SK3032001A3 - 4,4-biarylpiperidine derivatives with opioid receptor activity - Google Patents

4,4-biarylpiperidine derivatives with opioid receptor activity Download PDF

Info

Publication number
SK3032001A3
SK3032001A3 SK303-2001A SK3032001A SK3032001A3 SK 3032001 A3 SK3032001 A3 SK 3032001A3 SK 3032001 A SK3032001 A SK 3032001A SK 3032001 A3 SK3032001 A3 SK 3032001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
disease
comp
pain
Prior art date
Application number
SK303-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Spiros Liras
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK3032001A3 publication Critical patent/SK3032001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 4,4-biarylpiperidínu ktoré sú využiteľné ako ligandy opioidných receptorov.
Doterajší stav techniky
V štúdiách týkajúcich sa opioidnej biochémie, boli už identifikované rôzne endogénne opioidné zlúčeniny a neendogénne opioidné zlúčeniny. Značné úsilie bolo v tejto oblasti venované štúdiám na objasnenie mechanizmu účinku opioidných liečiv, predovšetkým ich vzťahu k opioidným receptorom bunkových a diferenciovaných tkanív.
Opioidné liečivá sa zvyčajne rozdeľujú z hladiska selektivity väzby na receptory bunkových a diferenciovaných tkanív, na ktoré sa špecifické liečivo viaže ako ligand. Uvedené receptory zahŕňajú mi (μ), delta (δ) a kappa (k) receptory.
V odbornej literatúre sú opísané najmenej tri subtypy opioidných receptorov (mi, delta a kappa). V centrálnom a periférnom nervovom systéme mnohých druhov živočíchov vrátane človeka sú prítomné všetky tri receptory. Aktivácia delta receptorov pri hlodavcoch vyvoláva antinocicepciu a u človeka môže okrem ovplyvnenie motility gastrointestinálneho traktu indukovať analgéziu. (pozri T.F.Burks (1995), v práci The Pharmacology of Opioid Peptides, redigovanej L.F.Tsengom, Harwood Academic Publishers).
Veľmi známe narkotické opiáty ako je morfin a jeho analógy sú selektívne na opioidný receptor mi. Receptory mi sú zahrnuté v analgézii, depresii respirácie a v inhibícii priechodu gastrolntestinálnym traktom. Receptory kappa sprostredkovávajú analgetické a sedatívne účinky.
Existencia opioidného delta receptoru bola zistená pomerne nedávno po izolácii a charakterizácii endogénnych enkefalínových peptidov, ktoré sú ligandami pre delta receptor. Výskum v poslednom desaťročí priniesol významné informácie o delta receptore ale zreteľný obraz jeho funkcie dosial nevznikol. Delta receptory sprostredkovávajú analgéziu, ale bez sprievodnej inhibície priechodu gastrolntestinálnym traktom charakteristické pre mí receptory.
US patent č.4,816,586, autor P.S.Portoghese, udelený k 28. marcu 1989, uvádza rôzne antagonisty delta opioidného receptoru. 0 uvedených zlúčeninách sa uvádza že majú jedinečný profil antagonistov opioidného receptoru, a zahŕňajú zlúčeniny vysoko selektívne pre delta opioidný receptor.
V US patente 4,518,711, autorov Hrubý V.J. a sp., udeleného k 21. máju 1985, sú opísané cyklické, konformačne bránené zlúčeniny analogické enkefalínom. Tieto zlúčeniny zahŕňajú ako agonisty tak antagonisty delta receptorov a podľa uvedeného patentu majú terapeutické účinky, ako sú v prípade zlúčenín s agonistickými účinkami analgetické. Zlúčeniny s antagonistickými účinkami sú navrhované na liečbu schizofrénie, Alzheimerovej choroby a respiračných a kardiovaskulárnych chorôb.
S.Goenechea a sp., v Investigation of the Bior ŕ '
transformation' of Meclozine in the Human Body J.Clin.Chem. Clin.Biochem., 1988; 26(2), 105-15, opisujú štúdiu metabolizácie meklozinu u ludi po orálnom podaní polyarylpiperazínovej zlúčeniny.
V práci Plasma Levels, Biotransformation and Excretion of Oxatomide in Rats, Dogs, and Man, Xenobiotica, 15(6), 445-62, Meuldermans W. a sp., je uvedená metabolická štúdia týkajúca sa hladín oxatomidu v plazme, jeho biotransformácie a exkrécie.
Iwamoto a sp., v Effects of KB-2796, A New Calcium Antagonist, and Other Diphenylpiperazines on [3H]nitrendipin Binding, Jpn.J.Pharamcol., 1988, 48(2), 241-7, opisujú účinok polyarylpiperazínu ako antagonisty vápnika.
Natsuka K. a sp., uvádzajú v Synthesis and StructureActivity Relationships of 1-Substituted 4-(1,2-diphenyletyl)piperazine Derivates Having Narcotic Agonist and Antagonist Activity, J.Med.Chem., 1987, 30 (10), 1779-1778, racemáty a enantioméry 1-substituovaných 4-[2-(3-hydroxyfenyl)-1-fenyletyljpiperazínových derivátov.
Európska patentová prihláška č.458,160 publikovaná 27. novembra 1991, uvádza určité substituované deriváty difenylmetánu ako analgetické a protizápalové prostriedky, ktoré zahŕňajú zlúčeniny, v ktorých metylénový mostík (spojujúci dve fenylové skupiny) je na metylénickom uhlíku substituovaný piperidylovou alebo piperazinylovou skupinou.
V patente JAR č.8604522, publikovanom 12. decembra 1986 sú opísané určité N-substituované arylalkyl- a arylalkylénsubstituované amino-heterocyklické zlúčeniny zahŕňajúce deriváty piperidínu, vhodné ako kardiovaskulárne a antihistamínové prostriedky a ako antisekretolytiká.
Európska patentová prihláška č.133,323, publikovaná 20. februára 1985, sa týka určitých difenylmetylpiperazínových zlúčenín vhodných ako antihistaminiká bez sedatívneho účinku.
V odbore i naďalej existuje potreba opioidných zlúčenín so zlepšenými vlastnosťami, predovšetkým zlúčenín na ktoré sa nezískava návyk a ktoré nemajú ďalšie nežiadúce vedlajšie účinky aké majú obvyklé opiáty ako morfín a petidín.
Autor predloženého vynálezu zistil, že existuje nová trieda 4,4-biarylpiperidínových derivátov, ktoré sú účinnými a selektívnymi delta opioidnými ligandami a sú vhodné na liečbu chorôb ako je rejekcia pri transplantácii orgánov a kožných štepov, epilepsia, chronická bolesť, neurogénna bolesť, nesomatické bolesti, mŕtvica, cerebrálna ischémia, šok, trauma hlavy, trauma miechy, edém mozgu, Hodgkinova choroba,
Sjôgrenov syndróm, systémový lupus erytematodes, ochorenie gastrointestinálneho traktu ako je gastritída, funkčné choroby čriev, syndróm dráždivej časti hrubého čreva, funkčná diarrhoea, funkčná distenzia, neulcerózna dyspepsia a ďalšie poruchy motility alebo sekrécie, a vracanie, akútne bolesti, neurogénne bolesti, nesomatické bolesti, alergie, respiračné ochorenia ako je astma, kašeľ a apnoe, zápalové ochorenia ako je reumatoidná artritída, osteoartritída, psoriáza, a zápalové ochorenia čriev, ochorenia urogenitálneho traktu ako je močová inkontinencia, hypoxia (napr. perinatálna hypoxia), poškodenia neurónov následkom hypoglykémie, závislosti a návyky na chemické látky (napríklad závislosť alebo návyk na opiáty, benzodiazepíny, kokaín, nikotín alebo etanol), abstinenčné príznaky po vysadení drogy alebo alkoholu a cerebrálne deficity po chirurgickom zavedení srdcového bypassu alebo po transplantácii.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)
kde R1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Co-Cg) alkoxy-(C0-Ce) alkyl- kde celkový počet atómov uhlíka je osem alebo menej, aryl-(Ci-Cg)alkyl-, heteroaryl, heteroaryl(Ci-Cg) alkyl-, heterocyklyl, heterocyklyl-(Ci-C8) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl-, alebo (C3-C7) cykloalkyl-(Ci-C8) alkyl, kde uvedená arylová skupina a arylová časť skupiny aryl-(Ci-C8) alkyl- sa nezávisle zvolí zo skupiny zahŕňajúcej fenyl a naftyl, a kde uvedená heteroarylové skupina heteroarylové časť skupiny heteroaryl-(Ci-C8) alkyl- sa nezávisle zvolí zo skupiny zahŕňajúcej pyrazinyl, benzofuranyl, chinolyl, izochinolyl, benzotienyl, izobenzofuryl, pyrazolyl, indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, purinyl, karbazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, chinazolinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, xantinyl, hypoxantinyl, pteridinyl, 5-azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolopyridyl, imidazolopyridyl, pyrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, oxazolyl, oxadiazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, furyl, pyrazolyl, pyrolyl, tetrazolyl, triazolyl, tienyl, imidazolyl, pyridyl a pyrimidinyl; a kde uvedená heterocyklické skupina a heterocyklické časť uvedenej skupiny heterocyklyl-(Ci-C8) alkyl• · • e znamená skupinu zahŕňajúcu nasýtené alebo nenasýtené nearomatické monocyklické alebo bicyklické kruhové systémy, kde uvedené monocyklické kruhové systémy obsahujú štyri až sedem atómov uhlíka v kruhu z ktorých jeden až tri môžu byť prípadne nahradené 0, N alebo S a kde uvedené bicyklické kruhové systémy obsahujú sedem až dvanásť atómov uhlíka v kruhu, z ktorých jeden až štyri môžu byť prípadne nahradené O, N alebo S; a kde každá arylová, heteroarylové alebo heterocyklická skupina v R1 môže byť prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi, výhodne jedným alebo dvoma substituentmi ktoré znamenajú nezávisle zvolenú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén (tzn. chlór, fluór, bróm alebo jód), (Ci-C6)alkyl prípadne substituováný jedným až siedmimi (výhodne žiadnym až štyrmi) atómami fluóru, fenyl, benzyl, hydroxy, acetyl, amino, kyán, nitro, (Ci-Cg)alkoxy, (Ci-Cg)alkylamino a [ (Οχ-Οε)alkyl]2amino, kde každá alkylová skupina zahrnutá v R1 (napr. alkylové časti alkylovej, alkoxylovej alebo alkylamínoveej skupiny) môže byť prípadne substituovaná jedným až siedmimi (výhodne žiadnym až štyrmi) atómami fluóru;
R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, SO2R4, COR4, CONR5R6, COOR4, alebo C(OH)R5R6, kde každý substituent R4, R5 a R6 nezávisle má význam uvedený hore pre substituent R1, alebo R5 a R6 spoločne s atómom uhlíka alebo dusíka ku ktorému sú obidva pripojené tvoria troj- až sedemčlenný nasýtený kruh obsahujúci žiadne až tri heterouhlíky nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, N a S, kde uvedená arylová, heteroarylové a heterocyklická skupina má význam opísaný hore pre R1, a kde každá arylová, heteroarylové a heterocyklická časť substituentu R2 môže byť prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi, výhodne jedným alebo dvoma substituentmi, ktoré znamenajú nezávisle zvolenú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén (tzn. chlór, fluór, bróm alebo jód), (Ci—Ce)alkyl prípadne substituovaný jedným až siedmimi (výhodne žiadnym až štyrmi) atómami fluóru, fenyl, benzyl, hydroxy, acetyl, amino, kyán, nitro, (Ci-C6)alkoxy s prípadnou substitúciou jedným až siedmimi (výhodne žiadnym až štyrmi) atómami fluóru, (Ci-Cg) alkylamino a [(Ci-Cg)alkylhamino.
R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy,
NHSO2R7, C(OH)R7R8, fluór alebo CONHR7, kde R7 a R8 majú rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy a (C1-C4) alkoxy(C1-C4)alkyl s celkom 4 alebo menej atómami uhlíka, a kde každá alkylová časť skupín R7 a R8 môže byť prípadne substituovaná jedným až siedmimi (výhodne žiadnym až štyrmi) atómami fluóru; a
Z1 a Z2 každý nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén a (C1-C5)alkyl;
s výhradou, že žiadna heterocyklická alebo heteroaromatické časť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) neobsahuje dva susediace kruhové atómy kyslíka a že žiadny kruhový atóm kyslíka nesúvisí buď s kruhovým atómom dusíka alebo s kruhovým atómom síry;
a farmaceutický prijateľných solí uvedených zlúčenín.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú zlúčeniny v ktorých R1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej cyklopropylmetyl, 3-cyklohexylpropyl, 2-fenyletyl, 2-metylpentyl, p-metylbenzyl, 2,2,2-trifluóretyl alebo 1-metylpentyl.
Ďalšie príklady výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú zlúčeniny, v ktorých R2 znamená dietylamid, metyletylamid a dietylkarbinol, tetrazol alebo pyrazol.
Ďalšie príklady výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú zlúčeniny, v ktorých R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, fluór, CONH2, NHSO2CH3 alebo metoxy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli sú ligandy opioidného receptoru a sú vhodné pri liečbe rôznych neurologických chorôb a chorôb gastrointestinálneho traktu. Príklady chorôb, ktoré je možné liečiť zlúčeninami podlá vynálezu a ich farmaceutický prijatelnými sólami zahŕňajú choroby ako je rejekcia pri transplantácii orgánov a kožných štepov, epilepsia, chronická bolesť, neurogénna bolesť, nesomatická bolesť, mŕtvica, cerebrálna ischémia, šok, trauma hlavy, trauma miechy, edém mozgu, Hodgkinova choroba, Sjôgrenov syndróm, systémový lupus erytematodes, ochorenie gastrointestinálneho traktu ako je gastritída, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivej časti hrubého čreva, funkčná diarrhoea, funkčná distenzia, neulcerózna dyspepsia a ďalšie poruchy motility alebo sekrécie, a vracanie, akútna bolesť, neurogénna bolesť, nesomatická bolesť, alergie, respiračné ochorenia ako je astma, kašeľ a apnoe, zápalové ochorenia ako je reumatoidná artritída, osteoartritída a psoriáza, a zápalové ochorenia čriev, ochorenia urogenitálneho traktu ako je močová inkontinencia, hypoxia (napr. perinatálna hypoxia), poškodenia neurónov následkom hypoglykémie, závislosti a návyky na chemické látky (napríklad závislosť alebo návyk na opiáty, benzodiazepíny, kokaín, nikotín alebo etanol), abstinenčné príznaky po vysadení drogy alebo alkoholu a cerebrálne deficity po chirurgickom zavedení srdcového bypassu alebo transplantácii.
Γ r
f <* * r (· r
Vynález zahŕňa rovnako farmaceutické prijateľné adičné soli zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami alebo s bázami. Kyseliny vhodné na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí hore uvedených bázických zlúčenín podlá vynálezu s kyselinami zahŕňajú kyseliny, tvoriace netoxické adičné soli, tzn. soli obsahujúce farmakologicky prijateľné anióny ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, kyslý fosfát, acetát, laktát, citrát, kyslý citrát, tartrát, hydrogentartrát, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát, a pamoát [tzn. 1, ľ-metylén-bis-(2-hydroxy-3-naftoát) ]. Chemické bázy, vhodné ako prostriedky na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí s bázami podía vynálezu zahŕňajú bázy tvoriace netoxické bázické soli s kyslými zlúčeninami všeobecného vzorca (I). Uvedené netoxické bázické soli zahŕňajú soli odvodené od farmakologicky prijateľných katiónov ako katiónov sodíka, draslíka, vápnika a horčíka apod.
Vynález rovnako zahŕňa farmaceutický prijateľné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami. Tieto soli sa pripravia obvyklými spôsobmi. Chemické bázy, vhodné ako prostriedky na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí s bázami podía vynálezu zahŕňajú bázy tvoriace netoxické bázické soli s kyslými zlúčeninami všeobecného vzorca (I). Uvedené netoxické bázické soli zahŕňajú soli odvodené od farmakologicky prijateľných katiónov ako katiónov sodíka, draslíka, vápnika a horčíka apod.
Prehľad farmaceutický prijatelných solí je uvedený v práci autorov Berge a sp., J.Pharm.Sci., 66, 1-19 (1977).
Vynález rovnako zahŕňa farmaceutickú kompozíciu na liečbu choroby alebo stavu, kde uvedenou liečbu alebo prevenciu je možné uskutočniť alebo zlepšiť moduláciou (tzn. zvýšením alebo znížením) väzby na opioidné receptory cicavca, vrátane človeka, ktorá obsahuje také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečbe uvedenej choroby alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález rovnako zahŕňa spôsob liečby choroby alebo stavu, kde uvedenú liečbu je možné uskutočniť alebo zlepšiť moduláciou väzby na opioidné receptory cicavca, ktorý zahŕňa podávanie takého množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečbe uvedenej choroby alebo stavu danému cicavcovi.
Vynález rovnako zahŕňa farmaceutickú kompozíciu na liečbu choroby alebo stavu zo skupiny zahŕňajúcej choroby alebo stavy ako sú zápalové choroby ako je artritída (napr. reumatoidná artritída a osteoartritída), psoriáza, astma alebo zápalové ochorenia čriev, choroby respiračných funkcií ako je astma, kašeľ a apnoe, alergie, ochorenia gastrointestinálneho traktu ako je gastritída, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivej časti hrubého čreva, funkčná diarrhoea, funkčná distenzia, funkčná bolesť, neulcerózna dyspepsia a ďalšie poruchy motility alebo sekrécie, a vracanie, mŕtvica, šok, edém mozgu, trauma hlavy, trauma miechy, cerebrálna ischémia, cerebrálne deficity po chirurgickom zavedení srdcového bypassu alebo >
transplantácii, ochorenia urogenitálneho traktu ako je močová inkontinencia, závislosti a návyky na chemické látky (napríklad závislosť alebo návyk na alkohol, opiáty, benzodiazepíny, nikotín, heroín alebo kokaín), chronická bolesť, nesomatická bolesť, akútna bolesť a neurogénna bolesť, systemický lupus erytematodes, Hodgkinova choroba, Sjôgrenov r e
-- syndróm, epilepsia a rejekcia pri transplantácii orgánov a kožných štepov u cicavca vrátane človeka obsahujúcu také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné na moduláciu glutamátovej neurotransmisie a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález rovnako zahŕňa spôsob liečby alebo stavu zo skupiny zahŕňajúcej zápalové choroby ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalové ochorenia čriev, choroby respiračných funkcií ako je astma, kašeľ a apnoe, alergia, ochorenie gastrointestinálneho traktu ako je gastritída, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivej časti hrubého čreva, funkčná diarrhoea, funkčná distenzia, funkčná bolesť, neulcerózna dyspepsia a ďalšie poruchy motility alebo sekrécie, a vracanie, mŕtvica, šok, edém mozgu, trauma hlavy, trauma miechy, cerebrálna ischémia, cerebrálne deficity po chirurgickom zavedení srdcového bypassu alebo transplantácii, ochorenia urogenitálneho traktu ako je močová inkontinencia, závislosti a návyky na chemické látky (napríklad závislosť alebo návyk na alkohol, opiáty, benzodiazepíny, nikotín, heroín alebo kokaín), chronická bolesť, nesomatická bolesť, akútna bolesť a neurogénna bolesť, systemický lupus erytematodes, Hodgkinova choroba, Sjógrenov syndróm, epilepsia a rejekcia pri transplantácii orgánov a kožných štepov u cicavca, zahŕňajúci podávanie danému cicavcovi vrátane človeka takého množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri modulácii väzby na opioidný receptor.
Vynález rovnako zahŕňa farmaceutickú kompozíciu na liečbu choroby alebo stavu, kde uvedenú liečbu je možné uskutočniť alebo zlepšiť moduláciou väzby na opioidné receptory cicavca vrátane človeka, ktorá obsahuje také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri modulácii väzby na opioidný receptor a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález rovnako zahŕňa spôsob liečby choroby alebo stavu, kde uvedenú liečbu je možné uskutočniť alebo zlepšiť moduláciou väzby na opioidné receptory cicavca, vrátane človeka, ktorý zahŕňa podávanie takého množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri modulácii väzby na opioidný receptor danému cicavcovi.
Vynález rovnako zahŕňa spôsob liečby alebo stavu zo skupiny zahŕňajúcej choroby ako sú zápalové choroby ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalové ochorenia čriev, choroby respiračných funkcií ako je astma, kašeľ a apnoe, alergia, ochorenie gastrointestinálneho traktu ako je gastritída, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivej časti hrubého čreva, funkčná diarrhoea, funkčná distenzia, funkčná bolesť, neulcerózna dyspepsia a ďalšie poruchy motility alebo sekrécie, a vracanie, mŕtvica, šok, edém mozgu, trauma hlavy, trauma miechy, cerebrálna ischémia, cerebrálne deficity po chirurgickom zavedení srdcového bypassu alebo transplantácii, ochorenie urogenitálneho traktu ako je močová inkontinencia, závislosti a návyky na chemické látky (napríklad závislosť alebo návyk na alkohol, opiáty, benzodiazepíny, nikotín, heroín alebo kokaín), chronická bolesť, nesomatická bolesť, akútna bolesť a neurogénna bolesť, systemický lupus erytematodes, Hodgkinova choroba, Sjôgrenov syndróm, epilepsia a rejekcia pri transplantácii orgánov a kožných štepov u cicavca, zahŕňajúci podávanie danému cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť takého množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečbe uvedeného stavu.
Vynález rovnako zahŕňa farmaceutickú kompozíciu na liečby stavu zo skupiny zahŕňajúcej choroby ako sú zápalové choroby ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalové ochorenia čriev, choroby respiračných funkcií ako je astma, kašel a apnoe, alergia, ochorenia gastrointestinálneho traktu ako je gastritída, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivej časti hrubého čreva, funkčná diarrhoea, funkčná distenzia, funkčná bolesť, neulcerózna dyspepsia a ďalšie poruchy motility alebo sekrécie, a vracanie, mŕtvica, šok, edém mozgu, trauma hlavy, trauma miechy, cerebrálna ischémia, cerebrálne deficity po chirurgickom zavedení srdcového bypassu alebo transplantácii, ochorenia urogenitálneho traktu ako je močová inkontinencia, závislosti a návyky na chemické látky (napríklad závislosť alebo návyk na alkohol, opiáty, benzodiazepíny, nikotín, heroín alebo kokaín), chronická bolesť, nesomatická bolesť, akútna bolesť a neurogénna bolesť, systemický lupus erytematodes, Hodgkinova choroba, Sjôgrenov syndróm, epilepsia a rejekcia pri transplantácii orgánov a kožných štepov u cicavca, obsahujúcu také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ktoré je účinné pri liečbe uvedeného stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
Pokial to nie je uvedené inak, alkylové skupiny uvedené v tomto opise rovnako ako alkylové časti ďalších skupín uvádzaných v tomto texte (napr. alkoxy), môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec a môžu byť rovnako cyklické (ako je napr. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl) alebo môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec obsahujúci cyklické časti.
Výraz alkoxy použitý v tomto texte znamená O-alkyl, kde alkyl má význam uvedený hore.
r * t Γ r * · *· Γ r r
Výraz alkylén použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu obsahujúcu dve väzbové miesta (tzn. -alkyl-, kde alkyl má význam uvedený hore).
Výraz liečba použitý v tomto opise sa týka reverzie choroby, jej zmiernenia, alebo inhibície jej vývoja, alebo prevencie choroby alebo stavu alebo jedného alebo viacerých symptómov tejto choroby alebo stavu, na ktorý sa uvedený výraz vzťahuje.
Výraz liečenie použitý v tomto texte sa vzťahuje na vlastné vykonanie liečenie, kde výraz liečba má význam uvedený hore.
Výraz halo alebo halogén použitý v tomto texte znamená pokiaľ to nie je uvedené inak, fluór, bróm, chlór alebo jód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mať asymetrické centrá a preto môžu existovať v rôznych enantiomérnych a diastereomérnych formách. Vynález zahŕňa všetky optické izoméry a všetky ďalšie stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I), a všetky ich racemické a ďalšie zmesi, a rovnako zahŕňa všetky farmaceutické kompozície a všetky spôsoby liečby opísané hore, ktoré obsahujú uvedené izoméry alebo ich zmesi alebo sa používajú v hore uvedených spôsoboch.
Všeobecný vzorec (I) zahŕňa i zlúčeniny ktoré majú vzorec totožný s hore uvedeným vzorcom až na skutočnosť, že jeden alebo viac atómov vodíka alebo uhlíka je nahradených ich izotopmi. Tieto zlúčeniny nachádzajú vhodné použitie vo výskume a ako diagnostické prostriedky vo farmakokinetických metabolických štúdiách a v štúdiách väzby. Špecifické
aplikácie vo výskume zahŕňajú štúdie stanovenia väzby s rádioligandami, autorádiografiu a štúdie väzby in vivo.
Podrobný opis vynálezu
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť spôsobmi znázornenými v schémach 1-9 opísanými ďalej.
V reakčných schémach uvedených a opísaných ďalej majú, pokial to nie je uvedené inak, Z1, Z2, R1, R2 a R3 a štruktúrny vzorec (I) význam uvedený hore.
Schéma 1 znázorňuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R3 znamená (Ci-Cg) alkoxyskupinu alebo fluór, R2 znamená CONR5R6 a R1 má hore uvedený význam s tou výhradou, že nie je pripojený k dusíku piperidínového kruhu uhlíkom na sekundárnej alkylovej skupine alebo arylovej skupine. Podľa schémy 1 sa brómbenzénový derivát všeobecného vzorca (0), kde R3 znamená metoxyskupinu alebo fluór, ochladí na -70 °C v suchom tetrahydrofuráne a potom sa k nemu pridá roztok butyllítia. Získaný roztok sa potom spracuje s N-benzylpiperidinónom a roztok sa nechá ohriať na teplotu miestnosti za tvorby zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (1J .
Alternatívne sa benzénový derivát vzorca (0) v tetrahydrofuráne spracuje s horčíkom pri teplote v rozmedzí asi 0 °C až do teploty spätného toku, výhodne so zahájením reakcie pri teplote miestnosti, ktorá sa udržuje 3 hodiny, potom sa reakčná zmes ohreje na teplotu spätného toku, udržuje sa na tejto teplote ďalšiu hodinu a potom sa k zmesi pridá Nbenzylpiperidinón. Získaný roztok sa potom mieša pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do teploty spätného toku, výhodne pri teplote miestnosti za tvorby zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (1).
Zlúčenina všeobecného vzorca (JL) pripravená niektorým z hore uvedených spôsobov, v dichlóretáne, sa potom spracuje s fenolom a s chloridom hlinitým alebo inou Lewisovou kyselinou (napr. éterátom fluoridu boritého) a získaný roztok sa mieša pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do teploty spätného toku, výhodne pri asi teplote spätného toku, za tvorby zodpovedajúceho fenolového derivátu všeobecného vzorca (2) . Zlúčenina všeobecného vzorca (2) sa potom spracuje anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej alebo iným vhodným reakčným prostriedkom ako je N-fenyltrifluórmetánsulfónimid, v prítomnosti bázy ako je pyridín, trietylamín, alebo iný trialkylamín, hydrid alkalického kovu alebo karbonát alkalického kovu, za tvorby trifluórmetánsulfonátového esteru všeobecného vzorca (3). Uvedená reakcia sa obvykle uskutoční v dichlórmetáne pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do teploty spätného toku, výhodne pri asi teplote miestnosti.
Zlúčenina všeobecného vzorca (3) sa potom umiestni do atmosféry oxidu uhoľnatého pri tlaku v rozmedzí od asi 96,5 kPa až 689,5 kPa (14 až 100 psi) v roztoku dimetylsulfoxidu a nižšieho alkanolu ako je metanol alebo etanol, s vhodnou trialkylamínovou bázou (napr. trietylamínom) a octanom paladnatým s 1,3-bis(difenylfosfino)propánom (DPPP) alebo iným vhodným ligandom paládia. Je možné tiež použiť ďalšie vhodné paládiové katalyzátory ako je bis(trifenylfosfin)paládiumdichlorid. Uvedená reakcia sa uskutoční pri teplote v rozmedzí od asi 20 °C do 100 °C.
Spracovaním esteru všeobecného vzorca (£) s alumíniumamidom primárneho alebo sekundárneho amínu, napríklad dietylamínu, v rozpúšťadle ako ako je dichlóretán alebo toluén, pri teplote v rozmedzí asi 20 °C až do teploty spätného toku, výhodne pri asi teplote spätného toku sa získa zodpovedajúci amid všeobecného vzorca (5). Variácie zahŕňajúce význam skupiny R1 na dusíku piperidínového kruhu je možné vykonať nasledujúcim spôsobom, znázorneným uvedenými stupňami spracovania (5-»6->7) v schéme 1. Zlúčenina všeobecného vzorca (5) sa umiestni do atmosféry vodíka pri tlaku v rozmedzí od asi 96,5 kPa až 689,5 kPa (14 až 100 psi) v etanole alebo v inom rozpúšťadle ako je kyselina octová alebo metanol za výťažku zlúčeniny všeobecného vzorca (6). Hore uvedená reakcia sa zvyčajne uskutoční pri teplote od asi 0 °C do asi teploty spätného toku, výhodne sa uskutoční pri asi teplote miestnosti.
Spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (6) s aldehydom a s triacetoxyhydroboritanom sodným alebo iným redukčným prostriedkom (napr. s tetrahydroboritanom sodným alebo kyántrihydroboritanom sodným) v dichlórmetáne, 1,2-dichlóretáne alebo v inom vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol alebo toluén, pri teplote v rozmedzí asi 0 °C až 100 °C, výhodne pri asi teplote miestnosti sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (7).
Schéma 1.
Pd(OÁc)2DPPP
R10OH, DMSO Et3N, CO (R10 = (C,-C6)atkyl) r t
Schéma 1 (pokračovanie)
Ŕ1
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorých R1 znamená skupinu pripojenú k dusíku piperidínového kruhu cez arylovú časť alebo cez primárnu alebo sekundárnu alkylovú časť, je možné pripraviť spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (6) s alkylačným alebo arylačným prostriedkom všeobecného vzorca RxX, kde X znamená odštíepitelnú skupinu ako je chlór, bróm, jód, triflát (OTf), mezylát (OMs) alebo tozylát (OTs) a s uhličitanom sodným alebo draselným alebo iným uhličitanom alkalického kovu, alebo hydrogenuhličitanom, v rozpúšťadle ako je dimetylformamid, dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, pri teplote v rozmedzí asi 20 °C až 100 °C ako je znázornené ďalej v schéme 2.
V súvislosti s významom zlúčeniny R1X v prípade, keď X znamená aldehydovú skupinu (CHO) je treba uviesť, že aldehyd sa nadväzuje na piperidinový dusík a R1 tak zahŕňa ďalší atóm uhlíka, kde uvedenú skutočnosť zahŕňa príklad 16 (reaktant F-»reaktant G) kde je použité označenie RXCHO.
Schéma 2
O
N
I
N
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená hydroxyskupinu, je možné pripraviť deprotekciou zodpovedajúceho alkyléteru všeobecného vzorca (7J (kde R10 znamená (Ci-Cg)alkylovú skupinu) bromidom boritým, v dichlórmetáne alebo pomocou vodnej kyseliny bromovodíkovej a kyseliny octovej, alebo pomocou etántiolátu sodného v dimetylformamide, pri teplote v rozmedzí od 0 °C až teploty spätného toku podľa schémy 3. Pokiaľ sa použije bromid boritý, výhodné je uskutočnenie pri teplote miestnosti, a pokiaľ sa použije kyselina bromovodíková/kyselina octová, výhodné je uskutočnenie pri teplote spätného toku, a pokiaľ sa použije etánmetiolát sodný je výhodné reakciu uskutočniť pri asi 100 °C až asi 120 ’C.
Schéma 3
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 = CONHR, je možné pripraviť zo zodpovedajúcich fenolov všeobecného vzorca (9) ako je znázornené ďalej v schéme 4. Uvedený spôsob je možné vykonať cez prípravu triflátu všeobecného vzorca (10) za podmienok rovnakých, aké sú uvedené pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (3) (pozri schému 1). Zlúčenina všeobecného vzorca (10) sa potom premení na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca (11) za podmienok rovnakých, aké sú uvedené
R t pre prípravu esterov všeobecného vzorca (£) (schéma 1). Spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (11) s alumíniumamidom amínu v rozpúšťadle ako je toluén alebo 1,2-dichlóretán, pri teplote v rozmedzí asi 0 °C až teploty spätného toku, výhodne pri teplote spätného toku, alebo spracovaním rovnakej zlúčeniny s lítiumamidom v étere alebo v tetrahydrofuráne pri teplote v rozmedzí asi -78 ’C až teploty spätného toku, výhodne pri asi -78 °C sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R3 = CONHR4 a R4 má ďalej uvedený význam (pozri vzorec (12) uvedený ďalej).
Schéma 4
anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej pyridín
COOR
Pd(OAc)2DPPP
Ri°OHt DMSO Et3N, CO (Et=etyl)
NH3R7CI, AIMe3
Alternatívne sa karboxamid všeobecného vzorca (12) pripraví konverziou triflátového esteru všeobecného vzorca (10) na nitril všeobecného vzorca (13) spracovaním s kyanidom zinočnatým a paládiovým katalyzátorom ako je tetrakistrifenylfosfínpaládium, v rozpúšťadle ako je dimetylformamid alebo toulén, pri teplote od asi 0 °C do asi teploty spätného toku, výhodne pri teplote blízkej teplote spätného toku. Nitril všeobecného vzorca (13) je potom možné premeniť na karboxamid všeobecného vzorca (12) spracovaním s peroxidom vodíka a uhličitanom sodným v etanole, pri teplote v rozmedzí asi 0 °C až teploty spätného toku, výhodne pri teplote okolo teploty miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená NHSO2R5 je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 5, hydrolýzou esteru všeobecného vzorca (13) na karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca (14) reakciou s hydroxidom lítnym alebo iným hydroxidom alkalického kovu v zmesi tetrahydrofuránu (TF) a vody, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku. Zlúčenina všeobecného vzorca (14) sa potom premení na anilín všeobecného vzorca (15) reakciou s difenylfosforylazidom v prítomnosti trietylamínu alebo inej trialkylamínovej bázy, v terc-butanole pri teplote spätného toku, a následnou kyslou hydrolýzou s vodnou kyselinou chlorovodíkovou v etylacetáte alebo s kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne. Zlúčenina všeobecného vzorca (15) sa potom sulfonyluje na požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca (16) pomocou aryl- alebo alkylsulfonylchloridu a pyridíntrietylamínu alebo inej trilalkylamínovej bázy v dichlórmetáne, dichlóretáne alebo toluéne, pri teplote od asi 0 °C do asi teploty spätného toku, výhodne pri teplote asi teploty miestnosti.
Schéma 5
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená metoxyskupinu, hydroxyskupinu alebo fluór a R2 znamená aromatickú alebo heteroaromatickú skupinu (označené v schéme 6 ako zlúčeniny všeobecného vzorca (17) je možné pripraviť organometalicky sprostredkovanou kopuláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (3) s aryl- alebo heteroarylboritou kyselinou kde aryl a heteroaryl majú význam uvedený pre R1 a R2, v rozpúšťadle ako je etanol alebo toluén, v prítomnosti paládiového katalyzátoru ako je tetrakistrifenylfosfínpaládium a trialkylamínovej bázy (napr. trietylamínu) alebo bázy ako je uhličitan alkalického kovu ako je znázornené ďalej v schéme 6. Uvedená reakcia sa zvyčajne uskutoční pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku, výhodne pri teplote asi teploty spätného toku.
Schéma 6
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 znamená tetrazolyl, je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 7 uvedenej ďalej, konverziou vhodného triflátu všeobecného vzorca (3) na zodpovedajúci nitril všeobecného vzorca (18) . Uvedený spôsob je možné uskutočniť reakciou triflátovej zlúčeniny s kyanidom zinočnatým a paládiovým katalyzátorom ako je tetrakistrifenylfosfínpaládium v rozpúšťadle ako je dimetylformamid, pri teplote v rozmedzí asi 0 °C až 100 ’C, výhodne pri asi teplote spätného toku. Tvorba tetrazolu potom prebieha po spracovaní získaného nitrilu s trimetylsilylazidom sodným a s katalytickým množstvom oxidu cínu v rozpúšťadle ako je dimetylformamid, výhodne pri teplote asi spätného toku, alebo v toluéne pri teplote v rozmedzí asi 20 °C až teploty spätného toku. Alkylácia tetrazolu prebieha reakciou s trietylamínom alebo s inou trialkylamínovou bázou alebo s hydridom alkalického kovu, jeho alkoxidom alebo uhličitanom, a s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca R6X, kde X znamená odštiepitelnú skupinu ako je chlór, bróm, jód, triflát, mezylát alebo tozylát, v rozpúšťadle ako je metanol, etanol alebo tetrahydrofurán, pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C až do asi teploty spätného toku, výhodne sa uskutoční pri asi teplote miestnosti.
Schéma 7
Zn(CN)2 .
Pd(Ph3P)4
DMF
f f
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R3 znamená fluór alebo metoxyskupinu a R2 znamená heterocyklus ako je oxazolín alebo tiazolín, je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 8 z vhodnej karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (20), ktorú je možné pripraviť za rovnakých podmienok aké sú uvedené pre prípravu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (12) (schéma 5). Karboxylová kyselina všeobecného vzorca (20) sa najskôr premení na zodpovedajúci chlorid kyseliny reakciou s oxalylchloridom alebo tionylchloridom a potom sa spracuje s vhodným aminoalkoholom všeobecného vzorca NH2C (R5) (R6) CH2OH alebo s aminotiolom všeobecného vzorca NH2C (R5) (R6) CH2S. Konverzia na chlorid kyseliny sa všeobecne uskutoční v čistom stave alebo v rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo dichlóretán, pri teplote od asi 0 °C až do asi teploty spätného toku, výhodne sa uskutoční pri asi teplote spätného toku. Spracovanie s vhodným aminoalkoholom alebo s aminotiolom sa všeobecne uskutoční pri podobných teplotách v rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo dichlóretán. Dehydratačnou cyklizáciou pri použití tionylchloridu, v čistom stave zložiek alebo v dichlórmetáne, pri asi teplote spätného toku, alebo pri použití anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej a pyridinu alebo s trialkylamínom ako je trietylamín, v dichlórmetáne, dichlóretáne alebo terahydrofuráne, pri teplote od asi -78 °C do asi teploty spätného toku, výhodne s počiatočnou teplotou asi -78 °C a potom s postupným ohrevom až na teplotu miestnosti, sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (I). Táto séria reakcií je znázornená v schéme 8 na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) v ktorých R3 znamená fluór alebo metoxyskupinu a R2 znamená 4,4-dimetyloxazolyl)(vzorec (23) v schéme 8).
Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (23) pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 8A spracovaním príslušného amidu vzorca (T) s anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej, pyridínom alebo trialkylamínovou bázou ako je trietylamín, a vhodným aminoalkoholom alebo aminotiolom ako je opísané v predchádzajúcom odseku, v rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo dichlóretán, pri teplote od asi -78 °C do asi teploty miestnosti, výhodne s počiatočnou teplotou reakcie -78 °C a s pomalým ohrievaním reakčnej zmesi na teplotu miestnosti.
Schéma 8
R10OOC
HOOC
R LiOH, THF, H2O
SOCU
NH2C(R5)R6)CH2OH
SOCI,
CIOOC
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená fluór alebo metoxyskupinu a R2 znamená karbinol ako je dietylkarbinol (pozri schému 9, zlúčeniny všeobecného vzorca (24)) je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 3, spracovaním esteru všeobecného vzorca (4J alkylačným Grignardovým činidlom alebo alkyllítiovým prostriedkom, v rozpúšťadle ako je éter alebo tetrahydrofurán, pri teplote od asi -78 °C do asi teploty spätného toku, výhodne spôsobom, kde na počiatku reakcia r e
3i r ,r.r prebieha pri teplote miestnosti a potom sa reakčná zmes ohreje na asi teplotu spätného toku.
Schéma 9
(R3-O-(CrC6)alkyl - alebo F) (R3=O-(CrC6)alkyl alebo F)
24
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 znamená diazaoxazolový kruh (pozri napr. zlúčeniny všeobecného vzorca (27) v schéme 10) je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 10 spracovaním metylesteru všeobecného vzorca (£) s hydrazínhydrátom v metanole, pri teplote od asi 0 °C do asi teploty spätného toku, výhodne pri teplote okolo teploty spätného toku, kde uvedeným spôsobom vznikne hydrazid všeobecného vzorca (25). Následnou acyláciou chloridom kyseliny s pyridínom, trietylamínom alebo iným trialkylamínom v rozpúšťadle ako je dichlórmetán, dichlóretán alebo toluén, pri teplote od asi 0 °C do približne teploty spätného toku, výhodne pri teplote miestnosti sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (26). Cyklizáciu je možné vykonať pri použití kombinácie činidiel ako je trifenylfosfín/jodid a trietylamín alebo iný trialkylamín, v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán alebo toluén, pri teplote od asi 0 °C do teploty okolo teploty spätného toku, výhodne pri asi teplote miestnosti, alebo pri použití anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej a pyridínu alebo trialkylamínu v dichlórmetáne alebo v tetrahydrofuráne, pri teplote od asi -78 °C do asi teploty miestnosti, výhodne so zahájením reakcie pri -78 °C r r a potom s postupným ohrevom až na teplotu miestnosti, alebo pri použití tionylchloridu v dichlórmetáne, alebo pri použití neriedených zložiek, pri teplote od asi teploty miestnosti do približne teploty spätného toku,· výhodne pri asi teplote spätného toku, kde uvedený spôsob vedie k tvorbe zlúčeniny všeobecného vzorca (27).
Výhodný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) v ktorých R3 znamená OH, NHSO2R7, C(OH)R7R8 alebo C(=O)NHR7 zahŕňa prípravu analogických zlúčenín, v ktorých R3 znamená O-(Ci-C6)alkyl a následnou derivatizáciou pri použití štandardných spôsobov známych v odbore znázornených v predchádzajúcich schémach.
Východiskové zložky použité v spôsoboch podlá schém 1-10 sú buď obchodne dostupné, alebo sú známe z literatúry, alebo sú dostupné z obchodne dostupných alebo známych zlúčenín pri použití spôsobov v odbore známych alebo opísaných hore.
Pokial to nie je uvedené inak, tlak nie je v hore uvedených reakciách kritická veličina. Všeobecne sa reakcie uskutočňujú pri tlaku od asi 101,3 kPa do asi 304,0 kPa (1 až 3 atm) výhodne pri tlaku miestnosti ( asi 101,3 kPa tj .
atm).
Prípravu ďalších zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorá nie je konkrétne opísaná v predchádzajúcom opise príprav je možné vykonať použitím kombinácií uvedených reakcií, ako bude pracovníkom v odbore zrejmé.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ktoré sú prirodzene bázické sú schopné tvoriť celý rad rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny vhodné na prípravu farmaceutický pŕijatelných adičných solí hore uvedených bázických zlúčenín podlá vynálezu s kyselinami zahŕňajú kyseliny, tvoriace netoxické adiční soli, tzn. soli obsahujúce farmakologicky prijateľné anióny ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát alebo hydrogensulfát, fosfát alebo kyslý fosfát, acetát, laktát, citrát alebo kyslý citrát, tartrát alebo hydrogentartrát, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, metánsulfonát a pamoát [tzn. 1, ľ-metylén-bis-(2-hydroxy-3naftoát)]. Hoci na podávanie živočíchom musia byť uvedené soli farmaceutický prijateľné, často je v praxi žiadúce najskôr zlúčeninu všeobecného vzorca (I) izolovať z reakčnej zmesi ako farmaceutický neprijateľnú soľ, potom ju jednoducho premeniť späť na voľnú bázu spracovaním s alkalickým prostriedkom a následne potom voľnú bázu premeniť na farmaceutický prijateľnú soľ. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa ľahko pripravia spracovaním bázickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadle alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol. Opatrným odparením rozpúšťadla sa získa požadovaná sol v pevnom stave.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú kyslý charakter, sú schopné tvoriť bázické soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými katiónmi. Uvedené soli sa pripravujú obvyklými spôsobmi. Chemické bázy, vhodné ako prostriedky na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí s bázami podľa vynálezu zahŕňajú bázy tvoriace netoxické bázické soli s kyslými zlúčeninami všeobecného vzorca (I). Uvedené netoxické bázické soli zahŕňajú soli odvodené od farmakologicky prijateľných katiónov ako sú katióny sodíka, draslíka, vápnika a horčíku apod. Tieto soli je možné pripraviť ľahkým spôsobom zahŕňajúcim spracovanie zodpovedajúcich kyslých zlúčenín s vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky prijateľné katióny a potom odparením získaného roztoku do sucha, výhodne pri zníženom tlaku. Alternatívne je možné uvedené soli pripraviť zmiešaním roztokov uvedených kyslých zlúčenín v nižšom alkanole s požadovaným alkoxidom alkalického kovu a následným odparením získaného roztoku do sucha ako je uvedené hore. V každom prípade sa výhodne použijú stechiometrické množstvá reakčných prostriedkov, aby sa zaistila úplnosť a kvantitatívny priebeh reakcie a maximálne výťažky požadovaného konečného produktu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli (ďalej tiež súhrnne označované ako aktívne zlúčeniny podlá vynálezu) sú vhodné na liečbu neurodegeneratívnych, psychotropných a drogami a alkoholom vyvolaných deficitov a sú účinnými ligandami opioidného receptoru. Aktívne zlúčeniny podľa vynálezu je možné preto použiť na liečbu chorôb a stavov, ako sú choroby a stavy uvedené hore, ktoré je možné liečiť moduláciou väzby na opioidný receptor.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) viazať sa na rôzne opioidné receptory a ich funkčnú aktivitu na týchto receptoroch je možné stanoviť spôsobmi opísanými ďalej. Väzbu na delta opioidný receptor je možné stanoviť spôsobmi známymi v odbore, ako sú spôsoby opísané v práci autorov Lei Fang a sp., J.Pharm.Exp.Ter., 268, 1994, 836-846 a v práci autorov Contreras a sp., Brain Research, 604, 1993, 160-164.
V opisoch stanovenia väzby a funkcií ktoré nasledujú sú použité nasledujúce skratky a nasledujúca terminológia.
DAMGO znamená [D-Ala2,N-MePhe4, Gly5-ol]enkefalín.
U69593 znamená ((5a, 7a, 8b)-(+)-N-metyl-N-(7-[l-pyrolidinyl]-l-oxaspiro[4,5]dec-8-yl) -benzénacetamid) .
SNC-80 znamená ( + )-4-[ (aR)-a((2S, 5R)-4-alyl-2,5-dimetyl-1-piperazinyl) -3-metoxybenzylJ-N, N-dietylbenzamid.
r f
Skratka nor BNI znamená nor-binaltorfimín.
CTOP znamená 1,2-ditia-5,8,11,14,17-pentaazacykloeikosan.
Cyklický peptidový derivát DPDPE je [D-en2, D-Pen5]enkefalín).
[3H]-DAMG0, [3H]-U69593, nor BNI a CTOP sú všetky obchodne dostupné, a to v príslušnom poradí od firmy DuPont, Amersham International, RBI a DuPont, Amersham International, RBI a DuPont.
[3H]-SNC-80 bol pripravený firmou Amersham International.
Stanovenie väzby na opioidný receptor (mi a kappa) je možné vykonať na prípravkoch obsahujúcich membrány z mozgu morčiat. Stanovenie väzby sa uskutoční počas 60 minút pri 25 °C v 50 mM tris tlmivého roztoku (pH 7,4). Na označenie väzbových miest mi a kappa sa použije v príslušnom poradí [3H]DAMGO (2 nM) a [3H]-U69593 (2 nM) . Koncentrácia proteínu môže byť asi 200 gg/jamku. Nešpecifickú väzbu je možné stanoviť pomocou 10 μΜ naloxonu.
Stanovenie väzby na delta receptor je možné vykonať na stabilnej línii CHO buniek exprimujúcich ľudský delta receptor. Stanovenie väzby sa uskutoční počas 120 minút pri 25 °C v 50 mM tris tlmivého roztoku (pH 7,4). Na označenie väzbových miest delta receptoru je možné použiť [3H]-SNC-80. . Koncentrácia proteínu sa volí približne 12,5 μg/jamku. Nešpecifickú väzbu je možné stanoviť pomocou 10 μΜ naltrexonu
Väzbovú reakciu je možné ukončiť rýchlou filtráciou cez filtre zo sklenených vlákien a premytím vzoriek ľadovo chladným 50 mM tris tlmivým roztokom (pH 7,4).
Agonistickú aktivitu na delta, mí a kappa opioidných receptoroch je možné stanoviť nasledujúcim spôsobom.
Opioidná aktivita (delta, mi a kappa) sa sleduje, spôsobom opísaným ďalej, na dvoch izolovaných tkanivách, na myších semenovodoch (MVD)(δ) a na myenterickom plexe morčiat s pripojeným pozdĺžnym svalom (GSMR) (μ a k) .
MVD (druh DC1, Charles River, 25-35 g) sa zavesí do 15 ml kúpela na uchovávanie orgánov obsahujúceho Krebsov tlmivý roztok bez Mg++, ktorý má nasledujúce zloženie (mM): NaCI, 119; KCI, 4,7; NaHCC>3, 25; KH2PO4 1,2; CaCl2 2,5; a glukóza, 11. Tlmivý roztok sa sýti plynom obsahujúcim 95 % O2 a 5 % CO2. Tkanivá sú zavesené medzi platinovými elektródami pripojenými k izometrickému prevádzaču s tenziou 500 mg a sú stimulované 0,03 Hz pulzmi s šírkou pulzu 1 msek pri supramaximálnom napätí. Hodnoty IC50 sa stanovia regresnou analýzou kriviek koncentrácia-odozva na inhibíciu elektricky indukovaných kontrakcií v prítomnosti 300 nM mí-selektívneho antagonisty CTOP. Uvedený test hodnotí δ agonizmus.
Myenterický plexus morčaťa (druh Porcellus, samčeky, 450500 g, Dunkin Hartley) s pripojenými segmentmi pozdĺžneho svalu sa zavesí pri vystavení tenzii 1 g do Krebsovho tlmivého roztoku a stimuluje sa 0,03 Hz pulzmi s šírkou pulzu 1 msek pri supramaximálnom napätí. Funkčná mi aktivita sa stanoví v prítomnosti 10 nM nor-BNI s 1 μΜ selektívneho agonisty DAMGO pridaným do kúpela na konci pokusu na stanovenie maximálnej odozvy. V tomto teste sa stanoví agonizmus pre mí receptor.
Funkčná aktivita kappa sa stanoví v prítomnosti 1 μΜ CTOP s 1 μΜ kappa selektívnho agonisty U-69593 pridaným na konci pokusu na stanovenie maximálnej odozvy. Inhibícia velkosti zášklbov pre testované zlúčeniny sa vyjadrí percentom inhibície vztiahnutým na inhibíciu štandardným agonistom a vyrátajú sa zodpovedajúce hodnoty IC50.
Na stanovenie aktivity liečivých prípravkov podía vynálezu ako agonistov a ako antagonistov delta opioidného receptoru je možné použiť nasledujúci spôsob.
Bunková kultúra:
Ovariálne bunky čínskeho chrčka exprimujúce ľudský delta opioidný receptor sa dvakrát týždne pasážujú v Hamizovom F-12 médiu s glutamínom obsahujúcom fetálne hovädzie sérum a 450 μ9/πι1 hygromycínu. Bunky sa spracujú 3 dni pred pokusom. Do trojitej banky sa pridá 15 ml 0,05% trypsínu/EDTA, obsah sa krúživým pohybom mieša a premyje sa za dekantácie. Potom sa opäť pridá 15 ml 0,05% trypsín/EDTA a banka sa umiestni na dve minúty do inkubátoru pri 37 °C. Potom sa bunky sa oddelia naklonením banky a supernatant sa odleje do 50 ml skúmavky. Do banky sa potom pridá 30 ml média, aby sa zastavil účinok trypsínu a potom sa obsah zleje do 50 ml skúmavky. Skúmavka sa potom odstreďuje 5 minút pri 1000 ot./min, médium sa zleje a peleta sa resuspenduje v 10 ml média. Životaschopnosť buniek sa stanoví pomocou trypánovej modrosti, bunky sa spočítajú a nanesú sa na 96-jamkové poly-D-lyzínom potiahnuté doštičky v koncentrácii 7500 buniek/jamku.
Doska na hodnotenie antagonistických účinkov:
Bunky sa nanesú 3 dni pred stanovením a dvakrát sa premyjú PBS. Potom sa doštičky umiestnia do vodného kúpela r · * t f r f r r · °C. Do určených jamiek sa potom pridá 50 μΐ tlmivého roztoku na stanovenie (PBS, dextróza 1 mg/ml, 5 mM MgCl2, 30 mM HEPES, 66,7 gg/ml IBMX). Do stanovených jamiek sa potom pridá 50 mikrolitrov príslušného liečiva a ponechajú sa 1 minútu. Potom sa do príslušných jamiek pridá 50 mikrolitrov 10 μΜ forskolínu + 0,4 nM DPDPE (konečná koncentrácia je 5 μΜ forskolín a 0,2 nM DPDPE) a doštička sa ponechá 15 minút. Potom sa reakcia ukončí prídavkom 10 μΐ 6 N kyseliny perchlóroctovej do všetkých jamiek. Obsah všetkých jamiek sa potom zneutralizuje prídavkom 13 μΐ 5 N KOH a stabilizuje sa prídavkom 12 μΐ 2 M tris tlmivého roztoku s pH 7,4. Potom sa obsah pretrepáva na orbitálnej trepačke 10 minút a odstreďuje sa 10 minút pri nastavení 7. Alikvotný podiel sa použije pre 3H dosku.
Doska na hodnotenie agonistických účinkov:
Bunky sa nanesú 3 dni pred stanovením a dvakrát sa premyjú PBS. Potom sa doštičky umiestnia do vodného kúpeľa 37 °C. Do určených jamiek sa potom pridá 50 μΐ tlmivého roztoku na stanovenie (PBS, dextróza 1 mg/ml, 5 mM MgCl2, 30 mM HEPES, 66,7 μg/ml IBMX). Do stanovených jamiek sa potom pridá 50 mikrolitrov príslušného liečiva + 10 μΜ forskolínu (konečná koncentrácia je 5 μΜ forskolínu) a doštička sa ponechá 15 minút. Potom sa reakcia ukončí prídavkom 10 μΐ 6 N kyseliny perchlóroctovej do všetkých jamiek. Obsah všetkých jamiek sa potom zneutralizuje prídavkom 13 μΐ 5 N KOH a stabilizuje sa prídavkom 12 μΐ 2 M tris tlmivého roztoku s pH 7,4. Potom sa obsah pretrepáva na orbitálnej trepačke 10 minút a odstreďuje sa 10 minút pri nastavení 7. Alikvotný podiel sa použije pre 3H dosku.
Obidve testovacie doštičky sa potom umiestnia cez noc do súpravy na stanovenie väzby Amersham 3H cAMP a obsah sa potom zoberie na GF/B filtre vopred namočené v 0,5% PEI Skatronem pri použití 50 mM tris-HCl s pH 7,4, pri 4 °C. Obsah na filtroch sa potom vysuší cez noc na vzduchu a potom sa umiestni do vakov obsahujúcich 20 ml scintilačnej tekutiny Betaplate a odčítajú sa hodnoty na počítači častíc na doskách Betaplate počas 60 sekúnd na vzorku. Výsledky sa analyzujú pri použití programu Excel.
Kompozície podlá vynálezu je možné pripraviť obvyklým spôsobom pri použití jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných nosičov. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možné formulovať do prípravkov na orálne, bukálne, transdermálne (napr. náplasť), intranazálne, parenterálne (napr. intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo rektálne podanie, alebo do foriem vhodných na inhaláciu alebo insufláciu.
Farmaceutické kompozície na orálne podanie môžu byť vo forme napríklad tabliet alebo toboliek, ktoré sa pripravia vhodnými spôsobmi s farmaceutický prijateľnými prísadami ako sú spojivá (preželatinizovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza); plnivá (napr. laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý); klzné prostriedky (napr. stearan horečnatý, talk, alebo oxid kremičitý); prostriedky ovplyvňujúce rozpadavosť (napr. zemiakový škrob alebo sodná sol glykolátu škrobu); namáčacie prostriedky (napr. laurylsíran sodný). Tablety je možné poťahovať spôsobmi známymi v odbore. Tekuté prípravky na orálne podanie môžu mať napríklad formu roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo môžu byť vo forme suchého produktu určeného na rozpustenie vodou alebo iným vhodným vehikulom r r pred použitím. Tekuté prípravky sa pripravia obvyklými spôsobmi pri použití farmaceutický prijateľných aditív ako sú suspenzačné prostriedky (napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogénované jedlé tuky); emulgačné prostriedky (napr. lecitín alebo arabská guma); nevodné vehikulá (napríklad mandľový olej, olejové estery alebo etylalkohol); a konzervačné prostriedky (napr. metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová).
Kompozície na bukálne podanie môžu byť vo forme tabliet alebo pastiliek pripravených obvyklým spôsobom.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť rovnako formulované do prípravkov na parenterálne injekčné podanie vrátane obvyklých katetrizačných alebo infúznych spôsobov. Prípravky určené na injekčné podanie môžu byť v jednodávkovej forme, napr. v ampulách alebo vo viacdávkovej forme v nádobkách s prídavkom konzervačného prostriedku. Hore uvedené kompozície môžu byť rovnako vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejovom alebo vodnom vehikule, a môžu obsahovať pomocné prostriedky ako sú suspenzačné, stabilizačné a/alebo dispergačné prostriedky. Alterantívne môže byť účinná zložka vo forme prášku určeného na rekonštitúciu s vhodným vehikulom, napr. sterilnou apyrogénnou vodou, pred použitím.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možné rovnako formulovať do rektálnych kompozícií, ako sú čapíky alebo retenčné klystíry, obsahujúce napríklad obvyklé čapíkové základy ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Pri intranazálnom podaní alebo inhalačnom podaní je výhodné podávať zlúčeniny podľa vynálezu vo forme roztoku alebo suspenzie obsiahnutej v zásobníku na tlakové » e • · »· r r r • · p p r • · r r - r .
• · p * ” ^2 »»»··· rozprašovanie stláčaním alebo pumpovaním pacientom, alebo formou aerosolového spreja z tlakovej nádobky alebo rozprašovača pomocou vhodného hnacieho plynu ako je napr. dichlórfluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluórmetán, oxid uhličitý alebo ďalší vhodný plyn. V prípade použitia tlakovaného aerosolového prípravku je možné dávkovú jednotku zaistiť pomocou dávkovacieho ventilu. Tlaková nádobka alebo rozprašovač môžu obsahovať roztok alebo suspenziu aktívnej zlúčeniny. Pri použití v inhalátore alebo insuflátore je možné použiť tobolky alebo zásobníky obsahujúce práškovú zmes zlúčeniny podlá vynálezu a vhodný práškový základ ako je laktóza alebo škrob.
Terapeuticky účinná denná dávka zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí na orálne alebo intravenózne podanie podlá vynálezu sa zvyčajne bude pohybovať v rozmedzí od 0,001 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu, výhodne 0,1 až 20 mg/kg. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli je možné rovnako podávať intravenóznou infúziou v dávke zvyčajne v rozmedzí 0,001 až 10 mg/kg/h.
Tablety alebo tobolky obsahujúce uvedené zlúčeniny je možné podávať raz, dvakrát alebo viackrát v danom časovom období tak, ako je to žiadúce. Rovnako je možné podávať zlúčeniny podlá vynálezu v modifikovanej forme s uvoľňovaním v predĺženom čase.
Ošetrujúci lekár stanoví skutočnú dávku, ktorá bude pre konkrétneho pacienta najvhodnejšia a ktorá sa v jednotlivých prípadoch bude meniť s vekom, hmotnosťou a odozvou pacienta. Hore uvedené dávky sú príkladmi dávok v priemerných prípadoch. V jednotlivých prípadoch však pripadajú do úvahy i vyššie alebo nižšie dávky, ktoré vynález rovnako zahŕňa.
Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podávať inhaláciou alebo vo forme čapíkov alebo pesarov, alebo ich aplikovať topicky vo forme omývacieho prostriedku, roztoku, krému, masti alebo zásypu. Alternatívne transdermálne podanie zahŕňa použitie náplasti na kožu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť včlenené do krému obsahujúceho vodnú emulziu polyetylénglykolov alebo tekutého parafínu. Môžu byť rovnako včlenené v koncentrácii asi 1 až 10 % hmotnostných do masti obsahujúcej bielený vosk alebo biely mäkký parafínový základ spoločne sa stabilizátormi a konzervačnými prostriedkami, ktorých použitie môže byť žiadúce.
Prípravu zlúčenín podlá vynálezu ďalej znázorňujú nasledujúce príklady. Obchodne dostupné reakčné prostriedky je možné použiť bez ďalšieho čistenia. Všetky hodnoty stanovené NMR boli stanovené pokial to nie je uvedené inak pri 250, 300 alebo 400 MHz v deuterochloroforme, a sú uvádzané v ppm (δ) a sú vztiahnuté na konečný deutériový signál rozpúšťadla použitého pre vzorku. Všetky nevodné reakcie boli uskutočnené v suchých nádobách so suchými rozpúšťadlami v inertnej atmosfére s ohladom na výhodnosť tohto uskutočnenia a za účelom dosiahnutia maximálnych výťažkov. Miešanie bolo vo všetkých reakciách zaisťované magnetickou miešacou tyčinkou pokial to nie je uvedené inak. Hmotnostné spektrá boli, pokial to nie je uvedené inak zaznamenané pri použití chemickej ionizácie nárazom. Teplotou okolia alebo miestnosti sa rozumie teplota 20-25 °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N, N-dietyl-4-[4- (3- (hydroxy f enyl) piperidin-4-yl]benzamid
A. l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-ol
K roztoku 3-brómanizolu (20,9 ml, 0,16 mmol) v TF (150 ml) sa pri -78 °C v atmosfére dusíka pridá počas 10 minút n-BuLi (66 ml, 0,16 mmol, 2,5 M v hexánoch). Získaná kaša sa mieša pri -78 °C 1 hodinu. K zmesi sa potom pridá roztok N-benzyl-4-piperidinónu (27,8 ml, 0,15 mmol) v TF (30 ml). Reakčná zmes sa potom mieša pri -78 °C 2 hodiny a potom pri teplote miestnosti 10 hodín. Potom sa zmes pomaly naleje na ľadovú vodu (100 ml) a vodná vrstva sa premyje EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia sa. Surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pomocou zmesi hexány/EtOAc (3:1) (3:1) a získa sa tak 42,2 g alkoholu (95% výťažok). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,35-7,22 (zlož.,6H), 7,07-7,04 (zlož., 2H), 6,80-6,77 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 2,79 (d, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,19-2,13 (zlož., 2H),
1,72 (dd, 2H), 1,58 (s, 1H); MS (M+l) 298,3.
B. 4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]-fenol
K roztoku l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-olu (21,7 g, 73,1 mmol) v (CH2)2Cl2 (200 ml) sa pridá fenol (20,7 g, 220 mmol) a potom po častiach (vysoko exotermný priebeh) A1C13 (29,3 g, 200 mmol). Reakčná zmes sa potom zahrieva 10 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a pomaly sa vleje do zmesi rozdrveného ľadu (50 ml) a 30% vodného NH4OH (120 ml) . Táto zmes sa intenzívne mieša 20 minút a potom sa sfiltruje cez celit. Koláč na celite sa premyje CH2CI2 (200 ml) . Organická vrstva sa potom oddelí a vodná vrstva sa premyje CH2C12 (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia (MgSO4) a zahustia sa. Surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexány/EtOAc (1:1) a získa sa 20,1 g (73% výťažok) 4-[l-benzyl4-(3-metoxyfenyl) piperidin-4-yl]-fenolu. NMR (400 MHz, CD3OD) r * p r
P r δ 7,28-7,20 (zlož., 5H), 7,14 (t, IH), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,76 (s, IH), 6,70-6,60 (zlož., 3H), 3,69 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,50-2,40 (zlož., 4H), 2,39-2,29 (zlož., 4H); MS (M+l) 347,2.
C. 4-[l-benzyl-4- (3-metoxyfenyl) piperidin-4-yl]fenylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej
Ku kaši 4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]fenolu (22,3 g, 59,8 mmol) v CH2C12 (200 mľ) sa pri 0 °C pridá pyridín (9,26 ml, 89,7 mmol) potom po kvapkách počas 10 minút anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (15,1 ml, 89,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa roztok ochladí na 0 °C a pridá sa 40 ml chladného nasýteného vodného NaHCO3. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa premyje CH2CI2 (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia (MgSO4) a zahustia sa. Surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexány/EtOAc (3:1) a získa sa 22,1 g (75% výťažok) 4-[l-benzyl-4- (3-metoxyfenyl) piperidin-4-yl]fenylestéru kyseliny trifluórmetánsulfónovej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,32-72 (zlož., 8H), 7,14 (d, 2H), 6,84 (d, IH) , 6,81 (s, IH), 6,72 (dd, IH), 3,77 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,55-2,38 (zlož., 8H); MS (M+l) 505,9.
D. Metylester 4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzoovej kyseliny
K roztoku 4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yljfenylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej (10,0 g, 19,8 mmol) v Paarovej tlakovej banke v MeOH (69 ml) sa pridá DMSO (62 ml) a trietylamín (21,8 ml, 157 mmol). K uvedenej reakčnej zmesi sa pridá paládiumacetát (2,2 g, 9,1 mmol) a 1,3-bis46 ·· f · (difenylfosfino)propán (3,75 g, 9,1 mmol). Získaná zmes sa pretrepáva pri tlaku 275,8 kPa (40 psi) CO 4 hodiny pri 70 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa dietyléterom (600 ml). Éterová vrstva sa premyje vodou (5 x 60 ml), vysuší sa (MgSO4) a zahustí sa. Surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexány/EtOAc (1:1) a získa sa 6,9 g (85% výťažok) metylesteru 4-[l-benzyl-4- (3-metoxyfenyl) piperidin-4-yl]benzoovej kyseliny. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,91 (d, 2H) , 7,32 (d, 2H) , 7,28-7,16 (zlož., 6H), 6,82 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,68 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 2,47-2,44 (zlož., 8H) ; MS (M+l) 416,2.
E. 4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]-N,N-dietylbenzamid
K roztoku dietylamínu (1,88 ml, 18,2 mmol) v CH2C1CH2C1 (7 ml) sa pri teplote miestnosti pridá po kvapkách trimetylalumínium (9,1 ml, 18,2 mmol, 2 M v hexánoch). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok metylesteru 4-[l-benzyl-4-{3-metoxyfenyl)-piperidin-4-yl]benzoovej kyseliny (1,51 g, 3,64 mmol) v (CH2)2C12 (6 ml) a reakčná zmes sa zahrieva 14 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa roztok ochladí na 0 °C a po kvapkách sa pridá nasýtený vodný NaHCO3 (15 ml) . Získaná zmes sa sfiltruje cez celit. Filtračný koláč na celite sa premyje CH2C12 (40 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa premyje CH2C12 (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia (MgSO4) a zahustia sa. Surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou s EtOAc a získa sa 1,4 g (84 % výťažok) 4-[l-benzyl-4-(3metoxyfenyl) -piperidin-4-yl]-N, N-dietylbenzamidu. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,28-7,16 (zlož., 10H), 6, 84-6,80 (zlož., 2H) , 6,68 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,52-3,48 (zlož., 2H), 3,39 (s,
2Η), 3,24-3,21 (zlož., 2Η), 2,47-2,42 (zlož., 8Η), 1,22-1,20 (zlož., 3Η), 1,19-1,16 (zlož., 3Η); MS (M+l) 457,2.
F. N,N-dietyl-4-[4- (3-hydroxyfenyl) piperidin-4-yl]benzamid
K roztoku 4-[l-benzyl-4-(3-hydroxyfenyl)piperidin-4-yl]-N,N-dietylbenzamidu (1,11 g, 2,49 mmol) v kyseline octovej 8 ml) v Parrovej tlakovej aparatúre sa pridá Pd(OH)2 (10% na uhlíku, 0,4 g). Reakčná zmes sa pretrepáva v atmosfére H2 pri tlaku 344,7 kPa (50 psi) 20 hodín. Potom sa reakčná zmes sfiltruje cez celit. Filtračný koláč na celíte sa potom premyje EtOAc (250 ml) a organická vrstva sa zahustí za účelom odstránenia kyseliny octovej. Zvyšok sa rozdelí medzi CH2C12 (10 ml) a 30% vodný NH4OH (10 ml) . Potom sa organická vrstva oddelí a premyje sa CH2C12 (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia (MgSO4) a zahustením sa získa 0,74 g N, N-dietyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl) piperidin-4-yl]benzamidu (83% výťažok, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. 3H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 7,24-7,06 (zlož., 5H), 6,75 (s, 1H) , 6,70 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 3,49-3,40 (zlož.,. 2H), 3,21-3,15 (zlož., 2H), 2,90-2,85 (zlož., 4H), 2,39-2,33 (zlož., 4H), 1,20-1,15 (zlož., 3H), 1,08-1,02 (zlož., 3H); MS (M+l) 353,2.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom opísaným hore v príklade 1 pri použití východiskovej zlúčeniny analogickej s titulnou zlúčeninou v príklade 1A, v ktorej R3 znamená fluór alebo metoxyskupinu a s prídavkom príslušného amínového reaktantu v spôsobe podía príkladu IE.
4-[l-benzyl-4-(3-metoxy-4-metylfenyl)piperidin-4-yl]-N,N-dietylbenzamid. 1H NMR (400 Mz, CDC13) δ 7,01 (d, 1H) ,
6,68 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,18 (s, 3H); MS (M+l) 471,2.
4-[l-benzyl-4- (3-metoxyfenyl) piperidin-4-yl]-N-metylbenzamid. XH NMR (400 Mz, CDC13) d 7,62 (d, 2H) , 6,79 (d, 1H) , 6,66 (d, 1H), 6,04 (br, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,99 (d, 3H); MS (M+l) 415,2.
4-[l-benzyl-4- (3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]-2-fluór-Ν,Ν-dimetylbenzamid. XH NMR (400 Mz, CDC13) δ 7,09 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,79 (s, 3H) , 3,09 (s, 3H) , 2,89 (s, 3H); MS (M+l) 447,2.
4-[l-benzyl-4- (3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]-N-etyl-N-metylbenzamid. 3H NMR (400 Mz, CDC13) δ 6,85-6,79 (zlož., 2H), 6,68 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,4 (s, 2H) , 3,1-2,82 (zlož., 3H); MS (M+l) 443,2.
4-[l-benzyl-4-(3-fluórfenyl)piperidin-4-y1]-N,N-dietylbenzamid. 3H NMR (400 Mz, CDC13) δ 7,02 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 2,62-2,22 (zlož., 8H); MS (M+l) 445,2.
Príklad 2
Všeobecný spôsob redukčnej alkylácie N,N-dietyl-4-[4-(3-hydroxy-, fluór- alebo metoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzamidov
K roztoku N,N-dietyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)piperidin-4-yl]benzamidu (1 ekvialent) v CH2CI2 (0,4 M) sa pridá aldehyd (1,2 ekvivalenty) a potom kyselina octová (1,2 ekvivalenty) a NaBH(OAc)3 (1,5 ekvivalentu). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes rozdelí do zmesi rovnakých objemov CH2C12 a nasýteného vodného NaHCO3. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa premyje CH2C12 (3 x).
r r
9 Γ.
Spojené organické vrstvy sa vysušia (MgSO4) a zahustia sa.
Prečistením rýchlou chromatografiou sa získajú požadované terciárne amíny vo výťažkoch v rozmedzí 60-95 %.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia hore uvedeným spôsobom podľa príkladu 2 pri použití diarylsubstituovaného pyridínu, v ktorom R3 znamená fluór alebo metoxyskupinu a R2 znamená vhodnú amidovú skupinu ako východiskové zložky.
{4 —[1—(3-cyklohexylpropyl)-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]fenyl}morfolin-4-yl-metanón. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,82 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,791,61 (zlož., 8H); MS (M+l) 505,3.
{4-[l-hexyl-4- (3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]fenyl}-morfolin-4-yl-metanón. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,81 (d, 1H) , 6,79 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,46-1,41 (zlož., 2H), 0,84 (t, 3H); MS (M+l) 465,3.
N,N-dietyl-4-[4- (3-metoxyfenyl) -1- (2-fenylpropyl) piperidin-4-yl]benzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,82-6,79 (zlož., 2H), 6,66 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,22 (d, 3H); MS (M+l) 485,3.
N,N-dietyl-4-[l-hexyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yljbenzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (t, 1H) , 6,82-6,80 (zlož., 2H), 6,67 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,57-3,42 (zlož.,
2H), 2,26-2,20 (zlož., 2H), 0,84 (t, 3H); MS (M+l) 451,3.
4-[l-(3-cyklohexylpropyl)-4-(3-metoxyfenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-dietylbenzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,81 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,23-3,19 (zlož.,
2H), 2,47-2,39 (zlož., 2H); MS (M+l) 491,3.
Γ «
4-[1-(3-cyklohexylpropyl)-4-(3-fluórfenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-dietylbenzamid. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,01 (d, 1H) , 6,86 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 3,59-3,4 (zlož., 2H), 2,26-2,20 (zlož., 2H); MS (M+l) 479,3.
N, N-dietyl-4-[4- (3-fluórfenyl) -1- (3-fenylpropyl) piperidin-4-yl]benzamid. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,02 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 3,33-3,19 (zlož., 2H) , 2,50 (t,
2H), 1,83-1,71 (zlož., 2H, ; MS (M+l) 473,2.
N, N-dietyl-4-[4- (3-fluórfenyl) -l-metylpiperidin-4-yl]benzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,02 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H), 2,61-2,41 (zlož., 8.H) , 2,26 (s, 3H) ; MS (M+l) 369,2.
N, N-dietyl-4-[4- (3-fluórfenyl) -l-hexylpiperidin-4-yljbenzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,02 (d, 2H) , 6,92-6,80 (zlož., 2H), 2,52-2,40 (zlož., 2H), 1, 63-1,45 (zlož., 2H) ,
0,79 (t, 3H); MS (M+l) 439,3.
N, N-dietyl-4-[4- (3-fluórfenyl) -1- (4-metylbenzyl) piperidin-4-yl]benzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,08 (d, 2H) , 7,02 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,59-2,38 (zlož.,
8H), 2,31 (s, 3H); MS (M+l) 459,2.
N, N-dietyl-4-[4- (3-fluórfenyl) -1- (2-metylpentyl) piperidin-4-yl]benzamid. 3H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,03 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 3,59-3,41 (zlož., 2H), 1,75-1,59 (zlož., 2H); MS (M+l) 439,3.
N,N-dietyl-4-[4- (3-fluórfenyl) -1- (3-metylbutyl) piperidin-4-yl]benzamid. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,02 (d, 1H) ,
6,93 (d, IH), 6,83 (t, IH), 3,31-3,19 (zlož., 2H), 1,58-1,43 (m, IH), 1,39-1,29 (zlož., 2H), 0,86 (d, 6H); MS (M+l) 425,3.
Príklad 3
Alkylácia N,N-dietyl-4-[4- (3-metoxyfenyl) piperidin-4-yl]benzamidu
K roztoku N, N-dietyl-4-[4-(3-metoxyfenyl) piperidin-4-yljbenzamidu (1 ekvivalent) v DMF (0,5 M) sa .pridá K2CO3 (3-10 ekvivalentov) a alkyl- alebo heteroarylhalogenid (1-5 ekvivalentov). Reakčná zmes sa mieša 3-16 hodín pri 60-120 °C. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a sfiltruje sa. Filtrát sa zriedi dietyléterom a éterová vrstva sa premyje soľným roztokom. Organická fáze sa vysuší (MgSOJ a zahustí sa Prečistením rýchlou chromatografiou sa získajú vo výťažkoch v rozmedzí 30-85 % požadované amíny.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 3 pri použití príslušného amidu vo východiskovej zložke.
4-[l-alyl-4- (3-metoxyfenyl) piperidin-4-y 1]-N, N-dietyl-
benzamid. 1H NMR ( :400 MHz, CDCI3) d 7,19 (t, IH), 6,84-6,80
(zlož., 2H), 6, 69 (d, IH), 5,88-5,79 (m, IH) , 5,15-5,10
(zlož., 2H), 3,75 (s, 3H), 2,95-2,87 (zlož., 2H); MS (M+l)
407,2.
4-[l-cyklopropylmetyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]-Ν,Ν-dietylbenzamid. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,18 (t, IH), 6,85-6,79 (zlož., 2H), 6,68 (d, IH), 3,74 (s, 3H), 2,21-2,10 (zlož., 2H), 1,88-1,78 (zlož., IH) , 1,51-1,39 (zlož., 2H); MS (M+l) 421,2.
N,N-dietyl-4-[4-(3-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2']bipyridinyl-4-yl]benzamid. 3Η NMR (400 MHz, CDC13) d 8,15 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 6,88-6,84 (zlož., 2H), 6,69 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,57 (t, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,71-3,56 (zlož., 4H), 2,58-2,40 (zlož., 2H); MS (M+l) 444,4.
N,N-dietyl-4-[4-(3-metoxyfenyl)-l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl]benzamid. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8,27 (d, 2H), 6, 88-6, 80 (zlož., 2H), 6,68 (d, 1H), 6,44 (t, 1H) , 3,953,75 (zlož., 4H),3,74 (s, 3H), 3,30-3,19 (zlož., 2H); MS (M+l) 445,4.
Príklad 4
Deprotekcia metylaryléterov
K roztoku metyléteru (1 ekvivalent) v CH2CI2 (0,4 M) sa pri teplote -78 °C pridá po kvapkách roztok bromidu boritého (1-5 ekvivalentov) v CH2CI2 (1,0 M). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri -78 ’C, potom sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších 4-6 hodín. Potom sa reakčná zmes pomaly zaleje vodou a pH zmesi sa upraví na 8 nasýteným roztokom voda/NH4OH. Vodná vrstva sa premyje CH2C12. Organická fáza sa vysuší (MgSO4) a zahustí sa. Prečistením rýchlou chromatografiou sa získajú vo výťažkoch v rozmedzí 60-95 % požadované fenoly.
Alternatívne sa deprotekcia metyléterov uskutoční hydridom sodným a etántiolom v DMF nasledujúcim spôsobom:
K suspenzii NaH (10 ekvivalentov) v DMF (0,2 M) sa pri teplote miestnosti pridá po kvapkách etántiol (10 ekvivalentov). Táto zmes sa mieša 5 minút. K reakčnej zmesi sa pridá roztok metyléteru (1 ekvivalent) v DMF (0,2 M). Získaná zmes sa zahrieva 10-16 hodín pri 120 °C. Potom sa : ..U reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zaleje sa vodou. Získaná zmes sa potom zriedi dietyléterom a organická vrstva sa premyje solným roztokom. Organická fáza sa potom vysuší (MgSOí) a zahustí sa. Prečistením rýchlou chromatografiou sa získajú vo výťažkoch v rozmedzí 60-95 % požadované fenoly.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom opísaným v príklade 4.
N,N-dietyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)-l-metylpiperidin-4-yl]benzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,72-6, 67. (zlož., 2H) , 6,61 (d, 1H), 3,51-3,41 (zlož., 2H), 2,24-3,19 (zlož., 2H), 1,24 (s, 3H); MS (M+l) 367,1.
4-[l-alyl-4- (3-hydroxyfenyl) piperidín-4-yl]-N,N-diety 1benzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6, 74-6, 65 (zlož., 2H) , 6,64 (d, 1H), 5,99-5,88 (m, 1H), 5,22-5,15 (zlož., 2H), 3,35-3,19 (zlož., 2H), 3,05-,95 (zlož., 2H); MS (M+l) 393,2.
4-[l-benzyl-4- (3-hydroxyfenyl) piperidin-4-yl]-N,N-dietylbenzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,78 (d, 2H) , 6,63 (d, 1H) , 6,61 (s, 1H), 3,50 (zlož., 2H), 3,42 (s, 2H), 1,19-1,01 (zlož., 3H); MS (M+l) 443,2.
4-[l-cyklopropylmetyl-4-(3-hydroxyfenyl)piperidin-4-yl]-N,N-dietylbenzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,90 (s, 1H) , 6,78-6,61 (zlož., 2H), 3,30-3,19 (zlož., 2H), 0,69-0,64 (zlož., 2H), 0,33-0,30 (zlož., 2H); MS (M+l) 407,2.
N,N-dietyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)-1-fenetylpiperidin-4-yl]benzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,79 (d, 1H) , 6,69 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 2,81-2,68 (zlož., 2H); MS (M+l) 457,2.
N,N-dietyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)-l-tiazol-2-ylmetylpiperidin-4-yl]benzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,69 (d, 1H) , 7,27 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,68 (s, 1H) , 6,59 (d, 1H), 3,75 (s, 2H); MS (M+l) 450,1.
N,N-dietyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)-l-tiofen-2-ylmetylpiperidin-4-yl]benzamid. 2H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,94-6,60 (zlož., 2H), 3,62 (s, 2H), 3,55-3,45 (zlož., 2H); MS (M+l)
449, 1.
N,N-dietyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)-1-(4-metylbenzyl)-piperidin-4-yl]benzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,98 (d,
2H), 6,79 (d, 1H), 6,62 (d, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 3,32 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H); MS (M+l) 457,2.
4-[l-butyl-4-(3-hydroxyfenyl)piperidin-4-yl]-N, N-dietylbenzamid. ľH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,74 (d, 1H) , 6,66 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 1,48-1,39 (zlož., 2H) , 0,85 (t, 3H); MS (M+l) 409,3.
4-[l-(3-cyklohexylpropyl)-4-(3-hydroxyfenyl)piperidin-4-yl]-N,N-dietylbenzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,78 (s, 1H) , 6,72-6,66 (zlož., 2H), 1,71-1,54 (zlož., 7H), 0,83-0,72 (zlož., 2H); MS (M+l) 477,3.
N,N-dietyl-4-[l-hexyl-4-(3-hydroxyfenyl)-piperidin-4-yl]benzamid. 3Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,75 (d, 1H) , 6,70 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 1,59-1,41 (zlož., 2H), 0,84 (t, 3H); MS (M+l) 437,3.
r » e e .·
N, N-dietyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)-1-(3-metylbutyl)piperidin-4-yl]benzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,76 (s, IH), 6,71 (d, IH), 6,67 (d, IH), 0,87 (d, 3H); MS (M+l) 423,3.
N, N-dietyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)-l-izobutylpiperidin-4-yl]benzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) Ô 6,74 (d, IH) , 6,69 (s, IH), 6,60 (d, IH), 2,11-2,02 (zlož., 2H), 1,80-1,73 (m, IH), 0,86 (d, 6H); MS (M+l) 409,3.
N,N-dietyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)-1-(4-izopropylbenzyl)piperidin-4-yl]benzamid. 3H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,08 (t, IH), 7,01 (d, IH), 6,74 (d, IH), 6,62 (d, IH), 6,56 (s, IH), 3,40 (s, 2H), 2,88-2,79 (m, IH), 1,20 (d, 6H); MS (M+l) 485,3.
N, N-dietyl-4-[4- (3-hydroxyfenyl) -3,4,5, 6-2H-[l, 2']bipyridinyl-4-yl]benzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,17-8,12 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, IH), 6,81-6,72 (zlož., 2H), 6,66 (d,
IH), 6,61-6,55 (zlož., 2H), 3,70-3,42 (zlož., 6H); MS (M+l) 430,4.
N,N-dietyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)-l-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl]benzamid. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,27 (zlož., 2H), 6,57 (s, IH), 6,440 (d, IH), 3,91-3,85 (zlož., 2H), 3,783,69 (zlož., 2H), 3,51-3,47 (zlož., 2H); MS (M+l) 431,3.
4-[l-benzoxazol-2-yl-4-(3-hydroxyfenyl)piperidin-4-yl]-N,N-dietylbenzamid. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,34 (d, IH) , 7,02 (t, IH), 6,81-7,74 (zlož., 2H), 6,62 (dd, IH), 3,81-3,71 (zlož., 2H), 3,69-3,60 (zlož., 2H); MS (M+l) 470,3.
4-[4-(3-hydroxyfenyl)-1-(4-metylbenzyl)piperidin-4-yl]-N,N-dimetylbenzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,07 (d,
2Η), 6,75 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,34 (s, 2H),
3,05 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); MS (M+l) 429,3.
4-[4-(3-hydroxyfenyl)-1-(2-metylpentyl)piperidin-4-yl]-N,N-dimetylbenzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,09 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,68 (s, 1H) , 3,07 (s, 3H), 1,1-0,98 (m, 1H), 0,88-0,82 (zlož., 6); MS (M+l) 409,3.
4-[4-(3-hydroxyfenyl)-1-(3-metylbutyl)piperidin-4-yl]-N,N-dietylbenzamid. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20-7,05 (zlož., 3H), 6,77 (s, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 0,84 (d, 6H); MS (M+l) 395,3.
{4—[1—(4-fluórbenzyl)-4-(3-hydroxyfenyl)piperidin-4-yl]fenyl}piperidin-l-yl-metanón. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,96 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,72-3,59 (zlož., 2H), 3,36 (s, 2H), 3,35-31 (zlož., 2H); MS (M+l)
473,2.
{4-[l-hexyl-4- (3-hydroxyfenyl) piperidin-4-yl]fenyl}morfolin-l-yl-metanón. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,09 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,86-3,22 (zlož.,
8H), 0,83 (t, 3H); MS (M+l) 451,3.
Príklad 5
3-[l-benzyl-4-(4-dietýlkarbamoylfenyl)piperidin-4-yl]fenylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej
K roztoku 4-[l-benzyl-4-(3-hydroxyfenyl)piperidin-4-yl]N,N-dietylbenzamidu v CH2CI2 (14 ml) sa pri 0 °C pridá pyridín (0,43 ml, 5,33 mmol) a potom po kvapkách počas 5 minút anhydrid kyseliny trifluórsulfónovej (0,9 ml, 5,33 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a potom 2 hodiny pri e r r p teplote miestnosti. Potom sa roztok ochladí na 0 °C a pridá sa 15 ml chladného nasýteného roztoku NaHCO3. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa premyje CH2C12 (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia (MgSOJ a zahustia sa. Surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexány/EtOAc (4:1) a získa sa 1,57 g (77% výťažok) 3-[l-benzyl4- (4-dietylkarbamoylfenyl) piperidin-4-yl]fenylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,42-7,20 (zlož., 11H), 7,15-7,02 (zlož., 2H), 3,63-3,43 (zlož., 2H), 3,42 (s, 2H), 3,35-3,29 (zlož., 2H), 2,8-2,39 (zlož., 8H), 1,31-1,21 (zlož., 3H), 1,21-1,08 (zlož., 3H); MS (M+l) 575,2.
Príklad 6
4-[l-benzyl-4- (3-kyánfenyl) piperidin-4-yl]-N, N-dietylbenzamid
K roztoku 3-[l-benzyl-4-(4-dietylkarbamoylfenyl)piperidin-4-yl]fenylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej (1,82 g, 3,16 mmol) v DMF (14 ml) sa pridá kyanid zinočnatý (0,26 g, 2,21 mmol) a tetrakistrifenylfosfínpaládium (0,73 g, 0,63 mmol). Reakčná zmes sa mieša 5 hodín v atmosfére dusíka pri 90 °C. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa dietyléterom (100 ml). Organická vrstva sa premyje solným roztokom (5 x 10 ml), vysuší sa (MgSO4) a zahustí sa. Prečistením zmesou hexány/EtOAc (1:1) sa získa 1,3 g (91% výťažok) 4-[l-benzyl-4-(3-kyánfenyl)piperidin-4-yl]-N,N-dietylbenzamid. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,69-7,20 (zlož., 13H) , 3,55-3,43 (zlož., 2H), 3,41 (s, 2H), 3,31-3,19 (zlož., 2H), 2,6-2,25 (zlož., 8H), 1,28-1,19 (zlož., 3H), 1,17-1,08 (zlož., 3H); MS (M+l) 452,2.
Príklad 7
4-[l-benzyl-4- (3-karboxamidofenyl)piperidin-4-yl]-N, N-dietylbenzamid
K roztoku 4-[l-benzyl-4-(3-kyánfenyl)piperidin-4-yl]-N, N-dietylbenzamidu (0/11 g, 0,24 mmol) v etanole (0,3 ml) sa pridá 3 N vodný Na2CO3 (0,6 ml) a 30% vodný H2O2 (0,15 ml). Reakčná zmes sa mieša 8 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom zriedi vodou (2 ml) a vodná vrstva sa zriedi CH2C12 (3 x 5 ml). Organická vrstva sa vysuší (MgSOJ a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi CH2Cl2/MeOH (10:1) a získa sa tak 35 mg (35% výťažok 4-[lbenzyl-4- (3-kyánfenyl) piperidin-4-yl]-N, N-dietylbenzamidu. *H NMR (400 MHz, CDC13) Ô 7,79 (s, 1H) , 7,55-7,20 (zlož., 12H) , 6,13 (br, 1H) , 5,62 (br, 1H), 3, 48-3, 40 (zlož., 2H), 3,38 (s, 2H), 3,23-3,19 (zlož., 2H), 2,51-2,39 (zlož., 8H), 1,27-1,20 (zlož., 3H), 1,15-1,07 (zlož., 3H); MS (M+l) 470,3.
Príklad 8
1- benzyl-4-(3-metoxyfenyl)-4-(4-tiofen-2-ylfenyl)piperidin
K roztoku 4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]fenylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej (0,+ g, 0,2 mmol) v etanole (4,5 ml) a vo vode (0,5 ml) sa pridá kyselina
2- tiofénboritá (0,052 g, 0,5 mmol), uhličitan sodný (0,037 g,
0,29 mmol) a tetrakistrifenylfosfínpaládium (0,02 g, 0,18 mmol). Reakčná zmes sa potom zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Zmes sa potom sfiltruje a fitrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexány/EtOAc (3:1) a získa sa 0,08 g (92% výťažok) l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)-4-(4-tiofen-2-ylfenyl)piperidinu.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,50 (d, 2H) , 7,33-7,18 (zlož., 10H) , 7,07-7,00 (m, IH), 6,89-6,63 (zlož., 2H), 6,69 (d, IH), 3,76 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 2,61-2,39 (zlož., 8H); MS (M+1) 440,2.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 8 pri použití vhodného esteru, v ktorom R3 znamená metoxyskupinu, hydroxyskupinu alebo fluór.
3-[l-benzyl-4- (4-tiofen-2-ylfenyl)piperidin-4-yl]fenol.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,46 (d, 2H), 7,16 (d, 2H) , 6,80 (d, IH), 6,59 (dd, IH), 6,54 (s, IH), 3,40 (s, 2H); MS (M+1) 426,0.
3-[l-benzyl-4- (4'-trifluórmetylbifenyl-4-yl) -piperidin-4-yljfenol. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,67-7,58 (zlož., 4H) , 7,44 (d, 2H), 7,12 (t, IH), 6,80 (d, IH), 6,62- 6,59 (zlož., 2H);
MS (M+1) 488,2. 7,
3-[l-benzyl-4- (4'-metylbifenyl-4-yl) piperidin-4-yl]fenol. 3H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,45-7,40 (zlož., 4H), 7,11 (t, IH) , 6,77 (d, IH), 6,56 (s, IH), 3,44 (s, 2H); MS (M+1) 434,3.
3-[l-benzyl-4- (3'-chlór-4'-fluór-bifenyl-4-yl) -piperidin-4-yl]fenol. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,54 (dd, IH) , 7,20-7,11 (zlož., 2H), 6,80 (d, IH), 6,65 (s, IH), 6,62 (d, IH), 3,44 (s, 2H); MS (M+1) 488,2.
Príklad 9
4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzonitril
K roztoku 4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)-piperidin-4-yl]fenylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej (2,2 g, 4,34 mmol) v DMF (8 ml) sa pridá kyanid zinočnatý (0,61 g, 5,22 mmol) a tetrakistrifenylfosfínpaládium (0,7 g, 0,63 mmol). Reakčná zmes sa mieša 5 hodín v atmosfére dusíka pri 90 °C. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa dietyléterom (100 ml). Organická vrstva sa premyje soľným roztokom (5 x 10 ml), vysuší sa (MgSO4) a zahustí sa. prečistením zmesou hexány/EtOAc (2:1) sa získa 1,52 g (92% výťažok) 4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzonitrilu. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,51 (d, 2H) , 7,34 (d, 2H), 7,28-7,18 (zlož., 6H), 6,80 (d, IH) , 6,77 (s, IH), 6,70 (d, IH), 3,75 (s, 3H), 3,39 (s, 2H) , 2,63-2,39 (zlož., 8H); MS (M+l) 383,2.
Príklad 10 l-benzyl-4- (3-metoxyfenyl) -4-[4-lH-tetrazol-5-yl) fen'yl]piperidín
K roztoku 4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzonitrilu (0,24 g, 0,63 mmol) v toluéne (5 ml) sa pridá dibutylstaniumoxid (0,025 g, 0,1 mmol) a trimetylsilylazid (0,15 g, 1,26 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva 60 hodín. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v metanole (5 ml) a potom sa zahustí.
Zvyšok sa potom rozdelí medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu (5 ml) a etylacetát. Vodná vrstva sa premyje etylacetátom (3 x 10 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSOí) a zahustia sa. Prečistením rýchlou chromatografiou pomocou zmesi CH2Cl2/MeOH (9:1) sa získa 0,19 g (71% výťažok) l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)-4-[4-lH-tetrazol-5-yl)fenyl]piperidínu. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,95 (d, 2H), 7,44-7,41 (zlož., 7H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,90-6,77 (zlož., 2H), 6,76 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,30-2,41 (zlož., 8H); MS (M+l) 426,2.
Príklad 11
1- benzyl-4-[4- (4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl) fenyl]-4-(3-metoxyfenyl)piperidín
K roztoku 4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]n-metylbenzamidu (1,01 g, 2,44 mmol) v CH2CI2 (24 ml) sa pridá pyridín (0,30 ml, 3,71 mmol). Reakčná zmes sa potom ochladí na -50 °C a pridá sa po kvapkách počas 1 minúty anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (0,45, 2,67 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri -50 °C 1,5 hodiny a potom pri teplote miestnosti 0,5 hodiny. Zmes sa potom ochladí na -50 °C a pridá sa 2-amino2- metylpropanol (0,36 ml, 3,77 mmol). Potom sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 16 hodín pri teplote miestnosti. K zmesi sa potom pridá voda (5 ml) á vodná vrstva sa extrahuje CH2CI2 (3 x 15 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSOJ a zahustia sa. Prečistením rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexány/EtOAc (1:1) sa získa 0,75 g (68% výťažok) l-benzyl-4-[4-(4,4-dimetyl-4,5dihydroxazol-2-yl) fenyl]-4-(3-metoxyfenyl) piperidinu. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,83 (d, 2H), 7,38-7,21 (zlož., 7H), 7,18 (t, 1H), 6,81-6,75 (zlož., 2H) , 6,63 (d, 1H) , 4,08 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,79-2,40 (zlož., 8H), 1,38 (s, 3H); MS (M+l) 454,2.
Príklad 12
2-{ 4-[l-benzyl-4 - (3-metoxyfenyl) piperidin-4-y 1] f enyl Jpropan-2-ol
K roztoku metylesteru 4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl)benzoovej kyseliny (,3 g, 7,95 mmol) v TF (30 ml) sa pri 0 °C pridá metylmagnéziumbromid (3 M v dietylétere, 10,6 ml, 31,8 mmol). Potom sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti a potom 5 hodín pri 50 °C. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a pomaly sa zaleje vodou (15 ml) na prerušenie reakcie. Vodná vrstva sa premyje dietyléterom (3 x 30 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia sa. Prečistením rýchlou chromatografiou pomocou zmesi hexány/EtOAc sa získa 3,1 g (94 %) 2-{4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl) piperidin-4-yl]fenyl}propan-2-olu. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38-7,08 (zlož., 10H) , 6,81 (d, 1H), 6,61-6,59 (zlož., 2H), 3,8 (s, 3H) , 3,6 (s, 2H), 2,52-2,23 (zlož., 8H), 1,42 (s, 6H); MS (M+l) 415,2.
Nasledujúca zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 12.
3-{ 4-[l-benzyl-4-(3-fluór-5-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]-2-fluórfenyl}pentan-3-ol. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,36 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,39 (d, 1H) , 3,73 (s, 3H), 1,54 (s, 6H); MS (M+l) 434,0.
Nasledujúce fenolové deriváty sa pripravia analogickým spôsobom, aký je opísaný v príklade 12 s následnou deprotekciou spôsobom opísaným v príklade 4.
3-{l- (3-cyklohexylpropyl) -4-[4- (1-hydroxy-l-metyletyl) fenyl]piperidin-4-yl}fenol. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,74 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 2,21-2,18 (zlož., 2H) , 1,68-1,57 (zlož., 4H), 0,82-0,79 (zlož., 2H); MS (M+l) 436,3.
r r
3-{l-benzyl-4-[4- (1-hydroxy-l-metyletyl) fenyl]piperidin-4-yl}fenol. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,80 (d, 1H) , 6,60-6,51 (zlož., 2H), 3,39 (s, 1H), 2,55-2,18 (zlož., 4H); MS (M+l) 402,2.
3-{l-benzyl-4-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]piperidin-4-yl}-5-fluórfenol. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,06 (d, 2H),
6,46 (s, 1H), 6,42-6,30 (zlož., 2H), 3,55 (s, 2H), 1,52 (s,
6H); MS (M+l) 420,1.
Príklad 13
Hydrazid 4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzoovej kyseliny
K roztoku metylesteru 4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzoovej kyseliny (9,5 g, 22,9 mmol) v metanole (60 ml) sa pridá hydrazínhydrát (8 ml). Reakčná zmes sa zahrieva 36 hodín pri teplote spätného toku. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa zahustí. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (50 ml) a zahustením vo vákuu sa v kvantitatívnom výťažku získa hydrazid 4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzoovej kyseliny. Získaný zvyšok sa použije v nasledujúcom stupni bez čistenia. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,82 (d, 1H), 7,67 (d, 1H) , 7,39-7,05 (zlož., 8H) , 6,86 '(d,
1H), 6,80 (s, 1H) , 6,67 (d, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 3,38 (s, 2H), 2,62-2,37 (zlož., 8H); MS (M+l) 416,3.
Príklad 14
N'-{4-[l-benzyl-4- (3-metoxyfenyl) -piperidin-4-y l]benzoyl}~ hydrazid cyklobutánkarboxylovej kyseliny r r
K roztoku hydrazidu 4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin-4-yl]benzoovej kyseliny (0,7 g, 1,69 mmol) v CH2C12 (10 ml) sa pri 0 °C pridá trietylamín (0,35 ml, 2,5 mmol), katalytické množstvo DMAP (20 mg) a cyklobutánkarbonylchlorid (0,19 ml, 1,69 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a potom 5 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa roztok premyje soľným roztokom (5 ml), vysuší sa (MgSO4) a zahustí sa. Prečistením rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexány/EtOAc (6:4) sa získa 0,63 g (75% výťažok) N'-{4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl) piperidin-4-y l]benzoyl}-hydrazidu cyklobutánkarboxylovej kyseliny. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,59 (s, IH) , 7,67 (d, 2H) , 7,41-7,08 (zlož., 8H), 6,82-6,61 (zlož., 3H) , 3,79 (s, 3H), 2,41 (s, 2H), 3,09-3,02 (m, IH), 2,41-2,23 (zlož., 8H), 2,191,67 (zlož., 6H); MS (M+l) 498,2.
Príklad 15 l-benzyl-4-[4- (5-cyklobutyl-[l, 3, 4]oxadiazol-2-yl) fenyl]-4-(3-metoxyfenyl)piperidin
K roztoku N'-{4-[l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl) piperidin-4-yl]benzoyl}-hydrazidu cyklobutánkarboxylovej kyseliny (0,2 g, 0,40 mmol) v CH2C12 (3 ml) sa pridá pyridín (0,08 ml, 1,0 mmol). Reakčná zmes sa potom ochladí na -78 °C. Potom sa pridá po kvapkách anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (0,14 ml, 0,84 mmol). Získaná zmes sa mieša 1 hodinu pri -78 “C a potom pri teplote miestnosti 2 hodiny. Potom sa reakcia preruší zaliatím nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3 ml) . Vodná vrstva sa premyje CH2C12 (3 x 5 ml) a spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia sa. Prečistením rýchlou chromatografiou pri použití EtOAc sa získa 0,19 g (kvantitatívny výťažok) l-benzyl-4-[4-(5-cyklobutyl[l, 3, 4]oxadiazol-2-yl)fenyl]-4-(3-metoxyfenyl)piperidínu. TH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,92 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 7,36-7,16 (zlož.,
6Η), 6,83 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,81-3,78 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,82-2,38 (zlož., 10H), 2,2 2,19 (zlož., 2H); MS (M+l) 480,2.
Nasledujúca zlúčenina sa pripraví spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 15.
l-benzyl-4-[4- (5-cyklopropyl-[l, 3, 4]oxadiazolyl-2-yl) fenyl]-4-(3-metoxyfenyl) piperidín. NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,92-7,81 (zlož., 2H), 6,83 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,71-6,65 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,20-2,14 (m, 1H); MS (M+l) 466,4.
Nasledujúce fenolové deriváty sa pripravia spôsobom opísaným v príklade 15 s nasledujúcou deprotekciou spôsobom podlá príkladu 4.
3-{l-benzyl-4-[4- (5-metyl-[l, 3, 4]oxadiazol-2-yl) fenyl]piperidin-4-yl}fenol. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,79 (d, 2H), 7,41-7,37 (zlož., 2H), 7,12 (t, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,57 (s, 3H) ; MS (M+l) 426,3.
3-{l-benzyl-4-[4- (5-cyklopropyl-[l, 3,4]oxadiazol-2-yl) fenyl]piperidin-4-yl}fenol. 3H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,88 7,72 (zlož., 2H), 7,56-7,42 (zlož., 2H), 6,91-6,84 (m, 1H), 6,69-6,63 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,21-2,16 (m, 1H); MS (M+l) 452,2.
3-{l-benzyl-4-[4- (5-etyl-[l, 3, 4]oxadiazol-2-yl) fenyl]piperidin-4-yl}fenol. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,79 (d, 2H),' 7,11 (t, 1H), 7,75 (d, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 2,90 (q, 2H), 1,38 (t, 3H); MS (M+l) 440,4.
3-{l-benzyl-4-[4- (5-trifluórmetyl-[l, 3, 4]oxadiazol-2-yl) fenyl]piperidin-4-yl}fenol. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,91 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,12 (t, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,63-6,60 (zlož., 2H), 3,42 (s, 2H); MS (M+l) 480,2.
Príklad 16
Ďalšie spôsoby syntézy
E R10OH, DMSO
Et3N, CO (R10 = (C,-Ce)alkyl)
G znázorňujúci použitie cyklopentylmetylovej skupiny ako R1
(dokončenie- štruktúry, kde R3 vo význame OH sa premení na R3=CONH2 je znázornené ďalej):
anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej/pyridin (OTf = triflát)
Zn(CN2), Pd(Ph3)4/DMF
r ·* ŕ ·
y'ľ'ZO··
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (16)

  1. y'ľ'ZO··
    PATENTOVÉ NÁROKY kde R1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Co-C8) alkoxy- (C0-C8) alkyl- kde celkový počet atómov uhlíka je osem alebo menej, aryl, aryl-(Ci-C8)alkyl-, heteroaryl, heteroaryl-(C^-Cs) alkyl-, heterocyklyl, heterocyklyl-(Ci-C8) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl-, alebo (C3-C7) cykloalkyl- (Ci-C8) alkyl, kde uvedená arylová skupina a arylová časť skupiny aryl(Ci-C8)alkyl- sa nezávisle zvolí zo skupiny zahŕňajúcej fenyl a naftyl, a kde uvedená heteroarylová skupina a heteroarylová časť skupiny heteroaryl-(Ci-C8)alkyl- sa nezávisle zvolí zo skupiny zahŕňajúcej pyrazinyl, benzofuryl, chinolyl, izochinolyl, benzotienyl, izobenzofuryl, pyrazolyl, indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, purinyl, karbazolyl, 1,2,5tiadiazolyl, chinazolinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, xantinyl, hypoxantinyl, pteridinyl, 5-azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolopyridyl, imidazolopyridyl, pyrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, oxazolyl, oxadiazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, furyl, pyrazolyl, pyrolyl, tetrazolyl, triazolyl, tienyl, imidazolyl, pyridyl a pyrimidinyl; a kde uvedená heterocyklická skupina a heterocyklická časť uvedenej skupiny heterocyklyl-(Ci~C8)alkylznamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej nasýtené alebo nenasýtené nearomatické monocyklické alebo bicyklické kruhové systémy, kde uvedené monocyklické kruhové systémy obsahujú zmenený list
    Γ P štyri až sedem atómov uhlíka v kruhu z ktorých jeden až tri môžu byť prípadne nahradené O, N alebo S a kde uvedené bicyklické kruhové systémy obsahujú sedem až dvanásť atómov uhlíka v kruhu, z ktorých jeden až štyri môžu byť prípadne nahradené 0, N alebo S; a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklická skupina v R1 môže byť prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi, výhodne jedným alebo dvoma substituentmi, ktoré znamenajú nezávisle zvolenú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén (tzn. chlór, fluór, bróm alebo jód), (Ci-Ce) alkyl prípadne substituovaný jedným až siedmimi (výhodne žiadnym až štyrmi) atómami fluóru, fenyl, benzyl, hydroxy, acetyl, amino, kyán, nitro, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6) alkylamino a [ (Οχ-Οβ) alkyl^amino, kde každá alkylová skupina zahrnutá v R1 (napr. alkylové časti alkylovej, alkoxylovej alebo alkylamínovej skupiny) môže byť prípadne substituovaná jedným až siedmimi (výhodne žiadnym až štyrmi) atómami fluóru;
    R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej [hydrogen]aryl, heteroaryl, heterocyklyl, SO2R4/ COR4, CONR5R6, COOR4, alebo C(OH)R5R6, kde každý substituent R4, R5 a R6 nezávisle má význam uvedený hore pre substituent R1, alebo R5 a R6 spoločne s atómom uhlíka alebo dusíka ku ktorému sú obidva pripojené tvoria troj- až sedemčlenný nasýtený kruh obsahujúci žiadny až tri heterouhlíky nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej 0, N a S, kde uvedená arylová, heteroarylová a heterocyklická skupina má význam opísaný hore pre R1, a kde každá arylová, heteroarylová a heterocyklická časť substituentu R2 môže byť prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi, výhodne zmenený list r c jedným alebo dvoma substituentmi ktoré znamenajú nezávisle zvolenú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén (tzn. chlór, fluór, bróm alebo jód), (Ci-Cô)alkyl prípadne substituovaný jedným až siedmimi (výhodne žiadnym až štyrmi) atómami fluóru, fenyl, benzyl, hydroxy, acetyl, amino, kyán, nitro, (Ci-C6)alkoxy s prípadnou substitúciou jedným až siedmimi (výhodne žiadnym až štyrmi) atómami fluóru, (Ci-Cg) alkylamino a [ (Ci-C6) alkyl]2amino;
    R3 * znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy,
    NHSO2R7, C(OH)R7R8, fluór alebo CONHR7, kde R7 a R8 majú rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy a (C1-C4) alkoxy(C1-C4) alkyl s celkom 4 alebo menej atómami uhlíka, a kde každá alkylová časť skupín R7 a R8 môže byť prípadne substituovaná jedným až siedmimi (výhodne žiadnym až štyrmi) atómami fluóru; a
    Z1 a Z2 každý nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén a (C1-C5)alkyl;
    s výhradou, že žiadna heterocyklická alebo heteroaromatické časť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) neobsahuje dva susediace kruhové atómy kyslíka a že žiadny kruhový atóm kyslíka nesúvisí buď s kruhovým atómom dusíka alebo s kruhovým atómom síry;
    alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedenej zlúčeniny.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R5 a R6 znamenajú každý nezávisle skupinu zvolenú zo skupín uvedených hore pre R7 a R8.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej cyklopropylmetyl, 3-cyklohexylpropyl, * r e r r r r r r i- . ľ r
    2-fenyletyl, 2-metylpentyl, p-metylbenzyl, 2,2,2-trifluóretyl, alebo 1-metylpentyl.
  4. 4. Zlúčenina podlá nároku 2, kde R1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej cyklopropylmetyl, 3-cyklohexylpropyl, 2-fenyletyl, 2-metylpentyl, p-metylbenzyl, 2,2,2-trifluóretyl, alebo 1-metylpentyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená metyletylamid, dietylamid, dietylkarbinol, tetrazol alebo pyrazol.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R2 znamená metyletylamid, dietylamid, dietylkarbinol, tetrazol alebo pyrazol.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, fluór, CONH2, NHSO2CH3 alebo metoxy.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, fluór, CONH2/ NHSO2CH3 alebo metoxy.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia na liečbu choroby alebo stavu zo skupiny zahŕňajúcej choroby alebo stavy ako sú zápalové choroby ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalové ochorenia čriev, choroby respiračných funkcií ako je astma, kašel a apnoe, alergia, ochorenia gastrointestinálneho traktu ako je gastritída, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivej časti hrubého čreva, funkčná diarrhoea, funkčná distenzia, funkčná bolesť, neulcerózna dyspepsia a ďalšie poruchy motility alebo sekriecie, a vracanie, mŕtvica, šok, edém mozgu, trauma hlavy, trauma miechy, cerebrálna ischémia, cerebrálne deficity po chirurgickom zavedení srdcového bypassu alebo po transplantácii, ochorenie urogenitálneho traktu ako
    Ί6 je močová inkontinencia, závislosti a návyky na chemické látky (napríklad závislosť alebo návyk na alkohol, opiáty, benzodiazepíny, nikotín, heroín alebo kokaín), chronická bolesť, nesomatická bolesť, akútna bolesť a neurogénna bolesť, systemický lupus erytematodes, Hodgkinova choroba, Sjogrenov syndróm, epilepsia a rejekcia pri transplantácii orgánov a kožných štepov u cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré je účinné pri liečbe hore uvedenej choroby alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
  10. 10. Farmaceutická kompozícia na liečbu choroby alebo stavu, kde podstata liečenia alebo prevencie je založená alebo uľahčená moduláciou väzby na opioidné receptory cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 na liečbu uvedenej choroby alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
  11. 11. Spôsob liečby choroby alebo stavu zo skupiny zahŕňajúcej choroby alebo stavy ako sú zápalové choroby ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalové ochorenia čriev, choroby respiračných funkcií ako je astma, kašeľ a apnoe, alergie, ochorenia gastrointestinálneho traktu ako je gastritída, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivej časti hrubého čreva, funkčná diarrhoea, funkčná distenzia, funkčná bolesť, neulcerózna dyspepsia a ďalšie poruchy motility alebo sekrécie, a vracanie, mŕtvica, šok, edém mozgu, trauma hlavy, trauma miechy, cerebrálna ischémia, cerebrálne deficity po chirurgickom zavedení srdcového bypassu alebo po transplantácii, ochorenie urogenitálneho traktu ako je močová inkontinencia, závislosti a návyky na chemické látky (napríklad závislosť alebo návyk na alkohol, opiáty, benzodiazepíny, nikotín, heroín alebo kokaín), chronická bolesť, nesomatická bolesť, akútna bolesť a neurogénna bolesť, f r * r * r ŕ m r r r ŕ '
    ΊΊ tí. r;, systemický lupus erytematodes, Hodgkinova choroba, Sjôgrenov syndróm, epilepsia a rejekcia pri transplantácii orgánov a kožných štepov u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie množstva zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré je účinné pri liečbe hore uvedenej choroby alebo stavu, cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť.
  12. 12. Spôsob liečby choroby alebo stavu, kde podstata liečenia alebo prevencie je založená alebo uľahčená moduláciou väzby na opioidné receptory cicavca, vyznačuj úci sa t ý m , že zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 na liečbu uvedenej choroby alebo stavu, cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť.
  13. 13. Farmaceutická kompozícia na liečbu choroby alebo stavu zo skupiny zahŕňajúcej choroby alebo stavy ako sú zápalové choroby ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalové ochorenia čriev, choroby respiračných funkcií ako je astma, kašeľ a apnoe, alergie, ochorenia gastrointestinálneho traktu ako je gastritída, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivej časti hrubého čreva, funkčná diarrhoea, funkčná distenzia, funkčná bolesť, neulcerózna dyspepsia a ďalšie poruchy motility alebo sekrécie, a vracanie, mŕtvica, šok, edém mozgu, trauma hlavy, trauma miechy, cerebrálna ischémia, cerebrálne deficity po chirurgickom zavedení srdcového bypassu alebo po transplantácii, ochorenie urogenitálneho traktu ako je močová inkontinencia, závislosti a návyky na chemické látky (napríklad závislosť alebo návyk na alkohol, opiáty, benzodiazepíny, nikotín, heroín alebo kokaín), chronická bolesť, nesomatická bolesť, akútna bolesť a neurogénna bolesť, systemický lupus erytematodes, Hodgkinova choroba, Sjôgrenov syndróm, epilepsia a rejekcia pri transplantácii orgánov a kožných štepov u cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 na moduláciu väzby na opioidný receptor a farmaceutický prijateľný nosič.
  14. 14. Farmaceutická kompozícia na liečbu choroby alebo stavu, kde podstata liečenia alebo prevencie je založená alebo uľahčená moduláciou väzby na opioidné receptory cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 na moduláciu väzby na opioidný receptor á farmaceutický prijateľný nosič.
  15. 15. Spôsob liečby choroby alebo stavu zo skupiny zahŕňajúcej choroby alebo stavy ako sú zápalové choroby ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalové ochorenia čriev, choroby respiračných funkcií ako je astma, kašeľ a apnoe, alergie, ochorenia gastrointestinálneho traktu ako je gastritída, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivej časti hrubého čreva, funkčná diarrhoea, funkčná distenzia, funkčná bolesť, neulcerózna dyspepsia a ďalšie poruchy motility alebo sekrécie, a vracanie, mŕtvica, šok, edém mozgu, trauma hlavy, trauma miechy, cerebrálna ischémia, cerebrálne deficity po chirurgickom zavedení srdcového bypassu alebo po transplantácii, ochorenia urogenitálneho traktu ako je močová inkontinencia, závislosti a návyky na chemické látky (napríklad závislosť alebo návyk na alkohol, opiáty, benzodiazepíny, nikotín, heroín alebo kokaín), chronická bolesť, nesomatická bolesť, akútna bolesť a neurogénna bolesť, systemický lupus erytematodes, Hodgkinova choroba, Sjôgrenov syndróm, epilepsia a rejekcia pri transplantácii orgánov a kožných štepov u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie množstva zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré je účinné na moduláciu väzby na opioidný receptor cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť.
    e » i- r * · r 9 r r r e r r 79 ' - ’ r ι λ ' .
  16. 16. Spôsob liečby choroby alebo stavu, kde podstata liečenia alebo prevencie je založená alebo uľahčená moduláciou väzby na opioidné receptory cicavca, vyznačuj úci sa t ý m , že zahŕňa podávanie množstva zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré je účinné na moduláciu väzby na opioidný receptor, cicavcovi ktorého je potrebné liečiť.
SK303-2001A 1998-09-09 1999-09-06 4,4-biarylpiperidine derivatives with opioid receptor activity SK3032001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9956598P 1998-09-09 1998-09-09
PCT/IB1999/001512 WO2000014066A1 (en) 1998-09-09 1999-09-06 4,4-biarylpiperidine derivatives with opioid receptor activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3032001A3 true SK3032001A3 (en) 2002-04-04

Family

ID=22275622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK303-2001A SK3032001A3 (en) 1998-09-09 1999-09-06 4,4-biarylpiperidine derivatives with opioid receptor activity

Country Status (41)

Country Link
US (2) US6720336B2 (sk)
EP (1) EP1112255B1 (sk)
JP (1) JP2002524445A (sk)
KR (1) KR20010075024A (sk)
CN (1) CN1316993A (sk)
AP (1) AP2001002088A0 (sk)
AR (1) AR022376A1 (sk)
AT (1) ATE312819T1 (sk)
AU (1) AU749096B2 (sk)
BG (1) BG105411A (sk)
BR (1) BR9913512A (sk)
CA (1) CA2343236C (sk)
CO (1) CO5170416A1 (sk)
CZ (1) CZ2001850A3 (sk)
DE (1) DE69928945T2 (sk)
EA (1) EA200100203A1 (sk)
EE (1) EE200100145A (sk)
ES (1) ES2252960T3 (sk)
GE (1) GEP20033025B (sk)
GT (1) GT199900146A (sk)
HK (1) HK1040396A1 (sk)
HN (1) HN1999000149A (sk)
HR (1) HRP20010167A2 (sk)
HU (1) HUP0103542A3 (sk)
ID (1) ID29129A (sk)
IL (1) IL141506A0 (sk)
IS (1) IS5860A (sk)
MA (1) MA26686A1 (sk)
NO (1) NO20011183L (sk)
NZ (1) NZ509841A (sk)
OA (1) OA11648A (sk)
PA (1) PA8481301A1 (sk)
PE (1) PE20001053A1 (sk)
PL (1) PL346648A1 (sk)
SK (1) SK3032001A3 (sk)
SV (1) SV1999000147A (sk)
TN (1) TNSN99169A1 (sk)
TR (1) TR200100694T2 (sk)
WO (1) WO2000014066A1 (sk)
YU (1) YU11501A (sk)
ZA (1) ZA200101744B (sk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030158220A1 (en) * 1997-11-03 2003-08-21 Foss Joseph F. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects
EP1038872A1 (en) 1999-02-22 2000-09-27 Pfizer Products Inc. 4-Phenyl-4-heteroarylpiperdine derivatives as opioid receptor ligands
SE9902765D0 (sv) * 1999-07-21 1999-07-21 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6974824B2 (en) * 2001-01-08 2005-12-13 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
EP1279666A1 (en) * 2001-07-24 2003-01-29 Pfizer Products Inc. 1-diphenylmethyl-pyrazole derivatives as opioid receptor ligands
WO2003066050A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 The Curators Of The University Of Missouri Opioid receptor active 4-(3-hydroxyphenyl) or 4-(3-alkoxyphenyl)-1,2,4-triazole compounds
WO2004048334A1 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Phenyl substituted piperidine compounds for use as ppar activators
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203301D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
DK2368553T3 (en) 2003-04-08 2015-02-09 Progenics Pharm Inc Pharmaceutical preparation comprising methylnaltrexone
AR044010A1 (es) * 2003-04-11 2005-08-24 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados de 4-fenil-4- [1h-imidazol-2-il]- piperidina sustituidos como agonistas delta opioideos no peptidos selectivos, con actividad antidepresiva y ansiolitica
WO2005037269A1 (ja) * 2003-10-21 2005-04-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
EP2228369A1 (en) 2003-12-23 2010-09-15 Astex Therapeutics Ltd. Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
EP1584335A3 (en) * 2004-04-05 2006-02-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid
US7872023B2 (en) * 2005-02-17 2011-01-18 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
CN101171010B (zh) * 2005-03-07 2014-09-17 芝加哥大学 阿片样物质拮抗剂用于减少内皮细胞增殖和迁移的用途
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
AR057035A1 (es) * 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
WO2006136823A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
JP2008546751A (ja) 2005-06-22 2008-12-25 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組成物
JP5345842B2 (ja) 2005-06-23 2013-11-20 アステックス・セラピューティクス・リミテッド プロテインキナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体を含む医薬組み合わせ
DE102005061427A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxadiazol-Derivate
TW200817048A (en) * 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP2134718A2 (en) 2007-03-29 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of (r)-n-methylnaltrexone bromide and uses thereof
PL2137191T3 (pl) 2007-03-29 2016-12-30 Antagoniści obwodowego receptora opioidowego i ich zastosowania
PT2139890E (pt) 2007-03-29 2014-09-03 Wyeth Llc Antagonistas do receptor opióide periférico e respectivas utilizações
AU2008349873B2 (en) 2008-02-06 2014-02-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (R),(R)-2,2'-bis-methylnaltrexone
AU2009225434B2 (en) * 2008-03-21 2014-05-22 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
EP2263664A1 (en) * 2009-05-18 2010-12-22 Nestec S.A. Opioid receptors stimulating compounds (thymoquinone, Nigella sativa) and food allergy
CA3050515A1 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Mebias Discovery, Inc. Substituted 3-dialkylaminomethyl-piperidin-4-yl-benzamides and methods of making and using same
US11584765B2 (en) 2017-03-12 2023-02-21 Ecstasy LLC Polycyclic amines as sigma receptor modulators
BR112019018774A2 (pt) * 2017-03-12 2020-04-07 Wang Xiaodong composto tendo uma estrutura de acordo com a fórmula i, sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar uma doença ou afeção e método para imunomodulação, inibição ou prevenção de rejeição de enxertos de órgãos ou pele ou tratamento de tumores ou câncer
US10172634B1 (en) * 2017-10-16 2019-01-08 Michael Bruce Horowitz Catheter based retrieval device with proximal body having axial freedom of movement
BR112022026413A2 (pt) 2020-07-01 2023-05-02 Ecstasy LLC Aminas policíclicas para modulação de receptores opióides.

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1936452C3 (de) * 1969-07-17 1975-06-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenylpiperidlnen
US4016280A (en) 1969-07-17 1977-04-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 4,4-Diarylpiperidine compositions and use
DE2139084C3 (de) 1971-08-04 1979-03-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen
DE2166997C3 (de) 1971-08-04 1980-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen
DE2139085C3 (de) * 1971-08-04 1979-01-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Halogenierte 4,4-Diphenyl-piperidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
ES2066721B1 (es) * 1993-05-18 1996-02-16 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la piridina 1,4-disustituida.
US5434171A (en) * 1993-12-08 1995-07-18 Eli Lilly And Company Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates
JPH11503140A (ja) * 1995-04-05 1999-03-23 ビイク グルデン ロンベルク ヒェーミッシェ ファブリーク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シグマ−受容体が変調した疾患を治療するための、置換されたピペリジン化合物またはピロリジン化合物の使用
EP1021185A4 (en) 1996-05-16 2005-09-07 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINE AND ITS USES.
WO1997045423A1 (en) 1996-05-31 1997-12-04 Trophix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders

Also Published As

Publication number Publication date
US20020013321A1 (en) 2002-01-31
AP2001002088A0 (en) 2001-03-31
NZ509841A (en) 2003-08-29
CN1316993A (zh) 2001-10-10
ID29129A (id) 2001-08-02
GT199900146A (es) 2001-02-24
EP1112255A1 (en) 2001-07-04
IS5860A (is) 2001-02-23
EP1112255B1 (en) 2005-12-14
HK1040396A1 (zh) 2002-06-07
DE69928945T2 (de) 2006-07-27
PA8481301A1 (es) 2000-09-29
ATE312819T1 (de) 2005-12-15
CA2343236C (en) 2006-01-03
US20040138220A1 (en) 2004-07-15
AU5383799A (en) 2000-03-27
MA26686A1 (fr) 2004-12-20
BG105411A (bg) 2001-12-29
NO20011183D0 (no) 2001-03-08
ZA200101744B (en) 2002-06-03
US6720336B2 (en) 2004-04-13
JP2002524445A (ja) 2002-08-06
PE20001053A1 (es) 2000-10-14
EA200100203A1 (ru) 2001-08-27
AR022376A1 (es) 2002-09-04
NO20011183L (no) 2001-05-04
HUP0103542A3 (en) 2002-11-28
EE200100145A (et) 2002-06-17
WO2000014066A1 (en) 2000-03-16
CO5170416A1 (es) 2002-06-27
KR20010075024A (ko) 2001-08-09
ES2252960T3 (es) 2006-05-16
IL141506A0 (en) 2002-03-10
HUP0103542A2 (hu) 2002-01-28
YU11501A (sh) 2003-10-31
SV1999000147A (es) 2000-09-06
BR9913512A (pt) 2001-06-05
TR200100694T2 (tr) 2001-10-22
PL346648A1 (en) 2002-02-25
AU749096B2 (en) 2002-06-20
GEP20033025B (en) 2003-07-25
DE69928945D1 (de) 2006-01-19
HN1999000149A (es) 2000-01-12
HRP20010167A2 (en) 2002-02-28
CA2343236A1 (en) 2000-03-16
OA11648A (en) 2004-12-08
CZ2001850A3 (cs) 2001-12-12
TNSN99169A1 (fr) 2005-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK3032001A3 (en) 4,4-biarylpiperidine derivatives with opioid receptor activity
AU760874B2 (en) 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives
TW200811141A (en) Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2299036C (en) 4-phenyl-4-heteroarylpiperidine derivatives
JP2007517906A (ja) ４−アリールピペリジン
US6960609B2 (en) 1-diphenylmethyl-pyrazole derivatives as opioid receptor ligands
MXPA01002485A (en) 4,4-biarylpiperidine derivatives with opioid receptor activity
MXPA00001828A (en) 4-phenyl-4-heteroarylpiperdine derivatives as opioid receptor ligands
MXPA01006789A (en) 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives