DE1936452C3 - Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenylpiperidlnen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenylpiperidlnen

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DE1936452C3 DE19691936452 DE1936452A DE1936452C3 DE 1936452 C3 DE1936452 C3 DE 1936452C3 DE 19691936452 DE19691936452 DE 19691936452 DE 1936452 A DE1936452 A DE 1936452A DE 1936452 C3 DE1936452 C3 DE 1936452C3
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Description

OH
35 R,
in der R und R1 die obigen Bedeutungen besitzen. R2 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls alkylierten Benzoylrest darstellt, mit Benzol in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren umgesetzt wird, und die so erhaltene freie Base gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt wird.
45
R1
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenylpiperidin der allgemeinen Formel I
R1
(I)
N'
in der R ein Wasserstoffatom, einen geradkelligen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenalkylrest. einen Hydro\valk\lrest. einen Alkoxyalkylresl oder einen Phenoxyalkyl-
In diesem Reaktionsschema besitzen R und R1 die in Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen, während R2 entweder ein WasserstofTatom oder einen gegebenenfalls alkylierten Benzoylrest darstellt.
Im Falle der Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel II. in der R2 einen gegebenenfalls alkylierten Benzoylrest bedeutet, wird wahrend der Umsetzung dieser Rest abgespaltet.
Das erfindungsgemüßc Verfahren ist bisher noch nicht in Zusammenhang mit Piperidinderivate!! oder konstitutionell ähnlichen Verbindungen beschrieben worden, es ist daher neu. Außerdem ist es chemisch eigenartig, da man auf Grund von Reaktionen analoger
Verbindungen der allgemeinen Formel Il allenfalls eine Eliminierung der Hydroxylgruppe in der 4-Stellung des l'ipcridinringes unter Ausbildung einer Doppelbindung in 3.4-Stellung und einen Austritt von
Wasser hätte erwarten müssen. Der Ablauf des neuen Verfahrens war daher nicht vorauszusehen. Außerdem steilt dieses Verfahren eine Bereicherung der Technik dar.
Die erforderlichen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Forme] 11 können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, aus4-Piperidonen durch Umsetzung mit Phenyllithium oder durch Grignardierung mit Halogenbenzolen (vgl. S. M. McElvain. J. C. Safranski, jr. J.Am. Chem. Soc. 72 [1950], S. 3134 bis 3138). Verbindungen der allgemeinen Formel !1, in der R2 einen Benzoylrest darstellt, können beispielsweise durch Umsetzung von Acetophenonon mit Paraformaldehyd tind Aminsalzen hergestellt werden (vgl. J. T. Pl a t i, W. Werner, J. Org. Chem. 14 [1949], S. 543 bis 549). Alle Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen.
Man verfährt im allgemeinen in der Weise, daß die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II in dem aromatischen Reaktionspartner aufgenommen werden, worauf man wasserfreies Aluminiumchlorid bei gewöhnlicher Temperatur zusetzt. Dabei erwärmt sich das Gemisch unter Ablauf der Umsetzung. Durch eine weitere kurze Erwärmung auf dem Wasserbad wird die Reaktion beendet, worauf das Reaktionsprodukt in Eiswasser/Salzsäure zersetzt wird.
Umgekehrt kann das wasserfreie Aluminiumchlorid in den Aromaten vorgelegt werden, worauf die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, gelöst in dem gleichen Lösungsmittel, langsam zugesetzt werden, wobei die Zugabe vorteilhaft bei 60 bis 80 C erfolgt.
Die Ausbeuten sind überraschend gut und liegen im allgemeinen zwischen 60 und 90%.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sowie ihre Säureadditionssalze mit nichttoxischen anorganischen und organischen Säuren besitzen unerwartete pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie als zentral stimulierende Pharmaka geeignet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel I
l-Methyl-4.4-diphenylpiperidin
20 g 1 - Methyl - 4 - hydroxy - 4 - phenylpiperidin werden unter Rühren in 150 ml wasserfreien Benzols suspendiert und innerhalb von 25 Minuten portionsweise mit 61.5 g wasserfreien fein pulverisierten AIuminiumchlorids versetzt Die Reaktionstemperatur steigt zu Beginn der Aluminiumchlorid-Zugabe auf etwa 45 C an. Nach 20 Minuten wird die Temperatur während einer Zeitspanne von einer Stunde auf 50 his 55 C gehalten. Dann wird auf etwa 20 C abgekühlt, worauf die Reaktionslösung in ein Gemisch aus Eis und konzentrierter Salzsäure gegeben wird. K';ich einein Erwärmen auf Zimmertemperatur wird die salzsäure Phase einschließlich des abgeschiedenen dunklen Öls abgetrennt, mit Benzol gewaschen und portionsweise unter Umrühren mit soviel Wasser »ersetzt, daß eine nahe/11 klare Lösung erhalten wird. Unter starker Kühlung wird mit 40%iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Älherphasen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und anschließend eingeengt. Als Rückstand erhält man 24 g der Rohbase als gelbliches öl. Durch Destillation im Hochvakuum wird 1 - Methyl - 4,4 - diphenylpiperidin (Kp-o.oi -m Hg 98 bis 1030C) als wasserhelles öl isoliert, das nach kurzer Zeit kristallin erstarrt. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Dimethylformamid besitzt die Verbindung einen Schmelzpunkt: von 71 bis73cC.
Das Hydrochlorid wird aus Essigsäureäthylester durch Zusatz von ätherischer Salzsäure gewonnen. Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester liegt der Schmelzpunkt bei 220 bis 223° C.
Beispiel 2
l-Methyl-4,4-diphenylpiperidin
100 g 1 - Methyl - 3 - benzoyl - 4 - hydroxy - 4 - phenylpiperidin werden unter Rühren in 600 ml wasserfreien Benzols suspendiert und innerhalb von 25 Minuten portionsweise mit 200 g fein pulverisierten, wasserfreien Aluminiumchlorids versetzt. Die Reaktionstemperatur steigt nach Beginn der Aluminiumchlorid-Zugabe auf etwa 45° C an. Nach 20 Minuten wird die Temperatur während einer Zeitspanne von einer Stunde auf 50 bis 55 C gehalten. Die auf Zimmertemperatur abgekühlte lösung wird dann unter kräftigem Rühren in ein Gemisch aus Eis und konzentrierter Salzsäure eingetragen. Nach Erwärmen auf Zimmertemperatur wird die Benzolphase abgetrennt, worauf die salzsaure Phase nochmals mit Benzol gewaschen wird. Unter Rühren wird mit soviel Wasser verdünnt, bis das ganze öl in Lösung gegangen ist. Mit 40%iger Natronlauge wird alkalisch gemacht, worauf sich eine Extraktion mit Äther anschließt. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und anschließend eingeengt. Als Rückstand verbleiben 83,5 g der Rohbase in Form eines dunkelgefärbten UIs. Durch Destillation im Hochvakuum erhält man 1 - Methyl -4,4- diphenylpiperidin (Kp^0I mm Hg 98 bis 1030C) in Form eines hellen Öls, das nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Die freie B.ise kann aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert werden und besitzt einen Schmelzpunkt von 71 bis 73° C.
B e i s ρ i e 1 3
l-Äthyl-4,4-diphenylpiperidin
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 20 g l-Äthyl-.l-benzoyM-hydroxy-4-phenylpiperidin 15 g l-Äthyl-4,4-diphenylpiperidin als Rohbase (Kp.0,0, mm ne UO bis 123°C), welche mit Maleinsäure in Aceton ein Maleinat mit einem Schmelzpunkt vo·. 239 bis 240 C liefert.
Beispiel 4
l-Isopropyl-4,4-diphenylpiperidin
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise weiden aus 55 g l-Isopropyl-3-benzoyl-4-hydrox\- 4 - phenylpiperidin 33 g 1 -1 sopropyl - 4,4 - diphenylpiperidin erhalten (Kp.n-Ü1 „ln, llg 117 bis 125°C), und /war in Form eines gelblichen zähflüssigen Öls. Aus einer Essigeslerlösung fällt nach Zugabe einer mit Salzsäure gesättigten Isopropanollösung das kristalline Hydrochlorid aus, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 267 C schmilzt.
Beispiel 5
l-(/i-Phenäthyl)-4,4-diphenylpiperidin
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 20 g l-Phenäthyl-3-benzqy]-4-hydroxy-4 - phenylpiperidin 15g 1 - {ji - Phenyläthyl) - 4,4 - dipht-iiylpiperidin. Aus einer Essigesterlösung wird durch Zugabe ätherischer Salzsäure ein kristallines Hydrochlorid isoliert, das nach Umkristallisation aus Isopropanol^ei 202 bis 204° C schmilzt.
Beispiel 6
l-Isopropyl-4-phenyl-4-(p-methylphenyl)-piperidin
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 20 g 1 - Isopropyl - 3 - ρ - toluoyl-4-hydroxy-4-toly!piperidin und 30 g Aluminiumchlorid 1 -Isopropyl-4-phenyl-4-(p-methylphenyl)-piperidin, das nach dem Versetzen des Reaktions*· gemisches mit Eis und Salzsäure als Hydrochlorid isoliert wird. Die Rohausbeute beträgt 17 g. Durch UmkristaHisation aus Isopropanol erhält man farblose Plätzchen mit einem Schmelzpunkt von 271 bis 273 C.
Beispiel 7
l-(;-Methoxypropyl)-4,4-diphenylpiperidin
30 g l-('/-Methoxypropyl)-3-benzoyl-4-hvdroxy-4-phenylpiperidin werden in 225 ml wasserfreien Benzols aufgenommen und innerhalb von 20 Minuten unter Rühren mit 50 g fein pulverisierten wasserfreien Aluminiumchlorids versetzt. Während der Zugabe steigt die Reaktionstemperatur auf maximal 60 C an. Anschließend wird die Temperatur noch während einer Zeitspanne von einer Stunde auf 50 bis 55 C gehalten und anschließend auf Zimmertemperatur abgesenkt. Dann wird die Mischung in ein Gemisch aus Eis und konzentrierter Salzsäure eingetragen. Die Benzolphase wird in einem Scheidetrichter abgetrennt, worauf sie nochmals mit verdünnter Salzsäure ausgewaschen wird. Die wäßrigen Phasen werden dann mit 40%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Die abgeschiedene Base wird durch mehrfaches Ausschütteln mit Äther abgetrennt. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, worauf der Äther abdestilliert wird. Als Rückstand verbleiben 21 g der Rohbase, die durch Destillation im Hochvakuum (K-P-o.oi mm h? !3O C) reines l-(;-Methoxypropyl)-4,4-diphenylpiperidin in Form eines hellen Öls liefert.
Das kristalline Fumarat wird durch Zugabe der berechneten Menge Fumarsäure zu der in Isopropanol gelösten Base erhalten. Nach Umkristallisation aus Isopropanol liegt der Schmelzpunkt des Fumarats bei 189 bis 190 C.
beträgt 16 g. Nach Umkristallisation aus Isopropanol liegt der Schmelzpunkt bei 172 bis 174 C.
Beispiel 9
i-(/.'-Hydroxyäthyl)-4,4-diphenylpiperidin
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise werden 20g l-(/i-Hydroxyäthyl)-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin mit Benzol in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid umgesetzt. Dabei erhält man 10 g H/i-HydroxyäthylHM-diphenylpiperidin. Kp.001 „„, Hg 160 bis 167°C. Das mit Salzsäure aus einer IsopropanoIIösung erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 219 bis 221 C
Beispiel 10
l-Benzyl-4,4-diphenylpiperidin
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise werden 20 g l-Benzyl-S-benzoyM-hydroxy^-phenylpiperidin mit Benzol in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid umgesetzt. Nach Zersetzung des Reaktionsproduktes mit einer Mischung aus Eis und Salzsäure werden 14 g l-BenzyM^-diphenylpiperidinhydrochlorid in kristalliner Form isoliert. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 239 C.
Beispiel 11
l-(/i-Phenoxyäthyl)-4,4-diphenylpiperidin
3° Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 20 g 1-(/i-Phenoxyäthyl)-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin mit Benzol in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid 13 g l-(/i-Phenoxyäthyl)-4,4-diphenylpiperidin (Kp-o.oi mm He 1^S C). Die Verbindung bildet ein Fumarat mit einem Schmelzpunkt von 199.5 C.
40 Beispiel 12
l-sek.-Butyl-4.4-diphenylpiperidin
Beispiel 8
l-(a-Methyl-phenüthyl)-4.4-di phenylpiperidin
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 20 g l-(n-Melhyl-phenäthyl)-3-bcnzoyl-4-hydroxy-4-phenylpipcridin das 1-(a-Methylphenäthyl)-4.4-diphenylpiperidin, das nach dem Versetzen des Reuktionsgemisches mit Eis und Salzsäure als Hydrochlorid isoliert wird. Die Rohausbeute Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise werden aus 25 g l-sek.-Butyl-S-benzoyM-hydroxy-4 - phenylpiperidin 17 g 1 -sek.- Butyl -4,4- diphenyl-
piperidin in Form einer Rohbase erhalten. Die Rohbase wird nicht destilliert. Aus einer Essigesterlösung fällt nach Zugabe einer mit Salzsäure gesättigten Ätherlösung das kristalline Hydrochlorid aus, das nach Umkristallisation aus Essigester bei 242 bis 245 C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 13
4,4-Diphenylpiperidin
Aus 50,5 g Brombenzol und 4,3 g Lithium wird in 400 ml Äther eine Phenyllithium-Lösung hergestellt. Innerhalb einer Zeitspanne von 30 Minuten werden 41.7 g l-Benzylpipeiidon-(4) unter Rühren bei 0 C unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Man läßt 3 Stunden lang bei Raumtemperatur nachreagieren, kühlt auf 0 C ab und zersetzt langsam durch Zugabe von 250 ml Wasser.
Die wäßrige Phase wird abgetrennt, worauf die Ätherphase über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach dem Abdampfen des Äthers verbleiben 56 g I-Benzyl-4-pheny!-4-hydroxypiperidin. Die Reinbasc besitzt nach Umkristallisation aus Benzin einen Schmelzpunkt von 102 bis 103 C.
50 g der Reinbase werden in 1 1 Alkohol unter Zusatz von 50 ml Wasser in Gegenwart von 1(1 g Palladium/Bariumsulfat (5%ig) als Katalysator in einem Autoklav innerhalb von 7 Stunden unter IO atü Wasserstoffdruck bei 80 C hydriert. Nach dem Erkalten wird der Katalysator abfiltrieri und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 34 g 4-Phenyl-4-hydrox\piperidin, das nach Umkristallisation aus Aceton einen Schmelzpunkt von 154 bis 156 C besitzt.
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 17,8 g 4-Phenyl-4-hydroxypiperidin 12 g 4,4-Diphenylpiperidin-hydrochlorid, das nach Umkristallisalion aus einem Gemisch aus Alkohol und Isopropanol bei 300°C unter Zersetzung schmilzt. Die freie Base läßt sich im Vakuum (Κρ.ϋ()5 rom Hg 140 bis 14-VC) destillieren und besitzt nach Umkristallisation aus Cyclohexan einen Schmelzpunkt von 73 C.
Beispiel 14
l-(;-Hydroxypropyl)-4.4-diphenylpiperidin
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise werden aus 80 g 1 -(*,'-Hydroxypropyl)-3-benzoyl-4 - hydroxy - 4 - phenylpiperidin 50 g 1-(7-Hydroxypropyl)-4,4-diphenylpiperidim in Form einer Rohbase erhalten (Kp.001 „m Hg 173 bis 182 C). Das Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 233 bis 234,5' C.
Beispiel 15
Verfährt man nach der im Beispiel I beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von l-(n-Hexyl)-4-hydroxy-4-phenyl-piperidin als Ausgangsmaterial, so erhält man 1 -(n-Hexyl)-4.4-diphenylpiperidin (Kpom mm Hs 145 C, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 143 bis 145' C).
Beispiel 16
1 -McthyM^-diphcnylpiperidin
10 g 1 - Methyl - 4 - hydroxy - 4 - phenylpiperidin werden unter leichter Erwärmung in 340 ml absol. Benzol gelöst. Die Lösung trägt man unter Rühren bei 60 bis 64~ C innerhalb von 60 Minuten in eine Suspension von 37 g wasserfreiem Eisen(III)-chlorid in 100 ml absol. Benzol tropfenweise ein. Zur Vervollständigung der Reaktion wird der Ansatz 5 Stunden unter Rühren auf 70 bis 750C gehalten. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur gießt man das Reaktionsgemisch auf eine mit Äther überschichtete Mischung aus Eis und konz. Salzsäure. Die saure wäßrige Phase wird bis zur fast klaren Lösung mit etwas Wasser verdünnt, von der organischen Phase abgetrennt und nochmals mit Äther gewaschen. Man alkalisiert mit 40%iger Natronlauge unter Kühlung und nimmt die abgeschiedene Base in Äther auf. Nach Trocknung über wasserfreiem Kaliumcarbonat und Abdampfen des Äthers erhält man 11 g Rohprodukt. Die Destillation in Feinvakuum liefert 8,8 g l-Methyl-4,4-diphenylpiperidin, das nach Umkristallisation aus Benzin einen Schmelzpunkt von 71 bis 72 C zeigt.
509 625/86

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenylpiperidinen der allgemeinen Formel 1
    (I)
    in der R ein WasserstofTatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenalkylrest, einen Hydroxyalkylrest, einen Alkoxyalkylrest oder einen Phenoxyalkylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette und R1 ein WasserstofTatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß ein 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin der allgemeinen Formel II
    R1
    OH
    (H)
    rest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette und R, ein WasserstofTatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Herstellung von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
    Die unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen sind mit Ausnahme von 1-Methy' und 1 - sek. - Butyl - 4,4 - diphenylpiperidin (vgl. iirit. J. Pharmacol. 10 [1955], S. 270 bis 278) neue Verbin-
    düngen. Nur für die erstgenannte Verbindung wird in der Literatur ein Herstellungsverfahren beschrieben. N. S ρ e r b e r et al. geben in J. Am. Chem. Soc. 75 [1953], S. 1122 bis 1125 für l-MethyI-4,4-diphenylpiperidin einen Syntheseweg, ausgehend von Diphe-
    nylmethan und 2-Dimethylaminoäthylchlorid über einen Ringschluß des 3,3-Diphenyl-N,N,N',N'-tetramethyl-I,5-pentandiamins an. Dieses Verfahren ist jedoch in seiner Durchführung sehr umständlich und nicht erweiterungsfähig, so daß es für eine Durchführung in industriellem Maßstabe unwirtschaftlich ist.
    Es wurde nun in überraschender Weise gefunden, daß 4,4-Diphenylpiperidine der allgemeinen Formel I in einfacher Weise durch Umsetzung von 4-Hydroxy-4-phenylpiperidinen der allgemeinen Formel II mit Benzol in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie wasserfreiem Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, hergestellt werden können, wobei die Reaktion nach folgendem Reaktionsschema abläuft:
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