JP3255421B2 - ニューロキニンアンタゴニストとしての置換されたオキシム、ヒドラゾンおよびオレフィン - Google Patents

ニューロキニンアンタゴニストとしての置換されたオキシム、ヒドラゾンおよびオレフィン

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、タキキニンレセプターのアンタゴニストと
して、特に、ニューロペプチド（ニューロキニン−１レ
セプター（NK1）および／またはニューロキニン−２レ
セプター（NK2）および／またはニューロキニン−３レ
セプター（NK3））のアンタゴニストとして有用な、置
換されたオキシム、ヒドラゾンおよびオレフィン類に関
する。
ニューロキニンレセプターは、哺乳類の神経系および
循環系および末梢組織において見出され、従って、種々
の生物学的プロセスに関係する。その結果、ニューロキ
ニンレセプターアンタゴニストは、種々の哺乳類の病状
（例えば、喘息、せき、気管支痙攣、関節炎のような炎
症性疾患、偏頭痛およびてんかんのような中枢神経系疾
患、痛覚、ならびに種々の胃腸障害（例えば、クローン
病））の治療または予防に有用であると期待される。
特に、NK1レセプターは、微小血管縫合不全および粘
液分泌に関係すると報告されており、そしてNK2レセプ
ターは、平滑筋収縮に関連している。従って、NK1およ
びNK2レセプターアンタゴニストは、関節炎の処置およ
び予防に特に有用となる。
いくつかのNK1およびNK2レセプターアンタゴニスト
は、以前に開示されている：アリールアルキルアミン
が、米国特許第5,350,852号（1994年９月27日発行）に
開示され、そしてスピロ置換されたアザ環が、WO94/293
09（1994年12月22日公開）に開示される。
発明の要旨 本発明の化合物または薬学的に受容可能なその塩は、
以下の式Ｉにより表される： ここで、 ａは０、１、２または３であり； ｂおよびｄは、独立して０、１または２であり； ＲはＨ、C1-6アルキル、−OR6またはC2−C6ヒドロキ
シアルキルであり； Ａは＝Ｎ−OR1、＝Ｎ−Ｎ（R2）（R3）、＝Ｃ（R11）
（R12）または＝NR25であり； Ｘは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−NR6−、−
Ｓ（Ｏ）ｅ−、−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（R6）−、−OC（Ｏ）NR6−、−OC（＝Ｓ）NR6−、−Ｎ
（R6）Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝NOR1）−、−Ｓ（Ｏ）
2N（R6）−、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（R6）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−または−OC（Ｏ）−であり、ただし、ｄが０
である場合には、Ｘは単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−NR
6−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）−、−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−、
−OC（Ｏ）NR6−、−Ｃ（＝NOR1）−、−Ｎ（R6）Ｃ
（＝Ｓ）Ｏ−、−OC（＝Ｓ）NR6−、−Ｎ（R6）Ｓ
（Ｏ）２−または−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり;Aが＝
Ｃ（R11）（R12）かつｄが０である場合、Ｘは−NR6−
または−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−のいずれでもなく;Aが＝NR
25である場合、ｄは０かつＸは−NR6−または−Ｎ
（R6）Ｃ（Ｏ）−であり； Ｔは、Ｈ、R4−アリール、R4−ヘテロシクロアルキ
ル、R4−ヘテロアリール、フタルイミジル、R4−シクロ
アルキルまたはR10−架橋シクロアルキルであり； Ｑは、R5−フェニル、R5−ナフチル、−SR6、−Ｎ（R
6）（R7）、−OR6またはR5−ヘテロアリールであり、た
だし、Ｑが−SR6、−Ｎ（R6）（R7）または−OR6である
場合、Ｒは−OR6でなく； R1はＨ、C1-6アルキル、−（Ｃ（R6）（R7））ｎ−
Ｇ、−G2、−（Ｃ（R6）（R7））ｐ−Ｍ−（Ｃ（R13）
（R14））ｎ−（Ｃ（R8）（R9））ｕ−Ｇ、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（R6）−（Ｃ（R13）（R14））ｎ−（Ｃ（R8）
（R9））ｕ−Ｇまたは−（Ｃ（R6）（R7））ｐ−Ｍ−
（R4−ヘテロアリール）であり； R2およびR3は、Ｈ、C1-6アルキル、−CN、−（Ｃ
（R6）（R7））ｎ−Ｇ、−G2、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（R8）
（R9））ｎ−Ｇおよび−Ｓ（Ｏ）eR13からなる群より、
独立して選択されるか；またはR2およびR3は、これらが
結合する窒素と共に５〜６員環を形成し、ここで、０、
１または２個の環メンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−
Ｎ（R19）−からなる群より選択され； R4およびR5は、Ｈ、ハロゲノ、−OR6、−OC（Ｏ）
R6、−OC（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、−Ｎ（R6）（R7）、C
1-6アルキル、−CF3、−C2F5、−COR6、−CO2R6、−CON
（R6）（R7）、−Ｓ（Ｏ）eR13、−CN、−OCF3、−NR6C
O2R16、−NR6COR7、−NR8CON（R6）（R7）、R15−フェ
ニル、R15−ベンジル、NO2、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）2R13ま
たは−Ｓ（Ｏ）2N（R6）（R7）からなる群より独立して
選択される、独立した１〜３個の置換基であり；あるい
は隣接するR4置換基または隣接するR5置換基は、−Ｏ−
CH2−Ｏ−基を形成し得；そしてR4はR15−ヘテロアリー
ルでもあり得； R6、R7、R8、R6a、R7a、R8a、R13およびR14は、Ｈ、C
1-6アルキル、C2−C6ヒドロキシアルキル、（C1−C6）
アルコキシ−（C1−C6）アルキル、R15−フェニルおよ
びR15−ベンジルからなる群より独立して選択される
か；または、R6およびR7は、これらが結合する窒素と共
に、５〜６員環を形成し、ここで、０、１または２個の
環メンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（R19）−か
らなる群より選択され； R9およびR9aは、R6および−OR6からなる群より独立し
て選択され； R10およびR10aは、ＨおよびC1-6アルキルからなる群
より独立して選択され； R11およびR12は、Ｈ、C1−C6アルキル、−CO2R6、−O
R6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、C1−C6ヒドロキシアル
キル、−（CH2）ｒ−OC（Ｏ）R6、−（CH2）ｒ−OC
（Ｏ）CH＝CH2、−（CH2）ｒ−Ｏ（CH2）ｓ−CO2R6、−
（CH2）ｒ−Ｏ−（CH2）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）お
よび−（CH2）ｒ−Ｎ（R6）（R7）からなる群より独立
して選択され； R15は、Ｈ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1
−C6アルキルチオ、ハロゲノ、−CF3、−C2F5、−CO
R10、CO2R10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R10）２、−Ｓ（Ｏ）eR
10a、−CN、−Ｎ（R10）COR10、−Ｎ（R10）CON（R10）
２および−NO2からなる群より独立して選択される１〜
３個の置換基であり； R16は、C1-6アルキル、R15−フェニルまたはR15−ベ
ンジルであり； R19は、Ｈ、C1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R10）２、
−CO2R10、−（Ｃ（R8）（R9））ｆ−CO2R10または−
（Ｃ（R8）（R9））ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R10）２であり； ｆ、ｎ、ｐ、ｒおよびｓは、独立して、１〜６であ
り： ｕは、０〜６であり； Ｇは、Ｈ、R4−アリール、R4−ヘテロシクロアルキ
ル、R4−ヘテロアリール、R4−シクロアルキル、−O
R6、−Ｎ（R6）（R7）、−COR6、−CO2R6、−CON（R7）
（R9）、−Ｓ（Ｏ）eR13、−NR6CO2R16、−NR6COR7、−
NR8CON（R6）（R7）、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）2R13、−Ｓ
（Ｏ）2N（R6）（R7）、−OC（Ｏ）R6、−OC（Ｏ）Ｎ
（R6）（R7）、−Ｃ（＝NOR8）Ｎ（R6）（R7）、−Ｃ
（＝NR25）Ｎ（R6）（R7）、−Ｎ（R8）Ｃ（＝NR25）Ｎ
（R6）（R7）、−CN、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）OR7、および
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）−（R4−ヘテロアリール）からなる
群より選択され、ただし、ｎが１でありかつｕが０であ
る場合、またはR9が−OR6である場合、Ｇは、−OHまた
は−Ｎ（R6）（R7）のいずれでもなく； Ｍは、二重結合、−Ｏ−、−Ｎ（R6）−、−Ｃ（Ｏ）
−、−Ｃ（R6）（OR7）−、−Ｃ（R8）（Ｎ（R6）
（R7））−、−Ｃ（＝NOR6）Ｎ（R7）−、−Ｃ（Ｎ
（R6）（R7））＝NO−、−Ｃ（＝NR25）Ｎ（R6）−、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）−、−Ｎ（R9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝
Ｓ）Ｎ（R9）−、−Ｎ（R9）Ｃ（＝Ｓ）−および−Ｎ
（R6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（R7）−からなる群より選択され、た
だし、ｎが１である場合、Ｇは、OHまたは−NH（R6）で
もなく；そしてｐが２〜６である場合、Ｍは、−Ｎ
（R6）Ｃ（＝NR25）Ｎ（R7）−または−OC（Ｏ）Ｎ
（R6）−でもあり得； G2は、R4−アリール、R4−ヘテロシクロアルキル、R4
−ヘテロアリール、、R4−シクロアルキル、−COR6、−
CO2R16、−Ｓ（Ｏ）2N（R6）（R7）または−CON（R6）
（R7）であり； ｅは、０、１または２であり、ただし、ｅが１または
２である場合、R13およびR10aはＨではなく： R25は、Ｈ、C1−C6アルキル、−CN、R15−フェニルま
たはR15−ベンジルであり； Ｚは、 またはモルホリニルであり； ｇおよびｊは、独立して、０〜３であり； ｈおよびｋは、独立して、１〜４であり、ただし、ｈ
とｇとの和が１〜７であり； Ｊは、２個の水素原子、＝Ｏ、＝Ｓ、＝NR9または＝N
OR1であり； ＬおよびL1は、Ｈ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニ
ル、−CH2−シクロアルキル、R15−ベンジル、R15−ヘ
テロアリール、−Ｃ（Ｏ）R6、−（CH2）ｍ−OR6、−
（CH2）ｍ−Ｎ（R6）（R7）、−（CH2）ｍ−Ｃ（Ｏ）−
OR6および−（CH2）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）からな
る群より独立して選択され； ｍは、０〜４であり、ただし、ｊが０である場合、ｍ
は１〜４であり； R26およびR27は、Ｈ、C1−C6アルキル、R4−アリール
およびR4−ヘテロアリールからなる群より独立して選択
されるか；あるいは、R26は、Ｈ、C1−C6アルキル、R4
−アリールまたはR4−ヘテロアリールであり、かつR27
は、−Ｃ（Ｏ）R6、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R6）（R7）、−Ｃ
（Ｏ）（R4−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（R4−ヘテロアリ
ール）、−SO2R13または−SO2−（R4−アリール）であ
り； R28は、Ｈ、−（Ｃ（R6）（R19））ｔ−Ｇ、−（Ｃ
（R6）（R7））ｖ−G2または−NO2であり； ｔおよびｖは、０、１、２または３であり、ただし、
ｊが０である場合、ｔは、１、２または３であり； R29は、Ｈ、C1−C6アルキル、−Ｃ（R10）2S（Ｏ）eR
6、R4−フェニルまたはR4−ヘテロアリールであり； R30は、Ｈ、C1−C6アルキル、R4−シクロアルキル、
−（Ｃ（R10）２）ｗ−（R4−フェニル）、−（Ｃ
（R10）２）ｗ−（R4−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）R
6、−Ｃ（Ｏ）OR6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、 であり； ｗは、０、１、２または３であり； Ｖは、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝NR6であり；そして ｑは、０〜４である。
好ましくは、Ｘが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、単結合、
−NR6−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−、−OC
（Ｏ）NR6−または−Ｃ（＝NOR1）−である式Ｉの化合
物である。より好ましくは、Ｘが、−Ｏ−、−NR6−、
−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−または−OC（Ｏ）NR6−である式
Ｉの化合物である。さらに好ましい定義は、以下の通り
である:Xが−Ｏ−または−Ｎ（R6）−である場合、ｂは
１または２であり;Xが−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−である場
合、ｂは０であり；そしてｄは１または２である。Ｔ
は、好ましくは、R4−アリール、R4−ヘテロアリール、
R4−シクロアルキルまたはR10−架橋シクロアルキルで
あり、R4−アリール、特に、R4−フェニルがより好まし
い。また好ましくは、R6a、R7a、R8a、およびR9aが、独
立して、水素、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシア
ルキルであり、水素がより好ましい。特に好ましくは、
R8aおよびR9aがそれぞれ水素であり、ｄおよびｂがそれ
ぞれ１であり、Ｘが、−Ｏ−、−NR6−、−Ｎ（R6）Ｃ
（Ｏ）−または−OC（Ｏ）NR6−であり、Ｔが、R4−ア
リールであり、そしてR4が、C1−C6アルキル、ハロゲ
ノ、−CF3およびC1−C6アルコキシから選択される２つ
の置換基である。R4−ヘテロアリールであるＴに対する
好ましい定義は、R4−キノリニルおよびオキサゾリルを
含む。
また好ましくは、Ｒが水素である化合物である。Ｑ
は、好ましくは、R5−フェニル、R5−ナフチルまたはR5
−ヘテロアリールである。Ｑに対する特に好ましい定義
は、R5−フェニルであり、ここで、R5は、好ましくは、
２つのハロゲノ置換基である。
好ましくは、Ａが＝Ｎ−OR1または＝Ｎ−Ｎ（R2）（R
3）である式Ｉの化合物である。より好ましくは、Ａが
＝Ｎ−OR1である化合物である。R1は、好ましくは、
Ｈ、アルキル、−（CH2）ｎ−Ｇ、−（CH2）ｐ−Ｍ−
（CH2）ｎ−Ｇまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）であ
り、ここで、Ｍは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）−
であり、そしてＧは、−CO2R6、−OR6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（R6）（R9）、−Ｃ（＝NOR8）Ｎ（R6）（R7）、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（R9）（R4−ヘテロアリール）またはR4−ヘテ
ロアリールである。R2およびR3は、独立して、Ｈ、C1−
C6アルキル、−（Ｃ（R6）（R7）ｎ−ＧまたはG2であ
る。
Ｚの好ましい定義は、 であり、以下の基がより好ましい： 本発明はまた、喘息、せき、気管支痙攣、関節炎のよう
な炎症性疾患、偏頭痛およびてんかんのような中枢神経
系疾患、痛覚、ならびに種々の胃腸障害（例えば、クロ
ーン病）の治療における式Ｉの化合物の使用に関する。
別の局面では、本発明は、薬学的に受容可能なキャリ
ア中に式Ｉの化合物を含む、薬学的組成物に関する。本
発明はまた、喘息、せき、気管支痙攣、関節炎のような
炎症性疾患、偏頭痛、痛覚、ならびに種々の胃腸障害
（例えば、クローン病）の治療における上記薬学的組成
物の使用に関する。
詳細な説明 本明細書中で使用されるように、用語「アルキル」
は、直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味する。「低
級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
鎖のことをいい、同様に、低級アルコキシは、１〜６個
の炭素原子を有するアルコキシ鎖のことをいう。
「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する
環状アルキル基を意味する。「架橋シクロアルキル」
は、シクロアルキル環または縮合ビシクロアルキル環
と、その末端の各々で、単数または複数の環の、隣り合
わない炭素原子に結合するアルキレン鎖とから構成され
る、C7−C10飽和環のことをいう。このような架橋ビシ
クロアルキル環の例は、アダマンチル、ミルタニル、ノ
ルアダマンチル、ノルボルニル、ビシクロ［2.2.1］ヘ
プチル、6,6−ジメチルビシクロ［3.1.1］ヘプチル、ビ
シクロ［3.2.1］オクチルおよびビシクロ［2.2.2］オク
チルである。
「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、
テトラヒドロナフチル、インダリル、アントラセニルま
たはフルオレニルを意味する。
「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ
ード原子をいう。
「ヘテロシクロアルキル」は、−Ｏ−、−Ｓ−および
−Ｎ（R19）−からなる群から独立して選択される１〜
３個のヘテロ原子を含み、残りの環メンバーが炭素であ
る、４〜６員の飽和した環をいう。ヘテロシクロアルキ
ル環の例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピ
ペラジニルである。R4−ヘテロシクロアルキルは、置換
可能な環炭素原子がR4置換基を有する、このような基を
いう。
「ヘテロアリール」は、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ＝
からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原
子を含む、５〜10員の単一またはベンゾ縮合した芳香族
環であるが、ただし、この環は、隣接する酸素および／
または硫黄原子を含まない。単一環のヘテロアルキル基
は、ピリジル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フ
ラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアゾリ
ルである。ベンゾ縮合したヘテロアリール基は、インド
リル、キノリニル、チアナフテニルおよびベンゾフラザ
ニルである。窒素含有ヘテロアリール基のＮ−オキシド
もまた含まれる。全ての位置異性体が意図される（例え
ば、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび
４−ピリジル）。R4−ヘテロアリールは、置換可能な環
炭素原子がR4置換基を有する、このような基をいう。
窒素原子上のR2およびR3、またはR6およびR7置換基が
環を形成し、そしてさらにヘテロ原子が存在する場合、
この環は、隣接する酸素および／または硫黄あるいは隣
接する３個のヘテロ原子のいずれも含まない。このよう
に形成された代表的な環は、モルホリニル、ピペラジニ
ルおよびピペリジニルである。
Ｚの定義中の構造において、置換基ＬおよびL1は任意
の置換可能な炭素原子上に存在し得、これは、第２の構
造においては、−Ｎ（R26）（R27）基が結合した炭素を
含む。
上記定義において、記号R6、R7、R8、R9、R10、R13、
R14、R15、R30およびR31が、例えば、置換基の群から独
立して選択されると言及されている場合には、本発明者
らは、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R30およ
びR31が独立して選択されることを意味するだけでな
く、記号R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R30お
よびR31が１分子中に１つより多く存在する場合、これ
らが独立して選択されることも意味する（例えば、Ｂ
が、R6が水素である＝NR6−である場合、Ｘは、R6がエ
チルである−Ｎ（R6）−であり得る）。同様に、R4およ
びR5は、置換基の群から独立して選択され得、１つより
多いR4およびR5が存在する場合、その置換基は、独立し
て選択される。当業者は、これらの置換基の大きさおよ
び性質が、存在し得る置換基の数に影響を与えることを
認識する。
式Ｉの化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有
し得、そして全ての異性体（ジアステレオマー、エナン
チオマーおよび回転異性体を含む）ならびにオキシム、
ヒドラゾンおよびオレフィン基のＥおよびＺ異性体が本
発明の一部であるとして意図される。本発明は、それら
の純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含む）中の
ｄおよびｌ異性体を含む。異性体は、慣用技術を用い
て、光学的に純粋な出発化合物または光学的にリッチな
出発化合物を反応させるか、あるいは式Ｉの化合物の異
性体を分割することのいずれかにより、調製され得る。
当業者は、式Ｉの化合物のいくつかに関して、一方の
異性体が、他方の異性体に比べてより大きな薬学的活性
を示すことを理解する。
本発明の化合物は、少なくとも１つのアミノ基を有
し、有機酸または無機酸と共に薬学的に受容可能な塩を
形成し得る。塩を形成するに適切な酸の例としては、塩
酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン
酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当
業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。
塩は、遊離塩基形態と、塩を生成するに十分な量の所望
の酸とを接触させることにより調製される。遊離塩基形
態は、適切な希釈塩基水溶液（例えば、希重炭酸ナトリ
ウム水溶液）で塩を処理することにより再生され得る。
遊離塩基形態は、それぞれの塩形態と特定の物理的特性
（例えば、極性溶媒中の溶解性）において幾分異なる
が、その他の点では、酸および塩基の塩は、本発明の目
的においてそれぞれの遊離塩基形態と同等である。
本発明の化合物のいくつかは、酸性である（例えば、
カルボキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、
無機塩基または有機塩基と共に薬学的に受容可能な塩を
形成する。このような塩の例として、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀塩が挙げ
られる。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニ
ア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−
メチルグルカミンなど）と共に形成される塩もまた包含
される。
式Ｉの化合物は、当業者に周知の方法を用いて調製さ
れ得る。以下は、種々の化合物を調製するための代表的
な手順である。当業者は、他の手順もまた適用され得る
こと、およびこれらの手順が、式Ｉの範囲内の他の化合
物を調製するために改変され得ることを認識する。
手順A: 式Ｉ（ここで、ＲはＨであり、ａおよびｄはそれぞれ
１であり、Ｘは−Ｏ−であり、ＱはR5−フェニルであ
り、ＴはR4−フェニルであり、Ａは＝NOR1であり、そし
て残りの記号は上記の通りである（下記の式８を参照せ
よ））の化合物が、以下の反応スキームに示すようにし
て調製され得る： 工程1: 工程１においては、式１の３−（置換フェニル）−２−
プロペン酸（ここで、R5は上記で定義した通りである）
を、酸化剤（例えば、ジメチルジオキシランまたはｍ−
クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−CPBA））と、不活性有
機溶媒（例えば、CH2Cl2またはトルエン）中で反応させ
る。酸性触媒（例えば、Amberlyst 15またはギ酸）を添
加して、所望のラクトン２が得られる。好ましい反応温
度は、０〜60℃の範囲である。
工程2: 工程２においては、ラクトン２を、適切なヒドロキシ保
護基（例えば、式R20−R17の化合物のような求電子剤）
と反応させる。ここで、R17は、ClまたはBrなどの脱離
基であり、R20は、 である。ここで、R4、R8a、R9aおよびｂは、上記で定義
した通りである。あるいは、R20は、トリアルキルシリ
ルである。反応は、銀塩（例えば、Ag2O）の存在下、有
機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（DMF）または
テトラヒドロフラン（THF）、最も好ましくはDMF）中、
０〜約50℃の温度で行われる。
工程3: 工程３においては、化合物３を、不活性有機溶媒（例え
ば、CH2Cl2、THFまたはトルエン、好ましくはCH2Cl2）
に溶解し、DiBAL−Ｈのような試薬を用いて、約−78℃
〜室温の温度で還元する。
工程4: 工程４においては、化合物４を、式５のアミン（ここ
で、Ｚは上記で定義した通りである）と、アルコール
（例えば、CH3OH、CH3CH2OH、または、より好ましくはC
F3CH2OH）中、脱水剤（例えば、モレキュラーシーブ）
および還元剤（例えば、NaCNBH3）の存在下あるいは水
素化条件（H2/Pd/C）下、０〜60℃の温度範囲で反応さ
せる。
工程5: 工程５においては、酸化剤（例えば、ピリジニウムクロ
ロクロメート（PCC）またはJones試薬、好ましくはJone
s試薬）を用いて、適切な有機溶媒（例えば、PCCについ
てはCH2Cl2またはトルエン、あるいはJones試薬につい
てはアセトン）中、約０〜50℃の温度で、式６の化合物
を対応するケトン（式７）に酸化する。他の適切な酸化
剤としては、ピリジニウムジクロメート（PDC）、過ル
テニウム酸（VII）テトラプロピルアンモニウム/4−メ
チルモルホリン Ｎ−オキシド（TPAP/NMO）、および
（COCl）2/DMSOが挙げられる。
工程6: 工程６においては、式７のケトンを、適切な有機溶媒
（例えば、ピリジン）中、約25〜100℃の温度で、式H2N
OR1（ここで、R1は上記で定義した通りである）のヒド
ロキシルアミン誘導体またはその塩（例えば、HCl塩）
で処理することにより、対応するオキシム（式８）に変
換する。あるいは、低分子量アルコール（例えば、CH3O
HまたはCH3CH2OH）が溶媒として用いられ得る。この場
合には、塩基（例えば、酢酸ナトリウム）が加えられな
ければならない。あるいは、適切な塩基（好ましくは、
NaHまたはCs2CO3）を用いて脱プロトン化し、次いで、
適切な求電子剤（例えば、ハロゲン化アルキル、酸クロ
ライドまたはイソシアネート）で処理することにより、
R1がＨではない式８の化合物が、R1がＨである式８の化
合物から調製され得る。
オキシム８のR20が、トリアルキルシリルヒドロキシ
保護基（例えば、（CH3）3Si−、（ｔ−Bu）Si（CH3）
２−、（Et）Si（ｉ−Pr）２−または（ｉ−Pr）3Si
−、好ましくは、（ｔ−Bu）Si（CH3）２−（ここで、E
tはエチルであり、ｉ−Prはイソプロピルであり、そし
てｔ−Buはターシャリブチルである））である場合に
は、このオキシムは、例えばフッ化物イオン（好ましく
は、TBAF）で処理することにより、対応するヒドロキシ
メチルオキシム（式8A）に変換され得る： オキシム8Aが、アルキル化またはアシル化され得、ある
いは、ヒドロキシル基が、イオウまたは窒素求核剤で置
換されて活性化され得る。アルキル化は、塩基（例え
ば、NaH、K2CO3またはCs2CO3）を用いて、溶媒（例え
ば、DMF、THFまたはCH2Cl2）中、アルキル化剤（例え
ば、アルキルまたはベンジルハライドあるいはスルホネ
ート）の存在下で行われる。アシル化は、脱水剤（例え
ば、HOBTの存在下でのDEC）の存在下、適切なカルボン
酸を用いて行われる。窒素およびイオウ含有基が、Mits
unobu反応条件を用いて（例えば、THFなどの溶媒中、DE
ADおよびPPh3をチオールまたはアミド求核剤と共に用い
て）導入され得る。
適切な有機溶媒（例えば、THFまたはエーテル、好ま
しくはTHF）中、−15〜65℃の温度で、式７のケトンをW
ittig試薬で処理して、式７の化合物を対応するアルケ
ン（式25）、 、に変換することにより、Ａが＝Ｃ（R11）（R12）基で
ある式Ｉの対応する化合物が調製される。Wittig試薬
は、Ph3PCHR11R12R17（R17は、Cl、Br、Ｉである）と適
切な塩基（例えば、NaH、LDA、またはR18N（TMS）２（R
18は、Li、NaまたはＫである）、好ましくはNaN（TMS）
２）とから形成される。この変換に適切な他の試薬とし
ては、ホスホネート（EtO）2P（Ｏ）CHR11R12が挙げら
れる。
適切な有機溶媒（例えば、CH3OHまたはCH3CH2OH、好
ましくはCH3CH2OH）中、酸性触媒（例えば、酢酸）の存
在下、０〜80℃の範囲の温度で、式７のケトンを式H2NN
R2R3の置換ヒドラジンで処理して、式７の化合物を対応
するヒドラゾン（式26）、 、に変換することにより、Ａが＝Ｎ−Ｎ（R2）（R3）基
である式Ｉの対応する化合物が調製される。
手順B: 式Ｉ（ここで、ＲはＨであり、ａおよびｄはそれぞれ
１であり、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり、ＱはR5−フ
ェニルであり、ＴはＨ、R4−アリール、R4−シクロアル
キル、R4−アルキル、R4−ビシクロまたはトリシクロア
ルキルであり、そして残りの記号は上記の通りである
（下記の化合物35を参照せよ））の化合物が、以下の反
応スキームにしたがって調製され得る： 工程１においては、式13（ここで、R19は低級アルキル
基であり、好ましくはメチルである）の置換アリール酢
酸のエステル（好ましくはメチル）を、式14の化合物
（ここで、R17は上記で定義した通りであり、Pgは適切
な保護基（例えば、テトラヒドロピラニルである））お
よび塩基と反応させて、式15の化合物を調製する。塩基
は、LDAまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドを含む任意の強塩基から選択され得る。反応は、不活
性有機溶媒（例えば、THF）中、−15〜約65℃の温度で
行われる。
工程２においては、式15の化合物を、溶媒（例えば、
CH3OH）中、−10〜65℃の範囲の温度で、酸と反応させ
る。酸は、化学量論的な量で用いられる必要はない。あ
るいは、式16の化合物は、式15の化合物を単離すること
なく工程１から直接調製され得る：工程１に記載の反応
手順を経て得られた反応混合物は、溶媒に溶解し得、そ
して酸と反応し得る。
工程３においては、式16の化合物を、適切な溶媒（例
えば、酢酸）に溶解した酸（例えば、臭化水素酸（HB
r））と反応させる。反応は、５〜45℃の範囲の温度で
行われる。
工程４においては、式17のカルボン酸を、適切な溶媒
（例えば、CH2Cl2）中、ハロゲン化剤（例えば、SOCl2
または（COCl）２）と反応させて、式29の酸ハライドを
形成する。
工程５においては、式29の化合物を、アルキル化剤
（例えば、ジアゾメタン）と反応させて、式30の化合物
を得る。この反応は、適切な溶媒（例えば、Et2O）を用
いて、室温よりも低い温度で行われ得る。
工程６においては、式30の化合物を、式５の化合物
（上記で定義した通りである）と反応させて、式31の化
合物を得る。この反応は、適切な溶媒（例えば、EtOA
c）中、85℃未満の温度で行われる。塩基（例えば、Et3
N）が、この反応に有益であり得る。
工程７においては、式31の化合物を、式32の化合物
（ここで、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり、ＴはＨ、R4
−アリール、R4−シクロアルキル、R4−アルキル、R4−
ビシクロまたはトリシクロアルキルであり、そして、R
8a、R9a、ｂ、およびR4は、上記で定義した通りであ
る）と、ルイス酸（例えば、BF3）を有する適切な溶媒
（例えば、CH2Cl2）中、50℃より低い温度で反応させ
る。
工程８においては、式33の化合物を、溶媒（例えば、
ピリジン）中で、式34の化合物（ここで、Ａは上記で定
義した通りである）と反応させて、式35の所望の生成物
を得る。
手順C: 式Ｉ（ここで、ＲはＨであり、ａおよびｄはそれぞれ
１であり、Ａは＝NOR1であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｑは
R5−フェニルであり、ＴはR15−フェニル（R15はR4のサ
ブセットである）であり、そして残りの記号は上記の通
りである（下記の化合物46を参照せよ））の化合物が、
以下の反応スキームにしたがって調製され得る： 工程１〜４は、好ましくは、エーテル（例えば、Et2O、
THFまたはジオキサン）のような不活性溶媒中、不活性
雰囲気（N2またはAr）下で行われる。
工程１においては、エチル1,3−ジチオラン−２−カ
ルボキシレートのアニオン（Li、NaまたはＫ）を、任意
の適切な温度（好ましくは、−78℃〜−55℃）で、ケイ
皮酸エステル36に加える。
工程２においては、任意の適切な還元剤（例えば、Li
AlH4またはジイソブチルアルミニウムハイドライド）を
用いて任意の適切な温度（好ましくは、０℃と25℃との
間）で、37のカルボキシル基の脱保護を行う。
工程３においては、38の水酸基を、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロライドおよび適切な塩基（例えば、ピリジ
ン、Et3N、ジメチルアミノピリジン、またはジイソプロ
ピルエチルアミン）と、任意の適切な温度（好ましく
は、０℃と25℃との間）で反応させる。
工程４は、最初に、39を含有する溶媒に適切な塩基
（例えば、KHまたは［（CH3）3Si］2NK）を加え、次い
で、アルキル化剤（例えば、塩化または臭化ベンジル）
を加えて40を得ることにより行われる。任意の適切な温
度（好ましくは、脱保護については−78℃と０℃との
間、アルキル化については25℃と80℃との間）が用いら
れ得る。
工程５においては、40のシリル保護基の除去が、好ま
しくは、不活性溶媒（例えば、上記のエーテル）中、フ
ッ素化物源（例えば、CH3CN中のHF、またはテトラブチ
ルアンモニウムフルオライド）を用いて行われる。この
工程はまた、不活性溶媒（例えば、上記のエーテル）
中、または塩化炭化水素（例えば、CH2Cl2、1,2−ジク
ロロエタンまたはCHCl3）中、酸（例えば、HOAc、CF3CO
2H、ｐ−トルエンスルホン酸、H2SO4またはHCl）と水と
を用いても行われ得る。任意の適切な温度（好ましく
は、０℃と80℃との間の温度）が用いられ得る。
工程６においては、41のジチオラニル環の酸化が、好
ましくは、酸化剤（例えば、HgClO4、AgNO3、Ag2O、塩
化銅と酸化銅との組み合わせ、硝酸タリウム、Ｎ−クロ
ロスクシンイミド、またはＮ−ブロモスクシンイミド）
を用いて、不活性溶媒（例えば、エーテル（例えば、Et
2O、THF、またはジオキサン）、CH3COCH3、またはCH3C
N）中で行われる。任意の適切な温度が用いられ得、好
ましい温度は０℃と80℃との間である。化合物42と43と
は、平衡状態で存在する。
工程７においては、式44のオキシムの調製が、42と43
との混合物に対し、適切に置換されたヒドロキシルアミ
ン（例えば、その酸塩（例えば、HClまたはマレイン酸
塩）、あるいはその遊離塩基）と適切な塩基（例えば、
酢酸ナトリウムまたはピリジン）とを用いて、プロトン
性溶媒（例えば、水、CH3OH、CH3CH2OH、またはイソプ
ロパノール）中で行われる。任意の適切な温度が用いら
れ得、好ましい温度は25℃と100℃との間である。
工程８においては、好ましくは、44を、適切な酸化剤
（例えば、ピリジニウムクロロクロメート、三酸化クロ
ム−ピリジン、ピリジニウムジクロメート、塩化オキサ
リル−ジメチルスルホキシド、無水酢酸−ジメチルスル
ホキシド、またはペルヨージナン）を用いて、不活性溶
媒（例えば、塩化炭化水素（例えば、CH2Cl2、1,2−ジ
クロロエタン、またはCHCl3））中で処理し、ケトン45
を得る。任意の適切な温度が用いられ得、好ましい温度
は−78℃と25℃との間である。
工程９は、好ましくは、適切に置換されたアミン（例
えば、その酸塩（例えば、HClまたはマレイン酸塩）、
あるいはその遊離塩基）と水素化物源（例えば、NaBH3C
Nまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）とを用
いて、3Aシーブを含むプロトン性溶媒（例えば、CH3O
H、CH3CH2OH、またはCF3CH2OH）中で行われ、46を得
る。任意の適切な温度が用いられ得、好ましい温度は０
℃と25℃との間である。
手順D: 上記で定義した式Ｉの化合物が、以下の反応スキーム
に示すようにして調製され得る： 工程1: 工程１においては、式47A（ここで、Ｑは上記で定義し
た通りである）の化合物を、不活性有機溶媒（例えば、
THFまたはDME）中で、塩基（例えば、リチウムジイソプ
ロピルアミド（LDA）またはKH）と反応させて、ジアニ
オンを生成する。式46A、46Bまたは46Cの酸クロライ
ド、エステルまたはアミドを加え、式48のケトンを得
る。好ましい反応温度は、−78℃〜30℃の範囲である。
あるいは、式48の化合物は、式46（好ましくは46℃）
の化合物と式QCH2Mtのメタレート化（metallated）種と
の反応により生成され得る。ここで、Mtは、MgHal（“H
al"はハロゲンである）またはリチウムなどの金属であ
る。メタレート化種QCH2Mtは、慣用的手順（例えば、式
QCH2Halの化合物をMgで処理すること）により、あるい
は、QCH3を有機リチウム塩基で処理することにより生成
され得る。
工程2: 工程２では、Ｒが水素でない式Ｉの化合物について、
ケトン48を、不活性な有機溶媒（例えばTHF）中で、適
切な塩基（例えばLDAまたはKH）と反応させる。Ｒがア
ルキルまたはヒドロキシアルキルである場合の化合物に
ついて、化合物Ｒ−Ｒ17"（ここで、Ｒ17"は脱離基（例
えば、Br、Ｉ、またはトリフレート）である）が添加さ
れる。ＲがOHである化合物について、適切な酸化剤（例
えば、ジメチルジオキシランまたはDavis試薬）が添加
される。好ましい反応温度の範囲は、−78℃〜50℃であ
る。
工程3: 工程３では、ケトン49を、溶媒（例えばTHF）中で、塩
基（例えばLDA）と反応させる。次いで、式50のオレフ
ィン（ここで、Ｒ17"は上記で定義した通りである）を
添加し、付加物51を得る。好ましい反応温度の範囲は、
−78℃〜60℃である。
工程4: 工程４では、ケトン51を、有機溶媒（例えばピリジン）
中で、25℃〜150℃の温度において、HA'（ここで、A'は
NH−OR1、NH−Ｎ（R2）（R3）またはNHR26である）と反
応させて、式52の化合物を得る。
工程5: 工程５では、式52の化合物を、オゾン分解により酸化し
て、式53のアルデヒドを得る。適切な有機溶媒には、Et
OAc、エタノールなどが挙げられる。好ましい反応温度
は、−78℃〜０℃である。
工程6: 工程６では、式53のアルデヒドを、式Ｚ−Ｈの化合物
（ここで、Ｚは、手順Ｃの工程９で記載したように、上
記で定義した通りである）と反応させる。
あるいは、式Ｉの化合物は、51から、以下の反応スキ
ームによって調製され得る： 化合物51は、上記工程５に記載したのと類似の条件下で
酸化されて式54の化合物となる。式54のアルデヒドを、
式Ｚ−Ｈの化合物と、工程６に記載されたのと類似の様
式で反応させて、次いで、得られたケトンを、上記工程
４に記載したように、式HA'の化合物と反応させて、式
Ｉの化合物を得る。
手順E: 式Ｉの化合物（ここで、Ｘは、−Ｏ−または結合であ
り、そしてｄは、１または２である）は、以下の反応ス
キームにより、手順Ｄのケトン49で出発して、調製され
得る。あるいは、式49の化合物は、式46Dの化合物（こ
こで、Ｘは−Ｏ−であり、R6aおよびR7aはそれぞれＨで
あり、そしてｄは１である）から調製され得、次いで、
以下の反応スキームに従って、調製される： ここで式55の化合物（ここで、R21はアルコキシまたは
−Ｎ（CH3）OCH3であり、Ｒ17'は上記で定義した通りで
ある）を、適切な塩基（例えばCs2CO3またはKHMDS）の
存在下で、式HO−（Ｃ（R8a）（R9a））ｂ−Ｔのアルコ
ールと反応させて所望のエーテル46Dを得る。
工程1: 工程１では、適切な塩基（例えばNaH）で処理された式4
9の化合物を、式R33C（Ｏ）CH2R17またはR33C（Ｏ）CH
＝CH2（ここでR33はアルコキシまたは−Ｎ（CH3）OCH3
であり、そしてR17は上記で定義した通りである）のア
ルキル化剤と反応させる。
工程2: 工程２では、式56の化合物を、手順Ｄ、工程４に記載さ
れたのと類似の様式で式57の対応するオキシムに変換し
得る。
工程3: 工程３では、式57（または56、すなわち、ここでA'はＯ
である）の化合物を、適切な不活性有機溶媒（例えばTH
F）中で、約−100℃〜−20℃の温度で、適切な還元剤
（例えばDIBAL）との処理により対応するアルデヒド58
（またはケトエステル56からは、ラクトール）に変換す
る。
工程4: 工程４において、化合物58を、手順Ｂ、工程９に記載さ
れたものと類似の様式でアミンZHと反応させて、式Ｉの
化合物を得る。
あるいは、以下の反応スキームに示されるように、式
59（ここで、ＲはＨであり、A'は＝Ｏであり、Ｘは−Ｏ
−であり、そしてR33はアルコキシである）の化合物
を、適切な不活性有機溶媒（例えば、THF）中で、約−1
00℃〜−20℃の温度において、適切な還元剤（例えば、
DIBAL）との処理により、対応する式60のラクトールに
変換し得る： 次いでラクトールを、手順Ａ、工程４に記載されたよう
に、アミンZHと反応させて、アミノアルコール６を得
る。
手順F: 式Ｉの化合物（ここで、ＲはＨであり、ｄは１であ
り、R6aおよびR7aは、それぞれＨであり、Ｘは結合であ
り、−（Ｃ（R9a）（R8a））ｂ−は−CH（OH）（Ｃ（R
8a）（R9a））b1−であり、ここでb1は０または１であ
り、そしてR8aおよびR9aは、一般的に上記に定義した通
りであり（しかし好ましくはR15−フェニルもしくはR15
−ベンジルではない）、そして残りの変数は上記で定義
した通りである）は、以下の手順によって調製される
（以下のスキームにおいて、Ｚは４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジンで例示されているが、他のＺ−Ｈア
ミンもまた使用し得る。）： 工程１では、式63のアミンは、標準的な方法を用いて、
例えば、溶媒（例えば、THF）中において、塩基（例え
ば、ピリジンまたはEt3N（必要な場合））の存在下でカ
ップリング剤（例えば、DCCまたはEDCI）を用いて、０
〜50℃の温度で、好ましくは室温で、式64の酸と共に縮
合される。
工程２では、式65のアルケンを、塩基（例えばアルコ
キシド、第３級アンモニウムヒドロキシドまたはアルコ
キシド、トリアルキルアミンまたは金属フッ化物塩）の
存在下で、ニトロメタン中のアルケンの還流により式66
のニトロ−置換化合物に変換する。ニトロメタンは、溶
媒として作用し得、または他の溶媒（例えば、アルコー
ル、エーテル、DMSOもしくはDMF）もまた使用され得
る。
工程３では、式66のニトロ−オキソブチル化合物は、
微量の塩基（例えば、Et3N）の存在下で、不活性な、非
水酸基（non−hydroxylic）溶媒（例えば、THFまたはCH
2Cl2）中で、式67のオレフィンおよびC6H5NCOと反応さ
せて、式68のイソキサゾリニル化合物を得る。反応温度
の範囲は０℃〜40℃であり、室温が好ましい。
工程４では、例えば試薬（例えばボラン−ジメチルス
ルフィド錯体）を用いた還流により、ケト基を還元す
る。工程５では、イソキサゾリニル環を、当該分野で周
知の条件下でラネーニッケルでの処理により、開環す
る。工程６では、ケトンを、手順Ａ、工程６に記載され
たように、オキシムに変換する。
上記で調製されたヒドロキシ−置換化合物を、例え
ば、Jones試薬での処理により、対応するケトンに酸化
し得る。得られたケトンを、手順Ａ、工程６に記載され
た方法を用いて、対応するビス−オキシムに変換し得
る。
手順G: 式Ｉの化合物（ここで、ＲはＨであり、ｄは０であ
り、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、そして残りの変数は上記
で定義した通りである）を、以下の手順によって調製す
る（上記のように、他のＺ−Ｈアミンもまた使用され得
る。）： 工程１では、式66の化合物を、手順Ｆ、工程４に類似の
様式で還元する。工程２では、得られた式71のニトロブ
チル化合物を、塩基（例えば、第３級ブトキシドカリウ
ム）の存在下で、溶媒（例えば、DMSO）中で、式72（こ
こで、R34は脱離基（例えば、フェノキシ）、または活
性化基（例えば、ｐ−ニトロフェニル、イミダゾリルま
たはハロゲノ）である）のカルボキシル誘導体と反応す
る。反応温度の範囲は０〜30℃である。
工程３では、ニトロ基を、塩基（例えば、Et2N）の存
在下で、溶媒、（例えば、CH3CN）中で、CS2での処理に
よりオキシムに変換する。このオキシムを、手順Ａ、工
程６に記載された方法により、式Ｉの他のオキシム（す
なわち、ここで、Ａは＝Ｎ−OR1であり、そしてR1は、
Ｈ以外である）に変換し得る。
同様に、式Ｉの化合物（ここで、ｄは０であり、Ｘは
単結合であり、−（Ｃ（R9a）（R8a））ｂ−は−CH（O
H）CH2−であり、そして残りの変数は上記に定義した通
りである）を、周知の技術（例えば、NaBH4での処理に
続いて、上記のように、ニトロ基をオキシムに変換する
ことによる）を用いて、化合物73のケト基を還元するこ
とにより調製する。
手順H: 式Ｉの化合物（ここで、ＲはＨであり、ｄは０であ
り、Ｘは−NH−であり、Ａは＝NHであり、−（Ｃ
（R9a）（R8a））ｂ−Ｔは−（CH2）b2−Ｔであり、こ
こでb2は１または２であり、そして残りの変数は上記に
定義した通りである）は、以下の手順により調製される
（上記のように、他のＺ−Ｈアミンもまた使用され得
る）： 工程１では、式71のニトロブチル化合物を、塩基（例え
ば、Et3N）の存在下、溶媒（例えば、CH3CN）中で、20
℃〜70℃の温度において、CS2での処理により、対応す
るニトリルに還元する。
工程２では、式74のニトリルを、高温で、触媒（例え
ば、トリアルキルアルミニウム）の存在下で、溶媒（例
えば、CH2Cl2またはトルエン）中で、式NH2−（CH2）b2
−Ｔのアミンと反応させる。
以下の手順は、類似の化合物（ここで、−（Ｃ
（R9a）（R8a））ｂ−は−CH2（Ｃ（R9a）（R8a））−
であり、そしてＡは＝NOR1である）を調製するのに使用
され得る： 工程１では、式74の化合物をヒドロキシルアミンで処理
することにより調製した式75のオキシムアミドを、溶媒
（例えば、ピリジン）中で、約70℃の温度で、式72のカ
ルボニル誘導体と反応させて、式76のオキサジアゾリル
化合物を得る。
工程２では、オキサジアゾリル環を、溶媒（例えば、
エーテル）中で、20〜60℃の温度で、還元剤（例えば、
LAH）で処理することにより開環して、式Ｉの所望の化
合物を得る。
出発物質の調製： 式27の出発物質 （ここで、Ｘは−NR6−または−Ｓ−であり、Ｚ、R4、R
5、R6aおよびR7aは上記で定義する通りである）を、以
下の反応スキームに示すように調製し得る： 工程1: 工程１では、化合物１（ここで、R5は、上記で定義した
通りである）を、有機溶媒（例えばCH3CN、THFまたはDM
F）中で、０〜25℃の範囲の温度で、ハロゲン化剤（例
えば、I2またはＮ−ブロモスクシンイミド）で処理し
て、ハロラクトン９を得る。
工程2: 工程２では、化合物９を、アルコールR22OH（ここで、R
22は、低級アルキル基（例えば、メチルまたはエチル、
好ましくはメチル）である）中に溶解する。塩基（例え
ば、Cs2CO3またはNa2CO3）を添加し、そしてこの混合物
を０〜50℃の温度範囲で撹拌してエポキシド10を得る。
あるいは、１の低級アルキルエステルを、適切なエポ
キシ化剤（例えば、ジメチルジオキシランまたはｍ−CP
BA）により、エポキシ化して、式10の化合物を得ること
が可能である。
工程3: 工程３では、アルコール（例えば、CH3OH、CH3CH2OH、
またはより好ましくはCF3CH2OH）中のエポキシド10の溶
液を、０〜90℃で、 式 の求核剤（ここで、Ｘは−NR6−または−Ｓ−であり、
そしてR4は上記で定義した通りである）で処理して、ラ
クトン11を得る。
工程4:手順Ａ、工程３および４の反応を用いて、式11の
ラクトンを所望の式27の生成物に変換する。
同様の様式で、式28の出発物質 （ここで、Ｘは−NR6−であり、そしてＴ、Ｚ、R5、R6a
およびR7aは上記で定義した通りである）を、上記のよ
うに、式10のエポキシドを式HN（R6）−Ｔのアミンで処
理し、そして得られたラクトンを式28の化合物に変換す
ることにより、調製され得る。
また同様の様式で、式10のエポキシドを、式HS（Ｃ
（R8a）（R9a））ｂ−Ｔのチオールで処理して、対応す
るラクトンを得ることが可能である。このラクトンを、
手順Ａ、工程３および４を用いて所望の化合物に変換し
得る。スルフィドを、適切な試薬（例えばｍ−CPBAまた
は過酸化モノ硫酸カリウム）での酸化によりスルホキシ
ドおよびスルホンに変換し得る。
式21のジオール出発物質 （ここで、ＺおよびR5は、上記で定義した通りである）
を、以下の反応スキームに示されるように調製し得る： 工程1: 工程１では、化合物１を、不活性な有機溶媒（例えば、
CH2Cl2またはトルエン、好ましくはCH2Cl2）に溶解し、
そして触媒量のDMFの存在下で、０〜75℃の温度で、試
薬（例えば、（COCl）２、SOCl2、またはPCl3、最も好
ましくは、（COCl）２）で処理して、化合物18を得る。
工程2: 工程２では、化合物18を、ピリジン中に、室温で溶解
し、そして上記で定義した通り、式５のアミンで処理し
て、化合物19を得る。あるいは、化合物18を、不活性な
有機溶媒（例えば、CH2Cl2またはトルエン、好ましくは
CH2Cl2）に溶解し、混合物を０℃に冷却し、そして第３
級アミン塩基（例えば、Et3Nまたは（CH3）3N）、次い
でアミン５を添加する；反応物を室温まで加温して、生
成物19を得る。当業者に公知の他のカップリング方法
（例えば、EDCカップリング）もまた使用し得る。
工程3: 工程３では、アミド19を、標準的な還元手順により、対
応するアミンに変換する。例えば、それを不活性な有機
溶媒中に取り込み、そして０〜80℃において還元剤で処
理して、アミン20を得る。適切な溶媒には、エーテル、
THF、CH2Cl2およびトルエンが挙げられ、好ましくはTHF
である。還元剤にはLAH、BH3・Me2SおよびDiBAL−Ｈが
挙げられ、好ましくはLAHである。
工程4: 工程４では、アミン20を、標準的なジヒドロキシル化手
順によりジオール21に変換する。例えば、それを室温
で、アセトンと水との混合物中に溶解し、そしてNMOお
よびOsO4で処理する。
手順Ａに使用するための中間フラノン、例えば、式62
のものを、以下のように調製し得る： 式61のフラノンは、様々な求核剤（例えば、チオレー
ト、アジド、およびアリールアニオン）で、共役付加を
受けて、式62の化合物を得る。例えば、式62の化合物
（ここで、Ｑはフェニルである）を、CuCNおよび（C
H3）3SiClの存在下で、61をフェニルリチウムで処理す
ることにより調製する。
上記の手順において、ＴおよびＱは、一般的には、R5
−フェニルおよびR4−フェニルとしてそれぞれ例示され
る。しかし、当業者は、多くの場合、ＴおよびＱが置換
フェニル以外である化合物を調製するために類似の手順
が用いられ得ることを理解する。
上記の方法に関与していない反応性基は、反応の間、
従来の保護基で保護され得る。この保護基は、反応後、
標準的な手順により、除去され得る。以下の表１は、い
くつかの代表的な保護基を示す： 式Ｉの化合物は、NK1および／またはNK2および／または
NK3レセプターのアンタゴニストであることが見出され
ており、そしてそれ故に、該レセプターの活性により生
じるかまたは悪化する症状（condition）を処置するの
に有用であることが見出されている。
本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能
なキャリアを含む薬学的組成物に関する。本発明の化合
物は従来の経口投与形態（例えば、カプセル、錠剤、粉
末、カシェ剤、懸濁液、または溶液）か、あるいは、注
入可能な投与形態（例えば、溶液、懸濁液、または再形
成用粉末）で投与され得る。薬学的組成物は、従来の賦
形剤および添加剤と共に、周知の薬学的な製剤技術を用
いて調製され得る。薬学的に受容可能な賦形剤および添
加剤は、非毒性かつ化学的に適合性の充填剤、バインダ
ー、崩壊剤（disintegrant）、緩衝剤、保存剤、抗酸化
剤、潤滑剤、香料（flavoring）、増粘剤、着色剤、乳
化剤などが挙げられる。
喘息、咳、気管支痙攣（bronchspasm）、炎症性疾
患、片頭痛、痛覚および胃腸障害を処置するための、式
Ｉの化合物の日用量（daily dose）は、１日あたり約0.
1mg〜約20mg/kg体重であり、好ましくは約0.5mg〜約15m
g/kg体重である。それ故に、平均的な体重の70kgでは、
用量の範囲は、１日当たり約１〜約1500mgの薬物であ
り、好ましくは約50〜約200mgであり、より好ましくは
１日当たり約50〜約500mg/kgであり、１回の服用（用
量）で、または２〜４回に分けた用量で与えられる。し
かし、正確な用量は、治療する（attending）臨床医に
より決定され、そして投与される化合物の効能、患者の
年齢、体重、症状および応答に依存する。
以下は、出発化合物および式Ｉの化合物の調製例であ
る。本明細書中で用いる、Meはメチルであり、Buはブチ
ルであり、Brはブロモであり、Acはアセチルであり、Et
はエチルであり、そしてPhはフェニルである。
調製１ α−［［［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル］メトキシ］メチル］−β−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジン
ブタノール 工程1:乾燥DMA（500mL）中の３−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−２−プロペン酸（100g、461mmol）を０℃に冷
却し、そしてCs2CO3（100g、307mmol、0.66当量）で処
理する。生じる乳白色のスラリーを15分間攪拌し、そし
てCH3I（33mL、530mmol、1.15当量）をシリンジにより
添加する。１時間後、さらにDMF（250mL）を添加し、ス
ラリーを14時間攪拌し、そしてEtOAc（1.5L）と半飽和
のNaHCO3水溶液（500mL）との間で分配する。有機層を
分離し、そして水層をEtOAcで２回抽出する（1L、500m
L）。合わせた有機層を半飽和のNaHCO3水溶液（500mL）
および水（５×500mL）で洗浄し、次いで乾燥し（Na2SO
4）、そして濃縮して105.4g（456mmol、99％）のメチル
３−（3,4−ジクロロフェニル）−２−プロペノエート
を薄い褐色針状として得る。
工程2:乾燥THF（250mL）中の工程１の生成物（15g、65m
mol）の溶液を、大量の室温の水浴中で冷却しながら、D
ibal−Ｈ（140mL、140mmol、2.15当量）で30分かけて処
理する、得られる溶液を30分間23℃で攪拌し、Et2O（50
0mL）中に注ぎ、水（5mL）、15％NaOH（5mL）および水
（15mL）で処理する。５分間攪拌し、混合物をEt2O（20
0mL）で希釈し、そして15％NaOH（15mL）で処理する。M
gSO4を添加して、無色の沈澱を生じさせる。アルミニウ
ム塩を、粗い目のガラスフリットを通す濾過により除
く。固体をEt2O（1L）で洗浄し、そして真空下で濾液を
濃縮して13.2g（65mmol、99％）の３−（3,4−ジクロロ
フェニル）−２−プロペン−１−オールを乳白色の固体
として得る。
工程3:CH2Cl2（250mL）中の工程２の生成物（13.2g、65
mmol）の溶液を０℃でピリジン（7.89mL、97.5mmol、1.
5当量）およびジメチルアミノピリジン（397mg、3.25mm
ol、0.05当量）、その後CH3COCl（6.48mL、74.75mmol、
1.15当量）で処理する。混合物を23℃まで加温し、1M H
Cl（100mL）中に注ぎ、そして得られる有機層を、再度1
M HCl（100mL）、その後水（５×100mL;pH＝6.5〜７）
で洗浄する。有機層を乾燥（Na2SO4）し、そして濃縮し
て15.4g（62.9mmol、97％）の３−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−２−プロペン−１−オールアセテートを無色の
オイルとして得る。
工程4:乾燥THF（250mL）中の工程３の生成物（15g、61m
mol、トルエン（１×50mL）との共沸蒸留により乾燥す
る）の溶液を、−78℃で、クロロトリエチルシラン（2
0.2mL、120mmol、2.0当量）で処理し、直後に、カリウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の0.5M
の183mL、91.5mmol、1.5当量）を添加ロートにより50分
かけて添加する。混合物を23℃に加温し、そして３時間
加熱還流する。溶液を一晩、徐々に冷却し、次いで飽和
NH4Cl（150mL）でクエンチする。得られる混合物を激し
く３時間攪拌し、1M HCl（150mL）で処理して、Et2O（5
00mL）で抽出する。水層をEt2O（400mL）で抽出し、合
わせた有機層を５％NaOH（300mL）で洗浄し、そして５
％NaOH（８×150mL）で抽出する。合わせた水層を５℃
に冷却し、温度を５〜10℃で維持し、濃HCl（約175mL）
でpH1に酸性化する。水層をCH2Cl2（２×800mL）で抽出
し、乾燥（Na2SO4）し、そして濃縮して13.4g（54.4mmo
l、89％）の３−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ペン
テン酸を淡黄色オイルとして得る。
工程5:乾燥CH2Cl2（60mL）中の工程４の生成物（5.0g、
20.4mmol）の溶液を、精製ｍ−CPBA［250mLベンゼン中
の市販の55％ mCPBA（13g）をでpH7.4の緩衝液（５×30
mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、そして濃縮して約9g
の純粋なｍ−CPBAを得る］（7g、40mmol、２当量）で処
理する。48時間攪拌し、Amberlyst 15（1.2g）を添加し
て、混合物を８時間攪拌する。Amberlystを中程度の目
のガラスフリットを通す濾過により除き、EtOAcですす
ぐ。濾液を飽和Na2SO4:NaHCO3（1:1）（100mL）で洗浄
する。得られる有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮す
る。得られる粗生成物をヘキサン:CH2Cl2（1:1）に溶解
し、濾過して４−（3,4−ジクロロフェニル）−ジヒド
ロ−５−（ヒドロキシメチル）−２（3H）−フラノンの
異性体混合物（3:2、trans/cis）を無色の軟固体として
得る（3.3g（12.6mmol、62％））。濾液を濃縮して2.0g
の粘性のオイルを得る。オイルをシリカゲルクロマトグ
ラフィー（カラム:7×15cm;溶媒：ヘキサン:EtOAc、5:4
から1:1へのグラジエント）により精製し、1.07g（4.1m
mol、20％）の純粋なcis異性体をオイルとして得る。全
収量は4.3g（16.47mmol、81％）である。
工程6:乾燥DMF（10mL）中の工程５の生成物（3.3g、12.
6mmol、3:2の立体異性体比（NMRによる））の溶液を、
3,5−ビストリフルオロメチルベンジルブロマイド（5.9
mL、32.2mmol、2.5当量）、その後Ag2O（5.8g、25.3mmo
l、２当量）で処理する。容器をホイルで覆い、2.5日間
攪拌する。得られる粗物資を、ヘキサン:EtOAc（1:1）
を用いて充填したシリカゲルのパッド（10cm×4cm）に
かける。パッドを、TLCによって示されるように生成物
がもはや溶出しなくなるまで、同じ溶媒で洗浄し、そし
て得られる濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を固体
（10g）として得る。得られる残渣をヘキサン:EtOAc
（4:1）中に溶解し、そしてシリカゲルクロマトグラフ
ィー（カラム:7.5×19、溶媒：ヘキサン:EtOAc（4:1）
により精製して、3.33g（6.8mmol、54％）の（trans）
−［［［（3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル］メトキシ］メチル］−４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−ジヒドロ−２（3H）−フラノンおよび1.08g（2.2
mmol、17％）の対応するcis異性体を得る。全収率は71
％である。trans異性体:HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算
値［C20H15O3Cl2F6］+:487.0302、実測値487.0312。cis
異性体:HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C20H15O3Cl2F
6］+:487.0302、実測値487.0297。
工程7:乾燥CH2CH2（50mL）中の工程６の生成物のcis異
性体（2.1g、4.31mmol）の溶液を−78℃に冷却し、そし
てDibal−Ｈ（5.1mL、5.1mmol）、1.2当量:CH2Cl2中で1
M）で処理する。２時間、−78℃で攪拌し、次いで溶液
をNaF（905mg、22mmol、５当量）および水（440μＬ、2
2mmol、５当量）で処理する。懸濁液を23℃に加温し、
そして45分間攪拌する。混合物をEt2O（50mL）で希釈
し、ヘキサン:EtOAc（1:1）を用いて充填したシリカゲ
ルのパッド（6.5cm×2cm;150mL、真空ガラスフリット）
を通して濾過する。パッドを、TLCによって示されるよ
うに生成物がもはや溶出しなくなるまで、ヘキサン:EtO
Ac（1:1）で洗浄する（約600mL）。濾液を濃縮して、1.
92g（3.86mmol、91％）の（cis）−［［［（3,5−ビス
（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］メチル］
−４−（3,4−ジクロロフェニル）−テトラヒドロ−２
−フラノールを発泡体としてを得る。これを、さらに精
製することなく使用する。
工程8:2,2,2−トリフルオロエタノール（10mL）中の工
程７の生成物（1.92g、3.86mmol）の溶液を、粉砕した
３Å MS（3.5g）、その後４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジンで処理する。得られる懸濁液をN2下で１時
間、23℃で攪拌し、次いでNaCNBH3（533mg、8.6mmol、
２当量）を添加し、そして20時間攪拌する。得られる混
合物を、EtOAc:トリエチルアミン（9:1）を用いて充填
したシリカゲルのパッド（9.5cm×2.5cm;600mL、真空ガ
ラスフリット）を通して濾過し、そしてTLCによって示
されるように生成物がもはや溶出しなくなるまで、EtOA
c:トリエチルアミン（9:1）で溶出する（約500mL）。溶
媒を除き、2.77g（＞90％）の表題化合物を無色の発泡
体としてを得る。HRMS（FAB、Ｍ＋Na+）:m/e計算値［C
31H32NO3Cl2F6］＋＋:650.1663、実測値650.1647。
調製２ 調製１の工程６のtrans異性体を用いて、調製１の工
程７〜８の手順を行い、表題化合物を得る。HRMS（FA
B、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C31H32NO3Cl2F6］+:650.166
3、実測値650.1654。
調製３ 工程１−2:乾燥ベンゼン（15mL）中の調製１の工程４の
生成物（1.6g、6.5mmol）の溶液を、５℃で、ClCOCOCl
（680μＬ、7.8mmol、1.2当量）、次いでDMF（10μＬ）
で処理する。得られる溶液を３時間、23℃で攪拌し、真
空下で濃縮し、ベンゼン（１×15mL）と共沸蒸留を行
い、乾燥CH2Cl2（15mL）中に溶解し、そして０℃まで冷
却する。乾燥CH2Cl2（20mL）中の４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジン（2.3g、13mmol、２当量）を、ピリ
ジン（1.57mL、19.5mmol、３当量で処理し、そして０℃
まで冷却する。酸クロライドをカニューレにより20分か
けて添加する。得られる溶液を15分間攪拌し、23℃に加
温し、CH2Cl2（150mL）で希釈し、そして10％クエン酸
水溶液（２×50mL）、水（１×50mL）、および飽和NaHC
O3（１×50mL）水溶液で順次洗浄し、乾燥（Na2SO4）
し、そして濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（カラム:7×14cm;溶出液：ヘキサン/EtOAc
（1:1）（1L）〜ヘキサン/EtOAc（3:5）（2L）のグラジ
エント）により精製して、1.995g（4.94mmol、76％）の
所望のアミドを無色の固体として得る。
工程3:乾燥THF（50mL）中の工程２のアミド（4.11g、1
0.2mmol）の溶液を、LiAlH4（エーテル中の1M溶液の20.
4mL、20.4mmol、２当量）で処理する。30分間23℃で攪
拌し、次いで混合物をEt2O（300mL）中に注ぎ、そして
水（750μＬ）、次いで15％NaOH（750μＬ）、その後水
（3mL）で処理する。生成するアルミニウム塩をガラス
フリットを通す濾過により除き、濾液を濃縮し、ヘキサ
ン/EtOAc/トリエチルアミン（49:49:2）中に溶解し、そ
してシリカゲルの充填物（10×4cm）を通して濾過し、8
00mLの溶媒で溶出する。濾液を濃縮して3.38g（8.67mmo
l、85％）の所望のアミンを黄色オイルとして得る。
工程4:アセトン／水（15mL/30mL）中の工程３の生成物
（3.0g、7.69mmol）の溶液を、NMO（1.35g、11.5mmol、
1.5当量）、その後OsO4（ｔ−ブタノール中の2.5％w/w
溶液の3.9mL、0.38mmol、0.05当量）で処理する。17時
間の攪拌後、混合物を飽和Na2SO3水溶液（100mL）で処
理し、そして１時間攪拌する。混合物を真空下で濃縮
し、得られる水溶液をCH2Cl2（３×100mL）で抽出し、
得られる有機層を乾燥（Na2SO4）し、そして濃縮する。
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（７×20cm:
溶出液：グラジエント:CH2Cl2/CH3OH/トリエチルアミン
（180:5:150）〜（140:5:50）〜（100:5:150）〜（10:
1:1））により精製して、932mg（2.19mmol、29％）のtr
ansジオールを薄いコハク色オイルとして、そして1.455
g（3.4mmol、45％）のcisジオールを着色したオイルと
して得る。混合した画分を集めて、さらに221mgの生成
物を異性体の混合物として得る。全収量は、6.11mmol、
80％である。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C22H28C
l2NO3］+:424.1446、実測値424.1435。
調製４ １−［［（3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル」メトキシ」−３−（3,4−ジクロロフェニル）−５
−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペジニル）
−２−ペンタノン アセトン中（90mL、０℃）中の調製１の生成物（2.0
g、3.08mmol）の溶液を、Jones試薬（H2SO4中のH2CrO4
（約8M）の9mL）で処理する。明るいオレンジ色の懸濁
液を０℃で１時間攪拌し、次いでCH2Cl2（150mL）と飽
和NaHCO3水溶液（150mL）との間で分配する。水層をCH2
Cl2（３×150mL）で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHC
O3水溶液（150mL）で逆抽出し、乾燥（Na2SO4）し、そ
して濃縮して1.94gの粗生成物を得る。シリカゲルクロ
マトグラフィー（カラム:4cm×15cm;溶出液:EtOAc/ヘキ
サン／トリエチルアミン（66:33:2））により精製し
て、1.64g（2.53mmol、82％）の表題化合物を無色の発
泡物として得る。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C31
H30NO3Cl2F6］+:648.1507、実測値648.1496。
調製５ β−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−α
−［（メチルフェニルアミノ）メチル］−４−フェニル
−１−ピペリジンブタノール 工程1:乾燥CH3CN中の調製１の工程４の生成物（6.4g、2
6mmol）を０℃に冷却し、そしてI2（19.8g、78mmol、３
当量）で処理する。溶液を０℃で100時間保存し、次い
で飽和NaHCO3水溶液（250mL）／飽和Na2SO3水溶液（100
mL）/Et2O（400mL）中に注ぐ。水層をEt2O（200mL）で
抽出し、合わせたEt2O層を飽和のNa2SO3水溶液（25mL）
とブライン（100mL）との混合物で洗浄する。有機層をM
gSO4で乾燥し、そして濃縮して明るい黄色固体を得る。
粗物質を再結晶（熱イソプロパノール、２×）して、7.
42g（19.9mmol、77％）の４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）ジヒドロ−５−（ヨードメチル）−２（3H）−フラ
ノンを薄い乳白色固体として得る。
工程2:乾燥CH3OH（15mL）中の工程１の生成物（1.5g、
4.02mmol）の溶液を、N2下で、Cs2CO3（1.57g、4.8mmo
l、1.2当量）で処理する。30分間攪拌し、次いで懸濁液
をEt2O（200mL）／水（100mL）中に注ぐ。水層をEt2O
（100mL）で抽出し、合わせたエーテル層を40mLの飽和N
aClで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして濃縮して1.11g
（4.02mmol、＞99％）のメチルβ−（3,4−ジクロロフ
ェニル）オキシランプロパノエートを無色のオイルとし
て得る。
工程3:2,2,2−トリフルオロエタノール（1mL）中の工程
２の生成物（368mg、1.34mmol）の溶液をＮ−メチルア
ニリン（217μＬ、2.01mmol、1.5当量）で処理し、23℃
で６時間、その後80℃で６時間攪拌する。23℃に冷却
し、真空下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー
（カラム:3.5×12cm;溶出液：ヘキサン:EtOAc（4:1））
により精製し、446mg（1.3mmol、97％）の４−（3,4−
ジクロロフェニル）−ジヒドロ−５−［（メチルフェニ
ルアミノ）メチル］−２（3H）−フラノンを白色固体と
して得る。
工程4:乾燥CH2Cl2（10mL）中の工程３の生成物（435m
g、1.24mmol）の溶液を−78℃に冷却し、そしてDibal−
Ｈ（1.56mL、CH2Cl2中で1M）で処理する。溶液を２時間
攪拌し、次いでNaF（273mg、6.5mmol、５当量）および
水（117μＬ、6.5mmol、５当量）を添加する。混合物を
Et2O（100mL）で希釈し、そして23℃に加温する。混合
物をMgSO4で処理し、10分間攪拌し、焼結ガラスフリッ
トを通して濾過し、そして濃縮する。残渣をヘキサン:E
tOAc（1:1）中に溶解し、ヘキサン:EtOAc（1:1）（約15
0mL）を用いてシリカゲルのパッド（７×2cm）を通して
濾過する。濾液を濃縮して、415mg（1.17mmol、95％）
の所望のラクトールを無色のフィルムとして得る。
工程5:2,2,2−トリフルオロエタノール中の工程４の生
成物（415mg、1.17mmol）の溶液を、４−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジン（450mg、2.54mmol、２当量）
および３Å MS（1g）で処理する。２時間攪拌し、そし
て混合物をNaCNBH3（157mg、2.54mmol、２当量）で処理
し、そして得られる懸濁液を激しく16時間攪拌する。溶
媒を真空下でエバポレートし、粗生成物をEtOAc中に溶
解し、ヘキサン:EtOAc:トリエチルアミン（66:33:2）で
充填したシリカゲルカラム（3.5cm×12cm）にかけ、そ
してグラジエント溶出［EtOAc:トリエチルアミン（98:
2）〜EtOAc:CH3OH:トリエチルアミン（80:20:2）］を用
いて溶出し、569mg（1.11mmol、95％）の表題化合物を
無色の発泡体としてを得る。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e
計算値［C29H35N2O2Cl2］+:513.2076、実測値513.206
3。
調製5A〜5Cの化合物を、工程３で適切なアミンを用い
て、同様にして調製する。
調製６ 置換ピペリジン−方法Ａ 工程1: ４−アミノメチルピペリジン（30.00g、0.263mol）をCH
3OH（500mL）に溶解し、N2下で−30℃に冷却し、CH3OH
（100mL）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（38.23
g、0.175mol）を滴下し、23℃まで徐々に加温し、そし
て16時間攪拌する。濃縮し、CH2Cl2（700mL）を添加
し、飽和NaCl（２×200mL）水溶液で洗浄し、有機溶液
を乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮して表題化合
物と1,1−ジメチルエチル４（1,1−ジメチルエチルオキ
シカルボニル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレ
ートとの86:14混合物（36.80g）を得る。
工程2A: 工程１の生成物（19.64g、0.0916mmol、22.84gの混合
物）を乾燥CH2Cl2（350mL）に溶解し、そしてN2下で０
℃に冷却する。ピリジン（10.87g、11.1mL、0.137mo
l）、次いでクロロバレリルクロライド（15.63g、13.0m
L、0.101mol）を添加し、23℃まで徐々に加温し、そし1
6時間攪拌する。飽和NH4Cl（300mL）水溶液を添加し、
層を分離して、CH2Cl2（２×250mL）で抽出する。合わ
せた有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃
縮する。クロマトグラフィー（1000mLのフラッシュシリ
カゲル；溶出液:1:1のEtOAc:ヘキサン、次いでEtOAc）
により精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮して
25.36g（0.0762mol、84％）を無色のオイルとして得
る。MS（CI/CH4）:m/e 333（Ｍ＋１）。
工程2B: 工程１の生成物を、クロロブチルクロライドを用いて、
工程2Aに記載の手順と同様の手順で処理する。MS（FA
B）:m/e 319（Ｍ＋１）。
工程3: 調製6A: NaH（3.84g、0.160mol、60wt％の6.40g）をヘキサン（2
5mL）で洗浄し、乾燥THF（150mL）中に懸濁し、そしてN
2下で０℃に冷却する。乾燥THF（150mL）中の工程2Aの
生成物（25.35g、0.0762mol）を滴下する。23℃で30分
間攪拌し、６時間還流し、そして23℃で16時間攪拌す
る。０℃まで冷却し、そして水（150mL）および1N HCl
（150mL）を添加する。濃縮し、そしてEtOAc（３×200m
L）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液
で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮す
る。クロマトグラフィー（600mLのフラッシュシリカゲ
ル；溶出液:5％CH3OH−CH2Cl2）により精製する。適切
な画分を合わせ、そして濃縮して21.62g（0.0729mol、9
6％）の表題化合物を黄色オイルとして得る。MS（FA
B）:m/e 297（Ｍ＋１）。
調製6B: 工程2Bの生成物を調製6Aに記載の手順と同様の手順で処
理する。MS（FAB）:m/e 283（Ｍ＋１）。
調製6C: 調製6Aの生成物（1.50g、5.06mmol）およびLawesson試
薬（1.13g、2.78mmol）を乾燥THF（20mL）中でN2下で合
わせる。23℃で20時間攪拌する。濃縮し、そしてクロマ
トグラフィー（200mLのフラッシュシリカゲル；溶出液:
1:3のEtOAc:ヘキサン、1:2のEtOAc:ヘキサン、次いで1:
1のEtOAc:ヘキサン）により精製する。適切な画分を合
わせ、そして濃縮して1.30g（4.16mmol、82％）を緑色
オイルとして得る。MS（FAB）:m/e 313（Ｍ＋１）。
調製6D: 調製6Aの生成物（2.50g、8.43mmol）を乾燥THF（30mL）
に溶解し、ボラン−DMS（THF中2.0Mの16.9mL、33.74mmo
l）を添加し、そして20時間還流する。０℃まで冷却
し、そしてCH3OH（20mL）を添加する。濃縮し、EtOH（5
0mL）およびK2CO3（4.66g、33.74mmol）を添加する。４
時間還流し、そして23℃まで冷却する。水（100mL）を
添加し、濃縮し、そしてCH2Cl2（４×50mL）で抽出す
る。合わせた有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、濾過し、
そして濃縮する。クロマトグラフィー（200mLのフラッ
シュシリカゲル；溶出液:7％CH3OH−CH2Cl2）により精
製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮して1.72g
（6.09mmol、72％）の表題化合物を無色オイルとして得
る。MS（FAB）:m/e 283（Ｍ＋１）。
調製6E: 調製6Aの生成物（1.50g、5.06mmol）を乾燥THF（20mL）
に溶解し、そして−78℃にN2下で冷却する。［（CH3）3
Si］2NLi（THF中で1Mの5.5mL、5.5mmol）をを添加し、
そして−789℃で１時間攪拌する。ブロモメチルシクロ
プロパン（0.820g、0.59mL、6.07mmol）を添加し、23℃
まで徐々に加温し、そして16時間攪拌する。飽和NH4Cl
（40mL）水溶液を添加し、EtOAc（３×30mL）で抽出
し、合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾
燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮する。クロマトグ
ラフィー（175mLのフラッシュシリカゲル；溶出液:2％C
H3OH−CH2Cl2、次いで４％CH3OH−CH2Cl2）により精製
する。適切な画分を合わせ、そして濃縮して0.93g（2.6
5mmol、53％）の表題化合物を無色オイルとして得る。M
S（FAB）:m/e 351（Ｍ＋１）。
調製6F: 調製6Aの生成物を、アリルブロマイドを用いて、調製6G
に記載の手順と同様の手順で処理する。MS（CI/CH4）:m
/e 337（Ｍ＋１）。
工程3:調製6A〜6Hの生成物をCH2Cl2中に別々に溶解し、
トリフルオロ酢酸を添加し、そして23℃で４時間攪拌す
る。濃縮し、1N NaOHを添加し、CH2Cl2で抽出し、合わ
せた有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃
縮して、対応する置換ピペリジンを得る。
調製７ 置換ピペリジン−方法Ｂ 工程1: 調製7A: １−ベンジル−４−ピペリドン（2.00g、10.6mmol）お
よび３−ピロリノール（0.92g、10.6mmol）を、チタン
イソプロポキシド（3.75g、3.9mL、13.2mL）および乾燥
CH2Cl2（4mL）中で合わせる。23℃で、N2下、５時間攪
拌する。EtOH（30mL）およびNaCNBH3（0.66g、10.6mmo
l）を添加し、そして16時間攪拌する。水（50mL）およ
びCH2Cl2（50mL）を添加し、セライトを通して濾過し、
濾液層を分離し、そしてCH2Cl2（２×50mL）で抽出す
る。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、
乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮する。クロマト
グラフィー（150mLのフラッシュシリカゲル；溶出液:NH
3−CH2Cl2による10％CH3OH、NH3−CH2Cl2による15％CH3
OH、次いでNH3−CH2Cl2による20％CH3OH）により精製す
る。適切な画分を合わせ、そして濃縮して1.88g（7.22m
mol、68％）を無色オイルとして得る。MS（CI/CH4）:m/
e 261（Ｍ＋１）。
調製7Aの手順および適切なアミンを用いて、調製7B〜
7Cを調製する： 調製7B: 調製7C: 工程2:CH3OHおよびギ酸中で、23℃で、N2下で、16時
間、調製7A、7B、および7CのそれぞれをPd/C触媒で処理
する。各混合物をセライトを通して濾過し、CH3OHで洗
浄し、濾液を濃縮し、1.0N NaOHを添加し、そして1:4の
EtOAc:CH2Cl2で抽出し、乾燥し、濾過し、そして濃縮し
て調製７−１、７−２、および７−３を得る。
調製８ 置換ピペリジン−方法Ｃ 工程1:実施例42、工程９に記載されると同様の還元アミ
ノ化の手順において、調製8A、8B、および8Cを1,1−ジ
メチルエチル ４−ホルミル−ピペリジンカルボキシレ
ートおよび適切なアミンを用いて調製する： 調製8A: 調製8B: 調製8C: 工程2:調製６、工程３に記載される手順を用いて、以下
の化合物を調製する： 調製９ 置換ヘプタンアルデヒドおよび置換ヘキサンアルデヒド 工程1: 乾燥Et2O（50mL）中の４［3,5−ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル］酪酸（5.15g、17.55mmol）の懸濁液
を、SOCl2（2.6ml、２当量）で処理し、そしてピリジン
を３滴添加する。室温で15時間撹拌し、次いでピリジン
塩酸塩から溶液をデカンテーションし、そして真空下で
エバポレートして酸クロライド（5.4g、99％）をオイル
として得る。
THF中の［（CH3）2Si］2NLi（50ml、8.3g、49.63mmo
l）の1M溶液を−30℃に冷却し、そして乾燥THF（20ml）
中の3,4−ジクロロフェニル酢酸（4.09g、19.8mmol）の
溶液を滴下し、−14℃に、または−14℃未満に温度を維
持する。０℃〜５℃で１時間撹拌する。反応混合物を−
78℃に冷却し、そして乾燥THF（10ml）中の４−［3,5−
ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチリルクロラ
イド（5.41g、16.97mmol）の溶液を、15分かけて滴下す
る。０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、そし
て１時間撹拌する。50mlの1N HClおよび氷の上に注ぎ、
30分間撹拌し、そして水層をEtOAcで抽出する。飽和NaH
CO3水溶液（200ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過
し、そして真空下で濃縮して7.5gの粗生成物を得る。18
0gのシリカゲル（粒径32〜63）上でフラッシュクロマト
グラフィーを行い、そしてヘキサン:CH2Cl2（70:30）で
溶出することにより精製して3.86g（8.71mmol、51％）
の表題結晶化合物を得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ:7.72（s,1H Ar）,7.60
（s,2H Ar）,7.41（d,J＝8.3,1H Ar）,7.29（s,1H A
r）,7.02（m,1H Ar）,3.66（s,2H,CH2）,2.72（t,2H,CH
2,J＝７）,2.54（t,2H,CH2,J＝７）,1.94（m,2H,CH2）.
IR（CH2Cl2）:1720cm-1（Ｃ＝Ｏ）． 適切な酸を用いる同様の手順を使用して、以下の化合
物を調製する： 収率66％.1H NMR（CDCl3,200MHz）δ:7.72（s,1H Ar）,
7.60（s,2H Ar）,7.38（d,1H Ar,J＝８）,7.26（1H A
r）,6.98（m,1H Ar）,3.65（s,2H,CH2）,3.02（t,2H,CH
2,J＝6.4）,2.86（t,2H,CH2（t,2H,CH2,J＝6.4））.IR
（CH2Cl2）:1720cm-1（Ｃ＝Ｏ）． 収率60％.FAB−Ms:m/z 383（［C19H20 35Cl2O4＋Ｈ］+,4
7％）． 工程2: 乾燥THF（20ml）中の工程１の生成物（3.80g、8.57mmo
l）の溶液を、−78℃にてTHF中の［（CH3）3Si］2NLi
（9.35ml、9.3mmol）の撹拌溶液に添加する。THF（10m
l）中の２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセ
トアミド（1.18g、8.58mmol）の溶液を10分かけて滴下
し、1.2gのKIを添加し、反応混合物を１時間かけて室温
まで加温し、そして一晩撹拌する。10mlの飽和NH4Cl水
溶液を添加し、そして溶媒を真空下でエバポレートす
る。残渣を、CH2Cl2（150ml）とH2O（150ml）との間に
分配する。有機層をNaHCO3水溶液（150ml）で洗浄し、
乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして真空下でエバポレー
トして3.6g（77％）のオイル状生成物を得る。FAB−Ms:
m/z 544（［C23H21 35Cl2F6NO3＋Ｈ］＋、61％） 工程２の手順を用いて、工程１の化合物９−1Aおよび
９−1Bを処理して以下を得る： 収率77％.FAB−Ms:M/Z 530（［C22H19 35Cl2F6NO3＋Ｈ］
+,52％）． 収率:77％.FAB−Ms:m/z 484（［C23H27 35Cl2NO6＋
Ｈ］+,30％）． 工程3: 乾燥ピリジン（10ml）中の工程２の生成物（3.5g、6.43
mmol）の溶液を、Ｏ−メトキシルアミンHCl（0.65g、7.
78mmol）で処理し、そして60℃まで１時間加熱する。ピ
リジンを真空下で除去し、残渣をCH2Cl2と水との間に分
配する。MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下でエバ
ポレートしてＥ−およびＺ−オキシムの混合物を得る。
120gのSiO2（粒径32〜63）を用いるフラッシュクロマト
グラフィーを行い、そしてEtOAc:ヘキサン（20:80）で
溶出してＥ−オキシムおよびＺ−オキシムを分離し、2.
91g（79％）をＥ−異性体および0.47g（12.8％）のＺ−
異性体を得る。
９−３（Ｅ）:FAB−Ms（Ｅ−異性体）:m/z 573（［C24H
24 35Cl2F6N2O3＋Ｈ］+,27％）.1H NMR−Ｅ−異性体（CD
Cl3,300MHz）δ4.08（Ｈ−γ）． ９−３（Ｚ）:FAB−Ms（Ｚ−異性体）:m/z 573（［C24H
24 35Cl2F6N2O3＋Ｈ］+,70％）.1H NMR−Ｚ−異性体（CD
Cl3,300MHz）δ4.69（Ｈ−γ）． 工程３の手順を用いて、化合物９−3Aおよび９−3Bを
処理して以下を得る： 収率:73％（Ｅ−異性体（m.p.62−64℃））および18％
（Ｚ−異性体） ９−3A（Ｅ）:Ms−Cl＋/CH4（Ｅ−異性体）:m/z 559
（［C23H22 35Cl2F6N2O3＋Ｈ］+,100％）.1H NMR−Ｅ−
異性体（CDCl3,300MHz）δ4.11（Ｈ−γ）． ９−3A（Ｚ）:Ms−Cl＋/CH4（Ｚ−異性体）:m/z 559
（［C23H22 35Cl2F6N2O3＋Ｈ］+,100％）.1H NMR−Ｚ−
異性体（CDCl3,300MHz）δ4.71（Ｈ−γ）． 収率:61％（Ｅ−異性体（m.p.114−118℃））および23
％（オイル状Ｚ−異性体） ９−3B（Ｅ）:FAB−Ms（Ｅ−異性体）:m/z 513（［C24H
30 35Cl2N2O6＋Ｈ］+,42％）.1H NMR−Ｅ−異性体（CDCl
3,300MHz）δ4.10（Ｈ−γ）.9−3B（Ｚ）:FAB−Ms（Ｚ
−異性体）:m/z 513（［C24H30 35Cl2N2O6＋Ｈ］+,60
％）． 工程4: THF（20ml）中の工程３のＥ−異性体（９−３（Ｅ））
（1.43g、2.54mmol）の溶液に、−78℃にてヘキサン（6
mmol）中の1M Dibal−Ｈ（6ml）を５分かけて添加す
る。−78℃で30分間撹拌し、次いで15mlのH2Oおよび1g
のNaFを添加する。反応混合物を室温まで加温し、EtOAc
（100ml）で希釈し、有機層を水層から分離し、乾燥（M
gSO4）し、濾過し、そして真空下でエバポレートする。
残渣をEt2Oで処理し、濾過し、そして真空下でエバポレ
ートする。生成物を精製することなく直ぐに使用する。
工程４に記載の手順を用いて、調製化合物９−3A
（Ｚ）、９−3B（Ｅ）、および９−3B（Ｚ）を処理し
て、対応するアルデヒド９−Ａ（Ｚ）、９−Ｂ（Ｅ）、
および９−Ｂ（Ｚ）を得る。
調製10 無水THF（100mL、−78℃）中の２−チオフェン酢酸
（1.6g、11.2mmol）の溶液を、リチウムヘキサジメチル
シラジド（24.5mmole、1M THF溶液）で処理する。溶液
を２時間かけて０℃に加温し、次いで−78℃に冷却し、
そしてエチル［［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル］メトキシ］アセテート（3.55g、11.2mmol）
を、THF溶液（10mL）として滴下する。得られた混合物
を４時間撹拌し、そして０℃に加温する。反応を1mlのH
OAcでクエンチし、そして４時間撹拌する。反応物をEtO
Ac（100mL）で希釈し、有機層を水（２×50mL）および
ブライン（１×50mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃
縮して3.4gの粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラ
フィー（3:7 Et2O:ヘキサン）により精製して、表題化
合物（2.8g）（7.3mmol、65.4％）を無色の発泡体とし
て得る。MS:（Cl＋/CH4）（ｍ＋H+）383。
調製11 無水THF（50mL、−10℃）中の４−ピコリン（1.42g、
15mmol）の溶液を、フェニルリチウム（15mmol、8.3mL
シクロヘキサン:Et2O）で処理し、そして０℃で１時
間撹拌する。溶液を−78℃に冷却し、そして実施例47、
工程１の生成物（5.27g、15mmol）をTHF溶液（10mL）と
して滴下する。得られた混合物を４時間（−78℃〜０℃
にて）撹拌し、そして飽和NH4Cl水溶液（10mL）でクエ
ンチする。EtOAc（100mL）で抽出し、水（２×50mL）お
よびブライン（50mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、そ
して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（8:2 EtOAc:ヘキサン）により粗製物を精製して表題化
合物（2.5g、44％）を得る。MS:（Cl＋/CH4）（Ｍ＋
H+）378。
調製12 工程1:トルエン（130mL）中の3,5−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンズアルデヒド（10g、0.04mol）溶液を、カ
ルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（14.38
g、0.041mol）で処理し、そしてトルエン中で６時間還
流する。溶媒を真空下で除去し、そしてCH2Cl2中に残渣
を溶解させ、そしてシリカゲルパッド（50g）を通して
吸引濾過する。濾液を濃縮し、そして真空下で乾燥して
表題化合物（13.01g）を白色固体として得る。MS（Cl、
Ｍ＋H+）、m/e 313。
工程2:EtOH（60mL）中の工程１の生成物（31.0g、0.04m
mol）の脱気した溶液を、10％Pd/C（1.3g）で処理し、H
2ガスを20psiの圧力まで導入し、そして室温で２時間振
とうする。セライトを通して濾過し、そして真空蒸留に
より溶媒を除去して表題化合物（13.0gm）を得る。MS
（Cl、Ｍ＋H+）、m/e 315。
工程3:工程２の生成物（13g、0.041mol）のEtOH溶液（2
00mL）を、NaOHの水溶液（50％、12ml、0.26mol）で処
理する。溶液を３時間加熱還流する。混合物を室温まで
冷却し、そして溶媒を真空蒸留により除去する。水（15
0mL）中に残渣を溶解し、そして濃HClでpH2まで酸性化
する。生成物をEtOAc（２×100mL）で抽出し、EtOAc層
を水（２×50mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして
溶媒を真空蒸留により除去して白色固体（11.26g）を得
る。融点:65〜67℃、MS（Cl、Ｍ＋H+）、m/e 287。
工程4:CH2Cl2（300mL）中の工程３の生成物（11.26g、
0.039mol）の溶液を、塩化オキサリル（5.99g、0.047mo
l、撹拌しながら添加する）および微量のDMFで処理す
る。混合物を室温で２時間撹拌し、そして15分間加熱還
流する。反応物を室温まで冷却し、そして真空下で濃縮
して乾燥させる。繰り返し残渣をトルエン（２×100m
L）中に溶解し、そして乾燥するまで濃縮してオフホワ
イトの固体を得る。固体をCH2Cl2（100mL）中に溶解
し、そしてCH2Cl2（100mL）およびピリジン（15mL）の
混合物中のフェノール（3.7g、0.04mol）の冷却（０
℃）溶液に滴下する。室温で一晩撹拌し、そして濃縮し
て黄色のオイルを得る。CH2Cl2（100mL）中に再溶解
し、1M HCl水溶液（２×50mL）、および水（１×50mL）
で洗浄し、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空蒸留により
除去して淡黄色固体（9.2g）を得る。融点39〜40℃、MS
（Cl、Ｍ＋H+）、m/e 363。
調製13 CH2Cl2（100mL）中の3,5−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル酢酸（5g、18mmol）の懸濁液を、塩化オキ
サリル（4.7g、3.3mL、37mmol）および微量（３滴）のD
MFで処理する。混合物をN2下で室温にて１時間撹拌し、
次いで１時間加熱還流する。混合物を冷却し、そして溶
媒を真空下で除去する。残渣（5.2g）をトルエン（20m
L）で希釈し、そして減圧下で濃縮する（３回）。粗製
残渣の一部（2.9g、10mmol）を、CH2Cl2（10mL）で希釈
し、そして急速に撹拌されている水（30mL）、濃NH4O
H、およびCH2Cl2（30mL）２相混合物に添加する。混合
物をさらに15分間撹拌して沈殿物を得る。有機相を分離
し、10mLのEtOAcで希釈して沈殿物を溶解し、そして乾
燥（MgSO4）する。溶媒を真空蒸留により除去し、そし
て残渣をEt2O/ヘキサン（30mL、4:1）で粉末化する。固
体（2.48g）を真空濾過により回収し、そして真空下で
乾燥する。THF（20mL）中に固体の一部（1.47g、5.4mmo
l）を溶解し、そして固体LiAlH4（0.51g、50mmol）を少
量づつ添加する。混合物を３時間加熱還流し、冷却し、
次いでCH3OHおよび2N NaOHの混合物（9:1）（20mL）で
処理する。20分間素早く撹拌した後、セライトを通す濾
過により沈殿物を除去する。有機相をEtOAc（25mL）で
希釈し、そして1N HCl（30mL）で抽出する。水相を3N N
aOHで塩基性化し、そしてCH2Cl2（３×30mL）で抽出す
る。有機相を乾燥（MgSO4）し、そして真空下で濃縮し
て0.22gの表題化合物を得る。上記のEtOAc層を真空下で
濃縮して赤色オイルを得、そしてEt2Oで粉末化してさら
に0.11gmの表題化合物をHCl塩として得る。MS（Cl、Ｍ
＋H+）、m/e 258。
実施例１ １−［［（3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル］メトキシ］−３−（3,4−ジクロロフェニル）−５
−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニ
ル）−２−ペンタノンＯ−メチルオキシム 乾燥ピリジン（5mL）中の調製４の生成物（270mg、0.
417mmol）の溶液を、Ｏ−メトキシルアミンHCl（52mg、
0.626mmol、1.5当量）で処理し、そして60℃まで30分間
加熱する。容器を23℃に冷却し、そしてピリジンを真空
下で除去する。最小量のCH2Cl2（2mL）中に粗生成物を
溶かし、そしてヘキサン:EtOAc:トリエチルアミン（66:
33:1）でパックされたシリカゲルカラム（2.5cm×15c
m）にアプライする。同じ溶媒系で溶出し、190mg（0.28
1mmol、67％）の表題化合物を無色の発泡体として得
る。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値］C32H33N2O3Cl
2F6］+:677.1772、測定値677.1785。
実施例１に記載の同様の手順において、実施例1A〜1F
を調製４の生成物から調製する： 実施例２ 乾燥THF（1.5mL）中のトリエチルホスホノアセテート
（18μＬ、0.11mmol、1.1当量）の溶液を、０℃にて
［（CH3）3Si］2NNa（110μＬの1M THF、0.11mmol、1.1
当量）で処理する。０℃で30分間撹拌し、そして乾燥TH
F（1.5mL）中の調製４からのケトン溶液を、定量的移動
（quantitative transfer）のためのTHF（0.5mL）を用
いて添加する。反応物を23℃に加温し、そして24時間撹
拌する。混合物を水でクエンチし、そしてCH2Cl2（３×
25mL）で抽出する。合わせた有機層を５％NaOH水溶液で
洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、そして濃縮して粗生成物を
オイルとして得る。分取TLC（0.5mmシリカゲル；溶出
液:CH2Cl2/CH3OH（アンモニアで飽和させた）（95;
5））により精製して、41mg（0.057mmol、57％）の表題
化合物をフィルムとして得る。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/
e計算値［C35H36NO4F6Cl2］+:718.1926、測定値718.191
5。
実施例３〜４ Daicel Chiralcel ADキラルクロマログラフィーカラ
ム（2.0cm×50.0cm、ヘキサン中の13％イソプロパノー
ル）を用いるHPLCにより、実施例1Aのラセミ化合物を分
割させる。各100mgを４回注入して、以下を得る： 実施例３、（＋）異性体； 50mg;tR＝10分；［α］D 25＝＋6.5゜（ｃ＝0.01、CHC
l3） 実施例3A、（−）異性体； 140mg;tR＝17分；［α］D 25＝−9.5゜（ｃ＝0.01、CH
Cl3） 同様に、実施例1Bの化合物を分割して、実施例４およ
び4Aを得る。
実施例４および4A: エナンチオマーA:tR＝21分;HRMS（FAB,M＋H+）:m/e計
算値［C31H31N2O3F6Cl2］+:663.1616,実測値663.1601; エナンチオマーB:tR＝31分;HRMS（FAB,M＋H+）:m/e計
算値［C31H31N2O3F6Cl2］+:663.1616,実測値663.1621. 実施例８に記載される同様の手順において、アルキル
ハライドとしてCH3Iおよび溶媒としてDMFを用いて、実
施例３および3Aの生成物からそれぞれ実施例５〜６を調
製する。
実施例５ HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C32H33N2O3F6Cl2］+:
667.1772、実測値677.1769。
実施例６ HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C32H33N2O3F6Cl2］+:
677.1772、実測値677.1762。
実施例７ エタノール（3mL）中の調製４のケトン溶液（100mg、
0.154mmol）を酢酸（３滴）で処理し、続いて１−アミ
ノ−４−メチル−ピペリジンで処理する。混合物を60℃
で１時間撹拌し、濃縮し、そして超音波処理を用いて水
で粉末化する。得られた無色の固体を濾過し、そして水
（3mL）で洗浄して86mg（0.115mmol、75％）の生成物を
無色の固体として得る。融点:48〜49℃。HRMS（FAB、Ｍ
＋H+）:m/e計算値［C36H40N4O2Cl2F6］+:745.2511、実
測値745.2502。
４−アミノモルホリン、ジメチルヒドラジン、および
４−アミノ−１−ピペラジンエタノールを、１−アミノ
−４−メチル−ピペリジンの代わりに用い、同様の手順
を用いて、化合物7A、7Bおよび7CのそれぞれをE/Z混合
物として得る： 実施例８ 乾燥DMF（12mL）中の実施例1A（400mg、0.603mmol）
の溶液を、０℃にて鉱油（48mg）中の60％NaHで処理
し、40分間撹拌し、そしてメチルブロモアセテート（60
μＬ、0.633mmol、1.05当量）で処理する。30分間撹拌
し、EtOAc（250mL）／半飽和NaHCO3（200mL）中に注
ぎ、そして抽出する。有機層を水（２×100mL）、次い
でブライン（10mL）で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥す
る。シリカゲルクロマトグラフィー（４×15cm;ヘキサ
ン/EtOAc 1:1w/2％NEt3）により粗製混合物を精製し
て、361.8mg（0.492mmol、82％）の純粋な生成物をオイ
ルとして得る。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C34H
34Cl2F6N2O5］+:735.1827、実測値735.1839。
同様の手順を用いて、実施例1Aの生成物を適切なアル
キルハライドで処理して、以下の化合物8A〜8Lを得る： 実施例９ MeOH（3mL）中の実施例８の生成物（57mg、0.078mmo
l）の生成物の溶液を、０℃にてアンモニアガスで５分
間処理する。２〜３回通気した後、ポリプロピレンキャ
ップで容器をシールし、そしてTLCが反応が完了したこ
とを示すまで（20時間）撹拌して、純粋な生成物（56m
g、0.078mmol、＞99％）を無色の粉末として得る。HRMS
（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C33H33Cl2F6N3O4］+:720.
1831、実測値720.1841。
同様の手順を用いて、実施例８の生成物を適切なアミ
ンで処理して以下の化合物9A、9B、および9Eを得；実施
例8Aの生成物を処理して9Cおよび9Dを得；そして実施例
8Cおよび8Dの生成物を処理して9Fおよび9Gをそれぞれ得
る： 実施例10〜18 以下に記載の手順を用いて、以下の構造式の化合物を
調製した。ここで、R1の定義は以下の表に示される： 実施例10:CH2Cl2（1mL）中の実施例１の生成物（100m
g、0.151mmol）の溶液を、CH2NCO（９μＬ、0.151mmo
l、１当量）およびピリジン（18μＬ、0.227mmol、1.5
当量）で処理し、そして60時間撹拌する。真空下で濃縮
し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（2.5×18cm;
EtOAc/Hex、2:1w/2％NEt3）で精製して、88mg（0.122,m
mol,81％）の純粋な生成物をフィルムとして得る。
実施例11:エタノール中のH2NOH・HCl（47mg、0.68mmo
l、５当量）の懸濁液を、MeOH中のKOH（680μＬ、0.68m
mol、５当量）で処理し、５分間音波処理し、次いでエ
タノール（5mL）中の実施例8B（95mg、0.135mmol）の溶
液に添加する。60℃で2.5時間加熱し、濾過し、真空下
で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（2.5
×14cm、CH2Cl2/MeOH（NH3）、95:5）により精製して、
98.3mg（0.134mmol、99％）の生成物をフィルムとして
得る。
実施例12:出発物質として実施例8Bの生成物、アルコキ
シルアミンとしてH2NOCH3・HCl、および溶媒として2,2,
2−トリフルオロエタノールを使用して、実施例11に記
載される手順と同様の手順を用いる。
実施例13:1,2−ジクロロエタン（1mL）中の実施例8H（5
0mg、0.068mmol）の溶液を、カルボニルジイミダゾール
（60mg、0.38mmol、５当量）で処理し、還流時に10時間
撹拌し、そして真空下で濃縮する。シリカゲルクロマト
グラフィー（1.5×121cm;CH2Cl2/MeOH（NH3）98:2）に
より精製して、40mg（0.052mmol、77％）をフィルムと
して得る。
実施例14:THF（2mL）およびＮ−イソプロピル−１−ピ
ペラジン−アセトアミド（77mg、0.417mmol、３当量）
中の実施例1G（100mg、0.139mmol）の溶液を、Et3N（29
μＬ、0.209mmol、1.5当量）およびDEC（40mg、0.209mm
ol、1.5当量）で処理し、TLCにより反応が完了したこと
が示されるまで（72時間）撹拌し、そしてEtOAc（50m
L）/10％クエン酸（20mL）との間に分配する。水（25m
L）、飽和NaHCO3（25mL）、およびブライン（10mL）で
洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥する。シリカゲルクロマト
グラフィー（2.5×10cm;CH2Cl2/MeOH（NH3）9:1）によ
り精製して、36.2mg（0.041mmol、29％）の所望生成物
を発泡体として得る。
実施例15:実施例14と同様の様式において、アミンとし
て２−アミノ−1,3,4−チアジアゾールを使用して所望
の生成物を得る。
実施例16:実施例14と同様の様式において、アミンとし
て３−アミノピラジン−２−カルボン酸を使用して所望
の生成物を得る。
実施例17:実施例14と同様の様式において、アミンとし
て（＋／−）−３−アミノ−1,2−プロパンジオールを
使用して所望の生成物を得る。
実施例18:実施例14と同様の様式において、アミンとし
て２−メトキシエチルアミンを使用して所望の生成物を
得る。
実施例19、19A、および19B 以下に記載の手順を用いて、上記構造式の化合物を調
製した。ここで、R1の定義は以下の表に示される： 実施例19: 工程1:アルコキシアミンとしてＯ−アリルヒドロキシア
ミンHClを用い、実施例１に使用される手順と同様の手
順を用いて、実施例22、工程２の生成物のアリルオキシ
ムエーテルを調製する。
工程2:実施例22、工程４に記載される手順と同様の手順
においてシリル保護基を脱保護する。
工程3:実施例22における手順と同様の手順において、3,
5−ジクロロベンジルブロマイドでヒドロキシル基をア
ルキル化する。
工程4:80％EtOH水溶液中の工程３の生成物（285mg、0.4
26mmol）の溶液を、Pd（PPh3）４（25mg、0.021mmol、
0.05当量）およびトリエチルアンモニウムホルメート
（THF中の1M溶液（2.13mL）、５当量）で処理し、そし
て還流時に４時間撹拌する。冷却し、濃縮し、そしてシ
リカゲルクロマトグラフィー（2.5×16.5cm;hex/EtOAc
1:1w/2％NEt3）により精製して185mg（0.3095mmol、73
％）をフィルムとして得る。
工程5:アルキルハライドとしてBrCH2CNを用いて、実施
例８と同様の様式で工程４の生成物を処理する。
実施例19A:アルキルハライドとして２−ブロモ−１−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エタンを用いて、実施
例８と同様の様式で、実施例19、工程４の生成物を処理
し、続いてTHF中の1M TBAFで脱シリル化（３時間、23
℃）する。
実施例19B:実施例11と同様の様式で実施例19の生成物を
処理して、所望の生成物を得る。
実施例20、20A、20B、20C、および20D 以下に記載の手順を用いて、上記構造式の化合物を調
製した。ここでR1の定義は以下の表に示される： 実施例20:工程１において3,5−ジクロロベンジルアルコ
ールを3,5−ビストリフルオロベンジルアルコールの代
わりに用い、実施例47と同様の手順を用いて；工程４の
アルコキシルアミンとしてアリルヒドロキシアミンHCl
を用いて、工程２、３、および４を介する同様の様式で
進める。４−フェニル−４−ピペリジニルアセトアミド
の代わりにピペリジノピペリジンを用いて、工程５およ
び６を介して同様の様式で進める。実施例19、工程４と
同様の手順を用いて得られた生成物を処理して、所望の
生成物を得る。
実施例20A:アルキルハライドとしてBrCH2CNを用いて実
施例８と同様の様式で、実施例20の生成物を処理して、
所望の生成物を得る。
実施例20B:実施例11と同様の様式で、実施例20Aの生成
物を処理して所望の生成物を得る。
実施例20C:アルキルハライドとして２−ブロモ−１−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エタンを用いて実施例
８と同様の様式で実施例20の生成物を処理し、続いてTH
F中の1M TBAFで脱シリル化（3h、23℃）して、所望の生
成物を得る。
実施例20D:アルキルハライドとしてCH3Iを用いて実施例
８と同様の様式で、実施例20の生成物を処理して、所望
の生成物を得る。
実施例21、21A、21B、および21C 下記の手順を用いて、上記の構造式を有する化合物を
調製した。ここで、R1の定義を以下の表に示す： 実施例 21 工程1:実施例20と類似の手順を用い、ピペリジノピペリ
ジンの代わりに１−（ピロリジノカルボニルメチル）ピ
ペリジンを用いて、オキシム前駆体を調製する。
工程2:実施例８と同様の形式で、CH3Iをハロゲン化アル
キルとして用いて工程１の生成物を処理し、所望の生成
物を得る。
実施例21A:2−ブロモ−１−（ブチルジメチルシロキシ
（tbutyldimethylsiloxy））エタンをハロゲン化アルキ
ルとして用いて、実施例８と同様の形式で、実施例21の
工程１の生成物を処理し、続いてTHF中の1M TBAFで脱シ
リル化（３時間、23℃）して所望の生成物を得る。
実施例 21B:BrCH2CNをハロゲン化アルキルとして用い
て、実施例８と同様の形式で、実施例21の工程１の生成
物を処理し、所望の生成物を得る。
実施例 21C:実施例11と同様の形式で、実施例21Bの生
成物を処理し、所望の生成物を得る。
実施例 22 工程1:β−（3,4−ジクロロフェニル）−α−［［［ジ
メチル（1,1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］メチ
ル］−４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジン
ブタノール CH2Cl2（300mL）中の調製３のジオール（19.8g、46.6
mmol）、Et3N（13mL、93.2mmol）、およびジメチルアミ
ノピリジン（564mg、4.66mmol）の溶液を、０℃におい
て、TBSCI（8.44g、55.9mmol）で処理する。得られる溶
液を室温まで加温し、そして12〜18時間撹拌する。反応
を水でクエンチし、そしてCH2Cl2（200mLで３回）で抽
出し、有機層を合わせる。MgSO4で乾燥し、濾過し、そ
して減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲルク
ロマトグラフィー（カラム:10cm×24cm;CH2Cl2中のパッ
クカラム、および、100％CH2Cl2〜10％CH3OH/CH2Cl2の
勾配を用いて溶離する）により精製し、21.5g（39.8mmo
l、85％）の表題化合物を、黄褐色の泡として得る。
工程2:3−（3,4−ジクロロフェニル）−１−［［ジメチ
ル（1,1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−５−
（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）
−２−ペンタノン CH2Cl2（600mL）中の工程１のアルコール（21.5g、3
9.8mmol）溶液を、PDC（22.5g、59.9mmol）で処理す
る。得られた黒色の混合物を、12時間撹拌する。反応混
合物を、セライトのプラグを通して濾過し、そしてプラ
グをCH2Cl2（200mL）およびEtOAc（200mL）で洗浄す
る。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黒色のオイル
として得る。シリカゲルクロマトグラフィー（カラム:1
0cm×24cm;CH2Cl2中のパックカラム、および、100％CH2
Cl2〜５％CH3OH（NH3）/CH2Cl2の勾配を用いて溶離す
る）により精製して、16g（29.9mmol、75％）の表題化
合物を黄褐色の泡として得る。
工程3:3−（3,4−ジクロロフェニル）−１−［［ジメチ
ル（1,1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−５−
（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）
−２−ペンタノンＯ−メチルオキシム EtOH（110mL）中の工程２のケトン（6.6g、12.3mmo
l）およびNaOAc（6.05g、73.8mmol）およびH2O（27mL）
の溶液を、NH2OCH3・HClで処理する。得られた溶液を室
温で12〜18時間撹拌する。減圧下で濃縮し、そして得ら
れた残渣を、CH2Cl2（100mL）とH2O（100mL）との間で
分配する。水層をCH2Cl2（３×100mL）で抽出し、合わ
せた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で
濃縮して、粗生成物を淡色（pale）のオイルとして得
る。この生成物を、精製せずに次の工程に用いる。HRMS
（FAB、Ｍ＋H+）:m/e（［C29H43N2O3SiCl2］＋について
の計算値］:565.2420、実測値565.2410。
工程4:3−（3,4−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ
−５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジ
ニル）−２−ペンタノンＯ−メチルオキシム THF（400mL）中の工程３の粗オキシム（≦12.3mmol）
溶液を、０℃にて、TBAF（15.4mL、15.4mmol、THF中1
M）で処理する。この溶液を２時間撹拌する。反応を水
でクエンチし、そして水相をEtOAc（３×100mL）で抽出
する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そし
て減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色のオイルとして得
る。シリカゲルクロマトグラフィー（カラム:7.5cm×20
cm;CH2Cl2中のパックカラム、および、100％CH2Cl2〜５
％CH3OH（NH3）/CH2Cl2の勾配を用いて溶離する）によ
り精製して、16g（29.9mmol、75％、実施例CAA2から）
の表題化合物を白色の固体として得る。HRMS（FAB、Ｍ
＋H+）:m/e（［C23H29N2O3Cl2］＋についての計算値］:
451.1555、実測値451.1553。
工程5:3−（3,4−ジクロロフェニル）−１−［（2,4−
ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−（４−ヒドロキ
シ−４−フェニル−１−ピペリジニル）−２−ペンタノ
ンＯ−メチルオキシム DMF中の工程４のヒドロキシオキシム（200mg、0.44mm
ol）の溶液を、０℃にて、NaH（12mg、0.48mmol）で処
理する。得られた混合物を、０℃で30分間撹拌する。2,
4−ジフルオロベンジルブロマイド（60μＬ、0.465mmo
l）を一度に添加し、そして冷却浴を取り除く。反応物
を、室温で12〜18時間撹拌する。反応をH2Oでクエンチ
し、そしてEtOAc（３×30mL）で抽出する。合わせた有
機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し
て、粗化合物を黄色のオイルとして得る。シリカゲルク
ロマトグラフィー（カラム:2.5cm×15cm;50％EtOAc/ヘ
キサン中のパックカラム、および、50％〜100％EtOAc/
ヘキサンの勾配を用いて溶離する）により精製して、12
8mg（0.22mmol、50％）の表題化合物を、淡色のオイル
として得る。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e（［C30H33N2O3C
l2F2］＋についての計算値］:577.1836、実測値577.183
2。
以下の表に示す実施例22A〜22ALは、適切なハロゲン
化物を用いて、実施例22の工程５に記載の手順と類似の
手順により、実施例22の工程４の生成物から調製する： 実施例22AH:2−アセトキシ−１−ブロモ−１−フェニル
エタンをハロゲン化物として用いて、１−（アセチルオ
キシ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−（４−
ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）−２−
ペンタノンＯ−メチルオキシムを調製する。HRMS（FA
B、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C25H31N2O4Cl2 +:493.1661、実
測値493.1652。
実施例22AI:α−メチルベンジルブロマイドをハロゲン
化物として用いて、３−（3,4−ジクロロフェニル）−
５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニ
ル）−１−（１−フェニルエトキシ）−２−ペンタノン
Ｏ−メチルオキシムを調製する。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:
m/e計算値［C21H27N2O3Cl2］+:555.2181、実測値555.21
81。
実施例22AJ:シンナモイルブロマイドをハロゲン化物と
して用いて、３−（3,4−ジクロロフェニル−１−［３
−フェニル−２−プロペニルオキシ］−５−（４−ヒド
ロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）−２−ペン
タノンＯ−メチルオキシムを調製する。マススペクトル
（FAB）:567。
実施例23 THF（5mL）中の実施例22の工程４の生成物（0.203g）
を、０℃において、１−フェニル−５−メルカプトテト
ラゾール（0.16g）で処理して、30分〜40分間撹拌す
る。そして、この混合物を、また０℃において、THF
（2.5mL）のDEAD（142μＬ）およびPh3P（0.236g）の溶
液に添加する。合わせた混合物を30分間撹拌し、そして
減圧下で溶媒をエバポレートする。残渣を、NH3/MeOH/C
H2Cl2の混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し、表題化合物（0.038g）を得る。
分析：計算値C30H32N6O6Cl2S.H2O;C,57.23,H,5.44,N,1
3.25.実測値:C,57.70,H,5.17,N,12.91. 実施例22の工程４の生成物を、実施例23の手順におけ
る出発物質として用い、4,6−ジメチルピリミジン−２
−チオールおよびフタルイミドを用いて、実施例23Aお
よび23Bをそれぞれ調製する： 実施例23A:HRMS（FAB,M＋H+）:m/e計算値［C29H35N4O2S
Cl2］+:537.1858,実測値573.1845. 実施例23B:HRMS（FAB,M＋H+）:m/e計算値［C31H32N3O4C
l2］+:580.1770,実測値580.1771. 実施例 24 実施例22の工程４の生成物（0.18g）を、０℃におい
て、CH2Cl2（40mL）中のHOBT（54mg）および3,5−ビス
−トリフルオロ安息香酸（0.13g）で処理する。この冷
却した混合物にDEC（76mg）を添加し、そしてさらに18
時間撹拌する。溶液をH2O（20mL）で洗浄し、有機層をM
gSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして泡を得
る。粗生成物を、NH3/MeOH/CH2Cl2の混合物で溶離する
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合
物（0.18g）を得る。
分析：計算値C32H30N2O4Cl2F6.1.5H2O;C,53.49,H,4.63,
N,3.90.実測値C,53.39,H,4.31,N,3.78. 実施例 25 工程1:実施例22の工程４の生成物（1.8g）およびTFA
（0.31μＬ）を、DMSO（20mL）中のＯ−ヨードキシ安息
香酸（2.24g）に添加する。混合物を２時間撹拌し、そ
して、氷/H2O（50mL）、濃NH4OH溶液（5mL）、およびEt
OAc（50mL）を添加する。混合物を撹拌し、そして濾過
して固体を除去する。固体残渣をH2O（２×20mL）およ
びEtOAc（２×20mL）で洗浄する。濾液を合わせ、有機
層を分離し、そしてH2O（２×25mL）で洗浄し、MgSO4で
乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、３−（3,4
−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−１−ピペリジニル）−２−（２−メトキシイミ
ノ（ペンタナール（1.8g）を、泡状固体として得る。マ
ススペクトル（FAB）:449。
工程2:CF3CH2OH（5mL）中の工程１の生成物（0.2g）
を、３Åモレキュラーシーブ（1.0g）および3,5−ビス
トリフルオロメチルベンジルアミン（0.14g）で処理す
る。混合物を90分間撹拌し、そしてNaBH3CN（0.12g）を
添加する。18時間後、反応混合物を、セライトのパッド
を通して濾過し、セライトをMeOH（10mL）ですすぎ、そ
して合わせた濾液をエバポレートする。残渣をCH2Cl
2（15mL）と20％KOH（15mL）との間に分配する。有機層
を分離し、そして水層をCH2Cl2（２×20mL）で抽出す
る。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、そ
してエバポレートして固体を得る。粗生成物を、NH3/Me
OH/CH2Cl2の混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製し、表題化合物（0.1g）を得る。HRMS
（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C32H34N3O6Cl2F6］+:676.
1932、実測値676.1940。
実施例25A:3−（3,4−ジクロロフェニル）−５−（４−
ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）−１−
［［（２−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−
ペンタノンＯ−メチルオキシム。
実施例25の工程１の生成物を出発物質として用い、実
施例25の工程２に記載の手順と類似の手順で、２−メト
キシベンジルアミンを用いて、実施例25Aの化合物を調
製する。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C31H37N3O3C
l2］+:570.2290、実測値570.2291。
実施例 26 CH2Cl2（5mL）中の実施例25Aの生成物（50mg）を、HO
BT（12.4mg）およびAcOH（1mL）で処理し、そして０℃
まで冷却する。冷却溶液に、DEC（17.6mg）を添加し、
さらに18時間撹拌する。反応混合物を10％NH4OH溶液（3
mL）で洗浄する。水層をCH2Cl2（３×3mL）で再抽出し
て、有機部分を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、そし
てエバポレートして固体を得る。粗生成物を、NH3/MeOH
/CH2Cl2の混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、表題化合物（0.042g）を得る。
分析：計算値C33H39N3O4Cl2.0.5H2O;C,63.76,H,6.49,N,
6.76.実測値:C,63.83,H,6.85,N,6.95. 実施例 27 調製5Aで得られた生成物を、調製４および実施例１に
記載の手順と同様の形式で処理して、所望の生成物を得
る。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C33H36N3O2Cl
2F6］+:690.2089、実測値690.2085。
実施例 28 調製９の生成物を無水CH3OHに溶解させ、濾過し、0.8
2g（4.6mmol）の４−フェニル−４−ヒドロキシピペリ
ジンおよび1.1gのMgSO4を添加し、そして室温で30分間
撹拌する。NaCNBH3（0.40g、6.38mmol）を添加し、そし
てN2下で室温にて15時間撹拌する。濾過し、そして真空
中でエバポレートする。残渣をCH2Cl2（150ml）とH2Oと
の間に分配する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Mg
SO4）し、濾過し、そして真空中でエバポレートする
（1.90g）。フラッシュクロマトグラフィー（50g SiO2;
溶離液：ヘキサン:EtOAc（70:30））により精製して、
1.06g（61.63％）の表題化合物の結晶性ヘミヒドレート
を得る。m.p.115〜118℃。FAB−MS:m/z 675（C33H34 35C
l2F6N2O2＋Ｈ］＋、100％）。マレエートヘミヒドレー
トm.p.56〜60℃。
調製９の適切なアルデヒドおよび実施例28の手順にお
ける適切なアミンを用いて、以下の表に示す化合物を得
る： 実施例 29 工程1:THF（1mL）およびDMF（1mL）の溶液中の調製３の
生成物（0.469g）を、０℃においてNaH（50mg）で処理
し、15分撹拌する。次いで、臭化ベンジル（0.145mL）
を添加する。得られた混合物を18時間撹拌し、減圧下で
溶媒をエバポレートし、そして残渣をCH2Cl2（50mL）と
H2O（50mL）との間で分配する。有機層を分離し、ブラ
イン（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そし
てエバポレートする。生成物を、NH3/MeOH/CH2Cl2の混
合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、α−［［フェニルメトキシ］メチル］−β−（3,
4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−１−ピペリジノール（0.2g）を得る。
工程2:工程１の生成物（0.1g）を、調製４の手順に従っ
て酸化し、１−［［フェニルメトキシ］メチル］−３−
（3,4−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−
４−フェニル−１−ピペリジニル）−２−ペンタノン
（0.178g）を得る。
工程3:工程２の生成物（0.16g）を、実施例１の手順と
同様に、Ｏ−メトキシルアミンHClで処理して、表題化
合物（0.14g）を得る。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値
［C30H35N2O3Cl2］+:541.2025、実測値541.2018。
調製３の生成物および適切なハロゲン化物を用いて、
以下の表に示す実施例29A〜29Kの化合物を、実施例29に
記載の手順と類似の手順を用いて調製する： 実施例 30 工程1:実施例29の手順を用いて、工程３でＯ−メトキシ
ルアミンHClをヒドロキシルアミンに代えて、２−
［［［２−（3,4−ジクロロフェニル）−１−［［（3,5
−ジメトキシフェニル）メトキシ］メチル］−４−（４
−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）−２
−ペンタノンオキシムを得る。
工程2:DMF（10mL）中の工程１の生成物（0.40g）を、０
℃にて、NaH（55mg）で処理し、次いで、メチルブロモ
アセテート（0.115g）で処理する。混合物を撹拌し、そ
して２時間にわたって室温まで加温する。反応混合物
を、EtOAc（50mL）とH2O（15mL）との間に分配する。有
機層を分離し、H2O（２×15mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、濾過し、そしてエバポレートする。残渣を、NH3/Me
OH/CH2Cl2の混合物で溶離するシリカゲル（silical ge
l）クロマトグラフィーにより精製し、メチル−２
［［［２−（3,4−ジクロロフェニル）−１−［［（3,5
−ジメトキシフェニル）メトキシ］メチル］−４−（４
−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチ
リデン］アミノ］オキシ］アセテート（0.32g）を得
る。
工程3:工程２の生成物を、密閉したボトル中にて４％NH
3/CH3OH（10mL）で処理し、そして室温で３日間撹拌す
る。溶液をエバポレートして乾燥させ、そして混合物NH
3/MeOH/CH2Cl2で溶離するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し、表題化合物（0.25g）を得る。HRMS（F
AB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C33H39N3O6Cl2］+:644.229
4、実測値644.2282。
実施例 31 実施例８に記載の手順と同様の手順を用いて、調製４
のケトンをジエチルメチルホスホノアセテートで処理
し、表題化合物をE/Z混合物として得る。HRMS（FAB、Ｍ
＋H+）:m/e計算値［C34H34Cl2F6NO4］+:704.1769、実測
値704.1757。
実施例 32 乾燥THF（10mL）中の（CH3OCH2）Ph3PBr（0.21g、0.6
mmol）の懸濁液を、０℃において、NaN（TMS）２（THF
中の1.0M溶液の0.6mL）で処理する。30分後、乾燥THF
（5mL）中の調製４の生成物（0.05g、0.08mmol）を添加
し、そしてこの反応物を１時間かけて室温までゆっくり
と加温する。室温で３時間撹拌し、そして水を添加する
ことによりクエンチする。CH2Cl2（３×25mL）で抽出す
る。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Na2S
O4）し、そして濃縮する。粗製物質を、アンモニアで飽
和させたCH2Cl2およびCH3OH（98:2）で溶離し、続いて
ヘキサンおよび２−プロパノール（90:10）で再溶離す
ることにより、２枚の分取TLCプレート（20×20cm、厚
さ0.5mm）上で精製し、生成物（24mg、47％）を粘性の
白色の泡（E/Z混合物）として得る。HRMS（FAB、Ｍ＋
H+）:m/e計算値［C33H34Cl2F6NO3］+:676.1821、実測値
676.1834。
実施例32の手順における適切なアルキル置換Wittig試
薬（アルキル−PPh3Br）を用いて、以下の化合物を調製
する： 実施例33 乾燥CH2Cl2（30.0mL）中の実施例31の生成物（0.69
g、0.98mmol）を、０℃で、DiBAl−Ｈ（CH2Cl2中の1M溶
液の3.9mL）で処理する。室温まで加温し、そして15分
間撹拌する。飽和Na2SO4水溶液を徐々に添加してクエン
チする。水で希釈し、そしてCH2Cl2（３×50mL）で抽出
し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮
する。粗製物質をフラッシュカラム（100g SiO2;CH2C
l2:アンモニアで飽和させたCH3OH（95:5）で溶出する）
で精製し、所望の生成物を白色粉末として得る（0.52
g、79％）。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C33H34Cl
2F6NO3］+:676.1820、実測値676.1815。
実施例34 乾燥THF（20mL）中の実施例33の生成物（0.5g、0.7mm
ol）を、室温で、NaH（鉱油中60％分散液の0.28g、7mmo
l）および無水酢酸（0.36g、3.5mmol）で処理し、そし
て18時間撹拌する。０℃まで冷却し、そしてCH2Cl2（50
mL）および水（10mL）で処理する。有機層を水で洗浄
し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮する。粗製物質をフ
ラッシュカラム（SiO2;CH2Cl2:アンモニアで飽和させた
CH3OH（95:5）で溶出する）で精製し、所望の生成物を
白色発泡体として得る（0.42g、79％）。HRMS（FAB、Ｍ
＋H+）:m/e計算値［C35H36Cl2F6NO4］+:718.1926、実測
値718.1922。
実施例34の手順において、出発物質としての実施例33
の生成物と適切な求電子剤を用い、以下の化合物が調製
される： 実施例35、35A、34B、35C 以下に記載の手順を用い、次の構造式の化合物を調製
した。Ａの定義を以下の表に示す。
実施例35:THF/H2O（5:2、4mL）中の実施例34の生成物
（0.8g、0.11mmol）を、NaN3（0.036g、5mmol）およびP
d（PPh3）４（0.013g、0.01mmol）で処理し、そして１
時間加熱還流する。室温まで冷却し、そしてEt2O（10m
L）で希釈する。有機層を分離し、そして水層をさらな
るEt2O（２×5mL）で抽出する。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮する。粗
製物質をフラッシュカラム（SiO2;CH2Cl2:アンモニアで
飽和させたCH3OH（95:5）で溶出する）で精製し、所望
の生成物を白色粘性発泡体として得る（0.039g、51
％）。
実施例35A:THF（20mL）中の実施例35の生成物（0.21g、
0.3mmol）を、室温で、Ph3P（0.095g、0.36mmol）およ
び水（0.25mL）を用いて処理し、そして２時間撹拌す
る。Ph3P（0.1g）をさらに添加して、30分間撹拌する。
濃縮し、そして粗生成物をフラッシュカラム（SiO2;CH2
Cl2:アンモニアで飽和させたCH3OH（90:10）で溶出す
る）で精製し、所望の生成次を黒ずんだ（dark）発泡体
として得る（0.11g、50％）。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e
計算値［C33H35Cl2F6N2O2］+:675.1980、実測値675.197
9。
実施例35B:実施例35の手順において、出発物質としての
実施例34の生成物およびジメチルアミンを使用し、溶媒
としてTHFを用い、所望の生成物を得る。
実施例35C:実施例35の手順において、出発物質としての
実施例34の生成物およびジエタノールアミンを使用し、
溶媒としてTHFを用い、所望の生成物を得る。
実施例36 実施例1Aの生成物（0.036g、0.05mmol）を、室温で、
CH3I（1mL）を用いて処理し、そして冷蔵庫内に18時間
放置する。N2気流下で、過剰のCH3Iを除去する。残渣を
CH3OH中に溶解し、そして濁るまで水を添加する。結晶
が形成したとき、ピペットで溶媒を取り除く。結晶を水
で洗浄し、そしてポンプで減圧して乾燥（pump dry）
し、生成物を白色固体として得る（0.031g、78％）。HR
MS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C32H33Cl2F6N2O3］+:67
7.1772、実測値677.1765。
実施例37〜37E 実施例８に記載される手順において、実施例1Aの生成
物を用い、４−ブロモブチルニトリル、５−ブロモバレ
ロニトリルおよび６−ブロモカプロニトリルのそれぞれ
と反応させ、実施例37〜37Bの生成物を得；続いて、実
施例11に記載のようにヒドロキシルアミンで処理し、37
C〜37Eの化合物を得た。
実施例38 工程1:乾燥THF（10mL）中のCH3P（Ｏ）（OCH3）２（0.5
5g、4.4mmol）の溶液を−78℃まで冷却し、そしてｎ−B
uLi（ヘキサン中1.6M溶液の2.75mL）を滴下する。−78
℃で45分間撹拌し、そして乾燥THF（5mL）中の４−（3,
4−ジクロロフェニル）グルタル酸無水物（0.52g、2mmo
l）の溶液を添加する。−78℃で２時間撹拌し、そして1
N HCl（15mL）を添加してクエンチする。EtOAc（３×25
mL）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾
燥し（Na2SO4）、そして濃縮する。粗製物質をフラッシ
ュカラム（100g SiO2;EtOAc:CH3OH:HOAc（90:10:2）で
溶出する）で精製し、オイルを得る（0.55g、75％）。
工程2:乾燥CH3CN（60mL）中の、工程１の生成物（2.0
g、5.2mmol）および3,5−ビス（トリフルオロメチル）
ベンズアルデヒド（1.9g、7.9mmol）の溶液に、K2CO
3（1.0g、7.2mmol）を室温で添加する。５時間撹拌し、
そして粗製の反応混合物を、濾紙を通して濾過する。濃
縮し、そして粗製の反応物をフラッシュカラム（SiO2;E
tOAc:CH3OH:HOAc（90:10:2）で溶出する）を通して精製
し、白色固体を得る（2.0g、77％）。
工程3:工程２の生成物（5.8g、11.6mmol）を、10％Pd/C
（0.58g、10％w/w）の存在下、室温で、３時間、H2ガス
（バルーン）と反応させる。この粗製の反応物をシリカ
ゲルの短いパッドを通し、EtOAcで溶出して、3.7gの、
次の工程で直接使用される生成物（64％）を得る。
工程4:DMF（50mL）中の４−フェニル−４−ヒドロキシ
ピペリジン（1.6g、8.9mmol）の冷溶液（０℃）を、４
−メチルモルホリン（0.89g、8.9mmol）、HOBT（1.0g、
7.4mmol）および工程３の生成物（3.7g、7.4mmol）で処
理する。０℃で30分間撹拌し、そして室温で６時間撹拌
する。濃縮し、そして残渣を水:EtOAc（1:1、200mL）で
希釈する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）、そして濃縮する。粗製の反応生成物をフラッシュ
カラム（SiO2;EtOAc:ヘキサン（4:5）で溶出する）で精
製し、白色発泡体を得る（1.45g、35％）。
工程5:ピリジン（30mL）中の、工程４の生成物（0.5g、
0.75mmol）の溶液を、CH3ONH2・HCl（0.1g、1.2mmol）
で処理し、そして60℃に、1.5時間加熱する。濃縮し、
フラッシュカラム（SiO2;CH2Cl2:アンモニアで飽和させ
たCH3OH（95:5）で溶出する）で残渣を精製し、表題化
合物（0.52g、99％、白色固体として）およびＥオキシ
ム異性体とＺオキシム異性体との混合物を得る。
工程6:CH2Cl2（15mL）中の、工程５の生成物（0.2g、0.
29mmol）の溶液を、０℃で、DiBAl−Ｈ（CH2Cl2中の1M
溶液の64μｌ）で処理する。10分後、飽和Na2SO4水溶液
を添加してクエンチし、固体Na2SO4を添加して乾燥し、
そして濃縮する。粗製物質を２つの分取TLCプレート上
で、CH2Cl2:アンモニアで飽和させたCH3OH（95:5）を用
いて溶出して精製し、表題化合物を得る（0.027g（14
％）のオキシム異性体Ａおよび0.046g（24％）のオキシ
ム異性体Ｂ）を得る。
異性体A:HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C33H35Cl2F6
N2O2］+:675.1980、実測値675.1986。
異性体B:HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C33H35Cl2F6
N2O2］+:675.1980、実測値675.1986。
実施例39 実施例39〜39Nに記載される化合物を、実施例20に記
載される方法と同様の方法で、適切なオキシムおよび適
切なアミンを用いて調製する： 実施例40および40A 実施例40:R2は、−Ｃ（Ｏ）NH2である。
EtOH（1.5mL）中の調製４の生成物（52mg）を、セミ
カルバジドHCl（75mg）およびKOAc（75mg）と共に、１
時間還流する。得られる混合物を、水、NaHCO3およびCH
2Cl2で抽出し、有機層を乾燥し、そしてエバポレートし
て、白色発泡体を得る。MASS（FAB、Ｍ＋H+）m/e 705。
実施例40A:R2は、−Ｃ（Ｏ）CH3である。
EtOH（1.5mL）中の調製４の生成物（42mg）を、アセ
チルヒドラジド（80mg）およびHOAc（25mg）と共に、１
時間還流する。実施例40の通りに抽出し、そしてシリカ
ゲル上の分取TLCにより、CH2Cl2:CH3OH（12:1）で溶離
して生成物を単離し、所望の化合物を発泡体として得
る。MASS（FAB、Ｍ＋H+）m/e 704。
実施例41 工程1:3−（3,4−ジクロロフェニル）−ジヒドロ−２
（3H）−フラノン ［（CH3）3Si］2NLi（THF中の1.0M、230ml）を、N
2下、45℃に加熱し、そして3,4ジクロロフェニル酢酸メ
チルエステル（40g、0.183mol）を添加し、60mlの乾燥T
HFを２時間かけて滴下する。45℃でさらに2.4時間撹拌
する。溶液を室温まで冷却し、THP保護したBr（CH2）2O
Hの乾燥THF溶液（30ml）を１時間かけて滴下し、そして
溶液を24時間撹拌する。溶液を氷浴中で冷却し、そして
1.0MのHCl水溶液（250ml）の滴下により反応をクエンチ
する。溶液をEt2Oで抽出し、有機層を1.0MのHCl水溶液
で２回、次いで水で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥す
る。溶媒を除去し、残渣をCH3OH中に溶解し、そして0.5
gのpTSAを添加する。溶液を室温で一晩撹拌し、溶媒を
除き、CH3OH（500ml）を添加し、６時間撹拌する。溶媒
を再び除き、そしてCH3OH（500ml）をさらに加え、一晩
撹拌し、そして溶媒を除去する。得られるオイルをCH2C
l2（1200ml）に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で２回、次い
で水で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥する。溶媒を真
空下で除去する。反応混合物を、フラッシュクロマトグ
ラフィー（SiO2）（溶出液として、EtOAc:ヘキサン（3:
7）を用いる）で精製する。収量:22g。Cl−MS:231（100
％）、233（65％）。
工程2:α−（２−ブロモエチル）−3,4−ジクロロフェ
ニル酢酸 工程１の生成物（21.25g、91.96mmol）を、室温で、H
Brガスで飽和したHOAc（130ml）で処理する。室温で２
日間撹拌し、次いで、800mlの氷水に撹拌しながら注
ぐ。得られるガムをフリーザーの中で２日間保存し、次
いで、固体化したガムから液体をデカントする。固体を
粉砕し、濾過し、水で洗浄し、風乾する。収量:26.2g
（融点＝80〜81℃）。
工程3:α−（２−ブロモエチル）−3,4−ジクロロフェ
ニル酢酸塩化物 工程２の生成物（8.1g、25.96mmol）を乾燥CH2Cl2（2
0ml）中に溶解する。オキサリルクロライド（8.1g、62.
3mmol）次いで、乾燥DMF（50μｌ）を添加し、そしてこ
の溶液を３時間加熱還流する。溶液を室温まで冷却し、
そして減圧を用いて、溶媒および過剰の試薬を除く。収
量:8.2g（IR:1785cm-1） 工程4:5−ブロモ−１−ジアゾ−３−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−２−ペンタノン Et2O（150ml）で覆われた（topped）、40％KOH水溶液
（45ml）との反応により、MNNG（15g）からのジアゾメ
タンの溶液を調製し、そして氷浴中で冷却する。工程３
の生成物（8.2g、24.8mmol）のEt2O溶液（40ml）を小容
量ずつ添加し、溶液を氷浴中で15分間撹拌し、次いで、
30分間加熱還流する。溶媒を真空下で除く。得られる混
合物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーで溶出液としてCH2Cl2を用いて精製する。収量:7.0g
（IR:2100cm-1、1630cm-1）。
工程5:1−ジアゾ−３−（3,4−ジクロロフェニル）−５
−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニ
ル）−２−ペンタノン 工程４の生成物（3.93g、11.7mmol）を乾燥EtOAc（50
ml）中に溶解する。４−ヒドロキシ−４−フェニル−１
−ピペリジン（2.55g、14.4mmol）、次いで、乾燥Et3N
（13.3ml）を添加する。N2下、60〜65℃で28時間加熱す
る。室温まで冷却し、固形物を濾過し、そしてEtOAcで
洗浄する。濾液を、シリカゲルカラムにかけ、そしてこ
のカラムを、1.5％CH3OH（NH3）/EtOAcで溶出する。収
量:2.34g;Cl−MS:m/e＝432（Ｍ＋H+、35Cl＋37Cl同位
体）。
工程6:3−（3,4−ジクロロフェニル）−１−［（3,5−
ジメチルフェニル）メトキシ］−５−（４−ヒドロキシ
−４−フェニル−１−ピペリジニル）−２−ペンタノン 3,5−ジメチルベンジルアルコール（1.32g、9.71mmo
l）を乾燥CH2Cl2（4.0ml）中に溶解し、そしてBF3エテ
レート（etherate）（0.44ml、3.56mmol）を添加する。
工程５の生成物（0.7g、1.62mmol）の乾燥CH2Cl2溶液
（2.0ml）を、N2下、室温で4.5時間かけて滴下する。混
合物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで、この反応物
を水（6.0ml）で、次いで10分の撹拌後、Et3N（2.0ml）
でクエンチする。15分間撹拌し、次いで、CH2Cl2（90m
l）で希釈する。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾
燥する。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー
（SiO2）により、カラムをまず、30％EtOAc/ヘキサンで
溶出し、次いで、過剰の3,5−ジメチルベンジルアルコ
ールを溶出後、溶出液を40％EtOAc/ヘキサンに変えて精
製する。収量:0.435g。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値
［C31H36NO3Cl2］+:540.2072;実測値540.2075。
工程7:3.0mlの乾燥ピリジン中に溶解した工程６の生成
物（0.32g、0.59mmol）に、メトキシルアミンHCl（75m
g、0.9mmol）を添加する。この溶液を、N2下、60〜65℃
で90分間加熱し、次いで、真空下でピリジンを除去す
る。反応混合物を、分取TCLにより精製する（シリカゲ
ルプレートを、EtOAc:ヘキサン:CH3OH（NH3）（25:75:
2.5）で溶出する）。表題化合物を、MeOH（NH3）:EtOAc
（5:95）で抽出する。収量:0.209g。HRMS（FAB、Ｍ＋
H+）:m/e計算値［C32H39N2O3Cl2］+:569.2338;実測値56
9.2335。
実施例41A〜41Pは、実施例41、工程６で記載される手
順と同様の手順を用い、適切なアルコールまたはメルカ
プタンとの反応により、実施例41、工程５の生成物から
調製される。得られるケトンを、実施例41、工程７に記
載される手順と同じ手順を用い、メチルオキシム塩酸塩
と反応させる。
実施例42 工程1:メチル３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−
［２−（エトキシカルボニル）−２−（1,3−ジチオラ
ニル）］−プロパノエート ［（CH3）3Si］2NLi（1.0M溶液の171.0mL、0.171mo
l）を乾燥THF（170mL）中に溶解し、N2下で−78℃まで
冷却し、乾燥THF（120mL）中のエチル1,3−ジチオラン
−２−カルボキシレート（33.2g、0.166mL）を滴下し、
そして−78℃で20分間撹拌する。DMPU（180mol）中のメ
チル3,4−ジクロロシンナメート（34.8g、0.150mol）を
滴下する。−78℃で５時間撹拌する。CH3OH（30mL）を
添加し、−30℃まで加温し、そして飽和NH4Cl水溶液（5
00mL）および水（500mL）を添加する。EtOAc（３×400m
L）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、
濾過し、そして濃縮する。クロマトグラフィー（2.5Lの
フラッシュシリカゲル；溶出液:5％EtOAc−ヘキサン、
次いで、15％EtOAc−ヘキサン）で精製する。適切な画
分を合わせ、そして濃縮し、53.6g（0.131mol、87％）
の表題化合物を無色のオイルとして得る。MS（FAB）:m/
e 409（Ｍ＋１）。
工程2:2−（ヒドロキシメチル）−２−［３−［３−
（3,4−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ］プロピ
ル］−1,3−ジチオラン 工程１の生成物（75.10g、0.183mol）を乾燥THF（700
mL）中に溶解し、N2下、０℃に冷却し、LiAlH4（Et2O中
の1.0M、275mL、0.275mol）を滴下し、そして０℃で30
分間撹拌し、次いで、23℃で16時間撹拌する。水（10m
L）、次いで、25重量％のNaOH（10mL）を滴下する。CH2
Cl2（500mL）で希釈し、そしてセライトを通して濾過す
る。CH2Cl2を用い、ソックスレー抽出器により抽出す
る。合わせた有機溶液を濃縮し、そしてヘキサンで粉砕
し、56.8g（0.167mol、92％）の表題化合物を白色固体
として得る（融点＝122〜124℃）。MS（FAB）:m/e 339
（Ｍ＋１）。
工程3:2−（ヒドロキシメチル）−２−［３−［３−
（3,4−ジクロロフェニル）−１−［ジメチル（1,1−ジ
メチルエチル）シリルオキシ］］−プロピル］−1,3−
ジチオラン 工程２の生成物（67.80g、0.200mol）を、乾燥THF（1
300mL）中に溶解し、Et3N（30.30g、41.8mL、0.300mo
l）およびジメチルアミノピリジン（4.90g、0.040mol）
を添加し、そしてN2下で０℃に冷却する。乾燥THF（200
mL）中のｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（36.14
g、0.240mol）を滴下する。23℃まで徐々に加温し、そ
して72時間撹拌する。水（1000mL）を添加し、EtOAcで
抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、濾過
し、そして濃縮する。クロマトグラフィーにより（2.0L
のフラッシュシリカ、溶出液:EtOAc:ヘキサン（1:2））
で精製する。適切な画分を合わせ、そして濃縮し、89.4
g（0.197mol、99％）の表題化合物を無色のオイルとし
て得る。MS（FAB）:m/e 453（Ｍ＋１）。
工程4:2−［［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル］メトキシメチル］−２−［３−［３−（3,4−ジク
ロロフェニル）−１−［ジメチル（1,1−ジメチルエチ
ル）シリルオキシ］］−プロピル］−1,3−ジチオラン 工程３の生成物（89.40g、0.197mol）を乾燥THF（1
L）中に溶解し、N2下で０℃まで冷却し、［（CH3）3S
i］2NK（0.5M溶液の434mL、0.217mol）を滴下する。3,5
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド（7
5.65g、45.2mL、0.246mol）を添加し、０℃で30分間撹
拌し、次いで、23℃まで徐々に加温する。16時間還流
し、次いで、23℃まで冷却する。飽和NH4Cl水溶液（500
mL）および水（500mL）を添加し、EtOAcで抽出し、合わ
せた有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして濃
縮する。クロマトグラフィーにより（3.0Lのフラッシュ
シリカ、溶出液:10％CH2Cl2−ヘキサン、20％CH2Cl2−
ヘキサン、次いで、25％CH2Cl2−ヘキサン）で精製す
る。適切な画分を合わせ、そして濃縮し、黄色オイル
（105.5g、0.155mol、79％）を得る。MS（FAB）:m/e 54
7（Ｍ＋１）。
工程5:2−（ヒドロキシメチル）−２−［３−［３−
（3,4−ジクロロフェニル）−１−［ジメチル（1,1−ジ
メチルエチル）シリルオキシ］］−プロピル］−1,3−
ジチオラン 工程４の生成物（80.30g、0.118mol）をCH3CN（750m
L）に溶解し、そして48％のHF水溶液（55.2mL、1.53mo
l）を添加し、23℃で16時間撹拌し、濃縮し、そして水
（300mL）を添加する。2.0NのNaOHをpHが３〜４になる
まで添加し、次いで、飽和NaHCO3水溶液を添加する。CH
2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液で
洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして濃縮して、
黄色オイル（66.7g、0.118mol、100％）を得る。
工程6:1−［［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル］メトキシ］−３−（3,4−ジクロロフェニル）−５
−ヒドロキシ−２−ペンタノン 工程５の生成物（99.8g、0.176mol）をTHF（1000mL）
および水（105mL）中に溶解し、CaCO3（44.10g、0.400m
ol）を添加し、５分間撹拌し、次いで、水（185mL）中
のHg（ClO4）２（159.7g、0.352mol）を滴下する。生じ
る白色沈殿を、23℃で５時間撹拌し、濾過し、固体を水
およびEtOAcで洗浄する。濾液を層を分離し、そしてEtO
Acで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液で
洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして濃縮して、8
6.1g（0.176、100％）の表題化合物を黄色オイルとして
得る。MS（FAB）:m/e 471（Ｍ＋１−H2O） 工程7:1−［［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル］メトキシ］−３−（3,4−ジクロロフェニル）−５
−ヒドロキシ−２−ペンタノンＯ−メチルオキシム 工程６の生成物（86.1g、0.176mol）をEtOH（840mL）
および水（165mL）中に溶解し、CH3CO2Na（72.2g、0.88
1mol）およびCH3ONH2HCl（44.12g、0.528mol）を添加す
る。16時間還流し、23℃まで冷却し、そして濃縮する。
水（800mL）を添加し、CH2Cl2で抽出し、有機抽出物を
木炭およびMgSO4で処理し、濾過し、そして濃縮する。
クロマトグラフィー（2.0Lのフラッシュシリカ；溶出
液:CH2Cl2:ヘキサン（1:1）、次いで、EtOAc:ヘキサン
（1:1））で精製する。適切な画分を合わせ、そして濃
縮して、67.6g（0.130mol、74％）の表題化合物を黄色
オイルとして得る。クロマトグラフィーにより、Ｅおよ
びＺオキシム異性体が分離され得る（1.5Lのフラッシュ
シリカ上における10gの混合物；溶出液:10％EtOAc−ヘ
キサン、20％EtOAc−ヘキサン、次いで、30％EtOAc−ヘ
キサン;6.57gの所望のＺ異性体を得る）。MS（FAB）:m/
e 518（Ｍ＋１） 工程8:1−［［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル］メトキシ］−３−（3,4−ジクロロフェニル）−４
−ホルミル−２−ブタノンＯ−メチルオキシム オキサリルクロライド（2.01g、15.82mmol）を乾燥CH
2Cl2（30mL）中に溶解し、そしてN2下で−78℃まで冷却
し、乾燥CH2Cl2（12mL）中のDMSO（2.47g、31.64mmol）
を添加し、そして−78℃で15分間撹拌する。乾燥CH2Cl2
（20mL）中の工程７の生成物（6.56g、12.66mmol）を滴
下し、−78℃で３時間撹拌する。ジイソプロピルエチル
アミン（4.91g、37.97mmol）を添加し、そして−78℃で
１時間撹拌する。水（150mL）を添加し、そしてCH2Cl2
で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗
浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして濃縮して、黄
色オイル（6.53g、12.66mmol、100％）を得る。MS（FA
B）:m/e 516（Ｍ＋１）。
工程9:工程８の生成物（1.05g、2.03mmol）および４−
フェニルアミノピペリジン（1.08g、6.13mmol）を、CF3
CH2OH（10mL）に溶解し、粉砕した3Aシーブス（1g）お
よびNaBH3CN（0.26g、4.07mmol）を添加し、そして23℃
で４時間撹拌する。濃縮し、そして水（60mL）およびEt
OAc（60mL）を添加する。セライトを通して濾過し、濾
液の層を分離し、そして水溶液をEtOAcで抽出する。合
わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO4）し、濾過し、そし
て濃縮する。クロマトグラフィーにより（200mLのフラ
ッシュシリカゲル；溶出液:3％CH3OH−CH2Cl2）で精製
する。適切な画分を合わせ、そして濃縮すると、0.98g
（1.45mmol、66％）の表題化合物を黄色オイルとして得
る。MS（FAB）:m/e 676（Ｍ＋１）。
以下の化合物（式42A〜42Z）を、実施例42、工程８の
生成物と適切なアミンとを実施例42、工程９の手順に従
って反応させることにより調製する。
実施例43 実施例42Jの生成物（0.380g、0.578mmol）をTHF（3m
l）およびCH3OH（1ml）中に溶解する。1NのKOH（2.7m
l、2.70mmol）を添加し、そして16時間還流する。23℃
まで冷却し、そして1NのHCl（5ml）および水（20ml）を
添加する。CH2Cl2（３×20ml）で抽出し、合わせた有機
抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、
濾過し、そして濃縮して、0.312gの表題化合物（0.496m
mol、86％）を黄色の発泡体として得る。MS（FAB）:m/e
629（Ｍ＋１）。
実施例44 ３−ピロリジノール（0.033g、0.375mmol）を乾燥THF
（2ml）中に溶解し、そしてN2下で０℃まで冷却する。
ジイソプロピルエチルアミン（0.097g、0.13ml、0.750m
mol）を添加し、次いで、乾燥THF（1ml）中のブロモア
セチルブロマイド（0.076g、0.033ml、0.375mmol）を添
加する。０℃で30分間攪拌する。乾燥THF（3ml）中の実
施例42Bの生成物（0.20g、0.341mmol）を添加し、23℃
までゆっくり温めて、そして16時間攪拌する。濃縮し、
水（20ml）を添加し、EtOAcで抽出し、合わせた有機抽
出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾
過し、そして濃縮する。クロマトグラフィー（70mlのフ
ラッシュシリカゲル；溶出液:10％CH3OH−CH2Cl2、次い
で20％CH3OH−CH2Cl2）によって精製する。適切な画分
を合わせ、そして濃縮し、0.118g（0.165mmol、49％）
の表題化合物を黄色のオイルとして得る。MS（FAB）:m/
e 713（Ｍ＋１）。
実施例44の手順において適切なアミンを使用して、以
下の化合物式44Aおよび44Bを調製する： 実施例44A 実施例44B 実施例45 工程1: CH2Cl2（250ml）中のサルコシンメチルエステル塩酸塩
（6.02g、43mmol）の懸濁液を０℃で、3,5−ビストリフ
ルオロメチルベンゾイルクロライド（7.7ml、42.5mmo
l）およびEt3N（12.5ml、89.7mmol）で処理する。混合
物を20℃で１時間攪拌する。水（150ml）を混合物に添
加し、有機層を分離する。乾燥し（MgSO4）、そして有
機層を濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶出液:EtOAc:ヘキサン（6:4））によって精
製し、12g（81％）を得る。
工程2: 無水THF（50ml）中の3,4−ジクロロフェニル酢酸（4.15
g、20mmol）溶液を−60℃で［（CH3）3Si］2NLi（46.2m
l、46.2mmol）で処理し、そして混合物を０℃まで、４
時間ゆっくり温める。この溶液を、−30℃の無水THF（8
ml）中の工程１の生成物（5.46g、16mmol）の溶液に移
す。反応物を１時間かけて−10℃まで温め、０℃で１時
間、そして20℃で４時間攪拌する。50％HOAc水溶液（15
ml）を添加し、EtOAcで２回抽出する。有機層を分離
し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮して粗生成物を得
る。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン
/EtOAc、6:4）によって精製し、5.21g（69％）の生成物
を得る。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C19H14NO2Cl
2F6］+:472.0306、実測値472.0306。
工程3: THF（6ml）中の工程２の生成物（0.96g、2mmol）の溶液
を、−78℃で、［（CH3）3Si］2NLi（2.5ml、2.5mmol）
で処理し、そして−78℃で25時間攪拌する。THF（1ml）
中の１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（0.42g）の
溶液を上記の陰イオン溶液に−78℃で添加し、溶液を０
℃までゆっくり温め、20℃で２時間攪拌する。飽和NH4C
l溶液（5ml）を添加し、EtOAcで抽出し、合わせたEtOAc
抽出物をブラインで２回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そ
して濃縮し、粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；溶出液:EtOAc:ヘキサン、2:8）によっ
て精製し、1gの生成物（87％）を得る。MS（FAB、M
+H+）m/e 540。
工程4: ピリジン（3ml）中の工程３の生成物（0.22g、0.4mmo
l）の溶液を、メトキシアミンHCl（95ml、1.14mmol）で
70℃で処理し、70℃で6.5時間攪拌し、次いで、20℃ま
で冷却する。反応混合物に水を添加し、溶液をEtOAcで
抽出し、乾燥し（MgSO4）、そしてEtOAc抽出物を濃縮
し、粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサン:Et2O、1:1）によって精製し、74mg
（32％）のＺ−異性体および130mg（56％）のＥ−異性
体オキシムを得る。MS（FAB、Ｍ＋H+）＝m/e 569 工程5: 工程４の生成物（0.387のＥ−異性体、0.68mmol）を、O
3（7.5ml）で飽和させたEtOAc中で、−78℃で５分間処
理する。N2で溶液をパージし、（CH3）2S（1.5ml）を添
加し、そして溶液を１時間かけて−78℃から20℃まで温
める。溶液を濃縮して、所望の無水物を得る。これを、
さらなる精製を行わず、次の反応に直接使用する。MS
（FAB.M＋H+）＝m/e 543 工程6:工程５の生成物を、実施例42、工程９に記載の手
順と同様の手順で、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペ
リジンで処理し、全体で77％の収率で表題化合物を得
る。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C33H34N3O3Cl
2F6］+:704.1881、実測値704.1875。
実施例46 実施例45の手順と同様の手順に続いて、適切な試薬を
使用して、表題化合物を調製する。HRMS（FAB、Ｍ＋
H+）:m/e計算値［C33H34N2O3Cl2F6］+:691.192、実測値
691.1938。
実施例47 工程1:乾燥DMF（410ml）中の、２−クロロ−Ｎ−メチル
−メトキシアセトアミド（28.2g、205mmol）、3,5−ビ
ストリフルオロメチルベンジルアルコール（50.0g、205
mmol、１当量）、およびCsCO3（134g、416mmol）の溶液
を、20時間攪拌する。1LのEt2O＋500mlのヘキサン＋500
mlの水中に注ぐ。水層を２×1LのEt2Oで抽出し、有機層
を合わせ、水（２×500ml）、続いて、ブライン（500m
l）で洗浄する。MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮して、粘
性のオイルとして70.2g（＞99％）の生成物を得る。
工程2:乾燥Et2O（12ml）中のMgターニング（turning）
（1.8g）の懸濁液を、30℃で、Et2O（65ml）中、ａ−3,
4−トリクロロトルエン（10.2ml）を用い、１時間かけ
て滴下して処理し、次いで、23℃で20分間攪拌する。−
78℃で、グリニャール試薬をEt2O（350ml）中の工程１
の生成物（15.0g、43.4mmol）の溶液に滴下する。−78
℃で15分間攪拌し、23℃まで温め、0.5のHCl（500ml）
中に注ぐ。Et2Oで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで
洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮する。冷却ペン
タン中で粗生成物を粉砕し、23.3gの純粋生成物を無色
の粉末として得る。
工程3:THF（540ml）中の［（CH3）3Si］2NNa（THF中1.0
M、67.4mol）に、120mlのTHF中の溶液としての工程２の
生成物（30.0g、67.4ml）を−78℃で、30分かけて、滴
下する。２時間攪拌し、次いで、30分かけて、２−ヨー
ド−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを添加す
る。（これは以下のように調製する。190mlアセトン中
で２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
（10.58g、77.6mmol）およびNaI（11.9g）の溶液を18時
間暗室で攪拌する。溶媒を真空中で除去し、300mlのTHF
を添加し、そして懸濁液をCeliteのパッドを通して濾過
する。濾液を濃縮し、そして80ml中のTHF中に粗製物を
溶解する。）23℃まで温め、内部温度が０℃に達したと
きに15mlの飽和NH4Clを添加し、次いで、真空中で濃縮
する。750mlのCH2Cl2、1.5LのEt2O、および750mlの水を
添加する。ブラインで有機層を洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、そして濃縮する。粗生成物を、CH2Cl2/Et2O/ヘキサ
ン（1:1:2）を溶出液として使用して、シリカゲルのプ
ラグを通して濾過して精製し、粘性のオイルとして、3
2.4gの、88％の生成物を得る。
工程4:実施例１の手順と類似する手順を使用して、工程
３のケトンを処理して、対応するオキシムメチルエーテ
ルを80％の収率で得る。
工程5:THF（40ml、−78℃）中の工程４の生成物（20.2
g、3.5mmol）の溶液を、DIBAL（ヘキサン中1M、10ml、1
0mmol）で10分間処理する。反応混合物を飽和Na2SO4水
溶液（2ml）でクエンチし、そして室温まで温める。溶
液をEt2O（750ml）で希釈し、乾燥し（Na2SO4）、そし
て濃縮して無色のオイルとして粗アルデヒドを得る。こ
のアルデヒドをさらに精製することなく直ちに使用す
る。
工程6:CF3CH2OH（2ml）中の工程５のアルデヒド（184m
g、0.36mmol）の溶液に、４−フェニル−４−ピペリジ
ニルアセトアミド（157mg、0.72mmol）、粉砕したモレ
キュラーシーブ（3A）、およびNaBH3CN（98mg、1.6mmo
l）を添加する。反応混合物を１時間攪拌し、濃縮し
て、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液:CH2Cl2:CH
3OH:NH3水溶液（20:1:0.1）によって精製し、無色の発
泡体として、表題化合物のＺ異性体を得る。HRMS（FA
B、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C34H36Cl2F6N3O3］+:718.203
8、実測値718.2050。
工程５の生成物および適切なアミンを使用して、工程
６の手順で以下の化合物を調製する。
実施例48 調製10および11の生成物、および実施例47の手順にお
いて同様の様式で調製されたものを使用して、以下の化
合物を得る。
実施例49 工程1: 乾燥THF（100ml）中の3,4−ジクロロ桂皮酸（5.4g、20m
mol）、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（3.6
g、20.3mmol）、およびEt3N（3ml）の溶液に、EDCIのTH
F懸濁液（30mlの乾燥THF中3.85g、20mmol）を添加す
る。２時間後、水（100ml）を添加し、そして生成物をE
tOAc（100ml）中で抽出する。K2CO3水溶液（50ml）で有
機相を洗浄し、続いて0.5MのHCl（50ml）で洗浄する。
有機相を乾燥し（MgSO4）、そして減圧下で溶媒を除去
する。粗生成物を静置して結晶化（7.5g）させる。HRMS
（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C20H20NO2Cl2］+:376.087
1、実測値376.0856。
工程2: CH3NO2（10ml）中の工程１の生成物（0.5g、1.37mmol）
の溶液を、1mlのトリトンＢ（CH3OH中の40％ベンジルト
リメチルアンモニウムヒドロキシド）で処理する。攪拌
した溶液を加熱して、3.5時間還流する。混合物を冷却
し、1MのHClで中和し、そして水（30ml）で希釈する。
生成物をEtOAc（２×30ml）中で抽出し、乾燥し（MgS
O4）、そして濃縮してオイルにする。シリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液:EtOAc/ヘキサン（1:1〜2:1））
によって精製し、0.309gの表題化合物および0.160gの出
発物質を得る。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C21H
23N2O4Cl2］+:437.1035、実測値437.1023。
工程3: 工程3a:脱気したトルエン（300ml）中の3,5−ビス（ト
リフルオロメチル）ブロモベンゼン（45.87g、0.156モ
ル）の溶液を、アリルトリブチルスズ（54.47g、0.164
モル）および［（C6H5）3P］4Pt（1.8g、1.44mmol）で
処理し、そして24時間還流する。トルエンを大気圧で蒸
留し、そして残渣を減圧下（10mmHg）、90〜100℃で蒸
留し、23.89gの表題化合物を得る。B.p.:10mmHgで92〜9
7℃。MS（Cl、Ｍ＋H+）、m/e 255。
工程3:工程２の生成物（1.8g、4.1mmol）および工程3a
の生成物（2.2g、8.6mmol）の混合物のTHF溶液（15ml）
を、C6N5NCO（1.67g、14mmol）で処理し、続いて４滴
（約0.05g）の乾燥Et3Nを添加し、そして混合物をN
2下、室温で、20時間攪拌する。ヘキサン（5ml）で希釈
し、そして濾過して固体を除去する。濾液を濃縮してオ
イルにし、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出液:EtOAc/ヘキサン1:1）によって精製し、表
題化合物（全収率:1.3g）の２つのジアステレオ異性体
を得る：ジアステレオ異性体A:0.8g;ジアステレオ異性
体B:0.5g。
ジアステレオマーA:HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C
32H29N2O3Cl2F6］+:673.1459、実測値673.1462。m.p.80
〜85℃。
ジアステレオマーB:HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C
32H29N2O3Cl2F6］+:673.1459、実測値673.1455。m.p.85
〜88℃。
工程4: 工程３の生成物（50mlの乾燥THF中2.02g、3mmol）の、
冷却し（５℃）攪拌した溶液を、N2下で正味の（neat）
10Mの（CH3）2S・BH3（0.5ml）で処理する。３時間加熱
還流し、室温まで冷却し、そして反応物を1NのHCl（5m
l）でクエンチする。溶媒を減圧下で温めながらエバポ
レートし、混合物を50mlのCH3OHおよび2gのK2CO3で処理
し、加熱還流しながら６時間攪拌する。混合物を冷却
し、水（75ml）で希釈し、そして生成物をCH2Cl2（２×
50）中で抽出する。有機層を水（２×30ml）で洗浄し、
乾燥し（MgSO4）、そして真空下で溶媒を除去する。残
渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出
液:EtOAc/ヘキサン/CH3OH、4:5:1〜6:3:1）によって精
製し、0.330gのジアステレオ異性体Ａおよび0.180gのジ
アステレオ異性体Ｂを生じる。
ジアステレオマーA:HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C
32H31N2O3Cl2F6］+:659.1667、実測値659.1665。
ジアステレオマーB:HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C
32H31N2O3Cl2F6］+:659.1667、実測値659.1665。
工程5: ラネーニッケル（0.3g、50％水性懸濁液）をEtOH（４×
5ml）で洗浄し、EtOH（15ml）、氷酢酸（glacial HOA
c）（0.250g）および工程４の生成物（ジアステレオ異
性体Ａ、0.3g、0.45mmol）を添加し、真空下で混合物を
脱ガスおよび脱気（evacuate）する。H2ガス雰囲気を導
入し、そして混合物を室温で一晩激しく攪拌する。混合
物をN2でパージし、セライトを通して濾過し、そして真
空下で濃縮する。残渣をシリカゲルのパッドに通し、Et
OAcで溶出し、そしてオイルになるまで濃縮して、ジア
ステレオ異性体の混合物として0.206gの表題化合物をオ
イルとして得る。HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C32
H32NO3Cl2F6］+:648.1496、実測値648.1507。
工程6:CH3OH（2ml）およびピリジン（3ml）中の工程５
の生成物（0.25g、0.37mmol）の溶液を、CH3ONH2HCl
（0.50g、0.71mmol）で処理し、そして３時間加熱還流
する。溶媒をエバポレートし、そして残渣をEtOAc（5m
l）中に溶解し、水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして
濃縮して0.106gのジアステレオ異性体の混合物を得る。
HRMS（FAB、Ｍ＋H+）:m/e計算値［C33H33N2O3Cl2F6］+:
691.1929、実測値691.1938。
実施例50〜56 下記の手順を使用して、以下の式の化合物を調製し
た。ここで、記号を表中に規定する。
実施例50:実施例49の生成物（0.3g、0.433mmol）の冷却
（−５℃）アセトン（10ml）溶液を、0.8mlの新たに調
製したJones試薬（CrO3、H2SO4）で処理する。15分間攪
拌し、15mlの水で希釈した飽和NaHCO3水溶液（2ml）でp
H8に中和する。生成物をCH2Cl2（２×10ml）で抽出し、
乾燥し（MgSO4）、そして真空蒸留によって溶媒を除去
し、明るい褐色の固体（0.3g）を得る。生成物を分取シ
リカゲルTLC（CH2Cl2/CH3OH/NH4OH、9:1:0.6）によって
精製し、ゴム状の黄色固体（0.14g）を得る。
実施例51:実施例50の生成物（0.06g、0.087mmol）、HON
H2・HCl（0.03g、0.43mmol）の混合物を、CH3OH（0.5m
l）中、ピリジン（0.3ml）で処理し、そして不活化気体
下で攪拌しながら４時間還流する。反応混合物を室温ま
で冷却し、水（5ml）で希釈し、そして生成物をEtOAc
（２×5ml）で抽出する。有機相を水（２×5ml）で洗浄
し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下でオイルになるま
で濃縮する。生成物を分取シリカゲルTLC（溶出液:EtOA
c/ヘキサン、2:1）によって精製し、白色固体（0.032
g）として表題化合物を得る。融点:55〜60℃。
実施例52:実施例51に記載の様式と同様の様式によっ
て、実施例50の生成物（0.04g、0.0578mmol）の混合物
を、CH3ONH2・HCl（0.024g、0.29mmol）で処理し、黄色
ゴム（0.02g）として表題化合物を得る。
実施例53: 工程1: 実施例１、工程２の生成物（1.3g、2.97mmol）のTHF溶
液（25ml）を、N2下で攪拌しながら、10Mの（CH3）2S・
BH3（0.9ml、9mmol）で処理する。混合物を加熱して２
時間還流し、５℃まで冷却し、そして反応物を1.5MのH2
SO4でクエンチする。混合物を30mlの水で希釈し、そし
て生成物をEtOAc（２×30ml）で抽出する。有機層を乾
燥し（MgSO4）、そして濃縮して乾固し、白色固体を得
る。残渣をCH3OH（40ml）に入れ、そして固体のK2CO
3（1mg）を添加する。混合物を加熱して２時間還流し、
冷却し、セライトを通して濾過し、そして元々の用量の
1/3になるまで濃縮する。混合物を水（25ml）で希釈
し、EtOAc（２×30ml）で抽出し、有機層を水（２×25m
l）で洗浄し、乾燥し、そして真空下で溶媒を除去し、
1.06gの表題化合物を得る。MS（Cl、Ｍ＋H+）、m/e 42
3。
工程2:5mlのDMSO中のtertブトキシドカリウムの懸濁液
を、工程１の生成物の溶液（DMSO（10ml）中、0.4g、0.
944mmol）で処理する。室温で、30分間攪拌し、次い
で、DMSO（10ml）中の調製12の生成物（1.369g、3.78mm
ol）の溶液で処理する。混合物を、室温で、不活化雰囲
気下で一晩攪拌する。混合物を水（25ml）で希釈し、そ
してEtOAcで抽出する。有機相を水（２×25ml）で洗浄
し、乾燥しそして減圧下で濃縮して、半固体を得る。固
体をEt2Oを用いて粉砕し、そして濾過して、明るい黄色
の固体（0.56g）を得る。CH2Cl2から再結晶し、0.36gの
白色固体を得る。融点145〜150℃。
工程3:5mlのCH3CN中の工程２の生成物（0.25g、036mmo
l）を、Et3N（0.5g、0.5mmol）およびCS2（0.4g、5mmo
l）で処理する。反応物を50℃で５分間加熱する。溶媒
および過剰の揮発成分（volitile）を、真空蒸留によっ
て除去し、そして生成物を分取TLC（溶出液;EtOAc/ヘキ
サン/CH3OH、5:4:1）によって精製し、表題化合物（0.1
47g）を得る。
実施例54:THF（1ml）中の実施例53の生成物（0.05g、0.
074mmol）の溶液を、THF（0.5ml）中のNaHの懸濁液（鉱
物油中60％分散液の3.2mg、このオイルは、0.5mlのヘキ
サン、0.08mmolのNaHで洗浄することによって除去され
る）で、室温で30分、攪拌しながら不活化雰囲気下で処
理する。混合物を−70℃まで冷却し、そしてTHF（0.4m
l、0.08mmol）中のCH3Iの0.2M溶液で処理する。混合物
を徐々に、10℃まで温める。水（2ml）を添加し、生成
物をEtOAc（5ml）中で抽出し、乾燥し（MgSO4）、そし
て減圧下で濃縮して、黄色固体を得る。生成物を分取シ
リカゲルTLC（EtOAc/ヘキサン、2:1）によって精製し、
表題化合物（0.012g）を生じる。
実施例55: 工程1:CH3CN（5ml）中の実施例53、工程１の生成物（0.
24g、0.56mmol）の溶液（5ml）を、Et3N（0.6ml）で処
理する。室温で10分間攪拌し、正味のCS2を添加し、混
合物をN2下で一晩攪拌し、次いで、70℃まで１時間加熱
する。真空蒸留によって溶媒および過剰の揮発成分（vo
litle）を除去し、そして生成物を分取シリカゲルTLC
（EtOAc/ヘキサン、EtOAc/ヘキサン6:4、次いで、CH3OH
/EtOAc/ヘキサン1:5:5）によって精製し、0.132gの表題
化合物を得る。MS（Cl、Ｍ＋H+）、m/e 389。
工程2:工程１の生成物（CH2Cl2（2ml）中、0.201g、0.5
16mmol）の溶液を、ヘキサン中のAl（CH3）３（ヘキサ
ン中2M Al（CH3）３の0.263ml）で処理する。分離フラ
スコ中で、調製13の生成物（CH2Cl2（2ml）中、0.167
g、0.568mmol）の溶液を、Al（CH3）３（2M Al（CH3）
３の0.284ml）で処理し、そして完全に混合する。20分
後、２つの溶液を混合し、そして得られる混合物をN2下
で攪拌しながら一晩、70℃まで温める。反応混合物をEt
OAc（5ml）で希釈し、そして完全に混合しながら0.2Mの
HCl（5ml）で処理する。EtOAc層を水で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、そしてオイルになるまで濃縮する。生成物
を、分取シリカゲルTLC（溶出液:EtOAc/ヘキサン/CH3O
H、5:4:1）によって精製し、0.0135gの表題化合物を生
じる。
実施例56: 工程1:CH3OHおよびピリジン（5:1）の混合物（6ml）中
の実施例55、工程１の生成物（0.33g、0.85mmol）を、H
ONH2HCl（0.08g、1.1mmol）で処理し、そしてN2下で攪
拌しながら、１時間加熱還流する。混合物を室温に冷却
し、そして真空蒸留によって溶媒を除去する。残渣を分
取シリカゲルTLC（溶出液:EtOAc/ヘキサン、2:1）によ
って精製し、白色固体（0.350g）を得る。HRMS（FAB、
Ｍ＋H+）:m/e計算値［C21H26N3O2Cl2］+:422.1402、実
測値422.1404。
工程2:乾燥ピリジン（1.5ml）中の工程１の生成物（0.1
g、0.24mmol）を、０℃で、3,5−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイルクロライド（0.07g、0.25mmol）で、N
2下で攪拌しながら処理する。反応物を室温まで、1/2時
間かけて温め、次いで、80℃で１時間加熱する。溶媒を
真空蒸留によって除去し、そして分取シリカゲルTLC（E
tOAc/ヘキサン1:1）によって生成物を精製し、透明なガ
ラス状固体（0.127g）を得る。MS（Cl、Ｍ＋H+）、m/e
611。
工程3:工程３の生成物（Et2O（3ml）中0.1g、0.155mmo
l）の溶液を、３回に分けた固体LiAlH4（各50mg）で処
理する。混合物を、N2下、室温で、１時間攪拌し、次い
で、CH3OHおよび3M NaOHの混合物（1:1、2ml）で注意深
くクエンチする。固体を、セライトを通して濾過して除
去し、そして真空蒸留によって溶媒を除去し、ガム状の
残渣を得る。生成物を、分取シリカゲルTLC（溶出液:Et
OAc/ヘキサン/CH3OH、8:1:1）によって精製し、ガラス
状の固体として表題化合物（0.27g）を生じる。
以下の処方物は、本発明のいくつかの用量形態を例示
する。各々において、用語「活性化合物」は、式１の化
合物をいう。
実施例Ａ 錠剤 No. 成分 mg/錠剤 mg/錠剤 １ 活性化合物 100 500 ２ ラクトースUSP 122 113 ３ コーンスターチ，食品グレード 30 40 （精製水中10％ペーストとして） ４ コーンスターチ，食品グレード 45 40 ５ ステアリン酸マグネシウム ３ ７ 合計 300 700 製造方法 項目番号１および２を適切なミキサー中で10〜15分間
混合する。この混合物を項目番号３とともに造粒する。
必要に応じて粗スクリーン（例えば、1/4インチ、0.63c
m）を通して湿顆粒を製粉する。この湿顆粒を乾燥させ
る。必要に応じてこの乾燥させた顆粒をスクリーンに通
し、そして項目番号４と混合し、そして10〜15分間混合
する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。
この混合物を、適切な錠剤機で適切なサイズおよび重量
に打錠する。
実施例Ｂ カプセル剤 No. 成分 mg/錠剤 mg/錠剤 １ 活性化合物 100 500 ２ ラクトースUSP 106 123 ３ コーンスターチ、食品グレード 40 70 ４ ステアリン酸マグネシウムNF ４ ７ 合計 250 700 製造方法 項目番号１、２、および３を適切なブレンダー中で10
〜15分間混合する。項目番号４を加え、そして１〜３分
間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機で適切
な２個の硬ゼラチンカプセル中に充填する。
実施例Ｃ 注射用無菌粉末 成分 mg/バイアル mg/バイアル 活性滅菌粉末 100 500 再構成のために、注射用滅菌水または注射用静菌水を
加える。
式１の化合物のインビトロおよびインビボ活性は、以
下の手順により測定され得る。
NK1活性を同定するためのインビトロ手順 試験化合物を、単離したモルモット精管でNK1アゴニ
ストのサブスタンスＰの活性を阻害する能力について評
価する。新しく切断した精管を雄性Hartleyモルモット
（230〜350g）から摘出し、37℃まで加温したKreb's He
nseleit溶液を含む25ml組織バス中に浮遊し、95％O2お
よび５％CO2を絶えず供給する。組織を0.5gに調整し、3
0分間平衡化させる。精管を、60秒ごとに、その組織が
その最大能力の80％の収縮を引き起こさせる強度の電場
刺激（Grass S48 Stimulator）に曝す。すべての応答
を、Grass力変位トランスデューサ（FTO3）およびHarva
rd電気レコーダにより等長的に記録する。サブスタンス
Ｐは、モルモット精管の電場刺激により誘導される収縮
を阻害する。対応させない研究において、すべての組織
（コントロールまたは薬物処置）を、累積する濃度のサ
ブスタンスＰ（１×10-10M〜７×10-7M）に曝す。単一
の対数濃度の試験化合物を別々の組織に与え、そして30
分間平衡化させた後、サブスタンスＰ濃度−応答曲線を
作成する。少なくとも５つの異なる組織を、すべての薬
物アッセイについて各コントロールおよび個々の薬物濃
度について使用する。
サブスタンスＰの阻害は、濃度−応答曲線の右方向へ
のシフトにより示される。これらのシフトはpA2値を決
定するために使用される。pA2値は、決められた応答を
誘発するために２倍ものアゴニストを使用することを要
求する、インヒビターのモル濃度の負の対数として定義
される。この値は、相対的なアンタゴニストの効力を決
定するために使用される。
単離ハムスター気管NK2アッセイ NK2モノレセプターアッセイを提供する場合のニュー
ロキニンアゴニストに対するハムスター気管の応答の一
般的な方法論および特徴付けは、C.A.Maggiら、Eur.J.P
harmacol.166（1989）435およびJ.L.Ellisら、J.Pharm.
Exp.Ther.267（1993）95に見出される。
連続的な等長性張力のモニターを、Graphtec Linearc
order Model WR 3310に組み込んだBuxco Electronicsプ
リアンプに接続したGrass FT−03力変位トランスデュー
サを用いて行う。
雄性Charles River LAK:LVG（SYR）ハムスター（100
〜200g給餌体重（fed weight））を頭部への強い打撃に
より気絶させる。角膜反射の消失を確認する。ハムスタ
ーを、開胸して心臓を切り取ることによって屠殺する。
頸部気管セグメントを、95％O2−５％CO2ガスで通気し
た室温のKrebs緩衝液（pH7.4）に摘出し、そして付着し
ている組織を除去する。このセグメントを、２つの３〜
4mm長のリング状セグメントに切断する。気管リングを
トランスデューサから吊り下げ、そしてステンレス鋼の
フックおよび６−０絹糸により15.0ml水ジャケット器官
バス中に繋ぎ留める。バスをKrebs緩衝液（pH7.4）で満
たし、37℃で維持し、そして95％O2−５％CO2ガスで絶
えず通気する。気管リングを1.0gの初期張力下に置き、
そして20分間隔での、１μM NKA投与（challenge）、洗
浄、および回復のサイクルの４サイクルを用いて90分間
平衡化させる。30分間のビヒクル前処理に続いて、上昇
用量のNKAを累積添加する（3nM〜１μＭ最終濃度、添加
の間隔５分）。最終のNKA応答の後、15分間の洗浄およ
び回復期間を設ける。試験化合物またはそのビヒクルで
の30分間の前処理の後、上昇用量のNKAを累積添加する
（必要であれば3nM〜10μＭ最終濃度、添加の間隔５
分）。最終のNKA応答の後、1mMカルバコールを投与して
各組織における最大張力応答を得る。
NKAに対する組織応答を、ベースラインに対する正方
向へのペンの変位として記録し、そして標準分銅との比
較によりグラム張力に変換する。応答を、最大組織張力
の％として規格化する。ED50を、コントロールおよび処
理NKA用量の応答からのNKAについて計算し、そして比較
する。１μＭのスクリーニング濃度でアゴニスト用量比
≧２（すなわち、pA2≧＝6.0）を生じる試験化合物を活
性体と考える。見かけのpA2推定値を計算し得るよう
に、活性体についてさらなる用量応答データを得る。Fu
rchgottにより記載されたようにK1の推定（ここで、pA2
＝−Log Ki、R.F.Furchgott、Pharm.Rev.7［1995］18
3）、またはデータが十分な場合にはShild Plot Analys
is（O.Arunlakshana ＆ H.O.Shild、Br.J.Pharmacol.14
［1959］48）のいずれかによりpA2を計算する。
モルモットにおけるサブスタンスＰにより誘導される気
道の微小血管からの漏出に対するNK1アンタゴニストの
効果 体重が400〜650gの範囲の雄性Hartleyモルモットにお
いて研究を行う。動物は、餌および水を自由に摂取す
る。動物をジアルレタン（dialurethane;0.1g/mlのジア
リルバルビツール酸、0.4g/mlのエチル尿素および0.4g/
mlのウレタンを含有する）を腹腔内注射することにより
麻酔する。喉頭の直ぐ下で気管にカニューレを挿入し、
そしてHarvardの齧歯類用の人工呼吸器を用いて動物を
換気する（VT＝4ml、ｆ＝45呼吸／分）。薬物投与用に
頸静脈にカニューレを挿入する。
エバンスブルー色素技法（Danko,G.ら、Pharmacol.Co
mmun.,1,203−209,1992）を使用して気道の微小血管漏
出を（AML）を測定する。エバンスブルー（30mg/kg）を
静脈内に注射し、続いて１分後、サブスタンスＰ（10μ
g/kg）を静脈内注射する。５分後、胸郭を開き、そして
大動脈中に先が平端な13ゲージの注射針を通す。右心房
を切込みを入れ、そして大動脈カテーテルを通じて100m
lの生理食塩水をフラッシュすることによって血液を追
い出す。肺および気管をひとまとめに摘出し、次いで気
管および気管支から濾紙を用いて水気を吸い取り、これ
を秤量する。組織を、栓をしたチューブにおいて2mlの
ホルムアミド中で37℃にて18時間インキュベートするこ
とによってエバンスブルーを抽出する。色素のホルムア
ミド抽出物の吸光度を620nmで測定する。ホルムアミド
中で0.5〜10μg/mlの範囲でのエバンスブルーの標準曲
線から内挿することによって色素の量を計算する。色素
濃度を、湿重量1mgの組織あたりのng色素として表す。
試験化合物をシクロデキストランビヒクルに懸濁し、そ
してサブスタンスＰの５分前に静脈内に与えた。
インビボにおけるNK2活性の測定 自由に食餌および水を摂取させた雄性Hartleyモルモ
ット（400〜500gm）を、0.9ml/kgのジアルレタン（0.1g
/mlのジアリルバルビツール酸、0.4g/mlのエチル尿素お
よび0.4g/mlのウレタンを含有する）を腹腔内注射する
ことにより麻酔する。麻酔が手術可能な段階に至った
後、人工呼吸、食道圧の測定および薬物の投与を容易に
するために、それぞれ、気管カニューレ、食道カニュー
レおよび頸静脈カニューレを埋め込む。
モルモットを全身プレチスモグラフ内に置き、そして
カテーテルをプレチスモグラフの壁のアウトレットポー
ト（outlet port）に接続する。差圧トランスデューサ
（Validyne、Northridge CA、model MP45−１、範囲±2
cm H2O）を使用して空気流量を測定する。このトランス
デューサは、プレチスモグラフの壁の１インチの穴を覆
うワイアメッシュスクリーンを横切る圧を測定する。空
気流量信号を電気的に積分して、体積に比例する信号と
する。差圧トランスデューサ（Validyne、Northridge C
A、model MP45−１、範囲±20cm H2O）を使用して、気
管と食道との間の圧力差として経肺圧を測定する。体積
信号、空気流量信号および経肺圧信号を、肺分析コンピ
ュータ（pulmonary analysisi computer;Buxco Electro
nics,Sharon,CT,model 6）によりモニターし、そして肺
抵抗（RL）および肺の動的コンプライアンス（CDyn）を
導出するために使用する。
NKAによる気管支収縮 NKAの静脈内用量を増加させながら、各投薬間にベー
スラインの肺力学（polmonary mechanics）まで回復す
る半対数（half log;0.01〜３μg/kg）の間隔で投与す
る。ピークの気管支収縮は、アゴニストの各投薬後の30
秒以内に生じる。CDynがベースラインから80〜90％減少
した場合、用量応答を中止する。各動物において、NKA
に対する１つの用量−応答を実施する。試験化合物をシ
クロデキストランビヒクルに懸濁し、そしてNKA用量応
答の開始５分前に静脈内に与える。
各動物について、アゴニストの対数用量に対してRLの
パーセント増加またはCDynのパーセント減少をプロット
することにより、NKAに対する用量応答曲線を構築す
る。RLをベースラインの値から100％増大させるNKAの用
量（RL100）またはCDynをベースラインの値から40％減
少させるNKAの用量（CDyn40）は、用量応答曲線の対数
−直線内挿により得られる。
ニューロキニンレセプター結合アッセイ ヒトニューロキニン１（NK1）レセプターまたはヒト
ニューロキニン２（NK2）レセプターをコードする領域
でトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣
（CHO）細胞を、10％ウシ胎児血清、0.1mM非必須アミノ
酸、2mMグルタミン、100単位/mlのペニシリンおよびス
トレプトマイシン、ならびに0.8mgのG418/mlを補充した
Dulbeccoの最少必須培地において、５％CO2を含む加湿
した雰囲気中で37℃にて増殖させる。
リン酸緩衝化生理食塩水中に5mM EDTAを含む滅菌溶液
を用いて、細胞をＴ−175フラスコから脱離させる。遠
心分離により細胞を回収し、そしてRPMI培地中で40℃に
て５分間洗浄する。ペレットを、１μＭのホスホラミド
ンおよび４μg/mlのキモスタチンを含むTris−HCl（pH
7.4）中に、30×106細胞/mlの細胞密度で再懸濁する。
次いで、Brinkman Polytron（設定５）において、懸濁
液を30〜45秒間ホモジナイズする。ホモジネートを、80
0×ｇで５分間４℃にて遠心分離して、破壊されなかっ
た細胞および核を回収する。上清を、Sorvall RC5Cにお
いて19,000rpm（44,00×ｇ）で30分間４℃にて遠心分離
する。ペレットを再懸濁し、タンパク質測定（BCA）用
にアリコートを取り出し、そして再度洗浄する。得られ
たペレットを−80℃にて保存する。
レセプター結合をアッセイするために、50μｌの
［3H］−サブスタンスＰ（９−Sar,11−Met［02］）
（比活性41Ci/mmol）（Dupont−NEN）（NK−１アッセイ
用に0.8nM）または［3H］−ニューロキニンＡ（比活性1
14Ci/mmol）（Zenca）（NK−２アッセイ用に1.0nM）
を、緩衝液（1mM MnCl2および0.2％ウシ血清アルブミン
を含む50mM Tris−HCl（pH7.4））およびDMSOまたは試
験化合物のいずれかを含むチューブに加える。最終容量
200μｌで、ヒトNK−１またはNK−２レセプターを含む1
00μｌの膜（10〜20μｇ）を添加することにより結合を
開始させる。室温にて40分後、0.3％ポリエチレンイミ
ンに予め浸漬させたWhatman GF/Cフィルター上で迅速に
濾過することによって、反応を停止させる。フィルター
を3mlの50mM Tris−HCl（pH7.4）で２回洗浄する。フィ
ルターを6mlのReady−Safe液体シンチレーションカクテ
ルに加え、そしてLKB 1219 RackBetaカウンターにおい
て液体シンチレーション分光法により定量する。１μＭ
のCP−99994（NK−１）または１μM SR−48968（NK−
２）（両者ともSchering−Plough Research Institute
の化学部門で合成された）のいずれかを添加することに
よって、非特異的結合を決定する。競合結合曲線からIC
50値を決定し、そしてKi値を、NK−１レセプターについ
て実験的に決定された値0.8nMおよびNK−２レセプター
について実験的に決定された値2.4nMを使用して、Cheng
およびPrusoffに従って決定する。
文献（例えば、Molecular Pharmacol.,48（1995）,p.
711−716）に記載される手順と同様な手順に従って、NK
3活性を決定する。
％阻害は、最大の特異的結合（MSB）のパーセントと1
00％との差である。MSBのパーセントは以下の等式によ
って定義される（ここで、「dpm」は１分あたりの崩壊
である）： 式Ｉの化合物が、様々な程度で、NK1、NK2および／また
はNK3アンタゴニスト活性を示すことが認識される。例
えば、ある化合物は、強力なNK1アンタゴニスト活性を
有するが、より弱いNK2およびNK3アンタゴニスト活性を
有する。一方、別の化合物は、強力なNK2アンタゴニス
トであるが、より弱いNK1およびNK3アゴニストであるこ
とが認識される。ほぼ等しい効力を有する化合物が好ま
しいが、臨床上適切であれば、同等でないNK1NK2NK3ア
ンタゴニスト活性を有する化合物の使用もまた本発明の
範囲内にある。
上記の試験手順を使用して、好ましいおよび／または
代表的な式Ｉの化合物について以下のデータ（％阻害ま
たはKi）を得た： 本発明の化合物は一定の範囲の活性を示す:1μＭの投薬
でのパーセント阻害は、約０〜約100％のNK1阻害および
／または約０〜約100％のNK2阻害の範囲である。NK1レ
セプターについてKi≦100nMを有する化合物が好まし
い。NK2レセプターについてKi≦100nMを有する化合物も
また好ましい。好ましい化合物の別の群は、NK1およびN
K2レセプターのそれぞれについてKi≦100nMを有する化
合物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/45 31/45 31/452 31/452 31/4523 31/4523 31/4525 31/4525 31/454 31/454 31/4545 31/4545 31/4709 31/4709 31/495 31/495 31/496 31/496 31/497 31/497 31/501 31/501 31/506 31/506 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 11/00 11/00 25/00 25/00 29/00 29/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/12 207/12 207/14 207/14 211/52 211/52 211/58 211/58 211/76 211/76 295/12 295/12 Ａ Ｚ 401/04 401/04 401/06 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 403/04 403/04 405/12 405/12 409/06 409/06 413/06 413/06 413/14 413/14 417/12 417/12 451/04 451/04 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (73)特許権者 596129215 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530, Ｕ．Ｓ．Ａ (72)発明者 アスラニアン， ロバート ジー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07866， ロックアウェイ，フィリップ ドライブ 144 (72)発明者 アライモ， チェリル エル. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08873， ソマーセット，オニズカ コ ート 218 (72)発明者 カークアップ， マイケル ピー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08648， ローレンス，サッピアー ド ライブ 32 (72)発明者 ルポ， アンドリュー アメリカ合衆国 ニュージャージー 07630， エマーソン，ポーウェル ロ ード ８ (72)発明者 マンギアラシナ， ピエトロ アメリカ合衆国 ニューヨーク 10952, モンゼイ，モントクレア アベニュー ４ (72)発明者 マッコーミック， ケビン ディー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08820， エディソン，ペース ドライ ブ ５ (72)発明者 ピウィンスキー， ジョン ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08833， レバノン，サドル リッジ ドライブ ６ (72)発明者 シャンカー， バンダーペール アメリカ合衆国 ニュージャージー 08855， ブランチバーグ，バン アー スデール ドライブ 1124 (72)発明者 シー， ネン−ヤン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ノース カルドウェル， メ イプル ドライブ １ (72)発明者 スピットラー， ジェイムズ エム. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07090，ウェストフィールド， ウェル ス ストリート 316 (72)発明者 ティン， ポーライン シー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07974， ニュー プロビデンス， デ ルウィック レーン 74 (72)発明者 ガンガリー， アシット アメリカ合衆国 ニュージャージ 07043， アッパー モントクレアー, クーパー アベニュー 96 (72)発明者 カラザース， ニコラス アイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07060，ノース プレインフィールド, ウェスト エンド アベニュー 358 (56)参考文献 Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．, （1994），64（１），ｐ．164 Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｙａｏｋｅ Ｄａ ｘｕｅ Ｘｕｅｂｏ，（1993），24 （５），ｐ．257−63 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（1988）, 53（３），ｐ．685−90 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（1982）, 47（７），ｐ．1267−77 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, （1979），101（21），ｐ．6452−４ Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｓｅｒ. Ｃ，（1969），269（２），ｐ．144−６ Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．, （1967），３（７），ｐ．1175−８ Ｃ．Ｒ．Ｈｅｂｄ．Ｓｅａｎｃｅｓ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｓｅｒ．Ｃ, （1967），264（20），ｐ. Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．63，11335欄ｄ段−ｈ段 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．62，16783欄ｅ段−ｇ段 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．53，13410欄ａ段−ｂ段 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．52，4486欄ｂ段−4487欄ｅ 段 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 205/04 C07D 207/08 C07D 207/12 C07D 207/14 C07D 211/52 C07D 211/58 C07D 211/76 C07D 295/12 C07D 401/04 C07D 401/06 C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 403/04 C07D 405/12 C07D 409/06 C07D 413/06 C07D 413/14 C07D 417/12 C07D 451/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の構造式で表される化合物または薬学
    的に受容可能なその塩： 【化１】 ここで、 ａは０、１、２または３であり； ｂおよびｄは、独立して０、１または２であり、ここで
    ｂ＋ｄは、１以上であり； ＲはＨ、C1-6アルキル、−OR6またはC2−C6ヒドロキシ
    アルキルであり； Ａは＝Ｎ−OR1、＝Ｎ−Ｎ（R2）（R3）、＝Ｃ（R11）
    （R12）または＝NR25であり； Ｘは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−NR6−、−Ｓ
    （Ｏ）ｅ−、−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （R6）−、−OC（Ｏ）NR6−、−OC（＝Ｓ）NR6−、−Ｎ
    （R6）Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝NOR1）−、−Ｓ（Ｏ）
    2N（R6）−、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（R6）Ｃ
    （Ｏ）Ｏ−または−OC（Ｏ）−であり、ただし、ｄが０
    である場合には、Ｘは単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−NR
    6−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）−、−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−、
    −OC（Ｏ）NR6−、−Ｃ（＝NOR1）−、−Ｎ（R6）Ｃ
    （＝Ｓ）Ｏ−、−OC（＝Ｓ）NR6−、−Ｎ（R6）Ｓ
    （Ｏ）２−または−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり;Aが＝
    Ｃ（R11）（R12）かつｄが０である場合、Ｘは−NR6−
    または−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−のいずれでもなく;Aが＝NR
    25である場合、ｄは０かつＸは−NR6−または−Ｎ
    （R6）Ｃ（Ｏ）−であり； Ｔは、Ｈ、R4−アリール、R4−ヘテロシクロアルキル、
    R4−ヘテロアリール、フタルイミジル、R4−シクロアル
    キルまたはR10−架橋シクロアルキルであり； Ｑは、R5−フェニル、R5−ナフチル、−SR6、−Ｎ
    （R6）（R7）、−OR6またはR5−ヘテロアリールであ
    り、ただし、Ｑが−SR6、−Ｎ（R6）（R7）または−OR6
    である場合、Ｒは−OR6でなく； R1はＨ、C1-6アルキル、−（Ｃ（R6）（R7））ｎ−Ｇ、
    −G2、−（Ｃ（R6）（R7））ｐ−Ｍ−（Ｃ（R13）
    （R14））ｎ−（Ｃ（R8）（R9））ｕ−Ｇ、−Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（R6）−（Ｃ（R13）（R14））ｎ−（Ｃ（R8）
    （R9））ｕ−Ｇまたは−（Ｃ（R6）（R7））ｐ−Ｍ−
    （R4−ヘテロアリール）であり； R2およびR3は、Ｈ、C1-6アルキル、−CN、−（Ｃ（R6）
    （R7））ｎ−Ｇ、−G2、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（R8）
    （R9））ｎ−Ｇおよび−Ｓ（Ｏ）eR13からなる群より、
    独立して選択されるか；またはR2およびR3は、これらが
    結合する窒素と共に５〜６員環を形成し、ここで、０、
    １または２個の環メンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−
    Ｎ（R19）−からなる群より選択され； R4およびR5は、Ｈ、ハロゲノ、−OR6、−OC（Ｏ）R6、
    −OC（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、−Ｎ（R6）（R7）、C1-6ア
    ルキル、−CF3、−C2F5、−COR6、−CO2R6、−CON
    （R6）（R7）、−Ｓ（Ｏ）eR13、−CN、−OCF3、−NR6C
    O2R16、−NR6COR7、−NR8CON（R6）（R7）、R15−フェ
    ニル、R15−ベンジル、NO2、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）2R13ま
    たは−Ｓ（Ｏ）2N（R6）（R7）からなる群より独立して
    選択される、独立した１〜３個の置換基であり；あるい
    は隣接するR4置換基または隣接するR5置換基は、−Ｏ−
    CH2−Ｏ−基を形成し得；そしてR4はR15−ヘテロアリー
    ルでもあり得； R6、R7、R8、R6a、R7a、R8a、R13およびR14は、Ｈ、C
    1-6アルキル、C2−C6ヒドロキシアルキル、（C1−C6）
    アルコキシ−（C1−C6）アルキル、R15−フェニルおよ
    びR15−ベンジルからなる群より独立して選択される
    か；または、R6およびR7は、これらが結合する窒素と共
    に、５〜６員環を形成し、ここで、０、１または２個の
    環メンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（R19）−か
    らなる群より選択され； R9およびR9aは、R6および−OR6からなる群より独立して
    選択され； R10およびR10aは、ＨおよびC1-6アルキルからなる群よ
    り独立して選択され； R11およびR12は、Ｈ、C1−C6アルキル、−CO2R6、−O
    R6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、C1−C6ヒドロキシアル
    キル、−（CH2）ｒ−OC（Ｏ）R6、−（CH2）ｒ−OC
    （Ｏ）CH＝CH2、−（CH2）ｒ−Ｏ（CH2）ｓ−CO2R6、−
    （CH2）ｒ−Ｏ−（CH2）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）お
    よび−（CH2）ｒ−Ｎ（R6）（R7）からなる群より独立
    して選択され； R15は、Ｈ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C
    6アルキルチオ、ハロゲノ、−CF3、−C2F5、−COR10、
    −CO2R10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R10）２、−Ｓ（Ｏ）eR10a、
    −CN、−Ｎ（R10）COR10、−Ｎ（R10）CON（R10）２お
    よび−NO2からなる群より独立して選択される１〜３個
    の置換基であり； R16は、C1-6アルキル、R15−フェニルまたはR15−ベン
    ジルであり； R19は、Ｈ、C1-C6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R10）２、
    −CO2R10、−（Ｃ（R8）（R9））ｆ−CO2R10または−
    （Ｃ（R8）（R9））ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R10）２であり； ｆ、ｎ、ｐ、ｒおよびｓは、独立して、１〜６であり： ｕは、０〜６であり； Ｇは、Ｈ、R4−アリール、R4−ヘテロシクロアルキル、
    R4−ヘテロアリール、R4−シクロアルキル、−OR6、−
    Ｎ（R6）（R7）、−COR6、−CO2R6、−CON（R7）
    （R9）、−Ｓ（Ｏ）eR13、−NR6CO2R16、−NR6COR7、−
    NR8CON（R6）（R7）、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）2R13、−Ｓ
    （Ｏ）2N（R6）（R7）、−OC（Ｏ）R6、−OC（Ｏ）Ｎ
    （R6）（R7）、−Ｃ（＝NOR8）Ｎ（R6）（R7）、−Ｃ
    （＝NR25）Ｎ（R6）（R7）、−Ｎ（R8）Ｃ（＝NR25）Ｎ
    （R6）（R7）、−CN、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）OR7、および
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）−（R4−ヘテロアリール）からなる
    群より選択され、ただし、ｎが１でありかつｕが０であ
    る場合、またはR9が−OR6である場合、Ｇは、−OHまた
    は−Ｎ（R6）（R7）のいずれでもなく； Ｍは、二重結合、−Ｏ−、−Ｎ（R6）−、−Ｃ（Ｏ）
    −、−Ｃ（R6）（OR7）−、−Ｃ（R8）（Ｎ（R6）
    （R7））−、−Ｃ（＝NOR6）Ｎ（R7）−、−Ｃ（Ｎ
    （R6）（R7））＝NO−、−Ｃ（＝NR25）Ｎ（R6）−、−
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）−、−Ｎ（R9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝
    Ｓ）Ｎ（R9）−、−Ｎ（R9）Ｃ（＝Ｓ）−および−Ｎ
    （R6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（R7）−からなる群より選択され、た
    だし、ｎが１である場合、Ｇは、OHまたは−NH（R6）の
    いずれでもなく；そしてｐが２〜６である場合、Ｍはま
    た、−Ｎ（R6）Ｃ（＝NR25）Ｎ（R7）−または−OC
    （Ｏ）Ｎ（R6）−でもあり得； G2は、R4−アリール、R4−ヘテロシクロアルキル、R4−
    ヘテロアリール、R4−シクロアルキル、−COR6−、−CO
    2R16、−Ｓ（Ｏ）2N（R6）（R7）または−CON（R6）（R
    7）であり； ｅは、０、１または２であり、ただし、ｅが１または２
    である場合、R13およびR10aはＨではなく： R25は、Ｈ、C1−C6アルキル、−CN、R15−フェニルまた
    はR15−ベンジルであり； Ｚは、 【化２】 またはモルホリニルであり； ｇおよびｊは、独立して、０〜３であり； ｈおよびｋは、独立して、１〜４であり、ただし、ｈと
    ｇとの和が１〜７であり； Ｊは、２個の水素原子、＝Ｏ、＝Ｓ、＝NR9または＝NOR
    1であり； ＬおよびL1は、Ｈ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニ
    ル、−CH2−シクロアルキル、R15−ベンジル、R15−ヘ
    テロアリール、−Ｃ（Ｏ）R6、−（CH2）ｍ−OR6、−
    （CH2）ｍ−Ｎ（R6）（R7）、−（CH2）ｍ−Ｃ（Ｏ）−
    OR6および−（CH2）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）からな
    る群より独立して選択され； ｍは、０〜４であり、ただし、ｊが０である場合、ｍは
    １〜４であり； R26およびR27は、Ｈ、C1−C6アルキル、R4−アリールお
    よびR4−ヘテロアリールからなる群より独立して選択さ
    れるか；あるいは、R26は、Ｈ、C1−C6アルキル、R4−
    アリールまたはR4−ヘテロアリールであり、かつR
    27は、−Ｃ（Ｏ）R6、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R6）（R7）、−
    Ｃ（Ｏ）（R4−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（R4−ヘテロア
    リール）、−SO2R13または−SO2−（R4−アリール）で
    あり； R28は、Ｈ、−（Ｃ（R6）（R19））ｔ−Ｇ、−（Ｃ
    （R6）（R7））ｖ−G2または−NO2であり； ｔおよびｖは、０、１、２または３であり、ただし、ｊ
    が０である場合、ｔは、１、２または３であり； R29は、Ｈ、C1−C6アルキル、−Ｃ（R10）2S（Ｏ）
    eR6、R4−フェニルまたはR4−ヘテロアリールであり； R30は、Ｈ、C1−C6アルキル、R4−シクロアルキル、−
    （Ｃ（R10）２）ｗ−（R4−フェニル）、−（Ｃ（R10）
    ２）ｗ−（R4−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）R6、−Ｃ
    （Ｏ）OR6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、 【化３】 ｗは、０、１、２または３であり； Ｖは、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝NR6であり；そして ｑは、０〜４である。
  2. 【請求項２】以下の構造式で表される化合物または薬学
    的に受容可能なその塩： 【化４】 ここで、 ａは０、１、２または３であり； ｂおよびｄは、独立して０、１または２であり、 ＲはＨ、C1-6アルキル、−OR6またはC2−C6ヒドロキシ
    アルキルであり； Ａは＝Ｎ−OR1または＝Ｎ−Ｎ（R2）（R3）であり； Ｘは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−NR6−、−Ｓ
    （Ｏ）ｅ−、−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （R6）−、−OC（Ｏ）NR6−、−OC（＝Ｓ）NR6−、−Ｎ
    （R6）Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝NOR1）−、−Ｓ（Ｏ）
    2N（R6）−、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（R6）Ｃ
    （Ｏ）Ｏ−または−OC（Ｏ）−であり、ただし、ｄが０
    である場合には、Ｘは単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−NR
    6−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）−、−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−、
    −OC（Ｏ）NR6−、−Ｃ（＝NOR1）−、−Ｎ（R6）Ｃ
    （＝Ｓ）Ｏ−、−OC（＝Ｓ）NR6−、−Ｎ（R6）Ｓ
    （Ｏ）２−または−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり;Aが＝
    Ｃ（R11）（R12）かつｄが０である場合、Ｘは−NR6−
    または−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−のいずれでもなく;Aが＝NR
    25である場合、ｄは０かつＸは−NR6−または−Ｎ
    （R6）Ｃ（Ｏ）−であり； Ｔは、Ｈ、R4−アリール、R4−ヘテロシクロアルキル、
    R4−ヘテロアリール、フタルイミジル、R4−シクロアル
    キルまたはR10−架橋シクロアルキルであり； Ｑは、R5−フェニル、R5−ナフチルまたはR5−ヘテロア
    リールであり； R1はＨ、C1-6アルキル、−（Ｃ（R6）（R7））ｎ−Ｇ、
    −G2、−（Ｃ（R6）（R7））ｐ−Ｍ−（Ｃ（R13）
    （R14））ｎ−（Ｃ（R8）（R9））ｕ−Ｇ、−Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（R6）−（Ｃ（R13）（R14））ｎ−（Ｃ（R8）
    （R9））ｕ−Ｇまたは−（Ｃ（R6）（R7））ｐ−Ｍ−
    （R4−ヘテロアリール）であり； R2およびR3は、Ｈ、C1-6アルキル、−CN、−（Ｃ（R6）
    （R7））ｎ−Ｇ、−G2、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（R8）
    （R9））ｎ−Ｇおよび−Ｓ（Ｏ）eR13からなる群より、
    独立して選択されるか；またはR2およびR3は、これらが
    結合する窒素と共に５〜６員環を形成し、ここで、０、
    １または２個の環メンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−
    Ｎ（R19）−からなる群より選択され； R4およびR5は、Ｈ、ハロゲノ、−OR6、−OC（Ｏ）R6、
    −OC（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、−Ｎ（R6）（R7）、C1-6ア
    ルキル、−CF3、−C2F5、−COR6、−CO2R6、−CON
    （R6）（R7）、−Ｓ（Ｏ）eR13、−CN、−OCF3、−NR6C
    O2R16、−NR6COR7、−NR8CON（R6）（R7）、R15−フェ
    ニル、R15−ベンジル、NO2、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）2R13ま
    たは−Ｓ（Ｏ）2N（R6）（R7）からなる群より独立して
    選択される、独立した１〜３個の置換基であり；あるい
    は隣接するR4置換基または隣接するR5置換基は、−Ｏ−
    CH2−Ｏ−基を形成し得；そしてR4はR15−ヘテロアリー
    ルでもあり得； R6、R7、R8、R6a、R7a、R8a、R13およびR14は、Ｈ、C
    1-6アルキル、C2−C6ヒドロキシアルキル、（C1−C6）
    アルコキシ−（C1−C6）アルキル、R15−フェニルおよ
    びR15−ベンジルからなる群より独立して選択される
    か；または、R6およびR7は、これらが結合する窒素と共
    に、５〜６員環を形成し、ここで、０、１または２個の
    環メンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（R19）−か
    らなる群より選択され； R9およびR9aは、R6および−OR6からなる群より独立して
    選択され； R10およびR10aは、ＨおよびC1-6アルキルからなる群よ
    り独立して選択され； R11およびR12は、Ｈ、C1−C6アルキル、−CO2R6、−O
    R6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、C1−C6ヒドロキシアル
    キル、−（CH2）ｒ−OC（Ｏ）R6、−（CH2）ｒ−OC
    （Ｏ）CH＝CH2、−（CH2）ｒ−Ｏ（CH2）ｓ−CO2R6、−
    （CH2）ｒ−Ｏ−（CH2）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）お
    よび−（CH2）ｒ−Ｎ（R6）（R7）からなる群より独立
    して選択され； R15は、Ｈ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C
    6アルキルチオ、ハロゲノ、−CF3、−C2F5、−COR10、
    −CO2R10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R10）２、−Ｓ（Ｏ）eR10a、
    −CN、−Ｎ（R10）COR10、−Ｎ（R10）CON（R10）２お
    よび−NO2からなる群より独立して選択される１〜３個
    の置換基であり； R16は、C1-6アルキル、R15−フェニルまたはR15−ベン
    ジルであり； R19は、Ｈ、C1-C6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R10）２、
    −CO2R10、−（Ｃ（R8）（R9））ｆ−CO2R10または−
    （Ｃ（R8）（R9））ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R10）２であり； ｆ、ｎ、ｐ、ｒおよびｓは、独立して、１〜６であり： ｕは、０〜６であり； Ｇは、Ｈ、R4−アリール、R4−ヘテロシクロアルキル、
    R4−ヘテロアリール、R4−シクロアルキル、−OR6、−
    Ｎ（R6）（R7）、−COR6、−CO2R6、−CON（R7）
    （R9）、−Ｓ（Ｏ）eR13、−NR6CO2R16、−NR6COR7、−
    NR8CON（R6）（R7）、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）2R13、−Ｓ
    （Ｏ）2N（R6）（R7）、−OC（Ｏ）R6、−OC（Ｏ）Ｎ
    （R6）（R7）、−Ｃ（＝NOR8）Ｎ（R6）（R7）、−Ｃ
    （＝NR25）Ｎ（R6）（R7）、−Ｎ（R8）Ｃ（＝NR25）Ｎ
    （R6）（R7）、−CN、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）OR7、および
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）−（R4−ヘテロアリール）からなる
    群より選択され、ただし、ｎが１でありかつｕが０であ
    る場合、またはR9が−OR6である場合、Ｇは、−OHまた
    は−Ｎ（R6）（R7）のいずれでもなく； Ｍは、二重結合、−Ｏ−、−Ｎ（R6）−、−Ｃ（Ｏ）
    −、−Ｃ（R6）（OR7）−、−Ｃ（R8）（Ｎ（R6）
    （R7））−、−Ｃ（＝NOR6）Ｎ（R7）−、−Ｃ（Ｎ
    （R6）（R7））＝NO−、−Ｃ（＝NR25）Ｎ（R6）−、−
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）−、−Ｎ（R9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝
    Ｓ）Ｎ（R9）−、−Ｎ（R9）Ｃ（＝Ｓ）−および−Ｎ
    （R6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（R7）−からなる群より選択され、た
    だし、ｎが１である場合、Ｇは、OHまたは−NH（R6）の
    いずれでもなく；そしてｐが２〜６である場合、Ｍはま
    た、−Ｎ（R6）Ｃ（＝NR25）Ｎ（R7）−または−OC
    （Ｏ）Ｎ（R6）−でもあり得； G2は、R4−アリール、R4−ヘテロシクロアルキル、R4−
    ヘテロアリール、R4−シクロアルキル、−COR6−、−CO
    2R16、−Ｓ（Ｏ）2N（R6）（R7）または−CON（R6）（R
    7）であり； ｅは、０、１または２であり、ただし、ｅが１または２
    である場合、R13およびR10aはＨではなく： R25は、Ｈ、C1−C6アルキル、−CN、R15−フェニルまた
    はR15−ベンジルであり； Ｚは、 【化５】 またはモルホリニルであり； ｇおよびｊは、独立して、０〜３であり； ｈおよびｋは、独立して、１〜４であり、ただし、ｈと
    ｇとの和が１〜７であり； Ｊは、２個の水素原子、＝Ｏ、＝Ｓ、＝NR9または＝NOR
    1であり； ＬおよびL1は、Ｈ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニ
    ル、−CH2−シクロアルキル、R15−ベンジル、R15−ヘ
    テロアリール、−Ｃ（Ｏ）R6、−（CH2）ｍ−OR6、−
    （CH2）ｍ−Ｎ（R6）（R7）、−（CH2）ｍ−Ｃ（Ｏ）−
    OR6および−（CH2）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）からな
    る群より独立して選択され； ｍは、０〜４であり、ただし、ｊが０である場合、ｍは
    １〜４であり； R26およびR27は、Ｈ、C1−C6アルキル、R4−アリールお
    よびR4−ヘテロアリールからなる群より独立して選択さ
    れるか；あるいは、R26は、Ｈ、C1−C6アルキル、R4−
    アリールまたはR4−ヘテロアリールであり、かつR
    27は、−Ｃ（Ｏ）R6、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R6）（R7）、−
    Ｃ（Ｏ）（R4−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（R4−ヘテロア
    リール）、−SO2R13または−SO2−（R4−アリール）で
    あり； R28は、Ｈ、−（Ｃ（R6）（R19））ｔ−Ｇ、−（Ｃ
    （R6）（R7））ｖ−G2または−NO2であり； ｔおよびｖは、０、１、２または３であり、ただし、ｊ
    が０である場合、ｔは、１、２または３であり； R29は、Ｈ、C1−C6アルキル、−Ｃ（R10）2S（Ｏ）
    eR6、R4−フェニルまたはR4−ヘテロアリールであり； R30は、Ｈ、C1−C6アルキル、R4−シクロアルキル、−
    （Ｃ（R10）２）ｗ−（R4−フェニル）、−（Ｃ（R10）
    ２）ｗ−（R4−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）R6、−Ｃ
    （Ｏ）OR6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、 【化６】 ｗは、０、１、２または３であり； Ｖは、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝NR6であり；そして ｑは、０〜４である。
  3. 【請求項３】以下の構造式で表される化合物または薬学
    的に受容可能なその塩： 【化７】 ここで、 ａは０、１、２または３であり； ｂおよびｄは、独立して０、１または２であり、ここで
    ｂ＋ｄは、１以上であり； ＲはＨ、C1-6アルキルであり； Ａは＝Ｎ−OR1、＝Ｎ−Ｎ（R2）（R3）、または＝Ｃ（R
    11）（R12）であり； Ｘは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−NR6−、−Ｓ
    （Ｏ）ｅ−、−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （R6）−、−OC（Ｏ）NR6−、−Ｃ（＝NOR1）−、−Ｓ
    （Ｏ）2N（R6）−、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ
    （R6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−OC（Ｏ）−であり、ただ
    し、ｄが０である場合には、Ｘは単結合、−Ｃ（Ｏ）
    −、−NR6−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）−、−Ｎ（R6）Ｃ
    （Ｏ）−、−OC（Ｏ）NR6−、−Ｃ（＝NOR1）−、−Ｎ
    （R6）Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であ
    り；そして、Ａが＝Ｃ（R11）（R12）かつｄが０である
    場合、Ｘは−NR6−または−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−のいず
    れでもなく； Ｔは、Ｈ、R4−アリール、R4−ヘテロアリール、フタル
    イミジル、R4−シクロアルキルまたはR10−架橋シクロ
    アルキルであり； Ｑは、R5−フェニル、R5−ナフチルまたはR5−ヘテロア
    リールであり； R1はＨ、C1-6アルキル、−（Ｃ（R6）（R7））ｎ−Ｇ、
    −G2、−（Ｃ（R6）（R7））ｐ−Ｍ−（Ｃ（R13）
    （R14））ｎ−（Ｃ（R8）（R9））ｕ−Ｇ、−Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（R6）−（Ｃ（R13）（R14））ｎ−（Ｃ（R8）
    （R9））ｕ−Ｇまたは−（Ｃ（R6）（R7））ｐ−Ｍ−
    （R4−ヘテロアリール）であり； R2およびR3は、Ｈ、C1-6アルキル、−CN、−（Ｃ（R6）
    （R7））ｎ−Ｇ、−G2、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（R8）
    （R9））ｎ−Ｇおよび−Ｓ（Ｏ）eR13からなる群より、
    独立して選択されるか；またはR2およびR3は、これらが
    結合する窒素と共に５〜６員環を形成し、ここで、０、
    １または２個の環メンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−
    Ｎ（R19）−からなる群より選択され； R4およびR5は、Ｈ、ハロゲノ、−OR6、−OC（Ｏ）R6、
    −OC（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、−Ｎ（R6）（R7）、C1-6ア
    ルキル、−CF3、−C2F5、−COR6、−CO2R6、−CON
    （R6）（R7）、−Ｓ（Ｏ）eR13、−CN、−OCF3、−NR6C
    O2R16、−NR6COR7、−NR8CON（R6）（R7）、R15−フェ
    ニル、R15−ベンジル、NO2、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）2R13ま
    たは−Ｓ（Ｏ）2N（R6）（R7）からなる群より独立して
    選択される、独立した１〜３個の置換基であり；あるい
    は隣接するR4置換基または隣接するR5置換基は、−Ｏ−
    CH2−Ｏ−基を形成し得；そしてR4はR15−ヘテロアリー
    ルでもあり得； R6、R7、R8、R6a、R7a、R8a、R13およびR14は、Ｈ、C
    1-6アルキル、C2−C6ヒドロキシアルキル、（C1−C6）
    アルコキシ−（C1−C6）アルキル、R15−フェニルおよ
    びR15−ベンジルからなる群より独立して選択される
    か；または、R6およびR7は、これらが結合する窒素と共
    に、５〜６員環を形成し、ここで、０、１または２個の
    環メンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（R19）−か
    らなる群より選択され； R9およびR9aは、R6および−OR6からなる群より独立して
    選択され； R10およびR10aは、ＨおよびC1-6アルキルからなる群よ
    り独立して選択され； R11およびR12は、Ｈ、C1−C6アルキル、−CO2R6、−O
    R6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、C1−C6ヒドロキシアル
    キル、−（CH2）ｒ−OC（Ｏ）R6、−（CH2）ｒ−OC
    （Ｏ）CH＝CH2、−（CH2）ｒ−Ｏ（CH2）ｓ−CO2R6、−
    （CH2）ｒ−Ｏ−（CH2）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）お
    よび−（CH2）ｒ−Ｎ（R6）（R7）からなる群より独立
    して選択され； R15は、Ｈ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C
    6アルキルチオ、ハロゲノ、−CF3、−C2F5、−COR10、
    −CO2R10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R10）２、−Ｓ（Ｏ）eR10a、
    −CN、−Ｎ（R10）COR10、−Ｎ（R10）CON（R10）２お
    よび−NO2からなる群より独立して選択される１〜３個
    の置換基であり； R16は、C1-6アルキル、R15−フェニルまたはR15−ベン
    ジルであり； R19は、Ｈ、C1−C6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R10）２、
    −CO2R10、−（Ｃ（R8）（R9））ｆ−CO2R10または−
    （Ｃ（R8）（R9））ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R10）２であり； ｆ、ｎ、ｐ、ｒおよびｓは、独立して、１〜６であり： ｕは、０〜６であり； Ｇは、Ｈ、R4−アリール、R4−ヘテロシクロアルキル、
    R4−ヘテロアリール、R4−シクロアルキル、−OR6、−
    Ｎ（R6）（R7）、−COR6、−CO2R6、−CON（R7）
    （R9）、−Ｓ（Ｏ）eR13、−NR6CO2R16、−NR6COR7、−
    NR8CON（R6）（R7）、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）2R13、−Ｓ
    （Ｏ）2N（R6）（R7）、−OC（Ｏ）R6、−OC（Ｏ）Ｎ
    （R6）（R7）、−Ｃ（＝NOR8）Ｎ（R6）（R7）、−Ｃ
    （＝NR25）Ｎ（R6）（R7）、−Ｎ（R8）Ｃ（＝NR25）Ｎ
    （R6）（R7）、−CN、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）OR7、および
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）−（R4−ヘテロアリール）からなる
    群より選択され、ただし、ｎが１でありかつｕが０であ
    る場合、またはR9が−OR6である場合、Ｇは、−OHまた
    は−Ｎ（R6）（R7）のいずれでもなく； Ｍは、二重結合、−Ｏ−、−Ｎ（R6）、−Ｃ（Ｏ）−、
    −Ｃ（R6）（OR7）−、−Ｃ（R8）（Ｎ（R6）（R7））
    −、Ｃ（＝NOR6）Ｎ（R7）、−Ｃ（Ｎ（R6）（R7））＝
    NO−、−Ｃ（＝NR25）Ｎ（R6）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）
    −、−Ｎ（R9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（R9）−、
    −Ｎ（R9）Ｃ（＝Ｓ）−および−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （R7）−からなる群より選択され、ただし、ｎが１であ
    る場合、Ｇは、OHまたは−NH（R6）のいずれでもなく；
    そしてｐが２〜６である場合、Ｍはまた、−Ｎ（R6）Ｃ
    （＝NR25）Ｎ（R7）−または−OC（Ｏ）Ｎ（R6）−でも
    あり得； G2は、R4−アリール、R4−ヘテロシクロアルキル、R4−
    ヘテロアリール、、R4−シクロアルキル、−COR6、−CO
    2R16、−Ｓ（Ｏ）2N（R6）（R7）または−CON（R6）（R
    7）であり； ｅは、０、１または２であり、ただし、ｅが１または２
    である場合、R13およびR10aはＨではなく； Ｚは、 【化８】 またはモルホリニルであり； ｇおよびｊは、独立して、０〜３であり； ｈおよびｋは、独立して、１〜４であり、ただし、ｈと
    ｇとの和が１〜７であり； Ｊは、２個の水素原子、＝Ｏ、＝Ｓ、＝NR9または＝NOR
    1であり； ＬおよびL1は、Ｈ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニ
    ル、−CH2−シクロアルキル、R15−ベンジル、R15−ヘ
    テロアリール、−Ｃ（Ｏ）R6、−（CH2）ｍ−OR6、−
    （CH2）ｍ−Ｎ（R6）（R7）、−（CH2）ｍ−Ｃ（Ｏ）−
    OR6および−（CH2）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）からな
    る群より独立して選択され； ｍは、０〜４であり、ただし、ｊが０である場合、ｍは
    １〜４であり； R26およびR27は、Ｈ、C1−C6アルキル、R4−アリールお
    よびR4−ヘテロアリールからなる群より独立して選択さ
    れるか；あるいは、R26は、Ｈ、C1−C6アルキル、R4−
    アリールまたはR4−ヘテロアリールであり、かつR
    27は、−Ｃ（Ｏ）R6、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R6）（R7）、−
    Ｃ（Ｏ）（R4−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（R4−ヘテロア
    リール）、−SO2R13または−SO2−（R4−アリール）で
    あり； R28は、Ｈ、−（Ｃ（R6）（R19））ｔ−Ｇ、−（Ｃ
    （R6）（R7））ｖ−G2または−NO2であり； ｔおよびｖは、０、１、２または３であり、ただし、ｊ
    が０である場合、ｔは、１、２または３であり； R29は、Ｈ、C1−C6アルキル、−Ｃ（R10）2S（Ｏ）
    eR6、R4−フェニルまたはR4−ヘテロアリールであり； R30は、Ｈ、C1−C6アルキル、R4−シクロアルキル、−
    （Ｃ（R10）２）ｗ−（R4−フェニル）、−（Ｃ（R10）
    ２）ｗ−（R4−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）R6、−Ｃ
    （Ｏ）OR6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、 【化９】 ｗは、０、１、２または３であり； Ｖは、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝NR6であり；そして ｑは、０〜４である。
  4. 【請求項４】以下の構造式で表される化合物または薬学
    的に受容可能なその塩： 【化１０】 ここで、 ａは０、１、２または３であり； ｂおよびｄは、独立して０、１または２であり、； ＲはＨ、C1-6アルキルであり； Ａは＝Ｎ−OR1または＝Ｎ−Ｎ（R2）（R3）（R12）であ
    り； Ｘは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−NR6−、−Ｓ
    （Ｏ）ｅ−、−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （R6）−、−OC（Ｏ）NR6−、−Ｃ（＝NOR1）−、−Ｓ
    （Ｏ）2N（R6）−、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ
    （R6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−OC（Ｏ）−であり、ただ
    し、ｄが０である場合には、Ｘは単結合、−Ｃ（Ｏ）
    −、−NR6−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）−、−Ｎ（R6）Ｃ
    （Ｏ）−、−OC（Ｏ）NR6−、−Ｃ（＝NOR1）−、−Ｎ
    （R6）Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であ
    り；そして、Ａが＝Ｃ（R11）（R12）かつｄが０である
    場合、Ｘは−NR6−または−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）−のいず
    れでもなく； Ｔは、Ｈ、R4−アリール、R4−ヘテロアリール、フタル
    イミジル、R4−シクロアルキルまたはR10−架橋シクロ
    アルキルであり； Ｑは、R5−フェニル、R5−ナフチルまたはR5−ヘテロア
    リールであり； R1はＨ、C1-6アルキル、−（Ｃ（R6）（R7））ｎ−Ｇ、
    −G2、−（Ｃ（R6）（R7））ｐ−Ｍ−（Ｃ（R13）
    （R14））ｎ−（Ｃ（R8）（R9））ｕ−Ｇ、−Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（R6）−（Ｃ（R13）（R14））ｎ−（Ｃ（R8）
    （R9））ｕ−Ｇまたは−（Ｃ（R6）（R7））ｐ−Ｍ−
    （R4−ヘテロアリール）であり； R2およびR3は、Ｈ、C1-6アルキル、−CN、−（Ｃ（R6）
    （R7））ｎ−Ｇ、−G2、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（R8）
    （R9））ｎ−Ｇおよび−Ｓ（Ｏ）eR13からなる群より、
    独立して選択されるか；またはR2およびR3は、これらが
    結合する窒素と共に５〜６員環を形成し、ここで、０、
    １または２個の環メンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−
    Ｎ（R19）−からなる群より選択され； R4およびR5は、Ｈ、ハロゲノ、−OR6、−OC（Ｏ）R6、
    −OC（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、−Ｎ（R6）（R7）、C1-6ア
    ルキル、−CF3、−C2F5、−COR6、−CO2R6、−CON
    （R6）（R7）、−Ｓ（Ｏ）eR13、−CN、−OCF3、−NR6C
    O2R16、−NR6COR7、−NR8CON（R6）（R7）、R15−フェ
    ニル、R15−ベンジル、NO2、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）2R13ま
    たは−Ｓ（Ｏ）2N（R6）（R7）からなる群より独立して
    選択される、独立した１〜３個の置換基であり；あるい
    は隣接するR4置換基または隣接するR5置換基は、−Ｏ−
    CH2−Ｏ−基を形成し得；そしてR4はR15−ヘテロアリー
    ルでもあり得； R6、R7、R8、R6a、R7a、R8a、R13およびR14は、Ｈ、C
    1-6アルキル、C2−C6ヒドロキシアルキル、（C1−C6）
    アルコキシ−（C1−C6）アルキル、R15−フェニルおよ
    びR15−ベンジルからなる群より独立して選択される
    か；または、R6およびR7は、これらが結合する窒素と共
    に、５〜６員環を形成し、ここで、０、１または２個の
    環メンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（R19）−か
    らなる群より選択され； R9およびR9aは、R6および−OR6からなる群より独立して
    選択され； R10およびR10aは、ＨおよびC1-6アルキルからなる群よ
    り独立して選択され； R11およびR12は、Ｈ、C1−C6アルキル、−CO2R6、−O
    R6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、C1−C6ヒドロキシアル
    キル、−（CH2）ｒ−OC（Ｏ）R6、−（CH2）ｒ−OC
    （Ｏ）CH＝CH2、−（CH2）ｒ−Ｏ（CH2）ｓ−CO2R6、−
    （CH2）ｒ−Ｏ−（CH2）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）お
    よび−（CH2）ｒ−Ｎ（R6）（R7）からなる群より独立
    して選択され； R15は、Ｈ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C
    6アルキルチオ、ハロゲノ、−CF3、−C2F5、−COR
    10−、−CO2R10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R10）２、−Ｓ（Ｏ）e
    R10a、−CN、−Ｎ（R10）COR10、−Ｎ（R10）CON
    （R10）２および−NO2からなる群より独立して選択され
    る１〜３個の置換基であり； R16は、C1-6アルキル、R15−フェニルまたはR15−ベン
    ジルであり； R19は、Ｈ、C1−C6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R10）２、
    −CO2R10、−（Ｃ（R8）（R9））ｆ−CO2R10または−
    （Ｃ（R8）（R9））ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R10）２であり； ｆ、ｎ、ｐ、ｒおよびｓは、独立して、１〜６であり： ｕは、０〜６であり； Ｇは、Ｈ、R4−アリール、R4−ヘテロシクロアルキル、
    R4−ヘテロアリール、R4−シクロアルキル、−OR6、−
    Ｎ（R6）（R7）、−COR6、−CO2R6、−CON（R7）
    （R9）、−Ｓ（Ｏ）eR13、−NR6CO2R16、−NR6COR7、−
    NR8CON（R6）（R7）、−Ｎ（R6）Ｓ（Ｏ）2R13、−Ｓ
    （Ｏ）2N（R6）（R7）、−OC（Ｏ）R6、−OC（Ｏ）Ｎ
    （R6）（R7）、−Ｃ（＝NOR8）Ｎ（R6）（R7）、−Ｃ
    （＝NR25）Ｎ（R6）（R7）、−Ｎ（R8）Ｃ（＝NR25）Ｎ
    （R6）（R7）、−CN、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）OR7、および
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）−（R4−ヘテロアリール）からなる
    群より選択され、ただし、ｎが１でありかつｕが０であ
    る場合、またはR9が−OR6である場合、Ｇは、−OHまた
    は−Ｎ（R6）（R7）のいずれでもなく； Ｍは、二重結合、−Ｏ−、−Ｎ（R6）、−Ｃ（Ｏ）−、
    −Ｃ（R6）（OR7）−、−Ｃ（R8）（Ｎ（R6）（R7））
    −、Ｃ（＝NOR6）Ｎ（R7）、−Ｃ（Ｎ（R6）（R7））＝
    NO−、−Ｃ（＝NR25）Ｎ（R6）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）
    −、−Ｎ（R9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（R9）−、
    −Ｎ（R9）Ｃ（＝Ｓ）−および−Ｎ（R6）Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （R7）−からなる群より選択され、ただし、ｎが１であ
    る場合、Ｇは、OHまたは−NH（R6）のいずれでもなく；
    そしてｐが２〜６である場合、Ｍはまた、−Ｎ（R6）Ｃ
    （＝NR25）Ｎ（R7）−または−OC（Ｏ）Ｎ（R6）−でも
    あり得； G2は、R4−アリール、R4−ヘテロシクロアルキル、R4−
    ヘテロアリール、R4−シクロアルキル、−COR6、−CO2R
    16、−Ｓ（Ｏ）2N（R6）（R7）または−CON（R6）
    （R7）であり； ｅは、０、１または２であり、ただし、ｅが１または２
    である場合、R13およびR10aはＨではなく； Ｚは、 【化１１】 またはモルホリニルであり； ｇおよびｊは、独立して、０〜３であり； ｈおよびｋは、独立して、１〜４であり、ただし、ｈと
    ｇとの和が１〜７であり； Ｊは、２個の水素原子、＝Ｏ、＝Ｓ、＝NR9または＝NOR
    1であり； ＬおよびL1は、Ｈ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニ
    ル、−CH2−シクロアルキル、R15−ベンジル、R15−ヘ
    テロアリール、−Ｃ（Ｏ）R6、−（CH2）ｍ−OR6、−
    （CH2）ｍ−Ｎ（R6）（R7）、−（CH2）ｍ−Ｃ（Ｏ）−
    OR6および−（CH2）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）からな
    る群より独立して選択され； ｍは、０〜４であり、ただし、ｊが０である場合、ｍは
    １〜４であり； R26およびR27は、Ｈ、C1−C6アルキル、R4−アリールお
    よびR4−ヘテロアリールからなる群より独立して選択さ
    れるか；あるいは、R26は、Ｈ、C1−C6アルキル、R4−
    アリールまたはR4−ヘテロアリールであり、かつR
    27は、−Ｃ（Ｏ）R6、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R6）（R7）、−
    Ｃ（Ｏ）（R4−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（R4−ヘテロア
    リール）、−SO2R13または−SO2−（R4−アリール）で
    あり； R28は、Ｈ、−（Ｃ（R6）（R19））ｔ−Ｇ、−（Ｃ
    （R6）（R7））ｖ−G2または−NO2であり； ｔおよびｖは、０、１、２または３であり、ただし、ｊ
    が０である場合、ｔは、１、２または３であり； R29は、Ｈ、C1−C6アルキル、−Ｃ（R10）2S（Ｏ）
    eR6、R4−フェニルまたはR4−ヘテロアリールであり； R30は、Ｈ、C1−C6アルキル、R4−シクロアルキル、−
    （Ｃ（R10）２）ｗ−（R4−フェニル）、−（Ｃ（R10）
    ２）ｗ−（R4−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）R6、−Ｃ
    （Ｏ）OR6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6）（R7）、 【化１２】 ｗは、０、１、２または３であり； Ｖは、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝NR6であり；そして ｑは、０〜４である。
  5. 【請求項５】以下から選択される請求項１に記載の化合
    物； 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】
  6. 【請求項６】有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の
    化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学
    的組成物。
  7. 【請求項７】喘息、せき、気管支痙攣、中枢神経系疾
    患、炎症性疾患および胃腸障害を処置する薬剤を調製す
    るための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使
    用。
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