ES2252960T3 - Derivados de 4,4-biarilpiperidina con actividad de receptor de opioides. - Google Patents

Derivados de 4,4-biarilpiperidina con actividad de receptor de opioides.

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ES2252960T3 ES99939576T ES99939576T ES2252960T3 ES 2252960 T3 ES2252960 T3 ES 2252960T3 ES 99939576 T ES99939576 T ES 99939576T ES 99939576 T ES99939576 T ES 99939576T ES 2252960 T3 ES2252960 T3 ES 2252960T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, R1 es hidrógeno, (alcoxi C0-C8)-(alquilo C0-C8)-, donde el número total de átomos de carbono es ocho o inferior, aril, aril-(alquilo C1-C8)-, heteroarilo, heteroaril-(alquilo C1-C8)-, heterociclo, heterociclo- (alquilo C1-C8), cicloalquilo C3-C7- o (cicloalquil C3-C7)- (alquilo C1-C8), donde dicho arilo y el resto arilo de dicho aril-(alquilo C1-C8) se seleccionan independientemente, de fenilo y naftilo y donde dicho heteroarilo y el resto heteroarilo de dicho heteroaril- (alquilo C1-C8)- se seleccionan independientemente de pirazinilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, purinilo, carbazolilo, 1, 2, 5- tiadiazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, pirazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, xantinilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5- azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolilo,oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, triazolilo, tienilo, imidazolilo, piridinilo y pirimidinilo; y donde dicho heterociclo y el resto heterocíclico de dicho heterociclo-(alquilo C1-C8)- se seleccionan de sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos no aromáticos saturados o insaturados, conteniendo dichos sistemas de anillo de cuatro a siete átomos de carbono en el anillo, uno a tres de los cuales puede estar opcionalmente reemplazado por O, N o S, y conteniendo dichos sistemas de anillo bicíclicos de siete a doce átomos de carbono en el anillo, de los cuales de uno a cuatro pueden estar opcionalmente reemplazados por O, N o S;o una de las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

Description

Derivados de 4,4-biarilpiperidina con actividad de receptor de opioides.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a derivados de 4,4-biarilpiperidina que tienen utilidad como ligandos para los receptores opioides.
En el estudio de la bioquímica de los opioides, se han identificado una serie de compuestos opioides endógenos y no endógenos. En este esfuerzo, se ha centrado una parte significativa de la investigación en el conocimiento del mecanismo de acción de los fármacos opioides, en particular, en lo que se refiere a los receptores opioides celulares y de tejidos diferenciados.
Los fármacos opioides se clasifican típicamente por su selectividad de unión con respecto a los receptores de tejidos diferenciados a los cuales estas especies farmacológicas se unen como ligandos. Estos receptores incluyen receptores mu (\mu), delta (\delta) y kappa (\kappa).
En la bibliografía científica se describen y documentan al menos tres subtipos de receptores opioides (mu, delta y kappa). Los tres grupos están presentes en el sistema nervioso central y periférico de muchas especies, incluyendo el hombre. La activación de los receptores delta produce antinocicepción en roedores y puede inducir analgesia en el hombre, además de influir en la motilidad del tracto gastrointestinal. (Véase Burks, T.F. (1995) en "The Pharmacology of Opioid Peptides", publicado por Tseng, L. F., Harwood Academic Publishers).
Los opiáceos narcóticos bien conocidos como la morfina y sus análogos son selectivos para el receptor opioide mu. Los receptores mu inducen analgesia, depresión de la respiración e inhibición del tránsito gastrointestinal. Los receptores kappa inducen analgesia y sedación.
La existencia del receptor opioide delta es un descubrimiento relativamente reciente que ha seguido al aislamiento y caracterización de péptidos encefalínicos endógenos, que son ligandos para el receptor delta. Las investigaciones en la década pasada han producido una información significativa acerca del receptor delta, aunque todavía no se ha conseguido una representación clara de su función. Los receptores delta inducen analgesia, pero no parecen inhibir el tránsito gastrointestinal de la forma característica de los receptores mu.
La patente de los Estados Unidos 4.816.586, que se concedió el 28 de marzo de 1989 a P. S. Portoghese, se refiere a diversos antagonistas del receptor opioide delta. Estos compuestos se describen por poseer un perfil antagonista del receptor opioide único e incluyen compuestos que son muy selectivos hacia el receptor opioide delta.
La patente de los Estados Unidos 4.518.711, que se concedió el 21 de mayo de 1985 a V. J. Hruby et al., describe análogos cíclicos con impedimento conformacional de encefalinas. Estos compuestos incluyen agonistas y antagonistas del receptor delta y se dice que inducen efectos farmacológicos y terapéuticos, como analgesia en el caso de especies agonistas de tales compuestos. Se sugiere que las especies antagonistas de los compuestos descritos son de utilidad en el tratamiento de esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y funciones respiratorias y cardiovasculares.
S. Goenechea et al., en "Investigation of the Biotransformation of Meclozine in the Human Body, "J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1988, 26(2), 105-15, describen la administración oral de un compuesto de poliaril piperazina en un estudio de metabolización de meclozina en sujetos humanos.
En "Plasma Levels, Biotransformation and Excretion of Oxatomide in Rats, Dogs, and Man" Xenobiotica, 15 (6), 445-62, Meuldermans, W., et al., se refieren a un estudio metabólico de los niveles plasmáticos, biotransformación y excreción de oxatomida.
T. Iwamato et al., en "Effects of KB-2796, A New Calcium Antagonist, and Other Diphenylpiperazines on [^{3}H]nitrendipine Binding", Jpn. J. Pharmacol., 1988, 48 (2) 241-7, describen el efecto de una poliaril piperazina como antagonista del calcio.
K. Natsuka et al., en "Synthesis and Structure-Activity Relationships of 1-substituted 4-(1,2-diphenylethyl)piperazine Derivatives Having Narcotic Agonist and Antagonist Activity", J. Med. Chem., 1987, 30 (10), 1779-1787, describen racematos y enantiómeros de derivados de 4-[2-(3-hidroxifenil)-1-feniletil]piperazina 1-sustituidos.
La solicitud de patente europea nº 458.160, publicada el 27 de noviembre de 1991, se refiere a ciertos derivados sustituidos de difenilmetano como agentes analgésicos y antiinflamatorios, incluyendo compuestos en los que el grupo puente metileno (que une los dos restos fenilo) está sustituido en el carbono metilénico por un grupo piperidinilo o piperazinilo.
La solicitud de patente de Sudáfrica nº 8604522, que se publicó el 12 de diciembre de 1986, se refiere a ciertos compuestos amino-heterocíclicos sustituidos con arilalquilo N-sustituido y aril-alquileno, incluyendo derivados de piperidina, como agentes cardiovasculares, antihistamínicos y antisecretores.
La solicitud de patente europea nº 133.323, publicada el 20 de febrero de 1985, se refiere a ciertos compuestos de difenilmetil piperazina como antihistamínicos no sedantes.
Existe una necesidad continua en la técnica de compuestos opioides mejorados, en particular de compuestos que estén libres del carácter adictivo y de otros efectos adversos de los opiáceos convencionales como la morfina y la petidina.
El autor de la presente invención ha descubierto una nueva clase de derivados de 4,4-biarilpiperidina que son ligandos opioides potentes y selectivos y son útiles para el tratamiento del rechazo del trasplante de órganos e injertos cutáneos, epilepsia, dolor crónico, dolor neurogénico, dolor no somático, apoplejía, isquemia cerebral, shock, traumatismo craneal, traumatismo de la médula espinal, edema cerebral, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, trastornos gastrointestinales como gastritis, enfermedad funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dispepsia no ulcerogénica y otras enfermedades de la motilidad o la secreción y emesis, dolor agudo, dolor crónico, dolor neurogénico, dolor no somático, alergias, trastornos respiratorios como asma, tos y apnea, trastornos inflamatorios como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino, trastornos del tracto urogenital como incontinencia urinaria, hipoxia (por ejemplo, hipoxia perinatal), lesión neuronal hipoglucémica, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencia de, o adicción a opiáceos, benzodiazepinas, cocaína, nicotina o etanol), síntomas de deshabituación de drogas o alcohol y déficits cerebrales posteriores a cirugía de desviación cardíaca e injerto.
Resumen de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de fórmula
1
en la que R^{1} es hidrógeno, (alcoxi C_{0}-C_{8})-(alquilo C_{0}-C_{8})-, donde el número total de átomos de carbono es ocho o inferior, aril, aril-(alquilo C_{1}-C_{8})-, heteroarilo, heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{8})-, heterociclo, heterociclo-(alquilo C_{1}-C_{8}), cicloalquilo C_{3}-C_{7}- o (cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquilo C_{1}-C_{8}), donde dicho arilo y el resto arilo de dicho aril-(alquilo C_{1}-C_{8}) se seleccionan independientemente, de fenilo y naftilo y donde dicho heteroarilo y el resto heteroarilo de dicho heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{8})- se seleccionan independientemente de pirazinilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, purinilo, carbazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, pirazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, xantinilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, triazolilo, tienilo, imidazolilo, piridinilo y pirimidinilo; y donde dicho heterociclo y el resto heterocíclico de dicho heterociclo-(alquilo C_{1}-C_{8})- se seleccionan de sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos no aromáticos saturados o insaturados, conteniendo dichos sistemas de anillo de cuatro a siete átomos de carbono en el anillo, uno a tres de los cuales puede estar opcionalmente reemplazado por O, N o S, y conteniendo dichos sistemas de anillo bicíclicos de siete a doce átomos de carbono en el anillo, de los cuales de uno a cuatro pueden estar opcionalmente reemplazados por O, N o S; y donde cualquiera de los restos arilo, heteroarilo o heterociclo de R^{1} puede estar opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes, preferiblemente con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor, fenilo, bencilo, hidroxi, acetilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})amino y [(alquil C_{1}-C_{6})]_{2}amino, y donde cualquiera de los restos alquilo de R^{1} (por ejemplo los restos alquilo de grupos alquilo, alcoxi o alquilamino) pueden estar opcionalmente sustituidos por uno a siete (preferiblemente por cero a cuatro) átomos de flúor;
R^{2} es hidrógeno, arilo, heteroarilo, heterociclo, SO_{2}R^{4}, COR^{4}, CONR^{5}R^{6}, COOR^{4} o C(OH)R^{5}R^{6}, donde cada uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen, independientemente, como se ha definido antes R^{1}, o R^{5} y R^{6}, junto con el carbono o nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un anillo saturado de tres a siete eslabones que contiene de cero a tres heteroátomos seleccionados, independientemente de O, N y S, y donde dicho arilo, heteroarilo y heterociclo se definen como se han definido tales términos en la definición de R^{1}, y donde cualquiera de los restos arilo, heteroarilo y heterociclo de R^{2} puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, preferiblemente con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor, fenilo, bencilo, hidroxi, acetilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido por uno a siete (preferiblemente cero a cuatro) átomos de flúor, (alquil C_{1}-C_{6})amino y [(alquil C_{1}-C_{6})]_{2}amino;
R^{3} es hidroxi, NHSO_{2}R^{7}, C(OH)R^{7}R^{8}, flúor o CONHR^{7}, donde R^{7} y R^{8} son iguales o distintos y se seleccionan de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y (alcoxi C_{1}-C_{4})-(alquilo C_{1}-C_{4}), que tienen un total de 4 o menos átomos de carbono, y donde cualquiera de los restos alquilo de R^{7} y R^{8} puede estar opcionalmente sustituido por uno a siete (preferiblemente de cero a cuatro) átomos de flúor; y
Z^{1} y Z^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halo y alquilo C_{1}-C_{5};
con la condición de que no existen dos átomos de oxígeno de anillo adyacentes y no hay átomo de oxígeno adyacente a un átomo de nitrógeno de anillo o a un átomo de azufre de anillo en cualquiera de los restos heterociclo o heteroarilo de fórmula I;
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
En una realización, R^{5} y R^{6} son idénticos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y (alcoxi C_{1}-C_{4})-(alquilo C_{1}-C_{4}), que tienen un total de 4 o menos átomos de carbono, donde cualquiera de los restos alquilo puede sustituirse por uno a siete (preferiblemente de cero a cuatro) átomos de flúor.
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R^{1} es ciclopropilmetilo, 3-ciclohexilpropilo, 2-feniletilo, 2-metilpentilo, p-metilbencilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 1-metilpentilo.
Otros ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que R^{2} es dietilamida, metiletilamida, un dietilcarbinol, tetrazol o pirazol.
Otros ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que R^{3} es hidroxi, fluoro, CONH_{2}, NHSO_{2}CH_{3} o metoxi.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son ligandos de los receptores opioides y son útiles en el tratamiento de una serie de trastornos neurológicos y gastrointestinales. Ejemplos de trastornos que se pueden tratar con los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son rechazo del trasplante de órganos e injertos cutáneos, epilepsia, dolor crónico, dolor neurogénico, dolor no somático, apoplejía, isquemia cerebral, shock, traumatismo craneal, traumatismo de la médula espinal, edema cerebral, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, trastornos gastrointestinales como gastritis, enfermedad funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dispepsia no ulcerogénica y otros trastornos de la motilidad o la secreción y emesis, dolor agudo, dolor crónico, dolor neurogénico, dolor no somático, alergias, trastornos respiratorios como asma, tos y apnea, trastornos inflamatorios como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino, trastornos del tracto urogenital como incontinencia urinaria, hipoxia (por ejemplo, hipoxia perinatal), lesión neuronal hipoglucémica, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencia de, o adicción a opiáceos, benzodiazepinas, cocaína, nicotina o etanol), síntomas de deshabituación de drogas o alcohol y déficits cerebrales posteriores a cirugía de desviación cardíaca e
injerto.
La presente invención se refiere además a las sales por adición de ácidos y por adición de bases, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de formula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente citados de esta invención son aquellos que forman sales por adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Las bases químicas que se usan como reaccionantes para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc.
La presente invención se refiere además a las sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reaccionantes para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc.
En Berge et al. J. Pharm Sci., 66, 1-19 (1977) puede encontrarse una revisión de sales farmacéuticamente aceptables.
Esta invención se refiere además a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección, cuyo tratamiento o prevención se puede efectuar o verse facilitado modulando (es decir, aumentando o disminuyendo) la unión a los receptores opioides en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para tratar dicho trastorno o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere además al uso de un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno o afección, cuyo tratamiento puede efectuarse o verse facilitado modulando la unión a los receptores opioides en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección.
Esta invención se refiere además a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado de enfermedades inflamatorias como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide y osteoartritis), psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, trastornos de la función respiratoria como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales como gastritis, enfermedad funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerogénica y otras enfermedades de la motilidad o la secreción y emesis, apoplejía, shock, edema cerebral, traumatismo craneal, traumatismo de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales después de cirugía de desviación cardíaca e injerto, trastornos del tracto urogenital como incontinencia urinaria, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, adicciones a, o dependencias del alcohol, opiáceos, benzodiazepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en trasplantes de órganos e injertos cutáneos en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad, eficaz para modular la neurotransmisión del glutamato, de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere además al uso de un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado de enfermedades inflamatorias como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, trastornos de la función respiratoria como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales como gastritis, enfermedad funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerogénica y otras enfermedades de la motilidad o la secreción y emesis, apoplejía, shock, edema cerebral, traumatismo craneal, traumatismo de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales después de cirugía de desviación cardíaca e injerto, trastornos del tracto urogenital como incontinencia urinaria, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, adicciones a, o dependencias del alcohol, opiáceos, benzodiazepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en trasplantes de órganos e injertos cutáneos en un mamífero, incluyendo un ser huma-
no.
Esta invención se refiere además a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección, cuyo tratamiento se puede efectuar o verse facilitado modulando la unión a los receptores opioides en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad, eficaz para modular la unión al receptor opioide, de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere además al uso de un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno o afección, cuyo tratamiento puede efectuarse o verse facilitado modulando en un mamífero, incluyendo un ser humano, un compuesto modulador de la unión a receptores opioides.
Esta invención se refiere además al uso de un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para tratar una afección seleccionada de enfermedades inflamatorias como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, trastornos de la función respiratoria como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales como gastritis, enfermedad funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerogénica y otras enfermedades de la motilidad o la secreción y emesis, apoplejía, shock, edema cerebral, traumatismo craneal, traumatismo de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales después de cirugía de desviación cardíaca e injerto, trastornos del tracto urogenital como incontinencia urinaria, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, adicciones a, o dependencias del alcohol, opiáceos, benzodiazepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en trasplantes de órganos e injertos cutáneos en un mamífero.
Esta invención se refiere además a una composición farmacéutica para tratar una afección seleccionado de enfermedades inflamatorias como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, trastornos de la función respiratoria como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales como gastritis, enfermedad funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerogénica y otras enfermedades de la motilidad o la secreción y emesis, apoplejía, shock, edema cerebral, traumatismo craneal, traumatismo de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales después de cirugía de desviación cardíaca e injerto, trastornos del tracto urogenital como incontinencia urinaria, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, adicciones a, o dependencias del alcohol, opiáceos, benzodiazepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en trasplantes de órganos e injertos cutáneos en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I que es eficaz en el tratamiento de dicha afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
A no ser que se indique de otro modo, los grupos alquilo citados en la presente, así como los restos alquilo de otros grupos citados en la presente (por ejemplo alcoxi) pueden ser lineales o ramificados y pueden ser cíclicos (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) o ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos.
El término "alcoxi", tal y como se usa en la presente, significa "-O-alquilo", siendo "alquilo" como se ha definido antes.
El término "alquileno", tal y como se usa en la presente, significa un grupo alquilo que tiene dos sitios de unión disponibles (es decir, -alquilo-, siendo alquilo como se ha definido antes).
El término "tratar", tal y como se usa en la presente, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que dicho término se aplica, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", tal y como se usa en la presente, se refiere al acto de tratar, siendo "tratar" como se acaba de definir.
A no ser que se indique de otro modo, "halo" y "halógeno", tal y como se usan en la presente, se refieren a flúor, bromo, cloro o yodo.
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y por tanto existir en diferentes formas enantioméricas o diastereoisoméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y al resto de estereoisómeros de los compuestos de fórmula I, y a todas las mezclas racémicas o de otro tipo de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento definidos antes que contengan o empleen tales isómeros o mezclas.
La fórmula I anterior incluye compuestos idénticos a los representados, salvo por el hecho de que uno o más átomos de carbono o de hidrógeno están reemplazados por sus isótopos. Tales compuestos son útiles como herramientas de investigación o diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión. Las aplicaciones específicas en investigación incluyen ensayos de unión de radioligandos, estudios de autorradiografía y estudios de unión in vivo.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar conforme a los procedimientos ilustrados en los Esquemas 1 a 9 y descritos más adelante. A no ser que se indique de otro modo, en los esquemas de reacción y descripción siguientes, Z^{1}, Z^{2}, R^{1}, R^{2} y R^{3} y la fórmula estructural I son como se han definido antes.
El Esquema 1 ilustra un procedimiento para la preparación de compuestos con la fórmula general I, donde R^{3} es alcoxi C_{1}-C_{6} o flúor, R^{2} es CONR^{5}R^{6} y R^{1} es como se ha definido antes, con la condición de que no está unido al nitrógeno de la piperidina en un carbono de alquilo secundario o un grupo arilo. Con referencia al Esquema 1, se enfría hasta -70ºC en tetrahidrofurano seco un derivado de bromobenceno de fórmula 0, donde R^{3} es metoxi o flúor y a continuación se añade al mismo una solución de n-butil-litio. La solución resultante se trata entonces con N-bencilpiperinona y la solución se deja calentar hasta temperatura ambiente produciendo el compuesto correspondiente de fórmula 1.
Como alternativa, el derivado bencénico de fórmula 0 en tetrahidrofurano se puede tratar con magnesio a una temperatura de aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente comenzando a temperatura ambiente durante aproximadamente tres horas y luego calentando hasta la temperatura de reflujo y dejando trascurrir la reacción durante otra hora, después de lo cual se añade N-bencilpiperidinona a la mezcla. La solución resultante se agita entonces a una temperatura que varía de aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, produciendo el compuesto correspondiente de fórmula 1.
El compuesto de fórmula 1, producido por cualquiera de los procedimientos anteriores, en dicloroetano, se trata a continuación con fenol y cloruro de aluminio u otro ácido de Lewis (por ejemplo, trifluoruro eterato de boro) y la solución resultante se agita a una temperatura que varía desde aproximadamente 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, produciendo el derivado fenólico correspondiente de fórmula 2. El compuesto de fórmula 2 se trata entonces con anhídrido trifluorometano sulfónico u otro reactivo adecuado como N-feniltrifluorometanosulfonamida, en presencia de una base como piridina, trietilamina, otra trialquil amina, un hidruro de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino, formando el éster de trifluorometano sulfonato de fórmula 3. Esta reacción se lleva a cabo de forma típica en diclorometano a una temperatura que varía de aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula 3 se coloca bajo una atmósfera de monóxido de carbono a una presión que varía de aproximadamente 9,6 x 10^{4} Pa a 6,89 x 10^{5} Pa, en una solución de dimetilsulfóxido y un alcanol inferior como metanol o etanol, con una base de trialquilamina adecuada (por ejemplo, trietilamina) y acetato de paladio con 1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP) u otro ligando de paladio adecuado. Se pueden usar otros catalizadores de paladio adecuados como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio. Esta reacción se lleva a cabo a temperaturas que varían de aproximadamente 20ºC a 100ºC.
El tratamiento del éster de fórmula 4 con una amida de aluminio de una amina primaria o secundaria, por ejemplo, dietil amina, en un disolvente como dicloroetano o tolueno, a una temperatura que varía de aproximadamente 20ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, proporciona la amida correspondiente de fórmula 5. Se pueden efectuar variaciones en la naturaleza del grupo R^{1} sobre el nitrógeno de la piperidona de la siguiente forma, como viene ilustrado por las etapas del proceso (5 \rightarrow 6 \rightarrow 7) en el Esquema 1. El compuesto de fórmula 5 se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno a presiones que varían de aproximadamente 9,6 x 10^{4} Pa a 6,89 x 10^{5} Pa, en etanol u otro disolvente como ácido acético o metanol, produciendo el compuesto correspondiente de fórmula 6. Esta reacción se lleva a cabo de forma típica a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente.
El tratamiento del compuesto de fórmula 6 con un aldehído y triacetoxiborohidruro sódico u otro agente reductor (por ejemplo borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico), en diclorometano, 1,2-dicloroetano u otro disolvente adecuado como metanol, etanol o tolueno, a una temperatura que varía de aproximadamente 0ºC a 100ºC, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, produce el compuesto deseado de fórmula 7.
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Esquema 1
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2
Esquema 1 (continuación)
3
Los compuestos de fórmula I, donde R^{1} es un grupo que se une al nitrógeno de la piperidina por medio de un resto arilo o un resto alquilo primario o secundario, se pueden preparar tratando el compuesto correspondiente de fórmula 6 con un agente de alquilación o arilación de fórmula R^{1}X, donde X es un grupo lábil como cloro, bromo, yodo, triflato (OTf), mesilato (OMs) o tosilato (Ots) y carbonato de sodio o de potasio u otro carbonato o bicarbonato de metal alcalino en un disolvente como dimetilformamida, diclorometano o 1,2-dicloroetano, a una temperatura que varía de aproximadamente 20ºC a 100ºC, como se muestra a continuación en el Esquema 2.
En relación con la definición de la fórmula R^{1}X en el caso de que X es un resto aldehído (CHO), se aprecia que el carbono del aldehído se une al nitrógeno de la piperidina y así R^{1} incluiría un átomo de carbono adicional, cuyo hecho está reflejado en el Ejemplo 16 (reaccionante F \rightarrow reaccionante G), donde se ha usado la denominación R^{x}CHO.
Esquema 2
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4
Los compuestos de fórmula general I en los que R^{3} es hidroxi se pueden preparar por desprotección del éster de alquilo correspondiente de fórmula 7 (donde R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}) con tribromuro de boro en diclorometano, o con ácido bromhídrico acuoso y ácido acético, o con etanotiolato sódico en dimetilformamida, a una temperatura que varía desde aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo, como se muestra en el Esquema 3. Se prefiere temperatura ambiente cuando se usa tribromuro de boro, siendo preferida la temperatura de reflujo cuando se usa ácido bromhídrico/ácido acético, y se prefiere aproximadamente 100ºC a aproximadamente 120ºC cuando se usa etanometiolato sódico.
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Esquema 3
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5 
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Los compuestos de formula general I, en los que R^{3} es CONHR se pueden preparar a partir de los fenoles correspondientes de fórmula 9 como se ilustra más adelante en el Esquema 4. Esto se puede llevar a cabo mediante la formación del triflato de fórmula 10 usando condiciones idénticas a las usadas para la preparación de los compuestos de fórmula 3 (Esquema 1). El compuesto de fórmula 10 se convierte entonces en el éster correspondiente de fórmula 11 usando condiciones idénticas a las usadas en la preparación de los ésteres de fórmula 4 (Esquema 1). El tratamiento del compuesto de fórmula 11 con una amida de aluminio de una amina en un disolvente como tolueno o 1,2-dicloroetano, a una temperatura que varía desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a la temperatura de reflujo, o el tratamiento del mismo con una amida de litio en éter o tetrahidrofurano a una temperatura que varía desde aproximadamente -78ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente -78ºC, produce el compuesto deseado de fórmula I donde R^{3} es CONHR^{4} y R^{4} es (fórmula 12 siguiente).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 4
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6 
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Como alternativa, la carboxamida de fórmula 12 se puede obtener por conversión del éster triflato de fórmula 10 al nitrilo de fórmula 13 por tratamiento con cianuro de cinc y un catalizador de paladio como tetrakis trifenilfosfina paladio, en un disolvente como dimetilformamida, o tolueno, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. El nitrilo de fórmula 13 se puede convertir en la carboxamida de fórmula 12 por tratamiento con peróxido de hidrógeno y carbonato sódico en etanol, a una temperatura que varía de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente.
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Esquema 4A
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7 
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Los compuestos de fórmula general I en los que R^{3} es NHSO_{2}R^{5} se pueden preparar, como se ilustra en el Esquema 5, por hidrólisis del éster de fórmula 11 al ácido carboxílico de fórmula 14 haciendo reaccionar el mismo con hidróxido de litio u otro hidróxido de metal alcalino en una mezcla de tetrahidrofurano (THF) y agua, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Los compuestos de formula 14 se convierten entonces en la anilina de fórmula 15 por reacción con azida de difenilfosforilo en presencia de trietilamina u otra base de trialquilamina, en t-butanol a la temperatura de reflujo, seguido por la hidrólisis ácida con ácido clorhídrico acuoso en acetato de etilo o con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno. El compuesto de fórmula 15 se sulfonila entonces para producir el compuesto deseado de fórmula 16 con un cloruro de aril- o alquil-sulfonilo y piridina, trietilamina u otra trialquilamina en diclorometano, dicloroetano o tolueno, a temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente.
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Esquema 5
8
Los compuestos de fórmula general I en los que R^{3} es metoxi, hidroxi o flúor y R^{2} es un resto aromático o heteroaromático (denominados en el Esquema 6 como compuestos de fórmula 17) se pueden preparar por la copulación organometálica de un compuesto de fórmula 3 con un ácido aril y heteroaril borónico, siendo arilo y heteroarilo como se han definido en las definiciones de R^{1} y R^{2}, en un disolvente como etanol o tolueno, en presencia de un catalizador de paladio como tetrakis trifenilfosfina paladio y una base de trialquilamina (por ejemplo trietilamina) o una base de carbonato de metal alcalino, como se muestra a continuación en el Esquema 6. Esta reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
Esquema 6
9
Los compuestos de fórmula 1 en los que R^{2} es tetrazolilo se pueden preparar, como se ilustra más adelante en el Esquema 7, por la conversión del triflato apropiado de fórmula 3 en el nitrilo correspondiente de fórmula 18. Esta se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto triflato con cianuro de cinc y un catalizador de paladio como tetrakis trifenilfosfina paladio en un disolvente como dimetilformamida, a una temperatura que varía de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. La formación del tetrazol transcurre por tratamiento del nitrilo resultante con sodio o trimetilsililazida y una cantidad catalítica de óxido de estaño en un disolvente como dimetilformamida, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo o tolueno, a una temperatura que varía de aproximadamente 20ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo. La alquilación del tetrazol transcurre por la reacción con trietilamina u otra base de trialquilamina o un hidruro, alcóxido o carbonato de metal alcalino, y con el compuesto apropiado de fórmula R^{6}X, siendo X un grupo lábil como cloro, bromo, yodo, triflato, mesilato o tosilato, en un disolvente como metanol, etanol o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente.
Esquema 7
10
Los compuestos de fórmula general I en los que R^{3} es fluoro o metoxi y R^{2} es un heterociclo como oxazolina o tiazolina se pueden preparar, como se ilustra en el Esquema 8, a partir del ácido carboxílico apropiado de fórmula 20, que se puede preparar usando condiciones idénticas a las usadas para la formación de ácidos carboxílicos de fórmula 12 (Esquema 5). El ácido carboxílico de fórmula 20 se convierte en primer lugar en el cloruro de ácido correspondiente por reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo y seguidamente se trata con el amino alcohol apropiado de fórmula NH_{2}C(R^{5})(R^{6})CH_{2}OH o amino tiol de fórmula NH_{2}C(R^{5})(R^{6})CH_{2}S. La conversión del cloruro de ácido se lleva a cabo generalmente puro o en un disolvente como diclorometano o dicloroetano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. El tratamiento con el amino alcohol o amino tiol apropiado se lleva a cabo generalmente a temperaturas similares en un disolvente como diclorometano o dicloroetano. La ciclación deshidratante usando cloruro de tionilo, puro o en diclorometano a aproximadamente la temperatura de reflujo o usando anhídrido trifluorometano sulfónico y piridina o una trialquil amina como trietilamina, en diclorometano, dicloroetano o tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de aproximadamente -78ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente comenzando a aproximadamente -78ºC y calentando gradualmente hasta temperatura ambiente, proporciona el compuesto deseado de fórmula I. Esta serie de reacciones se ilustra en el Esquema 8 para la preparación de compuestos de fórmula I en los que R^{3} es fluoro o metoxi y R^{2} es 4,4-dimetiloxazolilo (fórmula 23 en el Esquema 8).
Como alternativa, los compuestos de fórmula 23 se pueden preparar, como se ilustra en el Esquema 8A, por tratamiento de la amida apropiada de fórmula 7 (Esquema 1) con anhídrido tríflico, piridina o una base de trialquilamina como trietilamina, y el amino alcohol o amino tiol apropiado, como se ha explicado en el párrafo anterior, en un disolvente como diclorometano o dicloroetano, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente comenzando a -78ºC y dejando calentar lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente.
Esquema 8
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Esquema 8A
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Los compuestos de fórmula general I en los que R^{3} es fluoro o metoxi y R^{2} es un carbinol como carbinol dietílico (referidos en el Esquema 9 como compuestos de fórmula 24) se pueden preparar, como se ilustra en el Esquema 9, por el tratamiento del éster de fórmula 4 con un reactivo de Grignard de alquilo o un alquil litio, en un disolvente como éter o tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de aproximadamente -78ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente comenzando a temperatura ambiente y calentando hasta aproximadamente la temperatura de reflujo.
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Esquema 9
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Los compuestos de fórmula general I, en los que R^{2} es un anillo de diazaoxazol (por ejemplo, los compuestos de fórmula 27 en el Esquema 10) se pueden preparar, como se ilustra en el Esquema 10, por tratamiento del éster metílico de fórmula 4 con hidrato de hidrazina en metanol, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, formando la hidrazida de fórmula 25. La posterior acilación con un cloruro de ácido y piridina, trietilamina u otra trialquilamina en un disolvente como diclorometano, dicloroetano o tolueno, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, proporciona el compuesto correspondiente de fórmula 26. La ciclación se puede llevar a cabo usando una combinación de reaccionantes como trifenilfosfina/yodo y trietilamina u otra trialquilamina en un disolvente como tetrahidrofurano o tolueno, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente o usando anhídrido tríflico y piridina o una trialquilamina en diclorometano, o tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente comenzando a -78ºC y calentando gradualmente hasta temperatura ambiente, o usando cloruro de tionilo en diclorometano, o puro, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, proporcionando el compuesto deseado de fórmula 27.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 10
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El procedimiento preferido para preparar los compuestos de fórmula I en los que R^{3} es OH, NHSO_{2}R^{7}, C(OH)R^{7}R^{8} o C(=O)NHR^{7} es preparar los compuestos análogos en los que R^{3} es O-alquilo C_{1}-C_{6} y seguidamente derivar los mismos usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica e ilustrados en los esquemas anteriores.
Los materiales de partida usados en los procedimientos de los Esquemas 1-10 están disponibles de forma comercial, son conocidos en la bibliografía o se pueden obtener fácilmente de compuestos disponibles o conocidos usando procedimientos bien conocidos en la técnica o descritos antes.
A no ser que se indique de otro modo, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Por lo general, las reacciones se llevarán a cabo a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión ambiental (aproximadamente una atmósfera).
La preparación de otros compuestos de fórmula I no descritos específicamente en la sección experimental anterior se puede llevar a cabo usando combinaciones de las reacciones antes descritas que serán evidentes para los expertos en la materia.
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica pueden formar una amplia gama de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales por adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, con frecuencia lo deseable en la práctica es aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable y a continuación simplemente convertir la anterior en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y seguidamente convertir la base libre en una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales por adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado como metanol o etanol. Tras evaporar cuidadosamente el disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida pueden formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reaccionantes para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y a continuación evaporar la solución resultante a sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Como alternativa, éstas se pueden preparar mezclando entre sí soluciones de alcanos inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y a continuación evaporando la solución resultante a sequedad de la misma forma que antes. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reaccionantes con el fin de asegurar la finalización de la reacción y los máximos rendimientos del producto final deseado.
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo denominados genéricamente, "los compuestos activos de la invención") son útiles para el tratamiento de déficits neurodegenerativos, psicotrópicos e inducidos por drogas o alcohol y son potentes ligandos del receptor opioide. Los compuestos activos de la invención pueden usarse por tanto en el tratamiento de trastornos y afecciones, tales como los citados anteriormente, que se pueden tratar modulando la unión a un receptor opioide.
La capacidad de los compuestos de fórmula I para unirse a los diversos receptores opioides y su actividad funcional en tales receptores se puede determinar como se describe a continuación. La unión al receptor opioide delta se puede determinar usando procedimientos bien conocidos en la técnica, como los citados por Lei Fang et al, J. Pharm. Exp. Ther., 268, 1994, 836-846 y Contreras et al., Brain Research, 604, 1993, 160-164.
En la siguiente descripción de los ensayos de unión y funcionales, se han usado las siguientes abreviaturas y terminología.
DAMGO es [D-Ala2,N-MePhe4,Gly5-ol]encefalina.
U69593 es ((5a,7a,8b)-(+)-N-metil-N-(7-[1-pirrolidinil]-1-oxaespiro[4,5]dec-8-il)-bencenoacetamida).
SNC-80 es (+)-4-[(\alphaR)-\alpha((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metoxibencil]-N,N-dietilbenzamida.
nor BNI es nor-binaltorfimina.
CTOP es 1,2-ditia-5,8,11,14,17-pentaazacicloeicosano, derivado peptídico cíclico
DPDPE es [D-en2,D-Pen5]encefalina.
[3H]-DAMGO, [3H]-U69593, norBNI y CTOP están disponibles comercialmente de DuPont, Amersham International, RBI y DuPont, Amersham International, RBI y DuPont, respectivamente.
[3H]-SNC80 se preparó por Amersham International.
Los ensayos de unión al receptor opioide (mu y kappa) se llevan a cabo en preparaciones de membrana de cerebro de cobayo. Los ensayos de unión se llevan a cabo a 25ºC durante 60 minutos en tampón Tris 50 mM (pH 7,4). Se puede usar [^{3}H]-DAMGO (2 nM) y [^{3}H]-U-69593 (2 nM) para marcar los sitios de unión al receptor mu y kappa, respectivamente. La concentración de proteína puede ser aproximadamente 200 \mug/pocillo. Se puede definir la unión no específica con naloxona 10 \muM.
Los ensayos de unión al receptor delta se pueden llevar a cabo en una línea de células CHO estables que expresan el receptor delta humano. El ensayo de unión se puede llevar a cabo a 25ºC durante 120 minutos en tampón Tris 50 mM (pH 7,4). Se puede usar [^{3}H]-SNC-80 para marcar los sitios de unión del receptor delta. La concentración de proteína puede ser aproximadamente 12,5 \mug/pocillo. Se puede definir la unión no específica con naltrexona 10 \muM.
La reacción de unión se puede determinar por filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio y las muestras se pueden lavar con tampón Tris 50 mM enfriado en hielo (pH 7,4).
La actividad agonista en los receptores opioides delta, mu y kappa se puede determinar como sigue.
Se estudia la actividad opioide (delta, mu y kappa), tal y como se describe a continuación, en dos tejidos aislados, conducto deferente de ratón (MVD) (\delta) y el plexo mioentérico de cobayo con el músculo longitudinal ligado (GPMP) (\mu y \kappa).
Se suspende MVD (estirpe CD1, Charles River 25-35 g) en baños de órganos de 15 ml que contienen tampón de Krebs exento de Mg^{++} de la siguiente composición (mM): NaCl, 119; KCl, 4,7; NaHCO_{3}, 25; KH_{2}PO_{4}, 1,2; CaCl_{2}, 2,5 y glucosa, 11. El tampón se gasifica con 95% de O_{2} y 5% de CO_{2}. Los tejidos se suspenden entre electrodos de paladio, se fijan a un transductor isométrico con una tensión de 500 mg y se estimulan con impulsos de 0,03 Hz con una anchura de impulso de 1 mseg a una tensión supramáxima. Se determinan los valores de CI_{50} mediante análisis de regresión de las curvas concentración-respuesta para la inhibición de las contracciones inducidas eléctricamente en presencia de 300 nM del antagonista CTOP selectivo para mu. Este ensayo es una medida de la capacidad agonista \delta.
Se suspende el plexo mioentérico de cobayo (estirpe Porcellus, macho, 450 a 500 g, Dunkin Hartley) con los segmentos musculares longitudinales ligados con 1 g de tensión en tampón de Krebs y se estimula con impulsos de 0,1 Hz con una anchura de impulso de 1 mseg a tensión supramáxima. Se determina la actividad funcional mu en presencia de 10 nM de nor-BNI con 1 \muM del agonista DAMGO selectivo para mu, añadido al baño al finalizar el experimento para definir una respuesta máxima. Este ensayo es una medida de la capacidad agonista mu.
La actividad funcional kappa se determina en presencia de CTOP 1 \muM con 1 \muM de agonista selectivo kappa U-69.593, añadido al finalizar el experimento para definir una respuesta máxima. Todas las inhibiciones de la altura de contracción para los compuestos de ensayo se expresan como porcentaje de la inhibición obtenida con el agonista convencional y se determinan los valores correspondientes de IC_{50}.
Se puede usar el siguiente procedimiento para determinar la actividad de los agentes terapéuticos de esta invención como agonistas y como antagonistas de los receptores opioides delta.
Cultivo celular: Se hacen pasar células de ovario de hámster chino, que expresan el receptor opioide delta humano, dos veces por semana en un medio Hamis F-12 con L-glutamina, que contenía suero bovino fetal al 10% y 450 \mug/ml de higromicina. Las células se preparan para los ensayos 3 días antes del experimento. Se añaden 15 ml de tripsina al 0,05%/EDTA a un matraz triple confluente, se agita en torbellino y se decanta para aclarar. Se añaden de nuevo 15 ml de tripsina al 0,05%/EDTA y el matraz se coloca en un incubador a 37ºC durante 2 minutos. Las células se retiran del matraz agrupándolas y el sobrenadante se elimina vertiendo el mismo en un tubo de 50 ml. Se añaden entonces 30 ml de medio al matraz para detener la acción de la tripsina y se decanta seguidamente en el tubo de 50 ml. El tubo se centrifuga entonces durante 5 minutos a 1000 rpm, se decanta el medio y se resuspende el sedimento en 10 ml de medio. La viabilidad de las células se ensaya usando azul de triptano, las células se recuentan y siembran en placas de 96 pocillos revestidas con poli-D-lisina a una densidad de 7500 células/pocillo.
Placa de ensayo para el antagonismo: Las células sembradas 3 días antes del ensayo se enjuagan dos veces con PBS. Las placas se colocan en un baño de agua a 37ºC. Se añaden entonces 50 \mul de tampón de ensayo (PBS, dextrosa 1 mg/ml, MgCl_{2} 5 mM, HEPES 30 mM, 66,7 \mug/ml de IBMX) a los pocillos designados. Se añaden entonces cincuenta micrólitros del fármaco apropiado a los pocillos designados y se controla durante un minuto. Se añaden entonces cincuenta micrólitros de forskolina 10 \muM + DPDPE 0,4 nM (la concentración final del ensayo es forskolina 5 \muM, DPDPE 0,2 nM) a los pocillos apropiados y se controla durante 15 minutos. La reacción se interrumpe mediante la adición de 10 \mul de ácido perclórico 6N a todos los pocillos. Para neutralizar, se añaden a todos los pocillos 13 \mul de KOH 5N y para estabilizar se añaden a todos los pocillos 12 \mul de Tris 2M, pH 7,4. Se mezcla agitando en un agitador orbital durante 10 minutos y se centrifuga en posición 7 durante 10 minutos. Se toman alícuotas en placas 3H.
Placa de ensayo del agonismo: Las células sembradas 3 días antes del ensayo se enjuagan dos veces con PBS. Las placas se colocan en un baño de agua a 37ºC. Se añaden entonces cincuenta \mul de tampón de ensayo (PBS, dextrosa 1 mg/ml, MgCl_{2} 5 mM, HEPES 30 mM, 66,7 \mug/ml de IBMX) a los pocillos designados. Se añaden entonces cincuenta micrólitros del fármaco apropiado más forskolina 10 \muM (la concentración final del ensayo es forskolina 5 \muM) a los pocillos designados y se controla durante 15 minutos. La reacción se interrumpe mediante la adición de 10 \mul de ácido perclórico 6N a todos los pocillos. Para neutralizar, se añaden a todos los pocillos 13 \mul de KOH 5N y para estabilizar se añaden a todos los pocillos 12 \mul de Tris 2M, pH 7,4. Se mezcla agitando en un agitador orbital durante 10 minutos y se centrifuga en posición 7 durante 10 minutos. Se toman alícuotas en placas 3H.
Ambas placas de ensayo se colocan en un estuche de unión 3H AMPc de Amersham durante toda la noche y se recolectan sobre filtros GF/B previamente empapados en PEI al 0,5% con un Skatron usando Tris HCl 50 mM pH 7,4 a 4ºC. Los lechos filtrantes se pueden secar al aire durante toda la noche y luego colocar en bolsas con 20 ml de una mezcla de centelleo Betaplate y hacer el recuento en un contador Betaplate durante 60 segundos por muestra. Los datos se pueden analizar usando Excel.
Las composiciones de la presente invención se pueden formular de forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, sublingual, transdérmica (por ejemplo un parche), intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilhipromelosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden ser recubiertos por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o éstas se pueden presentar en forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, hipromelosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes de emulsión (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).
Para administración sublingual, la composición puede adoptar la forma de comprimidos o tabletas formuladas de la forma convencional.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas de infusión o cateterización convencionales. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de unidad de dosis, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis con la adición de un conservante. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril exenta de pirógenos, antes de usar.
Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorios como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un envase de pulverización de bombeo que puede comprimirse o bombearse por el paciente o en forma de presentación de pulverización en aerosol desde un envase presurizado o nebulizador, usando un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosis puede determinarse disponiendo una válvula para liberar una cantidad medida. El envase a presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas o cartuchos (realizados por ejemplo en gelatina) para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada como lactosa o almidón.
En general, una dosis diaria terapéuticamente eficaz oral o intravenosa de los compuestos de fórmula (I) y sus sales varía probablemente de 0,001 a 50 mg/kg de peso del sujeto a tratar, preferiblemente de 0,1 a 20 mg/kg. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales también se pueden administrar por infusión intravenosa, en una dosis que varía probablemente de 0,001 a 10 mg/kg/h.
Los comprimidos y cápsulas de los compuestos se pueden administrar una o dos o más veces, según sea lo más indicado. También es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación sostenida.
El médico determinará la dosis real que será la más adecuada para un paciente particular y que variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ilustrativas del caso medio. Por supuesto, puede haber casos particulares en los que sean preferidos intervalos de dosis mayores o menores, y tales intervalos se encuentran dentro del alcance de esta invención.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por inhalación o en forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar tópicamente en forma de una loción, solución, crema, pomada o polvo para espolvorear. Un medio alternativo para la administración transdérmica es el uso de un parche cutáneo. Por ejemplo, éstos pueden incorporarse en una crema compuesta por una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. Estos también se pueden incorporar, en una concentración de 1 a 10% en peso, en una pomada que comprende una base de cera blanca o parafina blanda blanca con estabilizadores y conservantes según sea lo requerido.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los reaccionantes comerciales se utilizaron sin purificación adicional. Todos los datos de RMN se registraron a 250, 300 ó 400 MHz en deuterocloroformo, a no ser que se indique otro, y están expresados en partes por millón (\delta) y tomando como referencia la señal de estabilización del deuterio en el disolvente de la muestra. Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en instrumental de vidrio seco con disolventes secos bajo una atmósfera inerte, por cuestiones de conveniencia y para maximizar los rendimientos. A no ser que se indique otro modo, todas las reacciones se agitaron con una barra de agitación magnética. A no ser que se indique de otro modo, todos los espectros de masas se obtuvieron usando condiciones de impacto químico. Temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC.
Ejemplo 1 N,N-dietil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzamida A. 1-Bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-ol
Se añadió n-BuLi (66 ml, 0,16 mmol, 2,5 M en hexanos) durante 10 minutos a una solución de 3-bromoanisol (20,9 ml, 0,16 mmol) en THF (150 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se añadió una solución de N-bencil-4-piperidinona (27,8 ml, 0,15 ml) en THF (30 ml) a la mezcla. La reacción se agitó a -78ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se vertió lentamente sobre agua-hielo (100 ml) y la capa acuosa se lavó con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (3:1) proporcionando 42,2 g del alcohol (95% de rendimiento. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35-7,22 (comp, 6H), 7,07-7,04 (comp, 2H), 6,80-6,77 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 2,79 (d, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,19-2,13 (comp, 2H), 1,72 (dd, 2H), 1,58 (s, 1H), EM (M+1) 298,3.
B. 4-[1-Bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenol
Se añadió fenol (20,7 g, 220 mmol), seguido por la adición en varias porciones (altamente exotérmica) de AlCl_{3} (29,3 g, 200 mmol), a una solución de 1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-ol (21,7 g, 73,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 10 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió lentamente en una mezcla de hielo picado (50 ml) y NH_{4}OH al 30% acuoso (120 ml). La mezcla se agitó intensamente durante 20 minutos y luego se filtró a través de Celite. La torta de Celite se lavó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (1:1), proporcionando 20,1 g (73% de rendimiento) del 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenol. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,28-7,20 (comp, 5H), 7,14 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,70-6,60 (comp, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,50-2,40 (comp, 4H), 2,39-2,29 (comp, 4H); EM (M+1) 374,2.
C. Éster 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenílico del ácido trifluoro metanosulfónico
A una suspensión del 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenol (22,3 g, 59,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a 0ºC se añadió piridina (9,26 ml, 89,7 mmol), seguida por la adición gota a gota de anhídrido tríflico (15,1 ml, 89,7 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se enfrió entonces hasta 0ºC y se añadieron 40 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado frío. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (3:1) proporcionando 22,1 g (75% de rendimiento) del éster 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenílico del ácido trifluoro metanosulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32-7,20 (comp, 8H), 7,14 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,55-2,38 (comp, 8H), EM (M+1) 505,9.
D. Éster metílico del ácido 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il-benzoico
Se añadieron DMSO (62 ml) y trietilamina (21,8 ml, 157 mmol) a una solución de éster 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenílico del ácido trifluoro metanosulfónico (10,0 g, 19,8 mmol) en una botella a presión de Parr en MeOH (69 ml). A la mezcla de reacción se añadieron acetato de paladio (2,2 g, 9,1 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (3,75 g, 9,1 mmol). La mezcla se agitó bajo 2,75 x 10^{5} Pa de CO a 70ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico (600 ml). La capa de éter se lavó con agua (5 x 60 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (1:1), proporcionando 6,9 g (85% de rendimiento) del éster metílico del ácido 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il-benzoico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,91 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,28-7,16 (comp, 6H), 6,82 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,68 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 2,47-2,44 (comp, 8H); EM (M+1)
416,2.
E. 4-[1-Bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida
Se añadió trimetilaluminio (9,1 ml, 18,2 mmol, 2M en hexanos), gota a gota, a una solución de dietil amina (1,88 ml, 18,2 mmol) en CH_{2}ClCH_{2}Cl (7 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución del éster metílico del ácido 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il-benzoico (1,51 g, 3,64 mmol) en (CH_{2})_{2}Cl_{2} (6 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 14 horas. La solución se enfrió entonces hasta 0ºC y se añadió, gota a gota, NaHCO_{3} acuoso saturado (15 ml). La mezcla se filtró a través de Celite. La torta de Celite se lavó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc proporcionando 1,4 g (84% de rendimiento) de la 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28-7,16 (comp, 10H), 6,84-6,80 (comp, 2H), 6,68 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,52-3,48 (comp, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,24-3,21 (comp, 2H), 2,47-2,42 (comp, 8H), 1,22-1,20 (comp, 3H), 1,19-1,16 (comp, 3H); EM (M+1) 457,2.
F. N,N-dietil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzamida
Se añadió Pd(OH)_{2} (10% sobre carbón, 0,4 g) a una solución de 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida (1,11 g, 2,49 mmol) en ácido acético (8 ml) en una botella de presión de Parr. La mezcla de reacción de agitó bajo 3,44 x 10^{5} Pa de H_{2} durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de Celite. La torta de Celite se lavó con EtOAc (250 ml) y la capa orgánica se concentró para eliminar el ácido acético. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y NH_{4}OH acuoso al 30% (10 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Las capa orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron proporcionando 0,74 g de N,N-dietil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzamida (83% de rendimiento) que se usó sin purificación adicional. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CO_{2}D) \delta 7,24-7,06 (comp, 5H), 6,75 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 3,49-3,40 (comp, 2H), 3,21-3,15 (comp, 2H), 2,90-2,85 (comp, 4H), 2,39-2,33 (comp, 4H), 1,20-1,15 (comp, 3H), 1,08-1,02 (comp, 3H); EM (M+1) 353,2.
Los siguientes ejemplos se prepararon usando los procedimientos mostrados anteriormente en el Ejemplo 1, partiendo de un compuesto análogo al compuesto del epígrafe del Ejemplo 1A, en el que R^{3} es fluoro o metoxi, y añadiendo el reaccionante de amina apropiado en el procedimiento del Ejemplo 1E.
4-[1-Bencil-4-(3-metoxi-4-metil-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,01 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,18 (s, 3H); EM (M+1) 471,2.
4-[1-Bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-N-metil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,04 (ancho, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,99 (d, 3H); EM (M+1) 415,2.
4-[1-Bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-2-fluoro-N,N-dimetil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,09 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,89 (s, 3H); EM (M+1) 447,2.
4-[1-Bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-N-etil-N-metil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,85-6,79 (comp, 2H), 6,68 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 3,1-2,82 (comp, 3H); EM (M+1) 443,3.
4-[1-Bencil-4-(3-fluoro-4-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 2,62-2,22 (comp, 8H); EM (M+1) 445,2.
Ejemplo 2 Procedimiento General para la Alquilación Reductora de N,N-dietil-4-[4-(3-hidroxi, fluoro o metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzamidas
Se añadió el aldehído (1,2 equivalentes), seguido por la adición de ácido acético (1,2 equivalentes) y NaBH(OAc)_{3}
(1,5 equivalentes) a una solución de N,N-dietil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-4-il]benzamida (1 equivalente) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entonces entre volúmenes iguales de CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida proporcionó las aminas terciarias deseadas con rendimientos que variaban de 60 a
95%.
Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento anterior del Ejemplo 2, comenzando con una piridina diarilsustituida en la que R^{3} es fluoro o metoxi y R^{2} es el grupo amida apropiado.
{4-[1-(3-Ciclohexil-propil)-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,82 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,79-1,61 (comp, 8H); EM (M+1) 505,3.
{4-[1-hexil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,81 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,46-1,41 (comp, 2H), 0,84 (t, 3H); EM (M+1) 465,3.
N,N-Dietil-4-[4-(3-metoxi-fenil)-1-(2-fenil-propil)-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,82-6,79 (comp, 2H), 6,66 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,22 (d, 3H); EM (M+1)485,3.
N,N-Dietil-4-[1-hexil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18 (t, 1H), 6,82-6,80 (comp, 2H), 6,67 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,57-3,42 (comp, 2H), 2,26-2,20 (comp, 2H), 0,84 (t, 3H); EM (M+1) 451,3.
4-[1-(3-Ciclohexil-propil)-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,81 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,23-3,19 (comp, 2H), 2,47-2,39 (comp, 2H); EM (M+1) 491,3.
4-[1-(3-Ciclohexil-propil)-4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,01 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 3,59-3,4 (comp, 2H), 2,26-2,20 (comp, 2H); EM (M+1) 479,3.
N,N-dietil-4-[4-(3-fluoro-fenil)-1-(3-fenil-propil)-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 3,33-3,19 (comp, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,83-1,71 (comp, 2H); EM (M+1) 473,2.
N,N-dietil-4-[4-(3-fluoro-fenil)-1-metil-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 2,61-2,41 (comp, 8H), 2,26 (s, 3H); EM (M+1) 369,2.
N,N-dietil-4-[4-(3-fluoro-fenil)-1-hexil-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, 1H), 6,92-6,80 (comp, 2H), 2,52-2,40 (comp, 2H), 1,63-1,45 (comp, 2H), 0,79 (t, 3H); EM (M+1) 439,3.
N,N-dietil-4-[4-(3-fluoro-fenil)-1-(4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,08 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,59-2,38 (comp, 8H), 2,31 (s, 3H); EM (M+1) 459,2.
N,N-dietil-4-[4-(3-fluoro-fenil)-1-(2-metil-pentil)-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,03 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 3,59-3,41 (comp, 2H), 1,75-1,59 (comp, 2H); EM (M+1) 439,3.
N,N-dietil-4-[4-(3-fluoro-fenil)-1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 3,31-3,19 (comp, 2H), 1,58-1,43 (m, 1H), 1,39-1,29 (comp, 2H), 0,86 (d, 6H); EM (M+1) 425,3.
Ejemplo 3 Alquilación de N,N-dietil-4-[4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzamida
Se añadieron K_{2}CO_{3} (3 a 10 equivalentes) y el haluro de alquilo o heteroarilo (1 a 5 equivalentes) a una solución de N,N-dietil-4-[4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzamida (1 equivalente) en DMF (0,5M). La mezcla de reacción se agitó a 60-120ºC durante 3 a 16 horas. La mezcla se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con éter dietílico y la capa de éter se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida proporcionó las aminas deseadas en rendimientos que varían de 30-85%.
Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, comenzando con el grupo amida apropiado.
4-[1-alil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,19 (t, 1H), 6,84-6,80 (comp, 2H), 6,69 (d, 1H), 5,88-5,79 (m, 1H), 5,15-5,10 (comp, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,95-2,87 (comp, 2H); EM (M+1) 407,2.
4-[1-Ciclopropilmetil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18 (t, 1H), 6,85-6,79 (comp, 2H), 6,68 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,21-2,10 (comp, 2H), 1,88-1,78 (comp, 1H), 1,51-1,39 (comp, 2H); EM (M+1) 421,2.
N,N-dietil-4-[4-(3-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 6,88-6,84 (comp, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,57 (t, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,71-3,56 (comp, 4H), 2,58-2,40 (comp, 4H); EM (M+1) 444,4.
N,N-dietil-4-[4-(3-metoxi-fenil)-1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,88-6,80 (comp, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,44 (t, 1H), 3,95-3,75 (comp, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,30-3,19 (comp, 2H); EM (M+1) 445,4.
Ejemplo 4 Desprotección de éteres metil arílicos
Se añadió una solución de tribromuro de boro (1 a 5 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 M), gota a gota, a una solución de éter metílico (1 equivalente) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 M) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 a 6 horas más. La mezcla se extinguió con la adición lenta de agua y se llevó hasta pH 8 con una solución saturada de agua/NH_{4}OH. La capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida proporcionó los fenoles deseados con rendimientos que variaban de 60 a 95%.
Como alternativa, se desprotegieron los ésteres metílicos con hidruro de sodio y etanotiol en DMF como sigue.
Se añadió etanotiol (10 equivalentes), gota a gota, a una suspensión de NaH (10 equivalentes) en DMF (0,2 M) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución de éter metílico (1 equivalente) en DMF (0,2M). La mezcla se calentó hasta 120ºC durante 10 a 16 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extinguió con agua. La mezcla se diluyó con éter dietílico y la capa orgánica se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida proporcionó los fenoles deseados con rendimientos que varían de 60 a 95%.
Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 4.
N,N-Dietil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,72-6,67 (comp, 2H), 6,61 (d, 1H), 3,51-3,41 (comp, 2H), 2,24-3,19 (comp, 2H), 1,24 (s, 3H); EM (M+1) 367,1.
4-[1-Alil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,74-6,65 (comp, 2H), 6,64 (d, 1H), 5,99-5,80 (m, 1H), 5,22-5,15 (comp, 2H), 3,35-3,19 (comp, 2H), 3,05-2,95 (comp, 2H); EM (M+1) 393,2.
4-[1-Bencil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,78 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,50 (comp, 2H), 3,42 (s, 2H), 1,19-1,01 (comp, 3H); EM (M+1) 443,2.
4-[1-Ciclopropilmetil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,90 (s, 1H), 6,78-6,61 (comp, 2H), 3,30-3,19 (comp, 2H), 0,69-0,64 (comp, 2H), 0,33-0,30 (comp, 2H); EM (M+1) 407,2.
N,N-dietil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-1-fenetil-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,79 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 2,81-2,68 (comp, 2H); EM (M+1) 457,2.
N,N-dietil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-1-tiazol-2-ilmetil-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,69 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,75 (s, 2H); EM (M+1) 450,1.
N,N-dietil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,94-6,91 (comp, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,64-6,60 (comp, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,55-3,45 (comp, 2H); EM (M+1) 449,1.
N,N-dietil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-1-(4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,98 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); EM (M+1) 457,2.
4-[1-Butil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,74 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 1,48-1,39 (comp, 2H), 0,85 (t, 3H); EM (M+1) 409,3.
4-[1-(3-Ciclohexil-propil)-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,78 (s, 1H), 6,72-6,66 (comp, 2H), 1,71-1,54 (comp, 7H), 0,83-0,72 (comp, 2H); EM (M+1) 477,3.
N,N-dietil-4-[1-hexil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,75 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 1,59-1,41 (comp, 2H), 0,84 (t, 3H); EM (M+1) 437,3.
N,N-dietil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,76 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 0,87 (d, 3H); EM (M+1) 423,3.
N,N-dietil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-1-isobutil-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,74 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 2,11-2,02 (comp, 2H), 1,80-1,73 (m, 1H), 0,86 (d, 6H); EM (M+1) 409,3.
N,N-dietil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-1-(4-isopropil-bencil)-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,08 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,88-2,79 (m, 1H), 1,20 (d, 6H); EM (M+1) 485,3.
N,N-dietil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17-8,12 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 6,81-6,72 (comp, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,61-6,55 (comp, 2H), 3,70-3,42 (comp, 6H); EM (M+1) 430,4.
N,N-dietil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il]-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,27 (comp, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 3,91-3,85 (comp, 2H), 3,78-3,69 (comp, 2H), 3,51-3,47 (comp, 2H); EM (M+1) 431,3.
4-[1-Benzooxazol-2-il-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,34 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,81-7,74 (comp, 2H), 6,62 (dd, 1H), 3,81-3,71 (comp, 2H), 3,69-3,60 (comp, 2H); EM (M+1) 470,3.
4-[4-(3-hidroxi-fenil)-1-(4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-N,N,-dimetil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,07 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); EM (M+1) 429,3.
4-[4-(3-hidroxi-fenil)-1-(2-metil-pentil)-piperidin-4-il]-N,N-dimetil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,09 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,1-0,98 (m, 1H), 0,88-0,82 (comp, 6H); EM (M+1) 409,3.
4-[4-(3-hidroxi-fenil)-1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-N,N-dimetil-benzamida
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,20-7,05 (comp, 3H), 6,77 (s, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 0,84 (d, 6H); EM (M+1) 395,3.
{4-[1-(4-Fluoro-bencil)-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenil}-piperidin-1-il-metanona
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,96 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,72-3,59 (comp, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,35-3,31 (comp, 2H); EM (M+1) 473,2.
{4-[1-Hexil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,09 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,86-3,22 (comp, 8H), 0,83 (t, 3H); EM (M+1) 451,3.
Ejemplo 5
(Intermedio)
Éster 3-[1-bencil-4-(4-dietilcarbamoil-fenil)-piperidin-4-il]-fenílico del ácido trifluoro-metanosulfónico
Se añadió piridina (0,43 ml, 5,33 mmol), seguida por la adición gota a gota de anhídrido tríflico (0,9 ml, 5,33 mmol) durante 5 minutos a una solución de 4-[1-bencil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida en CH_{2}Cl_{2} (14 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se enfrió entonces hasta 0ºC y se añadieron 15 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado frío. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con cloruro de metileno (3 x 20 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (4:1), proporcionando 1,57 g (77% de rendimiento) del éster 3-[1-bencil-4-(4-dietilcarbamoil-fenil)-piperidin-4-il]-fenílico del ácido trifluoro-metanosulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42-7,20 (comp, 11H), 7,15-7,02 (comp, 2H), 3,63-3,43 (comp, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,35-3,29 (comp, 2H), 2,8-2,39 (comp, 8H), 1,31-1,21 (comp, 3H), 1,21-1,08 (comp, 3H); EM (M+1) 575,2.
Ejemplo 6
(Intermedio)
4-[1-Bencil-4-(3-ciano-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida
Se añadió cianuro de cinc (0,26 g, 2,21 mmol) y tetrakis trifenilfosfina paladio (0,73 g, 0,63 mmol) a una solución del éster 3-[1-bencil-4-(4-dietilcarbamoil-fenil)-piperidin-4-il]-fenílico del ácido trifluoro-metanosulfónico (1,82 g, 3,16 mmol) en DMF (14 ml). La reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 90ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (5 x 10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación con hexanos/EtOAc (1:1) proporcionó 1,3 g (91% de rendimiento) de 4-[1-bencil-4-(3-ciano-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,69-7,20 (comp, 13H), 3,55-3,43 (comp, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,31-3,19 (comp, 2H), 2,6-2,25 (comp, 8H), 1,28-1,19 (comp, 3H), 1,17-1,08 (comp, 3H); EM (M+1) 452,2.
Ejemplo 7
15
4-[1-Bencil-4-(3-carboxamido-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida
Se añadió Na_{2}CO_{3} acuoso 3N (0,6 ml) y H_{2}O_{2} acuoso al 30% (0,15 ml) a una solución de 4-[1-bencil-4-(3-ciano-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida (0,11 g, 0,24 mmol) en etanol (0,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se diluyó con agua (2 ml) y la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (10:1), proporcionando 35 mg (31% de rendimiento) de 4-[1-bencil-4-(3-carboxamido-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (s, 1H), 7,55-7,20 (comp, 12H), 6,13 (ancho, 1H), 5,62 (ancho, 1H), 3,48-3,40 (comp, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,23-3,19 (comp, 2H), 2,51-2,39 (comp, 8H), 1,27-1,20 (comp, 3H), 1,15-1,07 (comp, 3H); EM (M+1) 470,3.
Ejemplo 8 1-Bencil-4-(3-metoxi-fenil)-4-(4-tiofen-2-il-fenil)piperidina
Se añadió ácido 2-tiofeno borónico (0,052 g, 0,5 mmol) y carbonato sódico (0,037, 0,29 mmol) y tetrakis trifenilfosfina paladio (0,02 g, 0,18 mmol) a una solución del éster 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenílico del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,1 g, 0,2 mmol) en etanol (4,5 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La mezcla se filtró entonces y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (3:1) proporcionando 0,08 g (92% de rendimiento) de 1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-4-(4-tiofen-2-il-fenil)piperidina. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50 (d, 2H), 7,33-7,18 (comp, 10H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,89-6,63 (comp, 2H), 6,69 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 2,61-2,39 (comp, 8H); EM (M+1) 440,2.
Los siguientes ejemplos se prepararon usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 8, comenzando con el éster apropiado en el que R^{3} es metoxi, hidroxi o fluoro.
3-[1-Bencil-4-(4-tiofen-2-il-fenil)-piperidin-4-il]-fenol
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,40 (s, 2H); EM (M+1) 426,0.
3-[1-Bencil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-fenol
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67-7,58 (comp, 4H), 7,44 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,62-6,59 (comp, 2H); EM (M+1) 488,2.
3-[1-Bencil-4-(4'-metil-bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-fenol
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45-7,40 (comp, 4H), 7,11 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,44 (s, 2H); EM (M+1) 434,3.
3-[1-Bencil-4-(3'-cloro-4'-fluoro-bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-fenol
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (dd, 1H), 7,20-7,11 (comp, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 3,44 (s, 2H); EM (M+1) 472,1.
Ejemplo 9
(Intermedio)
4-[1-Bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzonitrilo
Se añadieron cianuro de cinc (0,61 g, 5,22 mmol) y tetrakis trifenilfosfina paladio (0,7 g, 0,63 mmol) a una solución del éster 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenílico del ácido trifluoro-metanosulfónico (2,2 g, 4,34 mmol) en DMF (8 ml). La reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 90ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (5 x 10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación con hexanos/EtOAc (2:1) proporcionó 1,52 g (92% de rendimiento) del 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzonitrilo. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,51 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,28-7,18 (comp, 6H), 6,80 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,63-2,39 (comp, 8H); EM (M+1) 383,2.
Ejemplo 10 1-Bencil-4-(3-metoxi-fenil)-4-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-piperidina
Se añadió óxido de dibutil-estaño (0,025 g, 0,1 mmol) y azida de trimetilsililo (0,15 g, 1,26 mmol) a una solución de 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzonitrilo (0,24 g, 0,63 mmol) en tolueno (5 ml). la mezcla de reacción se calentó durante 60 horas. La mezcla se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en metanol (5 ml) y luego se concentró. El residuo se repartió entre solución acuosa de bicarbonato sódico saturado (5 ml) y acetato de etilo. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1) proporcionó 0,19 g (71% de rendimiento) de 1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-4-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-piperidina. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,95 (d, 2H), 7,44-7,41 (comp, 7H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,90-6,77 (comp, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,30-2,41 (comp, 8H), EM (M+1) 426,2.
Ejemplo 11 1-Bencil-4-[4-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-fenil]-4-(3-metoxi-fenil)-piperidina
Se añadió piridina (0,30 ml, 3,71 mmol) a una solución de 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-N-metil-benzamida (1,01 g, 2,44 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (24 ml). La reacción se enfrió hasta -50ºC y se añadió anhídrido tríflico (0,45 g, 2,67 mmol), gota a gota durante 1 minuto. La reacción se agitó a -50ºC durante 1,5 horas y a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se enfrió hasta -50ºC y se añadió 2-amino-2-metil-propanol (0,36 ml, 3,77 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió a la mezcla agua (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (1:1) proporcionó 0,75 g (68% de rendimiento) de 1-bencil-4-[4-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-fenil]-4-(3-metoxi-fenil)-piperidina. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,83 (d, 2H), 7,38-7,21 (comp, 7H), 7,18 (t, 1H), 6,81-6,75 (comp, 2H), 6,63 (d, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,79-2,40 (comp, 8H), 1,38 (s, 3H); EM (M+1) 454,2.
Ejemplo 12 2-{4-[1-Bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenil}-propan-2-ol
Se añadió bromuro de metil-magnesio (3M en éter dietílico, 10,6 ml, 31,8 mmol) a una solución del éster metílico del ácido 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzoico (3,3 g, 7,95 mmol) en THF (30 ml) a 0ºC. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y a 50ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se extinguió con la adición lenta de agua (15 ml). La capa acuosa se lavó con éter dietílico (3 x 30 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc proporcionó 3,1 g (94%) de 2-{4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenil}-propan-2-ol. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38-7,08 (comp, 10H), 6,81 (d, 1H), 6,61-6,59 (comp, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 2,52-2,23 (comp, 8H), 1,42 (s, 6H); EM (M+1) 415,2.
El siguiente compuesto se preparó por un procedimiento análogo al del Ejemplo 12.
3-{4-[1-Bencil-4-(3-fluoro-5-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-2-fluoro-fenil}-pentan-3-ol
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,36 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,54 (s, 6H); EM (M+1) 434,0.
Los siguientes derivados de fenol se prepararon usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 12, seguido por desprotección usando el procedimiento del Ejemplo 4.
3-{1-(3-Ciclohexil-propil)-4-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-piperidin-4-il}-fenol
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,74 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 2,21-2,18 (comp, 2H), 1,68-1,57 (comp, 4H), 0,82-0,79 (comp, 2H); EM (M+1) 436,3.
3-{1-Bencil-4-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-piperidin-4-il}-fenol
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,80 (d, 1H), 6,60-6,51 (comp, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,55-2,18 (comp, 4H); EM (M+1) 402,2.
3-{1-Bencil-4-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-piperidin-4-il}-5-fluoro-fenol
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,06 (d, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,42-6,30 (comp, 2H), 3,55 (s, 2H), 1,52 (s, 6H); EM (M+1) 420,1.
Ejemplo 13
(Intermedio)
Hidrazida del ácido 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzoico
Se añadió hidrato de hidrazina (8 ml) a una solución del éster metílico del ácido 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzoico (9,5 g, 22,9 mmol) en metanol (60 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 36 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en tolueno (50 ml) y se concentró bajo vacío y se obtuvo la hidrazida del ácido 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzoico con un rendimiento cuantitativo. El residuo se usó en las siguientes etapas sin purificación adicional. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,82 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,39-7,05 (comp, 8H), 6,86 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 2,62-2,37 (comp, 8H); EM (M+1) 416,3.
Ejemplo 14
(Intermedio)
N'-{4-[1-Bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzoil}-hidrazida del ácido ciclobutano carboxílico
A una solución de la hidrazida del ácido 4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzoico (0,7 g, 1,69 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se añadió trietilamina (0,35 ml, 2,5 mmol), DMAP catalítico (20 mg) y cloruro de ciclobutanocarbonilo (0,19 ml, 1,69 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución se lavó con salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (6:4) proporcionó 0,63 g (75% de rendimiento) de la N'-{4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzoil}-hidrazida del ácido ciclobutano carboxílico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,59 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,41-7,08 (comp, 8H), 6,82-6,61 (comp, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,41 (s, 2H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,41-2,23 (comp, 8H), 2,19-1,67 (comp, 6H); EM (M+1) 498,2.
Ejemplo 15 1-Bencil-4-[4-(5-ciclobutil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-4-(3-metoxi-fenil)-piperidina
Se añadió piridina (0,08 ml, 1,0 mmol) a una solución de la N'-{4-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-benzoil}-hidrazida del ácido ciclobutano carboxílico (0,2 g, 0,40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC. Se añadió anhídrido tríflico (0,14 ml, 0,84 mmol), gota a gota. La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió con bicarbonato sódico acuoso saturado (3 ml). La capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3x 5 ml) y los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida con EtOAc proporcionó 0,19 g (rendimiento cuantitativo) de 1-bencil-4-[4-(5-ciclobutil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-4-(3-metoxi-fenil)-piperidina. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,92 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,36-7,16 (comp, 6H), 6,83 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,81-3,78 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,82-2,38 (comp, 10H), 2,21-2,19 (comp, 2H); EM (M+1) 480,2.
El siguiente compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 15.
1-Bencil-4-[4-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-4-(3-metoxi-fenil)-piperidina
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,92-7,81 (comp, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,71-6,65 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,20-2,14 (m, 1H); EM (M+1) 466,4.
Los siguientes derivados de fenol se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 15, seguido por desprotección usando el procedimiento del Ejemplo 4.
3-{1-Bencil-4-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-piperidin-4-il}-fenol
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (d, 2H), 7,41-7,37 (comp, 2H), 7,12 (t, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,57 (s, 3H); EM (M+1) 426,3.
3-{1-Bencil-4-[4-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-piperidin-4-il}-fenol
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,88-7,72 (comp, 2H), 7,56-7,42 (comp, 2H), 6,91-6,84 (m, 1H), 6,69-6,63 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,21-2,16 (m, 1H); EM (M+1) 452,2.
3-{1-Bencil-4-[4-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-piperidin-4-il}-fenol
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 2,90 (q, 2H), 1,38 (t, 3H); EM (M+1) 440,4.
3-{1-Bencil-4-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-piperidin-4-il}-fenol
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,91 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,63-6,60 (comp, 2H), 3,42 (s, 2H); EM (M+1) 480,2.
Ejemplo 16 Vías de síntesis adicionales
16
17
que muestra el uso del grupo ciclopropilmetilo como R^{1}
18 
\newpage
(estructura completada en la que R^{3} es OH, aunque para R^{3}=CONH_{2} continúa como sigue)
19
20

Claims (20)

1. Un compuesto de fórmula
21
R^{1} es hidrógeno, (alcoxi C_{0}-C_{8})-(alquilo C_{0}-C_{8})-, donde el número total de átomos de carbono es ocho o inferior, aril, aril-(alquilo C_{1}-C_{8})-, heteroarilo, heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{8})-, heterociclo, heterociclo-(alquilo C_{1}-C_{8}), cicloalquilo C_{3}-C_{7}- o (cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquilo C_{1}-C_{8}), donde dicho arilo y el resto arilo de dicho aril-(alquilo C_{1}-C_{8}) se seleccionan independientemente, de fenilo y naftilo y donde dicho heteroarilo y el resto heteroarilo de dicho heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{8})- se seleccionan independientemente de pirazinilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, purinilo, carbazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, pirazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, xantinilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, triazolilo, tienilo, imidazolilo, piridinilo y pirimidinilo; y donde dicho heterociclo y el resto heterocíclico de dicho heterociclo-(alquilo C_{1}-C_{8})- se seleccionan de sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos no aromáticos saturados o insaturados, conteniendo dichos sistemas de anillo de cuatro a siete átomos de carbono en el anillo, uno a tres de los cuales puede estar opcionalmente reemplazado por O, N o S, y conteniendo dichos sistemas de anillo bicíclicos de siete a doce átomos de carbono en el anillo, de los cuales de uno a cuatro pueden estar opcionalmente reemplazados por O, N o S; y donde cualquiera de los restos arilo, heteroarilo o heterociclo de R^{1} puede estar opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes, preferiblemente con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor, fenilo, bencilo, hidroxi, acetilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})amino y [(alquil C_{1}-C_{6})]_{2}amino, y donde cualquiera de los restos alquilo de R^{1} (por ejemplo los restos alquilo de grupos alquilo, alcoxi o alquilamino) pueden estar opcionalmente sustituidos por uno a siete (preferiblemente por cero a cuatro) átomos de flúor;
R^{2} es arilo, heteroarilo, heterociclo, SO_{2}R^{4}, COR^{4}, CONR^{5}R^{6}, COOR^{4} o C(OH)R^{5}R^{6}, donde cada uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen, independientemente, como se ha definido antes R^{1}, o R^{5} y R^{6}, junto con el carbono o nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un anillo saturado de tres a siete eslabones que contiene de cero a tres heteroátomos seleccionados, independientemente de O, N y S, y donde dicho arilo, heteroarilo y heterociclo se definen como se han definido tales términos en la definición de R^{1}, y donde cualquiera de los restos arilo, heteroarilo y heterociclo de R^{2} puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, preferiblemente con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor, fenilo, bencilo, hidroxi, acetilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido por uno a siete (preferiblemente cero a cuatro) átomos de flúor, (alquil C_{1}-C_{6})amino y [(alquil C_{1}-C_{6})]_{2}amino;
R^{3} es hidroxi, NHSO_{2}R^{7}, C(OH)R^{7}R^{8}, flúor o CONHR^{7}, donde R^{7} y R^{8} son iguales o distintos y se seleccionan de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y (alcoxi C_{1}-C_{4})-(alquilo C_{1}-C_{4}), que tienen un total de 4 o menos átomos de carbono, y donde cualquiera de los restos alquilo de R^{7} y R^{8} puede estar opcionalmente sustituido por uno a siete (preferiblemente de cero a cuatro) átomos de flúor; y
Z^{1} y Z^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halo y alquilo C_{1}-C_{5};
con la condición de que no existen dos átomos de oxígeno de anillo adyacentes y no hay átomo de oxígeno adyacente a un átomo de nitrógeno de anillo o a un átomo de azufre de anillo en cualquiera de los restos heterociclo o heteroarilo de fórmula I;
o una de las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{5} y R^{6} son idénticos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y (alcoxi C_{1}-C_{4})-(alquilo C_{1}-C_{4}), que tienen un total de 4 o menos átomos de carbono, donde cualquiera de los restos alquilo puede sustituirse por uno a siete (preferiblemente de cero a cuatro) átomos de flúor.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 16, en el que R^{1} es ciclopropilmetilo, 3-ciclohexilpropilo, 2-feniletilo, 2-metilpentilo, p-metilbencilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 1-metilpentilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 2 o reivindicación 17, en el que R^{1} es ciclopropilmetilo, 3-ciclohexilpropilo, 2-feniletilo, 2-metilpentilo, p-metilbencilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 1-metilpentilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 16, en el que R^{2} es metiletilamida, dietilamida, un dietilcarbinol, tetrazol o pirazol.
6. Un compuesto según la reivindicación 2 o reivindicación 17, en el que R^{2} es metiletilamida, dietilamida, un dietilcarbinol, tetrazol o pirazol.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es hidroxi, fluoro, CONH_{2} o NHSO_{2}CH_{3}.
8. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{3} es hidroxi, fluoro, CONH_{2} o NHSO_{2}CH_{3}.
9. Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado de enfermedades inflamatorias como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, trastornos de la función respiratoria como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales como gastritis, enfermedad funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerogénica y otras enfermedades de la motilidad o la secreción y emesis, apoplejía, shock, edema cerebral, traumatismo craneal, traumatismo de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales después de cirugía de desviación cardíaca e injerto, trastornos del tracto urogenital como incontinencia urinaria, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, adicciones a, o dependencias del alcohol, opiáceos, benzodiazepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en trasplantes de órganos e injertos cutáneos en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección, cuyo tratamiento se puede efectuar o verse facilitado modulando la unión a los receptores opioides en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 que es eficaz para tratar dicho trastorno o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionado de enfermedades inflamatorias como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, trastornos de la función respiratoria como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales como gastritis, enfermedad funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerogénica y otros trastornos de la motilidad o la secreción y emesis, apoplejía, shock, edema cerebral, traumatismo craneal, traumatismo de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales después de cirugía de desviación cardíaca e injerto, trastornos del tracto urogenital como incontinencia urinaria, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, adicciones a, o dependencias del alcohol, opiáceos, benzodiazepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en trasplantes de órganos e injertos cutáneos en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección.
12. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno o afección, cuyo tratamiento puede efectuarse o verse facilitado modulando la unión a los receptores opioides en un mamífero.
13. Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado de enfermedades inflamatorias como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, trastornos de la función respiratoria como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales como gastritis, enfermedad funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerogénica y otras enfermedades de la motilidad o la secreción y emesis, apoplejía, shock, edema cerebral, traumatismo craneal, traumatismo de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales después de cirugía de desviación cardíaca e injerto, trastornos del tracto urogenital como incontinencia urinaria, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, adicciones a, o dependencias del alcohol, opiáceos, benzodiazepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en trasplantes de órganos e injertos cutáneos en un mamífero, que comprende una cantidad, eficaz para modular la neurotransmisión del receptor opioide, de un compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección, cuyo tratamiento o prevención se puede efectuar o verse facilitado modulando la unión a los receptores opioides en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1, que es eficaz para modular la unión al receptor opioide, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto o sal según cualquier una de las reivindicaciones 1 a 8 para usar en medicina.
16. Un compuesto de fórmula
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22 
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R^{1} es hidrógeno, (alcoxi C_{0}-C_{8})-(alquilo C_{0}-C_{8})-, donde el número total de átomos de carbono es ocho o inferior, aril, aril-(alquilo C_{1}-C_{8})-, heteroarilo, heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{8})-, heterociclo, heterociclo-(alquilo C_{1}-C_{8}), cicloalquilo C_{3}-C_{7}- o (cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquilo C_{1}-C_{8}), donde dicho arilo y el resto arilo de dicho aril-(alquilo C_{1}-C_{8}) se seleccionan independientemente, de fenilo y naftilo y donde dicho heteroarilo y el resto heteroarilo de dicho heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{8})- se seleccionan independientemente de pirazinilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, purinilo, carbazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, pirazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, xantinilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, triazolilo, tienilo, imidazolilo, piridinilo y pirimidinilo; y donde dicho heterociclo y el resto heterocíclico de dicho heterociclo-(alquilo C_{1}-C_{8})- se seleccionan de sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos no aromáticos saturados o insaturados, conteniendo dichos sistemas de anillo de cuatro a siete átomos de carbono en el anillo, uno a tres de los cuales puede estar opcionalmente reemplazado por O, N o S, y conteniendo dichos sistemas de anillo bicíclicos de siete a doce átomos de carbono en el anillo, de los cuales de uno a cuatro pueden estar opcionalmente reemplazados por O, N o S; y donde cualquiera de los restos arilo, heteroarilo o heterociclo de R^{1} puede estar opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes, preferiblemente con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor, fenilo, bencilo, hidroxi, acetilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})amino y [(alquil C_{1}-C_{6})]_{2}amino, y donde cualquiera de los restos alquilo de R^{1} (por ejemplo los restos alquilo de grupos alquilo, alcoxi o alquilamino) pueden estar opcionalmente sustituidos por uno a siete (preferiblemente por cero a cuatro) átomos de
flúor;
R^{2} es arilo, heteroarilo, heterociclo, SO_{2}R^{4}, COR^{4}, CONR^{5}R^{6}, COOR^{4} o C(OH)R^{5}R^{6}, donde cada uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen, independientemente, como se ha definido antes R^{1}, o R^{5} y R^{6}, junto con el carbono o nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un anillo saturado de tres a siete eslabones que contiene de cero a tres heteroátomos seleccionados, independientemente de O, N y S, y donde dicho arilo, heteroarilo y heterociclo se definen como se han definido tales términos en la definición de R^{1}, y donde cualquiera de los restos arilo, heteroarilo y heterociclo de R^{2} puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, preferiblemente con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor, fenilo, bencilo, hidroxi, acetilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido por uno a siete (preferiblemente cero a cuatro) átomos de flúor, (alquil C_{1}-C_{6})amino y [(alquil C_{1}-C_{6})]_{2}amino;
R^{3} es metoxi; y
Z^{1} y Z^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halo y alquilo C_{1}-C_{5};
con la condición de que no existen dos átomos de oxígeno de anillo adyacentes y no hay átomo de oxígeno adyacente a un átomo de nitrógeno de anillo o a un átomo de azufre de anillo en cualquiera de los restos heterociclo o heteroarilo de fórmula I;
o una de las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.
17. Un compuesto según la reivindicación 16, en el que R^{5} y R^{6} son idénticos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y (alcoxi C_{1}-C_{4})-(alquilo C_{1}-C_{4}), que tienen un total de 4 o menos átomos de carbono, donde cualquiera de los restos alquilo puede sustituirse opcionalmente por uno a siete (preferiblemente de cero a cuatro) átomos de flúor.
18. 4-[1-Benzooxazol-2-il-4-(3hidroxi-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida.
19. 4-[1-Alil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida.
20. 4-[1-Alil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-4-il]-N,N-dietil-benzamida.
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