ES2346081T3 - Amidas de acido alcanoico sustituidas por o-heterociclos sustituidos. - Google Patents
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Abstract
El uso de cualquiera de los compuestos de fórmulas (I) a (IV): 5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(tetrahidrofuran-2(R)-ilmetil)nonamida de fórmula (I): **(Ver fórmula)** 5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(tetrahidropiran-3(S)-ilmetil)nonamida de fórmula (II): **(Ver fórmula)** 5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(7-oxabiciclo [2.2.1]hept-2(R,S)-il)nonamida de fórmula (III): **(Ver fórmula)** 5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-((Z)-3-oxabiciclo [3.1.0]hex-1-ilmetil)nonamida de fórmula (IV): **(Ver fórmula)** o sales farmacéuticamente útiles de las mismas; para producir un medicamento para la prevención, para retrasar el progreso o para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca, glaucoma, infarto de miocardio, insuficiencia renal o reestenosis.
Description
Amidas de ácido alcanóico sustituidas por
o-heterociclos sustituidos.
La presente invención se relaciona con el uso de
alcanamidas específicas como medicinas, en particular como
inhibidores de renina, con un proceso para su preparación y con
nuevos compuestos de este tipo.
Alcanamidas para uso como medicinas son
divulgadas por ejemplo en EP 678503. En relación especialmente con
la inhibición de la renina, sin embargo, existe aún la necesidad de
ingredientes activos de alta potencia. La prioridad aquí es mejorar
las propiedades farmacocinéticas. Estas propiedades, que apuntan a
una mejor biodisponibilidad, son por ejemplo absorción, estabilidad
metabólica, solubilidad o lipofilicidad.
La invención proporciona por lo tanto compuestos
y el uso de compuestos de las fórmulas (I) a (IV)
5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(tetrahidrofuran-2(R)-ilmetil)nonamida
de fórmula (I):
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5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(tetrahidropiran-3(S)-ilmetil)
nonamida de fórmula (II):
nonamida de fórmula (II):
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5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(7-oxabiciclo
[2.2.1]hept-
2(R,S)-il)nonamida de fórmula (III):
2(R,S)-il)nonamida de fórmula (III):
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\newpage
5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-((Z)-3-oxabiciclo
[3.1.0]hex-1-ilmetil)nonamida
de fórmula (IV):
o sales farmacéuticamente útiles de
las
mismas;
para producir un medicamento para la prevención,
para retrasar el progreso o para el tratamiento de hipertensión,
insuficiencia cardíaca, glaucoma, infarto de miocardio,
insuficiencia renal o reestenosis.
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Un aspecto adicional de la presente invención es
la provisión de un método para producir un medicamento para la
prevención, para retrasar el progreso o para el tratamiento de
hipertensión, insuficiencia cardíaca, glaucoma, infarto de
miocardio, insuficiencia renal o reestenosis, en donde se utiliza
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
cualquiera de las fórmulas (I), (II), (III) o (IV) o sales
farmacéuticamente útiles de los mismos.
Las sales de compuestos con grupos formadores de
sales son en particular sales de adición ácida, sales con bases o,
si está presente una pluralidad de grupos formadores de sales,
opcionalmente también sales mezcladas o sales interiores.
Las sales son principalmente las sales
farmacéuticamente aceptables o las no tóxicas de compuestos de las
fórmulas (I) a (IV). Tales sales las forman por ejemplo compuestos
de las fórmulas (I) a (IV) que tienen un grupo ácido, por ejemplo
un grupo carboxi o un grupo sulfo, y son por ejemplo sus sales con
bases adecuadas, tales como sales metálicas no tóxicas derivadas de
metales del grupo Ia, Ib, IIa y IIb de la Tabla Periódica de los
Elementos, por ejemplo metal alcalino, en particular sales de litio,
sodio o potasio, sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales
de magnesio o de calcio, adicionalmente sales de cinc o sales de
amonio, también aquellas sales formadas con aminas orgánicas tales
como opcionalmente mono, di o trialquilaminas hidroxisustituidas,
especialmente mono, di o trialquilaminas inferiores, o con bases
cuaternarias de amonio, por ejemplo metil, etil, dietil o
trietilamina, mono, bis o
tris(2-hidroxi-alquilo
inferior)aminas tales como etanol, dietanol o
trietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina o
2-hidroxi-butilamina terciaria,
N,N-di-alquilo
inferior-N-(hidroxi-alquilo
inferior)amina, tal como
N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina,
o
N-metil-D-glucamina,
o hidróxidos de amonio cuaternario tales como hidróxido
tetrabutilamonio.
Por alquilo inferior se entiende un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de C. Los compuestos de la fórmula
I que tienen un grupo básico, por ejemplo un grupo amino, pueden
formar sales de adición ácida, por ejemplo con ácidos inorgánicos
adecuados, por ejemplo ácido de haluro de tal como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico con reemplazo de
uno o ambos protones, ácido fosfórico con reemplazo de uno o más
protones, por ejemplo ácido ortofosfórico o ácido metafosfórico, o
ácido pirofosfórico con reemplazo de uno o más protones, o con
ácidos orgánicos carboxílico, sulfónico o fosfónico o ácidos
sulfámicos N-sustituidos, por ejemplo ácido
acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido
maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido fumárico,
ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glucárico,
ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido salicílico, ácido
4-aminosalicílico, ácido
2-fenoxibenzóico, ácido
2-acetoxibenzóico, ácido embónico, ácido nicotínico,
ácido isonicotínico, además aminoácidos tales como, por ejemplo,
los \alpha-aminoácidos mencionados aquí más
adelante, y ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido
etano-1,2-disulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido
naftaleno-2-sulfónico, 2 ó
3-fosfoglicerato, glucosa 6-fosfato,
ácido N-ciclohexilsulfámico (para formar
ciclamatos) o con otros compuestos orgánicos ácidos tales como ácido
ascórbico. Compuestos de la presente invención que tienen grupos
ácidos y básicos pueden formar también sales internas.
También se pueden utilizar sales
farmacéuticamente inadecuadas para aislamiento y purificación.
Los compuestos de la invención también incluyen
compuestos en los cuales uno o más átomos son reemplazados por sus
isótopos estables no radioactivos; por ejemplo un átomo de hidrógeno
por deuterio.
Los derivados de prodrogas de los compuestos
descritos aquí son derivados de los mismos que acostumbran liberar
in vivo el compuesto original por medio de un proceso químico
o fisiológico. Una prodroga puede ser convertida por ejemplo en el
compuesto original cuando se alcanza un pH fisiológico o por medio
de conversión enzimática. Los posibles ejemplos de derivados de
prodrogas son ésteres de ácidos carboxílicos de libre disposición,
derivados S y O-acilo de tioles, alcoholes o
fenoles, estando definido el grupo acilo como se lo define aquí. Los
derivados preferidos son derivados de éster farmacéuticamente
aceptables que son convertidos por medio de solvólisis en medio
fisiológico en el ácido carboxílico original, tal como, por ejemplo,
ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de
alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior
mono o disustituidos tales como ésteres de alquilo \omega-(amino,
mono o dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo inferior) o tales
como ésteres de alquilo \alpha-(alcanoiloxi, alcoxicarbonilo o
dialquilaminocarbonilo) inferior; convencionalmente, se utilizan
como tales pivaloiloximetil ésteres y ésteres similares.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar en una forma análoga al proceso de preparación
divulgado en la literatura (ver WO 2002008172 y WO 2002/002508 y en
la literatura citada allí). Otros procesos de preparación están
descritos por ejemplo en EP 678503, EP 702004, WO 01/09079, WO
01/09083, WO 02/02487, EP716007, WO 02/02500, WO 02/092828 y en
Helvetica Chemica Acta 86 (2003) 2848-2870 y en la
literatura citada allí.
En los ejemplos pueden encontrarse detalles de
las variantes específicas de preparación.
Los compuestos de la presente invención se
preparan en forma ópticamente pura. La separación en antípodas
puede lograrse por medio de métodos ya conocidos, ya sea
preferiblemente en una etapa temprana en la síntesis por medio de
la formación de una sal con un ácido ópticamente activo tal como,
por ejemplo, ácido (+)- o (-)-mandélico y
separación de las sales diastereoméricas por medio de cristalización
fraccionada o preferiblemente en una fase bastante tardía por
formación de un derivado con un componente quiral auxiliar tal como,
por ejemplo, cloruro de (+)- o (-)-camfanoilo, y
separación de los productos diastereoméricos por cromatografía y/o
cristalización y posterior escisión del enlace con el auxiliar
quiral. Las sales diastereoméricas puras y derivados se pueden
analizar para determinar la configuración absoluta de la piridina
contenida por medio de métodos espectroscópicos convencionales, con
espectroscopía de rayos X sobre cristales individuales que
representa un método particularmente adecuado.
Los compuestos de la presente invención, y sus
sales farmacéuticamente aceptables tienen un efecto inhibidor sobre
la enzima renina natural. Esta última pasa de los riñones a la
sangre y allí realiza la escisión de angiotensinógeno para formar
el decapéptido angiotensina I que es luego escindida en el pulmón,
los riñones y otros órganos hasta el octapéptido angiotensina II.
La angiotensina II eleva la presión sanguínea tanto directamente
por medio de constricción arterial, como indirectamente por medio de
la liberación de la hormona aldosterona, que retiene iones de
sodio, de las adrenales, que están asociados con un incremento en el
volumen de fluido extracelular. Este incremento es atribuible al
efecto de la misma angiotensina II o del heptapéptido angiotensina
III formado a partir de allí como producto de escisión. Los
inhibidores de la actividad enzimática de la renina logran una
reducción en la formación de angiotensina I y, como consecuencia de
lo mismo, la formación de una cantidad más pequeña de angiotensina
II. La concentración reducida de esta hormona peptídica activa es la
causa directa del efecto de disminución de la presión arterial de
los inhibidores de la renina.
El efecto de los inhibidores de renina se
detecta entre otros experimentalmente por medio de ensayos in
vitro donde se mide la reducción en la formación de angiotensina
I en diferentes sistemas (plasma humano, renina humana purificada
junto con sustrato de renina natural o sintético). Entre otros, se
utiliza el siguiente ensayo in vitro de Nussberger y
colaboradores, (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, páginas
39-44. Este ensayo mide la formación de angiotensina
I en plasma humano. La cantidad formada de angiotensina I se
determina en un radioinmunoensayo posterior. El efecto de
inhibidores sobre la formación de angiotensina I se analiza en este
sistema por medio de la adición de diferentes concentraciones de
estas sustancias. La IC_{50} se define como la concentración del
inhibidor particular que reduce la formación de angiotensina I en un
50%.
Los compuestos de la presente invención muestran
efectos inhibitorios en los sistemas in vitro en
concentraciones mínimas de aproximadamente 10^{-6} hasta
aproximadamente 10^{-10} mol/l.
El compuesto que tiene el Ejemplo número 1
muestra un IC_{50} de 2.6\cdot10^{-9} mol/l.
Los inhibidores de renina logran una caída en la
presión arterial en animales empobrecidos en sal. La renina humana
difiere del de otras especies. Los inhibidores de renina humana se
analizan utilizando primates (titíes, Callithrix jacchus) ya que la
renina humana y la renina de primates son sustancialmente homólogas
en la región enzimáticamente activa. Se emplea el siguiente ensayo
in vivo entre otros: se analizan los compuestos del ensayo
en titíes normotensos de ambos sexos con un peso corporal de
aproximadamente 350 g, que están conscientes, sin restricciones y
en sus jaulas normales. Se miden la tensión arterial y el ritmo
cardíaco con un catéter en la aorta descendente y se registran
radiométricamente. Se estimula la liberación endógena de renina
combinando una dieta baja en sal durante 1 semana con una inyección
intramuscular única de furosemida del ácido
(5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanil-metil)aminobenzóico)
(5 mg/kg). 16 horas después de la inyección de furosemida, se
administran las sustancias del ensayo ya sea directamente dentro de
la arteria femoral por medio de una aguja hipodérmica o como una
suspensión o solución por medio de una sonda en el estómago, y se
evalúa su efecto sobre la tensión arterial y el ritmo cardíaco. Los
compuestos de la presente invención tienen un efecto en la
disminución de la tensión arterial en el ensayo descrito in
vivo con dosis intravenosas, de aproximadamente 0.003 hasta
aproximadamente 0.3 mg/kg y con dosis orales de aproximadamente 0.3
hasta aproximadamente 30 mg/kg.
\newpage
Se puede analizar el efecto redactor de la
tensión arterial de los compuestos descritos aquí in vivo
utilizando el siguiente protocolo:
Las investigaciones se hicieron en ratas
doblemente transgénicas (dTGR) macho de 5 a 6 semanas de edad, que
sobreexpresan tanto angiotensinógeno humano como renina humana y
consecuentemente desarrollan hipertensión (Bohlender J. y
colaboradores, J Am Soc Nephrol 2000; 11:
2056-2061). Esta cepa de rata doblemente transgénica
fue producida por medio de cruzamiento de razas de dos cepas
transgénicas, una para angiotensinógeno humano con el promotor
endógeno y otra para renina humana con el promotor endógeno. Ninguna
cepa transgénica individual era hipertensa. Las ratas doblemente
transgénicas, tanto machos como hembras, desarrollan hipertensión
severa (presión sistólica media, aproximadamente 200 mm de Hg) y
mueren después de una media de 55 días si no son tratadas. El hecho
de que la renina humana pueda ser estudiada en la rata es una
característica única de este modelo. Las ratas de edad similar
Sprague-Dawley sirven como animales de control no
hipertensos. Los animales se dividen en grupos de tratamiento y
reciben una sustancia de prueba o vehículo (control) durante
diferentes períodos de tratamiento. Las dosis aplicadas para
administración oral pueden estar en el rango de 0.5 a 100 mg/kg de
peso corporal. A través de todo el estudio, los animales reciben una
alimentación estándar y agua corriente a placer. Se miden
telemétricamente la tensión arterial sistólica y diastólica, y el
ritmo cardíaco por medio de transductores implantados en la aorta
abdominal, permitiéndoles a los animales movimiento libre y no
restringido.
El efecto de los compuestos descritos aquí sobre
el daño del riñón (proteinuria) se puede analizar in vivo
utilizando el siguiente protocolo:
Las investigaciones se hicieron en ratas
doblemente transgénicas (dTGR) macho de 4 semanas de edad, como se
describió anteriormente. Los animales se dividen en grupos de
tratamiento y reciben la sustancia de prueba o vehículo (control)
cada día durante 7 semanas. Las dosis aplicadas para administración
oral pueden estar en el rango de 0.5 a 100 mg/kg de peso corporal.
A través de todo el estudio, los animales reciben una alimentación
estándar y agua corriente a placer. Se colocan los animales
periódicamente en jaulas de metabolismo con el propósito de
determinar la excreción urinaria durante las 24 horas de albúmina,
diuresis, natriuresis, y la osmolalidad de la orina. Al final del
estudio, se sacrifican los animales y se pueden remover también los
riñones y corazones para determinar el peso y para investigaciones
inmunohistológicas (fibrosis, infiltración de células T/macrófagos,
etc.).
Se pueden analizar las propiedades
farmacocinéticas de los compuestos descritos aquí in vivo
utilizando el siguiente protocolo:
Las investigaciones se realizan en ratas macho
que ya cuentan con un catéter (arteria carótida) (300 g \pm 20%)
que pueden moverse libremente a través de todo el estudio. Se
administra el compuesto en forma intravenosa y oral (sonda) en
conjuntos separados de animales. Las dosis aplicadas para
administración oral pueden estar en el rango de 0.5 a 50 mg/kg de
peso corporal; las dosis para administración intravenosa pueden
estar en el rango de 0.5 a 20 mg/kg de peso corporal. Se recolectan
muestras de sangre a través del catéter antes de la administración
del compuesto y durante un período posterior de 24 horas utilizando
un dispositivo de muestreo automatizado (AccuSampler. DiLab Europe,
Lund, Suecia). Se determinan los niveles en plasma del compuesto
utilizando un método analítico validado de LC-MS. Se
lleva a cabo el análisis farmacocinético sobre las curvas de tiempo
- concentración en plasma después de promediar todas las
concentraciones en plasma en el transcurso del tiempo para cada
ruta de administración. Los parámetros farmacocinéticos típicos que
son calculados incluyen: concentración máxima (C_{max}), tiempo
hasta una concentración máxima (t_{max}), área bajo la curva desde
0 horas hasta el momento de la última concentración cuantificable
(AUC_{0-t}), el área bajo la curva desde el
tiempo 0 hasta el infinito (AUC_{0-inf}),
constante de la velocidad de eliminación (K), vida media terminal
(t.), biodisponibilidad oral absoluta o fracción absorbida (F),
despeje (CL), y Volumen de distribución durante la fase terminal
(Vd).
Los compuestos de la presente invención y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados como
medicinas, por ejemplo en la forma de productos farmacéuticos. Los
productos farmacéuticos se pueden administrar en forma entérica,
tal como en forma oral, por ejemplo en la forma de tabletas,
tabletas lacadas, tabletas recubiertas de azúcar, cápsulas de
gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, en
forma nasal, por ejemplo en la forma de atomizadores nasales, en
forma rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, o en forma
transdérmica, por ejemplo en la forma de ungüentos o parches. Sin
embargo, también es posible la administración en forma parenteral,
tal como en forma intramuscular o intravenosa, por ejemplo en forma
de soluciones para inyección.
Se pueden producir tabletas, tabletas lacadas,
tabletas recubiertas de azúcar y cápsulas de gelatina dura por medio
del procesamiento de los compuestos de la presente invención, y sus
sales farmacéuticamente aceptables con excipientes orgánicos o
inorgánicos farmacéuticamente inertes.
Los excipientes de estos tipos que pueden ser
utilizados por ejemplo para tabletas, tabletas recubiertas de azúcar
y cápsulas de gelatina dura son lactosa, almidón de maíz o derivados
de los mismos, talco, ácido esteárico o sales de los mismos,
etc.
Los excipientes adecuados para cápsulas de
gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semisólidos y líquidos, etc.
\newpage
Los excipientes adecuados para la producción de
soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar invertido, glucosa, etc.
Los excipientes adecuados para soluciones para
inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol,
aceites vegetales, ácidos biliares, lecitina, etc.
Los excipientes adecuados para supositorios son,
por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas,
polioles semilíquidos o líquidos, etc.
Los productos farmacéuticos pueden incluir
además preservantes, solubilizadores, sustancias para incrementar la
viscosidad, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes,
edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para alterar la
presión osmótica, amortiguadores, agentes de recubrimiento o
antioxidantes. Pueden incluir también otras sustancias de valor
terapéutico.
La presente invención proporciona además el uso
de los compuestos de la presente invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables en el tratamiento o prevención de alta
tensión arterial, insuficiencia cardíaca, glaucoma, infarto del
miocardio, insuficiencia renal y reestenosis.
Los compuestos de la presente invención y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden ser administrados también
en combinación con uno o más agentes que tienen actividad
cardiovascular, por ejemplo \alpha y
\beta-bloqueadores tales como fentolamina,
fenoxi-benzamina, prazosina, terazosina, tolazina,
atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol,
etc.; vasodilatadores tales como hidralazina, minoxidil, diazoxido,
nitroprusido, flosequinan, etc.; antagonistas de calcio tales como
amrinona, benciclan, diltiazem, fendilina, flunarizina,
nicardipina, nimodipina, perhexilina, verapamilo, galopamilo,
nifedipina, etc.; inhibidores de ACE tales como cilazapril,
captopril, enalapril, lisinopril, etc.; activadores de potasio tales
como pinacidil; antiserotoninérgicos tales como ketanserina;
inhibidores de la tromboxano sintetasa; inhibidores neutros de
endopeptidasa (inhibidores de NEP); antagonistas de angiotensina
II; y diuréticos tales como hidroclorotiazida, clorotiazida,
acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido
etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, espironolactona,
triamtereno, clortalidona, etc.; simpatolíticos tales como
metildopa, clonidina, guanabenz, reserpina; y otros agentes
adecuados para el tratamiento de tensión arterial alta,
insuficiencia cardíaca o trastornos vasculares asociados con
diabetes o trastornos renales tales como falla renal aguda o crónica
en humanos y animales. Tales combinaciones se pueden utilizar en
forma separada o en productos que incluyen una pluralidad de
componentes.
Otras sustancias que pueden ser utilizadas en
combinación con los compuestos de la presente invención son los
compuestos de las clases (i) a (ix) en la página 1 de WO 02/40007 (y
las preferencias y ejemplos detallados allí adicionalmente) y las
sustancias mencionadas en las páginas 20 y 21 de WO 03/027091.
La dosis puede variar dentro de límites amplios
y por supuesto debe ser adaptada a las circunstancias individuales
en cada caso individual. En general, una dosis diaria apropiada para
administración oral debe ser de aproximadamente de 3 mg hasta
aproximadamente 3 g, preferiblemente aproximadamente de 10 mg hasta
aproximadamente 1 g, por ejemplo aproximadamente de 300 mg por
persona adulta (70 kg), dividido preferiblemente en
1-3 dosis individuales, que pueden ser por ejemplo
de igual tamaño, aunque se puede exceder también el límite superior
establecido si esto prueba ser indicado, y los niños usualmente
reciben una dosis reducida apropiada para su edad y peso
corporal.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención. Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius y
las presiones en mbar. A menos que se establezca otra cosa, las
reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. La abreviatura
"Rf = xx (A)" significa por ejemplo que la Rf se encuentra en
un sistema solvente A que es xx. La proporción de las cantidades de
los solventes entre sí se expresa siempre en partes en volumen. Los
nombres químicos para los productos finales y los intermedios han
sido generados sobre la base de las fórmulas químicas estructurales
con la ayuda del programa AutoNom 2000 (Nomenclatura Automática). A
menos que se establezca otra cosa, la estereoquímica absoluta de
los cuatro átomos de C asimétrico en la cadena principal es "S"
en cada caso.
Gradientes de HPLC sobre Hypersil BDS
C-18 (5 um); columna: 4 x 125 mm
I 90% de agua*/10% de acetonitrilo* hasta 0% de
agua*/100% de acetonitrilo* en 5 minutos + 2.5 minutos (1.5
ml/min)
II 95% de agua*/5% de acetonitrilo* hasta 0% de
agua*/100% de acetonitrilo* en 40 minutos (0.8 ml/min)
* contiene 0.1% de ácido trifluoroacético
\newpage
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
Rf: relación de la distancia migrada por una
sustancia con relación a la distancia del frente del solvente desde
el punto de partida en cromatografía de capa delgada
Rt: tiempo de retención de una sustancia en HPLC
(en minutos)
P. f.: punto de fusión (temperatura)
\vskip1.000000\baselineskip
Método General
A
Se hidrogena una solución de 1 mmol de un
"derivado de azida" en 10-20 ml de etanol y se
hidrogena etanolamina (1 equivalente) en presencia de
200-400 mg de Pd/C al 10% (en húmedo) a 0ºC durante
1-3 horas. Se clarifica la mezcla de reacción por
medio de filtración y se lava el catalizador con etanol. Se evapora
el filtrado. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo
por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Método General
B
Se agita una mezcla de 1 mmol de "lactona",
"amina" (10-30 equivalentes) y se agita
2-hidroxipiridina (1 equivalente) a 65ºC durante
2-24 horas. Se enfría la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se evapora, se mezcla con una solución acuosa
de bicarbonato de sodio 1 M y se extrae con
tert-butil metil éter (2x). Se lavan las fases
orgánicas combinadas con agua y salmuera, se seca con sulfato de
sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto del título a partir del
residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Método General
C
Se añade una solución de 1.2 mmol de
"amina" en 1-2 ml de tolueno a una solución de
1.1 mmol de una solución de trimetilaluminio (2 M en heptano) a
-78ºC. Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se
seca durante 30-60 minutos adicionales y luego se
evapora. Se añade una solución de 1 mmol de "lactona" en 2 ml
de tolueno al residuo, y se agita la mezcla a 80ºC durante
2-4 horas. Se enfría la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y, después de la adición de 10 ml de HCl 1 N,
se agita durante 30 minutos. Se diluye la mezcla de reacción con
salmuera y se extrae con tolueno (2x) - se secan las fases orgánicas
combinadas con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el
compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía
flash (SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Método General
D
Se añaden 1.5 mmol de una solución de fluoruro
de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrofurano) a una solución de 1
mmol de "silil éter" en 10-15 ml de
tetrahidrofurano a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 2-4 horas, se vierte en una
solución acuosa de bicarbonato de sodio 1 M y se extrae con
tert-butil metil éter (2x). Se lavan las fases
orgánicas combinadas con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se
evapora. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por
medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Método General
E
Se añaden 1.2-1.8 mmol de
(1-cloro-2-metilpropenil)dimetilamina
(cloro enamina) a una solución de 1 mmol de "ácido" en 10 ml de
diclorometano a 0ºC. Después de 2-4 horas, se
evapora la mezcla de reacción y se disuelve el residuo en 6 ml de
diclorometano - se añade esta solución gota a gota a la solución de
1.25 mmol de "amina" y 1.1 mmol de trietilamina en 6 ml de
diclorometano a 0ºC durante un período de 2-10
minutos. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 1-2 horas, se vierte en agua y se extrae con
tert-butil metil éter (2x). Se lavan las fases
orgánicas combinadas con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se
evapora. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por
medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Método General
F
Se mezcla una solución de 1 mmol de
"lactona" en 5 ml de dioxano con 5 ml de agua y 1.1 mmol de
hidróxido de litio monohidrato. Después de 4-6
horas, se combina la mezcla de reacción con hielo y una solución
acuosa de ácido cítrico 1 M y se extrae con
tert-butil metil éter (3x). Se lavan las fases
orgánicas combinadas con agua fría y salmuera fría, se seca con
sulfato de sodio y se evapora a temperatura ambiente. Se disuelve el
residuo sin retraso en 8 ml de N,N-dimetilformamida
y luego se añaden 5 mmol de
tert-butilclorodimetilsilano y 8.8 mmol de imidazol.
Después de 10-20 horas, se evapora la mezcla de
reacción - se mezcla el residuo con éter dietílico y agua y se
ajusta el pH en 4 con una solución acuosa de ácido cítrico 1 M y
luego se separa la fase orgánica. Se extrae nuevamente la fase
acuosa con éter dietílico (3x) - se lavan las fases orgánicas
combinadas con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora.
Se disuelve el residuo en 3 ml de tetrahidrofurano, y se añaden
sucesivamente 3 ml de agua y 9 ml de ácido acético. Después de
3-4 horas, se vierte la mezcla de reacción en hielo
- agua y se extrae con éter dietílico (2x) - se lavan las fases
orgánicas combinadas con agua y salmuera, se seca con sulfato de
sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto del título a partir del
residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Método General
G
Se enfría una solución de 1.33 mmol de
"bromuro de arilo" en 2.70 ml de tetrahidrofurano hasta -78ºC,
y se añaden 2 mmol de N-metilmorfolina. Luego se
añaden 1.33 mmol de una solución butillitio (1.6 M en hexano) a
-78ºC. Se agita la mezcla de reacción a -78ºC durante 5 minutos, y
se añaden 2 mmol de una solución de bromuro de magnesio (0.3 M,
recientemente preparada a partir de 2 mmol de virutas de Mg y 2 mmol
de 1,2-dibromoetano en 6.67 ml de tetrahidrofurano a
60ºC). Se agita la mezcla de reacción a -78ºC y, después de 5
minutos, se añade una solución de 1 mmol de
2-[2-azido-2-(4-isopropil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)etil]-3-metilbutiraldehído
[173154-02-4] en 1 ml de
tetrahidrofurano a -78ºC. Se agita luego la mezcla de reacción a
-78ºC durante 15 minutos y se apaga con una solución acuosa de
cloruro de amonio 1 M. Se extrae con tert-butil
metil éter (3x). Se lavan las fases orgánicas combinadas con
salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el
compuesto del título a partir del residuo por medio de cromatografía
flash (SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden sucesivamente 2.6 mmol de piridina,
2.4 mmol de cloruro de metoxiacetilo y 0.1 mmol de
4-dimetilaminopiridina a una solución de 1 mmol de
"alcohol" en 13.5 ml de tolueno a 0ºC. Se remueve el baño de
hielo y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se vierte la mezcla de reacción en HCl 0.5 M y
luego se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa
nuevamente con éter dietílico (3x) - se lavan las fases orgánicas
combinadas con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora.
Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por medio de
cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogena una solución de 1 mmol de un
"derivado de metoxiacetoxi azida" en 25 ml de etanol y
etanolamina (1 mmol) en presencia de 600 mg de Pd/C al 10% (en seco)
a temperatura ambiente durante 2-5 horas. Se
clarifica la mezcla de reacción por medio de filtración y se lava el
catalizador con etanol. Se evapora el filtrado. Se trata el residuo
con una solución de bicarbonato de sodio 1 M y se extrae con
tert-butil metil éter (3x) - se secan las fases
orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene
el compuesto del título a partir del residuo por medio de
cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Método General
J
Se añaden sucesivamente 2 mmol de
N,N-diisopropiletilamina y 2 mmol de
di-tert-butil bicarbonato a una
solución de 1 mmol de "amina" en 22 ml de diclorometano a 0ºC.
Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita
a temperatura ambiente durante la noche. Se vierte la mezcla de
reacción en agua y luego se separa la fase orgánica. Se extrae
nuevamente la fase acuosa con diclorometano (2x) - se lavan las
fases orgánicas combinadas con salmuera, se seca con sulfato de
sodio y se evapora. Se obtiene el compuesto del título a partir del
residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Método General
K
Se añaden 50 mmol de ácido trifluoroacético a
una solución de 1 mmol de "amina" en 20 ml de diclorometano a
0ºC. Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante
1-3 horas. Se neutraliza la mezcla de reacción con
una solución de bicarbonato de sodio 1 M, y se extrae la fase acuosa
con tert-butil metil éter (3x) - se lavan las fases
orgánicas combinadas con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se
evapora. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por
medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Método General
L
Se mezcla una solución de 1 mmol de "fenol"
en 2 ml de dimetilformamida con 1.5 mmol de carbonato de potasio y
1.1 mmol de
1-cloro-3-metoxipropano.
Se agita la mezcla de reacción a 100ºC durante 11 horas. Se filtra
la mezcla de reacción y se evapora. Se reparte el residuo entre
acetato de etilo y agua/salmuera 9:1. Se separan las fases, se
extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2x) - se lavan las fases
orgánicas combinadas con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se
evapora. Se obtiene el compuesto del título a partir del residuo por
medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título como un
aceite amarillento en analogía con el Método A a partir de 0.36 g de
5-azido-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(tetrahidrofurano-2(R)ilmetil)nonamida.
Rf = 0.40 (diclorometano/metanol/amoniaco concentrado al 25%
200:20:1). Rt = 3.78 (gradiente I).
Se preparan los materiales de partida de la
siguiente manera:
0.46 g de
5-azido-4-(tert-butildimetilsilaniloxi)-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)
bencil]-8-metil-N-(tetrahidrofurano-2(R)ilmetil)nonamida
reaccionan en analogía con el Método D. Se obtiene el compuesto del
título como un aceite incoloro. Rf = 0.29 (EtOAc/heptano 3:1); Rt =
4.85 (gradiente I).
\vskip1.000000\baselineskip
0.40 g del ácido
5-Azido-4-(tert-butildimetilsilaniloxi)-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)bencil]-8-
metilnonanóico y 0.10 ml de C-(tetrahidrofurano-2(R)-il)metilamina reaccionan en analogía con el Método E. Se obtiene el compuesto crudo del título como un aceite de color amarillo.
metilnonanóico y 0.10 ml de C-(tetrahidrofurano-2(R)-il)metilamina reaccionan en analogía con el Método E. Se obtiene el compuesto crudo del título como un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
0.933 g de
5-{1-azido-3-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-4-metilpentil}-3-isopropildihidrofuran-2-ona
[324763-46-4] reaccionan en analogía con el Método F. Se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillento. Rf = 0.40 (EtOAc/heptano 1:1); Rt = 6.54 (gradiente I).
[324763-46-4] reaccionan en analogía con el Método F. Se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillento. Rf = 0.40 (EtOAc/heptano 1:1); Rt = 6.54 (gradiente I).
Los siguientes compuestos se preparan en forma
análoga con el proceso descrito en el Ejemplo 1:
Se prepara el material de partida de la
siguiente manera:
Se mezcla una solución de 0.9 mmol de
tetrahidropiran-3R-carbaldehído
[143810-10-0] en 5 ml de etanol con
una solución de 1.8 mmol de clorhidrato de hidroxilamina en 0.5 ml
de agua y se calienta a reflujo durante la noche. Se concentra la
mezcla de reacción y se reparte entre una solución saturada de
carbonato de sodio y éter dietílico. Se separan las fases y se
extrae la fase acuosa con éter dietílico (2x). Se secan las fases
orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se evapora. Se disuelve
el residuo en 5 ml de etanol y, en el transcurso de 2 horas, se
añaden en forma alternante pequeñas porciones de 12.8 mmol de polvo
de cinc y de 0.8 ml de ácido acético glacial. La temperatura interna
no debe exceder de 50ºC durante la adición. Se agita la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 12 horas y se filtra a
través de Hyflo, y se lava la torta del filtro con etanol frío. Se
evapora la solución y se reparte el residuo entre NaOH 4 M y éter
dietílico. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con éter
dietílico (2x). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato
de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título a
partir del residuo con base en su Rf por medio de cromatografía
flash (SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el material de partida de la
siguiente manera:
Se enfría una solución de 0.398 mmol del ácido
7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2(R,S)-carboxílico
[19800-01-2] y 0.995 mmol de
trietilamina en 4 ml de tetrahidrofurano hasta 0ºC, y se añaden
0.796 mmol de cloroformato de etilo. Se agita la mezcla de reacción
a 0ºC durante 1 hora y luego se añade una solución de 7.96 mmol de
azida de sodio en 2 ml de agua a 0ºC. Se agita la solución de la
reacción a 0ºC durante 45 minutos. Se diluye con agua y acetato de
etilo, y se lava la fase orgánica con agua (2x), se seca con sulfato
de sodio y se evapora. Se recoge el residuo en 2 ml de tolueno y se
calienta a 115ºC durante 2 horas. Se enfría la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se mezcla con HCl 4 N y se agita vigorosamente
a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evapora la mezcla de
reacción. Se identifica el compuesto crudo del título a partir del
residuo con base en su Rf.
Se puede preparar alternativamente el material
de partida de la siguiente manera:
Se mezcla una solución de 29.4 mmol de
2(R,S)-nitro-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano
[89210-62-8],
[58564-86-6] en 60 ml de metanol y
147 mmol de formato de amonio con 235 mmol de Pd/C al 10% y se agita
a temperatura ambiente durante 4 horas. Se filtra a través de Hyflo
y se evapora el filtrado. Se mezcla el residuo con agua y éter
dietílico, se separan las fases, y se extrae la fase acuosa con éter
dietílico (3x). Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y
salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica
el compuesto del título a partir del residuo con base en el Rf por
medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan los materiales de partida de la
siguiente manera:
Se hidrogena una solución de 2.62 mmol de
1-azidometil-((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano)
en 150 ml de metanol en presencia de 0.03 mmol de Pd/C al 10% (en
húmedo)hasta que se completa la conversión. Se clarifica la
mezcla de reacción por medio de filtración y se lava el catalizador
con etanol. Se evapora el filtrado. Se identifica el compuesto crudo
del título a partir del residuo con base en su Rf.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 5 mmol de
(Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-ilmetil
metanosulfonato y 55 mmol de azida de sodio en 50 ml de dimetil
sulfóxido a temperatura ambiente durante 20 horas. Se diluye luego
con agua y tert-butil metil éter y se lava con
salmuera. Se extrae la fase acuosa con tert-butil
metil éter (2x). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato
de sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título a
partir del residuo con base en su Rf.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden sucesivamente 50 mmol de trietilamina
y 20 mmol de cloruro de metanosulfonilo a una solución de 10 mmol de
((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-il)metanol
en 100 ml de diclorometano a 0ºC. Se agita la mezcla a 0ºC durante 1
hora, se diluye con diclorometano y se lava con HCl 1 M. Se seca la
fase orgánica con sulfato de sodio y se evapora. Se identifica el
compuesto crudo del título a partir del residuo con base en su
Rf.
\vskip1.000000\baselineskip
0.42 mmol de
tert-butildimetil-((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-ilmetoxi)silano
reaccionan en analogía con el Método D. Se identifica el compuesto
del título con base en su Rf.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden sucesivamente gota a gota 5.07 mmol de
dietil cinc y 10.02 mmol de cloroyodometano a una solución de 2.52
mmol de
tert-butil(2,5-dihidrofuran-3-ilmetoxi)dimetilsilano
[144186-63-0] en 12.5 ml de
dicloroetano a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 20
minutos y luego se apaga cuidadosamente con una solución saturada de
cloruro de amonio a 0ºC. Se calienta la mezcla a temperatura
ambiente y se agita vigorosamente durante 10 minutos. Se extrae con
tert-butil metil éter (3x), y se lavan las fases
orgánicas combinadas con agua y salmuera, se seca con sulfato de
sodio y se evapora. Se identifica el compuesto del título a partir
del residuo con base en su Rf por medio de cromatografía flash
(SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Este listado de referencias citado por el
solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma
parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran
cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las
omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
- \bullet EP 678503 A [0002] [0014]
- \bullet WO 0202487 A [0014]
- \bullet WO 2002008172 A [0014]
- \bullet EP 716007 A [0014]
- \bullet WO 2002002508 A [0014]
- \bullet WO 0202500 A [0014]
- \bullet EP 702004 A [0014]
- \bullet WO 02092828 A [0014]
- \bullet WO 0109079 A [0014]
- \bullet WO 0240007 A [0035]
- \bullet WO 0109083 A [0014]
- \bullet WO 03027091 A [0035]
\vskip1.000000\baselineskip
\bulletHelvetica Chemica Acta,
2003, vol. 86, 2848-2870 [0014]
\bulletNussberger y colaboradores.
J. Cardiovascular Pharmacol., 1987, vol. 9,
39-44 [0018]
\bulletBohlender J. y
colaboradores. J Am Soc Nephrol, 2000, vol. 11,
2056-2061 [0022]
Claims (5)
1. El uso de cualquiera de los compuestos de
fórmulas (I) a (IV):
5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(tetrahidrofuran-2(R)-ilmetil)nonamida
de fórmula (I):
5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(tetrahidropiran-3(S)-ilmetil)
nonamida de fórmula (II):
nonamida de fórmula (II):
5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(7-oxabiciclo
[2.2.1]hept-
2(R,S)-il)nonamida de fórmula (III):
2(R,S)-il)nonamida de fórmula (III):
5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-((Z)-3-oxabiciclo
[3.1.0]hex-1-ilmetil)nonamida
de fórmula (IV):
o sales farmacéuticamente útiles de
las
mismas;
para producir un medicamento para la prevención,
para retrasar el progreso o para el tratamiento de hipertensión,
insuficiencia cardíaca, glaucoma, infarto de miocardio,
insuficiencia renal o reestenosis.
\newpage
2. Un método para producir un medicamento para
la prevención, para retrasar el progreso o para el tratamiento de
hipertensión, insuficiencia cardíaca, glaucoma, infarto de
miocardio, insuficiencia renal o reestenosis, en donde se utiliza
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera
de las fórmulas (I), (II), (III) o (IV) o sales farmacéuticamente
útiles de los mismos de acuerdo a la reivindicación 1.
3. Un compuesto de cualquiera de las fórmulas
(I) a (IV):
5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(tetrahidrofuran-2(R)-ilmetil)nonamida:
compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(tetrahidropiran-3(S)-ilmetil)
nonamida de fórmula (II):
nonamida de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-(7-oxabiciclo
[2.2.1]hept-
2(R,S)-il)nonamida de fórmula (III):
2(R,S)-il)nonamida de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metil-N-((Z)-3-oxabiciclo
[3.1.0]hex-1-ilmetil)nonamida
de fórmula (IV):
4. Un producto farmacéutico que contiene un
compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (IV) o una sal de los
mismos, especialmente una sal farmacéuticamente útil de los mismos,
de acuerdo a la Reivindicación 3, y excipientes convencionales.
5. Una composición farmacéutica en la forma de
un producto o de un kit compuesto de componentes individuales que
consisten de a) un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a
(IV) o una sal de los mismos, especialmente una sal
farmacéuticamente útil de los mismos de acuerdo con la
Reivindicación 3, y b) de al menos un agente farmacéutico diferente
del componente a), cuyo ingrediente activo tiene un efecto
cardiovascular seleccionado de \alpha y
\beta-bloqueadores; vasodilatadores; antagonistas
de calcio; inhibidores de ACE; activadores de potasio;
antiserotoninérgicos; inhibidores de la tromboxano sintetasa;
inhibidores neutros de endopeptidasa (inhibidores de NEP);
antagonistas de angiotensina II; diuréticos; simpatolíticos.
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