DE69928945T2

DE69928945T2 - 4,4-biarylpiperidinederivate mit opioid-receptor-wirkung

Info

Publication number: DE69928945T2
Application number: DE69928945T
Authority: DE
Inventors: Spiros Liras
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-09-09
Filing date: 1999-09-06
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2019-09-07
Also published as: YU11501A; US6720336B2; IS5860A; GT199900146A; SK3032001A3; IL141506A0; MA26686A1; EP1112255A1; OA11648A; KR20010075024A; AU749096B2; BR9913512A; GEP20033025B; HK1040396A1; HN1999000149A; US20040138220A1; AP2001002088A0; AU5383799A; JP2002524445A; PA8481301A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die Erfindung betrifft 4,4-Biarylpiperidin-Derivate, die sich als Liganden für Opioidrezeptoren eignen.
Beim Studium der Opioid-Biochemie wurden verschiedene endogene Opioid-Verbindungen und nicht-endogene Opioid-Verbindungen identifiziert. Im Rahmen dieser Bemühungen haben sich erhebliche Forschungsarbeiten auf das Verständnis des Mechanismus der Opioid-Arzneistoffwirkung konzentriert, insbesondere im Zusammenhang mit zellulären und differenzierten Gewebe-Opioidrezeptoren.
Opioid-Arzneistoffe werden typischerweise aufgrund ihrer Bindungsselektivität in bezug auf zelluläre und differenzierte Geweberezeptoren, an die eine spezifische Arzneistoffspezies als Ligand bindet, klassifiziert. Zu diesen Rezeptoren gehören my (μ)-, delta (δ)- und kappa (κ)-Rezeptoren.
Mindestens drei Subtypen von Opioidrezeptoren (μ, δ und κ) sind in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben und dokumentiert. Alle drei Rezeptoren sind im zentralen und peripheren Nervensystem zahlreicher Spezies, einschließlich des Menschen, vorhanden. Eine Aktivierung von δ-Rezeptoren ruft eine Antinozizeption bei Nagetieren hervor und kann beim Menschen eine Analgesie bewirken, zusätzlich zu einer Beeinflussung der Beweglichkeit des Magendarmtrakts (vergl. T. F. Burks, "The Pharmacology of Opioid Peptides", Herausgeber L. F. Tseng, Harwood Academic Publishers, (1995)).
Die bekannten narkotischen Opiate, wie Morphin und dessen Analoge sind für den Opioid-my-rezeptor selektiv. My-Rezeptoren vermitteln Analgesie, eine Atmungsdepression und eine Hemmung des gastrointestinalen Durchgangs. Kappa-Rezeptoren vermitteln Analgesie und Sedierung.
Die Existenz des Opioid-delta-rezeptors stellt eine relativ neue Entdeckung dar, die auf die Isolierung und Charakterisierung von endogenen Enkephalin-Peptiden, bei denen es sich um Liganden für den delta-Rezeptor handelt, folgte. Untersuchungen in den letzten zehn Jahren haben erhebliche Informationen über den delta-Rezeptor geliefert, jedoch ist noch kein klares Bild über dessen Funktion entstanden. Delta-Rezeptoren vermitteln Analgesie, scheinen aber nicht den intestinalen Übergang in der für my-Rezeptoren charakteristischen Art und Weise zu hemmen.
Das US-Patent 4 816 586 (Ausgabetag 28. März 1989, P. S. Portoghese) bezieht sich auf verschiedene δ-Opioidrezeptor-Antagonisten. Von diesen Verbindungen wird angegeben, dass sie ein besonderes Opioidrezeptor-Antagonistenprofil besitzen. Darunter fallen Verbindungen, die hochgradig selektiv für den delta-Opioidrezeptor sind.
Das US-Patent 4 518 711 (Ausgabetag 21. Mai 1985, V. J. Hruby et al.) beschreibt cyclische, in bezug auf die Konformation eingeschränkte Analoge von Enkephalinen. Zu diesen Verbindungen gehören sowohl Agonisten als auch Antagonisten des delta-Rezeptors. Es wird angegeben, dass diese Verbindungen pharmakologische und therapeutische Wirkungen induzieren, z. B. eine Analgesie im Fall von agonistischen Spezies derartiger Verbindungen. Für die antagonistischen Spezies der beschriebenen Verbindungen wird angegeben, dass sie sich bei der Behandlung von Schizophrenie, der Alzheimer-Krankheit und respiratorischer und kardiovaskulärer Funktionen eignen.
S. Goenechea et al. beschreiben in "Investigation of the Biotransformation of Meclozine in the Human Body", J. Clin. Chem. Clin. Biochem., Bd. 26 (2) (1988), S. 105-115 im Rahmen einer Studie der Meclozin-Metabolisierung beim Menschen die orale Verabreichung einer Polyarylpiperazin-Verbindung.
In "Plasma Levels, Biotransformation and Excretion of Oxatomide in Rats, Dogs and Man", Xenobiotica, Bd. 15 (6) (1984), S. 445-462, berichten W. Meuldermans et al. über eine metabolische Studie der Plasmaspiegel, der Biotransformation und der Ausscheidung von Oxatomid.
T. Iwamoto et al. beschreiben in "Effects of KB-2796, A New Calcium Antagonist, and Other Diphenylpiperazines on [3H]nitrendipine Binding", Jpn. J. Pharmacol., Bd. 48 (2) (1988), S. 241-247, die Wirkung eines Polyarylpiperazins als Calciumantagonist.
K. Natsuka et al. beschreiben in "Synthesis and Structure-Activity Relationships of 1-Substituted 4-(1,2-Diphenylethyl)piperazine Derivatives Having Narcotic Agonist and Antagonist Activity", J. Med. Chem., Bd. 30 (10) (1987), S. 1779-1787, Razemate und Enantiomere von 1-substituierten 4-[2-(3-Hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin-Derivaten.
Die EP-Patentanmeldung 458,160 (veröffentlicht am 27. November 1991) betrifft bestimmte substitierte Diphenylmethan-Derivate als analgetische und entzündungshemmende Mittel, einschließlich Verbindungen, bei denen die Methylen-Brückengruppe (zur Verknüpfung der beiden Phenylreste) am Methylen-Kohlenstoff durch eine Piperidinyl- oder Piperazinylgruppe substituiert ist.
Die südafrikanische Patentanmeldung 8604522, die am 12. Dezember 1986 veröffentlicht wurde, betrifft bestimmte N-substituierte, arylalkyl- und aryl-alkylen-substituierte, aminoheterocyclische Verbindungen, einschließlich Piperidinderivate, als kardiovaskuläre Mittel, Antihistaminika und antisekretorische Mittel.
Die europäische Patentanmeldung 133 323, veröffentlicht am 20. Februar 1985, betrifft bestimmte Diphenylmethylpiperazin-Verbindungen als nicht-sedierende Antihistaminika.
Auf dem einschlägigen Gebiet besteht ein anhaltendes Bedürfnis nach verbesserten Opioid-Verbindungen, insbesondere Verbindungen, die frei von suchterzeugenden Eigenschaften und anderen nachteiligen Nebenwirkungen herkömmlicher Opiate, wie Morphin und Pethidin, sind.
Der Erfinder hat eine neue Klasse von 4,4-Biarylpiperidin-Derivaten aufgefunden, die starke und selektive delta-Opioid-Liganden darstellen und sich zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen bei Organtransplantaten und Hauttransplantaten, Epilepsie, chronischem Schmerz, neurogenem Schmerz, nicht-somatischem Schmerz, Schlaganfall, zerebraler Ischämie, Schock, Kopftrauma, Rückenmarktrauma, Hirnödem, Morbus Hodgkin, Morbus Sjögren, systemischem Lupus erythematodes, gastrointestinalen Störungen, wie Gastritis, funktionaler Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom, funktionaler Diarrhoe, funktionaler Blähung, nicht-ulzerogener Dyspepsie und anderen Störungen von Motilität oder Sekretion, und Erbrechen, akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neurogenem Schmerz, nicht-somatischem Schmerz, Allergien, respiratorischen Störungen, wie Asthma, Husten und Apnoe, entzündlichen Störungen, wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Psoriasis und entzündlicher Darmerkrankung, Störungen des Urogenitaltrakts, wie Urininkontinenz, Hypoxie (z. B. perinataler Hypoxie), hypoglykämischer neuronaler Schädigung, Abhängigkeiten- und Süchte von chemischen Stoffen (z. B. Süchte oder Abhängigkeiten von Opiaten, Benzodiazepinen, Kokain, Nikotin oder Ethanol), Arzneistoff- oder Alkohol-Entzugserscheinungen und zerebralen Defiziten nach Herz-Bypass-Eingriffen und Transplantationen.
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin:
R¹ ist Wasserstoff, (C₀-C₈)-Alkoxy-(C₀-C₈)-alkyl-, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome acht oder weniger beträgt, Aryl-, Aryl-(C₁-C₈)-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl-, Heterocyclus-, Heterocyclus-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl- oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, wobei das Aryl und die Aryleinheit des Aryl-(C₁-C₈)-alkyl unabhängig ausgewählt sind aus Phenyl und Naphthyl, und wobei das Heteroaryl und die Heteroaryleinheit des Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkyl- unabhängig ausgewählt sind aus Pyrazinyl, Benzofuranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Isobenzofuryl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Carbazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, Chinazolinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Xanthinyl, Hypoxanthinyl, Pteridinyl, 5-Azacytidinyl, 5-Azauracilyl, Triazolopyridinyl, Imidazolopyridinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Pyrazolopyrimidinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazoyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furanyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl, und wobei der Heterocyclus und die Heterocycluseinheit des Heterocyclus-(C₁-C₈)-alkyl- ausgewählt sind aus gesättigten oder ungesättigten, nicht-aromatischen, monocyclischen oder bicyclischen Ringsystemen, wobei die monocyclischen Ringsysteme vier bis sieben Ringkohlenstoffatome enthalten, von denen eins bis drei optional durch O, N oder S ersetzt werden können, und wobei die bicyclischen Ringsysteme sieben bis zwölf Ringkohlenstoffatome enthalten, von denen ein bis vier optional durch O, N oder S ersetzt sein können, und wobei beliebige der Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycluseinheiten von R¹ optional mit einem bis drei Substituenten, vorzugsweise mit einem oder zwei Substituenten, substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen (d. h. Chlor, Fluor, Brom oder Iod), (C₁-C₆)-Alkyl, das optional mit einem bis sieben (vorzugsweise null bis vier) Fluoratomen substituiert ist, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Acetyl, Amino, Cyano, Nitro, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkylamino und [(C₁-C₆)-Alk]₂-amino, und wobei beliebige der Alkyleinheiten in R¹ (z. B. die Alkyleinheiten von Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylaminogruppen) optional mit einem bis sieben (vorzugsweise null bis vier) Fluoratomen substituiert sein können;
R² ist Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclus, SO₂R⁴, COR⁴, CONR⁵R⁶, COOR⁴ oder C(OH)R⁵R⁶, wobei jeder von R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig wie der zuvor definierte R¹ definiert ist, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Kohlenstoff oder Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, einen drei- bis siebengliedrigen gesättigten Ring bilden, der null bis drei Heterokohlenstoffe enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus O, N und S, und wobei das Aryl, Heteroaryl und der Heterocyclus wie bereits in der Definition von R¹ definiert sind, und wobei beliebige der Aryl-, Heteroaryl- und Heterocycluseinheiten von R² optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein können, vorzugsweise mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen (d. h. Chlor, Fluor, Brom oder Iod), (C₁-C₆)-Alkyl, das optional mit einem bis sieben (vorzugsweise null bis vier) Fluoratomen substituiert ist, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Acetyl, Amino, Cyano, Nitro, (C₁-C₆)-Alkoxy, das optional mit einem bis sieben (vorzugsweise null bis vier) Fluoratomen substituiert sein kann, (C₁-C₆)-Alkylamino und [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino;
R³ ist Hydroxy, NHSO₂R⁷, C(OH)R⁷R⁸, Fluor oder CONHR⁷, wobei R⁷ und R⁸ gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkyl mit insgesamt 4 oder weniger Kohlenstoffatomen, und wobei beliebige der Alkyleinheiten von R⁷ und R⁸ optional mit einem bis sieben (vorzugsweise mit null bis vier) Fluoratomen substituiert sein können; und
Z¹ und Z² sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen und (C₁-C₅)-Alkyl;
mit der Maßgabe, dass es keine zwei benachbarten Ringsauerstoffatome und kein Ringsauerstoffatom neben entweder einem Ringstickstoffatom oder einem Ringschwefelatom in beliebigen der Heterocyclus- oder Heteroaryleinheiten der Formel I gibt;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung.
In einer Ausführungsform haben R⁵ und R⁶ gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen und sind ausgewählt aus Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkyl mit insgesamt 4 oder weniger Kohlenstoffatomen, wobei beliebige der Alkyleinheiten optional mit einem bis sieben (vorzugsweise null bis vier) Fluoratomen substituiert sein können.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen solche Verbindungen, bei denen R¹ Cyclopropylmethyl, 3-Cyclohexylpropyl, 2-Phenylethyl, 2-Methylpentyl, p-Methylbenzyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 1-Methylpentyl ist.
Weitere Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche Verbindungen, bei denen R² Diethylamid, Methylethylamid, ein Diethylcarbinol, Tetrazol oder Pyrazol ist.
Weitere Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche Verbindungen, bei denen R³ Hydroxy, Fluor, CONH₂, NHSO₂CH₃ oder Methoxy ist.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze sind Opioidrezeptor-Liganden und eignen sich zur Behandlung einer Vielzahl von neurologischen und gastrointestinalen Störungen. Zu Beispielen für Störungen, die mit den Verbindungen der Formel I und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen behandelt werden können, gehören Abstoßungen bei Organtransplantation und Hautübertragungen, Epilepsie, chronischer Schmerz, neurogener Schmerz, nicht-somatischer Schmerz, Schlaganfall, zerebrale Ischämie, Schock, Kopftrauma, Rückenmarktrauma, Hirnödem, Morbus Hodgkin, Morbus Sjögren, systemischer Lupus erythematodes, gastrointestinale Störungen, wie Gastritis, funktionale Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom, funktionale Diarrhoe, funktionale Blähung, nicht-ulzerogene Dyspepsie und andere Störungen von Motilität oder Sekretion, und Erbrechen, akuter Schmerz, chronischer Schmerz, neurogener Schmerz, nicht-somatischer Schmerz, Allergien, respiratorische Störungen, wie Asthma, Husten und Apnoe, entzündliche Störungen, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Psoriasis und entzündliche Darmerkrankung, Störungen des Urogenitaltrakts, wie Urininkontinenz, Hypoxie (z. B. perinatale Hypoxie), hypoglykämische neuronale Schädigung, Abhängigkeiten und Süchte von chemischen Stoffen (z. B. Süchte oder Abhängigkeiten von Opiaten, Benzodiazepinen, Kokain, Nikotin oder Ethanol), Arzneistoff- oder Alkohol-Entzugserscheinungen und zerebrale Defizite nach Herz-Bypass-Eingriffen und Transplantationen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutisch akzeptable Säureadditions- und Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Bei den Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der vorerwähnten erfindungsgemäßen Basenverbindungen verwendet werden, handelt es sich um solche, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, z. B. die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-salze. Bei den chemischen Basen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutisch akzeptablen Basensalze verwendet werden, handelt es sich um solche, die mit den sauren Verbindungen der Formel I nicht-toxische Basensalze bilden. Zu derartigen nicht-toxischen Basensalzen gehören solche, die sich von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und dergl., ableiten.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die pharmazeutisch akzeptablen Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Diese Salze werden nach herkömmlichen Techniken hergestellt. Bei den chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung der erfindungsgemäßen, pharmazeutisch akzeptablen Basensalze verwendet werden, handelt es sich um solche, die mit den sauren Verbindungen der Formel I nicht-toxische Basensalze bilden. Zu derartigen nicht-toxischen Basensalzen gehören solche, die sich von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und dergl., ableiten.
Bezüglich eines Übersichtsartikels über pharmazeutisch akzeptable Salze wird auf Berge et al., J. Pharm. Sci., Bd. 66 (1977), S. 1-19, verwiesen.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, deren bzw. dessen Behandlung oder Vorbeugung durch Modulieren (d. h. Erhöhen oder Verringern) der Bindung an Opioidrezeptoren bei einem Säuger, einschließlich des Menschen, bewirkt oder erleichtert werden kann, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch wirksamen Salzes davon, die eine Behandlung einer derartigen Störung oder eines derartigen Zustands bewirkt, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, dessen Behandlung durch Modulieren der Bindung an Opioidrezeptoren bei einem Säuger bewirkt oder erleichtert werden kann, wobei die Behandlung die Verabreichung einer solchen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, die eine Behandlung dieser Störung oder dieses Zustands bewirkt, an einen behandlungsbedürftigen Säuger umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, der ausgewählt ist aus entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis (z. B. rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis), Psoriasis, Asthma oder entzündlicher Darmerkrankung, Störungen der Atemfunktion, wie Asthma, Husten und Apnoe, Allergien, gastrointestinalen Störungen, wie Gastritis, funktionaler Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom, funktionaler Diarrhoe, funktionaler Blähung, funktionalem Schmerz, nicht-ulzerogener Dyspepsie und anderen Störungen von Motilität oder Sekretion, und Erbrechen, Schlaganfall, Schock, Hirnödem, Hirntrauma, Rückenmarktrauma, zerebraler Ischämie, zerebralen Defiziten nach Herz-Bypass-Eingriffen und -Transplantation, Störungen des Urogenitaltrakts, wie Urininkontinenz, Abhängigkeiten und Süchte von chemischen Stoffen (z. B. Süchte oder Abhängigkeiten von Alkohol, Opiaten, Benzodiazepinen, Nikotin, Heroin oder Kokain), chronischem Schmerz, nicht-somatischem Schmerz, akutem Schmerz und neurogenem Schmerz, systemischem Lupus erythematodes, Morbus Hodgkin, Morbus Sjögren, Epilepsie und Abstoßung bei Organtransplantation und Hautübertragungen bei einem Säuger, einschließlich des Menschen, wobei die Zusammensetzung eine zum Modulieren der Glutamat-Neurotransmission wirksame Menge der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündlicher Darmerkrankung, Störungen der Atemfunktion, wie Asthma, Husten und Apnoe, Allergien, gastrointestinalen Störungen, wie Gastritis, funktionaler Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom, funktionaler Diarrhoe, funktionaler Blähung, funktionalem Schmerz, nicht-ulzerogener Dyspepsie und anderen Störungen von Motilität oder Sekretion, und Erbrechen, Schlaganfall, Schock, Hirnödem, Kopftrauma, Rückenmarktrauma, zerebraler Ischämie, zerebrale Defizite nach Herz-Bypass-Eingriffen und -Transplantationen, Störungen des Urogenitaltrakts, wie Urininkontinenz, Abhängigkeiten und Süchte von chemischen Stoffe (z. B. Süchte oder Abhängigkeiten von Alkohol, Opiaten, Benzodiazepinen, Nikotin, Heroin oder Kokain), chronischer Schmerz, nicht-somatischer Schmerz, akuter Schmerz und neurogener Schmerz, systemischer Lupus erythematodes, Morbus Hodgkin, Morbus Sjögren, Epilepsie und Abstoßung bei Organtransplantation und Hautübertragungen bei einem Säuger, einschließlich des Menschen.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, deren bzw. dessen Behandlung durch Modulieren der Bindung an Opioidrezeptoren bei Säugern, einschließlich des Menschen, bewirkt oder erleichtert werden kann, wobei die Zusammensetzung eine zur Opioidrezeptor-Bindungsmodulierung ausreichende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, deren bzw. dessen Behandlung durch Modulieren der Bindung an Opioidrezeptoren bei einem Säuger, einschließlich des Menschen bewirkt, oder erleichtert werden kann.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündlicher Darmerkrankung, Störungen der Atemfunktion, wie Asthma, Husten und Apnoe, Allergien, gastrointestinalen Störungen, wie Gastritis, funktionaler Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom, funktionaler Diarrhoe, funktionaler Blähung, funktionalem Schmerz, nicht-ulzerogener Dyspepsie und anderen Störungen von Motilität oder Sekretion, und Erbrechen, Schlaganfall, Schock, Hirnödem, Kopftrauma, Rückenmarktrauma, zerebraler Ischämie, zerebralen Defiziten nach Herz-Bypass-Eingriffen und -Transplantation, Störungen des Urogenitaltrakts, wie Urininkontinenz, Abhängigkeiten und Süchte von chemischen Stoffen (z. B. Süchte oder Abhängigkeiten von Alkohol, Opiaten, Benzodiazepinen, Nikotin, Heroin oder Kokain), chronischem Schmerz, nicht-somatischem Schmerz, akutem Schmerz und neurogenem Schmerz, systemischem Lupus erythematodes, Morbus Hodgkin, Morbus Sjögren, Epilepsie und Abstoßung bei Organtransplantation und Hautübertragungen bei einem Säuger.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündlicher Darmerkrankung, Störungen der Atemfunktion, wie Asthma, Husten und Apnoe, Allergien, gastrointestinalen Störungen, wie Gastritis, funktionaler Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom, funktionaler Diarrhoe, funktionaler Blähung, funktionalem Schmerz, nicht-ulzerogener Dyspepsie und anderen Störungen von Motilität oder Sekretion, und Erbrechen, Schlaganfall, Schock, Hirnödem, Kopftrauma, Rückenmarktrauma, zerebraler Ischämie, zerebralen Defiziten nach Herz-Bypass-Eingriffen und -Transplantation, Störungen des Urogenitaltrakts, wie Urininkontinenz, Abhängigkeiten und Süchte von chemischen Stoffen (z. B. Süchte und Abhängigkeiten von Alkohol, Opiaten, Benzodiazepinen, Nikotin, Heroin oder Kokain), chronischer Schmerz, nicht-somatischer Schmerz, akuter Schmerz und neurogener Schmerz, systemischer Lupus erythematodes, Morbus Hodgkin, Morbus Sjögren, Epilepsie und Abstoßung bei Organtransplantationen und Hautübertragungen bei einem Säuger, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I, die eine Behandlung eines derartigen Zustands bewirkt, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Sofern nichts anderes angegeben ist, können die hier erwähnten Alkylgruppen sowie die Alkylreste von hier erwähnten anderen Gruppen (z.B. Alkoxy) linear oder verzweigt sein und sie können auch cyclisch sein (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl) oder sie können linear oder verzweigt sein und cyclische Reste enthalten.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" bedeutet "-O-Alkyl", wobei "Alkyl" die vorstehend definierte Bedeutung hat.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkylen" bedeutet eine Alkylgruppe mit zwei verfügbaren Bindungsstellen (d. h. -Alkyl-, wobei Alkyl die vorstehend definierte Bedeutung hat).
Der hier verwendete Ausdruck "Behandeln" bezieht sich auf eine Umkehr, Linderung, Hemmung des Fortschritts oder Verhinderung der Störung oder des Zustands, für die oder den der Ausdruck gilt oder von einem oder mehreren Symptomen einer derartigen Störung oder eines derartigen Zustands. Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezieht sich auf den Vorgang des Behandelns gemäß der unmittelbar vorstehend gegebenen Definition.
Sofern nichts anderes angegeben ist, bedeutet der hier verwendete Ausdruck "Halogen" Fluor, Brom, Chlor oder Iod. Die Verbindungen der Formel I können chirale Zentren aufweisen und daher in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen vorliegen. Die Erfindung betrifft sämtliche optischen isomeren und sämtliche übrigen stereoisomeren Verbindungen der Formel I sowie sämtliche razemischen und sonstige Gemische davon und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung gemäß der vorstehenden Definition, bei denen derartige Isomere oder Gemische enthalten sind oder verwendet werden.
Die vorstehende Formel I umfasst Verbindungen, die identisch mit den dargestellten Verbindungen sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehr Wasserstoff- oder Kohlenstoffatome durch Isotope davon ersetzt sind. Derartige Verbindungen eignen sich als Werkzeuge für die Forschung und Diagnose bei pharmakokinetischen Stoffwechseluntersuchungen und bei Bindungstests. Zu speziellen Anwendungen in der Forschung gehören Radioliganden-Bindungstests, autoradiographische Untersuchungen und in vivo-Bindungsuntersuchungen.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Verbindungen der Formel I lassen sich gemäß den Verfahren herstellen, die in den Schemata 1 bis 9 dargestellt und nachstehend erörtert werden. In den Reaktionsschemata und in der folgenden Erörterung entsprechen, sofern nichts anderes angegeben ist, Z¹, Z², R¹, R² und R³ und die Strukturformel I den vorstehenden Definitionen.
Das Schema 1 erläutert ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei R³ (C₁-C₆)-Alkoxy oder Fluor bedeutet, R² CONR⁵R⁶ bedeutet und R¹ die vorstehend definierte Bedeutung hat, mit der Maßgabe, dass es nicht an den Piperidin-Stickstoff an einem sekundären Alkyl-Kohlenstoff oder an einer Arylgruppe gebunden ist. Gemäß Schema 1 wird ein Brombenzol-Derivat der Formel 0, in der R³ Methoxy oder Fluor bedeutet, in trockenem Tetrahydrofuran auf –70 °C gekühlt und anschließend wird eine Lösung von n-Butyllithium zugegeben. Die erhaltene Lösung wird sodann mit N-Benzylpiperidinon behandelt und auf Raumtemperatur erwärmt, um die entsprechende Verbindung der Formel 1 zu bilden.
Alternativ kann das Benzolderivat der Formel 0 in Tetrahydrofuran mit Magnesium bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis zur Rückflusstemperatur behandelt werden, wobei man vorzugsweise zunächst etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur beginnt und anschließend unter Rückfluss erwärmt und die Umsetzung eine weitere Stunde ablaufen lässt, wonach das Gemisch mit N-Benzylpiperidinon versetzt wird. Die erhaltene Lösung wird sodann bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 °C bis zur Rückflusstemperatur, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur, gerührt, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu bilden.
Die nach einem der beiden vorstehenden Verfahren gebildete Verbindung der Formel I wird sodann in Dichlorethan mit Phenol und Aluminiumchlorid oder einer anderen Lewis-Säure (z. B. Bortrifluorid-etherat) behandelt. Die erhaltene Lösung wird bei einer Temperatur im Bereich von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur, vorzugsweise etwa bei Rückflusstemperatur, behandelt, um das entsprechende Phenolderivat der Formel 2 zu bilden. Die Verbindung der Formel 2 wird sodann mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder einem anderen geeigneten Reagenz, wie N-Phenyltrifluormethansulfonimid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triethylamin, ein anderes Trialkylamin, ein Alkalimetallhydrid oder ein Alkalimetallcarbonat, behandelt, um den Trifluormethansulfonatester der Formel 3 zu bilden. Diese Umsetzung wird typischerweise in Dichlormethan bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 °C bis zur Rückflusstemperatur und vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Verbindung der Formel 3 wird sodann unter einer Kohlenmonoxid-Atmosphäre bei einem Druck im Bereich von etwa 14 bis 100 psi in eine Lösung von Dimethylsulfoxid und einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Ethanol, zusammen mit einer geeigneten Trialkylaminbase (z. B. Triethylamin) und Palladiumacetat mit 1,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan (DPPP) oder einem anderen geeigneten Palladiumliganden gebracht. Weitere geeignete Palladium-Katalysatoren, wie Bis-(triphenylphosphin)-palladiumdichlorid, können ebenfalls verwendet werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 °C bis 100 °C durchgeführt.
Die Behandlung des Esters der Formel 4 mit einem Aluminiumamid eines primären oder sekundären Amins, z. B. Diethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Dichlorethan oder Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 °C bis etwa Rückflusstemperatur und vorzugsweise etwa bei Rückflusstemperatur ergibt das entsprechende Amid der Formel 5. Variationen in der Art der R¹-Gruppe am Piperidin-Stickstoff können auf folgende Weise gemäß der Darstellung in den Verfahrensstufen (5→6→7) in Schema 1 vorgenommen werden. Die Verbindung der Formel 5 wird in Ethanol oder einem anderen Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Methanol, unter eine Wasserstoffatmosphäre mit einem Druck im Bereich von etwa 14 bis 100 psi gebracht, um die entsprechende Verbindung der Formel 6 herzustellen. Diese Umsetzung wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa Rückflusstemperatur und vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Behandlung der Verbindung der Formel 6 mit einem Aldehyd und Natriumtriacetoxyborhydrid oder einem anderen Reduktionsmittel (z. B. Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid) in Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Toluol bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 °C bis 100 °C und vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur ergibt die angestrebte Verbindung der Formel 7.
Schema 1
Schema 1 (Fortsetzung)
Verbindungen der Formel I, in der R¹ eine Gruppe bedeutet, die am Piperidin-Stickstoff über einen Arylrest oder einen primären oder sekundären Alkylrest gebunden ist, lassen sich herstellen, indem man die entsprechende Verbindung der Formel 6 mit einem Alkylierungs- oder Arylierungsmittel der Formel R¹X, in der X eine austretende Gruppe, wie Chlor, Brom, Iod, Triflat (OTf), Mesylat (OMs) oder Tosylat (Ots) bedeutet, und Natrium- oder Kaliumcarbonat oder einem anderen Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 °C bis 100 °C behandelt, wie nachstehend in Schema 2 dargelegt.
Im Zusammenhang mit der Definition der Formel R¹X für den Fall, dass X einen Aldehydrest (CHO) bedeutet, ist darauf hinzuweisen, dass der Aldehyd-Kohlenstoff an den Piperidin-Stickstoff bindet und somit R¹ ein zusätzliches Kohlenstoffatom aufweist, was in Beispiel 16 (Reaktant F Reaktant G) der Fall ist, wo die Bezeichnung R^xCHO verwendet wurde.
Schema 2
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R³ Hydroxy bedeutet, lassen sich durch Schutzgruppenentfernung vom entsprechenden Alkylether der Formel 7 (in der R¹⁰ die Bedeutung (C₁-C₆)-Alkyl hat) mit Bortribromid in Dichlormethan oder mit wässriger Bromwasserstoffsäure und Essigsäure oder mit Natriumethanthiolat in Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 °C bis zur Rückflusstemperatur herstellen, wie in Schema 3 dargelegt. Raumtemperatur wird bei Verwendung von Bortribromid bevorzugt, die Rückflusstemperatur wird bei Verwendung von Bromwasserstoffsäure/Essigsäure bevorzugt und eine Temperatur von etwa 100 °C bis etwa 120 °C wird bei Verwendung von Natriumethanmethiolat verwendet.
Schema 3
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R³ die Bedeutung CONHR hat, lassen sich aus den entsprechenden Phenolen der Formel 9 gemäß der Darstellung im nachstehenden Schema 4 herstellen. Dies kann durch Bildung des Triflats der Formel 10 unter Bedingungen erfolgen, die identisch mit den zur Herstellung der Verbindung der Formel 3 (Schema 1) angewandten Bedingungen sind. Die Verbindung der Formel 10 wird dann in den entsprechenden Ester der Formel 11 umgewandelt, wobei man Bedingungen anwendet, die identisch mit den bei der Herstellung der Ester der Formel 4 (Schema 1) angewandten Bedingungen sind. Die Behandlung der Verbindung der Formel 11 mit einem Aluminiumamid eines Amins in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder 1,2-Dichlorethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 °C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa Rückflusstemperatur, oder eine Behandlung des Produkts mit einem Lithiumamid in Ether oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von etwa –78 °C bis zur Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa –78 °C, ergibt die angestrebte Verbindung der Formel I, in der R³ die Bedeutung CONHR⁴ hat und R⁴ die Bedeutung hat (nachstehende Formel 12).
Schema 4
Alternativ ist das Carboxamid der Formel 12 durch Umwandlung des Triflatesters der Formel 10 in das Nitril der Formel 13 zugänglich, indem man eine Behandlung mit Zinkcyanid und einem Palladium-Katalysator, wie Tetrakis-triphenylphosphinpalladium in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise etwa Rückflusstemperatur, vornimmt. Das Nitril der Formel 13 kann in das Carboxamid der Formel 12 umgewandelt werden, indem man eine Behandlung in Wasserstoffperoxid und Natriumcarbonat in Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 °C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise etwa Raumtemperatur, durchführt.
Schema 4A
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R³ die Bedeutung NHSO₂R⁵ hat, lassen sich gemäß der Darstellung in Schema 5 durch Hydrolyse des Esters der Formel 11 zur Carbonsäure der Formel 14 herstellen, indem man eine Umsetzung mit Lithiumhydroxid oder einem anderen Alkalimetallhydroxid in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (THF) und Wasser bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur durchführt. Die Verbindung der Formel 14 wird sodann in das Anilin der Formel 15 umgewandelt, indem man eine Umsetzung mit Diphenylphosphorylazid in Gegenwart von Triethylamin oder einer anderen Trialkylaminbase in tert.-Butanol bei der Rückflusstemperatur unter anschließender Säurehydrolyse mit wässriger Salzsäure in Ethylacetat oder mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid durchführt. Die Verbindung der Formel 15 wird sodann unter Bildung der angestrebten Verbindung der Formel 16 mit einem Aryl- oder Alkylsulfonylchlorid und Pyridin, Triethylamin oder einer anderen Trialkylaminbase in Dichlormethan, Dichlorethan oder Toluol bei Temperaturen von etwa 0 °C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise etwa Raumtemperatur, sulfonyliert.
Schema 5
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R³ Methoxy, Hydroxy oder Fluor bedeutet und R² einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest bedeutet (in Schema 6 als Verbindungen der Formel 17 bezeichnet) lassen sich durch eine Organometall-Kupplung einer Verbindung der Formel 3 mit einer Aryl- oder Heteroarylboronsäure, wobei Aryl und Heteroaryl den Definitionen im Rahmen von R¹ und R² entsprechen, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol oder Toluol, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, wie Tetrakis-triphenylphosphinpalladium, und einer Trialkylaminbase (z. B. Triethylamin) oder einer Alkalimetallcarbonatbase gemäß der Darstellung in Schema 6 herstellen. Diese Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise etwa Rückflusstemperatur, durchgeführt.
Schema 6
Verbindungen der Formel I, worin R² Tetrazoyl bedeutet, lassen sich gemäß der Darstellung im vorstehenden Schema 7 durch Umwandlung des entsprechenden Triflats der Formel 3 in das entsprechende Nitril der Formel 18 herstellen. Dies kann durch Umsetzung der Triflatverbindung mit Zinkcyanid und einem Palladiumkatalysator, wie Tetrakis-triphenylphosphinpalladium, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 °C bis etwa 100 °C, vorzugsweise etwa Rückflusstemperatur, erfolgen. Die Bildung des Tetrazols erfolgt durch Behandlung des erhaltenen Nitrils mit Natrium- oder Trimethylsilylazid und einer katalytischen Menge an Zinnoxid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, vorzugsweise etwa bei Rückflusstemperatur, oder Toluol bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 °C bis etwa Rückflusstemperatur. Eine Alkylierung des Tetrazols erfolgt durch Umsetzung mit Triethylamin oder einer anderen Trialkylaminbase oder einem Alkalimetallhydrid, -alkoxid oder -carbonat und mit der entsprechenden Verbindung der Formel R⁶X, in der X eine austretende Gruppe, wie Chlor, Brom, Jod, Triflat, Mesylat oder Tosylat, bedeutet, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 °C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise etwa Raumtemperatur.
Schema 7
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R³ Fluor oder Methoxy bedeutet und R² einen Heterocyclus, wie Oxazolin oder Thiazolin bedeutet, lassen sich gemäß der Darstellung in Schema 8 aus der entsprechenden Carbonsäure der Formel 20 herstellen, die ihrerseits unter Anwendung von Bedingungen, die identisch mit den zur Bildung der Carbonsäuren der Formel 12 angewandten Bedingungen ist (Schema 5), herstellen. Die Carbonsäure der Formel 20 wird zunächst durch Umsetzung mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und sodann mit dem geeigneten Aminoalkohol der Formel NH₂C(R⁵)(R⁶)CH₂OH oder einem Aminothiol der Formel NH₂C(R⁵)(R⁶)CH2S behandelt. Die Umwandlung zum Säurechlorid wird im allgemeinen ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dichlorethan, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis zur Rückflusstemperatur, vorzugsweise etwa Rückflusstemperatur, durchgeführt. Die Behandlung mit dem geeigneten Aminoalkohol oder Aminothiol wird im allgemeinen bei ähnlichen Temperaturen in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dichlorethan, durchgeführt. Eine dehydratisierende Cyclisierung unter Verwendung von Thionylchlorid in Reinsubstanz oder in Dichlormethan etwa bei der Rückflusstemperatur oder unter Verwendung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Pyridin oder einem Trialkylamin, wie Triethylamin, in Dichlormethan, Dichlorethan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von etwa –78 °C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise beginnend bei etwa –78 °C unter allmählichem Erwärmen auf Raumtemperatur, ergibt die angestrebte Verbindung der Formel I. Diese Reihe von Umsetzungen ist in Schema 8 für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der R³ Fluor oder Methoxy bedeutet und R² 4,4-Dimethyloxazolyl bedeutet, erläutert (Formel 23 in Schema 8).
Alternativ lassen sich Verbindungen der Formel 23 gemäß der Darstellung in Schema 8A durch Behandlung des geeigneten Amids der Formel 7 (Schema 1) mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Pyridin oder einer Trialkylaminbase, wie Triethylamin, und dem geeigneten Aminoalkohol oder Aminothiol (wie im vorstehenden Absatz erwähnt) in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dichlorethan, bei einer Temperatur von etwa –78 °C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise beginnend bei –78 °C unter langsamem Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur herstellen.
Schema 8
Schema 8A
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R³ Fluor oder Methoxy bedeutet und R² ein Carbinol, wie Diethylcarbinol bedeutet (in Schema 9 als Verbindungen der Formel 24 bezeichnet) lassen sich gemäß der Darstellung in Schema 9 durch Behandlung des Esters der Formel 4 mit einem Alkyl-Grignard- oder Alkyllithiumreagenz in einem Lösungsmittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –78 °C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise beginnend bei Raumtemperatur unter Erwärmen auf etwa Rückflusstemperatur, herstellen.
Schema 9
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R² einen Diazaoxazolring bedeutet (z. B. Verbindungen der Formel 27 in Schema 10) lassen sich gemäß der Darstellung in Schema 10 durch Behandlung des Methylesters der Formel 4 mit Hydrazinhydrat in Methanol bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise etwa Rückflusstemperatur, unter Bildung des Hydrazids der Formel 25 herstellen. Eine anschließende Acylierung mit einem Säurechlorid und Pyridin, Triethylamin oder einem anderen Trialkylamin in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise etwa Raumtemperatur, ergibt die entsprechende Verbindung der Formel 26. Eine Cyclisierung kann unter Verwendung einer Reagenzkombination, wie Triphenylphosphin/Jod und Triethylamin oder ein anderes Trialkylamin in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise etwa Raumtemperatur, oder unter Verwendung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Pyridin oder einem Trialkylamin in Dichlormethan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa –78 °C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise beginnend bei –78 °C unter allmählichem Erwärmen auf Raumtemperatur, oder unter Verwendung von Thionylchlorid in Dichlormethan oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise etwa Rückflusstemperatur, unter Bildung der angestrebten Verbindung der Formel 27 erreicht werden.
Schema 10
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R³ OH, NHSO₂R⁷, C(OH)R⁷R⁸ oder C(=O)NHR⁷ bedeutet, besteht in der Herstellung der analogen Verbindungen, bei denen R³ die Bedeutung O-(C₁-C₆)-Alkyl hat, und in der anschließenden Derivatisierung dieser Verbindungen unter Anwendung von Verfahren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind und in den vorstehenden Schemata erläutert worden sind.
Die bei den Verfahren der Schemata 1-10 verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder handelsüblich, aus der Literatur bekannt oder leicht aus handelsüblichen oder bekannten Verbindungen unter Anwendung von aus dem Stand der Technik bekannten oder vorstehend beschriebenen Verfahren erhältlich.
Sofern nichts anderes angegeben ist, ist der Druck bei den einzelnen vorstehenden Umsetzungen nicht kritisch. Im allgemeinen werden die Umsetzungen bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 3 Atmosphären und vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa 1 Atmosphäre) durchgeführt.
Die Herstellung von anderen Verbindungen der Formel I, die im vorstehenden experimentellen Abschnitt nicht speziell beschrieben sind, lässt sich unter Anwendung von Kombinationen der vorstehend beschriebenen Umsetzungen, die für den Fachmann ersichtlich sind, erreichen.
Die Verbindungen der Formel I, die von basischer Natur sind, sind zur Bildung einer Vielzahl von unterschiedlichen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren befähigt. Bei den Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen verwendet werden können, handelt es sich um solche, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze mit pharmakologisch akzeptablen Anionen, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat- [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-salze. Obgleich derartige Salze zur Verabreichung an Tiere pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es häufig in der Praxis erstrebenswert, zunächst eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch nicht-akzeptablen Salzes zu isolieren und anschließend das letztgenannte Produkt durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz in die freie Basenverbindung umzuwandeln und sodann die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen lassen sich leicht durch Behandeln der Basenverbindungen mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, herstellen. Nach vorsichtigem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das angestrebte feste Salz.
Verbindungen der angegebenen Formel, die von Natur aus sauer sind, sind zur Bildung von Basensalzen mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen befähigt. Diese Salze werden alle nach herkömmlichen Techniken hergestellt. Bei den chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung der erfindungsgemäßen, pharmazeutisch akzeptablen Basensalze verwendet werden, handelt es sich um Produkte, die mit den sauren Verbindungen der Formel I nicht-toxische Basensalze bilden. Derartige nicht-toxische Basensalze umfassen solche, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergl., abgeleitet sind. Diese Salze lassen sich leicht herstellen, indem man die entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die angestrebten, pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, behandelt und anschließend die erhaltene Lösung zur Trockene, vorzugsweise unter vermindertem Druck, eindampft. Alternativ lassen sie sich auch herstellen, indem man Lösungen der sauren Verbindungen in niederen Alkanolen und das gewünschte Alkalimetallalkoxid miteinander vermischt und anschließend die erhaltene Lösung auf die vorstehend angegebene Weise zur Trockene eindampft. In beiden Fällen werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien verwendet, um eine vollständige Umsetzung und maximale Ausbeuten des angestrebten Endprodukts zu erzielen.
Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon (nachstehend gemeinsam als "aktive Verbindungen der Erfindung" bezeichnet) eignen sich zur Behandlung von neurodegenerativen, psychotropen und arzneistoff- oder alkoholinduzierten Defiziten und stellen starke Opioidrezeptor-Liganden dar. Die aktiven Verbindungen der Erfindung können daher bei der Behandlung von Störungen oder Zuständen, wie sie beispielsweise vorstehend aufgelistet wurden, die durch Modulation der Bindung an einen Opioidrezeptor behandelt werden können, verwendet werden.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I zur Bindung an die verschiedenen Opioidrezeptoren und ihre funktionelle Aktivität als derartige Rezeptoren lässt sich auf die nachstehend angegebene Art und Weise bestimmen. Die Bindung an den delta-Opioidrezeptor lässt sich unter Anwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren bestimmen, z. B. Lei Fang et al., J. Pharm. Exp. Ther., Bd. 268 (1994), S. 836-846; und Contreras et al., Brain Research, Bd. 604 (1993), S. 160-164.
Bei der nachstehenden Beschreibung der Bindung und der funktionellen Tests werden die folgenden Abkürzungen und die folgende Terminologie verwendet.
DAMGO bedeutet [D-Ala2,N-MePhe4,Gly5-ol]-enkephalin.
U69593 bedeutet ((5a,7a,8b)-(+)-N-Methyl-N-(7-[1-pyrrolidinyl]-1-oxasipro[4,5]dec-8-yl)-benzolacetamid.
SNC-80 bedeutet (+)-4-[(αR)-α((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-methoxybenzyl]-N,N-diethylbenzamid.
norBNI bedeutet nor-Binaltorphimin.
CTOP bedeutet 1,2-Dithia-5,8,11,14,17-pentaazacycloeicosan, cyclisches Peptidderivat.
DPDPE bedeutet [D-en2,D-Pen5]-enkephalin.
[3H]-DAMGO, [3H]-U69593, norBNI und CTOP sind Handelsprodukte von DuPont, Amersham International, RBI und DuPont, Amersham International, RBI bzw. DuPont.
[3H]-SNC80 wurde von Amersham International hergestellt.
Opioid-(my und kappa)-rezeptor-Bindungstests lassen sich in Meerschweinchen-Hirnmembranpräparaten durchführen. Bindungstests können bei 25 °C 60 Minuten in 50 mM Tris-Puffer (pH-Wert 7,4) durchgeführt werden. [³H]-DAMGO (2 nM)und [³H]-U-69,593 (2 nM) können zur Markierung von my- bzw. kappa-Rezeptorbindungsstellen verwendet werden. Die Proteinkonzentration kann etwa 200 μg/Vertiefung betragen. Die nicht-spezifische Bindung lässt sich mit 10 μM Naloxon bestimmen.
Delta-Rezeptor-Bindungstests können in einer stabilen Linie von CHO-Zellen, die den humanen delta-Rezeptor exprimieren, durchgeführt werden. Der Bindungstest kann 120 min bei 25 °C in 50 mM Tris-Puffer (pH-Wert 7,4) durchgeführt werden. [3H]-SNC-80 kann zur Markierung von delta-Rezeptor-Bindungsstellen verwendet werden. Die Proteinkonzentration kann etwa 12,5 μg/Vertiefung betragen. Eine nicht-spezifische Bindung kann mit 10 μM Naltrexon bestimmt werden.
Die Bindungsreaktion kann durch rasche Filtration durch Glasfaserfilter beendet werden. Die Proben können mit eiskaltem 50 mM Tris-Puffer (pH-Wert 7,4) gewaschen werden.
Die agonistische Aktivität als delta-, my- und kappa-Opioidrezeptoren kann folgendermaßen bestimmt werden.
Die Aktivität des Opioids (delta, my und kappa) wird auf die nachstehend beschriebene Weise in zwei isolierten Geweben, Mäuse-Deferens (MVD)(δ) und Meerschweinchen-Muskelplexus mit anhaftendem longitudinalem Muskel (GPMP) (μ und κ), untersucht.
MVD (DCl-Stamm, Charles River, 25-35 g) werden in 15 ml-Organbädern mit einem Gehalt an Mg⁺⁺-freiem Krebs-Puffer der folgenden Zusammensetzung (mM) suspendiert: NaCl, 119; KCl, 4,7; NaHCO₃, 25; KH₂PO₄, 1,2; CaCl₂, 2,5; und Glucose, 11. Der Puffer wird mit 95 % O₂ und 5 % CO₂ begast. Die Gewebe werden zwischen Platinelektroden aufgehängt, an einen isometrischen Transducer mit einer Spannung von 500 mg befestigt und mit 0,03 Hz-Impulsen von 1 msec Impulsbreite bei supramaximaler Spannung stimuliert. IC₅₀-Werte werden durch Regressionsanalyse von Konzentrations- Wirkungs-Kurven für die Hemmung von elektrisch induzierten Kontraktionen in Gegenwart von 300 nM des my-selektiven Antagonisten CTOP bestimmt. Dieser Test stellt ein Maß für den δ-Agonismus dar.
Meerschweinchen-Muskelplexus (Porcellus-Stamm, männlich, 450-500 g, Dunkin Hartley) mit anhaftenden longitudinalen Muskelsegmenten werden mit 1 g Spannung in Krebs-Puffer aufgehängt und mit 0,1 Hz-Impulsen von 1 msec Impulsbreite bei supramaximaler Spannung stimuliert. Die funktionelle my-Aktivität wird in Gegenwart von 10 nM nor-BNI mit 1 μM des selektiven my-Agonisten DAMGO bestimmt, der dem Bad am Ende des Versuchs zur Bestimmung der maximalen Reaktion zugesetzt wird. Dieser Test ist ein Maß für den my-Agonismus.
Die funktionelle kappa-Aktivität wird in Gegenwart von 1 μM CTOP mit 1 μM des selektiven kappa-Agonisten U-69,593 bestimmt, der am Versuchsende zur Bestimmung der maximalen Reaktion zugesetzt wird. Sämtliche Hemmungen der Zuckungshöhe für die Testverbindungen werden als prozentualer Anteil der mit dem Standard-Agonisten erhaltenen Hemmung angegeben und die entsprechenden IC₅₀-Werte werden bestimmt.
Das folgende Verfahren kann zur Bestimmung der Aktivität der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel als Agonisten und Antagonisten von delta-Opioidrezeptoren eingesetzt werden.
Zellkultur: Ovarialzellen des chinesischen Hamsters, die den humanen delta-Opioidrezeptor exprimieren, werden zweimal wöchentlich in Hamis F-12-Medium mit L-Glutamin mit einem Gehalt an 10 % fötalem Kälberserum und 450 μg/ml Hygromycin passagiert. Zellen werden für die Tests 3 Tage vor dem Versuch vorbereitet. 15 ml 0,05 % Trypsin/EDTA wird in einen konfluenten Dreifachkolben gegeben, aufgewirbelt und zum Spülen dekantiert. 15 ml 0,05 % Trypsin/EDTA werden erneut zugegeben und der Kolben wird 2 Minuten in einem Inkubator von 37 °C gestellt. Zellen werden aus dem Kolben durch Schrägstellen entfernt und der Überstand wird in ein 50 ml-Röhrchen gegossen. 30 ml Medium werden sodann in den Kolben gegeben, um die Wirkung des Trypsins zu stoppen. Anschließend wird in das 50 ml-Röhrchen dekantiert. Das Röhrchen wird sodann 5 Minuten mit 1000 U/min zentrifugiert. Nach Dekantieren des Mediums wird das Pellet in 10 ml Medium resuspendiert. Die Lebensfähigkeit der Zellen wird unter Verwendung von Trypan-Blau bestimmt. Die Zellen werden gezählt und in mit Poly-D-lysin beschichtete Platten mit 96 Vertiefungen in einer Dichte von 7500 Zellen/Vertiefung ausgestrichen.
Antagonisten-Testplatte: 3 Tage vor dem Test ausgestrichene Zellen werden zweimal mit PBS gespült. Die Platten werden sodann in ein Wasserbad von 37 °C gestellt. 50 μl Testpuffer (PBS, 1 mg/ml Dextrose, 5 mM MgCl₂, 30 mM HEPES, 66,7 μg/ml IBMX) werden sodann in die vorgesehenen Vertiefungen gegeben. 50 μl eines entsprechenden Arzneistoffes werden sodann in die vorgesehenen Vertiefungen gegeben. 1 Minute wird abgewartet. 50 μl 10 μM Forskolin + 0,4 nM DPDPE (die endgültige Testkonzentration beträgt 5 μM für Forskolin und 0,2 nM für DPDPE) werden sodann in entsprechende Vertiefungen gegeben. Nach 15 Minuten wird die Reaktion gestoppt, indem sämtliche Vertiefungen mit 10 μl 6 N Perchlorsäure versetzt werden. Zur Neutralisation werden sodann 13 μl 5 N KOH in sämtliche Vertiefungen gegeben. Zur Stabilisierung werden sämtliche Vertiefungen mit 12 μl 2 M Tris vom pH-Wert 7,4 versetzt. Ein Mischvorgang wird durch 10-minütiges Schütteln auf einem Orbitalschüttler vorgenommen. Sodann wird 7 bis 10 Minuten zentrifugiert. Eine Aliquotbildung wird auf einer 3H-Platte vorgenommen.
Agonisten-Testplatte: 3 Tage vor dem Test ausgestrichene Zellen werden zweimal mit PBS gespült. Die Platten werden sodann in ein Wasserbad von 37 °C gestellt. 50 μl Testpuffer (PBS, 1 mg/ml Dextrose, 5 mM MgCl₂, 30 mM HEPES, 66,7 μg/ml IBMX) werden sodann in die vorgesehenen Vertiefungen gegeben. 50 μl eines entsprechenden Arzneistoffes + 10 μM Forskolin (die endgültige Testkonzentration beträgt 5 μM Forskolin) werden sodann in sämtliche Vertiefungen gegeben. Nach 15 Minuten wird die Reaktion gestoppt, indem sämtliche Vertiefungen mit 10 μl 6 N Perchlorsäure versetzt werden. Zur Neutralisation werden sodann 13 μl 5 N KOH in sämtliche Vertiefungen gegeben. Zur Stabilisierung werden sämtliche Vertiefungen mit 12 μl 2 M Tris vom pH-Wert 7,4 versetzt. Ein Mischvorgang wird durch 10-minütiges Schütteln auf einem Orbitalschüttler vorgenommen. Sodann wird 7 bis 10 Minuten zentrifugiert. Eine Aliquotbildung wird auf einer 3H-Platte vorgenommen.
Beide Testplatten werden über Nacht in ein Amersham 3H-cAMP-Bindungskit gebracht und auf GF/B-Filtern, die vorher in 0,5 % PEI mit einem Skatron unter Verwendung von 50 mM Tris-HCl vom pH-Wert 7,4 bei 4 °C eingeweicht worden sind, geerntet. Filtermatten lassen sich über Nacht an der Luft trocknen und sodann in Beutel mit 20 ml Betaplate-Szintillationscocktail geben und an einem Betaplate-Zählgerät 60 sec pro Probe auszählen. Die Daten können unter Verwendung von Excel analysiert werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lassen sich auf herkömmliche Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern zubereiten. Somit lassen sich die aktiven Verbindungen der Erfindung für die orale, bukkale, transdermale (z. B. Pflaster), intranasale, parenterale (z. B. intravenöse, intramuskuläre oder subkutane) oder rektale Verabreichung oder in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form zubereiten.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise die Form von Tabletten und Kapseln annehmen, die auf herkömmliche Weise mit pharmazeutisch akzeptablen Exzipientien, wie Bindemitteln (z. B. vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z. B. Lactose, mikrokristalline Zellulose oder Calciumphosphat); Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid); Sprengmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Netzmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat) zubereitet werden. Die Tabletten können nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können beispielsweise die Form von Lösungen, Sirups oder Suspensionen annehmen oder sie können als trockenes Produkt dargereicht werden, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger rekonstituiert wird. Derartige flüssige Präparate können durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch akzeptablen Additiven, wie Suspendiermitteln (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte Speisefette); Emulgiermitteln (z. B. Lecithin oder Gummi arabicum); nicht-wässrigen Trägern (z. B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmittel (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure) zubereitet werden.
Für die bukkale Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise zubereitet werden, annehmen.
Die aktiven Verbindungen der Erfindung können für die parenterale Verabreichung durch Injektion, einschließlich der Verwendung von herkömmlichen Katheterisierungstechniken oder von Infusion, zubereitet werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform dargereicht werden, z. B. in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern, unter Zusatz eines Konservierungsmittels. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern vorliegen und Zubereitungshilfsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, der vor der Verwendung mit einem geeigneten Träger, wie sterilem, pyrogenfreiem Wasser, rekonstituiert wird.
Die aktiven Verbindungen der Erfindung können auch zu rektalen Zusammensetzungen, z. B. Suppositorien oder Retentionsklistieren zubereitet werden, die z. B. herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Für die intranasale Verabreichung und die Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der Erfindung zweckmäßigerweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter durch Zusammendrücken oder Pumpen seitens des Patienten oder in Form eines Aerosol-Sprühpräparats aus einem Druckbehälter oder einem Zerstäubungsgerät unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, abgegeben. Im Fall eines Druckaerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer dosierten Menge festgelegt werden. Der Druckbehälter oder das Zerstäubungsgerät können eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Kartuschen (beispielsweise aus Gelatine hergestellt) zur Verwendung in einem Inhalationsgerät oder Insufflator können so zubereitet werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
Im allgemeinen liegt eine therapeutisch wirksame Tagesdosis für die orale oder intravenöse Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) und ihren Salzen vermutlich im Bereich von 0,001 bis 50 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Subjekts und vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 20 mg/kg. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können auch durch intravenöse Infusion in einer Dosis, die vermutlich im Bereich von 0,001-10 mg/kg/Stunde liegt, verabreicht werden.
Zu einem Verabreichungszeitpunkt können von den Tabletten oder Kapseln der Verbindungen je nach Zweckmäßigkeit jeweils eine oder zwei oder mehr verabreicht werden. Ferner ist es möglich, die Verbindungen in Zubereitungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zu verabreichen.
Der Arzt legt die tatsächliche Dosierung fest, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist und die je nach Alter, Gewicht und Reaktion des speziellen Patienten variiert. Die vorstehenden Dosierungen stellen Beispiele für den Durchschnittsfall dar. Selbstverständlich kann es Einzelfälle geben, bei denen höhere oder geringere Dosierungsbereiche von Vorteil sind, wobei auch diese Bereiche unter die Erfindung fallen.
Alternativ können Verbindungen der Formel (I) durch Inhalation oder in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden oder sie können topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder stäubenden Pulvers aufgetragen werden. Ein alternatives Mittel für eine transdermale Verabreichung besteht in der Verwendung eines Hautpflasters. Beispielsweise können die Verbindungen einer Creme einverleibt werden, die aus einer wässrigen Emulsion von Polyethylenglycolen oder flüssigem Paraffin besteht. Sie können auch in einer Konzentration von 1 bis 10 Gew.-% einer Salbe, die aus einem weißen Wachs oder aus einer weißen, weichen Paraffingrundlage besteht, zusammen mit gegebenenfalls erforderlichen Stabilisatoren und Konservierungsmitteln einverleibt werden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Handelsübliche Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Sämtliche NMR-Daten wurden bei 250, 300 oder 400 MHz in Deuterochloroform aufgenommen, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Werte werden in Teile pro Million (δ) angegeben und beziehen sich auf das Deuterium-"Lock"-Signal des Probenlösungsmittels. Sämtliche nicht-wässrigen Reaktionen wurden aus Zweckmäßigkeitsgründen und zur Erzielung maximaler Ausbeuten in trockenen Glasgeräten mit trockenen Lösungsmitteln unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt. Sämtliche Reaktionsgemische wurden mit einem Magnetrührstab gerührt, sofern nichts anderes angegeben ist. Sofern sich keine anderen Angaben finden, wurden sämtliche Massenspektren unter Anwendung chemischer Stoßbedingungen aufgenommen. Umgebungs- oder Raumtemperatur bedeutet 20-25 °C.
Beispiel 1
N,N-DIETHYL-4-[4-(3-HYDROXYPHENYL)-PIPERIDIN-4-YL]-BENZAMID
A. 1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-ol
Eine Lösung von 3-Bromanisol (20,9 ml, 0,16 mmol) in THF (150 ml) wurde bei –78 °C unter einer Stickstoffatmosphäre innerhalb von 10 Minuten mit n-BuLi (66 ml, 0,16 mmol, 2,5 M in Hexanen) versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei –78 °C gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit einer Lösung von N-Benzyl-4-piperidinon (27,8 ml, 0,15 mmol) in THF (30 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei –78°C und 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch langsam über Eiswasser (100 ml) gegossen und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit Hexanen/EtOAc (3:1) gereinigt. Man erhielt 42,2 g des Alkohols (Ausbeute 95 %). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,35-7,22 (comp, 6H), 7,07-7,04 (comp, 2H), 6,80-6,77 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 2,79 (d, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,19-2,13 (comp, 2H), 1,72 (dd, 2H), 1,58 (s, 1H); MS (M+1) 298,3.
B. 4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-phenol
Eine Lösung von 1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-ol (21,7 g, 73,1 mmol) in (CH₂)₂Cl₂ (200 ml) wurde mit Phenol (20,7 g, 220 mmol) versetzt, wonach die portionsweise Zugabe (stark exotherm) von AlCl₃ (29,3 g, 200 mmol) folgte. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam in ein Gemisch aus zerkleinertem Eis (50 ml) und 30 % wässrigem NH₄OH (120 ml) gegossen. Anschließend wurde das Gemisch 20 Minuten heftig gerührt und sodann durch Celite filtriert. Der Celite-Kuchen wurde mit CH₂Cl₂ (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit Hexanen/EtOAc (1:1) gereinigt. Man erhielt 20,1 g (Ausbeute 73 %) 4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]- phenol. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,28-7,20 (comp, 5H), 7,14 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,70-6,60 (comp, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,50-2,40 (comp, 4H), 2,39-2,29 (comp, 4H); MS (M+1) 374,2.
C. Trifluormethansulfonsäure-4-(1-benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-phenylester
Eine Aufschlämmung von 4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-phenol (22,3 g, 59,8 mmol) in CH₂Cl₂ (200 ml) wurde bei 0 °C mit Pyridin (9,26 ml, 89,7 mmol) und anschließend tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (15,1 ml, 89,7 mmol) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0 °C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde die Lösung auf 0 °C abgekühlt und mit 40 ml kalter, gesättigter, wässriger NaHCO₃-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit Hexanen/EtOAc (3:1) gereinigt. Man erhielt 22,1 g (Ausbeute 75 %) Trifluormethansulfonsäure-4-[1-benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-phenylester. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,32-7,20 (comp, 8H), 7,14 (d, 2H). 6,84 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,55-2,38 (comp, 8H); MS (M+1) 505,9.
D. 4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-benzoesäuremethylester
Eine Lösung von Trifluormethansulfonsäure-4-[1-benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-phenylester (10,0 g, 19,8 mmol) in einer Parr-Druckflasche in MeOH (69 ml) wurde mit DMSO (62 ml) und Triethylamin (21,8 ml, 157 mmol) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Palladiumacetat (2,2 g, 9,1 mmol) und 1,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan (3,75 g, 9,1 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 70 °C unter einem CO-Druck von 40 psi geschüttelt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether (600 ml) verdünnt. Die Etherphase wurde mit Wasser (5 × 60 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit Hexanen/EtOAc (1:1) gereinigt. Man erhielt 6,9 g (Ausbeute 85 %) 4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-benzoesäuremethylester. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,91 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,28-7,16 (comp, 6H), 6,82 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,68 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 2,47-2,44 (comp, 8H); MS (M+1) 416,2.
E. 4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl-N,N-diethylbenzamid
Eine Lösung von Diethylamin (1,88 ml, 18,2 mmol) in CH₂ClCH₂Cl (7 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit Trimethylaluminum (9,1 ml, 18,2 mmol, 2 M in Hexanen) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-benzoesäuremethylester (1,51 g, 3,64 mmol) in (CH₂)₂Cl₂ (6 ml) wurde das Reaktionsgemisch 14 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde die Lösung auf 0 °C abgekühlt und tropfenweise mit einer gesättigten, wässrigen NaHCO₃-Lösung (15 ml) versetzt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert. Der Celite-Kuchen wurde mit CH₂Cl₂ (40 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 30 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit EtOAc gereinigt. Man erhielt 1,4 g (Ausbeute 84 %) 4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,28-7,16 (comp, 10H), 6,84-6,80 (comp, 2H), 6,68 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,52-3,48 (comp, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,24-3,21 (comp, 2H), 2,47-2,42 (comp, 8H), 1,22-1,20 (comp, 3H), 1,19-1,16 (comp, 3H); MS (M+1) 457.2.
F. N,N-Diethyl-4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
Eine Lösung von 4-[1-Benzyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid (1,11 g, 2,49 mmol) in Essigsäure (8 ml) wurde in einer Parr-Druckflasche mit Pd(OH)₂ (10 % auf Kohlenstoff, 0,4 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden unter einem H₂-Druck von 50 psi geschüttelt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert. Der Celite-Kuchen wurde mit EtOAc (250 ml) gewaschen und die organische Phase wurde zur Entfernung der Essigsäure eingeengt. Der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ (10 ml) und 30 %-igem wässrigem NH₄OH (10 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 20 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Man erhielt 0,74 g N,N-Diethyl-4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-4-yl]-benzamid (Ausbeute 83 %), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃CO₂D) δ 7,24-7,06 (comp, 5H), 6,75 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 3,49-3,40 (comp. 2H), 3,21-3,15 (comp, 2H), 2,90-2,85 (comp, 4H), 2,39-2,33 (comp, 4H), 1,20-1,15 (comp, 3H), 1,08-1,02 (comp, 3H); MS (M+1) 353,2.
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den vorstehend in Beispiel 1 dargelegten Verfahren hergestellt, wobei eine Ausgangsverbindung, die analog zur Titelverbindung von Beispiel 1A war, verwendet wurde, worin R³ Fluor oder Methoxy bedeutet, und wobei im Verfahren von Beispiel 1E der entsprechende Aminreaktant zugesetzt wurde.
4-[1-Benzyl-4-(3-methoxy-4-methylphenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,01 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,18 (s, 3H); MS (M+1) 471,2.

4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-N-methylbenzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,62 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,04 (br, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,99 (d, 3H); MS (M+1) 415,2.

4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-2-fluor-N,N-dimethylbenzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,09 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,89 (s, 3H); MS (M+1) 447,2.

4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-N-ethyl-N-methylbenzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,85-6,79 (comp, 2H), 6,68 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 3,1-2,82 (comp, 3H); MS (M+1) 443,3.

4-[1-Benzyl-4-(3-fluorphenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,02 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 2,62-2,22 (comp, 8H); MS (M+1) 445,2.

Beispiel 2
Allgemeines Verfahren zur reduktiven Alkylierung von N,N-DIETHYL-4-[4-(3-HYDROXY, FLUOR- ODER METHOXYPHENYL)-PIPERIDIN-4-YL]-BENZAMIDEN
Eine Lösung von N,N-Diethyl-4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-4-yl]-benzamid (1 Äquivalent) in CH₂Cl₂ (0,4 M) wurde mit dem Aldehyd (1,2 Äquivalente) versetzt, wonach die Zugabe von Essigsäure (1,2 Äquivalente) und NaBH(OAc)₃ (1,5 Äquivalente) erfolgte. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit gleichen Volumina CH2Cl₂ und gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (3x) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie erhielt man die angestrebten tertiären Amine in Ausbeuten von 60-95 %.
Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung des vorstehenden Verfahrens von Beispiel 2 hergestellt, wobei als Ausgangsmaterial ein diarylsubstituiertes Pyridin verwendet wurde, bei dem R³ Fluor oder Methoxy bedeutet und R² die entsprechende Amidgruppe bedeutet.
{4-[1-(3-Cyclohexylpropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}-morpholin-4-ylmethanon.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,82 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,79-1,61 (comp, 8H); MS (M+1) 505,3.

{4-[1-Hexyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}-morpholin-4-yl]-methanon.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,81 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,46-1,41 (comp, 2H), 0,84 (t, 3H); MS (M+1) 465,3.

N,N-Diethyl-4-[4-(3-methoxyphenyl)-1-(2-phenylpropyl)-piperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,82- 6,79 (comp, 2H), 6,66 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,22 (d, 3H); MS (M+1) 485,3.

N,N-Diethyl-4-[1-hexyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,18 (t, 1H), 6,82-6,80 (comp, 2H), 6,67 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,57-3,42 (comp, 2H), 2,26-2,20 (comp, 2H), 0,84 (t, 3H); MS (M+1) 451,3.

4-[1-(3-Cyclohexylpropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,81 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,23-3,19 (comp, 2H), 2,47-2,39 (comp, 2H); MS (M+1) 491,3.

4-[1-(3-Cyclohexylpropyl)-4-(3-fluorphenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethyl)-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,01 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 3,59-3,4 (comp, 2H), 2,26-2,20 (comp, 2H); MS (M+1) 479,3.

N,N-Diethyl-4-[4-(3-fluorphenyl)-1-(3-phenylpropyl)-piperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,02 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 3,33-3,19 (comp, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,83-1,71 (comp, 2H); MS (M+1) 473,2.

N,N-Diethyl-4-[4-(3-fluorphenyl)-1-methylpiperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,02 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 2,61-2,41 (comp, 8H), 2,26 (s, 3H); MS (M+1) 369,2.

N,N-Diethyl-4-[4-(3-fluorphenyl)-1-hexylpiperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,02 (d, 1H), 6,92-6,80 (comp, 2H), 2,52-2,40 (comp, 2H), 1,63-1,45 (comp, 2H), 0,79 (t, 3H); MS (M+1) 439,3.

N,N-Diethyl-4-[4-(3-fluorphenyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,08 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,59-2,38 (comp, 8H), 2,31 (s, 3H); MS (M+1) 459,2.

N,N-Diethyl-4-[4-(3-fluorphenyl)-1-(2-methylpentyl)-piperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,03 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 3,59-3,41 (comp, 2H), 1,75-1,59 (comp, 2H); MS (M+1) 439,3.

N,N-Diethyl-4-[4-(3-fluorphenyl)-1-(3-methylbutyl)-piperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,02 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 3,31-3,19 (comp, 2H), 1,58-1,43- (m, 1H), 1,39-1,29 (comp, 2H), 0,86 (d, 6H); MS (M+1) 425,3.

Beispiel 3
ALKYLIERUNG VON N,N-DIETHYL-4-[4-(3-METHOXYPHENYL)-PIPERIDIN-4-YL]-BENZAMID
Eine Lösung von N,N-Diethyl-4-[4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-benzamid (1 Äquivalent) in DMF (0,5 M) wurde mit K₂CO₃ (3-10 Äquivalente) und dem Alkyl- oder Heteroarylhalogenid (1-5 Äquivalente) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3-16 Stunden bei 60-120°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Diethylether verdünnt und die Etherphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie erhielt man die angestrebten Amine in Ausbeuten von 30-85 %.
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 hergestellt, wobei man von der entsprechenden Amidgruppe ausging.
4-[1-Allyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,19 (t, 1H), 6,84-6,80 (comp, 2H), 6,69 (d, 1H), 5,88-5,79 (m, 1H), 5,15-5,10 (comp, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,95-2,87 (comp, 2H); MS (M+1) 407,2.

4-[1-Cyclopropylmethyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,18 (t, 1H), 6,85-6,79 (comp, 2H), 6,68 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,21-2,10 (comp, 2H), 1,88-1,78 (comp, 1H), 1,51-1,39 (comp, 2H); MS (M+1) 421,2.

N,N-Diethyl-4-[4-(3-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,15 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 6,88-6,84 (comp, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,57 (t, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,71-3,56 (comp, 4H), 2,58-2,40 (comp, 4H); MS (M+1) 444,4.

N,N-Diethyl-4-[4-(3-methoxyphenyl)-1-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,27 (d, 2H), 6,88-6,80 (comp, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,44 (t, 1H),3,95-3,75 (comp, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,30-3,19 (comp, 2H); MS (M+1) 445,4.

Beispiel 4
SCHUTZGRUPPENENTFERNUNG VON METHYLARYLETHERN
Eine Lösung von Methylether (1 Äquivalent) in CH₂Cl₂ (0,4 M) wurde bei –78 °C tropfenweise mit einer Lösung von Bortribromid (1-5 Äquivalente) in CH₂Cl₂ (1,0 M) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78 °C gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 4-6 Stunden gerührt. Sodann wurde das Gemisch durch langsame Zugabe von Wasser abgeschreckt und mit einer gesättigten wässrigen NH₄OH-Lösung auf den pH-Wert 8 gebracht. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie erhielt man die angestrebten Phenole in Ausbeuten von 60-95 %.
Alternativ wurden die Methylether einer Schutzgruppenentfernung mit Natriumhydrid und Ethanthiol in DMF auf folgende Weise unterzogen:
Eine Suspension von NaH (10 Äquivalente) in DMF (0,2 M) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit Ethanthiol (10 Äquivalent) versetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch zu einer Lösung des Methylethers (1 Äquivalent) in DMF (0,2 M) gegeben. Das Gemisch wurde 10-16 Stunden auf 120 °C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Diethylether verdünnt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wurde die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie erhielt man die angestrebten Phenole in Ausbeuten von 60-95 %.
Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 4 hergestellt.
N,N-Diethyl-4-[4-(3-hydroxyphenyl)-1-methylpiperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃ δ 6,72-6,67 (comp, 2H), 6,61 (d, 1H), 3,51-3,41 (comp, 2H), 2,24-3,19 (comp, 2H), 1,24 (s, 3H); MS (M+1) 367,1.

4-[1-Allyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,74-6,65 (comp, 2H), 6,64 (d, 1H), 5,99-5,80 (m, 1H), 5,22-5,15 (comp, 2H), 3,35-3,19 (comp, 2H), 3,05-2,95 (comp, 2H); MS (M+1) 393,2.

4-[1-Benzyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,78 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 3:50 (comp, 2H), 3,42 (s, 2H), 1,19-1,01 (comp, 3H); MS (M+1) 443,2.
4-[1-Cyclopropylmethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,90 (s, 1H), 6,78-6,61 (comp, 2H), 3,30-3,19 (comp, 2H), 0,69-0,64 (comp, 2H), 0,33-0,30 (comp, 2H); MS (M+1) 407,2.
N,N-Diethyl-4-[4-(3-hydroxyphenyl)-1-phenethylpiperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,79 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 2,81-2,68 (comp, 2H); MS (M+1) 457,2.

N,N-Diethyl-4-[4-(3-hydroxyphenyl)-1-thiazol-2-ylmethylpiperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,69 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,75 (s, 2H); MS (M+1) 450,1.

N,N-Diethyl-4-[4-(3-hydroxyphenyl)-1-thiophen-2-ylmethylpiperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,94-6,91 (comp, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,64-6,60 (comp, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,55-3,45 (comp, 2H); MS (M+1) 449,1.

N,N-Diethyl-4-[4-(3-hydroxyphenyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,98 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); MS (M+1) 457,2.

4-[1-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,74 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 1,48-1,39 (comp, 2H), 0,85 (t, 3H); MS (M+1) 409,3.

4-[1-(3-Cyclohexylpropyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,78 (s, 1H), 6,72-6,66 (comp, 2H), 1,71-1,54 (comp, 7H), 0,83-0,72 (comp, 2H); MS (M+1) 477,3.

N,N-Diethyl-4-[1-hexyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,75 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 1,59-1,41 (comp, 2H), 0,84 (t, 3H); MS (M+1) 437,3.

N,N-Diethyl-4-[4-(3-hydroxyphenyl)-1-(3-methylbutyl)-piperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,76 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 0,87 (d, 3H); MS (M+1) 423,3.

N,N-Diethyl-4-[4-(3-hydroxyphenyl)-1-isobutylpiperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,74 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 2,11-2,02 (comp, 2H), 1,80-1,73 (m, 1H), 0,86 (d, 6H); MS (M+1) 409,3.

N,N-Diethyl-4-[4-(3-hydroxyphenyl)-1-(4-isopropylbenzyl)-piperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,08 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,88-2,79 (m, 1H), 1,20 (d, 6H); MS (M+1) 485,3.

N,N-Diethyl-4-[4-(3-hydroxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,17-8,12 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 6,81-6,72 (comp, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,61-6,55 (comp, 2H), 3,70-3,42 (comp, 6H); MS (M+1) 430,4.

N,N-Diethyl-4-[4-(3-hydroxyphenyl)-1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl]-benzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,27 (comp, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 3,91-3,85 (comp, 2H), 3,78-3,69 (comp, 2H), 3,51-3,47 (comp, 2H); MS (M+1) 431,3.

4-(1-Benzooxazol-2-yl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,34 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,81-7,74 (comp, 2H), 6,62 (dd, 1H), 3,81-3,71 (comp, 2H), 3,69-3,60 (comp, 2H); MS (M+1) 470,3.

4-[4-(3-Hydroxyphenyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-yl]-N,N-dimethylbenzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,07 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); MS (M+1) 429,3.

4-[4-(3-Hydroxyphenyl)-1-(2-methylpentyl)-piperidin-4-yl]-N,N-dimethylbenzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,09 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,1-0,98 (m, 1H), 0,88-0,82 (comp, 6); MS (M+1) 409,3.

4-[4-(3-Hydroxyphenyl)-1-(3-methylbutyl)-piperidin-4-yl]-N,N-dimethylbenzamid.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,20-7,05 (comp, 3H), 6,77 (s, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 0,84 (d, 6H); MS (M+1) 395,3.

{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}-piperidin-1-yl-methanon.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,96 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,72-3,59 (comp, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,35-3,31 (comp, 2H); MS (M+1) 473,2.

{4-[1-Hexyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}-morpholin-4-yl-methanon.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,09 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,86-3,22 (comp, 8H,) 0,83 (t, 3H); MS (M+1) 451,3.

Beispiel 5 (Zwischenprodukt)
TRIFLUORMETHANSULFONSÄURE-3-[1-BENZYL-4-(4-DIETHYLCARBAMOYLPHENYL)-PIPERIDIN-4-YL]-PHENYLESTER
Eine Lösung von 4-[1-Benzyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid in CH₂Cl₂ (14 ml) wurde bei 0 °C mit Pyridin (0,43 ml, 5,33 mmol) und anschließend tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,9 ml, 5,33 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0 °C und sodann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung auf 0 °C abgekühlt und mit 15 ml einer kalten, gesättigten, wässrigen NaHCO₃-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 20 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit Hexanen/EtOAc (4:1) gereinigt. Man erhielt 1,57 g (Ausbeute 77 %) Trifluormethansulfonsäure-3-[1-benzyl-4-(4-diethylcarbamoylphenyl)-piperidin-4-yl]-phenylester. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,42-7,20 (comp, 11H), 7,15-7,02 (comp, 2H), 3,63-3,43 (comp, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,35-3,29 (comp, 2H), 2,8-2,39 (comp, 8H), 1,31-1,21 (comp, 3H), 1,21-1,08 (comp, 3H); MS (M+1) 575,2.
Beispiel 6 (Zwischenprodukt)
4-[1-BENZYL-4-(3-CYANOPHENYL)-PIPERIDIN-4-YL]-N,N-DIETHYLBENZAMID
Eine Lösung von Trifluormethansulfonsäure-3-[1-benzyl-4-(4-diethylcarbamoylphenyl)-piperidin-4-yl]-phenylester (1,82 g, 3,16 mmol) in DMF (14 ml) wurde mit Zinkcyanid (0,26 g, 2,21 mmol) und Tetrakis-triphenylphosphinpalladium (0,73 g, 0,63 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 90 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (5 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Nach Reinigung mit Hexanen/EtOAc (1:1) erhielt man 1,3 g (Ausbeute 91 %) 4-[1-Benzyl-4-(3-cyanophenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,69-7,20 (comp, 13H), 3,55-3,43 (comp, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,31-3,19 (comp, 2H), 2,6-2,25 (comp, 8H), 1,28-1,19 (comp, 3H), 1,17-1,08 (comp, 3H); MS (M+1) 452,2.
Beispiel 7
4-[1-BENZYL-4-(3-GARBOXAMIDOPHENYL)-PIPERIDIN-4-YL]-N,N-DIETHYLBENZAMID
Eine Lösung von 4-[1-Benzyl-4-(3-cyanophenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid (0,11 g, 0,24 mmol) in Ethanol (0,3 ml) wurde mit einer 3 N wässrigen Na₂CO₃-Lösung (0,6 ml) und 30 %-igem wässrigem H₂O₂ (0,15 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Wasser (2 ml) verdünnt und die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit CH₂Cl₂/MeOH (10:1) gereinigt. Man erhielt 35 mg (Ausbeute 31 %) 4-[1-Benzyl-4-(3-carboxamidophenyl)-piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,79 (s, 1H), 7,55-7,20 (comp, 12H), 6,13 (br, 1H), 5,62 (br, 1H), 3,48-3,40 (comp, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,23-3,19 (comp, 2H), 2,51-2,39 (comp, 8H), 1,27-1,20 (comp, 3H), 1,15-1,07 (comp, 3H); MS (M+1) 470,3.
Beispiel 8
1-BENZYL-4-(3-METHOXYPHENYL)-4-(4-THIOPHEN-2-YL-PHENYL)-PIPERIDIN
Eine Lösung von Trifluormethansulfonsäure-4-[1-benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-phenylester (0,1 g, 0,2 mmol) in Ethanol (4,5 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde mit 2-Thiophenboronsäure (0,052 g, 0,5 mmol) und Natriumcarbonat (0,037 g, 0,29 mmol) und Tetrakis-triphenylphosphinpalladium (0,02 g, 0,18 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit Hexanen/EtOAc (3:1) gereinigt. Man erhielt 0,08 g (Ausbeute 92 %) 1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-4-(4-thiophen-2-ylphenyl)-piperidin. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,50 (d, 2H), 7,33-7,18 (comp, 10 H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,89-6,63 (comp, 2H), 6,69 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 2,61-2,39 (comp, 8H); MS (M+1) 440,2.
Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung eines analogen Verfahrens wie in Beispiel 8 hergestellt, wobei man als Ausgangsprodukt den entsprechenden Ester, in dem R³ Methoxy, Hydroxy oder Fluor bedeutet, einsetzte.
3-[1-Benzyl-4-(4-thiophen-2-ylphenyl)-piperidin-4-yl]-phenol. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,46 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,40 (s, 2H); MS (M+1) 426,0.
3-[1-Benzyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-4-yl)-piperidin-4-yl]-phenol. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,67-7,58 (comp, 4H), 7,44 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,62-6,59 (comp, 2H); MS (M+1) 488,2.
3-[1-Benzyl-4-(4'-methylbiphenyl-4-yl)-piperidin-4-yl]-phenol. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,45-7,40 (comp, 4H), 7,11 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,44 (s, 2H); MS (M+1) 434,3.
3-[1-Benzyl-4-(3'-chlor-4'-fluorbiphenyl-4-yl)-piperidin-4-yl]-phenol. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,54 (dd, 1H), 7,20-7,11 (comp, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 3,44 (s, 2H); MS (M+1) 472,1.
Beispiel 9 (Zwischenprodukt)
4-[1-BENZYL-4-(3-METHOXYPHENYL)-PIPERIDIN-4-YL]-BENZONITRIL
Eine Lösung von Trifluormethansulfonsäure-4-[1-benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-phenylester (2,2 g, 4,34 mmol) in DMF (8 ml) wurde mit Zinkcyanid (0,61 g, 5,22 mmol) und Tetrakis-triphenylphosphinpalladium (0,7 g, 0,63 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 90 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (5 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Nach Reinigung mit Hexanen/EtOAc (2:1) erhielt man 1,52 g (Ausbeute 92 %) 4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-benzonitril. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,51 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,28-7,18 (comp, 6 H), 6,80 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,63-2,39 (comp, 8H); MS (M+1) 383,2.
Beispiel 10
1-BENZYL-4-(3-METHOXYPHENYL)-4-[4-(1H-TETRAZOL-5-YL)-PHENYL]-PIPERIDIN
Eine Lösung von 4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-benzonitril (0,24 g, 0,63 mmol) in Toluol (5 ml) wurde mit Dibutylzinnoxid (0,025 g, 0,1 mmol) und Trimethylsilylazid (0,15 g, 1,26 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Stunden erwärmt. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (5 ml) gelöst und sodann eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonatlösung (5 ml) und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie mit CH₂Cl₂/MeOH (9:1) erhielt man 0,19 g (Ausbeute 71 %) 1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-4-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-piperidin. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,95 (d, 2H), 7,44-7,41 (comp, 7H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,90-6,77 (comp, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,30-2,41 (comp, 8H); MS (M+1) 426,2.
Beispiel 11
1-BENZYL-4-[4-(4,4-DIMETHYL-4,5-DIHYDROOXAZOL-2-YL)-PHENYL]-4-(3-METHOXYPHENYL)-PIPERIDIN
Eine Lösung von 4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-N-methylbenzamid (1,01 g, 2,44 mmol) in CH₂Cl₂ (24 ml) wurde mit Pyridin (0,30 ml, 3,71 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –50 °C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 1 Minute mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,45 ml, 2,67 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei –50 °C und 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch auf –50 °C abgekühlt und mit 2-Amino-2-methylpropanol (0,36 ml, 3,77 mmol) versetzt. Nach Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde es 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Wasser (5 ml) versetzt und die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie mit Hexanen/EtOAc (1:1) erhielt man 0,75 g (Ausbeute 68 %) 1-Benzyl-4-[4-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-phenyl]-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃Cl₃) δ 7,83 (d, 2H), 7,38-7,21 (comp, 7H), 7,18 (t, 1H), 6,81-6,75 (comp, 2H), δ,83 (d, 1H), 4,08 (d, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,79-2,40 (comp, 8H), 1,38 (s, 3H); MS (M+1) 454,2.
Beispiel 12
2-{4-[1-BENZYL-4(3-METHOXYPHENYL)-PIPERIDIN-4-YL]-PHENYL}-PROPAN-2-OL
Eine Lösung von 4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-benzoesäuremethylester (3,3 g, 7,95 mmol) in THF (30 ml) wurde bei 0°C mit Methylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether, 10,6 ml, 31,8 mmol) versetzt. Sodann wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur und 5 Stunden bei 50 °C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch langsame Zugabe von Wasser (15 ml) abgeschreckt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (3 × 30 ml) gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie mit Hexanen/EtOAc erhielt man 3,1 g (94 %) 2-{4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}-propan-2-ol. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,38-7,08 (comp, 10H), 6,81 (d, 1H), 6,61-6,59 (comp, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (s, 2H) 2,52-2,23 (comp, 8H), 1,42 (s, 6H); MS (M+1) 415,2.
Die folgende Verbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 12 hergestellt.
3-{4-[1-Benzyl-4-(3-fluor-5-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-2-fluorphenyl}-pentan-3-ol.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,36 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,54 (s, 6H); MS (M+1) 434,0.

Die folgenden Phenolderivate wurden unter Anwendung eines analogen Verfahrens wie in Beispiel 12 und unter anschließender Schutzgruppenentfernung unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 4 hergestellt.
3-{1-(3-Cyclohexylpropyl)-4-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-phenyl]-piperidin-4-yl}-phenol.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,74 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 2,21-2,18 (comp, 2H), 1,68-1,57 (comp, 4H), 0,82-0,79 (comp, 2H); MS (M+1) 436,3.

3-{1-Benzyl-4-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-phenyl]-piperidin-4-yl}-phenol.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,80 (d, 1H), 6,60-6,51 (comp, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,55-2,18 (comp, 4H); MS (M+1) 402,2.

3-{1-Benzyl-4[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-phenyl]-piperidin-4-yl}-5-fluorphenol.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,06 (d, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,42-6,30 (comp, 2H), 3,55 (s, 2H), 1,52 (s, 6H); MS (M+1) 420,1.

Beispiel 13 (Zwischenprodukt)
4-[1-BENZYL-4-(3-METHOXYPHENYL)-PIPERIDIN-4-YL]-BENZOESÄUREHYDRAZID
Eine Lösung von 4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-benzoesäuremethylester (9,5 g, 22,9 mmol) in Methanol (60 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (8 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol (50 ml) gelöst und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt in quantitativer Ausbeute 4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-benzoesäure-hydrazid. Der Rückstand wurde in den folgenden Stufen ohne Reinigung eingesetzt. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,82 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,39-7,05 (comp, 8H), 6,86 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 2,62-2,37 (comp, 8H); MS (M+1) 416,3.
Beispiel 14 (Zwischenprodukt)
CYCLOBUTANCARBONSÄURE-N'-{4-[1-BENZYL-4-(3-METHOXYPHENYL)-PIPERIDIN-4-YL]-BENZOYL}-HYDRAZID
Eine Lösung von 4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-benzoesäurehydrazid (0,7 g, 1,69 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde bei 0 °C mit Triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), einer katalytischen Menge an DMAP (20 mg) und Cyclobutancarbonylchlorid (0,19 ml, 1,69 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0 °C und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie mit Hexanen/EtOAc (6:4) erhielt man 0,63 g (Ausbeute 75 %) Cyclobutancarbonsäure-N'-{4-[1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl]-benzoyl}-hydrazid. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,59 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,41-7,08 (comp, 8H), 6,82-6,61 (comp, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,41 (s, 2H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,41-2,23 (comp, 8H), 2,19-1,67 (comp, 6H); MS (M+1) 498,2.
Beispiel 15
1-BENZYL-4-[4-(5-CYCLOBUTYL-(1,3,4]OXADIAZOL-2-YL)-PHENYL]-4-(3-METHOXYPHENYL)-PIPERIDIN
Eine Lösung von Cyclobutancarbonsäure-N'-{4-[1-benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-4-yl)-benzoyl}-hydrazid (0,2 g, 0,40 mmol) in CH₂Cl₂ (3 ml) wurde mit Pyridin (0,08 ml, 1,0 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –78 °C abgekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,14 ml, 0,84 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Sodann wurde das Gemisch 1 Stunde bei –78 °C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung (3 ml) abgeschreckt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 5ml) gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie mit EtOAc erhielt man 0,19 g (quantitative Ausbeute) 1-Benzyl-4-[4-(5-cyclobutyl-[1,3,4]-oxadiazol-2-yl)-phenyl]-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,92 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,36-7,16 (comp, 6H), 6,83 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 3-81-3,78 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,82-2,38 (comp, 10H), 2,21-2,19 (comp, 2H); MS (M+1) 480,2.
Die folgende Verbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie bei Beispiel 15 hergestellt.
1-Benzyl-4-[4-(5-cyclopropyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenyl]-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,92-7,81 (comp, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,71-6,65 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,20-2,14 (m, 1H); MS (M+1) 466,4.

Die folgenden Phenolderivate wurden unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 15 und durch anschließende Schutzgruppenentfernung unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 4 hergestellt.
3-{1-Benzyl-4-[4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenyl]-piperidin-4-yl}-phenol.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,79 (d, 2H), 7,41-7,37 (comp, 2H), 7,12 (t, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,57 (s, 3H); MS (M+1) 426,3.

3-{1-Benzyl-4-[4-(5-cyclopropyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenyl]-piperidin-4-yl}-phenol.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,88-7,72 (comp, 2H), 7,56-7,42 (comp, 2H), 6,91-6,84 (m, 1H), 6,69-6,63 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,21-2,16 (m, 1H); MS (M+1) 452,2.

3-{1-Benzyl-4-[4-(5-ethyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenyl]-piperidin-4-yl}-phenol.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,79 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 2,90 (q, 2H), 1,38 (t, 3H); MS (M+1) 440,4.

3-{1-Benzyl-4-[4-(5-trifluormethyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenyl]-piperidin-4-yl}-phenol.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,91 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,63-6,60 (comp, 2H), 3,42 (s, 2H); MS (M+1) 480,2.

Beispiel 16 Weitere Synthesewege
Erläuterung der Verwendung der Cyclopropylmethylgruppe als R¹

Claims

Verbindung mit der Formel
R¹ ist Wasserstoff, (C₀-C₈) Alkoxy (C₀-C₈) alkyl-, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome acht oder weniger beträgt, Aryl-, Aryl-(C₁-C₈)alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-(C₁-C₈)alkyl-, Heterocyclus-, Heterocyclus- (C₁-C₈)alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl- oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)alkyl, wobei das Aryl und die Aryleinheit des Aryl-(C₁-C₈)alkyl unabhängig ausgewählt sind aus Phenyl und Naphthyl, und wobei das Heteroaryl und die Heteroaryleinheit des Heteroaryl-(C₁-C₈)alkylunabhängig ausgewählt sind aus Pyrazinyl, Benzofuranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Isobenzofuryl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Carbazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, Chinazolinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Xanthinyl, Hypoxanthinyl, Pteridinyl, 5-Azacytidinyl, 5-Azauracilyl, Triazolopyridinyl, Imidazolopyridinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Pyrazolopyrimidinyl, Oxazolyl, Oxadiazoyl, Isoxazoyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furanyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl, und wobei der Heterocyclus und die Heterocycluseinheit des Heterocyclus-(C₁-C₈)alkyl- ausgewählt sind aus gesättigten oder ungesättigten, nicht-aromatischen, monocyclischen oder bicyclischen Ringsystemen, wobei die monocyclischen Ringsysteme vier bis sieben Ringkohlenstoffatome enthalten, von denen eins bis drei optional durch O, N oder S ersetzt werden können, und wobei die bicyclischen Ringsysteme sieben bis zwölf Ringkohlenstoffatome enthalten, von denen ein bis vier optional durch O, N oder S ersetzt sein können, und wobei beliebige der Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycluseinheiten von R¹ optional mit einem bis drei Substituenten, vorzugsweise mit einem oder zwei Substituenten, substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen (d. h. Chlor, Fluor, Brom oder Iod), (C₁-C₆)-Alkyl optional substituiert mit einem bis sieben (vorzugsweise null bis vier) Fluoratomen, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Acetyl, Amino, Cyano, Nitro, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkylamino und [(C₁-C₆)Alkyl]₂amino, und wobei beliebige der Alkyleinheiten in R¹ (z. B. die Alkyleinheiten von Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylaminogruppen) optional mit einem bis sieben (vorzugsweise null bis vier) Fluoratomen substituiert sein können; R² ist Aryl, Heteroaryl, Heterocyclus, SO₂R⁴, COR⁴, CONR⁵R⁶, COOR⁴ oder C(OH)R⁵R⁶, wobei jeder von R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig wie der zuvor definierte R¹ definiert ist, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Kohlenstoff oder Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, einen drei- bis siebengliedrigen gesättigten Ring bilden, der null bis drei Heterokohlenstoffe enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus O, N und S, und wobei das Aryl, Heteroaryl und der Heterocyclus wie bereits in der Definition von R¹ definiert sind, und wobei beliebige der Aryl-, Heteroaryl- und Heterocycluseinheiten von R² optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein können, vorzugsweise mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen (d. h. Chlor, Fluor, Brom oder Iod), (C₁-C₆)-Alkyl optional substituiert mit einem bis sieben (vorzugsweise null bis vier) Fluoratomen, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Acetyl, Amino, Cyano, Nitro, (C₁-C₆)-Alkoxy optional substituiert mit einem bis sieben (vorzugsweise null bis vier) Fluoratomen, (C₁-C₆)-Alkylamino und [(C₁-C₆)Alkyl]₂amino; R³ ist Hydroxy, NHSO₂R⁷, C(OH)R⁷R⁸, Fluor oder CONHR⁷, wobei R⁷ und R⁸ gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₄)alkyl mit insgesamt 4 oder weniger Kohlenstoffatomen, und wobei beliebige der Alkyleinheiten von R⁷ und R⁸ optional mit einem bis sieben (vorzugsweise mit null bis vier) Fluoratomen substituiert sein können; und Z¹ und Z² sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen und (C₁-C₅)-Alkyl; mit der Maßgabe, dass es keine zwei benachbarten Ringsauerstoffatome und kein Ringsauerstoffatom neben entweder einem Ringstickstoffatom oder einem Ringschwefelatom in beliebigem der Heterocyclus- oder Heteroaryleinheiten der Formel I gibt; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und (C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₄)alkyl mit insgesamt 4 oder weniger Kohlenstoffatomen, und wobei beliebige der Alkyleinheiten optional mit einem bis sieben (vorzugsweise null bis vier) Fluoratomen substituiert sein können.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 16, wobei R¹ Cyclopropylmethyl, 3-Cyclohexylpropyl, 2-Phenylethyl, 2-Methylpentyl, p-Methylbenzyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 1-Methylpentyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 2 oder Anspruch 17, wobei R¹ Cyclopropylmethyl, 3-Cyclohexylpropyl, 2-Phenylethyl, 2-Methylpentyl, p-Methylbenzyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 1-Methylpentyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 16, wobei R² Methylethylamid, Diethylamid, ein Diethylcarbinol, Tetrazol oder Pyrazol ist.
Verbindung gemäß Anspruch 2 oder Anspruch 17, wobei R² Methylethylamid, Diethylamid, ein Diethylcarbinol, Tetrazol oder Pyrazol ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R³ Hydroxy, Fluor, CONH₂ oder NHSO₂CH₃ ist.
Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R³ Hydroxy, Fluor, CONH₂ oder NHSO₂CH₃ ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands ausgewählt aus entzündlichen Erkrankungen wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündlicher Darmerkrankung, Störungen der Atemfunktion wie Asthma, Husten und Apnoe, Allergien, gastrointestinalen Störungen wie Gastritis, funktionaler Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom, funktionaler Diarrhoe, funktionaler Blähung, funktionalem Schmerz, nicht-ulzerogener Dyspepsie und anderen Störungen von Motilität oder Sekretion, und Erbrechen, Schlaganfall, Schock, Hirnödem, Hirntrauma, Rückenmarktrauma, cerebraler Ischämie, cerebralen Defiziten nach Herz-Bypass-Eingriffen und Transplantation, Störungen des Urogenitaltrakts, wie Urininkontinenz, Abhängigkeiten und Süchten von chemischen Stoffen (z. B. Süchte und Abhängigkeiten von Alkohol, Opiaten, Benzodiazepinen, Nikotin, Heroin oder Kokain), chronischem Schmerz, nicht-somatischem Schmerz, akutem Schmerz und neurogenem Schmerz, systemischem Lupus erythematodes, Morbus Hodgkin, Morbus Sjögren, Epilepsie und Abstoßung bei Organtransplantation und Hautübertragungen bei einem Säuger, die eine Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1, die zur Behandlung einer solchen Störung oder eines solchen Zustands wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, deren bzw. dessen Behandlung oder Vorbeugung durch Modulieren der Bindung an Opioidrezeptoren bei Säugern bewirkt oder erleichtert werden kann, umfassend eine Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1, die zur Behandlung einer solchen Störung oder eines solchen Zustands wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands ausgewählt aus entzündlichen Erkrankungen wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündlicher Darmerkrankung, Störungen der Atemfunktion wie Asthma, Husten und Apnoe, Allergien, gastrointestinalen Störungen wie Gastritis, funktionaler Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom, funktionaler Diarrhoe, funktionaler Blähung, funktionalem Schmerz, nicht-ulzerogener Dyspepsie und anderen Störungen von Motilität oder Sekretion, und Erbrechen, Schlaganfall, Schock, Hirnödem, Hirntrauma, Rückenmarktrauma, cerebraler Ischämie, cerebralen Defiziten nach Herz-Bypass- Eingriffen und Transplantation, Störungen des Urogenitaltrakts, wie Urininkontinenz, Abhängigkeiten und Süchten von chemischen Stoffen (z. B. Süchte und Abhängigkeiten von Alkohol, Opiaten, Benzodiazepinen, Nikotin, Heroin oder Kokain), chronischem Schmerz, nicht-somatischem Schmerz, akutem Schmerz und neurogenem Schmerz, systemischem Lupus erythematodes, Morbus Hodgkin, Morbus Sjögren, Epilepsie und Abstoßung bei Organtransplantation und Hautübertragungen bei einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, deren bzw. dessen Behandlung durch Modulieren der Bindung an Opioidrezeptoren bei Säugern bewirkt oder erleichtert werden kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands ausgewählt aus entzündlichen Erkrankungen wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündlicher Darmerkrankung, Störungen der Atemfunktion wie Asthma, Husten und Apnoe, Allergien, gastrointestinalen Störungen wie Gastritis, funktionaler Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom, funktionaler Diarrhoe, funktionaler Blähung, funktionalem Schmerz, nicht-ulzerogener Dyspepsie und anderen Störungen von Motilität oder Sekretion, und Erbrechen, Schlaganfall, Schock, Hirnödem, Hirntrauma, Rückenmarktrauma, cerebraler Ischämie, cerebralen Defiziten nach Herz-Bypass-Eingriffen und Transplantation, Störungen des Urogenitaltrakts, wie Urininkontinenz, Abhängigkeiten und Süchten von chemischen Stoffen (z. B. Süchte und Abhängigkeiten von Alkohol, Opiaten, Benzodiazepinen, Nikotin, Heroin oder Kokain), chronischem Schmerz, nicht-somatischem Schmerz, akutem Schmerz und neurogenem Schmerz, systemischem Lupus erythematodes, Morbus Hodgkin, Morbus Sjögren, Epilepsie und Abstoßung bei Organtransplantation und Hautübertragungen bei einem Säuger, die eine an Opioidrezeptor bindende, zur Modulierung wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, deren bzw. dessen Behandlung oder Vorbeugung durch Modulieren der Bindung an Opioidrezeptoren bei einem Säuger bewirkt oder erleichtert werden kann, die eine an Opioidrezeptor bindende, zur Modulierung wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Verbindung oder Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur medizinischen Verwendung.
Verbindung mit der Formel
R¹ ist Wasserstoff, (C₀-C₈) Alkoxy (C₀-C₈)alkyl-, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome acht oder weniger beträgt, Aryl-, Aryl-(C₁-C₈)alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl- (C₁-C₈)alkyl-, Heterocyclus-, Heterocyclus- (C₁-C₈)alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl- oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)alkyl, wobei das Aryl und die Aryleinheit des Aryl-(C₁-C₈)alkyl unabhängig ausgewählt sind aus Phenyl und Naphthyl, und wobei das Heteroaryl und die Heteroaryleinheit des Heteroaryl-(C₁-C₈)alkyl- unabhängig ausgewählt sind aus Pyrazinyl, Benzofuranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Isobenzofuryl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Carbazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, Chinazolinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Xanthinyl, Hypoxanthinyl, Pteridinyl, 5-Azacytidinyl, 5-Azauracilyl, Triazolopyridinyl, Imidazolopyridinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Pyrazolopyrimidinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazoyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furanyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Tyiazolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl, und wobei der Heterocyclus und die Heterocycluseinheit des Heterocyclus-(C₁-C₈)alkyl- ausgewählt sind aus gesättigten oder ungesättigten, nicht-aromatischen, monocyclischen oder bicyclischen Ringsystemen, wobei die monocyclischen Systeme vier bis sieben Ringkohlenstoffatome enthalten, von denen eins bis drei optional durch O, N oder S ersetzt werden können, und wobei die bicyclischen Ringsysteme sieben bis zwölf Ringkohlenstoffatome enthalten, von denen ein bis vier optional durch 0, N oder S ersetzt sein können, und wobei beliebige der Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycluseinheiten von R¹ optional mit einem bis drei Substituenten, vorzugsweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen (d. h. Chlor, Fluor, Brom oder Iod), (C₁-C₆)-Alkyl optional substituiert mit einem bis sieben (vorzugsweise null bis vier) Fluoratomen, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Acetyl, Amino, Cyano, Nitro, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkylamino und [(C₁-C₆)Alkyl]₂amino, und wobei beliebige der Alkyleinheiten in R¹ (z. B. die Alkyleinheiten von Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylaminogruppen) optional mit einem bis sieben (vorzugsweise null bis vier) Fluoratomen substituiert sein können; R² ist Aryl, Heteroaryl, Heterocyclus, SO₂R⁴, COR⁴, CONR⁵R⁶, COOR⁴ oder C(OH)R⁵R⁶, wobei jeder von R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig wie der zuvor definierte R¹ definiert ist, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Kohlenstoff oder Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, einen drei- bis siebengliedrigen gesättigten Ring bilden, der null bis drei Heterokohlenstoffe enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus O, N und S, und wobei das Aryl, Heteroaryl und der Heterocyclus wie zuvor in der Definition von R¹ definiert sind, und wobei beliebige der Aryl-, Heteroaryl- und Heterocycluseinheiten von R² optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein können, vorzugsweise mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen (d. h. Chlor, Fluor, Brom oder Iod), (C₁-C₆)-Alkyl optional substituiert mit einem bis sieben (vorzugsweise null bis vier) Fluoratomen, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Acetyl, Amino, Cyano, Nitro, (C₁-C₆)-Alkoxy optional substituiert mit einem bis sieben (vorzugsweise null bis vier) Fluoratomen, (C₁-C₆)-Alkylamino und [(C₁-C₆) Alkyl]₂amino; R³ ist Methoxy; und Z¹ und Z² sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen und (C₁-C₅)-Alkyl; mit der Maßgabe, dass es keine zwei benachbarten Ringsauerstoffatome und kein Ringsauerstoffatom neben entweder einem Ringstickstoffatom oder einem Ringschwefelatom in beliebigem der Heterocyclus- oder Heteroaryleinheiten der Formel I gibt; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung.
Verbindung gemäß Anspruch 16, wobei R⁵ und R⁶ gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und (C₁- C₄)-Alkoxy (C₁-C₄)alkyl mit insgesamt 4 oder weniger Kohlenstoffatomen, und wobei beliebige der Alkyleinheiten optional mit einem bis sieben (vorzugsweise null bis vier) Fluoratomen substituiert sein können.
4-[1-Benzooxazol-2-yl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid.
4-[1-Allyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid.
4-[1-Allyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin-4-yl]-N,N-diethylbenzamid.