JP3370038B2 - ４−フェニル−４−ヘテロアリールピペリジン誘導体 - Google Patents
４−フェニル−４−ヘテロアリールピペリジン誘導体Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、オピオイド受容体
のリガンドとしての有用性を有する4−フェニル−4−ヘ
テロアリール誘導体に関する。
のリガンドとしての有用性を有する4−フェニル−4−ヘ
テロアリール誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】オピオ
イド生化学の研究の中で、各種の内因性オピオイド化合
物及び非内因性オピオイド化合物が確認されている。こ
の努力において、重大な研究は、特に、細胞及び分化組
織のオピオイド受容体に関するものであるため、オピオ
イド薬の作用機序の理解に集中している。
イド生化学の研究の中で、各種の内因性オピオイド化合
物及び非内因性オピオイド化合物が確認されている。こ
の努力において、重大な研究は、特に、細胞及び分化組
織のオピオイド受容体に関するものであるため、オピオ
イド薬の作用機序の理解に集中している。
【０００３】オピオイド薬は、通常、特異的な薬物種が
リガンドとして結合する細胞及び分化組織の受容体に対
するその結合選択性によって分類されている。これらの
受容体は、ミュー（μ）、デルタ（δ）及びカッパ
（κ）受容体を含む。
リガンドとして結合する細胞及び分化組織の受容体に対
するその結合選択性によって分類されている。これらの
受容体は、ミュー（μ）、デルタ（δ）及びカッパ
（κ）受容体を含む。
【０００４】科学文献には、少なくとも3種類のサブタ
イプのオピオイド受容体（ミュー、デルタ及びカッパ）
が記載及び報告されている。これらの3受容体はすべ
て、ヒトを含む多くの種の中枢及び末梢神経系に存在し
ている。デルタ受容体の活性化は、胃腸管の運動性に影
響を及ぼすほか、齧歯類に抗侵害受容を引き起こし、ヒ
トには鎮痛を誘発することができる（Ｈarwood Ａcade
mic Ｐublishers，Ｔseng，Ｌ．Ｆ．編集“Ｔhe Ｐha
rmacology of Ｏpioid Ｐeptides”のＢurks，Ｔ．
Ｆ．（1995）参照）。
イプのオピオイド受容体（ミュー、デルタ及びカッパ）
が記載及び報告されている。これらの3受容体はすべ
て、ヒトを含む多くの種の中枢及び末梢神経系に存在し
ている。デルタ受容体の活性化は、胃腸管の運動性に影
響を及ぼすほか、齧歯類に抗侵害受容を引き起こし、ヒ
トには鎮痛を誘発することができる（Ｈarwood Ａcade
mic Ｐublishers，Ｔseng，Ｌ．Ｆ．編集“Ｔhe Ｐha
rmacology of Ｏpioid Ｐeptides”のＢurks，Ｔ．
Ｆ．（1995）参照）。
【０００５】モルヒネ及びその類似体のような周知の麻
薬性アヘン剤は、オピオイドミュー受容体に対して選択
性がある。ミュー受容体は、鎮痛、呼吸抑制及び胃腸通
過阻害を伝達する。カッパ受容体は鎮痛及び鎮静を伝達
する。
薬性アヘン剤は、オピオイドミュー受容体に対して選択
性がある。ミュー受容体は、鎮痛、呼吸抑制及び胃腸通
過阻害を伝達する。カッパ受容体は鎮痛及び鎮静を伝達
する。
【０００６】オピオイドデルタ受容体の存在は、デルタ
受容体のリガンドである内因性エンケファリンペプチド
の単離及び特徴付けに続いて、比較的最近発見された。
この10年間の研究で、デルタ受容体に関し、重要な情報
がもたらされたが、その機能についての明確な実態はま
だ不明である。デルタ受容体は鎮痛を伝達するが、ミュ
ー受容体に特徴的な様式での腸通過は阻害しないようで
ある。
受容体のリガンドである内因性エンケファリンペプチド
の単離及び特徴付けに続いて、比較的最近発見された。
この10年間の研究で、デルタ受容体に関し、重要な情報
がもたらされたが、その機能についての明確な実態はま
だ不明である。デルタ受容体は鎮痛を伝達するが、ミュ
ー受容体に特徴的な様式での腸通過は阻害しないようで
ある。
【０００７】1989年3月28日発行のＰ．Ｓ．Ｐortoghese
らによる米国特許第4，816，586号に、各種のデルタオ
ピオイド受容体拮抗薬が記載されている。これらの化合
物は、特異的なオピオイド受容体拮抗薬の特性を有する
として記載されており、デルタオピオイド受容体に対し
て選択性の高い化合物を含む。
らによる米国特許第4，816，586号に、各種のデルタオ
ピオイド受容体拮抗薬が記載されている。これらの化合
物は、特異的なオピオイド受容体拮抗薬の特性を有する
として記載されており、デルタオピオイド受容体に対し
て選択性の高い化合物を含む。
【０００８】1985年5月21日発行のＶ．Ｊ．Ｈrubyらに
よる米国特許第4，518，711号に、環式の、立体配座的
に制約されたエンケファリンの類似体が記載されてい
る。これらの化合物は、デルタ受容体の作用薬及び拮抗
薬の両方を含み、それらの化合物が作用薬種の場合には
鎮痛のような薬理学的及び治療的効果を誘導すると言わ
れている。開示化合物の拮抗薬種は、分裂病、アルツハ
イマー病、並びに呼吸及び心臓血管機能の治療に有用で
あることが示唆されている。
よる米国特許第4，518，711号に、環式の、立体配座的
に制約されたエンケファリンの類似体が記載されてい
る。これらの化合物は、デルタ受容体の作用薬及び拮抗
薬の両方を含み、それらの化合物が作用薬種の場合には
鎮痛のような薬理学的及び治療的効果を誘導すると言わ
れている。開示化合物の拮抗薬種は、分裂病、アルツハ
イマー病、並びに呼吸及び心臓血管機能の治療に有用で
あることが示唆されている。
【０００９】Ｓ．Ｇoenecheaらは、“Ｉnvestigation
of the Ｂiotransformation ofＭeclozine in the
Ｈuman Ｂody”，Ｊ．Ｃlin．Ｃhem．Ｃlin．Ｂioch
em．，1988，26（2），105−15の中で、ヒト被験者にお
けるメクロジン代謝の研究でポリアリールピペラジン化
合物の経口投与について述べている。
of the Ｂiotransformation ofＭeclozine in the
Ｈuman Ｂody”，Ｊ．Ｃlin．Ｃhem．Ｃlin．Ｂioch
em．，1988，26（2），105−15の中で、ヒト被験者にお
けるメクロジン代謝の研究でポリアリールピペラジン化
合物の経口投与について述べている。
【００１０】“Ｐlasma Ｌevels，Ｂiotransformation
and Ｅxcretion of Ｏxatomide in Ｒats，Ｄog
s，and Ｍan”，Ｘenobiotica，1984，15（6），445−
62の中で、Ｍeuldermans，Ｗ．らは、オキサトミドの血
漿濃度、生体内変化、及び排出の代謝研究について述べ
ている。
and Ｅxcretion of Ｏxatomide in Ｒats，Ｄog
s，and Ｍan”，Ｘenobiotica，1984，15（6），445−
62の中で、Ｍeuldermans，Ｗ．らは、オキサトミドの血
漿濃度、生体内変化、及び排出の代謝研究について述べ
ている。
【００１１】Ｔ．Ｉwamotoらは、“Ｅffects of ＫＢ
−2796，Ａ Ｎew Ｃalcium Ａntagonist，and Ｏth
er Ｄiphenylpiperazines on ［3Ｈ］nitrendipine
Ｂinding”，Ｊpn．Ｊ．Ｐharmacol．，1988，48
（2），241−7の中で、カルシウム拮抗薬としてのポリ
アリールピペラジンの効果について述べている。
−2796，Ａ Ｎew Ｃalcium Ａntagonist，and Ｏth
er Ｄiphenylpiperazines on ［3Ｈ］nitrendipine
Ｂinding”，Ｊpn．Ｊ．Ｐharmacol．，1988，48
（2），241−7の中で、カルシウム拮抗薬としてのポリ
アリールピペラジンの効果について述べている。
【００１２】Ｋ．Ｎatsukaらは、“Ｓynthesis and
Ｓtructure−Ａctivity Ｒelationships of 1−Ｓub
stituted 4−（1，2−Ｄiphenylethyl）piperazine
Ｄerivatives Ｈaving Ｎarcotic Ａgonist and
Ａntagonist Ａctivity”，Ｊ．Ｍed．Ｃhem．，198
7，30（10），1779−1787の中で、1−置換4−［2−（3
−ヒドロキシフェニル）−1−フェニルエチル］ピペラ
ジン誘導体のラセミ化合物及びエナンチオマーについて
述べている。
Ｓtructure−Ａctivity Ｒelationships of 1−Ｓub
stituted 4−（1，2−Ｄiphenylethyl）piperazine
Ｄerivatives Ｈaving Ｎarcotic Ａgonist and
Ａntagonist Ａctivity”，Ｊ．Ｍed．Ｃhem．，198
7，30（10），1779−1787の中で、1−置換4−［2−（3
−ヒドロキシフェニル）−1−フェニルエチル］ピペラ
ジン誘導体のラセミ化合物及びエナンチオマーについて
述べている。
【００１３】1991年11月27日公開の欧州特許出願第45
8，160号に、鎮痛薬及び抗炎症薬として、（2個のフェ
ニル部分を連結する）メチレン架橋基が、メチレン炭素
上でピペリジニル又はピペラジニル基で置換されている
化合物を含む、ある種の置換ジフェニルメタン誘導体が
記載されている。
8，160号に、鎮痛薬及び抗炎症薬として、（2個のフェ
ニル部分を連結する）メチレン架橋基が、メチレン炭素
上でピペリジニル又はピペラジニル基で置換されている
化合物を含む、ある種の置換ジフェニルメタン誘導体が
記載されている。
【００１４】1986年12月12日公開の南アフリカ特許出願
第8604522号に、心臓血管薬、抗ヒスタミン薬、及び抗
分泌薬として、ピペリジン誘導体を含むある種のＮ−置
換アリールアルキル及びアリールアルキレン置換アミノ
−ヘテロサイクリック化合物が記載されている。
第8604522号に、心臓血管薬、抗ヒスタミン薬、及び抗
分泌薬として、ピペリジン誘導体を含むある種のＮ−置
換アリールアルキル及びアリールアルキレン置換アミノ
−ヘテロサイクリック化合物が記載されている。
【００１５】1985年2月20日公開の欧州特許出願第133，
323号に、非鎮静性抗ヒスタミンとして、ある種のジフ
ェニルメチルピペラジン化合物が記載されている。
323号に、非鎮静性抗ヒスタミンとして、ある種のジフ
ェニルメチルピペラジン化合物が記載されている。
【００１６】Ｓpiros Ｌirasらによる米国特許出願、
発明の名称“3，3−Ｂiarylpiperidine and 2，2−Ｂ
iarylmorpholine Ｄerivatives”、1998年12月28日出
願、にオピオイド受容体結合能を有する3，3−ビアリー
ルピペリジン及び2，2−ビアリールモルホリン誘導体が
記載されている。1998年9月9日出願の米国特許出願第60
／09565号には、オピオイド受容体結合能を有する4，4
−ビアリールピペリジン誘導体が記載されている。
発明の名称“3，3−Ｂiarylpiperidine and 2，2−Ｂ
iarylmorpholine Ｄerivatives”、1998年12月28日出
願、にオピオイド受容体結合能を有する3，3−ビアリー
ルピペリジン及び2，2−ビアリールモルホリン誘導体が
記載されている。1998年9月9日出願の米国特許出願第60
／09565号には、オピオイド受容体結合能を有する4，4
−ビアリールピペリジン誘導体が記載されている。
【００１７】当該技術分野においては、改良オピオイド
化合物、特に、モルヒネ及びペチジンのような従来のア
ヘン剤の持つ依存性及びその他の有害副作用のない化合
物を求める継続的な要求がある。
化合物、特に、モルヒネ及びペチジンのような従来のア
ヘン剤の持つ依存性及びその他の有害副作用のない化合
物を求める継続的な要求がある。
【００１８】
【課題を解決するための手段】本発明者は、効力ある選
択的デルタオピオイドリガンドである新規の種類の4，4
−ビアリールピペリジン誘導体を発見した。これは、臓
器移植及び皮膚移植における拒絶；てんかん；慢性痛；
神経性疼痛；非体性痛；卒中；脳虚血；ショック；頭部
外傷；脊髄外傷；脳水腫；ホジキン病；シェーグレン
病；全身性エリテマトーデス；胃炎、機能性腸疾患、過
敏腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張、非潰瘍形成性
消化不良及びその他の運動性又は分泌障害、及び嘔吐の
ような胃腸障害；急性痛；慢性痛；神経性疼痛；非体性
痛；アレルギー；喘息、咳及び無呼吸のような呼吸障
害；慢性関節リウマチ、骨関節症、乾癬及び炎症性腸疾
患のような炎症性疾患；尿失禁のような尿生殖路障害；
低酸素（例えば周産期低酸素）；低血糖性ニューロン損
傷；化学物質依存及び嗜癖（例えば、アヘン剤、ベンゾ
ジアゼピン、コカイン、ニコチン又はエタノール依存又
は嗜癖）；薬物又はアルコール禁断症状；及び心臓バイ
パス手術及び移植後の脳欠陥の治療に有用である。
択的デルタオピオイドリガンドである新規の種類の4，4
−ビアリールピペリジン誘導体を発見した。これは、臓
器移植及び皮膚移植における拒絶；てんかん；慢性痛；
神経性疼痛；非体性痛；卒中；脳虚血；ショック；頭部
外傷；脊髄外傷；脳水腫；ホジキン病；シェーグレン
病；全身性エリテマトーデス；胃炎、機能性腸疾患、過
敏腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張、非潰瘍形成性
消化不良及びその他の運動性又は分泌障害、及び嘔吐の
ような胃腸障害；急性痛；慢性痛；神経性疼痛；非体性
痛；アレルギー；喘息、咳及び無呼吸のような呼吸障
害；慢性関節リウマチ、骨関節症、乾癬及び炎症性腸疾
患のような炎症性疾患；尿失禁のような尿生殖路障害；
低酸素（例えば周産期低酸素）；低血糖性ニューロン損
傷；化学物質依存及び嗜癖（例えば、アヘン剤、ベンゾ
ジアゼピン、コカイン、ニコチン又はエタノール依存又
は嗜癖）；薬物又はアルコール禁断症状；及び心臓バイ
パス手術及び移植後の脳欠陥の治療に有用である。
【００１９】本発明は、次式：
【００２０】
【化３】
【００２１】｛式中、Ｘ及びＹは、独立して酸素、窒
素、硫黄及びＣＨから選ばれるが、但し、Ｘ及びＹを含
む環は芳香族でなければならないという条件と、Ｘ及び
Ｙは同時に酸素又は硫黄ではあり得ないという条件が付
き；（ ）nは、（ＣＨ2）nを意味し、nは0又は1であ
り；Ｒ1は、水素、（Ｃ0〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ0〜Ｃ
8）アルキル−［式中、炭素原子の総数は8以下］、アリ
ール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル−、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル−、ヘテ
ロサイクリック、ヘテロサイクリック−（Ｃ1〜Ｃ8）ア
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、又は（Ｃ3〜
Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、
前記アリール及び前記アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル
−のアリール部分は、独立してフェニル及びナフチルか
ら選ばれ、前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリール
−（Ｃ 1〜Ｃ8）アルキル−のヘテロアリール部分は、独
立して、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソ
キノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾ
リル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリ
ル、プリニル、カルバゾリル、1，2，5−チアジアゾリ
ル、キナゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、シンノ
リニル、フタラジニル、キノキサリニル、キサンチニ
ル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、5−アザシチジ
ニル、5−アザウラシリル、チアゾロピリジニル、イミ
ダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリ
ミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ピ
ラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チ
エニル、イミダゾリル、ピリジニル及びピリミジニルか
ら選ばれ；前記ヘテロサイクリック及び前記ヘテロサイ
クリック−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル−のヘテロサイクリッ
ク部分は、飽和又は不飽和の非芳香族単環式又は二環式
環系から選ばれ、前記単環式環系は、4〜7個の環炭素原
子を含み、そのうちの1〜3個は場合によりＯ、Ｎ又はＳ
で置換されていてもよく、前記二環式環系は、7〜12個
の環炭素原子を含み、そのうちの1〜4個は場合により
Ｏ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく；また、Ｒ1の任
意のアリール、ヘテロアリール又はヘテロサイクリック
部分は、場合により、ハロ、場合により1〜7個（好まし
くは0〜4個）のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アセチル、
アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、及び［（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル］2アミノから独立して選ばれた1〜3個の置換基、
好ましくは1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1の任意のアルキル部分（例えば、アルキル、アルコ
キシ又はアルキルアミノ基のアルキル部分）は、場合に
より1〜7個（好ましくは0〜4個）のフッ素原子で置換さ
れていてもよく；Ｒ2は、水素、アリール、ハロ、ヘテ
ロアリール、ヘテロサイクリック、ＳＯ2Ｒ4、ＣＯ
Ｒ4、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＯＲ4、又はＣ（ＯＨ）Ｒ5Ｒ6
であり、式中、各Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、独立して前述の
Ｒ1のように定義されるか、又は、Ｒ5及びＲ6は、これ
ら両方が結合している炭素又は窒素と一緒になって、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選ばれた0〜3個のヘテロ原子
を含む3〜7員の飽和環を形成し、前記アリール、ヘテロ
アリール、及びヘテロサイクリックは、前述のＲ1の定
義中でそれらの用語が定義されたように定義され、Ｒ2
の任意のアリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリ
ック部分は、場合により、ハロ、場合により1〜7個（好
ましくは0〜4個）のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、ア
セチル、アミノ、シアノ、ニトロ、場合により1〜7個
（好ましくは0〜4個）のフッ素原子で置換された（Ｃ1
〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、及
び［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノから独立して選ば
れた1〜3個の置換基、好ましくは1又は2個の置換基で置
換されていてもよく；Ｒ3は、ヒドロキシ、−（Ｃ1〜Ｃ
6）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｒ7、Ｃ（ＯＨ）Ｒ7Ｒ8、
ハロ、又は前述のＲ1で定義したようなヘテロアリー
ル、又はＣＯＮＨＲ7であり、式中、Ｒ7及びＲ8は、同
じ又は異なり、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルコキシ、及び炭素原子の総数が4以下の（Ｃ1
〜Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選ば
れ、Ｒ7及びＲ8の任意のアルキル部分は、場合により1
〜7個（好ましくは0〜4個）のフッ素原子で置換されて
いてもよく；及びＺ1は、水素、ハロ又は（Ｃ1〜Ｃ5）
アルキルであり；但し、式Ｉの任意のヘテロサイクリッ
ク又はヘテロアリール部分に、2個の隣接した環酸素原
子、及び環窒素原子又は環硫黄原子のいずれかに隣接し
た環酸素原子は無いという条件が付く｝化合物及びその
ような化合物の医薬として許容しうる塩に関する。
素、硫黄及びＣＨから選ばれるが、但し、Ｘ及びＹを含
む環は芳香族でなければならないという条件と、Ｘ及び
Ｙは同時に酸素又は硫黄ではあり得ないという条件が付
き；（ ）nは、（ＣＨ2）nを意味し、nは0又は1であ
り；Ｒ1は、水素、（Ｃ0〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ0〜Ｃ
8）アルキル−［式中、炭素原子の総数は8以下］、アリ
ール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル−、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル−、ヘテ
ロサイクリック、ヘテロサイクリック−（Ｃ1〜Ｃ8）ア
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、又は（Ｃ3〜
Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、
前記アリール及び前記アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル
−のアリール部分は、独立してフェニル及びナフチルか
ら選ばれ、前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリール
−（Ｃ 1〜Ｃ8）アルキル−のヘテロアリール部分は、独
立して、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソ
キノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾ
リル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリ
ル、プリニル、カルバゾリル、1，2，5−チアジアゾリ
ル、キナゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、シンノ
リニル、フタラジニル、キノキサリニル、キサンチニ
ル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、5−アザシチジ
ニル、5−アザウラシリル、チアゾロピリジニル、イミ
ダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリ
ミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ピ
ラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チ
エニル、イミダゾリル、ピリジニル及びピリミジニルか
ら選ばれ；前記ヘテロサイクリック及び前記ヘテロサイ
クリック−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル−のヘテロサイクリッ
ク部分は、飽和又は不飽和の非芳香族単環式又は二環式
環系から選ばれ、前記単環式環系は、4〜7個の環炭素原
子を含み、そのうちの1〜3個は場合によりＯ、Ｎ又はＳ
で置換されていてもよく、前記二環式環系は、7〜12個
の環炭素原子を含み、そのうちの1〜4個は場合により
Ｏ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく；また、Ｒ1の任
意のアリール、ヘテロアリール又はヘテロサイクリック
部分は、場合により、ハロ、場合により1〜7個（好まし
くは0〜4個）のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アセチル、
アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、及び［（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル］2アミノから独立して選ばれた1〜3個の置換基、
好ましくは1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1の任意のアルキル部分（例えば、アルキル、アルコ
キシ又はアルキルアミノ基のアルキル部分）は、場合に
より1〜7個（好ましくは0〜4個）のフッ素原子で置換さ
れていてもよく；Ｒ2は、水素、アリール、ハロ、ヘテ
ロアリール、ヘテロサイクリック、ＳＯ2Ｒ4、ＣＯ
Ｒ4、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＯＲ4、又はＣ（ＯＨ）Ｒ5Ｒ6
であり、式中、各Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、独立して前述の
Ｒ1のように定義されるか、又は、Ｒ5及びＲ6は、これ
ら両方が結合している炭素又は窒素と一緒になって、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選ばれた0〜3個のヘテロ原子
を含む3〜7員の飽和環を形成し、前記アリール、ヘテロ
アリール、及びヘテロサイクリックは、前述のＲ1の定
義中でそれらの用語が定義されたように定義され、Ｒ2
の任意のアリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリ
ック部分は、場合により、ハロ、場合により1〜7個（好
ましくは0〜4個）のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、ア
セチル、アミノ、シアノ、ニトロ、場合により1〜7個
（好ましくは0〜4個）のフッ素原子で置換された（Ｃ1
〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、及
び［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノから独立して選ば
れた1〜3個の置換基、好ましくは1又は2個の置換基で置
換されていてもよく；Ｒ3は、ヒドロキシ、−（Ｃ1〜Ｃ
6）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｒ7、Ｃ（ＯＨ）Ｒ7Ｒ8、
ハロ、又は前述のＲ1で定義したようなヘテロアリー
ル、又はＣＯＮＨＲ7であり、式中、Ｒ7及びＲ8は、同
じ又は異なり、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルコキシ、及び炭素原子の総数が4以下の（Ｃ1
〜Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選ば
れ、Ｒ7及びＲ8の任意のアルキル部分は、場合により1
〜7個（好ましくは0〜4個）のフッ素原子で置換されて
いてもよく；及びＺ1は、水素、ハロ又は（Ｃ1〜Ｃ5）
アルキルであり；但し、式Ｉの任意のヘテロサイクリッ
ク又はヘテロアリール部分に、2個の隣接した環酸素原
子、及び環窒素原子又は環硫黄原子のいずれかに隣接し
た環酸素原子は無いという条件が付く｝化合物及びその
ような化合物の医薬として許容しうる塩に関する。
【００２２】式Ｉの好適な化合物は、nが0又は1；Ｘ及
びＹがいずれも窒素、又はＸが窒素でＹがＣＨ又は酸
素；Ｒ1がベンジル、シクロプロピルメチル、2−ピリジ
ル、4−フルオロ−2−ピリジル、ピリミジル、2−メチ
ルペンチル、3−フェニルプロピル、2−エトキシエチ
ル、又は3，5，5−トリメチルヘキシル；Ｒ2がＣＯＮ
（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＣＯＮ（ＣＨ2Ｃ
Ｈ3）ＣＨ3、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ
2ＣＨ3）2、3，3−ジメチルオキサゾリン、3，3−ジエ
チルオキサゾリン、ベンゾオキサゾール、テトラゾール
又は3，5−ジメチルピラゾール；及びＲ3がＯＨ、ＣＯ
ＮＨ2、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、又はＮＨ
ＳＯ2Ｒ7であるものを含む。好適な化合物の一実施の形
態においては、nが0、ＹがＣＨ、及びＲ3がＯＨ又はＣ
ＯＮＨ2である。
びＹがいずれも窒素、又はＸが窒素でＹがＣＨ又は酸
素；Ｒ1がベンジル、シクロプロピルメチル、2−ピリジ
ル、4−フルオロ−2−ピリジル、ピリミジル、2−メチ
ルペンチル、3−フェニルプロピル、2−エトキシエチ
ル、又は3，5，5−トリメチルヘキシル；Ｒ2がＣＯＮ
（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＣＯＮ（ＣＨ2Ｃ
Ｈ3）ＣＨ3、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ
2ＣＨ3）2、3，3−ジメチルオキサゾリン、3，3−ジエ
チルオキサゾリン、ベンゾオキサゾール、テトラゾール
又は3，5−ジメチルピラゾール；及びＲ3がＯＨ、ＣＯ
ＮＨ2、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、又はＮＨ
ＳＯ2Ｒ7であるものを含む。好適な化合物の一実施の形
態においては、nが0、ＹがＣＨ、及びＲ3がＯＨ又はＣ
ＯＮＨ2である。
【００２３】式Ｉの化合物及びその医薬として許容しう
る塩はオピオイド受容体のリガンドであり、各種の神経
障害及び胃腸障害の治療に有用である。式Ｉの化合物及
びその医薬として許容しうる塩で治療できる障害の例
は、臓器移植及び皮膚移植における拒絶；てんかん；慢
性痛；神経性疼痛；非体性痛；卒中；脳虚血；ショッ
ク；頭部外傷；脊髄外傷；脳水腫；ホジキン病；シェー
グレン病；全身性エリテマトーデス；胃炎、機能性腸疾
患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張、非潰瘍
形成性消化不良及びその他の運動性又は分泌障害、及び
嘔吐のような胃腸障害；急性痛；慢性痛；神経性疼痛；
非体性痛；アレルギー；喘息、咳及び無呼吸のような呼
吸障害；慢性関節リウマチ、骨関節症、乾癬及び炎症性
腸疾患のような炎症性疾患；尿失禁のような尿生殖路障
害；低酸素（例えば周産期低酸素）；低血糖性ニューロ
ン損傷；化学物質依存及び嗜癖（例えば、アヘン剤、ベ
ンゾジアゼピン、コカイン、ニコチン又はエタノール依
存又は嗜癖）；薬物又はアルコール禁断症状；及び心臓
バイパス手術及び移植後の脳欠陥である。
る塩はオピオイド受容体のリガンドであり、各種の神経
障害及び胃腸障害の治療に有用である。式Ｉの化合物及
びその医薬として許容しうる塩で治療できる障害の例
は、臓器移植及び皮膚移植における拒絶；てんかん；慢
性痛；神経性疼痛；非体性痛；卒中；脳虚血；ショッ
ク；頭部外傷；脊髄外傷；脳水腫；ホジキン病；シェー
グレン病；全身性エリテマトーデス；胃炎、機能性腸疾
患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張、非潰瘍
形成性消化不良及びその他の運動性又は分泌障害、及び
嘔吐のような胃腸障害；急性痛；慢性痛；神経性疼痛；
非体性痛；アレルギー；喘息、咳及び無呼吸のような呼
吸障害；慢性関節リウマチ、骨関節症、乾癬及び炎症性
腸疾患のような炎症性疾患；尿失禁のような尿生殖路障
害；低酸素（例えば周産期低酸素）；低血糖性ニューロ
ン損傷；化学物質依存及び嗜癖（例えば、アヘン剤、ベ
ンゾジアゼピン、コカイン、ニコチン又はエタノール依
存又は嗜癖）；薬物又はアルコール禁断症状；及び心臓
バイパス手術及び移植後の脳欠陥である。
【００２４】本発明は、式Ｉの化合物の医薬として許容
しうる酸付加塩及び塩基付加塩にも関する。本発明の前
述の塩基性化合物の医薬として許容しうる酸付加塩の製
造に使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち医薬
として許容しうるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸
水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ク
エン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンス
ルホン酸塩及びパモエート［すなわち、1，1’−メチレ
ン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフトエート）］の各
塩を形成する酸である。本発明の医薬として許容しうる
塩基性塩を製造するための試薬として用いられる化学塩
基は、式Ｉの酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成する
塩基である。そのような非毒性の塩基性塩は、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどの薬理
学的に許容しうるカチオンから誘導される塩である。
しうる酸付加塩及び塩基付加塩にも関する。本発明の前
述の塩基性化合物の医薬として許容しうる酸付加塩の製
造に使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち医薬
として許容しうるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸
水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ク
エン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンス
ルホン酸塩及びパモエート［すなわち、1，1’−メチレ
ン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフトエート）］の各
塩を形成する酸である。本発明の医薬として許容しうる
塩基性塩を製造するための試薬として用いられる化学塩
基は、式Ｉの酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成する
塩基である。そのような非毒性の塩基性塩は、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどの薬理
学的に許容しうるカチオンから誘導される塩である。
【００２５】本発明は、式Ｉの化合物の医薬として許容
しうる塩基付加塩にも関する。これらの塩はすべて従来
技術によって製造される。本発明の医薬として許容しう
る塩基性塩を製造するための試薬として用いられる化学
塩基は、式Ｉの酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成す
る塩基である。そのような非毒性の塩基性塩は、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどの薬
理学的に許容しうるカチオンから誘導される塩である。
しうる塩基付加塩にも関する。これらの塩はすべて従来
技術によって製造される。本発明の医薬として許容しう
る塩基性塩を製造するための試薬として用いられる化学
塩基は、式Ｉの酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成す
る塩基である。そのような非毒性の塩基性塩は、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどの薬
理学的に許容しうるカチオンから誘導される塩である。
【００２６】医薬として許容しうる塩に関する検討につ
いては、Ｂergeら，Ｊ．Ｐharm．Ｓci．，66，1−19（1
977）参照。
いては、Ｂergeら，Ｊ．Ｐharm．Ｓci．，66，1−19（1
977）参照。
【００２７】本発明は、障害又は状態の治療のための医
薬組成物にも関し、その治療又は予防は、ヒトを含む哺
乳動物におけるオピオイド受容体への結合を調節（すな
わち増加又は減少）することにより実施又は促進でき
（則ち、変化をもたらすことができ又は改善することが
でき）、該医薬組成物は、そのような障害又は状態の治
療に有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として有効な
塩、及び医薬として許容しうる担体を含む。
薬組成物にも関し、その治療又は予防は、ヒトを含む哺
乳動物におけるオピオイド受容体への結合を調節（すな
わち増加又は減少）することにより実施又は促進でき
（則ち、変化をもたらすことができ又は改善することが
でき）、該医薬組成物は、そのような障害又は状態の治
療に有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として有効な
塩、及び医薬として許容しうる担体を含む。
【００２８】本発明は、障害又は状態の治療法にも関
し、その治療が哺乳動物におけるオピオイド受容体への
結合を調節することにより実施又は促進でき、該治療法
は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、そのよう
な障害又は状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はそ
の医薬として有効な塩を投与することを含む。
し、その治療が哺乳動物におけるオピオイド受容体への
結合を調節することにより実施又は促進でき、該治療法
は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、そのよう
な障害又は状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はそ
の医薬として有効な塩を投与することを含む。
【００２９】本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、
関節炎（例えば慢性関節リウマチ及び骨関節症）、乾
癬、喘息、又は炎症性腸疾患のような炎症性疾患；喘
息、咳及び無呼吸のような呼吸機能障害；アレルギー；
胃炎、機能性腸疾患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機
能性拡張、機能性疼痛、非潰瘍形成性消化不良及びその
他の運動性又は分泌障害、及び嘔吐のような胃腸障害；
卒中；ショック；脳水腫；頭部外傷；脊髄外傷；脳虚
血；心臓バイパス手術及び移植後の脳欠陥；尿失禁のよ
うな尿生殖路障害；化学物質依存及び嗜癖（例えばアル
コール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロ
イン又はコカインへの嗜癖又は依存；、慢性痛；非体性
痛；急性痛及び神経性疼痛；全身性エリテマトーデス；
ホジキン病；シェーグレン病；てんかん；及び臓器移植
及び皮膚移植における拒絶から選ばれる障害又は状態の
治療のための医薬組成物にも関し、該医薬組成物は、グ
ルタミン酸の神経伝達の調節に有効な量の式Ｉの化合
物、又はその製薬学的塩、及び医薬として許容しうる担
体を含む。
関節炎（例えば慢性関節リウマチ及び骨関節症）、乾
癬、喘息、又は炎症性腸疾患のような炎症性疾患；喘
息、咳及び無呼吸のような呼吸機能障害；アレルギー；
胃炎、機能性腸疾患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機
能性拡張、機能性疼痛、非潰瘍形成性消化不良及びその
他の運動性又は分泌障害、及び嘔吐のような胃腸障害；
卒中；ショック；脳水腫；頭部外傷；脊髄外傷；脳虚
血；心臓バイパス手術及び移植後の脳欠陥；尿失禁のよ
うな尿生殖路障害；化学物質依存及び嗜癖（例えばアル
コール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロ
イン又はコカインへの嗜癖又は依存；、慢性痛；非体性
痛；急性痛及び神経性疼痛；全身性エリテマトーデス；
ホジキン病；シェーグレン病；てんかん；及び臓器移植
及び皮膚移植における拒絶から選ばれる障害又は状態の
治療のための医薬組成物にも関し、該医薬組成物は、グ
ルタミン酸の神経伝達の調節に有効な量の式Ｉの化合
物、又はその製薬学的塩、及び医薬として許容しうる担
体を含む。
【００３０】本発明は、哺乳動物における、関節炎、乾
癬、喘息、又は炎症性腸疾患のような炎症性疾患；喘
息、咳及び無呼吸のような呼吸機能障害；アレルギー；
胃炎、機能性腸疾患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機
能性拡張、機能性疼痛、非潰瘍形成性消化不良及びその
他の運動性又は分泌障害、及び嘔吐のような胃腸障害；
卒中；ショック；脳水腫；頭部外傷；脊髄外傷；脳虚
血；心臓バイパス手術及び移植後の脳欠陥；尿失禁のよ
うな尿生殖路障害；化学物質依存及び嗜癖（例えばアル
コール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロ
イン又はコカインへの嗜癖又は依存）；慢性痛；非体性
痛；急性痛及び神経性疼痛；全身性エリテマトーデス；
ホジキン病；シェーグレン病；てんかん；及び臓器移植
及び皮膚移植における拒絶から選ばれる状態の治療法に
も関し、該治療法は、ヒトを含むそのような哺乳動物に
オピオイド受容体結合調節に有効な量の式Ｉの化合物、
又はその医薬として許容しうる塩を投与することを含
む。
癬、喘息、又は炎症性腸疾患のような炎症性疾患；喘
息、咳及び無呼吸のような呼吸機能障害；アレルギー；
胃炎、機能性腸疾患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機
能性拡張、機能性疼痛、非潰瘍形成性消化不良及びその
他の運動性又は分泌障害、及び嘔吐のような胃腸障害；
卒中；ショック；脳水腫；頭部外傷；脊髄外傷；脳虚
血；心臓バイパス手術及び移植後の脳欠陥；尿失禁のよ
うな尿生殖路障害；化学物質依存及び嗜癖（例えばアル
コール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロ
イン又はコカインへの嗜癖又は依存）；慢性痛；非体性
痛；急性痛及び神経性疼痛；全身性エリテマトーデス；
ホジキン病；シェーグレン病；てんかん；及び臓器移植
及び皮膚移植における拒絶から選ばれる状態の治療法に
も関し、該治療法は、ヒトを含むそのような哺乳動物に
オピオイド受容体結合調節に有効な量の式Ｉの化合物、
又はその医薬として許容しうる塩を投与することを含
む。
【００３１】本発明は、障害又は状態の治療のための医
薬組成物にも関し、その治療は、ヒトを含む哺乳動物に
おけるオピオイド受容体への結合を調節することにより
実施又は促進でき、該医薬組成物は、オピオイド受容体
結合調節に有効な量の式Ｉの化合物、又はその医薬とし
て許容しうる塩、及び医薬として許容しうる担体を含
む。
薬組成物にも関し、その治療は、ヒトを含む哺乳動物に
おけるオピオイド受容体への結合を調節することにより
実施又は促進でき、該医薬組成物は、オピオイド受容体
結合調節に有効な量の式Ｉの化合物、又はその医薬とし
て許容しうる塩、及び医薬として許容しうる担体を含
む。
【００３２】本発明は、障害又は状態の治療法にも関
し、その治療は、ヒトを含む哺乳動物におけるオピオイ
ド受容体への結合を調節することにより実施又は促進で
き、該治療法は、そのような哺乳動物にオピオイド受容
体結合調節に有効な量の式Ｉの化合物、又はその医薬と
して許容しうる塩を投与することを含む。
し、その治療は、ヒトを含む哺乳動物におけるオピオイ
ド受容体への結合を調節することにより実施又は促進で
き、該治療法は、そのような哺乳動物にオピオイド受容
体結合調節に有効な量の式Ｉの化合物、又はその医薬と
して許容しうる塩を投与することを含む。
【００３３】本発明は、哺乳動物における、関節炎、乾
癬、喘息、又は炎症性腸疾患のような炎症性疾患；喘
息、咳及び無呼吸のような呼吸機能障害；アレルギー；
胃炎、機能性腸疾患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機
能性拡張、機能性疼痛、非潰瘍形成性消化不良及びその
他の運動性又は分泌障害、及び嘔吐のような胃腸障害；
卒中；ショック；脳水腫；頭部外傷；脊髄外傷；脳虚
血；心臓バイパス手術及び移植後の脳欠陥；尿失禁のよ
うな尿生殖路障害；化学物質依存及び嗜癖（例えばアル
コール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロ
イン又はコカインへの嗜癖又は依存）；慢性痛；非体性
痛；急性痛及び神経性疼痛；全身性エリテマトーデス；
ホジキン病；シェーグレン病；てんかん；及び臓器移植
及び皮膚移植における拒絶から選ばれる状態の治療法に
も関し、該治療法は、そのような治療の必要な哺乳動物
にそのような状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投
与することを含む。
癬、喘息、又は炎症性腸疾患のような炎症性疾患；喘
息、咳及び無呼吸のような呼吸機能障害；アレルギー；
胃炎、機能性腸疾患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機
能性拡張、機能性疼痛、非潰瘍形成性消化不良及びその
他の運動性又は分泌障害、及び嘔吐のような胃腸障害；
卒中；ショック；脳水腫；頭部外傷；脊髄外傷；脳虚
血；心臓バイパス手術及び移植後の脳欠陥；尿失禁のよ
うな尿生殖路障害；化学物質依存及び嗜癖（例えばアル
コール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロ
イン又はコカインへの嗜癖又は依存）；慢性痛；非体性
痛；急性痛及び神経性疼痛；全身性エリテマトーデス；
ホジキン病；シェーグレン病；てんかん；及び臓器移植
及び皮膚移植における拒絶から選ばれる状態の治療法に
も関し、該治療法は、そのような治療の必要な哺乳動物
にそのような状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投
与することを含む。
【００３４】本発明は、哺乳動物における、関節炎、乾
癬、喘息、又は炎症性腸疾患のような炎症性疾患；喘
息、咳及び無呼吸のような呼吸機能障害；アレルギー；
胃炎、機能性腸疾患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機
能性拡張、機能性疼痛、非潰瘍形成性消化不良及びその
他の運動性又は分泌障害、及び嘔吐のような胃腸障害；
卒中；ショック；脳水腫；頭部外傷；脊髄外傷；脳虚
血；心臓バイパス手術及び移植後の脳欠陥；尿失禁のよ
うな尿生殖路障害；化学物質依存及び嗜癖（例えばアル
コール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロ
イン又はコカインへの嗜癖又は依存）；慢性痛；非体性
痛；急性痛及び神経性疼痛；全身性エリテマトーデス；
ホジキン病；シェーグレン病；てんかん；及び臓器移植
及び皮膚移植における拒絶から選ばれる状態の治療のた
めの医薬組成物にも関し、該医薬組成物は、そのような
状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物及び医薬として許
容しうる担体を含む。
癬、喘息、又は炎症性腸疾患のような炎症性疾患；喘
息、咳及び無呼吸のような呼吸機能障害；アレルギー；
胃炎、機能性腸疾患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機
能性拡張、機能性疼痛、非潰瘍形成性消化不良及びその
他の運動性又は分泌障害、及び嘔吐のような胃腸障害；
卒中；ショック；脳水腫；頭部外傷；脊髄外傷；脳虚
血；心臓バイパス手術及び移植後の脳欠陥；尿失禁のよ
うな尿生殖路障害；化学物質依存及び嗜癖（例えばアル
コール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロ
イン又はコカインへの嗜癖又は依存）；慢性痛；非体性
痛；急性痛及び神経性疼痛；全身性エリテマトーデス；
ホジキン病；シェーグレン病；てんかん；及び臓器移植
及び皮膚移植における拒絶から選ばれる状態の治療のた
めの医薬組成物にも関し、該医薬組成物は、そのような
状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物及び医薬として許
容しうる担体を含む。
【００３５】別途記載のない限り、本明細書中で引用し
ているアルキル基、並びに本明細書中で引用している他
の基のアルキル部分（例えばアルコキシ）は、線状又は
分枝でよく、また、環状（例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）であ
っても、線状もしくは分枝で環状部分を含有していても
よい。
ているアルキル基、並びに本明細書中で引用している他
の基のアルキル部分（例えばアルコキシ）は、線状又は
分枝でよく、また、環状（例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）であ
っても、線状もしくは分枝で環状部分を含有していても
よい。
【００３６】本明細書中で使用している用語“アルコキ
シ”は、“−Ｏ−アルキル”を意味し、“アルキル”は
前述の定義のとおりである。
シ”は、“−Ｏ−アルキル”を意味し、“アルキル”は
前述の定義のとおりである。
【００３７】本明細書中で使用している用語“アルキレ
ン”は、2個の利用可能な結合部位を有するアルキル基
を意味する（すなわち、−アルキル−のことで、アルキ
ルは前述の定義のとおりである）。
ン”は、2個の利用可能な結合部位を有するアルキル基
を意味する（すなわち、−アルキル−のことで、アルキ
ルは前述の定義のとおりである）。
【００３８】本明細書中で使用している用語“治療す
る”とは、そのような用語が適用される障害もしくは状
態、又はそのような障害もしくは状態の一つ以上の症状
を逆転、緩和、進行阻止、又は予防することである。本
明細書中で使用している用語“治療”とは、治療をする
行為のことで、“治療する”については直前の定義のと
おりである。
る”とは、そのような用語が適用される障害もしくは状
態、又はそのような障害もしくは状態の一つ以上の症状
を逆転、緩和、進行阻止、又は予防することである。本
明細書中で使用している用語“治療”とは、治療をする
行為のことで、“治療する”については直前の定義のと
おりである。
【００３９】本明細書中で使用している“ハロ”及び
“ハロゲン”は、別途記載のない限り、フッ素、臭素、
塩素又はヨウ素のことである。
“ハロゲン”は、別途記載のない限り、フッ素、臭素、
塩素又はヨウ素のことである。
【００４０】式Ｉの化合物はキラル中心を有していても
よく、従って異なるエナンチオマー及びジアステレオマ
ーの形態で存在しうる。本発明は、式Ｉの化合物のすべ
ての光学異性体及びその他すべての立体異性体と、式Ｉ
の化合物のすべてのラセミ混合物及びその他の混合物
と、そのような異性体又は混合物を含有又は使用するす
べての医薬組成物及び前述に定義した治療法とに関す
る。
よく、従って異なるエナンチオマー及びジアステレオマ
ーの形態で存在しうる。本発明は、式Ｉの化合物のすべ
ての光学異性体及びその他すべての立体異性体と、式Ｉ
の化合物のすべてのラセミ混合物及びその他の混合物
と、そのような異性体又は混合物を含有又は使用するす
べての医薬組成物及び前述に定義した治療法とに関す
る。
【００４１】上記式Ｉには、図に描かれたものと同一で
あるが、1個以上の水素又は炭素原子がその同位体によ
って置換されている化合物が含まれる。このような化合
物は、代謝薬物動態研究及び結合検定において研究用及
び診断用ツールとして有用である。研究における具体的
な応用例は、放射性リガンド結合検定、オートラジオグ
ラフィー研究及びインビボ結合研究などである。
あるが、1個以上の水素又は炭素原子がその同位体によ
って置換されている化合物が含まれる。このような化合
物は、代謝薬物動態研究及び結合検定において研究用及
び診断用ツールとして有用である。研究における具体的
な応用例は、放射性リガンド結合検定、オートラジオグ
ラフィー研究及びインビボ結合研究などである。
【００４２】本発明は、次式：
【００４３】
【化４】
【００４４】［式中、Ｚ3は水素又はＯＲ10であり、Ｒ
10は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｚ1及びＲ3は前述の
式Ｉで定義のとおり］の化合物にも関する。これらの化
合物は、式Ｉの化合物の合成における中間体として有用
である。
10は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｚ1及びＲ3は前述の
式Ｉで定義のとおり］の化合物にも関する。これらの化
合物は、式Ｉの化合物の合成における中間体として有用
である。
【００４５】式Ｉの化合物は、スキーム1〜12に図示
し、以下に説明する方法に従って製造できる。反応スキ
ーム及びそれに続く説明中、別途記載のない限り、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及び構造式Ｉは前述の定義のとお
りである。同じく、本明細書全般にわたって“メチル”
を意味する“Ｍe”、及び“エチル”を意味する“Ｅt”
の略語を使用する。スキーム1は、前に定義した一般構
造式Ｉを有する化合物の製造方法を図示する。
し、以下に説明する方法に従って製造できる。反応スキ
ーム及びそれに続く説明中、別途記載のない限り、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及び構造式Ｉは前述の定義のとお
りである。同じく、本明細書全般にわたって“メチル”
を意味する“Ｍe”、及び“エチル”を意味する“Ｅt”
の略語を使用する。スキーム1は、前に定義した一般構
造式Ｉを有する化合物の製造方法を図示する。
【００４６】スキーム1は、一般式Ｉ［式中、n＝1、Ｘ
＝Ｎ、Ｙ＝Ｎ、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ又はフッ
素、Ｒ2はＣＯＮＲ5Ｒ6、及びＲ1は前述の定義のとおり
であるが、但し、Ｒ1はピペリジンの窒素に第二級アル
キル炭素又はアリール基で結合しない］を有する化合物
の製造方法を図示する。スキーム1を参照する。式0のベ
ンジルニトリル誘導体（式中、Ｒ3はメトキシ又はフッ
素）を、相間移動触媒（ＰＴＣ）の存在下、30〜110℃
の範囲の温度、好ましくはおよそ還流温度で、ハロゲン
化アリル及び水酸化ナトリウム水溶液と共に加熱して、
対応する式1の化合物を得る。式1の化合物を、塩化メチ
レン又はジクロロエタンのような溶媒中で、30〜100℃
の範囲の温度、好ましくはおよそ還流温度で、トリアル
キルアルミニウム試薬及び塩化アンモニウムで処理し、
対応する式2のアミジン誘導体を得る。
＝Ｎ、Ｙ＝Ｎ、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ又はフッ
素、Ｒ2はＣＯＮＲ5Ｒ6、及びＲ1は前述の定義のとおり
であるが、但し、Ｒ1はピペリジンの窒素に第二級アル
キル炭素又はアリール基で結合しない］を有する化合物
の製造方法を図示する。スキーム1を参照する。式0のベ
ンジルニトリル誘導体（式中、Ｒ3はメトキシ又はフッ
素）を、相間移動触媒（ＰＴＣ）の存在下、30〜110℃
の範囲の温度、好ましくはおよそ還流温度で、ハロゲン
化アリル及び水酸化ナトリウム水溶液と共に加熱して、
対応する式1の化合物を得る。式1の化合物を、塩化メチ
レン又はジクロロエタンのような溶媒中で、30〜100℃
の範囲の温度、好ましくはおよそ還流温度で、トリアル
キルアルミニウム試薬及び塩化アンモニウムで処理し、
対応する式2のアミジン誘導体を得る。
【００４７】あるいは、ニトリル誘導体1を、ジメチル
ホルムアミド又はグリコールのような溶媒中、50〜150
℃の範囲の温度、好ましくはおよそ還流温度で、ナトリ
ウム又はカリウムアミドで処理し、対応する式2のアミ
ジン誘導体を得ることもできる。
ホルムアミド又はグリコールのような溶媒中、50〜150
℃の範囲の温度、好ましくはおよそ還流温度で、ナトリ
ウム又はカリウムアミドで処理し、対応する式2のアミ
ジン誘導体を得ることもできる。
【００４８】上記のいずれかの方法によって製造した式
2の化合物を、エタノール中、30〜95℃の範囲の温度、
好ましくはおよそ還流温度で、2−ジメチルアミノメチ
レン−1，3−ビス（ジメチルインモニオ）プロパンビス
パークロレート及びナトリウムエトキシドで処理し、対
応する式3のピリミジンカルボキシアルデヒド誘導体を
得る。
2の化合物を、エタノール中、30〜95℃の範囲の温度、
好ましくはおよそ還流温度で、2−ジメチルアミノメチ
レン−1，3−ビス（ジメチルインモニオ）プロパンビス
パークロレート及びナトリウムエトキシドで処理し、対
応する式3のピリミジンカルボキシアルデヒド誘導体を
得る。
【００４９】式3の化合物を、一塩基性リン酸カリウム
のような適切な緩衝液、2−メチル−2−ブテンのような
次亜塩素酸塩捕捉剤、及びt−ブタノールのようなアル
コール溶媒の存在下で、亜塩素酸ナトリウムによって酸
化し、対応するカルボン酸を得る。当該反応は、−10〜
30℃の範囲の温度、好ましくはおよそ室温で実施する。
のような適切な緩衝液、2−メチル−2−ブテンのような
次亜塩素酸塩捕捉剤、及びt−ブタノールのようなアル
コール溶媒の存在下で、亜塩素酸ナトリウムによって酸
化し、対応するカルボン酸を得る。当該反応は、−10〜
30℃の範囲の温度、好ましくはおよそ室温で実施する。
【００５０】あるいは、酸化を過マンガン酸カリウム又
はピリジニウムジクロロクロメート（ＰＤＣ）のような
他の適切な酸化剤を用いて、30〜100℃の範囲の温度で
実施し、対応するカルボン酸を得ることもできる。
はピリジニウムジクロロクロメート（ＰＤＣ）のような
他の適切な酸化剤を用いて、30〜100℃の範囲の温度で
実施し、対応するカルボン酸を得ることもできる。
【００５１】次に、上記のいずれかの方法によって製造
したカルボン酸誘導体を、クロロホルム、ジクロロメタ
ン又はジクロロエタンのような溶媒中、30〜100℃の範
囲の温度、好ましくはおよそ室温で、シクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）及びメタノールで処理し、対応
する式4のエステル誘導体を得る。
したカルボン酸誘導体を、クロロホルム、ジクロロメタ
ン又はジクロロエタンのような溶媒中、30〜100℃の範
囲の温度、好ましくはおよそ室温で、シクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）及びメタノールで処理し、対応
する式4のエステル誘導体を得る。
【００５２】あるいは、カルボン酸誘導体を、30〜75℃
の範囲の温度、好ましくはおよそ室温で、トリメチルシ
リルジアゾメタンとメタノール、又は塩化アセチルとメ
タノールのいずれかで処理し、式4のエステル誘導体を
得ることもできる。
の範囲の温度、好ましくはおよそ室温で、トリメチルシ
リルジアゾメタンとメタノール、又は塩化アセチルとメ
タノールのいずれかで処理し、式4のエステル誘導体を
得ることもできる。
【００５３】式4のエステル誘導体中のオレフィンの酸
化開裂は、アセトンと水からなる溶媒混合物中、5〜50
℃の範囲の温度、好ましくはおよそ室温で、無水オスミ
ン酸とＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）の
ような共触媒を用いて実施し、対応するテトラオール誘
導体を得た。上で製造したテトラオール誘導体を、アル
コール／水混合物中、過ヨウ素酸ナトリウムのような適
切な酸化剤で処理し、対応するジアルデヒドを得た。上
で製造した粗ジアルデヒドを、ジクロロメタン又はジク
ロロエタンのような溶媒中、0〜50℃の範囲の温度、好
ましくはおよそ室温で、第一級アミンとナトリウムトリ
アセトキシボロヒドリドのような適切な水素化ホウ素試
薬で処理し、対応する式5のピペリジン誘導体を得た。
化開裂は、アセトンと水からなる溶媒混合物中、5〜50
℃の範囲の温度、好ましくはおよそ室温で、無水オスミ
ン酸とＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）の
ような共触媒を用いて実施し、対応するテトラオール誘
導体を得た。上で製造したテトラオール誘導体を、アル
コール／水混合物中、過ヨウ素酸ナトリウムのような適
切な酸化剤で処理し、対応するジアルデヒドを得た。上
で製造した粗ジアルデヒドを、ジクロロメタン又はジク
ロロエタンのような溶媒中、0〜50℃の範囲の温度、好
ましくはおよそ室温で、第一級アミンとナトリウムトリ
アセトキシボロヒドリドのような適切な水素化ホウ素試
薬で処理し、対応する式5のピペリジン誘導体を得た。
【００５４】式5のエステルを、ジクロロエタン又はト
ルエンのような溶媒中、約20℃〜約還流温度の範囲の温
度、好ましくはおよそ還流温度で、第一級又は第二級ア
ミン、例えばジエチルアミンのアルミニウムアミドで処
理し、対応する式6のアミドを得る。あるいは、式6のア
ミドは、0℃〜約室温の範囲の温度、好ましくはおよそ
室温で、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムのような
適切なアルカリ金属水酸化物で、エステル5を加水分解
することにより酸5aを経由して製造することもできる。
式5aの酸を、ジクロロメタン又はジクロロエタンのよう
な溶媒中、0℃〜約室温の範囲の温度、好ましくはおよ
そ室温で、ジエチルアミンのような適切な第一級又は第
二級アミンと1，1’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤ
Ｉ）で処理することにより、対応する式6のアミドを得
る。
ルエンのような溶媒中、約20℃〜約還流温度の範囲の温
度、好ましくはおよそ還流温度で、第一級又は第二級ア
ミン、例えばジエチルアミンのアルミニウムアミドで処
理し、対応する式6のアミドを得る。あるいは、式6のア
ミドは、0℃〜約室温の範囲の温度、好ましくはおよそ
室温で、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムのような
適切なアルカリ金属水酸化物で、エステル5を加水分解
することにより酸5aを経由して製造することもできる。
式5aの酸を、ジクロロメタン又はジクロロエタンのよう
な溶媒中、0℃〜約室温の範囲の温度、好ましくはおよ
そ室温で、ジエチルアミンのような適切な第一級又は第
二級アミンと1，1’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤ
Ｉ）で処理することにより、対応する式6のアミドを得
る。
【００５５】
【化５】
【００５６】Ｒ3がヒドロキシである一般式Ｉの化合物
は、スキーム2に示すように、対応する式7のアルキルエ
ーテル［Ｒ10が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］を、約0℃〜還
流温度の範囲の温度で、ジクロロメタン中で三臭化ホウ
素もしくは三塩化ホウ素を用いて、又は臭化水素酸及び
酢酸の水溶液を用いて、又はジメチルホルムアミド中で
チオ酢酸ナトリウムを用いて脱保護し、対応する式8の
フェノールを製造することによって製造できる。三臭化
ホウ素（ＢＢr3）を使用する場合は室温が好ましく、臭
化水素酸／酢酸を使用する場合は還流温度が好ましく、
チオ酢酸ナトリウムを使用する場合は約100〜約120℃が
好ましい。
は、スキーム2に示すように、対応する式7のアルキルエ
ーテル［Ｒ10が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］を、約0℃〜還
流温度の範囲の温度で、ジクロロメタン中で三臭化ホウ
素もしくは三塩化ホウ素を用いて、又は臭化水素酸及び
酢酸の水溶液を用いて、又はジメチルホルムアミド中で
チオ酢酸ナトリウムを用いて脱保護し、対応する式8の
フェノールを製造することによって製造できる。三臭化
ホウ素（ＢＢr3）を使用する場合は室温が好ましく、臭
化水素酸／酢酸を使用する場合は還流温度が好ましく、
チオ酢酸ナトリウムを使用する場合は約100〜約120℃が
好ましい。
【００５７】
【化６】
【００５８】ピペリジンの窒素上のＲ1基の性質の違い
は、スキーム3の工程ステップ（9→10→11）に示すよう
に、以下のように影響され得る。式9のベンジルアミン
を、約20℃〜還流温度の範囲の温度、好ましくはおよそ
還流温度でメタノールで処理した後、ジクロロメタン又
はジクロロエタンのような溶媒中、約20℃〜還流温度の
範囲の温度、好ましくはおよそ還流温度で、1−クロロ
−エチルクロロホルメート（ＡＣＥＣl）で処理し、対
応する式10の第二級アミンを得る。
は、スキーム3の工程ステップ（9→10→11）に示すよう
に、以下のように影響され得る。式9のベンジルアミン
を、約20℃〜還流温度の範囲の温度、好ましくはおよそ
還流温度でメタノールで処理した後、ジクロロメタン又
はジクロロエタンのような溶媒中、約20℃〜還流温度の
範囲の温度、好ましくはおよそ還流温度で、1−クロロ
−エチルクロロホルメート（ＡＣＥＣl）で処理し、対
応する式10の第二級アミンを得る。
【００５９】式10の化合物を、ジクロロメタン、1，2−
ジクロロエタン、又はその他の適切な溶媒、例えばメタ
ノール、エタノールもしくはトルエン中、約0〜100℃の
範囲の温度、好ましくはおよそ室温で、アルデヒド及び
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又は別の還元剤
（例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はナトリウムシア
ノボロヒドリド）で処理し、所望の式11の化合物を得
る。
ジクロロエタン、又はその他の適切な溶媒、例えばメタ
ノール、エタノールもしくはトルエン中、約0〜100℃の
範囲の温度、好ましくはおよそ室温で、アルデヒド及び
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又は別の還元剤
（例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はナトリウムシア
ノボロヒドリド）で処理し、所望の式11の化合物を得
る。
【００６０】
【化７】
【００６１】Ｒ1が、アリール部分又は第一級もしくは
第二級アルキル部分を介してピペリジンの窒素に結合し
ている基である式Ｉの化合物は、以下のスキーム4に示
すように、対応する式10の化合物を、ジメチルホルムア
ミド、ジクロロメタン又は1，2−ジクロロエタンのよう
な溶媒中、約20〜100℃の範囲の温度で、式Ｒ1Ｘ［式
中、Ｘは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート（Ｏ
Ｔf）、メシレート（ＯＭs）又はトシレート（ＯＴs）
のような脱離基］のアルキル化剤又はアリール化剤と、
炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、又は別のアルカ
リ金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩で処理することによ
り製造でき、所望の式11の化合物を得る。
第二級アルキル部分を介してピペリジンの窒素に結合し
ている基である式Ｉの化合物は、以下のスキーム4に示
すように、対応する式10の化合物を、ジメチルホルムア
ミド、ジクロロメタン又は1，2−ジクロロエタンのよう
な溶媒中、約20〜100℃の範囲の温度で、式Ｒ1Ｘ［式
中、Ｘは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート（Ｏ
Ｔf）、メシレート（ＯＭs）又はトシレート（ＯＴs）
のような脱離基］のアルキル化剤又はアリール化剤と、
炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、又は別のアルカ
リ金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩で処理することによ
り製造でき、所望の式11の化合物を得る。
【００６２】
【化８】
【００６３】Ｒ3＝ＣＯＮＨＲである一般式Ｉの化合物
は、以下のスキーム5に示すように、対応する式11のフ
ェノールから製造できる。式8の化合物を、ピリジン、
トリエチルアミン、別のトリアルキルアミン、アルカリ
金属の水素化物又はアルカリ金属の炭酸塩のような塩基
の存在下で、無水トリフルオロメタンスルホン酸又はＮ
−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドのような
別の適切な試薬で処理し、式11のトリフルオロメタンス
ルホン酸エステルを得る。当該反応は、通常、ジクロロ
メタン中で約0℃〜還流温度の範囲の温度、好ましくは
およそ室温で実施する。式11のトリフレートを、ジメチ
ルホルムアミド中、約20℃〜約還流温度の範囲の温度、
好ましくはおよそ還流温度で、シアン化亜鉛と適切なパ
ラジウム触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウム）で処理し、対応する式12のフェニルニ
トリルを得た。
は、以下のスキーム5に示すように、対応する式11のフ
ェノールから製造できる。式8の化合物を、ピリジン、
トリエチルアミン、別のトリアルキルアミン、アルカリ
金属の水素化物又はアルカリ金属の炭酸塩のような塩基
の存在下で、無水トリフルオロメタンスルホン酸又はＮ
−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドのような
別の適切な試薬で処理し、式11のトリフルオロメタンス
ルホン酸エステルを得る。当該反応は、通常、ジクロロ
メタン中で約0℃〜還流温度の範囲の温度、好ましくは
およそ室温で実施する。式11のトリフレートを、ジメチ
ルホルムアミド中、約20℃〜約還流温度の範囲の温度、
好ましくはおよそ還流温度で、シアン化亜鉛と適切なパ
ラジウム触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウム）で処理し、対応する式12のフェニルニ
トリルを得た。
【００６４】次に、式12のニトリルを、メタノール又は
エタノールのような低級アルカノール中、0℃〜約室温
の範囲の温度、好ましくはおよそ室温で、過酸化水素と
アルカリ金属の炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム）で処理
し、対応する式13のカルボキサミドを得た。式12のニト
リルを、トルエン中、約20℃〜約還流温度の範囲の温
度、好ましくはおよそ還流温度で、アジドトリメチルシ
ラン（ＴＭＳＮ3）とジアルキルオキソスズ（例えばジ
ブチルオキソスズ）で処理し、対応する式14のテトラゾ
ールを得た。
エタノールのような低級アルカノール中、0℃〜約室温
の範囲の温度、好ましくはおよそ室温で、過酸化水素と
アルカリ金属の炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム）で処理
し、対応する式13のカルボキサミドを得た。式12のニト
リルを、トルエン中、約20℃〜約還流温度の範囲の温
度、好ましくはおよそ還流温度で、アジドトリメチルシ
ラン（ＴＭＳＮ3）とジアルキルオキソスズ（例えばジ
ブチルオキソスズ）で処理し、対応する式14のテトラゾ
ールを得た。
【００６５】
【化９】
【００６６】Ｒ3＝（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＯＨ又はＣ
（ＯＨ）Ｒ7Ｒ8である一般式Ｉの化合物は、以下のスキ
ーム6に示すように、対応する式11のフェノールから製
造できる。式11の化合物を、約14〜100psiの圧力の一酸
化炭素雰囲気下で、適切なトリアルキルアミン塩基（例
えばトリエチルアミン）と、1，3−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）又は別の適切なパラジ
ウムリガンドを有する酢酸パラジウムと共にジメチルス
ルホキシドと低級アルカノール、例えばメタノール又は
エタノールの溶液中に置き、対応する式15のエステルを
得る（スキーム6）。ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウムジクロリドのような別の適切なパラジウム触
媒を使用してもよい。当該反応は、約20〜約100℃の範
囲の温度で実施される。式15のエステルを、0℃〜約室
温の範囲の温度、好ましくはおよそ室温で、アルカリ金
属の水酸化物（例えば水酸化リチウム）を用いて加水分
解することにより、式16の酸を得た。式16の酸を、0℃
〜約室温の範囲の温度、好ましくはおよそ室温で、適切
なアルキルクロロホルメート（例えばエチルクロロホル
メート）で処理し、所望の混合無水物を得た。これを、
−5℃〜約室温の範囲の温度、好ましくはおよそ室温
で、適切な水素化ホウ素試薬（例えば水素化ホウ素ナト
リウム）で還元すると、対応する式17のベンジルアルコ
ールが得られた。式17のベンジルアルコールを、ジクロ
ロメタン又はジクロロエタン中、0℃〜約室温の範囲の
温度、好ましくはおよそ室温で、テトラプロピル過ルテ
ニウム酸アンモニウム（ＴＰＡＰ）、及びＮ−メチル−
モルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）、又はその他の適
切な第三級アミンオキシド共酸化剤で酸化し、対応する
ベンズアルデヒド誘導体を得た。二酸化マンガン、ピリ
ジニウムクロロクロメート又は塩化オキサリル／ＤＭＳ
Ｏのような他の適切な酸化剤を使用してもよい。上で製
造したアルデヒド誘導体を、テトラヒドロフラン中、−
78℃〜約室温の範囲の温度、好ましくは約0℃で、アル
キル又はアリールリチウム又はマグネシウム試薬（例え
ば臭化メチルマグネシウム）で処理し、対応する式18の
ベンジルアルコールを得た。
（ＯＨ）Ｒ7Ｒ8である一般式Ｉの化合物は、以下のスキ
ーム6に示すように、対応する式11のフェノールから製
造できる。式11の化合物を、約14〜100psiの圧力の一酸
化炭素雰囲気下で、適切なトリアルキルアミン塩基（例
えばトリエチルアミン）と、1，3−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）又は別の適切なパラジ
ウムリガンドを有する酢酸パラジウムと共にジメチルス
ルホキシドと低級アルカノール、例えばメタノール又は
エタノールの溶液中に置き、対応する式15のエステルを
得る（スキーム6）。ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウムジクロリドのような別の適切なパラジウム触
媒を使用してもよい。当該反応は、約20〜約100℃の範
囲の温度で実施される。式15のエステルを、0℃〜約室
温の範囲の温度、好ましくはおよそ室温で、アルカリ金
属の水酸化物（例えば水酸化リチウム）を用いて加水分
解することにより、式16の酸を得た。式16の酸を、0℃
〜約室温の範囲の温度、好ましくはおよそ室温で、適切
なアルキルクロロホルメート（例えばエチルクロロホル
メート）で処理し、所望の混合無水物を得た。これを、
−5℃〜約室温の範囲の温度、好ましくはおよそ室温
で、適切な水素化ホウ素試薬（例えば水素化ホウ素ナト
リウム）で還元すると、対応する式17のベンジルアルコ
ールが得られた。式17のベンジルアルコールを、ジクロ
ロメタン又はジクロロエタン中、0℃〜約室温の範囲の
温度、好ましくはおよそ室温で、テトラプロピル過ルテ
ニウム酸アンモニウム（ＴＰＡＰ）、及びＮ−メチル−
モルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）、又はその他の適
切な第三級アミンオキシド共酸化剤で酸化し、対応する
ベンズアルデヒド誘導体を得た。二酸化マンガン、ピリ
ジニウムクロロクロメート又は塩化オキサリル／ＤＭＳ
Ｏのような他の適切な酸化剤を使用してもよい。上で製
造したアルデヒド誘導体を、テトラヒドロフラン中、−
78℃〜約室温の範囲の温度、好ましくは約0℃で、アル
キル又はアリールリチウム又はマグネシウム試薬（例え
ば臭化メチルマグネシウム）で処理し、対応する式18の
ベンジルアルコールを得た。
【００６７】
【化１０】
【００６８】Ｒ2＝オキサゾリンである一般式Ｉの化合
物は、スキーム7に示すように、対応する式5aのカルボ
ン酸から製造できる。式5aのカルボン酸を、ジクロロメ
タン又はジクロロエタン中、0℃〜約室温の範囲の温
度、好ましくはおよそ室温で、塩化オキサリルと適切な
アミノアルコールで処理し、所望の式19のヒドロキシア
ミドを得た。式19のヒドロキシアミドを、テトラヒドロ
フラン中、0℃〜約室温の範囲の温度、好ましくはおよ
そ室温で、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡ
Ｄ）とトリフェニルホスフィンで処理し、対応する式20
のオキサゾリンを得た。あるいは、式19のヒドロキシア
ミドを、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶
媒中、0℃〜室温の範囲の温度、好ましくはおよそ室温
で、塩化チオニル又は無水トリフルオロメタンスルホン
酸で処理し、式20のオキサゾリンを得ることもできた。
物は、スキーム7に示すように、対応する式5aのカルボ
ン酸から製造できる。式5aのカルボン酸を、ジクロロメ
タン又はジクロロエタン中、0℃〜約室温の範囲の温
度、好ましくはおよそ室温で、塩化オキサリルと適切な
アミノアルコールで処理し、所望の式19のヒドロキシア
ミドを得た。式19のヒドロキシアミドを、テトラヒドロ
フラン中、0℃〜約室温の範囲の温度、好ましくはおよ
そ室温で、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡ
Ｄ）とトリフェニルホスフィンで処理し、対応する式20
のオキサゾリンを得た。あるいは、式19のヒドロキシア
ミドを、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶
媒中、0℃〜室温の範囲の温度、好ましくはおよそ室温
で、塩化チオニル又は無水トリフルオロメタンスルホン
酸で処理し、式20のオキサゾリンを得ることもできた。
【００６９】
【化１１】
【００７０】式5のエステル（スキーム8）を、テトラヒ
ドロフラン中、−78℃〜約室温の範囲の温度、好ましく
は約0℃で、アルキル又はアリール有機リチウム又はマ
グネシウム試薬（例えば臭化エチルマグネシウム）で処
理し、対応する式21のアルキルカルビノールを得た。あ
るいは、式5のエステルを、ジクロロメタン又はジクロ
ロエタンのような溶媒中、室温〜約還流温度の範囲の温
度、好ましくはおよそ還流温度で、トリアルキルアルミ
ニウム試薬（例えばトリエチルアルミニウム）で処理
し、式21のカルビノールを得ることもできた。
ドロフラン中、−78℃〜約室温の範囲の温度、好ましく
は約0℃で、アルキル又はアリール有機リチウム又はマ
グネシウム試薬（例えば臭化エチルマグネシウム）で処
理し、対応する式21のアルキルカルビノールを得た。あ
るいは、式5のエステルを、ジクロロメタン又はジクロ
ロエタンのような溶媒中、室温〜約還流温度の範囲の温
度、好ましくはおよそ還流温度で、トリアルキルアルミ
ニウム試薬（例えばトリエチルアルミニウム）で処理
し、式21のカルビノールを得ることもできた。
【００７１】
【化１２】
【００７２】Ｒ3＝ＮＨＳＯ2Ｒ7である一般式Ｉの化合
物は、スキーム9に示すように、対応する式16のカルボ
ン酸誘導体から製造できる。式16のカルボン酸を、トル
エン中、室温〜約還流温度の範囲の温度、好ましくはお
よそ還流温度で、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰ
Ａ）と適切なトリアルキルアミン塩基［例えばトリエチ
ルアミン（ＴＥＡ）］で処理し、酸性加水分解後、対応
する式22のアミン誘導体を得た。あるいは、式16のカル
ボン酸を、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような
溶媒中、室温〜約還流温度の範囲の温度で、塩化オキサ
リル又は塩化チオニル、次いでアジ化ナトリウムで処理
し、式22のアミン誘導体を得ることもできた。
物は、スキーム9に示すように、対応する式16のカルボ
ン酸誘導体から製造できる。式16のカルボン酸を、トル
エン中、室温〜約還流温度の範囲の温度、好ましくはお
よそ還流温度で、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰ
Ａ）と適切なトリアルキルアミン塩基［例えばトリエチ
ルアミン（ＴＥＡ）］で処理し、酸性加水分解後、対応
する式22のアミン誘導体を得た。あるいは、式16のカル
ボン酸を、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような
溶媒中、室温〜約還流温度の範囲の温度で、塩化オキサ
リル又は塩化チオニル、次いでアジ化ナトリウムで処理
し、式22のアミン誘導体を得ることもできた。
【００７３】式22のアミン誘導体を、ジクロロメタン及
びジクロロエタンのような溶媒中、−5℃〜約室温の範
囲の温度、好ましくはおよそ室温で、アルキル又はアリ
ールスルホニルクロリド（例えばメタンスルホニルクロ
リド）とアミン塩基（例えばピリジン）で処理し、式23
のスルホンアミド誘導体を得た。
びジクロロエタンのような溶媒中、−5℃〜約室温の範
囲の温度、好ましくはおよそ室温で、アルキル又はアリ
ールスルホニルクロリド（例えばメタンスルホニルクロ
リド）とアミン塩基（例えばピリジン）で処理し、式23
のスルホンアミド誘導体を得た。
【００７４】
【化１３】
【００７５】以下のスキームで、n＝0、Ｘ＝Ｏ又はＳ、
Ｙ＝Ｎ、Ｒ3＝ＯＨ、及びＲ2＝ＣＯＮＲ5Ｒ6の一般式Ｉ
の化合物の製造方法を説明する。具体的には、標準法に
よって製造されたカルボン酸24は、好ましくは還流温度
で、塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理することに
より、酸塩化物25に転化できる。酸塩化物は、ジクロロ
メタン及びトルエンを含む溶媒中、好ましくは室温で、
セリン又はシステインメチルエステルで処理することに
より、対応するアミド26に転化できる。次いで、アミド
26は、室温で、塩化チオニル中、又は無水トリフルオロ
メタンスルホン酸とピリジンの影響下のジクロロメタン
中で、又は、室温で、トリフェニルホスフィンとＤＥＡ
Ｄの影響下のジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中
で還流することにより、オキサゾリン又はチアゾリン27
に転化できる。次に、化合物27を、ベンゼン中、還流温
度で、過安息香酸t−ブチル、臭化銅、及び酢酸銅又は
酢酸パラジウムで処理することにより酸化し、対応する
チアゾール又はオキサゾール28にできる。オキサゾール
又はチアゾールエステル28は、前のスキームに図示した
方法を用いて対応するアミド29に変換できる。メチルエ
ーテル29の脱保護によるフェノール30の生成は、前のス
キームで概要を示した手順を用いて達成できる。化合物
30は、前のスキームに示した方法を用いて式Ｉの化合物
（Ｒ3＝ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＳＯ2Ｍe、テトラ
ゾル）に転化できる。同様に、エステル28は、カルビノ
ール21の合成で先に示した手順を用いてカルビノールに
転化できる。さらに、エステル28は、オキサゾリン20の
合成で先に示した手順を用いてオキサゾリンに転化でき
る。
Ｙ＝Ｎ、Ｒ3＝ＯＨ、及びＲ2＝ＣＯＮＲ5Ｒ6の一般式Ｉ
の化合物の製造方法を説明する。具体的には、標準法に
よって製造されたカルボン酸24は、好ましくは還流温度
で、塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理することに
より、酸塩化物25に転化できる。酸塩化物は、ジクロロ
メタン及びトルエンを含む溶媒中、好ましくは室温で、
セリン又はシステインメチルエステルで処理することに
より、対応するアミド26に転化できる。次いで、アミド
26は、室温で、塩化チオニル中、又は無水トリフルオロ
メタンスルホン酸とピリジンの影響下のジクロロメタン
中で、又は、室温で、トリフェニルホスフィンとＤＥＡ
Ｄの影響下のジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中
で還流することにより、オキサゾリン又はチアゾリン27
に転化できる。次に、化合物27を、ベンゼン中、還流温
度で、過安息香酸t−ブチル、臭化銅、及び酢酸銅又は
酢酸パラジウムで処理することにより酸化し、対応する
チアゾール又はオキサゾール28にできる。オキサゾール
又はチアゾールエステル28は、前のスキームに図示した
方法を用いて対応するアミド29に変換できる。メチルエ
ーテル29の脱保護によるフェノール30の生成は、前のス
キームで概要を示した手順を用いて達成できる。化合物
30は、前のスキームに示した方法を用いて式Ｉの化合物
（Ｒ3＝ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＳＯ2Ｍe、テトラ
ゾル）に転化できる。同様に、エステル28は、カルビノ
ール21の合成で先に示した手順を用いてカルビノールに
転化できる。さらに、エステル28は、オキサゾリン20の
合成で先に示した手順を用いてオキサゾリンに転化でき
る。
【００７６】
【化１４】
【００７７】以下のスキームで、n＝0、Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝
Ｎの一般式Ｉの化合物の製造法を説明する。式0のニト
リルを、化合物1の製造で前述したように（スキーム
1）、メトクロロアミンヒドロクロリドのような適切な
アルキル化剤を用いてビス−アルキル化すると、所望の
式31のピペリジン誘導体が得られる。式31のニトリル
を、テトラヒドロフラン又はエチルエーテルのような溶
媒中、−78℃〜室温の範囲の温度、好ましくは室温付近
で、臭化メチルマグネシウムで処理し、式32のケトンを
得た。式32のケトンを、テトラヒドロフランのような溶
媒中、−78℃〜室温の範囲の温度、好ましくは室温付近
で、リチウムジエチルアミドのような適切な塩基と、エ
チルブロモピルベートのようなブロモピルベート誘導体
で処理し、所望の式33のジケトン誘導体を得た。次に、
化合物33を酢酸アンモニウムで環化し、式34のピロール
を得ることができる。エステル34から対応するアミドの
形成は、化合物3の製造に関して前述した（スキーム1）
ようにして達成できる。化合物35は、前のスキームで図
示した方法を用いて式Ｉの化合物（Ｒ3＝ＣＯＮＨ2、Ｃ
Ｈ 2ＯＨ、ＮＨＳＯ2Ｍe、テトラゾル）に転化できる。
同様に、エステル34は、カルビノール21の合成で先に示
した手順を用いて、カルビノールに転化できる。さら
に、エステル34は、オキサゾリン20の合成で先に示した
手順を用いてオキサゾリンに転化できる。
Ｎの一般式Ｉの化合物の製造法を説明する。式0のニト
リルを、化合物1の製造で前述したように（スキーム
1）、メトクロロアミンヒドロクロリドのような適切な
アルキル化剤を用いてビス−アルキル化すると、所望の
式31のピペリジン誘導体が得られる。式31のニトリル
を、テトラヒドロフラン又はエチルエーテルのような溶
媒中、−78℃〜室温の範囲の温度、好ましくは室温付近
で、臭化メチルマグネシウムで処理し、式32のケトンを
得た。式32のケトンを、テトラヒドロフランのような溶
媒中、−78℃〜室温の範囲の温度、好ましくは室温付近
で、リチウムジエチルアミドのような適切な塩基と、エ
チルブロモピルベートのようなブロモピルベート誘導体
で処理し、所望の式33のジケトン誘導体を得た。次に、
化合物33を酢酸アンモニウムで環化し、式34のピロール
を得ることができる。エステル34から対応するアミドの
形成は、化合物3の製造に関して前述した（スキーム1）
ようにして達成できる。化合物35は、前のスキームで図
示した方法を用いて式Ｉの化合物（Ｒ3＝ＣＯＮＨ2、Ｃ
Ｈ 2ＯＨ、ＮＨＳＯ2Ｍe、テトラゾル）に転化できる。
同様に、エステル34は、カルビノール21の合成で先に示
した手順を用いて、カルビノールに転化できる。さら
に、エステル34は、オキサゾリン20の合成で先に示した
手順を用いてオキサゾリンに転化できる。
【００７８】
【化１５】
【００７９】以下のスキームで、n＝1、Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝
Ｎの一般式Ｉの化合物の製造法を説明する。スチレン誘
導体36を、−78℃〜室温の範囲の温度で、n−ＢuＬi、s
ec−ＢuＬi、又はt−ＢuＬiのような適切な塩基で処理
し、次いで、適切に置換されたタイプ37の2−フルオロ
ピリジン誘導体（Ｒ2＝Ｈ、Ｆ、Ｂr、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ5Ｒ6）で処理することにより、
所望のタイプ38のジアリールエナミンを得た。次に、38
を、ＮaＢＨ4、ＬiＡlＨ4又はＨ2／Ｐdのような適切な
還元剤で還元し、所望のジアリールピペリジン39を得
た。一般式39の化合物（Ｒ1＝Ｈ）は、化合物11で前述
したように（スキーム3）、還元的アルキル化によって
得ることができる。式39のエステル誘導体（Ｒ2＝ＣＯ2
Ｒ4）は、化合物15で前述したように（スキーム6）、適
切なパラジウム触媒との反応により得られる。式39のア
ミド誘導体（Ｒ2＝ＣＯＮＲ5Ｒ6）は、化合物6の製造に
ついて前述したように（スキーム1）、適切なアルミニ
ウムアミド触媒との反応により得られる。化合物39は、
前のスキームで示した方法を用いて、式Ｉの化合物（Ｒ
3＝ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＳＯ2Ｍe、テトラゾ
ル）に転化できる。さらに、エステル39（Ｒ2＝ＣＯ2Ｒ
4）は、オキサゾリン20の合成で先に示した手順を用い
てオキサゾリンに転化できる。
Ｎの一般式Ｉの化合物の製造法を説明する。スチレン誘
導体36を、−78℃〜室温の範囲の温度で、n−ＢuＬi、s
ec−ＢuＬi、又はt−ＢuＬiのような適切な塩基で処理
し、次いで、適切に置換されたタイプ37の2−フルオロ
ピリジン誘導体（Ｒ2＝Ｈ、Ｆ、Ｂr、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ5Ｒ6）で処理することにより、
所望のタイプ38のジアリールエナミンを得た。次に、38
を、ＮaＢＨ4、ＬiＡlＨ4又はＨ2／Ｐdのような適切な
還元剤で還元し、所望のジアリールピペリジン39を得
た。一般式39の化合物（Ｒ1＝Ｈ）は、化合物11で前述
したように（スキーム3）、還元的アルキル化によって
得ることができる。式39のエステル誘導体（Ｒ2＝ＣＯ2
Ｒ4）は、化合物15で前述したように（スキーム6）、適
切なパラジウム触媒との反応により得られる。式39のア
ミド誘導体（Ｒ2＝ＣＯＮＲ5Ｒ6）は、化合物6の製造に
ついて前述したように（スキーム1）、適切なアルミニ
ウムアミド触媒との反応により得られる。化合物39は、
前のスキームで示した方法を用いて、式Ｉの化合物（Ｒ
3＝ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＳＯ2Ｍe、テトラゾ
ル）に転化できる。さらに、エステル39（Ｒ2＝ＣＯ2Ｒ
4）は、オキサゾリン20の合成で先に示した手順を用い
てオキサゾリンに転化できる。
【００８０】
【化１６】
【００８１】Ｒ3がＯＨ、ＮＨＳＯ2Ｒ7、Ｃ（ＯＨ）Ｒ7
Ｒ8、又はＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ7の式Ｉの化合物の好適な製
造方法は、Ｒ3がＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである類似
化合物を製造し、次いで当該技術分野で周知の標準法及
び前のスキームに示した標準法を用いてそれらを誘導す
る。
Ｒ8、又はＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ7の式Ｉの化合物の好適な製
造方法は、Ｒ3がＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである類似
化合物を製造し、次いで当該技術分野で周知の標準法及
び前のスキームに示した標準法を用いてそれらを誘導す
る。
【００８２】スキーム1〜12の工程で使用する出発物質
は、市販品であるか、文献で公知であるか、又は、当該
技術分野で周知の方法もしくは前述の方法を用いて市販
品もしくは公知化合物から容易に得られるか、のいずれ
かである。
は、市販品であるか、文献で公知であるか、又は、当該
技術分野で周知の方法もしくは前述の方法を用いて市販
品もしくは公知化合物から容易に得られるか、のいずれ
かである。
【００８３】別途記載のない限り、前記各反応の圧力は
重要ではない。一般的に、反応は約1〜約3気圧、好まし
くは大気圧（約1気圧）で実施される。
重要ではない。一般的に、反応は約1〜約3気圧、好まし
くは大気圧（約1気圧）で実施される。
【００８４】前記実験の部で具体的に記載していない式
Ｉのその他の化合物の製造は、前述の反応の組合せを用
いて達成できることが当業者に明らかである。
Ｉのその他の化合物の製造は、前述の反応の組合せを用
いて達成できることが当業者に明らかである。
【００８５】本質的に塩基性である式Ｉの化合物は、各
種の無機酸及び有機酸と様々に異なる塩を形成すること
ができる。本発明の塩基性化合物の、医薬として許容し
うる酸付加塩を製造するのに使用できる酸は、非毒性の
酸付加塩、すなわち、医薬として許容しうるアニオンを
含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性
リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン
酸塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、及びパモエート［すなわち
1，1’−メチレン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフト
エート）］の各酸を形成する酸である。これらの塩は、
動物への投与用として医薬として許容しうるものに違い
ないが、実際的には、式Ｉの化合物を反応混合物から、
まず医薬として非許容の塩として単離し、次いで、これ
を単にアルカリ試薬で処理することにより遊離の塩基性
化合物に戻し、その後この遊離塩基を医薬として許容し
うる酸付加塩に転化するのが望ましいことが多い。本発
明の塩基性化合物の酸付加塩は、該塩基性化合物を水性
溶媒媒体中、又はメタノールもしくはエタノールのよう
な適切な有機溶媒中で、実質的に等量の選択鉱酸又は有
機酸で処理することにより、容易に製造される。溶媒を
注意深く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
種の無機酸及び有機酸と様々に異なる塩を形成すること
ができる。本発明の塩基性化合物の、医薬として許容し
うる酸付加塩を製造するのに使用できる酸は、非毒性の
酸付加塩、すなわち、医薬として許容しうるアニオンを
含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性
リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン
酸塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、及びパモエート［すなわち
1，1’−メチレン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフト
エート）］の各酸を形成する酸である。これらの塩は、
動物への投与用として医薬として許容しうるものに違い
ないが、実際的には、式Ｉの化合物を反応混合物から、
まず医薬として非許容の塩として単離し、次いで、これ
を単にアルカリ試薬で処理することにより遊離の塩基性
化合物に戻し、その後この遊離塩基を医薬として許容し
うる酸付加塩に転化するのが望ましいことが多い。本発
明の塩基性化合物の酸付加塩は、該塩基性化合物を水性
溶媒媒体中、又はメタノールもしくはエタノールのよう
な適切な有機溶媒中で、実質的に等量の選択鉱酸又は有
機酸で処理することにより、容易に製造される。溶媒を
注意深く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
【００８６】本質的に酸性である式Ｉの化合物は、各種
の医薬として許容しうるカチオンと塩基性塩を形成する
ことができる。これらの塩は、いずれも従来技術によっ
て製造される。医薬として許容しうる本発明の塩基性塩
の製造に試薬として使用される化学塩基は、式Ｉの酸性
化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。その
ような非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム及びマグネシウムなどのような医薬として許容
しうるカチオンから誘導されるものを含む。これらの塩
は、対応する酸性化合物を所望の医薬として許容しうる
カチオンを含む水溶液で処理し、次いで得られた溶液を
好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより、容易に製
造できる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶
液を所望のアルカリ金属アルコキシドと一緒に混合し、
次いで得られた溶液を前述と同様の方法で蒸発乾固する
ことによって製造することもできる。いずれの場合も、
反応の完了と所望の最終生成物の最大収量を確保するた
めに、化学量論量の試薬を用いるのが好ましい。
の医薬として許容しうるカチオンと塩基性塩を形成する
ことができる。これらの塩は、いずれも従来技術によっ
て製造される。医薬として許容しうる本発明の塩基性塩
の製造に試薬として使用される化学塩基は、式Ｉの酸性
化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。その
ような非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム及びマグネシウムなどのような医薬として許容
しうるカチオンから誘導されるものを含む。これらの塩
は、対応する酸性化合物を所望の医薬として許容しうる
カチオンを含む水溶液で処理し、次いで得られた溶液を
好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより、容易に製
造できる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶
液を所望のアルカリ金属アルコキシドと一緒に混合し、
次いで得られた溶液を前述と同様の方法で蒸発乾固する
ことによって製造することもできる。いずれの場合も、
反応の完了と所望の最終生成物の最大収量を確保するた
めに、化学量論量の試薬を用いるのが好ましい。
【００８７】式Ｉの化合物及びその医薬として許容しう
る塩（以後、まとめて“本発明の活性化合物”とも呼
ぶ）は、神経変性、精神作用性、及び薬物又はアルコー
ル誘発性の欠陥の治療に有用であり、オピオイド受容体
の効力あるリガンドである。従って、本発明の活性化合
物は、オピオイド受容体への結合を調節することにより
治療できる前掲のような障害及び状態の治療に用いるこ
とができる。
る塩（以後、まとめて“本発明の活性化合物”とも呼
ぶ）は、神経変性、精神作用性、及び薬物又はアルコー
ル誘発性の欠陥の治療に有用であり、オピオイド受容体
の効力あるリガンドである。従って、本発明の活性化合
物は、オピオイド受容体への結合を調節することにより
治療できる前掲のような障害及び状態の治療に用いるこ
とができる。
【００８８】式Ｉの化合物の、各種のオピオイド受容体
への結合能力、及びそれらの受容体における機能活性
は、以下に記載のようにして測定できる。デルタオピオ
イド受容体への結合は、当該技術分野で周知の手順を用
いて、例えばＬei ＦangらによるＪ．Ｐharm．Ｅxp．
Ｔher．，268，1994，836−846、及びＣontrerasらによ
るＢrain Ｒesearch，604，1993，160−164を参照して
測定できる。
への結合能力、及びそれらの受容体における機能活性
は、以下に記載のようにして測定できる。デルタオピオ
イド受容体への結合は、当該技術分野で周知の手順を用
いて、例えばＬei ＦangらによるＪ．Ｐharm．Ｅxp．
Ｔher．，268，1994，836−846、及びＣontrerasらによ
るＢrain Ｒesearch，604，1993，160−164を参照して
測定できる。
【００８９】以下の結合検定及び機能検定の記述中、以
下の略語と用語を使用する。ＤＡＭＧＯは、［Ｄ−Ａla
2，Ｎ−ＭeＰhe4，Ｇly5−ol］エンケファリン）であ
る。
下の略語と用語を使用する。ＤＡＭＧＯは、［Ｄ−Ａla
2，Ｎ−ＭeＰhe4，Ｇly5−ol］エンケファリン）であ
る。
【００９０】Ｕ69593は、（（5a，7a，8b）−（＋）−
Ｎ−メチル−Ｎ−（7−［1−ピロリジニル］−1−オキ
サスピロ［4，5］デク（dec）−8−イル）−ベンゼンア
セトアミド）である。
Ｎ−メチル−Ｎ−（7−［1−ピロリジニル］−1−オキ
サスピロ［4，5］デク（dec）−8−イル）−ベンゼンア
セトアミド）である。
【００９１】ＳＣＮ−80は、（＋）−4−［（αＲ）−
α（（2Ｓ，5Ｒ）−4−アリル−2，5−ジメチル−1−ピ
ペラジニル）−3−メトキシベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルベンズアミドである。
α（（2Ｓ，5Ｒ）−4−アリル−2，5−ジメチル−1−ピ
ペラジニル）−3−メトキシベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルベンズアミドである。
【００９２】norＢＮＩは、ノル−ビナルトルフィミン
(nor-binaltorphimine)である。ＣＴＯＰは、1，2−ジ
チア−5，8，11，14，17−ペンタアザシクロエイコサ
ン、環状ペプチド誘導体ＤＰＤＰＥは、［Ｄ−en2，Ｄ
−Ｐen5］エンケファリン）である。
(nor-binaltorphimine)である。ＣＴＯＰは、1，2−ジ
チア−5，8，11，14，17−ペンタアザシクロエイコサ
ン、環状ペプチド誘導体ＤＰＤＰＥは、［Ｄ−en2，Ｄ
−Ｐen5］エンケファリン）である。
【００９３】［3Ｈ］−ＤＡＭＧＯ、［3Ｈ］−Ｕ6959
3、norＢＮＩ、及びＣＴＯＰは、いずれも、それぞれ、
ＤuＰont、Ａmersham Ｉnternational、ＲＢＩ and
ＤuＰont、Ａmersham Ｉnternational、ＲＢＩ and
ＤuＰontから市販されている。
3、norＢＮＩ、及びＣＴＯＰは、いずれも、それぞれ、
ＤuＰont、Ａmersham Ｉnternational、ＲＢＩ and
ＤuＰont、Ａmersham Ｉnternational、ＲＢＩ and
ＤuＰontから市販されている。
【００９４】［3Ｈ］−ＳＮＣ80は、Ａmersham Ｉnter
nationalが製造した。オピオイド（ミュー及びカッパ）
受容体の結合検定は、モルモット脳膜の試料で実施でき
る。結合検定は、50mＭのトリス（pＨ7．4）緩衝液中、
25℃で60分間で実施され得る。［3Ｈ］−ＤＡＭＧＯ（2
nＭ）及び［3Ｈ］−Ｕ69，593（2nＭ）を用いて、それ
ぞれミュー及びカッパ受容体の結合部位を標識できる。
タンパク質濃度は、およそ200μg／穴であり得る。非特
異的結合は、10μＭのナロキソンを用いて決定できる。
nationalが製造した。オピオイド（ミュー及びカッパ）
受容体の結合検定は、モルモット脳膜の試料で実施でき
る。結合検定は、50mＭのトリス（pＨ7．4）緩衝液中、
25℃で60分間で実施され得る。［3Ｈ］−ＤＡＭＧＯ（2
nＭ）及び［3Ｈ］−Ｕ69，593（2nＭ）を用いて、それ
ぞれミュー及びカッパ受容体の結合部位を標識できる。
タンパク質濃度は、およそ200μg／穴であり得る。非特
異的結合は、10μＭのナロキソンを用いて決定できる。
【００９５】デルタ受容体の結合検定は、ヒトのデルタ
受容体を表現する安定系のＣＨＯ（チャイニーズハムス
ター卵巣）細胞で実施できる。結合検定は、50mＭのト
リス（pＨ7．4）緩衝液中、25℃で120分間で実施され得
る。［3Ｈ］−ＳＮＣ−80を用いてデルタ受容体の結合
部位を標識できる。タンパク質濃度は、およそ12．5μg
／穴であり得る。非特異的結合は、10μＭのナルトレキ
ソン(naltrexone)を用いて決定できる。
受容体を表現する安定系のＣＨＯ（チャイニーズハムス
ター卵巣）細胞で実施できる。結合検定は、50mＭのト
リス（pＨ7．4）緩衝液中、25℃で120分間で実施され得
る。［3Ｈ］−ＳＮＣ−80を用いてデルタ受容体の結合
部位を標識できる。タンパク質濃度は、およそ12．5μg
／穴であり得る。非特異的結合は、10μＭのナルトレキ
ソン(naltrexone)を用いて決定できる。
【００９６】結合反応は、ガラス繊維フィルタを通す急
速ろ過によって終了でき、試料は、氷冷50mＭのトリス
緩衝液（pＨ7．4）で洗浄できる。
速ろ過によって終了でき、試料は、氷冷50mＭのトリス
緩衝液（pＨ7．4）で洗浄できる。
【００９７】デルタ、ミュー及びカッパオピオイド受容
体における作用薬活性は、以下のようにして測定でき
る。
体における作用薬活性は、以下のようにして測定でき
る。
【００９８】オピオイド（デルタ、ミュー及びカッパ）
活性は、以下に記載のように、二つの摘出組織、すなわ
ちマウスの精管（ＭＶＤ）（δ）と、モルモットの結合
縦走筋を有する筋層間神経叢（ＧＰＭＰ）（μ及びκ）
で調べる。
活性は、以下に記載のように、二つの摘出組織、すなわ
ちマウスの精管（ＭＶＤ）（δ）と、モルモットの結合
縦走筋を有する筋層間神経叢（ＧＰＭＰ）（μ及びκ）
で調べる。
【００９９】ＭＶＤ（ＤＣ1系統、Ｃharles Ｒiver、2
5〜35g）を、以下の組成（mＭ）（すなわちＮaＣl、11
9；ＫＣl、4．7；ＮaＨＣＯ3、25；ＫＨ2ＰＯ4、1．2；
ＣaＣl2、2．5；及びグルコース、11）の、Ｍg++除去ク
レブス緩衝液を含む15mlの臓器浴（organ baths）に懸
濁する。緩衝液に95％Ｏ2と5％ＣＯ2のガスを供給す
る。組織を、白金電極間に懸濁し、500mgの張力で等長
変換器に取り付け、最大上電圧で1−msecパルス幅の0．
03Ｈzパルスで刺激する。ＩＣ50値は、300nＭのミュー
選択拮抗薬ＣＴＯＰの存在下における電気誘発収縮の阻
害に関する濃度−反応曲線の回帰分析によって決定す
る。本試験は、δ作用性の測定である。
5〜35g）を、以下の組成（mＭ）（すなわちＮaＣl、11
9；ＫＣl、4．7；ＮaＨＣＯ3、25；ＫＨ2ＰＯ4、1．2；
ＣaＣl2、2．5；及びグルコース、11）の、Ｍg++除去ク
レブス緩衝液を含む15mlの臓器浴（organ baths）に懸
濁する。緩衝液に95％Ｏ2と5％ＣＯ2のガスを供給す
る。組織を、白金電極間に懸濁し、500mgの張力で等長
変換器に取り付け、最大上電圧で1−msecパルス幅の0．
03Ｈzパルスで刺激する。ＩＣ50値は、300nＭのミュー
選択拮抗薬ＣＴＯＰの存在下における電気誘発収縮の阻
害に関する濃度−反応曲線の回帰分析によって決定す
る。本試験は、δ作用性の測定である。
【０１００】モルモット（Ｐorcellus系統、雄、450〜5
00g、Ｄunkin Ｈartley）の、結合縦走筋を有する筋層
間神経叢を1gの張力でクレブス緩衝液中に懸濁し、最大
上電圧で1−msecパルス幅の0．1Ｈzパルスで刺激する。
ミュー機能活性は、10nＭのnor−ＢＮＩの存在下、最大
反応を決定するために1μＭのミュー選択作用薬ＤＡＭ
ＧＯを実験終了時に浴に加えて測定する。本試験は、ミ
ュー作用性の測定である。
00g、Ｄunkin Ｈartley）の、結合縦走筋を有する筋層
間神経叢を1gの張力でクレブス緩衝液中に懸濁し、最大
上電圧で1−msecパルス幅の0．1Ｈzパルスで刺激する。
ミュー機能活性は、10nＭのnor−ＢＮＩの存在下、最大
反応を決定するために1μＭのミュー選択作用薬ＤＡＭ
ＧＯを実験終了時に浴に加えて測定する。本試験は、ミ
ュー作用性の測定である。
【０１０１】カッパ機能活性は、1μＭのＣＴＯＰの存
在下、最大反応を決定するためにカッパ選択作用薬Ｕ−
69，593を実験終了時に加えて測定する。試験化合物に
ついての単収縮高のすべての阻害は、標準作用薬と対応
するＩＣ50測定値を用いて得られた阻害の百分率として
表される。
在下、最大反応を決定するためにカッパ選択作用薬Ｕ−
69，593を実験終了時に加えて測定する。試験化合物に
ついての単収縮高のすべての阻害は、標準作用薬と対応
するＩＣ50測定値を用いて得られた阻害の百分率として
表される。
【０１０２】以下の手順を用いて、デルタオピオイド受
容体の作用薬及び拮抗薬としての本発明の治療薬活性が
測定できる。
容体の作用薬及び拮抗薬としての本発明の治療薬活性が
測定できる。
【０１０３】細胞培養：ヒトのデルタオピオイド受容体
を表現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、10％の
胎児ウシ血清と450μg／mＬのヒグロマイシン(hygromyc
in)を含むＬ−グルタミン入りＨamis Ｆ−12媒体中で
週2回継代する。細胞は実験の3日前に検定用に調製され
る。15mＬの0．05％トリプシン／ＥＤＴＡをコンフルエ
ントになったトリプルフラスコに加え、振り回し、デカ
ンテーションして濯ぐ。15mＬの0．05％トリプシン／Ｅ
ＤＴＡを再度加え、フラスコを37℃のインキュベータに
2分間置く。細胞をフラスコからバンキングによって除
き、上澄みを50mＬ管に注ぐ。次に、30mＬの媒体をフラ
スコに加え、トリプシンの作用を停止させ、次いで50m
Ｌ管にデカンテーションする。次に、管を1000rpmで5分
間遠心分離にかけ、媒体をデカンテーションし、ペレッ
トは10mＬの媒体中に再懸濁する。トリパンブルーを用
いて細胞の生存性を評価し、細胞をカウントして、7，5
00細胞／穴の密度でポリ−Ｄ−リジン被覆96穴プレート
に入れ、平板培養する。
を表現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、10％の
胎児ウシ血清と450μg／mＬのヒグロマイシン(hygromyc
in)を含むＬ−グルタミン入りＨamis Ｆ−12媒体中で
週2回継代する。細胞は実験の3日前に検定用に調製され
る。15mＬの0．05％トリプシン／ＥＤＴＡをコンフルエ
ントになったトリプルフラスコに加え、振り回し、デカ
ンテーションして濯ぐ。15mＬの0．05％トリプシン／Ｅ
ＤＴＡを再度加え、フラスコを37℃のインキュベータに
2分間置く。細胞をフラスコからバンキングによって除
き、上澄みを50mＬ管に注ぐ。次に、30mＬの媒体をフラ
スコに加え、トリプシンの作用を停止させ、次いで50m
Ｌ管にデカンテーションする。次に、管を1000rpmで5分
間遠心分離にかけ、媒体をデカンテーションし、ペレッ
トは10mＬの媒体中に再懸濁する。トリパンブルーを用
いて細胞の生存性を評価し、細胞をカウントして、7，5
00細胞／穴の密度でポリ−Ｄ−リジン被覆96穴プレート
に入れ、平板培養する。
【０１０４】拮抗薬（アンタゴニスト）試験プレート：
検定の3日前に平板培養した細胞をＰＢＳで2回濯ぐ。プ
レートを37℃の水浴に置く。次に、50μＬの検定緩衝液
（ＰＢＳ、デキストロース1mg／mＬ、5mＭのＭgＣl2、3
0mＭのＨＥＰＥＳ、66．7μg／mＬのＩＢＭＸ）を指定
穴に加える。次に、50マイクロリットルの適切な薬物を
指定穴に加え、1分間時間を計る。50マイクロリットル
の10μＭフォルスコリン(forskolin)＋0．4nＭ ＤＰＤ
ＰＥ（最終の検定濃度は5μＭフォルスコリン、0．2nＭ
ＤＰＤＰＥ）を適切な穴に加え、15分間時間を計る。
反応は、10μＬの6Ｎ過塩素酸を全穴に加えて停止させ
る。中和のために13μＬの5Ｎ ＫＯＨを全穴に加え、
安定化のために12μＬの2Ｍトリス（pＨ7．4）を全穴に
加える。軌道振盪機上での10分間の振盪により混合し、
設定7で10分間遠心分離する。3Ｈプレートに等分に注
ぐ。
検定の3日前に平板培養した細胞をＰＢＳで2回濯ぐ。プ
レートを37℃の水浴に置く。次に、50μＬの検定緩衝液
（ＰＢＳ、デキストロース1mg／mＬ、5mＭのＭgＣl2、3
0mＭのＨＥＰＥＳ、66．7μg／mＬのＩＢＭＸ）を指定
穴に加える。次に、50マイクロリットルの適切な薬物を
指定穴に加え、1分間時間を計る。50マイクロリットル
の10μＭフォルスコリン(forskolin)＋0．4nＭ ＤＰＤ
ＰＥ（最終の検定濃度は5μＭフォルスコリン、0．2nＭ
ＤＰＤＰＥ）を適切な穴に加え、15分間時間を計る。
反応は、10μＬの6Ｎ過塩素酸を全穴に加えて停止させ
る。中和のために13μＬの5Ｎ ＫＯＨを全穴に加え、
安定化のために12μＬの2Ｍトリス（pＨ7．4）を全穴に
加える。軌道振盪機上での10分間の振盪により混合し、
設定7で10分間遠心分離する。3Ｈプレートに等分に注
ぐ。
【０１０５】作用薬（アゴニスト）試験プレート：検定
の3日前に平板培養した細胞をＰＢＳで2回濯ぐ。プレー
トを37℃の水浴に置く。次に、50μＬの検定緩衝液（Ｐ
ＢＳ、デキストロース1mg／mＬ、5mＭのＭgＣl2、30mＭ
のＨＥＰＥＳ、66．7μg／mＬのＩＢＭＸ）を指定穴に
加える。50マイクロリットルの適切な薬物＋10μＭフォ
ルスコリン（最終の検定濃度は5μＭフォルスコリン）
を全穴に加え、15分間時間を計る。次に、反応を、10μ
Ｌの6Ｎ過塩素酸を全穴に加えて停止させる。中和のた
めに13μＬの5Ｎ ＫＯＨを全穴に加え、安定化のため
に12μＬの2Ｍトリス（pＨ7．4）を全穴に加える。軌道
振盪機上での10分間の振盪により混合し、設定7で10分
間遠心分離する。3Ｈプレートに等分に注ぐ。
の3日前に平板培養した細胞をＰＢＳで2回濯ぐ。プレー
トを37℃の水浴に置く。次に、50μＬの検定緩衝液（Ｐ
ＢＳ、デキストロース1mg／mＬ、5mＭのＭgＣl2、30mＭ
のＨＥＰＥＳ、66．7μg／mＬのＩＢＭＸ）を指定穴に
加える。50マイクロリットルの適切な薬物＋10μＭフォ
ルスコリン（最終の検定濃度は5μＭフォルスコリン）
を全穴に加え、15分間時間を計る。次に、反応を、10μ
Ｌの6Ｎ過塩素酸を全穴に加えて停止させる。中和のた
めに13μＬの5Ｎ ＫＯＨを全穴に加え、安定化のため
に12μＬの2Ｍトリス（pＨ7．4）を全穴に加える。軌道
振盪機上での10分間の振盪により混合し、設定7で10分
間遠心分離する。3Ｈプレートに等分に注ぐ。
【０１０６】両方の試験プレートとも、Ａmersham 3Ｈ
cＡＭＰ結合キット中に一晩置き、Ｓkatronを有する
0．5％ＰＥＩに予め浸漬したＧＦ／Ｂフィルタ上に、50
mＭＴris ＨＣl（pＨ7．4）を用いて4℃で回収する。
フィルタマットは一晩空気乾燥でき、次いで20mlのＢet
aplateシンチレーションカクテルを入れたバッグ内に置
き、Ｂetaplateカウンタ上で1試料につき60秒カウント
する。データは、エクセルを用いて分析できる。
cＡＭＰ結合キット中に一晩置き、Ｓkatronを有する
0．5％ＰＥＩに予め浸漬したＧＦ／Ｂフィルタ上に、50
mＭＴris ＨＣl（pＨ7．4）を用いて4℃で回収する。
フィルタマットは一晩空気乾燥でき、次いで20mlのＢet
aplateシンチレーションカクテルを入れたバッグ内に置
き、Ｂetaplateカウンタ上で1試料につき60秒カウント
する。データは、エクセルを用いて分析できる。
【０１０７】本発明の組成物は、一つ以上の医薬として
許容しうる担体を用いて従来方式で製剤できる。従っ
て、本発明の活性化合物は、経口、バッカル、経皮（例
えばパッチ）、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉
内又は皮下）、又は直腸投与用に、あるいは吸入投与用
の適切な形態に製剤できる。
許容しうる担体を用いて従来方式で製剤できる。従っ
て、本発明の活性化合物は、経口、バッカル、経皮（例
えばパッチ）、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉
内又は皮下）、又は直腸投与用に、あるいは吸入投与用
の適切な形態に製剤できる。
【０１０８】経口投与用に、医薬組成物は、医薬として
許容しうる賦形剤、例えば結合剤（例えばプレゼラチン
化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば
ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウ
ム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又
はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例
えばラウリル硫酸ナトリウム）と共に従来の手段によっ
て製造された、例えば錠剤又はカプセルの形態をとり得
る。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によって被覆さ
れてもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シ
ロップ又は懸濁液の形態をとることができるが、使用前
に水又はその他の適切なビヒクルと組成物にするための
乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤
は、医薬として許容しうる添加剤、例えば懸濁化剤（例
えばソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素
添加食用脂）；乳化剤（例えばレシチン又はアカシ
ア）；非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油状エス
テル又はエチルアルコール）；保存剤（例えばp−ヒド
ロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、又はソルビン
酸）と共に従来の手段によって製造できる。
許容しうる賦形剤、例えば結合剤（例えばプレゼラチン
化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば
ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウ
ム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又
はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例
えばラウリル硫酸ナトリウム）と共に従来の手段によっ
て製造された、例えば錠剤又はカプセルの形態をとり得
る。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によって被覆さ
れてもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シ
ロップ又は懸濁液の形態をとることができるが、使用前
に水又はその他の適切なビヒクルと組成物にするための
乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤
は、医薬として許容しうる添加剤、例えば懸濁化剤（例
えばソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素
添加食用脂）；乳化剤（例えばレシチン又はアカシ
ア）；非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油状エス
テル又はエチルアルコール）；保存剤（例えばp−ヒド
ロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、又はソルビン
酸）と共に従来の手段によって製造できる。
【０１０９】バッカル投与用には、当該組成物は従来の
方式で製剤された錠剤又はロゼンジの形態をとることが
できる。
方式で製剤された錠剤又はロゼンジの形態をとることが
できる。
【０１１０】本発明の活性化合物は、従来のカテーテル
技術又は注入の使用を含む注射による非経口投与用に製
剤することもできる。注射用製剤は、添加保存剤と共に
アンプルのような1回量投与形、又は多回量投与容器に
入れて提供され得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル
中の懸濁液、溶液又は乳濁液のような形態をとることが
でき、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製
剤化剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、使
用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を除去した滅菌
水と再組成するための粉末形態であってもよい。
技術又は注入の使用を含む注射による非経口投与用に製
剤することもできる。注射用製剤は、添加保存剤と共に
アンプルのような1回量投与形、又は多回量投与容器に
入れて提供され得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル
中の懸濁液、溶液又は乳濁液のような形態をとることが
でき、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製
剤化剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、使
用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を除去した滅菌
水と再組成するための粉末形態であってもよい。
【０１１１】本発明の活性化合物は、例えばココアバタ
ー又はその他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含
む坐剤又は貯留浣腸剤のような直腸組成物に製剤するこ
ともできる。
ー又はその他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含
む坐剤又は貯留浣腸剤のような直腸組成物に製剤するこ
ともできる。
【０１１２】鼻腔内投与又は吸入投与用には、本発明の
活性化合物を、患者が圧搾するか汲み上げるポンプ式ス
プレー容器から溶液又は懸濁液の形態で送達するか、適
切な噴射剤、例えばジクロロフルオロメタン、トリクロ
ロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二
酸化炭素又はその他の適切なガスを利用して加圧容器又
はネブライザからエアゾールスプレーとして提供するの
が都合がよい。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計
量した量を送達するためのバルブを備えることによって
決めることができる。加圧容器又はネブライザは、活性
化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。吸入器に
使用するカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチン
製）は、本発明の化合物とラクトース又はデンプンのよ
うな適切な散剤基剤との散剤混合物を含むように製剤で
きる。
活性化合物を、患者が圧搾するか汲み上げるポンプ式ス
プレー容器から溶液又は懸濁液の形態で送達するか、適
切な噴射剤、例えばジクロロフルオロメタン、トリクロ
ロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二
酸化炭素又はその他の適切なガスを利用して加圧容器又
はネブライザからエアゾールスプレーとして提供するの
が都合がよい。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計
量した量を送達するためのバルブを備えることによって
決めることができる。加圧容器又はネブライザは、活性
化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。吸入器に
使用するカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチン
製）は、本発明の化合物とラクトース又はデンプンのよ
うな適切な散剤基剤との散剤混合物を含むように製剤で
きる。
【０１１３】一般的に、式（Ｉ）の化合物及びその塩
の、治療上有効な経口又は静脈内日用量は、治療を受け
る患者の体重1kg当たり0．001〜50mg、好ましくは0．1
〜20mg／kgの範囲のようである。式（Ｉ）の化合物及び
その塩は、0．001〜10mg／kg／hrの範囲にあり得る用量
で静脈注入により投与してもよい。
の、治療上有効な経口又は静脈内日用量は、治療を受け
る患者の体重1kg当たり0．001〜50mg、好ましくは0．1
〜20mg／kgの範囲のようである。式（Ｉ）の化合物及び
その塩は、0．001〜10mg／kg／hrの範囲にあり得る用量
で静脈注入により投与してもよい。
【０１１４】当該化合物の錠剤又はカプセルは、適切で
あれば、1回に1個又は2個以上投与することができる。
また、徐放性製剤にした化合物を投与することも可能で
ある。
あれば、1回に1個又は2個以上投与することができる。
また、徐放性製剤にした化合物を投与することも可能で
ある。
【０１１５】医師は、個々の患者に最も適切な実際の用
量を決定するが、それは個々の患者の年齢、体重及び応
答によって変動しうる。上記の用量は平均的ケースの例
である。当然のことながら、これより高い又は低い用量
範囲が好都合な個々のケースもあり得るが、これも本発
明の範囲に含まれる。
量を決定するが、それは個々の患者の年齢、体重及び応
答によって変動しうる。上記の用量は平均的ケースの例
である。当然のことながら、これより高い又は低い用量
範囲が好都合な個々のケースもあり得るが、これも本発
明の範囲に含まれる。
【０１１６】あるいは、式（Ｉ）の化合物は、吸入によ
って、又は坐剤もしくはペッサリーの形態で投与するこ
ともできる。又は、ローション、溶液、クリーム、軟膏
又は散布粉剤の形態で局所的に塗布することもできる。
経皮投与の代替手段は、皮膚パッチの使用によるもので
ある。例えば、ポリエチレングリコール又は流動パラフ
ィンの水性乳濁液からなるクリームに配合することがで
きる。また、白色ワックス又は白色軟質ワセリン基剤か
らなる軟膏に必要な安定化剤及び保存剤と共に、1〜10
重量％の濃度で配合することもできる。
って、又は坐剤もしくはペッサリーの形態で投与するこ
ともできる。又は、ローション、溶液、クリーム、軟膏
又は散布粉剤の形態で局所的に塗布することもできる。
経皮投与の代替手段は、皮膚パッチの使用によるもので
ある。例えば、ポリエチレングリコール又は流動パラフ
ィンの水性乳濁液からなるクリームに配合することがで
きる。また、白色ワックス又は白色軟質ワセリン基剤か
らなる軟膏に必要な安定化剤及び保存剤と共に、1〜10
重量％の濃度で配合することもできる。
【０１１７】以下の実施例に本発明の化合物の製造法を
示す。市販の試薬はそれ以上の精製をせずに利用した。
全ＮＭＲデータは、別途記載のない限り、ジュウテロク
ロロホルム中で、250、300又は400ＭＨzで記録し、百万
分率（δ）で報告する。また、試料溶媒からのジュウテ
リウムロック信号に参照させてある。すべての非水性反
応は、便宜上、また、収量を最大にするために不活性雰
囲気下で乾燥溶媒を用い乾燥ガラス容器中で実施した。
すべての反応は、別途記載のない限り、磁気攪拌棒で攪
拌した。別途記載のない限り、すべての質量スペクトル
は、化学衝撃条件を用いて得た。大気温度又は室温は20
〜25℃のことである。
示す。市販の試薬はそれ以上の精製をせずに利用した。
全ＮＭＲデータは、別途記載のない限り、ジュウテロク
ロロホルム中で、250、300又は400ＭＨzで記録し、百万
分率（δ）で報告する。また、試料溶媒からのジュウテ
リウムロック信号に参照させてある。すべての非水性反
応は、便宜上、また、収量を最大にするために不活性雰
囲気下で乾燥溶媒を用い乾燥ガラス容器中で実施した。
すべての反応は、別途記載のない限り、磁気攪拌棒で攪
拌した。別途記載のない限り、すべての質量スペクトル
は、化学衝撃条件を用いて得た。大気温度又は室温は20
〜25℃のことである。
【０１１８】
【実施例】実施例1 ２−［１−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−
ピペリジン−4−イル］−ピリミジン−5−カルボン酸ジ
エチルアミド A．2−アリル−2−（3−メトキシ−フェニル）−ぺント
−4−エンニトリル 室温で撹拌しながら、（3−メトキシ−フェニル）−ア
セトニトリル（25．0g、169mmol）の200mLの50％水酸化
ナトリウム（NaOH）溶液に、ヘキサデシルトリブチルホ
スホニウムブロミド（4．31g、8．51mmol）及びアリル
ブロミド（103g、849mmol）を加えた。混合物を2時間還
流し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで抽出した
（4x120mL）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗
製の生成物を20％EtOAc／ヘキサンを用いたフラッシュ
カラムクロマトグラフィにより精製し、38．1g（98％収
率）の所望のニトリルを得た。
ピペリジン−4−イル］−ピリミジン−5−カルボン酸ジ
エチルアミド A．2−アリル−2−（3−メトキシ−フェニル）−ぺント
−4−エンニトリル 室温で撹拌しながら、（3−メトキシ−フェニル）−ア
セトニトリル（25．0g、169mmol）の200mLの50％水酸化
ナトリウム（NaOH）溶液に、ヘキサデシルトリブチルホ
スホニウムブロミド（4．31g、8．51mmol）及びアリル
ブロミド（103g、849mmol）を加えた。混合物を2時間還
流し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで抽出した
（4x120mL）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗
製の生成物を20％EtOAc／ヘキサンを用いたフラッシュ
カラムクロマトグラフィにより精製し、38．1g（98％収
率）の所望のニトリルを得た。
【０１１９】
【数１】
【０１２０】B．2−アリル−2−（3−メトキシ−フェニ
ル）−ぺント−4−エナミジン ０℃のNH4Cl（13．5g、251mmol）の170mLのトルエン溶
液に、2．0MのAlMe3溶液（126mL、251mmol）を少しずつ
加えた。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。2−
アリル−2−（3−メトキシ−フェニル）−ぺント−4−
エンニトリル（38．1g．167mmol）の30mLのトルエン溶
液を加え、80℃で48時間加熱した。混合物を室温まで冷
却し、シリカゲル（50g）のクロロホルム150mL（CHC
13）懸濁液に注いだ。30分間の撹拌の後、懸濁物をろ別
し、シリカゲルをメタノール（MeOH）で洗浄した。残っ
た溶液を油状まで濃縮し、80mLのアセトンを加えた。得
られた懸濁物をろ別し、溶液を濃縮し、得られた残留物
を1N塩酸（HCl）／MeOH（200mL）で溶解した。溶液を濃
縮し、200mLエチルエーテル（Et2O）を加え、得られた
沈殿をろ過により除いて乾燥し、22．4g（49％収率）の
所望の生産物を得た。
ル）−ぺント−4−エナミジン ０℃のNH4Cl（13．5g、251mmol）の170mLのトルエン溶
液に、2．0MのAlMe3溶液（126mL、251mmol）を少しずつ
加えた。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。2−
アリル−2−（3−メトキシ−フェニル）−ぺント−4−
エンニトリル（38．1g．167mmol）の30mLのトルエン溶
液を加え、80℃で48時間加熱した。混合物を室温まで冷
却し、シリカゲル（50g）のクロロホルム150mL（CHC
13）懸濁液に注いだ。30分間の撹拌の後、懸濁物をろ別
し、シリカゲルをメタノール（MeOH）で洗浄した。残っ
た溶液を油状まで濃縮し、80mLのアセトンを加えた。得
られた懸濁物をろ別し、溶液を濃縮し、得られた残留物
を1N塩酸（HCl）／MeOH（200mL）で溶解した。溶液を濃
縮し、200mLエチルエーテル（Et2O）を加え、得られた
沈殿をろ過により除いて乾燥し、22．4g（49％収率）の
所望の生産物を得た。
【０１２１】
【数２】
【０１２２】C．2−［1−アリル−1−（3−メトキシ−
フェニル）−ブト−3−エニル］−ピリミジン−5−カル
ボアルデヒド エタノール（500mL）を0℃の水素化ナトリウム（NaH）
（8．62g、215mmol）に少しずつ加え、得られた混合物
を20分間撹拌した。2−アリル−2−（3−メトキシ−フ
ェニル）−ぺント−4−エナミジン（20．1g、71．8mmo
l）及び2−ジメチルアミノメチレン−1，3ビス（ジメチ
リムモニオ（dimethylimmonio））プロパンビスペルク
ロラート（bisperchlorate）（27．4g、71．8mmol）を
一度に加え、そして得られた混合物を24時間加熱して還
流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。
得られた残留物を300mLのテトラヒドロフラン（THF）、
350mLの1NのHClをゆっくり加え、溶液を1時間室温で撹
拌した。混合物をNaOHで塩基性にし（pH=8〜9）、CH2Cl
2で抽出した（3x250mL）。合わせた有機層を乾燥し、濃
縮した。得られた粗製の物質をフラッシュクロマトグラ
フィ（20％EtOAc／ヘキサン）で精製し、17．9g（81
％）の所望のアルデヒドを得た。
フェニル）−ブト−3−エニル］−ピリミジン−5−カル
ボアルデヒド エタノール（500mL）を0℃の水素化ナトリウム（NaH）
（8．62g、215mmol）に少しずつ加え、得られた混合物
を20分間撹拌した。2−アリル−2−（3−メトキシ−フ
ェニル）−ぺント−4−エナミジン（20．1g、71．8mmo
l）及び2−ジメチルアミノメチレン−1，3ビス（ジメチ
リムモニオ（dimethylimmonio））プロパンビスペルク
ロラート（bisperchlorate）（27．4g、71．8mmol）を
一度に加え、そして得られた混合物を24時間加熱して還
流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。
得られた残留物を300mLのテトラヒドロフラン（THF）、
350mLの1NのHClをゆっくり加え、溶液を1時間室温で撹
拌した。混合物をNaOHで塩基性にし（pH=8〜9）、CH2Cl
2で抽出した（3x250mL）。合わせた有機層を乾燥し、濃
縮した。得られた粗製の物質をフラッシュクロマトグラ
フィ（20％EtOAc／ヘキサン）で精製し、17．9g（81
％）の所望のアルデヒドを得た。
【０１２３】
【数３】
【０１２４】D．2−［1−アリル−1−（3−メトキシ−
フェニル）−ブト−3−エニル］ピリジン−5−カルボン
酸メチルエステル 0℃の、2−[1−アリル−1−（3−メトキシ−フェニル）
−ブト−3−エニル]−ピリミジン−5−カルボアルデヒ
ド（17．4g、56．4mmol）を180mLの2−メチル−2−ブテ
ン及び180mLの2−メチル−2−プロパノール中に溶解し
た溶液に、激しく撹拌しながら、1．25Mのリン酸カリウ
ム（KH2PO4）（271mL、338mmol）の水溶液及びナトリウ
ムクロライト（NaClO2）（25．5g、282mmol）を加え
た。混合物を室温で1時間撹拌し、HClで酸性にし（pH=3
〜4）、EtOAcで抽出した（3x300mL）。合わせた有機層
をMgS04上で乾燥し、ろ過し、19．1gの対応するカルボ
ン酸を得た。室温で、上述の調製済み粗製の酸（17．0
g、52．5mmol）の400mLのメチレンクロリド（CH2Cl2）
溶液に、撹拌しながら、1，1'−カルボニルジイミダゾ
ール（11．1g、68．2mmol）を一度に加えた。２時間
後、メタノール（53mL、262mmol）を加え、得られた混
合物を室温で1．5時間撹拌した。溶液を濃縮し、得られ
た粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィ（40％EtOA
c／ヘキサン）で精製し、15．0g（84％）の所望のメチ
ルエステルを得た。
フェニル）−ブト−3−エニル］ピリジン−5−カルボン
酸メチルエステル 0℃の、2−[1−アリル−1−（3−メトキシ−フェニル）
−ブト−3−エニル]−ピリミジン−5−カルボアルデヒ
ド（17．4g、56．4mmol）を180mLの2−メチル−2−ブテ
ン及び180mLの2−メチル−2−プロパノール中に溶解し
た溶液に、激しく撹拌しながら、1．25Mのリン酸カリウ
ム（KH2PO4）（271mL、338mmol）の水溶液及びナトリウ
ムクロライト（NaClO2）（25．5g、282mmol）を加え
た。混合物を室温で1時間撹拌し、HClで酸性にし（pH=3
〜4）、EtOAcで抽出した（3x300mL）。合わせた有機層
をMgS04上で乾燥し、ろ過し、19．1gの対応するカルボ
ン酸を得た。室温で、上述の調製済み粗製の酸（17．0
g、52．5mmol）の400mLのメチレンクロリド（CH2Cl2）
溶液に、撹拌しながら、1，1'−カルボニルジイミダゾ
ール（11．1g、68．2mmol）を一度に加えた。２時間
後、メタノール（53mL、262mmol）を加え、得られた混
合物を室温で1．5時間撹拌した。溶液を濃縮し、得られ
た粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィ（40％EtOA
c／ヘキサン）で精製し、15．0g（84％）の所望のメチ
ルエステルを得た。
【０１２５】
【数４】
【０１２６】E．2−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ
−フェニル）−ピペリジン−4−イル］−ピリミジン−5
−カルボン酸メチルエステル 室温の2−[l−アリル−l−（3−メトキシ−フェニル）
−ブト−3−エニル］−ピリミジン−5−カルボン酸メチ
ルエステル（14．0g、41．4mmol）の200mLアセトン／水
（9：1）溶液に、撹拌しながら、N−メチルモルホリン
−N−オキシド（12．3g、91．2mmol）を加え、続いて
2．5％のオスミウムテトラオキシド（OsO4）（5．14m
L、0．41mmol）を加えた。24時間撹拌した後、フロリシ
ル（florisil）（14g）ナトリウムビサルファイト（NaH
S03）（9．4g）及び水（60mL）を加えて、得られた懸濁
物を室温で1時間撹拌した。混合物をセライトパッド上
でろ過し、パッドをアセトンで数回洗浄した。得られた
溶液を濃縮して、粗製のテトラ−オールを得た。
−フェニル）−ピペリジン−4−イル］−ピリミジン−5
−カルボン酸メチルエステル 室温の2−[l−アリル−l−（3−メトキシ−フェニル）
−ブト−3−エニル］−ピリミジン−5−カルボン酸メチ
ルエステル（14．0g、41．4mmol）の200mLアセトン／水
（9：1）溶液に、撹拌しながら、N−メチルモルホリン
−N−オキシド（12．3g、91．2mmol）を加え、続いて
2．5％のオスミウムテトラオキシド（OsO4）（5．14m
L、0．41mmol）を加えた。24時間撹拌した後、フロリシ
ル（florisil）（14g）ナトリウムビサルファイト（NaH
S03）（9．4g）及び水（60mL）を加えて、得られた懸濁
物を室温で1時間撹拌した。混合物をセライトパッド上
でろ過し、パッドをアセトンで数回洗浄した。得られた
溶液を濃縮して、粗製のテトラ−オールを得た。
【０１２７】上で得たテトラオールの室温のEtOH（400m
L）溶液にナトリウムペルイオデート（periodate）（Na
I04）（40．0g、186mmol）の水溶液（150mL）を加え
た。混合物を24時間撹拌し、セライト上でろ過し、酢酸
エチル（EtOAc）（3x200mL）で抽出した。合わせた有機
層を乾燥し、濃縮し、粗製のジアルデヒドを得た。
L）溶液にナトリウムペルイオデート（periodate）（Na
I04）（40．0g、186mmol）の水溶液（150mL）を加え
た。混合物を24時間撹拌し、セライト上でろ過し、酢酸
エチル（EtOAc）（3x200mL）で抽出した。合わせた有機
層を乾燥し、濃縮し、粗製のジアルデヒドを得た。
【０１２８】上で得たジアルデヒドの、200mLのCH2Cl2
室温溶液に、撹拌しながら、ベンジルアミン（6．57g、
61．4mmol）、AcOH（3．7g、61．4mmol）及びナトリウ
ムトリアセトキシボロヒドリド（NaBH（OAc）3）（26．
0g、123mmol）を加えた。24時間撹拌した後、重炭酸（N
aHCO3）（200mL）を加え、層を分離し、水槽をCH2Cl 2で
抽出し（3x150mL）、合わせた有機層を乾燥し、濃縮し
た。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィ（75％Et
OAc／ヘキサン）で精製し、5．5g（35％）の所望のアミ
ンを得た。
室温溶液に、撹拌しながら、ベンジルアミン（6．57g、
61．4mmol）、AcOH（3．7g、61．4mmol）及びナトリウ
ムトリアセトキシボロヒドリド（NaBH（OAc）3）（26．
0g、123mmol）を加えた。24時間撹拌した後、重炭酸（N
aHCO3）（200mL）を加え、層を分離し、水槽をCH2Cl 2で
抽出し（3x150mL）、合わせた有機層を乾燥し、濃縮し
た。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィ（75％Et
OAc／ヘキサン）で精製し、5．5g（35％）の所望のアミ
ンを得た。
【０１２９】
【数５】
【０１３０】F．2−［１−ベンジル−4−（3−メトキシ
−フェニル）−ピペリジン−4−イル1−ピリミジン−5
−カルボン酸ジエチルアミド ジエチルアミンヒドロクロリド（986mg、9．01mmol）の
1，2−ジクロロエタン（25mL）中の懸濁液（0℃）に2．
0MのAlMe3（4．5mL、9．01mmol）溶液を少しずつ加え
た。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。（2−[1−
ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン
−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステ
ル（750mg、1．80mmol）を一度に加え、混合物を85℃、
16時間加熱した。反応物を少しずつRochell塩の飽和溶
液（50mL）に加え、CH2Cl2（50mL）に溶解した。
−フェニル）−ピペリジン−4−イル1−ピリミジン−5
−カルボン酸ジエチルアミド ジエチルアミンヒドロクロリド（986mg、9．01mmol）の
1，2−ジクロロエタン（25mL）中の懸濁液（0℃）に2．
0MのAlMe3（4．5mL、9．01mmol）溶液を少しずつ加え
た。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。（2−[1−
ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン
−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステ
ル（750mg、1．80mmol）を一度に加え、混合物を85℃、
16時間加熱した。反応物を少しずつRochell塩の飽和溶
液（50mL）に加え、CH2Cl2（50mL）に溶解した。
【０１３１】層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出し（3x30
mL）、合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗製の物質
をシリカゲルプラグ（5％MeOH／CHCl3）を用いてろ過
し、得られた溶液を濃縮して、815mg（99％収率）の所
望のアミドを得た。
mL）、合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗製の物質
をシリカゲルプラグ（5％MeOH／CHCl3）を用いてろ過
し、得られた溶液を濃縮して、815mg（99％収率）の所
望のアミドを得た。
【０１３２】
【数６】
【０１３３】他の方法として、対応するカルボン酸から
対応するアミンとCDlを反応させることによりアミドを
生成させた。（2−[１−ベンジル−4−（3−メトキシ−
フェニル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−
カルボン酸メチルエステル（1等量）を水／MeOH（3：
1）に溶解し、LiOH（5等量）を一度に加えた。24時間室
温で撹拌した後、HClで酸性にし、そしてEtOAcで抽出し
た（3x）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、対応する
カルボン酸を得た（収率80〜95％）。
対応するアミンとCDlを反応させることによりアミドを
生成させた。（2−[１−ベンジル−4−（3−メトキシ−
フェニル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−
カルボン酸メチルエステル（1等量）を水／MeOH（3：
1）に溶解し、LiOH（5等量）を一度に加えた。24時間室
温で撹拌した後、HClで酸性にし、そしてEtOAcで抽出し
た（3x）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、対応する
カルボン酸を得た（収率80〜95％）。
【０１３４】このカルボン酸（1等量）のCH2Cl2（0．5
M）溶液（室温）に、撹拌しながら、1，1'−カルボニル
ジイミダゾール（1．3等量）を一度に加えた。1．5時間
室温で撹拌した後、Et2NH（2等量）を加え、反応混合物
を1〜3時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3及びCH2Cl2に
注ぎ、水層をCH2Cl2で抽出し（3x）、合わせた有機層を
乾燥し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグ
ラフィで精製して、所望のアミドを得た（収率75〜95
％）。
M）溶液（室温）に、撹拌しながら、1，1'−カルボニル
ジイミダゾール（1．3等量）を一度に加えた。1．5時間
室温で撹拌した後、Et2NH（2等量）を加え、反応混合物
を1〜3時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3及びCH2Cl2に
注ぎ、水層をCH2Cl2で抽出し（3x）、合わせた有機層を
乾燥し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグ
ラフィで精製して、所望のアミドを得た（収率75〜95
％）。
【０１３５】以下の化合物は、実施例1Aの標題化合物と
類似の化合物（R3がフルオロ又はメトキシ）を出発物質
として、上述の実施例1の手順を用いて、実施例1E及び
／又は実施例1Fの手順における適切なアミン反応物を追
加して、製造された。
類似の化合物（R3がフルオロ又はメトキシ）を出発物質
として、上述の実施例1の手順を用いて、実施例1E及び
／又は実施例1Fの手順における適切なアミン反応物を追
加して、製造された。
【０１３６】2−[4−（3−メトキシ−フェニル）−1−
（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−ピ
リミジン−5−カルボン酸ジメチルアミド；2−[4−（3
−メトキシ−フェニル）−1−（2−メチル−ペンチル）
−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸
エチル−メチル−アミド；｛2−[4−（3−メトキシ−フ
ェニル）−1−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−
4−イル］−ピリジン−5−イル｝−（4−メチル−ピペ
ラジン−1−イル）−メタンオン。
（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−ピ
リミジン−5−カルボン酸ジメチルアミド；2−[4−（3
−メトキシ−フェニル）−1−（2−メチル−ペンチル）
−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸
エチル−メチル−アミド；｛2−[4−（3−メトキシ−フ
ェニル）−1−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−
4−イル］−ピリジン−5−イル｝−（4−メチル−ピペ
ラジン−1−イル）−メタンオン。
【０１３７】
【数７】
【０１３８】実施例2 メチルアリールエーテルの脱保護
メチルエーテル（1等量）及びテトラブチルアンモニウ
ムイオダイド（1．5等量）のCH2Cl2（0．3M）溶液（−7
8℃）に撹拌しながら、1．0MのBCl3（3〜7等量）を少し
ずつ加えた。反応溶液を室温まで温め、1〜3時間撹拌し
た。反応混合物に水をゆっくり加えることにより反応を
停止させ、pH8になるまでNaHCO3を加えた。水層をCH2Cl
2で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。得ら
れた粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィで精製
し、所望のフェノール類を得た（収率65〜91％）。
ムイオダイド（1．5等量）のCH2Cl2（0．3M）溶液（−7
8℃）に撹拌しながら、1．0MのBCl3（3〜7等量）を少し
ずつ加えた。反応溶液を室温まで温め、1〜3時間撹拌し
た。反応混合物に水をゆっくり加えることにより反応を
停止させ、pH8になるまでNaHCO3を加えた。水層をCH2Cl
2で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。得ら
れた粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィで精製
し、所望のフェノール類を得た（収率65〜91％）。
【０１３９】他の方法として、以下のように、メチルエ
ーテルを、DMF中でナトリウムヒドリド及びエタンチオ
ールにより脱保護した。NaH（10等量）のDMF（0．2M）
の溶液（室温）に、エタンチオール（10等量）を少しず
つ加えた。混合物を5分間撹拌した。反応混合物にメチ
ルエーテル（1等量）のDMF（0．2M）溶液を加え、120℃
まで加熱し10〜16時間撹拌した。反応物を室温まで冷却
し、水で反応停止した。混合物をジエチルエーテルで希
釈し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥し
（MgS04）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィに
よる精製により、所望のフェノール類を得た（収率60〜
95％）。
ーテルを、DMF中でナトリウムヒドリド及びエタンチオ
ールにより脱保護した。NaH（10等量）のDMF（0．2M）
の溶液（室温）に、エタンチオール（10等量）を少しず
つ加えた。混合物を5分間撹拌した。反応混合物にメチ
ルエーテル（1等量）のDMF（0．2M）溶液を加え、120℃
まで加熱し10〜16時間撹拌した。反応物を室温まで冷却
し、水で反応停止した。混合物をジエチルエーテルで希
釈し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥し
（MgS04）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィに
よる精製により、所望のフェノール類を得た（収率60〜
95％）。
【０１４０】以下の化合物は実施例2の手順に従って製
造した。2−[1−（5−フルオロ−ピリミジン−2−イ
ル）−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−
4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミ
ド；2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−1−（4−ト
リフルオロメチル−ピリミジン−2−イル）−ピペリジ
ン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルア
ミド；2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−1−ピリ
ミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン
−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−ヒドロ
キシ−フェニル）−1−ピラジン−2−イル−ピペリジン
−4−イル］−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミ
ド；2−［1−（3，6−ジメチル−ピラジン−2−イル）
−4−3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イ
ル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−
[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−3，4，5，6−テト
ラヒドロ−2H−[1，2']ビピリジニル−4−イル]−ピリ
ミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド。
造した。2−[1−（5−フルオロ−ピリミジン−2−イ
ル）−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−
4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミ
ド；2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−1−（4−ト
リフルオロメチル−ピリミジン−2−イル）−ピペリジ
ン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルア
ミド；2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−1−ピリ
ミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン
−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−ヒドロ
キシ−フェニル）−1−ピラジン−2−イル−ピペリジン
−4−イル］−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミ
ド；2−［1−（3，6−ジメチル−ピラジン−2−イル）
−4−3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イ
ル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−
[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−3，4，5，6−テト
ラヒドロ−2H−[1，2']ビピリジニル−4−イル]−ピリ
ミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド。
【０１４１】
【数８】
【０１４２】実施例3 2−［4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−4
−イル］−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド 2−[l−ベンジル−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−
ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジ
エチルアミド（105mg、0．24mmol）の5mLの1，2−ジク
ロロエタン（室温）溶液に、炭酸カリウム（K2CO3）（3
31mg、2．4mmol）及び1−クロロエチルクロロホルメー
ト（chloroformate）（0．16mL、1．44mmol）を加え
た。混合物を24時間還流し、室温まで冷却し、ろ過し、
そして濃縮した。得られた残留物を15mLのMeOHにとり、
24時間還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃
縮して、所望のアミンを得た（86mg（91％））。
−イル］−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド 2−[l−ベンジル−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−
ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジ
エチルアミド（105mg、0．24mmol）の5mLの1，2−ジク
ロロエタン（室温）溶液に、炭酸カリウム（K2CO3）（3
31mg、2．4mmol）及び1−クロロエチルクロロホルメー
ト（chloroformate）（0．16mL、1．44mmol）を加え
た。混合物を24時間還流し、室温まで冷却し、ろ過し、
そして濃縮した。得られた残留物を15mLのMeOHにとり、
24時間還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃
縮して、所望のアミンを得た（86mg（91％））。
【０１４３】
【数９】
【０１４４】実施例4 2−[4−（3−ヒドロキシ、フルオロ又はメトキシ−フェ
ニル）−ピペリジン−4−イル］−ピリミジン−5−カル
ボン酸ジエチルアミドの還元的アルキル化のための一般
的な手順 2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−4
−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミドの
CH2Cl2（0．3M）溶液（室温）に、このアルデヒド、
（1．3等量）、酢酸（AcOH）（1．3等量）及びNaBH（OA
c）3（1．5等量）を加えた。混合物を室温で24時間撹拌
した。反応物は、飽和NaHCO3を加えることにより反応停
止し、CH2Cl2で抽出した（3x）。合わせた有機層を乾燥
し、濃縮した。得られた粗製の物質をフラッシュクロマ
トグラフィで精製し、所望の第3級アミンを得た（50〜9
0％収率）。
ニル）−ピペリジン−4−イル］−ピリミジン−5−カル
ボン酸ジエチルアミドの還元的アルキル化のための一般
的な手順 2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−4
−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミドの
CH2Cl2（0．3M）溶液（室温）に、このアルデヒド、
（1．3等量）、酢酸（AcOH）（1．3等量）及びNaBH（OA
c）3（1．5等量）を加えた。混合物を室温で24時間撹拌
した。反応物は、飽和NaHCO3を加えることにより反応停
止し、CH2Cl2で抽出した（3x）。合わせた有機層を乾燥
し、濃縮した。得られた粗製の物質をフラッシュクロマ
トグラフィで精製し、所望の第3級アミンを得た（50〜9
0％収率）。
【０１４５】以下の化合物は、実施例4の上記の手順を
用い、ジアリール置換ピペリジン（R 3がヒドロキシ、フ
ルオロ又はメトキシであり、R2が適切なアミド基であ
る）を出発物質として製造した。
用い、ジアリール置換ピペリジン（R 3がヒドロキシ、フ
ルオロ又はメトキシであり、R2が適切なアミド基であ
る）を出発物質として製造した。
【０１４６】2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−1
−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−
ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[1−ベ
ンジル−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン
−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミ
ド；2−[1−ブチル−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）
−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸
ジエチルアミド；2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）
−1−ペンチル−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5
−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−ヒドロキシ
−フェニル）−1−（1H−イミダゾール−2−イルメチ
ル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボ
ン酸ジエチルアミド；2−[4-（3−ヒドロキシ−フェニ
ル）−1−（3，5，5−トリメチル−ヘキシル）−ピペリ
ジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチル
アミド；2−[1−（2−ベンジルオキシ−プロピル）−4
−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イ
ル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−
[1−（2−エトキシ−プロピル）−4−（3−ヒドロキシ
−フェニル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5
−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−ヒドロキシ
−フェニル）−1−チオフェン−2−イルメチル−ピペリ
ジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチル
アミド；2−[1−（2−ベンジルオキシ−エチル）−4−
（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル]
−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド。
−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−
ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[1−ベ
ンジル−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン
−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミ
ド；2−[1−ブチル−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）
−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸
ジエチルアミド；2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）
−1−ペンチル−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5
−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−ヒドロキシ
−フェニル）−1−（1H−イミダゾール−2−イルメチ
ル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボ
ン酸ジエチルアミド；2−[4-（3−ヒドロキシ−フェニ
ル）−1−（3，5，5−トリメチル−ヘキシル）−ピペリ
ジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチル
アミド；2−[1−（2−ベンジルオキシ−プロピル）−4
−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イ
ル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−
[1−（2−エトキシ−プロピル）−4−（3−ヒドロキシ
−フェニル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5
−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−ヒドロキシ
−フェニル）−1−チオフェン−2−イルメチル−ピペリ
ジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチル
アミド；2−[1−（2−ベンジルオキシ−エチル）−4−
（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル]
−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド。
【０１４７】
【数１０】
【０１４８】2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−1
−（2−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−4−イル]
−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−
（3−ヒドロキシ−フェニル）−1−（2−プロポキシ−
エチル）−ピペリジン−4−イル］−ピリミジン−5−カ
ルボン酸ジエチルアミド；2−[1−フラン−2−イルメチ
ル−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−4
−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；
2−[1−（3−エトキシ−プロピル）−4−（3−ヒドロキ
シ−フェニル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−
5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−ヒドロキ
シ−フェニル）−1−（3−フェノキシ−プロピル）−ピ
ペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエ
チルアミド；2−[1−（2−ジエチルアミノ−エチル）−
4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イ
ル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−
[1−[4−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンジ
ル］−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−
4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミ
ド；2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−１−（4−
プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−4−イル]−ピリ
ミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−
ヒドロキシ−フェニル）−1−（2−フェニル−シクロプ
ロピル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カ
ルボン酸ジエチルアミド。
−（2−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−4−イル]
−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−
（3−ヒドロキシ−フェニル）−1−（2−プロポキシ−
エチル）−ピペリジン−4−イル］−ピリミジン−5−カ
ルボン酸ジエチルアミド；2−[1−フラン−2−イルメチ
ル−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−4
−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；
2−[1−（3−エトキシ−プロピル）−4−（3−ヒドロキ
シ−フェニル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−
5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−ヒドロキ
シ−フェニル）−1−（3−フェノキシ−プロピル）−ピ
ペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエ
チルアミド；2−[1−（2−ジエチルアミノ−エチル）−
4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イ
ル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−
[1−[4−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンジ
ル］−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−
4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミ
ド；2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−１−（4−
プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−4−イル]−ピリ
ミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−
ヒドロキシ−フェニル）−1−（2−フェニル−シクロプ
ロピル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カ
ルボン酸ジエチルアミド。
【０１４９】
【数１１】
【０１５０】2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−1
−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−
ピリミジン−5−カルボン酸ジメチルアミド；（3，4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル）−｛2−[4−
（3−ヒドロキシ−フェニル）−1−（2−メチル−ペン
チル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イ
ル｝−メタンオン；｛ 2−[4−（3−ヒドロキシ−フェ
ニル）−1−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4
−イル]−ピリミジン−5−イル｝−（4−メチル−ピペ
ラジン−1−イル）−メタンオン；2−[4−（3−ヒドロ
キシ−フェニル）−1−（2−プロポキシ−エチル）−ピ
ペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル−メチル−アミド；2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニ
ル）−1−（2−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−4
−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸エチル−メチル−
アミド；2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−1−（2
−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミ
ジン−5−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド；2
−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−1−（2−メチル
−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5
−カルボン酸メチル−プロピル−アミド；2−[4−（3−
ヒドロキシ−フェニル）−1−（2−メチル−ペンチル）
−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸t
−ブチル−メチル−アミド；2−[4−（3−ヒドロキシ−
フェニル）−1−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン
−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジイソプロピ
ルアミド。
−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−
ピリミジン−5−カルボン酸ジメチルアミド；（3，4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル）−｛2−[4−
（3−ヒドロキシ−フェニル）−1−（2−メチル−ペン
チル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イ
ル｝−メタンオン；｛ 2−[4−（3−ヒドロキシ−フェ
ニル）−1−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4
−イル]−ピリミジン−5−イル｝−（4−メチル−ピペ
ラジン−1−イル）−メタンオン；2−[4−（3−ヒドロ
キシ−フェニル）−1−（2−プロポキシ−エチル）−ピ
ペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル−メチル−アミド；2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニ
ル）−1−（2−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−4
−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸エチル−メチル−
アミド；2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−1−（2
−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミ
ジン−5−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド；2
−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−1−（2−メチル
−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5
−カルボン酸メチル−プロピル−アミド；2−[4−（3−
ヒドロキシ−フェニル）−1−（2−メチル−ペンチル）
−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸t
−ブチル−メチル−アミド；2−[4−（3−ヒドロキシ−
フェニル）−1−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン
−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジイソプロピ
ルアミド。
【０１５１】
【数１２】
【０１５２】2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−1
−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−
ピリミジン−5−カルボン酸シクロプロピル−メチル−
アミド；2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−1−（2
−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミ
ジン−5−カルボン酸エチル−メチル−アミド；2−[1−
ベンジル−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジ
ン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジメチルア
ミド。
−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−
ピリミジン−5−カルボン酸シクロプロピル−メチル−
アミド；2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−1−（2
−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミ
ジン−5−カルボン酸エチル−メチル−アミド；2−[1−
ベンジル−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジ
ン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジメチルア
ミド。
【０１５３】
【数１３】
【０１５４】実施例5 2−[4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−
イル］−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミドの
アルキル化 2−[4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−
イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド（1
等量）のジメチルホルムアミドメチル（DMF）又はベン
ゼン（0．5M）のいずれかの溶液に、撹拌しながらトリ
エチルアミン（Et3N）又はNa2CO3（5〜10等量）のいず
れかを加えた。反応混合物を60〜120℃で2〜24時間撹拌
した。反応混合物にNaHCO3を加えて反応停止し、CH2Cl2
で抽出した（3x）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し
た。この粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィによ
り精製し、所望のアルキル化されたアミンを得た（収率
35〜65％）。
イル］−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミドの
アルキル化 2−[4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−
イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド（1
等量）のジメチルホルムアミドメチル（DMF）又はベン
ゼン（0．5M）のいずれかの溶液に、撹拌しながらトリ
エチルアミン（Et3N）又はNa2CO3（5〜10等量）のいず
れかを加えた。反応混合物を60〜120℃で2〜24時間撹拌
した。反応混合物にNaHCO3を加えて反応停止し、CH2Cl2
で抽出した（3x）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し
た。この粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィによ
り精製し、所望のアルキル化されたアミンを得た（収率
35〜65％）。
【０１５５】以下の化合物を適当なアミド基から、実施
例5に類似した手順を用いて製造した。
例5に類似した手順を用いて製造した。
【０１５６】2−[1−（5−フルオロ−ピリミジン−2−
イル）−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−
4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミ
ド；2−[4−（3−メトキシ−フェニル）−1−ピリミジ
ン−2−イル−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−
カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−メトキシ−フ
ェニル）−1−［4−トリフルオロメチル−ピリミジン−
2−イル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カ
ルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−メトキシ−フェ
ニル）−1−ピラジン−2−イル−ピペリジン−4−イル
−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−
（3−メトキシ−フェニル）−3，4，5，6−テトラヒド
ロ−2H−[1，2']ビピリジニル−4−イル]−ピリミジン
−5−カルボン酸ジエチルアミド。
イル）−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−
4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミ
ド；2−[4−（3−メトキシ−フェニル）−1−ピリミジ
ン−2−イル−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−
カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−メトキシ−フ
ェニル）−1−［4−トリフルオロメチル−ピリミジン−
2−イル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カ
ルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−メトキシ−フェ
ニル）−1−ピラジン−2−イル−ピペリジン−4−イル
−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−
（3−メトキシ−フェニル）−3，4，5，6−テトラヒド
ロ−2H−[1，2']ビピリジニル−4−イル]−ピリミジン
−5−カルボン酸ジエチルアミド。
【０１５７】
【数１４】
【０１５８】実施例6 トリフルオロ−メタンスルホン酸3−[4−（5−ジエチル
カルバモイル−ピリミジン−2−イル）−l−（2−メチ
ル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル］−フェニルエ
ステル 2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−l−（2−メチル
−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5
−カルボン酸ジエチルアミド（200mg、0．46mmol）の4m
LのCH2Cl2溶液（0℃）に、4−ジメチルアミノピリジン
（3．0mg、0．023mmol）、ピリジン（0．08mL、0．92mm
ol）及びトリフリック無水物（triflicanhydride）
（0．11mL、0．68mmol）を加えた。1時間0℃で撹拌した
後、冷NaHCO3を加えることにより反応を停止し、CH2Cl2
で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗製
の物質をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、26
0mg（99％）の所望のトリフレートtriflate）を得た。
カルバモイル−ピリミジン−2−イル）−l−（2−メチ
ル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル］−フェニルエ
ステル 2−[4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−l−（2−メチル
−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5
−カルボン酸ジエチルアミド（200mg、0．46mmol）の4m
LのCH2Cl2溶液（0℃）に、4−ジメチルアミノピリジン
（3．0mg、0．023mmol）、ピリジン（0．08mL、0．92mm
ol）及びトリフリック無水物（triflicanhydride）
（0．11mL、0．68mmol）を加えた。1時間0℃で撹拌した
後、冷NaHCO3を加えることにより反応を停止し、CH2Cl2
で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗製
の物質をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、26
0mg（99％）の所望のトリフレートtriflate）を得た。
【０１５９】
【数１５】
【０１６０】実施例7 2−［4−（3−シアノ−フェニル）−1−（2−メチル−
ペンチル）−ピペリジン−4−イル］−ピリミジン−5−
カルボン酸ジエチルアミド トリフルオロ−メタンスルホン酸3−[4−（5−ジエチル
カルバモイルピリミジン−2−イル）−1−（2−メチル
−ペンチル）−ピペリジン−4−イル）−フェニルエス
テル（260mg、0．46mmol）、シアン化亜鉛（Zn（C
N）2）（81mg、0．69mmol）及びテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム（0）（266mg、0．23mmol）の8
mLのDMF溶液を、−78℃に冷却し、凍結−解凍工程（fre
eze−thawprocess）を経て脱酸素化（de−oxygenate）
した。反応混合物を80℃まで加熱し、1．5時間撹拌し、
室温まで冷却し、そしてろ過した。得られた溶液をEtOA
c及び水に分配し、層を分け、そして水層をEtOAcで抽出
した（3x15mL）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。
得られた粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィによ
り精製して、173mg（84％）の所望のニトリルを得た。
ペンチル）−ピペリジン−4−イル］−ピリミジン−5−
カルボン酸ジエチルアミド トリフルオロ−メタンスルホン酸3−[4−（5−ジエチル
カルバモイルピリミジン−2−イル）−1−（2−メチル
−ペンチル）−ピペリジン−4−イル）−フェニルエス
テル（260mg、0．46mmol）、シアン化亜鉛（Zn（C
N）2）（81mg、0．69mmol）及びテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム（0）（266mg、0．23mmol）の8
mLのDMF溶液を、−78℃に冷却し、凍結−解凍工程（fre
eze−thawprocess）を経て脱酸素化（de−oxygenate）
した。反応混合物を80℃まで加熱し、1．5時間撹拌し、
室温まで冷却し、そしてろ過した。得られた溶液をEtOA
c及び水に分配し、層を分け、そして水層をEtOAcで抽出
した（3x15mL）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。
得られた粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィによ
り精製して、173mg（84％）の所望のニトリルを得た。
【０１６１】
【数１６】
【０１６２】実施例8 2−［4−（3−カルバモイル−フェニル）−1−（2−メ
チル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル］−ピリミジ
ン−5−カルボン酸ジエチルアミド 2−[4−（3−シアノ−フェニル）−1−（2−メチル−ペ
ンチル）−ピペリジン−4−イル］−ピリミジン−5−カ
ルボン酸ジエチルアミド（90mg、0．20mmol）の1．5mL
エタノール（EtOH）溶液（室温）に、3Nの炭酸ナトリウ
ム（Na2CO3）（0．5mL）及び30％の過酸化水素水（H
2O2）（0．14mL）を加えた。反応混合物を24時間撹拌
し、10mLの水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した（3x15m
L）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗製の物質
をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、30mg（35
％）の所望のアミドを得た。
チル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル］−ピリミジ
ン−5−カルボン酸ジエチルアミド 2−[4−（3−シアノ−フェニル）−1−（2−メチル−ペ
ンチル）−ピペリジン−4−イル］−ピリミジン−5−カ
ルボン酸ジエチルアミド（90mg、0．20mmol）の1．5mL
エタノール（EtOH）溶液（室温）に、3Nの炭酸ナトリウ
ム（Na2CO3）（0．5mL）及び30％の過酸化水素水（H
2O2）（0．14mL）を加えた。反応混合物を24時間撹拌
し、10mLの水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した（3x15m
L）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗製の物質
をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、30mg（35
％）の所望のアミドを得た。
【０１６３】
【数１７】
【０１６４】以下の化合物は実施例8の手順と類似の手
順を用いて、適切なR1基を有するものから出発して、製
造した。
順を用いて、適切なR1基を有するものから出発して、製
造した。
【０１６５】2−[4−（3−カルバモイル−フェニル）−
1−（3，5、5−トリメチル−ヘキシル）−ピペリジン−
4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミ
ド；2−[1−（2−ベンジルオキシ−エチル）−4−（3−
カルバモイル−フェニル）−ピペリジン−4−イル]−ピ
リミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3
−カルバモイル−フェニル）−1−（3−シクロヘキシル
−プロピル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5
−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−カルバモイ
ル−フェニル）−1−ヘキシル−ピペリジン−4−イル］
−ピリミジン−6−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−
（3−カルバモイル−フェニル）−1−（4−フルオロ−
ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミ
ジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−カ
ルバモイル−フェニル）−ピペリジン−4−イル]−ピリ
ミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−
カルバモイル−フェニル）−1−（4−プロポキシ−ベン
ジル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カル
ボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−カルバモイル−フ
ェニル）−1−（3−エトキシ−プロピル）−ピペリジン
−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミ
ド。
1−（3，5、5−トリメチル−ヘキシル）−ピペリジン−
4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミ
ド；2−[1−（2−ベンジルオキシ−エチル）−4−（3−
カルバモイル−フェニル）−ピペリジン−4−イル]−ピ
リミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3
−カルバモイル−フェニル）−1−（3−シクロヘキシル
−プロピル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5
−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−カルバモイ
ル−フェニル）−1−ヘキシル−ピペリジン−4−イル］
−ピリミジン−6−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−
（3−カルバモイル−フェニル）−1−（4−フルオロ−
ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミ
ジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−カ
ルバモイル−フェニル）−ピペリジン−4−イル]−ピリ
ミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−
カルバモイル−フェニル）−1−（4−プロポキシ−ベン
ジル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カル
ボン酸ジエチルアミド；2−[4−（3−カルバモイル−フ
ェニル）−1−（3−エトキシ−プロピル）−ピペリジン
−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミ
ド。
【０１６６】
【数１８】
【０１６７】実施例9 2−｛1−（2−メチル−ペンチル）−4−［3−（1H−テ
トラゾール−5−イル）−フェニル］−ピペリジン−4−
イル｝ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド 2−［4−（3−シアノ−フェニル）−l−（2−メチル−
ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−
カルボン酸ジエチルアミド（45mg、0．11mmol）4mLのト
ルエン溶液（室温）に、Bu2SnO（12mg、0．05mmol）及
びアジドトリメチルシラン（0．09mL、0．66mmol）を加
えた。反応混合物を100℃で28時間時間撹拌し、室温ま
で冷却した。反応物に水を加えて反応を停止し、NaHCO3
で中和し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を
乾燥し、濃縮した。得られた粗製の物質をフラッシュク
ロマトグラフィ（5％MeOH／CH2Cl2）により精製し、25m
g（51％）の所望のトリアゾールを得た。
トラゾール−5−イル）−フェニル］−ピペリジン−4−
イル｝ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド 2−［4−（3−シアノ−フェニル）−l−（2−メチル−
ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−
カルボン酸ジエチルアミド（45mg、0．11mmol）4mLのト
ルエン溶液（室温）に、Bu2SnO（12mg、0．05mmol）及
びアジドトリメチルシラン（0．09mL、0．66mmol）を加
えた。反応混合物を100℃で28時間時間撹拌し、室温ま
で冷却した。反応物に水を加えて反応を停止し、NaHCO3
で中和し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を
乾燥し、濃縮した。得られた粗製の物質をフラッシュク
ロマトグラフィ（5％MeOH／CH2Cl2）により精製し、25m
g（51％）の所望のトリアゾールを得た。
【０１６８】
【数１９】
【０１６９】実施例10 3−［4−（5−ジエチルカルバモイル−ピリミジン−2−
イル）−1−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4
−イル］−安息香酸メチルエステル 耐圧容器中のトリフルオロ−メタンスルホン酸3−[4−
（5−ジエチルカルバモイル−ピリミジン−2−イル）−
1−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−
フェニルエステル（345mg、0．60mmol）のMeOH（3mL）
及びジメチルスルホオキシド（DMSO）（3mL）の溶液
に、二酢酸鉛（Pd（OAc）2）（96mg、0．42mmol）、1，
3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（114mg、
0．28mmol）及びEt 3N（0．67mL、4．8mmol）を加えた。
反応混合物を70℃に加熱し、50psiの一酸化炭素（CO）
下、5時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、
セライトを用いてろ過し、セライトパッドをEtOAcで洗
浄した。得られた溶液をEtOAc及びNaHCO3で分配し、層
を分離し、そして水層をEtOAcで抽出した（3x15mL）。
合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗製の物質をフラ
ッシュクロマトグラフィ（75％EtOAc／ヘキサン）で精
製し、275mg（96％）の所望のメチルエステルを得た。
イル）−1−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4
−イル］−安息香酸メチルエステル 耐圧容器中のトリフルオロ−メタンスルホン酸3−[4−
（5−ジエチルカルバモイル−ピリミジン−2−イル）−
1−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−
フェニルエステル（345mg、0．60mmol）のMeOH（3mL）
及びジメチルスルホオキシド（DMSO）（3mL）の溶液
に、二酢酸鉛（Pd（OAc）2）（96mg、0．42mmol）、1，
3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（114mg、
0．28mmol）及びEt 3N（0．67mL、4．8mmol）を加えた。
反応混合物を70℃に加熱し、50psiの一酸化炭素（CO）
下、5時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、
セライトを用いてろ過し、セライトパッドをEtOAcで洗
浄した。得られた溶液をEtOAc及びNaHCO3で分配し、層
を分離し、そして水層をEtOAcで抽出した（3x15mL）。
合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗製の物質をフラ
ッシュクロマトグラフィ（75％EtOAc／ヘキサン）で精
製し、275mg（96％）の所望のメチルエステルを得た。
【０１７０】
【数２０】
【０１７１】実施例11 2−［4−（3−ヒドロキシメチル−フェニル）−1−（2
−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル］ピリミ
ジン−5−カルボン酸ジエチルアミド 2−[4−（3−ヒドロキシメチル−フェニル）−1−（2−
メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル］−ピリミ
ジン−5−カルボン酸ジエチルアミド（600mg、1．25mmo
l）の30mLMeOH／H2O（3：1）溶液（室温）に、リチウム
ヒドロキシド（LiOH）（150mg、6．25mmol）を加えた。
反応混合物を室温で24時間撹拌し、1NのHClでpH2の酸性
にし、EtOAcで抽出した（3x50mL）。合わせた有機層を
乾燥し、濃縮した。粗製のカルボン酸（500mg）を得
た。上記の調製済みカルボン酸（500mg、1．23mmol）の
20mLテトラヒドロフラン溶液（0℃）に、撹拌しながらE
t3N（0．22mL、1．54mmol）及びエチルクロロホルメー
ト（chloroformate）（0．15mL、1．54mmol）を加え
た。1時間後、反応混合物をろ過し、得られた溶液を0℃
まで再冷却して、そしてNaBH4（187mg、4．93mmol）に
より5mLのMeOH中で処理した。反応混合物を30分間撹拌
し、H2Oを加えて反応停止し、そしてCH2Cl2で抽出した
（3x50mL）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗製
の物質はフラッシュクロマトグラフィ（5％MeOH／CH2Cl
2）により精製し、300mg（54％）の所望のアルコールを
得た。
−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル］ピリミ
ジン−5−カルボン酸ジエチルアミド 2−[4−（3−ヒドロキシメチル−フェニル）−1−（2−
メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル］−ピリミ
ジン−5−カルボン酸ジエチルアミド（600mg、1．25mmo
l）の30mLMeOH／H2O（3：1）溶液（室温）に、リチウム
ヒドロキシド（LiOH）（150mg、6．25mmol）を加えた。
反応混合物を室温で24時間撹拌し、1NのHClでpH2の酸性
にし、EtOAcで抽出した（3x50mL）。合わせた有機層を
乾燥し、濃縮した。粗製のカルボン酸（500mg）を得
た。上記の調製済みカルボン酸（500mg、1．23mmol）の
20mLテトラヒドロフラン溶液（0℃）に、撹拌しながらE
t3N（0．22mL、1．54mmol）及びエチルクロロホルメー
ト（chloroformate）（0．15mL、1．54mmol）を加え
た。1時間後、反応混合物をろ過し、得られた溶液を0℃
まで再冷却して、そしてNaBH4（187mg、4．93mmol）に
より5mLのMeOH中で処理した。反応混合物を30分間撹拌
し、H2Oを加えて反応停止し、そしてCH2Cl2で抽出した
（3x50mL）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗製
の物質はフラッシュクロマトグラフィ（5％MeOH／CH2Cl
2）により精製し、300mg（54％）の所望のアルコールを
得た。
【０１７２】
【数２１】
【０１７３】実施例12 2−［4−［3−（1−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］
−1−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イ
ル］ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド 2−[4−（3−ヒドロキシメチル−フェニル）−1−（2−
メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジ
ン−5−カルボン酸ジエチルアミド（237mg、0．52mmo
l）のCH2Cl2（35mL）溶液（室温）に、オーブン乾燥し
た4オングストロームのモレキュラーシーブ（237mg）、
N−メチルモルホリン−N−オキシド（92mg、0，78mmo
l）及びテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（p
erruthenate）（10mg、0．03mmol）を加えた。15分間、
室温で撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを通し
てろ過し、そしてパッドをCH2Cl2で数回洗浄した。得ら
れた溶液を濃縮し、200mg（85％）の所望のアルデヒド
を得た。上記で調製済みのこのアルデヒド（60mg、0．1
34mmol）のTHF溶液（−78℃）に、1．0Mのメチルマグネ
シウムブロミド（MeMgBr）（0．27mL、0．27mmol）を加
えた。反応物を0℃まで温め、1時間撹拌した。反応物に
NaHCO3を加えて反応停止し、EtOAcで抽出し（3x20m
L）、そして合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗製
の物質をフラッシュクロマトグラフィで精製して、52mg
（84％）の所望のアルコールを得た。
−1−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イ
ル］ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド 2−[4−（3−ヒドロキシメチル−フェニル）−1−（2−
メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジ
ン−5−カルボン酸ジエチルアミド（237mg、0．52mmo
l）のCH2Cl2（35mL）溶液（室温）に、オーブン乾燥し
た4オングストロームのモレキュラーシーブ（237mg）、
N−メチルモルホリン−N−オキシド（92mg、0，78mmo
l）及びテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（p
erruthenate）（10mg、0．03mmol）を加えた。15分間、
室温で撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを通し
てろ過し、そしてパッドをCH2Cl2で数回洗浄した。得ら
れた溶液を濃縮し、200mg（85％）の所望のアルデヒド
を得た。上記で調製済みのこのアルデヒド（60mg、0．1
34mmol）のTHF溶液（−78℃）に、1．0Mのメチルマグネ
シウムブロミド（MeMgBr）（0．27mL、0．27mmol）を加
えた。反応物を0℃まで温め、1時間撹拌した。反応物に
NaHCO3を加えて反応停止し、EtOAcで抽出し（3x20m
L）、そして合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗製
の物質をフラッシュクロマトグラフィで精製して、52mg
（84％）の所望のアルコールを得た。
【０１７４】
【数２２】
【０１７５】実施例13 2−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピ
ペリジン−4−イル］−ピリミジン−5−カルボン酸（2
−ヒドロキシ−1，1−ジメチル−エチル）−アミド 2−[l−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピ
ペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸（375
mg、0．93mmol）の10mLのCH2Cl2溶液（室温）に、オキ
ザリルクロリド（oxalylchloride）（0．11mL、0．12mm
ol）及び0．01mLのDMFを加えた。1時間後、トリエチル
アミン（0．52mL、3．72mmol）及び2−アミノ−2−メチ
ル−プロパン−1−オール（0．13mL、1．39mmol）を加
え、そして得られた混合物を60分間撹拌した。反応物に
NaOHを加えて反応を停止し、CH2Cl2へ注いだ。層を分離
し、水層をCH2Cl2で抽出し（3x20mL）、そして合わせた
有機層を乾燥し、濃縮し、350mgの所望の生産物を得
た。
ペリジン−4−イル］−ピリミジン−5−カルボン酸（2
−ヒドロキシ−1，1−ジメチル−エチル）−アミド 2−[l−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピ
ペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸（375
mg、0．93mmol）の10mLのCH2Cl2溶液（室温）に、オキ
ザリルクロリド（oxalylchloride）（0．11mL、0．12mm
ol）及び0．01mLのDMFを加えた。1時間後、トリエチル
アミン（0．52mL、3．72mmol）及び2−アミノ−2−メチ
ル−プロパン−1−オール（0．13mL、1．39mmol）を加
え、そして得られた混合物を60分間撹拌した。反応物に
NaOHを加えて反応を停止し、CH2Cl2へ注いだ。層を分離
し、水層をCH2Cl2で抽出し（3x20mL）、そして合わせた
有機層を乾燥し、濃縮し、350mgの所望の生産物を得
た。
【０１７６】
【数２３】
【０１７７】実施例14 2−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピ
ペリジン−4−イル］−5−（4，4−ジメチル−4，5−ジ
ヒドロ−オキサゾール−2−イル）−ピリミジン 2−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピ
ペリジン−4−イル］−ピリミジン−5−カルボン酸（2
−ヒドロキシ−1，1−ジメチル−エチル）−アミド（35
0mg、0．745mmol）及びトリフェニルホスフィン（290m
g、1．11mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液（0
℃）に、撹拌しながら、ジエチルアゾジカーボネート
（0．174rnL、1．11mmol）を加えた。反応物をゆっくり
室温まで温め、3時間撹拌した。粗製の混合物を減圧下
で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（2％MeOH／CH2
Cl2）で精製し、175mg（％）の所望の生産物を得た。
ペリジン−4−イル］−5−（4，4−ジメチル−4，5−ジ
ヒドロ−オキサゾール−2−イル）−ピリミジン 2−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピ
ペリジン−4−イル］−ピリミジン−5−カルボン酸（2
−ヒドロキシ−1，1−ジメチル−エチル）−アミド（35
0mg、0．745mmol）及びトリフェニルホスフィン（290m
g、1．11mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液（0
℃）に、撹拌しながら、ジエチルアゾジカーボネート
（0．174rnL、1．11mmol）を加えた。反応物をゆっくり
室温まで温め、3時間撹拌した。粗製の混合物を減圧下
で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（2％MeOH／CH2
Cl2）で精製し、175mg（％）の所望の生産物を得た。
【０１７８】
【数２４】
【０１７９】実施例15 3−｛2−［4−（3−メトキシ−フェニル）−1−（2−メ
チル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル］−ピリミジ
ン−5−イル｝−ペンタン−3−オール 2−[4−（3−メトキシ−フェニル）−l−（2−メチル−
ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−
カルボン酸メチルエステル（120mg、0．292mmol）のTHF
（6mL）溶液（0℃）に、エチルマグネシウムブロミドの
t−ブチルメチルエーテル（1M、3mL）を加えた。反応混
合物は室温で18時間撹拌した。水（5mL）をゆっくり添
加することにより反応を停止した。水層をCH2Cl2で洗浄
し（3x10mL）、有機層を（Na2SO4）で乾燥し、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／EtOAc
（3：1））で精製することにより28mgの3−｛2−[4−
（3−メトキシ−フェニル）−1−（2−メチル−ペンチ
ル）−ピペリジン−4−イル｝−ピリミジン−5−イル｝
−ペンタン−3−オールを得た。
チル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル］−ピリミジ
ン−5−イル｝−ペンタン−3−オール 2−[4−（3−メトキシ−フェニル）−l−（2−メチル−
ペンチル）−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−
カルボン酸メチルエステル（120mg、0．292mmol）のTHF
（6mL）溶液（0℃）に、エチルマグネシウムブロミドの
t−ブチルメチルエーテル（1M、3mL）を加えた。反応混
合物は室温で18時間撹拌した。水（5mL）をゆっくり添
加することにより反応を停止した。水層をCH2Cl2で洗浄
し（3x10mL）、有機層を（Na2SO4）で乾燥し、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／EtOAc
（3：1））で精製することにより28mgの3−｛2−[4−
（3−メトキシ−フェニル）−1−（2−メチル−ペンチ
ル）−ピペリジン−4−イル｝−ピリミジン−5−イル｝
−ペンタン−3−オールを得た。
【０１８０】
【数２５】
【０１８１】次の実施例は、実施例2中にアウトライン
を示した手順に従ってメチルエーテルの脱保護により調
製した。3−｛4−［5−（1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピ
ル）−ピリミジン−2−イル］−1−（2−メチル−ペン
チル）−ピペリジン−4−イル｝−フェノール
を示した手順に従ってメチルエーテルの脱保護により調
製した。3−｛4−［5−（1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピ
ル）−ピリミジン−2−イル］−1−（2−メチル−ペン
チル）−ピペリジン−4−イル｝−フェノール
【０１８２】
【数２６】
【０１８３】実施例162−［4−（3−アミノ−フェニ
ル）−1−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−
イル］−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド3−
[4−（5−ジエチルカルバモイル−ピリミジン−2−イ
ル）−1−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−
イル]−安息香酸（210mg、0．45mmol）の8mLのトルエン
及び2mLのt−ブチルアルコール溶液（室温）に、トリエ
チルアミン（0．066mL、0．48mmol）及びジフェニルホ
スホニルアジド（0．07mL、0．45mmol）を加えた。得ら
れた混合物を120℃で20時間撹拌し、室温まで冷却し、
水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。得られた残留物
をEtOH／5NHCl（1：1）に採り、そして室温で22時間撹
拌した。得られた混合物をNaOHで塩基性（pH=9）とし、
そしてEtOAcで抽出した（3x20mL）。合わせた有機層を
乾燥し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグ
ラフィ（グラジエント5％〜10％MeOH／CH2Cl2）により
精製し、125mgの所望の生産物を得た。
ル）−1−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−
イル］−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチルアミド3−
[4−（5−ジエチルカルバモイル−ピリミジン−2−イ
ル）−1−（2−メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−
イル]−安息香酸（210mg、0．45mmol）の8mLのトルエン
及び2mLのt−ブチルアルコール溶液（室温）に、トリエ
チルアミン（0．066mL、0．48mmol）及びジフェニルホ
スホニルアジド（0．07mL、0．45mmol）を加えた。得ら
れた混合物を120℃で20時間撹拌し、室温まで冷却し、
水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。得られた残留物
をEtOH／5NHCl（1：1）に採り、そして室温で22時間撹
拌した。得られた混合物をNaOHで塩基性（pH=9）とし、
そしてEtOAcで抽出した（3x20mL）。合わせた有機層を
乾燥し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグ
ラフィ（グラジエント5％〜10％MeOH／CH2Cl2）により
精製し、125mgの所望の生産物を得た。
【０１８４】
【数２７】
【０１８５】実施例172−[4−（3−メタンスルホニルア
ミノ−フェニル）−1−（2−メチル−ペンチル）−ピペ
リジン−4−イル］−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチ
ルアミド2−［4−（3−アミノ−フェニル）−1−（2−
メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]ピリミジン
−5−カルボン酸ジエチルアミド（50mg、0．114mmol）
及びピリジン（0．01mL、0．13mmol）の5mLのCH2Cl2溶
液（5℃）に、メシルクロリド（mesylchloride）（0．0
1mL、0．13mmol）を加えた。反応物を室温まで温め、48
時間撹拌した。混合物をNaHCO3で反応停止し、CH2Cl2で
抽出した（3x10mL）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し
た。得られた粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィ
（5％MeOH／CH2Cl2）により精製し、所望の生産物を得
た（44mg）。
ミノ−フェニル）−1−（2−メチル−ペンチル）−ピペ
リジン−4−イル］−ピリミジン−5−カルボン酸ジエチ
ルアミド2−［4−（3−アミノ−フェニル）−1−（2−
メチル−ペンチル）−ピペリジン−4−イル]ピリミジン
−5−カルボン酸ジエチルアミド（50mg、0．114mmol）
及びピリジン（0．01mL、0．13mmol）の5mLのCH2Cl2溶
液（5℃）に、メシルクロリド（mesylchloride）（0．0
1mL、0．13mmol）を加えた。反応物を室温まで温め、48
時間撹拌した。混合物をNaHCO3で反応停止し、CH2Cl2で
抽出した（3x10mL）。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し
た。得られた粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィ
（5％MeOH／CH2Cl2）により精製し、所望の生産物を得
た（44mg）。
【０１８６】
【数２８】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00
11/06 11/06
13/00 13/00
17/06 17/06
19/02 19/02
25/04 25/04
29/00 29/00
37/08 37/08
43/00 43/00
１１１ １１１
Ｃ０７Ｄ 211/30 Ｃ０７Ｄ 211/30
239/26 239/26
401/14 401/14
405/14 405/14
413/14 413/14
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 401/04
C07D 211/30
C07D 239/26
C07D 401/14
C07D 405/14
C07D 413/14
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 次式： 【化１】 ｛式中、Ｘ及びＹは独立して酸素、窒素、硫黄及びＣＨ
から選ばれ、但し、Ｘ及びＹを含む環は芳香族性であ
り、Ｘ及びＹは両方ともが酸素又は硫黄であることはな
く、並びにＸ及びＹは両方ともがＣＨであることはな
く； （ ）nは（ＣＨ）nを意味し、nは0又は1であり； Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1〜Ｃ8）ア
ルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）ア
ルキル−［このとき炭素原子の総数は8以下である］、
アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル−、ヘテロ
アリール、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル−、
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリック−（Ｃ1〜
Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、又は
（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルで
あり、このとき前記アリール及び前記アリール−（Ｃ1
〜Ｃ8）アルキル−のアリール部分は独立して、フェニ
ル及びナフチルから選ばれ、前記ヘテロアリール及び前
記ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル−のヘテロア
リール部分は独立して、ピラジニル、ベンゾフラニル、
キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾ
フリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベ
ンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、1，2，5
−チアジアゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、ピラ
ジニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニ
ル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、
5−アザシチジニル、5−アザウラシリル、トリアゾロピ
リジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニ
ル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾリル、オキサジア
ゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、
トリアゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル及
びピリミジニルから選ばれ；このとき前記ヘテロサイク
リック及び前記ヘテロサイクリック−（Ｃ1〜Ｃ8）アル
キル−のヘテロサイクリック部分は、飽和又は不飽和の
非芳香族性の単環式環基若しくは二環式環基から選ば
れ、このとき前記単環式環基は4〜7個の環炭素原子を含
み、そのうちの1〜3個はＯ、Ｎ又はＳで置換されていて
もよく、前記二環式環基は7〜12個の環炭素原子を含
み、そのうちの1〜4個はＯ、Ｎ又はＳで置換されていて
もよく；そして、Ｒ1のアリール、ヘテロアリール又は
ヘテロサイクリック部分のいずれもハロ、1〜7個のフッ
素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アセチル、アミノ、
シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルアミノ及び［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2ア
ミノから独立して選ばれた1〜3個の置換基又は1〜2個の
置換基で置換されていてもよく、Ｒ1のアルキル部分の
いずれも1〜7個のフッ素原子で置換されていてもよく； Ｒ2は水素、アリール、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロ
サイクリック、ＳＯ2Ｒ4、ＣＯＲ4、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｃ
ＯＯＲ4又はＣ（ＯＨ）Ｒ5Ｒ6であり、このとき各Ｒ4、
Ｒ5及びＲ6は独立して、前述のＲ1のとおりに定義され
るか、又はＲ5及びＲ6はこれら両方が結合している炭素
又は窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選
ばれた0〜3個のヘテロ原子を含む3〜7員の飽和環を形成
し、このとき前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテ
ロサイクリックは前述のＲ1の定義中でそれらの用語が
定義されたとおりに定義され、Ｒ2のアリール、ヘテロ
アリール及びヘテロサイクリック部分のいずれもハロ、
1〜7個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、ア
セチル、アミノ、シアノ、ニトロ、1〜7個のフッ素原子
で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキルアミノ及び［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］
2アミノから独立して選ばれた1〜3個の置換基で置換さ
れていてもよく； Ｒ3は、ヒドロキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＯＨ、
−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、Ｎ
ＨＳＯ2Ｒ7、Ｃ（ＯＨ）Ｒ7Ｒ8、ハロ、又は前述のＲ1
で定義したヘテロアリール、又はＣＯＮＨＲ7であり、
式中、Ｒ7及びＲ8は、同じ又は異なり、水素、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、及び炭素原
子の総数が4以下の（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ
4）アルキルから選ばれ、このときＲ7及びＲ8のアルキ
ル部分のいずれも1〜7個のフッ素原子で置換されていて
もよく；及びＺ1は、水素、ハロ又は（Ｃ1〜Ｃ5）アル
キルであり；但し、式Ｉのヘテロサイクリック又はヘテ
ロアリール部分のいずれも2個の隣接した環酸素原子及
び環窒素原子又は環硫黄原子に隣接した環酸素原子は存
在しない｝化合物及びその医薬として許容しうる塩。 - 【請求項２】 nが0又は1であり；Ｘ及びＹが両方とも
窒素であるか、又はＸが窒素であり、ＹがＣＨ又は酸素
であり；Ｒ1がベンジル、シクロプロピルメチル、2−ピ
リジル、4−フルオロ−2−ピリジル、ピリミジル、2−
メチルペンチル、3−フェニルプロピル、2−エトキシエ
チル又は3，5，5−トリメチルヘキシルであり；Ｒ2がＣ
ＯＮ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＣＯＮ（Ｃ
Ｈ2ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2、Ｃ（ＯＨ）
（ＣＨ2ＣＨ3）2、3，3−ジメチルオキサゾリン、3，3
−ジエチルオキサゾリン、ベンゾオキサゾール、テトラ
ゾール又は3，5−ジメチルピラゾールであり；及びＲ3
がＯＨ、ＣＯＮＨ2、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨー
ド又はＮＨＳＯ2Ｒ7である、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項３】 nが0であり、ＹがＣＨであり、及びＲ3
がＯＨ又はＣＯＮＨ2である、請求項2に記載の化合物。 - 【請求項４】 次式： 【化２】 ［式中、Ｚ3は水素又はＯＲ10であり、このときＲ10は
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、並びにＲ 1 、Ｚ1及びＲ3
は前述の式Ｉで定義されたとおりである］の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12115699P | 1999-02-22 | 1999-02-22 | |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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