JPH11503140A - シグマ−受容体が変調した疾患を治療するための、置換されたピペリジン化合物またはピロリジン化合物の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、シグマ−受容体が変調した疾患の治療のための薬剤を製造するための、式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 シグマ−受容体が変調した疾患を治療するための、 置換されたピペリジン化合物またはピロリジン化合 物の使用本発明の適用分野 本発明は、シグマ−受容体に対する親和性を有する物質により有利な影響を受 ける疾患を治療する際の、公知の作用物質の新規の使用に関する。公知の技術的背景 英国特許第１３１３７８１号明細書には置換されたピペリジンが記載されてお り、記載によれば該ピペリジンは長期持続性の中枢刺激作用において優れている 。該英国特許に記載の作用物質の一つは、パーキンソン症候群の治療の際にテス トにより実証されており、該作用物質としては後にＩＮＮブジピン(INN Budipin )が推奨された。さらに従来技術（例えばドイツ国特許第１００５０６７号明細 書、ドイツ国特許第８７１８９９号明細書、ドイツ国特許第８７５６６０号明細 書、東ドイツ特許第５０６０３号明細書および米国特許第２４１１６６４号明細 書）から一連の１−ピロリジノ−および１−ピペリジノプロパノールおよび−ブ タノール、例えばビペリデン、シクリミン、プリジノール(Pridinol)、プロシク リジン(Procyclidin)、ト リヘキシフェニジル、トリペリデン(Triperiden)またはジフェニドールが公知で あり、これらは一部同様にパーキンソン症候群の治療の際に使用することができ る。発明の詳細 ところで以外にも、以下に詳細に記載する化合物がシグマ−受容体に対して高 い親和性を有し、かつ従って有利にはシグマ−受容体の機能の変化を経由して有 利な影響を受ける疾患の治療に適していることが判明した。 本発明の課題は式Ｉ： ［式中、 Ｒ１はフェニル、 Ｒ２はフェニル、 Ｒ３は水素または１〜４Ｃ−アルキル、 Ｒ４は水素または１〜４Ｃ−アルキル、 Ｒ５は水素または１〜４Ｃ−アルキル、 ｍは数２、および ｎは数０を表すか、あるいはまた Ｒ１は水素、 Ｒ２は水素、 Ｒ３はフェニル、 Ｒ４はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２−ノルボルネン−５− イルまたはトリシクロ［２ Ｒ５はヒドロキシ、 ｍは数１または２、および ｎは数２または３を表す］の化合物およびその塩の、シグマ−受容体が変調し た疾患を治療するための薬剤を製造するための使用である。 １〜４Ｃ−アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキ ル基である。この例としてはブチル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ −ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基、および特にメチル基が挙 げられる。 式Ｉの化合物のための塩は製剤法で通常使用されている無機および有機酸との 、薬理学的に認容性の全ての酸付加塩である。このようなものとして、酸、例え ば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、 安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、酪酸、スルホサリチ ル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒 石酸、エンボン(Embon)酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホ ン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフテン酸との水溶性および水不溶性酸付加塩 が適しており、この場合塩の製造の際の酸を、酸が単塩基性または多塩基性酸で あるかどうかに応じて、およびどのような塩を望むかに応じて等モルまたはこれ と異なる量比で使用する。 置換基の種類に応じて式Ｉの化合物は光学的に活性化された化合物であっても よい。従って本発明はエナンチオマーならびにその混合物およびラセミ化合物も 含む。 シグマ−受容体に対する親和性を有する物質で有利な影響を受ける疾患は、精 神病（精神分裂症）、精神障害および慢性精神病性鬱病との関連における幻覚、 精神神経症、脳機能障害（脳虚血、認知機能障害）、腸機能（吸収、分泌、運動 性）障害およびその他の平滑筋器官例えば精管および膀胱の障害（尿失禁）、お よび例えばシグマ−受容体に対する親和性に関連するその他の疾病であり、かつ これらは例えばB．L．Largent等(Eur．J．Pharmacol.，155，345-7，1988)、S． I．Deutsch等(Clinical Neuropharmacology，11(2)，105-119，1988)、T．P．Su (Eur．J．Biochem.，200，633-642，1991)およびJ．M．Walker等(Pharmacol．Re v．42，355-402，1990)著の文献概要に記載されている。 前記の薬剤を製造するために式Ｉの化合物を本発明により使用する場合、薬理 学的に作用する式Ｉの化合 物および／またはその塩（＝作用物質）を適切な薬学的助剤またはキャリア物質 と共に加工して、錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、硬膏（例えばＴＴＳとして） 、エマルジョン、懸濁液または溶液を作り、この場合作用物質含量は有利には０ ．１〜９５％であり、かつその際助剤およびキャリア物質を相応して選択するこ とにより、作用物質および／または所望の作用開始に正確に適合した製薬的投与 形（例えば遅延形または耐胃液性の形）を達成することができる。 所望の薬剤製剤にとってどのような助剤もしくはキャリア物質が適しているか は、当業者にとって自身の専門知識に基づき周知である。溶剤、ゲル化剤、座薬 基剤、錠剤助剤およびその他の作用物質キャリアと共に例えば酸化防止剤、分散 剤、乳化剤、消泡剤、矯味剤、保存剤、溶解補助剤、着色剤または特に透過性促 進剤および錯形成剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。 該作用物質は経口、直腸、非経口または経皮投与が可能である。 一般に人間医学において、経口投与の場合、所望の効果を達成するために該作 用物質を体重１ｋｇあたり、一日用量約０.０１〜約２０、有利には０.０５〜５ 、特に０.２〜２.０ｍｇで、場合により数回、有利には１〜４回の投与形で投与 することは有利であると判明した。非経口治療の場合同様の、もしくは（特に作 用物質を静脈内投与する場合）通例、より低い投与量を適用する。その都度要求 される、該作用物質の最適な投与量および投与法は当業者各自が自身の専門知識 に基づいて容易に確認することができる。 シグマ−受容体が変調した疾患を治療するために式Ｉの化合物および／または 塩を使用する場合、薬学的製剤はその他の薬剤グループの薬理学的活性成分１種 以上を含有していてもよい。 さらに本発明はシグマ−受容体が変調した疾患を治療するための、本発明によ る化合物の使用も含む。 本発明の１つの実施態様は式Ｉの化合物の使用であり、この場合、 Ｒ１はフェニル、 Ｒ２はフェニル、 Ｒ３は水素または１〜４Ｃ−アルキル、 Ｒ４は水素または１〜４Ｃ−アルキル、 Ｒ５は水素または１〜４Ｃ−アルキル、 ｍは数２、および ｎは数０を表す。 本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物であり、この場合、 Ｒ１は水素、 Ｒ２は水素、 Ｒ３はフェニル、 Ｒ４はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル 、２−ノルボルネン−５−イルまたはトリシクロ［２ Ｒ５はヒドロキシ、 ｍは数１または２、および ｎは数２または３を表す。 本発明の別の実施態様はシグマ−受容体が変調した疾患の治療のための薬剤を 製造するための、式Ｉ［式中、Ｒ１はフェニル、Ｒ２はフェニル、Ｒ３は水素、 Ｒ４はメチル、Ｒ５はメチル、ｍは数２およびｎは数０を表す］の化合物および その塩の使用である。 本発明の別の実施態様はシグマ−受容体が変調した疾患の治療のための薬剤を 製造するための、式Ｉ［式中、Ｒ１はフェニル、Ｒ２はフェニル、Ｒ３はメチル 、Ｒ４はメチル、Ｒ５はメチル、ｍは数２およびｎは数０を表す］の化合物およ びその塩の使用である。 本発明の別の実施態様はシグマ−受容体が変調した疾患の治療のための薬剤を 製造するための、式Ｉ［式中、Ｒ１は水素、Ｒ２は水素、Ｒ３はフェニル、Ｒ４ は２−ノルボルネン−５−イル、Ｒ５はヒドロキシ、ｍは数２およびｎは数２を 表す］の化合物およびその塩の使用である。 本発明の別の実施態様はシグマ−受容体が変調した疾患の治療のための薬剤を 製造するための、式Ｉ［式中、Ｒ１は水素、Ｒ２は水素、Ｒ３はフェニル、Ｒ４ はシクロペンチル、Ｒ５はヒドロキシ、ｍは数２およ びｎは数２を表す］の化合物およびその塩の使用である。 本発明の別の実施態様はシグマ−受容体が変調した疾患の治療のための薬剤を 製造するための、式Ｉ［式中、Ｒ１は水素、Ｒ２は水素、Ｒ３はフェニル、Ｒ４ はフェニル、Ｒ５はヒドロキシ、ｍは数２およびｎは数２を表す］の化合物およ びその塩の使用である。 本発明の別の実施態様はシグマ−受容体が変調した疾患の治療のための薬剤を 製造するための、式Ｉ［式中、Ｒ１は水素、Ｒ２は水素、Ｒ３はフェニル、Ｒ４ はシクロヘキシル、Ｒ５はヒドロキシ、ｍは数１およびｎは数２を表す］の化合 物およびその塩の使用である。 本発明の別の実施態様はシグマ−受容体が変調した疾患の治療のための薬剤を 製造するための、式Ｉ［式中、Ｒ１は水素、Ｒ２は水素、Ｒ３はフェニル、Ｒ４ はシクロヘキシル、Ｒ５はヒドロキシ、ｍは数２およびｎは数２を表す］の化合 物およびその塩の使用である。 本発明の別の実施態様はシグマ−受容体が変調した疾患の治療のための薬剤を 製造するための、式Ｉ［式中、Ｒ１は水素、Ｒ２は水素、Ｒ３はフェニル、Ｒ４ ル、Ｒ５はヒドロキシ、ｍは数２およびｎは数２を表す］の化合物およびその塩 の使用である。 本発明の別の実施態様はシグマ−受容体が変調した疾患の治療のための薬剤を 製造するための、式Ｉ［式中、Ｒ１は水素、Ｒ２は水素、Ｒ３はフェニル、Ｒ４ はフェニル、Ｒ５はヒドロキシ、ｍは数２およびｎは数３を表す］の化合物およ びその塩の使用である。 式Ｉの化合物は、例えば従来技術に挙げた特許明細書より公知である。 薬理学 ＮＭＤＡ−受容体と比較して、上記で詳細に記載した化合物の、シグマ−受容 体に対する親和性および選択性は刊行されている方法(Kornhuber et al．：Eur ．J．Pharmacol．162，483-490，1989およびNeurosci．Lett．163，129-131，19 93)に準拠して測定した。表は化合物ブジピンとパーキンソン症候群の治療にも 使用されるアミノアダマンタン(Aminoadamantan)誘導体との比較を例示する。こ のとき意外にもシグマ−受容体に対するブジピンの高い親和性および選択性（よ り低いＫｉ−値）が判明した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ヨハネス コルンフーバー ドイツ連邦共和国 Ｄ−97078 ヴュルツ ブルク ヨハン−ヘルマン−シュトラーセ 32

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｒ１はフェニル、 Ｒ２はフェニル、 Ｒ３は水素または１〜４Ｃ−アルキル、 Ｒ４は水素または１〜４Ｃ−アルキル、 Ｒ５は水素または１〜４Ｃ−アルキル、 ｍは数２、および ｎは数０を表すか、あるいはまた Ｒ１は水素、 Ｒ２は水素、 Ｒ３はフェニル、 Ｒ４はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２−ノルボルネン−５− イルまたはトリシクロ［２ Ｒ５はヒドロキシ、 ｍは数１または２、および ｎは数２または３を表す］の化合物およびその塩の、シグマ−受容体が変調し た疾患の治療のための薬剤を製造するための使用。 ２．ブジピン、ビペリデン、シクリミン、プリジノール、プロシクリジン、ト リヘキシフェニジル、トリペリデンおよびジフェニドールからなる群から選択さ れた化合物の請求項１記載の使用。 ３．治療するべき疾患が精神病および精神分裂症である、ブジピンの請求項１ 記載の使用。 ４．治療するべき疾患が脳機能障害（脳虚血、認知機能障害）である、ブジピ ンの請求項１記載の使用。 ５．治療するべき疾患が腸機能（吸収、分泌、運動性）障害である、ブジピン の請求項１記載の使用。 ６．治療するべき疾患が泌尿生殖器管障害（尿失禁）である、ブジピンの請求 項１記載の使用。 ７．治療するべき疾患が精神病および精神分裂症である、ビペリデン、シクリ ミン、プリジノール、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、トリペリデンお よびジフェニドールからなる群から選択された化合物の請求項１記載の使用。 ８．治療するべき疾患が脳機能障害（脳虚血、認知機能障害）である、ビペリ デン、シクリミン、プリジノール、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、ト リペリデンおよびジフェニドールからなる群から選択された化合物の請求項１記 載の使用。 ９．治療するべき疾患が腸機能（吸収、分泌、運動性）障害である、ビペリデ ン、シクリミン、プリジノール、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、トリ ペリデンおよびジフェニドールからなる群から選択された化合物の請求項１記載 の使用。 １０．治療するべき疾患が泌尿生殖器管障害（尿失禁）である、ビペリデン、 シクリミン、プリジノール、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、トリペリ デンおよびジフェニドールからなる群から選択された化合物の請求項１記載の使 用。