TW200530214A - Organic compounds - Google Patents

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200530214 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ::關於製備本發明化合物 、月M及關於它們作為醫 的用途。 w 本發明係關於新穎的胺基 的方法，關於包含它們的醫藥 藥品’尤其是作為腎素抑制劑 【先前技術】 舉例來說，係得知於

顯現出抑制腎素性質的化合物 EP 519433 。 【發明内容】 首先，本發明提供下通式的化合物

其中 心為a)氫、胺基或羥基；或者 為b)CVC8-烧基、C3-C8-環烧基、CrC8_^醯基、CrC8-燒 氧基羰基、芳基_c〇-C4_烷基或雜環基-Cg-C4-烷基，該等基 團可被1_4個CrC8_烷基、鹵素、氰基、氧化物、側氧基、 三氟甲基、烧氧基、烷氧基羰基、芳基或雜環 基取代； R2為a) CrC8-烧基、c3-c8-環烧基、CVC8-燒基石黃醯 基、CfCs-環烷基磺醯基、芳基-CG-C8-烷基磺醯基、雜環 基石黃醯基、CVCV環烧基-CrCs -烧醯基、芳基-CrCV燒醯 5 200530214 基、芳基-cvcv環烷醯基、c c I 、目十西 8垸醯基、Crcv烷氧基羰 基、視需要N_單-或N，N_二- CVc ^ ^ ^ ^ ^ ^ 烷基化之胺基甲醯基- 〇 8、元土、方基-C〇-C4-烧基或雜環美 u m -T ^ 1 A 土 ^0/4-烷基，該等 基團可被1-4個Cl-C8-烷基、C c -宜…妓 12衣燒基、C3_C8_環烷 虱基、胺基、cvc6-烷基胺基、二_c ^ A ^ 1 6·燒基胺基、cvcv 烧醯胺基、cvcv烷氧基羰胺基、 因素、側氧基、氰基、 羥基、氧化物、三氟甲基、cc燒 8也虱基、視需要N-單·或 Ν，Ν·二-CVCV烷基化之胺基甲醯基_c Αμ ^ ^ u n Q C8-烷基、視需要酯 化之羧基、Cl-c6·伸烷基二氧基、 万巷或雜％基取代；或 b)連同&與它們所鍵結的氮 京子為一個飽和或部分不 飽和的4-8貝雜環族環，豆 八J 3有一個額外的氮、 原子或一個-SO-或_S02_基團， ^ 基、芳基或雜環基等基團取代，且此料族=8·院乳基碳 共高達16個胃t # „ ”衣矢衣可為具有總 …… 雙哀或三環系統的部分，且該第二個 而且該第二個環中^ u 個別.或402·基團， 衣中的虱原子可視需要被C p ^ # ^ si A > r ^ ^ 而受伋 h-Cr烷基、cvcv 土 1 烷氧基羰基、芳基或雜環美笙 以及所提及的所有料…戈雜衣基4基團取代，

令％糸統可被個C 環烷基、Ci_cv烷美硭航A 8況基c3_cr 凡基石頁醯基、c3_c8•環烷基 c0-c8-烧基石黃醯基 男基、方基- 雜衣基石頁醯基、c3-cv環焓A ^ρ 醯基、芳基-cvc俨航1 烷基-cvc8-烷 8垸醯基、crC8-烷醯基、c c ^ ^ U 基、視需要N-單^ - 8烷虱基焱 或N，N-二4々院基化之胺基甲醯基- 6 200530214 c0-c8 -烧基、鹵素、經基、氧化物、側氧基、三氣曱基、c^-cv 烷氧基、cvc8-烷氧基-c「cv烷氧基、cvc8-烷氧基-cvcv 烷基、cvc8-烷氧基羰胺基、（vc8-烷醯胺基、crc8-烷基 胺基、n，n-二-cvcv烷基胺基、芳基-cG-c4-烷基、芳氧基 -c〇-c4-烷基、芳基_C()_C4_烷基_Cl_c8_烷氧基、芳氧基_0()_ c4-烧基-cvcv烷氧基、雜環基-cG-c4_烷基、雜環氧基-cv cv烧基、雜環基_C(rC4-烷基-CrC^烷氧基或雜環氧基-c〇_ C4·烷基-C^Cs-烷氧基取代； R3為氫、cvc8_烷基、cvcv烷氧基羰基或crc8-烷醯 基； I為氫、cvcv烷基、cvc8-烷氧基羰基或Cl_c8_烷醯 基； I各獨立地為氫或烷基，或者連同它們所鍵結 的碳原子為一個c3-c8_亞環烷基； R6為一個氧原子或二個氫原子； R為視需要經取代之芳胺基、N-芳基_N-((低級烷氧 基）（低、、及烧基））胺基、N_芳基_N_芳基（低級烧基）胺基或經 由環氮原子鍵結之雜環基； 及其鹽類。 存在於式⑴化合物中的不對稱碳原子可具有R_、s_ 或’等構。因此’所存在的化合物可以異構物混合物 或以純的異構物出規，女甘θ 見尤其疋以非對映異構物混合物、對 映異構物對或純對映異構物出現。 在對式（I)中取代美邱h 代暴所界疋之限制的上下文中，個別的 7 200530214 * 取代基係定義如下： 方基’以及在方胺基、芳基-C〇-C4 -烧基、芳基（低級烧 基）、N·芳基-N-(低級烷氧基）（低級烷基）胺基、N•芳基-N_ 方基（低級烧基）胺基中的芳基，一般係含有1 ~ 14個，較 佳6 - 1 〇個碳原子，舉例來說，有：苯基，郎基，例如2 _ 或4·茚基，或萘基，例如1-或2-萘基。優先選擇為具有6 — 10 個碳原子的芳基，尤其是苯基或1·或2-萘基。所提及之基 團可未經取代，或者，舉例來說，經單或多取代，例如被 _ 低級烷基、羥基、低級烷氧基、側氧基、胺基曱醯基（低級 烧氧基）、CVCV環烷基、Cl-C8-烷基磺醯基、c3_c8_環烷基 績酿基、芳基_cG-c8_烷基磺醯基、雜環基磺醯基、c c -ί ο 環烧基-cvcv烷醯基、芳基-c^-cv烷醯基、cvc8-烷醯基、 烷氧基羰基、視需要N-單-或N，N_^_Ci_Cf烷基化 之胺基甲酿基-Co-Cs-烷基、（低級烧基）胺基甲醯基（低級烷 氧基）、二（低級烷基）胺基甲醯基（低級烷氧基）、胺基、（低 _ 級烷基）-或二（低級烷基）胺基、羧基、（低級烧氧基）羰基、 胺基甲醢基、胺磺醯基、（低級烷類）磺醯基、鹵素、三氟 甲基、硝基、苯基、含1個氮、硫或氧原子、2個氮原子、 1個氮原子和1個硫原子或丨個氮原子與丨個氧原子作為 雜原子的5或6員雜環基如毗啶基及/或被氰基單或多取 代，且該取代基可存在於任意位置，例如在苯基等基團中 的鄰、間或對位，或在^或2_萘基等基團中的3_或扣位， 而且亦可存在多個相同或不同的取代基。 芳胺基’舉例來說，有苯胺基或1-或2-萘胺基，其各 8 200530214 未經取代或如上所界定者，在苯基或蔡基部分中被取代。 雜環基，以及在雜環基_c〇_c4•烧基中的雜環基，其在 雜環基環中有5至7個環原子，含有-個環氮原子且可含 有-個選自於氧、硫和氮之另外的環雜原+，舉例來說， 有：呋喃基、四氫呋α南基、毗喃基、四氫，南基、噻峻基' 聘唾基、較基或㈣基，其各未經取代或被炫基、 幽素、側氧基、氧化物、氰基、三氟甲基' C1々烷氧基、 d炫醯基、C1_CS_烧氧基幾基、芳基或雜環基取代。 雜環基-Cg-C,-烷基，舉例來說，有毗啶基、亞甲基毗 啶基或咪唑基。 在氮雜環的情況中，雜環基等基團可經由該氮或經由 環碳鍵結。 經由環氮原子鍵結且具有4至8個環原子之雜環基尤 其具有5 i 7個環原子且可具有i或2個稠合苯基或環烷 基，或者以螺化合物存在。實例包括有··毗咯烷基、哌啶 基、呢明1基、N-嗎咐基、N-硫嗎咐基、吲哚咐基、異吲哚啉_2_ 基、2,3-二氫苯并咪唑-1 _基、丨，2,3,4_四氫喹啉丨·基、丨，^^ 四氫異喹啉基、I，2,3,4·四氫_1，3_苯并二啡_1_基或基、 1’2,3,4-四氫-1，4-本并二啡基、3,4-二氫·2Η-1，4-苯并 聘畊·4_基、3,4_二氫_211-1，4_苯并噻畊_4_基、34_二氫-2η_ 1，3-苯并噻啡-1_基、3,4,5,6,7,8-六氫-21^1，4_苯并聘啡-4-基、3,4,5,6,7,8_ 六氫 _2Η_1，4_ 苯并噻啡-4-基、2,3,4,5_ 四氫一 1Η-1·苯并[6,7-b]氮υ平-1-基及5,6-二氫啡咬_5_基。優先選 擇為經由乳原子鍵結之本弁铜合的 5至7員氮雜、二氮 9 200530214 雜、氮氧雜及氮硫雜環烯基，尤其是卩引卩朵琳-1-基、I，2,3,4·四 氫喹琳_1_基、1，2,3,4 -四氫異喹啉_2-基、1，2,3,4_四氫-1，3-苯并二啡-1_基、1，2,3,4-四氫_ι，4-苯并二明基、3,4-二氫 -2H-1，4-苯并聘畊_4_基、3,4_二氫苯并噻啡-4-基、 3,4_二氫-2H-1，3-苯并噻啡-1-基及2,3,4,5-四氫-1H-卜苯并 [6,7-b]氮D平-1-基。對於進一步較佳者尤其是吡咯烷 基、顿啶基、N-嗎啉基、9_氮雜二環[3·3·1]壬基、卜氮 口半-1-基、2,8_二氮雜螺[4·5]癸-8_基、八氫異昭除基、4_ •氮雜三環[5·2·1_〇2,6]癸 _4_基、3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基、3,7_ 二氮雜二環[3.3.1]壬-3-基、3-氮雜二環[3·3·1]壬_3_基、8-氮雜二環[3·2·1]辛-8_基、3-氮雜二環[3·2.2]壬-3-基及四氫-lH·l-苯并[6,7_b]氮D平-l-基。 所提及之基團可未經取代或經Ν-取代及/或C-取代， 在此情況中，尤其是可有1、2或3個取代基存在。 適用鼠取代基的例子，舉例來說，有·低級烧基、低 級烷醯基、（低級烷氧基）羰基、（低級烷類）磺醯基、氧化物、 ® 芳基或雜芳基。碳取代基，舉例來說，有：低級烷基、羥 基（低級烷基）、（低級烷氧基）（低級烷基）、（低級烯基）氧基（低 級烷基）、萘氧基（低級烷基）、苯氧基（低級烷基）、苯基（低 級烷氧基）（低級烷基）、（低級烷醯基）氧基（低級烷基）、苯 甲醯氧基（低級烷基）、（低級烷氧基）羰氧基（低級烷基）、苯 氧基羰氧基（低級烷基）、苯基（低級烷氧基）羰氧基（低級烷 基）、胺基（低級烷基）、Ν-(低級烷基）胺基（低級烷基）、Ν，Ν-二 (低級烷基）胺基（低級烷基）、胺基甲醯基（低級烷基）、（低 200530214 - 級烷醯基）胺基（低級烷基）、苯甲醯胺基（低級烷基）、（低級 烷氧基）羰胺基（低級烷基）、（低級烷氧基）羰基（低級烷基）、 (低級烷氧基）（低級烷氧基）（低級烷基）、（低級烷基）硫代（低 級烷氧基）（低級烷基）、N-(低級烷氧基）亞胺基（低級烷基）、 環烷氧基（低級烷基）、環烷基（低級烷氧基）（低級烷基）、低 級烯基、（低級烯基）氧基、（低級烷氧基）（低級烯基）、低級 炔基、（低級炔基）氧基、低級烷醯基、側氧基、羥基、低 級烷氧基、胺基甲醯基（低級烷氧基）、N-(低級烷基）胺基 # 甲醯基（低級烷氧基）、N_(低級烷基）胺基甲醯氧基、N，N-二（低級烷基）胺基甲醯氧基、（低級烷氧基）（低級烷氧基）、 (低級烷基）硫代（低級烷氧基）、（低級烷醯基）氧基、苯甲醯 氧基、N-(低級烷基）胺基甲醯基、胺基、N-(低級烷基）胺 基、N，N-二（低級烷基）胺基、（低級烷醯基）胺基、苯曱醯 胺基、環烷基羰胺基、環烷基（低級烷醯基）胺基、（低級烷 氧基）羰基（低級烷基）胺基、（低級烯基）氧基羰胺基、（低級 烷氧基）（低級烷氧基）羰胺基、（低級烷氧基）（低級烷醯基） 籲胺基、N-(低級烷基）胺基甲醯胺基、Ν，Ν·二（低級烷基）胺 基甲醯胺基、Ν_(低級烷醯基）-Ν-(低級烷基）胺基、（低級烷 氧基）羰胺基、Ν-(低級烷氧基）羰基-Ν-(低級烷基）胺基、 Ν，Ν_(低級伸烷基）胺基、Ν，Ν-(1-側氧基（低級伸烷基））胺 基、Ν，Ν-(1-側氧基-2氧雜（低級伸烷基））胺基、羧基、（低 級烷氧基）羰基、苯基（低級烷氧基）羰基、苯氧基羰基、毗 咯烷基羰基、呢啶基羰基、呢啡基羰基、嗎啉基羰基、硫 嗎咐基基、S，S - ·—側氧基硫嗎咐- 4·-基幾基、氛基、胺基 11 200530214 、(低級烯基）胺

基、腭唑啉基、腭唑烷_2_基、 硝基、胺磺醯基、（低級 甲醯基、N，N-二（低級烷基）胺基甲醯基、， 基曱醯基、N-環烷基胺基甲醯基、N_環统 基曱醯基、N-羥基（低級烷基）胺基甲酿基 基）（低級烷基）胺基甲醯基、N_羧基π氏纫松玉 烷類）磺醯基、磷醯基、（低級烷類）磷醯基、二（低級烷基） _ 磷醯基、多鹵（低級烷基）及鹵素。 以下所提及之化合物基團不應視為封閉性，反而是可 以有意義的方式將這些化合物基團的部分彼此交換或用以 上所給之定義交換，或者是省略部分而例如用更具體的定 義來替代一般的定義。 優先選擇為其中心是氧的式（I)化合物。 特佳的R基團為式（la)的二環基團：

其中A為直接鍵、亞甲基、二亞曱基、亞胺基、氧基 或硫代，R7為（低級烷氧基）（低級烷基）、（低級烯基）氧基（低 級烷基）、（低級烷氧基）（低級烷氧基）（低級烷基）、（低級烷 氧基）羰胺基（低級烷基）、N-(低級烷氧基）亞胺基（低級烷 基）、苯基、（低級烷氧基）羰基、氰基、胺基曱醯基、N-(低 級烷基）胺基甲醯基、N-((低級烷氧基）（低級烷基））胺基甲 12 200530214 醯基、（低級烷氧基）、（低級烷氧基）（低級烷氧基）、（低級 烷醯基）氧基、苯曱醯氧基、（低級烷醯基）胺基、（低級烷氧 基）羰胺基、3至6員環烷基羰胺基、Ν·((低級烷氧基）（低 級烧醢基））胺基、Ν-((低級烧基）胺基甲醯基）胺基、ν，Ν-(1 -側氧基（低級伸烷基））胺基或Ν，Ν-(1-側氧基-2氧雜（低級伸 烷基））胺基，為氫或低級烷基，以及R9為氫或_素。 在上下文中，“低級”基團和化合物，舉例來說，係指 具有高達且包含8個，較佳高達且包含4個碳原子者。 參 crC6-伸烧基二氧基，舉例來說，有亞甲二氧基或伸 乙一氧基’但亦可為1，3 -或1，2 -伸丙二氧基。 芳基-CrCs-烷醯基為所提及的芳基之一，其係經由一 個C^Cs-烷醯基鍵結到化合物的其餘部分，例如苯甲醯基、 苯乙醯基、3-苯基丙醯基、2-苯基-2-甲基丙醯基或苯基新 戊酿基。 芳基-C3-Cs-環烷醯基為所提及的芳基之一，其係經由 一個C^Cs-環烷醯基鍵結到化合物的其餘部分，例如卜苯 ®基環丁醯基。 芳基（低級烷基），舉例來說，有：苯基或萘基（低級烷 基），其各未經取代或如上所界定者，在苯基或萘基部分中 被取代。 芳基-Cq-Cs-烷基磺醯基為所提及的芳基之一，其係經 由一個磺醯基或經由一個Ci_Cs_烷基磺醯基鍵結到化合物 的其餘部分，例如苯基續醯基、郎基續酿基或苯基二亞甲 基續酿基。 13 200530214 視需要酯化之羧基，舉例來說，有：經Cg_C0_烷基酯 化之羧基，如羧基或Ci-Cf烷氧基羰基。 環烷氧基（低級烷基），舉例來說，有：環烷氧基 •q-cv烷基，如環丙氧基_Ci_c4-烷基、環戊氧基_〇144_烷 基或環己氧基-C^C：4-烷基，尤其是環丙氧基甲基。 環烷氧基，舉例來說，有：C^C8_環烷氧基，如環丙 氧基、環戊氧基或環己氧基，尤其是環丙氧基。 環烷基，舉例來說，有：3至12，尤其是3至6員環 烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或金剛基。 亞環烷基，舉例來說，有：3至8，尤其是3至6員亞 環烧基，如亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基或亞環己基。 環烧基（低級烧基），舉例來說，有：3至8，尤其是3 至6員環烷基（低級烷基），如環丙基—、環丁基-、環戊基_ 或環己基（低級烷基）。 N-芳基-N_(低級烷氧基）（低級烷基）胺基，舉例來說， 有：N-苯基-或N-萘基-N-(低級烷氧基）（低級烷基）胺基， 其各未經取代或如上所界定者，在苯基或萘基部分中被取 代。 N-芳基-N-芳基（低級烷基）胺基，舉例來說，有：n-笨 基-或N-萘基-N-(苯基（低級烷基））胺基，其各未經取代或如 上所界定者’在苯基或蔡基部分中被取代。 環烧基（低級烧醯基），舉例來說，有：C3-C8-環炫基-C^CV烷醯基，如環丙基_Cl-C4_烷醯基、環戊基-(：1-(：4-烷 醯基或環己基-CrCf烷醯基，尤其是環丙基乙醯基。 14 200530214 q-cv環烷基磺醯基，舉例來說， ^ ^ ^ ^戊基石黃酿基、 壞己基石頁Si&基或環庚基石黃醯基， 四 ^ ^ ^ ^ ^ 8每丙基磺醯基、環丁 基石頁ftk基或環辛基績酿基。 齒素，舉例來說，有：氟、氯 ^ /天4 ^，較佳為氟和 氯0 環基之一，其可直接 的其餘部分。 之一’其可直接或經 雜環基-Co-C4·烧基為所提及的雜 或經由一個c i - C4 -烧基鍵結到化合物 雜壞基石黃醯基為所提及的雜環基

由一個績醯基鍵結到化合物的其餘部分 低級烧醯基，舉例來說，冑：Ci_c8_烧酿基，尤其是 CrC4-烷醯基，如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醢基或新 戊醯基。低級烷醯基R3尤其是甲醯基、乙醯基、丙醯基、 丁醯基、異丁醯基或新戊醯基。 (低級烧醯基）胺基，舉例來說，有：Ci_c8_烷醯胺基， 尤其是CrC4·烷醯胺基，如乙醯基胺基、丙醯胺基、丁酿 胺基或新戊醯胺基。 (低級烧醢基）胺基（低級烧基），舉例來說，有：c i - C 8 _ 烧醯胺基-CVCV烧基，尤其是匚厂匕-烧醯胺基-cvcv烧基， 如甲醯胺基甲基、乙醯基胺基甲基、丙醯胺基甲基、丁醯 胺基甲基、新戊醯胺基甲基、2-甲醯胺基乙基、2-乙醯基 胺基乙基、2-丙醯胺基甲基、2-丁醯胺基乙基或2-新戊醯 胺基乙基。 N-(低級烷醯基）-N-(低級烷基）胺基，舉例來說，有： NJCVCV烷醯基）-n_(c「c4-烷基）胺基，尤其是n-(cvcv 15 200530214 烷醯基）-N-(CrC4-烷基）胺基，如N-甲醯基-N-甲胺基、N-乙醯基甲胺基、N-丙酿基-N-甲胺基或N- 丁醯基-N-甲 胺基。 (低級烷基）磺醯基，舉例來說，有：C^-Cs-烷基磺醯基， 尤其是烷基磺醯基，如甲基磺醯基、乙基磺醯基、 丙基磺醯基、丙-2-基磺醯基、丁基磺醯基、2-甲基丙基磺 醯基、丁-2-基績醯基或2,2-二甲基乙基績醯基。 低級烯基，舉例來說，有·· C2-C8-烯基，尤其是C3-C5-籲稀基，如稀丙基。 低級炔基，舉例來說，有：C3-C8_炔基，尤其是C^C5_ 快基’如快丙基。 低級烧氧基，舉例來說，有·· Ci_c8_烷氧基，尤其是 K4-烧氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丁乳基、異丁氧基、第一丁氧基或第三丁氧基，但亦可為 Cs-Cs-烧氧基，如戊氧基、己氧基或庚氧基。 (低級烷氧基）羰基，舉例來說，有：C1-C8_烷氧基羰基， _尤其是C1-C4·烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、 丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、 第二丁氧基羰基或第三丁氧基羰基。 (低級烷氧基）羰胺基，舉例來說，有：烷氧基羰 胺基’尤其是CrCr烷氧基羰胺基，如甲氧基羰胺基、乙 氧基羰胺基、丙氧基羰胺基、異丙氧基羰胺基或丁氧基羰 胺基。 (低級烧氧基）（低級烧醯基）胺基，舉例來說，有·· c 1 _ c 4 _ 16 200530214 烷氧基-CrCf烷醯胺基，如甲氧基-CrCf烷醯胺基、乙氧 基-CrC4-烷醯胺基、丙氧基-CrCf烷醯胺基、異丙氧基― CVC4-烷醯胺基或丁氧基-CVCV烷醯胺基，其中cvcv烷 醯基，舉例來說，有：乙醯基、丙醯基或丁醯基。 (低級烷氧基）（低級烷氧基），舉例來說，有：（^-(：8-烷 氧基-cvc4_烷氧基，尤其是cvc4_烷氧基-cvc4-烷氧基， 如曱氧基-C^Cr烷氧基、乙氧基-Ci-Cf烷氧基、丙氧基_ cvcv烷氧基、異丙氧基-cvcv烷氧基、丁氧基-cvc4_烷 春氧基、異丁氧基烷氧基、第二丁氧基_crc4-烷氧基 或第三丁氧基-C「C4-烷氧基，其中Cl-C4-烷氧基，舉例來 說，有：曱氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，尤其是曱氧 基-或乙氧基甲氧基或2-(甲氧基）-或2-(乙氧基）乙氧基。 (低級烧氧基）（低級烧氧基）（低級燒基），舉例來說，有： q-cv烧氧基-cvcv烧氧基-cvcv烧基，尤其是Ci_c4_燒 氧基-cvcv烷氧基-c〗-cv烷基，如甲氧基_Ci_c4_烷氧基_ cvc4烧基、乙氧基_Cl-c4-烧氧基_Ci-cv烧基、丙氧基· _ Ci-C4-烷氧基_crc4-烷基、異丙氧基-cvc4-烷氧基-cvcv 燒基或丁氧基-cvcv烷氧基-cvcv烷基，其中CrC4_烷氧 基，舉例來說，有：甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基， 以及q-c：4-烷基，舉例來說，有：甲基、乙基、丙基或丁 基，尤其是2-甲氧基乙氧基甲基。 (低級烷氧基）（低級烷基），舉例來說，有：C1_C8_烷氧 基-c「C4·烷基，尤其是Cl_cv烷氧基_Ci-cv烷基，如甲氧 基-CVCV烷基、乙氧基-cvcv烷基、丙氧基烷基、 17 200530214 異丙氧基-C^-Cr烷基、丁氧基-CrCf烷基、異丁氧基-G-r 1 4、 烷基、第二丁氧基-CrCf烷基或第三丁氧基-CrCf烷基， 其中Ci-C：4-烷基，舉例來說，有：曱基、乙基、丙基或丁 基，尤其是乙氧基甲基。 低級烷基有支鏈或直鏈的，舉例來說，有：Ci-Cf燒 基，尤其是CrC4-烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異丙基、 新戊基、第三戊基、正己基、異己基或正庚基。 _ N-(低級烷基）胺基，舉例來說，有：N-CVCV烷基胺 基，尤其是CrC4_烧基胺基，如曱胺基、乙胺基、丙胺基、 丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基或第三丁胺基。 Ν，Ν·二（低級烷基）胺基，舉例來說，有：N，N-二-CVC4_ 烷基胺基，如N，N-二甲胺基、N，N-二乙胺基、N，N-二丙胺 基、N-甲基·Ν_乙胺基或N_曱基·Ν-丙胺基。 視需要Ν-單或Ν，Ν-二-CVCV烷基化之胺基甲醯基-Cq_ C8-烷基，舉例來說，有：胺基甲醯基、Ν-甲基胺基甲醯基、 ❿ N_乙基胺基甲醯基、正丙基胺基甲醯基、正丁基胺基甲醯 基、N-甲基胺基甲醯基-C「C8-烷基、N-乙基胺基甲醯基_ c^-C8·烧基、正丙基胺基甲醯基- c^cv烧基、正丁基胺基 曱醯基- CrCg -烧基、Ν，Ν·二- -烧基胺基，如Ν，Ν·二甲 基胺基甲醯基-CrC8-烷基、Ν，Ν-二乙基胺基甲醯基 烷基、N，N-二丙基胺基甲醯基-C「C8-烷基、N-甲基-N-乙 基胺基甲醯基-CrCr烷基或N-甲基-正丙基胺基甲醯基_Cr C8-烷基，其中CrC8-烷基，舉例來說，有：曱基或乙基。 18 200530214 N-苯基-N-(低級烷氧基）（低級烷基）胺基，舉例來說， 有：N-苯基-N-(C「C4-烷氧基-CVC4-烷基）胺基，如N_苯基 -N-(甲氧基- -烧基）胺基、N -苯基-N-(乙氧基- C「C4 -烧 基）胺基、N -苯基- N- (丙乳基- Ci-C# -烧基）胺基、N -苯基_N_(異 丙氧基-C「c4_烷基）胺基或N-苯基-N-(丁氧基-CVC4-烷基） 胺基，其中Ci-Cf烷基，舉例來說，有：甲基、乙基、丙 基或丁基，尤其是N-苯基_N-(乙氧基甲基）胺基。 N-苯基_N-(低級烷基）胺基，舉例來說，有：N-苯基-• N-CVCV烷基胺基，如N_苯基-N-甲胺基、N-苯基-N_乙胺 基、N-苯基-N-丙胺基、N-苯基-N-異丙胺基或N-苯基-正 丁基胺基，尤其是N-苯基-N-甲胺基。 N-苯基-N-(苯基（低級烷基））胺基，舉例來說，有：N_ 苯基-N-(苯基烧基）胺基，如N-苯基-N-fp胺基、Ν· 苯基·Ν-(2-苯乙基）胺基、Ν-苯基-Ν-(3·苯基丙基）胺基或Ν-苯基-Ν-(4-苯丁基）胺基，尤其是ν·苯基-Ν-(2-苯乙基）胺 基。 鲁 苯基（低級烷醯基），舉例來說，有··苯基-CVCV烷醯 基’其中Ci-C4·烷醯基，舉例來說，有：乙醯基，尤其是 苯乙酿基。 多鹵（低級烷基），舉例來說，有：二、三或四鹵-Ci_C4_ 烷基，如三氟甲基。 吡啶基（低級烷基），舉例來說，有：毗啶基烷 基，尤其是吡啶-2-基-CrCf烷基，其中Ci_c4_烷基，舉例 來說有甲基，尤其是吡啶基曱基或2-(吡啶_2_基）乙基。 19 200530214 具有成鹽基團之化合物的鹽類尤其是酸加成鹽、與鹼 所成的鹽，或者，在多個成鹽基團存在下，在一些情況中 亦有混鹽或内鹽。鹽類主要是式j化合物之醫藥上可使用 的或無毒的鹽類。 4類鹽，舉例來說，係由具有酸性基團如羧基或磺基 之式I化合物形成者，並且為其與適當鹼所成的鹽類，例 如衍生自元素週期表第la、Ib、Ila和llb族金屬的無毒金 屬鹽類，例如：鹼金屬鹽，尤其是鋰、鈉或鉀鹽，鹼土金 _屬鹽，例如鎂或鈣鹽，以及鋅鹽或銨鹽，包括與下列所形 成的鹽類：有機胺類，如視需要經羥基取代之單、二或三 烷基胺類，尤其是單、二或三（低級烷基）胺類，或四級銨 鹼，例如甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺，單、雙或參（2_輕 基（低級烧基））胺類’如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺，參（經 基甲基）甲基胺或2-羥基-第三丁基胺，N，N-二（低級烷基）_ !^-(沒基（低級烧基））胺類，如N，N-二甲基-N-(2-經乙基）胺， 或N-甲基-D-葡糖胺，或四級銨氫氧化物，如氫氧化四丁 _銨。具有鹼性基團如胺基的式I化合物可形成酸加成鹽， 例如與適當無機酸所形成者，例如有：氫函酸，如鹽酸、 氫漠酸，其中置換一或一個質子的硫酸，其中置換一或多 個質子的磷酸，例如正磷酸或偏磷酸，或其中置換一或多 個質子的焦磷酸，或與有機羧酸、磺酸、硫代酸或膦酸或 N-取代胺基績酸所形成者，例如有··醋酸、丙酸、乙二醇 酸、琥珀酸、馬來酸、羥基馬來酸、曱基馬來酸、富馬酸、 蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、 20 200530214 苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、2-苯 氧基本甲酸、2-乙酸氧基苯甲酸、雙經萘酸（embonic acid )、 於酸、異於酸’以及胺基酸，例如上述的α _胺基酸，以及 曱烧磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、乙烷-ΐ，2-二磺酸、 苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘_2_磺酸、2-或3-磷酸甘油酸酯、 6-碟酸葡萄糖酯、Ν-環己基胺基磺酸（有環己烷胺基磺酸 醋生成）或與其他酸性有機化合物如抗壞血酸所形成者。 具有酸性與驗性基團的式I化合物亦可形成内鹽。 修就離析和純化而言，醫藥上不適用的鹽亦可找到用途。 舉例來說，本發明係關於如下述的式I化合物：其中 R1 a)為氧；或者 為b) G-CV垸基、c3_c8_環烧基、Ci-C84醯基、Ci_c8_烧 氧基羰基、芳基-Co-Cr烷基或雜環基-C(rc4_烷基，該等基 團可被1 - 4個CVC8_烷基、鹵素、氰基、氧化物、側氧 基、二氣甲基、Ci-Cs-烷氧基、Ci_c8_烷氧基羰基、芳基或 雜環基取代； 2為a) 烧基、C3-C8-環烧基、crC8-院基石黃醯 基、C3_c「環燒基磺醯基、芳基_Cq_c8_烷基磺醯基、雜環 土頁酉也基C3-C8-環烧基-CrCf烧醯基、芳基_CrC8-烧酿 基、芳基環烷醯基、q-cv烷醯基、cvc8_烷氧基羰 基、視需要N-單-或N，N-二-Ci_C8_烷基化之胺基甲醯基_ C(rCV烧基、芳基-Co-CV烧基或雜環基-cvcv烧基，該等 基團可被1個cvcv烧基、C3_C8-環烷基、c3_c8_環烷 氧基、胺基、ci·6-烷基胺基、二_cN6-烷基胺基、cvc6-烷 21 200530214 基％月女基、cvcv烧氧基羰胺基、鹵素、側氧其^ 經基、氧化物、三氟甲*、Cl_C8_院氧土鼠基、 土 祝而要N-單_赤 ^烷基、視需要酯 N，N-二-CVC8-烷基化之胺基甲醯基_c 化之羧基、伸烷基二氧基、芳基或雜環基取二 b)連同Rl與它們所鍵結的氮原子為_個飽和^八 飽和的4-8員雜環族環，其可含有一個額外的 ：： 原子或-mS02_基團，在該情況中，該額外的^ 原子可視需要被Ci-C8-烷基、Cl-Cs_烷醯基、Ci_C8_烷氧基 羰基、芳基或雜芳基等基團取代，且此雜環族環可為具有 總共高達16個環員之雙環或三環系統的部分，且該第二 個環亦可含有-個氮、4或硫原子或υ〇υ〇2·: 團，而且忒第一個環中的氮原子可視需要被燒芙、 Cl C8-烷醯基、Ci-Cr烷氧基羰基、芳基或雜環基等基團取 代，且所提及的所有環系統可被！ — 4個C^C8_烷基、_ 素、搜基、氰基、氧化物、側氧基、三氟甲基、。^「烷 氧基、CVCV烷氧基·Ci_C8_烷氧基、^8_烷氧基羰胺基、 CcrCV烷基羰胺基、C「C8_烷基胺基、n，n_:_Ci_C8_烷基胺 基、芳基eCVC4-烷基、芳氧基-CVCV烷基、芳基-CVCV烷 基-CrC8-烧氧基、芳氧基_CG_C4_烷基_Ci_c8-烷氧基、雜環 基A-Cf烧基、雜環氧基-CVC4-烧基、雜環基-CVC4-烧基 -CVCV燒氧基或雜環氧基_C0_C4_烷基_CrC8_烷氧基取代； R3為氫、cvcv烷基、Ci_c8_烷氧基羰基或Ci_c8_烷醯 基； 尺4為氫、CVCV烷基、Cl-c8-烷氧基羰基或CVCV烷酿 22 •200530214 基； R5各獨立地為氫或c^-Cs-烧基， r6為氧， R為芳胺基、N-芳基-N-((低級烷氧基）（低級烷基》胺 基、N-芳基-N_芳基（低級烷基）胺基或經由環氮原子鍵結之 雜壞基’在該情況中，所提及之雜環基，除了其藉以鍵結 的壞氮原子之外，還可包含選自於下列之另外的環雜原 子：氧，氮，被低級烷基、低級烷醯基、（低級烷類）磺醯 基或（低級烷氧基）羰基取代的氮，硫及鍵結到1或2個氧 原子的硫， 及其鹽類。 本發明主要係關於如下述的式I化合物··其中R係未 經取代或為：苯胺基或萘胺基，其各未經取代或如以下所 界定者在苯基或萘基部分中經取代；N_苯基-或N_萘基-N_ (低級烧氧基）（低級烧基）胺基，其各未經取代或如以下所界 定者在苯基或萘基部分中經取代；苯基或N_萘基-N_(低 級烷基）胺基，其各未經取代或如以下所界定者在苯基或萘 基部分中經取代；或5至8員雜環基，其係經由環氮原子 鍵結且係視需要經1或2個稠合上之苯基或環烷基稠合， 而且其可含有1或2個選自於氧、氮及視需要經氧化之硫 的其他環雜原子；其中苯基、萘基及作為萘胺基、N_苯基_ 或N-萘基-N-(低級烷氧基）（低級烷基）胺基、ν·苯基-或N-萘基(低級烷基）胺基之組分的苯基或萘基等基團，可經 單或多取代，例如被低級烷基、羥基、低級烷氧基、胺基 23 200530214 甲醯基（低級烷氧基）、N-(低級烷基）胺基甲醯基（低級烷氧 基）、N-(低級烷基）胺基曱醯基、N，N-二（低級烷基）胺基甲 醯基（低級烷氧基）、胺基、N·(低級烷基）胺基或N，N-二（低 級烧基）胺基、魏基、（低級烧氧基）幾基、胺基甲醢基、胺 磺醯基、（低級烷類）磺醯基、齒素、硝基、苯基、含1個 氮、硫或氧原子、2個氮原子、1個氮原子和1個硫原子 或1個氮與1個氧原子作為雜原子的5或6員雜芳基如吡 啶基及/或氰基單或二取代，且R基團可經低級烷基、低級 # 烷醯基、（低級烷氧基）羰基或（低級烷類）磺醯基為N-取代， 經氧基為S-單取代或S，S-二取代及/或經低級烷基、羥基（低 級烷基）、（低級烷氧基）（低級烷基）、（低級烯基）氧基（低級 烷基）、萘氧基（低級烷基）、苯氧基（低級烷基）、苯基（低級 烷氧基）（低級烷基）、（低級烷醯基）氧基（低級烷基）、苯甲 醯氧基（低級烷基）、（低級烷氧基）羰氧基（低級烷基）、苯氧 基羰氧基（低級烷基）、苯基（低級烷氧基）羰氧基（低級烷 基）、胺基（低級烷基）、N-(低級烷基）胺基（低級烷基）、N，N-® 二（低級烷基）胺基（低級烷基）、胺基甲醯基（低級烷基）、（低 級烷醯基）胺基（低級烷基）、苯甲醯胺基（低級烷基）、（低級 烷氧基）羰胺基（低級烷基）、（低級烷氧基）羰基（低級烷基）、 (低級烷氧基）（低級烷氧基）（低級烷基）、（低級烷基）硫代（低 級烷氧基）（低級烷基）、N-(低級烷氧基）亞胺基（低級烷基）、 環烷氧基（低級烷基）、環烷基（低級烷氧基）（低級烷基）、低 級烯基、（低級烯基）氧基、（低級烷氧基）（低級烯基）、低級 炔基、（低級炔基）氧基、低級烷醯基、側氧基、羥基、低 24 200530214 級烷氧基、胺基甲醯基（低級烷氧基）、N-(低級烷基）胺基 甲醯基（低級烷氧基）、N-(低級烷基）胺基甲醯氧基、N，N-二（低級烷基）胺基甲醯氧基、（低級烷氧基）（低級烷氧基）、 (低級烷基）硫代（低級烷氧基）、（低級烷醯基）氧基、苯甲醯 氧基、N-(低級烷基）胺基甲醯基、胺基、N-(低級烷基）胺 基、N，N-二（低級烷基）胺基、（低級烷醯基）胺基、苯甲醯 胺基、環烷基羰胺基、環烷基（低級烷醯基）胺基、（低級烷 氧基）羰基（低級烷基）胺基、（低級烯基）氧基羰胺基、（低級 # 烷氧基）（低級烷氧基）羰胺基、（低級烷氧基）（低級烷醯基） 胺基、N-(低級烷基）胺基甲醯胺基、N，N-二（低級烷基）胺 基甲醯胺基、N-(低級烷醯基）-N-(低級烷基）胺基、（低級烷 氧基）羰胺基、N-(低級烷氧基）羰基-N-(低級烷基）胺基、 Ν,Ν-(低級伸烷基）胺基、N，N_(1-側氧基（低級伸烷基））胺 基、N，N-(1-側氧基-2氧雜（低級伸烷基））胺基、羧基、（低 級烷氧基）羰基、苯基（低級烷氧基）羰基、苯氧基羰基、毗 咯烷基羰基、呢啶基羰基、顿畊基羰基、嗎啉基羰基、硫 春嗎啉基羰基、S，S-二側氧基硫嗎啉-4-基羰基、氰基、胺基 甲醯基、N，N-二（低級烷基）胺基甲醯基、N-(低級烯基）胺 基曱醯基、N_環烷基胺基甲醯基、N-環烷基（低級烷基）胺 基曱醯基、N-羥基（低級烷基）胺基甲醯基、N-(低級烷氧 基）（低級烷基）胺基甲醯基、N-羧基（低級烷基）胺基甲醯基、 胺基曱醯基（低級烷基）胺基甲醯基、（低級烷氧基）羰基（低 級烷基）胺基曱醯基、苯基、二氧雜環戊烷-2-基、聘唑-2-基、腭唑啉基、腭唑烷_2_基、瑣基、胺磺醯基、（低級 25 200530214 烧類）磺醯基、磷醯基、（低級烷類）磷醯基、二（低級烷基） 石粦醯基及/或鹵素為單或二_c_取代。 本發明尤其是關於符合下述之式I化合物··式中R為： 苯胺基’萘胺基，N-苯基-N-(CVC4_烷氧基-CVC4-烷基）胺

基’如N-苯基-N_(乙氧基甲基）胺基，或N-苯基(苯基-CVCV烧基）胺基，如N-苯基_N-(2-苯乙基）胺基，其各未經 取代或在苯基或萘基部分中被下列基團單或二取代：Ci_c4-烧氧基，如甲氧基，CrC4-烷氧基羰基，如甲氧基、乙氧 基、異丙氧基或第三丁氧基羰基，胺基甲醯基_Ci_c4_烷氧 基，如胺基甲醯基甲氧基，-烷醯胺基烷基， 如甲醯胺基甲基，烷氧基羰胺基_Ci_c4_烷基，如甲 氧基羰胺基甲基，齒素及/或視需要N—氧化之吡啶基，如口比 啶-3-基或1-氧化吡啶基，或者為吡咯烷基、顿啶基、呢啡 基、N-嗎啉基或N-硫嗎咐基、吲哚啉基、異吲哚咐_2基、 2,3-二氫苯并咪唑-卜基、1，2,3,4·四氫喹啉基、丨，2,3,4- 虱-1，3-苯并二啡_丨_基、1 2 3 4_ 四氫異喹啉-2-基 四氫-I，4·苯并二畊-1-基、3,4-二氫_2H-1，4_苯并聘啡_4_基、 視需要S，S-二氧化之3,4-二氫dW，3·苯并噻啡_丨_基、 3,4,5,6,7,8-六氫-2叫，4_苯并聘啡_4_基、3,4,5,6,7,8_六氯_ 2H-U4-苯并噻啡-4-基、2,3,4,5_四氫·1H]•苯并[6，叫氮〇平 -1-基或5,6-一氫非定5基’其各未經取代或被下列基團 單、二或三取代：C,々燒基，如甲基，經基ΤΑ-烧基， 如羥基甲基，Cl-C4-烧氧基弋々院基，如甲氧基甲基或 丙氧基甲基，C3々烯氧基-斗。烷基，如烯丙氧基甲基， 26 •200530214 cvcv烷氧基-cvcv烷氧基-C「C4_烷基，如甲氧基甲氧基 甲基或2_甲氧基乙氧基甲基，Ci_C4_烷氧基羰胺基 烧基’如甲氧基或乙氧基羰胺基甲基，Ci-C4-烷氧基亞胺 基-C^C：4-烧基’如甲氧基亞胺基甲基、乙氧基亞胺基甲基 或丙氧基亞胺基甲基，羧基，Ci_C4_烷氧基羰基，如甲氧 基、乙氧基、異丙氧基或第三丁氧基羰基，氰基，胺基曱 醯基，N-Ci-Cs-烷基胺基曱醯基，如N-甲基或正丁基胺基 甲醯基’ N，N-二-C^-Cr烷基胺基甲醯基，如n，N-二甲基胺 基甲醢基’ CVCV烷氧基-CVC4-烷基胺基甲醯基，如N-(2-丙氧基乙基）胺基甲醯基，N-羧基_Cl-C4-烷基胺基甲醯基， 如N邊基甲基胺基甲醯基，嗎啉基羰基，Ci_c4-烷氧基， 如丙氧基’ CrC4_烷氧基-C^Cr烷氧基，如甲氧基甲氧基 或2-曱氧基乙氧基，Crc4_烷醯氧基，如乙醯氧基或苯甲 醯氧基’ c^c；4-烧醯胺基，如乙醯基胺基，cvc4_烧氧基罗炭 胺基，如甲氧基羰胺基，3至6員環烷基羰胺基，如環丙 基羰胺基，N-CrC4-烷氧基-CrC4-烷醯胺基，如曱氧基乙 醯基胺基，N-C^-Cr烷基胺基甲醯胺基，如曱基胺基甲醯 胺基，或5或6員N，N-(1-側氧基（低級伸烷基））胺基或 Ν，Ν·(1_側氧基-2氧雜（低級伸烧基））胺基，如2-側氧基p比 σ各烧 1 ·基或2·側氧基聘υ坐炫-3-基，CVCV烧醢基，如乙醯 基，側氧基，硝基，烷類磺醯基，如曱烷或乙烷石黃 醯基及/或_素。 本發明尤其是關於符合下述的式I化合物：式中R為 下式基團 27 200530214

(la)或

其中 A為直接鍵、亞曱基、二亞甲基、亞胺基、氧基或硫 代， R7為· cvcv院氧基-cvcv烧基，如甲氧基-或丙氧基 • 曱基，C^-C5·浠氧基-CrC4-烧基，如稀丙氧基甲基； 烧氧基- CrC4·烧氧基- C^-C4 -烧基，如甲氧基甲氧基甲基或 2-甲氧基乙氧基甲基；烷氧基羰胺基_Ci_c4_烷基， 如甲氧基·或乙氧基羰胺基曱基·，C^-Cr烷氧基亞胺基_Cl_ Cr烷基，如甲氧基亞胺基甲基；苯基；烷氧基羰基， 如甲氧基羰基、乙氧基羰基或異丙氧基羰基；氰基；胺基 甲醯基；N-CrCf烧基胺基甲醯基，如N-曱基胺基甲醯基、 N-乙基胺基甲醯基或正丁基胺基甲醯基；Cl_c4_烷氧基_c「 φ Cf烷基胺基甲醯基，如N-(2-甲氧基乙基）胺基甲醯基； Ci-Cr烧氧基’如丙氧基；CrC^ -烧氧基- CrCq·烧氧基，如 曱氧基甲氧基或2 -甲氧基乙氧基iC^-Cs -烧醯氧基，如乙 醯氧基；苯甲醯氧基；N-CrC4-烷基胺基曱醯胺基，如N-甲基胺基甲醯胺基；^弋厂烷醯胺基，如乙醯基胺基；Cr C4-烷氧基羰胺基，如甲氧基羰胺基；3至6員環烷基羰胺 基，如環丙基羰胺基；CrCf烷氧基-CrCf烷醯胺基，如 曱氧基乙醯基胺基；或5或6員N，N-(1-側氧基（低級伸烷 基））胺基或N，N-(1-側氧基-2氧雜（低級伸烷基））胺基，如2- 28 200530214 側氧基1各院基或2_側氧基聘嗤烧-3-基；N-CVC4·燒基 胺基曱醯胺基，如甲基胺基甲醯胺基， R8為氫，但亦可為Ci_C4_烷基，如甲基， I為氫或鹵素，以及

Ri〇為cvc4-烷氧基_Ci_C4_烷基，如甲氧基_c「c4烷 基乙氧基-Ci-C4-烷基、丙氧基-cvcv烷基、異丙氧基_ 」C4烷基、丁氧基-ci-cV烷基、異丁氧基-cvcv烷基、 第一 丁氧基-Κ4-烷基或第三丁氧基_Κ4-烷基，其中 1 4元基，舉例來說，有：乙基、丙基或丁基，且尤其 是3_甲氧基丙基。 在各It况中特別有效的是具有如下式中所示之主鏈立 體化學（在各情況中為”S”）的式I化合物： 丫 NRlR2 OH 、 本發明在各情況中係優先關於具有式Ic中所示 體化與' ^ Aj 硬立 干式I化合物的立體異構物，其中變數係各如下定 義者’以及其鹽類，尤其是其醫藥上可使用之鹽類。疋 本發明係特定地關於在實施例中所界定之式I化合物 及其鹽類，尤其是關於其醫藥上可使用之鹽類。 σ 本發明主要係關於下式之化合物： 29 •200530214

其中 A為亞甲基、氧基或硫代， Ri為a)氫；或者

為b) q-cv烷基或c3_c8_環烷基； R2為a) CVC8-烷基、C3-C8-環烷基、CVC8-烷醯基、 雜環基-C「C8-烷醯基、c3-C12-環烷基-CrC8-烷醯基或芳基 -cvc8-垸醯基，該等基團可被1 一 4個Ci-cv烷基、c3-C8-環燒基、C3_C8-環烧氧基、。16_炫基胺基、氰基、鹵素、 經基、氧化物、CG-C6-烷基羰胺基、Cl_c8_烷氧基、側氧基、 二鼠甲基或芳基取代；或者 )連同R1與它們所鍵結的氮原子為一個飽和或部分飽 彳的4 8員雜％私裱’其可含有一個額外的氮或氧原子，

二。亥清况中’该額外的氮原子可視需要被烷基或 I-CV院醯基取代，且此雜環族環可為H M …雙環或三環系統的部分，且該第二個環亦可含有一 個氮或氧原子，在該情況中， c Γ ^ ^ . n 〇 第—被的氣原子可視需要被 ,:8-燒基或Cl-cv燒醯基取代，且所提 可被Cl-c8_貌基、經基斤有缞糸統 c丨-c8-烷氧基、Cl_C8_烷氧 土、乳化物、側氧基、 軋基·Κ8-貌氧基、Cq 30 •200530214 胺基、Ci-Cf烷氧基羰胺基或芳氧基_C()_C4_烷基-CrC8-烷 氧基取代； I為氫或—(oco-cvcv烷基； R4為氫； R5各獨立地為cvc4-烧基，如甲基， 為·· 烷氧基羰胺基，如甲氧基羰胺基、乙氧 基魏胺基、丙氧基羰胺基、異丙氧基羰胺基或丁氧基羰胺 基；q-cv烷氧基_Ci_C4_烷氧基_Ci_c4_烷基，如甲氧基_ 氧基_Ci_c4_烧基、乙氧基·Ci_C4_烧氧基_Ci_C4_烧 基、丙氧基-cvcv烷氧基-cvcv烷基、異丙氧基-Ci-c4-烷 氧基-CrCr烷基或丁氧基_Ci_c4_烷氧基_Ci-c4-烷基，其中 c〗-C4_烷氧基，舉例來說，有：曱氧基、乙氧基、丙氧基 或丁氧基’以及C^C4»·烷基，舉例來說，有：甲基、乙基、 丙基或丁基，尤其是甲氧基甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基 甲基或3-曱氧基丙氧基甲基；Ci_c4_烷氧基_Ci_c4_烷基， 如甲氧基-CVC4·烷基、乙氧基_Ci_c4-烷基、丙氧基_Ci_c^ 烷基、異丙氧基-烷基、丁氧基-c^cv烷基、異丁氧 基-cvcv烷基、第二丁氧基_Ci_C4_烷基或第三丁氧基_ Cf烷基，其中ci-cv烷基，舉例來說，有：甲基、乙基、 丙基或丁基，尤其是乙氧基甲基或2_曱氧基乙基；或 c^cv烷基胺基甲醯基，如N_甲基胺基曱醯基、i乙美胺 基甲酿基、正丙基胺基甲醯基或正丁基胺基曱醯基， 及其鹽類’尤其是其醫藥上可使用之鹽類。 式（I)化合物可以類似於文獻中已知製備方法 <方式製 31 •200530214 備。進行该製備方法的起始物係敘述於例如Ep 0702004 中。本發明式（I)化合物及這類化合物具有至少一個成鹽基 圑的鹽類係經由本身已知的方法獲得，例如經由： a)將式II化合物

(八中R R3、I、I和I各如以上所定義）或其鹽與式 】2nh (in)(其巾Ri和&各如以上所定義）的化合物縮 合二在該過程中，了參與反應的基團之外，存在於反應 成刀中的自由g &基係以受保護形式存在，然後將存在的 ”蒦土除纟纟Ri彳口 R2為一個飽和或部分不飽和經側氧 基取代的雜環族環（例如⑽胺）且制㈣作為試劑的 清况中A由飨氧化物開環形成的醇鹽可與所存在的伴護 基（例如心〇之-反應，而形成聘錢酮，其 如風氧化鋰裂解而得到產物，或者 b)將式II化合物 (其中R、 化物縮合， R3、R4、115和RJ如以上所定義）或其鹽與氮 將疊鼠基還原成胺基，然後視&和心的定義 32 200530214 而定，將該胺基單或二烷基化、單或二醯基化及視需要磺 醯基化，在該過程中，除了參與反應的基團之外，存在於 反應成分中的自由官能基係以受保護形式存在，然後除去 存在的保護基’或者 c)將式IV化合物

(IV) (其中R、R3、R4、R5和r6各如以上所定義）或其鹽與氰 化物或硝基甲烷縮合，將該腈基或硝基還原成胺基，然後， 視h和R2的定義而定，將該胺基單或二烷基化、單或一 酯基化及視而要石頁醯基化，在該過程中，除了參與反=的 基團之外，存在於反應成分中的自由官能基係以受保=形 式存在，然後除去存在的保護基· 〆 式II化合物可以類似於文獻中已知製備方法之方 備，例如經由： X製 a)將式IV化合物

33 •200530214 (其中R、Rs、R4、和R6各如以上所定義）或其鹽與甲 基化物縮合（例如參見Tet· Lett. 30(40)，5425-5428 1989 )，在該過程中，除了參與反應的基團之外，存在於 反應成分中的自由官能基係以受保護形式存在，然後除去 存在的保護基，或者 b)將式V化合物

(其中R、R;、R4、A和R,各如以上所定義）或其鹽環氧 化（例如參見 J. Med· Chem· 35(10)，1685_17〇1，1992 和； Ofg· Chem· 59(3)，653-657, 1994 )，在該過程中，除了參 與反應的基團之外，存在於反應成分中的自由官能基係以 受保護形式存在，然後除去存在的保護基，或者 c)將式V化合物 D R- ΚΙΡΊ p

(其中 R、R3、R 基化，將該一級酉 、R4、R5 和 R6 各 y 級醇甲苯磺醯化， 各如以上所定義）或其鹽二羥 七，接著將其與鹼如氫氧化鉀 34 200530214 摻混（例如參見W0 03050073 )，在該過程中，除了參與 反應的基團之外，存在於反應成分中的自由官能基係以受 保護形式存在，然後除去存在的保護基，或者 d)從式VI化合物

(VI) (其中 活化酯 摻混， 如參見 團之外 存在’ R、R3、R4、R5和R6各如以上所定義）或其鹽製備 \並將其與;t氮甲烧摻混，將該重氮酮與燃臟 然後還原該漠酮，接著將其與驗如氫氧化鉀摻混（例 W〇〇3〇50073 )，在該過程中，除了參與反應的基 子：於反應成分中的自由官能基係以受保護形式 ^後除去存在的保護基。 ，、體裝備變數的細節可由實施例得到。 分離可以旋光純的形式製得。分成對映體的 刀離了糟由本身已知的方法進行，既可在 經由與旋光酸如幸乂早I1白段 結晶分離非對映二;鹽類，然後經由分級 性辅助結構單元:)’:/“圭可在相 法及/或結晶分離㈣對映的產#，# 由層析 的鍵結。為測定所存乂麻々 者y解與手性輔助劑 和衍生物可以常用的 絕對構型，純的非對映鹽類 用的分光鏡分析法分析，其中對單晶進行 35 -200530214 的χ射線光譜是為一個特別適合的方法。 本文中所述化合物的前藥衍生物為其衍生物，其在活 體内施用時經由化學或生理過程釋放出原始化合物。舉例 來况’别藥可在到達生S pH時或經由酵素轉化而轉化成 原始化合物。舉例來說，前藥衍生物可為：自由可用羧酸 的酯類，硫醇、醇類或酚類的S —和〇_醯基衍生物，且該醯 基係如本文中所定義者。優先選擇為經由在生理媒質中的 溶劑分解而轉化成原始羧酸的醫藥上可使用之酯衍生物， 籲例如低級烷基酯類、環烷基酯類、低級烯基酯類、茚基酯 類、單或二取代低級烷基酯類，如低級〇_ (胺基、單或二烧 基胺基、羧基、低級烷氧基羰基）-烷基酯類或如低級(烷 醯氧基、烷氧基羰基或二烷基胺基羰基）_烷基酯類；因此， 新戊醯氧基甲酯和類似的酯類係以習知方式利用。 由於自由化合物、前藥衍生物與鹽化合物之間的密切 關係’當可能且適當時，本發明中的某些化合物亦涵蓋其 前藥衍生物和鹽形式。 式（I)化合物亦包括其中一或多個原子被其穩定非放射 性同位素置換的化合物；例如氫原子被氘置換。 式（I)化合物及其醫藥上可使用之鹽類對天然酵素腎素 有抑制作用。後者從腎臟通往血液中並在那裡引起血管收 縮素原（angiotensinogen )裂解而形成十肽血管收縮素I， 然後在肺、腎及其他器官中分裂成八肽血管收縮素π。血 管收縮素II同時直接經由動脈窄縮並間接經由釋出抑制鈉 離子從腎上腺釋放的激素醛固酮（aldosterone )而增加血 36 •200530214 其係伴隨著細胞外液體體積的上升。此上升可歸因於 :::縮素π本身的作用或自其所形成為裂解產物之七肽 ::縮的作用。腎素酵素活性的抑制劑引起血管 开；、1形成的減少’而因此，有較少量的血管收縮素π =。此活性肽激素減少的濃度為腎素抑制劑高血㈣用 的直接原因。 月素抑制劑的作用在膏緣μ说 、Β^τ 隹貫驗上係以一種活體外試驗來檢 測[NUssberger等人，（1987)】心_〇1， V〇1 9’ P. 39·44]。此試驗係測量Α管收縮素I在人類血漿 中的形成。所形成的血管收縮素j的量係在後續的放射免 疫分析中敎。抑制劑對於A管收㈣z的形成有何種作 用’係在此系統中經由添加不同濃度的這些物質來試驗。 係指該特定抑制劑將血管收縮素τ的形成減少鄉的 :辰度。本發明的化合物在活體外系統中以約6至約 莫耳/升的最小濃度展現出抑制作用。 在缺I動物中，腎素抑制劑會引起血壓下降。人類腎 素與其他種族的腎素不同。為試驗人類腎素的抑制劑，係 使用筮長類動4勿（狨猴，普通狨），因為人類腎素和靈長 類動物腎素在酵素活性區域中實質上是同源的。所使用的 -個活體内試驗如下··試驗化合物係對神智清醒、能夠自 由移動且在它們平常籠子裡的二性別、體重約350克的血 壓正吊的狨猴試驗。血壓和心跳率係使用導管在下行主動 脈（descending aorta) +測量並以放射分析方式記錄。腎 素的内源釋放係經由1週低鹽飲食與咬塞米（furGsemide) 37 200530214 (5-(胺基磺醯基）·4·氯-2-[(2-呋喃基甲基）胺基]苯$酸）之 單一肌肉内注射（5毫克/公斤）的組合予以激發。在注射 呋基米1 6小時之後，將試驗物質利用注射套管直接投至 月又動脈或以懸浮液或溶液經由管傲法（gavage )直接投入 胃中，並評估它們對血壓和心跳率的作用。本發明的化合 物在所述的活體内試驗中以靜脈注射約〇·〇〇3至約〇·3毫 克/公斤的劑量及以口服約〇 3至約3〇毫克/公斤的劑量有 效降低血壓。

口工 &物及其醫藥上可使用之鹽類發現可用作藥 品，例如以醫藥製劑的形式。醫藥製劑可以經腸方式投予，、 士以口服方式’例如以錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質與 权貝明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式，以經鼻方式， :如：鼻噴霧劑的形式，以經直腸方式，例如以栓劑的形 方式，例如以軟膏或貼片形式。輸可為 為製備鍵劑、二广 如以注射溶液的形式。 式⑴化合物及1醫卜卜糖衣鍵劑及硬f明膠膠囊， 機或有機賦形劑=使用之鹽類可與醫藥上惰性的無 旋劑、包衣錠和硬質二=的這類賦形劑，例如用於 其衍生物、滑石 ^囊者’可為乳糖、纟米殿粉或 又月曰酸或其鹽等等。 適合軟質明膠膠囊 蠟、脂肪、半固體鱼、六賦形蜊，舉例來說有：植物油、 干口體與液體多元醇等等。 適合製備溶液和糖將 元醇、蔗糖、轉化糖、^形劑’舉例來說有：水、多 葡刼糖等等。 38 200530214 多 適合注射溶液的賦形劑’舉例來說有： 元醇、甘油、植物油、膽酸、㈣脂等等。 t適合检劑的賦形劑，舉例來說有：天然或硬化油、轉、 月曰肪、半固體或液體多元醇等等。 f 醫藥製劑亦可額外包含保存劑、加溶劑、增黏物質、 :定劑、㈣劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調味劑、、改 變滲透壓的鹽、緩衝、、存 泠斗丄—〆 後衡液、塗枓或抗氧化劑。它們亦可包含 其他治療上有價值的物質。 本發明進一步提供式⑴化合物及其醫藥上可使用之鹽 類在治療或預防高血壓和，讀衰肖及#光眼、心、肌梗塞、 腎衰竭和再狹窄（restenosis )方面的用途。 式（I)化合物及其醫藥上可使用之鹽類亦可與一或多種 具有心血管作用的藥劑合併投藥，例如：心和0_阻斷劑， 如芬妥胺（phentolamine)、酚苄明（phen〇Xybenzamine)、 派拉唑辛（prazosin)、特拉唑辛（teraz〇sin)、妥拉嗪 (tolazine )、阿替洛爾（aten〇l〇i )、美托洛爾（met〇pr〇iol )、 納夕洛爾（nadolol )、普萘洛爾（pr〇pran〇i〇i )、嗟嗎洛 爾（timolol)、卡替洛爾（carte〇i〇i)等等；血管擴張劑， 如肼屈嗪（hydralazine )、米諾地爾（minoxidil )、二氮 嗪（diazoxide )、硝普鹽（nitroprusside )、氟司喹南 (Hosequinan )等等；鈣離子拮抗劑，如氨力農（amrincme )、 苄環烧（bencyclan )、地爾硫卓（diltiazem )、芬地林 (fendiline ) 、It 桂利嗪（flunarizine )、尼卡地平 (nicardipine )、尼莫地平（nimodipine )、派克昔林 39 200530214 (perhexilene )、維拉帕米（verapaniil )、戈洛帕米 (gallopamil )、硝苯地平（nifedipine )等等；血管收縮 素轉化抑制劑（ACE抑制劑），如西拉普利（Cnazapril )、 卡托普利（captopril )、依那普利（enalapril )、賴諾普利 (HsinoPrU )荨等，卸離子活化劑，如σ比那地爾（pinacidil ); 抗影響血清素代謝之藥物’如_色林（ketanserin ):血栓 素合成酶抑制劑；中性肽鏈内切酶抑制劑（NEP抑制劑）； 血管收縮素II拮抗劑；以及利尿劑，如氫氯嗟σ秦 (hydrochlorothiazide)、氣噻嗪（chlorothiazide)、乙醯 σ坐月女（acetazolamide )、阿米洛利（amiloride )、布美他 尼（bumetanide )、节嗟 σ秦（benzthiazide )、依他尼酸 (ethacrynic acid )、吱塞米（furosemide )、茚達立明 (indacrinone )、美托拉宗（metolazone )、螺内酉旨 (spironolactone )、三胺嗓呤（triamteren )、氣嗟酮 (chlorthalidone )等等；交感神經抑制劑，如甲基多巴 (methyldopa )、可樂定（clonidine )、胍那苄（guanabenz )、 利血平（reserpine );以及其他適合治療人類和動物中與 糖尿病或腎臟病如急性或慢性腎衰竭有關的高血壓、心臟 衰竭或血管疾病的藥劑。這類組合可分開或以包含多種成 分的製劑予以採用。 可與式⑴化合物組合使用的其他物質為WO 02/40007 第1頁中第⑴至（ix)類的化合物（以及進一步列於其中的 參考資料和實例）及WO 03/027091第20和21頁中所界 定的物質。 •200530214 1量可在寬廣限度内變化，而且當然必須要調適於每 \體[月況中的個別狀況。一般而言，就口服投藥來說，每 成人（70公斤）約3毫克至約3 1，較佳約ίο毫克至約 克例如約300毫克，較佳被分成i _3份可例如等份量 之個別劑量的每日画丨暑 J母tl剤里，可谓適當者，不過，如果發現適 當的話，亦可超過所界定的上限；典型而言，孩童係依據 他們的年齡和體重接受較低的劑量。 _【實施方式】 以下的實施例係例示本發明。所有溫度係以攝氏度數 表不，壓力以毫巴表示。除非另有敘述，否則反應係在室 溫下進行。舉例來說，縮寫“Rf=XX(A)，，係表示值U 是在溶劑系統Α中獲得。溶劑相對於彼此的比例總是以體 積份數表示。終產物和中間物的化學名稱係藉助程式 AutoNom 2000 (自動命名）而獲得者。 ❿ HPLC 梯度於 Hypersil BDSC_18(5 μιη);管柱：4x 125 毫米 I 5分鐘内90%水*/10%乙腈*至0%水*/100%乙腈* + 2.5 分鐘（1.5毫升/分） II 40分鐘内95%水*/5%乙腈*至0%水*/1〇〇〇/0乙腈* (〇·8 毫升/分） * :含有0.1%三氟乙酸 41 •200530214 使用下列縮寫：

Rf在薄層層析法中物質所姆 貝所1過之距離對洗提液前沿與起 點之距離的比值

Rt物質在HPLC中的〉'帶@ g主門, J 邊時間（以分鐘表示） m.p.熔點（溫度） 方法 A : ( N-BOr^j^j 將0.2毫莫耳“Ν-BOC衍生物，，於2毫升4N HC1 (溶 於二聘烧）中的溶液在代下㈣2_6小時。將混合物濃 縮並將第三丁醇添加到殘餘物中。藉由冷祕燥自殘餘物 獲得標題化合物。 實施例1 : _H5(S)-胺基-6(8)二^：^11^基_7-派啶 _丨_某-洛 ^ 坪氧-嗤咐甲酸甲酯二镑酿睡

以類似於方法A之方式，使用〇〇4〇第三 丁氧基羰胺基-6(S)-羥基-3,3-二甲基_7_顿啶_丨_基_庚醯基 1，2,3,4·四氫-喹啉-3(R，S)-基]-胺基曱酸甲酯來製備標題化 合物，其係以白色固體獲得。Rf = 〇18 (2〇〇:4〇:1二氣曱 烷-曱醇-25%濃氨水）；Rt = 2_82(梯度I)。 42 •200530214 起始物係製備如下： a) 第三丁 氧基^鞀某 _3,3_二甲一基_7脈 iilA:庚酿基）-丄之义土^^^-喹瞅-乂尺以-基^胺其—甲酸甲

IL 將0.030克[1-(5(S)_第三丁氧基羰胺基_3,3_二甲基_5_ (R)-環氧乙烷基·戊醯基）_1，2,3,4_四氫_喹啉_3^，8卜基]_胺基 曱酸曱酯和0.05毫升顿啶於〇·6毫升異丙醇中的溶液在 70°C下攪拌1小時，然後冷卻到室溫並濃縮。藉由急驟 籲層析（Si〇2 60F )從殘餘物獲得標題化合物，為米黃色油。 Rt = 3.89 (梯度 I)。 b) 丁氧基幾胺基·3,3-二甲某-5_(R)_環氣己烷 ϋ醯基)n3,4-四氫-睡啉_3(R，s)n-胺卷甲酸曱酯 在氬軋下於室溫將8.69克單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合 物加到1.69克[1-(5(S)_第三丁氧基羰胺基_3,3_二甲基-庚-6-籲烯醯基卜^上乒四氫-喹啉一化义卜基卜胺基甲酸甲酯於川 毫升曱醇的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌4天。將此 此合物倒入冰與飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中，並用第 三丁曱鱗（2X)萃取。將合併的有機層用水和食鹽水洗滌， 經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由急驟層析（Si02 60F ) 從殘餘物獲得標題化合物，為白色固體。= 〇.5 (3:2

EtOAc-庚烷）；Rt = 4.34 (梯度 I)。 c) 『1_(5(8)-弟二丁乳基罗炭胺基-3,3-二甲基-身-6-嫌酿基）· 43 200530214 在氬氣下於〇。將4·60克溴化甲基三苯 t愚㈣加到2 · 7 0 克固體雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀於6()毫 · ^ 「一乙醚的溶液 中，並將混合物於〇。下攪拌3〇分鐘。於 Γ逆滴添加1 98 克Π-(5⑻-第三丁氧基幾胺基_3,3_二甲基_6, ^ ^ 基）-1,2,3,4•四氫-喹咐_3(R，S)_基]_胺基甲酸甲酯於2〇毫升 一乙鱗中的溶液。將混合物於〇〇c下攪拌1 ^ 视幵小時，然後倒 入飽和氣化銨水溶液中並用第三丁甲醚（2X )萃取。將 曰併的有機層用水和食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及 濃縮。藉由急驟層析（Si〇2 60F)從殘餘物獲得標題化合 物’為白色固體。Rf = 〇·28 (1:1 Et〇Ac_庚燒）；以=(Μ (梯度I) 。 _ 氧基羰胺基基一己醯 喹啉d^S)-基μ胺篡甲醅y ^ 在氬氣下於〇QC將2.10毫升三乙胺加到2·34克π-(5(s)-第二丁氧基羰胺基_6_羥基-3,3_二甲基_己醯基）_ HM-四氫-喹啉_3(反，8)_基]_胺基甲酸甲酯於2〇毫升二氯 乙烷的溶液中。將混合物於Ooc下攪拌5分鐘，然後於i =時期間在〇-5〇C下逐滴添加2·65克三氧化吡啶硫於12 毫升一甲亞楓中的溶液。將混合物在0-5°C下攪拌30分鐘， ^後在0-1 〇cC下將冰水逐滴加到該混合物中。將混合物在 10 C下授拌1 〇分鐘，然後用二氣乙烷（3χ )萃取。將合 併的有機層連續用1 0%硫酸氫鈉水溶液、水、丨〇%碳酸氫 44 -200530214 鈉水/谷液及食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。獲 得標題化合物，為白色固體。Rf = 0 44 (3:1 Et〇Ac-庚烷）； Rt = 4.17 (梯度 I)。 e) 基-6-1 基-3,3-二甲基-己醯篡、 氧喹啦卜胺某甲醴甲酯 在氮氣下將3·1克4(S)_[4-(3(R，S)-甲氧基羰胺基_3，心 一氫-2H-喹啉-1·基）_2,2-二甲基-4-側氧基-丁基]-2,2-二甲基 -聘唑烷-3-羧酸第三丁酯和1〇4毫克對甲苯磺酸單水合物 於49毫升二氣乙烷的溶液在室溫下攪拌3·5小時。添加更 多的對甲苯磺酸單水合物（2〇〇毫克）並將混合物在室溫 下攪拌1·5小時。將溶液濃縮。藉由急驟層析（si〇2 6〇f) 從殘餘物獲得標題化合物，為白色固體。Rf = 〇. 14 (3.1 Et〇Ac-庚烷）；Rt = 3.91 (梯度 I)。 • ° 羰胺棊二3,4ϋ _2H-喹瞅] ^Ξ^Α^-側氧基1-2,2-—:甲基^聘唑烷_3-羧蜂

Xil 一 在氬氣下將8.88毫升三乙胺添加到6·67克4(S)-(3-叛 基-2,2-二甲基·丙基>2,2-二甲基_聘唑烷_3_羧酸第三丁酯於 〇 〇毫升一氣乙烧的溶液中。將混合物冷卻到15。c並添加 5·54克雙（2_側氧基-3-聘唑烷基）膦酸氯。將混合物在室溫 下攪拌2小時。添加4·36克（1，2,3,4_四氫_喹啉_3(R，S)_基）_ 胺基甲酸甲^^77202-73-2]於100毫升二氯乙烷中^溶 45 200530214 液，接著添加2.11克4-N，N-二曱胺基毗啶。將反應混合 物在室溫下攪拌P小時。將此混合物倒入1M NaOH中並 用第二丁甲醚（2X )萃取。將合併的有機層用水和食鹽水 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由急驟層析（Si02 60F)從殘餘物獲得標題化合物，為淺黃色油。Rf=〇39 (ι:3 EtOAc-庚烷）；Rt = 5〇3 (梯度 n。 g) 基）-2,2-二甲基-臞唑烷-3-鉍 _ 酸第三丁酯 647毫克氫氧化鋰單水合物添加到113克4(s)_(3•乙 氧基羰基-2,2-二曱基-丙基）_2,2_二甲基_聘唑烷_3_羧酸第三 丁醋於50毫升四氫呋喃、5〇毫升甲醇和5〇毫升水的溶液 中。將混合物在室溫下㈣16.5何並濃縮。將水和醋 酸乙酯加到此混合物中。將層分離並用醋酸乙酯（2χ)萃 取水相。將水層用4MHC^化到ρΗ3並用醋酸乙醋（3χ) 萃S。將得自第二次萃取的合併有機層經硫酸納乾燥，過 濾及濃縮。藉由急驟層析（Si02 6〇F)從殘餘物獲得標題 化合物，為無色油。Rf = 0.29 〇:1 Et〇Ac_庚烧+ 1% AcOH) ; Rt = 4_31 (梯度 I) 0 h) K3二^碁幾基二二甲基-臢。坐 烷-3-敎酸第三丁酯 在氬氣下將2.23克氧化銀添加到3·5 8克4(s)_(心重氮 基-2,2-二甲基-3-側氧基-丁基）_2,2_二甲基普坐烧冬叛酸 46 200530214 第三…15〇毫升無水乙醇的溶液中。將混合物於 下攪拌5小時。將混合物經Hyfl，過濾並濃縮。藉由急驟 層析（Si02 60F )從殘餘物獲得標題化合物，為無色2。 Rf = 0.38 (1:3 EtOAc-庚烷）；Rt = 5·49 (梯度 u 。 i}生^4·重氮基·2,2二^曱 Pi唑烷-3-羧酸第三丁酯 在氬氣下在5.43克（s)-4-(2 -幾基-2-甲基-丙基）_2 2 - 甲基-腭唑烷-3-羧酸第三丁酯於16〇毫升二氣乙烷的溶液 中連續加入2.19毫升吡啶、〇」毫升N，N-二甲基甲醯胺及 3.18毫升草醯氣。將混合物在室溫下攪拌15小時，然後 逐滴添加550毫升重氮甲烷溶液（0 02 μ在乙醚中）。將 混合物濃縮。藉由急驟層析（Si02 60F )從殘餘物獲得標 題化合物，為黃色油。Rf = 〇·37 (1:3 EtOAc·庚烷）；Rt = 4·65 (梯度I )。 j) 11s)-(2-叛基-2-甲基-丙某）-2,2-二甲基-嘴唑烧-3-瀚醅^ 圣丁酯 將9.48克4(S)-(2-茚氧基羰基·2-甲基·丙基）_2,2_二甲 基-聘唑烷-3_羧酸第三丁酯和2.58克10% Pd/C於1〇〇毫升 醋酸乙酯中的混合物在室溫下氫化4.5小時。將固體藉由 經^^0〇@過濾除去。將混合物濃縮並在溶解於醋酸乙酯和 2N NaOH中。將層分離並用醋酸乙酯（2X )萃取水相。將 水層用4M HC1酸化到pH 3並用醋酸乙酯（3X )萃取。將 47 200530214 得自第二次萃取的合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃 縮。獲得粗製標題化合物，為無色油。Rf = 〇.43 <Et〇A(^ 庚烷 1:1) ; Rt = 4.23 (梯度 I)。 k) _4(S)-(2_-jg^ 基魏基-2-甲—1¾ 基）-2,2·二甲坐烧 _3_ 瀚醢第三丁酯 於-78°C下在247.3毫升鋰雙（三曱基甲矽烷基）醯胺 (1M於四氫呋喃中）於1〇〇毫升四氫呋喃的溶液中加入 • 15·55毫升甲基碘。將混合物於-78〇C下攪拌1〇分鐘。於一 7VC下將33·28克4(S)-(2_茚氧基羰基·乙基）_2,2_二甲基_ 聘唑烷-3-羧酸第二丁酯於1〇〇毫升四氫呋喃中的溶液逐滴 加到該混合物中。將混合物於_78〇c下攪拌15分鐘，然後 於〇°C攪拌45分鐘。將飽和氣化銨溶液逐滴加到混合物 中，接著添加水。將混合物用第三丁甲醚（2χ )萃取。將 合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由急驟層析 (SiO2 60F)從殘餘物獲得標題化合物，為黃色油。Rf=〇 24

克對甲苯石黃酸水合物於12 5毫 晕升甲氧基丙烯。將混合物於 於〇°c在氬氣下，於15分鐘期間在52·46克4(s)_第 三丁氧基羰胺基-5-羥基·戊酸茚酯[79〇69-62_8]和895毫 125耄升一氣乙燒的溶液中加入η ^物於0°C下攪拌3小時，然後在 48 200530214 室溫下攪拌9小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌並 經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由急驟層析（Si〇2 60F) 從殘餘物獲得標題化合物，為黃色油。Rf=〇 32 (i:3 Et〇Ac_ 庚烷）；Rt = 5.32 (梯度！）。 合成化合物^ 1 g的替代方法（I ): 在870毫克4(S)-(3-氰基_2,2_二甲基-丙基）_2,2-二曱基 _腭唑烷-3-羧酸第三丁酯和597毫克氫氧化鉀於6·68毫升 鲁乙二醇的溶液中加入0·1 ί：升水。將混合物加熱到2〇〇〇c 歷時8小時。將混合物冷卻到室溫，然後用水和醋酸乙酯 稀釋。將層分離並用酷酸乙酉旨（2χ)萃取水相。將水層用 4Μ HC1酸化到ρΗ 3並用醋酸乙酯（3χ)萃取。將得自第 二次萃取的合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由 急驟層析（Si02 60F)從殘餘物獲得標題化合物，為無色 油。Rf = 0.29 (1:1 EtOAc-庚烷 + 1% AcOH) ; Rt = 4.31 (梯 度I)。 起始物係製備如下： m) -丙基）-2,2-二甲篡 酸第三丁酉旨 將2.04克4(S)-(3-甲烷磺醯氧基_2,2_二甲基-丙基）·2 2_ 二甲基-聘唑烷-3-鲮酸第三丁酯和2.17克氰化鈉於12毫升 二甲亞硼中的混合物加熱到135〇C歷時15小時。將混合物 冷卻到室溫並用水和醋酸乙酯稀釋。將層分離並用萃取水 49 200530214 相醋酸乙酯。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾、及濃縮。 藉由急驟層析（Si02 60F)從殘餘物獲得標題化合物，為 無色油。Rf = 0.32 (1:1 EtOAc-庚烷）；Rt = 4.82 (梯度 I) 0 n) 甲烷績..酶氧基_2,2_二甲基-而二甲基腭 唑烷-3-羧酸第三丁酯 於室溫在氬氣下，在1.55克4(S)-(3-羥基-2,2-二曱基· 丙基）-2,2-二甲基-聘唑烷-3-羧酸第三丁酯[177198-4〇-2]於 _ 22毫升二氣乙烧的溶液中加入3.49毫升三乙胺和〇,855毫 升甲烧磺醯氯。將混合物在室溫下攪拌13小時。藉由添 加35毫升0.5M HC1將反應淬滅。將混合物用二氯乙烷萃 取。將合併的有機層濃縮，經硫酸鈉乾燥及濃縮。獲得粗 製標題化合物，為橙色油。化€=0.52(1:1 Et〇Ac_庚烷）；Rt =3·64 (梯度 I)。 合成化合物lg的替代方法f _ 在 8·62 4(S)-(4_ 羥基 _2,2-二甲基-丁基）-2,2-二甲基-聘 唑烷-3-羧酸第三丁酯[177198_37_7]於193毫升乙腈和193 毫升四氯化碳的溶液中加入37·4克過碘酸鈉和645毫克三 氣化釕單水合物於374毫升水中的溶液。將此雙相混合物 在室溫下劇烈撥拌6小時。將層分離並用二氣乙烷（2χ ) 卒取水相。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。 藉由急驟層析（Si02 60F)從殘餘物獲得標題化合物，為 #&hRf=0.29(1:1EtOAc^^+1%Ac〇H);Rt==431 50 -200530214 (梯度〇 。 以類似方式製備下列化 根據實施例1中所述的方法， 合物： 實施例：

j旨二鹽酸驗 1,2,3,4_四氫-喹琳-3(.岂8^1^^^^ n-「5(S)-胺基-7_(9-氮雜

甲酸甲酯二鹽酸鹽 4 {i-iVS)·胺羞二7_(順-甲基-p成啶·ι·某）_6(sv羥基· 3?3-二甲基二康醯基1-1，2^4-四氫-喹琳-3(^，8)-基}-胺某 曱酸曱酯二鹽酸鹽 5 {l-f5(S)_胺基-6(S)_羥基 _3,3_二甲篡-7-(3(R，SV 甲基-#啶 -1-基）-庚§1基]_1，2,3,4-四氫-睡咐_3^8)-基}-胺基曱酸 曱酯二鹽酸鹽 6 {1-「5(S)_ 胺基- 6(S) -經基-3,3-二甲基-7-(4-甲基-派 °定-1- 基）-庚醯基1-1,2,3,4-四氫睡瞅-3rR.SV某卜胺基曱酸曱 酯二鹽酸鹽 7「1-(5(8)-胺基-7-(8)-第二丁胺某-6(^)-羥基-3,3-二甲基-庚 醯基）-1,2丄4-四氤-喹啉-3(R.S)_某1-胺篡甲酸甲5旨-二鹽 酸鹽 8「1-(5(SV胺基-7-第三丁脸篡-6(SV羥基-3,3-二甲基二康m_ 基）-1,2,3,4·四i,-喹瞅-3(R，SV某1-胺基甲酸曱s旨二-鹽酸 1 51 200530214 9「1-(5(SV胺基-6(SV羥基-7_異丙胺基-3,3-二曱基··庵Si其 1.2.3.4- 四氫-喹琳-3(R,S)-基1-胺基甲酸曱酯二鹽酸鷂 10「1-(5〇-胺基-7-(!〇-第二丁胺基-6(8)-羥基-3,3-二甲 ^ 庚醯基）-1,2,3,4-四氫-喹啉-3(R,SV基1-胺基曱酸甲酯^ 鹽酸鹽 11 (l-「5(s)-胺基-7-(環丙基曱基·胺基V6(S)-羥基-3,3-二i 基-庚醯基卜1，2,3,4-四氫-喹啉-3(尺,8)-基卜胺基甲酸甲色 二鹽酸鹽 • 12「1-(5(8)-胺基-7-環戊基胺基-6〇-羥基-3,3-二曱基_痊1 基）-1上3,4-四氫_喹啉-3(11，8)_基1-胺基甲酸甲酯二_色 鹽 13「1-(5(SV胺基-7-15胺基-6(S)_羥基-3.3-二甲基-庚醯某i 1.2.3.4- 四氫-喹啉-3(R，SV基1-胺基曱酸曱酯二鹽酸鹽 14 {1-「5(SV胺基-6(SV羥基-7-(2(RV甲氣基曱基-Dii咯烷 基）-3,3-二曱基-庚醯基1-1，2,3,4-四|[,-喹啉_3〇1,8)-某[：1 胺基曱酸甲酯二鹽酸鹽 • 15 {1_「5(SV胺基-7-Π-胺基曱醯基-乙胺基V6(S)-羥基 二曱基庚醯基1-1,2,3,4-四氫-喹啉-3(R,S)-基卜胺基曱酿^ 曱酯二鹽酸鹽 16 {1-「7-(3-乙醯基胺基-毗咯烷-1-基胺基-6(S)-羥某1 3,3-二甲基_庚醯基1-1,2,3,4-四氫-喹啉-3(1^)-基卜胺某 曱酸甲酯二鹽酸鹽 17「1-(5(8)-胺基-7-二乙胺基-6(8)-羥基-3,3-二甲基-庚1 基）-1,2,3,4-四氫_喹啉-3(R，S)-基1-胺某甲酸甲酯二鹽酴 52 -200530214 鹽 實施例1 8 : ^^-丙醯胺基）-6(8)-羥基-3,3-二曱 二^啉-3CR，S)-基卜胺基甲酸甲酯鹽 基二庚酼基 酸鹽

以類似於方、、土 Λ /£r Α之方式，使用0.033克{1-[5(S)_第三 丁氧基羰胺基_7_门9 ^ (2,2·二甲基-丙醯胺基）-6(S)_羥基- 3,3-二 甲基-庚醯基 ’，3,4·四氫-喹啉-3(R，S)-基卜胺基甲酸甲酯 來製備標題化人％ ϋ σ物’其係以白色固體獲得。Rf = 0.41 (200:40:1 二翕田 β 乳T垸-曱醇-25%濃氨水）；Rt = 3.35(梯度I)。 φ 起始物係製備如下： a) 氧基羰胺基-7-(2,2-二曱基-丙醯胺基）- 啦）·經基_3士^曱基-庚醯基Μ ^3 4·四氫-喹啉_3(R S)_ 基卜胺基曱酸n 於室溫在氬氣下，在0.030克[1-(7-胺基-5(S)·第三丁 氧基羰胺基-6(S)-羥基-3,3-二甲基-庚醯基）-1，2,3,4-四氫-喹琳_3(R，S)-基]-胺基甲酸曱酯於〇.6毫升醋酸乙酯的溶液 中加入0.6毫升飽和碳酸鈉水溶液。將混合物在室溫下攪 拌15分鐘，然後添加〇·011毫升新戊醯氣。將混合物在室 53 200530214 溫下攪拌1.5小時。將層分離並用醋酸乙酯（2χ )萃取水 相。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由急 驟層析（Si〇2 60F)從殘餘物獲得標題化合物，為米黃色 油。Rt = 4.46 (梯度 I )。 b) 「1-(7_胺基-5(8)-第三丁氣基_胺某-6(8)-_基-3.3-二曱 基-庚醯基V 1，2,3,4 -四氫喹咐-3(R,S V基1-胺某甲酸甲酯 將0.37克[1-(7-疊氮基-5(S)-第三丁氧基羰胺基-6(s)_ 鲁羥基-3,3-二甲基-庚醯基）-1，2,3,4-四氳-喹咐_3(1^，8)-基]-胺 基甲酸甲酯和75毫克10% Pd/C於15毫升甲醇中的混合 物在室溫下氫化2小時。將固體藉由經Hyfl〇⑧過濾、除去 並將溶液濃縮。藉由急驟層析（Si02 60F )從殘餘物獲得 才示通化合物’為頁色油。Rf= 0.12 (200:40:1二氣甲烧-甲 醇_25%濃氨水）；Rt = 3.43 (梯度I )。 c) Ll-(7-疊氮基-5(SV第三丁氧基羰胺某- wsi輕基_3_3-二 甲—基-庚酿基）_1，2,3,4_四氫-幢琳_3(以，8)_基"|-胺基甲酸曱酷 於室溫下’在0.50克[1-(5(S)_第三丁氧基幾胺基_3,3_ 二甲基_5-(R)_環氧乙烷基-戊醯基）]，2,3,4_四氫嗤咐_ 3(R，S)-基]-胺基甲酸甲酯（實施例lb)於毫升甲醇的溶 液中加入〇· 1 7克氮化鈉和〇· 1 〇克氣化銨。將混合物在回 流下攪拌9小時。將此混合物倒入冰和水中，並用第三丁 甲_( 2X )萃取。將合併的有機層用水和食鹽水洗滌，經 硫酸納乾燥，過濾及濃縮。藉由急驟層析（Si〇2 6〇F )從 54 ‘200530214 殘餘物獲得標題化合物，為黃色油。Rf = 0_3 (2:1 EtOAc-庚烷）；Rt = 4·41 (梯度 I)。 實施例19:

二甲某-7-『2-甲基-2-(四氫-¾ K1.2.3.4-四氫-喹啉-3(11，8)-基 V 且安基曱酸

以類似於方法A之方式，使用0.044克（1-{5(S)-第三 丁氧基羰胺基⑻_羥基_3,3_二甲基_7_[2_甲基_2_(四氫毗 喃-心基）-丙醯胺基]_庚醯基卜丨，2,3,4_四氫-噻啉_3(R，S)_基）_ 月女基曱§文甲酉曰來製備標題化合物，其係以白色固體獲得。

Kf (M3 (2〇〇·4〇:)二氣甲燒甲醇-25%濃氨水）；Rt = 3·28 (梯度I )。 起始物係製備如下： a) 基羰胺基-6〔SV輜某-3,3-二甲基-7-「2_ ^"：^：：^5^^1^基）-丙醯胺某1-庵醯基}-1,2,3,4-四氤- 甲酸甲酯 在虱軋下於〇〇C，在0.017克2_甲基四氫·毗喃_4_ 基）-丙酸於1毫升二氯乙炫的溶液中加人G.G21毫升1-氯- 55 •200530214 N，N-2-三甲基丙烯胺。將混合物攪拌！小時，濃縮，並將 殘餘物溶解於〇_6毫升醋酸乙酯中。將此溶液加到〇 〇3〇 克Π-(7-胺基-5(S)-第三丁氧基羰胺基羥基_3,3_二甲 基-庚醯基）-1，2,3,4·四氫·喹啉-3(R，S)-基]-胺基甲酸甲酯（實 施例1 8 b )於0 · 6爱升醋酸乙g旨和〇. 6毫升飽和碳酸納水 溶液的混合物中。在室溫下攪拌丨.5小時之後，將層分離 並用醋酸乙酯（2X )萃取水相。將合併的有機層經硫酸鈉 乾燥，過濾及濃縮。藉由急驟層析（Si〇2 60F )從殘餘物 鲁獲得標題化合物，為米黃色油。Rt = 4 · 3 2 (梯度I )。 根據實施例1 8和19中所述的方法，以類似方式製備 下列化合物： 實施例： 20 il_「5(S)-胺基-7-(2-環己基-2-曱某-丙醯胺基羥基 二甲基-庚醯基 1-1，2,3,4_四 ft-喹啉-3(R，S)-I 胺某 曱酸曱酯鹽酸鹽 21 LL-{5(S)-胺基 _6(SV羥基-3,3-二甲篡-7-「（1-笨基-環丁烷 幾基）-胺基1-庚醯基卜1，2,3,4-四氫-喹啉-3(11,8)-基）-胺基 曱酸甲酯鹽醢鹽 22 11-『5(8)-胺基_7_(2,2-二曱基-产」醯胺基）-6(8)-羥基-3,3- .甲基庚醯基1-1，2,3,4-四氫-喹啉-3(R,SV基卜胺基曱酸 曱酯鹽酸鹽 23 1_1-(5(8)_胺基-7_丨「1_(4-氣-1篡八璆丁烷羱篡1-胺基}-MS)-羥基-3,3-二甲基庚醯基）-1,2,3.4-四氫-喹啉- 56 '200530214 3(R，S) -基1-胺基甲酸甲g旨鹽酸_ 24 U-1^(¾胺基：6(s)_轉L基-3,3-二甲其-7-(2-曱基-2-嗎啪-4-基-丙鱗._胺基一)-庚笔^1-1，2丄4-四氣-喹啪-3〇1，8)-基}-胺基甲酸曱酯二鹽酸_ 25 (1_{5(S)_胺基-__7-f2-(3二氟-苯某）-2-甲基-丙醯胺基1-6(SV 羥基·3,3_二曱基庚醯基卜ι·2·3,4-四氫喹啉_3(R,SV基 胺基甲酸甲酯鹽酸鹽 26 Π-丨5(S)-胺基-7吖（1-璟己某-璟丁烷羰基V胺基l-6(S)-羥 籲 基-3,3-二甲基-庚醯基丨_1,2.3.4-四氫喹啉-3(R，S)-基胺 某甲酸甲酯鹽酸鹽 27 {1-「5(8)-胺基-6(8)-羥某-3-3-二曱基-7-(2-甲基-2-口1：[；啶-3-基-丙醯胺基）-庚醯基1_1·2·3.4四氫-喹啉-3(R，SV基卜 胺基甲酸曱酯二鹽酸骧 28 {1-「5(S)_胺基-7_(3_氯-2·2-二甲基-丙醯胺基）-6(SV羥基-3,3_二甲基-庚醯基1_1,2,3,4-四|[.-喹啉-3(11，8)-基}-胺基 曱酸曱酯鹽酸鹽

• 29 {1-[7-(2-乙醯基胺基-2·甲某-丙醯胺基）-5(SV胺基-6(SV 羥基-3,3·二曱基·庚醯基l-l>2.3.4-四氫_喹晰：-3(R，SV基レ 胺基曱酸曱酯鹽酸鹽 30 (1-{5(S)-胺基-6(S)-羥基-3.3-二曱基-7-Κ1-三氟曱基-環 丁烷羰基）-胺基1-庚醯基丨-1.2.3.4-四氫-喹啉-3 (^彳-基）-胺基曱酸甲酯鹽酸鹽 31 {1-「5(S)_胺基-7-(2-環己氣某—2-甲基-丙醯胺基）-6(SV羥 基-3,3-二甲基-庚醯基Μ,2·3.4四氫-喹啉-3(R，SV基卜胺 57 •200530214 基曱酸甲酯鹽酸鹽 32 n-「5(SV胺基-6(SV羥基-7-(2-曱氧基-2-甲基-丙醯藶_ 基）-3,3-二曱基-庚醯基1-1，2,3,4-四氫-喹瞅-3(R,S)-基上 胺基甲酸曱酯鹽酸鹽 33 {1-「5(SV胺基-6(SV羥基-3,3-二甲基-7-(2-甲篡-2-派啶· 1-基-丙醯胺基）-庚醯基1-1，2,3,4-四氫-喹啉-3(^)-基卜 胺基甲酸曱酯二鹽酸鹽 34 n-{5(SV胺基-6(SV羥基-3,3-二甲基-7-「（1-甲某-瑷己烷 • 羰基V胺基1-庚醯基卜1，2,3,4-四氫-喹啉-3(11.8)-某）-胺基 甲酸甲酯鹽酸鹽

35 (1-{5(S)-胺基-6(SV羥基-7-「2-(1Η_职丨瞄-3-基V2-甲基-丙 醯胺基1-3,3-二曱基庚醯基卜1,2,3,4-四氫-喹揪-3(R,SV 基）-胺基曱酸曱酯鹽酸鹽 36 {1-「5(S)·胺基-6(SV羥基-7-(201)-曱氣基-丙醯胺基V3,3_ 二曱基-庚醯基1-1,2,3,4-四氫-喹啉-3(R,SV基卜胺基甲酸 甲酯鹽酸鹽 • 37 (M7-「（金剛烷-1-羰基胺基胺基_6(SV羥基_3,3_ 二曱基-庚醯基M,2丄4_四氫-喹瞅-3(R，SV基V胺基甲酸 甲酯鹽酸鹽 38 (1-{5(S)-胺基-7-「（2,2-二曱基-丙醯基）-羥基-胺基1-6(SV 羥基-3,3-二曱基-庚醯基}_1,2,3.4-四氫-喹啪-3(11，8)-某、- 胺基甲酸曱酯鹽酸鹽 39 {1-「5(SV胺基-7-(3,3-二曱基·眼某 V6(SV羥基-3,3二二曱 基-庚醯基Μ ,2,3,4-四氫-喹晰:-3(R，S)-基卜胺基甲醢甲醋 58 •200530214 鑪 鹽酸鹽 40「1-(5(8)-胺基-7-茉甲醯胺基-6(8)-羥基-3,3-二甲某-庵酼 基）-1，2丄4-四氫-喹啉-3(11,8)-基1-胺基曱酸曱酯鹽酸_ 41 {1-「7-(乙醯基-曱基·胺基）-5(S)-胺基-6(S)-羥基-3,3-二y 基-庚酿基1-1,2,3,4 -四氮-唾啦_ 3(R，S)-S}_胺基曱酸甲西旨 鹽酸鹽 42 丄 1 -「5(S)_胺基 _6(S)_經基 _3,3_二甲基 _7_(3,3,3_三氟 _2(R)_ 甲乳基-2 -笨基·丙酿胺基）庚酿基1-1，2,3，4_四氮-睡咐- • 3(R，SV基}-胺基甲酸甲酯鹽酸鹽 43 {1-「7-(Ν-乙醯基-肼基胺基-6(SV羥基-3,3-二甲某 •庚醯基1-1，2,3,4-四氫-喹啉-3(尺，8)-基}-胺基曱酸曱酯二 鹽酸鹽 44 W5(S)-胺基-6(S)_羥基-7-(2-曱氧基-3-苯基-丙醯胺 基V3,3-二甲基·庚醯基1-1,2,3,4_四氫-喹啉-3(R，SV基 胺基甲酸甲酯鹽酸鹽 45 U-『5(SV胺基-7-(3-環己基-2-曱氧基-丙醯胺基V6(SV羥 • 基_3,3-二甲基-庚醯基1-1,2,3,4-四氫-喹啉-3(11，8)-基卜胺 基曱酸曱S旨鹽酸鹽

46 (1-{5(SV胺基-6(SV羥基-7-「2-ΠΗ_咪唑 _4_基 V2-曱基-丙 醯胺基1_3,3_二曱基-庚醯基Μ,2,3,4-四氫-喹啉-3(R，SV 基V胺基曱酸甲酯鹽酸鹽 47 {1-「5(8)-胺基-7-(2,2-二甲基-4-曱胺基-丁醯胺基）-6(8)_ 纽基-3,3_二甲基-庚酿基"|-1，2,3,4-四氮-睡琳-3(尺,8)-基卜 胺基甲酸曱酯二鹽酸鹽 59 •200530214 48 (1-{5(S)-胺某-6(\SV 羥基基 基> 胺基1-3丄二曱基庚醯3^^ j_(R，S)_基脸其甲酸甲酯鹽酸骚^ 49 H-{5(S)-胺基 _6(SV 羥基A, 尤4’-p飛啶~M，_等）_2_甲某-丙醯胺基 基}-l，2,3,4-四氤-唪啉jns、-基）-胺基！ 鹽

50_11ι11ί^1ιΜ 基-6(S)-麵其-7_ρ-η»丨賣-4-羥甚 醯胺篡 •二甲篡-庵醯基 ΙΙΒ^)-基）_胺篡甲酸曱酯_ s#鹽 Φ起始物係製備如下： a) 呈基-環己基V2 -甲其_而酸 將〇·2〇0克2-(順_4_羥基-環己基）_2_曱基-丙酸甲酯溶 解於4毫升曱醇中。添加4毫升的1Μ氫氧化鋰水溶液， 並將混合物在室溫下攪拌16小時。然後將反應混合物用1Μ HC1中和並藉蒸發濃縮。標題化合物係藉由急驟層析（SiC)2 60F )根據其Rf值從殘餘物中確認出來。 .200530214 環己基）_2二f基-丙醢甲酯 將2.0克2-(順/反經基·環己基）-2-甲基-丙酸於40 毫升甲醇中的溶液冷卻到〇〇C。逐滴添加2〇毫升溶於己烷 中的2M三甲基甲矽烷基重氮曱烷溶液並讓反應溶液在室 /m下靜置1小時。將溶液在減壓下濃縮並將殘餘物吸收到 醋酸乙醋中。將溶液用飽和碳酸鈉水溶液和食鹽水洗務， 經硫酸鈉乾燥及藉蒸發濃縮。藉由急驟層析（si〇2 6〇f) 純化殘餘物而得到標題化合物，為無色油，先洗提順式異 _ 構物。Rf (順式）=〇.1 1 (1:3 EtOAc-庚烷）；Rf (反式）=〇 〇9 (1:3 EtOAc-庚烷）〇 c) K順/反-4-羥基-環己基）-2-甲篡-而醯 將2.690克2-(4-羥基苯基）-2-甲基-丙酸（29913_51_7) 溶解於20毫升水和30毫升1M NaOH溶液中。添加〇·2〇〇 克Raney-Nickel並將反應混合物在50巴與l5〇〇c下氫化24 ^小時。藉由經Hyn〇過濾除去催化劑，濾液則藉蒸發濃縮。 將殘餘物吸收到200毫升水中，然後將溶液用iM Hci中 和到pH 6。然後將反應混合物用二氯甲烷（2χ2〇〇毫升） 和醋酸乙醋（2x20毫升）萃取，並將合併的有機相經硫酸 鈉乾燥及藉蒸發濃縮，以得到標題化合物，為順/反異構物 的大約合物。此白色固體未經進一步純化即用於 下一步驟。

61 *200530214 i..基-丙 si 胺 庚醯某}_1 2 3 4_ 四翁 j(R，S)-基）-胺基甲酸甲酷gg 52 山j5(s)_胺基:-6_(s)-羥 順-4-曱氧某琿 U基-丙醯胺基1-3,3二^1基-庚醯基 嗤琳-3(R，S)-基）-胺基曱酸旨鹽酸鹽 起始物係製備如下： a) ㈤嗔-心甲氧基-環己基）-1^基_丙酸 • 將0·200克2-(順-4-甲氧基環己基）-2-甲基-丙酸甲酯 溶解於4毫升曱醇中。添加4毫升的1M氫氧化鋰水溶液 並將混合物在室溫下攪拌16小時。然後將反應混合物用1M HC1中和並在減壓下濃縮。標題化合物係藉由急驟層析 (Si02 60F )根據其Rf值從殘餘物中確認出來。 b) 足·（順-4-甲氧基-環己基）-2-曱某-丙酸曱酯 將0.500克2-(順-4-經基-環己基）-2 -曱基-丙酸甲g旨（實 籲施例5此）溶解於5毫升無水四氫呋喃中。將〇.12()克氫化 鈉（60%分散液）分成幾部分加入並將混合物在4(rc攪拌 1小時。添加曱基碘（0.233毫升）並將混合物加熱到40°C 歷時5小時。然後將反應混合物冷卻到室溫，用$毫升水 淬滅及用第三丁甲醚（2x50毫升）萃取。將合併的有機相 經硫酸鈉乾燥及藉蒸發濃縮。標題化合物係藉由急驟層析 (Si02 60F )根據其Rf值從殘餘物中確認出來。 62 •200530214 5 3 (1-{5(S) -胺基- 6(S) -經基- 7-「2-(反-4 -曱氣基-環^己 _ 1 _ 某）_ 2_甲基-丙醯胺基1-3,3-二曱基-庵醯基}-1,2^^_四氫_ 喹啉-3(R,SV基V胺基甲酸曱酯鹽醢鹽 54 {1-「5(8)_胺基-7-(2-環己基_2(1〇-曱氣基-乙酉1^胺基）_ 6(S)-經基-3,3-二曱基-庚醯基1-1,2,3,4- -嗦啪_ 3(R，S)-基卜胺基甲酸甲酯鹽酸鹽 起始物係製備如下： • a) (RV環己基-曱氧基·醋酸 在南壓爸中裝入1.00克（R)_ -曱氧基-苯基醋酸於2〇 宅升甲醇中的溶液。添加〇· 100克Nishimura催化劑並將 混合物在4巴與20°C下氫化1小時。將混合物經Hyfi〇過 濾並將濾液藉蒸發濃縮，以得到標題化合物，為無色油。 粗製物未經進一步純化即供使用。Rf = 〇.84 〇 50:54:^4 二氣甲烷·甲醇-水-醋酸） • 55 n-iMSV胺基_6(S)_羥基_7-(2(R)_甲氧基-2-苯基-乙醯某 胺基）_3,3_二甲基-庚醯基l_i ,2,3,4-四氪-喹啪_3(R，S)-基丨-胺基甲酸甲5旨鹽酸鹽 56 U-『5(SV胺基-6(S)_羥基甲氣篡-13-二甲基-丁 数胺基）_3,3_二甲基-庚醯基Ί·1，2，3·4_四氫 基卜胺基甲酸甲酯鹽酸鹽 5 7 n_「5(S) -胺基- 6(SV麵基·3,3_二曱基- 7- (3·3·3 -三氟-2-甲 乳基氟甲基·丙醯胺基V庚醯基Μ丄3,4-四氫-喹琳- 63 •200530214 3(R,SV基卜胺基甲酸曱酯鹽酸鹽 58 {1-「5(S)-胺基-6(S)-羥基二3,3-二甲篡-7-(3,3,3-三氟-2(R)_ 甲氣基-2 -曱基-丙醯胺基）-庚醯某"[-1,2,3,4 -四氫-嗦琳-3(R，SV基卜胺基甲酸甲酯鹽酸骧 59 {1-「5(SV胺基-6(S)_羥基二3,3·二甲基-7-(3·3,3-三氟-2(S)-甲氣基-2_曱基-丙醯胺基）-庚醯基Μ，2,3，4-四氫-喹啉_ 3(R，SV基卜胺基曱酸甲酯鹽酸鹽 60 {1-「5(SV胺基- 7_(2-環己基-3,3,3-三氟-2(幻-曱氧基-丙酿 • 胺基V6CS)-羥基-3,3·二曱基-庚醯基1-1,2,3,4-四氫-喹啉-3(R,SV基卜胺基曱酸甲酯鹽酸鹽 61 {1-「5(SV胺基-7-(2-苯基-2(R)-甲氧基-丙醯胺基）-6(SV 羥基-3,3-二曱基-庚醯基1-1，2,3,4_四氫-喹啉-3(尺,8)-基卜 胺基曱酸甲酯鹽酸鹽 62 {1-「5(SV胺基-7-(2-環己基-2(R)-甲氧基-丙醯胺基）_6(S)_ 羥基-3,3-二曱基-庚醯某^l,2,3,4-四氫-喹啉-3(R，SV基}- 胺基曱酸曱酯鹽酸鹽 • 63 (1-{5(SV胺基-6(SV_基-7-「Π-曱氧基-環戊烷羰基V胺 基1-3,3-二曱基-庚醯某1-1,2,3,4-四氫-喹啉-3(R，SV基）- 胺基甲酸甲酯鹽酸鹽 64 (1-{5(S)-胺基-6(S)-羥某-7-ΓΠ -曱氧基-環己烷羰基）_胺 基1-3,3-二甲庚醯某卜l,2,3,4四氫喹啉-3(R，SV基） 胺基甲酸曱酯鹽酸鹽

74 {1-『5(S)_胺基_-6(S)-羥篡-3,3-二曱基-7-(2-曱基-2-派啶-3(R，S)-基-丙醯胺基V庚醯基1_ 1,2,3，4_四氫-喹啉_3(R，SV 64 •200530214 羞」甲酸甲酷二^鹽酸鹽

起始物係製備如下·· a) 酸 將〇·2〇〇克2_甲其9 Μ田# r· γ暴_2_(1_甲基-哌啶_3(R，S)_基）_丙酸甲 酯溶解於4毫升甲醇Φ。、、夭4 A ^ t 私中外加4耄升的1Μ氫氧化鋰水溶 液並將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用1Μ HC:中和並用醋酸乙g旨（3χ5〇冑升）#取。將有機相合併 及藉蒸發濃縮。標題化合物係藉由急驟層析（si〇2 6〇” 根據其Rf值從殘餘物中確認出來。 b) 基丙醢甲酷 將0.370克2-甲基-2-p/j^定-3-基-丙酸甲酯溶解於2毫 升f酸中。添力a G.19毫升甲酸（35%水溶液）並將反應混 合物溫熱到60〇C歷時3小時。將溶液冷卻到室溫，用4Μ NaOH中和到pH 8-9並用第三丁甲醚（3χι〇毫升）萃取。 將合併的有機相用食鹽水（10毫升）洗滌，經硫酸鈉乾燥 及藉蒸發過;慮。標題化合物係藉由急驟層析（以〇2 6〇ρ ) 根據其Rf值從殘餘物中確認出來。 c) 2-甲基某丙酸甲酯鹽酸鹽 65 •200530214

在咼壓蚤中將〇U5吞？审A inLL • 5見2-甲基_2_吡啶-3-基丙酸甲酯 (CAS 476429-23-9 )溶解於5毫升甲醇中。將此溶液與〇.35 毫升1·2Μ HC1甲醇溶液和〇.〇12克氧化麵（^)換混，並將 反應此a物在4巴與23。下氫化46小時。將催化劑經由 Hyflo濾除並將濾液藉蒸發濃縮，而得到粗製標題化合物， 其係直接用於下一步驟中。 76 _{1-[5(8)-胺基二^8)-羥基-3,3_二甲某_7_(2-甲某-2-#啶· 2(於，8)-基-丙醯胺某）-庚醯基1_1，2,3,4-四氯|-喹啪-3(11,8)-基卜胺基甲酸甲酯二骧_ 77 Q_-.{5(s)_胺基- 6iS)-羥基- 3,3-二甲基- 7-Γ2·甲基-2-Π -甲 基-派啶-2(R,SV篡、丙醢胺基1-庚醯某丨_〗2,3,4_四氫· 喹啉-3(R，S)_基胺基甲酸甲酯二鹽酸鹽 78 Lk{5(S)_胺基-6(SV羥某-7-f2(R,SW反-2-麵某-瑷 P,某）-1-甲基-丙醯胺基1-3,3-二曱基-庚醯基}·1,2.3,4-四氫-噻啉-3(R,S)·某V胺基甲酸甲酯鹽酸鹽 79 U_{5(S)_ 胺基-6(SV 羥基-7-「2(R，SV(3(SV 羥基-環己-】（R)-基）-2 -甲基-丙酿胺基1 - 3，3 -二曱基-庚酿基} _ L2,3,4-四氫-唪啉_3(R，SV基胺基曱酸甲酯鹽酸鹽 起始物係製備如下： a) K3(S)-羥基-環己-1(R)-基V2-曱基-丙酸 將1·00克2-(順-3-羥基-環己基）-2-甲基-丙酸乙酯溶解 於30毫升曱醇中。添加30毫升的1M氫氧化鋰水溶液並 66 200530214 將混合物在室溫下授拌1 6小時。將反應混合物用1 μ HC1 中和並藉蒸發濃縮。標題化合物係藉由急驟層析（Si〇2 6OF )根據其Rf值從殘餘物中確認出來。 b) K3(S)_羥基-環己- UR)-基）·2·甲基-丙酸乙酯 將3毫升1Μ氟化四丁銨之四氫呋喃溶液在〇〇c下添 加到1.00克2-[3(S)-(第三丁基-二甲基甲石夕烧氧基）_環己-(1R)-基]-2-甲基-丙酸乙酯於3毫升四氫呋喃的溶液中。讓 反應靜置於室溫下1小時，然後用第三丁甲醚（2〇毫升） 稀釋並用水（20毫升）和食鹽水（2〇毫升洗滌。將有機 經硫酸納乾燥及藉蒸發濃縮。標題化合物係藉由急驟層析 (SiO2 60F)根據其Rf值從殘餘物中確認出來。 C) 丁基-二甲基曱矽烷氧基V環己-URV某1-2- 甲基-丙醢Λ _ 的溶液21毫升二異丙基醯胺鋰（約iM於四氫呋喃/ 己烷中）冷卻到一78°C。於15分鐘期間内逐滴添加3·72克 [3 (S)-(第二丁基-二甲基-矽烷氧基）_環己_〗（&)_基]_醋酸乙 酉曰（197091-18-2 )於20毫升四氫呋喃中的溶液，同時使 溫度維持在—78。〇。將反應溶液在—78cC攪拌3〇分鐘，並 將甲基碘（1.31毫升）以一份加入。於3〇分鐘期間將反 應混合物溫熱到〇cC，然後再冷卻到—78。〇。於15分鐘期 間逐滴添加二異丙基醯胺鋰_溶液（21毫升）並將反應混 合物在一 78°C下攪拌30分鐘。將丨.31毫升曱基碘以一份 67 200530214 加入並於1 6小時期間將反應混合物溫熱到室溫。將反應 混合物用0.1M HC1 (50毫升）淬滅，然後用第三丁甲醚 (3x50毫升）萃取。將合併的有機相用食鹽水（5〇毫升） 洗滌，經硫酸鈉乾燥及藉蒸發濃縮。標題化合物係藉由急 驟層析（Si02 60F)根據其Rf值從殘餘物中確認出來。 80 胺基二經基-7-(2·口米嗤小基-2-甲基-/¾醯胺 基-).:3,3-二甲基-庚酉|基ι_12,3 4_四翁-哮晰某卜 • 胺基甲酸曱酯二鹽酸鹽 起始物係製備如下： a) 2-味p坐·1-基-2-甲基-丙酸 將1·54克2·咪唑-1-基-2-甲基-丙酸乙酯（73828-88-3 ) 溶解於20毫升甲醇中。添加2〇毫升NaOH並將混合 物在60°C下攪拌16小時。然後將反應混合物用1M HC1 中和及藉蒸發濃縮。標題化合物係藉由急驟層析（si〇2 籲 60F )根據其Rf值從殘餘物中確認出來。 81 {卜匕(旦)_胺基-7-(2^基二二甲基-乙醯基胺基）_6(SV 羥基二甲基-康羞基上j，2,3,4-四翁丨喹琳-3(R,S)-基卜 胺基曱酸甲酯驗酸鹽 82 (1 - {7-[_2-(反-4-乙酶.羞駿^ -環己某）_2•曱基-丙醯胺基i_ 5(8)-胺.基-6(8)-缓_^1^1士曱基-庚醯基丨-1，2,3,4-四氫-睡啉_3(R，S)_基V胺-蓋曼曱酯骧i轉 68 200530214 起始物係製備如下： a) ^l=_(4-k酶基胺基j己基甲基-丙酸 將0.200克反-2-(4-乙醯基胺基_環己基）_2—甲基·丙酸 甲酯溶解於4毫升甲醇中。添加4毫升的1M氯氧化鋰水 溶液並將混合物在室温下攪拌16小時。將反應混合物用im HC1中和並用醋酸乙酯（3χ5〇毫升）萃取。將合併的有機 相藉蒸發濃縮。標題化合物係藉由急驟層析（Si〇2 6〇f) 根據其Rf值從殘餘物中確認出來。 b) ~f2^4" ^-醯基胺弟己基V2-甲其·-丙酸甲酯 在圓底燒瓶中裝入0.422克反-2-(4-疊氮基-環己基广2_ 曱基-丙酸甲酯。添加〇·71毫升硫代乙酸並將此溶液在室 溫下攪拌1小時。在反應完全之後，將反應混合物藉蒸發 濃縮。標題化合物係藉由急驟層析（Si〇2 6〇F )根據其Rf 值從殘餘物中確認出來。 c) 反__2·(4_疊氮基-環己基V2-甲基-丙醢甲酯 將氮化鈉（0.761克）加到〇·898克順_2-(4•曱烷磺醯 氧基-環己基）-2-甲基-丙酸甲酯於7毫升Ν，Ν_二曱基曱醯 胺的溶液中。將反應混合物溫熱到丨〇〇〇c歷時1 6小時。 將混合物冷卻到室溫，用2〇毫升水洗滌及用第三丁甲醚 (3x30毫升）萃取。將合併的有機相用食鹽水（2〇毫升） 洗滌’經硫酸鈉乾燥及藉蒸發濃縮。標題化合物係藉由急 •200530214 驟層析（Si02 60F )根據其Rf值從殘餘物中確認出來。 d)順-2-(4-甲烷磺醯酸甲酯 將1·〇〇克2-(順-4-羥基-環己基）_2_甲基·丙酸甲酯（實 施例50b) 、1·38毫升三乙胺和0·06ι克仁二甲胺基〇比啶 於20毫升二氯曱烧中的溶液冷卻到〇〇c。添加甲烷磺醯氣 (0 · 5 0宅升）並讓/谷液於至溫下靜置1 6小時。將溶液倒 到飽和碳酸氫鈉水溶液中並將相分離。將水相用二氣甲烧 籲 （2x50宅升）卒取’將合併的有機相用食鹽水毫升） 洗滌，經硫酸鈉乾燥及藉蒸發濃縮。標題化合物係藉由 急驟層析（Si02 60F )根據其Rf值從殘餘物中確認出來。 83江-{7-「2-(順-3 -乙醯基胺基-環己基）-2 -曱某-丙醯胺 喹啪-3(R，S)-基V胺基曱酸曱酯鹽酸驗 _ 起始物係根據實施例152中所述的方法從2-(3(SV^ 基-¾己-1(R) -基）-2 -甲基-丙酸乙S旨（實施例79b)開始製 備0 實施例65 {1-[5(8)-胺基-6(8)-羥基-3,3-二曱基-7-(2-側氧某_〇所^^ 基）二庚醯基1-1·2·3,4-四氫-喹啉-3(R,SV某卜咹基甲酸甲^^ 酸鹽 70 200530214

將o.om克（1-{3,3_二甲基ip側氧基_5(SH2_側氧基 -顿咬小基甲基）-聘嗤燒_4⑻_基]_ 丁酿基Κ2,3,4_四氯 嗤咐_3队S)-基）-胺基甲酸甲酯和〇〇5〇克氯氧化鐘水合物 於1.5宅升乙醇與1.5毫升水中的溶液在i〇〇〇c下攪拌2 籲小時。將反應混合物冷卻到室溫，倒入冰與水中，缺後用 醋酸乙醋（3X)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過 濾及濃、缩。標題化合物的自由驗係藉由急驟層析（si〇2 60F)根據其Rf值從殘餘物中確認出來n容解於^毫 升二聘烧中，用0.040毫升4N HC1 (於二聘院中）稀釋， 在液態氮中冷;東及冷凍乾燥，得到標題化合物。

起始物係製備如下：

胺基甲酸曱酯 將0.115克敎-2-酮和0.136克第三丁醇卸於3毫升 二甲亞楓中的混合物在室溫下攪拌30分鐘， n-(5(S)-第三τ氧基幾胺基-3,3-二曱基_5偶_環氧乙烧基_ 戊醯基）·1，2,3,4-四氫-喹啉-VRj)·*]-胺基甲酸甲酯（實施 例lb)，然後攪拌過夜。將反應混合物倒入冰與水的混合 物中並用第三丁甲醚（2X)萃取。將合併的有機層用水和 71 200530214 食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。標題化合物係 藉由急驟層析（Sl02 60F )根據其Rf值從殘餘物中確認出 來。 根據實施例65中所述的方法，以類似方式製備下列化 合物： 實施例： 66 胺基-7-(3,3_二甲基-2-側氣基-帆咯校·芊） 羥基_3,3-一士甲基_庚醯基1-1，2丄4_ m氳-睡咐_ KR.SV基胺基曱酸曱酯鹽醢鹽 67 {1-「5(S) -胺基- 6(S) -經基·7_(4(R)-經基-2_側氧基_咐洛烧_ 1-基）-3,3-二甲基庚醯基~|·1，2,3,4-四氫-睡琳_3ds、- 某i-胺基甲酸甲酯鹽酸鹽 68 {1-『5(S)_胺基-6(S>羥基-3,3-二甲基-7-(2側氪幕-四氫-嘧啶-1-基）_庚醯基1-1，2,3,4-四I[‘ ·喹瞅-3(R.SV其卜胺基 曱酸曱酯鹽酸鹽 實施例69 {1-「5(8)-胺基-6(8)-故基-3,3-二曱基-7-(丙烧-2-確酉盘胺基）_ 庚醯基]-1,2,3,4-四氫-嘩啉-3(11，8>)-基}-胺基甲酸甲5|^鹽酸鹽

在〇°C下，將0.007毫升丙烷-2-磺醯氣添加到0.026 克[1-(7-胺基-5(S)-第三丁氧基羰胺基-6(S)-羥基-3,3-二甲 72 •200530214 基-庚醢基）-1，2,3,4·四氫·•喹啉_3(r，S)_基]_胺基甲酸甲酯（實 施例18b)和0.007毫升三乙胺於i毫升二氣甲烷的溶液 中。5小時之後’將反應混合物濃縮。中間物n-boc衍生 物係藉由急驟層析（Si02 60F)根據其Rf值從殘餘物中確 έ忍出來。將此〉谷解於0.82宅升4NHC1 (於二聘烧中）中， 授拌4小時及濃縮。將殘餘物溶解於〇 · 5毫升第三丁醇中， 在液態氮中冷凍及冷凍乾燥。得到標題化合物，其係根據 其Rf值從殘餘物中確認出來。 根據實施例69中所述的方法，以類似方式製備下列化 合物： 實施例： 7〇 U-(5(S) -胺基-7-環丙烧確醯胺基某-3,3-二甲美- 废.醯基）-l，2,3,4-四氫-喹啦-3(R，S)-基l_胺某甲酸曱酯鹽 酸鹽 71 胺基-6(S)-羥基-3,3-二曱基-7-1篡甲枚石甚a兹萨 基-庚醯基）-1，2,3,4_四氫-嗦琳-3(R,S)-基1-胺基曱酸甲酷 鹽酸鹽 72 11-「5(8)_胺基_6(8)-羥基-3,3-二甲基-7-(_哈-2-確醯胺 基）_庚醯基1-1—，2,3,4_四氫-嚷晰；-3(R,S) -基}_胺基曱酸甲 酯鹽酸鹽 73 Ll:i5(s)-胺基-7-笨磺醯胺基-6(s)-羥基-3.3-二f其-尜酼 基）-1，2,3,4-四氫-喹啉-3(«^)-基1-胺基甲酸甲酯_醅_ 73

Claims (1)

1. 200530214 十、申請專利範圍： 1 · 一種下式之化合物，

   其中 _ 為a)氫、胺基或羥基；或者 #為^、c3-c8-環院基、Ci_C8_炫醯基、Ci々 烷氧基％基、芳基_Cg_C4_烷基或雜環基_c❹_C4_烷基，該等 基團可被i-4個C「C8_烧基、函素、氛基、氧化物、側氧 土 一氟甲基、c〗-cs-烷氧基、〇ν〇ν烷氧基羰基、芳基或 雜環基取代； R2為a) CVC8-烧基、C3-C8-環燒基、Ci_C8-烧基磺醯 基、q-Cs-環烷基磺醯基、芳基_C()_C8_烷基磺醯基、雜環 •基磺醯基、C3^-環烷基-CVCV烷醯基、芳基-c^Cf烷醯 基、芳基-cs-cv環烷醯基、crcv烷醯基、Ci_c8_烷氧基羰 基、視需要N-單-或n，N-二-CrC8-烷基化之胺基甲醯基-C0-C8-烧基、芳基-CVC4-烧基或雜環基烧基，該等 基團可被1-4個Cl_c8_烷基、C3-Cl2_環烷基、C3_C8-環烷 氧基、胺基、cvc6-烷基胺基、二-CVC6·烷基胺基、Crc6-焼醯胺基、烷氧基羰胺基、鹵素、側氧基、氰基、 羥基、氧化物、三氟甲基、CVCV烷氧基、視需要Ν_單-或 Ν，Ν-二-CrCV烷基化之胺基甲醯基-CG_C8-烷基、視需要酯 74 200530214 者羧土 c6-伸燒基二氧基、芳基或雜環基取代；或 二)連:广1與它們所鍵結的氮原子為-個飽和或部分不 貝雜環族環，其可含有—個額外的氮、氧或硫 原子或一個-SO-或_s〇2_基團，在該情況中， ' 子可視需要被cvcv烷美、c c r 卜的氮原 =、方基或雜環基等基團取代，且此雜環族環可為具有總 6個環員之雙環或三環系統的部分，且該第二個 衣亦可3有個氮、氧或硫原子或一個_8〇_或_如_基團， 而且該第二個環中的氮原子可視需要被Ci_c8{基、Cl; 烧醯基、CVC8•院氧基幾基、芳基或雜環基等基團取代， =及所提及的所有環系統可被1-4個H烧基、 %烷基、烷基磺醯基、C3_Cs_環烷基磺醯基、芳基_ cvcv烷基磺醯基、雜環基磺醯基、C3_Cs_環烷基烷 醯基、芳基-cvcv烷醯基、cvcv烷醯基、Ci_c8_烷氧基羰 基、視需要N-單·或N，N-二-CVCf烷基化之胺基曱醯基_ cvcv烷基、鹵素、羥基、氧化物、側氧基、三氟曱基、Ci_c^ 垸氧基、cvc8_烷氧基-cvc8-烷氧基、cvc8-烷氧基-cvcv 烷基、crcv烷氧基羰胺基、CrC8-烷醯胺基、c^-cv烷基 胺基、N，N-二-C「C8-烷基胺基、芳基-Cq-CV烷基、芳氧基 -C0-C4-烧基、芳基-Co-Cf烧基-Ci-C8-烧氧基、芳氧基-CQ-C4-炫基-CrCf烧氧基、雜環基-Co-C#-院基、雜環氧基-C〇-c4-烷基、雜環基-CG-C4-烷基-C^Cs-烷氧基或雜環氧基-Co-C4-烧基- CrCg -烧氧基取代， 75 200530214 · R3為氣、cvc8-烷基、Ci_C8-烷氧基羰基或Ci_C8_烷醯 基； R4為氣、（V(v烷基、Ci_C8_烷氧基羰基或CrC8_烷醯 基； R5各獨立地為氫或Ci_C8_烷基，或者連同它們所鍵 結的碳原子為一個C3_C8-亞環烷基； R0為一個氧原子或二個氫原子； R為視需要經取代的芳胺基、N-芳基-N-((低級烷氧 基）（低級烷基））胺基、N-芳基-N-芳基（低級烷基）胺基或經 由環氮原子鍵結之雜環基； 或其鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R! a)為鼠；或者 為b) CrC8-烧基、C3-C8-環烧基、CVC8-烧醯基、c^Cs-燒氣基幾基、芳基-CVCV烧基或雜環基-Co-CV烧基、該等 鲁基團可被1 - 4個CVCs-烧基、鹵素、氰基、氧化物、側 氧基、三氟甲基、CVCg-烧氧基、CVCs-燒氧基幾基、芳基 或雜環基取代； R2為a) CrC8-烷基、C3-C8-環烷基、c^cv烷基續醯 基、C3-Cs -環燒基績酿基、方基-燒基續酿基、雜環 基石黃醯基、cvc8-環烧基-c^cv烧醯基、芳基_Ci_c8-烧醯 基、芳基-cvcv環烷醯基、crcv烷醯基、Ci_C8-烷氧基羰 基、視需要N-單-或N，N-二- CVC8-烧基化之胺基曱醯基_ C〇-Cs -烧基、芳基-C〇-C4 -烧基或雜玉衣基-^-^ -烧基，該等 76 200530214 基團可被1- 4個Ci-C8_烧基、K「環烧基、K環院 氧基、胺基、CU6-烷基胺基、二_Ci6_烷基胺基、

   基羰胺基、C^C6-烷氧基羰胺基、鹵素、側氧基、氰基、 罗工基氧化物、二氟甲基、Ci-Cs-烷氧基、視需要…單·或 Ν，Ν·二-Cl_CV烷基化之胺基曱醯基_Cg_C8_烷基、視需要酉旨 化之羧基、伸烷基二氧基、芳基或雜環基取代；或者 b)連同心與它們所鍵結的氮原子為一個飽和或部分不 飽和的4 · 8員雜環族環，其可含有一個額外的氮、氧或硫 原子或一個-SO-或一S02_基團，在該情況中，該額外的^ 原子可視需要被Cl_Cs_烷基、Ci_Cs_烷醯基、Ci_C8_烷氧基 羰基、芳基或雜芳基等基團取代，且此雜環族環可為具有 總共高達16個環員之雙環或三環系統的部分，且該第二 個裒亦了 g有一個氮、氧或硫原子或一個_8〇_或_8〇2_基 團，而且泫第二個環中的氮原子可視需要被Ci_C8_烷基、 q-C8-烷醯基、Cl_Cs_烷氧基羰基、芳基或雜環基等基團取 代，且所提及的所有環系統可被！ — 4個Ci_c8_烷基、鹵 素、羥基、氰基、氧化物、側氧基、三氟甲基、。/厂烷 氧基、（VCV烷氧基-^厂烷氧基、Ci_Cs_烷氧基羰胺基、 c〇-cv烧基魏胺基、Κγ烷基胺基、n，n^_c「c8_烷基胺 基、芳基-cvc4-烷基、芳氧基-C(rC4_烷基、芳基-Cg_C4_燒 基-CVCV烷氧基、芳氧基_C(rCV烷基-Ci_c8_烷氧基、雜環 基-CG-C4-烷基、雜環氧基_Cg_c4-烷基、雜環*_CrC4_烷基 -CrCV烷氧基或雜環氧基_C(rc4-烷基-CrC8-烷氧基取代； r3為氫、crc8_烷基、Ci_C8_烷氧基羰基或Ci_C8-烷醯 77 200530214 基； r4為氫、cvc8-燒基、CfCV炫氧基幾基或cvcv烧醯 基； R5各獨立地為氫或crc8-烷基， r6為氧， R為芳胺基、N-芳基_N_((低級烷氧基）（低級烷基））胺 基、N-芳基-N-芳基（低級烷基）胺基或經由環氮原子鍵結之 雜環基，在該情況中，所提及之雜環基，除了其藉以鍵結 _ 的環氮原子之外，還可包含選自於下列的另外環雜原子： 氧，氮，被低級烷基、低級烷醯基、（低級烷類）磺醯基或（低 級烧氧基）戴基取代的氮，硫及鍵結到1或2個氧原子的硫， 或其鹽類。 3·根據申請專利範圍第丨項之式j化合物，其中R為 下式之基團·

   其中 氧基或碟 A為直接鍵、亞曱基、二亞甲基、 代， 如甲乳基-或丙氧義 丙氧基曱基；CpC _ R7為：CVC4_燒氧基_Ci_c4烧基， 曱基，C^-C5·烯氧基- CrCf烧基，如歸 78 200530214 烷氧基-CrCf烷氧基-CrC4-烷基，如甲氧基甲氧基甲基或 2 -甲氧基乙氧基甲基，Ci-C^ -烧乳基被胺基-烧基， 如甲氧基-或乙氧基羰胺基甲基；G-C4-烷氧基亞胺基-c「 C4-烷基，如甲氧基亞胺基甲基；苯基；Ci-Cf烷氧基羰基， 如曱氧基羰基、乙氧基羰基或異丙氧基羰基；氰基；胺基 甲醯基；N-CrC4-烷基胺基甲醯基，如N-甲基胺基甲醯基、 N-乙基胺基甲醯基或正丁基胺基曱醯基；CVC4-烷氧基-C「 C4-烷基胺基甲醯基，如N_(2_甲氧基乙基）胺基甲醯基； 春 cvc4-烷氧基，如丙氧基；Ci-cv烷氧基-(VCV烷氧基，如 甲氧基甲氧基或2-甲氧基乙氧基烷醯氧基，如乙 醯氧基；苯甲醯氧基；N-C^C^-烷基胺基甲醯胺基，如N-甲基胺基甲醯胺基；CrC4-烷醯胺基，如乙醯基胺基；Cr C4_烷氧基羰胺基，如甲氧基羰胺基；3至6員環烷基羰胺 基’如$衣丙基胺基，C ^ · C 4 -烧氧基-C丨-C 4 -烧酿胺基’如 甲氧基乙醯基胺基；或5或6員N，N-(1-側氧基（低級伸烷 基））胺基或N，N-(1-側氧基-2氧雜（低級伸烷基））胺基，如2-〇 側氧基毗咯烷-1-基或2_側氧基腭唑烷-3-基；N-CrC4-烷基 胺基曱醯胺基，如甲基胺基曱醯胺基， R8為氫，但亦可為CrC4-烷基如曱基， R9為氫或鹵素，以及 R10為cvc4-烷氧基-CrC4-烷基，如甲氧基-cvc4•烷 基、乙氧基-CVC4-烷基、丙氧基-CrC4_烷基、異丙氧基-CrCf烧基、丁氧基- CrCr烧基、異丁氧基- CrCf烧基、 第二丁氧基-Ci-Cr烷基或第三丁氧基-C「C4-烷基，其中 79 200530214 c^C4-烧基，舉例來說，有：乙基、丙基或丁基，且尤其 是3-甲氧基丙基。 4·根據申請專利範圍第2項之式I化合物，其中R為 下式之基團：

   ⑽或 A為直接鍵、亞甲基、二亞甲基、亞胺基、氧基或硫 代， R7為：cvc4-烷氧基-crc4-烷基，如甲氧基-或丙氧基 曱基；C3-C5-烯氧基-Ci_c4-烷基，如烯丙氧基甲基；crC4-烧氧基-CrC：4-烷氧基-C「C4-烷基，如甲氧基甲氧基甲基或 2-甲氧基乙氧基甲基；Cl-C4-烷氧基羰胺基_CrC4-烷基， 如甲氧基·或乙氧基羰胺基甲基；CrC4_烷氧基亞胺基·Ci_ C4-烷基，如甲氧基亞胺基甲基；苯基；Ci_c4_烷氧基羰基， 如甲氧基羰基、 乙氧基幾基或異丙氧基羰基；氰基； 丙氧基幾基；氰基；胺基

   200530214 醯氧基；苯甲醯氧基；N-CVC4-烷基胺基甲醯胺基，如N-甲基胺基甲醯胺基；cvc4-烷醯胺基，如乙醯基胺基；Cr c4-烷氧基羰胺基，如甲氧基羰胺基；3至6員環烷基羰胺 基，如環丙基羰胺基；C^-Cr烷氧基-CrC^烷醯胺基，如 甲氧基乙醯基胺基；或5-或6員N，N-(1-側氧基（低級伸烷 基））胺基或N，N-(1-側氧基-2氧雜（低級伸烷基））胺基，如2-側氧基毗咯烷-1-基或2_側氧基腭唑烷_3_基；N_Ci_C4_烷基 胺基甲醯胺基，如曱基胺基甲醯胺基， 為氫，但亦可為CrC4-烷基如甲基， R9為氫或鹵素，以及 Ri〇為CrCf烧氧基烧基，如曱氧基_CrC4-烧 基乙氧基-Ci-C4-烧基、丙氧基-CrCV烧基、異丙氧基- c^-cv烷基、丁氧基-匕弋4·烷基、異丁氧基烷基、 第二丁氧基-c^cv烷基或第三丁氧基_Ci_C4_烷基，其中 CA-烧基’舉例來說’有：乙基、丙基或丁基，且^其 是3-甲氧基丙基。 '、 5_根據申請專利範圍第丨項之化合物，其具有下式：

   其中 R、Ri、r2、r3、R4 所定義者，以及其鹽類， 6·根據申請專利範圍 、r5和尺6係各如申請專利範圍中 尤其是其醫藥上可制之鹽類。 第1項之化合物，其具有下式： 81 200530214

   其中 A為亞甲基、氧基或硫代， 為a)氮，或者 為b) CVCV烧基或c3-C8-環烧基； R2為a) Ci_C8 -燒基、烧基、C〗-C8-燒酿基、 雜環基-CrC8_烷醯基、c3-C12-環烷基-C^Cs-烷醯基或芳基 -CrCV烷醯基，該等基團可被1 一 4個CVC8-烷基、 環烷基、Cs-Cs-環烷氧基、Ci-6-烷基胺基、氰基、鹵素、 羥基、氧化物、CG-CV烷基羰胺基、烷氧基、側氧基、 三氟甲基或芳基取代；或者 b)連同R!與它們所鍵結的氮原子為一個飽和或部分飽 和的4 - 8員雜環族環，其可含有一個額外的氮或氧原子， 在該情況中，該額外的氮原子可視需要被CrC8·燒美戍 G-C8-烷醯基取代，且此雜環族環可為具有總共高達16個 可被1 - 4個Cn〜災—⑨签、氧化物、側氧基、 k烷氧基、crc8-烧氧基-cvcv烷氧基、Cg_C8_燒基幾 C 艰貝之雙環或三環糸既的邵分，且該第二個環亦可含有一 個氮或氧原子，在該情況中，第二環的氮原子可視需要被 ci-C8"·烷基或CrCs-烷醯基取代，且所提及的所有環系統 -被1-4個C,-C8-烷基、羥基、氰基、氧化物、側=基/ 82 200530214 鵷 胺基、Crc8-烷氧基羰胺基或芳氧基-CQ_C4-烷基-(^-(^-烷 氧基取代； R3 為氫或—(C = 0)-Cl-C4-烷基； R4為氫； 各獨立地為crc4-烷基，如甲基， R7為：Ci-Cf烷氧基羰胺基，如曱氧基羰胺基、乙氧 基m胺基、丙氧基羰胺基、異丙氧基羰胺基或丁氧基羰胺 基；crc4-烷氧基-Ci_c4_烷氧基_Ci_c4-烷基，如曱氧基-Ci-C4-烧氧基_Ci_c4-烷基、乙氧基-Ci_c4_烷氧基-Ci_c4-烷 基、丙氧基-cvc4_烷氧基-cvc4-烷基、異丙氧基-crc4-烷 氧基-cvcv烷基或丁氧基-Ci-cv烷氧基-c「c4-烷基，其中 CrCr燒氧基，舉例來說，有：甲氧基、乙氧基、丙氧基 或丁氧基，以及CrCf烷基，舉例來說，有：甲基、乙基、 丙基或丁基，尤其是甲氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基 甲基或3-甲氧基丙氧基甲基；Ci_c4_烷氧基-Ci_c4_烷基， 如甲氧基-cvc4-烷基、乙氧基-cvcv烷基、丙氧基-crc4-燒基、異丙氧基-Ci_C4-烷基、丁氧基-Cl-C4_烷基、異丁氧 基-CrCf烷基、第二丁氧基_Ci_c4-烷基或第三丁氧基-Ci-CV燒基，其中Ci_c4_烷基，舉例來說，有：甲基、乙基、 丙基或丁基，尤其是乙氧基甲基或2-甲氧基乙基；或N_ Ci-Cr烧基胺基甲醯基，如N_甲基胺基甲醯基、N_乙基胺 基甲醯基、正丙基胺基甲醯基或正丁基胺基甲醯基， 及其鹽類’尤其是其醫藥上可使用之鹽類。 7·根據申請專利範圍第1-6項中任一項的化合物，其 83 200530214 係用於人類或動物身體的治療處理方法。 8·一種醫藥製劑，其包含作為活性醫 請專利範圍第w項中任-項的化合物， 或為醫藥上可使用之鹽類。 9. 一種根據申請專利範圍第ι_6項中 的用途，其係用於製備具有抑制腎素作用1 1〇· 一種根據申請專利範圍第1-6項中 的用途，其係用於製備治療或預防高血壓 光眼、心肌梗塞、软丄 ㈢农竭或再狹窄的醫藥: 十一、囷式： (無） 藥成分之根據申 其係呈自由形式 任一項之化合物 约醫藥製劑。 任一項之化合物 、心臟衰竭、青 裂劑0 84 200530214 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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