HUT54365A - Process for producing heterocyclic compounds of serotonin-2 receptor antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, vegyületek, ezek sói, továbbá az előállításukhoz használható köztitermékek előállítására. A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a szerotonin-2 receptorra nézve antagonista hatású, olyan készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját tartalmazzák; e készítményeket szívbetegségek megelőzésére vagy kezelésére használhatjuk. Az (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és ezek sói szelektiv szerotonin-2 receptor antagonista hatást fejtenek ki, és keringési betegségek megelőzésére és kezelésére használhatók. Ilyen betegségek például az iszkémiás (vérellátási zavarokból eredő) szívbetegségek, mint például az angina pectoris, szívinfarktus, szívbaj, a szív koszorúereinek perkután transzluminális angioplasztikája (bőrön át végzett, és az erek belsejébe behatoló műtét) után bekövetkező újra beszűkülése, továbbá az agyi erek zavarai, mint például az agyi infarktus, a pókhálóhártya alatti agyvérzést követő agykárosodás, valamint a perifériás keringési zavarok, mint például a Raynaud-kór és a Buerger-kór.

A szívbetegségek, például az angina pectoris, szívinfarktus és a szívbaj kezelésére használt, ismert gyógyszerek például a β-blokkolók, a kalcium antagonisták és a kardiotonikumok (a szivet serkentő szerek).

A közelmúltban végeztek bizonyos vizsgálatokat arra nézve, lehet-e a szerotonin-2 receptor antagonista hatású vegyületeket szívbetegségek kezelésére használni, de nem találtak olyan hatóanyagot, amely kellő hatást mutatott volna.

A szerotoninnak erős élettani hatásai vannak, például a vérlemezkéket aggregálja (tömöríti), és összehúzza az ereket; e vegyület úgynevezett neurotranszmitter, vagyis az idegi ingerület átvitelében szerepet játszó anyag. Ismeretes, hogy a szerotonin a szerotonin receptorokon fejti ki hatását, és hogy e receptorok többfélék lehetnek, például szerotonin-1 receptor, szerotonin-2 receptor, és igy tovább. Egy szívinfarktus során a koszorúerek endotél (egyrétegű laphám) sejtjei sérülnek, és ismereteink szerint ilyen esetben a szerotonin a szerotonin-2 receptorra hatva érszűkületet és vérrög-képződést vélt ki. Ezáltal tovább csökkenti a szívizom csökkent vérellátásu helyére eljutó vér mennyiségét. Ebből a szempontból is vizsgálták a vérellátási zavarokkal járó szívbetegségek kezelésére használható gyógyszereket.

Ismeretes, hogy a Ketanserin egy klinikailag is használt, jellegzetes szerotonin-2 receptor antagonista. Ismert továbbá a Ritanserin és az Irindalon, amelyek

- 4 ugyancsak szerotonin-2 receptor antagonistsk, de ezeket a gyakorlati gyógyászatban még nem használják.

A Ketanserin szerotonin-2 receptor antagonista, és ugyanakkor erős a₁-receptor antagonista; vérnyomás csökkentő hatását az a₁-receptor antagonista hatásának tulajdonítják. Másrészt, bizonyos iszkémiás szívbetegségek, mint például az akut szívinfarktus esetében, a hatóanyag erős vérnyomáscsökkentő hatása hátrányos. Ezért az erős «^-receptor antagonista hatást mutató Ketanserin nem használható az iszkémiás szívbetegségek kezelésére.

Hasonló módon, az α^-receptor antagonista hatása révén erős vérnyomáscsökkentő hatást mutató Irindalon szintén hátrányos.

A Ritanserinnek ugyan csak gyenge -receptor

Τ' antagonista hatása van, ismeret es azonban, hogy neuroleptikus (erős nyugtató) hatást is mutat, és ezért a keringési betegségek kezelésére nem használható.

így a legtöbb, szokásos szerotonin-2 receptor antagonistának a célhatáson kívül többféle más farmakológiái hatása is van, például -receptor antagonista, illetve neuroleptikus hatást mutatnak.

A jelen találmány célkitűzése olyan vegyületek előállítása volt, amelyek nagymértékben szelektiv szerotonin-2 receptor antagonista hatást mutatnak, míg esetleges egyéb hatásaik, és különösen -receptor antagonista hatásuk lényegesen gyengébb, és ezáltal e vegyületeket szívbetegségek és más, hasonló állapotok megelőzésére vagy kezelésére használhatjuk.

Kiterjedt vizsgálataink során azt találtuk, hogy a fenti követelményeknek megfelelnek az (I) általános képletű heterociklusos vegyületek.

A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol

R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy

- adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkoxicsoporttal, alkilcsoporttal és/vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített arilcsoport;

jelentése 0 vagy 1;

az A-gyürü jelentése 5-7-tagú, adott esetben a triazinvagy triazol-gyűrűvel közös nitrogénatomon kívül további egy vagy több heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, továbbá adott esetben egy vagy több kettőskötést is tartalmazó heterociklus;

Υ jelentése 1-15 szénatomot tartalmazó, helyettesített vagy helyettesitetlen alkiléncsoport; és

Q jelentése (II) általános képletű csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxilcsoporttal, alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal és/vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített arilcsoport; és

R , R és R jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésűk hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport, aliciklusos heterociklusos csoport vagy trihalogén-metil-csoport; vagy pedig (III) általános képletű csoport, ahol

1,2

Ar és Ar jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésűk arilcsoport vagy aromás heterociklusos csoport, amelyek bármelyike adott esetben 1-3 halogénatommal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, alkilcsoporttal és/vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített lehet, heterociklusos vegyületek és ezek sói előállítására.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a fentiekben meghatározott, (I) általános képletű heterociklusos vegyületek előállításéhoz használható köztitermékek előállítására.

Ezenkívül a jelen találmány tárgya eljárás olyan, a szerotonin-2 receptorra nézve antagonista hatású készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját tartalmazzák, az ilyen készítményeket szívbetegségek megelőzésére vagy kezelésére használhatjuk.

A jelen találmány szerinti vegyületek alkalmasak például az alábbi szívbetegségek kezelésére: angina pectoris, szívinfarktus, szívbaj, a szív koszorúereinek perkután transzluminális angioplasztikája után bekövetkező ujrabeszükülés. , és az arritmia.

Az (I) általános képletben szereplő alkilcsoportok 1-6 szénatomot tartalmaznak, ilyen csoportok például a metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, n-propil-csoport, tercier-butil-csoport, n-butil-csoport és más, hasonlók. A halogénatomok fluoratomok, klóratomok, brómatomok vagy jódatomok lehetnek. A trihalogén-metil-csoport olyan metilcsoportot jelent, amely helyettesitőként három halogénatomot (például fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot) tartalmaz, ilyen csoportok például a triklór-metil-csoport, trifluor-metil-csoport és más, hasonlók. Az alkoxicsoportok 1-6 szénatomot tartalmaznak, ilyenek például a metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, butoxicsoport és más, hasonlók.

Az A-gyürü kondenzált állapotban van a triazin- vagy triazol-gyürüvel, mégpedig oly módon, hogy egy nitrogénatomjuk és egy szénatomjuk közös, ilyen gyiirük lehetnek az 5-7-tagu, aromás vagy alifás heterociklusok, amelyek egy vagy több, előnyösen legfeljebb három heteroatomot, és adott esetben egy vagy több, előnyösen két kettőskötést tartalmaznak, ilyen heterociklusok például az alábbiak: a piridin, 1,2-dihidro-piridin, 1,2,33“ -tetrahidro-piridin, 1,2,3,6-tetrahidro-piridin, pirazin,

1.2- dihidro-pirazin, 1,2,33-tetrahidro-pirazin, 1,2,3,6-tetrahidro-pirazin, pirrol, pirrolin, piperidin, homopiperidin, pirrolidin, piperazin, homopiperazin, azepin,

1.2- dihidro-azepin, 1,2,33-tetrahidro-azepin, 1,2,3,6-tetrahidro-azepin, pirimidin, 1,2-dihidro-pirimidin,

3-dihidro-pirimidin, 1,2,3,^-tetrahidro-pirimidin, 2,3 3,5-tetrahidro-pirimidin, 33,5,6-tetrahidro-pirimidin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, tiazol, tiazolin, tiazolidin, pirazol, pirazolin, pirazolidin, oxazol, oxazolin, oxazolidin, izotiazol, izotiazolin, izotiazolidin,

- 9 izoxazol, izoxazolin, izoxazolidin, triazol, triazolin, triazolidin, 1,^-oxazin, 2,3-dihidro-l,4-oxazin, morfolin, 1,3-oxazin, 2,3-dihidro-l,3-oxazin, 2,3-dihidro-1,3-oxazin, 2,3,4,5-tetrahidro-1,3-oxazin, 1,4-tiazin,

1.3- tiazin, 1,2,3-íriszin, 3,4-dihidro-l ,2,3-íriszin,

1,3,5-triazin, 1,2-dihidro-l,3,-5-triazin, 1,2,4-triazin,

2.3- dihidro-l,2,^-triazin és más, hasonlók.

Az arilcsoport lehet például fenilcsoport, naftilcsoport, difenilcsoport és más, hasonlók, és az arilcsoport általában egy vagy több, előnyösen legfeljebb három helyettesitőt visel.

A (III) általános képletű aromás heterociklusos csoport lehet például piridilcsoport, pirimidinilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, pirazolilcsoport, imidazolilcsoport, tiazolilcsoport, oxazolilcsoport, izotiazolilcsoport, izoxazolilcsoport és más, hasonlók.

Az alkiléncsoport lehet például metiléncsoport vagy polimetiléncsoport, amely helyettesitőként egy vagy több alkilcsoportot viselhet. Ilyen alkiléncsoportok például a metiléncsoport, etiléncsoport, propiléncsoport, butiléncsoport, pentiléncsoport, etil-etilén-csoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, hexiléncsoport, heptiléncsoport, továbbá a (XV) általános képletű csoport, ahol • ·

R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkoxicsoporttal, alkilcsoporttal és/vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített arilcsoport; és n és m jelentése 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6.

Az R^, és helyén adott esetben szereplő aliciklusos heterociklusos csoport lehet például valamely olyan 5-7-tagu heterociklusos csoport, amelyet az A-gyürü helyén szereplő aliciklusos heterociklusból származtathatunk le.

Az (I) általános képletű vegyületek sói, és különösen gyógysszatilag elfogadható sói lehetnek például szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval képzett savaddiciós -sók, vagy pedig szerves savakkal, például metán-szulfonsavval, benzol-szulfonsavval, toluol-szulfonsavval, borkősavval, maleinsavval, fumársavval, almasavval, oxálsavval, tejsavval, citromsavval és más, hasonlókkal képzett savaddiciós sók.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek például a (IV) általános képletű vegyületek, ahol

6 az A-gyürü, R , R , Q, m és n jelentése a fenti, ♦···· ···« · · • · · » · • ···· · · ···* *«·· • »· * · előnyösek továbbá az (V) általános képletű vegyületek, ahol

...... _,1 az a -gyűrű, es R.

jelentése a fenti;

R és R jelentése lehet egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésűk hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, alkoxicsoport, halogénatom vagy trihalogén-metil-csoport; és

Y¹ jelentése 2-7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;

előnyösek ezenkívül a (VI) általános képletű vegyületek, ahol az A-gyűrű, R¹, R², R³, r\ R⁵ és Y¹ jelentése a fenti.

Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az olyan vegyületek, amelyekben az A-gyürü jelentése pirrolidin-gyürü, piperidin-gyürü, homopiperidin-gyürü vagy tiazol-gyürü;

Y jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és

Q jelentése (II’) általános képletű csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; és ···«« ··0 ♦ · · • « · · · * ······ ········· • · · · · · ·

- 12 X jelentése halogénatom; vagy pedig (III’) általános képlett! csoport, ahol

1,2

X“ és X jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük halogénatom.

Az (V) és (VI) általános képletben az Y¹ helyén szereplő alkiléncsoport lehet például egy metiléncsoport vagy polimetiléncsoport, amely adott esetben helyettesitőként egy vagy több alkilcsoportot viselhet; ilyen alkiléncsoportok például a metiléncsoport, etiléncsoport, propiléncsoport, butiléncsoport, pentiléncsoport, hexiléncsoport, etil-etilén-csoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport és más, hasonlók.

Az (I) általános képletű vegyületek közül legelőnyösebb a 3-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil] -6,7,8,9 -tetrahicLro-2H-pirido [1,2-a] -1,3,5-triazin-2, b(3H)-dion és ennek savaddiciós sói.

Az (I) általános képletű heterociklusos vegyületeket többféle módszerrel előállíthatjuk. Az előállítás tipikus módszereit az alábbiakban ismertetjük.

* · ···· « · ···· ···· ·· · · · · ·

- 13 a) eljárásváltozat

Az (I) általános kepletü heterociklusos vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános kepletü, ahol

R , az A-gyűrű és 1 jelentése a fenti, ^vegyületet

Yegy oldószerben, például dimetil-forraamidban, tetrahidro-fursnban vagy dioxánban, egy vizelvonószer, például trifenil-foszfin és egy azodikarbonsav-dialkil-észter keveréke jelenlétében, 0°C és az elegy forrpontja közötti hőmérsékleten, néhány perc és néhány nap közötti ideig egy (VIII) általános képletű, ahol

Q és Y jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatunk. A (VIII) általános képletű vegyületet és a vizelvonó reagenseket a (VII) általános képletű vegyület moláris mennyiségére számítva fölöslegben használhatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet vagy sóját egy bázis, például egy alkálifém-karbonát (például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát), egy alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid), vagy egy szerves bázis (például trietil-amin vagy 1,8-diazabiciklo[5.4.0]7-undecén) jelenlétében, egy ·* szerves oldószerben, például etanolban, metanolban, diraetil-formamidban, tetrahidro-furánban, dioxánban vagy benzolban, szobahőmérséklet és az elegy forrpontja közötti hőmérsékleten, 0,5 óra és több nap közötti ideig egy (IX) általános képletű, ahol

Y és Q jelentése a fenti; és

X jelentése halogénatom, trifluor-metán-szulfoniloxi-csoport, alkil-szulfoniloxi-csoport vagy adott esetben az arilcsoporton alkilcsoporttal, halogénatommal vagy alkoxicsoporttal helyettesített aril-szulfoniloxi-csoport, vegyülettel reagáltatunk. A reakciót egy alkálifém-jodid, például nátrium-jodid vagy kálium-jodid katalitikus menynyisége, vagy ennél nagyobb, például a (VII) általános képletű vegyület moláris mennyiségére számított fölöslege jelenlétében végezhetjük. A (IX) általános képletű vegyületet és a bázist a (VII) általános képletű vegyület moláris mennyiségéhez képest fölöslegben használhatjuk.

A fent említett aril-szulfoniloxi-csoport lehet például p-toluol-szulfoniloxi-csoport vagy p-bróm-fenil-szulfoniloxi-csoport, és előnyösen p-toluol-szulfoniloxi-csoport.

A köztitermékként használt vegyületek közül bizonyos olyan (VII) általános képletű vegyületek, ahol ···« ···♦ jelentése 1, ismertek. így például a 2H-pirido[l,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, 6-metil-2H-oxazolo[3,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion és a 8-metil-imidazo[l,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H8H)-dión megtalálható az alábbi forrásokban: 1,922,837 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat; Synthesis, 892. (1985);

1,328,205 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, és Journal of Organic Chemistry, 43, 4774. (1978). A (VII) általános képletű vegyületeket a fentiekben ismertetett irodalmi forrásokban leirt módszerekkel állíthatjuk elő.

Az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, ahol jelentése 1, általában úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletu, ahol

R es az A-gyűrű jelentése a fenti, vegyületet egy oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidro-furánban, acetonitrilben vagy dioxánban, 0°C és az elegy forrpontja közötti hőmérsékleten fenoxi-karboníl-izocianáttal vagy difenil-imido-karboxiláttal reagáltatunk.

·«·« « • « ··♦· * * · « · ··«· · · ··«· ··<♦ ·· 4 ·« · «

- 16 A legtöbb olyan (VII) általános képletű vegyület, ahol jelentése 0, ugyancsak ismert, ezeket az alábbi irodalmi forrásokban megadott módszerekkel állíthatjuk elő: Boll. Chim. Farm., 113, 152. (1974), Chem. Bér., 90, 909. (1957) és Chem. Bér., 103, 1934. (1970).

b) eljárásváltozat

A jelen eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XI) általános képletű, ahol

R , az A-gyűrű, 1 és Y jelentése a fenti; és

X^ jelentése halogénatom, trifluor-metán-szülfoniloxi-csoport, alkil-szulfoniloxi-csoport vagy az arilcsoporton adott esetben alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített aril-szulfoniloxi-csoport, vegyületet egy oldószerben, például benzolban, toluolban, acetonitrilben, kloroformban, diklór-etánban, dimetil-formamidban, tetrahidro-furánban vagy dioxánban egy bázis, például trietil-amin, dimetil-anilin, ·44· · ···« ·· • · * ·· «·· · * « · « • · «·«· · · ···· ·*«· · «4 ··

- 17 l,S-diazabiciklo[5.4.0]7-undecén, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében, szobahőmérséklet és az elegy forrpontja közötti hőmérsékleten, 0,5 óra és több nap közötti ideig egy (XII) általános képletei, ahol

Q jelentése a fenti, vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk. Kívánt esetben a reakciót elvégezhetjük egy alkálifém-jodid, például nátrium- jodid vagy kálium-jodid katalitikus mennyisége vagy ennél nagyobb, például a (XI) általános képletű vegyület moláris mennyiségére számított fölöslege jelenlétében. A (XII) általános képletű vegyületet és a bázist a (XI) általános képletű vegyület moláris mennyiségére számítva fölöslegben használhatjuk.

A kiindulási (XI) általános képletű vegyületek közül azon vegyületek, ahol jelentése 0, újak, ezeket az alábbiakban leirt példákban, vagy pedig az alább felsorolt irodalmi forrásokban ismertetett, ismert eljárások megfelelő kombinációjával állíthatjuk elő: Boll. Chim. Farm., 113» 152. (1974), Chem. Bér., 90, 909. (1957) és Chem. Bér., 103, 1934. (1970).

- 18 Továbbá, azon (XI) általános képletű vegyületeket, ahol jelentése 1, ugyancsak előállíthatjuk az alábbi példákban leirt módon, valamint az A-reakcióvázlattal szemléltetett módszerekkel, ahol az A-reakcióvázlatban az A-gyűrű, R , Y és X^ jelentése a fenti, és

Ar jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkilcsoporttal, alkoxicsoporttál és/vagy nitrocsoporttal helyettesített arilcsoport.

így az A-reakcióvázlat szerint eljárhatunk oly módon, hogy valamely (Vlla) általános képletű vegyületet trifenil-foszfin és azodikarbonsav-dietil-észter jelenlétében, egy szerves oldószerben, -30°C és az alkalmazott oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten egy HO-Y-X^ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és igy (Xla) általános képletű vegyületet állítunk elő. Egy másik módszer szerint eljárhatunk továbbá úgy is, hogy egy (X) általános képletű vegyületet egy szerves oldószerben, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten egy (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és igy (XIV) általános képletű vegyületet állítunk elő. Ezután a kapott (XIV) általános képletű vegyületet egy szerves bázis, például trietil-amin, dimetil-anilin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]'7-undecén jelenlétében, egy szerves oldószerben egy alkil-szulfonil-kloriddal, az arilcsoporton alkilcsoporttal, alkoxicsoporttál vagy halogénatommal helyettesített aril-szulfonil-kloriddal, vagy egy halogénezőszerrel, mint például tionil-kloriddal- vagy foszfor-trikloriddal reagáltatjuk, és igy a kívánt (Xla) általános képletű vegyülethez jutunk.

Ha a jelen találmány szerinti valamely (I) általános képletű vegyületet tiz egymást követő napon ét naponta orálisan (szájon át) patkányoknak beadunk, akkor a 800 mg/kg-os dózisszinten egyetlen állat sem pusztul' el, ez azt bizonyítja, hogy az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói nagyon biztonságosan alkalmazható hatóanyagok.

Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különféle gyógyszerformákká, például tablettákká, porokká, kapszulákká vagy injektálható oldatokká alakíthatjuk, e célra megfelelő adalékanyagokat használhatunk, ilyen adalékanyagok például a laktóz, kukorica-keményítő, a kristályos cellulóz, polivinil-alkohol, karboxi-metil-cellulóz-kalcium-só, magnézium-sztearát, talkum és más, hasonlók. Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit általában orálisan, szubkután (bőr alá), intramuszkulárisan (izomba) vagy intravénásán (vénába) adagolhatjuk.

Az (I) általános kepletü vegyületeket és ezek sóit felnőtteknek, orálisan általában napi 30 mg és 2000 mg közötti dózisban adagoljuk.

A jelen találmány szerinti vegyületek és ezek sói erős és hosszú ideig tartó szerotonin-2 receptor antagonista hatást mutatnak, és ugyanakkor az -receptor antagonista hatásuk gyenge. Ezáltal a szerotonin-2 receptor antagonista hatásuk kitűnő szelektivitást mutat, e szelektivitás nagyobb mértékű, mint a Ketanserin esetében, és a jelen találmány szerinti vegyületek hatása erősebb, mint a ty.

Ritanseriné. Továbbá, a jelen találmány szerirá. vegyületek és ezek sói kisebb toxicitást mutatnak, mint a Ketanserin, és neuroleptikus hatásuk gyenge. Ennek megfelelően, az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói kitűnő szerotonin-2 receptor antagonista szerek, amelyeket a keringési rendszer betegségeinek kezelésére használhatunk .

Részletesebben, a szívbetegségeket modellező állatkísérletekben, például az angina pectoris modellkísérletben, a szívinfarktus modellkísérletben ésjmás, hasonlókban az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói kitűnő hatásokat mutattak, amennyiben javították a szív működését, csökkentették a szívizom elhalását, gátolták a koszoruserekben a vérrög-képződést, javították a szív mikrokeringését, és igy tovább. így az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit kitünően • V«· « ·

• · · • · ···· • · ·

- 21 használhatjuk szívbetegségek, és különösen iszkémiás szívbetegségek megelőzésére és kezelésére.

A jelen találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.

1. példa

3-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il] -etil] -6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion

a) lépés

6,7,8,9-Tetrah.id.ro-2H-pirido[l ,2-a] -1,3,5-triazin-2, k (3H) -dión

0,83 g fém-nátriumból 40 ml vízmentes etanolban készített etanlos nátrium-etilát-oldathoz jeges hütés^cözben hozzáadunk 4,8 g 2-amino-3,4,5,6-tetrahidro-piridin-hidrokloridot, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 30 ml tetrahidro-furánban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz jeges fürdőben, keverés közben, 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 5,9 g fenoxi-karbonil-izocianátot. Ezt követően az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált anyagot kiszűrjük. Ily módon 1,4 g cim szerinti vegyületet kapunk. A szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot felvisszük egy 100 g sz-ilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot kloroform és metanol 95 : 5 arányú elegyével eluáljuk, ily módon 2,04 g cim szerinti vegyületet kapunk. E két generációt egyesitjük, igy színtelen, kristályos anyag formájában 3,44 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 185 - 187°C.

• · ♦

- 23 ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,6 - 1,9 (4H, m),

2,65 (2H, t), 3,64 (2H, t), 11,39 (1H, b).

IR-spektrum (v, KBr): 3450, 3200, 3070, 1700, 1590, 1490, 1440, 1390 cm^-1.

Analízis a CyH^N^Og képlet alapján:

számított:	C: 50,30,	H:	5,43,	N: 25,14
talált:	C: 50,37,	H:	5,45,	N; 24,91

b) lépés

3-[2-[4-(4-Pluor-benzoil)-piperidin-l-il] -etil] -

-6,7,8,9 -tetrahidro-2H-pirido [1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-dión

34,1 g, a fenti a) lépésben leirt módon előállított 6,7, 8,9-tetrah.idro-2H-pirido [1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-diont, 51,2 g 4-(4-fluor-benzoil)-l-(2-hidroxi-etil)-piperidint és 56,1 g trifenil-foszfint 900 ml tetrahidro-furánban szuszpendálunk, majd jeges hűtés mellett, negyedóra alatt hozzácsepegtetünk 38 g azodikarbonsav-dietil-észtert. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 500 ml etil-acetátban oldjuk.

• · ·

- 24 Az oldatot 1 normál sósavval kirázzuk, majd a vizes részt kálium-karbonáttal meglugositjuk, és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk, majd metanol és etanol elegyéből átkristályositjuk. Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 33,7 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 170 - 172°C.

¹H-ITLR-spektrum (CDCl^, delta): 1,8 - 2,2 (10H, m), 2,26 (2H, t), 2,81 (2H, t), 3,0 - 3,3 (3H, m), 3,84 (2H, t), 4,06 (2H, t), 7,13 (2H, t), 7,95 (2H, dd).

IR-spektrum (v, KBr): 1730, 1670, 1600, 1490, 1450,

1410 cm’	_L •
Analízis a θ21Η25ί’1'Ι4°3 képlet	alapján:
számított: C: 62,99,	H: 6,29,	N:	13,99
talált: C: 62,68,	H: 6,28,	M:	13,83

2. példa

3-[2-[4-(4-Bluor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil]-6,7,8,9 -

-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion-.

-hidroklorid

33,0 g, az 1. példában leirt módon előállított

3-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-diont 150 ml forró etanolban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 15 ml tömény sósavat. Lehűlés után a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és etanolból átkristályositjuk. Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 27,4 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 256 - 259°C (bomlik).

'H-NMR-spektrum (D₂°> delta): 1,4 - 2,4 (8H, m), 2,86 (2H, t), 3,1 - 4,0 (9H, m), 4,37 (2i/_? t), 7,30 (2H, t), 8,07 (2H, dd).

IR-spektrum (v, KBr): 3450, 2940, 2510, 1730, 1670, 1600,

1480, 1420 cm^-1.

Analízis a 02^251^03.1101 képlet alapján:

C: 57,73, H: 6,00, N: 12,82

0: 57,50, H: 5,82, N: 12,59 számított:

talált:

• · · · • · · · · ·

3. példa

3-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-1-il] -etil] -6,7,8,9-

-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion-maleát

2,0 g, az 1. példában leirt módon előállított 3-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il] -etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-diont ml metanolban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 0,58 g maleinsavat. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményitjűk, és a kivált kristályos anyagot kiszűrjük. Ezután a terméket 90 #-os, vizes etanolból átkristályositjuk, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 1,27 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 180 - 183°C (bomlik).

'’H-NIffi-spektrum (DMSO-dg, delta); 1,6 - 2,1 (8H, m), 2,71 (2H, t), 2,9 - 3,4 (4H, m), 3,5 - 3,8 (5H, m), 4,12 (2H, m), 6,06 (2H, s), 7,39 (2H, t), 8,10 (2H, dd).

IR-spektrum (v, KBr): 3448, 1734, 1677, 1596, 1494, 1455 cm’¹.

Analízis a θ21^25^4θ3·^4Η^0^ képlet alapján:

számított: C: 58,13, H: 5,66, M: 10,85 talált: C: 58,28, H: 5,64, M: 10,87 • · · · • · · · · • · · · · • · ···· · · ···· ···· • · · · · · ·

- 27 k. példa

3-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il] -etil] -7»8-di hidro-2H,6H-pirrolo[1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-dión

a) lépés

7,8-Dihidro-2H,6H-pirrolo[l ,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion

Az 1. példa a) lépésében leirt módon eljárva, és 2-imino-pirrolidin-hidrokloridból és fenoxi-karbonil-izocianátból kiindulva a cim szerinti vegyületet színtelen, kristályos anyag formájában kapjuk, op.: 201 - 202°C.

^-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 2,87 (2H, t), 2,07 (2H, t), 3,82 (2H, t), 11,25 (1H, bs).

IR-spektrum (v» KBr): 3430, 3210, 3080, 1740, 1710, 1690, 1630, 1440, 1410 cm^-1.

Analízis a CgHyN^0₂ képlet alapján: számított: C: 47,06, H: 4,61, 1T: 27,44

C: 47,15, H: 4,40, N: 27,33 talált:

• · · · · • ······ · ········ • · « · · · ·

- 28 b) lépés

3-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-7,8-dihidro-2H,6H-pirrolo[1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-dión

Az 1. példa b) lépésé”ben*elj árva, a fenti a) lépésben leirt módon kapott 7,8-dihidro-2H,6H-pirrolo[l,2-a]—1,3,5-triazin-2,4(3H)-diont ΙΤ,ΙΊ-dimetil-formamidban trifenil-foszfin és azodikarbonsav-dietil-észter jelenlétében

4-(4-fluor-benzoil)-i-(2-hidroxi-etil)-piperidinnel kondenzáljuk, és ily módon karamelIszerű anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet.

¹H-l®IR-spektrum (CDCl^, delta): 1,7 - 1,9 (4H, m),

2,1 - 2,5 (4H, m), 2,Ó8 (2H, t),

2,9 - 3,4 (5H, m), 4,05 (4H, t-szerü),

7,12 (2H, t), 7,95.(2H, dd).

• · · · • · • ···· ····

- 29 5. példa

3-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil] -7,8-di hidro-2H,6H-pirrolo[1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion

-hidroklorid-hemihidrát

2,95 g, a 4. példa b) lépésében leirt módon kapott 3-[2-[4-(4-íluor-benzoil)-piperidin-1-il] -etil] -7,8-dihidro-2H,6H-pirrolo[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-diont feloldunk 50 ml metanolban, az oIdathoz hozzáadunk 2 ml tömény sósavat, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk, ily módon színtelen, porszerü anyag formájában 2,30 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 253 - 255°C.

H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):	1,8 - 2,3	(6h,	m),
2,91 (2H,		3,0 - 3,5	(4Η,	m),
3,5 - 4,0	(5H	, m), 4,16	(2H,	t),
7,37 (2H,	t),	8,09 (2H,	dd),	10,68
(1H, b).

IR-spektrum (ν', KBr): 3560, 2940, 2510, 1730, 1680, 1630, 1480, 1450, 1420 cm^-1.

Analízis a CgQHg^íTT^O^.HCl.l/OlH^O képlet alapján:

C: 55,62, H: 5,83,

C: 55,69, H: 5,80, számított:

talált:

N: 12,97 %

N: 12,83 » · · · a • · · · · • · ···· · · ···· »«· · • · · · · · ·

- 30 6. példa

3-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil] -7,8,9 ,10-tetrahidro-2H,6H-1,3,5-triazino[1,2-a]azepin-2,4(3H)-dión

a) lépés

7,8,9,10-Tetráh.idro-2H,6H-l,3,5-triazino[l,2-a] azepin-2,4(3H)-dion-monohidrát

Az 1. példa a) lépésében leirt módon eljárva, és 3,4,5,6-tetrahidro-7-amino-2H-azepin-hidrokloridból és fenoxi-karbonil-izocianátból kiindulva színtelen, porszerü anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 157 - 158°C.

^H-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,7 (ŐH, m), 2,8 (2H, m), 4,0 (2H, m), 11,0 (IH, bs).

IR-spektrum (v, KBr): 3520, 3200 - 2800, 1730, 1670, 1600, 1480, 1420 cm”¹.

Analízis a képlet alapján:

számított: C: 48,24, H: 6,58, N: 21,09

C: 48,33, H: 6,42, N: 21,02 $.

talált:

···· · ·*·* ·· • · · ·· • · ···· · « *··· ···· • · « · · · «

- 31b) lépés 3“[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il] -etil] -7,8,9 ,10-tetrahidro-2H,6H-1,3,5-triazino[1,2-a] azepin-2,4(3H)-dion

Az 1. példa b) lépés ében 1j árva^ a fenti a) lépésben leirt módon előállított 7,8,9,10-tetrahidro-2H,6H-1,3,5-triazino[l,2-a]azepin-2,4(3H)-diont N,N-dimetil-formamidban trifenil-foszfin és azodikarbonsav-dietil-észter jelenlétében 4-(4-fluor-benzoil)-l-(2-hidroxi-etil)-piperidinnel kondenzáljuk, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 130 - 132°C.

¹H-NTJR-spektrum (CDCl^, delta): 1,6 - 2,0 (10H, m),

2,0 - 2,4 (2H, m), 2,69 (2H, t),

3,0 - 3,3 (3H, m), 4,0 - 4,2 (4H, m), 7,13 (2H, t), 7,95 (2H, dd).

IR-spektrum (-ν', KBr): 3440, 2950, 1725, 1670, 1600, 1470, —1

1440 cm • · ···· · · ···« ♦··♦ • · · · · · ·

- 32 7. példa

3-[2-[4-(4-Pluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-7,8,9,10-tetrahidro-2H,6h-1,3,5-triazino[1,2-a]azepin-2,k(3H)-dion-dihidroklorid

3,63 g, a 6. példában leirt módon előállított

3-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-7,8,9,10-tetrahidro-2H,6H-l,3,5-triazino[1,2-a]azepin-2,4(3H)-diont feloldunk 50 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk

1,6 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz többször etanolt adunk, és valamennyi esetben az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanol és diizopropil-éter e^yéből kristályosítva színtelen, porszerii anyag formájában 3,70 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 172 - 176°C.

¹H-lKIR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,6 - 2,2 (10H, m),

2,8 (2H, m), 3,0 - 3,5 (4H, m),

3,5 - 3,9 (3H, m), 4,0 - 4,2 (4H, m), 7,37 (2H, t), 8,12 (2H, dd), 11,0 (1H, b).

IR-spektrum (-/, KBr): 3450, 2940, 2360, 1770, 1725, 1680, 1610, 1580, 1450, 1430, 1230 cm^{* 1}.

- 33 Analízis a 022^27^403 *2HC1 képlet alapján:

számított:	C:	54,21,	H:	6,00,	1T: 11,50	tó.
talált:	C:	54,12,	H:	6,33,	N: 11,42	tó ·

8. példa

3-[3-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-ilj-propil]-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dión

Az 1. példa b) lépésében leirt módon eljárva, az 1. példa a) lépésében leirt módon előállított 6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-diont ΙΊ,Ν-dimetil-f ormamidban trifenil-foszfin és azodikarbonsav-dietil-észter jelenlétében 4-(4-fluor-benzoil)-l-(3-hidroxi-propil)-piperidinnel kondenzáljuk, igy olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet.

¹H-NT/IR-spektrum (CDCI3, delta): 1,5 - 2,1 (12H, m),

2,50 (2H, t), 2,7 - 3,1 (4H, m),

3,2 (1H, m), 3,85 (2H, t), 4,02 (2H, t), 7,13 (2H, t), 7,95 (2H, dd).

• ·« ····· • 6 ···· 9 · ···· ···· • · · ·» · ·

- 34 9. példa

3-[3-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il] -propil] -6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4 (3H)-dion-maleát-hemihidrát

100 ml forró etanolhoz hozzáadunk először

0,76 g, a 8. példában leirt módon előállított 3 — £3— -[4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-propil]-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[l,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-diont, majd 0,21 g maleinsavat. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük és etanolból átkristályositjuk, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 0,42 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 87 - 89°C.

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,6 - 2,2 (10H, m),

2,70 (2H, t), 2,9 - 3,3 (4H, m),

3,4 - h,0 (7H, m), 6,04 (2H, s),

7,39 (2H, t), 8,10 (2H, dd).

IR-spektrum (tr> KBr): 3450, 2970, 1730, 1680, 1600,

1490 cm^-1.

Analízis a θ22^Η27^ΡΝ4°3·^σ4^Η4°4·¹/^2Η2° ^kéP^let alapján: számított: C: 57,88, H: 5,98, N: 10,38

C: 57,50, H: 6,30, N: 10,18 ¢¢.

talált:

• · · · • ······ ······.·· • · · · · · ·

- 35 10. példa

3-[2-[4-(4-J?luor-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-l-il] -etil]η

-6,7,8,9 -tetrahidro-2H-pirido [1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4( 3H)-dión

Az 1. példa b) lépésében leirt módon eljárva, az

1. példa a) lépésében leirt módon előállított 6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[l ,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-diont M,N-dimetil-formamidban trifenil-foszfin és azodikarbonsav-dietil-észter jelenlétében 4-(4-fluor-benzoil)-4-hidroxi-l-(2-h.idroxi-etil)-piperidinnel kondenzáljuk, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 217 - 220°C.

^H-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,6 - 2,0 (8H, m),

2,3 - 2,7 (8H, m), 3,6s (2H, t),

3,87 (2H, t), 5,68 (1H, s), 7,28 (2H, t), 8,24 (2H, dd).

IR-spektrum («, KBr): 3450, 2960, 1730, 1670, 1600, 1490, 1450, 1410 cm”^{* 1}.

• ·

11. példa • · · · · » ·

- 36 3-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]

-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a] -1,3,5-tria zin-2,4(3H)-dion-dihidroklorid-hemihidrát

0,80 g, a 10. példában leirt módon előállított

3-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4( 3H)

-diont feloldunk 30 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 0,¾ ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz többször etanolt adunk, és minden esetben az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk.

Végül a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és acetonnal mossuk, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 0,68 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 178 - 184°C.

¹H-lIMR-spektrum (Dl.'ISO-dg, delta): 1,6 - 2,4 (8H, m),

2,7 (2H, t), 3,0 - 3,6 (6H, m),

3,73 (2H, t), 4,1 (2H, t), 7,2 - 7,5 (3H, m), 8,77 (2H, dd), 11,0 (1H, b).

IR-spektrum KBr): 3410, 3220, 2550, 1780, 1730, 1680, 1610, 1580, 1440 cm¹.

Analízis a C21 H^FIT^O^	.2HC1.1/2H2O	képlet	alapj án:
számított: C:	50,60, H:	5,66,	IT:	11,24
talált: C:	50,88, H:	5,81,	II:	10,87

12. példa

3-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-4-íenil-piperidin-l-il]-etil]

-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[l,2-a] -1,3,5-triazin-2,4 (3H)-dion leírt módon,

Az 1. példa b) lépésében eljárva, az 1. példa a) lépésében leirt módon előállított 6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-diont ΙΊ,Ν-dimetil-formamidban trifenil-foszfin és azodikarbonsav-dietil-észter jelenlétében 4-(4-fluor-benzoil)-4-fenil-l-(2-hidroxi-etil)-piperidinnel kondenzáljuk, ily módon olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet. ¹H-NííIR-spektrum (CDCl^, delta): 1,8 - 2,9 (16H, m),

3,8 (2H, t-szerü), 4,03 (2H, t),

6,89 (2H, t), 7,26 - 7,48 (7H, m).

13. példa

3-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-4-fenil-piperidin-l-il]-etil] -6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[l,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(33)-ö.ion-dihidroklorid-hemihidrát

0,75 g, a 12. példában leirt módon előállított 3-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-4-fenil-piperidin-l-il]-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[l,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-diont feloldunk 30 ni metanolban, az oldathoz hozzáadunk 0,3 ml tömény sósavat, majd az oldószert csökken tett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz többször etanolt adunk, és az oldószert minden esetben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az igy kapott maradékot metanol és etanol elegyéből átkristélyositva színtelen, porszerii anyag formájában 0,52 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 203 - 210°C.

^H-NMR-spektrum (DLISO-dg, delta): 1,6 - 2,0 (4H, m),

2.4 - 3,1 (8H, m), 3,3 (2H, m),

3.5 - 3,7 (4H, m), 4,1 (2H, t),

7,1 - 7,7 (9H, m), 11,2 (1H, b).

IR-spektrum KBr): 3410, 2960, 2490, 1770, 1730,

1680, 1620, 1580, 1500, 1440 cm¹.

« ······ ···«*···* • · · · · · ·

- 39 Analízis a ^7^29¹¾⁰3«2HC1 .l/2H₂0 képlet alapján: számított: C: 58,07, H: 5,77, H: 10,03 talált: C: 58,28, H: 6,0L, TT: 9,70 ¢-.

1¾. példa

3-[2-[4-(^-Pluor-benzoil) -piperidin-l-il] -etil] -2H-pirido[1,2-a] -1,3,5-triazin-2,Ij.(3H)-dion-dihidroklorid

032 g 2H-pirido[l ,2-a] -1,3,5-triazin-2 3(3H) -dión, 0,67 g k~3--fluor-benzoil)-l-(2-hidroxi-etil)-piperidin és 0,82 g triferil-foszfin 10 ml N,ΙΊ-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 0,5¾ g azodikarbonsav-dietil-észtert, majd az elegyet 75 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk. A kikristályosodott anyagot kiszűrve bázis formájában 0,7 g cin szerinti vegyületet kapunk. Ezt a kristályos anyagot feloldjuk 30 ml etanolban, az oldathoz hozzáadunk 0,2 ml sósavat, majd az oldatot csökkentett nyomáson betöményitjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, ily módon színtelen, porszerü anyag formájában 0,27 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 2Z<3 - 23°G (bomlik).

- 40 ^-KMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,8 - 2,2 (4H, m),

2,88 - 3,97 (7H, m), 4,38 (2H, t),

7,1 - 7,5 (4H, m), 8,0 - 8,3 (3H, m), 8,69 (1H, d), 11,02 (1H, bs).

IR-spektrum (-j, KBr): 3430, 2700 - 2200, 1730, 1680, 1640, 1590, 1560, 1440, 1410 cm”¹.

Analízis a ^21^21^¾⁰ képlet alapján:

számított: C: 53,74, H: 4,94, N: 11,94 talált:

C: 53,39, H: 4,83, N: 11,83 £.

• · · · ·

- 41 • · · · · • ······ ········· • · « · · · ·

15. példa

3-[2- [4-(4-Bluor-benzoil) -piperidin-l-il] -etil] -2H

-tiazolo[3,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion

1,69 g 2T->_tiazolo[3,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, 2,51 g 4-(4-fluor-benzoil)-l-(2-hidroxi-etil)-piperidin és 2,89 g trifenil-íoszfin 40 ml ΙΤ,ΙΤ-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben, jeges fürdőben hozzécsepegtetünk 1,92 g azodikarbonsav-dietil-észtert. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverj ük majd az oldószert csökkentett

A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd a szilárd részeket

Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 3,0 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 184 - 187°C.

^íH->IR-spektrum (CDCl^, delta): 1,5 - 1,9 (4H, m), 2,2 (2H, m), 2,5 (2H, m), 3,0 (2H, m),

3,4 (1H, m), 3,95 (2H, t), 7,18 (1H, d), 7,34 (2H, t), 7,71 (1H, d), 8,05 (2H, dd).

IR-spektrum (_v, KBr): 3450, 3070, 2940, 2820, 1750,

1670, 1590, 1550 cm^-1.

16. példa

3-[2-[4-(4-Bluor-benzoil)-piperidin-í-il] -etil] -2H

-tiazolo£3,2-a]-1,3,5-triazin~2,4-(3H)-dion-hidroklorid

-hemihidrát

2,95 g, a 15. példában leirt módon kapott

3-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-1-il] -etil] -2H-tiazolo[3,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)~diont 50 ml metanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 2 ml tömény sósavat.

A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és kevés meta nolt is tartalmazó forró vízből átkristályositjuk. ily módon színtelen, porszerü anyag formájában 2,08 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 278 - 280°0 (bomlik).

^H-lRIR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,6 - 2,2 (4H, m),

2,9 - 3,8 (7H, m), 4,24 (2H, t), 7,23 (1H, d), 7,38 (2H, t), 7,92 (1H, d), 8,11 (2H, dd).

IR-spektrum (-y, KBr): 3470, 1740, 1670, 1600, 1580,

1550, 1420 cm¹.

Analízis a C^gH^BlT^O^S,HC1.1/21^0 képlet alapján:

számított: C: 50,95, H: 4,73, N: 12,51 talált: C: 51,29, H: 4,88, 1Ϊ: 12,55 • 4 · • · · • · · · · · ···· • 4 · ·

- 43 17« példa

3-[2-[4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metilén] -piperidin-l-il]

-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]-1,3,5-tria zin-2,4(3H)-dion

1,67 g, az 1. példa a) lépésében leirt módon előállított 6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-diont, 3,64 g 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-l-(2-hidroxi-etil)-piperidint és 3,15 g trifenil-foszfint feloldunk 50 ml ΙΤ,ΤΤ-dimetil-formamidban, és az oldathoz jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegte tűnk 2,1 azodikarbonsav-dietil-észtert. Az ele gyet félórán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot felvisszűk egy 180 g szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot metanol és kloroform 3 : 97 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon sárgaszinü, olajos anyag formájában 1,38 g cim szerinti vegyületet kapunk.

1H-1R	IR-spektrum (CDCl^, delta): 1,8 - 2,0	(4H, m),
	2,3 (4H, m), 2,5 - 2,8	(8H, m),
	3,8 (2H, t), 4,07 (2H,	t), 6,96
	(4H, d), 7,04 (4H, s).

18. pelcla

3-[2-[4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin-1-il]

-etil] -6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido [1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4( 3H) -dion-dihidroklorid

1,38 g, a 17. példában leirt módon előállított 3- [2-[4-[bisz (4-fluor-f enil)-metilén] -piperidin-1-il] -etil] -6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[l ,2-a] -1,3,5

-triazin-2,4(3H)-diont feloldunk 50 ml metanolban, hoz záadunk 0,8 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztULáljuk. A maradékot metanol és izopropanol elegyéből kristályosítjuk, majd átkristályosit juk. Ily módon szinteden, porszerü anyag formájá ban 1,03 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.:

192 - 195°C.

¹H-Kffi-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,7 - 2,0 (4H, m),

2,5 - 2,9 (6H, m), 3,0 - 3,4 (4H, m), 3,5 - 3,8 (4H, m), 4,18 (2H, t), 7,18 (8H, d), 9,85 (1H, s), 11,41 (1H, bs).

IR-spektrum (ν', KBr); 3450, 2550, 1760, 1730, 1620,

1510, 1450 cm”^{* 1}.

• · · « • I • ·· ·

- 45 Analízis a ^γ^θϊ^Ι^,ί^^ΗΟΙ képlet alapján:

számított: C: 58,81,

Λ.

/v,

C: 58,85, H: 5,74,

1T: 10,11 7.

19. példa

3-[2-[4-[Bisz(4~fluor-fenil)-metilén]-piperidin-l-il]

-etil] -7,8-dihidro-2H,6H-pirrolo[l ,2-a] -1,3,5-triazin

-2,4(3H)-dión

A 17. példában leirt módon eljárva, a 4. példa

a) lépésében leirt módon előállított 7,8-dihidro-2H,6h til-formamidban, trifenil-foszfin és azodikarbonsav

-dietil-észter jelenlétében 4 - [ b i s z (4 - f 1 u o r - f e n i 1) - m e tilén]-1-(2-hiclroxi-etil)-piperidinnel koadenzáljuk, ily módon olaj formájában a cim szerinti vegyületet kapjuk.

spektrum (CDCl^, delta): 2,2 - 2,5 (βΗ, m),

2,5 - 2,8 (6H, m), 3,02 (2ΣΪ, t),

4,1 (4H, m), 6,99 (8H, m).

····· >···«« • * · · • » « ♦ 9 · • ·>·«·· ····· » * ··

20. példa

3-[2-[4-[Bisz(4-fluor-fenil)~metilén]-piperidin-l-il]

-etil]-7,8-dihidro-2H,6H-pirrolo[1,2-a]-1,3,5-triazin3-[2-[4-[hisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin-1-il]

-etil]-7, 8-dihidro-2H, 6H-pirrolo[1,2-a]-1,3,5-triazin

-2,4(3H)-diont feloldunk 50 ml metanolban, hozzáadunl són ledesztillaljuk. A maradékot metanol és izopropanol kristályosítjuk, majd módon színtelen, porszerü anyag formájában 1,0 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.; 173 - 180°C.

2,9 - 3,4 (8H, d),

IR-spektrum (v, KBr): 3450,

1510,

Analízis a számított talált:

(4H, (4H, •t) >

m),

m),

4,14

11,22

1725,

1450,

2,90 (2H, t),

3,5 - 3 (2H, t) (1H, b).

1650, 1600,

1420, 1220 °26^Η26^?2^π4°2·^{2Ησ1 ké}P^let

C: 58,11, H: 5,25, alapján

C: 58,06,

H: 5,44, (2H, m),

7,18

1580,

-1 cm ·♦··

21. példa

3-[2-[4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin-1-il]

-etil] -2H-tiazolo[3,2-aj-1,3,5-triazin-2,4(3H)~dion

-hidroklorid át keverjük, nyomáson ledesztilléljuk. A arányú elegyével eluáljuk. Az elutunról az oldószert' csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon olaj formájában 2,05 g hozzáadunk 0,5 ml bázis formájú, cim szerinti vegyüle bázist feloldjuk 50 ml etanolban, tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezután a maradékhoz többször etanolt adunk, és az oldatot minden esetben csökkentett nyomáson betöményitjak. Végül a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 1,76 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 251 - 253°C.

·♦·· V • · ·*·· • ••V · • · · · « · « ·· · • · ···· « · *··· ·· ·«· ·

- 48¹H-NMR-spektrum (DlíSO-dg, cLelta): 2,4 - 2,8 (4H, m),

2,5 - 2,9 (4H, m), 3,6 - 3,8 (2H, ni),

4,22 (2Ξ, t), 7,18 (9H, m), 7,73 (IH, d), 11,2 (IH, b).

IR-spektrum (V, KBr): 3450, 2340, 1740, 1650, 1580, 1550, 1500, 1420 cm¹.

Analízis a 025^22^221^2^'^^ képlet alapján:

számított: C: 58,08, H: 4,4-8, II: 10,84 talált: 0: 57,94, H: 4,63, I'T: 10,84 ¢-.

22. példa

3-[2-[4-(4—Klór-benzoil)-piperidin-1-il]-etil] -6,7,8,9-tetrah.idro-2H-pirido[1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion

Az 1. példa b) lépésében leirt módon eljárva, az 1. példa a) lépésében leirt módon előállított

6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[l,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-diont ΙΤ,ΙΤ-dimetil-f ormamidban, trifenil-foszfin és azodikarbonsav-dietil-észter jelenlétében 4-(4-klór-benzoil)-l-(2-hidroxi-etíl)-piperidinnel kondenzáljuk, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában a cim szerinti vegyületet kapjuk, op.: 142 - 144°C.

···« · ··«· ·· • · · ·* • · · » · ·· · • · ···· 9 * ···· ···♦ ·· · ·· · * ΐ·3 ⁱH-NI_i'IR-spektrum (CDCl^, delta): 1,6 - 2,1 (8H, n),

2,1 - 2,4 (2H, ni), 2,67 (2H, t),

2,82 (2H, t), 2,9 - 3,2 (3H, m),

3,85 (2H, t), 4,07 (2H, t), 7,43 (2H, d), 7,86 (2H, d).

IR-spektrum (S>, KBr); 3448, 3964, 2940, 2804, 1726, 1680, 1588 on~.

23. példa

3-[2-[4-(4-Klór-benzoil) -piperidin-1 -i 1] -e ti 1] -6,7,8,9 -tetrahidro-2H-pirido[1,2-aj-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion-hidroklorid

1,59 g, a 22. példában leirt módon előállított 3-[2- [4-(4-klór-benzoil)-piperidin-1 -il] -etilj-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-diont feloldunk 30 ml etanolban, hozzáadunk 2 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 1,26 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 273. - 275°C.

IR-spektrum (v> KBr): 3448, 2952, 2504, 1726, 1670,

1594, 1480, 1442, 1410 cm¹.

Analízis a Cg.Hg^OlI'T^O^.HCl képlet alapján:

számított:	C:	55,63,	π.	5,78,	IT: 12,36
talált:	C:	55,20,	H:	5,92,	N: 12,05

24. példa

3-[2-Metil-2-[4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]

-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4 (3H)-dión

Az 1. példa b) lépésében leírt módon eljárva, az 1. példa a) lépésében leirt módon előállított

6,7,8,9-tetrahidro-2H-piricÍo[1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4 (3H)-diont Ν,Η-dimetil-formamidban trifenil-foszfin és azodikarbonsav-dietil-észter jelenlétében kondenzáljuk a

4-(4-fluor-benzoil)-l-(l-metil-2-hidroxi-etil)-piperidinnel, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 151 - 152°C.

	ÍR- sp ektrum (CDC1^,	delta): í	L,00	(3H, d),	1,2 - 2,2
	(8H,	m), 2,2 -	- 2,9	(5H, m),	2,9 - 3,4
	(3H,	t), 3,4	- 4,3	(4H, m),	7,11 (2H, m)
	7,89	(2H, m).

25. példa

3-r2-]?enil-2- [4-(4-fluor-benzoil )-piperidin-í-il] -etil] -

6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4- (3H)-dion

Az 1. példa b) lépésében leirt módon eljárva, az 1. példa, a) lépésében leirt módon előállított

6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[l,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-diont ΙΤ,ττ-dimetil-formamidban trifenil-foszfin és az o dikarb on s av-die t i1-és z ter jelenlétében kondenzáljuk a 4-(4-fluor-benzoil)-1-(1-fenil-2-hidroxi-etil)-piperidinnel, ily módon színtelen olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet.

¹H-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,6 (1H, b), 1,66 - 1,84 (4H, bs), 1,9 (2H, m), 1,97 (2H, m),

2,33 (1H, b), 2,81 (2H, t), 2,90 (2H, bd), 3,0 1H, bs), 3,24 (1H, bs), 3,82 (2H, m), 3,99 (1H, dd),

4,23 (1H, bs), 4,74 (1H, dd), 7,07 (2H, t), 7,23 (2H, d), 7,30 - 7,37 (3H, m), 7,86 (2H, dd).

26. pélcla

2-[2-(4-LIetil-benzol-szulfoniloxi)-etil! -1,2,4-triazolo [4,3-a]piridin-3(2H)-on

3,6 g 2-(2-hidroxi-etil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ont feloldunk 50 ml piridinben, jeges hűtés mellett hozzáadunk 7,0 g p-toluol-szulfonil-kloridot, és az elegyet 6 órán át keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz hig sósavat adunk, és az elegyet 150 ml kloroform· mai kirázzuk. A kloroformos oldatot felvisszük egy 40 g szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot kloroformmal eluáljuk. Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 4,7 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 149 - 151°C.

b-UMR-spektrun (CDClp delta): 2,73 (3H, s), 4,21 (2H, t), 4,47 (2H, t), 6,48 (1H, m),

6,9 - 7,45 (4H, m), 7,6 - 7,85 (3H, m).

IR-spektrum (ν', KBr): 1720, 1650, 1360, 1195,

1180 cm·'.

27. példa

2-[2-(4-Metil-benzol-szulfoniloxi)-etil]-5,6,7,8-tetra hidro-1,2,4-triazolo[4,3-a] piridin-3(2H)-on

a) lépes

2-(2-Hidroxi-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-l, 2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on

5,4	g 2-(2-hidroxi-etil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]
piridin-3(2H)	-ont feloldunk 100 ml etanolban, hozzáadunk
0,6 g platiná-	-oxidot, és az elegyet hidrogén atmoszférá-
ban rázatjuk.	Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűr-

oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.

ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 5,2 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 99 - 100°C.

-spektrum (CDOl-j, delta): 1,7 - 2,1 (4ΙΊ, m),

2,68 (2H, t), 3,42 (1Ι-Ι, s), 3,62 (2H, t), 3,93 (4H, s).

IR-spektrum fa, KBr): 3420, 1700, 1675, 1585, 1500,

1160 cm

b) lépés

2-[2-(4-’Ietil-benzol-szulíoniloxi)-etil] -5,6,7,8

-t etrahidro-1,2,4-triazolo [4,3-a] piridin-3 (2H) -on

A 26. példában leirt módon eljárva, a 2-(2-hidroxi-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ont tozilezve, színtelen, kristályos anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 102 - 103°0.

‘Ή-Ií.íR-spektrum (CDCl^, delta): 1,7 - 2,1 (4E, n),

2,44 (3H, s), 2,63 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,98 (2H, t)₅ 4,32 • (2H, t), 7,33 (2H, d), 7,80 (2H, d).

IR-spektrum G/, KBr): 1720, 1705, 1605, 1580, 1500,

1370, 1200, 1085 cm^-1.

28. példa

-hexahidro-3H-l,2,4-triazolo[4,3-a]azepin-3-on

-3-οη

3,1 g 2,5,6 g kálin n-karbonát c_ \j Oz. - la t forraljuk.

-•7

A ma lopna, és az oszlopot kloroformmal eluáljuk. ±ly módon ^H-INIR-spekurum (CDCI3, delta): 1,2 - 2,3 (Í2H, m),

2,5

- 2,8 (2H, m), 3,3

- 4,05 (8Η, • · · · · • · * · · • · · ·

b) lépés

2-(2-Hidroxi-etil) -2,5,6,7,8,9 -hexahidro-3H-l ,2,L-triazolo azepin-3-ont feloldunk 20 ml etanolban, hozzáadunk 1 ml tömény sósavat, és az elegyet félórán át keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz izopropanolt adunk, majd a szilárd részeket kiszűrjük. Ily módon színtelen, kristályos anyag főm jában 1,8 g cin op.: 8¾ - s6°C.

IR-spektrum (</, (CDC1₃, (2H,

3,96 delta): 1

3,20

3?I

s)

KBr)·. 3U0,

1700 ,8 (6H, bs), 2,70 (1H, bs), 3,77 (2H, n),

1680, 1590, 3-80 cm¹

c) lépés

2-[2-(4-Lletil-benzol-szulfoniloxi)-etil] -2,5,6,7,8,9-hexahidro-3K-l,2,k-triazolo, 3-a]az epin-3-on

A 26. példában leirt módon eljárva, és a 2-(2-hidroxi-etil)-2,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-1,2,^-triazolo[4,3-a]azepin-3-ont tozilezve olaj formájában kapjuk a ···· « ···· ·· • · * ·· • ···· · · ········ ·· · ·· · ·

cim	szerinti vegyületet.
H-I	'ILLR-spektrum (CDCl^, dél-	ba): í	.,77	(öl!,	bs), 2,43
	(3H, s),	2,62	(2H,	. m),	3,74 (2H, m)
	4,0 (2ΙΊ,	m), L	>,31	(2H,	t), 7,39
	(2H, m),	7,53	(2H,	, m).
29.	példa

2-(2-Klór-etil)-5,6,7,8-tetrahid.ro-1,2,4-tti>azolo[4,3-aj piridin-3(2H)-on

61,0 g 5,6,7,8-tetrahid.ro-1,2,4-triazolo[4,3-ajpiridin-3(2H)-on, 164 g l-bróm-2-klór-etán és

90,8 g vízmentes kálium-karbonát 500 ml aoetonitrillel készült elegyét 8 órán forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletrol az oldószert· csök kentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot felviszszűk egy 200 g szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot kloroform és etanol 20 : 1 térfogatarányu elegyével eluáljuk. Az elutumról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éter és dietil-éter elegyéből kri s t ályo s it j uk.

A szilárd részeket kiszűrjük, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában

59,8 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 46 - 49°C.

·* · · 4 • · • ······ • · · · · · • ···· ····

- 58 -MMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,7 - 2,1 (4H, m), 2,6s (2H, t), 3,62 (2H, t), 3,77 (2H, t), 4,07 (2H, t).

TR-spektrum (-v, KBr): 1700, 1580, 1495, 1435,

1410 cm^-.

30. példa

- (2-Klór-et il)-2,5,6,7,8,9-hexahidr o-3H-1,2,4-triaz olo- [4,3-a]azepin-3-on

A 29. példában leirt módon eljárva, és

2,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-l,2,4-triazolo[4,3-a]azepin-3-onból és 1-bróm-2-klór-etánból kiindulva színtelen, kristályos anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 68 - 70°C.

^H-MMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,52 - 2,0 (6H, m),

2,55 - 2,80 (2H, m), 3,62 - 3,95 (4H, m), 3,95 - 4,22 (2H, m).

IR-spektrum KBr): 1700, 1580, 1480 cm^-.

- 59 ···· ·

31. példa

2-(2-Klór-etil)-2,5,6,7-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-c]-1,2,4-triazol-3-on

A 29. példában leirt módon eljárva, és

2.5.6.7- tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-c] -1,2,4-triazol-3-on-ból és 1-bróm-2-klór-etánból kiindulva színtelen, kristályos anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 91 - 92°C.

^H-NMR-spektrum (DhSO-dr, delta): 2,3 - 2,53 (2H, ra),

2,73 (2Ξ, t-szerü), 3,64 (2H, t),

3,32 - 3,98 (4H, m).

IR-spektrum KBr): 3450, 2970, 1700, 1600, 1480 cm.

32. példa

2-(2-Klór-etil)-2,5,6,8-tetrahidrO-3H-1,2,4-triazolo[3,4-cl-1,4-oxazin-3-on

A 29. példában leirt módon eljárva, és

2.5.6.8- tetrahidro-3H-l,2,4-triazolo[3,4-c]-1,4-oxazin-3-onból és l-bróm-2-klór-etánból kiindulva színtelen, kristályos, porszerü anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 84 - s6°C.

··<· · • ••4 9

- 60 ^H-IKIR-spektrum (CDCl^, delta): 3,65 - 3,84 (4H, q-szerü), 3,96 - 4,18 (4H, m), 4,64 (2H, s).

IR-spektrum (V, KBr): 3420, 2940, 1710, 1580, 1500 cm^-·’.

33. példa

2-(2-Klcr-etil)-6,7-dihidro-5H-l,2,4-triazolo[3,4-bj-

A 29. példában leirt módon eljárva, és 6,7-

dih.idro-5H-l ,2,4-triazolo[3,4-b] -1,3-onazin-3(2H)-on

ι /η Z bel es

1-brón-2-klór-etánból kiindulva színtelen,

cin szerinti ve kristályos anyag formájában kapjuk gyületet, op.: 95 - 96°C.

H-IEIR-spektrum (CDCl^ (4H delta): 2,16 (2H, m), 3,74

t), 4,01 (2H, di), 4,37 (2H, t).

···· · • · ···· · * · ···· ···· 4· · ·

34. példa

2-(2-Klór-etil)-2,5,6,8-tetrahidro-3H-1,2,h-triazolo [3,4-c]-1,4-tiazin-3-on

A 29. példában.leirt módon eljárva, és

2,5,6,8-tetrahidrO-3H-1,2,4-triazolo[3,4-c]-1,4-tia- és 1-bróm-2-klór-etánból kiindulva színtelen, kristályos, porszerii anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 86 - 83°C.

“H-IIR-spektrum (CDCl^, delta): 2,98 (2H (2H, m), 4,10 (2H, t)

v), 3,6 s

4,8 (4H, m).

35. példa

2-[2-[4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin-l-il]-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on

26,8 g 2-(2-klór-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-

-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on és 31,5 g nátrium- jodid 400 ml acetonitrillel készült elegyét félórán át forraljuk. Utána hozzáadunk 38,2 g k-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidint és 27,6 g kálium-karbonátot, és a reakcióelegyet 8 órán át forraljuk.

- 62 ··«· · ···♦ · * • r · · v ··· ··«·« • · «··· · · ···· ···· «· · ·· · ·

Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 200 ml kloroformban, az oldatot felvisszük egy 550 g szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot kloroformmal eluáljuk. Ily módon olaj formájában 53,0 g cim szerinti vegyületet kapunk.

^H-IUIR-spektrum (CDCl^, delta): 1,7 - 2,2 (4H, m),

2,2 - 2,9 (12H, m), 3,6 (2H, t-szerü), 3,92 (2H, t), 6,9 - 7,2 (8H, m).

36. példa

2-[2-[4-(Bisz(4-

fluor-fenil)-raetilén]-piperidin-l-il]-

-etil] -5,6,7,8-tetraliidro-l ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on

2,0 g 2-[2-(4-metil-benzol-szulfoniloxi)-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2Π)-ont, 2,8 g 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidint és 2 ml trietil-amint feloldunk 100 ml tetrahidro-fursnban, és az oldatot 16 órán át forraljuk.

Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradék hoz hozzáadunk 100 ml vizet, és a vizes elegyet 100 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a • ·

- 63 maradékot felvisszük egy 30 g szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot kloroform és etanol 20 : 1 térfogatarányú elegyével eluáljuk, ily módon olaj formájában 2,4 g cim szerinti vegyületet kapunk.

37. példa

2-[2-[4-[Bisz (4-f luor-f enil) -me ti 1 én] -piperidin-1 -il]

-etil]-5,6,7,7-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin tott 2-[2-[4-[hisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin

1]-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4-triazolo[4,3-a] piridin-3(2Ή)-ont feloldunk 200 ml etanolban, az oldathoz hozzáadunk 20 ml törnény sósavat, majd az oldószert csökkentett nyomáson mennyiségű etanolból etanol és dietil-éter 1 : 1 tériogatarányú elegyét, majd a szilái'^,d részeket kiszűrjük. Ily módon színtelen, kris tályos anyag formájában 39,5 g cim kapunk, op.: 129 - 131°C.

szerinti vegyületet ^-H-KMR-spektrum (DMSO-cLg, delta): 1,07 (3H, t),

1,5 - 2,0 (4H, b), 2,2 - 2,75 (4H, m), 2,8 - 3,8 (10H, m),

3,43 (2H, q), 4,12 (2H, t-szerü),

7,14 (4H, s), 7,23 (4H, s).

IR-spektrum (v, KBr): 1695, 1599, 1506, 1449,

1218 cm”¹.

Analízis a CggHgg^^O.HCl.CgHgO képlet alapján:

számított: C: 63,09, H: 6,62, N: 10,51 %·, talált: C: 62,78, H: 6,73, N: 10,65 %.

Χι,^-ΐ.

kis r?

Qi.A-1 oldÓnara anyaghoz hozzáadjuk izopropanol íjd a szil ι-inti vegjmletei kapunk, op.: 139 - 141°C.

^•H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,04 (6h, d),

1,6 - 2,0 (4H, bs), 2,2 - 2,75 (4H, m), 2,9 - 3,8 (10H, bs),

3,8 (1H, q), 4,1 (2H, t-szerü), 7,16 (4H, s), 7,23 (4H, s).

IR-spektrum (\>, KBr): 1695, 1596, 1506, 1452,

1212 cm¹.

Analízis a ^C26^H28^F2^1I4⁰*^HG1*^C3^H8⁰ alapján:

számított: C: 63,67, H: 6,82, N: 10,24 talált:

C:63,39, H: 6,59, N: 10,35

39. példa

11CDs vegyületet kapunk, op.: 183

O Jz <7 ·

(DKSO-dg, dél	ta):	1,68 - 2,0 (4H, i
2,3 - 3 5 θ	(14H,	1Ό, 4,-λ (2x-i, t
/ , x 8 ,	s), 7	,22 (4H, s).
(D20, delta):	1,8	- 2,35 (4Ξ, b),
2,6 - 3,1	(6H,	bm), 3,4 - 4,05
(8H, ra), 4	,38 -	• 4,65 (2Ξ, b),
7,0 - 7,5	(8H,	ra).
K3r): 2330, 1	710,	1600, 1580, 1505

m), szerű.),

1210

- 68 Analízis a 62^23^2¾° *^HC“ képlet alapján:

számított:	C: 64.13, H: 6,00, N: 11,51
talált:	C: 63,85, H: 6,11, B: 11,44 F.

40. példa

2- [2-[4- [Bisz (4-fluor-fenil) -metilén] -piperidin-1 -il] ~

-etil]-5,6

-3(2H)-on-monomaleát

4,5 g, a 35. példában leirt módon előállított

2-[2- [4-íbisz(4-íluor-fenil )-r.ietilén] -piperidin-1-il] -etil]-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]-piri din-3(2H)-ont feloldunk 50 ml etanolban, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etanol és dietil-éter elegyéből stályositjuk.

II módon színtelen, kristályos anyag formájában 4,7 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 144 - 145°C.

spektrum (DMSO-dg, delta): 1,74 - 2,02 (4H, m),

2,13 - 2,76 (4H, m), 2,só - 3,63 (10H, n), 4,01 (2ΙΊ, t-szerü), 6,08 (2H, s), 7,14 (4H, s), 7,22 (4H, s).

IR-spektrum KBr): 1710, 1581, 1509, 1455, 1356,

1224 cm”.

Analízis a képlet alapján:

számított:	C:	63,59,	H: 5,69,	Γ: 9,89 7;
-i- _ η / η _u # υ a1 á. x u:	r< · ·	63,47,	H: 5,6s,	N: 9,70 £

2-[2-[4— [Bisz(4-fluor-fen

117 zepin-3-ο

35.

C1X cLelta) i,

n), ra)

3,84 (2H, a),

3,92 (2H, ,9

7,2

42. példa

2-[2-[4-[Bi s ζ(4-fluor-f eni1)-me t ilén]-p ip e ridin

1]

módon előálli-

2- [2 -[4-[hisz(4-fluor-fenil)-metilén]

ml tö' majd az oldószert csökken tett nyomáson ledesztilláljuk.

a kristályos elegyhez hozzáadjuk etsnol és

W i.

JL.

eket kiszűrjük.	ily módo
formájában 22,3	g cim sz
; 1 1 3 1 2 2 ° 0 .

H-lETR-spektriim	(DMSO-dg, delta): 1,07	(3Π, t),
	1,4 - 1,95 (fö, b),	2,22 - 2,8
	( 4zl , m) , ζ , 3 - 4,0	(10H, m),
	3,43 (2H, q), 4,15	(2xi, ο-szerű),
	π * C r ,’,ττ , \ 70?. 1,-b kSJ, l,&>	(4H, s).
Ή-spektrum (-9,	KBr): 1695, 1587, 1506	, 1482, 1443,

számított:

Η»

3

Ν: 10,24 7;

talált η · Ό ·

10,01

7,8,9-he

2,4-triazclo [4,3-a.

42. néldéhan leírt módon előálli-

O i 9

αχ

színtelen,

0' o

119

Cn u ·

21

Q O kJ z_í

e

1220

képlet alapján:

SZcáílj. bű U U i

C: 63,58,

10,99

C ex 1 b. 1 b ·

I, ry <’ í 3

C⁷·.

45. példa

2-[2~[4-[(4-1'luor-f enil)-(fenil)-metilén] -piperidin-i-ilj-etil] -2,5,o,7j8,9~hexahidro-3H-í

2,4-triazolo-

p p l'L·

módon előállított

2-[2-[4-[(4-fluor-fenil)~(fenil)-metilén]-piperidin-1-

r-?

l }

hozzá [4,3-aj azepin-3-ont ml etanolban

-L

nyomáson standból til-éter ristályos elegyhez elegyét

;ajd a szilárd.

módon színtelen,

vegyületet kapunk,

l -η-λ 11 i.C lu U-L V.l.l V V·'. £	, delta): 1,05	(311,	L·
d
- ?3 -	1,9 (oH, m),	2,2 -	2	,8
(°H,	:..), 2,8 - 3,9	/ /-xTT kűr-,	m)
3,45	(2H, q), 4,13	(2H,	υ “·	szerű),
Ύ Γ' ti 1 J V	- 7,50 (9H, m)	•

IR-spektrum (-^,

715

- 74 Analízis a C_nOO.· í'1I>.0.HC1.C_oH/-0 képlet alánján:

C- 1 JL ^L.· ά O ^c ~

számított:	C:	65,83,	Ή: 7,24,	iT: 10,06 /;
talált:	C:	c5,52,	--· | j r.O j	IT: 10,25 F.

2-[2-[4-(DÍ ridi il] -etil] -

2,5,6,7,8,9 -hsmahii.ro-]

3, ulfonilo

I, >

f'.

;U-icEl

Ί —?-Ί O -j ΐοιεϋΐ η t.

/ ?n es cs

T ίΐ θ Γ-. I» Θ u b

J_c dákhoz hoz:

100 ml vizet, es

100 ml klór rof crrnmal kiráz zul kloroformos oldat záradékot egy 20

-in¹-,

-- u *---- 3 etanol 20 ni.

aduink 2 ml tömény sósavat, és az * * nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk, majd etanol és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 3,4 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.; 117 - 119°C.

“H-HMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,06 (3H, t), 1,4 -1,9

(6H,	bs),	2,2	-2,8 ( ο.α, m ) ,
2,8 -	- 3,8	( 8_d 9	m), 3,48 (2H, ci)
4,13	(2K,	ΐ -S Ξ	erű), 7,05 - 7,60
(--OH.	, n).

IR-spektrum KBr); 1705, 1590 cn““.

Analízis a 027^32-^.°·^-·^G2”6° -^ζθρ7θΐ alapján:

számitott:	C:	68,15,	H: 7,69,	N: 10,96 f;
talált:	C:	67,37,	H: 7,48,	R: 11,01 C.

- 76 »»f* · « 4

47. példa

2- [2-[4-[Bisz(4-f luor-fenil)-netilén] -piperidin-l-il] -etil] -1,2,4-triazolo [4,3-a]piridin-3(2H)-on-hidroklorid

A 46. példában leirt módon eljárva, és 2-[2-(4-metil-benzol-szulíoniloxi)-etil] -1,2,4-triazolo[4, 3-a] piridin-3(2H)-ónból és 4- [bisz-(4-fluor-fenil)-metilén] -piperidinből kiindulva színtelen, kristályos anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 127 - 129°C.

^H-ZELR-spektrum (DLISO-dg, delta): 2,2 - 3,8 (10H, ra),

4,42 (2H, t-szerü), 6,70 (ΙΗ, r),

7,13 (4H, s), 7,30 (4H, s), 7,30

	(2H, m),	7,93 (1H, d).
IR-spektrum	(Vs	KBr): 1710,	1640, 1600, 1540,	, 1505,
		1440,	1220 cm·1·.
Analízis a 0	26H2	HC1	képlet alapján:
számított:	C:	64,66, H:	5,22, TI: 11,60	<<.
talált:	C:	64,34, H:	5,54, 1T: 11,52	rt ·

• · ««·· · · ···· ·*·· »· ♦ « · · ·

48. példa

2-[2-[4-[Bisz(4-fluor-fenil)-netilén] -piperidin-1 -ilj -etil]-2,5,6,7-tetrahidro-3H-pirrolo[2,l-c]-1,2,4-triazol-3-on

A 35. példában leirt módon eljárva, és 2-(2-klór-etil)-2,5,6,7-tetrahidro-3H-pirrolo[2,i-o]-1,2,4-triazol-3-onból és 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidinből kiindulva olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet.

^íH-IW-spektrun (CDCl^, delta): 2,3 - 3,0 (14H, m),

3,7 - 4,0 (4H, m), 6,9 - 7,2 (SH, m).

49. példa

2-[2-[4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin-1-il]-etil]-2,5,6,7-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-cj-1,2,4-triazol-3-on-hidroklorid-metanolát

2,5 g, a 48. példában leirt módon előállított 2-[2-[4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilénj-piperidin-1-il] -etil]-2,5,6,7-tetrahidro-3H-pirrolo[2,l-c]-1,2,4-triazol-3-ont feloldunk etanolban, az oldathoz hozzáadunk

- 78 1 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metanol és izopropanol elegyéből átkristályositva színtelen, kristályos anyag formájában 1,65 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 123 - 125°C.

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 2,8 - 3,4 (8H, m),

3,0 - 3,6 (9H, m), 3,63 (2H, t),

4,10 (2H, t-szerü), 7,14 (4H, s),

7,22 (4H, s), 11,4 (1H, b).

IR-spektrum KBr): 3400, 2950, 2550, 1680, 1600,

1500, 1220 cm”¹.

Analízis a ^C25^H26^F2^N4^O,HC1’^CH4° képlet alapján: számított: C: 61,84, H: 6,19, N: 11,09 talált: C: 62,01, H: 6,37, N: 11,39 1.

»♦·♦ · • V • * ···· ·· ·

MM ·· • ·· • · *« · • ♦ ··♦· ···· • * · ·

50. példa

2-[2-[4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin-1-il]-etil] -2,5,6,8-tetrahidro-3H-l ,2,4-triazolo[3,4-c] -1,4-oxazin-3-on

A 35. példában leirt módon eljárva, és 2-(2-klór-etil)-2,5,6,8-tetrahidro-3H-l,2,4-triazolo[3,4-c]-1,4-oxazin-3-onból és 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidinből kiindulva olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet.

¹H-NMR-spektrum (CDCl^ delta): 2,37 (4H, m), 2,54 (4H, m), 2,72 (2H, t), 3,6 - 4,1 (6H, m), 4,62 (2H, s), 6,84 - 7,03 (8H, m).

51. példa

2-[2-[4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin-1-il]

-etil] -2,5,6,8-tetrahidro-3H-l,2,4-triazolo[3,4-c] -1,4

-oxazin-3-on-hidroklorid

3,3 g, az 50. példában leirt módon előállított 2-[2- [4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén] -pipericLin-1-il]-etil]-2,5,6,8-tetrahidro-3H-l,2,4-triazolo[3,4-c]-1,4-oxazin-3-ont feloldunk metanolban, és az oldathoz

- 80 hozzáadunk 1 ml tömény sósavat, nyomáson ledesztilláljuk.

»··· · ···· « · • « · · · • · · · · · « ·

V · ···* « ♦ »··· 9999 ·· · ·· · · és az oldószert csökkenA maradékot etanolból kristályosítjuk, majd metanol és izopropanol elegyéből átkristályositjuk. Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 1,5 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 139 - 144°C.

¹H-l®IR-spektrum (DMSO-dg, delta): 2,4 - 2,7 (4H, m),

3,0 - 3,5 (6H, m), 3,56 (2H, t),

3,97 (2H, t), 4,15 (2H, t),

4,62 (2H, s), 7,14 (4H, s),

7,22 (4H, s), 11,29 (1H, b).

IR-spektrum (V, KBr): 3550, 2540, 1710, 1600, 1510, 1440 cm”¹.

Analízis a ^5^26^2¾⁰ 2 képlet alapján:

számított: C: 61,41, Η: 5,5β, N: 11,46

C: 61,04, H; 5,83, N: 11,36 ¢.

talált:

···· ···· • · · · · ··· ····· • · ···· · · ···· ···· ·· · ·· · ·

52. példa

2-[2-[4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin-1-il]

-etil]-6,7-dihidro-5H-l,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3~oxazin~

-3(2H)-on

A 35. példában leirt módon eljárva, és 2-(2-klór-etil)-6,7-dihidro-5H-í,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3-o^azin-3(2H)-ónból és 4-[bisz(4-fluor-fenil)-meti lén]-piperidinből kiindulva olaj formájában kapjuk a cim

I-NLIR-spektrum (CDCl^, delta):

2,70 (2H, t) , 3,6 - 3,9 (4H, m), , 6,8 - 7,03 (8H, m).

53. példa

-etil]-6,7-dihidro-5H-l,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3-oxazin

-3(2H)-on-hidroklorid-hemihiclrát

1,6 g, az 52. példában' leirt módon előállított 2-[2-[4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin-1-il]-etil]-6,7-dihidro-5H-l,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3

-oxazin-3(2H)-ont feloldunk 50 ml metanolban, hozzáadunk

- 82 0,5 ml tömény sósavat, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk, majd metanol és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 0,85 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 138 - 139°C.

H-lBLR-spektrum (DMSO-dg, delta):	Ο Z i 3,7	(2Π, (ÍOH,	m), 2,5 m), 4,01
(2H, m),	3,0 -
(2H, t),	4,35	(2H,	Ό, 7	,13
m s),	7,21		s), 1	0,8o
(1Ή, b).
IR-spektrum KBr): 3450,	1710,	1620	, 151	0 cm”.

Analízis a ^25^26^2¾θ2·~“^σ “·--/²¾⁰ képlet alapján: számított: C: 60,30, H: 5,67, IT: 11,25 %·, talált: C: 60,19, H; 5,65, ΙΊ; 11,12

54. példa

2-[2- [4- [Bisz(4-í luor-f enil) -metilén] -piperidin-i-il]

-etil]-2,5,6,8-t etrahidro-3H-í,2,4-triazolo[3,4-c]-1,4

-tiazin-3-on

A 35. példában leirt módon eljárva, és 2-(2-klór-etil)-2,5,6,8-tetrahidro-3H-l,2,4-triazolo[3,4-c] —1,4-tiazin-3-onból és 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidinből kiindulva olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet.

H-Z'E.IR-spektrum (CDCl^, delta): 2,3 - 2,6 (811, m),

2,75	(2H, t),	2,97	(2H, t),	3,66
(2H,	s), 3,85	(2li,	t), 3,93	(2H, t),
6,96	(4H, d),	7,04	(4H, s).

55. példa

2-[2-[4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metilén] -piperidin-l-il]

-etil]-2,5,6,8-tetrahidro-3H-i,2,4-triazolo[3,4-c]-1,4

-tiazin-3-on-hidroklorid-heraihidrát

2,1 g, az 54. példában leirt módon előállított • ·

2-[2-[4~[bisz(4-fluor-feníl)-metilén]-piperidin-l-il]-etil] -2,5,6,8-tetrahidro-3H-l ,2,4-triazolo[3,4-c] -1,4-tiazin-3-ont feloldunk 50 ml etanolban, hozzáadunk

0,5 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk, majd metanol és izopropanol elegyéből átkristályositjuk. Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 1,73 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 178 - 180°C.

“H-KS-spektrum (DLíSO-dg, delta): 2,9 - 3,8 (14H, m),

3,75 (2H, s), 4,16 (2H, t), 7,18 (8H, d), 11,2 (1H, b).

IR-spektrum (_v, KBr): 3450, 1720, 1600, 1506 cm^-1.

Analízis a ^5^26^2¾⁰³.HC1.1/2H₂O képlet alapján: számított: C: 58,42, H: 5,49, 1T: 10,90 talált: C: 58,31, H: 5,78, N: 10,77

2-[2-[4- [Bisz(4-metoxi-fenil )-metilén] -piperidin-i -il] 85

56. példa

-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4-triazolo[4,3-a]£ piridin-3 (2H)-on-hidroklorid-raonohidrát

1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on és 3,1 g nát rium-jodid 100 ml acetonitrillel készült elegyét félórán át forraljuk, majd hozzáadunk 3,1 g 4-[bisz(í

-metoxi-fenil)-netilén]-piperidint és 2,8 g kálium-karbonátot, és az elegyet további 'X

Ezután az oldatlan részeket kiszűrjük, és í Η1 az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.

A maradékot feloldjuk 100 ml kloroformban, és az oldatót felvisszük egy 130 g szilikagéllel töltött oszlopra.

z oszlopot kloroform és etanol 15 : 1 tériogatarányu és az elutumról az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etanolban, hozzá adunk 1 ml tömény sósavat, láljuk. A maradékot etanol és dietil-éter elegvéből átkristályositva színtelen, kristályos anyag formájában

0,85 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 199 - 203°C.

- 86 ^H-ITLIR-spektrum (Dl.TSO-dg, delta): 1,7 - 2,0 (4H, m),

2,5 - 3,8 (14H, m), 3,8 (6H, s), 4,17 (2H, ni), 6,9 (4H, d), 7,1 (4H, d).

Analízis a CggHoiJ^O^«HCl.HgO képlet alapján:

számított: C: 63,56, H: 7,05, 1T: 10,59 talált: C: 63,62, H: 6,72, N: 10,35 ©.

57» példa

2-(3-Klór-propil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4, 3-a]piridin-3(2H)-on

a) lépés

2-[3-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi)-propil]-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-aj piridin-3 (2H)- on!

4,8 g 5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4—triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on, 7,7 g 3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi)-propil-bromid és 6,9 g vízmentes kálium-karbonát 100 ml acetonitrillel készült elegyét 20 érán át forraljuk. Ezután az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szlirletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot felvisszük egy 30 g szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot kloroformmal eluáljuk. ily módon olaj formájában 7,7 g cin szerinti vegyületet kapunk.

^H-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,3 - 1,9 (6h, m),

1,8 - 2,0 (oH, m), 2,55 - 2,85 (2H, m), 3,3 - Μ (8H, m), 4,6 (1H, bs).

b) lépés

2-(3-Hidrozi-propil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo [4,3-a]piridin-3(2H)-on

-il-oxi)-propil]-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4-triazolo [4,3-ajpiridin-3(2H)-ont feloldunk 50 ml etanolban, hoz záadunk 10 ml tömény sósavat, majd az elegyet 24. órán át az oldószert csökkentett nyomáson ledesz tilláljuk, és a maradékot 100 ml kloroformmal kivonatol juk. A kloroformos oldatot felvisszük egy 30 g szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot kloroform és etanol 20 : 1 térfogatarányu elegyével eluáljuk. Ily módon olaj formájában 3,0 g cim szerinti vegyületet ka punk.

• · ♦ · ·

TT τρ

(CDCl-, delta):

- 2,05 (6h, bs),

2,70 (2H, rn), 3,20 (2H, bs),

o

58. példa

2-(3-Klór-propil)-2,5,6,7,8,9 -hexahidro-3H-l,2,4-triazolo(4,3-a]azepin-3-on

a) lépés

2-(3-(3,4,5,6-Te trahidro-2H-pirán-2-il-oxi)-propil] -2,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-l,2,4-triazolo[4,3-a]azepin-3-on . rzlda a) lépésében beirt modor el;s ? , ' ? , ,cY^v ₅ 3,9-hs.:;;áidrc>~3U~' 2 ,1 ·-.

L ) 3·; J ^: á ^: . .. !' ^; _k > , J ’ , o-· A. H ‘O —p

-2-11- P )-·χ -2. 1 N.Ml 1 ./nlclva z¹ a_e .luesz jeb. n kapjil' h o‘ . ·. z .>! sík vegyületet.

b) lépés

- (3 -Hidrozi -p ??o p 11) -2,5,6,7,8,9 -hexahidr o -3H-1,2,4-tr olo[4,3-a]azepin-3-on

Az 57. példa b) lépésében leirt módon eljárva, és a 2-(3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi)-propil]-2,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-l,2,4-triazolo[4,3-a] azepin-3-ont savval kezelve színtelen, kristályos anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.:

- 64°C.

-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,50 - 2,05 (8H, bs), 2,70 (2H, m), 3,20 (1H, bs), 3,63 (2H, t), 3,90 (2H, m), 3,98 (2H, t).

IR-spektrum (_v, KBr): 3435, 1700, 1685, 1590, 1490, 1450, 1405 cm¹.

C) lépés

- (3-Klór -prop il )-2,5,6,7,8,9 -hexahidrο-3Π -1,2,4 - tr ia zclo[4,3-a]azepin-3-οη

As 57· példa c) lépésében 1 eii’i módon el nil-kloriddal reagáltatva olaj formájában kapjuk a cim szei¹ i n t i vegyületet.

¹H-NI;IR-spektrum (CDClp delta): 1,50 - 2,00 (6H, bs),

2,23 (2H, q), 2,68 (2H, m), 3,63 (2H, m), 3,82 (2I-I, m), 3,94 (2H, m).

• · · · • · * · · · · · · · ♦ · · · · • · « • · · ♦ · · • · · ··· · • · · • · • ·· ·

59· példa

4-(2-Fluor-4-morfolino-benzoil)-piperidin-hidroklorid

2,30 g l-acetil-4-(2,4-difluor-benzoil)-piperidin, 0,9 ml morfolin és vízmentes kálium-karbonát 30 ml Ν,Ν-dirnetil-formamiddal készült szuszpenzióját 4 napig 80°C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilléljuk, és a maradékhoz hozzáadunk 100 ml vizet, a vizes elegyet 100 ml kloroformmal kirázzuk, a kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszorítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk· Az igy kapott olajos anyagot felvisszük egy 50 g szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot kloroform és etanol 20 : 1 térfogatarányu elegyével eluáljuk. Ily módon halványsárga szinti olaj formájában 2,63 g terméket kapunk, amely az

1-acetil-4-(4-fluor-2-morfolino-benzoilj-piperidin és az l-acetil-4-(2-fluor-4-morfolino-benzoil)-piperidin keveréke.

A termékhez hozzáadunk 20 ml tömény sósavat, és az elegyet 16 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 100 ml kloroformmal kirázzuk, a vizes részt elválasztjuk, és kálium-karbonáttal meglugositjuk. A meglugositott elegyet 100 ml kloroformmal kirázzuk, a klorof ormos oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az • · · · · · · ···· ···· · ♦ ♦·♦· · · oldószert csökkentett nyomóson ledesztilláljuk· A maradékot feloldjuk 50 ml etanolban, az oldathoz hozzáadunk 2 ml tömény sósavat, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk· A maradékhoz megfelelő mennyiségű etanolt adva a termék kikristályosodik, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 0,6 g óim szerinti vegyUletet kapunk, op·: 255°C.

¹H-HMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,56 - 2,13 (4H, m),

2,72 - 3,57 (9H, m), 3,66 - 3,93 (4H, m), 6,69 - 7,08 (2H, m), 7,72 (1H, t).

IR-spektrum (y, KBr): 3410, 2950, 2920, 2790, 2710,

2640, 2500, 1680, 1620, 1520 cm¹.

6θ· példa

4-(4-F luor-2-mórfolino-benzoil)-piperidin-hidroklorid

Az 59· példában leírt eljárás során, a

4-(2-fluor-4-morfolino-benzoil)-piperidin-hidroklorid kiszűrése után az anyaiugrói az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etanol és aceton elegyéből kristályosítjuk· Ily módon 1,44 g óim szerinti vegyületet kapunk, op·: 177 - 181°C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,59 - 2,06 (4H, m),

2,71 - 3,42 (9H, m), 3,62 - 3,94 (4H, m), 6,76 - 7,15 (2H, m),

7,35 (1H, dd).

IR-spektrum (v, KBr): 3450, 2920, 2820, 2710, 2480, 1655, 1615, 1550 cm^-1.

61· példa

2-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-1,2,4-triazolo[4,3-aJpiridin-3(2H)-on

3,3 g 2-[2-(4-metll-bensol-szulfoniloxi)-

-etil]-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ont, 2,8 g

4-(4-fluor-benzoil)-piperidint és 3 ml trietil-amint feloldunk 100 ml tetrahidro-furánban, és az oldatot 24 órán ét forraljuk. Utána as oldószert csökkentett nyomáson ledesztIliéÍjuk, a maradékhoz hozzáadunk 100 ml vizet, és a vizes elegyet 100 ml kloroformmal kirázzuk· A kloroformos oldatot felvisszük egy 40 g szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot kloroform és etanol 20 : 1 térfogatarányu elegyével eluáljuk. Ily módon halványsárga szinti, kristályos anyag formájában 1,9 g cim szerinti vegyUletet kapunk, op.: lie - 119°C.

¹H-NMR-spektrum (CDCl-p delta): 1,6 - 2,0 (4H, m),

2,0 - 2,4 (2H, m), 2,82 (2H, t),

2,85 - 3,3 (3H, m), 4,10 (2H, t),

6,43 (1H, m), 5,90 - 7,25 (4H, m),

7,6 - 8,04 (3H, m).

IR-spektrum (y, KBr): 1710, 1680, 1600, 1545 cm”¹.

62. példa

2-[2-[4-(4-Pluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-1,2,4-triazolo [4,3-a] piridin-3( 2H)-on-hidroklorid-hemihidrát

1,8 g, a 61. példában leirt módon előállított · ·· · ·· ···· ·«* *· · · ·«·· · · • *9 9 9

2-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-1,2,4-triazolo[4,3-aJpiridin-3(2H)-ont feloldunk 30 ml metanolban, hozzáadunk 1 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk· A maradékot metanol és dietil-éter elegyéből átkristélyositjuk, ily módon halványsárga szinti, kristályos anyag formájában

1,2 g cim szerinti vegyületet kapunk, op·: 225 - 237°C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,8 - 2,2 (4H, bm),

2,9 - 4,0 (7H, m), 4,42 (2H, t-szerü),

6,65 (1H, m), 7,2 - 7,6 (4H, m),

7,8 - 8,25 (3H, m).

IR-spektrum (y, KBr): 1710, 1670, 1640, 1600, 1545,

1445 cm”¹.

Analízis a CgQHg^FN^Og^HCI.l/SHgO képiét alapján: számított: C: 58,04, H: 5,60, N: 13,54 talált: C: 57,79, H: 5,56, N: 13,41 96.

63· példa

2- [2-[4-( 4-Fluor-benzoil )-piperidin-l -il] -etil] -5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on

A 61. példában leirt módon eljárva, éa

2-[2-(4-metil-benzol-szulfoniloxi)-etil]-5,6,7* 8-tetrahidro-1,2,4-triazolo [4,3-a] piridin-3(2H) -ónból és 4-(4-fluor-benzoil)-piperidinből kiindulva halványsárga szinii, kristályos anyag formájában kapjuk a óim szerinti vegyUletet, op.: 105 - 106°C.

-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,6 - 2,05 (ΘΗ, m),

2,05 - 2,52 (2H, m), 2,53 - 2,90 (4H, m), 2,9 - 3,4 (3H, m),

3,4 - 3,75 (2H, m), 3,93 (2H, t), 7,22 (2H, t), 8,03 (2H, dd).

IR-spektrum (v, KBr): 1705, 1685, 1600, 1575, 1500 cm¹.

64. példa

2-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il] -etil] -5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on-hidroklorid

3,5 g, a 63· példában leirt módon előállított

2-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-1-11]-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ont feloldunk 100 al etanolban, hozzáadunk 2 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot acetonból kristályosítva színtelen, kristályos anyag formájában 3,2 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 217 - 219°C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,6 - 2,4 (8H, m),

2,4 - 2,8 (2H, m), 2,8 - 4,0 (UH, m), 7,25 - 7,57 (2H, m), 7,95 - 8,25 (2H, m).

IR-spektrum KBr): 1695, 1598, 1225 cm”¹.

Analízis a CgQ^^FN^Og.HCl képlet alapján: számított: C: 58,75, H: 6,41, N: 13,70 56% talált: C: 58,67, H: 6,42, N: 13,63 56.

65. példa

2-£3-£4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il] -propil] -5,6,7,8-te trahidr o-l, 2,4-triazolo £4,3-aJ piridin-3(2H)-on

1,4 g 2-(3-klór-propil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on és 3 g nátrium-jodid 100 ml tetrahidro-furánnal készült elegyét 20 percig forraljuk, majd hozzáadunk 2,1 g 4-(4-fluor-benzoil)-piperidint és 2 ml trietil-amint, majd a reakcióelegyet további θ órán át forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot felviszszük egy 30 g szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot kloroform és etanol 20 : 1 arányú elegyével eluáljuk, és az igy kapott olajos anyagot diizopropil-éterből kristályosítjuk. Ily módon halványsárga szinü, kristályos anyag formájában 1,2 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 136 - 137°O.

¹H-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,6 - 2,3 (12H, m),

2,34 - 2,59 (2H, m), 2,59 - 2,8 (2H, m), 2,8 - 3,18 (2H, m), 3,18 - 3,4 (1H, m), 3,4 - 3,7 (2H, m), 3,7 - 3,94 (2H, t), 7,20 (2H, t), 8,03 (2H, dd).

•	•	·· ·	··
····	····	• « ··	·· · ·
• ·	• e	• ·	e ·
4	e	•	e e
•	•	eeee	• ··«·

IR-spektrum (ν’, KBr): 1695, 1670, 1595, 1590, 1500, 1450, 1410 cm¹.

66. példa

2-[3-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-propil]-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on-hidroklorid-hemihidrát

1,1 g, a 65. példában leirt módon előállított 2-(3-(4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-propil] -5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ont feloldunk 50 ml etanolban, hozzáadunk 1 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot acetonból kristályosítjuk, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 1,0 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 209 - 211°C.

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,5 - 2,2 (10H, m),

2,4 - 2,7 (2H, m), 2,8 - 3,9 (9H, m),

4,13 (2H* t-szerü), 7,22 - 7,60 (2H, m), 7,9 - 7,22 (2H, m).

IR-spektrum (vi KBr): 1690, 1595, 1580 cm¹.

100

Analízis a θ21^27^ϊ^4θ2*^^*¹^^2Ή2θ képlet alapján:

számított: C: 58,36, H: 6,77, N: 12,97 56;

talált: C: 5β,56, H: 6,91, N: 12,75 56.

67. példa

2-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-2,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-l,2,4-triazolo[k,3-a]azepin-3-on

A 61. példában leírt módon eljárva, és

2-(2-(4-metil-benzo71-szulfoniloxi)-etil]-2,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-l,2,4-triazolo[4,3-a]azepin-3-onból és 4-(4-fluor-benzoilj-piperidinből kiindulva olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet.

^H-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,75 (10H, bs),

2,0 - 2,4 (2H, m), 2,5 - 2,75 (4H, m), 2,9 - 3,3 (3H, m), 2,77 (2H, t), 3,90 (2H, t), 7,0 - 7,45 (2H, m), 7,8 - 8,1 (2H, m).

• · · · · · · ···· ···· · · ···· · · ··♦·· «··

101

6θ· példa

2-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-2,5,6,7, 8,9-hexahidro-3H-l, 2,4-triazolo [4,3-a] -azepin-3-on-hidroklorid

1,1 g, a 67· példában leirt módon előállított 2-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-2,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-i,2,4-triazolo £4,3-a]azepin-3-ont feloldunk 50 ml etanolban, hozzáadunk 1 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk· A maradékot acetonből kristályosítjuk, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 0,9 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 229 - 231°C.

¹H-KMR-spek’ta?um (DMSO-dg, delta): 1,4 - 1,85 (6H, m),

1,85 - 2,2 (4H, m), 2,57 - 2,8 (2H, m), 2,9 - 4,0 (9H, m), 4,14 (2H, t-szerü), 7,25 - 7,6 (2H, m), 7,96 - 8,25 (2H, m).

IR-spektrum (ví KBr): 1695, 1597, 1580 cm”^{* 1}.

Analízis a θ21®27^4θ2·^®¹ képlet alapján: számított: C: 59,64, H: 6,44, N: 13,25 talált: C: 59,82, H: 6,74, N: 13,01

102

69. példa

2-[3-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-propil]-2,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-l,2,4-triazolo[4,3-a] azepin-3-on

A 65· példában leírt módon eljárva» és 2-(3-klór-propil)-2,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-l,2,4-triazolo[4,3-a]azepin-3-onból és 4-(4-fluor-benzoil)-piperidinből kiindulva olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet· ¹H-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,55 (12H, m), 2,5 (2H, t), 2,0 - 3,3 (5H, m),

2,6 - 2,8 (2H, m), 3,6 - 3,95 (4H, m), 7,0 - 7,35 (2H, m), 7,8 - 8,1 (2H, m).

70. példa

2-[3-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-propil]-2,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-l,2,4-triazolo[4,3-ajazepin-3-on-hidroklorid

0,7 g, a 69· példában leirt módon előállított

103

2-[3-[4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-propil]-2,5,6,7,e,9-hexahidro-3H-l,2,4-triazolo[4,3-aJ-azepin-3-ont feloldunk 50 ml etanolban, hozzáadunk 1 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk· A maradékot acetonből kristályosítjuk, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 0,45 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 213 - 215°C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,1 - 1>β2 (6H, m),

1,82 - 2,4 (6H, m), 2,5 - 2,8 (2H, m),

2.8 - 4,0 (UH, m), 7,0 - 7,6 (2H, m),

7.8 - 8,4 (2H, m).

IR-speKtrum (v, KBr): 1700, 1680, 1595, 1580 cm¹.

Analízis a Cgg^FK'^Og.HCl képlet alapján:
számított: 0: 60,47, H: 6,92, N:	12,82
talált: C: 60,57, H: 6,86, N:	12,67 %·

·*·· ♦ · · · · · • · · · « • ♦ · • · · · · ·

104

71· példa

2-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-2,5,6,7-tetrahidro-3H-pirrolo [2,1-c] -1,2,4-triazol-3-on-hidroklorid

A 65. példában leirt módon eljárva, és 2-(2-klór-etil)-2,5,6,7-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-c]-1,2,4-triazol-3-onbél és 4-(4-íluor-benzoil)-piperidinből kiindulva olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyület bázis formáját. Ezt a terméket feloldjuk 50 ml etanolban, hozzáadunk 1 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálj.uk. A maradékot etanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositjuk, ily módon színtelen, porszerü anyag formájában 0,65 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 215 - 217°C.

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,8 - 2,2 (4H, m),

2,3 - 2,5 (2H, m), 2,66 (2H, t-szerü), 3,0 - 3,7 (7H, m), 3,64 (2H, t),

4,10 (2H, t), 7,38 (2H, t), 8,10 (2H, dd).

IR-spektrum (vi KBr): 3450 , 2450, 1700, 1600 cm”¹. Analízis a Cjj^jFN^Og.HCl képlet alapján: számított: C: 57,79, H: 6,13, N: 14,19 talált: C: 57,87, H: 6,43, N: 13,85 <.

• * · · · ·· ···· ···· · · ···· · · ···· ··· • · » · · • · ···· ····»

105

72· példa ' 2-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil] -6,7-dihidro-5H-l, 2,4-triazolo [3,4-b] -1,3-oxazin-3 ( 2H ) -on

A 65· példában leirt módon eljárva, és

2-(2-klór-etil)-6,7-dihidro-5H-l,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3-oxazin-3(2H)-ónból és 4-(4-fluor-benzoil)-piperidinből kiindulva olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet.

-spektrum (CDClj,	delta): 3	L,7 -	2,4 (8H,	m),
2,72	(2H, t),	3,0	- 3,2 (3H,	m),
3,72	(2H, t),	3,84	(2H, t),	4,36
(2H,	t), 7,13	(2H,	t), 7,96
(2H,	dd).

73. példa

2-[2- [4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-2,5,6,8-tetrahidro-3H-l,2,4-triazolo[3,4-c]-1,4-oxazin-3-on

A 65. példában leirt módon eljárva, és

2-(2-klór-etil)-2,5,6,8-tetrahidro-3H-l,2,4-triazolo[3,4-b]-1,4-oxazin-3-onból és 4-(4-fluor-benzoil)-piperidinből kiindulva színtelen, kristályos anyag formájában * * · ♦ · · · ···♦ ··«· · · ···· · · ··♦»· ··· ♦ · · · ·

106 kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 127 - 129°C.

^H-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,7 - 1,9 (4H, m),

2,0 - 2,4 (2H, m), 2,74 (2H, t),

2,9 - 3,2 (3H, m), 3,69 (2H, t),

3,85 - 4,07 (4H, m), 4,64 (2H, s),

7,13 (2H, t), 7,96 (2H, dd).

74. példa

2-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-2,5,6,8-tetrahidro-3H-l,2,4-triazolo[3,4-c]-1,4-oxazin-3-on-hidroklorid-hemihidrát

1,64 g, a 73. példában leirt módon előállított 2-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-2,5,6,8-tetrahidro-3H-l,2,4-triazolo[3,4-c]-1,4-oxazín-3-ont feloldunk 50 ml etanolban, hozzáadunk 0,5 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanolból kristályosítva színtelen, kristályos anyag formájában 1,37 g óim szerinti vegyületet kapunk, op.: 236 - 239°C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d^, delta): 1,8 - 2,2 (4H, m),

3,0 - 3,9 (9H, m), 3,98 (2H, t),

4,17 (2H, t), 4,63 (2H, s), 7,38 (2H, t), 8,10 (2H, dd), 11,0 (1H, bs).

107

IR-spektrum (fa, KBr): 3450, 2520, 1690, 1600, 1490,

1440, 1420 cm”¹.

Analízis a Ο^ΕΟ,^ΕΝ^Ο^.ΗΟΙ.1/21^0 képlet alapján: számított: C: 54,35, H: 6,00, N: 13,34 talált: C: 54,46, H: 6,25, N: 13,18 t,

75. példa

2-[2-(4-(4-Fluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etil]-5,6,7,8-te trah.idro-1,2,4-triazolo [4,3-a] piridin-3 (2H ) -on

A 65. példában leirt módon eljárva, és 2-(2-klór-eti 1)-5,6,7,8-te trah.idro-1,2,4-triazolo [4,3-a] piridin-3(2H)-ohból és 4-(4-fluor-benzoil)-4-hidroxi-plperidinből kiindulva halványsárga szinti, kristályos anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 165 - 167°C.

^H-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,58 - 2,07 (4H, m),

2,07 - 3,0 (12H, m), 3,58 (2H, m),

3,80 (1H, s), 3,92 (2H, t), 7,11 (2H, t), 8,07 - 8,30 (2H, m).

IR-spektrum (ví KBr): 1665, 1590, 1490 om¹.

• · ·· · ·· ···· ···· · · ···· · · • · ♦ · ♦ » · ^v#~ • ? · · · •V • · · ♦ ·

108

76. példa

2-(2-[4-(4-Fluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-1-11]-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4-triazolo(4,3-a]piridin-3(2H )-on-hidroklórid

2,2 g, a 75· példában leirt módon előállított 2-(2-[4-(4-fluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-1-11]-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4-triazolo[4,3-aj piridin-3(2H)-ont feloldunk 50 ml etanolban, hozzáadunk 1 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályositva színtelen, kristályos anyag formájában 1,8 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.:

202 - 204°C.

³H-NMR-spektrum (DMSO-d^, delta): 1,55 - 2,0 (4H, m),

2,0 - 2,4 (4H, m), 2,55 (2H, m),

2,9 - 3,7 (8H, m), 4,12 (2H, t),

7,35 (2H, t), 8,29 (2H, dd).

IR-spektrum (ν', KBr): 1715, 1685, 1600, 1500, 1440,

1260, 1240, 1150 cm¹.

Analízis a CgQ^^FK^O^.HCl képlet alapján: számított: C: 56,53, H: 5,93, N: 13,19 talált: C: 56,26, H: 6,33, »: 13,47 *.

109

77. példa

2-[2-£4-(4-Fluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-2,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-l,2,4-triazolo[4,3-a]azepin-3-on

A 65. példában leirt módon eljárva, és

2-(2-klór-eti1)-2,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-l,2,4-triazolo(4,3-a]azepin-3-onből és 4-(4-fluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidinből kiindulva halványsárga szinti, kristályos anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyliletet, op.s 156 - 158°C.

¹H-NMR-spektrum (CDClp delta): 1,55 - 2,05 (4H, m),

2,07 - 3,0 (12H, m), 3,7θ (2H, m), 3,90 (1H, s), 3,92 (2H, t), 7,12 (2H, t), 8,1 - 8,32 (2H, m).

IR-spektrum (v, KBr): 16θ0, 1595 cm”¹.

78. példa

2-£2-[4-(4-Fluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-2,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-l,2,4-triazolo[4,3-a]azepin-3-on-hidroklorid

2,6 g, a 77. példában leirt módon előállított • · · · · · ♦ *··· ···· · · ···· · · **··· I · · • · ♦ » · ♦ · * ^{* * *··· **···}··· *····

110

2-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-4-hidroxi-piperidin-l-il] -etil] -2,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-l,2,4-triazolo[4,3-a]azepin-3-ont feloldunk 50 ml etanolban, hozzáadunk 1 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk· A maradékot dietil-étérből kristályosítjuk, majd etanol és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 2,2 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 195 - 197°C.

^'H-NMR-spektrum (DMSO-d^, delta): 1,70 (6h, bs), 1,8 - 2,4 (4H, m), 2,60 (2H, m), 3,0 - 3,8 (8H, m),

4,10 (2H, t), 7,33 (2H, t), 8,28 (2H, dd).

IR-spektrum KBr): 1705, 1605, 1515, 1490, 1445, 1420, 1220, 1165 cm”¹.

Analízis a Cgj^yFN^O^.HCl képlet alapján:

számított: C: 57,46, H: 6,43, N: 12,76 talált: C: 57,24, H: 6,56, N: 12,50

111

79. példa

2-[2-[transz-3-(4-Pluor-fenil)-4-(4-fluor-benzoll)-piperidin-1 -il] -e t il] -5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo [4,3-a] piridin-3(2H)-on

A 65. példában leirt módon eljárva, és

2-(2-klór-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ónból és transz-3-(4-fluor-fenil)-4-(4-fluor-benzoilj-piperidinből kiindulva olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCl^, delta): 1,77 - 1,88 (3H, m), 1,89 - 2,0 (3H, m),

2,28 (1H, t), 2,3 (1H, t),

2,67 (2H, t), 2,79 (2H, t),

3,08 (1H, dd), 3,15 (1H, bd),

3,35 (1H, dt), 3,55 (1H, dt),

3,61 (2H, dt), 3,91 (2H, dt),

6,θ6 (2H, t), 7,04 (2H, t),

7,16 (2H, m), 7,81 (2H, m).

• · ·· · ·· ···« MM · « ···· ·· • •999 · 9· * 9 »9 * * 9 ··» 9>999«

112 βθ· példa

2-[2-[transz-3-(4-Fluor-fenil)-4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on-maleát

0,65 g, a 79· példában leirt módon előállított 2-[2-[transz-3-(4-fluor-fenil)-4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ont feloldunk 50 ml etanolban, hozzáadunk 0,16 g maleinsavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vizből kristályosítjuk, ily módon halványsárga szinti, kristályos anyag formájában 0,45 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 90 - 95°C.

¹ H-NMR-spektrum (DMSO-dp delta)·. 1,5 - 1,95 (4H, bs),

2,10 (2H, m), 2,60 (2H, m),

2,8 - 3,75 (9H, m), 4,03 (2H, t-szerü), 4,23 (1H, m), 6,11 (2H, s), 6,92 (6H, m),

7,85 - 8,14 (2H, m).

IR-spektrum (v, KBr): 1700, 1600, 1515, 1360, 1225 om¹.

Analízis a ^G26^lí28^í>2^N4⁰2^,^4^I14⁰4 ^plet alapján: számított: C: 61,85, H: 5,54, N: 9,62 talált: C: 61,50, H: 5,40, N: 9,58 <·

113

81· példa

2-[2-[4-(2,4-Difluor-benzoil)-piperidin-1-il]-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3~a]piridin-3(2H)-on

A 65· példában leirt módon eljárva, és

2-(2-klór-et11)-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ónból és 4-(2,4-difluor-benzoil)-piperidinből kiindulva színtelen, kristályos anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet.

¹H-NMR-spektrum (CDCl-p delta): 1,47 - 2,42 (10H, m),

2,50 - 3,26 (7H, m), 3,6 (2H, t),

3,9 (2H, t), 6,67 - 7,0 (2H, m), 7,68 - 8,04 (1H, m).

A fent leirt módon kapott kristályos anyagot feloldjuk etanolban, hozzáadunk tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk· A maradékot aceton és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk, majd etanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosltjuk.

Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában a óim szerinti vegyület hidrokloridjának hemihidrátját kapjuk, op.: 89°C (bomlik).

* * ·· ···· ···· · · • · · · ·

114 ¹H-HMR-spektirum (DMSO-dg, delta): 1*56 - 2,24 (1OH, m),

2,44 - 3*ββ (9H, m), 4,10 (2H, t),

7*15 - 7*60 (2H, m), 7,78 - 8,09 (1H, m).

IR-spektrum (λ), KBr): 3440 * 2950 * 2530, 1695* 1610* 1495 cm”^{* 1}.

Analízis a θ20^24^2^4θ2^/21^0 képlet alapján:

számított: 0: 55*11, H« 6,01, »: 12,85 talált: C: 55,67, H: 6,38, N: 12,57 <.

82. példa

2-[2-[4-(4-Fluor-2-morfolino-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on

A 61. példában leirt módon eljárva, és

2-£2-(4-metil-benzol-szulfoniloxi)-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-l ,2,4-triazolo [4,3-a] piridin-3(2H)-onból és 4-(4-fluor-2-morfolino-benzoil)-piperidinből kiindulva halványsárga színű olaj formájában kapjuk a óim szerinti vegyületet.

¹H-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,48 - 2,30 (UH, m),

2,63 - 2,79 (4H, m), 2,91 - 3,01 (6H, m), 3,22 - 3,94 (6H, ),

3,60 (2H, t), 6,66 - 6,86 (2H, m), 7,26 (1H, dd).

115

83· példa

2-(2-(4-(4-Fluor-2-morfolino-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4-triazolo[4,3-aJpiridin-3(2H)-on-hidroklorid-hemihidrát

0,9 g» a 82. példában leirt módon előállított 2-(2-(4-(4-1 luor-2-a»rfolino-benzoil)-piperidin-l-ll] -etil]-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4-triazolo[4,3-aJ piridin-3(2H)-ont feloldunk 50 ml metanolban, hozzáadunk 1 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kristályos maradékot metanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 0,53 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 159 - 160°C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,56 - 2,10 (UH, m),

2,77 - 3,04 (4H, m), 3,22 - 3,89 (12H, m), 4,09 ('2H, t), 6,77 - 7,14 (2H, m), 7,24 - 7,46 (1H, m). IR-spektrum (χ?, KBr): 3450» 2990, 1705, 1620 cm^{* 1}.

Analízis a ^C24^H32^PH5°3*ZHCl.HgO képlet alapján: számított: C: 52,55» H: 6,61, N: 12,76 talált: C: 52,30, H: 6,70, N: 12,61 *.

• · · e

116

84· példa

2-[2-[4-(2-Fluor-4-morf olino-benzoil)-piperidin-l-il] -etil] *5,6,7,8-t etrahidro—1,2,4-triazolo [4,3-a] piridin-3( 2H)-on

A 61. példában leirt módon eljárva, éa 2-[2-(4-metil-benzol-szulfoniloxi)-etil] -5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triasolo[4,3-aJpiridin-3(2H)-ónból és 4-(2-fluor-4-morfolino-bensoil)-piperidinből kiindulva halványsárga ssinU, kristályos anyag formájában kapjuk a óim szerinti vegyületet.

¹H-NMR-apektrwn (CDClj, delta)» 1,48 - 2,38 (11H, m),

2,62	- 2,81 (4H, m),	2,94	- 3,13
(2H,	m), 3,23 - 3,37	(4H,	m),
3,60	(2H, t), 3,78 -	3,97
(6H,	m), 6,36 - 6,72	(2H,	m),
7,78	(1H, dd).

• · «

117

A fent leírt módon kapott kristályos anyagot feloldjuk metanolban, hozzáadunk tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson Isdesztilláljuk· A maradékot metanol és diizopropil-éter «legyéből kristályosítjuk, majd metanol és diizopropil-éter «legyéből átkristályositjuk. Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában a cim szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk, ορ·: 242 - 245°C. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,56 - 2,10 (11H, m),

2,85 - 3,88 (16H, m), 4,10 (2H, t), 6,63 - 7,02 (2H, m), 7,60 - 7,87 (1H, m).

IR-spektrum (V, KBr): 3450, 2950, 2850, 2320, 1695, 1655, 1615 cm^-1.

Analízis a C24H32FN5O3.HCI képlet alapján: számított: C: 58,35, Hs 6,73, N: 14,17 talált: C: 58,17, ‘ H: 6,90, B: 14,10 %.

• · · ·

118 · példa

2-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-4-fenil-piperidin-l-il]-etil]-5,6,7» 8-tetrahidro-1,2,4-triazolo£4,3-aJ piridin-3(2H)-on

A 65. példában leirt nődön eljárva, ée

- (2-klór-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo £4,3-aj piridin-3(2H)-ónból és 4-(4-fluor-benzoil)-4-fenil-piperidinből kiindulva, színtelen olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyUletet.

¹H-NMR-spektmim (CDClp delta): 1,8 - 2,9 (16H, m),

3,59 (2H, t-szerü), 3,85 (2H, t), 6,89 (2H, t), 7,3 - 7,5 (7H, m).

86. példa

2-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-4-fenil-piperidin-l-il]-etil]-5,6,7,8-tetrahicLro-l, 2,4-triazolo [4 »3*«aJ piridin-3( 2H)-on-hidrokiorid-hiárát

1,28 g, a 85. példában leirt módon előállított 2-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-4-fenil-piperidin-l-il]-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2fí)-ont feloldunk 50 ml metanolban, hozzáadunk 0,3 ni • ·

119 tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk· A maradékét etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, majd etanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositjuk· Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 0,87 g cim szerinti vegyUletet kapunk, op.» 139 - 142°C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta)» 1,6 - 2,0 (4H, m)_r

2,3 - 3,7 (14H, m), 4,1 (2H, t), 7,0 - 7,7 (9H, m), 11,1 (1H, be).

IR-spektrum (v, KBr)» 3420, 1700, 1590, 1500, 1450, 1220 cm¹. Analízis a θ26^9'^4θ2*^'¹*^° képlet alapján» számított: C: 62,08, H: 6,41, 9» 11,14 talált: C: 62,25, Η» 6,80, N: 10,82

87. példa

2-[2-[4-(4-Klór-benzoil)-piperidin-l-ilj-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on

A 65. példában leirt módon eljárva, és 2-(2-klór-etil )-5,6,7,8-tetrahidro-i, 2,4-triazolo [4,3-a] piridin-3(2H)-onból és 4-(4-klór-benzoil)-piperidinből kiindulva, színtelen olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyUletet· ··*. ···· · · ···· · ····♦ ··· • · · · ·

120 ^-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,7 - 2,5 (10H, m),

2,5 - 2,8 (4H, m), 2,9 - 3,4 (3H, b), 3,5 - 3,7 (2H, ), 3,90 (2H, t), 7,48 (2H, d), 7,92 (2H, d).

88. példa

2-[2-[4-(4-Klór-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo [4,3-a] piridin-3( 2H)-on-hldroklorid

3,7 g, a 87· példában leirt módon előállított

2-[2-[4-(4-klór-benzoi1)-piperidin-l-il]-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ont feloldunk 100 ml etanolban, hozzáadunk 2 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.

A maradékot etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítva színtelen, kristályos anyag formájában 3,2 g óim szerinti vegyUletet kapunk, op.: 245 - 248°C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d^, delta): 1,7 - 2,2 (SH, m),

2,5 - 2,7 (4H, a), 3,2 - 3,8 (7H, b), 4,0 - 4,3 (2H, b),

7,65 (2H, d), 8,15 (2H, d).

121

IR-spektrum (V, KBr): 1707, 1683, 1584, 1410 οπΤ¹·

Analízis a CgQHg^ClN^Og.HCl képlet alapján:

számított: C: 56,47, H: 6,16, N: 13,17 talált: C: 56,58, H: 6,02, H: 12,87 5.

89. példa

6,7,8,9-Te trahidr o-2H-pirido [1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4( 3H) -dión

1,52 g 2-amino-3,4,5,6-tetrahidro-piridin 30 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 3,86 g difenil-imido-dikarboxilátot, és az elegyet 2 órán át forraljuk· Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és kloroform elegyét használjuk· Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 1,97 g cim szerinti vegyületet kapunk, ορ·: 185 - 187°C· ¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,6 - 1,9 (4H, m), 2,65 (2H, t), 3,64 (2H, t), 11,39 (1H, b)·

IR-spektrum (y, KBr): 3450 , 3200 , 3070, 1700, 1590, 1490, 1440, 1390 om¹.

• · · · · ·· ··* *· ···· · · ···· · · ····· · · · • · · · · • ··«·· ·····

Analízis a CyH^N^Og képlet alapján:

122 számított: C: 50,30, H: 5,43, H: 25,14 talált: C: 50,42, H: 5,53, H: 25,02 *.

- 94· példa

A 89· példában leirt módon eljárva állítjuk elő az alábbi, I· táblázatban megadott (Vlla) általános képlett! vegyületeket, ahol

B jelentése hidrogénatom· • · · · · ·· ···· »··· · · ···· · · ····· · · · • · · · ·

Ό U) ιυ tn *d Ν Φ>

V Ν οο ο

Ν tó tó I b» ω υι ν bo co

H Ul M i

H Ul ω <o i

Ν» o H

u	m	w	u»	u>	tó	Ul	m	*·	0»
b·*	H	Ul	m	Ul	Ul	tó	tó	σι	•sl
•	• o	•	• o	•	• O	•	• O	•	• o
	Ul T« * »	H Ol	84	00 Ul	oj	o *	O· tó ®	IO o	2»
•	* £	•		4	• X	•	_ w • w	4	• x
b*	u o	b»			Μ O	Ol	Olt?	«·
•	• M	•	• w	•	• M	•		•
v|	o	co	<o tn	IO		bi	hm	01	Ol
<o	1©	«Ο	+>	Ul	«	H	N	Ul	»-·
M	N>	M	b»	b»	b»	N	N	b>	M
Ul	m	*·		0·	0·	U»	u>
4	•	•	•	4	•	4	•	•	•
oi	Vl	01	Ul	Ol	00	u>		H
VJ	σι	ui	ui	0^	0	N	10	u»	*·

Φ QQ»d w ·· 1— ww© • · ct

P·

O.

P. σι

O. 0»

£	ta	O
tn	N	H
O |	Φ	P*
0 ex	H	CK
0		J

H b3 >v

W f

N b3

co σι	Η ω	H vj	4> H	ω	M
• ·	H ·	H ·	• ·	•	•
tó Ό	• Ul	• H	O vl	00	CO
00 Ul	bO H	01 Ni	/>	bo	M
^1 Z>	-4	Vj **·	M 01
Η M	bo	H	ta ta	b»	M
X X	H X	h ta	«· ·	X	ta
• ·	X ·	tC *		4	«
	•		B B
cl B	CL	P-		rt	r*
V-·	O* CL	ex	4 4
• ·	tg	co ·		*	4
	«		Η bO
l-* M		Vj	H ·	H	bo
H -	4>	•	• CO	M	•
• 00	•	01	O	•	o
00 o	bO	01	bO	N>	M
b» λ	bí		H «	m
»-·		M	OS *		K>
H X	b»	SS	4	H	s
X -	X	4	. B	ta	4
i · _	•		QT v*	4
CL		ex	• -		ft
O· CL	CL
CO CL	CL	«		CO	4
*·*				V*
«	•

H »-· U> ΙΛ M b	H b> Ol ♦· 1O > *· co	Η H W Ul 'J b»	Η M U» *> M Ul 00 Ul bl	Η H tó Ol *4 * tó > tó O O O
«· ui 00 N>	m b0	68,	U> 0* CO o
o	o	o
W	b>	H £	H	H W	H	M	vo	pH U
01	10	m o	m	Οι O	0»	01		> M b>
M	vJ		u*	00 oi	M	*4	o	Σ κ H
M	hí 4	• ·	co 4	O 0* 4 4	o	o •	o 1	o ° ° • · ·
b-·	M	u ·*		Η H		H	b>	. . Μ Ο»
Ol	00		I-*	Οι M		01	00	M Ol Q
u»	·-·		Φ*	0« Ul		O	o	*? 10 00
b» 4	01 4	2 ° co <	H* Ol	b> Ol 4 4		o 4	o 4	o.°.°

b* ro v>

124

95· példa

3-Penoxi-karbonil-2-oxazolidon

5,0 g 2-oxazolidon éa 9,08 g klór-hangyasav-fenil-észter 50 ml diklór-metánnal készült oldatéhoz jeges hűtés és keverés közben hozzáosepegtetünk 6,07 g trietil-amint. Az elegyet 20 percig keverjük, majd vizet adunk hozzá, a szerves részt elválasztjuk, és a szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot hexánból kristályosítva színtelen, kristályos anyag formájában 9,89 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.í 157 - 160°C.

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 4,0 - 4,2 (2H, m),

4,3 - 4,5 (2H, m), 7,2 - 7,6 (5H, m),

IR-spektrum KBr): 3520 , 3200 - 2800, 1730, 1670, 1600, 1480, 1420 cm”¹.

Analízis a képlet alapján:, számított: C: 57,97, H: 4,38, N: 6,76 talált: C: 57,78, H: 4,36, N: 6,78 6.

• · · · · *· ···· ···· · · ···· · · • · 4 · · ··· • · · · · • ···♦

125

96· példa

5-Metil-3-fenoxi-karbonil-2-oxazolidon

A 95· példában leirt módon eljárva, és 5-metil-2-oxazolidonból és klór-hangyasav-fenil-észterbői kiindulva színtelen, kristályos anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 116 - 119°C.

^H-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,53 (3H, d), 4,0 (1H, a), 4,50 (2H, m), 7,1 - 7,5 (5H, m).

IR-spektrum (i?, KBr): 3448, 1812, 1728, 1592, 14e4 cm”¹.

Analízis a képlet alapján:

számított: Cj 59,72, H: 5,01, N: 6,33 talált: 0: 59,56, H: 5,08, N: 6,52

126

97. példa

3-Fenoxi-karbonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-l, 3-oxazin-2-on

23,8 g bisz-(tri-n-butil-ón)--oxid és 4,8 g

3-klór-propil-izocianát elegyét 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 15,0 g hexametil-foszforsav-triamidot (HMPA). Az elegyet 1 órán át 80°C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük. Utána 5 perc alatt hozzácsepegtetUnk 6,26 g klőr-hangyasav-fenil-észtert, és a reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően lehűtjük, hozzáadunk 80 ml hexánt, és a kivált csapadékot kiszűrjük. Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 7,79 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 94 - 96°C.

^H-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 2,19 (2H, m), 3,91 (2H, t), 4,38 (2H, t), 7,1 - 7,5 (5H, m).

IR-spektrum (χ?, KBr): 2924, 1808, 1788, 1696, 1480 cm¹. Analízis a θϋ^^ΝΟ^ képlet alapján: számított: C: 59,72, H: 5,01, N: 6,33 talált: C: 59,44, H: 5,09, N: 6,56 •·· ·· ·· * ·

- 127 98. példa

3-(2-Klór-etil )-6,7,8,9-te trahidro-2H-pirido£1,2-aj -1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion

2,0 g, a 89· példában leirt módon előállított 6,7»8,9-tetrahidro-2H-pirido[l ,2-aJ-l ,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, 1,13 g 2-klór-etanol és 4,2 g trifenil-főszfin 40 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához hozzácsepegtetjük 2,79 g azodikarbonsav-dietil-észter 5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatét, majd az elegyet további 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és kloroform elegyét használjuk. Az igy kapott olajos terméket aceton és diizopropil-éter elegyéből kristályosítva színtelen, kristályos anyag formájában 1,2 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 61 - 63°C.

¹H-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,8 - 2,2 (4H, m),

2,83 (2H, t), 3,77 (2H, t), 3,85 (2H, t), 4,28 (1H, t).

IR-spektrum (q>, KBr): 3390 , 2976, 1730, 1678, 1594,

1484 om^{* 1}.

Analízis a C^gClNy^ ^plet alapján: számított: C: 47,07, Hí 5,26, N: 18,30 talált: C: 47,35, H: 5,49, H: 18,21 <.

*··· · • 4 ····

128 99· példa

3-(2-Bróm-etil)-6,7,8,9-tetrah±dro-2H-pirido[l ,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dión

A 98. példában leírt módon eljárva, és 6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[l ,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-dionból és 2-bróm-etanolból kiindulva színtelen, kristályos anyag formájában kapjuk a óim szerinti vegyületet, op.: 64 - 66°C.

¹H-NMR-spektrum (CDCl-j, delta): 1,8 - 2,1 (4H, m),

1,84 (1H, t-szerü), 3,59 (2H, t),

3,86 CLH, t-szerU), 4,33 (1H, t).

IR-spektrum (τ>, KBr): 3396, 2976, 1730, 1678, 1594, 1484 cm^{* 1}.

Analízis a C^HjBrN^O^ képlet alapján:

számított:

C: 39,44, H: 4,41, N: 15,33 talált:

C: 39,66,

H: 4,48,

N: 15,2,5

- 129 100· példa

3-(2-Bróm-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[l ,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion

a) lépés

Fenil-N-(2-bróm-etil)-karbarnát

5,0 g 2-bróm-etil-amin-hidrobromid és 3,91 g klór-hangyasav-fenil-eszter 50 ml diklór-metánnal készült szuszpenziőjóhoz jeges hűtés mellett hozzáadunk 5,1 g trietil-amint, és az elegyet 2 érén át keverjük. Utóna vizet adunk hozzá, a szerves részt elválasztja, és a szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 5,33 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.» 57 - 6o°C.

¹H-NMR-spektrum (CDCLj, delta): 3,4 (4H, m), 5,6 (iH, b), 7,0 - 7,5 (5H, m).

b) lépés

3-(2-Bróm-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido [1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-dión

2,44 g fenil-N-(2-bróm-etil)-karbamét és 1,64 g klór-hangyasav-fenil-észter 25 ml acetonitrillel készült t · · 4 · · · · * · · » • · «··« 4 · ···· ··«·

130 szuszpenziójéhoz jeges hűtés közben hozzécsepegtetUnk

1,2 g trietil-amint. Az elegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten, majd további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot kloroformmal kivonatoljuk. A kloroformos oldatról az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 20 ml acetonitrilben, és az oldathoz hozzáadjuk 1,35 g 2-amino-3,4,5,6-tetrahidro-piridin-hidroklorid és 2,02 g trletil-amin elegyét. Az igy kapott elegyet 45 percig 60°C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kloroformnál kivonatoljuk. A kapott oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografalva tisztítjuk, eluensként metanol é^cloroform elegyét használjuk. Az elutumról az oldószert ledesztilléljuk, és a maradékot aceton és diizopropll-éter elegyéből kristályosítjuk· Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 0,65 g cim szerinti vegyületet kapunk, op·: 64 - 66°C. ^H-BMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,8 - 2,1 (4H, m),

2,84 (2H, t-szerü), 3,59 (2H, t), 3,β6 (2H, t-szerü), 4,33 (2H, t).

- 131 101· példa

3-( 2-Bróm-etil )-6,7,8,9-tetrahldro-2H-pirido [1,2-a] -

-l,3,5-triazin-2,4(3H)-dion

2,57 g dif enil-imido-dikarboxilát, 1,50 g 2-bróm-etanol éa 3,41 g trifenil-foszfin 30 ml tetrahidro-furánnal készült elegyéhez keverés közben hozzácsepegtetünk 2,26 g azodlkarbonsav-dietil-észtert, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 0,98 g 2-amino-3,4,5,6-tetrahidro-piridint, és az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfáivá tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használunk. Az elutumról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot aceton és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában a cim szerinti vegyületet kapjuk, op.: 64 - 66°C.

¹H-NMR-spektrum (CDClj, delta): 1,8 - 2,1 (4H, m),

2,84 (2H, t-szerü), 3,59 (2H, t),

3,86 (2H, t-szerü), 4,33 (1H, t).

IR-spektrum (v, KBr): 3396, 2976, 1730, 1678, 1594, 1484 cm”^{* 1}.

·»·· « • · • · · · · • · ···· ···· ·· · ·

132

Analízis a CgHjgBrN^Og képlet alapján:

számított: G: 39,44, H: 4,41, N: 15,33 *1 talált: C: 39,58, H: 4,62, N: 15,13 4.

102« példa

3-(2-Hidroxi-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[l,2-aJ-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion

0,46 g fém-nátriumból és 20 ml vízmentes etanolból előállított nátrium-etilét-oldathoz jeges hUtés közben hozzáadunk 2,69 g 2-amino-3,4,5,6-tetrahidro-piridin-hidrokloridot. Az elegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk· A maradékot feloldjuk 30 ml aoetonitrilben, hozzáadunk

4,14 g 3-fenoxi-karbonil-2-oxazolidont, és a reakció- _ elegyet másfél órán át 60 C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és kloroform elegyét használjuk· Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 3,45 g cim szerinti vegyületet kapunk, op·: 125 - 12e°C· * · ·

- 133 ^H-HMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,8 - 2,1 (4H, m),

2,69 (1H, s), 2,82 (2H, t), 3,86 (4H, t-szerU), 4,14 (2H, t).

IR-spektrum (y, KBr): 3293, 2960, 1730, 1684, 1602, 1504, 1452, 1416 cm”¹·

Analízis a képlet alapján:

számított: C: 51,18, H: 6,20, N: 19,89 talált: C: 50,83, H: 6,43, N: 19,64 %.

103 - 106. példa

A 102. példában leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi, II. táblázatban megadott (XIV) általános képletű vegyUleteket, ahol

Y jelentése -(CH₂)_n- általános képletű csoport.

ο Ο\

«λ	«Α	*	0D	►0
£	Ο		Ν	αχ
L0		DX	ι—1

DX I—¹ g g·

	ζ-%
Η	Η	Η
	0. ·	ϋ·
S-Z		Κ-.·
υ»	ΙΌ	to

Η	Η	Η	Η
ω	Ο	L·»	Η
<Λ	ΙΌ	Ο	«
ι	1	|	1
Η	Η	Η	Η
W	Ο	υ»	ΙΌ
00	U	U»	Η

m	Μ	W0	υ»	Μ	υ»	*	*»
ω	W	00	50	Μ	υ»	00	ΟΟ
•	• 0	•	• ο	•	> η	•	• ο
ω	ω-	0»	ΟΆ.	«ο	WK	05	χι··
Η «		ο *	-^¾	04	• W	*· •	u> se - ►* • ►*
04	04 %		***Ο	04	04¾	ΜΙ	VI 4?
•		•	• W	•	. “	•	• Ο
*4	Μ $	ο	ΙΌ Μ	04		04	04**
ΙΌ	1-·	Ul	Η	04	η“	·>	ΙΌ
Η	Η	►·	Η	1-·	»-·	|Ό	Μ
00	00	50	«Ο	50	50	Η	Η
•	•	•	•	•	•	•	•
ΟΙ	04	ΙΌ	UI	W	04	Η	W
00	ΜΙ	00	ΙΌ	00	m	00	Η

Η Ν *· « *· « fejtei

Μα

II. I Á Β 1 / Ζ Α ΐ

ω ιό	Μ	♦·	ν>	u>	»-·	ν>	ΙΌ
•	«	•	•	•	•	•	•	•
05	05	05	Ν>		00	05	υι	ο
I	05	1	ω	ι	υι	1	ο	50
	Z-W	Μ		U»	ζχ	Μ
•	Μ	•	ΙΌ	•	Μ	•	Ν3	h>
Ο	«	ο	η	05	SC	Ο	«	Κ
			«		•			«
		04		4>		05
Μ	η	η	rt	SS	Γ*	a	Λ	9

Η	b>	Η W	η ω	Η	Η	ω
υι	W	υι υ>	σι ω	«*	σι	υ»
50	Η	•Ό ΙΌ	C0 ·*	υι	50	ΙΌ
ΙΌ	ΙΌ	**	ο ο	ο	ΙΌ	00
					•	•
Η	Η*	·- »ί	Η Μ		Η	ΙΌ
Φ»	Μ		Ül *»		05	50
50	υ>	υ> -			«·	04
ο	ο	ΙΌ *·	Λ *		ΙΌ	Ο
		• ·	• ·		•
	Η	Ι-Ι ·*	·_. Η		Ι-»	Η
	04					>1
	Μ		*; μ		00	ΙΌ
	«	ω	* 05		4> «	Ο

•ΰ

bJ ♦ «

- 134α 107· példa

3-(l-Hidroxi-propán-2il)-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]-1,3» 5-triazin-2,4(3H)-dion

A 102. példában leírt nődön eljárva, és a

96. példában leirt nődön előállított 5-metil-3-fenoxi-karbonil-2-oxazolidonból és 2-anino-3,4,5,6-tetrahidro-piridin-hidrokloridből kiindulva színtelen, kristályos anyag formájában kapjuk a óim szerinti vegyületet, op.: 109 - 112°C.

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,4 (3H, d), 1,7 - 2,1 (4H, m), 2,80 (2H, t), 3,34 (1H, s),

3,6 - 3,9 (3H, m), 4,09 (ÍH, dd), 5,02 (1H, m).

IR-spektrum (γ, KBr): 3300, 2948, 2884, 1680, 16o6,

1490 om¹·

Analízis a ^cio^hi5^IÍ3°3 képlet alapján:

számított: 0: 53,32, H: 6,71, N: 18,65 4;

talált: C: 53,26, H: 6,89, N: 18,82 1>.

• i « · * · ······ ····*.

135

108· példa

3-(2-Metán-szulfoniloxi-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido [1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4( 3H) -dión

1,80 g, a 102· példában leírt mádon előállított 3-(2-hidroxi-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]-i,3,5-triazin-2,4(3H)-dion és 1,20 g trietil-amin 25 ml acetonitrillel készült, jeges fürdőben lehűtött oldatához hozzácsepegtetünk 1,17 g metán-szulfonil-kloridot, és az elegyet további félőrén át keverjük· Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kloroformmal kivonatoljuk· A kloroformos oldatról az oldószert ledesztillálva sárgaszinü olaj formájában 2,34 g cim szerinti vegyületet kapunk.

^H-NMR-spektrum (CDClp delta): 1,8 - 2,1 (4H, m),

2,8 (2H, t), 3,1 (3H, s), 3,9 (2H, t), 4,3 (2H, t), 4,5 (2H, t).

t

109. példa

3-[2-(4-Metil-benzol-szulfoniloxi)-etil] -6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[i,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion

A 108. példában leirt módon eljárva, és a 102. példában leirt módon előállított 3-(2-hidroxi-etil)-6,7,8,9-te trahidro-2H-piridő[1,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-dionból és 4-metil-benzol-szulfonil-kloridből kiindulva

136 sárgásszinü, szilárd anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet· ^H-NMR-spektrum (CDClj, delta): 1,8 - 2,1 (4H, m),

2,44 (3H, s), 2,81 (2H, t-szerű), 3,83 (3H, t-szerü), 4,3 (4H, m), 7,32 (2H, d), 7,77 (2H, dd).

110. példa

3-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il)-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion

3,3 g, a 108. példában leirt módon előállított 3-(2-metán-szulf oniloxi-et il)-6,7,8,9-te trahidro-2H-pirido[l,2-a]-l,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, 1,01 g trietil-amin és 2,27 g 4-(4-fluor-benzoil)-piperidin 25 ml acetonitrillel készült oldatát 4 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kloroformmal kivonatoljuk. A kloroformos oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és kloroform elegyét használjuk. Ily módon sárgaszinü, kristályos anyag formájában 2,17 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 170 - 172°C.

• I

- 137 - ¹H-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,8 - 2,2 (10H, m),

2,26 (2H, t), 2,81 (2H, t), 3,0 - 3,3 (3H, m), 3,84 (2H, t), 4,06 (2H, t), 7,13 (2H, t), 7,95 (2H, dd).

IR-spektrum (-yí KBr): 1730, 1670, 1600, 1490, 1450, 1410 cm¹.

Analízis a C2i^H25^PN4°3 képlet alapján:

számított: C: 62,99, H: 6,29, N: 13,99 talált: C: 62,76, H: 6,32, N: 14,05 56.

111. példa

3-[2-{4-£Bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin-l-il]Ί ' - -......-e t il] -6,7,8,9 -tetrahi dro -2H-pirido [1,3-,a] -1,3,5 -triazin-2,4(3H)-dión

A 110. példában leirt módon eljárva, és a

108. példában leirt módon előállított 3-(2-metán-szulf oniloxi-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dionból és 4-£bisz(4-fluor-fenil)-metilénj-plperidinből kiindulva sárgás szinti olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet.

• · · ·

138 ^H-NMR-spektrum (CDCl^, delta): 1,8 - 2,0 (4H, m),

2,3 (4H, m), 2,5 - 2,8 (8H, m),

3,8 (2H, t), 4,07 (2H, t), 6,96 (4H, d), 7,04 (4H, s).

• .

- 139 -

1. Vizsgálati példa

A szerotonin-2 receptoron kifejtett antagonista hatás vizsgálata

SD-SLC törzsbeli hím patkányoknak 10 mg/kg dózisban, orálisan (szájon át) beadjuk a tisztított vízben feloldott vizsgálati anyagokat. Félórával az anyag beadása után a patkányokat 1 g/kg dózisu, intraperitoneálisan (a hasüregbe) beadott uretánnal és 80 mg/kg dózisu, ugyancsak intraperitoneálisan beadott α-kloralózzal elaltatjuk. Az állatok nyak! verőerébe polietilén kanült helyezünk, és vérnyomásukat egy poligráffal (több életfunkciót követő irószerkezettel) rögzítjük. 60 perccel vagy 180 percoel a vizsgálati anyag beadása után az állatoknak intravénásán (vénába) beadunk 300 /ug/kg szerotonint, és megmérjük az állatok vérnyomásának emelkedését. A vizsgálati anyagoknak a szerotonin-2 (másik jelzése: receptoron kifejtett antagonista hatását a szerotoninnal kiváltott vérnyomásemelkedés £-os gátlásával jellemezzük. A vizsgálati anyagok gátló hatását összehasonlítjuk a csak vivőanyaggal kezelt csoportban megfigyelt hasonló értékekkel. Az eredményeket az alábbi, III. táblázatban adjuk meg.

* ·

- 140 -

2. vizsgálati példa

A szimpatikus idegrendszer Uj-receptorain kifejtett antagonista hatás vizsgálata

SD-SLC törzsbeli him patkányoknak orálisan, mg/kg dózisban beadjuk a tisztított vízben feloldott vizsgálati anyagokat· Félórával az anyagok beadása után az állatokat 1 g/kg dózisban intraperitoneálisan adott uretánnal és 80 mg/kg dózisban, ugyancsak intraperitoneálisan adott α-kloralózzal elaltatjuk. Az állatok nyak! verőerébe polietilén kandit helyezőnk, és vérnyomásukat egy nyomásérzékelőn keresztül egy poligráffal rögzítjük· 6o perccel a vizsgálati anyag beadása után intravénásán beadunk 100 /ug/kg fenilefrlnt, és megmérjük a vérnyomás emelkedését. A vizsgálati anyagoknak a szimpatikus idegrendszer -receptorain kifejtett antagonista hatását a fenilefrinnel kiváltott vérnyomásemelkedés $-os gátlásával jellemezzük· A vizsgálati anyagok gátló hatását összehasonlítjuk a osak vivőanyaggal kezelt osoport hasonló értékeivel. Az eredményeket a III. táblázatban mutatjuk be· * ·

- 141 -

3. vizsgálati példa

Toxicitás egéren

A vizsgálati anyagokat 1 Φ-os metil-cellulóz-oldatban oldjuk vagy szuszpendáljuk, és ezt a készítményt orálisan beadjuk ddy törzsbeli hím egereknek (csoportonként 4 vagy 5 egeret használunk), 200 mg/kg dózisban, naponta egyszer, négy egymást követő napon át· Az utolsó adagolási napot követő napon meghatározzuk az egyes csoportokba* az elpusztult állatok számát· Kontrollként orálisan 10 ml/kg 1 $-os metil-cellulőz-oldatot adagolunk. Az eredményeket a III· táblázatban mutatjuk be.

• · • ·

- 142 η κο +» τΗ

Ο fl ο Ed rd οο κο <-χ

+» KO

P.

V5		m	•4-	m
X	X	X	X	X	X
rd	o	o	tH	o	CM

III. TÁBLÁZAT

H O

CM

Ed ttí *

I >—>

ΠΛ

M

co

<n co

•4· co co

4»

Φ rd >» «0

Φ >

+» rd

KO ra tj •d >

4» Φ rd XS	P Φ rd	•p φ rd X1 >>	-P Φ rd XJ h	4* Φ rd	4» Φ •d	4» Φ r4 Zt >>	+» φ rd zi	+» φ rd ZS
oo φ	Φ	OŰ Φ	00 Φ	•	00 φ	00 Φ	Φ	Φ
>	>	>	►	>	>	>		>
•H	id	id	id	•H	•rd	id	-rd	id
4*	4*	4»	4»	4»	P	4*	4*	4*
P		α	α	P	tí	P	P	P
•rl	TÍ	•H	i4	•H	T*	•H	τ’	τ’
fi	Fd	fd	Fd	fi	li	Fd	fi	fd
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	φ	Φ	Φ	Φ
N	N	N	N	N	«	N	09	N
<Q	α	ra	09	n	α	09	09	09
5	5	5	S		3	CŰ •d	4	5
rd	rd	r4	r4	rd	i-4	rd	i-4	rd
KD	KD		*Φ	*Φ	KD	KD	5φ	KD
P.	P.	Pe	P.	P.	P«	Pl	Pl	P·
•	•	•	•	•	•	•	' ·	•
CM		rí	co	p	rí		vo
		▼4	vd	CM	CM	tn	cn	•4-

- 143 I I

I

I

I

III. TÁBLÁZAT (folytatás)

Ml	m
	X.				X.	1
o	o		o	JA	<n	|
						1	•	•
						1	0	0
							OJ	OJ
						l	•P	•P
							0	0
						1	0	0
						1	Φ	n
						1	0	1
K			M	H	M	1	*	Φ fi
R	K	Η H	b-		»C	1
	m	0-4·	«<	b-		1 I		I
						1 1	a •rí	0 rí
						l	-P	P
H							0	0
R	M	Η H	H	H	H	I	r4	r-4
CM	m	mo	<Λ		4t		'0	'0
CO	<n	eocn	CO	cn	CO	]	oo	00
							in	IQ
						1	N	N
							•rl	TÍ
						1		>
+»	+»	P-P	4>			1	0	0
Φ	φ	Φ φ	Φ
r-4	r-4	rír4	r4			1	r-í	r4
tí	tí	títí	tí				Φ	Φ
					1	o o	o o
Φ	Φ	Φ q>	Φ			1	0	0
>	>	► b	>				Φ	Φ
						1	p.	Pr
tí	•rl	•rl tí	rí
P 0	•P q	g-p q fl	4»			1	8	3
T	T	tí tí	•3			1		rí
H	H	H	H				H
Φ	Φ	Φ Φ	Φ			1
N	N	N N	0				H	α
Q	Q	Q Q	Π			1
				0	0			K
0	0	0 0	0	•rl	tí	1		R
•d	tí	tí-d	•d	fi	0
r-l	rí	rí r-4	r-l	Φ	Φ	1
*Φ	%φ	*Φ'φ	*Φ	m	n
P<	P.	P« p<	P.	M	0	1
•	•	• ·	•	•P	P	1
cn	.4	<*M>-		Λ	tI
	IC	\o(o	t-	W	«	1

• · • · ··*· · · • · · · · • · · · · · · • ···· · · ···· *··· • · · · ·

- 144 4« vizsgálati példa

Kötődés a szerotonin-2-receptorhoz

SD törzsben him patkányt elaltatunk, fejét levágjuk, és a homlok! agykérgét eltávolítjuk, ebből membrán-készítményt állítunk elő· Jelzett ligandumként és nem-specifikus módon kötődő reagensként trioláit Ketanserint és Methysergidet használunk. Ezeket a reagenseket és a vizsgálati anyagot 5 <-os metanolos trisz-puf fer-o Idát bán oldjuk· Az inkubálás utón az oldatot szívatással átszűrjük egy GF/B Uvegszürőn. A szűrőn fennmaradó trióiéit Ketanserin radioaktivitásét egy folyadékszcintlllációs számlálóval határozzuk meg· Az igy kapott radioaktivitás-értékekből Scatchard diagrammot készítünk, és ebből meghatározzuk a szerotonin-2 receptor disszociációs állandóját és a membránkészitmény receptorsürüsegét· Továbbá, a vizsgált vegyületnek a receptorkötést gátló hatását jellemző görbéből meghatározzuk a vegyület 50 £-os gátló koncentrációját, és kiszámítjuk a szerotonin-2 receptorhoz való kötődési hajlamát jellemző disszociációs állandót· Azt találtuk, hogy a 3-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil] -6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[l ,2-a] -1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion-hidroklorid (a továbbiakban: A-jelű vegyület) disszociációs állandója a szerotonin-2 receptoron: 15 nM.

··· «···· • * ···· * · ···· *··· ·· · ·« · «

- 145 -

5. vizsgálati példa

Akut szívinfarktus modellkísérletben mért hatás

A kísérleti módszer:

- 20 kg testsúlya korcs kutyákat elaltatunk, az állatokat mesterségesen lélegeztetjük, és mellkasukat a bal oldalon feltárjuk· A szívizomnak a baloldali elülső leszálló koronáría artéria (koszorúér) által táplált részébe, körülbelül 1 cm mélységben elhelyezünk egy tüalaku platina elektródot, és a szív izomszövetében a véráramlás sebességét a hidrogéngáz clearance (felszabadulás) módszerrel mérjük. Az állatok combartériájába egy polietilén kanült helyezünk, és ennek segítségével követjük a vérnyomást és a szívverés sebességét. A combartériába a hatóanyagok adagolása céljából is elhelyezünk egy kanült, továbbá a nyaki verőérbe egy vérvételre alkalmas kanült illesztünk. A műtét utáni stabilizációt követően a baloldali elülső leszálló koronáría artériát egy szoritócsipeszszel elszoritjuk. Ezt az állapotot 2 órán át fenntartjuk, majd a csipeszt eltávolítjuk, hogy a véráram újra megindulhasson. Ezt követően egy 4 órás megfigyelési idő után az állatok szivét eltávolítjuk, a baloldali elülső leszálló koronária artéria ágon át 1 96-os • · • · ···· · * ···» ···· ·» ♦ ·· * ·

- 146 trifenil-tetrazólium-klorid-oldatot áramoltatunk, mig az ellentétes irányban az aortán keresztül 0,5 <-os Evans-kék-oldatot vezetünk a szívbe, mindkét oldatot körülbelül 1066 Pa nyomáson·, a szív kettős festése céljából ezt a két oldatot negyedórán ét vezetjük bele a szívbe. Ezt követően a szivet kimossuk, és a csúcsától kezdve, a hosszabb tengelyére merőleges irányban, 1 cm vastag szeletekre vágjuk. A bal kamra környezetét tartalmazó szeleteket két részre osztjuk, mégpedig az Evans-kékkel történő festés alapján a szívinfarktus veszélyének kitett részre (a továbbiakban: veszélyeztetett terület) és egy normál részre, ezeknek a részeknek a súlyát lemérjük. A bal kamra súlyét (a veszélyeztetett terület és a normál terület súlyának összegét) és az egyes szeletekben jelenlevő veszélyeztetett terület súlyát külön-külön összeadjuk, és igy kapjuk meg az egész bal kamra súlyát és a veszélyeztetett terület össz-sulyát. Továbbá, minden egyes szeletben lemérjük a veszélyeztetett területnek azon részét, amelyet az Evans-kék nem festett meg, valamint a veszélyeztetett területen belül a szivinfarktusos részlet fehéren maradt részét, vagyis, amelyet sem az Evans-kék nem festett kékre, sem a trifenil-tetrazólium-klorid nem festett pirosra, és igy megkapjuk a szivinfarktusos résznek a teljes bal kamrához viszonyított arányét (az infarktus méretét).

• e · <* ·

- 147 A hatóanyag adagolása:

Az A-jelű vegyület hidrokloridját vagy a fiziológiás só-oldatot intravénás csepp-infuzió formájában 1 ml/kg/óra sebességgel adagoljuk, az adagolást 20 perocel a baloldali elülső leszálló koronária artéria leszorítása előtt kezdjük, és egészen a kísérlet végéig fenntartjuk· Az A-jelü vegyület hidrokloridjának dózisa: 1 mg/kg/őra. Ezt a kísérletet a következő csoportokkal végezzük el:

1) kontroll csoport (11 állat): só-oldattá, kezelve,

2) vizsgálati csoport (12 állat): az A-jelü vegyület hidrokloridjával kezelve·

Vizsgálati eredmények:

Az eredményeket a IV. táblázatban mutat juk be • · • · • *♦·

- 148

IV. TÁBLÁZAT

Véráram a szívizomban (ml/perc/100 g) Az infarktus mérete: bal kamra súlya (g) a veszélyeztetett rész súlya (g) az infarktus mérete (Φ)

Vérnyomás (Hgmm)

A szívverés sebessége (1/perc)

Megjegyzés: átlag + standard, szórás

Kontrollcsoport	Vizsgálati csoport
62 + 9	89 + 14x
68 + 5	65 + 5
21 + 3	19 + 2
30 + 7	11 + 31
118 + 4	103 + 4X
158 + 8	150 + 9

x = p 0,05· f

Amint ez a IV. táblázatban feltüntetett eredményekből kitűnik, a baloldali elülső leszálló koronária artéria leszorítása után a véráram újraindítása (reperfuzió) a kontrollcsoportban a szívizomban mérhető véráramot a leszorítás előtti értéknek csak 60 #-ára állítja helyre, míg a vizsgálati csoportban a leszorítás által ··♦· 4 «♦·· ♦ « • · 4 · 9 • · ···· * 9 ··>»· ··# ··«·«··

- 149 megzavart véráram a szívizomban a leszorítás után lényegesen magasabb értékre emelkedett, mint a kontrollcsoportban· Miután a bal kamra súlya és a veszélyeztetett terület súlya a két csoportban nem mutatott lényeges eltérést, az állatok szivében létrejövő károsodás mértékét azonosnak tekintjük· Ilyen körülmények között az A-jelű vegyület szignifikánsan csökkenti a szívinfarktus méretét. Ezzel bizonyltjuk, hogy az A-jelű vegyület megjavítja az iszkémiával járó mikrokeringési zavarokat, és meggátolja, hogy a szívizom elhaláshoz vezető változásokat szenvedjen· Azt is megerősítettük, hogy az A-jelű vegyület csak kis mértékben befolyásolja a vérnyomást.

Ennek megfelelően azt találtuk, hogy az A-jelü vegyület alkalmas az iszkémlás szívbetegségek megelőzésére és kezelésére.

150

6. vizsgálati példa

Angina pectoris modellkísérletben mérhető hatás

A kísérleti módszer:

- 20 kg testsúlya korcs kutyákat 30 mg/kg dózisban, intravénásán adott pentobarbitállal elaltatunk, az állatokat mesterségesen lélegeztetjük, és mellkasukat a bal oldalon feltárjuk· Kipreparáljuk a bal oldali elülső leszálló koronária artériát, és elkülönítjük a kötőszövetektől· Ezen ér köré elhelyezünk egy szilikoncsövet, amely arra szolgál, hogy az eret részlegesen elzárhassuk, ezenkívül e szilikoncső közelében kialakítunk egy mérőhelyet a véráram sebességének mérésére. A véráram sebességét egy pulzus Doppler vérramlásmérővel követjük. A baloldali elülső leszálló koronária artériának az elszoritásra kiválasztott részéhez képest cLisztális (a test középvonalához képest távolabb eső) ágába kanült helyezünk, ezen át mérjük a koronáriában uralkodó vérnyomást. A combartériába polietilén kanült illesztünk, és ezen át mérjük a szisztémás vérnyomást és a szívverés sebességét. Ezenkívül az ál latok combvénájába a hatanyagok adagolására szolgáló kanült helyezünk. A műtét utáni stabilizációs időszakot követően a baloldali elülső leszálló koronária artériát részlegesen, olyan mértékben szorítjuk el, hogy a vér ···· « • · • · ···· ···· · » ·

- 151 áramlási sebességét 20 #-kal csökkentjük, és ezáltal angina pectoris-szerü állapotot hozunk létre, amelyben a baloldali elülső leszálló koronária artériában a vér áramlási sebessége periódlkusan lecsökken, majd újra emelkedik.

A hatóanyag adagolása:

órával azután, hogy a fent leirt angina pectoris-szerü állapotot létrehoztuk, az állatok combvénáján keresztül 0,1 mg/kg dózisban beadjuk az A-jelü vegyület maleátját. Ennek hatására a koronária áramlásának periodikus változása lényegesen megritkul. A hatóanyag aktivitására jellemző, hogy milyen mértékben képes a véráram sebességének e periodikus csökkenését ritkábbá tenni. Az A-jelü vegyület maleátját fiziológiás só-oldatban feloldva alkalmazzuk.

· ···« 99 • · · ··

4·· 9 9 ·· · • · ···· · · ···· ···· ·· · ·· · ·

- 152

Vizsgálati eredmények:

Az eredményeket az V· táblázatban mutatjuk be.

V. TÁBLÁZAT

Az A-jelű vegyület dózisa

A véráram periódikue sebességcsökkenésének gyakorisága az adagolás az adagolás előtt után

0,1 mg/kg, i.v. 9,9 + 2,5 2,3 + 1,2³³

Megjegyzés: átlagértékek + standard szórás.

³² ss p 4 0,01 (a hatóanyag adagolása előtti értékhez viszonyítva).

Amint ez a táblázatból látható, az A-jelű vegyület kis dózisban, szignifikánsan csökkenti a koronáriában a periódikue véráram-csökkenést, az adagolás előtti állapothoz képest. így azt találtuk, hogy az A-jelű vegyület hatékonyan meggátolja az anginás rohamokat.

- 153 -

7. vizsgálati példa

Toxicitás patkányokon

Az A-jelű vegyület maleátjának toxioitésát patkányokon, orális adagolás mellett, 10 napos méréssel határozzuk meg. Az eredményeket a VI. táblázatban mutatjuk be.

VI. TÁBLÁZAT

D	ó z	i s	Vizsgált állatok száma	Elpusztult állatok száma
50	mg/kg	(p.o.)	5	0
200	mg/kg	(p.o.)	5	0
800	mg/kg	(p.o.)	5	0
		Habár a	jelen találmány szerinti eljárást rész-

letesen annak különös kiviteli módjaira Írjuk le, a szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy különféle olyan változtatásokat és módosításokat hajthatunk végre, amelyekkel nem távolodunk el a találmány szellemétől és oltalmi körétől.

Claims (14)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1 2

Ar és Ar jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük arilcsoport vagy aromás heterociklusos csoport, amelyek bármelyike adott esetben egy-három helyettesitövei, például halogénatommal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, alkilcsoporttal és/vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített lehet,

- 164 heterociklusos vegyületek és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (VII) általános képletű, ahol

R¹, az A-gyürü és 1 jelentése a fenti, vegyületet egy vizelvonószer jelenlétében egy (VIII) általános képletű, ahol

Q és Y jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatunk, vagy

b) valamely fenti (VII) általános képletű vegyületet egy bázis jelenlétében egy (IX) általános képletü, ahol

Y és Q jelentése a fenti; és

X jelentése halogénatom, trifluor-metán-szulfoniloxi-csoport, alkil-szulfoniloxi-csoport vagy adott esetben az arilcsoporton alkilcsoporttal, halogénatommal vagy alkoxicsoporttal helyettesitett aril-szulfoniloxi-csoport, vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk, vagy

c) valamely (XI) általános képletű, ahol

R¹, az A-gyŰrü, 1 és Y jelentése a fenti; és fi jelentése halogénatom, trifluor-metán-szulfoniloxi-csoport, alkil-szulfoniloxi-csoport vagy adott esetben az arilcsoporton alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal vagy halogénatommal ··«· ·

- 165 helyettesített aril-szulfoniloxi-csoport, vegyületet egy bázis jelenlétében egy (XII) általános képletű, ahol

Q jelentése a fenti, vegyülettel reagaItatunk.

1 jelentése 0 vagy 1;

az A-gyűrű jelentése 5 - 7-tagú, adott esetben a a

trízingyürüvel vagy triazolgyürüvel közös nitrogénatomon kívül további egy vagy több heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, továbbá adott esetben egy vagy több kettőskötést is tartalmazó heterociklusj

Y jelentése helyettesített vagy helyettesitetlen, 1-15 szénatomot tartalmazó alkilénosoport; és

Q jelentése • · ···· · · «·*· •» · · · · 9

- 163 - (II) általános képletű csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több helyettesitővel, például halogénatommal, hidroxilcsoporttal, alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal és/vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített arilcsoport) és

R , R és R jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport, aliciklusos heterociklusos csoport, vagy trihalogén-metil-csoport, vagy (III) általános képletű csoport, ahol

1 jelentése 0 vagy 1;

az A-gyürü jelentése 5 - 7-tagú, adott esétben a triazingyürüvel vagy triazolgylirüvel közös nitrogénatomon kívül további egy vagy több heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- vagy • · • · ···· · · ···· ···· ·· · · · · ·

- 161 kénatomot tartalmazó, továbbá adott esetben egy vagy több kettőskötést is tartalmazó heterociklusi

Y jelentése helyettesitett vagy helyettesitetlen, 1-15 szénatomot tartalmazó alkilénosoport; és

Q jelentése (II) általános képletű csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több helyettesitővel, például halogénatommal, hidroxilcsoporttal, alkilcsoport tál, alkoxicsoporttal vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített arilcsoport; és

R , R⁴ és R’ jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, alkoxiesoport, aliciklusos heterociklusos csoport vagy trihalogén-metil-csoport, vagy (III) általános képletű csoport, ahol i 2

Ar és Ar jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésűk arilcsoport vagy aromás heterociklusos csoport, amelyek bármelyike adott • · · · · · • · ·

- 162 esetben 1-3 helyettesitővel, például halogénatommal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, alkilcsoporttal és/vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített lehet, vegyületet vagy ennek sóját tartalmazza·

1-15 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és

Q jelentése (II) általános képletű csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom, hldroxilcsoport, alkilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több helyettesitővel, például halogénatommal, hidroxilcsoporttal, alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal és/vagy trlhalogén-metil-csoporttal helyettesített arilcsoport; és

R , R és R jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport, alioiklusos heterociklusos csoport vagy trihalogén-metil-csoport, vagy *·>··* *r»l « · • · · · ·

160 (III) általános kápletü csoport, ahol

Ar éa Ar jelentése egymásközt azonos vagy egymástői eltérő, és jelentésük arilcsoport vagy aromás heterociklusos csoport, amelyek bármelyike adott esetben egy-három helyettesitövei, például halogénatommal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, alkilcsoporttal és/vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesitett lehet, vegyületet vagy ennek sóját tartalmazza·

1 jelentése 0 vagy 1;

az A-gyűrű jelentése 5 - 7-tagu, adott esetben a triazingyürüvel vagy triazolgyürüvel közös nitrogénatomon kívül további egy vagy több heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, továbbá adott esetben egy vagy több kettőskötést is tartalmazó heterociklus;

Y jelentése helyettesített vagy helyettesltetlen,

1 2

X és X jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük halogénatom.

1 jelentése 1·

1 jelentése 0.

• ··β · · ···· ···

- 156 -

1 jelentése 0 vagy 1;

az A-gyilrti jelentése 5 - 7-tagú, adott esetben a triazingyíirílvel vagy triazolgyürUvel közös nitrogénatomon kivtil további egy vagy több heteroatomot, például nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmazó, továbbá adott esetben egy vagy több kettőskötést is tartalmazó héterőciklus;

Y jelentése helyettesitett vagy helyettesitetlen, 1-15 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és

Q jelentése (II) általános képlett! csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több csoporttal, például halogénatómmal, hidroxilcsoporttal, • · ·

- 155 alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal és/vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített arilcsoport; és r\ és R⁵ jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport, aliciklusos heterociklusos csoport, vagy trihalogén-metil-csoport, vagy (III) általános képletű csoport, ahol Ar és Ar jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük arilcsoport vagy aromás heterociklusos csoport, amelyek bármelyike adott esetben egy-három helyettesitővel, például halogénatómmal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, alkilcsoporttal és/vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített lehet, heterociklusos vegyületek és ezek sói előállítására·

1. Eljárás az (I) általános képlett!, ahol

R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy egy vagy több csoporttal, például halogénatommal, alkoxicsoporttál, alkilcsoporttal és/vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített árucsoport;

2. Az 1, igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és ezek sói előállítására, ahol

3 4 5

R , R és R jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésűk hidrogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport, halogénatom vagy aliciklusos heterociklusos csoport.

····· ·*··· « • · · « · • · ···· · « ···· ···♦ • · · · · · «

- 158 -

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és ezek sói előállítására, ahol

-[4-(4-fluor-benzoi1)-piperidin-1-il] -e t il] -6,7,8,9 -tetrahidro-2H-pirido[l ,2-a] -1,3,5-triazin-2J»(3H)-dion és ennek savaddiciós sói előállítására.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és ezek sói előállítására, ahol

Y jelentése 2-7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.

5· Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és ezek sói előállítására, ahol

Y jelentése (XV) általános kepletü csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több helyettesitővel, például halogénatommal, alkoxiosoporttal, alkilcsoporttal és/vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített arilosoporti és n és m jelentése 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6.

····· ····· · • « · · · « · ···· · · ···· ···· • · · · · · «

- 157 -

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletíi heterociklusos vegyületek és ezek sói előállitására, ahol

Q jelentése (XVI) általános képletű csoport, ahol

7· Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és ezek sói előállitására, ahol

Q jelentése (II) általános képletű csoport, ahol o

R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több helyettesitővel, például alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy trihalogén-metil-osoporttal helyettesitett arilcsoport; és

7 β

R és R jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, alkoxicsoport, halogénatom vagy trihalogén-metil-csoport.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képlett! heterociklusos vegyületek és ezek sói előállítására, ahol az A-gyürü pirrolidin·» piperidin? homopiperidin-vagy tiazolgyürü,

Y jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, és

Q jelentése (II*) vagy (III*) általános képlett! csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport)

X jelentése halogénatom; és

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 3-[2-

10. Eljárás szerotonin-2 receptor antagonista hatású gyógyászati készítmény előállítására, amely hatóanyagként valamely (I) általános képlett!, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több helyettesitővel, például halogénatommal, alkoxiosoporttal, ····· «··«· · • · · · · • ···· « · ···· ···· • · · · · · ·

159 alkllcsoporttal és/vagy trlhalogén-metil-csoporttal helyettesített arilcsoport;

11· Eljárás szívbetegségek megelőzésére vagy kezelésére használható, olyan gyógyászati készítmény előállítására, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több helyettesitővel, például halogénétómmal, alkoxicsoporttal, alkilcsoporttal és/vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített arilcsoport;

12. Eljárás az (I) általános képletű, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több helyettesitővel, például halogénatommal, alkoxicsoporttal, alkilcsoporttal és/vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített arilcsoportj

13· Eljárás a (Vlla) általános képletű, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több helyettesitővel, például halogénatommal, alkoxicsoporttal, alkilcsoport tál és/vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített arilcsoport;

az A-gyürü jelentése 5 - 7-tagu, adott esetben a triazingyürüvel közös nitrogénatomon kívül további egy vagy több heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, továbbá adott esetben egy vagy több kettőskötést is tartalmazó heterociklus, azzal a megkötéssel, hogy ha *

R jelentése hidrogénatom, akkor az A-gyürü jelentése piridingyürütől vagy pirimidingyürütől eltérő, továbbá, ha

R¹ jelentése alkilcsoport, akkor az A-gyürü jelentése,oxazolgyürütői vagy imidazoÍgyürütői eltérő, • · ···· · ·< • · «·· · · · · · • · ···· · · ···· ···· ·· · ·· · ·

166 vegyületek előállítására·

13· Eljárás a (Vlla) általános képletű, ahol

R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több helyettesitővel, például halogénatommal, alkoxicsoporttal, alkilcsoporttal és/vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített arilcsoportv az A-gyiirü jelentése 5 - 7-tagu, adott esetben a triazingyürüvel közös nitrogénatomon kívül további egy vagy több heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, továbbá adott esetben egy vagy több kettőskötést is tartalmazó heterociklus, azzal a megkötéssel, hogy ha

R jelentése hidrogénatom, akkor az A-gyűrű jelentése piridingyürütől vagy pirimidingyürütől eltérő, továbbá, ha

R¹ jelentése alkilcsoport, akkor az A-gyürű jelentése.oxazolgyürütől vagy imidazolgyürütől eltérő, ···· 4 «··· · « • · 9 9· • · · · · ·· te • · te··· ♦ · ···· ····

99 · ·· ··

-165 helyettesített aril-szulfoniloxi-csoport, vegyületet egy bázis jelenlétében egy (XII) általános képletű, ahol

Q jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatunk.

14. Eljárás a (XI) általános képletű, ahol jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több helyettesitővel, például halogénatommal, alkoxicsoporttal, alkilcsoporttal és/vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített arilcsoport;

jelentése 0 vagy 1, az A-gyürü jelentése 5 - 7-tagu, adott esetben a triazingyürüvel vagy triazolgyürüvel közös nitrogénatomon kívül további egy vagy több heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, továbbá adott esetben egy vagy több kettőskötést is tartalmazó heterociklus;

jelentése helyettesített vagy helyettesitetlen, 1-15 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és jelentése halogénatom, trifluor-metán-szulfoniloxi-csoport, alkil-szulfoniloxi-csoport vagy adott esetben az árucsoporton alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített aril-szulfoniloxi-csoport, vegyületek előállítására