CN1049161A

CN1049161A - 具有血清素2-受体拮抗活性的杂环化合物

Info

Publication number: CN1049161A
Application number: CN90104557A
Authority: CN
Inventors: 渡边好文; 碓井博幸; 芝野俊郎; 田中刚; 森岛义行; 安冈周美
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-06-05
Filing date: 1990-06-05
Publication date: 1991-02-13
Also published as: AU628579B2; YU108790A; IL94592A; DE69012653D1; HUT54365A; PT94270A; NO902439L; AU5629590A; US5232924A; NZ233917A; IL94592A0; EP0401707B1; KR910000755A; DE69012653T2; CA2018220A1; DK0401707T3; ATE111911T1; EP0401707A1; NO174712B; HU903489D0

Abstract

本发明披露了通式(I)表示的杂环化合物和其盐及其中间体：

其中环A表示5至7节的杂环；Y表示具有1 至15个碳原子的取代的或未取代的亚烷基；Q表示通式(II)所表示的基团：

通式(I)化合物和其盐显示出具有选择性血清素 2-受体拮抗活性，因此被用于预防或治疗循环疾病如局部缺血心脏病、大脑血管失调以及外周循环的失调。

Description

本发明涉及由如下所示的通式（Ⅰ）所表示的杂环化合物、其盐、及其中间体，本发明也涉及血清素2-受体拮抗剂和心脏病的预防或治疗剂，它含有通式（Ⅰ）的化合物或其盐作为活性成份。通式（Ⅰ）的杂环化合物及其盐显示出具有选择性血清素2-受体拮抗活性，可用于预防和治疗循环疾病，例如：局部缺血心脏病如心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、经皮的透过腔的冠状的血管成形术后的再狭窄、大脑血管的失调如大脑梗塞、蛛网膜下的出血后的脑损伤、以及外周循环的失调如雷诺病、血栓闭塞性脉管炎。

用于心脏病如心绞痛、心肌梗塞以及心力衰竭的已知的治疗剂包括β-阻滞剂、钙阻滞剂以及强心剂。

具有血清素2-受体拮抗活性的药物最近已被研究作为心脏病的治疗剂，但是还没有发现充分有效的药物。

血清素具有强的生理活性，如血小板聚集和血管收缩，它是一种神经传递质。已知血清素作用于血清素受体，血清素受体已知包括血清素1-受体、血清素2-受体等。在心肌梗塞的情况下，冠状血管的内皮细胞受到损伤，此情况被认为是血清素通过血清素2-受体引起血管收缩或血栓形成，从而导致供给心肌的局部缺血部位的血液进一步减少。从这一观点看，也研究了治疗局部缺血心脏病的药物。

作为已用于临床的有代表性的血清素2-受体拮抗剂，Ketanserin是已知的。Ritanserin和Irindalone也已知作为血清素2-受体拮抗剂，但它们仍没有实际用于治疗。

Ketanserin是一种血清素2-受体拮抗剂并且也是一种强的α₁-受体拮抗剂，其低血压活性被认为是由α₁-受体拮抗活性所引起的。另一方面，强的低血压活性对某些局部缺血心脏病如急性心肌梗塞是不利的。从这种观点看，具有强的α₁-受体拮抗活性的Ketanserin不能用于治疗局部缺血心脏病。

由于同样的理由，因α₁-受体拮抗活性而具有强的低血压活性的Irindalone也是不适宜的。

而Ritanserin表现出弱的α₁-受体拮抗活性，并已知其具有抑制神精的活性，因此，它不适宜作为循环疾病的药物。

因此，大多数常用的血清素2-受体拮抗剂除了具有目标活性外还具有许多药理活性如α₁-受体拮抗活性和抑制神精的活性。

本发明的一个目的是提供具有高选择性的血清素2-受体拮抗活性的化合物，该活性超过其它活性特别是α₁-受体拮抗活性，该化合物用作心脏病等的预防或治疗剂。

发明人进行了广泛的研究，结果发现本发明的上述目的可通过由如下所示的通式（Ⅰ）所表示的杂环化合物来达到。

本发明涉及通式（Ⅰ）所表示的杂环化合物或其盐：

其中R¹表示氢原子、烷基、可被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基选自卤原子、烷氧基、烷基和三卤代甲基;l表示0或1;环A表示5-至7节的杂环，它可含有除与三嗪环或三唑环共用的氮原子之外的一个或多个杂原子，该杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，该杂环可含有一个或多个双键;Y表示具有1至15个碳原子的取代的或未取代的亚烷基;Q表示通式（Ⅱ）所表示的基团：

其中R²表示氢原子、羟基、烷基或可被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基选自卤原子、羟基、烷基、烷氧基和三卤代甲基;R³、R⁴和R⁵可是相同或不同，每一个表示氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、脂环的杂环基或三卤代甲基，

或通式（Ⅲ）所表示的基团：

其中Ar¹和Ar²可是相同或不同，每一个表示芳基或芳族杂环基，其每一个可被一至三个取代基所取代，该取代基选自卤原子、羟基、烷氧基、烷基和三卤代甲基。

本发明还涉及上述的通式（Ⅰ）杂环化合物的中间体。

此外，本发明还涉及血清素2-受体拮抗剂或心脏病的预防或治疗剂，它含有通式（Ⅰ）的化合物或其盐作为活性成分。

本发明化合物对其有效的心脏病包括心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、经皮的透过腔的冠状血管成形术后的再狭窄和心律失常。

通式（Ⅰ）中，烷基含有1至6个碳原子，包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基等。卤原子包括氟、氯、溴和碘原子。三卤代甲基是用三个卤原子（如氟、氯、溴和碘）取代的甲基，包括三氯甲基、三氟甲基等。烷氧基含有1至6个碳原子，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。

环A用共用的氮原子和碳原子一起与三嗪或三唑环稠合，它包括5至7节芳族或脂族杂环，含有一个或多个，优选至三个杂原子，可含有一个或多个，优选为两个双键。例如：吡啶、1，2-二氢吡啶、1，2，3，4-四氢吡啶、1，2，3，6-四氢吡啶、吡嗪、1，2-二氢吡嗪、1，2，3，4-四氢吡嗪、1，2，3，6-四氢吡嗪、吡咯、吡咯啉、哌啶、高哌啶、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、氮杂

、1，2-二氢氮杂

、1，2，3，4-四氢氮杂

、1，2，3，6-四氢氮杂、嘧啶、1，2-二氢嘧啶、3，4-二氢嘧啶、1，2，3，4-四氢嘧啶、2，3，4，5-四氢嘧啶、3，4，5，6-四氢嘧啶、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、1，4-噁嗪、2，3-二氢-1，4-噁嗪、吗啉、1，3-噁嗪、2，3-二氢-1，3-噁嗪、2，3，4，5-四氢-1，3-噁嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻嗪、1，2，3-三嗪、3，4-二氢-1，2，3，-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2-二氢-1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、2，3-二氢-1，2，4-三嗪等。

芳基包括苯基、萘基和联苯基等，通常芳基可被一个或多个，优选至三个取代基所取代。

通式（Ⅲ）中的芳族杂环基包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基等。

亚烷基包括亚甲基或多亚甲基，它可被一个或多个烷基所取代。亚烷基的具体实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、乙基亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚己基、亚庚基，以及下列通式表示的基团：

其中R⁶表示氢原子、烷基、可被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基选自卤原子、烷氧基、烷基和三卤代甲基;n和m每一个表示0或1至6的整数。

R³、R⁴和R⁵的脂环杂环基包括由提及的环A的脂环杂环衍生的5至7节杂环基。

通式（Ⅰ）化合物的盐，特别是它的药物上可接受的盐包括与无机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸、硫酸、硝酸和磷酸，与有机酸形成的酸加成盐，有机酸如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、富马酸、苹果酸、草酸、乳酸、柠檬酸等。

通式（Ⅰ）的化合物优选包括由通式（Ⅳ）、（Ⅴ）和（Ⅵ）所表示的化合物：

其中环A、R¹、R⁶、Q、m和n如上所定义。

其中环A和R¹如上所定义;R⁷和R⁸可相同或不同，每一个表示氢原子、羟基、烷基、烷氧基、卤原子或三卤代甲基;Y¹表示具有2至7个碳原子的亚烷基。

其中环A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和Y¹如上所定义。

通式（Ⅰ）表示的化合物中特别优选的化合物是其中环A是吡咯烷或哌啶、高哌啶或噻唑;Y是具有1至6个碳原子的亚烷基;Q是通式（Ⅱ′）或（Ⅲ′）表示的基团：

其中R²¹表示氢原子或羟基;X表示卤原子，

其中X¹和X²可相同或不同，每一个表示卤原子。

在上述（Ⅴ）和（Ⅵ）中，由Y¹表示的亚烷基是亚甲基或多亚甲基，它可被一个或多个烷基取代，其例子包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、乙基亚乙基、三亚甲基、四亚甲基等。

通式（Ⅰ）化合物中最佳的化合物是3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮或其酸加成盐。

通式（Ⅰ）表示的杂环化合物可通过许多方法制备，其典型的方法如下：

1）.方法A：

通式（Ⅰ）的杂环化合物可通过将通式（Ⅶ）表示的化合物：

其中R¹、环A和l如上所定义，

与通式（Ⅷ）化合物：

其中Q和Y如上所定义，

进行反应来制备，该反应是于溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二噁烷中，在脱水剂如三苯基膦和偶氮二羧酸二烷基酯的混合物存在下，于0℃至溶剂的沸点的温度下，进行几分钟至几天。通式（Ⅷ）化合物和脱水剂可使用与通式（Ⅶ）化合物等摩尔过量的量。

通式（Ⅰ）化合物也可通过将通式（Ⅶ）化合物或其盐与通式（Ⅸ）表示的化合物：

其中Y和Q如上所定义;X³表示卤原子、三氟甲磺酰氧基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，其芳基部分可被烷基、卤原子或烷氧基取代，进行反应来制备。该反应是在碱存在下，如碱金属碳酸盐（如碳酸钾和碳酸钠）、碱金属氢化物（如氢化钠和氢化钾）、有机碱（如三乙胺和1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕-7-十一碳烯），于有机溶剂如乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷和苯中，在室温至溶剂的沸点的温度下进行0.5小时至几天。该反应可在催化量至与通式（Ⅶ）化合物等摩尔过量的碱金属碘化物如碘化钠和碘化钾存在下进行，通式（Ⅸ）化合物和碱可使用与通式（Ⅶ）化合物等摩尔过量的量。上述芳基磺酰氧基包括对甲苯磺酰氧基和对溴苯磺酰氧基，优选为对甲苯磺酰氧基。

某些由通式（Ⅶ）其中l是1表示的中间体化合物是已知的，例如：2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮，6-甲基-2H-噁唑并〔3，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮和8-甲基咪唑并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H，8H）-二酮已分别公开于西德专利公开说明书1922837，“合成”（Synthesis），P.892（1985），英国专利1328205和“有机化学杂志”（J ournal of Organic Chemistry），Vol.43.P.4774（1978）中。另外，通式（Ⅶ）化合物可参考上述文献中公开的方法进行制备。

一般地，通式（Ⅶ）化合物其中l是1可通过将通式（Ⅹ）表示的化合物：

其中R¹和环A如上所定义，

与苯氧羰基异氰酸酯或亚氨羧酸二苯酯进行反应而制得，该反应于溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈和二噁烷中，温度为0℃至溶剂的沸点。

大部分通式（Ⅶ）化合物其中l是0也是已知的，可根据Boll.Chim.Farm.，Vol.113，P，152（1974），Chem.Ber.，Vol.90，P.909（1957）和Chem.Ber.，Vol.103，P.1934（1970）中所述的方法进行制备。

2）.方法B：

通式（Ⅰ）化合物可通过将通式（Ⅺ）表示的化合物：

其中R¹、环A、l和Y如上所定义;X⁴表示卤原子、三氟甲磺酰氧基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，其芳基部分可被烷基、烷氧基或卤原子取代，

与通式（Ⅻ）表示的化合物或其盐：

其中Q如上所定义，

进行反应来制备，该反应于溶剂如苯、甲苯、乙腈、氯仿、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二噁烷中，在碱存在下，如三乙胺、二甲基苯胺、1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕-7-十一碳烯、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠和氢化钾，于室温至溶剂的沸点的温度下进行0.5小时至几天。如果需要的话，该反应可在催化量至与通式（Ⅺ）化合物等摩尔过量的碱金属碘化物，如碘化钠和碘化钾，存在下进行。通式（Ⅻ）化合物和碱可以与通式（Ⅺ）化合物等摩尔过量的量使用。

起始的通式（Ⅺ）化合物中，其l是0的化合物是新化合物，可通过下文给出的参考实施例中所述的方法或已知方法的合适的组合，如在Boll.Chim.Farm.，Vol.113，P，152（1974），Chem.Ber.，Vol.90，P.909（1957），和Chem.Ber.，Vol.103，P.1934（1970）中所述的那些方法进行制备。

通式（Ⅺ）化合物中，其l是1的化合物也可通过参考实施例的方法或如下的方法进行制备。

其中环A、R¹、Y和X⁴如上所定义，Ar³表示可被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基选自卤原子、烷基、烷氧基和硝基。

即，通式（Ⅶa）化合物可与HO-Y-X⁴化合物在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下，在有机溶剂中，于温度-30℃至所用的溶剂的沸点下反应得到通式（Ⅺa）的目的化合物。通式（Ⅹ）化合物也可与通式（ⅩⅢ）化合物在有机溶剂中，于室温至所用溶剂的沸点的温度下反应得到通式（ⅩⅣ）化合物，该化合物可与烷基磺酰氯、可被烷基、烷氧基或卤原子取代的芳基磺酰氯，或卤化剂如亚硫酰氯、氯化磷，在有机碱如三乙胺、二甲基苯胺、1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕-7-十一碳烯存在下，于有机溶剂中反应得到通式（Ⅺa）的目的化合物。

当根据本发明的通式（Ⅰ）化合物被连续10天口服给药于鼠时，在800mg/kg的剂量级下没有观察到死亡的实例，证明通式（Ⅰ）化合物和其盐具有高度的安全性。

通式（Ⅰ）化合物或其盐可通过常规方法使用合适的添加剂如乳糖、玉蜀黍淀粉，微晶纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钙、硬脂酸镁、滑石粉等配制成各种剂型如片、粉末、胶囊和注射液。通式（Ⅰ）化合物和其盐通常可经口服、皮下、肌肉、静脉内给药。

对成年人口服给药时，通式（Ⅰ）化合物或其盐通常以30至2，000mg/天的剂量给药。

根据本发明的化合物和其盐显示出有效的和持久的血清素2-受体拮抗活性，而具有弱的α₁-受体拮抗活性，因此，它们在其血清素2-受体拮抗活性方面具有极好的选择性，该选择性高于Ketanserin的选择性，其活性高于Ritanserin的活性。而且，本发明的化合物和其盐比Ketanserin的毒性低，并具有弱的抑制神精的活性。因此，通式（Ⅰ）化合物和其盐是极好的血清素2-受体拮抗剂或治疗循环疾病的药物。

特别地，在心脏病动物模型如心绞痛模型、心肌梗塞形成模型等中，通式（Ⅰ）化合物和其盐由实验显示出在改善心脏功能、改善心肌层坏死、抑制冠状血栓形成、改善心脏微循环等中具有极好的活性，因此，通式（Ⅰ）化合物和其盐是心脏病特别是局部缺血心脏病的极好的预防和治疗剂。

现通过参考实施例、实施例和试验实施例的方式对本发明作更详细地说明，但应认识到本发明不应被限制于此。

实施例1

合成3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4-（3H）-二酮

1）6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮：

向0.83g金属钠和40ml无水乙醇制得的乙醇钠的乙醇溶液在冰冷却条件下加入4.8g2-氨基-3，4，5，6-四氢吡啶盐酸盐，然后在室温下搅拌30分钟，过滤除去不溶物质，滤液在减压下浓缩至干燥。将残渣悬浮在30ml四氢呋喃中，并且将5.9g苯氧基羰基异氰酸盐逐滴加到悬浮体中，在冰冷却下搅拌10分钟，在室温下放置过夜后，过滤沉淀物得到1.4g标题化合物。滤液在减压下浓缩至干燥，将残渣加到含有100g硅胶的柱中，然后用含有5%甲醇的氯仿洗脱，得到2.04g标题化合物。合并二步产品产生3.44g无色结晶标题化合物。

熔点：185-187℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.6-1.9（4H，m），2.65（2H，t），3.64（2H，t），11.39（1H，b）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3450，3200，3070，1700，1590，1490，1440，1390

C₇H₉N₃O₂的元素分析：

计算值（%）：C50.30;H5.43;N25.14

实测值（%）：C50.37;H5.45;N24.91

2）3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9，-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮：

将34.1g6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮（上述1）中所制备的）悬浮在900ml四氢呋喃中，并且将51.2g4-（4-氟苯甲酰基）-1-（2-羟乙基）哌啶和56.1g三苯膦以及38g偶氮二羧酸二乙酯在冰冷却下用15分钟逐滴加到上述悬浮体中。然后室温下搅拌20分钟，反应混合物在减压下浓缩至干燥，并且向残渣中加入500ml乙酸乙酯，反应混合物用1N盐酸萃取，并且萃取液用碳酸钾处理使其成为碱性，然后用氯仿萃取。氯仿溶液用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩至干燥。残渣从乙醇中结晶，然后从甲醇和乙醇混合溶剂重结晶得到33.7g无色晶体标题化合物。

熔点：170-172℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.8-2.2（10H，m），2.26（2H，t），2.81（2H，t），3.0-3.3（3H，m），3.84（2H，t），4.06（2H，t），7.13（2H，t），7.95（2H，dd）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1730，1670，1600，1490，1450，1410

C₂₁H₂₅FN₄O₃的元素分析：

计算值（%）：C62.99;H6.29;N13.99

实测值（%）：C62.68;H6.28;N13.83

实施例2

合成3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮盐酸盐

将在实施例1中制备的33.0g3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮溶解在150ml热乙醇中，并将15ml浓盐酸加到溶液中。冷却之后，用过滤收集沉淀出的结晶，并且从乙醇中重结晶获得27.4g无色结晶标题化合物。

熔点：256-259℃（分解）

NMR谱（D₂O）δ：1.4-2.4（8H，m），2.86（2H，t），3.1-4.0（9H，m），4.37（2，t），7.30（2H，t），8.07（2H，dd）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3450，2940，2510，1730，1670，1600，1480，1420

C₂₁H₂₅FN₄O₃·HCl的元素分析：

计算值（%）：C57.73;H6.00;N12.82

实测值（%）：C57.50;H5.82;N12.59

实施例3

合成3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮马来酸盐

将在实施例1中制备的2.0g3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮溶解在50ml甲醇中，并将0.58g马来酸加到溶液中。该溶液在减压下浓缩，并且用过滤收集沉淀出的结晶，然后从90%乙醇溶液中重结晶得到1.27g无色结晶标题化合物。

熔点：180-183℃（分解）

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.6-2.1（8H，m），2.71（2H，t），2.9-3.4（4H，m），3.5-3.8（5H，m），4.12（2H，m），6.06（2H，S），7.39（2H，t），8.10（2H，dd）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3448，1734，1677，1596，1494，1455

C₂₁H₂₅FN₄O₃·C₄H₄O₄的元素分析：

计算值（%）：C58.13;H5.66;N10.85

实测值（%）：C58.28;H5.64;N10.87

实施例4

合成3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-哌啶-1-基〕乙基〕-7，8-二氢-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮

1）7，8-二氢-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮：

用在实施例1-1）描述的方法，从盐酸2-亚氨基吡咯烷和苯氧基羰基异氰酸盐得到标题化合物为无色晶体。

熔点：201-202℃

NMR谱（DMSO-d₆）：2.87（2H，t），2.07（2H，t），3.82（2H，t），11.25（1H，bs）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3430，3210，3080，1740，1710，1690，1630，1440，1410

C₆H₇N₃O₂的元素分析：

计算值（%）：C47.06;H4.61;N27.44

实测值（%）：C47.15;H4.40;N27.33

2）3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-7，8-二氢-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮：

用实施例1-2）所描述的方法，将7，8-二氢-2H，6H，-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮（上述1）中制备的）与4-（4-氟苯甲酰基）-1-（2-羟乙基）哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中，在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下进行缩合得到标题化合物为焦糖状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.7-1.9（4H，m），2.1-2.5（4H，m），2.68（2H，t），2.9-3.4（5H，m），4.05（4H，t-状），7.12（2H，t），7.95（2H，dd）.

实施例5

合成3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-7，8-二氢-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮盐酸盐半水合物。

将在实施例4-2）中制备的2.95g3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-7，8-二氢-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮溶解在50ml甲醇中，并将2ml浓盐酸加入该溶液，然后在减压下浓缩至干燥。残渣从乙醇中结晶得到2.30g无色粉末标题化合物。

熔点：253-255℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.8-2.3（6H，m），2.91（H，t），3.0-3.5（4H，m），3.5-4.0（5H，m），4.16（2H，t），7.37（2H，t），8.09（2H，dd），10.68（1H，b）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3560，2940，2510，1730，1680，1630，1480，1450，1420

C₂₀H₂₃FN₄O₃·HCl·1/2H₂O的元素分析：

计算值（%）：C55.62;H5.83;N12.97

实测值（%）：C55.69;H5.80;N12.83

实施例6

合成3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-7，8，9，10-四氢-2H，6H-1，3，5-三嗪并〔1，2-a〕吖庚因-2，4（3H）-二酮

1）.7，8，9，10-四氢-2H，6H-1，3，5-三嗪并〔1，2-a〕吖庚因-2，4（3H）二酮单水合物

用实施例1-1）中所描述的方法，从3，4，5，6-四氢-7-氨基-2H-吖庚因盐酸盐和苯氧基羰基异氰酸盐制备得到标题化合物为无色粉末。

熔点：157-158℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.7（6H，m），2.8（2H，m），4.0（2H，m），11.0（1H，bs）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3520，3200-2800，1730，1670，1600，1480，1420

C₈H₁₁FN₃O₂·H₂O的元素分析：

计算值（%）：C48.24;H6.58;N21.09

实测值（%）：C48.33;H6.42;N21.02

2）.3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-7，8，9，10-四氢-2H，6H-1，3，5-三嗪并〔1，2-a〕吖庚因-2，4（3H）-二酮：

用实施例1-2）中所描述的方法，将7，8，9，10-四氢-2H，6H-1，3，5-三嗪并〔1，2-a〕吖庚因-2，4（3H）-二酮（在上述1）中制备的）与4-（4-氟苯甲酰基）-1-（2-羟乙基）哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中，在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下进行缩合得到标题化合物为无色结晶。

熔点：130-132℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.6-2.0（10H，m），2.0-2.4（2H，m），2.69（2H，t），3.0-3.3（3H，m），4.0-4.2（4H，m），7.13（2H，t），7.95（2H，dd）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3440，2950，1725，1670，1600，1470，1440

实施例7

合成3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-7，8，9，10-四氢-2H，6H-1，3，5-三嗪并〔1，2-a〕吖庚因-2，4（3H）-二酮二盐酸盐：

将在实施例6中制备的3.63g3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-7，8，9，10-四氢-2H，6H-1，3，5-三嗪并〔1，2-a〕吖庚因-2，4（3H）二酮溶解在50ml甲醇中，并将1.6ml浓盐酸加入该溶液，然后减压浓缩至干燥。将乙醇加到残渣中，混合物减压浓缩几次，然后残渣从乙醇和异丙基醚中结晶得到3.70g标题化合物，为无色粉末。

熔点：172-176℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.6-2.2（10H，m）2.8（2H，m），3.0-3.5（4H，m），3.5-3.9（3H，m），4.0-4.2（4H，m），7.37（2H，t）8.12（2H，dd），11.0（1H，b）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3450，2940，2360，1770，1725，1680，1610，1580，1450，1430，1230，

C₂₂H₂₇FN₄O₃·2HCl的元素分析：

计算值（%）：C54.21;H6.00;N11.50

实测值（%）：C54.12;H6.33;N11.42

实施例8

合成3-〔3-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕丙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮

用实施例1-2）中所描述的方法，将在实施例1-1）中制备的6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮与4-（4-氟苯甲酰基）-1-（3-羟丙基）哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中和三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯的存在下进行缩合得到标题化合物为油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.5-2.1（12H，m），2.50（2H，t），2.7-3.1（4H，m），3.2（1H，m），3.85（2H，t），4.02（2H，t），7.13（2H，t），7，95（2H，dd）

实施例9

合成3-〔3-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕丙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮马来酸盐半水合物

将实施例8中制备的0.76g3-〔3-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕丙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮加到100ml热乙醇中，并且将0.21g马来酸加到该溶液中。用过滤收集沉淀出的结晶，并且从乙醇中重结晶得到0.42g标题化合物为无色晶体。

熔点：87-89℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.6-2.2（10H，m）2.70（2H，t），2.9-3.3（4H，m），3.4-4.0（7H，m），6.04（2H，s），7.39（2H，t），8.10（2H，dd）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3450，2970，1730，1680，1600，1490

C₂₂H₂₇FN₄O₃·C₄H₄O₄·1/2H₂O的元素分析：

计算值（%）：C57.88;H5.98;N10.38

实测值（%）：C57.50;H6.30;N10.18

实施例10

合成3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-4-羟基哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮

用实施例1-2）所描述的方法，将在实施例1-1）中得到的6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮与4-（4-氟苯甲酰基）-4-羟基-1-（2-羟乙基）哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中和三苯膦与偶氮二羧酸二乙酯的存在下进行缩合得到标题化合物为无色晶体。

熔点：217-220℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.6-2.0（8H，m），2.3-2.7（8H，m），3.68（2H，t），3.87（2H，t）5.68（1H，s），7.28（2H，t），8.24（2H，dd）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3450，2960，1730，1670，1600，1490，1450，1410

实施例11

合成3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-4-羟基哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮二盐酸盐半水合物

将在实施例10中得到的0.80g3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-4-羟基哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮溶解在30ml甲醇中，并将0.4ml浓盐酸加入到该溶液中，然后在减压下浓缩至干燥。将乙醇加到残渣中，然后再减压浓缩。通过过滤收集沉淀出的结晶，并且用丙酮洗涤，得到0.68g无色晶体标题化合物。

熔点：178-184℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.6-2.4（8H，m），2.7（2H，t），3.0-3.6（6H，m），3.73（2H，t），4.1（2H，t），7.2-7.5（3H，m），8.77（2H，dd），11.0（1H，b）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3410，3220，2550，1780，1730，1680，1610，1580，1440

C₂₁H₂₅FN₄O₄·2HCl·1/2H₂O的元素分析：

计算值（%）：C50.60;H5.66;N11.24

实测值（%）：C50.88;H5.81;N10.87

实施例12

合成3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-4-苯基哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮

用实施例1-2）中所描述的方法，将在实施例1-1）中得到的6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮与4-（4-氟苯甲酰基）-4-苯基-1-（2-羟乙基）哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中和三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯的存在下进行缩合得到标题化合物为油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.8-2.9（16H，m），3.8（2H，t-状），4.03（2H，t），6.89（2H，t），7.26-7.48（7H，m）

实施例13

合成3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-4-苯基哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮二盐酸盐半水合物

将实施例12中得到的0.75g3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-4-苯基哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮溶解在30ml甲醇中，并将0.3ml浓盐酸加到该溶液中，然后在减压下浓缩至干燥，将残渣加到乙醇中，然后再减压浓缩至干燥。残渣从甲醇和乙醇的混合物中重结晶得到0.52g标题化合物为无色粉末。

熔点：203-210℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.6-2.0（4H，m），2.4-3.1（8H，m），3.3（2H，m），3.5-3.7（4H，m），4.1（2H，t），7.1-7.7（9H，m），11.2（1H，b）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3410，2960，2490，1770，1730，1680，1620，1580，1500，1440.

C₂₇H₂₉FN₄O₃·2HCl·1/2H₂O的元素分析：

计算值（%）：C58.07;H5.77;N10.03

实测值（%）：C58.28;H6.04;N9.70

实施例14

合成3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-哌啶-1-基〕乙基〕-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮二盐酸盐.

将0.42g2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮，0.67g4-（4-氟苯甲酰基）-1-（2-羟乙基）哌啶和0.82g三苯膦悬浮到10ml N，N-二甲基甲酰胺中，并且将0.54g偶氮二羧酸二乙酯逐滴加到悬浮体中，然后室温下搅拌75分钟。将反应混合物在减压下浓缩至干燥，将残渣从乙醇中结晶并过滤收集0.7g标题化合物碱。将所得结晶溶解在30ml乙醇中，并且将0.2ml盐酸加入其中，然后减压浓缩。过滤收集沉淀得到0.27g标题化合物为无色粉末。

熔点：243-244℃（分解）

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.8-2.2（4H，m）2.88-3.97（7H，m），4.38（2H，t），7.1-7.5（4H，m），8.0-8.3（3H，m），8.69（1H，d），11.02（1H，bs）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3430，2700-2200，1730，1680，1640，1590，1560，1440，1410.

C₂₁H₂₁FN₄O·2HCl的元素分析：

计算值（%）：C53.74;H4.94;N11.94

实测值（%）：C53.39;H4.83;N11.83

实施例15

合成3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕2H-噻唑并〔3，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮

将1.69g2H-噻唑并〔3，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮，2.51g4-（4-氟苯甲酰基）-1-（2-羟乙基）哌啶以及2.89g三苯磷悬浮在40ml N，N-二甲基甲酰胺中，并且在冰冷却搅拌下，将1.92g偶氮二羧酸二乙酯逐滴加到上述悬浮体中。之后在室温下搅拌30分钟，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将乙酸乙酯加到残渣中，然后过滤得到3.0g标题化合物为无色晶体。

熔点：184-187℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.5-1.9（4H，m），2.2（2H，m），2.5（2H，m），3.0（2H，m），3.4（1H，m），3.95（2H，t），7.18（1H，d），7.34（2H，t），7.71（1H，d），8.05（2H，dd）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3450，3070，2940，2820，1750，1670，1590，1550

实施例16

合成3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-2H-噻唑并〔3，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮盐酸盐半水合物

将在实施例15中得到的2.95g3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-2H-噻唑并〔3，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮悬浮到50ml甲醇中，并将2ml浓盐酸加到该悬浮液中。过滤收集沉淀出的结晶，并且从含有少量甲醇的热水中重结晶得到2.08g标题化合物为无色粉末。

熔点：278-280℃（分解）

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.6-2.2（4H，m），2.9-3.8（7H，m），4.24（2H，t），7.23（1H，d），7.38（2H，t），7.92（1H，d）8.11（2H，dd）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3470，1740，1670，1600，1580，1550，1420

C₁₉H₁₉FN₄O₃S·HCl·1/2H₂O的元素分析：

计算值（%）：C50.95;H4.73;N12.51

实测值（%）：C51.29;H4.88;N12.55

实施例17

合成3-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮

将在实施例1-1）中得到的1.67g6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮，3.64g4-〔双〔4-氟苯基）亚甲基〕-1-（2-羟乙基）哌啶和3.15g三苯膦溶解在50ml N，N-二甲基甲酰胺中，并且在冰冷却搅拌下将2.1g偶氮二羧酸二乙酯逐滴加入上述溶液。之后搅拌30分钟，反应混合物在减压下浓缩至干燥，将残渣加到含有180g硅胶的柱中，并用含3%甲醇的氯仿溶液洗脱，得到1.38g标题化合物为黄色油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.8-2.0（4H，m），2.3（4H，m），2.5-2.8（8H，m），3.8（2H，t），4.07（2H，t），6.96（4H，d），7.04（4H，s）

实施例18

合成3-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮二盐酸盐

将在实施例17中得到的1.38g3-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮溶解在50ml甲醇中，并在其中加入0.8ml浓盐酸，然后减压浓缩至干燥。残渣从甲醇和异丙醇的混合物中结晶，然后重结晶得到1.03g标题化合物为无色粉末。

熔点：192-195℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.7-2.0（4H，m），2.5-2.9（6H，m），3.0-3.4（4H，m），3.5-3.8（4H，m），4.19（2H，t），7.18（8H，d），9.85（1H，s），11.41（1H，bs）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3450，2550，1760，1730，1620，1510，1450，

C₂₇H₂₈F₂N₄O₂·2HCl的元素分析：

计算值（%）：C58.81;H5.48;N10.16

实测值（%）：C58.85;H5.74;N10.11

实施例19

合成3-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-7，8-二氢-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮.

用实施例17所描述的方法，将在实施例4-1）中得到的7，8-二氢-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮与4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕-1-（2-羟乙基）哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中和三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯的存在下进行缩合得到标题化合物为油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：2.2-2.5（6H，m），2.5-2.8（6H，m），3.02（2H，t），4.1（4H，m），6.99（8H，m）

实施例20

合成3-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-7，8-二氢-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮二盐酸盐

将在实施例19中得到的2.44g3-〔2-〔4-〔双-（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-7，8-二氢-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮溶在50ml甲醇中，并在其中加入1ml浓盐酸，然后减压浓缩至干燥，残渣从甲醇和异丙醇的混合物中结晶，然后重结晶得到1.0g标题化合物为无色粉末。

熔点：173-180℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：2.10（2，m），2.3-2.7（4H，m），2.90（2H，t），2.9-3.4（4H，m），3.5-3.8（2H，m），3.88（2H，t），4.14（2H，t），7.18（8H，d），11.22（1H，b）

IR谱ν（KBr）cm^-1：3450，1725，1650，1600，1580，1510，1450，1420，1220

C₂₆H₂₆F₂N₄O₂·2HCl的元素分析：

计算值（%）：C58.11;H5.25;N10.43

实测值（%）：C58.06;H5.44;N10.63

实施例21

合成3-〔2-〔4-〔双-（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2H-噻唑并〔3，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮盐酸盐

将1.0g2H-噻唑并〔3，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮，2.0g1-（2-羟乙基）-4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶和1.86g三苯膦溶在20ml N，N-二甲基甲酰胺中，并且在冰冷却下搅拌，向其中逐滴加入1.25g偶氮二羧酸二乙酯，搅拌30分钟后，将反应混合物减压浓缩至干燥。将残渣加到含有120g硅胶的柱中，并且用含4%甲醇的氯仿洗脱。洗脱液减压下浓缩至干燥，得到2.05g标题化合物碱为油状物质。将该碱溶在50ml乙醇中，并在其中加入0.5ml浓盐酸，将混合物减压浓缩至干燥。将乙醇加到残渣中，然后再减压浓缩。过滤收集沉淀出的结晶得到1.76g标题化合物为无色晶体。

熔点：251-253℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：2.4-2.8（4H，m），2.5-2.9（4H，m），3.6-3.8（2H，m），4.22（2H，t），7.18（9H，m），7.73（1H，d）11.2（1H，b）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3450，2340，1740，1650，1580，1550，1500，1420

C₂₅H₂₂FN₄O₂S·HCl的元素分析：

计算值（%）：C58.08;H4.48;N10.84

实测值（%）：C57.94;H4.63;N10.84

实施例22

合成3-〔2-〔4-（4-氯苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮.

用实施例1-2）中所描述的方法，将实施例1-1）中得到的6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮与4-（4-氯苯甲酰基）-1-（2-羟乙基）哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中和三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯存在下进行缩合得到标题化合物为无色晶体。

熔点：142-144℃

NMR谱（CDCl₃））δ：1.6-2.1（8H，m），2.1-2.4（2H，m），2.67（2H，t），2.82（2H，t），2.9-3.2（3H，m），3.85（2H，t），4.07（2H，t），7.43（2H，d），7.86（2H，d）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3448，3964，2940，2804，1726，1680，1588

实施例23

合成3-〔2-〔4-（4-氯苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮盐酸盐

将在实施例22中得到1.59g3-〔2-〔4-（4-氯苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）二酮溶在30ml乙醇中，并向其中加入2ml浓盐酸，然后减压浓缩至干燥，残渣从乙醇中结晶得到1.26g标题化合物为无色晶体。

熔点：273-275℃

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3448，2952，2504，1726，1670，1594 1480，1442，1410

C₂₁H₂₅ClN₄O₃·HCl的元素分析：

计算值（%）C55.63;H5.78;N12.36

实测值（%）C55.20;H5.92;N12.05

实施例24

合成3-〔2-甲基-2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮

用实施例1-2）中描述的方法，将在实施例1-1）中得到的6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮与4-（4-氟苯甲酰基）-1-（1-甲基-2-羟乙基）哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中和三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯的存在下进行缩合得到标题化合物为无色晶体。

熔点：151-152℃

NMR（CDCl₃）δ：1.00（3H，d），1.2-2.2（8H，m），2.2-2.9（5H，m），2.9-3.4（3H，t），3.4-4.3（4H，m），7.11（2H-m），7.89（2H，m）

实施例25

合成3-〔2-苯基-2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮

用实施例1-2）中所描述的方法，将实施例1-1）中得到的6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮与4-（4-氟苯甲酰基）-1-（1-苯基-2-羟乙基）哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中和在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下进行缩合得到标题化合物为无色油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.6（1H，b），1.66-1.84（4H，bs），1.9（2H，m），1.97（2H，m），2.33（1H，b），2.81（2H，t），2.90（2H，bd），3.0（1H，bs），3.24（1H，bs），3.82（2H，m），3.99（1H，dd），4.23（1H，bs），4.74（1H，dd），7.07（2H，t），7.23（2H，d），7.30-7.37（3H，m），7.86（2H，dd）

参考例1

合成2-〔2-（4-甲基苯磺酰氧）乙基〕-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮

将3.6g2-（2-羟乙基）-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮溶在50ml吡啶中，并且在冰冷却下在其中加入7.0g对-甲苯磺酰氯，然后搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩至干燥。将残渣加到稀盐酸中，并且用150ml氯仿萃取混合物。将氯仿溶液加到含有40g硅胶的柱中，并用氯仿洗脱得到4.7g标题化合物为无色结晶体。

熔点：149-151℃

NMR谱（CDCl₃）δ：2.73（3H，s），4.21（2H，t），4.47（2H，t），6.48（1H，m），6.9-7.45（4H，m），7.6-7.85（3H，m）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1720，1650，1360，1195，1180

参考例2

合成2-〔2-（4-甲基苯磺酰氧）乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮

1）.2-（2-羟乙基）-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮

将5.4g2-（2-羟乙基）-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮溶在100ml乙醇中，并且向其中加入0.6g氧化铂，将混合物在氢气氛下振动。过滤除去催化剂，将滤液在减压下浓缩至干燥得到5.2g标题化合物为无色晶体。

熔点：99-100℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.7-2.1（4H，m），2.68（2H，t），3.42（1H，s），3.62（2H，t），3.93（4H，s）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3420，1700，1675，1585，1500，1160

2）.2-〔2-（4-甲基苯磺酰氧）乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮：

用在参考例1中所描述的方法，将2-（2-羟乙基）-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮甲苯磺酰化得到标题化合物为无色晶体。

熔点：102-103℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.7-2.1（4H，m），2.44（3H，s），2.63（2H，t），3.58（2H，t），3.98（2H，t），4.32（2H，t），7.33（2H，d），7.80（2H，d）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1720，1705，1605，1580，1500，1370，1200，1085

参考例3

合成2-〔2-（4-甲基苯磺酰氧）乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮

1）.2-〔2-（3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧代）乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮

将溶有3.1g2，5，6，7，8，9-六氢-3H-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮，4.6g2-（3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧代）乙基溴化物和6.9g碳酸钾的100ml丙酮回流20小时。过滤除去不溶物质，并且滤液在减压下浓缩至干燥。将残渣加入含有30g硅胶的柱中并且用氯仿洗脱得到2.7g标题化合物为油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.2-2.3（12H，m），2.5-2.8（2H，m），3.3-4.05（8H，m），4.6（1H，bs）

2）.2-（2-羟乙基）-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮

将2.7g2-〔2-（3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧代）乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮溶在20ml乙醇中，并且向其中加入1ml浓盐酸，然后搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩至干燥，将异丙醇加到残渣中，过滤得到1.8g标题化合物为无色晶体。

熔点：84-86℃

NMR（CDCl₃）δ：1.8（6H，bs），2.70（2H，m），3.20（1H，bs），3.77（2H，m），3.96（4H，s）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3410，1700，1680，1590，1480

3）.2-〔2-（4-甲基苯磺酰氧）乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮

用参考例1中所描述的方法，将2-（2-羟乙基）-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮甲苯磺酰化得到标题化合物为油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.77（6H，bs），2.43（3H，s），2.62（2H，m），3.74（2H，m），4.0（2H，m），4.31（2H，t），7.39（2H，m）7.83（2H，m）

参考例4

合成2-（2-氯乙基）-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮

将含有61.0g5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮，164g1-溴-2-氯乙烷和90.8g无水碳酸钾的500ml乙腈回流8小时。过滤除去不溶物质，将滤液在减压下浓缩至干燥。将残渣加到含有200g硅胶的柱中，并用20∶1（体积）氯仿和乙醇混合物洗脱。浓缩洗脱液后，残渣从异丙基醚和乙醚的混合物中结晶，然后过滤得到59.8g标题化合物为无色晶体。

熔点：46-49℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.7-2.1（4H，m），2.68（2H，t），3.62（2H，t），3.77（2H，t）4.07（2H，t）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1700，1580，1495，1435，1410。

参考例5

合成2-（2-氯乙基）-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮

用参考例4中所描述的方法由2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮和1-溴-2-氯乙烷得到标题化合物为无色晶体。

熔点：68-70℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.52-2.0（6H，m），2.55-2.80（2H，m），3.62-3.95（4H，m）3.95-4.22（2H，m）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1700，1580，1480

参考例6

合成2-（2-氯乙基）-2，5，6，7-四氢-3H吡咯并〔2，1-c〕-1，2，4-三唑-3-酮

用参考例4中所描述的方法由2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并〔2，1-c〕-1，2，4-三唑-3-酮和1-溴-2-氯乙烷得到标题化合物为无色晶体。

熔点：91-92℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：2.3-2.58（2H，m），2.73（2H，类似三重峰），3.64（2H，t），3.82-3.98（4H，m）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3450，2970，1700，1600，1480

参考例7

合成2-（2-氯乙基）-2，5，6，8-四氢-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-恶嗪-3-酮

用参考例4同样的方法从2，5，6，8-四氢-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-恶嗪-3-酮和1-溴-2-氯乙烷得到标题化合物为无色晶状粉末。

熔点：84-86℃

NMR谱（CDCl₃）δ：3.65-3.84（4H，类似四重峰），3.96-4.18（4H，m），4.64（2H，s）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3420，2940，1710，1580，1500，

参考例8

合成2-（2-氯乙基）-6，7-二氢-5H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，3-恶嗪-3（2H）-酮

用参考例4同样的方法从6，7-二氢-5H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，3-恶嗪-3（2H）-酮和1-溴-2-氯乙烷得到标题化合物为无色结晶。

熔点：95-96℃

NMR谱（CDCl₃）δ：2.16（2H，m），3.74（4H，t），4.01（2H，dt），4.37（2H，t）

参考例9

合成2-（2-氯乙基）-2，5，6，8-四氢-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-噻嗪-3-酮

用参考例4同样的方法从2，5，6，8-四氢-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-噻嗪-3-酮和1-溴-2-氯乙烷得到标题化合物为无色晶状粉末。

熔点：86-88℃

NMR谱（CDCl₃）δ：2.98（2H，t），3.68（2H，m），4.10（2H，t），4.8（4H，m）

实施例26

合成2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮

将2-（2-氯乙基）-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮（26.8g），31.5g碘化钠和400ml乙腈回流30分钟。在反应混合物加入38.2g4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶和27.6g碳酸钾，然后加热回流8小时。过滤除去不溶物质，并将滤液在减压下浓缩至干。将剩余物溶在200ml氯仿中，并且将溶液加入含有550g硅胶的柱中，然后用氯仿洗脱得到53.0g标题化合物为油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.7-2.2（4H，m），2.2-2.9（12H，m），3.6（2H，类似三重峰），3.92（2H，t），6.9-7.2（8H，m）

实施例27

合成2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕-吡啶-3（2H）-酮

将2.0g2-〔2-（4-甲基苯磺酰氧）乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮，2.8g4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶和2ml三乙胺溶在100ml四氢呋喃中，并且将该溶液回流16小时。将反应混合物减压浓缩至干，并且将100ml水加到残渣中，然后用100ml氯仿萃取，将氯仿溶液减压浓缩至干，并将残渣加入含有30g硅胶的柱中并用20∶1（体积）氯仿和乙醇混合物洗脱得到2.4g标题化合物为油状物质。

实施例28

合成2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮盐酸盐乙醇化物

将在实施例26中得到的53.0g2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮溶在200ml乙醇中，并将20ml浓盐酸加入该溶液。将混合物减压浓缩至干燥。残渣从少量乙醇中结晶，并向其中加入1∶1（体积）乙醇和乙醚混合物，然后过滤得到39.5g标题化合物为无色晶体。

熔点：129-131℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.07（3H，t），1.5-2.0（4H，b），2.2-2.75（4H，m），2.8-3.8（10H，m），3.43（2H，q），4.12（2H，类似三重峰），7.14（4H，s），7.23（4H，s）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1695，1599，1506，1449，1218

C₂₆H₂₈F₂N₄O·HCl·C₂H₆O的元素分析：

计算值（%）：C63.09;H6.62;N10.51

实测值（%）：C62.78;H6.73;N10.65

实施例29

合成2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮盐酸盐异丙醇化物

将在实施例27中得到的2.3g2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮溶在50ml异丙醇中，并且向其中加入2ml浓盐酸。将混合物减压浓缩至干燥，残渣从少量异丙醇中结晶。将1∶1（体积）的异丙醇和乙醚混合物加到结晶中，然后过滤得到2.3g标题化合物为无色晶体。

熔点：139-141℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.04（6H，d）1.6-2.0（4H，bs），2.2-2.75（4H，m），2.9-3.8（10H，bs），3.8（1H，q），4.1（2H，类似四重峰），7.16（4H，s），7.23（4H，s）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1695，1596，1506，1452，1212

C₂₆H₂₈F₂N₄O·HCl·C₃H₈O的元素分析：

计算值（%）：C63.67;H6.82;N10.24

实测值（%）：C63.39;H6.59;N10.35

实施例30

合成2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮盐酸盐

将在实施例28中得到的2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮盐酸盐乙醇化物（39.0g）从少量的甲醇和乙醚混合物中重结晶二次得到20g标题化合物为无色晶体。

熔点：183-185℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.68-2.0（4H，m）2.3-3.8（14H，m），4.11（2H，类似三重峰），7.18（4H，S），7.22（4H，s）

NMR谱（D₂O）δ：1.8-2.35（4H，b），2.6-3.1（6H，bm），3.4-4.05（8H，m），4.38-4.65（2H，b），7.0-7.5（8H，m）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：2380，1710，1600，1580，1505，1210，

C₂₆H₂₈F₂N₄O·HCl的元素分析：

计算值（%）：C64.13;H6.00;N11.51

实测值（%）：C63.85;H6.11;N11.44

实施例31

合成2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基）哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮单马来酸盐

将实施例26中获得的4.5g2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮溶在50ml乙醇中，并将1.16g马来酸加入该溶液。将混合物在减压下浓缩至干燥，并且将残渣从乙醇和乙醚混合物中重结晶得到4.7g标题化合物为无色晶体。

熔点：144-145℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.74-2.02（4H，m），2.13-2.76（4H，m），2.86-3.63（10H，m），4.01（2H，类似三重峰），6.08（2H，s），7.14（4H，s），7.22（4H，s）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1710，1581，1509，1455，1356，1224

C₂₆H₂₈F₂N₄O·C₄H₄O₄的元素分析：

计算值（%）：C63.59;H5.69;N9.89

实测值（%）：C63.47;H5.68;N9.70

实施例32

合成2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮

用实施例26中所描述的方法，从2-（2-氯乙基）-2，5，6，7，8，9，-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮和4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶得到标题化合物为油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.53-1.95（6H，m），2.2-2.47（4H，m），2.47-2.87（8H，m），3.6-3.84（2H，m），3.92（2H，t），6.9-7.2（8H，m）

实施例33

合成2-〔2-〔4-双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮盐酸盐乙醇化物

将在实施例32中得到的30.0g2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮溶在200ml乙醇中，并向其中加入20ml浓盐酸。将混合物在减压下浓缩至干燥，残渣从少量乙醇中结晶。将1∶1（体积）乙醇和乙醚的混合物加到结晶中，然后过滤得到22.3g标题化合物为无色晶体。

熔点：118-122℃

NMR谱（DMRO-d₆）δ：1.07（3H，t），1.4-1.95（6H，b），2.22-2.8（4H，m），2.8-4.0（10H，m），3.43（2H，q），4.15（2H，类似三重峰），7.16（4H，s），7.24（4H，s）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1695，1587，1506，1482，1443，1218

C₂₇H₃₀F₂N₄O·HCl·C₂H₆O的元素分析。

计算值（%）：C59.28;H6.82;N10.24

实测值（%）：C68.95;H6.97;N10.01

实施例34

合成2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮盐酸盐半水合物

将在实施例33中得到的2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮盐酸盐乙醇化物（22.0g）从少量甲醇和乙醚的混合物中重结晶二次得到17.0g标题化合物无色晶体。

熔点：119-121℃

NMR谱（DMSO-d₆+D₂O）δ：1.4-1.96（6H，m），2.2-4.0（14H，m），4.15（2H，类似三重峰），7.18（4H，s），7.26（4H，s）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1700，1590，1505，1480，1440，1220

C₂₇H₃₀F₂N₄O·HCl·1/2H₂O的元素分析：

计算值（%）：C63.58;H6.33;N10.99

实测值（%）：C63.66;H6.47;N10.97

实施例35

合成2-〔2-〔4-〔（4-氟苯基）（苯基）亚甲基〕哌啶1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮

用在实施例27中所描述的方法，从2-〔2-（4-甲基苯磺酰氧）乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮和4-〔（4-氟苯基）（苯基）亚甲基〕哌啶得到标题化合物为油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.5-2.0（6H，m），2.28-2.9（12H，m），3.68-3.9（2H，m），3.92（2H，t），6.8-7.5（9H，m）

实施例36

合成2-〔2-〔4-〔（4-氟苯基）（苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮盐酸盐乙醇化物

将在实施例35中得到的1.9g2-〔2-〔4-〔（4-氟苯基）（苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮溶在20ml乙醇中，并向其中加入1ml浓盐酸。将反应混合物在减压下浓缩至干燥，并且将残渣从少量乙醇中结晶。将1∶1（体积）的乙醇和乙醚混合物加到结晶中，然后过滤得到1.4g标题化合物为无色晶体。

熔点：118-120℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.05（3H，t），1.3-1.9（6H，m），2.2-2.8（6H，m），2.8-3.9（8H，m），3.45（2H，q），4.13（2H，类似三重峰），7.05-7.50（9H，m）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1715

C₂₇H₃₁FN₄O·HCl·C₂H₆O的元素分析：

计算值（%）：C65.83;H7.24;N10.06

实测值（%）：C65.52;H7.26;N10.25

实施例37

合成2-〔2-〔4-（二苯基亚甲基）哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮盐酸盐乙醇化物

将3.4g2-〔2-（4-甲基苯磺酰氧）乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮，3.0g4-（二苯基亚甲基）哌啶和2ml三乙胺溶在100ml四氢呋喃中，并且将该溶液回流16小时。将反应混合物减压浓缩至干燥，并将100ml水加到残渣中。混合物用100ml氯仿萃取，并将氯仿溶液减压浓缩至干燥。将残渣加到用20g硅胶的柱色谱上，并用20∶1（体积）的氯仿和乙醇的混合物洗脱得到油状物质，将产品溶在100ml乙醇，并向其中加入2ml浓盐酸，然后在减压下浓缩至干燥。将残渣从异丙醇中结晶然后从乙醇和乙醚的混合物中重结晶得到3.4g标题化合物为无色晶体。

熔点：117-119℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.06（3H，t），1.4-1.9（6H，bs），2.2-2.8（6H，m），2.8-3.8（8H，m），3.48（2H，q），4.13（2H，类似三重峰），7.05-7.60（10H，m）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1705，1590

C₂₇H₃₂N₄O·HCl·C₂H₆O的元素分析：

计算值（%）：C68.15;H7.69;N10.96

实测值（%）：C67.37;H7.48;N11.01

实施例38

合成2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮盐酸盐

用实施例37中所描述的方法，从2-〔2-（4-甲基苯甲磺酰氧）乙基〕-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮和4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶得到标题化合物为无色晶体。

熔点：127-129℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：2.2-3.8（10H，m），4.42（2H，类似三重峰），6.70（1H，m），7.13（4H，s），7.30（4H，s），7.30（2H，m），7.93（1H，d）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1710，1640，1600，1540，1505，1440，1220

C₂₆H₂₄F₂N₄O·HCl的元素分析：

计算值（%）：C64.66;H5.22;N11.60

实测值（%）：C64.34;H5.54;N11.52

实施例39

合成2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并〔2，1-c〕，-1，2，4-三唑-3-酮

用实施例26中所描述的方法，从2-（2-氯乙基）-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并〔2，1-c〕-1，2，4-三唑-3-酮和4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶得到标题化合物为油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：2.3-3.0（14H，m），3.7-4.0（4H，m），6.9-7.2（8H，m）

实施例40

合成2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并〔2，1-c〕-1，2，4-三唑-3-酮盐酸盐甲醇化物

将在实施例39中得到的2.5g2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并〔2，1-c〕-1，2，4-三唑-3-酮溶在乙醇中，并向其中加入1ml浓盐酸。将混合物在减压下浓缩至干燥，并将残渣从甲醇和异丙醇的混合物中结晶得到1.65g标题化合物为无色晶体。

熔点：123-125℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：2.8-3.4（8H，m），3.0-3.6（9H，m），3.63（2H，t），4.10（2H，类似三重峰），7.14（4H，s），7.22（4H，s），11.4（1H，b）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3400，2950，2550，1680，1600，1500，1220

C₂₅H₂₆F₂N₄O·HCl·CH₄O的元素分析：

计算值（%）：C61.84;H6.19;N11.09

实测值（%）：C62.01;H6.37;N11.39

实施例41

合成2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氢-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-恶嗪-3-酮

用实施例26中所描述的方法，从2-（2-氯乙基）-2，5，6，8-四氢-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-恶嗪-3-酮和4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶得到标题化合物为油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：2.37（4H，m），2.54（4H，m），2.72（2H，t），3.6-4.1（6H，m），4.62（2H，s），6.84-7.03（8H，m）

实施例42

合成2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氢-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-恶嗪-3-酮盐酸盐

将在实施例41中获得的3.3g2-〔2-〔4-（双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氢-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-恶嗪-3-酮溶在甲醇中，并向其中加入1ml浓盐酸，然后减压浓缩至干燥。将残渣从乙醇中结晶，然后从甲醇和异丙醇的混合物中重结晶得到1.5g标题化合物为无色晶体。

熔点：139-144℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：2.4-2.7（4H，m），3.0-3.5（6H，m），3.56（2H，t），3.97（2H，t），4.15（2H，t），4.62（2H，s），7.14（4H，s），7.22（4H，s），11.29（1H，b）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3550，2540，1710，1600，1510，1440

C₂₅H₂₆F₂N₄O₂·HCl的元素分析：

计算值（%）：C61.41;H5.56;N11.46

实测值（%）：C61.04;H5.83;N11.36

实施例43

合成2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-6.7-二氢-5H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，3-恶嗪-3（2H）-酮

用实施例26中所描述的方法，从2-（2-氯乙基）-6.7-二氢-5H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，3-恶嗪-3（2H）-酮和4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶得到标题化合物为油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：2.0-2.6（10H，m），2.70（2H，t），3.6-3.9（4H，m），4.34（2H，m），6.8-7.03（8H，m）

实施例44

合成2-〔2-〔4-双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-6，7-二氢-5H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，3-恶嗪-3（2H）-酮盐酸盐半水合物

将在实施例43中得到的1.6g2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-6.7-二氢-5H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，3-恶嗪-3（2H）-酮溶在50ml乙醇中，并向其中加入0.5ml浓盐酸，然后减压浓缩至干燥。将残渣从乙醇中结晶，然后再从甲醇和异丙醇的混合物中重结晶得到0.85g标题化合物为无色晶体。

熔点：138-139℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：2.1（2H，m），2.5（2H，m），3.0-3.7（10H，m），4.01（2H，t），4.35（2H，t），7.13（4H，s），7.21（4H，s），10.86（1H，b）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3450，1710，1620，1510，

C₂₅H₂₆F₂N₄O₂·HCl·1/2H₂O的元素分析：

计算值（%）：C60.30;H5.67;N11.25

实测值（%）：C60.19;H5.65;N11.12

实施例45

合成2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氢-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-噻嗪-3-酮

用实施例26中所描述的方法，从2-（2-氯乙基）-2，5，6，8-四氢-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-噻嗪-3-酮和4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶得到标题化合物为油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：2.3-2.6（8H，m），2.75（2H，t），2.97（2H，t），3.66（2H，s），3.85（2H，t），3.93（2H，t），6.96（4H，d），7.04（4H，s）

实施例46

合成2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氢-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-噻嗪-3-酮盐酸盐半水合物

将在实施例45中得到的2.1g2-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氢-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-噻嗪-3-酮溶在50ml乙醇中，并向其中加入0.5ml浓盐酸，然后减压浓缩至干燥。将残渣从异丙醇中结晶，然后再从甲醇和异丙醚的混合物中重结晶得到1.73g标题化合物为无色晶体。

熔点：178-180℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：2.9-3.8（14H，m），3.75（2H，s），4.16（2H，t），7.18（8H，d），11.2（1H，b）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3450，1720，1600，1506

C₂₅H₂₆F₂N₄OS·HCl·1/2H₂O的元素分析：

计算值（%）：C58.42;H5.49;N10.90

实测值（%）：C58.31;H5.78;N10.77

实施例47

合成2-〔2-〔4-〔双（4-甲氧基苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮盐酸盐单水合物

将2-（2-氯乙基）-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕-吡啶-3（2H）-酮（2.08g），3.1g碘化钠和100ml乙腈一起回流30分钟，并向其中加入3.1g4-〔双（4-甲氧基苯基）亚甲基〕哌啶和2.8g碳酸钾，然后回流18小时。过滤除去不溶物质，并将滤液减压浓缩至干燥。将残渣溶在100ml氯仿中，并将溶液加到含有130g硅胶的柱中，并用15∶1（体积）氯仿和乙醇的混合物洗脱。将洗脱液浓缩至干燥，再将所得残渣溶在乙醇中，向其中加入1ml浓盐酸，然后浓缩至干燥。将残渣从乙醇和乙醚的的混合物中重结晶得到0.85g标题化合物为无色晶体。

熔点：199-203℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.7-2.0（4H，m）2.5-3.8（14H，m），3.8（6H，s），4.17（2H，m），6.9（4H，d），7.1（4H，d）

C₂₈H₃₄N₄O₃·HCl·H₂O的元素分析：

计算值（%）：C63.56;H7.05;N10.59

实测值（%）：C63.62;H6.72;N10.35

参考例10

合成2-（3-氯丙基）-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮

1）.2-〔3-（3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧代）丙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮

将5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮（4.8g），7.7g3-（3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧代〕丙基溴和6.9g无水碳酸钾溶在100ml乙腈中回流20小时。过滤除去不溶物质，并将滤液减压浓缩至干燥。将残渣加入含有30g硅胶的柱中，并用氯仿洗脱得到7.7g标题化合物为油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.3-1.9（6H，m），1.8-2.0（6H，m），2.55-2.85（2H，m），3.3-4.1（8H，m），4.6（1H，bs）

2）.2-（3-羟丙基）-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮

将7.7g2-〔3-（3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧代）丙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮溶在50ml乙醇中，并向其中加入10ml浓盐酸，然后搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩至干燥，并将残渣用100ml氯仿萃取。将氯仿溶液加入含有30g硅胶的柱中，并用20∶1（体积）氯仿和乙醇的混合物洗脱得到3.0g标题化合物为油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.50-2.05（6H，bs）2.70（2H，m），3.20（2H，bs），3.63（2H，t），3.90（2H，m），3.98（2H，t）

3）.2-（3-氯丙基）-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮

将3.0g2-（3-羟丙基）-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮溶在50ml吡啶中，并在冰冷却下将4.3g对一甲苯磺酰氯加到上述溶液中，然后搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩至干燥，并将稀盐酸加到残渣中。混合物用100ml氯仿萃取，并将氯仿溶液减压浓缩至干燥。将残渣加到含有20g硅胶的柱中，并用氯仿洗脱得到1.4g标题化合物为油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.50-2.00（4H，bs）2.23（2H，q），2.68（2H，m），3.63（2H，m），3.82（2H，m），3.94（2H，m）

参考例11

合成2（3-氯丙基）-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮

1）.2-〔3-（3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧）丙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮：

用在参考例10-1）中所描述的方法，从2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮和3-（3，4，5，6-四氢呋喃-2-基氧）丙基溴得到标题化合物为油状物质。

2）.2-（3-羟丙基）-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮

用在参考例10-2）中所描述的方法，将2-〔3-（3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧）丙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮用酸处理得到标题化合物为无色晶体。

熔点：62-64℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.50-2.05（8H，bs）2.70（2H，m），3.20（1H，bs），3.63（2H，t），3.90（2H，m），3.98（2H，t）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3435，1700，1685，1590，1490，1450，1405

3）2-（3-氯丙基）-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮

用在参考例10-3）中所描述的方法，将2-（3-羟丙基）-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮用对一甲苯磺酰氯处理得到标题化合物为油状物质。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.50-2.00（6H，bs），2.23（2H，q），2.68（2H，m），3.63（2H，m），3.82（2H，m），3.94（2H，m）

参考例12

合成4-（2-氟-4-吗啉代-苯甲酰基）哌啶盐酸盐

将2.30g1-乙酰基-4-（2，4-二氟苯甲酰基）哌啶，0.9ml吗啉和无水碳酸钾悬浮在30ml N，N-二甲基甲酰胺中，并将该悬浮体在80℃加热搅拌4天。将反应混合物减压浓缩至干燥，并将100ml水加到残渣中。混合物用100ml氯仿萃取。氯仿溶液用无水硫酸钠干燥。将溶液减压浓缩至干燥，将所得油状物质加入含有50g硅胶的柱中，并用20∶1（体积）氯仿和乙醇的混合物洗脱，得到2.63g1-乙酰基-4-（4-氟-2-吗啉代苯甲酰基）哌啶和1-乙酰基-4-（2-氟-4-吗啉代苯甲酰基）哌啶的淡黄色油状混合物。

将产品加入20ml浓盐酸中，然后回流16小时。将反应混合物用100ml氯仿萃取，并分离水相。水相用碳酸钾处理成碱性之后，将混合物用100ml氯仿萃取，并用硫酸钠干燥氯仿溶液。将该溶液减压浓缩至干燥，并将残渣溶在50ml乙醇中。将2ml浓盐酸加入该溶液，并减压浓缩至干燥。将适量的乙醇加到残渣中结晶得到0.6g标题化合物为无色晶体。

熔点：255℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.56-2.13（4H，m），2.72-3.57（9H，m），3.66-3.93（4H，m），6.69-7.08（2H，m），7.72（1H，t），

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3410，2950，2920，2790，2710，2640，2500，1680，1620，1520

参考例13

合成4-（4-氟-2-吗啉代苯甲酰基）哌啶盐酸盐

将参考例12中的4-（2-氟-4-吗啉代苯甲酰基）哌啶盐酸盐过滤之后，将母液减压浓缩至干燥，并将残渣从乙醇和丙酮的混合物中结晶得到1.44g标题化合物。

熔点：177-181℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.59-2.06（4H，m），2.71-3.42（9H，m），3.62-3.94（4H，m），6.76-7.15（2H，m），7.35（1H，dd）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：3450，2920，2820，2710，2480，1655，1615，1550

实施例48

合成2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮

将3.3g2-〔2-（4-甲基苯磺酰氧）乙基〕-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮，2.8g4-（4-氟苯甲酰基）哌啶和3ml三乙胺溶在100ml四氢呋喃中，并将该溶液回流24小时。将反应混合物减压浓缩至干燥，将100ml水加到残渣中，然后用100ml氯仿萃取。将氯仿溶液加到含有40g硅胶的柱中并用20∶1（体积）的氯仿和乙醇的混合物洗脱得到1.9标题化合物为淡黄色晶体。

熔点：118-119℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.6-2.0（4H，m），2.0-2.4（2H，m），2.82（2H，t），2.85-3.3（3H，m），4.10（2H，t），6.43（1H，m）5.90-7.25（4H，m），7.6-8.04（3H，m）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1710，1680，1600，1545

实施例49

合成2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮盐酸盐半水合物

将在实施例48中得到的1.8g2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮溶在30ml甲醇中，并向其中加入1ml浓盐酸。将混合物减压浓缩至干燥，并将残渣从甲醇和乙醚的混合物中重结晶，得到1.2g标题化合物为淡黄色晶体。

熔点：225-237℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.8-2.2（4H，bm），2.9-4.0（7H，m），4.42（2H，类似三重峰），6.65（1H，m），7.2-7.6（4H，m），7.8-8.25（3H，m）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1710，1670，1640，1600，1545，1445

C₂₀H₂₁FN₄O₂·HCl·1/2H₂O的元素分析：

计算值（%）：C58.04;H5.60;N13.54

实测值（%）：C57.79;H5.56;N13.41

实施例50

合成2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮

用在实施例48中所描述的方法，从2-〔2-（4-甲基苯磺酰氧）乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮和4-（4-氟苯甲酰基）哌啶得到标题化合物为淡黄色晶体。

熔点：105-106℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.6-2.05（8H，m），2.05-2.52（2H，m），2.53-2.90（4H，m）2.9-3.4（3H，m），3.4-3.75（2H，m），3.93（2H，t），7.22（2H，t），8.03（2H，dd）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1705，1685，1600，1575，1500

实施例51

合成2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮盐酸盐

将在实施例50中得到的3.5g2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮溶在100ml乙醇中，并向其中加入2ml浓盐酸。将反应混合物减压浓缩至干燥，并将残渣从丙酮中结晶得到3.2g标题化合物为无色晶体。

熔点：217-219℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.6-2.4（8H，m），2.4-2.8（2H，m），2.8-4.0（11H，m），7.25-7.57（2H，m），7.95-8.25（2H，m）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1695，1598，1225，

C₂₀H₂₅FN₄O₂·HCl的元素分析：

计算值（%）：C58.75;H6.41;N13.70

实测值（%）：C58.67;H6.42;N13.63

实施例52

合成2-〔3-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕丙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮

将2-（3-氯丙基）-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮（1.4g）和3g碘化钠在100ml四氢呋喃中回流20分钟。将2.1g4-（4-氟苯甲酰基）哌啶和2ml三乙胺加到反应混合物中，然后回流8小时。将反应混合物在减压下浓缩至干燥，并将残渣加到含有30g硅胶的柱中并用20∶1（体积）的氯仿和乙醇的混合物洗脱。将所得油状物质从异丙醚中结晶得到1.2g标题化合物为淡黄色晶体。

熔点：136-137℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.6-2.3（12H，m），2.34-2.59（2H，m），2.59-2.8（2H，m），2.8-3.18（2H，m），3.18-3.4（1H，m），3.4-3.7（2H，m），3.7-3.94（2H，t），7.20（2H，t），8.03（2H，dd）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1695，1670，1595，1590，1500，1450，1410

实施例53

2-〔3-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕丙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）酮盐酸盐半水合物的合成

将于实施例52中得到的1.1g2-〔3-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕丙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮溶于50ml乙醇中，向其中加入1ml浓盐酸，减压下将混合物浓缩至干，并将剩余物于丙酮中结晶，得1.0g标题化合物的无色晶体。

熔点：209-211℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.5-2.2（10H，m），2.4-2.7（2H，m），2.8-3.9（9H，m）4.13（2H，t-like），7.22-7.60（2H，m），7.9-7.22（2H，m）

IR光谱ν（KBr）cm^-1：1690，1595，1580

元素分析：C₂₁H₂₇FN₄O₂·HCl·1/2H₂O

计算值（%）：C58.36;H6.77;N12.97

实测值（%）：C58.56;H6.91;N12.75

实施例54

2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮的合成

用实施例48描述的方法，由2-〔2-（4-甲基苯磺酰基氧代）乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮和4-（4-氟苯甲酰基）哌啶得油状物的标题化合物。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.75（10H，bs），2.0-2.4（2H，m），2.5-2.75（4H，m），2.9-3.3（3H，m），2.77（2H，t），3.90（2H，t）7.0-7.45（2H，m），7.8-8.1（2H，m）

实施例55

2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮盐酸盐的合成

将实施例54中获得的1.1g2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮溶解在50ml乙醇中，并向其中加入1ml的浓盐酸，在减压下，将混合物浓缩至干，并将剩余物于丙酮中结晶，得0.9g无色结晶的标题化合物。

熔点：229-231℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.4-1.85（6H，m）m），1.85-2.2（4H，m），2.57-2.8（2H，m），2.9-4.0（9H，m），4.14（2H，t-like），7.25-7.6（2H，m），7.96-8.25（2H，m）

IR谱ν（KBr）cm^-1：1695，1597，1580

元素分析C₂₁H₂₇FN₄O₂·HCl：

计算值（%）：C59.64;H6.44;N13.25

实测值（%）：C59.82;H6.74;N13.01

实施例56

2-〔3-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕丙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮的合成

用实施例52中描述的方法，由2-（3-氯丙基）-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮和4-（4-氟苯甲酰基）哌啶得油状标题化合物。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.55（12H，m），2.5（2H，t），2.0-3.3（5H，m），2.6-2.8（2H，m），3.6-3.95（4H，m），7.0-7.35（2H，m），7.8-8.1（2H，m）

实施例57

2-〔3-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕丙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮盐酸盐的合成

将实施例56中获得的0.7g2-〔3-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕丙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮溶解在50ml的乙醇中，向其中加入1ml的浓盐酸。减压下，将混合物浓缩至干，并将剩余物于丙酮中结晶，得0.45g标题化合物为无色结晶。

熔点：213-215℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.1-1.82（6H，m），1.82-2.4（6H，m），2.5-2.8（2H，m），2.8-4.0（11H，m），7.0-7.6（2H，m），7.8-8.4（2H，m）

IR谱ν（KBr）cm^-1：1700，1680，1595，1580

元素分析C₂₂H₂₉FN₄O₂·HCl：

计算值（%）：C60.47;H6.92;N12.82

实测值（%）：C60.57;H6.86;N12.67

实施例58

2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并〔2，1-c〕-1，2，4--三唑-3-酮盐酸盐的合成

用实施例52中描述的方法，由2-（2-氯乙基）-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并〔2，1-c〕-1，2，4-三唑-3-酮和4-（4-氟苯甲酰基）哌啶得标题化合物的油状物，将产物溶于50ml乙醇中，并向其中加入1ml的浓盐酸，减压下将混合物浓缩至干，于乙醇和异丙醚的混合物中将剩余物重结晶，得0.65g无色粉末的标题化合物

熔点：215-217℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.8-2.2（4H，m），2.3-2.5（2H，m），2.66（2H，t-like），3.0-3.7（7H，m），3.64（2H，t），4.10（2H，t），7.38（2H，t）8.10（2H，dd）

IR谱ν（KBr）cm^-1：3450，2450，1700，1600

元素分析C₁₉H₂₃FN₄O₂·HCl：

计算值（%）：C57.79;H6.13;H14.19

实测值（%）：C57.87;H6.43;N13.85

实施例59

2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-6，7-二氢-5H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，3-恶嗪-3（2H）-酮的合成

用实施例52中描述的方法，由2-（2-氯乙基）-6，7-二氢-5H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，3-恶嗪-3（2H）-酮和4-（4-氟苯甲酰基）哌啶得标题化合物的油状物。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.7-2.4（8H，m），2.72（2H，t），3.0-3.2（3H，m），3.72（2H，t）3.84（2H，t），4.36（2H，t）7.13（2H，t），7.96（2H，dd）

实施60

2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氢-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-恶嗪-3-酮的合成

用实施例52中描述的方法，由2-（2-氯乙基）-2，5，6，8-四氢-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，4-恶嗪-3-酮和4-（4-氟苯甲酰基）哌啶得标题化合物为无色结晶。

熔点：127-129℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.7-1.9（4H，m），2.0-2.4（2H，m），2.74（2H，t），2.9-3.2（3H，m），3.69（2H，t），3.85-4.07（4H，m），4.64（2H，s），7.13（2H，t），7.96（2H，dd）

实施例61

2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氢-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-恶嗪-3-酮盐酸盐半水合物的合减

将实施例60中获得的1.64g2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氢-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-恶嗪-3-酮溶于50ml乙醇中，向其中加入0.5ml的浓盐酸。减压下，将混合物浓缩至干，剩余物于乙醇中结晶，得1.37g标题化合物的无色结晶。

熔点：236-239℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.8-2.2（4H，m），3.0-3.9（9H，m），3.98（2H，t），4.17（2H，t），4.63（2H，s），7.38（2H，t），8.10（2H，dd），11.0（1H，bs）

IR谱ν（KBr）cm^-1：3450，2520，1690，1600，1490，1440，1420

元素分析：C₁₉H₂₃FN₄O₃·HCl·1/2H₂O

计算值（%）：C54.35;H6.00;N13.34

实测值（%）：C54.46;H6.25;N13.18

实施例62

2-〔2-〔4-氟苯甲酰基）-4-羟基哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7.8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮的合成

用实施例52中描述的方法，由2-（2-氯乙基）-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮和4-（4-氟苯甲酰基）-4-羟基哌啶得标题化合物的浅黄色结晶。

熔点：165-167℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.58-2.07（4H，m），2.07-3.0（12H，m），3.58（2H，m），3.80（1H，s），3.90（2H，t），7.11（2H，t），8.07-8.30（2H，m）

IR谱ν（KBr）cm^-1：1665，1590，1490

实施例63

2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-4-羟基哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮盐酸盐的合成

将于实施例62中获得的2.2g2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-4-羟基哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮溶于50ml乙醇中，向其中加入1ml浓盐酸。减压下，将混合物浓缩至干，并将剩余物于乙醇和乙醚的混合液中重结晶，得1.8g标题化合物的无色结晶。

熔点：202-204℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.55-2.0（4H，m），2.0-2.4（4H，m），2.55（2H，m），2.9-3.7（8H，m），4.12（2H，t），7.35（2H，t），8.29（2H，dd）

IR谱ν（KBr）cm^-1：1715，1685，1600，1500，1440，1260，1240，1150

元素分析C₂₀H₂₅FN₄O₃·HCl：

计算值（%）：C56.53;H5.93;N13.19

实测值（%）：C56.26;H6.33;N13.47

实施例64

2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-4-羟基哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮的合成

用实施例52中描述的方法，由2-（2-氯乙基）-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮和4-（4-氟苯甲酰基）-4-羟基哌啶得标题化合物的浅黄色结晶。

熔点：156-158℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.55-2.05（4H，m），2.07-3.0（12H，m），3.78（2H，m），3.90（1H，s），3.92（2H，t），7.12（2H，t），8.1-8.32（2H，m）

IR谱ν（KBr）cm^-1：1680，1595

实施例65

2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-4-羟基哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮盐酸盐的合成

将实施例64中获得的2.6g2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-4-羟基哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮溶于50ml乙醇中，向其中加入1ml的浓盐酸，减压下，将混合物浓缩至干，剩余物于乙醚中结晶，然后于乙醇和乙醚的混合液中重结晶，得2，2g标题化合物的无色结晶。

熔点：195-197℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.70（6H，bs），1.8-2.4（4H，m），2.60（2H，m），3.0-3.8（8H，m），4.10（2H，t），7.33（2H，t），8.28（2H，dd）

IR谱ν（KBr）cm^-1：1705，1605，1515，1490，1445，1420，1220，1165

元素分析C₂₁H₂₇FN₄O₃·HCl：

计算值（%）：C57.46;H6.43;N12.76

实测值（%）：C57.24;H6.56;N12.50

实施例66

2-〔2-〔反式-3-（4-氟苯基）-4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮的合成

用实施例52中描述的方法，由2-（2-氯乙基）-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮和反式-3-（4-氟苯基）-4-（4-氟苯甲酰基）哌啶得标题化合物的油状物。

500HHz-NMR谱（CDCl₃）δ：

1.77-1.88（3H，m），1.89-2.0（3H，m），2.28（1H，t），2.3（1H，t），2.67（2H，t），2.79（2H，t），3.08（1H，dd），3.15（1H，bd），3.35（1H，dt），3.55（1H，dt），3.61（2H，dt），3.91（2H，dt），6.86（2H，t），7.04（2H，t），7.16（2H，m），7.81（2H，m）

实施例67

2-〔2-〔反式-3-（4-氟苯基）-4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮马来酸盐的合成

将实施例66中获得的0.65g2-〔2-〔反式-3-（4-氟苯基）-4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮溶于50ml乙醇中，向其中加入马来酸0.16g，减压下，将混合物浓缩至干，剩余物于水中结晶，得0.45g标题化合物的浅黄色结晶。

熔点：90-95℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.5-1.95（4H，bs），2.10（2H，m），2.60（2H，m），2.8-3.75（9H，m），4.03（2H，t-like），4.23（1H，m），6.11（2H，s），6.92（6H，m），7.85-8.14（2H，m）

IR谱ν（KBr）cm^-1：1700，1600，1515，1360，1225

元素分析：C₂₆H₂₈F₂N₄O₂·C₄H₄O₄：

计算值（%）：C61.85;H5.54;N9.62

实测值（%）：C61.50;H5.40;N9.58

实施例68

2-〔2-〔4-（2，4-二氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮的合成

用实施例52中描述的方法，由2-（2-氯乙基）-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮和4-（2，4-二氟苯甲酰基）哌啶得标题化合物的无色结晶。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.47-2.42（10H，m）2.50-3.26（7H，m），3.6（2H，t），3.9（2H，t），6.67-7.09（2H，m），7.68-8.04（1H，m）

将上述结晶溶于乙醇中，向其中加入浓盐酸，减压下，将混合物浓缩至干，剩余物于丙酮和异丙醚的混合液中结晶，然后于乙醇和异丙醚的混合液中重结晶，生成标题化合物的盐酸盐半水合物的无色结晶。

熔点：89℃（分解）

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.56-2.24（10H，m），2.44-3.88（9H，m），4.10（2H，t），7.15-7.60（2H，m），7.78-8.09（1H，m）

IR谱（KBr）cm^-1：3440，2950，2530，1695，1610，1495

元素分析：C₂₀H₂₄F₂N₄O₂·HCl·1/2H₂O

计算值（%）：C55.11;H6.01;N12.85

实测值（%）：C55.67;H6.38;N12.57

实施例69

2-〔2-〔4-（4-氟-2-吗啉代苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮的合成

用实施例48中描述的方法，由2-〔2-（4-甲苯磺酰基氧代）乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑苯〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮和4-（4-氟-2-吗啉代苯甲酰基）哌啶得标题化合物的浅黄色油状物。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.48-2.30（11H，m），2.63-2.79（4H，m），2.91-3.01（6H，m）3.22-3.94（6H，m），3.60（2H，t），6.66-6.86（2H，m），7.26（1H，dd）

实施例70

2-〔2-〔4-（4-氟-2-吗啉代苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮盐酸盐半水合物的合成

将实施例69中获得的0.9g2-〔2-〔4-（4-氟-2-吗啉代苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮溶于50ml甲醇中，向其中加入1ml浓盐酸，减压下，将混合物浓缩至干，得到的结晶于甲醇和异丙醚的混合液中重结晶，得0.53g标题化合物的无色结晶。

熔点：159-160℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.56-2.10（11H，m），2.77-3.04（4H，m），3.22-3.89（12H，m），4.09（2H，t），6.77-7.14（2H，m），7.24-7.46（1H，m）

IR谱ν（KBr）cm^-1：3450，2990，1705，1620

元素分析：C₂₄H₃₂FN₅O₃·2HCl·H₂O

计算值（%）：C52.55;H6.61;N12.76

实测值（%）：C52.30;H6.70;N12.61

实施例71

2-〔2-〔4-（2-氟-4-吗啉代苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮的合成

用实施例48中描述的方法，由2-〔2-〔（4-甲苯磺酰基氧代）乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮和4-（2-氟-4-吗啉代苯甲酰基）哌啶得标题化合物的浅黄色结晶。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.48-2.38（11H，m）2.62-2.81（4H，m），2.94-3.13（2H，m）3.23-3.37（4H，m），3.60（2H，t），3.78-3.97（6H，m），6.36-6.72（2H，m），7.78（1H，dd）

将上述结晶溶于甲醇中，向其中加入浓盐酸。减压下，将混合物浓缩至干，剩余物于甲醇和异丙醚的混合液中结晶，然后于甲醇和异丙醚的混合液中重结晶，得标题化合物盐酸盐的无色结晶。

熔点：242-245℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.56-2.10（11H，m），2.83-3.88（16H，m），4.10（2H，t），6.63-7.02（2H，m），7.60-7.87（1H，m）

IR谱ν（KBr）cm^-1：3450，2950，2850，2320，1695，1655，1615

元素分析：C₂₄H₃₂FN₅O₃·HCl

计算值（%）：C58.35;H6.73;N14.17

实测值（%）：C58.17;H6.90;N14.10

实施例72

2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-4-苯基哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮的合成

用实施例52中描述的方法，由2-（2-氯乙基）-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮和4-（4-氟苯甲酰基）-4-苯基哌啶得标题化合物的无色油油状物。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.8-2.9（16H，m），3.59（2H，t-like），3.85（2H，t），6.89（2H，t），7.3-7.5（7H，m）

实施例73

2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-4-苯基哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮盐酸盐水合物的合成

将实施例72中获得的1.28g2-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）-4-苯基哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮溶于50ml甲醇中，向其中加入0.3ml浓盐酸。减压下。将混合物浓缩至干，剩余物于乙醇和乙醚的混合液中结晶，然后于乙醇和异丙醚的混合液中重结晶，得0.87g标题化合物的无色结晶。

熔点：139-142℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.6-2.0（4H，m），2.3-3.7（14H，m），4.1（2H，t），7.0-7.7（9H，m），11.1（1H，bs）

IR谱ν（KBr）cm^-1：3420，1700，1590，1500，1450，1220

元素分析：C₂₆H₂₉FN₄O₂·HCl·H₂O

计算值（%）：C62.08;H6.41;N11.14

实测值（%）：C62.25;H6.80;N10.82

实施例74

2-〔2-〔4-（4-氯苯甲酰基）哌啶-1-基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮的合成

用实施例52中描述的方法，由2-（2-氯乙基）-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮和4-（4-氯苯甲酰基）哌啶得标题化合物的无色油状物。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.7-2.5（10H，m），2.5-2.8（4H，m），2.9-3.4（3H，m），3.5-3.7（2H，m），3.90（2H，t），7.48（2H，d），7.92（2H，d）

实施例75

2-〔2-〔4-（4-氯苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮盐酸盐的合成

将实施例74中获得的3.7g2-〔2-〔4-（4-氯苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氢-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮溶于100ml乙醇中，向其中加入2ml浓盐酸。减压下，将混合物浓缩至干，剩余物于乙醇和乙醚的混合液中结晶，得3.2g标题化合物的无色结晶。

熔点：245-248℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.7-2.2（8H，m），2.5-2.7（4H，m），3.2-3.8（7H，m），4.0-4.3（2H，m），7.65（2H，d），8.15（2H，d）

IR谱ν（KBr）cm^-1：1707，1683，1584，1410

元素分析：C₂₀H₂₅ClN₄O₂·HCl

计算值（%）：C56.47;H6.16;N13.17

实测值（%）：C56.58;H6.02;N12.87

参考实施例14

6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮的合成

向1.52g的2-氨基-3，4，5，6-四氢吡啶的30ml乙腈溶液中，加入3.86g亚氨基二羧酸二苯酯，回流2小时后，将混合物浓缩至干，剩余物于柱层析（硅胶，洗脱：甲醇-氯仿）纯化，得1.97g标题化合物的无色结晶。

熔点：185-187℃

IR谱ν（KBr）cm^-1：3450，3200，3070，1700，1590，1490，1440，1390

元素分析：C₇H₉N₃O₂

计算值（%）：C50.30;H5.43;N25.14

实测值（%）：C50.42;H5.53;N25.02

用参考实施例14中描述的相同方法，制备参考实施例15-19的化合物（如表1）

参考实施例20

3-苯氧基羰基-2-恶唑烷酮的合成

向5.0g的2-恶唑烷酮和9.08g的氯甲酸苯酯的冰冷却的50ml二氯甲烷溶液中，搅拌下滴加6.07g三乙胺，搅拌20分钟后，向溶液中加入水，分出有机层减压浓缩至干，剩余物于己烷中结晶，得9.89g标题化合物的无色结晶。

熔点：157-160℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：4.0-4.2（2H，m），4.3-4.5（2H，m），7.2-7.6（5H，m）

IR谱ν（KBr）cm^-1：3520，3200-2800，1730，1670，1600，1480，1420

元素分析：C₁₀H₉NO₄

计算值（%）：C57.97;H4.38;N6.76

实测值（%）：C57.78;H4.36;N6.78

参考实施例21

5-甲基-3-苯氧基羰基-2-恶唑烷酮的合成

用参考实施例20中描述的方法，由5-甲基-2-恶唑烷酮和氯甲酸苯酯制备得标题化合物的无色结晶。

熔点：116-119℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.53（3H，d），4.0（1H，m），4.50（2H，m），7.1-7.5（5H，m）

IR谱ν（KBr）cm^-1：3448，1812，1728，1592，1484

元素分析：C₁₁H₁₁NO₄

计算值（%）：C59.72;H5.01;N6.33

实测值（%）：C59.56;H5.08;N6.52

参考实施例22

3-苯氧基羰基-3，4，5，6-四氢-2H-1，3-恶嗪-2-酮的合成

在室温下，将23.8g的双（三-正丁基锡）氧化物和4.8g的3-氯丙基异氰酸酯的混合物搅拌10分钟，向其中加入15.0g的六甲基磺酰胺（HMPA为六甲基磷酰胺），于80℃将混合物搅拌1小时并冷却。在多于5分钟内向混合物中滴加6.26g的氯甲酸苯酯。室温下，混合物搅拌30分钟。冷却后，将80ml己烷加到混合物中，过滤收集所得沉淀物，得7.79g标题化合物的无色结晶。

熔点：94-96℃

NMR谱（CDCl₃）δ：2.19（2H，m），3.91（2H，t），4.38（2H，t），7.1-7.5（5H，m）

IR谱ν（KBr）cm^-1：2924，1808，1788，1696，1480

元素分析：C₁₁H₁₁NO₄

计算值（%）：C59.72;H5.01;N6.33

实测值（%）：C59.44;H5.09;N6.56

参考实施例23

3-（2-氯乙基）-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮的合成

将2.79g偶氮二羧酸二乙酯（diethyl azodicarboxylate）于5ml四氢呋喃中的溶液滴加到参考实施例14中制得的2.0g6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮、1.13g2-氯乙醇和4.2g三苯基膦的40ml四氢呋喃溶液中，搅拌1小时后，将反应混合物浓缩至干。剩余物于柱层析（硅胶，洗脱：甲醇-氯仿）纯化得油状物，将在丙酮和异丙醚的混合液中结晶，得1.2g标题化合物的无色结晶。

熔点：61-63℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.8-2.2（4H，m），2.83（2H，t），3.77（2H，t），3.85（2H，t），4.28（1H，t）

IR谱ν（KBr）cm^-1：3390，2976，1730，1678，1594，1484

元素分析C₉H₁₂ClN₃O₂：

计算值（%）：C47.07;H5.26;N18.30

实测值（%）：C47.35;H5.49;N18.21

参考实施例24

3-（2-溴乙基）-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2.4（3H）-二酮的合成

用参考实施例23中描述的方法，由6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4-（3H）-2酮和2-溴乙醇制备得标题化合物的无色结晶。

熔点：64-66℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.8-2.1（4H，m），2.84（2H，t-like），3.59（2H，t），3.86（2H，t-like），4.33（1H，t）

IR谱ν（KBr）cm^-1：3396，2976，1730，1678，1594，1484

元素分析C₉H₁₂BrN₃O₂：

计算值（%）：C39.44;H4.41;N15.33

实测值（%）：C39.66;H4.48;N15.25

参考实施例25

3-（2-溴乙基）-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮的合成

（1）N-（2-溴乙基）氨基甲酸苯酯

向5.0g2-溴乙基胺氢溴酸盐和3.91g氯甲酸苯酯的冰冷却的50ml二氯甲烷悬浮液中，加入5.1g三乙胺。混合物搅拌2小时，向其中加入水。将分出的有机相减压浓缩至干，残余物于己烷中结晶，得5.33g标题化合物的无色结晶。

熔点：57-60℃

NMR（CDCl₃）δ：3.4（4H，m），5.6（1H，b），7.0-7.5（5H，m）

（2）3-（2-溴乙基）-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮

向2.44gN-（2-溴乙基）氨基甲酸苯酯和1.64g氯甲酸苯酯的冰冷却的25ml乙腈悬浮液中，滴状加入1.2g三乙胺，在相同温度下搅拌20分钟后，混合物于室温搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩至干，剩余物用氯仿萃取。氯仿溶液浓缩后，将剩余物溶于20ml乙腈中，并加入1.35g2-氨基-3，4，5，6-四氢吡啶盐酸盐和2.02g三乙胺的混合物至溶液中，于60℃搅拌45分钟后，将混合物浓缩，并用氯仿萃取。蒸除溶剂，剩余物于柱层析（硅胶，洗脱：甲醇-氯仿）纯化。将洗脱液浓缩后，剩余余物于丙酮和异丙醚的混合液中结晶，得0.65g标题化合物的无色结晶。

熔点：64-66℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.8-2.1（4H，m），2.84（2H，t-like），3.59（2H，t），3.86（2H，t-like），4.33（2H，t）

参考实施例26

向由2.57g亚氨基二羧酸二苯酯（diphenyl imidodicarboxylate），1.50g2-溴乙醇和3.41g三苯基膦于30ml四氢呋喃中的混合物中，搅拌下滴加2.26g偶氮二羧酸二乙酯。搅拌2小时后，加入0.98g2-氨基-3，4，5，6-四氢吡啶，室温下，将混合物搅拌2小时，将反应混合物减压浓缩至干，剩余物于柱层析（硅胶，洗脱：乙酸乙酯）纯化。将洗脱液浓缩后，剩余物于丙酮和异丙醚的混合液中结晶，得标题化合物的无色结晶。

熔点：64-66℃

NMR谱（CDCl₃）δ：1.8-2.1（4H，m），2.84（2H，t-like），3.59（2H，t），3.86（2H，t-like）4.33（1H，t）

IR谱ν（KBr）cm^-1：3396，2976，1730，1678，1594，1484

元素分析C₉H₁₂BrN₃O₂：

计算值（%）：C39.44;H4.41;N15.33

实测值（%）：C39.58;H4.62;N15.13

参考实施例27

3-（2-羟乙基）-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮的合成

向由0.46g钠和20ml无水乙醇制得的冰冷却的溶液中，加入2.69g2-氨基-3，4，5，6-四氢吡啶盐酸盐。室温下搅拌40分钟后，滤除不溶物，将滤液浓缩至干。剩余物溶于30ml乙腈中，并向其中加入4.14g3-苯氧羰基-2-恶唑烷酮。于60℃将混合物搅拌1.5小时，反应混合物浓缩后，剩余物于柱层析（硅胶，洗脱：甲醇-氯仿）纯化，得3.45g标题化合物的无色结晶。

熔点：125-128℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.8-2.1（4H，m），2.69（1H，s），2.82（2H，t），3.86（4H，t-like），4.14（2H，t）

IR谱ν（KBr）cm^-1：3293，2960，1730，1684，1602，1504，1452，1416

元素分析C₉H₁₃N₃O₃：

计算值（%）：C51.18;H6.20;N19.89

实测值（%）：C50.83;H6.43;N19.64

用参考实施例27中描述的相同方法，制备参考实施例28-31的化合物（如表2）

参考实施例32

3-（1-羟丙烷-2-基）-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮的合成

用参考实施例27中描述的相同方法，由参考实施例21制备得的5-甲基-3-苯氧羰基-2-恶唑烷酮和2-氨基-3，4，5，6-四氢吡啶盐酸盐制备得标题化合物的无色结晶。

熔点：109-112℃

NMR谱（DMSO-d₆）δ：1.4（3H，d），1.7-2.1（4H，m），2.80（2H，t），3.34（1H，s），3.6-3.9（3H，m），4.09（1H，dd），5.02（1H，m）

IR谱ν（KBr）cm^-1：3300，2948，2884，1680，1606，1490

元素分析：C₁₀H₁₅N₃O₃

计算值（%）：C53.32;H6.71;N18.65

实测值（%）：C53.26;H6.89;N18.82

参考实施例33

3-（2-甲基磺酰氧乙基）-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮的合成

向参考实施例27中制备的1.8g3-（2-羟乙基）-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮和1.20g三乙胺的25ml乙腈冰冷却的溶液，滴加在1.17g甲基磺酰氯。搅拌30分钟后，将混合物浓缩至干，剩余物用氯仿萃取，浓缩氯仿溶液，得2.34g标题化合物的黄色油状物。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.8-2.1（4H，m），2.8（2H，t），3.1（3H，s），3.9（2H，t），4.3（2H，t），4.5（2H，t）

参考实施例34

3-〔2-（4-甲基苯磺酰氧）乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮的合成

用参考实施例33中描述的方法，由参考实施例27制备的3-（2-羟乙基）-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮和4-甲基苯磺酰氯制得标题化合物的黄色固体。

NMR谱（CDCl₃）δ：1.8-2.1（4H，m），2.44（3H，s），2.81（2H，t-like），3.83（3H，t-like），4.3（4H，m），7.32（2H，d），7.77（2H，dd）

实施例76

3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮的合成

将参考实施例33制得的3.3g3-（2-甲磺酰氧乙基）-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮，1.01g三乙胺和2.27g4-（4-氟苯甲酰基）哌啶的25ml乙腈溶液回流4小时。将反应混合物浓缩后，剩余物用氯仿萃取。氯仿溶液浓缩至干，剩余物于柱层析（硅胶，洗脱：甲醇-氯仿）纯化，得2.17g标题化合物的黄色结晶。

熔点：170-172℃

IR谱ν（KBr）cm^-1：1730，1670，1600，1490，1450，1410

元素分析：C₂₁H₂₅FN₄O₃

计算值（%）：C62.99;H6.29;N13.99

实测值（%）：C62.76;H6.32;N14.05

实施例77

3-〔2-〔4-〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮的合成

用实施例76中描述的方法，由参考实施例33中制得的3-（2-甲磺酰氧乙基）-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮和4〔双（4-氟苯基）亚甲基〕哌啶制得标题化合物的黄色油状物。

试验实例1

血清素2-受体拮抗活性

将溶于纯水中的试验化合物以10mg/kg的剂量，对SD-SLC雄鼠口服给药。服药30分钟后，用乌拉坦（1g/kg，腹膜内给药）和α-氯醛糖（80mg/kg，腹膜内给药）将小鼠麻醉。将聚乙烯插管插入颈动脉，用压力转换器于多种波动描记器上记录血压。在服用试验化合物60分钟或180分钟后，静脉内注射300μg/kg的血清素，并观察血压的升高。试验化合物的血清素2（以下表示为5-HT₂）拮抗活性以对5-HT₂诱导的血压升高的抑制作用百分比计算出来的。试验化合物抑制作用和赋形剂溶液处理组的抑制作用相比较，得到结果如下表3。

试验实例2

交感神经α₁-受体拮抗活性

将溶于纯水中的试验化合物以10mg/kg的剂量，对SD-SLC雄鼠口服给药。服药30分钟后，用乌拉坦（1g/kg，腹膜内给药）和α-氯醛糖（80mg/kg，腹膜内给药）将小鼠麻醉。将聚乙烯插管插入颈动脉，用压力转换器于多种波动描记器上记录血压。在服用试验化合物60分钟后，静脉注射100μg/kg的脱羟肾上腺素，并观察血压升高。试验化合物的交感神经α₁-受体拮抗活性以脱羟肾上腺素诱导的血压升高的抑制作用百分比计算出来的。试验化合物的抑制作用和赋形剂溶液处理组的抑制作用相比较，得到结果表3所示。

试验实例3

对鼠的毒性

将溶解的或悬浮的试验化合物1%甲基纤维素溶液以每日200mg/kg连续4天，对ddy雄鼠（每4只或5只一组）口服给药。计数第二天至服药的最后一天每一组死动物的数目。对照试验是以10ml/kg的1%甲基纤维素溶液口服给药。得到表3所示的结果。

表3

拮抗活性

试验化合物 5-HT₂α₁毒性（死鼠）

（%）（%）

实施例2化合物 93^＊9^＊1/5

实施例3化合物 93^＊39^＊0/5

实施例11化合物 83^＊0^＊

实施例18化合物 93^＊6^＊0/5

实施例20化合物 83^＊1^＊

实施例21化合物 93^＊3^＊

实施例34化合物 90^＊3^＊1/4

实施例36化合物 84^＊3^＊0/5

实施例44化合物 89^＊2^＊2/5

实施例49化合物 82^＊＊3^＊＊0/5

实施例51化合物 95^＊3^＊0/5

实施例63化合物 85^＊0^＊

实施例67化合物 90^＊4^＊

实施例75化合物 83^＊17^＊0/3

Ketanserin 96^＊73^＊5/5

Ritanserin 84^＊5^＊3/5

注：＊：服药后60分钟

＊＊：服药后180分钟

试验实例4

血清素2-受体的结合活性

将麻醉状态下的SD雄鼠断头，除去额皮质，得到-膜制品。将H³-Ketanseim和Methysergide（后叶催产素）分别用作标记的配位体和无特效的结合剂。将这些试剂及其试验化合物溶于5%的甲醇的三羟甲基氨基甲烷缓冲液的溶液中，恒温培养后，将此溶液通过GF/B玻璃过滤器吸滤。用液体闪烁计数器测出在过滤器上收集到的³H-Ketanserin的放射性。通过获得的放射性数值测得Scatchard曲线，并可以得到血清素2-受体的离解常数和膜制品的受体密度。而且，从化合物受体素-结合抑制作用曲线，可以得到50%抑制剂浓度和计算出表示对血清素2-受体的结合亲合力的离解常数。结果，得3-〔2-〔4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮（以下表示为化合物A）的盐酸盐离解常数，即对血清素2-受体的离解常数为15nM。

试验实施例5

对急性心肌梗塞模型的作用

准备试验：

对麻醉状态下的杂种狗（体重：8-20kg）进行人工换气，并进行左胸廓切开术。在由左前下行冠状动脉（此后表示为LDA）营养的心肌深处大约1cm处放置一针状铂电极，并通过氢气排除的方法检测出心肌组织的血流。将一聚乙烯插管插入肢骨动脉，并记录血压和心率。在肢骨动脉插入一个用于给药的插管，并在颈动脉插入一插管，从此处可取得血样。在试验准备阶段稳定之后，用一夹子将LDA结扎。结扎2小时后，为了灌注放开夹子。此后观察4小时，然后，切除心脏。将1%的氯化三苯基四唑鎓盐溶液从左前下行冠状支脉注入，当衰退的压力每达到大约80mmHg时，从主动脉注入0.5%伊凡思兰（Evan′s Blue）溶液，用复染色法将它们通过心脏灌注15分钟。然后，将心脏洗净并从尖端沿长轴的垂直方向把其切成1cm间隔的切片。把左心室的每一切片分成伊凡思兰染色显示心肌梗塞危险部分（以下表示为危险区）和正常区，并将每一个区称重。将每一切片左心室的重量（危险区和正常区的总数）和危险区的重量各自加和起来得到整个左心室的重量和危险区的总重量。进而，在每一个切片中，可以检测出没有被伊凡思兰染色危险区和仍保持白色的危险区内有心肌梗塞的区域，即既不被伊凡思兰染成兰色，也不被氯化三苯基四唑鎓盐染成红色的区域，从而得到心肌梗塞部分对整个左心室的比率（心肌梗塞的规模）。

施药：

从对左前下行冠状支脉进行结扎前20分钟至试验结束，用静脉点滴的方法，以1ml/kg/hr的速度灌注化合物A的盐酸盐或生理盐水。化合物A盐酸盐的剂量为1mg/kg/hr。试验按下列组进行：

1对照组（11个实例）：用盐水处理

2试验组（12个实例）：用化合物A盐酸盐处理

试验结果：

所得结果如表4所示。

表4

对照组试验组

心肌血流（ml/min/100g） 62±9 89±14^＊

梗塞规模：

左心室重量（g） 68±5 65±5

危险部分重量（g） 21±3 19±2

梗塞规模（%） 30±7 11±3^＊

血压（mmHg） 118±4 103±4^＊

心率（博动/分） 158±8 150±9

注：数值表示平均值±S.E.M.

＊ P＜0.05

从表4的结果可明显看出，当LDA被结扎后，血液重新灌注恢复心肌血流量只到对照组结扎前起始量的60%，而在试验组，一度恶化的心肌血流恢复到比对照组高得多的水平。由于两组中左心室的重量和危险区的重量没有基本的不同，因而每个心脏所受的损伤程度被认为是相等。在这种条件下，化合物A明显减低了心肌梗塞的规模。这已证实了化合物A改善了伴随局部缺血的微循环失调，予防心肌坏死的病变。这也证实了化合物A对血压只有轻微的影响。

因此，证实了化合物A可用于予防和治疗局部缺血的心脏疾病。

试验实例6

对心绞痛模型的作用

准备试验：

对在用戊巴比妥（30mg/kg，静脉注射）麻醉下的杂种狗（体重：8-20kg）进行人工换气并进行左胸廓切开术。从粘连的组织中分出LDA。将一部分闭塞的硅酮管安置在LDA周围，在其附近安放一个用于测量血流速度的探针，用脉冲多普靳（Doppler）血流仪测量血流速度。在左冠状动脉的支脉末稍闭塞的位置插入一插管，并测量冠状动脉血压。将一聚乙烯插管插入股骨动脉，并记录系统血压和心率。将一用于施药的插管插入股骨静脉。准备试验稳定后，将LDA部分闭塞，以便使血流速度减小20%以诱发心绞痛样的条件，在此情况下的LDA血流速度呈周期性降低。

施药：

在上述心绞痛样条件出现后一小时，用化合物A的马来酸盐以0.1mg/kg的剂量从股骨静脉施药，随合环冠状血流减低消失。药后作用是按照血流速度周期性减低的频率来表示。所用的化合物A的马来酸盐是溶于生理盐水中的。

试验结果：

所得结果如表5所示。

表5

化合物A的剂量血流速度周期性减低的频率

给药前给药后

0.1mg/kg，静脉注射 9.9±2.5 2.3±1.2^＊＊

注：数值为平均值±S.E.M.

＊＊P＜0.01（与给药前的值比较）

从表3可以看出，服用了低剂量的化合物A和服用之前相比较，化合物A明显减低了环冠状血流降低的频率。由此证明化合物A对抑制心绞痛发作有显著作用。

试验实施7

对鼠的毒性

口服10天化合物A的马来酸盐的小鼠毒性如表6所示。

表6

剂量试验动物数动物死亡数

50mg/kg（口服） 5 0

200mg/kg（口服） 5 0

800mg/kg（口服） 5 0

参照具体实施例并详细描述了本发明后，对本发明进行各种变动和改进，对本专业领域技术人员而言，在不违离其实质和范围的条件下是显而易见的。

Claims

1、通式(Ⅰ)表示的杂环化合物和其盐：

其中R¹表示氢原子、烷基、可被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基选自卤原子、烷氧基、烷基和三卤代甲基；1表示0或1；环A表示5至7节的杂环，它可含有除与三嗪环或三唑环共用的氮原子之外的一个或多个杂原子，该杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，该杂环可含有一个或多个双键，Y表示具有1至15个碳原子的取代的或未取代的亚烷基；Q表示通式(Ⅱ)所表示的基团：

其中R²表示氢原子、羟基、烷基或可被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基选自卤原子、羟基、烷基、烷氧基和三卤代甲基；R³、R⁴和R⁵可相同或不同，每一个表示氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、脂环的杂环基或三卤代甲基，

或通式(Ⅲ)所表示的基团：

其中Ar¹和Ar²可相同或不同，每一个表示芳基或芳族杂环基，其每一个可被一至三个取代基所取代，该取代基选自卤原子、羟基、烷氧基、烷基和三卤代甲基。

2、根据权利要求1的杂环化合物和其盐，其中l是0。

3、根据权利要求1的杂环化合物和其盐，其中l是1。

4、根据权利要求1的杂环化合物和其盐，其中Y是具有2至7个碳原子的亚烷基。

5、根据权利要求1的杂环化合物和其盐，其中Y是下式的基团：

6、根据权利要求1的杂环化合物和其盐，其中Q由下列通式所表示：

其中R⁷和R⁸可相同或不同，每一个表示氢原子、羟基、烷基、烷氧基、卤原子或三卤代甲基。

7、根据权利要求1的杂环化合物和其盐，其中Q由下列通式所表示：

其中R²表示氢原子、羟基、烷基、可被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基选自烷基、烷氧基、卤原子和三卤代甲基;R³、R⁴和R⁵可相同或不同，每一个表示氢原子、烷基、烷氧基、卤原子或脂环的杂环基。

8、根据权利要求1的杂环化合物和其盐，其中环A是吡咯烷、哌啶、高哌啶或噻唑，Y是具有1至6个碳原子的亚烷基，Q是通式（Ⅱ′）或（Ⅲ′）表示的基团：

其中R²¹表示氢原子或羟基;X表示卤原子;X¹和X²可相同或不同，每一个表示卤原子。

9、根据权利要求1的3-〔2-〔4-（4-氟苯甲酰基）哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4（3H）-二酮和其酸加成盐。

10、一种血清素2-受体拮抗剂，它含有通式（Ⅰ）表示的杂环化合物和其盐作为活性成分：

其中R¹表示氢原子、烷基、可被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基选自卤原子、烷氧基、烷基和三卤代甲基;l表示0或1;环A表示5至7节的杂环，它可含有除与三嗪环或三唑环共用的氮原子之外的一个或多个杂原子，该杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，该杂环可含有一个或多个双键;Y表示具有1至15个碳原子的取代的或未取代的亚烷基;Q表示通式（Ⅱ）所表示的基团：

其中R²表示氢原子、羟基、烷基或可被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基选自卤原子、羟基、烷基、烷氧基和三卤代甲基;R³、R⁴和R⁵可相同或不同，每一个表示氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、脂环的杂环基或三卤代甲基，

或通式（Ⅲ）所表示的基团：

11、一种心脏病的预防或治疗剂，它含有通式（Ⅰ）表示的杂环化合物或其盐作为活性成分：

或通式（Ⅲ）所表示的基团：

12、一种制备通式（Ⅰ）表示的杂环化合物和其盐的方法：

其中R²表示氢原子、羟基、烷基或可被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基选自卤原子、羟基、烷基、烷氧基和三卤代甲基;R³、R⁴和R⁵可相同或不同，每一个表示氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、脂环的杂环基或三卤代甲基，或通式（Ⅲ）所表示的基团：

其中Ar¹和Ar²可相同或不同，每一个表示芳基或芳族杂环基，其每一个可被一至三个取代基所取代，该取代基选自卤原子、羟基、烷氧基、烷基和三卤代甲基，

该方法包括下列步骤：

1）.将通式（Ⅶ）化合物：

其中R¹、环A和l如上所定义，

与通式（Ⅷ）化合物：

其中Q和Y如上所定义，

在脱水剂存在下进行反应;

2）.将上述通式（Ⅶ）化合物与通式（Ⅸ）化合物或其盐：

其中Y和Q如上所定义;X³表示卤原子、三氟甲磺酰氧基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，其芳基部分可被烷基、卤原子或烷氧基取代，在碱存在下进行反应;

3）.将通式（Ⅺ）化合物：

与通式（Ⅻ）化合物或其盐：

其中Q如上所定义，

在碱存在下进行反应。

13、一种通式（Ⅶa）化合物：

其中R¹表示氢原子、烷基、可被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基选自卤原子、烷氧基、烷基和三卤代甲基;环A表示5至7节的杂环，它可含有除与三嗪环共用的氮原子之外的一个或多个杂原子，该杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，该杂环可含有一个或多个双键;

其条件是：当R¹表示氢原子时，环A不表示吡啶或嘧啶;当R¹表示烷基时，环A不表示噁唑或咪唑。

14、一种通式（Ⅺ）化合物：

其中R¹表示氢原子、烷基、可被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基选自卤原子、烷氧基、烷基和三卤代甲基;l表示0或1;环A表示5至7节的杂环，它可含有除与三嗪环或三唑环共用的氮原子之外的一个或多个杂原子，该杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，该杂环可含有一个或多个双键;Y表示具有1至15个碳原子的取代的或未取代的亚烷基;X⁴表示卤原子、三氟甲磺酰氧基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，其芳基部分可被烷基、烷氧基或卤原子取代。