BG105411A - 4,4-биарилпиперидинови производни с опиоидна рецепторна активност - Google Patents

4,4-биарилпиперидинови производни с опиоидна рецепторна активност Download PDF

Info

Publication number
BG105411A
BG105411A BG105411A BG10541101A BG105411A BG 105411 A BG105411 A BG 105411A BG 105411 A BG105411 A BG 105411A BG 10541101 A BG10541101 A BG 10541101A BG 105411 A BG105411 A BG 105411A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
phenyl
disorders
formula
piperidin
Prior art date
Application number
BG105411A
Other languages
English (en)
Inventor
Spiros Liras
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG105411A publication Critical patent/BG105411A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула@@в която значенията на Z1, Z2, R1, R2 и R3 са посочени в описанието, до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, и до използването им за лечение на неврологични и стомашно-чревни заболявания.

Description

4,4-БИАРИЛПИПЕРИДИНОВИ ПРОИЗВОДНИ С ОПИОИДНА РЕЦЕПТОРНА АКТИВНОСТ
ОБЛАСТ НА ПРИЛОЖЕНИЕ
Изобретението се отнася до 4,4биарилпиперидинови производни, които са полезни като лиганди за опиоидни рецептори.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
При изучаването на опиоидна биохимия бяха идентифицирани разнообразни ендогенни и неедногенни опиоидни съединения.
При тези усилия беше фокусирано значително изследване за разбиране на механизма на действие на опиоидно лекарство, като по-специално отнасящо се до клетъчни и диференцирани тъканни опиоидни рецептори.
Типично, опиоидни лекарства се класифицират посредством тяхната свързваща селективност по отношение клетъчните и деферецирани тъканнни рецептори, към които специфично лекарство се свързва като лиганда. Тези рецептори включват мю (μ) делта (δ) и каппа (к) рецептори.
В научната литература са описани и документирани най-малко три подвида опиоидни рецептори (мю, делта и каппа). В централната и периферна нервна • · · · · много животински видове, включително и човек, присъстват всичките три рецептори. Активиране на делта рецептори създава антиносисепция индуцират аналгезия в въздействаща подвижност (Виж Burks, R.F.(1995) в гризачи и могат да човек, допълнително към на стомашночревния тракт in The pharmacology of opioid peptides, edited by Tseng,L.F., Harwood
Academic Publishers).
Добре известните наркотични опиати, като морфин
и негови аналози, са селективни за опиоидния мю рецептор.
Мю рецептори осъществяват аналгезия, респираторна депресия и инхибиране на стомашночревна проходимост.
Каппа рецептори осъществяват аналгезия и успокояване.
Съществуването на ориоидния делта рецептор относително скоро е открито, в резултат на което последва изолирането и охарактеризирането на ендогенни енкефалинови пептиди, които са лиганди за делта рецептора. Изследване през миналото десетилетие е създало значителна информация за делта рецепторите, но все още няма ясна картина за неговата функция. Делта рецептори осъществяват аналгезия, но изглежда, че не инхибират чревна проходимост по начина, характерен за мю рецептори.
U.S.Patent 4,816,586, издаден на 28,03.1989 на
Р. S.Portoghese, се отнася до различни делта опиоидни рецепторни антагонисти. Тези съединения са описани като притежаващи забележителен профил на опиоиден рецепторен • 4 · 44 4··
444444 • 44 4 4···· • ···· · · · ···· · 44 • · · · · ·· · ·· · антагонист включват съединения, които са високо селективни за делта опиоидния рецептор.
U.S.Patent 4,518,711, издаден на 21.05.1985 на
V.J.Hruby et al., опис в а циклични, структурно ограничени аналози на енкефалини. Тези съединения включват два агонисти и антагонисти за делта рецептора и се споменава, че имат фармакологични и т ерапе в тични ефекти, като аналгезия в случая на агонисти на такива съединения. Предполага се, че антагонисти на разкритите съединения могат да бъдат полезни при лечението на шизофрения, болестта на
Алцхаймер респираторни кардиоваскуларни функции
S.Goenechea et al., in
Investigation of the
Biotransformation of Meclozine in the Human body
J. Clin.Biochem.,1988, 26(2),105-15, описва оралното прилагане на полиарил пиперазиново съединение при изследване на меклозинов метаболизъм при човека
Plasma
Biotransformation and φ Excretion of rats, dogs, and man, xenobiotica,
1984, 15(6),
445-62,
Meuldemans,W., et.al. ce разкрива метаболично изследване на плазмени нива, биотрансформация и екскреция на оксатомид
T.Ivamoto, et.al., в Effects of
КВ-2796, А new calcium antagonist and other diphenylpiperazine £нjnitrendipine binding,
Jpn. J.Pharmacol., on
1988,
48(2), 241-7, описва ефекта на полиарил пиперазин ·······«· ··· · · ····· ···· ···· ··· • · ···· · · · ···· · · ·· • · · · · · · ·· ·· · ·· · ·· ··· като калциев антагонист.
K.Natsuka et al·, в Structure-Activity Relationships of 1-Substituted 4-(1,2Diphenylethyl)piperazine Derivates Having Narcotic Agonist and Antagonist Activity, J. Med.Chem., 1987,30 (10), 1779-1787, разкрива рацемати и енантиомери на 1-заместени 4 —[2—(3-хидроксифенил)-1 фенилетил]пиперазинови производни.
Европейска патентна заявка № 458,160, публикувана на 27.11.1991, се отнася до определени заместени дифенилметанови производни като аналгетични и противовъзпалителни агенти, включващи съединения, в които метиленовата свързваща група (свързваща двете фенилови части) е заместена на метиленовия въглерод с пиперидинилова, или пиперазинилова група.
Патентна заявка от Южна Африка № 8604522, публикувана на 12.12.1986, се отнася до определени
N-заместени арилалкилни и арил-алкиленови заместени амино хетероциклични съединения, включващи пиперидинови производни, като кардиоваскуларни, антихистаминови и антисекреторни агенти.
Европейска патентна заявка № 133,323, публикувана на 20.02.1985, се отнася до определени дифенилметил пиперазинови съединения, като неуспокояващи антихистамини.
В областта на науката има нужда от създаване на подобрени опиоидни съединения, особено от съединения, които нямат ефекта на пристрастяване и • ···· други ·· неплаг оприятни • · · ·« • · · · • · · · ♦ • ····· · · • · · · ·· · ·· странични ефекти на конвенционалните опиати, като морфин и петидин
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящият изоретател е разкрил нов клас от
4,4-биарилпиперидинови производни, които са мощни и селективни делта опиоидни лиганди и са полезни при лечението на отхвърляне при трансплантация на органи и присаждане на кожа, епилепсия, хронична болка, неврогенна болка, несоматична болка, удар.
церебрална исхемия, шок, травма на главата, травма
на гръбначния стълб, мозъчен оток. болест на
Hodgkin, болест на Sjogren, системно кожно
зачервяване (лупус еритематоза) , стомашно чревни
разтройства , като гастрит, функционално чревно
заболяване, синдром на възпалени черва,
функционална функционална диария, дистензия, неулцерогенна (неязвена) диспепсия други нарушения на подвижност, или секреция повръщане, акутна болка, хронична болка, неврогенна болка, несоматична болка, алергии, респираторни нарушения, като астма апнея, възпалителни разтройства, като ревматоиден артрит, остеоартрит, псориазис възпаляване на червата, нарушения пикочногениталния тракт, като незадържане на урина,
ХИПОКСИЯ (например.
перина т ална хипоксия), хипогликемично неврологично неразположение, химически зависимости и пристрастявания (например, зависимост от, или пристрастяване към опиати,
·· · ·· · ·· • · · · · · · · ···· ···· ·· • · ···· · · · ···· · · · ··· ··· · · ·· · ·· · ·· бензодиазепини, кокаин, никотин, или етанол), симптоми, проявяващи се при отказване от лекарства, или алкохол и церебрални дефицити след поставяне на сърдечен байпас и присаждане.
Кратко описание на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с формула
в която R1 е водород, (Со-С8) алкокси-(Со-С8) алкил-; в която общия брой въглеродни атома е осем, или по-малко,арил, арил-(С-Со)алкил-,
8 хетероарил, хетероарил-(С -С )алкил-, хетероциклична, хетероцикличен-(Сх-Св) алкил, (Сз-С7)циклоалкил-, или (Сз-С7)циклоалкил-(Сз-С8)алкил, в които споменатият арил и арилната част на споменатия арил-(СзС8)алкил- са избрани, поотделноt от фенил и нафтил и в които споменатият хетероарил и хетероарилната част на хетероарил-(Сз-С8) алкил- са избрани, поотделно* изохинолил, от пиразинил, бензофуранил, хинолил, бензотиенил, изобензофурил, пиразолил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, пуринил, ·· • 9 ·999 • 99 9 9 9· ···· · 9 9 99 • · 999· 99 9 9999 · 9 • 9 9 9 9 99 • 9 9 99 ·· карбазолил,
1,2,5-тиадиазолил, хиназ олинил, пиридазинил, пиразинил, цинолинил, фталазинил, хиноксалинил, ксантинил, хипоксантинил, птеридинил,
5-азацитидинил, 5-азаурацилил, триазолопиридинил, имидаз олопиридинил, пиролопиримидинил, пиразолопиримидинил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазоил, тиазолил.
изотиазолил, фуранил, пиразолил, пиролил, тетразолил, триазолил, тиенил, имидазолил, пиридинил, и пиримидинил и в които споменатият хетероцикъл и хетероцикличната част на споменатия хетероцикъл-(Сг-С8)алкил- са избрани от наситени, или ненаситени неароматни моноциклични, или бициклични пръстенни системи, които споменатите моноциклични системи включват от четири до седем въглеродни атома в пръстена, от един до три, които могат евентуално да бъдат заместени с 0, N, или S и, в които споменатите бициклични пръстенни системи включват от седем до дванадесет въглеродни атома в пръстена, от един до четири, които могат евентуално да бъдат заместени с
0, И,или S; ив които, която и да е от арилната, хетероарилната, или хетероцикличната части на R1 могат евентуално да бъдат заместени с един до три заместители, за предпочитане с един, или два заместители, независимо избрани от хало (т.е., хлор, флуор, или бром), (С-С )алкил евентуално ©
заместен с един до седем (за предпочитане от нула до четири) флуорни атома, фенил, бензил, хидрокси, ацетил, амино, циано, нитро, (С-С) алкокси, (С 16 1 ·· · ·· · ·· • · · ··· ♦ · · ···· ···· · · • ♦ ···· · · · ···· · · · · ·· · ·· ···
С )алкиламино и {(С-С )алкил} амино и в които всяка от алкилните части в R1 (например, алкилните части на алкил, алкокси, или алкиламино групи) могат евентуално да бъдат заместени с един до седем (за предпочитане, от нула до четири) флуорни атома.
R2 водород, арилна, хетероарилна, хе т ероциклична, SO2R4,
COR4,
CONR5R6,
COOR4, или
C(OH)R5R6, където всяко
R4, R5 и R6 е дефинирано, поотделнокато R1 е определено по-горе, или R5 и R6, заедно с въглерода, или азота, към които двата са прикрепени, образуват три до седем членен наситен пръстен, съдържащ от нула до три хетеровъглерода, избрани независимо от 0, N и S, и в които споменатите арилна, хетероарилна и хетероциклична части са дефинирани като такива термини са дефинирани по-горе в дефиницията на R1 и, в която всяка
арилната, хетероарилната
хетероцикличната части
могат
бъдат заместени
един
заместители,
предпочитане
един, или заместители, поотделно, избрани
два хало
хлор, флуор, бром, или йод), (С1-С6)алкил евентуално заместени с от един до седем (за предпочитане, от нула до четири)флуорни атома, фенил, бензил, хидрокси, ацетил, амино, циано, нитро, (СС6)алкокси,евентуално заместени с от четири до седем (за предпочитане, от нула до четири)флуорни атома, (С-С )алкиламино и {(С-С ) алкил} амино.
16 2
R3 е хидрокси, NHSO2R7, C(OH)R7R8, флуор, или ·♦ · • · · • · · · • · ···· · • · · ·« · ·* · • ·« • · ·· • ····· • ··
99·
9·9
999
99
9 99
99
99999
CONHR7, в които R7 и R8 са еднакви, или различни и са избрани от водород, (Сг-С4) алкил, (C^-CJ алкокси и (С-С )алкокси- (С -С )алкил, имащи общо 4, или помалко въглеродни атома и, в които която и да е от акилните части на R7 и R8 могат евентуално да бъдат заместени с от един до седем (за предпочитане, с от нула до четири)флуорни атома; и
Z1 и Z2 са избрани, поотделноj от водород, хало и (Сг-С5)алкил;
с условието, че няма два съседни кислородни атома в пръстена и няма кислороден атом в пръстена съседен или на азотен атом в пръстена или на серен атом в пръстена в която и да е хетероциклична, или хетероарилна части от формула I;
и фармацевтично приемливи соли на такива съединения.
Предпочитани съединения с формулата I включват тези, в които R1 е циклопропилметил, 3циклохексилпропил, 2-фенилетил, 2-метилпентил, рметилбензил, 2,2,2-трифлуороетил, или 1метилпентил.
Други примери на предпочитани съединения с формулата I са онези, в които R2 е диетил амид, метил етил амид, диетил карбинол, тетразол, или пиразол.
Други примери на предпочитани съединения с формулата I са онези, в които R3 е хидрокси, флуор, CONH2, NHSO2CH3, или метокси.
Съединенията с формула I и техните
фармацевтично приемливи соли са опиоидни рецепторни лиганди и са полезни при лечението на разнообразни неврологични и стомашночревни разтройства. Примери за разтройства, които могат да бъдат лекувани със съединенията с формула I и техните фармацевтични приемливи соли са отхвърляне на трансплантирани органи и присаждане на кожа, епилепсия, хронична болка, неврогенна болка, несоматична болка, удар, церебрална исхемия, шок, травма на глава, травма на гръбначен стълб, мозъчен оток, болест на Hodgkin, болест на Sjogren, системна лупус еритематоза, стомашночревни разтройства, като гастрит, функционално чревно заболяване, възпалителен чревен синдром, функционална
функционална дистензия, неязвена диспепсия
разтройства
подвижност или секреция
повръщане, акутна болка, хронична болка, неврогенна болка, несоматична болка, алергии, респираторни
разтройства, възпалителни като астма, разтройства, кашлица и апнея, като ревматоиден артрит, остеоартрити, псориазис, заболявания, свързани с възпалителни процеси на органи, разтройства на пикочнополовия тракт, като незадържане на урина, хипоксия (например,перинатална хипоксия, хипогликемично нервно увреждане, химически зависимости и пристрастявания (например, зависимост от, или пристрастяване към опиати, бензодиазепини, кокаин, никотин, или етанол), синдроми при отказване от лекарства, или алкохол и церебрални ··· ·· · ·· · ··· ♦ · · · · · · ···· · ··· ·· · • · ···· · · · ···· · · · · • · · ··· ··· ·· ·· · ·· ··· дефицити след сърдечен байпас и присаждане.
Настоящото изобретение също се отнася до фармацевтичните приемливи кисели присъединителни и алкални присъединителни соли на съединения с формулата I. Киселините, които се използват за получаване на фармацевтичните приемливи кисели присъединителни соли на гореспоменатите алкални съединения на това изобретение, са тези, които образуват нетоксични кисели присъединителни соли, т.е.,соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, като хлороводород, бромоводород, йодоводород, нитрат, сулфат, бисулфат, фосфат, кисел фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кисел цитрат, тартарат, битартарат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, захарат, бензоат, метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат
памоат
1,1'-метилен-бис-(2-хидрокси-3нафтоат)}соли
Химическите основи, които
използват като реагенти
получаване
фармацевтичните приемливи алкални соли
това
изобретение
тези, които образуват нетоксични алкални соли
киселите съединения
формула
Такива нетоксични алкални соли включват онези, извлечени от такива фармацевтични приемливи катиони като натрий, калий, калций и магнезий и др.
За преглед на фармацевтично приемливи соли, виж Berge et al. . J.Pharm.Sci. ,96crl-19 (1977).
Това изобретение също се отнася до фармацевтичен състав за лечение на разтройство, или ··· ··· ·· · ··· ··· · · · · • · · · · · · · ·· · • ······· ······· · · ··· ··· ··· ·· · ·· · ·· ··· състояние, лечението, или предотвратяване, на които може да бъде въздействано, или подпомогнато чрез модулиращо (например, нарастващо, или намаляващо) свързване към опиоидни рецептори в бозайник , включително човек, съдържащо количество от съединение с формулата I, или негова фармацевтична ефективна сол, която е ефикасна при лечение на такова разтройствоа, или състояние и фармацевтично приемлив носител.
Това изобретение също се отнася до метод за лечение на разтройство, или състояние, лечението, на които може да бъде въздействано, или подпомогнато чрез модулиращо свързване към опиоидни рецептори в бозайник, състоящ се от прилагане към бозайник, при необходимост от такова лечение, на количество от съединение с формулата I, или негова фармацевтична ефективна сол, която е ефикасна при лечение на такова заболяване, или състояние.
Изобретението също се отнася до фармацевтичен състав за лечение на разтройство, или състояние, подбрани от възпалителни заболявания, като артрит (например, ревматоиден артрит и остеоартрит) псориазис, астма, възпаляване на червата, нарушения на дихателната функция, като астма, кашлица и апнея, алергии, стомашночревни разтройства, като гастрит, функционално заболяване на червата, синдром при възпаляване на червата, функционална диария, функционална дистензия, функционална болка, неязвена диспепсия и други разтройства на • ·· · · · ·* · ··· ♦ · · · ·· · • · · · ···« · ·· • · ···· · · · ···· · · ·· • · · · · · · ·♦ ·· · ·· · · · ·· · подвижност, или секреция и повръщане, удар, шок, мозъчен оток, травма на глава, травма на гръбначен стълб, церебрална исхемия, церебрални дефицити вследствие сърдечен байпас и присаждане, нарушения на пикочногенитален тракт, като незадържане на урина, химически замисимости и пристрастявания (например, пристарстявания към, или зависимости от алкохол, опиати, бензодиазипини, никотин, хероин, или кокаин), хронична болка, акутна и неврогенна болка, системна лупус еритематоза, болест на Hodgkin, болест на Sjogren, епилепсия и отхвърляне на трансплантирани органи и присаждания на кожа при бозайници, включително и човек, съдържащ глутаматно невротрансмисионно модулиращо ефективно количество
съединение
формула
негова фармаце в т ична солфармацевтично приемлив носител
Това изобретение също
отнася
метод
лечение
състояние, избрано
възпалителни заболявания, като
псориазис, възпалително заболяване
червата астма, или
респираторната функция, като астма, кашлица и апнея, алергии, стомашночревни разтройства, като гастрит, функцианално заболяване на червата, синдром при възпаляване на червата, функционална диария, функционална дистензия, функционална болка, неулцерогенна диспепсия и други разтройства, свързани с подвижност, или секреция и повръщане, удар, шок, мозъчен оток, травма на глава, травма на гръбначен стълб, церебрална исхемия, церебрални
байпас дефицити ··· · · · · · · · • · · · · ·*·, д · ·· • ······· · · ··· · · ·· ··· · · · · ·· • · · ·· · · · · · · вследствие на сърдечен присаждане, нарушения на пикочногениталния тракт, като незадържане на урина, химически замисимости и пристрастяване (например, пристрастяване към, или зависимости от алкохол, опиати, бензодиазепини, никотин, хероин, или кокаин), хронична болка, несоматична болка, акутна болка и неврогенна болка, системна лупус еритематоза, болестта на Hodgkin, болестта на Sjogren, епилепсия и отхвърляне при трансплантирани органи и присаждания на кожа, при бозайници, включващ прилагане на такива бозайници, включително и човек, ефективно количество модулиращо свързан опиоиден рецептор от съединение с формулата I, или негова фармацевнична приемлива сол.
Това изобретение също се отнася до фармацевтичен състав за лечение на разтройство, или състояние, лечението, на които може да бъде повлияно, или улеснено чрез модулиращо свързване към опиоидни рецептори в бозайник , включително и човек, съдържащ ефективно количество модулиращо свързан опиоиден рецептор на съединение с формулата I, или негова фармацевтична приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Това изобретение също се отнася до метод за лечение на разтройство, или състояние, лечението, на които може да бъде повлияна, или улеснено чрез модулиране в бозайник, включително и човек, състоящ се от прилагане към такива бозайници ефективно • · · · · · • · е · · · • * · · · · ···· ·♦····· · · • · · · · · · • · · · · · · · · количество модулиращо свързан опиоиден рецептор
съединение
формулата
, или негова фармаце в тична приемлива сол
Изобретението също
отнася
метод
лечение
състояние, подбрано
възпалителни заполявания, като артрити, псориазис, астма, или възпалително заболяване
червата, разтройства
респираторната функция, като астма, кашлица
апнея, алергии, стомашночревни разтройства, като гастрит, функционално заболяване
червата,
синдром
възпаляване
червата, функционална диария, функционална дистензия, функционална болка.
неулцерогенна диспепсия
разтройства.
свързани с подвижността, или секреция и повръщане, удар, мозъчен оток, травма на главата, травма на гръбначен мозък, церебрална исхемия, церебрални дефицити вследствие сърдечен байпас и присаждане, разтройства на пикочногениталния тракт, като незадържане на урина, химически зависимости и пристрастявания (например, пристрастявания към, или зависимости от алкохол, опиати, бензодиазепини, никотин, хероин, или кокааин), хронична болка, несоматична болка, акутна болка и неврогенна болка, системна лупус еритематоза, болестта на Hodgkin, болестта на Sjogren, епилепсия и отхвърляне при транспланиране на орган и присъждане на кожа при бозайници, състоящ се от прилагане към бозайници, при необходимост от такова лечение, на количество от съединение с формулата I, което е ефективно при
··· ··· · · · · ···* · · · · · · · • · ···· · · · ···· · · · · ··· ··· ··· • · · ·· · · · ··· лечение на такова състояние.
Това изобретение също се отнася до фармацевтичен състав за лечение на състояние, подбрано възпалителни заболявания, като псориазис, астма, или възпалително заболяване
червата, разтройства
респираторната функция, като астма, кашлица
апнея, алергии, стомашно чревни разтройства, като гастрит, функционално заболяване
червата, синдром
възпаление
червата, функционална диария, функционална
дистензия, функционална болка, неулцерогенна диспепсия
други разтройства, свързани
подвижността, или секреция и повръщане, удар, шок, мозъчен оток, травма на главата, травма на гръбначния мозък, церебрална исхемия, церебрални дефицити, свързани със сърдечен байпас и присаждане, разтройства на пикочногениталния тракт, като незадържане на урина, химически зависимости и пристрастявания (например. пристрастявания към, или зависимости от алкохол, опиати, бензодиазепини, никотин, хероин, или кокаин), хронична болка, несоматична болка, акутна болка и неврогенна болка, системана лупус еритематоза, болестта на Hodgkin, болестта на Sjogren, епилепсия, и отхвърляне при трансплантация на органи и присаждане на кожа при бозайници, съдържащ количество от съединение с формулата I, което е ефективно при лечение на такова състояние и фармацевтично приемлива сол.
Алкилните групи, указани до тук, също както ··· ·· · · · ··· · · · ···· • · « · · · · · ·· · • · ···· · · · ···· · · · · • · · ··· · · · • · · ·· · · · · · · алкилните части на други групи, указани тук (например, алкокси), освен ако не е посочено друго, могат да бъдат прави, или разклонени и те могат също да бъдат циклични (например.пиклопропил. циклопентил, или циклохексил), или да бъдат прави, или разклонени и включват циклични части.
Терминът алкокси, използван тук, означава О-алкил, в който алкил е дефиниран както погоре .
Терминът алкилен, използван тук, означава алкилова група, имаща две налични свързващи места (т.е., -алкил-, в който алкил е дефиниран както погоре .
Терминът лечение, използван тук, се отнася до променяне, облекчаване, инхибиране на развитието
предотвратяване
разтройството, или състоянието, към което
прилага този термин, или към един, или повече симптоми
такова разтройство, състояние
Терминът лечение, или използван
отнася
действието
лечение,
както лечение
дефинирано непосредствено
Хало
халоген, както
използвани
освен ако
посочено
отнасят
флуор, бром, хлор, или йод
Съединения с формулата I могат да имат хирални центрове и следователно могат да съществуват в различни енантиомерни и диастереомерни форми. Това изобретение се отнася до всички оптически изомери и е·· ··· ·· • · · · · · · ···· ···· · • · ···· · · · ···· · · • · · · · · · · стереоизомери на съединения с до всички други формула и до всички рацемични и други негови смеси и до всички фармацевтични състави и методи за лечение, дефинирани по-г оре, които включват, или използват такива изомери, или смеси
Формула
I по-горе включва съединения еднакви на посочените, но за случая, когато един, или повече водородни, или въглеродни атома са заместени от техни изотопи
Такива съединения са полезни като изследващи и диагностични средства при изучаване на свързващи анализи на радиолиганда, авторадиографични изследвания свързващи изследвания in vivo
Съединенията с формула I могат да бъдат получени съгласно методите, показани в схемите 1-9 и по-долу обсъдени
В схемите на реакцията и обсъждане, което следва, Z1, Z2, R1,
R2 и R3 и структурна формула I са определени както по-горе, освен ако не е посочено друго
Схема илюстрира метод за получаването на съединения общата формула I, в която
R3 е (С1С )алкокси, или флуор,
R2 е
CONR5R6 и R1 е определена както по-горе с условието, че тя не е прикрепена към азота на пиперидина при вторичен алкилен въглерод, или арилна група
Съгласно схема 1, бромбензеново производно с формула 0., в която R3 е метокси, или флуор, се охлажда до -70°С в сух
• · · е е# • 4 4 4 * а а л л л 44 · • · · 4 · · · л а а а а а а а 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 19
•44 44 4 тетрахидрофуран и след това към 4 4 4 4 4 него се добавя
разтвор на п-бутиллитий. След това, полученият
разтвор се оставя да се затопли до стайна
температура, за да се получи съответстващото
съединение с формула 1.
Алтернативно, бензеновото производно с формула 0 в тетрахидрофуран може да бъде обработено с магнезий при температура от около 0°С до температурата на кондензата, за предпочитане да се започне при стайна температура в продължение на около три часа и след това, нагряване на обратен хладник и оставяне реакцията да протича още един час, след което към сместа се прибавя Nбензилпиперидинон. След това, полученият разтвор се разбърква при температура, варираща от около 0°С до температурата на кондензата, за предпочитане около стайната температура, за да се получи съответстващото съединение с формула 1.
Съединението с формула 1, получено чрез един от горните методи, след това се обработва в дихлоретан с фенол и алуминиев хлорид, или друга киселина на Люис (например. борен трифлуориден етерат) и полученият разтвор се разбърква при температура, варираща от около 0°С до температурата на кондензата, за предпочитане около температурата на кондензата, за да се получи съответстващото фенолно производно с формула 2. След това, съединението с формула 2. се обработва с анхидрид на трифлуорметансулфонова киселина, или друг подходящ
·· · ·· · ·· · • · · ··· ···· ···· ···· · · · • · ···· · · · ···· · · · · ··· · · · ··· • · · ·· · · · · · · реагент, като N-фенилтрифлуорметансулфонамид в присъствието на основа, като пиридин, триетиламин, друг триалкил амин, хидрид на алкален метал, или карбонат на алкален метал, за да се образува трифлуорметансулфонатен естер с формула 3,. Обикновено, реакцията се провежда в дихлорметан при температура, варираща от около 0°С до температурата на кондензата, за предпочитане около стайна температура.
Съединението с формула 3. се поставя под © атмосфера от въглероден оксид при налягане, вариращо от около 14 до 100 psi, в разтвор на диметилсулфоксид и по-нисш алканол, като метанол, или етанол с подходяща триалкиламинова основа (например,триетиламин) и паладиев ацетат с 1,3бис(дифенилфосфино)пропан (DPPP), или друга подходяща паладиева литанда. Могат също да бъдат използвани други подходящи паладиеви катализатори, като бис(трифенилфосфин) паладиев дихлорид. Тази реакция се провежда при температури, вариращи от © около 20°С до 100°С.
Обработването на естера с формула 4 с алуминиев амид на първичен, или вторичен амин, например, диетиламин, в разтворител, като дихлоретан, или толуен при температура, варираща от около 20°С до около температурата на кондензата, за предпочитане при около температурата на кондензата, дава съответстващия амид с формула 5. Изменения в характера на групата R1 на пиперидиновия азот могат ·· · ·· · • · · · · ♦ • ··· · ··· • ······· · ···· • · · · · · ·· · ·· · да бъдат повлияни по следния ·· •· •· •· начин, както е илюстрирано от етапите на метода (5^7) в
Схема
1. Съединението с формула
5. се поставя под азотна атмосфера при налягания, вариращи от около до
100 psi, в етанол, или някой друг разтворител, като оцетна киселина, или метанол, за да се получи съответстващото съединение с формула 6. Обикновено тази реакция се провежда прн температура от около
0°С до около температурата на кондензата, за предпочитане при около стайна температура
Обработване на съединението с формула алдехид и натриев триацетоксиборохидрид, или друг окислител (например,.
натриев борохидрид, или натриев цианоборохидрид) в дихлороме таи,
1,2дихлороетан, или друг подходящ разтворител, като метанол, етанол, или толуен при температура, варираща от около
0°С до 100°С, за предпочитане при около стайна температура, дава желаното съединение с формула 7.
СХЕМА 1
R10OH, DMSO
EtgN, CO
·· · ·· • · ···· ··
·· ·
Съединение с формула I, в която R1 е група, която се прикрепва към пиперидиновия азот чрез арилна част, или първична, или вторична алкилна част, може да бъде получено чрез обработване на съответстващото съединение с формула б_с алкилиращ, или арилиращ агент с формулата RxX, където X е напускаща група, като хлоро, бромо, иодо, трифлат (OTf), мезилат (OMs), или тозилат Ots) и натриев,
калиев карбонат, или
карбонат
алкален метал, илибикарбонат
разтворител, като диметилформамид, дихлорметан, или
1,2-дихлоретан
температура,
около
100°С, както
варираща показано
Схема
вразка случая където
въглеродът
определение τ о алдехидна част
алдехида
формула
забелява, (СНО)
към пиперидиновия азот
така
включи допълнителен въглероден атом, което е отразено в Пример 16 (реагиращо вещество F—>, реагиращо вещество G), където беше използвано обозначението RXCHO.
СХЕМА 2
К.СО
Съединение общата формула деблокиране да бъдат чрез получени хидрокси, могат
на съответстващия алкилен етер с формула 7 (в която
R10 е (Сг-С6)алкил) с борен трибромид в дихлорметан, или с водна бромоводородна киселина и оцетна киселина, или с натриев етанетиолат в диметилформамид при температура, варираща от около 0°С до температурата на кондензата, както е показано
в Схева 3. Когато се използва борен трибромид, предпочитане е стайна температура, когато използва бромоводородна киселина/оцетна киселина предпочита температурата на кондензата и когато за се се се използва натриев етанетиолат се предпочита температура, варираща около 100°С до около 120°С.
·· • фф •
• • • • ф ф
• • • ф • ф φ ф
• • фффф • ф • φ ффф
• • • • ф •
·· < • Ф •
фф ···
СХЕМА 3
Съединения общата формула I, където
R3=CONHR могат да бъдат получени от съответните феноли с формула
Я, както е показано по-долу в Схема 4. Това може да бъде съпроводено с образуване на трифлата с формула
10, използвайки условия еднакви на тези, използвани за получаването на съединения с формулата 3 (Схема 1). След това, съединението с естер с формула
11, използвайки условия еднакви на тези, използвани за получаването на естери с формула 4 (Схема 1).
Обработването на съединението с формула 11 с алуминиев амид от амин в разтворител, като толуен, или 1,2-дихлоретан, при температура, варираща от около 0°С до около температурата на кондензата, за предпочитане при около температурата на кондензата, или обработване на същото с литиев амид в етер, или тетрахидрофуран при температура, варираща от около
-78°С до температурата на кондензата, за предпочитане при • · · • · • · · ····· · · ····· ·
ОКОЛО
-78°С, дава желаното съединение с формула
I, в която
R3=CONHR4 и R4 е (формула 12 по-долу)
СХЕМА 4
l2 DPPP |°0Н, DMSO 3N, CO
Ξί=θΤΜη)
··· ·♦ · · · ··· ··· · · · ···· · · · · · · • ······· ······* ·
Алтернативно, карбоксамидът с формула 12 може да бъде достъпен чрез превръщане на трифлатния естер с формула 10 в нитрила с формула 13 чрез обработване с цинков цианид и паладиев катализатор, като тетракис паладиев трифенилфосфин в разтворител, катодиметилформамид, или толуен при температура от около 0°С до около температурата на кондензата, за предпочитане при около температурата на кондензата. Нитрилът с формула 13 може да бъде превърнат в обработване с в етанол при около температурата при около стайна карбоксамид с формула 12 чрез водороден пероксид и натриев карбонат температура, варираща от около 0°С до на кондензата, за предпочитане температура.
СХЕМА 4А
aq. Н2О2
Na2CO3, EtOH (Et=eTnn)
Съединения с общата формула I, където R3 е NHSO2R5, може да бъде получено както е показано на Схема 5 чрез хидролиза на естера с формула 11 до карбоксилната киселина с формула 14 с литиев хидроксид, или друг хидроксид на алкален метал в смес на тетрахидрофуран (THF) и вода, при температура от около стайна температура до около температура на кондензата. След това,съединението с формула 14 се превръща в анилина с формула 15 чрез реагиране с дифенилфосфорил азид в присъствието на триетиламин, или друга триалкиламинова основа в tбутанол при температурата на кондензата, последвано от кисела хидролиза в водна хлороводородна киселина в етилов ацетат, или с трифлуороцетна киселина в метиленов хлорид. След това съединението с формулата 15 се сулфонира, за да се получи желаното съединение с формула 16 с арил-, или алкилсулфонил хлорид и пиридин триетиламин, или, друга триалкиламинова основа в дихлорметан, дихлоретан, или толуен, при температури от около 0°С до около температурата на кондензата, за предпочитане около стайната температура.
СХЕМА 5
Съединения с общата формула I, която
R3 е метокси, хидрокси, или флуор и R2 е ф хетероароматна част (посочена в ароматна,
Схема 6 или като бъдат получени чрез купелуване с органометално съединение на съединение с формулата 3. арил и хетероарилна борна киселина, в която арил и хетероарил са определени както в дефинициите на R1 и R2 в разтвор, като етанол, или толуен в присъствието на паладиев катализатор, като тетракис трифенилфосфин паладий триалкиламинова основа (например. триалкиламин), или карбонат на алкален метал, както е показацо по• · · · · · · ♦ · • ·· · · « · · · · • ··* · ··.· · · · • · ···· · · · ···· · · · · • · · ··· ··· ·· · ·· · · · ··· долу в Схема б. Изобщо, тази реакция се провежда при температура от около стайна температура до около температурата на кондензата, за предпочитане около температурата на кондензата.
СХЕМА 6
Съединения с формула 1, в която R2 е тетразоил, може да бъде получено, както е показано в Схема 7 по-долу, чрез превръщане на подходящия трифлат с формула 3 в съответния нитрил с формула 18. Това може да бъде осъществено чрез реагиране на трифлата с цинков цианид и паладиев катализатор, като тетракис трифенилфосфин паладий в разтворител като диметилформамид, при температура, варираща от около 0°С до около 100°С, за предпочитане около температурата на кондензата. Образуването на тетразола се извършва чрез обработване на получения нитрил с натрий, илитриметилсилилазид и каталитично количество калаен оксид в разтвор като диметилформамид, за предпочитане около температурата на кондензата, или толуен, при температура, варираща от около 2 0°С до около температурата на кондензата. Алкилиране на тетразола се извършва чрез реагиране с триетиламин, или друга триалкиламинова основа, или хидрид на алкален метал, алкоксид, или карбонат и с подходящо съединение с формулата R6X, в която X е напускаща група, като хлоро, бромо, иодо, трифлат, мезилат, © или тозилат, в разтворител, като метанол, етанол, или тетрахидрофуран, при температури, вариращи от около 0°С до около температурата на кондензата, за предпочитане около стайна температура.
СХЕМА 7
20
Могат да бъдат получени съединения с общата формула I, в която R3 е флуоро, метокси и R2 е хетероцикъл, като оксазолин, или тиазолин, както е илюстрирано в Схема 8, от подходящата карбоксилна киселина с хормула 2.0, която може да бъде получена, използвайки условия еднакви на тези, използвани за образуването на карбоксиловите киселини с формула 12 (Схема 5). Карбоксилната киселина с формула 20. първо се превръща в съответния кисел хлорид чрез реагиране с оксолил хлорид, или тионил хлорид и после обработена с подходяк амино алкохол с формулата NH2C (Rs) (R6) СН2ОН, или амино тиол с формула NH2C(R5) (R6)CH2S. Превръщане до киселия хлорид общо се провежда без разтворител, или в разтворител катодихлорметан, или дихлоретан, при температура от около 0°С до около температурата на кондензата, за предпочитане при температурата на кондензата. Обработване с подходящия амино алкохол, или амино тиол се промежда при подобни температури в разтворител, като дихлометан, или дихлоретан
Дехидратираща циклизация, използвайки тионил хлорид чист, или
дихлорметан около температурата
кондензата, или използвайки анхидрид
трифлуорометансулфонова киселина
пиридин, или триалкиламин, като триетиламин
дихлорметан, дихлоретан, или тетрахидрофуран,
температура.
варираща
около
постепенно затопляне
·· · ·· · ·· · ··· ······· ···· · · · ·· · · • · ···· · · · ···· · · · · ··· · · ···· ·· · ·· · ·· ··· стайна температура, дава желаното съединение с формула I. Тази сериД от реакции е показана в Схема за получаването на на съединения с формулата I, в която R3 е флуоро, или метокси и R2 е 4,4диметилоксазолил (формула 23 в Схема 8).
Алтернативно, могат да бъдат получени съединения с формулата 23., както е показано в Схема 8А, чрез обработване на подходящия амид с формула 7 (Схема 1) с трифлик анхидрид, пиридин, или т риалкиламино в а основа.
като триетиламин подходящия амино алкохол, или амино тиол, както е указано в предишвия параграф, в разтворител, катодихлорметан, или дихлоретан, при температура от около -78°С до около стайна температура, за предпочитане започване при -78°С и оставяне на реакционна т а смес бавно да се затопли до стайна температура.
·· · ·· · ·· ··· · · · · · ···· ···· · · • · ···· · · · ···· · · ·
SOCI2
R1
Съединения с общата формула I, в която R3 е флуор, или метокси и R2 е карбинол, като диетил карбинол (указано в Схема 9 като съединения с формулата 24) може да бъдат получени, както е показано в Схема 9, чрез обработване на естера с формула 4 с алкил Grignard, или алкил литий, в разтворител, катоетер, или тетрахидрофуран, при температура, варираща от около -7 8°С до около j
·· « ·· · »· · • · · ··· ♦ · ·· ···· · · · · · · · • · ···· · · · ···· · · · · ··· · · · ··· ·* ♦ ·· · ·♦ ··· температурата на кондензата, започване при стайна температура около температурата на кондензата.
за предпочитане нагряване до
СХЕМА 9
(R^O-iC/CJanKwi.HnM F (R3=0-(Crc e)ajlKMJ1> или F>
24
Съединения с общата формула I, в която R2 е диазаоксазолов пръстен (например, съединения с формулата 27 в Схема 10) могат да бъдат получени, както е илюстрирано в Схема 10, чрез обработване на метиловия естер с формула 4 с хидразин хидрат в метанол при температура от около 0°С до около температурата на кондензата, за предпочитане около температурата на конзензата, за да се образува хидразид с формула 2.5. Последващо ацилиране с хлоранхидрид и пиридин, триетиламин, или друг триалкиламин в разтворител, като дихлорметан, дихлоретан, или толуен, при температура от около 0°С до около температурата на кондензата, за предпочитане около стайна температура осигурява съответното съединение с формула 26. Може да бъде осъществена циклизация, използвайки комбинация от реагенти, като трифенилфосфин/йодин и триетиламин,
ЙМШ ·· · ·« · • · · · · ·· • · · · · · · • е ···· · · · · • · · · · · ·· · ·· ··· в разтворител,
ИЛИ друг триалкиламин като
тетрахидрофуран, или толуен при температура от
около 0°С до около температура на кондензата, за
предпочитане около стайна температура. или
използвайки трифлик анхидрид и пиридин, или
триалкиламин в дихлорметан, или тетрахидрофуран,
при температура от около -78°С до около стайна температура, за предпочитане започвайки при -78°С и постепенно затопляне до стайна температура, или използвайки тионил хлорид в дихлорметан, или чист, при температура от около стайна температура до около температура на кондензата, за предпочитане около температурата на кондензата, за да се получи желаното съединение с формула 27.
шаммм
4* • 44 • 44 4
• · • 4 • 4 • · • 4 4 • 4 · · 4444 · 4 · • · · 4 4 4 4444 4 4 4 • 4 4 4 4 4 · 44 • 4 е 39
99 • 44 4 4 4 444
СХЕМА !0
Предпочетен метод за получаване на съединения с формулата I, в която R3 е OH, NHSO2R7, C(OH)R7R8, или C(=O)NHR7 е да се получат аналогови съединения, в които R3 е О-(С-С)алкил и след това да ги извличат, използвайки добре известни методи в науката и илюстрирани в предшестващите схеми.
Изходните материали, използвани в методите в Схеми 1-10 са или търговски продукти, познати в литературата, или които лесно могат да бъдат получени от търговски наличните, или познати съединения, използвайки методи, които са добре известни в науката, или по-горе описани.
Освен ако не е посочено друго, налягането на всяка от горните реакции не е критично. Изобщо, реакциите ще бъдат проведени при налягане от около една до около три атмосфери, за предпочитане при налягане на обкръжаващата среда (около една атмосфера).
Получаване на други съединения с формулата I, не 9 описани специално в предшестващия раздел} може да бъде осъществено, използвайки комбинации от реакции, описани по-горе, което ще бъде очевидно за специалистите в науката.
Съединенията с формула I, които са алкални по природа, са способни да образуват голямо разнообразие от различни соли с различни неорганични и органични киселини. Киселината, която може да бъде използвана за получаване на ·· · ·· · ·· ж • · · ··· ··· • · · · < · · · ·· • · ···· · · · ··♦· · · · ·· · ·· · · · · фармацевтично приемлими кисели присъединителни соли от алкалните съединения, съгласно това изобретение.
са тези, които образуват нетоксични кисели присъединителни соли,
т.е., соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, като хлороводород.
бромоводород, йодоводород, нитрат, сулфат, или бисулфат, фосфат, или фосфатна киселина, ацетат.
цитрат, или лимонена киселина, тартарат, или битартарат, сукцинат, фумарат, захарат, бензоат, метансулфонат и памоат [т.е., 1,1'-метилен-бис-(2хидрокси-3-нафтоат)] соли. Въпреки че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за прилагане към животни.
на практика желателно е често първоначално да се отдели в чисто състояние съединение с формулата I от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и после просто обратно превръщане на последната към свободното основно съединение чрез обработване с алкален реагент и последващо превръщане на свободната основа към фармаце в т ично приемлива кисела присъединителна сол. Киселите присъединителни соли на основните съединения от това изобретение лесно се приготвят чрез обработване на основното съединение с реално еквивалентно количество от избраната минерална, или органична киселина във среда на воден разтворител, или в подходящ органичен разтворител, като метанол, или етанол
При внимателно изпаряване на разтворителя се получава желаната твърда сол.
« · · · · · • · · · · · ··· · · · · · ····· · · ····· · · • · · · · ·
Съединения с формулата I, които по природа са кисели, са способни да образуват алкални соли с различни фармацевтично приемливи катиони. Всички тези соли се приготвят чрез конвенционални методи. Химическите основи, които се използват като реагенти да се получат фармацевтично приемливи алкални соли от това изобретение, са тези, които образуват нетоксични алкални соли с киселите съединение с формула I. Такива нетоксични алкални соли включват тези, извлечени от такива фармацевтично приемливи катиони като натрий, калий, калций и магнезий, др. Тези соли могат лесно да бъдат получени чрез обработване на съответните кисели съединения с воден разтвор, съдържащ желаните фармацевтично приемливи катиони и след изпаряване
получения
сухо, налягане
предпочитане под намалено
Алтернативно,
също могат
бъдат получени чрез смесване заедно на нисши алканолни разтвори на киселите съединения и желания алкоксид на алкален метал и след това изпаряване на получения разтвор до сухо по същия начин както преди. Във всеки случай, препоръчително е да се използват стехиометрични количества реагенти, за да се осигури пълнота на реакция и максимални добиви от желания краен продукт.
Съединенията с формулата I и техните фармацевтично приемливи соли (отсега нататък, назовани като събирателно активните съединения от ···· · · · · ·· · • · ···· · · · ···· · · · · • · · ··· ··· • · · ·· · ·· ··· изобретението) са полезни при лечението на невродегенеративни, психотропни и лекарствена, или алкохолна индуцирани дефицити и като мощни опиоидни рецепторни лиганди. Активните съединения от изобретението, следователно могат да бъдат използвани при лечението на разтройства и състояния, като тези изброени по-горе, които могат да бъдат обработени чрез модулиращо свързване към опиоиден рецептор.
Способността на съединенията с формула I да се ф свързват към различните опиоидни рецептори и тяхната функционална активност при такива рецептори може да бъде определена както е описано по-долу. Свързване към делта опиоидните рецептори може да бъде определено, използвайки добре познати в науката методики, като тези посочени от Lei Fang et al., J.Pharm. Exp.Ther., 268, 1994,836-846 и
Contreras et al.. Brain Research,604, 1993,160-164.
При описанието на анализите на свързване и функционалност, което следва, се използват следните Ф съкращения и терминология.
DAMGO е (D-ana2,Ν-ΜβΦβ4,Гли5-ол}енкефалин)
U69593 е ((5а, 7а, 8b)-(+)-N-MeTHn-N-(7-{lпиролидинл}-1-оксазипро{4,5}дец-8-ил)бензенацетамид).
SNC-80 е ( +)-4-(aR)-ос( ( 2S, 5R)-4-алил-2,5диметил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил}-Ν,Νдиетилбензамид.
нор BNI е нор-биналторфимин.
CTOP
1,2-дитиа-5,8,11,14,17пентаазациклоейкозан, циклично пептидно производно DPDPE е {Р-ен2,Р-Фен5}енкефалин.
[3HJ-DAMGO,{3HJ-U69593, ΗορΒΝΙ и СТОР са в търговска наличност от
DuPont,
Amersham
International,
RBI
DuPont,
Amersham
International,
RBI и DuPont, респективно.
[3HJ-SNC80 беше приготвено от
Amersham
International
Анализи на свързване на опиоиден (мю и каппа) рецептор могат да бъдат извършени мозъчни мембранни препарати на морско свинче.
Анализи на свързване могат да бъдат проведени при 25°С в продължение на минути в 50 mM Tris(pH 7.4) буфер. Могат да бъдат използвани [3H]-DAMGO(2 пМ) и [3H]-U-69,593 (2 пМ) към свързващите сайтове на надпис мю каппа рецептор, съответно
Концентрацията на протеина може да бъде © приблизително 200 цд/ямка. Може да бъде не специфично свързване с 10 μΜ налоксон.
дефинирано
Анализи на свързване на делта рецептор могат да бъдат извършени в стабилна линия от СНО клетки, експресиращи човешкия делта рецептор. Анализът на свързване може да бъде проведен при 25°С в продължение на 120 минути в 50 mM Tris (pH 7.4) буфер. Към надпис на свързващите сайтове на делта рецептор може да бъде използван [3H]-SNC-80.
Концентрацията на протеина може да бъде приблизително 12.5 μg/ямκa. Може неспецифично свързване с
Свързващата реакция чрез бързо филтруване да бъде дефинирано μΜ може през пробите могат да бъдат измити
Tris буфер (pH 7.4).
Активност на агонист при делта, мю и каппа може следва
Опиоидна изучава, тъкани, плексус активност както е описано deferens на на морското мускул (GPMP)(μ и к).
MVD (DC1 порода, налтрексон.
да бъде ограничена стъклени филтри и ледено студен 50 тМ опиоидните рецептори да бъде определена както (делта, мю и каппа) се по-долу, в две мишка (MVD)(δ) и свинче с прикрепен
Charles
River, изолирани миентрик надлъжен
25-35 д) се суспендират в 15 ml органичен свободен буфер на Krebs със
NaCI, 119; КС1, 4.7;
разтвор, следния съдържащ Мд++ състав (тМ),
NaHCO, 25; ΚΗΡΟ .
2 4
1.2; СаС12,
2.5 и глюкоза, 1.1. Буферът се насища с газ 95% О2 и
5% СО,
Тъканите се окачват между платиниеви електроди, прикрепени към изометричен преобразувател със сила на разтягане
500 mg и възбуден с 0.03 Hz импулса при широчина на импулса
Ι-msec при свръхмаксимално напрежение. Определят се
IC стойности чрез регресионен анализ на криви концентрация-отговор за инхибиране на елекрически индуцирани свивания в присъствието на 300 пМ на мю селективния антагонист СТОР. Това изпитване е мярка на δ агонизъм.
Миентрик плексус на морско свинче (порода Porcellus, мъжко, 450-500 g, DunkinHartley) с прикрепени надлъжни мускулни сегменти се окачват със сила на разтягане 1 g в буфер на Krebs и възбуден с импулси 0.1 Hz при широчина на импулса Ι-msec при свръхмаксимално напрежение. Определя се функционална активност на мю в присъствието на 10 тМ нор-BNI с 1 μΜ от мю селективния агонист, DAMGO, добавен към банята в края на опита, за да се определи максимален отговор. Това изпитване е мярка на мю агонизъм.
Каппа функционална активност се определя в присъствието на и ΙμΜ СТОР с 1 μΜ от каппа селективния агонист U-69,593, добавен в края на опита, за да се определи максимален отговор. Всички инхибирания на височина на изтегляне за изпитвани съединения се изразяват като процентно съотношение на инхибирането, получено със стандартния антагонист и определените съответни стойности на 1С50·
Може да бъде използвана следната процедура, за да се определи активността на терапевтичните агенти от това изобретение като агонисти и като антагонисти на делта опиоидни рецептори.
Клетъчна култура:
Клетки от яйчник на китайски хамстер, експресиращи човешкия делта опиоиден рецептор два • · · · · · · • · · · · ··· · • · ···· · · · ···· · · • · · · · · · ·· · ·· · пъти седмично се прекарват в среда Hamis F-12 с Lглутамин, съдържащ 10% серум на говежди зародиш и 450цд/тЬ хидромицин. Клетки за проби се приготвят три дена преди опита. 15 mL 0.05% трипсин/ЕДТА се добавят към тригърлена колба, завъртяна и декантирана да се изплакне. Отново се добавят 15 mL 0.05% трипсин/ЕДТА и колбата се поставя в инкубатор
продължение
минути.
колбата
отстраняват клетки чрез накланяне
супернатант
излива
тръба
След това към колбата
добавя
средата,
спре действието
трипсина
после
декантира
тръба.
След това тръбата се центруфугира в продължение на 5 минути при 1000 rpm, средата се декантирана, и гранулата отново се суспендира в 10 mL среда. Преценява се жизнеспособност на клетките, използвайки трипан синьо, клетките се преброяват и посяват в 96 ямкови блюда, покрити с поли-D-лизин при плътност 7,500 клетки/ямка.
Блюдо за изпитване на антагонист: Кле т ки, посяти три дена преди анализ се измиват двукратно с PBS. Блюдата се поставят във водна баня при 37°С.
След това към обозначените ямки се добавя 50 цБ анализен буфер (PBS, декстроза lmg/mL, 5mM МдС12, 30 тМ HEPES, 66.7 цБ οτ IBMX) . После към обозначените ямки се прибавя петдесет микролитра от подходящо лекарство и престоява в продължение на 1 минута. Към съответни ямки се привавя петдесет
·· · • · · • · · • · · ·· · • · · · 48
• · · · • · · · • · ·
• · ···· · · · ···· • · · ·
• · · • · · • · ·
·· · ·· · • · · · ·
микролитра 10 μΜ форсколин + 0.4 пМ DPDPE (нрайна
анализна концентрация е 5 μΜ форсколин, 0.2 пМ
DPDPE) и престоява в продължение на 15 минути.
Реакцията се спира чрез добавянето на 10 μΜ 6Ν
перхлорна киселина към всички ямки. За да се
неутрализира, към всички ямки се прибавя 13 μΜ 5Ν
КОН и, за да се стабилизира, към всички ямки се
добавя 12 μΜ 2М Трие, pH 7 . 4. Смесете чрез
разклащане на орбитален шейкър в продължение на 10
минути и центрофугирайте при настойка 7 в
продължение на 10 минути. Разпределете в ЗН блюдо.
Блюдо за изпитване на агонист: Клетки, посяти три дена преди анализ се измиват двукратно с PBS. Блюдата се поставят във водна баня при 37°С. След това, петдесет микролитра от анализния буфер (PBS, декстроза mg/mL, mM МдС12, 30 mM HEPES, 55.7 μ g/mL от
IBMX) се прибавят към обозначени ямки.
После се прибавят петдесет микролитра от подходящо лекарство μΜ форсколин (крайна анализна • концентрация е 5 μΜ форсколин) към всички ямки и те престояват продължение на 15 минути.
След това реакцията се спира чрез прибавянето на
6Ν перхлорна киселина към всички ямки.
За да се неутрализира, към всички ямки се прибавя
13цЬ
5Ν
КОН и за да се стабилизира към всички ямки се прибавя μΐι 2М Трие, pH 7.4. Смесете чрез разклащане на орбитален шейкър в продължение на 10 минути и центрофугирайте при настройка 7 в продължение на 10 ·· · ·· · • · · ·· • · · · · ·♦ • ···· · · ····· • · · ·· ·· · ·· · ·· • ·· •· •· минути. Разпределете в ЗН блюдо.
Двете блюда за изпитване се поставят в свързващ комплект инструменти Amersham ЗН през нощта и събрани върху филтри GF/В предварително намокрени в
0.5% PEI с Skatron, използвайки 50 mM Tris HCI pH
7.4 при
4°С. Филтърните мрежи могат да бъдат изсушени на въздух през нощта, след което се поставят торби с 20 ml
Betaplate сцинтилационен коктейл изчислени на брояч Betaplate продължение на 60 sec за проба. Данните могат да бъдат анализирани, използвайки Excel.
Съставите от настоящото изобретение могат да бъдат формулирани по конвенционален начин, използвайки един, или повече фармаце в т ично приемливи носители.
Активните съединения от настоящото изобретение могат да бъдат формулирани за орално, букално, трансдермално (например.
плака), интраназално, парентерално (например, интравенозно, интрамускулно, или подкожно), или ректално прилагане, или във форма подходяща за • прилагане чрез инхалация, или чрез вдухване.
За орално прилагане фармацевтичните състави, могат да имат формата, например на таблетки, или капсули, приготвени чрез конвенционални начини с фармацевтично приемливи ексципиенти, като свързващи агенти (например. предварително желатинирано царевично нишесте, поливинилпиролидон, или калциев фосфат); смазочни агенти (например, магнезиев стеарат, талк, или силициев диоксид);
разделящи ···· ···· ·· · • · ···· 9 9 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ·· · ·· 9 99 999 агенти (например, картофено нишесте, или натриево гликолатно нишесте); или омокрящи агенти (например, натриев лаурил сулфат). Таблетките могат да бъдат покрити чрез методи, добре познати в науката. Течни препарати за орално прилагане може да бъдат във формата, например на разтвори, сиропи, или суспензии, или те могат да бъдат представени като сух продукт за състав с вода, или друг подходящ носител преди употреба. Такива течни препарати могат да бъдат приготвени чрез конвенционални начини с фармацевтично приемливи добавки, като суспендиращи агенти (например, сорбитолен сироп, метил целулоза, или хидрогенирани ядливи мазнини); емулгатори (например, лецитин, или акация); безводни носители (например. бадемово масло, мастни естери, или етилов алкохол); и консерванти (например, метил, или пропил р-хидроксибензоати, или сорбинова киселина).
За букално прилагане съставът може да бъде във формата на таблетки, или гранули, формулирани по конвенционален начин.
Активните съединения от изобретението могат да бъдат формулирани за прилагане чрез инжектиране.
включващо използване на конвенционални техники за катетеризация, или инфузия. Състави за инжектиране могат да бъдат представени в единица дозирана форма, например. ампули, или в кутии с много дози, с добавен консервант. Съставите могат да имат такива форма, като суспензии, разтвори, или емулсии
маслен,
воден носител
могат
съдържат формулиращи агенти, като суспендиращи, стабилизиращи
диспергиращи агенти
Алтернативно, активните ингредиенти могат
бъдат във формата
прах
възстановяване
подходящ носител, например, стерилна вода без пироген, преди употреба.
Активните съединения от изобретението могат също да бъдат формулирани в ректални супозитори,
като супозитори, или задържащи клизми, например, съдържащи обичайни супозиторни основи, като кокосово масло, или други глицериди.
За интраназално прилагане, или прилагане чрез инхалация, активните съединения от изобретението обикновено се доставят във формата на разтвор, или суспензия от пулверизатор, който се изтисква, или изпомпва от пациента, или като аерозолна струя от контейнер под налягане, или разпрашител с използването на подходящ пропелент, например, дихлордифлуорме т ан, трихлорфлуорме тан, дихлортетрафлуоретан, въглероден диоксид, или друг подходящ газ. В случая на аерозол под налягане, дозираната единица може да бъде определена чрез осигуряване на клапан, който да доставя измерено количество.
Контейнерът под налягане, или разпрашителят могат да съдържат разтвор, или суспензия от активното съединение.
Капсули, или патрони (направени, например, от желатин) за употреба в инхалатор, или инжектор могат да бъдат формулирани, съдържащи прахова смес от съединение на изобретението и подходяща прахова основа като лактоза, или нишесте.
Изобщо, терапевтично ефективна дневна орална, или интравенозна доза от съединенията с формула I и техните соли е вероятно да бъде в границата от 0.001 до 50 mg/kg телесно тегло на пациента, който трябва да бъде лекуван, за предпочитане 0.1 до 20 mg/kg. Съединенията с формула I и техните соли могат също да бъдат прилагани чрез интравенозна инфузия, при доза, която вероятно е в границата от 0.001-10 mg/kg/hr.
Таблетки, или капсули от съединенията могат да бъдат прилагани по едно, или две, или повече при подходящо време. Също е възможно да се приложат съединенията в състави с продължително отделяне.
Терапевтите ще определят действителната доза, която ще бъде най-подходяща за отделния пациент и тя ще се променя с възраста, теглото и отговора на индивидуалния пациент.
Горните дози са за пример
при обикновен случай.
Разбира се, това могат да бъдат отделни примери, където са необходими повисоки, или по-ниски граници на дозиране и такива са в обхвата на това изобретение.
Алтернативно, съединенията с формула I могат да бъдат прилагани чрез инхалиране, или във формата на супозитори, или песарий, или те могат да бъдат прилагани локално във формата на лосион, разтвор.
крем, мехлем, или пудра. Алтернативно, средство на ·· * ·» » »· · ··· · · » · · ·· * · · · ···· ·· · • · ···· · · · *··· · · · · . · · ··· · · · ·· е »· * ·» ··· трансдермално прилагане е чрез използване на кожен пластир. Например, те могат да бъдат въведени в крем, съдържащ водна емулсия на полиетилен гликол, или течен парафин. Те също могат да бъдат въведени, при концентрация между 1 и 10% тегловни, в мехлем, съдържащ бял восък, или бял мек парафин заедно с такива стабилизатори и консерванти, каквито могат да бъдат изисквани.
Следващите примери илюстрират получаването на съединения от настоящото изобретение. Бяха използвани търговски реагенти без допълнително пречистване. Всички ЯМР данни бяха записани при 250, 300, или 400 MHz в деутерохлороформ, освен ако не е указано друго, и са записани в части за милион (δ) и са отнесени към синхронен сигнал на деутерий от разтвора на пробата. Всички безводни реакции бяха проведени в стъклени съдове със сухи разтворители под инертна атмосфера за удобство и до максилани добиви. Всички реакции се провеждат при разбъркване с магнитна бъркалка, освен ако не е указано друго. Всички масови спектри бяха получени, използвайки динамични химически условия. Околна, или стайна температура, като се има пред вид 2025°С.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
ПРИМЕР 1
Ν,N-ДИЕТИЛ- 4-(4-3( ХИДРОКСИ-ФЕНИЛ) -ПИПЕРИДИН-4-ИЛ
1-БЕНЗАМИД
1-бензил-4-(3-метокси-фенил)-пиперидин-4-ол
А.
Към разтвор на 3-броманизол (20.9 mL, 0.16 mmol) в
THF (150 mL) при -78°С под азотна атмосфера беше добавен n-BuLi (66 mL,0.16 mmol,2,5М в хексани) в продължение на 10 min. Получената утайка беше разбъркана при -78°С продължение на 1 час.
Към сместа беше добавен разтвор на И-бензил-йпиперидинон (27.8 mL,0.15 mmol) в THF (30 mL).
Реакцията беше проведена при смесване при -78°С в продължение на часа и при стайна температура в продължение на часа.
Смеете беше излята бавно над ледена вода (100 mL) и водният слой беше промит
С EtOAc (3x50 mL). Събраните органични екстракти бяха изсушени
Непречис т ена т а (MgSOJ и бяха концентрирани, утайка беше пречистена чрез флаш хроматография с хексани/EtOAc (3:1), за да се получат 42.2 g от алкохола (95% добив) 2HMR (400
CDC1J07.35-7.22 (сравн.2Н), 6.80-6.77 (т,
MHz, (сравн.6Н),
7.07-7.04
1Н), 3.80 (в,
1Н), 3.58 (s, 1Н) , 2.79 (d, 2Н) ,
2.48 (t, 2Н),
2.19-2.13 (сравн. 2Н) , 1.72 (dd, 2Н), 1.58 (s, IH); MS (М+1)
298.3.
. . · · · · · · ·· « · · · · · · · ·· · . . ............. · !
·..· : *..· : ·· ···
B. 4-[1-бензил-4-(3-метокси-фенил)пиперидин-4-ил] -фенол
Към разтвор на 1-бензил-4-(3-метокси-фенил)пиперидин-4-ол (21.7 g, 73.1 mmol) в (СН2)2С12 (200 mL) беше добавен фенол (20.7 д, 220 mmol), след което беше добавен (силно екзотермична) на порции на А1С13 (29.3 д, 200 mmol). Реакционната смес беше нагрявана под обратен хладник в продължение на 10 часа. Сместта беше охладена до стайна температура и бавно беше излята върху смес от натрошен лед (50 © mL) и 30% водна NH4OH (120 mL). Сместа беше разбърквана енергично в продължение на 20 минути и след това беше филтрувана през целит. Целитната утайка върху филтъра беше промита с СН2С12 (3 х 100 mL). Събраните органични слоеве бяха изсушени(MgSO4) и бяха концентрирани. Непречистената утайка беше пречистена чрез флаш хроматография с хексани/EtOAc (1:1), като се получава 20.1 g (73%) добив от 4 —[1 — бензил-4- ( 3-метокси-фенил) -пиперидин-4-ил]-фенол.
XHMR (400 MHz, CDOD) δ 7.28-7.20 (сравн. 5Η), 7.14 3 W (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.83 (d, 2H) , 6.76 (s, 1H),
6.70-6.60 (сравн,3H), 3.69 (s, 3H) , 2.50-2.40 (сравн,4H), 2.39-2.29 (сравн, 4H), MS (М+1) 374.2.
C. 4-[1-бензил-4-(З-метокси-Фенил)-пиперидин-4ил]-фенилов естер на трифлуоро-метансулфонова киселина
Към утайка на 4-[1-бензил-4-(3-метокси-фенил)пиперидин-4-ил]-фенол (22.3 д, 59.8 mmol) в СН2С12 (200 mL) при 0°C беше
-. л ·» · ·· · ··· ♦ · · · · · · : :: :·:· · : : : *..* : *··* ί *··* ··· добавен пиридин (9.26 mL, 89.7 mmol) последвано от добавяне на капки на трифлик анхидрид (15,1 mL,
89.7 mmol) в продължение на повече от 10 минути. Реакционната смес беше разбъркана при
0°С в продължение на час и при стайна температура в продължение на часа. След това, разтворът беше охладен до 0°С и беше добавен mL студен ненаситен воден NaHCO3. Органичният слой беше отделен, а водният слой беше промит с
СН2С12 (3 х 50 mL). Събраните органични слоеве бяха изсушени (MgSO4) и концентрирани. Непречистената утайка беше пречистена чрез флаш хроматография с хексани/EtOAc (3:1), като се получава 22.1 g (75% добив) 4-[-бензил-4-(3-метокси-фенил)-пиперидин-4-ил ]-фенилов естер на трифлуорометансулфонова киселина. 1NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.32-7.20 (сравн, 8Η) , 7.14 (d, 2H), 6.84 (d, IH), 6.81 (s, IH), 6.72 (dd, IH), 3.77 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.55-2.38 (сравн. 8H); MS (M+l) 505.9.
D. Метилов естер на 4 - [-(З-метокси-Фенил)пиперидин-4-ил]-бензоена киселина.
Към разтвор на 4-[-бензил-4-(3-метокси-фенил)пиперидин-4-ил]-фенилов естер на трифлуорометансулфонова киселина (10.0 g, 19.8 mmol) в бутилка под налягане Parr в МеОН (69 mL) бяха добавени DMSO (62 mL) и триетиламин (21.8 mL, 157 mmol). Към реакционната смес бяха добавени паладиев ацетат (2.2g,9.1 mmol) и 1,357 • · · · · · • · · ·· · бис(дифенилфосфино)пропан • · · ·· · (3.75 g<
9.1 mmol)
Сместа беше разклатена под CO psi при
70°С в продължение на 4 часа. Реакционната смес беше охладена до стайна температура и беше разредена с диетилов етер (600 mL). Етерният слой беше промит с вода (5x60 mL), изсушен (MgSOJ и концентриран. Непречистената утайка беше пречистена чрез флаш хроматография с хексани/EtOAc (1:1), за да се получи 6.9 g (85% добив) метилов естер на 4-[1 бензил-4- (3-метокси-фенил) -пиперидин-4-ил]-бензоена киселина. XNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.91 (d, 2Η), 7.32 (d, 2Н), 7.28-7.16(сравн.6Н) , 6.82 (d, 1Н) , 6.79 (s, 1Н), 6.68 (dd, 1Н), 3.86 (s, ЗН), 3.74 (s, ЗН), 3.38 (s, 2Н), 2.47-2.44 (сравн. 8Н); MS (М+1)
416.2.
Е. 4-[1-бензил-4-(3-метокси-фенил)-пиперидин-4 hh]-N,N-диетил-бензамид
Към разтвор на диетил амин (1.88 mL, 18.2 mmol) в СН2С1СН2С1 (7 mL) при стайна температура беше
добавен на капки триметилалуминий (9.1 mL, mmol, 2М в хексани). Реакционната смес
18.2 беше разбърквана при стайна температура в продължение на час. Беше добавен разтвор на метилов естер на 4-[
1-бензил-4-(3-метокси-фенил)-пиперидин-4-ил]-
бензоена киселина (1.51 д, з .64 mmol) в (СН2),С12 (6
mL) и реакционна смес беше награвана под обратен
хладник в продължение на 14 часа. След това,
разтворът беше охладен до 0°С и на капки беше
• ·
• · • · · ·
добавен наситен воден NaHCO3 (15 mL). Сместа беше фултрувана през целит. Целитната утайка върху филтъра беше промита с СН2С12 (40 mL) . Органичният слой беше отделен, а водният слой беше промит с СН2С12 (3x30 mL) . Събраните органични слоеве бяха измити с (MgSO4) и концентрирани. Непречистеният остатък беше пречистен чрез флаш хроматография с EtOAc, като се получава 1.4 g (84% добив) на 4-[1бензил-4-(3-метокси-фенил)-
диетил-бензамид.
1NMR(400 MHz,CDCl3)
6.84-6.80 (сравн,2Н),
6.68(dd,
7.16(сравн,10Н),
2Н) ,
3.24-3.21(сравн,2Н) , 2.47-2.42 (сравн,8Н),
1.22-1.20(сравн,ЗН), 1.19-1.16 (сравн,ЗН); MS (М+1)
457.
F .N,М-диетил-4-[- ( 3-хидрокси-фенил) -пиперидин-4ил]-бензамид
Към разтвор на 4-[1-бензил-4-(3-хидрокси-фенил)~ пиперидин-4-ηπ]-Ν,Ν-диетил-бензамид (1.11 д, 2.49 mmol) в оцетна киселина в бутилка под налягане Parr беше добавен Pd(OH)2 (10% върху въглерод, 0.4д). Реакционната смес беше разклатена под Н2 50 psi в продължение на 20 часа. След това, реакционната смес беше филтрувана през целит. Целитната утайка върху филтъра беше промита с EtOAc (25 0 mL), a органичният слой беше концентриран, за да се отстрани оцетната киселина. Остатъкът беше разпределен между СН2С12 (10 mL) и 30% водна NH4OH
- - _ · · · •·· · · · β ·· · (10 mL). Органичният· дл^й· :беШ£’‘άτ/ζ е лен, а водният слой беше промит с СН2С12 (3x2 0 mL). Събраните органични слоеве бяха изсушени (MgSO4) и концентрирани, като се получава 0.74 g Ν,Ν-диетил4-[4 ( 3-хидрокси-фенил) -пиперидин-4-ил]-бензамид ( 83% добив), който беше използван без допълнително пречистване. 1NMR(400 MHz, CD3CO2D) δ 7.24-7.06 (сравн. 5Η), 6.75 (s, 1Н), 6.70 (d, IH), 6.58 (d,lH), 3.49-3.40 (сравн, 2H), 3.21-3.15 (сравн,
2H), 2.90-2.85(сравн,4H), 2.39-2.33(сравн.4Н),
1.20-1.15(сравн,2Н) , 1.08-1.02(сравн,ЗН) ; MS(M+1) • 353.2.
Следващите състави бяха получени като се използват методите, посочени по-горе в Пример 1, започвайки със съединение, аналогично на заглавното съединение от Пример 1А, в който R3 е флуор, или метокси и добавяне на подходящ за реакцията амин в метода на Пример 1Е.
4-[1-бензил-4-(3-метокси-4-метил-фенил)пиперидин - 4 - ил] - N, N - дие тил - б енз амид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.01 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.70 (s, ЗН),
3.41 (s, 2H), 2.18 (s, ЗН); MS (М+1) 471.2.
4-[1-бензил-4-(3-метокси-фенил)-пиперидин-4-ил]N-метил-бензамид. XNMR (400 MHz, CDCI3) d (400 MHz, CDCI3) δ 7.62(d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.04 (br, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.99 (d, 3H); MS (M+1 )415.2.
4-[1-бензил-4-(3-метокси-фенил)-пиперидин-4-ил]2-флуоро-N,N-диметил-бензамид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.09 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.79 (s, ЗН),
3.09 (s, ЗН), 2.89 (s, ЗН); MS (М+1) 447.2.
4-[1-бензил-4-(3-метокси-фенил)-пиперидин-4-ил]Ц-етил-М-метил-бензамид. 2NMR (400 MHz, CDC12) δ 6.85-6.79 (сравн,2Η), 6.68(d,lH), 3.79(s, ЗН) , 3.12.89 (сравн, ЗН); MS(M+1) 443.3.
4-[1-бензил-4-(3-флуоро-фенил)-пиперидин-4-ил]Ν,Ν-диетил-бензамид. XNMR (400 MHz, CDC12) δ 7.02 (d, 1Η), 6.88 (d, 1H) (t,lH), 2.62-2.22 (сравн,8H);
MS(M+1) 445.2.
ПРИМЕР 2
ОБШИ МЕТОДИ ЗА РЕДШ1ИРАШО АЛКИЛИРАНЕ НА Ν,ΝДИЕТИЛ-4-[4- ( 3-ХИДРОКСИ,ФЛНОРО,ИЛИ МЕТОКСИ-ФЕНИЛ)ПИПЕРИДИН-4-ИЛ]-БЕНЗАМИДИ
Към разтвор на Ν,Ν-πΗβτππ-4-[4-(3-хидроксифенил)-пиперидин-4-ил]-бензамид (1 еквивалент) в (0.4М)
СН С1,
2 еквивалента), беше добавен сбед което беше алдехида добавена (1.2 оцетна киселина (1.2 еквивалента) и
NaBH(OAc)3 (1.5
Реакционната смес еквивалента).
© при стайна температура в беше продължение
След това, сместа беше разпределена обеми слой
СН С1,
2 разбърквана на 16 часа между равни водна NaHCO3. Органичният беше отделен, а водният слой беше промит с на СН С1 и наситена
2 (Зх).
Събраните органични слоеве бяха изсушени (MgSO4) и концентрирани. Бяха пречистени чрез флаш хроматография, при което се получават желаните третични амини с добиви, вариращи от 6095%.
Следващите съединения бяха получени, използвайки горните методи, описани в Пример 2, започвайки с диарилсубзаместен пиридин, в който R3 е флуор, или метокси и R2 е амидна група.
{ 4 - [1 — ( 3-циклохексил-пропил) - 4- ( 3-метоксифенил) -пиперидин-4-ил]-фенил}-морфолин-4-ил метанон.
1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.82 (d, 1 Η). 6.79 (s. 1 Η), 6.71 (d,
Η), 3.75 (s, ЗН). 1.79-1.61 сравн- 8Н); MS 505.3.
{ 4-[1-хексил-4- ( 3-метокси-фенил) -пиперидин-4-ил] ф -фенил}-морфолин-4-ил-метанон.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.81 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.75 (s, ЗН), 1.46-1.41 сравн,, 2Н), 0.84 (t, ЗН); MS (M+1) 465.3.
Ν,Ν-ππβτΗΠ-4-[4- ( 3-метокси-фенил) -1-( 2-фенилпропил) -пиперидин-4-ил]-бензамид.
HNMR (400 MHz, CDC13) δ 6.82-6.79 сравн, 2Н), 6.66 (d, 1Н), 3.77 (s, ЗН).
2.85 (m, 1Н), 1.22 (d. ЗН); MS (M+1) 485.3.
Ц,Н-диетил-4-[1-хексил-4- (3-метокси-фенил) пиперидин-4-ил]-бензамид. XNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.18 (t, 1Η), 6.82-6.80 сравн ..Н), 6.67 (d. 1Н), 3.74 (s, ЗН), 3.57-3.42 сравн, 2Н), 2.26-2.20 сравн 2Н), 0.84 (t, ЗН); MS (M+1 )451.3.
4-[1-(3-циклохексил-пропил)-4-(3-метокси-фенил)пиперидин - 4 - ил] - N, N - диетил - б ен з амид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.81 (d, 1 Η), 6.76 (s. 1 Η). 6.68 (d, 1Η), 3.73 (s, ЗН). 3.23-3.19 сравн, 2Н). 2.47-2.39 сравн.2Н); MS (M+1 )491.3.
- [1-(3-циклохексил-пропил)-4-(3-флуоро-фенил)пиперидин - 4 - ил] - N, N - дие тил- б енз амид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.01 (d. 1 Η). 6.86 (d, 1 Η). 6.82 (t, 1 Η), 3.59-3.4 'сравн, 2Η), 2.26-2.20 сравн, 2Н); MS (М+1) 479.3
Ν,Ν-диетил-4-(4- ( 3-флуоро-фенил) -1- (3-фенилпропил) -пиперидин-4-ил]-бензамид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.02 (d, 1H), 6.69 (d, 1H). 6.81 (t, 1H), 3.33-3.19 сравн, 2H), 2.50 (t. 2H), 1.83-1.71 (сравн,2H); MS (M+1) 473.2.
N ,Ь1-диетил-4-[4- ( 3-флуоро-фенил) -1-метилпиперидин-4-ил]-бензамид. XNMR . (400 MHz, CDCI3) δ 7.02 (d, 1 Η), 6.85 (d, 1 Η). 2.61-2.41 сравн, 8Η), 2.26 (s, ЗН); MS (М+1) 369.2.
Ν,Ν-диетил-4-[4- (3-флуоро-фенил)-1-хексилпиперидин-4-ил]-бензамид. 1NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.02 (d, 1H). 6.92-6.80 cpaBHi 2H), 2.52-2.40 сравн,, 2Н), 1.63-1.45 сравн,, 2Н), 0.79 (t, ЗН); MS (М+1) 439.3.
Ν,Ν-диетил-4-[4- ( 3-флуоро-фенил) -1- ( 4-метилб ензил) - пиперидин - 4 - ил] - б енз амид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.08 (d, 2Н), 7.02 (d, 1 Η), 6.91 (d, 1Η), 3.36 (s, 2Н), 2.59-2.38 сравн, 8Н), 2.31 (s, ЗН); MS (М+1) 459.2.
Ν,Ν-αηθτηπ-4-[4- ( 3-флуоро-фенил) -1- (2-метилпентил) - пиперидин - 4 - ил] - б енз амид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.03 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 3.59-3.41 (сравн, >H),
1.75-1.59 (сравн, Н); MS (М+1) 439.3.
Ν,Ν-диетил-4-[4- ( 3-флуоро-фенил) -1- ( 3-метилбутил) -пиперидин-4-ил]-бензамид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.02 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 3.31-3.19 Сравн, 2Н).
1.58-1.43- (m, 1 Η), 1.39-1.29 сравн> 2Н), 0.86 (d, 6Н); MS (М+1) 425.3.
ПРИМЕР 3
АЛКИЛИРАНЕ НА Ν,Ν-ΠΗΕΤΗΠ-4-[4-(3-ΜΕΤΟΚΟΗ-ΦΕΗΠΠ)ПИПЕРИДИН-4-ИЛ]-БЕНЗАМИД
Към разтвор на Ν,Ν-ΛΗβτηπ-4-[4-( 3-метоксифенил )пиперидин-4-ил]-бензамид (1 еквивалент) в DMF (0.5М) беше добавен К2СОз (3-10 еквивалента) и алкила, или хетероарилния халид (1-5 еквивалента). Реакционната смес беше разбърквана при 60-120°С в продължение на 3-16 часа. След това сместа беше охладена до стайна температура и фултрувана. Филтратът беше разреден с диетилов етер и етерният слой беше промит със солна луга. Органичната фаза беше изсушена (MgSOJ и концентрирана. Пречиства се чрез флаш хроматография като се получават желаните амини в добиви, вариращи от 30-85%.
Следващите съединения бяха получени чрез методи подобни на тези от Пример 3, като се започва с подходящата амидна група.
4-[1-алил-4- ( 3-метокси-фенил) -пиперидин-4-ил]N, N-дие тил-бено амид. 7NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.19 (t, 1H), 6.84-6.80 сравн,>Н), 6.69 (d, 1 Η), 5.88-5.79 (m, 1 Η), 5.155.10 ςρ3ΒΗ,2Η), 3.75 (s, ЗН), 2.95-2.87 сравн, 2Н); MS (М+1) 407.2.
4-[1-циклопропилметил-4- (3-метокси-фенил) пиперидин-4-ηπ]-Ν,Ν-диетил-бензамид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (t, 1Н), 6.85-6.79 сравн, 2Н), 6.68 (d, 1Н),
3.74 (s, ЗН), 2.21-2.10 (сравн,2Н), 1.88-1.78 ι сравн, Ί), 1.51-1.39 сравн, 2Н); MS (М+1)
421.2.
тетрахидро-2Н-[1 , 2 ' ]бипиридинил-4-ил]-бензамид.
'HNMR (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, 1 Η), 7.44 (t. 1H), 6.88-6.84 сравн, 2Н), 6.69 (d, 1Н), 6.64 (d, 1Н), 6.57 (t, 1Н), 3.75 (s, ЗН), 3.71-3.56 сравн, 4Н), 2.58-2.40 сравн, 4Н); MS (M+1 )444.4.
N, N-диетил-4 - [4 - ( 3-метокси-фенил) -1-пиримидин-4ил]-бензамид.
'HNMR (400 MHz, CDCI3) d 8.27 (d. 2Н), 6.88-6.80 сравн,2Н), 6.68 (d, 1Н), 6.44 (t. 1Н), 3.95-3.75 сравг 1Н), 3.74 (s, ЗН). 3.30-3.19 сравн,2Н); MS (М+1) 445.4.
ПРИМЕР 4
ДЕБЛОКИРАНЕ НА МЕТИЛ АРИЛОВИ ЕТЕРИ
Към разтвор на метилов етер (1 еквивалент) в
СН2С12 (0.4М) при -78°С беше добавен на капки разтвор на борен трибромид (1.5 еквивалента) в СН2С12. Реакционната смес беше разбъркана при -78°С в продължение на 1 час, беше затоплена до стайна температура и разбърквана допълнително в продължение на 4-6 часа. Сместа беше бързо охладена при бавно добавяне на вода и беше достигнато pH 8 при добавяне на наситен разтвор вода/МН4ОН. Водният слой беше промит с СН2С12. Органичната фаза беше изсушена (MgSO4) и концентрирана. Беше проведено пречистване чрез флаш хроматография като се получават желаните феноли в добиви, вариращи от 6095%.
Алтернативно, метиловите етери бяха деблокирани с натриев хидрид и етантиол в DMF както следва:
Към суспензия на NaH (10 еквивалента) в DMF
(0.2М) при стайна тейпЬр&тура”Ка* ‘кДЦ&и беше добавен етантиол (10 еквивалента). Сместа беше разбърквана в продължение на 5 минути. Към реакционната смес беше добавен разтвор на метилов етер (1 еквивалент) в DMF (0.2М). Сместа беше нагрята до 120°С в продължение на 10-16 часа. Реакционната смес беше охладена до стайна температура и бързо беше охладена с вода. Сместта беше разредена с диетилов етер и органичният слой беше промит със солна луга. Органичната фаза беше изсушена (MgSO4) и концентрирана. Беше проведено пречистване чрез флаш хроматография, при което се получават желаните феноли с добиви, вариращи от 60-95%.
Следващите съединения бяха получени, използвайки метода от Пример 4.
Ν,Ν-πΗβτππ-4-[4- ( 3-хидрокси-фенил) -1-метилпиперидин-4-ил]-бензамид. XNMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.72-6.67 (сравн, 2Η), 6.61 (d, 1Н), 3.51-3.41 сравн, 2Н), 2.24-3.19 сравн, 2Н), 1.24 (s, ЗН); MS (М+1) 367.1.
4-[1-алил-4-(3-хидрокси-фенил)-пиперидин-4-ил]N,N-диетил-бензамид. 1NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.74-6.65 (сравн,2Η), 6.64 (d, 1 Η), 5.99-5.80 (m, 1Η), 5.22-5.15 сравн,
2Н), 3.35-3.19 сравн, 2Н), 3.05-2.95 сравн, 2Н); MS (М+1) 393.2.
4-[1-бензил-4-(3-хидрокси-фенил)-пиперидин-4-ил]
-Ν,N-диетил-бензамид.
^MR (400 MHz, CDCI3) δ 6.78 (d, 1Η), 6.63 (d, 1Н), 6.61 (s, 1Н), 3.50 сравн, 2Н), 3.42 (s, 2Н), 1.19-1.01 (сравн,ЗН); MS (М+1) 443.2.
4-[1-циклопропилметил-4-(3-хидрокси-фенил)пиперидин - 4 - ил] - N, N - диетил- б ен з амид.
·· · ·· ♦ • · ·· • ···· · · · ···· · · • · · · · · ·· · ·· · ·· бб
HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.90 (s, 1 Η). 6.78-6.61 (сравн, 2Η), 3.30-3.19 сравн,
2Н), 0.69-0.64 сравн. 2Н), 0.33-0.30 (<сравн,!Н); MS (М+1) 407.2.
N,N-flneTHn-4-[4- ( 3-хидрокси-фенил) -1-фенетилпиперидин - 4 - ил] - б ен з амид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.79 (d, 1 Η). 6.69 (s, 1H), 6.63 (d. 1H). 2.81-2.68 сравн, 2Н); MS (М+1 )457.2
N ,И-диетил-4-[4- ( 3-хидрокси-фенил) -1-тиазол-2илме тил- пиперидин - 4 - ил] - б ен з амид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.69 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (t, 1 Η), 6.77 (d, 1 Η),
6.68 (s, 1 Η), 6.59 (d, 1 Η), 3. 75 (s, 2H); MS (М+1) 450.1.
Ν,Ν-диетил-4-[4- ( 3-хидрокси-фенил) -1-тиофен-2илме тил - пиперидин - 4 - ил] - б ен з амид.
’HNMR (400 MHz, CDCIj) δ 6.94-6.91 сравн,, 2Η), 6.78 (d, 1Н), 6.64-6.60
сравн, 2Н), 3.62 (s, 2Н), 3.55-3.45сравн, 2Н); MS (М+1) 449.1.
]Я,М-диетил-4-[4- (3-хидрокси-фенил)-1(4-метилбензил) -пиперидин- 4 -ил] - бенз амид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.98 (d, 2Η), 6.79 (d. 1Н), 6.62 (d, 1Н), 6.46 (s, 1Н),
3.32 (S, ЗН), 2.29 (s, ЗН); MS (М+1) 457.2.
4-[1-бутил-4-(3-хидрокси-фенил)-пиперидин-4-ил]Ν,Ν-диетил-бензамид.
TNMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.74 (d, 1Η), 6.66 (s, 1Н), 6.61 (d, 1Н), 1.48-1.39 сравн,2Н), 0.85 (t, ЗН); MS (М+1 )409.3.
4-[1-(3-циклохексил-пропил)-4-(3-хидроксифенил ) -пиперидин-4-ил]-Ν,N-диетил-бензамид.
·· · • ··
HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.78
H), 0.83-0.72 сравн,2Н); MS (M+1) 477.3.
N,11-диетил-4-[1-хексил-4 - ( 3-хидрокси-фенил) пиперидин-4-ил]-бензамид. NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 (d, 1 Η), 6.70 (s, 1Η), 6.64 (d, 1Н), 1.59-1.41 ' сравн,2н), 0.84 (t, ЗН); MS (М+1) 437.3.
N,М-диетил-4-[4- ( 3-хидрокси-фенил) -1- ( 3-метилбутил) -пиперидин - 4 - ил] -бензамид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.76 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.67 (d, 1 Η), 0.87 (d, ЗН); MS (M+1 )423.3
Nf 11-диетил-4-[4- ( 3-хидрокси-фенил) -1-изобутилпиперидин - 4 - ил] - б енз амид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.74 (d, 1Η), 6.69 (s, 1Н), 6.60 (d, 1 Η), 2.11-2.02 сравн, 2Η), 1.80-1.73 (m, 1 Η), 0.86 (d, 6H); MS (М+1) 409.3.
Ν,Ν-ΑΗβτππ-4-[4- ( 3-хидрокси-фенил) -1-изобутилпиперидин - 4 - ил] - б ен з амид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.08 (t, 1Η), 7.01 (d, 1Н), 6.74 (d, 1 Η). 6.62 (d, 1Η),
6.56 (s, 1 Η). 3.40 (s, 2Η), 2.88-2.79 (m, 1 Η), 1.20 (d, 6H); MS (М+1 )485.3.
Ν,Ν-ΑΗβτΗΠ-4-[4- (3-хидрокси-фенил) -1-(4изопропил- б ензил) - пиперидин - 4 - ил] - б ензамид.
. ’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.17-8.12 (m, 1Η), 7.52-7.45 (m. 1Н), 6.81-6.72 • Сравн, 2Н), 6.66 (d. 1 Н), 6.61-6.55 Сравн, 2Н), 3.70-3.42 сравн,6Н), MS (М+1) 430.4.
N,М-диетил-4-[4- ( 3-хидрокси-фенил) -1-пиримидин2-ил-пиперидин - 4-ил]-бензамид.
’HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8.27 (comp, 2 Η), 6.57 (s. 1Η), 6.44 (d, 1Н), 3.91-3.85 сравн, 2Н), 3.78-3.69 сравн» 2Н), 3.51-3.47 сравн,2Н); MS (М+1) 431.3.
4- [1-бензооксазол—2—ил-4-(3-хидрокси-фенил)пиперидин - 4 - ил] - N, N - дие тил- б ен з амид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.34 (d, 1Н), 7.02 (t. 1H), 6.81-7.74 сравн,2H) 6 62 (dd, 1Н), 3.81-3.71 сравн,2Н), 3.69-3.6С сравн,2Н), MS (М+1) 470.3.
4-(4-(3-хидрокси-фенил)-1-(4-метил-бензил)пиперидин - 4 - ил] - N, N - диме тил - б енз амид.
'HNMR (400 MHz, CDC(3) δ 7.07 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.45 (s, 1H),
3.34 (s, 2H), 3.05 (s, ЗН), 2.92 (s, ЗН), 2.27 (s. ЗН); MS (М+1) 429.3.
4-[4-(3-хидрокси-фенил)-1-(2-метил-фенил) пиперидин-4-Ηπ]-Ν,Ν-ΛΗΜβτΗπ-бензамид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.09 (t, 1 Η). 6.76 (d, 1 Η). 6.68 (s, 1 Η), 3.07 (s, ЗН), 1.1-098 (m, 1Н), 0.88-0.82сравн,’6); MS (М+1) 409.3.
4-(4-(3-хидрокси-фенил)-1-(3-метил-бутил)пиперидин - 4 - ил] - N, N - диме т ил- б ен з амид.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.20-7.05 сравн, ЗН). 6.77 (s, 1Н), 3.06 (s, ЗН),
2.94 (s, ЗН). 0.84 (d. 6Н); MS (М+1) 395.3.
(4-[1-(4-флуоро-бензил)-4-(3-хидрокси-фенил)пиперидин- 4 -ил] -фенил } -пиперидин -1 - ил-ме танон.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.96 (t. 2Η). 6.78 (d, 1Н), 6.61 (dd, 1Н), 6.51 (s,
Η). 3.72-3.59 сравн, 2Η), 3.36 (s, 2Н), 3.35-3.31 сравн, 2Н), MS (М+1 )473.2.
{ 4-[1-хексил-4-(3-хидрокси-фенил)-пиперидин-4-ил ] -фенил}-морфолин-4-ил-метанон.
'HNMR (400 MHz. CDCI3) δ 7.09 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.60 (d, 1H).
3.86-3.22 сравн, 8H)0.83 (t, ЗН); MS (М+1) 451.3.
|
ПРИМЕР 5
3-[1-БЕНЗИЛ-4-(4-ДИЕТИЛКАРБАМОИЛ-ФЕНИЛ)~
ПИПЕРИДИН-4-ИЛ]-ФЕНИЛОВ ЕСТЕР НА ТРИФЛ9ОРОМЕТАНСЧЛФОНОВА КИСЕЛИНА
Към разтвор на 4-[1-бензил-4-(3-хидрокси-фенил)пиперидин-4-ил]-М,М-диетил-бензамид в СН2С12 (14 mL) при 0°С беше добавен пиридин (0.43 mL, 5.33 mmol) последвано от добавяне на капки на трифлик анхидрид (0.9 mL, 5.33 mmol) в продължение над 5 минути. Реакционната смес беше разбърквана при 0°С в продължение на 1 час и при стайна температура в продължение на 2 часа. След това разтворът беше охладен до 0°С и бяха добавени 15 mL наситен воден NaHCO3. Органичният слой беше отделен, а водният слой беше промит с СН2С12 (3x20 mL). Събраните органични слоеве бяха изсушени (MgSO4) и концентрирани. Непречистеният остатък беше пречистен чрез флаш хроматография с хексани/EtOAc (4:) като се получава 1.57 g (77% добив) 3-[1бензил-4-(4-диетилкарбамоил-фенил)-пиперидин-4-ил]фенилов естер на трифлуоро-метансулфонова киселина.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.42-7.20 сравн, 11 Η), 7.15-7.02 .сравн^Н), 3.63-3.43 сравн, 2Н), 3.42 (s, 2Н), 3.35-3.29 сравн,2Н). 2.8-2.39сравн,. 8Н), 1.31-1.21 сравн, ЗН), 1.21-1.08 (comp, ЗН); MS (М+1) 575.2.
·· φ ·· · • * · · · ♦ • ··· · ♦· · • · ···· · · ····· · • · · · · · *· · ·· ·
·· • · ·
ПРИМЕР 6
4-[1-БЕНЗИЛ-4-(3-ПИАНО-ФЕНИЛ)-ПИПЕРИДИН-4-ИЛ]~
Ν,Ν-ДИЕТИЛ-БЕНЗАМИД
Къв разтвор на 3-[1-бензил-4-(4-диетилкарбамоилфенил)-пиперидин-4-ил]-фенилов естер на трифлуорометансилфонова киселина (1.82 д, 3.16 mmol) в DMF (14 mL) беше добавен цинков цианид (0.26 д, 2.21 mmol) и тетракис трифенилфосфин паладий (0.73 д,
0.63 mmol). Реакционната смес беше разбъркана под азотна атмосфера при 90°С в продължение на 5 часа. Сместа беше охладена до стайна температура и беше разредена с диетилов етер (100 mL) . Органичният слой беше промит със солна луга (5x10 mL), беше изсушен (MgSO4) и конценриран. Беше проведено пречистване с хексани/ЕТОАс (1:), като се получава
1.3 g (91% добив) 4-[1-бензил-4- ( 3-циано-фенил) пиперидин - 4-ηπ]-Ν,Ν-диетил-бензамид. XNMR (400 MHz,
CDC13) 07.69-7.20(сравн,13Н),3.553.43(сравн,2Н),3.41(s,2H),3.31-3.19(срав.2Н),2.б-225(срав.8Н),1.28-1-19(срав.ЗН),1.171.08(срав,ЗН);MS(M+!) 425.2
ПРИМЕР 7
4-[1-БЕНЗИЛ-4-(3-КАРБ0КСАМИД0-ФЕНИЛ)-ПИПЕРИДИН4-ИЛ]-Ν,Ν-ДИЕТИЛ-БЕНЗАМИД
Към разтвор на 4-[1-бензил-4-(3-циано-фенил)пиперидин-4-ил]-Ν,Ν-диетил-бензамид (0.11 д.
0.24 mmol) в етанол (0.3 mL) беше добавено 3N воден
Na CO ( 0.6
3 mL) и 30 % воден Н2О2 (0.15 mL)
Реакционната смес беше разбърквана при стайна температура в продължение на 8 часа.
Сместа беше разредена с вода (2 mL) и водният слой беше промит с СН2С12 (3x5 mL) . Органичният слой беше изсушен (MgSO4) и концентриран. Остатъкът беше пречистен чрез флаш хроматография с СН2С12/МеОН (10:1) като се получава 4 - [1-бензил-4-(3-циано-фенил)-пиперидин-4ηπ]-Ν,N-диетил-бензамид 35 mg (добив 31%).
. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.79 (s, 1 Η), 7.55-7.20 сравн,12Η)· 6·13 (br- 1H)> 5·62 (br·1H)· 3.48-3.40 сравн,2Н), 3.38 (s, 2H), 3,23-3.19 сравк2Н), 2.51-2.39 сравн, 8H)1.27-1.20 (comp, 3Η), 1.15-1.07 сравн, ЗН); MS (М+1) 470.3.
• · · · · • · · · • · · · · · · ·· • ······· ······· · ПРИМЕР £ ·..·
1-БЕНЗИЛ-4-(3-МЕТОКСИ-ФЕНИЛ)-4-(4-ТИОФЕН-2-ИЛ)-
ПИПЕРИДИН
Към разтвор на 4-[1-бензил-4-(3-метокси-фенил) пиперидин-4-ил] - фенилов естер на трифлуорометансулфонова киселина (0.1 д,
0.2 mmol) в етанол (4.5 mL) и вода (0.5 mL) беше добавена
2-тиофен борна киселина (0.052 д, 0.5 mmol) и натриев карбонат (0.037
0.29 mmol) и тетракис трифенилфосфин паладий (0.02 д,
0.18 mmol).
Реационната смес беше нагрята под обратен хладник в продължение на часа.
След това сместа беше филтрувана и филтратът беше концентриран под вакуум. Остатъкът беше пречистен чрез флаш хроматография с хексани/EtOAc (3:1) като се получава (92% добив) 0.08 g 1-бензил-4-(3-метоксифенил)-4-(4-тиофен-2-ил-фенил)-пиперидин.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.50 (d, 2Н), 7.33-7.18 сравн 10 Н), 7.07-7.00 (т, 1Н). 6.89-6.63 сравн, 2Н), 6.69 (d, 1Н), 3.76 (s, ЗН), 3.42 (s, 2Н), 2.612.39 сравн , 8Н); MS (М+1) 440.2.
Следващите съединения бяха получени, използвайки метод, аналогичен на този от Пример 8, изхождайки от подходящия естер, в който R3 метокси, хидрокси, или флуор.
3-[1-бензил-4-(4-тиофен-2-ил-фенил)-пиперидин-4ил]-фенол. XNMR (40 0 MHz,
CDCIj) δ 7.46 (d, 2Н), 7.16 (d. 2Н), 6.80 (d, 1Н), 6.59 (dd, 1Н), 6.54 (s, 1Н), 3.40 (s, 2H); MS (M+1 )426.0.
• · « ♦ · · ·« · • · · · · · «··· ···· ···· ·· ·
3-[1-бензил-4- ( 4 '^тфифлур^зс&етдл-бифенил-й-ил) пиперидин-4-ил]-фенол. XHNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.67-7.58 сравн 4Η), 7.44 (d, 2H), 7.12 (t, 1 Η). 6.80 (d, 1H), 6.62-6.59 сравн 2H); MS (M+1 )488.2.
- [1-бензил-4-(4'-метил-бифенил-4-ил)-пиперидин-
4-ил]-фенол. XHNMR (400 MHz),
CDCI3) δ 7.45-7.40сравн>, 4Η), 7.11 (t, 1 Η), 6.77 (d. 1 Η). 6.56 (s, 1Η), 3.44 (s, 2Н); MS (М+1) 434.3
- [1-бензил-4-(3'-хлоро-4'-флуоро-бифенил-4-ил)пиперидин-4-ил]-фенол. XHNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.54 (dd, 1 Η), 7.20-7.11 сравн, 2Η), 6.80 (d, 1Н), 6.65 (s, 1Н), 6.62 (d
1Н), 3.44 (s,2H); MS (М+1 )472.1.
ПРИМЕР 9
4-[1-БЕНЗИЛ-4-(3-МЕТОКСИ-ФЕНИЛ)-ПИПЕРИДИН-4-ИЛ]БЕНЗОНИТРИЛ
Към разтвор на 4-[1-бензил-4-(3-метокси-фенил)пиперидин-4-ил]-фенилов естер на трифлуорометансулфонова киселина беше добавен цинков цианид (0.61 д, 5.22 mmol) и тетракистрифенилфосфин ф паладий (0.7 д, 0.63 mmol). Реакционната смес беше разбъркана под азотна атмосфера при 90°С в продължение на 5 часа. Сместа беше охладена до стайна температура и беше разредена с диетилов етер (100 mL) . Органичният слой беше промит със солна луга (5x10 mL), изсушен (MgSO4) и концентриран. Беше проведено пречистване с хексани/EtOAc (2:1) като се получава 1.52 g (92% добив) 4-[1-бензил-4-(3··· ··· ··· ··· ······· ···· *···· · · • · ···· · · · ···· · · · · ··· · · ···· ·· · ·· · · · · · · метокси-фенил) пиперидин- 4 -ил] -бензонитрил.
1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.51 (d, 2Η), 7.34 (d, 2Н), 7.28-7.18 сравн, 6 Н),
6.80 (d. 1Н), 6.77 (s, 1Н). 6.70(d, 1Н), 3.75 (s, ЗН), 3.39 (s, 2Н), 2.63-2.39 сргцзн 8Н); MS (М+1) 383.2.
ПРИМЕР 10
1-БЕНЗИЛ-4- (3-МЕТОКСИ-ФЕНИЛ)-4-Г4- (1Н-ТЕТРАЗОЛ-
-ИЛ) -ФЕНИЛ]-ПИПЕРИДИН
Къв разтвор на
4-[1-бензил-4- (3-метоксифенил) пиперидин - 4 - ил] - бензонитрил (0.24
0.63 mmol) в толуен (5 mL) бяха добавени дибутилкалаен оксид (0.025 д,
0.1 mmol) и триметилсилилов а зид (0.15 д,
1.26 mmol).
Реакционната смес беше нагрявана в продължение на 60 часа. След това сместа беше охладена до стайна температура и концентрирана под вакуум. Остатъкът беше разтворен в метанол (5 mL) и после концентриран. Остатъкът беше разпределен между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (5 mL) и етилов ацетат. Водният слой беше промит с етилов ацетат (3x10 mL).
Събраните екстракти бяха изсушени (MgSOJ концентрирани. Беше проведено пречистване чрез флаш хроматография с СН2С12/МеОН (9:1) като се получава
0.19 д, (71% добив) 1-бензил-4-(3-метокси-фенил)-4-[
4- (Н-тетразол-5-ил) -фенил]-пиперидин.
’HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d. 2Η), 7.44-7.41 (сравн 7Н),7.23-7.18 (т, 1 Н). 6.90-6.77 cpaBHi, 2Н). 6.76 (d, 1Н), 6.70 (d, 1Н), 4.21 (s, 2Н), 3.64 (s, ЗН), 3.30-2.41 сравн, 8Н); MS (М+1 )426.2.
··· ·· · ·· * ··· ··· ···· : :пр.имев:з1. : ’· · • · ---·-------·----·-----i--- · · · ·· · ·· · ·····
1-БЕНЗИЛ-4-[4- ( 4Н4-ДИМЕТИЛ-4Н5-ДИХИДРО-ОКСАЗОЛ-
2-ИЛ)ФЕНИЛ]-4- ( 3-МЕТОКСИ-ФЕНИЛ) - ПИПЕРИДИН
Към разтвор на 4-[1-бензил-4-(3-метокси-фенил)пиперидин-4-ил]-М-метил-бензамид (1.01 д, 2.44 mmol) в СН С1
2 mmol).
(24 mL) беше добавен пиридин (0.30 добавен mmol) в
Реакцията беше охладена до на капки трифлик анхидрид
-50°С (0.45 беше
2.67 продължение над 1 минута.
Реакцията беше разбъркана при
-50°С и беше добавен
2-амино-2-метил пропанол (0.36 mL, 3.77 mmol). Реакцията се оставя да се затопли до стайна температура и разбъркана при стайна температура в продължение на 16 часа.
Към сместа беше добавена вода (5 mL) и водният слой се екстрахира с СН2С12 (3x15 mL). Събраните ексракти бяха изсушени (MgSO4) и концентрирани. Беше проведено пречистване чрез хексани/EtOAc (1:1) като се флаш хроматография с получава 0.75 g (68% добив)
1-бензил-4-[4- ( 4,4-диметил-4,5-дихидро оксазол-2-ил) -фенил]-4- (3-метокси-фенил) -пиперидин.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ; 7.83 (d, 2Η), 7.38-7.21 сравн 7Н). 7.18 (t, 1Н), 6.81-6.75 сравн 2Н), 6.63 (d, 1Н), 4.08 (s, 2Н), 3.78 (s, ЗН). 3.41 (s, 2Н), 2.79-2.40 сравн 8Н), 1.38 (S, ЗН); MS (М+1) 454.2.
ПРИМЕР 12
- {4-[1-БЕНЗИЛ-4- (3-МЕТОКСИ-ФЕНИЛ)-ПИПЕРИДИН-4ИЛ]-ФЕНИЛ)-ПРОПАН-2-ОЛ
Към разтвор на метилов естер на 4-[1-бензил-4( 3-метокси-фенил) -пиперидин-4-ил]-бензоена киселина ·· · ·· · ·· · ··· ··· ···· (3.3 g, 7.95 mmol) ;,jB **·Φήί'„: V$*0* при 0°C беше добавен метил магнезиев бромид (ЗМ в диетилов етер,
10.6 mL, 31.8 mmol). Ледената баня беше отстранена и реакцията беше разбъркана при стайна температура в продължение на 5 часа и при 50°С в продължение на 5 часа. Сместа беше охладена до стайна температура и беше бързо охладена чрез бавно добавяне на вода (15 mL). Водният слой беше промит с диетилов етер (3x30 mL). Събраните ексракти бяха изсушени (MgSO4) и концентрирани. Беше проведено пречистване чрез флаш хроматография с хексани/EtOAc като се получава 3.1 д, (94% добив) 2-{4-[1-бензил-4-(3-метоксифенил) - пиперидин-4-ил]-фенилр} - пропан-2-ол.
1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.38-7-08 сравн 10Η), 6.81 (d, 1Н), 6.61-6.59 сравн, 2Н), 3.8 (s, ЗН), 3.6 (s, 2Н), 2.52-2.23 сравн θΗ)· 1·42 (s· 6Н); MS (M+1 )415.2.
Следващото съединение беше получено чрез метод аналогичен на този от Пример 12.
3- {4-[1-бензил-4- ( З-флуоро-5-метокси-фенил) пиперидин-4-ил] - 2-флуоро-фенил} -пентан - 3 - ол.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.36 (d, 2Η), 7.18 (d, 2Н), 6.61 (s, 1 Η), 6.39 (d, 1 Η),
3.73 (s, ЗН), 1.54 (s, 6Н); MS (M+1) 434.0.
Следващите фенолни производни бяха получени, използвайки метод аналогичен на този от Пример 12, последвано от деблокиране, използвайки метода от Пример 4.
- {1- ( 3 -циклохексил-пропил) -4-(4-(1-хидрокси-1метил-етил) -фенил]-пиперидин-4-ил} -фенол.
·· · ·· · • · · · · · ···· ···· · · · · ·· · • · ···· · « · ···· · · · · • · · ··· ··· ·· · ·· · · · ··· 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.74 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 2.21-2.18 сравн 2H). 1 -68-1 -57 сравн. 4H), 0.82-0.79 .сравн 2Н); MS (M+1 )436.3.
3-{1-бензил-4-[4- (1-хидрокси-1-метил-етил) -фенил ]-пиперидин-4-ил}-фенол.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.80 (d, 1Н), 6.60-6.51 сравн, 2Н), 3.39 (s, 2Н), 2.55-2.18 сравн, 4Н); MS (M+1 )402.2.
3- {1-бензил-4-[4- (1-хидрокси-1-метил-етил) -фенил ф ]-пиперидин-4-ил}-5-флуоро-фенол.
1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.06 (d, 2Η), 6.46 (s, 1Н), 6.^2-6.30 сравн, 2Н), 3.55 (s, 2Н), 1.52 (s, 6Н); MS (M+1 )420.1.
ПРИМЕР 13
ХИДРАЗИД НА 4-[1-БЕНЗИЛ-4-(3-МЕТОКСИ-ФЕНИЛ)ПИПЕРИДИН-4-ИЛ]-БЕНЗОЕНА КИСЕЛИНА
Към разтвор на метилов естер на 4-[1-бензил-4(3-метокси-фенил) пиперидин-4-ил]-бензоена киселина (9.5 д, 22.9 mmol) в метанол (60 mL) беше добавен хидразин хидрат (8 mL) . Реакционната смес беше нагрявана под обратен хладник в продължение на 36 часа. Сместа беше охладена до стайна температура и концентрирана. Остатъкът беше разтворен в толуен (50 mL) и концентриран под вакуум и беше получен в количествен добив метилов естер на 4-[1-бензил-4-(3метокси-фенил) -пиперидин-4-ил]-бензоена киселина
Остатъкът беше използван в последващите етапи без пречистване . 1HNMR (400 MHz С0з00) δ 7 82 (d, 1Н), 7.67 (d, 1Н), 7.39-7.05 сравн, 8Н), 6.86 (d, 1Н), 6.80 (s, 1Н), 6.67 (d, 1Н), 3.69 (s, ЗН), 3.38 (s, 2Н), 2.62-2.37 сравн 8Н); MS (M+1 )416.3.
ПРИМЕР 14
Ν' - <4-[1-БЕНЗИЛ-4-(3-МЕТОКСИ-ФЕНИЛ)-ПИПЕРИДИН-4ИЛ]-БЕНЗОИЛ)-ХИДРАЗИД НА ЦИКЛОБНТАНКАРБОКСИЛНА КИСЕЛИНА ф Към разтвор на хидразид на 4-[1-бензил-4-(3метокси-фенил) -пиперидин-4-ил]-бензоена киселина (0.7 д, 1.69 гато1)в СН2С12 (10 mL) при 0°С беше добавен триетиламин (0.35 mL, 2.5 mmol), катализен DMAP (20 mg)и циклобутан карбонил хлорид (0.19 mL,1.69 mmol). Сместа беше разбърквана при 0°С в продължение на 1 час и при стайна температура в продължение на 5 часа. Разтворът беше промит със солна луга (5 mL), изсушен (MgSO4) и концентриран. Беше проведено пречистване чрез флаш хроматография ф с хексани/EtOAc (6:4) като се получава 0.63 д, (75% добив) N' -{4-[1-бензил-4- ( 3-метокси-фенил) пиперидин-4-ил]-бензоил) -хидразид на циклобутанкарбоксилна киселина.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.59 (s, 1 Η), 7.67 (d, 2H), 7.41-7.08 сравн, 8Н), 6.826.61 сравн ЗН)· 3.79 (s, ЗН), 2.41 (s, 2Н), 3.09-3.02 (m, 1Н), 2.41-2.23 ςρ9ΒΗ 8Н), 2.191.67 I сравн 5Н); MS (М+1) 498.2.
ПРИМЕР 15
1-БЕНЗИЛ-4-[- (5-ЦИКЛОБНТИЛ-Г1.3,41ОКСАДИАЗОЛ-2ИЛ) -ФЕНИЛ]-4- ( 3-МЕТОКСИ-ФЕНИЛ) -ПИПЕРИДИН ·· · ♦ · ·
Към разтвор на N'- {4-[1-бензил-4-( 3-метоксифенил) -пиперидин-4-ил]-бензоил} -хидразид на циклобутанкарбоксилна киселина (0.2д, 0.40mmol) в
СН2С12 (3 mL) беше добавен пиридин (0.08 mL, 1.0 mmol). Реакционната смес беше охладена до -78°С в продължение на 1 час и при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакцията беше бързо охладена с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (3 mL) . Водният слой беше промит с СН2С12 (3x5 mL) и събраните екстракти бяха изсушени (MgSO4) и концентрирани. Беше проведено пречистване чрез флаш хроматография с EtOAc като се получава 0.19 g (количествен добив) 1-бензил-4-[4- ( 5-циклобутил-[
1,3,4]оксадиазол-2-ил) -фенил]-4- ( 3-метокси-фенил) пиперидин.
1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.92 (d, 2Η), 7.37 (d, 2Н). 7.36-7.16 сравн 6H)f 6 8з (d 1Н)_ 6 80 (s щ), 6.60 {d 1Н) 3.81-3.78 (m, 1Н), 3.77 (s. ЗН), 3.45 (s, 2Н), 2.82-2.38 (сравн ЮН), 2.21-2.19 (.сравн2Н); MS (М+1) 480.2.
Следващото съединение беше получено, използвайки метод аналогичен на този от Пример 15.
1-бензил-4-[4- ( 5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2ил) -фенил]-4- ( 3-метокси-фенил) -пиперидин.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.92-7.81 (сравн 2Н), 6.83 (d, 1Н), 6.79 (s,
1Н), 6.71-6.65 (m, 1Н), 3.74 (s, ЗН), 2.20-2.14 (m, 1Н); MS (М+1) 466.4.
Следните фенолни производни бяха получени, използвайки метода от Пример 15, последвано от деблокиране, използвайки метода от Пример 4.
3- {1-бензил-4-[4- ( 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2ил) -фенил]-пиперидин-4-ил} - фенол.
··· · · » · · · ··· ······· ···· ····· · · • · ···· · · · ···· · · · · ··· ······ • · · ·· · · · · · · ’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.79 (d, 2H), 7.41-7.37 сравн 2H), 7.12 (t, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.57 (s, ЗН); MS (М+1) 426.3.
3- {1-бензил-4-[4- ( 5-циклопропил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил) -фенил]-пиперидин-4-ил} -фенол.
’HNMR (400 MHz CDCI3) δ 7.88-7.72 сравн 2Н), 7.56-7.42сравн. 2Н), 6.91-6.84 (m, 1Н), 6.69-6.63 (т, 1Н), 3.86 (s, 2Н), 2.21-2.16 (т, 1Н); MS (М+1 )452.2.
3- {1-бензил-4-[4- ( 5-етил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил) фенил] - пиперидин - 4 - ил } - фенол.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.79 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.55 (s, 1H),
2.90 (q, 2H), 1.38 (t, ЗН); MS (М+1) 440.4.
3- {1-бензил-4-[4- ( 5-трифлуорометил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил) -фенил]-пиперидин-4-ил} -фенол.
’HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.91 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.75 (d, 1H),
6.63-6.60 сравн. 2Н), 3.42 (s, 2Н); MS (М+1) 480.2.
ПРИМЕР 16
ДОПЪЛНИТЕЛНИ НАЧИНИ ЗА СИНТЕЗ
Е R10OH, DMSO
Et3N, CO (R’^fC^CJanKHn miiWlftwrMB
·· · ·· · ·· ··· ··· ··· ···· ···· ·· • · ···· · · · ···· · · · • · · · · · · ·
показвайки използван^ t£a.jeijiiK.ii£|^eji;ri|n£ieтилова група ··· · · · ··· ·· · ·* · ·· ··· като R1
етанетиолат/DMF
(завършена структура, в която R3 е ОН, но за R3=CONH продължава както по-долу) трифлик анхидрид/пиридин (ОЦ=трифлат)
Zn(CN2), Pd(Ph3)4/DMF
·· · ·· · ·· · ··· ··· ···· ···· · · · ♦ ·· · ♦ · ···· · · · ···· · · · · • · · · · ··· ·· · ·· · ·· · · · вод. Hp^Na^Oj,етанол
conh2

Claims (12)

  1. R1 е водород, (Co-Ce)алкокси-(Со-С8)алкил-, в които общият брой въглеродни атома е осем, или по малко , алкил-, хетероарил, хетероарил-(С -С )-алкил,
    1 6 хетероциклична, хе т ероциклична-С3 - С7)циклоалкил, С,) циклоалкил- (С-С J алкил, • 16 или които споменатият арилната част споменатия арил-(С-С ) алкил- са
    1 6 избрани, поотделно, фенил нафтил които хетероарилът хетероарилната част споменатия хетероарил-(Сх-С6)алкил- са избрани, поотделно, пиразинил, бензофуранил, хинолил, изохинолил, бензотиенил, изобензофурил, пира з олил, индолил, изоиндолил, карбазолил,
    1,
  2. 2,5-тиадиазолил, хина з олинил, пиридазинил, пиразинил, цинолинил, фталазинил, хиноксалинил, ксантинил, хипоксантинил, птеридинил, 5азацитидинил, 5-азаурацилил, триазолопиридинил, имида з олопиридинил, пиролопиримидинил, пиразолопиримидинил, оксазолил, изооксазоил, тиазолил, изотиазолил, фуранил, пиразолил, пиролил, ·· · ·· · ·· · ··· ··* ···· ···· ···· · · · • ····· · · ····· · · · · • · « ··· · · · тетразолил, триазолил, тиенил, имидазолил, пиридииил, и пиридиминил; и в които споменатата хетероциклична и хетероциклична част на споменатия хетероцикличен-(Сх-С8)алкил- са избрани от наситени, или ненаситени неароматни моноциклични, или бициклични системи, в които моноцикличните пръстенни системи съдържат от четири до седем въглеродни атома в пръстена, от един до три евентуално могат да бъдат заместени с 0, N, или S и в които бицикличните пръстенни системи съдържат от седем до дванадесет въглеродни атома в пръстена, от един до четири, които могат евентуално да бъдат заместени с 0, N, или S;
    и в които всяка от арилната, хетероарилната, или хе т ероциклична т а части на
    R1 евентуално могат да бъдат заместени с един до три заместители, за предпочитане с един, или два заместители, поотделно избрани от халогенен атом (наапример, хлор, флуор, бром, или йод), (СгС)алкил евентуално заместен с от един до седем (за предпочитане, от нула до четири) флуорни атома, фенил, бензил, хидрокси, ацетил, амино, циано, нитро, (С-С )алкокси, (С-С )алкиламино и [(С С6) алкил]2амино, и в които всяка от алкилните части в R1 (например. алкилните части на алкилна, алкокси, или алкиламино групи) могат евентуално да бъдат заместени с от един до седем (за предпочитане, от нула до четири) флуорни атома;
    R2 е [водород], арил, хетероарил, хетероциклична, SO2R4, COR4, CONR5R6, или C(OH)R5Rfi, в които всяко R4, ··· · · · · · · ··· ··· ···· ···· ···· ·· · • · ···· · · · ···· · · · · ··· ··· ··· ·· · ·· · · · ···
    R5 и R6 е дефинирано, поотделно, както R1 е дефинирано по-горе, или R5 и R6, заедно с въглерода, или азота, към които те са прикрепени, образуват три, или седем членен наситен пръстен, съдържащ от нула до три хетеровъглерода, избрани, поотделно, от
    0,
    N, и S и в които споменатите арилна, хетероарилна, хе т ероциклична части са дефинирани както такива термини са дефинирани по-горе в определение т о хетероарилна на R1, и в която и хетероциклична евентуално да бъдат заместени заместители, за предпочитане всяка от арилната, части на
    R2 могат с от един с един, до три или два заместители, поотделно избрани от хало (например.
    хлор, флуор, бром, или йод), (С-С )алкил по желание
    1 6 заместени с от четири до седем (за предпочитане от нула до четири) флуорни атома, фенил, бензил, хидрокси, ацетил, амино, циано, нитро, (СхС6) алкокси евентуално заместени с от един до седем (за предпочитане, от нула до четири)флуорни атома, (Сх-Св) алкиламино и [(С1-С6)алкил]2амино;
    R3 е хидрокси, NHSO2R7, C(OH)R7R8, флуор, или CONHR7, в които R7 и R8 са еднакви, или различни и са избрани от водород, (С-С )алкил, (С-С )алкокси и
    14 14 (Сх-С4)алкокси-(Сх-С4) алкил, имащи общо 4, или помалко въглеродни атома и в които всяка от алкидните части на R7 и R8 евентуално може да бъде заместена с от един до седем (за предпочитане, с от нула до четири флуорни атома; и ··· ··· · · · ··· ··· ···· ···· ···· ·· · • · ···· · · · ···· · · · · ··· ··· ··· ·· · ·· · · · ···
    Z1 и Ζ2 са избрани поотделно от водород, халогенен атом и (С1-С5)алкил;
    с условието, че няма два съседни кислородни атома в пръстена и няма кислороден атом в пръстена съседен или на азотен атом в пръстена, или на серен атом в пръстена във всяка от хетероцикличната, или хетероарилната части с формула I;
    или фармацевтично приемлива сол такова съединение.
    Съединение, съгласно претенция , където избрани, поотделно.
    групите заявени дефинициите
    Съединение, съгласно претенция , където циклопропилметил,
  3. 3-циклохексилпропил, 2-фенилетил, 2-метилпентил, р-метилбензил, 2,2,2-трифлуороетил, или 1-метилпентил.
  4. 4. Съединение, съгласно претенция 2, където R1 е циклопропилметил, 3-циклохексилпропил, 2-фенилетил, 2-метилпентил, р-метилбензил, 2,2,2-трифлуороетил, или 1-метилпентил.
  5. 5. Съединение, съгласно претенция 1, където R2 е метил етил амид, диетил амид, диетил карбинол, тетразол, или пиразол.
  6. 6. Съединение, съгласно претенция 2, където R2 е метил етил амид, диетил амид, диетил карбинол, тетразол, или пиразол.
  7. 7. Съединение, съгласно претенция 1, където R3 е хидрокси, флуор, CONH2, NHSO2CH3, или метокси.
  8. 8. Съединение, съгласно претенция 2, където R3 е • · · · · · хидрокси, флуор, CONH2, NHSO2CH3, • · · · · или метокси
    Фармацевтичен състав за лечение на разтроиство, или състояние, избрани от възпалителни заболявания, като артрити, псориазис, астма, или възпалително заболяване на червата, разтройства на респираторната функция, като астма, кашлица апнея, алергии, стомашночревни разтройства, като гастрити, функционално заболяване на червата, синдром на раздразнени черва, функционална диария.
    функционална дистензия.
    функционална болка, неулцерогенна диспепсия други разтройства на подвижност и секреция повръщане, удар, шок, мозъчен оток, травма на главата, травма на гръбначния стълб, церебрална исхемия, церебрални дефицити, вследствие на сърдечен байпас присаждане, разтройства на пикочногениталния тракт, като незадържане на урина, химически зависимости и пристрастявания (например.
    пристрастявания към, или зависимости от алкохол, опиати, бензодиазепини, никотин, хероин, или кокаин), хронична болка, несоматична болка, акутна болка и неврогенна болка, системна лупус еритематоза, болестта на Hodgkin, болестта на Sjogren, епилепсия и отхвърляне при трасплантирани органи и присадена кожа при бозайник, характеризиращ се с това, че съдържа количество съединение, съгласно претенция 1, което е ефикасно при лечение на такова разтройство, или състояние и фармацевтично приемлив носител.
  9. 10. Фармацевтичен състав за лечение на разтройство, •сЗьстаАкйе, • · · ~ * * ····· - - - - - предотвратяване, на ’·κ*οιίτο ’«може ’да ••бъде повлияно,
    ИЛИ • ···· **· лечението, л · ' или или улеснено чрез модулиращо свързване към опиоидни рецептори в бозайник, характеризиращ се това, че съдържа количество от съединение, съгласно претенция
    1, което е ефективно при лечение на такова разтройство, или състояние и фармацевтично приемлив носител.
  10. 11. Метод за лечение на разтройство, или състояние, избрани от възпалителни заболявания, като артрити, псориазис, астма, или възпалително заболяване на червата, разтройства на респираторната функция, като астма, кашлица и апнея, алергии, стомашночревни разтройства, като гастрити, функционално заболяване на червата, синдром на раздразнени черва, функционална диария, функционална дистензия, функционална болка, неулцерогенна диспепсия други разтройства на подвижност и секреция повръщане, удар, шок, мозъчен оток, травма на главата, травма на гръбначния стълбг церебрална исхемия, церебрални дефицити, вследствие на сърдечен байпас © присаждане, разтройства на пикочногениталния тракт, като незадържане на урина, химически зависимости и пристрастявания (например.
    пристрастявания към, или зависимости от алкохол, .опиати, бензодиазепини, несоматична болка, акутна болка и неврогенна болка, системна лупус еритематоза, болестта на Hodgkin, болестта на
    Sjogren, епилепсия и отхвърляне при трасплантирани органи и присадена кожа при бозайник, характеризиращ се с това, че се състои от прилагане към бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на количество съединение, съгласно претенция 1, което е ефикасно при лечение на такова разтройство, или състояние.
  11. 12. Метод за лечение на разтройство, или състояние, лечението, на които може да бъде повлияно, или улеснено чрез модулиращо свързване към опиоидни рецептори при бозайник, характеризиращ се с това, че се състои от прилагане към бозайник.
    нуждаещ се от такова лечение, на количество съединение, съгласно претенция 1, което е ефикасно при лечение на такова разтройство, или състояние.
  12. 13. Фармацевтичен състав за лечение на разтройство, или състояние, избрани от възпалителни заболявания, като артрити, псориазис, астма, или възпалително заболяване на червата, разтройства на респираторната функция, като астма, кашлица и апнея, алергии, стомашночревни разтройства, като гастрити, функционално заболяване на червата, синдром на раздразнени черва, функционална диария, функционална дистензия.
    неулцерогенна диспепсия и подвижност и секреция и
BG105411A 1998-09-09 2001-04-04 4,4-биарилпиперидинови производни с опиоидна рецепторна активност BG105411A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9956598P 1998-09-09 1998-09-09
PCT/IB1999/001512 WO2000014066A1 (en) 1998-09-09 1999-09-06 4,4-biarylpiperidine derivatives with opioid receptor activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG105411A true BG105411A (bg) 2001-12-29

Family

ID=22275622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105411A BG105411A (bg) 1998-09-09 2001-04-04 4,4-биарилпиперидинови производни с опиоидна рецепторна активност

Country Status (41)

Country Link
US (2) US6720336B2 (bg)
EP (1) EP1112255B1 (bg)
JP (1) JP2002524445A (bg)
KR (1) KR20010075024A (bg)
CN (1) CN1316993A (bg)
AP (1) AP2001002088A0 (bg)
AR (1) AR022376A1 (bg)
AT (1) ATE312819T1 (bg)
AU (1) AU749096B2 (bg)
BG (1) BG105411A (bg)
BR (1) BR9913512A (bg)
CA (1) CA2343236C (bg)
CO (1) CO5170416A1 (bg)
CZ (1) CZ2001850A3 (bg)
DE (1) DE69928945T2 (bg)
EA (1) EA200100203A1 (bg)
EE (1) EE200100145A (bg)
ES (1) ES2252960T3 (bg)
GE (1) GEP20033025B (bg)
GT (1) GT199900146A (bg)
HK (1) HK1040396A1 (bg)
HN (1) HN1999000149A (bg)
HR (1) HRP20010167A2 (bg)
HU (1) HUP0103542A3 (bg)
ID (1) ID29129A (bg)
IL (1) IL141506A0 (bg)
IS (1) IS5860A (bg)
MA (1) MA26686A1 (bg)
NO (1) NO20011183L (bg)
NZ (1) NZ509841A (bg)
OA (1) OA11648A (bg)
PA (1) PA8481301A1 (bg)
PE (1) PE20001053A1 (bg)
PL (1) PL346648A1 (bg)
SK (1) SK3032001A3 (bg)
SV (1) SV1999000147A (bg)
TN (1) TNSN99169A1 (bg)
TR (1) TR200100694T2 (bg)
WO (1) WO2000014066A1 (bg)
YU (1) YU11501A (bg)
ZA (1) ZA200101744B (bg)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030158220A1 (en) * 1997-11-03 2003-08-21 Foss Joseph F. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects
EP1038872A1 (en) 1999-02-22 2000-09-27 Pfizer Products Inc. 4-Phenyl-4-heteroarylpiperdine derivatives as opioid receptor ligands
SE9902765D0 (sv) * 1999-07-21 1999-07-21 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6974824B2 (en) * 2001-01-08 2005-12-13 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
EP1279666A1 (en) * 2001-07-24 2003-01-29 Pfizer Products Inc. 1-diphenylmethyl-pyrazole derivatives as opioid receptor ligands
AU2003210916B9 (en) 2002-02-07 2008-12-18 The Curators Of The University Of Missouri Opioid receptor active 4-(3-hydroxyphenyl) or 4-(3-alkoxyphenyl)-1,2,4-triazole compounds
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203301D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
PL378268A1 (pl) 2002-11-26 2006-03-20 Pfizer Products Inc. Aktywatory PPAR
DK2368554T3 (en) * 2003-04-08 2015-01-26 Progenics Pharm Inc A pharmaceutical composition comprising methylnaltrexone
CL2004000754A1 (es) * 2003-04-11 2005-02-25 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de 4-fenil-4-(1h-imidazol-2-il)piperidina, como agonistas delta-opioides no peptidicos, para preparar un medicamento util en prevenir o tratar trastornos del sistema nervioso central.
US20070078120A1 (en) * 2003-10-21 2007-04-05 Hitoshi Ban Novel piperidine derivative
NZ547696A (en) 2003-12-23 2009-12-24 Astex Therapeutics Ltd Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
EP1584335A3 (en) * 2004-04-05 2006-02-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid
US7872023B2 (en) * 2005-02-17 2011-01-18 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
MX2007010833A (es) * 2005-03-07 2009-02-17 Univ Chicago Uso de antagonistas opioides para atenuar proliferacion y migracion de células endoteliales.
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
AR057325A1 (es) * 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
WO2006136823A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
EP1902032A1 (en) 2005-06-22 2008-03-26 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP1933832A2 (en) 2005-06-23 2008-06-25 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
DE102005061427A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxadiazol-Derivate
TW200817048A (en) * 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
SI2565195T1 (sl) 2007-03-29 2015-09-30 Wyeth Llc Periferalni opioidni receptorji in antagonisti in njih uporaba
CN101801979A (zh) 2007-03-29 2010-08-11 普罗热尼奇制药公司 (r)-n-溴化甲基纳曲酮的晶体形式及其用途
CA2865661C (en) 2007-03-29 2016-05-17 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
JP5358587B2 (ja) 2008-02-06 2013-12-04 プロジェニックス・ファーマシューティカルス・インコーポレイテッド （ｒ），（ｒ）−２，２’−ビス−メチルナルトレキソンの製造及び用途
CA2719134C (en) * 2008-03-21 2015-06-30 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
EP2263664A1 (en) * 2009-05-18 2010-12-22 Nestec S.A. Opioid receptors stimulating compounds (thymoquinone, Nigella sativa) and food allergy
KR102603671B1 (ko) * 2017-01-17 2023-11-17 메비아스 디스커버리 인코포레이티드 치환된 3-디알킬아미노메틸-피페리딘-4-일-벤즈아미드 및 이를 제조 및 사용하는 방법
US11584765B2 (en) 2017-03-12 2023-02-21 Ecstasy LLC Polycyclic amines as sigma receptor modulators
EP3595661A4 (en) * 2017-03-12 2020-08-19 Xiaodong Wang POLYCYCLIC AMINES USED AS MODULATORS OF OPIOID RECEPTOR
US10172634B1 (en) * 2017-10-16 2019-01-08 Michael Bruce Horowitz Catheter based retrieval device with proximal body having axial freedom of movement
CA3188131A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Ecstasy LLC Polycyclic amines for opioid receptor modulation

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1936452C3 (de) * 1969-07-17 1975-06-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenylpiperidlnen
US4016280A (en) 1969-07-17 1977-04-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 4,4-Diarylpiperidine compositions and use
DE2139085C3 (de) * 1971-08-04 1979-01-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Halogenierte 4,4-Diphenyl-piperidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2139084C3 (de) 1971-08-04 1979-03-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen
DE2166997C3 (de) 1971-08-04 1980-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen
ES2066721B1 (es) * 1993-05-18 1996-02-16 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la piridina 1,4-disustituida.
US5434171A (en) * 1993-12-08 1995-07-18 Eli Lilly And Company Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates
US5994369A (en) * 1995-04-05 1999-11-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituted piperidine or pyrrolidine compounds for treating sigma-receptor modulated disorders
EP1021185A4 (en) 1996-05-16 2005-09-07 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINE AND ITS USES.
CA2255727A1 (en) 1996-05-31 1997-12-04 Trophix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders

Also Published As

Publication number Publication date
YU11501A (sh) 2003-10-31
US6720336B2 (en) 2004-04-13
IS5860A (is) 2001-02-23
GT199900146A (es) 2001-02-24
SK3032001A3 (en) 2002-04-04
IL141506A0 (en) 2002-03-10
DE69928945T2 (de) 2006-07-27
MA26686A1 (fr) 2004-12-20
EP1112255A1 (en) 2001-07-04
OA11648A (en) 2004-12-08
KR20010075024A (ko) 2001-08-09
AU749096B2 (en) 2002-06-20
BR9913512A (pt) 2001-06-05
GEP20033025B (en) 2003-07-25
HK1040396A1 (zh) 2002-06-07
HN1999000149A (es) 2000-01-12
US20040138220A1 (en) 2004-07-15
AP2001002088A0 (en) 2001-03-31
AU5383799A (en) 2000-03-27
JP2002524445A (ja) 2002-08-06
PA8481301A1 (es) 2000-09-29
NZ509841A (en) 2003-08-29
US20020013321A1 (en) 2002-01-31
ZA200101744B (en) 2002-06-03
CN1316993A (zh) 2001-10-10
TR200100694T2 (tr) 2001-10-22
ES2252960T3 (es) 2006-05-16
HUP0103542A3 (en) 2002-11-28
EP1112255B1 (en) 2005-12-14
CA2343236A1 (en) 2000-03-16
HUP0103542A2 (hu) 2002-01-28
CO5170416A1 (es) 2002-06-27
CZ2001850A3 (cs) 2001-12-12
PL346648A1 (en) 2002-02-25
AR022376A1 (es) 2002-09-04
NO20011183D0 (no) 2001-03-08
EA200100203A1 (ru) 2001-08-27
DE69928945D1 (de) 2006-01-19
ATE312819T1 (de) 2005-12-15
TNSN99169A1 (fr) 2005-11-10
ID29129A (id) 2001-08-02
NO20011183L (no) 2001-05-04
SV1999000147A (es) 2000-09-06
WO2000014066A1 (en) 2000-03-16
PE20001053A1 (es) 2000-10-14
HRP20010167A2 (en) 2002-02-28
EE200100145A (et) 2002-06-17
CA2343236C (en) 2006-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG105411A (bg) 4,4-биарилпиперидинови производни с опиоидна рецепторна активност
EP1140835B1 (en) 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives
JP2012530757A (ja) 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法
US6444679B1 (en) 4-phenyl-4-heteroarylpiperidine derivatives
EP1708704A2 (en) 4-aryl piperidines
EP1279666A1 (en) 1-diphenylmethyl-pyrazole derivatives as opioid receptor ligands
MXPA01002485A (en) 4,4-biarylpiperidine derivatives with opioid receptor activity
MXPA01006789A (en) 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives
MXPA00001828A (en) 4-phenyl-4-heteroarylpiperdine derivatives as opioid receptor ligands