JP2007518777A - アミノアルコール誘導体およびレニン阻害剤としてのその使用 - Google Patents

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Abstract

本出願は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ本明細書で詳細に説明された定義を有する〕で示される新規のアミノアルコール、その製法、及びそれら化合物の医薬としての、特にレニン阻害剤としての使用に関する。

Description

本発明は、新規なアミノアルコール、本発明の化合物を製造する方法、それを含む医薬製剤、および医薬（特にレニン阻害剤）としてのその使用に関する。
レニン阻害性を示すアミノ化合物は、例えばＥＰ５１９４３３から公知である。
第１に本発明は、一般式（Ｉ）
（式中、
Ｒ1は、ａ）水素、アミノもしくはヒドロキシルであるか；または
ｂ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロシクリル１〜４個により置換されていてもよく；
Ｒ2は、ａ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルスルホニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、アリール−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、またはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、オキシド、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキル、場合によりエステル化されたカルボキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンジオキシ、アリールまたはヘテロシクリル１〜４個により置換されていてもよく；あるいは
ｂ）Ｒ1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和または部分不飽和の４〜８員ヘテロシクリル環をなしており、これは、更なる窒素、酸素もしく硫黄原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−基を含んでいてもよく、その場合、更なる窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環は、合計で最大１６員の二環系または三環系の一部であってもよく、その第２の環は、窒素、酸素もしく硫黄原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−基を含んでいてもよく、その第２の環内の窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全ては、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルスルホニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、またはヘテロシクリルオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ１〜４個により置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルであり；
Ｒ5は、それぞれ独立して、水素もしくはＣ1〜Ｃ8−アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキリデン基をなしており；
Ｒ6は、酸素原子１個または水素原子２個であり；
Ｒは、場合により置換された、アリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−（（低級アルコキシ）（低級アルキル））アミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アリール（低級アルキル）アミノ、または環内窒素原子を介して結合したヘテロシクリルである）で示される化合物またはその塩を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物に存在する不斉炭素原子は、Ｒ−、Ｓ−、またはＲ，Ｓ−配置を有していてもよい。したがって、本発明の化合物は、異性体混合物または純粋な異性体として、特にジアステレオ異性体混合物、鏡像異性体の対、または純粋な鏡像異性体として生成してもよい。
式（Ｉ）で示される置換基に特定した制限に関連して、個々の置換基を以下に定義する。
アリール、並びにアリールアミノ、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリール−（低級アルキル）、Ｎ−アリール−Ｎ−（低級アルコキシ）（低級アルキル）アミノ、及びＮ−アリール−Ｎ−アリール（低級アルキル）アミノにおけるアリールは、炭素原子を一般に１〜１４個、好ましくは６〜１０個含んでおり、例えばフェニル、インデニル（例えば２−または４−インデニル）、またはナフチル（例えば１−または２−ナフチル）である。好ましいのは、炭素原子を６〜１０個有するアリール、特にフェニル、または１−もしくは２−ナフチルである。列挙した基は、非置換であってもよく、あるいは例えば、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、オキソ、カルバモイル（低級アルコキシ）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルスルホニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキル、（低級アルキル）カルバモイル（低級アルコキシ）、ジ（低級アルキル）カルバモイル（低級アルコキシ）、アミノ、（低級アルキル）−もしくはジ（低級アルキル）−アミノ、カルボキシル、（低級アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、スルファモイル、（低級アルカン）スルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、フェニル、５もしくは６員環ヘテロシクリル（ヘテロ原子として、１個の窒素、硫黄もしくは酸素原子を含むもの、２個の窒素原子を含むもの、１個の窒素原子と２個の硫黄原子を含むもの、または１個の窒素原子と１個の酸素原子を含むもの、例えばピリジル）、および／またはシアノにより一置換または多置換（例えば一置換または二置換）されていてもよく、その置換基は、いずれの位置に存在しても、例えばフェニル基のｏ−位、ｍ−位もしくはｐ−位、または１−もしくは２−ナフチル基の３−もしくは４−位に存在してもよく、複数の同一または異なる置換基が存在してもよい。
アリールアミノは、例えば、アニリノまたは１−もしくは２−ナフチルアミノであり、これらは、それぞれが非置換であるか、または先に明記したフェニルもしくはナフチル部分が置換されている。
ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ0−Ｃ4−アルキル内のヘテロシクリルは、例えば、ヘテロシクリル環に環内原子を５〜７個有しており、かつ環内窒素原子を１個、ならびに／または酸素、硫黄および窒素から選択される更なる環内へテロ原子を１個有していてもよく、例えば、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニルまたはイミダゾリルであり、これらは、それぞれ、非置換であるか、またはＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、オキソ、オキシド、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロシクリルにより置換されている。
ヘテロシクリル−Ｃ0−Ｃ4−アルキルは、例えば、ピリジニル、メチレンピリジニルまたはイミダゾリルである。
窒素のヘテロシクリル環の場合、そのヘテロシクリル基は、窒素を介してまたは環内炭素を介して結合していてもよい。
環内窒素原子を介して結合し、環内原子を４〜８固有するヘテロシクリルは、特に環内原子を５〜７個有しており、縮合したフェニルもしくはシクロアルキル基を１もしくは２個有していてもよく、またはスピロ化合物として存在してもよい。例としては、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、インドリン−１−イル、イソインドリン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノール−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアジン−１−イルもしくは−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−１−イル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ［６，７−ｂ］アゼピン−１−イル、および５，６−ジヒドロフェナントリジン−５−イルが挙げられる。好ましいのは、窒素原子を介して結合する、ベンゾ縮合した５〜７員環のアザ−、ジアザ−、アゾキサ−、およびアザ−チアシクロアルケニル基、特に、インドリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−１−イル、および２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［６，７−ｂ］アゼピン−１−イルである。−ＮＲ1Ｒ2に関して特に好ましいのは、特に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル、１−アゼパン−１−イル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル、オクタヒドロイソインドール−２−イル、４−アザトリシクロ［５．２．１．０2,6］デカ−４−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル、３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル、およびテトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ［６，７−ｂ］アゼピン−１−イルである。
列挙した基は、非置換であるか、またはＮ−置換および／もしくはＣ−置換されていてもよく、その場合、特に置換基が１、２、３個存在してもよい。
有用な窒素置換基の例は、例えば、低級アルキル、低級アルカノイル、（低級アルコキシ）カルボニル、（低級アルカン）スルホニル、オキシド、アリールまたはヘテロアリールである。炭素置換基は、例えば、低級アルキル、ヒドロキシ（低級アルキル）、（低級アルコキシ）（低級アルキル）、（低級アルケニル）オキシ（低級アルキル）、ナフトキシ（低級アルキル）、フェニルオキシ（低級アルキル）、フェニル（低級アルコキシ）（低級アルキル）、（低級アルカノイル）オキシ（低級アルキル）、ベンゾイルオキシ（低級アルキル）、（低級アルコキシ）カルボニルオキシ（低級アルキル）、フェニルオキシカルボニルオキシ（低級アルキル）、フェニル（低級アルコキシ）カルボニルオキシ（低級アルキル）、アミノ（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）アミノ（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ（低級アルキル）、カルバモイル（低級アルキル）、（低級アルカノイル）アミノ（低級アルキル）、ベンゾイルアミノ（低級アルキル）、（低級アルコキシ）カルボニルアミノ（低級アルキル）、（低級アルコキシ）カルボニル（低級アルキル）、（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）（低級アルキル）、（低級アルキル）チオ（低級アルコキシ）（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルコキシ）イミノ（低級アルキル）、シクロアルコキシ（低級アルキル）、シクロアルキル（低級アルコキシ）（低級アルキル）、低級アルケニル、（低級アルケニル）オキシ、（低級アルコキシ）（低級アルケニル）、低級アルキニル、（低級アルキニル）オキシ、低級アルカノイル、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル（低級アルコキシ）、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル（低級アルコキシ）、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）カルバモイルオキシ、（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）、（低級アルキル）チオ（低級アルコキシ）、（低級アルカノイル）オキシ、ベンゾイルオキシ、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、アミノ、Ｎ−（低級アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、（低級アルカノイル）アミノ、ベンゾイルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル（低級アルカノイル）アミノ、（低級アルコキシ）カルボニル（低級アルキル）アミノ、（低級アルケニル）オキシカルボニルアミノ、（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）カルボニルアミノ、（低級アルコキシ）（低級アルカノイル）アミノ、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）カルバモイルアミノ、Ｎ−（低級アルカノイル）−Ｎ−（低級アルキル）アミノ、（低級アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｎ−（低級アルコキシ）カルボニル−Ｎ−（低級アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（低級アルキレン）アミノ、Ｎ，Ｎ−（１−オキソ（低級アルキレン））アミノ、Ｎ，Ｎ−（１−オキソ−２−オキサ（低級アルキレン））アミノ、カルボキシル、（低級アルコキシ）カルボニル、フェニル（低級アルコキシ）カルボニル、フェニルオキシカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル、シアノ、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−（低級アルケニル）カルバモイル、Ｎ−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−シクロアルキル（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−（低級アルコキシ）（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−カルボキシ（低級アルキル）カルバモイル、カルバモイル（低級アルキル）カルバモイル、（低級アルコキシ）カルボニル（低級アルキル）カルバモイル、フェニル、ジオキソラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾリン−２−イル、オキサゾリジン−２−イル、ニトロ、スルファモイル、（低級アルカン）スルホニル、ホスホノ、（低級アルカン）ホスホノ、ジ（低級アルキル）ホスホノ、ポリハロ（低級アルキル）、およびハロゲンである。
以下に列挙する化合物群は、限定されるものとみなすべきではなく、むしろより実際的な手法でこれらの化合物群の一部を互いに、もしくは先に示した定義と置き換える、または一部を省略する、例えば一般的定義をより具体的な定義に置き換えることが可能である。
好ましいのは、Ｒ6が酸素である、式（Ｉ）で示される化合物である。
特に好ましいＲ基は、式（Ｉａ）：
（式中、Ａは、直接結合、メチレン、ジメチレン、イミノ、オキシまたはチオであり、Ｒ7は、（低級アルコキシ）（低級アルキル）、（低級アルケニル）オキシ（低級アルキル）、（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）（低級アルキル）、（低級アルコキシ）カルボニルアミノ（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルコキシ）イミノ（低級アルキル）、フェニル、（低級アルコキシ）カルボニル、シアノ、カルバモイル、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−（（低級アルコキシ）（低級アルキル））カルバモイル、（低級アルコキシ）、（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）、（低級アルカノイル）オキシ、ベンゾイルオキシ、（低級アルカノイル）アミノ、（低級アルコキシ）カルボニルアミノ、３〜６員環シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（（低級アルコキシ）（低級アルカノイル））アミノ、Ｎ−（（低級アルキル）（カルバモイル））アミノ、Ｎ，Ｎ−（１−オキソ（低級アルキレン））アミノまたはＮ，Ｎ−（１−オキソ−２−オキサ（低級アルキレン））アミノであり、Ｒ8は水素または低級アルキルであり、Ｒ9は水素またはハロゲンである）で示される二環基である。
上記および下記の「低級」の基および化合物は、例えば、炭素原子を最大８個、好ましくは最大４個有するものを指す。
Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンジオキシは、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、１，３−または１，２−プロピレンジオキシであってもよい。
アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルは、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル基を介して化合物の残り部分に結合する、列挙したアリール基の１種、例えば、フェニルホルミル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、２−フェニル−２−メチルプロピオニルまたはフェニルピバロイルである。
アリール−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカノイルは、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカノイル基を介して化合物の残り部分に結合する、列挙したアリール基の１種、例えば、１−フェニルシクロブタノイルである。
アリール（低級アルキル）は、例えば、それぞれが、非置換であるか、または先に明記したフェニルもしくはナフチル部分が置換された、フェニル−またはナフチル−（低級アルキル）である。
アリール−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルスルホニルは、スルホニル基またはＣ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル基のいずれかを介して化合物の残り部分に結合する、列挙したアリール基の１種、例えば、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、またはフェニルジメチレンスルホニルである。
場合によりエステル化されたカルボキシルは、例えばＣ0〜Ｃ6−アルキルでエステル化されたカルボキシル、例えばカルボキシルまたはＣ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニルである。
シクロアルコキシ（低級アルキル）は、例えばＣ3〜Ｃ8−シクロアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えば、シクロプロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、シクロペンチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、またはシクロヘキシルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、特にシクロプロピルオキシメチルである。
シクロアルコキシは、例えばＣ3〜Ｃ8−シクロアルコキシ、例えばシクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ、特にシクロプロピルオキシである。
シクロアルキルは、例えば、３〜１２員環、特に３〜６員環シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはアダマンチルである。
シクロアルキリデンは、例えば３〜８員環、特に３〜６員環シクロアルキリデン、例えばシクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、またはシクロヘキシリデンである。
シクロアルキル（低級アルキル）は、例えば３〜８員環、特に３〜６員環シクロアルキル（低級アルキル）、例えばシクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、またはシクロヘキシル（低級アルキル）である。
Ｎ−アリール−Ｎ−（低級アルコキシ）（低級アルキル）アミノは、例えば、それぞれが非置換であるか、または先に明記したフェニルもしくはナフチル部分が置換された、Ｎ−フェニル−またはＮ−ナフチル−Ｎ−（低級アルコキシ）（低級アルキル）アミノである。
Ｎ−アリール−Ｎ−アリール（低級アルキル）アミノは、例えば、それぞれが非置換であるか、または先に明記したフェニルもしくはナフチル部分が置換された、Ｎ−フェニル−またはＮ−ナフチル−Ｎ−（フェニル（低級アルキル））アミノである。
シクロアルキル（低級アルカノイル）は、例えば、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、例えば、シクロプロピル−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、シクロペンチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、またはシクロヘキシル−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、特にシクロプロピルアセチルである。
Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルスルホニルは、例えば、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、またはシクロオクチルスルホニルである。
ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくはフッ素および塩素である。
ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルは、直接またはＣ1〜Ｃ4−アルキル基を介して化合物の残り部分に結合する、列挙したヘテロシクリル基の１種である。
ヘテロシクリルスルホニルは、スルホニル基を介して化合物の残り部分に結合する、列挙したヘテロシクリル基の１種である。
低級アルカノイルは、例えば、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、特にＣ1〜Ｃ4−アルカノイル、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはピバロイルである。低級アルカノイル：Ｒ3は、特にホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。
（低級アルカノイル）アミノは、例えば、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルアミノ、特にＣ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、またはピバロイルアミノである。
（低級アルカノイル）アミノ（低級アルキル）は、例えば、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、特にＣ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えば、ホルミルアミノメチル、アセチルアミノメチル、プロピオニルアミノメチル、ブチリルアミノメチル、ピバロイルアミノメチル、２−ホルミルアミノエチル、２−アセチルアミノエチル、２−プロピオニルアミノメチル、２−ブチリルアミノエチルまたは２−ピバロイルアミノエチルである。
Ｎ−（低級アルカノイル）−Ｎ−（低級アルキル）アミノは、例えば、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、特に、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、例えばＮ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ、またはＮ−ブチリル−Ｎ−メチルアミノである。
（低級アルキル）スルホニルは、例えばＣ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル、特にＣ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、プロパ−２−イルスルホニル、ブチルスルホニル、２−メチルプロピルスルホニル、ブタ−２−イルスルホニルまたは２，２、−ジメチルエチルスルホニルである。
低級アルケニルは、例えばＣ2〜Ｃ8−アルケニル、特にＣ3〜Ｃ5−アルケニル、例えばアリルである。
低級アルキニルは、例えばＣ3〜Ｃ8−アルキニル、特にＣ3〜Ｃ5−アルキニル、例えばプロパルギルである。
低級アルコキシは、例えばＣ1〜Ｃ8−アルコキシ、特にＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルイオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、もしくはtert−ブチルオキシであるが、またはＣ5〜Ｃ8−アルコキシ基、例えばペンチルオキシ、ヘキシルオキシまたはヘプチルオキシ基であってもよい。
（低級アルコキシ）カルボニルは、例えば、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、特にＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、sec−ブチルオキシカルボニル、またはtert−ブチルオキシカルボニルである。
（低級アルコキシ）カルボニルアミノは、例えばＣ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ、特にＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロピルオキシカルボニルアミノ、イソプロピルオキシカルボニルアミノまたはブチルオキシカルボニルアミノである。
（低級アルコキシ）（低級アルカノイル）アミノは、例えばＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、例えば、メトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、エトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、プロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、イソプロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、またはブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノであり、ここでＣ1〜Ｃ4−アルカノイルは、例えば、アセチル、プロピオニルまたはブチリルである。
（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）は、例えば、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、特にＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、例えば、メトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、エトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、プロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、イソプロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、イソブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、sec−ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、またはtert−ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（ここでＣ1〜Ｃ4−アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシである）であり、特に、メトキシ−もしくはエトキシメトキシ、または２−（メトキシ）−もしくは２−（エトキシ）エトキシである。
（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）（低級アルキル）は、例えば、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、特にＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えば、メトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、エトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、プロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イソプロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（ここでＣ1〜Ｃ4−アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシであり、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチルである）であり、特に２−メトキシエトキシメチルである。
（低級アルコキシ）（低級アルキル）は、例えば、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、特にＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えば、メトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、エトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、プロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イソプロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イソブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、sec−ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、またはtert−ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（ここでＣ1〜Ｃ4−アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである）であり、特にエトキシメチルである。
低級アルキルは、分枝状または非分枝状であり、例えばＣ1〜Ｃ8−アルキル、特にＣ1〜Ｃ4−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルまたはｎ−ヘプチルである。
Ｎ−（低級アルキル）アミノは、例えばＮ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、特にＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、またはtert−ブチルアミノである。
Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノは、例えばＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、またはＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミノである。
場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルは、例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｎ−エチルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｎ−プロピルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｎ−ブチルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、またはＮ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルであり、ここでＣ1〜Ｃ8−アルキルは、例えばメチルまたはエチルである。
Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級アルコキシ）（低級アルキル）アミノは、例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（メトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−（エトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−（プロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−（イソプロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、またはＮ−フェニル−Ｎ−（ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ（ここでＣ1〜Ｃ4−アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチルである）であり、特にＮ−フェニル−Ｎ−（エトキシメチル）アミノである。
Ｎ−フェニル−Ｎ−（低級アルキル）アミノは、例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−イソプロピルアミノ、またはＮ−フェニル−Ｎ−ブチルアミノ、特にＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノである。
Ｎ−フェニル−Ｎ−（フェニル（低級アルキル））アミノは、例えばＮ−フェニル−Ｎ−（フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ、またはＮ−フェニル−Ｎ−（４−フェニルブチル）アミノ、特にＮ−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノである。
フェニル（低級アルカノイル）は、例えばフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル（ここでＣ1〜Ｃ4−アルカノイルは、例えばアセチルである）であり、特にフェニルアセチルである。
ポリハロ（低級アルキル）は、例えば、ジ−、トリ−またはテトラハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えばトリフルオロメチルである。
ピリジル（低級アルキル）は、例えばピリジル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、特にピリダ−２−イル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（ここでＣ1〜Ｃ4−アルキルは、例えばメチルである）であり、特にピリダ−２−イルメチルまたは２−（ピリダ−２−イル）エチルである。
塩形成基を有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩、または複数の塩形成基の存在下での塩、場合により混合塩または内部塩（internal salts）である。塩は、主として、式Ｉで示される化合物の薬学的に使用され得る塩または非毒性塩である。
そのような塩は、例えば、酸性基（例えばカルボキシル基またはスルホ基）を有する、式Ｉで示される化合物から形成され、例えば、それと適切な塩基との塩、例えば、元素周期表のＩａ族、Ｉｂ族、IIａ族およびIIｂ族の金属から誘導される非毒性金属塩、例えばアルカリ金属塩（特にリチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩または亜鉛塩）またはアンモニウム塩であり、有機アミン（例えば、場合によりヒドロキシ置換されたモノ−、ジ−またはトリ−アルキルアミン、特にモノ−、ジ−またはトリ−（低級アルキル）アミン）を用いて形成されたそれらの塩、または第四級アンモニウム塩基（例えば、メチル−、エチル−、ジエチル−またはトリエチル−アミン、モノ−、ビス−またはトリス（２−ヒドロキシ（低級アルキル））アミン、例えばエタノール−、ジエタノール−もしくはトリエタノール−アミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）−Ｎ−（ヒドロキシ（低級アルキル））アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン）、または第四級水酸化アンモニウム（例えば水酸化テトラブチルアンモニウム）を用いて形成されたそれらの塩などである。塩基性基（例えばアミノ基）を有する式Ｉで示される化合物が、例えば適切な無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、一方または両方のプロトンが置換された硫酸、１個以上のプロトンが置換されたリン酸、例えば、オルトリン酸またはメタリン酸、または１個以上のプロトンが置換されたピロリン酸）との酸付加塩、または有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸、ホスホン酸、またはＮ−置換されたスルファミン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、およびアミノ酸、例えば先に挙げたα−アミノ酸、およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセラート、グルコース−６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラマートの形成を伴う））との酸付加塩、または他の酸性有機化合物（例えばアスコルビン酸）との酸付加塩を形成してもよい。酸性および塩基性基を含む式Ｉで示される化合物が、内部塩を形成してもよい。
分離および精製については、薬学的に不適切な塩に使用を見出してもよい。
本発明は、例えば、
Ｒ1が、ａ）水素であるか；または
ｂ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルであり、これらの基が、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロシクリル１〜４個により置換されていてもよく；
Ｒ2が、ａ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルスルホニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、アリール−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、またはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルであり、これらの基が、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ0〜Ｃ6−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、オキシド、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキル、場合によりエステル化されたカルボキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンジオキシ、アリールまたはヘテロシクリル１〜４個により置換されていてもよく；あるいは
ｂ）Ｒ1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和または部分不飽和の４〜８員ヘテロシクリル環をなしており、これが、更なる窒素、酸素もしく硫黄原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−基を含んでいてもよく、その場合、更なる窒素原子が、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基によって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環は、合計で最大１６員の二環系または三環系の一部であってもよく、その第２の環が、窒素、酸素もしく硫黄原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−基を含んでいてもよく、その第２の環内の窒素原子が、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全てが、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、またはヘテロシクリルオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ１〜４個により置換されていてもよく；
Ｒ3が、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルであり；
Ｒ4が、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルであり；
Ｒ5が、それぞれ独立して、水素またはＣ1〜Ｃ8−アルキルであり；
Ｒ6が、酸素原子であり；
Ｒが、アリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−（（低級アルコキシ）（低級アルキル））アミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アリール（低級アルキル）アミノ、または環内窒素原子を介して結合したヘテロシクリルであり、その場合、列挙したヘテロシクリルが、それが結合の際介する環内窒素原子とは別に、酸素；窒素；低級アルキル、低級アルカノイル、（低級アルカン）スルホニル、もしくは（低級アルコキシ）カルボニルにより置換されている窒素；硫黄；および酸素原子１もしくは２個と結合している硫黄から選択される環内へテロ原子を更に含んでいてもよい、式Ｉで示される化合物、およびその塩に関する。
本発明は、主として、Ｒが非置換であるか、あるいはアニリノもしくはナフチルアミノ（これらは、それぞれ、非置換であるか、または以下に明記するとおりフェニルもしくはナフチル部分が置換されている）、Ｎ−フェニル−もしくはＮ−ナフチル−Ｎ−（低級アルコキシ）（低級アルキル）アミノ（これらは、それぞれ、非置換であるか、または以下に明記するとおりフェニルもしくはナフチル部分が置換されている）、Ｎ−フェニル−もしくはＮ−ナフチル−Ｎ−（低級アルキル）アミノ（これらは、それぞれ、非置換であるか、または以下に明記するとおりフェニルもしくはナフチル部分が置換されている）、または５〜８員環ヘテロシクリル（これは、環内窒素原子を介して結合し、縮合フェニルまたはシクロアルキル基１または２個で場合により縮合されており、そして、酸素、窒素および場合により酸化された硫黄から選択される更なる環内へテロ原子１または２個を含んでいてもよい）である、式Ｉで示される化合物に関し、ここで、フェニル、ナフチル、ならびにナフチルアミノ、Ｎ−フェニル−もしくはＮ−ナフチル−Ｎ−（低級アルコキシ）（低級アルキル）アミノ、Ｎ−フェニルもしくはＮ−ナフチル−Ｎ−（低級アルキル）アミノの成分としてのフェニルまたはナフチル基は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル（低級アルコキシ）、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル（低級アルコキシ）、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）カルバモイル（低級アルコキシ）、アミノ、Ｎ−（低級アルキル）−もしくはＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）−アミノ、カルボキシル、（低級アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、スルファモイル、（低級アルカン）スルホニル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、５もしくは６員環ヘテロシクリル（ヘテロ原子として、１個の窒素、硫黄もしくは酸素原子を含むもの、２個の窒素原子を含むもの、１個の窒素原子と１個の硫黄原子を含むもの、または１個の窒素原子と１個の酸素原子を含むもの、例えばピリジル）、および／またはシアノにより一置換または多置換（例えば一置換または二置換）されていてもよく、Ｒ基は、低級アルキル、低級アルカノイル、（低級アルコキシ）カルボニル、もしくは（低級アルカン）スルホニルによりＮ−置換されていてもよく、またはオキシによりＳ−一置換もしくはＳ，Ｓ−二置換されていてもよく、そして／または低級アルキル、ヒドロキシ（低級アルキル）、（低級アルコキシ）（低級アルキル）、（低級アルケニル）オキシ（低級アルキル）、ナフトキシ（低級アルキル）、フェニルオキシ（低級アルキル）、フェニル（低級アルコキシ）（低級アルキル）、（低級アルカノイル）オキシ（低級アルキル）、ベンゾイルオキシ（低級アルキル）、（低級アルコキシ）カルボニルオキシ（低級アルキル）、フェニルオキシカルボニルオキシ（低級アルキル）、フェニル（低級アルコキシ）カルボニルオキシ（低級アルキル）、アミノ（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）アミノ（低級アルキル）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ（低級アルキル）、カルバモイル（低級アルキル）、（低級アルカノイル）アミノ（低級アルキル）、ベンゾイルアミノ（低級アルキル）、（低級アルコキシ）カルボニルアミノ（低級アルキル）、（低級アルコキシ）カルボニル（低級アルキル）、（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）（低級アルキル）、（低級アルキル）チオ（低級アルコキシ）（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルコキシ）イミノ（低級アルキル）、シクロアルコキシ（低級アルキル）、シクロアルキル（低級アルコキシ）（低級アルキル）、低級アルケニル、（低級アルケニル）オキシ、（低級アルコキシ）（低級アルケニル）、低級アルキニル、（低級アルキニル）オキシ、低級アルカノイル、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル（低級アルコキシ）、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル（低級アルコキシ）、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）カルバモイルオキシ、（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）、（低級アルキル）チオ（低級アルコキシ）、（低級アルカノイル）オキシ、ベンゾイルオキシ、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル、アミノ、Ｎ−（低級アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、（低級アルカノイル）アミノ、ベンゾイルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル（低級アルカノイル）アミノ、（低級アルコキシ）カルボニル（低級アルキル）アミノ、（低級アルケニル）オキシカルボニルアミノ、（低級アルコキシ）（低級アルコキシ）カルボニルアミノ、（低級アルコキシ）（低級アルカノイル）アミノ、Ｎ−（低級アルキル）カルバモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）カルバモイルアミノ、Ｎ−（低級アルカノイル）−Ｎ−（低級アルキル）アミノ、（低級アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｎ−（低級アルコキシ）カルボニル−Ｎ−（低級アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（低級アルキレン）アミノ、Ｎ，Ｎ−（１−オキソ（低級アルキレン））アミノ、Ｎ，Ｎ−（１−オキソ−２−オキサ（低級アルキレン））アミノ、カルボキシル、（低級アルコキシ）カルボニル、フェニル（低級アルコキシ）カルボニル、フェニルオキシカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル、シアノ、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−（低級アルケニル）カルバモイル、Ｎ−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−シクロアルキル（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−（低級アルコキシ）（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ−カルボキシ（低級アルキル）カルバモイル、カルバモイル（低級アルキル）カルバモイル、（低級アルコキシ）カルボニル（低級アルキル）カルバモイル、フェニル、ジオキソラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾリン−２−イル、オキサゾリジン−２−イル、ニトロ、スルファモイル、（低級アルカン）スルホニル、ホスホノ、（低級アルカン）ホスホノ、ジ（低級アルキル）ホスホノおよび／もしくはハロゲンにより一置換もしくはジ−Ｃ−置換されていてもよい。
本発明は、特に、Ｒが、アニリノ、ナフチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ（例えばＮ−フェニル−Ｎ−（エトキシメチル）アミノ）、またはＮ−フェニル−Ｎ−（フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ（例えばＮ−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ）であり、これらは、それぞれ、非置換であるか、またはフェニルもしくはナフチル部分がＣ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばメトキシ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル（例えば、メトキシ−、エトキシ−、イソプロピルオキシ−、またはtert−ブチルオキシ−カルボニル）、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばカルバモイルメトキシ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばホルミルアミノメチル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばメトキシカルボニルアミノメチル）、ハロゲン、および／もしくは場合によりＮ−酸化されたピリジル（例えばピリダ−３−イルまたは１−オキシドピリダ−３−イル）により一置換もしくは二置換されているか、またはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、インドリン−１−イル、イソインドリン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノール−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル、場合によりＳ，Ｓ−二酸化された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−１−イル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ［６，７−ｂ］アゼピン−１−イル、または５，６−ジヒドロフェナントリジン−５−イルであり、これらは、それぞれ、非置換であるか、またはＣ1〜Ｃ4−アルキル（例えばメチル）、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばヒドロキシメチル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばメトキシメチルまたはプロピルオキシメチル）、Ｃ3〜Ｃ5−アルケニルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばアリルオキシメチル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばメトキシメトキシメチルまたは２−メトキシエトキシメチル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばメトキシ−またはエトキシカルボニルアミノメチル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシイミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えば、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチルまたはプロポキシイミノメチル）、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル（例えばメトキシ−、エトキシ−、イソプロピルオキシ−またはtert−ブチルオキシカルボニル）、シアノ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイルまたはＮ−ブチルカルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル（例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル（例えばＮ−（２−プロピルオキシエチル）カルバモイル）、Ｎ−カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル（例えばＮ−カルボキシメチルカルバモイル）、モルホリノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばプロピルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばメトキシメトキシまたは２−メトキシエトキシ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルオキシ（例えばアセトキシまたはベンゾイルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ（例えばアセチルアミノ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ（例えばメトキシカルボニルアミノ）、３〜６員環シクロアルキルカルボニルアミノ（例えばシクロプロピルカルボニルアミノ）、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ（例えばメトキシアセチルアミノ）、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイルアミノ（例えばメチルカルバモイルアミノ）、５もしくは６員環のＮ，Ｎ−（１−オキソ（低級アルキレン））アミノもしくはＮ，Ｎ−（１−オキソ−２−オキサ（低級アルキレン））アミノ（例えば２−オキソピロリジン−１−イルまたは２−オキソオキサゾリジン−３−イル）、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル（例えばアセチル）、オキソ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカンスルホニル（例えばメタン−またはエタンスルホニル）、および／もしくはハロゲンにより一置換、二置換もしくは三置換されている、式Ｉで示される化合物に関する。
本発明は、特に、Ｒが、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
（式中、
Ａは、直接結合、メチレン、ジメチレン、イミノ、オキシまたはチオであり、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばメトキシ−もしくはプロピルオキシメチル）、Ｃ3〜Ｃ5−アルケニルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばアリルオキシメチル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばメトキシメトキシメチルまたは２−メトキシエトキシメチル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばメトキシ−またはエトキシカルボニルアミノメチル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシイミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばメトキシイミノメチル）、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはイソプロピルオキシカルボニル）、シアノ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイまたはＮ−ブチルカルバモイル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル（例えばＮ−（２−メトキシエチル）カルバモイル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばプロピルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばメトキシメトキシまたは２−メトキシエトキシ）、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルオキシ（例えばアセトキシまたはベンゾイルオキシ）、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイルアミノ（例えばＮ−メチルカルバモイルアミノ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ（例えばアセチルアミノ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ（例えばメトキシカルボニルアミノ）、３〜６員環シクロアルキルカルボニルアミノ（例えばシクロプロピルカルボニルアミノ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ（例えばメトキシアセチルアミノ）、５もしくは６員環Ｎ，Ｎ−（１−オキソ（低級アルキレン））アミノもしくはＮ，Ｎ−（１−オキソ−２−オキサ（低級アルキレン））アミノ（例えば２−オキソピロリジン−１−イルまたは２−オキソオキサゾリジン−３−イル）、またはＮ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイルアミノ（例えばメチルカルバモイルアミノ）であり、
Ｒ8は、水素であるが、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えばメチルであってもよく、
Ｒ9は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ10は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えば、メトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、エトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、プロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イソプロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イソブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、sec−ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはtert−ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、ここでＣ1〜Ｃ4−アルキルは、例えばエチル、プロピルまたはブチルであり、特に３−メトキシプロピルである）で示される基である、式Ｉで示される化合物に関する。
それぞれの例において特に効果的なものは、式（Ｉｃ）で示される主鎖の立体化学（それぞれの場合、「Ｓ」）を含む式Ｉで示されるそれらの化合物である。
本発明は、それぞれの場合に、優先的に、式Ｉｃ（変数はそれぞれ以下に定義する）で示される主鎖の立体化学を有する式Ｉで示される化合物の立体異性体、およびその塩、特に薬学的に使用され得るその塩に関する。
本発明は、具体的には、実施例に明記した式Ｉで示される化合物およびその塩、特に薬学的に使用され得るその塩に関する。
本発明は、主として、式（Ｉｄ）
｛式中、
Ａは、メチレン、オキシまたはチオであり、
Ｒ1は、ａ）水素であるか；または
ｂ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり；
Ｒ2は、ａ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、Ｃ0〜Ｃ6−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチルもしくはアリール１〜４個により置換されていてもよく；または
ｂ）Ｒ1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和の４〜８員ヘテロシクリル環をなしており、これは、更なる窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよく、その場合、更なる窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環は、合計で最大１６員の二環系もしくは三環系の一部であってもよく、その第２の環は、窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよく、その第２の環内の窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全ては、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキシド、オキソ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノもしくはアリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ１〜４個によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、それぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えばメチルであり；
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロピルオキシカルボニルアミノ、イソプロピルオキシカルボニルアミノまたはブチルオキシカルボニルアミノ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル［例えば、メトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、エトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、プロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イソプロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（ここでＣ1〜Ｃ4−アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシもしくはブチルオキシであり、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである）、特にメトキシメトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、または３−メトキシプロピルオキシメチル］、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル［例えばメトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、エトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、プロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イソプロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イソブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、sec−ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、もしくはtert−ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（ここでＣ1〜Ｃ4−アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである）、特にエトキシメチルもしくは２−メトキシエチル］、またはＮ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイルまたはＮ−ブチルカルバモイル）である｝で示される化合物、およびその塩、特に薬学的に許容され得るその塩に関する。
式（Ｉ）で示される化合物は、文献から公知の製造方法と同様の手法で製造してもよい。製造方法を実行するための出発原料は、例えばＥＰ０７０２０４４に記載されている。式（Ｉ）で示される本発明の化合物、および塩形成基を少なくとも１種有するそのような化合物の塩は、それ自体が公知の方法により製造されてもよく、例えば
ａ）式II：
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物、またはその塩を、式：Ｒ1Ｒ2ＮＨ（III）（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物と縮合させ（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、存在する保護基を脱離させることにより得られる。Ｒ1およびＲ2が、飽和または部分不飽和のオキソ置換されたヘテロシクリル環（例えばラクタム）であり、強塩基を試薬として用いる場合、エポキシド開環により形成されるアルコキシドは、存在する保護基の一種（例えばＮ−Ｂｏｃ）と反応して、オキサゾリジノンを形成することができ、それを開裂させて、例えば水酸化リチウムを用いて、生成物を得てもよいが、または
ｂ）式II：
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩をアジドと縮合させ、アジド基をアミノに還元させ、その後、Ｒ1およびＲ2の定義に応じて、アミノ基をモノ−もしくはジ−アルキル化、モノ−もしくはジ−アシル化、および場合によりスルホニル化し（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、存在する保護基を脱離させるか、または
ｃ）式IV：
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩を、シアニドもしくはニトロメタンと縮合させ、ニトリル基もしくはニトロ基をアミノに還元させ、その後、Ｒ1およびＲ2の定義に応じて、アミノ基をモノ−もしくはジ−アルキル化、モノ−もしくはジ−アシル化、および場合によりスルホニル化し（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、存在する保護基を脱離させることにより得られる。
式IIで示される化合物は、文献から公知の製造方法と同様の手法で、例えば
ａ）式IV：
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩をメチリドと縮合させて（例えば、Tet. Lett.30(40), 5425-5428, 1989参照）（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、存在する保護基を脱離させるか、または
ｂ）式Ｖ：
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩をエポキシ化し（例えばJ. Med. Chem. 35(10), 1685-1701, 1992およびJ. Org. Chem. 59(3), 653-657, 1994参照）（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、存在する保護基を脱離させるか、または
ｃ）式Ｖ：
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩をジヒドロキシル化して、その第一級アルコールをトシル化し、次にそれを水酸化カリウムなどの塩基と混和して（例えば、ＷＯ０３０５００７３参照）（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、存在する保護基を脱離させるか、または
ｄ）式VI：
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩から活性化エステルを製造し、それをジアゾメタンと混和し、そのジアゾケトンを４８％ＨＢｒと混和し、その後、そのブロモケトンを還元して、次にそれを水酸化カリウムなどの塩基と混和して（例えば、ＷＯ０３０５００７３参照）（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、存在する保護基を脱離させることにより製造してもよい。
具体的な製造変法の詳細は、実施例から判断することができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、光学的に純粋な形態で製造してもよい。それ自体が公知の方法により、好ましくは合成の早期段階で光学活性の酸（例えば（＋）−または（−）−マンデル酸）で塩形成させ、分別結晶作用によりジアステレオマー塩を分離することにより、または後期段階で、キラル補助基ビルディングブロック（例えば（＋）−または（−）−塩化カンファノイル）で誘導体化し、ジアステレオマー生成物をクロマトグラフィーおよび／もしくは結晶化により分離し、次に結合を開裂してキラル補助基にすることにより、対掌体への分離を実行してもよい。存在するピペリジンの絶対配置を決定するために、純粋なジアステレオマーおよびその誘導体を、一般的な分光法で分析してもよく、そのうち単結晶でのＸ線分光法は、特に適した方法である。
本明細書の文脈に記載された化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボの適用例で化学的または生理学的方法により原化合物（original compound）を放出する誘導体である。プロドラッグは、例えば生理学的ｐＨが保持される場合に、または酵素的変換により、原化合物に変換されてもよい。プロドラッグ誘導体は、例えば自由に入手できるカルボン酸のエステル、チオールのＳ−およびＯ−アシル誘導体、アルコールまたはフェノールであってもよく、そのアシル基は、本明細書の文脈内で定義したとおりである。好ましいのは、生理学的媒体での加溶媒分解により原カルボン酸に変換される薬学的に使用され得るエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一置換または二置換低級アルキルエステル、（例えば、低級ω−（アミノ、モノまたはジ−アルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステル、または低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニル）−アルキルエステル）であり、ピバロイルオキシメチルエステルおよび類似のエステルが、従来の手法で用いられる。
遊離化合物とプロドラッグ誘導体と塩化合物とは密接に関連するため、本発明の特定の化合物は、可能な限り、そして適宜、そのプロドラッグ誘導体および塩形態も包含する。
式（Ｉ）で示される化合物は、１種以上の原子をそれらの安定な非放射性同位体に変換した（例えば水素原子を重水素に変換した）それらの化合物も包含する。
式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に使用され得るその塩は、天然酵素レニンへの阻害作用を有している。後者は、腎臓から血液を通過し、そこでアンギオテンシノーゲンを開裂して、デカペプチドアンギオテンシンＩを形成し、その後、それが肺、腎臓および他の臓器で開裂されて、オクタペプチドアンギオテンシンIIになる。アンギオテンシンIIは、直接的には動脈の収縮により、そして間接的にはホルモンのアルドステロン（副腎からのナトリウムイオン放出を阻害する）の放出により、血圧を上昇させるが、それが細胞外液容量の上昇に関連する。この上昇が、アンギオテンシンIIそのもの、またはそれから開裂生成物として形成されるヘプタペプチドアンギオテンシンIIIの作用による可能性がある。レニンの酵素活性の阻害剤により、アンギオテンシンＩの形成が減少し、その結果、より少量のアンギオテンシンIIが形成される。この活性ペプチドホルモンの濃度低下は、レニン阻害剤の血圧降下作用の直接原因となる。
レニン阻害剤の作用は、インビトロテストで実験的に検出される［Nussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, p39-44］。このテストは、ヒト血漿中のアンギオテンシンＩの形成を測定する。形成したアンギオテンシンＩの量は、次のラジオイムノアッセイで測定する。この系では、異なる濃度のこれらの物質を添加することにより、阻害剤がどの作用でアンギオテンシンＩを形成させるかをテストする。ＩＣ50は、アンギオテンシンＩの形成を５０％減少させる個々の阻害剤の濃度を指す。本発明の化合物は、インビトロ系で、最小濃度約１０-6〜約１０-10モル／Ｌの阻害作用を示す。
塩枯渇動物において、レニン阻害剤は、血圧低下をもたらす。ヒト・レニンは、他の種のレニンとは異なっている。ヒト・レニンと霊長類・レニンとは、酵素活性領域が実質的に同一であるため、ヒト・レニンの阻害剤をテストするのに霊長類（マーモセット、Callithrixjacchus）が用いられる。利用したインビボテストの一つは、以下の通りである：テスト化合物を、正常血圧で、意識があり、通常のケージ内を自由に運動できるマーモセット（性別は両方、体重約３５０ｇ）についてテストした。血圧および心拍数を下行大動脈内でカテーテルを用いて測定し、放射分析で記録した。１週間の低塩分食を、フロセミド（５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸）（５ｍｇ／ｋｇ）の単回筋肉注射と組合わせることにより、レニンの内因性放出を刺激した。フロセミド注射の１６時間後に、テスト物質を、注射用カニューレを用いて大腿動脈に直接投与するか、または胃管栄養法により懸濁液または溶液として胃に直接投与して、血圧および心拍数に対する影響を評価した。本発明の化合物は、記載したインビボテストでは、用量約０．００３〜約０．３ｍｇ／ｋｇ静注および用量約０．３〜約３０ｍｇ／ｋｇ経口で血圧を効果的に低下させる。
式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に使用し得るその塩は、例えば医薬製剤の形態の、医薬としての使用を見出すことができる。該医薬製剤は、経腸的に（例えば経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤の形態で）、経鼻的に（例えば点鼻スプレーの形態で）、経直腸的に（例えば坐剤の形態で）、または経皮的に（例えば軟膏またはパッチの形態で）投与してもよい。投与は、非経口的に（例えば筋肉内または静脈内に、例えば注射剤の形態で）あってもよい。
錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤を製造するために、式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に使用され得るその塩は、薬学的に不活性の無機または有機賦形剤と共に加工してもよい。例えば錠剤、コーティング錠および硬ゼラチンカプセル剤用に用いられるそのような賦形剤は、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などであってもよい。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリマーなどである。液剤およびシロップ剤の製造用の適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。注射剤用の適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、胆汁酸、レシチンなどである。坐剤用の適切な賦形剤は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールまたは液体ポリオールなどである。
その上、該医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝液、コーティングまたは抗酸化剤を含んでいてもよい。それは、他の薬学的に貴重な物質を含んでいてもよい。
本発明は、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全および再狭窄の治療または予防における、式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に使用され得るその塩の使用を更に提供する。
式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に使用され得るその塩を、心臓血管作用のある薬剤、例えばα−およびβ−ブロッカー（例えば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン（tolazine）、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど）、血管弛緩剤（例えば、ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど）、カルシウム拮抗剤（例えば、アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、パーヘキシレン（perhexilene）、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピンなど）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなど）、カリウム活性化剤（例えばピナシジル）、抗セロトニン作動薬（例えばケタンセリン）、トロンボキサン合成酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）、アンギオテンシンII拮抗剤；利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジン、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドンなど）、交感神経遮断薬（例えば、メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン）、およびヒトおよび動物における、糖尿病または腎臓疾患（例えば急性または慢性腎不全）に関連する高血圧、心不全または血管疾患の処置に適した他の薬剤を１種以上併用して投与してもよい。そのような併用は、別個に、または複数の成分を含む製剤として行ってもよい。
式（Ｉ）で示される化合物を併用し得る更なる物質は、ＷＯ０２／４０００７のｐ１の分類（ｉ）〜（ix）の化合物（および本明細書に更に列挙した好ましい例および実施例）、ならびにＷＯ０３／０２７０９１のｐ２０および２１に明記した物質である。
用量は、広い限界内で変動してもよく、もちろん、各例の各環境に適応させなければならない。一般に、経口投与では、成人（７０ｋｇ）あたり、日用量 約３ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは日用量 約１０ｍｇ〜約１ｇ、例えば日用量 約３００ｍｇを、好ましくは１〜３回の分割用量に分ける（例えば等量であってもよい）ことが適切であろうが、適切であることが分かっているならば、明記した上限を超えてもよく、通常、小児は、年齢および体重に応じてより低い用量を投与される。
以下の実施例は、本発明を例示している。温度は全て℃で、圧力はミリバールで報告する。他に断りがなければ、反応は室温で実施した。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、例えば、Ｒｆ値ｘｘが、溶媒系Ａ中で得られることを意味している。互いに対する溶媒の比は、常に容積部で報告する。目的生成物および中間体の化学名は、プログラム：AutoNom 2000（Automatic Nomenclature）を用いて得られた。
Hypersil BDS C-18 (５μm)でのＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５ｍｍ
Ｉ ５分＋２．５分間で９０％水*／１０％アセトニトリル*から０％水*／１００％アセトニトリル*へ（１．５ml／分）
II ４０分間で９５％水*／５％アセトニトリル*から０％水*／１００％アセトニトリル*へ（０．８ml／分）
*０．１％トリフルオロ酢酸含有
以下の略語を用いた：
Ｒｆ 薄層クロマトグラフィーにおいて、物質が出発点から溶離液の最前線まで移動した距離の比
Ｒｔ ＨＰＬＣにおける物質の保持時間（分）
ｍ．ｐ． 融点（温度）
一般法Ａ：（Ｎ−ＢＯＣ脱保護）
４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン中）２mL中の「Ｎ−ＢＯＣ誘導体」０．２mmolの溶液を、０℃で２〜６時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣にtert−ブタノールを添加した。凍結乾燥により、残渣から表題化合物を得た。
実施例１：
［１−（５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−ピペリジン−１−イルヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
方法Ａと同様に、［１−（５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−ピペリジン−１−イルヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］カルバミン酸メチルエステルを用いて、白色固体として得られた表題化合物を製造した。Ｒｆ＝０．１８（２００：４０：１ ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝２．８２（勾配Ｉ）
出発原料を以下のとおり製造した。
ａ）［１−（５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−ピペリジン−１−イルヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］カルバミン酸メチルエステル
イソプロパノール０．６mL中の［１−（５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−５（Ｒ）−オキシラニルペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］カルバミン酸メチルエステル０．３ｇおよびピペリジン０．０５mLの溶液を、７０℃で１時間撹拌し、その後、室温に冷却して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物をベージュ色油状物として得た。Ｒｔ＝３．８９（勾配Ｉ）
ｂ）［１−（５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−５（Ｒ）−オキシラニルペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］カルバミン酸メチルエステル
室温、アルゴン下で、メタノール３０mL中の［１−（５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルヘプタ−６−エノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］カルバミン酸メチルエステル１．６９ｇの溶液にモノペルオキシフタル酸マグネシウム８．６９ｇを添加し、混合物を室温で４日間撹拌した。混合物を、氷と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との混合物に注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を白色固体として得た。Ｒｆ＝０．５（３：２ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝４．３４（勾配Ｉ）
ｃ）［１−（５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルヘプタ−６−エノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル
０℃、アルゴン下で、ジエチルエーテル６０mL中の固体カリウムビス（トリメチルシリル）アミド２．７０ｇの溶液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド４．６０ｇを添加して、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ジエチルエーテル２０mL中の［１−（５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−６−オキソヘキサノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル１．９８ｇの溶液を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を白色固体として得た。Ｒｆ＝０．２８（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝４．７９（勾配Ｉ）
ｄ）［１−（５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−６−オキソヘキサノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル
０℃、アルゴン下で、塩化メチレン２０mL中の［１−（５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチルヘキサノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル２．３４ｇの溶液に、トリエチルアミン２．１０mLを添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、ジメチルスルホキシド１２mL中の三酸化硫黄ピリジン２．６５ｇの溶液を、０〜５℃で１時間かけて滴下した。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、その後、氷水を０〜１０℃の混合物に滴下した。混合物を１０℃で１０分間撹拌し、その後、塩化メチレンで抽出した（３回）。ひとまとめにした有機層を、１０％硫酸水素ナトリウム水溶液、水、１０％重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。表題化合物を白色固体として得た。Ｒｆ＝０．４４（３：１ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝４．１７（勾配Ｉ）
ｅ）［１−（５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチルヘキサノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−カルバミン酸メチルエステル
アルゴン下で、塩化メチレン４９mL中の４（Ｓ）−［４−（３（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル３．１ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物１０４ｍｇの溶液を、室温で３．５時間撹拌した。更にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ）を添加して、混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を白色固形として得た。Ｒｆ＝０．１４（３：１ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝３．９１（勾配Ｉ）
ｆ）４（Ｓ）−［４−（３（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
アルゴン下、塩化メチレン２００mL中の４（Ｓ）−（３−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル６．６７ｇの溶液に、トリエチルアミン８．８８mLを添加した。混合物を１５℃に冷却して、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリドを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。塩化メチレン１００mL中の（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル［１７７２０２−７３−２］４．３６ｇの溶液を添加し、続いて、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２．１１ｇを添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＮａＯＨに注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を薄黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．３９（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝５．０３（勾配Ｉ）
ｇ）４（Ｓ）−（３−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
水酸化リチウム一水和物６４７ｍｇを、テトラヒドロフラン５０mL、メタノール５０mLおよび水５０mL中の４（Ｓ）−（３−エトキシカルボニル−２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル１．１３ｇの溶液に添加した。混合物を室温で１６．５時間撹拌して濃縮した。水および酢酸エチルを混合物に添加した。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。水相を４Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化して、酢酸エチルで抽出した（３回）。２回目の抽出から得てひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．２９（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン＋１％ＡｃＯＨ）；Ｒｔ＝４．３１（勾配Ｉ）
ｈ）４（Ｓ）−（３−エトキシカルボニル−２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
アルゴン下、無水エタノール１５０mL中の４（Ｓ）−（４−ジアゾ−２，２−ジメチル−３−オキソブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル３．５８ｇの溶液に、酸化銀２．２３ｇを添加した。混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物をHyflo（登録商標）でろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝５．４９（勾配Ｉ）
ｉ）４（Ｓ）−（４−ジアゾ−２，２−ジメチル−３−オキソブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
アルゴン下、塩化メチレン１６０mL中の（Ｓ）−４−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル５．４３ｇの溶液に、ピリジン２．１９mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド０．１mLおよび塩化オキサリル３．１８mLを連続して添加した、混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、ジアゾメタン溶液５５０mL（エーテル中に０．０２Ｍ）を滴下した。混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．３７（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝４．６５（勾配Ｉ）
ｊ）４（Ｓ）−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
酢酸エチル１００mL中の４（Ｓ）−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル９．４８ｇと１０％Ｐｄ／Ｃ ２．５８ｇとの混合物を、室温で４．５時間水素化した。固体をHyflo（登録商標）でのろ過により除去した。混合物を濃縮して、酢酸エチルおよび２Ｎ ＮａＯＨで再溶解させた。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。水相を４Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化して、酢酸エチルで抽出した（３回）。２回目の抽出から得てひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し濃縮した。粗表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．４３（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．２３（勾配Ｉ）
ｋ）４（Ｓ）−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
−７８℃のテトラヒドロフラン１００mL中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド２４７．３mLの溶液（テトラヒドロフラン中に１Ｍ）に、ヨウ化メチル１５．５５mLを添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン１００mL中の４（Ｓ）−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル３３．２８ｇの溶液を、−７８℃の混合物に滴下した。混合物を−７８℃で１５分間、０℃で４５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を混合物に滴下し、続いて水を滴下した。混合物をtert-ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．２４（１：５ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝５．８３（勾配Ｉ）
ｌ）４（Ｓ）−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
０℃、アルゴン下で、塩化メチレン１２５mL中の４（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシペンタン酸ベンジルエステル［７９０６９−６２−８］５２．４６ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸水和物８９５ｍｇの溶液に、メトキシプロペン３１mLを１５分間かけて添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、その後、室温で９時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．３２（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝５．３２（勾配Ｉ）
化合物１ｇを合成するための別の方法（Ｉ）
エチレングリコール６．６８mL中の４（Ｓ）−（３−シアノ−２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル８７０ｍｇおよび水酸化カリウム５９７ｍｇの溶液に、水０．１mLを添加した。混合物を２００℃になるまで８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、その後、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。水相を４Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化して、酢酸エチルで抽出した（３回）。２回目の抽出から得てひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．２９（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン＋１％ＡｃＯＨ）；Ｒｔ＝４．３１（勾配Ｉ）
出発材料を以下のとおり製造した。
ｍ）４（Ｓ）−（３−シアノ−２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド１２mL中の４（Ｓ）−（３−メタンスルホニルオキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル２．０４ｇおよびシアン化ナトリウム２．１７ｇの混合物を、１３５℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、その後、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．３２（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝４．８２（勾配Ｉ）
ｎ）４（Ｓ）−（３−メタンスルホニルオキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
室温、アルゴン下で、塩化メチレン２２mL中の４（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［１７７１９８−４０−２］１．５５ｇの溶液に、トリエチルアミン３．４９mLおよび塩化メタンスルホニル０．８５５mLを添加した。混合物を室温で１３時間撹拌した。０．５Ｍ ＨＣｌ ３５mLを添加して、反応物を急冷した。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗表題化合物を、橙色油状物として得た。Ｒｆ＝０．５２（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝３．６４（勾配Ｉ）
化合物１ｇを合成するための別の方法（II）
アセトニトリル１９３mLおよび三塩化炭素１９３mL中の４（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［１７７１９８−３７−７］８．６２の溶液に、水３７４mL中の過ヨウ素酸ナトリウム３７．４ｇおよび三塩化ルテニウム一水和物６４５ｍｇの溶液を添加した。二相混合物を、室温で６時間、力強く撹拌した。層を分離して、水層を塩化メチレンで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．２９（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン＋１％ＡｃＯＨ）；Ｒｔ＝４．３１（勾配Ｉ）
実施例１に記載された方法により、以下の化合物を同様の手法で製造した。
実施例：
２ １−（５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−モルホリン−４−イル−ヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
３ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
４ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
５ ｛１−［５−（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−（３（Ｒ，Ｓ）−メチル−ピペリジン−１−イル）−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
６ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
７ ［１−（５（Ｓ）−アミノ−７−（Ｓ）−sec−ブチルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
８ ［１−（５（Ｓ）−アミノ−７−tert−ブチルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
９ ［１−（５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−イソプロピルアミノ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
１０ ［１−（５（Ｓ）−アミノ−７−（Ｒ）−sec−ブチルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
１１ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
１２ ［１−（５（Ｓ）−アミノ−７−シクロペンチルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
１３ ［１−（５（Ｓ）−アミノ−７−ベンジルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
１４ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−（２（Ｒ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
１５ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（１−カルバモイル−エチルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
１６ ｛１−［７−（３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
１７ ［１−（５（Ｓ）−アミノ−７−ジエチルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
実施例１８：
｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチルヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
方法Ａのと同様に、｛１−［５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチルヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステルを用いて、白色固体として得られる表題化合物を製造した。Ｒｆ＝０．４１（２００：４０：１ ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝３．３５（勾配Ｉ）
出発原料を以下のとおり製造した。
ａ）｛１−［５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチルヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
室温、アルゴン下で、酢酸エチル０．６mL中の［１−（７−アミノ−５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチルヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル０．０３０ｇの溶液に、飽和炭酸ナトリウム水溶液０．６mLを添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、塩化ピバロイル０．０１１mLを添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物をベージュ色油状物として得た。Ｒｔ＝４．４６（勾配Ｉ）
ｂ）［１−（７−アミノ−５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチルヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
メタノール１５mL中の［１−（７−アジド−５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチルヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル０．３７ｇおよび１０％Ｐｄ／Ｃ ７５ｍｇの混合物を、室温で２時間水素化した。固体をHyflo（登録商標）でのろ過により除去して、溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．１２（２００：４０：１ ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝３．４３（勾配Ｉ）
ｃ）［１−（７−アジド−５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチルヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
メタノール１０mL中の［１−（５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−５−（Ｒ）−オキシラニルペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル（実施例１ｂ）０．５０ｇの溶液に、アジ化ナトリウム０．１７ｇおよび塩化アンモニウム０．１０ｇを添加した。混合物を９時間撹拌しながら還流した。混合物を氷および水に注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．３（２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝４．４１（勾配Ｉ）
実施例１９：
（１−｛５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−［２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
方法Ａのと同様に、（１−｛５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−［２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステルを用いて、白色固体として得られる表題化合物を製造した。Ｒｆ＝０．４３（２００：４０：１ ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝３．２８（勾配Ｉ）
出発原料を以下のとおり製造した。
ａ）（１−｛５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−［２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
０℃、アルゴン下で、塩化メチレン１mL中の２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオン酸０．０１７ｇの溶液に、１−クロローＮ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン０．０２１mLを添加した。混合物を１時間撹拌し、濃縮して、残渣を酢酸エチル０．６mLに溶解した。この溶液を、酢酸エチル０．６mLおよび飽和水性炭酸ナトリウム０．６mL中の［１−（７−アミノ−５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチルヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル（実施例１８ｂ）０．０３０ｇの混合物に添加した。室温で１５分間撹拌した後、層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物をベージュ色油状物として得た。Ｒｔ＝４．３２（勾配Ｉ）
実施例１８および１９に記載された方法により、以下の化合物を同様の手法で製造した。
実施例：
２０ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（２−シクロヘキシル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
２１ （１−｛５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−［（１−フェニル−シクロブタンカルボニル）−アミノ］−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
２２ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（２，２−ジメチル−ヘキサノイルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
２３ ［１−（５（Ｓ）−アミノ−７−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル−アミノ｝−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
２４ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピオニルアミノ）−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
２５ （１−［５（Ｓ）−アミノ−７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
２６ （１−｛５（Ｓ）−アミノ−７−［（１−シクロヘキシル−シクロブタンカルボニル）−アミノ］−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
２７ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−（２−メチル−２−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ）−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
２８ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
２９ ｛１−［７−（２−アセチルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
３０ （１−｛５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−［（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−アミノ］−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
３１ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（２−シクロヘキシルオキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
３２ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
３３ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−（２−メチル−２−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
３４ （１−｛５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
３５ （１−｛５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
３６ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−（２（Ｒ）−メトキシ−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
３７ （１−｛７−［（アダマンタン−１−カルボニル）−アミノ］−５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
３８ （１−｛５（Ｓ）−アミノ−７−［（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ヒドロキシ−アミノ］−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
３９ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（３，３−ジメチル−ウレイド）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
４０ ［１−（５（Ｓ）−アミノ−７−ベンゾイルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
４１ ｛１−［７−（アセチル−メチル−アミノ）−５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
４２ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−（３，３，３−トリフルオロ−２（Ｒ）−メトキシ−２−フェニル−プロピオニルアミノ）−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
４３ ｛１−［７−（Ｎ−アセチル−ヒドラジノ）−５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
４４ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
４５ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（３−シクロヘキシル−２−メトキシ−プロピオニルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
４６ （１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
４７ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（２，２−ジメチル−４−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
４８ （１−｛５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−［（２（Ｓ）−ヒドロキシ−（Ｓ）−シクロペンタンカルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
４９ （１−｛５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−［２−（１，２−ジヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
５０ （１−｛５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−［２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３，３−ジメチルヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
出発原料を以下のとおり製造した。
ａ）２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸
２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル０．２００ｇをメタノール４mLに溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液４mLを添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和して、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
ｂ）２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルおよび２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
メタノール４０mL中の２−（シス／トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸２．０ｇの溶液を、０℃に冷却した。ヘキサン中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン溶液２０mLを滴下して、反応溶液を室温に１時間放置した。溶液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルに取り出した。溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（シス異性体が最初に溶出された）。Ｒｆ（シス）＝０．１１（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｆ（トランス）＝０．０９（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）
ｃ）２−（シス／トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸
２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸（２９９１３−５１−７）２．６９０ｇを水２０mLおよび１Ｍ ＮａＯＨ溶液３０mLに溶解した。Raneyニッケル０．２００ｇを添加して、反応混合物を５０ミリバール、１５０℃で２４時間水素化した。触媒をHyfloでのろ過により除去して、ろ液を蒸発により濃縮した。残渣を水２００mLに取り出して、溶液を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に中和した。その後、反応混合物をジクロロメタン（２００mL×２回）および酢酸エチル（２０mL×２回）で抽出し、ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮し、表題化合物を、シス／トランス−異性体 約１：４混合物として得た。その白色固体を、更に精製せずに次のステップに用いた。
５１ （１−｛５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−［２−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−イル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
５２ （１−｛５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−［２−（シス−４−メトキシ−シクロヘキサ−１−イル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
出発原料を以下のとおり製造した。
ａ）２−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸
２−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル０．２００ｇをメタノール４mLに溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液４mLを添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
ｂ）２−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（実施例５０ｂ）０．５００ｇを、乾燥テトラヒドロフラン５mLに溶解した。水素化ナトリウム０．１２０ｇ（６０％分散液）を分割して添加し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．２３３mL）を添加して、混合物を４０℃で５時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水５mLで急冷して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（５０mL×２回）。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
５３ （１−｛５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−［２−（トランス−４−メトキシ−シクロヘキサ−１−イル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
５４ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（２−シクロヘキシル−２（Ｒ）−メトキシ−アセチルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
出発原料を以下のとおり製造した。
ａ）（Ｒ）−シクロヘキシルメトキシ酢酸
オートクレーブに、メタノール２０mL中の（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸１．００ｇの溶液を充填した。ニシムラ触媒を添加して、混合物を４バール、２０℃で１時間水素化した。混合物をHyfloでろ過して、ろ液を蒸発により濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た。粗物質を更に精製せずに用いた。Ｒｆ＝０．８４（１５０：５４：１０：１ ジクロロメタン：メタノール：水：酢酸）
５５ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−（２（Ｒ）−メトキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
５６ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−（２（Ｒ）−メトキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
５７ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−（３，３，３，−トリフルオロ−２−メトキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ）−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
５８ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−（３，３，３−トリフルオロ−２（Ｒ）−メトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
５９ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−（３，３，３−トリフルオロ−２（Ｓ）−メトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
６０ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（２−シクロヘキシル−３，３，３−トリフルオロ−２（Ｒ）−メトキシ−プロピオニルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
６１ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（２−フェニル−２（Ｒ）−メトキシ−プロピオニルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
６２ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（２−シクロヘキシル−２（Ｒ）−メトキシ−プロピオニルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
６３ （１−｛５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−［（１−メトキシ−シクロペンタンカルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
６４ （１−｛５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−［（１−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
７４ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−（２−メチル−２−ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル−プロピオニルアミノ）−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
７５ （１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−［２−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
出発原料を以下のとおり製造した。
ａ）２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−プロピオン酸
２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−プロピオン酸メチルエステル０．２００ｇを、メタノール４mLに溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液４mLを添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和して、酢酸エチルで抽出した（５０mL×３回）。有機相をひとまとめにして、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により残渣を精製して、表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ０．１５（１５０：５４：１０：１ ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水）
ｂ）２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−２−ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩０．３７０ｇを、３Ｍ ＮａＯＨ ０．５mLに溶解した。ギ酸２mLおよびホルムアルデヒド（３５％水溶液）０．１９mLを添加して、反応溶液を２０時間、６０℃に加温した。溶液を室温に冷却して、３Ｍ ＮａＯＨでｐＨ８〜９に中和し、ジクロロメタンで抽出した（１０×３回）。ひとまとめにした有機相を水（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により残渣を精製して、表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ０．１９（２００：２０：１ ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）
ｃ）メチル２−メチル−２−ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イルプロピオナート塩酸塩
メチル２-メチル−２−ピリジン−３−イルプロピオナート（ＣＡＳ ４７６４２９−２３−９）０．１１５ｇを、オートクレーブでメタノール５mLに溶解した。溶液をメタノール中１．２Ｍ ＨＣｌ ０．３５mLおよび酸化白金（IV）０．０１２ｇと混和し、反応混合物を４バール、２３℃で、４６時間かけて水素化した。触媒をHyfloでろ別し、ろ液を蒸発により濃縮して、粗表題化合物を得て、次のステップで直接使用した。
７６ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−（２−メチル−２−ピペリジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル−プロピオニルアミノ）−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
７７ （１−｛５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−［２−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
７８ （１−｛５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−［２（Ｒ，Ｓ）−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
出発原料を以下のとおり製造した。
ａ）トランス−２−［２−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ］−シクロヘキシル］−２−メチルプロピオン酸
イミダゾール（０．３１０ｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７mL中のトランス−（２−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸（３４４４０−７２−７）０．３３７ｇおよびtert−ブチルジメチルクロロシラン０．６８２ｇの溶液に添加した。混合物を室温で２時間放置し、その後、１２時間、５０℃に加温した。反応混合物を水（３０mL）に注いで、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した（５０mL×２回）。ひとまとめにした有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）およびブライン（３０mL）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール９mLおよびテトラヒドロフラン３mLに取り出し、得られた混合物を室温で１時間、１０％炭酸カリウム水溶液（３mL）で処理した。反応溶液を、初期容量の半量になるまで減圧下で濃縮し、ｐＨを１Ｍ ＨＣｌで５に調整した。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し（５０mL×２回）、ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体として得た。Ｒｆ０．６４（１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）
７９ （１−｛５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−［２（Ｒ，Ｓ）−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１（Ｒ）−イル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
出発原料を以下のとおり製造した。
ａ）２−（３（Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキサ−１（Ｒ）−イル）−２−メチルプロピオン酸
２−（シス−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル１．００ｇを、メタノール３０mLに溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液３０mLを添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和して、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
ｂ）２−（３（Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキサ−１（Ｒ）−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液３mLを、０℃のテトラヒドロフラン３mL中の２−［３（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキサ−１（Ｒ）−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル１．００ｇの溶液に添加した。反応物を室温で１時間放置し、その後、tert−ブチルメチルエーテル（２０mL）で希釈して、水（２０mL）および（２０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
ｃ）２−［３（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキサ−１（Ｒ）−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘキサン中に約１Ｍ）２１mLの溶液を、−７８℃まで冷却した。温度を−７８℃に保持しながら、テトラヒドロフラン２０mL中の［３（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキサ−１（Ｒ）−イル］−酢酸エチルエステル（１９７０９１−１８−２）３．７２ｇの溶液を１５分間かけて滴下した。反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（１．３１mL）を少しずつ（in one portion）添加した。反応混合物を３０分間かけて０℃に加温し、その後、再度−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド溶液（２１mL）を１５分間かけて滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル１．３１mLを少しずつ添加して、反応混合物を１６時間かけて室温に加温した。反応混合物を０．１Ｍ ＨＣｌ（５０mL）で急冷し、その後、tert−ブチルメチルエーテル（５０mL×３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（５０mL）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
８０ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−（２−イミダゾール−１−イル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩
出発原料を以下のとおり製造した。
ａ）２−イミダゾール−１−イル−２−メチルプロピオン酸
２−イミダゾール−１−イル−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（７３８２８−８８−３）１．５４ｇを、メタノール２０mLに溶解した。３Ｍ ＮａＯＨ ２０mLを添加して、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和して、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
８１ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（２−シアノ−２，２−ジメチル−アセチルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
８２ （１−｛７−［２−（トランス−４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
出発原料を以下のとおり製造した。
ａ）トランス−２−（４−アセチルアミノシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸
トランス−２−（４−アセチルアミノシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル０．２００ｇを、メタノール４mLに溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液４mLを添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和して、酢酸エチルで抽出した（５０mL×３回）。ひとまとめにした有機相を、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
ｂ）トランス−２−（４−アセチルアミノシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
丸底フラスコに、トランス−２−（４−アジドシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル０．４２２ｇを充填した。チオ酢酸０．７１mLを添加して、溶液を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
ｃ）トランス−２−（４−アジドシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
アジ化ナトリウム（０．７６１ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７mL中のシス−２−（４−メタンスルホニルオキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル０．８９８ｇの溶液に添加した。反応混合物を１６時間、１００℃に加温した。混合物を室温に冷却して、水２０mLで希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（３０mL×３回）。ひとまとめにした有機相をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
ｄ）シス−２−（４−メタンスルホニルオキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
ジクロロメタン２０mL中の２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル１．００ｇ、トリエチルアミン１．３８mLおよびジメチルアミノピリジン０．０６１ｇの溶液を、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．５０mL）を添加して、溶液を室温で１６時間放置した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した（５０mL×２回）。ひとまとめにした有機相をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
８３ （１−｛７−［２−（シス−３−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
出発原料を、２−（３（Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキサ−１（Ｒ）−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（実施例７９ｂ）から出発して、実施例１５２に記載した方法により製造した。
８４ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（２，２，−ジフルオロ−２−フェニル−アセチルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
８５ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−アセチルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
８６ （１−［５（Ｓ）−アミノ−７−［２，２−ジフルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチルアミノ］−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
実施例６５
｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
エタノール１．５mlおよび水１．５ml中の（１−｛３，３−ジメチル−４−［２−オキソ−５（Ｓ）−（２−オキソピペリジン−１−イルメチル）−オキサゾリジン−４（Ｓ）−イル］−ブチリル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−カルバミン酸メチルエステル０．０５１ｇおよび水酸化リチウム水和物０．０５０ｇの溶液を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷および水に注いで、酢酸エチルで抽出した（３回）。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物の遊離塩基を同定した。これを、ジオキサン１mLに溶解し、４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン中）０．０４０mLで希釈して、液体窒素で凍結し凍結乾燥して、表題化合物を得た。
出発原料を以下のとおり製造した。
ａ）（１−｛３，３−ジメチル−４−［２−オキソ−５（Ｓ）−（２−オキソピペリジン−１−イルメチル）−オキサゾリジン−４（Ｓ）−イル］−ブチリル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
ジメチルスルホキシド３mL中のピペリジン−２−オン０．１１５ｇとカリウムtert−ブトキシド０．１３６ｇとの混合物を、室温で３０分間撹拌し、［１−（５（Ｓ）−tert−ブトキシドカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−５（Ｒ）−オキシラニルペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）イル］−カルバミン酸メチルエステル（実施例１ｂ）０．２５６ｇを充填し、その後、一晩撹拌した。反応混合物を、氷と水との混合物に注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
実施例６５に記載した方法により、以下の化合物を同様の手法で製造した。
実施例：
６６ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
６７ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−７−（４（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
６８ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
実施例６９
｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
塩化プロパン−２−スルホニル０．００７mLを、０℃のジクロロメタン１mL中の［１−（７−アミノ−５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチルヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル（実施例１８ｂ）０．０２６ｇおよびトリエチルアミン０．００７mlの溶液に添加した。５時間後に、反応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から中間体Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を同定した。これを、４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン中）０．８２mlに溶解し、４時間撹拌して濃縮した。残渣をtert−ブタノール０．５mLに溶解し、液体窒素で凍結し凍結乾燥して、表題化合物を得てＲｆ値に基づいて残渣から同定した。
実施例６９に記載した方法により、以下の化合物を同様の手法で製造した：
７０ ［１−（５（Ｓ）−アミノ−７−シクロプロパンスルホニルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
７１ ［１−（５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−フェニルメタンスルホニルアミノ−ヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
７２ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
７３ ［１−（５（Ｓ）−アミノ−７−ベンゼンスルホニルアミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
８７ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−７−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルアミノ）−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
８８ ｛１−［５（Ｓ）−アミノ−７−（２−シクロヘキシル−プロパン−２−スルホニルアミノ）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘプタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
出発原料を以下のとおり製造した：
ａ）２−シクロヘキシルプロパン−２−スルホニルクロリド
三塩化ホスホロキシ２mmolを、アセトニトリル中の２−シクロヘキシルプロパン−２−スルホン酸１mmolの溶液に添加して、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加して注意深く急冷し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。粗表題化合物を更に精製せずに用いた。
ｂ）２−シクロヘキシルプロパン−２−スルホン酸
過酸化水素水溶液１０ml（３０重量％）を、酢酸中の２−シクロヘキシルプロパン−２−チオール１mmolの撹拌した溶液に添加し、その後、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗表題化合物を更に精製せずに用いた。
ｃ）２−シクロヘキシルプロパン−２−チオール
チオ尿素１mmolを、メタノール中の（１−ブロモ−１−メチルエチル）−シクロヘキサン［ＢＲＮ２４２４９１０］１mmolの撹拌した溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その後、残渣を２Ｎ ＮａＯＨ１０mlに懸濁させ、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（３回）。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。粗表題化合物をさらに精製せずに用いた。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）

    （式中、
    Ｒ1は、ａ）水素、アミノもしくはヒドロキシルであるか；または
    ｂ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロシクリル１〜４個により置換されていてもよく；
    Ｒ2は、ａ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルスルホニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、アリール−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、またはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、オキシド、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキル、場合によりエステル化されたカルボキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンジオキシ、アリールまたはヘテロシクリル１〜４個により置換されていてもよく；あるいは
    ｂ）Ｒ1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和または部分不飽和の４〜８員ヘテロシクリル環をなしており、これは更なる窒素、酸素もしく硫黄原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−基を含んでいてもよく、その場合、更なる窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環は、合計で最大１６員の二環系または三環系の一部であってもよく、その第２の環は、窒素、酸素もしく硫黄原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−基を含んでいてもよく、その第２の環内の窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全ては、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルスルホニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、またはヘテロシクリルオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ１〜４個により置換されていてもよく；
    Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルであり；
    Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルであり；
    Ｒ5は、それぞれ独立して、水素もしくはＣ1〜Ｃ8−アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキリデン基をなしており；
    Ｒ6は、酸素原子１個または水素原子２個であり；
    Ｒは、場合により置換された、アリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−（（低級アルコキシ）（低級アルキル））アミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アリール（低級アルキル）アミノ、または環内窒素原子を介して結合したヘテロシクリルである）で示される化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ、あるいは原子１個以上がそれらの安定した非放射性同位体に置き換わったもの。
  2. Ｒ1が、ａ）水素であるか；または
    ｂ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルであり、これらの基が、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロシクリル１〜４個により置換されていてもよく；
    Ｒ2が、ａ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルスルホニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、アリール−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、またはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルであり、これらの基が、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ0〜Ｃ6−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、オキシド、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキル、場合によりエステル化されたカルボキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンジオキシ、アリールまたはヘテロシクリル１〜４個により置換されていてもよく；あるいは
    ｂ）Ｒ1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和または部分不飽和の４〜８員ヘテロシクリル環をなしており、これが更なる窒素、酸素もしく硫黄原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−基を含んでいてもよく、その場合、更なる窒素原子が、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基によって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環が、合計で最大１６員の二環系または三環系の一部であってもよく、その第２の環が、窒素、酸素もしく硫黄原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−基を含んでいてもよく、その第２の環内の窒素原子が、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全てが、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、またはヘテロシクリルオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ１〜４個により置換されていてもよく；
    Ｒ3が、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルであり；
    Ｒ4が、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルであり；
    Ｒ5が、それぞれ独立して、水素またはＣ1〜Ｃ8−アルキルであり；
    Ｒ6が、酸素原子であり；
    Ｒが、アリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−（（低級アルコキシ）（低級アルキル））アミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アリール（低級アルキル）アミノ、または環内窒素原子を介して結合したヘテロシクリルであり、その場合、列挙したヘテロシクリルが、それが結合の際介する環内窒素原子とは別に、酸素；窒素；低級アルキル、低級アルカノイル、（低級アルカン）スルホニル、もしくは（低級アルコキシ）カルボニルにより置換されている窒素；硫黄；および酸素原子１もしくは２個と結合している硫黄から選択される環内へテロ原子を更に含んでいてもよい、請求項１記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ、あるいは原子１個以上がそれらの安定した非放射性同位体に置き換わったもの。
  3. Ｒが、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）

    ［式中、
    Ａは、直接結合、メチレン、ジメチレン、イミノ、オキシまたはチオであり、
    Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばメトキシ−もしくはプロピルオキシメチル）、Ｃ3〜Ｃ5−アルケニルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばアリルオキシメチル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばメトキシメトキシメチルまたは２−メトキシエトキシメチル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばメトキシ−またはエトキシカルボニルアミノメチル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシイミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（例えばメトキシイミノメチル）、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはイソプロピルオキシカルボニル）、シアノ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルまたはＮ−ブチルカルバモイル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル（例えばＮ−（２−メトキシエチル）カルバモイル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばプロピルオキシ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ（例えばメトキシメトキシまたは２−メトキシエトキシ）、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルオキシ（例えばアセトキシまたはベンゾイルオキシ）、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイルアミノ（例えばＮ−メチルカルバモイルアミノ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ（例えばアセチルアミノ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ（例えばメトキシカルボニルアミノ）、３〜６員環シクロアルキルカルボニルアミノ（例えばシクロプロピルカルボニルアミノ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ（例えばメトキシアセチルアミノ）、５もしくは６員環Ｎ，Ｎ−（１−オキソ（低級アルキレン））アミノもしくはＮ，Ｎ−（１−オキソ−２−オキサ（低級アルキレン））アミノ（例えば２−オキソピロリジン−１−イルまたは２−オキソオキサゾリジン−３−イル）、またはＮ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイルアミノ（例えばメチルカルバモイルアミノ）であり、
    Ｒ8は、水素であるが、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えばメチルであってもよく、
    Ｒ9は、水素またはハロゲンであり、
    Ｒ10は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えば、メトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、エトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、プロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イソプロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イソブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、sec−ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはtert−ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、ここでＣ1〜Ｃ4−アルキルは、例えばエチル、プロピルまたはブチルであり、特に３−メトキシプロピルである］で示される基である、式Ｉで示される、請求項１または２記載の化合物。
  4. 式（Ｉｃ）：

    （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ、請求項１に定義したとおりである）で示される請求項１記載の化合物またはその塩、特に薬学的に使用され得るその塩。
  5. 式（Ｉｄ）：

    ｛式中、
    Ａは、メチレン、オキシまたはチオであり、
    Ｒ1は、ａ）水素であるか；または
    ｂ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり；
    Ｒ2は、ａ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、Ｃ0〜Ｃ6−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチルもしくはアリール１〜４個により置換されていてもよく；または
    ｂ）Ｒ1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和の４〜８員ヘテロシクリル環をなしており、これは更なる窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよく、その場合、更なる窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環は、合計で最大１６員の二環系もしくは三環系の一部であってもよく、その第２の環は、窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよく、その場合、その第２の環内の窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全ては、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキシド、オキソ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノもしくはアリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ１〜４個によって置換されていてもよく；
    Ｒ3は、水素または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり；
    Ｒ4は、水素であり；
    Ｒ5は、それぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えばメチルであり；
    Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロピルオキシカルボニルアミノ、イソプロピルオキシカルボニルアミノまたはブチルオキシカルボニルアミノ）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル［例えば、メトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、エトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、プロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イソプロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（ここでＣ1〜Ｃ4−アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシもしくはブチルオキシであり、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである）、特にメトキシメトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、または３−メトキシプロピルオキシメチル］、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル［例えばメトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、エトキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、プロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イソプロピルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イソブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、sec−ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、もしくはtert−ブチルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（ここでＣ1〜Ｃ4−アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである）、特にエトキシメチルもしくは２−メトキシエチル］、またはＮ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイルまたはＮ−ブチルカルバモイル）である｝で示される請求項１記載の化合物、またはその塩、特に薬学的に使用され得るその塩。
  6. ヒトまたは動物の体の治療的処置の方法において用いられる、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. 活性医薬成分として、遊離形態の請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、または薬学的に使用され得る塩を含む医薬製剤。
  8. レニン阻害作用を有する医薬製剤を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
  9. 高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全または再狭窄の治療または予防のための医薬製剤を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
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