KR20240007137A - 소르틸린 활성 조절제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 소르틸린(sortilin) 활성 조절제인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 소르틸린 활성의 조절이 유익한 의학적 질환의 치료 또는 예방에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 소르틸린(sortilin) 활성 조절제인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 소르틸린 활성의 조절이 유익한 의학적 질환의 치료 또는 예방에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 의학적 질환에는 신경퇴행성 질환, 염증성 장애, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 포도막염, 심혈관 질환, 유전성 안질환 또는 난청이 포함된다.
소르틸린(SORT1에 의해 암호화됨)은 선별 수용체(sorting receptor)의 공포성 단백질 선별 10 단백질(vacuolar protein sorting 10 protein; VPS10P) 계열의 유형 1 막 수용체로, 중추 신경계, 내이 및 대사 조절에 관여하는 일부 말초 조직들에서 풍부하게 발현된다1,2,3,4. 소르틸린은 서열번호 1에 따른 아미노산 서열을 가지며, 신호 펩타이드, 프로펩타이드, Vps10p 도메인, 10cc 도메인 (10CCa + 10CCb), 막횡단 도메인 및 큰 세포질 꼬리를 포함한다. 소르틸린의 내강 도메인(luminal domain)은 6개의 잠재적인 N-연결 글리코실화 부위들을 가지고 있는 반면, 세포질 꼬리는 다양한 어댑터 단백질들의 동원을 가능하게 한다.
소르틸린은 수많은 리간드와 막 수용체에 결합하여 결과적으로 세포 신호전달과 분류에 중요한 것으로 알려진 기능에 관여한다. 예를 들어, 소르틸린은 각각 신경 성장 인자(proNGF), 뇌 유래 신경영양 인자(proBDNF) 및 뉴로트로핀-3(proNT3)의 프로폼(proform)인, 프로뉴로트로핀(proneurotrophin)들에 의한 신호전달에 관여한다. 단백질 p75NTR(p75 뉴로트로핀 수용체)과 복합체를 이루는 소르틸린은 세포 및 동물 모델에서 변성 및 세포 사멸로 이어지는 프로뉴로트로핀 매개 아폽토시스 효과를 위한 수용체를 형성하는 것으로 보고되었다5,6,7.
과거 연구에서는 당뇨병 및 비만과 같은 질병과 관련된 세포 분류 및 신호전달에서 소르틸린의 역할이 시사되었던 바 있다 (Huang et al 2013 Mol Biol Cell Oct;24(19):3115-22)8. 소르틸린은 GLUT4의 원형질막으로의 전위를 촉진하고, 리소좀에서의 분해로부터 GLUT4를 구제한다 (Pan et al Mol Biol Cell. 2017 Jun 15;28(12):1667-1675)9. 소르틸린 수준은 이러한 질병과 관련된 염증 수준에 의해 조절되는 것으로 나타났다. 염증 유발성 사이토카인인, TNFα는 배양된 마우스 및 인간 지방세포에서 뿐만 아니라 마우스에 주입되었을 때에 생체 내에서 소르틸린의 mRNA 수준과 단백질 수준을 모두 감소시킨다 (Kaddai et al. Diabetologia 52: 932-40, 2009)10. 또한, 소르틸린은 사이토카인 분비에도 영향을 미칠 수 있어: 염증을 약화시키고 죽상동맥경화증 질병 진행을 감소시키기 위해 면역 세포에서 소르틸린을 표적화하는 것이 제안되었다 (Mortensen et al. J Clin Invest 124(12):5317-22, 2014)11. 추가로, US 2016/0331746호에서는 소르틸린의 활성 부위에 결합할 수 있는 저분자들의 다양한 스캐폴드들도 기재하고 있다. 소르틸린은 포도당 흡수 조절 (Shi & Kandror. Developmental Cell 9:99-108, 2005)12 및 지질 장애 질병의 발달 (Gao et al. DNA and Cell Biology 36(12):1050-61, 2017)13에 관여한다.
또한, 혈장 소르틸린 수준은 관상동맥 심장병 또는 진성 당뇨병 환자를 식별하기 위한 잠재적인 바이오마커인 것으로 보고되었다 (Oh et al. Cardiovascular Diabetology 16:92, 2017)14. 혈장 내에서 증가된 소르틸린 수준을 나타내어 상기 질환들을 앓고 있는 것으로 식별가능한 환자들은 상승된 포도당 수치도 나타냈는데, 이는 이러한 질환들을 치료하기 위한 치료 표적으로서의 소르틸린을 시사하는 것이다.
상기 관점에서, 소르틸린의 조절이 유익한 의학적 질환들, 예를 들어, 신경퇴행성 질환, 염증성 장애, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 포도막염, 심혈관 질환, 유전성 안질환 또는 난청의 치료 및 예방에 사용될 수 있는 새로운 화합물들이 필요한 실정이다. 신경퇴행성 질환은 전측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 척수 손상으로부터 선택될 수 있고; 염증성 장애는 염증성 질환 및 신경염증으로부터 선택될 수 있으며; 암은 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 췌장암, 교모세포종 및 결장직장암으로부터 선택될 수 있고; 난청은 소음으로 유발된 난청, 내이독성으로 유발된 난청, 노인성 난청, 특발성 난청, 이명 및 돌발성 난청으로부터 선택될 수 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 광학 이성질체, N-옥사이드 및/또는 전구약물을 제공한다:
(I)
상기 화학식 (I)에서,
R1, R2 및 R3은 각각 할로, H, (C1-C4)알킬, 할로-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 및 할로-(C2-C4)알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, (C1-C10)알킬, 할로-(C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, 할로-(C2-C10)알케닐, (C3-C8)아릴, 할로-(C3-C8)아릴, (C3-C8)헤테로아릴, 할로-(C3-C8)헤테로아릴, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C20)-아릴, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C20)-헤테로아릴, (C1-C6)-알킬렌-(3원- 내지 10원-헤테로사이클릭 고리)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
- 이때, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C20)-아릴의 아릴기, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C20)-헤테로아릴의 헤테로아릴기 또는 (C1-C6)-알킬렌-(3원- 내지 8원-헤테로사이클릭 고리)의 헤테로사이클릭 고리는 할로, H, -OH, (C1-C4)알킬, 할로-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로-(C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨 - ;
R5는 H, (C1-C10)알킬, 및 (C2-C10)알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
- 이때, 알킬 및 알케닐 기는 할로, 아미드기 및 페놀로 선택적으로 치환됨 - ;
R6은 (C1-C10)알킬, 할로-(C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, 할로-(C2-C10)알케닐 및 3원 내지 10원-헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 이때, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로, -OH, (C1-C4)알킬, 할로-(C1-C10)알킬, 아세틸, (C1-C4)알콕시, 및 할로-(C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨 -.
화학식 (I)의 화합물은 소르틸린을 억제하거나 길항하므로 소르틸린 억제가 유익한 질환에서 유용할 수 있을 것으로 밝혀졌다. 이러한 질환에는 신경퇴행성 질환, 염증성 장애, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 포도막염, 심혈관 질환, 유전성 안질환 또는 난청이 포함된다. 신경퇴행성 질환은 전측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 척수 손상으로부터 선택될 수 있고; 염증성 장애는 염증성 질환 및 신경염증으로부터 선택될 수 있으며; 암은 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 췌장암, 교모세포종 및 결장직장암으로부터 선택될 수 있고; 난청은 소음으로 유발된 난청, 내이독성으로 유발된 난청, 노인성 난청, 특발성 난청, 이명 및 돌발성 난청으로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "소르틸린"은 서열번호 1 또는 서열번호 2에 따른 아미노산 서열을 갖는, 신호 펩타이드, 프로펩타이드, Vps10p 도메인, 10CC 도메인, 막횡단 도메인, 및 큰 세포질 꼬리를 포함하는 전장 소르틸린 (미성숙 소르틸린으로도 지칭함)을 지칭할 수 있거나, 또는 서열번호 3에 따른 아미노산 서열을 갖는, Vps10p 도메인, 10CC 도메인, 막횡단 도메인, 및 큰 세포질 꼬리를 포함하는 성숙한 소르틸린, 또는 이의 자연 발생 단편, 동족체, 또는 변이체를 지칭할 수도 있다. 용어 "소르틸린" 또는 "소르틸린 분자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 소르틸린은 프로-뉴로트로핀 분자와 상호작용하여 소르틸린/프로-뉴로트로핀 복합체를 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 소르틸린/프로-뉴로트로핀 복합체는 p75NTR 분자와 상호작용하여 소르틸린, 프로-뉴로트로핀 및 p75NTR을 포함하는 삼량체 복합체를 형성할 수 있거나 형성할 수 없을 수도 있다. 이러한 삼량체 복합체는 망막 및 신경절 세포에서 아폽토시스를 자극하고, 돌출된 축삭 돌기의 성장 원뿔 수축(growth cone retraction)을 제어하는 것과 같은 불리한 생물학적 반응들의 원인이 될 수 있는 것으로 이해된다.5, 7, 15, 16
본원에서 사용되는 용어 "프로-뉴로트로핀(pro-neurotrophin)"은 성숙한 형태의 뉴로트로핀을 생성하기 위해 단백질분해 절단을 겪는 보다 큰 뉴로트로핀 전구체를 지칭한다. 뉴로트로핀은 뉴런의 생존, 발달, 및 기능을 유도하는 단백질군으로, 흔히 성장 인자로 지칭된다. 프로-뉴로트로핀은 생물학적으로 활성이며, 아폽토시스 유도와 같이 뉴로트로핀 대응물에 비해 뚜렷한 역할을 가지고 있다. 프로-뉴로트로핀의 예로는 proNGF, proBDNF, proNT3, 및 proNT4가 포함된다. 프로-뉴로트로핀은 시냅스 가소성(synaptic plasticity)을 조절할 수도 있다. 성숙한 뉴로트로핀은 시냅스 강도(synaptic strength)를 유도하는 반면, 이의 프로폼에서는 시냅스를 약화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 소르틸린 억제제 또는 길항제일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "소르틸린 길항제"는 프로-뉴로트로핀(예를 들어, proNGF, proNT3, proBDNF)에 대한 소르틸린 단백질 결합을 방해하거나, 차단하거나, 그렇치 않으면 이의 효과를 약화시키고, 소르틸린, p75NTR 및 프로-뉴로트로핀 사이의 삼량체 복합체 형성을 방지하는 물질을 지칭한다. 용어 "소르틸린 길항제"는 또한 고친화성 삼량체 복합체의 형성을 방해하는 물질 또는 제제를 포함한다. 후자의 시나리오에서는, 소르틸린이 p75NTR에 결합할 수 있고(proNGF에는 결합할 수 없음), p75NTR이 proNGF의 NGF 도메인과 동시에 결합할 수 있다는 점에서 삼량체 복합체가 형성될 수 있는 것으로 인식된다. 그러나, 생성된 삼량체 복합체는 이의 수용체에 대해 친화도가 더 낮을 수 있고, 결과적으로 상기 기재된 메커니즘을 통해 아폽토시스를 자극하는 능력이 상당히 감소될 수 있다. Skeldal 등 (J. Biol. Chem. 2012 Dec 21;287(52):43798-809)17은 세포내 도메인에 소르틸린이 없을 때 삼량체 복합체의 아폽토시스 기능이 소멸됨을 입증하였다. 용어 "소르틸린 길항제"는 또한 p75NTR과 소르틸린 단백질의 상호작용을 방해하거나, 차단하거나, 그렇지 않으면 이의 효과를 약화시키는 물질 또는 제제를 포함한다. 이러한 상호작용은 완전히 방지될 수 있거나 - 이 경우에는 삼량체 복합체가 형성되는 것이 방지됨 -, 또는 부분적으로만 방지될 수 있다 - 이 경우에는 삼량체 복합체가 형성될 수 있지만 생물학적 효능이 감소될 수 있음 -. Skeldal 등은, 소르틸린과 p75NTR 사이의 복합체 형성이 수용체의 세포외 도메인의 접촉점에 의존하고, 상호작용은 결정적으로 p75NTR의 세포외 막근접(juxtamembrane) 23-아미노산 서열에 의존한다는 것을 보여주었다. 따라서, 소르틸린 길항제는 분자 내의 이러한 23-아미노산 서열 또는 인접 서열들을 간섭할 수 있다.
R1, R2 및 R3은 각각 할로, (C1-C2)알킬 및 할로-(C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 측면에서, R1, R2 및 R3은 각각 F, CH3 및 CF3으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, R1, R2 및 R3은 동일하다. 예를 들어, 본 발명의 예시적인 화합물에서, R1, R2 및 R3은 각각 F, CH3 또는 CF3일 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, R4는 H, (C1-C6)알킬, 할로-(C1-C6)알킬, (C3-C10)아릴, (C1-C3)-알킬렌-(C3-C10)-아릴, (C1-C3)-알킬렌-(C3-C10)-헤테로아릴 및 (C1-C3)-알킬렌-(3원- 내지 10원-헤테로사이클릭 고리)로 이루어진 군으로부터 선택된다. (C1-C3)-알킬렌-(C3-C10)-아릴의 아릴기, (C1-C3)-알킬렌-(C3-C10)-헤테로아릴의 헤테로아릴기 또는 (C1-C3)-알킬렌-(3원- 내지 10원-헤테로사이클릭 고리)의 헤테로사이클릭 고리는 할로, H, -OH, (C1-C3)알킬, 할로-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로-(C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐 기와 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시 치환기는 선형 또는 분지형일 수 있다.
치환기는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리의 임의의 위치에 부착될 수 있다. 하나 이상의 치환기는 탄소 원자, 헤테로원자 또는 이들의 조합에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 치환기가 없거나 1개 내지 3개의 치환기가 있을 수 있다.
헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 1개, 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로원자는 N, S 또는 O로부터 선택될 수 있다.하나 이상의 헤테로원자가 존재하는 기에서, 헤테로원자는 동일할 수 있거나 다를 수도 있다.
헤테로사이클릭 고리는 지방족일 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 고리는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 고리는 5 내지 10원, 보다 바람직하게는 5 내지 9원이다.
아릴 및 헤테로아릴 기도 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. 바람직하게는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 바람직하게는, 아릴 및 헤테로아릴 기는 5 내지 10원, 보다 바람직하게는 5 내지 9원의 고리 크기를 갖는다.
일부 바람직한 실시양태에서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
R4에 부착된 화학식 (I)의 탄소의 키랄성은 (R) 또는 (S)이다. 바람직하게는, 그룹 (ii)-(xii)가 화학식 (I)에 포함되는 경우, 이 탄소의 키랄성은 (S)이고; 그룹 (i)가 화학식 (I)에 포함되는 경우, 이 탄소의 키랄성은 (S) 또는 (R)이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, R5는 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 알킬기는 할로, 아미드기 및 페놀로 선택적으로 치환된다.
바람직하게는, R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, R6은 (C1-C3)알킬, 할로-(C1-C3)알킬, 및 3원 내지 8원-헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로, -OH, (C1-C4)알킬 및 아세틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
가장 바람직하게는, R6은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
본 발명의 특정 화합물들은 하기에 열거된 화합물이다.
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(1,3-티아졸-4-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-4-카르바모일-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}부탄아미도]-3-(1,3-티아졸-4-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2R)-모르폴린-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2R)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-카르바모일-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(1,3-티아졸-4-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(모르폴린-4-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(피리딘-2-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-2-아세트아미도-3-(4-하이드록시페닐)프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2R)-옥솔란-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-옥솔란-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-2-{[(2R)-4-아세틸모르폴린-2-일]포름아미도}-3-(4-하이드록시페닐)프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(3S)-모르폴린-3-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(3R)-모르폴린-3-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-모르폴린-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(피리딘-4-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(피리딘-3-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(티오펜-3-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(3R)-피롤리딘-3-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(3S)-피롤리딘-3-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피페라진-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2R)-피페라진-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-5,5-디메틸-2-[(2S,3S)-3-메틸-2-[(2S)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]펜탄아미도]헥산산;
(2S)-5,5-디메틸-2-[(2S,3S)-3-메틸-2-(2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}아세트아미도]펜탄아미도]헥산산;
(2S)-5,5-디메틸-2-[(2S,3S)-3-메틸-2-[(2S)-3-메틸-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}부탄아미도]펜탄아미도]헥산산;
(2S)-5,5,5-트리플루오로-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2R)-옥솔란-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]펜탄산;
(2S)-5,5,5-트리플루오로-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-옥솔란-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]펜탄산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-2-아세트아미도-3-(4-하이드록시페닐)프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5,5-트리플루오로펜탄산; 및
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-2-{[(2R)-4-아세틸모르폴린-2-일]포름아미도}-3-(4-하이드록시페닐)프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5,5-트리플루오로펜탄산.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 신경퇴행성 질환, 염증성 장애, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 포도막염, 심혈관 질환, 유전성 안질환, 또는 난청의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
바람직하게는, 신경퇴행성 질환은 전측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 척수 손상으로부터 선택된다.
바람직하게는, 염증성 장애는 염증성 질환 및 신경염증으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 췌장암, 교모세포종, 및 결장직장암으로부터 선택된다.
바람직하게는, 난청은 소음으로 유발된 난청, 내이독성으로 유발된 난청, 노인성 난청, 특발성 난청, 이명, 및 돌발성 난청으로부터 선택된다.
따라서, 일 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 소르틸린 분자와 프로-뉴로트로핀 분자 간의 상호작용을 방해하거나, 또는 소르틸린 분자와 p75NTR 분자 간의 상호작용을 방해할 수 있다. 상기 소르틸린 분자는 성숙한 소르틸린일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 소르틸린 억제제이다. 본원에서 사용되는 용어 "소르틸린 억제제(sortilin inhibitor)"는 소르틸린 단백질에 결합함으로써, 소르틸린 단백질이 프로-뉴로트로핀 또는 p75NTR 분자와 결합하는 것을 방지하고 상기 언급된 삼량체 복합체의 형성을 방지하거나, 또는 활성이 낮거나 비활성인 삼량체 복합체의 형성을 야기하는 화합물을 지칭한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 소르틸린 분자와 프로-뉴로트로핀 또는 p75NTR 분자 사이의 단백질-단백질 상호작용을 방지하고, 추가로 소르틸린, 프로-뉴로트로핀 및 p75NTR 수용체 사이에 일반적으로 형성되는 아폽토시스 삼량체 복합체의 형성을 방지하거나, 또는 생물학적으로 활성이 낮거나 불활성이거나 최소한의 활성을 갖는 저친화성 삼량체 복합체의 형성을 초래한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 소르틸린, 프로-뉴트로핀 또는 p75NTR 분자에 결합할 수 있다. 길항 작용은 단백질-단백질 상호작용의 직접적인 차단으로 인한 것일 수 있거나, 결합 부위와는 별개로 이들 단백질들 중 하나의 부위에 결합될 때 입체 장애에 의한 것일 수도 있다.
본 발명의 제2 측면에 따르면, 본 발명의 제1 측면에 기재된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 제3 측면에서, 치료법에 사용하기 위한 본 발명의 제1 측면에 기재된 화합물, 또는 본 발명의 제2 측면에 따른 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 제4 측면에 따르면, 신경퇴행성 질환, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 포도막염, 심혈관 질환, 유전성 안질환, 또는 난청의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 제1 측면에 기재된 화합물, 또는 본 발명의 제2 측면에 따른 약제학적 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 신경퇴행성 질환은 전측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 척수 손상으로부터 선택된다.
바람직하게는, 난청은 소음으로 유발된 난청, 내이독성으로 유발된 난청, 노인성 난청, 특발성 난청, 이명, 및 돌발성 난청으로부터 선택된다.
바람직하게는, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 췌장암, 교모세포종, 및 결장직장암으로부터 선택된다.
바람직하게는 심혈관 질환은 죽상동맥경화증, 심근병증, 심장마비, 부정맥, 및 관상동맥 질환으로부터 선택된다.
본 발명의 제5 측면에 따르면, 신경퇴행성 질환, 염증성 장애, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 포도막염, 심혈관 질환, 유전성 안질환, 또는 난청의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 제6 측면에 따르면, 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물 또는 본 발명의 제2 측면에 따른 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 소르틸린 조절에 반응하는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 화합물의 동위원소 표지된 화합물 및/또는 동위원소 농축된 형태의 화합물을 포함할 수 있다. 본원에서 본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 개시된 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 32P, 35S, 18F, 36Cl이 포함된다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 적절한 경우, 이의 약리학적으로 허용되는 염(산 또는 염기 부가염)으로 사용될 수 있다. 하기 언급된 약리학적으로 허용되는 부가염이란 해당 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하고자 한 것이다. 염기성 특성을 갖는 화합물은 염기 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산의 예로는 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산과 같은 무기산; 및 포름산, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 석신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산, 벤조산, 아스코르브산 등과 같은 유기산이 포함된다. 산성 특성을 갖는 화합물은 산 형태를 적절한 염기로 처리함으로써 약제학적으로 허용되는 염기 부가염으로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 예로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 및 예를 들어, 암모니아, 알킬아민, 벤자틴(benzathine), 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌 및 라이신과 같은 약제학적으로 허용되는 아민과의 염이 있다. 본원에서 사용되는 용어 부가염(addition salt)은 또한 화합물 및 이의 염이 형성할 수 있는 용매화물, 예를 들어, 수화물, 알코올레이트 등을 포함한다.
본 개시내용 전체에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 또한 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, N-옥사이드, 및/또는 전구약물 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 화합물 화학식의 임의의 및 모든 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 하이드록시, 아미노, 및 유사 기와 같은 특정 작용기는 화합물의 다양한 물리적 형태에서 물 및/또는 다양한 용매와 착물 및/또는 배위 화합물을 형성하는 것으로 이해된다. 따라서, 상기 화학식은 이러한 다양한 수화물 및/또는 용매화물을 포함하고 대표하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태들은 양성자의 동시 이동과 함께 단일 결합을 인접한 이중 결합으로 교환한 결과이다. 호변이성질체 형태들은 실험식 및 총 전하가 동일한 이성질체 양성자화 상태인 양성자성(prototropic) 호변이성질체들을 포함한다. 양성자성 호변이성질체의 예로는 케톤-엔올 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환형 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸이 포함된다. 호변이성질체 형태들은 평형 상태에 있거나 적절한 치환에 의해 한 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐). 달리 나타내지 않는 한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체들을 의미한다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 예를 들어 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성에 의해 광학 활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 법에 관한 방법들이 공지되어 있다. 올레핀의 많은 기하 이성질체들, C=N 이중 결합 등이 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체들이 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있으며, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
비대칭 탄소 원자를 함유하는 화합물의 경우, 본 발명은 D 형태, L 형태, 및 D,L 혼합물에 관한 것이며, 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우, 부분입체이성질체 형태에 관한 것이다. 비대칭 탄소 원자들을 함유하고, 일반적으로 라세미체로 발생하는 본 발명의 화합물들은 공지된 방식으로, 예를 들어 광학 활성 산을 사용하여 광학 활성 이성질체들로 분리될 수 있다. 그러나, 광학 활성 출발 물질을 처음부터 사용하는 것도 가능하며, 이후 상응하는 광학 활성 또는 부분입체이성질체 화합물이 최종 생성물로 얻어진다.
용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때 불활성일 수 있지만, 생체 내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 통상적으로, 예를 들어, 혈중 가수분해에 의해 생체 내에서 빠르게 변형되어 본 발명의 모 화합물을 생성한다. 전구약물 화합물은 일반적으로 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성, 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(참조: Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press (2004), page 498 to 549). 본 발명의 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물에 존재하는 작용기, 예를 들어 하이드록시, 아미노 또는 메르캅토 기를, 일상적인 조작으로 또는 생체 내에서 변형이 본 발명의 모 화합물로 절단되는 방식으로 변형시켜 제조될 수 있다. 전구약물의 예로는 하이드록시 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 석시네이트 유도체, 또는 아미노 작용기의 페닐 카바메이트 유도체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 명명된 질환 또는 상태의 예방, 또는 일단 확립된 질환의 개선 또는 제거를 포함할 수 있다. 용어 "예방(prevention)"은 명명된 질환 또는 상태의 예방(prophylaxis)을 지칭한다.
본원에 기술된 방법에는 대상체가 명시된 특정 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 방법이 포함된다. 이러한 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 것은 대상체 또는 의료 전문가의 판단에 따를 수 있으며, 이는 주관적(예를 들어, 의견)이거나 객관적(예를 들어, 시험 또는 진단 방법으로 측정가능함)일 수 있다.
다른 측면에서, 본원의 방법은 치료 투여에 대한 대상체의 반응을 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 것을 포함한다. 이러한 모니터링은 치료 요법의 마커 또는 지표로서 대상 조직, 체액, 표본, 세포, 단백질, 화학적 마커, 유전 물질 등의 주기적인 이미징 또는 샘플링을 포함할 수 있다. 다른 방법에서, 대상체는 이러한 치료 적합성의 관련 마커 또는 지표에 대한 평가에 의해 이러한 치료를 필요로 하는 것으로 사전 스크리닝되거나 식별된다.
본 발명은 치료 진행을 모니터링하는 방법을 제공한다. 이 방법은 본원에 기술된 질환 또는 이의 증상을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 대상체에서 진단 마커(마커)(예를 들어, 본원의 화합물에 의해 조절된 본원에 기술된 임의의 표적 또는 세포 유형) 또는 진단 측정(예를 들어, 스크리닝, 검정)의 수준을 측정하는 단계를 포함하며, 이때 상기 대상체는 질환 또는 이의 증상을 치료하기에 충분한 본원의 화합물의 치료량을 투여받았다. 이 방법에서 결정된 마커 수준은 대상체의 질병 상태를 확립하기 위해 건강한 정상 대조군 또는 병에 걸린 다른 환자의 알려진 마커 수준과 비교될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 대상체에서 제2 마커 수준은 제1 수준의 측정보다 늦은 시점에 측정되며, 두 수준은 질병의 경과 또는 요법의 효능을 모니터링하기 위해 비교된다. 바람직한 특정 실시형태에서, 대상체에서 마커의 치료 전 수준은 본 발명에 따른 치료를 시작하기 전에 측정되고; 이후 마커의 이러한 치료 전 수준을 치료가 시작된 후 대상체의 마커 수준과 비교하여 치료 효능을 측정할 수 있다.
대상체에서 마커 또는 마커 활성 수준은 적어도 1회 측정될 수 있다. 예를 들어, 동일한 환자, 다른 환자, 또는 정상 대상체로부터 이전에 또는 이후에 얻은 마커 수준의 또 다른 측정값과 마커 수준의 비교는 본 발명에 따른 요법이 원하는 효과를 갖는지의 여부를 결정하고, 이에 따라 투여량 수준을 적절하게 조정할 수 있도록 하는데 유용할 수 있다. 마커 수준의 측정은 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 임의의 적합한 샘플링/발현 검정 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 조직 또는 체액 샘플을 먼저 대상체로부터 채취한다. 적합한 샘플의 예로는 혈액, 소변, 조직, 입 또는 뺨 세포, 모근이 포함된 모발 샘플이 포함된다. 다른 적합한 샘플들은 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 샘플에서 단백질 수준 및/또는 mRNA 수준(예를 들어, 마커 수준)을 측정하는 것은 효소 면역분석법, ELISA, 방사성 표지/검정 기술, 블롯팅(blotting)/화학발광 방법, 실시간 PCR 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 적합한 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
임상적 사용을 위해, 본원에 개시된 화합물은 다양한 투여 방식을 위한 약제학적 조성물(또는 제형)로 제제화된다. 본 발명의 화합물은 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제(즉, 이들 중 하나, 둘 또는 셋 모두)와 함께 투여될 수 있음이 이해될 것이다. 본원에 개시된 약제학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 바람직하게는 경구, 직장, 비강, 국소(안구, 협측 및 설하 포함), 설하, 경피, 경막내, 경점막 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내 포함) 투여에 의해 투여될 수 있다. 다른 제형은 편리하게 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제 및 지속 방출 캡슐, 및 리포좀으로 제공될 수 있고, 약학 분야에 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 제형은 일반적으로 활성 물질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 부형제의 예로는 물, 젤라틴, 아라비쿰 검(gum arabicum), 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 인산수소칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 콜로이드성 이산화규소 등이 있다. 이러한 제형은 또한 다른 약리학적 활성제, 및 안정제, 습윤제, 유화제, 향미제, 버퍼 등과 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물의 양은 제제의 0.1 내지 95중량%, 바람직하게는 비경구용 제제에서 0.2 내지 20중량%, 보다 바람직하게는 경구 투여용 제제에서 1 내지 50중량%이다. 상기 제형은 과립화, 압축, 마이크로캡슐화, 스프레이 코팅 등과 같은 공지된 방법에 의해 추가로 제조될 수 있다. 상기 제형은 통상적인 방법에 의해 정제, 캡슐, 과립, 산제, 시럽, 현탁액, 좌제 또는 주사제의 투여 형태로 제조될 수 있다. 액체 제형은 활성 물질을 물 또는 기타 적합한 비히클에 용해 또는 현탁시켜 제조될 수 있다. 정제 및 과립은 통상적인 방식으로 코팅될 수 있다. 연장된 기간 동안 치료적으로 유효한 혈장 농도를 유지하기 위해, 본원에 개시된 화합물을 서방성 제형에 혼입할 수 있다.
특정 화합물의 용량 수준 및 투여 빈도는 사용된 특정 화합물의 효능, 해당 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 치료할 상태의 중증도, 및 치료 중인 환자를 포함하는 다양한 요인들에 따라 달라질 것이다. 1일 투여량은, 예를 들어, 체중 1 kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg의 범위일 수 있고, 단회 또는 다회, 예를 들어 각각 약 0.01 mg 내지 약 25 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 투여량은 경구로 제공되지만 비경구 투여도 선택될 수 있다.
정의
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없으며, 설명에는 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우가 포함됨을 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 O, N, 또는 S를 의미한다.
용어 "(C1-Cn)알킬"은 1개 내지 n개의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3... 또는 n개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 또는 부분 사이클릭 알킬기를 의미한다. "(C1-Cn)알킬" 기가 사이클릭 부분을 포함하려면, 적어도 3개의 탄소 원자들로 형성되어야 한다. "(C1-Cn)알킬" 범위의 일부에 경우, 이의 모든 하위그룹들이 고려된다. 예를 들어, (C1-C6)알킬 범위에서, 모든 하위그룹들, 예컨대 (C1-C5)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C3)알킬, (C1-C2)알킬, (C1)알킬, (C2-C6)알킬, (C2-C5)알킬, (C2-C4)알킬, (C2-C3)알킬, (C2)알킬, (C3-C6)알킬, (C3-C5)알킬, (C3-C4)알킬, (C3)알킬, (C4-C6)알킬, (C4-C5)알킬, (C4)알킬, (C5-C6)알킬, (C6)알킬이 고려된다. "C1-C6 알킬"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 분지쇄 또는 사이클릭 또는 부분 사이클릭 펜틸 및 헥실 등이 포함된다.
용어 "할로-(C1-Cn)알킬"은 바람직하게는 F, Cl, Br 및 I, 보다 바람직하게는 F 및 Cl, 가장 바람직하게는 F인 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된 상기 기재된 바와 같은 C1-Cn 알킬을 의미한다.
용어가, 예를 들어 (C1-C6)알킬의 정의에서 "1 내지 6개의 탄소 원자"와 같이 범위를 나타내는 경우, 각 정수, 즉 1, 2, 3, 4, 5 및 6이 개시된 것으로 간주된다.
용어 "(C2-Cn)알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 또는 부분 사이클릭 알킬기를 의미한다. 알케닐기는 3 내지 6개의 탄소 원자들로 형성된 고리를 포함할 수 있다. "(C2-Cn)알케닐" 범위의 일부에 경우, 이의 모든 하위그룹들이 고려된다. 예를 들어, "(C2-C4)알케닐" 범위에는 (C2-C4)알케닐, (C2-C3)알케닐, (C2)알케닐이 포함된다. "(C2-C4)알케닐"의 예로는 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐 등이 포함된다.
용어 "(C1-C4)알콕시"는 (C1-C4)알킬기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 해당 화합물의 나머지 부분에 부착되는 -O-((C1-C4)알킬)을 의미한다. "(C1-C4)알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 및 3급-부톡시가 포함된다.
용어 "할로(C1-C4)알콕시"는 바람직하게는 F, Cl, Br 및 I, 보다 바람직하게는 F 및 Cl, 가장 바람직하게는 F인 할로겐 원자로 치환된 상기 기재된 바와 같은 (C1-C4)알콕시를 의미한다.
용어 "할로"는 할로겐 원자를 의미하고, 바람직하게는 F, Cl, Br 및 I, 보다 바람직하게는 F 및 Cl, 가장 바람직하게는 F이다.
용어 "3원 내지 10원 헤테로사이클릭 고리"는 적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자인, 3 내지 10개의 고리 원자들을 갖는 비-방향족 고리 시스템을 의미한다.
"유효량"은 치료 대상에 치료 효과를 부여하는 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 치료 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커로 측정가능함)이거나 주관적(즉, 대상체가 효과의 조짐을 보이거나 효과를 느낌)일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "투여(administration)" 또는 "~을 투여하는(administering)"은 본원에 개시된 화합물에 대한 투여 경로를 의미한다. 예시적인 투여 경로는 경구, 안구내, 정맥내, 복강내, 동맥내, 및 근육내 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 투여 경로는 다양한 요인들, 예를 들어, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 성분들, 잠재적 또는 실제 질병 부위, 및 질병의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
용어 "대상체(subject)" 및 "환자(patient)"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어는 질병 또는 질환에 걸릴 수 있거나 걸리기 쉽지만 질병 또는 질환이 있을 수도 있고 없을 수도 있는 인간 또는 다른 포유동물(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말, 또는 영장류)을 지칭한다. 상기 대상체는 인간인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 명칭 또는 화학 구조로 개시될 수 있다. 화합물의 명칭 및 이와 관련된 화학 구조 사이에 불일치가 있는 경우, 화학 구조가 우선한다.
본 발명은 이제 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 예시될 것이다. 아래의 특정 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로든 본 개시내용의 나머지 부분을 제한하지 않는다. 추가의 자세한 설명 없이도, 당업자라면 누구나 본 명세서의 설명에 기초하여 본 발명을 충분히 이용할 수 있다고 생각된다. 본원에 인용된 모든 참고문헌 및 간행물은 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 당업계에 잘 알려져 있고 인지된 방법들에 의해 하기 일반 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다. 일반 합성 절차인 반응식 1의 단계들에 대한 적절한 반응 조건은, 당업계에 잘 알려져 있으며, 용매 및 공시약의 적절한 대체도 당업자의 일반적인 일반 지식 내에 있다. 이와 마찬가지로, 합성 중간체는 필요하거나 원하는 대로 잘 알려진 다양한 기술에 의해 분리 및/또는 정제될 수 있으며, 흔히 후속 합성 단계에서 정제를 거의 하지 않거나 정제 없이 다양한 중간체를 직접 사용하는 것이 가능하다는 점은 당업자라면 누구나 이해할 수 있을 것이다. 또한, 당업자라면 누구나 경우에 따라서는 모이어티들이 도입되는 순서가 중요하지 않다는 점도 이해할 것이다. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 데 필요한 단계의 특정 순서는, 당업자가 익히 인식하고 있는 바와 같이, 합성되는 특정 화합물, 출발 화합물, 및 치환된 모이어티들의 상대적인 반응성에 따라 달라진다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 치환기들은 상기 정의된 바와 같으며, 모든 시약들은 당업계에 잘 알려져 있고 인지되고 있다.
일반식 (I)의 화합물은 다양한 절차에 의해 제조될 수 있으며, 그 중 일부를 아래에 기술하였다. 당업자에게 잘 알려져 있고 이해되고 있는 바와 같이, 중소형 펩타이드의 제조에 특히 적합한 방법들 중 하나는 고체상 펩타이드 합성 (SPPS)이다.
일반식 AA-1, Int-1, Int-2 또는 Int-3의 적절한 출발 물질과 보호된 아미노산들은 시판 중인 것을 구입하거나 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 일반 합성 절차인 반응식 1에 도시된 바와 같이, 일반식 AA-1의 적절하게 치환된 아미노산의 카르복실산 작용기는, 잘 확립된 절차 및 메탄올과 염화티오닐의 혼합물과 같은 시약을 사용하여, 적합한 유도체로서, 예를 들어 메틸 에스테르로서 화학선택적으로 보호하여 일반식 Int-1의 화합물을 생성할 수 있다. 후속 단계에서, 예를 들어 Fmoc와 같이, 아미드 또는 카바메이트와 같은 Int-1의 유리 아민 작용기를 보호하여, 일반 구조 Int-2의 중간체를 수득한다. 일반식 Int-3의 중간체는, 예를 들어 산성 가수분해를 사용하여, Int-2에 존재하는 차폐된 산 작용기를 선택적으로 탈보호함으로써 수득될 수 있다. SPPS를 사용하는 경우, Int-3는 디클로로메탄 중 디이소프로필메탄디이민, 4-메틸모르폴린 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민의 혼합물과 같은 에스테르 형성 시약을 사용하여, 적절하게 기능화된 수지, 예를 들어 왕 (Wang) 수지에 부착하여, 일반식 Int-4의 고체 지지된 중간체를 수득할 수 있다.
도 1은 h-소르틸린에 결합된 실시예 12의 화합물에 대한 2개의 X-선으로 얻은 사진 a) 및 b)를 나타낸 것이다.
일반 합성 절차
반응식 1
필요한 경우, 수지가 결합된 중간체 Int-4 내지 Int-9를 수지로부터 절단시킨 후 분석할 수 있다. 다르게는, 고체 지지체 상의 해당 단계들을 분석 없이 수행할 수도 있다. Int-4의 아민 보호기는, 예를 들어 Fmoc 보호기가 사용되는 경우, 피페리딘과 같은 염기를 사용한 처리에 의해 제거하여, Int-5를 생성할 수 있다. 일반식 AA-2의 화합물로 나타낸, N-보호된 제2 아미노산에 존재하는 유리산 작용기는, 예를 들어 DCM-DMF의 혼합물과 같은, 적합한 용매 시스템에서 N-메틸 모르폴린과 같은 염기와 HATU의 혼합물과 같은 전통적인 아미드 커플링 절차를 사용하여, 일반식 Int-5의 중간체에 존재하는 유리 아민과 커플링되어 Int-6을 제공할 수 있다.
이와 유사하게, 적절하게는 보호된 아민 모이어티는 AA-2는 Int-5와 커플링되어 Int-6을 제공할 수 있다. 이후, 일시적인 아민 보호기는 후속 단계에서 제거되어, 예를 들어 Fmoc 보호기가 사용되는 경우 피페리딘과 같은 염기를 사용하여, Int-7을 제공할 수 있다. Int-7에 존재하는 유리 염기성 아민 작용기는, 재차 앞서 설명한 바와 같이, 일반 합성 절차에 예시된 바와 같이 일반식 AA-3의 또 다른 적절하게 보호된 아미노산 유도체를 도입하여 확장시켜 Int-8을 제공할 수 있다. 마찬가지로, Int-8에서 아민의 보호기를 선택적으로 제거한 후, 얻어진 Int-9는 고전적인 아미드 커플링 절차, 예를 들어 DCM-DMF의 혼합물과 같은 적합한 용매 시스템에서 HATU와 염기 (예컨대, N-메틸 모르폴린)의 혼합물을 사용하여 아실 유도체로 쉽게 작용화되어, 일반식 Int-10의 중간체를 생성할 수 있다. 일반식 (I)의 최종 화합물은, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 시약을 사용한 산성 가수분해를 사용하여, 수지 고체 지지체와 Int-10으로 나타낸 일반 구조의 화합물 간의 에스테르 결합을 절단함으로써 수득된다.
수지 결합된 중간체들은 수지로부터 절단한 후 분석하였다. 중간체의 모든 분석은 유리산에 관한 것이다.
각 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 연화, 결정화 등을 포함하는 통상적인 방법에 의해 회수될 수 있다.
당업자라면 누구나 화학식 (I)의 화합물의 모든 치환기들이 해당 화합물을 합성하는 데 사용되는 특정 반응 조건을 다 견뎌낼 수 있는 것은 아님을 이해할 것이다. 이러한 모이어티들은 합성 중에 적절한 시점에 도입될 수 있거나, 또는 당업계에 널리 공지된 바와 같이, 필요하거나 원하는 대로 보호된 후 탈보호될 수 있다. 당업자라면 누구나 보호기는 본 발명의 화합물 합성의 임의의 적절한 시점에 제거될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명에 사용되는 보호기를 도입하거나 제거하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있는데; 예를 들어, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley and Sons, New York (2006)]18을 참조한다.
실시예
약어
approx: 약; aq: 수성; br: 광폭; ca.: 약; CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸; d: 이중선; DCM: 디클로로메탄; DIC: N,N'-디이소프로필카르보디이미드; 디옥산: 1,4-디옥산; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; DMF: 디메틸포름아미드; eq.: 당량; Et3N: 트리에틸아민; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; Fmoc: 플루오레닐메톡시카르보닐; Boc: 3급-부톡시카르보닐; h: 시간; min: 분: HATU: 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸 이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V); HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; IPA: 이소프로판올; LC: 액체 크로마토그래피; m: 다중선; M: 몰, 분자 이온; MeCN: 아세토니트릴; MeOH: 메탄올; MS: 질량 분석법; NMR: 핵자기공명; PDA: 광다이오드 어레이; q: 사중선; rt: 실온(약 20℃), RT: 체류 시간; s: 단일선, 고체; SPPS: 고체상 펩타이드 합성; t: 삼중선; TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드; TBME: 3급-부틸 메틸 에테르; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피; UV: 자외선.
다른 약어들은 일반적으로 허용되는 의미로 사용하고자 한다.
일반 실험 조건
모든 출발 물질과 용매들은 시판 공급원으로부터 얻거나 문헌 인용에 따라 준비하였다. 반응 혼합물을 자성 교반하고, 달리 명시하지 않는 한, 반응은 실온 (ca. 20℃)에서 수행하였다.
컬럼 크로마토그래피는, 달리 명시하지 않는 한, 사전 포장된 실리카 (40 ㎛) 카트리지를 사용하여, CombiFlash Rf 시스템과 같은 자동화 플래시 크로마토그래피 시스템에서 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker 5mm SmartProbe™가 장착된 Bruker Avance III-500 HD 분광계에서 500MHz로 기록하였다. 화학적 이동은 잔류 양성자성 용매의 중앙 피크를 참조로 사용하거나 내부 표준으로 테트라메틸실란을 기준으로 사용하여 백만분율(ppm)로 나타낸다.
달리 명시하지 않는 한, 스펙트럼은 298 K에서 기록하였다. NMR 신호의 다중도(multiplicity)에 대해 다음 약어들 또는 이들의 조합이 사용된다: br = 광폭(broad), d = 이중선, m = 다중선, q = 사중선, quint = 오중선, s = 단일선, 및 t = 삼중선.
체류시간 및 관련 질량 이온을 측정하기 위한 분석용 UPLC-MS 실험은 ACQUITY PDA 검출기 및 ACQUITY QDa 질량 검출기가 장착된 Waters ACQUITY UPLC® H-Class 시스템을 사용하여 수행하여, 아래 설명된 분석 방법들 중 하나를 실행하였다.
체류 시간 및 관련 질량 이온을 측정하기 위한 분석용 LC-MS 실험은 Agilent 1956, 6100 또는 6120 시리즈의 단일 사중극자 질량 분광기와 결합된 Agilent 1200 시리즈의 HPLC 시스템을 사용하여 수행하여, 아래 설명된 분석 방법들 중 하나를 실행하였다.
분취용 HPLC 정제는 0.1% v/v 포름산으로 변형시킨 MeCN과 물의 구배를 사용하는 Waters X-Select CSH C18, 5 ㎛, 19x50 mm 컬럼을 사용하거나, 또는 MeCN과 10 mM 중탄산암모늄 (aq)의 구배를 사용하는 Waters X-Bridge BEH C18, 5 ㎛, 19x50 mm 컬럼 상에서 수행하였다. 가변 파장 검출기로 측정한 단일 파장에서 UV로 검출한 후 분획을 수집하였다.
분석 방법
방법 1 - 산성 3분 방법
컬럼: Waters ACQUITY UPLC® CSH C18, 1.7 ㎛, 2.1x30 mm, 40℃
검출: 달리 명시하지 않으면, 254 nm의 UV, 전기분무 이온화에 의한 MS
용매: A: 물 중 0.1% v/v의 포름산, B: MeCN 내 0.1% v/v의 포름산
방법 2 - 염기성 4분 방법
컬럼: Waters X-Bridge BEH C18, 2.5 ㎛, 4.6x30 mm, 40℃
용매: A: 10 mM 중탄산암모늄 (aq), B: MeCN
중간체
(
S
)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-5,5,5-트리플루오로펜탄산 (Int-11)
중간체 Int-11은 WO 2010/132601에 설명된 절차에 따라 제조하여, 메틸 5,5,5-트리플루오로펜타노에이트를 제조한 후, WO 2015/131100에 설명된 대로 Fmoc 보호 및 메틸 에스테르 가수분해를 수행하였다.
4-아세틸-(2
R
)-2-모르폴린 카르복실산 (Int-15)
(R)-2-(메톡시카르보닐)모르폴린-4-이움 클로라이드 (Int-13)
0℃로 냉각된 아세틸 클로라이드 (7.60 mL, 107 mmol)에 MeOH (40 mL)를 적가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 냉각된 혼합물에 (R)-4-(3급-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산 (Int-12, 4.50 g, 19.5 mmol)을 나누어 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 밤새 70℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, TBME (5 x 30 mL)로 연화하시킨 뒤 다시 진공에서 농축하여 (R)-2-(메톡시카르보닐)모르폴린-4-이움 클로라이드 (Int-13, 3.64 g, 19.0 mmol, 98% 수율, 95% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 2H), 4.56 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 3.13 - 3.19 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 3.04 - 3.96 (m, 1H).
메틸 (R)-4-아세틸모르폴린-2-카르복실레이트 (Int-14)
0℃에서 DCM (18 mL) 중 (R)-2-(메톡시카르보닐)모르폴린-4-이움 클로라이드 (Int-13, 998 mg, 5.49 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (1.69 mL, 15.4 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (469 ㎕, 6.59 mmol)를 적가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 물 (20 mL)로 희석한 후, 포화 수성 NaHCO3 (약 10 mL)을 첨가하여 pH 8로 염기성화시켰다. 층들을 분리하고 수성 물질을 DCM (2 x 20 mL)으로 추가로 추출하였다. 혼합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 뒤 농축하여 진한 오렌지색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (40 g 컬럼, DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 메틸 (R)-4-아세틸모르폴린-2-카르복실레이트 (Int-14, 350 mg, 1.87 mmol, 34% 수율, 95% 순도)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼은 로타머를 나타내고 있다.
1H NMR (500 MHz, 25℃, DMSO-d6, 로타머) δ 4.30 (dd, J = 7.5, 3.4 Hz, 0.5H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 3.88 (dt, J = 11.5, 3.4 Hz, 0.5H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.68 (d, J = 14.8 Hz, 3.5H), 3.65 - 3.56 (m, 0.5H), 3.56 - 3.46 (m, 1.5H), 3.23 (dddd, J = 28.2, 12.5, 8.9, 3.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.0, 8.8 Hz, 0.5H), 2.01 (d, J = 8.1 Hz, 3H).
1H NMR (500 MHz, 90℃, DMSO-d6) δ 4.21 - 4.18 (m, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.55 (ddd, J = 11.6, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 10.3, 9.6, 5.1 Hz, 1H), 3.01 - 2.99 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).
(R)-4-아세틸모르폴린-2-카르복실산 (Int-15)
0℃로 냉각시킨 물 (2.5 mL) 및 THF (2.5 mL) 중 메틸 (R)-4-아세틸모르폴린-2-카르복실레이트 (Int-14, 350 mg, 11.87 mmol)의 용액에 LiOH (42.5 mg, 1.78 mmol)를 나누어 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 뒤, 1M HCl (10 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상들을 혼합하고, MgSO4로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하여 갈색 오일 (40.0 mg)을 얻었다. 수성상을 4:1 = CHCl3/IPA (30 mL x 3)로 추가로 추출하였다. 유기상들을 혼합하고, MgSO4로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하여 (R)-4-아세틸모르폴린-2-카르복실산을 회백색 고체로서 수득하였다 (Int-15, 202 mg, 1.10 mmol, 59% 수율, 95% 순도). 1H NMR 스펙트럼은 로타머를 나타내고 있다.
1H NMR (500 MHz, 25℃, DMSO-d6, 로타머) δ 13.01 (br s, 1H), 4.17 (dt, J = 10.7, 3.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.2, 3.4 Hz, 0.5H), 3.88 (dt, J = 11.5, 3.4 Hz, 0.5H), 3.83 - 3.75 (m, 0.5H), 3.70 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 0.5H), 3.68 - 3.61 (m, 0.5H), 3.58 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.49 (qd, J = 11.8, 11.2, 2.8 Hz, 1.5H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 13.3, 9.2 Hz, 0.5H), 2.01 (d, J = 10.0 Hz, 3H).
1H NMR (500 MHz, 90℃, DMSO-d6) δ 4.15 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 3.13 - 2.82 (m, 2H), 2.01 (s, 3H). CO2H 피크는 나타나지 않았다.
실시예 1
(
S
)-5,5,5-트리플루오로-2-((2
S
,3
S
)-2-((
S
)-3-(4-하이드록시페닐)-2-((
S
)-테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)프로판아미도)-3-메틸펜탄아미도)펜탄산
반응식 2
(
S
)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-5,5,5-트리플루오로펜탄산 (Int-16)의 합성
왕 수지 (로딩: 1.0 mmol/g, 90.0 mg, 0.09 mmol)을 DCM (1 mL) 중에서 10분간 팽윤시켜 여과한 후, DCM (3 x 5 mL)으로 세척하였다. (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-5,5,5-트리플루오로펜탄산 (Int-11, 177 mg, 0.450 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (69.0 mg, 0.45 mmol), 디이소프로필메탄디이민 (70.0 ㎕, 0.45 mmol), 4-메틸모르폴린 (49.0 ㎕, 0.45 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (11.0 mg, 0.09 mmol)과 DCM (5 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 DMF (5 mL x 3), DCM (5 mL x 3), 물 (5 mL x 2) 및 DMF (5 mL x 3)로 세척하였다. DCM (5 mL), (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-5,5,5-트리플루오로펜탄산 (Int-11, 177 mg, 0.45 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (69.0 mg, 0.45 mmol), 4-메틸모르폴린 (49.0 ㎕, 0.45 mmol), 디이소프로필메탄디이민 (69.7 ㎕, 0.45 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (11.0 mg, 0.09 mmol)을 수지에 첨가하고 현탁액을 실온에서 추가로 12시간 동안 약하게 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 DMF (5 mL x 3), DCM (5 mL x 3), 물 (5 mL x 2) 및 DMF (5 mL x 3)로 세척하여 Int-16을 수득하였다. 이 단계에서는 분석을 수행하지 않았고, 다음 단계에서 수지를 직접 사용하였다.
(S)-2-((2S,3S)-2-((((9
H
-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-메틸펜탄아미도)-5,5,5-트리플루오로펜탄산 [C-말단에 결합된 수지] (Int-18)의 합성
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-5,5,5-트리플루오로펜탄산, 수지 결합 (Int-16, 90.0 mg, 0.09 mmol)을 DMF (1 mL) 중에서 10분간 팽윤시킨 후 여과하였다. DMF (5 mL) 중 20% 피페리딘을 상기 팽윤된 수지에 첨가하고 현탁액을 질소 기체와 함께 실온에서 20분간 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, DMF (5 mL) 중 20% 피페리딘을 첨가하고 현탁액을 질소 기체와 함께 실온에서 20분간 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 DMF (5 mL x 3), DCM (5 mL x 3), 물 (5 mL x 2) 및 DMF (5 mL x 3)로 세척하였다. 수득된 고체는 추가적인 정제없이 사용하였다.
DMF/DCM (1:1, 3 mL)의 혼합물을 첨가한 후 (((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-L-이소류신 (Int-17, 127 mg, 0.36 mmol), HATU (137 mg, 0.36 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (40.0 ㎕, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 2시간 동안 질소 기체와 함께 교반한 후 여과하고 DMF (5 mL x 3), DCM (5 mL x 3), 물 (5 mL x 2) 및 DMF (5 mL x 3)로 세척하였다. DMF (3 mL)를 첨가한 후 (((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-L-이소류신 (Int-17, 127 mg, 0.36 mmol), HATU (137 mg, 0.36 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (40.0 ㎕, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 15시간 동안 질소 기체와 함께 교반한 후 여과하고 DMF (5 mL x 3), DCM (5 mL x 3), 물 (5 mL x 2) 및 DMF (5 mL x 3)로 세척하여 Int-18을 수득하였다. 소량의 수지를 0.5 mL의 TFA에 첨가하고 현탁액을 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 상기 현탁액을 진공에서 농축하여 (S)-2-((2S,3S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-메틸펜탄아미도)-5,5,5-트리플루오로펜탄산을 수득하고 (77% 순도), 이를 UPLC로 분석하였다. LCMS (방법 1, 1.67분; M+H = 507.4).
(5
S
,8
S
,11
S
)-5-(4-(3급-부톡시)벤질)-8-((
S
)-2급-부틸)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,6,9-트리옥소-11-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2-옥사-4,7,10-트리아자도데칸-12-산 (Int-20)의 합성
(S)-2-((2S,3S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-메틸펜탄아미도)-5,5,5-트리플루오로펜탄산, 수지 결합 (Int-18, 90.0 mg, 0.09 mmol)를 DMF 중에서 10분간 팽윤시키고 여과하였다. DMF (5 mL) 중 20% 피페리딘을 상기 팽윤된 수지에 첨가하고 현탁액을 질소 기체와 함께 실온에서 20분간 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, DMF (5 mL) 중 20% 피페리딘을 첨가하고 현탁액을 질소 기체와 함께 실온에서 20분간 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 DMF (5 mL x 3), DCM (5 mL x 3), 물 (5 mL x 2) 및 DMF (5 mL x 3)로 세척하였다. 수득된 고체는 추가적인 정제없이 사용하였다.
DMF/DCM (1:1, 3 mL)의 혼합물을 첨가한 후 (S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(3급-부톡시)페닐)프로판산 (Int-19, 165 mg, 0.36 mmol), HATU (137 mg, 0.36 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (40.0 ㎕, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 2시간 동안 질소 기체와 함께 교반한 후 여과하고 DMF (5 mL x 3), DCM (5 mL x 3), 물 (5 mL x 2) 및 DMF (5 mL x 3)로 세척하였다. DMF (3 mL)를 첨가한 후 (S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(3급-부톡시)페닐)프로판산 (Int-19, 165 mg, 0.36 mmol), 4-메틸모르폴린 (40.0 ㎕, 0.36 mmol) 및 HATU (137 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 16시간 동안 질소 기체와 함께 교반한 후 여과하고 DMF (5 mL x 3), DCM (5 mL x 3), 물 (5 mL x 2) 및 DMF (5 mL x 3)로 세척하여 Int-20을 수득하였다. 소량의 수지를 0.5 mL의 TFA에 첨가하고 현탁액을 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 진공에서 농축하여 (5S,8S,11S)-8-((S)-2급-부틸)-1-(9H-플루오렌-9-일)-5-(4-하이드록시벤질)-3,6,9-트리옥소-11-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2-옥사-4,7,10-트리아자도데칸-12-산 (순도 69%)를 수득하고, 이를 UPLC로 분석하였다. LCMS (방법 1, 158분; M+H = 670.5).
(
S
)-2-((2
S
,3
S
)-2-((
S
)-3-(4-(3급-부톡시)페닐)-2-((
S
)-테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)프로판아미도)-3-메틸펜탄아미도)-5,5,5-트리플루오로펜탄산 [C 말단에 결합된 수지] (Int-22)의 합성
(5S,8S,11S)-5-(4-(3급-부톡시)벤질)-8-((S)-2급-부틸)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,6,9-트리옥소-11-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2-옥사-4,7,10-트리아자도데칸-12-산, 수지 결합 (Int-20, 90.0 mg, 0.09 mmol)을 DMF (1mL) 중에서 10분간 팽윤시키고 여과하였다. DMF (5 mL) 중 20% 피페리딘을 상기 팽윤된 수지에 첨가하고 현탁액을 질소 기체와 함께 실온에서 20분간 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, DMF (5 mL) 중 20% 피페리딘을 첨가하고 현탁액을 질소 기체와 함께 실온에서 20분간 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 DMF (5 mL x 3), DCM (5 mL x 3), 물 (5 mL x 2) 및 DMF (5 mL x 3)로 세척하였다. 수득된 고체는 추가적인 정제없이 사용하였다.
DMF/DCM (1:1, 3 mL)의 혼합물을 첨가한 후, 4-메틸모르폴린 (33.0 ㎕, 0.30 mmol), HATU (114 mg, 0.30 mmol) 및 (S)-테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (Int-21, 29.0 ㎕, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 2시간 동안 질소 기체와 함께 교반한 후 여과하고 DMF (5 mL x 3), DCM (5 mL x 3), 물 (5 mL x 2) 및 DMF (5 mL x 3)로 세척하였다. DMF (3 mL)를 첨가한 후, 4-메틸모르폴린 (33.0 ㎕, 0.30 mmol), HATU (114 mg, 0.30 mmol) 및 (S)-테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (Int-21, 29.0 ㎕, 0.30 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 12시간 동안 부드럽게 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 DMF (5 mL x 3), DCM (5 mL x 3), 물 (5 mL x 2) 및 DMF (5 mL x 3)로 세척하여 Int-22를 수득하였다. 이 단계에서는 분석을 수행하지 않았고, 다음 단계에서 수지를 직접 사용하였다.
(
S
)-5,5,5-트리플루오로-2-((2
S
,3
S
)-2-((
S
)-3-(4-하이드록시페닐)-2-((
S
)-테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)프로판아미도)-3-메틸펜탄아미도)펜탄산 (실시예 1)의 합성
TFA/물 (95:5, 1 mL)의 혼합물을 (S)-2-((2S,3S)-2-((S)-3-(4-(3급-부톡시)페닐)-2-((S)-테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)프로판아미도)-3-메틸펜탄아미도)-5,5,5-트리플루오로펜탄산, 수지 결합 (Int-22, 80.0 mg, 0.08 mmol)에 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 DCM (20 mL x 3)으로 세척하였다. 혼합한 여과물을 진공에서 농축하고 톨루엔 (15 mL x 3)과 함께 공비시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 (S)-5,5,5-트리플루오로-2-((2S,3S)-2-((S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-((S)-테트라히드로푸란-2-카르복스아미도)프로판아미도)-3-메틸펜탄아미도)펜탄산 (실시예 1, 2.70 mg, 4.90 ㎛ol, 6.5%, 1H NMR에 의한 순도 95%)을 흰색 고체로서 수득하였다. LCMS 95% 순도 (방법 1, 1.11분; M+H = 546.7). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.66 - 6.56 (m, 2H), 4.49 (td, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 4.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 8.1, 6.5 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 14.0, 9.1 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 50.1, 23.9, 9.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 4H), 1.52 - 1.35 (m, 1H), 1.09 (dt, J = 14.9, 7.9 Hz, 1H), 0.94 - 0.76 (m, 6H).
실시예 5
(
S
)-2-((
S
)-2-((
S
)-3-(4-하이드록시페닐)-2-((
S
)-피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)-3-(피리딘-2-일)프로판아미도)-5,5-디메틸헥산산
반응식 3
(
S
)-2-((((9
H
-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-5,5-디메틸헥산산 (Int-24)의 합성
왕 수지 (로딩: 1.0 mmol/g, 650 mg, 0.65 mmol)를 DCM (30 mL) 중에서 실온에서 10분간 팽윤시키고 여과하였다. DCM (30 mL)을 첨가한 후 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-5,5-디메틸헥산산 (Int-23, 0.25 g, 0.65 mmol), DIC (0.31 mL, 2.00 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (0.30 g, 2.0 mmol), 4-메틸모르폴린 (0.21 mL, 2.00 mmol) 및 DMAP (79.0 mg, 0.65 mmol)를 첨가하고, 상기 현탁액을 실온에서 16시간 동안 부드럽게 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 DMF (20 mL x 3), DCM (20 mL x 3), 물 (20 mL x 2), DMF (20 mL x 2) 및 DCM (20 mL x 2)으로 세척하였다. DCM/DMF (1:1, 30 mL)의 혼합물을 첨가한 후 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-5,5-디메틸헥산산 (Int-23, 0.25 g, 0.65 mmol), DIC (0.31 mL, 2.00 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (0.30 g, 2.0 mmol), 4-메틸모르폴린 (0.21 mL, 2.00 mmol) 및 DMAP (79.0 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 여과하고 DMF (5 mL x 2), DCM (5 mL x 2), 물 (5 mL x 2), DMF (5 mL x 2), DMF (20 mL x 2) 및 DCM (20 mL x 2)로 세척하여 Int-24를 수득하였다. 소량의 수지를 TFA (0.05 mL)에 첨가하고 현탁액을 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 진공에서 농축시켜 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-5,5-디메틸헥산산 (100% 순도)을 수득하였고, 이를 LCMS로 분석하였다. LCMS (방법 2, 1.53분; M+Na = 404.1)
(
S
)-2-((
S
)-2-((((9
H
-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(피리딘-2-일)프로판아미도)-5,5-디메틸헥산산 (Int-26)의 합성
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-5,5-디메틸헥산산, 수지 결합 (Int-24, 100 mg, 100 ㎛ol)을 DMF (1 mL) 중에서 10분간 팽윤시킨 후 여과하였다. DMF (5 mL) 중 20% 피페리딘을 상기 팽윤된 수지에 첨가하고 현탁액을 질소 기체와 함께 실온에서 20분간 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 DMF (5 mL x 2), DCM (5 mL x 2), 물 (5 mL x 2), DCM (5 mL x 2) 및 DMF (5 mL x 3)로 세척하였다. 수득된 고체는 추가적인 정제없이 사용하였다.
DCM (2.6 mL)과 DMF (0.4 mL)를 첨가한 후, (S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(피리딘-2-일)프로판산 (Int-25, 155 mg, 0.40 mmol), HATU (152 mg, 0.40 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (44.0 ㎕, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 질소 대기 하에 실온에서 20시간 동안 부드럽게 교반한 후 여과하고 DMF (5 mL x 2), DCM (5 mL x 2), 물 (5 mL x 2), DCM (5 mL x 2) 및 DMF (5 mL x 3)로 세척하여 Int-26을 수득하였다. 소량의 수지를 TFA (0.05 mL)에 첨가하고 현탁액을 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, DCM (5 mL)으로 세척한 후, 혼합한 여과액을 진공에서 농축시켜 (S)-2-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(피리딘-2-일)프로판아미도)-5,5-디메틸헥산산 (순도 85%)을 수득하고, 이를 LCMS로 분석하였다. (방법 2, 1.60분; M+H = 530.2).
(5
S
,8
S
,11
S
)-5-(4-(3급-부톡시)벤질)-11-(3,3-디메틸부틸)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,6,9-트리옥소-8-(피리딘-2-일메틸)-2-옥사-4,7,10-트리아자도데칸-12-산 (Int-27)의 합성
(S)-2-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(피리딘-2-일)프로판아미도)-5,5-디메틸헥산산, 수지 결합 (Int-26, 50.0 mg, 50.0 ㎛ol)을 DMF (1 mL) 중에서 10분간 팽윤시킨 후 여과하였다. DMF (5 mL) 중 20% 피페리딘을 상기 팽윤된 수지에 첨가하고 현탁액을 질소 기체와 함께 실온에서 20분간 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 DMF (5 mL x 2), DCM (5 mL x 2), 물 (5 mL x 2), DCM (5 mL x 2) 및 DMF (5 mL x 3)로 세척하였다. 수득된 고체는 추가적인 정제없이 사용하였다.
DCM (2.6 mL)과 DMF (0.4 mL)를 첨가한 후, (S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(3급-부톡시)페닐)프로판산 (Int-19, 92.0 mg, 0.20 mmol), HATU (76.0 mg, 0.20 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (22.0 ㎕, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 질소 대기 하에 실온에서 3일간 부드럽게 교반한 후 여과하고 DMF (5 mL x 2), DCM (5 mL x 2), 물 (5 mL x 2), DCM (5 mL x 2) 및 DMF (5 mL x 3)로 세척하여 Int-27을 수득하였다. 소량의 수지를 TFA (0.05 mL)에 첨가하고 현탁액을 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 현탁액을 DCM (5 mL)으로 희석하고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 (5S,8S,11S)-11-(3,3-디메틸부틸)-1-(9H-플루오렌-9-일)-5-(4-하이드록시벤질)-3,6,9-트리옥소-8-(피리딘-2-일메틸)-2-옥사-4,7,10-트리아자도데칸-12-산 (86% 순도)을 수득하였고, 이를 LCMS로 분석하였다. LCMS (방법 2, 1.56분; M+H = 693.3).
(
S
)-2-((
S
)-2-((
S
)-3-(4-(3급-부톡시)페닐)-2-((
S
)-1-(3급-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복사미도)프로판아미도)-3-(피리딘-2-일)프로판아미도)-5,5-디메틸헥산산 (Int-29)의 합성
(5S,8S,11S)-5-(4-(3급-부톡시)벤질)-11-(3,3-디메틸부틸)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,6,9-트리옥소-8-(피리딘-2-일메틸)-2-옥사-4,7,10-트리아자도데칸-12-산, 수지 결합 (Int-27, 50.0 mg, 0.05 mmol)을 DMF (5 mL) 중에서 10분간 팽윤시킨 후 여과하였다. DMF (5 mL) 중 20% 피페리딘을 상기 팽윤된 수지에 첨가하고 현탁액을 질소 기체와 함께 실온에서 20분간 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 DMF (5 mL x 2), DCM (5 mL x 2), 물 (5 mL x 2), DCM (5 mL x 2) 및 DMF (5 mL x 3)로 세척하였다. 수득된 고체는 추가적인 정제없이 사용하였다.
DCM (2.6 mL)과 DMF (0.4 mL)를 첨가한 후 (3급-부톡시카르보닐)-L-프롤린 (Int-28, 43.0 mg, 0.20 mmol), HATU (76.0 mg, 0.20 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (22.0 ㎕, 0.20mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 질소 분위기 하에 20시간 동안 부드럽게 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 DMF (5 mL x 2), DCM (5 mL x 2), 물 (5 mL x 2), DCM (5 mL x 2) 및 DMF (5 mL x 3)로 세척하여 Int-29를 수득하였다. 이 단계에서는 분석을 수행하지 않았고, 다음 단계에서 수지를 직접 사용하였다.
(
S
)-2-((
S
)-2-((
S
)-3-(4-하이드록시페닐)-2-((
S
)-피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)-3-(피리딘-2-일)프로판아미도)-5,5-디메틸헥산산 (실시예 5)의 합성
TFA (0.38 mL, 5.00 mmol)를 (S)-2-((S)-2-((S)-3-(4-(3급-부톡시)페닐)-2-((S)-1-(3급-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)-3-(피리딘-2-일)프로판아미도)-5,5-디메틸헥산산, 수지 결합 (Int-29, 50.0 mg, 50.0 ㎛ol)에 첨가한 뒤 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 DCM (5 mL x 3)으로 세척한 뒤 여과액을 진공에서 농축하고 톨루엔 (5 mL x 3)과 공비시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 (S)-2-((S)-2-((S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-((S)-피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)-3-(피리딘-2-일)프로판아미도)-5,5-디메틸헥산산 (실시예 5, 2.00 mg, 3.00 ㎛ol, 7.0% 수율, 1H NMR에 의한 97% 순도)을 무색 고체로서 수득하였다. 발색단이 약해서 LCMS 순도가 확인되지 않았다. (방법 2, 1.18분; M+H = 568.3). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 2H), 8.41 - 8.38 (m, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 - 6.61 (m, 2H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 3H), 3.07 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14.1, 4.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 14.0, 9.5 Hz, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.91 - 1.65 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 0.86 (s, 9H).
생물학적 데이터
뉴로텐신 섬광 근접 측정법 (Neurotensin scintillation proximity assay)
뉴로텐신 (NTS) 섬광 근접 측정법 (SPA)에서 시험된 본 발명의 예시 화합물의 데이터. IC50 데이터를 아래 표 6에 나타내었다. 13개의 아미노산 뉴로펩타이드인 NTS는 소르틸린 리간드이다. IC50은 NTS와 소르틸린의 결합을 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 양을 측정한 것이다. 당업자라면 누구나 IC50 값이 낮을수록 목적한 효과를 달성하는 데 필요한 화합물이 적고, 결과적으로, 바람직하지 않은 표적외 효과의 가능성이 감소하게 된다는 사실을 인지할 것이다.
화합물 친화도는 SPA 형식에서 h-소르틸린에 결합하는 [3H]-뉴로텐신의 변위를 측정하여 결정했다. 100 mM NaCl, 2.0 mM CaCl2, 0.1% BSA 및 0.1% Tween-20을 포함하는 50 mM HEPES pH 7.4 분석 완충액에서 40 ㎕의 총 부피. 5 nM [3H]-뉴로텐신 및 Ni 킬레이트 이미징 비드 (Perkin Elmer)를 첨가하기 전에 150 nM의 6his-소르틸린과 함께 실온에서 30분 동안 화합물을 사전 배양하고 6시간 후에 360초 노출로 ViewLux에서 플레이트를 판독하였다. 화합물의 용량-반응 평가는 8가지 농도의 약물 (30개 포함)로 수행하였다. IC50값은 CDD Vault 소프트웨어를 사용하여 S자형 농도-반응 (가변 기울기)을 사용하는 비선형 회귀에 의해 계산하였다. 기록된 모든 값들은 적어도 4회 측정의 평균이다.
아래 표 6의 데이터는 본원에 개시된 화합물이 소르틸린 억제제임을 보여준다.
h-소르틸린에 결합된 실시예 12의 화합물의 X선으로 얻은 사진
재료 및 방법
소르틸린의 내강 도메인인 s소르틸린은 과거 설명된 바와 같이 수득하였다 (Andersen et al., Acta Cryst. D, 2017)19. 결정화 전에, 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl 중 4 mg/ml s소르틸린 12 ㎕를 각각 16.7 mM 및 13.2 mM의 농도로 DMSO에 용해된 두 화합물 INS1767 및 INS1783 1.2 ㎕와 혼합하였다.
100 mM Hepes pH 7.3, 400 mM 말로네이트 pH 7.3, 8% v/v 글리세롤, 22.5% w/v PEG3350으로 구성된 2 ㎕의 저장소 용액에 2 ㎕의 소르틸린 리간드 혼합물을 첨가하여 시팅 드롭 (Sitting drop)을 셋팅하였다. 시팅 드롭은 증기 확산에 의해 500 ㎕의 저장소 용액과 평형을 이루도록 놔두었다.
결정은 추가의 저온보호 없이 리소-루프 (litho-loop)에 장착하였고, 액체 질소에서 플래시 냉각시켰다.
회절 데이터는 함부르크 소재의 빔라인 P13 EMBL/DESY에서 수집되었으며, XDS 패키지 (Kabsch, W., Acta Cryst. D, 2010)20 (표 1)를 사용하여 처리하였다.
구조 인자들에 대한 위상은 검색 모델로서 공지된 소르틸린 구조를 사용하여 (PDB 입력항목: 3F6K) 분자 치환을 통해 수득하고, Phaser 프로그램은 Phenix 소프트웨어 패키지 (Afonine et al., Acta Cryst. D, 2012)21 중에서 실시하였다. Coot (Emsley P. et al., Acta Cryst. D, 2010)22 및 Phenix를 사용한 최대 우도 정교화 작업에서 여러 주기의 모델 구축을 통해 정제된 모델을 얻었다. h-소르틸린에 결합된 실시예 12의 화합물의 X-선으로 얻은 사진을 도 1a)와 1b)에 나타내었다. 표준 기하학을 사용한 모델의 정교화 통계 및 일치를 아래 표 7에 나타내었다.
표 7: 표준 기하학을 사용한 모델의 정교화 통계 및 일치
(최고 분해능 쉘에 대한 통계는 괄호 안에 나타냄)
참고문헌
SEQUENCE LISTING
<110> Insusense ApS
<120> COMPOUNDS
<130> RMC00233WO
<150> EP21173972.7
<151> 2021-05-14
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 831
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Glu Arg Pro Trp Gly Ala Ala Asp Gly Leu Ser Arg Trp Pro His
1 5 10 15
Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ser Thr Leu
20 25 30
Ser Gln Asp Arg Leu Asp Ala Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Leu Pro
35 40 45
Arg Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala
50 55 60
Ala Gly Gly Ala Phe Pro Arg Gly Gly Arg Trp Arg Arg Ser Ala Pro
65 70 75 80
Gly Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val Ala Lys Leu
85 90 95
Ala Asn Asn Thr His Gln His Val Phe Asp Asp Leu Arg Gly Ser Val
100 105 110
Ser Leu Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr
115 120 125
Thr Phe His Val Pro Leu Val Ile Met Thr Phe Gly Gln Ser Lys Leu
130 135 140
Tyr Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu
145 150 155 160
Ile Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro
165 170 175
Glu Asn Ser Gly Lys Val Val Leu Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser
180 185 190
Arg Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val
195 200 205
Gln Thr Asp Leu Pro Phe His Pro Leu Thr Gln Met Met Tyr Ser Pro
210 215 220
Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp
225 230 235 240
Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val
245 250 255
Cys Leu Ala Lys Trp Gly Ser Asp Asn Thr Ile Phe Phe Thr Thr Tyr
260 265 270
Ala Asn Gly Ser Cys Lys Ala Asp Leu Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg
275 280 285
Thr Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr
290 295 300
Ser Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu Phe Ala Ser Val Met Ala Asp
305 310 315 320
Lys Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr
325 330 335
Trp Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser
340 345 350
Ile Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val Phe Met His Val Asp Glu Pro
355 360 365
Gly Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile
370 375 380
Val Tyr Ser Lys Ser Leu Asp Arg His Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly
385 390 395 400
Glu Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr
405 410 415
Ser Val Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile Gln Thr Met Ile Thr Phe Asp
420 425 430
Gln Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg Lys Pro Glu Asn Ser Glu Cys
435 440 445
Asp Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu Cys Ser Leu His Ile His Ala
450 455 460
Ser Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser
465 470 475 480
Glu Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp
485 490 495
Ala Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly
500 505 510
Tyr Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu
515 520 525
Asp Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Ser Arg Pro Ile
530 535 540
Asn Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr
545 550 555 560
Thr Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro
565 570 575
Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe
580 585 590
Leu Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu
595 600 605
Glu Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu Ala His Ser
610 615 620
Thr Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu
625 630 635 640
Gln Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Met Cys Gln Asn Gly Arg Asp
645 650 655
Tyr Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp
660 665 670
Phe Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys
675 680 685
Val Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr
690 695 700
Gly Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly
705 710 715 720
Asp Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro Val Arg Glu Val Lys Asp Leu
725 730 735
Lys Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser
740 745 750
Lys Ser Asn Ser Val Pro Ile Ile Leu Ala Ile Val Gly Leu Met Leu
755 760 765
Val Thr Val Val Ala Gly Val Leu Ile Val Lys Lys Tyr Val Cys Gly
770 775 780
Gly Arg Phe Leu Val His Arg Tyr Ser Val Leu Gln Gln His Ala Glu
785 790 795 800
Ala Asn Gly Val Asp Gly Val Asp Ala Leu Asp Thr Ala Ser His Thr
805 810 815
Asn Lys Ser Gly Tyr His Asp Asp Ser Asp Glu Asp Leu Leu Glu
820 825 830
<210> 2
<211> 830
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Glu Arg Pro Trp Gly Ala Ala Asp Gly Leu Ser Arg Trp Pro His
1 5 10 15
Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ser Thr Leu
20 25 30
Ser Gln Asp Arg Leu Asp Ala Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Leu Pro
35 40 45
Arg Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala
50 55 60
Ala Gly Gly Ala Phe Pro Arg Gly Gly Arg Trp Arg Arg Ser Ala Pro
65 70 75 80
Gly Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val Ala Lys Leu
85 90 95
Ala Asn Asn Thr His Gln His Val Phe Asp Asp Leu Arg Gly Ser Val
100 105 110
Ser Leu Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr
115 120 125
Thr Phe His Val Pro Leu Val Ile Met Thr Phe Gly Gln Ser Lys Leu
130 135 140
Tyr Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu
145 150 155 160
Ile Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro
165 170 175
Glu Asn Ser Gly Lys Val Val Leu Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser
180 185 190
Arg Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val
195 200 205
Gln Thr Asp Leu Pro Phe His Pro Leu Thr Gln Met Met Tyr Ser Pro
210 215 220
Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp
225 230 235 240
Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val
245 250 255
Cys Leu Ala Lys Trp Gly Ser Asp Asn Thr Ile Phe Phe Thr Thr Tyr
260 265 270
Ala Asn Gly Ser Cys Thr Asp Leu Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg Thr
275 280 285
Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr Ser
290 295 300
Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu Phe Ala Ser Val Met Ala Asp Lys
305 310 315 320
Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr Trp
325 330 335
Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser Ile
340 345 350
Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val Phe Met His Val Asp Glu Pro Gly
355 360 365
Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile Val
370 375 380
Tyr Ser Lys Ser Leu Asp Arg His Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly Glu
385 390 395 400
Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr Ser
405 410 415
Val Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile Gln Thr Met Ile Thr Phe Asp Gln
420 425 430
Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg Lys Pro Glu Asn Ser Glu Cys Asp
435 440 445
Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu Cys Ser Leu His Ile His Ala Ser
450 455 460
Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser Glu
465 470 475 480
Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp Ala
485 490 495
Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly Tyr
500 505 510
Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu Asp
515 520 525
Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Ser Arg Pro Ile Asn
530 535 540
Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr Thr
545 550 555 560
Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro Gly
565 570 575
Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe Leu
580 585 590
Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu Glu
595 600 605
Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu Ala His Ser Thr
610 615 620
Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu Gln
625 630 635 640
Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp Tyr
645 650 655
Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp Phe
660 665 670
Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys Val
675 680 685
Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr Gly
690 695 700
Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly Asp
705 710 715 720
Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro Val Arg Glu Val Lys Asp Leu Lys
725 730 735
Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser Lys
740 745 750
Ser Asn Ser Val Pro Ile Ile Leu Ala Ile Val Gly Leu Met Leu Val
755 760 765
Thr Val Val Ala Gly Val Leu Ile Val Lys Lys Tyr Val Cys Gly Gly
770 775 780
Arg Phe Leu Val His Arg Tyr Ser Val Leu Gln Gln His Ala Glu Ala
785 790 795 800
Asn Gly Val Asp Gly Val Asp Ala Leu Asp Thr Ala Ser His Thr Asn
805 810 815
Lys Ser Gly Tyr His Asp Asp Ser Asp Glu Asp Leu Leu Glu
820 825 830
<210> 3
<211> 694
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Thr Phe Gly Gln Ser Lys Leu Tyr Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys
1 5 10 15
Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu Ile Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr
20 25 30
Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro Glu Asn Ser Gly Lys Val Val Leu
35 40 45
Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser Arg Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser
50 55 60
Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val Gln Thr Asp Leu Pro Phe His Pro
65 70 75 80
Leu Thr Gln Met Met Tyr Ser Pro Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala
85 90 95
Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys
100 105 110
Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val Cys Leu Ala Lys Trp Gly Ser Asp
115 120 125
Asn Thr Ile Phe Phe Thr Thr Tyr Ala Asn Gly Ser Cys Thr Asp Leu
130 135 140
Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg Thr Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys
145 150 155 160
Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr Ser Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu
165 170 175
Phe Ala Ser Val Met Ala Asp Lys Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val
180 185 190
Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr Trp Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val
195 200 205
Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser Ile Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val
210 215 220
Phe Met His Val Asp Glu Pro Gly Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe
225 230 235 240
Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile Val Tyr Ser Lys Ser Leu Asp Arg His
245 250 255
Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly Glu Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser
260 265 270
Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr Ser Val Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile
275 280 285
Gln Thr Met Ile Thr Phe Asp Gln Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg
290 295 300
Lys Pro Glu Asn Ser Glu Cys Asp Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu
305 310 315 320
Cys Ser Leu His Ile His Ala Ser Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn
325 330 335
Val Pro Met Ala Pro Leu Ser Glu Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile
340 345 350
Ala His Gly Ser Val Gly Asp Ala Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val
355 360 365
Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly Tyr Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly
370 375 380
Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu Asp Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile
385 390 395 400
Glu His Ser Ser Arg Pro Ile Asn Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu
405 410 415
Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr Thr Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe
420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu Glu Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr
465 470 475 480
Thr Ile Trp Leu Ala His Ser Thr Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly
485 490 495
Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu Gln Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser
500 505 510
Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp Tyr Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile
515 520 525
Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp Phe Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg
530 535 540
Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys Val Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His
545 550 555 560
Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr Gly Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn
565 570 575
Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly Asp Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro
580 585 590
Val Arg Glu Val Lys Asp Leu Lys Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu
595 600 605
Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser Lys Ser Asn Ser Val Pro Ile Ile Leu
610 615 620
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625 630 635 640
Val Lys Lys Tyr Val Cys Gly Gly Arg Phe Leu Val His Arg Tyr Ser
645 650 655
Val Leu Gln Gln His Ala Glu Ala Asn Gly Val Asp Gly Val Asp Ala
660 665 670
Leu Asp Thr Ala Ser His Thr Asn Lys Ser Gly Tyr His Asp Asp Ser
675 680 685
Asp Glu Asp Leu Leu Glu
690
Claims (14)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 광학 이성질체, N-옥사이드 및/또는 전구약물:
(I)
상기 화학식 (I)에서,
R1, R2 및 R3은 각각 할로, H, (C1-C4)알킬, 할로-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 및 할로-(C2-C4)알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, (C1-C10)알킬, 할로-(C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, 할로-(C2-C10)알케닐, (C3-C8)아릴, 할로-(C3-C8)아릴, (C3-C8)헤테로아릴, 할로-(C3-C8)헤테로아릴, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C20)-아릴, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C20)-헤테로아릴, (C1-C6)-알킬렌-(3원- 내지 10원-헤테로사이클릭 고리)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
- 이때, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C20)-아릴의 아릴기, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C20)-헤테로아릴의 헤테로아릴기 또는 (C1-C6)-알킬렌-(3원- 내지 10원-헤테로사이클릭 고리)의 헤테로사이클릭 고리는 할로, H, -OH, (C1-C4)알킬, 할로-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로-(C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨 - ;
R5는 H, (C1-C10)알킬, 및 (C2-C10)알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
- 이때, 알킬 및 알케닐 기는 할로, 아미드기 및 페놀로 선택적으로 치환됨 - ;
R6은 (C1-C10)알킬, 할로-(C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, 할로-(C2-C10)알케닐 및 3원 내지 10원-헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되되;
- 이때, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로, -OH, (C1-C4)알킬, 할로-(C1-C10)알킬, 아세틸, (C1-C4)알콕시, 및 할로-(C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. - 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3이 각각 할로, (C1-C2)알킬 및 할로-(C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R2 및 R3이 각각 F, CH3 및 CF3으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, (C1-C6)알킬, 할로-(C1-C6)알킬, (C3-C8)아릴, (C1-C3)-알킬렌-(C3-C10)-아릴, (C1-C3)-알킬렌-(C3-C10)-헤테로아릴 및 (C1-C3)-알킬렌-(3원- 내지 10원-헤테로사이클릭 고리)로 이루어진 군으로부터 선택되되;
이때, (C1-C3)-알킬렌-(C3-C10)-아릴의 아릴기, (C1-C3)-알킬렌-(C3-C10)-헤테로아릴의 헤테로아릴기 또는 (C1-C3)-알킬렌-(3원- 내지 10원-헤테로사이클릭 고리)의 헤테로사이클릭 고리는 할로, H, -OH, (C1-C3)알킬, 할로-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로-(C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인, 화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되;
이때, 상기 알킬기는 할로, 아미드기 및 페놀로 선택적으로 치환되는 것인, 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 (C1-C3)알킬, 할로-(C1-C3)알킬 및 3원 내지 8원-헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되되;
이때, 상기 헤테로사이클릭 고리가 할로, -OH, (C1-C4)알킬 및 아세틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인, 화합물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기인 것인, 화합물:
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(1,3-티아졸-4-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-4-카르바모일-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}부탄아미도]-3-(1,3-티아졸-4-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2R)-모르폴린-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2R)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-카르바모일-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(1,3-티아졸-4-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(모르폴린-4-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(피리딘-2-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-2-아세트아미도-3-(4-하이드록시페닐)프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2R)-옥솔란-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-옥솔란-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-2-{[(2R)-4-아세틸모르폴린-2-일]포름아미도}-3-(4-하이드록시페닐)프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(3S)-모르폴린-3-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(3R)-모르폴린-3-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-모르폴린-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(피리딘-4-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(피리딘-3-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-(티오펜-3-일)프로판아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(3R)-피롤리딘-3-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(3S)-피롤리딘-3-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-피페라진-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2R)-피페라진-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5-디메틸헥산산;
(2S)-5,5-디메틸-2-[(2S,3S)-3-메틸-2-[(2S)-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}프로판아미도]펜탄아미도]헥산산;
(2S)-5,5-디메틸-2-[(2S,3S)-3-메틸-2-(2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}아세트아미도]펜탄아미도]헥산산;
(2S)-5,5-디메틸-2-[(2S,3S)-3-메틸-2-[(2S)-3-메틸-2-{[(2S)-피롤리딘-2-일]포름아미도}부탄아미도]펜탄아미도]헥산산;
(2S)-5,5,5-트리플루오로-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2R)-옥솔란-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]펜탄산;
(2S)-5,5,5-트리플루오로-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-{[(2S)-옥솔란-2-일]포름아미도}프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]펜탄산;
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-2-아세트아미도-3-(4-하이드록시페닐)프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5,5-트리플루오로펜탄산; 및
(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2S)-2-{[(2R)-4-아세틸모르폴린-2-일]포름아미도}-3-(4-하이드록시페닐)프로판아미도]-3-메틸펜탄아미도]-5,5,5-트리플루오로펜탄산. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제11항의 약제학적 조성물.
- 신경퇴행성 질환, 염증성 장애, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 포도막염, 심혈관 질환, 유전성 안질환, 또는 난청의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제11항의 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서,
상기 신경퇴행성 질환이 전측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 척수 손상으로부터 선택되고;
상기 염증성 장애가 염증성 질환 및 신경염증으로부터 선택될 수 있으며;
상기 암은 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 췌장암, 교모세포종, 및 결장직장암으로부터 선택되고;
상기 난청은 소음으로 유발된 난청, 내이독성으로 유발된 난청, 노인성 난청, 특발성 난청, 이명, 및 돌발성 난청으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
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