WO2007148774A1 - 環状アミン化合物 - Google Patents

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WO2007148774A1
WO2007148774A1 PCT/JP2007/062562 JP2007062562W WO2007148774A1 WO 2007148774 A1 WO2007148774 A1 WO 2007148774A1 JP 2007062562 W JP2007062562 W JP 2007062562W WO 2007148774 A1 WO2007148774 A1 WO 2007148774A1
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substituent
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Shojiro Miyazaki
Yuji Nakamura
Takahiro Nagayama
Taro Tokui
Yasuyuki Ogawa
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a novel cyclic amine compound having excellent renin inhibitory activity and useful as a medicine [particularly, a medicine for treatment or prevention (preferably treatment) of hypertension] or a pharmacology thereof.
  • Top acceptable salts ;
  • a renin inhibitor comprising a cyclic amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof; a pharmaceutical composition comprising a cyclic amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, preferably for treating or preventing hypertension; A pharmaceutical composition for;
  • a cyclic amine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition, preferably a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of the above diseases;
  • a disease by administering a pharmacologically effective amount of a cyclic amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof to a warm-blooded animal (particularly a human), preferably a method for the treatment or prevention of the disease; and
  • the present invention relates to a method for producing a cyclic amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Hypertension is defined in the WHO / ISH guidelines and symptoms with a systolic blood pressure of 140 mmHg or higher, a certain blood pressure of 90 mmHg or higher.
  • 40 million people in the world has been reported to be present about 10 million people (Dicision Res ources, Inc.) 0 when the state of hypertension continues, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, aortic aneurysm, renal sclerosis, myocardial infarction, Or it develops heart failure and eventually death.
  • the administration of antihypertensive drugs to suppress these diseases has been shown in large-scale clinical trials. Efforts are being made to lower the blood pressure, but more adequate blood pressure control is desired
  • RA system renin-angiotensin system
  • the RA system circulates by storing sodium (salt) in the body. This is a typical boosting system of a living body that increases blood pressure by increasing the ring blood volume or contracting vascular smooth muscle.
  • angiotensinogen is converted to angiotensin I by renin
  • angiotensin II is converted to angiotensin II by angiotensin converting enzyme (hereinafter also referred to as ACE).
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • the Angiotensin II acts on the angiotensin type 1 receptor (hereinafter also referred to as ATI) to cause vasoconstriction, cell proliferation, or collagen production, and to cause hypertension followed by organ damage. Is done.
  • ATI angiotensin type 1 receptor
  • ACEI angiotensin ⁇
  • ARB angiotensin receptor antagonists that suppress the stimulation of ATI
  • Renin is an aspartate protease that converts angiotensinogen to angiotensin I, and is considered to be a rate-limiting enzyme of the R-A system. Therefore, renin inhibitors are thought to efficiently inhibit the R-A system and are expected to have a blood pressure lowering effect equivalent to ACEI and ARB (Circulation, 2005, 112th page, p.1012- 18).
  • ⁇ -amino- ⁇ -hydroxy- ⁇ -alkylalkanoic acid amide compound a compound having a cyclic group at the 7-position and a compound in which the carbon atom at the 7-position is substituted with a nitrogen atom have been known so far. Nare ,.
  • the compound of the present invention is greatly different from the above-mentioned known compounds in that it has a cyclic group at the 7-position or a carbon atom at the 7-position is substituted with a nitrogen atom.
  • Patent Document 1 U.S. Pat.No. 5,559,111
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 3240322
  • Patent Document 3 International Publication No. 2005/070870 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 2005/090304 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 2005/051895 Pamphlet
  • the present inventors have studied novel cyclic amine compounds with the aim of developing excellent antihypertensive drugs, and cyclic amine compounds having a specific structure or pharmacologically acceptable salts thereof inhibit renin inhibition.
  • BA bioavailability
  • in vitro activity in vivo activity
  • rapid onset of drug efficacy efficacy
  • It has excellent properties in terms of durability, physical stability, drug interaction, toxicity, etc., and is useful as a medicine [particularly, a medicine for the treatment or prevention (preferably treatment) of hypertension]. I found out. Based on the above knowledge, the present invention has been completed.
  • the present invention relates to a novel cyclic amine compound or a pharmacology thereof having excellent renin inhibitory activity and useful as a medicine [particularly, a medicine for the treatment or prevention (preferably treatment) of hypertension].
  • Top acceptable salts ;
  • a renin inhibitor comprising a cyclic amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof; a pharmaceutical composition comprising a cyclic amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, preferably for treating or preventing hypertension; A pharmaceutical composition for;
  • a cyclic amine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition, preferably a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of the above diseases;
  • a disease by administering a pharmacologically effective amount of a cyclic amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof to a warm-blooded animal (particularly a human), preferably a method for the treatment or prevention of the disease; and
  • a method for producing a cyclic amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
  • the present invention provides:
  • R is a hydrogen atom, a c-c alkyl group, a substituted c-c alkyl group, c_c
  • substituted di (c-calkyl) amino groups may be the same or different.
  • the substituent of the cyclic hydrocarbon group and heterocyclyl group in R 1 which may form a alkylene group represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ force;
  • R 2 is a hydrogen atom, CC alkyl group, substituted CC alkyl group, CC alkenyl
  • the substituent of the group represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group or e force, and R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached are 3 to 10
  • a nitrogen-containing heterocyclyl group or a substituted 3- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl group may be formed, and the substituents of the nitrogen-containing heterocyclyl group are the same or different selected from the substituent group 1 to 3 Indicates groups;
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group, C _C alkenyl Group, substituted c C alkenyl group, CC alkynyl group, substituted CC alkynyl group, C
  • 1 6 1 6 1 6 represents an alkylthio group, and the substituent of each group in R 3 represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group;
  • R 4 is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group, C _C alkenyl
  • 1 6 1 6 1 6 represents an alkylthio group
  • the substituent of each group in R 4 represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group, R 3 and R 4 together C-C Archi
  • R 5 is a hydrogen atom, C 1 -C alkyl group, substituted C 1 -C alkyl group, C—C cycloal
  • a di (c 1 -c alkyl) amino group (the alkyl groups may be the same or different), or
  • R 5 represents a substituted di (C—C alkyl) amino group (the alkyl groups may be the same or different);
  • the substituents of each group in are the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ force;
  • R 6 is a hydrogen atom, C 1 -C alkyl group, substituted C 1 -C alkyl group, C—C cycloalkyl
  • a di (c 1 -c alkyl) amino group (the alkyl groups may be the same or different), or
  • R 6 represents a substituted di (C 1 -C alkyl) amino group (the alkyl groups may be the same or different);
  • the substituents of each group in are the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group;
  • R 7 is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group, C—C alkenyl Group, substituted c C alkenyl group, CC alkynyl group, substituted CC alkynyl group, C
  • 1 6 1 6 1 6 represents an alkylthio group, and the substituent of each group in R 7 represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group;
  • R 8 is a hydrogen atom, C 1 -C alkyl group, substituted C 1 -C alkyl group, C _C alkenyl
  • 1 6 1 6 1 6 represents an alkylthio group
  • the substituent of each group in R 8 represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group
  • R 7 and R 8 together C-C Archi
  • X represents the formula (11), (III) or (IV)
  • [0012] represents a group having:
  • X is a group having the formula ( ⁇ ), 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclyl group, substituted 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclyl group, 3- to 10-membered nitrogen-containing partially unsaturated heterothete A cyclyl group or a substituted 3- to 10-membered nitrogen-containing partially unsaturated heterocyclyl group, and when X is a group having the formula (III) or (IV), a C -C saturated cyclic hydrocarbon group, a substituted C
  • Y is a single bond, C—C alkylene group, substituted C 1 -C alkylene group, C 2 -C alkenile Group, substituted c-c alkenylene group, C—C alkynylene group, substituted c-c alkynylene group, or formula (CH) -x '-iCH) one (wherein X 1 is a formula —NH NR 9 (Wherein R 9 represents a C—C alkyl group), O 1 S—SO— or SO—
  • a and b independently represent an integer of 0 to 5, the sum of a and b is from 0 to 5, and the substitution of each group in Y
  • the group represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ ;
  • ⁇ is C-C cyclic hydrocarbon group, substituted C-C cyclic hydrocarbon group, 3 to 10-membered hetero
  • D is a C 1 -C cyclic hydrocarbon group, a substituted C 2 -C cyclic hydrocarbon group, 3 to 10
  • R 10 is a CC alkyl group, substituted. C alkyl group, CC alkenyl group, substitution.
  • the substituent represents a group having the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ ], and the substituents of each group in ⁇ are the same selected in the substituent group ⁇ force Or 1 to 3 different groups
  • E is bonded to A in a spiro form, fused with B, and E is a CC saturated cyclic hydrocarbon group. , Substituted c C saturated cyclic hydrocarbon group, CC partially unsaturated cyclic hydrocarbon group, substituted C
  • Substituent groups include C 1 -C alkyl group, halogeno C 1 -C alkyl group, hydroxyl group,
  • c-canolenoquinamino group di (c-calkyl) amino group (the alkyl group is the same or
  • the alkyl groups are the same or different), a cyano group, a nitro group, a halogeno group, and an oxo group;
  • Substituent group i3 is a c -c cycloalkyl group, a substituted c -c cycloalkyl group, c -c
  • Substituent group ⁇ is a C-C alkyl group, hydroxyl group, halogeno group, oxo group, hydroxy group.
  • Substituent group ⁇ includes hydroxyl group, C—C alkoxy group, mercapto group, C—C alkyl group.
  • alkyl aminosulfonylamino group (the alkyl groups may be the same or different)
  • R 1 is a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group, a C _C alkenyl group,
  • the substituents of each group other than the cyclic hydrocarbon group and the heterocyclyl group in R 1 are the same or selected from the substituent group 1 or ⁇ 1 1 to 3 different groups
  • the substituents of the cyclic hydrocarbon group and heterocyclyl group in R 1 are the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group 1 and the substituent group ⁇ 1 is a C 1 -C alkyl group, a halogeno C 1 -C alkyl group, a hydroxyl group,
  • aminocarbonyl group (the alkyl groups may be the same or different) and a halogeno group;
  • Substituent group i3 1 is a C 1 -C cycloalkyl group, a C 1 -C aryl group, and 3 to 10
  • R 1 is a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group (the substituent is a substituent group)
  • a represents the same or different 1 to 3 groups selected from 2 or / 3 2), C—C cyclic
  • Substituent group 2 includes C 1 -C alkyl group, hydroxyl group, C 2 -C alkoxy group,
  • R 1 is a C 1 -C alkyl group or a C 1 -C cycloalkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, or a C—C cycloalkyl group,
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded, may form a terocyclyl group into a 3 to 10-membered nitrogen-containing compound, (1) to (4) ,
  • R 3 is a C—C alkyl group, a C—C cycloalkyl group, or a C—C alkoxy group.
  • R 4 together may form a C—C alkylene group (1) to (6)
  • R 3 is a CC alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom, a CC alkyl group, or a CC cycloalkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group or a C 1 -C cycloalkyl group (1)
  • R 7 is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, or a C 2 -C cycloalkyl group
  • 1 6 3 8 is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, or a C—C cycloalkyl group, R 7
  • R 8 together may form a C 1 -C alkylene group, (1) to (10)
  • R 7 is a C 1 -C alkyl group
  • A is a 4- to 8-membered nitrogen-containing saturated heterocyclyl group, a substituted 4- to 8-membered nitrogen-containing saturated heterocyclyl group, a 4- to 8-membered nitrogen-containing partially unsaturated heterocyclyl group, or a substituted 4- to 8-membered nitrogen-containing moiety.
  • Substituent group 3 includes C 1 -C alkyl group, hydroxyl group, C 2 -C alkoxy group, amino
  • A is a 5- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclyl group, or a substituted 5- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclyl group (the substituent is the same or different 1 to 3 selected from the substituent group 4) Group)
  • Substituent group 4 includes a C 1 -C alkyl group, a hydroxyl group, a C 1 -C alkoxy group, and
  • Any of (1) to (12) is an eight-piperazinyl group or a substituted piperazinyl group (the substituent represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 4) A compound described in any of them,
  • the substituent is a substituent group ⁇ force, which is the same or different 1 to 3 groups selected), the compound according to any one of (1) to (15),
  • D a is a CC cycloalkyl group, a substituted CC cycloalkyl group, CC
  • X 2a represents a group having the formula 1 NH—, 1 0— or 1 S—
  • R llk is a C 1 -C alkyl group, substituted C 1 -C alkyl group, C—C alkenyl group, substituted
  • substituent of each group in R 1Qa represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 1]
  • the substituent of each group in ⁇ is a substituent Group 1 force indicates the same or different 1 to 3 groups selected
  • Substituent group ⁇ 1 is a hydroxyl group, a C—C alkoxy group, a C 1 -C alkylthio group, C
  • a cyclyl group a substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group, or
  • D b is a C 1 -C aryl group, a substituted C 1 -C aryl group, a 5- to 6-membered aromatic hete
  • X 2b represents a group having the formula
  • R ll) b is a C_C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkenyl group,
  • Substituent group ⁇ 2 is a hydroxyl group, a C—C alkoxy group, a C-C alkylthio group, C
  • (1) to (17) are compounds represented by any one of (1) to (17), (20) ⁇ ⁇ ⁇ is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituent is selected from the substituent group 5) Represents the same or different 1 to 3 radicals), or
  • D e represents a phenyl group or a substituted phenyl group (the substituent represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group);
  • X 2e represents a group having the formula O
  • R 1Qe represents a substituted C—C alkyl group (the substituent is the same selected from the substituent group ⁇ 3).
  • Substituent group 5 includes a C-C alkyl group, a halogeno C-C alkyl group, a C-C alcohol
  • Substituent group ⁇ 3 is a hydroxyl group, a C—C alkoxy group, and a C—C alkyl group.
  • the present invention also provides:
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the compound described in any one of (1) to (24) or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • the “C 1 -C alkyl group” has 1 to 8 carbon atoms.
  • Straight chain or branched chain alkyl groups such as methyl group, ethyl group, 1_propyl group, 2_propyl group, 1_butyl group, 2-butynole group, 2_methyl_1_propyl group, 2_methyl _2_propyl, 1_pentyl, 2_pentyl, 3_pentyl, 3-methyl 1-butyl group, 2-methyl-1-butyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 2,2-dimethyl-1-propyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2-methyl-1 pentyl group, 3-methyl-1 pentyl group, 2_ethyl _1_butyl group, 2,2-dimethyl _1_butyl group, 2,3-dimethyl-1-butyl group, 1_heptyl group, or 1_heptyl group, or 1-octyl group, preferably a
  • the “C_C alkenyl group” is a straight chain or branched chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and is one or more carbon-carbon double carbon
  • a butyl group, a 2_propenyl group (aryl group), a 2-butyl group, a 2-pentenyl group, a 3-methyl-2-butenyl group, a 2-hexenyl group, or a 3- It can be a methyl 2-pentenyl group.
  • the “C 1 -C alkenyl group” for R 1 is preferably
  • the “C 1 -C alkenyl group” in R 2 , R 3 and R 4 is preferably a C 1 -C alkenyl group, more preferably a C—C alkenyl group.
  • the “C—C alkenyl group” in R 1Q is preferably a c C alkenyl group, and more preferably a CC alkenyl group.
  • the "CC alkynyl group” is a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and has one or more carbon-carbon triple bonds.
  • an ether group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-buturyl group, 2-buturyl group, 1_penturyl group, 2_penturyl group, or 1-hexynyl group possible.
  • the “C 1 -C alkynyl group” for R 1 is preferably a C 1 -C alkynyl group, more preferably a C 1 -C alkynyl group.
  • the “C—C alkynyl group” in R 2 , R 3 and R 4 is preferably a C—C alkynyl group, more preferably
  • C—C alkynyl group is preferably C
  • C—C alkoxy group means one C—C alkyl group shown below. Substituted hydroxyl group, for example, methoxy group, ethoxy group, 1 propoxy group, 2-propoxy group, 1 butoxy group, 2-butoxy group, 2-methyl-1 propoxy group, 2-methyl-2 propoxy group, 1 pentyloxy Group, 2-pentyloxy group, 3-pentyloxy group, 2_methyl_2_butoxy group, 3_methyl_2_butoxy group, 1-hexyloxy group, 2_hexyloxy group, 3_hexyloxy group, 2_methyl_ It can be a 1_pentyloxy group, a 3_methyl_1_pentyloxy group, a 2_ethyl_1_butoxy group, a 2,2-dimethyl-1_butoxy group, or a 2,3-dimethyl-1_butoxy group.
  • the “C 1 -C alkoxy group” in R 1 is preferably a C 1
  • a C—C alkoxy group is preferable, and a C—C alkoxy group is more preferable.
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and the “C 1 -C alkoxy group” in the substituent group are preferably C
  • a -C alkoxy group more preferably a C -C alkoxy group.
  • the “C—C alkoxy group” in this case is preferably a C—C alkoxy group, more preferably
  • C C alkylthio group means one of the following C C alkyl groups:
  • the “C 1 -C alkylthio group” for R 1 is preferably C ⁇
  • a C alkylthio group more preferably a C 1 -C alkylthio group.
  • the “C—C alkylthio group” in is preferably a C—C alkylthio group, and more
  • the “2 3 1 6o group” is preferably a C—C alkylthio group, more preferably a C—C alkyl group.
  • c-c alkylthio group in the substituent group ⁇ is preferably c-c An alkylthio group, more preferably a CC alkylthio group, most preferably
  • C C alkylamino group means one C C alkyl group shown below.
  • the “C 1 -C alkylamino group” in R 1 is
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and the “C 1 -C anolenoquinamino group” in the substituent group are preferably
  • a C—C alkylamino group Preitably a C—C alkylamino group, more preferably a C—C alkylamino group.
  • the “C 1 -C alkylamino group” in the substituent group ⁇ is preferably C 1 -C alkyl
  • 1 6 1 4 is an amino group, more preferably a c-c alkylamino group.
  • C Amino group substituted with C alkyl group for example, dimethylamino group, methyl
  • Ethylamino group methylpropylamino group [eg, N-methyl N— (1-propyl) amino group, etc.], methylptylamino group [eg, N— (1 butyl) N methylamino group, etc.], methylpentylamino group , Methylhexylamino group, jetylamino group, ethylpropylamino group [for example, N-ethyl-N- (1 propyl) amino group, etc.], ethylpropylamino group, dipropylamino group, propylbutylamino group, dibutylamino group, dipentyl It can be an amino group or a dihexylamino group. “Di (C 1 -C alkyl) amino” in R 1
  • the ⁇ 1 6 amino group '' is preferably a di (c-c alkyl) amino group, more preferably di (c-c
  • the “di (c-c alkyl) amino group” in the substituent group ⁇ is preferably
  • it is a di (C—Canolenoquinole) amino group, and more preferably, a di (C—Calkyl) amino group.
  • (C 1 -C alkyl) carbonyl group means one C A carbonyl group substituted with a C alkyl group, for example, a methylcarbonyl group,
  • Tylcarbonyl group 1-propylcarbonyl group, 2-propylcarbonyl group, 1-butylcarbonyl group, 2-butylcarbonyl group, 2-methyl-1propylcarbonyl group, 2_methyl_2_propylcarbonyl group, 1_pentylcarbonyl group 2_pentylcarbonyl group, 3_pentylcarbonyl group, 2_methyl_2_butylcarbonyl group, 3_methyl_2_butylcarbonyl group, 1_hexylcarbonyl group, 2_hexylcarboninole group, 3_ Hexylcarbonyl group, 2_methyl_1_pentylcarbonyl group, 3methyl-1-pentylcarbonyl group, 2_ethyl_1_butylcarbonyl group, 2,2_dimethyl_1_butylcarbonyl group, or It can be a 2,3-dimethyl_1-butylcarbonyl group.
  • R 7 , R 8 , and the “(C 1 -C alkyl) carbonyl group” in the substituent group are preferably
  • (c 1 -c alkoxy) carbonyl group means one of the above c 1 -c alkyl groups.
  • a carbonyl group substituted with a alkoxy group for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyloboninole group, a 1 propoxycanolevonole group, a 2-propoxycanolevonole group, a 1-butoxycarbonyl group, a 2-butoxy group Carbonyl group, 2-methyl-1 propoxycarbonyl group, 2-methyl-2-propoxycarbonyl group, 1 pentyloxycarbonyl group, 2 pentyloxycarbonyl group, 3 pentyloxycarbonyl group, 2-methinole-2-butoxycarbonyl group, 3-methyl-2-butoxycarbonyl group, 1-hexyloxycarbonyl group, 2_hexyloxycarbonyl group, 3_hexyloxycarbonyl binole group, 2_methyl_1_pentyloxycarbonyl group, 3 _Methyl _ 1 _Pentyloxycarbonyl group, 2_Ethyl
  • the “(C 1 -C alkoxy) carbonyl group” in R 1 is preferably (C 1 -C alkoxy) force
  • the “(c 1 -c alkoxy) carbonyl group” in the substituent group is preferably (C -C alkoxy) carbonyl group, more preferably (C 1 -C alkoxy) carbonyl.
  • the “C C cyclic hydrocarbon group” has 3 to 10 carbon atoms.
  • a monocyclic or bicyclic cyclic hydrocarbon group, and a C 1 C saturated cyclic hydrocarbon group (
  • cyclopropyl group cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group, bicyclo [2, 2, 1] heptyl group (norbornyl group), bicyclo [4 , 2,0] octyl group, bicyclo [3,2,1] octyl group, bicyclo [4,3,0] nonyl group, bicyclo [4,2,1] nonyl group, bicyclo [3,3,1] nonyl It can be a group (adamantyl group), a bicyclo [5,3,0] octyl group, or a bicyclo [4,4,0] octyl group (perhydronaphthyl group).
  • C -C partially unsaturated cyclic hydrocarbon group C -C partially unsaturated cyclic hydrocarbon group
  • C is a group in which a saturated cyclic hydrocarbon group is partially oxidized, such as cyclopropenyl
  • cyclobutenyl group cyclopentyl group, cyclopentanegenyl group, cyclohexenyl group, cyclohexanegenyl group, cycloheptenyl group, cycloheptanegenyl group, cyclootathenyl group, cyclooctaneenyl group, cyclooctanetri It may be an enyl group, a cyclononenyl group, a cyclodecenyl group, an indanyl group, or an indul group.
  • the 6 C aromatic hydrocarbon group can be, for example, a phenyl group or a naphthyl group.
  • the “C C cyclic hydrocarbon group” in is preferably a C C cyclic hydrocarbon group
  • it is a C C cycloalkyl group or a phenyl group, and more preferably
  • C-c cycloalkyl group and even more preferably a c-c cycloalkyl group.
  • the “C—C cyclic hydrocarbon group” in B and D is preferably C—C cycloanol.
  • the "3- to 10-membered heterocyclyl group” is a single atom containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • a cyclic or bicyclic 3- to 10-membered heterocyclic group including a 3- to 10-membered saturated heterocyclyl group, a 3- to 10-membered partially unsaturated heterocyclyl group, and a 5- to 10-membered aromatic heterocyclyl group .
  • the 3- to 10-membered saturated heterocyclyl group includes, for example, aziridinyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, imidazolidinyl group, virazolidinyl group, oxazolidinyl group, thiazolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, hexahydropyrimidinyl group, morpholinyl group, It may be a thiomonoreforinol group, a nohydroazepininole group, a homopiperajinole group, a homomorpholinyl group, or a decahydroquinolinyl group.
  • the 3- to 10-membered partially unsaturated heterocyclyl group is a group in which the 3- to 10-membered saturated heterocyclyl group is partially oxidized, or the 5- to 10-membered aromatic heterocyclyl group described below is partially reduced.
  • pyrrolinyl group imidazolinyl group, biazolinyl group, oxazolinyl group, thiazolininole group, dihydropyridinole group, tetrahydropyridyl group, dihydroindolyl group, dihydrobenzofuranyl group, dihydrobenzozenyl group ,
  • 5- to 10-membered aromatic heterocyclyl groups include, for example, pyrrolyl, furyl, chenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl , Biranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, birazinyl, azepinyl, azosinyl, azoninyl, indolinole, benzofuranyl, benzochelyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl , Benzothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinoxalinyl group, or quinazolinyl group.
  • the “3- to 10-membered heterocyclyl group” in R 1 and the substituent group is preferably a 3- to 8-membered heterocyclyl group, more preferably a 3- to 8-membered saturated heterocyclyl group, or A 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group, more preferably a 4- to 7-membered saturated heterocyclyl group.
  • the “3- to 10-membered heterocyclyl group” in B and D is preferably a 3- to 10-membered saturated heterocyclyl group or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclyl group, more preferably 5- It is a 10-membered aromatic heterocyclyl group, and more preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group.
  • a minute is a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example Methylol group, ethyl group, 1-propyl group, 2-propyl group, 1-butyl group, 2-butyl group, 2-methyl-1-propyl group, 2-methyl-2-propyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3 Pentyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 1-hexyl group, 2_hexyl group, 3_hexyl group, 2_methyl_1_pentyl group, 3_methyl_1_ It may be a pentyl group, a 2_ethyl_1_butyl group, a 2,2-dimethyl-1-butynole group, or a 2,3-dimethyl-1-butyl group.
  • the “C-C alkyl group” in R 2 , R 5 , R 6 , R 9 , R u the
  • 1 6 1 4 is a kill group, and more preferably a C—C alkyl group. “C—C in R 3 and R 4
  • the “1 2 1 alkyl group” is preferably a C—C alkyl group, more preferably a C—C alkyl group.
  • R 7 is preferably a C—C alkyl group, more preferably
  • the ⁇ 1 2 1 6 alkyl group '' is preferably a C C alkyl group, more preferably a C C alkyl group.
  • C C cycloalkyl group has 3 to 8 carbon atoms.
  • a cyclic alkyl group for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cyclooctyl group, preferably a CC cycloalkyl group, More preferably, a CC cycloalkyl group
  • the “3- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl group” is a group containing at least one nitrogen atom in the 3- to 10-membered heterocyclyl group, and preferably A 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclyl group or a 5- to 10-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclyl group, more preferably a 4- to 8-membered nitrogen-containing saturated heterocyclyl group.
  • the "C-C alkylene group” is a straight chain having 1 to 5 carbon atoms.
  • a chain or branched chain alkylene group such as a methylene group, an ethylene group [_ (CH 3) —],
  • it may be a pentamethylene group [(CH 3) 2], preferably a C 1 -C alkylene group
  • the "3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclyl group” is at least 1 in the 3- to 10-membered saturated heterocyclyl group included in the 3- to 10-membered heterocyclyl group.
  • a group containing a single nitrogen atom preferably a 4- to 8-membered nitrogen-containing saturated heterocyclyl group, more preferably a 5- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclyl group, and even more preferably.
  • the "3- to 10-membered nitrogen-containing partially unsaturated heterocyclyl group” refers to the 3- to 10-membered partially unsaturated heterocyclyl group included in the above-mentioned 3 to 10-membered heterocyclyl group. And a group containing at least one nitrogen atom, preferably a 4- to 8-membered nitrogen-containing partially unsaturated heterocyclyl group, and more preferably a 5- to 6-membered nitrogen-containing partially unsaturated heterocyclyl group. More preferably a pyrrolinyl group, an imidazolinyl group, a dihydropyridyl group, or a tetrahydropyridinole group.
  • Preferred is a c C cycloalkyl group, and more preferred
  • C C partially unsaturated cyclic hydrocarbon group means the above C C cyclic
  • the “3- to 10-membered saturated heterocyclyl group” is a 3- to 10-membered saturated heterocyclyl group included in the 3- to 10-membered heterocyclyl group.
  • a 4- to 8-membered saturated heterocyclyl group more preferably a 5- to 6-membered saturated heterocyclyl group, and even more preferably a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, a pyrazolidinyl group, a piperidinyl group.
  • the “3- to 10-membered partially unsaturated heterocyclyl group” is a 3- to 10-membered partially unsaturated heterocyclyl group included in the 3- to 10-membered heterocyclyl group.
  • it is a 4- to 8-membered partially unsaturated heterocyclyl group, more preferably a 5- to 6-membered partially unsaturated heterocyclyl group, and more preferably a pyrrolinyl group, an imidazolinyl group, a dihydropyridino group.
  • the "C-C alkylene group” is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • a chain or branched chain alkylene group such as a methylene group, an ethylene group [_ (CH 3) —],
  • It may be a pentamethylene group [(CH 3) or a hexamethylene group [(CH 2)],
  • a C C alkylene group more preferably a C C alkylene group, most preferably
  • Preferred is a methylene group.
  • the "C C alkenylene group” has 2 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched-chain alkenylene group which may have one or more carbon-carbon double bonds.
  • vinylene group [-CH CH]
  • the "C-C alkynylene group” has 2 to 6 carbon atoms.
  • Straight or branched chain alkynylene groups which may have one or more carbon-carbon triple bonds such as ethynylene group [_C3C-], propynylene group [_C3 C _ (CH) — or _ (CH) _ C ⁇ C—], butynylene, 3 _methylpropynylene,
  • ntinylene group or a hexylene group preferably a c-c alkynylene group And more preferably a C 1 -C alkynylene group.
  • C C saturated cyclic hydrocarbon group represents the above C C cycloalkyl.
  • C is a cycloalkyl group.
  • cyclopropenyl group for example, cyclobutenyl group, cyclopentenyl group, cyclopentanegenyl group, cyclohexenyl group, cyclohexaneenyl group, cycloheptyl group, cycloheptanegenyl group, cycloota It can be a tulu group, a cyclooctane genyl group, or a cyclooctanetrienyl group, preferably a C 1 -C moiety.
  • the "3- to 8-membered saturated heterocyclyl group” is a 3- to 8-membered saturated heterocyclyl group included in the 3- to 10-membered heterocyclyl group.
  • the "3- to 8-membered partially unsaturated heterocyclyl group” is a 3- to 10-membered partially unsaturated heterocyclyl group included in the 3- to 10-membered heterocyclyl group.
  • An 8-membered group for example, a pyrrolinyl group, an imidazolinyl group, a pyrazolinyl group, an oxazolinyl group, a thiazolinyl group, a dihydropyridinole group, or a tetrahydropyridyl group, and preferably a 3- to 6-membered group It is a partially unsaturated heterocyclyl group, and more preferably a 3 to 5 membered partially unsaturated heterocyclyl group.
  • halogeno C 1 -C alkyl group means 1 to 7 of the following halogeno groups
  • Preferred is a halogeno C 1 -C alkyl group, and more preferred is a halogeno C 1 -C alkyl group.
  • the halogeno group is 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluoro group and a black mouth group).
  • halogeno (C 1 -C alkoxy) group means 1 to 7
  • Fluoromethoxy group dichloromethoxy group, dibromomethoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, 2_fluoroethoxy group, 2_bromoethoxy group, 2_black ethoxy group, 2-iodoethoxy group, 2,2-difur Fluoroethoxy group, 2, 2,2-Triphenolo ethoxy group, Trichloro ethoxy group, Pentafluoroethoxy group, 3-Fluoropropoxy group, 3-Fluoropropoxy group, 4 Fluorobutoxy group, 5-Fluoro It can be an olopentyloxy group or a 6-fluoroxyhexyloxy group, preferably a halogeno (CC alkoxy) group.
  • halogeno (C—C alkoxy) group More preferably, a halogeno (C—C alkoxy) group (the halogeno group is a fluoro group and
  • a difluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group is more preferable.
  • 1 6 1 is a carbonyl group substituted with an alkylamino group, for example, methylaminocarbonyl
  • di (C C alkyl) aminocarbonyl group means one di (C
  • a carbonyl group substituted with a (C alkyl) amino group for example, dimethylamino force
  • a sulfonyl group substituted with an alkylamino group (_s 0 1), for example, (methinoreamino
  • Sulfonyl group (ethylamino) sulfonyl group, (1-propylamino) sulfonyl group, (2- Propylamino) sulfonyl group, (1-butylamino) sulfonyl group, (2-butylamino) sulfonyl group, (2-methyl-1-propylamino) sulfonyl group, (2-methyl-2-propylamino) sulfonyl group, (1 pentylamino) sulfonyl group, (2-pentylamino) sulfonyl group, (3-pentylamino) sulfonyl group, (1-hexylamino) sulfonyl group, (2_hexylamino) sulfonyl group, or (3-hexylamino) sulfonyl group, preferably Is a (C 1 -C
  • the “di (C 1 -C alkyl) aminosulfonyl group” has one sulfur atom.
  • a sulfonyl group (_so-) substituted with the above di (c-c alkyl) amino group for example
  • (dimethylamino) sulfonyl group (methylethylamino) sulfonyl group, (methylpropylamino) sulfonyl group [eg, [N methyl _N_ (1_propyl) amino] sulfonyl group etc.], (methylbutylamino) ) Sulfonyl group [for example, [N_ (l-butyl) -N methylamino] sulfonyl group, etc.], (methylpentylamino) sulfonyl group, (methylhexylamino) sulphonyl group, (jetylamino) sulfonyl group, (ethyl) Propylamino) sulfonyl group [for example, [N ethyl-N (l propyl) amino] sulfonyl group, etc.], (ethylbutylamino) sulfony
  • the “halogeno group” may be a fluoro group, a chloro group, a bromo group, or a chloro group, and is preferably a fluor group, a chloro group, or a bromo group. Group, more preferably a fluoro group or a black mouth group.
  • the “C 1 -C aryl group” is a 6 to 10 membered aromatic hydrocarbon group.
  • it can be a phenyl group or a naphthyl group, and is preferably a phenyl group.
  • the "(C 1 -C alkoxy) imino group” means the above C-having one oxygen atom.
  • a hydroxyimino group ( N_ ⁇ H) substituted with a C alkyl group, for example, methoxy
  • Mino group ethoxyimino group, 1_propoxymino group, 2_propoxymino group, 1_butoxyimino group, 1_pentyloxymino group, or 1_hexenoreoxyimino group
  • Preferred is a (c C alkoxy) imino group, and more preferred is (C—C alkoxy) imino.
  • C—C alkylsulfier group means one C 2 -C alkyl group.
  • Ethyl sulfinyl group 1_propyl sulfiel group, 2 _propyl sulfiel group, 1-butyl sulfinyl group, 2-butyl sulfiel group, 2_methyl _1_propyl sulrefiel group, 2 _methyl _2 propyl sulfinyl group Group, 1_pentylsulfinyl group, 2_pentylsulfinyl group, 3_pentylsulfiel group, 2_methyl_2-butynolesulfiel group, 3_methyl_2-butylsulfinyl group, 1_hexylsulfinyl group 2_hexylsulfinyl group, 3_hexylsulfier group, 2_methyl_1_pentylsulfier group, 3_methyl_1_pentylsulfier group, 2-ethynole _1
  • C C alkylsulfonyl group means one of the above C C alkyl alkyls.
  • Sulfonyl group 1 propanesulfonyl group, 2-propanesulfonyl group, 1 butanesulfonyl group, 2-butanesulfonyl group, 2-methyl-1 propanesulfonyl group, 2-methyl-2-propanesulfonyl group, 1-pentanesulfonyl group, 2 —Pentansnorphonyl group, 3 pentanesulfonyl group, 2-methyl-2-butanesulfonyl group, 3-methylol-2-butanesulfonyl group, 1-hexanesulfonyl group, 2-hexanesulfonyl group, 3-hexanesulfonyl group, 2 _Methyl _1_Pentanesulfonyl group, 3-methylolene 1 —Pentanesulfonyl group, 2 _Ethyl _1_Butanesulfonyl group, 2,2-Dimethyl _1 —Butanesul
  • (C 1 -C alkyl) sulfonylamino group means one of the above C 1 -C 6
  • 1 6 1 6 is an amino group substituted with an alkylsulfonyl group, such as a methanesulfonylamino group.
  • Ethanesulfonylamino group 1 propanesulfonylamino group, 2-propanesulfonanolamino group, 1 butanesulfonylamino group, 2-butanesulfonylamino group, 2-methyl-1-propanesulfonylamino group, 2 —Methyl 2-propanesulfonylamino group, 1 —pentanesulfonylamino group, 2 _pentanesulfonylamino group, 3 _pentanesulfo ninoleamino group, 2_methyl _2_butanesulfonylamino group, 3_methyl _ 2 _Butanesulfonylamino group, 1-hexanesulfonylamino group, 2-hexanesulf
  • More preferred is a (c-c alkyl) sulfonylamino group.
  • amino group substituted with a di (c-c alkyl) aminocarbonyl group for example,
  • (Tylamino) carbonylamino group (methylethylamino) carbonylamino group, (methylpropylamino) carbonylamino group [for example, [N-methyl_N_ (1_propyl) amino] carbonylamino group, etc.], (Methylbutylamino) carbonylamino group [for example, [N_ (l-petitanol) -Nmethylamino] carbonylamino group etc.], (methylpentylamino) carbonylamino Group, (methylhexylamino) carbonylamino group, (jetylamino) carbonylamino group, (ethylpropylamino) carbonylamino group [for example, [N ethynole N (l propynole) amino] carbonylamino group Etc.], (ethylbutylamino) carbonylamino group, (dipropylamino) carbonylamino group, (prop
  • amino group more preferably a di (c-c alkyl) aminocarbonylamino group.
  • the "(C_C alkylamino) sulfonylamino group” has a sulfur atom.
  • di (C C alkyl) aminosulfonylamino group means a sulfur atom.
  • H for example, (dimethylamino) sulfonylamino group, (methylethylamino) sulfoninoreamino group, (methylpropylamino) sulfonylamino group [for example, [N-methylolene N_ (1 _propyl) Amino] sulfonylamino group, etc.], (methylbutylamino) sulfonylamino group [for example, [N_ (l-butyl) -N methylamino] sulfonylamino group, etc.], (methylpentylamino) sulfonylamino group, ( Methylhexylamino) sulfonylamino group, (jetylamino) sulfonylamino group, (ethylpropylamino) sulfonylamino group [for example, [N-ethyl-N_ (l_prop
  • a and b are independently preferably an integer of 0 to 3, more preferably an integer of 0 to 2, and most preferably 0. Or 1.
  • X constitutes a part of A, and each cyclic group defined in A includes X in the part.
  • A is preferably a group having the formula A a , A b or A e shown below, more preferably a group having the formula A a or A b , most preferably a group having the a b.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can form an acid addition salt, and these acid addition salts are included in the present invention.
  • These acid addition salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, oxalate, malonate, fumarate, maleate, L malic acid , D Malic acid, L-tartaric acid, D-tartaric acid, phthalate, trifluoroacetate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, 2,4 dimethylbenzenesulfonate, 2, It can be 4,6 trimethylbenzene sulfonate, 4-ethylbenzene sulfonate, or naphthalene sulfonate.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can form an acid addition salt with an arbitrary ratio of an acid, and each acid addition salt (for example, monoacid salt, diacid salt, 1/2 acid salt) or a mixture thereof is included in the present invention.
  • each acid addition salt for example, monoacid salt, diacid salt, 1/2 acid salt
  • a mixture thereof is included in the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can form a hydrate or a solvate, and each or a mixture thereof can be Included in the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is at least
  • hypertension includes normally known forms of hypertension, such as essential hypertension; and renal hypertension, endocrine hypertension, neurological hypertension and the like. Secondary hypertension.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is a renin inhibitory activity, solubility, cell membrane permeability, oral absorption, blood concentration, metabolic stability, It has excellent properties in terms of tissue transferability, bioavailability, in vitro activity, in vivo activity, rapid onset of drug efficacy, sustainability of drug efficacy, physical stability, drug interaction, toxicity, etc. [In particular, it is useful as a medicament for the treatment or prevention (preferably treatment) of hypertension].
  • suitable compounds may be those shown in Tables 1 to 3 below. However, the compounds of the present invention are not limited to these compounds.
  • Thp Tetrahydroviranyl

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Description

明 細 書
環状アミン化合物
技術分野
[0001] 本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬 [特に、高血圧症の治療もしくは予 防 (好適には、治療）のための医薬]として有用な新規な環状アミン化合物またはその 薬理上許容される塩；
環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を含有するレニン阻害剤； 環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬 組成物、好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物；
医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物、の製造 のための環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の使用；
環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物（ 特に、ヒト）に投与することによる疾患、好適には、上記疾患の治療または予防のため の方法；および、
環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法に関する。 背景技術
[0002] 高血圧症は、最高血圧が 140mmHg以上、あるレ、は、最低血圧が 90mmHg以上であ る症状と WHO/ISHのガイドラインにおいて定義されており、高血圧症患者は、現在、 日本では、約 4000万人、世界には約 10億人存在すると報告されている（Dicision Res ources, Inc.)0高血圧症の状態が続くと、脳出血、脳梗塞、大動脈瘤、腎硬化症、心 筋梗塞、または、心不全などを発症し、最終的には死に至る。高血圧症治療薬の投 与によりこれらの疾患が抑制されることは、大規模臨床試験により示されており、現在 、高血圧症治療薬の投与、運動、食生活の改善などにより、積極的に血圧を下げる ための努力が行なわれているが、さらなる十分な血圧のコントロールが望まれている
[0003] 高血圧の主なメカニズムの一つとして、レニン一アンジォテンシン系（以下、 R-A系 ともいう）の活性化が挙げられる。 R-A系は、ナトリウム (塩分）を体内に貯留させて循 環血液量を増加させること、または、血管平滑筋を収縮させること、により血圧を上昇 させる生体の代表的な昇圧系である。 R-A系では、レニンにより、アンジォテンシノー ゲンがアンジォテンシン Iへ変換され、さらに、アンジォテンシン変換酵素（以下、 ACE ともレヽう）により、アンジォテンシン Iがアンジォテンシン IIへ変換される。アンジォテン シン IIは、アンジォテンシンタイプ 1受容体（以下、 ATIともいう）に作用して、血管収 縮、細胞増殖、または、コラーゲン産生を引き起こし、高血圧症、それに引き続いて、 臓器障害を引き起こすとされる。現在、アンジォテンシン Πの産生を抑制する ACE阻 害剤（以下、 ACEIともいう）、および、 ATIへの刺激を抑制するアンジォテンシン受容 体拮抗剤（以下、 ARBともいう）が、高血圧症治療薬として使用され、これらの薬剤は 顕著な血圧降下作用および臓器保護作用を有することが知られている。
[0004] レニンは、アンジォテンシノーゲンをアンジォテンシン Iへ変換するァスパラギン酸プ 口テアーゼであり、 R-A系の律速酵素であるとされる。したがって、レニン阻害剤は、 R -A系を効率良く阻害すると考えられ、 ACEIおよび ARBと同等の血圧降下作用を有す ると期待される（Circulation, 2005年，第 112卷， p.1012-18)。
[0005] レニン阻害活性を有するいくつかの S アミノー γ—ヒドロキシー ω アルカン酸 アミド化合物が知られている（例えば、特許文献 1または 2参照）。また、 δ アミノー γ—ヒドロキシー ω アルキルアルカン酸アミド化合物において、 2位（ α位）の炭素 原子が窒素原子に置換された化合物（例えば、特許文献 3または 4参照）、または、 8 位の炭素原子が窒素原子に置換された化合物 (例えば、特許文献 5参照）が知られ ている。しかしながら、 δ—アミノー γ ヒドロキシ一 ω—アルキルアルカン酸アミド化 合物において、 7位に環状基を有する化合物、および、 7位の炭素原子が窒素原子 に置換された化合物は、これまで知られていなレ、。本発明の化合物は、 7位に環状 基を有する点、または、 7位の炭素原子が窒素原子に置換されている点において、 上記の公知化合物と構造が大きく異なる。
特許文献 1 :米国特許第 5559111号明細書
特許文献 2：特許第 3240322号公報
特許文献 3：国際公開第 2005/070870号パンフレット
特許文献 4：国際公開第 2005/090304号パンフレット 特許文献 5：国際公開第 2005/051895号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明者等は、優れた高血圧症治療薬の開発を目指して新規な環状アミン化合物 の研究を行い、特定の構造を有する環状アミン化合物またはその薬理上許容される 塩が、レニン阻害活性、溶解性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性 、バイオアベイラビリティ一（bioavailability ;以下 BAともいう）、 in vitro活性、 in vivo活 性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で 優れた性質を有し、医薬 [特に、高血圧症の治療もしくは予防 (好適には、治療）のた めの医薬]として有用であることを見出した。以上の知見に基づき本発明は完成され た。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬 [特に、高血圧症の治療もしくは予 防 (好適には、治療）のための医薬]として有用な新規な環状アミン化合物またはその 薬理上許容される塩；
環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を含有するレニン阻害剤； 環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬 組成物、好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物；
医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物、の製造 のための環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の使用；
環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物（ 特に、ヒト）に投与することによる疾患、好適には、上記疾患の治療または予防のため の方法；および、
環状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法を提供する。
[0008] 本発明は、
(1)一般式 (I)
[0009] [化 1]
Figure imgf000006_0001
[式中、 Rは、水素原子、 c -cアルキル基、置換 c -cアルキル基、 c _cァ
1 8 1 8 2 6 ノレケニル基、置換 c -Cアルケニル基、 c _cアルキニル基、置換 c -cアルキ
2 6 2 6 2 6 ニル基、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、置換 c -cアルコキシ基、 C—Cァ
1 6 1 6 1 6 ルキルチオ基、置換 c -cアルキルチオ基、アミノ基、 c -cァノレキノレアミノ基、置
1 6 1 6 換 C— Cァノレキノレアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一ま
1 6 1 6
たは異なる）、置換ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異な
1 6
る）、ホルミル基、 (C— Cアルキル)カルボニル基、置換 (C— Cアルキル)カルボ二
1 6 1 6 ル基、（C— Cアルコキシ)カルボニル基、置換 (C— cアルコキシ)カルボニル基、 c
1 6 1 6 3 C 環状炭化水素基、置換 C C 環状炭化水素基、 3乃至 10員へテロシクリル基
10 3 10
、または、置換 3乃至 10員へテロシクリル基を示し、 R1における環状炭化水素基およ びへテロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群 αまたは βから選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示し、 2個の当該置換基が一緒となって、 C Cァ
1 5 ルキレン基を形成してもよぐ R1における環状炭化水素基およびへテロシクリル基の 置換基は、置換基群 α力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
R2は、水素原子、 C Cアルキル基、置換 C Cアルキル基、 C Cアルケニル
1 6 1 6 2 6
基、置換 C Cアルケニル基、 C Cアルキニル基、置換 C Cアルキニル基、 C
2 6 2 6 2 6 3
-Cシクロアルキル基、または、置換 C -Cシクロアルキル基を示し、 における各
8 3 8
基の置換基は、置換基群ひまたは e力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の 基を示し、 R1および R2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、 3乃至 10員含 窒素へテロシクリル基または置換 3乃至 10員含窒素へテロシクリル基を形成してもよ く、当該含窒素へテロシクリル基の置換基は、置換基群ひから選択される同一または 異なる 1乃至 3個の基を示し；
R3は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C _Cアルケニル 基、置換 c Cアルケニル基、 C Cアルキニル基、置換 C Cアルキニル基、 C
2 6 2 6 2 6 3 Cシクロアルキル基、置換 C Cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 C Cアル
8 3 8 1 6 コキシ基、置換 c -cアルコキシ基、 C—Cアルキルチオ基、または、置換 c -c
1 6 1 6 1 6 アルキルチオ基を示し、 R3における各基の置換基は、置換基群ひから選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
R4は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C _Cアルケニル
1 6 1 6 2 6
基、置換 c -Cアルケニル基、 c _cアルキニル基、置換 c -cアルキニル基、 c
2 6 2 6 2 6 3
-Cシクロアルキル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 c—Cアル
8 3 8 1 6 コキシ基、置換 c -cアルコキシ基、 C—Cアルキルチオ基、または、置換 c -c
1 6 1 6 1 6 アルキルチオ基を示し、 R4における各基の置換基は、置換基群ひから選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示し、 R3および R4は、一緒となって、 C -Cアルキ
1 5 レン基または置換 c -cアルキレン基を形成してもよぐ当該アルキレン基の置換基
1 5
は、置換基群 α力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
R5は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C—Cシクロアル
1 6 1 6 3 8
キル基、置換。 -cシクロアルキル基、ヒドロキシノレ基、 c -cアルコキシ基、置換
3 8 1 6
C— Cアルコキシ基、アミノ基、 C— Cアルキノレアミノ基、置換 C— Cアルキルアミノ
1 6 1 6 1 6
基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、
1 6
置換ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、 R5
1 6
における各基の置換基は、置換基群 α力 選択される同一または異なる 1乃至 3個 の基を示し；
R6は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C—Cシクロアル
1 6 1 6 3 8
キル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 c _cアルコキシ基、置換
3 8 1 6
c -cアルコキシ基、アミノ基、 c -cァノレキノレアミノ基、置換 c -cアルキルアミノ
1 6 1 6 1 6
基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、
1 6
置換ジ (C -Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、 R6
1 6
における各基の置換基は、置換基群ひから選択される同一または異なる 1乃至 3個 の基を示し；
R7は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C—Cアルケニル 基、置換 c Cアルケニル基、 C Cアルキニル基、置換 C Cアルキニル基、 C
2 6 2 6 2 6 3 Cシクロアルキル基、置換 C Cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 C Cアル
8 3 8 1 6 コキシ基、置換 c -cアルコキシ基、 C—Cアルキルチオ基、または、置換 c -c
1 6 1 6 1 6 アルキルチオ基を示し、 R7における各基の置換基は、置換基群ひから選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
R8は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C _Cアルケニル
1 6 1 6 2 6
基、置換 c -Cアルケニル基、 c _cアルキニル基、置換 c -cアルキニル基、 c
2 6 2 6 2 6 3
-Cシクロアルキル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 c—Cアル
8 3 8 1 6 コキシ基、置換 c -cアルコキシ基、 C—Cアルキルチオ基、または、置換 c -c
1 6 1 6 1 6 アルキルチオ基を示し、 R8における各基の置換基は、置換基群ひから選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示し、 R7および R8は、一緒となって、 C -Cアルキ
1 5 レン基または置換 c -cアルキレン基を形成してもよぐ当該アルキレン基の置換基
1 5
は、置換基群 α力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
Xは、式（11)、（III)もしくは（IV)
[0011] [化 2]
人 ("） ( i 人 ( '
Η
[0012] を有する基を示し；
Αは、 Xが式 (Π)を有する基であるとき、 3乃至 10員含窒素飽和へテロシクリル基、 置換 3乃至 10員含窒素飽和へテロシクリル基、 3乃至 10員含窒素部分不飽和へテ ロシクリル基、または、置換 3乃至 10員含窒素部分不飽和へテロシクリル基を示し、 X が式 (III)もしくは (IV)を有する基であるとき、 C -C 飽和環状炭化水素基、置換 C
3 10 3 C 飽和環状炭化水素基、 C C 部分不飽和環状炭化水素基、置換 C C 部
10 3 10 3 10 分不飽和環状炭化水素基、 3乃至 10員飽和へテロシクリル基、置換 3乃至 10員飽 和へテロシクリル基、 3乃至 10員部分不飽和へテロシクリル基、または、置換 3乃至 1 0員部分不飽和へテロシクリル基を示し、 Aにおける各基の置換基は、置換基群ひか ら選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
Yは、単結合、 C—Cアルキレン基、置換 C -Cアルキレン基、 C -Cアルケニレ ン基、置換 c -cアルケニレン基、 C—Cアルキニレン基、置換 c -cアルキニレ ン基、または、式 (CH ) -x' -iCH )一 [式中、 X1は、式—NH NR9 （式 中、 R9は、 C— Cアルキル基を示す）、 〇一 S― SO—もしくは SO—を
1 6 2 有する基を示し、 aおよび bは、独立して 0乃至 5の整数を示し、 aおよび bの和は、 0乃 至 5である]を有する基を示し、 Yにおける各基の置換基は、置換基群 γから選択さ れる同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
Βは、 C -C 環状炭化水素基、置換 C -C 環状炭化水素基、 3乃至 10員へテロ
3 10 3 10
シクリル基、置換 3乃至 10員へテロシクリル基、または、式 (V)
[0013] [化 3]
Figure imgf000009_0001
[0014] [式中、 Dは、 C -C 環状炭化水素基、置換 C -C 環状炭化水素基、 3乃至 10
3 10 3 10
員へテロシクリル基、または、置換 3乃至 10員へテロシクリル基を示し、 Dにおける各 基の置換基は、置換基群ひから選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、 X2は、式— ΝΗ— -NR11- (式中、 R11は、 C— Cアルキル基を示す）、 Ο—
1 6
— S so—もしくは一 so—を有する基を示し、
2
R10は、 C Cアルキル基、置換。 Cアルキル基、 C Cアルケニル基、置換。
1 6 1 6 2 6
-Cアルケニル基、 C—Cアルキニル基、置換。 -cアルキニル基、 C—Cシク
2 6 2 6 2 6 3 8 口アルキル基、または、置換 C -Cシクロアルキル基を示し、 R1Qにおける各基の置
3 8
換基は、置換基群 δから選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す]を有す る基を示し、 Βにおける各基の置換基は、置換基群 α力 選択される同一または異な る 1乃至 3個の基を示し、
あるいは、 Υが結合する Α環の炭素原子 C Y、および、 Βは、一緒となって、式 (VI
A
)
[0015] [化 4]
Figure imgf000009_0002
[0016] [式中、 Eは、 Aとスピロ型に結合し、 Bと縮環し、 Eは、 C C飽和環状炭化水素基 、置換 c C飽和環状炭化水素基、 C C部分不飽和環状炭化水素基、置換 C
3 8 3 8 3 C部分不飽和環状炭化水素基、 3乃至 8員飽和へテロシクリル基、置換 3乃至 8員
8
飽和へテロシクリル基、 3乃至 8員部分不飽和へテロシクリル基、または、置換 3乃至 8員部分不飽和へテロシクリル基を示し、 Eにおける各基の置換基は、置換基群ひか ら選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す]を有する基を示し；
置換基群ひは、 C -Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基、ヒドロキシル基、
1 6 1 6
c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基、メルカプト基、 C—Cアルキル
1 6 1 6 1 6 チォ基、 C—Cアルキルスルフィニル基、 c—Cアルキルスルホニル基、アミノ基、
1 6 1 6
c -cァノレキノレアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一また
1 6 1 6
は異なる）、ホルミルアミノ基、（c—Cアルキル)カルボニルァミノ基、ホルミル基、（C
1 6 1
-Cアルキル)カルボニル基、カルボキシル基、（C—Cアルコキシ)カルボニル基、
6 1 6
力ルバモイル基、 (C -cアルキルァミノ)カルボニル基、ジ (c -cアルキル)アミノカ
1 6 1 6
ルポニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、（C Cァ
1 6 ルキルァミノ)スルホニル基、および、ジ (c -cアルキル)アミノスルホニル基（当該ァ
1 6
ルキル基は、同一または異なる）、シァノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、ォキソ基 からなる群を示し；
置換基群 i3は、 c -cシクロアルキル基、置換 c -cシクロアルキル基、 c -c
3 8 3 8 6 10 ァリーノレ基、置換 C -C ァリーノレ基、 3乃至 10員へテロシクリル基、および、置換 3
6 10
乃至 10員へテロシクリル基からなる群を示し、置換基群 i3における各基の置換基は 、置換基群 α力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
置換基群 γは、 C— Cアルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノ基、ォキソ基、ヒドロキ
1 6
シィミノ基、および、（C—Cアルコキシ)ィミノ基からなる群を示し；
1 6
置換基群 δは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、メルカプト基、 C— Cアルキ
1 6 1 6 ルチオ基、 C— Cアルキルスルフィエル基、 C— Cアルキルスルホニル基、アミノ基
1 6 1 6
、 C— Cァノレキノレアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一ま
1 6 1 6
たは異なる）、（C— Cアルキル)カルボニルァミノ基、（C— Cアルキル)スルホニルァ
1 6 1 6
ミノ基、ァミノカルボニルァミノ基、（C— Cアルキルァミノ)カルボニルァミノ基、ジ (C
1 6 1
-Cアルキル)ァミノカルボニルァミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ァ ミノスルホニルァミノ基、（C Cアルキルァミノ)スルホニルァミノ基、および、ジ (C
1 6 1
Cアルキル)アミノスルホニルァミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）力 な
6
る群を示す。 ]
を有する化合物、または、その薬理上許容される塩を提供する。
一般式 (I)を有する化合物にぉレ、て好適な化合物は、
(2) R1が、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C _Cアルケニル基、置
1 8 1 8 2 6
換 c _cアルケニル基、 c _cアルキニル基、置換 c -cアルキニル基、 c—C
2 6 2 6 2 6 3 10 環状炭化水素基、置換 C -C 環状炭化水素基、 3乃至 10員へテロシクリル基、また
3 10
は、置換 3乃至 10員へテロシクリル基であり、 R1における環状炭化水素基およびへテ ロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群ひ 1または β 1から選択される同一ま たは異なる 1乃至 3個の基を示し、 R1における環状炭化水素基およびへテロシクリル 基の置換基は、置換基群ひ 1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し 置換基群 α 1は、 C -Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基、ヒドロキシル基、
1 6 1 6
c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基、メルカプト基、 C—Cアルキル
1 6 1 6 1 6 チォ基、 C—Cアルキルスルフィニル基、 C—Cアルキルスルホニル基、アミノ基、
1 6 1 6
c -cアルキノレアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一また
1 6 1 6
は異なる）、力ルバモイル基、（C Cアルキルァミノ)カルボニル基、ジ (C Cアル
1 6 1 6 キル)ァミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ 基からなる群を示し、
置換基群 i3 1は、 C -Cシクロアルキル基、 C -C ァリール基、および、 3乃至 10
3 8 6 10
員へテロシクリル基からなる群を示す（1)に記載された化合物、
(3) R1が、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、置換基群
1 6 1 6
a 2または /3 2から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）、 C—C環状
3 8 炭化水素基、または、置換 C -C環状炭化水素基（当該置換基は、置換基群ひ 2か
3 8
ら選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）であり、
置換基群ひ 2は、 C -Cアルキル基、ヒドロキシル基、 C -Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 バモイル基、（c _cアルキルァミノ)カルボニル基、および、ジ (c -cアルキル)アミ ノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）力 なる群を示し、 置換基群 i3 2は、 C Cシクロアルキル基、および、 C C ァリール基からなる群
3 8 6 10 を示す（1)に記載された化合物、
(4) R1が、 C -Cアルキル基、または、 C -Cシクロアルキル基である（1)に記載
2 7 4 7
された化合物、
(5) R2が、水素原子、 C -Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基であり、
1 6 3 8
R1および R2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、 3乃至 10員含窒素へテ ロシクリル基を形成してもよい（1)乃至 (4)のいずれかに記載された化合物、
(6) R2が、水素原子である（1)乃至 (4)のいずれかに記載された化合物、
(7) R3が、 C— Cアルキル基、 C— Cシクロアルキル基、または、 C— Cアルコキ
1 6 3 8 1 6 シ基であり、
が、水素原子、 C -Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基であり、 R3
1 6 3 8
および R4は、一緒となって、 C— Cアルキレン基を形成してもよい（1)乃至（6)のい
1 5
ずれかに記載された化合物、
(8) R3が、 C Cアルキル基であり、
1 6
R4が、水素原子である（1)乃至（6)のいずれかに記載された化合物、
(9) R5が、水素原子、 C Cアルキル基、または、 C Cシクロアルキル基であり、
1 6 3 8
R6が、水素原子、 C -Cアルキル基、または、 C -Cシクロアルキル基である（1)
1 6 3 8
乃至（8)のレ、ずれかに記載された化合物、
(10) R5および R6力 水素原子である（1)乃至（8)のいずれかに記載された化合物
(11) R7が、水素原子、 C -Cアルキル基、または、 C -Cシクロアルキル基であり
1 6 3 8 が、水素原子、 C -Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基であり、 R7
1 6 3 8
および R8は、一緒となって C -Cアルキレン基を形成してもよレ、（1)乃至（10)のい
2 4
ずれかに記載された化合物、
(12) R7が、 C -Cアルキル基であり、
1 4
R8が、 C -Cアルキル基である（1)乃至（10)のいずれかに記載された化合物、 (13) X力 式 (II)を有する基であり、
Aが、 4乃至 8員含窒素飽和へテロシクリル基、置換 4乃至 8員含窒素飽和へテロシ クリル基、 4乃至 8員含窒素部分不飽和へテロシクリル基、または、置換 4乃至 8員含 窒素部分不飽和へテロシクリル基であり、 Aにおける各基の置換基は、置換基群ひ 3 から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、
置換基群ひ 3は、 C -Cアルキル基、ヒドロキシル基、 C -Cアルコキシ基、ァミノ
1 6 1 6 基、 C—Cァノレキノレアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一
1 6 1 6
または異なる）、ハロゲノ基、および、ォキソ基からなる群を示す（1)乃至（12)のレ、ず れかに記載された化合物、
(14) X力 S、式 (II)を有する基であり、
Aが、 5乃至 6員含窒素飽和へテロシクリル基、または、置換 5乃至 6員含窒素飽和 ヘテロシクリル基（当該置換基は、置換基群ひ 4から選択される同一または異なる 1乃 至 3個の基を示す）であり、
置換基群ひ 4は、 C -Cアルキル基、ヒドロキシル基、 C -Cアルコキシ基、およ
1 6 1 6 び、ォキソ基からなる群を示す（1)乃至（12)のレ、ずれかに記載された化合物、
(15) X力 S、式 (II)を有する基であり、
八カ\ピペラジニル基、または、置換ピペラジニル基（当該置換基は、置換基群 α 4 から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）である（1)乃至（12)のいず れかに記載された化合物、
(16) Υ力 単結合、 C -Cアルキレン基、または、置換 C -Cアルキレン基（当該
1 6 1 6
置換基は、置換基群 γ力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）であ る（1)乃至（15)のいずれかに記載された化合物、
(17) Υが、単結合である（1)乃至（15)のいずれかに記載された化合物、
(18) Β力 C -C シクロアルキル基、置換 C -C シクロアルキル基、 C -C ァリ
3 10 3 10 6 10 ール基、置換 C -C ァリーノレ基、 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基、置換 5乃至 1
6 10
0員へテロシクリル基、または、
式 (Va)
[化 5]
Figure imgf000014_0001
[0019] [式中、 Daは、 C C シクロアルキル基、置換 C C シクロアルキル基、 C C
3 10 3 10 6 10 ァリール基、置換 C— C ァリール基、 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基、または、
6 10
置換 5乃至 10員へテロシクリル基を示し、 Daにおける各基の置換基は、置換基群 α
1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、
X2aは、式一NH―、一0—もしくは一 S—を有する基を示し、
Rllkは、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C—Cアルケニル基、置換
1 6 1 6 2 6
C— Cアルケニル基、 C— Cアルキニル基、または、置換 C— Cアルキニル基を示
2 6 2 6 2 6
し、 R1Qaにおける各基の置換基は、置換基群 δ 1から選択される同一または異なる 1 乃至 3個の基を示す]を有する基であり、 Βにおける各基の置換基は、置換基群ひ 1 力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、
置換基群 δ 1は、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、 C -Cアルキルチオ基、 C
1 6 1 6
-Cアルキルスルフィエル基、 c—Cアルキルスルホニル基、 c—Cアルキルアミ
1 6 1 6 1 6
ノ基、および、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）
1 6
力 なる群を示す（1)乃至（17)のレ、ずれかに記載された化合物、
(19) Β力 C C ァリール基、置換 C C ァリール基、 5乃至 6員芳香族へテロ
6 10 6 10
シクリル基、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または、
式 (Vb)
[0020] [化 6]
Figure imgf000014_0002
[式中、 Dbは、 C -C ァリール基、置換 C -C ァリール基、 5乃至 6員芳香族へテ
6 10 6 10
ロシクリル基、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基を示し、 Dbにおける各 基の置換基は、置換基群 α 1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し
X2bは、式 _〇一を有する基を示し、
Rll)bは、 C _Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルケニル基、
1 6 1 6 2 6
または、置換 C -Cアルキニル基を示し、 R1Qbにおける各基の置換基は、置換基群 5 2から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す]を有する基であり、 Βに おける各基の置換基は、置換基群 α 1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の 基を示し、
置換基群 δ 2は、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、 C - Cアルキルチオ基、 C
1 6 1 6
- Cァノレキノレアミノ基、および、ジ (c - cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同
1 6 1 6
一または異なる）からなる群を示す（1)乃至（17)のいずれかに記載された化合物、 (20) Βが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群ひ 5から選択さ れる同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）、または、
式 (Vc)
[0022] [化 7]
Figure imgf000015_0001
[0023] [式中、 Deは、フエニル基、または、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群ひ 5 力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）を示し、
X2eは、式 〇一を有する基を示し、
R1Qeは、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 δ 3から選択される同一
1 6
または異なる 1乃至 3個の基を示す）を示す]を有する基であり、
置換基群ひ 5は、 C - Cアルキル基、ハロゲノ C - Cアルキル基、 C - Cアルコ
1 6 1 6 1 6 キシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基、アミノ基、 C— Cァノレキノレアミノ基、ジ (C— C
1 6 1 6 1 6 アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基から なる群を示し、
置換基群 δ 3は、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、および、 C—Cアルキル
1 6 1 6 チォ基からなる群を示す（1)乃至（17)のレ、ずれかに記載された化合物である。
[0024] 上記（2)から (4)
Figure imgf000015_0002
(5)または（6)より選択された R2、 (7)または（8 )より選択された R3および R4、（9)または（10)より選択された R5および R6、（11)また は（12)より選択された R7および R8、（13)から（15)より選択された Xおよび A、（16)ま たは（17)より選択された Y、および、（18)から（20)より選択された Βの任意の組合せ は好適であり、例えば、下記の組合せは好適である。 (21) R1: (2)； R2: (5)； R3、 R4: (7)； R5、 R6: (9)； R7、 R8: (11)； Y: (16)； B: (18)；
(22) R1: (3)； R2: (6)； R3、 R4: (8)； R5、 R6: (10)； R7、 R8: (12)； Y: (17)； B: (19)
(23) R1: (4)； R2: (6)； R3、 R4: (8)； R5、 R6: (10)； R7、 R8: (12)； Y: (17)； B: (20) ；または、
(24)下記表 1乃至 3に示される化合物から選択される化合物。
[0025] また、本発明は、
(25) (1)乃至（24)のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容され る塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(26) レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防の ための（25)に記載された医薬組成物、
(27) 高血圧症の治療または予防のための（25)に記載された医薬組成物、
(28) 疾患の治療または予防のための医薬を製造するための（1)乃至（24)のレ、ず れかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の使用、
(29) 疾患が、高血圧症である（28)に記載された使用、
(30) (1)乃至（24)のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容され る塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することにより疾患を治療または予防する 方法、
(31) 疾患が、レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患である（30) に記載された方法、
(32) 疾患が、高血圧症である（30)に記載された方法、または、
(33) 温血動物が、ヒトである（30)乃至（32)のレ、ずれかに記載された方法 を提供する。
[0026]
本発明の一般式 (I)において、「C -Cアルキル基」は、 1乃至 8個の炭素原子を有
1 8
する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1_プロピル 基、 2_プロピル基、 1_ブチル基、 2—ブチノレ基、 2_メチル _1_プロピル基、 2_ メチル _2_プロピル基、 1_ペンチル基、 2_ペンチル基、 3_ペンチル基、 3—メ チルー 1 ブチル基、 2—メチルー 1 ブチル基、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メ チルー 2—ブチル基、 2,2—ジメチルー 1 プロピル基、 1一へキシル基、 2—へキシ ル基、 3—へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3—メチルー 1 ペンチル基、 2_ェチル _1_ブチル基、 2，2—ジメチル _1_ブチル基、 2，3—ジメチル— 1—ブ チル基、 1_ヘプチル基、または、 1_ヘプチル基、または、 1—ォクチル基であり得 、好適には、 C -Cアルキル基であり、より好適には、 C _Cアルキル基であり、さら に好適には、 C -Cアルキル基であり、最も好適には、 1_ブチル基、 2_メチル _1
—プロピル基、 2_メチル _1_ブチル基、または、 2, 2—ジメチル _1_プロピル基 である。
[0027] 一般式 (I)において、「C _Cアルケニル基」は、 2乃至 6個の炭素原子を有する直 鎖または分枝鎖アルケニル基であり、 1個または 2個以上の炭素一炭素二重結合を 有していてもよぐ例えば、ビュル基、 2_プロぺニル基（ァリル基）、 2—ブテュル基、 2 ペンテニル基、 3—メチルー 2 ブテニル基、 2 へキセニル基、または、 3—メチ ノレ 2—ペンテニル基であり得る。 R1における「C -Cアルケニル基」は、好適には、
C— Cアルケニル基であり、より好適には、 C— Cアルケニル基である。 R2、 R3、お よび、 R4における「C -Cアルケニル基」は、好適には、 C -Cアルケニル基であり、 より好適には、 C— Cアルケニル基である。 R1Qにおける「C— Cアルケニル基」は、 好適には、 c Cアルケニル基であり、より好適には、 C Cアルケニル基である。
[0028] 一般式（I)において、「C Cアルキニル基」は、 2乃至 6個の炭素原子を有する直 鎖または分枝鎖アルキニル基であり、 1個または 2個以上の炭素 炭素三重結合を 有していてもよぐ例えば、ェチェル基、 1 プロピニル基、 2—プロピニル基、 1ーブ チュル基、 2—ブチュル基、 1_ペンチュル基、 2 _ペンチュル基、または、 1—へキ シニル基であり得る。 R1における「C -Cアルキニル基」は、好適には、 C -Cアル キニル基であり、より好適には、 C -Cアルキニル基である。 R2、 R3、および、 R4にお ける「C— Cアルキニル基」は、好適には、 C— Cアルキニル基であり、より好適には
、 C— Cアルキニル基である。 R1Gにおける「C— Cアルキニル基」は、好適には、 C
— Cアルキニル基であり、より好適には、 C— Cアルキニル基である。
[0029] 一般式（I)において、「C— Cアルコキシ基」は、 1個の下記 C— Cアルキル基で 置換されたヒドロキシノレ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 1 ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチルー 1 プロポキシ基、 2 ーメチルー 2 プロポキシ基、 1 ペンチルォキシ基、 2 ペンチルォキシ基、 3 ぺ ンチルォキシ基、 2_メチル _2_ブトキシ基、 3_メチル _2_ブトキシ基、 1—へキ シルォキシ基、 2 _へキシルォキシ基、 3 _へキシルォキシ基、 2_メチル_1_ぺン チルォキシ基、 3 _メチル _1_ペンチルォキシ基、 2_ェチル _1_ブトキシ基、 2, 2—ジメチル— 1_ブトキシ基、または、 2, 3—ジメチル— 1_ブトキシ基であり得る。 R 1における「C -Cアルコキシ基」は、好適には、 C -Cアルコキシ基であり、より好適
1 6 3 6
には、 C— Cアルコキシ基である。 R3および R4における「C— Cアルコキシ基」は、
4 6 1 6
好適には、 C— Cアルコキシ基であり、より好適には、 C— Cアルコキシ基である。 R
2 4 2 3
5、 R6、 R7、 R8、および、置換基群ひにおける「C -Cアルコキシ基」は、好適には、 C
1 6 1
-Cアルコキシ基であり、より好適には、 C -Cアルコキシ基である。置換基群 δに
4 1 2
おける「C— Cアルコキシ基」は、好適には、 C— Cアルコキシ基であり、より好適に
1 6 1 4
は、 c -cアルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
1 2
一般式（I)において、「c Cアルキルチオ基」は、 1個の下記 C Cアルキル基
1 6 1 6
で置換されたメルカプト基であり、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、 1 プロピ ルチオ基、 2—プロピルチオ基、 1ーブチルチオ基、 2—ブチルチオ基、 2—メチルー 1 プロピルチオ基、 2—メチルー 2—プロピルチオ基、 1 ペンチルチオ基、 2—ぺ ンチルチオ基、 3 ペンチルチオ基、 2—メチルー 2 ブチルチオ基、 3—メチルー 2 ーブチルチオ基、 1一へキシルチオ基、 2 へキシルチオ基、 3 へキシルチオ基、 2 ーメチルー 1 ペンチルチオ基、 3—メチルー 1 ペンチルチオ基、 2—ェチルー 1 —ブチルチオ基、 2，2—ジメチル— 1—ブチルチオ基、または、 2，3—ジメチル _1_ ブチルチオ基であり得る。 R1における「C -Cアルキルチオ基」は、好適には、 C -
1 6 3
Cアルキルチオ基であり、より好適には、 C -Cアルキルチオ基である。 R3および R4
6 4 6
における「C— Cアルキルチオ基」は、好適には、 C— Cアルキルチオ基であり、より
1 6 2 4
好適には、 c -cアルキルチオ基である。置換基群ひにおける「c -cアルキルチ
2 3 1 6 ォ基」は、好適には、 C— Cアルキルチオ基であり、より好適には、 C— Cアルキル
1 4 1 2 チォ基である。置換基群 δにおける「c -cアルキルチオ基」は、好適には、 c -c アルキルチオ基であり、より好適には、 C Cアルキルチオ基であり、最も好適には
1 2
、メチルチオ基である。
[0031] 一般式（I)において、「C Cアルキルアミノ基」は、 1個の下記 C Cアルキル基
1 6 1 6
で置換されたァミノ基であり、例えば、メチノレアミノ基、ェチノレアミノ基、 1_プロピルァ ミノ基、 2_プロピルアミノ基、 1—ブチノレアミノ基、 2—ブチノレアミノ基、 2_メチル _1 —プロピルアミノ基、 2_メチル _2_プロピルアミノ基、 1_ペンチルァミノ基、 2—ぺ ンチルァミノ基、 3 _ペンチルァミノ基、 1—へキシルァミノ基、 2—へキシルァミノ基、 または、 3—へキシルァミノ基であり得る。 R1における「C -Cアルキルアミノ基」は、
1 6
好適には、 c -cアルキルアミノ基であり、より好適には、 c -cアルキルアミノ基で
3 6 4 6 ある。 R5、 R6、 R7、 R8、および、置換基群ひにおける「C -Cァノレキノレアミノ基」は、好
1 6
適には、 C — Cアルキルアミノ基であり、より好適には、 C — Cアルキルアミノ基であ
1 4 1 2
る。置換基群 δにおける「C -Cアルキルアミノ基」は、好適には、 C -Cアルキル
1 6 1 4 アミノ基であり、より好適には、 c -cアルキルアミノ基である。
1 2
[0032] 一般式（I)において、「ジ (C Cアルキル)アミノ基」は、同一または異なる 2個の下
1 6
記 C Cアルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、ジメチルァミノ基、メチル
1 6
ェチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基 [例えば、 N メチル N— (1—プロピル)アミ ノ基等]、メチルプチルァミノ基 [例えば、 N— (1 プチル) N メチルァミノ基等]、 メチルペンチルァミノ基、メチルへキシルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルプロピル アミノ基 [例えば、 N ェチルー N—（1 プロピル)アミノ基等]、ェチルプチルァミノ基 、ジプロピルアミノ基、プロピルブチルァミノ基、ジブチルァミノ基、ジペンチルァミノ基 、または、ジへキシルァミノ基であり得る。 R1における「ジ (C -Cアルキル)アミノ基」
1 6
は、好適には、ジ (c -cアルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ (c -cアルキル
3 6 4 6
)ァミノ基である。 R5、 R6、 R7、 R8、および、置換基群ひにおける「ジ (C -Cアルキル）
1 6 アミノ基」は、好適には、ジ (c -cアルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ (c -c
1 4 1 2 アルキル)アミノ基である。置換基群 δにおける「ジ (c -cアルキル)アミノ基」は、好
1 6
適には、ジ (C — Cァノレキノレ)アミノ基であり、より好適には、ジ (C — Cアルキル)ァミノ
1 4 1 2
基である。
[0033] 本発明の一般式（I)において、「(C -Cアルキル)カルボニル基」は、 1個の下記 C Cアルキル基で置換されたカルボニル基であり、例えば、メチルカルボニル基、ェ
6
チルカルボニル基、 1 プロピルカルボニル基、 2—プロピルカルボニル基、 1ーブチ ルカルボニル基、 2—ブチルカルボニル基、 2—メチルー 1 プロピルカルボニル基、 2_メチル _ 2_プロピルカルボニル基、 1 _ペンチルカルボニル基、 2_ペンチルカ ルボニル基、 3 _ペンチルカルボニル基、 2 _メチル _ 2 _ブチルカルボニル基、 3 _ メチル _ 2 _ブチルカルボニル基、 1 _へキシルカルボニル基、 2_へキシルカルボ 二ノレ基、 3 _へキシルカルボニル基、 2 _メチル _ 1 _ペンチルカルボニル基、 3 メ チル— 1—ペンチルカルボニル基、 2_ェチル _ 1 _ブチルカルボニル基、 2,2_ジ メチル _ 1 _ブチルカルボニル基、または、 2，3—ジメチル _ 1 _ブチルカルボニル 基であり得る。 R1における「(C -Cアルキル)カルボニル基」は、好適には、 (C -C
1 6 3 6 アルキル)カルボニル基であり、より好適には、（C— Cアルキル)カルボニル基である
4 6
。 R7、 R8、および、置換基群ひにおける「(C -Cアルキル)カルボニル基」は、好適に
1 6
は、（c -cアルキル)カルボニル基であり、より好適には、（c -cアルキル)カルボ
1 4 1 2
二ノレ基である。
一般式（I)において、「(c -cアルコキシ)カルボニル基」は、 1個の上記 c -cァ
1 6 1 6 ルコキシ基で置換されたカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、ェトキ シカノレボニノレ基、 1 プロポキシカノレボニノレ基、 2—プロポキシカノレボニノレ基、 1ーブ トキシカルボニル基、 2—ブトキシカルボニル基、 2—メチルー 1 プロポキシカルボ ニル基、 2—メチルー 2—プロポキシカルボニル基、 1 ペンチルォキシカルボニル 基、 2 ペンチルォキシカルボニル基、 3 ペンチルォキシカルボニル基、 2—メチノレ 2 ブトキシカルボニル基、 3—メチルー 2 ブトキシカルボニル基、 1一へキシノレ ォキシカルボニル基、 2 _へキシルォキシカルボニル基、 3 _へキシルォキシカルボ 二ノレ基、 2_メチル _ 1 _ペンチルォキシカルボニル基、 3_メチル _ 1 _ペンチルォ キシカルボニル基、 2_ェチル _ 1 _ブトキシカルボニル基、 2，2—ジメチル _ 1—ブ トキシカルボニル基、または、 2, 3—ジメチル _ 1 _ブトキシカルボニル基であり得る。
R1における「(C -Cアルコキシ)カルボニル基」は、好適には、（C -Cアルコキシ)力
1 6 3 6 ルボニル基であり、より好適には、（C -Cアルコキシ)カルボニル基である。 R7、 R8、
4 6
および、置換基群ひにおける「(c -cアルコキシ)カルボニル基」は、好適には、 (C -Cアルコキシ)カルボニル基であり、より好適には、（C -Cアルコキシ)カルボニル
4 1 2
基である。
[0035] 一般式 (I)において、「C C 環状炭化水素基」は、 3乃至 10個の炭素原子を有
3 10
する単環性もしくは二環性の環状炭化水素基であり、 C 一 C 飽和環状炭化水素基（
3 10
c - c シクロアルキル基）、 c - c 部分不飽和環状炭化水素基、および、 c - c
3 10 3 10 6 10 芳香族炭化水素基 (C 一 C ァリール基)を含む。 C 一 C 飽和環状炭化水素基は、
6 10 3 10
例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シ クロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ビシクロ [2, 2, 1] ヘプチル基 (ノルボルニル基)、ビシクロ [4,2,0]ォクチル基、ビシクロ [3，2，1]ォクチル 基、ビシクロ [4，3，0]ノニル基、ビシクロ [4, 2, 1]ノニル基、ビシクロ [3,3, 1]ノニル基（ァ ダマンチル基）、ビシクロ [5,3,0]ォクチル基、または、ビシクロ [4，4，0]ォクチル基（パ ーヒドロナフチル基）であり得る。 C -C 部分不飽和環状炭化水素基は、上記 C -
3 10 3
C 飽和環状炭化水素基が部分的に酸化された基であり、例えば、シクロプロぺニル
10
基、シクロブテニル基、シクロペンテュル基、シクロペンタンジェニル基、シクロへキセ ニル基、シクロへキサンジェニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘプタンジェニル基 、シクロオタテニル基、シクロオクタンジェニル基、シクロオクタントリェニル基、シクロ ノネニル基、シクロデセニル基、インダニル基、または、インデュル基であり得る。 C
6 C 芳香族炭化水素基は、例えば、フエ二ル基、または、ナフチル基であり得る。 R1
10
における「C C 環状炭化水素基」は、好適には、 C C環状炭化水素基であり、
3 10 3 8
より好適には、 C Cシクロアルキル基、または、フエニル基であり、さらに好適には
3 8
、 c - cシクロアルキル基であり、さらにより好適には、 c -cシクロアルキル基であ
4 7 5 6
る。 Bおよび Dにおける「C— C 環状炭化水素基」は、好適には、 C— C シクロアノレ
3 10 3 10 キル基、または、 C— C ァリール基であり、より好適には、 C— C ァリール基であり、
6 10 6 10
最も好適には、フヱニル基である。
[0036] 一般式 (I)において、「3乃至 10員へテロシクリル基」は、窒素原子、酸素原子、およ び、硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する単環性もしくは 二環性の 3乃至 10員複素環基であり、 3乃至 10員飽和へテロシクリル基、 3乃至 10 員部分不飽和へテロシクリル基、および、 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基を含む 。 3乃至 10員飽和へテロシクリル基は、例えば、アジリジニル基、ァゼチジニル基、ピ ロリジニル基、イミダゾリジニル基、ビラゾリジニル基、ォキサゾリジニル基、チアゾリジ ニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、へキサヒドロピリミジニル基、モルホリニル 基、チォモノレホリニノレ基、ノ ーヒドロアゼピニノレ基、ホモピぺラジュノレ基、ホモモルホ リニル基、または、デカヒドロキノリニル基であり得る。 3乃至 10員部分不飽和へテロ シクリル基は、上記 3乃至 10員飽和へテロシクリル基が部分的に酸化された基、また は、下記 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基が部分的に還元された基であり、例え ば、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ビラゾリニル基、ォキサゾリニル基、チアゾリ二ノレ 基、ジヒドロピリジノレ基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロべンゾフ ラニル基、ジヒドロべンゾチェニル基、ジヒドロべンゾイミダゾリル基、ジヒドロべンゾォ キサゾリル基、ジヒドロべンゾチアゾリル基、ジヒドロキノリノレ基、テトラヒドロキノリノレ基、 ジヒドロキナゾリニル基、または、テトラヒドロキナゾリニル基であり得る。 5乃至 10員芳 香族へテロシクリル基は、例えば、ピロリル基、フリル基、チェニル基、ピラゾリル基、 イミダゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ト リアゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、ビラニル基、ピリジル基、ピリダ ジニル基、ピリミジニル基、ビラジニル基、ァゼピニル基、ァゾシニル基、ァゾニニル 基、インドリノレ基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベン ゾォキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリ ル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、または、キナゾリニル基であり得 る。 R1および置換基群 における「3乃至 10員へテロシクリル基」は、好適には、 3乃 至 8員へテロシクリル基であり、より好適には、 3乃至 8員飽和へテロシクリル基、また は、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基であり、さらに好適には、 4乃至 7員飽和へテロ シクリル基である。 Bおよび Dにおける「3乃至 10員へテロシクリル基」は、好適には、 3乃至 10員飽和へテロシクリル基、または、 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基であ り、より好適には、 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基であり、さらにより好適には、 5 乃至 6員芳香族へテロシクリル基である。
一般式（I)におレ、て、「C _ Cアルキル基」および各置換基の「C _ Cアルキル」部
1 6 1 6
分は、 1乃至 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、 メチノレ基、ェチル基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—ブチル基、 2—メチルー 1 プロピル基、 2—メチルー 2—プロピル基、 1 ペンチル基、 2—ペン チル基、 3 ペンチル基、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メチルー 2 ブチル基、 1 —へキシル基、 2 _へキシル基、 3 _へキシル基、 2 _メチル _ 1 _ペンチル基、 3 _ メチル _ 1 _ペンチル基、 2 _ェチル _ 1 _ブチル基、 2, 2—ジメチル— 1—ブチノレ 基、または、 2，3—ジメチル— 1 _ブチル基であり得る。 R2、 R5、 R6、 R9、 Ru、置換基 群ひ、および、置換基群 γにおける「C - Cアルキル基」は、好適には、 C - Cアル
1 6 1 4 キル基であり、より好適には、 C— Cアルキル基である。 R3および R4における「C— C
1 2 1 アルキル基」は、好適には、 C— Cアルキル基であり、より好適には、 C— Cアルキ
6 1 4 1 3 ル基であり、最も好適には、メチノレ基、ェチル基、または、 2—プロピル基である。 R7 における「C— Cアルキル基」は、好適には、 C— Cアルキル基であり、より好適に
1 6 1 4
は、 C - Cアルキル基であり、最も好適には、メチル基である。 R1Qにおける「C - C
1 2 1 6 アルキル基」は、好適には、 C Cアルキル基であり、より好適には、 C Cアルキ
2 6 2 4 ル基であり、さらに好適には、 C Cアルキル基であり、最も好適には、 1 プロピル
3 4
基である。
[0038] 一般式（I)において、「C Cシクロアルキル基」は、 3乃至 8個の炭素原子を有す
3 8
る環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ ル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、または、シクロォクチル基であり得、好 適には、 C Cシクロアルキル基であり、より好適には、 C Cシクロアルキル基で
3 6 3 4 ある。
[0039] 一般式 (I)において、「3乃至 10員含窒素へテロシクリル基」は、上記 3乃至 10員へ テロシクリル基において、少なくとも 1個の窒素原子を含有する基であり、好適には、 3 乃至 10員含窒素飽和へテロシクリル基、または、 5乃至 10員含窒素芳香族へテロシ クリル基であり、より好適には、 4乃至 8員含窒素飽和へテロシクリル基である。
[0040] 一般式 (I)において、「C - Cアルキレン基」は、 1乃至 5個の炭素原子を有する直
1 5
鎖または分枝鎖アルキレン基であり、例えば、メチレン基、エチレン基 [ _(CH )―]、
2 2 メチルメチレン基 [― CH(Me)―]、トリメチレン基 [ (CH )―]、メチルエチレン基 [―
2 3
CH(Me)CH—または一 CH CH(Me)―]、テトラメチレン基 [ (CH )―]、メチルトリメ チレン基 [— CH(Me)CH CH― CH CH(Me)CH—または一 CH CH CH(Me)―]
2 2 2 2 2 2
または、ペンタメチレン基 [ (CH ) ]であり得、好適には、 C -Cアルキレン基で
2 5 2 4
あり、より好適には、 c 2 -cァノレキレン基である。
3
[0041] 一般式 (I)において、「3乃至 10員含窒素飽和へテロシクリル基」は、上記 3乃至 10 員へテロシクリル基に包含される 3乃至 10員飽和へテロシクリル基において、少なくと も 1個の窒素原子を含有する基であり、好適には、 4乃至 8員含窒素飽和へテロシクリ ル基であり、より好適には、 5乃至 6員含窒素飽和へテロシクリル基であり、さらに好適 には、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ビラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラ ジニル基、へキサヒドロピリミジニル基、モノレホリニノレ基、または、チオモルホリニル基 であり、最も好適には、ピペラジニル基である。
[0042] 一般式 (I)において、「3乃至 10員含窒素部分不飽和へテロシクリル基」は、上記 3 乃至 10員へテロシクリル基に包含される 3乃至 10員部分不飽和へテロシクリル基に おいて、少なくとも 1個の窒素原子を含有する基であり、好適には、 4乃至 8員含窒素 部分不飽和へテロシクリル基であり、より好適には、 5乃至 6員含窒素部分不飽和へ テロシクリル基であり、さらに好適には、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ジヒドロピリジ ル基、または、テトラヒドロピリジノレ基である。
[0043] —般式 (I)において、「C C 飽和環状炭化水素基」は、上記 C C 環状炭化水
3 10 3 10 素基に包含される C C 飽和環状炭化水素基（C C シクロアルキル基）であり、
3 10 3 10
好適には、 c Cシクロアルキル基であり、より好適には、
4 8 C 5 Cシクロアルキル基
6
であり、最も好適には、シクロへキシル基である。
[0044] 一般式 (I)において、「C C 部分不飽和環状炭化水素基」は、上記 C C 環状
3 10 3 10 炭化水素基に包含される c 3 -c 部分不飽和環状炭化水素基であり、好適には、 C
10 4
-C部分不飽和環状炭化水素基であり、より好適には、 C -C部分不飽和環状炭
8 5 6
化水素基である。
[0045] 一般式（I)において、「3乃至 10員飽和へテロシクリル基」は、上記 3乃至 10員へテ ロシクリル基に包含される 3乃至 10員飽和へテロシクリル基であり、好適には、 4乃至 8員飽和へテロシクリル基であり、より好適には、 5乃至 6員飽和へテロシクリル基であ り、さらに好適には、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピベリジ ニル基、ピペラジニル基、へキサヒドロピリミジニル基、モノレホリニノレ基、または、チォ モルホリニル基である。
[0046] 一般式 (I)において、「3乃至 10員部分不飽和へテロシクリル基」は、上記 3乃至 10 員へテロシクリル基に包含される 3乃至 10員部分不飽和へテロシクリル基であり、好 適には、 4乃至 8員部分不飽和へテロシクリル基であり、より好適には、 5乃至 6員部 分不飽和へテロシクリル基であり、さらに好適には、ピロリニル基、イミダゾリニル基、 ジヒドロピリジノレ基、または、テトラヒドロピリジノレ基である。
[0047] 一般式 (I)において、「C - Cアルキレン基」は、 1乃至 6個の炭素原子を有する直
1 6
鎖または分枝鎖アルキレン基であり、例えば、メチレン基、エチレン基 [ _(CH )―]、
2 2 メチルメチレン基 [― CH(Me)―]、トリメチレン基 [— (CH )―]、メチルエチレン基 [―
2 3
CH(Me)CH—または一 CH CH(Me)―]、テトラメチレン基 [— (CH )―]、メチルトリメ
2 2 2 4 チレン基 [― CH(Me)CH CH―、 一 CH CH(Me)CH—または一 CH CH CH(Me)―]、
2 2 2 2 2 2
ペンタメチレン基 [ (CH ) 、または、へキサメチレン基 [ (CH ) ]であり得、好
2 5 2 6
適には、 C Cアルキレン基であり、より好適には、 C Cアルキレン基であり、最も
1 4 1 2
好適には、メチレン基である。
[0048] 一般式（I)において、「C Cアルケニレン基」は、 2乃至 6個の炭素原子を有する
2 6
直鎖または分枝鎖ァルケ二レン基であり、 1個または 2個以上の炭素 炭素二重結 合を有していてもよぐ例えば、ビニレン基 [― CH = CH ]、プロぺニレン基（ァリレン 基） [― CH = CH— (CH )—または一 (CH )— CH = CH―]、 1—メチルビ二レン基、 2
2 2
—メチルビ二レン基、ブテニレン基、 1—メチル 1—プロぺニレン基、 2—メチルー 1 プロぺニレン基、 3—メチルー 1 プロぺニレン基、ペンテ二レン基、または、へキ セニレン基であり得、好適には、 C - Cアルケニレン基であり、より好適には、 C - C
2 4 2 3 ァノレケニレン基である。
[0049] 一般式 (I)において、「C - Cアルキニレン基」は、 2乃至 6個の炭素原子を有する
2 6
直鎖または分枝鎖アルキニレン基であり、 1個または 2個以上の炭素一炭素三重結 合を有していてもよぐ例えば、ェチニレン基 [ _ C三 C―]、プロピニレン基 [ _ C三 C _ (CH )—または _ (CH ) _ C≡C―]、ブチニレン基、 3 _メチルプロピニレン基、ぺ
2 2
ンチニレン基、または、へキシュレン基であり得、好適には、 c - cアルキニレン基 であり、より好適には、 C -Cアルキニレン基である。
2 3
[0050] 一般式（I)において、「C C飽和環状炭化水素基」は、上記 C Cシクロアルキ
3 8 3 8
ル基と同意義であり、好適には、 c - cシクロアルキル基であり、より好適には、 c -
3 6 3
Cシクロアルキル基である。
5
[0051] 一般式 (I)において、「C _C部分不飽和環状炭化水素基」は、上記 C -C 環状
3 8 3 10 炭化水素基に包含される C -C 部分不飽和環状炭化水素基において、炭素数が 3
3 10
乃至 8個の基であり、例えば、シクロプロぺニル基、シクロブテュル基、シクロペンテ二 ル基、シクロペンタンジェニル基、シクロへキセニル基、シクロへキサンジェニル基、 シクロヘプテュル基、シクロヘプタンジェニル基、シクロオタテュル基、シクロオクタン ジェニル基、または、シクロオクタントリェニル基であり得、好適には、 C -C部分不
3 6 飽和環状炭化水素基であり、より好適には、 C -C部分不飽和環状炭化水素基で
3 5
ある。
[0052] 一般式（I)において、「3乃至 8員飽和へテロシクリル基」は、上記 3乃至 10員へテロ シクリル基に包含される 3乃至 10員飽和へテロシクリル基において、 3乃至 8員の基 であり、例えば、アジリジニル基、ァゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル 基、ビラゾリジニル基、ォキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピぺ ラジニル基、へキサヒドロピリミジニル基、モノレホリニノレ基、チオモルホリニル基、パー ヒドロアゼピニノレ基、ホモピペラジニル基、または、ホモモルホリニル基であり得、好適 には、 3乃至 6員飽和へテロシクリル基であり、より好適には、 3乃至 5員飽和へテロシ クリル基である。
[0053] 一般式 (I)において、「3乃至 8員部分不飽和へテロシクリル基」は、上記 3乃至 10 員へテロシクリル基に包含される 3乃至 10員部分不飽和へテロシクリル基において、 3乃至 8員の基であり、例えば、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ォキ サゾリニル基、チアゾリニル基、ジヒドロピリジノレ基、または、テトラヒドロピリジル基であ り得、好適には、 3乃至 6員部分不飽和へテロシクリル基であり、より好適には、 3乃至 5員部分不飽和へテロシクリル基である。
[0054] 一般式（I)において、「ハロゲノ C -Cアルキル基」は、 1乃至 7個の下記ハロゲノ基
1 6
で置換された上記 c - cアルキル基であり、例えば、フルォロメチル基、ジフルォロ メチノレ基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルォロメチル基、トリクロロメチノレ 基、 2—フルォロェチル基、 2—ブロモェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ョードエチ ル基、 2,2—ジフルォロェチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、トリクロ口ェチル基 、ペンタフルォロェチル基、 3 _フルォロプロピル基、 3 _クロ口プロピル基、 4—フノレ ォロブチル基、 5 _フルォロペンチル基、または、 6 _フルォ口へキシル基であり得る 。好適には、ハロゲノ C -Cアルキル基であり、より好適には、ハロゲノ C -Cアルキ
1 4 1 2 ル基（当該ハロゲノ基は、フルォロ基およびクロ口基からなる群より選択される 1乃至 5 個の基である）である。
[0055] 一般式（I)において、「ハロゲノ (C -Cアルコキシ)基」は、 1乃至 7個の下記ハロゲ
1 6
ノ基で置換された上記 c - cアルコキシ基であり、例えば、フルォロメトキシ基、ジフ
1 6
ルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、トリ クロロメトキシ基、 2_フルォロエトキシ基、 2_ブロモエトキシ基、 2_クロ口エトキシ基 、 2—ョードエトキシ基、 2,2—ジフルォロエトキシ基、 2, 2,2—トリフノレオ口エトキシ基、 トリクロ口エトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 3—フルォロプロポキシ基、 3—クロ口 プロポキシ基、 4 フルォロブトキシ基、 5—フルォロペンチルォキシ基、または、 6— フルォ口へキシルォキシ基であり得、好適には、ハロゲノ (C Cアルコキシ)基であり
1 4
、より好適には、ハロゲノ (C— Cアルコキシ)基（当該ハロゲノ基は、フルォロ基およ
1 2
びクロ口基からなる群より選択される 1乃至 5個の基である）であり、さらに好適には、 ジフルォロメトキシ基、または、トリフルォロメトキシ基である。
[0056] 一般式（I)において、「(C Cアルキル)カルボニルァミノ基」は、 1個の上記 (C
1 6 1
Cアルキル)カルボニル基で置換されたァミノ基であり、例えば、メチルカルボニルァ
6
ミノ基、ェチルカルボニルァミノ基、 1 _プロピルカルボニルァミノ基、 2_プロピル力 ルボニルァミノ基、 1 _ブチルカルボニルァミノ基、 2_ブチルカルボニルァミノ基、 2 —メチル— 1 _プロピルカルボニルァミノ基、 2 _メチル _ 2 _プロピルカルボニルアミ ノ基、 1 _ペンチルカルボニルァミノ基、 2 _ペンチルカルボニルァミノ基、 3—ペンチ ノレカルボニルァミノ基、 2_メチル _ 2_ブチルカルボニルァミノ基、 3 _メチル _ 2_ ブチルカルボニルァミノ基、 1 _へキシルカルボニルァミノ基、 2_へキシルカルボ二 ノレアミノ基、 3 _へキシルカルボニルァミノ基、 2_メチル _ 1 _ペンチルカルボニル アミノ基、 3—メチルー 1 ペンチルカルボニルァミノ基、 2 ェチルー 1 ブチルカル ボニルァミノ基、 2, 2 ジメチルー 1 ブチルカルボニルァミノ基、または、 2,3 ジメ チルー 1 ブチルカルボニルァミノ基であり得、好適には、 (C -Cアルキル)カルボ
1 4
ニノレアミノ基であり、より好適には、（c -cアルキル)カルボニルァミノ基である。
1 2
[0057] 一般式（I)において、「(C -Cアルキルァミノ)カルボニル基」は、 1個の上記 C -C
1 6 1 アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基であり、例えば、メチルァミノカルボニル
6
基、ェチルァミノカルボニル基、 1 _プロピルアミノカルボニル基、 2_プロピルアミノ カルボニル基、 1—ブチルァミノカルボニル基、 2—ブチルァミノカルボニル基、 2—メ チル _ 1 _プロピルアミノカルボニル基、 2_メチル _ 2_プロピルアミノカルボニル基 、 1 _ペンチルァミノカルボニル基、 2 _ペンチルァミノカルボニル基、 3 _ペンチルァ ミノカルボニル基、 1—へキシルァミノカルボニル基、 2—へキシルァミノカルボニル基 、または、 3—へキシルァミノカルボニル基であり得、好適には、（C—Cアルキルアミ
1 4
ノ)カルボニル基であり、より好適には、（c -cアルキルァミノ)カルボニル基である。
1 2
[0058] 一般式（I)において、「ジ (C Cアルキル)ァミノカルボニル基」は、 1個の上記ジ (C
1 6
Cアルキル)ァミノ基で置換されたカルボニル基であり、例えば、ジメチルァミノ力
1 6
ノレボニル基、メチルェチルァミノカルボニル基、メチルプロピルアミノカルボニル基 [ 例えば、 N メチルー N (l プロピル)ァミノカルボニル基等]、メチルブチルァミノ カルボニル基 [例えば、 N— (1—ブチル)— N メチルァミノカルボニル基等]、メチル ペンチルァミノカルボニル基、メチルへキシルァミノカルボニル基、ジェチルァミノ力 ルボニル基、ェチルプロピルアミノカルボニル基 [例えば、 N ェチルー N—（1 プロ ピル)ァミノカルボニル基等]、ェチルブチルァミノカルボニル基、ジプロピルアミノカル ボニル基、プロピルブチルァミノカルボニル基、ジブチルァミノカルボニル基、ジペン チルァミノカルボニル基、または、ジへキシルァミノカルボニル基であり得、好適には 、ジ (C -Cアルキル)ァミノカルボニル基であり、より好適には、ジ (C -Cアルキル）
1 4 1 2 ァミノカルボニル基である。
[0059] 一般式（I)において、「(C -Cアルキルァミノ)スルホニル基」は、 1個の上記 C -C
1 6 1 6 アルキルアミノ基で置換されたスルホニル基（_s〇一）であり、例えば、（メチノレアミノ
2
)スルホニル基、（ェチルァミノ)スルホニル基、（1—プロピルァミノ)スルホニル基、（2— プロピルァミノ)スルホニル基、（1ーブチルァミノ)スルホニル基、（2—ブチルァミノ)スル ホニル基、（2—メチルー 1 プロピルァミノ)スルホニル基、（2—メチルー 2—プロピル ァミノ)スルホニル基、（1 ペンチルァミノ)スルホニル基、（2—ペンチルァミノ)スルホ ニル基、（3 _ペンチルァミノ)スルホニル基、（1—へキシルァミノ)スルホニル基、（2_ へキシルァミノ)スルホニル基、または、（3—へキシルァミノ）スルホニル基であり得、 好適には、 (C -Cアルキルァミノ)スルホニル基であり、より好適には、（C -Cアル
1 4 1 2 キルァミノ)スルホニル基である。
[0060] 一般式（I)において、「ジ (C -Cアルキル)アミノスルホニル基」は、硫黄原子が 1個
1 6
の上記ジ (c - cアルキル)ァミノ基で置換されたスルホニル基（_ so―)であり、例
1 6 2
えば、（ジメチルァミノ)スルホニル基、（メチルェチルァミノ)スルホニル基、（メチルプロ ピルァミノ)スルホニル基 [例えば、 [N メチル _ N _ (1 _プロピル)ァミノ]スルホニル 基等]、（メチルブチルァミノ)スルホニル基 [例えば、 [N_(l—ブチル)— N メチルァ ミノ]スルホニル基等]、（メチルペンチルァミノ)スルホニル基、（メチルへキシルァミノ)ス ノレホニル基、（ジェチルァミノ)スルホニル基、（ェチルプロピルァミノ)スルホニル基 [例 えば、 [N ェチルー N (l プロピル)ァミノ]スルホニル基等]、（ェチルブチルァミノ) スルホニル基、（ジプロピルァミノ)スルホニル基、（プロピルブチルァミノ)スルホニル基 、（ジブチルァミノ)スルホニル基、（ジペンチルァミノ)スルホニル基、または、（ジへキシ ルァミノ)スルホニル基であり得、好適には、ジ (C Cアルキル)アミノスルホニル基で
1 4
あり、より好適には、ジ (C Cアルキル)アミノスルホニル基である。
1 2
[0061] 一般式（I)において、「ハロゲノ基」は、フルォロ基、クロ口基、ブロモ基、または、ョ ード基であり得、好適には、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり、より好適 には、フルォロ基、または、クロ口基である。
[0062] 一般式 (I)において、「C -C ァリール基」は、 6乃至 10員の芳香族炭化水素基で
6 10
あり、例えば、フエニル基またはナフチル基であり得、好適には、フエニル基である。
[0063] 一般式 (I)において、「(C -Cアルコキシ)イミノ基」は、酸素原子が 1個の上記 C -
1 6 1
Cアルキル基で置換されたヒドロキシィミノ基（ = N_〇H)であり、例えば、メトキシィ
6
ミノ基、エトキシィミノ基、 1 _プロポキシィミノ基、 2 _プロポキシィミノ基、 1 _ブトキシ イミノ基、 1 _ペンチルォキシィミノ基、または、 1 _へキシノレオキシィミノ基であり得、 好適には、 (c Cアルコキシ)イミノ基であり、より好適には、（C— Cアルコキシ)イミ
1 4 1 2
ノ基である。
[0064] —般式（I)において、 「C—Cアルキルスルフィエル基」は、 1個の上記 C -Cアル
1 6 1 6 キル基で置換されたスルフィニル基（_s〇_)であり、例えば、メチルスルフィニル基
、ェチルスルフィニル基、 1_プロピルスルフィエル基、 2 _プロピルスルフィエル基、 1—ブチルスルフィニル基、 2—ブチルスルフィエル基、 2_メチル _1_プロピルス ノレフィエル基、 2 _メチル _ 2 _プロピルスルフィニル基、 1_ペンチルスルフィニル基 、 2 _ペンチルスルフィニル基、 3 _ペンチルスルフィエル基、 2_メチル _2—ブチ ノレスルフィエル基、 3 _メチル _ 2—ブチルスルフィニル基、 1_へキシルスルフィ二 ノレ基、 2 _へキシルスルフィニル基、 3 _へキシルスルフィエル基、 2_メチル _1_ ペンチルスルフィエル基、 3 _メチル _1_ペンチルスルフィエル基、 2—ェチノレ _1 —ブチルスルフィニル基、 2, 2—ジメチル— 1—ブチルスルフィニル基、または、 2,3 ジメチルー 1ーブチルスルフィニル基であり得、好適には、 C Cアルキルスルフ
1 4
ィニル基であり、より好適には、 C Cアルキルスルフィニル基である。
1 2
[0065] 一般式（I)において、 「C Cアルキルスルホニル基」は、 1個の上記 C Cアルキ
1 6 1 6 ル基で置換されたスルホニル基（一 SO—）であり、例えば、メタンスルホニル基、エタ
2
ンスルホニル基、 1 プロパンスルホニル基、 2—プロパンスルホニル基、 1 ブタン スルホニル基、 2—ブタンスルホニル基、 2—メチルー 1 プロパンスルホニル基、 2 —メチルー 2—プロパンスルホニル基、 1—ペンタンスルホニル基、 2—ペンタンスノレ ホニル基、 3 ペンタンスルホニル基、 2—メチルー 2 ブタンスルホニル基、 3—メチ ノレ 2—ブタンスルホニル基、 1一へキサンスルホニル基、 2—へキサンスルホニル基 、 3—へキサンスルホニル基、 2_メチル _1_ペンタンスルホニル基、 3—メチノレー 1 —ペンタンスルホニル基、 2 _ェチル _1_ブタンスルホニル基、 2，2—ジメチル _1 —ブタンスルホニル基、または、 2, 3—ジメチル一 1_ブタンスルホニル基であり得、 好適には、 C -Cアルキルスルホニル基であり、より好適には、 C -Cアルキルスノレ
1 4 1 2
ホニル基である。
[0066] 一般式（I)において、 「(C -Cアルキル)スルホニルァミノ基」は、 1個の上記 C -C
1 6 1 6 アルキルスルホニル基で置換されたァミノ基であり、例えば、メタンスルホニルァミノ基 、エタンスルホニルァミノ基、 1 プロパンスルホニルァミノ基、 2—プロパンスルホ二 ノレアミノ基、 1 ブタンスルホニルァミノ基、 2—ブタンスルホニルァミノ基、 2—メチル —1—プロパンスルホニルァミノ基、 2—メチル 2—プロパンスルホニルァミノ基、 1 —ペンタンスルホニルァミノ基、 2 _ペンタンスルホニルァミノ基、 3 _ペンタンスルホ ニノレアミノ基、 2_メチル _ 2_ブタンスルホニルァミノ基、 3_メチル _ 2_ブタンスル ホニルァミノ基、 1—へキサンスルホニルァミノ基、 2—へキサンスルホニルァミノ基、 3 —へキサンスルホニルァミノ基、 2_メチル _ 1 _ペンタンスルホニルァミノ基、 3 メ チル一 1 _ペンタンスルホニルァミノ基、 2—ェチル一 1 _ブタンスルホニルァミノ基、 2，2—ジメチル一 1 _ブタンスルホニルァミノ基、または、 2, 3—ジメチル一 1 _ブタン スルホニルァミノ基であり得、好適には、（C -Cアルキル)スルホニルァミノ基であり、
1 4
より好適には、（c - cアルキル)スルホニルァミノ基である。
1 2
[0067] 一般式（I)において、 「(C -Cアルキルァミノ)カルボニルァミノ基」は、 1個の上記（
1 6
C Cアルキルァミノ)カルボニル基で置換されたァミノ基であり、例えば、（メチルアミ
1 6
ノ)カルボニルァミノ基、（ェチルァミノ)カルボニルァミノ基、（1 プロピルァミノ)カルボ ニルァミノ基、（2—プロピルァミノ)カルボニルァミノ基、（1ーブチルァミノ)カルボニル アミノ基、（2—ブチルァミノ)カルボニルァミノ基、（2—メチルー 1 プロピルァミノ)カル ボニルァミノ基、（2—メチルー 2—プロピルァミノ)カルボニルァミノ基、（1 ペンチル ァミノ)カルボニルァミノ基、（2 ペンチルァミノ)カルボニルァミノ基、（3 ペンチルァ ミノ)カルボニルァミノ基、（1一へキシルァミノ)カルボニルァミノ基、（2—へキシルァミノ )カノレポニルァミノ基、または、 （3—へキシルァミノ）カルボニルァミノ基であり得、好適 には、 (C Cアルキルァミノ)カルボニルァミノ基であり、より好適には、（C Cアル
1 4 1 2 キルァミノ)カルボニルァミノ基である。
[0068] 一般式（I)において、 「ジ (C -Cアルキル)ァミノカルボニルァミノ基」は、 1個の上
1 6
記ジ (c - cアルキル)ァミノカルボニル基で置換されたァミノ基であり、例えば、（ジメ
1 6
チルァミノ)カルボニルァミノ基、（メチルェチルァミノ)カルボニルァミノ基、（メチルプロ ピルァミノ)カルボニルァミノ基 [例えば、 [N -メチル _ N _ (1 _プロピル)ァミノ]カル ボニルァミノ基等]、（メチルブチルァミノ)カルボニルァミノ基 [例えば、 [N_(l—プチ ノレ)—N メチルァミノ]カルボニルァミノ基等]、（メチルペンチルァミノ)カルボニルアミ ノ基、（メチルへキシルァミノ)カルボニルァミノ基、（ジェチルァミノ)カルボニルァミノ基 、（ェチルプロピルァミノ)カルボニルァミノ基 [例えば、 [N ェチノレー N (l プロピ ノレ)ァミノ]カルボニルァミノ基等]、（ェチルブチルァミノ)カルボニルァミノ基、（ジプロピ ルァミノ)カルボニルァミノ基、（プロピルブチルァミノ)カルボニルァミノ基、（ジブチルァ ミノ)カルボニルァミノ基、（ジペンチルァミノ)カルボニルァミノ基、または、（ジへキシノレ ァミノ)カルボニルァミノ基であり得、好適には、ジ (C -Cアルキル)ァミノカルボニル
1 4
アミノ基であり、より好適には、ジ (c - cアルキル)ァミノカルボニルァミノ基である。
1 2
[0069] 一般式（I)におレ、て、 「(C _ Cアルキルァミノ)スルホニルァミノ基」は、硫黄原子が
1 6
1個の上記 C -Cアルキルアミノ基で置換されたスルホニルァミノ基（_ S〇 NH-)
1 6 2 であり、例えば、（メチルァミノ)スルホニルァミノ基、（ェチルァミノ)スルホニルァミノ基、
(1—プロピルァミノ)スルホニルァミノ基、（2—プロピルァミノ)スルホニルァミノ基、（1— ブチルァミノ)スルホニルァミノ基、（2—ブチルァミノ)スルホニルァミノ基、（2—メチル 1 プロピルァミノ)スルホニルァミノ基、（2—メチルー 2—プロピルァミノ)スルホニル アミノ基、（1 ペンチルァミノ)スルホニルァミノ基、（2—ペンチルァミノ)スルホニルアミ ノ基、（3—ペンチルァミノ)スルホニルァミノ基、（1一へキシルァミノ)スルホニルァミノ 基、（2 へキシルァミノ)スルホニルァミノ基、または、 （3 へキシルァミノ）スルホニル アミノ基であり得、好適には、 (C -Cアルキルァミノ)スルホニルァミノ基であり、より好
1 4
適には、（C Cアルキルァミノ)スルホニルァミノ基である。
1 2
[0070] 一般式（I)において、 「ジ (C Cアルキル)アミノスルホニルァミノ基」は、硫黄原子
1 6
力 ^個の上記ジ (C Cアルキル)ァミノ基で置換されたスルホニルァミノ基（一 SO N
1 6 2
H ）であり、例えば、（ジメチルァミノ)スルホニルァミノ基、（メチルェチルァミノ)スルホ ニノレアミノ基、（メチルプロピルァミノ)スルホニルァミノ基 [例えば、 [N—メチノレ一 N_( 1 _プロピル)ァミノ]スルホニルァミノ基等]、（メチルブチルァミノ)スルホニルァミノ基 [ 例えば、 [N_(l—ブチル)— N メチルァミノ]スルホニルァミノ基等]、（メチルペンチ ルァミノ)スルホニルァミノ基、（メチルへキシルァミノ)スルホニルァミノ基、（ジェチルァ ミノ)スルホニルァミノ基、（ェチルプロピルァミノ)スルホニルァミノ基 [例えば、 [N—ェ チル— N_(l _プロピル)ァミノ]スルホニルァミノ基等]、（ェチルブチルァミノ)スルホ ニノレアミノ基、（ジプロピルァミノ)スルホニルァミノ基、（プロピルブチルァミノ)スルホ二 ノレアミノ基、（ジブチルァミノ)スルホニルァミノ基、（ジペンチルァミノ)スルホニルァミノ 基、または、（ジへキシルァミノ)スルホニルァミノ基であり得、好適には、ジ (c - cァ
1 4 ルキル)アミノスルホニルァミノ基であり、より好適には、ジ (C Cアルキル)アミノスル
1 2
ホニルァミノ基である。
[0071] 一般式（I)において、 aおよび bは、独立して、好適には、 0乃至 3の整数であり、より 好適には、 0乃至 2の整数であり、最も好適には、 0または 1である。一般式 (I)におい て、 Xは、 Aの一部分を構成し、 Aにおいて定義される各環状基は、その一部分に X を含む。 Aは、好適には、下記に示される式 Aa、 Abまたは Aeを有する基であり、より好 適には、式 Aaまたは Abを有する基であり、最も好適には、式 Abを有する基である。
[0072] 本発明の一般式 (I)で表される化合物は、酸付加塩を形成することができ、これらの 酸付加塩は、本発明に包含される。これらの酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水 素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、 マレイン酸塩、 L りんご酸、 D りんご酸、 L-酒石酸、 D-酒石酸、フタル酸塩、トリフ ルォロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸 塩、 2,4 ジメチルベンゼンスルホン酸塩、 2,4,6 トリメチルベンゼンスルホン酸塩、 4 ェチルベンゼンスルホン酸塩、または、ナフタレンスルホン酸塩であり得る。本発 明の一般式 (I)で表される化合物は、任意の割合の酸と酸付加塩を形成することがで き、その各々の酸付加塩 (例えば、 1酸塩、 2酸塩、 1/2酸塩）、または、それらの混 合物は、本発明に包含される。
[0073] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、水和物ま たは溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に 包含される。
[0074] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩が少なくとも
1個の不斉中心、軸不斉、炭素一炭素二重結合、アミジノ基等を有する場合、光学 異性体（ェナンチォマーおよびジァステレオマーを含む）、幾何異性体、互変異性体 、および、回転異性体が存在し得、これらの異性体およびそれらの混合物は、式 (I) のような単一の式で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合の それらの混合物（ラセミ体を含む）を包含する。 [0075] 本発明において、高血圧症は、通常知られている態様の高血圧症を包含し、例え ば、本態性高血圧症；および、腎性高血圧症、内分泌性高血圧症、神経性高血圧症 のような二次性高血圧症を含む。
[0076] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻 害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行 性、バイオアベイラビリティ一、 in vitro活性、 in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持 続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬 [特に 、高血圧症の治療もしくは予防 (好適には、治療）のための医薬]として有用である。
[0077] 一般式 (I)で表される化合物において好適な化合物は、下記の表 1乃至 3に示され る化合物であり得る。ただし、本発明の化合物は、これらの化合物に限定されるもの ではない。
[0078] 下記の表 1乃至 3においては、以下の略号を用いる；
(S)Bu-Me : (S) 2—メチルー 1 ブチル
(S)Bu-OH : (S)— 1ーヒドロキシ 3—メチルー 2 ブチル
cHx :シクロへキシル
cPn :シクロペンチル
cPr:シクロプロピノレ
？ ^½: 4，4ージフルォロー1ーシクロへキシル
Et：ェチノレ
iBu： 2—メチル 1 プロピル
iPr: 2—プロピル
Me :メチノレ
nBu : 1—ブチノレ
Py :ピリジル
Thp :テトラヒドロビラニル。
[0079] [表 1]
[0080] [化 8]
Figure imgf000035_0001
〔
C〇eMo 2NH tnd-3 nrou4--
> td
Figure imgf000036_0001
-35 nBu Ab Me Me bond B 2- CO H --36 nBu Ab Me Me bond Ba 2-CO Me 一-37 nBu Ab Me Me bond Ba 2 - CONH --38 nBu Ab Me Me bond Ba 2-CONHMe --39 nBu Ab Me Me bond Ba 2-CONMe 一-40 nBu Ab Me Me bond Ba 2-CN --41 nBu Ab Me Me bond Ba 3-CN --42 nBu Ab Me Me bond Ba 2-NO --43 nBu Ab Me Me bond Ba 3 - NO --44 nBu Ab Me Me bond Ba 2-F --45 nBu Ab Me Me bond Ba 3 - F --46 nBu Ab Me Me bond Ba 2 - CI --47 nBu Ab Me Me bond Ba 3-C1 --48 nBu Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Me --49 nBu Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Me --50 nBu Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Me --51 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-OMe --52 nBu Ab Me Me bond Ba 2- Me- 5- OMe --53 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-OMe --54 nBu Ab Me Me bond Ba 2- Me- 3- F --55 nBu Ab Me Me bond Ba 2 - Me- 5- F --56 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-F --57 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-Cl --58 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-Cl --59 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-Cl --60 nBu Ab Me Me bond Ba 2,3-di-OMe --61 nBu Ab Me Me bond Ba 2,5-di-OMe --62 nBu Ab Me Me bond Ba 2,6-di-OMe 一 -63 nBu Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 3- Me --64 nBu Ab Me Me bond Ba 2-O e-5-Me --65 nBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-F --66 nBu Ab Me Me bond Ba 2-O e-5-F --67 nBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe- 6- F --68 nBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Cl --69 nBu Ab Me Me bond Ba 2-O e-5-Cl --70 nBu Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-Cl --71 nBu Ab Me Me bond Ba 2,3-di-F --72 nBu Ab Me Me bond Ba 2,5-di-F --73 nBu Ab Me Me bond Ba 2,6-di-F --74 nBu Ab Me Me bond Ba 2-F- 3- Me --75 nBu Ab Me Me bond Ba 2- F- 5 - Me --76 nBu Ab Me Me bond Ba 2- F- 3 - OMe --77 nBu Ab Me Me bond Ba 2- F- 5 - OMe --78 nBu Ab Me Me bond Ba 2-F-3-C1 --79 nBu Ab Me Me bond Ba 2-F-5-C1 --80 nBu Ab Me Me bond Ba 2-F-6-C1 --81 nBu Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Cl --82 nBu Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Cl --83 nBu Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Cl --84 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-Me --85 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-Me --86 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-OMe --87 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-OMe --88 nBu Ab Me Me bond Ba 2-C1-3-F --89 nBu Ab Me Me bond Ba 2-C1-5-F --90 nBu Ab Me Me CH Ba ― ― - -91 nBu Ab Me Me CO Ba
- -92 nBu Ab - (CH ) - bond Ba
- -93 nBu Ab - (CH ) - bond Ba 2- -Me -- -94 nBu Ab - (CH ) - bond Ba 2- -OMe -- -95 nBu Ab - (CH ) - bond Ba 2- -F -- -96 nBu Ab -(CH ) - bond Ba 2- -C1 -- -97 nBu Ab Me Me bond Bb - -- -98 nBu Ab Me Me bond Bc - -- -99 nBu Ab Me Me bond Bc 6- -Me -- -100 nBu Ab Me Me bond Bc 6- -OMe -- -101 nBu Ab Me Me bond Bc 6- -F -- -102 nBu Ab Me Me bond Bc 6- -C1 -- -103 nBu Ab Me Me bond Bd
- -104 nBu Ac Me Me bond Ba
- -105 nBu Ac Me Me bond Ba 2-OCH OMe- -106 nBu Ac Me Me bond Ba 2-0(CH ) OMe- -107 nBu Ac Me Me bond Ba 2-0(CH ) OMe- -108 nBu Ac Me Me bond Ba 2- -Me -- -109 nBu Ac Me Me bond Ba 2- Me -- 110 nBu Ac Me Me bond Ba 2- -F -- -111 nBu Ac Me Me bond Ba 2- -CI -- ■112 nBu Ad Me Me bond Ba - -- ■113 nBu Ad Me Me bond Ba - 2-OCH OMe- ■114 nBu Ad Me Me bond Ba - 2- 0(CH ) OMe- ■115 nBu Ad Me Me bond Ba - 2-〇(CH ) OMe- 116 nBu Ad Me Me bond Ba 2- -Me -- ■117 nBu Ad Me Me bond Ba 2- Me -- 118 nBu Ad Me Me bond Ba 2- ■F -
Figure imgf000040_0001
Ceeo 21 M M bnd iBuI
賺/: O 02ΤΙ£AV
琴
Figure imgf000041_0001
q q pq pQ PQ PQ PQ PQ PQ PQ PQ PQ pq pq pq pq pq pq pq pq pq pQ PQ PQ PQ PQ PQ p
Figure imgf000041_0002
下孝一
下孝一 - 175 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- - Me- 3- OMe- 176 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -Me- 5- OMe- 177 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -Me- 6- OMe- 178 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -Me-3-F -- 179 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -Me-5-F -- 180 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -Me-6-F -- 181 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -Me-3-Cl -- 182 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -Me-5-Cl -- 183 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -Me-6-Cl -- 184 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2 3-di-OMe- 185 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2 5-di-OMe- 186 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2 6-di-OMe- 187 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -OMe- 3- Me- 188 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -OMe- 5- Me- 189 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -OMe-3-F- 190 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -OMe-5-F- 191 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -OMe-6-F- 192 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -OMe- 3- CI- 193 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -OMe- 5- CI- 194 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -OMe- 6- CI- 195 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2 3-di-F -- 196 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2 5-di-F -- 197 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2 6-di-F -- 198 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -F-3-Me -- 199 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -F-5-Me -- 200 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -F-3-OMe- 201 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -F-5-OMe- 202 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2- -F-3-C1 - - -203 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2-F-5-C1 -- -204 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2-F-6-C1 -- -205 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Cl -- -206 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Cl -- -207 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Cl -- -208 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-Me -- -209 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-Me -- -210 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-OMe -- -211 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-OMe -- -212 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2-C1-3-F -- -213 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Ba 2-C1-5-F -- -214 (S)Bu- -Me Ab Me Me CH Ba - -- -215 (S)Bu- -Me Ab Me Me CO Ba
- -216 (S)Bu- -Me Ab - (CH ) - bond Ba
- -217 (S)Bu- -Me Ab - (CH ) - bond Ba 2-Me -- -218 (S)Bu- -Me Ab - (CH ) - bond Ba 2- OMe -- -219 (S)Bu- -Me Ab - (CH ) - bond Ba 2-F -- -220 (S)Bu- -Me Ab - (CH ) - bond Ba 2-C1 -- -221 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Bb
- -222 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Bc
- -223 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Bc 6-Me -- -224 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Bc 6-OMe -- -225 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Bc 6-F -- -226 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Bc 6-C1 -- -227 (S)Bu- -Me Ab Me Me bond Bd - -- -228 (S)Bu- -Me Ac Me Me bond Ba - -- -229 (S)Bu- -Me Ac Me Me bond Ba - 2-OCH OMe- -230 (S)Bu- -Me Ac Me Me bond Ba - 2— 0(CH ) OMe
Figure imgf000044_0001
CM
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(〇333 H H H①
(〇333 H H H①
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(〇333 H H H①
(〇333 H H H①
( H〇 s 3 s
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85 〇 ce 〇〇eeo 3O2H(MHH A M M bndN -I I*"
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(83 〇 ce 〇〇eeo 3C2HMHH A M M bndN -I I*"
(8 〇 ce 〇〇eeoC22HMHH A M M bnd 2N -— I*"
(8 〇 ce 〇〇eesc〇e21HMHH A M M tnd 2NM -- I*"
(80 〇 ce 〇〇eeoCOe2HMHH A M M bnd B 2NHM -- I
(279 CH cMe 〇H〇H A Me Me bond 2CONH --*"
(278 CH cMe 〇H〇H A Me Me bond 2c〇 Me --*"
(277 CH cMe 〇H〇H A Me Me bond B 2c〇 H -- > > > > > > > > > > > > > > > > > > (276 CH cMe 〇H〇H NHCOMe - C C C C C C C C C (275 CH cMe 〇H〇HNHCHO - ■
〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
( 〇27 CH cMeHHNMe ■ - t t t t t t t t t
4〇 - td td td (273 CH cMe 〇H〇HtNHMe - ■ -d td td td td td td td td td td td td td td. (272 CH cMe 〇H〇HNH - ■ I
(271 CH cMe 〇H〇HSMe - ■ I
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(63 〇 ce 〇〇2HMHH - (6 〇 ce 〇〇22HMHH - (261 CH cMe 〇H〇HMe - ■ I
(260 CH cMe 〇H〇HMe - ■ I
(X )259 CH cMe 〇H〇H 3CCH OMe -I - -287 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 3-F -- -288 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2- CI -- -289 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 3- CI -- -290 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Me -- -291 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Me -- -292 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Me -- -293 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-OMe- -294 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-OMe- -295 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-OMe- -296 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-F -- -297 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -- -298 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-F -- -299 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2- Me- 3- CI -- -300 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2- Me- 5- CI -- -301 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2- Me- 6- CI -- -302 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2,3-di-OMe- -303 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2,5-di-OMe- -304 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2,6-di-OMe- -305 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 3- Me- -306 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Me- -307 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 3- F- -308 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-F- -309 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-F- -310 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Cl- -31 1 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Cl- -312 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe-6-Cl- -313 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2,3-di-F -- -314 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2,5-di-F - - -315 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2,6-di-F -- -316 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2- F- 3- Me -- -317 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2- F- 5- Me -- -318 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-F-3-OMe -- -319 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-F-5-OMe -- -320 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-F- 3- CI -- -321 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-F- 5- CI -- -322 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-F- 6- CI -- -323 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Cl -- -324 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Cl -- -325 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Cl -- -326 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-Me -- -327 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-Me -- -328 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-OMe -- -329 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-OMe -- -330 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-C1-3-F -- -331 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Ba 2-C1-5-F -- -332 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me CH Ba
- -333 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me CO Ba
- -334 CH C(Me: ) CH OH Ab - (CH ) - bond Ba
- -335 CH C(Me: ) CH OH Ab - (CH ) - bond Ba 2-Me -- -336 CH C(Me: ) CH OH Ab -(CH ) - bond Ba 2-OMe -- -337 CH C(Me: ) CH OH Ab -(CH ) - bond Ba 2-F -- -338 CH C(Me: ) CH OH Ab -(CH ) - bond Ba 2-C1 -- -339 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Bb - -- -340 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Bc - -- -341 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Bc 2-Me -- -342 CH C(Me: ) CH OH Ab Me Me bond Bc 2-OMe - 〇 s 33 ε ε H H①- 〇 s 33 H H ①
〇 s 33 H H ①
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(§ S 3 S 9
(§ S 3 S 9 C
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Figure imgf000051_0001
1- -455 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 2- -NHCHO
1- -456 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 2- -NHCOMe
1- -457 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 2- -CO H -
1- -458 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 2- -CO Me -
1- -459 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 2- -CONH -
1- -460 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 2- -CONHMe
Figure imgf000052_0001
1- -461 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 2- -CONMe -
1- -462 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 2- -CN -
1- -463 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 3- -CN -
1- -464 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 2- -NO -
1- -465 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 3- -NO -
1- -466 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 2- -F -
Figure imgf000052_0002
1- -469 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 3- -CI -
1- -470 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 2 3-di-Me -
1- -471 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 2 5-di-Me -
1- -472 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 2 6-di-Me -
1- -473 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 2- -Me- 3- OMe b a
(〇 ce C〇C5〇eHMNH A 2TM--
〇 ce 〇〇C3〇eH(MNH 2TM-- ( 〇 ce 〇〇C5eHMNH 2TM-- I
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( 〇 ce 〇〇 5HMNHdi-.
( 〇 ce 〇〇 3HMNHdi-.
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( 502 CH cMe 〇〇NHF5 -- I
> > > > > > > > ( 501 CH cMe 〇〇NH>F3 -- > > > > > > > > > > ( 500 CH cMe 〇〇NHF5 〇Me -- ( 499 CH cMe 〇〇NHF3 〇Me --
〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
( 498 CH cMe 〇〇NH
td td td td td td td td td td td td ( 497 CH cMe 〇〇NHtF3 Me --d td td td td td td td td td td td td td td. ( 496 CH cMe 〇〇NH 5d- ( 495 CH cMe 〇〇NH 6dil
Figure imgf000053_0001
(9 〇 ce C〇 5 44HMNH Adi-.一
( 〇 ce C〇HMNH A
(9 〇 ce〇e6C 42HM 2MI-- - ( 〇 ce C〇〇e5CHMNH 2MI-- - (90 〇 ce C〇〇e3C 4HMNH 2MI-- - (89 〇 ce C〇〇e6 4HMNH 2M-- (88 〇 ce C〇〇e5 4HMNH 2M-- ( 〇 ce C〇〇e3HMNH 2M-- (86 〇 ce C〇〇e5e 4HMNH 2MM-- - ( 485 CH cMe C〇NH 2〇Me3Me-- - ,( 484 CH cMe C〇NH 26di〇Me-- ,( 483 CH cMe C〇NH 25di〇Me-- - -51 1 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 2- C1-3- F -- -512 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Ba 2- C1-5- F -- -513 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me CH Ba
- -514 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me CO Ba - -- -515 CH C(Me: ) CONH Ab -(CH ) - bond Ba - -- -516 CH C(Me: ) CONH Ab -(CH ) - bond Ba 2 - Me -- -517 CH C(Me: ) CONH Ab -(CH ) - bond Ba 2 -OMe -- -518 CH C(Me: ) CONH Ab -(CH ) - bond Ba 2 -F -- -519 CH C(Me: ) CONH Ab -(CH ) - bond Ba 2 -CI -- -520 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Bb - -- -521 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Bc - -- -522 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Bc 6- -Me -- -523 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Bc 6- -OMe
- -524 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Bc 6- -F
- -525 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Bc 6- -CI
- -526 CH C(Me: ) CONH Ab Me Me bond Bd
- -527 CH C(Me: ) CONH Ac Me Me bond Ba
- -528 CH C(Me: ) CONH Ac Me Me bond Ba 2- -OCH OMe- -529 CH C(Me: ) CONH Ac Me Me bond Ba 2- -0(CH ) OMe- -530 CH C(Me: ) CONH Ac Me Me bond Ba 2- -0(CH ) OMe- -531 CH C(Me: ) CONH Ac Me Me bond Ba 2- - Me
- -532 CH C(Me: ) CONH Ac Me Me bond Ba 2- -OMe -- -533 CH C(Me: ) CONH Ac Me Me bond Ba 2- -F -- -534 CH C(Me: ) CONH Ac Me Me bond Ba 2- -CI -- -535 CH C(Me: ) CONH Ad Me Me bond Ba - -- -536 CH C(Me: ) CONH Ad Me Me bond Ba - 2- -OCH OMe- -537 CH C(Me: ) CONH Ad Me Me bond Ba - 2- -0(CH ) OMe- -538 CH C(Me: ) CONH Ad Me Me bond Ba - 2- -0(CH ) OMe 賺/: O 02TI>d寸AV
PQ PQ PQ PQ P
Figure imgf000055_0001
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- - -567 CH (1— SO NHMe-cPr) Aa Me Me bond Ba -
2 2
- -568 CH (1— SO NHMe-cPr) Ab Me Me bond Ba -
2 2
- -569 CH (1— SO NHMe-cPr) Ab Me Me bond Ba 2- -Me -
2 2
- -570 CH (1— SO NHMe-cPr) Ab Me Me bond Ba 2- -OMe -
2 2
- -571 CH (1— SO NHMe-cPr) Ab Me Me bond Ba 2- -F -
2 2
- -572 CH (1— SO NHMe-cPr) Ab Me Me bond Ba 2- -CI -
2 2
- -573 CH CF Aa Me Me bond Ba - -
2 3
- -574 CH CF Ab Me Me bond Ba -
2 3
- -575 CH CF Ab Me Me bond Ba 2- Me -
2 3
- -576 CH CF Ab Me Me bond Ba 2- OMe -
2 3
- -577 CH CF Ab Me Me bond Ba 2- F -
2 3
- -578 CH CF Ab Me Me bond Ba 2- CI -
2 3
- -579 (CH ) CF Aa Me Me bond Ba
2 2 3
- -580 (CH ) CF Ab Me Me bond Ba
2 2 3
- -581 (CH ) CF Ab Me Me bond Ba 2- -Me
2 2 3
- -582 (CH ) CF Ab Me Me bond Ba 2- -OMe
2 2 3
- -583 (CH ) CF Ab Me Me bond Ba 2- -F
2 2 3
- -584 (CH ) CF Ab Me Me bond Ba 2- -CI
2 2 3
- -585 (CH ) CF Aa Me Me bond Ba
2 3 3
- -586 (CH ) CF Ab Me Me bond Ba
2 3 3
- -587 (CH ) CF Ab Me Me bond Ba 2- -Me
2 3 3
- -588 (CH ) CF Ab Me Me bond Ba 2- -OMe -
2 3 3
- -589 (CH ) CF Ab Me Me bond Ba 2- -F
2 3 3
- -590 (CH ) CF Ab Me Me bond Ba 2- -CI
2 3 3
- -591 (CH ) CF CH Aa Me Me bond Ba - -
2 2 2 3
- -592 (CH ) CF CH Ab Me Me bond Ba - -
2 2 2 3
- -593 (CH ) CF CH Ab Me Me bond Ba 2-Me -
2 2 2 3
- -594 (CH ) CF CH Ab Me Me bond Ba 2-OMe - OHA.8A:fcI>d z9sz90.i.
1 1 S O.
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- d-Z B9 puoq ¾°
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- HD-Z Ή9 puoq
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Figure imgf000058_0003
- HN0D-2 Ή9 puoq
qV ¾P 889-ΐ
- 03-2 Ή9 puoq
qV ¾P 89-Ϊ
- Η 03-2 Β9 puoq
qV ¾ 989-ΐ
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- OH3HN-2 Ή9 puoq
qV ¾ f 9-l
- u-z Β9 puoq
qV ¾ GG9-I
Figure imgf000058_0005
- HN-2 ¾9 puoq ,v ¾o ΐ£9-ΐ
- s- ¾9 puoq ¾ 0G9-T
- ms-z Β9 puoq 3 629- ΐ
- HS-G puoq ,v 3 829-ΐ
- HS-2 ¾9 puoq ¾ Ζ29-Ϊ
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e3eeo 2MF c M M bndpn-lI I- e6〇eeeo 2MM c M M bndpn-ll- 2Me5oe Me Me bond cPn--- , 26diMe Me Me bond ω-- - -679 cPn Ab Me Me bond Ba 2-F-3-C1 -- -680 cPn Ab Me Me bond Ba 2-F-5-C1 -- -681 cPn Ab Me Me bond Ba 2-F-6-C1 -. -682 cPn Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Cl -. -683 cPn Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Cl -- -684 cPn Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Cl -- -685 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-Me -- -686 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-Me -- -687 cPn Ab Me Me bond Ba 2- Cト 3 - OMe -- -688 cPn Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-OMe -- -689 cPn Ab Me Me bond Ba 2-C1-3-F -- -690 cPn Ab Me Me bond Ba 2-C1-5-F -- -691 cPn Ab Me Me CH Ba
- -692 cPn Ab Me Me CO Ba
- -693 cPn Ab - (CH ) - bond Ba
- -694 cPn Ab - (CH ) - bond Ba 2-Me -- -695 cPn Ab - (CH ) - bond Ba 2-OMe -- -696 cPn Ab - (CH ) - bond Ba 2-F -- -697 cPn Ab - (CH ) - bond Ba 2-C1 -- -698 cPn Ab Me Me bond Bb
- -699 cPn Ab Me Me bond Bc
- -700 cPn Ab Me Me bond Bc 6- Me -- -701 cPn Ab Me Me bond Bc 6-OMe -- -702 cPn Ab Me Me bond Bc 6-F -- -703 cPn Ab Me Me bond Bc 6-C1 -- -704 cPn Ab Me Me bond Bd - -- -705 cPn Ac Me Me bond Ba - -- -706 cPn Ac Me Me bond Ba 一 2-OCH OMe
,eo3diMee bnd 2 A M M iBull
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5eeeo 2FM M M bnd60 A7--I
3eeeo 2FM M M bnd759 A--I*"
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e6〇eo 2MM 789 C Ce〇H bnd BHM--- e5〇eo 2MM 788 C Ce〇H bnd BHMI-- e3〇eo 2MM 787 C Ce〇H bnd BHMI-- ,6eo 2dTM 786 C Ce〇H bnd BHM- I
,5eo 2dTM 785 C Ce〇H bnd BHM- I
,3eo 2dTM8 C Ce〇H bnd B 74HM- I„
3Co1 783 C Ce〇H bnd BHM- I
2C1H bond B 782 〇H CMe〇- I >
> > > > > > > > 3FH bond B> 〇H CMe〇- I > > >
2FH bond B 780 〇H CMe〇- I"
3OMeH bond B 779 〇H CMe〇- I" cr
〇 2OMeH bond K 778 CH ce〇- I»
I
I
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I
I
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2 2
- -791 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- Me- 5- F -
2 2
- -792 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- Me- 6- F -
2 2
- -793 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- Me-3-Cl -
2 2
- -794 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- Me-5-Cl -
2 2
- -795 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- Me-6-Cl -
2 2
- -796 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2,3-di-OMe -
2 2
- -797 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2,5-di-OMe -
2 2
- -798 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2,6-di-OMe -
2 2
- -799 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Me -
2 2
- -800 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Me -
2 2
- -801 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 3- F -
2 2
- -802 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 5- F -
2 2
- -803 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 6- F -
2 2
- -804 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 3- CI -
2 2
- -805 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 5- CI -
2 2
- -806 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 6- CI -
2 2
- -807 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2,3-di-F -
2 2
- -808 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2,5-di-F -
2 2
- -809 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2,6-di-F -
2 2
- -810 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- F- 3- Me -
2 2
- -811 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- F- 5- Me -
2 2
- -812 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- F- 3- OMe -
2 2
- -813 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- F- 5- OMe -
2 2
- -814 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2-F-3-C1 -
2 2
- -815 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2-F-5-C1 -
2 2
- -816 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2-F-6-C1 -
2 2
- -817 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Cl - - -818 CH CMe OH A b Me Me bond B 2,5-di-Cl -- -819 CH CMe OH A b Me Me bond B 2,6-di-Cl -- -820 CH CMe OH A b Me Me bond B 2-Cl-3-Me -- -821 CH CMe OH A b Me Me bond B 2-Cl-5-Me -- -822 CH CMe OH A b Me Me bond B 2-Cl-3-OMe -- -823 CH CMe OH A b Me Me bond B 2-Cl-5-OMe -- -824 CH CMe OH A b Me Me bond B 2-C1-3-F -- -825 CH CMe OH A b Me Me bond B 2-C1-5-F -- -826 CH CMe Ab Me Me bond B! - -- -827 CH CMe Ab Me Me bond B! 2- -Me -- -828 CH CMe Ab Me Me bond B; 3- -Me -- -829 CH CMe Ab Me Me bond B; 2- -OMe -- -830 CH CMe Ab Me Me bond B; 3- -OMe -- -831 CH CMe Ab Me Me bond B; 2- -F -- -832 CH CMe Ab Me Me bond B; 3- -F -- -833 CH CMe Ab Me Me bond B; 2- -CI -- -834 CH CMe Ab Me Me bond B; 3- -ci -- -835 CH CMe Ab Me Me bond B; 2, ,3-di-Me -- -836 CH CMe Ab Me Me bond B; 2, ,5-di-Me -- -837 CH CMe Ab Me Me bond B! 2, ,6-di-Me -- -838 CH CMe Ab Me Me bond B! 2- -Me- 3- OMe -- -839 CH CMe Ab Me Me bond B! 2- -Me-5-OMe -- -840 CH CMe Ab Me Me bond B! 2- -Me-6-OMe -- -841 CH CMe Ab Me Me bond B! 2- -Me-3-F -- -842 CH CMe Ab Me Me bond B! 2- -Me-5-F -- -843 CH CMe Ab Me Me bond B! 2- -Me-6-F -- -844 CH CMe Ab Me Me bond B! 2- -Me-3-Cl -- -845 CH CMe Ab Me Me bond B; 2- -Me-5-Cl - -846 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2- Me- 6- CI -
2 ：
-847 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2,3-di-OMe -
2 ：
-848 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2,5-di-OMe -
2 ：
-849 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2,6-di-OMe -
2 ：
-850 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-Me -
2 ：
-851 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-Me -
2 ：
-852 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2- OMe-3-F -
2 ：
-853 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2- OMe-5-F -
2 ：
-854 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2- OMe-6-F -
2 ：
-855 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2- OMe-3-Cl -
2 ：
-856 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2- OMe-5-Cl -
2 ：
-857 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2- OMe-6-Cl -
2 ：
-858 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2,3-di-F -
2 ：
-859 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2,5-di-F -
2 ：
-860 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2,6-di-F -
2 ：
-861 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2- F- 3- Me -
2 ：
-862 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2- F- 5- Me -
2 ：
-863 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2-F-3-OMe -
2 ：
-864 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2-F-5-OMe -
2 ：
-865 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2-F-3-C1 -
2 ：
-866 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2-F-5-C1 -
2 ：
-867 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2-F-6-C1 -
2 ：
-868 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Cl -
2 ：
-869 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Cl -
2 ：
-870 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Cl -
2 ：
-871 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-Me -
2 ：
-872 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-Me -
2 ：
-873 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-OMe - . -874 CH CMe Ab Me ： Me bond Ba 2 - C卜 5- OMe
2 3
- -875 CH CMe Ab · Me ： Me bond Ba 2-C1-3-F -
2 3
- -876 CH CMe Ab Me ： Me bond Ba 2-C1-5-F -
2 3
. -877 cHx Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Me -- -878 cHx Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Me -- -879 cHx Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Me -. -880 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-OMe -. -881 cHx Ab Me Me bond Ba 2- Me-5-OMe -- -882 cHx Ab Me Me bond Ba 2- Me - 6 - OMe -- -883 cHx Ab Me Me bond Ba 2- Me-3-F -- -884 cHx Ab Me Me bond Ba 2- Me-5-F -- -885 cHx Ab Me Me bond Ba 2- Me - 6 - F -- -886 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-Cl -- -887 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-Cl -- -888 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Me-6-Cl -- -889 cHx Ab Me Me bond Ba 2,3-di-OMe -- -890 cHx Ab Me Me bond Ba 2,5-di-OMe -- -891 cHx Ab Me Me bond Ba 2,6-di-OMe -- -892 cHx Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 3- Me -- -893 cHx Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 5- Me -- -894 cHx Ab Me Me bond Ba 2-OMe-3-F -- -895 cHx Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 5- F -- -896 cHx Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 6_F -- -897 cHx Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 3- CI -- -898 cHx Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 5- CI -- -899 cHx Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 6- CI -- -900 cHx Ab Me Me bond Ba 2,3-di-F -- -901 cHx Ab Me Me bond Ba 2,5-di-F - . -902 cHx A° Me Me bond Ba 2,6-di-F -- -903 cHx Ab Me Me bond Ba 2-F-3-Me -- -904 cHx Ab Me Me bond Ba 2- F- 5- Me -. -905 cHx Ab Me Me bond Ba 2- F- 3- OMe -. -906 cHx Ab Me Me bond Ba 2- F- 5- OMe -- -907 cHx Ab Me Me bond Ba 2-F-3-C1 -. -908 cHx Ab Me Me bond Ba 2-F-5-C1 -. -909 cHx Ab Me Me bond Ba 2-F-6-C1 -. -910 cHx Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Cl -- -911 cHx Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Cl -- -912 cHx Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Cl -- -913 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-Me -- -914 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-Me -- -915 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-OMe -- -916 cHx Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-OMe -- -917 cHx Ab Me Me bond Ba 2-C1-3-F -- -918 cHx Ab Me Me bond Ba 2-C1-5-F -- -919 4-F- -Ph Ab Me Me bond Ba
- -920 4-F- - Ph Ab Me Me bond Ba 2- Me -- -921 4-F- - Ph Ab Me Me bond Ba 3- Me -- -922 4-F- - Ph Ab Me Me bond Ba 2- OMe -- -923 4-F- -Ph Ab Me Me bond Ba 3- OMe -- -924 4-F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2-F -- -925 4-F- -Ph Ab Me Me bond Ba 3-F -- -926 4-F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2- CI -- -927 4-F- -Ph Ab Me Me bond Ba 3- CI -- -928 4-F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Me -- -929 4-F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Me - . -930 4- -F- - Ph Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Me -. -931 4- -F- - Ph Ab Me Me bond Ba 2- Me- 3- OMe -- -932 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2- Me- 5- OMe -. -933 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2- Me-6-OMe -. -934 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2-Me-3-F -. -935 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2-Me-5-F -. -936 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2- Me-6-F -- -937 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2- Me - 3-Cl -- -938 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2- Me-5-Cl -- -939 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2- Me- 6- CI -- -940 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2,3-di-OMe -- -941 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2,5-di-OMe -- -942 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2,6-di-OMe -- -943 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 3- Me -- -944 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 5- Me -- -945 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 3- F -- -946 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2-OMe-5-F -- -947 4- -F- - Ph Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 6- F -- -948 4- -F- - Ph Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 3- CI -- -949 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 5- CI -- -950 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2- OMe- 6- CI -- -951 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2,3-di-F -- -952 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2,5-di-F -- -953 4- -F- -Ph Ab Me Me bond Ba 2,6-di-F -- -954 4- ■F- ■Ph Ab Me Me bond Ba 2- F - 3- Me -- -955 4- ■F- ■Ph Ab Me Me bond Ba 2- F - 5- Me -- -956 4- -F- ■Ph Ab Me Me bond Ba 2-F-3-OMe -- -957 4- ■F- ■Ph Ab Me Me bond Ba 2— F - 5— OMe - - -958 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-F-3-C1 -- -959 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-F-5-C1 -- -960 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-F-6-C1 -. -961 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2,3-di-Cl -. -962 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2,5-di-Cl -. -963 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2,6-di-Cl -. -964 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-Me -- -965 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-Me -- -966 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Cl-3-OMe -- -967 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-Cl-5-OMe -- -968 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-C1-3-F -- -969 4-F-Ph Ab Me Me bond Ba 2-C1-5-F -- -970 nBu Ab Me Me bond Ba 4- OMe -- -971 nBu Aa Me Me bond Ba 2-Cl-5-OMe -- -972 nBu Ab Me Me bond Be 5-C1 -- -973 nBu Ab Me Me bond Ba 2,4-di-F -- -974 nBu Ab Me Me bond Ba 4-F -- -975 (CH ) OMe Ab Me Me bond Ba 2-C1 -- -976 nBu Ab Me Me bond Ba 2,3,5-tri-F -- -977 iBu Ab Me Me bond Ba 2,3,5- tri-F -- -978 iBu Ab Me Me bond Ba - 2-0(CH ) OMe- -979 nBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-4-F -- -980 nBu Ab Me Me bond Ba 2-C1-4-F -- -981 iBu Ab Me Me bond Ba 2,4-di-F -- -982 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Me-4-F -- -983 iBu Ab Me Me bond Ba 2-C1-4-F --984 CH CF Ab Me Me bond Ba 2- Me- 5- F --985 (S)Bu-Me Ab Me Me bond Ba 4-F - yceeo 2l 3 A M M bnd Bp— I- yceeo 2l 5e A M M bnd BM2p— I--l"*"
yCeeo 21 6e A M M bnd BM2pI II--"*"
•X) •X) •X) •X) •X) o o O O o o o o o o o o o o •X) •X) 00 00 00 00
o o o o o o o o o o •X) 00 -a an IND O 00
IND O 00 -a CO IND o
Figure imgf000071_0001
,6eeo 2&? C C A M M bnd BHF-|| I - ( )〇C Oeeeo 5F 2HM A M M bnd iBu—I
) 5F 20(CH OMe A Me Me bond nrou—- *"
( ) 4F 20CH OMe A Me Me bond iBuI- ( ) 4F 20CH OMe A Me Me bond nrou—- -1014 4-Py A Me Me bond Ba 2-C1
-1015 3-Py Ab Me Me bond Ba 2- Me- 5- F
-1016 iBu Ab Me Me bond Ba 2-CF
-1017 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2-CF
-1018 3- Me-2-Py Ab Me Me bond Ba 2-C1
-1019 4- Py Ab Me Me bond Ba 2_Me_5_F
-1020 6- Me-3-Py Ab Me Me bond Ba 2-C1
-1021 iBu Ab Me Me bond Ba 2-Et - -1022 CH CMe Ab Me Me bond Ba 2-Et
-1023 (CH ) CMe Ab Me Me bond Ba 2-C1
-1024 5- F-2-Py Ab Me Me bond Ba 2-C1
-1025 CH (1-Me-cPr) Ab Me Me bond Ba 2-C1
-1026 CH CMe CH CH A Me Me bond B 2— CI
-1027 2- Me- 3- Py A Me Me bond B 2-C1
-1028 (CH ) (cPr) Ab Me Me bond Ba 2- Me- 5- F
-1029 CH CMe OH Ab Me Me bond Ba 2-Et
-1030 CH C(CH CH ) (OH) Ab Me Me bond Ba 2-C1 -1031 (CH ) CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- - CI - -1032 (CH ) CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- -Me-5-F - -1033 (CH ) CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- -C1-5-F - -1034 (CH ) CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- -Me - ト 1035 (CH ) CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- -Et - ト 1036 Ab Me Me bond Ba 2- Me-5-F -1037 (CH ) CMe OH Ab Me Me bond Ba 2- -CF - -1038 Ab Me Me bond Ba 2- -CI - -1039 Ab Me Me bond Ba 2- -Me-5-F - -1040 Ab Me Me bond Ba 2- -C1-5-F - -1041 Ab Me Me bond Ba 2- -Me-3-F -
Figure imgf000073_0001
nBu Me Me bond 2CT5F-I I - Ώ9 H (HO) D - ng(s) 9G- -z
- ,a H ia - ng(s) 9G- -z
13-2 ¾a H ia - ng(s) ^G- -z
H ia - ng(s) GG- -z o-z ¾a H - ng(s) Z£ - -z
,v H ia - ng(s) l£- -z
_ ,v H ia - ng(s) 0G- -z
- E9 ,v H ia - ng( 62- -z
- ,9 ,v ngu 82- -z
,v ngu LZ- -z qV ngu 92- -z ngu
qV S2- -z -z ,3 qV ， fZ- -z 零 zz- -z
B9 零 zz- -z ngu
- ¾9 H iz- -z
Figure imgf000074_0001
o-z Ea ,v H •¾3 ngu 81- -z - z Ea ,v H •¾3 ngu L\- -z
- Ea ,v H ngu 91- -z 一 H ngu 91- -z
H (uof o ngu l- -z
13-2 ¾a qv H (uof o ngu £1- -z
H-2 ,9 qV H (uo o ngu z\- -z 〇- 2 ¾9 qV H (HO) ngu ΐΐ- -z sn-z ¾g qv H (HO)
Figure imgf000074_0002
ngu 0ト -z
_ cr - q H (HO)mD ngu 6- -z
ZL
PLL8PI/L00Z OAV 賺/: O 02TI>d寸AV
CO
Figure imgf000075_0001
- -65 CH C(Me: ) CH OH CMe (OH) H Ab Ba -
2 2 2 2
- -66 CH C(Me: ) CH OH CMe (OH) H Ab Ba 2-Me
2 2 2 2
- -67 CH C(Me: ) CH OH CMe (OH) H Ab Ba 2-OMe
2 2 2 2
- -68 CH C(Me: ) CH OH CMe (OH) H Ab Ba 2-F
2 2 2 2
- -69 CH C(Me: ) CH OH CMe (OH) H Ab Ba 2-C1
2 2 2 2
- -70 CH C(Me: ) CH OH CMe (OH) H Ab Bb -
2 2 2 2
- -71 CH C(Me: ) CH OH cPr H Aa Ba -
2 2 2
- -72 CH C(Me: ) CH OH cPr H Ab Ba -
2 2 2
- -73 CH C(Me: ) CH OH cPr H Ab Ba 2-Me
2 2 2
- -74 CH C(Me: ) CH OH cPr H Ab Ba 2-OMe
2 2 2
- -75 CH C(Me: ) CH OH cPr H Ab Ba 2-F
2 2 2
- -76 CH C(Me: ) CH OH cPr H Ab Ba 2- CI
2 2 2
- -77 CH C(Me: ) CH OH cPr H Ab Bb
2 2 2
- -78 CH C(Me: ) CH OH Me Me A a B
2 2 2
- -79 CH C(Me: ) CH OH Me Me A b B
2 2 2
- -80 CH C(Me: ) CH OH Me Me A b B 1 2-Me
2 2 2
- -81 CH C(Me: ) CH OH Me Me A b B 1 2-OMe
2 2 2
- -82 CH C(Me: ) CH OH Me Me A b B 1 2-F
2 2 2
- -83 CH C(Me: ) CH OH Me Me A b B 1 2- CI
2 2 2
- -84 CH C(Me: ) CH OH Me Me A b B
2 2 2
- -85 CH C(Me: ) CONH Et H Aa Ba
2 2 2
- -86 CH C(Me: ) CONH Et H Ab Ba -
2 2 2
- -87 CH C(Me: ) CONH Et H Ab Ba 2-Me
2 2 2
- -88 CH C(Me: ) CONH Et H Ab Ba 2-OMe
2 2 2
- -89 CH C(Me: ) CONH Et H Ab Ba 2-F
2 2 2
- -90 CH C(Me: ) CONH Et H Ab Ba 2- CI
2 2 2
- -91 CH C(Me: ) CONH Et H Ab Bb -
2 2 2
- -92 CH C(Me: ) CONH CMe (OH) H Aa Ba - _ ,.9 H (HO) 3 ¾o 021- -z
_ q a qv H ¾o 6Π- -z
Ό-Ζ E a qv H ¾o 8Π- -z a qv H ¾o Lll- -z o-z E a qv H ¾o 9Π- -z -z E a qv H ¾o 9Π- -z a qv H ¾o ΐ- -z
- ,9 E H ¾P επ- -z
ZHNODZ( ζιι- -z
Ό-Ζ ,9 qV ZHNODZ( lll- -z ά-Ζ ,9 qV ZHNODZ( [ )D HD 011- -z o-z ,9 qV ZHNODZ( [ )D HD 601- -z -z ,9 qV ZHNODZ( [ )D HD soi- -z
,9 qV ZHNODZ( [ )D HD 皿- -z
ZHNODZ( [ )D HD 901- -z
H ZHNODZ( [ )D HD 901- -z
Ό-Ζ Ea qv H ¾3 ZHNODZ( )D U3 Wl- -z d-Z Ea qv H ¾3 ZHNODZ( )D U3 £01- -z o-z Ea qv H ¾3 ZHNODZ( )D U3 201- -z
Ea qv H ¾3 ZHNODZ( )D U3 ΐθΐ- -z
― Ea qv H ¾3 ZHNODZ( )D U3 00ΐ- -z
- ¾9 ¾V H ZHNOD ( )D HD 66- -z
- H (uof D ZHNOD ( )D HD 86- -z
Ό-Ζ ,9 qV H (uof D ZHNOD ( )D HD 16- -z d-Z ,9 qV H (uof D ZHNOD ( )D HD 96- -z o-z ,9 q H (HO) mD ZHNOD HD S6- -z -z ,9 q H (HO) mD ZHNOD HD 6- -z
,9 qV H (HO) mD ZHNOD
Figure imgf000077_0001
HD 86- -z
9L
T/lDd LL8 I/L00Z OAV - -121 cPn CMe (OH) H Ab B;
2
- -122 cPn CMe (OH) H Ab B! 1 2-Me
2
- -123 cPn CMe (OH) H Ab B! 1 2-OMe
2
- ■124 cPn CMe (OH) H Ab B! 1 2-F
2
- ■125 cPn CMe (OH) H Ab B! 1 2- CI
2
- ■126 cPn CMe (OH) H Ab B*
2
- ■127 cPn cPr H Aa Ba -- -128 cPn cPr H Ab Ba -- ■129 cPn cPr H Ab Ba 2-Me- .130 cPn cPr H Ab Ba 2-OMe- .131 cPn cPr H Ab Ba 2-F- ■132 cPn cPr H Ab Ba 2-C1- 133 cPn cPr H Ab Bb
- 134 cPn Me Me Aa B!
- 135 cPn Me Me Ab B'
- 136 cPn Me Me Ab B' 2-Me- 137 cPn Me Me Ab B' 2-OMe- 138 cPn Me Me Ab B' 2-F- 139 cPn Me Me Ab B' 2- CI- 140 cPn Me Me Ab B1 -141 nBu Et H Ab Ba 2- Me-3-F-142 nBu Et H Ab Ba 2- Me-5- F-143 nBu Et H Ab Ba 2-C1-5-F-144 nBu Me H Ab Ba --145 nBu Me H Ab Ba 2-Me-146 nBu Me H Ab Ba 2-F-147 nBu Me H Ab Ba 2— CI - 148 nBu Me H Ab Ba 2- Me- 3- F- 149 nBu Me H Ab Ba 2- Me- 5- F- 150 nBu Me H Ab Ba 2-C1-5-F- .151 iBu Me H Ab Ba -- ■152 iBu Me H Ab Ba 2-Me
- ■153 iBu Me H Ab Ba 2-F
- ■154 iBu Me H Ab Ba 2- CI
- ■155 iBu Me H Ab Ba 2- Me-3-F- ■156 iBu Me H Ab Ba 2- Me-5-F- ■157 iBu Me H Ab Ba 2-C1-5-F- ■158 iBu Et H Ab Ba -- ■159 iBu Et H Ab Ba 2-Me
- 160 iBu Et H Ab Ba 2-F
- 161 iBu Et H Ab Ba 2- CI
- 162 iBu Et H Ab Ba 2- Me- 3- F- 163 iBu Et H Ab Ba 2- Me- 5- F- 164 iBu Et H Ab Ba 2-C1-5-F- 165 CH CMe OH Me H Ab Ba -
2 2
- 166 CH CMe OH Me H Ab Ba 2-Me
2 2
- 167 CH CMe OH Me H Ab Ba 2-F
2 2
- 168 CH CMe OH Me H Ab Ba 2- CI
2 2
- ■169 CH CMe OH Me H Ab Ba 2-Me-3- -F
2 2
- .170 CH CMe OH Me H Ab Ba 2-Me- 5. -F
2 2
- .171 CH CMe OH Me H Ab Ba 2-C1-5- F
2 2
- ■172 CH CMe OH Et H Ab Ba -
2 2
- ■173 CH CMe OH Et H Ab Ba 2-Me
2 2
- ■174 CH CMe OH Et H Ab Ba 2-F
2 2
- ■175 CH CMe OH Et H Ab Ba 2-C1 - 176 CH CMe OH Et H Ab Ba 2- Me- 3- F
2 2
- 177 CH CMe OH Et H Ab Ba 2- Me- 5- F
2 2
- 178 CH CMe OH Et H Ab Ba 2-C1-5-F
2 2
- 179 CH CMe Me H Ab Ba -
2 3
- .180 CH CMe Me H Ab Ba 2- Me
2 3
- .181 CH CMe Me H Ab Ba 2-F
2 3
- 182 CH CMe Me H Ab Ba 2- CI
2 3
- ■183 CH CMe Me H Ab Ba 2- Me- 3- F
2 3
- ■184 CH CMe Me H Ab Ba 2-Me-5-F
2 3
- ■185 CH CMe Me H Ab Ba 2-C1-5-F
2 3
- ■186 CH CMe Et H Ab Ba -
2 3
- ■187 CH CMe Et H Ab Ba 2- Me
2 3
- 188 CH CMe Et H Ab Ba 2-F
2 3
- 189 CH CMe Et H Ab Ba 2- CI
2 3
- 190 CH CMe Et H Ab Ba 2- Me- 3- F
2 3
- 191 CH CMe Et H Ab Ba 2- Me- 5- F
2 3
- 192 CH CMe Et H Ab Ba 2-C1-5-F
2 3
- 193 CH CMe OH Et H Ab Ba 2-Et
2 2
- -194 CH CMe OH nPr H Ab Ba 2- Me- 5- F
2 2
- 195 CH CMe OH nPr H A1 ' Ba 2- CI
2 2
- -196 CH CMe nPr H Ab Ba 2- Me- 5- F
2 3
- -197 (CH ) CMe OH Me H Ab Ba 2-Et
2 2 2
- -198 CH CMe Me H Ab Ba 2-Et
2 3
- -199 CH CMe Et H Ab Ba 2-Et
2 3
- -200 CH CMe nPr H Ab Ba 2- CI
2 3
- -201 (CH ) CMe OH Et H Ab Ba 2- CI
2 2 2
- -202 (CH ) CMe OH Et H Ab Ba 2- Me- 5- F
2 2 2
- -203 (CH ) CMe OH Me H A b Ba 2- CI - -204 (CH ) CMe OH Me H Ab Ba 2- Me- 5- F
2 2 2
- -205 (CH ) CMe OH Et H Ab Ba 2-Me
2 2 2
- -206 (CH ) CMe OH Et H Ab Ba 2-C1-5-F
2 2 2
- -207 (CH ) CMe OH Et H Ab Ba 2- Et
2 2 2
- -208 CH CMe cPr H Ab Ba 2-C1
2 3
- -209 CH CMe cPr H Ab Ba 2-C1-5-F
2 3
- -210 (CH ) CMe OH Me H A* 3 Ba 2-C1-5-F
2 2 2
- -211 iBu nPr H Ab Ba 2- Me-5-F- -212 iBu cPr H Ab Ba 2-C1-5-F- -213 CH CMe nPr H Ab Ba 2-Me
2 3
- -214 CH CMe nPr H Ab Ba 2-Me- 3- F
2 3
- -215 iBu nPr H Ab Ba 2- Me-3-F- -216 iBu nPr H Ab Ba 2-Me
- -217 CH CMe nPr H Ab Ba 2-C1-5-F
2 3
- -218 iBu nPr H Ab Ba 2- CI
- -219 CH CMe cPr H Ab Ba 2-Me
2 3
- -220 iBu cPr H Ab Ba 2-Me
- -221 iBu Me H Ab Ba 2- Et
- -222 4-F-Ph Et H Ab B a 2- CI
- -223 4-F-Ph Et H Ab Ba 2-C1-5-F- -224 iBu nPr H Ab Ba 2-C1-5-F- -225 iBu cPr H Ab Ba 2- CI
- -226 CH CMe cPr H Ab Ba 2-Me- 3- F
2 3
- -227 iBu iBu H Ab Ba 2-Me- 5- F- -228 CH CMe iBu H Ab Ba 2-Me-5-F
2 3
- -229 CH CMe iBu H Ab Ba 2- CI
2 3
- -230 iBu iBu H Ab Ba 2-C1
- -231 iBu cPr H Ab Ba 2— Me-3-F 〔¾s008
Figure imgf000082_0001
0 C Cee〇C24HMMH H A B 21 .-*"
39 Ce〇C 2 iBuMH H A 21-*"
38 ceC2pn M H A B 21 .--*"
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
(Ba) (Bb)
例示化合 R1 R2 R4 A B R 物番号
3-1 nBu Me H Ab Ba
3-2 nBu Me H Ab Ba 2- Me
3-3 nBu Me H Ab Ba 2-F
3-4 nBu Me H Ab Ba 2- CI
3-5 nBu Me H Ab Ba 2-Me-3-F
3-6 nBu Me H Ab Ba 2- Me- 5- F
3-7 nBu Me H Ab Ba 2-C1-5-F
3-8 nBu Et H Ab Ba -
3-9 nBu Et H Ab Ba 2- Me
3-10 nBu Et H Ab Ba 2-F
3-11 nBu Et H Ab Ba 2- CI
3-12 nBu Et H Ab Ba 2-Me-3-F 3-13 nBu Et H Ab Ba 2- Me- 5- F
3-14 nBu Et H Ab Ba 2-C1-5-F
3-15 iBu Me H Ab Ba
3-16 iBu Me H Ab Ba 2- Me
3-17 iBu Me H Ab Ba 2-F
3-18 iBu Me H Ab Ba 2- CI
3-19 iBu Me H Ab Ba 2- Me-3-F
3-20 iBu Me H Ab Ba 2- Me-5-F
3-21 iBu Me H Ab Ba 2-C1-5-F
上記表 1乃至 3に示された化合物において好適な化合物は、例示化合物番号 1-2 1-11 1-14 1-16 1-18 24 1-44, 1-45, 46 47 1-49, 54 55 1-71 1-72 1-73 1-75 79 82 85 87 89 121 1-122 1-135 1-142 1-168 1-170 1-179 1—195 1—197 1-211 1-213 1-244 1—288 1—403 1-423 1-426 1-429 432 1-433 1-434 1-436 1-438 1-440 1-446 1-447 1-466 1-467 1-468 1-469 1-491 1-493 1-494 1-495 1-496 1-502 1-505 1-510 1-512 1-578 1-612 1—619 1—645 1-647 1-656 1-672 1—674 1—690 1-726 1-1041 1-732 1-734 1-739 1-740 1-756 1-757 1-758 1-760 1-770 1-77 4 1-776 1-782 791 1-825 1-826 1-827 1-833 1-841 1-842 1-872 1-87 6 1-884 1-900 1—918 1—920 1-926 1-935 1-969 1—970 1—971 1-972 1-97
3 1-974 1-975 1-976 1-977 978 979 1-980 1-981 1-982 1-983 1-98
4 1-985 1-986 1-987 1-988 989 1-990 1-991 1-992 1-993 994 1-99
5 1-996 1-997 1-998 1-999 1-1000 1-1001 1-1002 1-1003 1-1004 1-100 5 1-1006 1-1007 1-1008 1-1009 1-1010 1-1011 1012 1-1013 1-1014 1 -1015 1-1016 1-1017 1-1018 1-1019 1-1020 1-1021 1022 1-1023 1-10 24 1-1025 1-1026 1-1027 1-1028 1-1029 1-1030 1-1031 1-1032 1-1033 1-1034 1-1035 1-1036 1-1037 1-1038 1-1039 1-1040 1042 2-147 2-15 4、 2-156、 2-157、 2-161、 2-162、 2-163、 2-164、 2-168、 2-170、 2—171、 2-173、 2-17
5、 2-177、 2-178、 2-179、 2-180、 2-182、 2-183、 2-184、 2-185、 2-187、 2-189、 2-19
1、 2-192、 2-193、 2-194、 2—195、 2-196、 2-197、 2-198、 2—199、 2-200、 2-201、 2-20
2、 2-203、 2-204、 2-205、 2-206、 2-207、 2-208、 2-209、 2-210、 2-211、 2-212、 2-21
3、 2-214、 2—215、 2—216、 2—217、 2—218、 2—219、 2—220、 2—221、 2—222、 2—223、 2-22
4、 2-225、 2—226、 2—227、 2—228、 2—229、 2—230、 2—231、 2—232、 2—233、 2—234、 2-23
5、 2-236、 2—237、 2—238、 2—239、 2—240、 2—241、 2—242、 2—243、 2—244、 2—245、 2-24
6、 2-247、 2-248、 2-249、 2-250、 2-251、 2-252、 2-253、 3-4、または、 3- 18の化合物 であり、
より好適な化合物は、例示化合物番号 1-2、 1-16、 1-44、 1-45、 1-46, 1-89、 1-122 、 1-170、 1-244、 1-288、 1-403、ト 423、 1-426、ト 429、 1-433、 1-434、 1-436、 1-438 、 1-440、 1-446、 1-447、 1-466、ト 467、 1-468、 1-469、 1-491、 1-493、 1-494、 1-495 、 1-496、 1-502、 1-505、 1-510、 1-512、 1-578、 1-647、ト 726、ト 732、 1-734、 1-739 、 1-740、 1-756、 1-757、ト 758、 1-774、 1-782、 1-791、 1-826、 1-827、 1-833、 1-841 、 1-842、 1-876、 1-884、 1-918、 1-926、 1-969、 1-974、 1-975、 1-977、 1-981、 1-982 、 1-983、 1-994、 1-995、 1-1004、 1-1005、 1-1013、 1-1014、 1-1017、 1-1022、 1-102 3、 1-1031、 1-1038、 2-147、 2-154、 2-156、 2-157、 2-161、 2-162、 2-163、 2-168、 2- 175、 2-179、 2-180、 2-182、 2-183、 2-184、 2-185、 2-187、 2-189、 2-191、 2-192、 2-
198、 2-199、 2-200、 2-208、 2-209、 2-211、 2-213、 2-217、 2-218、 2-222、 2-229、 2- 230、 2-233、 2-235、 2-236、 2-237、 2-238、 2-241、 2-242、 2-243、 2-244、 2-245、 2- 246、 2-247、 2-248、 2-249、 2-250、 2-251、 2-252、または、 2-253の化合物であり、 さらに好適な化合物は、例示化合物番号 1-46、 1-89、 1-170、 1-647、 1-740、 1-82 6、 1-827、 1—833、 1—841、 1—842、ト 876、ト 1017、ト 1022、 2—161、 2—162、 2-163、 2- 179、 2-180、 2-182、 2-183、 2-184、 2-185、 2-187、 2-189、 2-191、 2-192、 2-198、 2-
199、 2-200、 2—229、 2—233、 2—236、 2-237、 2-241、 2-242、 2—243、 2—244、 2-245、 2- 246、 2-248、 2-249、 2-250、 2-251、 2-252、または、 2-253の化合物であり、
さらにより好適な化合物は、
例示化合物番号 1-46 : (2S, 4S, 5S) _ 5—アミノー 6 _ [4 _ (2—クロロフヱ二ル）— 2, 2 ジメチル 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピ ルへキサン酸ブチルアミド、
例示化合物番号 1-89: (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（2 クロロー 5 フル オロフェニル）一2, 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_4—ヒドロキシ _ 2 _イソプロピルへキサン酸ブチルアミド、
例示化合物番号 1-170: (2S, 4S, 5S)_5—アミノー 6_[4_(2—クロロフヱニル） -2, 2-ジメチノレ _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィノレ] _4—ヒドロキシ一 2_イソプロ ピルへキサン酸「（S) _ 2—メチルブチル]アミド、
例示化合物番号 1-647： (2S， 4S, 5S)_5—アミノー 6_[4_(2_クロロフヱニル） -2, 2-ジメチノレ _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィノレ] _4—ヒドロキシ一 2_イソプロ ピルへキサン酸シクロペンチルアミド、
例示化合物番号 1-740： (2S， 4S, 5S) _5—ァミノ _6_[2， 2_ジメチノレ _4_ (5 -フノレオ口 2—メチノレフエ二ノレ） 5—ォキソピペラジン 1—ィノレ]— 4—ヒドロキシ 2—イソプロピルへキサン酸イソブチルアミド、
例示化合物番号 1-842： (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチルー 4一（5 -フノレオ口 2—メチノレフエ二ノレ） 5—ォキソピペラジン 1—ィノレ]— 4—ヒドロキシ 2—イソプロピルへキサン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド、
例示化合物番号 2-182： (2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（2 クロロフヱニル） — 2, 2 ジメチル 5 ォキソピペラジン 1 ィル] 4ーヒドロキシ 2 メチルへ キサン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド、
例示化合物番号 2-184： (2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチルー 4一（5 -フルォロ一 2—メチルフエ二ノレ）一 5—ォキソピペラジン一 1—ィノレ]— 4—ヒドロキシ _ 2—メチルへキサン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド、
例示化合物番号 2-185： (2R, 4S, 5S) _5—ァミノ _6_ [4— (2—クロ口 _5—フノレ オロフェニル）一2, 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_4—ヒドロキシ _ 2—メチルへキサン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド、
例示化合物番号 2-187： (2R, 4S, 5S) _5_アミノー 6_ [2， 2—ジメチル _4_(2 —メチノレフエ二ノレ）一5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—2—ェチル一4—ヒドロキシ へキサン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド、
例示化合物番号 2-189： (2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（2 クロロフヱニル） — 2, 2 ジメチル 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 2 ェチル 4—ヒドロキシへ キサン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド、
例示化合物番号 2-200： (2R, 4S, 5S)_5—アミノー 6_[4_(2_クロロフヱニル） -2, 2-ジメチル _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_プロピル へキサン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド、
例示化合物番号 2-245: (2R, 4S, 5S) _5—ァミノ _6_ [2， 2—ジメチル _4_(2 —メチルフエニル） _5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_4—ヒドロキシ -2-メチルへキ サン酸シクロへキシルアミド、
例示化合物番号 2-246: (2R, 4S, 5S) _5—ァミノ _6_ [2， 2—ジメチル _4_(5 -フルォロ一 2—メチルフエ二ノレ）一 5—ォキソピペラジン一 1—ィノレ]— 4—ヒドロキシ 2—メチルへキサン酸シクロへキシルアミド、
例示化合物番号 2-249: (2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（2, 6 ジフルオロフ ェニル） 2, 2 ジメチノレ 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—メ チルへキサン酸シクロへキシルアミド、
例示化合物番号 2-250: (2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチルー 4一（5 -フノレオ口 2 メチノレフエ二ノレ） 5 ォキソピペラジン 1—ィノレ] 4 ヒドロキシ 2—メチルへキサン酸シクロペンチルアミド、
例示化合物番号 2-251： (2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチルー 4一（5 -フノレオ口 2 メチノレフエ二ノレ） 5 ォキソピペラジン 1—ィノレ] 4 ヒドロキシ _ 2—メチルへキサン酸 [(S) _ 2—メチルブチル]アミド、
例示化合物番号 2-252: (2R, 4S, 5S) _5—アミノー 6_ [4_ (2， 3_ジフルオロフ ェニル）一 2， 2—ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—メ チルへキサン酸シクロペンチルアミド、または、
例示化合物番号 2-253: (2R, 4S, 5S) _5—アミノー 6_ [4_ (2， 6—ジフルオロフ ェニル）一 2， 2—ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—メ チルへキサン酸シクロペンチルアミド の化合物である。
[0092]
本発明の一般式 (I)で表される化合物は、以下の A法乃至 D法にしたがって製造す ること力 Sできる。
[0093] [化 11]
Figure imgf000088_0001
[0094] [化 12]
Figure imgf000089_0001
[0095] [化 13]
B法
Figure imgf000090_0001
[化 15]
D法
Figure imgf000091_0001
[0098] 上記 A法乃至 D法の化合物の構造式において、 、 R2、 R3、 R7、 R8、 A、 B、 X、お よび、 Yは、式（I)におけるものと同意義を示し、 Raは、 C -Cアルキル基を示し、 Xa
1 6
は、クロ口基、ブロモ基、または、ョード基を示し、 xbは、クロ口基、ブロモ基、ョード基
、または、メタンスルホ二ルォキシ基を示し、 Bocは、 tert-ブトキシカルボ二ル基を示し 、 Nsは、 o—二トロベンゼンスルホ二ル基を示す。
[0099] 下記 A法乃至 D法の各工程の反応において、反応基質となる化合物が、アミノ基、 水酸基、カルボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて 適宜、それらの基への保護基の導入および導入した保護基の除去を行なってもよい 。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなぐ例えば、 T. W. ureene, P. u. Wuts, Protective uroups in Organic Syntnesis. Third Edition, 199 9， John Wiley & Sons, Inc.等に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導 入および除去のための反応は、上記文献に記載された方法のような常法にしたがつ て行うことができる。
[0100] 下記 A法乃至 D法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、 出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなぐ例えば、下記溶媒群より選 択される。溶媒群は、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのような脂 肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレン クロリド、クロロホノレム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン のようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ ヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの ようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロへキ サノンのようなケトン類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類； ァセトニトリル、プロピオ二トリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類 ；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、 1 プロパノール 、 2—プロパノール、 1ーブタノール、 2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノール、 2—メチルー 2—プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムァ ミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミド のようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；および 、これらの混合物からなる。
[0101] 下記 A法乃至 D法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないも のであれば特に限定はなぐ下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ 酢酸、ペンタフルォロプロピオン酸のような有機酸、および、メタンスルホン酸、トリフ ルォロメタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機 スルホン酸からなる。
[0102] 下記 A法乃至 D法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しない ものであれば特に限定はなぐ下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リ チウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;水 酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸 化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、 水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナト リウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメト キシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert—ブトキシド、カリウム tert ブトキシドのよう
ノレアミド； n_ブチルリチウム、 sec ブチルリチウム、 tert ブチルリチウムのようなァ ルキルリチウム；塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグ ネシゥム、塩化ェチルマグネシウム、臭化工チルマグネシウム、塩化イソプロピルマグ ネシゥム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウムのようなハロゲ ン化アルキルマグネシウム；および、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピ ノレェチルァミン、 N—メチルピペリジン、 N メチルモルホリン、 N ェチルモルホリン 、ピリジン、ピコリン、 4— (Ν,Ν ジメチルァミノ)ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、 2,6 —ジ (tert ブチル )一4—メチルピリジン、キノリン、 Ν,Ν ジメチルァニリン、 Ν，Ν— ジェチノレア二リン、 1,5—ジァザビシクロ [4,3，0]ノナー5—ェン（DBN)、 1,4 ジァザ ビシクロ [2,2，2]ォクタン（0八8〇0)、 1,8 ジァザビシクロ [5, 4,0]ゥンデ力一 7 ェ ン（DBU)のような有機ァミンからなる。
[0103] 下記 Α法乃至 D法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬 等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
[0104] 下記 A法乃至 D法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物 は、常法にしたがって反応混合物から単離される。 目的化合物は、例えば、（i)必要 に応じて触媒等の不溶物を濾去し、 (ϋ)反応混合物に水および水と混和しなレ、溶媒（ 例えば、塩化メチレン、ジェチルエーテル、酢酸ェチル等）を加えて目的化合物を抽 出し、 （iii)有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、 (iv)溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常 法、例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、 更に精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次 の反応に使用することもできる。
[0105] 各工程において、デヒドロアビエチルァミンのような光学活性アミンを用いた分別再 結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離することがで きる。
[0106] 以下に A法乃至 D法の各工程の反応を説明する。
[0107]
(A法）
A法は、 A法— 1および A法— 2からなり、式 (I)に包含される式 (la)を有する化合物 を製造する方法である。
(A_ l工程）
A_ l工程は、化合物（1)を塩基の存在下にて、化合物（2)と反応させる工程であ る。化合物（1)は、 Tetrahedron Lett., 1989年,第 28卷， p.6497に記載された方法に したがって製造することができる。化合物（2)は、公知であるかまたは公知の化合物 力 容易に得られる。
[0108] 使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、 アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアル キノレアミド、シリノレアミド、アルキルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム、または 、有機ァミンであり、より好適には、ハロゲンィ匕アルキルマグネシウム、または、有機ァ ミンであり、最も好適には、臭化工チルマグネシウム、トリェチルァミン、 4— (Ν,Ν—ジ メチルァミノ）ピリジン、または、それらの組合せである。
[0109] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、または、エステル類であり、より好適には、エーテル類、 または、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、テトラヒドロフラン、または、メチ レンクロリドである。
[0110] 反応温度は、好適には、—78乃至 150°Cであり、より好適には、—30乃至 40°Cで ある。
[0111] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 15分間乃至 48 時間である。 (A— 2工程）
A— 2工程は、 A— 1工程で得られる化合物（3)をシリル化試薬および塩基で処理 する工程である。
[0112] 使用されるシリル化試薬は、例えば、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、 t -ブチルジメチルクロロシランのようなクロロシラン類、または、トリメチルシリルトリフラ ート、トリエチノレシリノレトリフラート、 t-ブチルジメチルシリルトリフラートのようなシリルト リフラート類であり得、好適には、クロロシラン類であり、最も好適には、クロロトリメチノレ シランである。
[0113] 使用される塩基は、好適には、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、または、アルキ ノレリチウムであり、より好適には、リチウムアルキルアミドであり、最も好適には、リチウ ムジイソプロピルアミドである。
[0114] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、または、 エーテル類であり、より好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフラ ンである。
[0115] 反応温度は、好適には、 78乃至 100°Cであり、より好適には、 78乃至 40°Cで ある。
[0116] 反応時間は、好適には、 30分間乃至 96時間であり、より好適には、 1乃至 24時間 である。
(A— 3工程）
A—3工程は、
(A- 3a工程）： A— 2工程で得られる化合物（4)をハロゲンィ匕試薬と反応させる工程 ；および、
(A_ 3b工程）： A— 3a工程で得られる化合物を塩基の存在下にて、ジメチルァミンと 反応させる工程からなる。
(A_ 3a工程）
使用されるハロゲン化剤は、例えば、塩化チォニル；三塩化リン、ォキシ三塩化リン 、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リンのようなハロゲン化リン類;塩ィ匕ォキザリル；また は、四塩化炭素、四臭化炭素、へキサクロロェタン、 N—クロ口こはく酸イミドおよび N ブロモこはく酸からなる群より選択される試薬とトリフエニルホスフィンの組合せであ り得、好適には、塩化チォニルまたは塩ィヒォキザリルであり、最も好適には、塩ィ匕ォ キザリルである。上記ハロゲン化試薬と Ν,Ν ジメチルホルムアミドの組合せは、より 好適である。
[0117] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、エステル類、または、二トリル類であり、より好適には、 芳香族炭化水素類またはハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロ リドである。本工程は、溶媒非存在下にて行うこともできる。
[0118] 反応温度は、好適には、—78乃至 150°Cであり、より好適には、 0乃至 80°Cである
[0119] 反応時間は、好適には、 30分間乃至 96時間であり、より好適には 60分間乃至 6時 間である。
(A— 3b工程）
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、 アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアル キルアミド、シリノレアミド、アルキルリチウム、または、有機ァミンであり、より好適には、 有機アミン類であり、最も好適には、ジメチルァミンである。本工程において、好適に は、ジメチルァミンのアルコール溶液または水溶液が用いられ、より好適には、ジメチ ルァミンの水溶液が用いられる。
[0120] 使用される溶媒は、 A— 3a工程と同様である、
反応温度は、好適には、 78乃至 150°Cであり、より好適には、 30乃至 40°Cで ある。
[0121] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 5分乃至 24時間 である。
[0122] A_ 3工程において、化合物 (4)を縮合剤の存在下にて、ジメチルァミンと反応させ ることちでさる。
[0123] 使用される縮合剤は、アミド化反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ R. し. LarocK, Comprehensive Organic Ί ransformations. Second Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された縮合剤であり得る。使用される縮合剤は、例えば、
(i)ジェチルホスホリルシアニドのような燐酸エステル類と下記塩基の組合せ；
(ii) 1,3—ジシクロへキシルカルボジイミド、 1,3—ジイソプロピルカルボジイミド、 1 ェチル _ 3 _ (3—ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド（WSC)のようなカルボジイミ ド類；上記カルポジイミド類と上記塩基の組合せ；上記カルポジイミド類と N—ヒドロキ シスクシンイミドのような N—ヒドロキシ化合物の組合せ；または、
(ίϋ) Ν,Ν'—カルボニルジイミダゾ—ル（CDI)のようなイミダゾール類
であり得る。
(Α_4工程）
Α— 4工程は、 Α_ 3工程で得られる化合物（5)をハロゲン化試薬で処理する工程 である。
[0124] ハロゲン化試薬としては、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン類； Ν_クロ口こはく酸 イミド、 Ν ブロモこはく酸イミド、 Ν ョードこはく酸イミド、 1,3—ジブ口モー 5, 5—ジ メチルヒダントインのような Ν ハロゲノアミド類； 5,5—ジブロモメルドラム酸のような α ロケトン類であり得、好適には、 Ν ハロゲノアミド類であり、最も好適には、 Ν— ブロモこはく酸イミドである。本工程において、ハロゲン化試薬は、好適には、ブロモ 化試薬である。本工程において、必要に応じて適宜、添加剤を用いることができる。 使用される添加剤は、好適には、酢酸またはリン酸二水素ナトリウムであり、最も好適 には、酢酸である。
[0125] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、エステル類、二トリル類、アミド類、水、または、これらの 混合物であり、より好適には、エーテル類と水の混合物であり、最も好適には、テトラ ヒドロフランと水の混合物である。
[0126] 反応温度は、好適には、—78乃至 150°Cであり、より好適には、—30乃至 40°Cで ある。
[0127] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 30分間乃至 24 時間である。
(A_ 5工程） A— 5工程は、 A— 4工程で得られる化合物（6)をアジド化試薬で処理する工程で ある。
[0128] 使用されるアジド化試薬は、例えば、アジ化リチウム、アジ化ナトリウムのようなアジ 化金属；アジ化テトラ _n—ブチルアンモニゥムのようなアジ化アンモニゥム；または、 トリメチルシリルアジドのようなシリルアジドであり得、好適には、アジ化金属であり、最 も好適には、アジィ匕ナトリウムである。本工程において、必要に応じて適宜、上記アジ ド化試薬と添加剤を組合せて用いることができる。使用される添加剤は、好適には、 臭化テトラ _n—ブチルアンモニゥム、塩化べンジルトリェチルアンモニゥム、 Aliquat3 36 (登録商標）、 15—クラウン _ 5_エーテル、 18—クラウン _ 6 _エーテルのような 相間移動触媒である。
[0129] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、エステル類、二トリル類、アミド類、スルホキシド類、水、 または、これらの混合物であり、より好適には、アミド類、スルホキシド類、または、芳 香族炭化水素類と水の混合物であり、最も好適には、 Ν,Ν'—ジメチルプロピレンゥ レアである。
[0130] 反応温度は、好適には、 0乃至 150°Cであり、より好適には、 20乃至 100°Cであり、 最も好適には、 40乃至 60°Cである。
[0131] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 7日間であり、より好適には、 30分間乃至 96時 間である。
(A— 6工程）
A— 6工程は、 A— 5工程で得られる化合物（7)を還元する工程である。
[0132] 本工程は、接触還元法にて行われることが好適である。接触還元法に使用される 触媒は、例えば、パラジウム—炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム— 硫酸バリウムのようなパラジウム類；酸化白金、白金黒のような白金類；ロジウム一酸 ィ匕ァノレミニゥム、トリフエニルホスフィン一塩化ロジウムのようなロジウム類；または、ラ ネーニッケノレのようなニッケノレ類であり得、好適には、パラジウム類であり、最も好適 には、パラジウム一炭素である。
[0133] 接触還元法における水素圧は、好適には、 1乃至 10気圧であり、より好適には、 1 気圧でめ 。
[0134] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、エステル類、二トリル類、アルコール類、アミド類、水、ま たは、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類またはアルコール類であり、 最も好適には、エタノールである。本工程において、必要に応じて適宜、酸を用いる ことができる。使用される酸は、例えば、塩酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、また は、 p—トルエンスルホン酸であり得、最も好適には、塩酸である。
[0135] 反応温度は、好適には、—20乃至 200°Cであり、より好適には、 0乃至 100°Cであ る。
[0136] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 15分間乃至 24 時間である。
(A_ 7工程）
A— 7工程は、 A— 6工程で得られる化合物（8)を塩基の存在下にて、 o—二トロべ ンゼンスルホユルク口リドと反応させる工程である。
[0137] 使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、 金属アルコキシド類、または、有機ァミンであり、より好適には、有機ァミンであり、最も 好適には、トリェチルァミンである。
[0138] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、エステル類、二トリル類、アルコール類、アミド類、水、ま たは、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類と水の混合物であり、最も好 適には、テトラヒドロフランと水の混合物である。
[0139] 反応温度は、好適には、—78乃至 150°Cであり、より好適には、—30乃至 40°Cで ある。
[0140] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 5分間乃至 24時 間である。
(A_ 8工程）
A_8工程は、 A_ 7工程で得られる化合物（9)を脱水縮合剤で処理する工程であ る。 [0141] 使用される脱水縮合剤は、好適には、ァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン 酸ジイソプロピル、ァゾジカルボン酸ジメチルアミド、ァゾジカルボン酸ジピペリジンァ ミドのようなァゾジカルボン酸化合物、および、トリフエニルホスフィン、ジフエニルホス フイノポリスチレン担体のようなホスフィン類の組合せであり、最も好適には、ァゾジ力 ルボン酸ジェチルとトリフヱニルホスフィンの組合せである。
[0142] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、エステル類、二トリル類、または、アミド類であり、より好 適には、芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフラ ンである。
[0143] 反応温度は、好適には、—78乃至 150°Cであり、より好適には、 0乃至 60°Cである
[0144] 反応時間は、好適には、 1分間乃至 24時間であり、より好適には、 1分間乃至 1時 間である。
(A— 9工程）
A— 9工程は、 A— 8工程で得られる化合物（10)を、化合物（11)と反応させる工程 である。化合物（11)は、公知であるカ 公知の化合物から容易に得られるか、または 、 B法もしくは C法により得られる。
[0145] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、エステル類、二トリル類、または、アミド類であり、より好 適には芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、最も好適には、トルエンである。
[0146] 反応温度は、好適には、 0乃至 200°Cであり、より好適には、 20乃至 150°Cである。
[0147] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 15分乃至 24時 間である。
(A—10工程）
A— 10工程は、
(A_ 10a工程）： A—9工程で得られる化合物（12)を塩基の存在下にて、脱保護試 薬で処理する工程；および、
(A— 10b工程）： A— 10a工程で得られる化合物を塩基の存在下にて、ジ— tert—ブ チルージカーボネートと反応させる工程からなる。
(A— 10a工程）
使用される脱保護試薬は、例えば、メチルァミン、ジメチルァミン、ェチルァミン、ジ ェチルァミン、 n—プロピルァミン、 n—ブチルァミン、ピロール、ピぺリジン、モルホリ ン、ピぺラジン、 N—メチルピペラジン、ヒドラジン、 N，N_ジメチルヒドラジンのような 一級もしくは二級アミン類；または、メタンチオール、エタンチオール、 n—プロパンチ オール、 n_ブタンチオール、チオフヱノール、チォグリコール酸のようなチオール類 であり得、好適には、チオール類であり、最も好適には、チオフヱノールである。
[0148] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エステル類、二トリル類、アミド類、または、これらの混合物であり、より 好適には、二トリル類またはアミド類であり、最も好適には、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ドである。本工程において、有機アミン類を溶媒として用いることもできる。
[0149] 使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、ァ ルカリ金属水素化物、ァノレカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキ ノレアミド、シリノレアミド、アルキルリチウム、または、有機ァミンであり、より好適には、ァ ルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸セシウムである。
[0150] 反応温度は、好適には、—78乃至 200°Cであり、より好適には、 0乃至 100°Cであ る。
[0151] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 15分間乃至 24 時間である。
(A— 10b工程）
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素、アル カリ金属水素化物、金属アルコキシド類、または、有機ァミンであり、より好適には、有 機ァミンであり、最も好適には、トリェチルァミンである。
[0152] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エステル類、二トリル類、アミド類、水；これらの混合物であり、より好 適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。本ェ 程において、有機アミンを溶媒として用いることもできる。 [0153] 反応温度は、好適には、—78乃至 150°Cであり、より好適には、 0乃至 100°Cであ る。
[0154] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 30分間乃至 48 時間である。
[0155] 本工程において、ァミノ基の保護基として一般に有機合成化学の分野において周 知の保護基を用いることができる（例えば、 T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Gr oups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.)。好; i な保 護基は、例えば、ホルミノレ基、ァセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾ ィル基のようなァシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 tert—ブトキ シカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；メト キシメチル基、 2—(トリメチルシリル)エトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、ァリ ノレ基、ベンジル基のような置換アルキル基；メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル 基、 p—トノレエンスノレホニノレ基、 o—ニトロベンゼンスノレホニノレ基、 ο,ρ—ジニトロベン ゼンスルホニル基のようなスルホニル基であり得、最も好適には、 tert—ブトキシカル ボニル基である。
(A— 11工程）
A— 11工程は、
(A— 11a工程）： A— 10工程で得られる化合物（13)を試薬の存在下にて、化合物（ 14)と反応させる工程；および、
(A— l ib工程）： A— 11a工程で得られる化合物の tert—ブトキシカルボ二ル基を酸 の存在下にて除去する工程からなる。
化合物（14)は、公知である力 \または、公知の化合物から容易に得られる。 A- l la 工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともで きる (例 は、 Comprehensive Organic ransformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. , p.1973— 1976)。
(A_ l la工程）
使用される試薬は、例えば、シアン化ナトリウム、シアンィ匕カリウム、シアン化テトラ— n—ブチルアンモニゥムのようなシァノ化合物；トリメチルアルミニウムのような有機ァ ルミニゥム化合物；臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化工チル マグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウムのようなハロゲン化有機マグネシウム化 合物；酢酸のような有機酸；または、 2—ヒドロキシピリジンのような有機両性化合物で あり得、好適には、有機両性化合物であり、最も好適には、 2—ヒドロキシピリジンであ る。
[0156] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、アミド類、または、これらの混合物である。本工程で使用される溶媒 は、より好適には、有機ァミンであり、最も好適には、トリェチルァミンである。本工程 は、過剰量の化合物（13)を用いて、溶媒非存在下にて行うこともできる。
[0157] 反応温度は、好適には、—78乃至 200°Cであり、より好適には、 0乃至 150°Cであ る。
[0158] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 30分間乃至 24 時間である。
(A - l ib工程）
使用される酸は、好適には、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸
、トリフルォロメタンスルホン酸、または、 p—トルエンスルホン酸であり得、より好適に は、塩酸（特に、塩酸— 1,4—ジォキサン)またはトリフルォロ酢酸であり、最も好適に は、トリフルォロ酢酸である。
[0159] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステ ル類、アルコール類、または、アミド類であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類 であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
[0160] 反応温度は、好適には、—78乃至 150°Cであり、より好適には、—30乃至 80°Cで あり、さらに好適には、 0乃至 50°Cである。
[0161] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 5分間乃至 12時 間である。
[0162] A— 10b工程において、ァミノ基の保護基として tert—ブトキシカルボニル基以外の 保護基を用いた場合、 A— l ib工程におけるそれらの保護基の除去は、一般に有機 合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、 T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999， J ohn Wiley & Sons, Inc.)。
[0163] A法において、出発原料としてラセミ体の化合物 (1)を用いることにより、ラセミ体の 化合物 (la)を製造することができる。化合物（2)として式 R3R4CCOXaを有する化合 物を用いることにより、 R3および R4を有する化合物（I)を製造することができる。ァミノ 基への R5および R6の導入は、一般に有機合成化学の分野にぉレ、て周知の方法にし 7こ力つてィ丁つこと力 5さ (ί列 は、し omprenensive Organic Transformations, second Edition, 1999， John Wiley & Sons, Inc. , )。
[0164]
(B法）
B法は、 A_ 9工程において用いられる化合物（11)に包含される化合物（21)を製 造する方法である。
(B— 1工程）
B 1工程は、化合物（15)を還元剤の存在下にて、化合物（16)と反応させる工程 である。化合物（15)および（16)は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に 得られる。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって ?Tつこともでさる (列； ίは、 Comprehensive Organic Transformations, second Edition, 1999， John Wiley & Sons, Inc. , p.835-846)。
[0165] 使用される還元剤は、例えば、ボランーテトラヒドロフラン錯体、ボラン ジメチルス ノレフイド錯体、ボランージメチルアミン錯体、ボラン ピリジン錯体、水素化ホウ素ナト リウム、シァノ化水素化ホウ素ナトリウム、シァノ化水素化ホウ素テトラ— n—プチルァ ンモニゥム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物；水素 ィ匕リチウムアルミニウム、水素化アルミニウム、ジイソブチル水素化アルミニウムのよう な水素化アルミニウム化合物；または、水素であり得、好適には、水素化ホウ素化合 物であり、最も好適には、シァノ化水素化ホウ素ナトリウムまたはトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウムである。本工程において、塩酸、蟻酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、のよ うな酸 (好適には、酢酸）を上記還元剤と組合せて用いることが好適である。
[0166] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、エステル類、二トリル類、アルコール類、アミド類、また は、水であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類またはアルコール類であり、最も 好適には、ジクロロメタンまたはメタノールである。
[0167] 反応温度は、好適には、—78乃至 150°Cであり、より好適には、 0乃至 100°Cであ る。
[0168] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 30分間乃至 48 時間である。
(B— 2工程）
B_ 2工程は、 B_ l工程で得られる化合物（17)を塩基の存在下にて、化合物（18 )と反応させる工程である。化合物（18)は、公知であるかまたは公知の化合物から容 易に得られる。
[0169] 使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、ァ ルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、または、有機ァミンであり、より好適 には、アルカリ金属炭酸水素塩であり、最も好適には、炭酸水素ナトリウムである。
[0170] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エステル類、二トリル類、アミド類、水、または、これらの混合物であり 、好適には、エステル類と水の混合物、または、アミド類であり、最も好適には、酢酸 ェチルと水の混合物、または、 N，N—ジメチルァセトアミドである。本工程において、 有機アミンを溶媒として用いることもできる。
[0171] 反応温度は、好適には、—78乃至 150°Cであり、より好適には、 0乃至 100°Cであ る。
[0172] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 10分間乃至 24 時間である。
(B— 3工程）
B_ 3工程は、 B_ 2工程で得られる化合物（19)を塩基で処理する工程である。
[0173] 使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、ァ ルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキ ルアミド、シリルアミド類、または、有機ァミンであり、より好適には、金属アルコキシド またはアルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸セシウムまたはカリウム- tert- ブトキシドである。
[0174] 反応温度は、好適には、 78乃至 200°Cであり、より好適には、 78乃至 80°Cで あり、さらに好適には、 _ 78乃至 20°Cである。
[0175] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 5分間乃至 24時 間であり、さらに好適には、 5分間乃至 6時間である。
(B— 4工程）
B _ 4工程は、 B _ 3工程で得られる化合物（21)の tert -ブトキシカルボ二ル基を 酸の存在下にて除去する工程である。
[0176] B— 4工程は、 A— l ib工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
[0177]
(C法）
C法は、 A— 9工程にぉレ、て用いられる化合物（11)に包含される化合物（23)を製 造する方法である。
(C 1工程）
C 1工程は、 B— 3工程で得られる化合物（20)を還元剤で処理する工程である。 本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことも でさる (f列 は、 Comprehensive Organic Transformations, econd Edition, 1999， Joh n Wiley & Sons, Inc. , ρ·869— 871)。
[0178] 使用される還元剤は、例えば、ボランーテトラヒドロフラン錯体、ボラン ジメチルス ノレフイド錯体、ボランージメチルアミン錯体、ボラン ピリジン錯体、水素化ホウ素ナト リウム、シァノ化水素化ホウ素ナトリウム、シァノ化水素化ホウ素テトラ— η_プチルァ ンモニゥム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物；また は、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウム、ジイソブチル水素化アルミユウ ムのような水素化アルミニウム化合物であり得、好適には、水素化ホウ素化合物であ り、最も好適には、ボラン一テトラヒドロフラン錯体である。
[0179] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、または、エーテル類であり、より好適には、エーテル類であり、最も好 適には、テトラヒドロフランである。
[0180] 反応温度は、好適には、 78乃至 150°Cであり、より好適には、 30乃至 60°Cで ある。
[0181] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 5分間乃至 12時 間である。
(C_ 2工程）
C— 2工程は、 C—1工程で得られる化合物（22)の tert ブトキシカルボ二ル基を 酸の存在下にて除去する工程である。
[0182] C— 2工程は、 A— l ib工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
[0183]
(D法）
D法は、 A—6工程において用いられる化合物（7)を製造する方法である。 (D— 1工程）
D— 1工程は、化合物（24)を塩基の存在下にて、化合物（25)と反応させる工程で ある。化合物（24)および化合物（25)は、公知であるかまたは公知の化合物から容 易に得られる。
[0184] 使用される塩基は、好適には、リチウムアルキルアミド、シリノレアミド、アルキルリチウ ム、または、有機ァミンであり、より好適には、シリルアミドであり、最も好適には、ナトリ
[0185] 本工程において、必要に応じて添加剤を使用することができる。塩基としてリチウム アルキルアミド、または、シリルアミドが用いられる場合、使用される添加剤は、例えば 、へキサメチルホスホラミド（HMPA)のようなリン酸アミド類；または、 N，N，一ジメチル プロピレンゥレアのような環状ウレァ類であり得る。塩基として有機ァミンが用レ、られる 場合、使用される添加剤は、例えば、ジブチルボロン酸トリフラート、塩化チタン (IV) のようなルイス酸である。
[0186] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、または、エーテル類であり、より好適には、エーテル類であり、最も好 適には、テトラヒドロフランである。 [0187] 反応温度は、好適には、 78乃至 60°Cであり、より好適には、 40乃至 20°Cで ある。
[0188] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 15分間乃至 24 時間である。
(D— 2工程）
D— 2工程は、 D—1工程で得られる化合物（26)を塩基の存在下にて、加水分解 する工程である。
[0189] 使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水 酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水酸化物と過酸化水素水の組合 せ、または、アルカリ土類金属水酸化物と過酸化水素水の組合せであり、好適には、 アルカリ金属水酸化物と過酸化水素水の組合せであり、最も好適には、水酸化リチウ ムと過酸化水素水の組合せである。
[0190] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル 類、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類と 水の混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランと水の混合物である。
[0191] 反応温度は、好適には、 78乃至 100°Cであり、より好適には、 30乃至 40°Cで ある。
[0192] 反応時間は、好適には、 30分間乃至 96時間であり、より好適には、 60分間乃至 2
4時間である。
[0193] D— 2工程で得られる化合物（27)、または、他の工程で得られる化合物は、デヒド ロアビエチルァミンのような光学活性アミンを用いた分別再結晶による精製等を行うこ とにより、 目的としない異性体を分離することができる。
(D— 3工程）
D_ 3工程は、 D_ 2工程で得られる化合物（27)を不斉酸化するとともに環化させ る工程である。 D_ 3工程における不斉酸化は、有機合成化学の分野において周知 の方法によっても行うことができる（例えば、 Acc. Chem. Res., 2004年，第 37卷， p.48 8)。 D_フルクトースから 2工程で製造される光学活性なケトン化合物とォキソン (登 録商標）のような酸化剤の組合せを使用する方法は、好適である。 [0194] 使用される酸化剤は、例えば、ォキソン、または、過酸化水素水であり、好適には、 ォキソンである。これらの酸化剤は、硫酸水素テトラー n—ブチルアンモニゥム塩のよ うな添加剤と組合せて用いることができる。ォキソンと硫酸水素テトラー n—プチルァ ンモニゥム塩の組合せは、好適である
使用される溶媒は、好適には、エーテル類、二トリル類、水、または、これらの混合 物であり、より好適には、ジメトキシメタン、ァセトニトリル、および、水の混合物である。
[0195] 反応温度は、好適には、 0乃至 20°Cである。
[0196] 反応時間は、好適には、 4乃至 12時間である。
(D— 4工程）
D— 4工程は、 D_ 3工程で得られる化合物（28)を塩基の存在下にて、メタンスノレ ホニルクロリドと反応させる工程である。
[0197] 使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物、リチウムアルキルアミド、シリ ルアミド、または、有機ァミンであり、より好適には、有機ァミンであり、最も好適には、 トリェチルァミンである。
[0198] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、エステル類、二トリル類、または、アミド類であり、より好 適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
[0199] 反応温度は、好適には、 78乃至 150°Cであり、より好適には、 30乃至 40°Cで ある。
[0200] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には 10分間乃至 24時 間である。
(D— 5工程）
D_ 5工程は、 D_4工程で得られる化合物（29)をアジド化試薬で処理する工程で ある。
[0201] D— 5工程は、 A—5工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
[0202]
本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩を医薬として 使用する場合には、それ自体 (原末のまま）で投与することができ、あるいは、適宜の 薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、 散剤もしくはシロップ剤等の製剤として、経口的に、または、注射剤もしくは坐剤等の 製剤として、非経口的に（好適には、経口的に）投与することができる。
[0203] これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤 、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
[0204] 賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤 は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウ モロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、 ひ—デンプン、デキストリン、カルボキシメチル デンプンのようなデンプン誘導体;結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセル ロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキ シメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのよ うなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン;または、プノレラン等であり得る。無 機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メ タ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸 塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；または、硫酸カルシウムのような硫酸塩等であり 得る。
[0205] 結合剤は、例えば、上記の賦形剤；ゼラチン；ポリビュルピロリドン；または、ポリェチ レンダリコール等であり得る。
[0206] 崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチル スターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体;また は、架橋ポリビエルピロリドン等であり得る。
[0207] 滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ ネシゥムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイロウのような ワックス類；硼酸；グリコーノレ； D，L—ロイシン；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン 酸類;安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩;硫酸ナトリウムのような硫酸 塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪 酸、珪酸水和物のような珪酸類;または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等 であり得る。 [0208] 乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシ ゥム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸 カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩ィ匕ベンザノレコニゥムのような陽イオン界面 活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタ ン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤等であり得る
[0209] 安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香 酸エステノレ類；クロロブタノ一ノレ、ペンジノレアノレコーノレ、フエニノレエチノレアノレコーノレの ようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、タレゾールのようなフエノー ル類；チメロサール；デヒドロ酢酸；または、ソルビン酸等であり得る。
[0210] 矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、または、香料等であり 得る。
[0211] 希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル アルコール、または、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等であり得る。
[0212] 注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリン等であり得る。
[0213] 本発明の有効成分である一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容され る塩の投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、 1回当 たり下限 0.02mg/kg (好適には、 0.1mg/kg)、上限 100mg/kg (好適には、 10mg/kg) を、非経口的投与の場合には、 1回当たり下限 0.002mg/kg (好適には、 0.01mg/kg )、上限 10mg/kg (好適には、 lmg/kg)を、成人に対して、 1日当たり 1乃至 6回、症状 に応じて、投与すること力 Sできる。
発明の効果
[0214] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻 害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行 性、バイオアベイラビリティ一、 in vitro活性、 in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持 続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬 [特に 、高血圧症の治療もしくは予防 (好適には、治療）のための医薬]として有用である。 発明を実施するための最良の形態 [0215] 以下、実施例、試験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。実施例における例示化合物番号 は、対応するフリー体化合物の構造を示す。例えば実施例 1においては、対応するフ リー体化合物は、例示化合物番号： 1一 468の化合物であること、および、実施例 1に おいて製造された化合物は、例示化合物番号： 1一 468の化合物の 1Z2フマル酸 塩であることが示される。
実施例
[0216] (実施例 1)
(2S, 4S, 53)—5—ァミノー6—[4ー（2—クロロフェニノレ）ー2, 2 ジメチノレー 5— ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（ 2 カル バモイルー 2 メチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 1—468)
(la) (1R)—1— [ (ベンジルォキシ）メチル]プロプ一 2 ェン一 1—ィル 3—メチ ノレブタン酸エステル
参考例（Id)で得られた（2R)— 1 （ベンジルォキシ）ブト 3 ェン 2 オール 24. 29g (136mmol)、トリエチノレアミン 28. 5ml (205mmol)および N, N ジメチ ノレアミノピリジン 1. 65g (13. 6mmol)の塩化メチレン（250ml)溶液に、氷冷下にて 、イソ酪酸クロリド 19. 9ml (163mmol)の塩化メチレン（20ml)溶液を 10分間要して 加え、室温にて 4時間撹拌した。反応混合物に水 0. 75ml (42mmol)をカ卩え、さらに 室温にて 15分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水 150mlで希釈し、 酢酸ェチルで抽出後、有機層を 1M塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 9/1)により精 製して、標記化合物 34. 96g (4工程通算収率： 95%)を得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.36-7.27 (m， 5H)， 5.84 (ddd, 1H， J = 17
.2 Hz, 10.6 Hz, 5.9 Hz), 5.54—5.49 (1H, m), 5.33 (dt, 1H, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz), 5.2 4 (dt, 1H, J = 10.6 Hz, 1.2 Hz), 4.58 (d, 1H， J = 12.5 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 12.5 Hz) ， 3.58 (dd， 1H, J = 11.0 Hz, 5.9 Hz), 3.56 (dd, 1H， J = 11.0 Hz, 4.7 Hz), 2.23 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 2.17-2.07 (m， 1H), 0.96 (d, 6H， J = 6.6 Hz)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 263((M+H)+)。
(lb) (2S, 4E) -6 - (ベンジルォキシ）—2—イソプロピルへキシ— 4—ェン酸 ジイソプロピルアミン 23ml (163mmol)のテトラヒドロフラン（265ml)溶液に、窒素 雰囲気下および氷冷下にて、 n_ブチルリチウムの n—へキサン（1. 57molZD溶液 94ml (148mmol)を 45分間要して加え、同温度にて 20分間撹拌してリチウムジイソ プロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。この溶液に、ドライアイス一ァセト ン浴による冷却下にて、実施例（la)で得られた（1R) _ 1—[ (ペンジノレオキシ)メチ ノレ]プロプ一 2—ェン _ 1—ィノレ 3 _メチルブタン酸エステル 34. 95g (133mmol) のテトラヒドロフラン（70ml)溶液を 40分間要して加え、同温度にて 20分間撹拌した 。次いで、反応混合物に、塩化トリメチルシリル 39ml (307mmol)を 20分間要して加 え、同温度にて 20分間撹拌後、さらに室温にて 3時間撹拌した。氷浴にて冷却後、 反応混合物に内温が 20°Cを超えないようにメタノール 27ml (667mmol)を加え、さ らに室温にて 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、 1M水酸化ナトリウ ム水溶液 270mlで希釈し、 t ブチルメチルエーテルで抽出後、有機層を 1M水酸 化ナトリウム水溶液 68mlで洗浄した。全水層を合わせ、 6M塩酸 78mlにより酸性とし 、酢酸ェチルにて抽出後、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物 19. 03gを得た。
得られた（2S, 4E) -6 - (ベンジルォキシ） 2 イソプロピルへキシー4 ェン酸 は、メタノール中、トリメチルシリルジァゾメタンで処理して対応するメチルエステル体 へと変換したのち、分析用光学活性 HPLCカラム [ChirdCel OD_H (0. 46cm X 25 cm)、ダイセル社製、溶出溶媒： n—へキサン /2_プロパノール =90ZlO、流速： 0 . 5mlZmin) ]で光学純度を決定した。 目的とする 2S体の保持時間は 14. 7分であ り、対応する異性体である 2R体の保持時間は 16. 2分であり、光学純度は 91%eeで あった。
黄色液体。
旋光度， [ひ] D= -9.9° (c=1.07， CHC1 )。 H NMRスペクトル（CDCl , 400MHz), δ 7.38-7.27 (m, 5H)， 5.72-5.62 (m, 2H), 4
3
.47 (s, 2H), 3.99-3.91 (m， 2H), 2.40-2.20 (m， 3H)， 1.96-1.88 (m， 1H)， 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
(lc) (2S, 4E) _6_ (ベンジルォキシ） _2_イソプロピルへキシ _4—ェン酸ジメ チルアミド
実施例（lb)で得られた（2S, 4E) -6- (ベンジルォキシ） _ 2 _イソプロピルへキ シ _4_ェン酸 19.02g(72.5mmol)の塩化メチレン（180ml)溶液に、室温にて、 塩化ォキザリル 7.75ml (87mmol)および N, N—ジメチルホルムアミド 0. llml(l .4mmol)をカロえ、同温度にて 1時間撹拌して、（2S, 4E) _6_ (ベンジルォキシ） _2_イソプロピルへキシ一 4_ェン酸クロリドの塩ィ匕メチレン溶液を調製した。 50% ジメチルァミン水溶液 76ml (725mmol)のテトラヒドロフラン（180ml)および t—ブタ ノールの混合溶媒溶液に、氷冷下にて、上記酸クロリドの塩化メチレン溶液を 1時間 要して加え、同温度にて 20分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約 1/5量に なるまで濃縮し、水 150mlで希釈し、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹 水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下 にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物 21.20gを得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl , 500MHz), δ 7.40-7.27 (m, 5H)， 5.86—5.60 (m, 2H), 4
3
.47 (s, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51—2.47 (m, 1H), 2.43— 2.38 (m, 1H), 2.29—2.25 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 0.95 (d, 3H， J = 6.9 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.9 Hz)。
(Id) (3S, 5S)_5_[(1R)_2_ベンジルォキシ一 1_ブロモェチル ]_3_イソ プロピルジヒドロフラン _ 2 _オン
実施例（lc)で得られた（2S, 4E) -6- (ベンジルォキシ） _2_イソプロピルへキ シ— 4—ェン酸ジメチルアミド 21.20g(72.5mmol)および酢酸 8.3ml(145mmol )のテトラヒドロフラン（290ml)および水（145ml)の混合溶媒溶液に、氷冷下にて、 N—ブロモコハク酸イミド 25.81g(145mmol)を加え、同温度にて 3時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水 100mlおよび 1.5M亜硫酸ナトリウム水溶液 100mlをカロ え、さらに室温にて 30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約 2/3量になるま で濃縮し、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル =6Zl〜5Zl)により精 製して、標記化合物 22.73g (3工程通算収率：50%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz), δ 7.38-7.30 (m, 5H)， 4.75-4.71 (m, 1H)， 4
• 61 (d, 1H， J = 12.2 Hz), 4.56 (d, 1H， J = 12.2 Hz), 4.22 (q, 1H， J = 5.9 Hz), 3.84 ( dd， 1H, J = 10.7 Hz, 5.4Hz), 3.78 (dd， 1H, J = 10.7 Hz, 6.4 Hz), 2.67-2.63 (m, 1H) ， 2.27-2.22 (m, 1H)， 2.20-2.11 (m, 2H)， 1.02 (d， 3H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d， 3H, J = 6
• 8 Hz)。
(le) (3S， 5S)_5- [(S)_l_アジド _2_ベンジルォキシェチル] _3_イソプロ ピルジヒドロフラン一 2—オン
実施例（ 1 d)で得られた（3S, 5S)— 5— [(1R)— 2—ベンジルォキシ 1 ブロモ ェチル ] 3—イソプロピルジヒドロフラン一 2—オン 22· 33g(65.4mmol)の N, N '—ジメチルプロピレンゥレア（130ml)溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム 5· 10g(7 8.5mmol)をカ卩え、 40°Cにて 3日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に 注ぎ、ジェチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n へキサン/酢酸ェチル = 6/ 1 )により精製して 、標記化合物 10. 19g (収率： 51%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz), δ 7.38-7.29 (m, 5H)， 4.61-4.53 (m, 3H)， 3
.79-3.73 (m， 2H), 3.66-3.63 (m， 1H), 2.75-2.70 (m， 1H), 2.20-2.10 (m， 3H), 1.02 ( d， 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (d， 3H, J = 6.8 Hz)。
(If) N_{ (S) _2—ヒドロキシ _1_[(2S, 4S) _4_イソプロピル _5—ォキソテ トラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチノレ } - 2 _ニトロベンゼンスノレホンアミド
実施例（le)で得られた（3S， 5S)_5-[(S)_1_アジド _2_ベンジルォキシェ チル]—3—イソプロピルジヒドロフラン一 2—オン 10· 12g (33. 5mmol)、4規定塩 酸 ジォキサン溶液 16. 7ml (66. 8mmol)および 10%パラジウム炭素（50%含水） 3. 57gのエタノール（170ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて 6時間撹拌し た。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール 170mlで希釈し 、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去 して、粗製の（3S, 5S)— 5- [ (S)—l ァミノ一 2 ヒドロキシェチル]—3 イソプロ ピルジヒドロフラン _ 2_オン塩酸塩 8. 50gを得た。
[0218] 上記の反応で得られた（3S， 5S) _ 5_[ (S) _ 1—ァミノ一 2—ヒドロキシェチル]—
3_イソプロピルジヒドロフラン _ 2_オン塩酸塩 8. 50g (33. 5mmol)のテトラヒドロ フラン（170ml)および水（17ml)の混合溶媒溶液に、室温にてトリエチルァミン 14m l (lOlmmol)および 0 ニトロベンゼンスルホユルクロリド 11. 12g (50. lmmol)を 加え、同温度にて 12時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸ェチル で抽出後、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル）により精製し、さらにジイソプロピルエーテル 110 mlおよび酢酸ェチル 11mlを加え、析出した固体を濾取して、標記化合物 8. 78g (2 工程通算収率： 70%)を得た。
[0219] 得られた N— { (S)— 2 ヒドロキシ一 1— [ (2S, 4S)—4—イソプロピノレ一 5 ォキ ソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }—2—ニトロベンゼンスルホンアミドは、分析用 光学活性 HPLCカラム [Chiralpak AD_H (0. 46cm X 25cm)、ダイセル社製、溶出 溶媒: n—へキサン/エタノール = 30/70、流速： 1. Oml/min) ]で光学純度を決 定した。 目的とする [ (S)， (2S, 4S) ]体の保持時間は 5. 7分であり、対応する異性 体である [ (R) , (2R, 4R) ]体の保持時間は 9. 0分であり、光学純度は 90%eeであ つた。
無色固体。
旋光度， [ひ] D=+26.9° (c=1.00， Me〇H)。
XH NMRスペクトル（CDCl ， 500MHz) , δ 8.15—8.11 (m, 1H)， 7.92-7.88 (m, 1H)， 7
.77-7.74 (m， 2H), 5.85 (br d， 1H, J = 8.3 Hz), 4.64-4.61 (m, 1H)， 3.71—3.62 (m, 3H )， 2.69 (ddd, 1H, J = 10.3 Hz, 6.8 Hz, 5.4 Hz), 2.41 (ddd, 1H, J = 13.7 Hz, 10.7 Hz ， 5.4 Hz), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.99 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.9 3 (d, 3H， J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 373((M+H)+)。
(lg) (3S， 5S) _ 3_イソプロピル— 5_ [ (S) _ 1 _ (2_ニトロベンゼンスルホニル )アジリジン _ 2_ィル]ジヒドロフラン _ 2_オン
実施例（If)で得られた N_ { (S) _ 2—ヒドロキシ一 1― [ (2S， 4S) _4_イソプロ ピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2_ィル]ェチル } _ 2_ニトロベンゼンスルホン アミド 4. OOg (10. 7mmol)およびトリフエ二ノレホスフィン 3. 38g (12. 9mmol)のテト ラヒドロフラン（100ml)溶液に、氷冷下にて、ァゾジカルボン酸ジェチルのトルエン（ 40%)溶液 5. 9ml (12. 9mmol)を 10分間要してカ卩え、同温度にて 10分間撹拌し た。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出溶媒：トルエン/アセトン = 5/1)により精製して、標記化合物 3. 40g (収率： 89% )を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 8.14 (dd, 1H， J = 7.4 Hz, 1.5 Hz), 7.83-
3
7.73 (m, 3H), 4.74—4.70 (m, 1H), 3.26—3.23 (m, 1H), 2.83 (d, 1H， J = 7.0 Hz), 2.78 (dt, 1H， J = 9.8 Hz, 4.7 Hz), 2.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.41-2.35 (m, 1H)， 2.29 (dt, 1H， J = 12.9 Hz, 9.4 Hz), 2.18-2.10 (m, 1H)， 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 355((M+H)+)。
(lh) [2_ (2—クロロフヱニルァミノ）—1， 1—ジメチルェチル]力ルバミン酸 t—ブ チノレエステノレ
参考例 3で得られた（1 , 1—ジメチル— 2—ォキソェチル)力ルバミン酸 t_プチルェ ステノレ 3. 00g (16. Ommol)、 2—クロロア二リン 2. 04g (16. Ommol)および酢酸 0 . 92ml (16. Ommol)の塩化メチレン（160ml)溶液に、氷冷下にて、トリァセトキシ水 素化ホウ素ナトリウム 4. 07g (19. 3mmol)をカ卩え、室温にて 16時間撹拌した。反応 混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 5/1)により精製し て、標記化合物 3. 49g (収率： 73%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz) , δ 7.23 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 7.12-
3
7.07 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.61—6.57 (m, 1H)， 4.59 (br s， 1H), 4.55 (br s， 1H), 3.38 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 1.43 (s， 9H)， 1.36 (s, 6H)。
(li) { 2 _ [ (2—ブロモアセチル）_ (2—クロロフヱニル）ァミノ] _ 1 , 1—ジメチルェ チル }力ルバミン酸 t -ブチルエステル
実施例（lh)で得られた [2— (2—クロロフヱニルァミノ）— 1 , 1—ジメチルェチル] 力ルバミン酸 t_ブチルエステル 3. 49g (l l . 7mmol)の N， N—ジメチルァセトアミド (58ml)溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド 1. 52ml (17. 5mmol)を加え 、同温度にて 10分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽 出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にへキサンを加え、固体を濾取して、標記 化合物 4. 68g (収率： 95%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ ： 7.51-7.47 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 4
3
.63 (br s, 1H), 4.16 (d, 1H， J = 14.1 Hz), 3.99 (br d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.69 (br d, 1 H, J = 11.7 Hz), 3.53 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 1.35 (br s, 3H), 1.34 (br s, 3H)， 1.18 (s, 9H)。
(lj) 4— (2—クロ口フエ二ル）一 2， 2—ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—カル ボン酸 t -ブチルエステル
実施例（li)で得られた { 2 _ [ (2—ブロモアセチル） - (2—クロロフヱニル）ァミノ] —1 , 1 _ジメチルェチノレ }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 4. 68g (l l . 2mmol)の テトラヒドロフラン（110ml)溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス—アセトン浴に よる冷却下にて、 t—ブトキシカリウム 1. 87g (16. 7mmol)のテトラヒドロフラン（110 ml)溶液を 30分間要して加え、同温度にて 10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、室温に戻し、水を加えて希釈し、酢酸ェチルで抽出 後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 2/1 )により精製して、標記化合物 3. 07g (収率： 81 %)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.50-7.47 (m, 1H)， 7.36-7.27 (m, 3H)， 4
3
.41 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.28 (br s, 1H)， 1.56 (br s, 6H)， 1.5 0 (s, 9H)。
(lk) 1— (2—クロ口フエ二ル）一 5， 5—ジメチルビペラジン一 2—オン
実施例（lj)で得られた 4_ (2—クロロフヱ二ル）一 2， 2—ジメチル _ 5—ォキソピぺ ラジン _ 1 _カルボン酸 t_ブチルエステル 3. 07g (9. lmmol)の塩化メチレン（14 ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 7. Oml (9 lmmol)を加え、同温度にて 30分 間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで 抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩ィ匕メチレン/メタノール = 10/ 1)により精製して、標記化合物 2. 14g (収率：98%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ ： 7.49-7.46 (m， 1H)， 7.35-7.24 (m， 3H)， 3
3
.76 (d, 1H， J = 18.0 Hz), 3.69 (d, 1H， J = 18.0 Hz), 3.47 (d, 1H， J = 11.3 Hz), 3.77 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 239((M+H)+)。
(11) N_ { (S) _ 2_ [4_ (2—クロロフヱ二ル）一 2， 2—ジメチル _ 5—ォキソピぺ ラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4S)—4—イソプロピル一 5—ォキソテトラヒドロフラン - 2-ィノレ]ェチル }— 2—ニト口ベンゼンスルホンアミド
実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3_イソプロピノレ一 5_ [ (S) _ 1 _ (2—ニトロ ベンゼンスルホニル）アジリジン _ 2_ィル]ジヒドロフラン _ 2_オン 192mg (0. 54m mol)と実施例（lk)で得られた 1 _ (2—クロロフヱ二ル）一 5, 5 _ジメチルビペラジン _ 2_オン 181mg (0. 76mmol)のトルエン（7ml)溶液を、 110°Cにて 1. 5時間撹 拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸ェチル = 5/1)により精製して、標記化合物 2 99mg (収率： 93%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz), δ 8.18—8.16 (m, 1H)， 7.93 (br s, 1H), 7.83
3
-7.76 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H， J = 7.8 Hz, 2.0 Hz), 7.36—7.27 (m, 2H)， 7.22-7.11 (m, 1H), 5.93 (br s, 0.5H), 5.53 (br s, 0.5H), 4.88-4.84 (m, 1H), 3.62 (br s， 1H), 3.30- 3.10 (m, 3H), 2.92-2.69 (m, 2.5H), 2.56 (br s， 1H), 2.44 (ddd, 1H， J = 13.7 Hz, 10. 6 Hz, 5.9 Hz), 2.27-2.14 (m, 2.5H), 1.17 (br s， 3H),， 1.08 (br s, 3H)， 1.04 (d， 3H, J = 6.6 Hz), 0.98 (d， 3H, J = 6.6 Hz)。
(lm) {(S)_2_[4_(2_クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチル _ 5—ォキソピペラジ ン一 1—ィル] _ 1 _ [ (2S, 4S) _4_イソプロピノレ一 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2 ィル]ェチノレ }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（11)で得られた N— {(S)— 2— [4一（2—クロロフヱニル） 2, 2—ジメチル — 5 ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4S)—4—イソプロピル一 5 ォキソ テトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル } 2 ニトロベンゼンスルホンアミド 299mg(0. 50mmol)およびチォフエノール（含量： 95%)0· llml(l. OOmmol)の N, N ジメ チルホルムアミド（5ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム 197mg(0 .61mmol)をカ卩え、同温度にて 1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、 塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン/メタ ノール =20/1〜： 10/1)により精製した。得られた 4_{(S)_2—ァミノ _2_[(2S , 4S) _4_イソプロピル _5—ォキソテトラヒドロフラン _2_ィル]ェチル }1_(2_ クロ口フエニル） _5， 5—ジメチルピペラジン一 2 _オンの塩化メチレン（5ml)溶液に 、トリエチノレアミン 0.21ml(l.51mmol)およびジ一 t—ブチルジカルボナート 132m g(0.61mmol)を加え、室温にて 15時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加 え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Z 酢酸ェチル = 2/1)により精製して、標記化合物 205mg (収率： 80%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.47 (dd, 1H， J = 7.8 Hz, 2.0 Hz), 7.34-
3
7.20 (m, 3H), 4.86-4.78 (m, IH), 4.47-4.42 (m, IH), 3.87-3.81 (m, IH), 3.58-3.24 (m, 4H), 2.79-2.32(m, 0.5H), 2.62—2.57 (m, 2H)， 2.44—2.39 (m, 0.5H), 2.31-2.24(m, IH), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.45 (s， 9H)， 1.26-1.22 (m, 6H)， 1.03 (d， 3H, J = 7.0 Hz), 0.97 (d, 3H， J = 6.6 Hz)。
(In) {(IS, 2S, 4S)_4_ (2_力ルバモイル _ 2_メチルプロピル力ルバモイル） — 1— [4— (2—クロ口フエニル） - 2, 2—ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィノレ メチル ] _ 2—ヒドロキシ— 5 _メチルへキシル }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 実施例（lm)で得られた { (S) - 2- [4- (2—クロロフヱ二ル）一 2, 2—ジメチル一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル] _ 1 _ [ (2S, 4S) _4_イソプロピル _ 5—ォキソテ トラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t—ブチルエステル 205mg (0. 40m mol)のトリエチルァミン (4ml)溶液に、参考例 2で得られた 3—ァミノ— 2, 2—ジ (メチ ノレ)プロピオンアミド 140mg (l . 21mmol)および 2—ヒドロキシピリジン 38mg (0. 40 mmol)をカ卩え、 80°Cにて 4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃 縮し、 80°Cにてさらに 14時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メ チレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩ィ匕メチレン/メタノール = 40/3)により精製して、標記化合物 167mg (収率： 66%)を得た。
黄色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ ： 7.48-7.46 (m, 1H)， 7.36-7.14 (m, 3H)， 6
3
.31-5.56 (m， 4H), 5.02 (br s， 0.6H), 4.66 (br s， 0.4H), 3.92—3.33 (m, 6H)， 3.28—3.1 4 (m, 2H), 2.76-2.51 (m, 2H), 2.11—2.06 (m, 1H)， 1.92-1.76 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, IH), 1.45 (s， 9H)， 1.26-1.22 (m,12H), 0.96-0.92 (m，6H)。
(lo) (2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2_クロ口フエ二ノレ） _ 2, 2—ジメチノレ — 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（ 2 —力ルバモイル— 2 _メチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩 実施例（In)で得られた {(IS, 2S, 4S)— 4一（2 力ルバモイルー 2 メチルプロピ ルカルバモイル）一 1— [4— (2 クロ口フエ二ル）一 2, 2 ジメチルー 5—ォキソピぺ ラジン 1ーィルメチル ] 2—ヒドロキシ 5—メチルへキシル }力ルバミン酸 tーブチ ノレエステノレ 167mg(0.28mmol)の塩化メチレン（0.82ml)溶液に、室温にてトリフ ルォロ酢酸 0.41ml(5.4mmol)をカロえ、同温度にて 50分間撹拌した。減圧下にて 濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリェチルァミン =100/10/1) により精製した。得られた（2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエニル） -2, 2-ジメチノレ _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィノレ] _4—ヒドロキシ一 2_イソプロ ピルへキサン酸（2—力ルバモイル _ 2 _メチルプロピル）アミド 90mg(0.17mmol) のメタノール（2ml)溶液に、フマル酸 10.0mg(0.09mmol)を加え、室温にて 5分 間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン (0.8ml)を加え 、さらにジェチルエーテル（8ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物 90mg (収率： 58%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ ： 7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H),
3
6.67 (s, 1H)， 3.86-3.59 (m, 2H)， 3.52-3.12 (m, 6H)， 2.95 (br t, 0.6H, J = 12.5 Hz), 2.81-2.67 (m, 0.8H), 2.51 (dd， 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 2.38-2.33 (m， 1H), 1.8
8-1.67 (m, 3H), 1.31-1.27 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)， 0.99—0.96 (m, 6H)。 マススペクトル（FAB + ), m/z:525((M+H)+)。
(実施例 2)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ一 5_ ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸 [ (S )— 2 —メチルブチル]アミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 1_ 170)
(2a) {(IS, 2S, 4S)_1_[4_ (2—クロロフヱ二ル）一 2， 2_ジメチノレ一 5_ォキソ ピペラジン一 1—ィルメチル ]_2—ヒドロキシ一 5_メチル _4_[(S) _2—メチルブ チルカルバモイル]へキシル }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（lm)で得られた { (S)—2— [4一（2—クロロフヱニル） 2, 2—ジメチノレー 5 ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4S)—4—イソプロピル一 5 ォキソテ トラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチノレ }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 200mg (0. 39m mol)に、 （S) _ 2—メチルブチルァミン 0. 24ml (2. Ommol)および 2—ヒドロキシピ リジン 37mg (0. 39mmol)をカ卩え、 80°Cにて 4時間撹拌した。反応混合物を冷却し た後、水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Zアセトン = 3/1)により精製して、標記化合 物 184mg (収率： 79%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ ： 7.48-7.46 (m, 1H)， 7.34-7.21 (m, 3H)， 5
.70 (br t, 1H， J = 5.5 Hz), 5.05 (br s, 1H), 3.89 (br d, 1H, J = 9.4 Hz), , 3.70 (br s, 0.4H), 3.65 (br s, 0.6H), 3.49—3.10 (m, 6H), 2.81—2.63 (m, 2H), 2.07—2.02 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.79-1.52 (m, 3H), 1.46-1.35 (m, 10H), 1.25-1.11 (m, 7H), 0.9 7-0.88 (m, 12H)。
(2b) (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（2 クロ口フエ二ノレ） 2, 2 ジメチノレ — 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸 [ ( S)— 2—メチルブチル]アミド フマル酸塩
実施例（2a)で得られた {(IS, 2S, 4S)— 1一 [4一（2 クロ口フエニル）一 2, 2 ジ メチル 5 ォキソピペラジン 1—ィルメチル] 2 ヒドロキシ一 5—メチル 4— [ (S) _ 2 メチルブチノレ]へキシル }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 184mg (0. 31 mmol)のジォキサン（0. 3ml)溶液に、室温にて 4規定塩酸—ジォキサン溶液 2. 3 ml (9. 3mmol)を加え、同温度にて 15分間撹拌した。氷浴による冷却下にて、反応 混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール Zトリェチルァミン =100/10/1)により精製し た。得られた（2S， 4S, 53) _ 5 _ァミノ_ 6 _ [4 _ (2 _クロロフェニノレ）_ 2， 2—ジ メチル 5 ォキソピペラジン 1 ィル]ー4ーヒドロキシ 2 イソプロピルへキサ ン酸 [ (S)— 2—メチルブチル]アミド 118mg (0. 24mmol)のメタノール（2· 4ml)溶 液に、フマノレ酸 17. 6mg (0. 24mmol)を加え、室温にて 5分間撹拌した。減圧下に て溶媒を留去して、標記化合物 11 lmg (収率：59%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 8.01 (br s， IH), 7.56-7.54 (m, IH), 7.4
3
4-7.32 (m, 3H), 6.68 (s， 2H), 3.67—3.60 (m, 2H), 3.51—3.45 (m, IH), 3.37—3.11 (m, 4H), 3.06-2.92 (m, 1.6H), 2.81-2.67 (m, 0.8H), 2.52 (d, 0.6H, J = 13.3 Hz, 4.3 Hz) ， 2.37-2.31 (m, 1H)， 1.88-1.80 (m, 2H)， 1.74-1.68 (m, 1H)， 1.63-1.53 (m, 1H)， 1.5 1-1.41 (m, IH), 1.31-1.27 (m, 6H), 1.22-1.11 (m, IH), 1.00-0.91 (m, 12H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 496((M+H)+)。
(実施例 3)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2 クロ口フエ二ノレ）一2, 2 ジメチノレー 5— ォキソピペラジン 1 ィル] 4ーヒドロキシ 2 イソプロピルへキサン酸シクロべ ンチルアミド 1/2フマル酸塩 (例示化合物番号： 1 647)
(3a) {(IS, 2S, 4S)— 1— [4— (2 クロ口フエ二ル）一 2, 2 ジメチルー 5 ォキソ ピぺラジン 1ーィルメチル ]ー4ーシクロペンチルカルバモイルー 2 ヒドロキシ 5 メチルへキシル }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（lm)で得られた { (S)—2— [4一（2—クロロフヱニル） 2, 2—ジメチノレー 5 ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4S)—4—イソプロピル一 5 ォキソテ トラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチノレ }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 200mg (0. 39m mol)に、シクロペンチルァミン 0. 17g (2. Ommol)および 2—ヒドロキシピリジン 37m g (0. 39mmol)をカ卩え、 80°Cにて 6時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を 加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール = 20/1)により精製して、標記化合物 19 3mg (収率：83%)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CDCl , 400MHz) , δ 7.49—7.46 (m, 1H)， 7.35-7.21 (m, 3H)， 5
.68 (br d, IH, J = 7.4 Hz), 5.06 (br s, 1H)， 4.27-4.18 (m, 1H)， 3.90 (br d, 1H， J = 1 0.2 Hz), 3.70-3.62 (m, IH), 3.50-3.22 (m, 4H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.01-1.55 (m, 1 OH), 1.46 (s， 9H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 6H), 0.96-0.93 (m, 6H)。
(3b) (2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2_クロ口フエ二ノレ） _ 2, 2—ジメチノレ — 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸シ クロペンチルアミド 1Z2フマル酸塩
実施例（3a)で得られた {(IS, 2S, 4S)_ 1 _ [4_ (2—クロロフヱ二ル）— 2， 2—ジ メチル _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _イノレメチノレ] _ 4 _シクロペンチルカルバモイル - 2-ヒドロキシ _ 5 _メチルへキシル }力ルバミン酸 t _ブチルエステル 193mg (0. 3 3mmol)の塩化メチレン（1. 5ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 0. 75ml (9. 8 mmol)を加え、同温度にて 30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽 和重曹水で希釈し、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過 後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 塩化メチレン/メタノール/トリェチルァミン = 200/20/1)により精製した。得られ た（2S, 4S, 53)—5—ァミノー6—[4ー（2—クロロフェニノレ）ー2, 2 ジメチノレー 5 -ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸シク口 ペンチノレアミド 144mg (0. 29mmol)のメタノール（3ml)溶液に、フマル酸 33. 5mg (0. 29mmol)を加え、室温にて 5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、 残渣に塩化メチレン（1. 5ml)およびエーテル（15ml)を加え、固体を濾取して、標 記化合物 153mg (収率： 86 %)を得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 8.00 (br d, IH, J = 7.4 Hz), 7.56-7.53
(m, 1H)， 7.44-7.32 (m, 3H)， 6.69 (s, IH), 4.17-4.11 (m, IH), 3.67—3.59 (m, 2H), 3. 52-3.46 (m, IH), 3.37-3.14 (m, 3H), 2.95 (br t, 0.6H, J = 12.3 Hz), 2.81-2.69 (m， 0 • 8H), 2.55-2.50 (m, 0.6H), 2.32-2.27 (m, IH), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.87-1.44 (m, 9 H)， 1.31-1.26 (m, 6H)， 0.99-0.95 (m, 6H)。 マススペクトル（FAB + ), m/z:493((M+H)+)。 (実施例 4)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ一 5_ ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸ブチルァ ミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 1一 46)
(4a) {(IS, 2S, 4S) _4—ブチルカルバモイル _ 1 _ [4_ (2—クロロフヱ二ル）— 2, 2-ジメチル _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィルメチル] _2—ヒドロキシ _5—メチ ルへキシル }力ルバミン酸 t -ブチルエステル
実施例（lm)で得られた { (S)-2-[4- (2—クロロフヱ二ル）一 2, 2—ジメチル一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル] _ 1 _ [ (2S, 4S) _4_イソプロピル _ 5—ォキソテ トラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチノレ }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 200mg(0.39m mol)に、 n—ブチノレアミン 0· 14g(2. Ommol)および 2—ヒドロキシピリジン 37mg(0 .39mmol)をカ卩え、 70°Cにて 1時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え 、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:塩化メチレン/メタノール =20/1)により精製して、標記化合物 215mg (収 率： 94%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz), δ 7.48—7.46 (m, 1H)， 7.34-7.21 (m, 3H)， 5
3
.71 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 3.89 (br d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.70 (br s, 0.4H), 3.65 (br s, 0.6H), 3.48-3.16 (m, 6H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.79-1.64 ( m, 2H), 1.54-1.31 (m, 13H), 1.46-1.23 (m, 6H)， 0.97-0.90 (m, 9H)。
(4b) (2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ — 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸ブ チルアミド フマル酸塩
実施例（4a)で得られた {(IS, 2S, 4S) _4—ブチルカルバモイル— 1 _ [4— (2— クロ口フエニル） _2， 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン _1—ィルメチル ]_2—ヒド ロキシ 5 メチルへキシル }力ルバミン酸 t -ブチノレエステノレ 215mg (0. 37mmol) の塩化メチレン（1. 7ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 0. 86ml (l lmmol)を 加え、同温度にて 30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水 で希釈し、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧 下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチ レン Zメタノール Zトリェチルァミン = 200/20/1)により精製した。得られた（2S, 4S, 5S)— 5 ァミノ一 6— [4— (2 クロ口フエ二ル）一 2， 2 ジメチル一 5 ォキソ ピぺラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2 _イソプロピルへキサン酸ブチルアミド 14 6mg (0. 30mmol)のメタノール（3ml)溶液に、フマノレ酸 35. 2mg (0. 30mmol)を 加え、室温にて 5分間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物 155mg ( 収率：71 %)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ ： 8.03 (br s, IH), 7.56—7.53 (m, IH), 7.4
4-7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 3.68—3.60 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, IH), 3.37—3.18 (m, 5H)， 2.95 (br t, 0.6H, J = 11.0 Hz), 2.82—2.67 (m, 0.8H), 2.52 (dd, 0.6H, J = 13.7 H z, 3.9 Hz), 2.33-2.28 (m, IH), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, IH), 1.55-1.48 (m ， 2H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.00-0.93 (m, 9H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 482((M+H)+)。
(実施例 5)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2 クロ口フエ二ノレ）一2, 2 ジメチノレー 5— ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2 _イソプロピルへキサン酸イソブチ ルアミド 1Z2フマル酸塩 (例示化合物番号：1— 125)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（lm)で得られた { (S) _ 2_ [4_ (2_ クロ口フエ二ル）一 2， 2—ジメチル _ 5—ォキソピペラジン _ 1—ィル ] _ 1 _ [ (2S, 4 S) _4_イソプロピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2 _ィル]ェチル }力ルバミン酸 t —プチルエステルおよびイソプチルァミンを用いて標記化合物 147mg (2工程通算 収率： 64%)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ ： 7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H),
3
6.67 (s, 1H), 3.67-3.60 (m, 2H)， 3.52-3.46 (m, 1H), 3.37-3.11 (m, 4H), 2.97-2.89 (m, 1.6H), 2.80-2.67 (m, 0.8H), 2.53-2.49 (m, 0.6H), 2.37-2.32 (m， 1H), 1.88—1.68 (m, 4H), 1.31-1.26 (m, 6H)， 1.00-0.93 (m, 12H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:481((M+H)+)。
[0224]
(実施例 6)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ一 5_ ォキソピペラジン _ 1—ィル ] _4—ヒドロキシ一 2 _イソプロピルへキサン酸イソプロピ ルアミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 1一 2)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（lm)で得られた {(S)_2_[4_(2_ クロ口フエ二ル）一 2, 2 ジメチルー 5 ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [(2S, 4 S)—4—イソプロピル一 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステルおよびイソプロピルアミンを用いて、標記化合物 147mg (2工程通 算収率: 64%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 500MHz), δ 7.90 (br d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.55-7.54
3
(m, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 2.4H), 3.53-3.46 (m, 1.4H), 3.37-3.35 (m, 0.8H), 3.23-3.19 (m, 0.8H), 3.17-3.13 (m, 0.6H )， 2.97-2.92 (m, 0.6H), 2.80-2.69 (m, 0.8H), 2.54—2.51 (m, 0.6H), 2.29-2.25 (m, 1 H)， 1.85-1.78 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 1H)， 1.31-1.261 (m, 6H), 1.19-1.15 (m, 6H), 1.00-0.96 (m， 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z:467((M+H)+)。
[0225]
(実施例 7)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ一 5_ ォキソピペラジン _ 1—ィル ] _4—ヒドロキシ -2-イソプロピルへキサン酸シクロへキ °(Η9 'ω) 06·0-ΐ6·0 '(Η9 '冚） ΟΟ'ΐ-δΟΊ '(Η9
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19^190/ LOOZdT/lDd LL8 I/L00Z OAV マススペクトル（FAB + ), m/z:511((M+H)+)。
[0227]
(実施例 9)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ一 5_ ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ -2-イソプロピルへキサン酸 [ (S)— 1— ヒドロキシメチル _ 2 _メチルプロピル]アミド フマル酸塩（例示化合物番号： 1— 244 )
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（lm)で得られた {(S)_2_[4_(2_ クロ口フエ二ル）一 2， 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_1_[(2S, 4 S) _4_イソプロピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2 _ィル]ェチル }力ルバミン酸 t —プチルエステルおよび L—バリノールを用いて標記化合物 188mg (2工程通算収 率： 46%)を得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 500MHz), δ ： 7.69 (d, 1H， J = 8.7 Hz), 7.55-7.54 (m
， 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 3.75-3.16 (m, 9H), 2.98-2.94 (m, 0.6H), 2.8 0-2.69 (m, 0.8H), 2.54—2.51 (m, 0.6H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.74 -1.69 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 6H), 1.01-0.95 (m, 12H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:511((M+H)+)。
[0228]
(実施例 10)
(2S, 4S, 5S)— 5—アミノー 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6— {4— [2— (3— メトキシプロボキシ）フエ二ル]— 2， 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン _1—ィル }へ キサン酸（2_力ルバモイル— 2_メチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化 合物番号： 1一 438)
(10a) [2— (2—ベンジルォキシフエニルァミノ）— 1， 1—ジメチルェチル]カルバミ ン酸 t -ブチルエステル
参考例 3で得られた（1, 1—ジメチル— 2—ォキソェチル)力ルバミン酸 t_プチルェ ステノレ 4.68g(25. Ommol)、 2_べンジノレ才キシァニリン 5.0g(25. Ommol)およ び酢酸 1. 44ml (25. Ommol)の塩化メチレン（250ml)溶液に、氷冷下にて、トリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウム 6. 38g (30. lmmol)を加え、室温にて 16時間撹拌 した。反応混合物に飽和重曹水をカ卩え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =5Zl) により精製して、標記化合物 8. 50g (収率： 91 %)を得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CDa， 400MHz) , δ ： 7.45- 7.7.33 (m, 5Η)， 6.89- 6.83 (2H， m)，
6.70 (dd, 1H， J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 6.64—6.60 (m, 1H)， 5.09 (br s, 2H), 4.58 (br s, 1 H)， 4.51 (br s, 1H)， 3.31 (d， 2H, J = 5.4Hz), 1.39 (s, 9H)， 1.33 (s， 6H)。
(10b) { 2_ [ (2_ベンジルォキシフヱ二ル）—（2—ブロモアセチル）ァミノ] _ 1 , 1 -ジメチルェチル }力ルバミン酸 t -ブチルエステル
実施例（10a)で得られた [2—（2—べンジルォキシフエニルァミノ） 1 , 1 ジメチ ルェチル]力ルバミン酸 t ブチルエステル 4· 00g (10. 7mmol)の酢酸ェチノレ（50 ml)および水（50ml)の混合溶媒溶液に、氷冷下にて炭酸水素ナトリウム 1. 08g (12 . 9mmol)およびブロモアセチルブロミド 1 · Oml (11. 3mmol)を加え、同温度にて 1 0分間撹拌した。酢酸ェチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 2/1)により精製し、標記化合物 4. 86g (収率： 92 %)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.41-7.29 (m, 7H), 7.08-7.00 (m, 2H)， 5
•15 (d, 1H， J = 11.3 Hz), 5.08 (d, 1H， J = 11.3Hz), 4.69 (br, 1H)， 4.04 (d， 1H, J = 1 4.0 Hz), 3.95 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.69 (d， 1H, J = 11.3 Hz), 3.62 (d， 1H, J = 11.3 Hz), 1.29 (s, 3H)， 1.19 (s， 9H), 1.12 (s, 3H)。
(10c) 4_ (2_ベンジルォキシフエ二ル）一 2， 2—ジメチル _ 5—ォキソピペラジン - 1—カルボン酸 t -ブチルエステル
実施例（10b)で得られた { 2_ [ (2_ベンジルォキシフヱニル）―（2—ブロモアセチ ノレ）ァミノ] 1 , 1 ジメチルェチル}力ルバミン酸 t ブチルエステル 4· 64g (9. 64 mmol)のテトラヒドロフラン（100ml)溶液に、窒素雰囲気ドライアイス一アセトン浴に よる冷却下にて、 t ブトキシカリウム 1 · 59g (14. 2mmol)のテトラヒドロフラン（100 ml)溶液を 30分間要して加え、同温度にて 10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、室温に戻した後、水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出後、有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸ェチル = 5Z1) により精製して、標記化合物 3. 42g (収率： 94%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz) , δ 7.39—7.25 (m, 5H)， 7.04—6.99 (m, 4H), 5
•10 (s， 2H)， 4.19 (br s， 2H)， 3.49 (br s， 2H), 1.48 (br s， 15H)。
(lOd) 4— (2—ヒドロキシフエ二ル）一 2， 2—ジメチル一 5—ォキソピペラジン一 1— カルボン酸 t ブチルエステル
実施例（10c)で得られた 4一（2 べンジルォキシフエニル） 2, 2 ジメチルー 5 —ォキソピペラジン一 1—カルボン酸 t ブチルエステル 3· 42g (8. 94mmol)およ び 10%パラジウム炭素（50%含水） 342mgのメタノール（90ml)懸濁液を、水素雰 囲気下にて、室温にて 6時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラ ジゥム炭素を濾別してメタノールで洗浄した。減圧下にて溶媒し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 1/1)により精製して、標 記化合物 2. 6g (収率:定量的)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz) , δ 7.25-7.22 (m, 1H)， 7.11-7.07 (m, 2H)，
7.02-6.98 (m， 1H), 4.29 (s， 2H)， 3.75 (s, 2H), 1.52 (s， 6H), 1.51 (s, 9H)。
(lOe) 4_ [2_ (3—メトキシプロボキシ）フエ二ル]— 2, 2—ジメチル _ 5—ォキソピ ペラジン一 1—カルボン酸 t -ブチルエステル
実施例（10d)で得られた 4_ (2—ヒドロキシフエニル） _ 2， 2—ジメチル _ 5—ォキ ソピペラジン一 1 _カルボン酸 t_ブチルエステル 573mg (l . 96mmol)の N, N_ ジメチルホルムアミド（20ml)溶液に、 3—メトキシプロピノレブロミド 450mg (2. 94mm ol)および炭酸セシウム 958mg(2.94mmol)を加え、 100°Cにて 4時間撹拌した。 反応混合物を冷却した後、水に加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル =lZl) により精製して、標記化合物 540mg (収率： 70%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz), δ 7.29—7.25 (m, 1H)， 7.00-6. ,95 (m, 3H)，
4.22 (br s, 2H), 4.10 (t， 2H, J = 6.2 Hz), 3.53—3.50 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.04 (qui nt, 2H, J = 6.2 Hz), 1.52 (br s, 6H), 1.50 (s, 9H)。
(lOf) 1_[2_ (3 メトキシプロボキシ）フエ二ル]— 5, 5_ジメチルビペラジン _2 —オン
実施例（lk)と同様に、実施例（10e)で得られた 4_[2_ (3_メトキシプロボキシ） フエニル ]—2, 2 ジメチルー 5 ォキソピペラジン 1一力ルボン酸 t ブチルエス テルを用いて、標記化合物 400mg (収率：定量的)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz), δ 7.29-7.25 (m, 1H)， 7.17-7.15 (m, 1H)， 6
.99-6.95 (m, 2H), 4.00 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.69 (s, 2H), 3.53 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3. 40 (br s, 2H)， 3.34 (s, 3H), 2.05 (quint, 2H, J = 6.2 Hz), 1.32 (6H， s)。
(lOg) (2S, 4S, 5S)—5 ァミノ一 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6— {4— [2 - (3—メトキシプロボキシ）フエ二ル]— 2, 2—ジメチルー 5—ォキソピペラジン一 1— ィル }へキサン酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩 実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)_3_イソプロピ ル _5_[(S)_1_(2_ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン _ 2 _ィル]ジヒドロフ ラン _2_オン、実施例（10f)で得られた 1_[2_ (3 メトキシプロピルォキシ)フエ 二ル]— 5， 5_ジメチルビペラジン一 2_オンおよび参考例 2で得られた 3—ァミノ一 2, 2-ジ (メチル)プロピオンアミドを用レ、て標記化合物 165mg ( 5工程通算収率： 28 %)を得た。
無色固体。 H NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.35-7.30 (m, IH), 7.17 (dd, IH, J = 7
3
.8， 1.5 Hz), 7.10-7.08 (m, 1H)， 7.01-6.97 (m, 1H)， 6.66 (s, 1H)， 4.12—4.09 (m, 2H), 3.63-3.45 (m, 5H), 3.41-2.32 (m, 11H), 2.02 (quint, 2H， J = 6.2 Hz), 1.86—1.67 (m ， 3H), 1.26 (br s， 3H), 1.25 (br s， 3H), 1.21 (s， 3H)， 1.20 (s, 3H)， 0.99-0.96 (m, 6H) マススペクトル（FAB + )， m/z : 578((M+H)+)。
[0229]
(実施例 11)
(2S, 4S, 5S)— 5—ァミノ一 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピノレ一 6— {4— [2— (2— メトキシエトキシ）フエニル] - 2, 2—ジメチル _ 5—ォキソピペラジン一 1—ィル }へキ サン酸（2_力ルバモイルー 2_メチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合 物番号：1—436)
(l la) l— [2— (2—メトキシエトキシ）フエニル] 5, 5 ジメチルビペラジン 2 ォ ン
実施例（10d)で得られた 4一（2 ヒドロキシフエニル）—2, 2 ジメチルー 5—ォキ ソピペラジン 1—力ノレボン酸 t -ブチノレエステノレ 400mg ( 1. 36mmol)のトルエン（ 14ml)溶液に、 1 , Γ (ァゾジカルボニル）ジピペリジン 518mg (2. 05mmol)、 2 —メトキシエタノール 156mg (2. 05mmol)およびトリブチルホスフィン 0· 42ml (2. 0 5mmol)をカ卩え、 100°Cにて 3時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水に加え、 酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1/2)により精製し、 4_ [2— (2—メトキシエト キシ）フエニル] - 2, 2—ジメチル _ 5—ォキソピペラジン一 1 _カルボン酸 t_ブチル エステノレ 444mg (収率： 86%)を得た。
[0230] 実施例（lk)と同様に、上記の反応で得られた 4 _ [2— (2—メトキシェトキシ)フエ 二ノレ]一 2， 2—ジメチル _ 5—ォキソピペラジン一 1 _カルボン酸 t_ブチルエステル 444mg (l . 17mmol)用いて、標記化合物 327mg (収率：定量的)を得た。
無色固体。 H NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz), δ 7.29-7.17 (m， 1H)， 7.18 (dd, 1H， J = 7.8
Hz, 1.5 Hz), 7.01-6.96 (m, 2H), 4.14 (t, 2H, J= 4.7 Hz), 3.72 (t, 2H， J = 4.7 Hz), 3 .69 (s, 2H), 3.43 (br s, 2H), 3.40 (s, 3H)， 1.32 (s, 6H)。
(lib) (2S， 4S, 5S)—5—ァミノ一 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピノレ一 6— {4— [2 - (2—メトキシェトキシ）フエ二ル]— 2， 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン _1—ィ ノレ }へキサン酸（ 2 -力ルバモイル—2—メチルプロピル）アミド 1 / 2フマル酸塩 実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)_3_イソプロピ ノレ一 5— [(S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン _2_オン、実施例（11a)で得られた 1_[2_ (2—メトキシェトキシ)フエ二ル]— 5, 5—ジメチルピペラジン _2_オンおよび参考例 2で得られた 3—ァミノ一 2, 2—ジ (メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物 136mg (5工程通算収率： 22%)を得た 無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ 7.36-7.31 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H, J = 7
.8 Hz, 1.5 Hz), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.03—6.99 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.19—4.16 (m, 2H)， 3.72 (t, 2H， J = 4.3 Hz), 3.36-3.55 (m, 2H), 3.49—3.45 (m, 1H), 3.38—2.33 (m, 11H), 1.86-1.77 (m, 2H)， 1.74—1.67 (m, 1H), 1.27 (br s, 3H)， 1.25 (br s, 3H)， 1.21 ( s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.00—0.96 (m， 6H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:564((M+H)+)。
(実施例 12)
(2S, 4S, 5S)— 5—ァミノ一 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6— [4— (2—メトキ シメトキシフエニル） _2， 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン一 1_ィル]へキサン酸 (2_力ルバモイルー 2_メチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 1-434)
(12a) 1_ (2—メトキシメトキシフエ二ル）一 5, 5—ジメチルピペラジン一 2_オン 実施例（10d)で得られた 4_ (2—ヒドロキシフエニル） _2， 2—ジメチル _5—ォキ ソピペラジン一 1—カルボン酸 t -ブチノレエステノレ 400mg ( 1. 36mmol)の塩化メチ レン（14ml)溶液に、ジイソプロピルェチルァミン 0· 72ml (4. lOmmol)およびメトキ シメチノレクロリド 0. 16ml (2. 05mmol)を加え、室温にてー晚撹拌した。反応混合物 に水に加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =lZl)により精製し、 2, 2—ジメ チノレ _4_ (2—メトキシメトキシフエ二ル）一 5—ォキソピペラジン一 1_カルボン酸 t —ブチルエステル 497mg (収率：定量的)を得た。
上記の反応で得られた 4_ (2—メトキシメトキシフエ二ル）一 2， 2—ジメチル一 5 _ ォキソピペラジン一 1 _カルボン酸 t_ブチルエステル 497mg (1. 36mmol)の塩化 メチレン（14ml)溶液に、トリエチノレアミン 0. 58ml (4. lOmmol)およびヨウ化トリメチ ルシラン 0. 3ml (2. 05mmol)を加え、 0。Cにて 30分撹拌した。反応混合物に飽和 重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル (N Hタイプ)カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩ィ匕メチレン/メタノール = 20/1)に より精製し、標記化合物 310mg (収率： 86%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.29-7.24 (m, 1H)， 7.20-7.16 (m, 2H), 7
3
.05-7.01 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.43 (br s, 2H), 1.34 (s, 6H)。
(12b) (2S, 4S, 5S)— 5—ァミノ一 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6— [4— (2 —メトキシメトキシフエ二ル）一 2, 2—ジメチル一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]へキ サン酸（2—力ルバモイル— 2_メチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩
実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3_イソプロピノレ一 5_ [ (S) _ 1 _ (2—ニトロ ベンゼンスルホニル）アジリジン _ 2_ィル]ジヒドロフラン _ 2_オン 214mg (0. 60m mol)と実施例（12a)で得られた 1 _ (2—メトキシメトキシフエニル） _ 5， 5—ジメチル ピぺラジン _ 2_オン 207mg (0. 78mmol)のトルエン（7ml)溶液を、 110。Cにて 45 分間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール =20Zl)により精製して、 N_ { (S)-1-[(2S, 4S)— 4—イソプロピル一 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]— 2 [4 ( 2—メトキシメトキシフエニル） 2, 2—ジメチル 5—ォキソピペラジン - 1 ィル]ェチル } 2 ニトロベンゼンスルホンアミド 326mg (収率： 87%)を得た。
[0233] 上記の反応で得られた N_{ (S) _1_[(2S, 4S) _4_イソプロピル _5_ォキソ テトラヒドロフラン一 2—ィル]—2— [4— (2—メトキシメトキシフエニル）一2， 2—ジメ チル _ 5—ォキソピペラジン一 1_ィル]ェチル }_2_ニトロベンゼンスルホンアミド 3 26mg(0.53mmol)およびチオフヱノール（含量： 95%)0.12ml(l. lmmol)の N , N—ジメチルホルムアミド（5ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム 2 06mg(0.63mmol)をカ卩え、同温度にて 2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩 水をカ卩え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧 下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチ レン/メタノール = 20/1〜： 10/1)により精製した。得られた 4— {(S)— 2—ァミノ一 2— [(2S, 4S)— 4—イソプロピル一 5 ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }
1— (2—メトキシメトキシフエ二ル）一 5, 5 ジメチルビペラジン一 2 オン 209mg(0 .48mmol)の酢酸ェチル（3ml)および水（3ml)の混合溶媒溶液に、氷冷下にて、 炭酸水素ナトリウム 49mg (0.57mmol)およびべンジルォキシカルボニルクロリド 78 /il(0.53mmol)をカ卩え、同温度にて 30分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水 を加え、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン/ メタノール =20/1)により精製して、 {(S)— 1— [(2S, 4S)— 4—イソプロピル一 5 -ォキソテトラヒドルフラン一 2 ィル] 2— [4— (2 メトキシメトキシフエニル） - 2,
2—ジメチル _ 5—ォキソピペラジン一 1_ィル]ェチル }力ルバミン酸べンジルエステ ル 263mg (収率： 87%)を得た。
[0234] 上記の反応で得られた {(S)_1_[(2S, 4S)_4_イソプロピル一 5—ォキソテトラ ヒドルフラン一 2 -ィル]— 2— [4— (2—メトキシメトキシフエニル）一 2， 2—ジメチル _ 5—ォキソピペラジン一 1—ィノレ]ェチノレ }力ルバミン酸べンジルエステル 263mg (0 .46mmol)のトリエチルァミン（4.6ml)溶液に、参考例 2で得られた 3—ァミノ— 2， 2—ジ (メチル)プロピオンアミド 161mg(l.39mmol)および 2—ヒドロキシピリジン 44 mg (0. 46mmol)をカ卩え、 80°Cにて 2時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減 圧下にて濃縮し、 80°Cにてさらに 9時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水をカロ え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Z メタノーノレ = 40/3)により精製して、 {(I S, 2S, 4S)— 4一（2—カノレバモイノレ一 2—メ チルプロピル力ルバモイル）一2—ヒドロキシ一 1— [4— (2—メトキシメトキシフエニル ) - 2, 2 -ジメチル _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィルメチル] _ 5 _メチルへキシル } 力ルバミン酸べンジルエステル 166mg (収率： 52%)を得た。
[0235] 上記の反応で得られた {(IS, 2S, 4S) _4 _ (2 _力ルバモイル— 2 _メチルプロピ ルカルバモイル） - 2—ヒドロキシ一 1— [4— (2—メトキシメトキシフエニル）—2, 2— ジメチル _ 5—ォキソピペラジン一 1—ィルメチル]― 5 _メチルへキシル }力ルバミン 酸べンジルエステル 166mg (0. 24mmol)および 10%パラジウム炭素（50%含水） 83mgのエタノール（3ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて 2時間撹拌した。 反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄 した。濾液より減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール/トリェチルァミン = 200/20/1)により精製し た。得られた（2S, 4S, 5S)—5—アミノー 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6— [4 - (2—メトキシメトキシフエ二ル）一 2, 2—ジメチル一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル コへキサン酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド 102mg (0. 18mmol)の メタノール（3ml)溶液に、フマル酸 10· 8mg (0. 093mmol)をカロえ、室温にて 5分間 撹拌した。減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物 99mg (収率 : 66%)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 7.34-7.30 (m, IH), 7.26-7.23 (m, IH),
3
7.19 (dd, 1H， J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.08—7.04 (m, 1H)， 6.67 (s， IH), 3.65-3.59 (m， 2H), 3.50-2.33 (m, 14H), 1.88-1.67 (m,3H)， 1.27 (br s, 3H)， 1.25 (br s， 3H)， 1.21 (s ， 3H), 1.20 (s, 3H)， 1.00-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 550((M+H)+)。
[0236] (実施例 13)
(2S, 4S, 5S)— 5 ァミノ一 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6— [4— (2—メトキ シフエニル） 2, 2 ジメチノレ 5 ォキソピペラジン 1 ィル]へキサン酸（ 2 力 ルバモイルー 2 _メチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 1_44 6)
(13a) 5, 5 ジメチル一 1— (2 メトキシフエニル）ピぺラジン一 2 オン 実施例（10d)で得られた化合物 400mg(l. 36mmol)の N, N—ジメチルホルムァ ミド（13ml)溶液に、炭酸カリウム 283mg(2. 04mmol)およびヨウ化メチル 0. 13ml (2. 04mmol)を加え、 50°Cにて 4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水に加 え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =1/1)により精製し、 2, 2_ジメチノレ— 4 - (2—メトキシフエニル） 5—ォキソピペラジン一 1—カルボン酸 t ブチルエステ ル 399mg (収率： 95%)を得た。
実施例（lk)と同様に、上記の反応で得られた 2, 2—ジメチルー 4一（2—メトキシフ ェニル） 5—ォキソピペラジン一 1—カルボン酸 t ブチルエステル 399mg(l. 3m mol)用いて、標記化合物 266mg (収率： 87%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz), δ 7.31-7.27 (m, 1H)， 7.18-7.15 (m, 1H)， 7
3
.00-6.96 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.39 (br s, 2H)， 1.32 (s, 6H)。
(13b) (2S, 4S, 5S)— 5 ァミノ一 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6— [4— (2 —メトキシフエ二ル） -2, 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン一 1_ィル]へキサン酸 (2—力ルバモイル— 2 _メチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _3_イソプロピ ル _5_[(S) _1_(2_ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン _ 2 _ィル]ジヒドロフ ラン一 2_オン、実施例（13a)で得られた 5, 5—ジメチル _1_ (2 メトキシフエ二ル )ピぺラジン _ 2 _オンおよび参考例 2で得られた 3 _アミノー 2, 2—ジ (メチル）プロ ピオンアミドを用いて標記化合物 8 lmg (5工程通算収率： 25。/0)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.38-7.33 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H),
3
7.12-7.10 (m, 1H), 7.02—6.98 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64—3.57 (m, 2 H)， 3.51-3.46 (m, 1H)， 3.42-2.33 (m, 8H)， 1.88-1.67 (m,3H)， 1.26 (br s, 3H)， 1.24 (br s, 3H)， 1.22 (s, 3H), 1.20 (s， 3H)， 1.00—0.96 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 520((M+H)+)。
[0238]
(実施例 14)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ (2， 2—ジメチノレ一 5—ォキソ一4—フエニノレビペラ ジン一 1 _ィル） _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸（ 2 -力ルバモイル一 2 一メチルプロピル）アミド フマル酸塩（例示化合物番号： 1一 433)
(14a) 5, 5—ジメチル一 1 _フエニルピペラジン一 2 _オン
実施例（lh)および（li)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1 ジメチルー 2—ォキ ソェチル）力ルバミン酸 t ブチルエステルおよびァニリンを用いて、 { 2—[ (2—ブロ モアセチル）フエニルァミノ]— 1 , 1—ジメチルェチル}力ルバミン酸 t ブチルエステ ル 4· 41g (収率： 73%)を得た。
[0239] 上記の反応で得られた { 2— [ (2—ブロモアセチル）フエニルァミノ] 1 , 1 ジメチ ルェチル}力ルバミン酸 t ブチルエステル 4· 41g (l l . 5mmol)の N, N ジメチル ホノレムアミド（58ml)溶 ί夜に、水冷下にて、炭酸セシウム 11. 19g (34. 4mmol)をカロ え、室温にて 18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機 層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減 圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサ ン/酢酸ェチル= 1071〜571〜271)にょり精製して、 2， 2-ジメチル _5—ォキ ソ _4_フエ二ルビペラジン一 1 _カルボン酸 t_ブチルエステル 1. 83g (収率： 53%) を得た。
[0240] 上記の反応で得られた 2， 2 -ジメチル一 5 _ォキソ _4—フエ二ルビペラジン一 1 _ カルボン酸 t_ブチルエステル 0. 40g (l . 31mmol)の塩化メチレン（2ml)溶液に、 室温にてトリフルォロ酢酸 1. 0ml (13mmol)を加え、同温度にて 30分間撹拌した。 反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール =10/1)により 精製して、標記化合物 0.23g (収率： 99%)を得た。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz), δ 7.42-7.38 (m, 2H)， 7.28-7.25 (m, 3H)， 3
3
• 69 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 1.31 (br s, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z:205((M+H)+)。
(14b) (2S, 4S, 5S)—5—ァミノ一 6— (2, 2—ジメチノレ一 5—ォキソ一4—フエ二 ルピペラジン一 1_ィル） _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸（2—力ルバ モイル— 2 _メチルプロピル）アミド フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)_3_イソプロピ ル _5_[(S)_1_(2_ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン _ 2 _ィル]ジヒドロフ ランー2 オン、実施例（14a)で得られた 5, 5 ジメチルー 1 フエ二ルビペラジン 2 オンおよび参考例 2で得られた 3 アミノー 2, 2 ジ (メチル）プロピオンアミド を用いて標記化合物 53mg (5工程通算収率： 19%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ 7.46—7.42 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H),
3
6.68 (s, 2H)， 3.73-3.60 (m, 2H)， 3.51-3.46 (m, 1H), 3.41-3.17 (m, 5H), 2.91-2.85 (m, 1H)， 2.54 (dd， 1H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.88—1.68 (m, 3H),
1.37-1.16 (m， 12H), 0.99-0.96 (m， 6H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:490((M+H)+)。
(実施例 15)
(2S， 4S, 5S) _5—アミノー 6_[2， 2_ジメチノレ一 4_ (2—メチノレフエ二ノレ） _5_ ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸（ 2 _カル バモイルー 2 _メチルプロピル）アミド フマル酸塩（例示化合物番号： 1—440) (15a) 5, 5—ジメチル一 1_ (2—メチルフエニル）ピぺラジン _2_オン
実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1—ジメチル _2_ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t ブチルエステルおよび 2—メチルァニリンおよびを用いて標 記化合物 0. 23g (4工程通算収率： 48%)を得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1
3， 400MHz) , δ 7.31-7.21 (m, 3H)， 7.12-7.10 (m, 1H)， 3
• 75 (d, 1H， J = 18.0 Hz), 3.69 (d, 1H， J = 18.0 Hz), 3.46 (d, 1H， J = 12.1 Hz), 3.32 (d， 1H, J = 12.1 Hz), 2.25 (s, 3H), 1.35 (br s, 3H), 1.33 (br s, 3H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 219((M+H)+)0
(15b) (2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [2， 2—ジメチノレ _4_ (2—メチノレフエ二 ル）一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸 (2—力ルバモイル— 2 _メチルプロピル）アミド フマル酸塩
実施例（11)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S， 5S) _ 3 _イソプロピノレ _ 5 _ [ (S) _ 1 _ (2—ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン _ 2_ィル]ジヒドロフラン _ 2_ オンおよび実施例（15a)で得られた 5, 5 ジメチルー 1一（2 メチルフエニル）ピぺ ラジン一 2—オンを用いて、 N— { (S)—2— [2, 2—ジメチルー 4— (2—メチルフエ二 ル） 5 ォキソピペラジン 1 ィル] 1 [ (2S, 4S) 4 イソプロピル 5—ォ キソテトラヒドロフラン一 2 ィル]ェチル } - 2 ニトロベンゼンスルホンアミド 367mg ( 収率： 89%)を得た。
上記の反応で得られた N— { (S)— 2— [2, 2—ジメチルー 4一（2—メチルフエニル )— 5 ォキソピペラジン一 1—ィル] 1— [ (2S, 4S)—4—イソプロピル一 5 ォキ ソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }— 2 ニトロベンゼンスルホンアミド 367mg (0 . 64mmol)のトリエチルァミン（6ml)溶液に、参考例 2で得られた 3 アミノー 2, 2— ジ（メチル）プロピオンアミド 223mg (l . 92mmol)および 2—ヒドロキシピリジン 61mg (0. 64mmol)を加え、 80°Cにて 1時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下 にて濃縮し、 80°Cにてさらに 14時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え 、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン/メタノ 一ノレ = 20/1)により精製して、 (2S, 4S, 5S) -6 - [2, 2_ジメチノレ _4_ (2—メ チルフエニル）一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピル — 5— (2 ニトロベンゼンスルホニルァミノ）へキサン酸（2 力ルバモイルー 2 メチ ルプロピル）アミド 345mg (収率： 78%)を得た。
[0243] 上記の反応で得られた（2S, 4S, 5S)— 6— [2, 2 ジメチルー 4一（2—メチルフ ェニノレ） -5-ォキソピペラジン _ 1 _ィノレ] _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピノレ _ 5 _ (2 _ニトロベンゼンスルホニルァミノ）へキサン酸（2 _力ルバモイル _ 2 _メチルプロ ピノレ）アミド 345mg(0.5mmol)およびチオフヱノール（含量： 95%)0. 15ml(l.5 mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（5ml)溶液に、窒素雰囲気下で、室温にて炭 酸セシウム 196mg(0.6mmol)を加え、同温度にて 4時間撹拌した。反応混合物に 飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後 、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩 化メチレン Zメタノール Zトリェチルァミン =20/1/0〜： 10/1/0〜： 100/lOZl )により精製した。得られた（2S, 4S, 5S)_5—ァミノ _6_(2， 2—ジメチル一 4_( 2 メチルフエ二ノレ） 5 ォキソピペラジン一 1—ィノレ） 4 ヒドロキシ一 2 イソプ 口ピルへキサン酸（2 力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド 168mg(0.33mm ol)のメタノール（3ml)溶液に、フマノレ酸 38.7mg(0.33mmol)を加え、室温にて 5 分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン（2ml)を加え 、さらにジェチルエーテル（5ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物 132mg (収率 :67%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ 7.30-7.24 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 1H),
3
6.68 (s, 2H)， 3.71-3.27 (m, 4H), 3.23—3.15 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.86—2.8 0 (m, 0.4H), 2.64 (dd, 0.4H, J = 13.5 Hz, 4.5 Hz), 2.51 (dd， 0.6H, J = 13.5 Hz, 3.7 Hz), 2.38-2.34 (m, 1H)， 2.24- 2.23(m， 3H), 1.88-1.68 (m, 3H), 1.32-1.16 (m, 12H), 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:504((M+H)+)。
[0244]
(実施例 16)
(2S， 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2—フノレ才ロフエ二ノレ）一 2, 2—ジメチノレ一 5 -ォキソピペラジン 1 ィル] 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（ 2 力 ルバモイルー 2 メチルプロピル）アミド フマル酸塩（例示化合物番号： 1—466) (16a) 1 （2 フルオロフェニル） 5, 5 ジメチルビペラジンー2 オン 実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1—ジメチル _ 2_ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t -ブチルエステルおよび 2 -フルォロアユリンを用レ、て標記化 合物 0. 25g (4工程通算収率： 30%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.32-7.23 (m, 2H)， 7.19—7.13 (m, 2H)， 3
.72 (s, 2H)， 3.46 (s, 2H), 1.33 (br s, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 223((M+H)+)。
(16b) (2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ (4_ (2—フノレ才ロフエ二ノレ） _ 2, 2—ジメ チル _ 5—ォキソピペラジン一 1 _ィル） _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン 酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド フマル酸塩
実施例（15b)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピル 5 — [ (S)—1— (2—ニトロベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン一 2 オン、実施例（16a)で得られた 1一（2 フルオロフェニル）ー 5, 5 ジメチルビ ペラジン 2 オンおよび参考例 2で得られた 3 アミノー 2, 2 ジ (メチル）プロピオ ンアミドを用いて標記化合物 30mg (3工程通算収率： 14%)を得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.43— 7.21 (m， 4Η), 6.69 (s, 2Η)， 3.70—
3.63 (m, 2H), 3.51—3.46 (m, 1H), 3.39—3.18 (m, 5H), 2.92—2.86 (m, 1H), 2.59—2.54 (m, 1H)， 2.37-2.32 (m, 1H)， 1.85—1.67 (m, 3H)， 1.33—1.16 (m, 12H), 0.99—0.96 (m,
6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 508((M+H)+)。
(実施例 17)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (3 _クロ口フエ二ノレ） _ 2, 2—ジメチノレ一 5 _ ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2 _イソプロピルへキサン酸（ 2 _カル バモイルー 2 メチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 1—469) (17a) 1— (3 クロ口フエ二ル）一 5, 5 ジメチルビペラジン一 2 オン
実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1, 1ージメチルー 2 ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t -ブチルエステルおよび 2 -フルォロアユリンを用レ、て標記化 合物 0. 30g (4工程通算収率： 18%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ ： 7.34-7.24 (m, 3H)， 7.20-7.18 (m, 1H)， 3
• 69 (s, 2H)， 3.49 (s, 2H), 1.31 (br s, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 239((M+H)+)。
(17b) (2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (3 _クロ口フエ二ノレ） _ 2, 2—ジメチ ノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（ 2 _力ルバモイル _ 2 _メチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩
実施例（15b)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピル 5 — [ (S)—1— (2—ニトロベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン一 2 オン、実施例（17a)で得られた 1一（3 クロ口フエニル） 5, 5 ジメチルビペラ ジン 2 オンおよび参考例 2で得られた 3 アミノー 2, 2 ジ (メチル)プロピオンアミ ドを用いて標記化合物 148mg (3工程通算収率： 63%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.44-7.38 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, IH),
7.26-7.24 (m, IH), 6.66 (s, 1H)， 3.72-3.59 (m, 2H)， 3.49-3.46 (m, 1H)， 3.41-3.26 (m, 5H)， 2.92-2.86 (m, IH), 2.59—2.54 (m, IH), 2.37-2.32 (m, IH), 1.85—1.67 (m, 3 H)， 1.33-1.16 (m, 12H), 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 524((M+H)+)。
(実施例 18)
(2S， 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (3—フノレ才ロフエ二ノレ）一 2, 2—ジメチノレ一 5 -ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（ 2—力 ルバモイル— 2 _メチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 1_46 7)
(18a) 1— (3 フルオロフェニル） 5, 5 ジメチルビペラジンー2 オン 実施例（14a)と同様に、参考例 3で得られた（1, 1 ジメチルー 2—ォキソェチル） 力ルバミン酸 t_ブチルエステルおよび 3_フルォロア二リンを用いて標記化合物 0. 26g (4工程通算収率： 42%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl， 400MHz)， δ 7.40-7.32 (m, 1H)， 7.10-7.02 (m, 2H)， 7
.00-6.94 (m， 1H), 3.71 (s， 2H)， 3.51 (s, 2H), 1.32 (s， 6H)。
マススぺクトノレ（EI+)， m/z : 222(M+)。
(18b) (2S， 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [4_ (3—フノレ才ロフエ二ノレ） _ 2, 2—ジメ チル _ 5—ォキソピペラジン _ 1—ィル ] _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン 酸（2—力ルバモイル— 2 _メチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩
実施例（15b)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピル 5 — [ (S)—1— (2—ニトロベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン一 2 オン、実施例（18a)で得られた 1一（3 フルオロフェニル）ー 5, 5 ジメチルビ ペラジン 2 オンおよび参考例 2で得られた 3 アミノー 2, 2 ジ (メチル）プロピオ ンアミドを用 V、て標記化合物 77mg ( 3工程通算収率：39%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.48—7.42 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1H),
7.11-7.05 (m, 1H), 6.66 (s, 1H)， 3.71 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 18.0 H z)， 3.48-3.35 (m, 5H)， 3.18-3.12 (m, 1H)， 2.85 (dd， 1H, J = 13.6 Hz, 10.9 Hz), 2.53 (dd, 1H， J = 13.6 Hz, 4.3 Hz), 2.38—2.34 (m, 1H)， 1.87—1.66 (m, 3H)， 1.25 (s, 3H)， 1.23 (s, 3H)， 1.21 (s， 3H), 1.20 (s， 3H)， 0.98 (d， 3H, J = 6.6 Hz), 0.97 (d, 3H， J = 6 .6 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 508((M+H)+)。
(実施例 19)
(2S, 4S, 5S)— 5 ァミノ一 4 ヒドロキシ一 2 イソプロピル一 6— [4— (3 メトキ シフエニル） 2, 2 ジメチノレ 5 ォキソピペラジン 1 ィル]へキサン酸（ 2 力 ルバモイルー 2 メチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 1 44 7)
(19a) 1 _ (3 メトキシフエ二ル）一 5， 5 _ジメチルビペラジン一 2 _オン
実施例（14a)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1—ジメチル— 2—ォキソェチル） 力ルバミン酸 t_ブチルエステルおよび 3 メトキシァニリンを用いて標記化合物 0. 3 0g (4工程通算収率： 41 %)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.34—7.28 (m, 1H)， 6.84-6.80 (m, 3H)， 3
.81 (s， 3H), 3.70 (s, 2H), 3.50 (s， 2H), 1.31 (s, 6H)0
マススぺクトノレ（EI+ )， m/z : 234(M+)。
(19b) (2S， 4S, 5S) _ 5—ァミノ _4—ヒドロキシ一 2 _イソプロピノレ一 6 _ [4_ (3 ーメトキシフエニル） 2, 2—ジメチルー 5—ォキソピペラジン 1 ィル]へキサン酸 (2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩
実施例（15b)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピル 5 — [ (S)—1— (2—ニトロベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン一 2 オン、実施例（19a)で得られた 1一（3 メトキシフエニル） 5, 5—ジメチルピぺ ラジン 2 オンおよび参考例 2で得られた 3 アミノー 2, 2 ジ (メチル）プロピオン アミドを用いて標記化合物 150mg (3工程通算収率： 36%)を得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.34 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6.92-6.88 (m,
1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.66 (s， 1H)， 3.80 (s, 3H)， 3.70 (d， 1H, J = 11.7 Hz), 3.61 (d， 1H, J = 17.6 Hz), 3.54-3.24 (m, 5H)， 3.18—3.12 (m, 1H)， 2.86 (dd， 1H, J = 13.5 Hz, 10.9 Hz), 2.53 (dd, 1H， J = 13.5 Hz, 4.5 Hz), 2.38—2.33 (m, 1H)， 1.88—1.66 (m,
3H), 1.24 (s， 3H)， 1.23 (s, 3H)， 1.21 (s， 3H), 1.20 (s， 3H)， 0.98 (d， 3H, J = 6.6 Hz):
0.96 (d, 3H， J = 6.3 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 520((M+H)+)。 (実施例 20)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（2, 3 ジフノレ才ロフエ二ノレ） 2, 2 ジメチ ノレ一 5—ォキソピペラジン 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸 ( 2_力ルバモイルー 2_メチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 1 -493)
(20a) 1 - (2, 3—ジフルオロフェニル） _ 5， 5—ジメチルピペラジン一 2_オン 実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1—ジメチル _ 2_ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t_ブチルエステルおよび 2， 3—ジフルォロア二リンを用いて標 記化合物 0. 24g (4工程通算収率： 38%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ ： 7.19-7.07 (m, 2H)， 7.06-7.00 (m, 1H)， 3
• 73 (s, 2H)， 3.47 (s, 2H), 1.33 (s, 6H)。
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 240(M+)。
(20b) (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（2, 3 ジフノレ才ロフエ二ノレ）一 2, 2 ージメチノレー 5—ォキソピペラジン 1ーィノレ ]ー4ーヒドロキシー2—イソプロピノレへ キサン酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩
実施例（15b)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピル 5 — [ (S)—1— (2—ニトロベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン一 2 オン、実施例（20a)で得られた 1一（2, 3 ジフルオロフ工ニル）—5, 5 ジメチ ルビペラジン 2 オンおよび参考例 2で得られた 3 アミノー 2, 2 ジ (メチル）プロ ピオンアミドを用いて標記化合物 158mg (3工程通算収率： 38%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.35-7.20 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H),
6.66 (s, 1H)， 3.69 (d， 1H, J = 10.9 Hz), 3.66 (d， 1H, J = 17.6 Hz), 3.51-3.44 (m, 2 H)， 3.39-3.32 (m, 3H)， 3.19-3.13 (m, 1H)， 2.87 (dd， 1H, J = 13.7 Hz, 10.6 Hz), 2.5 5 (dd, 1H， J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 2.40-2.32 (m, 1H)， 1.89-1.66 (m, 3H)， 1.26 (s, 6H) ， 1.21 (s, 3H), 1.20 (s， 3H), 0.98 (d, 3H， J = 6.6 Hz), 0.97 (d, 3H， J = 6.6 Hz)。 マススペクトル（FAB + )， m/z : 526((M+H)+)。 (実施例 21)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (5 クロ口一 2 フノレ才ロフエ二ノレ）一 2, 2— ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキ サン酸（2_力ルバモイルー 2_メチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合 物番号： 1一 502)
(21a) 1— (5—クロ口一 2—フルオロフェニル）一5, 5—ジメチルビペラジン一 2— オン
実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1—ジメチル _ 2_ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t_ブチルエステルおよび 5 _クロ口— 2_フルォロア二リンを用 レ、て標記化合物 0. 15g (4工程通算収率： 16。/0)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.24-7.25 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H)， 3
.71 (br s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 1.32 (br s, 6H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 257((M+H)+)。
(21b) (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (5 クロ口一 2 フノレ才ロフエ二ノレ）一 2, 2 ジメチル 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピ ルへキサン酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩 実施例（15b)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピル 5 — [ (S)—1— (2—ニトロベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン一 2 オン、実施例（21a)で得られた 1 （5 クロロー 2 フルオローフエニル） 5, 5 -ジメチルピペラジン— 2 _オンおよび参考例 2で得られた 3 _アミノー 2, 2—ジ (メ チル)プロピオンアミドを用いて標記化合物 91mg (3工程通算収率: 41%)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.43-7.39 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H),
6.67 (s, 1H)， 3.68-3.62 (m, 2H), 3.49—3.46 (m, 1H)， 3.38—3.28 (m, 4H), 3.20—3.16 (m, 1H)， 2.91-2.85 (m, 1H)， 2.55 (dd， 1H, J = 13.3 Hz, 4.3 Hz), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 3H), 1.32—1.14 (m, 12H), 0.99—0.96 (m, 6H)。 マススペクトル（FAB + ) , m/z : 542((M+H)+)。
(実施例 22)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [4_ (2， 6—ジフノレ才ロフエ二ノレ） _ 2, 2—ジメチ ノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（ 2_力ルバモイルー 2_メチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 1 -495)
(22a) 1 - (2, 6—ジフルオロフェニル） _ 5， 5—ジメチルピペラジン一 2_オン 実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1—ジメチル _ 2_ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t_ブチルエステルおよび 2， 6—ジフルォロア二リンを用いて標 記化合物 0. 25g (4工程通算収率： 18%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.30-7.26 (m， 2H), 6.98 (t, 1H， J = 8.0
Hz), 3.73 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 1.34 (br s, 6H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 241((M+H)+)。
(22b) (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（2, 6 ジフノレ才ロフエ二ノレ）一 2, 2 ージメチノレー 5—ォキソピペラジン 1ーィノレ ]ー4ーヒドロキシー2—イソプロピノレへ キサン酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩
実施例（15b)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピル 5 — [ (S)—1— (2—ニトロベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン一 2 オン、実施例（22a)で得られた 1一（2, 6 ジフルオロフ工ニル）—5, 5 ジメチ ルピペラジン _ 2 _オンおよび参考例 2で得られた 3 _アミノー 2, 2 -ジ (メチル)プロ ピオンアミドを用いて標記化合物 114mg (3工程通算収率： 47。/0)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.46-7.42 (m, 2H), 7.11(t， 1H, J = 8.5
Hz), 6.67 (s, 1H)， 3.72-3.67 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.37—3.30 (m, 4H), 3.19-3 •16 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H， J = 13.8 Hz, 4.1 Hz), 2.36—2.32 (m, 1H)， 1.86-1.67 (m, 3H)， 1.32-1.14 (m, 12H), 0.99-0.96 (m, 6H)。 マススペクトル（FAB + ) , m/z : 526((M+H)+)。
(実施例 23)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2_クロ口 _ 5—フノレ才ロフエ二ノレ） _ 2， 2- ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキ サン酸（2_力ルバモイルー 2_メチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合 物番号： 1一 512)
(23a) 1— (2—クロ口一 5—フルオロフェニル）一5, 5—ジメチルビペラジン一 2— オン
実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1—ジメチル _ 2_ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t_ブチルエステルおよび 5 _クロ口— 2_フルォロア二リンを用 レ、て標記化合物 0. 16g (4工程通算収率： 21 Q/o)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.44 (dd, 1H， J = 8.6 Hz, 5.5 Hz), 7.05-
6.99 (m, 2H), 3.72 (d, 2H, J = 13.3 Hz), 3.48—3.38 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 6H)。 マススペクトル（FAB + ) , m/z : 257((M+H)+)。
(23b) (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2 クロ口一 5 フノレ才ロフエ二ノレ）一 2, 2 ジメチル 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピ ルへキサン酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩 実施例（15b)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピル 5 — [ (S)—1— (2—ニトロベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン一 2_オン、実施例（23a)で得られた 1 _ (2—クロ口一 5 _フルオロフェニル）一5, 5_ ジメチルピペラジン _ 2 _オンおよび参考例 2で得られた 3 _アミノー 2, 2—ジ (メチ ノレ)プロピオンアミドを用いて標記化合物 118mg (3工程通算収率： 51%)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.56 (dd, 1H， J = 9.8 Hz, 5.1 Hz), 7.2 l-7.17(m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.67—3.58 (m， 2H), 3.51-3.46 (m， 1H), 3.41-3.17 (m， 5H)， 2.99-2.94 (m, 0.6H), 2.76-2.74 (m, 0.8H), 2.50 (br d， 0.6H, J = 14.9 Hz), 2.37 -2.32 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 3H), 1.32-1.14 (m, 12H), 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 542((M+H)+)。
(実施例 24)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [4_ (2， 5—ジフノレ才ロフエ二ノレ） _ 2, 2—ジメチ ノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（ 2_力ルバモイルー 2_メチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 1 -494)
(24a) 1 - (2, 5—ジフルオロフェニル） _ 5， 5—ジメチルピペラジン一 2_オン 実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1—ジメチル _ 2_ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t_ブチルエステルおよび 2， 5—ジフルォロア二リンを用いて標 記化合物 0. 23g (4工程通算収率： 27%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.16—7.08 (m， 1H)， 7.04-6.97 (m， 2H), 3
.72 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.33 (s, 6H)。
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 240(M+)。
(24b) (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（2, 5 ジフノレ才ロフエ二ノレ）一 2, 2 ージメチノレー 5—ォキソピペラジン 1ーィノレ ]ー4ーヒドロキシー2—イソプロピノレへ キサン酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩
実施例（15b)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピル 5 — [ (S)—1— (2—ニトロベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン一 2_オン、実施例（24a)で得られた 1 _ (2, 5—ジフルオロフェニル） _ 5， 5 _ジメチ ルピペラジン _ 2 _オンおよび参考例 2で得られた 3 _アミノー 2, 2 -ジ (メチル)プロ ピオンアミドを用いて標記化合物 116mg (3工程通算収率： 30。/o)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.31-7.22 (m, 1H), 7.19—7.13 (m, 2H),
6.67 (s, 1H)， 3.67 (d， 1H, J = 11.7 Hz), 3.65 (d， 1H, J = 18.0 Hz), 3.50-3.45 (m, 2 H)， 3.39-3.32 (m, 3H)， 3.20-3.14 (m, 1H)， 2.88 (dd， 1H, J = 13.6 Hz, 10.6 Hz), 2.4 5 (dd, 1H， J = 13.6 Hz, 4.2 Hz), 2.39-2.32 (m， 1H)， 1.88-1.66 (m， 3H)， 1.25 (s, 6H) ， 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.98 (d, 3H， J = 6.3 Hz), 0.97 (d, 3H， J = 6.6 Hz)。 マススペクトル（FAB + ) , m/z : 526((M+H)+)。
(実施例 25)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [4_ (3， 5—ジフノレ才ロフエ二ノレ） _ 2, 2—ジメチ ノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（ 2_力ルバモイルー 2_メチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 1 -496)
(25a) 1 - (3, 5—ジフルオロフェニル） _ 5， 5—ジメチルピペラジン一 2_オン 実施例（14a)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1—ジメチル— 2—ォキソェチル） 力ルバミン酸 t_ブチルエステルおよび 3, 5—ジフルォロア二リンを用いて標記化合 物 0. 25g (4工程通算収率： 13%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 6.92-6.85 (m， 2H), 6.75-6.68 (m， 1H)， 3
.70 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.31 (s, 6H)。
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 240(M+)。
(25b) (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（3, 5 ジフノレ才ロフエ二ノレ）一 2, 2 ージメチノレー 5—ォキソピペラジン 1ーィノレ ]ー4ーヒドロキシー2—イソプロピノレへ キサン酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩
実施例（15b)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピル 5 _ [ (S) _ 1 _ (2—ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン _ 2_ィル]ジヒドロフラン一 2_オン、実施例（25a)で得られた 1 _ (3, 5—ジフルオロフェニル） _ 5， 5 _ジメチ ルピペラジン _ 2 _オンおよび参考例 2で得られた 3 _アミノー 2, 2 -ジ (メチル)プロ ピオンアミドを用レ、て標記化合物 102mg ( 3工程通算収率： 26 Q/o)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.08—7.02 (m, 2H), 6.96—6.89 (m, 1H),
6.66 (s, 1H)， 3.71 (d， 1H, J = 11.7 Hz), 3.62 (d， 1H, J = 18.0 Hz), 3.52-3.34 (m, 5 H)， 3.18-3.13 (m, 1H)， 2.86 (dd， 1H, J = 13.6 Hz, 11.3 Hz), 2.53 (dd, 1H， J = 13.6 Hz, 3.9 Hz), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.88—1.66 (m, 3H), 1.25 (s, 3H)， 1.22 (s, 3H)， 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)， 0.98 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 526((M+H)+)。
(実施例 26)
(2S， 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [4_ (2， 5—ジクロ口フエ二ノレ）一2， 2—ジメチノレ一 5 -ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（ 2 - 力ルバモイルー 2 _メチルプロピル）アミド フマル酸塩（例示化合物番号： 1— 505) (26a) 1 - (2, 5—ジクロロフエ二ル）一 5, 5—ジメチルピペラジン一 2—オン 実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1—ジメチル _ 2_ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t -ブチルエステルおよび 2， 5—ジクロ口ァニリンを用レ、て標記 化合物 0. 26g (4工程通算収率： 29%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl , 400MHz) , δ ： 7.42-7.39 (m, 1H)， 7.28-7.25 (m, 2H), 3
.78-3.66 (m, 2H), 3.46—3.35 (m, 2H), 1.38(br s, 3H), 1.32 (br s, 3H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 273((M+H)+)。
(26b) (2S, 4S, 5S)—5 アミノー 6— [4— (2, 5 ジクロロフエ二ノレ） 2, 2 ジ メチル 5—ォキソピペラジン 1 ィル]ー4ーヒドロキシ 2—イソプロピルへキサ ン酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド フマル酸塩
実施例（15b)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピル 5 _ [ (S) _ 1 _ (2—ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン _ 2_ィル]ジヒドロフラン一 2_オン、実施例（26a)で得られた 1 _ (2, 5—ジクロ口フエ二ル）一 5, 5—ジメチル ピぺラジン _ 2 _オンおよび参考例 2で得られた 3 _アミノー 2, 2 -ジ (メチル)プロピ オンアミドを用いて標記化合物 95mg (3工程通算収率： 48%)を得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 500MHz) , δ 7.55 (br d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.45-7.42( m, 2H), 6.71 (s, 2H), 3.68—3.57 (m, 2H), 3.52—3.19 (m, 6H)， 2.98 (br t， 0.6H, J = 1 2.2 Hz), 2.77-2.73 (m, 0.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 4.2 Hz), 2.38-2.33 (m, 1 H)， 1.88-1.69 (m, 3H)， 1.33—1.15 (m, 12H), 0.99—0.96 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 558((M+H)+)。
(実施例 27)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2_クロ口 _ 5—メトキシフヱ二ル）一 2, 2—ジ メチル _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2 _イソプロピルへキサ ン酸（2_力ルバモイルー 2_メチルプロピル）アミド フマル酸塩（例示化合物番号： 1 - 510)
(27a) 1— (2—クロ口一 5—メトキシフエ二ル）一 5, 5—ジメチルビペラジン一 2—ォ ン
実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1—ジメチル _ 2_ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t ブチルエステルおよび 2 クロロー 5 メトキシァニリンを用 いて、標記化合物 39 lmg (4工程通算収率： 43 % )を得た。
無色液体。
NMRスペクトル（CDQ , 400MHz) , δ 7.35 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.84 (dd, 1H,
3
J = 8.8 Hz, 2.9 Hz), 6.87 (d, 1H， J = 2.9 Hz), 3.79 (s, 3H)， 3.77-3.66 (m, 2H), 3.47 -3.36 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
(27b) (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2 クロ口一 5—メトキシフエ二ル）一 2, 2 ジメチル 5 ォキソピペラジン 1 ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピ ノレへキサン酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン一 2_オン、実施例（27a)で得られた 1 _ (2—クロ口 _ 5—メトキシフエ二ル）一 5 , 5—ジメチルピペラジン一 2_オンおよび参考例 2で得られた 3—ァミノ一2, 2_ジ（ メチル)プロピオンアミドを用いて、標記化合物 127mg (4工程通算収率： 35%)を得 た。
無色液体。 H NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.79 (br s, 1H), 7.42 (d, 1H， J = 9.0 H
3
z)， 6.97 (dd, 1H， J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 6.90-6.88 (m, 1H)， 6.68(s, 2H), 3.81 (s, 3H)， 3.66-3.58 (m, 2H), 3.52_3.14(m， 6H), 2.99—2.94 (m， 0.6H), 2.79-2.71 (m, 0.8H), 2 .52-2.49 (m， 0.6H), 2.49—2.33 (m, 1H), 1.87—1.78 (m, 2H)， 1.73—1.68 (m, 1H)， 1.32 -1.16 (m, 12H), 0.99-0.97 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 554((M+H)+)。
(実施例 28)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (5 _クロ口 _ 2—メトキシフエ二ル）一 2, 2—ジ メチル _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2 _イソプロピルへキサ ン酸（2_力ルバモイルー 2_メチルプロピル）アミド フマル酸塩（例示化合物番号： 1 -491)
(28a) 1— (5 クロ口一 2 メトキシフエ二ル）一 5, 5 ジメチルビペラジン一 2 ォ ン
実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1, 1ージメチルー 2 ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t ブチルエステルおよび 3—クロロー 5—メトキシァニリンを用 いて、標記化合物 259mg (4工程通算収率： 45 % )を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ ： 7.27-7.24 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz)
3
， 7.16 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.82 (s, 3H)， 3.69 (s, 2H), 3.37( s, 2H), 1.31 (s, 6H)。
(28b) (2S， 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (5 _クロ口 _ 2—メトキシフヱ二ノレ）一 2, 2-ジメチル _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピ ルへキサン酸（2—力ルバモイル— 2 _メチルプロピル）アミド フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン一 2_オン、実施例（28a)で得られた 1 _ (5—クロ口 _ 2—メトキシフエニル） _ 5 , 5—ジメチルピペラジン一 2_オンおよび参考例 2で得られた 3—ァミノ一2, 2_ジ（ メチル)プロピオンアミドを用いて、標記化合物 52mg (4工程通算収率： 14%)を得た 無色液体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.35 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 7.2
3
2 (d, 1H， J = 2.7 Hz), 7.10 (d， 1H, J = 9.0 Hz), 6.66 (s， 2H), 3.84 (s， 3H)， 3.62-3.3 5 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H)， 3.41-3.24 (m, 5H)， 3.17-3.12 (m, 0.6H), 2.85 (br s, 0 • 8H), 2.55 (br s, 0.6H), 2.38-2.33 (m， 1H), 1.86-1.77 (m， 2H), 1.73-1.68 (m， 1H), 1.24-1.20 (m， 12H), 1.00-0.97 (m， 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 554((M+H)+)。
(実施例 29)
(2S, 4S, 5S)— 5 ァミノ一 4 ヒドロキシ一 2 イソプロピノレ一 6— {4— [2— (3— メトキシプロボキシ）フエニル ]—2, 2—ジメチルビペラジン 1ーィル }へキサン酸（2 一力ルバモイルー 2 メチルプロピル）アミド フマル酸塩（例示化合物番号： 1—425 )
(29a) 4 [2—（3—メトキシプロボキシ）フエニル ]ー2, 2 ジメチルビペラジン 1 一力ルボン酸 t ブチルエステル
実施例（10e)で得られた 4 [2—（3—メトキシプロボキシ）フエニル] 2, 2 ジメ チル一 5 ォキソピペラジン一 1—カルボン酸 t ブチルエステル 303mg (0. 77mm ol)のテトラヒドロフラン（2. 8ml)溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、ボランテ トラヒドロフラン錯体（1. 2mol/l) 2. 30ml (2. 76mmol)を 5分間要して加え、室温 にて 15分間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却した後、 1規定水酸化ナトリウム水 溶液 2. 76ml (2. 76mmol)をゆっくりと加え、さらに室温にて 1時間撹拌した。反応 混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 30/1〜： 10Z 1)により精製して、標記化合物 276mg (収率： 91 %)を得た。
無色液体。 H NMRスペクトル（CDQ , 400MHz) , δ ： 6.99-6.86 (m, 4H), 4.08 (t, 2H, J = 6.3
3
Hz), 3.62 (m, 2H), 3.58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.85 (s, 2H)
， 2.10 (quint., 2H， J = 6.3 Hz), 1.49 (s, 9H)， 1.48 (s, 6H)。
(29b) 1 _ [2_ (3 メトキシプロボキシ）フエ二ル]— 5， 5 _ジメチルビペラジン 実施例（lk)と同様に、実施例（29a)で得られた 4_ [2_ (3 メトキシプロボキシ） フエ二ル]— 2, 2—ジメチルピペラジン一 1 _カルボン酸 t_ブチルエステルを用いて 標記化合物 178mg (収率： 91 %)を得た。
無色液体。
NMRスペクトル（CDCし 400MHz) , δ 6.97-6.85 (m, 4H), 4.08 (t, 2H, J = 6.3
3
Hz), 3.59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.36 (s， 3H), 3.10—3.05 (m, 4H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2 .11 (quint., 2H， J = 6.3 Hz), 1.47 (br s, 1H)， 1.25 (s， 6H)。
(29c) (2S, 4S， 5S) _ 5—ァミノ _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピノレ一 6 _ {4_ [2 一（3 メトキシプロボキシ）フエニル ]—2, 2 ジメチルビペラジン 1ーィル }へキサ ン酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニト口べンゼンスルホニノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフ ラン 2 オン、実施例（29b)で得られた 1 [2—（3—メトキシプロピルォキシ）フエ ニル] 5, 5 ジメチルビペラジンおよび参考例 2で得られた 3 アミノー 2, 2 ジ（ メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物 61. 4mg (4工程通算収率： 56%)を得 た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.77-7.74 (m, 1H), 6.97- 6.85(m， 4H),
3
6.74 (s， 2H)， 4.11-4.02 (m, 2H)， 3.60 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.38- 3.35 (m, 8H), 3.30-2.71 (m, 4.6H), 2.62-2.59 (m， 0.8H), 2.45—2.31 (m, 1.6H), 2.07 (quint., 2H, J = 6.5 Hz), 1.86-1.76 (m, 2H)， 1.71-1.64 (m, 1H)， 1.22-1.20 (m, 9H)， 1.14 (s， 3H) ， 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 578((M+H)+)。 (実施例 30)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6— {4— [3— (3— メトキシプロボキシ）フエニル ]—2, 2—ジメチルビペラジン 1ーィル }へキサン酸（2 —力ルバモイル— 2_メチルプロピル）アミド フマル酸塩（例示化合物番号： 1—426 )
(30a) 4_ [3— (3 メトキシプロボキシ）フエ二ル]— 2， 2_ジメチルビペラジン _ 1 —カルボン酸 t -ブチルエステル
実施例（14a)および実施例（10d)から（10f)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1 -ジメチノレ—2—ォキソェチル）力ルバミン酸 t -ブチルエステル、 3 -ベンジルォキ シァニリンおよび 3—メトキシプロピルブロミドを用いて、 4_ [3_ (3—メトキシプロボ キシ）フエニル] - 2, 2—ジメチル _ 5—ォキソピペラジン一 1 _カルボン酸 t_ブチル エステル 177mg (5工程通算収率：32。/。）で得た。
上記の反応で得られた 4 [3—（3—メトキシプロボキシ）フエニル] 2, 2 ジメチ ルー 5 ォキソピペラジン一 1 カルボン酸 t ブチルエステル 456mg (1. 16mmol )のテトラヒドロフラン (4· 16ml)溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、ボランテ トラヒドロフラン錯体（1. 2mol/l) 3. 47ml (4. 16mmol)を 5分間要して加え、室温 にて 15分間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却した後、 1規定水酸化ナトリウム水 溶液 4. 16ml (4. 16mmol)をゆっくりと加え、さらに室温にて 1時間撹拌した。反応 混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n キサン/酢酸ェチル = 30/：！〜 10/ 1)により精製して、標記化合物 370mg (収率： 82%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz) , δ ： 7.81-7.27 (m, 1H)， 6.89-6.78 (m, 3H)，
4.22 (s， 2H)， 4.05 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.63 (s， 2H), 3.55 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.05 (q uint" 2H J = 6.0 Hz), 1.52 (s， 6H)， 1.50 (s, 9H)。
(30b) 1 _ [3_ (3 メトキシプロピルォキシ）フエ二ル]— 5， 5—ジメチルピペラジ ン 実施例（lk)と同様に、実施例（30a)で得られた 4 [3—（3—メトキシプロボキシ） フエニル ]—2, 2—ジメチルピペラジン 1一力ルボン酸 t ブチルエステルを用いて 、標記化合物 258mg (収率：定量的）を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz) , δ 7.15 (t, 1H， J = 8.0 Hz), 6.52-6.38 (m,
3
3H)， 4.04 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.56 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 3.36 (s， 3H), 3.11-3.02 (m， 4H), 2.89 (s， 2H), 2.04 (quint., 2H, J = 6.0 Hz), 1.46 (br s, 1H)， 1.22 (s， 6H)。
マススぺクトノレ（APCI) , m/z : 279((M+H)+)0
(30c) (2S, 4S， 5S) _ 5—ァミノ _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピノレ一 6 _ {4_ [3 - (3—メトキシプロボキシ）フエ二ル]— 2， 2_ジメチルビペラジン _ 1—ィル }へキサ ン酸（2 _力ルバモイル— 2 _メチルプロピル）アミド フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2 ニト口べンゼンスルホニノレ）アジリジン一 2 ィノレ]ジヒドロフ ランー2 オン、実施例（6b)で得られた 1 [3—（3—メトキシプロピルォキシ）フエ二 ノレ] 5, 5 ジメチルビペラジンおよび参考例 2で得られた 3 アミノー 2, 2 ジ (メ チル)プロピオンアミドを用いて標記化合物 120mg (4工程通算収率： 65%)を得た。 無色液体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.78 (m, 1H), 7.10 (t, 1H, J = 8.0 Hz),
3
6.71 (s, 2H)， 6.53-6.38 (m, 3H)， 4.01 (t, 2H， J = 6.0 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.51-3.35 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.84-2.66 ( m， 2H), 2.45-2.32 (m, 2H), 1.99 (quint., 2H， J = 6.0 Hz), 1.87-1.64 (m， 3H), 1.21- 1.19 (m, 6H), 1.15 (m, 6H)， 0.99-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 578((M+H)+)。
(実施例 31)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2_クロ口フエ二ノレ） _ 2, 2—ジメチノレ一 5 _ ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2 _イソプロピルへキサン酸（2, 2— ジメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 1一 833) 実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（lm)で得られた { (S) 2— [4一（2— クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチルー 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4 S)—4—イソプロピル一 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t —ブチルエステルおよび（2, 2—ジメチルプロピル）アミンを用いて標記化合物 89m g (2工程通算収率： 57%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 7.92 (br s， IH), 7.55-7.33 (m, IH), 7.4
4-7.31 (m, 3H), 6.67 (s， IH), 3.67—3.59 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, IH), 3.39-3.11 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 1.6H), 2.80-2.66 (m, 0.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.7 Hz, 3.9 Hz )， 2.43-2.38 (m, 1H)， 1.91-1.80 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 1H)， 1.31-1.26 (m, 6H)， 1.0 1-0.99 (m, 6H), 0.94 (s, 9H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 495((M+H)+)。
(実施例 32)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2 クロ口フエ二ノレ）一2, 2 ジメチノレー 5— ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（ 3 メチ ルブチル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 1 1004)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（lm)で得られた { (S) 2— [4一（2— クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチルー 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4 S)—4—イソプロピル一 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステルおよび（3—メチルブチル）アミンを用いて標記化合物 135mg (2ェ 程通算収率： 83%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.55-7.54 (m, IH), 7.44-7.32 (m, 3H),
6.68 (s, 1H)， 3.68-3.60 (m, 2H), 3.50—3.44 (m, 1H)， 3.37—3.10 (m, 5H)， 2.98—2.92 (m, 0.6H), 2.79-2.69 (m, 0.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 2.32—2.27 (m ， IH), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 6H) ， 1.00-0.92 (m, 12H)。 マススペクトル（FAB + ), m/z:495((M+H)+)。
[0262]
(実施例 33)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ一 5_ ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸（3, 3— ジメチルブチル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 1_ 1023)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（lm)で得られた {(S)_2_[4_(2_ クロ口フエ二ル）一 2， 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_1_[(2S, 4 S) _4_イソプロピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2 _ィル]ェチル }力ルバミン酸 t -ブチルエステルおよび（3， 3 _ジメチルブチル）アミンを用レ、て標記化合物 89mg ( 2工程通算収率： 57%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ 7.55-7.54 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H),
6.67 (s, 1H), 3.67-3.60 (m, 2H)， 3.49-3.44 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 3H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 0.6H), 2.79-2.67 (m, 0.8H), 2.53—2.50 (m, 0.6H), 2.30—2.26 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 2H)， 1.74-1.69 (m, 1H), 1.47-1.40 (m, 2H)， 1.31-1.27 (m, 6H)， 0.99-0.95 (m, 15H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:509((M+H)+)。
[0263]
(実施例 34)
(2S, 4S, 5S)— 5—アミノー 6— [4— (2—クロ口フエ二ノレ）一2, 2—ジメチノレー 5— ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸（ 3—メト キシプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 1— 975)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（lm)で得られた {(S)_2_[4_(2_ クロ口フエ二ル）一 2， 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_1_[(2S, 4 S) _4_イソプロピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2 _ィル]ェチル }力ルバミン酸 t —ブチルエステルおよび（3—メトキシプロピル）アミンを用いて標記化合物 128mg ( 2工程通算収率： 70%)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ ： 7.55-7.53 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H),
3
6.66 (s, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H)， 3.50-3.43 (m, 3H)， 3.38-3.11 (m, 8H)， 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.80-2.67 (m, 0.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 2.33—2.29 (m ， 1H), 1.84-1.70 (m, 5H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.00-0.95 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z:497((M+H)+)。
[0264]
(実施例 35)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ一 5_ ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（4H—テ トラヒドロピラン _4_ィル)アミド フマル酸塩 (例示化合物番号：1— 732)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（lm)で得られた {(S)_2_[4_(2_ クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチルー 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [(2S, 4 S)—4—イソプロピル一 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステルおよび (4H—テトラヒドロピランー4 ィル）アミンを用いて標記化 合物 42mg (2工程通算収率： 44%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ ： 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H),
3
7.35-7.32 (m, 1H), 6.70 (s, 2H)， 3.95—3.92 (m, 3H)， 3.67—3.59 (m, 2H)， 3.51-3.45 (m, 4H)， 3.36-3.14 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 0.6H), 2.81-2.68 (m, 0.8H), 2.52 (dd, 0. 6H， J = 13.4 Hz, 3.7 Hz), 2.32-2.28 (m, 1H)， 1.86-1.81 (m, 4H)， 1.75-1.70 (m, 1H) ， 1.60-1.49 (m, 2H)， 1.31—1.27 (m, 6H)， 1.00—0.97 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z:509((M+H)+)。
[0265]
(実施例 36)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ一 5_ ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸（ 2—メト キシカルボ二ルー 2 _メチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 1 ε· = Γ 'HG 'Ρ) 00·ΐ '(Η9 's) \Ζ'\ '(Η9 '冚） LZ'\-\Z'\ '(HG '冚） 69· Η6Ί '(Ηΐ '冚）
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19^190/ LOOZdT/lDd LL8 I/L00Z OAV Hz), 0.98 (d, 3H, J = 4.3 Hz)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:497((M+H)+)。
[0267]
(実施例 38)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ一 5_ ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸（ 2—ェチ ル _ 2—ヒドロキシブチル）アミド フマル酸塩（例示化合物番号： 1 -1030)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（lm)で得られた {(S)_2_[4_(2_ クロ口フエ二ル）一 2， 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_1_[(2S, 4 S) _4_イソプロピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2 _ィル]ェチル }力ルバミン酸 t -ブチルエステルおよび（2, 2—ジェチルエタノール）アミンを用いて標記化合物 75 mg (2工程通算収率： 36%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 500MHz), δ ： 7.77-7.75 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H),
7.44-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 2H)， 3.68-3.61 (m, 2H)， 3.52-3.46 (m, 1H), 3.38-3.15 (m, 5H)， 2.98-2.93 (m, 0.6H), 2.81-2.68 (m, 0.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 4. 2 Hz), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 3H)， 1.55-1.45 (m, 4H), 1.31-1.27 (m, 6H) ， 0.99 (t, 6H， J = 6.8 Hz), 0.92—0.87 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:525((M+H)+)。
[0268]
(実施例 39)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ一 5_ ォキソピペラジン _1—ィル ]_4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸（3—ヒド 口キシ— 3—メチルブチル）アミド フマル酸塩（例示化合物番号： 1 -1031)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（lm)で得られた {(S)_2_[4_(2_ クロ口フエ二ル）一 2， 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_1_[(2S, 4 S) _4_イソプロピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2 _ィル]ェチル }力ルバミン酸 t -ブチルエステルおよび（3, 3—ジメチルプロパノール）アミンを用いて標記化合物 52 mg (2工程通算収率： 22%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ :7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 3
3
.68-3.60 (m， 2H), 3.51-3.12 (m， 6H), 2.99-2.93 (m， 0.6H), 2.82-2.67 (m, 0.8H), 2. 53-2.49 (m, 0.6H), 2.31-2.25 (m， 1H), 1.85-1.78 (m， 2H), 1.75-1.66 (m， 3H), 1.32- 1.27 (m, 6H), 1.23 (s， 6H), 0.99 (d, 3H， J = 6.6 Hz), 0.96 (d, 3H， J = 6.6 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 511((M+H)+)。
[0269]
(実施例 40)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2_クロ口フエ二ノレ） _ 2, 2—ジメチノレ一 5 _ ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸トランス一 (4—ヒドロキシシクロへキシル）アミド フマル酸塩（例示化合物番号： 1— 1038) 実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（lm)で得られた { (S)— 2— [4一（2— クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチルー 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4 S)—4—イソプロピル一 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t -ブチルエステルおよびトランス一（4ーヒドロキシシクロへキシル）アミンを用いて標記 化合物 65mg (2工程通算収率： 34%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ :7.95-7.93 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7
3
.45-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 3.69—3.59 (m, 3H)， 3.55—3.44 (m, 2H), 3.37-3.12 ( m， 3H), 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.81-2.67 (m, 0.8H), 2.54-2.50 (m, 0.6H), 2.29—2.23 (m, 1H)， 1.98-1.68 (m, 7H), 1.37-1.26 (m, 10H), 0.99-0.95 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 522((M+H)+)。
[0270]
(実施例 41)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2_クロ口フエ二ノレ） _ 2, 2—ジメチノレ一 5 _ ォキソピペラジン _ 1—ィル ] _4—ヒドロキシ一 2 _イソプロピルへキサン酸（2， 2, 2 —トリフルォロェチル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号：1— 578) (41a) {(IS, 2S, 4S) 一 1一 [4一（2 クロ口フエ二ノレ）一 2, 2 ジメチノレー 5 才キ ソピペラジン一 1—ィルメチル]—2 ヒドロキシ一 5—メチル 4— (2, 2, 2 トリフル ォロェチル）力ルバモイルへキシル }力ルバミン酸 t ブチルエステル
(2, 2, 2_トリフルォロェチル）ァミン 160 x l (2mmol)の塩化メチレン溶液に、窒素 雰囲気下で室温にて塩化ジメチルアルミニウムの n-へキサン（1. Omol/1)溶液 2ml ( 2mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。この溶液に、実施例（lm)で得られた { (S) - 2- [4- (2—クロ口フエニル） - 2, 2—ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィノレ ] - l - [ (2S, 4S) _4_イソプロピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2_ィル]ェチ ノレ }力ルバミン酸 t-ブチルエステル 200mg (0. 39mmol)の塩化メチレン（4ml)溶液 を加え、室温にて 26時間撹拌した。反応混合物に 10。/o酒石酸ナトリウムカリウム水 溶液を加え、酢酸ェチルで希釈後、室温にて 0. 5時間撹拌した。反応混合物を酢酸 ェチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後 、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩 化メチレン/メタノール =40/1)により精製して、標記化合物 132mg (収率： 55%) を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 500MHz) , δ 7.48 (br d, 1H， J = 7.8 Hz), 7.35-7.21 (
3
m， 3H), 6.84 (br s, 0.7H), 6.33 (br s, 0.3H), 5.05 (br s, 0.7H), 4.89 (br s, 0.3H), 4.0 4-3.69 (m, 3H), 3.54 (br d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.45—5.40 (m, 2H), 3.20—2.63 (m, 3H) ， 2.36-1.55 (m, 5H)， 1.44 (br s, 9H)， 1.25—1.22 (m，6H), 0.96—0.84 (m，6H)。
(41b) (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2 クロ口フエ二ノレ）一 2, 2 ジメチ ノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（ 2, 2, 2 _トリフルォロェチル）アミド 1Z2フマル酸塩
実施例（lo)と同様に、実施例 (41a)で得られた {(1S， 2S, 4S) _ 1 _ [4_ (2—ク ロロフエ二ル）一 2， 2—ジメチル _ 5—ォキソピペラジン _ 1—ィルメチル ] _ 2—ヒドロ キシ一 5 _メチル _4_ (2， 2, 2 _トリフルォロェチノレ）力ルバモイルへキシル }力ルバ ミン酸 t -ブチルエステルを用レ、て標記化合物 88mg (収率： 71 % )を得た。
無色固体。 H NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ :7.56-7.53 (m, IH), 7.44-7.31 (m, 3H), 6
3
.68 (s, IH), 4.10-3.99 (m, IH), 3.89-3.77 (m, IH), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.50-3.43 ( m， IH), 3.38-3.13 (m, 3H), 2.98-2.92 (m, 0.6H), 2.80-2.67 (m, 0.8H), 2.52-2.42 (m ， 1.6H), 1.90-1.82 (m, 2H)， 1.77-1.70 (m, 1H)， 1.31-1.26 (m, 6H)， 1.00-0.97 (m, 6
H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z:507((M+H)+)。
[0271]
(実施例 42)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ一 5_ ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸フエニル アミド 1Z2フマル酸塩 (例示化合物番号： 1一 995)
実施例 (41a)および（lo)と同様に、実施例（lm)で得られた {(S)_2_[4_(2_ クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチルー 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [(2S, 4 S)—4—イソプロピル一 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t -ブチルエステルおよびァニリンを用いて標記化合物 99mg (2工程通算収率： 32%) を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 500MHz) , δ :7.80 (d, 2Η, J = 8.3 Hz), 7.55-7.53 (m,
3
1H)， 7.43-7.37 (m, 2H)， 7.33—7.28 (m, 3H)， 7.11 (t, IH, J = 7.3 Hz), 6.69 (s, 1H)， 3 .66-3.56 (m, 3H), 3.36—3.17 (m, 3H), 2.97—2.92 (m, 0.6 Hz), 2.79—2.70 (m, 0.8H), 2.60-2.50 (m, 1.6H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, IH), 1.30-1.25 (m, 6H), 1.0 7-1.05 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z:501((M+H)+)。
[0272]
(実施例 43)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ一 5_ ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（4—フノレ オロフヱニル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 1— 926) 実施例（41a)および（lo)と同様に、実施例（lm)で得られた { (S)— 2— [4一（2— クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチルー 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4 S) 4 イソプロピル 5—ォキソテトラヒドロフラン 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t -ブチルエステルおよび 4 -フルォロアユリンを用レ、て標記化合物 192mg ( 2工程通 算収率： 66%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.61-7.58 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, IH),
7.42-7.37 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, IH), 7.07—7.03 (m, 2H)， 6.67 (s, 1H)， 3.65—3.52 (m, 3H)， 3.34-3.15 (m, 3H)， 2.96—2.91 (m, 0.6H), 2.78-2.68 (m, 0.8H), 2.59-2.49 ( m, 1.6H), 1.97-1.88 (m, 2H)， 1.82—1.78 (m, 1H)， 1.30—1.24 (m, 6H)， 1.05—1.03 (m,
6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 519((M+H)+)0
(実施例 44)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2 クロ口フエ二ノレ）一2, 2 ジメチノレー 5— ォキソピペラジン一 1—ィル]—4 ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（2 ピリ ジル）アミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 1— 1005)
実施例（41a)および（lo)と同様に、実施例（lm)で得られた { (S)— 2— [4一（2— クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチルー 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4 S) 4 イソプロピル 5—ォキソテトラヒドロフラン 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t -ブチルエステルおよび 2 アミノビリジンを用いて標記化合物 149mg (2工程通算 収率: 48%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ :8.32-8.30 (m, IH), 8.12-8.10 (br d， IH,
J = 8.6 Hz), 7.81-7.76 (m, 1H)， 7.55-7.52 (m, 1H)， 7.44-7.27 (m, 3H)， 7.14-7.11 ( m, IH), 6.69 (s, 2H), 3.66—3.54 (m, 3H)， 3.35—3.18 (m, 3H)， 2.97—2.91 (m, 0.6H), 2 .76-2.60 (m， 1.8H), 2.55—2.50 (m, 0.6H), 2.00—1.90 (m, 2H)， 1.84—1.78 (m, 1H)， 1. 29-1.24 (m, 6H), 1.05 (d, 6H， J = 7.0Hz)。 マススペクトル（FAB + ), m/z:502((M+H)+)。
[0274]
(実施例 45)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ一 5_ ォキソピペラジン _1—ィル ]_4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸（3—ピリ ジル)アミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 1 -1013)
実施例 (41a)および（lo)と同様に、実施例（lm)で得られた {(S)_2_[4_(2_ クロ口フエ二ル）一 2， 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_1_[(2S, 4 S) _4_イソプロピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2 _ィル]ェチル }力ルバミン酸 t -ブチルエステルおよび 3_アミノビリジンを用レ、、トリメチルアルミニウムのへキサン溶 液の代わりにジメチルアルミニウムクロリドの塩化メチレン溶液を用いて標記化合物 1 25mg (2工程通算収率： 41 %)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ :8.81 (s, 1H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.15—8
.13 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.43—7.29 (m, 4H), 6.68 (s, 2H), 3.66—3.53 (m, 3H) ， 3.36-3.18 (m, 3H), 2.98-2.91 (m, 0.6H), 2.81-2.62 (m, 1.8H), 2.55-2.51 (m, 0.6H )， 2.02-1.91 (m, 2H)， 1.84—1.77 (m, 1H)， 1.30-1.25 (m, 6H)， 1.05 (d, 6H, J = 6.6 H z)0
マススペクトル（FAB + ), m/z:502((M+H)+)。
[0275]
(実施例 46)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ一 5_ ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（4—ピリ ジル)アミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 1 -1014)
実施例 (41a)および（lo)と同様に、実施例（lm)で得られた {(S)_2_[4_(2_ クロ口フエ二ル）一 2， 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_1_[(2S, 4 S) _4_イソプロピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2 _ィル]ェチル }力ルバミン酸 t -ブチルエステルおよび 4_アミノビリジンを用レ、、トリメチルアルミニウムのへキサン（ I . Omlol/1)溶液の代わりにジメチルアルミニウムクロリドの塩化メチレン（1. Omol /1)溶液を用いて標記化合物 45mg (2工程通算収率： 14%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ :8.39 (dd, 2H， J = 4.6, 1.5 Hz), 7.70 (dd，
3
2H, J = 5.0, 1.5 Hz), 7.56-7.52 (m, 1H)， 7.44-7.36 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6. 68 (s， 2H), 3.67-3.51 (m, 3H), 3.37—3.18 (m, 3H), 2.97-2.91 (m, 0.6H), 2.81—2.64 ( m, 1.8H), 2.54-2.50 (m, 0.6H), 2.02—1.92 (m, 2H), 1.83—1.76 (m, 1H)， 1.30-1.25 (m ， 6H), 1.04 (d, 3H， J = 2.3 Hz), 1.03 (d, 3H， J = 2.3 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 502((M+H)+)。
[0276]
(実施例 47)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ (2， 2—ジメチノレ一 5—ォキソ一4—フエニノレビペラ ジン 1 ィル）ー4ーヒドロキシ 2—イソプロピルへキサン酸（2, 2—ジメチルプロ ピル）アミド 1/2フマル酸塩 (例示化合物番号： 1— 826)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニト口べンゼンスルホニノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフ ランー2 オン、実施例（14a)で得られた 5, 5 ジメチルー 1 フエ二ルビペラジン 2 オンおよび（2, 2 ジメチルプロピル）アミンを用いて標記化合物 18 lmg (4ェ 程通算収率： 54%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.91 (br t, 1H， J = 5.9 Hz), 7.45-7.41 (
3
m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H)， 6.66 (1H， s)， 3.70 (d， 1H, J = 12.1 Hz), 3.60 (d， 1H, J = 17.6 Hz), 3.51-3.46 (m， 1H), 3.38 (d, 1H， J = 12.1 Hz), 3.27 (d, 1H， J = 17.6 Hz), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H， J = 13.3 Hz, 4.9 Hz), 2.84 (dd, 1H, J = 13.3 Hz,
I I.0 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.89—1.79 (m, 2H) ， 1.73-1.67 (m, 1H)， 1.24 (br s， 6H)， 1.01-0.98 (m, 6H)， 0.93 (s, 9H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 461((M+H)+)。
[0277] (実施例 48)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（2 フノレ才ロフエ二ノレ）一 2, 2 ジメチノレー 5 ォキソピペラジン 1 ィル] 4ーヒドロキシ 2 イソプロピルへキサン酸ブチル アミド フマル酸塩 (例示化合物番号：1 _44)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン一 2_オン、実施例（16a)で得られた 1 _ (2-フルオロフェニル） _ 5， 5 _ジメチ ルピペラジン _ 2_オンおよび n—ブチルァミンを用いて標記化合物 289mg (4工程 通算収率 : 45%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 8.06 (br t, 1H， J = 5.9 Hz), 7.43-7.37 ( m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H)， 7.28—7.21 (m, 2H)， 6.68 (2H, s)， 3.70—3.62 (m, 2H), 3.4 8-3.44 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 3H), 3.21-3.08 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H， J = 13.5 Hz, 11.4 Hz), 2.55 (dd, 1H， J = 13.9 Hz, 4.1 Hz), 2.33-2.27 (m, 1H)， 1.86—1.78 (m, 2H )， 1.75-1.68 (m, 1H)， 1.55-1.48 (m, 2H)， 1.42-1.33 (m, 2H)， 1.25 (s, 6H), 1.00-0.9 3 (m, 9H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 465((M+H)+)。
(実施例 49)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（3 フノレ才ロフエ二ノレ）一 2, 2 ジメチノレー 5 ォキソピペラジン 1 ィル] 4ーヒドロキシ 2 イソプロピルへキサン酸ブチル アミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 1一 45)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン一 2_オン、実施例（18a)で得られた 1 _ (3-フルオロフェニル） _ 5， 5 _ジメチ ルピペラジン _ 2_オンおよびプチルァミンを用いて標記化合物 365mg (4工程通算 収率：57%)を得た。
無色固体。 H NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 8.05 (br t, 1H， J = 5.9 Hz), 7.47-7.42 (
3
m， 1H), 7.15-7.04 (m， 3H)， 6.68 (2H, s)， 3.72 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.48-3.26 (m, 4H), 3.20—3.07 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H， J = 13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 2.33-2.27 (m, 1H), 1.86—1.77 (m, 2H), 1.7 4-1.67 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.25 (s， 3H), 1.23 (s, 3H)， 1 .00-0.93 (m， 9H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 465((M+H)+)。
(実施例 50)
(2S， 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (4—フノレ才ロフエ二ノレ）一 2, 2—ジメチノレ一 5 -ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2 _イソプロピルへキサン酸ブチル アミド フマル酸塩 (例示化合物番号：1— 974)
(50a) 1一（4 フルオロフェニル）ー 5, 5 ジメチルビペラジンー2 オン 実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1, 1ージメチルー 2 ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t ブチルエステルおよび 4 フルォロア二リンを用レ、て標記化 合物 0. 30g (4工程通算収率： 14%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ ： 7.25-7.22 (m， 2H), 7.11—7.06 (m， 2H), 3
3
.70 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.32 (br s, 6H)0
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 223((M+H)+)。
(50b) (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（4ーフノレ才ロフエ二ノレ） 2, 2 ジメ チル _ 5—ォキソピペラジン _ 1—ィル ] _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン 酸ブチルアミド フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン一 2_オン、実施例（50a)で得られた 1 _ (4-フルオロフェニル） _ 5， 5 _ジメチ ルピペラジン _ 2_オンおよび n—ブチルァミンを用いて標記化合物 220mg (4工程 通算収率 : 47%)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ ： 8.04 (br s, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.1
9-7.15 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 3.69 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.49-3. 44 (m, 1H)， 3.36 (d， 1H, J = 11.7 Hz), 3.31—3.08 (m, 4H), 2.90—2.85 (m, 1H)， 2.54 ( dd， 1H, J = 13.1 Hz, 3.4 Hz), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H)， 1.54-1.48 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 6H), 0.99-0.93 (m, 9H)。 マススペクトル（FAB + )， m/z : 465((M+H)+)。
(実施例 51)
(2S， 4S, 5S) _ 5—アミノー 6 _ [2， 2_ジメチノレ一 4_ (2—メチノレフエ二ノレ） _ 5 _ ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2 _イソプロピルへキサン酸（2, 2— ジメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 1一 827)
(51a) [1 , 1 ジメチルー 2—（2 メチルフエニルァミノ）ェチル]力ルバミン酸 t— ブチルエステル
参考例 3で得られた（1 , 1 ジメチルー 2 ォキソェチル）力ルバミン酸 tーブチルェ ステノレ 1. 87g (10. Ommol)、 2—メチノレア二リン 10. 7g (10. Ommol)および酢酸 0 . 57ml (10. Ommol)の塩化メチレン（100ml)溶液に、氷冷下にて、トリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム 2. 5g (12. Ommol)を加え、室温にて 16時間撹拌した。反 応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 5/1)により精 製して、標記化合物 2. 43g (収率： 87%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ 7.10 (br t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.05 (br d, 1
H， J = 7.8 Hz), 6.65-6.60 (m， 2H), 4.60 (br s, 1H), 4.21 (br s, 1H), 3.29 (s， 2H), 2. 17 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)， 1.39 (s， 6H)。
(51b) { 2_ [ (2_ブロモァセチル）_ (2_メチルフヱニル）ァミノ] _ 1， 1 _ジメチ ノレェチノレ }力ルバミン酸 t -ブチルエステル 実施例（51a)で得られた [1, 1 ジメチルー 2—（2 メチルフエニルァミノ）ェチル] 力ルバミン酸 t ブチルエステル 2· 4g (8. 62mmol)の N, N ジメチルァセトアミド（ 85ml)溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド 1 · 12ml (12. 9mmol)を加え、 同温度にて 10分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出 後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾 過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にへキサンをカ卩え、固体を濾取して、標記化 合物 3. 21g (収率： 93%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.34-7.22 (m, 4H), 4.69 (br s, 1H), 4.24
(d， 1H, J = 14.1 Hz), 3.74 (br d, 1H， J = 14.1 Hz), 3.59 (br d， 1H, J = 11.3 Hz), 3.5 4 (d, 1H， J = 11.3 Hz), 1.36 (br s, 3H)， 1.32 (br s, 3H)， 1.19 (s, 9H)。
(51c) 2, 2—ジメチル一 4_ (2 _メチルフエ二ル）一 5—ォキソピペラジン一 1 _力 ルボン酸 t ブチルエステル
実施例（51b)で得られた { 2— [ (2 ブロモアセチル）一（2 メチルフエニル）ァミノ ] 1 , 1 ジメチルェチル}力ルバミン酸 t ブチルエステル 3· 2g (8. Ommol)のテ トラヒドロフラン (80ml)溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス アセトン浴による 冷却下にて、 t ブトキシカリウム 1 · 3g (12. Ommol)のテトラヒドロフラン（80ml)溶 液を 30分間要して加え、同温度にて 10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アン モニゥム水溶液をカ卩え、室温に戻し、水をカ卩えて希釈し、酢酸ェチルで抽出後、有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 3/1)により 精製して、標記化合物 1. 8g (収率：71%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz) , δ 7.28-7.24 (m, 3H)， 7.14-7.15 (m, 1H)， 4
• 33 (br d， 1H, J = 17.1 Hz), 4.14 (br d, 1H， J = 17.1 Hz), 3.68 (br d， 1H, J = 12.7 H z)， 3.41 (br d, 1H， J = 12.7 Hz), 2.26 (s， 3H), 1.59 (br s， 3H), 1.54 (br s, 3H), 1.50 (s， 9H)。
(51d) 5, 5—ジメチル一 1 _ (2_メチルフエニル）ピぺラジン _ 2_オン 実施例（51c)で得られた 2, 2 ジメチルー 4一（2 メチルフエニル）ー5—ォキソピ ペラジン一 1—カルボン酸 t ブチルエステル 0· 4g (l . 26mmol)の塩化メチレン（1 . 9ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 0. 97ml (12. 6mmol)を加え、同温度に て 30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチ レンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール = 10/1)により精製して、標記化合物 230mg (収率： 84%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.28-7.23 (m, 3H)， 7.12-7.10 (m, 1H)， 3
.75 (d, 1H， J = 18.0 Hz), 3.69 (d, 1H， J = 18.0 Hz), 3.46 (d, 1H， J = 12.1 Hz), 3.32 (d， 1H, J = 12.1 Hz), 2.25 (s, 3H), 1.35 (s， 3H)， 1.33 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 219((M+H)+)0
(51e) (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチノレー 4一（2—メチノレフエ二 ノレ）一 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸 2, 2—ジメチルプロピルアミド 1/2フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニト口べンゼンスルホニノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフ ランー2 オン、実施例（51d)で得られた 5, 5 ジメチルー 1一（2-メチルフエニル） ピぺラジンー2—オンおよび（2, 2—ジメチルプロピル）アミンを用いて標記化合物 11 2mg (4工程通算収率： 58%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.32-7.25 (m, 3H), 7.18—7.11 (m, 1H),
6.66 (s, 1H)， 3.70-3.46 (m, 3H)， 3.37—3.13 (m, 4H), 2.93—2.87 (m, 1.6H), 2.82-2.7 5 (m, 0.4H), 2.65-2.60 (m, 0.4H), 2.49 (dd, 0.6H, J = 13.3 Hz, 3.9 Hz), 2.43-2.37 ( m, 1H), 2.24-2.23 (m, 3H)， 1.88-1.81 (m, 2H)， 1.73-1.67 (m, 1H)， 1.27-1.25 (m, 6 H)， 1.01-0.99 (m, 6H)， 0.94 (s, 9H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 475((M+H)+)。 (実施例 52)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチノレー 4一（2—メチノレフエ二ノレ） 5— ォキソピペラジン 1 ィル] 4ーヒドロキシ 2 イソプロピルへキサン酸イソブチ ルアミド 1Z2フマル酸塩 (例示化合物番号：1— 122)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン— 2_オン、実施例（51d)で得られた 5， 5—ジメチル— 1 _ (2-メチルフエニル） ピぺラジン _ 2_オンおよびイソブチルァミンを用いて標記化合物 108mg (4工程通 算収率： 66%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.32-7.26 (m, 3H), 7.19—7.11 (m, 1H),
6.67 (s, 1H)， 3.70-3.45 (m, 3H)， 3.37—3.12 (m, 4H), 2.96—2.89 (m, 1.6H), 2.84-2.7 8 (m, 0.4H), 2.63 (dd, 0.4H, J = 13.7 Hz, 4.7 Hz), 2.50 (dd， 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.24-2.23 (m, 3H)， 1.88-1.68 (m, 4H)， 1.28-1.25 (m, 6H)， 0.99 (t, 6H, J = 7.4 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 6.7 Hz)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 461((M+H)+)。
(実施例 53)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチノレー 4一（2 ェチノレフエ二ノレ） 5— ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（2, 2— ジメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 1— 1022)
(53a) 5, 5—ジメチル一 1 _ (2 ェチルフエニル）ピぺラジン _ 2_オン
実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1—ジメチル _ 2_ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t -ブチルエステルおよび 2 -ェチルァニリンを用レ、て標記化合 物 3. 43g (4工程通算収率: 42%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz) , δ 7.33-7.24 (m, 3H)， 7.10 (d, 1H， J = 7.8
Hz), 3.75 (d， 1H, J = 18.1 Hz), 3.69 (d, 1H， J = 18.1 Hz), 3.44 (d, 1H， J = 12.1 Hz), 3.33 (d, 1H， J = 12.1 Hz), 2.66-2.53 (m, 2H), 1.36 (s, 3H)， 1.33 (s, 3H), 1.24 (t, 3 H, J = 7.6 Hz)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 233((M+H)+)。
(53b) (2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [2， 2—ジメチノレ一 4_ (2—ェチノレフエ二 ノレ）一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸 (2, 2—ジメチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン _ 2_オン、実施例（53a)で得られた 5, 5—ジメチル _ 1 _ (2—ェチルフエニル )ピペラジン _ 2_オンおよび（2, 2—ジメチルプロピル）アミンを用いて標記化合物 1 96mg (4工程通算収率： 68%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.38-7.25 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 1H),
6.67 (s, 1H), 3.69-3.46 (m, 3H), 3.37-3.13 (m, 4H), 2.94-2.88 (m, 1.6H), 2.81—2.7 6 (m, 0.4H), 2.66-2.55 (m, 2.4H), 2.49 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 4.3 Hz), 2.44-2.39 ( m， 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 9H), 1.01-0.93 (m, 15
H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 489((M+H)+)。
(実施例 54)
(2S, 4S, 5S)—5—アミノー 6— [2, 2—ジメチノレー 5—才キソー4ー（2—卜リフノレ才 ロメチルフエニル）ピペラジン一 1—ィル] _4—ヒドロキシ一 2 _イソプロピルへキサン 酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号：1— 1017) (54a) 5, 5—ジメチル一 1 _ (2—トリフルォロメチルフエニル）ピぺラジン _ 2_オン 実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1—ジメチル _ 2_ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t -ブチルエステルおよび 2 -トリフルォロメチルァ二リンを用レヽ て標記化合物 3. 5g (4工程通算収率：13%)を得た。
無色液体。 H NMRスペクトル（CDC1 , 500MHz) , δ 7.75 (d, 1H， J = 7.8 Hz), 7.64 (t, 1H, J =
3
7.8 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.75 (d, 1H, J = 18.1 H z)， 3.65 (d, 1H， J = 18.1 Hz), 3.45 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 3.40 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 1.35 (s, 3H)， 1.31 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 273((M+H)+)。
(54b) (2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [2， 2—ジメチノレ一 5_才キソ _4_ (2_卜 リフルォロメチルフエニル）ピペラジン一 1—ィル ] _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピル へキサン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド lZ 2フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン一 2_オン、実施例（54a)で得られた 5, 5—ジメチル一 1 _ (2—トリフルォロメチ ルフエニル）ピぺラジン _ 2_オンおよび（2, 2—ジメチルプロピル）アミンを用いて標 記化合物 88mg (4工程通算収率： 55%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.92 (br s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.6
3
1-7.58 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.67—3.42 (m, 3H), 3.35-3.13 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 1.6H), 2.78-2.69 (m, 0.8H), 2.49-2.38 (m, 1.6H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 6H), 1.01—1.00 (m， 6H), 0.94 (s, 9H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 529((M+H)+)。
(実施例 55)
(2S, 4S, 5S)— 5—ァミノ一 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピノレ一 6— {4— [2— (3— メトキシプロボキシ）フエ二ル]— 2， 2—ジメチル _ 5—ォキソピペラジン _ 1—ィル }へ キサン酸ブチルアミド 1/2フマル酸塩 (例示化合物番号： 1一 16)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン一 2_オン、実施例（10f)で得られた 5, 1 _ [2— (3—メトキシプロボキシ）フエ二 ノレ]一 5 , 5—ジメチルピペラジン _ 2_オンおよび n_ブチルアミンを用レ、て標記化 合物 107mg (4工程通算収率： 35%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ ： 8.03 (br s, IH), 7.35-7.32 (m, IH), 7.1
3
6 (d, 2H， J = 7.8 Hz), 7.09 (d， IH, J = 7.8 Hz), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.69 (s， IH), 4.1 4-4.07 (m, 2H), 3.65-3.43 (m, 5H), 3,33 (s， 3H), 3.28—3.08 (m, 5.5H), 2.32—2.28 ( m, 1.5H), 2.05-2.00 (m, 2H)， 1.84-1.80 (m, 3H)， 1.74-1.69 (m, 1H)， 1.54-1.49 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 6H)， 1.00-0.98 (m, 9H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 535((M+H)+)。
[0285]
(実施例 56)
(2S, 4S, 5S)— 5 ァミノ一 4 ヒドロキシ一 2 イソプロピノレ一 6— {4— [2— (3— メトキシエトキシ）フエニル] - 2, 2—ジメチル _ 5—ォキソピペラジン一 1—ィル }へキ サン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩 (例示化合物番号： 1— 994)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニト口べンゼンスルホニノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフ ランー2 オン、実施例（11a)で得られた 5, 1— [2— (3—メトキシェトキシ）フエニル ] - 5, 5 ジメチルビペラジン 2 オンおよびイソプチルァミンを用いて標記化合 物 123mg (4工程通算収率： 59%)を得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.35-7.32 (m, IH), 7.17 (dd, IH, J = 7
3
.8 Hz, 1.5 Hz), 7.12 (br d, 1H， J = 7.8 Hz), 7.02-6.99 (m, IH), 6.67 (s, IH), 4.18-4 •17 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.61-3.45 (m, 3H), 3.37 (s， 3H), 3.33—3.12 (m, 6H) ， 2.91 (dd, IH, J = 13.2 Hz, 7.3 Hz), 2.36-2.32 (m, IH), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.74-1 .69 (m, IH), 1.27 (br s, 3H), 1.24 (br s, 3H)， 1.00-0.97 (m, 6H)， 0.94 (d， 6H, J = 6.
4 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 521((M+H)+)。
[0286]
(実施例 57) (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（2, 3 ジフノレ才ロフエ二ノレ） 2, 2 ジメチ ノレ一 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸 イソブチルアミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 1— 756)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン一 2_オン、実施例（20a)で得られた 1 _ (2, 3—ジフルオロフェニル） _ 5, 5_ ジメチルピペラジン一 2_オンおよびイソブチルァミンを用いて標記化合物 113mg ( 4工程通算収率： 60%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 8.07 (br s， IH), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.1
4 (t， IH, J = 7.1 Hz), 6.69 (s, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 1H)， 3.38-3.2 9 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.94—2.86 (2H, m), 2.56 (dd， IH, J = 4.1, 13.4 Hz), 2 .34 (m, IH), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.74-1.69 (m, IH), 1.28-1.26 (m, 6H), 1.00-0.93 ( m， 12H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 483((M+H)+)。
(実施例 58)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（2, 4 ジフノレ才ロフエ二ノレ） 2, 2 ジメチ ノレ一 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸 イソブチルアミド 1/2フマル酸塩 (例示化合物番号： 1— 981)
(58a) 1— (2, 4—ジフルオロフェニル）5, 5 ジメチル一ピペラジン一 2 オン 実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1—ジメチル _ 2_ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t_ブチルエステルおよび 2， 4—ジフルォロア二リンを用いて標 記化合物 0. 61g (4工程通算収率： 43%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ 7.25-7.19 (m, 1H)， 6.93-6.89 (m, 2H)， 3
.71 (s, 2H)， 3.43 (s, 2H), 1.32 (br s, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 241((M+H)+)。 (58b) (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（2, 4 ジフノレ才ロフエ二ノレ） 2, 2— ジメチノレ 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキ サン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン一 2_オン、実施例（58a)で得られた 1 _ (2, 4—ジフルオロフェニル） _ 5, 5_ ジメチルピペラジン一 2_オンおよびイソブチルァミンを用いて標記化合物 115mg ( 4工程通算収率： 25%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 8.08 (br s， IH), 7.38-7.34 (m, IH), 7.1
3-7.04 (m, 2H), 6.68 (s, IH), 3.67—3.62 (m, 2H), 3.48—3.46 (m, IH), 3.34—3.12 (m, 4H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.55 (dd， IH, J = 13.7 Hz, 3.9 Hz), 2.36-2.31 (m, IH), 1.8 5-1.77 (m, 3H), 1.74-1.68 (m, IH), 1.32-1.25 (m, 6H), 1.00-0.97 (m, 6H), 0.94-0.9 3 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 483((M+H)+)。
(実施例 59)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（2, 5 ジフノレ才ロフエ二ノレ） 2, 2 ジメチ ノレ一 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸 イソブチルアミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 1 757)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン一 2_オン、実施例（24a)で得られた 1 _ (2, 5—ジフルオロフェニル）一5, 5_ ジメチルピペラジン一 2_オンおよびイソブチルァミンを用いて標記化合物 138mg ( 4工程通算収率： 33%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.29-7.23 (m, IH), 7.18—7.13 (m, 2H),
6.66 (s, 1H)， 3.67 (d， IH, J = 9.4 Hz), 3.63 (d， IH, J = 15.6 Hz), 3.48—3.44 (m, IH )， 3.36-3.27 (m, 2H)， 3.17-3.11 (m, 2H)， 2.91 (dd， 1H, J = 13.1 Hz, 7.2 Hz), 2.85 ( dd， 1H, J = 13.1 Hz, 11.3 Hz), 2.54 (dd, 1H， J = 13.1 Hz, 4.3 Hz), 2.36—2.31 (m， 1 H)， 1.85-1.68 (m, 4H), 1.25 (br s, 3H)， 1.24 (br s, 3H)， 0.99 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0. 97 (d, 3H， J = 6.7 Hz), 0.93 (d， 6H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 483((M+H)+)。
(実施例 60)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [4_ (2， 6—ジフノレ才ロフエ二ノレ） _ 2, 2—ジメチ ノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸 イソブチルアミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 1— 758)
(60a) [2- (2, 6—ジフルオロフェニルァミノ） _ 1， 1—ジメチルェチル]力ルバミン 酸 t_ブチルエステル
参考例 3で得られた（1 , 1 ジメチルー 2—ォキソェチル）力ルバミン酸 tーブチルェ ステノレ 15. 0g (80. Ommol)、 2, 6 ジフノレ才ロア二リン 5. 16g (40. Ommol)およ び酢酸 2. 09ml (40. Ommol)の塩化メチレン（400ml)溶液に、氷冷下にて、トリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウム 17. 0g (80. Ommol)を加え、室温にて 19時間撹拌 した。反応混合物に飽和重曹水をカ卩え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 20/1 から 10/1)により精製して、標記化合物 3. 68g (収率： 31 %)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 6.81-6.77 (m, 2H)， 6.67-6.60 (m, 1H)， 4
3
• 56 (br s, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.47 (br d， 2H, J = 6.7 Hz), 1.43 (s, 9H)， 1.32 (s， 6H
)。
(60b) { 2_ [ (2_ブロモァセチル）_ (2， 6—ジフルオロフヱニル）ァミノ] _ 1 , 1 _ ジメチルェチル }力ルバミン酸 t -ブチルエステル
実施例（60a)で得られた [2— (2， 6—ジフルオロフヱニルァミノ）— 1 , 1—ジメチル ェチノレ]力ルバミン酸 t_ブチルエステル 3. 66g (12. 2mmol)の N， N—ジメチルァ セトアミド（61ml)溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド 1. 17ml (13. 4mmo 1)を加え、同温度にて 5分間撹拌した。反応混合物に水をカ卩え、ジェチノレ
エーテルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 10Zl)により精製して、標記化合物 5. 14g (収率： 定量的）を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz)， δ 7.37-7.32 (m, 1H)， 7.02 (br t, 1H, J = 8.
3 Hz), 4.43 (br s, 1H)， 4.09 (br s， 2H)， 3.70 (s, 2H), 1.31 (br s, 6H)， 1.16 (br s, 9H)
(60c) 4- (2, 6—ジフルオロフェニル）一2， 2—ジメチル _ 5—ォキソピペラジン一 1—カルボン酸 t -ブチルエステル
実施例（60b)で得られた { 2— [ (2 ブロモアセチル）一（2, 6 ジフルオロフェニ ノレ）ァミノ] 1 , 1ージメチノレエチノレ}カノレノ ミン酸 tーブチノレエステノレ 5· 14g (12. 2 mmol)のテトラヒドロフラン（120ml)溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス一ァセ トン浴による冷却下にて、 t ブトキシカリウム 2· 05g (18. 3mmol)のテトラヒドロフラ ン（120ml)溶液を 30分間要して加え、同温度にて 30分間撹拌した。反応混合物に 酢酸 0. 33ml (6. lOmmol)を加え、室温に戻した後、減圧下にて溶媒を留去し、水 をカ卩えて希釈し、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 3/1)により精製して、標記化合 物3. 43g (収率：83。/。）を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz) , δ 7.32-7.26 (m, 1H)， 7.00 (t, 2H， J = 8.3
Hz), 4.26 (s, 2H), 3.57 (s， 2H), 1.54 (br s， 6H), 1.50 (s， 9H)。
(60d) 1 - (2, 6—ジフルオロフェニル）一5， 5—ジメチルピペラジン一 2 _オン 実施例（60c)で得られた 4_ (2， 6—ジフルオロフヱ二ル）— 2， 2—ジメチル— 5 _ ォキソピペラジン一 1 _カルボン酸 t_ブチルエステル 1. 80g (5. 47mmol)の塩ィ匕 メチレン（8. 4ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 4. 2ml (54. 7mmol)を加え、 同温度にて 30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水を加え 、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Zメタ ノール = 10/： により精製して、標記化合物 1. 25g (収率：定量的）を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.30—7.26 (m, 2H)， 6.98 (t, 1H， J = 8.0
Hz), 3.73 (br s, 2H)， 3.46 (br s, 2H), 1.34 (br s， 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 241((M+H)+)。
(60e) (2S, 4S， 5S) _ 5—ァミノ _ 6 _ [4_ (2, 6—ジフノレ才ロフエ二ノレ）一2， 2 —ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン _ 1—ィノレ ] _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピノレへ キサン酸イソブチルアミド lZ 2フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピ ルー 5— [ (S)— 1— (2—ニト口べンゼンスルホニノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフ ランー2 オン、実施例（60d)で得られた 1ー（2, 6 ジフルオロフェニル） 5, 5— ジメチルビペラジンー2 オンおよびイソブチルァミンを用いて標記化合物 140mg ( 4工程通算収率： 52%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.48—7.40 (m, IH), 7.13—7.08 (m, 2H),
6.67 (s, 1H)， 3.69-3.65 (m, 2H)， 3.49-3.44 (m, 1H)， 3.35-3.25 (m, 2H)， 3.15-3.06 (m, 2H), 2.92 (dd， IH, J = 12.9 Hz, 7.0 Hz), 2.84 (dd, 1H， J = 13.3 Hz, 10.8 Hz), 2. 54 (dd, 1H， J = 13.3 Hz, 4.3 Hz), 2.35-2.29 (m, 1H)， 1.86-1.68 (m, 4H), 1.26 (s, 6 H)， 0.99 (d， 3H, J = 6.7 Hz), 0.97 (d， 3H, J = 6.7 Hz), 0.94 (d， 6H, J = 6.7 Hz)。 マススペクトル（FAB + )， m/z : 483((M+H)+)。
(実施例 61)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2_クロ口 _4—フノレ才ロフエ二ノレ） _ 2， 2- ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキ サン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩 (例示化合物番号： 1— 983)
(61a) 1— (2 クロ口一 4 フルオロフェニル）5, 5 ジメチル一ピペラジン一 2— オン
実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1—ジメチル _ 2_ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t -ブチルエステルおよび 2—クロ口一 4 _フルォロア二リンを用 いて標記化合物 0. 70g (4工程通算収率： 53%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz) , δ 7.24-7.21 (m, 2H)， 7.06—7.01 (m, 1H)， 3
.76 (d, 1H， J = 18.0 Hz), 3.68 (d, 1H， J = 18.0 Hz), 3.44 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 3.35 (d， IH, J = 11.7 Hz), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s， 3H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 257((M+H)+)。
(61b) (2S， 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2_クロ口 _4—フノレオロフェニノレ）一 2, 2 ジメチル 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2 イソプロピ ルへキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニト口べンゼンスルホニノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフ ランー2 オン、実施例（61a)で得られた 1一（2 クロロー 4 フルオロフェニル）5, 5 ジメチルーピペラジン 2 オンおよびイソブチルアミンを用レ、て標記化合物 13 5mg (4工程通算収率： 45%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ ： 8.07 (br s, IH), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.2
1-7.18 (m, IH), 6.68 (s， IH), 3.66—3.58 (m, 2H), 3.50—3.45 (m, IH), 3.35—3.12 (m, 4H), 2.97-2.89 (m, 1.6H), 2.80-2.67 (m, 0.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 3.2 Hz )， 2.36-2.32 (m, 1H)， 1.87—1.68 (m, 4H), 1.30—1.26 (m, 6H)， 1.00—0.97 (m, 6H)， 0.9 4 (d, 6H J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 499((M+H)+)。
(実施例 62) (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2 クロ口一 5 フノレ才ロフエ二ノレ）一 2, 2— ジメチノレ 5—ォキソピペラジン 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキ サン酸ブチルアミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 1 89)
(62a) [2— (2 クロ口一 5 フルオロフェニルァミノ）一 1 , 1—ジメチルェチル]力 ルバミン酸 t -ブチルエステル
参考例 3で得られた（1 , 1—ジメチル— 2—ォキソェチル)力ルバミン酸 t_プチルェ ステノレ 6. 0g (32. Ommol) , 2_クロ口 _ 5—フノレ才ロア二リン 4. 6g (32. Ommol)お よび酢酸 1. 8ml (32. Ommol)の塩化メチレン（320ml)溶液に、氷冷下にて、トリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウム 10. 0g (47. 2mmol)を加え、室温にて 16時間撹拌 した。反応混合物に飽和重曹水をカ卩え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 5Zl) により精製して、標記化合物 5· 36g (収率： 53%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.16-7.13 (m, 1H)， 6.48-6.37 (m, 1H)， 6
3
.31-6.26 (m, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 3.35 (br d, 2H, J = 5.9 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.35 (s, 6H)。
(62b) { 2— [ (2 ブロモアセチル）一（2 クロロー 5 フルオロフ工ニル）ァミノ]一 1 , 1—ジメチルェチル}力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（62a)で得られた [2— (2 クロロー 5—フルオロフヱニルァミノ）ー1, 1ージ メチルェチル]力ルバミン酸 t ブチルエステル 5. 3g (16. 8mmol)の N, N ジメチ ルァセトアミド（170ml)溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド 2. 2ml (25. 2 mmol)を加え、同温度にて 15分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢 酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にへキサンを加え、固体を濾 取して、標記化合物 5. 8g (収率： 80%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz)， δ ： 7.45 (br d, 1H， J = 9.0 Hz, 5.6 Hz), 7.29 -7.26 (m, 1H), 7.08—7.04 (m, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.15 (br d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.9 9 (br d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.69 (d, 1H， J = 11.2 Hz), 3.53 (d, 1H， J = 11.2 Hz), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.21 (s, 9H)。
(62c) 4— (2 クロ口一 5 フルオロフェニル）一2, 2 ジメチノレ一 5 ォキソピペラ ジン— 1 _カルボン酸 t_ブチルエステル
実施例（62b)で得られた { 2_ [ (2—ブロモアセチル）_ (2_クロ口 _ 5 _フルォロ フエニル）ァミノ ] _ 1， 1 _ジメチルェチル}力ルバミン酸 t_ブチルエステル 5. 8g (l 3. 3mmol)のテトラヒドロフラン（130ml)溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス —アセトン浴による冷却下にて、 t—ブトキシカリウム 2. 2g (19. 9mmol)のテトラヒド 口フラン（130ml)溶液を 30分間要して加え、同温度にて 10分間撹拌した。反応混 合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液をカ卩え、室温に戻し、水をカ卩えて希釈し、酢酸 ェチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン/ 酢酸ェチル = 10/1)により精製して、標記化合物 2. 79g (収率： 64%)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 500MHz) , δ 7.44 (dd, 1H， J = 8.8 Hz, 5.4 Hz), 7.07-
3
7.01 (m, 2H), 4.25 (br s, 2H), 3.54 (br s, 2H)， 1.55 (br s, 6H)， 1.50 (s, 9H)。
(62d) 1— (2 クロ口一 5 フルオロフェニル）一5, 5 ジメチルビペラジン一 2— オン
実施例（62c)で得られた 4 （2 クロロー 5 フルオロフ工ニル） 2, 2 ジメチル —5 ォキソピペラジン一 1—カルボン酸 t ブチルエステル 1 · 80g (5. 47mmol) の塩化メチレン（8. 4ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 4. 2ml (54. 7mmol)を 加え、同温度にて 30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水 を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下 にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレ ン/メタノール = 10/1)により精製して、標記化合物 1. 25g (収率：定量的）を得た 無色液体。 H NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz), δ 7.24-7.25 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H)， 3
3
.71 (br s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 1.32 (br s, 6H)0
マススペクトル（FAB + ), m/z:257((M+H)+)。
(62e) 1^_{(3)_2_[4_(2_クロロ_5_フルォロフヱニル）_2， 2—ジメチノレ — 5 ォキソピペラジン一 1—ィル] 1— [ (2S, 4S)—4 イソプロピノレ一 5 ォキソ テトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチル }_ 2—ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3_イソプロピノレ一 5_ [ (S) _ 1 _ (2 ニトロ ベンゼンスルホニル）アジリジン _ 2 _ィル]ジヒドロフラン _ 2 _オン 1.15g(3.25m ol)と実施例（62d)で得られた 1_ (2_クロ口 _5_フルオロフヱ二ル）一 5, 5—ジメ チルピペラジン一 2_オン 889mg(3.9mmol)のトルエン（32ml)溶液を、 110°Cに て 1時間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン/アセトン =10Zl)により精製して、標記化合 物 1· 77g (収率： 91%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 500MHz), δ 8.18—8.16 (m, 1H)， 7.94 (br s, 1H), 7.83
3
-7.77 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H， J = 8.8 Hz, 5.4 Hz), 7.05—6.89 (m, 2H), 5.92 (br s, 0.6 H)， 5.57 (br s, 0.4H), 4.86—4.83 (m, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.88- 2.40 (m, 4.4H), 2.27-2.15 (m， 2.6H), 1.17 (br s, 3H),， 1.08 (br s, 3H)， 1.03 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
(62f) {(S)— 2— [4— (2 クロロー 5 フルオロフェニル）一2, 2 ジメチルー 5— ォキソピペラジン 1 ィル] 1 [ (2S, 4S) 4 イソプロピル 5—ォキソテトラ ヒドロフラン _2_ィル]ェチノレ }力ルバミン酸 t_ブチルエステル
実施例（62e)で得られた N_{ (S)_2_[4_ (2_クロ口 _5_フルオロフヱニル） -2, 2 ジメチル一 5 ォキソピペラジン一 1—ィル] 1— [(2S, 4S)— 4 イソプ 口ピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチル }_2_ニトロベンゼンスルホ ンアミド 1.70g(2.85mmol)およびチオフヱノール（含量： 95%)0.87ml (8.54m mol)の N, N—ジメチルホルムアミド（15ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭 酸セシウム 1. lg(3.42mmol)をカ卩え、同温度にて 1時間撹拌した。反応混合物に 飽和食塩水を加え、塩ィヒメチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過 後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 塩化メチレン/メタノール = 20/1〜： 10/1)により精製した。得られた 4— { (S)— 2 —ァミノ一 2— [ (2S, 4S)— 4 イソプロピノレ一 5 ォキソテトラヒドロフラン一 2 ィノレ ]ェチル (2 クロ口一 5_フルオロフェニル） - 5, 5 _ジメチルビペラジン _ 2 —オンの塩化メチレン（24ml)溶液に、トリエチノレアミン 0. 99ml (7. l lmmol)およ びジ _t—ブチルジカルボナート 620mg (2. 84mmol)を加え、室温にて 15時間撹 拌した。反応混合物に飽和食塩水をカ卩え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸ェチル = 3/1)により精製して、標記化 合物 1. 05g (収率：70%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.43 (dd, 1H， J = 8.8 Hz, 5.3 Hz), 7.05-
6.99 (m, 2H), 4.82 (br s, IH), 4.44 (br s, 1H)， 3.87-3.81 (m, IH), 3.59-2.39 (m, 7H )， 2.31-2.11 (m, 3H)， 1.45 (br s, 9H)， 1.25 (br s, 6H)， 1.03 (br d, 3H， J = 6.7 Hz), 0 .97 (br d, 3H, J = 7.0 Hz)。
(62g) {(IS, 2S, 4S) 4ーブチルカルバモイルー 1 [4一（2 クロロー 5 フル オロフェニル） 2, 2 ジメチル 5 ォキソピペラジン 1—イノレメチノレ 2 ヒド ロキシ 5—メチルへキシル }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（62f)で得られた { (S)— 2— [4一（2 クロロー 5 フルオロフヱニル）一 2, 2 ジメチル一 5 ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4S)—4—イソプロピル - 5-ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチノレ }力ルバミン酸 t -ブチルエステル 25 Omg (0. 48mmol)に、 n—ブチノレアミン 0. 89ml (9. 5mmol)および 2—ヒドロキシピ リジン 28mg (0. 48mmol)をカ卩え、 70°Cにて 1時間撹拌した。反応混合物を冷却し た後、水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール = 20Zl)により精製して、標記 化合物 254mg (収率： 89 % )を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CDCl , 400MHz) , δ 7.43 (dd, 1H， J = 9.0 Hz, 5.5 Hz), 7.05-
3
6.96 (m, 2H), 5.75 (br s, IH), 5.04 (br s, 1H)， 3.89 (br d, 1H， J = 10.2 Hz), 3.66 (br d， IH, J = 18.4 Hz), 3.49-3.16 (m, 6H)， 2.78—2.65 (m, 2H), 2.05—1.89 (m, 2H), 1.7 9-1.64 (m, 2H), 1.54-1.24 (m, 19H), 0.97-0.91 (m, 9H)。
(62h) (2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2_クロ口一 5 _フルオロフヱニル） - 2, 2-ジメチノレ _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィノレ] _4—ヒドロキシ一 2_イソプロ ピルへキサン酸ブチルアミド フマル酸塩
実施例（62g)で得られた {(1S， 2S, 4S) _4—ブチルカルバモイル _ 1 _ [4_ (2 —クロ口一 5 _フルオロフェニノレ） - 2, 2 -ジメチノレ _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィノレ メチル ] _ 2—ヒドロキシ— 5 _メチルへキシル }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 254m g (0. 42mmol)の塩化メチレン（1. 9ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 0. 98m 1 (12. 7mmol)を加え、同温度にて 30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃 縮し、飽和重曹水で希釈し、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリェチルァミン = 100/10/1)により精製した 。得られた（2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2 クロ口一 5 フルオロフェニル） — 2, 2 ジメチノレ 5 ォキソピペラジン 1 ィノレ] 4ーヒドロキシ 2 イソプロ ピルへキサン酸ブチルアミド 207mg (0. 42mmol)のメタノール（4ml)溶液に、フマ ル酸 49mg (0. 42mmol)を加え、室温にて 5分間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去 して、標記化合物 220mg (収率： 87%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 8.04 (br s， IH), 7.59-7.56 (m, IH), 7.2
3
2-7.18 (m, 2H), 6.71 (s， 2H), 3.63—3.59 (m, 2H), 3.49—3.44 (m, IH), 3.36—3.18 (m, 5H)， 2.95 (br t, 0.6H, J = 13.3 Hz), 2.80-2.69 (m, 0.8H), 2.52-2.48 (m, 0.6 H)， 2.3 2-2.28 (m, IH), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, IH), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.41-1.3 3 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 6H)， 1.00-0.93 (m, 9H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 499((M+H)+)。 [0292]
(実施例 63)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2 クロ口一 5 フノレ才ロフエ二ノレ）一 2, 2— ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキ サン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩 (例示化合物番号： 1— 774)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（62f)で得られた { (S)— 2— [4一（2— クロ口一 5—フノレオロフェニノレ） - 2, 2—ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィノレ] - 1 - [ (2S, 4S) _4_イソプロピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2_ィル]ェチル }力ルバミン酸 t -ブチルエステルおよびイソブチルアミンを用レ、て標記化合物 107m g (2工程通算収率： 65%)を得た。
無色固体。
XH NMRスぺクトノレ（CD OD, 500MHz) , δ ： 7.58-7.55 (m， 1H), 7.21-7.18 (m， 2H),
6.67 (s, 1H), 3.66-3.45 (m, 3H), 3.39-3.12 (m, 4H), 2.96-2.89 (m, 1.6H), 2.77-2.6 9 (m, 0.8H), 2.51-2.48 (m, 0.6H), 2.36—2.32 (m, 1H), 1.87—1.69 (m, 4H), 1.30—1.26 (m, 6H)， 1.00-0.97 (m, 6H)， 0.93 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 499((M+H)+)。
[0293]
(実施例 64)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2 クロ口一 5 フノレ才ロフエ二ノレ）一 2, 2— ジメチノレ 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキ サン酸（2, 2 ジメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 1 87 6)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（62f)で得られた { (S)— 2— [4一（2— クロ口一 5—フノレオロフェニノレ） - 2, 2—ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィノレ] - 1 - [ (2S, 4S) _4_イソプロピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2_ィル]ェチル }力ルバミン酸 t_ブチルエステルおよび（2, 2—ジメチルプロピル）アミンを用いて標 記化合物 144mg (2工程通算収率： 53%)を得た。
無色固体。 H NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.58-7.54 (m， IH), 7.21-7.16 (m， 2H),
3
6.66 (s, IH), 3.64-3.48 (m, 3H), 3.39—3.12 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 1.6H), 2.71 (br s, 0.8H), 2.49 (br d, 0.6H, J = 10.2 Hz), 2.42-2.38 (m, 1H)， 1.88-1.79 (m, 2H)， 1.7 4-1.67 (m, IH), 1.30 (br s, 3H), 1.26 (br s, 3H)， 1.01-0.98 (m, 6H)， 0.93 (s， 9H)。 マススペクトル（FAB + )， m/z:513((M+H)+)。
[0294]
(実施例 65)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口 _5—フノレ才ロフエ二ノレ）_2， 2- ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキ サン酸シクロへキシルアミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 1一 918)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（62f)で得られた {(S)— 2— [4一（2— クロ口一 5—フノレオロフェニノレ） -2, 2—ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィノレ] — 1— [(2S, 4S)— 4 イソプロピル一 5 ォキソテトラヒドロフラン一 2 ィル]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステルおよびシクロへキシルァミンを用いて標記化合物 1 31mg (2工程通算収率： 56%)を得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ 7.89 (br d, IH, J = 7.3 Hz), 7.58-7.55
3
(m, IH), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.68 (s, IH), 3.71-3.44 (m, 4H), 3.38—3.16 (m, 3H), 2. 97—2.91 (m, 0.6H), 2.78—2.70 (m， 0.8H), 2.52-2.50 (m, 0.6H), 2.28-2.24 (m, 1H)， 1 .90-1.63 (m, 8H), 1.40-1.16 (m, 11H), 0.99-0.96 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:525((M+H)+)。
[0295]
(実施例 66)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口 _5—フノレ才ロフエ二ノレ）_2， 2- ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキ サン酸（4 _フルオロフヱニル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 1一 969) 実施例 (41a)および（lo)と同様に、実施例（62f)で得られた {(S)— 2— [4一（2 —クロ口一 5 _フルオロフェニノレ） -2, 2-ジメチノレ _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィノレ ]— 1— [ (2S, 4S)— 4—イソプロピル一 5 ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチ ル }力ルバミン酸 t ブチルエステルおよび 4 フルォロア二リンを用レ、て標記化合物 122mg (2工程通算収率 : 42%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.62-7.55 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 2H),
7.08-7.04 (m, 2H), 6.68 (s, 1H)， 3.65—3.53 (m, 3H)， 3.35—3.17 (m, 3H)， 2.97—2.92 (m, 0.6H), 2.74-2.72 (m, 0.8H), 2.58-2.49 (m, 1.6H), 1.96—1.88 (m， 2H), 1.83-1.78
(m, 1H)， 1.30-1.25 (m, 6H)， 1.06—1.04 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 537((M+H)+)。
(実施例 67)
(2S, 4S, 5S) _ 5—アミノー 6 _ [2， 2_ジメチノレ _4_ (3_フノレ才口一 2 メチノレ フエ二ノレ） 5—ォキソピペラジン 1—ィノレ]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピノレへキ サン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 1 84 1)
(67a) [1 , 1 ジメチルー 2—（3-フルオロー 2 メチルフエニルァミノ）ェチル]カル バミン酸 t ブチルエステル
参考例 3で得られた（1 , 1 ジメチルー 2—ォキソェチル）力ルバミン酸 tーブチルェ ステノレ 3. 5g (18. 7mmol)、 3 フノレ才ロー 2—メチノレア二リン 2. 25g (18. Ommol) および酢酸 1. 0ml (18. Ommol)の塩化メチレン（190ml)溶液に、氷冷下にて、トリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 5. 8g (27. Ommol)を加え、室温にて 16時間撹拌 した。反応混合物に飽和重曹水をカ卩え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =5Zl) により精製して、標記化合物 3. 97g (収率： 74%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.04—6.98 (m, 1H)， 6.43—6.36 (m, 2H)， 4
• 57 (br s, IH), 4.51 (br s, IH), 3.29 (br s, 2H), 2.06 (br s, 3H)， 1.43 (s， 9H), 1.39 (s ， 6H)。
(67b) { 2— [ (2 ブロモアセチル） - (3-フルォロ― 2 メチルフエニル）ァミノ] - 1 , 1 ジメチルェチル}力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（67a)で得られた [1， 1—ジメチル— 2_ (3-フルオロー 2 _メチルフエニル ァミノ）ェチル]力ルバミン酸 t_ブチルエステル 3. 97g (13. 4mmol)の N， N—ジメ チルァセトアミド（67ml)溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド 1. 4ml (16. 1 mmol)を加え、同温度にて 10分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢 酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にへキサンを加え、固体を濾 取して、標記化合物 4. 23g (収率： 76%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz)， δ ： 7.25-7.17 (m, 2H)， 7.06 (br t, 1H, J = 8.
6 Hz), 4.56 (br s, 1H)， 4.24 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.84 (br d, 1H， J = 14.2 Hz), 3.62 (br d, 1H, J = 10.7 Hz), 3.56 (d, 1H， J = 10.7 Hz), 2.17 (br s, 3H), 1.35 (br s, 3H), 1.31 (br s, 3H), 1.20 (s, 9H)。
(67c) 2, 2 ジメチルー 4— (3 フルオロー 2—メチルフエ二ル）一 5—ォキソピぺ ラジン 1一力ルボン酸 t ブチルエステル
実施例（67b)で得られた { 2— [ (2 ブロモアセチル） （3-フルォロ 2—メチル フエニル）ァミノ] 1, 1 ジメチルェチル}力ルバミン酸 t ブチルエステル 4· 2g (l 0. lmmol)のテトラヒドロフラン（100ml)溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス —アセトン浴による冷却下にて、 t ブトキシカリウム 1 · 7g (15. lmmol)のテトラヒド 口フラン（100ml)溶液を 30分間要して加え、同温度にて 10分間撹拌した。反応混 合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液をカ卩え、室温に戻し、水をカ卩えて希釈し、酢酸 ェチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Z 酢酸ェチル = 5/1)により精製して、標記化合物 1. 6g (収率: 47%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz)， δ ： 7.23-7.19 (m, 1H)， 7.02 (br t, 1H, J = 8. 8 Hz), 6.96 (br d, 1H， J = 7.8 H)， 4.31 (br d, 1H， J = 17.1 Hz), 4.17 (br d, 1H, J = 1 7.1 Hz), 3.65 (br d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.44 (br d, 1H, J = 13.2 Hz), 2.16 (br s, 3H)， 1.58 (br s, 3H), 1.54 (br s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
(67d) 5, 5—ジメチル一 1 _ (3 _フルオロー 2_メチルフエニル）ピぺラジン _ 2_ オン
実施例（67c)で得られた 2， 2—ジメチル一 4_ (3 フルオロー 2 _メチルフエ二ノレ ) _ 5—ォキソピペラジン一 1 _カルボン酸 t_ブチルエステル 1. 25g (3. 7mmol)の 塩化メチレン（5. 6ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 2. 8ml (37mmol)を加え 、同温度にて 30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水をカロ え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Z メタノール = 10/： により精製して、標記化合物 0. 9g (収率：定量的）を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.23-7.17 (m， 1H)， 7.01 (br t, 1H, J = 8.
8 Hz), 6.92 (br d, 1H， J = 7.8 Hz), 3.75 (d, 1H， J = 18.4 Hz), 3.68 (d, 1H， J = 18.4 Hz), 3.45 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.30 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 2.15 (br s, 3H), 1.35 (s, 3 H)， 1.33 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 237((M+H)+)。
(67e) (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチノレー 4一（3 フノレ才ロー 2 -メチノレフエ二ノレ） 5—ォキソピペラジン 1—ィノレ]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロ ピルへキサン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ル _ 5_ [ (S) _ 1 _ (2_ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン _ 2 _ィル]ジヒドロフ ラン— 2_オン、実施例（67d)で得られた 5， 5—ジメチル— 1 _ (3 _フルオロー 2_ メチルフエニル）ピぺラジン _ 2_オンおよび（2, 2—ジメチルプロピル）アミンを用レヽ て標記化合物 106mg (4工程通算収率： 47%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 7.32-7.26 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 2H), 6.66 (s, IH), 3.70-3.46 (m, 3H), 3.39—3.13 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 1.6H), 2.83—2.7 7 (m, 0.4H), 2.61 (dd, 0.4H, J = 13.9 Hz, 4.5 Hz), 2.49 (dd， 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.5 Hz), 2.42-2.38 (m, IH), 2.14-2.13 (m, 3H)， 1.89-1.80 (m, 2H)， 1.74-1.67 (m, IH), 1.28-1.25 (m， 6H), 1.01-0.98 (m， 6H), 0.94 (s， 9H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 493((M+H)+)。
[0297]
(実施例 68)
(2S, 4S, 5S) _ 5—アミノー 6 _ [2， 2_ジメチノレ _4_ (3_フノレ才口一 2—メチノレ フエ二ノレ） - 5 -ォキソピペラジン一 1—ィノレ]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピノレへキ サン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩 (例示化合物番号： 1— 739)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ランー2 オン、実施例（67d)で得られた 5, 5 ジメチルー 1 （3 フルオロー 2— メチルフエニル）ピぺラジン 2—オンおよびイソブチルァミンを用いて標記化合物 1 23mg (4工程通算収率： 54%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.32-7.27 (m, IH), 7.12-7.09 (m, IH),
3
7.05-6.99 (m, IH), 6.68 (s, IH), 3.71-3.46 (m, 3H), 3.39—3.13 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1.6H), 2.85-2.80 (m, 0.4H), 2.64-2.61 (m, 0.4H), 2.53—2.49 (m, 0.6H), 2.37-2. 33 (m, IH), 2.15-2.14 (m, 3H)， 1.86-1.78 (m, 3H)， 1.75-1.70 (m, IH), 1.29-1.26 (m ， 6H), 1.01-0.98 (m， 6H), 0.95 (d, 6H， J = 6.4 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 479((M+H)+)。
[0298]
(実施例 69)
(2S, 4S, 5S) _ 5—アミノー 6 _ [2， 2 _ジメチノレ _ 4 _ (4 _フノレ才口一 2—メチノレ フエ二ノレ） - 5 -ォキソピペラジン一 1—ィノレ]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピノレへキ サン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 1一 982)
(69a) 5, 5—ジメチル一 1 _ (4—フルオロー 2_メチルフエニル）ピぺラジン _ 2_ オン
実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1, 1ージメチルー 2 ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t ブチルエステルおよび 4 フルォロ 2 メチルァニリンを 用いて標記化合物 0. 62g (4工程通算収率： 34%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ 7.07 (dd, 1H， J = 8.6 Hz, 5.5 Hz), 6.98-
3
6.90 (m, 2H), 3.73 (d, 1H， J = 18.4 Hz), 3.69 (d， 1H, J = 18.4 Hz), 3.42 (d， 1H, J = 12.1 Hz), 3.29 (d， 1H, J = 12.1 Hz), 2.23 (s， 3H), 1.35 (br s， 3H), 1.33 (br s, 3H)。 マススペクトル（FAB + )， m/z : 237((M+H)+)。
(69b) (2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [2， 2—ジメチノレ _4_ (4—フノレ才ロ _ 2 -メチルフエ二ノレ） - 5 -ォキソピペラジン一 1—ィノレ]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロ ピルへキサン酸イソブチルアミド 1Z2フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニト口べンゼンスルホニノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフ ラン一 2—オン、実施例（69a)で得られた 5, 5 ジメチルー 1— (4 フルオロー 2— メチルフエニル）ピぺラジン 2—オンおよびイソブチルァミンを用いて標記化合物 1 35mg (4工程通算収率： 42%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ ： 8.06 (br s, 1H), 7.19—7.13 (m, 1H), 7.0
3
8-6.99 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.67—3.45 (m, 3H), 3.35-3.12 (m, 4H), 2.95—2.89 (m, 1.6H), 2.83-2.79 (m, 0.4H), 2.64—2.61 (m, 0.4H), 2.51-2.48 (m, 0.6H), 2.35-2.32 ( m, 1H), 2.24-2.23 (m, 3H)， 1.85-1.78 (m, 3H)， 1.73-1.69 (m, 1H)， 1.32-1.25 (m, 6 H)， 0.99. (t， 6H, J = 7.6 Hz), 0.94 (d， 6H, J = 6.4 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 479((M+H)+)。
(実施例 70)
(2S, 4S, 5S) _ 5—アミノー 6 _ [2， 2_ジメチノレ _4_ (5_フノレ才口一 2—メチノレ フエ二ノレ） - 5 -ォキソピペラジン一 1—ィノレ]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピノレへキ サン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 1 84 2)
(70a) [1 , 1 ジメチルー 2—（5-フルオロー 2 メチルフエニルァミノ）ェチル]カル バミン酸 t -ブチルエステル
参考例 3で得られた（1 , 1—ジメチル— 2—ォキソェチル)力ルバミン酸 t_プチルェ ステノレ 5. 08g (27. Immol) , 5 フルォロ一 2 メチルァニリン 5g (27. Immol)お よび酢酸 1. 55ml (27. Immol)の塩化メチレン（270ml)溶液に、氷冷下にて、トリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウム 6. 9g (32. 5mmol)を加え、室温にて 16時間撹拌し た。反応混合物に飽和重曹水をカ卩え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 8/1)によ り精製して、標記化合物 5. 68g (収率： 71%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 6.96-6.92 (m, 1H)， 6.31-6.27 (m, 2H), 4
.57 (br s, 2H), 3.25 (d, 2H， J = 5.5 Hz), 2.11 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)， 1.39 (s, 6H)。 (70b) { 2— [ (2 ブロモアセチル） - (5-フルォロ― 2 メチルフエニル）ァミノ] - 1 , 1 ジメチルェチル}力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（70a)で得られた [1, 1 ジメチルー 2—（5-フルオロー 2 メチルフエニル ァミノ）ェチル]力ルバミン酸 t ブチルエステル 5· 68g (19. Immol)の N, N ジメ チルァセトアミド（95ml)溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド 1 · 67ml (19· Immol)を加え、同温度にて 10分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢 酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にへキサンを加え、固体を濾 取して、標記化合物 7. lg (収率： 89%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.23 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 6.3 Hz), 7.11 ( dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 7.00 (dt， 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 4.54 (br s, 1H), 4.21 (d, 1H， J = 13.7 Hz), 3.80 (br d， 1H， J = 13.7 Hz), 3.59 (br d， 1H, J = 11.0 Hz), 3.5 2 (d, 1H， J = 11.0 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.35 (br s, 3H), 1.31 (br s, 3H), 1.20 (s, 9H)。 (70c) 2, 2 ジメチルー 4— (5 フルオロー 2—メチルフエ二ル）一 5—ォキソピぺ ラジン 1一力ルボン酸 t ブチルエステル
実施例（70b)で得られた { 2 _ [ (2—ブロモアセチル）_ (5_フルオロー 2 _メチル フエニル）ァミノ] _ 1， 1 _ジメチルェチル}力ルバミン酸 t _ブチルエステル 7. 13g ( 17. Ommol)のテトラヒドロフラン（170ml)溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス —アセトン浴による冷却下にて、 t—ブトキシカリウム 2. 87g (25. 6mmol)のテトラヒ ドロフラン（170ml)溶液を 20分間要して加え、同温度にて 10分間撹拌した。反応混 合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液をカ卩え、室温に戻し、水をカ卩えて希釈し、酢酸 ェチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン/酢酸 ェチル = 2/1 )により精製して、標記化合物 4. 5g (収率： 78%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.23 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 6.3 Hz), 6.96 ( dt, 1H， J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 4.28 (br s, 1H), 4.18 (br s, 1H)， 3.64 (br s, 1H)， 3.43 (br s, 1H)， 2.21 (s, 3H), 1.56 (br s, 6H), 1.50 (s, 9
H)。
(70d) 5, 5 ジメチルー 1— (5 フルオロー 2—メチルフエニル）ピぺラジン一 2— オン
実施例（70c)で得られた 2, 2 ジメチルー 4一（5 フルオロー 2 メチルフエニル )—5 ォキソピペラジン一 1—カルボン酸 t ブチルエステル 4· 5g ( 13. 4mmol)の 塩化メチレン（20ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 10ml ( 134mmol)を加え、 同温度にて 30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水を加え 、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Zメタ ノール = 10/： により精製して、標記化合物 2. 71g (収率： 86 %)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ ： 7.22 (dd, 1H， J = 8.4 Hz, 6.5 Hz), 6.95 ( dt, 1H， J = 8.4 Hz, 2.7 Hz), 6.84 (dd， 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 3.74 (d, 1H， J = 18.0 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.43 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.30 (d, 1H, J = 11.7 Hz) ， 2.20 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 237((M+H)+)。
(70e) N- { (S) - 2- [2, 2 _ジメチノレ _4_ (5—フノレオ口 _ 2—メチノレフヱ二ノレ） — 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4S)—4—イソプロピノレ一 5—ォキソ テトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチル } _ 2—ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3_イソプロピノレ一 5_ [ (S) _ 1 _ (2—ニトロ ベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン _ 2 _オン 863mg (2. 43m mol)と実施例（70d)で得られた 5， 5—ジメチル _ 1 _ (5—フルオロー 2—メチルフ ヱ二ノレ）ピぺラジン _ 2 _オン 805mg (3. 40mmol)のトルエン（30ml)溶液を、 110 °Cにて 2間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩ィ匕メチレン/酢酸ェチル = 5/：!〜 3/1)により精 製して、標記化合物 1. 44g (収率： 99%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 8.18—8.16 (m, 1H)， 7.98-7.90 (m, 1H)， 7
3
.85-7.78 (m， 2H), 7.20 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 6.7 Hz), 6.96 (dt, 1H， J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.82-6.67 (m, 1H)， 5.89 (br d, 0.6H, J = 6.7 Hz), 5.60 (br d, 0.4H, J = 7.0 Hz) ， 4.88-4.79 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.16-2.17 (m, 9H)， 2.1 1 (s, 3H), 1.16-0.93 (m, 12H)。
(70f) { (S) - 2- [2, 2—ジメチルー 4— (5—フルオロー 2—メチルフエニル）—5 —ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4S)—4—イソプロピノレ一 5—ォキソテト ラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチノレ }力ルバミン酸 t_ブチルエステル
実施例（70e)で得られた N_ { (S) _ 2_ [2, 2—ジメチル _4_ (5—フルオロー 2 —メチノレフエ二ノレ） - 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4S)—4—イソプ 口ピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチル } _ 2_ニトロベンゼンスルホ ンアミド 1. 44g (2. 43mmol)およびチオフヱノール（含量： 95%) 0. 52ml (4. 87m mol)のァセトリトリル（25ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム 953 mg (2. 92mmol)をカ卩え、同温度にて 2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を 加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下に て溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン /メタノール = 20/1〜： 10/1)により精製した。得られた 4_ { (S) _ 2—ァミノ _ 2 - [ (2S, 4S) _4_イソプロピノレ一 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2 _ィル]ェチル } _ 5, 5 ジメチル _ 1 _ ( 5 _フルォロ— 2—メチルフエニル）ピぺラジン _ 2 _オンの酢 酸ェチル（11ml)と水（11ml)の混合溶液に、炭酸水素ナトリウム 21 lmg (2. 51mm ol)およびジ— t—ブチルジカルボナート 549mg (2. 51mmol)を加え、室温にて 4時 間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水をカ卩え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Z酢酸ェチル = 5/：!〜 3/1)により精製し て、標記化合物 996mg (収率： 93%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 500MHz) , δ 7.21 (dd, 1H， J = 8.3 Hz, 6.4 Hz), 6.95 ( dt, 1H， J = 8.3 Hz, 2.4 Hz), 6.86—6.80 (m， 1H)， 4.83-4.76 (m, 1H)， 4.47-4.44 (m, 1 H)， 3.87-3.82 (m, 1H)， 3.55-3.16 (m, 4H), 2.75-2.41 (m, 3H), 2.30-2.11 (m, 6H), 1 .45 (br s, 9H), 1.22 (br s, 6H), 1.03 (br d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.98-0.96 (m， 3H)。 (70g) {(IS, 2S, 4S) 一 4一 （2, 2 ジメチノレプロピノレカノレバモイノレ）一 1一 [2, 2 —ジメチル一 4— (5—フルオロー 2—メチルフエニル） 5—ォキソピペラジン一 1— ィルメチル] 2—ヒドロキシ 5—メチルへキシル }力ルバミン酸 t ブチルエステル 実施例（70f)で得られた { (S)—2—[2, 2 ジメチノレー 4 （5 フルオロー 2—メ チルフエニル） _ 5—ォキソピペラジン一 1—ィル] _ 1 _ [ (2S, 4S) _4 _イソプロピ ル一 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチノレ }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 202mg (0. 4mmol)に、 (2, 2—ジメチルプロピル）ァミン 0. 94ml (8. Ommol)およ び 2 ヒドロキシピリジン 7. 6mg (0. 08mmol)を加え、 70°Cにて 4時間撹拌した。反 応混合物を冷却した後、水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール = 20Z1)により 精製して、標記化合物 177mg (収率： 75%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.21 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 6.1 Hz), 6.95 ( dt, 1H， J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.83—6.80 (m, 1H)， 5.75 (br s， 1H)， 5.03 (br s， 1H)， 3.9 2-3.89 (m, IH), 3.64 (br d， IH, J = 18.0 Hz), 3.49—3.14 (m, 5H)， 3.09—2.98 (m, IH) ， 2.77-2.61 (m, 2H)， 2.17 (br s, 3H)， 2.11—2.05 (m, 1H)， 1.99—1.90 (m, 1H)， 1.79—1. 67 (m, 2H), 1.46 (br s, 9H)， 1.22 (br s, 6H)， 0.97—0.92 (m, 15H)。
(70h) (2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [2， 2—ジメチノレ _4_ (5—フノレ才ロ _ 2 -メチルフエ二ノレ） - 5 -ォキソピペラジン一 1—ィノレ]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロ ピルへキサン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩
実施例（70g)で得られた {(1S， 2S, 4S) -4- (2, 2—ジメチルプロピルカルバモ ィル） _ 1 _ [2, 2—ジメチル一 4_ (5—フルオロー 2_メチルフエニル） _ 5 _ォキソ ピぺラジン 1ーィルメチル ]ー2 ヒドロキシ 5 メチルへキシル }力ルバミン酸 t— ブチルエステル 177mg (0. 30mmol)の塩化メチレン（1. 4ml)溶液に、室温にてト リフルォロ酢酸 0. 69ml (8. 96mmol)を加え、同温度にて 30分間撹拌した。反応混 合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水で希釈し、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩ィ匕メチレン/メタノール/トリェチルァミン = 100/ 10/1)により精製した。得られた（2S, 4S, 53)—5—ァミノー6—[2, 2 ジメチノレ —4— (5—フルオロー 2—メチルフエ二ル）一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—4— ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド 122mg (0. 25mmol)のメタノール（2ml)溶液に、フマノレ酸 14mg (0. 12mmol)を加え、室温に て 5分間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物 lOOmg (収率 : 74%)を 得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 7.92 (br s， IH), 7.33-7.29 (m, IH), 7.0
6-6.91 (m, 2H), 6.66 (s， IH), 3.68—3.45 (m, 3H), 3.39—3.16 (m, 4H), 2.94-2.89 (m, 1.6H), 2.80-2.62 (m, 0.8H), 2.50-2.38 (m, 0.6H), 2.20 (s, 3H)， 1.88-1.84 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.27—1.25 (m, 6H), 1.01—0.99 (m, 6H), 0.94 (s, 9H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:493((M+H)+)。
(実施例 71)
(2S, 4S, 5S) _5—アミノー 6_[2， 2_ジメチノレ _4_ (5_フノレ才口一 2—メチノレ フエ二ノレ） -5-ォキソピペラジン一 1—ィノレ]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピノレへキ サン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩 (例示化合物番号： 1— 740)
(71a) {(IS, 2S, 4S) _4_イソブチノレカノレバモイノレ _ 1 _ [2， 2—ジメチノレ一 4_ ( 5 -フルォロ— 2—メチルフエニル） _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィルメチル]—2— ヒドロキシ— 5 _メチルへキシル }力ルバミン酸 t_ブチルエステル
実施例（70f)で得られた {(S)_2_[2， 2_ジメチノレ一 4_(5_フルオロー 2—メ チルフエニル） _ 5—ォキソピペラジン一 1—ィル] _ 1 _ [ (2S, 4S) _4_イソプロピ ノレ 5 ォキソテトラヒドロフランー2 ィル]ェチノレ }力ルバミン酸 t ブチルエステル 200mg(0. 39mmol)に、イソブチノレアミン 0· 4ml (3. 96mmol)および 2 ヒドロキ シピリジン 8mg(0.079mmol)をカロえ、 80°Cにて 4時間撹拌した。反応混合物を冷 却した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール =20/1)により精製して、標 記化合物 226mg (収率： 99%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 500MHz), δ 7.21 (dd, 1H， J = 8.3 Hz, 6.1 Hz), 6.95 (
3
dt, 1H， J = 8.3 Hz, 2.9 Hz), 6.83—6.80 (m, 1H)， 5.77 (br s, 1H)， 5.04 (br s, 1H)， 3.9 0-3.80 (m, 1H), 3.64 (br d， 1H, J = 17.6 Hz), 3.50-3.15 (m, 5H)， 3.05-3.00 (m, 1H) ， 2.78-2.62 (m, 2H)， 2.17 (br s， 3H)， 2.07—2.03 (m, 1H)， 1.97—1.90 (m, 1H)， 1.83—1. 67 (m, 3H)， 1.46 (br s, 9H)， 1.22 (br s, 6H)， 0.97—0.92 (m, 12H)。
(71b) (2S, 4S, 5S) _5—ァミノ _6_[2， 2—ジメチノレ _4_ (5—フノレ才ロ _2 -メチルフエ二ノレ） -5-ォキソピペラジン一 1—ィノレ]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロ ピルへキサン酸イソブチルアミド 1Z2フマル酸塩 実施例（71a)で得られた {(IS, 2S, 4S) 4 イソプチルカルバモイルー 1 [4 ( 5 -フルォロ 2 メチルフエニル） 2, 2 ジメチル 5 ォキソピペラジン 1— ィルメチル] 2 ヒドロキシ 5 メチルへキシル }力ルバミン酸 t ブチルエステル 2 38mg(0.41 lmmol)の塩化メチレン（2ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 0.9 5ml(12.33mmol)を加え、同温度にて 30分間撹拌した。反応混合物を減圧下に て濃縮し、飽和重曹水で希釈し、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール = 20Z 1〜： 10Z 1 )により精製した。得られ た（2S， 4S, 5S)_5—ァミノ _6_[2, 2—ジメチノレ _4_ (5—フノレ才口一 2—メチ ルフエ二ノレ） -5-ォキソピペラジン一 1—ィノレ]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピノレへ キサン酸イソブチノレアミド 172mg(0.35mmol)のメタノール（2ml)溶液に、フマル 酸 20.8mg(0.179mmol)を加え、室温にて 5分間撹拌した。減圧下にて溶媒を留 去して、標記化合物 152mg (収率： 80%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 500MHz) , δ :7.33-7.30 (m, 1Η), 7.06-6.93 (m, 2H), 6
3
.66 (s, 1H), 3.68-3.45 (m, 3H), 3.39-3.09 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 1.6H), 2.81-2.76 (m, 0.4H), 2.65 (dd， 0.4H, J = 13.4 Hz, 4.2 Hz), 2.48 (dd， 0.6H, J = 13.2Hz, 3.9 Hz )， 2.36-2.32 (m, 1H)， 2.20 (s, 3H), 1.87—1.69 (m, 4H), 1.27-1.25 (m， 6H), 1.00 (d, 3H， J = 6.8 Hz), 0.98 (d, 3H， J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 6H， J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:479((M+H)+)。
(実施例 72)
(2S, 4S, 5S) _5—アミノー 6_[2， 2_ジメチノレ _4_ (5_フノレ才口一 2—メチノレ フエ二ノレ） -5-ォキソピペラジン一 1—ィノレ]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピノレへキ サン酸シクロへキシルアミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 1一 884)
実施例（In)および（lo)と同様に、 実施例（70f)で得られた {(S)_2_[2， 2- ジメチル一 4 _ (5—フルオロー 2 _メチルフエニル） _ 5—ォキソピペラジン _1—ィ ノレ] _1_[(2S， 4S)— 4—イソプロピル一 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェ チル }力ルバミン酸 t ブチルエステルおよびシクロへキシルァミンを用いて標記化合 物 269mg (2工程通算収率: 48%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.33-7.30 (m, IH), 7.06-7.02 (m, IH),
3
6.99-6.93 (m, IH), 6.67 (s, 1H)， 3.71—3.57 (m, 3H)， 3.51—3.48 (m, 1H)， 3.39—3.12 (m, 3H)， 2.94-2.90 (m, 0.6H), 2.80—2.75 (m, 0.4H), 2.68-2.64 (m, 0.4H), 2.49 (m, 0 • 6H， J = 13.4 Hz, 4.1 Hz), 2.29-2.25 (m, 1H)， 2.20 (br s, 3H)， 1.90—1.63 (m, 8H)， 1 .40-1.15 (m， 11H), 1.00-0.94 (m， 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 505((M+H)+)。
[0302]
(実施例 73)
(2S, 4S, 5S) _ 5—アミノー 6 _ [2， 2_ジメチノレ _4_ (5_フノレ才口一 2 メチノレ フエ二ノレ） 5—ォキソピペラジン 1—ィノレ]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピノレへキ サン酸（2—ヒドロキシ -2-メチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号 : 1 - 791)
実施例（In)および（lo)と同様に、 実施例（70f)で得られた { (S)— 2— [2， 2— ジメチルー 4— (5—フルオロー 2—メチルフエニル） 5—ォキソピペラジン一 1—ィ ノレ]— 1— [ (2S, 4S)— 4—イソプロピル一 5 ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェ チル }力ルバミン酸 t ブチルエステルおよび（1 , 1—ジメチルエタノール）アミンを用 いて標記化合物 120mg (2工程通算収率： 55%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 500MHz) , δ :7.90-7.88 (m, IH), 7.33-7.30 (m, IH), 7
3
.06-7.02 (m， IH), 6.99-6.94 (m， IH), 6.71 (s， 1H)， 3.68-3.47 (m, 3H)， 3.40-3.16 ( m, 5H), 2.95-2.91 (m, 0.6H), 2.81—2.76 (m, 0.4H), 2.68-2.65 (m, 0.4H), 2.51-2.47 (m, 0.6H), 2.41-2.37 (m, 1H)， 2.20 (s， 3H), 1.90-1.80 (m， 2H), 1.75-1.70 (m， IH), 1.28-1.25 (m， 6H), 1.21 (s， 6H)， 1.01—0.98 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 495((M+H)+)。
[0303] (実施例 74)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチノレー 4一（2, 5 ジメチノレフエ二ノレ） — 5—ォキソピペラジン 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸イソ ブチルアミド 1/2フマル酸塩 (例示化合物番号： 1一 734)
(74a) 5, 5_ジメチノレ _ 1 _ (2, 5—ジメチルフエニル）ピぺラジン _ 2_オン 実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1—ジメチル _ 2_ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t -ブチルエステルおよび 2， 5 -ジメチルァニリンを用レ、て標記 化合物 0. 25g (4工程通算収率： 30%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.82 (d, 1H， J = 7.8 Hz), 7.03 (d, 1H， J
= 7.8 Hz), 6.91 (s， 1H)， 3.74 (d， 1H, J = 18.1 Hz), 3.67 (d, 1H， J = 18.1 Hz), 3.43 ( d， 1H, J = 12.1 Hz), 3.29 (d， 1H, J = 12.1 Hz), 2.31 (s, 3H)， 2.20 (s， 3H), 1.34 (s, 3 H)， 1.33 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 233((M+H)+)。
(74b) (2S, 4S, 5S) 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチノレー 4一（2, 5 ジメチノレフ ェニル） 5—ォキソピペラジン 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサ ン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピ ルー 5— [ (S)— 1— (2—ニト口べンゼンスルホニノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフ ランー2 オン、実施例（74a)で得られた 5, 5 ジメチルー 1ー（2, 5 ジメチルフエ ニル）ピぺラジン 2 オンおよびイソブチルァミンを用いて標記化合物 153mg (4ェ 程通算収率： 78%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 8.09 (br s， 1H), 7.18 (d, 1H， J = 7.3 H z)， 7.09 (d, 1H， J = 7.3 Hz), 6.99 (s, 0.6H), 6.94 (s， 0.4H), 6.68 (s, 1H)， 3.68-3.46 ( m, 3H), 3.36-3.14 (m, 4H), 2.95—2.90 (m, 1.6H), 2.84—2.79 (m, 0.4H), 2.63 (dd， 0.4 H， J = 13.4 Hz, 4.1 Hz), 2.50 (dd， 0.6H, J = 13.4 Hz, 4.1 Hz), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.31 (s， 3H)， 2.19 (s, 1.2H), 2.18 (s， 1.8H), 1.88—1.78 (m, 3H)， 1.75—1.69 (m, 1H)， 1.28-1.26 (m， 6H), 1.01—0.94 (m， 12H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 475((M+H)+)。
(実施例 75)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [2， 2—ジメチノレ一 5_才キソ _4_ (2, 3, 5 _トリ フルオロフェニル）ピペラジン— 1—ィル] _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン 酸イソブチルアミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 1— 977)
(75a) 5, 5 ジメチノレ一 1— (2, 3， 5 トリフルオロフェニル）ピぺラジン一 2 オン 実施例（lh)から（lk)と同様に、参考例 3で得られた（1， 1—ジメチル _ 2_ォキソ ェチル）力ルバミン酸 t_ブチルエステルおよび 2， 3， 5_トリフノレオロア二リンを用レヽ て標記化合物 0. 56g (4工程通算収率： 25%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 6.94-6.89 (m， 1H)， 6.82-6.78 (m， 1H)， 3
.69 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.33 (s, 6H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 259((M+H)+)。
(75b) (2S, 4S, 5S)—5 アミノー 6— [2, 2 ジメチノレ一 5 才キソ 4— (2, 3 , 5—トリフノレオロフェニノレ）ピぺラジン一 1—ィノレ]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピノレ へキサン酸イソブチルアミド フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニト口べンゼンスルホニノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフ ランー2 オン、実施例（75a)で得られた 5, 5 ジメチルー 1ー（2, 3, 5 トリフルォ 口フエニル）ピぺラジン _ 2_オンおよびイソブチルァミンを用いて標記化合物 120m g (4工程通算収率： 74%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 8.07 (br t， 1H, J = 5.9 Hz), 7.26-7.21
(m, 1H)， 7.05-7.01 (m, 1H)， 6.69 (s, 2H), 3.68 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 3.65 (d， 1H, J = 17.8 Hz), 3.48-3.45 (m， 1H), 3.38 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 3.33—3.12 (m, 3H), 2.94- 2.85 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H， J = 13.7 Hz, 4.4 Hz), 2.36—2.32 (m, 1H)， 1.87-1.77 (m, 3H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.25 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 0.99 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.97 (d, 3H， J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 6H， J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 501((M+H)+)。
(実施例 76)
(2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2_クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチル一 5 _ ォキソピペラジン _ 1—ィル ] _4—ヒドロキシ _ 2—メチルへキサン酸（2， 2_ジメチ ルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 182)
(76a) (S) _4_ベンジル _ 3 _ [ (2R， 4E) _ 6 _ベンジルォキシ— 2—メチルへキ ス _ 4 _エノィル]ォキサゾリジン一 2 _オン
(S) _4_ベンジル一 3 _プロピオニルォキサゾリジン一 2 _オン 32. 9g (141mmo 1)のテトラヒドロフラン（330ml)溶液に、窒素雰囲気下および _ 78°Cにて、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドの n—へキサン（ 1. 03mol/l)溶液 164ml ( 169mmol) を 45分間要してカ卩え、同温度にて 30分間撹拌した。次いで、この溶液に、参考例 4 で得られた [ (E)—4—ブロモブト— 2—ェニルォキシメチル]ベンゼン 35. 5g (148m mol)のテトラヒドロフラン（80ml)溶液を 30分間要して加え、同温度にて 30分間撹拌 した後、— 40°Cに昇温し、さらに 4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液 100mlを加え、さらに室温にて 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて 濃縮し、水 500mlで希釈し、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 7/ 1〜2/1)により精製して、標記化合物 37. 9g (収率：69。/0)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz)， δ 7.40—7.14 (m, 10H), 5.75 (dt, 1H， J = 15
• 6 Hz, 6.3 Hz), 5.69 (dt, 1H， J = 15.6 Hz, 5.4 Hz), 4.71-4.63 (m, 1H)， 4.49 (s, 2H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.98 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.28 (dd, 1H， J = 13.3 Hz, 3.1 Hz), 2.67 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 10.2 Hz), 2.58-2.49 (m, 1H)， 2.30-2.2 1 (m, 1H) 1.19 (d， 3H, J = 6.7 Hz)。 (76b) (2R, 4E)—6 ベンジルォキシ— 2—メチルへキシ— 4 ェン酸
実施例（76a)で得られた（S)— 4一べンジルー 3— [ (2R, 4E) 6 べンジルォキ シ一 2—メチルへキス一 4 エノィル]ォキサゾリジン一 2—オン 18· 7g (47. 5mmol )のテトラヒドロフラン（700ml)および水（230ml)の混合溶媒溶液に、氷浴にて冷却 後、 30%過酸化水素水 30. 0mlおよび水酸化リチウム一水和物 4. 15g (95. 3mm ol)を加えた。同温度にて 30分間撹拌した後、室温に昇温し、さらに 16時間撹拌した 。氷浴にて冷却後、反応混合物に 1. 5Mチォ硫酸ナトリウム水溶液 250mlをカロえ、 さらに室温にて 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、 7] 500mlで希釈 し、酢酸ェチルで洗浄した後、水層にリン酸二水素ナトリウム 30gを加え、酸性にした 後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物 11. 0gを得た。 無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.40-7.25 (m, 5H)， 5.73-5.62 (m, 2H), 4
.49 (s, 2H), 4.03-3.93 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.28-2.17 ( m， 1H), 1.19 (d, 3H， J = 7.0 Hz)。
(76c) (3R, 5S)— 5— [ (R)— 2 ベンジルォキシ一 1—ヒドロキシェチル]—3 メ チルジヒドロフラン 2—オン
実施例（76b)で得られた（2R, 4E) 6 べンジルォキシー2 メチルへキシー4 —ェン酸 10. lg (43. 2mmol)のァセトニトリル（167ml)およびジメトキシメタン（333 ml)の混合溶媒に、室温にて、 0. 4mMエチレンジァミン四酢酸ニナトリウム水溶液 に溶力 た四ホウ素酸ナトリウム緩衝溶液（0. 05M) 400ml、硫酸水素テトラブチル アンモニゥム 0. 648g (l . 91mmol)および 1 , 2 : 4, 5 _ジ一〇一イソプロピリデン一 /3—D—エリス口 _ 2， 3 _へキソジウロー 2, 6—ピラノース 11. lg (43. Ommol)を 加え、 10分間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、ォキソン (登録商標） 36. 7 g (59. 6mmol)を 0. 4mMエチレンジァミン四酢酸ニナトリウム水溶液（200ml)に 溶力 た溶液と炭酸カリウム 34. 3g (247mmol)の水（200ml)溶液を別々に 8時間 要して滴下した。同温度にて 1時間撹拌した後、水 100mlで希釈し、酢酸ェチルで 抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後 、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル = 6/：!〜 1/1)により精製して、標記化合物 7. 82g (2 工程通算収率： 72%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz) , δ 7.42-7.29 (m, 5H)， 4.59 (d, 1H， J = 11.7
3
Hz), 4.55 (d， IH, J = 11.7 Hz), 4.48 (ddd, IH, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz, 3.9 Hz), 3.91—3. 84 (m, 1H)， 3.64 (dd， IH, J = 9.8 Hz, 3.9 Hz), 3.56 (dd, 1H， J = 9.8, 6.3 Hz), 2.81- 2.69 (m, IH), 2.53 (ddd, 1H， J = 13.2 Hz, 9.4 Hz, 3.9 Hz), 2.47 (d, 1H， J = 5.1 Hz),
1.93 (dt， IH, J = 13.2 Hz, 8.2 Hz), 1.28 (t， 3H, J = 7.0 Hz)。
(76d) メタンスルホン酸（R) _ 2_ベンジルォキシ _ 1 _ [ (2S， 4R) _4—メチノレ一 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチルエステル
実施例（76c)で得られた（3R, 5S) - 5 - [ (R) _ 2_ベンジルォキシ— 1ーヒドロキ シェチル]— 3—メチルジヒドロフラン一 2—オン 7· 80g (31. 2mmol)の塩化メチレ ン（200ml)溶液に、氷浴にて冷却後、トリェチルァミン 9· 45g (93. 6mmol)および メタンスルホニルクロリド 5. 36g (47. Ommol)を加え、同温度にて 3時間撹拌した。 反応混合物に水 500mlをカ卩え、塩化メチレンで抽出後、有機層を水および飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 4/1〜： 1/1)により精製して、標記化合物 9. 90g (収率： 97%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.41—7.28 (m, 5H)， 4.87—4.80 (m, 1H)， 4
3
.69-4.63 (m， IH), 4.56 (s, 2H)， 3.80—3.71 (m, 2H)， 3.05 (s, 3H), 2.82-2.70 (m, IH), 2.58 (ddd, 1H， J = 13.3 Hz, 9.4 Hz, 3.9 Hz), 1.99 (dt， IH J = 13.3 Hz, 8.2 Hz), 1.2 9 (d, 3H， J = 7.4 Hz)。
(76e) (3R， 5S) _ 5 _ [ (S) _ 1 _アジド _ 2_ベンジルォキシェチル ] _ 3—メチ ルジヒドロフラン _ 2_オン
実施例（76d)で得られたメタンスルホン酸 (R) _ 2_ベンジルォキシ一 1― [ (2S， 4R)—4—メチル一5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチルエステル 9. 90g (3 0. lmmol)の N, Ν'—ジメチルプロピレンゥレア（100ml)溶液に、室温にて、アジ 化ナトリウム 2. 93g (45. lmmol)をカ卩え、 60°Cにて 3日間撹拌した。反応混合物を 冷却した後、氷水中に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 5/1)により精製して、標記化合物 7. 56g (収率：91。/0)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz) , δ 7.40—7.29 (m, 5H)， 4.62-4.54 (m, 3H)， 3
.78-3.72 (m， 2H), 3.69-3.64 (m， 1H), 2.91-2.82 (m， 1H), 2.38 (ddd, 1H， J = 13.2 H z, 9.8 Hz, 3.9 Hz), 2.00 (dt, 1H， J = 13.2 Hz, 8.3 Hz), 1.27 (d， 3H, J = 7.3 Hz)。 (76f) N_ { (S) _ 2—ヒドロキシ _ 1 _ [ (2S, 4R) _4_メチル _ 5—ォキソテトラヒ ドロフラン一 2—ィノレ]ェチル }— 2—ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例（76e)で得られた（3R, 5S)— 5— [ (S)— 1 アジドー 2 べンジルォキシ ェチル ] 3—メチルジヒドロフラン一 2 オン 7· 56g (27. 5mmol)、 4規定塩酸一 ジォキサン溶液 15· Oml (60. Ommol)および 10%パラジウム炭素（50%含水） 1 · 8 8gのエタノール（150ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて 6時間撹拌した。 反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール 100mlで希釈し、 パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去し て、粗製の（3R, 5S)— 5— [ (S)—l アミノー 2 ヒドロキシェチル]—3—メチルジ ヒドロフラン一 2—オン塩酸塩を得た。
上記の反応で得られた（3R, 5S)—5—[ (S)—l アミノー 2 ヒドロキシェチル] _ 3 メチルジヒドロフラン _ 2_オン塩酸塩のテトラヒドロフラン（120ml)および水（1 2. Oml)の混合溶媒溶液に、 0°Cにてトリェチノレアミン 8. 66g (85. 7mmol)および O —ニトロベンゼンスルホユルクロリド 9. 67g (41. 3mmol)を加え、同温度にて 2時間 撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水 200mlを加え、酢酸ェチルで抽出後 、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒:酢酸ェチル)により精製し、さらにジイソプロピルエーテル 10mlおよび 酢酸ェチル 20mlをカ卩え、析出した固体を濾取して、標記化合物 5. 27g (2工程通算 収率： 56%)を得た。
得られた N— { (S)— 2 ヒドロキシ一 1— [ (2S, 4R)—4—メチル 5—ォキソテト ラヒドロフラン _ 2_ィル]ェチル } _ 2_ニトロベンゼンスルホンアミドは、分析用光学 活性 HPLCカラム [ChiralPak AD_H (0. 46cm X 25cm)、ダイセル社製、溶出溶媒 ：エタノール、流速： 0. 8ml/min) ]で光学純度を決定した。 目的とする [ (S)， (2S, 4R) ]体の保持時間は 4. 9分であり、対応する異性体である [ (R)， (2R, 4S) ]体の 保持時間は 6. 0分であり、光学純度は 99%ee以上であった。
無色固体。
旋光度， [ひ] 2 -8°c = +56.0° (c=1.00， Me〇H)。
D
XH NMRスペクトル（CDCl， 500MHz) , δ ： 8.16-8.09 (m, 1H)， 7.94-7.87 (m, 1H)， 7
3
.79-7.71 (m， 2H), 5.89 (br d， 1H, J = 6.8 Hz), 4.72-4.64 (m, 1H)， 3.74—3.58 (m, 3H )， 2.92-2.81 (m, 1H)， 2.63 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.8 Hz, 4.9 Hz), 2.03 (dt, 1H， J = 13.7 Hz, 8.3 Hz), 2.01-1.96 (m, 1H)， 1.28 (d, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 345((M+H)+)。
(76g) (3R, 5S)— 3—メチルー 5— [ (S)—l— (2 二トロベンゼンスルホニル）ァ ジリジン一 2—ィル]ジヒドロフラン一 2—オン
実施例（76f)で得られた N— { (S) 2 ヒドロキシー 1 [ (2S, 4R) 4ーメチノレ —5 ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチル } 2 ニトロベンゼンスルホンアミド 1. 00g (2. 90mmol)およびトリフエ二ノレホスフィン 0. 91g (3. 48mmol)のテ卜ラヒド 口フラン（30ml)溶液に、氷冷下にて、ァゾジカルボン酸ジェチルのトルエン（40%) 溶液 1. 6ml (3. 48mmol)を 5分間要してカ卩え、同温度にて 5分間撹拌した。反応混 合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：トル ェン/アセトン = 5/1)により精製して、標記化合物 0. 82g (収率：87。/0)を得た。 無色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl， 400MHz)， δ 8.14 (dd, 1H， J = 7.4 Hz, 1.5 Hz), 7.83-
3
7.73 (m, 3H), 4.76 (dt, 1H, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1 H)， 2.83 (d， 1H, J = 7.0 Hz), 2.65-2.60 (m,2H)， 2.18-2.10 (m, 1H)， 1.26 (d， 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 327((M+H)+)。
(76h) N— { (S)— 2— [4— (2 クロ口フエ二ル）一 2, 2 ジメチル一 5 ォキソピ ペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチノレ一 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2 —ィル]ェチル } _ 2—ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例（76g)で得られた（3R, 5S) _ 3—メチノレ _ 5_ [ (S) _ 1 _ (2 _ニトロベン ゼンスノレホニノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン一 2—オン 822mg (2. 52mmol )と実施例（lk)で得られた 1 _ (2—クロロフヱ二ル）一 5, 5 _ジメチルビペラジン _ 2 —オン 722mg (3. 02mmol)のトルエン（25ml)溶液を、 110°Cにて 2時間撹拌した 。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒:塩化メチレン Z酢酸ェチル = 3/：!〜 2/1)により精製して、標記化合物 1. 34g (収率： 94%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 8.17 (br d, 1H， J = 7.0 Hz), 7.93 (br s, 1
H)， 7.79 (br s, 2H)， 7.44 (dd， IH, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz), 7.35—7.09 (m, 3H), 5.87 (br s, 0.5H), 5.53 (br s, 0.5H), 4.90 (br s, IH), 3.63 (br s, IH), 3.29—3.10 (m, 3H), 2.90 -2.56 (m, 4.5H), 2.20-2.05 (m, 1.5H), 1.33 (br d, 3H， J = 7.0 Hz), 1.16 (br s, 3H)， 1.07 (br s, 3H)。
(76i) { (S)— 2— [4— (2 クロ口フエ二ル）一 2, 2 ジメチルー 5—ォキソピペラジ ン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチル 5 ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル ]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（76h)で得られた N_ { (S) - 2- [4- (2—クロロフヱニル） _ 2， 2_ジメチ ル一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチル一 5—ォキソテト ラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }— 2—ニトロベンゼンスルホンアミド 1. 34g (2. 37 mmol)およびチォフエノール（含量： 95%) 0. 51ml (4. 74mmol)のァセトニトリル（ 12ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム 925mg (2. 84mmol)をカロ え、同温度にて 1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで 抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩ィ匕メチレン/酢酸ェチル = 20 /1〜： 10/1)により精製した。得られた 4— { (S)— 2—ァミノ一 2— [ (2S, 4R)— 4 —メチルー 5 ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル } 1— (2 クロ口フエニル） —5, 5—ジメチルピペラジン一 2 _オンの酢酸ェチル（10ml)—水（10ml)溶液に、 炭酸水素ナトリウム 208mg (2. 47mmol)およびジ— t—ブチルジカルボナート 538 mg (2. 47mmol)を加え、室温にて 2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加 え、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Z 酢酸工チル = 2/1〜： ίΖΐ)により精製して、標記化合物 958mg (収率： 84%)を得 た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDCl， 400MHz)， δ ： 7.49-7.46 (m, 1H)， 7.35-7.21 (m, 3H)， 4
.90 (br s, IH), 4.43 (br s, IH), 3.88-3.82 (m, IH), 3.58-3.24 (m, 4H), 2.80_2.40(m, 4H), 2.04-1.96 (m, IH), 1.45 (s, 9H)， 1.31 ( br d, 3H， J = 7.0 Hz), 1.26 (br s, 3H), 1.23 (br s, 3H)。
(76j) {(I S, 2S, 4R) -4- (2, 2 ジメチルプロピル力ルバモイル）— 1— [4— (2 -クロ口フエニル） 2, 2 ジメチノレ 5 ォキソピペラジン 1—ィルメチル] 2— ヒドロキシペンチノレ }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（76i)で得られた { (S)— 2— [4一（2 クロロフヱニル） 2, 2 ジメチノレー 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチル 5—ォキソテトラヒド 口フラン— 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステル 250mg (0. 52mmol) の（2， 2—ジメチルプロピル）ァミン（1. 22ml) (10. 4mmol)溶液に、 2—ヒドロキシ ピリジン 25mg (0. 26mmol)をカ卩え、 80°Cにて 2時間撹拌した。反応混合物を冷却 した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過 後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 塩化メチレン Zアセトン = 5/2〜lZl)により精製して、標記化合物 283mg (収率： 96%)を得た。
無色固体。 H NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.47 (dd, 1H， J = 7.6 Hz, 1.8 Hz), 7.34-
3
7.22 (m, 3H), 5.82 (br s, IH), 5.03—4.75 (m, 2H), 3.94 (br s, 1H)， 3.69—3.25 (m, 5H )， 3.15 (dd, IH, J = 13.3 Hz, 6.7 Hz), 2.98 (dd, 1H， J = 13.3 Hz, 5.9 Hz), 2.80-2.57 (m, 3H)， 1.74-1.67 (m, 2H), 1.46 (br s, 9H)， 1.26—1.23 (m, 9H)， 0.91 (br s, 9H)。 (76k) (2R, 4S， 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2 _クロ口フエ二ノレ） _ 2, 2—ジメチ ノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—メチルへキサン酸（ 2， 2 —ジメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩
実施例（76j)で得られた {(1S， 2S, 4R)-4- (2, 2—ジメチルプロピル力ルバモイ ル）一 1— [4— (2—クロ口フエニル）一2， 2—ジメチル一 5—ォキソピペラジン一 1— ィルメチル ] _ 2—ヒドロキシペンチノレ }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 280mg (0. 4 9mmol)の塩化メチレン（2ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 1. 13ml (14. 7m mol)を加え、同温度にて 30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和 重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、 減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩 化メチレン/メタノール/トリェチルァミン = 100/10/1)により精製した。得られた (2R, 4S, 53)—5—ァミノー6—[4ー（2—クロロフェニノレ）ー2, 2—ジメチノレー 5— ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ一 2—メチルへキサン酸（2, 2—ジメチ ルプロピル）アミド 203mg (0. 43mmol)のメタノール（3ml)溶液に、フマル酸 26mg (0. 22mmol)を加え、室温にて 5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、 残渣に塩化メチレン（0. 5ml)を加え、さらにジェチルエーテル（5ml)を加え、固体を 濾取して、標記化合物 197mg (収率： 77 % )を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.99 (br t, 1H， J = 5.9 Hz), 7.55-7.53 (
3
m, IH), 7.44-7.32 (m, 3H)， 6.67 (1H， s)， 3.67—3.52 (m, 3H)， 3.38—3.11 (m, 4H), 2.9 8-2.91 (m, 1.6H), 2.78-2.68 (m， 1.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.3 Hz, 3.9 Hz), 1.94- 1.87 (m, IH), 1.59-1.52 (m, IH), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.21 (d, 3H， J = 7.0 Hz), 0.92 (s， 9H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 467((M+H)+)。 [0308]
(実施例 77)
(2R, 4S, 53)—5—ァミノー6—[4ー（2—クロロフェニノレ）ー2, 2 ジメチノレー 5— ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_メチルへキサン酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 154)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（76i)で得られた {(S)— 2— [4一（2— クロ口フエ二ル）一 2， 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_1_[(2S, 4 R)_4_メチル _5—ォキソテトラヒドロフラン _2_ィル]ェチル }力ルバミン酸 t—ブ チルエステルおよびイソプチルァミンを用いて標記化合物 171mg (2工程通算収率： 65%)を得た。
無色固体。
XH NMRスぺクトノレ（CD OD, 400MHz), δ ： 7.55-7.53 (m， 1H), 7.44-7.32 (m， 3H),
6.67 (1H, s)， 3.67-3.51 (m, 3H)， 3.37-3.05 (m, 4H)， 2.98-2.92 (m, 1.6H), 2.80-2.6 7 (m, 1.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.3 Hz, 3.9 Hz), 1.93-1.86 (m, 1H)， 1.84-1.74 (m ， 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.20 (d, 3H， J = 7.0 Hz), 0.92 (d, 6H， J = 6.7 Hz)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:453((M+H)+)。
[0309]
(実施例 78)
(2R, 4S, 5S)—5 アミノー 6— [4— (2 クロ口フエ二ノレ） 2, 2 ジメチノレー 5— ォキソピペラジン一 1—ィル]—4 ヒドロキシ一 2—メチルへキサン酸（2 ヒドロキー 2 _メチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号：2_ 168)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（76i)で得られた {(S)— 2— [4一（2— クロ口フエ二ル）一 2， 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_1_[(2S, 4 R)_4_メチル _5—ォキソテトラヒドロフラン _2_ィル]ェチル }力ルバミン酸 t—ブ チルエステルおよび（1， 1—ジメチルエタノール）アミンを用いて標記化合物 50mg ( 2工程通算収率： 21%)を得た。
無色固体。 H NMRスぺクトノレ（CD OD, 400MHz) , δ 7.55—7.53 (m, 1H), 7.43—7.32 (m, 3H),
3
6.66 (1H, s)， 3.67-3.52 (m, 3H)， 3.38-3.12 (m, 5H)， 2.95 (t, 0.6H, J = 11.0 Hz), 2.8 1-2.67 (m, 1.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.6 Hz, 3.9 Hz), 1.92—1.86 (m, 1H)， 1.60-1. 53 (m, 1H)， 1.31-1.16 (m, 15H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z:469((M+H)+)。
[0310]
(実施例 79)
(2R, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチル一 5_ ォキソピペラジン一 1_ィル] _4—ヒドロキシ _2 メチルへキサン酸ブチルアミド 1 /2フマル酸塩 (例示化合物番号： 2— 147)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（76i)で得られた {(S)— 2— [4一（2— クロ口フエ二ル）一 2， 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_1_[(2S, 4 R)— 4 メチル 5 ォキソテトラヒドロフラン一 2 ィル]ェチル }力ルバミン酸 t ブ チルエステルおよび n—プチルァミンを用いて標記化合物 154mg (2工程通算収率： 85%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ ： 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H),
3
6.68 (s, 1H), 3.67-3.48 (m, 3H), 3.38-3.11 (m, 5H), 2.99-2.93 (m, 0.6H), 2.82-2.6 5 (m, 1.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 1.92—1.85 (m, 1H)， 1.59—1.47 (m ， 3H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.19 (d, 3H， J = 7.0 Hz), 0.96-0.93 ( m， 3H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z:453((M+H)+)。
[0311]
(実施例 80)
(2R, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチル一 5_ ォキソピペラジン _1—ィル ]_4—ヒドロキシ -2 -メチルへキサン酸 [(S) _2_メチル ブチル]アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 247)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（76i)で得られた {(S)— 2— [4一（2— クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチルー 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4 R)— 4—メチル 5 ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t ブ チルエステルおよび [ (S)— 2—メチルプチル]アミンを用いて標記化合物 113mg (2 工程通算収率： 68%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.56-7.54 (m, IH), 7.44-7.33 (m, 3H),
3
6.68 (s, 1H)， 3.67-3.50 (m, 3H)， 3.38—3.13 (m, 4H)， 3.07 (d， 2H, J = 7.0 Hz), 2.99 -2.93 (m, 0.6H), 2.82-2.69 (m， 1.8H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.7 Hz, 3.9 Hz), 1.93-1 .86 (m, IH), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, IH), 1.31-1.27 (m, 6H), 1.20 (d, 3H，
J =7.0 Hz), 0.95-0.90 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 467((M+H)+)。
(実施例 81)
(2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2 クロ口フエ二ノレ）一2, 2 ジメチノレー 5— ォキソピペラジン 1ーィル ]ー4ーヒドロキシ -2-メチルへキサン酸シクロペンチルァ ミド 1/2フマル酸塩 (例示化合物番号： 2— 238)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（76i)で得られた { (S)— 2— [4一（2— クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチルー 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4 R)— 4—メチル 5 ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t ブ チルエステルおよびシクロペンチルァミンを用いて標記化合物 170mg (2工程通算 収率： 86%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.56-7.54 (m, IH), 7.42-7.32 (m, 3H),
3
6.69 (s, 1H)， 4.13-4.10 (m, 1H)， 3.67—3.50 (m, 3H)， 3.38—3.13 (m, 4H), 2.99—2.92 (m, 0.6H), 2.78-2.64 (m, 0.8H), 2.52 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 1.96—1.86 (m ， 3H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 5H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.18 (d, 3H， J = 7.
0 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 465((M+H)+)。 [0313]
(実施例 82)
(2R, 4S, 53)—5—ァミノー6—[4ー（2—クロロフェニノレ）ー2, 2 ジメチノレー 5— ォキソピペラジン _ 1—ィル ] _4—ヒドロキシ -2 -メチルへキサン酸シクロへキシルァ ミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 2— 233)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（76i)で得られた {(S)— 2— [4一（2— クロ口フエ二ル）一 2， 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_1_[(2S, 4 R)_4_メチル _5—ォキソテトラヒドロフラン _2_ィル]ェチル }力ルバミン酸 t-ブチ ルエステルおよびシクロへキシルァミンを用いて標記化合物 154mg (2工程通算収 率： 83%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ 7.91-7.89 (m， 1H), 7.56-7.54 (m， 1H),
7.44-7.32 (m, 3H), 6.72 (s, 2H), 3.69—3.51 (m, 4H)， 3.37-3.12 (m, 3H)， 2.99-2.92 ( m， 0.6H), .2.81-2.61 (m, 1.8H), 2.54-2.50 (m, 0.6H), 1.92—1.85 (m, 3H), 1.78-1.75 (m, 2H)， 1.67-1.63 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.41-1.15 (m, 14H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:479((M+H)+)。
[0314]
(実施例 83)
(2R, 4S, 5S)—5 アミノー 6— [4— (2 クロ口フエ二ノレ） 2, 2 ジメチノレー 5— ォキソピペラジン 1 ィル] 4ーヒドロキシ- 2-メチルへキサン酸（4 フルオロフェ ニル）アミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 2— 235)
実施例 (41a)および（lo)と同様に、実施例（76i)で得られた {(S)_2_[4_(2_ クロ口フエ二ル）一 2， 2—ジメチル _5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_1_[(2S, 4 R)_4_メチル _5—ォキソテトラヒドロフラン _2_ィル]ェチル }力ルバミン酸 t—ブ チルエステルおよび 4_フルォロア二リンを用いて標記化合物 87mg (2工程通算収 率: 45%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 7.61-7.53 (m, 3H), 7.43-7.29 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.69 (s, 2H)， 3.64—3.58 (m, 3H)， 3.35—3.18 (m, 3H)， 2.99-2.87 (m, 1.6H), 2.78-2.73 (m, 0.8H), 2.55—2.51 (m, 0.6H), 2.02—1.95 (m, 1H), 1.66—1.60 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 9H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:491((M+H)+)。
[0315]
(実施例 84)
(2R, 4S, 5S)_5—ァミノ _6_(2， 2—ジメチル一 5_ォキソ _4_フエ二ルビペラ ジン一 1_ィル） _4—ヒドロキシ _ 2—メチルへキサン酸（2, 2—ジメチルプロピル） アミド 1Z2フマル酸塩 (例示化合物番号：2— 179)
実施例（15b)と同様に、実施例（76g)で得られた（3R, 5S)_3_メチル _5_[( S) _1_(2_ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン _2_ィル]ジヒドロフラン _2_ オン、実施例（14a)で得られた 5, 5—ジメチル _1—フエニルピペラジン一 2 _オン および（2, 2-ジメチルプロピル）アミンを用いて標記化合物 139mg (3工程通算収率 無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ 7.46-7.42 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H),
3
6.68 (s, 1H), 3.73-3.52 (m, 3H)， 3.40—3.12 (m, 4H), 2.94-2.84 (m, 2H)， 2.78-2.74 (m, 1H)， 2.55 (dd， 1H, J = 13.9 Hz, 4.5 Hz), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H),
1.25-1.21 (m, 9H), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:433((M+H)+)。
[0316]
(実施例 85)
(2R, 4S, 5S) _5—ァミノ _6_[2， 2—ジメチル一 4_ (2_メチルフエニル） _5_ ォキソピペラジン _1—ィル ]_4—ヒドロキシ _2—メチルへキサン酸（2， 2_ジメチ ルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 180)
(85a) N-{(S)-2-[2, 2—ジメチル一 4_ (2—メチルフヱニル）一 5—ォキソピ ペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチノレ一 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2 —ィル]ェチル }_ 2—ニトロベンゼンスルホンアミド 実施例（76g)で得られた（3R, 5S) 3—メチノレー 5— [ (S)— 1一（2 二トロベン ゼンスルホニル）アジリジン一 2 ィル]ジヒドロフラン一 2 オン 590mg (1. 8mmol) と実施例（5 Id)で得られた 5, 5 ジメチルー 1一（2 メチルフエニル）ピぺラジン 2 —オン 512mg (2. 35mmol)のトルエン（18ml)溶液を、 110°Cにて 2時間撹拌した 。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒：トルエン Zアセトン =4/：!〜 3/1)により精製して、標記化合物 1. 01g ( 収率:定量的）を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDCl， 400MHz)， δ 8.18-8.16 (m, 1H)， 7.96-7.90 (m, 1H)， 7
.84-7.74 (m， 2H), 7.28-7.14 (m， 3H), 7.07-7.05 (m， 0.4H), 6.95—6.93 (m, 0.6H), 5. 90 (br d， 0.6H, J = 6.3 Hz), 5.66 (br d, 0.4H, J = 7.4 Hz), 4.96-4.93 (m, 0.4H), 4.8 8-4.84 (m, 0.6H), 3.68—3.59 (m， 1H), 3.38 (d, 0.4H, J = 12.1 Hz), 3.28 (d, 0.4H, J = 17.2 Hz), 3.17-3.02 (m, 2.2H), 2.96—2.50 (m, 5H), 2.15—2.03 (m, 4H), 1.34—1.31 (m, 3H)， 1.16-1.03 (m, 6H)。
(85b) { (S) - 2 - [2, 2 ジメチルー 4— (2 メチルフエニル）ー5—ォキソピペラ ジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチノレ一 5 ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィ ノレ]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（85a)で得られた N— { (S)— 2— [2, 2 ジメチルー 4一（2 メチルフエ二 ル）一 5 ォキソピペラジン 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)— 4—メチル 5 ォキソテ トラヒドロフラン一 2 ィル]ェチル } - 2 ニトロベンゼンスルホンアミド 980mg (1 · 8 mmol)およびチォフエノール（含量： 95%) 0· 55ml (5. 4mmol)のァセトニトリル（1 8ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム 704mg (2. 16mmol)をカロ え、同温度にて 2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで 抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール = 20/ ：!〜 10/1)により精製した。得られた 4_ { (S) _ 2—ァミノ _ 2_ [ (2S， 4R) _4 メ チル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2_ィル]ェチル } 5, 5—ジメチル一 1 _ (2— メチルフエニル）ピペラジン— 2—オンの酢酸ェチル（7ml)—水（7ml)溶液に、炭酸 水素ナトリウム 160mg ( 1. 9mmol)およびジ t ブチノレジ力ノレボナート 416mg ( 1 . 9mmol)をカ卩え、室温にて 2. 5時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Z酢酸 ェチル = 2/ 1 )により精製して、標記化合物 506mg (収率： 62 Q/o )を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.28-7.23 (m, 3H,)， 7.12-7.06 (m, 1H)，
3
4.92-4.86 (m， IH), 4.44 (br s， IH), 3.86 (br s, IH), 3.56-3.17 (m, 4H), 2.76-2.42 ( m, 4H), 2.24 (bs s, 1.5H), 2.23 (br s, 1.5H), 2.05-1.96 (m, IH), 1.45 (br s, 9H), 1.3 2 (br d， 3H, J = 7.4 Hz), 1.23 (br s， 6H)。
(85c) {(IS, 2S, 4R)-4- (2, 2—ジメチノレプロピノレカノレノ モイノレ） _ 1 _ [2， 2— ジメチノレ一 4— ( 2—メチルフエニル）一 5—ォキソピペラジン一 1—ィルメチル]— 2— ヒドロキシペンチノレ }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（85b)で得られた { (S)— 2— [2, 2 ジメチルー 4一（2 メチルフエニル） — 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチル 5—ォキソテトラ ヒドロフラン— 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステル 165mg (0. 36mmo 1)の（2, 2 ジメチルプロピル）ァミン（1. 5ml)溶液に、 2 ヒドロキシピリジン 6· 8mg (0. 072mmol)を加え、 80°Cにて 2. 5時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水 を加え、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下 にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレ ン/メタノール = 20/1)により精製して、標記化合物 167mg (収率： 85%)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz) , δ 7.26-7.22 (m, 3H)， 7.09-7.07 (m, 1H)， 5
3
.84 (br s, IH), 5.02 (br s, IH), 4.83 (br s, IH), 3.95-3.91 (m, IH), 3.67-3.13 (m, 6 H)， 2.98 (dd， IH, J = 13.2 Hz, 5.4 Hz), 2.77-2.57 (m, 3H), 2.22 (br s， 3H), 1.75-1. 66 (m, 2H), 1.46 (br s, 9H)， 1.25—1.22 (m, 9H)， 0.91 (br s, 9H)。
(85d) (2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [2， 2—ジメチノレ _4_ (2—メチノレフエ二 ル） _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_メチルへキサン酸（ 2， 2 ージメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩
実施例（85c)で得られた { (IS, 2S, 4R)— 4一（2, 2 ジメチルプロピルカルバモ ィル） 1— [ 2 , 2 ジメチノレ 4— ( 2 メチルフエニル） 5 ォキソピペラジン 1 —ィルメチル]― 2—ヒドロキシペンチノレ }力ルバミン酸 t -ブチルエステル 167mg (0 . 31mmol)の塩化メチレン（1. 4ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 0. 71ml (9 . 16mmol)をカ卩え、同温度にて 30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物 に飽和重曹水をカ卩え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾 過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:塩化メチレン Zメタノール Zトリェチルァミン =100/10/1)により精製した。得 られた（2R, 4S, 5S) _ 5—アミノー 6 _ [2, 2—ジメチル一 4_ (2 メチルフエニル） - 5-ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_メチルへキサン酸（2, 2— ジメチルプロピル）アミド 135mg (0. 3mmol)のメタノール（3ml)溶液に、フマル酸 1 8mg (0. 15mmol)をカ卩え、室温にて 5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃 縮し、残渣に塩化メチレン（0. 5ml)を加え、さらにジイソプロピルエーテル（5ml)を 加え、固体を濾取して、標記化合物 145mg (収率： 99%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.98 (br s, 1H), 7.33—7.25 (m, 3H), 7.1
3
8-7.12 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.70-3.52 (m, 3H), 3.38—3.12 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 1.6H), 2.85—2.75 (m, 1.4H), 2.67—2.62 (m, 0.4H), 2.51 (dd， 0.6H, J = 13.5 Hz, 3.7 Hz), 2.24-2.23 (m, 3H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 9H), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 447((M+H)+)。 (実施例 86)
(2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [2， 2—ジメチル一 4_ (2_メチルフエニル） _ 5 _ ォキソピペラジン _ 1—ィル ] _4—ヒドロキシ -2 -メチルへキサン酸シクロへキシルァ ミド 1/2フマル酸塩 (例示化合物番号： 2— 245)
(86a) {(IS, 2S, 4R)_4—(シクロへキシルカルバモイル）一 1 _ [2， 2_ジメチノレ —4— (2—メチルフエ二ル）一 5 ォキソピペラジン一 1—ィルメチル]—2 ヒドロキ シペンチル}力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（85b)で得られた { (S)— 2— [2, 2 ジメチルー 4一（2 メチルフエニル） — 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチル一5—ォキソテトラ ヒドロフラン _ 2_ィル]ェチノレ }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 165mg (0. 36mmo 1)のシクロへキシルァミン（1. 5ml)溶液に、 2—ヒドロキシピリジン 6. 8mg (0. 072m mol)をカ卩え、 80°Cにて 1時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水をカ卩え、酢酸 ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール = 20/1)により精製して、標記化合物 191mg (収率： 95%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ ： 7.26-7.22 (m, 3H)， 7.09-7.07 (m, 1H)， 5
.65 (br s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.94 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H)， 3.80-3.71 (m, 1H)， 3.68-3.17 (m, 6H), 2.77—2.48 (m, 3H), 2.22 (br s, 3H), 1.92—1.89 (m, 2H), 1.72—1.6 1 (m, 4H), 1.46-1.08 (m, 23H)。
(86b) (2R, 4S, 5S)一 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチノレー 4一（2—メチノレフエ二 ル）一 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—メチルへキサン酸シク口 へキシルアミド 1/2フマル酸塩
実施例（86a)で得られた {(IS, 2S, 4R)—4—(シクロへキシルカルバモイル） 1 — [ 2 , 2 ジメチル 4— ( 2 メチルフエニル） 5 ォキソピペラジン 1—ィルメチ ル]— 2 ヒドロキシペンチル}力ルバミン酸 t ブチルエステル 191mg (0. 34mmol) の塩ィ匕メチレン（1. 6ml)溶 f夜に、室温にてトリフノレオ口酢酸 0. 79ml (10. 26mmol )を加え、同温度にて 30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹 水をカ卩え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧 下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチ レン Zメタノール Zトリェチルァミン = 100/10/1)により精製した。得られた（2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _ 6 _ [2, 2—ジメチル一 4_ (2—メチルフエニル） _ 5_ォキソ ピぺラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ _ 2—メチルへキサン酸 シクロへキシルアミド 125mg (0. 27mmol)のメタノール（3ml)溶液に、フマノレ酸 16mg (0. 14mmol)を 加え、室温にて 5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレ ン（0. 5ml)を加え、さらにジイソプロピルエーテル（5ml)を加え、固体を濾取して、 標記化合物 139mg (収率：81 %)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.32-7.26 (m, 3H), 7.19—7.11 (m, IH),
3
6.67 (s, 1H)， 3.66-3.51 (m, 4H), 3.37—3.12 (m, 3H)， 2.96—2.90 (m, 0.6H), 2.80-2.7 8 (m, 0.4H), 2.68-2.62 (m, 1.4H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz), 2.24-2.23 ( m, 3H), 1.91-1.75 (m, 3H)， 1.78-1.75 (m, 2H)， 1.66-1.63 (m, 1H)， 1.58-1.51 (m, 1 H)， 1.37-1.14 (m, 14H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 459((M+H)+)。
[0318]
(実施例 87)
(2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（2 ェチノレフエ二ノレ） 2, 2 ジメチノレー 5— ォキソピペラジン一 1—ィル]—4 ヒドロキシ一 2—メチルへキサン酸（2, 2 ジメチ ルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 198)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（76g)で得られた（3R, 5S)— 3—メチルー 5— [ (S)—1— (2 ニトロベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン 2 オン、実施例（53a)で得られた 1一（2 ェチルフエニル）ー 5, 5 ジメチルビ ペラジンー2 オンおよび（2, 2-ジメチルプロピルァミン）を用いて標記化合物 76m g (4工程通算収率： 50%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.37-7.25 (m, 4H), 7.16—7.10 (m, IH),
3
6.66 (s, 1H)， 3.97-3.51(m, 3H)， 3.37—3.11 (m, 4H), 2.95—2.89 (m, 1.6H), 2.82—2.7 4 (m, 1.4H), 2.67-2.48 (m, 3H), 1.94-1.88 (m, IH), 1.59-1.52 (m, IH), 1.28-1.18 ( m, 12H), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 461((M+H)+)。
[0319] (実施例 88)
(2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチノレー 5 才キソー 4一（2 卜リフノレ才 ロメチルフエ二ノレ)ピぺラジン 1ーィル ]ー4ーヒドロキシー2—メチルへキサン酸（2, 2 _ジメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号：2_ 241)
実施例（19b)と同様に、実施例（76g)で得られた（3R, 5S) _ 3 _メチル _ 5 _ [ ( S) _ 1 _ (2_ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン _ 2_ィル]ジヒドロフラン _ 2_ オン、実施例（54a)で得られた 5, 5—ジメチル一 1 _ (2 トリフルォロメチルフエニル )ピペラジン— 2_オンおよび（2, 2 -ジメチルプロピル）アミンを用いて標記化合物 11 2mg (3工程通算収率： 55%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 7.97 (br s， 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.6
2-7.58 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 6.68 (s， 1H), 3.67—3.52 (m, 3H), 3.35—3.12 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 1.6H), 2.79—2.72 (m, 1.8H), 2.48 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz )， 1.95-1.88 (m, 1H)， 1.59-1.52 (m, 1H)， 1.27-1.22 (m, 9H)， 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 501((M+H)+)。
(実施例 89)
(2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2, 3 ジフノレ才ロフエ二ノレ） 2, 2 ジメチ ノレ一 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—メチルへキサン酸（2, 2 ージメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 236) 実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（76g)で得られた（3R, 5S)— 3—メチルー 5_ [ (S) _ 1 _ (2 ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン _ 2_ィル]ジヒドロフラン _ 2_オン、実施例（20a)で得られた 1 _ (2, 3—ジフルオロフェニル） _ 5， 5—ジメ チルピペラジン— 2_オンおよび（2， 2 -ジメチルプロピル）アミンを用いて標記化合 物 116mg (4工程通算収率：51 %)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 7.34-7.22 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H),
6.67 (s, 1H)， 3.72-3.63 (m, 2H), 3.57—3.52 (m, 1H)， 3.38—3.29 (m, 3H)， 3.15—3.11 (m, 1H)， 2.95-2.85 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 1H)， 2.57 (dd， IH, J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 1.94-1.87 (m, IH), 1.58-1.51 (m, IH), 1.26 (s, 6H)， 1.22 (d, 6H, J = 7.0 Hz), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 469((M+H)+)。
[0321]
(実施例 90)
(2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [4_ (2， 3—ジフノレ才ロフエ二ノレ） _ 2, 2—ジメチ ノレ一 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_メチルへキサン酸シク口 ペンチルアミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 252)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（76g)で得られた（3R, 5S) _ 3—メチルー 5_ [ (S) _ 1 _ (2—ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン _ 2_ィル]ジヒドロフラン _ 2_オン、実施例（20a)で得られた 1 _ (2, 3—ジフルオロフェニル） _ 5， 5—ジメ チルピペラジンー2—オンおよびシクロペンチルァミンを用いて標記化合物 186mg ( 4工程通算収率： 56%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 500MHz) , δ 7.33-7.22 (m， 2H), 7.14 (br t, 1H， J =
3
6.8 Hz), 6.66 (s, IH), 4.14-4.08 (m, IH), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, IH), 3. 37-3.30 (m, 2H), 3.17—3.14 (m, IH), 2.89—2.85 (m, IH), 2.69—2.65 (m, IH), 2.57 (d d, IH, J = 13.4 Hz, 3.7 Hz), 1.94-1.85 (m, 3H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.63-1.43 (m, 5 H)， 1.25 (br s, 6H)， 1.17 (br d, 3H， J = 7.0 Hz)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 467((M+H)+)。
[0322]
(実施例 91)
(2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [4_ (2， 3—ジフノレ才ロフエ二ノレ） _ 2, 2—ジメチ ノレ一 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_メチルへキサン酸シク口 へキシルアミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 248)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（76g)で得られた（3R, 5S) _ 3—メチルー 5_ [ (S) _ 1 _ (2—ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン _ 2_ィル]ジヒドロフラン 2 オン、実施例（20a)で得られた 1一（2, 3 ジフルオロフェニル） 5, 5 ジメ チルピペラジン 2 オンおよびシクロへキシルァミンを用いて標記化合物 125mg ( 4工程通算収率： 48%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 7.34-7.22 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, IH),
3
6.67 (s, 1H)， 3.72-3.62 (m, 3H)， 3.55—3.51 (m, 1H)， 3.38—3.31 (m, 2H), 3.14 (br s, 1H)， 2.89-2.82 (m, 1H)， 2.65 (br s, 1H)， 2.65 (br dd, 1H， J = 13.7 Hz, 4.7 Hz), 1.91 -1.85 (m, 3H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, IH), 1.58-1.52 (m, IH), 1.40-1.14
(m, 14H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 481((M+H)+)。
[0323]
(実施例 92)
(2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2, 5 ジフノレ才ロフエ二ノレ） 2, 2 ジメチ ノレ一 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—メチルへキサン酸（2, 2 ージメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 244) 実施例（15b)と同様に、実施例（76g)で得られた（3R, 5S)— 3 メチルー 5— [ ( S)—1— (2—ニトロベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン一 2— オン、実施例（24a)で得られた 1一（2, 5 ジフルオロフェニル）一5, 5 ジメチルビ ペラジン— 2—オンおよび（2, 2-ジメチルプロピル）アミンを用いて標記化合物 128 mg (3工程通算収率： 66%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.30—7.24 (m, IH), 7.19—7.14 (m, 2H),
3
6.68 (s, 1H)， 3.69-3.52 (m, 3H)， 3.37—3.12 (m, 4H), 2.94—2.85 (m, 2H), 2.79—2.73 (m, 1H)， 2.56 (dd, IH, J = 13.9 Hz, 4.1 Hz), 1.94-1.87 (m, IH), 1.58-1.51 (m, IH),
1.25-1.21 (m, 9H), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 469((M+H)+)。
[0324]
(実施例 93) (2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2, 6 ジフノレ才ロフエ二ノレ） 2, 2 ジメチ ノレ一 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—メチルへキサン酸（2, 2 ージメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 237)
(93a) N-{(S)-2-[4-(2, 6—ジフルオロフヱ二ル）一 2， 2—ジメチル一 5_ ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチル一 5—ォキソテトラヒドロフ ラン _ 2—ィノレ]ェチノレ } - 2 _ニトロベンゼンスノレホンアミド
実施例（76g)で得られた（3R, 5S) _ 3—メチノレ _ 5_ [ (S) _ 1 _ (2 _ニトロベン ゼンスノレホニノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン一 2 _オン 600mg ( 1.84mmol )と実施例（60d)で得られた 1_(2， 6—ジフルオロフェニル） _5， 5_ジメチルピぺ ラジン _2_オン 574mg(2.40mmol)のトルエン（18ml)溶液を、 110。Cにて 2時 間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出溶媒：トルエン Zアセトン =5/1)により精製して、標記化合物 1.03 g (収率：99%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz), δ 8.16 (dd, 1H， J = 7.2 Hz, 1.8 Hz), 7.95-
3
7.93 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.01—6.94 (m, 2H), 5.66 (br d, 1H， J = 7.8 Hz), 4.81-4.77 (m, 1H), 3.68—3.62 (m, 1H), 3.14—2.90 (m, 5H), 2.79-2. 72 (m, 1H)， 2.57-2.56 (m, 2H)， 2.13-2.06 (m, 1H)， 1.33 (d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.11 (s ， 3H), 1.03 (s, 3H)。
(93b) {(S)-2-[4-(2, 6 ジフルオロフェニル）一2, 2 ジメチルー 5—ォキソ ピぺラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチル 5—ォキソテトラヒドロフラン -2-ィノレ]ェチル }力ルバミン酸 t -ブチルエステル
実施例（93&)で得られた1^_{(3)_2_[4_(2， 6—ジフルオロフヱ二ル）— 2， 2 -ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [(2S, 4R)— 4—メチル一 5— ォキソテトラヒドロフラン _2_ィル]ェチル }_2_ニトロベンゼンスルホンアミド 1.03 g(l.82mmol)およびチオフヱノール（含量： 95%)0.56ml (5.45mmol)のァセト 二トリル（18ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム 71 lmg (2.18m mol)をカ卩え、同温度にて 2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メ チレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩ィ匕メチレン/メタノール = 20/1〜： 10/1)により精製した。得られた 4— { (S)—2—ァミノ— 2— [ (2S, 4R) _4_メチル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2_ィル]ェチル } 1 _ (2, 6—ジフルォ 口フエ二ル）一 5, 5 _ジメチルビペラジン _ 2_オンの酢酸ェチル（8ml)—水（8ml) 溶液に、炭酸水素ナトリウム 170mg (2. 02mmol)およびジ— t—ブチルジカルボナ ート 442mg (2. 02mmol)をカ卩え、室温にて 2時間撹拌した。反応混合物に飽和食 塩水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減 圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メ チレン/酢酸ェチル = 3/ 1 )により精製して、標記化合物 657mg (収率： 75 % )を得 た。無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz)， δ ： 7.31-7.25 (m, 1H)， 6.98 (br t, 2H, J = 8.
4 Hz), 4.92-4.89 (m, 1H)， 4.42 (br d, 1H， J = 9.3 Hz), 3.87—3.82 (m， 1H), 3.56 (br d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.51 (br d, 1H， J = 18.1 Hz), 3.44 (br d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.31 (br d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.76-2.67 (m， 2H), 2.52-2.42 (m， 2H), 2.03_1.98(m， 1H), 1.45 (br s, 9H), 1.32 ( br d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.22 (br s, 6H)。
(93c) {(IS, 2S, 4R)— 4一（2, 2 ジメチノレプロピノレカノレバモイノレ） 1 [4一（2 , 6 ジフルオロフェニル） 2, 2 ジメチルー 5 ォキソピペラジン 1ーィルメチル ]一 2—ヒドロキシペンチノレ }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（93b)で得られた { (S)— 2— [4一（2, 6 ジフルオロフ工ニル） 2, 2 ジ メチル 5—ォキソピペラジン 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)— 4—メチル 5—ォキソ テトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチノレ }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 200mg (0. 42 mmol)の（2, 2—ジメチルプロピル）ァミン（lml)溶液に、 2—ヒドロキシピリジン 8mg (0. 083mmol)を加え、 80°Cにて 6時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を 加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下に て溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン /メタノール = 40/：！〜 20/1)により精製して、標記化合物 221mg (収率： 94%) を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CDCl , 500MHz) , δ 7.31-7.25 (m， 1H)， 6.97 (br t, 1H, J = 8.
6 Hz), 5.86 (br s, 1H)， 5.01 (br s, 1H)， 4.77 (br s, 1H)， 3.93 (br d, 1H， J = 7.8 Hz), 3.66 (br d， 1H, J = 18.1 Hz), 3.53—3.46 (m, 2H)， 3.41 (br d, 1H， J = 11.7 Hz), 3.32 (br d, 1H， J = 11.7 Hz), 3.15 (br dd， 1H, J = 12.9 Hz, 6.6 Hz), 2.98 (dd, 1H， J = 12. 9 Hz, 4.9 Hz), 2.69-2.57 (m, 3H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.45 (br s， 9H), 1.24-1.22 (m ， 9H), 0.91 (br s， 9H)。
(93d) (2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [4_ (2， 6—ジフノレ才ロフエ二ノレ） _ 2, 2 -ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—メチルへキサン 酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩
実施例（93c)で得られた {(IS, 2S, 4R)_4_ (2_力ルバモイル— 2 _メチルプロ ピル力ルバモイル）— 1 _ [4— (2, 6—ジフルオロフェニル）_ 2， 2—ジメチル— 5 _ ォキソピペラジン 1ーィルメチル ]ー2—ヒドロキシペンチル}力ルバミン酸 t ブチル エステノレ 221mg (0. 39mmol)の塩化メチレン（1. 8ml)溶液に、室温にてトリフルォ 口酢酸 0. 90ml (11. 7mmol)をカ卩え、同温度にて 30分間撹拌した。減圧下にて濃 縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出溶媒:塩ィ匕メチレン/メタノール/トリェチルァミン = 100/10/1) により精製した。得られた（2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（2, 6 ジフルオロフ ェニル） 2, 2 ジメチノレ 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—メ チルへキサン酸 2, 2 ジメチルプロピルアミド 169mg (0. 38mmol)のメタノール（ 4ml)溶液に、フマル酸 22mg (0. 19mmol)をカ卩え、室温にて 5分間撹拌した。反応 混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン（0. 5ml)をカ卩え、さらにジイソプロ ピルエーテル（5ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物 167mg (収率： 84%)を得 た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 7.98 (br s， 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.1
4-7.09 (m, 2H), 6.69 (s， 1H), 3.74-3.67 (m, 3H), 3.57—3.48 (m, 1H), 3.35-3.11 (m, 3H)， 2.95-2.86 (m, 2H)， 2.78—2.73 (m, 1H)， 2.57 (dd， IH, J = 13.3 Hz, 3.3 Hz), 1.9 4-1.87 (m, IH), 1.58-1.51 (m, IH), 1.26-1.21 (m, 9H), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 469((M+H)+)。
[0325]
(実施例 94)
(2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [4_ (2， 6—ジフノレ才ロフエ二ノレ） _ 2, 2—ジメチ ノレ一 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_メチルへキサン酸シク口 ペンチルアミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 253)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（93b)で得られた { (S) - 2- [4- (2, 6 -ジフルオロフェニル）一 2， 2—ジメチル _ 5—ォキソピペラジン _ 1—ィル] _ 1 _ [ (2S, 4R) _4_メチル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2_ィル]ェチル }力ルバミン 酸 t_ブチルエステルおよびシクロペンチルァミンを用いて標記化合物 188mg (2ェ 程通算収率： 73%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 500MHz) , δ 7.47-7.41 (m， IH), 7.11 (br t, 2H， J =
3
8.6 Hz), 6.67 (s, IH), 4.14-4.08 (m, IH), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, IH), 3. 35-3.31 (m, 2H), 3.13 (br s, IH), 2.90—2.85 (m, IH), 2.66 (br s, 1H)， 2.57 (br d, IH ， J = 13.1 Hz), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.73 (br s, 2H), 1.63-1.43 (m, 5H), 1.26 (br s, 6 H)， 1.17 (br d, 3H， J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 467((M+H)+)。
[0326]
(実施例 95)
(2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [4_ (2， 6—ジフノレ才ロフエ二ノレ） _ 2, 2—ジメチ ノレ一 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_メチルへキサン酸シク口 へキシルアミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 249)
(95a) {(IS, 2S, 4R)_4—(シクロへキシルカルバモイル）一 1 _ [4_ (2， 6—ジフ ルオロフェニル）一2, 2—ジメチル一 5—ォキソピペラジン一 1—イノレメチル]— 2—ヒ ドロキシペンチノレ }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 実施例（93b)で得られた { (S)— 2— [4一（2, 6 ジフルオロフ工ニル） 2, 2 ジ メチル 5—ォキソピペラジン 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)— 4—メチル 5—ォキソ テトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステル 200mg (0. 41 mmol)のシクロへキシルァミン（1. Oml)溶液に、 2—ヒドロキシピリジン 7. 9mg (0. 0 8mmol)をカ卩え、 80°Cにて 3時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩 化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノー ル = 20/1)により精製して、標記化合物 218mg (収率： 88%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ 7.32-7.24 (m, 1H)， 6.97 (br t, 1H, J = 8.
4 Hz), 5.71 (br d, 1H， J = 7.8 Hz), 5.02 (br s, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.91 (br d， 1H, J = 8.6 Hz), 3.79-3.65 (m, 2H)， 3.54—3.36 (m, 3H)， 3.32 (br d, 1H， J = 11.7 Hz), 2. 69-2.48 (m, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 5H), 1.46-1.09 (m, 23H)。
(95b) (2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4一（2, 6 ジフノレ才ロフエ二ノレ） 2, 2 -ジメチノレ 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—メチルへキサン 酸シクロへキシルアミド 1/2フマル酸塩
実施例（95a)で得られた {(IS, 2S, 4R)—4—(シクロへキシルカルバモイル） 1 — [4— (2, 6 ジフルオロフェニル） 2, 2 ジメチルー 5 ォキソピペラジン一 1— ィルメチル] 2 ヒドロキシペンチル}力ルバミン酸 t ブチルエステル 218mg (0. 3 8mmol)の塩化メチレン（1. 7ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 0. 88ml (l l . 3mmol)をカ卩え、同温度にて 30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に 飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過 後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 塩化メチレン/メタノール/トリェチルァミン = 100/10/1)により精製した。得られ た（2R， 4S, 5S)— 5—ァミノ一 6— [4— (2, 6—ジフルオロフェニル）一2， 2—ジメ チル _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_メチルへキサン酸 シ クロへキシノレアミド 126mg (0. 26mmol)のメタノール（3ml)溶液に、フマル酸 15mg (0. 13mmol)を加え、室温にて 5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、 残渣に塩化メチレン（0. 5ml)を加え、さらにジイソプロピルエーテル（5ml)を加え、 固体を濾取して、標記化合物 127mg (収率： 90%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.47-7.40 (m, 2H), 7.11 (t， IH, J = 8.6
3
Hz), 6.66 (s, IH), 3.71-3.62 (m， 3H), 3.56—3.52 (m， IH), 3.35—3.31 (m， 2H), 3.17- 3.12 (m, IH), 2.90-2.84 (m, IH), 2.68-2.63 (m, IH), 2.57 (dd, 1H， J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 1.91-1.84 (m, 3H)， 1.78—1.74 (m, 2H), 1.64 (br d, 1H， J = 12.5 Hz), 1.58-1.5 1 (m, IH), 1.40-1.14 (m, 14H)0
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 481((M+H)+)。
[0327]
(実施例 96)
(2R, 4S, 5S)— 5 ァミノ一 6— [4— (2 クロ口一 4 フルオロフェニル）一2， 2— ジメチノレ 5—ォキソピペラジン 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—メチルへキサン酸 (2, 2 ジメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 242) 実施例（15b)と同様に、実施例（76g)で得られた（3R, 5S)— 3 メチルー 5— [ ( S)—1— (2—ニトロベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン一 2— オン、実施例（61a)で得られた 1 （2 クロロー 4 フルオロフェニル） 5, 5 ジメ チルピペラジンー2—オンおよび（2, 2-ジメチルプロピル）アミンを用いて標記化合 物 131mg (3工程通算収率： 81 %)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.98 (br s, IH), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.2
3
2-7.18 (m, IH), 6.68 (s, IH), 3.64—3.54 (m, 3H), 3.37—3.12 (m, 4H), 2.99—2.90 (m, 1.6H), 2.80-2.73 (m, 1.8H), 2.53-2.49 (m, 0.6H), 1.94-1.88 (m, 1H)， 1.59-1.52 (m, IH), 1.30-1.26 (m, 6H), 1.22 (d, 3H， J = 7.4 Hz), 0.92 (s， 9H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 485((M+H)+)。
[0328]
(実施例 97)
(2R, 4S, 5S)— 5 ァミノ一 6— [4— (2 クロ口一 5 フルオロフェニル）一2， 2— ジメチノレ 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—メチルへキサン酸 (2, 2 ジメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 185) (97a) N— { (S)—2— [4— (2 クロロー 5 フルオロフェニル） 2, 2 ジメチル — 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチル一5—ォキソテトラ ヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }— 2—ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例（76g)で得られた（3R, 5S) _ 3—メチノレ _ 5_ [ (S) _ 1 _ (2 _ニトロベン ゼンスルホニノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン一 2—オン 730mg (2. 24mmol )と実施例（62d)で得られた 1 _ (2_クロ口一 5 _フルオロフヱ二ル）一 5, 5_ジメチ ルピペラジン一 2_オン 689mg (2. 68mmol)のトルエン（22ml)溶液を、 110°Cに て 2時間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸ェチル = 3/：!〜 2/1)により精製 して、標記化合物 1. 23g (収率： 94%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 8.18—8.16 (m, 1H)， 7.94 (br s, 1H), 7.81
-7.77 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H， J = 9.0 Hz, 5.5 Hz), 7.06—6.83 (m, 2H), 5.85 (br s, 0.5 H)， 5.52 (br s, 0.5H), 4.89 (br s, 1H)， 3.63 (br s, 1H)， 3.30-3.06 (m, 3H)， 2.91—2.57 (m, 4.5H), 2.13-2.05 (m, 1.5H), 1.33 (br d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.17 (br s, 3H)， 1.07 ( br s, 3H)。
(97b) { (S)— 2— [4— (2 クロ口一 5 フルオロフェニル）一2, 2 ジメチノレ一 5 —ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチル 5—ォキソテトラヒド 口フラン 2—ィル]ェチノレ }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（97a)で得られた N_ { (S) _ 2_ [4_ (2_クロ口 _ 5 _フルオロフヱニル） - 2, 2—ジメチル一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)— 4—メチル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチル } _ 2—ニトロベンゼンスルホンアミド 1. 23g (2. l lmmol)およびチオフヱノール（含量： 95%) 0. 45ml (4. 22mmol)の ァセトニトリル（10ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム 893mg (2. 53mmol)をカ卩え、同温度にて 2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩 化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノー ル = 20/1〜： 10/1)により精製した。得られた 4 { (S) 2—アミノー 2— [ (2S, 4 R)—4—メチル 5 ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル } 1— (2 クロ口一 5 —フルオロフェニル）一5, 5 _ジメチルビペラジン一 2 _オンの酢酸ェチル（10ml) —水（10ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム 176mg (2. 09mmol)およびジ— t—ブチ ルジカルボナート 456mg (2. 09mmol)を加え、室温にて 2時間撹拌した。反応混合 物に飽和食塩水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒:塩化メチレン Z酢酸ェチル = 2/1)により精製して、標記化合物 835mg (収 率： 80%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ ： 7.44 (dd, 1H， J = 9.0 Hz, 5.5 Hz), 7.06-
6.96 (m, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.43 (br s, 1H)， 3.88-3.81 (m, 1H), 3.59-3.24 (m, 4H )， 2.81-2.38(m, 4H)， 2.04-1.96 (m, 1H)， 1.45 (br s, 9H)， 1.32 ( br d, 3H， J = 7.4 Hz )， 1.26 (br s, 3H)， 1.23 (br s, 3H)。
(97c) {(I S, 2S, 4R)— 4一（2, 2 ジメチノレプロピノレカノレバモイノレ）一 1一 [4一（2 —クロ口一 5 フノレオロフェニノレ） 2, 2 ジメチノレ 5 ォキソピペラジン 1—ィノレ メチル ] 2—ヒドロキシペンチノレ }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（97b)で得られた { (S)— 2— [4一（2 クロロー 5 フルオロフェニル） 2, 2 -ジメチノレ 5 ォキソピペラジン 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)— 4—メチル 5— ォキソテトラヒドロフランー2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステル 210mg ( 0. 42mmol)の（2， 2—ジメチルプロピル）ァミン（0. 74ml) (6. 30mmol)溶液に、 2 —ヒドロキシピリジン 20mg (0. 21mmol)を加え、 80°Cにて 2時間撹拌した。反応混 合物を冷却した後、水をカ卩え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒:塩化メチレン Zアセトン = 5/2〜2/1 )により精製して、標記化合物 228 mg (収率：93%)を得た。
無色固体。 H NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.43 (dd, 1H， J = 8.6 Hz, 5.5 Hz), 7.05-
3
6.97 (m, 2H), 5.83 (br s, IH), 5.01—4.77 (m, 2H), 3.93 (br s, 1H)， 3.68—3.24 (m, 5H )， 3.16 (dd, IH, J = 12.9 Hz, 6.7 Hz), 2.98 (dd, 1H， J = 12.9 Hz, 5.7 Hz), 2.77-2.51 (m, 3H)， 1.78-1.61 (m, 2H), 1.45 (br s, 9H)， 1.25—1.23 (m, 9H)， 0.91 (br s, 9H)。 (97d) (2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2_クロ口一 5 _フルオロフヱニル） - 2, 2-ジメチル _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_メチルへ キサン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド lZ 2フマル酸塩
実施例（97c)で得られた {(IS, 2S, 4R)-4- (2, 2—ジメチルプロピル力ルバモイ ノレ）一 1— [4— (2 クロ口一 5 フノレオロフェニノレ）一 2, 2 ジメチノレ一 5 ォキソピ ペラジン _ 1 _ィルメチル]― 2—ヒドロキシペンチノレ }力ルバミン酸 t -ブチルエステル 225mg (0. 38mmol)の塩化メチレン（2ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 0. 8 8ml (11. 4mmol)を加え、同温度にて 30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応 混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリェチルァミン = 100/10/1)により精製し た。得られた（2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2 クロ口一 5 フルオロフェニ ノレ）一 2 , 2 ジメチル 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 4 ヒドロキシ一 2—メチ ノレへキサン酸（2, 2 ジメチルプロピル）アミド 169mg (0. 35mmol)のメタノール（2 ml)溶液に、フマル酸 20mg (0. 17mmol)を加え、室温にて 5分間撹拌した。反応 混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン（0. 5ml)をカ卩え、さらにジェチル エーテル（5ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物 145mg (収率： 70%)を得た。 無色固体。
XH NMRスぺクトノレ（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.58-7.54 (m， IH), 7.21-7.16 (m， 2H),
3
6.66 (IH, s)， 3.66-3.51 (m, 3H)， 3.39—3.10 (m, 4H), 2.97—2.90 (m, 1.6H), 2.79-2.7 1 (m, 1.8H), 2.52-2.46 (m, 0.6H), 1.93-1.87 (m， IH), 1.58-1.51 (m， IH), 1.30-1.26 (m, 6H)， 1.21 (d， 3H, J = 7.0 Hz), 0.92 (s, 9H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 485((M+H)+)。 (実施例 98)
(2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2 クロ口一 5 フルオロフェニル）一2, 2— ジメチノレ 5—ォキソピペラジン 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—メチルへキサン酸 イソブチルアミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 157)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（97b)で得られた { (S)— 2— [4一（2— クロ口一 5—フノレオロフェニノレ） - 2, 2—ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィノレ] - 1 - [ (2S, 4R)— 4—メチル一5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }カル バミン酸 t_ブチルエステルおよびイソブチルァミンを用いて標記化合物 145mg (2 工程通算収率： 79%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 8.08 (br s， IH), 7.58-7.55 (m, IH), 7.2
2-7.12 (m, 2H), 6.69 (s， IH), 3.66—3.47 (m, 3H), 3.40—3.05 (m, 3H), 3.10—3.05 (m, 1H)， 2.99-2.92 (m, 1.6H), 2.76—2.70 (m, 1.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.1 Hz )， 1.93-1.86 (m, 1H)， 1.82-1.74 (m, 1H)， 1.59-1.52 (m, 1H)， 1.31—1.26 (m, 6H)， 1.1 9 (d, 3H， J = 7.04 Hz), 0.93 (d, 6H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 471((M+H)+)。
(実施例 99)
(2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチノレー 4一（3 フノレ才ロー 2—メチノレ フエニル） 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ一 2—メチルへキサン 酸（2, 2 ジメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 183) 実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（76g)で得られた（3R, 5S) _ 3—メチルー 5_ [ (S) _ 1 _ (2—ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン _ 2_ィル]ジヒドロフラン _ 2_オン、実施例（67d)で得られた 5, 5—ジメチル一 1 _ (3—フルオロー 2—メチ ルフエニル）ピぺラジン _ 2_オンおよび（2, 2-ジメチルプロピル）アミンを用いて標 記化合物 186mg (4工程通算収率： 77%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ ： 8.00-7.97 (m， IH), 7.33-7.27 (m， IH), 7.13-7.08 (m, IH), 7.05—6.39 (m, IH), 6.69 (2H, s)， 3.72-3.53 (m, 3H)， 3.40-3.12 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 1.6H), 2.86-2.74 (m, 1.4H), 2.66—2.62 (m, 0.4H), 2.60—2.54 (m, 0.6H), 2.15-2.14 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, IH), 1.58-1.52 (m, IH), 1.29-1.22 (m ， 9H), 0.93 (s, 9H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 465((M+H)+)。
[0331]
(実施例 100)
(2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [2， 2—ジメチル一 4_ (4_フルオロー 2—メチノレ フエニル）一5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ一 2—メチルへキサン 酸（2, 2 _ジメチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号：2_ 243) 実施例（15b)と同様に、実施例（76g)で得られた（3R, 5S) _ 3 _メチル _ 5 _ [ ( S) _1 _ (2_ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン _2_ィル]ジヒドロフラン _2_ オン、実施例（69a)で得られた 5, 5 ジメチルー 1 （4 フルオロー 2 メチルフエ ニル）ピぺラジン— 2—オンおよび（2, 2-ジメチルプロピルァミン）を用いて標記化合 物 12 lmg (3工程通算収率：67%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.20-7.13 (m, IH), 7.09-6.98 (m, 2H),
3
6.69 (s, IH), 3.67-3.50 (m, 3H), 3.36—3.12 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 1.6H), 2.84—2.7 4 (m, 1.4H), 2.66-2.62 (m, 0.4H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 3.7 Hz), 2.24—2.23 ( m， 3H), 1.94-1.83 (m, IH), 1.59-1.52 (m, IH), 1.27-1.21 (m, 9H)， 0.92 (s, 9H)。 マススペクトル（FAB + ) , m/z : 465((M+H)+)。
[0332]
(実施例 101)
(2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [2， 2—ジメチル一 4_ (5_フルオロー 2—メチノレ フエニル）一5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ一 2—メチルへキサン 酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号：2— 184) (101a) N- { (S) - 2- [2, 2—ジメチノレ一 4— (5—フルォロ一 2—メチルフエ二ノレ )— 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチノレ一 5—ォキソテト ラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチル }— 2—ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例（76g)で得られた（3R, 5S) 3—メチノレー 5— [ (S)— 1一（2 二トロベン ゼンスルホニル）アジリジン一 2 ィル]ジヒドロフラン一 2 オン 844mg (2. 59mmol )と実施例（70d)で得られた 5， 5—ジメチル _ 1 _ (5—フルオロー 2 _メチルフエ二 ル）ピぺラジン _ 2_オン 733mg (3. lOmmol)のトルエン（26ml)溶液を、 110°Cに て 2時間撹拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸ェチル = 3/：!〜 1/1)により精製 して、標記化合物 1. 39g (収率： 95%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz) , δ 8.18-8.16 (m, 1H)， 7.99-7.78 (m, 3H)， 7
.22-7.18 (m， 1H), 6.98—6.93 (m， 1H), 6.81 (br d， 0.4H, J = 7.0 Hz), 6.66 (br d, 0.6 H， J = 7.0 Hz), 5.83 (br d， 0.6H, J = 7.4 Hz), 5.57 (br d, 0.4H, J = 7.8 Hz), 4.94 (br s, 0.4H), 4.85 (br s, 0.6H), 3.70-3.26 (m, 2H), 3.12-2.50 (m, 7H), 2.18-2.05 (m, 4 H)， 1.34-1.32 (m, 3H)， 1.17-1.05 (m, 6H)。
(101b) { (S) - 2- [2, 2—ジメチルー 4— (5—フルオロー 2—メチルフエニル） 5 ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチル 5 ォキソテトラヒド 口フラン 2—ィル]ェチノレ }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（101a)で得られた N— { (S)— 2— [2, 2 ジメチノレ 4一（ 5 フルォロ 2—メチルフエニル） 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチ ルー 5 ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチル } 2 ニトロベンゼンスルホンアミ ド 1. 39g (2. 47mmol)およびチ才フエノーノレ（含量： 95ο/ο) 0. 53ml (4. 94mmol) のァセトニトリル（12ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム 966mg (2 . 96mmol)をカ卩え、同温度にて 2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、 塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Zメタ ノール = 20/1〜： 10/1)により精製した。得られた 4_ { (S) _ 2—ァミノ _ 2_ [ (2S , 4R)—4—メチル一5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }— 5， 5—ジメチ ノレ一 1 _ ( 5 _フルォロ _ 2 _メチルフエニル）ピぺラジン _ 2 _オンの酢酸ェチル（ 10 ml)—水（10ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム 213mg (2. 53mmol)およびジ— t— ブチルジカルボナート 553mg (2. 53mmol)を加え、室温にて 2. 5時間撹拌した。 反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸ェチル = 2/1)により精製して、標記化合物 96 8mg (収率：82%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ 7.22 (dd, 1H， J = 8.6 Hz, 6.3 Hz), 6.98-
6.93 (m, 1H), 6.87-6.79 (m, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H)， 3.56-3.16 (m, 4H), 2.77-2.41 (m, 4H), 2.19 (bs s, 1.8H), 2.18 (br s, 1.2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.45 (br s， 9H), 1.32 (br d， 3H, J = 7.4 Hz), 1.23 (br s, 6H)。 (101c) {(IS, 2S, 4R)-4- (2, 2—ジメチノレプロピノレカノレノ モイノレ） _ 1 _ [2， 2 —ジメチル一 4— (5—フルオロー 2—メチルフエニル） 5—ォキソピペラジン一 1— ィルメチル] 2—ヒドロキシペンチノレ }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（101b)で得られた { (S)—2— [2, 2 ジメチルー 4一（5 フルオロー 2— メチルフエニル） 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチノレ一 5 ォキソテトラヒドロフランー2 ィル]ェチノレ }力ルバミン酸 t ブチルエステル 250 mg (0. 52mmol)の（2, 2 ジメチルプロピル）ァミン 1 · 22ml (10. 4mmol)溶液に 、 2 ヒドロキシピリジン 25mg (0. 26mmol)を加え、 80°Cにて 2時間撹拌した。反応 混合物を冷却した後、水をカ卩え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（溶出溶媒:塩化メチレン Zアセトン = 2/1)により精製して、標記化合物 228mg ( 収率：78%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ 7.21 (dd, 1H， J = 8.6 Hz, 6.3 Hz), 6.97-
6.92 (m, 1H), 6.83—6.81 (m, 1H), 5.81 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H)， 4.83 (br s, 1H)， 3 .96-3.90 (m， 1H), 3.66-3.13 (m， 6H), 2.98 (dd, 1H， J = 13.9 Hz, 6.1 Hz), 2.76-2.57 (m, 3H)， 2.17 (br s, 3H)， 1.74—1.67 (m, 2H), 1.46 (br s, 9H)， 1.26—1.22 (m, 9H)， 0. 92 (br s, 9H)。
(lOld) (2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチノレー 4一（5 フノレ才ロー 2 メチルフエニル） 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ一 2—メチルへ キサン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド lZ 2フマル酸塩
実施例（101c)で得られた { (IS, 2S, 4R) -4- (2, 2—ジメチルプロピル力ルバ モイル） _ 1 _ [ 2 , 2 -ジメチノレ _ 4 _ ( 5 _フルォロ— 2—メチルフエニル） _ 5 _ォキ ソピペラジン _ 1—ィルメチル ] _ 2—ヒドロキシペンチノレ }力ルバミン酸 t_ブチルエス テノレ 225mg (0. 40mmol)の塩化メチレン（2ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 0. 92ml (12. Ommol)をカ卩え、同温度にて 30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、 反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリェチルァミン = ιοο/ιοΖι)により 精製した。得られた（2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチルー 4 （5 フ ルォロ 2 メチルフエニル） 5 ォキソピペラジン 1 ィル] 4 ヒドロキシ一 2 —メチルへキサン酸（2, 2 ジメチルプロピル）アミド 165mg (0. 36mmol)のメタノ ール（3ml)溶液に、フマル酸 21mg (0. 18mmol)を加え、室温にて 5分間撹拌した 。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン (0. 5ml)を加え、さらにジェ チルエーテル（5ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物 148mg (収率： 71 %)を 得た。
無色固体。
XH NMRスぺクトノレ（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.33—7.29 (m, 1H), 7.06—6.93 (m, 2H),
3
6.66 (1H, s)， 3.68-3.48 (m, 3H)， 3.39—3.11 (m, 4H), 2.95—2.89 (m, 1.6H), 2.81—2.7 3 (m, 1.4H), 2.66-2.62 (m, 0.4H), 2.50-2.46 (m， 0.6H), 2.19 (s, 3H)， 1.93—1.87 (m, 1H)， 1.58-1.51 (m, 1H)， 1.27-1.25 (m, 6H)， 1.21 (d， 3H, J = 7.0 Hz), 0.92 (s， 9H)。 マススペクトル（FAB + )， m/z : 465((M+H)+)。
(実施例 102)
(2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _ 6 _ [2， 2—ジメチル一 4 _ (5 _フルオロー 2 メチノレ フエニル） 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ一 2—メチルへキサン 酸イソブチルアミド 1/2フマル酸塩 (例示化合物番号： 2— 156)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（101b)で得られた { (S)— 2— [2, 2— ジメチル一 4 _ (5—フルオロー 2 _メチルフエニル） _ 5—ォキソピペラジン _ 1—ィ ノレ] _ 1 _ [ (2S， 4R)— 4—メチル一5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル } 力ルバミン酸 t_ブチルエステルおよびイソブチルァミンを用いて標記化合物 138mg (2工程通算収率： 87%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.34-7.30 (m, 1H), 7.07-6.93 (m, 2H),
6.73 (s, 1H)， 3.66-3.48 (m, 3H)， 3.40—3.06 (m, 4H), 2.99—2.92 (m, 1.6H), 2.80-2.6 5 (m, 1.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.7 Hz, 3.9 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.94-1.76 (m, 2H), 1.58-1.52 (m， 1H), 1.29-1.26 (m， 6H), 1.21 (d, 3H， J = 7.0 Hz), 0.93 (d, 6H， J = 6.
7 Hz)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 451((M+H)+)。
(実施例 103)
(2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチノレー 4一（5 フノレ才ロー 2—メチノレ フエニル） 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ一 2—メチルへキサン 酸 [ (S)— 2 メチルプチル]アミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 2— 251) 実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（101b)で得られた { (S)— 2— [2, 2— ジメチルー 4— (5—フルオロー 2—メチルフエニル） 5—ォキソピペラジン一 1—ィ ノレ] _ 1 _ [ (2S， 4R)— 4—メチル一5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル } 力ルバミン酸 t_ブチルエステルおよび [ (S) _ 2—メチルブチル]アミンを用いて標記 化合物 129mg (2工程通算収率： 54%)を得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.32 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz), 7.0
4 (dt， 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.69—3.49 (m, 3H), 3.40-3.11 (m， 3H), 3.07 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 2.98-2.91 (m， 0.6H), 2.83-2.66 (m, 1. 8H)， 2.50 (dd， 0.6H, J = 13.5 Hz, 3.7 Hz), 2.20 (br s, 3H)， 1.94-1.87 (m, 1H)， 1.62 -1.52 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, IH), 1.28-1.25 (m, 6H), 1.21-1.11 (m, 4H), 0.95-0.90 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 465((M+H)+)。
(実施例 104)
(2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [2， 2—ジメチル一 4_ (5_フルオロー 2—メチノレ フエニル）一5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ一 2—メチルへキサン 酸シクロペンチルアミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 250)
(104a) {(IS, 2S, 4R)_4—(シクロペンチルカルバモイル）一 1 _ [2， 2_ジメチ ノレ一 4 _ ( 5 _フルォロ— 2—メチルフエニル） _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィルメチ ノレ ] _ 2—ヒドロキシペンチノレ }力ルバミン酸 t_ブチルエステル
実施例（101b)で得られた { (S)—2— [2, 2 ジメチルー 4一（5—フルオロー 2— メチルフエニル） 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチノレ一 5 ォキソテトラヒドロフランー2 ィル]ェチノレ }力ルバミン酸 t ブチルエステル 200 mg (0. 42mmol)のシクロペンチルァミン（1. 5ml)溶液に、 2 ヒドロキシピリジン 7· 9mg (0. 08mmol)をカ卩え、 85°Cにて 4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水 を加え、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下 にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレ ン/メタノール = 20/1)により精製して、標記化合物 203mg (収率： 86%)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ 7.21 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 5.9 Hz), 6.95 (
3
dt, 1H， J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.84—6.81 (m, 1H)， 5.76-72 (m, IH), 5.01 (br s, IH), 4. 86 (br s, 1H)， 4.23-4.14 (m, IH), 3.94-3.89 (m, IH), 3.67-3.17 (m, 5H), 2.77-2.44 (m, 3H)， 2.17 (br s, 3H)， 2.01—1.97 (m, 2H)， 1.76—1.56 (m, 6H)， 1.46—1.35 (m, 11H) ， 1.22-1.19 (m, 9H)。
(104b) (2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [2， 2—ジメチノレ _4_ (5—フノレ才ロ _ 2 —メチルフエニル） _ 5—ォキソピペラジン _ 1—ィル ] _4—ヒドロキシ一 2_メチルへ キサン酸シクロペンチルアミド 1/2フマル酸塩
実施例（104a)で得られた {(IS, 2S, 4R)— 4 （シクロペンチルカルバモイル） 1— [2, 2 ジメチル一 4— (5 フルォロ一 2—メチルフエニル） 5—ォキソピペラジ ン一 1—ィルメチル ] _ 2—ヒドロキシペンチノレ }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 203 mg (0. 36mmol)の塩化メチレン（1. 6ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 0. 83 ml (10. 8mmol)を加え、同温度にて 30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混 合物に飽和重曹水をカ卩え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:塩化メチレン Zメタノール Zトリェチルァミン =100/10/1)により精製した
。得られた（2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [2， 2—ジメチル一 4_ (5—フルオロー 2 —メチルフエニル） _ 5—ォキソピペラジン _ 1—ィル ] _4—ヒドロキシ一 2_メチルへ キサン酸シクロペンチルアミド 121mg (0. 26mmol)のメタノール（3ml)溶液に、フマ ル酸 15mg (0. 13mmol)を加え、室温にて 5分間撹拌した。反応混合物を減圧下に て濃縮し、残渣に塩化メチレン（0. 5ml)を加え、さらにジイソプロピルエーテル（5ml )を加え、固体を濾取して、標記化合物 114mg (収率： 84%)を得た。
無色固体。
XH NMRスぺクトノレ（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.33—7.29 (m, IH), 7.06—6.93 (m, 2H),
3
6.66 (s, IH), 4.14-4.07 (m, IH), 3.68-3.48 (m, 3H)， 3.39-3.08 (m, 3H)， 2.94-2.89 ( m， 0.6H), 2.80-2.63 (m, 1.8H), 2.52-2.47 (m, 0.6H), 2.20 (br s, 3H), 1.97-1.85 (m, 3H)， 1.77-1.68 (m, 2H)， 1.64-1.41 (m, 5H)， 1.27-1.25 (m, 6H), 1.17 (br d, 3H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 463((M+H)+)。 (実施例 105)
(2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [2， 2—ジメチル一 4_ (5_フルオロー 2—メチノレ フエニル）一5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ一 2—メチルへキサン 酸シクロへキシルアミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 246)
(105a) {(IS, 2S, 4R)_4— (シクロへキシノレカノレバモイノレ） _ 1 _ [2， 2—ジメチ ノレ一 4— (5—フルオロー 2—メチルフエ二ル）一 5—ォキソピペラジン一 1—ィルメチ ノレ ] 2—ヒドロキシペンチノレ }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（101b)で得られた { (S)—2— [2, 2 ジメチルー 4一（5—フルオロー 2— メチルフエニル）一5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—メチノレ一 5 -ォキソテトラヒドロフラン _ 2 _ィル]ェチル }力ルバミン酸 t -ブチルエステル 190 mg (0. 4mmol)のシクロへキシルァミン（1. 5ml)溶液に、 2—ヒドロキシピリジン 7. 6 mg (0. 08mmol)をカ卩え、 80°Cにて 1時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水 を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下 にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレ ン/メタノール = 20/1 )により精製して、標記化合物 195mg (収率： 85%)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ ： 7.21 (dd, 1H， J = 8.6 Hz, 6.3 Hz), 6.95 ( dt, 1H， J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.84-6.81 (m， 1H)， 5.62 (br s, 1H)， 5.00 (br s, 1H)， 4.8 9 (br s, 1H)， 3.96-3.90 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.66-3.13 (m, 6H), 2.77-2.49 ( m， 3H), 2.18 (br s, 3H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.46-1.09 (m, 23H)
( 105b) (2R, 4S , 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチノレー 4一（5 フノレ才ロー 2 メチルフエニル） 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ一 2—メチルへ キサン酸シクロへキシルアミド 1/2フマル酸塩
実施例（105a)で得られた {(I S, 2S , 4R)—4—(シクロへキシルカルバモイル） 1 — [2, 2 ジメチノレ一 4— (5 フルォロ一 2—メチルフエニル） 5—ォキソピペラジ ン一 1—ィルメチル ] _ 2—ヒドロキシペンチノレ }力ルバミン酸 t _ブチルエステル 195 mg (0. 34mmol)の塩化メチレン（1. 6ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 0. 78 ml (10. lmmol)を加え、同温度にて 30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混 合物に飽和重曹水をカ卩え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:塩化メチレン Zメタノール Zトリェチルァミン = 100/10/1)により精製した
。得られた（2R, 4S , 5S) _ 5—ァミノ _ 6 _ [2， 2—ジメチル一 4 _ (5—フルオロー 2 メチルフエニル） 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ一 2—メチルへ キサン酸シクロへキシルアミド 136mg (0. 28mmol)のメタノール（3ml)溶液に、フマ ル酸 17mg (0. 14mmol)を加え、室温にて 5分間撹拌した。反応混合物を減圧下に て濃縮し、残渣に塩化メチレン（0. 5ml)を加え、さらにジイソプロピルエーテル（5ml )を加え、固体を濾取して、標記化合物 137mg (収率： 84%)を得た。
無色固体。
XH NMRスぺクトノレ（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.33-7.30 (m， 1H), 7.07-6.93 (m， 2H),
6.67 (s, 1H)， 3.66-3.48 (m, 4H), 3.39—3.13 (m, 3H)， 2.96—2.90 (m, 0.6H), 2.82—2.7 5 (m, 0.4H), 2.68-2.64 (m, 1.4H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.3 Hz, 4.3 Hz), 2.20 (s， 3H )， 1.91-1.85 (m, 3H)， 1.78-1.75 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 1H)， 1.58-1.51 (m, 1H)， 1.3 9-1.14 (m, 14H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 477((M+H)+)。 (実施例 106)
(2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2 クロ口フエ二ノレ）一2, 2 ジメチノレー 5— ォキソピペラジン 1 ィル] 2 ェチル 4ーヒドロキシへキサン酸（ 2 , 2 ジメチ ルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 189)
(106a) (3)—4ーべンジルー3—[ (21 , 4E)— 6 べンジルォキシ 2 ェチルへ キスー 4 エノィル]ォキサゾリジン 2—オン
参考例 5で得られた（S)— 4一べンジルー 3 ブチリルォキサゾリジン 2 オン 35 . 3g (141mmol)のテトラヒドロフラン（330ml)溶液に、窒素雰囲気下および一 78°C にて、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの n—へキサン（1. 03mol/l)溶液 164 ml (169mmol)を 45分間要して加え、同温度にて 30分間撹拌した。次いで、この溶 液に、参考例 4で得られた [ (E) _4_ブロモブト _ 2—ェニルォキシメチル]ベンゼン 35. 6g (148mmol)のテトラヒドロフラン（80ml)溶液を 30分間要して加え、同温度 にて 30分間撹拌した後、 _40°Cに昇温し、さらに 4時間撹拌した。反応混合物に飽 和塩化アンモニゥム水溶液 100mlをカ卩え、さらに室温にて 1時間撹拌した。反応混 合物を減圧下にて濃縮し、水 500mlで希釈し、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水お よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて 溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン /酢酸ェチル = 7/1〜2/1)により精製して、標記化合物 46. 4g (収率： 81%)を 得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 500MHz) , δ 7.33-7.20 (m, 8H)， 7.16 (d, 2H, J = 6.8
Hz), 5.75 (dt, 1H， J = 15.1 Hz, 6.8 Hz), 5.68 (dt, 1H， J = 15.1 Hz, 5.4 Hz), 4.71-4. 65 (m, 1H)， 4.48 (s， 2H), 4.18 (m, 2H), 3.97 (d, 2H， J = 5.4 Hz), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.29 (dd, 1H， J = 13.2 Hz, 3.4 Hz), 2.64 (dd， 1H, J = 13.2 Hz 10.3 Hz), 2.52-2.45 (m, 1H)， 2.37-2.30 (m, 1H)， 1.81—1.70 (m, 1H)， 1.62—1.52 (m, 1H)， 0.92 (t, 3H， J = 7.3 Hz)。
(106b) (2R, 4E) _6 _ベンジルォキシ— 2_ェチルへキシ— 4_ェン酸 実施例（106a)で得られた（S)— 4一べンジル 3— [ ( 2R, 4E)— 6 ベンジルォ キシ一 2 ェチルへキス一 4 エノィル]ォキサゾリジン一 2 オン 23· 4g (57. 5mm ol)のテトラヒドロフラン（800ml)および水（260ml)の混合溶媒溶液に、氷浴にて冷 却後、 30%過酸化水素水 35. Omlおよび水酸化リチウム一水和物 4. 83g (115mm ol)を加えた。同温度にて 1時間撹拌した後、室温に昇温し、さらに 12時間撹拌した。 氷浴にて冷却後、反応混合物に 1. 5Mチォ硫酸ナトリウム水溶液 250mlをカ卩え、さ らに室温にて 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水 500mlで希釈し 、酢酸ェチルで洗浄した後、水層にリン酸二水素ナトリウム 30gを加えて酸性とした後 、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物 14. 3gを得た。 無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz) , δ 7.37-7.27 (m, 5H)， 5.73-5.62 (m, 2H)， 4
.49 (s， 2H)， 4.03-3.91 (m, 2H)， 2.45—2.34 (m, 2H)， 2.33—2.21 (m, 1H)， 1.73—1.52 ( m, 2H), 0.95 (t, 3H， J = 7.4 Hz)。
(106c) (3R, 5S) _ 5 _ [ (R) _ 2_ベンジルォキシ _ 1—ヒドロキシェチル] _ 3_ ェチルジヒドロフラン _ 2_オン 実施例（106b)で得られた（2R, 4E) 6 べンジルォキシ 2 ェチルへキシー 4 ェン酸 8· 30g (33. 5mmol)のァセトニトリル（167ml)およびジメトキシメタン（33 3ml)の混合溶媒に、室温にて、 0. 4mMエチレンジァミン四酢酸ニナトリウム水溶液 に溶力 た四ホウ素酸ナトリウム緩衝溶液（0. 05M) 335ml,硫酸水素テトラブチル アンモニゥム 0. 503g (l . 48mmol)および 1 , 2 : 4, 5 _ジ一〇一イソプロピリデン一 β _D—エリス口 _ 2， 3 _へキソジウロー 2, 6—ピラノース 8. 63g (33. 4mmol)を 加え、 10分間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、ォキソン (登録商標） 28. 4 g (46. lmmol)を 0. 4mMエチレンジァミン四酢酸ニナトリウム水溶液（168ml)に 溶力 た溶液と炭酸カリウム 26. 7g (193mmol)の水（168ml)溶液を別々に 4時間 要して滴下した。同温度にて 1時間撹拌した後、水 100mlで希釈し、酢酸ェチルで 抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後 、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル = 6/：!〜 1/1)により精製して、標記化合物 6· 80g (2 工程通算収率： 70%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.40-7.29 (m， 5H)， 4.58 (d, 1H， J = 11.9
3
Hz), 4.54 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.46 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz, 4.3 Hz), 3.90—3. 83 (m, 1H)， 3.64 (dd， 1H, J = 9.8 Hz, 3.9 Hz), 3.56 (dd, 1H， J = 9.8, 6.3 Hz), 2.65- 2.56 (m, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.41 (d, 1H， J = 5.1 Hz), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.92 -1.80 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
(106d) メタンスルホン酸（R)— 2 ベンジルォキシ一 1— [ (2S, 4R)— 4 ェチル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチルエステル
実施例（106c)で得られた（3R, 5S) - 5 - [ (R) _ 2 _ベンジルォキシ— 1ーヒドロ キシェチル ] _ 3—ェチルジヒドロフラン _ 2_オン 25. 0g (94. 7mmol)の塩化メチ レン（600ml)溶液に、氷浴にて冷却後、トリエチノレアミン 28. 7g (284mmol)および メタンスルホユルクロリド 15. 9g (139mmol)をカロえ、同温度にて 3時間撹拌した。反 応混合物に水 500mlをカ卩え、塩化メチレンで抽出後、有機層を水および飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル =4 /1〜： 1/1)により精製して、標記化合物 31. 2g (収率：96%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl， 400MHz)， δ 7.43-7.28 (m, 5H)， 4.86-4.81 (m, 1H)， 4
3
• 65 (ddd, 1H， J = 8.2 Hz, 5.1 Hz, 4.5 Hz), 4.56 (s， 2H)， 3.77 (dd， IH, J = 11.0 Hz, 5.9 Hz), 3.74 (dd， IH, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz), 3.04 (s, 3H)， 2.66-2.57 (m, 1H)， 2.53- 2.45 (m, IH), 2.07-1.98 (m, IH), 1.91-1.79 (m, IH), 1.60-1.48 (m, IH), 1.01 (t， 3H ， J = 7.4 Hz)。
(106e) (3R， 5S) _5_[(S) _1_アジド _2_ベンジルォキシェチル ]_3—ェ チルジヒドロフラン _2_オン
実施例（106d)で得られたメタンスルホン酸（R) _2_ベンジルォキシ一 1 _ [ (2S , 4R) _4_ェチル _5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチルエステル 29. 5g (86. 3mmol)の N, Ν'—ジメチルプロピレンゥレア（300ml)溶液に、室温にて、ァ ジ化ナトリウム 7. 91g(122mmol)をカ卩え、 60°Cにて 2日間撹拌した。反応混合物を 冷却した後、氷水中に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 6/1)により精製して、標記化合物 23. lg (収率：93%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl , 400MHz), δ 7.40-7.29 (m, 5H)， 4.62—4.55 (m, 3H)， 3
3
.80-3.73 (m, 2H), 3.66 (ddd, 1H， J = 7.0 Hz, 5.5 Hz, 3.1 Hz), 2.77—2.67 (m, IH), 2. 36-2.27 (m, IH), 2.08-1.99 (m, IH), 1.92—1.80 (m, IH), 1.57-1.43 (m, IH), 1.00 (t, 3H， J = 7.4 Hz)。
(106f) N-{(S)-1-[(2S, 4R)—4—ェチル一5—ォキソテトラヒドロフラン一 2 —ィル]—2—ヒドロキシェチル } - 2—ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例（ 106 e )で得られた（3R， 5S)_5_[(S)_1_アジド— 2_ベンジルォキ シェチル]— 3—ェチルジヒドロフラン _2_オン 23. 5g(81. 3mmol)、4規定塩酸 —ジォキサン溶液 40. 0ml(160mmol)および 10。 /。パラジウム炭素（50%含水） 5. 21gのエタノール (400ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて 12時間撹拌し た。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール 300mlで希釈し 、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去 して、粗製の（3R, 5S) _5_[(S)_1—ァミノ _2—ヒドロキシェチル] _3_ェチル ジヒドロフラン _2_オン塩酸塩を得た。
上記の反応で得られた（3R， 53)_5_[(3)_1_ァミノ_2_ヒドロキシェチル] _ 3—ェチルジヒドロフラン _ 2 _オン塩酸塩のテトラヒドロフラン（350ml)および水（ 35. Oml)の混合溶媒溶夜 ίこ、 0°G (こてトリエチノレアミン 25.6g(253mmol)および O —ニトロベンゼンスルホユルクロリド 28.6g(129mmol)をカロえ、同温度にて 2時間撹 拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、ス 500mlを加え、酢酸ェチルで抽出後、 有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒：酢酸ェチル)により精製し、さらにジイソプロピルエーテル 20mlおよび酢 酸ェチル 40mlをカ卩え、析出した固体を濾取して、標記化合物 17.0g(2工程通算収 率： 59%)を得た。
無色固体。
旋光度， [a] 23-5°c = +34.4° (c=1.00, MeOH)。
D
XH NMRスペクトル（CDCl , 500MHz), δ 8.15—8.11 (m, 1H)， 7.93-7.88 (m, 1H)， 7
3
.78-7.73 (m， 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.67 (ddd, 1H, J = 8.3 Hz, 5.4 Hz, 2. 9 Hz), 3.73-3.61 (m, 3H)， 2.73-2.65 (m, 1H)， 2.54 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.8 Hz, 5 .4 Hz), 2.08 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 8.3 Hz, 6.8 Hz), 1.92—1.87 (m, 1H)， 1.87-1.77 ( m, 1H), 1.59-1.49 (m, 1H)， 1.00 (t, 3H， J = 7.4 Hz)。
(106g) (3R， 5S)_3_ェチル _5_[(S)_1_(2_ニトロベンゼンスルホニル） アジリジン _2_ィル]ジヒドロフラン _2_オン
実施例（106f)で得られた N_ { (S) _2—ヒドロキシ一 1― [ (2S， 4R) _4_メチル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチル }_ 2—ニトロベンゼンスルホンアミド 1.05g(2.93mmol)およびトリフエ二ノレホスフィン 923mg(3.52mmol)のテトラヒド 口フラン（30ml)溶液に、氷冷下にて、ァゾジカルボン酸ジェチルのトルエン（40%) 溶液 1. 60ml (3. 52mmol)を 5分間要してカ卩え、同温度にて 5分間撹拌した。反応 混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ト ルェン /アセトン = 5/1)により精製して、標記化合物 916mg (収率： 92%)を得た 無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ 8.14 (dd, 1H， J = 7.8 Hz, 1.6 Hz), 7.83-
3
7.72 (m, 3H), 4.75 (dt， IH, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 3.26-3.23 (m, IH), 2.84 (d, 1H， J = 7.4 Hz), 2.81-2.72 (m， IH), 2.65 (d, 1H， J = 4.7 Hz), 2.57-2.51 (m, IH), 2.18 (dt, 1H， J = 12.9 Hz, 9.0 Hz), 1.91-1.80 (m, 1H)， 1.53-1.42 (m, 1H)， 0.98 (t, 3H， J = 7.
4 Hz)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 340((M+H)+)。
(106h) N— { (S)— 2— [4— (2 クロ口フエ二ル）一 2, 2 ジメチル一 5 ォキソピ ペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—ェチル 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2 -ィノレ]ェチル }— 2—ニト口ベンゼンスルホンアミド
実施例（106g)で得られた（3R, 53)—3—ェチルー5—[ (3)—1ー（2 ニトロべ ンゼンスルホニル）アジリジン一 2 ィル]ジヒドロフラン一 2—オン 916mg (2. 69mm ol)と実施例（lk)で得られた 1一（2—クロ口フエニル） 5, 5—ジメチルビペラジン 2 オン 771mg (3. 23mmol)のトルエン（27ml)溶液を、 110°Cにて 2時間撹拌し た。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸ェチル = 3/：!〜 2/1)により精製して、標記化合 物 1 · 49g (収率： 96%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ 8.17 (br d, 1H， J = 7.8 Hz), 7.93 (br s, 1
3
H)， 7.79 (br s, 2H), 7.45 (br d, 1H， J = 8.2 Hz), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 1 H)， 5.90 (br s, 0.5H), 5.51 (br s, 0.5H), 4.89 (br s, IH), 3.63 (br s, IH), 3.30—3.10 ( m, 3H), 2.91-2.45 (m, 4.5H), 2.15 (br s, 1.5H), 1.92-1.82 (m, 1H)， 1.64-1.51 (m, 1 H)， 1.17 (br s, 3H)， 1.07 (br s, 3H)， 1.04 (br t， 3H, J = 7.4 Hz)。
(106i) { (S) _ 2_ [4_ (2—クロロフヱ二ル）一 2, 2—ジメチル _ 5—ォキソピペラ ジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4 ェチル 5 ォキソテトラヒドロフラン一 2— ィノレ]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（106h)で得られた N— { (S)— 2— [4一（2 クロロフヱニル） 2, 2 ジメ チル一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—ェチノレ一 5—ォキソ テトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }— 2—ニトロベンゼンスルホンアミド 1. 49g (2. 5 7mmol)およびチォフエノール（含量： 95%) 0. 52ml (5. 14mmol)の N， N—ジメ チルホルムアミド（13ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム 1. 00g ( 3. 08mmol)を加え、同温度にて 1. 5時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を 加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下に て溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン /メタノール = 50/1〜： 10/1)により精製した。得られた 4_ { (S) _ 2—ァミノ _ 2 - [ (2S, 4R)— 4—ェチル一5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル ( 2 クロ口フエニル） 5, 5 ジメチルピペラジン一 2—オンの酢酸ェチル（12ml) - 水（12ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム 235mg (2. 80mmol)およびジ— t ブチル ジカルボナート 610mg (2. 80mmol)をカロえ、室温にて 2. 5時間撹拌した。反応混 合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒:塩化メチレン/酢酸ェチル = 2/：!〜 1/1)により精製して、標記化合物 1. 11 g (収率： 88%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.47 (br d, 1H， J = 7.4 Hz), 7.34-7.20 (
3
m, 3H), 4.91-4.83 (m, 1H)， 4.46-4.40 (m, 1H)， 3.88-3.81 (m, 1H)， 3.58-3.24 (m, 4 H)， 2.80-2.36(m, 4H), 2.08—2.01 (m, 1H)， 1.91—1.81 (m, 1H)， 1.62—1.50 (m, 1H)，1. 45 (s， 9H), 1.26 (br s， 3H)， 1.22 (br s， 3H) 1.03 ( br t， 3H, J = 7.4 Hz)。
(106j) {(IS, 2S, 4R)-4- (2, 2 _ジメチノレプロピノレカノレバモイル）一 1 _ [4 _ (2 -クロ口フエニル）一 2， 2—ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィルメチル]— 2— ヒドロキシへキシル }力ルバミン酸 t_ブチルエステル
実施例（106i)で得られた { (S) - 2- [4- (2—クロロフヱニル） _ 2, 2—ジメチル — 5—ォキソピペラジン 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)— 4—ェチル 5—ォキソテトラ ヒドロフラン— 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステル 250mg (0. 51mmo 1)の（2, 2 ジメチルプロピル）ァミン（1. 20ml) (10. 2mmol)溶液に、 2 ヒドロキ シピリジン 24mg (0. 26mmol)をカ卩え、 80°Cにて 2時間撹拌した。反応混合物を冷 却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾 過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:塩化メチレン Zアセトン = 3/：!〜 2/1 )により精製して、標記化合物 246mg (収 率： 83%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz) , δ 7.47 (br d, 1H， J = 7.4 Hz), 7.34-7.21 ( m, 3H), 5.81 (br s， 1H), 5.03—4.81 (m, 2H), 3.91 (br s， 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.5 1-3.17 (m, 5H), 2.97 (br dd， 1H, J = 12.9 Hz, 4.7 Hz), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.33 (br s, 1H), 1.80-1.64 (m, 3H), 1.56—1.48 (m, 1H), 1.45 (br s, 9H), 1.26—1.22 (m, 6H), 0 .95 (br t, 3H， J = 7.6 Hz), 0.92 (br s, 9H)。
(106k) (2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [4— (2 クロ口フエ二ノレ）一 2, 2 ジメチ ノレ一 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 2 ェチル 4 ヒドロキシへキサン酸（2, 2 ージメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩
実施例（106j)で得られた {(I S, 2S, 4R)— 4— (2, 2 ジメチルプロピルカルバモ ィル） 1— [4— (2—クロ口フエニル） 2, 2—ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1 —ィルメチル ]—2 ヒドロキシへキシル }力ルバミン酸 t ブチルエステル 243mg (0. 42mmol)の塩化メチレン（2ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 0. 97ml (12. 6 mmol)をカ卩え、同温度にて 30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽 和重曹水をカ卩え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後 、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩 化メチレン Zメタノール Zトリェチルァミン = 100/10/1)により精製した。得られた ( 2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4 _ (2 _クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチル _ 5—ォ キソピペラジン _ 1 _ィル]—2—ェチル一 4—ヒドロキシへキサン酸（2, 2—ジメチル プロピル）アミド 189mg (0. 39mmol)のメタノール（3ml)溶液に、フマル酸 23mg (0 . 20mmol)をカ卩え、室温にて 5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残 渣に塩化メチレン（0. 5ml)を加え、さらにジェチルエーテル（5ml)を加え、固体を濾 取して、標記化合物 175mg (収率： 77 % )を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.98 (br t, 1H， J = 5.7 Hz), 7.56-7.53 ( m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H)， 6.67 (1H， s)， 3.66—3.50 (m, 3H)， 3.37—3.09 (m, 4H), 2.9 5-2.89 (m, 1.6H), 2.78-2.66 (m， 0.8H), 2.61—2.48 (m, 1.6H), 1.90—1.83 (m, 1H)， 1. 72-1.48 (m, 3H), 1.30-1.26 (m, 6H), 0.97 (t， 3H, J = 7.4 Hz), 0.93 (s, 9H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 481((M+H)+)。
(実施例 107)
(2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2_クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチル一 5 _ ォキソピペラジン 1 ィル] 2 ェチル 4ーヒドロキシへキサン酸イソブチルアミ ド 1/2フマル酸塩 (例示化合物番号： 1 161)
(107a) {(IS, 2S, 4R)— 4— (イソブチルカルバモイル）一 1— [4— (2—クロ口フエ ニル） 2, 2 ジメチルー 5 ォキソピペラジンー1ーィルメチル ]ー2 ヒドロキシへ キシル }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（106i)で得られた { (S)— 2— [4一（2 クロロフヱニル） 2, 2 ジメチル — 5—ォキソピペラジン 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)— 4—ェチル 5—ォキソテトラ ヒドロフラン— 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステル 250mg (0. 51mmo 1)のイソブチルァミン（0. 99ml) (10. 2mmol)溶液に、 2 ヒドロキシピリジン 24mg ( 0. 26mmol)を加え、 80°Cにて 2時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水をカロ え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Z アセトン = 3/1〜2/1)により精製して、標記化合物 267mg (収率： 92%)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ 7.47 (dd, 1H， J = 7.4 Hz, 2.0 Hz), 7.34-
7.21 (m, 3H), 5.82 (br t, 1H， J = 5.9 Hz), 5.02 (br s, 1H), 3.90 (br s, 1H)， 3.69-3.6 3 (m, IH), 3.48-3.13 (m, 5H), 3.08-2.99 (m, IH), 2.80-2.61 (m, 2H)， 2.30 (br s, IH )， 1.80-1.63 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 10H), 1.26 (br s, 3H)， 1.22 (br s, 3H)， 0.95—0.9 1 (m, 9H)。
(107b) (2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4 _ (2 _クロ口フエ二ノレ） _ 2, 2—ジメチ ノレ一 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィル]—2—ェチル _ 4 _ヒドロキシへキサン酸（ 2， 2 —ジメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩
実施例（107a)で得られた {(1 S， 2S, 4R) _4 _ (イソブチルカルバモイル） _ 1 _ [ 4- (2 クロ口フエニル） _ 2， 2—ジメチル _ 5—ォキソピペラジン一 1 _ィルメチル] _ 2—ヒドロキシへキシル }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 264mg (0. 47mmol)の 塩化メチレン（2ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 1. 09ml (14. Immol)を加え 、同温度にて 30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加 え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン/ メタノール/トリェチルァミン = 100/10/1)により精製した。得られた（2R, 4S, 5S )— 5 ァミノ一 6— [4— (2—クロ口フエニル） 2, 2 ジメチノレ 5 ォキソピペラジ ン— 1—ィル]—2—ェチル—4—ヒドロキシへキサン酸イソブチルアミド 210mg (0. 4 5mmol)のメタノール（3ml)溶液に、フマル酸 26mg (0. 22mmol)を加え、室温に て 5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン (0. 5ml) をカロえ、さらにジェチルエーテル（5ml)を加え、固体を濾取して、標記化合物 192m g (収率：78%)を得た。
無色固体。
XH NMRスぺクトノレ（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.55-7.53 (m， IH), 7.44-7.32 (m， 3H),
3
6.66 (IH, s)， 3.66-3.48 (m, 3H)， 3.37—3.07 (m, 4H), 2.96—2.89 (m, 1.6H), 2.78—2.6 5 (m, 0.8H), 2.55-2.47 (m, 1.6H), 1.98-1.75 (m， 2H), 1.70-1.47 (m， 3H), 1.30-1.26 (m, 6H)， 0.97-0.92 (m, 9H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 467((M+H)+)。
(実施例 108) (2R, 4S, 5S)—5 アミノー 6— [4— (2 クロ口フエ二ノレ） 2, 2 ジメチノレー 5— ォキソピペラジン 1—ィル] 2 ェチル 4—ヒドロキシへキサン酸 （ 2 ヒドロキ シー 2 ジメチルプロピル）アミド 1 /2フマル酸塩（例示化合物番号：2— 175) 実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（106i)で得られた { (S) _ 2_ [4_ (2 -クロ口フエニル） - 2, 2-ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S , 4R)— 4—ェチル一5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t— ブチルエステルおよび（1 , 1—ジメチルエタノール）アミンを用いて標記化合物 145m g (2工程通算収率： 60%)を得た。
無色固体。
XH NMRスぺクトノレ（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.55-7.53 (m， 1H), 7.43-7.32 (m， 3H),
6.66 (1H, s)， 3.66-3.51 (m, 3H)， 3.37—3.10 (m, 5H)， 2.92 (t, 0.6H, J = 11.3 Hz), 2.7 7-2.66 (m, 0.8H), 2.61-2.53 (m， 1H), 2.49 (dd, 0.6H, J = 12.9 Hz, 3.9 Hz), 1.87-1. 81 (m, 1H)， 1.72-1.47 (m, 3H)， 1.30-1.25 (m, 6H)， 1.20 (s, 6H), 0.96 (t, 3H, J = 7.4
Hz)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 483((M+H)+) (実施例 109)
(2R, 4S, 5S)—5 アミノー 6— [4— (2 クロ口フエ二ノレ） 2, 2 ジメチノレー 5— ォキソピペラジン 1 ィル] 2 ェチル 4ーヒドロキシへキサン酸（4 フルォロ フエニル）アミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 2— 222)
実施例 (41a)および（ 1 o)と同様に、実施例 ( 1061)で得られた { (S) - 2 - [4一（2 -クロ口フエニル） - 2, 2-ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S , 4R)— 4—ェチル一5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t— ブチルエステルおよび 4_フルォロア二リンを用レ、、トリメチルアルミニウムのへキサン (1. Omlol/1)溶液の代わりにジメチルアルミニウムクロリドの塩化メチレン（1. Omol Λ)溶液を用いて標記化合物 139mg (2工程通算収率： 42%)を得た。
無色固体。
XH NMRスぺクトノレ（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.62-7.53 (m， 2H), 7.55-7.53 (m， 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, IH), 7.08—7.03 (m, 2H), 6.69 (2H, s)， 3.66-3.56 ( m， 3H), 3.34-3.16 (m, 3H)， 2.97-2.92 (m, 0.6H), 2.79-2.69 (m, 1.8H), 2.51 (dd, 0.6
H, J = 13.7 Hz, 3.9 Hz), 1.97-1.92 (m, 1H)， 1.79-1.58 (m, 3H)， 1.30-1.24 (m, 6H)，
I.03 (t， 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 505((M+H)+)
(実施例 110)
(2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [2， 2—ジメチル一 4_ (2_メチルフエニル） _ 5 _ ォキソピペラジン _ 1 _ィル]—2—ェチル一 4—ヒドロキシへキサン酸（ 2， 2 _ジメチ ルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 187)
(110a) N- { (S) - 2- [2, 2—ジメチル _4_ (2—メチルフヱニル） _ 5_ォキソ ピぺラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—ェチル一 5—ォキソテトラヒドロフラン — 2—ィノレ]ェチル }— 2—ニト口ベンゼンスルホンアミド
実施例（106g)で得られた（3R, 53)—3—ェチルー5—[ (3)—1ー（2—ニトロべ ンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフラン一 2—オン 770mg (2· 26mm ol)と実施例（51d)で得られた 5, 5—ジメチルー 1一（2—メチルフエニル）ピぺラジン ー2—ォン59311¾ (2. 71mmol)のトルエン（23ml)溶液を、 110°Cにて 5時間撹拌 した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸ェチル =4/1)により精製して、標記化合物 1. 2 2g (収率： 97%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 8.17 (br d, 1H， J = 6.8 Hz), 7.96-7.91 (
3
m, IH), 7.84-7.75 (m, 2H)， 7.26-7.22 (m, 3H)， 7.07-7.05 (m, 0.4H), 6.95 (br d, 0.6 H， J = 6.4 Hz), 5.89 (br d， 0.6H, J = 6.4 Hz), 5.59 (br s, 0.4H), 4.94-4.85 (m, 1H)， 3.67-3.60 (m， IH), 3.39-2.50(m, 8H), 2.20-2.09 (m, 4H), 1.92-1.82 (m, IH), 1.64- 1.53 (m, IH), 1.16-1.01 (m, 9H)。
(110b) { (S) - 2- [2, 2—ジメチル一 4_ (2_メチルフヱニル）一 5—ォキソピぺ ラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S， 4R)—4—ェチル一5—ォキソテトラヒドロフラン一 2 ィル]ェチノレ }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（110a)で得られたN—{ (S)—2—[2, 2—ジメチルー 4 （2—メチルフエ ニル） 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 1 [ (2S, 4R)— 4 ェチル 5 ォキ ソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル } - 2—ニトロベンゼンスルホンアミド 1. 22g (2 . 18mmol)およびチオフヱノール（含量： 95%) 0. 45ml (4. 37mmol)のァセトニト リル（22ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム 854mg (2. 62mmol )を加え、同温度にて 1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレ ンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール = 19 /1〜9/1)により精製した。得られた 4_ { (S) _ 2—ァミノ— 2_ [ (2S, 4R) _4_ ェチノレ _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2_ィル]ェチル }— 5, 5—ジメチノレ一 1 - (2 -メチルフエニル）ピぺラジン一 2 -オンの酢酸ェチル（ 1 Oml) _水（ 10ml)溶液に、 炭酸水素ナトリウム 197mg (2. 34mmol)およびジ— t ブチルジカルボナート 510 mg (2. 34mmol)をカ卩え、室温にて 15時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を 加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下に て溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/ 酢酸ェチル = 3/7)により精製して、標記化合物 915mg (収率： 88%)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.28-7.22 (m, 3H)， 7.13—7.06 (m, 1H)， 4
3
.47-4.43 (m, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.56—3.16 (m, 4H), 2.76—2.37 (m, 4H), 2.24 (bs s ， 1.8H), 2.23 (br s, 1.2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H )， 1.46 (br s, 9H)， 1.22 (br s, 6H)， 1.03 (br t， 3H, J = 7.4 Hz)。
(110c) {(IS, 2S, 4R)-4- (2, 2—ジメチノレプロピノレカノレノ モイノレ） _ 1 _ [2， 2 -ジメチノレ一 4— ( 2—メチルフエニル）一 5—ォキソピペラジン一 1—ィルメチル]― 2 —ヒドロキシへキシル }力ルバミン酸 t_ブチルエステル
実施例（110b)で得られた { (S) - 2- [2, 2—ジメチル _4_ (2—メチルフエニル） — 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)—4—ェチル一5—ォキソテトラ ヒドロフラン _ 2_ィル]ェチノレ }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 100mg (0. 21mmo 1)の（2, 2 ジメチルプロピル）ァミン（0· 5ml)溶液に、 2 ヒドロキシピリジン 10mg ( 0. l lmmol)を加え、 80°Cにて 4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下 にて濃縮し、 80°Cにてさらに 14時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え 、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル）により 精製して、標記化合物 105mg (収率： 89%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.28-7.22 (m, 3H)， 7.11-7.07 (m, 1H)， 5
.05-4.96 (m， 2H), 3.93-3.89 (m， IH), 3.68-3.15 (m， 6H), 2.99-2.95 (m， IH), 2.78-2 • 61 (m, 2H), 2.38-2.29 (m, IH), 2.22 (br s, 3H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.55-1.39 (m, 1 H)， 1.46 (br s, 9H)， 1.23—1.22 (m, 6H)， 0.97—0.91 (m, 12H)。
(HOd) (2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [2， 2—ジメチノレ _4_ (2 メチノレフエ二 ル）一 5 ォキソピペラジン 1—ィル] 2 ェチル 4 ヒドロキシへキサン酸（ 2 , 2—ジメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩
実施例（110c)で得られた {(IS, 2S, 4R)— 4— (2, 2—ジメチルプロピルカルバモ ィル） 1— [ 2 , 2 ジメチノレ 4— ( 2 メチルフエニル） 5 ォキソピペラジン 1 -ィルメチル] 2—ヒドロキシへキシル }力ルバミン酸 t -ブチノレエステノレ 105mg (0 · 19mmol)の塩化メチレン（1. Oml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 0. 43ml (5. 6mmol)をカ卩え、同温度にて 30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に 飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過 後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 塩化メチレン Zメタノール Zトリェチルァミン = 9/1/0〜90/10/1)により精製し た。得られた（2R， 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2_クロ口フエ二ル）一 2， 2—ジ メチル _ 5—ォキソピペラジン一 1—ィル] _4—ヒドロキシ _ 2 メチルへキサン酸（2 , 2—ジメチルプロピル）アミド 77mg (0. 17mmol)のメタノール（2ml)溶液に、フマ ル酸 9. 7mg (0. 08mmol)を加え、室温にて 5分間撹拌した。反応混合物を減圧下 にて濃縮し、残渣に n-へキサン（lml)を加え、固体を濾取して、標記化合物 69mg ( 収率：71 %)を得た。 無色固体。
XH NMRスぺクトノレ（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.32—7.24 (m, 3H), 7.19—7.11 (m, IH),
3
6.66 (IH, s)， 3.69-3.50 (m, 3H)， 3.37-3.11 (m, 4H)， 2.94-2.82 (m, 1.6H), 2.79-2.7 6 (m, 0.4H), 2.65-2.54 (m, 1.4H), 2.49 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 4.3 Hz), 2.24 (s， 1.2 H)， 2.23 (s， 1.8H), 1.92-1.83 (m, 1H)， 1.70-1.49 (m, 3H)， 1.27-1.25 (m, 6H)， 0.97 ( t, 3H， J = 7.3 Hz), 0.93 (s， 9H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 461((M+H)+)。
[0341]
(実施例 111)
(2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ [2， 2_ジメチノレ _4_ (2—ェチノレフエニル） _ 5_ ォキソピペラジン _ 1 _ィル]—2—ェチル一 4—ヒドロキシへキサン酸（ 2， 2 _ジメチ ルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 199)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（106g)で得られた（3R, 5S)— 3—ェチル — 5— [ (S)—1— (2—ニトロベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラ ンー2—オン、実施例（53a)で得られた 1一（2—ェチルフエニル）ー 5, 5—ジメチル ピぺラジンー2—オンおよび（2, 2-ジメチルプロピル）アミンを用いて標記化合物 81 mg (4工程通算収率： 57%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ ： ¾ NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)
3 3
, 5 ： 7.99 (br s, 1H)， 7.39—7.26 (m, 3H)， 7.16—7.10 (m, IH), 6.68 (s, IH), 3.74—3.4 8 (m, 4H), 3.38-3.13 (m, 2H)， 2.95-2.90 (m, 1.6H), 2.67—2.61 (m, 0.4H), 2.52—2.48 (m, 1H)， 2.62-2.55 (m, 3H)， 1.90—1.84 (m, 1H)， 1.69-1.53 (m, 3H)， 1.29-1.20 (m, 9H)， 0.98 (t, 3H， J = 7.6 Hz), 0.94 (s, 9H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 475((M+H)+)。
[0342]
(実施例 112)
(2R, 4S, 5S)— 5—ァミノ一 6— [4— (2—クロ口一 5—フルオロフェニル）一2， 2— ジメチノレ _ 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _ 2 _ェチル _ 4 _ヒドロキシへキサン酸 (2, 2 ジメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 192) 実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（106g)で得られた（3R, 5S)— 3 ェチル — 5— [ (S)—1— (2 ニトロベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラ ン _ 2_オン、実施例（62d)で得られた 1 _ (2 クロ口一 5_フルオロフヱ二ル）一 5， 5 -ジメチルピペラジン _ 2_オンおよび（2, 2 -ジメチルプロピルァミン）を用レ、て標 記化合物 179mg (4工程通算収率： 73%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.56 (dd, 1H， J = 9.7 Hz, 5.2 Hz), 7.21
-7.16 (m, 2H), 6.67 (IH, s), 3.63—3.54 (m, 3H), 3.39—3.16 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 1 • 6H), 2.72 (br s, 0.8H), 2.57-2.48 (m， 1.6H), 1.89—1.82 (m, IH), 1.70—1.49 (m, 3H) ， 1.30 (br s， 3H)， 1.26 (br s， 6H)， 0.97 (t, 3H， J = 7.4 Hz), 0.93 (s， 9H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 499((M+H)+)。
(実施例 113)
(2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチノレー 4一（3 フノレ才ロー 2—メチノレ フエニル） 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—2—ェチル 4—ヒドロキシへキサン 酸イソブチルアミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 2— 162)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（106g)で得られた（3R, 5S)— 3 ェチル — 5— [ (S)—1— (2 ニトロベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラ ン一 2 オン、実施例（67d)で得られた 5, 5 ジメチルー 1— (3 フルオロー 2—メ チルフエニル）ピぺラジン 2 オンおよびイソブチルアミンを用レ、て標記化合物 164 mg (4工程通算収率： 46%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 8.13 (br s, IH), 7.33-7.26 (m, IH), 7.1
0 (br t, 1H， J = 8.8 Hz), 7.04-6.99 (m, IH), 6.70 (s, 2H), 3.71-3.48 (m, 3H), 3.39-3 .11 (m, 4H), 2.97-2.89 (m, 1.6H), 2.85-2.79 (m， 0.4H), 2.64-2.60 (m, 0.4H), 2.56- 2.48 (m, 1.6H), 2.14 (br s， 3H), 1.89-1.75 (m， 2H), 1.69-1.48 (m， 3H), 1.28-1.25 ( m, 6H), 0.98-0.93 (m, 9H)。 マススペクトル（FAB + ), m/z:465((M+H)+)。
[0344]
(実施例 114)
(2R, 4S, 5S) _5—ァミノ _6_[2， 2—ジメチル一 4_ (5—フルオロー 2—メチノレ フエニル） _5—ォキソピペラジン一 1_ィル] _2_ェチル _4—ヒドロキシへキサン 酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号：2— 191) 実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（106g)で得られた（3R, 5S)_3_ェチル _ 5_ [ (S) _ 1 _ (2—ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン _ 2_ィル]ジヒドロフラ ン _2_オン、実施例（70d)で得られた 5, 5—ジメチル一 1_ (5—フルオロー 2—メ チルフエニル）ピぺラジン _2_オンおよび（2, 2 -ジメチルプロピル）アミンを用いて 標記化合物 142mg(4工程通算収率： 37%)を得た
無色固体。
XH NMRスぺクトノレ（CD OD, 400MHz), δ ： 7.33—7.29 (m, 1H), 7.06—6.92 (m, 2H),
6.66 (1H, s)， 3.68-3.47 (m, 3H)， 3.38-3.11 (m, 4H)， 2.94-2.89 (m, 1.6H), 2.80-2.7 4 (m, 0.4H), 2.66-2.54 (m, 1.4H), 2.48 (dd, 0.6H, J = 12.9 Hz, 3.9 Hz), 2.19 (s, 3H )， 1.89-1.82 (m, 1H)， 1.72-1.47 (m, 3H)， 1.26-1.24 (m, 6H)， 0.97 (t, 3H， J = 7.4 Hz )， 0.93 (s, 9H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:479((M+H)+)。
[0345]
(実施例 115)
(2R, 4S, 5S)— 5—アミノー 6— [2, 2—ジメチノレー 4一（5—フノレ才ロー 2—メチノレ フエニル） _5—ォキソピペラジン一 1_ィル] _2_ェチル _4—ヒドロキシへキサン 酸イソブチルアミド 1Z2フマル酸塩 (例示化合物番号： 2— 163)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（106g)で得られた（3R, 5S)_3_ェチル _ 5_ [ (S) _ 1 _ (2—ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン _ 2_ィル]ジヒドロフラ ン _2_オン、実施例（70d)で得られた 5, 5—ジメチル一 1_ (5—フルオロー 2—メ チルフエニル）ピぺラジン _2_オンおよびイソブチルァミンを用いて標記化合物 133 mg (4工程通算収率： 35%)を得た。 無色固体。
XH NMRスぺクトノレ（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.33—7.29 (m, 1H), 7.06—6.92 (m, 2H),
3
6.66 (s, 1H), 3.68-3.46 (m, 3H), 3.38-3.10 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 1.6H), 2.81-2.7 5 (m, 0.4H), 2.63 (dd, 0.4H, J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 2.57—2.45 (m, 1.6H), 2.20 (s， 3H )， 1.88-1.75 (m, 2H), 1.70-1.46 (m, 3H)， 1.27-1.25 (m, 6H)， 0.97-0.92 (m, 9H)。 マススペクトル（FAB + )， m/z : 465((M+H)+)。
(実施例 116)
(2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2_クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチル一 5 _ ォキソピペラジン _ 1—ィル ] _4—ヒドロキシ一 2 _プロピルへキサン酸（2, 2—ジメ チルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 2 - 200)
(116a) (S) _4_ベンジル _ 3 _ [ (2R, 4E) _ 6 _ベンジルォキシ— 2_プロピル へキシー4 エノィル]ォキサゾリジンー2 オン
参考例 6で得られた（S)— 4一べンジルー 3 ペンタノィルォキサゾリジン 2 ォ ン 37. 0g (142mmol)のテトラヒドロフラン（330ml)溶液に、窒素雰囲気下および— 78°Cにて、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの n—へキサン（1. 03mol/l)溶液 165ml (169mmol)を 45分間要して加え、同温度にて 30分間撹拌した。次いで、こ の溶液に、参考例 4で得られた [ (E)—4 ブロモブトー2 ェニルォキシメチル]ベ ンゼン 35· 8g (148mmol)のテトラヒドロフラン（80ml)溶液を 30分間要して加え、同 温度にて 30分間撹拌した後、 40°Cに昇温し、さらに 4時間撹拌した。反応混合物 に塩ィ匕アンモニゥム水溶液 90mlを加え、さらに室温にて 1時間撹拌した。反応混合 物を減圧下にて濃縮し、水 500mlで希釈し、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水およ び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶 媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/ 酢酸ェチル = 7/：!〜 2Z1)により精製して、標記化合物 47. 3g (収率： 79%)を得 た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ ： 7.34-7.22 (m, 8H)， 7.18-7.13 (m, 2H)， 5 .75 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 6.7 Hz), 5.67 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 5.5 Hz), 4.71-4.63 (m， 1H), 4.48 (s, 2H), 4.18-4.13 (m, 1H)， 4.11 (dd， 1H, J = 9.3 Hz, 2.7 Hz), 3.99-3.89 (m, 3H)， 3.29 (dd， 1H, J = 13.3 Hz, 3.1 Hz), 2.62 (dd, 1H， J = 13.3 Hz, 9.8 Hz), 2.
52-2.44 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.38-1.
27 (m, 2H), 0.91 (t, 3H， J = 7.4 Hz)。
(116b) (2R, 4E) _6 _ベンジルォキシ— 2_プロピルへキシ— 4_ェン酸 実施例（116a)で得られた（S) _ 4—ベンジル _ 3 _ [ ( 2R， 4E) _ 6 _ベンジルォ キシ一 2_プロピルへキシ一 4_エノィル]ォキサゾリジン一 2_オン 24. lg (57. 2m mol)のテトラヒドロフラン（800ml)および水（260ml)の混合溶媒溶液に、氷浴にて 冷却後、 30%過酸化水素水 35. Omlおよび水酸化リチウム一水和物 4. 83g (115m mol)をカ卩えた。同温度にて 30分間撹拌した後、室温に昇温し、さらに 16時間撹拌し た。氷浴にて冷却後、反応混合物に 1. 5Mチォ硫酸ナトリウム水溶液 250mlを加え 、さらに室温にて 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、 7 500mlで希 釈し、酢酸ェチルで洗浄した後、水層にリン酸二水素ナトリウム 30gを加え、酸性にし た後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物 13. 6gを得た 無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.37-7.25 (m, 5H)， 5.73-5.61 (m, 2H), 4
3
.49 (s, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 2.51-2.34 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.68-1.57 ( m， 1H), 1.54-1.23 (m， 3H)， 0.91 (t, 3H， J = 7.4 Hz)。
(116c) (3R, 5S) _ 5 _ [ (R) _ 2_ベンジルォキシ _ 1—ヒドロキシェチル] _ 3_ プロピルジヒドロフラン _ 2 _オン
実施例（116b)で得られた（2R, 4E) _ 6 _ベンジルォキシ— 2 _プロピルへキシ —4—ェン酸 10. 5g (40. Ommol)のァセトニトリル（150ml)およびジメトキシメタン（ 300ml)の混合溶媒に、室温にて、 0. 4mMエチレンジァミン四酢酸ニナトリウム水 溶液に溶力 た四ホウ素酸ナトリウム緩衝溶液（0. 05M) 400ml,硫酸水素テトラブ チノレアンモニゥム 0. 600g (l . 77mmol)および 1 , 2 : 4, 5—ジ _0_イソプロピリデ ン一 i3— D エリス口一 2, 3 へキソジウロー 2, 6—ビラノース 10· 3g (39. 9mmm ol)を加え、 10分間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、ォキソン (登録商標） 3 4. 0g (55. 2mmmol)を 0· 4mMエチレンジァミン四酢酸ニナトリウム水溶液（200 ml)に溶かした溶液と炭酸カリウム 31. 8g (230mmmol)の水（200ml)溶液を別々 に 7時間要して滴下した。同温度にて 1時間撹拌した後、 7] 200mlで希釈し、酢酸ェ チルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 6/：!〜 1/1)により精製して、標記化合物 7. 30g (2工程通算収率：66%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ ： 7.40-7.29 (m, 5H)， 4.58 (d, 1H， J = 11.7
Hz), 4.54 (d， IH, J = 11.7 Hz), 4.46 (ddd, IH, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz, 4.3 Hz), 3.90—3. 83 (m, 1H)， 3.64 (dd， IH, J = 9.8 Hz, 3.7 Hz), 3.56 (dd, 1H， J = 9.8 Hz, 5.9 Hz), 2. 70-2.61 (m, IH), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, IH), 1.86-1.75 (m, IH), 1.49-1. 36 (m, 3H)， 0.95 (t, 3H， J = 7.0 Hz)。
(116d) メタンスルホン酸（R)— 2 ベンジルォキシ一 1— [ (2S, 4R)— 5—ォキソ 4 プロピルテトラヒドロフランー2—ィノレ]ェチルエステル
実施例（116c)で得られた（3R, 5S)— 5— [ (R) 2 ベンジルォキシー 1ーヒドロ キシェチル]—3 プロピルジヒドロフラン一 2—オン 12· lg (43. 5mmmol)の塩ィ匕 メチレン（300ml)溶液に、氷浴にて冷却後、トリェチルァミン 13. 2g (131mmol)お よびメタンスルホニルクロリド 7· 30g (63. 7mmol)を加え、同温度にて 1時間撹拌し た。反応混合物に水 500mlをカ卩え、塩化メチレンで抽出後、有機層を水および飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチ ル =4/1〜： 1/1)により精製して、標記化合物 15. 2g (収率：定量的）を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.40—7.28 (m, 5H)， 4.86-4.80 (m, 1H)， 4
• 65 (ddd, 1H， J = 8.2 Hz, 5.5 Hz, 4.5 Hz), 4.56 (s， 2H)， 3.77 (dd, IH, J = 11.0 Hz, 5.9 Hz), 3.74 (dd， IH, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz), 3.04 (s, 3H)， 2.71-2.62 (m, 1H)， 2.54- 2.45 (m, IH), 2.05—1.97 (m, IH), 1.85-1.76 (m, IH), 1.5ト 1.36 (m, 3H), 0.95 (t, 3H ， J = 7.4 Hz)。
(116e) (3R， 5S) _5_[(S) _1_アジド _2_ベンジルォキシェチル ]_3—プ 口ピルジヒドロフラン _2_オン
実施例（116d)で得られたメタンスルホン酸（R) _2_ベンジルォキシ一 1 _ [ (2S , 4R) _5_ォキソ _4_プロピルテトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチルエステル 29. 1 g(81.7mmol)の N, N'—ジメチルプロピレンゥレア（300ml)溶液に、室温にて、 アジィ匕ナトリウム 7.49g(115mmol)をカ卩え、 60°Cにて 2日間撹拌した。反応混合物 を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチ ル =6/1)により精製して、標記化合物 23· Og (収率： 93%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz), δ 7.40-7.28 (m, 5H)， 4.62—4.54 (m, 3H)， 3
3
.80-3.73 (m, 2H), 3.66 (ddd, 1H， J = 6.6 Hz, 5.5 Hz, 3.1 Hz), 2.81-2.72 (m, IH), 2. 35-2.27 (m, IH), 2.07—1.97 (m, IH), 1.87-1.75 (m, IH), 1.48-1.35 (m, 3H), 0.95 (t, 3H， J = 7.0 Hz)。
(116f) N— {(S)— 2 ヒドロキシ一 1— [(2S, 4R)—5—ォキソ 4—プロピルテト ラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチル }— 2—ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例（116e)で得られた（3R, 5S)— 5— [ (S)— 1 アジドー 2 べンジルォキ シェチル] _3_プロピルジヒドロフラン _2_オン 23.0g(75.9mmol)、4規定塩酸 —ジォキサン溶液 40.0ml(160mmol)および 10。 /。パラジウム炭素（50%含水） 5. 20gのエタノール (400ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて 7時間撹拌した 。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール 200mlで希釈し、 パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去し て、粗製の（3R, 5S) _5_[(S)_1—ァミノ _2—ヒドロキシェチル] _3_プロピル ジヒドロフラン _2_オン塩酸塩を得た。 上記の反応で得られた（3R, 5S)— 5— [ (S)— 1 アミノー 2 ヒドロキシェチル] —3 プロピルジヒドロフラン一 2—オン塩酸塩のテトラヒドロフラン（350ml)および水 (35. 0ml)の混合溶媒溶液に、 0°Cにてトリェチルァミン 23. 9g (237mmol)および 0 ニトロベンゼンスルホユルクロリド 26. 7g (120mmol)をカ卩え、同温度にて 2時間 撹拌し、室温でさらに 12時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水 500ml を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル）により精製し、さらにジイソプ 口ピルエーテル 30mlおよび酢酸ェチル 30mlを加え、析出した固体を濾取して、標 記化合物 14. 6g (2工程通算収率： 52%)を得た。
無色固体。
旋光度， [ひ] 23-6°c = +37.0° (c=1.00， Me〇H)。
D
XH NMRスペクトル（CDCl , 400MHz) , δ ： 8.16-8.10 (m, 1H)， 7.93-7.87 (m, 1H)， 7
3
.78-7.72 (m， 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.67 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 5.5 Hz, 3. 2 Hz), 3.73-3.61 (m, 3H)， 2.80-2.71 (m, 1H)， 2.54 (ddd, 1H, J = 13.3 Hz, 9.8 Hz, 5 .5 Hz), 2.06 (ddd, 1H, J = 13.3 Hz, 8.2 Hz, 7.0 Hz), 1.94—1.90 (m, 1H)， 1.82—1.70 ( m， 1H), 1.51-1.35 (m， 3H)， 0.94 (t, 3H， J = 7.2 Hz)。
(116g) (3R, 5S)—5— [ (S)—l— (2 二トロベンゼンスルホニル）アジリジン—2 ーィノレ ] 3 プロピノレジヒドロフラン 2 オン
実施例（116f)で得られた N— { (S) 2 ヒドロキシー 1 [ (2S, 4R)— 5—ォキソ —4—プロピルテトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチル }— 2—ニトロベンゼンスルホンアミ ド 2. 01g (5. 4mmol)およびトリフエニルホスフィン 1. 7g (6. 48mmol)のテトラヒドロ フラン（54ml)溶液に、氷冷下にて、ァゾジカルボン酸ジェチルのトノレェン（40%)溶 液 2. 95ml (6. 48mmol)を 5分間要して加え、同温度にて 10分間撹拌した。反応 混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：ト ルェン /アセトン = 5Zl)により精製して、標記化合物 1. 4g (収率： 74%)を得た。 無色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl， 400MHz)， δ ： 8.14 (dd, 1H， J = 7.4 Hz, 1.6 Hz), 7.83- 7.73 (m, 3H), 4.77 (dt, 1H, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 3.26—3.23 (m, 1H), 2.87—2.79 (m, 2 H)， 2.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.59—2.53 (m, 1H)， 2.17 (dt, 1H， J = 12.5 Hz, 9.4 Hz), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 3H), 0.93 (t, 3H， J = 7.6 Hz)。
(116h) N— { (S)— 2— [4— (2—クロロフヱ二ル）一 2, 2—ジメチル一 5—ォキソピ ペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R) - 5—ォキソ一4—プロピルテトラヒドロフラン - 2-ィノレ]ェチル }— 2—ニト口ベンゼンスルホンアミド
実施例（116g)で得られた（3R， 5S) _ 5_ [ (S) _ 1 _ (2—ニトロベンゼンスルホ ニル）アジリジン一 2—ィル]― 3—プロピルジヒドロフラン一 2—オン 700mg (1. 98m mol)と実施例（lk)で得られた 1 _ (2—クロロフヱ二ル）一 5, 5 _ジメチルビペラジン _ 2_オン 611mg (2. 57mmol)のトルエン（20ml)溶液を、 110°Cにて 1. 5時間撹 拌した。冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶出溶媒：トルエン/アセトン = 5/1)により精製して、標記化合物 888mg ( 収率： 76%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 8.18—8.10 (m, 1H)， 7.95-7.89 (m, 1H)， 7
3
.80-7.74 (m, 2H), 7.46—7.11 (m, 4H), 5.91 (br s, 0.5H), 5.52 (br s, 0.5H), 4.89 (br s ， 1H), 3.64 (br s, 1H), 3.30—2.50 (m, 7H), 2.17—2.06 (m, 1H), 1.87—1.76 (m, 1H), 1. 50-1.39 (m, 2H), 1.17 (br s, 3H), 1.07 (br s, 3H)， 0.96 (br t, 3H, J = 7.2 Hz)。
(116i) { (S)— 2— [4— (2 クロ口フエ二ル）一 2, 2 ジメチルー 5—ォキソピペラ ジン一 1—ィル] 1 [ (2S, 4R)— 5 ォキソ 4 プロピルテトラヒドロフラン一 2— ィノレ]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（ 116h)で得られた N - { (S) - 2- [4- (2-クロロフヱニル） _ 2， 2—ジメ チル一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S, 4R)— 5—ォキソ一 4—プロピ ルテトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチル } - 2—ニトロベンゼンスルホンアミド 888mg ( 1 . 50mmol)およびチオフヱノール（含量： 95%) 0. 46ml (4. 5mmol)のァセトニトリ ル（15ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム 585mg (l . 8mmol)を 加え、同温度にて 2. 5時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水をカ卩え、塩化メチレ ンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩ィ匕メチレン/メタノール = 50 /1〜： 10/1)により精製した。得られた 4— { (S)— 2 ァミノ一 2— [ (2S, 4R)— 5 —ォキソ一 4—プロピルテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル (2—クロ口フエ二 ル）— 5, 5—ジメチルピペラジン _ 2_オンの酢酸ェチル（5ml)—水（5ml)溶液に、 炭酸水素ナトリウム 94mg (l . 12mmol)およびジ— t—ブチルジカルボナート 245m g (l . 12mmol)をカ卩え、室温にてー晚撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノ ール = 40/：！〜 20/1)により精製して、標記化合物 418mg (収率： 55 %)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ ： 7.48 (br d, 1H， J = 7.4 Hz), 7.34-7.21 ( m, 3H), 4.91-4.85 (m, 1H)， 4.49-4.43 (m, 1H)， 3.68 (br s, IH), 3.59—3.24 (m, 5H), 2.80-2.37(m, 4H), 2.06-2.00 (m, IH), 1.85-1.78 (m, IH), 1.45-1.22 (m, 17H), 0.96 ( br t, 3H， J = 7.0 Hz)。
(116j) {(IS, 2S, 4R)-4- (2, 2 ジメチノレプロピノレカノレバモイノレ） 1 [4一（2 -クロ口フエニル） 2, 2 ジメチノレ 5 ォキソピペラジン 1—ィルメチル] 2— ヒドロキシへプチノレ }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（116i)で得られた { (S)—2— [4一（2—クロロフヱニル）—2, 2—ジメチノレ — 5—ォキソピペラジン一 1—ィル] 1一 [ (2S, 4R)—5—ォキソ 4—プロピノレテト ラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステル 101mg (0. 2mmo 1)の（2, 2 ジメチルプロピル）ァミン（lml)溶液に、 2 ヒドロキシピリジン 3· 8mg (0 . 04mmol)をカ卩え、 80°Cにて 5時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え 、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン/メタ ノール = 30/：！〜 20/1)により精製して、標記化合物 11 lmg (収率： 94%)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.47 (br d, 1H， J = 7.4 Hz), 7.34-7.21 ( m, 3H), 5.84 (br s， IH), 5.03 (br s， IH), 3.92 (br s， IH), 3.70-3.65 (m， IH), 3.49-3. 16 (m, 5H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.80-2.63 (m, 2H)， 2.44 (br s, 1H), 1.76-1.65 (m, 4 H)， 1.46 (br s, 9H)， 1.44-1.22 (m, 8H)， 0.95-0.91 (m, 12H)。
(116k) (2R, 4S, 5S)— 5—アミノー 6— [4— (2—クロ口フエ二ノレ）一 2, 2—ジメチ ル一 5—ォキソピペラジン _ 1—ィル ] _4—ヒドロキシ一 2_プロピルへキサン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩
実施例（116j)で得られた {(1S， 2S, 4R)-4- (2, 2—ジメチルプロピルカルバモ ィル）一 1— [4— (2—クロ口フエニル） - 2, 2—ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1 —ィルメチル] _ 2—ヒドロキシへプチノレ }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 11 lmg (0. 19mmol)の塩化メチレン（0. 8ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 0. 43ml (5. 6mmol)をカ卩え、同温度にて 30分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に 飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過 後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 塩化メチレン/メタノール/トリェチルァミン = 100/10/1)により精製した。得られ た（2R, 4S, 5S)— 5—アミノー 6— [4— (2—クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチルー 5 —ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ一 2—プロピルへキサン酸（2, 2—ジ メチルプロピル）アミド 52mg (0. lmmol)のメタノール（lml)溶液に、フマル酸 5· 8 mg (0. 05mmol)をカ卩え、室温にて 5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮 し、残渣に塩化メチレン（0. 5ml)を加え、さらにジイソプロピルエーテル（5ml)を加 え、固体を濾取して、標記化合物 46mg (収率： 84%)を得た。
無色固体。
XH NMRスぺクトノレ（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.56—7.54 (m, 1H), 7.42—7.32 (m, 3H),
3
6.67 (s, 1H)， 3.72-3.48 (m, 3H)， 3.37—3.13 (m, 4H), 2.92—2.88 (m, 1.6H), 2.67—2.6 4 (m, 1.8H), 2.52-2.47 (m, 0.6H), 1.89-1.82 (m， 1H), 1.66-1.58 (m， 2H), 1.47-1.36 (m, 3H)， 1.30-1.26 (m, 6H)， 0.97—0.93 (m, 12H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 495((M+H)+)。
(実施例 117)
(2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2_クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチル一 5 _ ォキソピペラジン 1ーィル ]ー4ーヒドロキシ 2 プロピルへキサン酸イソブチルァ ミド 1/2フマル酸塩 (例示化合物番号： 2— 218)
実施例（In)および（lo)と同様に、実施例（116i)で得られた { (S)— 2— [4 (2 -クロ口フエニル）一 2， 2—ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 1— [ (2S , 4R) - 5 _ォキソ _4 _ェチルテトラヒドロフラン一 2 _ィル]ェチル }力ルバミン酸 t - ブチルエステルおよびイソプチルァミンを用いて標記化合物 133mg (2工程通算収 率： 80%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.55-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H),
6.68 (s, 1H)， 3.66-3.50 (m, 4H), 3.38—3.11 (m, 3H)， 2.98—2.90 (m, 1.6H), 2.81-2.7 1 (m, 0.8H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.51 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 4.5 Hz), 1.89—1.77 (m ， 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.49-1.34 (m, 3H), 1.29-1.26 (m, 6H), 0.96-0.92 (m, 9H) マススペクトル（FAB + ) , m/z : 481((M+H)+)。
(実施例 118)
(2R, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチノレー 4一（2—メチノレフエ二ノレ） 5— ォキソピペラジン一 1—ィル]—4 ヒドロキシ一 2 プロピルへキサン酸（2, 2 ジメ チルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 213)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（116g)で得られた（3R, 5S)— 5— [ (S)— 1— (2 ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]—3 プロピルジヒドロフラ ン _ 2_オン、実施例（51d)で得られた 5, 5—ジメチル _ 1 _ (2—メチルフエニル） ピぺラジン _ 2_オンおよび（2, 2 -ジメチルプロピル）アミンを用いて標記化合物 15 5mg (4工程通算収率： 74%)を得た。無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.32-7.24 (m， 3H), 7.19-7.11 (m， 1H),
6.67 (1H, s)， 3.69-3.50 (m, 3H)， 3.37—3.10 (m, 4H), 2.93—2.87 (m, 1.6H), 2.77 (dd, 0.4H, J = 13.2 Hz, 10.2 Hz), 2.69—2.60 (m, 1.4H), 2.47 (dd, 0.6H, J = 13.4 Hz, 4.3 Hz), 2.24 (s, 1.2H), 2.23 (s， 1.8H), 1.89—1.82 (m, 1H)， 1.68—1.33 (m, 5H)， 1.27—1.2 4 (m, 6H)， 0.97-0.90 (m, 12H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:475((M+H)+)。
(実施例 119)
(2R, 4S, 5S)— 5—ァミノ一 6— [4— (2—クロ口一 5—フルオロフェニル）一2， 2— ジメチル _ 5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_4—ヒドロキシ一 2_プロピルへキサン 酸（2, 2 _ジメチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号：2_217) 実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（116g)で得られた（3R, 5S)-5-[(S)- 1_ (2—ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン _2_ィル] _3_プロピルジヒドロフラ ン _2_オン、実施例（62d)で得られた 1_ (2—クロ口一 5_フルオロフヱ二ル）一 5， 5 -ジメチルピペラジン _ 2 _オンおよび（2, 2—ジメチルプロピル）アミンを用いて標 記化合物 103mg(2工程通算収率： 74%)を得た。
無色固体。
XH NMRスぺクトノレ（CD OD, 400MHz), δ ： 7.59—7.55 (m, 1H), 7.22—7.18 (m, 2H),
6.69 (s, 1H), 3.70-3.46 (m, 3H)， 3.36—3.13 (m, 4H)， 2.90-2.88 (m, 1.6H), 2.72-2.6
5 (m, 1.8H), 2.52-2.49 (m, 0.6H), 1.89—1.83 (m, 1H), 1.66—1.58 (m, 2H), 1.43—1.35 (m, 3H)， 1.30-1.26 (m, 6H)， 0.97—0.93 (m, 12H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:513((M+H)+)
(実施例 120)
(2R, 4S, 5S)— 5—アミノー 6— [2, 2—ジメチノレー 4一（5—フノレ才ロー 2—メチノレ フエニル）一5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ一 2—プロピルへキサン 酸イソブチルアミド 1Z2フマル酸塩 (例示化合物番号： 2— 211)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（116g)で得られた（3R, 5S)-5-[(S)- 1_ (2—ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン _2_ィル] _3_プロピルジヒドロフラ ン _2_オン、実施例（70d)で得られた 5, 5—ジメチル一 1_ (5—フルオロー 2—メ チルフヱニル）ピぺラジン _2_オンおよびイソブチルァミンを用いて標記化合物 70 mg (4工程通算収率： 73%)を得た。 "9ΐ = f 'HI 'IP) 9Z"9 '(Η9 '冚） ΘΖ' - δ' ： 9 ' (ΖΗ謹 S '
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19^190/ LOOZdT/lDd LL8 I/L00Z OAV 6 Hz, 6.4 Hz), 5.69 (dt, IH, J = 15.6 Hz, 5.4 Hz), 4.49 (s, 2H), 3.98 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 2.57-2.49 (m, IH), 2.48-2.40 (m, IH), 1.73-1.65 (m, IH), 1.01-0.92 (m, IH), 0.64-0.51 (m, 2H), 0.39-0.32 (m, IH), 0.22-0.15 (m, 1H)。
(121c) (3S, 53) _ 5_ [ (1 ) _ 2_べンジルォキシ_ 1 _ヒドロキシェチル] _ 3_ 実施例（76c)と同様に、実施例（121b)で得られた（2S， 4E) _6—ペンジノレオキ シ _ 2 _シクロプロピルへキシ _ 4 _ェン酸を用レ、て標記化合物 10. 3g (収率： 72 %) を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl， 400MHz)， δ 7.41-7.30 (m, 5H)， 4.59 (d, 1H， J = 11.7
Hz), 4.55 (d， IH, J = 11.7 Hz), 4.53-4.47 (m, 1H)， 3.91—3.85 (m, 1H)， 3.63 (dd， 1 H， J = 9.8 Hz, 4.4 Hz), 3.56 (dd， IH, J = 9.8 Hz, 6.4 Hz), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.29- 2.22 (m, IH), 2.11-2.04 (m, IH), 1.00-0.92 (m, IH), 0.70-0.62 (m, IH), 0.57-0.50 (m, IH), 0.48-0.41 (m, IH), 0.32-0.25 (m, 1H)。
(121d) メタンスルホン酸（R)— 2 ベンジルォキシ一 1— [ (2S, 4S)— 4 シクロ プロピル 5—ォキソテトラヒドロフラン 2—ィノレ]ェチルエステル
実施例（ 76 d)と同様に、実施例（ 121 c)で得られた（ 3 S , 5 S)— 5— [ (R)— 2 べ ンジルォキシ 1ーヒドロキシェチル ]ー3 シクロプロピルジヒドロフラン 2 オンを 用いて標記化合物 16. Og (収率：定量的)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl , 400MHz) , δ 7.41—7.28 (m, 5H)， 4.86—4.79 (m, 1H)， 4
• 69 (ddd, 1H， J = 7.8 Hz, 5.9 Hz, 5.5 Hz), 4.56 (s， 2H)， 3.77 (dd， IH, J = 10.6 Hz, 6.7 Hz), 3.73 (dd， IH, J = 10.6 Hz, 5.5 Hz), 3.04 (s, 3H)， 2.52-2.43 (m, 1H)， 2.28- 2.21 (m, IH), 2.17-2.08 (m, IH), 1.00-0.90 (m, IH), 0.70-0.62 (m, IH), 0.59-0.50 (m, 1H)， 0.48-0.40 (m, 1H)， 0.33-0.25 (m, 1H)。
(121e) (3S， 5S) _ 5 _ [ (S) _ 1 _アジド _ 2_ベンジルォキシェチル ] _ 3—シ 実施例（76e)と同様に、実施例（121d)で得られたメタンスルホン酸 (R) _ 2_ベン = f 'HI 'Ρ) Ζ8 '(Ηΐ 'ω) ΖΖ -^Ζ '(ΖΗ VZ 'ΖΗ = f 'HI 'ΙΡ) Iff '(HG 'ω) ZfL -Wl '(ΖΗ 9·ΐ 'ΖΗ VI = Γ 'Ηΐ 'ΡΡ) 0Γ8： 9 ' (ζΗΡΝΟΟ
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9/2
19^190/ LOOZdT/lDd LL8 I/L00Z OAV 7.4 Hz), 2.64 (d, 1H， J = 4.7 Hz), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.39 (dd, 1H， J = 18.0 Hz, 9. 0 Hz), 2.28 (dt, 1H， J = 12.9 Hz, 9.0 Hz), 0.92-0.84 (m, 1H)， 0.70-0.63 (m, 1H)， 0. 55-0.40 (m, 2H), 0.27-0.21 (m, 1H)。
(121h) (2S, 4S， 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチ ノレ _ 5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_2—シクロプロピル _4—ヒドロキシへキサン 酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（121g)で得られた（3S, 5S)-5-[(S)- 1_ (2—ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル ] _3—シクロプロピルジヒド 口フラン _2_オン、実施例（lk)で得られた 1_ (2—クロロフヱ二ル）一 5, 5_ジメチ ルピペラジン _2_オンおよび（2, 2—ジメチルプロピル）アミンを用いて標記化合物 63mg (4工程通算収率： 33%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ 7.55-7.54 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H),
6.68 (s, 1H), 3.67-3.54 (m, 3H), 3.37-3.15 (m, 4H), 2.98-2.93 (m, 0.6H), 2.84—2.7 2 (m, 1.8H), 2.53-2.51 (m, 0.6H), 2.07—2.02 (m, 1H), 1.85—1.76 (m, 2H), 1.31—1.26 (m, 6H), 1.01-0.93 (m, 10H), 0.63-0.59 (m, 1H), 0.54-0.50 (m, 1H), 0.46-0.41 (m, 1H), 0.26-0.21 (m, 1H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:493((M+H)+)。
(実施例 122)
(2S, 4S, 5S)— 5—アミノー 6— [4— (2—クロ口一 5—フノレ才ロフエ二ノレ）一 2, 2— ジメチル _ 5—ォキソピペラジン _1—ィル ]_2—シクロプロピル _4—ヒドロキシへ キサン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号：2_2 09)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（121g)で得られた（3S, 5S)-5-[(S)- 1_ (2—ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル ] _3—シクロプロピルジヒド 口フラン一 2—オン、実施例（62d)で得られた 1— (2—クロ口一 5—フルオロフェニノレ )_5, 5—ジメチルピペラジン _2_オンおよび（2， 2—ジメチルプロピル）アミンを用 いて標記化合物 67mg (2工程通算収率： 83%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.88 (br s, IH), 7.58—7.56 (m, IH), 7.2
3
1-7.18 (m, 2H), 6.68 (s， IH), 3.63—3.53 (m, 3H), 3.39—3.16 (m, 4H), 2.98—2.93 (m, 0.6H), 2.84-2.74 (m, 1.8H), 2.53-2.49 (m, 0.6H), 2.06—2.02 (m, 1H)， 1.85—1.76 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 6H), 0.99-0.93 (m, 10H), 0.63-0.61 (m， IH), 0.53-0.51 (m， IH )， 0.45-0.43 (m, 1H)， 0.25-0.22 (m, 1H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 511((M+H)+)。
(実施例 123)
(2R, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ [4_ (2_クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチル一 5 _ ォキソピペラジン一 1—ィル]— 2—イソブチノレ一 4—ヒドロキシへキサン酸（ 2， 2—ジ メチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 2— 229)
(123a) (S)— 4—ベンジル— 3— [ (2R, 4E)—6—ベンジルォキシ— 2—イソブチ ノレへキシ 4 エノィル]ォキサゾリジン 2 オン
実施例（76a)と同様に、参考例 8で得られた（S)— 4 ペンジノレー 3—（4ーメチノレ ペンタノィル）ォキサゾリジン 2—オンおよび参考例 4で得られた [ (E)— 4 ブロモ ブト 2 ェニルォキシメチル]ベンゼンを用いて標記化合物 26. 9g (収率： 71 %)を 得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 500MHz) , δ 7.32-7.24 (m， 8H)， 7.15 (d, 2H， J = 6.8
3
Hz), 5.76 (dt, 1H， J = 15.6 Hz, 6.8 Hz), 5.67 (dt, 1H， J = 15.6 Hz, 5.9 Hz), 4.68-4. 64 (m, 1H)， 4.48 (s， 2H), 4.17-4.09 (m， 2H), 4.07-4.01 (m， IH), 3.97 (d, 2H, J = 5. 9 Hz), 3.29 (dd， IH, J = 13.2 Hz, 3.4 Hz), 2.61 (dd, 1H， J = 13.2 Hz, 10.1 Hz), 2.4 7-2.41 (m, IH), 2.36-2.31 (m, IH), 1.76-1.70 (m, IH), 1.60-1.52 (m, IH), 1.35-1.2 9 (m, 1H)， 0.91 (d， 3H, J = 6.4 Hz), 0.89 (d， 3H, J = 6.4 Hz)。
(123b) (2R, 4E) _6 _ベンジルォキシ— 2_イソブチルへキシ— 4_ェン酸 実施例（76b)と同様に、実施例（123a)で得られた（S) _4_ベンジノレ _ 3 _ [ (2R , 4E) 6 べンジルォキシ 2 イソブチルへキシー4 エノィル]ォキサゾリジン 2 オンを用いて標記化合物 21. 05g (収率：定量的)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl， 400MHz)， δ 7.36-7.26 (m, 5H)， 5.72-5.62 (m, 2H)， 4
.49 (s， 2H)， 3.98-3.96 (m, 2H)， 2.57—2.50 (m, 1H)， 2.41—2.34 (m, 1H)， 2.28—2.22 ( m, IH), 1.68-1.56 (m, 2H)， 1.33-1.27 (m, 1H)， 0.91 (d， 3H, J = 6.3 Hz), 0.90 (d, 3 H， J = 6.3 Hz)。
(123c) (3R, 5S) _ 5 _ [ (R) _ 2_ベンジルォキシ _ 1—ヒドロキシェチル] _ 3_ 実施例（76c)と同様に、実施例（123b)で得られた（2R， 4E) _6—ペンジノレオキ シ _ 2_イソブチルへキシ _4_ェン酸酸を用いて標記化合物 16. 84g (収率： 84%) を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl , 400MHz) , δ 7.38—7.30 (m， 5H)， 4.58 (d, 1H， J = 11.7
Hz), 4.55 (d, IH, J = 11.7 Hz), 4.49-4.45 (m, 1H)， 3.89-3.85 (m, 1H)， 3.64 (dd， 1 H, J = 9.8 Hz, 4.4 Hz), 3.56 (dd， IH, J = 9.8 Hz, 5.9 Hz), 2.72—2.66 (m, IH), 2.51- 2.45 (m, 2H), 1.94 (dt, IH, J = 13.2 Hz, 8.3 Hz), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 1H)， 0.95 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.91 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
(123d) メタンスルホン酸（R)— 2 ベンジルォキシ一 1— [ (2S, 4R)— 4—イソブ チルー 5 ォキソテトラヒドロフラン 2 ィル]ェチルエステル
実施例 (76d)と同様に、実施例（123c)で得られた（3R, 5S)—5— [ (R)—2 ベ ンジルォキシ _ 1—ヒドロキシェチル] _ 3 _イソブチルジヒドロフラン _ 2 _オンを用 いて標記化合物 18. 98g (収率： 93%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl， 500MHz) , δ 7.38-7.30 (m, 5H)， 4.85-4.80 (m, 1H)， 4
.66-4.62 (m， IH), 4.56 (s， 2H)， 3.76 (d， 2H, J = 5.4 Hz), 3.04 (s, 3H)， 2.73-2.66 (m ， IH), 2.54-2.49 (m, IH), 2.02-1.86 (m, IH), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, IH) ， 0.95 (d， 3H, J = 5.9 Hz), 0.91 (d， 3H, J = 5.9 Hz)。 (123e) (3R, 5S)— 5— [ (S)— 1 アジドー 2 ベンジルォキシェチル] 3—イソ ブチルジヒドロフラン 2—オン
実施例（76e)と同様に、実施例（123d)で得られたメタンスルホン酸 (R)—2 ベン ジルォキシ _ 1 _ [ (2S, 4R) _4_イソブチル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィ ノレ]ェチルエステルを用いて標記化合物 14. 80g (収率： 87%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 500MHz) , δ 7.38-7.30 (m, 5H)， 4.61-4.55 (m, 3H)， 3
3
• 76 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.68—3.65 (m, 1H), 2.84-2.77 (m， 1H), 2.35-2.30 (m， 1H), 2.00 (dt， 1H, J = 13.2 Hz, 8.3 Hz), 1.75-1.64 (m， 2H), 1.34-1.28 (m， 1H), 0.95 (d, 3H， J = 5.9 Hz), 0.92 (d, 3H， J = 5.9 Hz)。
(123f) N- { (S) - 1 - [ (2S, 4R)—4—イソブチル一5—ォキソテトラヒドロフラン - 2—ィノレ]— 2—ヒドロキシェチル } - 2—ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例（If)と同様に、実施例（123e)で得られた（3R, 5S)— 5— [ (S)— 1 アジ ドー 2 ベンジルォキシェチル] 3 イソブチルジヒドロフラン 2 オンを用レ、て標 記化合物 11. 72g(2工程通算収率： 65%)を得た。
無色固体。
旋光度， [ a ] 23-9°c = +37.8° (c=1.00, MeOH)。
D
XH NMRスペクトル（CDCl , 500MHz) , δ 8.15—8.11 (m, 1H)， 7.92-7.88 (m, 1H)， 7
3
.77-7.74 (m， 2H), 5.87 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.69-4.66 (m, 1H)， 3.72-3.62 (m, 3H )， 2.85-2.79 (m, 1H)， 2.57 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.8 Hz, 5.4 Hz), 2.05 (dt, 1H， J = 13.2 Hz, 5.4 Hz), 1.98 (t, 1H， J = 5.4 Hz), 1.72—1.65 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 1H), 0.95 (d, 1H， J = 6.4 Hz), 0.91 (d, 1H， J = 6.4 Hz)。
(123g) (3R， 5S) _ 5_ [ (S) _ 1 _ (2_ニトロベンゼンスルホニル）アジリジン— 2 実施例（lg)と同様に、実施例 (123f)で得られた N_ { (S) _ 1 _ [ (2S, 4R)—4 —イソブチル一5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]—2—ヒドロキシェチル }— 2— ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて標記化合物 1. 76g (収率： 92。/。)を得た。
黄色液体 H NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz), δ 8.13 (dd, 1H， J = 7.4 Hz, 1.6 Hz), 7.83-
3
7.73 (m, 3H), 4.78 (dt, 1H, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz), 3.27—3.24 (m, 1H), 2.94—2.85 (m, 1 H)， 2.83 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 2.66 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.61 (ddd, 1H, J = 12.9 Hz, 9 .4 Hz, 2.4 Hz), 2.18-2.10 (m, 1H)， 1.77—1.62 (m, 2H)， 1.28 (ddd, 1H, J = 12.9 Hz, 10.6 Hz, 4.7 Hz), 0.95 (d， 3H, J = 6.3 Hz), 0.92 (d, 3H， J = 6.3 Hz)。
(123h) (2R, 4S, 5S) _5—ァミノ一 6_ [4_ (2_クロ口フエ二ノレ） _2, 2—ジメチ ノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソブチルへキサン酸（ 2 , 2—ジメチルプロピル）アミド 1Z2フマル酸塩
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（123g)で得られた（3R, 5S)-5-[(S)- 1_ (2—ニトロベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン _ 2 _ィル] _ 3 _イソブチルジヒドロフ ラン一 2_オン、実施例（lk)で得られた 1_ (2—クロ口フエ二ル）一 5, 5—ジメチルピ ペラジン _2_オンおよび（2, 2—ジメチルプロピル）アミンを用いて標記化合物 122 mg (4工程通算収率： 66%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ ： 8.01 (br s, 1H), 7.56—7.53 (m, 1H), 7.4
3
4-7.32 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 3.73—3.48 (m, 3H), 3.38—3.18 (m, 4H), 2.97-2.82 (m, 1.6H), 2.77-2.68 (m, 1.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.3 Hz, 3.9 Hz), 1.84-1.78 (m, 1H ), 1.65-1.55 (m, 3H), 1.33-1.22 (m, 7H), 0.97-0.93 (m, 15H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:509((M+H)+)。
(実施例 124)
(2R, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ル）一 2, 2—ジメチル一 5_ ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシ一 2_イソブチルへキサン酸イソブチル アミド 1Z2フマル酸塩 (例示化合物番号：2— 230)
実施例（11)から（lo)と同様に、実施例（123g)で得られた（3R, 5S)-5-[(S)- 1_ (2—ニトロベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン _ 2 _ィル] _ 3 _イソブチルジヒドロフ ラン一 2_オン、実施例（lk)で得られた 1_ (2—クロ口フエ二ル）一 5, 5—ジメチルピ ペラジン— 2_オンおよびイソブチルァミンを用いて標記化合物 160mg (4工程通算 収率： 70%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ :8.14 (br s, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.4
4-7.32 (m, 3H), 6.69 (s， 1H), 3.67—3.47 (m, 3H), 3.37—3.13 (m, 4H), 2.97-2.87 (m, 1.6H), 2.74-2.64 (m, 1.8H), 2.50 (dd, 0.6H, J = 13.5 Hz, 3.3 Hz), 1.83—1.77 (m, 2H )， 1.64-1.57 (m, 3H)， 1.31—1.23 (m, 7H)， 0.98—0.92 (m, 12H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z:495((M+H)+)。
(参考例 1)
(2R)-1- (ベンジルォキシ）ブト— 3_ェン— 2_オール
(la) {(4S, 5S) _5_ [(ベンジルォキシ）メチル ]_2， 2—ジメチル _1， 3—ジォ キソラン _4—ィル }メタノール
( + )—2, 3—〇一イソプロピリデン一 L—トレイトール 30· 92g(191mmol)の N, N ージメチルホルムアミド（285ml)溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、水素化 ナトリウム（60%含量） 7· 71g(193mmol)を数回に分けて 45分間要して加え、同温 度にて 1時間撹拌した。反応混合物に臭化べンジル 23.8ml(200mmol)を 30分間 要して加え、同温度にて 3時間撹拌した。反応混合物に酢酸 2.2ml(38mmol)をカロ え、さらに室温にて 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル =2/：!〜 1/1)により精製して、標記 化合物 35.27g (収率： 73%)を得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz), δ 7.38-7.28 (m, 5H)， 4.59 (s, 2H), 4.08—4.
03 (m, 1H)， 3.97-3.93 (m, 1H)， 3.77 (dt, 1H， J = 11.7 Hz, 4.3 Hz), 3.71—3.65 (m, 2 H)， 3.56 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.9 Hz), 2.17(dd, 1H， J = 8.2 Hz, 4.7 Hz), 1.42 (s, 3H )， 1.41 (s， 3H)。
(lb) { (4S, 5S)_5_ [(ベンジルォキシ）メチル ]_2， 2—ジメチル _1, 3—ジォ キソランー4ーィル }メチル メタンスルホナート
参考例（la)で得られた { (4S, 5S)—5 [ (ベンジルォキシ)メチル ]ー2, 2 ジメ チル一 1 , 3 ジォキソラン一 4—ィル }メタノール 35· 27g (140mmol)およびトリエ チノレアミン 29. 2ml (210mmol)の塩化メチレン（270ml)溶液に、氷冷下にて、メタ ンスルホン酸クロリド 19. 21g (168mmol)の塩化メチレン（90ml)溶液を 30分間を要 してカロえ、同温度にて 20分間撹拌した。反応混合物に水 0. 76ml (42mmol)を加え 、さらに室温にて 15分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化 合物 46. 19gを得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz) , δ ： 7.37-7.28 (m, 5H)， 4.58 (s, 2H), 4.42 (d d, 1H, J = 11.2 Hz, 3.4 Hz), 4.27 (dd, 1H， J = 11.2 Hz, 5.4 Hz), 4.15-4.11 (m， 1H)， 4.07-4.03 (m， 1H), 3.69 (dd, 1H， J = 9.8 Hz, 4.9 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.4 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)， 1.42 (s, 3H)。
(lc) (4S, 5S)—4 [ (ベンジルォキシ）メチル ]ー5—(ョ一ドメチル）一2, 2 ジメ チノレー 1 , 3—ジォキソラン
参考例（lb)で得られた粗製の { (4S, 5S)— 5 [ (ベンジルォキシ)メチル ] 2, 2 —ジメチル一 1 , 3 ジォキソラン一 4—ィル }メチル メタンスルホナート 46. 19g (14 Ommol)およびヨウィ匕ナトリウム 62. 87g (419mmol)のァセトニトリル（420ml)溶液 を、 80°Cにて 22時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、水で 希釈し、酢酸ェチルで抽出後、有機層を 1. 5M亜硫酸ナトリウム水溶液、水および 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒 を留去して、粗製の標記化合物 49. 20gを得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.38-7.27 (m, 5H)， 4.59 (s, 2H), 3.99-3.
95 (m, 1H)， 3.9-3.84 (m, 1H)， 3.67 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.64 (dd, 1H， J = 10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz), 3.28 (dd, 1H， J = 10.6 Hz, 5. 1 Hz), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
(Id) ( 2R)— 1 （ベンジルォキシ）ブト 3 ェン 2 オール
参考例（lc)で得られた粗製の（4S, 5S)— 4 [ (ペンジノレオキシ)メチル ]ー5— ( ョードメチノレ） _ 2， 2 ジメチル一 1， 3 ジォキソラン 49. 20g (136mmol)と亜鉛末 26. 66g (408mmol)のエタノーノレ（420ml)混合物を、 80。Cこて 3日寺 撹拌した。 反応混合物を冷却した後、未反応の亜鉛末をセライト 545を用いて濾別し、エタノー ルにて洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、 1M塩酸で希釈し、酢酸ェチルで抽出 後、有機層を水、 1. 5M亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化 合物 24. 29gを得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz) , δ ： 7.38-7.29 (m, 5H)， 5.84 (ddd, 1H， J = 17
.1 Hz, 10.3 Hz, 5.4 Hz), 5.37 (dt, 1H, J = 17.1 Hz, 1.5 Hz), 5.20 (dt, 1H, J = 10.3 Hz, 1.5 Hz), 4.58 (s, 2H), 4.38-4.33 (m, 1H)， 3.55 (dd， 1H, J = 9.8 Hz, 3.4 Hz), 3.3 8 (dd, 1H， J = 9.8 Hz, 7.8 Hz), 2.41 (d, 1H， J = 3.4 Hz)。
(参考例 2)
3 アミノー 2, 2 ジ (メチル）プロピオンアミド
(2a) 3 べンジルォキシカルボニルアミノー 2, 2 ジ (メチル)プロパノール
3 アミノー 2, 2 ジメチルプロパノール 13· 8g (134mmol)のテトラヒドロフラン（1 40ml)溶液に、 N— (ベンジルォキシカルボニルォキシ）スクシンイミド 50· 0g (200 mmol)をカ卩え、室温にて 18時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水を 加えて希釈し、酢酸ェチルにて抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し た。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒：トルエン Z酢酸ェチル = 9/：!〜 3/1)により精製して、標記化合物 29. 52 g (収率：93。/。)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ ： 7.39—7.31 (m, 5H)， 5.16 (br s， 1H), 5.11 (s, 2H), 3.42 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.22 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 3.04 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 0.86 (s, 6H)。
(2b) 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 2, 2—ジ（メチル）プロピオンアミド 参考例（2a)で得られた 3 -ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2， 2—ジ（メチル）プ ロパノール 4. 6g (19. 4mmol)の四塩化炭素（40ml)、ァセトニトリルおよび水（40m 1)の混合溶媒溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム 11. 6g (54. 2mmol)および三塩ィ匕ルテ ニゥム 0. 2g (0. 96mmol)をカ卩え、室温にて 16時間撹拌した。反応混合物に、過ョ ゥ素酸ナトリウム 11. 6g (54. 2mmol)および三塩ィ匕ノレテニゥム 0. 2g (0. 96mmol) を追加し、室温にてさらに 3日間撹拌した。反応混合物に、水をカ卩えて希釈し、酢酸 ェチルにて抽出後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、残渣に飽和 炭酸カリウム水溶液 300mlをカ卩え、酢酸ェチルにて洗浄した。水層を濃塩酸で pHl とし、酢酸ェチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸 マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の 3—ベンジ ルォキシカルボニルアミノー 2, 2—ジ（メチル）プロピオン酸 3. 16gを得た。ここで得 られた粗製の 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 2 , 2—ジ（メチル）プロピオン酸 3. lg (12. 3mmol)のテトラヒドロフラン（20ml)溶液に、 1, Γ—カルボニルビス一 1 H—イミダゾール 3. 0g (18. 5mmol)をカ卩え、室温にて 1時間撹拌した。反応混合物 に、 28%アンモニア水溶液 20ml (914mmol) )を加え、室温にてさらに 1時間撹拌し た。反応混合物に、水を加えて希釈し、酢酸ェチルにて抽出後、有機層を 1M塩酸 水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、残 渣に飽和炭酸カリウム水溶液 300mlを加え、酢酸ェチルにて洗浄した。水層を濃塩 酸で pHlとし、酢酸ェチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 2/：!〜 3/ 1)により精製して、標記化合物 2. 54g (収率： 54%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.36—7.28 (m, 5H)， 5.82 (br s, 1H), 5.71
(br s, 1H)， 5.48 (br s, 1H)， 5.09 (s, 2H), 3.31 (d, 2H， J = 6.7 Hz), 1.21 (s， 6H)。 (2c) 3 アミノー 2, 2 ジ (メチル）プロピオンアミド
参考例（2b)で得られた 3 べンジルォキシカルボニルアミノー 2, 2 ジ (メチル)プ ロピオンアミド 2· 5g (10mmol)および 7· 5%パラジウム炭素（50%含水） 1. 2gのェ タノール（50ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温で 2時間撹拌した。反応容器内 の水素を窒素にて置換後、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。減圧下 にて溶媒を留去し、塩化メチレンをカ卩えた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾 過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣に n—へキサンをカ卩え、析出した固体を濾取し て、標記化合物 0. 99g (収率： 85%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ 7.73 (br s， 1H), 5.68 (br s， 1H), 2.78 (s,
2H), 1.16 (s， 6H)。 (参考例 3)
(1 , 1 ジメチルー 2—ォキソェチル）力ルバミン酸 t ブチルエステル
(3a) (2 ヒドロキシ 1, 1ージメチルェチル）力ルバミン酸 t ブチルエステル
2 アミノー 2—メチル 1—プロパノール 98· 05g (l . lOmol)およびトリェチルァ ミン 154ml (l . lOmol)の塩化メチレン（500ml)溶液に、室温にてジ—tーブチルジ 力ノレボナート 230. 4ml (1. OOmol)を 20分間要して加え、室温にて 2. 5時間撹拌し た。反応混合物を減圧下濃縮し、 10%クェン酸水溶液で希釈し、酢酸ェチルにて抽 出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した 。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物 189. 25g (収率:定量的 )を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ 4.64 (br s， 1H), 4.01 (br s， 1H), 3.59 (d,
2H, J = 6.3 Hz), 1.43 (s， 9H)， 1.25 (s, 6H)。
(3b) (1 , 1—ジメチル _ 2—ォキソェチル）力ルバミン酸 t_ブチルエステル 参考例（3a)で得られた（2—ヒドロキシ— 1， 1—ジメチルェチル）力ルバミン酸 t—ブ チノレエステノレ 56. 78g (300mmol)の塩化メチレン（500ml)および飽和重曹水（52 5ml)の混合溶液に、氷冷下にてテトラメチルピペリジン N—ォキシド 0. 94g (6. 0 mmol)および臭化カリウム 3. 57g (30mmol)をカロえ、同温度にて 30分間撹拌した。 反応混合物に、氷冷下にて、 5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液 534ml (360mmol)を 1. 5時間要して加え、同温度にて 20分間撹拌した。反応混合物に飽和チォ硫酸ナ トリウム水溶液をカ卩え、反応混合物を室温に戻し、塩化メチレンで抽出後、有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶 媒を留去し、残渣にへキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物 42. 32g (収率： 7 無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 9.43 (s, 1H)， 4.97 (br s, 1H)， 1.44 (s, 9H
)， 1.33 (s， 6H)。
[0358]
(参考例 4)
[ (E) -4-ブロモブト 2—ェニルォキシメチル]ベンゼン
トランス一 1 , 4 ジブ口モー 2 ブテン 20· 0g (94. 7mmol)の塩化メチレン（80ml )溶液に、室温にて、ベンジルアルコール 10. 8ml (103mmol)、硫酸水素テトラブ チルアンモニゥム 3· 16g (58. 5mmol)および水酸化ナトリウム 8· 63g (840mmol) の水 (45. 6ml)溶液を加え、 2日間撹拌した。反応混合物を水 300mlで希釈し、塩 ィ匕メチレンで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出溶媒: n へキサン/酢酸ェチル = 20/1)により精製して、標記化 合物 10. 9g (収率: 48%)を得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.40-7.25 (m, 5H), 6.03-5.94 (m， 1H), 5.
93-5.84 (m, 1H), 4.52 (s， 2H), 4.05 (dd, 1H， J = 5.4Hz, 1.0 Hz)， 3.97 (dd， 1H, J = 7.4. 0.8 Hz)。
[0359]
(参考例 5) (S)—4一べンジルー 3 ブチルリルォキサゾリジン 2 オン
(S)—4 ベンジル一 2 ォキサゾリジノン 25· 0g (141mmol)のテトラヒドロフラン（ 600ml)溶液に、窒素雰囲気下および 78°Cにて、 n—ブチルリチウムの n—へキサ ン（1. 60molZD溶液 90ml (144mmol)を 10分間要して加え、同温度にて 20分間 撹拌した。次いで、 n—酪酸クロリド 16. 5ml (156mmol)を 10分間要して加え、同温 度にて 20分間撹拌後、さらに室温にて 3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アン モニゥム水溶液 90mlを加え、さらに室温にて 15分間撹拌した。反応混合物を減圧 下にて濃縮し、 7] 300mlで希釈し、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和重曹水お よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて 溶媒を留去して、粗製の標記化合物 35. 3gを得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ : 7.37-7.19 (m, 5H), 4.71-4.64 (m， 1H), 4.
23-4.14 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H， J = 13.3 Hz, 3.5 Hz), 3.01—2.83 (m, 2H), 2.77 (dd， 1H， J = 13.3 Hz, 9.4 Hz), 1.79-1.68 (m, 2H)， 1.01 (t, 3H， J = 7.4 Hz)。
(参考例 6)
( S )— 4—ベンジル 3 ペンタノィルォキサゾリジン一 2 オン
(S)—4 ベンジル一 2 ォキサゾリジノン 25· 0g (141mmol)のテトラヒドロフラン（ 600ml)溶液に、窒素雰囲気下および 78°Cにて、 n—ブチルリチウムの n—へキサ ン（1. 60mol/l)溶液 90ml (144mmol)を 10分間要して加え、同温度にて 20分間 撹拌した。次いで、 n—吉草酸クロリド 19. 0ml (159mmol)を 10分間要して加え、同 温度にて 20分間撹拌後、さらに室温にて 3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕ァ ンモニゥム水溶液 90mlを加え、さらに室温にて 15分間撹拌した。反応混合物を減 圧下にて濃縮し、 7] 300mlで希釈し、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和重曹水 および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下に て溶媒を留去して、粗製の標記化合物 37. 3gを得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ : 7.36-7.19 (m, 5H), 4.71-4.64 (m， 1H), 4. 23- 4.14 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H， J = 13.3 Hz, 3.5 Hz), 3.02—2.86 (m, 2H), 2.77 (dd， 1H， J = 13.5 Hz, 9.8 Hz), 1.73—1.64 (m, 2H), 1.47—1.37 (m, 2H), 0.96 (t, 3H， J = 7.
1 Hz)。
[0361]
(参考例 7)
(S) _4_ベンジル一 3 _ (2—シクロプロピルァセチル）ォキサゾリジン一 2_オン 参考例 5と同様に、 （S) _4_ベンジル一 2_ォキサゾリジノンとピバロイルク口リドを 用いて、標記化合物 21. Og (収率： 90%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl， 400MHz)， δ : 7.37-7.19 (m, 5H), 4.74-4.66 (m， IH), 4.
24- 4.15 (m, 2H), 3.32 (dd, 1H， J = 13.7 Hz, 3.1 Hz), 2.94 (dd, 1H， J = 17.2 Hz, 7.0 Hz), 2.84-2.76 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 1H)， 0.65-0.55 (m, 2H), 0.28-0.18 (m, 2H)
[0362]
(参考例 8)
(S) 4一べンジルー 3—（4ーメチルペンタノィル）ォキサゾリジン 2 オン 参考例 5と同様に、 （S)—4一べンジルー 2 ォキサゾリジノンと 4ーメチルペンタン 酸クロリドを用いて、粗製の標記化合物 27. lg (収率：定量的）を得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl , 400MHz) , δ 7.36-7.20 (m, 5H), 4.70—4.64 (m, IH), 4.
22-4.15 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H， J = 13.5 Hz, 3.3 Hz), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H， J = 13.3 Hz, 9.8 Hz), 1.70-1.54 (m, 3H)， 0.95 (d， 6H, J = 6.3 Hz)。
[0363]
例示化合物番号 1-11、 1-14、 1-18、 1-24、ト 47、 1-49,ト 54、 1-55、 1-71、ト 72、 1 -73、 1-75、 1-79、 1-82、 1-85、ト 87、ト 121、ト 135、 1-142、 1-168、ト 179、ト 195、 1-197、 1-211、 1—213、 1—432、 1—612、ト 619、 1-645、 1-656、 1—672、 1—674、 1-690、 1-1041、 1-760、 1-770、 1-776、 1-825、 1-872、ト 900、 1-920、 1-935、 1-970、 1-971 、 1-972、 1-973、 1-976、 1-978、 1-979、 1-980、 1-984、 1-985、 1-986、 1-987、 1-988 、 1-989、 1-990、 1-991、 1-992、 1-993、 1-996、 1-997、 1-998、 1-999、 1-1000、 1-10 01、 1-1002、 1-1003、 1-1006、 1-1007、 1-1008、 1-1009、 1-1010、 1-1011、ト 1012、 1-1015、 1-1016、 1-1018、 1-1019、 1-1020、 1-1021、 1-1024、 1-1025、 1-1026、 1-1 027、 1-1028、 1-1029、 1-1030、 1-1032、ト 1033、 1-1034、ト 1035、 1-1036、 1-1037 、 1-1039、 1—1040、 1—1042、 2—164、 2-170、 2-171、 2-173、 2—177、 2—178、 2-193、 2- 194、 2-195、 2-196、 2-197、 2-201、 2-202、 2-203、 2-204、 2-205、 2-206、 2-207、 2- 210、 2-212、 2—214、 2—215、 2—216、 2—219、 2—220、 2—221、 2—223、 2—224、 2—225、 2- 226、 2-227、 2-228、 2-231、 2-232、 2-234、 2-239、 2-240、 3-4、または、 3- 18の化合 物は、上記と同様の方法にしたがって得られた。
[0364]
(試験例 1)レニン阻害活性試験
(1)方法 1
レニン活性は、ヒトレニンおよび合成レニン基質を加え、 37°Cで反応した後のアンジ ォテンシン Iが生成した割合として測定した。
[0365] ヒトレニンを 293T細胞に一過性に発現させ、その培養上清を酵素源として用いた。
調製した培養上清をトリプシン処理することによりヒトレニンを活性化した後、試験化 合物を溶媒 (例えば、 DMSO等）に溶解した溶液、または、溶媒の 2 / 1を最終濃度 1 容量0 /0になるように添加し、さらに、合成レニン基質（NH -Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His
2
-Pro- Phe- His- Leu- VaHle- His- Thr- Glu- COOH)を含む緩衝液（ImM EDTA, 100 mM Tris-HCl, pH7.4)を加え、 37°Cで 1時間インキュベートした。添付文書に従い、生 成したアンジォテンシン I濃度をラジオィムノアッセィ [レニン'リアビーズ (登録商標）、 ャマサ醤油]を用いて測定した。レニン阻害活性は、アンジォテンシン Iの生成を 50% 抑制する各試験化合物の濃度である IC 値により評価した。
50
(2)方法 2
レニン活性は、ヒトレニンおよび蛍光標識合成レニン基質をカ卩え、 37°Cで反応した 後のアンジォテンシン Iの生成した割合を蛍光法により測定した。
[0366] ヒトレニンを 293T細胞に一過性に発現させ、その培養上清を酵素源として用いた。
調製した培養上清をトリプシン処理することによりヒトレニンを活性化した後、試験化 合物を溶媒 (例えば、 DMSO等）に溶解した溶液、または、溶媒を最終濃度 1容量％ になるように添カロし、さらに、蛍光標識合成レニン基質 [Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pr o-Phe- His- Leu- VaHle- His- Thr- Lys(dabcyl)- Arg]を含む緩衝液（ImM EDTA, 100 mM Tris-HCl, pH7.4)を加え、 37°Cで 90分間インキュベートした。インキュベーション 終了後、蛍光（Ex: 340 nm, Em: 492 nm)により生成したアンジォテンシン I濃度を測 定した。レニン阻害活性は、アンジォテンシン Iの生成を 50%抑制する各試験化合物 の濃度である IC 値により評価した。
[0367] 実施例 1から 120の化合物は、方法 2による試験において ΙΟΟηΜ以下の IC 値を示 した。本発明の化合物は、優れたレニン阻害活性を示し、高血圧症の治療または予 防のための医薬として有用である。
[0368]
(試験例 2)血漿レニン活性 (PRA)試験
血漿レニン活性は、血漿を 37°Cでインキュベーションし、内因性アンジォテンシノー ゲンおよび内因性レニンからの単位時間当たりのアンジォテンシン Iの生成量として 測定した。
[0369] プールされた力二クイサル血漿に、試験化合物または溶媒 (例えば、 DMSO等）を 加え、添付文書に従い、緩衝液を加え、 37°Cで 1時間インキュベートした。単位時間 当たりに生成するアンジォテンシン I濃度をラジオィムノアッセィ (試験例 1参照）を用 いて測定した。血漿レニン阻害活性は、 PRAを 50%抑制する各試験化合物の濃度で ある 値により評価した。
[0370] 本発明の化合物は、優れた血漿レニン阻害活性を示し、高血圧症の治療または予 防のための医薬として有用である。
[0371]
(試験例 3) Ex vivo試験
正常動物、または、低ナトリウム食摂取（1週間）およびフロセミド（3または 10 mg/kg) 筋注投与によりレニン一アンジォテンシン系を亢進させたマーモセットもしくはカニク ィサルから、試験化合物の投与前、投与 1、 2、 4、 8、および、 24時間後に、血漿サン プノレを採取した。試験化合物は、 1 %メチルセルロースに懸濁し、強制経口投与した 。得られた血漿を 4°Cまたは 37°Cでインキュベーションし、それぞれの反応液中に存 在するアンジォテンシン I濃度をラジオィムノアッセィ (試験例 1参照）を用いて測定し た。
[0372] PRAは、 37°Cでインキュベーションした反応液中のアンジォテンシン I濃度から、 4°C でインキュベーションした反応液中のアンジォテンシン I濃度を差しい引いた値より、 単位時間当たりに生成するアンジォテンシン I濃度として算出した。試験化合物の PR A阻害活性は、試験化合物の投与前の PRAに対する、各投与時間後での PRAの抑 制率により評価した。
[0373] 本発明の化合物は、優れた PRA阻害活性および血漿中アンジォテンシン I濃度の 低下作用を示し、高血圧症の治療または予防のための医薬として有用である。
[0374]
(試験例 4)血圧降下作用試験
ヒトレニン遺伝子導入マウスおよびヒトアンジォテンシノーゲン遺伝子導入マウスを 交配させて得られたレニン依存性高血圧マウス（つくば高血圧マウス）を用いて試験 を行った（医学の歩み， 1994年，第 169卷，第 5号， p.422)。試験化合物の投与前、投 与 1、 2、 4、 8、および、 24時間後において、覚醒下、非観血的に血圧を測定した。試 験化合物は、 1%メチルセルロースに懸濁して強制経口投与した。
[0375] 本発明の化合物は、優れた血圧降下作用を示し、高血圧症の治療または予防のた めの医薬として有用である。
[0376]
(試験例 5)溶解性試験
(1)ストック溶液
試験化合物を 10 mMの濃度となるようにジメチルスルホキシド（DMSO)に溶解した。 得られた溶液をストック溶液（10 mM)とした。
(2)標準溶液
ストック溶液（10 mM) 25 z 1を、 HPLC試料瓶（ガラス製、容量 1.5 ml)に加えた。 HPL C試料瓶にァセトニトリル 475 μ ΐを加え、得られた溶液をよく混合し、さらに蒸留水 500 μ ΐをカ卩えて密栓し、得られた溶液をよく混合した。得られた溶液を標準溶液（St, 250 β 1)とした。
(3)試験液
日本薬局方の第 1液 (JP1)もしくは第 2液 CJP2)、酢酸 ·酢酸ナトリウム緩衝液 (ρΗ 4. 0)、または、 Phosphate Buffered Saline (PBS, pH 7.4)を試験液として使用した。
(4)試験化合物溶液
ミクロチューブに試験液 990 μ 1を分注し、さらにストック溶液（10 mM) 10 μ 1を加えた 。次いで、得られた溶液をミキサー（1000回転）にて 10分間撹拌した。さらに、当該溶 液を 25°Cの恒温水槽中で 10分間振盪し、平衡化させた。
[0377] ディスポシリンジに取り付けたフィルター（Ekicrodisc CR3,孔径 0.45mm)を用いて、 上記で得られた溶液を濾過した。得られた濾液 500 μ 1を HPLC試料瓶 (ガラス製、容 量 1.5 ml)に加え、さらにァセトニトリル 500 μ 1をカ卩えて密栓し、得られた溶液をよく混 合した。得られた溶液を試験化合物溶液とした。
(5)試験化合物の定量
上記 (4)において得られた試験化合物溶液を、標準溶液から作成された検量線に より、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量分析し、試験化合物溶液中の試験化 合物の濃度を測定した。試験化合物の溶解性は、測定された試験化合物の濃度に より評価した。
[0378] 本発明の化合物は、優れた溶解性を示し、医薬 (特に、高血圧症の治療もしくは予 防のための医薬）として有用である。
[0379]
(試験例 6)薬物動態試験
薬物動態試験は、薬物動力学の分野において周知の方法にしたがって行うことが できる。
[0380] 試験化合物を 1 Q/oメチルセルロース水溶液に溶解し、得られた溶液を一般に薬物 動態試験に使用される動物（例えば、マウス、ラット、マーモセット、力二クイサル等） に対し、適当な範囲の用量 (例えば、 3 mg/kgから 100 mg/kg)で経口投与した。また 、試験化合物を生理的食塩水に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使 用される動物（例えば、マウス、ラット、マーモセット、力二クイサル等）に対し、適当な 範囲の用量 (例えば、 1 mg/kgから 10 mg/kg)で静脈 (例えば、尾静脈、橈側皮静脈、 伏在静脈等）の内に投与した。投与から一定時間（例えば、 0.08、 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、または、 24時間）の後に、適当な採血部位 (例えば、頸静脈、眼窩静脈叢、橈 側皮静脈等）より血液を採取した。得られた血液を遠心分離して血漿試料を調製し、 液体クロマトグラフィー質量分析計 (LC/MSZMS)を用いた定量分析により、血漿 試料中に含まれる試験化合物の濃度を測定した。
[0381] 試験化合物の薬物動態は、最高血漿中試験化合物濃度（Cmax)、血漿中試験化 合物濃度—時間曲線下面積 (AUC)、および、絶対バイオアベイラビリティにより評 価した。 Cmaxは、経口投与後の測定された血漿中試験化合物濃度の最高値を示す 。 AUCは、試験化合物を投与した時点から最後に血液を採取した時点までについ て台形公式により算出した。絶対バイオアベイラビリティは、下記式
(経口投与後の AUCZ投与量) Z (静脈内投与後の AUC/投与量） により算出した。
[0382] 本発明の化合物は、優れた薬物動態（Cmax、 AUC、または、絶対バイオアベイラ ビリティ）を示し、医薬 (特に、高血圧症の治療もしくは予防のための医薬）として有用 である。
[0383]
(製剤例 1 )錠剤
実施例の化合物（10mg)、コロイド性二酸化ケイ素（0.2mg)、ステアリン酸マグネシゥ ム（5mg)、微結晶性セルロース（175mg)、デンプン（10mg)およびラタトース（98.8mg) を用いて、常法にしたがって、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、 コーティングを施すことができる。
[0384]
(製剤例 2)ハードカプセル剤
標準二分式ハードゼラチンカプセルに、粉末状の実施例の化合物（10mg)、ラタト —ス（150mg)、セル口一ス（50mg)、および、ステアリン酸マグネシウム（6mg)を充填し て、ハ―ドカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
[0385] (製剤例 3)ソフトカプセル剤
大豆油、ォリーブ油のような消化性油状物、および、実施例の化合物の混合物を、 10mgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造し、 洗浄後、乾燥する。
[0386]
(製剤例 4)懸濁剤
懸濁剤 5ml中に、微粉化した実施例の化合物（10mg)、カルボキシメチルセルロース ナトリウム（lOOmg)、安息香酸ナトリウム（5mg)、ソルビト—ル溶液（日本薬局方、 l.Og) 、および、バニリン (0.025ml)を含有するように、懸濁剤を製造する。
[0387]
(製剤例 5)クリーム
ホワイトペトロラトム (40重量％)、微結晶性ワックス（3重量0 /0)、ラノリン（10重量0 /0)、 ソルビタンモノラウレート（5重量0 /0)、 0.3%ポリオキシエチレン (20)ソルビタンモノラウレ ート（0.3重量％)、および、水（41.7重量％)からなる 5gのタリ—ム中に、微粉化した実 施例の化合物（10mg)を混入することにより、クリームを製造する。
産業上の利用可能性
[0388] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻 害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行 性、バイオアベイラビリティ一、 in vitro活性、 in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持 続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬 [特に 、高血圧症の治療もしくは予防 (好適には、治療）のための医薬]として有用である。

Claims

Figure imgf000297_0001
[式中、 R1は、水素原子、 C Cアルキル基、置換 C Cアルキル基、 C Cァ
1 8 1 8 2 6 ルケニル基、置換。 Cアルケニル基、 C Cアルキニル基、置換。 Cアルキ
2 6 2 6 2 6 ニル基、ヒドロキシル基、 C — Cアルコキシ基、置換。— Cアルコキシ基、 C — Cァ
1 6 1 6 1 6 ルキルチオ基、置換。 -cアルキルチオ基、アミノ基、 c -cァノレキノレアミノ基、置
1 6 1 6 換 C —Cアルキノレアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一ま
1 6 1 6
たは異なる）、置換ジ (C — Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異な
1 6
る）、ホルミル基、 (C Cアルキル)カルボニル基、置換 (C Cアルキル)カルボ二
1 6 1 6 ル基、（C Cアルコキシ)カルボニル基、置換 (C Cアルコキシ)カルボニル基、 C
1 6 1 6 3
-C 環状炭化水素基、置換 C 一 C 環状炭化水素基、 3乃至 10員へテロシクリル基
10 3 10
、または、置換 3乃至 10員へテロシクリル基を示し、 R1における環状炭化水素基およ びへテロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群ひまたは βから選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示し、 2個の当該置換基が一緒となって、 C _Cァ
1 5 ルキレン基を形成してもよぐ R1における環状炭化水素基およびへテロシクリル基の 置換基は、置換基群ひから選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
R2は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C _Cアルケニル
1 6 1 6 2 6
基、置換 c -Cアルケニル基、 c _cアルキニル基、置換 c -cアルキニル基、 c
2 6 2 6 2 6 3
-Cシクロアルキル基、または、置換 C -Cシクロアルキル基を示し、 R2における各
8 3 8
基の置換基は、置換基群 αまたは β力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の 基を示し、 R1および R2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、 3乃至 10員含 窒素へテロシクリル基または置換 3乃至 10員含窒素へテロシクリル基を形成してもよ ぐ当該含窒素へテロシクリル基の置換基は、置換基群 α力 選択される同一または 異なる 1乃至 3個の基を示し；
R3は、水素原子、 C Cアルキル基、置換 C Cアルキル基、 C Cアルケニル
1 6 1 6 2 6
基、置換 c -Cアルケニル基、 c _cアルキニル基、置換 c -cアルキニル基、 c
2 6 2 6 2 6 3
-Cシクロアルキル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 c—Cアル
8 3 8 1 6 コキシ基、置換 c -cアルコキシ基、 C—Cアルキルチオ基、または、置換 c -c
1 6 1 6 1 6 アルキルチオ基を示し、 R3における各基の置換基は、置換基群ひから選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
R4は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C _Cアルケニル
1 6 1 6 2 6
基、置換 c -Cアルケニル基、 c _cアルキニル基、置換 c -cアルキニル基、 c
2 6 2 6 2 6 3
-Cシクロアルキル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 c—Cアル
8 3 8 1 6 コキシ基、置換 c -cアルコキシ基、 C—Cアルキルチオ基、または、置換 c -c
1 6 1 6 1 6 アルキルチオ基を示し、 R4における各基の置換基は、置換基群 αから選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示し、 R3および R4は、一緒となって、 C -Cアルキ
1 5 レン基または置換 C Cアルキレン基を形成してもよぐ当該アルキレン基の置換基
1 5
は、置換基群 α力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
R5は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C—Cシクロアル
1 6 1 6 3 8
キル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシノレ基、 c -cアルコキシ基、置換
3 8 1 6
C— Cアルコキシ基、アミノ基、 C— Cアルキノレアミノ基、置換 C— Cアルキルアミノ
1 6 1 6 1 6
基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、
1 6
置換ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、 R5
1 6
における各基の置換基は、置換基群ひから選択される同一または異なる 1乃至 3個 の基を示し；
R6は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C _Cシクロアノレ
1 6 1 6 3 8
キル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 c _cアルコキシ基、置換
3 8 1 6
c -cアルコキシ基、アミノ基、 c -cァノレキノレアミノ基、置換 c -cアルキルアミノ
1 6 1 6 1 6
基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、
1 6
置換ジ (C -Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、 R6 における各基の置換基は、置換基群 α力 選択される同一または異なる 1乃至 3個 の基を示し；
R7は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C—Cアルケニル
1 6 1 6 2 6
基、置換 c -Cアルケニル基、 c _cアルキニル基、置換 c -cアルキニル基、 c
2 6 2 6 2 6 3
-Cシクロアルキル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 c—Cアル
8 3 8 1 6 コキシ基、置換 c
Figure imgf000299_0001
アルキルチオ基を示し、 R7における各基の置換基は、置換基群ひから選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
R8は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C _Cアルケニル
1 6 1 6 2 6
基、置換 c -Cアルケニル基、 c _cアルキニル基、置換 c -cアルキニル基、
2 6 2 6 2 6 c 3
-Cシクロアルキル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 c—Cアル
8 3 8 1 6 コキシ基、置換 c
Figure imgf000299_0002
アルキルチオ基を示し、 R8における各基の置換基は、置換基群 αから選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示し、 R7および R8は、一緒となって、 C -Cアルキ
1 5 レン基または置換 C Cアルキレン基を形成してもよぐ当該アルキレン基の置換基
1 5
は、置換基群 α力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
Xは、式（11)、（III)もしくは（IV)
[化 2]
Figure imgf000299_0003
を有する基を示し；
Aは、 Xが式 (Π)を有する基であるとき、 3乃至 10員含窒素飽和へテロシクリル基、 置換 3乃至 10員含窒素飽和へテロシクリル基、 3乃至 10員含窒素部分不飽和へテ ロシクリル基、または、置換 3乃至 10員含窒素部分不飽和へテロシクリル基を示し、 X が式 (III)もしくは (IV)を有する基であるとき、 C -C 飽和環状炭化水素基、置換
3 10 C 3
-c 飽和環状炭化水素基、 c -c 部分不飽和環状炭化水素基、置換 C 一 C 部
10 3 10 3 10 分不飽和環状炭化水素基、 3乃至 10員飽和へテロシクリル基、置換 3乃至 10員飽 和へテロシクリル基、 3乃至 10員部分不飽和へテロシクリル基、または、置換 3乃至 1 0員部分不飽和へテロシクリル基を示し、 Aにおける各基の置換基は、置換基群ひか ら選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
Yは、単結合、 C— Cアルキレン基、置換 C— Cアルキレン基、 C— Cアルケニレ
1 6 1 6 2 6 ン基、置換 c -cアルケニレン基、 c _cアルキニレン基、置換 c -cアルキニレ
2 6 2 6 2 6 ン基、または、式 _(CH ) -X' -CCH ) - [式中、 X1は、式—NH― -NR9- (式
2 a 2 b
中、 R9は、 C— Cアルキル基を示す）、一〇一 一 S―、 一SO—もしくは一 S〇一を
1 6 2 有する基を示し、 aおよび bは、独立して 0乃至 5の整数を示し、 aおよび bの和は、 0乃 至 5である]を有する基を示し、 Yにおける各基の置換基は、置換基群 γから選択さ れる同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
Βは、 C - C 環状炭化水素基、置換 C - C 環状炭化水素基、 3乃至 10員へテロ
3 10 3 10
シクリル基、置換 3乃至 10員へテロシクリル基、または、式 (V)
[化 3]
1 D J 10 ( V )
[式中、 Dは、 C - C 環状炭化水素基、置換 C - C 環状炭化水素基、 3乃至 10
3 10 3 10
員へテロシクリル基、または、置換 3乃至 10員へテロシクリル基を示し、 Dにおける各 基の置換基は、置換基群 α力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、 X2は、式— ΝΗ— -NR11 - (式中、 R11は、 C― Cアルキル基を示す）、― Ο—
1 6
― S so—もしくは一 so—を有する基を示し、
2
R10は、 C Cアルキル基、置換。 Cアルキル基、 C Cアルケニル基、置換。
1 6 1 6 2 6
-Cアルケニル基、 C—Cアルキニル基、置換。 -cアルキニル基、 C—Cシク
2 6 2 6 2 6 3 8 口アルキル基、または、置換 C - Cシクロアルキル基を示し、 R1Qにおける各基の置
3 8
換基は、置換基群 δから選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す]を有す る基を示し、 Βにおける各基の置換基は、置換基群ひから選択される同一または異な る 1乃至 3個の基を示し、
あるいは、 Υが結合する Α環の炭素原子 C Y、および、 Βは、一緒となって、式 (VI
A
)
[化 4]
Figure imgf000301_0001
[式中、 Eは、 Aとスピロ型に結合し、 Bと縮環し、 Eは、 C C飽和環状炭化水素基
3 8
、置換 C C飽和環状炭化水素基、 C C部分不飽和環状炭化水素基、置換 C
3 8 3 8 3 C部分不飽和環状炭化水素基、 3乃至 8員飽和へテロシクリル基、置換 3乃至 8員
8
飽和へテロシクリル基、 3乃至 8員部分不飽和へテロシクリル基、または、置換 3乃至 8員部分不飽和へテロシクリル基を示し、 Eにおける各基の置換基は、置換基群 αか ら選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す]を有する基を示し；
置換基群ひは、 C -Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基、ヒドロキシル基、
1 6 1 6
c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基、メルカプト基、 C—Cアルキル
1 6 1 6 1 6 チォ基、 C—Cアルキルスルフィニル基、 c—Cアルキルスルホニル基、アミノ基、
1 6 1 6
c -cァノレキノレアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一また
1 6 1 6
は異なる）、ホルミルアミノ基、（c—Cアルキル)カルボニルァミノ基、ホルミル基、（C
1 6 1
-Cアルキル)カルボニル基、カルボキシル基、（C—Cアルコキシ)カルボニル基、
6 1 6
力ルバモイル基、 (C -cアルキルァミノ)カルボニル基、ジ (c -cアルキル)アミノカ
1 6 1 6
ルポニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、（c -cァ
1 6 ルキルァミノ)スルホニル基、および、ジ (C— Cアルキル)アミノスルホニル基（当該ァ
1 6
ルキル基は、同一または異なる）、シァノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、ォキソ基 からなる群を示し；
置換基群 i3は、 c -cシクロアルキル基、置換 c -cシクロアルキル基、
3 8 3 8 c 6 -c 10 ァリーノレ基、置換 C -C ァリーノレ基、 3乃至 10員へテロシクリル基、および、置換 3
6 10
乃至 10員へテロシクリル基からなる群を示し、置換基群 i3における各基の置換基は 、置換基群 α力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
置換基群 γは、 C— Cアルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノ基、ォキソ基、ヒドロキ
1 6
シィミノ基、および、（C— Cアルコキシ)ィミノ基からなる群を示し；
1 6
置換基群 δは、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、メルカプト基、 C—Cアルキ
1 6 1 6 ルチオ基、 C— Cアルキルスルフィエル基、 C— Cアルキルスルホニル基、アミノ基
1 6 1 6
、 C— Cァノレキノレアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一ま たは異なる）、（c -cアルキル)カルボニルァミノ基、（C—Cアルキル)スルホニルァ
1 6 1 6
ミノ基、ァミノカルボニルァミノ基、（C Cアルキルァミノ)カルボニルァミノ基、ジ (C
1 6 1
-Cアルキル)ァミノカルボニルァミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ァ
6
ミノスルホニルァミノ基、（C—Cアルキルァミノ)スルホニルァミノ基、および、ジ (C -
1 6 1
Cアルキル)アミノスルホニルァミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）力、らな
6
る群を示す。 ]
を有する化合物、または、その薬理上許容される塩。 [2] R1が、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C _Cアルケニル基、置換 C
1 8 1 8 2 6 2
-Cアルケニル基、 c _cアルキニル基、置換 c -cアルキニル基、 c _c 環状
6 2 6 2 6 3 10 炭化水素基、置換 C -C 環状炭化水素基、 3乃至 10員へテロシクリル基、または、
3 10
置換 3乃至 10員へテロシクリル基であり、 R1における環状炭化水素基およびへテロ シクリル基以外の各基の置換基は、置換基群 α 1または 1から選択される同一また は異なる 1乃至 3個の基を示し、 R1における環状炭化水素基およびへテロシクリル基 の置換基は、置換基群 α 1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、 置換基群 α 1は、 C -Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基、ヒドロキシル基、
1 6 1 6
c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基、メルカプト基、 C—Cアルキル
1 6 1 6 1 6 チォ基、 C—Cアルキルスルフィニル基、 C—Cアルキルスルホニル基、アミノ基、
1 6 1 6
c -cアルキノレアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一また
1 6 1 6
は異なる）、力ルバモイル基、（C Cアルキルァミノ)カルボニル基、ジ (C Cアル
1 6 1 6 キル)ァミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ 基からなる群を示し、
置換基群 /3 1は、 C -Cシクロアルキル基、 C -C ァリール基、および、 3乃至 10
3 8 6 10
員へテロシクリル基からなる群を示す請求項 1に記載された化合物、または、その薬 理上許容される塩。
[3] R1が、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、置換基群ひ 2
1 6 1 6
または /3 2から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）、 C -C環状炭 化水素基、または、置換 C C環状炭化水素基（当該置換基は、置換基群《2から
3 8
選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）であり、
置換基群ひ 2は、 C -Cアルキル基、ヒドロキシル基、 C -Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6
バモイル基、（c _ cアルキルァミノ)カルボニル基、および、ジ (c - cアルキル)アミ
1 6 1 6
ノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示し、
置換基群 /3 2は、 C -Cシクロアルキル基、および、 C -C ァリール基からなる群
3 8 6 10
を示す請求項 1に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
[4] R1が、 C -Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基である請求項 1に記載
2 7 4 7
された化合物、または、その薬理上許容される塩。
[5] R2が、水素原子、 C -Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基であり、 R1
1 6 3 8
および R2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、 3乃至 10員含窒素へテロ シクリル基を形成してもよい請求項 1乃至 4のいずれかに記載された化合物、または、 その薬理上許容される塩。
[6] R2が、水素原子である請求項 1乃至 4のいずれかに記載された化合物、または、そ の薬理上許容される塩。
[7] R3が、 C—Cアルキル基、 C—Cシクロアルキル基、または、 C -Cアルコキシ基
1 6 3 8 1 6
であり、
が、水素原子、 C -Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基であり、 R3
1 6 3 8
および R4は、一緒となって、 C—Cアルキレン基を形成してもよい請求項 1乃至 6の
1 5
いずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
[8] R3が、 C—Cアルキル基であり、
1 6
R4が、水素原子である請求項 1乃至 6のいずれかに記載された化合物、または、そ の薬理上許容される塩。 [9] R5が、水素原子、 C Cアルキル基、または、 C Cシクロアルキル基であり、
1 6 3 8
R6が、水素原子、 C Cアルキル基、または、 C Cシクロアルキル基である請求
1 6 3 8
項 1乃至 8のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
[10] R5および R6力 水素原子である請求項 1乃至 8のいずれかに記載された化合物、ま たは、その薬理上許容される塩。
[11] R7が、水素原子、 C -Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基であり、
1 6 3 8
が、水素原子、 C -Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基であり、 R7
1 6 3 8
および R8は、一緒となって C -Cアルキレン基を形成してもよい請求項 1乃至 10の
2 4
いずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。 [12] R7が、 C -Cアルキル基であり、
1 4
R8が、 C Cアルキル基である請求項 1乃至 10のいずれかに記載された化合物、
1 4
または、その薬理上許容される塩。
[13] X力 S、式 (Π)を有する基であり、
Aが、 4乃至 8員含窒素飽和へテロシクリル基、置換 4乃至 8員含窒素飽和へテロシ クリル基、 4乃至 8員含窒素部分不飽和へテロシクリル基、または、置換 4乃至 8員含 窒素部分不飽和へテロシクリル基であり、 Aにおける各基の置換基は、置換基群 α 3 力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、
置換基群ひ 3は、 C -Cアルキル基、ヒドロキシル基、 C -Cアルコキシ基、ァミノ
1 6 1 6
基、 C—Cァノレキノレアミノ基、ジ (c - cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一
1 6 1 6
または異なる）、ハロゲノ基、および、ォキソ基からなる群を示す請求項 1乃至 12のい ずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
[14] X力 S、式 (Π)を有する基であり、 Aが、 5乃至 6員含窒素飽和へテロシクリル基、または、置換 5乃至 6員含窒素飽和 ヘテロシクリル基（当該置換基は、置換基群《4から選択される同一または異なる 1乃 至 3個の基を示す）であり、
置換基群ひ 4は、 C - Cアルキル基、ヒドロキシル基、 C - Cアルコキシ基、およ
1 6 1 6
び、ォキソ基からなる群を示す請求項 1乃至 12のいずれかに記載された化合物、ま たは、その薬理上許容される塩。
[15] X力 S、式 (Π)を有する基であり、
Aが、ピペラジニル基、または、置換ピペラジニル基（当該置換基は、置換基群ひ 4 力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）である請求項 1乃至 12のい ずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
[16] Y力 S、単結合、 C Cアルキレン基、または、置換 C Cアルキレン基（当該置換
1 6 1 6
基は、置換基群 γ力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）である請 求項 1乃至 15のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
[17] Υ力 単結合である請求項 1乃至 15のいずれかに記載された化合物、または、その 薬理上許容される塩。
[18] Β力 C - C シクロアルキル基、置換 C - C シクロアルキル基、 C - C ァリール
3 10 3 10 6 10 基、置換 C C ァリール基、 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基、置換 5乃至 10員
6 10
ヘテロシクリル基、または、
式 (Va)
[化 5]
Figure imgf000305_0001
[式中、 Daは、 C - C シクロアルキル基、置換 C - C シクロアルキル基、 C—C
3 10 3 10 6 It ァリーノレ基、置換 C - C ァリーノレ基、 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基、または、 置換 5乃至 10員へテロシクリル基を示し、 Daにおける各基の置換基は、置換基群 α 1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、
X2aは、式一 NH― O—もしくは一 S—を有する基を示し、
Rllkは、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C—Cアルケニル基、置換
1 6 1 6 2 6
C— Cアルケニル基、 C— Cアルキニル基、または、置換 C— Cアルキニル基を示
2 6 2 6 2 6
し、 R1Qaにおける各基の置換基は、置換基群 δ 1から選択される同一または異なる 1 乃至 3個の基を示す]を有する基であり、 Βにおける各基の置換基は、置換基群ひ 1 から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、
置換基群 δ 1は、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、 C -Cアルキルチオ基、 C
1 6 1 6
-Cアルキルスルフィエル基、 c—Cアルキルスルホニル基、 c—Cアルキルアミ
1 6 1 6 1 6
ノ基、および、ジ (c - cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）
1 6
からなる群を示す請求項 1乃至 17のいずれかに記載された化合物、または、その薬 理上許容される塩。
[19] Β力 C -C ァリーノレ基、置換 C -C ァリーノレ基、 5乃至 6員芳香族へテロシクリ
6 10 6 10
ル基、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または、
式 (Vb)
[化 6]
Figure imgf000306_0001
[式中、 Dbは、 C -C ァリール基、置換 C -C ァリール基、 5乃至 6員芳香族へテ
6 10 6 10
ロシクリル基、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基を示し、 Dbにおける各 基の置換基は、置換基群 α 1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し
X2bは、式 _〇一を有する基を示し、
Rll)bは、 C _Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルケニル基、
1 6 1 6 2 6
または、置換 C -Cアルキニル基を示し、 R1Qbにおける各基の置換基は、置換基群
2 6
δ 2から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す]を有する基であり、 Βに おける各基の置換基は、置換基群 α 1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の 基を示し、
置換基群 δ 2は、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、 C -Cアルキルチオ基、 C
1 6 1 6
-Cァノレキノレアミノ基、および、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同
1 6 1 6
一または異なる）からなる群を示す請求項 1乃至 17のいずれかに記載された化合物 、または、その薬理上許容される塩。
Βが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群ひ 5から選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示す）、または、
式 (Vc)
[化 7]
Figure imgf000307_0001
[式中、がは、フエニル基、または、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群ひ 5 から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）を示し、
X2eは、式 〇一を有する基を示し、
R1Qeは、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 δ 3から選択される同一
1 6
または異なる 1乃至 3個の基を示す）を示す]を有する基であり、
置換基群ひ 5は、 C -Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基、 C -Cアルコ
1 6 1 6 1 6 キシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基、アミノ基、 C— Cァノレキノレアミノ基、ジ (C— C
1 6 1 6 1 ( アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基から なる群を示し、
置換基群 δ 3は、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、および、 C—Cアルキル
1 6 1 6 チォ基からなる群を示す請求項 1乃至 17のいずれかに記載された化合物、または、 その薬理上許容される塩。
R1が、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C—Cアルケニル基、置換 C
1 8 1 8 2 6 2
-Cアルケニル基、 c _cアルキニル基、置換 c -cアルキニル基、 c _c環状 炭化水素基、置換 C C 環状炭化水素基、 3乃至 10員へテロシクリル基、または、
3 10
置換 3乃至 10員へテロシクリル基であり、 R1における環状炭化水素基およびへテロ シクリル基以外の各基の置換基は、置換基群 α 1または 1から選択される同一また は異なる 1乃至 3個の基を示し、 R1における環状炭化水素基およびへテロシクリル基 の置換基は、置換基群ひ 1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、 R2が、水素原子、 C - Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基であり、 R1
1 6 3 8
および R2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、 3乃至 10員含窒素へテロ シクリル基を形成してもよぐ
R3が、 C— Cアルキル基、 C— Cシクロアルキル基、または、 C - Cアルコキシ基
1 6 3 8 1 6
であり、
が、水素原子、 C - Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基であり、 R3
1 6 3 8
および R4は、一緒となって、 C—Cアルキレン基を形成してもよく、
1 5
R5が、水素原子、 C - Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基であり、
1 6 3 8
R6が、水素原子、 C - Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基であり、
1 6 3 8
R7が、水素原子、 C - Cアルキル基、または、 C - Cシクロアルキル基であり、
1 6 3 8
R8が、水素原子、 C— Cアルキル基、または、 C— Cシクロアルキル基であり、 R7
1 6 3 8
および R8は、一緒となって C - Cアルキレン基を形成してもよぐ
2 4
Y力 単結合、 C Cアルキレン基、または、置換 C Cアルキレン基（当該置換
1 6 1 6
基は、置換基群 γ力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）であり、 Β力 C— C シクロアルキル基、置換 C— C シクロアルキル基、 C - C ァリール
3 10 3 10 6 10 基、置換 C C ァリール基、 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基、置換 5乃至 10員
6 10
ヘテロシクリル基、または、
式 (Va)
[化 5]
Figure imgf000308_0001
[式中、 Daは、 C - C シクロアルキル基、置換 C - C シクロアルキル基、 C—C
3 10 3 10 6 It ァリーノレ基、置換 C - C ァリーノレ基、 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基、または、 置換 5乃至 10員へテロシクリル基を示し、 Daにおける各基の置換基は、置換基群 α 1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、
X2aは、式一 NH― O—もしくは一 S を有する基を示し、
Rllkは、 C - Cアルキル基、置換 C - Cアルキル基、 C—Cアルケニル基、置換
1 6 1 6 2 6
C— Cアルケニル基、 C— Cアルキニル基、または、置換 C— Cアルキニル基を示
2 6 2 6 2 6
し、 R1Qaにおける各基の置換基は、置換基群 δ 1から選択される同一または異なる 1 乃至 3個の基を示す]を有する基であり、 Βにおける各基の置換基は、置換基群ひ 1 から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す請求項 1に記載された化合物 、または、その薬理上許容される塩。
R1が、 C - Cアルキル基、置換 C - Cアルキル基（当該置換基は、置換基群ひ 2
1 6 1 6
または /3 2から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）、 C - C環状炭
3 8 化水素基、または、置換 C C環状炭化水素基（当該置換基は、置換基群《2から
3 8
選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）であり、
R2が、水素原子であり、
R3が、 C Cアルキル基であり、
1 6
R4が、水素原子であり、
R5および R6力 水素原子であり、
R7が、 C - Cアルキル基であり、
1 4
R8が、 C Cアルキル基であり、
1 4
Υが、単結合であり、
Β力 C - C ァリーノレ基、置換 C - C ァリーノレ基、 5乃至 6員芳香族へテロシクリ
6 10 6 10
ル基、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または、
式 (Vb)
[化 6]
Figure imgf000309_0001
[式中、 Dbは、 C - C ァリーノレ基、置換 C - C ァリーノレ基、 5乃至 6員芳香族へテ ロシクリル基、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基を示し、 Dbにおける各 基の置換基は、置換基群 α 1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し
X,ま、式 _〇一を有する基を示し、
Rll)bは、 C _ Cアルキル基、置換 C - Cアルキル基、置換 C - Cアルケニル基、
1 6 1 6 2 6
または、置換 C - Cアルキニル基を示し、 R1Qbにおける各基の置換基は、置換基群
2 6
δ 2から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す]を有する基であり、 Βに おける各基の置換基は、置換基群ひ 1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の 基を示す請求項 1に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
R1が、 C - Cアルキル基、または、 C —Cシクロアルキル基であり、
2 7 4 7
R2が、水素原子であり、
R3が、 C Cアルキル基であり、
1 6
R4が、水素原子であり、
R5および R6力 水素原子であり、
R7が、 C - Cアルキル基であり、
1 4
R8が、 C Cアルキル基であり、
1 4
Υが、単結合であり、
Βが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 α 5から選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示す）、または、
式 (Vc)
[化 7]
Figure imgf000310_0001
[式中、 Deは、フエニル基、または、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群ひ 5 から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）を示し、
X2eは、式一〇_を有する基を示し、
R1Qeは、置換 C - Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 δ 3から選択される同一 または異なる 1乃至 3個の基を示す）を示す]を有する基である請求項 1に記載された 化合物、または、その薬理上許容される塩。
(2S, 4S, 53)_5—ァミノ_6_[4_(2_クロロフェニノレ）_2， 2—ジメチノレ _5 —ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸ブチル アミド、
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口 _5—フノレ才ロフエ二ノレ）_2， 2- ジメチノレ一 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキ サン酸ブチルアミド、
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ _5— ォキソピペラジン一 1一ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸「（ S )— 2 —メチルブチル]アミド、
(2S, 4S, 53)—5—ァミノー6—[4ー（2—クロロフェニノレ）ー2, 2 ジメチノレー 5— ォキソピペラジン 1 ィル] 4ーヒドロキシ 2 イソプロピルへキサン酸シクロべ ンチノレアミド、
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチルー 4— (5 フルオロー 2 メチル フエ二ノレ） 5 ォキソピペラジン一 1—ィノレ]— 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピノレへキ サン酸イソブチルアミド、
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— [2, 2 ジメチノレー 4一（5 フノレ才ロー 2—メチゾレ フエ二ノレ） 5 ォキソピペラジン 1—ィノレ] 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピノレへキ サン酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド、
(2R, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ _5— ォキソピペラジン一 1一ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—メチルへキサン酸（ 2 , 2—ジメチ ルプロピル）アミド、
(2R, 4S, 5S) _5—ァミノ _6_[2， 2_ジメチルー 4_ (5—フルオロー 2_メチル フエニル）一5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ一 2—メチルへキサン 酸（2, 2—ジメチルプロピル）アミド、
(2R, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_[4_(2_クロ口一 5_フルオロフェニル）_2, 2— ジメチルー 5—ォキソピペラジン一 1一ィル]— 4ーヒドロキシ一 2—メチルへキサン酸 (2, 2—ジメチルプロピル）アミド、
(2R, 4S, 5S)— 5—アミノー 6— [2, 2—ジメチノレー 4一（2—メチノレフエ二ノレ）一 5— ォキソピペラジン _ 1 _ィル]—2—ェチル一 4—ヒドロキシへキサン酸（ 2， 2 _ジメチ ルプロピル）アミド、
(2R, 4S, 5S)_5—ァミノ _6_[4—（2—クロ口フエ二ノレ）_2, 2_ジメチノレ一 5_ ォキソピペラジン一 1_ィル] _2_ェチル _4—ヒドロキシへキサン酸（2， 2_ジメチ ルプロピル）アミド、
(2R, 4S, 5S)_5—ァミノ _6_[4—（2—クロ口フエ二ノレ）_2, 2—ジメチノレ一 5_ ォキソピペラジン一 1—ィル]— 4—ヒドロキシ一 2—プロピルへキサン酸 (2, 2—ジメ チルプロピル）アミド、
(2R, 4S， 5S)— 5—ァミノ一 6— [2, 2—ジメチノレ一 4— (2—メチノレフエ二ノレ）一5— ォキソピペラジン一 1ーィル ]ー4ーヒドロキシ -2-メチルへキサン酸シクロへキシルァ ミド、
(2R, 4S, 5S)— 5—アミノー 6— [2, 2—ジメチルー 4— (5—フルオロー 2—メチル フエニル）一5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ一 2—メチルへキサン 酸シクロへキシルアミド、
(2R, 4S, 53)—5—ァミノー6—[4ー（2， 6—ジフノレ才ロフエ二ノレ）一 2, 2—ジメチ ルー 5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシー 2—メチルへキサン酸シクロ へキシルアミド、
(2R, 4S, 5S)— 5—アミノー 6— [2, 2—ジメチノレー 4一（5—フノレ才ロー 2—メチノレ フエニル）一5—ォキソピペラジン一 1—ィル ]—4—ヒドロキシ一 2—メチルへキサン 酸シクロペンチルアミド、
(2R, 4S, 5S) _5—アミノー 6_[2， 2_ジメチノレ _4_ (5_フノレ才ロー 2_メチノレ フエニル）一5—ォキソピペラジン一 1—ィル]—4—ヒドロキシ一 2—メチルへキサン 酸 [ (S)— 2 _メチルプチル]アミド、
(2R, 4S, 5S)_5—ァミノ _6_[4—（2， 3—ジフノレ才ロフエ二ノレ）一2, 2—ジメチ ノレ一 5 _ォキソピペラジン _ 1 _ィル] _4—ヒドロキシー 2_メチルへキサン酸シク口 ペンチルアミド、および、
(2R, 4S, 53)—5—ァミノー6—[4ー（2, 6 ジフノレ才ロフエ二ノレ） 2, 2 ジメチ ノレ 5 ォキソピペラジン 1 ィル] 4ーヒドロキシ 2 メチルへキサン酸シク口 ペンチルアミド
からなる群より選択される請求項 1に記載された化合物、または、その薬理上許容さ れる塩。
[25] 請求項 1乃至 24のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される 塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[26] レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のため の請求項 25に記載された医薬組成物。
[27] 高血圧症の治療または予防のための請求項 25に記載された医薬組成物。
[28] 疾患の治療または予防のための医薬を製造するための請求項 1乃至 24のいずれ かに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の使用。
[29] 疾患が、高血圧症である請求項 28に記載された使用。
[30] 請求項 1乃至 24のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される 塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することにより疾患を治療または予防する方 法。
[31] 疾患が、レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患である請求項 30 に記載された方法。
[32] 疾患が、高血圧症である請求項 30に記載された方法。 [33] 温血動物が、ヒトである請求項 30乃至 32のいずれかに記載された方法。
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