CN1910136A - 有机化合物 - Google Patents

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S·施塔茨
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Abstract

本发明申请涉及通式(I)的新型氨基醇，其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自有本说明书中详细说明的定义，涉及其制备方法，还涉及这些化合物作为医药、尤其作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途。

Description

有机化合物
本发明涉及新型氨基醇、涉及本发明化合物的制备方法、涉及包含该化合物的医药制剂、和涉及其作为药剂、尤其作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途。
显示出血管紧张肽原酶抑制性质的氨基化合物是已知的，例如，从EP519433得知。
首先本发明提供以下通式的化合物
Figure A20058000305700081
式中
R1是a)氢、氨基或羟基；或
b)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4烷基，这些基团可以有1～4个C1-C8烷基、卤素、氰基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代；
R2是a)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷磺酰基、C3-C8环烷磺酰基、芳基-C0-C8烷磺酰基、杂环基磺酰基、C3-C8环烷基-C1-C8烷酰基、芳基-C1-C8烷酰基、芳基-C3-C8环烷酰基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、任选地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲酰基-C0-C8烷基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4烷基，这些基团可以有1～4个C1-C8烷基、C3-C12环烷基、C3-C8环烷氧基、氨基、C1-C6烷胺基、二C1-C6烷胺基、C1-C6烷酰胺基、C1-C6烷氧羰胺基、卤素、氧代、氰基、羟基、氧根、三氟甲基、C1-C8烷氧基、任选地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲酰基-C0-C8烷基、任选地酯化羧基、C1-C6亚烷二氧基、芳基或杂环基取代；或
b)与R1及其所键合的氮原子一起，是一种可以含有额外氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团的饱和或部分不饱和4～8员杂环式环，在这种情况下，该额外氮原子可以任选地有C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代，而且这个杂环式环可以是一种有合计可多达16员的二环式或三环式环系的一部分，且该第二个环也可以含有一个氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2基团，且第二个环上的氮原子可以任选地有C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代，而且所提到的所有环系都可以有1～4个下列基团取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷磺酰基、C3-C8环烷磺酰基、芳基-C0-C8烷磺酰基、杂环磺酰基、C3-C8环烷基-C1-C8烷酰基、芳基-C1-C8烷酰基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、任选地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲酰基-C0-C8烷基、卤素、羟基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰胺基、C1-C8烷酰胺基、C1-C8烷胺基、N，N-二C1-C8烷胺基、芳基-C0-C4烷基、芳氧基-C0-C4烷基、芳基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基、芳氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基、杂环基-C0-C4烷基、杂环氧基-C0-C4烷基、杂环基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基或杂环氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基；
R3是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷酰基；
R4是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷酰基；
R5各自独立地是氢或C1-C8烷基，或与它们所键合的碳原子一起是C3-C8偏亚环烷基；
R6是一个氧原子或两个氢原子；
R是任选地有取代的芳胺基、N-芳基-N-((低级烷氧基)(低级烷基))氨基、N-芳基-N-芳基(低级烷基)氨基或经由一个环氮原子键合的杂环基；
及其盐。
式(I)化合物中存在的不对称碳原子可以有R-、S-或R，S-构型。因此，所存在的化合物可以作为异构体混合物或作为纯异构体、尤其作为非对映体混合物、对映体对或纯对映体出现。
在对式(I)的取代基所规定的限制的范畴内，各个取代基定义如下：
芳基，和芳胺基、芳基-C0-C4烷基、芳基(低级烷基)、N-芳基-N-(低级烷氧基)(低级烷基)氨基、N-芳基-N-芳基(低级烷基)氨基中的芳基，一般含有1～14个、较好6～10个碳原子，而且是诸如苯基、茚基如2-或4-茚基、或萘基如1-或2-萘基。给予优先的是有6～10碳原子的芳基、尤其苯基或1-或2-萘基。所提到的基团可以是无取代的或诸如有一取代或多取代的，例如有下列基团一取代或二取代的：低级烷基、羟基、低级烷氧基、氧代、氨基甲酰基(低级烷氧基)、C3-C8环烷基、C1-C8烷磺酰基、C3-C8环烷磺酰基、芳基-C0-C8烷磺酰基、杂环磺酰基、C3-C8环烷基-C1-C8烷酰基、芳基-C1-C8烷酰基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、任选地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲酰-C0-C8烷基、(低级烷基)氨基甲酰基(低级烷氧基)、二(低级烷基)氨基甲酰基(低级烷氧基)、氨基、(低级烷基)或二(低级烷基)氨基、羧基、(低级烷氧基)羰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(低级烷)磺酰基、卤素、三氟甲基、硝基、苯基、含有1个氮原子、硫原子或氧原子、2个氮原子、1个氮原子和1个硫原子、或1个氮原子和1个氧原子作为杂原子的5员或6员杂环基，例如吡啶基，和/或氰基，且该取代基可以存在于任何位置，例如苯基的邻位、间位或对位，或者1-或2-萘基的3-或4-位，而且可以存在多个相同或不同的取代基。
芳胺基是，例如，苯胺基或者1-或2-萘胺基，每一个都是无取代的或者在以上规定的苯基或萘基片断上有取代的。
杂环基，和杂环基-C0-C4烷基中的杂环基，有诸如5～7个环原子在该杂环基环上，而且可以含有一个环氮原子和/或一个选自氧、硫和氮的进一步环杂原子，是诸如呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、噻唑基、唑基、吡啶基或咪唑基，这些每一个都是无取代的或有C1-C8烷基、卤素、氧代、氧根、氰基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂芳基取代的。
杂环基-C0-C4烷基是，例如，吡啶基，亚甲基吡啶基或咪唑基。
在氮杂环的情况下，该杂环基可以要么经由该氮要么经由一个环碳键合。
经由一个环氮原子键合而且有4～8个环原子的杂环基具体地有5～7个环原子，而且可以有1或2个稠合的苯基或环烷基，要不然可以作为螺环化合物存在。实例包括吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、噻吗啉代基、二氢吲哚-1-基、异二氢吲哚-2-基、2，3-二氢苯并咪唑-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢-1，3-苯并二嗪-1-基或-3-基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二嗪-1-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-4-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基、3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪-1-基、3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1，4-苯并嗪-4-基、3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基、2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并[6，7-b]氮杂-1-基和5，6-二氢菲啶-5-基。给予优先的是苯并稠合5～7员氮杂、二氮杂、氮氧杂、和氮硫杂、经由氮原子键合的环烯基，尤其吲哚啉-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢-1，3-苯并二嗪-1-基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二嗪-1-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-4-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基、3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪-1-基和2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并[6，7-b]氮杂-1-基。对于-NR1R2进一步较好的尤其是吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代基、9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、1-氮杂-1-基、2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、十氢异吲哚-2-基、4-氮杂三环[5.2.1.02，6]癸-4-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基、3-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基、8-氮要双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基和四氢-1H-1-苯并[6，7-b]氮杂-1-基。
所提到的基团可以是无取代的或有N-取代的和/或有C-取代的，在这种情况下尤其可以存在1个、2个或3个取代基。
有用氮取代基的实例是，例如，低级烷基、低级烷酰基、(低级烷氧基)羰基、(低级烷)磺酰基、氧根、芳基、或杂芳基。碳取代基是，例如，低级烷基，羟基(低级烷基)、(低级烷氧基)(低级烷基)、(低级链烯基)氧(低级烷基)、萘氧基(低级烷基)、苯氧基(低级烷基)、苯基(低级烷氧基)(低级烷基)、(低级烷酰基)氧(低级烷基)、苯甲酰氧基(低级烷基)、(低级烷氧基)羰氧基(低级烷基)、苯氧羰氧基(低级烷基)、苯基(低级烷氧基)羰氧基(低级烷基)、氨基(低级烷基)、N-(低级烷基)氨基(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基(低级烷基)、氨基甲酰基(低级烷基)、(低级烷酰基)氨基(低级烷基)、苯甲酰胺基(低级烷基)、(低级烷氧基)羰基氨基(低级烷基)、(低级烷氧基)羰基(低级烷基)、(低级烷氧基)(低级烷氧基)(低级烷基)、(低级烷基)硫(低级烷氧基)(低级烷基)、N-(低级烷氧基)亚氨基(低级烷基)、环烷氧基(低级烷基)、环烷基(代级烷氧基)(低级烷基)、低级链烯基、(低级链烯基)氧、(低级烷氧基)(低级链烯基)、低级链炔基、(低级链炔基)氧、低级烷酰基、氧代、羟基、低级烷氧基、氨基甲酰基(低级烷氧基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基(低级烷氧基)、N-(低级烷基)氨基甲酰氨基、N，N-二(低级烷基)氨基甲酰氨基、(低级烷氧基)(低级烷氧基)、(低级烷基)硫(低级烷氧基)、(低级烷酰基)氧、苯甲酰氧基、N-(低级烷基)氨基甲酰基、氨基、N-(低级烷基)氨基、N，N-二(低级烷基)氨基、(低及烷酰基)氨基、苯甲酰胺基、环烷基羰基氨基、环烷基(低级烷酰基)氨基、(低级烷氧基)羰基(低级烷基)氨基、(低级链烯基)氧羰基氨基、(低级烷氧基)(低级烷氧基)羰基氨基、(低级烷氧基)(低级烷酰基)氨基、N-(低级烷基)氨基甲酰胺基、N，N-二(低级烷基)氨基甲酰胺基、N-(低级烷酰基)-N-(低级烷基)氨基、(低级烷氧基)羰基氨基、N-(低级烷氧基)羰基-N-(低级烷基)氨基、N，N-(低级亚烷基)氨基、N，N-(1-氧代(低级亚烷基))氨基、N，N-(1-氧代-2-氧杂(低级亚烷基))氨基、羧基、(低级烷氧基)羰基、苯基(低级烷氧基)羰基、苯氧羰基、吡咯烷羰基、哌啶烷羰基、哌嗪羰基、吗啉羰基、噻吗啉羰基、S，S-二氧代噻吗啉-4-羰基、氰基、氨基甲酰基、N，N-二(低级烷基)氨基甲酰基、N-(低级链烯基)氨基甲酰基、N-环烷基氨基甲酰基、N-环烷基(低级烷基)氨基甲酰基、N-羟基(低级烷基)氨基甲酰基、N-(低级烷氧基)(低级烷基)氨基甲酰基、N-羧基(低级烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基(低级烷基)氨基甲酰基、(低级烷氧基)羰基(低级烷基)氨基甲酰基、苯基、二氧戊环-2-基、唑-2-基、唑啉-2-基、唑烷-2-基、硝基、氨基磺酰基、(低级烷)磺酰基、膦酰基、(低级烷)膦酰基、二(低级烷基)膦酰基、多卤代(低级烷基)和卤素。
以下提到的化合物群并不视为封闭，而是可以以一种合理的方式使这些化合物群中的某些部分与另一群或与以上给出的定义交换，或省略某些部分，例如用更具体的定义代替一般定义。
给予优先的是其R6为氧的式(I)化合物。
具体地说，较好的R基团是式(Ia)的双环式基团
式中A是直连键、亚甲基、二亚甲基、亚氨基、氧或硫、R7是(低级烷氧基)(低级烷基)、(低级链烯基)氧(低级烷基)、(低级烷氧基)(低级烷氧基)(低级烷基)、(低级烷氧基)羰基氨基(低级烷基)、N-(低级烷氧基)亚氨基(低级烷基)、苯基、(低级烷氧基)羰基、氰基、氨基甲酰基、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-((低级烷氧基)(低级烷基))氨基甲酰基、(低级烷氧基)、(低级烷氧基)(低级烷氧基)、(低级链烷酰)氧基、苯甲酰氧基、(低级链烷酰)氨基、(低级烷氧基)羰基氨基、3～6员环烷基羰基氨基、N-((低级烷氧基)(低级链烷酰基))氨基、N-((低级烷基)氨基甲酰基)氨基，N，N-(1-氧代(低级亚烷基))氨基、或N，N-(1-氧代-2-氧杂(低级亚烷基))氨基，R8是氢或低级烷基，且R9是氢或卤素。
在以上和以下，“低级”基团和化合物系指，例如，有可多达且包括8个、较好可多达且包括4个碳原子的那些。
C1-C6亚烷二氧基是，例如，亚甲二氧基或亚乙二氧基，但也可以是1，3-或1，2-亚丙二氧基。
芳基-C1-C8烷酰基是经由C1-C8烷酰基与该化合物的其余部分键合的所提到芳基基团之一，例如，苯甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基、2-苯基-2-甲基丙酰基或苯基新戊酰基。
芳基-C3-C8环烷酰基是经由C3-C8环烷酰基与该化合物的其余部分键合的所提到芳基基团之一，例如，1-苯基环丁酰基。
芳基(低级烷基)是，例如，苯基-或萘基-(低级烷基)，每个都是如以上所规定的在苯基或萘基片断上无取代或有取代的。
芳基-C0-C8烷磺酰基是要么经由磺酰基要么经由C1-C8烷磺酰基与该化合物的其余部分键合的所提到芳基基团之一，例如，苯磺酰基、苄磺酰基或苯基二甲基磺酰基。
任选地酯化的羧基是，例如，用C0-C6烷基酯化的羧基，如羧基或C1-C6烷氧羰基。
环烷氧基(低级烷基)是，例如，C3-C8环烷氧基-C1-C4烷基，如环丙氧基-C1-C4烷基、环戊氧基-C1-C4烷基或环己氧基-C1-C4烷基，尤其环丙氧基甲基。
环烷氧基是，例如，C3-C8环烷氧基，如环丙氧基、环戊氧基或环己氧基，尤其环丙氧基。
环烷基是，例如，3～12员、尤其3～6员环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基。
偏亚环烷基是，例如，3～8员、尤其3～6员偏亚环烷基，如偏亚环丙基、偏亚环丁基、偏亚环戊基或偏亚环己基。
环烷基(低级烷基)是，例如，3～8员、尤其3～6员环烷基(低级烷基)，如环丙基-、环丁基-、环戊基-或环己基-(低级烷基)。
N-芳基-N-(低级烷氧基)(低级烷基)氨基是，例如，N-苯基-或N-萘基-N-(低级烷氧基)(低级烷基)氨基，每一个都是如以上所规定的在苯基或萘基片断上无取代或有取代的。
N-芳基-N-芳基(低级烷基)氨基是，例如，N-苯基-或N-萘基-N-(苯基(低级烷基))氨基，每一个都是如以上所规定的苯基或萘基片断上无取代或有取代的。
环烷基(低级烷酰基)是，例如，C3-C8环烷基-C1-C4烷酰基，如环丙基-C1-C4烷酰基、环戊基-C1-C4烷酰基或环己基-C1-C4烷酰基，尤其环丙基乙酰基。
C3-C8环烷磺酰基是，例如，环戊磺酰基、环己磺酰基或环庚磺酰基，以及环丙磺酰基、环丁磺酰基或环辛磺酰基。
卤素是，例如，氟、氯、溴或碘，较好氟和氯。
杂环基-C0-C4烷基是要么直接地要么经由C1-C4烷基与该化合物的其余部分键合的所提到杂环基之一。
杂环磺酰基是经由磺酰基与该化合物的其余部分键合的所提到杂环基之一。
低级烷酰基是，例如，C1-C8烷酰基、尤其C1-C4烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基。
(低级烷酰基)氨基是，例如，C1-C8烷酰胺基，尤其C1-C4烷酰胺基，如乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基或新戊酰胺基。
(低级烷酰基)氨基(低级烷基)是，例如，C1-C8烷酰胺基-C1-C4烷基，尤其C1-C4烷酰胺基-C1-C4烷基，如甲酰胺基甲基、乙酰胺基甲基、丙酰胺基甲基、丁酰胺基甲基、新戊酰胺基甲基、2-甲酰胺基乙基、2-乙酰胺基乙基、2-丙酰胺基乙基、2-丁酰胺基乙基、或2-新戊酰胺基乙基。
N-(低级烷酰基)-N-(低级烷基)氨基是，N-(C1-C8烷酰基)-N-(C1-C4烷基)氨基，尤其N-(C1-C4烷酰基)-N-(C1-C4烷基)氨基，例如N-甲酰基-N-甲基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-丙酰基-N-甲基氨基或N-丁酰基-N-甲基氨基。
(低级烷基)磺酰基是，例如，C1-C8烷磺酰基，尤其C1-C4烷磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丙-2-磺酰基、丁磺酰基、2-甲基丙磺酰基、丁-2-磺酰基或2，2-二甲基乙磺酰基。
低级链烯基是，例如，C2-C8链烯基、尤其C3-C5链烯基，如烯丙基。
低级链炔基是，例如，C3-C8链炔基、尤其C3-C5链炔基，如炔丙基。
低级烷氧基是，例如，C1-C8烷氧基、尤其C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，但也可以是C5-C8烷氧基，如戊氧基、己氧基或庚氧基。
(低级烷氧基)羰基是，例如，C1-C8烷氧羰基、尤其C1-C4烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基。
(低级烷氧基)羰基氨基是，例如，C1-C8烷氧羰氨基、尤其C1-C4烷氧羰氨基，如甲氧羰氨基、乙氧羰氨基、丙氧羰氨基、异丙氧羰氨基或丁氧羰氨基。
(低级烷氧基)(低级烷酰基)氨基是，例如，C1-C4烷氧基-C1-C4烷酰胺基，如甲氧基-C1-C4烷酰胺基、乙氧基-C1-C4烷酰胺基、丙氧基-C1-C4烷酰胺基、异丙氧基-C1-C4烷酰胺基、或丁氧基-C1-C4烷酰胺基，其中C1-C4烷酰基是，例如，乙酰基、丙酰基或丁酰基。
(低级烷氧基)(低级烷氧基)是，例如，C1-C8烷氧基C1-C4烷氧基、尤其C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，如甲氧基-C1-C4烷氧基、乙氧基-C1-C4烷氧基、丙氧基-C1-C4烷氧基、异丙氧基-C1-C4烷氧基、丁氧基-C1-C4烷氧基、异丁氧基-C1-C4烷氧基、仲丁氧基-C1-C4烷氧基或叔丁氧基-C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷氧基是，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基、尤其甲氧基-或乙氧基-甲氧基或2-(甲氧基)-或2-(乙氧基)乙氧基。
(低级烷氧基)(低级烷氧基)(低级烷基)是，例如，C1-C8烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、尤其C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，如甲氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、乙氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、丙氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、异丙氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、或丁氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷氧基是，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，而C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基、丙基或丁基，尤其2-甲氧基乙氧基甲基。
(低级烷氧基)(低级烷基)是，例如，C1-C8烷氧基-C1-C4烷基、尤其C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，如甲氧基-C1-C4烷基、乙氧基-C1-C4烷基、丙氧基-C1-C4烷基、异丙氧基-C1-C4烷基、丁氧基-C1-C4烷基、异丁氧基-C1-C4烷基、仲丁氧基-C1-C4烷基、或叔丁氧基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是，例如，甲基、乙基、丙基或丁基，尤其乙氧基甲基。
低级烷基是支化的或无支化的，而且是例如C1-C8烷基、尤其C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基或正庚基。
N-(低级烷基)氨基是，例如，N-C1-C8烷基氨基、尤其C1-C4烷基氨基，如甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、异丁胺基、仲丁胺基、或叔丁胺基。
N，N-二(低级烷基)氨基是，例如，N，N-二C1-C4烷基氨基，例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基或N-甲基-N-丙基氨基。
任选地N-一或N，N-二C1-C8烷基化的氨基甲酰基-C0-C8烷基是，例如，氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基-C1-C8烷基、N-乙基氨基甲酰基-C1-C8烷基、N-丙基氨基甲酰基-C1-C8烷基、N-丁基氨基甲酰基-C1-C8烷基、N，N-二C1-C4烷基氨基，如N，N-二甲基氨基甲酰基-C1-C8烷基、N，N-二乙基氨基甲酰基-C1-C8烷基、N，N-二丙基氨基甲酰基-C1-C8烷基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基-C1-C8烷基或N-甲基-N-丙基氨基甲酰基-C1-C8烷基，其中C1-C8烷基是例如甲基或乙基。
N-苯基-N-(低级烷氧基)(低级烷基)氨基是，例如，N-苯基-N-(C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)氨基，如N-苯基-N-(甲氧基-C1-C4烷基)氨基、N-苯基-N-(乙氧基-C1-C4烷基)氨基、N-苯基-N-(丙氧基-C1-C4烷基)氨基、N-苯基-N-(异丙氧基-C1-C4烷基)氨基、或N-苯基-N-(丁氧基-C1-C4烷基)氨基，其中C1-C4烷基是例如甲基、乙基、丙基或丁基，尤其N-苯基-N-(乙氧基甲基)氨基。
N苯基-N-(低级烷基)氨基是，例如，N-苯基-N-C1-C4烷基氨基，如N-苯基-N-甲基氨基、N-苯基-N-乙基氨基、N-苯基-N-丙基氨基、N-苯基-N-异丙基氨基或N-苯基-N-丁基氨基、尤其N-苯基-N-甲基氨基。
N-苯基-N-(苯基(低级烷基))氨基是，例如，N-苯基-N-(苯基-C1-C4烷基)氨基，如N-苯基-N-苄基氨基、N-苯基-N-(2-苯基乙基)氨基、N-苯基-N-(3-苯基丙基)氨基或N-苯基-N-(4-苯基丁基)氨基、尤其N-苯基-N-(2-苯基乙基)氨基。
苯基(低级烷酰基)是，例如，苯基-C1-C4烷酰基，其中C1-C4烷酰基是例如乙酰基、尤其苯乙酰基。
多卤代(低级烷基)是，例如，二、三或四卤代-C1-C4烷基，如三氟甲基。
吡啶基(低级烷基)是，例如，吡啶基-C1-C4烷基、尤其吡啶-2-基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是例如甲基，尤其吡啶-2-基甲基或2-(吡啶-2-基)乙基。
有成盐基团的化合物的盐具体地是酸加成盐、与碱的盐、或在多个成盐基团的存在下、在一些情况下也有混合盐或内盐。盐主要是式I化合物的医药上可用盐或无毒盐。
这样的盐是，例如，从有酸性基团如羧基或磺基的式I化合物生成的，而且是诸如其与适用碱的盐，如从化学元素周期表Ia族、Ib族、IIa族和IIb族的金属如碱金属衍生的无毒盐，尤其锂盐、钠盐或钾盐、碱土金属盐例如镁盐或钙盐，以及锌盐或铵盐，包括那些与有机胺如任选地有羟基取代的一、二或三烷基胺、尤其一、二或三(低级烷基)胺、或与季铵碱例如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、一、二或三(2-羟基(低级烷基))胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三(羟甲基)甲胺或2-羟基叔丁胺、N，N-二(低级烷基)-N-(羟基(低级烷基))胺如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺、或N-甲基-D-葡糖胺、或氢氧化季铵如氢氧化四丁铵生成的盐。有碱性基团例如氨基的式I化合物可以诸如与适用无机酸例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸、置换了一个或两个质子的硫酸、置换了一个或多个质子的磷酸如正磷酸或偏磷酸、或置换了一个或多个质子的焦磷酸、或与有机羧酸、磺酸、磺基或膦酸或有N-取代的氨基磺酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧苯甲酸、embonic酸、烟酸、异烟酸、以及氨基酸、例如以上提到的α-氨基酸、以及甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酰甘油酸酯、葡萄糖-6-磷酸酯、N-环己基氨基磺酸(有环状酸盐生成)或与其它酸性有机化合物如抗坏血酸生成酸加成盐。有酸性基团和碱性基团的式I化合物也可以生成内盐。
为了分离和精制，医药上不适用盐也可以找到用途。
本发明涉及，例如，式I化合物，其中
R1是a)氢；或
b)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4烷基，这些基团可以有1～4个C1-C8烷基、卤素、氰基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代；
R2是a)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷磺酰基、C3-C8环烷磺酰基、芳基-C0-C8烷磺酰基、杂环基磺酰基、C3-C8环烷基-C1-C8烷酰基、芳基-C1-C8烷酰基、芳基-C3-C8环烷酰基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、任选地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲酰基-C0-C8烷基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4烷基，这些基团都可以有1～4个C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氨基、C1-C6烷胺基、二C1-C6烷胺基、C0-C6烷羰氨基、C1-C6烷氧羰氨基、卤素、氧代、氰基、羟基、氧根、三氟甲基、C1-C8烷氧基、任选地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲酰基-C0-C8烷基、任选地酯化的羧基、C1-6亚烷二氧基、芳基或杂环基；或
b)与R1及其所键合的氮原子一起形成一个饱和或部分不饱和的、可以含有另外的氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团的4～8员杂环式环，在这种情况下该另外的氮原子可以任选地有C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代，而且这个杂环式环可以是一个有合计可多达16员的双环式或三环式环系的组成部分，且该第二环也可以含有一个氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团，且第二个环上的氮原子可以任选地有C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代，而且所提到的所有环系都可以有1～4个下列基团取代：C1-C8烷基、卤素、羟基、氰基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰氨基、C0-C8烷基羰氨基、C1-C8烷胺基、N，N-二C1-C8烷胺基、芳基C0-C4烷基、芳氧基-C0-C4烷基、芳基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基、芳氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基、杂环基-C0-C4烷基、杂环氧基-C0-C4烷基、杂环基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基或杂环氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基；
R3是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷酰基；
R4是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷酰基；
R5每一个都独立地是氢或C1-C8烷基；
R6是氧；
R是芳胺基、N-芳基-N-((低级烷氧基)(低级烷基))氨基、N-芳基-N-芳基(低级烷基)氨基或经由一个环氮原子原子键合的杂环基，在这种情况下，所提到的杂环基除它经由其键合的环氮原子外还可以含有选自下列的进一步环杂原子：氧、氮、有低级烷基、低级烷酰基、(低级烷)磺酰基或(低级烷氧基)羰基取代的氮、硫、和与1或2个氧原子键合的硫；
及其盐。
本发明主要涉及式I化合物，其中R是无取代的或者苯胺或萘胺基，每一种都是无取代的或在苯基或萘基片断有如以下规定的取代的；N-苯基-或N-萘基-N-(低级烷氧基)(低级烷基)氨基，每一种都是无取代的或在苯基或萘基片断上有所规定的取代的；N-苯基-或N-萘基-N-(低级烷基)氨基，每一种都是无取代的或在苯基或萘基片断上有所规定的取代的；或经由一个环氮原子键合的5～8员杂环基，该杂环基任选地与1或2个稠合苯基或环烷基稠合而且可以含有1或2个选自氧、氮和任选地氧化的硫的进一步环杂原子，其中苯基、萘基和作为萘胺基、N-苯基-或N-萘基-N-(低级烷氧基)(低级烷基)氨基、N-苯基-或N-萘基-N-(低级烷基)氨基中的一部分的苯基或萘基可以是有下列基团一取代或多取代、例如一取代或二取代的：低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基甲酰基(低级烷氧基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基(低级烷氧基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N，N-二(低级烷基)氨基甲酰基(低级烷氧基)、氨基、N-(低级烷基)-或N，N-二(低级烷基)氨基、羧基、(低级烷氧基)羰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(低级烷)磺酰基、卤素、硝基、苯基、含有1个氮、硫或氧原子、2个氮原子、1个氮原子和1个硫原子、或1个氮原子和1个氧原子作为杂原子的5员或6员杂芳基例如吡啶基、和/或氰基，且R基团可以有低级烷基、低级烷酰基、(低级烷氧基)羰基、或(低级烷)磺酰基N-取代，有氧S-一或S，S-二取代，和/或有下列基团C-取代：低级烷基、羟基(低级烷基)、(低级烷氧基)(低级烷基)、(低级链烯基)氧(低级烷基)、萘氧基(低级烷基)、苯氧基(低级烷基)、苯基(低级烷氧基)(低级烷基)、(低级烷酰基)氧(低级烷基)、苯甲酰氧基(低级烷基)、(低级烷氧基)羰氧基(低级烷基)、苯氧羰氧基(低级烷基)、苯基(低级烷氧基)羰氧基(低级烷基)、氨基(低级烷基)、N-(低级烷基)氨基(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基(低级烷基)、氨基甲酰基(低级烷基)、(低级烷酰基)氨基(低级烷基)、苯甲酰胺基(低级烷基)、(低级烷氧基)羰基氨基(低级烷基)、(低级烷氧基)羰基(低级烷基)、(低级烷氧基)(低级烷氧基)(低级烷基)、(低级烷基)硫(低级烷氧基)(低级烷基)、N-(低级烷氧基)亚氨基(低级烷基)、环烷氧基(低级烷基)、环烷基(低级烷氧基)(低级烷基)、低级链烯基、(低级链烯基)氧、(低级烷氧基)(低级链烯基)、低级链炔基、(低级链炔基)氧、低级烷酰基、氧代、羟基、低级烷氧基、氨基甲酰基(低级烷氧基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基(低级烷氧基)、N-(低级烷基)氨基甲酰氧基、N，N-二(低级烷基)氨基甲酰氧基、(低级烷氧基)(低级烷氧基)、(低级烷基)硫(低级烷氧基)、(低级烷酰基)氧、苯甲酰氧基、N-(低级烷基)氨基甲酰基、氨基、N-(低级烷基)氨基、N，N-二(低级烷基)氨基、(低级烷酰基)氨基、苯甲酰胺基、环烷基羰基氨基、环烷基(低级烷酰基)氨基、(低级烷氧基)羰基(低级烷基)氨基、(低级链烯基)氧羰氨基、(低级烷氧基)(低级烷氧基)羰氨基、(低级烷氧基)(低级烷酰基)氨基、N-(低级烷基)氨基甲酰胺基、N，N-二(低级烷基)氨基甲酰胺基、N-(低级烷酰基)-N-(低级烷基)氨基、(低级烷氧基)羰氨基、N-(低级烷氧基)羰基-N-(低级烷基)氨基、N，N-(低级亚烷基)氨基、N，N-(1-氧代(低级亚烷基))氨基、N，N-(1-氧代-2-氧杂(低级亚烷基))氨基、羧基、(低级烷氧基)羰基、苯基(低级烷氧基)羰基、苯氧羰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基、哌嗪羰基、吗啉羰基、噻吗啉羰基、S，S-二氧代噻吗啉-4-羰基、氰基、氨基甲酰基、N，N-二(低级烷基)氨基甲酰基、N-(低级链烯基)氨基甲酰基、N-环烷基氨基甲酰基、N-环烷基(低级烷基)氨基甲酰基、N-羟基(低级烷基)氨基甲酰基、N-(低级烷氧基)(低级烷基)氨基甲酰基、N-羧基(低级烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基(低级烷基)氨基甲酰基、(低级烷氧基)羰基(低级烷基)氨基甲酰基、苯基、二氧戊环-2-基、唑-2-基、唑啉-2-基、唑烷-2-基、硝基、氨基磺酰基、(低级烷)磺酰基、膦酰基、(低级烷)膦酰基、二(低级烷基)膦酰基和/或卤素。
本发明尤其涉及式I化合物，其中R是苯胺基、萘胺基、N-苯基-N-(C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)氨基，例如N-苯基-N-(乙氧甲基)氨基、或N-苯基-N-(苯基-C1-C4烷基)氨基，例如N-苯基-N-(2-苯基乙基)氨基，这些每一个都是无取代的或者苯基或萘基片断上有下列基团一取代或二取代的：C1-C4烷氧基例如甲氧基，C1-C4烷氧羰基例如甲氧-、乙氧-、异丙氧-或叔丁氧羰基，氨基甲酰基-C1-C4烷氧基例如氨基甲酰基甲氧基，C1-C4烷酰胺基-C1-C4烷基例如甲酰胺基甲基，C1-C4烷氧羰氨基-C1-C4烷基例如甲氧羰氨基甲基，卤素和/或任选地N-氧化吡啶基例如吡啶-3-基或1-氧化吡啶-3-基，或者是吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基或噻吗啉代基、二氢吲哚-1-基、异二氢吲哚-2-基、2，3-二氢苯并咪唑-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢-1，3-苯并二嗪-1-基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二嗪-1-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-4-基、任选地有S，S-二氧化的3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪-1-基、3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1，4-苯并嗪-4-基、3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基、2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并[6，7-b]氮杂-1-基或5，6-二氢菲啶-5-基，这些每一个都是无取代的或有下列基团一取代、二取代或三取代的：C1-C4烷基例如甲基，羟基-C1-C4烷基例如羟甲基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基例如甲氧甲基或丙氧甲基，C3-C5链烯氧基-C1-C4烷基例如烯丙氧甲基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基例如甲氧甲氧甲基或2-甲氧基乙氧基甲基，C1-C4烷氧羰氨基-C1-C4烷基例如甲氧-或乙氧-羰氨基甲基，C1-C4烷氧亚氨基-C1-C4烷基例如甲氧亚氨基甲基、乙氧亚氨基甲基或丙氧亚氨基甲基，羧基，C1-C4烷氧羰基例如甲氧-、乙氧-、异丙氧-或叔丁氧-羰基，氰基，氨基甲酰基，N-C1-C8烷基氨基甲酰基例如N-甲基-或N-丁基-氨基甲酰基，N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基例如N，N-二甲基氨基甲酰基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基氨基甲酰基例如N-(2-丙氧基乙基)氨基甲酰基，N-羧基-C1-C4烷基氨基甲酰基例如N-羧甲基氨基甲酰基，吗啉代羰基，C1-C4烷氧基例如丙氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基例如甲氧甲氧基或2-甲氧基乙氧基，C1-C4烷酰氧基例如乙酰氧基或苯甲酰氧基，C1-C4烷酰胺基例如乙酰胺基，C1-C4烷氧羰氨基例如甲氧羰氨基，3～6员环烷羰氨基例如环丙羰氨基，N-C1-C4烷氧基C1-C4烷酰胺基例如甲氧基乙酰胺基，N-C1-C4烷基氨基甲酰胺基例如甲基氨基甲酰胺基，或者5员或6员N，N-(1-氧代(低级亚烷基))氨基或N，N-(1-氧代-2-氧杂(低级亚烷基))氨基例如2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代唑烷-3-基，C1-C8烷酰基例如乙酰基，氧代，硝基，C1-C4烷磺酰基例如甲-或乙-磺酰基，和/或卤素。
本发明尤其涉及式I化合物，其中R是下式的基团
式中
A是直连键、亚甲基、二亚甲基、亚氨基、氧或硫，
R7是C1-C4烷氧基-C1-C4烷基例如甲氧基-或丙氧基甲基，C3-C5链烯氧基-C1-C4烷基例如烯丙氧基甲基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基例如甲氧甲氧甲基或2-甲氧基乙氧基甲基，C1-C4烷氧羰氨基-C1-C4烷基例如甲氧-或乙氧羰氨基甲基，C1-C4烷氧亚氨基-C1-C4烷基例如甲氧亚氨基甲基，苯基，C1-C4烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或异丙氧羰基，氰基，氨基甲酰基，N-C1-C4烷基氨基甲酰基例如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基或N-丁基氨基甲酰基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基氨基甲酰基例如N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基，C1-C4烷氧基例如丙氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基例如甲氧甲氧基或2-甲氧基乙氧基，C1-C8烷酰氧基例如乙酰氧基、苯甲酰氧基，N-C1-C4烷基氨基甲酰胺基例如N-甲基氨基甲酰胺基，C1-C4烷酰胺基例如乙酰胺基，C1-C4烷氧羰胺基例如甲氧羰氨基，3～6员环烷羰氨基例如环丙羰氨基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷酰胺基例如甲氧基乙酰胺基，或者5员或6员N，N-(1-氧代(低级亚烷基))氨基或N，N-(1-氧代-2-氧杂(低级亚烷基))氨基例如2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代唑烷-3-基，N-C1-C4烷基氨基甲酰胺基例如甲基氨基甲酰胺基，
R8是氢但也可以是C1-C4烷基例如甲基，
R9是氢或卤素，且
R10是C1-C4烷氧基-C1-C4烷基例如甲氧基-C1-C4烷基、乙氧基-C1-C4烷基、丙氧基-C1-C4烷基、异丙氧基-C1-C4烷基、丁氧基-C1-C4烷基、异丁氧基-C1-C4烷基、仲丁氧基-C1-C4烷基或叔丁氧基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是例如乙基、丙基或丁基，且尤其是3-甲氧基丙基。
在每一种情况下都特别有效的是那些有下式所示主链立体化学(在每一种情况下均为“S”)的式I化合物
本发明在每一种情况下都优先涉及有式Ic所示主链立体化学的式I化合物的立体异构体，其中各变量分别定义如下，及其盐，尤其其医约上可使用盐。
本发明具体地涉及实施例中所规定的式I化合物，且涉及其盐、尤其涉及其医药上可使用盐。
本发明主要涉及下式化合物
Figure A20058000305700241
式中
A是亚甲基、氧或硫，
R1是a)氢；或
b)C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
R2是a)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷酰基、杂环基-C1-C8烷酰基、C3-C12环烷基-C1-C8烷酰基或芳基-C1-C8烷酰基，这些基团可以有1～4个C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧、C1-6烷胺基、氰基、卤素、羟基、氧根、C0-C6烷羰氨基、C1-C8烷氧基、氧代、三氟甲基或芳基取代；或
b)与R1和它们所键合的氮原子一起，是一个可以含有另一个氮或氧原子的饱和或部分不饱和4～8员杂环式环，在这种情况下另一个氮原子可以任选地有C1-C8烷基或C1-C8烷酰基取代，且这个杂环式环可以是合计可多达16员的双环式或三环式环系的组成部分，且第二个环也可以含有一个氮或氧原子，在这种情况下第二个环的氮原子可以任选地有C1-C8烷基或C1-C8烷酰基取代，且所提到的所有环系都可以有1～4个下列基团取代：C1-C8烷基、羟基、氰基、氧根、氧代、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、C0-C8烷羰氨基、C1-C8烷氧羰氨基或芳氧基-C0-C4烷基C1-C8烷氧基；
R3是氢或-(C＝O)-C1-C4烷基；
R4是氢；
R5各自独立地是C1-C4烷基例如甲基；
R7是C1-C4烷氧羰氨基例如甲氧羰氨基、乙氧羰氨基、丙氧羰氨基、异丙氧羰氨基或丁氧羰氨基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基例如甲氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、乙氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、丙氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、异丙氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或丁氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，其中-C1-C4烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，且C1-C4烷基是例如甲基、乙基、丙基或丁基，尤其甲氧甲氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基或3-甲氧基丙氧基甲基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基例如甲氧基-C1-C4烷基、乙氧基-C1-C4烷基、丙氧基-C1-C4烷基、异丙氧基-C1-C4烷基、丁氧基-C1-C4烷基、异丁氧基-C1-C4烷基、仲丁氧基-C1-C4烷基或叔丁氧基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是例如甲基、乙基、丙基或丁基，尤其乙氧甲基或2-甲氧基乙基，或N-C1-C4烷基氨基甲酰基例如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基或N-丁基氨基甲酰基，及其盐，尤其其医药上可使用盐。
式(I)化合物可以以与文献上已知的制备方法类似的方式制备。用于进行该制备方法的起始原料描述于例如EP 0702004中。式(I)的本发明化合物和有至少一个成盐基团的此类化合物的盐是用本身已知的方法例如下列方法得到：
a)使式II化合物与式R1R2NH(III)化合物缩合
式中R、R3、R4、R5和R6各自同以上定义，且式中R1和R2各自同以上定义，在此进程中，除参与反应的基团外，各反应成分中存在的游离官能团是以受保护形式存在的，并使所存在的保护基团脱除。在R1和R2是一种饱和或部分不饱和的有氧代取代的杂环式环(例如内酰胺)并使用强碱作为试剂的情况下，由环氧化物开环生成的醇盐可以与所存在的保护基之一(例如N-Boc)反应并生成一种唑烷酮，后者可以诸如用氢氧化锂裂解而给出产物，或
b)使式II化合物或其盐与叠氮化物缩合
式中R、R3、R4、R5和R6各自同以上定义，使该叠氮基还原成氨基，然后因R1和R2的定义而异使该氨基一或二烷基化、一或二酰基化、和任选地磺酰基化，在此进程中除参与反应的基团外各反应成分中存在的游离官能团是以受保护形式存在的，并使所存在的保护基团脱除，或
c)使式IV化合物或其盐与氰化物或硝基甲烷缩合
Figure A20058000305700262
式中R、R3、R4、R5和R6各自同以上定义，使该腈基或硝基还原成氨基，然后因R1和R2的定义而异使该氨基一或二烷基化、一或二酰基化、和任选地磺酰基化，在此进程中除参与反应的基团外各反应成分中存在的游离官能团是以受保护形式存在的，并使所存在的保护基团脱除。
式II化合物可以以类似于文献上已知制备方法的方式例如用下列方法制备：
a)使式IV化合物或其盐与Methylide缩合(见例如Tet.Lett.30(40)，5425-5428，1989)
式中R、R3、R4、R5和R6各自同以上定义，在此进程中除参与反应的基团外各反应成分中存在的游离官能团是以受保护形式存在的，并使所存在的保护基团脱除，或
b)使式V化合物或其盐环氧化(见例如J.Med.Chem.35(10)，1685-1701，1992和J.Org.Chem.59(3)，653-657，1994)
Figure A20058000305700271
式中R、R3、R4、R5和R6各自同以上定义，在此进程中除参与反应的基团外各反应成分中存在的游离官能团是以受保护形式存在的，并使所存在的保护基团脱除，或
c)使式V化合物或其盐二羟基化
Figure A20058000305700272
式中R、R3、R4、R5和R6各自同以上定义，使该伯醇甲苯磺酰化、随后使其与一种碱例如氢氧化钾掺和(见例如WO 03050073)，在此进程中除参与反应的基团外各反应成分中存在的游离官能团是以受保护形式存在的，并使所存在的保护基团脱除，或
d)从式VI化合物或其盐制备一种活化酯
Figure A20058000305700273
式中R、R3、R4、R5和R6各自同以上定义，并使其与重氮甲烷掺和、使该重氮酮与48％HBr掺和、然后使该溴酮还原、随后使其与一种碱例如氢氧化钾掺和(见例如WO 03050073)，在此进程中除参与反应的基团外各反应成分中存在的游离官能团是以受保护形式存在的，并使所存在的保护基团脱除。
各制备变种的细节可以从实施例中得知。
式(I)化合物也可以以光学纯形式制备。对映体的分离可以用本身已知的方法进行，要么较好在合成初期阶段与一种光学活性酸例如(+)-或(-)-扁桃酸生成盐并通过分级结晶分离非对映体盐，要么较好在稍后阶段用一种手性辅助结构单元例如(+)-或(-)樟脑酰氯衍生化、并通过色谱法和/或结晶法分离非对映体产物、随后使该键断裂成手性助剂。为了确定所存在的哌啶的绝对构型，纯的非对映体盐和衍生物可以用常用光谱学方法分析，其中单一晶体的X射线光谱学构成一种特别适用的方法。
本文中所述化合物的药物前体衍生物是其当施用于活体内时能经由化学过程或生理过程释放出原化合物的衍生物。药物前体可以，例如，当达到某一生理学pH时或通过酶促转化而转化成原化合物。药物前体衍生物可以，例如，是游离可供利用羧酸的酯，即硫醇、醇或苯酚的S-和O-酰基衍生物，且该酰基同本文中定义。给予优先的是能在生理学介质中溶剂解而转化成原羧酸的药物上可使用酯衍生物，例如低级烷酯、环烷酯、低级链烯酯、苄酯、有一取代或二取代低级烷酯如低级ω-(氨基、一或二烷胺基、羧基、低级烷氧羰基)烷酯或诸如低级α-(烷酰氧基、烷氧羰基或二烷胺基羰基)烷酯；因此，新戊酰氧甲酯和类似酯是以惯常方式利用的。
由于游离化合物、药物前体衍生物和盐化合物之间的密切关系，本发明中某些化合物在可能和适用的情况下也涵盖其药物前体衍生物和盐形式。
式(I)化合物也包括那些其中一个或多个原子由其稳定的非放射性同位素置换、例如氢原子由氘置换的化合物。
式(I)化合物及其医药上可使用盐对血管紧张肽原酶这种天然酶有抑制作用。后者从肾进入血液，造成血管紧张肽原断裂而生成血管紧张肽I这种十肽，然后，后者在肺、肾及其它器官中断裂成血管紧张肽II这种八肽。血管紧张肽II既通过动脉收缩直接提高血压，也通过能抑制肾上腺中钠离子释放的醛甾酮这种激素—这与胞外液体体积的增大相联系—间接提高血压。这种增大可以归因于血管紧张肽II本身的作用或作为裂解产物而从其生成的血管紧张肽III这种七肽的作用。血管紧张肽原酶的酶活性的抑制剂造成血管紧张肽I的生成减少，和作为其后果，更少量血管紧张肽II的生成。这种活性肽激素浓度的降低是血管紧张肽原酶抑制剂的低血压作用的直接原因。
血管紧张肽原酶抑制剂的作用在实验上是用离体试验检测的[Nussberger等(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.，Vol.9，p.39-44]。这种试验测定人血浆中血管紧张肽I的生成。所生成的血管紧张肽I的数量是在随后的放射免疫试验中测定的。抑制剂对血管紧张肽I的生成有何作用是在此系统中添加不同浓度的这些物质测试的。IC50是该特定抑制剂使血管紧张肽I的生成减少50％的那个浓度。本发明的化合物在该离体系统中在约10-6～约10-10mol/L的最低浓度显示出抑制作用。
在盐耗尽动物中，血管紧张肽原酶抑制剂引起血压降低。人血管紧张肽原酶不同于其它物种的血管紧张肽原酶。为了测试人血管紧张肽原酶的抑制剂，使用灵长目(狨，Callithrix jacchus)，因为人血管紧张肽原酶和灵长目血管紧张肽原酶在酶活性区域中是实质上同系的。所使用的一种活体试验如下：对血压正常、两种性别、体重约350g、有意识、能自由移动、在其正常笼中的狨进行试验化合物试验。血压和心率是使用一根导管在降主动脉中测定并以放射测量法记录。血管紧张肽原酶的内源释放是由1周低盐食谱与呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)单一肌内注射(5mg/kg)组合刺激的。呋噻米注射后16小时，试验物质要么借助于注射套管直接给药到股动脉中，要么作为悬浮液或溶液用管饲法给药到胃中，并评估其对血压和心率的影响。本发明化合物在所述活体试验中，在约0.003～约0.3mg/kg静脉内注射剂量和约0.3～约30mg/kg口服剂量时有效地降低血压。
式(I)化合物及其医药上可使用盐可以找到作为医药的用途，例如呈医药制剂的形式。该医药制剂可以经肠给药，例如以片剂、包衣片剂、糖包衣片剂、硬质和软质明胶胶囊剂、溶液剂、乳状液剂或悬浮液剂的形式经口给药，例如以鼻喷雾剂的形式经鼻给药，例如以栓剂的形式经直肠给药，或例如以软膏剂或贴剂的形式经皮给药。该给药也可以是非经肠的，例如以注射溶液的形式经肌内或经静脉内给药。
为了制备片剂、包衣片剂、糖包衣片剂和硬质明胶胶囊，可以将式(I)化合物及其医药上可使用盐与医药上惰性、无机的或有机的赋形剂一起加工。诸如用于片剂、包衣片剂和硬质明胶胶囊的此类赋形剂可以是乳糖、玉米淀粉、或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。
软质明胶胶囊剂的适用赋形剂是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多醇等。
适合于制备溶液剂和糖浆剂的赋形剂是，例如，水、多醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适合于注射溶液剂的赋形剂是，例如，水、醇类、多醇类、甘油、植物油、胆汁酸、卵磷脂等。
适合于栓剂的赋形剂是，例如，天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半固体或液体多醇等。
医药制剂也还可以包含防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、矫臭矫味剂、渗透压改变剂、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以包含其它治疗上有价值的物质。
本发明进一步提供式(I)化合物及其医药上可使用盐在治疗或预防高血压和心力衰竭、以及青光眼、心肌梗塞形成、肾衰竭和再狭窄方面的用途。
式(I)化合物及其医药上可使用盐也可以与一种或多种下列药剂组合给药：有心血管作用的药剂例如α-和β-阻塞剂如酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪、特拉唑嗪、妥拉嗪、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔等；血管舒张药如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、亚硝基铁氰化物(nitroprusside)、氟司塞喃等；钙拮抗剂如氨力农、苄环烷、地尔硫、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、维拉帕米、戈洛帕米、硝苯地平等；ACE抑制剂如西拉普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利等；钾活化剂如吡那地尔；抗血清素能药如酮色林；血栓烷合成酶抑制剂；中性肽链内切酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张肽II拮抗药；以及利尿药如氢氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、苄噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚达立酮、美托拉宗、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；抗交感神经药如甲基多巴、可乐定、胍那苄、利舍平；及其它适合于治疗与糖尿病或肾失调如急性或慢性肾衰竭有关的、人和动物中的高血压、心力衰竭或血管疾病的药剂。这样的组合可以分开采用，也可以以包含多种成分的制剂采用。
可以与式(I)化合物组合使用的进一步物质是WO 02/40007第1页上(i)～(ix)类化合物(以及其中进一步列举的优先事项和实例)和WO 03/027091第20和21页上规定的物质。
剂量可以在广阔区间内变化，而且当然要适配于每一个例中的个体状况。一般来说，对于经口给药而言，每个成人(70kg)的日剂量为约3mg～约3g、较好约10mg～约1g、例如约300mg(较好分成1～3个可以诸如有同等规模的分剂量)可能是适当的，尽管所规定的上限也可以超过，如果发现这应当是适当的话；典型地说，因其年龄和体重而异，儿童接受更低的剂量。
随后的实施例说明本发明。所有温度都以摄氏度报告、压力都以mbar报告。除非另有说明，否则反应在常温进行。“Rf＝xx(A)”这一缩略语系指，例如，Rf值xx是在溶剂系统A中得到的。一种溶剂相对于另一种溶剂的比例总是以体积份额报告的。终端产物和中间体的化学名称是借助于AutoNom 2000(自动命名法)程序得到的。
Hypersil BDS C-18(5μm)的HPLC梯度；柱：4×125mm
I在5分钟+2.5分钟内90％水*/10％乙腈*至0％水*/100％乙腈*(1.5mL/min)
II在40分钟内95％水*/5％乙腈*至0％水*/100％乙腈*(0.8mL/min)
*含有0.1％三氟乙酸
使用下列缩略语：
Rf在薄层色谱法中一种物质移动的距离与洗脱剂离出发点的距离之比
Rt在HPLC中一种物质的保留时间(min)
m.p.熔点(温度)
一般方法A：(N-BOC脱保护)
0.2mmol“N-BOC衍生物”在2mL 4N HCl(二烷)中的溶液在0℃搅拌2～6小时。将该混合物浓缩、向残渣中添加叔丁醇。用冻干法从残渣得到标题化合物。
实施例1
[1-(5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-哌啶-1-基庚烷酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐
类似于方法A，使用0.040g[1-(5(S)-叔丁氧羰基氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-哌啶-1-基庚烷酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯制备作为白色固体得到的标题化合物。Rf＝0.18(200∶40∶1二氯甲烷/甲醇/25％浓氨水)；Rt＝2.82(梯度I)。
该起始原料制备如下：
a)[1-(5(S)-叔丁氧羰基氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-哌啶-1-基庚烷酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯
0.030g[1-(5(S)叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-5-(R)-环氧乙基戊酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯和0.05mL哌啶在0.6mL异丙醇中的溶液在70℃搅拌1小时，然后冷却到室温、浓缩。用闪急色谱法(SiO26OF)从残渣得到米黄色油状标题化合物。Rt＝3.89(梯度I)。
b)[1-(5(S)叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-5-(R)-环氧乙基戊酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯
在氩气和室温下将8.69g一过氧邻苯二甲酸镁六水合物添加到1.69g[1-(5(S)叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基庚-6-烯酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯在30mL甲醇中的溶液中，该混合物在室温下搅拌4天。将该混合物倾入冰和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中，用叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有机层用水和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到白色固体状标题化合物。Rf＝0.5(3∶2 EtOAc/庚烷)；Rt＝4.34(梯度I)。
c)[1-(5(S)叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基庚-6-烯酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯
在氩气下和0℃，将4.60g溴化甲基三苯添加到2.70g固体二(三甲基甲硅烷基)氨化钾在60mL二乙醚中的溶液中，该混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃滴加1.98g[1-(5(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-6-氧代庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯在20mL二乙醚中的溶液。混合物在0℃搅拌1小时，然后倾入饱和氯化铵水溶液中，用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有机层用水和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到白色固体状标题化合物。Rf＝0.28(1∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝4.79(梯度I)。
d)[1-(5(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-6-氧代庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯
在氩气下于0℃，将2.10mL三乙胺添加到2.34g[1-(5(S)-叔丁氧羰基氨基-6-羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯在20mL二氯甲烷中的溶液中。该混合物在0℃搅拌5分钟，然后在0～5℃用1小时时间滴加2.65g吡啶·三氧化硫在12mL二甲基亚砜中的溶液。该混合物在0～5℃搅拌30分钟，然后在0～10℃向该混合物中滴加冰水。该混合物在10℃搅拌10分钟、然后用二氯甲烷(3X)萃取。合并的有机层用10％硫酸氢钠水溶液、水、10％碳酸氢钠水溶液和食盐水相继洗涤，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。得到白色固体状标题化合物。Rf＝0.44(3∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝4.17(梯度I)。
e)[1-(5(S)-叔丁氧羰基氨基-6-羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯
3.1g 4(S)-[4-(3(R，S)-甲氧羰基氨基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁基]-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯和104mg对甲苯磺酸一水合物在49mL二氯甲烷中的溶液在氩气下于室温搅拌3.5小时。添加更多的对甲苯磺酸一水合物(200mg)，混合物在室温搅拌1.5小时。该溶液浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到白色固体状标题化合物。Rf＝0.14(3∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝3.91(梯度I)。
f)4(S)-[4-(3(R，S)-甲氧羰基氨基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁基]-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯
在氩气下，将8.88mL三乙胺添加到6.67g 4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯在200mL二氯甲烷中的溶液中。该混合物冷却到15℃，添加5.54g二(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯。该混合物在室温搅拌2小时。添加4.36g(1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯[177202-73-2]在100mL二氯甲烷中的溶液，随后添加2.11g 4-N，N-二甲基氨基吡啶。该反应混合物在室温搅拌17小时。将该混合物倾入1M NaOH中，用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有机层用水和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到浅黄色油状标题化合物。Rf＝0.39(1∶3 EtOAc/庚烷)；Rt＝5.03(梯度I)。
g)4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯
将647mg氢氧化锂—水合物添加到1.13g 4(S)-(3-乙氧羰基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯在50mL四氢呋喃、50mL甲醇和50mL水的溶液中。该混合物在室温搅拌16.5小时、浓缩。将水和乙酸乙酯添加到该混合物中。分层，水层用乙酸乙酯(2X)萃取。该水层用4M HCl酸化到pH 3、用乙酸乙酯(3X)萃取。第二次萃取的合并有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到无色油状标题化合物。Rf＝0.29(1∶1 EtOAc/庚烷+1％AcOH)；Rt＝4.31(梯度I)。
h)4(S)-(3-乙氧羰基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯
在氩气下，将2.23g氧化银添加到3.58g 4(S)-(4-重氮-2，2-二甲基-3-氧代丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯在150mL绝对乙醇中的溶液中。该混合物在50℃搅拌5小时。该混合物用Hyflo过滤、浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到无色油状标题化合物。Rf＝0.38(1∶3 EtOAc/庚烷)；Rt＝5.49(梯度I)。
i)4(S)-(4-重氮-2，2-二甲基-3-氧代丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯
在氩气下，向5.43g(S)-4-(2-羧基-2-甲基丙基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯在160mL二氯甲烷中的溶液中相继添加2.19mL吡啶、0.1mL N，N-二甲基甲酰胺和3.18mL草酰氯。该混合物在室温搅拌1.5小时，然后滴加550mL重氮甲烷溶液(醚中0.02M)。该混合物浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到黄色油状标题化合物。Rf＝0.37(1∶3 EtOAc/庚烷)；Rt＝4.65(梯度I)。
j)(S)-4-(2-羧基-2-甲基丙基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯
9.48g 4(S)-(2-苄氧羰基-2-甲基丙基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯和2.58g 10％Pd/C在100mL乙酸乙酯中的混合物在室温加氢4.5小时。固体用Hyflo过滤除去。该混合物浓缩、再溶解于乙酸乙酯和2N NaOH中。分层，水层用乙酸乙酯(2X)萃取。水层用4MHCl酸化到pH3、用乙酸乙酯(3X)萃取。第二次萃取的合并有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。得到无色油状粗标题化合物。Rf＝0.43(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝4.23(梯度I)。
k)4(S)-(2-苄氧羰基-2-甲基丙基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯
向247.3mL二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(四氢呋喃中4M)在100mL四氢呋喃中的-78℃溶液中添加15.55mL甲基碘。该混合物在-78℃搅拌10分钟。向-78℃的混合物中滴加33.28g 4(S)-(2-苄氧羰基乙基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯在100mL四氢呋喃中的溶液。该混合物在-78℃搅拌15分钟、在0℃搅拌45分钟。向该混合物中滴加饱和氯化铵溶液，随后加水。该混合物用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到黄色油状标题化合物。Rf＝0.24(1∶5 EtOAc/庚烷)；Rt＝5.83(梯度I)。
l)4(S)-(2-苄氧羰基乙基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯
在0℃，在氩气下，用15分钟时间，向52.46g 4(S)-叔丁氧羰基氨基-5-羟基戊酸苄酯[79069-62-8]和895mg对甲苯磺酸水合物在125mL二氯甲烷中的溶液中添加31mL甲氧基丙烯。该混合物在0℃搅拌3小时、然后在室温搅拌9小时。该混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到黄色油状标题化合物。Rf＝0.32(1∶3 EtOAc/庚烷)；Rt＝5.32(梯度I)。
化合物1g合成的替代方法(I)
向870mg 4(S)-(3-氰基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯和597mg氢氧化钾在6.68mL乙二醇中的溶液中添加0.1mL水。该混合物在8小时内加热到200℃。使该混合物冷却到室温、然后用水和乙酸乙酯稀释。分层，水层用乙酸乙酯(2X)萃取。水层用4M HCl酸化到pH3、用乙酸乙酯(3X)萃取。第二次萃取的合并有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到无色油状标题化合物。Rf＝0.29(1∶1 EtOAc/庚烷+1％AcOH)；Rt＝4.31(梯度I)。
该起始原料制备如下：
m)4(S)-(3-氰基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯
2.04g 4(S)-(3-甲磺酰氧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯和2.17g氰化钠在12mL二甲基亚砜中的混合物在15小时内加热到135℃。将该混合物冷却到室温、用水和乙酸乙酯稀释。分层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到无色油状标题化合物。Rf＝0.32(1∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝4.82(梯度I)。
n)4(S)-(3-甲磺酰氧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯
在氩气下，在室温，向1.65g 4(S)-(3-羟基2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯[177198-40-2]在22mL二氯甲烷中的溶液中添加4.39mL三乙胺和0.855mL甲磺酰氯。该混合物在室温搅拌13小时。添加35mL 0.5M HCl使反应停止。混合物用二氯甲烷萃取。有机层浓缩、用硫酸钠干燥、浓缩。得到橙色油状粗标题化合物。Rf＝0.52(1∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝3.64(梯度I)。
化合物1g合成的替代方法(II)
向8.62g 4(S)-(4-羟基-2，2-二甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯[177198-37-7]在193mL乙腈和193mL四氯化碳中的溶液中添加37.4g过碘酸钠和645mg三氯化钌一水合物在374mL水中的溶液。该双相混合物在室温剧烈搅拌6小时。分层，水层用二氯甲烷(2X)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到无色油状标题化合物。Rf＝0.29(1∶1 EtOAc/庚烷+1％AcOH)；Rt＝4.31(梯度I)。
按照实施例1中所述的方法，以类似方式制备下列化合物：
实施例
2[1-(5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-吗啉-4-基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐
3{1-[5(S)-氨基-7-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯二盐酸盐
4{1-[5-(S)-氨基-7-(顺式-2，6-二甲基哌啶-1-基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯二盐酸盐
5{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-(3(R，S)-甲基哌啶-1-基)庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯二盐酸盐
6{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-(4-甲基哌啶-1-基)庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯二盐酸盐
7[1-(5(S)-氨基-7(S)-仲丁胺基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐
8[1-(5(S)-氨基-7-叔丁胺基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐
9[1-(5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-异丙胺基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐
10[1-(5(S)-氨基-7(R)-仲丁胺基-6(S)羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐
11{1-[5(S)-氨基-7-(环丙甲胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯二盐酸盐
12[1-(5(S)-氨基-7-环戊胺基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐
13[1-(5(S)-氨基-7-苄胺基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐
14{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-(2(R)甲氧甲基吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯二盐酸盐
15{1-[5(S)-氨基-7-(1-氨基甲酰基乙胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯二盐酸盐
16{1-[7-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基]-5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯二盐酸盐
17[1-(5(S)-氨基-7-二甲胺基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐
实施例18
{1-[5(S)-氨基-7-(2，2-二甲基丙酰胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
Figure A20058000305700381
类似于方法A，使用0.033g{1-[5(S)-叔丁氧羰基氨基-7-(2，2-二甲基丙酰胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯制备作为白色固体得到的标题化合物。Rf＝0.41(200∶40∶1二氯甲烷/甲醇/25％浓氨水)；Rt＝3.35(梯度I)。
起始原料制备如下：
a){1-[5(S)-叔丁氧羰基氨基-7-(2，2-二甲基丙酰胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯
在氩气下，于室温，向0.030g[1-(7-氨基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯在0.6mL乙酸乙酯中的溶液中添加0.6mL饱和碳酸钠水溶液。该混合物在室温搅拌15分钟，添加0.011mL新戊酰氯。该混合物在室温搅拌1.5小时。分离，水层用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到米黄色油状标题化合物。Rt＝4.46(梯度I)。
b)[1-(7-氨基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯
0.37g[1-(7-叠氮基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯和75mg 10％Pd/C在15mL甲醇中的混合物在室温加氢2小时。用Hyflo过滤除去固体，将溶液浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到黄色油状标题化合物。Rf＝0.12(200∶40∶1二氯甲烷/甲醇/25％浓氨水)；Rt＝3.43(梯度I)。
c)[1-(7-叠氮基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯
在室温，向0.50g[1-(5(S)叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-5-(R)-环氧乙基戊酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯(实施例1b)在10mL甲醇中的溶液中添加0.17g叠氮化钠和0.10g氯化铵。该混合物回流搅拌9小时。将该混合物倾入冰水中，用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有机层用水和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到黄色油状标题化合物。Rf＝0.3(2∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝4.41(梯度I)。
实施例19
(1-{5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-[2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺基]庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
Figure A20058000305700391
类似于方法A，使用0.044g(1-{5(S)-叔丁氧羰基氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-[2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺基]庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯制备作为白色固体得到的标题化合物。Rf＝0.43(200∶400∶1二氯甲烷/甲醇/25％浓氨水)；Rt＝3.28(梯度I)。
起始原料制备如下：
a)(1-{5(S)-叔丁氧羰基氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-[2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺基]庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯
在氩气下，于0℃，向0.017g 2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)丙酸在1mL二氯甲烷中的溶液中添加0.021mL 1-氯-N，N-2-三甲基丙烯胺。该混合物搅拌1小时，浓缩，残渣溶解于0.6mL乙酸乙酯中。将此溶液添加到0.030g[1-(7-氨基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯(实施例18b)在0.6mL乙酸乙酯和0.6mL饱和碳酸钠水溶液中的混合物中。在室温搅拌1.5小时之后，分层，水层用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到米黄色油状标题化合物。Rt＝4.32(梯度I)。
按照实施例18和19中所述的方法，以类似方式制备下列化合物：
实施例
20{1-[5(S)-氨基-7-(2-环己基-2-甲基丙酰胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
21(1-{5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-[(1-苯基环丁烷羰基)氨基]庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
22{1-[5(S)-7-(2，2-二甲基己酰胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
23[1-(5(S)-氨基-7-{[1-(4-氯苯基)环丁烷羰基]氨基}-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)基]氨基甲酸甲酯盐酸盐
24{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-(2-甲基-2-吗啉-4-基丙酰胺基)庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯二盐酸盐
25(1-{5(S)-氨基-7-[2-(3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺基]-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
26(1-{5(S)-氨基-7-[(1-环己基环丁烷羰基)氨基]-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
27{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-(2-甲基-2-吡啶-3-基丙酰胺基)庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯二盐酸盐
28{1-[5(S)-氨基-7-(3-氯-2，2-二甲基丙酰胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
29{1-[7-(2-乙酰胺基-2-甲基丙酰基)-5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
30(1-{5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-[(1-三氟甲基环丁烷羰基)氨基]庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
31{1-[5(S)-氨基-7-(2-环己氧基-2-甲基丙酰胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
32{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-(2-甲氧基-2-甲基丙酰胺基)-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
33{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-(2-甲基-2-哌啶-1-基丙酰胺基)庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯二盐酸盐
34(1-{5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-[(1-甲基环己烷羰基)氨基]庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
35(1-{5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-[2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酰胺基]-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
36{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-(2(R)-甲氧基丙酰胺基)-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
37(1-{7-[(金刚烷-1-羰基)氨基]-5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
38(1-{5-(S)-氨基-7-[(2，2-二甲基丙酰)羟基氨基]-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
39{1-[5(S)-氨基-7-(3，3-二甲基脲基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
40[1-(5(S)-氨基-7-苯甲酰胺基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)基]氨基甲酸甲酯盐酸盐
41{1-[7-(乙酰甲基氨基)-5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
42{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-(3，3，3-三氟-2(R)-甲氧基-2-苯基丙酰胺基)庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
43{1-[7-(N-乙酰基肼基)-5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯二盐酸盐
44{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-(2-甲氧基-3-苯基丙酰胺基)-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
45{1-[5(S)-氨基-7-(3-环己基-2-甲氧基丙酰胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
46(1-{5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-[2-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙酰胺基]-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
47{1-[5(S)-氨基-7-(2，2-二甲基-4-甲胺基丁酰胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯二盐酸盐
48(1-{5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-[(2(S)-羟基-(S)环戊烷羰基)氨基]-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
49(1-{5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-[2-(1，2-二氢螺[3H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-基)-2-甲基丙酰胺基]-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯二盐酸盐
50(1-{5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-[2-(顺式-4-羟基环己-1-基)-2-甲基丙酰胺基]-3，3-二甲基庚酰}--1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
起始原料制备如下：
a)2-(顺式-4-羟基环己基)-2-甲基丙酸
将0.200g 2-(顺式-4-羟基环己基)-2-甲基丙酸甲酯溶解于4mL甲醇中。添加4mL 1M氢氧化锂水溶液，混合物在室温搅拌16小时。然后，该反应混合物用1M HCl中和、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
b)2-(顺式-4-羟基环己基)-2-甲基丙酸甲酯和2-(反式-4-羟基环己基)-2-甲基丙酸甲酯
将2.0g 2-(顺式/反式-4-羟基环己基)-2-甲基丙酸在40mL甲醇中的溶液冷却到0℃。滴加20mL 2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷/己烷溶液，反应溶液在室温静置1小时。溶液在减压下浓缩，残渣用乙酸乙酯收集。该溶液用饱和碳酸钠水溶液和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。残渣用闪急色谱法(SiO260F)精制，提供无色油状标题化合物，先洗脱出顺式异构体。Rf(顺)＝0.11(1∶3 EtOAc/庚烷)；Rf(反式)＝0.09(1∶3 EtOAc/庚烷)。
c)2-(顺式/反式-4-羟基环己基)-2-甲基丙酸
将2.690g 2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸(29913-51-7)溶解于20mL水和30mL 1M NaOH溶液中。添加0.200g阮内镍，反应混合物在50bar和150℃加氢24小时。用Hyflo过滤除去催化剂，滤液蒸发浓缩。残渣用200mL水收集、溶液用1M HCl中和到pH 6。然后，该反应混合物用二氯甲烷(2×200mL)和乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥、蒸发浓缩，提供约1∶4顺/反异构体混合物的标题化合物。该白色固体不进一步精制就用于下一步骤。
51(1-{5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-[2-(反式-4-羟基环己-1-基)-2-甲基丙酰胺基]-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
52(1-{5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-[2-(顺式-4-甲氧基环己-1-基)-2-甲基丙酰胺基]-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
起始原料制备如下：
a)2-(顺式-4-甲氧基环己基)-2-甲基丙酸
将0.200g 2-(顺式-4-甲氧基环己基)-2-甲基丙酸甲酯溶解于4mL甲醇中。添加4mL 1M氢氧化锂水溶液，该混合物在室温搅拌16小时。该反应混合物随后用1M HCl中和、在减压下浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)、根据其Rf值从残渣鉴别出标题化合物。
b)2-(顺式-4-甲氧基环己基)-2-甲基丙酸甲酯
将0.500g 2-(顺式-4-羟基环己基)-2-甲基丙酸甲酯(实施例50b)溶解于5mL无水四氢呋喃中。分批添加0.120g氢化钠(60％分散液)，混合物在40℃搅拌1小时。添加甲基碘(0.233mL)，混合物在5小时内加热到40℃。然后，让反应混合物冷却到室温、用5mL水终止反应、用叔丁基甲基醚(2×50mL)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)、根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
53(1-{5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-[2-(反式-4-甲氧基环己-1-基)-2-甲基丙酰胺基]-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
54{1-[5(S)-氨基-7-(2-环己基-2(R)-甲氧基乙酰胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
起始原料制备如下：
a)(R)-环己基甲氧基乙酸
高压釜中加入1.00g(R)-α-甲氧基苯乙酸在20mL甲醇中的溶液。添加0.100g Nishimura催化剂，该混合物在4bar和20℃加氢1小时。混合物用Hyflo过滤、滤液蒸发浓缩，提供无色油状标题化合物。粗物料不进一步精制就使用。Rf＝0.84(150∶54∶10∶1二氯甲烷/甲醇/水/乙酸)。
55{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-(2(R)-甲氧基-2-苯基乙酰胺基)-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
56{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-(2(R)-甲氧基-3，3-二甲基丁酰胺)-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
57{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-(3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-三氟甲基丙酰胺基)庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
58{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-(3，3，3-三氟-2(R)-甲氧基-2-甲基丙酰胺基)庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
59{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-(3，3，3-三氟-2(S)-甲氧基-2-甲基丙酰胺基)庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
60{1-[5(S)-氨基-7-(2-环己基-3，3，3-三氟-2(R)-甲氧基丙酰胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
61{1-[5(S)-氨基-7-(2-苯基-2(R)-甲氧基丙酰胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
62{1-[5(S)-氨基-7-(2-环己基-2(R)-甲氧基丙酰胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
63(1-{5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-[(1-甲氧基环戊烷羰基)氨基]-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
64(1-{5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-[(1-甲氧基环己烷羰基)氨基]-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基基甲酸甲酯盐酸盐
74{1-(5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-(2-甲基-2-哌啶-3(R，S)-基丙酰胺基)庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯二盐酸盐
75(1-{5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-[2-甲基-2-(1-甲基哌啶-3(R，S)-基丙酰胺基)庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐
起始原料制备如下：
a)2-甲基-2-(1-甲基哌啶-3(R，S)-基)丙酸
将0.200g 2-甲基-2-(1-甲基哌啶-3(R，S)-基)丙酸甲酯溶解于4mL甲醇中。添加4mL 1M氢氧化锂水溶液，混合物在室温搅拌16小时。该反应混合物用1M HCl中和、用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相合并、蒸发浓缩。残渣用闪急色谱法(SiO260F)精制，提供无色油状标题化合物。Rf＝0.15(150∶54∶10∶1二氯甲烷/甲醇/乙酸/水)。
b)2-甲基-2-(1-甲基哌啶-3(R，S)-基)丙酸甲酯
将0.370g 2-甲基-2-哌啶-3(R，S)-基丙酸甲酯盐酸盐溶解于0.5mL3M NaOH中。添加2mL甲酸和0.19mL甲醛(35％水溶液)，在20小时内将反应溶液加热到60℃。将溶液冷却到室温，用3M NaOH中和到pH 8～9，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机相用水(10mL)洗涤、用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。残渣用闪急色谱法(SiO260F)精制，提供无色油状标题化合物。Rf＝0.19(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％浓氨水)。
c)2-甲基-2-哌啶-3(R，S)-基丙酸甲酯盐酸盐
将0.115g 2-甲基-2-吡啶-3-基丙酸甲酯(CAS 476429-23-9)溶解于高压釜中的5mL甲醇中。该溶液与0.35mL 1.2M HCl/甲醇和0.012g氧化铂(IV)掺和，反应混合物用46小时时间在4bar和23℃加氢。催化剂用Hyflo滤出、滤液蒸发浓缩，给出直接用于下一步骤的粗标题化合物。
76{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-(2-甲基-2-哌啶-2(R，S)-基丙酰胺基)庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯二盐酸盐
77(1-{5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-[2-甲基-2-(1-甲基哌啶-2(R，S)-基)丙酰胺基]庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯二盐酸盐
78(1-{5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-[2-(R，S)-(反式-2-羟基环己基)-2-甲基丙酰胺基]-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
起始原料制备如下：
a)反式-2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基]-2-甲基丙酸
将咪唑(0.310g)添加到0.337g反式-(2-(2-羟基环己基)-2-甲基丙酸(34440-72-7)和0.682g叔丁基二甲基氯甲硅烷在7mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。混合物在室温静置2小时，然后在12上时内加热到50℃。将反应混合物倾入水(30mL)中、混合物用叔丁基·甲基醚(2×50mL)萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和食盐水(30mL)洗涤、用硫酸钠干燥、减压下浓缩。残渣用9mL甲醇和3mL四氢呋喃收集，所得到的混合物在室温用10％碳酸钾水溶液(3mL)处理1小时。该反应溶液在减压下浓缩到初始体积的一半，pH用1M HCl调整到5。该混合物用叔丁基·甲基醚(2×50mL)萃取、合并的有机相用食盐水洗涤、用硫酸钠干燥、减压浓缩。残渣用闪急色谱法(SiO260F)精制，提供白色固体状标题化合物。Rf0.64(1∶2 EtOAc/庚烷)。
79(1-{5-(S)-氨基-6(S)-羟基-7-[2-(R，S)-(3(S)-羟基环己-1-(R)-基)-2-甲基丙酰胺基]-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐起始原料制备如下：
a)2-(3(S)-羟基环己-1(R)-基)-2-甲基丙酸
将1.00g 2-(顺式-3-羟基环己基)-2-甲基丙酸乙酯溶解于30mL甲醇中。添加30mL 1M氢氧化锂，混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用1M HCl中和、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
b)2-(3(S)-羟基环己-1(R)-基)-2-甲基丙酸乙酯
在0℃，将3mL 1M氟化四丁铵/四氢呋喃溶液添加到1.00g 2-[3(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己-1(R)-基]-2-甲基丙酸乙酯在3mL四氢呋喃中的溶液中。反应物在室温静置1小时，然后用叔丁基·甲基醚(20mL)稀释、用水(200mL)和食盐水(20mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
c)2-[3(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己-1(R)-基]-2-甲基丙酸乙酯
将21mL二异丙基氨化锂(在四氢呋喃/己烷中约1M)的溶液冷却到-78℃。在将温度维持在-78℃的同时，用15分钟时间滴加3.72g[3(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己-1(R)-基]乙酸乙酯(197091-18-2)在20mL四氢呋喃中的溶液。该反应溶液在-78℃搅拌30分钟，一次性添加甲基碘(1.31mL)。该反应混合物用30分钟时间回升到0℃、然后再次冷却到-78℃。用15分钟时间滴加二异丙基氨化锂溶液(21mL)，该反应混合物在-78℃搅拌30分钟。一次性添加1.31mL甲基碘，用16小时时间使反应混合物回升到室温。该反应混合物用0.1M HCl(50mL)终止反应，然后用叔丁基·甲基醚(3×50mL)萃取。合并的有机相用食盐水(50mL)洗涤、用硫化钠干燥、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
80{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-(2-咪唑-1-基-2-甲基丙酰胺基)-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯二盐酸盐
起始原料制备如下：
a)2-咪唑-1-基-2-甲基丙酸
将1.54g 1-咪唑-1-基-2-甲基丙酸乙酯(73828-88-3)溶解于20mL甲醇中。添加20mL 3M NaOH，混合物在60℃搅拌16小时。然后，该反应混合物用1M HCl中和、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
81{1-[5(S)-氨基-7-(2-氰基-2，2-二甲基乙酰胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
82(1-{7-[2-(反式-4-乙酰胺基环己基)-2-甲基丙酰胺基]-5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
起始原料制备如下：
a)反式-2-(4-乙酰胺基环己基)-2-甲基丙酸
将0.200g反式-2-(4-乙酰胺基环己基)-2-甲基丙酸甲酯溶解于4mL甲醇中。添加4mL 1M氢氧化锂水溶液，混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用1M HCl中和，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
b)反式-2-(4-乙酰胺基环己基)-2-甲基丙酸甲酯
向一个圆底烧瓶中加入0.422g反式-2-(4-叠氮基环己基)-2-甲基丙酸甲酯。添加0.71mL硫代乙酸，该溶液在室温搅拌1小时。反应完成之后，反应混合物蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
c)反式-2-(4-叠氮基环己基)-2-甲基丙酸甲酯
将叠氮化钠(0.761g)添加到0.898g顺式-2-(4-甲磺酰氧基环己基)-2-甲基丙酸甲酯在7mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。该反应混合物在16小时内升温到100℃。使混合物冷却到室温、用20mL水稀释、用叔丁基·甲基醚(3×30mL)萃取。合并的有机相同用食盐水(20mL)洗涤、用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
d)顺式-2-(4-甲磺酰氧基环己基)-2-甲基丙酸甲酯
将1.00g 2-(顺式-4-羟基环己基)-2-甲基丙酸甲酯(实施例50b)、1.38mL三乙胺和0.061g 4-甲胺基吡啶在20mL二氯甲烷中的溶液冷却到0℃。添加甲磺酰氯(0.50mL)，该溶液在室温静置16小时。将该溶液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中、分相。水相用二氯甲烷(2×50mL)萃取、合并的有机相用食盐水(50mL)洗涤、用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
83(1-{7-[2-(顺式-3-乙酰胺基环己基)-2-甲基丙酰胺基]-5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚基}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
起始原料是按照实施例152中所述方法、从2-(3(S)-羟基环己-1(R)-基)-2-甲基丙酸乙酯(实施例79b)出发制备的。
84{1-[5(S)-氨基-7-(2，2-二氟-2-苯基乙酰胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
85{1-[5(S)-氨基-7-(2-环己基-2，2-二氟乙酰胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
86(1-{5(S)-氨基-7-[2，2-二氟-2-(四氢呋喃-1-基)乙酰胺基]-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
实施例65
{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-(2-氧代哌啶-1-基)庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
0.051g(1-{3，3-二甲基-4-[2-氧代-5(S)-(2-氧代哌啶-1-基甲基)唑烷-4(S)-基]丁酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯和0.050g氢氧化锂水合物在1.5mL乙醇和1.5mL水中的溶液在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温、倾入冰水中、用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)、根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物的游离碱。此物溶解于1mL二烷中、用0.040mL 4N HCl(二烷中)稀释、用液氮冷冻、冻干，给出标题化合物。
起始原料制备如下：
a)(1-{3，3-二甲基-4-[2-氧代-5(S)-(2-氧代哌啶-1-基甲基)唑烷-4(S)-基]丁酰}-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基)氨基甲酸甲酯
0.115g哌啶-2-酮和0.136g叔丁醇钾在3mL二甲基亚砜中的混合物在室温搅拌30分钟、加入0.256g[1-(5(S)叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-5-(R)-环氧乙基戊酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯(实施例1b)、然后搅拌过夜。将反应混合物倾入冰水混合物中、用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有机层用水和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)、根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
按照实施例65中所述方法，以类似方式制备下列化合物：
实施例
66{1-[5(S)-氨基-7-(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
67{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-7-(4(R)-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
68{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-(2-氧代四氢嘧啶-1-基)庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
实施例69
{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-(丙-2-磺酰胺基)庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
Figure A20058000305700511
将0.007mL丙-2-磺酰氯添加到0.026g[1-(7-氨基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]氨基甲酸甲酯(实施例18b)和0.007mL三乙胺在1mL二氯甲烷中的0℃溶液中。5小时后，将反应混合物浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出中间体N-Boc衍生物。将此中间体溶解于0.82mL 4N HCl(二烷中)中、搅拌4小时、浓缩。将残渣溶解于0.5mL叔丁醇中、用液氮冷冻、冻干，给出根据其Rf值从残渣鉴别出的标题化合物。
按照实施例69中描述的方法，以类似方式制备下列化合物：
实施例
70[1-(5(S)-氨基-7-环丙烷磺酰胺基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)基]氨基甲酸甲酯盐酸盐
71[1-(5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-苯基甲磺酰胺基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)基]氨基甲酸甲酯盐酸盐
72{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-(噻吩-2-磺酰胺)庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
73[1-(5(S)-氨基-7-苯磺酰胺基-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)基]氨基甲酸甲酯盐酸盐
87{1-[5(S)-氨基-6(S)-羟基-3，3-二甲基-7-(2-甲基丙-2-磺酰胺基)庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
88{1-[5(S)-氨基-7-(2-环己基丙-2-磺酰胺基)-6(S)-羟基-3，3-二甲基庚酰]-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
起始原料制备如下：
a)2-环己基丙-2-磺酰氯
将2mmol三氯氧磷添加到1mmol 2-环己基丙-2-磺酸在乙腈中的溶液中，该反应混合物加热回流2小时。将该反应混合物冷却到室温、小心地加水使反应终止、用叔丁基·甲基醚萃取。有机相用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。粗标题化合物不进一步精制就使用。
b)2-环己基丙-2-磺酸
将10mL(30％wt)过氧化氢水溶液添加到1mmol 2-环己基丙-2-硫醇在乙酸中的搅拌溶液中，然后该混合物在60℃加热过夜。将反应混合物冷却到室温，减压脱除溶剂。粗标题化合物不进一步精制就使用。
c)2-环己基丙-2-硫醇
将1mmol硫脲添加到1mmol(1-溴-1-甲基乙基)环己烷[BRN2424910]在甲醇中的搅拌溶液中，混合物在室温搅拌12小时。减压下脱除溶剂，然后将残渣悬浮于10mL 2N NaOH中，在60℃加热3小时。反应混合物冷却到室温，用叔丁基·甲基醚(3X)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。粗标题化合物不进一步精制就使用。

Claims (9)

1.下式的化合物
Figure A2005800030570002C1
式中
R1是a)氢、氨基或羟基；或
b)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4烷基，这些基团可以有1～4个C1-C8烷基、卤素、氰基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代；
R2是a)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷磺酰基、C3-C8环烷磺酰基、芳基-C0-C8烷磺酰基、杂环基磺酰基、C3-C8环烷基-C1-C8烷酰基、芳基-C1-C8烷酰基、芳基-C3-C8环烷酰基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、任选地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲酰基-C0-C8烷基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4烷基，这些基团可以有1～4个C1-C8烷基、C3-C12环烷基、C3-C8环烷氧基、氨基、C1-C6烷胺基、二C1-C6烷胺基、C1-C6烷酰胺基、C1-C6烷氧羰胺基、卤素、氧代、氰基、羟基、氧根、三氟甲基、C1-C8烷氧基、任选地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲酰基-C0-C8烷基、任选地酯化羧基、C1-C6亚烷二氧基、芳基或杂环基取代；或
b)与R1及其所键合的氮原子一起，是一种可以含有额外氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团的饱和或部分不饱和4～8员杂环式环，在这种情况下，该额外氮原子可以任选地有C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代，而且这个杂环式环可以是一种有合计可多达16员的二环式或三环式环系的一部分，且该第二个环也可以含有一个氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2基团，且第二个环上的氮原子可以任选地有C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代，而且所提到的所有环系都可以有1～4个下列基团取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷磺酰基、C3-C8环烷磺酰基、芳基-C0-C8烷磺酰基、杂环磺酰基、C3-C8环烷基-C1-C8烷酰基、芳基-C1-C8烷酰基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、任选地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲酰基-C0-C8烷基、卤素、羟基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰胺基、C1-C8烷酰胺基、C1-C8烷胺基、N，N-二C1-C8烷胺基、芳基-C0-C4烷基、芳氧基-C0-C4烷基、芳基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基、芳氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基、杂环基-C0-C4烷基、杂环氧基-C0-C4烷基、杂环基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基或杂环氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基；
R3是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷酰基；
R4是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷酰基；
R5各自独立地是氢或C1-C8烷基，或与它们所键合的碳原子一起是C3-C8偏亚环烷基；
R6是一个氧原子或两个氢原子；
R是任选地有取代的芳胺基、N-芳基-N-((低级烷氧基)(低级烷基))氨基、N-芳基-N-芳基(低级烷基)氨基或经由一个环氮原子键合的杂环基；
或其盐或药物前体，或其中一个或多个原子由其稳定的非放射性同位素置换。
2.按照权利要求1的化合物，其中
R1是a)氢；或
b)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4烷基，这些基团可以有1～4个C1-C8烷基、卤素、氰基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代；
R2是a)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷磺酰基、C3-C8环烷磺酰基、芳基-C0-C8烷磺酰基、杂环基磺酰基、C3-C8环烷基-C1-C8烷酰基、芳基-C1-C8烷酰基、芳基-C3-C8环烷酰基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、任选地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲酰基-C0-C8烷基，芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4烷基，这些基团都可以有1～4个C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氨基、C1-C6烷胺基、二C1-C6烷胺基、C0-C6烷羰氨基、C1-C6烷氧羰氨基、卤素、氧代、氰基、羟基、氧根、三氟甲基、C1-C8烷氧基、任选地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲酰基-C0-C8烷基、任选地酯化的羧基、C1-6亚烷二氧基、芳基或杂环基；或
b)与R1及其所键合的氮原子一起形成一个饱和或部分不饱和的、可以含有另外的氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团的4～8员杂环式环，在这种情况下该另外的氮原子可以任选地有C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代，而且这个杂环式环可以是一个有合计可多达16员的双环式或三环式环系的组成部分，且该第二环也可以含有一个氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团，且第二个环上的氮原子可以任选地有C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代，而且所提到的所有环系都可以有1～4个下列基团取代：C1-C8烷基、卤素、羟基、氰基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰氨基、C0-C8烷基羰氨基、C1-C8烷胺基、N，N-二C1-C8烷胺基、芳基C0-C4烷基、芳氧基-C0-C4烷基、芳基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基、芳氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基、杂环基-C0-C4烷基、杂环氧基-C0-C4烷基、杂环基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基或杂环氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基；
R3是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷酰基；
R4是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷酰基；
R5每一个都独立地是氢或C1-C8烷基；
R6是氧；
R是芳胺基、N-芳基-N-((低级烷氧基)(低级烷基))氨基、N-芳基-N-芳基(低级烷基)氨基或经由一个环氮原子键合的杂环基，在这种情况下，所提到的杂环基除它经由其键合的环氮原子外还可以含有选自下列的进一步环杂原子：氧、氮、有低级烷基、低级烷酰基、(低级烷)磺酰基或(低级烷氧基)羰基取代的氮、硫、和与1或2个氧原子键合的硫；
或其盐或药物前体，或其中一个或多个原子由其稳定的非放射性同位素置换。
3.按照权利要求1或2的式I化合物，
其中R是下式的基团
式中
A是直连键、亚甲基、二亚甲基、亚氨基、氧或硫，
R7是C1-C4烷氧基-C1-C4烷基例如甲氧基-或丙氧基甲基，C3-C5链烯氧基-C1-C4烷基例如烯丙氧基甲基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基例如甲氧甲氧甲基或2-甲氧基乙氧基甲基，C1-C4烷氧羰氨基-C1-C4烷基例如甲氧-或乙氧羰氨基甲基，C1-C4烷氧亚氨基-C1-C4烷基例如甲氧亚氨基甲基，苯基，C1-C4烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或异丙氧羰基，氰基，氨基甲酰基，N-C1-C4烷基氨基甲酰基例如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基或N-丁基氨基甲酰基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基氨基甲酰基例如N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基，C1-C4烷氧基例如丙氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基例如甲氧甲氧基或2-甲氧基乙氧基，C1-C8烷酰氧基例如乙酰氧基、苯甲酰氧基，N-C1-C4烷基氨基甲酰氨基例如N-甲基氨基甲酰氨基，C1-C4烷酰氨基例如乙酰氨基，C1-C4烷氧羰氨基例如甲氧羰氨基，3～6员环烷羰氨基例如环丙羰氨基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷酰氨基例如甲氧基乙酰氨基，或者5员或6员N，N-(1-氧代(低级亚烷基))氨基或N，N-(1-氧代-2-氧杂(低级亚烷基))氨基例如2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代唑烷-3-基，N-C1-C4烷基氨基甲酰氨基例如甲基氨基甲酰氨基，
R8是氢但也可以是C1-C4烷基例如甲基，
R9是氢或卤素，以及
R10是C1-C4烷氧基-C1-C4烷基例如甲氧基-C1-C4烷基、乙氧基-C1-C4烷基、丙氧基-C1-C4烷基、异丙氧基-C1-C4烷基、丁氧基-C1-C4烷基、异丁氧基-C1-C4烷基、仲丁氧基-C1-C4烷基或叔丁氧基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是例如乙基、丙基或丁基，且尤其是3-甲氧基丙基。
4.按照权利要求1的下式化合物
式中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自同权利要求1中的定义，或其盐、尤其其医药上可使用盐。
5.按照权利要求1的下式化合物
式中
A是亚甲基、氧或硫，
R1是a)氢；或
b)C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
R2是a)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷酰基、杂环基-C1-C8烷酰基、C3-C12环烷基-C1-C8烷酰基或芳基-C1-C8烷酰基，这些基团可以有1～4个C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧、C1-6烷胺基、氰基、卤素、羟基、氧根、C0-C6烷羰氨基、C1-C8烷氧基、氧代、三氟甲基或芳基取代；或
b)与R1和它们所键合的氮原子一起，是一个可以含有另一个氮或氧原子的饱和或部分不饱和4～8员杂环式环，在这种情况下另一个氮原子可以任选地有C1-C8烷基或C1-C8烷酰基取代，且这个杂环式环可以是一个有合计可多达16员的双环式或三环式环系的组成部分，且第二个环也可以含有一个氮或氧原子，在这种情况下第二个环的氮原子可以任选地有C1-C8烷基或C1-C8烷酰基取代，且所提到的所有环系都可以有1～4个下列基团取代：C1-C8烷基、羟基、氰基、氧根、氧代、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、C0-C8烷羰氨基、C1-C8烷氧羰氨基或芳氧基-C0-C4烷基C1-C8烷氧基；
R3是氢或-(C＝O)-C1-C4烷基；
R4是氢；
R5各自独立地是C1-C4烷基例如甲基；
R7是C1-C4烷氧羰氨基例如甲氧羰氨基、乙氧羰氨基、丙氧羰氨基、异丙氧羰氨基或丁氧羰氨基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基例如甲氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、乙氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、丙氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、异丙氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或丁氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，其中-C1-C4烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，且C1-C4烷基是例如甲基、乙基、丙基或丁基，尤其甲氧甲氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基或3-甲氧基丙氧基甲基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基例如甲氧基-C1-C4烷基、乙氧基-C1-C4烷基、丙氧基-C1-C4烷基、异丙氧基-C1-C4烷基、丁氧基-C1-C4烷基、异丁氧基-C1-C4烷基、仲丁氧基-C1-C4烷基或叔丁氧基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是例如甲基、乙基、丙基或丁基，尤其乙氧甲基或2-甲氧基乙基，或N-C1-C4烷基氨基甲酰基例如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基或N-丁基氨基甲酰基，及其盐，尤其其医药上可使用盐。
6.按照权利要求1～5之一的化合物，用于人体或动物体的治疗性处理方法。
7.医药制剂，包含呈游离形式或作为医药上可使用盐的按照权利要求1～5之一的化合物作为有效医药成分。
8.按照权利要求1～5之一的化合物用于制备一种有血管紧张肽原酶抑制作用的医药制剂的用途。
9.按照权利要求1～5之一的化合物用于制备一种治疗或预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞形成、肾衰竭或再狭窄的医药制剂的用途。
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