JP2002524445A - オピオイド受容体活性を有する４，４−ビアリールピペリジン誘導体類 - Google Patents

オピオイド受容体活性を有する４，４−ビアリールピペリジン誘導体類

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JP2002524445A JP2000568825A JP2000568825A JP2002524445A JP 2002524445 A JP2002524445 A JP 2002524445A JP 2000568825 A JP2000568825 A JP 2000568825A JP 2000568825 A JP2000568825 A JP 2000568825A JP 2002524445 A JP2002524445 A JP 2002524445A
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ファイザー・プロダクツ・インク
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Abstract

(57)【要約】 【化１】 本発明は、式（I）［式中、Z1、Z2、R1、R2及びR3は明細書中に定義の通り］の化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、神経障害及び胃腸障害の処置におけるそのような化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 本発明は、オピオイド受容体のリガンドとしての有用性を有する4，4−ビアリ
ールピペリジン誘導体類に関する。
【０００２】 オピオイド生化学の研究において、各種の内因性オピオイド化合物及び非内因
性オピオイド化合物が確認されている。この努力の中で、相当の研究がオピオイ
ド薬物の作用機序の理解に集中している。その特段の理由は、それが細胞及び分
化組織のオピオイド受容体と関係するからである。
【０００３】 オピオイド薬物は、通常、特定の薬物種がリガンドとして結合する細胞及び分
化組織の受容体に対するその結合選択性によって分類される。これらの受容体は
、ミュー（μ）、デルタ（δ）及びカッパ（κ）受容体を含む。
【０００４】 少なくとも3種類のサブタイプのオピオイド受容体（ミュー、デルタ及びカッ
パ）は科学文献中に記載及び文書化されている。3種類すべての受容体ともヒト
を含む多くの種の中枢及び末梢神経系に存在している。デルタ受容体の活性化は
、胃腸管の運動性に影響を及ぼすだけでなく、齧歯類に抗侵害受容を引き起こし
、ヒトには鎮痛を誘発することができる（Tseng，L．F．編“The Pharmacology
of Opioid Peptides”中のBurks，T．F．（1995）参照，Harwood Academic
Publishers）。
【０００５】 モルヒネ及びその類似体のような周知の麻薬性アヘン類はオピオイドミュー受
容体に対して選択性がある。ミュー受容体は、鎮痛、呼吸抑制及び胃腸通過阻害
を媒介する。カッパ受容体は鎮痛及び鎮静を媒介する。
【０００６】 オピオイドデルタ受容体の存在は、デルタ受容体のリガンドである内因性エン
ケファリンペプチドの単離及び特徴付けに続いて、比較的最近発見された。この
10年間の研究で、デルタ受容体に関して相当の情報がもたらされたが、その機能
についての明確な実態はまだ不明である。デルタ受容体は鎮痛を媒介するが、ミ
ュー受容体に特徴的な様式での腸通過は阻害しないようである。
【０００７】 1989年3月28日発行のP．S．Portogheseによる米国特許第4，816，586号に、各
種のデルタオピオイド受容体アンタゴニストが記載されている。これらの化合物
は、独特のオピオイド受容体アンタゴニストの特性を有するとして記載されてお
り、デルタオピオイド受容体に対して選択性の高い化合物が含まれる。
【０００８】 1985年5月21日発行のV．J．Hrubyらによる米国特許第4，518，711号に、環式
の、立体配座的に制約されたエンケファリン類似体が記載されている。これらの
化合物は、デルタ受容体のアゴニスト及びアンタゴニストの両方を含み、そのよ
うな化合物がアゴニスト種の場合には鎮痛のような薬理学的及び治療的効果を誘
導すると言われている。開示化合物のアンタゴニスト種は、分裂病、アルツハイ
マー病、並びに呼吸及び心臓血管機能の処置に有用であることが示唆されている
。
【０００９】 S．Goenecheaらは、“Investigation of the Biotransformation of Mec
lozine in the Human Body”，J．Clin．Chem．Clin．Biochem．，1988，26
（2），105−15の中で、ヒト被験者におけるメクロジン代謝の研究でポリアリー
ルピペラジン化合物の経口投与について記述している。
【００１０】 “Plasma Levels，Biotransformation and Excretion of Oxatomide in
Rats，Dogs，and Man”，Xenobiotica，1984，15（6），445−62の中で、Meu
ldermans，W．らは、オキサトミドの血漿濃度、生体内変化、及び排出の代謝研
究について述べている。
【００１１】 T．Iwamotoらは、“Effects of KB−2796，A New Calcium Antagonist，
and Other Diphenylpiperazines on ［3H］nitrendipine Binding”，Jpn
．J．Pharmacol．，1988，48（2），241−7の中で、カルシウムアンタゴニスト
としてのポリアリールピペラジンの効果について述べている。
【００１２】 K．Natsukaらは、“Synthesis and Structure−Activity Relationships
of 1−Substituted 4−（1，2−Diphenylethyl）piperazine Derivatives H
aving Narcotic Agonist and Antagonist Activity”，J．Med．Chem．，1
987，30（10），1779−1787の中で、1−置換4−［2−（3−ヒドロキシフェニル
）−1−フェニルエチル］ピペラジン誘導体のラセミ化合物及びエナンチオマー
を開示している。
【００１３】 1991年11月27日公開の欧州特許出願第458，160号に、鎮痛薬及び抗炎症薬とし
て、（2個のフェニル部分を連結する）メチレン架橋基が、メチレンの炭素上で
ピペリジニル又はピペラジニル基で置換されている化合物を含む、ある種の置換
ジフェニルメタン誘導体類が記載されている。
【００１４】 1986年12月12日公開の南アフリカ特許出願第8604522号に、心臓血管薬、抗ヒ
スタミン薬、及び抗分泌薬として、ピペリジン誘導体類を含むある種のN−置換
アリールアルキル及びアリール−アルキレン置換アミノ−ヘテロサイクリック化
合物が記載されている。
【００１５】 1985年2月20日公開の欧州特許出願第133，323号に、非鎮静性抗ヒスタミンと
して、ある種のジフェニルメチルピペラジン化合物が記載されている。 当該技術分野においては、改良オピオイド化合物、特に、モルヒネ及びペチジ
ンのような従来のアヘン類の持つ依存性及びその他の有害副作用のない化合物を
求める継続的な要求がある。
【００１６】 本発明者は、効力ある選択的デルタオピオイドリガンドである新規種類の4，4
−ビアリールピペリジン誘導体類を発見した。これは、臓器移植及び皮膚移植に
おける拒絶、てんかん、慢性痛、神経性疼痛、非体性痛、卒中、脳虚血、ショッ
ク、頭部外傷、脊髄外傷、脳水腫、ホジキン病、シェーグレン病、全身性エリテ
マトーデス、胃腸障害（胃炎、機能性腸疾患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機
能性膨満、非潰瘍形成性消化不良及びその他の運動障害又は分泌障害、及び嘔吐
）、急性痛、慢性痛、神経性疼痛、非体性痛、アレルギー、呼吸障害（喘息、咳
及び無呼吸）、炎症性障害（慢性関節リウマチ、骨関節症、乾癬及び炎症性腸疾
患）、尿失禁のような尿生殖路障害、低酸素（例えば周産期低酸素）、低血糖性
ニューロン損傷、化学物質依存症及び嗜癖（例えば、アヘン類、ベンゾジアゼピ
ン類、コカイン、ニコチン又はエタノール依存症又は嗜癖）、薬物又はアルコー
ル禁断症状、及び心臓バイパス手術及び移植手術後の脳欠陥の処置に有用である
。発明の要約 本発明は、式：
【００１７】
【化２】 ［式中、 R1は、水素、（C0−C8）アルコキシ−（C0−C8）アルキル−｛当式における炭
素原子の総数は8以下｝、アリール、アリール−（C1−C8）アルキル−、ヘテロ
アリール、ヘテロアリール−（C1−C8）アルキル−、ヘテロサイクリック、ヘテ
ロサイクリック−（C1−C8）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル−、又は（C3 −C7）シクロアルキル−（C1−C8）アルキルであり、前記アリール、及び前記ア
リール−（C1−C8）アルキル−のアリール部分は、独立してフェニル及びナフチ
ルから選ばれ、前記ヘテロアリール、及び前記ヘテロアリール−（C1−C8）アル
キル−のヘテロアリール部分は、独立して、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノ
リル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インド
リル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、1，2，
5−チアジアゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、シンノリニル
、フタラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジ
ニル、5−アザシチジニル、5−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダ
ゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾリル、
オキサジアゾリル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル
、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、イミダゾリ
ル、ピリジニル、及びピリミジニルから選ばれ；また、前記ヘテロサイクリック
、及び前記ヘテロサイクリック−（C1−C8）アルキル−のヘテロサイクリック部
分は、飽和又は不飽和の非芳香族単環式又は二環式環系から選ばれ、前記単環式
環系は4〜7個の環炭素原子を含み、そのうちの1〜3個は場合によりO、N又はSで
置換されていてもよく、前記二環式環系は7〜12個の環炭素原子を含み、そのう
ちの1〜4個は場合によりO、N又はSで置換されていてもよく；また、R1の任意の
アリール、ヘテロアリール又はヘテロサイクリック部分は、場合により、ハロ（
すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）、場合により1〜7個（好まし
くは0〜4個）のフッ素原子で置換されている（C1−C6）アルキル、フェニル、ベ
ンジル、ヒドロキシ、アセチル、アミノ、シアノ、ニトロ、（C1−C6）アルコキ
シ、（C1−C6）アルキルアミノ、及び［（C1−C6）アルキル］2アミノから独立
して選ばれる1〜3個の置換基、好ましくは1又は2個の置換基で置換されていても
よく、また、R1の任意のアルキル部分（例えば、アルキル、アルコキシ又はアル
キルアミノ基のアルキル部分）は、場合により1〜7個（好ましくは0〜4個）のフ
ッ素原子で置換されていてもよく； R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、SO2R4、COR4
、CONR5R6、COOR4、又はC（OH）R5R6であり、各R4、R5及びR6は、独立して前述
のR1の定義と同様に定義されるか、又はR5とR6はそれら二つが結合している炭素
又は窒素と一緒になって、O、N及びSから独立して選ばれる0〜3個のヘテロ炭素
を含有する3〜7員の飽和環を形成し、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテ
ロサイクリックは、R1の定義におけるそれらの用語の定義と同様に定義され、R2 の任意のアリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリック部分は、場合により
、ハロ（すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）、場合により1〜7個
（好ましくは0〜4個）のフッ素原子で置換されている（C1−C6）アルキル、フェ
ニル、ベンジル、ヒドロキシ、アセチル、アミノ、シアノ、ニトロ、場合により
1〜7個（好ましくは0〜4個）のフッ素原子で置換されている（C1−C6）アルコキ
シ、（C1−C6）アルキルアミノ、及び［（C1−C6）アルキル］2アミノから独立
して選ばれる1〜3個の置換基、好ましくは1又は2個の置換基で置換されていても
よく； R3は、ヒドロキシ、NHSO2R7、C（OH）R7R8、フッ素又はCONHR7であり、R7とR8 は同じ又は異なっており、水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、
及び炭素原子総数が4以下の（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキルから選
ばれ、R7及びR8の任意のアルキル部分は、場合により1〜7個（好ましくは0〜4個
）のフッ素原子で置換されていてもよく；そして Z1及びZ2は、独立して水素、ハロ、及び（C1−C5）アルキルから選ばれ； ただし、式Iの任意のヘテロサイクリック又はヘテロアリール部分において、2
個の隣接する環酸素原子はなく、また環窒素原子又は環硫黄原子のいずれかに隣
接する環酸素原子もない］の化合物及びそのような化合物の医薬として許容しう
る塩に関する。
【００１８】 式Iの好適な化合物は、R1が、シクロプロピルメチル、3−シクロヘキシルプロ
ピル、2−フェニルエチル、2−メチルペンチル、p−メチルベンジル、2，2，2−
トリフルオロエチル、又は1−メチルペンチルであるものを含む。
【００１９】 式Iの好適な化合物の他の例は、R2が、ジエチルアミド、メチルエチルアミド
、アジエチルカルビノール、テトラゾール、又はピラゾールであるものである。 式Iの好適な化合物の他の例は、R3が、ヒドロキシ、フルオロ、CONH2、NHSO2C
H3、又はメトキシであるものである。
【００２０】 式Iの化合物及びその医薬として許容しうる塩はオピオイド受容体のリガンド
であり、各種の神経障害及び胃腸障害の処置に有用である。式Iの化合物及びそ
の医薬として許容しうる塩で処置できる障害の例は、臓器移植及び皮膚移植にお
ける拒絶、てんかん、慢性痛、神経性疼痛、非体性痛、卒中、脳虚血、ショック
、頭部外傷、脊髄外傷、脳水腫、ホジキン病、シェーグレン病、全身性エリテマ
トーデス、胃腸障害（例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏腸管症候群、機能性下
痢、機能性膨満、非潰瘍形成性消化不良及びその他の運動障害又は分泌障害、及
び嘔吐）、急性痛、慢性痛、神経性疼痛、非体性痛、アレルギー、呼吸障害（例
えば、喘息、咳及び無呼吸）、炎症性障害（例えば、慢性関節リウマチ、骨関節
症、乾癬及び炎症性腸疾患）、尿失禁のような尿生殖路障害、低酸素（例えば周
産期低酸素）、低血糖性ニューロン損傷、化学物質依存症及び嗜癖（例えば、ア
ヘン類、ベンゾジアゼピン類、コカイン、ニコチン又はエタノール依存症又は嗜
癖）、薬物又はアルコール禁断症状、及び心臓バイパス手術及び移植手術後の脳
欠陥である。
【００２１】 本発明は、式Iの化合物の医薬として許容しうる酸付加塩及び塩基付加塩にも
関する。本発明の前述の塩基性化合物の医薬として許容しうる酸付加塩の製造に
使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを
含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫
酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン
酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩［すなわち、1，1
’−メチレン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフトエート）］の各塩を形成する
酸である。本発明の医薬として許容しうる塩基性塩を製造するための試薬として
用いられる化学塩基は、式Iの酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基で
ある。そのような非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及び
マグネシウムなどの薬理学的に許容しうるカチオンから誘導される塩を含む。
【００２２】 本発明は、式Iの化合物の医薬として許容しうる塩基付加塩にも関する。これ
らの塩はいずれも従来技術によって製造される。本発明の医薬として許容しうる
塩基性塩を製造するための試薬として用いられる化学塩基は、式Iの酸性化合物
と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。そのような非毒性の塩基性塩は、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどの薬理学的に許容しうる
カチオンから誘導される塩を含む。
【００２３】 医薬として許容しうる塩に関する検討については、Bergeら，J．Pharm．Sci．
，66，1−19（1977）参照。 本発明は、障害又は状態の処置又は予防がヒトを含む哺乳動物におけるオピオ
イド受容体への結合を調節（modulate）（すなわち増加又は減少）することによ
って達成又は促進できる障害又は状態を処置するための医薬組成物にも関し、該
医薬組成物は、そのような障害又は状態の処置に有効な量の式Iの化合物又はそ
の医薬として有効な塩、及び医薬として許容しうる担体を含む。
【００２４】 本発明は、障害又は状態の処置が哺乳動物におけるオピオイド受容体への結合
を調節することにより達成又は促進できる障害又は状態の処置方法にも関し、該
処置方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、そのような障害又は状態
の処置に有効な量の式Iの化合物又はその医薬として有効な塩を投与することを
含む。
【００２５】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、炎症性疾患｛関節炎（例えば慢性関
節リウマチ及び骨関節症）、乾癬、喘息、又は炎症性腸疾患｝、呼吸機能障害（
喘息、咳及び無呼吸）、アレルギー、胃腸障害（胃炎、機能性腸疾患、過敏腸管
症候群、機能性下痢、機能性膨満、機能性疼痛、非潰瘍形成性消化不良及びその
他の運動障害又は分泌障害、及び嘔吐）、卒中、ショック、脳水腫、頭部外傷、
脊髄外傷、脳虚血、心臓バイパス手術及び移植手術後の脳欠陥、尿失禁のような
尿生殖路障害、化学物質依存症及び嗜癖（例えばアルコール、アヘン類、ベンゾ
ジアゼピン類、ニコチン、ヘロイン又はコカインへの嗜癖又は依存症）、慢性痛
、非体性痛、急性痛及び神経性疼痛、全身性エリテマトーデス、ホジキン病、シ
ェーグレン病、てんかん、及び臓器移植及び皮膚移植における拒絶から選ばれる
障害又は状態の処置のための医薬組成物にも関し、該医薬組成物は、グルタミン
酸の神経伝達の調節に有効な量の式Iの化合物、又はその製薬学的塩、及び医薬
として許容しうる担体を含む。
【００２６】 本発明は、哺乳動物における、炎症性疾患（関節炎、乾癬、喘息、又は炎症性
腸疾患）、呼吸機能障害（喘息、咳及び無呼吸）、アレルギー、胃腸障害（胃炎
、機能性腸疾患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機能性膨満、機能性疼痛、非潰
瘍形成性消化不良及びその他の運動障害又は分泌障害、及び嘔吐）、卒中、ショ
ック、脳水腫、頭部外傷、脊髄外傷、脳虚血、心臓バイパス手術及び移植手術後
の脳欠陥、尿失禁のような尿生殖路障害、化学物質依存症及び嗜癖（例えばアル
コール、アヘン類、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、ヘロイン又はコカインへの
嗜癖又は依存症）、慢性痛、非体性痛、急性痛及び神経性疼痛、全身性エリテマ
トーデス、ホジキン病、シェーグレン病、てんかん、及び臓器移植及び皮膚移植
における拒絶から選ばれる状態の処置方法にも関し、該処置方法は、ヒトを含む
そのような哺乳動物に、オピオイド受容体結合の調節に有効な量の式Iの化合物
、又はその医薬として許容しうる塩を投与することを含む。
【００２７】 本発明は、障害又は状態の処置がヒトを含む哺乳動物におけるオピオイド受容
体への結合を調節することによって達成又は促進できる障害又は状態の処置のた
めの医薬組成物にも関し、該医薬組成物は、オピオイド受容体結合の調節に有効
な量の式Iの化合物、又はその医薬として許容しうる塩、及び医薬として許容し
うる担体を含む。
【００２８】 本発明は、障害又は状態の処置がヒトを含む哺乳動物におけるオピオイド受容
体への結合を調節することによって達成又は促進できる障害又は状態の処置方法
にも関し、該処置方法は、そのような哺乳動物にオピオイド受容体結合の調節に
有効な量の式Iの化合物、又はその医薬として許容しうる塩を投与することを含
む。
【００２９】 本発明は、哺乳動物における、炎症性疾患（関節炎、乾癬、喘息、又は炎症性
腸疾患）、呼吸機能障害（喘息、咳及び無呼吸）、アレルギー、胃腸障害（胃炎
、機能性腸疾患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機能性膨満、機能性疼痛、非潰
瘍形成性消化不良及びその他の運動障害又は分泌障害、及び嘔吐）、卒中、ショ
ック、脳水腫、頭部外傷、脊髄外傷、脳虚血、心臓バイパス手術及び移植手術後
の脳欠陥、尿失禁のような尿生殖路障害、化学物質依存症及び嗜癖（例えばアル
コール、アヘン類、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、ヘロイン又はコカインへの
嗜癖又は依存症）、慢性痛、非体性痛、急性痛及び神経性疼痛、全身性エリテマ
トーデス、ホジキン病、シェーグレン病、てんかん、及び臓器移植及び皮膚移植
における拒絶から選ばれる状態の処置方法にも関し、該処置方法は、そのような
処置を必要とする哺乳動物に、そのような状態の処置に有効な量の式Iの化合物
を投与することを含む。
【００３０】 本発明は、哺乳動物における、炎症性疾患（関節炎、乾癬、喘息、又は炎症性
腸疾患）、呼吸機能障害（喘息、咳及び無呼吸）、アレルギー、胃腸障害（胃炎
、機能性腸疾患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機能性膨満、機能性疼痛、非潰
瘍形成性消化不良及びその他の運動障害又は分泌障害、及び嘔吐）、卒中、ショ
ック、脳水腫、頭部外傷、脊髄外傷、脳虚血、心臓バイパス手術及び移植手術後
の脳欠陥、尿失禁のような尿生殖路障害、化学物質依存症及び嗜癖（例えばアル
コール、アヘン類、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、ヘロイン又はコカインへの
嗜癖又は依存症）、慢性痛、非体性痛、急性痛及び神経性疼痛、全身性エリテマ
トーデス、ホジキン病、シェーグレン病、てんかん、及び臓器移植及び皮膚移植
における拒絶から選ばれる状態の処置のための医薬組成物にも関し、該医薬組成
物は、そのような状態の処置に有効な量の式Iの化合物及び医薬として許容しう
る担体を含む。
【００３１】 別途記載のない限り、本明細書中で引用しているアルキル基、並びに本明細書
中で引用している他の基のアルキル部分（例えばアルコキシ）は、線状又は分枝
でよく、また、環状（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
又はシクロヘキシル）であっても、線状もしくは分枝で環状部分を含有していて
もよい。
【００３２】 本明細書中で使用している用語“アルコキシ”は、“−O−アルキル”を意味
し、“アルキル”は前述の定義の通りである。 本明細書中で使用している用語“アルキレン”は、2個の利用可能な結合部位
を有するアルキル基を意味する（すなわち、−アルキル−のことで、アルキルは
前述の定義の通りである）。
【００３３】 本明細書中で使用している用語“処置する”とは、そのような用語が適用され
る障害もしくは状態、又はそのような障害もしくは状態の一つ以上の症状を逆転
、緩和、進行抑制、又は予防することである。本明細書中で使用している用語“
処置”とは、処置をする行為のことで、“処置する”については直前の定義の通
りである。
【００３４】 本明細書中で使用している“ハロ”及び“ハロゲン”は、別途記載のない限り
、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素のことである。 式Iの化合物はキラル中心を有していてもよく、従って異なるエナンチオマー
及びジアステレオマーの形態で存在しうる。本発明は、式Iの化合物のすべての
光学異性体及びその他すべての立体異性体と、式Iの化合物のすべてのラセミ混
合物及びその他の混合物と、そのような異性体又は混合物を含有又は使用する前
述の定義のすべての医薬組成物及び処置方法とに関する。
【００３５】 上記式Iには、図に描かれたものと同一であるが、1個以上の水素又は炭素原子
をその同位体で置換した化合物が含まれる。このような化合物は、代謝薬物動態
研究及び結合検定における研究用及び診断用のツールとして有用である。研究に
おける具体的な応用例は、放射性リガンド結合検定、オートラジオグラフィー研
究及びインビボ結合研究などである。発明の詳細な説明 式Iの化合物は、スキーム1〜9に図示し、以下に説明する方法に従って製造で
きる。反応スキーム及びそれに続く解説中、別途記載のない限り、Z1、Z2、R1、
R2、及びR3、並びに構造式Iは前述の定義の通りである。
【００３６】 スキーム1に、一般式I［式中、R3は（C1−C6）アルコキシ又はフッ素、R2はCO
NR5R6、及びR1は前述の定義の通り、ただしR1はピペリジンの窒素に第二級アル
キル炭素又はアリール基の位置で結合していない］の化合物の製造法を示す。ス
キーム1を参照する。R3がメトキシ又はフッ素である式0のブロモベンゼン誘導体
を無水テトラヒドロフラン中で−70℃に冷却し、次いでn−ブチルリチウム溶液
をそれに加える。次に得られた溶液をN−ベンジルピペリジノンで処理し、該溶
液を自然に室温に温めて対応する式1の化合物を得る。
【００３７】 あるいは、テトラヒドロフラン中の式0のベンゼン誘導体は約0℃〜還流温度の
温度でマグネシウムで処理することもできる。その場合、好ましくは室温で開始
して約3時間、次いで還流温度に加熱し、反応をさらに1時間進行させ、その後N
−ベンジルピペリジノンを混合物に加える。次に、得られた溶液を約0℃〜還流
温度の範囲の温度、好ましくは約室温で攪拌して対応する式1の化合物を得る。
【００３８】 前述のいずれかの方法で製造されたジクロロエタン中の式1の化合物を、次に
フェノール及び塩化アルミニウム又は別のルイス酸（例えば三フッ化ホウ素エー
テル錯体）で処理し、得られた溶液を約0℃〜還流温度の範囲の温度、好ましく
は約還流温度で攪拌して対応する式2のフェノール誘導体を得る。次に、式2の化
合物を、ピリジン、トリエチルアミン、別のトリアルキルアミン、アルカリ金属
水素化物、又はアルカリ金属炭酸塩のような塩基の存在下で、無水トリフルオロ
メタンスルホン酸又は別の適切な試薬、例えばN−フェニルトリフルオロメタン
スルホンイミドで処理して、式3のトリフルオロメタンスルホン酸エステルを形
成させる。当該反応は、通常ジクロロメタン中で約0℃〜還流温度の範囲の温度
、好ましくは約室温で実施される。
【００３９】 式3の化合物を、約14〜100psiの範囲の圧力の一酸化炭素雰囲気下で、適切な
トリアルキルアミン塩基（例えばトリエチルアミン）及び1，3−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）プロパン（DPPP）又は別の適切なパラジウムリガンドを有するパ
ラジウムアセテートと共に、ジメチルスルホキシド及びメタノール又はエタノー
ルのような低級アルカノールの溶液に入れる。ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウムジクロリドのような他の適切なパラジウム触媒を使用してもよい。当
該反応は約20℃〜100℃の範囲の温度で実施される。
【００４０】 式4のエステルを、ジクロロエタン又はトルエンのような溶媒中で、約20℃〜
約還流温度の範囲の温度、好ましくは約還流温度で第一級又は第二級アミン、例
えばジエチルアミンのアルミニウムアミドで処理すると、対応する式5のアミド
が得られる。ピペリジン窒素上のR1基の性質の変遷は、スキーム1のプロセスス
テップ（5→6→7）に図示したような様式で達成できる。式5の化合物を、約14〜
100psiの範囲の圧力の水素雰囲気下で、エタノール又は他の別の溶媒、例えば酢
酸又はメタノールに入れると対応する式6の化合物が得られる。当該反応は、通
常約0℃〜約還流温度の温度、好ましくは約室温で実施される。
【００４１】 式6の化合物を、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン又は別の適切な溶媒
、例えばメタノール、エタノール又はトルエン中で、約0℃〜100℃の範囲の温度
、好ましくは約室温でアルデヒド及びナトリウムトリアセトキシホウ化水素又は
別の還元剤（例えばナトリウムホウ化水素又はナトリウムシアノホウ化水素）で
処理すると、所望の式7の化合物が得られる。
【００４２】
【化３】
【００４３】
【化４】 R1がピペリジン窒素にアリール部分又は第一級もしくは第二級アルキル部分を
介して結合している基である式Iの化合物は、以下のスキーム2に示されているよ
うに、対応する式6の化合物を、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン又は1，
2−ジクロロエタンのような溶媒中、約20℃〜100℃の範囲の温度で式R1X［Xは、
クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート（OTf）、メシレート（OMs）又はトシレ
ート（Ots）のような脱離基］のアルキル化剤又はアリール化剤、及び炭酸ナト
リウムもしくはカリウム、又は別のアルカリ金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩で
処理することによって製造できる。
【００４４】 式R1Xの定義に関し、Xがアルデヒド部分（CHO）の場合、アルデヒドの炭素が
ピペリジン窒素に結合するのでR1はもう1個の炭素原子を含むことになることに
注意する。この事実は、物質名RxCHOが使用された実施例16（反応物F→反応物G
）に反映されている。
【００４５】
【化５】 R3がヒドロキシである一般式Iの化合物は、スキーム3に示すように、対応する
式7のアルキルエーテル（R10は（C1−C6）アルキル）を、約0℃〜還流温度の範
囲の温度で、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素で、又は臭化水素酸及び酢酸水溶
液で、又はジメチルホルムアミド中のナトリウムエタンチオレートで脱保護する
ことによって製造できる。三臭化ホウ素を使用する場合は室温が好適であり、臭
化水素酸／酢酸を使用する場合は還流温度が好適であり、ナトリウムエタンメチ
オレートを使用する場合は約100℃〜約120℃が好適である。
【００４６】
【化６】 R3＝CONHRである一般式Iの化合物は、スキーム4に示すように、対応する式9の
フェノールから製造できる。これは、式3の化合物の製造に使用したのと同一の
条件を用いて（スキーム1）式10のトリフレートの形成によって達成できる。次
に、式10の化合物を、式4のエステルの製造に使用したのと同一の条件（スキー
ム1）を用いて対応する式11のエステルに転化する。式11の化合物を、約0℃〜約
還流温度の範囲の温度、好ましくは約還流温度でトルエン又は1，2−ジクロロエ
タンのような溶媒中、アミンのアルミニウムアミドで処理、あるいは、約−78℃
〜還流温度の範囲の温度、好ましくは約−78℃でエーテル又はテトラヒドロフラ
ン中のリチウムアミドで処理すると、R3＝CONHR4でR4がHである所望の式Iの化合
物（以下の式12）が得られる。
【００４７】
【化７】 あるいは、式12のカルボキサミドは、ジメチルホルムアミド又はトルエンのよ
うな溶媒中、約0℃〜約還流温度の温度、好ましくは約還流温度で、シアン化亜
鉛及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのようなパラジウム触媒で
処理することにより、式10のトリフレートエステルを式13のニトリルに転化する
ことによって得ることもできる。式13のニトリルは、約0℃〜約還流温度の範囲
の温度、好ましくは約室温で過酸化水素及びエタノール中炭酸ナトリウムで処理
することにより式12のカルボキサミドに転化できる。
【００４８】
【化８】 R3がNHSO2R5である一般式Iの化合物は、スキーム5に示すように、式11のエス
テルを、約室温〜約還流温度でテトラヒドロフラン（THF）及び水の混合物中の
水酸化リチウム又は別のアルカリ金属の水酸化物と反応させることにより式14の
カルボン酸に加水分解することによって製造することができる。次に、式14の化
合物を、t−ブタノール中還流温度でトリエチルアミン又は別のトリアルキルア
ミン塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドと反応させることにより式15の
アニリンに転化し、次いで酢酸エチル中塩酸水溶液又は塩化メチレン中トリフル
オロ酢酸で酸加水分解する。次に、式15の化合物を、約0℃〜約還流温度の温度
、好ましくは約室温で、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はトルエン中のアリ
ール−又はアルキルスルホニルクロリド及びピリジントリエチルアミン又は別の
トリアルキルアミン塩基でスルホニル化して所望の式16の化合物を製造する。
【００４９】
【化９】 R3がメトキシ、ヒドロキシ又はフッ素でR2が芳香族又はヘテロ芳香族部分であ
る一般式Iの化合物（スキーム6の式17の化合物参照）は、スキーム6に示すよう
に、エタノール又はトルエンのような溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィ
ンパラジウムのようなパラジウム触媒及びトリアルキルアミン塩基（例えばトリ
エチルアミン）又はアルカリ金属炭酸塩の塩基の存在下、式3の化合物とアリー
ル及びヘテロアリールホウ酸（アリール及びヘテロアリールはR1及びR2の定義に
ある通り）との有機金属カップリングによって製造できる。この反応は通常、約
室温〜約還流温度の温度、好ましくは約還流温度で実施される。
【００５０】
【化１０】 R2がテトラゾイルである式Iの化合物は、スキーム7に示すように、式3の適当
なトリフレートを対応する式18のニトリルに転化することによって製造できる。
これは、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、約0℃〜約100℃の範囲の温度、
好ましくは約還流温度で、トリフレート化合物をシアン化亜鉛及びテトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウムのようなパラジウム触媒と反応させることによ
って達成できる。テトラゾールの形成は、得られたニトリルを、好ましくは約還
流温度でジメチルホルムアミドのような溶媒中、又は約20℃〜約還流温度の範囲
の温度でトルエン中で、ナトリウム又はトリメチルシリルアジド及び触媒量の酸
化スズで処理することによって進行する。テトラゾールのアルキル化は、メタノ
ール、エタノール、又はテトラヒドロフランのような溶媒中、約0℃〜約還流温
度の範囲の温度、好ましくは約室温で、トリエチルアミン又は別のトリアルキル
アミン塩基又はアルカリ金属の水素化物、アルコキシドもしくは炭酸塩、及び式
R6X（Xは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート、メシレート又はトシレート
のような脱離基）の適当な化合物との反応によって進行する。
【００５１】
【化１１】 R3がフルオロ又はメトキシで、R2がオキサゾリン又はチアゾリンのようなヘテ
ロ環である一般式Iの化合物は、スキーム8に示すように、式21の適当なカルボン
酸から製造できる。式21のカルボン酸は式12のカルボン酸の形成に使用したのと
同一の条件（スキーム5）を用いて製造できる。式21のカルボン酸は、まず塩化
オキサリル又は塩化チオニルとの反応により対応する酸塩化物に転化し、次いで
式NH2C（R5）（R6）CH2OHの適当なアミノアルコール又は式NH2C（R5）（R6）CH2 Sのアミノチオールで処理する。酸塩化物への転化は、通常、そのまま又はジク
ロロメタンもしくはジクロロエタンのような溶媒中、約0℃〜約還流温度の温度
、好ましくは約還流温度で実施される。適当なアミノアルコール又はアミノチオ
ールによる処理は、通常同様の温度でジクロロメタン又はジクロロエタンのよう
な溶媒中で実施される。塩化チオニルを約還流温度でそのまま又はジクロロメタ
ン中で用いる脱水環化、又はジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはテトラヒ
ドロフラン中、約−78℃〜約還流温度の範囲の温度、好ましくは約−78℃で出発
して次第に室温に温める方式で、無水トリフルオロメタンスルホン酸及びピリジ
ン又はトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンを用いる脱水環化により、
所望の式Iの化合物が得られる。このシリーズの反応は、スキーム8にR3がフルオ
ロ又はメトキシでR2が4，4−ジメチルオキサゾリルである式Iの化合物の製造に
ついて示してある（スキーム8の式23）。
【００５２】 あるいは、式23の化合物は、スキーム8Aに示すように、式7の適当なアミドを
、無水トリフルオロメタンスルホン酸、ピリジン又はトリエチルアミンのような
トリアルキルアミン塩基、及び前段落で引用したような適当なアミノアルコール
又はアミノチオールで処理することによって製造できる。これは、ジクロロメタ
ン又はジクロロエタンのような溶媒中、約−78℃〜約室温の温度、好ましくは約
−78℃で出発して徐々に反応混合物を室温に温める方式で実施される。
【００５３】
【化１２】
【００５４】
【化１３】 R3がフルオロ又はメトキシで、R2がジエチルカルビノールのようなカルビノー
ルである一般式Iの化合物（スキーム9の式24の化合物参照）は、スキーム9に示
すように、式4のエステルを、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中
、約−78℃〜約還流温度の範囲の温度、好ましくは室温で出発して約還流温度に
加熱する方式で、アルキルグリニャール又はアルキルリチウム試薬で処理するこ
とによって製造できる。
【００５５】
【化１４】 R2がジアザオキサゾール環である一般式Iの化合物（例えばスキーム10の式27
の化合物）は、スキーム10に示すように、式4のメチルエステルを、約0℃〜約還
流温度の温度、好ましくは約還流温度でメタノール中のヒドラジン水和物で処理
して式25のヒドラジドを形成させることによって製造できる。続くアシル化によ
り対応する式26の化合物が得られる。アシル化は酸塩化物及びピリジン、トリエ
チルアミン又は別のトリアルキルアミンを用い、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン又はトルエンのような溶媒中、約0℃〜約還流温度の温度、好ましくは約室温
で実施される。環化は、テトラヒドロフラン又はトルエンのような溶媒中、約0
℃〜約還流温度の温度、好ましくは約室温でトリフェニルホスフィン／ヨウ素及
びトリエチルアミン又は別のトリアルキルアミンのような試薬の組合せを用い、
あるいはジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中、約−78℃〜約室温の温度、
好ましくは−78℃で出発して次第に室温に温める方式で無水トリフルオロメタン
スルホン酸及びピリジン又はトリアルキルアミンを用い、あるいは約室温〜約還
流温度の温度、好ましくは約還流温度でジクロロメタン中又はそのままの塩化チ
オニルを用いて達成でき、所望の式27の化合物が得られる。
【００５６】
【化１５】 R3がOH、NHSO2R7、C（OH）R7R8、又はC（＝O）NHR7である式Iの化合物の好適
な製造法は、R3がO−（C1−C6）アルキルである類似化合物を製造し、次いで当
該技術分野で周知の標準法及び前のスキームに示した標準法を用いてそれらを誘
導体化する。
【００５７】 スキーム1〜10の工程で使用する出発物質は、市販品であるか、文献で公知で
あるか、又は、当該技術分野で周知の方法もしくは前述の方法を用いて市販品も
しくは公知化合物から容易に得られるものである。
【００５８】 別途記載のない限り、前記各反応の圧力は重要ではない。一般的に、反応は約
1〜約3気圧、好ましくは大気圧（約1気圧）で実施されることになろう。 前記実験の部で具体的に記載していない式Iのその他の化合物の製造は、前述
の反応の組合せを用いて達成できることが当業者には明らかであろう。
【００５９】 本質的に塩基性である式Iの化合物は、各種の無機酸及び有機酸と様々に異な
る塩を形成することができる。本発明の塩基性化合物の医薬として許容しうる酸
付加塩を製造するのに使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的
に許容しうるアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩
、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩
、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、及びパモ酸塩［すなわち1，1’−メチレン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−
ナフトエート）］の各塩を形成する酸である。これらの塩は、動物への投与用と
して医薬として許容しうるものに違いないが、実際的には、式Iの化合物を反応
混合物からまず医薬として非許容の塩として単離し、次いでこれを単にアルカリ
試薬で処理することにより遊離の塩基性化合物に戻し、その後この遊離塩基を医
薬として許容しうる酸付加塩に転化するのが望ましいことが多い。本発明の塩基
性化合物の酸付加塩は、該塩基性化合物を水性溶媒媒体中、又はメタノールもし
くはエタノールのような適切な有機溶媒中で、実質的に等量の選択鉱酸又は有機
酸で処理することにより、容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、所
望の固体塩が得られる。
【００６０】 本質的に酸性である式Iの化合物は、各種の薬理学的に許容しうるカチオンと
塩基性塩を形成することができる。これらの塩はいずれも従来技術によって製造
される。本発明の医薬として許容しうる塩基性塩の製造に試薬として使用される
化学塩基は、式Iの酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。その
ような非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウ
ムなどのような薬理学的に許容しうるカチオンから誘導されるものを含む。これ
らの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容しうるカチオンを含有す
る水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固すること
によって容易に製造できる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液を所
望のアルカリ金属アルコキシドと一緒に混合し、次いで得られた溶液を前述と同
様に蒸発乾固することによって製造することもできる。いずれの場合も、反応の
完了と所望の最終生成物の最大収率を確保するために、化学量論量の試薬を用い
るのが好ましい。
【００６１】 式Iの化合物及びその医薬として許容しうる塩（以後、まとめて“本発明の活
性化合物”とも呼ぶ）は、神経変性、精神作用性、及び薬物又はアルコール誘発
性の欠陥の処置に有用であり、効力あるオピオイド受容体リガンドである。従っ
て、本発明の活性化合物は、オピオイド受容体への結合を調節することによって
処置できる前掲のような障害及び状態の処置に用いることができる。
【００６２】 式Iの化合物の各種オピオイド受容体に対する結合能力、及びそれらの受容体
における機能活性は、以下の記述のように測定できる。デルタオピオイド受容体
への結合は、当該技術分野で周知の方法、例えばLei FangらによるJ．Pharm．E
xp．Ther．，268，1994，836−846、及びContrerasらによるBrain Research，6
04，1993，160−164に引用されている方法を用いて測定できる。
【００６３】 以下の結合検定及び機能検定の記述において以下の略語と用語を使用する。 DAMGOは、［D−Ala2，N−MePhe4，Gly5−オール］エンケファリン）である。 U69593は、（（5a，7a，8b）−（＋）−N−メチル−N−（7−［1−ピロリジニ
ル］−1−オキサスピロ［4，5］デス−8−イル）−ベンゼンアセトアミド）であ
る。
【００６４】 SNC−80は、（＋）−4−［（αR）−α（（2S，5R）−4−アリル−2，5−ジメ
チル−1−ピペラジニル）−3−メトキシベンジル］−N，N−ジエチルベンズアミ
ドである。
【００６５】 ノルBNIは、ノル−ビナルトルフィミン(nor-binaltorphimine)である。 CTOPは、1，2−ジチア−5，8，11，14，17−ペンタアザシクロエイコサン、環
状ペプチド誘導体DPDPEは、［D−en2，D−Pen5］エンケファリン）である。
【００６６】 ［3H］−DAMGO、［3H］−U69593、ノルBNI、及びCTOPは、いずれも、DuPont、
Amersham International、RBI and DuPont、Amersham International、RBI
and DuPontからそれぞれ市販されている。
【００６７】 ［3H］−SNC80は、Amersham Internationalが製造した。 オピオイド（ミュー及びカッパ）受容体の結合検定は、モルモット脳膜の標本
で実施できる。結合検定は、50mMのトリス（pH7．4）緩衝液中、25℃で60分間実
施され得る。［3H］−DAMGO（2nM）及び［3H］−U69，593（2nM）を用いて、ミ
ュー及びカッパ受容体の結合部位をそれぞれ標識できる。タンパク質濃度は、お
よそ200μg／穴であり得る。非特異的結合は、10μMのナロキソンを用いて明確
にできる。
【００６８】 デルタ受容体の結合検定は、ヒトのデルタ受容体を発現する安定系のCHO（チ
ャイニーズハムスター卵巣）細胞で実施できる。結合検定は、50mMのトリス（pH
7．4）緩衝液中、25℃で120分間実施され得る。［3H］−SNC−80を用いてデルタ
受容体の結合部位を標識できる。タンパク質濃度は、およそ12．5μg／穴であり
得る。非特異的結合は、10μMのナルトレキソン(naltrexone)を用いて明確にで
きる。
【００６９】 結合反応は、ガラス繊維フィルタを通す急速ろ過によって終結できる。試料は
、氷冷50mMトリス緩衝液（pH7．4）で洗浄できる。 デルタ、ミュー及びカッパオピオイド受容体におけるアゴニスト活性は、以下
のようにして測定できる。
【００７０】 オピオイド（デルタ、ミュー及びカッパ）活性は、以下に記載のように、二つ
の摘出組織、すなわちマウスの精管（MVD）（δ）と、モルモットの付着縦走筋
を有する筋層間神経叢（GPMP）（μ及びκ）で調べる。
【００７１】 MVD（DC1系統、Charles River、25〜35g）を、以下の組成（mM）（すなわちN
aCl、119；KCl、4．7；NaHCO3、25；KH2PO4、1．2；CaCl2、2．5；及びグルコー
ス、11）の、Mg++除去クレブス緩衝液を含む15mlの臓器浴中に吊す。緩衝液には
95％O2と5％CO2のガスを供給する。組織を、白金電極間に吊り下げ、500mgの張
力で等長変換器(isometric transducer)に取り付け、最大上電圧で1−msecパル
ス幅の0．03Hzパルスで刺激する。IC50値は、300nMのミュー選択的アンタゴニス
トCTOPの存在下における電気誘発収縮の阻害に関する濃度−反応曲線の回帰分析
によって決定する。本試験はδアゴニズムの測定である。
【００７２】 モルモット（Porcellus系統、雄、450〜500g、Dunkin Hartley）の、付着縦
走筋セグメントを有する筋層間神経叢を1gの張力でクレブス緩衝液中に吊り下げ
、最大上電圧で1−msecパルス幅の0．1Hzパルスで刺激する。ミュー機能活性は
、10nMのノル−BNIの存在下、1μMのミュー選択的アゴニストDAMGOを実験終了時
に浴に加えて最大反応を明確にして測定する。本試験はミューアゴニズムの測定
である。
【００７３】 カッパ機能活性は、1μMのCTOPの存在下、1μMのカッパ選択的アゴニストU−6
9，593を実験終了時に加えて最大反応を明確にして測定する。試験化合物につい
ての単収縮高のすべての阻害は、標準アゴニストを用いて得られた阻害の百分率
として表現し、対応するIC50値を決定した。
【００７４】 以下の手順を用いて、本発明の治療用薬剤のデルタオピオイド受容体のアゴニ
スト及びアンタゴニストとしての活性が測定できる。 細胞培養：ヒトのデルタオピオイド受容体を発現するチャイニーズハムスター
卵巣細胞を、10％のウシ胎仔血清と450μg／mLのハイグロマイシンを含むL−グ
ルタミン入りHamis F−12媒体中で週2回継代する。細胞は実験の3日前に検定用
に調製される。15mLの0．05％トリプシン／EDTAを合流(confluent)トリプルフラ
スコに加え、振り回し、デカントして濯ぐ。15mLの0．05％トリプシン／EDTAを
再度加え、フラスコを37℃のインキュベータに2分間置く。細胞をフラスコから
バンキングによって除き、上清を50mL管に注ぐ。次に30mLの媒体をフラスコに加
えてトリプシンの作用を停止させ、次いで50mL管にデカントする。次に管を1000
rpmで5分間遠心分離にかけ、媒体をデカントし、ペレットは10mLの媒体中に再懸
濁させる。トリパンブルーを用いて細胞の生存率を評価し、細胞をカウントして
、7，500細胞／穴の密度でポリ−D−リジン被覆96穴プレートに入れる。
【００７５】 アンタゴニスト試験プレート：検定の3日前に平板培養した細胞をPBSで2回濯
ぐ。プレートを37℃の水浴中に置く。次に、50μLの検定緩衝液（PBS、デキスト
ロース1mg／mL、5mMのMgCl2、30mMのヘペス、66．7μg／mLのIBMX）を指定のウ
ェルに加える。次に50マイクロリットルの適当な薬物を指定のウェルに加え、1
分間時間を計る。次に50マイクロリットルの10μMフォルスコリン(forskolin)＋
0．4nM DPDPE（最終の検定濃度は5μMフォルスコリン、0．2nM DPDPE）を適当
なウェルに加え、15分間時間を計る。反応は、10μLの6N過塩素酸を全ウェルに
加えて停止させる。中和のために13μLの5N KOHを全ウェルに加え、安定化のた
めに12μLの2Mトリス（pH7．4）を全ウェルに加える。軌道振盪機(orbital shak
er)上で10分間振盪して混合し、設定7で10分間遠心分離する。3Hプレートに等分
に注ぐ。
【００７６】 アゴニスト試験プレート：検定の3日前に平板培養した細胞をPBSで2回濯ぐ。
プレートを37℃の水浴中に置く。次に、50μLの検定緩衝液（PBS、デキストロー
ス1mg／mL、5mMのMgCl2、30mMのヘペス、66．7μg／mLのIBMX）を指定のウェル
に加える。次に50マイクロリットルの適当な薬物＋10μMフォルスコリン（最終
の検定濃度は5μMフォルスコリン）を全ウェルに加え、15分間時間を計る。次に
、反応を、10μLの6N過塩素酸を全ウェルに加えて停止させる。中和のために13
μLの5N KOHを全ウェルに加え、安定化のために12μLの2Mトリス（pH7．4）を
全ウェルに加える。軌道振盪機上で10分間振盪して混合し、設定7で10分間遠心
分離する。3Hプレートに等分に注ぐ。
【００７７】 両方の試験プレートとも、Amersham 3H cAMP結合キット中に一晩置き、Skat
ronを有する0．5％PEIに予め浸漬したGF／Bフィルタ上に、50mMTris HCl（pH7
．4）を用いて4℃で回収する。フィルタマットは一晩空気乾燥でき、次いで20ml
のBetaplateシンチレーションカクテルを入れたバッグ内に置き、Betaplateカウ
ンタ上で1試料につき60秒カウントする。データはエクセルを用いて分析できる
。
【００７８】 本発明の組成物は、一つ以上の医薬として許容しうる担体を用いて従来の様式
で製剤できる。従って、本発明の活性化合物は、経口、頬内、経皮（例えばパッ
チ）、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）又は直腸投与用に、
あるいは吸入又は吹入投与用の適切な形態に製剤できる。
【００７９】 経口投与の場合、医薬組成物は、医薬として許容しうる賦形剤、例えば結合剤
（例えばプレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒド
ロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶性セル
ロース又はリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又はデンプングリコール
酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）と共に従来の手
段によって製造される、例えば錠剤又はカプセルの形態をとり得る。錠剤は、当
該技術分野で周知の方法によって被覆してもよい。経口投与用の液体製剤は、例
えば溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとることができるが、使用前に水又はそ
の他の適切なビヒクルとの組成物にするための乾燥製品として提供されてもよい
。このような液体製剤は、医薬として許容しうる添加剤、例えば 沈殿防止剤（
例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素添加食用脂）；乳化剤
（例えばレシチン又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油状
エステル又はエチルアルコール）；及び保存剤（例えばp−ヒドロキシ安息香酸
メチルもしくはプロピル、又はソルビン酸）と共に従来の手段によって製造でき
る。
【００８０】 頬内投与の場合、当該組成物は従来の様式で製剤された錠剤又はロゼンジの形
態をとることができる。 本発明の活性化合物は、従来のカテーテル技術又は注入の使用を含む注射によ
る非経口投与用に製剤することもできる。注射用製剤は、添加保存剤と共にアン
プルのような1回量投与形、又は多回量投与容器に入れて提供され得る。組成物
は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液のような形態をとること
ができ、沈殿防止剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤用薬剤を含むこと
ができる。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を
除去した滅菌水と再組成するための粉末形態であってもよい。
【００８１】 本発明の活性化合物は、例えばココアバター又はその他のグリセリド類のよう
な従来の坐剤基剤を含有する坐剤又は貯留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤す
ることもできる。
【００８２】 鼻腔内投与又は吸入投与の場合、本発明の活性化合物は、患者が圧搾するか汲
み上げるポンプ式スプレー容器から溶液又は懸濁液の形態で送達されるか、適切
な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジク
ロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の適切なガスを利用して加圧
容器又はネブライザからエアゾールスプレーとして提供されるのが都合がよい。
加圧エアゾールの場合、用量単位は、計量した量を送達するためのバルブを備え
ることによって決めることができる。加圧容器又はネブライザは、活性化合物の
溶液又は懸濁液を含むことができる。吸入器又は吹入器に使用するカプセル及び
カートリッジ（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物とラクトース又はデンプ
ンのような適切な散剤基剤との散剤混合物を含むように製剤できる。
【００８３】 一般的に、式（I）の化合物及びその塩の、治療上有効な経口又は静脈内日用
量は、処置を受ける患者の体重1kg当たり0．001〜50mg、好ましくは0．1〜20mg
／kgの範囲のようである。式（I）の化合物及びその塩は静脈注入により投与で
きるが、その場合の用量はおそらく0．001〜10mg／kg／hrの範囲である。
【００８４】 当該化合物の錠剤又はカプセルは、必要に応じて、1回に1個又は2個以上投与
することができる。また、徐放性製剤の化合物を投与することも可能である。 医師は、個々の患者に最適な実際の用量を決定することになるが、それは特定
の患者の年齢、体重及び応答によって変動しうる。上記の用量は平均的ケースの
例である。当然ながら、これより高い又は低い用量範囲が好都合な個々のケース
もあり得るが、これも本発明の範囲に含まれる。
【００８５】 あるいは、式（I）の化合物は、吸入によって、又は坐剤もしくはペッサリー
の形態で投与することもできる。又は、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は
散布剤の形態で局所的に塗布することもできる。経皮投与の代替手段は皮膚パッ
チの使用によるものである。例えば、当該化合物をポリエチレングリコール類の
水性エマルジョン又は流動パラフィンからなるクリームに配合することができる
。また、白色ワックス又は白色軟質ワセリン基剤からなる軟膏に必要な安定化剤
及び保存剤と共に、1〜10重量％の濃度で配合することもできる。
【００８６】 以下の実施例に本発明の化合物の製造法を示す。市販の試薬はそれ以上の精製
をせずに利用した。全NMRデータは、別途記載のない限りジュウテロクロロホル
ム中で、250、300又は400MHzで記録し、百万分率（δ）で報告する。また、試料
溶媒からのジュウテリウムロック信号を基準としている。すべての非水性反応は
、便宜上且つ収率を最大にするために不活性雰囲気下で無水溶媒を用い乾燥ガラ
ス容器中で実施した。すべての反応は、別途記載のない限り磁気攪拌棒で攪拌し
た。別途記載のない限りすべての質量スペクトルは化学衝撃（chemical impact
）条件を用いて得た。周囲温度又は室温は20〜25℃のことである。
【００８７】 実施例1 N，N−ジエチル−4−［4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル
］−ベンズアミド A．1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−オール 窒素雰囲気下、−78℃で3−ブロモアニソール（20．9mL、0．16mmol）のTHF（
150mL）中溶液に、10分間かけてn−BuLi（66mL、0．16mmol、ヘキサン中2．5M）
を添加した。得られたスラリーを−78℃で1時間攪拌した。該混合物にN−ベンジ
ル−4−ピペリジノン（27．8mL、0．15mmol）のTHF（30mL）中溶液を加えた。反
応を−78℃で2時間、室温で10時間攪拌した。該混合物を氷水（100mL）にゆっく
り注ぎ、水性層をEtOAc（3×50mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ
（MgSO4）、濃縮した。粗残渣をヘキサン／EtOAc（3：1）を用いてフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し42．2gのアルコールを得た（収率95％）。
【００８８】
【数１】 B．4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル
］−フェノール 1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−オール（21．
7g、73．1mmol）の（CH2）2Cl2（200mL）中溶液にフェノール（20．7g、220mmol
）を加え、次いでAlCl3（29．3g、200mmol）を少しずつ加えた（非常に発熱性）
。反応混合物を加熱して10時間還流させた。混合物を室温に冷却し、砕氷（50mL
）と30％NH4OH水溶液（120mL）との混合物中にゆっくり注いだ。混合物を20分間
激しく攪拌し、次いでセライトを通してろ過した。セライトケーキをCH2Cl2（20
0mL）で洗浄した。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2（3×100mL）で洗浄した。
合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。粗残渣をヘキサン／EtOAc（1
：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、20．1g（収率73％
）の4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル
］−フェノールを得た。
【００８９】
【数２】 C．トリフルオロメタンスルホン酸4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フ
ェニル）−ピペリジン−4−イル］−フェニルエステル 4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル］
−フェノール（22．3g、59．8mmol）のCH2Cl2（200mL）中スラリー（0℃）にピ
リジン（9．26mL、89．7mmol）を加え、次いで無水トリフルオロメタンスルホン
酸（15．1mL、89．7mmol）を10分間かけて滴下添加した。反応混合物を0℃で1時
間、室温で2時間攪拌した。次に溶液を0℃に冷却し40mLの冷飽和NaHCO3水溶液を
加えた。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2（3×50mL）で洗浄した。合わせた有
機層を乾燥させ（MgSO4）濃縮した。粗残渣をヘキサン／EtOAc（3：1）を用いて
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、22．1g（収率75％）のトリフルオ
ロメタンスルホン酸4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリ
ジン−4−イル］−フェニルエステルを得た。
【００９０】
【数３】 D．4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル
］−安息香酸メチルエステル Parr耐圧瓶に入れたトリフルオロメタンスルホン酸4−［1−ベンジル−4−（3
−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル］−フェニルエステル（10．0g
、19．8mmol）のMeOH（69mL）中溶液に、DMSO（62mL）とトリエチルアミン（21
．8mL、157mmol）を加えた。該反応混合物に酢酸パラジウム（2．2g、9．1mmol
）及び1，3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（3．75g、9．1mmol）を加
えた。混合物を40psiのCO下、70℃で4時間振盪した。該反応混合物を室温に冷却
し、ジエチルエーテル（600mL）で希釈した。エーテル層を水（5×60mL）で洗浄
し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。粗残渣をヘキサン／EtOAc（1：1）を用いて
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、6．9g（収率85％）の4−［1−ベ
ンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル］−安息香酸メ
チルエステルを得た。
【００９１】
【数４】 E．4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル
］−N，N−ジエチル−ベンズアミド ジエチルアミン（1．88mL、18．2mmol）のCH2ClCH2Cl（7mL）中溶液に室温で
トリメチルアルミニウム（9．1mL、18．2mmol、ヘキサン中2M）を滴下添加した
。該反応混合物を室温で1時間攪拌した。4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ
−フェニル）−ピペリジン−4−イル］−安息香酸メチルエステル（1．51g、3．
64mmol）の（CH2）2Cl2（6mL）中溶液を加え、反応混合物を加熱して14時間還流
させた。次に該溶液を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液（15mL）を滴下添加した
。混合物をセライトを通してろ過した。セライトケーキをCH2Cl2（40mL）で洗浄
した。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2（3×30mL）で洗浄した。合わせた有機
層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。粗残渣をEtOAcを用いてフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、1．4g（収率84％）の4−［1−ベンジル−4−（3−メ
トキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル］−N，N−ジエチル−ベンズアミド
を得た。
【００９２】
【数５】 F．N，N−ジエチル−4−［4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−4
−イル］−ベンズアミド Parr耐圧瓶に入れた4−［1−ベンジル−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピ
ペリジン−4−イル］−N，N−ジエチル−ベンズアミド（1．11g、2．49mmol）の
酢酸（8mL）中溶液に、Pd（OH）2（炭素上10％、0．4g）を加えた。該反応混合
物を50psiのH2下で20時間振盪した。次に、反応混合物をセライトを通してろ過
した。セライトケーキをEtOAc（250mL）で洗浄し、有機層を濃縮して酢酸を除去
した。残渣をCH2Cl2（10mL）と30％NH4OH水溶液（10mL）の間で分配させた。有
機層を分離し、水性層をCH2Cl2（3×20mL）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥
させ（MgSO4）、濃縮し、0．74gのN，N−ジエチル−4−［4−（3−ヒドロキシ−
フェニル）−ピペリジン−4−イル］−ベンズアミド（収率83％）を得た。これ
をこれ以上精製せずに使用した。
【００９３】
【数６】 以下の化合物を上記実施例1に記載の方法を用い、R3がフルオロ又はメトキシ
である実施例1Aの標記化合物と類似の化合物から出発し、実施例1Eの方法の適当
なアミン反応物を加えて製造した。
【００９４】
【数７】 実施例2 N，N−ジエチル−4−［4−（3−ヒドロキシ、フルオロ又はメトキシ−フェニル
）−ピペリジン−4−イル］−ベンズアミド類の還元的アルキル化のための一般
的方法 N，N−ジエチル−4−［4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イ
ル］−ベンズアミド（1当量）のCH2Cl2（0．4M）中溶液に、アルデヒド（1．2当
量）を加え、次いで酢酸（1．2当量）及びNaBH（OAc）3（1．5当量）を加えた。
該反応混合物を室温で16時間攪拌した。次に該混合物を等量のCH2Cl2と飽和NaHC
O3水溶液との間で分配させた。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2（3×）で洗浄
した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィーによる精製で所望の第三級アミン類を60〜95％の範囲の収率で得た。
【００９５】 以下の化合物を上記実施例2の方法を用い、R3がフルオロ又はメトキシでR2が
適当なアミド基であるジアリール置換ピリジンから出発して製造した。
【００９６】
【数８】 実施例3 N，N−ジエチル−4−［4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル］
−ベンズアミドのアルキル化 N，N−ジエチル−4−［4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル
］−ベンズアミド（1当量）のDMF（0．5M）中溶液に、K2CO3（3〜10当量）及び
アルキル又はアリールのハロゲン化物（1〜5当量）を加えた。反応混合物を60〜
120℃で3〜16時間攪拌した。次いで該反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ
液をジエチルエーテルで希釈し、エーテル層を塩水で洗浄した。有機相を乾燥さ
せ（MgSO4）濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で所望のアミ
ン類を30〜85％の範囲の収率で得た。
【００９７】 以下の化合物を実施例3と類似の方法を用い、適当なアミド基から出発して製
造した。
【００９８】
【数９】 実施例4 メチルアリールエーテル類の脱保護 メチルエーテル（1当量）のCH2Cl2（0．4M）溶液（−78℃）に、三臭化ホウ素
（1〜5当量）のCH2Cl2（1．0M）溶液を滴下添加した。反応混合物を−78℃で1時
間攪拌し、室温に温めてさらに4〜6時間攪拌した。該混合物に水をゆっくり加え
て反応を停止させ、飽和の水／NH4OH溶液でpHを8にした。水性層をCH2Cl2で洗浄
した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィーによる精製で所望のフェノール類を60〜95％の範囲の収率で得た。
【００９９】 あるいは、メチルエーテル類の脱保護をDMF中水素化ナトリウム及びエタンチ
オールを用いて以下のように実施した。 NaH（10当量）のDMF（0．2M）中懸濁液に室温でエタンチオール（10当量）を
滴下添加した。混合物を5分間攪拌した。該反応混合物にメチルエーテル（1当量
）のDMF（0．2M）中溶液を加えた。混合物を120℃に10〜16時間加熱した。反応
を室温に冷却し、水で反応停止させた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、有
機層を塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィーによる精製で所望のフェノール類を60〜95％の範囲の収率で得た
。
【０１００】 以下の化合物を実施例4の方法を用いて製造した。
【０１０１】
【数１０】
【０１０２】
【数１１】
【０１０３】
【数１２】 実施例5 トリフルオロメタンスルホン酸3−［1−ベンジル−4−（4−ジエチルカルバモイ
ル−フェニル）−ピペリジン−4−イル］−フェニルエステル 4−［1−ベンジル−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル
］−N，N−ジエチル−ベンズアミドのCH2Cl2（14mL）中溶液（0℃）に、ピリジ
ン（0．43mL、5．33mmol）を加え、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（
0．9mL、5．33mmol）を5分間かけて滴下添加した。反応混合物を0℃で1時間、室
温で2時間攪拌した。次に該溶液を0℃に冷却し、15mLの冷飽和NaHCO3水溶液を加
えた。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2（3×20mL）で洗浄した。合わせた有機
層を乾燥させ（MgSO4）濃縮した。粗残渣をヘキサン／EtOAc（4：1）を用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1．57g（収率77％）のトリフルオロ
メタンスルホン酸3−［1−ベンジル−4−（4−ジエチルカルバモイル−フェニル
）−ピペリジン−4−イル］−フェニルエステルを得た。
【０１０４】
【数１３】 実施例6 4−［1−ベンジル−4−（3−シアノ−フェニル）−ピペリジン−4−イル］−N，
N−ジエチル−ベンズアミド トリフルオロメタンスルホン酸3−［1−ベンジル−4−（4−ジエチルカルバモ
イル−フェニル）−ピペリジン−4−イル］−フェニルエステル（1．82g、3．16
mmol）のDMF（14mL）中溶液に、シアン化亜鉛（0．26g、2．21mmol）とテトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム（0．73g、0．63mmol）を加えた。反応を
窒素雰囲気下90℃で5時間攪拌した。該混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテ
ル（100mL）で希釈した。有機層を塩水（5×10mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4
）濃縮した。ヘキサン／EtOAc（1：1）を用いた精製により、1．3g（収率91％）
の4−［1−ベンジル−4−（3−シアノ−フェニル）−ピペリジン−4−イル］−N
，N−ジエチル−ベンズアミドを得た。
【０１０５】
【数１４】 実施例7
【０１０６】
【化１６】 4−［1−ベンジル−4−（3−カルボキサミド−フェニル）−ピペリジン−4−イ
ル］−N，N−ジエチル−ベンズアミド 4−［1−ベンジル−4−（3−シアノ−フェニル）−ピペリジン−4−イル］−N
，N−ジエチル−ベンズアミド（0．11g、0．24mmol）のエタノール（0．3mL）中
溶液に、3NのNa2CO3水溶液（0．6mL）と30％のH2O2水溶液（0．15mL）を加えた
。反応混合物を室温で8時間攪拌した。該混合物を水（2mL）で希釈し、水性層を
CH2Cl2（3×5mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）濃縮した。残渣をCH2 Cl2／MeOH（10：1）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、35mg
（収率31％）の4−［1−ベンジル−4−（3−カルボキサミド−フェニル）−ピペ
リジン−4−イル］−N，N−ジエチル−ベンズアミドを得た。
【０１０７】
【数１５】 実施例8 1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−4−（4−チオフェン−2−イル−
フェニル）−ピペリジン トリフルオロメタンスルホン酸4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニ
ル）−ピペリジン−4−イル］−フェニルエステル（0．1g、0．2mmol）のエタノ
ール（4．5mL）及び水（0．5mL）中溶液に、2−チオフェンホウ酸（0．052g、0
．5mmol）及び炭酸ナトリウム（0．037g、0．29mmol）及びテトラキストリフェ
ニルホスフィンパラジウム（0．02g、0．18mmol）を加えた。反応混合物を加熱
して2時間還流した。次に該混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を
ヘキサン／EtOAc（3：1）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、0．08g（収率92％）の1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−4−（4
−チオフェン−2−イル−フェニル）−ピペリジンを得た。
【０１０８】
【数１６】 以下の化合物を実施例8と類似の方法を用い、R3がメトキシ、ヒドロキシ又は
フルオロである適当なエステルから出発して製造した。
【０１０９】
【数１７】 実施例9 4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル］−
ベンゾニトリル トリフルオロメタンスルホン酸4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニ
ル）−ピペリジン−4−イル］−フェニルエステル（2．2g、4．34mmol）のDMF（
8mL）中溶液に、シアン化亜鉛（0．61g、5．22mmol）とテトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム（0．7g、0．63mmol）を加えた。反応を窒素雰囲気下90℃
で5時間攪拌した。該混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（100mL）で希釈
した。有機層を塩水（5×10mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）濃縮した。ヘキサ
ン／EtOAc（2：1）を用いた精製により、1．52g（収率92％）の4−［1−ベンジ
ル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル］−ベンゾニトリル
を得た。
【０１１０】
【数１８】 実施例10 1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−4−［4−（1H−テトラゾール−5
−イル）−フェニル］−ピペリジン 4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル］
−ベンゾニトリル（0．24g、0．63mmol）のトルエン（5mL）中溶液に、ジブチル
オキソスズ（0．025g、0．1mmol）とトリメチルシリルアジド（0．15g、1．26mm
ol）を加えた。反応混合物を60時間加熱した。次に該混合物を室温に冷却し、真
空下で濃縮した。残渣をメタノール（5mL）に溶解し、次いで濃縮した。残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）と酢酸エチルの間で分配させた。水性層
を酢酸エチル（3×10mL）で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥させ（MgSO4）濃縮
した。CH2Cl2／MeOH（9：1）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、0．19g（収率71％）の1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−4−［
4−（1H−テトラゾール−5−イル）−フェニル］−ピペリジンを得た。
【０１１１】
【数１９】 実施例11 1−ベンジル−4−［4−（4，4−ジメチル−4，5−ジヒドロ−オキサゾール−2−
イル）−フェニル］−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン 4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル］
−N−メチル−ベンズアミド（1．01g、2．44mmol）のCH2Cl2（24mL）中溶液にピ
リジン（0．30mL、3．71mmol）を加えた。反応を−50℃に冷却し、無水トリフル
オロメタンスルホン酸（0．45mL、2．67mmol）を1分間かけて滴下添加した。反
応を−50℃で1．5時間、室温で0．5時間攪拌した。混合物を−50℃に冷却し、2
−アミノ−2−メチルプロパノール（0．36mL、3．77mmol）を加えた。反応を自
然に室温に温め、室温で16時間攪拌した。該混合物に水（5mL）を加え、水性層
をCH2Cl2（3×15mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（MgSO4）濃縮した
。ヘキサン／EtOAc（1：1）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、0．75g（収率68％）の1−ベンジル−4−［4−（4，4−ジメチル−4，5−ジ
ヒドロ−オキサゾール−2−イル）−フェニル］−4−（3−メトキシ−フェニル
）−ピペリジンを得た。
【０１１２】
【数２０】 実施例12 2−｛4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル
］−フェニル｝−プロパン−2−オール 4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル］
−安息香酸メチルエステル（3．3g、7．95mmol）のTHF（30mL）中溶液（0℃）に
、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中3M、10．6mL、31．8mmol）
を加えた。氷浴を取り除き、反応を室温で5時間、50℃で5時間攪拌した。混合物
を室温に冷却し、水（15mL）をゆっくり加えて反応を停止させた。水性層をジエ
チルエーテル（3×30mL）で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥させ（MgSO4）濃縮
した。ヘキサン／EtOAcを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3
．1g（94％）の2−｛4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペ
リジン−4−イル］−フェニル｝−プロパン−2−オールを得た。
【０１１３】
【数２１】 以下の化合物を実施例12と類似の方法により製造した。
【０１１４】 3−｛4−［1−ベンジル−4−（3−フルオロ−5−メトキシ−フェニル）−ピペ
リジン−4−イル］−2−フルオロ−フェニル｝−ペンタン−3−オール
【０１１５】
【数２２】 以下のフェノール誘導体類を、実施例12と類似の方法を用い、次いで実施例4
の方法を用いて脱保護することにより製造した。
【０１１６】
【数２３】 実施例13 4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル］−
安息香酸ヒドラジド 4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル］
−安息香酸メチルエステル（9．5g、22．9mmol）のメタノール（60mL）中溶液に
ヒドラジン水和物（8mL）を加えた。反応混合物を加熱して36時間還流させた。
該混合物を室温に冷却し濃縮した。残渣をトルエン（50mL）に溶解し、真空下で
濃縮し、4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−
イル］−安息香酸ヒドラジドを定量的収率で得た。残渣は次の工程に精製せずに
使用した。
【０１１７】
【数２４】 実施例14 シクロブタンカルボン酸N’−｛4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニ
ル）−ピペリジン−4−イル］−ベンゾイル｝−ヒドラジド 4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル］
−安息香酸ヒドラジド（0．7g、1．69mmol）のCH2Cl2（10mL）中溶液に0℃でト
リエチルアミン（0．35mL、2．5mmol）、触媒のDMAP（20mg）、及びシクロブタ
ンカルボニルクロリド（0．19mL、1．69mmol）を加えた。混合物を0℃で1時間、
室温で5時間攪拌した。溶液を塩水（5mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）濃縮し
た。ヘキサン／EtOAc（6：4）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、0．63g（収率75％）のシクロブタンカルボン酸N’−｛4−［1−ベンジル
−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−4−イル］−ベンゾイル｝−ヒ
ドラジドを得た。
【０１１８】
【数２５】 実施例15 1−ベンジル−4−［4−（5−シクロブチル−［1，3，4］オキサジアゾール−2−
イル）−フェニル］−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン シクロブタンカルボン酸N’−｛4−［1−ベンジル−4−（3−メトキシ−フェ
ニル）−ピペリジン−4−イル］−ベンゾイル｝−ヒドラジド（0．2g、0．40mmo
l）のCH2Cl2（3mL）中溶液にピリジン（0．08mL、1．0mmol）を加えた。反応混
合物を−78℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（0．14mL、0．84
mmol）を滴下添加した。該混合物を−78℃で1時間、室温で2時間攪拌した。反応
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3mL）で停止させた。水性層をCH2Cl2（3×5m
L）で洗浄し、合わせた抽出物を乾燥させ（MgSO4）濃縮した。EtOAcを用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、0．19g（定量的収率）の1−ベンジ
ル−4−［4−（5−シクロブチル−［1，3，4］オキサジアゾール−2−イル）−
フェニル］−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジンを得た。
【０１１９】
【数２６】 以下の化合物を実施例15と類似の方法を用いて製造した。
【０１２０】 1−ベンジル−4−［4−（5−シクロプロピル−［1，3，4］オキサジアゾール
−2−イル）−フェニル］−4−（3−メトキシ−フェニル）−ピペリジン
【０１２１】
【数２７】 以下のフェノール誘導体類を、実施例15の方法を用い、次いで実施例4の方法
を用いて脱保護することにより製造した。
【０１２２】
【数２８】 実施例16 追加の合成経路
【０１２３】
【化１７】
【０１２４】
【化１８】
【０１２５】
【化１９】
【０１２６】
【化２０】
【０１２７】
【化２１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4535 Ａ６１Ｋ 31/4535 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/12 1/12 1/14 1/14 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/02 13/02 15/00 15/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/08 25/08 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 29/00 29/00 37/00 37/00 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/10 401/10 409/04 409/04 409/10 409/10 413/10 413/10 417/04 417/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB10 CC01 CC02 DD01 EE01 FF20 4C063 AA01 BB02 CC31 CC47 CC52 CC58 CC62 CC92 DD11 4C086 AA01 AA03 BB02 BC21 BC42 BC62 BC69 BC71 BC82 GA10 MA01 MA04 MA10 NA14 ZA03 ZA08 ZA18 ZA22 ZA36 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB13

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 R1は、水素、（C0−C8）アルコキシ−（C0−C8）アルキル−｛当式における炭
    素原子の総数は8以下｝、アリール、アリール−（C1−C8）アルキル−、ヘテロ
    アリール、ヘテロアリール−（C1−C8）アルキル−、ヘテロサイクリック、ヘテ
    ロサイクリック−（C1−C8）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル−、又は（C3 −C7）シクロアルキル−（C1−C8）アルキルであり、前記アリール、及び前記ア
    リール−（C1−C8）アルキル−のアリール部分は、独立してフェニル及びナフチ
    ルから選ばれ、前記ヘテロアリール、及び前記ヘテロアリール−（C1−C8）アル
    キル−のヘテロアリール部分は、独立して、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノ
    リル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インド
    リル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、1，2，
    5−チアジアゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、シンノリニル
    、フタラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジ
    ニル、5−アザシチジニル、5−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダ
    ゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾリル、
    オキサジアゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル
    、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、イミダゾリ
    ル、ピリジニル、及びピリミジニルから選ばれ；また、前記ヘテロサイクリック
    、及び前記ヘテロサイクリック−（C1−C8）アルキル−のヘテロサイクリック部
    分は、飽和又は不飽和の非芳香族単環式又は二環式環系から選ばれ、前記単環式
    環系は4〜7個の環炭素原子を含み、そのうちの1〜3個は場合によりO、N又はSで
    置換されていてもよく、前記二環式環系は7〜12個の環炭素原子を含み、そのう
    ちの1〜4個は場合によりO、N又はSで置換されていてもよく；また、R1のアリー
    ル、ヘテロアリール又はヘテロサイクリック部分はいずれも、場合により、ハロ
    （すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）、場合により1〜7個（好ま
    しくは0〜4個）のフッ素原子で置換されている（C1−C6）アルキル、フェニル、
    ベンジル、ヒドロキシ、アセチル、アミノ、シアノ、ニトロ、（C1−C6）アルコ
    キシ、（C1−C6）アルキルアミノ、及び［（C1−C6）アルキル］2アミノから独
    立して選ばれる1〜3個の置換基、好ましくは1又は2個の置換基で置換されていて
    もよく、また、R1のアルキル部分（例えば、アルキル、アルコキシ又はアルキル
    アミノ基のアルキル部分）はいずれも、場合により1〜7個（好ましくは0〜4個）
    のフッ素原子で置換されていてもよく； R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、SO2R4、COR4
    、CONR5R6、COOR4、又はC（OH）R5R6であり、各R4、R5及びR6は、独立して前述
    のR1の定義と同様に定義されるか、又はR5とR6はそれら二つが結合している炭素
    又は窒素と一緒になって、O、N及びSから独立して選ばれる0〜3個のヘテロ原子
    を含有する3〜7員の飽和環を形成し、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテ
    ロサイクリックは、R1の定義におけるそれらの用語の定義と同様に定義され、ま
    た、R2のアリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリック部分はいずれも、場
    合により、ハロ（すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）、場合によ
    り1〜7個（好ましくは0〜4個）のフッ素原子で置換されている（C1−C6）アルキ
    ル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アセチル、アミノ、シアノ、ニトロ、場
    合により1〜7個（好ましくは0〜4個）のフッ素原子で置換されている（C1−C6）
    アルコキシ、（C1−C6）アルキルアミノ、及び［（C1−C6）アルキル］2アミノ
    から独立して選ばれる1〜3個の置換基、好ましくは1又は2個の置換基で置換され
    ていてもよく； R3は、ヒドロキシ、NHSO2R7、C（OH）R7R8、フッ素又はCONHR7であり、このと
    きR7とR8は同じ又は異なっており、水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アル
    コキシ、及び炭素原子総数が4以下の（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
    ルから選ばれ、R7及びR8のアルキル部分はいずれも、場合により1〜7個（好まし
    くは0〜4個）のフッ素原子で置換されていてもよく；そして Z1及びZ2は、独立して水素、ハロ、及び（C1−C5）アルキルから選ばれ； ただし、式Iのヘテロサイクリック又はヘテロアリール部分においていずれも
    、2個の隣接する環酸素原子はなく、また環窒素原子又は環硫黄原子のいずれか
    に隣接する環酸素原子もない］の化合物又はそのような化合物の医薬として許容
    しうる塩。
  2. 【請求項２】 R5及びR6が、独立して、R7及びR8の定義に示された基から選
    ばれる、請求項1に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R1が、シクロプロピルメチル、3−シクロヘキシルプロピル
    、2−フェニルエチル、2−メチルペンチル、p−メチルベンジル、2，2，2−トリ
    フルオロエチル、又は1−メチルペンチルである、請求項1に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R1が、シクロプロピルメチル、3−シクロヘキシルプロピル
    、2−フェニルエチル、2−メチルペンチル、p−メチルベンジル、2，2，2−トリ
    フルオロエチル、又は1−メチルペンチルである、請求項2に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R2が、メチルエチルアミド、ジエチルアミド、ジエチルカル
    ビノール、テトラゾール、又はピラゾールである、請求項1に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 R2が、メチルエチルアミド、ジエチルアミド、ジエチルカル
    ビノール、テトラゾール、又はピラゾールである、請求項2に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 R3が、ヒドロキシ、フルオロ、CONH2、NHSO2CH3、又はメト
    キシである、請求項1に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 R3が、ヒドロキシ、フルオロ、CONH2、NHSO2CH3、又はメト
    キシである、請求項2に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 哺乳動物における炎症性疾患（関節炎、乾癬、喘息、又は炎
    症性腸疾患）、呼吸機能障害（喘息、咳及び無呼吸）、アレルギー、胃腸障害（
    胃炎、機能性腸疾患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機能性膨満、機能性疼痛、
    非潰瘍形成性消化不良及びその他の運動障害又は分泌障害、並びに嘔吐）、卒中
    、ショック、脳水腫、頭部外傷、脊髄外傷、脳虚血、心臓のバイパス手術及び移
    植手術後の脳欠陥、尿失禁のような尿生殖路障害、化学物質依存症及び嗜癖（例
    えば、アルコール、アヘン類、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、ヘロイン又はコ
    カインに対する嗜癖又は依存症）、慢性痛、非体性痛、急性痛及び神経性疼痛、
    全身性エリテマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、てんかん、並びに臓器
    移植及び皮膚移植における拒絶から選ばれる障害又は状態を処置するための医薬
    組成物であって、そのような障害又は状態の処置に有効な量の請求項1に記載の
    化合物及び医薬として許容しうる担体を含む、前記医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 障害又は状態を処置するための医薬組成物であって、障害
    又は状態の処置又は予防が哺乳動物におけるオピオイド受容体への結合を調節す
    ることによって達成又は促進できるものであり、そのような障害又は状態の処置
    に有効な量の請求項1に記載の化合物及び医薬として許容しうる担体を含む、前
    記医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 哺乳動物における炎症性疾患（関節炎、乾癬、喘息、又は
    炎症性腸疾患）、呼吸機能障害（喘息、咳及び無呼吸）、アレルギー、胃腸障害
    （胃炎、機能性腸疾患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機能性膨満、機能性疼痛
    、非潰瘍形成性消化不良及びその他の運動障害又は分泌障害、並びに嘔吐）、卒
    中、ショック、脳水腫、頭部外傷、脊髄外傷、脳虚血、心臓のバイパス手術及び
    移植手術後の脳欠陥、尿失禁のような尿生殖路障害、化学物質依存症及び嗜癖（
    例えば、アルコール、アヘン類、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、ヘロイン又は
    コカインに対する嗜癖又は依存症）、慢性痛、非体性痛、急性痛及び神経性疼痛
    、全身性エリテマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、てんかん、並びに臓
    器移植及び皮膚移植における拒絶から選ばれる障害又は状態の処置方法であって
    、そのような処置を必要とする哺乳動物に、そのような障害又は状態の処置に有
    効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  12. 【請求項１２】 障害又は状態の処置方法であって、障害又は状態の処置が
    哺乳動物におけるオピオイド受容体への結合を調節することによって達成又は促
    進できるものであり、そのような処置を必要とする哺乳動物に、そのような障害
    又は状態の処置に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、前
    記方法。
  13. 【請求項１３】 哺乳動物における炎症性疾患（関節炎、乾癬、喘息、又は
    炎症性腸疾患）、呼吸機能障害（喘息、咳及び無呼吸）、アレルギー、胃腸障害
    （胃炎、機能性腸疾患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機能性膨満、機能性疼痛
    、非潰瘍形成性消化不良及びその他の運動障害又は分泌障害、並びに嘔吐）、卒
    中、ショック、脳水腫、頭部外傷、脊髄外傷、脳虚血、心臓のバイパス手術及び
    移植手術後の脳欠陥、尿失禁のような尿生殖路障害、化学物質依存症及び嗜癖（
    例えば、アルコール、アヘン類、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、ヘロイン又は
    コカインに対する嗜癖又は依存症）、慢性痛、非体性痛、急性痛及び神経性疼痛
    、全身性エリテマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、てんかん、並びに臓
    器移植及び皮膚移植における拒絶から選ばれる障害又は状態を処置するための医
    薬組成物であって、オピオイド受容体結合の調節に有効な量の請求項1に記載の
    化合物及び医薬として許容しうる担体を含む、前記医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 障害又は状態を処置するための医薬組成物であって、障害
    又は状態の処置又は予防が哺乳動物におけるオピオイド受容体への結合を調節す
    ることによって達成又は促進できるものであり、オピオイド受容体結合の調節に
    有効な量の請求項1に記載の化合物及び医薬として許容しうる担体を含む、前記
    医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 哺乳動物における炎症性疾患（関節炎、乾癬、喘息、又は
    炎症性腸疾患）、呼吸機能障害（喘息、咳及び無呼吸）、アレルギー、胃腸障害
    （胃炎、機能性腸疾患、過敏腸管症候群、機能性下痢、機能性膨満、機能性疼痛
    、非潰瘍形成性消化不良及びその他の運動障害又は分泌障害、並びに嘔吐）、卒
    中、ショック、脳水腫、頭部外傷、脊髄外傷、脳虚血、心臓のバイパス手術及び
    移植手術後の脳欠陥、尿失禁のような尿生殖路障害、化学物質依存症及び嗜癖（
    例えば、アルコール、アヘン類、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、ヘロイン又は
    コカインに対する嗜癖又は依存症）、慢性痛、非体性痛、急性痛及び神経性疼痛
    、全身性エリテマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、てんかん、並びに臓
    器移植及び皮膚移植における拒絶から選ばれる障害又は状態の処置方法であって
    、そのような処置を必要とする哺乳動物に、オピオイド受容体結合の調節に有効
    な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  16. 【請求項１６】 障害又は状態の処置方法であって、障害又は状態の処置又
    は予防が哺乳動物におけるオピオイド受容体への結合を調節することによって達
    成又は促進できるものであり、そのような処置を必要とする哺乳動物に、オピオ
    イド受容体結合の調節に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含
    む、前記方法。
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