MXPA00001828A - Derivados de 4-fenil-4-heteroarilpiperidina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que Z1, X, Y, ()n, R1, R2 y R3 se definen como en la parte descriptiva de la memoria, composiciones farmacéuticas que contienen dicho compuestos, y el uso de tales compuestos para tratar trastornos neurológicos y gastrointestinales.

Description

DERIVADOS DE 4-FENIL-4-HETEROAR1LPIPERIDINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN • Esta invención se refiere a derivados 4-fenil-4-heteroarílicos que tienen utilidad como ligandos para receptores de opiáceos. En el estudio de la bioquímica de los opiáceos, se ha identificado una gama de compuestos opiáceos endógenos y compuestos opiáceos no endógenos. En este esfuerzo, se ha centrado gran parte de la investigación en entender el mecanismo de la acción de los fármacos opiáceos, particularmente en lo que se refiere a los receptores de opiáceos en células y tejidos diferenciados. Los fármacos opiáceos se clasifican típicamente por su selectividad de unión respecto de los receptores en células y tejidos diferenciados a los que se une una especie específica de fármaco como ligando. Estos receptores incluyen los receptores mu ( ), delta ( ) y kappa ( ). Al menos tres subtipos de receptores de opiáceos (mu, delta y kappa) están descritos y documentados en la literatura científica. Estos tres receptores están presentes en los sistemas nerviosos central y periférico de muchas especies, incluido el hombre. La activación de los receptores delta produce antinocicepción en roedores y puede inducir analgesia en el hombre, además de influir sobre la motilidad del tracto gastrointestinal. (Véase Burks, T.F. (1995) en "The pharmacology of Opioid Peptides", compilado por Tseng, L.F., Harwood Academic Publishers). Los bien conocidos opiáceos narcóticos tales como la morfina y sus análogos son selectivos para el receptor mu-opiáceo. Los receptores mu median la analgesia, la depresión respiratoria y la inhibición del tránsito gastrointestinal. Los receptores kappa median la analgesia y la sedación. La existencia del receptor delta-opiáceo es un descubrimiento relativamente reciente que siguió al aislamiento y la caracterización de los péptidos de encefalina endógena, que son ligandos para el receptor delta. La investigación en la última década ha producido información interesante acerca del receptor delta, pero todavía no se ha dilucidado un cuadro claro de su función. Los receptores delta median la analgesia, pero no parece que inhiban el tránsito intestinal al modo característico de los receptores mu. La Patente de los EE.UU. 4.816.586, expedida el 28 de Marzo de 1989, por P. S. Portoghese, se refiere a diversos antagonistas de receptores delta-opiáceos. Se describe que estos compuestos poseen un perfil singular como antagonistas de receptores de opiáceos, e incluyen compuestos que son altamente selectivos para el receptor delta-opiáceo. La Patente de los EE.UU. 4.518.771 , expedida el 21 de Mayo de 1985, porV. J. Hruby y col., describe análogos cíclicos y conformacionalmente constreñidos de encefalinas. Estos compuestos incluyen tanto agonistas como antagonistas para el receptor delta, y se dice que inducen efectos farmacológicos y terapéuticos, tales como analgesia en el caso de especies agonistas de tales compuestos. Se sugiere que la especies antagonistas de los compuestos descritos son útiles en el tratamiento de esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, y funciones respiratorias y cardiovasculares. S. Goenechea y col., en "Investigation of the Biotransformation of Meclozine in the Human Body", J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1988, 26(2), 105-15, describen la administración oral de un compuesto poliaril-piperazínico en un estudio de metabolismo de meclocina en seres humanos. En "Plasma Levéis, Biotransformation and Excretion of Oxatomide in Rats, Dogs, and Man", Xenobiotica, 1984, 15(6), 445-62, Meuldermans, W. y col., se refieren a un estudio metabólico de niveles en plasma, biotransformación y excreción de oxatomida. T. Iwamoto y col., en "Effects of KB-2796, A New Calcium Antagonist, and Other Diphenylpiperazines on [^Hjnitrenpidine Binding", Jpn. J. Pharmacol., 1988 48(2), 241-7, describen el efecto de una poliaril-piperazina como antagonista de calcio. K. Natsuka y col., en "Synthesis and Structure-Activity Relationships of 1-Substituted 4-(1 ,2-Diphenylethyl)piperazine Derivatives Having Narcotic Agonist and Antagonist Activity", J. Med. Chem., 1987, 30 (10), 1.779-1.787, se refieren a racematos y enantiómeros de derivados 4-[2-(3-hidroxifenil)-1-feniletiljpiperazínicos 1 -sustituidos. La Solicitud de Patente Europea N° 458.160, publicada el 27 de Noviembre de 1991 , se refiere a ciertos derivados de difenilmetano sustituidos como agentes analgésicos y antiinflamatorios, incluidos los compuestos en los que el grupo puente metileno (que une los dos restos fenilo) está sustituido en el carbono metilénico con un grupo piperidinilo o piperazinilo.

La Solicitud de Patente Sudafricana N° 8604522, que fue publicada el 12 de Diciembre de 1986, se refiere a ciertos compuestos aminoheterocíclicos arilalquil- y arilalquilen-sustituidos, N-sustituidos, incluidos los derivados de piperidina, como agentes cardiovasculares, antihistamínicos y antisecretores. La Solicitud de Patente Europea N° 133.323, publicada el 20 de Febrero de 1985, se refiere a ciertos compuestos difenilmetil-piperazínicos como anitihistamínicos no sedantes. La Solicitud de Patente de Estados Unidos por Spiros Liras y col., titulada "3,3-Biarylpiperidine and 2,2-Biarylmorpholine Derivatives", y presentada el 28 de Diciembre de 1998, se refiere a derivados de 3,3-biariIpiperidina y 2,2-biarilmorfolina que tienen la capacidad de unirse a receptores de opiáceos. La Solicitud de Patente de Estados Unidos 60/099565, presentada el 9 de Septiembre de 1998, se refiere a derivados de 4,4-biarilpiperidina que tienen la capacidad de unirse a receptores de opiáceos. Hay una necesidad continua en la técnica de compuestos opiáceos mejorados, en particular compuestos que estén exentos del carácter adictivo y de otros efectos secundarios adversos de los opiáceos convencionales tales como la morfina y la petidina. Los autores de la presente invención han descubierto una nueva clase de derivados de 4,4-biarilpiperidina que son ligandos delta-opiáceos potentes y selectivos y son útiles para el tratamiento de rechazo en trasplantes de órganos e injertos cutáneos, epilepsia, dolor crónico, dolor neurógeno, dolor no somático, apoplejía, isquemia cerebral, choque, trauma cefálico, trauma de la médula espinal, edema cerebral, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, enfermedad intestinal funcional, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dispepsia no ulcerógena y otros trastornos de motilidad o secreción, y emesis, dolor agudo, dolor crónico, dolor neurógeno, dolor no somático, alergias, trastornos respiratorios tales como asma, tos y apnea, trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos del tracto urogenital tales como incontinencia urinaria, hipoxia (v.g, hipoxia perinatal), daño neuronal hipoglucémico, dependencias de, y adicciones a, sustancias químicas (v.g., dependencia de, o adicción a, opiáceos, benzodiazepinas, cocaína, nicotina o etanol), síndromes de abandono de drogas o alcohol y déficits cerebrales subsiguientes a operaciones e injertos de derivación cardíacos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula en la que X e Y se seleccionan, independientemente, entre oxígeno, nitrógeno, azufre y CH, con la condición de que el anillo que contiene X e Y debe ser aromático y con la condición de que X e Y no pueden ser ambos, o bien oxígeno o azufre; ( )n significa (CH2)n y n es cero o uno; R es hidrógeno, alcoxi (Cp-Cg)-alquiIo (C0-C3), donde el número total de átomos de carbono es ocho o menos, arilo, aril-alquil (C<|-Cg), heteroarilo, heteroaril-alquil (C^-Cg)-, heterociclilo, heterocicül-alqu ilo (C-|-Cg), cicloalquil (C3-C7)- o cicloalquil (Cg-C J-alquilo (C<|-Cg), donde dicho arilo y el resto arilo de dicho aril-alquil (C-j-Cg)- se seleccionan, independientemente, entre fenilo y naftilo, y donde dicho heteroarilo y el resto heteroarilo de dicho heteroaril-alquil (C^-Cg)- se seleccionan, independientemente, entre pirazinilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, purinilo, carbazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, pirazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, xantinilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5-azauraciliIo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, triazolilo, tienilo, imidazolilo, piridinilo y pirimidinilo; y donde dicho heterociclilo y el resto heterociclilo de dicho heterociclil-alquil (C-|-Cg)- se seleccionan entre sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos, no aromáticos, saturados o insaturados, donde dichos sistemas de anillos monocíclicos contienen de cuatro a siete átomos de carbono en el anillo, uno a tres de los cuales pueden estar opcionalmente reemplazados por O, N o S, y donde dichos sistemas de anillos bicíclicos contienen siete a doce átomos de carbono en el anillo, uno a cuatro de los cuales pueden estar opcionalmente reemplazados por O, N ó S: y donde cualquiera de los restos arilo, heteroarilo o heterociclilo de R ' pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C^-C ) opcionalmente sustituido con uno a siete (preferiblemente cero a cuatro) átomos de flúor, fenilo, bencilo, hidroxi, acetilo, amino, ciano, nitro, alcoxi (C^ -CQ ), alquil (C-|-Cg)-amino y [alquil y donde cualquiera de los restos alquilo en R^ (v.g., los restos alquilo de grupos alquilo, alcoxi o alquilamino) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor; R2 es hidrógeno, arilo, halo, heteroarilo, heterociclilo, SO2R , COR 4, CONR5R6, COOR4 o C(OH)R5R6 donde cada uno de R4, R5 y R6 se define, independientemente, como se ha definido R^ antes, o R^ y R^, junto con el carbono o el nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo saturado de tres a siete miembros que contiene de cero a tres heterocarbonos seleccionados independientemente entre O, N y S, y donde dicho arilo, heteroarilo y heterociclilo se definen como se han definido anteriormente dichos términos en la definición de R ' , y donde cualquiera de los restos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C<|-Cg) opcionalmente sustituido con uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor, fenilo, bencilo, hidroxi, acetilo, amino, ciano, nitro, alcoxi (C^-Cg) opcionalmente sustituido con uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor, alquil (C<|-Cg)-amino y [alquil (C-|-CQ)]2-amino; R3 es hidroxi, -alquil (C<|-Cg)-OH, -alquil (C^CgJ-aicoxi (C^Cg), NHSO2R7, C(OH)R7R8, halo, o heteroarilo como se ha definido para R anteriormente o CONHR7, donde R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, alquilo (C-1-C4), alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C-1-C4)-alquilo (C-1-C4) con un total de 4 o menos átomos de carbono, y donde cualquiera de los restos alquilo de R7 y R8 puede estar opcionalmente sustituido con uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor; y Z ' es hidrógeno, halo o alquilo (C-j-Cg); con la condición de que no hay dos átomos de oxígeno en el anillo adyacentes entre sí, ni átomos de oxígeno en el anillo adyacentes o bien a un átomo de nitrógeno del anillo o a un átomo de azufre del anillo en ninguno de los restos heterociclilo o heteroarilo de fórmula I; y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que n es cero; X e Y son ambos nitrógeno o X es nitrógeno e Y es CH u oxígeno; R"" es bencilo, ciclopropilmetilo, 2-piridilo, 4-fluoro-2-piridilo, pirimidilo, 2-metilpentiIo, 3-fenilpropilo, 2-etoxietilo o 3,5,5-trimetilhexiio; R2 es CON(CH2CH3)2, CON(CH 3)2, CON(CH2CH3)CH3, C(OH)(CH3)2, C(OH)(CH2CH3)2, 3,3-dimetiloxazolina, 3,3-dietiloxazolina, benzoxazol, tetrazol o 3,5-dimetiIpirazol; y R3 es OH, CONH2, fluoro, bromo, cloro, yodo, o NHSO2R7. En una realización de los compuestos preferidos, n es cero, Y es CH, y R3 es OH o CONH2- Los compuestos de fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables son ligandos de receptores de opiáceos y son útiles en el tratamiento de una gama de trastornos neurológicos y gastrointestinales. Ejemplos de trastornos que pueden ser tratados con los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son rechazo en transplantes de órganos e injertos cutáneos, epilepsia, dolor crónico, dolor neurógeno, dolor no somático, apoplejía, isquemia cerebral, choque, trauma cefálico, trauma de la médula espinal, edema cerebral, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, enfermedad intestinal funcional, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dispepsia no ulcerógena y otros trastornos de motilidad o secreción, y emesis, dolor agudo, dolor crónico, dolor neurógeno, dolor no somático, alergias, trastornos respiratorios tales como asma, tos y apnea, enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos del tracto urogenital tales como incontinencia urinaria, hipoxia (v.g, hipoxia perinatal), daño neuronal hipoglucémico, dependencias de, y adicciones a, sustancias químicas (v.g., dependencia de, o adicción a, opiáceos, benzodiazepinas, cocaína, nicotina o etanol), síndromes de abandono de drogas o alcohol y déficits cerebrales subsiguientes a operaciones e injertos de derivación cardíacos. La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos y de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos en forma de base mencionados en lo que antecede, de esta invención, son aquéllos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1 '-metiIen-bis-(2-h¡drox¡-3-naftoato)]. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquéllas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. La presente invención se refiere también a las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Para una revisión de sales farmacéuticamente aceptables, véase Berge y coj, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición, cuyo tratamiento o prevención puede ser efectuado o facilitado modulando (es decir, incrementando o disminuyendo) la unión a receptores de opiáceos en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo, que sea eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o condición y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a un método para tratar un trastorno o condición, cuyo tratamiento pueda ser efectuado o facilitado modulando la unión a los receptores de opiáceos en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo, que sea eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o condición. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado entre enfermedades inflamatorias tales como artritis (v.g. artritis reumatoide y osteoartritis), psoriasis, asma, o enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos de la función respiratoria tales como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, enfermedad intestinal funcional, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerógena y otros trastornos de motilidad o secreción, y emesis, apoplejía, choque, edema cerebral, trauma cefálico, trauma de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a operaciones e injertos de derivación cardíacos, trastornos del tracto urogenital tales como incontinencia urinaria, dependencias de, y adicciones a, sustancias químicas (v.g., adiciones a, o dependencias de, alcohol, opiáceos, benzodiazepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurógeno, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en transplantes de órganos e injertos cutáneos en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad eficaz para modular la neurotransmisión de glutamato de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a un método para tratar una condición seleccionada entre enfermedades inflamatorias tales como artritis, psoriasis, asma, o enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos de la función respiratoria tales como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, enfermedad intestinal funcional, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerógena y otros trastornos de motilidad o secreción, y emesis, apoplejía, choque, edema cerebral, trauma cefálico, trauma de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a operaciones e injertos de derivación cardíacos, trastornos del tracto urogenital tales como incontinencia urinaria, dependencias de, y adicciones a, sustancias químicas (v.g., adiciones a, o dependencias de, alcohol, opiáceos, benzodiazepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurógeno, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en transplantes de órganos e injertos cutáneos en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero, incluido un ser humano, una cantidad eficaz para modular la unión a receptores de opiáceos de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición, cuyo tratamiento puede ser efectuado o facilitado por modulación de la unión a receptores de opiáceos en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad eficaz para modular la unión a receptores de opiáceos, de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a un método para tratar un trastorno o condición, cuyo tratamiento puede ser efectuado o facilitado por modulación en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para modular la unión a receptores de opiáceos de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también se refiere a un método para tratar una condición seleccionada entre enfermedades inflamatorias tales como artritis, psoriasis, asma, o enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos de la función respiratoria tales como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, enfermedad intestinal funcional, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerógena y otros trastornos de motilidad o secreción, y emesis, apoplejía, choque, edema cerebral, trauma cefálico, trauma de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a operaciones e injertos de derivación cardíacos, trastornos del tracto urogenital tales como incontinencia urinaria, dependencias de, y adicciones a, sustancias químicas (v.g., adiciones a, o dependencias de, alcohol, opiáceos, benzodiazepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurógeno, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en transplantes de órganos e injertos cutáneos en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento, una cantidad de un compuesto de fórmula I que sea eficaz para tratar dicha condición. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una condición seleccionada entre enfermedades inflamatorias tales como artritis, psoriasis, asma, o enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos de la función respiratoria tales como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, enfermedad intestinal funcional, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerógena y otros trastornos de motilidad o secreción, y emesis, apoplejía, choque, edema cerebral, trauma cefálico, trauma de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a operaciones e injertos de derivación cardíacos, trastornos del tracto urogenital tales como incontinencia urinaria, dependencias de, y adicciones a, sustancias químicas (v.g., adiciones a, o dependencias de, alcohol, opiáceos, benzodiazepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurógeno, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en transplantes de órganos e injertos cutáneos en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I que es eficaz para tratar dicha condición y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Salvo indicación específica en contrario, los grupos alquilo referidos aquí, así como los restos alquilo de otros grupos referidos aquí (v.g., alcoxi) pueden ser lineales o ramificados, y también pueden ser cíclicos (v.g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) o pueden ser restos lineales o ramificados y contener restos cíclicos. El término "alcoxi", tal como se utiliza aquí, significa "O-alquilo", donde "alquilo" se define como antes. El término "alquileno", tal como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo que tiene dos sitios de unión disponibles (es decir, -alquil-, donde alquilo se define como antes). El término "tratar", como se utiliza aquí, significa corregir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o la condición a que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o condición. El término "tra-tamiento", como se utiliza aquí, se refiere al efecto de tratar, teniendo el término "tratar" el significado definido inmediatamente antes. Salvo indicación en contrario, "halo" y "halógeno", como se utilizan aquí, se refieren a flúor, bromo, cloro o yodo. Los compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas enantiómeras y diastereómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y todos los demás estereoisómeros de los compuestos de fórmula I, y a todas las mezclas racémicas o de otro tipo, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento definidos anteriormente que contienen o emplean dichos isómeros o mezclas. La fórmula I anterior incluye compuestos idénticos a los representados salvo en el hecho de que uno o más átomos de hidrógeno o carbono están reemplazados por isótopos de los mismos. Dichos compuestos son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos metabólicos y en ensayos de unión. Las aplicaciones específicas en investigación incluyen ensayos de unión de radioligandos, estudios de autorradiografía y estudios de unión in vivo. Esta invención también se refiere a compuestos de fórmula en la que Z3 es hidrógeno u es alquilo (C-j-Cg), y en la que Z1 y R3 se definen como antes para la fórmula I. Estos compuestos son útiles como intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los métodos ilustrados en los Esquemas 1 a 12 y discutidos más adelante. En los Esquemas de reacción y en la discusión que sigue, salvo indicación específica en contrario, R , R2, R3 y R4 en la fórmula estructural I son como se han definido anteriormente. También, en todo este documento, se utiliza la abreviatura "Me" para designar "metilo" y se utiliza "Et" para designar "etilo". El Esquema 1 ilustra un método para la preparación de compuestos con la fórmula estructural general I definida como antes. El Esquema 1 ¡lustra un método para la preparación de compuestos con la fórmula general ], en la que n = 1 , X = N, Y = N, R3 es alcoxi (C-j-Cg) o flúor; R2 es CONR^R^ y R^ es como se ha definido anteriormente, con la condición de que no esté unido al nitrógeno de piperidina en un carbono alquílico secundario o un grupo arilo. Con referencia al Esquema 1 , un derivado de bencilonitrilo de fórmula 0, en la que R3 es metoxi o flúor, se calienta con un haluro de alilo e hidróxido de sodio acuoso en presencia de un catalizador de transferencia de fase (PTC) a temperaturas en el intervalo de 30 C a 110 C, preferiblemente en torno a la temperatura de reflujo para producir el correspondiente compuesto de fórmula 1. El tratamiento de un compuesto de fórmula 1_ con un reactivo de trialquil-aluminio y cloruro de amonio en disolventes tales como cloruro de metileno o dicloroetano a temperaturas en el intervalo de C a 100 C, preferiblemente en torno a la temperatura de reflujo, para producir el correspondiente derivado de amidina de fórmula 2. Alternativamente, el derivado de nitrilo se puede tratar con amiduro de sodio o potasio en disolventes tales como dimetilformamida o glicol a temperaturas en el intervalo de 50 C a 150 C, preferiblemente en torno a la temperatura de reflujo, para producir el correspondiente derivado de amidina de fórmula 2. El compuesto de fórmula 2, producido por cualquiera de los métodos anteriores, se trata con bisperclorato de 2-dimetilaminometilen-1 ,3-bis(dimet¡limon¡o)-propano y etóxido de sodio en etanol a temperaturas en el intervalo de 30 C a 95 C, preferiblemente en torno a la temperatura de reflujo, para producir el correspondiente derivado de pirimidina-carboxaldehído de fórmula 3. El compuesto de fórmula 3 se oxida con clorito de sodio en presencia de un tampón adecuado tal como fosfato potásico monobásico, un captador de hipoclorito tal como 2-metil-2-buteno y un disolvente alcohólico tal como terc-butanol, para producir el correspondiente ácido carboxílico. Esta reacción se efectúa a temperaturas en el intervalo de -10 C a 30 C, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente. Alternativamente, la oxidación se puede llevar a cabo utilizando otros oxidantes adecuados tales como permanganato de potasio o diclorocromato de piridinio (PDC), a temperaturas en el intervalo de 30 C a 100 C, para producir el correspondiente ácido carboxílico.

El derivado de ácido carboxílico producido por cualquiera de los métodos anteriores se trata seguidamente con ciclohexil-carbodümida (DCC) y metanol en disolventes tales como cloroformo, diclorometano o dicloroetano, a temperaturas en el intervalo de 30 C a 100 C, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente, para producir el correspondiente derivado éster de fórmula 4. Alternativamente, el derivado de ácido carboxílico se puede tratar o bien con trimetilsilil-diazometano y metanol, o con cloruro de acetilo y metanol, a temperaturas en el intervalo de 30 C a 75 C, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente, para producir el derivado éster de fórmula 4. La escisión oxidativa de las olefinas en el derivado éster de fórmula 4 se llevó a cabo utilizando tetróxido de osmio y un cocatalizador adecuado tal como N-óxido de N-metilmorfolina (NMO), en una mezcla disolvente constituida por acetona y agua, a temperaturas en el intervalo de -5 C a 50 C, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente, produciendo el correspondiente derivado de tetra-ol. El derivado de tetra-ol preparado anteriormente se trató con un agente oxidante adecuado tal como peryodato de sodio en una mezcla de alcohol/agua, produciendo el correspondiente dialdehído. El dialdehído bruto preparado anteriormente se trató con una amina primaria y un reactivo de borohidruro adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio, en disolventes tales como diclorometano o dicloroetano, a temperaturas en el intervalo de 0 C a 50 C, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente, para producir el correspondiente derivado de piperidina de fórmula 5.

El tratamiento del éster de fórmula 5 con un amiduro de aluminio de una amina primaria o secundaria, por ejemplo, dietilamina, en un disolvente tal como dicloroetano o tolueno, a una temperatura que en el intervalo de aproximadamente 20 C a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente en torno a la temperatura de reflujo, produce la correspondiente amida de fórmula 6. Alternativamente, la amida de fórmula 6 se puede preparar vía el ácido 5a por hidrólisis del éster 5 con un hidróxido de metal alcalino adecuado tal como hidróxido de litio o sodio, a temperaturas en el intervalo de 0 C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente. El tratamiento del ácido de fórmula 5a con una amina primaria o secundaria adecuada, tal como dietilamina y 1 ,1 '-carbonildiimidazol (CDI), en disolventes tales como diclorometano o dicloroetano, a temperaturas en el intervalo de 0 C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente, lo que produce la correspondiente amida de fórmula 6.

ESQUEMA 1 Los compuestos de fórmula general |, en la que R3 es hidroxi, se pueden preparar desprotegiendo el correspondiente alquil-éter de fórmula 7 (donde R^0 es alquilo (C<|-Cg)) con tribromuro de boro o tricloruro de boro en diclorometano, o con ácido bromhídrico acuoso y ácido acético, , o con etanotiolato de sodio en dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente ODC a la temperatura de reflujo, produciendo los correspondientes fenoles de fórmula 8, como se indica en el Esquema 2. Se prefiere la temperatura ambiente cuando se utiliza tribromuro de boro (BB^), se prefiere la temperatura de reflujo cuando se utiliza ácido bromhídrico/ácido acético, y se prefiere de aproximadamente 100DC a aproximadamente 120DC cuando se utiliza etanmetiolato de sodio.

ESQUEMA 2 Se pueden efectuar variaciones en la naturaleza del grupo R^ en el nitrógeno piperidínico de la siguiente manera, ilustrada por las etapas de procedimiento (?piODJ!) en el Esquema 3. El tratamiento de la bencilamina de fórmula 9 con cloroformiato de 1 -cloro-etilo (ACECI) en disolventes tales como diclorometano o dicloroetano, a temperaturas en el intervalo de aproximadamente 20°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente en torno a la temperatura de reflujo, seguido de tratamiento con metanol a temperaturas en el intervalo de aproximadamente 20°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente en torno reflujo, produce la correspondiente amina secundaria de fórmula 10. El tratamiento del compuesto de fórmula 10 con un aldehido y triacetoxiborohidruro de sodio u otro agente reductor (v.g., borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio) en diclorometano, 1,2-didoroetano u otro disolvente adecuado tal como metanol, etanol o tolueno, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 C a 100 C, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente, produce el compuesto deseado de fórmula 1_1.

ESQUEMA 3 Ph = fenilo Los compuestos de fórmula I en la que R"1 es un grupo que está unido al nitrógeno de piperidina vía un resto arilo o un resto alquilo primario o secundario, se pueden preparar por tratamiento del correspondiente compuesto de fórmula 10 con un agente alquilante o arilante de la fórmula R^X, en la que X es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, triflato (OTf), mesilato (OMs) o tosilato (OTs), y carbonato de sodio o potasio u otro carbonato o bicarbonato de metal alcalino en un disolvente tal como dimetilformamida, diclorometano o 1 ,2-dicloroetano, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20DC a 100DC, para producir el compuesto deseado de fórmula 11_, como se indica más adelante en el Esquema 4.

ESQUEMA 4 11 Los compuestos de fórmula general | en la que R3 = CONHR se pueden preparar a partir de los correspondientes fenoles de fórmula 11. como se ilustra en el Esquema 5 siguiente. El compuesto de fórmula 8 se trata con anhídrido trifluorometanosulfónico u otro reactivo adecuado tal como N-feniltrifluorometanosulfonimida, en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, otra trialquilamina, un hidruro de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino para formar un éster de trifluorometano-sulfonato de fórmula 11. Típicamente, esta reacción se efectúa en diclorometano a una temperatura én el intervalo de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente. El tratamiento del triflato de fórmula ü con cianuro de zinc y un catalizador de paladio adecuado (v.g., tetraquis-trifenilfosfina-paladio) en dimetilformamida, a temperaturas en el intervalo de aproximadamente 20DC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente en torno a la temperatura de reflujo, produjo el correspondiente fenil-nitrilo de fórmula 12. Después, el nitrilo de fórmula 1j2 se trató con peróxido de hidrógeno y un carbonato de metal alcalino (v.g., carbonato de sodio) en un alcanol inferior, tal como metanol o etanol, a temperaturas en el intervalo de 0 C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente, lo que produjo la correspondiente carboxamida de fórmula 13. El tratamiento del nitrilo de fórmula 12 con azidotrimetilsilano (TMSN 3) y un óxido de dialquilestaño (v.q., óxido de dibutilestaño) en tolueno, a temperaturas en el intervalo de aproximadamente 20 C a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente en torno a la temperatura de reflujo, produjo el correspondiente tetrazol de fórmula 14.

ESQUEMA 5 (OTf = triflato) 11 Los compuestos de fórmula general I, en la que R3 = alquil (C^-Cg)-OH o C(OH)R7R3 se pueden preparar a partir del correspondiente fenol de fórmula H como se ilustra en el esquema 6. El compuesto de fórmula H se pone bajo una atmósfera de monóxido de carbono a una presión en el intervalo de aproximadamente 0,98 a 7 kg/cm2 (14 a 100 psi), en una solución de dimetilsulfóxido y un alcanol inferior tal como metanol o etanol, con una base de trialquilamina adecuadas (v.g., trietilamina) y acetato de paladio con 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP) u otro ligando de paladio adecuado, para producir el correspondiente éster de fórmula 15 (Esquema 6). También se pueden utilizar otros catalizadores de paladio adecuados tales como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio. Esta reacción se efectúa a temperaturas en el intervalo de aproximadamente 20°C a 100°C. La hidrólisis del éster de fórmula 15 utilizando un hidróxido de metal alcalino (v.q., hidróxido de litio) a temperaturas en el intervalo de 0 C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente, produjo el ácido de fórmula 16. El tratamiento del ácido de fórmula 16 con un cloroformiato de alquilo adecuado (v.g., cloroformiato de etilo), a temperaturas en el intervalo de 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente, produjo el anhídrido mixto deseado, que por reducción con un reactivo de borohidruro adecuado (v.g., borohidruro de sodio), a temperaturas en el intervalo de -5 C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente, produjo el correspondiente alcohol bencílico de fórmula 17. La oxidación del alcohol bencílico de fórmula 17 con per-rutenato de tetrapropil-amonio (TPAP) y N-óxido de N-metil-morfolina (NMO), o algún otro agente oxidante conjunto del tipo óxido de amina terciaria adecuado, en diclorometano o dicloroetano, a temperaturas en el intervalo de 0 C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente, produjo el correspondiente derivado de benzaldehído. También se pueden utilizar otros oxidantes adecuados, tales como dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio o cloruro de oxalilo/DMSO. El tratamiento del derivado de aldehido preparado anteriormente con un reactivo de alquil- o aril-litio o magnesio (v.g., bromuro de metil-magnesio), en tetrahidrofurano, a temperaturas en el intervalo de -78 C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente en torno a 0 C, produjo el correspondiente alcohol bencílico de fórmula 18.

ESQUEMA 6 UOH 18 Los compuestos de la fórmula general I, en la que R2 = oxazolinas, se pueden preparar a partir del correspondiente ácido carboxílico de fórmula 5a ilustrado en el Esquema 7. El tratamiento del ácido carboxílico de fórmula 5a con cloruro de oxalilo y un aminoalcohol adecuado, en diclorometano o dicloroetano, a temperaturas en el intervalo de 0 C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente, produjo la hidroxiamida deseada de fórmula 19. El tratamiento de la hidroxiamida de fórmula 19 con azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y trifenilfosfina en tetrahidrofurano, a temperaturas en el intervalo de 0 C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente, produjo la correspondiente oxazolina de fórmula 20. Alternativamente, la hidroxiamida de fórmula 19 también se podía tratar con cloruro de tionilo o anhídrido tríflico, en disolventes tales como diclorometano o dicloroetano, a temperaturas en el intervalo de 0 C a temperatura ambiente, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente, para dar la oxazolina de fórmula 20.

ESQUEMA 7 El tratamiento del éster de fórmula 5 (Esquema 8) con un reactivo de alquil- o aril-organo-litio o -magnesio (v.g., bromuro etil-magnesio) en tetrahidrofurano, a temperaturas en el intervalo de -78 DC a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente en torno a ODC, produjo el correspondiente alquil-carbinol de fórmula 21. Alternativamente, el éster de fórmula 5 se podía tratar con reactivo de trialquil-aluminio (v.g., trietil-aluminio), en disolventes tales como diclorometano o dicloroetano, a temperaturas en el intervalo desde la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente en torno a la temperatura de reflujo, para dar el carbinol de fórmula 21.

ESQUEMA 8 Los compuestos de fórmula general I, en la que R3 = NHSO2R , se pueden preparar a partir del correspondiente derivado de ácido carboxílico de fórmula 16 como se ilustra en el esquema 9. El tratamiento del ácido carboxílico de fórmula 16 (Esquema 9) con difenil-fosforil-azida (DPPA) y una base trialquilamínica adecuada fv.g., trietil-amina (TEA)] en tolueno, a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente a aproximadamente la temperaturas de reflujo, preferiblemente en torno a la temperatura de reflujo, y después de una hidrólisis ácido, produjo el correspondiente derivado de amina de fórmula 22. Alternativamente, el ácido carboxílico de fórmula 16 se podía tratar con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, seguido de azida sódica, en disolventes tales como diclorometano o dicloroetano a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, para producir el derivado de amina de fórmula 22. El tratamiento del derivado de amina de fórmula 22 con cloruros de alquil- o aril-sulfonilo (v.g., cloruro de metano-sulfonilo) y una base amínica (v.g.. piridina) en disolventes tales como diclorometano y dicloroetano, a temperaturas en el intervalo de -5ZC a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente, produjo el derivado de sulfonamida de fórmula 23.

ESQUEMA 9 El siguiente Esquema describe métodos para la preparación de compuestos de la fórmula general I en la que n = 0, X = O ó S, Y = N, R3 = OH y R2 = CONR5R6. Concretamente, el ácido carboxílico 24 preparado por métodos clásicos se puede convertir en el cloruro de ácido 25 por tratamiento con cloruro de tionilo u oxalilo preferiblemente a la temperatura de reflujo. El cloruro de ácido puede convertirse en la correspondiente amida 26 por tratamiento con éster metílico de serina o cisteína y trietilamina u otras trialquilaminas en disolventes que incluyen diclorometano y tolueno preferiblemente a temperatura ambiente. La amida 26 puede convertirse seguidamente en la oxazolina o tiazolina 27 calentando a reflujo en cloruro de tionilo o bajo la influencia de anhídrido tríflico y piridina en diclorometano a temperatura ambiente o bajo la influencia de trifenilfosfina y DEAD en diclorometano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Seguidamente el compuesto 27 puede oxidarse para dar el correspondiente tiazol u oxazol 28 por tratamiento con perbenzoato de terc-butilo, bromuro de cobre y acetato de cobre o acetato de paladio en benceno a la temperatura de reflujo. El éster de oxazol o tiazol 28 puede transformarse en la correspondiente amida 29 con los métodos ¡lustrados en los Esquemas previos. La desprotección del éster metílico 29 para dar el fenol 30 se puede realizar por los procedimientos descritos en los Esquemas anteriores. El compuesto 30 se puede convertir en un compuesto de fórmula I (R3 = CONH2, CH2OH, NHSO2Me, tetrazoílo) por los métodos ilustrados en los Esquemas anteriores. De modo similar, el éster 28 se puede convertir en un carbinol por los procedimientos ¡lustrados anteriormente para la síntesis de carbinol 21. Además, el éster 28 se puede convertir en una oxazolina por los procedimientos ilustrados anteriormente para la síntesis de la oxazolina 20.

ESQUEMA 10 El siguiente Esquema describe métodos para la preparación de compuestos de fórmula general I en la que n = O y X = CH e Y = N. La bis-alquilación del nitrilo de fórmula 0 con un agente alquilante adecuado tal como hidrocloruro de metcloro-amina previamente descrito para la preparación del compuesto 1 (Esquema 1 ) produce el derivado de piperidina deseado de fórmula 31. El tratamiento del nitrilo de fórmula 3 con bromuro de metilmagnesio en disolventes tales como tetrahidrofurano o éter etílico, a temperaturas en el intervalo de -78 C a la temperatura ambiente, preferiblemente cerca de la temperatura ambiente, produjo la cetona de fórmula 32. El tratamiento de la cetona de fórmula 32 con una base adecuada tal como dietil-amiduro de litio y un derivado de bromopiruvato, tal como bromopiruvato de etilo, en disolventes tales como tetrahidrofurano, a temperaturas en el intervalo de -78 C a la temperatura ambiente, preferiblemente cerca de la temperatura ambiente, produjo el derivado de dicetona deseado de fórmula 33. El compuesto 33 se puede ciclar seguidamente con acetato de amonio para producir el pirrol de fórmula 34. La formación de la correspondiente amida del éster 34 se puede efectuar como se ha descrito previamente para la preparación del compuesto 3 (Esquema 1). El compuesto 35 se puede convertir en el compuesto de fórmula | (R3 = CONH2, CH OH, NHSO Me, tetrazoílo) por los métodos ¡lustrados en los esquemas anteriores. De modo similar, el éster 34 se puede convertir en un carbinol por los procedimientos ¡lustrados anteriormente para la síntesis del carbinol 2? . Además, el éster 34 se puede convertir en una oxazolina por los procedimientos ilustrados anteriormente para la síntesis de la oxazolina 20.

ESQUEMA 11 El siguiente esquema describe métodos para la preparación de compuestos de fórmula general I en la que n = 1 y X = CH e Y = N. El tratamiento del derivado de estireno 36 con una base adecuada tal como n-BuLi, sec-BuLi o t-BuLi, a temperaturas en el intervalo de -78°C a la temperatura ambiente, seguido de un derivado de 2-fluoropiridina adecuadamente sustituida de tipo 37 (R2 = H, F, Br, alcoxi C1-C4, CO2R4, CONR5R6) produjo la diarilenamina deseada de tipo 38. La reducción subsiguiente de 38 con un agente reductor adecuado tal como NaBH4, LÍAIH4 o H2/Pd, produjo la diarilpiperidina deseada 39. El compuesto de fórmula general 39 (R^ = H) se puede obtener por alquilación reductiva como se ha descrito previamente para el compuesto H (esquema 3). El derivado éster de fórmula 39 (R2" = CO2R4) se puede obtener por reacción con un catalizador de paladio adecuado, como se ha descrito previamente para el compuesto 15 (esquema 6). El derivado de amida de fórmula 39 (CONR5R6) se puede obtener por reacción con un reactivo de amiduro de aluminio adecuado como se ha descrito previamente para la preparación del compuesto 6 (esquema 1). El compuesto 39 se puede convertir en un compuesto de fórmula ] (R3 = CONH2, CH2OH, NHS?2Me, tetrazoílo) con los métodos ilustrados en los esquemas anteriores. Además, el éster 39 (R2 = CO2R4) se puede convertir en una oxazolina por los procedimientos ilustrados anteriormente para la síntesis de la oxazolina 20.

ESQUEMA 12 El método preferido de preparación de los compuestos de fórmula I en la que R3 es OH, NHS02R7, C(OH)R7R8 ó C(=O)NHR7 es preparar los compuestos análogos en los que R3 es O-alquilo (C-j-Cg) y después modificarlos utilizando métodos clásicos bien conocidos en la técnica e ilustrados en los Esquemas anteriores. Los materiales de partida utilizados en los procedimientos de los Esquemas 1-12 o bien están disponibles en el mercado, o son conocidos en la literatura científica, o se pueden obtener fácilmente a partir de compuestos disponibles en el mercado o conocidos utilizando métodos que son bien conocidos en la técnica o han sido descritos anteriormente. Salvo indicación específica en contrario, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. En general, las reacciones se efectuarán a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión atmosférica (aproximadamente una atmósfera). La preparación de otros compuestos de fórmula I no descritos específicamente en la sección experimental anterior se puede efectuar utilizando combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que serán evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula I que tienen una naturaleza básica son capaces de formar una amplia gama de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. El ácido que se puede utilizar para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos en forma de base de esta invención son aquéllos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-h¡droxi-3-naftoato)]. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto en forma de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y subsiguientemente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos en forma de base de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto en forma de base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras una evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los compuestos de la fórmula que tienen naturaleza acida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquéllas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen aquéllas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente por tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, también se pueden preparar mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado conjuntamente, y evaporando después la solución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de los reactivos con el fin de garantizar la compleción de la reacción y unos rendimientos máximos del producto final deseado. Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (aquí en lo sucesivo llamados también, colectivamente, "los compuestos activos de la invención") son útiles para el tratamiento de déficits neurodegenerativos, psicotrópicos e inducidos por drogas o alcohol y son potentes ligandos de los receptores de opiáceos. Los compuestos activos de la invención se pueden utilizar, por lo tanto, en el tratamiento de trastornos y condiciones tales como las enumeradas anteriormente, que se pueden tratar por modulación de la unión a un receptor de opiáceos. La capacidad de los compuestos de fórmula I para unirse a los diversos receptores de opiáceos y su actividad funcional en dichos receptores pueden determinarse como se describe más adelante. La unión al receptor delta opiáceo se puede determinar utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como los referidos por Lei Fang y col, J. Pharm. Exp. Ther., 268, 1994, 836-846 y Contreras y coi, Brain Research, 604, 1993, 160-164. En la descripción de ensayos de unión y funcionales que se hace a continuación, se utilizan las siguientes abreviaturas y expresiones. DAMGO es [D-Ala2,N-MePhe4,Gly5-ol]encefalina.

U69593 es ((5a, 7a, 8b)-(+)-N-metil-N-(7-[1-pirrolid¡nil]-1-oxaspiro[4,5]dec-8-il)-bencenoacetamida). SNC-80 es (+)-4-[( R)- ((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperaz¡n¡l)-3-metoxi-bencil]-N,N-dietilbenzamida. ñor BNI es nor-binaltorfimina. CTOP es 1 ,2-ditia-5,8,11 ,14,17-pentaazacicloeicosano, derivado peptídico cíclico DPDPE es [D-en2,D-pen5]encefalina). [3HJ-DAMGO, [3H]-U69593, norBNI y CTOP están, todos ellos, disponibles en el mercado a partir de DuPont, Amersham International, RBI y DuPont, Amersham International, RBI y DuPont respectivamente. [3H]-SNC80 fue preparado por Amersham International. Se pueden realizar ensayos de unión a receptores de opiáceos (mu y kappa) en preparaciones de membrana cerebral de cobayas. Los ensayos de unión se pueden llevar a cabo a 25 C durante 60 minutos en tampón Tris 50 mM (pH 7,4). Se pueden utilizar [3H]-DAMGO (2 nM) y [3H]-U-69.593 (2 nM) para marcar los sitios de unión a los receptores mu y kappa respectivamente. La concentración de proteína puede ser aproximadamente 200 g/pocillo. Se puede definir unión no específica con naloxona 10 M. Se pueden realizar ensayos de unión a receptores delta en una línea estable de células CHO que expresan el receptor delta humano. El ensayo de unión se puede llevar a cabo a 25 C durante 120 minutos en tampón Tris 50 mM (pH 7,4). Se puede utilizar [3H]-SNC-80 para marcar los sitios de unión en los receptores delta. La concentración de proteína puede ser aproximadamente 12,5 g/pocillo. Se puede definir unión no específica con naltrexona 10 M. La reacción de unión se puede terminar por filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio, y las muestras pueden lavarse con tampón Tris 50 mM (pH 7,4) enfriado con hielo. La actividad agonista en los receptores delta-, mu- y kappa-opiáceos se puede determinar como sigue. La actividad de los opiáceos (delta, mu y kappa) se estudia, como se describe más adelante, en dos tejidos aislados, el vaso deferente de ratón (MVD)( ) y el plexo mientérico de cobaya con músculo longitudinal unido (GPMP) ( y ). Se suspenden MVD (raza DC1 , Charles River, 25-35 g) en baños orgánicos de 15 ml, que contienen tampón Krebs exento de Mg++ de la siguiente composición (mM): NaCI 119; KCl 4,7; NaHCO3, 25; KH2PO , 1 ,2; CaC^, 2,5 y glucosa, 11. El tampón se gasifica con 95% de O2 y 5% de CO2.

Los tejidos se suspenden entre electrodos de platino, unidos a un transductor isométrico con 500 mg de tensión y se estimulan con pulsos de 0,03 Hz y una amplitud de pulso de 1 ms (milisegundo) a voltaje supramáximo. Los valores de CI50 se determinan por el análisis de regresión de curvas de concentración-respuesta para la inhibición de contracciones inducidas eléctricamente en presencia de una concentración 300 nM del antagonista mu-selectivo CTOP. Este ensayo es una medida de agonismo . Plexo mientérico de cobaya (raza Porcellus, machos, 450-500 g, Dunkin Hartley) con segmentos de músculos longitudinales unidos se suspenden con 1 g de tensión en tampón Krebs y se estimulan con pulsos de 0,1 Hz de amplitud de pulso 1 ms a voltaje supramáximo. Se determina actividad funcional mu en presencia de nor-BNI 10 nM con una concentración 1 M del agonista mu-selectivo, DAMGO, añadido al baño al final del experimento para definir una respuesta máxima. Este ensayo es una medida de agonismo mu. La actividad funcional kappa se determina en presencia de CTOP 1 M con una concentración 1 M del agonista kappa selectivo U-69.593 añadido al final del experimento para definir una respuesta máxima. Todas las inhibiciones de estiramiento brusco para compuestos de ensayo se expresan como un porcentaje de la inhibición obtenida con el agonista clásico y determinan los correspondientes valores de CI5Q. Se puede utilizar el procedimiento siguiente para determinar la actividad de los agentes terapéuticos de esta invención como agonistas y como antagonistas de los receptores delta opiáceos.

Cultivo de células Células de ovario de hámster chino que expresan el receptor delta opiáceo humano se hacen pasar dos veces a la semana en medio Hamis F-12 con L-glutamina que contiene 10% de suero bovino fetal y 450 g/ml de higromicina. Se preparan células para ensayo 3 días antes del experimento. Se añaden 15 ml de 0,05% de tripsina/EDTA a un matraz triple confluente, se agita y se decantan para aclarar. Se añaden de nuevo 15 ml de 0,05% de tripsina/EDTA, y el matraz se pone en una incubadora 37C durante 2 minutos. Se sacan células del matraz ladeándolo, y el sobrenadante se decanta en un tubo de 50 ml. Después se añaden 30 ml de medio al matraz para detener la acción de la tripsina, y luego se decanta en el tubo de 50 ml. El tubo se centrifuga después durante 5 minutos a 1.000 rpm, se decanta medio, y el sedimento se resuspende en 10 ml de medio. La viabilidad de las células se estima utilizando azul tripán, las células se cuentan y se cultivan en placas revestidas con poli-D-lisina de 96 pocilios a una densidad de 7.500 células por pocilio.

Placa de ensayo del antagonista Las células cultivadas en placa 3 días antes del ensayo se lavan dos veces con PBS. Las placas se ponen en un baño de agua a 37 C. Después se añaden 50 I de tampón de ensayo (PBS, dextrosa 1 mg/ml, MgCl2 5 mM, HEPES 30 mM, 66,7 g/ml de IBMX) a pocilios designados. Después se añaden cincuenta microlitros de fármaco apropiado a pocilios designados, y se cronometra durante 1 minuto. Después se añaden cincuenta microlitros de forscolina 10 M + DPDPE 0,4 nM (la concentración final de ensayo es forscolina 5 M, DPDPE 0,2 nM) a pocilios apropiados y se cronometra durante 15 minutos. La reacción se detiene por adición de 10 I de ácido perclórico 6 N a todos los pocilios. Para neutralizar se añaden 13 I de KOH 5 N a todos los pocilios, y para estabilizar se añaden 12 I de Tris 2 M, pH 7,4 a todos los pocilios. Se mezcla por sacudimiento en un sacudidor orbital durante 10 minutos, y se centrifuga a la posición 7 durante 10 minutos. Se ponen partes alícuotas en una placa 3H.

Placa de ensayo del agonista Las células cultivadas en placa 3 días antes del ensayo se lavan dos veces con PBS. Las placas se ponen en un baño de agua a 37 C. Después se añaden cincuenta microlitros de tampón de ensayo (PBS, dextrosa 1 mg/ml, MgCI2 5 mM, HEPES 30 mM, 66,7 g/ml de IBMX) a pocilios designados.

Después se añaden cincuenta microlitros de fármaco apropiado + forscolina 10 M (la concentración final de ensayo es forscolina 5 M) a todos los pocilios, y se cronometra durante 15 minutos. Después la reacción se detiene por adición de 10 I de ácido perclórico 6 N a todos los pocilios. Para neutralizar se añaden 13 I de KOH 5 N a todos los pocilios, y para estabilizar se añaden 12 I de Tris 2 M, pH 7,4 a todos los pocilios. Se mezcla por sacudimiento en un sacudidor orbital durante 10 minutos, y se centrifuga a la posición 7 durante 10 minutos. Se ponen partes alícuotas en una placa 3H. Ambas placas de ensayo se ponen en un estuche de unión Amersham 3H cAMP durante la noche, y se recogen sobre filtros GF/B previamente remojados en 0,5% de PEÍ con un Skatron utilizando Tris HCl 50 mM, pH 7,4, a 4 C. Los filtros se pueden secar al aire durante una noche y después se ponen en bolsas con 20 ml de líquido de centelleo Betaplate y se cuenta en un contador Betaplate durante 60 s por muestra. Los datos se pueden analizar utilizando Excel. Las composiciones de la presente invención se pueden formular de manera convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, bucal, transdérmica (v.g., parche), intranasal, parenteral (v.g., intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tener forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (v.g., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (v.g., lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (v.g., estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (v.g., fécula de patata o almidón-glicolato sódico); o agentes humectantes (v.g., lauril-sulfato sódico). Los comprimidos se pueden revestir por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Estas preparaciones líquidas se pueden producir por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (v.g.. sorbitol, jarabe, metil-celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (v.g., lecitina o acacia); vehículos no acuosos (v.g., aceite de almendras, esteres oleosos o alcohol etílico); y agentes conservantes (v.g., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para administración bucal, la composición puede tener forma de comprimidos o pastillas formulados de manera convencional.

Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, incluido el uso de técnicas convencionales de cateterización o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, v.g., en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirlo con un vehículo adecuado, v.g., agua estéril exenta de pirógenos, antes de su uso. Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, v.g., que contengan bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un envase de pulverización por bomba, que es apretado o bombeado por el paciente, o como una presentación de pulverización por aerosol a partir de un envase presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, v.g., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El envase presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Se pueden formular cápsulas y cartuchos (preparados, por ejemplo, a partir de gelatina) para uso en un inhalador o ¡nsuflador, que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. En general, una dosis diaria oral o intravenosa terapéuticamente eficaz de los compuestos de fórmulas (I) y sus sales es probable que fluctúe de 0,001 a 50 mg/kg de peso corporal del individuo que haya que tratar, preferiblemente 0,1 a 20 mg/kg. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales también se pueden administrar por infusión intravenosa, a una dosis que probablemente variará de 0,001-10 mg/kg/h. Los comprimidos o cápsulas de la invención se pueden administrar individualmente o dos o más de ellos al mismo tiempo, según sea apropiado. También es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación sostenida. El médico determinará la dosis real que sea más adecuada para un paciente individual y variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ilustrativas del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se necesiten intervalos de dosificación más altos o más bajos, y dichos intervalos están dentro del alcance de la invención. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar por inhalación o en forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar tópicamente en forma de una loción, solución, crema, pomada o polvo para espolvorear. Un medio alternativo de administración transdérmica es el uso de un parche cutáneo. Por ejemplo, se pueden incorporar en una crema constituida por una emulsión acuosa de polietilen-glicoles o parafina líquida. También se pueden incorporar, a una concentración entre 1 y 10% en peso, en una pomada constituida por una base de cera blanca o parafina blanda blanca junto con estabilizantes y conservantes como puedan requerirse. Los siguientes Ejemplos ¡lustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación alguna. Todos los datos de NMR se registraron a 250, 300 o 400 MHz en deuterocloroformo salvo indicación específica en contrario y se expresan en partes por millón ( ) y se referencian a la señal básica del deuterio a partir del disolvente de la muestra. Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en material de vidrio seco con disolventes anhidros en una atmósfera inerte por motivos de conveniencia y para dar rendimientos máximos. Todas las reacciones se agitaron con una barra agitadora magnética salvo indicación en contrario. Todos los espectros de masa, salvo indicación en contrario, se obtuvieron utilizando condiciones de impacto químico. Temperatura ambiente quiere decir 20-25 C.

EJEMPLO 1 Dietilamida del ácido 2-H-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-ip- pirimidina-5-carboxílico A. 2-Alil-2-(3-metox¡-fenil)-pent-4-enonitrilo A una solución agitada de (3-metoxi-fenil)-acetonitrilo (25,0 g (gramos), 169 mmol) en 200 ml de hidróxido de sodio (NaOH) al 50% a temperatura ambiente se añadió bromuro de hexadeciltributilfosfonio (4,31 g, 8,51 mmol) y bromuro de alilo (103 g, 849 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (EtOAc) (4 x 120 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con 20% de EtOAc/hexano para dar 38,1 g (98% de rendimiento) del nitrilo deseado. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 7,28 (t, 1 H), 6,98-6,93 (comp., 2H), 6,81 (d, 1 H), 5,69-5,58 (comp., 2H), 5,15-5,11 (comp., 4H), 3,79 (s, 3H), 2,67-2,65 (comp., 4H); MS (M+1 ).

B. 2-Alil-2-(3-metoxi-fenil)-pent-4-enamidina A una suspensión de NH4CI (13,5 g, 251 mmol) en 170 ml de tolueno a 0 C se añadió una solución 2,0 M de AIMß3 (126 ml, 251 mmol) gota a gota. La mezcla se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se añadió 2-alil-2-(3-metoxi-fenil)-pent-4-enonitrilo (38,1 g, 167 mmol) en 30 ml de tolueno y la mezcla se calentó a 80 C durante 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una suspensión agitada de gel de sílice (50 g) en 150 ml de cloroformo (CHCI3). Después de agitar durante 30 minutos, la suspensión se filtró y la gel de sílice se lavó con metanol (MeOH). La solución restante se concentró hasta obtener un aceite y se añadieron 80 ml de acetona. La suspensión resultante se filtró, la solución se concentró y el residuo resultante se disolvió en ácido clorhídrico 1 N (HCI)/MeOH (200 ml). La solución se concentró, se añadieron 200 ml de éter etílico (Et/pO) y el precipitado resultante se separó por filtración y se secó dando 22,4 g (49% de rendimiento) del producto deseado. 1 HNMR (400 MHz, CD3OD) 8,73, 8,58 (2 s ancho, 3H, NH), 7,34 (t, 1 H), 6,93-6,91 (comp., 2H), 6,90-6,83 (comp., 1 H), 5,56-5,44 (comp., 2H), 5,18-5,14 (comp., 4H), 3,79 (s, 3H), 2,82-2,79 (comp., 4H); MS (M+1) 245,3.

C. 2-[1-Alil-1-(3-metox¡-fen¡p-but-3-enin-PÍrim¡d¡na-5-carbaldehído Se añadió gota a gota etanol (500 ml) a hidruro de sodio (NaH) (8,62 g, 215 mmol) a 0 C y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Se añadieron 2-alil-2-(3-metoxi-fenil)-pent-4-enamidina (20,1 g, 71 ,8 mmol) y bisperclorato de 2-dimetiIaminometilen-1 ,3-bis(dimetilimonio)propano (27,4 g, 71 ,8 mmol) en una porción y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se recogió entre 300 ml de tetrahidrofurano (THF), se añadieron lentamente 350 ml de HCl 1 N y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se alcalinizó con NaOH (pH = 8-9) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El material bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con 20% de EtOAc/hexano para dar 17,9 g (81%) del aldehido deseado. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 10,1 (s, 1 H), 9,09 (s, 2H), 7,19 (t, 1 H), 6,74-6,70 (comp., 3H), 5,47-5,37 (comp., 2H), 5,02-4,92 (comp., 4H), 3,73 (s, 3H), 3,20-3,05 (comp., 4H), MS (M+1 ) 309,3.

D. Ester metílico de ácido 2-ri-alil-1-(3-metox¡-feniQ-but-3-enip-pirimidina-5-carboxílico A una solución enérgicamente agitada de 2-[1-alil-1-(3-metoxi-feniI)-but-3-enil]-pirimidina-5-carbaldehído (17,4 g, 56,4 mmol) en 180 ml de 2-metil-2-buteno y 180 ml de 2-metil-2-propanoI a 0 C, se añadió una solución 1 ,25 M de fosfato de potasio (KH2PO4) (271 ml, 338 mmol) y clorito de sodio (NaCIO2) (25,5 g, 282 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se acidificó con HCl (pH = 3-4) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para dar 19,1 gramos (g) del ácido carboxílico correspondiente. A una solución agitada del ácido bruto (17,0 g, 52,5 mmol) preparada anteriormente en 400 ml de cloruro de metileno (CH2CI2) a temperatura ambiente, se añadió 1 ,1'-carbonil-diimidazol (11 ,1 g, 68,2 mmol) en una porción. Después de 2 horas, se añadió MeOH (53 ml, 262 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. La solución se concentró y el material bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con 40% de EtOAc/hexano para dar 15,0 g (84%) del éster metílico deseado. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 9,19 (s, 2H), 7,16 (t, 1 H), 6,73-6,68 (comp., 3H), 5,46-5,36 (comp., 2H), 5,01-4,91 (comp., 4H), 3,92 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,71-3,04 (comp., 4H); MS (M+1) 339,3.

E. Ester metílico de ácido 2-ri-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperid¡n-4-ip-pirimidina-5-carboxílico A una solución agitada de éster metílico de ácido 2-[1-aliI-1-(3-metoxi-fenil)-but-3-en¡l]-pirimidina-5-carboxílico (14,0 g, 41 ,4 mmol) en 200 ml de acetona/agua (9:1) a temperatura ambiente, se añadió ?/-óxido de N-metilmorfolina (12,3 g, 91 ,2 mmol) seguido de una solución al 2,5% de tetróxido de osmio (OSO4) (5,14 mi, 0,41 mmol). Después de agitar durante 24 horas, se añadieron florisil (14 g), bisulfito de sodio (NaHSÜ3) (9,4 g) y agua (60 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró sobre un lecho de celite y el lecho se lavó varias veces con acetona. La solución resultante se concentró para dar el tetra-ol bruto. A una solución agitada del tetra-ol preparado anteriormente en EtOH (400 ml) a temperatura ambiente se añadió peryodato de sodio (Nal?4) (40,0 g, 186 mmol) en agua (150 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas, se filtró sobre celite y se extrajo con acetato de etilo (EtOAc) (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar el dialdehído bruto.

A una solución agitada del dialdehído preparado anteriormente en 200 ml de CH2CI2 a temperatura ambiente se añadió bencilamina (6,57 g, 61 ,4 mmol), AcOH (3,7 g, 61 ,4 mmol) y triacetoxi-borohidruro de sodio (NaBH(OAc)3) (26,0 g, 123 mmol). Después de 24 horas, se añadió bicarbonato de sodio (NaHC?3) (200 ml), se separaron las capas, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 150 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con 75% de EtOAc/hexano para dar 5,5 g (35%) de la amina deseada. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 9,19 (s, 2H), 7,29-7,23 (comp., 5H), 7,17 ((t, 1 H), 6,97-6,93 (comp., 2H), 6,69-6,66 (comp., 1 H), 3,93 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 3,12-3,03 (comp., 2H), 2,99-2,79 (comp., 2H), 2,44-2,37 (comp., 2H), 2,12-2,03 (comp., 2H); MS (M+1) 418,2.

F. Dietilamida de ácido 2-[1-bencil-4-(3-metoxi-fen¡l)-piper¡din-4-in-pirimidina-5-carboxílico A una suspensión agitada de hidrocloruro de dietilamina (986 mg, 9,01 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (25 ml) a 0 C se añadió una solución 2,0 M de AIMß3 (4,5 ml, 9,01 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió éster metílico de ácido 2-[1-benc¡l-4-(3-metox¡-fen¡l)-p¡peridin-4-il]-p¡rimidina-5-carboxíl¡co (750 mg, 1 ,80 mmol) en una porción y la mezcla se calentó a 85 C durante 16 horas. La reacción se vertió lentamente en una solución saturada de sales de Rochelle (50 ml) y se diluyó con CH2CI2 (50 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El material bruto se filtró a través de un tapón de gel de sílice con 5% de MeOH/CHCl3 y la solución resultante se concentró para dar 815 mg (99% de rendimiento) de la amida deseada. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,72 (s, 2H), 7,29-7,14 (comp., 6H), 6,97-6,95 (comp., 2H), 6,68-6,66 (comp., 1 H), 3,73 (s, 3H), 3,54-3,52 (comp., 2H), 3,39 (s, 2H), 3,27-3,25 (comp., 2H), 2,98-2,95 (comp., 2H), 2,77-2,74 (comp., 2H), 2,34-2,31 (comp., 2H), 2,16-2,02 (comp., 2H), 1 ,26-1 ,17 (comp., 6H); MS (M+1 ) 459,2. Alternativamente, se produjeron las amidas a partir del correspondiente ácido carboxílico por reacción con CDI y las correspondientes aminas. Se disolvió éster metílico de ácido 2-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-p¡rimidina-5-carboxílico (1 equivalente) en agua/MeOH (3:1 ) y se añadió LiOH (5 equivalentes) en una porción. Después de agitar 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se aciduló con HCl y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar el correspondiente ácido carboxílico con rendimientos en el intervalo de 80-95%. A una solución agitada del ácido carboxílico (1 equivalente) en CH2CI2 (0,5 M) a temperatura ambiente, se añadió 1 ,1'-carbonildiimidazol (1 ,3 equivalentes) en una porción. Después de agitar 1 ,5 horas a temperatura ambiente, se añadió Et/pNH (2 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó durante 1-3 horas. La mezcla de reacción se vertió en NaHC?3 y CH2CI2, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x) y las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar las amidas deseadas con rendimientos en el intervalo 75-95%. Los compuestos siguientes se prepararon utilizando los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 1 , partiendo de un compuesto análogo al compuesto del título del Ejemplo 1 A en el que R3 es flúor o metoxi, y añadiendo el agente reaccionante amínico apropiado en el procedimiento del Ejemplo 1 E y/o Ejemplo 1 F.

Dimetilamida de ácido 2-r4-(3-metox¡-feniO-1-(2-metil-pentiD-piperid¡n-4-¡r?-p¡rimidina-5-carboxíl¡co. HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,75 (2, 2H), 7,16 (t, 1 H), 3,74 (s, 3H), 3,06 (s, 6H), 0,83-0,98 (comp., 6H); MS (M+1 ) 425,4.

Etil-metil-amida de ácido 2-F4-(3-metoxi-fenil)-1-(2-met¡l-pentil)-piperidin-4-ill-pirim¡d¡na-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,72 (2, 2H), 7,16 (t, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,57-3,55 (comp., 1 H), 3,29-3,27 (comp., 1 H), 0,82-0,95 (comp., 6H); MS (M+1 ) 439,4. •f2-[4-(3-Metox¡-fenip-1-(2-metil-pent¡p-p¡per¡d¡n-4-ill-pir¡m¡din-5-ilH4-metil-p¡perazin-1-il)-metanona. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,73 (2, 2H), 7,16 (t, 1H), 3,62-3,59 (comp., 2H), 3,48-3,43 (comp., 2H), 0,82-0,91 (comp., 6H); MS (M+1) 480,4.

EJEMPLO 2 Desprotección de metil-aril-éteres A una solución agitada del éter metílico (1 equivalente) y yoduro de tetrabutilamonio (1 ,5 equivalentes) en CH2CI2 (0,3 M) a -78 C, se añadió una solución 1 ,0 M de BCI3 (3-7 equivalentes) gota a gota. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1-3 horas. La mezcla de reacción se extinguió por adición lenta de agua y se llevó a pH 8 con NaHC?3- La capa acuosa se extrajo con CH2CI2, y las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El material bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar los fenoles deseados con rendimientos en el intervalo 65-91 %. Alternativamente, los esteres metílicos se desprotegieron con hidruro de sodio y etanotiol en DMF como sigue. A una suspensión de NaH (10 equivalentes) en DMF (0,2 M) a temperatura ambiente, se añadió etanotiol (10 equivalentes) gota a gota. La mezcla se agitó durante 5 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió una solución del éter metílico (1 equivalente) en DMF (0,2 M). La mezcla se calentó a 120 C durante 10-16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua. La mezcla se diluyó con éter dietílico y la capa orgánica se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (MgS?4) y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida dio los fenoles deseados con rendimientos en el intervalo 65-90%. Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento del Ejemplo 2.

Dietilamida de ácido 2-ri-(5-fluoro-pirim¡din-2-il)-4-(3-h¡droxi-fen¡n-p¡per¡d¡n-4-in-pirimidina-5-carboxíl¡co. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,76 (s, 2H), 8,16 (s, 2H), 7,10 (t, 1 H), 5,98 (s ancho, 1 H), 4,31-4,14 (comp., 2H), 1 ,26-1 ,18 (comp., 6H); MS (M+1 ) 451 ,2.

Dietilamida de ácido 2-r4-(3-hidrox¡-fenil)-1-(4-trifluorometil-pirim¡din-2-ip-piperid¡n-4-¡n-p¡rim¡dina-5-carboxílico. ^ HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,75 (s, 2H), 8,44 (d, 1 H), 7,11 (t, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 6,62-6,60 (comp., 1 H), 4,45-4,39 (comp., 2H), 1 ,26-1 ,18 (comp., 6H); MS (M+1 ) 501 ,2.

Dietilamida de ácido 2-[4-(3-hidrox¡-fen¡l)-1-pirim¡din-2-¡l-piperidin-4-¡n-pirimidina-5-carboxílico. HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,75 (s, 2H), 8,29-8,27 (comp., 2H), 7,09 (t, 1H), 4,40-4,37 (comp., 2H), 1 ,26-1 ,17 (comp., 6H); MS (M+1) 433,2.

Dietilamida de ácido 2-r4-(3-hidroxi-fenil)-1-p¡razin-2-il-piper¡d¡n- 4-ill-pirimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,75 (s, 2H), 8,1 1 (s ancho, 2H), 7,76 (s ancho, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 4,13-4,04 (comp., 2H), 1 ,26-1 ,18 (comp., 6H); MS (M+1 ) 433,2.

Dietilamida de ácido 2-ri-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-4-(3-h¡droxi- fenil>p¡per¡din-4-ip-pirimidina-5-carboxílico. HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 2H), 7,83 (s, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1 ,26-1 ,18 (comp., 6H); MS (M+1 ) 461 ,4.

Dietilamida de ácido 2-[4-(3-hidroxi-fen¡l)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-ri .2'1bipiridinil-4-in-pirimidina-5-carboxílico. HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 2H), 8,15-8,13 (comp., 1 H), 7,12 (t, 1 H), 7,46-7,42 (comp., 1 H), 4,08-3,97 (comp., 2H), 1 ,27-1 ,17 (comp., 6H); MS (M+1 ) 432,3.

EJEMPLO 3 Dietilamida de ácido 2-r4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-4-in-pirimidina-5- carboxílico A una solución agitada de dietilamida de ácido 2-[1-bencil-4-(3-h¡droxi-fenil)-p¡perid¡n-4-il]-p¡rimidina-5-carboxílico (105 mg, 0,24 mmol) en 5 ml de 1 ,2-dicIoroetano a temperatura ambiente, se añadió carbonato de potasio (K2 CO3) (331 mg, 2,4 mmol) y cloroformiato de 1-cloroetilo (0,16 ml, 1 ,44 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo resultante se recogió en 15 ml de MeOH y se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar 86 mg (91 %) de la amina deseada. 1 HNMR (400 MHz, CD3OD) 8,78 (s, 2H), 7,04 (t, 1 H), 6,82-6,79 (comp., 2H), 6,54 (d, 1 H), 3,55-3,52 (comp., 2H), 3,33-3,29 (comp., 2H), 2,99-2,93 (comp., 4H), 2,68 (t, 2H), 2,21 (t, 2H), 1,24-1 ,15 (comp., 6H); MS (M+1) 355,3.

EJEMPLO 4 Procedimiento general para las alquilaciones reductivas de dietilamida de ácido 2-r4-(3-hidroxi, fluoro o metoxi-fenil)-piperidin-4-ip-pirimidina-5- carboxílico A una solución agitada de dietilamida de ácido 2-[4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-4-il]-pirimidina-5-carboxílico en CH2CI2 (0,3 M) a temperatura ambiente, se añadió el aldehido (1 ,3 equivalentes), ácido acético (AcOH) (1 ,3 equivalentes) y NaBH(OAc)3 (1 ,5 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un período de hasta 24 horas. La reacción se extinguió por adición de NaHC?3 saturado y se extrajo con CH2CI2 (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El material bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar las aminas terciarias deseadas con 50-90% de rendimiento. Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento anterior del Ejemplo 4, partiendo de piperidina-diaril-sustituida en la que R3 es hidroxi, fluoro o metoxi y R2 es el grupo amida apropiado.

Dietilamida de ácido 2-[4-(3-h¡drox¡-fen¡D-1-(2-metil-pent¡D-p¡peridin-4-¡ll-p¡r¡m¡dina-5-carboxílico. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,72 (s, 2H), 7,25 (t, 1 H), 3,54-3,53 (comp., 2H), 3,28-3,26 (comp., 2H), 2,35-2,15 (comp., 2H), 1 ,32-1 ,19 (comp., 10H), 0,99-0,81 (comp., 6H); MS (M+1 ) 439,3.

Dietilamida de ácido 2-[1-benc¡l-4-(3-hidrox¡-fen¡D-piperidin-4-ip-pirimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,68 (s, 2H), 7,33-7,24 (comp., 5H), 7,03 (t, 1 H), 3,26-3,23 (comp., 2H), 1 ,23-1 ,16 (comp., 6H); MS (M+1) 445,0.

Dietilamida de ácido 2-[1-butil-4-(3-h¡droxi-fenil)-p¡perid¡n-4-¡l1-pirimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,72 (s, 2H), 7,05 (t, 1 H)¡ 3,54-3,26 (comp., 2H), 3,40-3,28 (comp., 2H), 2,35-2,15 (comp., 2H), 0,92-0,79 (comp., 6H); MS (M+1) 411 ,3.

Dietilamida de ácido 2-[4-(3-h¡droxi-fen¡l)-1-pentil-piperidin-4-¡l]-pirimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,71 (s, 2H), 7,03 (t, 1 H), 3,54-3,52 (comp., 2H), 3,28-3,26 (comp., 2H), 0,82 (t, 3H); MS (M+1 ) 397,2.

Dietilamida de ácido 2-[4-(3-hidroxi-fen¡0-1-(1 H-im¡dazol-2-ilmetilVp¡perid¡n-4-il1-pirimidina-5-carboxíl¡co. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,83 (s, 2H), 7,71 (s, 2H), 7,09 (t, 1 H), 1 ,25-1 ,16 (comp., 6H); MS (M+1) 435,2.

Dietilamida de ácido 2-[4-(3-hidrox¡-fenil)-1-(3,5,5-trimet¡l-hex¡D-piperidin-4-ip-pirim¡dina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI ) 8,74 (s, 2H), 7,05 (t, 1H), 3,55-3,53 (comp., 2H), 3,29-3,27 (comp., 2H), 0,85-0,81 (comp., 12H); MS (M+1) 481 ,4.

Dietilamida de ácido 2-ri-(2-benciloxi-propil)-4-(3-hidroxi-fenil)-piperid¡n-4-¡n-pirimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,69 (s, 2H), 7,05 (t, 1 H), 4,49 (q, 2H), 3,53-3,51 (comp., 2H), 3,25-3,23 (comp., 2H), 1 ,28-1 ,13 (comp., 9H); MS (M+1) 503,2.

Dietilamida de ácido 2-H-(2-etoxi-prop¡l)-4-(3-h¡droxi-fenil)-piperid¡n-4-ip-pirimid¡na-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,72 (s, 2H), 7,05 (t, 1 H), 3,35-3,26 (comp., 2H), 1 ,24-1 ,09 (comp., 12H); MS (M+1 ) 441 ,3.

Dietilamida de ácido 2-[4-(3-h¡drox¡-fen¡D-1-tiofen-2-ilmetil-piperid¡n-4-ip-pirímidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,70 (s, 2H), 7,23-7,03 (comp., 3H), 3,53 (s ancho, 2H), 3,25 (s ancho, 2H), 1 ,22-1 ,16 (comp., 6H); MS (M+1) 451 ,4.

Dietilamida de ácido 2-ri-(benc¡loxi-et¡l)-4-(3-hidroxi-fen¡D-piperidin-4-¡ll-p¡rim¡dina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,72 (s, 2H), 7,31-7,22 (comp., 5H), 7,04 (t, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,59-3,52 (comp., 4H), 3,26-3,24 (comp., 2H), 1 ,24-1 ,15 (comp., 6H); MS (M+1 ) 489,2.

Dietilamida de ácido 2-F4-(3-hidroxi-fenil)-1-(2-fenoxi-et¡l)-p¡peridin-4-¡n-pirimidina-5-carboxílico. HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,72 (s, 2H), 7.04 (t, 1 H), 4,08 (comp., 2H), 3,53-3,51 (comp., 2H), 3,24-3,22 (comp., 2H), 1 ,24-1 ,14 (comp., 6H); MS (M+1) 475,3.

Dietilamida de ácido 2-r4-(3-hidrox¡-fen¡l)-1-(2-propox¡-et¡p-p¡perid¡n-4-¡n-pirimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 2H), 7.05 (t, 1H), 3,56-3,53 (comp., 4H), 3,34-3,22 (comp., 4H), 0,85 (t, 3H); MS (M+1 ) 441 ,3.

Dietilamida de ácido 2-[1-furan-2-ilmetil-4-(3-hidrox¡-fen¡p-piperid¡n-4-¡ll-pirimid¡na-5-carboxíl¡co. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,72 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,05 (t, 1 H), 6,26 (comp., 1 H), 6,15 (d, 1 H), 3,53 (s ancho, 2H), 3,26 (s ancho, 2H), 1 ,24-1 ,17 (comp., 6H); MS (M+1 ) 435,2.

Dietilamida de . ácido 2-ri-(3-etoxi-propiD-4-(3-hidroxi-fen?'D-píper¡din-4-il1-p¡rimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 2H), 7,05 (t, 1H), 3,54-3,53 (comp., 2H), 3,46-3,39 (comp., 4H), 3,29-3,27 (comp., 2H), 1 ,24-1 ,11 (comp., 9H); MS (M+1 ) 441 ,3.

Dietilamída de ácido 2-í4-(3-h¡droxi-feniO-1-(3-fenoxi-prop¡0-piperidin-4-¡11-p¡rim¡dina-5-carboxílico. HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 2H), 7,25-7,20 (comp., 2H), 7,07 (t, 1 H), 3,96-3,93 (comp., 2H), 3,53 (s ancho, 2H), 3,27 (s ancho, 2H), 1 ,99-1 ,18 (comp., 6H); MS (M+1 ) 489,2.

Dietilamida de ácido 2-f1-(2-d¡et¡lamino-etil)-4-(3-hidroxi-feniD-piperid¡n-4-ip-pirimidina-5-carboxíl¡co. HNMR (400 MHz, DMSO) 8,80 (comp., 2H), 7,03-6,99 (comp., 1 H), 3,42-3,40 (comp., 2H), 3,17-3,06 (comp., 2H), 2,82 (s ancho, 2H), 2,66 (s ancho, 2H); MS (M+1) 454,4.

Dietilamida de ácido 2-[1-r4-(2-dimetilamino-etoxi)-bencill-4-(3-hidroxi-fen¡p-piperidin-4-in-pirimidina-5-carboxílico. ^ HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,68 (s, 2H), 7,23-7,21 (comp., 2H), 6,80-6,77 (comp., 4H), 4,07-4,02 (comp., 2H), 3,53-3,51 (comp., 2H), 3,25-3,23 (comp., 2H), 1 ,99-1 ,15 (comp., 6H); MS (M+1) 532,3.

Dietilamida de ácido 2-r4-(3-hidroxi-fen¡0-1-(4-propox¡-benci0-píperidin-4-¡p-p¡rimídina-5-carboxíl¡co. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,70 (s, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,01 (t, 1 H), 3,89-3,86 (comp., 2H), 3,55-3,53 (comp., 2H), 1 ,01 (t, 3H); MS (M+1) 503,3.

Dietilamida de ácido 2-r4-(3-hidroxi-fen¡l)-1-(2-fenil-ciclopropiQ-piperidin-4-in-PÍrimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 2H), 7,24-7,01 (comp., 6H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 3,54-3,51 (comp., 2H), 3,27-3,25 (comp., 2H), 0,94-0,86 (comp., 2H); MS (M+1) 471 ,2.

Dimetilamida de ácido 2-[4-(3-hidroxi-feniD-1-(2-metil-pentip-piperidin-4-in-pirimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,76 (s, 2H), 7,06 (t, 1 H), 6,85-6,82 (comp., 2H), 6,59-6,58 (d, 1 H), 3,11 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 0,89-0,83 (comp., 6H); MS (M+1 ) 411 ,3. r3.4-Dihidro-1 H-isoauinolin-2-¡n-(2-r4-(3-h¡drox¡-fen¡n-1-(2-met¡l-pentin-piperidin-4-in-pirim¡d¡n-5-il)-metanona. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,79 (2, 2H), 7,26-7,11 (comp., 5H), 3,75 (s, 3H), 3,29-3,27 (comp., 1 H), 0,84-0,97 (comp., 6H), MS (M+1) 513,3. {2-í4-(3-Hidroxi-fenil)-1-(2-metil-pentil)-piperid¡n-4-il1-pirimidin-5-¡IH4-metil-p¡peraz¡n-1-¡n-metanona. 1 HNMR (400 MHz, CD3OD) 8,72 (s, 2H), 7,08 (t, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 3,78 (s ancho, 2H), 3,46 (s ancho, 2H), 0,86-0,81 (comp., 6H); MS (M+1) 466,3.

Etil-metil-amida de ácido 2-[4-(3-hidroxi-fenil)-1-(2-propox¡-etip-piperid¡n-4-¡ll-pirim¡dina-5-carboxíl¡co. HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,75-8,72 (comp., 2H), 7,06 (t, 1 H), 6,83-6,80 (comp., 2H), 6,61 (d, 1 H), 1 ,55-1 ,47 (comp., 2H), 0,85 (t, 3H); MS (M+1) 427,2.

Etil-metil-amida de ácido 2-[4-(3-hidroxi-fenil)-1-(2-fenox¡-etil)-p¡peridin-4-¡ll-p¡rimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,75-8,73 (comp., 2H), 7,25-7,18 (comp., 2H), 7,05 (t, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 4,11-4,08 (comp., 2H), 1 ,24-1 ,15 (comp., 3H); MS (M+1) 461 ,2.

Isopropil-metil-amida de ácido 2-[4-(3-hidroxi-fen¡p-1-(2-met¡l-penti0-p¡peridin-4-¡p-pirim¡dina-5-carboxíl¡co. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,73- 8,70 (comp., 2H), 7,05 (d, 1 H), 6,86-6,83 (comp., 2H), 6,61-6,59 (comp., 1 H), 2,94 (s ancho, 3H), 2,36 (s ancho, 2H), 0,88-0,81 (comp., 6H); MS (M+1) 439,3.

Metil-propil-amida de ácido 2-r4-(3-hidrox¡-fen¡l)-1-(2-metil-pentil)-piperidin-4-ip-p¡rimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,74 (s, 1 H), 8,70 (s, 1H), 7,05 (t, 1 H), 6,83-6,77 (comp., 2H), 6,58 (d, 1 H), 3,47 (t, 1 H), 3,20 (t, 1 H); MS (M+1 ) 439,3. terc-Butil-metil-amida de ácido 2-[4-(3-h¡droxi-feni0-1-(2-metil-pentin-p¡per¡din-4-in-pirimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,74 (s, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,81-6,79 (comp., 2H), 6,57 (d, 1H), 2,12 (s ancho, 2H), 1 ,48 (s, 9H), 0,89-0,81 (comp., 6H); MS (M+1) 453,3.

Diisopropilamida de ácido 2-r4-(3-hidroxi-fenil)-1-(2-metir-penti0-piperidin-4-¡n-pirimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,67 (s, 2H), 7,06 (t, 1 H), 6,87-6,85 (comp., 2H), 6,60 (d, 1 H), 3,82 (s ancho, 1 H), 3,54 (s ancho, 1 H), 0,88-0,81 (comp., 6H); MS (M+1 ) 467,3.

Ciclopropil-metil-amida de ácido 2-[4-(3-hidrox¡-fení0-1-(2-metil-pentin-piperidin-4-in-pirimid¡na-5-carboxíl¡co. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,83 (s, 2H), 7,05 (t, 1 H), 6,79-6,76 (comp., 2H), 6,57 (d, 1 H), 3,09 (s ancho, 3H), 0,88-0,82 (comp., 6H), 0,64 (s ancho, 2H), 0,42 (s ancho, 2H); MS (M+1 ) 437,2.

Etil-metil-amida de ácido 2-[4-(3-hidrox¡-fenil)-1-(2-metil-pentil)-p¡peridin-4-in-pirimid¡na-5-carboxíl¡co. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,74-8,72 (comp., 2H), 7,01 (t, 1H), 6,86 (s ancho, 1H), 6,76-6,74 (comp., 1 H), 6,62 (d, !H), 0,91 (d, 3H), 0,83 (t, 3H); MS (M+1) 425,2.

* Dimetilamida de ácido 2-[1-bencil-4-(3-h¡droxi-fenil)-piperidin-4-ill-pirimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,74 (s, 2H), 7,05 (t, 1 H), 6,83 (d, 1H), 6,76 (s, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 3,11 (s, 3H), 3,01 (s, 3H); MS (M+1) 417,2.

EJEMPLO 5 Alquilación de dietilamida de ácido 2-[4-(3-metoxi-fenil)-piper¡din-4-¡n- pirimidina-5-carboxílico A una solución agitada de dietilamida de ácido 2-[4-(3-metox¡-fenil)-piperidin-4-¡I]-pirimidina-5-carboxílico (1 equivalente) en dimetilformamida (DMF) o en benceno (0,5 M), se añadió trietilamina (Et3N) o Na2CO3 (5-10 equivalentes) y el haluro de alquilo o heteroarilo (1-6 equivalentes). Las mezclas de reacción se agitaron a 60-120 C durante 2-24 horas. La mezcla de reacción se extinguió con NaHC?3 y se extrajo con CH2CI2 (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. Los materiales brutos se purificaron por cromatografía ultrarrápida para dar las aminas alquiladas deseadas con rendimientos en el intervalo 35-65%. Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, partiendo del grupo amida apropiado.

Dietilamida de ácido 2-[1-(5-fluoro-pirimid¡n-2-i0-4-(3-metoxi-fenin-p¡peridin-4-in-p¡rimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 2H), 7,19 (t, 1 H), 4,38-4,30 (comp., 2H), 3,75 (s, 3H), 1 ,26-1 ,17 (comp., 6H); MS (M+1) 465,3.

Dietilamida de ácido 2-[4-(3-metoxi-fenil)-1-p¡rimidin-2-¡l-piperidin-4-ip-pirimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,74 (s, 2H), 8,27-8,25 (comp., 2H), 7,18 (t, 1H), 4,44-4,05 (comp., 2H), 3,74 (s, 3H), 1 ,25-1 ,17 (comp., 6H); MS (M+1) 447,3.

Dietilamida de ácido 2-r4-(3-metox¡-feni0-1-(4-tr¡fluorometil-pir¡midin-2-¡l)-p¡per¡din-4-¡l1-p¡rimidina-5-carboxílico. ^ HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,74 (s, 2H), 8,44 (d, 2H), 7,17 (t, 1 H), 4,48-4,42 (comp., 2H), 3,74 (s, 3H), 1 ,26-1 ,17 (comp., 6H); MS (M+1 ) 515,4.

Dietilamida de ácido 2-r4-(3-metoxi-fenil)-1-piraz¡n-2-il-piper¡din-4-ip-pirimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,72 (s, 2H), 8,11 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,17 (t, 1 H), 4,08-4,01 (comp., 2H), 3,72 (s, 3H), 1 ,23-1 ,15 (comp., 6H); MS (M+1 ) 447,4.

Dietilamida de ácido 2-[4-(3-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-ri ,2'lb¡piridinil-4-in-pirimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 2H), 8,16-8,14 (comp., 1 H), 7,44-7,40 (comp., 1 H), 7,18 (t, 1 H), 4,11-3,99 (comp., 2H), 3,74 (s, 3H), 1 ,25-1 ,17 (comp., 6H); MS (M+1) 446,3.

EJEMPLO 6 Ester 3-r4-(5-dietilcarbamoil-pirimidin-2-ip-1-(2-metil-pentil)-piperidin-4- ¡H-fenílico de ácido trifluoro-metanosulfónico A una solución agitada de dietilamida de ácido 2-[4-(3-hidroxi-fenil)-1-(2-metil-pentil)-piperidin-4-il]-pirimidina-5-carboxílico (200 mg, 0,46 mmol) en 4 ml de CH2CI2 a 0 C se añadió 4-dimetilamino-piridina (3,0 mg, 0,023 mmol), piridina (0,08 ml, 0,92 mmol) y anhídrido tríflico (0,11 ml, 0,68 mmol). Después de agitar 1 hora a 0 C, la mezcla de reacción se extinguió con NaHCO 3 frío y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. La purificación del material bruto por cromatografía ultrarrápida dio 260 mg (99%) del triflato deseado. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,75-8,72 (comp., 2H), 7,46-7,05 (comp., 4H), 3,54 (s ancho, 2H), 3,25 (s ancho, 2H), 3,05 (s ancho, 2H), 2,87 (s ancho, 2H), 2,36-2,18 (comp., 4H), 1 ,66 (s ancho, 1 H), 1 ,45-1 ,15 (comp., 10H), 0,89-0,87 (comp., 6H); MS (M+1) 571 ,3.

EJEMPLO 7 Dietilamida de ácido 2-r4-(3-ciano-fenil)-1-(2-metil-pentil)-piperidin- -ip- pirimidina-5-carboxílico Una solución agitada de éster 3-[4-(5-dietilcarbamo¡l-pirimidin-2-il]-1-(2-metiI-pentil)-piperid¡n-4-il]-fen ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (260 mg, 0,46 mmol), cianuro de zinc (Zn(CON)2) (81 mg, 0,69 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina-paladio (0) (266 mg, 0,23 mmol) en 8 ml de DMF se enfrió a -78 C y se desoxigenó vía una operación de congelación-descongelación. La mezcla de reacción se calentó a 80 C durante 1-5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La solución resultante se repartió entre EtOAc y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El material bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 173 mg (84%) del nitrilo deseado. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,69 (s, 2H), 7,64-7,59 (comp., 1 H), 7,41-7,29 (comp., 3H), 3,51-3,49 (comp., 2H), 3,25-3,23 (comp., 2H), 2,97-2,94 (comp., 2H), 2,66 (s ancho, 2H), 2,27-2,25 (comp., 2H), 2,05-1 ,90 (comp., 4H), 1 ,57-1 ,55 (comp., 1H), 1 ,31-1 ,15 (comp., 9H), 0,99-0,95 (comp., 1H), 0,83-0,81 (comp., 6H); MS (M+1) 448,3.

EJEMPLO 8 Dietilamida de ácido 2-r4-(3-carbamoil-fenil)-1-(2-metil-pentil)-piperidin-4- in-pirimidina-5-carboxílico A una solución agitada de dietilamidas de ácido 2-[4-(3-ciano-fenil)-1-(2-metil-pentil)-piper¡din-4-il]-p¡rimidina-5-carboxílico (90 mg, 0,20 mmol) en 1 ,5 ml de etanol (EtOH) a temperatura ambiente, se añadió una solución 3 N de carbonato de sodio (Na2C?3) (0,5 ml) y una solución al 30% de peróxido de hidrógeno (H2O2) (0,14 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas, se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 30 mg (35%) de la amida deseada. * HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,71 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,58-7,51 (comp., 2H), 7,31 (t, 1H), 6,26 (s ancho, 1 H), 5,88 (s ancho, 1 H), 3,53-3,51 (comp., 2H), 3,26-3,25 (comp., 2H), 3,03-3,00 (comp., 2H), 2,75 (s ancho, 2H), 2,44-2,42 (comp., 2H), 2,15-2,02 (comp., 4H), 1 ,63-1 ,61 (comp., 1 H), 1 ,36-1 ,16 (comp., 9H), 1 ,07-0,97 (comp., 1 H), 0,87-0,83 (comp., 6H); MS (M+1 ) 466,3. Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento análogo al del Ejemplo 8, partiendo del grupo R1 apropiado.

Dietilamida de ácido 2-[4-(3-carbamo¡l-fen¡D-1-(3,5,5-trimetil-hexin-p¡peridin-4-¡n-pirim¡dina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,75 (s, 2H), 7,86 (s, 1 H), 7,59-7,50 (comp., 2H), 7,32 (t, 1 H), 6,22 (s ancho, 1 H), 5,73 (s ancho, 1 H), 3,54-3,52 (comp., 2H), 3,27-3,25 (comp., 2H), 3,08 (s ancho, 2H), 2,91 (s ancho, 2H), 2,52-2,26 (comp., 6H), 1 ,63-1 ,61 (comp., 1 H), 1 ,54-1 ,11 (comp., 1 H), 0,89-0,82 (comp., 12H); MS (M+1) 508,3.

Dietilamida de ácido 2-[1-(2-benzoilox¡-etil)-4-(3-carbamoil-feniD-piperidin-4-¡n-pirimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,72 (s, 2H), 7,88 (s, 1 H), 7,57-7,47 (comp., 2H), 7,35-7,25 (comp., 6H), 6,26 (s ancho, 1 H), ,81 (s ancho, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,66-3,64 (comp., 2H), 3,54-3,52 (comp., 2H), 3,26-3,25 (comp., 2H), 3,09-2,97 (comp., 4H), 2,64-2,35 (comp., 6H), 1,23-1,15 (comp., 6H); MS (M+1) 516,3.

Dietilamida de ácido 2-[4-(3-carbamoil-fenil)-1-(3-c¡clohex¡l-propin-piperidin-4-il1-pir¡midina-5-carboxílico. HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,33 (s ancho, 1H), 5,84 (s ancho, 1H), 3,54-3,52 (comp., 2H), 3,45-3,43 (comp., 2H), 1,23-1,08 (comp., 12H), 0,86-0,81 (comp., 2H); MS (M+1) 506,2.

Dietilamida de ácido 2-[4-(3-carbamo¡l-fen¡l)-1-hexil-piper¡din-4- ¡ll-pirimidina-5-carboxílico.1HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,72 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 6,33 (s ancho, 1H), 6,01 (s ancho, 1H), 3,53-3,51 (comp., 2H), 3,26-3,24 (comp., 2H), 1,29-1,16 (comp., 12H), 0,83 (t,3H);MS(M+1) 466,2.

Dietilamida de ácido 2-r4-(3-carbamoil-fenil)-1-(4-fluoro-bencenosulfon¡p-piperidin-4-ill-pirimidina-5-carboxílico.1HNMR (400 MHz, CDCI3 ) 8,62 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,71-7,67 (comp., 2H), 7,54 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,41 (s ancho, 1H), 6,20 (s ancho, 1H), 1,25-1,08 (comp., 6H);MS(M+1) 540,1.

Dietilamida de, ácido ^2-r4-(3-carbamoil-fen¡0-p¡peridin-4-iH-pirimidina-5-carboxílico. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 2H), 7,90 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 2,97-2,94 (comp., 2H), 2,55-2,49 (comp., 2H), 1 ,22-1 ,17 (comp., 6H); MS (M+1 ) 382,2.

Dietilamida de ácido 2-r4-(3-carbamo¡l-fenil)-1-(4-propoxi-benciD-p¡perid¡n-4-¡n-p¡r¡midina-5-carboxíl¡co. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,72 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,57 (d, 1 H), 7,44 (d, 1H), 7,29 (t, 1 H), 7,17 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,39 (s ancho, 1 H), 6,01 (s ancho, 1H), 3,87 (t, 2H), 3,53-3,51 (comp., 2H), 3,25-3,22 (comp., 2H), 1 ,23-1 ,15 (comp., 6H); MS (M+1) 530,1.

Dietilamida de ácido 2-[4-(3-carbamoil-fenil)-1-(3-etoxi-propil)-p¡perid¡n-4-¡n-p¡rimidina-5-carboxíl¡co. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,60 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 6,32 (s ancho, 1 H), 5,72 (s ancho, 1 H), 3,54-3,52 (comp., 2H), 3,28-3,26 (comp., 2H), 1 ,23-1 ,14 (comp., 9H); MS (M+1) 468,2.

EJEMPLO 9 Dietilamida de ácido 2-(1-(2-met¡l-pentil)-4-r3-(1h-tetrazol-5-il)-fen¡ll- piperidin-4-il>-pirimid¡na-5-carboxílico A una solución agitada de dietilamida de ácido 2-[4-(3-ciano-fenil)-1-(2-metil-pentil)-p¡peridin-4-il]-pirimidina-5-carboxílico (45 mg, 0,11 mmol) en 4 ml de tolueno a temperatura ambiente se añadió Bu2SnO (12 mg, 0,05 ml) y azidotrimetilsilano (0,09 ml, 066 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 C durante 28 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua, se neutralizó con NaHCÜ3 y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El material bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con 5% de MeOH/CH2Cl2 para dar 25 mg (51 %) del tetrazol deseado. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,70 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,25-7,13 (comp., 2H), 3,53-3,51 (comp., 4H), 3,25-3,22 (comp., 4H), 2,70 (s ancho, 6H), 1 ,93 (s ancho, 1 H), 1 ,40-1 ,12 (comp., 10H), 1 ,01 (d, 3H), 0,81 (t, 3H); MS (M+1) 491 ,4.

EJEMPLO 10 Ester metílico de ácido 3-F4-(5-dietilcarbamoil-pirimidin-2-il)-1-(2-metil- PTntiD-piperidin-4-ill-benzoico A una solución de éster 3-[4-(5-dietilcarbamoil-pir¡mid¡n-2-il)-1 -(2-metil-pentiI)-piperidin-4-il]-feníl¡co de ácido trifluoro-metanosulfónico (345 mg, 0,60 mmol) en MeOH (3 ml) y dimetilsulfóxido (DMSO) (3 ml) en una botella de presión par, se añadió diacetato de plomo (Pd(OAc)2) (96 mg, 0,42 mmol), 1 ,3-bis(difenilfosfino)-propano (114 mg, 0,28 mmol) y Et jN (0,67 ml, 4,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 C bajo 3,5 kg/cm2 (50 psi) de monóxido de carbono (CO) y se sacudió durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y el lecho de celite se lavó con EtOAc. La solución resultante se vertió en EtOAc y NaHC?3, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con 75% de EtOAc/hexano para dar 275 mg (96%) del éster metílico deseado. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,70 (s, 2H), 8,07 (s, 1 H), 7,80-7,78 (comp., 1 H), 7,58-7,56 (comp., 1 H), 7,29 (t, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,51-3,49 (comp., 2H), 3,24-3,23 (comp., 2H), 2,99-2,94 (comp., 2H), 2,68-2,64 (comp., 2H), 2,36-2,32 (comp., 2H), 2,08-1 ,91 (comp., 4H), 1 ,58-1 ,56 (comp., 1 H), 1 ,33-1 ,14 (comp., 9H), 1 ,00-0,93 (comp., 1 H), 0,84-0,81 (comp., 6H); MS (M+1) 481 ,3.

EJEMPLO 11 Dietilamida de ácido 2-r4-(3-h¡droximetil-fen¡l)-1-(2-met¡l-pentil)-piperidin- 4-¡p-p¡rimidina-5-carboxílico A una solución agitada de dietilamida de ácido 2-[4-(3-h id roximetii-fen il)- 1 -(2-metil-pentil)-piperid¡n-4-il]-pirimidina-5-carboxílico (600 mg, 1 ,25 mmol) en 30 ml de MeOH/^O (3:1 ) a temperatura ambiente, se añadió hidróxido de litio (LiOH) (150 mg, 6,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se aciduló a pH 2 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar el ácido carboxílico bruto (500 mg). A una solución agitada del ácido carboxílico (500 mg, 1 ,23 mmol) preparada anteriormente en 20 ml de tetrahidrofurano (THF) a 0 C se añadió Et 3N (0,22 mi, 1 ,54 mmol) y cloroformiato de etilo (0,15 ml, 1 ,54 mmol). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se filtró y la solución resultante se enfrió de nuevo a 0 C y se trató con NaBH4 0^7 mg, 4,93 mmol) en 5 ml de MeOH. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se extinguió con H2O y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con 5% de MeOH/CH2CI2 para dar 300 mg (54%) del alcohol deseado. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,71 (s, 2H), 7,23 (s, 1 H), 7,29-7,13 (comp., 3H), 4,61-4,51 (comp., 2H), 3,53-3,51 (comp., 2H), 3,27-3,25 (comp., 2H) 2,99-2,97 (comp., 2H), 2,77-2,72 (comp., 2H), 2,40-2,35 (comp., 2H), 2,09-1 ,95 (comp., 4H), 1 ,63 (s ancho, 1H), 1 ,36-1 ,04 (comp., 9H), 1 ,02-0,98 (comp., 1 H), 0,88-0,83 (comp., 6H); MS (M+1) 453,4.

EJEMPLO 12 Dietilamida de ácido 2-r4-f3-(1-hidroxi-etil)-fenin-1-(2-metil-pentil)- piperidin-4-¡p-pirimidina-5-carboxílico A una solución agitada de dietilamida de ácido 2-[4-(3-hidroximet¡l-fen¡l)-1-(2-metil-pentil)-piperidin-4-¡l]-pirimidina-5-carboxílico (237 mg, 0,52 mmol) en CH2CI2 (35 ml) a temperatura ambiente se añadió tamiz molecular de 4 Amgstron secado en estufa (237 mg), ?/-óxido de N-metilmorfolina (92 mg, 0,78 mmol) y per-rutenato de tetrapropilamonio (10 mg, 0,03 mmol). Después de agitar 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el lecho se lavó varias veces con CH2CI2. La solución resultante se concentró para dar 200 mg (85%) del aldehido deseado. A una solución agitada del aldehido (60 mg, 0,134 mmol) preparado anteriormente en THF a -78 C, se añadió una solución 1 ,0 M de bromuro de metil-magnesio (MeMgBr) (0,27 ml, 0,27 mmol). La reacción se llevó a 0 C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con NaHCO 3, se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 52 mg (84%) del alcohol deseado. 1 ' H? NMR (400 MHz, CDCI 3) 8,71 (s, 2H), 7,37 (s, 1 H), 7,29-7,16 (comp., 3H), 4,83-4,81 (comp., 1 H), 3,54-3,52 (comp., 2H), 3,38-3,36 (comp., 2H), 3,27-3,26 (comp., 2H), 2,99-2,78 (comp., 2H), 2,43-2,40 (comp., 2H), 2,27-2,09 (comp., 4H), 1 ,93 (s ancho, 1H), 1 ,65-1 ,56 (comp., 1 H), 1 ,41 (d, 3H), 1 ,39-1 ,17 (comp., 10H), 1 ,06-1 ,01 (comp., 1 H), 0,89-0,83 (comp., 6H); MS (M+1) 467,3.

EJEMPLO 13 (2-hidrox8-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-p-bencil-4-(3-metoxi-fenil)- piper¡din-4-ill-Pirim¡dina-5-carboxílico A una solución agitada de ácido 2-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-pirimid¡na-5-carboxílico (375 mg, 0,93 mmol) en 10 ml de CH2CI2 a temperatura ambiente se añadió cloruro de oxalilo (0,11 ml, 0,12 mmol) y 0,01 ml de DMF. Después de 1 hora, se añadió trietilamina (0,52 ml, 3,72 mmol) y 2-amino-2-metil-propan-1-ol (0,13 ml, 1 ,39 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 60 minutos. La reacción se extinguió por adición de NaOH y se vertió en CH2CI2. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron para dar 350 mg del producto deseado. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,98 (s, 2H), 7,28-7,21 (comp., 5H), 7,15 (t, 1 H), 6,94-6,91 (comp., 2H), 6,65 (d, 1 H), 6,29 (s ancho, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,98-2,96 (comp., 2H), 2,85- 2,76 (comp., 2H), 2,33-2,21 (comp., 1H), 2,11-2,08 (comp., 2H), 1 ,39 (s, 6H); MS (M+1) 475,1.

EJEMPLO 14 2-ri-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-¡n-5-(4,4-dimetil-4,5-dihidro- oxazol-2-il)-pir¡midina A una solución agitada de (2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-[1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-pirimidina-5-carboxílico (350 mg, 0,745 mmol) y trifenilfosfina (290 mg, 1 ,11 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0 C se añadió azodicarboxilato de dietilo (0,174 ml, 1 ,11 mmol). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla bruta se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida con 2% de MeOH/C^C^ para dar 175 mg ( %) del producto deseado. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 9,12 (s, 2H), 7,33-7,26 (comp., 5H), 7,15 (t, 1 H), 6,95-6,91 (comp., 2H), 6,68-6,65 (comp., 1H), 4,09 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,42 (s ancho, 2H), 3,04 (s ancho, 2H), 2,83 (s ancho, 2H), 2,37 (s ancho, 2H), 2,03 (s ancho, 2H), 1 ,36 (s, 6H); MS (M+1 ) 457,1.

EJEMPLO 15 3-{2-r4-(3-metoxi-fenil)-1-(2-metil-pentil)-piperidin-4-in-pirimidin-5-il}- pentan-3-ol A una solución de éster metílico de ácido 2-[4-(3-metoxi-fenil)-1-(2-metil-pent¡l)-p¡peridin-4-il]-pirimidina-5-carboxílico (120 mg, 0,292 mmol) en THF (6 ml) a 0 C, se añadió bromuro de etilmagnesio en terc-butilmetil-éter (1 M, 3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se extinguió por adición lenta de agua (5 ml). La capa acuosa se lavó con CH2CI2 (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos se secaron (Na2S? ) y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida con hexano/EtOAc (3:1 ) dio 28 mg de 3-(2-[4-(3-metoxi-fenil)-1-(2-metil-pent¡l)-piperidin-4-il]-pirimidin-5-il]-pentan-3-ol. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,68 (s, 2H), 7,15 (t, 1 H), 6,96-6,92 (comp., 2H), 6,67-6,64 (m, 1 H), 3,73 (s, 3H), 2,94-2,90 (comp., 2H), 2,79-2,69 (comp., 2H), 2,35-2,28 (comp., 2H), 2,07-1 ,91 (comp., 3H), 1 ,81 (q, 2H), 1 ,62-1 ,59 (comp., 2H), 1 ,39-1 ,18 (comp., 4H), 0,89-0,82 (comp., 6H), 0,77 (t, 6H); MS (M+1) 440,3. El Ejemplo siguiente se preparó por desprotección del éter metílico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 2. 3-[4-[5-(1 -Etil-1 -hidrox¡-prop¡D-p¡rim¡din-2-¡p-1 -(2-metil-pent¡P-piperidin-4-ill-fenol. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,68 (s, 2H), 7,07 (t, 1 H), 6,76 (d, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 2,27-2,08 (comp., 2H), 1 ,79 (q, 4H), 0,76 (t, 6H); MS (M+1) 426,4.

EJEMPLO 16 Dietilamida de ácido 2-r4-(3-amino-fen¡l)-1-(2-metil-pentil)-piperid¡n-4-¡H- pirimidina-5-carboxílico A una solución agitada de ácido 3-[4-(5-d¡etilcarbamoil-pirim¡din-2-il)-1-(2-metil-pentil)-p¡peridin-4-il]-benzoico (210 mg, 0,45 mmol) en 8 ml de tolueno y 2 ml de alcohol terc-butílico a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (0,066 ml, 0,48 mmol) y difenilfosforilazida (0,07 ml, 0,45 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120 C durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo resultante se recogió en EtOH/HCI 5 N (1 :1) y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla resultante se alcalinizó (pH = 9) con NaOH y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. La purificación del material bruto se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida con un gradiente de disolvente de 5% y 10% de MeOH/C^CN? para dar 125 mg del producto deseado. 1 HNMR (400 MHz, CDCI3) 8,71 (s, 2H), 7,02 (t, 1 H), 6,76 (d, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 3,57-3,52 (comp., 4H), 3,28-3,26 (comp., 2H), 2,93-2,89 (comp., 2H), 2,71 (s ancho, 2H), 2,33 (s ancho, 2H), 2,15-1 ,96 (comp., 4H), 1 ,61 (s ancho, 1H), 1 ,38-1 ,17 (comp., 10H), 1 ,03-0,96 (comp., 1 H), 0,86-0,83 (comp., 6H); MS (M+1 ) 438,6.

EJEMPLO 17 Dietilamida de ácido 2-[ -(3-metanosulfonilam¡no-fenil)-1- (2-metil- pentil)-piperidin-4-in-PÍrimidina-5-carboxílico A una solución agitada de dietilamida de ácido 2-[4-(3-amino-fenil)-1-(2-metiI-pentil)-piperidin-4-il]-pirimidina-5-carboxílico (50 mg, 0,114 mmol) y piridina (0,01 ml, 0,13 mmol) en 5 ml de CH2CI2 a -5 C, se añadió cloruro de mesilo (0,01 ml, 0,13 mmol). La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La mezcla se extinguió con NaHC?3 y se extrajo con CH 2^2 (3 x 10 m')- Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron.

La purificación del material bruto resultante por cromatografía ultrarrápida con % de MeOH/CH2CI2 dio el producto deseado (44 mg). 1HNMR (400 MHz, CDCI 3) 8,73 (s, 2H), 7,24-7,17 (comp., 3H), 7,07 (d, 1 H), 3,55-3,51 (comp., 2H), 3,33-3,27 (comp., 2H), 3,02-2,94 (comp., 2H), 2,91 (s, 3H), 2,88-2,86 (comp., 2H), 2,45 (s ancho, 2H), 2,20-2,15 (comp., 4H), 1 ,68 (s ancho, 1 H), 1 ,37-1 ,21 (comp., 10H), 1 ,05-0,99 (comp., 1 H), 0,91-0,83 (comp., 6H); MS (M+1 ) 516,3.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula en la que X e Y se seleccionan, independientemente, entre oxígeno, nitrógeno, azufre y CH, con la condición de que el anillo que contiene X e Y debe ser aromático y con la condición de que X e Y no pueden ser ambos oxígeno o azufre; ( )n significa (CH2)n y n es cero o uno; R1 es hidrógeno, alcoxi (Co-Cg)-alquil (CQ-Cg)-, donde el número total de átomos de carbono es ocho o menos, arilo, aril-alquil (C^-Cg)-, heteroariio, heteroaril-alquil (C- Cg)-, heterociclilo, heterociclil-alquilo (C^-Cg), cicloalquil (C3-C7)- o cicloalquil (C3-C )-alquilo (C^-Cg), donde dicho ariio y el resto arilo de dicho aril-alquil (C^-Cg)- se seleccionan, independientemente, entre fenilo y naftilo, y donde dicho heteroarilo y el resto heteroarilo de dicho heteroaril-alquil (C^-Cg)- se seleccionan, independientemente, entre pirazinilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, purinilo, carbazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, pirazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, xantinilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, triazolilo, tienilo, imidazolilo, piridinilo y pirimidinilo; y donde dicho heterociclilo y el resto heterociclilo de dicho heterociclil-alquil (C-j-Cg)- se seleccionan entre sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos, no aromáticos, saturados o insaturados, donde dichos sistemas de anillos monocíclicos contienen de cuatro a siete átomos de carbono en el anillo, uno a tres de los cuales pueden estar opcionalmente reemplazados por O, N o S, y donde dichos sistemas de anillos bicíclicos contienen siete a doce átomos de carbono en el anillo, uno a cuatro de los cuales pueden estar opcionalmente reemplazados por O, N ó S: y donde cualquiera de los restos arilo, heteroarilo o heterociclilo de R pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C^-C g) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, fenilo, bencilo, hidroxi, acetilo, amino, ciano, nitro, alcoxi (C^-Cg), alquil (C^-Cg)-amino y [alquil (C-|-Cg)]2-amino, y donde cualquiera de los restos alquilo en R puede estar opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; R2 es hidrógeno, arilo, halo, heteroarilo, heterociclilo, SO2R , COR4, CONR5R6, COOR4 o C(OH)R5R6 donde cada uno de R4, R5 y R6 se define, independientemente, como se ha definido R antes, o R^ y R°, junto con el carbono o el nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo saturado de tres a siete miembros que contiene de cero a tres heterocarbonos seleccionados independientemente entre O, N y S, y donde dicho arilo, heteroarilo y heterociclilo se definen como se han definido anteriormente dichos términos en la definición de R"1 , y donde cualquiera de los restos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C^-Cg) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, fenilo, bencilo, hidroxi, acetilo, amino, ciano, nitro, alcoxi (C^-Cg) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alquil (C^-Cg)-amino y [alquil (C|-Cg)]2-amino; R3 es hidroxi, -alquil (Cj-Cg)-OH, -alquil (C1 -Cg)-alcoxi (C|-Cg), NHSO2R7 C(OH)R7R8, halo, o heteroarilo como se ha definido para R1 anteriormente o CONHR7, donde R7 y R8 son ¡guales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C.1-C4)-alquilo (C1-C4) con un total de 4 o menos átomos de carbono, y donde cualquiera de los restos alquilo de R7 y R° puede estar opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; y z es hidrógeno, halo o alquilo (C- Cg); con la condición de que no hay dos átomos de oxígeno en el anillo adyacentes entre sí ni átomos de oxígeno en el anillo adyacentes o bien a un átomo de nitrógeno del anillo o a un átomo de azufre del anillo en ninguno de los restos heterociclilo o heteroarilo de fórmula I; y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.

2.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que n es cero o uno; X e Y son ambos nitrógeno o X es nitrógeno e Y es CH u oxígeno; R es bencilo, ciclopropilmetilo, 2-piridilo, 4-fluoro-2-piridilo, pirimidilo, 2-metilpentilo, 3-fenilpropilo, 2-etoxietilo o 3,5,5-trimetilhexilo; R2 es CON(CH CH3)2, CON(CH3) 2> CON(CH2CH3)CH3, C(OH)(CH3)2, C(OH)(CH2CH3)2, 3,3-dimetiloxazolina, 3,3-dietiloxazolina, benzoxazol, tetrazol o 3,5-dimetilpirazol; y R3 es OH, CONH2, fluoro, bromo, cloro, yodo o NHSO2 7.

3.- Un compuesto según la reivindicación 2, en el que n es cero, Y es CH, y R3 es OH o CONH2.

4.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado entre enfermedades inflamatorias tales como artritis, psoriasis, asma, o enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos de la función respiratoria tales como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, enfermedad intestinal funcional, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerógena y otros trastornos de motilidad o secreción, y emesis, apoplejía, choque, edema cerebral, trauma cefálico, trauma de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a operaciones e injertos de derivación cardíacos, trastornos del tracto urogenital tales como incontinencia urinaria, dependencias de, y adicciones a, sustancias químicas, dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurógeno, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en transplantes de órganos e injertos cutáneos en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 que es eficaz para tratar dicho trastorno o condición y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición, cuyo tratamiento o prevención puede ser efectuado o facilitado modulando la unión a receptores de opiáceos en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 que es eficaz para tratar dicho trastorno o condición y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6.- Un método para tratar un trastorno o condición seleccionado entre enfermedades inflamatorias tales como artritis, psoriasis, asma, o enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos de la función respiratoria tales como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, enfermedad intestinal funcional, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerógena y otros trastornos de motilidad o secreción, y emesis, apoplejía, choque, edema cerebral, trauma cefálico, trauma de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a operaciones e injertos de derivación cardíacos, trastornos del tracto urogenital tales como incontinencia urinaria, dependencias de, y adicciones a, sustancias químicas, dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurógeno, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en transplantes de órganos e injertos cutáneos en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 que es eficaz para tratar dicho trastorno o condición a un mamífero que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento.

7.- Un método para tratar un trastorno o condición, cuyo tratamiento puede ser efectuado o facilitado modulando la unión a receptores de opiáceos en un mamífero, que comprende administrar una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 que es eficaz para tratar dicho trastorno o condición a un mamífero que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento.

8.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado entre enfermedades inflamatorias tales como artritis, psoriasis, asma, o enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos de la función respiratoria tales como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, enfermedad intestinal funcional, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerógena y otros trastornos de motilidad o secreción, y emesis, apoplejía, choque, edema cerebral, trauma cefálico, trauma de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a operaciones e injertos de derivación cardíacos, trastornos del tracto urogenital tales como incontinencia urinaria, dependencias de, y adicciones a, sustancias químicas, dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurógeno, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en transplantes de órganos e injertos cutáneos en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz para modular la unión a receptores de opiáceos de un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición, cuyo tratamiento o prevención puede ser efectuado o facilitado modulando la unión a receptores de opiáceos en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz para modular la unión a receptores de opiáceos de un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10.- Un compuesto de fórmula en la que Z3 es hidrógeno u OR1° donde Rl°es alquilo (C-j-Cg), y en laqueZ y R3 se definen como antes para la fórmula I.