F 3-18 iBu Me Η Ab Ba 2-C1 3-19 iBu Me Η Ab Ba 2-Me-3-F 3-20 iBu Me Η Ab Ba 2-Me-5-F 3-21 iBu Me Η Ab Ba 2-C1-5-F 上述表1至 3所示化合物中適宜化合物爲例示化合物編 號 1_2、1-1 1 、1-14 、 1-16、1- •18 、 1- 24、 1_44 、 1_45 、 1-46 ^ 1 •47 、 1-49 、1-54 、 1-55 、 1· •71 、 1- 72、 1-73 、 1-75 、 1-79 ' 1 -82 、 1-85 、1-87 、 1-89、 1-121 、 1-122 、 1-135 、 1-142 -74- 200808764 、1-168、1-170、1-179、1·195、1-197、1-211、1-213、1-244、1-288、1 -403、1 -423、1-426、1 -429、1 -432、1-433 、1-434 、 1-436 、 1-438 、 1-440 、 1-446 、 1-447 、 1-466 、 1-467、1 -468、1 -469、1-491、1 -493、1-494、1 -495、1-496 、1-502、 1-505、 1_510、 1-512、 1-578、 1-612、 1-619、 1-645 、 1-647 、 1-656 、 1-672 、 1-674 、 1-690 、 1-726 、 1-1041 、、1-732、 1-734、 1-739、 1-740、 1-756、 1-757、 1-758、 1-760、卜770、 1-774、 1-776、 1-782、 1-791、 1-825、 1·826 、1-827、1-833、1-841、1-842、1-872、1-876、1-884、1-900、1-918、1_920、1-926、1 -935、1 -969、1 -970、1-971 、1-972、1-973、1-974、1-975、1-976、1-977、1-978、1-979、1 -980、1-981、1 -982、1 -983、1 -984、1 -985、1-986 ' 1-987 ' 1-988 ^ 1-989 > 1-990 > 1-991 ^ 1-992 > 1-993 ' 1-994、1 -995、1-996、1 -997、1 -998、卜999、1 -1 000、1-1001 、 1-1002 、 1-1003 、 1-1004 、 1-1005 、 1-1006 、卜1007 、1 - 1 008、1- 1009、1-1010、1-1011、1-1012、1-1013、1_ 1014、1-1015、1-1016、1-1017、1-1018、1-1019、1-1020 、1-1021、1- 1022、1· 1 023、1-1 024、1· 1 025、1 - 1026、1-1027、1 - 1 028、1- 1029、1 - 1030、1-1031、1 - 1 032、1-1033 、1 - 1 034、1 - 1 035、1· 1 036、1 - 1 037、1 - 1 03 8、1 - 1 039、1-1040、1-1042、2-147、2-154、2-156、2-157、2-161、2-162、2-163、2-164、2-168、2-170、2-171、2-173、2-175 、2-177、2-178、2-179、2-180、2-182、2-183、2-184、2-185、2-187、2-189、2-191、2-192、2-193、2-194、2-195 -75- 200808764 、2-196 ' 2-197 、 2-198 ' 2-199 ' 2-200 ' 2-201 、 2-202 、 2-203、2-204、2-205、2-206、2·207、2-208、2-209、2-210 > 2-211 ' 2-212 ' 2-213 ' 2-214 ' 2-215 ' 2-216 ' 2-217 ' 2-218、2-219、2-220、2-221、2-222、2-223、2-224、2-225 、2-226 ' 2-227 、 2-228 ' 2-229 ' 2-230 、 2-231 、 2-232 ^ 2-233、2-234、2-235、2-236、2-237、2-23 8、2-239、2-240 、2-241、2-242、2-243、2-244、2-245、2-246、2-247、2-248、2-249、2-250、2-251、2-252、2-25 3、3-4、或 3-18 之化合物， 更適宜化合物爲例示化合物編號1-2、1-16、1-44、1-45 、1-46、 1-89、卜122、 1-170、 1-244、 1-288、 1-403 ' 1-423 、1-426 、 1-429 、 1-433 、 1-434 、 1-436 、 1-438 、 1-440 、 1-446、1-447、1 -466、1 -467、1 -468、1-469、1-491、1-493 、1·494、1-495、1-496、1 -502、1 -505、1-510、卜512、1-578、1 -647、1 -726、1 -732、1 -734、1 -739、卜740、1-756 、1-757、1-758、1-774、1-782、1-791、1-826、1-827、1-8 3 3、1-841、1 -842、1 -876、1 -884、1_918、卜926、1-969 、1-974 、卜975 、卜977 、 1-981 、 1-982 、 1-983 、 1-994 、 1-995 、 1-1004 、 1-1005 、 1-1013 、 1-1014 、 1-1017 、 1-1022 、 1-1023、1-1031、1-1038、2-147、2-154、2-156、2-157、2-161、2-162、2-163、2-168、2-175、2-179、2-180、2-182 、2-183、2-184、2-185、2-187、2·189、2-191、2-192、2-198、2-199、2-200、2-208、2-209、2-211、2-213、2-217 、2-218 > 2-222、2-229、2-230、2-233、2-235、2-236 ' 2- -76- 200808764 237、2-238、2-241、2-242、2-243、2-244、2-245、2-246 、2-247、2-248、2-249、2-250、2-251、2-252、或 2-253 之化合物、 更適宜化合物爲例示化合物編號1-46、1-89、1-170、1-647、1 -740、1 -826、1 -827、1 - 8 3 3、1-841、1 -842、1-876 、1-1017 、 1-1022 、 2-161 、 2-162 、 2-163 、 2-179 、 2-180 、 2-182 、 2-183 、 2-184 、 2-185 、 2-187 、 2-189 、 2-191 、 2-192 、2-198、2-199、2-200、2-229、2-23 3、2-236、2-237、2-241、2-242、2-243、2-244、2-245、2-246、2_248、2-249 、2-250、2-251、2-252、或 2-253 之化合物。 更適宜化合物爲： 例示化合物編號1-46:(23,43,5 3)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸丁醯胺、 例示化合物編號1-89:(23,43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯-5-氟 苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸丁 醯胺、 例示化合物編號1-170 :(23,43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基 )-2,2-二甲基-5-氧哌哄-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸「（S)-2-甲基丁基]醯胺、 例示化合物編號1 -647:(23,43,5 8)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基 )-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸環戊醯 胺、 例示化合物編號1-740 : (2S，4S,5S)-5-胺基- 6·[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸異 -77- 200808764 丁醯胺、 例示化合物編號1 -842 : (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌哄-1-基]_4_羥基-2-異丙基己酸 (2,2-二甲基丙基）醯胺、 例示化合物編號2-182: (2R，4S,5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基 )-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲 基丙基）醯胺、 例示化合物編號2-184: (2R，4S，5S)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺、 例示化合物編號2-185 : (2R，4S，5S)-5-胺基·6-[4-(2-氯-5-氟 苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2- 二甲基丙基）醯胺、 例示化合物編號2-187 : (2R，4S，5S)-5-胺基- 6-[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）·5·氧哌畊-1-基]-2·乙基-4-羥基己酸（2,2-二甲 基丙基）醯胺、 例示化合物編號2-189:(211，43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基 )-2，2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-2-乙基-4-羥基己酸（2,2·二甲 基丙基）醯胺、 例示化合物編號2-200:(211，43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基 )-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-丙基己酸（2,2-二甲 基丙基）醯胺、 例示化合物編號2-245:(211，43,53)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸環己醯胺 -78- 200808764 例示化合物編號2-246 : (2R，4S，5S)-5-胺基·6-[2,2-二甲基-4-(5•每-2-甲本基）-5-氧峨哄-1-基]-4 -經基-2-甲基己酸環己 醯胺、 例示化合物編號 2-249:(211，43,53)-5-胺基-6-[4-(2,6-二氟 苯基）-2,2·二甲基-5-氧哌阱-1·基]-4-羥基-2·甲基己酸環己 醯胺、 例示化合物編號2-250 : (2R，4S，5S)-5-胺基·6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）·5·氧哌哄-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸環戊 醯胺、 例示化合物編號2-251:(211，43,5 3)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(5·氟-2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸[(S)_ 2-甲基丁基]醯胺、 例示化合物編號 2-252 : (2R，4S,5S)-5-胺基-6-[4-(2,3-二氟 苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸環戊 醯胺、或 例示化合物編號 2-253 : (2R，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2,6-二氟 苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌哄-1·基]-4-羥基-2-甲基己酸環戊 醯胺 之化合物。 本發明之式（I)化合物可依以下之A法至D法製造。 【化11】 -79- 200808764 八法-1 Ο QH A— 1 工程 A— 2 工程
Bn0\^v^ R3CHCOXa BnO.
(1) (2) V V (3) (4) R3
A—4工程 A— 6工程 -> A- 8工程 ->
【化12】 -80 200808764
(la) 【化13】 -81- 200808764
xa
c法
(23) 【化1 5】 -82- 200808764 D法
上述A法至D法之化合物之構造式中’ Rl、R2、R3、R7 、…、△、：^乂〜及丫與式⑴中者同意義’以爲匕-匕烷 基，Xa爲氯、溴、或碘，Xb爲氯、溴、碘、或甲磺醯氧基 ，Boc爲第三丁氧羰基，Ns爲鄰硝基苯磺醯基。 下述A法至D法之各工程之反應中，成爲反應基質之化 合物若具有胺基、羥基、羧基等抑制目的反應之基時，視 必要而可適宜施行於彼等基導入保護基及去除所導入之保 護基。如此保護基只要爲通常用之保護基則無特限，可爲 -83- 200808764 例如T. W. Greene，P. G. Wuts，有機合成中之保護基·第 三版，1 999，John Wiley & Sons，Inc.等記載之保護基。彼 等保護基之導入及去除之反應可依上述文獻記載之方法等 常法施行。 下述A法至D法之各工程之反應中使用之溶劑只要不抑 制反應而使出發原料部分溶解則無特限，例如由下述溶劑 群選擇者。溶劑群爲己烷、戊烷、石油醚、環己烷等脂肪 族烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯 仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；乙 醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷、二 乙二醇二甲基醚等醚類；丙酮、丁酮、甲基戊酮、環己酮 等酮類；乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等酯類；乙腈、 丙腈、丁腈、異丁腈等腈類；乙酸、丙酸等羧酸類；甲醇 、乙醇、1·丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙 醇、2-甲基-2-丙醇等醇類；甲醯胺、二甲基甲醯胺、二甲 基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類 ;二甲亞》、環丁楓等亞砸類；水；及這些混合物而成。 下述A法至D法之各工程之反應中使用之酸只要不抑制 反應則無特限，如由下述酸群選擇者。酸群爲由鹽酸、氫 溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等無機酸、乙酸、丙酸 、三氟乙酸、五氟丙酸等有機酸、及甲磺酸、三氟甲磺酸 、對甲苯磺酸、莰磺酸等有機磺酸而成。 下述A法至D法之各工程反應中使用之鹼只要不抑制反 應則無特限，由下述鹼群選擇者。鹼群爲由碳酸鋰、碳酸 -84- 200808764 鈉、碳酸鉀、碳酸鉋等鹼金屬碳酸鹽；碳酸氫鋰、碳酸氫 鈉、碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽；氫氧化鋰、氫氧化鈉、 氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物；氫氧化鈣、氫氧化鈀等鹼土 類金屬氫氧化物；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化 物；鋰醯胺、鈉醯胺、鉀醯胺等鹼金屬胺；甲醇鋰、甲醇 鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物 ;二異丙胺鋰等烷胺鋰；雙三甲基矽烷胺鋰、雙三甲基矽 烷胺鈉等矽烷胺；正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等 烷基鋰；氯化曱基鎂、溴化甲基鎂、甲基碘鎂、氯化乙基 鎂、溴化乙基鎂、氯化異丙基鎂、溴化異丙基鎂、氯化異 丁基鎂等鹵化烷基鎂；及三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺 、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、吡啶、甲基吡 啶、4·(Ν，Ν-二甲胺基）吡啶、4-吡咯基吡啶、2,6-二（第三 丁基）-4·甲基吡啶、喹啉、Ν，Ν-二甲基苯胺、Ν，Ν-二乙基 苯胺、1，5-二吖雙環[4,3,0]壬-5-烯（DBN)、1，4-二吖雙環 [2,2,2]辛烷（DABCO)、1，8 -二吖雙環[5,4,0]十一碳-7-烯 (DBU)等有機胺而成。 下述Α法至D法之各工程之反應中，反應溫度乃依溶劑 、出發原料、試藥等而異，反應時間依溶劑、出發原料、試 藥、反應溫度等而異。 下述A法至D法之各工程之反應中，反應終了後，各工 程之目的化合物可依常法由反應混合物單離。目的化合物 可例如（i)視必要而濾除觸媒等不溶物，（ii)於反應混合物 加水及不與水混和之溶劑（例如二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯 -85- 200808764 等）而萃取目的化合物，（iii)令有機層水洗，以無水硫酸鎂 等乾燥劑來乾燥，（iv)蒸除溶劑而得。所得目的化合物視 必要而依常法例如以再結晶、再沈澱、或以矽膠柱層析等 來更精製。又各工程之目的化合物可不精製就供次一反應 使用。 各工程中，可依使用脫氫松脂胺等光學活性胺之分別再 結晶、或使用光學活性柱之分離來分離光學異構物。 以下説明A法至、D法之各工程之反應。 (A法） A法爲由A法-1及A法-2而成，製造包含於式（I)之式 (la)化合物之方法。 (A-1工程） A-1工程爲令化合物（1)於鹼之存在下與化合物（2)反應之 工程。化合物（1)可依Tetrahedron Lett. ,1 989年，第28卷 ，p.6497記載之方法來製造。化合物（2)爲公知或由公知之 化合物容易取得。 使用之鹼宜鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫氧化物、鹼金屬 氫化物、鹼金屬胺、鹼金屬烷氧化物、烷胺鋰、矽烷胺、 烷基鋰、鹵化烷基鎂、或有機胺，尤宜鹵化烷基鎂、或有 機胺，最好溴化乙基鎂、三乙胺、4-(N，N-二甲胺基）吡啶 、或彼等組合。 使用之溶劑宜脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醚 類、或酯類，尤宜醚類、或鹵化烴類，最好四氫呋喃、或 二氯甲烷。 -86- 200808764 反應溫度宜-78至15(TC，尤宜_30至40°C。 反應時間宜5分至96小時，尤宜15分至48小時。 (A-2工程） A-2工程爲令A-1工程所得化合物（3)以矽烷基化試藥及鹼 處理之工程。 使用之矽烷基化試藥爲例如氯三甲基矽烷、氯三乙基矽 烷、第三丁基二甲基氯矽烷等氯矽烷類、或三氟乙酸三甲 基矽烷酯、三氟乙酸三乙基矽烷酯、三氟乙酸第三丁基二 甲基矽烷酯等三氟乙酸矽烷酯類，宜氯矽烷類，最好氯三 甲基矽烷。 所用鹼宜烷胺鋰、矽烷胺、或烷基鋰，尤宜烷胺鋰，最 好二異丙胺鋰。 所用溶劑宜脂肪族烴類、芳香族烴類、或醚類，尤宜醚 類，最好四氫呋喃。 反應溫度宜-78至100°C，尤宜-78至40°C。 反應時間宜30分至96小時，尤宜1至24小時。 (A-3工程） A-3工程爲由 (A-3a工程）：令A-2工程所得化合物（4)與鹵化試藥反應之 工程；及 (A-3b工程）：令A-3a工程所得化合物於鹼之存在下，與二 甲胺反應之工程而成。 (A-3a工程） 所用鹵化劑爲例如亞磺醯氯；三氯化磷、氧三氯化磷、 -87- 200808764 五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷等鹵化磷類；草醯氯；或 四氯化碳、四溴化碳、六氯乙烷、N-氯丁二醯亞胺及N-溴 丁二酸而成之群選擇之試藥與三苯膦之組合，宜亞磺醯氯 或草醯氯，最好草醯氯。上述鹵化試藥與N，N-二甲基甲醯 胺之組合較佳。 所用溶劑宜脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醚類 、酯類、或腈類，尤宜芳香族烴類或鹵化烴類，最好二氯 甲烷。本工程也可於溶劑之非存在下施行。 反應溫度宜-78至150°C，尤宜0至80°C。 反應時間宜30分至96小時，尤宜60分至6小時。 (A-3b工程） 所用鹼宜鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫氧化物、鹼金屬氫化 物、鹼金屬胺、鹼金屬烷氧化物、烷胺鋰、矽烷胺、烷基 鋰、或有機胺，尤宜有機胺類，最好二甲胺。本工程中， 宜用二甲胺之醇溶液或水溶液，尤宜二甲胺之水溶液。 所用溶劑與A-3a工程同樣。 反應溫度宜-78至150°C，尤宜-30至4(TC。 反應時間宜5分至96小時，尤宜5分至24小時。 A-3工程中，也可令化合物（4)於縮合劑之存在下，與二 甲胺反應。 所用縮合劑只要爲醯胺化反應使用則無特限，可爲R. C. Larock，Comprehensive Organic Transformations.第二版， 1 999年，John Wiley & Sons, Inc·等記載之縮合劑。所用 縮合劑爲例如 -88 - 200808764 ⑴二乙基磷醯氰等磷酸酯類與下述鹼之組合； (ii) l，3-二環己基碳化二亞胺、1，3-二異丙基碳化二亞胺、 1-乙基-3-(3_二甲胺基丙基）碳化二亞胺（WSC)等碳化二亞胺 類；上述碳化二亞胺類與上述鹼之組合；上述碳化二亞胺 類與N-羥基丁二醯亞胺等N-羥基化合物之組合；或 (iii) N，N’ -羰基二咪唑（CDI)等咪唑類。 (Α·4工程） Α-4工程爲令Α-3工程所得化合物（5)以鹵化試藥處理之 工程。 鹵化試藥可爲氯、溴、碘等鹵素類；Ν-氯丁二醯亞胺、 Ν-溴丁二醯亞胺、Ν-碘丁二醯亞胺、1，3-二溴-5,5-二甲基 尿囊素等Ν-鹵醯胺類；5,5-二溴丙二酸環亞異丙酯等 α-鹵酮類，宜Ν-鹵醯胺類，最好Ν-溴丁二醯亞胺。本工程 中，鹵化試藥宜溴化試藥。本工程中，視必要而可適宜使 用添加劑。所用添加劑宜乙酸或磷酸二氫鈉，最好乙酸。 所用溶劑宜脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醚類 、酯類、腈類、醯胺類、水、或這些混合物，尤宜醚類與 水之混合物，最好四氫呋喃與水之混合物。 反應溫度宜-78至150°C，尤宜-30至40°C。 反應時間宜5分至96小時，尤宜30分至24小時。 (A-5工程） A-5工程爲令A-4工程所得化合物（6)以疊氮基化試藥處 理之工程。 所用疊氮基化試藥爲例如疊氮化鋰、疊氮化鈉等疊氮化 -89- 200808764 金屬；疊氮化四-正丁基銨等疊氮化銨；或三甲基矽烷基疊 氮等矽烷基疊氮，宜疊氮化金屬，最好疊氮化鈉。本工程 中，視必要而可適宜令上述疊氮基化試藥與添加劑組合使 用。所用添加劑宜溴化四-正丁基銨、氯化苄基三乙基銨、 Aliquat336(註冊商標）、15-冠-5-醚、18-冠-6-醚等相間移動 觸媒。 所用溶劑宜脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醚類 、酯類、腈類、醯胺類、亞礪類、水、或這些混合物，尤 宜醯胺類、亞礪類、或芳香族烴類與水之混合物，最好 N，N’ -二甲基伸丙基脲。 反應溫度宜0至150°C，尤宜20至100°C，最好40至 60。。。 反應時間宜5分至7日，尤宜30分至96小時。 (A-6工程） A-6工程爲令A-5工程所得化合物（7)還原之工程。 本工程宜以接觸還原法施行。接觸還原法所用觸媒爲例 如鈀-碳、鈀黒、氫氧化鈀、鈀-硫酸鋇等鈀類；氧化鉑、 鉑黒等鉑類；铑-氧化鋁、三莱膦-氯化铑等铑類；或阮來 鎳等鎳類，宜鈀類，最好鈀-碳。 接觸還原法中氫壓宜1至10氣壓’尤宜1氣壓。 所用溶劑宜脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醚類 、酯類、腈類、醇類、醯胺類、水、或這些混合物，尤宜 醚類或醇類，最好乙醇。本工程中，視必要而可適宜使用 酸。所用酸爲例如鹽酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、或對甲苯 -90- 200808764 磺酸，最好鹽酸。 反應溫度宜-20至200°C，尤宜0至100°C。 反應時間宜5分至96小時，尤宜15分至24小時。 (A-7工程） A-7工程爲令A-6工程所得化合物（8)於鹼之存在下，與鄰 硝基苯磺醯氯反應之工程。 所用鹼宜鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫氧化物、金屬烷氧 化物類、或有機胺，尤宜有機胺，最好三乙胺。 所用溶劑宜脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醚類 、酯類、腈類、醇類、醯胺類、水、或這些混合物，尤宜 醚類與水之混合物，最好四氫呋喃與水之混合物。 反應溫度宜-78至150°C，尤宜-30至40°C。 反應時間宜5分至96小時，尤宜5分至24小時。 (A-8工程） A-8工程爲令A-7工程所得化合物（9)以脫水縮合劑處理 之工程。 所用脫水縮合劑宜偶氮二羧酸二乙酯.、偶氮二羧酸二異 丙酯、偶氮二羧酸二甲醯胺、偶氮二羧酸二哌啶醯胺等偶 氮二羧酸化合物，與三苯膦 二苯膦聚苯乙烯載體等膦類 之組合，最好偶氮二羧酸二乙酯與三苯膦之組合。 所用溶劑宜脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醚類 、酯類、腈類、或醯胺類，尤宜芳香族烴類或醚類’最好 四氫呋喃。 反應溫度宜-78至150°C，尤宜0至6〇°C ° -91- 200808764 反應時間宜1分至24小時，尤宜1分至1小時。 (A-9工程） A-9工程爲令A-8工程所得化合物（1〇)與化合物（11)反應 之工程。化合物（11)爲公知或由公知化合物容易取得，或 依B法或C法製得。 所用溶劑宜脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醚類 、酯類、腈類、或醯胺類，尤宜芳香族烴類或醚類，最好 甲苯。 反應溫度宜0至200°C，尤宜20至150°C。 反應時間宜5分至96小時，尤宜15分至24小時。 (A-10工程） A -1 0工程爲由 (Α-lOa工程）：令A-9工程所得化合物（12)於鹼之存在下， 以脫保護試藥處理之工程；及 (A-l Ob工程）：令A-10a工程所得化合物於鹼之存在下與二 羧酸二第三丁酯反應之工程而成。 (Α-lOa 工程） 所用脫保護試藥爲例如甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、 正丙胺、正丁胺、吡咯、哌啶、嗎啉、哌畊、N-甲基哌畊 、肼、N，N-二甲基肼等一級或二級胺類；或甲硫醇、乙硫 醇、正丙硫醇、正丁硫醇、苯硫酚、硫乙二醇酸等硫醇類 ，宜硫醇類，最好苯硫酚。 所用溶劑宜脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、酯類 、腈類、醯胺類、或這些混合物，尤宜腈類或醯胺類，最 -92- 200808764 好N，N-二甲基甲醯胺。本工程中，也可以有機胺類爲溶劑 使用。 所用鹼宜鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫化 物、鹼金屬胺、鹼金屬烷氧化物、烷胺鋰、矽烷胺、烷基 鋰、或有機胺，尤宜鹼金屬碳酸鹽，最好碳酸鉋。 反應溫度宜-78至200°C，尤宜0至100°C。 反應時間宜5分至96小時，尤宜15分至24小時。 (Α-lOb 工程） 所用鹼宜鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫、鹼金屬氫化物 、金屬烷氧化物類、或有機胺，尤宜有機胺，最好三乙胺 〇 所用溶劑宜脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、酯類 、腈類、醯胺類、水；這些混合物，尤宜鹵化烴類，最好 二氯甲烷。本工程中，也可以有機胺爲溶劑使用。 反應溫度宜-78至150°C，尤宜0至100°C。 反應時間宜5分至96小時，尤宜30分至48小時。 本工程中，胺基之保護基可用一般於有機合成化學之領 域中習知之保護基（例如T. W. Greene, P. G. Wuts，有機合 成中之保護基.第三版，1 999，John Wiley & Sons，Inc·)。 適宜保護基爲例如甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、特戊醯基 、苄醯基等醯基；甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、 苄氧羰基等烷氧羰基；甲氧基甲基、2-(三曱基矽烷基）乙 氧基甲基、苄氧曱基、烯丙基、苄基等取代烷基；甲磺醯 基、苯磺醯基、對甲苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基、鄰，對二 -93- 200808764 硝基苯磺醯基等磺醯基，最好第三丁氧羰基。 (A-11工程） A-11工程爲由 (A-lla工程）：令A-10工程所得化合物（13)於試藥之存在 下，與化合物（14)反應之工程；及 (A-lib工程）：令A-lla工程所得化合物之第三丁氧羰基於 酸之存在下去除之工程而成。 化合物（14)爲公知或由公知化合物容易取得。A-lla工程 爲也可依一般有機合成化學領域中習知之方法施行（例如 Comprehensive Organic Transformations,第二版，1 999，John Wiley & Sons，Inc.，p.1 973- 1 976) 0 (Α·1 la 工程） 所用試藥爲例如氰化鈉、氰化鉀、氰化四-正丁基銨等氰 基化合物；三甲基鋁等有機鋁化合物；溴化甲基鎂、甲基 碘鎂、溴化乙基鎂、氯化異丙基鎂等鹵化有機鎂化合物； 乙酸等有機酸；或2-羥基吡啶等有機兩性化合物，宜有機 兩性化合物，最好2-羥基吡啶。 所用溶劑宜脂肪族烴類、芳香族.烴類、鹵化烴類、醯胺 類、或這些之混合物。本工程所用溶劑尤宜有機胺，最好 三乙胺。本工程也可用過剰量之化合物（1 3 )，於溶劑之非 存在下施行。 反應溫度宜-78至200°C ’尤宜0至150°C。 反應時間宜5分至96小時，尤宜30分至24小時。 (A-l lb 工程） -94- 200808764 所用酸宜鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟 甲磺酸、或對甲苯磺酸，尤宜鹽酸（尤其鹽酸-1，4-二噚烷） 或三氟乙酸，最好三氟乙酸。 所用溶劑宜脂肪族烴類、鹵化烴類、酯類、醇類、或醯 胺類，尤宜鹵化烴類，最好二氯甲烷。 反應溫度宜-78至150°C，尤宜-30至80°C，更宜0至 5 ◦ 〇C。 反應時間宜5分至96小時，尤宜5分至12小時。 A-10b工程中，胺基之保護基若用第三丁氧羰基以外之保 護基時，A-llb工程中彼等保護基之去除，一般可依有機 合成化學之領域中習知之方法施行（例如T. W. Greene, P. G. Wuts,有機合成中之保護基·第三版，1 999，John Wiley 6 Sons, Inc.) 〇 A法中，出發原料使用消旋物之化合物（1)，則可製造消 旋物之化合物（la)。化合物（2)使用式R3R4CC〇Xa化合物， 則可製造具有R3及R4之化合物（I)。於胺基導入R5及R6， 一般可依有機合成化學之領域中習知之方法施行（例如 Comprehensive Organic Transformations，第二版，1999，John Wiley & Sons, Inc·，）。 (B法） B法爲包含於A-9工程中所用化合物（11)之化合物（21)之 製法。 (B-1工程） B-1工程爲令化合物（15)於還原劑之存在下與化合物（16) -95- 200808764 反應之工程。化合物（15)及（16)爲公知或由公知化合物容 易取得。本工程一般也可依有機合成化學之領域中習知之 方法施行(Μ 如 Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999，John Wiley & Sons, Inc.，p.835-846) 0 所用還原劑可爲例如硼烷-四氫呋喃錯合物、硼烷·二甲 亞碼錯合物、硼烷-二甲胺錯合物、硼烷-吡啶錯合物、硼 氫化鈉、氰基化硼氫化鈉、氰基化硼氫化四-正丁基銨、三 乙醯氧基硼氫化鈉等硼氫化化合物；氫化鋰鋁、氫化鋁、 二異丁基氫化鋁等氫化鋁化合物；或氫，宜硼氫化化合物 ，最好氰基化硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉。本工程中 宜鹽酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸等酸（宜乙酸）與上述還原 劑組合使用。 所用溶劑宜脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醚類 、酯類、腈類、醇類、醯胺類、或水，尤宜鹵化烴類或醇 類，最好二氯甲院或甲醇。 反應溫度宜-78至150°C，尤宜〇至l〇〇°C。 反應時間宜5分至9 6小時，尤宜3 0分至4 8小時。 (B-2工程） B-2工程爲令B-1工程所得化合物（17)於鹼之存在下與化 合物（1 8)反應之工程。化合物（丨8)爲公知或由公知之化合 物容易取得。 所用鹼宜鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫化 物、鹼金屬烷氧化物、或有機胺，尤宜鹼金屬碳酸氫鹽， 最好碳酸氫鈉。 -96- 200808764 所用溶劑宜脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、酯類 、腈類、醯胺類、水、或彼等之混合物，宜酯類與水之混 合物、或醯胺類，最好乙酸乙酯與水之混合物、或N，N-二 甲基乙醯胺。本工程中，也可以有機胺爲溶劑。 反應溫度宜-78至150°C，尤宜0至100°C。 反應時間宜5分至96小時，尤宜10分至24小時。 (B-3工程） B-3工程爲令B-2工程所得化合物（19)以鹼處理之工程。 所用鹼宜鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫化 物、鹼金屬醯胺、鹼金屬烷氧化物、烷醯胺鋰、矽烷醯胺 類、或有機胺，尤宜金屬烷氧化物或鹼金屬碳酸鹽，最好 碳酸絶或第三丁醇鉀。 反應溫度宜-78至200°C，尤宜-78至80°C，更宜-78至 20°C。 反應時間宜5分至96小時，尤宜5分至24小時，更宜5 分至6小時。 (B-4工程） B-4工程爲令B-3工程所得化合物（21)之第三丁氧羰基於 酸之存在下去除之工程。 B-4工程可依與A-1 lb工程同樣方法施行。 (C法） C法爲包含於A-9工程中所用化合物（11)之化合物（23)之 製法。 (C-1工程） / -97- 200808764 C-1工程爲令B-3工程所得化合物（20)以還原劑處理之工 程。本工程一般也可依有機合成化學之領域中習知之方法 施行（例如 Comprehensive Organic Transformations，Second Edition，1 999，John Wiley & Sons, Inc.，p.869-87 1)。 所用還原劑可爲例如硼烷-四氫呋喃錯合物、硼烷-二甲 亞礪錯合物、硼烷-二甲胺錯合物、硼烷-吡啶錯合物、硼 氫化鈉、氰基化硼氫化鈉、氰基化硼氫化四-正丁基銨、三 乙醯氧基硼氫化鈉等硼氫化化合物；或氫化鋰鋁、氫化鋁 、二異丁基氫化鋁等氫化鋁化合物，宜硼氫化化合物，最 好硼烷-四氫呋喃錯合物。 所用溶劑宜脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、或醚 類，.尤宜醚類，最好四氫呋喃。 反應溫度宜-78至150°C，尤宜-30至60°C。 反應時間宜5分至96小時，尤宜5分至12小時。 (C-2工程） C-2工程爲令C-1工程所得化合物（22)之第三丁氧羰基於 酸之存在下去除之工程。 C-2工程可與A-llb工程同樣之方法施行。 (D法） D法爲A-6工程中所用化合物（7)之製法。 (D-1工程） D-1工程爲令化合物（24)於鹼之存在下與化合物（25)反應 之工程。化合物（24)及化合物（25)爲公知或由公知之化合 物容易取得。 -98- 200808764 所用鹼宜烷醯胺鋰、矽烷醯胺、烷基鋰、或有機胺，尤 宜矽烷醯胺，最好雙三甲基矽烷醯胺鈉。 本工程中，視必要而可使用添加劑。鹼使用烷醯胺鋰、 或矽烷醯胺時，所用添加劑爲例如六甲基磷醯胺（HMPA)等 磷醯胺類；或Ν,Ν’ -二甲基伸丙基脲等環狀脲類。鹼使用 有機胺時，所用添加劑爲例如二丁基硼酸三氟乙酸酯、氯 化鈦（IV)等路易士酸。 所用溶劑宜脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、或醚 類，尤宜醚類，最好四氫呋喃。 反應溫度宜-78至60°C，尤宜-40至-20°C。 反應時間宜5分至96小時，尤宜15分至24小時。 (D-2工程） D-2工程爲令D-1工程所得化合物（26)於鹼之存在下水解 之工程。 所用鹼爲鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬重碳酸鹽、鹼金屬氫氧 化物、鹼土類金屬氫氧化物、鹼金屬氫氧化物與過氧化氫 水之組合、或鹼土類金屬氫氧化物與過氧化氫水之組合， 宜鹼金屬氫氧化物與過氧化氫水之組合，最好氫氧化鋰與 過氧化氫水之組合。 所用溶劑宜脂肪族烴類、芳香族烴類、醚類、醇類、水 、或彼等之混合物，尤宜醚類與水之混合物，最好四氫呋 喃與水之混合物。 反應溫度宜-78至100°C，尤宜-30至40°C。 反應時間宜30分至96小時，尤宜60分至24小時。 -99- 200808764 D-2工程所得化合物（27)、或其他工程所得化合物可用脫 氫松脂胺等光學活性胺之分別再結晶來施行精製等，而分 離非目的異構物。 (D-3工程） D-3工程爲令D-2工程所得化合物（27)予以不對稱氧化並 予以環化之工程。D-3工程中不對稱氧化也可依一般有機 合成化學領域中習知之方法施行（例如Acc.Chem. Res.， 2〇〇4年，第37卷，p·488)。宜使用由罘糖以2工程製 造之光學活性之酮化合物與oxone(註冊商標）等氧化劑之組 合之方法。 所用氧化劑爲例如oxone、或過氧化氫水，宜oxone。彼 等氧化劑可與硫酸氫四-正丁基銨鹽等添加劑組合使用。宜 Oxone與硫酸氫四-正丁基銨鹽之組合 所用溶劑宜醚類、腈類、水、或彼等之混合物，尤宜二 甲氧基甲烷、乙腈、及水之混合物。 反應溫度宜0至20°C。 反應時間宜4至12小時。 (D-4工程） D-4工程爲令D-3工程所得化合物（28)於鹼之存在下與甲 磺醯氯反應之工程。 所用鹼宜鹼金屬氫化物、烷醯胺鋰、矽烷醯胺、或有機 胺，尤宜有機胺，最好三乙胺。 所用溶劑宜脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醚類 、酯類、腈類、或醯胺類，尤宜鹵化烴類，最好二氯甲烷 -100- 200808764 反應溫度宜-78至150°C，尤宜-30至40°C ° 反應時間宜5分至96小時，尤宜10分至24小時。 (D-5工程） D-5工程爲令D-4工程所得化合物（29)以疊氮基化試藥處 理之工程。 D-5工程可仿A-5工程之方法施行。 本發明之式（I)化合物或其藥理容許鹽作爲醫藥使用時，可 以其本身（原末）投與，或與適宜之藥理容許之賦形劑、稀 釋劑等混合，作成錠劑、膠嚢劑、穎粒劑、散劑或糖漿劑 等製劑而經口、或作成注射劑或坐劑等製劑而非經口（宜經 口）投與。 這些製劑可用賦形劑、結合劑、崩壞劑、滑澤劑、乳化 劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑、注射劑用溶劑等添加 劑，以習知之方法製造。 賦形劑爲例如有機系賦形劑或無機系賦形劑。有機系賦 形劑爲例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等 糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α -澱粉、糊精、羧甲 基澱粉等澱粉衍生物；結晶纖維素、低取代度羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣 、內部交聯羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；阿拉伯膠； 聚葡萄糖；或聚三葡萄糖等。無機系賦形劑爲例如輕質矽 酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣、偏矽酸鋁酸鎂等矽酸鹽衍生物 :磷酸鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；或硫酸鈣等硫酸鹽 -101- 200808764 等。 結合劑爲例如上述賦形劑；明膠；聚乙烯基吡 或聚乙二醇等。 崩壞劑爲例如上述之賦形劑；交聯羧甲醚繊維 甲基澱粉鈉等化學修飾之澱粉或纖維素衍生物； 乙烯基吡咯啶酮等。 滑澤劑爲例如滑石；硬脂酸；硬脂酸鈣、硬脂 脂酸金屬鹽；膠狀矽石；蜂蠟、鯨鱲等鱲類；硼 醇；D，L-白胺酸；富馬酸、己二酸等羧酸類；苯 羧酸鈉鹽；硫酸鈉等硫酸鹽；十二基硫酸鈉、十 鎂等十二基硫酸鹽；矽酐、矽酸水合物等矽酸類 之賦形劑中澱粉衍生物等。 乳化劑爲例如膨土、矽酸鎂鋁等膠性粘土；氫 氫氧化鋁等金屬氫氧化物；十二基硫酸鈉、硬脂 離子界面活性劑；苄烷氯化銨等陽離子界面活性 氧乙烯基烷基醚、聚氧乙烯基山梨聚糖脂肪酸酯 肪酸酯等非離子界面活性劑等。 安定劑爲例如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙 苯甲酸酯類；氯丁醇、节醇、苯乙醇等醇類；节 ;苯酚、甲酚等酚類；硫柳汞；脫氫乙酸；或山丨 矯味矯臭劑爲例如通常所用之甘味料、酸味料 等。 稀釋劑爲例如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異 或聚氧乙烯基山梨聚糖脂肪酸酯類等。 咯啶酮； 素鈉、羧 或交聯聚 酸鎂等硬 酸；乙二 甲酸鈉等 二基硫酸 ;或上述 氧化鎂、 酸鈣等陰 劑；或聚 、蔗糖脂 酯等對羥 焼氯化錶 梨酸等。 、或香料 硬脂醇、 -102- 200808764 注射劑用溶劑爲例如水、乙醇、或甘油等。 本發明之有效成分之式（I)化合物或其藥理容許鹽之投與 量依患者之症狀、年齢等而異，經口投與時，每回下限 0.02mg/kg(宜 O.lmg/kg)，上限 l〇〇mg/kg(宜 10mg/kg)，非 經口投與時’每回下限0.002mg/kg(宜0.01mg/kg)，上限 10mg/kg(宜lmg/kg)，可對成人每日1至6回，依症狀投與 【發明之效果】 ^ 本發明之式（I)化合物或其藥理容許鹽於腎素抑制作用、 溶解性、細胞膜透過性、經口吸收性、血中濃度、代謝安 定性、組織移行性、生物利用性、試管內活性、活體內活 性、藥效發現迅速、藥效之持續性、物理安定性、藥物相 互作用、毒性等點具有優異之性質，作爲醫藥[尤其高血壓 症之治療或預防（宜治療）之醫藥]有用。 【實施方式】 實施發明之最佳形熊 以下舉實施例、試驗例及製劑例詳細説明本發明，但本 發明之範圍不受此限定。實施例中例示化合物編號乃示對 應自由體之構造。例如實施例1中對應自由體爲例示化合 物編號：1-468之化合物、及實施例1中製造之化合物爲 例示化合物編號：1 -458之化合物之1/2富馬酸鹽。 實施例 (實施例1) (2S，4S，5S)-5-f女基-6- [4-(2-氯苯基）·2,2 - 一 甲基-5-氧峨哄-1- -103- 200808764 基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸鹽（例示化合物編號：卜468) (la) (1R)-1·[(苄氧基）甲基]丙-2-烯-1-基 3-甲基丁酸酯 令參考例（Id)所得（2R)-l-(苄氧基）丁 -3-烯-2-醇 24.29g(136mmol)、三乙胺 28.5ml(205mmol)及 N，N-二甲胺 基吡啶1.65g(13.6mmol)之二氯甲烷（250ml)溶液，於冰冷下 ，以10分加異丁醯氯19.9ml(163mmol)之二氯甲烷（20 ml) 溶液，於室溫攪拌 4小時。反應混合物加水 0.75ml (42mmol)，更於室溫攪拌15分。令反應混合物減壓濃縮， 以水150ml稀釋，以乙酸乙酯萃取後，有機層以1M鹽酸 、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥 。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑： 正己烷/乙酸乙酯=9/1)精製，得標題化合物34.96g(4工程 合計產率：95%)。 黄色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 ： 7 · 3 6-7 · 27 (m, 5H)，5 · 84 (ddd, 1H, J = 17.2 Hz, 10.6 Hz, 5.9 Hz), 5.54-5.49 ( 1H, m), 5.33 (dt, 1H, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz), 5.24 (dt, 1H, J = 10.6 Hz，1.2 Hz)，4.58 (d，1H，J = 12.5 Hz), 4.54 (d，1H，J = 12.5 Hz)，3.58 (dd，1H，J = 11.0 Hz，5.9 Hz)，3.56 (dd，1H，J = 11.0 Hz, 4.7 Hz)，2.23 (d，2H，J 二 6.6 Hz)，2.17-2.07 (m， 1H)，0·96 (d，6H，J = 6.6 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 263((M + H) + )。 (lb) (2S，4E)-6-(苄氧基）-2-異丙基己-4-烯酸 -104- 200808764 令二異丙胺23ml(163mmol)之四氫呋喃（265ml)溶液，於氮 大氣及冰冷下，以45分加正丁基鋰之正己烷（1.57 mol/1) 溶液94ml(14 8mm〇l)，於同溫攪拌20分來調製鋰二異丙醯 胺之四氫呋喃溶液。此溶液於乾冰-丙酮浴冷却下’以40 分加實施例（la)所得（1R)-1-[(苄氧基）甲基]丙-2-烯-1-基 3-甲基丁酸酯34.95g(133mmol)之四氫呋喃（70ml)溶液，於同 溫攪拌20分。次於反應混合物以20分加氯化三甲基矽烷 39ml(307mmol)，於同溫攪拌20分後，更於室溫攪拌3小 時。於冰浴冷却後，反應混合物以内溫不超過20°C而加甲 醇2 7ml(667mmol)，更於室溫攪拌1小時。令反應混合物 減壓濃縮，以1M氫氧化鈉水溶液270ml稀釋，以第三丁 基甲基醚萃取後，有機層以1M氫氧化鈉水溶液68ml洗淨 。合倂全水層，以6M鹽酸78ml作成酸性，以乙酸乙酯萃 取後，有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥 。過濾後，減壓蒸除溶劑，得粗製之標題化合物19.03g。 所得（2S，4E)-6-(苄氧基）-2-異丙基己-4-烯酸，於甲醇中， 以三甲基矽烷重氮甲烷處理而変換爲對應之甲酯體後，以 分析用光學活性 HPLC 柱[ChiralCel OD-H(0.46cmx25 cm)， 戴西爾公司製，溶出溶劑：正己烷/2-丙醇=90/10，流速： 〇.5ml/min)]決定光學純度。目的2S體之保持時間爲14.7 分、對應異構物2R體之保持時間爲16.2分、光學純度爲 91%ee。 黄色液體。 旋光度，[a]D = - 9.9°(c=1.07，CHCl3)。 -105- 200808764 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 ： 7.3 8-7.27 (m, 5H), 5.72- 5.62 (m，2H)，4.47 (s，2H)，3.99-3.91 (m，2H)，2.40-2.20 (m， 3H)，1.96- 1.8 8 (m，1H)，0.98 (d，3H，J = 6.6 Hz)，0.97 (d， 3H，J = 6.6 Hz)。 (lc) (2 S，4E)-6-(苄氧基）-2-異丙基己-4-烯酸二甲醯胺 令實施例（lb)所得（2S，4E)-6-(苄氧基）-2-異丙基己-4-烯酸 19.02g(72.5mmol)之二氯甲烷（180ml)溶液，於室溫加草醯 氯 7.75ml(87mmol)及 N，N-二甲基甲醯胺 0.11ml(1.4mmol)， 於同溫攪拌1小時來調製（2S，4E)-6-(苄氧基）-2-異丙基己-4-烯醯氯之二氯甲烷溶液。令 50%二甲胺水溶液 76ml(725mmol)之四氫呋喃（180ml)及第三丁醇之混合溶劑 溶液，於冰冷下，以1小時加上述醯氯之二氯甲烷溶液， 於同溫攪拌20分。令反應混合物減壓濃縮至約1/5量，以 水150ml稀釋，以乙酸乙酯萃取後，有機層以水、飽和碳 酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後 ，減壓蒸除溶劑，得粗製之標題化合物21，20g。 黄色液體。 4 NMR 譜（CDCl3,500MHz)，（5 ： 7.40-7.27 (m, 5H), 5.86- 5.60 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.29-2.25 (m，1H)，1.94- 1.87 (m，1H)，0.95 (d，3H，J = 6.9 Hz)， 0.90 (d，3H, J = 6_9 Hz)。 (1〇1)(3 3,5 3)-5-[(11〇-2-苄氧基-1-溴乙基]-3-異丙基二氫呋 喃-2·酮 -106- 200808764 令實施例（lc)所得（23,4£)-6-(苄氧基）-2-異丙基己-4-烯酸 二甲醯胺 21.20g(72.5mmol)及乙酸 8.3ml(145mmol)之四氫 呋喃（290ml)及水（145ml)之混合溶劑溶液，於冰冷下加N-溴丁二醯亞胺25.81 g( 145mmol)，於同溫攪拌3小時。於反 應混合物加飽和碳酸氫鈉水100ml及1.5M亞硫酸鈉水溶 液100ml，更於室溫攪拌30分。令反應混合物減壓濃縮至 約2/3量，以乙酸乙酯萃取後，有機層以水及飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣 以矽膠柱層析（溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=6/1〜5/1)精製 ，得標題化合物22.73g(3工程合計產率·· 50%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCl3,500MHz)，5 ： 7.3 8-7.30 (m, 5H), 4.75- 4.71 (m, 1H)，4.61 (d, 1H，J 二 12·2 Ηζ)，4·56 (d，1H，J = 12.2 Hz), 4.22 (q, 1H, J = 5.9 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 5.4Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 6.4 Hz), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz)，0.94 (d，3H，J = 6.8 Hz)。 (le) (3S，5S)-5-[(S)-l-疊氮基-2-苄氧基乙基]-3·異丙基二氫 呋喃-2 -酮 令實施例（Id)所得（3S，5S)-5-[(lR)-2-苄氧基-1-溴乙基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮22.33g(65.4mmol)之Ν，Ν'二甲基伸 丙基脲（130ml)溶液，於室溫加疊氮化鈉5.10g(78.5 mmol) ，於40°C攪拌3日。反應混合物冷却後，注入冰水中，以 乙醚萃取後，有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 -107- 200808764 鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出 溶劑：正己烷/乙酸乙酯=6/1)精製，得標題化合物1〇.i9g( 產率：51%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCl 3,5 00MHz)，δ ： 7.38-7.29 (m, 5H), 4.61- 4.53 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.75-2.70 (m，1H)，2.20-2.10 (m，3H)，1.02 (d，3H，J = 6.8 Hz)， 0.92 (d，3H，J = 6.8 Hz)。 (If) N-{(S)-2-羥基- l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃- 2-基]乙基卜2-硝基苯磺醯胺 令實施例（16)所得（33,5 3)-5-[(3)-1-疊氮基-2-苄氧基乙基 ]-3-異丙基二氫肤喃-2-酮10.12g(33.5mmol)、4N鹽酸-二噚 院溶液 16.7ml(66.8mmol)及 10%銷碳（50%含水）3.57g之乙 醇（170ml)懸浮液，於氫大氣下，室溫攪拌6小時。反應容 器内之氫以氮取代後，反應混合物以乙醇170ml稀釋，濾 別鈀碳，以乙醇洗淨。由濾液減壓蒸除溶劑，得粗製之 (3S，5S)-5-[(S)-卜胺基-2-羥乙基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮鹽 酸鹽8.50g。 令上述反應所得（3S，5S)-5-[(S)-l-胺基-2-羥乙基]-3-異丙 基二氫呋喃-2-酮鹽酸鹽 8.50g(33.5mmol)之四氫呋喃 (170ml)及水（l；7ml)之混合溶劑溶液，於室溫加三乙胺 1 4ml(101mmol)及 0-硝基苯磺醯氯 11 · 1 2g(50· 1 mmol)，於同 溫攪拌12小時。令反應混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯萃 取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨， -108- 200808764 以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠 柱層析（溶出溶劑：乙酸乙酯）精製，更添加二異丙基醚 110ml及乙酸乙酯llml，濾取析出之固體，得標題化合物 8.78g(2工程合計產率：70%)。 所得N-{(S)-2·羥基- l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺醯胺，以分析用光學活性HPLC柱 [Chiralpak AD-H(0.46cmx25cm)，戴西爾公司製，溶出溶劑 :正己烷/乙醇=30/70，流速：l.Oml/min)]決定光學純度。 目的[(S)，（2S,4S)]體之保持時間爲5.7分、對應異構物 [(R)，（2R，4R)]體之保持時間爲9.0分、光學純度爲90%ee。 無色固體。 旋光度，[a ]D = + 26.9°(c = 1.00, Me〇H)。 lE NMR Jf (CDCh,500MHz), ά : 8.15-8.11 (m, 1H), 7.92- 7.88 (m，1H)，7.77-7.74 (m，2H)，5.85 (br d, 1H，J = 8.3 Hz)，4.64-4.61 (m，1H)，3.71-3.62 (m，3H)，2.69 (ddd，1H，J =10.3 Hz, 6.8 Hz, 5.4 Hz)5 2.41 (ddd5 1H5 J = 13,7 Hz, 10.7 Hz, 5.4 Hz), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.99 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 1.00 (d，3H, J = 6.8 Hz)，0.93 (d，3H，J = 6.8 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 373((M + H) + )。 (1£)(33,53)-3-異丙基-5-[(3)-1-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮 令實施例（If)所得N-{(S)-2-羥基- l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基卜2-硝基苯磺醯胺 4.00g (10.7mmol)及三苯膦 3.38g(12_9mmol)之四氫呋喃（100ml)溶 -109- 200808764 液，於冰冷下，以10分加偶氮二羧酸二乙酯之甲苯（40%) 溶液5.9ml(12.9mmol)，於同溫攪拌10分。令反應混合物 減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：甲苯/丙酮=5/1) 精製，得標題化合物3.40g(產率：89%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 8.14 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 1.5 Hz), 7.83 -7.73 (m, 3H), 4.74-4.70 (m5 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.83 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 2.78 (dt, 1H, J = 9.8 Hz, 4.7 Hz), 2.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.29 (dt, 1H, J = 12.9 Hz, 9.4 Hz), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J =6·6 Hz)，0.90 (d，3H, J = 7.0 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 35 5((M + H) + )。 (lh) [2_(2-氯苯胺基）-l，l-二甲基乙基]胺甲酸第三丁酯 令參考例3所得（1,1-二甲基-2_氧基乙基）胺甲酸第三丁酯 3.00g(16.0mmol) 、2-氯苯胺 2.04g(16.0mmol)及乙酸 0·92ιη1(16·0·τηιηο1)之二氯甲烷（160ml_)溶液，於冰冷下，加 Ξ乙醯氧基硼氫化鈉4.07g(19.3mmol)，於室溫攪拌16小 時。反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲院萃取後， 有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後， 減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸 乙酯=5/1)精製，得標題化合物3.49g(產率：73%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，（5 : 7.23 (dd，1H，J = 8.2 Hz， 1.6 Hz), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 -110- 200808764
Hz), 6.61-6.57 (m, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3·38 (d, 2H，J = 5·9 Hz)，1·43 (s，9H)，1.36 (s，6H)。 (1;〇{2-[(2-溴乙醯基）-(2-氯苯基）胺基]-1，1-二甲基乙基}胺 甲酸第三丁酯 令實施例（lh)所得[2-(2-氯苯胺基）-1，卜二甲基乙基]胺甲 酸第三丁酯3.49g(11.7mmol)之Ν，Ν-二甲基乙醯胺（58ml)溶 液，於冰冷下，加溴乙醯溴1.52ml(17.5mmol)，於同溫攪 拌10分。反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃 取後，有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥 。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣加己烷，濾取固體，得標 題化合物4.68g(產率：95%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7.51-7.47 (m, 2H), 7.38- 7.29 (m, 2H), 4.63 (br s, 1H), 4.16 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.99 (br d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.69 (br d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.53 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 1.35 (br s, 3H), 1.34 (br s, 3H), 1.18 (s，9H)。 (lj) 4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-羧酸第三丁酯 令實施例（li)所得（2-[(2-溴乙醯基）-(2-氯苯基）胺基]-1，1-二甲基乙基}胺甲酸第三丁酯4.68g(11.2mmol)之四氫呋喃 (110ml)溶液，於氮大氣下及乾冰-丙酮浴冷却下，以30分 加第三丁氧基紳1.87g(16.7mmol)之四氫呋喃（ll〇ml)溶液， 於同溫攪拌10分。反應混合物加飽和氯化錢水溶液，回 復室溫，加水稀釋，以乙酸乙酯萃取後，有機層以無水硫 -111· 200808764 酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶 出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得標題化合物3.07g( 產率：8 1 % )。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 ： 7.50-7.47 (m, 1H), 7.36- 7.27 (m，3H)，4.41 (br s，1H)，4.09 (br s，1H)，3.86 (br s， 1H)，3.28 (br s，1H)，1.56 (br s，6H)，1.50 (s，9H)。 (lk) 1-(2-氯苯基）-5,5-二甲基哌畊-2-酮 令實施例（lj)所得4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌哄-1-羧 酸第三丁酯3.07g(9.1mmol)之二氯甲院（14ml)溶液，於室溫 加三氟乙酸7.0ml(91 mmol)，於同溫攪拌30分。令反應混 合物減壓濃縮，加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取後， 以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠 柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)精製，得標題化合 物 2 · 1 4，g (產率：9 8 %)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 ： 7.49-7.46 (m, 1H), 7.35- 7.24 (m，3H)，3.76 (d，1H，J = 18.0 Hz)，3.69 (d，1H，J = 18.0 Hz), 3.47 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.77 (d, 1H, J = 11.3 Hz)，1.39 (s，3H)，1·32 (s，3H)。 質譜（FAB + )，m/z: 23 9((M + H) + )。 (ll) 1^-{(3)-2-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-1-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基卜2-硝基苯磺 醯胺 -112- 200808764 令實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基- 5-[(S)-l-(2-硝基苯磺 醯基）吖丙啶-2·基]二氫呋喃-2-酮192mg(0.54mmol)和實施 例（lk)所得 1-(2-氯苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮 1 81mg(0.76mmol)之甲苯（7ml)溶液，於1 i〇°c攪拌1.5小時 。冷後，令反應混合物減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析（溶出 溶劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=5/1)精製，得標題化合物 299mg(產率：93%)。 無色固體。 沱 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 ： 8.18-8.16 (m, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz), 7.36-7.27 (m，2H), 7.22-7.11 (m，1H), 5.93 (br s， 0·5Η)，5.53 (br s，0.5H)，4.88-4.84 (m, 1H)，3.62 (br s，1H)， 3.30-3.10 (m, 3H), 2.92-2.69 (m； 2.5H), 2.56 (br s, 1H), 2.44 (ddd, 1H, J = 13.7 Hz, 10.6 Hz, 5.9 Hz), 2.27-2.14 (m, 2.5H)，1.17 (br s，3H)，，1_08 (brs，3H)，1.04 (d，3H，J = 6·6 Hz)，0:98 (d5 3H，J = 6,6 Hz)。 (lm) {(S)-2-[4-(2-氯苯基）·2,2-二甲基-5·氧哌畊-1_基]-1-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三 丁酯 令實施例（11)所得N-{(S)-2-[4-(2·氯苯基）-2,2-二甲基-5· 氧哌畊-1-基]-l_[(2S,4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙 基-硝基苯磺醯胺 299mg(0.50mmol)及苯硫酣（含量： 95%)0.11ml(1.00mmol)之 N，N-二甲基甲醯胺（5 ml)溶液，於 氮大氣下，室溫加碳酸鉋197mg(0.61mmol)，於同溫攪拌1 -113- 200808764 小時。反應混合物加飽和食鹽水，以二氯甲烷萃取後，以 無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱 層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇= 20/1〜ion)精製。於所得 4-{(S)-2-胺基- 2-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基] 乙基}1-(2-氯苯基）-5,5-二甲基哌畊-2-酮之二氯甲烷（5ml) 溶液，加三乙胺 0.21ml(1.51mmol)及二碳酸二第三丁酯 13 2mg(0.61mmol)，於室溫攪拌15小時。反應混合物加飽 和食鹽水，以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾 後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲 烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得標題化合物205mg(產率：80%) 〇 無色固體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 7.47 (dd，1 H，J = 7· 8 Hz， 2.0 Hz), 7.34-7.20 (m, 3H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H)，3.87-3.81 (m, 1H), 3.5 8-3.24 (m, 4H), 2.79-2.32(m, 0.5H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 0.5H), 2.31-2.24(m, 1H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26- 1.22 (m, 6H), 1.03 (d，3H，J 二 7.0 Hz)，0.97 (d，3H，J = 6.6 Hz)。 (111){(13,23,43)-4-(2-胺甲醯基-2-甲基丙胺甲醯基）-1-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基甲基]-2-羥基-5-甲基 己基}胺甲酸第三丁酯 於實施例（lm)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧 哌哄-1-基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基 }胺甲酸第三丁酯205mg(0.40mmol)之三乙胺（4ml)溶液’加 -114- 200808764 參考例2所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺I40mg(1.21mmol) 及2-經基卩比D定3 8mg(0.40mmol)，於80°C攪拌4小時。反應 混合物冷却後，減壓濃縮，於8(TC更攪拌14小時。反應 混合物冷却後，加水，以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸鎂 乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠.柱層析（溶出溶 劑：二氯甲烷/甲醇:z40/3)精製，得標題化合物I67mg(產率 :66%)。 黄色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 ·· 7.48-7.46 (m, 1H), 7.36- 7.14 (m，3H)，6.31-5.56 (m，4H)，5.02 (br s，0·6Η)，4.66 (br s, 0.4H), 3.92-3.33 (m, 6H)V 3.28-3.14 (m, 2H), 2.76-2.51 (m, 2H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.67-1.61 (m，1H)，1.45 (s，9H)，1.26-1.22 (m，12H)，0.96-0.92 (m，6H) o (lo) (2S，4S，5S)-5·胺基·6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基）醯 胺 1/2富馬酸鹽 令實施例（In)所得{(lS，2S，4S)-4-(2-胺甲醯基-2-甲基丙胺 甲醯基）-1-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基甲基]-2 -經基-5-甲基己基}胺甲酸第三丁酯i67mg(0.28mmol)之二 氯甲烷（0.82ml)溶液，於室溫加三氟乙酸〇.41ml(5.4mmol) ，於同溫攪拌50分。減壓濃縮後，反應混合物以加飽和 碳酸氫鈉水、二氯甲烷萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後 ，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷 -115- 200808764 /甲醇/三乙胺=100/10/1)精製。於所得（2S，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基 己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基）醯胺90mg(0.17mmol)之甲醇 (2ml)溶液’加富馬酸10.0mg(0.09mmol)，於室溫攪拌5分 。令反應混合物減壓濃縮，於殘渣加二氯甲烷（〇.8ml)，更 添加乙醚（8ml)，濾取固體，得標題化合物90mg(產率·· 58%) 〇 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，5 : 7.56-7.5 3 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 3.86-3.59 (m, 2H), 3.52-3.12 (m, 6H), 2.95 (br t, 0.6H, J = 12.5 Hz), 2.81-2.67 (m, 0.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.88- 1.67 (m, 3H), 1.31-1.27 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s，3H)，0.99-0.96 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 525((M + H) + )。 (實施例2) (23,43,58)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-卜 基]-4-羥基-2-異丙基己酸[(S)-2-甲基丁基]醯胺富馬酸鹽（ 例示化合物編號：1 -1 7 0) (2a) {(13,23,43)-1-[4-(2-氯苯基）_2,2-二甲基-5-氧哌畊-卜基 甲基]-2-羥基-5-甲基-4-[(S)-2-甲基丁胺甲醯基]己基}胺甲 酸第三丁酯 於實施例（Ini)所得{(S)-2-[4-(2-氣苯基）-2,2·一甲基-5-氧 哌哄-卜基]-卜[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基 -116 - 200808764 }胺甲酸第三丁酯200mg(0.39mmol)，加（S)-2-甲基丁胺 0.24ml(2.0mmol)及 2-羥基吡啶 37mg(0.39mmol)，於 80°C 攪 拌4小時。反應混合物冷却後，加水，以乙酸乙酯萃取後 ’有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後 ’減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷 /丙酮=3/1)精製，得標題化合物i84mg(產率：79%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCl3,400MHz)，5 : 7.48-7.46 (m, 1H), 7.34- 7.21 (m，3H)，5.70 (br t，1H，J = 5·5 Hz)，5.05 (br s，1H)， 3.89 (br d，1H，J = 9.4 Hz)，，3.70 (br s，0·4Η)，3.65 (br s， 0.6H), 3.49-3.10 (m, 6H), 2.81-2.63 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.98- 1.89 (m, 1H), 1.79- 1.52 (m, 3H), 1.46- 1.35 (m, 10H)，1.25-1.11 (m，7H)，0.97-0.88 (m，12H)。 (2b) (2S，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸[(S)-2-甲基丁基]醯胺富馬 酸鹽 令實施例（2a)所得{(lS，2S，4S)-l-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲 基-5-氧哌畊-1-基甲基]-2-羥基-5-甲基-4-[(S)-2-甲基丁基] 己基}胺甲酸第三丁酯184111£(0.31111111〇1)之二噚烷（0.31111)溶 液，於室溫加4N鹽酸-二噚烷溶液2.3ml(9.3mmol)，於同 溫攪拌15分。於冰浴冷却下，反應混合物加加飽和碳酸 氫鈉水，以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過瀘後 ’減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷 /甲醇/三乙胺=100/10/1)精製。於所得（2S，4S，5S)-5-胺基-6- -117- 200808764 [4-(2-氯苯基）_2，2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基 己酸[(S)-2-甲基丁基]醯胺 118mg(0.24mmol)之甲醇（2.4ml) 溶液，加入富馬酸17.6mg(0.24mmol)，於室溫攪拌5分。 減壓蒸除溶劑，得標題化合物11 lmg(產率：59%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 8.01 (br s, 1H), 7.56- 7.54 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H)，3.51-3.45 (m，1H)，3.37-3.11 (m，4H)，3.06-2.92 (m， 1.6H), 2.81-2.67 (m, 0.8H), 2.52 (d, 0.6H, J = 13.3 Hz, 4.3 Hz), 2.37-2.31 (m，1H)，1.88- 1.80 (m, 2H), 1.74- 1.68 (m, 1H), 1.63- 1.53 (m，1H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 6H), 1.22-1.11 (m, 1H)，1.00-0.91 (m，12H)。 質譜（FAB + )，m/z: 496((M + H) + )。 (實施例3) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸環戊醯胺 1/2富馬酸鹽（例示化 合物編號：1-647) (3&){(13,23,43)-1-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基 甲基]-4-環戊胺甲醯基-2-羥基-5-甲基己基}胺甲酸第三丁· 酯 於實施例（lm)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧 哌阱-1-基]卜[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2·基]乙基 }胺甲酸第三丁酯 200mg(0.39mmol)，加環戊胺 0.17g(2.0mmol)及 2-羥基吡啶 37mg(0.39mmol)，於 80°C 攪 -118- 200808764 拌6小時。反應混合物冷却後，加水，以乙酸乙酯萃取後 ，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後 ，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷 /甲醇=20/1)精製，得標題化合物193mg(產率：83%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7.49-7.46 (m, 1H), 7.35- 7.21 (m, 3H), 5.68 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.06 (br s, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.90 (br d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.50-3.22 (m, 4H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.01-1.55 (m，10H)，1.46 (s，9H)，1.42- 1.36 (m，2H)，1.26- 1.23 (m， 6H)，0.96-0.93 (m，6H)。 (3b) (2S，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-丨_基]羥基-2-異丙基己酸環戊醯胺 1/2富馬酸鹽 令實施例（3&)所得{(13,23,43)-1-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲 基-5-氧哌畊-1-基甲基]-4-環戊胺甲醯基-2-羥基-5-甲基己 基}胺甲酸第三丁酯193mg(0.33mmol)之二氯甲烷（1.5ml)溶 液，於室溫加三氟乙酸〇.75ml(9.8mmol)，於同溫攪拌30 分。令反應混合物減壓濃縮，以飽和碳酸氫鈉水稀釋，以 二氯甲院萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除 溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇/三乙 胺=200/20/1)精製。於所得（2S，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯 基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸環戊 醯胺 144mg(0.29mmol)之甲醇（3ml)溶液，加富馬酸 33.5mg(0.29mmol)，於室溫攪拌5分。令反應混合物減壓 -119- 200808764 濃縮，於殘渣加二氯甲烷（1.5ml)及醚（15ml)，濾取固體， 得標題化合物153mg(產率：86%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 8.00 (br d，1H，J = 7.4
Hz), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.37-3.14 (m, 3H), 2.95 (br t, 0.6H, J = 12.3 Hz), 2.81-2.69 (m, 0.8H), 2.55-2.50 (m, 0.6H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.87-1.44 (m, 9H), 1.31-1.26 (m, 6H), 0.99-0.95 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 493((M + H) + )。 (實施例4) (2 3,43,5 3)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱_1- 基]-4-羥基-2-異丙基己酸丁醯胺富馬酸鹽（例示化合物編 號· 1 - 4 6) (4a) {(1S，2S，4S) -4-丁胺甲醯基-l-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲 基-5-氧哌畊-1-基甲基]-2-羥基-5-甲基己基Η安甲酸第三丁 酯 於實施例（lm)所得{(S)-2-[4-(2·氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧 哌阱-1-基]-l-[(2S,4S)-4·異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基 }胺甲酸第三丁酯 200mg(0.39mmol) ’加正丁胺 0.14g(2.0mmol)及 2 -經基 D比 Π定 37mg(0.39mmol)，於 70°C 攪 拌1小時。反應混合物冷却後，加水，以乙酸乙酯萃取後 ，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後 -120 - 200808764 ，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲院 /甲醇二20/1)精製，得標題化合物215mg(產率：94%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 7.48-7.46 (m, 1H), 7.34- 7.21 (m, 3H), 5.71 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 3.89 (br d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.70 (br s, 0.4H), 3.65 (br s, 0.6H), 3.48-3.16 (m, 6H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.04- 1.88 (m, 2H), 1.79-1.64 (m5 2H), 1.54-1.31 (m, 13H), 1.46- 1.23 (m, 6H), 0.97-0.90 (m，9H)。 (4b) (2S，4S，5S)-5-胺基·6_[4-(2·氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-丨-基]_4_羥基-2-異丙基己酸丁醯胺富馬酸鹽 令實施例（4a)所得{(1S，2S，4S) -4-丁胺甲醯基- l-[4-(2-氯苯 基）-2,2-二甲基-5-氧哌哄-1-基甲基]-2-羥基-5-甲基己基}胺 甲酸第三丁酯215mg(0.37mmol)之二氯甲烷（1.7ml)溶液， 於室溫加三氟乙酸0.86ml( 11 mmol)，於同’溫攪拌30分。令 反應混合物減壓濃縮，以飽和碳酸氫鈉水稀釋，以二氯甲 烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑， 殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇/三乙胺 = 200/20/1)精製。於所得（2S，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2·氯苯基 )-2,2·二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸丁醯胺 146mg(0.30mmol)之甲醇（3ml)溶液，力日富馬酸 35.2mg(0_30mmQl)，於室溫攪拌5分。減壓蒸除溶劑，得 標題化合物155mg(產率：71%)。 無色固體。 -121- 200808764 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，ά : 8.03 (br s, 1H), 7.56- 7.53 (m，1H)，7.44-7.32 (m，3H)，6.68 (s，2H)，3.68-3.60 (m， 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.37-3.18 (m, 5H), 2.95 (br t, 0.6H, J = 11.0 Hz), 2.82-2.67 (m, 0.8H)，2.52 (dd，0.6H，J 二 13.7 Hz, 3.9 Hz), 2.33 -2.28 (m, 1H), 1.87- 1.78 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 1H)? 1.55- 1.48 (m, 2H), 1.42- 1.33 (m, 2H), 1.31-1.26 (m，6H)，1.00-0.93 (m, 9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 482((M + H) + )。 (實施例5) (23,43,5 3)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸異丁醯胺 1/2富馬酸鹽（例示化 合物編號· 1-125) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯 基）-2，2- —•甲基-5·氧脈哄-1-基]-l-[(2S，4S)-4 -異丙基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及異丁胺，得標題化 合物147mg(2工程合計產率：64%)。 無色固體。 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，δ : 7.56-7.5 3 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.37-3.11 (m, 4H), 2.97-2.89 (m, 1.6H), 2.80-2.67 (m, 0.8H), 2.53-2.49 (m, 0.6H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.88- 1.68 (m，4H)，1.31-1.26 (m，6H)，1.00-0.93 (m, 12H)。 質譜（FAB + )，m/z: 481((M + H) + )。 (實施例6) -122- 200808764 (23.43.53) -5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧派哄-1· 基]-4-羥基-2-異丙基己酸異丙醯胺富馬酸鹽（例示化合物 編號：1-2) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(S)-2_[4-(2-氯苯 基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及異丙胺’得標題化 合物147mg(2工程合計產率：64%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，500MHz)，5 : 7.90 (br d, J = 7.8 Hz, 1H)，7.55-7.54 (m，1H)，7.43-7.32 (m，3H)，6.68 (s，2H)， 4.06-3.98 (m，1H)，3.66-3.60 (m, 2.4H)，3.53-3.46 (m，1·4Η)， 3.37-3.35 (m, 0.8H), 3.23-3.19 (m, 0.8H), 3.17-3.13 (m, 0.6H)，2.97-2.92 (m，0.6H)，2.80-2.69 (m，〇·8Η)，2.54-2.51 (m, 0.6H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.85- 1.78 (m, 2H), 1.74-1.68 (m，1H)，1.31-1.261 (m，6H)，1.19-1.15 (m，6H)，1.00-0.96 (m，6H) o 質譜（FAB + )，m/z: 467((M + H) + )。 (實施例7) (23.43.53) -5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸環己醯胺富馬酸鹽（例示化合物 編號：1-726) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯 基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-卜基]-1-[(23,43)-4-異丙基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及環己胺，得標題化 -123· 200808764 合物133mg(2工程合計產率：54%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，（5 ·· 7.90 (br d, J = 7.4 Hz, 1H)，7.56-7.54 (m，1H)，7.44-7.32 (m，3H)，6.69 (s，2H)， 3.47-3.59 (m, 4H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.37-3.12 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.81-2.68 (m, 0.8H), 2.55-2.50 (m, 0.6H), 2.30-2.24 (m, 1H), 1.90- 1.62 (m, 8H), 1.41-1.15 (m, 1 1H), 1.01-0.95 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 507((M + H) + )。 (實施例8) (23,43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4_羥基-2-異丙基己酸（3-羥基-2,2-二甲基丙基）醯胺富 馬酸鹽（例示化合物編號：1 -288) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯 基）-2,2-二甲基-5-氧哌哄-1-基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基Η安甲酸第三丁酯及3-胺基-2,2-二甲基 丙-1-醇，得標題论合物126mg(2工程合計產率：51%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 500MHz), 5 : 8.08-8.05 (m, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 6.70 (s, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.39-3.15 (m, 6H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.9 8-2.93 (m, 0.6H), 2.80-2.70 (m, 0.8H), 2.55-2.52 (m, 0.6H), 2.43-2.39 (m, 1H), 1.89- 1.83 (m, 2H), 1.74- 1.69 (m, 1H), 1.32- 1.27 (m, 6H), 1.02- 1.00 (m, 6H), -124- 200808764 0.91-0.90 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 511((M + H) + )。 (實施例9) (23,43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸[(S)-l-羥基甲基-2-甲基丙基]醯胺 富馬酸鹽（例示化合物編號：1-244) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯 基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-1-[(2S，4S)_4-異丙基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及L-纈胺醇，得標題 化合物188mg(2工程合計產率：46%)。 無色固體。. 4 NMR 譜（CD3〇D，500MHz)，5 ： 7 · 69 (d，1H, J = 8 ·7 Ηζ)，7.55-7.54 (m，1Η)，7.43-7.32 (m，3Η)，6.69 (s，2Η)， 3.75-3.16 (m, 9H), 2.98-2.94 (m, 0.6H), 2.80-2.69 (m, 0.8H), 2.54-2.51 (m, 0.6H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 3H), 1.74- 1.69 (m，1H)，1.31-1.27 (m，6H)，1.01-0.95 (m，12H)。 質譜（FAB + )，m/z: 511((M + H) + )。 (實施例10) (2 3,43,53)-5-胺基-4-羥基-2-異丙基-6-{4-[2-(3-甲氧基丙氧 基）苯基]-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基}己酸（2-胺甲醯基-2-甲 基丙基）醯胺1/2富馬酸鹽（例示化合物編號：1 -43 8) (10 a) [2-(2-苄氧苯胺基二甲基乙基]胺甲酸第三丁酯 令參考例3所得（1，1-二甲基-2-氧基乙基）胺甲酸第三丁酯 4.68g(25.0mmol)、2-苄氧基苯胺 5 · 0g(25 · Ommol)及乙酸 -125- 200808764 I. 44ml(25.0mmol)之二氯甲烷（250ml)溶液，於冰冷下，力口 三乙醯氧基硼氫化鈉6.38g(30.1mmol)，於室溫攪拌16小 時。反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取後， 有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後， 減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸 乙酯=5/1)精製，得標題化合物8.50g(產率：91%)。 無色固體。 'H NMR 譜（CDC13,400MHz)，δ ·· 7.45-7.7.3 3 (m, 5H), 6.89-6.83 (2H, m), 6.70 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 6.64-6.60 (m，1H), 5.09 (br s，2H)，4.58 (br s，1H)，4.51 (br s， 1H)，3.31 (d，2H，J = 5.4Hz)，1.39 (s，9H)，1.33 (s，6H)。 (10b) 苄氧苯基）-(2-溴乙醯基）胺基]-1，1-二甲基乙基 }胺甲酸第三丁酯 令實施例（l〇a)所得[2-(2-苄氧苯胺基）-1，1-二甲基乙基]胺 甲酸第三丁酯 4.00g(10.7mmol)之乙酸乙酯（50ml)及水 (50ml)之混合溶劑溶液，於冰冷下加碳酸氫鈉1.08g(12.9 mmol)及溴乙醯溴1.0ml(11.3mmol)，於同溫攪拌10分。以 乙酸乙酯萃取後，有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減 壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙 酯=2/1)精製，得標題化合物4.86g(產率：92%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，（5 ： 7.41-7.29 (m, 7H), 7.08- 7.00 (m, 2H), 5.15 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 5.08 (d, 1H, J = II. 3Hz), 4.69 (br, 1H), 4.04 (d5 1H, J = 14.0 Hz), 3.95 (1H, -126- 200808764 d, J = 14.0 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 1 1·3 Hz)，1·29 (s，3H)，1.19 (s，9H)，1.12 (s，3H)。 (10c) 4-(2-苄氧苯基）-2，2-二甲基-5-氧哌阱-1-羧酸第三丁 酯 令實施例（l〇b)所得{2-[(2-苄氧苯基）-(2-溴乙醯基）胺基]-1,1-二甲基乙基}胺甲酸第三丁酯4.64g(9.64mmol)之四氫呋 喃（100ml)溶液，於氮大氣乾冰-丙酮浴冷却下，以30分加 第三丁氧基鉀1.59g(14.2mmol)之四氫呋喃（100ml)溶液，於 同溫攪拌10分。於反應混合物加飽和氯化銨水溶液，回 復室溫後，加水，以乙酸乙酯萃取後，有機層以無水硫酸 鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出 溶劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=5/1)精製，得標題化合物 3.42g(產率：94%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz), (5 ： 7.39-7.25 (m, 5H), 7.04- 6·99 (m，4H)，5.10 (s，2H)，4·19 (br s, 2H)，3.49 (br s，2H)， 1.48 (br s，15H)。 (lOd) 4-(2-羥苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌哄-1-羧酸第三丁酯 令實施例（l〇c)所得4-(2 -节氧苯基）_2,2 -二甲基-5-氧脈哄-1-竣酸第三丁酯 3.42g(8.94mmol)及10%銷碳（50%含水 )342mg之甲醇（90ml)懸浮液，於氫大氣下，室溫攪拌6小 時。反應容器内之氫以氮取代後，濾別鈀碳而以甲醇洗淨 。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙 酸乙酯=1/1)精製，得標題化合物2.6g(產率：定量）。 -127- 200808764 無色固體。 NMR 譜（CDCh，400MHz)，<5 : 7.25-7.22 (m, 1H), 7.11- 7.07 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1 ·52 (s，6H)，1.51 (s，9H)。 (lOe) 4-[2·(3 -甲氧基丙氧基）苯基]-2,2-二甲基-5-氧哌哄-l-羧酸第三丁酯 於實施例（10d)所得4-U-羥苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-l-羧酸第三丁酯573mg(1.96mmol)之N，N-二甲基甲醯胺（20ml) 溶液，加 3-甲氧基丙基溴 450mg(2.94mmol)及碳酸鉋 9 58mg(2.94mmol)，於100°C攪拌4小時。反應混合物冷却 後，加入水中，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣 以矽膠柱層析（溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1)精製，得 標題化合物540mg(產率：70%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCh，4〇0MHz)，5 : 7.29-7.25 (m, 1H), 7.00- 6·，95 (m，3H)，4.22 (br s，2H)，4.10 (t，2H，J = 6.2 Hz)， 3·53-3·50 (m，4H)，3.34 (s，3H)，2.04 (5 線，2H，J = 6.2 Hz)， 1 .52 (br s，6H)，1.50 (s，9H)。 (lOf) 1-[2-(3-甲氧基丙氧基）苯基]-5,5-二甲基哌阱-2-酮 仿實施例（lk)，用實施例（10e)所得4-[2-(3-甲氧基丙氧基 )苯基]-2,2·二甲基-5-氧哌阱-1-羧酸第三丁酯，得標題化合 物400mg(產率：定量）。 無色液體。 •128· 200808764 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，ά ： 7.29-7.25 (m, 1H), 7.17- 7·15 (m, 1H)，6.99-6.95 (m，2H)，4.00 (t，2H，J = 6.2 Hz)， 3.69 (s, 2H), 3.53 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.40 (br s, 2H), 3.34 (s，3H)，2.05 (5 線，2H，J = 6·2 Hz)，1·32 (6H，s)。 (1〇£)(23,43,53)-5-胺基-4-羥基-2-異丙基-6-{4-[2-(3-甲氧 基丙氧基）苯基]-2,2-一甲基-5-氧哌哄- l- 基}己酸（2-胺甲醯 基-2-甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸鹽 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-M丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（10f)所得1-[2-(3-甲氧基丙氧基）苯基]-5,5-二甲基哌 阱-2-酮及參考例2所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺，得標 題化合物165mg(5工程合計產率：28%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 7.35-7.30 (m, 1H)，7.17 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.01-6.97 (m? 1H)，6·66 (s5 1H)，4.12-4:09 (m5 2H)，3.63-3.45 (m，5H)， 3.41-2.32 (m，11H)，2.02 (5 線，2H，J = 6.2 Hz)，1.86-1.67 (m，3H)，1.26 (br s，3H)，1.25 (br s，3H)，1.21 (s, 3H)，1.20 (s，3H)，0.99-0.96 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 57 8((M + H) + )。 (實施例11) (23,43,5 3)-5-胺基-4-羥基-2-異丙基-6-{4-[2-(2-甲氧基乙氧 基）苯基]-2,2-二甲基-5-氧哌阱- l-基}己酸（2-胺甲醯基-2-甲 基丙基）醯胺1/2富馬酸鹽（例示化合物編號：1 -436) -129- 200808764 (lla)l-[2-(2-甲氧基乙氧基）苯基]_5,5-二甲基哌畊-2-酮 於實施例（10d)所得4-(2-羥苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-殘酸第二丁酯 400mg(1.36mmol)之甲苯（14ml)溶液，加 1，Γ-(偶氮二羰基）二哌啶518mg(2.05mmol)、2-甲氧基乙醇 156mg(2.05mmol)及三丁膦 0.42ml(2.05mmol)，於 10(TC 攪 拌3小時。反應混合物冷却後，加入水中，以乙酸乙酯萃 取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過 濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：正己 烷/乙酸乙酯=1/2)精製，4-[2-(2-甲氧基乙氧基）苯基]-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-羧酸第三丁酯444mg(產率：86%)。 仿實施例（lk)，用上述反應所得4-[2-(2-甲氧基乙氧基）苯 基]-2,2-二甲基-5-氧哌哄-1-羧酸第三丁酯 444mg(1.17 mmol)，得標題化合物327mg(產率：定量）。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCl3,400MHz)，5 ： 7.29-7.17 (m, 1H), 7.18 (dd，1H，J = 7.8 Hz，1.5 Hz), 7.01-6.96 (m，2H)，4.14 (t，2H， J= 4.7 Hz), 3.72 (t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.69 (s, 2H), 3.43 (br s, 2H)，3.40 (s，3H)，1.32 (s，6H)。 (lib) (2S，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-異丙基-6-{4-[2-(2-甲氧 基乙氧基）苯基]-2,2-二曱基-5-氧哌阱- l-基}己酸（2-胺甲醯 基-2-甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸鹽 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（11&)所得1-[2-(2-甲氧基乙氧基）苯基]-5,5-二甲基哌 -130· 200808764 畊-2-酮及參考例2所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺，得標 題化合物136mg(5工程合計產率：22%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 7.36-7.31 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.03-6.99 (m，1H)，6.67 (s，1H)，4.19-4.16 (m，2H)，3.72 (t，2H，J = 4.3 Hz), 3.36-3.5 5 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.3 8-2.3 3 (m, 11H)，1.86-1.77 (m，2H), 1.74-1.67 (m，1H), 1.27 (br s，3H), 1.25 (br s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.00-0.96 (m, 6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 564((M + H) + )。 (實施例12) (2S，4S，5S)-5·胺基-4-羥基-2-異丙基- 6-[4-(2-甲氧基甲氧苯 基）-2,2-二甲基-5-氧哌哄-1-基]己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙 基）醯胺 1/2富馬酸鹽（例示化合物編號：1 -434) (12 a) 1-(2-甲氧基甲氧苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮 於實施例（10〇1)所得4-(2-羥苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1_ 竣酸第三丁酯400mg(1.36mmol)之二氯甲院（14ml)溶液，加 二異丙基乙胺 0.72ml(4.10mmol)及甲氧基甲基氯 0.16ml(2.05mm〇l)，於室溫攪拌一晚。於反應混合物力口水 ，以二氯甲烷萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（ 溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1)精製，得2,2_二甲基-4-(2-甲氧基甲氧苯基）-5-氧哌哄-1-羧酸第三丁酯497mg (產率 -131- 200808764 :定量）。 於上述反應所得4-(2-甲氧基甲氧苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 阱-1-殘酸第二丁酯497mg(1.36mmol)之二氯甲院（14ml)溶液 ，加三乙胺 0.58ml(4.10mmol)及碘化三甲基矽烷 0.3ml(2.0 5mmol)，於0°C攪拌30分。反應混合物加飽和碳 酸氫鈉水，而以二氯甲烷萃取後，有機層以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以 鹼性矽膠（NH型）柱層析（溶出溶劑··二氯甲烷/甲醇=20/1) 精製，得標題化合物310mg(產率：86%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 ： 7.29-7.24 (m, 1H)? 7.20- 7.16 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, IH), 5.19 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.47 (s，3H)，3.43 (br s，2H)，1.34 (s，6H)。 (12b) (2S，4S，5 S)-5-胺基-4-羥基-2-異丙基-6-[4-(2-甲氧基甲 氧苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]己酸（2-胺甲醯基-2-甲 基丙基）醯胺 1/2富馬酸鹽 令實施例（lg)所得（3S，5S)-3_異丙基- 5- [(S)-l-(2-硝基苯礦 醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮2 14mg(0.60mmol)和實施 例（12a)所得1-(2_甲氧基甲氧苯基）-5,5-二甲基哌哄-2-酮 207mg(0.78mmol)之甲苯（7ml)溶液，於 110°C 攪拌 45 分。 冷後，令反應混合物減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶 劑：二氯甲烷/甲醇=20/1)精製’得N-{(S)-l-[(2S，4S)-4-異 丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基>2-[4-(2-甲氧基甲氧苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-卜基]乙基卜2-硝基苯磺醯胺326mg(產率 -132- 200808764 :87%)。 令上述反應所得N-{(S)-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫 呋喃-2-基]-2-[4-(2-甲氧基甲氧苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]乙基卜2-硝基苯磺醯胺326mg(〇.53mmol)及苯硫酚（含 量：95%)0.12ml(l.lmmol)之 N，N-二甲基甲醯胺（5ml)溶液， 於氮大氣下，室溫加碳酸鉋206mg(0.63mmol)，於同溫攪 拌2小時。於反應混合物加飽和食鹽水，以二氯甲烷萃取 後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以 矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇= 20/1〜10/1)精製。 令所得4-{(S)-2 -胺基- 2- [(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四Μ咲 喃-2-基]乙基Π-(2-甲氧基甲氧苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮 2 09mg(0.4 8mmol)之乙酸乙酯（3ml)及水（3ml)之混合溶劑溶 液，於冰冷下加碳酸氫鈉49mg(0.57mmol)及苄氧基羰基氯 7 8// 1(0.5 3mmol)，於同溫攪拌30分。反應混合物加飽和 食鹽水，而以乙酸乙·酯萃取後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾 後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲 烷/甲醇=2071 )精製，得{(S)-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四 氫呋喃-2-基]-2-[4-(2 -甲氧基甲氧苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-1-基]乙基}胺甲酸苄酯263mg(產率：87%)。
於上_反應所得{(3)-1-[(23,43、)-4-異丙基-5-氧基四氫呋 喃-2-基]-2-[4-(2-甲氧基甲氧苯基）-2,2-二曱基-5-氧哌阱-1-基]乙基}胺甲酸节酯26311]^(0.46111111〇1)之三乙胺（4.61111)溶液 ，加參考例2所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺 1 61mg(1.39mmol)及 2-羥基吡啶 44mg(0.46mmol)，於 80°C -133- 200808764 攪拌2小時。反應混合物冷却後，減壓濃縮，更於8 〇 °c攪 拌9小時。反應混合物冷却後，加水，而以二氯甲烷萃取 後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘澄以 矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=40/3)精製，得 {(13,23,43)-4-(2-胺甲醯基-2-甲基丙胺甲醯基）-2-羥基-1· [4-(2-甲氧基甲氧苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1·基甲基]_5_ 甲基己基}胺甲酸苄酯166mg(產率·· 52%)。 令上述反應所得{(13,23,43)-4-(2-胺甲醯基-2-曱基丙胺甲 醯基）-2-羥基-1· [4-(2-甲氧基甲氧苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-1-基甲基]-5-甲基己基}胺甲酸苄酯16 6mg(0,24mmol)及 10%鈀碳（50%含水）83mg之乙醇（3ml)懸浮液，於氫大氣下 ，室溫攪拌2小時。反應容器内之氫以氮取代後，濾別鈀 碳而以乙醇洗淨。由濾液減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層 析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇/三乙胺=200/20/1)精製。於 所得（2S，4S,5S)-5-胺基-4-羥基-2-異丙基- 6-[4-(2-甲氧基甲 氧苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌哄-1-基]己酸（2-胺甲醯基-2-甲 基丙基）醯胺102mg(0.18mmol)之甲醇（3ml)溶液，加富馬酸 10.8mg(0.09 3mmol)，於室溫攪拌5分。減壓蒸除溶劑，得 標題化合物99mg(產率：66%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，ά : 7.34-7.30 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.50-2.33 (m, 14H), 1.88- 1.67 (m,3H), 1.27 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), -134- 200808764 1.21 (s，3H)，1.20 (s，3H)，1.00-0.96 (m，6H)。 質譜（FAB + ),m/z: 550((M + H) + )。 (實施例13) (2S，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-異丙基-6-[4-(2-甲氧苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸鹽（例示化合物編號：1 -446) (13a) 5，5-二甲基-1-(2-甲氧苯基）哌阱-2-酮 於實施例（10d)所得化合物400mg(1.36mmol)之N，N-二甲 基甲醯胺（13ml)溶液，加碳酸鉀283mg(2.04mmol)及甲基碘 0.13ml(2.04mmol)，於50°C攪拌4小時。反應混合物冷却 後，加入水中，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣 以矽膠柱層析（溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯z： 1/1)精製，得 2,2-二甲基-4-(2-甲氧苯基）-5-氧哌阱-1-羧酸第三丁酯 399mg(產率：95%)。 仿實施例（lk)，用上述反應所得2,2-二甲基-4-(2-甲氧苯基 )-5 -氧哌哄-1-竣酸第三丁酯399mg(1.3mmol)，得標題化合 物 266mg(產率：87%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，40〇MHz)，5 : 7.31-7.27 (m, 1H), 7.18- 7.15 (m，1H)，7.00-6.96 (m，2H)，3.83 (s，3H)，3.70 (s，2H)， 3.39 (br s，2H)，1.32 (s，6H)。 (1313)(23,43,53)-5-胺基-4-羥基-2-異丙基-6-[4-(2-甲氧苯基 )-2,2-二甲基-5-氧哌阱-i-基]己酸（八胺甲醯基-2-甲基丙基） -135- 200808764 醯胺 1/2富馬酸鹽 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3 -異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（13a)所得5,5-二甲基-1-(2-甲氧苯基）哌哄-2-酮及參考 例2所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺，得標題化合物 81mg(5工程合計產率：25%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，5 : 7.38-7.33 (m, 1H), 7.18-7.15 (m，1H)，7.12-7.10 (m，1H)，7.02-6.98 (m，1H)， 6·67 (s，1H)，3.84 (s, 3H)，3·64-3·5 7 (m，2H)，3.51-3.46 (m， 1H)，3.42-2.3 3 (m, 8H)，1.88- 1.67 (m，3H)，1.26 (br s，3H)， 1.24 (br s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.00-0.96 (m, 6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 520((M + H) + )。 (實施例14) (23,43,53)-5-胺基-6-(2,2-二甲基-5-氧基-4-苯基哌阱-1_基）· 4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基）醯胺富馬 酸鹽（例示化合物編號：1 -433) (14a) 5，5-二甲基-1-苯基哌畊-2-酮 仿實施例（lh)及（li)，用參考例3所得（1，1-二甲基氧基 乙基）胺甲酸第三丁酯及苯胺，得{ 2 - [(2 -溴乙醯基）苯胺基 ]-1，1-二甲基乙基}胺甲酸第三丁酯4.41g(產率：73%)。 令上述反應所得{2-[ (2-溴乙醯基）苯胺基]二甲基乙基 }胺甲酸第三丁酯4.41g(11.5mmol)之N，N -二甲基甲醯胺 -136- 200808764 (58ml)溶液’於冰冷下加碳酸鉋n.19g(34.4mmol)，於室溫 攪拌1 8小時。於反應混合物加水，以乙酸乙酯萃取後， 有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾 後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/ 乙酸乙酯二10/1〜5/1〜2/1)精製，得2,2-二甲基-5-氧基-4-苯基哌阱-1-羧酸第三丁酯1.83g(產率：53%)。 令上述反應所得2,2-二曱基-5-氧基-4-苯基哌畊-1·羧酸第 二丁酯0.40g(1.31mmol)之二氯甲院（2ml)溶液，於室溫加三 氟乙酸1.0 ml (13mmol)，於同溫攪拌30分。令反應混合物 減壓濃縮，加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取後，有機 層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽 膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)精製，得標題化 合物0.23g(產率：99%)。 沱 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7.42-7.3 8 (m, 2H), 7.28- 7.25 (m, 3H), 3.69 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 1.31 (br s, 6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 205((M + H) + )。 (14b) (2S，4S，5S)-5·胺基- 6- (2,2 - —^甲基-5-氧基-4-苯基峨哄-1-基）-4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基）醯胺 富馬酸鹽 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（14a)所得5,5·二甲基-1-苯基哌畊-2-酮及參考例2所 得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺，得標題化合物53mg(5工程 -137- 200808764 合計產率：19%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，5 : 7.46-7.42 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.41-3.17 (m, 5H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.54 (dd，1H，J 二 13.5 Hz，4.1 Hz), 2.37-2.32 (m，1H)，1.88-1.68 (m，3H)，1.37-1.16 (m，12H)，0.99-0.96 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 490((M + H) + )。 (實施例15) (28,43,53)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-4·羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基）醯胺富 馬酸鹽（例示化合物編號：1-440) (15 a) 5，5-二甲基-1-(2-甲苯基）哌畊-2-酮 仿實施例（lh)〜（lk)，用參考例3所得（1，1-二甲基-2-氧基 乙基）胺甲酸第三丁酯及 2-甲基苯胺，得標題化合物 0.23g(4工程合計產率：48%)。 黄色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 ： 7.31-7.21 (m, 3H), 7.12- 7.10 (m, 1H), 3.75 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.46 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.32 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 2.25 (s，3H)，1.35 (br s, 3H)，1.33 (br s，3H)。 質譜（FAB + )，m/z: 219((M + H) + )。 (15b) (2 3,43,53)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧哌 畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基）醯 •138- 200808764 胺富馬酸鹽 仿實施例（11)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)_ 1-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮及實施 例（15a)所得5,5·二甲基-1-(2-甲苯基）哌畊-2-酮，得N-{(S)-2-[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧哌哄-1-基]-1-[(23,43)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺 醯胺367mg(產率：89%)。 於上述反應所得屮{(3)-2-[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧 哌阱-1-基]-1-[(2 S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基 卜2-硝基苯磺醯胺367mg(0.64mmol)之三乙胺（6ml)溶液，加 參考例 2所得 3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺 223mg (1.92mmol)及 2·經基卩比 Π定 61mg(0.64mmol)，於 80°C 攪拌 1 小時。反應混合物冷却後，減壓濃縮，於80°C更攪拌14 小時。反應混合物冷却後，加水，以二氯甲烷萃取後，以 無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱 層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=20/1)精製，得（2S，4S，5S)· 6-[2,2-二甲基-4-(2 -曱苯基）-5-氧哌哄-1·基]-4-羥基-2-異丙 基-5-(2-硝基苯磺醯胺基）己酸（2_胺甲醯基-2-甲基丙基）醯 胺 345mg(產率：78%)。 令上述反應所得（2S，4S，5S)-6-[2,2-二甲基-4-(2-曱苯基）-5-氧哌畊-l-基]-4-羥基-2-異丙基-5-(2-硝基苯磺醯胺基）己酸 (2-胺甲醯基-2-甲基丙基）醯胺345mg(0.5mmol)及苯硫酣（含 量：95%)0.15ml(1.5mmol)之 N，N-二甲基甲醯胺（5ml)溶液， 於氮大氣下，室溫加碳酸鉋196mg(0.6mmol)，於同溫攪拌 -139- 200808764 4小時。反應混合物加飽和食鹽水，以二氯甲烷萃取後， 以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠 柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇/三乙胺=20/1/0〜10/1/0 〜100/10/1)精製。於所得（2S，4S，5S)-5-胺基-6-(2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基）-4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲 醯基-2-甲基丙基）醯胺168mg(0.33mmol)之甲醇（3ml)溶液， 加富馬酸38.7mg (0.33mmol)，於室溫攪拌5分。令反應 混合物減壓濃縮，殘渣加二氯甲烷（2ml)，更添加乙醚 (5ml)，濾取固體，得標題化合物I32mg(產率：67%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，ά ： 7 · 30-7 · 24 (m，3Η)， 7.18-7.11 (m, 1Η), 6.68 (s, 2H), 3.71-3.27 (m, 4H), 3.23-3.15 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.86-2.80 (m, 0.4H), 2.64 (dd, 0.4H, J = 13.5 Hz, 4.5 Hz), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 3.7 Hz), 2.3 8-2.34 (m, 1H), 2.24-2.23(m, 3H), 1.8 8- 1.68 (m, 3H)，1·32·1·16 (m，12H)，0.99-0.96 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z : 504((M + H) + )。 (實施例16) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[4-(2-氟苯基）-2,2-二甲基 _5-氧哌阱 _1-基]-4-經基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基）醯胺富 馬酸鹽（例示化合物編號：1-466) (16a) 1-(2-氟苯基）-5,5·二甲基哌阱-八酮 仿實施例（lh)〜（lk)，用參考例3所得（1，丨_二甲基-2-氧基 乙基）胺甲酸第三丁酯及2-氟苯胺，得標題化合物〇.25g(4 -140- 200808764 工程合計產率：30%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCl3,400MHz)，（5 ： 7.32-7.23 (m, 2H), 7.19- 7.13 (m，2H)，3.72 (s，2H)，3.46 (s，2H)，1.33 (br s, 6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 223((M + H) + )。 (16b) (2S，4S，5S)-5 -胺基- 6- (4-(2-氟苯基）_2,2-二甲基-5-氧脈 哄-1-基）-4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基）醯 胺富馬酸鹽 仿實施例（15b)，用實施例（lg)所得（3s,5S)-3_異丙基-5_ [(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖再D定-2-基]二氫咲喃酮、實施 例（16a)所得1-(2-氟苯基）-5,5-二甲基哌阱-2_酮及參考例2 所得3 -胺基-2,2 - 一甲基）丙釀胺’得標題化合物3〇nig(3工 程合計產率：1 4 %)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz), 5 : 7.43-7.21 (m, 4H), 6.69 (s，2H)，3.70·3·63 (m，2H)，3.51-3.46 (m，1H)，3.39-3.18 (m 5H)，2.92-2.86 (m，1H)，2.59-2.54 (m，1H), 2.37-2.32 (m 1H)，1.85- 1.67 (m，3H)，1.33-1.16 (m，12H)，0.99-0.96 (m， 6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 508((M + H) + )。 (實施例17) (2S，4S，5S)-5-胺基-6·[4-(3-氯苯基）·2,2-二甲基-5_氧哌阱-基]-4 -經基-2 -異丙基己酸（2 -胺曱釀基-甲基丙基、酶胺 1/2富馬酸鹽（例示化合物編號：1 -469) -141- 200808764 (17a) 1-(3-氯苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮 仿實施例（lh)〜（lk)，用參考例3所得（1，1-二甲基-2-氧基 乙基）胺甲酸第三丁酯及2-氟苯胺，得標題化合物〇.30g(4 工程合計產率：1 8 %)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，ά ： 7.34-7.24 (m，3H)，7.20- 7.18 (m，1H)，3.69 (s，2H)，3.49 (s，2H)，1.31 (br s，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 239((M + H) + )。 (17b) (2S，4S，5S)_5-胺基-6-[4-(3-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 阱-1-基]·4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺曱醯基-2-甲基丙基）醯 胺 1/2富馬酸鹽 仿實施例（15b)，用實施例（lg)所得（3S,5S)-3-異丙基-5-[(3)-1-(2_硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實施 例（17a)所得1-(3-氯苯基）-5,5-二甲基哌畊-2-酮及參考例2 所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺，得標題化合物148mg(3 工程合計產率：63%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 7 · 44-7 · 3 8 (m，2H)， 7.34-7.32 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.72- 3.59 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.41-3.26 (m, 5H), 2.92- 2.86 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.85- 1.67 (m，3H)，1.33-1.16 (m，12H), 0.99-0.96 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 524((M + H) + )。 (實施例18) -142- 200808764 (2S，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(3-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-卜 基]_4_羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸鹽（例示化合物編號：1 -467) (18a) 1-(3-氟苯基）-5,5·二甲基哌哄-2-酮 仿實施例（14a)，用參考例3所得（1,1-二甲基-2-氧基乙基 )胺甲酸第三丁酯及3-氟苯胺，得標題化合物0.26g(4工程 合計產率：42%)。 無色液體。 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 ： 7.40-7.32 (m, 1H), 7.10- 7.02 (m，2H)，7.00-6.94 (m，1H)，3.71 (s，2H)，3.51 (s，2H)， 1 .32 (s，6H)。 質譜（EI + )，m/z : 222(M + )。 (1813)(23,43,5 3)-5_胺基-6-[4-(3-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 阱-1_基]·4_羥基-2-異丙基己酸（2_胺甲醯基-2-甲基丙基）醯 胺 1/2富馬酸鹽 仿實施例（15b)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實施 例（18a)所得1-(3 -氟苯基）-5,5 -二甲基哌畊-2-酮及參考例2 所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺，得標題化合物7711^(3工 程合計產率：3 9 %)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 7.48-7.42 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 18.〇 Hz), 3.48-3.35 (m, -143- 200808764 5H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H, J = 13.6 Hz, 10.9 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 13.6 Hz, 4.3 Hz), 2.3 8-2.34 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s，3H)，0.98 (d，3H，J 二 6.6 Hz), 0.97 (d，3H，J = 6.6 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 508((M + H) + )。 (實施例19) (23,43,5 3)-5-胺基-4-羥基-2-異丙基-6-[4-(3-甲氧苯基）_2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸鹽（例示化合物編號：丨-447) (19a) 1-(3-甲氧苯基）-5,5-二甲基哌畊-2-酮 仿實施例（14a)，用參考例3所得（1，1-二甲基-2-氧基乙基 )胺甲酸第三丁酯及3-甲氧基苯胺，得標題化合物〇.30g(4 工程合計產率：4 1 %)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 ： 7.34-7.28 (m, 1H), 6.84- 6.80 (m, 3H)，3.81 (s，3H)，3.70 (s，2H)，3.50 (s，2H), 1.31 (s，6H)。 質譜（EI + )，m/z : 234(M + )。 (19b) (2S，4S,5S)-5-胺基-4-羥基-2-異丙基- 6-[4-(3-甲氧苯基 )-2,2-二甲基-5-氧哌哄-1-基]己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基） 醯胺 1/2富馬酸鹽 仿實施例（15b)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實施 例（19a)所得1-(3-甲氧苯基）-5,5-二甲基哌畊-2-酮及參考例 -144- 200808764 2所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺，得標題化合物15〇1112(3 工程合計產率：36%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D, 400MHz)，5 : 7 · 34 (t， 1H，J = 8，4
Hz), 6.92-6.8 8 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.80 (s，3H), 3.70 (d, 1H, J = 11.7 Hz)，3.61 (d, 1H，J = 17.6 Hz), 3.54-3.24 (m, 5H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H, J = 13.5 Hz, 10.9 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 13.5 Hz, 4.5 Hz), 2.3 8-2.3 3 (m, 1H), 1.88- 1.66 (m, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz)，0.96 (d，3H, J = 6.3 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z·· 520((M + H) + )。 (實施例20) (23,43,53)-5-胺基-6-[4-(2,3-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-丨_基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基）醯 胺 1/2富馬酸鹽（例示化合物編號：1 -493) (20a) 1-(2,3-二氟苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮 仿實施例（lh)〜（lk)，用參考例3所得（1，1-二甲基-2-氧基 乙基）胺甲酸第三丁酯及2,3-二氟苯胺，得標題化合物 0.24g(4工程合計產率：38%)。 無色固體。 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 ： 7.19-7.07 (m, 2H), 7.06- 7.00 (m，1H)，3.73 (s，2H), 3.47 (s，2H)，1·33 (s, 6H)。 質譜（EI + )，m/z : 240(M + )。 -145- 200808764 (2013)(23,45,5 3)-5-胺基-6-[4-(2,3-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙 基）醯胺 1/2富馬酸鹽 仿實施例（15b)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基_5_ [(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃·？ + 田A酮、實施 例（2(^)所得1-(2,3-二氟苯基）-5,5-二甲基.明：一2 例2所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺， 158mg(3工程合計產率：38%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，5 ： 7.35: 酮及參 得標 考 合物 •2〇 (m. 17-7.12 (m，1H)，6.66 (s，1H)，3.69 (d 1Η τ ’ 2H)， 3·32 U， 10.6 2.55 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 2.40-? λο z (m, 3.66 (d, 1H, J = T7.6 Hz), 3.51-3.44 (m 2H、 ’ ’，3·39、 3H)，3.19-3.13 (m，1H)，2.87 (dd，1H，J = ， • 7 H：
Hz)， 1·66 (m，3H)，1.26 (s，6H)，1.21 (s，3H)，ΐ·2〇 (d，3H，J = 6·6 Hz)，0·97 (d，3H，J = 6.6 Hz) 〇 質譜（FAB + )，m/z : 526((M + H) + )。 ’ (實施例21) (23,43,5 3)-5-胺基-6-[4-(5-氯-2-氟苯基）-2,2 〜 印)， 3H)， •89- 0.98 阱-1-基]-4-羥基-2·異丙基己酸（2-胺申酼宜 〜氧哌 基_2,墓] 胺1/2富馬酸鹽（例示化合物編號：h5()2) 鬥基）_ (21a) 1-(5-氯-2-氟苯基）-5,5-二甲基哌哄.2·_ 仿實施例（lh)〜（lk)，用參考例3所彳辱（1 i 乙基）胺甲酸第三丁酯及5-氯-2-氟苯， 得檩 題化 氡基 合物 -146- 200808764 0.15g(4工程合計產率：16%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 ： 7.24-7.25 (m, 2H), 7.12- 7·08 (m，1H)，3.71 (br s，2H)，3.45 (br s，2H), 1.32 (br s， 6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 257((M + H) + )。 (21b) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[4-(5-氯-2-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌哄-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙 基）醯胺 \/2富馬酸鹽 酮及参 合物 仿實施例（15b)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S；)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶_2_基]二氫呋喃_2_嗣、實施 例（21 a)所得1-(5-氯-2-氟-苯基）-5,5-二甲基Π取明； 考例2所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺，得擦墙 91mg(3工程合計產率：41%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDsQD，400MHz)，5 ： 7.43^7 3q (m， 7.28-7.23 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.68-3.62 ^ ”， u，2 H)， 3.46 (m，1H)，3.38-3.28 (m，4H)，3.20-3.16 (m， 3-49. ·9Κ 2.32 0·96 1Ji)，2 2.85 (m，1H)，2.55 (dd，1H，J = 13.3 Hz, 4.3 h7、 nZ)，2.37· (m，1H)，1.86- 1.67 (m，3H)，1.32-1.14 (m， )，〇·99、 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 542((M + H) + )。 (實施例22) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二申基 -147- 200808764 哄-1-基]-4 -鑀基-2-異丙基己酸（2 -胺甲醯基-2-甲基丙基）醋 胺 1/2富馬酸鹽（例示化合物編號：1 -495) (22a) 1-(2,6-二氟苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮 仿實施例（lh)〜（lk)，用參考例3所得（1,1-二甲基-2-氧基 乙基）胺甲酸第三丁酯及2,6-二氟苯胺，得標題化合物 0.25g(4工程合計產率：18%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 ： 7.30-7.26 (m，2H)，6·98 (t，1Η，J = 8.0 Hz), 3.73 (br s，2Η)，3.46 (br s，2Η)，1.34 (br s, 6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 241((M + H) + )。 (22b) (2 3,43,53)-5-胺基-6-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基_5· 氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙 基）醯胺 1/2富馬酸鹽 仿實施例（15b)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基_5_ [(S) -1 - (2 -硝基苯磺醯基）D丫丙陡-2 -基]二氫呋喃-2 -酮、實施 例（22a)所得1-(2,6 - 一氟苯基）-5,5-二甲基派哄—2-酮及參考 例2所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺，得標題化合物 114mg(3工程合計產率：47%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，ό ： 7.46-7.42 (m, 2H) 7.11(t, 1H, J = 8.5 Hz), 6.67 (s, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 4H), 3.19-3.16 (m, 1H) 2.92-2.86 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H, J = 13.8 Hz, 4.1 Hz), 2.36- -148- 200808764 2 · 3 2 (m，1 Η)，1 · 86-1 · 67 (m，3Η)，1 · 3 2-1 · 1 4 (m, 1 2Η) 0 99- 0.96 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 526((M + H) + )。 (實施例23) (2S，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,厂二甲基•氧峨 阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基甲基丙基）醯 胺 1/2富馬酸鹽（例示化合物編號：1_512) (23a) 1-(2 -氣- 5- M 苯基）-5,5 - —^ 甲基贩哄.2 -酮 仿實施例（1 h)〜（1 k)，用參考例3所得（1, 二甲基_2_氧基 乙基）胺甲酸第三丁酯及5 -氯-2 -氟苯胺，得標題化合物 0.16g(4工程合計產率：21%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 ： 7.44 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 5.5 Hz), 7.05-6.99 (m, 2H), 3.72 (d, 2H, J = 13.3 Hz), 3.48-3.38 (m，2H), 1.3 8- 1.3 3 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 257((M + H) + )。 (23b) (2S，4S，5S)-5 -月女基- 6- [4-(2 -氣-5-氣苯基）-2,2 -二甲基-5-氧哌畊-1-基]·4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙 基）醯胺 1/2富馬酸鹽 仿實施例（15b)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃_2_酮、實施 例（23a)所得1-(2 -氣-5-氣本基）-5,5 - 一^甲基脈哄-2-酬及參考 例2所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺，得標題化合物 118mg(3工程合計產率：51%)。 -149- 200808764 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 7.5 6 (dd，1 H, J = 9 · 8
Hz, 5.1 Hz), 7.21-7.17(m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.41-3.17 (m, 5H), 2.99-2.94 (m, 0.6H), 2.76-2.74 (m, 0.8H), 2.50 (br d, 0.6H, J = 14.9 Hz), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.87- 1.68 (m, 3H), 1.32-1.14 (m, 12H), 0.99-0.96 (m, 6H)。 質譜（FAB + ),m/z: 542((M + H) + )。 (實施例24) (23,43,53)-5-胺基-6-[4-(2,5-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 阱-丨-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基）醯 胺 1/2富馬酸鹽（例示化合物編號：1-494) (24a) 1-(2,5-二氟苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮 仿實施例（lh)〜（lk)，用參考例3所得（1，1-二甲基-2-氧基 乙基）胺甲酸第三丁酯及2,5-二氟苯胺，得標題化合物 0.23g(4工程合計產率：27%)。 無色固體。 屮 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 7.16-7.08 (m, 1H), 7.04- 6.97 (m，2H)，3.72 (s, 2H)，3.46 (s，2H)，1.33 (s, 6H)。 質譜（EI + )，m/z : 240(M + )。 (2 4b) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[4-(2,5-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4·羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙 基）醯胺 1/2富馬酸鹽 仿實施例（15b)，用實施例（lg)所得（3 S，5S )-3-異丙基-5- -150- 200808764 [(S)-l_(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實施 例（24a)所得1-(2,5-二氟苯基）-5,5-二甲基哌畊-2-酮及參考 例2所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺，得標題化合物 116mg(3工程合計產率：30%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz), 5 ： 7.31-7.22 (m, 1H), 7.19-7.13 (m，2H)，6.67 (s，1H)，3.67 (d，1H，J = 11.7 Hz)， 3.65 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.88 (dd, 1H, J = 13.6 Hz, 10.6 Hz), 2.45 (dd9 1H, J = 13.6 Hz, 4.2 Hz), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.88- 1.66 (m, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.98 (d，3H，J = 6.3 Hz), 0.97 (d，3H，J = 6.6 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 526((M + H) + )。 (實施例25) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[4-(3,5-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-丨_基]_4_羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基）醯 胺 1/2富馬酸鹽（例示化合物編號：1-496) (2 5 a) 1-(3,5-二氟苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮 仿實施例（14a)，用參考例3所得（1，卜二甲基-2-氧基乙基 )胺甲酸第三丁酯及3,5-二氟苯胺，得標題化合物0.25g(4 工程合計產率：13%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 ： 6.92-6.85 (m, 2H), 6.75- 6.68 (m，1H)，3.70 (s，2H)，3·49 (s，2H), 1.31 (s，6H)。 -151- 200808764 質譜（EI + )，m/z : 240(M + )。 (251))(23,43,5 3)-5-胺基-6-[4-(3,5-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙 基）醯胺1/2富馬酸鹽 仿實施例（1讣），用實施例（lg)所得（3S，5S)-3_異丙基-5- [(SM-(2·硝基苯磺醯基）吖丙啶_2_基]二氫呋喃酬、實施 例（25a)所得1-(3,5-二氟苯基）-5,5-二甲基頓阱 听'2·酮及参考 例2所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺，得細 一’ 和檩_化 102mg(3工程合計產率：26%)。 合物 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，ό ： 7.〇8.7 〇2 6.96-6.89 (m，1H)，6.66 (s，1H)，3.71 (d，1H，j 3·62 (d，1H，J = 18.0 Hz)，3.52-3.34 (m，5H)， 1H), 2.86 (dd, 1H, J = 13.6 Hz, 11.3 Hz), 2.53 (m， 2H)〜Μ 18'3·13 (m, (dd，1H 13.6 Hz，3.9 Hz), 2.37-2.34 (m，1H)，1.88-1 , ’ 0 (m, (s，3H)，1.22 (s，3H)，1.21 (s，3H)，1·20 (s，3ή) 3H，J = 6.3 Hz)，0.97 (d，3H，J = 6.6 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 526((M + H) + )。 (實施例26) 3H), 0·98 1.25 (d， (23,43,53)-5-胺基-6-[4-(2,5-二氯苯基）_2,2- 阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基、甲 胺富馬酸鹽（例示化合物編號：1 -505) (26a) 1-(2,5-二氯苯基）-5,5-二甲基哌哄 _2-_ 甲基 基丙 基）醯 仿實施例（1 h)〜（1 k)，用參考例3所得（1丨〜 避·2、氧基 -152- 200808764 乙基）胺甲酸第三丁酯及2,5-二氯苯胺，得標題化合物 0.26g(4工程合計產率：29%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz), 5 ： 7.42-7.39 (m, 1H), 7.28- 7.25 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.46-3.3 5 (m, 2H), 1.38(br s，3H)，1.32 (br s, 3H)。 質譜（FAB + )，m/z: 273((M + H) + )。 (2 6b) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[4-(2,5-二氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-l-基]_4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2·甲基丙 基）醯胺富馬酸鹽 仿實施例（15b)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實施 例（2 6a)所得1-(2,5-二氯苯基）-5,5-二甲基哌哄-2-酮及參考 例2所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺，得標題化合物 95mg(3工程合計產率：48%)。 無色固體。 NMR 譜（CD3〇D，500MHz), 5 : 7.55 (br d, 1H，J = 8.3
Hz)，7.45-7.42(m，2H)，6.71 (s，2H)，3.6 8- 3.5 7 (m，2H)， 3.52-3.19 (m, 6H), 2.98 (br t, 0.6H, J = 12.2 Hz), 2.77-2.73 (m, 0.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 4.2 Hz), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.8 8- 1.69 (m, 3H), 1.33-1.15 (m, 12H), 0.99-0.96 (m， 6H)。 質譜（FAB + ),m/z: 55 8((M + H) + )。 (實施例27) -153- 200808764 (23,43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯-5-甲氧苯基）-2,2-二甲基-5-氧 哌畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基） 醯胺富馬酸鹽（例示化合物編號：1-510) (27 a) 1-(2-氯-5_甲氧苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮 仿實施例（lh)〜（lk)，用參考例3所得（1，1·二甲基-2-氧基 乙基）胺甲酸第三丁酯及2-氯-5-甲氧基苯胺，得標題化合 物391mg(4工程合計產率：43%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 7.35 (d， 1H，J = 8.8
Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.9 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 1.39 (s，3H)，1.32 (s, 3H)。 (27b) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[4-(2-氯-5 -甲氧苯基）·2,2-二甲 基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲 基丙基）醯胺富馬酸鹽 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基本礦釀基）卩f丙卩定-2-基]二氨咲喃-2-酮、實 施例（27a)所得1-(2-氯-5-甲氧苯基）-5,5-二甲基哌畊_2-酮及 參考例2所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺，得標題化合物 127mg(4工程合計產率：35%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，δ ： 7 ·79 (br s，1 Η), 7 ·42 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 6.90- 6.88 (m，1H)，6.68(s，2H)，3.81 (s，3H)，3.66-3.5 8 (m，2H)， -154- 200808764 3·52-3·14(ιη，6H)，2.99-2.94 (m，0·6Η)，2.79-2 7 1 (m 0.8Η) 2.52-2.49 (m，0·6Η)，2.49-2.33 (m，1Η)，187_178 (m, 2Η)， 1 · 7 3 -1 · 6 8 (m，1 H)，1.3 2 -1 · 1 6 (m，1 2 H)，〇 · 9 9 · 〇 9 7 (m 6 H)。 質譜（FAB + )，m/z: 554((M + H) + )。 (實施例28) (23,43,53)-5-胺基-6-[4-(5-氯-2-甲氧苯基）-2,2-二甲基-5-氧 哌明：-丨-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（八胺甲醯基-2_甲基丙基） 醯胺富馬酸鹽（例示化合物編號：1-491) (2 8a) 1-(5-氯-2-甲氧苯基）-5,5-二甲基哌哄-2_嗣 仿實施例（lh)〜（lk)，用參考例3所得（M_二甲基-2_氧基 乙基）S女甲酸弟二丁醋及3 -氣-5 -甲氧基苯胺，得標題化合 物25 9mg(4工程合計產率：45%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13，400MHz)，5 ： 7.27-7.24 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.89 (d, 1H, J z= 8.4 Hz)，3.82 (s，3H)，3.69 (s，2H)，3.37(s，2H)，1.31 (s，6H) 〇 (28b) (2S，4S，5S)-5 -胺基-6-[4-(5 -氯-2-甲氧苯基）·2,2 -二甲 基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-胺甲醯基-2-甲 基丙基）醯胺富馬酸鹽 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基_ 5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（28a)所得1-(5-氯-2-甲氧苯基）-5,5-二甲基哌阱_2_酮及 參考例2所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺，得標題化合物 -155- 200808764 52mg(4工程合計產率：14%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 7 · 35 (dd，1H，J = 9 ·0
Hz, 2.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 9.0 Hz)，6·66 (s，2H)，3.84 (s，3H)，3.62-3.35 (m，2H)，3.49-3.46 (m，1H)，3.41-3.24 (m，5H)，3·17-3·12 (m，0.6H)，2.85 (br s， 0.8H), 2.55 (br s, 0.6H), 2.3 8-2.33 (m, 1H), 1.86- 1.77 (m, 2H), 1.73- 1.68 (m, 1H), 1.24- 1.20 (m, 12H), 1.00-0.97 (m, 6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 554((M + H) + )。 (實施例29) (23,43,5 3)-5-胺基-4-羥基-2-異丙基_6-{4-[2-(3-甲氧基丙氧 基）苯基]-2,2-二甲基哌哄-1_基丨己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙 基）醯胺富馬酸鹽（例示化合物編號：1 -425) (29a) 4-[2-(3-甲氧基丙氧基）苯基]-2,2_二甲基哌阱-1-羧酸 第三丁酯 ：' 令實施例（1〇6)所得4-[2-(3-甲氧基丙氧基）苯基]-2,2-二甲 基-5-氧哌阱-1_殘酸第三丁酯303mg(0.77mmol)之四氫呋喃 (2.8ml)溶液，於氮大氣及冰冷下，以5分加硼烷四氫呋喃 錯合物（1.2mol/l)2.30ml(2.76mmol)，於室溫攪拌15分。反 應混合物於冰浴冷却後，徐徐加1N氫氧化鈉水溶液 2.7 6ml(2.76mm〇1)，更於室溫攪拌1小時。反應混合物加水 ，而以乙酸乙酯萃取後，有機層以水及飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠 -156- 200808764 柱層析（溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=30/1〜10/1)精製，得 標題化合物276mg(產率：91%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 6.99-6.86 (m，4H)，4.08 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.62 (m, 2H), 3.58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3·35 (s，3H)，3.07 (m，2H)，2.85 (s，2H)，2.10 (5 線，2H，J = 6.3 Hz)，1.49 (s，9H)，1.48 (s，6H)。 (29b) 1-[2-(3-甲氧基丙氧基）苯基]-5，5·二甲基哌阱 仿實施例（lk)，用實施例（29a)所得4-[2-(3-甲氧基丙氧基 )苯基]-2,2-二甲基哌哄-1-羧酸第三丁酯，得標題化合物 178mg(產率：91%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13，400MHz)，（5 : 6.97-6.85 (m, 4H), 4.08 (t，2H，J = 6·3 Hz)，3.59 (t，2H，J 二 6·3 Hz)，3.36 (s，3H)， 3.10-3.05 (m，4H)，2.97-2.94 (m，2H)，2·11 (5 線，2H，J = 6.3 Hz)，1.47 (br s，1H)，1.25 (s，6H)。 (29c) (2S，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-異丙基-6-{4-[2-(3-甲氧 基丙氧基）苯基]_2,2-二甲基哌阱- l-基}己酸（2-胺甲醯基- 2-甲基丙基）醯胺富馬酸鹽 仿實施例（11)〜（1 0)，用實施例（1 g)所得（3 S，5 S) - 3 -異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（29b)所得1-[2-(3-甲氧基丙氧基）苯基]-5,5-二甲基哌 阱及參考例2所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺，得標題化 合物61.4mg(4工程合計產率：56%)。 -157- 200808764 無色液體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，（5 : 7.77-7.74 (m, 1H), 6.97-6.85(m，4H)，6.74 (s，2H)，4.11-4.02 (m，2H)，3.60 (t， 2H, J = 6.5 Hz), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.3 8-3.35 (m, 8H), 3.30-2.71 (m, 4.6H), 2.62-2.59 (m, 0.8H), 2.45-2.31 (m, 1.6H), 2.07 (5 線，2H，J = 6.5 Hz)，1.86- 1.76 (m，2H)，1.71-1.64 (m，1H)，1.22- 1.20 (m，9H)，1.14 (s，3H)，0.99-0.96 (m，6H) 〇 質譜（FAB + )，m/z: 57 8((M + H) + )。 (實施例30) (2S，4S，5S)-5 -胺基-4-經基-2-異丙基·6-{4-[3-(3-甲氧基丙氧 基）苯基]-2,2_二甲基哌畊- l-基}己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙 基）醯胺富馬酸鹽（例示化合物編號：1-426) (30a) 4·[3-(3-甲氧基丙氧基）苯基]-2,2-二甲基哌哄-1-羧酸 第三丁酯 仿實施例（14a)及實施例（10d)〜（10f)，用參考例3所得 (1，1-二甲基-2-氧基乙基）胺甲酸第三丁酯、3-苄氧基苯胺 及3-甲氧基丙基溴，得4-[3-(3-甲氧基丙氧基）苯基]-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-羧酸第三丁酯177mg(5工程合計產率： 32%)。 令上述反應所得4-[3-(3-甲氧基丙氧基）苯基]-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-羧酸第三丁酯 456mg(1.16mmol)之四氫呋喃 (4.16ml)溶液，於氮大氣及冰冷下，以5分加硼烷四氫呋 喃錯合物（1.2mol/l)3.47ml(4.16mmol)，於室溫攪拌15分。 -158- 200808764 反應混合物於冰浴冷却後，徐徐加1N氫氧化鈉水溶液 4.16ml(4.1 6mmol)，更於室溫攪拌1小時。於反應混合物加 水，以乙酸乙酯萃取後，有機層以水及飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠 柱層析（溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=30/1〜10/1)精製，得 標題化合物370mg(產率：82%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13，400MHz)，5 : 7.81-7.27 (m, 1H), 6.89- 6·78 (m，3H)，4.22 (s，2H)，4.05 (t，2H，J = 6.0 Hz)，3.63 (s， 2H)，3·55 (t，2H，J = 6.0 Hz)，2.05 (5 線，2H J = 6.0 Hz)， 1.52 (s, 6H)，1.50 (s，9H)。 (3 0b) l-[3-(3-甲氧基丙氧基）苯基]-5,5-二甲基哌阱 仿實施例（lk)，用實施例（30a)所得4-[3-(3-甲氧基丙氧基 )苯基]-2,2-二甲基哌阱-1-羧酸第三丁酯，得標題化合物 25 8mg(產率：定量）。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13, 400MHz)，ά : 7.15 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.52-6.38 (m, 3H), 4.04 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.36 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.04 (5 線，2H，J = 6.0 Hz)，1.46 (br s，1H)，1.22 (s，6H)。 質譜（APCI)，m/z: 279((M + H) + )。 (30c) (2S,4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-異丙基- 6-{4-[3-(3 -甲氧 基丙氧基）苯基]_2,2·二甲基哌阱-1-基丨己酸（2-胺甲醯基-2-甲基丙基）醯胺富馬酸鹽 •159- 200808764 仿實施例（11)〜（l〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（6b)所得1-[3-(3-甲氧基丙氧基）苯基]_5,5-二甲基哌畊 及參考例2所得3-胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺，得標題化合 物120mg(4工程合計產率·· 65%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，ά : 7 · 7 8 (m，1 Η)，7 · 1 0 (t， 1Η, J = 8.0 Hz), 6.71 (s, 2H), 6.5 3-6.3 8 (m, 3H), 4.01 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.51-3.35 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.84-2.66 (m，2H)，2.45-2.32 (m，2H)，1.99 (5 線，2H, J = 6.0 Hz)，1.87- 1.64 (m，3H)，1.21-1.19 (m，6H)，1.15 (m，6H)， 0.99-0.93 (m，6H) 〇 質譜（FAB + )，m/z: 578((M + H) + )。 (實施例31) (2S，4S，5S).-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌哄-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富馬 酸鹽（例示化合物編號：1 - 8 3 3 ) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯 基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]_1-[(23,43)-4-異丙基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及（2,2-二甲基丙基） 胺’得標題化合物89mg(2工程合計產率：57%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，(5 ： 7.92 (br s, 1H), 7.55- -160- 200808764 7.33 (m，1H)，7.44-7.31 (m，3H)，6.67 (s，1H)，3.67-3.59 (m， 2H)，3.52-3.47 (m, 1H), 3.39-3.11 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 1.6H), 2.80-2.66 (m, 0.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.7 Hz, 3.9 Hz), 2.43-2.38 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.74- 1.68 (m, 1H)，1.31-1.26 (m，6H)，1.01-0.99 (m，6H)，0.94 (s，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 495((M + H) + )。 (實施例32) (28.43.53) -5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（3-甲基丁基）醯胺 1/2富馬酸鹽（ 例示化合物編號：1- 1004) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯 基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及（3-甲基丁基）胺， 得標題化合物135mg(2工程合計產率L83%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，5 ·· 7.55-7.54 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H)9 3.37-3.10 (m, 5H), 2.98-2.92 (m, 0.6H), 2.79-2.69 (m, 0.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 2.32-2.27 (m, 1H)，1.85- 1.79 (m, 2H), 1.75- 1.59 (m, 2H), 1.45-1.39 (m，2H)，1.3 3 - 1.26 (m，6H), 1.00-0.92 (m，12H)。 質譜（FAB + )，m/z·· 495((M + H) + )。 (實施例33) (23.43.53) -5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1- -161- 200808764 基]-4-羥基-2-異丙基己酸（3,3-二甲基丁基）醯胺1/2富馬 酸鹽（例示化合物編號：1 - 1023) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯 基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-l-[ (2 S，4S)-4-異丙基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及（3,3-二甲基丁基） 胺，得標題化合物89mg(2工程合計產率：57%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，ά ： 7.55-7.54 (m，1Η)， 7.43-7.33 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.49-3.44 (m? 1H), 3.37-3.26 (m, 3H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 0.6H), 2.79-2.67 (m, 0.8H), 2.53-2.50 (m, 0.6H), 2.30-2.26 (m, 1H), 1.85 - 1.80 (m, 2H), 1.74- 1.69 (m, 1H), 1.47- 1.40 (m，2H)，1.3 卜 1.27 (m，6H)，0.99-0.95 (m，15H)。 質譜（FAB + )，m/z: 509((M + H) + )。 (實施例34) (23,43,5 3)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（3-甲氧基丙基）醯胺 1/2富馬酸 鹽（例示化合物編號：1 -975) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯 基）-2,2-二甲基-5·氧哌阱-1-基]-1-[(23,43)-4-異丙基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及（3-甲氧基丙基）胺 ，得標題化合物128mg(2工程合計產率：70%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，δ ： 7.55-7.5 3 (m, 1H), -162- 200808764 7.14-7.33 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 3H), 3.38-3.11 (m, 8H), 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.80-2.67 (m, 0.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 2.33-2.29 (m, 1H), 1.84- 1.70 (m, 5H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.00-0.95 (m, 6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 497((M + H) + )。 (實施例35) (23,43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（4H-四氫吡喃-4-基）醯胺富馬酸 鹽（例示化合物編號：1 -73 2) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯 基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及（4H-四氫吡喃-4-基 )胺，得標題化合物42mg(2工程合計產率：44%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D, 400MHz)，5 : 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.3 8 (m, 2H), 7.35 -7.32 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 3.95- 3.92 (m, 3H), 3.67-3.5 9 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 4H), 3.36- 3.14 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 0.6H), 2.81-2.68 (m, 0.8H), 2.52 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 3.7 Hz), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.86- 1.81 (m, 4H), 1.75- 1.70 (m, 1H), 1.60- 1.49 (m, 2H), 1.31- 1 .27 (m, 6H)，1.00-0.97 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 509((M + H) + )。 (實施例36) -163- 200808764 (23,43,5 3)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-甲氧羰基-2-甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸鹽（例示化合物編號：1-403) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯 基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1_基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及（2-甲氧羰基-2-甲 基丙基）胺，得標題化合物104mg(2工程合計產率：63%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，5 : 7.55-7.54 (m, 1H), 7·42-7·32 (m，3H)，6.67 (s，1H)，3.68 (s, 3H)，3.63-3.61 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.42-3.12 (m, 5H), 2.96 (br t, 0.6H, J = 12.2 Hz), 2.81-2.69 (m, 0.8H), 2.55-2.51 (m, 0.6H), 2.37-2.32 (m5 1H), 1.87- 1.78 (m, 2H), 1.72- 1.66 (m, 1H), 1.31-1.27 (m，6H)，1.20-1.18 (m，6H)，0.99-0.96 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 53 9((M + H) + )。 (實施例37) (23,43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-羥基-2-甲基丙基）醯胺 1/2富 馬酸鹽（例示化合物編號·· 1 -782) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯 基）-2,2-二甲基-5·氧哌畊-1·基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及（1，1-二甲基乙醇） 胺，得標題化合物144mg(2工程合計產率：66%)。 無色固體。 -164- 200808764 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，ά : 7.91-7.87 (m, 1H), 7.56- 7.5 3 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 3.67- 3.60 (m, 2H), 3.5 5 -3.48 (m, 1H), 3.38-3.13 (m, 5H), 2.98- 2.92 (m, 0.6H), 2.80-2.68 (m, 0.8H), 2.54-2.50 (m, 0.6H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.91-1.69 (m, 3H), 1.31-1.27 (m, 6H), 1.21 (s，6H)，1.00 (d，3H, J = 4.3 Hz), 0.98 (d，3H，J = 4.3 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 497((M + H) + )。 (實施例38) (28,48,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]_4_羥基-2-異丙基己酸（2-乙基-2-羥基丁基）醯胺富馬酸 鹽（例示化合物編號：1 - 1 030) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯 基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-1-[(23,43)-4-異丙基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及（2,2-二乙基乙醇） 胺，得標題化合物75mg(2工程合計產率：36%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 500MHz)，（5 : 7.77-7.75 (m, 1H), 7.56- 7.5 3 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 3.68- 3.61 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.38-3.15 (m, 5H), 2.98- 2.93 (m, 0.6H), 2.81-2.68 (m, 0.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 4.2 Hz), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.89- 1.70 (m, 3H), 1.5 5- 1.45 (m, 4H), 1.31-1.27 (m, 6H), 0.99 (t, 6H, J = 6.8
Hz), 0.92-0.87 (m，6H)。 -165- 200808764 質譜（FAB + )，m/z: 525((M + H) + )。 (實施例39) (2S，4S，5S)-5-S女基- 6·[4-(2-氣苯基）-2,2·二甲基-5·氧哌哄-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（3-羥基-3-甲基丁基）醯胺富馬酸 鹽（例示化合物編號：1-1031) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(S)_2-[4-(2_氯苯 基）-2,2-一甲基-5-氧岐哄-1-基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基·5·氧基 四氫呋喃-2-基]乙基丨胺甲酸第三丁酯及（3,3-二甲基丙醇） 胺，得標題化合物52mg(2工程合計產率：22%)。 無色固體。 屮 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 7.56-7.53 (m, 1H), 7.44- 7.32 (m, 3H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.51-3.12 (m, 6H), 2.99-2.93 (m, 0.6H), 2.82-2.67 (m, 0.8H), 2.53-2.49 (m, 0.6H), 2.31- 2.25 (m，1H)，1.85- 1.78 (m，2H), 1.75-1.66 (m, 3H), 1.32- 1.27 (m, 6H), 1.23 (s, 6H), 0.99 (d, 3H, J =： 6.6 Hz), 0.96 (d，3H，J = 6.6 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 511((M + H) + )。 (實施例40) (23,43,5 3)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5_氧脈哄_1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸反- (4-羥基環己基）醯胺富馬酸 鹽（例示化合物編號：1 - 1 038) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（lm)所得US)-2-[4-(2_氯苯 基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基_5_氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及反-(4-羥基環己基） -166- 200808764 胺，得標題化合物6 5 m g (2工程合計產率：3 4 %)。 無色固體。 屮 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 7.95-7.93 (m, 1H), 7.56- 7.54 (m, 1H), 7.45-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 3.69-3.59 (m, 3H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.37-3.12 (m, 3H), 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.81-2.67 (m, 0.8H), 2.54-2.50 (m, 0.6H), 2.29-2.23 (m，1H)，1.98- 1.68 (m，7H), 1.37- 1.26 (m，10H)，0.99-Ό.95 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 522((M + H) + )。 (實施例41) (2S，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2,2,2-三氟乙基）醯胺1/2富馬酸 鹽（例示化合物編號：1 -578) (41a) {(1S，2S，4S) -l-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基甲基]/-2-羥基-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基）胺甲醯基己基} 胺甲酸第三丁酯 令（2,2,2 -三氟乙基）胺160/zl(2mmol)之二氯曱院溶液，於 氮大氣下，室溫加氯化二甲基鋁之正己烷（1.0mol/l)溶液 2ml(2mm〇1)，於室溫攪拌1小時。於此溶液加實施例（1 m) 所得{(S)-2-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-1-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三 丁酯 200mg(0.39mmol)之二氯甲烷（4ml)溶液，於室溫攪拌 2 6小時。於反應混合物加1 〇%酒石酸鈉鉀水溶液，以乙酸 乙酯稀釋後，於室溫攪拌0.5小時。反應混合物以乙酸乙 -167- 200808764 酯萃取後，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾 後’減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲 烷/甲醇=40/1)精製，得標題化合物I32mg(產率：55%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,5 00MHz)，（5 : 7 ·48 (br d，1 Η，J = 7· 8
Hz), 7.35-7.21 (m, 3H), 6.84 (br s, 0.7H), 6.33 (br s, 0.3H), 5.05 (br s, 0.7H), 4.89 (br s, 0.3H), 4.04-3.69 (m, 3H), 3.54 (br d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.45-5.40 (m, 2H), 3.20-2.63 (m, 3H), 2.36- 1.55 (m, 5H), 1.44 (br s, 9H), 1.25- 1.22 (m,6H), 0.96-0.84 (m，6H) 〇 (41b) (2 3,48,53)-5_胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2,2,2-三氟乙基）醯胺 1/2 富馬酸鹽 仿實施例（1〇)，用實施例（41a)所得{(1S，2S，4S) -l-[4-(2-氯 苯基）_2,2_二甲基-5-氧哌畊-1-基甲基]-2-羥基-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基）胺甲醯基己基}胺甲酸第三丁酯，得標題 化合物88mg(產率：71%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，<5 ： 7.56-7.5 3 (m, 1H), 7.44- 7·31 (m，3H)，6.68 (s，1H)，4.10-3.99 (m，1H)，3.89-3.77 (m， 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.38-3.13 (m, 3H), 2.98-2.92 (m, 0.6H), 2.80-2.67 (m, 0.8H), 2.52-2.42 (m, 1.6H), 1.90- 1.82 (m, 2H), 1.77- 1.70 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 6H)，1.00-0.97 (m，6H)。 -168- 200808764 質譜（FAB + )，m/z: 507((M + H) + )。 (實施例42) (2S，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2·二甲基-5-氧脈明：^ 基]-4 -經基-2-異丙基己酸苯醯胺1/2富馬酸鹽（例牙 不化合 物編號：1 -995) 仿實施例（41a)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(Sn[4_(2胃 苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-1-[(2S，4S)_4-異丙基·5氧 基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及苯胺，得彳寧_& 合物99mg(2工程合計產率：32%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，5 00MHz)，δ ： 7.80 (d, 2H, τ ^ 0 τ 8·3 Hz), 7.55-7.5 3 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.33-7.28 (m 3h) 7.11 (t，1H，J = 7.3 Hz), 6.69 (s，1H)，3.66-3.56 (m 3h) 3.36-3.17 (m, 3H), 2.97-2.92 (m, 0.6 Hz), 2 79 o 7n • /u (m, 0.8H), 2.60-2.50 (m, 1.6H), 1.98- 1.89 (m, 2H), 1 83 i 7〇 1 ·7 〇 (m, 1H), 1.30- 1.25 (m，6H), 1.07- 1.05 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 501((M + H) + )。 (實施例43) (23,43,5 3)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧脈哄_1 基]-4 -經基-2-異丙基己酸（4 -氟(苯基）醢胺1/2富馬酸 示化合物編號：1-926) 仿實施例（41a)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(3)-2-[4-(2_氯 苯基）-2,2 -二甲基-5-氧赃畊-1-基]-l-[(2S，4S)-4 -異丙基·5氧 基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及4-氟苯胺，得梗 -169- 200808764 題化合物192mg(2工程合計產率：66%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，ά : 7.61-7.58 (m, 2H), 7.5 5-7.5 3 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.65-3.52 (m, 3H), 3.34-3.15 (m, 3H), 2.96-2.91 (m, 0.6H), 2.78-2.68 (m, 0.8H), 2.59-2.49 (m, 1.6H), 1.97- 1.88 (m, 2H), 1.82- 1.78 (m, 1H), 1.30- 1.24 (m，6H)，1.05- 1.03 (m, 6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 519((M + H) + )。 (實施例44) (23,43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-吡啶基）醯胺富馬酸鹽（例示 化合物編號：1- 1005) 仿實施例（41a)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(S)-2-[4-(2-氯 苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1·基]·1-[(23,43)·4-異丙基-5-氧 基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及2-胺基吡啶，得 標題化合物149mg(2工程合計產率：48%)。 無色固體。 屮 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 8.3 2- 8.30 (m, 1H), 8.12- 8.10 (br d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.55-7.52 (m，1H)，7.44-7.27 (m, 3H)，7.14-7.11 (m，1H)，6.69 (s，2H)， 3.66-3.54 (m, 3H), 3.35-3.18 (m, 3H), 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.76-2.60 (m, 1.8H), 2.55 -2.5 0 (m, 0.6H), 2.00- 1.90 (m, 2H), 1.84- 1.7 8 (m, 1H), 1.29- 1.24 (m, 6H), 1.05 (d, 6H, J = -170- 200808764 7·0Ηζ)。 質譜（FAB + )，m/z: 502((Μ + Η) + )。 (實施例45) (23,48,58)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（3-吡啶基）醯胺富馬酸鹽（例示 化合物編號：1 -1 0 1 3) 仿實施例（41a)及（1〇)，用實施例（lm)所得{(S)-2-[4-(2-氯 苯基）·2,2-二甲基-5-氧哌哄-1-基]-1-[(23,43)-4-異丙基-5-氧 基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及3-胺基吡啶，三 甲基鋁之己烷溶液代之以二甲基鋁氯之二氯甲烷溶液，得 標題化合物125mg(2工程合計產率：41%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 · 8.81 (s, 1H), 8.28-8.27 (m，1H)，8.15-8.13 (m，1H)，7.55-7.53 (m，1H)，7.43-7.29 (m，4H), 6.68 (s，2H)，3.66-3.53 (m，3H)，3.36-3.18 (m，3H)， 2·98_2·91 (m，0.6H)，2.81-2.62 (m，1.8H)，2.55-2.51 (m， 0.6H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.84- 1.77 (m, 1H), 1.30- 1.25 (m 6H), 1.05 (d, 6H，J = 6.6 Hz) o 質譜（FAB + )，m/z: 502((M + H) + )。 (實施例46) (例示 (2S，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）·2,2-二甲基 _5_ 氧脈明：^ 基]-4-羥基-2-異丙基己酸（4-吡啶基）醯胺富馬酸 化合物編號.1-1014) 仿實施例（41a)及（1〇) 用實施例（lm)所得丨（3)_2_[4_(2_氯 -171- 200808764 苯基）·2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧 基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及4-胺基吡D定’三 甲基鋁之己烷（l.〇mlol/l)溶液代之以二甲基鋁氯之二氯甲 烷（1.0mol/l)溶液，得標題化合物45mg(2工程合計產率： 14%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 8.39 (dd，2H，J = 4.6，1.5
Hz), 7.70 (dd, 2H, J = 5.0, 1.5 Hz), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.67-3.51 (m, 3H), 3.37-3.18 (m, 3H), 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.81-2.64 (m, 1.8H), 2.54-2.50 (m, 0.6H), 2.02- 1.92 (m, 2H), 1.83- 1.76 (m, 1H), 1.30- 1.25 (m, 6H), 1.04 (d, 3H, J = 2.3 Hz), l.〇3 (d, 3H，J = 2.3 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 502((M + H) + )。 (實施例47) (23,43,53)-5-胺基-6-(2,2-二甲基-5-氧基-4-苯基哌畊-1-基）_ 4- 羥基-2-異丙基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺1/2富馬酸鹽（ 例示化合物編號：1 -826) 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（12)所得（33,53)-3-異丙基_ 5- [(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（14a)所得5,5-二甲基-1-苯基哌畊-2-酮及（2,2-二甲基 丙基）胺，得標題化合物181mg(4工程合計產率：54%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 7.91 (br t, 1H, J = 5.9 -172- 200808764
Hz), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.3 3-7.27 (m, 3H), 6.66 (1H, s), 3.70 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.60 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.51- 3.46(m，lH)，3.38(d，lH，J = 12.1Hz)，3.27(d，lH，J- 17.6 Hz), 3.19-3.12 (m，2H)，2.9 3 (dd，1 H, J = 1 3 · 3 Hz,
4.9 Hz)，2.84 (dd，1H，J = 13.3 Hz，11.0 Hz)，2.53 (dd，1H，J =13.7 Hz, 4.3 Hz), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.89- 1.79 (m, 2H), 1.73- 1.67 (m，1H)，l·24 (br s，6H)，i·01-0·98 (m，6H)，〇·93 (s，9H) ° 質譜（FAB + )，m/z: 461((M + H) + )。 (實施例48) (28,43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌哄-卜 基]-4-羥基-2-異丙基己酸丁醯胺富馬酸鹽（例示化合物編 號：1-44) 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（16a)所得1-(2-氟苯基）-5,5-二甲基哌畊-2-酮及正丁胺 ，得標題化合物289mg(4工程合計產率：45%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D,400MHz)，5 ·· 8·06 (br t，1H，J = 5 ·9
Hz), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.68 (2H, s), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.48-3.44 (m，1H)， 3.36-3.25 (m, 3H), 3.21-3.08 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H, J = 13.5 Hz, 11.4 Hz), 2.55 (dd, 1H, J = 13.9 Hz, 4.1 Hz), 2.33-2.27 (m，1H)，1.86- 1.78 (m，2H)，1.75- 1.68 (m，lH)，1.55- -173- 200808764 1·48 (m，2H)，1.42- 1.3 3 (m，2H)，1.25 (s，6H)，1·〇〇-〇·93 (m， 9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 465((M + H) + )。 (實施例49) (2S，4S,5S)-5-胺基- 6-[4-(3-氟苯基）-2,2-二甲基_5_氧哌阱_卜 基]-4」羥基-2-異丙基己酸丁醯胺富馬酸鹽（例示化合物編 號：1-45) 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3·異丙基· 5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃_2胃酮、實 施例（l8a)所得1-(3_氟苯基）-5,5_二甲基囉哄酬及丁胺， 得標題化合物365mg(4工程合計產率：57%}。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 8.05 (br 15 I ii, j = j . y
Hz)，7.47-7.42 (m，1H)，7.15-7.04 (m，3H)…，〇u 、 6.68 (2H, s), 3.72 (d，1H，J = 11.7 Hz), 3.61 (d，1H，J = ^。 1/.6 Hz), 3.48-
3.26 (m，4H)，3.20-3.07 (m, 2H)，2.87 (dH 1XJ T 1〇 Q u， I il 5 J —丄 j.j
Hz，U.3 Hz)，2·53 (dd，m，J = 13.7 Hz，4·3 叫，2 33_2.27 (m, 1H), 1.86- 1.77 (m, 2H), 1.74- 1.67 (m π ς, , , 〇 (m，2Η)，1.42-1.33 (m，2Η)，1.25 (s，3Η)，！ qu、 1 αλ 0.93 (m，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 465((M + H) + )。 (實施例50) (2S，4S，5S)-5-胺基-6·[4-(4-氟苯基）-2,2-二甲基.5_氧派阱·卜 基]-4-羥基-2-異丙基己酸丁醯胺富馬酸鹽以丨丨-几八物^日 a ^ (例75化合物編 -174- 200808764 號·· 1 -974) (50a) 1-(4-氟苯基）-5,5-二甲基哌阱-2·酮 仿實施例（lh)〜（lk)，用參考例3所得（1，1-二甲基-2-氧基 乙基）胺甲酸第三丁酯及4-氟苯胺，得標題化合物0.30g(4 工程合計產率：14%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh,400MHz)，5 ： 7.25-7.22 (m, 2H), 7.11- 7.06 (m，2H)，3.70 (s，2H)，3.48 (s，2H)，1.32 (br s，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 223((M + H) + )。 (501))(23,43,5 3)-5-胺基-6-[4-(4-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸丁醯胺富馬酸鹽 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（50a)所得1-(4-氟苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮及正丁胺 ，得標題化合物220mg(4工程合計產率：47%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，δ : 8.04 (br s, 1H), 7.32- 7.30 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 3.69 (d, 1H, J =：11.7 Hz), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.36 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.31-3.08 (m, 4H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H, J = 13.1 Hz, 3.4 Hz), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.73- 1.69 (m, 1H), 1.54- 1.48 (m? 2H), 1.41-1.34 (m，2H)，1.25 - 1.23 (m，6H)，0.99-0.93 (m，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 465((M + H) + )。 -175 - 200808764 (實施例51) (2 3,43,53)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧哌哄-1· 基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富馬 酸鹽（例示化合物編號：1 -827) (51a) [1，1-二甲基-2-(2-甲苯胺基）乙基]胺甲酸第三丁酯 令參考例3所得（1,1-二甲基-2-氧基乙基）胺甲酸第三丁酯 1.87g(10.0mmol)、2·甲基苯胺 10.7g(10.0mmol)及乙酸 0.57ml(10.0mmol)之二氯甲烷（100ml)溶液，於冰冷下，加 三乙醯氧基硼氫化鈉2.5g(12.0mmol)，於室溫攪拌16小時 。反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取後，有 機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減 壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙 酯=5/1)精製，得標題化合物2.43g(產率：87%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7 · 10 (br t，1H，J = 7 · 8 Ηζ)，7·05 (br d，1H，J = 7.8 Hz)，6.65-6.60 (m，2H)，4·60 (br s，1H)，4·21 (br s，1H)，3.29 (s, 2H)，2.17 (s，3H)，1.43 (s， 9H)，1.39 (s，6H)。 (51b) {2-[(2-溴乙醯基）-(2-甲苯基）胺基]-1，1-二甲基乙基} 胺甲酸第三丁酯 令實施例（5 la)所得[1，1-二甲基-2-(2-甲苯胺基）乙基]胺甲 酸第三丁酯2.42(8.6 2111111〇1)之叱1^二甲基乙醯胺（8 51111)溶 液，於冰冷下加溴乙醯溴 1.12ml(12.9mmol)，於同溫攪拌 1 0分。反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取後 -176- 200808764 ，有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過 濾後，減壓蒸除溶劑，於殘渣加己烷，濾取固體，得標題 化合物3.21 g(產率：93%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCl3,400MHz)，5 : 7.34-7.22 (m, 4H), 4.69 (br s, 1H), 4.24 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.74 (br d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.59 (br d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 11.3 Hz)，1.36 (br s，3H)，1.32 (br s，3H)，1.19 (s，9H)。 (51c) 2,2-二甲基-4-(2-曱苯基）-5_氧哌畊-1-羧酸第三丁酯 令實施例（5 lb)所得{2-[(2-溴乙醯基）-(2-甲苯基）胺基]-1，1-二甲基乙基}胺甲酸第三丁酯3.2g(8.0mmol)之四氫呋喃 (80ml)溶液，於氮大氣下及乾冰-丙酮浴冷却下，以30分 加第三丁氧基鉀1.3g(12.0mmol)之四氫呋喃（80ml)溶液，於 同溫攪拌10分。於反應混合物加飽和氯化銨水溶液，回 復室溫，加水稀釋，以乙酸乙酯萃取後，有機層以無水硫 酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶 出溶劑：己烷/乙酸乙酯=3/1)精製，得標題化合物l.8g(產 率：7 1 %)。 無色固體。 沱 NMR 譜（CDCh，500MHz)，5 ： 7.28-7.24 (m, 3H), 7.14- 7.15 (m, 1H), 4.33 (br d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.14 (br d, 1H, J =17.1 Hz), 3.68 (br d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.41 (br d, 1H, J = 12.7 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.59 (br s, 3H), 1.54 (br s, 3H), 1.50 (s, 9H)。 -177- 200808764 (5 Id) 5，5-二甲基-1-(2-甲苯基）哌哄-2-酮 令實施例（51c)所得2,2-二甲基- 4-(2-甲苯基）-5-氧哌哄-L· 羧酸第三丁酯0.4g(1.26mmol)之二氯甲烷（1.9ml)溶液，於 室溫加三氟乙酸0.97ml(12.6mmol)，於同溫攪拌30分。令 反應混合物減壓濃縮，加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃 取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣 以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=1〇/1)精製，得標 題化合物230mg(產率：84%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13V400MHZ)，5 : 7.28-7.23 (m, 3H), 7.12- 7.10 (m, 1H), 3.75 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.69 (d, 1H, J == 18.0 Hz), 3.46 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.32 (d, 1H, J = 12.1 Hz)，2.25 (s，3H)，1.35 (s，3H)，1.33 (s，3H)。 質譜（FAB + )，m/z: 219((M + H) + )。 (51e) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[2,2-二甲基- 4-(2-甲苯基）-5-氧峨 哄-1-基]-4-經基-2-異丙基己酸2,2-二甲基丙醯胺1/2富奪 酸鹽 仿實施例（11)〜（lc〇，用實施例（lg)所得（33，兄）_3_異两基、 5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃_2_酮、實 施例（51(1)所得5,5-二甲基-1-(2-甲苯基）哌阱-2_酮及（2,2_：;： 甲基丙基）胺，得標題化合物112mg(4工程合計產率：58%) 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D, 400MHz)，ά : 7.32-7.25 (m, 3H) -178- 200808764 7.18- 7.11 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.70-3.46 (m, 3H), 3.37- 3.13 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 1.6H), 2.82-2.75 (m, 0.4H), 2.65-2.60 (m, 0.4H), 2.49 (dd, 0.6H, J = 13.3 Hz, 3.9 Hz), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.24-2.23 (m, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.73- 1.67 (m, 1H), 1.27- 1.25 (m, 6H), 1.01-0.99 (m, 6H), 0.94 (s，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 475((M + H) + )。 (實施例52) (23,43,53)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸異丁醯胺 1/2富馬酸鹽（例示化 合物編號· 1 -1 2 2) 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（5 Id)所得5,5-二甲基-1-(2-甲苯基）哌畊-2-酮及異丁胺 ，得標題化合物108mg(4工程合計產率：66%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D, 400MHz), ά : 7.32-7.26 (m, 3H), 7.19- 7.11 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.70-3.45 (m? 3H), 3.37-3.12 (m, 4H), 2.96-2.89 (m, 1.6H), 2.84-2.78 (m, 0.4H), 2.63 (dd, 0.4H, J = 13.7 Hz, 4.7 Hz), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.24-2.23 (m, 3H), 1.8 8 - 1.68 (m, 4H), 1.28- 1.25 (m, 6H), 0.99 (t, 6H, J = 7.4 Hz), 0.94 (d, 6H，J = 6.7 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 461((M + H) + )。 -179- 200808764 (實施例53) (23,43,53)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(2-乙苯基）-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富馬 酸鹽（例示化合物編號：1- 1022) 、 (53a) 5,5-二甲基-1-(2-乙苯基）哌阱-2-酮 仿實施例（1 h)〜（1 k)，用參考例3所得（1，1 - 一甲基-2 -氧基 乙基）胺甲酸第三丁酯及2-乙基苯胺，得標題化合物 3.43g(4工程合計產率：42%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13,500MHz)，5 · 7.33-7.24 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.75 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 18.1 Hz)，3.44 (d，1H，J = 12.1 Hz)，3.33 (d，1H，J = 12.1 Hz)，2.66-2.53 (m，2H)，1.36 (s，3H), 1.33 (s，3H)，1.24 (t，3H，J = 7·6 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 233((M + H) + )。 (53b) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[2,2·二甲基- 4-(2-乙苯基）-5-氧哌 阱-1-基]-4_羥基-2-異丙基己酸（2,2_二甲基丙基）醯胺1/2 富馬酸鹽 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（12)所得（33,53)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（53 a)所得5,5-二甲基-1-(2-乙苯基）哌畊酮及（2,2-二 甲基丙基）胺，得標題化合物196mg(4工程合計產率：68%) 〇 無色固體。 -180- 200808764 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 7 · 3 8讎7 · 25 (m，3H)， 7.17-7.10 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.69-3.46 (m, 3H), 3.37-3.13 (m，4H)，2.94-2.88 (m, 1.6H), 2.81-2.76 (m, 0.4H), 2.66-2.55 (m, 2.4H), 2.49 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 4.3 Hz), 2.44-2.39 (m, 1H), 1.8 8- 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.28- 1.20 (m，9H), 1.01-0.93 (m，15H)。 質譜（FAB + ),m/z: 489((M + H) + )。 (實施例54) (23,43,53)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-5-氧基-4-(2-三氟甲苯基） 哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2,2_二甲基丙基）醯胺 1/2 富馬酸鹽（例示化合物編號：1-1017) (54a) 5，5-二甲基-1-(2-三氟甲苯基）哌畊-2-酮 仿實施例（lh)〜（lk)，用參考例3所得（1，1-二甲基-2-氧基 乙基）胺甲酸第三丁酯及2-三氟甲基苯胺，得標題化合物 3.5g(4工程合計產率：13%)。 無色液體。 屮 NMR 譜（CDC13,5 00MHz)，5 : 7.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.75 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.45 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.40 (d, 1H, J = 11.7 Hz)，1.35 (s，3H), 1.31 (s，3H)。 質譜（FAB + )，m/z: 273((M + H) + )。 (54b) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6_[2,2-二甲基-5-氧基-4-(2-三氟甲 苯基）哌畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2,2-二甲基丙基）醯 -181- 200808764 胺 1/2富馬酸鹽 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（1§)所得（33,53)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（54a)所得5,5-二甲基-1-(2-三氟甲苯基）哌阱·2-酮及 (2,2-二甲基丙基）胺，得標題化合物88mg(4工程合計產率 ·· 55%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 7.92 (br s, 1H)? 7.82- 7.75 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.67-3.42 (m, 3H), 3.35-3.13 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 1.6H), 2.78-2.69 (m, 0.8H), 2.49-2.38 (m, 1.6H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.7 3 - 1.68 (m, 1H), 1.27- 1.25 (m, 6H), 1.01-1.00 (m，6H)，0.94 (s, 9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 529((M + H) + )。 (實施例55) (23,48,5 3)-5-胺基-4-羥基-2-異丙基-6-{4-[2-(3-甲氧基丙氧 基）苯基]-2,2-二甲基-5-氧哌畊-l-基}己酸丁醯胺1/2富馬 酸鹽（例示化合物編號：1-16) 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)_l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃酮、實 施例（1 Of)所得5，1-[2-(3-甲氧基丙氧基）苯基]_5,5_二甲基哌 阱-2-酮及正丁胺，得標題化合物107mg(4工程合計產率： 3 5%)。 無色固體。 -182- 200808764 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 8.03 (br s, 1H), 7.35- 7.32 (m，1H)，7.16 (d，2H，J = 7.8 Hz)，7.09 (d，1H，J = 7.8 Hz)，7.00-6.97 (m，2H)，6.69 (s，1H)，4.14-4.07 (m，2H)， 3.65-3.43 (m, 5H), 3,33 (s, 3H), 3.28-3.08 (m, 5.5H), 2.32-2.28 (m, 1.5H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.84- 1.80 (m, 3H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.54- 1.49 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.29-1 ·25 (m，6H)，1.00-0.98 (m，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 535((M + H) + )。 (實施例56) (2S,4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-異丙基-6-{4_[2·(3-甲氧基乙氧 基）苯基]·2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基}己酸異丁醯胺1/2富 馬酸鹽（例示化合物編號：1-994) 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（11 a)所得5,1-[2-(3-甲氧基乙氧基）苯基]-5,5-二甲基哌 阱-2-酮及異丁胺，得標題化合物123mg(4工程合計產率： 5 9%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，40 0MHz)，5 : 7.35-7.32 (m, 1H), 7.17 (dd，1H，J = 7.8 Hz，1.5 Hz)，7.12 (br d，1H，J = 7.8 Hz)， 7.02-6.99 (m, 1H), 6.67 (s, 1H)? 4.18-4.17 (m, 2H), 3.73-3.71 (m，2H)，3.61-3.45 (m，3H)，3.37 (s，3H)，3.33-3.12 (m， 6H), 2.91 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 7.3 Hz), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.87- 1.76 (m，3H)，1.74- 1.69 (m，1H)，1.27 (br s，3H)，1.24 -183- 200808764 (bi: s，3H)，1.00-0.97 (m，6H)，0.94 (d，6H，J = 6.4 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 521((M + H) + )。 (實施例57) (23,43,53)-5-胺基-6-[4-(2,3-二氟苯基）-2,2-二甲基-5_氧11顶 畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸異丁醯胺富馬酸鹽（例示化 合物編號：1 -756) 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2_酮、實 施例（20a)所得1-(2,3-二氟苯基）-5,5-二甲基哌畊-2-酮及異 丁胺，得標題化合物113mg(4工程合計產率：60%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 8.07 (br s, 1H), 7.33- 7.22 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 6.69 (s, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.3 8-3.29 (m, 2H), 3.21-3.12 (m，2H)，2.94-2.86 (2H，m)，2.56 .(dd，1H，J = 4.1，13.4 Hz), 2.34 (m, 1H)，1.87-1.76 (m，3H)，1.74-1.69 (m，1H)， 1.28- 1.26 (m，6H)，1.00-0.93 (m，12H)。 質譜（FAB + )，m/z: 483((M + H) + )。 (實施例58) (2S，4S,5S)-5-胺基- 6-[4·(2,4-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸異丁醯胺 1/2富馬酸鹽（例 不化合物編號· 1-981) (58a) 1-(2,4-二氟苯基）5,5-二甲基-哌阱-2·酮 仿實施例（lh)〜（lk)，用參考例3所得（1,1-二甲基-2-氧基 -184- 200808764 乙基）胺甲酸第三丁酯及2,4-二氟苯胺，得標題化合物 0.61g(4工程合計產率：43%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 7.25-7.19 (m, 1H), 6.93- 6.89 (m，2H)，3·71 (s，2H)，3·43 (s，2H)，1.32 (br s，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 241((M + H) + )。 (5 81))(23,43,5 3)-5-胺基-6-[4-(2,4-二氟苯基）_2,2-二甲基-5_ 氧哌哄-1-基]-4 -經基-2-異丙基己酸異丁醯胺1/2富馬酸鹽 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（5 8a)所得1-(2,4-二氟苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮及異 丁胺，得標題化合物115mg(4工程合計產率：25%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 8.08 (br s, 1H), 7.38- 7.34 (m，1H)，7.13-7.04 (m，2H)，6.68 (s，1H)，3.67-3.62 (m， 2H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.34-3.12 (m, 4H), 2.95-2.85 (m, 2H)，2.55 (dd，1H，J = 13·7 Hz，3·9 Hz)，2.36_2·31 (m，1H)， 1.85- 1.77 (m, 3H), 1.74- 1.68 (m, 1H), 1.32- 1.25 (m, 6H), 1.00-0.97 (m，6H)，0.94-0.93 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 483((M + H) + ” (實施例59) (2S，4S，5S)-5 -胺基- 6- [4-(2,5-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-1-基]_4_經基異丙基己酸異丁醯胺富馬酸鹽（例示化 合物編號：1 -757) -185- 200808764 仿實施例（11)〜（Ιο)，用實施例（lg)所得（3S,5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（24a)所得1-(2,5-二氟苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮及異 丁胺，得標題化合物138mg(4工程合計產率·· 33%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 7.29-7.23 (m, 1H), 7.18-7.13 (m，2H)，6.66 (s，1H)，3.67 (d，1H，J = 9.4 Hz)， 3.63 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 2H)，3.17-3.11 (m，2H)，2.91 (dd，1H，J = 13.1 Hz, 7.2 Hz)， 2.85 (dd, 1H, J = 13.1 Hz, 11.3 Hz), 2.54 (dd, 1H, J = 13.1 Hz, 4.3 Hz), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.85- 1.68 (m, 4H), 1.25 (br s, 3H), 1.24 (br s, 3H), 0.99 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.7 Hz)，0.93 (d，6H，J = 7.0 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 483((M + H) + )。 (實施例60) (2.S，4S,5S)-5-胺基- 6-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸異丁醯胺 1/2富馬酸鹽（例 示化合物編號：1 -75 8) (60 a) [2-(2,6-二氟苯胺基）-1,1-二甲基乙基]胺甲酸第三丁 酯 令參考例3所得（1,1-二甲基-2-氧基乙基）胺甲酸第三丁酯 15.〇2(80.〇111111〇1)、2,6-二氟苯胺 5.16g(40.0mmol)及乙酸 2.09ml(40.0mmol)之二氯甲烷（400ml)溶液，於冰冷下加三 乙醯氧基硼氫化鈉17.0g(8〇.〇mm〇l)，於室溫攪拌19小時 -186- 200808764 。反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取後，有 機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減 壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙 酯=20/1〜10/1)精製，得標題化合物3.68g(產率：31%) 無色固體。 4 NMR 譜（CDCl3,400MHz)，5 : 6.81-6.77 (m, 2H), 6.67- 6.60 (m, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.47 (br d, 2H，J = 6.7 Hz)，1.43 (s，9H)，1.32 (s，6H)。 (60b) {2-[(2-溴乙醯基）-(2,6-二氟苯基）胺基]-1，1-二甲基乙 基}胺甲酸第三丁酯 令實施例（60a)所得[2-(2,6-二氟苯胺基M，l-二甲基乙基] 胺甲酸第三丁酯 3.66g(12.2mmol)之 N，N-二甲基乙醯胺 (6 1 m 1)溶液，於冰冷下加溴乙醯溴1.1 7 m 1 (1 3.4 m m ο 1)，於同 溫攪拌5分。於反應混合物加水，以乙醚萃取後，有機層 以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓蒸 除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯 = 10/1)精製，得標題化合物5.14g(產率：定量）。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,5 00MHz)，5 : 7.37-7.32 (m, 1H), 7.02 (br t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.43 (br s, 1H), 4.09 (br s, 2H), 3.70 (s，2H)，1.31 (br s，6H)，1.16 (br s，9H)。 (60c) 4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-羧酸第三丁 酯 -187- 200808764 令實施例（60b)所得{2·[(2-溴乙醯基）-(2,6-二氟苯基）胺基 ]-1，1-一甲基乙基}胺甲酸第三丁酯5.14g(12.2mmol)之四氫 呋喃（120ml)溶液，於氮大氣下及乾冰-丙酮浴冷却下，以 30分加第三丁氧基鉀2.05g(18.3mmol)之四氫呋喃（120ml) 溶液，於同溫攬拌30分。於反應混合物加乙酸0.33ml (6.10mmol)，回復室溫後，減壓蒸除溶劑，力卩水稀釋，以 乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鈉乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出 溶劑：己烷/乙酸乙酯=3/1)精製，得標題化合物3.43g(產 率：83%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCh，500MHz)，5 : 7.3 2-7.26 (m, 1H), 7.00 (t，2H，J = 8.3 Hz)，4.26 (s，2H)，3·57 (s，2H)，1.54 (br s， 6Η)，1.50 (s，9Η)。 (60d) 1_(2,6-二氟苯基）-5,5-二甲基哌哄-2-酮 令實施例（60c)所得4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-1-羧酸第三丁酯1.80g (5.47 mmol)之二氯甲烷（8.4ml)溶液 ，於室溫加三氟乙酸4.2ml(54.7mmol)，於同溫攪拌30分 。令反應混合物減壓濃縮，加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲 烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑， 殘渣以砂膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)精製， 得標題化合物1.25g(產率：定量）。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，δ : 7 · 3 0-7 · 26 (m，2Η)，6 · 9 8 -188- 200808764 (t，1H，J 二 8.0 Hz)，3.73 (br s，2H)，3.46 (br s，2H)，1.34 (br s，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 241((M + H) + )。 (6 0e) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基-5· 氧哌畊-l-基^4-羥基-2-異丙基己酸異丁醯胺 1/2富馬酸鹽 仿實施例（11)〜（Ιο)，用實施例（lg)所得（38,53)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（60d)所得1-(2,6-二氟苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮及異 丁胺，得標題化合物140mg(4工程合計產率：52%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，5 : 7.48-7.40 (m， 1H)， 7.13-7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.49. 3.44 (m，1H)，3.35-3.25 (m，2H)，3.15-3.06 (m，2H)，2 92 (dd，1H，J = 12·9 Hz，7.0 Hz), 2.84 (dd，1H，J = ΐ3·3 Hz 10.8 Hz)，2.54 (dd, 1H，J = 13.3 Hz，4.3 Hz), 2.35-2.29 (m 1H)，1.86- 1.68 (m，4H)，1_26 (s，6H)，0.99 (d，3H τ c ? J ^ 〇*7
Hz)，0.97 (d，3H，J = 6.7 Hz)，0.94 (d，6H, J = 6.7 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 483((M + H) + )。 (實施例61) (2S，4S，5S)-5-fl女基- 6- [4-(2-氣-4-氣本基）-2，2- —* 甲基 ς & 0 ·氧哌 畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸異丁醯胺 1/2富馬酿綠 、暇麴（例 示化合物編號：1 - 9 8 3 ) (61a) 1-(2-氯-4-氟苯基）5,5-二甲基-哌阱-2-酮 仿實施例（1 h)〜（1 k)，用參考例3所得（1，1 -二甲基& -189- 200808764 乙基）胺甲酸第三丁酯及2-氯-4-氟苯胺，得標題化合物 0.70g(4工程合計產率：53%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz), (5 : 7.24-7.21 (m, 2H), 7.06- 7.01 (m, 1H), 3.76 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.44 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 11.7 Hz)，1.38 (s，3H), 1.32 (s，3H)。 質譜（FAB + )，m/z: 257((M + H) + )。 (61b) (2S，4S，5S)-5 -胺基- 6- [4-(2 -氣-4-氣苯基）-2,2 -二甲基 _ 5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸異丁醯胺1/2富馬酸 鹽 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基- 5 - [(S) -1 - (2 -硝基苯磺醯基）吖丙啶-2 -基]二氫呋喃· 2 -酮、實 施例（6 la)所得1-(2-氯-4-氟苯基）5,5-二甲基-哌畊-2-酮及異 丁胺，得標題化合物135mg(4工程合計產率：45%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 8.07 (br s, 1H), 7.40- 7.35 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H)，3.50-3.45 (m，1H)，3.35-3.12 (m，4H)，2.97-2.89 (m， 1.6H)，2·80·2·67 (m，〇·8Η)，2·50 (dd，0.6H，J = 13.4 Hz，3.2 Hz)，2.36-2-32 (m，1H)，1.87- 1.68 (m，4H)，1.30- 1.26 (m， 6H)，1.00-0.97 (m，6H)，0.94 (d，6H J = 6.8 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z : 499((Μ + Η) + ；)。 ， (實施例62) -190- 200808764 (23,43,5 3)-5-胺基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-丨-基]_4-羥基-2-異丙基己酸丁醯胺富馬酸鹽（例示化合 物編號：1-89) (62a) [2-(2-氯-5-氟苯胺基）-1,1-二甲基乙基]胺甲酸第三丁 酯 令參考例3所得（1，1-二甲基-2-氧基乙基）胺甲酸第三丁酯 6.0g(32.0mmol)、2-氯-5-氟苯胺 4.6g(32.0mmol)及乙酸 1.8ml(32.0mmol)之二氯甲院（320ml)溶液，於冰冷下加三乙 醯氧基硼氫化鈉10.0g(47.2mmol)，於室溫攪拌16小時。 反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取後，有機 層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓 蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯 = 5/1)精製，得標題化合物5.36g(產率：53%)。 無色固體。 泔 NMR 譜（CDCh，400MHz)，（5 : 7.16-7.13 (m, 1H), 6.48- 6·37 (m5 1H)，6·31—-6·26 (m，1H)，4.78 (br s，1H)，4.52 (br s， 1H)，3.35 (br d，2H，J = 5·9 Hz), 1.43 (s，9H)，1.35 (s，6H) o (62b) {2-[(2-溴乙醯基）-(2-氯-5-氟苯基）胺基]-1，1-二甲基乙 基丨胺甲酸第三丁酯 令實施例（62a)所得[2-(2-氯-5-氟苯胺基）-1，1-二甲基乙基] 胺甲酸第三丁酯 5.3g(16.8mmol)之 N，N-二甲基乙醯胺 (170ml)溶液，於冰冷下加溴乙醯溴2.2ml(25.2mmol)，於同 溫攪拌1 5分。反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙 -191- 200808764 酯萃取後，有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣加己烷，濾取固體， 得標題化合物5.8g(產率：80%)。 無色固體。 屮 NMR 譜（CDC13,5 00MHz)，5 : 7.45 (br d, 1H, J = 9.0
Hz, 5.6 Hz), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.15 (br d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.99 (br d, 1H, J = 13.7 Hz)，3.69 (d，1H，J = 11.2 Hz)，3.53 (d，1H，J = 11.2 Hz)， 1.34 (s，3H)，1.32 (s，3H)，1.21 (s，9H)。 (62c) 4-(2·氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-卜羧酸第三 丁酯 令實施例（62b)所得{2-[(2-溴乙醯基）-(2-氯-5-氟苯基）胺基 二甲基乙基}胺甲酸第三丁酯5.8g(13.3mm〇l)之四氫 呋喃（1 3 0ml)溶液，於氮大氣下及乾冰-丙酮浴冷却下，以 30分加第三丁氧基紳2.2g(19.9mmol)之四氫呋喃（130ml)溶 液，於同溫攪拌1 0分。反應混合物加飽和氯化銨水溶液 ，回復室溫，加水稀釋，以乙酸乙酯萃取後，有機層以無 水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層 析（溶出溶劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=10/1)精製，得標題化合 物 2.79g(產率：64%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,500MHz)，5 ： 7.44 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 5.4 Hz)，7.07-7.01 (m，2H)，4.25 (br s，2H)，3.54 (br s，2H)， 1.55 (br s，6H)，1.50 (s，9H)。 •192- 200808764 (62d) 1-(2-氯-5-氟苯基）-5，5-二甲基哌畊-2-酮 令實施例（62c)所得4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 阱-1-羧酸第三丁酯1.8〇2(5.47111111〇1)之二氯甲烷（8.41111)溶液 ，於室溫加三氟乙酸4.2ml(54.7mmol)，於同溫攪拌30分 。令反應混合物減壓濃縮，加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲 烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑， 殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)精製， 得標題化合物1.25g(產率：定量）。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 ： 7.24-7.25 (m, 2H), 7.12- 7.08 (m, 1H), 3.71 (br s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 1.32 (br s, 6H)。 質譜（FAB + )，m/z : 257((M + H) + )。 (626)^-{(3)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基卜2-硝 基苯磺醯胺 令實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基- 5-[(S)-l-(2-硝基苯磺 醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮1.15g(3.25mol)和實施例 (62d)所得 1-(2-氯-5-氟苯基）-5,5-二甲基哌畊-2-酮 8 89mg(3.9mmol)之甲苯（32ml)溶液，於110°C攪拌1小時。 冷後，令反應混合物減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶 劑：甲苯/丙酮=10/1)精製，得標題化合物1.77g(產率： 9 1%) 〇 無色固體。 -193- 200808764 4 NMR 譜（CDCls，500MHz)，（5 : 8.18-8.16 (m, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 5.4 Hz), 7.05-6.89 (m, 2H), 5.92 (br s, 0.6H), 5.57 (br s, 0.4H), 4.86-4.83 (m, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.88-2.40 (m, 4.4H), 2.27-2.15 (m, 2.6H), 1.17 (br s, 3H), , 1.08 (br s, 3H), 1.03 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz) o (62f) {(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基 ]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸 第三丁酯 令實施例（626)所得1^{(3)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲 基-5·氧哌畊-1-基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃- 2-基]乙基}-2-硝基苯磺醯胺1.70g(2.85mmol)及苯硫酚（含量 :95%)0.87ml(8.54mmol)之 N，N-二甲基甲醯胺（15ml)溶液， 於氮大氣下，室溫加碳酸鉋l.lg(3.42mmol)，於同溫攪拌1 小時。於反應混合物加飽和食鹽水，以二氯甲院萃取後， 以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠 柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=20/1〜10/1)精製。於所 得4-{(S)-2-胺基-2-[(2S，4S)-4-異丙基-5·氧基四氫呋喃-2-基 ]乙基}-1-(2-氯-5-氟苯基）-5,5·二甲基哌阱-2-酮之二氯甲烷 (24ml)溶液，加三乙胺〇.99ml(7.11mmol)及二碳酸二第三丁 酯6 20mg(2.84mmol)，於室溫攪拌15小時。反應混合物加 飽和食鹽水，以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過 濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯 -194- 200808764 甲烷/乙酸乙酯=3/1)精製，得標題化合物l.〇5g(產率： 7 0%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，（5 ·· 7.43 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 5.3 Hz), 7.05 -6.99 (m, 2H), 4.82 (br s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.87-3.81 (m，1H)，3.59-2.39 (m，7H)，2.31-2.11 (m，3H)， 1.45 (br s, 9H), 1.25 (br s, 6H), 1.03 (br d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.97 (br d，3H，J 二 7.0 Hz) o (62g) {(1S,2S,4S) -4-丁胺甲醯基-卜[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-卜基甲基]-2-羥基-5-甲基己基}胺甲酸第 三丁酯 於實施例（62f)所得{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基] 乙基}胺甲酸第三丁酯 250mg(0.48mmol)，加正丁胺 0.89ml(9.5mmol)及 2-經基吡 Π定 28mg(0.48mmol)，於 70°C 攪 拌1小時。反應混合物冷却後，加水，以乙酸乙酯萃取後 ，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後 ，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷 /甲醇=20/1)精製，得標題化合物254mg(產率：89%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,40〇MHz)，5 : 7.43 (dd，1H，J = 9.0 Hz， 5.5 Hz), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.75 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 3.89 (br d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.66 (br d, 1H, J = 18.4 Hz), 3.49-3.16 (m, 6H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.05- 1.89 (m, 2H), -195- 200808764 1.79- 1.64 (m，2H)，1.54- 1.24 (m，19H)，0.97-0.91 (m, 9H)。 (62h) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸丁醯胺富馬酸鹽 令實施例（62g)所得{(1S，2S，4S) -4-丁胺甲醯基- l-[4-(2-氯-5-氟苯基）_2,2_二甲基-5-氧哌畊基甲基]-2-羥基-5-甲基 己基}胺甲酸第三丁酯254mg(0.42mmol)之二氯甲院（1.9ml) 溶液，於室溫加三氟乙酸0.98ml(12.7mmol)，於同溫攪拌 30分。令反應混合物減壓濃縮，以飽和碳酸氫鈉水稀釋， 以二氯甲院萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過爐後，減壓蒸 除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇/三 乙胺=100/10/1)精製。於所得（2S，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]·4·羥基-2-異丙基己 酸丁醯胺 207mg(0.42mmol)之甲醇（4ml)溶液，力卩富馬酸 49mg(0.42mmol)，於室溫攪拌5分。減壓蒸除溶劑，得標 題化合物220mg(產率：87%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 8.04 (br s, 1H), 7.59- 7.56 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.71 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H)，3.49-3.44 (m，1H)，3.36-3.18 (m，5H)，2.95 (br t，0.6H， J = 13.3 Hz), 2.80-2.69 (m, 0.8H), 2.52-2.48 (m, 0.6 H), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.85- 1.78 (m, 2H), 1.74- 1.68 (m, 1H), 1.55- 1.48 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.00-0.93 (m，9H)。 質譜（FAB + )，m/z ·· 499((M + H) + )。 -196- 200808764 (實施例63) (23,48,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 哄-1-基]-4 -經基-2-異丙基己酸異丁醯胺 1/2富馬酸鹽（例 不化合物編號· 1 - 7 7 4) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（62f)所得{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-l-基l·l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2_基]乙基}胺甲酸第三丁酯及異丁胺，得 標題化合物107mg(2工程合計產率·· 65%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，500MHz)，5 : 7.58-7.55 (m, 1H), 7.21- 7.18 (m，2H)，6.67 (s，1H)，3.66-3.45 (m，3H)，3.39-3.12 (m， 4H), 2.96-2.89 (m, 1.6H), 2.77-2.69 (m, 0.8H), 2.51-2.48 (m, 0.6H), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.87- 1.69 (m, 4H), 1.30- 1.26 (m, 6H)，1.00-0.97 (m，6H)，0.93 (d，6H，J = 6.3 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 499((M + H) + )。 (實施例64) (2S，4S，5S)-5-胺基·6-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 哄-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2 富馬酸鹽（例示化合物編號：1 -876) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（62f)所得{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基_ 5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及（2,2-二甲基 丙基）胺，得標題化合物144mg(2工程合計產率：53%)。 無色固體。 -197- 200808764 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，5 ·· 7.58-7.54 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.64-3.48 (m, 3H), 3.39-3.12 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 1.6H), 2.71 (br s, 0.8H), 2.49 (br d，0.6H，J 二 10.2 Hz), 2.42-2.38 (m，1H), 1.88- 1.79 (m， 2H), 1.74- 1.67 (m, 1H), 1.30 (br s, 3H), 1.26 (br s, 3H), 1 .01-0.98 (m，6H)，0.93 (s，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 513((M + H) + )。 (實施例65) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 阱-卜基]_4_羥基-2_異丙基己酸環己醯胺 1/2富馬酸鹽（例 示化合物編號：1 - 9 1 8) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（62f)所得{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-1-[(28,43)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及環己胺，得 標題化合物131mg(2工程合計產率：56%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 7.89 (br d, 1H, J = 7.3
Hz)，7.5 8-7.5 5 (m，1H)，7.21-7.18 (m，2H)，6.68 (s，1H)， 3.71-3.44 (m, 4H), 3.38-3.16 (m, 3H), 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.78-2.70 (m, 0.8H), 2.52-2.50 (m, 0.6H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.90- 1.63 (m，8H)，1.40-1.16 (m，11H)，0.99-0.96 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 525 ((M + H) + )。 (實施例66) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 -198- 200808764 哄-1-基]-4_經基-2-異丙基己酸（4_氟苯基）醯胺1/2富馬酸 鹽（例示化合物編號：1-969) 仿實施例（41a)及（1〇)，用實施例（62f)所得{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基）·2,2-二甲基-5-氧哌哄-1-基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基_ 5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及4-氟苯胺， 得標題化合物122mg(2工程合計產率：42%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，5 ： 7.62-7 · 5 5 (m， 3Η)， 7.22-7.15 (m, 2Η), 7.0 8 - 7.04 (m, 2Η), 6.68 (s, 1H), 3.65-3.53 (m, 3H), 3.35-3.17 (m, 3H), 2.97-2.92 (m, 0.6H), 2.74-2.72 (m, 0.8H), 2.58-2.49 (m, 1.6H), 1.96- 1.88 (m, 2H), 1 · 8 3 -1 · 7 8 (m，1 H)，1 · 3 0 -1 · 2 5 (m, 6 H)，1 · 0 6 -1 · 0 4 (m，6 H) 〇 質譜（FAB + )，m/z: 5 37((M + H) + )。 (實施例67) (2S，4S，5S)_5-胺基- 6-[2,2-二甲基-4-(3-氟-2-甲苯基）-5-氧哌 哄-1-基]-4 -經基-2-異丙基己酸（2,2 -二甲基丙基）醯胺 1/2 富馬酸鹽（例示化合物編號：1-841) (67a) [1，卜二甲基-2-(3-氟-2-甲苯胺基）乙基]胺甲酸第三丁 酯 令參考例3所得（1,1-二甲基-2-氧基乙基）胺甲酸第三丁酯 3.5g(18.7mmol)、3-氟-2 -甲基苯胺 2.25g(18.0mmol)及乙酸 1.0ml(18.0mmol)之二氯甲院（190ml)溶液，於冰冷下加三乙 醯氧基硼氫化鈉5.8g (27.0mm 〇1)，於室溫攪拌16小時。反 應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取後，有機層 -199 - 200808764 以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過瀘後，減壓蒸 除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯 = 5/1)精製，得標題化合物3.97g(產率：74%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 ： 7.04-6.98 (m, 1H), 6.43- 6.36 (m，2H)，4.57 (br s，1H)，4.51 (br s，1H), 3.29 (br s， 2H)，2.06 (br s，3H)，1.43 (s，9H)，1.39 (s，6H)。 (67b) {2-[(2-溴乙醯基）-(3-氟-2-甲苯基）胺基]-1，1-二甲基乙 基}胺甲酸第三丁酯 令實施例（67a)所得[1，1_二甲基-2-(3-氟-2-甲苯胺基）乙基] 胺甲酸第三丁酯3.97g(13.4mmol)之N，N-二甲基乙醯胺 (67ml)溶液，於冰冷下加溴乙醯溴 UmKM.lmmol)，於同 溫攪拌1 0分。反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙 酯萃取後，有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣加己烷，瀘取固體， 得標題化合物4.23g(產率：76%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCh，500MHz)，5 ·· 7.25-7.17 (m, 2H), 7.06 (br t, 1H, J = 8.6 Hz), 4.56 (br s, 1H), 4.24 (d, 1H, J = 14.2 Hz)，3.84 (br d，1H，J = 14.2 Hz)，3.62 (br d，1H，J 二 10.7 Hz), 3.56 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 2.17 (br s, 3H), 1.35 (br s, 3H)，1.31 (br s，3H)，1.20 (s，9H)。 (67c) 2,2-二甲基- 4-(3-氟-2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-羧酸第三 丁酯 -200- 200808764 令實施例（67b)所得{2-[(2-溴乙醯基）-(3-氟-2-甲苯基）胺基 ]-1，卜二甲基乙基}胺甲酸第三丁酯4.2g( 10.1 mmol)之四氫 呋喃（100ml)溶液，於氮大氣下及乾冰-丙酮浴冷却下，以 30分加第三丁氧基鉀1.7g(15.1mmol)之四氫呋喃（100ml)溶 液，於同溫攪拌10分。反應混合物加飽和氯化銨水溶液 ，回復室溫，加水稀釋，以乙酸乙酯萃取後，有機層以無 水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層 析（溶出溶劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=5/1)精製，得標題化合 物 1.6g(產率：47%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCl3,5 00MHz)，5 ： 7.23-7.19 (m, 1H), 7.02 (br t，1H，J = 8.8 Hz)，6.96 (br d，1H，J = 7.8 Η)，4·31 (br d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.17 (br d, 1H, J = 17.1 Hz), 3.65 (br d，1H，J = 13.2 Hz)，3.44 (br d，1H，J = 13·2 Hz)，2.16 (br s， 3H)，1.58 (br s，3H)，1.54 (br s，3H)，1.50 (s，9H)。 (67d) 5,5·二甲基-1-(3-氟-2-甲苯基）哌畊-2-酮 令實施例（67c)所得2，2-二甲基_4-(3-氟-2-甲苯基）-5-氧哌 畊-1-羧酸第三丁酯1.252(3.7111111〇1)之二氯甲烷（5.61111)溶液 ，於室溫加三氟乙酸2.8ml(37mmol)，於同溫攪拌30分。 令反應混合物減壓濃縮，加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷 萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘 渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)精製，得 標題化合物0.9g(產率：定量）。 無色液體。 -201- 200808764 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7.23-7.17 (m, 1H), 7.01 (br t，1H，J = 8.8 Hz)，6.92 (br d，1H，J = 7.8 Hz)，3.75 (d， IH, J = 18.4 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 18.4 Hz), 3.45 (d, 1H, J = II. 7 Hz), 3.30 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.15 (br s, 3H), 1.35 (s, 3H)，1.33 (s, 3H)。 質譜（FAB + )，m/z: 237((M + H) + )。 (67e) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[2,2-二甲基-4-(3-氟-2-甲苯基）-5-氧哌肼-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸鹽 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（67d)所得5，5-二甲基-1-(3-氟-2-甲苯基）哌阱-2-酮及 (2,2-二甲基丙基）胺，得標題化合物106mg(4工程合計產率 ：47%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，<5 : 7.32-7.26 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.70-3.46 (m, 3H), 3.39-3.13 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 1.6H), 2.83-2.77 (m, 0.4H), 2.61 (dd, 0.4H, J = 13.9 Hz, 4.5 Hz), 2.49 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.5 Hz), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.14-2.13 (m, 3H), 1.89- 1.80 (m, 2H)5 1.74- 1.67 (m, 1H), 1.28- 1.25 (m, 6H), 1.01-0.98 (m, 6H)，0.94 (s，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 493((M + H) + )。 (實施例68) -202- 200808764 (23,43,53)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(3-氟-2-甲苯基）-5-氧哌 畊-1-基]-4·羥基·2-異丙基己酸異丁醯胺1/2富馬酸鹽（例 示化合物編號：1 - 7 3 9) 仿實施例（11)〜（1q)，用實施例（lg)所得（3S,5S)-3-異丙基· 5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（67d)所得5,5-二甲基-1-(3-氟-2-甲苯基）哌哄-2-酮及異 丁胺，得標題化合物123mg(4工程合計產率：54%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，（5 : 7.32-7.27 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.71- 3.46 (m, 3H), 3.39-3.13 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1.6H), 2.85-2.80 (m, 0.4H), 2.64-2.61 (m, 0.4H), 2.53-2.49 (m, 0.6H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 3H), 1.86- 1.7 8 (m, 3H), 1.75- 1.70 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 6H), 1.01-0.98 (m, 6H), 0·95 (d，6H，J = 6.4 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 479((M + H) + )。 (實施例69) (2S，4S，5S)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(4-氟-2-甲苯基）-5-氧哌 阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸異丁醯胺1/2富馬酸鹽（例 示化合物編號：1-982) (69a) 5,5-二甲基-1-(4 -籤-2 -甲苯基）贩哄酮 仿實施例（1 h)〜（1 k) ’用梦考例3所得（1，1 _二甲基_ 2 _氧基 乙基）胺甲酸第三丁酯及4-氟-2-甲基苯胺，得標題化合物 0.62g(4工程合計產率：34%)。 -203 - 200808764 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，（5 : 7.07 (dd，1H，J 二 8·6 Hz， 5.5 Hz), 6.98-6.90 (m, 2H), 3.73 (d, 1H, J = 18.4 Hz), 3.69 (d，1H，J = 18.4 Hz)，3.42 (d，1H，J = 12.1 Hz)，3.29 (d，1H， J = 12.1 Hz), 2.23 (s, 3H), 1.35 (br s, 3H), 1.33 (br s, 3H) 〇 質譜（FAB + )，m/z: 237((M + H) + )。 (6 9b) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[2,2-二甲基- 4-(4-氟2-甲苯基）-5-氧哌畊-l-基]-4·羥基-2-異丙基己酸異丁醯胺 1/2富馬酸 鹽 仿實施例（11)〜（Ιο)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（69a)所得5,5-二甲基-1-(4-氟-2-甲苯基）哌阱-2-酮及異 丁胺，得標題化合物135mg(4工程合計產率：42%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDsOD，400MHz), 5 : 8.06 (br s, 1H), 7.19- 7.13 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.67-3.45 (m, 3H), 3.35-3.12 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 1.6H), 2.83-2.79 (m, 0.4H), 2.64-2.61 (m, 0.4H), 2.51-2.48 (m, 0.6H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.24-2.23 (m, 3H), 1.8 5 - 1.7 8 (m, 3H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.32- 1.25 (m, 6H), 0.99. (t, 6H, J = 7.6 Hz), 0.94 (d，6H, J = 6.4 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 479((M + H) + )。 (實施例70) -204- 200808764 (2S，4S，5S)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）_5_ 氧哌 哄-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2 富馬酸鹽（例示化合物編號：1-842) (70a) [1,1-二甲基-2-(5-氟-2-甲苯胺基）乙基]胺甲酸第三丁 酯 令參考例3所得（1,1-二甲基-2-氧基乙基）胺甲酸第三丁酯 5.0 8g(27.1mmol)、5 -氟·2·甲基苯胺 5g(27.1mmol)及乙酸, 1.55ml(27.1mmol)之二氯甲院（270ml)溶液，於冰冷下加三 乙醯氧基硼氫化鈉6.9g(32.5mmol)，於室溫攪拌16小時。 於反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取後，有 機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減 壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙 酯=8/1)精製，得標題化合物5.68g(產率：71%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 ： 6.96-6.92 (m, 1H), 6.31- 6.27 (m, 2H)，4.57 (br s，2H)，3.25 (d, 2H，J = 5.5 Hz)，2.11 (s，3H)，1·43 (s，9H)，1.39 (s，6H)。 (70b) {2-[(2-溴乙醯基）-(5-氟-2-甲苯基）胺基]-1，1-二甲基乙 基}胺甲酸第三丁酯 令實施例（70a)所得[1,1-二甲基- 2-(5-氟-2-甲苯胺基）乙基] 胺甲酸第三丁酯 5.68g(19.1mmol)之 N，N-二甲基乙醯胺 (95ml)溶液，於冰冷下加溴乙醯溴i.67ml(19.1mmol)，於同 溫攪拌1 0分。於反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸 乙酯萃取後，有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 -205 - 200808764 鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，於殘渣加己烷，濾取固 體，得標題化合物7.lg(產率：89%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 7.23 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 6·3 Hz)，7.11 (dd，1H，J = 9.0 Ηζ，2·7 Hz)，7.00 (dt，1H，J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 4.54 (br s, 1H), 4.21 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.80 (br d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.59 (br d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.52 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.35 (br s, 3H), 1.31 (br s，3H)，1.20 (s，9H)。 (70c) 2,2·二甲基- 4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-羧酸第三 丁酯 令實施例（70b)所得{2-[(2-溴乙醯基）-(5-氟-2-甲苯基）胺基 ]-1，1-二甲基乙基}胺甲酸第三丁酯7.132(17.〇111111〇1)之四氫 呋喃（170ml)溶液，於氮大氣下及乾冰-丙酮浴冷却下，以 20分加第三丁氧基鉀2.87g(25.6mmol)之四氫呋喃（170ml) 溶液，於同溫攪拌10分。於反應混合物加飽和氯化銨水 溶液，回復室溫，加水稀釋，以乙酸乙酯萃取後，有機層 以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠 柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得標題化合 物 4.5g(產率：78%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 7.23 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz), 6.96 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 4.28 (br s, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.64 (br s, -206- 200808764 1H)，3.43 (br s，1H)，2.21 (s，3H)，1·56 (br s，6H)，1.50 (s， 9H) ° (70d) 5,5-二甲基-1-(5-氟-2_甲苯基）哌畊-2-酮 令實施例（70c)所得2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌 阱-1-羧酸第三丁酯4.5g(13.4mmol)之二氯甲烷（20ml)溶液 ，於室溫加三氟乙酸10ml(134mmol)，於同溫攪拌30分。 令反應混合物減壓濃縮，加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷 萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘 渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)精製，得 標題化合物2.71g(產率：86%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCl3,400MHz)，ά ： 7.22 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 6.5 Hz), 6.95 (dt, 1H, J = 8.4 Hz, 2.7 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 3.74 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.43 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.30 (d, 1H, J = 11.7 Hz)，2.20 (s，3H)，1.35 (s，3H)，1.33 (s，3H)。 質譜（FAB + )，m/z: 237((M + H) + )。 (70e) N-{(S)-2-[2,2-二甲基- 4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2·基]乙基卜2-硝 基苯磺醯胺 實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基- 5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯 基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮863mg(2.43mmol)和實施例 (70d)所得5,5-二甲基-1-(5-氟-2-甲苯基）哌畊-2-酮 8 05mg(3.40mmol)之甲苯（30ml)溶液，於ll〇t：攪拌2小時 -207- 200808764 。冷後，令反應混合物減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析（溶出 溶劑··二氯甲烷/乙酸乙酯=5/1〜3/1)精製，得標題化合物 1 .44g(產率：99%)。 •色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 8.18-8.16 (m, 1H), 7.98- 7.90 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.7 Hz), 6.96 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.82-6.67 (m, 1H), 5.89 (br d, 0.6H, J = 6.7 Hz), 5.60 (br d, 0.4H, J = 7.0 Hz), 4.88-4.79 (m, 1H)，3.68-3.5 8 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H)，3.16-2.17 (m，9H)，2.11 (s，3H)，1.16-0.93 (m，12H)。 (70f) {(S)-2-[2,2-二甲基- 4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基 ]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸 第三丁酯 令實施例（7(^)所得屮{(3)-2-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯 基）-5-氧哌畊-卜基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基卜2-硝基苯磺醯胺1.44g(2.43mmol)及苯硫酚（含 量：95%)0.52ml(4.87mmol)之乙腈（25ml)溶液，於氮大氣下 ，室溫加碳酸铯953mg(2.92mmol)，於同溫攪拌2小時。 於反應混合物加飽和食鹽水，以二氯甲烷萃取後，以無水 硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（ 溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=20/1〜10/1)精製。於所得4-{(S)-2-胺基- 2-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙 基}-5,5-二甲基-1-(5-氟-2-甲苯基）哌畊-2-酮之乙酸乙酯 (ll.ml)與水（11ml)之混合溶液，加碳酸氫鈉 211mg(2.51 -208- 200808764 mmol)及二碳酸二第三丁酯549mg(2.51mmol)，於室溫攪拌 4小時。於反應混合物加飽和食鹽水，以二氯甲烷萃取後 ，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽 膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=5/1〜3/1)精製， 得標題化合物996mg(產率：93%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCl3,5 00MHz)，5 : 7·21 (dd，1H，J = 8·3 Hz， 6.4 Hz), 6.95 (dt, 1H, J = 8.3 Hz, 2.4 Hz), 6.86-6.80 (m, 1H)，4.83-4.76 '(m，1 H)，4 · 47-4 · 44 (m，1 H)，3 · 8 7 · 3 · 8 2 (m， 1H), 3.55-3.16 (m, 4H), 2.75-2.41 (m, 3H), 2.30-2.11 (m， 6H), 1.45 (br s, 9H), 1.22 (br s, 6H), 1.03 (br d, 3H, J = 6.8 Hz)，0.98-0.96 (m，3H)。 (70g) {(1S，2S，4S) -4·(2,2-二甲基丙胺甲醯基）-l-[2,2-二甲 基-4-(5-氟-2-甲苯基）·5-氧哌哄-1-基甲基]-2-羥基-5-甲基己 基}胺甲酸第三丁酯 於實施例（7Of)所得{(S)-2-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2_甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-1-[(23,43)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基] 乙基}胺甲酸第三丁酯 20 21112(0.4111111〇1)，力口（2,2-二甲基丙 基）胺 0.94ml(8.0mmol)及 2 -經基 D比 B定 7.6mg(0.08 mmol)，於 7 0°C攪拌4小時。反應混合物冷却後，加水，以乙酸乙酯 萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥。 過濾後，減壓蒸除溶劑’殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二 氯甲烷/甲醇=20/1)精製’得標題化合物177mg(產率：75%) -209- 200808764 無色固體。 斧 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7.21 (dd，1H，J : 8.2 Hz, 6.1 Hz), 6.95 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.83-6.80 (m, 1H)，5.75 (br s，1H)，5.03 (br s，1H)，3.92-3.89 (m，1H)， 3.64 (br d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.49-3.14 (m, 5H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.17 (br s, 3H), 2.11-2.05 (m, 1H)，1.99- 1.90 (m，1H)，1.79- 1.67 (m，2H)，1.46 (br s，9H)， 1.22 (br s，6H)，0.97-0.92 (m，15H)。 (70h) (2S，4S，5S)-5-胺基- 6-[2,2-二甲基- 4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧嚒·畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸鹽 令實施例（70g)所得{(1S，2S，4S) -4-(2,2-二甲基丙胺甲醯基 )-1-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）·5-氧哌阱-1-基甲基]-2-羥基-5-甲基己基}胺甲酸第三丁酯30mmol)之二氯 甲烷（1.4ml)溶液，於室溫加三氟乙酸〇.69ml(8.96mmol)， 於同溫攪拌30分。令反應混合物減壓濃縮，以飽和碳酸 氫鈉水稀釋，以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過 濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯 甲烷/甲醇/三乙胺=100/10/1)精製。於所得（2S，4S，5S)-5-胺 基-6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2 -甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-4-羥 基-2-異丙基己酸（2,2 -—甲基丙基）酶胺122mg(0.25mmol)之 甲醇（2ml)溶液加富馬酸14mg(〇.12mmol)，於室溫攪拌5分 。減壓蒸除溶劑，得標題化合物l〇〇mg(產率：74%)。 無色固體。 -210- 200808764 4 NMR 譜（CD3〇D, 400MHz)，（5 · 7.92 (br s, 1H), 7.33- 7.29 (m，1H)，7.06-6.91 (m，2H)，6.66 (s，1H)，3.68-3.45 (m， 3H), 3.39-3.16 (m, 4H), 2.94-2.89 (m, 1.6H), 2.80-2.62 (m, 0.8H), 2.50-2.38 (m, 0.6H), 2.20 (s, 3H), 1.88- 1.84 (m, 2H)? 1.73- 1.67 (m，1H)，1.27- 1.25 (m，6H)，1.01-0.99 (m，6H)， 0.94 (s，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 493 ((M + H) + )。 (實施例71) (2S，4S,5S)-5-胺基- 6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌 畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸異丁醯胺 1/2富馬酸鹽（例 示化合物編號：卜740) (71a) {(1S,2S，4S) -4-異丁胺甲醯基-l-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌畊-1-基甲基]-2-羥基-5-甲基己基}胺甲酸 第三丁酯 於實施例（70f)所得{(S)-2-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基] 乙基}胺甲酸第三丁酯 200mg(0.39mmol)，加異丁胺 0.4ml(3.96mmol)及 2-羥基吡啶 8mg(0.079mmol)，於 80°C 攪 拌4小時。反應混合物冷却後，加水，以乙酸乙酯萃取後 ，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後 ，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷 /甲醇=20/1)精製，得標題化合物226mg(產率：99%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCU，500MHz)，<5 ： 7.21 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, -211- 200808764 6.1 Hz), 6.95 (dt, 1H, J = 8.3 Hz, 2.9 Hz), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.64 (br d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.50-3.15 (m, 5H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.17 (br s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.97- 1.90 (m, 1H), 1.83- 1.67 (m, 3H), 1.46 (br s, 9H), 1.22 (br s，6H), 0.97-0.92 (m，12H)。 (711))(23,43,53)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌哄-L·基]-4-羥基-2-異丙基己酸異丁醯胺 1/2富馬酸 鹽 令實施例（71&)所得{(13,23,43)-4-異丁胺甲醯基-1-[4-(5-氟-2-甲苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基甲基]-2-羥基-5-曱 基己基}胺甲酸第三丁酯 238mg(0.411mmol)之二氯甲院 (2ml)溶液，於室溫加三氟乙酸0.95ml(12.3 3mmol)，於同溫 攪拌30分。令反應混合物減壓濃縮，以飽和碳酸氫鈉水 稀釋，以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後， 減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/ 甲醇=20/1 〜10/1)精製。於所得（2S，4S，5S)-5-胺基-6-[2,2·二 甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-4·羥基-2-異丙基己 酸異丁醯胺172mg(0.35mmol)之甲醇（2ml)溶液，加富馬酸 20.8mg(0.179mmol)，於室溫攪拌5分。減壓蒸除溶劑，得 標題化合物152mg(產率：80%)。 無色固體。 W NMR 譜（CD3〇D，500MHz)，(5 ： 7.33-7.30 (m, 1H), 7.06- 6·93 (m，2H)，6.66 (s，1H)，3.68-3.45 (m，3H)，3.39-3.09 (m， -212- 200808764 4H)，2.95-2.89 (m, 1.6H), 2.81-2.76 (m, 0.4H), 2.65 (dd, 0.4H, J = 13.4 Hz，4.2 Hz)，2.48 (dd，0.6H，J = 13.2Hz，3.9 Hz), 2.36-2.32 (m, 1H)，2.20 (s，3H), 1 · 87- 1.69 (m，4H)， 1.27- 1.25 (m, 6H), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.8 Hz)，0.94 (d，6H，J = 6.8 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 479((M + H) + )。 (實施例72) (23,43,53)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌 阱-丨_基]-4-羥基-2-異丙基己酸環己醯胺 1/2富馬酸鹽（例 示化合物編號：1 -884) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（7Of)所得{(S)-2-[2,2-二甲 基- 4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及環己胺，得 標題化合物269mg(2工程合計產率：48%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz), 5 ： 7 s 3 3 -7 s 3 0 (m， 1Η)， 7.06-7.02 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.71-3.57 (m, 3H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.39-3.12 (m, 3H), 2.94-2.90 (m, 0.6H), 2.80-2.75 (m, 0.4H), 2.68-2.64 (m, 0.4H), 2.49 (m, 0.6H, J = 13.4 Hz, 4.1 Hz), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.20 (br s, 3H), 1.90- 1.63 (m, 8H), 1.40-1.15 (m, 11H), 1.00-0.94 (m， 6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 505 ((M + H) + )。 (實施例73) -213- 200808764 (2S，4S，5S)-5-胺基·6-[2,2-二甲基-4·(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌 阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸（2-羥基-2 -甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸鹽（例示化合物編號：1-791) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（700所得{(3)-2-[2,2-二甲 基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌畊-1-基]-l-[(2S，4S)-4-異丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及（1，1-二甲基 乙醇）胺，得標題化合物120mg(2工程合計產率：55%)。 無色固體。 屯 NMR 譜（CD3〇D，500MHz)，5 ： 7.90-7.88 (m, 1H), 7.33- 7·30 (m，1H)，7.06-7.02 (m，1H)，6.99-6.94 (m，1H)，6.71 (s， 1H), 3.68-3.47 (m, 3H), 3.40-3.16 (m, 5H), 2.95-2.91 (m? 0.6H), 2.81-2.76 (m, 0.4H), 2.68-2.65 (m, 0.4H), 2.51-2.47 (m, 0.6H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.90- 1.80 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.28- 1.25 (m, 6H), 1.21 (s, 6H), 1.01-0.98 (m，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 495((M + H) + )。 (實施例74) (2S，4S，5S)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(2,5-二甲苯基）-5-氧哌 畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸異丁醯胺 1/2富馬酸鹽（例 示化合物編號：1 -734) (74a)5,5-二甲基-1-(2,5-二甲苯基）哌畊-2-酮 仿實施例（lh)〜（lk)，用參考例3所得（1，1-二甲基-2-氧基 乙基）胺甲酸第三丁酯及2,5-二甲基苯胺，得標題化合物 0.25g(4工程合計產率：30%)。 -214- 200808764 無色液體。 屯 NMR 譜（CDCl3,400MHz)，（5 ： 7.82 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.91 (s, 1H), 3.74 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.67 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.43 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.29 (d，1H, J 二 12·1 Hz)，2.31 (s，3H)，2.20 (s，3H)，1.34 (s，3H)，1.33 (s，3H)。 質譜（FAB + )，m/z: 23 3((M + H) + )。 (7 4b) (2S,4S，5S)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(2,5二甲苯基）-5-氧哌畊-l-基^4-羥基-2-異丙基己酸異丁醯胺 1/2富馬酸鹽 仿實施例（11)〜（Ιο)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（74a)所得5,5-二甲基-1-(2,5-二甲苯基）哌畊-2-酮及異 丁胺，得標題化合物153mg(4工程合計產率：78%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 8.09 (br s, 1H), 7.18 (d, 1H5 J = 7#3 Hz), 7 = 09 (d, 1H5 J = 7.3 Hz), 6,99 (s9 0.6H), 6.94 (s, 0.4H), 6.68 (s, 1H), 3.68-3.46 (m, 3H>, 3.36-3.14 (m, 4H), 2.95 -2.90 (m, 1.6H), 2.84-2.79 (m, 0.4H), 2.63 (dd, 0.4H, J = 13.4 Hz, 4.1 Hz), 2.50 (dd, 0.6H, J =： 13.4 Hz, 4.1 Hz), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 1.2H), 2.18 (s, 1.8H), 1.88- 1.78 (m, 3H), 1.75- 1.69 (m, 1H), 1.28-1.26 (m，6H), 1.01-0.94 (m，12H) ° 質譜（FAB + )，m/z: 475((M + H) + )° (實施例75) >215- 200808764 (2 3,4 3,53)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-5-氧基_4-(2,3,5-三氣苯基 )哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸異丁醯胺富馬酸鹽（例 示化合物編號：卜977) (75a) 5，5-二甲基-1-(2,3,5-三氟苯基）哌哄-2·酮 仿實施例（lh)〜（lk)，用參考例3所得（ι，ΐ-二甲基氧基 乙基）胺甲酸第三丁酯及2,3,5-三氟苯胺，得標題化合物 0.56g(4工程合計產率：25%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 6.94-6.89 (m, 1H), 6.82- 6.78 (m，1H)，3.69 (s，2H)，3·45 (s，2H)，1·33 (s，6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 259((Μ + Η) + )。 (7513)(23,43,5 3)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-5-氧基-4-(2,3,5-三 氟苯基）哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸異丁醯胺富馬酸 鹽 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（lg)所得（3S，5S)-3-異丙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2·酮、實 施例（75a)所得5,5-二甲基-1-(2,3，5-三氟苯基）哌畊-2-酮及 異丁胺，得標題化合物120mg(4工程合計產率：74%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 8.07 (br t, 1H, J = 5.9
Hz), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.68 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 17.8 Hz), 3.48-3.45 (m? 1H), 3.38 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.33-3.12 (m, 3H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4.4 Hz), 2.36- -216- 200808764 2.32 (m, 1H), 1.87- 1.77 (m, 3H), 1.74- 1.68 (m5 1H), 1.25 (br s，3H)，1.25 (br s，3H)，0.99 (d，3H，J = 6.8 Hz)，0.97 (d， 3H，J = 6.8 Hz)，0.94 (d，6H，J = 6.8 Hz) o 質譜（FAB + )，m/z: 501((M + H) + )。 (實施例76) (2尺，43,5 3)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸 鹽（例示化合物編號：2-182) (76a) (S)-4-苄基- 3-[(2R,4E)-6-苄氧基-2-甲基己-4-烯醯基] 噚唑啶-2-酮 令（S)-4-苄基-3-丙醯基噚唑啶-2-酮32.9g(141mmol)之四 氫呋喃（3 30ml)溶液，於氮大氣下及-78 °C以45分加雙（三甲 基砂院）醯胺鈉之正己院（1.03mol/l)溶液164ml(169mmol)， 於同溫攪拌30分。次於此溶液以30分加參考例4所得 [(E)-4-溴丁 -2-烯氧基曱基]苯 35.5g(148mmol)之四氫呋喃 (80ml)溶液，於同溫攪拌30分後，昇溫至-40°C，更攪拌4 小時。於反應混合物加飽和氯化銨水溶液l〇〇ml，更於室 溫攪拌1小時。令反應混合物減壓濃縮，以水500ml稀釋 ，以乙酸乙酯萃取後，有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱 層析（溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=7/1〜2/1)精製，得標題 化合物37.9g(產率：69%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，（5 ： 7.40-7.14 (m, 10H), 5.75 -217- 200808764 (dt，1H，J 二 15.6 Hz，6.3 Hz)，5.69 (dt，1H，J = 15·6 Ηζ，5·4 Hz), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.98 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.28 (dd, 1H, J =13.3 Hz, 3.1 Hz), 2.67 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 10.2 Hz), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H) 1.19 (d, 3H, J = 6.7 Hz) o (76b) (2R，4E)-6-苄氧基-2-甲基己-4-烯酸 令實施例（76a)所得（S)-4-苄基- 3-[(2R，4E)-6-苄氧基-2-甲 基己-4-烯醯基]曙唑啶-2-酮18.7g(47.5mmol)之四氫呋喃 (700ml)及水（230ml)之混合溶劑溶液，於冰浴冷却後，加 30%過氧化氫水30.0ml及氫氧化鋰一水合物 4.15g(95.3 mmol)。於同溫攪拌30分後，昇溫至室溫，更攪拌16小 時。於冰浴冷却後，於反應混合物加1.5M硫代硫酸鈉水 溶液25 0ml，更於室溫攪拌1小時。令反應混合物減壓濃 縮，以水500ml稀釋，以乙酸乙酯洗淨後，水層加磷酸二 氫鈉30g作成酸性後，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑， 得粗製之標題化合物11.Og。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCl3,400MHz)，5 ： 7.40-7.25 (m, 5H), 5.73- 5·62 (m，2H)，4·49 (s，2H)，4.03-3.93 (m，2H)，2.61-2.51 (m， 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.19 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。 (76c) (3R，5S)-5-[(R)-2-苄氧基-1-羥乙基]-3-甲基二氫呋喃- -218- 200808764 2-酮 令實施例（76b)所得（2R，4E)-6-卞氧基-2-甲基己-4 -細酸 10.1g(43.2mmol)之乙腈U67ml)及二甲氧基甲烷（33 3ml)之混 合溶劑，於室溫加溶解於〇.4mM伸乙基二胺四乙酸二鈉水 溶液之四硼酸鈉緩衝溶液（0.〇5M)400ml、硫酸氫四丁基錢 0.6482(1.91111111〇1)及1，2:4,5-二-鄰異亞丙基-)5-〇-赤-2，3-己二醛- 2,6-吡喃糖ll.lg(43.0mmol)，而攪拌10分。反應 混合物於冰浴冷却後，令 ο X Ο n e (註冊商標）3 6.7 g (5 9 · 6 mm〇l)溶解於〇.4mM伸乙基二胺四乙酸二鈉水溶液（200ml) 之溶液和碳酸鉀34.3g(247mmol)之水（200ml)溶液分別以8 小時滴下。於同溫攪拌1小時後，以水l〇〇ml稀釋，以乙 酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶 劑：正己烷/乙酸乙酯=6/1〜1/1)精製，得標題化合物 7.82g(2工程合計產率：72%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz), 5 ： 7.42-7.29 (m, 5H), 4.59 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.48 (ddd, 1H，J 二 8.2 Hz，6.3 Hz，3.9 Hz)，3.91-3.84 (m，1H)，3.64 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.9 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8, 6.3 Hz), 2.81-2.69 (m, 1H), 2.53 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.4 Hz, 3.9 Hz), 2.47 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 1.93 (dt, 1H, J = 13.2 Hz, 8.2 Hz)，1.28 (t，3H，J = 7.0 Hz)。 (76d)甲磺酸（R)-2-苄氧基-i-[(2S，4R)-4 -甲基-5-氧基四氫 •219- 200808764 呋喃-2-基]乙酯 令實施例（7 6〇所得（3&，5 3)-5-[(1〇-2-苄氧基-1-羥乙基]-3-甲基二氫呋喃-2-酮7.80g(31.2inmol)之二氯甲烷（200ml)溶 液，於冰浴冷却後，加三乙胺9.45g(93.6mmol)及甲磺醯氯 5.3 6g(4 7.0mmol)，於同溫攪拌3小時。於反應混合物加水 500m卜以二氯甲烷萃取後，有機層以水及飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以 矽膠柱層析（溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1〜1/1)精製， 得標題化合物9.90g(產率：97%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7.41-7.28 (m, 5H), 4.87- 4.80 (m, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.58 (ddd, 1H, J = 13.3 Hz, 9.4 Hz, 3.9 Hz), 1.99 (dt, 1H J = 13.3 Hz, 8.2 Hz), 1.29 (d，3H, J 二 7.4 Hz)。 (76e) (3R，5S)-5-[(S)-l-疊氮基-2-苄氧基乙基]-3 -甲基二氫 呋喃-2 -酮 令實施例（76d)所得甲磺酸（R)-2_苄氧基- l-[(2S，4R)-4-甲 基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙酯9.90g(30.1mmol)之Ν，Ν'二 甲基伸丙基脲（100ml)溶液，於室溫加疊氮化鈉2.93g (45.1mmol)，於60°C攪拌3日。反應混合物冷却後，注入 冰水中，以乙醚萃取後，有機層以水及飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠 柱層析（溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=5/1)精製，得標題化 -220- 200808764 合物7.56g(產率：91%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，500MHz)，5 : 7.40-7.29 (m, 5H), 4.62- 4.54 (m, 3H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.38 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.8 Hz, 3.9 Hz), 2.00 (dt, 1H，J = 13·2 Hz，8.3 Hz)，1.27 (d，3H，J = 7.3 Hz) o (76f) N-US)-2-羥基- l-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃- 2-基]乙基卜2-硝基苯磺醯胺 令實施例（76〇所得（3R，5 S)-5-[(S)-1-疊氮基-2-苄氧基乙基 ]-3-甲基二氫呋喃-2-酮7.56g(27.5mmol)、4N鹽酸-二曙烷 溶液15.0ml(60.0mmol)及1 0 %鈀碳（5 0 %含水）1 · 8 8g之乙醇 (150ml)懸浮液，於氫大氣下，室溫攪拌6小時。反應容器 内之氫以氮取代後，反應混合物以乙醇1 〇〇ml稀釋，濾別 鈀碳而以乙醇洗淨。由濾液減壓蒸除溶劑，得粗製之 (3R，5S)-5-[(S)-l·胺基-2-羥乙基]-3-甲基二氫呋喃-2-酮鹽酸 鹽。 令上述反應所得（3R,5S)-5-[(S)-l-胺基-2-羥乙基]-3-甲基 二氫呋喃-2-酮鹽酸鹽之四氫呋喃（120ml)及水（12.0ml)之混 合溶劑溶液，於0 °C加三乙胺8.6 6 g (8 5.7 m m ο 1)及〇-硝基苯 磺醯氯9.67g(41· 3mmol)，於同溫攪拌2小時。令反應混合 物減壓濃縮，加水200ml，以乙酸乙酯萃取後，有機層以 水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑 -221- 200808764 :乙酸乙酯）精製，更添加二異丙基醚l〇ml及乙酸乙酯 20ml’濾取析出之固體，得標題化合物5.27g(2工程合計 產率：5 6 %)。 所得N-{(S)-2-羥基-l-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃- 2-基]乙基卜2-硝基苯磺醯胺以分析用光學活性HPLC柱 [ChiralPak AD-H(0.46cmx25cm)，戴西爾公司製，溶出溶劑 :乙醇，流速：0.8ml/min)]決定光學純度。目的[(S)，（2S， 4R)]體之保持時間爲4.9分、對應異構物[(R)，（2R，4S)]體之 保持時間爲6.0分、光學純度爲9 9 % e e以上。 無色固體。 旋光度，[a ]D23 8e° = + 56.0°(c = 1.00, Me〇H)。 4 NMR 譜（CDCh，500MHz)，5 : 8.16-8.09 (m, 1H), 7.94- 7.87 (m，1H)，7.79-7.71 (m, 2H)，5.89 (br d，1H，J = 6.8 Hz), 4.72-4.64 (m, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.63 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.8 Hz, 4.9 Hz), 2.03 (dt, 1H，J = 13.7 Hz, 8.3 Hz)，2.01-1.96 (m，1H)，1·2·8 (d，3H，J =7.3 Hz) 0 質譜（FAB + )，m/z: 345((M + H) + )。 (76g) (3R，5S)-3-甲基- 5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶- 2- 基]二氫呋喃·2-酮 令實施例（76f)所得N-{(S)-2-羥基-l-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧 基四氫呋喃-2-基]乙基卜2-硝基苯磺醯胺 1.00g(2.90 mmol)及三苯膦〇.91g(3.48mmol)之四氫呋喃（30ml)溶液，於 冰冷下以5分加偶氮二羧酸二乙酯之甲苯（40%)溶液 -222- 200808764 1 .6ml(3.48mmol)，於同溫攪拌5分。令反應混合物減壓濃 縮，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：甲苯/丙酮=5/1)精製， 得標題化合物0.82g(產率：87%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 8 · 1 4 (dd，1 Η，J = 7 ·4 Hz， 1.5 Hz), 7.8 3-7.7 3 (m, 3H), 4.76 (dt, 1H, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.83 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 2.65-2.60 (m,2H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J =6.8 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z : 327((M + H) + )。 (76h) N-{(S)-2-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}-2·硝基苯磺醯 胺 令實施例（76g)所得（3R，5S)-3 -甲基- 5-[(S)-l-(2-硝基苯磺 醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2·酮822mg(2.52mmol)和實施 例（Ik)所得 1-(2-氯苯基）·5,5-二甲基哌畊-2-酮 722mg(3.02mm〇l)之甲苯（25ml)溶液，於110°C攪拌2小時 。冷後，令反應混合物減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析（溶出 溶劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=3/1〜2/1)精製，得標題化合物 1 .34g(產率：94%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 8.1 7 (br d, 1H，J = 7.0
Hz), 7.93 (br s, 1H), 7.79 (br s, 2H), 7.44 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz), 7.35-7.09 (m, 3H), 5.87 (br s, 0.5H), 5.53 (br -223 - 200808764 s，0·5Η)，4·90 (br s，1Η)，3·63 (br s，1H)，3.29-3.10 (m，3H)， 2.90-2.56 (m? 4.5H), 2.20-2.05 (m, 1.5H), 1.33 (br d, 3H, J =7.0 Hz)，1.16 (br s，3H)，1.07 (br s，3H) o (7 6i) {(S)-2-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-1-[(2 S,4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基丨胺甲酸第三丁 酯 令實施例（76h)所得N-{(S)-2-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基;I-UUSJR)、-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基 卜2-硝基苯磺醯胺 1.34g(2.37mmol)及苯硫酚（含量： 95%)0.51ml(4.74mmol)之乙腈（12ml)溶液，於氮大氣下，室 溫加碳酸铯925mg(2.84mmol)，於同溫攪拌1小時。於反 應混合物加飽和食鹽水，以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸 鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出 溶劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=20/1〜10/1)精製。於所得4-{(S)-2-胺基- 2-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基 } M2·氯苯基）-5,5-二甲基哌畊-2-酮之乙酸乙酯（l〇ml)-水 (10ml)溶液，加碳酸氫鈉208mg(2.47mmol)及二碳酸二第三 丁酯5 3 8mg(2.47mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應混合 物加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鎂乾燥 。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑： 二氯甲烷/乙酸乙酯=2/1〜1/1)精製，得標題化合物95 8mg( 產率：8 4%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 ： 7.49-7.46 (m, 1H), 7.35- -224- 200808764 7.21 (m, 3H), 4.90 (br s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H)，3.58-3.24 (m, 4H), 2.80-2.40(m, 4H), 2.04-1.96 (m, 1H)，1.45 (s，9H)，1.31 ( br d，3H，J = 7.0 Hz)， 1.26 (br s, 3H)，1.23 (br s，3H)。 (76」）{(13,23,4&)-4-(2,2-二甲基丙胺甲醯基）-1-[4-(2-氯苯 基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基甲基]-2-羥基戊基}胺甲酸第 三丁酯 於實施例（76i)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧 哌阱-1-基]-l-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基} 胺甲酸第三丁酯25〇1112(0.5 2111111〇1)之（2,2-二甲基丙基）胺 (1.22ml)(l〇.4mmol)溶液，力D 2 -經基口比 Π定 25mg(0.26 mmol) ’於8(TC攪拌2小時。反應混合物冷却後，加水，以二氯 甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑 ’殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑··二氯甲烷/丙酮=5/2〜1/1) 精製，得標題化合物28 3mg(產率：96%)。 無色固體。 4 ^1^11譜（〇0〇13,400以1^)，5 : 7.47 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, 1.8 Hz), 7.34-7.22 (m, 3H), 5.82 (br s, 1H), 5.03-4.75 (m, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.69-3.25 (m, 5H), 3.15 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 6.7 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 5.9 Hz), 2.80-2.57 (m, 3H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.46 (br s, 9H), 1.26-1.23 (m，9H)，0.91 (br s，9H)。 (7 6k) (2R，4S,5S)-5-胺基- 6-[4-(2_ 氯苯基）·2,2-二甲基-5-氧 哌畊-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2 -225 - 200808764 富馬酸鹽 令實施例（76j)所得{(lS，2S，4R)-4-(2,2-二甲基丙胺甲醯基 )-1-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5·氧哌哄-1-基甲基]-2-羥基 戊基}胺甲酸第三丁酯28〇11^(0.49111111〇1)之二氯甲烷（21111)溶 液，於室溫加三氟乙酸1.13ml(14.7mmol)，於同溫攪拌30 分。減壓濃縮後，反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以二氯 甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑 ，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇/三乙胺 = 100/10/1)精製。於所得（2R，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基 )-2,2-二甲基-5-氧哌哄-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸（2，2-二甲 基丙基）醯胺203mg(0.43mmol)之甲醇（3ml)溶液，加富馬酸 26mg(0.22mmol)，於室溫攪拌5分。令反應混合物減壓濃 縮，殘渣加二氯甲烷（〇.5ml)，更添加乙醚（5ml)，濾取固體 ，得標題化合物197mg(產率：77%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，δ : 7.9 9 (br t，1 Η，J = 5 · 9 Ηζ)，7·55-7·53 (m，1Η)，7.44-7.32 (m，3Η)，6.67 (1Η，s)， 3.67-3.52 (m, 3H), 3.38-3.11 (m, 4H), 2.98-2.91 (m, 1.6H), 2.7 8-2.68 (m，1.8H)，2.51 (dd，0.6H，J 二 13.3 Hz，3.9 Hz)， 1.94- 1.87 (m，1H)，1.59- 1.52 (m，1H)，1.31-1.26 (m，6H)， 1.21 (d，3H，J = 7.0 Hz)，0.92 (s，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 467((M + H) + )。 (實施例77) (2R，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌哄-1- -226- 200808764 基]-4-羥基-2-甲基己酸異丁醯胺1/2富馬酸鹽（例示化合 物編號：2-154) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（76i)所得{(s)-2-[4-(2-氯 苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌哄·ι_基卜甲基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺曱酸第三丁酯及異丁胺，得標題化 合物171mg(2工程合計產率：65%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，ά ： 7.5 5 -7.5 3 (m, 1H), 7.44- 7.32 (m, 3H), 6.67 (1H, s), 3.67-3.51 (m, 3H), 3.37-3.05 (m, 4H), 2.98-2.92 (m, 1.6H), 2.80-2.67 (m, 1.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.3 Hz, 3.9 Hz), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.84- 1.74 (m, 1H), 1.59- 1.5 2 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.20 (d, 3H, J = 7·0 Hz)，0.92 (d，6H，J = 6.7 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 45 3 ((M + H) + )。 (實施例78) (2尺,43,5 3)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1_ 基]-4-羥基-2-甲基己酸（2-羥基-2-甲基丙基）醯胺1/2富馬 酸鹽（例示化合物編號：2-168) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（76i)所得{(S)-2-[4-(2-氯 苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-l-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及（1，1_二甲基乙醇） 胺，得標題化合物50mg(2工程合計產率·· 21%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，（5 ·· 7.55-7.53 (m, 1H), 7.43- -227- 200808764 7.32 (m，3H), 6.66 (1H，s)，3.67-3.52 (m，3H)，3.38-3 12 ( 5H)，2·95 (t，0.6H，J = li.o Hz)，2.81-2.67 (m i ，2.50 (dd, 0.6H, J = 13.6 Hz, 3.9 Hz), 1.92-1.86 (m < 5 1.6〇. 1.53 (m, 1H)，1.31-1.16 (m，15H)。 質譜（FAB + )，m/z: 469((M + H) + )。 (實施例79) (2尺，4 3,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧脈哄1 基]-4-羥基-2-甲基己酸丁醯胺1/2富馬酸鹽（例千〜入 v w τκ化合物 編號：2-147) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（76i)所得^ 苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-卜基]-l-[(2S，4R)-4-甲基_5_氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及正丁胺，得標題化 合物154mg(2工程合計產率：85%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，（5 ： 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.32 (m，3H)，6_68(s，lH)，3.67-3.48 (m，3H)，3.38- 3.11 (m, 5H), 2.99-2.93 (m, 0.6H), 2.82-2.65 (m, 1.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 1.92- 1.85 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 3H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.19 (d, 3H，J = 7.0 Hz)，0.96-0.93 (m，3H)。 質譜（FAB + ),m/z: 453((Μ + ΗΓ)。 (實施例80) (2R，4S,5S)-5-胺基- 6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-卜 基]·4-羥基-2-甲基己酸[(S)-2-甲基丁基]醯胺1/2富馬酸鹽 -228 - 200808764 (例示化合物編號：2-247) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（76i)所得丨（S)-2-[4-(2-氯 苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-卜[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及[(S)-2-甲基丁基]胺 ，得標題化合物113mg(2工程合計產率：68%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，5 · 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 3.67-3.50 (m, 3H), 3.38-3.13 (m，4H)，3.07 (d，2H，J = 7.0 Hz)，2.99-2.93 (m，0.6H)， 2.82-2.69 (m，1.8H)，2.51 (dd，0.6H，J = 13.7 Hz，3.9 Hz)， 1.93- 1.86 (m，1H)，1.60-1.52 (m，2H)，1.46- 1.40 (m，1H)， 1.31-1.27 (m，6H)，1.20 (d，3H，J =7.0 Hz)，0.95-0.90 (m， 6H)。 質譜（FAB + )，m/z: 467((M + H) + )。 (實施例81) (2尺，43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1_ 基]-4-羥基-2-甲基己酸環戊醯胺 1/2富馬酸鹽（例示化合 物編號：2-23 8) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（76i)所得{(S)-2-[4-(2-氯 苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-l-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及環戊胺，得標題化 合物170mg(2工程合計產率：86%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，（5 : 7.56-7.54 (m, 1H), -229- 200808764 7.42-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.67-3.50 (m, 3H), 3.38-3.13 (m, 4H), 2.99-2.92 (m, 0.6H), 2.78-2.64 (m, 0.8H), 2.52 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 1.96-1.86 (m, 3H)，1.75-1.71 (m, 2H), 1.62- 1.43 (m, 5H), 1.31-1.26 (m，6H)，1.18 (d，3H, J = 7.0 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 465((M + H) + )。 (實施例82) (2尺，43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]_4-羥基-2-甲基己酸環己醯胺富馬酸鹽（例示化合物編 號：2-233) 實施例（In)及（1〇)，用實施例（76i)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯 基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-l-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四 氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及環己胺，得標題化合 物154mg(2工程合計產率：83%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ·· 7.91-7.89 (m, 1H), 7.56- 7.54 (m，1H)，7.44-7.32 (m，3H)，6.72 (s，2H)，3.69-3.51 (m， 4H), 3.37-3.12 (m, 3H), 2.99-2.92 (m, 0.6H), .2.81-2.61 (m, 1.8H), 2.54-2.50 (m, 0.6H), 1.92- 1.85 (m, 3H), 1.78- 1.75 (m, 2H), 1.67- 1.63 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.41-1.15 (m, 14H)。 質譜（FAB十），m/z: 479((M + H) + )。 (實施例83) (2尺，43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1- -230- 200808764 基]_4·羥基-2 -甲基己酸（4-氟苯基）醯胺富馬酸鹽（例示化 合物編號：2-235) 仿實施例（41a)及（1〇)，用實施例（76i)所得{(S)-2-[4 (2氯 苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-i-[(2S，4R)-4-ffi：a： c — 卞綦-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及4_氟苯胺，得彳面胃 化合物8 7 m g (2工程合計產率：4 5 %)。 無色固體。 咜 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，6 : 7.61-7.53 (m 3H) 7.43-7.29 (m，3H)，7.07-7.03 (m，2H)，6.69 (s，2H)，3 64 3.58(m，3H)，3.35-3.18(m，3H)，2.99-2.87 (m，1.6H)，2 78- 2.73 (m, 0.8H), 2.55-2.51 (m, 0.6H), 2.02- 1.95 (m, 1H) 1.66- 1.60 (m，1H)，1.30- 1.24 (m, 9H) o 質譜（FAB + )，m/z: 491((M + H) + )。 (實施例84) (2R，4S，5S)-5-胺基- 6-(2,2-二甲基-5-氧基-4-苯基哌畊-i-基）_ 4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸鹽（例 W化合物編號· 2-179) 仿實施例（1 5b)，用實施例（76g)所得（3R，5S)-3 -甲基-5· [(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實施 例（14a)所得5,5-二甲基-1-苯基哌阱-2-酮及（2,2-二甲基丙 基）胺，得標題化合物139mg(3工程合計產率：67%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 · 7.46-7.42 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 3.73-3.52 (m, 3H), 3.40- -231- 200808764 3.12 (m，4H)，2.94-2.84 (m，2H)，2.78-2.74 (m，1H)，2.55 (dd, 1H, J = 13.9 Hz, 4.5 Hz), 1.94- 1.87 (m, 1H), 1.58-1.51 (m，1H)，1.25-1.21 (m，9H)，0.92 (s，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 433((M + H) + )。 (實施例85) (2尺，43,5 3)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧哌哄-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸 鹽（例示化合物編號：2-180) (85 a) N-{(S)-2-[2,2-二甲基- 4-(2-甲苯基）·5-氧哌畊-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基卜2-硝基苯磺醯 胺 令實施例（76g)所得（3R,5S)-3-甲基- 5-[(S)-l-(2-硝基苯磺 醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮5 90mg( 1.8 mmol)和實施例 (51d)所得 5,5-二甲基-1-(2-甲苯基）哌阱-2·酮 5 12mg(2.35mmol)之甲苯（18ml)溶液，於110°C攪拌2小時 。冷後，令反應混合物減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析（溶出 溶劑：甲苯/丙酮=4/1〜3/1)精製，得標題化合物l.Olg(產 率：定量）。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 8.18-8.16 (m, 1H), 7.96- 7.90 (m, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.28-7.14 (m, 3H), 7.07-7.05 (m，0.4H), 6.95-6.93 (m，0.6H)，5.90 (br d，0.6H，J = 6.3 Hz), 5.66 (br d, 0.4H, J = 7.4 Hz), 4.96-4.93 (m, 0.4H), 4.88-4.84 (m, 0.6H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.38 (d, 0.4H, J = -232- 200808764 12.1 Hz), 3.28 (d, 0.4H, J = 17.2 Hz), 3.17-3.02 (m, 2.2H), 2.96-2.50 (m, 5H), 2.15-2.03 (m, 4H), 1.34-1.31 (m, 3H), 1 .16-1.03 (m, 6H)。 (85b) {(S)-2-[2,2-二甲基-4-(2 -甲苯基）-5-氧哌畊-l-基]-l-[(2S，4R)-4-甲基·5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁 酯 令實施例（85a)所得N-{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧哌畊-1-基]-l-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基 卜2-硝基苯磺醯胺 980mg(1.8mmol)及苯硫酚（含量： 95%)0.55ml(5.4mmol)之乙腈（18ml)溶液，於氮大氣下，室 溫加碳酸鉋704mg(2.16mmol)，於同溫攪拌2小時。反應 混合物加飽和食鹽水，以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸鎂 乾燥。過瀘後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶 劑：二氯甲烷/甲醇=20/1〜10/1)精製。於所得4-{(S)-2-胺 基-2-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基卜5,5-二甲 基-1·(2-甲苯基）哌畊-2-酮之乙酸乙酯（7ml)-水（7ml)溶液， 加碳酸氫鈉 160mg(1.9mmol)及二碳酸二第三丁酯 416mg(1.9mm〇l)，於室溫攪拌2.5小時。反應混合物加飽 和食鹽水，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾 後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲 烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得標題化合物506mg(產率：62%) 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7.28-7.23 (m, 3HJ, 7.12- - 233 - 200808764 7.06 (m，1H)，4.92-4.86 (m，iH)，4.44 (br s，1Η), 3·86 (br s, 1H)，3.56-3.17 (m，4H)，2.76-2.42 (m，4H)，2.24 (bs s， 1.5H)，2.23 (br s，1.5H)，2.05-1.96 (m，1H)，1.45 (br s，9H)， 1.32 (br d，3H，J =： 7.4 Hz)，1.23 (br s，6H)。 (85c) {(lS，2S，4R)-4-(2,2-二甲基丙胺甲醯基）-1·[2,2-二甲 基- 4-(2-甲苯基）-5-氧哌阱-丨_基甲基]_2·羥基戊基}胺甲酸第 三丁酯 於實施例（85b)所得{(s)-2-[2,2-二甲基- 4-(2-甲苯基）_5-氧 哌畊-1-基]-l-[(2S，4R)-4-甲基·5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基} 胺甲酸第三丁酯165mg(〇.36mmol)之（2,2-二甲基丙基）胺 (1 · 5 m 1)洛液’加 2 -經基口比 u定 6 · 8 m g (0 · 0 7 2 m m ο 1)，於 8 0 °C 攪 拌2.5小時。反應混合物冷却後，加水，以乙酸乙酯萃取 後’以無水硫酸鏡乾燥。過據後，減壓蒸除溶劑，殘渣以 矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=2〇/1)精製，得標題 化合物167mg(產率：85%)。 無色固體。 !H NMR 譜（CDC13,5 00MHz)，5 : 7.26_7.22 (m，3H)，7 〇9_ 7.07 (m, 1H), 5.84 (br s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.67-3.13 (m, 6H), 2.98 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 5.4 Hz), 2.77-2.57 (m, 3H), 2.22 (br s, 3H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.46 (br s, 9H), 1.25- 1.22 (m, 9H)? 0.91 (br s, 9H)。 (85(1)(2&，43,5 3)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧 哌畊-1·基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺1/2 -234- 200808764 富馬酸鹽 令實施例（85〇所得{(13,23,4：^)-4-(2,2-二甲基丙胺曱醯基 )-1·[2,2-二甲基-4-(2·甲苯基）-5·氧哌畊-1-基甲基]-2-羥基 戊基}胺甲酸第三丁酯167mg(0.31 mmol)之二氯甲烷（1.4ml) 溶液，於室溫加三氟乙酸0.7 lml(9.1 6mmol)，於同溫攪拌 30分。減壓濃縮後，反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以二 氯甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶 劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇/三乙胺 = 100/10/1)精製。於所得（2R，4S，5S)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲 基丙基）醯胺135mg(0.3mmol)之甲醇（3ml)溶液，加富馬酸 18mg(0.15mmol)，於室溫攪拌5分。令反應混合物減壓濃 縮，殘渣加二氯甲烷（0.5ml)，更添加二異丙基醚（5ml)，濾 取固體，得標題化合物1 4 5 m g (產率：9 9 %)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 7.98 (br s, 1H), 7.33- 7.25 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.70-3.52 (m, 3H), 3.38-3.12 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 1.6H), 2.85-2.75 (m, 1.4H), 2.67-2.62 (m, 0.4H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 3.7 Hz), 2.24-2.23 (m, 3H), 1.94- 1.88 (m, 1H), 1.5 8- 1.52 (m, 1H)，1.28-1.21 (m, 9H)，0.92 (s，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 447((M + H) + )。 (實施例86) (2R，4S，5S)-5-胺基- 6-[2,2-二甲基- 4-(2-甲苯基）-5-氧哌阱-1- -235 - 200808764 基]-4 -經基-2-甲基己酸環己釀fee 1/2虽馬酸鹽（例示化合 物編號：2-245) (8 6&){(13,23,4&)-4-(環己胺甲醯基）-1-[2,2-二甲基-4-(2-甲 苯基）-5-氧哌阱-1-基甲基]-2-羥基戊基}胺甲酸第三丁酯 於實施例（85b)所得{(S)-2-[2,2·二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧 哌畊-1-基]-l-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基} 胺甲酸第三丁酯165mg(0.36mmol)之環己胺（l.5ml)溶液， 加2 -經基Π比D定6 · 8 m g (0 · 0 7 2 m m ο 1)，於8 0 °C攪梓1小時。反 應混合物冷却後，加水，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸 鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出 溶劑：二氯甲烷/甲醇=20/1)精製，得標題化合物I91mg(產 率：95%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 7.26-7.22 (m, 3H), 7.09- 7.07 (m, 1H)9 5.65 (br s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.94 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.68-3.17 (m, 6H), 2.77-2.48 (m, 3H), 2.22 (br s, 3H), 1.92- 1.89 (m, 2H), 1.72-1.61 (m，4H)，1.46-1.08 (m，23H)。 (8 6b) (2R，4S，5S)-5·胺基·6·[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧 哌畊-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸環己醯胺 1/2富馬酸鹽 令實施例（86a)所得{(lS，2S，4R)-4-(環己胺甲醯基）-1·[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基甲基]-2-羥基戊基}胺甲 酸第三丁酯191mg(0.34mmol)之二氯甲烷（1.6ml)溶液，於 室溫加三氟乙酸0.79ml(10.26mmol)，於同溫攪拌30分。 •236· 200808764 減壓濃縮後，反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷 萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘 渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇/三乙胺 = 100/10/1)精製。於所得（2R，4S，5S)-5-胺基-6·[2,2-二甲基- 4- (2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸環己醯胺 125mg(0.27mmol)之甲醇（3ml)溶液，加富馬酸 16mg(0.14mmol)，於室溫攪拌5分。令反應混合物減壓濃 縮，殘渣加二氯甲烷（0.5ml)，更添加二異丙基醚（5 ml)，濾 取固體，得標題化合物139mg(產率：81%)。 無色固體。 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，5 : 7 · 3 2 - 7 · 2 6 (m， 3 Η)， 7.19-7.11 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.66-3.51 (m, 4H), 3.37-3.12 (m, 3H), 2.96-2.90 (m, 0.6H), 2.80-2.78 (m, 0.4H), 2.68-2.62 (m, 1.4H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 2.24-2.23 (m, 3H), 1.91-1.75 (m, 3H), 1.7 8- 1.75 (m, 2H), 1,66- 1,63 (m, 1H), 1.58-1.51 (m，1H)，1.37-1.14 (m, 14H)° 質譜（FAB + )，m/z: 459((M + H) + )。 (實施例87) (2R，4S，5S)-5-胺基·6-[4-(2-乙苯基）-2,2-二甲基-5_氧哌哄 基]-4-羥基-2·甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺1/2富馬酸 鹽（例示化合物編號：2-198) 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（762)所得（311，53)_3-甲基_ 5- [(S)-l-(2 -硝基本磺釀基）卩丫丙卩定-2-基]二氫呋喃酮、實 施例（53a)所得1-(2-乙苯基）-5,5-二甲基哌阱酮及（2，厂二 -237- 200808764 甲基丙胺），得標題化合物76mg(4工程合計產率：50%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，5 : 7.37-7.25 (m, 4H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.97-3.51(m, 3H), 3.37-3.11 (m, 4H), 2.95 -2.89 (m, 1.6H), 2.82-2.74 (m, 1.4H), 2.67-2.48 (m, 3H), 1.94- 1.88 (m, 1H), 1.59- 1.52 (m, 1H), 1.28-1.18 (m，12H)，0.92 (s，9H) 0 質譜（FAB + )，m/z: 461((M + H) + )。 (實施例88) (2R，4S，5S)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-5-氧基-4-(2-三氟甲苯基） 哌畊-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2 富馬酸鹽（例示化合物編號：2-241) 仿實施例（19b)，用實施例（76g)所得（3R，5S)-3 -甲基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實施 例（54a)所得5，5-二曱基-1-(2-三氟甲苯基）哌畊-2-酮及（2,2-二甲基丙基）胺，得標題化合物112mg(3工程合計產率： 5 5%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，ά : 7.97 (br s, 1H), 7.83- 7.74 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.67-3.52 (m, 3H), 3.35-3.12 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 1.6H), 2.79-2.72 (m, 1.8H), 2.48 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz)，1.95- 1.88 (m，1H)，1.59- 1.52 (m, 1H), 1.27- 1.22 (m, 9H)，0.92 (s，9H)。 - 238 - 200808764 質譜（FAB + )，m/z: 501((M + H) + )。 (實施例89) (2尺，4 3,53)-5-胺基-6-[4-(2,3-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-1_基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺1/2富 馬酸鹽（例示化合物編號：2-236) 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（76g)所得（3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（20a)所得1-(2,3-二氟苯基）-5,5-二甲基哌畊-2-酮及 (2,2-二甲基丙基）胺，得標題化合物U6mg(4工程合計產率 :51%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，<5 ： 7.34-7.22 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H)? 6.67 (s, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 3H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4:3 Hz)，1·94-1·87 (m，1H)，1·58-1·51 (m，1H)，1·26 (s，6H)， 1.22 (d，6H，J = 7.0 Hz)，0.92 (s，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 469((M + H) + )。 (實施例90) (2尺，43,5 3)-5-胺基-6-[4-(2,3-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 阱· 1 -基]-4-羥基-2-甲基己酸環戊醯胺1/2富馬酸鹽（例示 化合物編號：2-252) 仿實施例（11)〜（1 〇)，用實施例（7 6 g)所得（3 R，5 S) - 3 -甲基· 5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 -239- 200808764 施例（20a)所得1-(2,3-二氟苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮及環 戊胺，得標題化合物186mg(4工程合計產率：56%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，500MHz)，5 : 7.33-7.22 (m, 2H), 7.14 (br t, 1H, J = 6.8 Hz), 6.66 (s, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.17- 3.14 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H, J = 13.4 Hz, 3.7 Hz), 1.94- 1.85 (m, 3H), 1.74- 1.69 (m, 2H), 1.63- 1.43 (m, 5H), 1.25 (br s, 6H), 1.17 (br d, 3H，J = 7.0 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 467((M + H) + )。 (實施例91) (2R，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2,3-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-基]-4-羥基-2-甲基己酸環己醯胺 1/2富馬酸鹽（例示 化合物編號：2-248) 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（76g)所得（3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（20a)所得1-(2,3-二氟苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮及環 己胺，得標題化合物125mg(4工程合計產率：48%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，6 : 7.34-7.22 (m, 2H), 7.17- 7.13 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.72-3.62 (m, 3H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.14 (br s, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.65 (br s, 1H), 2.65 (br dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4.7 -240- 200808764
Hz), 1.91-1.85 (m, 3H), 1.78- 1.74 (m, 2H), 1.66- 1.62 (m, 1H)，1.5 8- 1.52 (m，1H)，1.40-1.14 (m，14H)。 質譜（FAB + )，m/z: 481((M + H) + )。 (實施例92) (2R，4S，5S)-5 -胺基-6-[4-(2,5-二氟苯基）_2,2-二甲基-5-氧峨 哄基]-4-經基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺i/2富馬 酸鹽（例示化合物編號：2-244) -酮及(2,2 計產率： 仿實施例（l5b)，用實施例（Mg)所得（3R，5S)_3_甲基·5· [(S) -1 - (2 -硝基本5貝醯基）卩丫丙D定-2 -基]二氫呋喃_ 2 _銅鸯扩 例（24a)所得1-(2,5-二氟苯基）-5,5-二甲基_明^ ^ 二甲基丙基）胺，得標題化合物128mg(3 6 6%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，δ ： 7.3〇〇， • 4 (m，心 7.19-7.14 (m，2H)，6,68 (s，1H)，3.69-3.52 ^ W)， ’ 3H)，3 3.12 (m, 4H), 2.94-2.85 (m? 2H), 2.79-2.73 r ’ 访，叫，ο ς (dd，1H，J = 13·9 Hz，4.1 Hz)，1.94- 1.87 (m，lH ·56 (m，1H)，1.25-1.21 (m，9H)，0.92 (s，9H)。 ·51 質譜（FAB + )，m/z: 469((M + H) + )。 (實施例93) (2R,4S，5S)-5-胺基-6-[4·(2,6-二氟苯基）-2，h 〜^ 畊-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙_ )酸p 氣哌 馬酸鹽（例示化合物編號：2-237) 1/2富 (93a) N-{(S)-2-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基 -241 - 200808764 基]-l-[(2S，4R)-4 -甲基-5·氧基四氫呋喃-2-基]乙基}-2-硝基 苯磺醯胺 令實施例（76g)所得（3R，5S)-3 -甲基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺 醯基）卩丫丙卩定-2-基]一氫呋喃-2-酮600mg(1.84mmol)和實施 例（60d)所得 1-(2,6-二氟苯基）-5,5-二甲基哌畊-2-酮 574mg(2.40mmol)之甲苯（18ml)溶液，於110°C攪拌2小時 。冷後’令反應混合物減壓濃縮，殘澄以砂膠柱層析（溶出 溶劑：甲苯/丙酮=5/1)精製，得標題化合物i.〇3g(產率： 99%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，ά ： 8.16 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, 1.8 Hz), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 5.66 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.81-4.77 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.14-2.90 (m, 5H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.57-2.56 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.33 (d, 3H，J = 7·4 Hz)，1.11 (s，3H)，1·03 (s, 3H)。 (9 3b) {(S)-2·[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-l-基]-l-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2·基]乙基}胺甲酸第三 丁酯 令實施例（93&)所得『{(3)-2-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲 基-5-氧哌畊-1-基]-l-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基 ]乙基卜2-硝基苯磺醯胺1.03g(1.82mmol)及苯硫酚（含量： 95%)0.56ml(5.45mmol)之乙腈（18ml)溶液，於氮大氣下，室 溫加碳酸鉋711mg(2.18mmol)，於同溫攪拌2小時。反應 -242- 200808764 混合物加飽和食鹽水，以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸鎂 乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶 劑：二氯甲烷/甲醇=20/1〜10/1)精製。於所得4-{(S)-2-胺 基-2-[(2S，4R)-4-甲基-5·氧基四氫呋喃-2-基]乙基}1-(2,6-二 氟苯基）-5,5-二甲基哌哄-2-酮之乙酸乙酯（8ml)-水（8ml)溶 液，加碳酸氫鈉 170mg(2.02mmol)及二碳酸二第三丁酯 4 42mg(2.0 2mmQl)，於室溫攪拌2小時。反應混合物加飽和 食鹽水，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後 ，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷 /乙酸乙酯=3/1)精製，得標題化合物657mg(產率：75%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCls，500MHz)，ά ： 7.31-7.25 (m, 1H), 6.98 (br t, 2H, J = 8.4 Hz), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.42 (br d, 1H, J =9.3 Hz), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.56 (br d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.51 (br d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.44 (br d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.31 (br d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.52-2.42 (πι, 2H), 2.03 - 1.98(m, 1H), 1.45 (br s, 9H), 1.32 ( br d, 3H, J = 7·4 Hz), 1.22 (br s，6H)。 (93〇{(13,23,41〇-4-(2,2-二甲基丙胺甲醯基）-1-[4-(2,6-二 氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基甲基]-2-羥基戊基}胺甲 酸第三丁酯 於實施例（93b)所得{(S)-2-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-l-[(2S,4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙 基}胺甲酸第三丁酯200mg(0.42mmol)之（2,2-二甲基丙基）胺 -243- 200808764 (lml)溶液，力卩2-羥基吡啶8mg(0.083mmol)，於80°C攪拌6 小時。反應混合物冷却後，加水，以二氯甲烷萃取後，以 無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱 層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=40/1〜20/1)精製，得標題 化合物221mg(產率：94%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,5 00MHz)，5 : 7 ·3 1 -7·25 (m，1H)，6 97 (br t，1H，J = 8.6 Hz)，5.86 (br s，1H)，5.01 (br s，1H)，4.77 (br s，1H)，3.93 (br d，1H，J 二 7.8 Hz)，3.66 (br d，1H，J 二 18.1 Hz), 3.5 3 -3.46 (m, 2H), 3.41 (br d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.32 (br d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.15 (br dd, 1H, J = 12.9 Hz, 6.6 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 12.9 Hz, 4.9 Hz), 2.69-2.57 (m, 3H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.45 (br s, 9H), 1.24-1.22 (m, 9H), 0.91 (br s, 9H)。 (93d) (2R，4S，5S)_5-胺基-6-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2·二甲基-5-氧哌阱-l-基^4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2 富馬酸鹽 令實施例（93c)所得{(lS，2S，4R)-4-(2-胺甲醯基-2-甲基丙胺 甲醯基）-1-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基甲 基]-2-羥基戊基}胺甲酸第三丁酯221mg(0.39mmol)之二氯 甲院（1.8ml)溶液’於室溫加三氟乙酸〇.90ml(11.7 mmol) ，於同溫攪拌30分。減壓濃縮後，反應混合物加飽和碳 酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾 後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲 -244- 200808764 烷/甲醇/三乙胺=100/10/1)精製。於所得（2R，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2·二甲基-5-氧哌畊-l-基]·4-羥基·2-甲基己酸 2,2-二甲基丙醯胺16911^(0.3 8111111〇1)之甲醇（41111) 溶液，力卩富馬酸22mg(0.19mmol)，於室溫攪拌5分。令反 應混合物減壓濃縮，殘渣加二氯甲烷（0.5ml)，更添加二異 丙基醚（5 ml)，瀘取固體，得標題化合物167mg(產率： 84%)。 無色固體。 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 7.98 (br s, 1H), 7.48- 7.41 (m，1H)，7.14-7.09 (m，2H)，6·69 (s，1H)，3.74-3.67 (m， 3H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.35-3.11 (m, 3H), 2.95-2.86 (m, 2H)，2.78-2.73 (m，1H)，2.57 (dd，1H，J = 13.3 Hz, 3·3 Hz)， 1.94- 1.87 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.26-1.21 (m, 9H), 0.92 (s，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 469((M + H) + )。 (實施例94) (2尺，43,53)-5-胺基-6-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-1_基]_4-羥基-2-甲基己酸環戊醯胺 1/2富馬酸鹽（例示 化合物編號· 2 - 2 5 3) 仿實施例（111)及（1〇)’用實施例（9 313)所得{(3)-2-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-1-[(28,411)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及環戊胺，得標 題化合物188mg(2工程合計產率：73%)。 無色固體。 · -245- 200808764 4 NMR 譜（CD3〇D，500MHz)，5 ： 7.47-7.41 (m, 1H), 7.11 (br t，2H，J 二 8.6 Hz)，6.67 (s，1H), 4·14-4·08 (m，1H)， 3.70-3.66 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.13 (br s, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.66 (br s, 1H), 2.57 (br d, 1H, J = 13.1 Hz), 1.95- 1.85 (m, 3H), 1.73 (br s, 2H), 1.63- 1.43 (m，5H)，1.26 (br s，6H)，1.17 (br d，3H，J = 6·8
Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 467((M + H) + )。 (實施例95) (211,43,53)-5-胺基-6-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-1-基]-4-羥基-2·甲基己酸環己醯胺 1/2富馬酸鹽（例示 化合物編號：2-249) (95 a) {(lS，2S，4R)-4-(環己胺甲醯基）-1-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1·基甲基]-2-羥基戊基}胺甲酸第三丁 酯 於實施例（93 b)所得{(S )-2-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基-5·氧哌阱-1·基]-l -[(2S，4R)-4-甲基·5-氧基四氫呋喃-2-基]乙 基}胺甲酸第三丁酯200mg(0.41mmol)之環己胺（1.0ml)溶液 ，力口 2-羥基吡啶7.9mg(0.08mmol)，於80°C攪拌3小時。 反應混合物冷却後，加水，以二氯甲烷萃取後，以無水硫 酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶 出溶劑：二氯甲烷/甲醇=20/1)精製，得標題化合物218mg( 產率：8 8 %)。 無色固體。 -246 - 200808764 4 NMR 譜（CDCl3,400MHz)，ά : 7.32-7.24 (m, 1H), 6.97 (br t, 1H, J = 8.4 Hz), 5.71 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.02 (br s，lH)，4.84(brs，lH)，3.91(brd，lH，J = 8.6Hz)，3.79-3.65 (m, 2H), 3.54-3.36 (m, 3H), 3.32 (br d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.69-2.48 (m, 3H), 1.92- 1.89 (m, 2H), 1.73^1.59 (m, 5H)，1.46- 1.09 (m，23H)。 (9513)(211，48,5 3)-5-胺基-6-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸環己醯胺 1/2富馬酸鹽 令實施例（95a)所得{(lS，2S，4R)-4-(環己胺甲醯基）-l-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-l-基甲基l·2-羥基戊 基}胺甲酸第三丁酯218mg(0.38mmol)之二氯甲院（1.7ml)溶 液，於室溫加三氟乙酸O.88ml(11.3mmol)，於同溫攪拌30 分。減壓濃縮後，反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以二氯 甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑 ，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇/三乙胺 = 100/10/1)精製。於所得（2R,4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2,6-二氟 苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸環己 醯胺 126mg(0.26mmol)之甲醇（3ml)溶液，力卩富馬酸 1 5mg(0.13mmol)，於室溫攪拌5分。令反應混合物減壓濃 縮，殘渣加二氯甲烷（〇.5ml)，更添加二異丙基醚（5ml)，濾 取固體，得標題化合物127mg(產率：90%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 7.47-7.40 (m, 2H), 7.11 (t，1H，J = 8·6 Hz)，6.66 (s，，1H)，3.71-3.62 (m，3H)，3.56- -247- 200808764 3.52 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 1.91-1.84 (m, 3.H), 1.78- 1.74 (m, 2H), 1.64 (br d, 1H, J = 12.5 Hz), 1·58-1·51 (m，1H)，1.40-1.14 (m，14H)。 質譜（FAB + )，m/z: 481((M + H) + )。 (實施例96) (2R，4S，5S)-5 -fee 基- 6- [4-(2 -氯-4-每苯基）-2，2 -二甲基-5-氧峨 阱-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺1/2富 馬酸鹽（例示化合物編號：2-242) 仿實施例（1外），用實施例（Mg)所得·甲基·5· [(S)_l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2_基]二氫呋喃2 _ + -酬、貫施 例（61a)所得1-(2·氣-4-黛苯基）-5,5-二甲基_批 酮及（2 9 二甲基丙基）胺，得標題化合物131mg(3 X户a、 壬〇計康率· 81%)。 > · 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D, 400MHz)，5 7.9 8 (br 7.36 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7·41 64、3 3H), 3.37-3.12 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 1.6H) 〇 n Λ 2·8〇· 1 ·8Η)，2.53-2.49 (m，0·6Η)，1.94- 1.88 (m，1H), 1H)，1.30- 1.26 (m, 6H)，1.22 (d，3H，J = 7.4
Hz)， •54 (m， 2·73 U， •52 (m· 9H) °.92 (s， 質譜（FAB + )，m/z: 485((M + H) + ) (實施例97) (2143,5 3)-5-胺基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2、〜 -248- 200808764 哄-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺1/2富 馬酸鹽（例示化合物編號：2-185) (97 a) N-{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基）_2,2_二甲基-5-氧哌阱-1- 基]-l-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2_基]乙基卜2_硝基 苯磺醯胺 令實施例（76g)所得（3R，5S)-3 -甲基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺 醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮730mg(2.24mmol)和實施 例（62d)所得1-(2-氯-5 -氟苯基）-5,5-二甲基哌畊-2-酮 689mg(2.68mmol)之甲苯（22ml)溶液，於li〇°c攪拌2小時 。冷後，令反應混合物減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析（溶出 溶劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=3/1〜2/1)精製，得標題化合物 1.23g(產率：94%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，δ : 8.18-8.16 (m, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz)，7.06-6.83 (m，2H)，5.85 (br s，0.5H)，5.52 (br s，0.5H)， 4.89 (br s, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.30-3.06 (m, 3H), 2.91-2.57 (m, 4.5H), 2.13-2.05 (m, 1.5H), 1.33 (br d, 3H, J = 7.4 Hz)，1.17 (br s，3H)，1.07 (br s，3H)。 (97b) {(S)-2· [4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基 ]-1-[(23,41〇-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第 三丁酯 令實施例（97a)所得N-{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲 基-5-氧哌畊-1-基]-M(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基 -249- 200808764 ]乙基卜2-硝基苯磺醯胺1.23g(2.11mmol)及苯硫酚（含量： 95%)0.45ml(4.22mmol)之乙腈（l〇ml)溶液，於氮大氣下，室 溫加碳酸鉋893mg(2.53mmol)，於同溫攪拌2小時。反應 混合物加飽和食鹽水，以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸鎂 乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶 劑：二氯甲烷/甲醇=20/1〜10/1)精製。於所得4-{(S)-2-胺 基-2-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基氯· 5-氟苯基）-5,5-二甲基哌畊-2-酮之乙酸乙酯（10ml)-水（10ml) 溶液，加碳酸氫鈉176mg(2.09mmol)及二碳酸二第三丁酯 456mg(2.0 9mm〇1)，於室溫攪拌2小時。反應混合物加飽和 食鹽水，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後 ，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷 /乙酸乙酯=2/1)精製，得標題化合物835mg(產率：80%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7 · 44 (dd，1 H，J = 9 · 0 Hz， 5.5 Hz)，7.06-6.96 (m，2H)，4.90 (br s，1H)，4.43 (br s，1H)， 3.88-3.81 (m, 1H), 3.59-3.24 (m, 4H), 2.81-2.38(m, 4H), 2.04- 1.96 (m，1H)，1.45 (br s，9H)，1.32 ( br d，3H，J = 7.4 Hz)，1.26 (br s，3H)，1.23 (br s，3H)。 (97〇{(13,23,41〇-4-(2,2-二甲基丙胺甲醯基）-1-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5_氧哌阱-1-基甲基]-2-羥基戊基}胺甲 酸第三丁酯 於實施例（97b)所得{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基）·2,2-二甲基-5-氧哌畊-卜基]-卜[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙 -250- 200808764 基}胺甲酸第三丁酯210mg(0.42mmol)之（2,2-二甲基丙基）胺 (0.74ml)(6.30mmol)溶液，力卩 2-羥基吡啶 20mg(0.21mmol)， 於8 0 °C攪拌2小時。反應混合物冷却後，加水，以二氯甲 烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑， 殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/丙酮=5/2〜2/1)精 製，得標題化合物228mg(產率：93%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCl3,400MHz)，5 ： 7.43 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 5.5 Hz), 7.05-6.97 (m, 2H), 5.83 (br s, 1H), 5.01-4.77 (m, 2H)，3.93 (br s，1H)，3.68-3.24 (m，5H)，3.16 (dd，1H, J = 12.9 Hz, 6.7 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 12.9 Hz, 5.7 Hz), 2.77-2.51 (m, 3H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.45 (br s, 9H), 1.25-1.23 (m，9H)，0.91 (br s，9H)。 (97〇1)(211，43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5·氧哌畊-l-基]_4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸鹽 令實施例（97〇所得{(13,23,4幻-4-(2,2-二甲基丙胺甲醯基 )-1-[4·(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基甲基]-2-羥基戊基}胺甲酸第三丁酯 225mg(0.38mmol)之二氯甲烷 (2 m 1)溶液，於室溫加三氟乙酸0.8 8 m 1 (11.4 m m ο 1)，於同溫 攪拌30分。減壓濃縮後，反應混合物加飽和碳酸氫鈉水 ，以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓 蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇/ 三乙胺=100/10/1)精製。於所得（2R，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2- -251- 200808764 氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-甲基己 酸（2,2-二甲基丙基）醯胺16911^(0.3 5111111〇1)之甲醇（21111)溶液 ，加富馬酸20mg(0.17mmol)，於室溫攪拌5分。令反應混 合物減壓濃縮，殘渣加二氯甲烷（〇.5ml)，更添加乙醚（5ml) ，濾取固體，得標題化合物145mg(產率：70%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 7.5 8-7.54 (m, 1H), 7.21- 7.16 (m，2H)，6.66 (1H，s)，3.66-3.51 (m，3H)，3.39-3.10 (m， 4H), 2.97-2.90 (m, 1.6H), 2.79-2.71 (m, 1.8H), 2.52-2.46 (m, 0.6H), 1.93- 1.87 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.30- 1.26 (m, 6H)，1.21 (d，3H，J = 7.0 Hz)，0.92 (s，9H)。 質譜（FAB + )，m/z : 485((M + H) + )。 (實施例98) (2R，4S，5S)-5·胺基- 6-[4·(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 哄-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸異丁醯胺1/2富馬酸鹽（例示 化合物編號：2-157) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（97b)所得{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-i-[(2S，4R)-4-甲基- 5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及異丁胺，得標 題化合物145mg(2工程合計產率：79%)。 無色固體。. 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，δ ： 8.08 (br s, 1H), 7.58- 7.55 (m, 1H), 7.22-7.12 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.66-3.47 (m, 3H), 3.40-3.05 (m, 3H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, -252- 200808764 1·6Η)，2.76-2.70 (m，1·8Η)，2.50 (dd，0.6H，J = 13.5 Hz，4.1 Hz), 1.93- 1.86 (m，1H)，1.82- 1.74 (m，1H)，1.59- 1.52 (m， 1H)，1.31-1.26 (m，6H)，1.19 (d，3H，J = 7.04 Hz)，0.93 (d， 6H，J = 6.6 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 471((M + H) + )。 (實施例9 9) (2R，4S，5S)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(3-氟-2-甲苯基）-5-氧哌 畊-1·基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富 馬酸鹽（例示化合物編號：2-183) 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（76g)所得（3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-l-(2_硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（6 7 d)所得5，5 -二甲基· 1 ·( 3 -氟-2 -甲苯基）峨哄-2 -酮及 (2,2·二曱基丙基）胺，得標題化合物I86mg(4工程合計產率 ·· 77%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，40 0MHz)，5 ： 8.00-7.97 (m, 1H), 7.33- 7.27 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.05-6.39 (m, 1H), 6.69 (2H, s), 3.72-3.53 (m, 3H), 3.40-3.12 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 1.6H), 2.86-2.74 (m, 1.4H), 2.66-2.62 (m, 〇.4H), 2.60-2.54 (m, 0.6H), 2.15-2.14 (m, 3H), 1.95 - 1.8 8 (m, 1H), 1.58-1.52 (m，1H)，1.29- 1.22 (m，9H)，0.93 (s，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 465((M + H) + )。 (實施例100) (2R，4S，5S)-5 -胺基- 6- [2,2-二甲基- 4- (4 -氟-2·甲苯基）-5 -氧哌 -253- 200808764 阱-1-基]-4-羥基-2·甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富 馬酸鹽（例示化合物編號：2-243) 仿實施例（15b)，用實施例（％g)所得（3R，5S)-3 -甲基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實施 例（69a)所得5,5-二甲基-1-(4 -氟-2-甲苯基）嚒哄-2-酮及（2，2- 二甲基丙胺），得標題化合物121mg(3工程合計產率：67%) 〇 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 · 7.20-7.13 (m, 1H), 7.09-6.98 (m，2H), 6.69 (s，1H)，3.67-3.50 (m，3H)，3.36-3.12 (m, 4H)，2.96-2.90 (m, 1.6H), 2.84-2.74 (m, 1.4H), 2.66-2.62 (m, 0.4H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 3.7 Hz), 2.24-2.23 (m, 3H), 1.94- 1.83 (m, 1H), 1.59- 1.52 (m, 1H), 1·27-1·21 (m，9H)，0.92 (s，9H)。 質譜（FAB + )，m/z : 465((M + H) + )。 (實施例101) (2R,4S，5S)-5-胺基- 6-[2,2·二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5·氧哌 畊-丨-基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺1/2富馬 酸鹽（例示化合物編號：2-184) (101a) N-{(S)-2-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-l-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基卜2-硝 基苯磺醯胺 令實施例（76g)所得（3R，5S)-3 -甲基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺 醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮 844mg(2.59mmol)和實施 -254- 200808764 例（70d)所得 5,5 -二甲基-1-(5 -氟-2-甲苯基）哌阱-2 -酮 73 3mg(3.10mmol)之甲苯（26ml)溶液，於110°C攪拌2小時 。冷後，令反應混合物減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析（溶出 溶劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=3/1〜1/1)精製，得標題化合物 1.39g(產率：95%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCl3,400MHz)，5 ·· 8.18-8.16 (m, 1H), 7.99- 7.78 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.98-6.93 (m? 1H), 6.81 (br d，0.4H，J = 7·0 Hz)，6·66 (br d，0·6Η，J = 7.0 Hz)，5·83 (br d, 0.6H, J = 7.4 Hz), 5.57 (br d, 0.4H, J = 7.8 Hz), 4.94 (br s, 0.4H), 4.85 (br s, 0.6H), 3.70-3.26 (m, 2H), 3.12-2.50 (m, 7H), 2.18-2.05 (m, 4H), 1.34- 1.32 (m, 3H), 1.17-1.05 (m, 6H)。 (101b) {(S>-2-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2_ 甲苯基）_5-氧哌哄-1-基]-l-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸 第三丁酯 令實施例（101&)所得屮{(3)-2-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯 基）-5-氧哌哄-1-基]-l-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃- 2-基]乙基}-2 -硝基苯磺醯胺1.39g(2.47mmol)及苯硫酣（含量 :95%)0.53ml(4.94mmol)之乙腈（12ml)溶液，於氮大氣下， 室溫加碳酸鉋966mg(2.96mmol)，於同溫攪拌2小時。反 應混合物加飽和食鹽水，以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸 鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出 溶劑：二氯甲烷/甲醇=20/1〜10/1)精製。於所得4-{(S)-2- -255 - 200808764 胺基- 2-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基卜5,5-二 甲基-1-(5-氟-2-甲苯基）哌哄-2-酮之乙酸乙酯（10ml)-水 (10ml)溶液，加碳酸氫鈉213mg(2.53mmol)及二碳酸二第三 丁酯553mg(2.53mmol)，於室溫攪拌2.5小時。反應混合物 加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。 過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二 氯甲烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得標題化合物968mg(產率： 82%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，（5 ： Ί .22 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 6·3 Hz), 6.98-6.93 (m，1H)，6.87-6.79 (m，1H)，4.92-4.85 (m， 1H), 4.45-4.41 (m，1H)，3.88-3.82 (m, 1H), 3.56-3.16 (m, 4H), 2.77-2.41 (m, 4H)? 2.19 (bs s, 1.8H), 2.18 (br s, 1.2H), 2.04- 1.96 (m, 1H), 1.45 (br s, 9H), 1.32 (br d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.23 (br s，6H)。 (101〇{(13,23,4尺）-4-(2,2-二甲基丙胺甲醯基）-1-[2,2-二甲 基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌畊-1-基甲基]-2-羥基戊基丨胺 甲酸第三丁酯 於實施例（101b)所得{(S)-2-[2,2·二甲基- 4-(5-氟-2-甲苯基 )-5-氧哌畊-1-基]-l-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基] 乙基}胺甲酸第三丁酯25〇1112(0.5 2111111〇1)之（2,2-二甲基丙基） 胺 1.22ml(10.4mmol)溶液，力卩 2-羥基吡啶 25mg (0.26mmol) ，於80°C攪拌2小時。反應混合物冷却後，加水，以二氯 甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑 -256- 200808764 ，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/丙酮=2/1)精製 ，得標題化合物228mg(產率·· 78%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 ·· 7.21 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 6.3 Hz), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 5.81 (br s5 1H)，5.00 (br s，1H)，4.83 (br s，1H)，3.96-3.90 (m，1H)， 3.66-3.13 (m, 6H), 2.98 (dd, 1H, J = 13.9 Hz, 6.1 Hz), 2.76-2.57 (m, 3H), 2.17 (br s, 3H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.46 (br s, 9H)，1.26-1.22 (m，9H)，0.92 (br s，9H)。 (101(1)(2&，43,5 3)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌畊-1·基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸鹽 令實施例（101c)所得{(lS，2S，4R)-4-(2,2-二甲基丙胺甲醯 基）-1-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌畊-1-基甲基]-2 -經基戊基}胺甲酸第三丁酯225mg(0.40mmol)之二氯甲院 (2 m 1)溶液’於室溫加三乙酸〇. 9 2 m 1 (1 2.0 m m ο 1)，於同溫 攪拌30分。減壓濃縮後，反應混合物加飽和碳酸氫鈉水 ’以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓 蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇/ 三乙胺=100/10/1)精製。於所得（2R，4S，5S)-5-胺基-6-[2,2-二 甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸 (2,2-二甲基丙基）醯胺i65mg(〇 36inm〇i)之甲醇（3ml)溶液， 加虽馬酸21mg(〇.18mmol)，於室溫攪拌5分。令反應混合 物減壓濃縮，殘渣加二氯甲烷（0.5ml)，更添加乙醚（5ml)， - 257- 200808764 濾取固體，得標題化合物148mg(產率：71%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 7.33-7.29 (m? 1H)? 7 〇6. 6.93 (m，2H)，6.66 (1H，s)，3.68-3.48 (m，3H)，3.39-3 11 (m 4H), 2.95-2.89 (m, 1.6H), 2.81-2.73 (m, 1.4H), 2.66-2.62 (m, 0.4H)，2.50-2.46 (m，0.6H)，2.19 (s，3H)，1·93-1·87 (m，1H)， 1.58-1.51 (m，lH)，1.27- 1.25 (m，6H)，1.21 (d，3H j = 7 〇 Hz)，0.92 (s，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 465((M + H) + )。 (實施例102) (2R，4S，5S)-5-胺基-6·[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）·5·氧峨 哄-1-基]_4_羥基-2-甲基己酸異丁醯胺1/2富馬酸鹽（例示 化合物編號：2-156) 仿實施例（1 η)及（1 〇)，用實施例（1 〇 1 b)所得{(s _ 2 _ 12，2 -二 甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌畊-l-基]-l-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃·2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及異丁胺，得 標題化合物138mg(2工程合計產率：87%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，（5 ： 7.34-7.30 (m, 1H), 7.07-6.93 (m, 2Ή), 6.73 (s, 1H), 3.66-3.48 (m, 3H), 3.40-3.06 (m, 4H), 2.99-2.92 (m, 1.6H), 2.80-2.65 (m, 1.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.7 Hz, 3.9 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.94- 1.76 (m, 2H), 1.5 8- 1.52 (m, 1H), 1.29- 1.26 (m, 6H), 1.21 (d, 3H, J = 7.0 Hz)，0.93 (d，6H，J = 6.7 Hz)。 -258- 200808764 質譜（FAB + )，m/z: 451((M + H) + )。 (實施例103) (211，43,53)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌 畊-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸[(S)_2-甲基丁基]醯胺富馬酸 鹽（例示化合物編號：2-251) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（101b)所得{(S)-2-[2,2-二 甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌畊-1-基]-1-[(23,4幻-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及[(S)-2-甲基 丁基]胺，得標題化合物129mg(2工程合計產率：54%)° 無色固體。 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 7 · 3 2 (dd，1 Η，J = 8 · 2
Hz, 6.3 Hz), 7.04 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.99-6.93 (m, 1H)，6·69 (s，2H)，3.69-3.49 (m, 3H)，3.40-3.11 (m，3H)， 3.07 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 2.98-2.91 (m, 0.6H), 2.83-2.66 (m, 1.8H)，2.50 (dd，0·6Η，J = 13.5 Hz，3.7 Hz)，2.20 (br s，3H)， 1.94- 1.87 (m，1H)，1.62- 1.52 (m，2H)，1.48- 1.3 8 (m，1H)， 1.28-1.25 (m，6H)，1.21-1.11 (m，4H)，0.95-0.90 (m，6H)° 質譜（FAB + )，m/z: 465((M + H) + )。 (實施例104) (2尺，43,5 3)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧|1成 阱-丨-基]-4·羥基-2-甲基己酸環戊醯胺 1/2富馬酸鹽（例示 化合物編號：2-250) (104a) {(lS，2S，4R)-4-(環戊胺甲醯基）-1-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2_甲苯基）_5_氧哌阱-1-基曱基]-2-羥基戊基}胺甲酸第3 -259- 200808764 丁酯 於實施例（101b)所得{(s)-2-[2,2-二甲基-4·(5-氟-2-甲苯基 )-5-氧哌畊-1-基]-i-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧基四氫呋喃-2-基] 乙基}胺甲酸第三丁酯2 0〇1112(0.42111111〇1)之環戊胺（1.51111)溶 液’力D 2-羥基吡啶7.9rng(0.08inm〇l)，於85°C攪拌4小時 。反應混合物冷却後，加水，以乙酸乙酯萃取後，以無水 硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（ 溶出溶劑··二氯甲烷/甲醇dO/D精製，得標題化合物 203mg(產率：86%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，（5 : 7.21 (dd, 1H，J = 8.2 Hz， 5.9 Hz), 6.95 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.76-72 (m, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H)? 3.67-3.17 (m, 5H), 2.77-2.44 (m，3H)，2·17 (br s，3H)，2.01-1.97 (m，2H)，1.76-1.56 (m，6H)，1.46- 1.35 (m，11H)，1.22-1.19 (m，9H)。 (104b) (2R，4S，5 S)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4·(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌哄-1-基]-4 -經基-2-甲基己酸環戊醯胺1/2富馬酸鹽 令實施例（104a)所得 {(lS，2S，4R)-4-(環戊胺甲醯基）·1-[2,2-二甲基- 4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基甲基]-2-羥基 戊基}胺甲酸第三丁酯2 03mg(0.3 6mmol)之二氯甲烷（1.6ml) 溶液’於室溫加三氟乙酸0.83ml(10.8mm〇l)，於同溫攪拌 30分。減壓濃縮後，反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以二 氯甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶 -260- 200808764 劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇/三乙胺 = 100/10/1)精製。於所得（2R，4S,5S)-5-胺基·6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]_4·羥基-2-甲基己酸環戊 醯胺 121mg(0.26mmol)之甲醇（3ml)溶液，力卩富馬酸 15mg(0.13mmol)，於室溫攪拌5分。令反應混合物減壓濃 縮，殘渣加二氯甲烷（0.5ml)，更添加二異丙基醚（5ml)，濾 取固體，得標題化合物114mg(產率：84%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 7.33-7.29 (m, 1H), 7.06- 6.93 (m，2H)，6.66 (s，1H)，4.14-4.07 (m，1H)，3.68-3.48 (m， 3H), 3.3 9-3.08 (m，3H), 2.94-2.89 (m，0.6H)，2.80-2.63 (m， 1.8H), 2.52-2.47 (m, 0.6H), 2.20 (br s, 3H), 1.97- 1.85 (m, 3H), 1.77- 1.68 (m, 2H), 1.64-1.41 (m9 5H), 1.27- 1.25 (m, 6H)，1.17 (br d，3H，J = 7·0 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 463((M + H) + )。 (實施例105) (2R，4S，5S)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌 畊-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸環己醯胺 1/2富馬酸鹽（例示 化合物編號：2-246) (105a) {(lS，2S，4R)-4-(環己胺甲醯基）-1-[2,2-二甲基-4·(5-氟-2-甲苯基）_5_氧哌阱-1-基甲基]_2_羥基戊基}胺甲酸第三 丁酯 於實施例（101b)所得{(S)-2-[2,2-二甲基- 4-(5-氟-2-甲苯基 )-5-氧哌畊-1-基]-l-[(2S，4R)-4 -甲基-5-氧基四氫呋喃·2-基] -261- 200808764 乙基}胺甲酸第三丁酯 190mg(0.4mmol)之環己胺（1.5ml)溶 液，力卩2-羥基吡啶7.6mg(0.08mmol)，於80°C攪拌1小時 。反應混合物冷却後，加水，以二氯甲烷萃取後，以無水 硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（ 溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=20/1)精製，得標題化合物 195mg(產率：85%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 ： 7.21 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 6.3 Hz), 6.95 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.84-6.81 (m, lH),5.62(brs，lH)，5.00(brs，lH)，4.89(brs，lH)，3.96-3.90 (m, 1H), 3.80-3.71 (mv. 1H), 3.66-3.13 (m, 6H), 2.77-2.49 (m, 3H), 2.18 (br s, 3H), 1.92- 1.90 (m, 2H), 1.73-1.61 (m，4H)，1.46- 1.09 (m，23H)。 (l〇5b) (2R，4S，5S)-5-胺基- 6_[2,2-二甲基- 4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌畊-1-基]·4-羥基-2-甲基己酸環己醯胺 1/2富馬酸鹽 令實施例（l〇5a)所得{(lS,2S,4R)-4-(環己胺甲醯基）-1· [2,2-二甲基- 4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌哄-1-基甲基]-2-羥基 戊基}胺甲酸第三丁酯195mg(0.34mmol)之二氯甲院（1.6ml) 溶液’於室溫加三氟乙酸0.78ml(10.lmmol)，於同溫攪拌 3 〇分。減壓濃縮後，反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以二 氯甲院萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶 齊I ’殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇/三乙胺 = 100/10/1)精製。於所得（2r，4S，5S)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸環己 -262- 200808764 醯胺 136mg(0.28mmol)之甲醇（3ml)溶液，加富馬酸 17mg(0.14mmol)，於室溫攪拌5分。令反應混合物減壓濃 縮，殘渣加二氯甲院（0.5ml)，更添加二異丙基醚（5ml)，濾 取固體，得標題化合物137mg(產率：84%)。 無色固體。 !H NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 7.3 3-7.30 (m, 1H), 7.07- 6.93 (m, 2H)，6.67 (s，1H)，3.66-3.48 (m，4H)，3.39-3.13 (m， 3H), 2.96-2.90 (m, 0.6H), 2.82-2.75 (m, 0.4H), 2.68-2.64 (m, 1.4H)，2.50 (dd，0·6Η, J = 13.3 Hz，4.3 Hz)，2.20 (s，3H)， 1.91-1.85 (m, 3H), 1.7 8- 1.75 (m, 2H), 1.66- 1.63 (m, 1H), 1·58-1·51 (m, 1H)，1.39-1.14 (m，14H)。 質譜（FAB + )，m/z: 477((M + H) + )。 (實施例106) (211，43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-2-乙基-4-羥基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸 鹽（例示化合物編號：2-189) (106a) (S)-4-苄基- 3-[(2R，4E)-6-苄氧基-2-乙基己-4-烯醯基] 噚唑啶-2-酮 令參考例 5所得（S)-4 -节基-3 - 丁醯基曙哇陡-2-酮 35.3g(141mmol)之四氫呋喃（330ml)溶液，於氮大氣下及-78°C以45分加雙（三甲基矽烷）醯胺鈉之正己烷U.〇3mol/1) 溶液164ml(169mm〇1)，於同溫攪拌30分。次於此溶液以 30分加參考例 4所得[(E)-4-溴丁 -2-烯氧基甲基]苯 35.6g(148mmol)之四氫呋喃（80ml)溶液，於同溫攪拌30分 - 263 - 200808764 後，昇溫至-40°C，更攪拌4小時。反應混合物加飽和氯化 銨水溶液100ml，更於室溫攪拌1小時。令反應混合物減 壓濃縮，以水500ml稀釋，以乙酸乙酯萃取後’有機層以 水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓 蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：正己烷/乙酸乙 酯=7/1〜2/1)精製，得標題化合物46.4g(產率：81%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，500MHz)，5 : 7.3 3-7.20 (m, 8H), 7.16 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 5.75 (dt, 1H, J = 15.1 Hz, 6.8 Hz), 5.68 (dt, 1H, J = 15.1 Hz, 5.4 Hz), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.8 8-3.82 (m, 1H)，3.29 (dd，1H, J = 13.2 Hz，3.4 Hz)，2.64 (dd，1H，J 二 13.2 Hz 10.3 Hz), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.62- 1.52 (m, 1H), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。 (106b) (2R，4E)-6-苄氧基-2-乙基己-4-烯酸 令實施例（106a)所得（S)-4-苄基- 3-[(2R，4E)_6-苄氧基-2-乙 基己_4·儲釀基]% π坐卩定-2-醒23.4g(57.5mmol)之四氯咲喃 (800ml)及水（260ml)之混合溶劑溶液，於冰浴冷却後，加 30 %過氧化氫水35.0ml及氫氧化鋰一水合物4.83g(115 mmol)。於同溫攪拌1小時後，昇溫至室溫，更攪拌12小 時。於冰浴冷却後，反應混合物加1.5M硫代硫酸鈉水溶 液25 0ml，更於室溫攪拌1小時。令反應混合物減壓濃縮 ，以水500ml稀釋，以乙酸乙酯洗淨後，水層加磷酸二氫 -264- 200808764 鈉30g作成酸性後，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，得 粗製之標題化合物14.3g。 無色液體。 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 7.37-7.27 (m, 5H), 5.73- 5.62 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.03-3.91 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.73- 1.52 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7·4 Hz)。 (106c) (3R，5S)-5-[(R)-2-苄氧基-1-羥乙基]-3-乙基二氫呋 喃-2-酮 令實施例（106b)所得（2R，4E)-6-苄氧基-2-乙基己-4-烯酸 8.30g(33.5 mmol)之乙腈（167 ml)及二甲氧基甲烷（33 3 ml)之混 合溶劑，於室溫加溶解於0.4mM伸乙基二胺四乙酸二鈉水 溶液之四硼酸鈉緩衝溶液（0.05M) 3 3 5ml、硫酸氫四丁基銨 0.503g(1.48mmol)及 1，2: 4,5-二·〇-異亞丙基-/3-D-赤- 2,3-己二醛-2,6-吡喃糖8.63g(33.4mmol)，攪拌10分。反應混 合物於冰浴冷却後，令oxone(註冊商標）28.4g(46.1 mmol) 溶解於〇.4mM伸乙基二胺四乙酸二鈉水溶液（168ml)之溶液 和碳酸鉀26.7g(193mmol)之水（168ml)溶液分別以4小時滴 下。於同溫攪拌1小時後，以水100ml稀釋，以乙酸乙酯 萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。 過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：正 己烷/乙酸乙酯=6/1〜1/1)精製，得標題化合物6.80g(2工 程合計產率：7 0 %)。 -265 - 200808764 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，（5 ： 7 ·40-7 · 29 (m，5Η)，4· 5 8 (d，1Η，J = 11.9 Ηζ)，4.54 (d，1Η，J = 11.9 Ηζ)，4.46 (ddd， 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz, 4.3 Hz), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.9 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8, 6.3 Hz), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.41 (d, 1H, J = 5.1 Hz)，2.01-1.93 (m，1H)，1.92- 1.80 (m, 1H), 1.5 8- 1.46 (m, 1H), 1.01 (t，3H，J = 7.4 Hz)。 '(106d)甲磺酸（R)-2-苄氧基- l-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧基四氫 呋喃-2-基]乙酯 令實施例（l〇6c)所得（3R，5S)-5-[(R)-2·苄氧基-1-羥乙基]-3-乙基二氫呋喃-2-酮25.0g(94.7mmol)之二氯甲院（600ml)溶 液，於冰浴冷却後，力Π三乙胺28.7g(284mmol)及甲磺醯氯 15.9g(139mmol)，於同溫攪拌 3小時。反應混合物加水 500m卜以二氯甲烷萃取後，有機層以水及飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑’殘渣以 矽膠柱層析（溶出溶劑··正己烷/乙酸乙酯=4/1〜1/1)精製’ 得標題化合物31.2g(產率：96%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，（5 : 7.43-7.28 (m, 5H), 4.86- 4.81 (m, 1H), 4.65 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 5.1 Hz, 4.5 Hz), 4.56 (s, 2H), 3.77 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.9 Hz), 3.74 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz), 3.04 (s, 3H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.53-2.45 (m，1H), 2.07- 1.98 (m，1H)，1.91-!·79 (m，1H)， -266- 200808764 1.60- 1.48 (m，1H)，1.01 (t，3H，J = 7·4 Hz)。 (106e) (3R，5S)-5-[(S)-l-覺氣基-2·卞氧基乙基]-3 -乙基一*氣 呋喃-2-酮 令實施例（l〇6d)所得甲磺酸（R)-2-苄氧基- i_[(2S，4R)-4-乙 基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙酯29.5g(86.3mmol)之N，N、二 甲基伸丙基脲（300ml)溶液，於室溫加疊氮化鈉7.91g (122mmol)，於60°C攪拌2日。反應混合物冷却後，注入 冰水中，以乙醚萃取後，有機層以水及飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠 柱層析（溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=6/1)精製，得標題化 合物23.1g(產率：93%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 7.40-7.29 (m, 5H), 4.62- 4.55 (m，3H)，3.80-3.73 (m，2H>，3.66 (ddd，1H, J = 7·0 Hz, 5.5 Hz, 3.1 Hz), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.92- 1.80 (m, 1H)? 1.57- 1.43 (m, 1H), 1.00 (t, 3H，J = 7.4 Hz)。 (106f) N-{(S)-M(2S,4R)·4-乙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]-2-羥乙基}-2-硝基苯磺醯胺 令實施例（106〇所得（3尺，5 3)-5-[(3)-1-疊氮基-2-苄氧基乙 基]-3-乙基二氫呋喃-2-酮23.5g(81.3mmol)、4N鹽酸-二噚 烷溶液40.0ml(160mmol)及10%鈀碳（50%含水）5.21g之乙醇 (400ml)懸浮液，於氫大氣下，室溫攪拌12小時。反應容 器内之氫以氮取代後，反應混合物以乙醇300ml稀釋，濾 -267- 200808764 別鈀碳而以乙醇洗淨。由濾液減壓蒸除溶劑，得粗製之 (3R，5S)-5-[(S)-l-胺基-2-羥乙基]-3-乙基二氫呋喃-2·酮鹽酸 鹽。 令上述反應所得（3R，5S)-5-[(S)-l-胺基-2-羥乙基]-3-乙基 二氫呋喃-2-酮鹽酸鹽之四氫呋喃（3 5 0ml)及水（3 5.0ml)之混 合溶劑溶液，於〇°C加三乙胺25.6g(253mmol)及〇-硝基苯 磺醯氯28.6g(129mmol)，於同溫攪拌2小時。令反應混合 物減壓濃縮，加水500ml，以乙酸乙酯萃取後，有機層以 水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑 :乙酸乙酯）精製，更添加二異丙基醚20ml及乙酸乙酯 40ml，濾取析出之固體，得標題化合物17.0g(2工程合計 產率：5 9 %)。 無色固體。 旋光度，[a ]D 2 3 5 ec =+34.4°(c = 1.00, MeOH)。 ^ NMR 譜（CDC13,500MHz)，5 : 8.15-8.11 (m, 1H), 7.93- 7.88 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.67 (ddd, 1H, J = 8.3 Hz, 5.4 Hz, 2.9 Hz), 3.73-3.61 (m，3H)，2.73-2.65 (m，1H)，2.54 (ddd，1H，J 二 13.2 Hz，9.8 Hz, 5.4 Hz), 2.08 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 8.3 Hz, 6.8 Hz), 1.92- 1.87 (m，1H)，1.87- 1.77 (m，1H)，1.59- 1.49 (m，1H)， 1.00 (t，3H，J ：= 7.4 Hz)。 (106g) (3R，5S)-3-乙基- 5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮 -268- 200808764 令實施例（106f)所得 N-{(S)-2_羥基- l-[(2S，4R)-4-甲基- 5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基卜2-硝基苯磺醯胺 1.05g(2.93 mmol)及三苯膦923mg(3.52mmol)之四氫呋喃（30ml)溶液， 於冰冷下以5分加偶氮二羧酸二乙酯之甲苯（40%)溶液 1.60ml(3.5 2mmol)，於同溫攪拌5分。令反應混合物減壓濃 縮，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：甲苯/丙酮=5/1)精製， 得標題化合物916mg(產率：92%)。 無色液體。 β NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 8.1 4 (dd，1 H，J = 7 · 8 Hz， 1.6 Hz), 7.83-7.72 (m, 3H), 4.75 (dt, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.84 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 2.81-2.72 (m，1H)，2.65 (d，1H，J = 4.7 Hz)，2.57-2.51 (m，1H)，2.18 (dt, 1H, J = 12.9 Hz, 9.0 Hz), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.53-1.42 (m，1H)，0.98 (t，3H，J = 7.4 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 340((M + H) + )。 (106h) N-{(S)_2-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-1-[(23,41〇-4-乙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺 醯胺 令實施例（106§)所得（311,53)-3-乙基-5-[(3)-1-(2-硝基苯磺 醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮916mg(2.69mmol)與實施 例（lk)所得 1-(2-氯苯基）-5,5-二甲基哌畊-2-酮 771mg (3.23mmol)之甲苯（27ml)溶液，於ll〇t：攪拌2小時。冷後 ，令反應混合物減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑： 二氯甲烷/乙酸乙酯=3/1〜2/1)精製，得標題化合物1.49g( -269 - 200808764 產率：9 6 %)。 無色固體。 屯 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 8.17 (br d, 1H, I = 7.8
Hz)，7.93 (br s，1H)，7.79 (br s，2H)，7·45 (br d，1H，J = 8.2
Hz), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 1H), 5.90 (br s, 0.5H)，5.51 (br s，0.5H)，4.89 (br s, 1H)，3.63 (br s，1H)， 3.30-3.10 (m, 3H), 2.91-2.45 (m, 4.5H), 2.15 (br s, 1.5H), 1.92- 1.82 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.17 (br s, 3H), l.〇7 (br s，3H)，1.04 (br t，3H，J : 7.4 Hz)。 (106i) {(S)-2-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-1_ [(2S，4R)-4_乙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基丨胺甲酸第三丁 酯 令實施例（1061〇所得1^{(3)-2-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-l-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙 基卜2-硝基苯磺醯胺 1.49g(2.57mmol)及苯硫酚（含量： 95%)0.52ml(5.14mmol)之 N，N-二甲基甲醯胺（13ml)溶液，於 氮大氣下，室溫加碳酸鉋1.00g(3.08mmol)，於同溫攪拌 1.5小時。反應混合物加飽和食鹽水，以二氯甲烷萃取後 ，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽 膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=50/1〜10/1)精製。於 所得4-{(S)-2-胺基- 2-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧基四氫呋喃- 2-基]乙基）-1-(2-氯苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮之乙酸乙酯 (12ml)·水（12ml)溶液，加碳酸氫鈉235mg(2.80mmol)及二碳 酸二第三丁酯610mg(2.80mmol)，於室溫攪拌2_5小時。反 -270- 200808764 應混合物加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸 鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出 溶劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=2/1〜1/1)精製，得標題化合物 1·1 lg(產率：88%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCl3,400MHz)，5 ： 7.47 (br d，1H，J = 7.4
Hz), 7.34-7.20 (m, 3H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.5 8-3.24 (m, 4H), 2.80-2.36(m, 4H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.62- 1.50 (m, 1H)，1.45 (s，9H)， 1.26 (br s, 3H), 1.22 (br s, 3H) 1.03 ( br t, 3H，J = 7.4 Hz)。 (106』）{(13,23,41〇-4-(2,2-二甲基丙胺甲醯基）-1-[4-(2-氯苯 基）-2,2-二甲基-5-氧哌哄-1-基甲基]-2-羥基己基}胺甲酸第 三丁酯 於實施例（106i)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧 哌畊-1-基]-1-[(23,4尺）-4-乙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基} 胺甲酸第三丁酯25〇111£(0.51111111〇1)之（2,2-二甲基丙基）胺 (1.20ml)(10.2mmol)溶液，力口 2_ 經基口比 D定 24mg(0.26 mmol) ，於80 °C攪拌2小時。反應混合物冷却後，加水，以二氯 甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑 ，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/丙酮=3/1〜2/1) 精製，得標題化合物246mg(產率：83%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 7.47 (br d, 1H, J = 7.4 -271- 200808764
Hz)，7.34-7.21 (m，3H)，5.81 (br s，1H)，5.03-4.81 (m，2H)， 3.91 (br s, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.51-3.17 (m, 5H), 2.97 (br dd, 1H, J = 12.9 Hz, 4.7 Hz), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.33 (br s， 1H)， 1.80- 1.64 (m，3H)， 1.56- 1.48 (m， 1H)， 1.45 (br s， 9H), 1.26- 1.22 (m, 6H), 0.95 (br t, 3H, J = 7.6 Hz), 0.92 (br s，9H)。 (106k) (2R，4S，5S)-5-胺基- 6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧 哌畊-1-基]-2-乙基-4-羥基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2 富馬酸鹽 令實施例（106j)所得{(1S，2S，4R)-4-(2,2-二甲基丙胺甲醯基 )-1-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基甲基]-2-羥基 己基}胺甲酸第三丁酯243mg(0.42mmol)之二氯甲院（2ml)溶 液，於室溫加三氟乙酸0.97ml(12.6mmol)，於同溫攪拌30 分。減壓濃縮後，反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以二氯 甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑 ，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇/三乙胺 = 100/10/1)精製。於所得（2R，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基 )·2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-2·乙基-4-羥基己酸（2,2-二甲 基丙基）醯胺189mg(0.39mmol)之甲醇（3ml)溶液，加富馬酸 23mg(0.20mmol)，於室溫攪拌5分。令反應混合物減壓濃 縮，殘渣加二氯甲烷（0.5ml)，更添加乙醚（5ml)，濾取固體 ，得標題化合物175mg(產率：77%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 7 · 9 8 (br t，1 Η，J = 5 · 7 -272- 200808764
Hz), 7.5 6-7.5 3 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.67 (1H, s), 3.66-3.50 (m, 3H), 3.37-3.09 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 1.6H), 2.78-2.66 (m, 0.8H), 2.61-2.48 (m, 1.6H), 1.90- 1.83 (m, 1H), 1.72- 1.48 (m, 3H), 1.30- 1.26 (m, 6H), 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz)，0.93 (s，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 481((M + H) + )。 (實施例107) (2R，4S，5S)-5-胺基- 6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1· 基]_2-乙基-4-羥基己酸異丁醯胺1/2富馬酸鹽（例示化合 物編號：1 -1 6 1) (107a) {(lS，2S，4R)-4-(異丁胺甲醯基）-1-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌哄-1-基甲基]-2-羥基己基}胺甲酸第三丁酯 於實施例（106i)所得US)-2-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧 哌畊-1-基]-l-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基} 胺甲酸第三丁酯 250mg(0.51mmol)之異丁胺（〇·99 ml)(10.2mmol)溶液，加 2-羥基吡啶 24mg(0.26mmol)，於 8CTC攪拌2小時。反應混合物冷却後，加水，以二氯甲烷 萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘 渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/丙酮=3/1〜2/1)精製 ，得標題化合物267mg(產率：92%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDCl3,400MHz)，（5 ： 7.47 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz), 7.34-7.21 (m, 3H), 5.82 (br t, 1H, J = 5.9 Hz), 5.02 (br s，1H)，3.90 (br s，1H)，3.69-3.63 (m，1H)，3.48-3.13 (m， -273 - 200808764 5H), 3.0 8-2.99 (m, 1H), 2.80-2.61 (m, 2H), 2.30 (br s, 1H), 1.80- 1.63 (m, 4H), 1.53- 1.40 (m, 10H), 1.26 (br s, 3H), 1.22 (br s，3H)，0.95-0.91 (m，9H)。 (107b) (2R，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧 哌阱-1-基]-2-乙基-4-羥基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2 富馬酸鹽 令實施例（l〇7a)所得{(lS，2S，4R)-4-(異丁胺甲醯基）-1-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基甲基]-2-羥基己基丨胺 甲酸第三了酯264mg(0.47mmol)之二氯甲烷（2ml)溶液，於 室溫加三氟乙酸1.09ml( 14.1 mmol)，於同溫攪拌30分。減 壓濃縮後，反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃 取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣 以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇/三乙胺 = 100/10/1)精製。於所得（2R,4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基 )-2,2-二甲基-5-氧哌哄-1-基]-2-乙基-4-羥基己酸異丁醯胺 210mg(0.45mmol)之甲醇（3ml)溶液，加富馬酸 26mg (0.22mmol)，於室溫攪拌5分。令反應混合物減壓濃縮， 殘渣加二氯甲烷（〇.5ml)，更添加乙醚（5ml)，濾取固體，得 標題化合物192mg(產率：78%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，40 0MHz)，5 : 7.55-7.53 (m, 1H), 7.44- 7.32 (m, 3H), 6.66 (1H, s), 3.66-3.48 (m, 3H), 3.37-3.07 (m, 4H), 2.96-2.89 (m, 1.6H), 2.7 8-2.65 (m, 0.8H), 2.55-2.47 (m, 1.6H), 1.9 8- 1.75 (m, 2H), 1.70- 1.47 (m, 3H), 1.30-1.26 (m, -274- 200808764 6H), 0.97-0.92 (m，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 467((M + H) + )。 (實施例108) (2尺，43,53)-5-胺基-6-[4-.(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-卜 基>2-乙基-4-羥基己酸（2-羥基-2-二甲基丙基）醯胺1/2 富馬酸鹽（例示化合物編號：2-175) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（l〇6i)所得{(S)-2-[4-(2·氯 苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-卜[(2S，4R)-4-乙基-5-氧基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及（1，1_二甲基乙醇） 胺，得標題化合物145mg(2工程合計產率：60%)。 無色固體。 沱 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，ά : 7.55-7.5 3 (m, 1H), 7.43- 7.32 (m，3H), 6·66 (1H，s)，3.66-3.51 (m，3H)，3.37-3.10 (m， 5H), 2.92 (t, 0.6H, J = 11.3 Hz), 2.77-2.66 (m, 0.8H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.49 (dd, 0.6H, J = 12.9 Hz, 3.9 Hz), 1.87- 1.81 (m, 1H), 1.72- 1.47 (m，3H), 1.30-1.25 (m，6H)，1.20 (s 6H)，0.96 (t，3H，J = 7.4 Hz)。 質譜（FAB + )，m/z: 483 ((M + H) + ) (實施例109) (2尺，43,5 3)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧脈哄-1_ 基]-2-乙基-4-羥基己酸（4-氟苯基）醯胺富馬酸鹽（例示 合物編號：2-222) 仿實施例（41a)及（1〇)，用實、施例（l〇6i)所得{(S)-h[4_(2 氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-l-[(2S，4R)-4-乙基·5•氧 -275 - 200808764 基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及4-氟苯胺，三甲 基鋁之己烷（1.0mlol/l)溶液代之以二甲基鋁氯之二氯甲烷 (1.0mol/l)溶液，得標題化合物139mg(2工程合計產率： 42%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 7.62-7,5 3 (m, 2H), 7.55- 7.53 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.08-7.03 (m，2H)，6.69 (2H，s)，3.66-3.56 (m，3H)，3.34-3.16 (m， 3H)，2.97-2.92 (m, 0.6H), 2.79-2.69 (m, 1.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.7 Hz, 3.9 Hz), 1.97- 1.92 (m, 1H), 1.79- 1.5 8 (m, 3H)，1.30- 1.24 (m，6H)，1.03 (t，3H，J = 7.3 Hz) 〇 質譜（FAB + )，m/z: 505((M + H) + ) (實施例110) (2R，4S，5 S)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-2-乙基-4-羥基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸 鹽（例示化合物編號：2-187) (110a) N-{(S)-2-[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-l-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基卜2-硝基苯磺 醯胺 令實施例（l〇6g)所得（3R,5S)-3-乙基- 5-[(S)-l-(2-硝基苯磺 醯基）卩丫丙B定-2-基]二氫呋喃-2-酮770mg(2.26mmol)與實施 例（51d)所得 5,5-二甲基-1-(2-甲苯基）哌哄-2-酮 593mg(2.71mmol)之甲苯（23ml)溶液，於110°C攪拌5小時 。冷後，令反應混合物減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析（溶出 -276- 200808764 溶劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=4/1)精製，得標題化合物 1.22g(產率：97%)。 無色固體。 屮 NMR 譜（CDCls，400MHz)，5 : 8.17 (br d, 1H, J = 6.8
Hz), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 3H)，7.07-7.05 (m，0.4H)，6.95 (br d，0.6H，J = 6.4 Hz)，5.89 (br d, 0.6H, J = 6.4 Hz), 5.59 (br s, 0.4H), 4.94-4.85 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.39-2.50(m, 8H), 2.20-2.09 (m, 4H), 1.92- 1.82 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.16-1.01 (m, 9H)。 (110b) {(S)-2-[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）_5-氧哌阱-1·基]-1-[(23,4尺）-4-乙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁 酯 令實施例（11(^)所得屮{(3)-2-[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧哌畊-1-基]-：l-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙 基卜2-硝基苯磺醯胺 l = 22g(2.18mmol)及苯硫酚（含量： 95%)0.45ml(4.37mmol)之乙腈（22ml)溶液，於氮大氣下，室 溫加碳酸鉋854mg(2.62mmol)，於同溫攪拌1小時。反應 混合物加飽和食鹽水，以二‘甲烷萃取後，以無水硫酸鎂 乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶 劑：二氯甲烷/甲醇=19/1〜9/1)精製。於所得4-{(S)-2-胺 基-2-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基}-5,5-二甲 基-1-(2-甲苯基）哌阱-2-酮之乙酸乙酯（10ml)-水（10ml)溶液 ，加碳酸氫鈉 197mg(2.34mmol)及二碳酸二第三丁酯 -277- 200808764 510mg(2.3 4mmol)，於室溫攪拌15小時。反應混合物加飽 和食鹽水，以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾 後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：正己烷 /乙酸乙酯=3/7)精製，得標題化合物915mg(產率：88%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,4〇0MHz)，5 : 7.28-7.22 (m, 3H), 7.13- 7.06 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.56-3.16 (m, 4H), 2.76-2.37 (m, 4H), 2.24 (bs s, 1.8H), 2.23 (br s, 1.2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H)，1.46 (br s，9H)，1.22 (br s，6H)，1.03 (br t，3H，J = 7·4
Hz)。 (110c) {(13,23,41〇-4-(2,2-二甲基丙胺甲醯基）-1-[2,2-二甲 基-4_(2-甲苯基）-5-氧哌畊-i-基甲基]-2-羥基己基}胺甲酸第 三丁酯 於實施例（11 Ob)所得{(s)-2-[2,2-二甲基-4_(2·甲苯基）-5-氧 哌畊-1-基]-l-[(2S,4R)-4-乙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙基} 胺甲酸第三丁酯100mg(0.21mmol)之（2,2-二甲基丙基）胺 (0.5ml)溶液，加2-羥基吡啶i〇mg(0.llinmol)，於8(TC攪拌 4小時。反應混合物冷却後，減壓濃縮，於801：更攪拌工4 小時。反應混合物冷却後，加水，以乙酸乙酯萃取後，以 無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱 層析（溶出溶劑：乙酸乙酯）精製，得標題化合物l〇5mg(產 率：89%)。 無色固體。 -278 - 200808764 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7.28-7.22 (m, 3H), 7.11- 7.07 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.68- 3.15 (m, 6H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.38- 2.29 (m, 1H), 2.22 (br s, 3H), 1.78- 1.69 (m, 3H), 1.55-1.39 (m, 1H), 1.46 (br s, 9H), 1.23- 1.22 (m, 6H), 0.97-0.91 (m, 12H)。 (llOd) (2R，4S，5S)-5·胺基- 6-[2,2_二甲基- 4-(2-甲苯基）·5_氧 哌畊-1-基]-2-乙基-4-羥基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2 富馬酸鹽 令實施例（110c)所得{(IS,2S，4R)-4-(2,2-二甲基丙胺甲醯 基）-1·[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基甲基]-2-羥 基己基}胺甲酸第三丁酯 105mg(0.19mmol)之二氯甲烷 (1.0ml)溶液，於室溫加三氟乙酸〇.43ml(5.6mmol)，於同溫 攪拌30分。減壓濃縮後，反應混合物加飽和碳酸氫鈉水 ，以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓 蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇/ 三乙胺=9/1/0〜90/10/1)精製。於所得（2R，4S,5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2·甲基己 酸（2,2-二甲基丙基）醯胺77mg(0.17mmol)之甲醇（2ml)溶液 ，加富馬酸9.7mg(0.08mmol)，於室溫攪拌5分。令反應混 合物減壓濃縮，殘渣加正己烷（1 ml)，濾取固體，得標題化 合物69mg(產率：71%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，（5 ： 7.32-7.24 (m, 3H), 7.19- -279- 200808764 7.11 (m，1Η)，6·66 (1H，s)，3.69-3.50 (m，3H)，3.37-3.11 (m， 4H), 2.94-2.82 (m, 1.6H), 2.79-2.76 (m, 0.4H), 2.65-2.54 (m, 1.4H)，2.49 (dd，0.6H，J = 13.4 Hz，4.3 Hz)，2.24 (s，1.2H)， 2.23 (s, 1.8H), 1.92- 1.83 (m, 1H), 1.70- 1.49 (m, 3H), 1.27-1.25 (m，6H)，0.97 (t，3H，J = 7.3 Hz)，0.93 (s，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 461((M + H) + )。 (實施例111) (2R，4S，5S)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(2-乙苯基）-5-氧哌哄-1-基卜2-乙基-4-羥基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富馬酸 鹽（例示化合物編號：2-199) 仿實施例（11)〜（1 0)，用實施例（10 6 g)所得（3 R，5 S) - 3 -乙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯擴醯基）卩丫丙Π定-2-基]二氫呋喃„2-酮、窨 方也例（53a)所得1-(2 -乙本基）-5,5 - —^甲基峨哄-2-酮及（2 2 -一 甲基丙基）胺，得標題化合物81mg(4工程合計產率：57%) 無色固體。
屯 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，(5 : 4 NMR 譜（CD3〇D 400MHz), ά : 7.99 (br s, 1H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.16- 7.1 0 (m，1 H)，6 · 6 8 (s，1 H)，3 · 7 4 - 3 · 4 8 (m，4h) 3 38-3 13 (m 2H)，2.95-2.90 (m，1.6H)，2.67-2.61 (m，〇.4h) 2 52-2 4 8 (m 1H)，2.62-2.55 (m，3H)，1.90-1.84 (m，ih)，1.69- 1 53 (m 3H)，1.29- 1.20 (m，9H)，0.98 (t，3H, J = 7.6 Hz)，〇·94 (s 9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 475((M + H) + )。 -280- 200808764 (實施例112) (2尺，43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5_氧哌 畊-1-基]-2-乙基-4-羥基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富 馬酸鹽（例示化合物編號·· 2-192) 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（106g)所得（3R，5S)-3-乙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（62d)所得1_(2_氯-5-氟苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮及 (2,2-二甲基丙胺），得標題化合物179mg(4工程合計產率： 73%) 〇 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 7 · 5 6 (dd，1H, J = 9 · 7
Hz, 5.2 Hz), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.67 (1H, s), 3.63-3.54 (m, 3H), 3.39-3.16 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 1 · 6H)，2 · 7 2 (br s， 0.8H)，2.57-2.48 (m，1.6H)，1.89- 1.82 (m，1H)，1.70-1.49 (m， 3H), 1.30 (br s, 3H), 1.26 (br s, 6H), 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.93 (s，9H) 0 質譜（FAB + )，m/z: 499((M + H) + )。 (實施例113) (2R，4S，5S)-5 -胺基- 6- [2,2_二甲基- 4- (3 -氟-2-甲苯基）-5 -氧哌 畊-1-基]-2-乙基-4-羥基己酸異丁醯胺富馬酸鹽（例示化合 物編號：2-162) 仿實施例（11)〜（1 0) ’用實施例（1 〇 6 2)所得（3 R，5 S) · 3 -乙基- 5 - [(S) -1 - (2 -硝基苯磺醯基）吖丙11定-2 -基]二氫咲喃-2 -酮、實 施例（67d)所得5,5-二甲基-1-(3-氟_2-甲苯基）哌阱-2-酮及異 -281- 200808764 丁胺，得標題化合物164mg(4工程合計產率：46%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 8.13 (br s, 1H), 7.33- 7.26 (m, 1H), 7.10 (br t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 3.71-3.48 (m, 3H), 3.39-3.11 (m, 4H), 2.97-.2.89 (m, 1.6H), 2.85-2.79 (m, 0.4H), 2.64-2.60 (m, 0.4H), 2.56-2.48 (m, 1.6H), 2.14 (br s, 3H), 1.89- 1.75 (m, 2H), 1.69- 1.48 (m，3H)，1.28- 1.25 (m，6H)，0.98-0.93 (m，9H)。 質譜（FAB + )，m/z : 465((M + H) + )。 (實施例114) (2尺，43,53)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌 畊-1-基]-2-乙基-4-羥基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富 馬酸鹽（例示化合物編號：2-191) - 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（l〇6g)所得（3R，5S)-3-乙基-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（70d)所得5,5-二甲基-1-(5-氟-2 -甲苯基）哌畊-2-酮及 (2,2-二曱基丙基）胺，得標題化合物i42mg(4工程合計產率 :37%) 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，（5 : 7.33-7.29 (m, 1H), 7.06- 6.92 (m，2H)，6.66 (1H，s)，3.68-3.47 (m，3H)，3.38-3.11 (m， 4H)，2.94-2.89 (m，1·6Η)，2.80-2.74 (m，0.4H)，2.66-2.54 (m， 1.4H)，2.48 (dd，0·6Η，J = 12.9 Hz, 3.9 Hz)，2.19 (s，3H)， 1.89-1.82 (m，1H)，1.72-1.47 (m，3H)，1.26-1.24 (m，6H), -282- 200808764 0·97 (t，3H，J = 7.4 Hz)，0.93 (s，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 479((M + H) + )。 (實施例115) (2R，4S，5S)-5-胺基- 6-[2,2-二甲基- 4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌 哄-1-基]_2_乙基-4_經基己酸異丁醯胺 1/2富馬酸鹽（例示 化合物編號：2-163) 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（106g)所得（3R，5S)-3-乙基-5-[(S)-l_(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]二氫呋喃-2-酮、實 施例（70d)所得5,5-二甲基-1-(5-氟-2-甲苯基）哌畊-2-酮及異 丁胺，得標題化合物133mg(4工程合計產率：35%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 7.33-7.29 (m, 1H), 7.06- 6.92 (m，2H)，6.66 (s，1H)，3.68-3.46 (m，3H)，3.38-3.10 (m， 4H)，2.95-2.89 (m, 1.6H), 2.81-2.75 (m, 0.4H), 2.63 (dd, 0.4H, J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 2.57-2.45 (m, 1.6H), 2.20 (s, 3H), 1·88-1·75 (m5 2H), 1 7 0-1.46 (m，3 H), 1 · 2 7 -1.2 5 (m, 6H)，0.97-0.92 (m，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 465((M + H) + )。 (實施例116) (2尺，43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]_4-羥基-2-丙基己酸（2,2-二曱基丙基）醯胺 1/2富馬酸 鹽（例示化合物編號：2-200) (116a) (S)-4-苄基- 3-[(2R，4E)-6-苄氧基-2-丙基己-4-烯醯基] 曙唑啶-2-酮 -283 - 200808764 令參考例6所得（S)-4·苄基-3-戊醯基噚唑啶-2-酮37.0g (142mmol)之四氫呋喃（3 30ml)溶液，於氮大氣下及-78°C， 以45分加雙（三甲基矽烷）醯胺鈉之正己烷（1·〇3ιη〇1Π)溶液 165ml(169mmol)，於同溫攪拌30分。次於此溶液以30分 加參考例 4 所得[(E)-4-溴丁 -2-烯氧基甲基]苯 35.8g(148mmol)之四氫呋喃（80ml)溶液，於同溫攪拌30分 後，昇溫至-40°C，更攪拌4小時。於反應混合物加氯化銨 水溶液90ml，更於室溫攪拌1小诗。令反應混合物減壓濃 縮，以水500ml稀釋，以乙酸乙酯萃取後，有機層以水及 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除 溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯 = 7/1〜2/1)精製，得標題化合物47.3g(產率：79%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7.34-7.22 (m, 8H), 7.18- 7.13 (m, 2H), 5.75 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 6.7 Hz), 5.67 (dt, 1H5 J = 15.6 Hz, 5,5 Hz). 4.71-4.63 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.18-4'.13 (m, 1H), 4.11 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 2.7 Hz), 3.99-3.89 (m, 3H), 3.29 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 3.1 Hz), 2.62 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 9.8 Hz), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.77- 1.67 (m，1H), 1.53- 1.43 (m, 1H), 1.3 8- 1.27 (m, 2H)，0.91 (t，3H，J = 7.4 Hz)。 (116b) (2R，4E)-6-苄氧基-2-丙基己-4-烯酸 令實施例（116a)所得（S)-4-苄基-3-[(2R，4E)-6-苄氧基-2-丙 基己-4-烯醯基]噚唑啶-2-酮24.lg(57.2 mmol)之四氫呋喃 -284· 200808764 (800ml)及水（260ml)之混合溶劑溶液，於冰浴冷却後，加 30%過氧化氫水35.〇1111及氫氧化鋰一水合物4.832(115 mmol)。於同溫攪拌30分後，昇溫至室溫，更攪拌16小 時。於冰浴冷却後，反應混合物加1 · 5 Μ硫代硫酸鈉水溶 液2 5 0 m 1，更於室溫擾泮1小時。令反應混合物減壓濃縮 ，以水500ml'稀釋，以乙酸乙酯洗淨後，水層加磷酸二氫 鈉30g作成酸性後，以乙酸乙酯萃取’有機層以飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後’減壓蒸除溶劑，得 粗製之標題化合物13.6g。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 7.37-7.25 (m, 5H), 5.73- 5.61 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 2.51-2.34 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.68- 1.57 (m, 1H), 1.54- 1.23 (m, 3H)，0·91 (t，3H，J = 7.4 Hz)。 (116c) (3R,5S)-5-[(R)-2-节氧基-1-經乙基]-3-丙基二氫呋 喃-2-酮 令實施例（116b)所得（2R，4E)-6-苄氧基-2-丙基己-4-烯酸 10.5£(4 0.0111111〇1)之乙腈（1501111)及二甲氧基甲烷（3 001111)之混 合溶劑，於室溫加溶於〇.4mM伸乙基二胺四乙酸二鈉水溶 液之四硼酸鈉緩衝溶液（〇.〇5M)400ml、硫酸氫四丁基銨 0.600g(1.77mmol)及 1，2: 4,5-二-〇-異亞丙基- /3-D-赤-2,3-己二醛- 2,6·吡喃糖10.3g(39.9mmmol)，而攪拌1〇分。反應 混合物於冰浴冷却後，令 〇x〇ne(註冊商標）34.0g (55.2mmmol)溶解於0.4mM伸乙基二胺四乙酸二鈉水溶液 - 285 - 200808764 (200ml)之溶液和碳酸紳31.8g(230mmmol)之水（200ml)溶液 分別以7小時滴下。於同溫攪拌1小時後，以水200ml稀 釋，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層 析（溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=6/1〜1/1)精製，得標題化 合物7.30g(2工程合計產率：66%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 ·· 7 ·40-7 · 29 (m，5 Η)，4· 5 8 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.46 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz, 4.3 Hz), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.7 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.9 Hz), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H)，1.86- 1.75 (m，1H)，1.49- 1.36 (m，3H)，0_95 (t，3H，J = 7.0 Hz)- (116d)甲磺酸（R)-2-苄氧基- l-[(2S，4R)-5-氧基-4-丙基四氫 呋喃-2-基]乙酯 令實施例（116〇所得（3尺，53)-5-[(1〇-2-苄氧基-1-羥乙基]-3-丙基二氫呋喃-2-酮12.1g(43.5mmmol)之二氯甲烷（300ml)溶 液，於冰浴冷却後，加三乙胺 13.2g(131mmol)及甲磺醯氯 7.30g(63.7mmol)，於同溫攪拌1小時。反應混合物加水 5 0 0ml，以二氯甲烷萃取後，有機層以水及飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以 矽膠柱層析（溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1〜1/1)精製， 得標題化合物15.2g(產率：定量）。 -286- 200808764 無色液體。 屮 NMR 譜（CDC13,400MHz)，ά ： 7.40-7.28 (m, 5H), 4.86- 4.80 (m，1H)，4.65 (ddd，1H，J 二 8.2 Hz，5.5 Ηζ，4·5 Hz)， 4.56 (s，2H)，3.77 (dd，1H，J =： 11.0 Hz，5.9 Hz), 3.74 (dd， 1H, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz), 3.04 (s, 3H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.05- 1.97 (m, 1H), 1.85- 1.76 (m, 1H), 1.51-1.36 (m，3H)，0.95 (t，3H，J = 7.4 Hz)。 (116e) (3R，5S)-5-[(S)-l-疊氮基-2-苄氧基乙基]-3-丙基二氫 呋喃-2-酮 令實施例（11 6d)所得甲磺酸（R)-2-苄氧基-1-[(23,41〇-5-氧 基-4-丙基四氫呋喃-2-基]乙酯29.1g(81.7mmol)之Ν，Ν'二 甲基伸丙基脲（300ml)溶液，於室溫加疊氮化鈉7.49g (115mmol)，於60°C攪拌2日。反應混合物冷却後，注入 冰水中，以乙醚萃取後，有機層以水及飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠 柱層析（溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=6/1)精製，得標題化 合物23.0g(產率：93%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7.40-7.28 (m, 5H), 4.62- 4.54 (m, 3H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.66 (ddd, 1H, J = 6.6 Hz, 5.5 Hz, 3.1 Hz), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.87- 1.75 (m, 1H), 1.48- 1.3 5 (m, 3H), 0.95 (t, 3H，J = 7.0 Hz)。 (116f) N-{(S)-2-羥基-l-[(2S，4R)-5-氧基-4-丙基四氫呋喃- 2- -287- 200808764 基]乙基}-2-硝基苯磺醯胺 令實施例（116e)所得（3R,5S)-5-[(S)-l-疊氮基-2-苄氧基乙 基]-3 -丙基—氣肤喃-2 -醒23.0g(75.9mmol)、4N鹽酸-二曙 烷溶液40.0ml(160mmol)及10%鈀碳（50%含水）5.20g之乙醇 (400ml)懸浮液，於氫大氣下，室溫攪拌7小時。反應容器 内之氫以氮取代後，反應混合物以乙醇200ml稀釋，濾別 鈀碳而以乙醇洗淨。由濾液減壓蒸除溶劑，得粗製之 (3R，5S)-5-[(S)-l-胺基-2-經乙基]-3·丙基二氫呋喃-2-酮鹽酸 鹽。 令上述反應所得（3R，5S)-5-[(S)-l-胺基-2-羥乙基]-3-丙基 二氫呋喃-2-酮鹽酸鹽之四氫呋喃（3 5 0ml)及水（3 5.0ml)之混 合溶劑溶液，於0°C加三乙胺23.9g(237mmol)及0-硝基苯 磺醯氯26.7g(120mmol)，於同溫攪拌2小時，於室溫更攪 拌12小時。令反應混合物減壓濃縮，加水500ml，以乙酸 乙酯萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣 以矽膠柱層析（溶出溶劑：乙酸乙酯）精製，更添加二異丙 基醚30ml及乙酸乙酯30ml，濾取析出之固體，得標題化 合物14.6g(2工程合計產率·· 52%)。 無色固體。 旋光度，[a ]D23 K = + 37.0°(c = 1.00，MeOH)。 4 NMR 譜（CDCl3,400MHz)，（5 ： 8.16-8.10 (m, 1H), 7.93- 7.87 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.67 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 5.5 Hz, 3.2 Hz), 3.73-3.61 -288 - 200808764 (m, 3H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.54 (ddd, 1H, J = 13.3 Hz, 9.8 Hz, 5.5 Hz), 2.06 (ddd, 1H, J = 13.3 Hz, 8.2 Hz, 7.0 Hz), 1.94- 1.90 (m, 1H), 1.82- 1.70 (m, 1H), 1.51-1.35 (m, 3H), 0.94 (t，3H，J = 7.2 Hz)。 (116g) (3R，5S)-5-[(S)-l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶 _2-基]_3- 丙基二氫呋喃-2-酮 令實施例（116f)所得 N-{(S)-2-羥基- l-[(2S，4R)-5-氧基-4-丙基四氫呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺醯胺2.01g(5.4mmo1) 及三苯膦1.7g(6.48mmol)之四氫呋喃（54ml)溶液，於冰冷下 以5分加偶氮二羧酸二乙酯之甲苯（40%)溶液2.95ml (6.48mmol)，於同溢攪拌10分。令反應混合物減壓濃縮， 殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：甲苯/丙酮=5/1)精製，得標 題化合物1.4g(產率：74%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 ·· 8.14 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, •1.6 Hz), 7.83-7,73 (m5 3H), 4.77 (dt5 1H, J = 8,6 Hz5 2,4
Hz), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.59-2.5 3 (m, 1H), 2.17 (dt, 1H, J = 12.5 Hz, 9.4
Hz), 1.87- 1.77 (m, 1H), 1.46- 1.32 (m, 3H), 0.93 (t, 3H, J = 7.6 Hz)。 (116h) N-{(S)-2-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基 _5-氧哌阱·ι_ 基]_ l-[(2S，4R)-5-氧基-4-丙基四氫呋喃-2_基]乙基卜2_硝基苯磺 醯胺 令貫施例（1162)所得（3&，5 3)-5-[(3)-1_(2-硝基苯磺醯基）吖 -289- 200808764 丙啶-2-基]-3-丙基二氫呋喃-2-酮700mg(1.98mmol)和實施 例（lk)所得 M2-氯苯基）-5,5 -二甲基哌畊-2-酮 61 lmg (2.57mmol)之甲苯（20ml)溶液，於110°C攪拌1.5小時。冷 後，令反應混合物減壓濃縮’殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑 :甲苯/丙酮=5/1)精製，得標題化合物8 88mg(產率：76%) 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 8.18-8.10 (m, 1H), 7.95- 7.89 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.46-7.11 (m, 4H), 5.91 (br s，0.5H)，5.52 (br s，0·5Η)，4·89 (br s，1H)，3.64 (br s，1H)， 3.30-2.50 (m，7H)，2.17-2.06 (m，1H)，1.87- 1.76 (m，1H)， 1.50- 1.3 9 (m, 2H)? 1.17 (br s, 3H), 1.07 (br s, 3H), 0.96 (br t，3H，J = 7.2 Hz)。 (116〇{(3)-2-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-1-[(2S，4R)-5-氧基-4_丙基四氫呋喃-2-基]乙基H安甲酸第三丁 酯 令實施例（116h)所得N-{(S)-2-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-；L-[(2S,4R)-5-氧基·4·丙基四氫呋喃-2-基]乙 基}-2-硝基苯磺醯胺 888mg(1.50mmol)及苯硫酣（含量： 95%)0.46ml(4.5mmol)之乙腈（15ml)溶液，於氮大氣下，室 溫加碳酸絶5 8 51112(1.8111111〇1)，於同溫攪拌2.5’小時。’反應 混合物加飽和食鹽水，以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸鎂 乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶 劑：二氯甲烷/甲醇=50/1〜10/1)精製。於所得4-{(S)-2-胺 -290- 200808764 基-2-[(2S，4R)-5-氧基-4-丙基四氫呋喃-2-基]乙基丨-1-(2-氯 苯基）-5,5-二甲基哌畊-2-酮之乙酸乙酯（5ml)-水（5ml)溶液 ，加碳酸氫鈉 94mg(1.12mmol)及二碳酸二第三丁酯 245mg(1.12mmol)，於室溫攪拌一晚。反應混合物加飽和食 鹽水，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後， 減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/ 甲醇=40/1〜20/1)精製，得標題化合物418mg(產率：55%) 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7 ·48 (br d，1 Η，J : 7 ·4
Hz), 7.34-7.21 (m, 3H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, 1.H), 3.68 (br s, 1H), 3.59-3.24 (m, 5H), 2.80-2.37(m, 4H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.85- 1.78 (m, 1H), 1.45- 1.22 (m, 17H), 0.96 ( br t，3H，J = 7.0 Hz)。 (116」）{(13,2 3,4幻-4-(2,2-二甲基丙胺甲醯基）-1-[4-(2-氯苯 基）-2,2-二曱基-5-氧哌阱-1-基甲基]-2-羥基庚基}胺甲酸第 三丁酯 於實施例（1 16i)所得{(S)-2-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧 哌畊-1-基]-1-[(2 3,4幻-5-氧基-4-丙基四氫呋喃-2-基]乙基} 胺甲酸第三丁酯101mg(〇.2mmol)之（2,2-二甲基丙基）胺 (lml)溶液，力卩2·羥基吡啶3.8mg(0.04mmol)，於80°C攪拌 5小時。反應混合物冷却後，加水，以乙酸乙酯萃取後， 以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠 柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=30/1〜20/1)精製，得標 -291- 200808764 題化合物lllmg(產率：94%)。 無色固體。 沱 NMR 譜（CDCl3,400MHz)，5 ： 7.47 (br d, 1H, J = 7.4
Hz), 7.34-7.21 (m, 3H), 5.84 (br s, 1H), 5.03 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.49-3.16 (m, 5H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.44 (br s, 1H), 1.76-1.65 (m，4H)，1.46 (br s，9H)，1.44-1.22 (m，8H)，0.95-0.91 (m， 12H)。 (116k) (2R,4S，5S)-5-胺基- 6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧 哌阱-1-基]-4-羥基-2-丙基己酸（2,2·二甲基丙基）醯胺 1/2 富馬酸鹽 令實施例（116」）所得{(13,23,41〇-4-(2,2-二甲基丙胺甲醯基 )-1-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基甲基]-2-羥基 庚基}胺甲酸第三丁酯lllmg(0.19 mmol)之二氯甲烷（0.8 ml) 溶液’於室溫加三氟乙酸〇.43ml(5.6mmol)，於同溫攪拌30 分。減壓濃縮後，反應混合物加飽和碳酸氫鈉水，以二氯 甲烷萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑 ’殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇/三乙胺 = 100/10/1)精製。於所得（2R，4S,5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基 )-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-丙基己酸（2,2-二甲 基丙基）醯胺 52mg(0.1mmol)之甲醇（lml)溶液，加富馬酸 5 Jmg(0.05mmol)，於室溫攪拌5分。令反應混合物減壓濃 縮，殘渣加二氯甲烷（〇.5ml)，更添加二異丙基醚（5ml)，濾 取固體，得標題化合物46mg(產率：84%)。 -292- 200808764 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，40 0MHz)，5 : 7.56-7.54 (m, 1H), 7.42- 7.32 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 3.72-3.48 (m, 3H), 3.37-3.13 (m, 4H), 2.92-2.88 (m, 1.6H), 2.67-2.64 (m, 1.8H), 2.52-2.47 (m, 0.6H), 1.89- 1.82 (m, 1H), 1.66- 1.5 8 (m, 2H), 1.47- 1.36 (m, 3H)，1.30- 1.26 (m，6H)，0.97-0.93 (m，12H)。 質譜（FAB + )，m/z: 495((M + H) + )。 (實施例117) (211，43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-丙基己酸異丁醯胺 1/2富馬酸鹽（例示化合 物編號：2-218) 仿實施例（In)及（1〇)，用實施例（116i)所得{(3)-2-[4-(2-氯 苯基）-2,2-二甲基-5·氧哌畊-1-基]-l-[(2S，4R)-5-氧基-4-乙基 四氫呋喃-2-基]乙基}胺甲酸第三丁酯及異丁胺，得標題化 合物133mg(2工程合計產率：80%)。 無色固體。 ]H NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 : 7.55-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 3.66-3.50 (m, 4H), 3.38-3.11 (m, 3H), 2.9 8-2.90 (m, 1.6H), 2.81-2.71 (m, 0.8H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.5 Hz), 1.89- 1.77 (m, 2H), 1.67- 1.58 (m, 2H), 1.49- 1.34 (m, 3H), 1.29-1.26 (m，6H)，0.96-0.92 (m，9H)。 質譜（FAB + )，m/z: 481((M + H) + )。 (實施例118) -293 - 200808764 (2R，4S，5S)-5 -胺基-6- [2,2-一甲基- 4- (2-甲苯基）-5-氧派哄 基]-4 -羥基-2-丙基己酸（2,2 -二甲基丙基）醯胺1/2富馬酸 鹽（例示化合物編號：2-213) 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（116g)所得（3R，5S)-5-[(Sh ：l-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]-3-丙基二氫呋喃-2-酮、 實施例（5 1 d)所得5，5 ·二甲基-1 - (2 -甲苯基）哌哄-2 -酮及（2，2、 二甲基丙基）胺，得標題化合物155mg(4工程合計產率： 74%)。無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 7.32-7.24 (m, 3H), 7.19^ 7.11 (m, 1H), 6.67 (1H, s), 3.69-3.50 (m, 3H), 3.37-3.10 (m 4 H)，2.9 3 - 2 · 8 7 (m，1 · 6 H)，2 · 7 7 (d d，0 · 4 H, J = 1 3 · 2 H z，1 〇 2
Hz), 2.69-2.60 (m, 1.4H), 2.47 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 4 3 Hz), 2.24 (s, 1.2H), 2.23 (s, 1.8H), 1.89- 1.82 (m, 1H), 1.68- 1.33 (m，5H)，1.27-1.24 (m，6H)，0.97-0.90 (m, 12H)。 質譜（FAB + )，m/z: 475((M + H) + )。 (實施例119) (2尺，43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧_ 阱-1-基]-4-羥基-2-丙基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富 馬酸鹽（例示化合物編號：2-217) 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（116g)所得（3R,5S)-5-US)_ 1-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]-3 _丙基二氫呋喃-2__、 實施例（62d)所得1-(2 -氯·5·氟苯基）-5,5 -二甲基哌哄_2-_及 (2,2- 一^甲基丙基）胺’得標題化合物103mg(2工程合計產_ ·· 74%)。 -294 - 200808764 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，40〇MHz)，5 : 7.59-7.55 (m, 1H), 7.22- 7.18 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.70-3.46 (m, 3H), 3.36-3.13 (m, 4H), 2.90-2.88 (m, 1.6H), 2.72-2.65 (m, 1.8H), 2.52-2.49 (m, 0.6H), 1.89- 1.83 (m, 1H), 1.66- 1.58 (m, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 3H)，1.30- 1.26 (m，6H)，0.97-0.93 (m，12H)。 質譜（FAB + )，m/z: 513((M + H) + ) (實施例120) (2R，4S，5S)-5-胺基- 6·[2,2-二甲基- 4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌 畊-1-基]-4-羥基-2-丙基己酸異丁醯胺 1/2富馬酸鹽（例示 化合物編號：2-21 1) 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（116g)所得（3R，5S)-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]-3-丙基二氫呋喃-2-酮、 實施例（70d)所得5，5-二甲基-1-(5-氟-2-甲苯基）哌畊-2-酮及 異丁胺，得標題化合物70mg(4工程台計產率：73%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，ά : 7.3 3-7.30 (m, 1H), 7.06- 6.93 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.71-3.36 (m, 3H), 3.34-3.11 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1.6H), 2.80-2.75 (m, 0.4H), 2.66-2.60 (m, 1.4H), 2.49-2.46 (m, 0.6H), 2.20 (s, 3H), 1.87- 1.76 (m, 2H), 1.63- 1.55 (m, 2H), 1.37- 1.34 (m, 3H), 1.26- 1.22 (m, 6H), 0.96-0.92 (m，9H) o 質譜（FAB + )，m/z: 47 8((M + H) + )。 (實施例121) -295 - 200808764 (2 3,43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1-基]-2·環丙基-4-羥基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富馬 酸鹽（例示化合物編號：2-208) (121a) (S)-4-苄基- 3-[(2S，4E)-6-苄氧基-2-環丙基己-4-烯醯 基]噚唑啶-2-酮 仿實施例（76a)，用參考例7所得（S)-4-苄基-3-丙醯基噚 唑啶-2-酮及參考例4所得[(E)-4-溴丁 -2-烯氧基甲基]苯， 得標題化合物23.0g(產率：69%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 ： 7.34-7.22 (m, 8H), 7.18- 7·13 (m，2H)，5.79 (dt，1H，J = 15.6 Hz，6.8 Ηζ)，5·69 (dt， 1H, J = 15.6 Hz, 5.8 Hz), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.34-3.26 (m, 2H)，2.67-2.5 6 (m，2H)，2.55-2.46 (m，1H)，1.16-1.05 (m， 1H)，0.63-0.5 5 (m，1H)，0.52-0.44 (m，1H)，0·32-0·20 (m， 2H)。 (121b) (2S，4E)-6-苄氧基-2-環丙基己-4-烯酸 仿實施例（76b)，用實施例（121a)所得（S)-4-苄基-3-[(2S，4E)-6-苄氧基-2-環丙基己-心烯醯基]曙唑啶-2·酮’得 標題化合物14.3g(產率：定量）° 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13,500MHz)，5 : 7.37-7.26 (m, 5H), 5.75 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 6.4 Hz), 5.69 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 5.4
Hz)，4·49 (s，2H)，3.98 (d，2H，J = 5.4 Hz)，2.57-2.49 (m， -296- 200808764 1H)，2.48-2.40 (m，1H)，1.73- 1.65 (m，1H)，1.01-0.92 (m， 1H), 0.64-0.51 (m, 2H), 0.39-0.32 (m, 1H), 0.22-0.15 (m, 1H)。 (121c) (3S，5S)-5-[(R)-2-苄氧基-l-羥乙基]-3-環丙基二氫呋 喃-2-酮 仿實施例（76c)，用實施例（12ib)所得（2S，4E)-6·苄氧基-2-環丙基己-4-烯酸，得標題化合物10.3g(產率·· 72%)。 無色液體。 W NMR 譜（CDC13,400MHz)，δ ： 7 ·4 1 -7 · 3 0 (m，5Η)，4.5 9 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 4.4 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 6.4 Hz), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.00-0.92 (m, 1H), 0.70-0.62 (m, 1H), 0.57-0.50 (m, 1H), 0.48-0.41 (m, 1H), 0.32-0.25 (m，1H)。 (I21d)甲磺酸（R)-2-苄氧基- l-[(2S，4S)-4-環丙基-5-氧基四 氫呋喃-2-基]乙酯 仿實施例（76d)，用實施例（121c)所得（3S,5S)-5-[(R)-2-〒 氧基-1-羥乙基]-3-環丙基二氫呋喃-2-酮，得標題化合物 1 6.0g(產率：定量）。 無色液體。 W NMR 譜（CDCh，400MHz)，ά : 7.41-7.28 (m, 5H), 4.86- 4.79 (m, 1H), 4.69 (ddd, 1H, J = 7.8 Hz, 5.9 Hz, 5.5 Hz), 4.56 (s, 2H), 3.77 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 6.7 Hz), 3.73 (dd, -297- 200808764 1H, J = 10.6 Hz, 5.5 Hz), 3.04 (s, 3H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.28-2.21 (m，1H)，2.17-2.08 (m，1H)，1.00-0.90 (m，1H)， 0.70-0.62 (m，1H)，0.59-0.50 (m，1H)，0.48-0.40 (m，1H)， 0.33-0.25 (m，1H)。 (121e) (3S，5S)-5-[(S)-l-疊氮基-2-苄氧基乙基]-3-環丙基二 氫呋喃-2 -酮 仿實施例（76e)，用實施例（12 Id)所得甲磺酸（R)-2-苄氧 基-l-[(2S，4S)-4-環丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙酯，得標 題化合物l〇.5g(產率：77%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 7.41-7.28 (m, 5H), 4.64- 4.59 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.76 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.65 (ddd, 1H, J = 6.3 Hz, 5.5 Hz, 3.1 Hz), 2.38-2.27 (m5 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 0.99-0.88 (m, 1H), 0.70-0.61 (m, 1H), 0.57-0.41 (m，2H)，0.31-0.23 (m，1H)。 (121〇1{(8)-1-[(28,48)-4-環丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]· 2_羥乙基}-2-硝基苯磺醯胺 仿實施例（If)，用實施例（121 e)所得（3 S，5S)-5-[(S )-1-疊氮 基-2-苄氧基乙基]-3-環丙基二氫呋喃-2-酮，得標題化合物 4.00g(2工程合計產率：38%)。 無色固體。 旋光度，[a ]d24 Q°c = + 51.3°(c = 1.00, Me〇H)。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，（5 ： 8.16-8.10 (m, 1H), 7.94- 7.88 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 5.81 (br d, 1H, J = 7.8 -298- 200808764
Hz), 4.71 (ddd, 1H? J = 7.6 Hz, 6.5 Hz, 2.7 Hz), 3.74-3.61 (m，3H)，2.54(ddd，lH，J = 13.lHz，9.6Hz，6.3Hz)，2.34- 2.27 (m, 1H), 2.16 (ddd, 1H, J = 13.3 Hz, 7.8 Hz, 5.5 Hz), 1.87-1.81 (m，1H)，1.00-0.90 (m，1H)，0.68-0.60 (m，1H)， 0.58-0.50 (m，1H)，0.48-0.41 (m，1H)，0.33-0.25 (m，1H” (121£)(3 3,53)-5-[(3)-1-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]-3-環丙基二氫呋喃-2-酮 仿實施例（lg)，用實施例（121f)所得 環丙基-5-氧基四氫呋喃-2-基]-2-羥乙基卜2-硝基苯擴醯胺 ，得標題化合物1.2g(產率：63%)。 無色液體 4 NMR 譜（CDC13,4〇0MHz)，5 : 8 · 1 0 (dd，1 Η，J = 7 ·4 Hz， 1.6 Hz), 7.84-7.72 (m, 3H), 4.77 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.82 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 2.64 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.39 (dd, 1H, J = 18.0 Hz, 9.0 Hz), 2.28 (dt, 1H, J = 12.9 Hz, 9.0 Hz), 0.92-0.84 (m, 1H), 0.70-0.63 (m, 1H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.27-0.21 (m，1H) 〇 (1211〇(23,43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧 峨哄-1 -基]-2-環丙基-4-經基己酸（2,2 - 一·甲基丙基）釀胺 1/2 富馬酸鹽 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（121g)所得（3S，5S)-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]-3-環丙基二氫呋喃-2-酮 、實施例（lk)所得1-(2 -氯苯基）胃5,5·二甲基呢哄_2_酮及 -299- 200808764 (2,2-二甲基丙基）胺，得標題化合物63mg(4工程合計產率 :33%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D， 400MHz)，5 : 7.55-7.54 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 3.67-3.54 (m, 3H), 3.37-3.15 (m，4H)，2.98-2.93 (m, 0.6H), 2.84-2.72 (m, 1.8H), 2.53-2.51 (m, 0.6H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.85- 1.76 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.01-0.93 (m, 10H), 0.63-0.59 (m, 1H), 0.54-0.50 (m，1H), 0.46-0.41 (m，1H)，0.26-0.21 (m，1H)。 質譜（FAB + )，m/z: 493((M + H) + )。 (實施例122) (2S，4S，5S)-5-胺基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 阱-1-基]-2-環丙基-4-羥基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2 富馬酸鹽（例示化合物編號：2-209) 仿實施例（11)〜（1〇)，用實施例（121g)所得（3S，5S)-5-[(S)- 1-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]-3 _環丙基二氫呋喃-2_酬 、實施例（62d)所得1-(2-氯-5-氟苯基）-5,5_二甲基峨哄_2_醒 及（2,2-二甲基丙基）胺，得標題化合物67mg(2工程合計產 率：83%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz), 5 ： 7.88 (br s, 1H), η 58- 7.56 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.63 -3 5 3 (m 3H), 3.39-3.16 (m, 4H), 2.98-2.93 (m5 0.6H), 2.84-2.74 (m, 1.8H), 2.53-2.49 (m, 0.6H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.85-1 75 (m -300- 200808764 2H), 1.30- 1.26 (m? 6H), 0.99-0.93 (m, 10H), 0.63-0.61 (m, 1H), 0.53-0.51 (m, 1H), 0.45-0.43 (m, 1H), 0.25-0.22 (m, 1H)。 質譜（FAB + )，m/z·· 511((M + H) + )。 (實施例123) (211，48,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-2-異丁基-4-羥基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2富馬 酸鹽（例示化合物編號：2-229) (123a) (S)-4-苄基-3-[(2R，4E)-6-苄氧基-2-異 丁基己-4-烯醯 基]曙唑啶-2-酮 仿實施例（76a)，用參考例8所得（S)-4-苄基-3_(4-甲基戊 醯基）曙唑啶-2-酮及參考例4所得[(E)-4-溴丁-2-烯氧基甲 基]苯，得標題化合物26.9g(產率：71%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，500MHz), 5 ： 7.3 2-7 ·24 (m，8Η)，7· 1 5 (d，2Η，J = 6.8 Hz), 5.76 (dt，1Η，J = 15.6 Hz, 6,8 Ηζ)，5·67 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 5.9 Hz), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.48 (s, 2H)，4.17-4.09 (m，2H)，4.07-4.01 (m，1H)，3.97 (d，2H，J = 5.9 Hz), 3.29 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 3.4 Hz), 2.61 (dd, 1H, J =13.2 Hz, 10.1 Hz), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.76- 1.70 (m, 1H), 1.60- 1.52 (m, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 0.91 (d，3H，J = 6.4 Hz)，0.89 (d，3H，J = 6.4 Hz)。 (123b) (2R，4E)-6-苄氧基-2-異丁基己-4-烯酸 仿實施例（76b)，用實施例（123a)所得（S)-4-苄基-3- -301- 200808764 [(2R，4E)-6-苄氧基-2-異丁基己-4-烯醯基]噚唑啶-2-酮，得 標題化合物21.05g(產率：定量）。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 7.36-7.26 (m, 5H), 5.72- 5.62 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.68- 1.56 (m, 2H), 1.33- 1.27 (m, 1H), 0.91 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.3 Hz) ° (123c) (3R，5S)-5-[(R)-2-苄氧基-1-羥乙基]-3-異丁基二氫呋 喃-2-酮 仿實施例（76c)，用實施例（123b)所得（2R，4E)-6-苄氧基- 2-異丁基己-4-烯酸酸，得標題化合物16.84g(產率：84%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7.3 8-7.30 (m, 5H), 4.58 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.49-4.45 (m，1H), 3.89-3.85 (m，1H)，3·64 (dd, 1H，J = 9·8 Hz，4·4 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.9 Hz), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 2H), 1.94 (dt, 1H, J = 13.2 Hz, 8.3 Hz), 1.75-1.67 (m，2H)，1.37- 1.30 (m，1H)，0·95 (d，3H，J 二 6.4 Hz)， 0.91 (d，3H, J = 6.4 Hz)。 (123d)甲磺酸（R)-2-苄氧基- l-[(2S，4R)-4-異丁基-5-氧基四 氫呋喃-2-基]乙酯 仿實施例（76d)，用實施例（123c)所得（3R，5S)-5-[(R)-2·苄 氧基-1-羥乙基]-3-異丁基二氫呋喃-2-酮，得標題化合物 - 302- 200808764 18.98g(產率：93%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh，500MHz)，5 ： 7.3 8-7.30 (m, 5H), 4.85- 4·80 (m，1H)，4.66-4.62 (m，1H)，4.56 (s，2H)，3.76 (d, 2H，J =5.4 Hz), 3.04 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.02- 1.86 (m, 1H), 1.74- 1.65 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 1H)，0.95 (d，3H，J = 5.9 Hz)，0.91 (d，3H，J 二 5.9 Hz)。 (123e) (3R,5S)-5-[(S)-l-疊氮基-2-苄氧基乙基]-3-異丁基二 氫呋喃-2-酮 仿實施例（7 6e)，用實施例（123 d)所得甲磺酸（R)-2-苄氧 基-l-[(2S，4R)-4·異丁基-5-氧基四氫呋喃-2-基]乙酯，得標 題化合物14.80g(產率：87%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCh,500MHz)，5 ： 7.3 8-7.30 (m, 5H), 4.61- 4.55 (m，3H)，3.76 (d，2H，J = 6.4 Hz)，3.68-3.65 (m，1H)， 2.84-2.77 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.00 (dt, 1H, J = 13.2 Hz, 8.3 Hz), 1.75- 1.64 (m, 2H), 1.34- 1.28 (m, 1H), 0.95 (d, 3H，J = 5.9 Hz)，0.92 (d，3H，J = 5.9 Hz)。 (123f) N-{(S)-l-[(2S,4R)-4-異丁基-5-氧基四氫呋喃-2-基]-2-羥乙基}-2-硝基苯磺醯胺 仿實施例（If)，用實施例（123e)所得（3 R, 5 S )-5-[(S )-1-疊氮 基-2-苄氧基乙基]-3-異丁基二氫呋喃-2-酮，得標題化合物 1 1.72g(2工程合計產率：65%)。 無色固體。 - 303 - 200808764 旋光度，[a ]d23 9°c = + 37.8°(c = 1.00, Me〇H)。 4 NMR 譜（CDCh,500MHz), 5 ： 8.15-8.11 (m, 1H), 7.92- 7.88 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 5.87 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 3H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.57 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.8 Hz, 5.4 Hz), 2.05 (dt, 1H, J = 13.2 Hz, 5.4 Hz), 1.98 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 0.95 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 0.91 (d，1H，J = 6.4 Hz)。 (123§)(315 8)-5-[(3)-1-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]-3- 異丁基二氫呋喃-2-酮 仿實施例（lg)，用實施例（123f)所得 N-{(S)-l-[(2S，4R)-4-異丁基-5-氧基四氫呋喃-2-基]-2-羥乙基}-2v硝基苯磺醯胺 ，得標題化合物1.76g(產率：92%)。 黄色液體 NMR 譜（CDCh，400MHz)，（5 : 8.1 3 (dd，1 Η，J = 7.4 Hz， 1.6 Hz), 7.83 -7.73 (m, 3H), 4.78 (dt, 1H, J = 8,6 Hz, 2.0 Hz), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.83 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 2.66 (d, 1H，J = 4.7 Hz), 2.61 (ddd，1H，J 二 12.9 Hz, 9.4 Hz, 2.4 Hz), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.77- 1.62 (m, 2H), 1.28 (ddd, 1H, J = 12.9 Hz, 10.6 Hz, 4.7 Hz), 0.95 (d, 3H, J =6.3 Hz)，0.92 (d，3H，J = 6.3 Hz)。 (123h) (2R,4S，5S)-5-胺基- 6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧 哌阱-1-基]-4-羥基-2-異丁基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 1/2 富馬酸鹽 -304- 200808764 仿實施例（11)〜（Ιο)，用實施例（123g)所得（3R，5S)-5-[(S)-M2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]-3-異丁基二氫呋喃-2-酮 、實施例（lk)所得1-(2-氯苯基）-5,5-二甲基哌阱-2-酮及 (2,2 -一甲基丙基）胺，得標題化合物I22mg(4工程合計產率 :66%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CD3〇D，400MHz)，5 ： 8.01 (br s, 1H), 7.56- 7·53 (m，1H)，7.44-7.32 (m，3H)，6.70 (s，1H)，3.73-3.48 (m， 3H), 3.38-3.18 (m, 4H), 2.97-2.82 (m, 1.6H), 2.77-2.68 (m, 1.8H)，2.50 (dd，0.6H, J = 13.3 Hz，3.9 Hz), 1.84- 1.78 (m， 1H)，1.65- 1.55 (m，3H)，1.33- 1.22 (m, 7H)，0.97-0.93 (m， 15H)。 質譜（FAB + )，m/z: 509((M + H) + )。 (實施例124) (2尺，43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1_ 基]-4-羥基-2-異丁基己酸異丁醯胺 1/2富馬酸鹽（例示化 合物編號：2-230) 仿實施例（11).〜（1〇)，用實施例（123g)所得（3R，5S)-5-[(S)_ 1-(2-硝基苯磺醯基）吖丙啶-2-基]-3-異丁基二氫呋喃 、實施例（lk)所得1-(2-氯苯基）_5,5-二甲基哌阱-2-酮及異 丁胺，得標題化合物160mg(4工程合計產率：70%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDsOD, 400MHz)，（5 ·· 8.14 (br s, 1H), 7.56- 7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 3.67-3.47 (m -305 - 200808764 3H), 3.37-3.13 (m, 4H), 2.97-2.87 (m, 1.6H), 2.74-2.64 (m, 1.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 3.3 Hz), 1.83- 1.77 (m, 2H)，1.64- 1.57 (m，3H)，1·3 卜 1.23 (m，7H)，0.98-0.92 (m， 12H)。 質譜（FAB + )，m/z: 495((M + H) + )。 (參考例1) (2R)-1-(苄氧基）丁- 3-烯-2-醇 (la) {(4S，5S)-5·[(苄氧基）甲基]·2,2-二甲基-1，3-二噚茂烷-4-基丨甲醇 令（ + )- 2,3-0-異亞丙基-L_赤澡糖醇 30.92g(191mmol·)之 N，N-二甲基甲醯胺（285ml)溶液，於氮大氣下及冰冷下，令 氫化鈉（60%含量）7.71g(193mmol)分數回以45分加入，於 同溫攪拌 1小時。於反應混合物以 30分加苄基溴 2 3 · 8 m 1 (2 0 0 m m ο 1 )，於同溫攪拌3小時。反應混合物力□乙酸 2.2ml(38mmol)，更於室溫攪拌1小時。令反應混合物減壓 濃縮，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取後，有機層以水及飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑 ，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1〜 1/1)精製，得標題化合物35.27g(產率：73%)。 黄色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7 · 3 8-7 · 28 (m，5H)，4 · 5 9 (s，2H)，4.08-4.03 (m，1H)，3·97-3·93 (m，1H)，3.77 (dt，1H， J = 11.7 Hz，4.3 Hz)，3.71-3.65 (m，2H)，3.56 (dd，1H，J = 9.8 Hz，5.9 Hz)，2.17(dd，1H，J = 8.2 Hz，4.7 Hz)，1.42 (s， - 306- 200808764 3H)，1.41 (s，3H)。 (lb) {(4S，5S)-5-[(苄氧基）甲基]·2,2-二甲基-1，3-二噚茂烷-4-基}甲基甲磺酸酯 令參考例（1&)所得{(4 3,53)-5-[(苄氧基）甲基]-2,2-二甲基-1，3-二曙茂烷-4-基}甲醇 35.27g(140mmol)及三乙胺 29.2ml(210mmol)之二氯甲烷（270ml)溶液，於冰冷下以30 分加甲磺醯氯19.21g(168mmol)之二氯甲烷（90ml)溶液，於 同溫攪拌20分。反應混合物加水〇.76ml(42mmol)，更於室 溫攪拌15分。令反應混合物減壓濃縮，以水稀釋，以乙 酸乙酯萃取後，有機層以水，飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，得 粗製之標題化合物46.19g。 黄色液體。 4 NMR 譜（CDCh，500MHz)，ά ·· 7 · 37-7 ·28 (m，5Η)，4· 5 8 (s，2Η)，4.42 (dd，1Η，J = 11·2 Ηζ，3.4 Ηζ)，4.27 (dd，1Η，J =11.2 Hz, 5.4 Hz), 4.15-4.11 (m, 1H)5 4,07-4.03 (m9 1H), 3.69 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 4.9 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.4 Hz)，3.02 (s，3H)，1.43 (s，3H)，1.42 (s, 3H)。 (lc) (4S，5S)-4-[(苄氧基）甲基]-5-(碘甲基）-2,2-二甲基-1，3-二噚茂烷 令參考例（lb)所得粗製之{(4S，5S)-5-[(苄氧基）甲基]-2,2-二甲基_1，3-二噚茂烷-4-基}甲基 甲磺酸酯 46.1 9g( 140 mmol)及碘化鈉 62.87g(419mmol)之乙腈（420ml)溶液，於 80°C攪拌22小時。反應混合物冷却後，減壓濃縮，以水 -307- 200808764 稀釋，以乙酸乙酯萃取後，有機層以1.5M亞硫酸鈉水溶 液、水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後， 減壓蒸除溶劑，得粗製之標題化合物49.20g。 黄色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 7.3 8-7.27 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.9-3.84 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H, J =10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.64 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz), 3.28 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz)，1.47 (s, 3H)，1.42 (s，3H)。 (Id) (2R)-l-(苄氧基）丁 -3-烯-2-醇 令參考例（lc)所得粗製之（4S，5S)-4-[(苄氧基）甲基]-5-(碘 甲基）-2,2-二甲基-1，3-二噚茂烷 49.20g(136mmol)和鋅末 26.66g(408mmol)之乙醇（420ml)混合物，於80°C攪拌3小 時。反應混合物冷却後，未反應之鋅末以矽藻土 545濾別 ，以乙醇洗淨。令濾液減壓濃縮，以1Μ鹽酸稀釋，以乙 酸乙酯萃取後，有機層以水、1 ·5Μ亞硫酸鈉水溶液及飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑 ，得粗製之標題化合物24.29g。 黄色液體。 4 NMR 譜（CDCl3,5 00MHz)，δ : 7.38-7.29 (m, 5H), 5.84 (ddd, 1H, J = 17.1 Hz, 10.3 Hz, 5.4 Hz), 5.37 (dt, 1H, J = 17.1 Hz, 1.5 Hz), 5.20 (dt, 1H, J = 10.3 Hz, 1.5 Hz), 4.58 (s，2H)，4.3 8-4.33 (m，1H)，3.55 (dd，1H，J = 9.8 Hz，3.4 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 7.8 Hz), 2.41 (d, 1H, J = 3.4 -308- 200808764
Hz)。 (參考例2) 3-胺基-2,2·二（甲基）丙醯胺 (2a) 3-苄氧基羰胺基-2,2-二（甲基）丙醇 於3 -胺基-2,2-二甲基丙醇13.8g(134mmol)之四氫呋喃 (140ml)溶液，力D N-(苄氧基羰氧基）丁二醯亞胺50.0g(200 mmol)，於室溫攪拌18小時。令反應混合物減壓濃縮，加 水來稀釋，以乙酸乙酯萃取後，有機層以無水硫酸鎂乾燥 。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶.劑： 甲苯/乙酸乙酯=9/1〜3/1)精製，得標題化合物29.52g(產率 :93%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDCl3,400MHz)，（5 ·· 7.39-7.31 (m, 5H), 5.16 (br s? 1H), 5.11 (s, 2H), 3.42 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.22 (d, 2H, J 二 7.0 Hz)，3.04 (d，2H，J = 7.0 Hz)，0.86 (s，6H)。 (2b) 3-苄氧基羰胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺 於參考例（2a)所得3-苄氧基羰胺基-2,2-二（甲基）丙醇 4.6£(19.4111111〇1)之四氯化碳（4〇1111)、乙腈及水（4〇1111)之混合 溶劑溶液，加過碘酸鈉 11.6g(54.2mmol)及三氯化釕 0.2g(0.96mmol)，於室溫攪拌16小時。於反應混合物追加 過碘酸鈉 1 1 ·6£(54·2ιηιηο1)及三氯化釕 〇.2g(0.96mmol)，於 室溫更攪拌3日。於反應混合物加水稀釋，以乙酸乙酯萃 取後，有機層以硫酸鎂乾燥。過濾後，殘渣加飽和碳酸鉀 水溶液300ml，以乙酸乙酯洗淨。水層以濃鹽酸作成pH 1 - 309- 200808764 ，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，有機層 以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，得粗製之3-苄氧基羰胺基-2,2_二（甲基）丙酸3.16g。於所得粗製之3-苄 氧基羰胺基-2,2-二（甲基）丙酸3.1§(12.3111111〇1)之四氫呋喃 (20ml)溶液，加 1，Γ-羰基雙-1H-咪唑 3.0g(18.5 mmol)，於 室溫攪拌 1小時。於反應混合物加 28%氨水溶液 20ml(914mmol))，於室溫更攪拌1小時。於反應混合物加 水稀釋，以乙酸乙酯萃取後，有機層以1M鹽酸水溶液及 飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾後，殘渣加飽和碳 酸鉀水溶液300ml，以乙酸乙酯洗淨。水層以濃鹽酸作成 pH 1，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，而 以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠 柱層析（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷=2/1〜3/1)精製，得標 題化合物2.54g(產率：54%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7 · 3 6· 7 · 2 8 (m，5H)，5 · 82 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.31 (d，2H，J = 6.7 Hz)，1.21 (s，6H)。 (2c) 3_胺基-2,2-二（甲基）丙醯胺 令參考例（2b)所得3-苄氧基羰胺基- 2,2-二（甲基）丙醯胺 2.5£(1〇111111〇1)及7.5%鈀碳（5 0%含水）1.2£之乙醇（5〇1111)懸浮 液，於氫大氣下，室溫攪拌2小時。反應容器内之氫以氮 取代後，濾別鈀碳而以乙醇洗淨。減壓蒸除溶劑，加二氯 甲烷後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘 -310- 200808764 渣加正己烷，濾取析出之固體，得標題化合物〇.99g(產率 :85%)。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7.73 (br s, 1H), 5.68 (br s，1H)，2.78 (s, 2H)，1.16 (s，6H)。 (參考例3) (1，1-二甲基-2-氧基乙基）胺甲酸第三丁酯 (3a) (2-羥基-1，1-二甲基乙基）胺甲酸第三丁酯 令 2-胺基-2-甲基-1-丙醇 9 8.05g(1.10mol)及三乙胺 154ml(1.10mol)之二氯甲烷（500ml)溶液，於室溫以20分加 二碳酸二第三丁酯230.4ml(1.00mol)，於室溫攪拌2.5小時 。令反應混合物減壓下濃縮，以10%檸檬酸水溶液稀釋， 以乙酸乙酯萃取後，有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，得粗製之標題化 合物1 89.25g(產率：定量）。 無色固體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz), 5 : 4.64 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.59 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 1.43 (s, 9H)? 1.25 (s, 6H) 〇 (3b) (1,1-二甲基-2-氧基乙基）胺甲酸第三丁酯 令參考例（3a)所得（2-羥基-1，卜二甲基乙基）胺甲酸第三丁 酯56.78g(300mmol)之二氯甲烷（5〇〇ml)及飽和碳酸氫鈉水 (5 25ml)之混合溶液，於冰冷下加四甲基哌啶 N-氧化物 0.94g(6.0mmol)及溴化鉀3.57g(30mmol)，於同溫攪拌30分 -311- 200808764 。反應混合物於冰冷下以1.5小時加5%次氯酸鈉水溶液 5 3 4ml(3 60mm〇l)，於同溫攪拌20分。反應混合物加飽和硫 代硫酸鈉水溶液，令反應混合物回復室溫，以二氯甲烷萃 取後，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。 過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣加己烷，濾取固體，得標題 化合物42.32g(產率：79%)。· 無色固體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 9.43 (s，1H)，4.97 (br s， 1H)，1·44 (s，9H)，1.33 (s，6H)。 (參考例4) [(E)-4-溴丁 -2-烯氧基甲基]苯 令反-1,4-二溴-2-丁烯 20.0g(94.7mmol)之二氯甲烷（80ml) 溶液，於室溫加苄基醇l〇.8ml(103mmol)、硫酸氫四丁基銨 3.16g(58.5mmol)及氫氧化鈉 8.63g(840mmol)之水（45.6 ml) 溶液，攪拌2日。反應混合物以水300ml稀釋，以二氯甲 烷萃取後，有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶 劑：正己烷/乙酸乙酯=20/1)精製，得標題化合物l〇.9g(產 率：48%)。 黄色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 7.40-7.25 (m, 5H)? 6.03- 5.94 (m? 1H), 5.93-5.84 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.05 (dd, 1H, J 二 5.4Hz，1.0 Hz)，3.97 (dd，1H，J = 7.4. 0.8 Hz)。 (參考例5) -312- 200808764 (S)-4-苄基-3·丁醯基噚唑啶_2_酮 令（S)-4 -苄基-2·噚唑二酮 25.0g(141mmol)之四氫呋喃 (600ml)溶液，於氮大氣下及-78°C，以10分加正丁基鋰之 正己烷（1.60mol/l)溶液90ml(144mmol)，於同溫攪拌20分 。次以10分加正丁醯氯16.5ml(156mmol)，於同溫攪拌20 分後，更於室溫攪拌3小時。反應混合物加飽和氯化銨水 溶液90ml，更於室溫攪拌15分。令反應混合物減壓濃縮 ，以水300ml稀釋，以二氯甲烷萃取後，有機層以飽和碳 酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後 ，減壓蒸除溶劑，得粗製之標題化合物35.3g。 黄色液體。 4 NMR 譜（CDCl3,400MHz)，5 ： 7.37-7.19 (m, 5H), 4.71- 4.64 (m，1H)，4.23-4.14 (m，2H)，3.30 (dd，1H，J = 13.3 Hz， 3.5 Hz), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 9.4 Hz), 1.79- 1.68 (m，2H)，1·01 (t, 3H，J = 7.4 Hz)。 (參考例6) (S)-4-苄基-3-戊醯基噚唑啶-2-酮 令（S)-4·苄基-2-噚唑二酮 25.0g(141mmol)之四氫呋喃 (600ml)溶液，於氮大氣下及-78°C，以10分加正丁基鋰之 正己烷（1.60mol/l)溶液90ml(144mmol)，於同溫攪拌20分 。次以10分加正戊醯氯19.0ml(159mmol)，於同溫攪拌20 分後，更於室溫攪拌3小時。反應混合物加飽和氯化銨水 溶液90ml，更於室溫攪拌15分。令反應混合物減壓濃縮 ，以水300ml稀釋，以二氯甲烷萃取後，有機層以飽和碳 -313- 200808764 酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後 ，減壓蒸除溶劑，得粗製之標題化合物37.3g。 黄色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，5 : 7.36-7.19 (m, 5H), 4.71- 4.64 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 3.5 Hz), 3.02-2.86 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H, J = 13.5 Hz, 9.8 Hz), 1.73- 1.64 (m, 2H), 1.47- 1.37 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。 (參考例7) (S)-4-苄基- 3-(2-環丙基乙醯基）噚唑啶-2-酮 仿參考例5，用（S)-4-苄基-2-曙唑二酮及特戊醯氯，得標 題化合物21.0g(產率：90%)。 無色液體。 4 NMR 譜（CDC13,400MHz)，5 : 7.37-7.19 (m, 5H), 4.74- 4·66 (m，1H)，4.24-4.15 (m, 2H)，3.32 (dd，1H，J 二 13.7 Hz， 3.1 Hz), 2.94 (dd, 1H, J = 17.2 Hz, 7.0 Hz), 2.84-2.76 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 1H)? 0.65-0.55 (m, 2H), 0.28-0.18 (m, 2H)。 (參考例8) (S)-4-苄基-3-(4-甲基戊醯基）噚唑啶-2-酮 仿參考例5，用（S)-4-苄基-2-噚唑二酮及4-甲基戊醯氯， 得粗製之標題化合物27.1 g(產率：定量）。 黄色液體。 4 NMR 譜（CDCh，400MHz)，（5 : 7.36-7.20 (m, 5H), 4.70- -314- 200808764 4.64 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H, J = 13.5 Hz, 3.3 Hz), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 9.8 Hz)，1.70- 1.54 (m, 3H)，0.95 (d，6H，J = 6.3 Hz)。 例示化合物編號 1-11、 1-14、 1_18、 1-24、 1-47、 1-49 、1-54、 1-55、 1-71、 1-72、 1_73、 1-75、 1-79、 1-82、 1-85 、1-87、1-121、1-135、1-142、1-168、1-179、1-195、1-197、1-211、1-213、1 -432、1-612、1-619、1 -645、1-656 、1-672、1-674、1-690、1-1041、1-760、1-770、1-776、1-825、1 -8 72、1 -900、1-920、1 -935、1-970、1-971、1-972 、1 -973、1 -976、1 -97 8、1 -979、卜980、卜984、1_985、1_ 986、1 -9 87、1 -9 8 8、1 -989、卜990、1-991、1 -992、1-993 、1 -996、1 -997、1 -998、1 -999、1- 1000、1-1001、1-1002 、1 - 1 003、1 - 1006、1 - 1007、1 - 1 008、1 - 1 009、1-1010、1-1011 、 1-1012 、 1-1015 、 1-1016 、 1-1018 、 1-1019 、 1-1020 、1-1021、1 - 1024、1 - 1 025、1 - 1 026、1 - 1027、1 - 1028、1-Γ029、1 - 1 030、1 - 1 03 2、1 - 103 3、1 - 1 034、1 - 1 035、1-1036 、1-1037 、 1-1039 、 1-1040 、 1-1042 、 2-164 、 2-170 、 2-171 、2_173、2-177、2-178、2-193、2-194、2-195、2-196、2-197、2-201、2-202、2-203、2-204、2-205、2-206、2-207 、2-210、2-212、2-214、2-215、2-216、2·219、2-220、2-221、2-223、2-224、2-225、2-226、2-227、2-228、2-231 、2-232、2-234、2-239、2-240、3-4，或 3-18 之化合物可 仿上述方法而得。 (試驗例1)腎素抑制活性試驗 -315- 200808764 (1) 方法1 腎素活性乃加人腎素及合成腎素基質，而以於37°C反應後 之血管緊張素I生成之比例來測定。 令人腎素於293T細胞暫時性地表現，以其培養上清爲酵 素源使用。令調製之培養上清以胰蛋白酶處理來使人腎素 活性化後，令試驗化合物溶解於溶劑（例如DMSO等）之溶 液，或添加溶劑之2 // 1使最後濃度爲1容量％，更加入含 有合成腎素基質（NHz-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Glu-C〇〇H)之緩衝液（ImM EDTA, 100 mM Tris-HCl，ρΗ7·4)，於37°C保溫1小時。所生成之血管 緊張素I濃度依添附之文書，用放射免疫分析[腎素·培植 珠（註冊商標），Yamasa醬油公司]測定。腎素抑制活性乃 以使血管緊張素I之生成抑制50%之各試驗化合物濃度之 IC50値來評價。 (2) 方法2 腎素活性乃加人腎素及螢光標識合成腎素基質，令於. 3 7 °C反應後之血管緊張素I之生成比例依螢光法來測定。 令人腎素於293T細胞暫時性地表現，以其培養上清爲酵 素源使用。令調製之培養上清以胰蛋白酶處理來使人腎素 活性化後，令試驗化合物溶解於溶劑（例如DMSO等）之溶 液，或添加溶劑最後濃度1容量％，更加入含有螢光標識 合成腎素基質[Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(dabcyl)-Arg]之緩衝液（ImM EDTA, 100 mM Tris-HCl，ρΗ7·4)，於37°C保溫90分。保溫終了後，測 -316- 200808764 定由螢光（Ex : 340 nm，Em : 492 nm)生成之血管緊張素I濃 度。腎素抑制活性乃以使血管緊張素I之生成抑制5 0 %之 各試驗化合物濃度之IC5。値來評價。 實施例1〜120之化合物乃於依方法2之試驗中呈1〇〇ηΜ 以下之IC5〇値。本發明之化合物呈優異之腎素抑制活性， 作爲高血壓症之治療或預防之醫藥有用。 (試驗例2)血漿腎素活性（PRA)試驗 血漿腎素活性乃令血漿於37 °C保溫，作爲由內因性血管 緊張素原及內因性腎素之每單位時間之血管緊張素I之生 成量來測定。 .於混合之食蟹猴血漿，加試驗化合物或溶劑（例如D M S〇 等），依添附文書，加緩衝液，於3 7 °C保溫1小時。令每 單位時間生成之血管緊張素I濃度用放射免疫分析（參照試 驗例1)測定。血漿腎素抑制活性乃以使PRA抑制50%之各 試驗化合物濃度之IC5。値來評價。 本發明之化合物呈優異之血漿腎素抑制活性，作爲高血 壓症之治療或預防之醫藥有用。 (試驗例3)活體外試驗 由正常動物、或低鈉食攝取（1週）及肌肉注射投與速尿 (furosemide)(3或10 mg/kg)而使腎素-血管緊張素系亢進之 絹猴（marmoset )或食蟹猴，於試驗化合物之投與前、投 與1、2、4、8、及24小時後，採集血漿樣品。試驗化合 物懸浮於1 %甲基纖維素而強制經口投與。所得血漿於4°C 或37 °C保溫，各反應液中存在之血管緊張素I濃度用放射 -317- 200808764 免疫分析（參照試驗例1)測定。 PRA乃由37°C保溫之反應液中血管緊張素I濃度減去於 保溫之反應液中血管緊張素I濃度之値，作爲每單位時 間生成之血管緊張素I濃度算出。試驗化合物之PRA抑制 活性乃由相對於試驗化合物投與前之PRA，於各投與時間 後之PRA之抑制率來評價。 本發明之化合物呈優異之PRA抑制活性及血漿中血管緊 張素I濃度之低下作用，作爲高血壓症之治療或預防之醫 藥有用。 (試驗例4)降血壓作用試驗 使用人腎素基因導入小白鼠與人血管緊張素原基因導入 小白鼠交配所得腎素依存性高血壓小白鼠（筑波高血壓小白 鼠）施行試驗（醫學之進歩，1994年，第169卷，第5號， P.422)。試驗化合物之投與前、投與1、2、4、8、及24小 時後，於覺醒下，非觀血地測定血壓。試驗化合物懸浮於 1 %甲基纖維素而強制經口投與。 本發明之化合物呈優異之降血壓作用，作爲高血壓症之 治療或預防之醫藥有用。 (試驗例5)溶解性試驗 (1) 儲備溶液 試驗化合物溶解於二甲亞颯（DMSO)使濃度爲10 mM。所 得溶液作爲儲備溶液（10 mM)。 (2) 標準溶液 令儲備溶液（10 mM)25 /z 1加入HPLC試料瓶（玻璃製，容 -318- 200808764 量1.5 ml)。於HPLC試料瓶加乙腈475 // 1，令所得溶液充 分混合，添加蒸餾水5 0 〇 // 1而密栓，所得溶液充分混合。 所得溶液作爲標準溶液（St，250 // 1)。 (3) 試驗液 以曰本藥典之第1液（JP1)或第2液（JP2)、乙酸·乙酸鈉 緩衝液（pH 4.0)、或磷酸鹽緩衝食鹽水（PBS，pH 7.4)作爲 試驗液使用。 (4) 試驗化合物溶液 於微管分注試驗液990 // 1，添加儲備溶液（10 mM)10//l 。次令所得溶液於混合器（1000回轉）攪拌10分。更令該溶 液於25 °C恒溫水槽中振盪1 0分來平衡化。 用裝在注射筒之過濾器（Ekicrodisc CR3，孔徑0.45mm)過 濾上述所得溶液。所得濾液500 // 1加入HPLC試料瓶（玻 璃製，容量1.5 ml)，更添加乙腈500 μ 1而密栓，所得溶 液充分混合。所得溶液作爲試驗化合物溶液。 (5) 試驗化合物之定量 令上述（4)所得試驗化合物溶液以由標準溶液作成之檢量 線，用高速液體層析來定量分析，測定試驗化合物溶液中 試驗化合物之濃度。試驗化合物之溶解性由測定之試驗化 合物濃度來評價。 本發明之化合物呈優異之溶解性，作爲醫藥（尤其高血壓 症之治療或預防之醫藥）有用。 (試驗例6)藥物動態試驗 藥物動態試驗可依藥物動力學領域中習知之方法施行。 令試驗化合物溶解於1 %甲基纖維素水溶液，所得溶液 -319- 200808764 對一般藥物動態試驗所用動物（例如小白鼠、老鼠、絹猴、 食蟹猴等），以適當範圍之用量（例如3 mg/kg〜100 mg/kg) 經口投與。又試驗化合物溶解於生理的食鹽水，所得溶液 對一般藥物動態試驗所用動物（例如小白鼠、老鼠、絹猴、 食蟹猴等），以適當範圍之用量（例如1 mg/kg〜10 mg/kg)靜 脈（例如尾靜脈、撓側皮靜脈、伏在靜脈等）內投與。投與 起一定時間（例如 〇·〇8、0.25、0.5、1、2、4、6、8、或 24 小時）後’由適當採血部位（例如頸靜脈、眼窩靜脈叢、橈 側皮靜脈等）採集血液。令所得血液離心來調製血漿試料， 依使用液體層析質量分析計（LC/MS/MS)之定量分析，測定 血漿試料中所含試驗化合物之濃度。 試驗化合物之藥物動態由最高血漿中試驗化合物濃度 (Cmax)、血漿中試驗化合物濃度-時間曲線下面積（AUC)、 及絶對生物利用性來評價。Cmax爲經口投與後測定之血 漿中試驗化合物濃度之最高値。AUC爲由投與試驗化合物 之時點至最後採集血液之時點依台形公式算出。絶對生物 利用性由下述式算出： (經口投與後之A U C /投與量）/ (靜脈內投與後之 A U C /投與量） 本發明之化合物呈優異之藥物動態（Cmax、AUC、或絶對 生物利用性），作爲醫藥（尤其高血壓症之治療或預防之醫 藥）有用。 (製劑例1)錠劑 用實施例之化合物（10mg)、膠性二氧化矽（0.2mg)、硬脂 酸鎂（5mg)、微結晶性纖維素（175mg)、澱粉（l〇mg)及乳糖 -320- 200808764 (9 8 · 8mg) ’依常法製造錠劑。所得錠劑視必要而可施行被 覆。 (製劑例2)硬膠嚢劑 於標準二分式硬明膠嚢充塡粉末狀之實施例之化合物 (10mg)、乳糖（150mg)、纖維素（50mg)、及硬脂酸鎂（6mg)， 來製造硬膠嚢，洗淨後，乾燥。 (製劑例3)軟膠嚢劑 令大豆油、橄欖油等消化性油狀物及實施例之化合物之 混合物含有1 Omg之活性成分，注入明膠中來製造軟膠嚢 ，洗淨後，乾燥。 (製劑例4)懸浮劑 懸浮劑5ml中含有微粉化之實施例之化合物（i〇mg)、羧 甲基纖維素鈉（lOOmg)、苯甲酸鈉（5mg)、山梨糖醇溶液（日 本藥典、l.Og)、及香草醛（〇.〇25ml)來製造懸浮劑。 (製劑例5)霜劑 於白石蠟脂（40重量％)、微結晶性蠘（3重量％)、.羊毛脂 (10重量％)、山梨聚糖單十二酸酯（5重量％)、0.3%聚氧乙 烯基（20)山梨聚糖單十二酸酯（0.3重量％)、及水（41.7重量 %)而成5g之霜劑中混入微粉化之實施例之化合物（l〇mg)來 製造霜劑。 【産業上之利用可能性】 本發明之式（I)化合物或其藥理容許鹽於腎素抑制作用、 溶解性、細胞膜透過性、經口吸收性、血中濃度、代謝安 定性、組織移行性、生物利用性、試管內活性、活體內活 性、藥效發現迅速、藥效之持續性、物理安定性、藥物相 -321- 200808764 互作用、毒性等具有優異之性質，作爲醫藥[尤其高血壓症 之治療或預防（宜治療）之醫藥]有用。 【圖式簡單說明】 Μ 〇 - 322-

Claims (1)

  1. 200808764 十、申請專利範圍： 1·一種如下式（I)化合物、或其藥理容許鹽，
    [式中R1爲氫原子、Ci-Cs院基、取代院基、c2 c 燒基、取代C 2 · C 6嫌基、C 2 - C 6炔基、取代c 2 _ C 6炔基、界基 、Ci-Cs院氧基、取代Cl-C6院氧基、Cl-C6烷硫基、取代 ChCe烷硫基、胺基、ChG烷胺基、取代Ci-C6烷胺基、二 (Ci-Ce烷基）胺基（該烷基可相同或相異）、取代二（Ci_C6院基 )胺基（該烷基可相同或相異）、曱醯基、（C1_C6院基）_基、 取代（Ci-Ce烷基）羰基、（Ci-C6烷氧基）幾基、取代（Cl_C6焼 氧基）羰基、C3-C!。環狀烴基、取代ChCl()環狀烴基、3至 10員雜環基、或取代3至10員雜環基，R1中環狀烴基及 雜環基以外之各基之取代基爲由取代基群α或f選擇之 相同或相異之1至3個之基，2個該取代基可一起形成Cl-C5伸烷基’ R1中環狀烴基及雜環基之取代基爲由取代基群 α選擇之相同或相異之1至3個之基； R2爲氫原子、C2-C6烷基、取代ChCs烷基、C2-C6烯基 、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代c2-C6炔基、C3-C8環 烷基、或取代C3-C8環烷基，R2中各基之取代基爲由取代 基群α或/3選擇之相同或相異之1至3個之基，Ri及r2 爲可與這些結合之氮原子一起形成3至10員含氮雜環基或 - 323 - 200808764 取代3至1G員含氮雜環基’該含氮雜環基之取代基爲由取 代基群α選擇之相同或相異之1至3個之基； R3爲氫原子、kC：6院基、取代Ci<6院基、c2_c6_ 、取代c2-c6烯基、c2-c6炔基、取代C2_C6炔基、〇_〇環 院基、取代環院基、經基、院氧基、取代Cl_C6 烷氧基、Cl-C6烷硫基、或取代〇卜匕烷硫基，R3中各基之 取代基爲由取代基群α選擇之相同或相異之丨至3個之基 R4爲氫原子、Cl_C6院基、取代Ci-C6院基、C2_C6燦基 、取代c2-c6烯基、c2-c6炔基、取代C2_C6炔基、^_〇環 院基、取代C3-C8環院基、經基、Ci心院氧基、取代Ci-C6 烷氧基、烷硫基、或取代Cl-C6烷硫基，R4中各基之 取代基爲由取代基群α選擇之相同或相異之丨至3個之基 ，R3及R4可一起形成Cl-C5伸烷基或取代匕-匕伸烷基， 該伸院基之取代基爲由取代基群α選擇之相同或相異之1 至3個之基； R5爲氫原子、CVG烷基、取代（^匕烷基、C3_C8環烷 基、取代C3-C8環院基、經基、Cl_C6院氧基、取代。-匕院 氧基、胺基、Ci-C6烷胺基、取代Cl-C6烷胺基、二（Ci_C6 烷基）胺基（該烷基可相同或相異）、或取代二（C1-C6垸基）胺 基（談k基可相同或相異），R5中各基之取代基爲由取代基 群α選擇之相同或相異之1至3個之基； R6爲氫原子、Ci-Cs烷基、 基、取代C3-C8環烷基、羥基 取代Ci-Ce烷基、c：3-C8環烷 、Cl_C6烷氧基、取代Cl_c^ -324- 200808764 氧基、胺基、Ci-C6烷胺基、取代 Ci-C6 烷胺基、二（c!-c 院基¥)胺基（該院基可相同或相異）、或取代
    群α選擇之相同或相異之1至3個之基
    k基、取代c”C8環烷基、羥基、Cl-C6烷氧基、取代Ci_Ci 烷氧基、Ci-C6烷硫基、或取代烷硫基，R7中各基之 取代基爲由取代基群α選擇之相同或相異之1至3個之基 Ci-C6烷基、C2-C6烯基 R 爲氫原子、C — C6烷基、取代 、取代C2-C6儲基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3_C8環 院基、取代C3-C8環烷基、羥基、烷氧基、取代Ci-Ce 烷氧基、ChC6烷硫基、或取代Ci-C6烷硫基，R8中各基之 取代基爲由取代基群α選擇之相同或相異之1至3個之基 ’ R7及R8可一起形成Ci-C5伸烷基或取代Ci-Cs伸烷基， 該伸烷基之取代基爲由取代基群α選.擇之相同或相異之1 至3個之基；
    X爲呈式（II)、（III)或（IV)之基 /A\(") I (III) A爲當X爲式（Π)之基時爲3至10員含氮飽和雜環基、 取代3至1〇員含氮飽和雜環基、3至1〇員含氮部分不飽 和雜環基、或取代3至10員含氮部分不飽和雜環基，當X - 325 - 200808764 爲式（III)或（IV)之基時爲C3-C1Q飽和環狀烴基、取代C3_CiQ 飽和環狀烴基、C3-C!。部分不飽和環狀烴基、取代C3_Ci。 部分不飽和環狀烴基、3至1 0員飽和雜環基、取代3至丄〇 員飽和雜環基、3至10員部分不飽和雜環基、或取代 10員部分不飽和雜環基、A中各基之取代基爲由取代基肖 α選擇之相同或相異之1至3個之基； Υ爲單鍵、Ci-C6伸烷基、取代Ci-C6伸烷基、C2-C6伸;C希 基、取代C2-C6伸烯基、C2_C6伸炔基、取代（：2-(：6伸炔基、 或式-(CHda-XyCHA-[式中 X1 爲呈式-NH-、-NR9-(式中 r9 爲Ci-Cs烷基）、-〇-、-S-、-SO·或- S〇2-之基，a及b各自爲 0至5之整數，a及b之和爲〇至5]之基，Y中各基之取代 基爲由取代基群r選擇之相同或相異之1至3個之基； B爲C3_Ci〇環狀烴基、取代C3-C1。環狀烴基、3至1〇 _ 雜環基、取代3至10員雜環基、或式（V)
    [式中D爲（1!3-〇1。运狀烴基、取代C3-C1。環狀烴基、3至 10員雜環基、或取代3至1〇員雜環基，d中各基之取代基 爲由取代基群α選擇之相同或相異之1至3個之基； X2爲呈式-ΝΗ-、-NR11-(式中 R11 爲 C^-Ca 烷基）、-〇-、-S- 、-SO-或-S〇2-之基， R1。爲Ci-C6烷基、取代Ci-C6烷基、C2-C6烯基、取代 C2-C6燦基、C2-C6炔基、取代c2-C6炔基、C3-C8環烷基、 或取代C3-C8環烷基、R1()中各基之取代基爲由取代基群5 選擇之相同或相異之1至3個之基]之基，B中各基之取代 - 326- 200808764 基爲由取代基群α選擇之相同或相異之1至3個之基； 或Υ結合之Α環之碳原子Ca、Υ、及Β —起形成式（VI)
    (VI) 環狀烴基、取代c3_c8飽和環狀烴基、c3-c8部分不飽和環 狀烴基、取代〇3-(：8部分不飽和環狀烴基、3至8員飽和雜 環基、取代3至8員飽和雜環基、3至8員部分不飽和雜 環基、或取代3至8員部分不飽和雜環基，E中各基之取 代基爲由取代基群α選擇之相同或相異之1至3個之基] 之基； 取代基群α爲由Κ6烷基、鹵Ci-C6烷基、羥基、Cl·-C6烷氧基、鹵Cl-C6烷氧基、氫硫基、Ci-C6烷硫基、ChCe 烷亞磺醯基、ChCe烷磺醯基、胺基、Ci-C6烷胺基、二（C!-C6烷基）胺基（該烷基可相同或相異）、甲醯胺基、（Ci-Ce烷 基）羰胺基、甲醯基、烷基）羰基、羧基、（(：卜匕烷氧 基）羰基、胺甲醯基、（ChCe烷胺基）羰基、二（Ci-G烷基）胺 幾基（該烷基可相同或相異）、胺磺醯基、（Ci-O烷胺基）磺 醯基、及二烷基）胺磺醯基（該烷基可相同或相異）、 氰基、硝基、鹵素、及氧基而成之群； 取代基群沒爲由c3-c8環烷基、取代c3-c8環烷基、c6_ Cl。芳基、取代C6-C1Q芳基、3至10員雜環基、及取代3至 W員雜環基而成之群，取代基群/3中各基之取代基爲由 取代基群α選擇之相同或相異之1至3個之基； -327- 200808764 取代基群r爲由c^c：6烷基、羥基、鹵素、氧基、羥亞 胺基 '及（Cl_C6烷氧基）亞胺基而成之群； 取代基群5爲由羥基、d-C6烷氧基、氫硫基、烷 硫基、Ci-CV烷亞磺醯基、Ci-C6烷磺醯基、胺基、Ci-C6垸 胺基、二（Ci-C6烷基）胺基（該烷基可相同或相異）、（(：1-(：6烷 基）羰胺基、（Ci-C6烷基）磺醯胺基、胺羰胺基、（c^Cs烷胺 基）羰胺基、二（c^-G烷基）胺羰胺基（該烷基可相同或相異） 、胺磺醯胺基、（Ci-C6烷胺基）磺醯胺基、及二（Ci-C6烷基） 胺磺醯胺基（該烷碁可相同或相異）而成之群]。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲Ci-C8烷基、取代Ci-C8烷基、C2-C6烯基、取代c2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、Cs-Cio環狀烴基、 取代C3-Ci。環狀烴基、3至10員雜環基、或取代3至10員 雜環基，R1中環狀烴基及雜環基以外之各基之取代基爲由 取代基群αΐ或選擇之相同或相異之1至3個之基， R1中環狀烴基及雜環基之取代基爲由取代基群αΐ選擇之 相同或相異之1至3個之基， 取代基群α 1爲由Ci-C6烷基、鹵Ci-C6烷基、羥基、C!-C 6院與基、齒C 1 - C 6太兀氧基、氣硫基、C 1 - C 6 )垸硫基、C 1 - C 6 院亞磺醯基、Ci-C%烷磺醯基、胺基、Ci-Ce烷胺基、二（Ch C6烷基）胺基（該烷基可相同或相異）、胺甲醯基、（ChCa烷 B女基）_基、一（Cl_C6院基）胺鑛基（該院基可相同或相異）、 及鹵素而成之群， 取代基群/31爲由C3-C8環烷基、C6-&。芳基、及3至10 -328- 200808764 員雜環基而成之群。 3 ·如申|靑專利軺圍弟1項之化合物或宜藥理容許鹽， 其中R1爲Ci-C6烷基、取代Cl_C6烷基（該取代基爲由取 代基群α2或/32選擇之相同或相異之1至3個之基）、 ◦3-C8環狀烴基、或取代C3-C8環狀烴基（該取代基爲由取代 基群α2選擇之相同或相異之1至3個之基）， 取代基群爲由Cl_C6院基、羥基、Cl-C6院氧基、胺 甲醯基、烷胺基）羰基、及二（Cl_C6烷基）胺羰基（該烷 s可相同或相異）而成之群， 取代基群3 2爲由C3-C8環院基、及Ce-Ci。芳基而成之 群。 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中Rl 爲C2-C7烷基、或C4-C7環烷基。 5·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥理容 許鹽，其中 R2爲氫原子、CVC6烷基、或c3-c8環烷基， R1及R2可與這些結合之氮原子一起形成3至10員含氮 雜環基。 6·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥理容 許鹽，其中R2爲氫原子。 7 ·如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥理容 許鹽，其中 尺3爲Ci-Ca烷基、C3-C8環烷基、或CMC6烷氧基， R4爲氫原子、Ci-C6烷基、或C3-C8環烷基，R3及R4可 -329- 200808764 一起形成C1-C5伸烷基。 8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥理容 許鹽，其中 R3爲烷基， R4爲氫原子。 9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥理容 許鹽，其中 R5爲氫原子、C〗-C6烷基、或（：3-(：8環烷基， R6爲氫原子、G-C6烷基、或〇3-匕環烷基。 10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中R5及R6爲氫原子。 11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中 R7爲氫原子、Ci-C6烷基、或€3-〇8環烷基， R8爲氫原子、Ci-G烷基、或C3-C8環烷基，R7及R8可 一起形成C2-C4伸烷基。 12. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中 R7爲Ci-C4烷基， R8爲Ci-C4烷基。 13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中 X爲呈式（II)之基、 A爲4至8員含氮飽和雜環基、取代4至8員含氮飽和 - 330- 200808764 雜環基、4至8員含氮部分不飽和雜環基、或取代4至8 員含氮部分不飽和雜環基、A中各基之取代基爲由取代基 群^3選擇之相同或相異之1至3個之基、 取代基群 爲Ci-Ce院基、經基、C1 - C6院氧基、胺 基、Ci-C6烷胺基、二（ChCs烷基）胺基（該烷基爲可相同或 相異）、鹵基、及氧基而成之群。 14. 如申§靑專利範圍第1至1 2項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中 X爲呈式（II)之基、 A爲5至6員含氮飽和雜環基、或取代5至6員含氮飽 和雜環基（該取代基爲由取代基群選擇之相同或相里 之1至3個之基）、 取代基群α4爲Ci-C6烷基、羥基、Ci-Cs烷氧基、及 氧基而成之群。 15. 如申請專利範圍第丨至12項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中 X爲呈式（II)之基， A爲哌阱基、或取代哌畊基（該取代基爲由取代基群 α4選擇之相同或相異之丨至3個之基）。 16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中 γ爲單鍵、伸烷基、或取代Ci-C6伸烷基（該取代 基爲由取代基群7選擇之相同或相異之1至3個之其） Π.如申請專利範圍第丨至15項中任一項之化合物或其藥理 -331- 200808764 容許鹽，其中γ爲單鍵。 1 8 ·如申請專利範圍第1至1 7項之化合物或其藥理容許鹽， 其中 Β爲C3-C1Q環烷基、取代（^-(:㈠環烷基、C6-C1()芳基、 取代CpCm芳基、5至10員芳香族雜環基、取代5至1〇 員雜環基、或如下式（Va)基
    [式中02爲C3-C!。環烷基、取代C3-C1Q環烷基 ^ 1 〇 芳基、取代Ce-Ci。芳基、5至10員芳香族雜環基、或取代 5至10員雜環基、Da中各基之取代基爲由取代基群α丨 選擇之相同或相異之1至3個之基’ X2a爲呈式-NH-、-0-或-S-之基， 1^^爲烷基、取代烷基、C2-C6烯基、取代 C2-C6烯基、C2-C6炔基、或取代C2-C6炔基，1^°3中各基之 取代基爲由取代基群5 1選擇之相同或相異之1至3個之 基]， B中各基之取代基爲由取代基群αΐ選擇之相同或相異 之1至3個之基， 取代基群 5 1爲經基、Ci-C6垸氧基、Ci-C6院硫基、 。卜。6烷亞磺醯基、c卜c6烷磺醯基、。心烷胺基、及二 (Cl-C6烷基）胺基（該烷基爲可相同或相異）而成之群。 19·如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中 B爲C6-C!。芳基、取代。芳基、5至6員芳香族雜 - 332- 200808764 環基、取代5至6員芳香族雜環基、或如下式（vb)基
    [式中Db爲C6-Ci〇芳基、取代C6-Ci〇芳基、5至6員芳 香族雜環基、或取代5至6員芳香族雜環基，Db中各基之 取代基爲由取代基群αΐ選擇之相同或相異之1至3個之 基， X2b爲呈式·0-之基， 111()13爲Cl-C6烷基、取代Ci-C6烷基、取代C2-C6烯基、 或取代C2-C6炔基，R1()b中各基之取代基爲由取代基群5 2 選擇之相同或相異之1至3個之基]，B中各基之取代基 爲由取代基群αΐ選擇之相同或相異之1至3個之基， 取代基群5 2爲羥基、C!-C6烷氧基、Ci-C6烷硫基、 Ci-Cs院胺基、及二（Ci-Cs院基）胺基（該院基爲可相同或相 異）而成之群。 2 0 ·如申請專利範圍第1至1 7項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中 B爲苯基、取代苯基（該取代基爲由取代基群α5選擇 之相同或相異之1至3個之基）、或如下式（Vc)基 jTDCX /R10c (Vc) / x^^、χ2。 [式中IT爲苯基、或取代苯基（該取代基爲由取代基群 ^5選擇之相同或相異之1至3個之基）， X2e爲呈式-0_之基， R1()°爲取代Ci-G烷基（該取代基爲由取代基群5 3選擇 - 333 - 200808764 之相同或相異之1至3個之基）]， 取代基群α 5爲由Cl-C6院基、鹵Cl-C6院基、Cl-C6院 氧基、鹵Cl-C6院氧基、胺基、Cl-C6院胺基、二（Cl-C6院 基）胺基（該烷基爲可相同或相異）、及鹵基而成之群， 取代基群53爲由羥基、Ci-Ce烷氧基、及Ci-C6烷硫 基而成之群。 2 1 ·如申請專利範圍第1項之化\合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲Ci-Cs烷基、取代Ci-Cs烷基、c2-C6烯基、取代 C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2_C6炔基、Cs-CiO環狀烴基 、取代C3-C!。環狀烴基、3至10員雜環基、或取代3至 10員雜環基、R1中環狀烴基及雜環基以外之各基之取代 基爲由取代基群αΐ或/31選擇之相同或相異之1至3個 之基、R1中環狀烴基及雜環基之取代基爲由取代基群α 1 選擇之相同或相異之1至3個之基， R2爲氫原子、Ci-C6烷基、或〇3-(：8環烷基，R1及R2可 與這些結合之氮原子一起形成3至10員含氮雜環基， R3爲Ci-C6烷基、C3-C8環烷基、或Ci-C6烷氧基， R4爲氫原子、Ci-C6烷基、或C3-Cs環院基，R3及R4可 一起形成Ci-C5伸烷基， R5爲氫原子、Ci-C6院基、或C3-Cs環院基， R6爲氫原子、Ci-C6院基、或C3-Cs環院基， - R7爲氫原子、Cl_C6院基、或C3-C8環院基， R8爲氫原子、Ci-C6烷基、或C3-C8環烷基，R7及R8可 一起形成C2-C4伸院基’ -334- 200808764 Y爲單鍵、伸烷基、或取代Ci_Ce伸烷基（該取代 基爲由取代基群7選擇之相同或相異之1至3個之基） B爲C3-CK環烷基、取代C3-C!。環烷基、c6-c1()芳基、 取代CpCk芳基、5至10員芳香族雜環基、取代5 王 10 員雜環基、或式（Va)之基
    [式中〇3爲C3-c1Q環烷基、取代C3-CiQ環烷基、C6_Ci。 芳基、取代C — Ci。芳基、5至1〇員芳香族雜環基、或取代 5至10貝雜環基’0&中各基之取代基爲由取代基群“工 選擇之相同或相異之1至3個之基， X2a爲式-NH-、-0-或-S-之基， 以“爲Ci-C6院基、取代Ci-C6院基、C2_C6；f：希基、取代 C2-C6烯基、C2-C6炔基、或取代C2-C6炔基，R1()a*各基之 取代基爲由取代基群（51選擇之相同或相異之1至3個之 基]，B中各基之取代基爲由取代基群αΐ選擇之相同或 相異之1至3個之基。 2 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 以爲ChC6烷基、取代Ci-C6烷基（該取代基爲由取代基 群α2或02選擇之相同或相異之1至3個之基）、c3-C8 環狀烴基、或取代C3-C8環狀烴基（該取代基爲由取代基群 α2選擇之相同或相異之1至3個之基）， R2爲氫原子， R爲C1 - C 6太兀基’ R4爲氫原子， - 335 - 200808764 R5及R6爲氫原子， R爲C1 - C 4院基’ R爲C1 - C 4垸基， Y爲單鍵，
    B爲CpCiq芳基、取代〇6-Ci。芳基、5至6昌芳香族雜 環基、取代5至6員芳香族雜環基、或式（Vb)之基 [式中013爲C6-Ci。芳基、取代C6-C1Q芳基、5至6員芳 香族雜環基、或取代5至6員芳香族雜環基，]^中各基之 取代基爲由取代基群α 1選擇之相同或相異之1至3個之 基， X2b爲式-0-之基， R1Qb爲Ci-C6烷基、取代Ci-C6烷基、取代C2-C6烯基、 或取代C2-C6炔基，R1()b中各基之取代基爲由取代基群52 選擇之相同或相異之1至3個之基]，b中各基之取代基 爲由取代基群α 1選擇之相同或相異之1至3個之基。 2 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲C2-C7院基、或C4-C7環院基， R2爲氫原子， R3- 烷基， R4爲氫原子， R5及R6爲氣原子， R7爲C1 - C 4院基， 118爲Ci-CN烷基， - 336- 200808764 γ爲單鍵， Β爲苯基、取代苯基（該取代基爲由取代基群α5選擇 之相同或相異之1至3個之基）、或式（Vc)
    [式中D€爲苯基、或取代苯基（該取代基爲由取代基群 選擇之相同或相異之1至3個之基）， Χ2<：爲式·〇_之基， R1q°爲由取代Cl_C6烷基（該取代基爲由取代基群δ 3選 擇之相同或相異之1至3個之基）]。 24·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其係 選自·· (23.43.53) -5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-卜基]-4-羥基-2·異丙基己酸丁醯胺、 (23.48.53) -5-胺基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸丁醯胺、 (23,43,5 3)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-卜基]-4-羥基_2_異丙基己酸「（s)-2-甲基丁基]醯胺、 (23.43.53) -5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 畊-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸環戊醯胺、 (2 3,43,53)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌哄-1-基]-4-羥基-2-異丙基己酸異丁醯胺、 (2 3,43,53)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌哄-1-基]-4_羥基-2-異丙基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺 -337 - 200808764 (2尺，43,5 3)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 阱-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺、 (211，48,5 3)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基卜4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺、 (2尺，43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌阱-1·基]-4-羥基-2-甲基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺、 (2R，4S，5S)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）-5-氧哌 阱-1-基]-2-乙基-4-羥基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺、 (2尺，43,5 3)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 阱-1-基]-2-乙基-4_羥基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺、 (2尺，43,53)-5-胺基-6-[4-(2-氯苯基）-2,2-二甲基-5-氧哌 哄-1-基]-4-羥基-2-丙基己酸（2,2-二甲基丙基）醯胺、 (2R，4S，5S)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(2-甲苯基）·5·氧哌 阱-1_基]-4-羥基-2-甲基己酸環己醯胺、 (2R，4S，5S)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸環己醯胺、 (2尺，43,5 3)-5-胺基-6-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧 哌哄-1·基]-4-羥基-2-甲基己酸環己醯胺、 (2R，4S,5S)-5-胺基- 6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸環戊醯胺、 (2尺，43,53)-5-胺基-6-[2,2-二甲基-4-(5-氟-2-.甲苯基）-5-氧哌阱-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸[(S)-2-甲基丁基]醯胺、 (2R，4S，5S)-5-胺基- 6-[4-(2,3-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧 哌阱-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸環戊醯胺、及 - 338 - 200808764 (2R,4S，5S)-5·胺基- 6-[4-(2,6-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧 哌阱-1-基]-4-羥基-2-甲基己酸環戊醯胺而成之群。 25·—種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第丨至24項 中任一項之化合物或其藥理容許鹽爲有效成分。 26·如申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其係可治療或預 防抑制腎素可治療或預防之疾病。 27.如申請專利範圍第25項之醫藥組成物，用以治療或預防 高血壓症。 2 8 · —種如申請專利範圍第1至2 4項中任一項之化合物或其 藥理容許鹽之使用，用以製造治療或預防疾病之醫藥。 29.如申請專利範圍第28項之使用，其中疾病爲高血壓症。 30·—種治療或預防疾病之方法，其係令如申請專利範圍第1 至24項中任一項之化合物或其藥理容許鹽之藥理有效量 投與溫血動物。 31·如申請專利範圍第30項之方法，其中疾病爲抑制腎素而 可治療或預防之疾病。 32.如申請專利範圍第30項之方法，其中疾病爲高血壓症。 3 3 ·如申請專利範圍第3 0至3 2項中任一項之方法，其中温 血動物爲人。 - 339 - 200808764 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明 4^ 〇 jw\ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
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