JP2022511167A - 選択的ｂａｃｅ１阻害活性を有する二環式複素環誘導体 - Google Patents

選択的ｂａｃｅ１阻害活性を有する二環式複素環誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、アミロイドβの産生を阻害する効果、特に選択的ＢＡＣＥ１を阻害する効果を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な化合物を提供する。式（ＩＡ）等（式中、－Ａ１－は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒ２は、置換または非置換のアルキル等であり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキル等であり；Ｒ５は、水素原子またはハロゲンであり；Ａ４は、ＮまたはＣＲ６であり、ここでＲ６は、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルであり；Ａ５は、ＮＲ７またはＣＲ８Ｒ９であり；Ａ６は、ＣＲ１８またはＮであり；Ｒ１８は、水素原子であり；Ｒ７は、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキル等であり；環Ｂは二環式の環である）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。TIFF2022511167000176.tif5981

Description

本発明は、アミロイドβ産生阻害活性を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌、および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な化合物に関する。
アルツハイマー病患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸残基から構成されるペプチドが蓄積して神経細胞外に形成した不溶性の斑点（老人斑（ｓｅｎｉｌｅ ｓｐｅｃｋ））が広範囲に観察される。これらの老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー病を引き起こすことが懸念されており、そのため、アミロイドβタンパク質の分解剤およびアミロイドβワクチンなどのアルツハイマー病治療剤が研究されている。
セクレターゼはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断し、アミロイドβタンパク質を産生させる酵素である。アミロイドβタンパク質のＮ末端の産生を制御する酵素はβセクレターゼ（ベータ部位ＡＰＰ切断酵素１（ｂｅｔａ－ｓｉｔｅ ＡＰＰ－ｃｌｅａｖｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ １）、ＢＡＣＥ１）と呼ばれている。この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質産生が抑制され、アルツハイマー病の治療剤または予防剤になり得ると考えられる。
特許文献１～３４および非特許文献１～７は、アルツハイマー病、アルツハイマー関連症状、糖尿病などの治療剤として有用である化合物を開示しているが、実質的に開示されているそれぞれの化合物は、本発明の化合物とは異なる構造を有する。
国際公開第２０１７／１１２９０１号 国際公開第２０１４／０９６３７７号 米国特許公開第２０１６／０２１３６４５号 国際公開第２０１６／０４０９０３号 国際公開第２０１５／１２０３６４号 国際公開第２０１５／０５１２３９号 国際公開第２０１６／０２５３６４号 米国特許公開第２０１４／０２７１９１１号 国際公開第２０１４／０９６３７７号 国際公開第２０１４／０９３１９０号 国際公開第２０１４／０８９１４９号 国際公開第２０１１／０４４１８１号 米国特許第９２７３０４２号 米国特許公開第２０１５／０３４４５００号 国際公開第２０１５／０３８４４６号 国際公開第２０１５／０１７４０７号 国際公開第２０１４／１５０３４４号 国際公開第２０１４／１２０６５８号 国際公開第２０１４／０９９７９４号 国際公開第２０１４／０５９１８５号 国際公開第２０１３／１７４７８１号 国際公開第２０１３／０２８６７０号 国際公開第２０１２／１３９４２５号 特開２０１７／０７１６０３ 国際公開第２０１５／１５６４２１号 特開２０１４／１０１３５４ 国際公開第２０１４／０６５４３４号 国際公開第２０１４／００１２２８号 国際公開第２０１３／０４１４９９号 米国特許公開第２０１３／００７２４７８ 特開２０１２／２５０９３３ 国際公開第２０１２／１０７３７１号 国際公開第２０１１／０７１１３５号
Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６７巻、Ｆｒａｇｍｅｎｔ－Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ号、３２９～３５３頁 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５９巻、２３号、１０４３５～１０４５０頁 Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ、６８巻、１号、１２７～１３８頁 ＢｉｏＤｒｕｇｓ、３０巻、３号、１７３～１９４頁（ＭＫ－８９３１） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１５巻、３号、１５１頁 ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ、１８巻、２号、５１９～５２７頁 Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ａｇｉｎｇ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、６巻、１６５／１～１６５／９頁（９頁）
本発明は、アミロイドβタンパク質の産生を低減する効果、とりわけ選択的ＢＡＣＥ１阻害活性を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物を提供する。
本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１選択的阻害活性を有し、アルツハイマー型認知症などのアミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療および／または予防剤として有用である。
本発明は、例えば、以下の項目に記載される発明を提供する。
（１）式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）：
Figure 2022511167000002
（式中、
Figure 2022511167000003
であり；
Figure 2022511167000004
であり；
－Ａ１－は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキレンであり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはアミノであり；
Ｒ２は、置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ５は、水素原子またはハロゲンであり；
Ａ４は、ＮまたはＣＲ６であり、ここでＲ６は、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ａ６は、ＣＲ１８またはＮであり；
Ｒ１８は、水素原子であり；
Ａ４およびＡ６は、両方が同時にＮであることはなく；
Ａ５は、ＮＲ７またはＣＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７は、置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、（ｉ）～（ｉｖ）：
（ｉ）Ｒ２と、Ｒ３およびＲ４の１個は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成してもよい；
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４の１個と、Ｒ８およびＲ９の１個は、アルキレンを形成してもよく、アルキレンの各炭素原子は、酸素原子または窒素原子に置き換えられていてもよく；アルキレンの炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換され；アルキレンの窒素原子は、Ｒｂから選択される１個以上の基でそれぞれ置換され；Ｒａは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、または置換もしくは非置換のアルキルであり；Ｒｂは、水素原子、または置換もしくは非置換のアルキルである；
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成してもよい；および
（ｉｖ）Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成してもよい；
の１つであってもよく；
Ｒ１４は、それぞれ独立して、（ハロゲン、シアノ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび非芳香族炭素環式基）から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアルキル；または１個以上のアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールであり；
同一の炭素原子に結合している２個のＲ１４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよい３～５員非芳香族炭素環を形成してもよく；
ｔは、０～３の整数であり；
Ｒ１５は、ハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてもよいアルキルであり、および、
Ｒ１６は、置換もしくは非置換のアルキル、または非芳香族炭素環式基である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（１）’式（ＩＡ－２）’：
Figure 2022511167000005
（式中、
Ａ１は、フルオロで置換されていてもよいアルキレンであり；
Ａ３は、ＮまたはＣＲ1であり、ここでＲ1は、水素原子、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ２は、置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ５は、水素原子またはハロゲンであり；
Ａ４は、ＮまたはＣＲ６であり、ここでＲ６は、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ａ５は、ＮＲ７またはＣＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７は、置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ２と、Ｒ３およびＲ４の１個は、隣接原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｒ３およびＲ４の１個と、Ｒ８およびＲ９の１個は、アルキレンを形成してもよく、アルキレンの各炭素原子は、酸素原子または窒素原子に置き換えられていてもよく；アルキレンの炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒａから選択される置換基で置換され；および、アルキレンの窒素原子は、Ｒｂから選択される置換基でそれぞれ置換され；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒｂは、水素原子、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、隣接原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｒ８およびＲ９は、隣接原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成してもよい）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２）式（ＩＡ－２）：
Figure 2022511167000006
（式中、
Ａ３は、ＮまたはＣＲ１であり；他の記号は上記の項目（１）と同義である）
で示される、項目（１）または（１）’に記載の化合物または製薬上許容される塩。
（２－２）式（ＩＢ－２）：
Figure 2022511167000007
（式中、各記号は上記の項目（１）と同義である）
で示される、項目（１）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２－２）’
Figure 2022511167000008
（式中、各記号は上記の項目（１）と同義）
である、項目（１）または（２－２）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２－２）’’
Figure 2022511167000009
（式中、各記号は上記の項目（１）と同義）
である、項目（１）または（２－２）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２－２））’’’Ｒ１４が、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルである、項目（１）、（２－２）、（２－２）’または（２－２）’’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２－３）式（ＩＣ－２）：
Figure 2022511167000010
（式中、各記号は上記の項目（１）と同義である）
で示される、項目（１）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）－Ａ１－が、
（ｉ）－ＣＨ２－、
（ｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、
（ｉｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、
（ｉｖ）－ＣＤ２－、
（ｖ）－ＣＤ２－ＣＤ２－、
（ｖｉ）－ＣＤ２－ＣＤ２－ＣＤ２－、
（ｖｉｉ）－ＣＦ２－、
（ｖｉｉｉ）－ＣＦ２－ＣＨ２－、
（ｉｘ）－ＣＨ２－ＣＦ２－、
（ｘ）－ＣＦ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、
（ｘｉ）－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ２－、
（ｘｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＦ２－、
（ｘｉｉｉ）－ＣＨＦ－、
（ｘｉｖ）－ＣＨＦ－ＣＨ２－、
（ｘｖ）－ＣＨ２－ＣＨＦ－、
（ｘｖｉ）－ＣＨＦ－ＣＨ２－ＣＨ２－、
（ｘｖｉｉ）－ＣＨ２-ＣＨＦ－ＣＨ２－、
（ｘｖｉｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＦ－、
（ｘｉｘ）－ＣＨ（Ｍｅ）－、
（ｘｘ）－ＣＨ（Ｍｅ）－ＣＨ２－、
（ｘｘｉ）－ＣＨ２－ＣＨ(Ｍｅ)－、
（ｘｘｉｉ）－ＣＨ（Ｍｅ）－ＣＨ２－ＣＨ２－
（ｘｘｉｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ（Ｍｅ）－ＣＨ２、および
（ｘｘｉｖ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｍｅ）－
からなる群から選択される、項目（１）、（２）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）および（１）’のいずれかに記載の化合物または製薬上許容される塩。
（３－２）－Ａ１－が、
（ｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、
（ｉｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、
（ｖ）－ＣＤ２－ＣＤ２－、
（ｖｉｉ）－ＣＦ２－、
（ｖｉｉｉ）－ＣＦ２－ＣＨ２－、
（ｉｘ）－ＣＨ２－ＣＦ２－、
（ｘｉｖ）－ＣＨＦ－ＣＨ２－、
（ｘｖ）－ＣＨ２－ＣＨＦ－、
（ｘｘ）－ＣＨ（Ｍｅ）－ＣＨ２－、および
（ｘｘｉ）－ＣＨ２－ＣＨ(Ｍｅ)－
からなる群から選択される、項目（１）～（３）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）および（１）’のいずれかに記載の化合物または製薬上許容される塩。
（３－３）－Ａ１－が、
（ｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、
（ｖｉｉ）－ＣＦ２－、
（ｉｘ）－ＣＨ２－ＣＦ２－、および
（ｘｉｖ）－ＣＨＦ－ＣＨ２－からなる群から選択される、項目（１）～（３）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）および（１）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）－Ａ１－が、
（ｉｖ）－ＣＤ２－、
（ｖ）－ＣＤ２－ＣＤ２－、
（ｖｉ）－ＣＤ２－ＣＤ２－ＣＤ２－、
（ｖｉｉ）－ＣＦ２－、
（ｖｉｉｉ）－ＣＦ２－ＣＨ２－、
（ｉｘ）－ＣＨ２－ＣＦ２－、
（ｘ）－ＣＦ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、
（ｘｉ）－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ２－、
（ｘｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＦ２－、
（ｘｉｉｉ）－ＣＨＦ－、
（ｘｉｖ）－ＣＨＦ－ＣＨ２－、
（ｘｖ）－ＣＨ２－ＣＨＦ－、
（ｘｖｉ）－ＣＨＦ－ＣＨ２－ＣＨ２－、
（ｘｖｉｉ）－ＣＨ２-ＣＨＦ－ＣＨ２－、および
（ｘｖｉｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＦ－
からなる群から選択される、項目（１）～（３）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）および（１）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）
Figure 2022511167000011
（式中、Ｒ１は、水素原子、フルオロ、クロロ、またはメチルである）である、項目（１）～（４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）および（１）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）’Ａ３が、ＣＲ１であり、ここでＲ１が、水素原子またはクロロである、項目（１）～（４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（１）’および（５）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）
Figure 2022511167000012
である、項目（１）～（５）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（１）’および（５）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）Ｒ２が、フルオロで置換されていてもよいメチルである、項目（１）～（６）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（１）’および（５）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）’Ｒ２が、メチルである、項目（１）～（７）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（１）’および（５）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）Ｒ３およびＲ４が、水素原子である、項目（１）～（７）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（１）’、（５）’および（７）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８－２）Ｒ２と、Ｒ３およびＲ４の１個が、隣接原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する、項目（１）～（８）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、(３－３）、（１）’、（５）’および（７）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８－３）Ｒ３およびＲ４の１個と、Ｒ８およびＲ９の１個が、隣接原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する、項目（１）～（８）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（１）’、（５）’および（７）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ５が、水素原子である、項目（１）～（８）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１）’、（５）’および（７）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）Ａ４が、ＣＲ６であり、Ｒ６が、ハロゲンである、項目（１）～（９）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１）’、（５）’および（７）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）’Ａ６が、ＣＲ１８であり、Ｒ１８が、水素原子ある、項目（１）～（１０）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、(３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１）’、（５）’および（７）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）Ａ５が、ＮＲ７である、項目（１）～（１０）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３)、（１）’、（５）’、（１０）’および（７）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）Ｒ７が、メチルである、項目（１）～（１１）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１）’、（５）’、（１０）’および（７）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）Ａ５が、ＣＲ８Ｒ９である、項目（１）～（１２）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１）’、（５）’、（１０）’および（７）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）Ｒ８およびＲ９が、メチルである、項目（１）～（１３）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１）’、（５）’、（１０）’および（７）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）’化合物Ｉ－００１、Ｉ－００４、Ｉ－００９、Ｉ－０１１、Ｉ－０１２、Ｉ－０２３、Ｉ－０２４、Ｉ－０２６、Ｉ－０２７、およびＩ－０２９からなる群から選択される、項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１）’、（５）’、（１０）’および（７）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４－２）化合物Ｉ－０１２、Ｉ－０３５、およびＩ－０４３からなる群から選択される、項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１）’、（５）’、（７）’、（１０）’および（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５）項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１４－２）、（１）’、（５）’、（７）’、（１０）’および（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、医薬組成物。
（１６）項目（１５）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、ＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
（１７）アルツハイマー型認知症、軽度認知障害もしくは前駆期アルツハイマー病（ｐｒｏｄｒｏｍａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）の治療もしくは予防、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害もしくは前駆期アルツハイマー病の進行予防、またはアルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性の患者における進行予防のための、項目（１５）または（１６）に記載の医薬組成物。
（１８）ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法に使用する、項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１４－２）、（１）’、（５）’、（７）’、（１０）’および（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１９）アルツハイマー型認知症、軽度認知障害もしくは前駆期アルツハイマー病の治療もしくは予防に使用する、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害もしくは前駆期アルツハイマー病の進行予防に使用する、またはアルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性の患者における進行予防に使用する、項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１４－２）、（１）’、（５）’，（７）’、（１０）’および（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２０）項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１４－２）、（１）’、（５）’、（７）’、（１０）’および（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
（２１）項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１４－２）、（１）’、（５）’、（７）’、（１０）’および（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害もしくは前駆期アルツハイマー病を治療もしくは予防する、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害もしくは前駆期アルツハイマー病の進行を予防する、またはアルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性の患者における進行を予防する方法。
（２２）項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１４－２）、（１）’、（５）’、（７）’、（１０）’および（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、ＢＡＣＥ１阻害剤。
（２２－２）ＢＡＣＥ１活性を阻害する医薬を製造するための、項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１４－２）、（１）’、（５）’、（７）’、（１０）’および（１４）’、ならびに（５－３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（２３）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための、項目（１５）または（１６）に記載の医薬組成物。
（２４）項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１４－２）、（１）’、（５）’、（７）’、（１０）’および（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患を治療または予防する方法。
（２５）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防に使用する、項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１４－２）、（１）’、（５）’、（７）’、（１０）’および（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２６）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患を治療または予防する医薬を製造するための、項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１４－２）、（１）’、（５）’、（７）’、（１０）’および（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（２７）アルツハイマー型認知症の治療または予防のための、項目（１５）または（１６）に記載の医薬組成物。
（２８）項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１４－２）、（１）’、（５）’、（７）’、（１０）’および（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、アルツハイマー型認知症を治療または予防する方法。
（２９）アルツハイマー型認知症の治療または予防に使用する、項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１４－２）、（１）’、（５）’、（７）’、（１０）’および（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３０）アルツハイマー型認知症を治療または予防する医薬を製造するための、項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１４－２）、（１）’、（５）’、（７）’、（１０）’および（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（３１）項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１４－２）、（１）’、（５）’、（７）’、（１０）’および（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、小児または高齢患者用の医薬組成物。
（３２）項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１４－２）、（１）’、（５）’、（７）’、（１０）’および（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩と、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗剤または他のアルツハイマー型認知症のための医薬との組合せからなる医薬組成物。
（３３）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗剤または他のアルツハイマー型認知症のための医薬との併用療法のための、項目（１）～（１４）、（２－２）、（２－２）’、（２－２）’’、（２－２）’’’、（２－３）、（３－２）、（３－３）、（５－２）、（８－２）、（８－３）、（１４－２）、（１）’、（５）’、（７）’、（１０）’および（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
以降、本発明は実施形態を参照しながら記載される。本明細書の全体を通して、単数形の表現は、特に指定のない限り複数形の概念を含むことが理解されるべきである。したがって、単数形の冠詞（例えば、英語では、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に指定のない限り複数形の概念を含むことが理解されるべきである。さらに、本明細書に使用される用語は、特に指定のない限り当該技術分野において通常使用される意味で使用されることが理解されるべきである。このように、特に定義のない限り、本明細書に使用される全ての技術および科学用語は、本発明が関係する分野の当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。矛盾が存在する場合は、本明細書（定義を含む）が優先される。
本明細書に使用される用語のそれぞれの意味が以下に記載される。単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、特に断りのない限り、各用語は同じ意味で使用される。
本明細書において、「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
本明細書において、「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
本明細書において、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包む。フッ素および塩素が好ましい。フッ素がより好ましい。
本明細書において、「アルキル」は、炭素数１～１５、例えば炭素数１～１０、例えば炭素数１～６、例えば炭素数１～４、好ましくは炭素数１～３、より好ましくは炭素数１または２の直鎖または分枝状のアルキルを包む。例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、およびｎ－デシルを含む。例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルおよびｎ－ペンチルである。
一実施形態において、「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ－ブチルである
「ハロアルキル」という用語は、上記「アルキル」の１個以上の炭素原子に結合している１個以上の水素原子が、１個以上の上記「ハロゲン」に置き換えられている基を含む。例は、
モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、
ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、
トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、ペンタフルオロプロピル、
モノクロロメチル、モノクロロエチル、モノクロロプロピル、
ジクロロメチル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、
トリクロロメチル、トリクロロエチル、トリクロロプロピル、ペンタクロロプロピル、
１－フルオロエチル、２－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、
１－クロロエチル、２－クロロエチル、１，１－ジクロロエチル、２，２－ジクロロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、
１，２－ジブロモエチル、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル、および２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピルである。
例は、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、および２，２－ジフルオロエチルである。例は、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、１－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、および２，２－ジフルオロエチルである。
用語「アルキレン」は、炭素数１～１５、例えば炭素数１～１０、例えば炭素数１～６、例えば炭素数１～３の直鎖または分枝状の２価の炭素鎖を含む。例は、メチレン、ジメチレン、およびトリメチレンである。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物におけるアルキレンの１個以上の水素は、水素の同位体２Ｈ（重水素）に置き換えられてもよい。
「炭素環」という用語は、非芳香族炭素環および芳香族炭素環を含む。
「非芳香族炭素環」という用語は、単環式の、または２個以上の環からなる、飽和炭素環または不飽和非芳香族炭素環を含む。２環以上の「非芳香族炭素環」は、非芳香族単環式炭素環または２環以上の非芳香族炭素環が、上記の「芳香族炭素環」の環に縮合している縮合環状基を含む。
加えて、「非芳香族炭素環」は、以下のように、架橋を有する環状基またはスピロ環を形成する環状基も含む。
Figure 2022511167000013
用語「非芳香族単環式炭素環」は、３～１６個の炭素原子、例えば３～１２個の炭素原子、例えば３～８個の炭素原子、例えば３～５個の炭素原子を有する基を含む。例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペナン、シクロブテナン、シクロペンテナン、シクロヘキセナン、シクロヘプテナン、およびシクロヘキサジエナンである。例えば、シクロプロパン。
２個以上の環からなる非芳香族炭素環の例は、６～１４個の炭素原子を有する基を含み、例は、インダン、インデナン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタル、およびフルオレナンである。
「芳香族炭素環」という用語は、単環式の、または２個以上の環からなる、芳香族炭化水素環を含む。例は、炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり、具体的な例は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、およびフェナントレンである。
一実施形態において、「芳香族炭素環」はベンゼンである。
一実施形態において、「炭素環」は、シクロプロパン、シクロブタン、およびシクロペンタンである。
「複素環」という用語は、非芳香族複素環および芳香族複素環を含む。
「非芳香族複素環」という用語は、酸素、硫黄および窒素原子から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、単環式の、または２個以上の環からなる非芳香族基を含む。
２環以上の「非芳香族複素環」は、非芳香族単環式複素環または２環以上の非芳香族複素環が、上記の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」および／または「芳香族複素環」の環に縮合している、縮合環状基を含む。
加えて、「非芳香族複素環」は、以下のように、架橋を有する環状基、またはスピロ環を形成する環状基も含む。
Figure 2022511167000014
用語「非芳香族単環式複素環」は、３～８員環、例えば、４員、５員または６員環を含む。例は、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリニル、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾリン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チイン、およびチアジンである。
２環以上の非芳香族複素環の例は、９～１４員基を含み、例は、インドリン、イソインドリン、クロマン、およびイソクロマンである。
「芳香族複素環」という用語は、酸素、硫黄および窒素原子から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、単環式の、または２個以上の環からなる芳香族環を含む。
２環以上の「芳香族複素環」は、芳香族単環式複素環または２個以上の環からなる非芳香族複素環が、上記の「芳香族炭素環」の環に縮合している縮合環状基を含む。
用語「芳香族単環式複素環」は、５～８員基、例えば、５～６員環を含む。例は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、およびチアジアゾールである。
芳香族二環式複素環の例は、９～１０員環を含み、例は、インドリン、イソインドリン、インダゾリン、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、およびチアゾロピリジンである。
３環以上の芳香族複素環の例は、１３～１４員基を含み、例は、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、およびジベンゾフランである。
一実施形態において、「複素環」は１，４－オキサチアンである。
用語「Ｒ２と、Ｒ３およびＲ４の１個は、隣接原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成してもよい」および「Ｒ２と、Ｒ３およびＲ４の１個は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成してもよい」は、
Figure 2022511167000015
であることを含み、ここで環Ｂは、置換もしくは非置換の炭素環、または置換もしくは非置換の複素環である。
用語「Ｒ３およびＲ４の１個と、Ｒ８およびＲ９の１個は、アルキレンを形成してもよい」は、
Figure 2022511167000016
であることを含み、アルキレンを構成する炭素原子の１個は、酸素原子または窒素原子に置き換えられていてもよく、アルキレンを構成する炭素原子は、Ｒａから選択される置換基でそれぞれ独立して置換されており、アルキレンを構成する窒素原子は、Ｒｂから選択される置換基で置換されており；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒｂは、水素原子、置換または非置換のアルキルである。
用語「Ｒ８およびＲ９は、隣接原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成してもよい」および「Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成してもよい」は、
Figure 2022511167000017
であることを含み、ここで環Ｄは、置換もしくは非置換の炭素環、または置換もしくは非置換の複素環である。
用語「Ｒ３およびＲ４は、隣接原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成してもよい」および「Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成してもよい」は、
Figure 2022511167000018
であることを含む。
「置換または非置換のアルキル」の置換基の例としては、以下の置換基群αから選択される１個以上の基が挙げられる。
置換基群αは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、カルボキシ、アミノ、およびシアノからなる群である。
「置換または非置換のアルキル」の置換基は、例えば、ハロゲン、シアノなどである。
「置換または非置換の炭素環」または「置換または非置換の複素環」の置換基の例は、置換基群αから選択される基を含む。
Ｒ２における「置換または非置換のアルキル」の置換基は、例えば、ハロゲンなどである。
Ｒ１４における「置換または非置換のアルキル」の置換基は、例えば、ハロゲン、アルキルオキシなどである。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＡ－２）、（ＩＢ－２）および（ＩＣ－２）の各記号の具体的な実施形態が下記に例示されている。これらの実施形態の全ての組合せが、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＡ－２）’、（ＩＡ－２）、（ＩＢ－２）および（ＩＣ－２）の化合物の例である。
－Ａ１－が、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキレンである。
－Ａ１－が、
（ｉ）－ＣＨ２－、
（ｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、
（ｉｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、
（ｉｖ）－ＣＤ２－、
（ｖ）－ＣＤ２－ＣＤ２－、
（ｖｉ）－ＣＤ２－ＣＤ２－ＣＤ２－、
（ｖｉｉ）－ＣＦ２－、
（ｖｉｉｉ）－ＣＦ２－ＣＨ２－、
（ｉｘ）－ＣＨ２－ＣＦ２－、
（ｘ）－ＣＦ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、
（ｘｉ）－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ２－、
（ｘｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＦ２－、
（ｘｉｉｉ）－ＣＨＦ－、
（ｘｉｖ）－ＣＨＦ－ＣＨ２－、
（ｘｖ）－ＣＨ２－ＣＨＦ－、
（ｘｖｉ）－ＣＨＦ－ＣＨ２－ＣＨ２－、
（ｘｖｉｉ）－ＣＨ２-ＣＨＦ－ＣＨ２－、
（ｘｖｉｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＦ－、
（ｘｉｘ）－ＣＨ（Ｍｅ）－、
（ｘｘ）－ＣＨ（Ｍｅ）－ＣＨ２－、
（ｘｘｉ）－ＣＨ２－ＣＨ(Ｍｅ)－、
（ｘｘｉｉ）－ＣＨ（Ｍｅ）－ＣＨ２－ＣＨ２－
（ｘｘｉｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ（Ｍｅ）－ＣＨ２、および
（ｘｘｉｖ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｍｅ）－
からなる群から選択される。
－Ａ１－が、
（ｉｖ）－ＣＤ２－、
（ｖ）－ＣＤ２－ＣＤ２－、
（ｖｉ）－ＣＤ２－ＣＤ２－ＣＤ２－、
（ｖｉｉ）－ＣＦ２－、
（ｖｉｉｉ）－ＣＦ２－ＣＨ２－、
（ｉｘ）－ＣＨ２－ＣＦ２－、
（ｘ）－ＣＦ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、
（ｘｉ）－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ２－、
（ｘｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＦ２－、
（ｘｉｉｉ）－ＣＨＦ－、
（ｘｉｖ）－ＣＨＦ－ＣＨ２－、
（ｘｖ）－ＣＨ２－ＣＨＦ－、
（ｘｖｉ）－ＣＨＦ－ＣＨ２－ＣＨ２－、
（ｘｖｉｉ）－ＣＨ２-ＣＨＦ－ＣＨ２－、および
（ｘｖｉｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＦ－
からなる群から選択される。
－Ａ１－は、
（ｖ）－ＣＤ２－ＣＤ２－、
（ｖｉｉ）－ＣＦ２－、
（ｖｉｉｉ）－ＣＦ２－ＣＨ２－、
（ｉｘ）－ＣＨ２－ＣＦ２－、
（ｘｉｖ）－ＣＨＦ－ＣＨ２－、および
（ｘｖ）－ＣＨ２－ＣＨＦ－
からなる群から選択される。
－Ａ１－が、
（ｉ）－ＣＨ２－、
（ｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、
（ｉｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、
（ｖ）－ＣＤ２－ＣＤ２－、
（ｖｉｉ）－ＣＦ２－、
（ｖｉｉｉ）－ＣＦ２－ＣＨ２－、
（ｉｘ）－ＣＨ２－ＣＦ２－、
（ｘｉｖ）－ＣＨＦ－ＣＨ２－、および
（ｘｖ）－ＣＨ２－ＣＨＦ－
からなる群から選択される。
Figure 2022511167000019
であり、
Figure 2022511167000020
（式中、Ｒ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチルである）である。
Figure 2022511167000021
（式中、Ｒ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆである）である。
Figure 2022511167000022
（式中、Ｒ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆであり；少なくとも１個のＲ１７は、ＤまたはＦである）である。
Figure 2022511167000023
である。
Figure 2022511167000024
である。
Ａ３が、ＮまたはＣＲ１である。
Ａ３が、ＣＲ１である。
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはアミノである。
Ｒ１が、水素原子、フルオロ、クロロ、メチル、またはアミノである。
Ｒ１が、水素原子である。
Ｒ２が、置換または非置換のアルキルである。
Ｒ２が、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキルである。
Ｒ２が、フルオロで置換されていてもよいメチルである。
Ｒ２がは、メチルである。
Ｒ２が、フルオロメチルである。
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである。
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して水素原子である。
Ｒ５が、水素原子またはハロゲンである。
Ｒ５が、水素原子である。
Ａ６が、ＣＲ１８またはＮであり、Ｒ１８が水素原子である。
Ａ６が、ＣＲ１８であり、Ｒ１８は水素原子である。
Ａ４が、ＮまたはＣＲ６であり、ここでＲ６は、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである。
Ａ４が、ＣＲ６であり、ここでＲ６はハロゲンである。
Ａ４が、ＣＲ６であり、ここでＲ６はフルオロである。
Figure 2022511167000025
である。
Ａ５が、ＮＲ７またはＣＲ８Ｒ９である。
Ａ５が、ＮＲ７である。
Ａ５が、ＣＲ８Ｒ９である。
Ｒ７が、置換または非置換のアルキルである。
Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
Ｒ７が、メチルである。
Ｒ８およびＲ９9が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである。
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立してアルキルである。
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立してＣ１～Ｃ３アルキルである。
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立してメチルである。
Ｒ１４が、それぞれ独立して、（ハロゲン、シアノ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび非芳香族炭素環式基）から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアルキル；または１個以上のアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールであり；
同一の炭素原子に結合している２個のＲ１４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよい３～５員非芳香族炭素環を形成してもよい。
Ｒ１４が、それぞれ独立して、ハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルである。
ｔが、０～３の整数である。
ｔが、０または１の整数である。
ｔが、０である。
Ｒ１５が、ハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてもよいアルキルである。
Ｒ１５が、ハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルである。
Ｒ１５が、アルキルである。
Ｒ１５が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
Ｒ１５が、メチルである。
Ｒ１６が、置換もしくは非置換のアルキル、または非芳香族炭素環式基である。
Ｒ１６が、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはシクロプロピルである。
Ｒ１６が、メチルまたはエチルである。
Ｒ１６が、メチルである。
一実施形態では、式（ＩＡ－２）または（ＩＡ－２）’において、
Figure 2022511167000026
（式中、Ｒ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチルである）であり；
Ａ３は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｒ１は、水素原子であり；
Ｒ２は、フルオロで置換されていてもよいメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子またはハロゲンであり；
Ａ４は、ＣＦであり；
Ａ５は、ＮＲ７またはＣＲ８Ｒ９であり；
Ａ６は、ＣＲ１８であり；
Ｒ１８は、水素原子であり；
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり；およびＲ８およびＲ９は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
一実施形態では、式（ＩＡ－２）または（ＩＡ－２）’において、
Figure 2022511167000027
（式中、Ｒ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチルであり、好ましくは少なくとも１個のＲ１７は、ＤまたはＦである）であり；
Ｒ1は、水素原子であり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子またはハロゲンであり；
Ａ４は、ＣＦであり；
Ａ５は、ＮＲ７またはＣＲ８Ｒ９であり；
Ａ６は、ＣＲ１８であり；
Ｒ１８は、水素原子であり；および
Ｒ７は、メチルであり；およびＲ８およびＲ９は、メチルである。
一実施形態では、式（ＩＣ－２）において、
Figure 2022511167000028
（式中、Ｒ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチルである）であり；
Ａ３は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｒ１は、水素原子またはフルオロであり；
Ｒ２は、フルオロで置換されていてもよいメチルであり；
Ａ４は、ＣＦであり；
Ａ６は、ＣＲ１８であり；
Ｒ１８は、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子またはフルオロであり；
Ｒ１５は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり；および、
Ｒ１６は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、および回転異性体などの全ての可能な異性体、ラセミ体、ならびにそれらの混合物を含む。例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物は、以下の互変異性体を含む。
Figure 2022511167000029
Figure 2022511167000030
Figure 2022511167000031
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物の１個以上の水素、炭素および／または他の原子を、水素、炭素および／または他の原子の同位体にそれぞれ置き換えることができる。同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび３６Ｃｌを含む。式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物は、そのような同位体に置き換えられた化合物も含む。そのような同位体に置き換えられた化合物は、医薬としても有用であり、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物の全ての放射標識化合物を含む。本発明は、「放射標識化合物」を製造する「放射標識方法」を含み、この方法は、結合アッセイおよび／または診断における研究である、代謝薬物動態研究用のツールとして有用である。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物の放射標識化合物は、当該技術分野で公知の方法によって調製することができる。例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応により、トリチウムを式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の特定の化合物に導入することによって調製することができる。この方法は、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下で式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物の適切なハロゲン化前駆体をトリチウムガスと反応させることを含むことができる。トリチウム標識化合物を調製する他の適切な方法は、Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１巻、Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ Ａ）、６章（１９８７年）において見出すことができる。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を用いることによって調製することができる。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物の製薬上許容される塩として、例は、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびバリウム）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛および鉄）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン）、およびアミノ酸との塩、ならびに無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸およびヨウ化水素酸）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸）との塩を含む。具体的な例は、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、またはメタンスルホン酸との塩である。これらの塩は、通常の方法によって形成することができる。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、もしくは（ＩＣ）により表される本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物など）および／または結晶多形を形成してもよい。本発明は、これらの様々な溶媒和物および結晶多形を包含する。「溶媒和物」は、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子など）が式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）により表される化合物に対して配位されているものであってもよい。式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）により表される化合物、または製薬上許容される塩を大気中に静置すると、この化合物は水分を吸収し、吸着水の付着または水和物の形成をもたらすことがある。式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）により表される化合物、または製薬上許容される塩の再結晶化は、結晶多形を生成することがある。
製薬上許容される塩の調製に使用されうる別の代表的な酸は、以下：酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アルパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、（＋）－ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸（Ｄ－ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、Ｌ－グルタミン酸、ベータ－オキソ－グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、およびウンデシレン酸を含むが、これらに限定されない。製薬上許容される塩の調製に使用されうる別の代表的な塩基は、以下：アンモニア、Ｌ－アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）－エタノール、エタノールアミン、エチレン－ジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リシン、水酸化マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）－ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および水酸化亜鉛を含むが、これらに限定されない。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）により表される本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成してもよい。本発明は、そのような様々なプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明の化合物の誘導体であり、加溶媒分解により、または生体内での生理条件下において、薬学的に活性な本発明の化合物に変換される化合物である。プロドラッグは、生体内での生理条件下において酵素的な酸化、還元、加水分解などによって式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）により表される化合物に変換される化合物、および胃酸などの加水分解よって式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）により表される化合物に変換される化合物を含む。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する方法は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５年に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性化合物であってもよい。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシ基を有する場合、プロドラッグは、ヒドロキシ基を有する化合物を適切な酸ハロゲン化物、適切な酸無水物、適切な塩化スルホニル、適切なスルホニル無水物および混成無水物（ｍｉｘｅｄ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）と、または縮合剤と反応させることにより調製されうる、アシルオキシ誘導体およびスルホニルオキシ誘導体を含む。例は、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、およびｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－である。
化合物の名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により決定された命名規則に従って、またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）により決定された命名規則に従って生成した。
（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物は、当業者に公知の合成方法を伴って、下に記載される方法により調製することができる。
出発物質は市販されているか、または公知の方法に従って調製してもよい。
以下の合成のいずれかの際に、任意の分子の感応性または反応性が高い置換基を保護しておくことが必要、または好ましいことがある。そのような場合、これらの保護は、従来の保護基、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｙ ＆ Ｓｏｎｓ、２００７年に記載されているものによって達成することができる。
下に記載されている化合物は、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物として生成され、後の手順の適切な段階において、従来の技術、例えば、結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、キラルまたはアキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、およびキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用して分離されて、本発明の単一のエナンチオマーを提供しうることが当業者に理解される。
以下の全ての工程において、実施される工程の順序を適切に変えることができる。各工程において、中間体を単離し、次いで次の工程に使用してもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基などは、全て単なる例示であり、反応に有害効果を及ぼさない限り限定されない。
一般手順Ａ
Figure 2022511167000032
（式中、Ｐは、アルキル、ベンゾイル、ベンジル、４－メトキシベンジル、または２，４－ジメトキシベンジルなどの保護基であり、他の記号は上記の（１）と同義である）。
一般手順Ａは、化合物Ａ１から工程１～工程３の複数工程を経て化合物Ａ４の化合物を調製する方法である。後の工程で用いられる反応条件に応じて、保護基Ｐが選択されることは、当業者であれば理解できる。化合物Ａ１の出発物質は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１０年、１１０巻、３６００～３７４０頁に記載された条件と類似の方法で調製することができる。
工程１
化合物Ａ２は、化合物Ａ１への適切な陰イオンの求核付加によって調製することができる。この種類の反応は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６年、５９巻、１０４３５～１０４５０頁に記載された条件を使用して実施することができる。好ましくは、陰イオンは、対応するメチルスルホンアミド、および例えばｎ－ブチルリチウムなどの適切な塩基から調製することができ、次いで化合物Ａ１と反応させて、化合物Ａ２を得ることができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは－７８℃～－３０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程２
化合物Ａ３は、化合物Ａ２の脱保護により調製することができる。この脱保護反応は当業者に公知であり、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６年、５９巻、１０４３５～１０４５０頁およびＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１６年、１８巻（２２）、５７８０～５７８３頁に記載された条件下で実施することができる。反応は、好ましくは塩酸またはトリフルオロ酢酸を使用する酸性条件下で実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、メタノール、１，３－ジメトキベンゼン、トルエンおよびベンゼン、ならびにそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは室温～６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程３
化合物Ａ４は、化合物Ａ３の環化により調製することができる。この環化反応は当業者に公知であり、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６年、５９巻、１０４３５～１０４５０頁およびＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１６年、１８巻（２２）、５７８０～５７８３頁に記載された条件下で実施することができる。環化は、臭化シアンを使用して実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、アセトニトリル、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、それらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は４０℃～１５０℃であり、好ましくは６０℃～１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
一般手順Ｂ：
Figure 2022511167000033
（式中、記号は上記の（１）と同義である）。
一般手順Ｂは、化合物Ａ１から工程１～工程３の複数工程を経て化合物Ｂ３を調製する方法である。
工程１
化合物Ｂ１は、化合物Ａ１への適切な陰イオンの求核付加によって調製することができる。好ましくは、陰イオンは、対応する２－（メチルスルホニル）アセトニトリル、例えばｎ－ブチルリチウムなどの適切な塩基から調製することができ、次いで化合物Ａ１と反応させて、化合物Ｂ１を得ることができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは－７８℃～－３０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程２
化合物Ｂ２は、化合物Ａ２の脱保護により調製することができる。反応は、好ましくは塩酸またはトリフルオロ酢酸を使用する酸性条件下で実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、メタノール、１，３－ジメトキベンゼン、トルエンおよびベンゼン、ならびにそれらの混合溶媒を含む。反応時間は、好ましくは室温～６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程３
化合物Ｂ３は、化合物Ｂ２の環化により調製することができる。環化は、好ましくは塩酸を使用する酸性条件下で実施することができる。あるいは、例えば、トリメチルアルミニウムなどのルイス酸の存在下。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、それらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は４０℃～１５０℃であり、好ましくは６０℃～１１０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
一般手順Ｃ：
Figure 2022511167000034
（式中、記号は上記の（１）と同義である）。
一般手順Ｃは、化合物Ｃ１から工程１～工程２の複数工程を経て化合物Ｃ３を調製する方法である。
工程１
化合物Ｃ２は、化合物Ｃ１のニトロ化により調製することができる。典型的な手順は、硫酸およびトリフルオロ酢酸に溶解した化合物Ｃ１を、例えば、硝酸カリウムまたは硝酸などのニトロニウムイオン源で処理することを伴う。反応温度は、好ましくは－２０℃～０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常は５分～５時間であり、好ましくは３０分～２時間である。
工程２
化合物Ｃ３は、化合物Ｃ２の還元により調製することができる。還元は、例えば、パラジウム炭素などの適切な触媒により水素雰囲気下で、または例えば、鉄、亜鉛もしくは塩化スズ（ＩＩ）などの還元剤の使用により実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水、それらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は室温～８０℃であり、好ましくは室温～６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
一般手順Ｄ：
Figure 2022511167000035
（式中、Ｐ１およびＰ２は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、４－メトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル、トリチル、またはＴＨＰなどの保護基であり、－Ａ１’－は、重水素で置換されていてもよいアルキレンであり、Ｘは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびメシレートなどの脱離基である。他の記号は上記の（１）と同義である）。
工程１
一般手順Ｄは、化合物Ｄ１から工程１～工程５の複数工程を経て化合物Ｄ６を調製する方法である。後の工程で用いられる反応条件に応じて、保護基が選択されることは、当業者であれば理解できる。
化合物Ｄ２は、化合物Ｄ１のアルキル化により調製することができる。この種類の反応は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムなどの適切な塩基を使用して、対応するハロゲン化アルキルにより実施することができる。あるいは、化合物Ｄ２は、対応するアルコール、ならびに例えば、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤまたはＡＤＤＰ、およびトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどの試薬を使用するミツノブ反応により得ることができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は室温～１５０℃であり、好ましくは室温～１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程２
化合物Ｄ３は、化合物Ｄ２の脱保護により調製することができる。この脱保護は、選択される保護基に応じて適切な条件下で実施することができる。例えば、保護基がベンジルである場合、化合物Ｄ３は、例えば、パラジウム炭素などの適切な触媒により水素雰囲気下で調製することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは室温～６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程３
化合物Ｄ４は、化合物Ｄ３のアルキル化により調製することができる。例えば、ＸがＣｌ、Ｂｒおよびメシレートなどの脱離基である場合、この種類の反応は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムなどの適切な塩基により実施することができる。あるいは、ＸがＯＨである場合、化合物Ｄ３は、例えば、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤまたはＡＤＤＰ、およびトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどの試薬を使用するミツノブ反応により得ることができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は室温～１５０℃であり、好ましくは室温～１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程４
化合物Ｄ５は、化合物Ｄ４の脱保護により調製することができる。この脱保護は、選択される保護基に適した条件により実施することができる。例えば、保護基がトリチルまたはＴＨＰである場合、化合物Ｄは、ｐ－トルエンスルホン酸または塩酸などの酸性条件下で調製することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは室温～１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
化合物Ｄ６は、化合物Ｄ５の酸化により調製することができる。酸化は、例えば、ＴＥＭＰＯ、ＮａＣｌＯ２およびＮａＣｌＯを使用するＴＥＭＰＯ酸化などの適切な条件により実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、水、それらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は室温～８０℃であり、好ましくは室温～６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
一般手順Ｅ：
Figure 2022511167000036
（式中、Ｐ１、Ｐ２、およびＰ２は、アルキル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、４－メトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル、トリチル、またはＴＨＰなどの保護基であり、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子またはフルオロであり、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、フルオロ、またはアルキルである。他の記号は上記の（１）と同義である）。
一般手順Ｅは、化合物Ｅ１から工程１～工程５の複数工程を経て化合物Ｅ６を調製する方法である。後の工程で用いられる反応条件に応じて、保護基が選択されることは、当業者であれば理解できる。
工程１
化合物Ｅ２は、化合物Ｅ１のアルキル化により調製することができる。この種類の反応は、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、およびＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、対応するα－ハロエステルにより実施することができる。あるいは、化合物Ｅ２は、対応するα－ヒドロキシエステル、ならびに例えば、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤまたはＡＤＤＰ、およびトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどの試薬を使用するミツノブ反応により得ることができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は室温～１５０℃であり、好ましくは室温～１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程２
化合物Ｅ３は、化合物Ｅ２の脱保護により調製することができる。この脱保護は、選択される保護基に応じて適切な条件によって実施することができる。例えば、保護基がベンジルである場合、化合物Ｅ３は、例えば、パラジウム炭素などの適切な触媒により水素雰囲気下で調製することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは室温～６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程３
化合物Ｅ４は、化合物Ｅ３のエステルの還元により調製することができる。還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、および水素化アルミニウムリチウムなどの還元試薬により実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水、それらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は室温～８０℃であり、好ましくは室温～６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程４
化合物Ｅ５は、化合物Ｅ４のミツノブ反応により調製することができる。この反応は、例えば、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤまたはＡＤＤＰ、およびトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどの適切な試薬により実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は室温～１５０℃であり、好ましくは室温～１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程５
化合物Ｅ６は、化合物Ｅ５の脱保護により調製することができる。この脱保護は、選択される保護基に適した条件により実施することができる。例えば、保護基がトリチルまたはＴＨＰの場合。化合物Ｅ６は、好ましくはｐ－トルエンスルホン酸または塩酸を使用する酸性条件下で調製することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは室温～１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程６
化合物Ｅ７は、化合物Ｅ６のアルコールの酸化により調製することができる。酸化は、例えば、ＴＥＭＰＯ、ＮａＣｌＯ２およびＮａＣｌＯを使用するＴＥＭＰＯ酸化などの適切な条件により実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、水、それらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は室温～８０℃であり、好ましくは室温～６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
一般手順Ｆ：
Figure 2022511167000037
（式中、Ｐ１、Ｐ２、およびＰ２は、アルキル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、４－メトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル、トリチル、またはＴＨＰなどの保護基であり、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子またはフルオロであり、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、フルオロ、またはアルキルである。他の記号は上記の（１）と同義である）。
一般手順Ｆは、化合物Ｆ１から工程１～工程５の複数工程を経て化合物Ｆ６を調製する方法である。当業者は、保護基を、後の工程で使用される反応条件に応じて選択できることを理解する。
工程１
化合物Ｆ２は、化合物Ｆ１のアルキル化により調製することができる。この種類の反応は、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、およびＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、対応するα－ハロエステルにより実施することができる。あるいは、化合物Ｆ２は、対応するα－ヒドロキシエステル、ならびに例えば、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤまたはＡＤＤＰ、およびトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどの試薬を使用するミツノブ反応により得ることができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は室温～１５０℃であり、好ましくは室温～１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程２
化合物Ｆ３は、化合物Ｆ２のエステルの還元により調製することができる。還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、および水素化アルミニウムリチウムなどの還元試薬により実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水、それらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は室温～８０℃であり、好ましくは室温～６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程３
化合物Ｆ４は、化合物Ｆ３の脱保護により調製することができる。
この脱保護は、選択される保護基に適した条件により実施することができる。例えば、保護基がベンジルである場合、化合物Ｆ３は、例えば、パラジウム炭素などの適切な触媒により水素雰囲気下で調製することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは室温～６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程４
化合物Ｆ５は、化合物Ｆ４のミツノブ反応により調製することができる。この反応は、例えば、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤまたはＡＤＤＰ、およびトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどの適切な試薬により実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は室温～１５０℃であり、好ましくは室温～１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程５
化合物Ｆ６は、化合物Ｆ５の脱保護により調製することができる。この脱保護は、選択される保護基に適した条件により実施することができる。例えば、保護基がトリチルまたはＴＨＰである場合、化合物Ｆ６は、好ましくはｐ－トルエンスルホン酸または塩酸を使用する酸性条件下で調製することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは室温～１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程６
化合物Ｆ７は、化合物Ｆ６のアルコールの酸化により調製することができる。酸化は、例えば、ＴＥＭＰＯ、ＮａＣｌＯ２およびＮａＣｌＯを使用するＴＥＭＰＯ酸化などの適切な条件により実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、水、それらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は室温～８０℃であり、好ましくは室温～６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
一般手順Ｇ
Figure 2022511167000038
（式中、Ｐ１は、アルキル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、４－メトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル、トリチル、またはＴＨＰなどの保護基である。他の記号は上記と同義である）。
一般手順Ｇは、化合物Ｇ１から工程１～工程４の複数工程を経て化合物Ｆ６を調製する方法である。後の工程で用いられる反応条件に応じて、保護基が選択されることは、当業者であれば理解できる。
工程１
化合物Ｇ２は、例えば、ＤＭＡＰ、ピリジン、または２，５－ルチジンなどの適切な塩基を使用して、チオホスゲンと反応させることによって調製することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは－２０℃～室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程２
化合物Ｇ３は、化合物Ｇ２のフッ素化により調製することができる。反応は、例えばフッ化水素ピリジン（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｆｌｕｏｒｉｄｅ ｐｙｒｉｄｉｎｅ）などの適切な試薬を使用して実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタンまたは１，２－ジクロロエタンを含む。反応温度は、好ましくは、式中、Ｐ１は、アルキル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、４－メトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル、トリチル、またはＴＨＰなどの保護基である。他の記号は上記の（１）と同義である。
一般手順Ｇは、化合物Ｇ１から工程１～工程４の複数工程を経て化合物Ｆ６を調製する方法である。当業者は、保護基を、後の工程で使用される反応条件に応じて選択できることを理解する。
工程１
化合物Ｇ２は、例えば、ＤＭＡＰ、ピリジン、または２，５－ルチジンなどの適切な塩基を使用して、チオホスゲンと反応させることによって調製することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは－２０℃～室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程２
化合物Ｇ３は、化合物Ｇ２のフッ素化により調製することができる。反応は、例えばフッ化水素ピリジンなどの適切な試薬を使用して実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタンまたは１，２－ジクロロエタンを含む。 反応温度は、好ましくは－７８℃～室温、好ましくは－６０℃～０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程３
化合物Ｇ４は、化合物Ｇ３の脱保護により調製することができる。この脱保護は、選択される保護基に適した条件により実施することができる。例えば、保護基がトリチルまたはＴＨＰである場合、化合物Ｇ４は、好ましくはｐ－トルエンスルホン酸または塩酸を使用する酸性条件下で調製することができる。あるいは、保護基がアセチルまたはベンジルである場合、化合物Ｇ４は、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムを使用する塩基性条件下で調製することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは０℃～１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程４
化合物Ｇ５は、化合物Ｇ４のアルコールの酸化により調製することができる。酸化は、例えば、ＴＥＭＰＯ、ＮａＣｌＯ２およびＮａＣｌＯを使用するＴＥＭＰＯ酸化などの適切な条件により実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、水、それらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は室温～８０℃であり、好ましくは室温～６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
一般手順Ｈ
Figure 2022511167000039
（式中、記号は上記の（１）と同義である）。
一般手順Ｈは、化合物Ｈ３を調製する方法である。
工程１
化合物Ｈ３は、化合物Ｈ１と化合物Ｈ２のアミドカップリング反応により調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法により実施することができ、適切なカップリング条件は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１年、１１１巻、６５５７～６６０２頁において見出すことができ、ａ）縮合試薬を使用する反応、ｂ）酸塩化物またはフッ化物を使用する反応を含む。
反応ａ）は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）、Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、および１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などの縮合試薬を使用して実施することができる。ＨＡＴＵおよびＰｙＢＯＰなどのウロニウムまたはホスホニウム塩を使用する場合、反応はトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で実施することができる。反応は、１－ヒドロキシ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１－ヒドロキシ－７－アザ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの触媒の使用により加速されうる。反応に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＥ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、およびテトラヒドロフランを含む。反応温度は、通常は０℃～５０℃であり、好ましくは室温である。
反応ｂ）は、市販の酸塩化物または当業者に公知の方法により合成されたものを使用して、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルなどの溶媒中において、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジンなどの塩基の存在下で実施することができる。反応温度は、通常は０℃～６０℃であり、好ましくは０℃～室温である。反応時間は特に限定されず、通常は５分～２４時間、好ましくは２０分～６時間である。
一般手順Ａ’
Figure 2022511167000040
（式中、Ｐは、ベンゾイルまたはベンジルなどの保護基であり、他の記号は上記の（１）と同義である）。
一般手順Ａ’は、化合物Ａ’－１から工程１～工程８の複数工程を経て化合物Ａ’－９の化合物を調製する方法である。後の工程で用いられる反応条件に応じて、保護基Ｐが選択されることは、当業者であれば理解できる。
工程１
化合物Ａ’－２は、１，３－双極子付加環化（１，３－ｄｉｐｏｌａｒ ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）により調製することができる。この種類の反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６０年、８２巻、５３３９～５３４２頁またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、６３巻、５２７２～５２７４頁に記載された類似の条件を使用して実施することができる。この１，３－双極子付加環化は、環状化合物Ａ’－１、ならびに、例えばフェニルイソシアネート、フェニルジイソシアネートまたは（Ｂｏｃ）２Ｏなどの適切な脱水剤、および例えばトリエチルアミン、ジプロピルエチルアミンまたはＮ－メチルモルホリンなどの適切な塩基を使用して対応するニトロアルカンから反応系内で生成された、対応するニトリルオキシドによって実施することができる。あるいは、ニトリルオキシドを、例えば、トリエチルアミン、ジプロピルエチルアミン、またはＮ－メチルモルホリンなどの適切な塩基を用いて、対応するヒドロキサモイルクロリド（ｈｙｄｒｏｘａｍｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）から反応系内で生成することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは室温～１２０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程２
化合物Ａ’－３は、化合物Ａ’－２への適切なアリールリチウム試薬またはグリニャール試薬の求核付加により調製することができる。この種類の反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００５年、１２７巻、５３７６～５３８４頁に記載された類似の条件を使用して実施することができる。好ましくは、アリールリチウム試薬またはグリニャール試薬は、例えば、ｎ－、ｓｅｃ－もしくはｔｅｒｔ－ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミド、または金属マグネシウムなどの適切な塩基を使用して、対応する芳香族ハロゲン化物から調製することができ、次いで化合物Ａ’－２を、例えばＢＦ３－ＯＥｔ２などのルイス酸と反応させて、化合物Ａ’－３を得ることができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは－７８℃～室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程３
化合物Ａ’－４は、化合物Ａ’－３のＮ－Ｏ結合の還元的開裂反応により調製することができる。この還元的開裂は、亜鉛を酢酸、ギ酸、または塩酸などの適切な酸と共に使用して実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは－２０℃～溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
あるいは、この反応は、酸化白金などの金属触媒を水素下で使用して実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、メタノール、エタノール、水、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは室温～５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
さらに、この種類の反応は、水素化アルミニウムリチウムを使用して実施することもできる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは－２０℃～室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程４
化合物Ａ’－５は、化合物Ａ’－４から反応系内で対応するチオ尿素を形成し、続く環化反応により、調製することができる。この種類の反応は、当業者に公知であり、国際公開第２０１４／０６５４３４号に記載された条件下で実施することができる。チオウレアは、例えば、ベンゾイルイソチオシアネートまたはベンジルイソチオシアネートなどの適切なイソチオシアネートを使用して、化合物Ａ－４から反応系内で得ることができ、次いで環化は、例えば、ｍ－ＣＰＢＡ、過酸化水素、またはカルボジイミド試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣまたはＥＤＣ）などの試薬を添加することにより実施することができる。あるいは、この環化は、ヨウ化メチルなどのアルキル化試薬、ならびに水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの適切な塩基を使用して実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は０℃～６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程５
化合物Ａ’－６は、化合物Ａ－５の脱保護により調製することができる。この脱保護反応は当業者に公知であり、Ｇｒｅｅｎ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４版に記載された条件下で実施することができる。保護基がベンゾイル（ｂｅｎｏｙｌ）である場合、脱保護反応は、硫酸もしくは塩酸などの酸性条件下、またはヒドラジン、ＤＢＵもしくは水酸化ナトリウムなどの塩基性条件下で実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メタノール、トルエン、ベンゼン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは室温～１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程６
化合物Ａ’－７は、化合物Ａ’－６のニトロ化により調製することができる。典型的な手順は、硫酸およびトリフルオロ酢酸に溶解した化合物Ａ’－６を、例えば、硝酸カリウムまたは硝酸などのニトロニウムイオン源で処理することを伴う。反応温度は、好ましくは－２０℃～０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常は５分～５時間であり、好ましくは３０分～２時間である。
工程７
化合物Ａ’－８は、化合物Ａ’－７の還元により調製することができる。還元は、例えば、パラジウム炭素などの適切な触媒により水素雰囲気下で、または例えば、鉄、亜鉛もしくは塩化スズ（ＩＩ）などの還元剤の使用により実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は室温～８０℃であり、好ましくは室温～６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程８
化合物Ａ’－９は、化合物Ａ’－８と対応するカルボン酸とのアミドカップリング反応により調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法により実施することができ、適切なカップリング条件は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１年、１１１巻、６５５７～６６０２頁において見出すことができ、ａ）縮合試薬を使用する反応、ｂ）酸塩化物またはフッ化物を使用する反応を含む。
反応ａ）は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）、Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、および１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などの縮合試薬を使用して実施することができる。ＨＡＴＵおよびＰｙＢＯＰなどのウロニウムまたはホスホニウム塩を使用する場合、反応はトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で実施することができる。反応は、１－ヒドロキシ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１－ヒドロキシ－７－アザ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの触媒の使用により加速されうる。反応に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＥ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、およびテトラヒドロフランを含む。反応温度は、通常は０℃～５０℃であり、好ましくは室温である。
反応ｂ）は、市販の酸塩化物または当業者に公知の方法により合成されたものを使用して、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルなどの溶媒中において、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジンなどの塩基の存在下で実施することができる。反応温度は、通常は０℃～６０℃であり、好ましくは０℃～室温である。反応時間は特に限定されず、通常は５分～２４時間、好ましくは２０分～６時間である。
一般手順Ｂ’
Figure 2022511167000041
（式中、Ａ’は、置換または非置換のＣ１～２アルキレンであり、Ｒ３’およびＲ３’’は、（ハロゲン、シアノ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたは非芳香族炭素環式基）で置換されていてもよいアルキル、およびアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、他の記号は上記と同義である）。
一般手順Ｂ’は、化合物Ｂ’－１から複数工程を経て化合物Ｂ’－５を調製する方法である。化合物Ｂ’－４を使用して、化合物Ｂ’－５を一般手順Ａ’に記載の方法に従って調製することができる。
工程１
化合物Ｂ’－２は、１，３－双極子付加環化により調製することができる。この種類の反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６０年、８２巻、５３３９～５３４２頁またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、６３巻、５２７２～５２７４頁に記載された類似の条件を使用して実施することができる。この１，３－双極子付加環化は、環状化合物Ｂ’－１、ならびに、例えばフェニルイソシアネート、フェニルジイソシアネートまたは（Ｂｏｃ）２Ｏなどの適切な脱水剤、および例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ－メチルモルホリンなどの適切な塩基を使用して対応するニトロアルカンから反応系内で生成された対応するニトリルオキシドによって実施することができる。あるいは、ニトリルオキシドは、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはＮ－メチルモルホリンなどの適切な塩基を用いて対応するヒドロキサモイルクロリドから反応系内で生成することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは室温～１２０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程２
Ｒ３’が水素原子である場合、化合物Ｂ’－３は、化合物Ｂ’－２のカルボニル還元により調製することができる。この種類の反応は、例えば、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、水素化リチウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｔｒｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）またはナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムなどの適切な金属水素化物を使用し、化合物Ｂ’－２への求核付加によって実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは－７８℃～室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
Ｒ３’が水素原子以外である場合、化合物Ｂ’－３は、化合物Ｂ’－２への求核付加により調製することができる。この種類の反応は、例えば、ＢＦ３－ＯＥｔ２、ＡｌＣｌ３またはＴｉＣｌ４などのルイス酸を伴って、または伴うことなく、例えば、有機リチウム、マグネシウム、亜鉛またはシリル試薬などの適切な求核試薬を使用して実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは－７８℃～室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程３
Ｒ３’’が水素原子である場合、化合物Ｂ’－４は、化合物Ｂ’－３の還元により調製することができる。この種類の反応は、ＢＦ３－ＯＥｔ２などのルイス酸を伴って、または伴うことなく、トリエチルシラン、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を使用して実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは－２０℃～室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
Ｒ３’’が水素原子以外である場合、化合物Ｂ’－４は、化合物Ｂ’－２への求核付加により調製することができる。この種類の反応は、例えば、ＢＦ３－ＯＥｔ２、ＡｌＣｌ３またはＴｉＣｌ４などのルイス酸を伴って、または伴うことなく、例えば、有機リチウム、マグネシウム、亜鉛またはシリル試薬などの適切な求核試薬を使用して実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは－７８℃～室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
一般手順Ｃ’
Figure 2022511167000042
（式中、Ｐは、ベンゾイルまたはベンジルなどの保護基であり、Ｒ３’’’は、エチルまたはシクロプロピルであり、他の記号は上記の（１）と同義である）。
一般手順Ｃ’は、化合物Ｂ－１から複数工程を経て化合物Ｃ’－５を調製する方法である。化合物Ｃ’－３および化合物Ｃ’－５は、一般手順Ａ’に記載の方法に従って化合物Ｃ’－２およびＣ’－５から調製することができる。
工程１
化合物Ｃ’－１は、化合物Ｂ’－２のカルボニル基へのアリル部分の求核付加により調製することができる。この種類の反応は、例えば、ＢＦ３－ＯＥｔ２、ＡｌＣｌ３またはＴｉＣｌ４などのルイス酸を伴って、または伴うことなく、例えば、アリルシラン、リチウム、マグネシウム、亜鉛試薬などの適切な市販されている、または反応系内で生成されたアリル試薬を使用して実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは－７８℃～室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程２
化合物Ｃ’－２は、化合物Ｃ’－１の還元により調製することができる。この種類の反応は、ＢＦ３－ＯＥｔ２などのルイス酸を伴って、または伴うことなく、トリエチルシランまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を使用して実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは－２０℃～室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程３
Ｒ３’’’がエチルである場合、化合物Ｃ’－５は、化合物Ｃ’－４の水素化により得ることができる。水素化は、例えばパラジウム炭素などの適切な触媒を水素雰囲気下で使用して実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は室温～８０℃であり、好ましくは室温～６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
Ｒ３’’’がシクロプロピルである場合、化合物Ｃ’－５は、化合物Ｃ’－４のシクロプロパン化により得ることができる。この種類の反応は、適切な触媒を伴って、もしくは伴うことなくジアゾメタンなどの適切な試薬を使用して、または例えばジヨードメタンとジエチル亜鉛などのシモンズ－スミス反応条件を使用して、実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、またはこれらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は－３０℃～室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
一般手順Ｄ’
Figure 2022511167000043
（式中、Ｐは、ベンゾイルまたはベンジルなどの保護基であり、Ｒ３’’’’は、フッ素で置換されているアルキル、またはアルキルオキシであり、他の記号は上記の（１）と同義である）。
一般手順Ｄ’は、化合物Ｃ’－３から複数工程を経て化合物Ｄ’－３の化合物を調製する方法である。化合物Ｄ’－３は、一般手順Ａ’に記載の方法に従って化合物Ｄ’－２から調製することができる。
工程１
化合物Ｄ’－１は、化合物Ｃ’－３のオゾン分解により、続いて、得られたアルデヒドの還元によって調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法により実施することができる。オゾン分解は、オゾン雰囲気下、ジクロロメタン、メタノール、およびそれらの混合溶媒などの適切な溶媒中において実施でき、また、窒素雰囲気下トリフェニルホスフィン、ピリジン、ジメチルスルフィド、およびトリメチルアミンなどの適切な試薬を用いて還元的後処理を実施することができる。オゾニドを生成する温度は、好ましくは－７８℃であり、次いで温度を還元的後処理のために室温に温めることができる。反応時間は、特に限定されないが、通常は３０分～５時間、好ましくは３０分～２時間である。得られたアルデヒドの還元は、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤を使用して、ワンポット（ｏｎｅ ｐｏｔ）で実施することができる。反応温度は、好ましくは０℃～室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常は３０分～５時間、好ましくは３０分～２時間である。
工程２
Ｒ３’’’’が、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである場合、化合物Ｄ’－２は、化合物Ｄ－１からアルデヒドまたはカルボン酸への酸化、続くフッ素化の２ステップシーケンス（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、または化合物Ｄ’－１の直接のフッ素化により得ることができる。この反応は、当業者に公知の方法により実施することができる。例えば、化合物Ｄ’－１を、例えばＴＥＭＰＯ、デス－マーチン、またはスワーン酸化などの適切な酸化条件下で対応するアルデヒドに酸化することができる。対応するカルボン酸は、得られたアルデヒドの酸化によって、または例えば、ピニック、ＴＥＭＰＯもしくはジョーンズ酸化などの適切な条件を使用して化合物Ｄ’－１を直接酸化することによって得ることができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。反応温度は、通常は－７８℃～室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。フッ素化反応は、例えば、ＤＡＳＴ、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ、または四フッ化硫黄などの適切な試薬を使用して実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは－７８℃～５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
Ｒ３’’’’がアルキルオキシである場合、化合物Ｄ’－２は、化合物Ｄ’－１の末端アルコールのアルキル化により得ることができる。この反応は、水素化ナトリウムなどの適切な塩基をハロゲン化アルキル、メシレート、またはトリフレートなどの対応する求電子試薬と共に使用して実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、トルエン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは０℃～１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
一般手順Ｅ’
Figure 2022511167000044
（式中、Ｐは、ベンゾイルまたはベンジルなどの保護基であり、Ｒ３’’’’’は、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｘは、ハロゲン、メシレート、またはトリフレートなどの脱離基であり、他の記号は上記の（１）と同義である）。
一般手順Ｅ’は、化合物Ｄ’－１から複数工程を経て化合物Ｅ’－４の化合物を調製する方法である。化合物Ｅ’－４は、一般手順Ａ’に記載の方法に従って化合物Ｅ’－２から調製することができる。
工程１
化合物Ｅ’－１は、化合物Ｄ’－３の末端アルコールを脱離基に変換することによって調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法により実施することができる。化合物Ｅ’－１は、例えばＳＯＸ２、ＰＯＸ３（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）などを使用する適切なハロゲン化条件下、またはＣＸ４（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）を伴うトリフェニルホスフィン、もしくはヨウ素などのＡｐｐｅｌ反応条件下で得ることができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは０℃～１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程２
化合物Ｅ’－２は、化合物Ｄ’－３の末端アルコールを脱離基に変換することによって調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法により実施することができる。化合物Ｅ－１は、例えばＳＯＸ２、ＰＯＸ３（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）などを使用する適切なハロゲン化条件下、またはＣＸ４（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）を伴うトリフェニルホスフィン、もしくはヨウ素などのＡｐｐｅｌ反応条件下で得ることができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは０℃～１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程３
化合物Ｅ’－２は、化合物Ｅ’－１の脱離反応により調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法により実施することができる。化合物Ｅ’－２は、例えば、ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、またはピリジンなどの適切な塩基を使用して得ることができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは０℃～６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
工程４
Ｒ３’’’’’がエチルである場合、化合物Ｅ’－３は、化合物Ｅ’－２の水素化により得ることができる。水素化は、例えばパラジウム炭素などの適切な触媒を水素雰囲気下で使用して実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水、それらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は室温～８０℃であり、好ましくは室温～６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
Ｒ３’’’’’がシクロプロピルである場合、化合物Ｅ’－３は、化合物Ｃ’－４のシクロプロパン化により得ることができる。この種類の反応は、適切な触媒を伴って、もしくは伴うことなくジアゾメタンなどの適切な試薬を使用して、または例えばジヨードメタンとジエチル亜鉛などのシモンズ－スミス反応条件を使用して、実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、またはこれらの混合溶媒を含む。反応温度は、通常は－３０℃～室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
一般手順Ｆ’
Figure 2022511167000045
（式中、Ｐは、ベンゾイルまたはベンジルなどの保護基であり、Ｒ３’’’’’’は、フッ素で置換されているアルキル、またはアルキルオキシであり、他の記号は上記と同義である）。
一般手順Ｆ’は、化合物Ｅ’－２から複数工程を経て化合物Ｆ’－３を調製する方法である。化合物Ｆ’－３は、一般手順Ａ’に記載の方法に従って化合物Ｆ’－２から調製することができる。
工程１
化合物Ｆ’－１は、化合物Ｆ’－３のオゾン分解により、続いて、得られたアルデヒドの還元によって調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法により実施することができる。オゾン分解は、オゾン雰囲気下、ジクロロメタン、メタノール、およびそれらの混合溶媒などの適切な溶媒中において実施でき、また、窒素雰囲気下トリフェニルホスフィン、ピリジン、ジメチルスルフィド、およびトリメチルアミンなどの適切な試薬を用いて還元的後処理を実施することができる。オゾニドを生成する温度は、好ましくは－７８℃であり、次いで温度を還元的後処理のために室温に温めることができる。反応時間は、特に限定されないが、通常は３０分～５時間、好ましくは３０分～２時間である。得られたアルデヒドの還元は、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤を使用して、ワンポットで実施することができる。反応温度は、好ましくは０℃～室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常は３０分～５時間、好ましくは３０分～２時間である。
工程２
Ｒ３’’’’’’が、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである場合、化合物Ｆ’－２は、化合物Ｆ－１からアルデヒドまたはカルボン酸への酸化、続くフッ素化の２ステップシーケンス、または化合物Ｆ’－１の直接のフッ素化で得ることができる。この反応は、当業者に公知の方法により実施することができる。例えば、化合物Ｆ－１を、例えばＴＥＭＰＯ、デス－マーチン、またはスワーン酸化などの適切な酸化条件下で対応するアルデヒドに酸化することができる。対応するカルボン酸は、得られたアルデヒドの酸化によって、または例えばピニック、ＴＥＭＰＯもしくはジョーンズ酸化などの適切な条件を使用して化合物Ｆ－１を直接酸化することによって得ることができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。反応温度は、通常は－７８℃～室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。フッ素化反応は、例えば、ＤＡＳＴ、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ、または四フッ化硫黄などの適切な試薬を使用して実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは－７８℃～５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
Ｒ３’’’’’’がアルキルオキシである場合、化合物Ｆ’－２は、化合物Ｆ’－１の末端アルコールのアルキル化により得ることができる。この反応は、水素化ナトリウムなどの適切な塩基をハロゲン化アルキル、メシレート、またはトリフレートなどの対応する求電子試薬と共に使用して実施することができる。この工程に使用される溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されない。溶媒の例は、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、トルエン、およびそれらの混合溶媒を含む。反応温度は、好ましくは０℃～１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常は５分～２４時間、好ましくは３０分～２４時間である。
一般手順１
式（ＩＣ）の最終化合物は、式（ＩＩ－ａ）の中間体化合物を以下の反応スキームに従って式（ＸＸＩＶ）の化合物などと反応させることによって調製することができる。反応は、例えばジオキサンなどの適切な反応不活性溶媒中において、例えばリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの適切な塩基、例えばヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）などの銅触媒、および例えば（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－１，２－ジアミノシクロヘキサンまたはＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミンなどのジアミンの存在下で、例えば反応混合物を１００℃で例えば１６時間加熱するなどの熱条件下で実施される。反応スキーム（１）において、全ての変数は式（ＩＣ）に定義されたとおりであり、Ｚはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
Figure 2022511167000046
一般手順２
加えて、式（ＩＣ）の最終化合物は、式（ＩＩ－ｂ）の中間体化合物を以下の反応スキームに従って式（ＸＸＶ）の化合物などと反応させることによって調製することができる。反応は、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）などの適切な反応不活性溶媒中において、例えば、塩酸（ＨＣｌ）などの酸および例えば１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド［ＥＤＣＩ、ＣＡＳ１８９２－５７－５］などのカルボキシル活性化剤の存在下で、例えば反応混合物を２５℃で例えば１０分間撹拌するなどの適切な条件下で実施される。反応スキーム（２）において、全ての変数は式（ＩＣ）に定義されたとおりである。
Figure 2022511167000047
一般手順３
式（ＩＩ－ｂ）の中間体化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体化合物を以下の反応スキームに従って還元条件に付すことによって調製することができる。典型的な例は、例えば、パラジウム炭素などの適切な触媒による水素雰囲気下での、または例えば塩化スズ（ＩＩ）などの還元剤の使用による還元である。反応は、典型的には、例えばＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／エタノール（ＥｔＯＨ）などの溶媒混合物中において実施される。例えば混合物の加熱などの熱条件は、反応結果を改善させることができる。反応スキーム（３）において、全ての変数は式（ＩＣ）に定義されたとおりである。
Figure 2022511167000048
一般手順４
式（ＩＩ－ｂ）の中間体化合物は、反応スキーム（４）に従って式（ＩＩ－ａ）の中間体から代替的に調製することができる。典型的な手順では、Ｚがハロ、例えばブロモである式（ＩＩ－ａ）の化合物をアジ化ナトリウム（ＮａＮ３）と反応させて、式（ＩＩ－ｂ）の中間体化合物にする。反応は、例えばアセトニトリルなどの適切な反応不活性溶媒中において、例えば炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）などの適切な塩基、例えばヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）などの銅触媒、および例えばＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミンなどのジアミンの存在下で、例えば反応混合物を１００℃で例えば１６時間加熱するなどの熱条件下で実施される。反応スキーム（４）において、全ての変数は式（ＩＣ）に定義されたとおりである。
Figure 2022511167000049
一般手順５
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、式（ＩＩ－ｃ）の中間体化合物を以下の反応スキームに従ってニトロ化することによって調製することができる。典型的な手順は、硫酸に溶解した中間体（ＩＩ）を、例えば硝酸カリウムなどのニトロニウムイオン源により例えば０℃などの低温で処理することを伴う。以下の反応スキームにおいて、Ｒ７は水素であり、他の全ての変数は式（ＩＣ）に定義されたとおりである。
Figure 2022511167000050
一般手順６
式（ＩＩ－ｃ）および（ＩＩ－ａ）の中間体化合物は、ＰＧが、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチルまたはｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルなどの適切な保護基である式（ＩＶ）の適切な化合物から出発して、以下の反応スキームに従って、１工程または２工程手順によって調製することができる。２工程手順では、例えば中間体（ＩＶ）を例えばギ酸などの酸で処理することによるなどの当業者に公知の方法によって、中間体（ＩＶ）のアミノ基が最初に脱保護され、中間体（Ｖ）を得る。反応混合物を例えば８０℃で約４時間加熱することは、反応結果を改善することができる。次いで、単離された中間体（Ｖ）を例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）などの適切な溶媒に溶解し、例えばトリメチルアルミニウムなどのルイス酸の存在下で対応する中間体（ＩＩ－ｃ）または（ＩＩ－ａ）に環化することができる。あるいは、中間体（ＩＶ）を、メタノール溶液中反応系内で生成したＨＣｌ、純粋なギ酸、またはトルエン中トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、例えば反応を完了させるのに十分な期間反応混合物を約１２０℃で加熱するなどの熱条件下で撹拌して、対応する中間体（ＩＩ－ｃ）または（ＩＩ－ａ）をワンポットで得ることができる。以下の反応スキームにおいて、全ての変数は式（ＩＣ）に定義されたとおりであり、Ｚは水素またはハロであり、ＰＧは保護基である。
Figure 2022511167000051
一般手順７
式（ＩＶ）の中間体化合物は、以下の反応スキームに従って中間体（ＶＩＩ）から出発する２工程手順により得ることができる。中間体（ＶＩＩ）を、例えばＴＨＦなどの適切な溶媒中に例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤により処理することによって、中間体（ＶＩ）に変換することができる。例えば０℃などの低温は、反応結果を改善させることができる。次いで、例えば、中間体（ＶＩ）を、例えばＴＨＦなどの適切な溶媒に溶解した化合物を例えば水素化ナトリウムなどの塩基で処理する、および得られた陰イオンを例えばヨウ化メチルなどのアルキル化剤により例えば０℃などの低温でクエンチすることによってなどの標準的なアルキル化反応によって中間体（ＩＶ）に変換することができる。あるいは、（ＩＶ）を、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下でホルムアルデヒドなどのアルデヒドと反応させて、Ｒ１５がヒドロキシアルキルである誘導体（ＩＶ）を得、これを例えば、ＤＡＳＴ、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ、または四フッ化硫黄などの適切な試薬を使用して、Ｒ１５がフルオロアルキルである誘導体、例えばフルオロメチルにさらに変換することができる。以下の反応スキームにおいて、全ての変数は式（ＩＣ）に定義されたとおりであり、Ｚは水素またはハロであり、ＰＧは保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、トリフルオロアセチル、またはｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルである。
Figure 2022511167000052
一般手順８
式（ＶＩＩ）の中間体化合物は、以下の反応スキームに従って中間体（ＸＩＩＩ）から出発する６工程で調製することができる。中間体（ＸＩＩＩ）を適切な陰イオンの求核付加により中間体（ＸＩＩ）に変換することができる。陰イオンは、当業者に公知の方法により生成することができる。典型的な例は、例えばｔｅｒｔ－ブチルアセテートなどの所望のアセテートを、例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基により、例えばＴＨＦなどの不活性溶媒中において、例えば－７８℃などの低温で処理すること、または対応するアルファ－ブロモアセテートを、亜鉛により、Ｃｕ（Ｉ）の存在下、例えばＴＨＦなどの不活性溶媒中において、例えば炭素－臭素結合への亜鉛の挿入を促進するのに十分に高い温度、例えば４０℃などで処理することである。次いで、陰イオンの溶液を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中の中間体（ＸＩＩＩ）の溶液と、順調な反応を可能にする温度、例えば－７８℃または０℃などで反応させて、中間体（ＸＩＩ）を得ることができる。ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基がＲ配置を有する中間体（ＸＩＩＩ）を使用すると、アリール基が（太い楔形で示された結合により）図の平面の上方に突出している異性体が過剰に存在する混合物が得られる。例えば塩酸などの適切な酸を選択することによって、次いで中間体（ＸＩＩ）はエステルの加水分解を受け、ワンポットでの窒素保護基の除去によって中間体（ＸＩ）を得ることができる。反応物を例えば８０℃で５時間などの熱条件下で撹拌することは、反応結果を改善することができる。続いて中間体（ＸＩ）を、例えばＴＨＦ中のホウ素などの標準的な還元剤で処理することにより対応するアルコールに還元して、中間体（Ｘ）を得ることができる。中間体（Ｘ）のアミノ基を当業者に公知の方法により、例えばＤＣＭまたはＴＨＦなどの適切な溶媒に溶解した中間体（Ｘ）を、例えばトリフルオロ酢酸無水物またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル無水物（ＢＯＣ無水物）などの適切な無水物により、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）などの塩基の存在下で処理することなどにより保護することができる。続いて、保護された中間体（ＩＸ）を、例えばデス－マーチンペルヨージナンなどの標準的な酸化剤により、例えばＤＣＭなどの不活性溶媒中においてアルデヒド（ＶＩＩＩ）に酸化することができる。中間体（ＶＩＩＩ）を、例えばＭｅＯＨなどの不活性溶媒中における、例えば酸化マグネシウムなどの触媒の存在下での、例えば２－（アルキルスルホニル）アセトニトリルなどの適切な活性水素成分によるクネーフェナーゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）縮合によって、最終的に中間体（ＶＩＩ）に変換することができる。以下の反応スキームにおいて、全ての変数は式（ＩＣ）に定義されたとおりであり、Ｚは水素またはハロであり、ＰＧは保護基であり、アルキルは適切なアルキル基、例えば、エチルである。
Figure 2022511167000053
一般手順８－ａ
あるいは、式（Ｘ）の中間体化合物は、以下の反応スキームに従って、Ａｌｋ１が例えばエチルなどの適切なアルキル鎖である中間体（ＸＩＩ－ａ）から出発する２工程で得ることができる。例えば０℃などの順調な反応を可能にする温度で、例えばＴＨＦなどの不活性溶媒中において、例えば水素化ホウ素リチウムなどのエステル還元剤により中間体（ＸＩＩ－ａ）を処理して、中間体（ＸＸＩＩ）を得、これを、例えばＨＣｌなどの適切な酸により、例えばＭｅＯＨなどの不活性溶媒中で処理することによって、中間体（Ｘ）にさらに脱保護することができる。以下の反応スキームにおいて、全ての変数は式（ＩＣ）に定義されたとおりであり、Ｚは水素またはハロであり、アルキルはエチルなどの適切なアルキル鎖である。
Figure 2022511167000054
一般手順９
式（ＶＩＩ－ａ）の中間体化合物は、以下の反応スキームに従って中間体（ＸＩＩＩ）から出発する３工程で調製することができる。例えばＤＣＭなどの適切な溶媒に溶解した中間体（ＸＩＩＩ）を、例えば臭化アリルマグネシウムなどの適切な求核試薬と、例えば－５０℃などの低温で反応させて、中間体（ＸＸＩ）を得ることができる。ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基がＲ配置を有する中間体（ＸＩＩＩ）を使用すると、アリール基が（太い楔形で示された結合により）図の平面の上方に突出している異性体が過剰に存在する混合物が得られる。例えば０℃などの低温での例えばオゾン分解などの標準的な方法により新たに備わった二重結合の酸化開裂によって、中間体（ＸＸ）を得て、これを、例えばＭｅＯＨなどの不活性溶媒中における、例えば酸化マグネシウムなどの触媒の存在下での、例えば２－（アルキルスルホニル）アセトニトリルなどの適切な活性水素成分によるクネーフェナーゲル縮合によって、最終的に中間体（ＶＩＩ－ａ）に変換することができる。以下の反応スキームにおいて、全ての変数は式（ＩＣ）に定義されたとおりであり、Ｚは水素またはハロである。
Figure 2022511167000055
一般手順１０
式（ＶＩＩ－ｂ）の中間体化合物は、以下の反応スキームに従って中間体（ＸＩＩ－ａ）から出発する４工程で調製することができる。中間体（ＸＩＩ－ａ）を標準的な脱保護技術により、例えば、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒に溶解した中間体（ＸＩＩ－ａ）を例えばＨＣｌなどの酸で処理することによって脱保護して、遊離アミノ中間体（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。モノ－ＢＯＣ誘導体中間体（ＸＶＩＩ）への変換は、中間体（ＸＶＩＩＩ）を当業者に公知の条件に付すことによって、例えばＭｅＯＨなどの適切な溶媒に溶解した中間体（ＸＶＩＩＩ）を例えばＢＯＣ無水物などのＢＯＣ源で処理することなどによって達成することができる。温度を例えば７時間例えば６０℃に上げることは、反応結果を改善することができる。例えばＤＣＭまたはＴＨＦなどの適切な溶媒に溶解した中間体（ＸＶＩＩ）を、例えば－７８℃などの低温での水素化ジイソブチルアルミニウム、または例えば０℃などの低温での水素化ホウ素リチウムなどの選択的還元剤により、対応するアルデヒド（ＸＶＩ）に還元することができる。恐らく過剰還元されたアルコール副産物を、例えばＤＣＭ中のデス－マーチンペルヨージナンを使用することによるなどの標準的な酸化試薬により変換して、中間体（ＸＶＩ）に戻すことができる。中間体（ＸＶＩ）を、例えばＭｅＯＨなどの適切な溶媒中における、例えば酸化マグネシウムなどの触媒の存在下での、例えば２－（アルキルスルホニル）アセトニトリルなどの適切な活性水素成分によるクネーフェナーゲル縮合によって、最終的に中間体（ＶＩＩ－ｂ）に変換することができる。以下の反応スキームにおいて、全ての変数は式（ＩＣ）に定義されたとおりであり、Ｚは水素またはハロであり、Ｒは適切なアルキル基である。
Figure 2022511167000056
二環式アミド（ＸＸＩＶ）および酸（ＸＸＶ）は、様々なハロゲン化ピロン、ピリジン、ピリドンおよびピリミジンから便利に入手可能である。
本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１阻害活性を有し、アミロイドβペプチドの産生、分泌、または沈着により誘発される疾患の治療および／または予防、症状の改善、ならびに進行の予防に有効であり、例えば、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー型老年認知症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、前駆期アルツハイマー病（例えば、アルツハイマー病に起因するＭＣＩ）、ダウン症候群、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（Ｄｕｔｃｈ ｔｙｐｅ ｏｆ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｗｉｔｈ ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）、脳アミロイド血管症、他の種類の変性認知症、例えばアルツハイマー病と血管性認知症を併発した混合型認知症、パーキンソン病を伴う認知症、進行性核上麻痺を伴う認知症、皮質基底核変性症を伴う認知症、びまん性レビー小体病を伴うアルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイド血管症などである。
さらに、本発明の化合物は、アルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性（前臨床期アルツハイマー病）の患者における進行の予防に有効である。
「アルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性の患者」は、認識的および機能的には正常であるが、アルツハイマー病の潜在的な超早期徴候もしくは典型的な加齢による変化（例えば、ＭＲＩによる軽度の白質病変）を有する、ならびに／または、低い脳脊髄液Ａβ１－４２レベルによって示されるアミロイドの沈着のエビデンスを有する対象を含む。例えば、「アルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性の患者」は、臨床的認知症尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ）（ＣＤＲ）もしくは臨床的認知症尺度－日本版（ＣＤＲ－Ｊ）のスコアが０である、および／または機能評価分類（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｔａｇｉｎｇ）（ＦＡＳＴ）がステージ１もしくはステージ２である対象を含む。
本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１阻害活性のみならず、医薬としての有益性も有する。好ましくは、化合物は以下の優れた特性のいずれか１つ以上を有する。
ａ）ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４などのＣＹＰ酵素に対する阻害活性が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティーまたは低いクリアランスなどの優れたな薬物動態プロファイルを示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ３Ａ４などのＣＹＰ酵素に対して、本明細書に記載された測定条件の濃度範囲で不可逆的阻害を示さない。
ｅ）変異原性を示さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解度を示す。
ｈ）脳移行性が高い。
ｉ）経口吸収性が高い。
ｊ）半減期が長い。
ｋ）非タンパク結合率（ｐｒｏｔｅｉｎ ｕｎｂｉｎｄｉｎｇ ｒａｔｉｏ）が高い。
ｌ）Ａｍｅｓ試験において陰性である。
ｍ）ＢＡＣＥ２に比してＢＡＣＥ１への選択性が高い。
ｎ）化合物は、ＣＹＰ酵素に対するメカニズムベース阻害（ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）が弱い。例えば、化合物の反応性代謝物のＣＹＰ酵素に対する阻害が弱い。
ｏ）反応性代謝物の生成量が少ない。
ｐ）Ｐ－ｇｐ基質性が弱い。
本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１に対して高い阻害活性および／または他の酵素、例えばＢＡＣＥ２に対して高い選択性を有するので、副作用が低減された医薬となりうる。さらに、化合物は細胞系においてアミロイドβ産生を低減する高い効果を有し、特に脳内のアミロイドβ産生を低減する高い効果を有するので、優れた医薬となりうる。加えて、化合物を、適切な立体化学を有する光学活性化合物に変換することにより、化合物は、副作用に対してより広い安全域を有する医薬となりうる。
本発明の医薬組成物が投与される場合、経口または非経口投与されうる。経口投与用の組成物は、例えば、経口固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤など）、経口液体製剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤など）などの通常の剤形で投与することができ、通常の方法に従って調製および投与してもよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、または口腔内崩壊錠であってもよい。散剤および顆粒剤は、ドライシロップ剤であってもよい。カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤、または徐放性カプセル剤であってもよい。
非経口投与用の組成物は、例えば、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、眼内、耳内、または膣内投与などの通常の非経口剤形で適切に投与することができる。非経口投与の場合、通常使用される任意の形態、例えば、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアロゾル剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤など）などを好ましく投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型などの乳剤であってもよい。
本発明の化合物は、高い経口吸収性のため、経口剤形で好ましく投与することができる。
医薬組成物は、必要に応じて、製剤に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、および滑沢剤などの様々な医薬用添加剤を、有効量の本発明の化合物と混合して製剤化することができる。さらに、医薬組成物は、有効量の本発明の化合物、製剤、および／または様々な医薬添加剤を適切に変えることで、小児患者、高齢患者、重症例、または手術用にすることができる。小児用の医薬組成物は、１２または１５歳未満の患者に好ましく投与される。加えて、小児用の医薬組成物は、生後２７日齢未満、生後２８日～２３か月齢、２～１１歳、１２～１６歳、または１８歳の患者に投与することができる。高齢者用の医薬組成物は、６５歳以上の患者に好ましく投与される。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢および体重、疾患の種類および程度、投与経路などを考慮して決定されるべきである。成人用の通常の経口投与量は、０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日である。非経口投与では、投与量は、投与経路により大きく異なり、通常の投与量は、０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。投与量を１日に１回または数回投与することができる。
本発明の化合物は、化合物の活性の増強または化合物の投薬量の低減などを目的として、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤などのアルツハイマー病、アルツハイマー型認知症などを治療する他の薬物（以下、併用医薬（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）と呼ぶ）と組み合わせて使用することができる。この場合、本発明の化合物と併用医薬の投与時期は限定されず、これらを対象に同時に、または一定間隔で投与してもよい。さらに、本発明の化合物および併用医薬は、各活性成分を含有する２つの異なる組成物として、または両方の活性成分を含有する単一の組成物として投与してもよい。
併用医薬の用量は、臨床に使用される用量に基づいて適切に選択することができる。さらに、本発明の化合物と併用医薬の混合比は、投与の対象、投与経路、標的疾患、症状、組合せなどを考慮して適切に選択することができる。例えば、投与の対象がヒトである場合、併用医薬を本発明の化合物の１重量部に対して０．０１～１００重量部の範囲で使用することができる。
併用医薬の例は、ドネペジル塩酸塩、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、およびビンポセチンである。
（実施例）
以下の実施例および試験例は本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例において、各略語の意味は以下のとおりである。
Ａｃ：アセチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｚ：ベンゾイル
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ：ジイソプロピルカルボジイミド
ｉＰｒ：イソプロピル
Ｍｅ：メチル
Ｐｈ：フェニル
ｔ－Ｂｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
ＢＯＭＣｌ：ベンジルクロロメチルエーテルオキシメチルクロリド
ＤＡＳＴ：三フッ化Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＡＤＤＰ：１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ：１－ヒドロキシ－７－アザ－ベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシ－ベンゾトリアゾール
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡ：ｍ－クロロ過安息香酸
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＰｙＢＯＰ：１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシルフリーラジカル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：２－テトラヒドロピラニル
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＡＤＤＰ：１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＰＰＴＳ：ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ分光計により記録し、ケミカルシフトは、テトラメチルシランまたは残留溶媒ピーク（ＣＤＣｌ３＝７．２６ｐｐｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６＝２．５０ｐｐｍ）に対して報告した。
分析ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブまたはネガティブ、保持時間（ＲＴ））データは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＦＬＣまたはＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣシステムにより以下の条件で記録した。
方法Ａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８（５μｍ、内径４．６×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：３ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸溶液であり、［Ｂ］はアセトニトリル溶媒中の０．１％ギ酸である。
グラジエント：溶媒［Ｂ］１０％－１００％のリニアグラジエントを３分間実施し、溶媒［Ｂ］１００％を１分間維持した。
方法Ｂ
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ（２．２μｍ、内径５０×３．０ｍｍ）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］０．１％ギ酸含有水溶液；［Ｂ］０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：溶媒［Ｂ］１０％－１００％のリニアグラジエントを３分間、溶媒［Ｂ］１００％を１分。
方法Ｃ
カラム：ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は９５％のＨ２Ｏ＋５％のＣＨ３ＣＮ中１０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４であり、［Ｂ］はアセトニトリルである。
グラジエント：溶媒［Ｂ］５％－９５％のリニアグラジエントを１．３分間実施し、溶媒［Ｂ］９５％を０．７分間維持した。
方法Ｄ
カラム：ＨＳＳ Ｔ３（１．８μｍ、２．１×１００ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．７ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は９５％のＨ２Ｏ＋５％のＣＨ３ＣＮ中１０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４であり、［Ｂ］はアセトニトリルである。
グラジエント：溶媒［Ｂ］０％－９５％のリニアグラジエントを２．１分間実施し、溶媒［Ｂ］９５％を０．５分間維持した。
以下の化合物を上記と同様に調製する。表において、ＲＴはＬＣ／ＭＳ保持時間（分）を意味する。
（実施例１）
化合物Ｉ－００１の合成
Figure 2022511167000057
工程１
ＴＥＭＰＯ（０．８２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１１０ｍＬ）中の化合物１－１（６．３５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）およびリン酸緩衝液（ｐＨ＝７、１０１ｍＬ）の混合物に加えた。反応物を３５℃で撹拌した。Ｈ２Ｏ（０ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（１６．８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）および１５％ＮａＣｌＯ（２３ｍＬ、５５．６ｍｍｏｌ）を、それぞれ３０分間、３回のゆっくりとした添加で同時に加えた。得られた反応混合物を３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、水５０ｍＬ中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（１４．３ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物が白色になるまで滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。次いで５ＭのＮａＯＨ（７．５ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで水相をｐＨ３になるまで濃ＨＣｌで５℃で処理した。水層を減圧下で濃縮乾固した。固体を高温ＭｅＯＨ－ＤＣＭ１：１で２回洗浄し、ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ０／１００から１０／９０）により精製した。所望のフラクションを収集し、真空下で濃縮して、化合物１－２（６．２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、８９％）を淡黄色の固体として得た。
LC/MS: 方法C, M+1 = 186, tR = 0.22分.
工程２
ＭｅＯＨ（２７６ｍＬ）中の（Ｒ）－３－アミノ－５－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）－２，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，２，４－チアジアジン１，１－ジオキシド（７６５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｍ、０．６７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。次いで、化合物１－２（０．６２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（０．７９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、グラジエント：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）の９５／５まで）により精製した。所望のフラクションを収集し、真空下で濃縮して、化合物１－００１（０．７４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、６０％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.81 (1H, d, J=14.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J=11.7, 8.7 Hz), 7.76 - 7.81 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J=7.2, 2.8 Hz), 8.11 (1H, s),.
LC/MS: 方法B, M+1 = 454, tR = 0.75分.
（実施例２）
化合物Ｉ－００３の合成
Figure 2022511167000058
工程１
クロロホルム（４７．７ｍＬ）中の化合物２－１（４．７７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＣＳ（３．３１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、クロロホルム（４８ｍＬ）を反応混合物に加えた。懸濁液をろ過して、化合物２－２（５．９７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.15-3.70 (1H, br), 4.34 (1H, s), 5.03 (1H, 7.22-7.50 (6H, m).
工程２
ＴＨＦ（５９．７ｍＬ）中の化合物２－２（５．９７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２ｍｏｌ／Ｌの水素化ナトリウム水溶液（１２．４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）および１０ｗ／ｗ％のパラジウム炭素（３ｇ）を加えた。１ａｔｍの水素下、室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。ＤＭＦ（５９．７ｍＬ）中の残渣の懸濁液に、炭酸カリウム（８．５５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）および１，２－ジブロモエタン（２．６７ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間および９０℃で３時間撹拌した。反応混合物にトルエン（１００ｍＬ）を加え、懸濁液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの５０％から１００％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物２－３（２．６５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、６４％）を黄色の油状物と固体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.14-4.18 (1H, br), 4.30-4.34 (2H, m), 4.45-4.48 (2H, m), 4.68-4.71 (2H, m), 8.09 (1H, s).
工程３
ＤＣＭ（２６．５ｍＬ）中の化合物２－３（２．６５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、二酸化マンガン（１５．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から５０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物２－４（１．０３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、３９％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.39-4.43 (2H, m), 4.49-4.52 (2H, m), 8.39 (1H, s), 10.2 (1H, s).
工程４
アセトン（３０．８ｍＬ）および水（１０．３ｍＬ）中の化合物２－４（１．０３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸二水素ナトリウム（９２７ｍｇ、７．７３ｍＬ）、２－メチル－２－ブテン（５．４６ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（１．７５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（７ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を減圧下で濃縮し、０℃に冷却した。懸濁液をろ過して、アルデヒド（４３３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３９％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.37-4.41 (2H, m), 4.48-4.52 (2H, m), 8.13 (1H, s).
アセトン（３０．８ｍＬ）および水（１０．３ｍＬ）中のアルデヒド（１．０３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸二水素ナトリウム（９２７ｍｇ、７．７３ｍＬ）、２－メチル－２－ブテン（５．４６ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（１．７５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（７ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を減圧下で濃縮し、０℃に冷却した。懸濁液をろ過して、化合物２－５（４３３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３９％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 4.37-4.41 (2H, m), 4.48-4.52 (2H, m), 8.13 (1H, s).
工程５
ＤＭＦ（１．１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）－２，５－ジメチル－１，１－ジオキシド－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，２，４－チアジアジン－３－イル）カルバメート（５８．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、化合物２－５（３８．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４．３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．７ｍｇ、０．０３０ｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ塩酸塩（３４．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９０分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から７０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物２－６（６７．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、７７％）を白色の泡状物として得た。
LC/MS: 方法A, M+1 = 584, 586, tR = 2.14分.
工程６
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の化合物２－６（６７．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ－ヘキサン／酢酸エチルで粉末化して、化合物Ｉ－００３（４２．１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、７６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.79 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.82 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.36-4.40 (2H, m), 4.49-4.52 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 11.4, 8.9 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.0, 2.6 Hz), 7.85-7.94 (1H, m), 8.07 (1H, s), 9.84 (1H, s).
（実施例３）
化合物Ｉ－００４の合成
Figure 2022511167000059
工程１
トルエン（１８．９ｍＬ）中の化合物３－１（１．８９ｇ、４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテート（１．５４ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．２１ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をクエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２０％から５０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物３－２（１．６３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、６９％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.1 H), 5.18 (2H, s), 7.21-7.51 (20H, m), 7.61 (1H, s), 8.22 (1H, s).
工程２
ＴＨＦ（１６．３ｍＬ）、メタノール（８．１６ｍＬ）および水（１．６３ｍＬ）中の化合物３－２（１．６３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２０７ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水－食塩水（４：１）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から５０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物３－３（１．０２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、６２％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.43 (1H, s, J = 7.5 Hz), 4.01 (2H, q, J = 8.2 Hz), 4.22 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.21-7.51 (20H, m), 7.66 (1H, s), 8.23 (1H, s).
工程３
ＴＨＦ（２０．４ｍＬ）中の化合物３－３（１．０２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｗｔ％のパラジウム炭素（５００ｍｇ）を加えた。水素（１ａｔｍ）下、室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（２０．４ｍＬ）中の残渣およびトリフェニルホスフィン（９６８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１．９４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）中１．９ｍｏｌ／ＬのＤＩＡＤを０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間および室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から５０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、生成物を得た。さらなる精製のため、生成物をアミノシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から５０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物３－４（４３３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３９％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.28 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.22-7.34 (9H, m), 7.42 (1H, s), 7.48 (6H, d, J = 7.5 Hz), 8.22 (1H, s).
工程４
メタノール（１７．２ｍＬ）中の化合物３－４（８５８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸水和物（５５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．８０１ｍＬ、５，７８ｍｍｏｌ）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの５０％から１００％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物３－５（３３４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、８５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.12-3.27 (1H, br), 4.31 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.70 (2H, s), 6.99 (1H, s), 8.31 (1H, s).
工程５
化合物３－６を上記のプロトコールと同様に調製した。（実施例２）（収率：６５％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.84 (1H, s), 8.53 (1H, s).
工程６
化合物である化合物Ｉ－００４を上記のプロトコールと同様に調製した。（実施例２）（収率：７３％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.82 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.92 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.39 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.97 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 11.5, 8.7 Hz), 7.78-7.85 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.32 (1H, s), 9.79 (1H, s). LC/MS: 方法A, M+1 = 586, tR = 2.35分.
（実施例４）
化合物Ｉ－０１１の合成
Figure 2022511167000060
工程１
ＴＨＦ（４８０ｍＬ）中の化合物４－１（１２０ｇ、８４４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（８１ｍＬ、８８７ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２７．５時間撹拌した後、反応混合物に、ＤＢＵ（１２９ｍＬ、８５３ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（１６２ｍｇ、１．２７ｍｏｌ）を５℃で加えた。５℃で１時間、次いで室温で４時間撹拌した後、反応混合物をリン酸二水素ナトリウム溶液（１．５０Ｌ、２．２５ｍｏｌ、水中１．５ｍｏｌ／Ｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。合わせた有機層を活性炭（９０ｇ）に加え、Ｃｅｌｉｔｅでろ過し、減圧下で濃縮し、化合物４－２（２５７．３ｇ、６８０ｍｍｏｌ、８１％）を褐色の油状物として得た。それをさらに精製することなく次の反応に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.92 (6H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 3.78-3.86 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.72-4.75 (1H, m), 6.57 (1H, s), 7.99 (1H, s).
工程２
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）中の化合物４－２（２０７ｇ、５９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２２．５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて少量ずつ加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。エタノール（５００ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、水酸化アンモニウム（２０７ｍＬ、２．７０ｍｏｌ）を加えた。６０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉末化して、化合物４－３（４３．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ、２４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.54-1.92 (6H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 3.69-3.76 (1H, m), 3.98-4.06 (1H, m), 4.61-4.65 (1H, m), 4.66 (2H, s), 6.34 -6.47 (1H, br), 6.48 (1H, s), 7.71 (1H, s), 10.3 (1H, s)
工程３
ＴＨＦ（２６．６ｍＬ）中の４－３（５．３２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．９４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１１．９ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ、トルエン中１．９ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で加えた。室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物に、トリフェニルホスフィン（１．３７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２．７５ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ、トルエン中１．９ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ／水（２：１）の混合物で希釈し、ｎ－ヘプタン／トルエン（２：１）の混合物で抽出し、水で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物とした。メタノール（１３．３ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、塩化水素（１３．７ｍＬ、２６．１ｍｏｌ、水中２ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた水層を水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、化合物４－４（２．５２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、７１％）を得た。それをさらに精製することなく次の反応に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.18-3.25 (1H, br), 4.35 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.69 (2H, s), 6.95 (1H, s), 8.30 (1H, s).
工程４
水（２５．２ｍＬ）およびアセトニトリル（２５．２ｍＬ）中の化合物４－４（２．５２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（４．５４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、リン酸水素二ナトリウム（１．７９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（４．２１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＭＰＯ（１９４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および次亜塩素酸ナトリウム溶液（０．０７６ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ、水中５ｗｔ％）を３５℃で加えた。４０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物に、追加の次亜塩素酸ナトリウム溶液（０．０７６ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ、水中５ｗｔ％）を加えた。４０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を塩化水素（水中２ｍｏｌ／Ｌ）で希釈し、酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）の混合物で抽出し、亜硫酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。残渣を酢酸エチルおよびメタノールで粉末化して、化合物４－５（２．４６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、９１％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.82 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.76 (1H, s), 8,55 (1H, s).
工程５
化合物Ｉ－０１１を上記のプロトコールと同様に調製した。（実施例２）（収率：５５％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.79 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.85 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.41 (2H, t, J = 5.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 11.8, 8.9 Hz), 7.77-7.82 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J = 7.2, 2.6 Hz), 7.94 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9.80 (1H, s).
（実施例５）
化合物Ｉ－０１２の合成
Figure 2022511167000061
 工程１
ＴＨＦ（９５ｍＬ）、水（９．４７ｍＬ）および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．５０ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）中の化合物５－１（４．７４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｗｔ％のパラジウム炭素（２．３７ｇ）を加えた。１ａｔｍの水素下、室温で４．５時間撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し。残渣をアセトニトリルと共沸蒸留して脱水した。ジクロロメタン（９５ｍＬ）中の残渣の懸濁液に、ＤＭＡＰ（２．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびチオホスゲン（１．１５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間放置した後、反応混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から１００％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物５－２（３．６１ｇ、８．４８１ｍｍｏｌ、６２％）を黄色の固体として得た。
LC/MS: 方法A, M+23(Na) = 448, tR = 2.89分.
工程２
ジクロロメタン（７０．２ｍＬ）中の化合物５－２（２．３４ｇ、５．５０ｍＬ）の溶液に、温度を－６０℃未満に保持しながら、フッ化水素ピリジン（２３ｍＬ）および１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（４．７２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。温度を２０分間０℃に上昇させた。この温度で２時間撹拌した後、反応混合物を２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から９０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物５－３（１．２４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、６１％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.31 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.75 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.09 (1H, s), 8.31 (1H, s).
工程３
化合物５－４を上記のプロトコールと同様に調製した。（実施例３）（収率：粗）
LC/MS: 方法A, M+19 = 206, tR = 1.43分.
工程４
化合物５－５を上記のプロトコールと同様に調製した。（実施例２）（収率：６３％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.14 (1H, s), 8.77 (1H, s).
工程５
化合物Ｉ－００６を上記のプロトコールと同様に調製した。（実施例２）（収率：２７％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.80 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.71 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.92 (1H, d, J = 13.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 11.4, 8.9 Hz), 7.73-7.88 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.32 (1H, s), 9.75 (1H, s).
（実施例６）
化合物Ｉ－０２９の合成
Figure 2022511167000062
工程１
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１１ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、３０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）をＮ２下、－７８℃でゆっくりと加えた。反応溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。この時間の後、無水ＴＨＦ（８０ｍＬ、次いですすぎのために２０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（１－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－フルオロエチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８．５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の予冷（－７８℃）溶液を、カニューレを介して反応混合物に加えた。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。この時間の後、水およびＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。混合物を室温に温めた。次いで水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃの１：０から６：４のグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２２０ｇ）により精製した。生成物フラクションを収集し、減圧下で濃縮し、化合物６－２（１２．６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、８８％）を橙色の油状物として得た。
工程２
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物６－２（１２．６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｍ、１５ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で４５分間撹拌した。次いで溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解した。この溶液に、ＴＦＡ（１２ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）および３－メトキシベンゼン（９．０ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で７２時間、次いで４５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。次いで、反応溶液を濃縮し、次いで１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）とＥｔ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、水層を、固体Ｎａ２ＣＯ３のゆっくりとした添加によりおよそｐＨ１０に調整し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、ろ過し、濃縮して、化合物６－３（５．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、７０％）を黄色の油状物として得た。
工程３
ｎ－ブタノール（１２０ｍＬ）中の化合物６－３の溶液に、小型ハステロイ反応器中において臭化シアン（１．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２を５分間吹き込み、次いで反応混合物を１１０℃に６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ３ メタノール溶液の１００：０から９８：２の溶離液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ８０ｇ）により精製した。生成物フラクションを収集し、減圧下で濃縮し、化合物６－４（２．４ｇ）を黄色の油状物として得た。
工程４
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．４ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）中の化合物６－４の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを３回排気し、Ｈ２を再充填し、次いで室温で９０分間撹拌した。Ｈ２を除去し、反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅの流路によりろ過した。これを数回すすいだ。ろ液を減圧濃縮乾固し、残渣を、ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ１００％の溶離液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ）により精製した。生成物フラクションを収集し、減圧下で濃縮し、化合物６－５（１．６５ｇ、５．７ｍｍｏｌ、２工程で４３％）を無色の油状物として得た。
工程５
化合物６－５をＴＦＡ（２５ｍＬ）に溶解し、次いで０℃に冷却した。硫酸（１．３ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて硝酸カリウム（６３０ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した後、さらに０．５当量の硝酸カリウムおよび１ｍＬの硫酸を加えた。３０分後、反応が完了した。反応混合物を、氷、ＤＣＭおよび２５％ＮＨ３の混合物にゆっくりと注ぎ入れた。混合物を数分間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３を混合物に加え、層を分離した。水層をＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧濃縮乾固した。残渣をイソプロパノールから再結晶化させ、ろ過して、化合物６－６（４５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２３％）をベージュ色の粉末として得た。ろ液を減圧濃縮乾固し、次いでメタノール中ＤＣＭ：ＮＨ３ ７Ｎの１：０から９８：２の溶離液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ）により精製した。生成物フラクションを収集し、減圧下で濃縮し、化合物６－６（８５５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
工程６
化合物６－６をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解し、次いでＦｅ（２．９ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６３℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。Ｄｉｃａｌｉｔｅ、Ｎａ２ＣＯ３およびＤＣＭを加え、混合物をろ過した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧濃縮乾固して、化合物６－７（８２０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、７５％）を白色の固形泡状物として得た。
工程７
化合物Ｉ－０２９を上記のプロトコールと同様に調製した。（収率：７７％）
（実施例７）
化合物Ｉ－０２３の合成
Figure 2022511167000063
工程１：化合物７－２の合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の７－１（３．０１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＳＡｃ（０．９２ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：０－３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物７－２（２．９４ｇ、収率９９％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, br s), 1.71 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.52 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.65 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 11.6, 8.8 Hz), 7.34-7.37 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 6.4 Hz). MS-ESI (m/z): 406 [M + H]+.
工程２：化合物７－３の合成
ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中の化合物７－２（１．２１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１Ｎ ＭｅＯＨ溶液、２．９７ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分間撹拌した後、２－ブロモプロピオニトリル（０．３１ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：０－３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物７－３（１．３３ｇ、収率１００％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (ジアステレオマーの混合物) δ 1.38 (9H, br s), 1.56 (3H, s), 1.76 (3H, d, J = 3.6 Hz), 3.30-3.35 (1H, m), 3.48-3.56 (1H, m), 3.73-3.81 (1H, m), 5.09 (1H, br s), 6.94 (1H, dd, J = 11.6, 8.4 Hz), 7.35-7.44 (2H, m). MS-ESI (m/z): 417 [M + H]+.
工程３：化合物７－４の合成
ＤＣＭ（１８２ｍＬ）中の化合物７－３（１２．２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２１．５ｇ、８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：０－３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物７－４（１０ｇ、収率７６％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (ジアステレオマーの混合物) δ 1.44-1.48 (9H, m), 1.73-1.76 (3H, m), 1.93-1.95 (3H, m), 3.78-3.87 (1H, m), 3.93-4.07 (1H, m), 4.60-4.74 (1H, m), 5.32-5.40 (1H, m), 6.94-7.01 (1H, m), 7.39-7.45 (1H, m). MS-ESI (m/z): 449 [M + H]+.
工程４：化合物７－５の合成
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の化合物７－４（８．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＯＭＣＩ（３．６２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２０時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：０－３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物７－５（６ｇ、収率５９％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (ジアステレオマーの混合物) δ 1.40-1.50 (9H, m), 1.60-1.62 (3H, m), 1.90-1.96 (3H, m), 3.68-3.76 (1H, m), 3.84-3.96 (1H, m), 4.09-4.24 (1H, m), 4.53-4.72 (3H, m), 5.50-5.55 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.30-7.44 (7H, m).MS-ESI (m/z): 569 [M + H]+.
工程５：化合物７－６の合成
ギ酸（１２．０ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ）中の化合物７－５（５．９４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０時間撹拌した。出発物質が消費された後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）で希釈した。６０℃で４時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、化合物７－６（３．３８ｇ、収率６９％）を白色のアモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (ジアステレオマーの混合物) δ 1.55-1.75 (6H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 3.73-4.07 (2H, m), 4.42-4.54 (1H, m), 4.59-5.10 (3H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.12-7.16 (1H, m), 7.24-7.40 (5H, m), 7.55-7.72 (1H, m).MS-ESI (m/z): 469 [M + H]+.
工程６：化合物７－７ｂの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物７－６（３．３８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５．０２ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．２６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：０－３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物７－７ａ（１．６６ｇ、収率３４%）を無色の固体として、および化合物７－７ｂ（１．６０ｇ、収率３３％）を白色のアモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (7a) δ 1.57 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.86 (3H, s), 3.71-3.77 (3H, m), 3.88 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.30 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.40 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 11.6, 8.8 Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 7.08-7.13 (3H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz). MS-ESI (m/z): 669 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (7b) δ 1.55 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.62 (3H, s), 3.70 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.88 (2H, s), 3.96 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.54 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.59 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 11.6, 8.8 Hz), 7.28-7.42 (5H, m), 7.60 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz). MS-ESI (m/z): 669 [M + H]+.
工程７：化合物７－８の合成
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物７－７ｂ（４４４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（１．６６ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。３０分間撹拌した後、２－（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（０．３１ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。－７８℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：０－３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物７－８（５２０ｍｇ、収率５９％）を白色のアモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.08 (9H, s), 0.60-0.75 (2H, m), 1.44 (18H, s), 1.90 (3H, s), 1.95 (3H, s), 3.26-3.33 (2H, m), 3.82 (1H, dd, J = 10.8, 6.4 Hz), 3.80-4.00 (2H, m),4.07-4.11 (2H, m), 4.57 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.65 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 11.6, 8.8 Hz), 7.26-7.43 (6H, m), 7.56-7.58 (1H, m). MS-ESI (m/z): 799 [M + H]+.
工程８：化合物７－１０の合成
ＭｅＯＨ（３ｍL）中の化合物７－８（１０５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ－Ｃ（２０ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２下、室温で１時間撹拌した。出発物質が消費された後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、減圧下で濃縮して、化合物７－９を得た。化合物７－９（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０４６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン塩酸塩（２．１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．０１７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：０－３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物７－１０（３３ｍｇ、収率４２％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.09 (9H, s), 0.62-0.75 (2H, m), 1.53 (18H, s), 1.91 (3H, s), 1.98 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.26-3.31 (2H, m), 3.74-3.78 (1H, m), 4.00-4.07 (2H, m), 4.62 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.00 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 12.0, 8.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32-7.34 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz). MS-ESI (m/z): 709 [M + H]+.
工程９：化合物７－１１の合成
ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の化合物７－１０（２４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３－ＯＥｔ２（０．１３ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：３０－９０%のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物７－１１（１３７ｍｇ、収率９６％）を白色のアモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.67 (3H, s), 1.91 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.62-3.67 (1H, m), 3.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 12.4, 8.4 Hz), 4.72 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 12.0, 8.0 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.30-7.37 (2H, m). MS-ESI (m/z): 409 [M + H]+.
工程１０：化合物７－１２の合成
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物７－１１（２３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１Ｎ ＴＨＦ溶液、０．７３ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分間撹拌した後、混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：３０－５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物７－１２（９ｍｇ、収率５１％）を白色のアモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (3H, s), 1.83 (3H, s), 3.70-3.73 (1H, m), 3.94-4.00 (2H, m), 4.38-4.41 (1H, m), 4.62-4.67 (1H, m), 6.98-7.06 (1H, m), 7.09-7.13 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m). MS-ESI (m/z): 313 [M + H]+.
工程１１：化合物７－１３の合成
ＴＦＡ（０．１ｍｌ）中の化合物７－１２（１１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（０．０１６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を－２０℃で加えた。０℃で５分間撹拌した後、反応混合物にＨＮＯ３（０．００４ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を－２０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：３０－５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物７－１３（８ｍｇ、収率６１％）を黄色のアモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (3H, s), 1.81 (3H, s), 3.63 (1H, s), 3.95-4.01 (2H, m), 4.38-4.42 (1H, m), 4.62-4.67 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 11.2, 9.2 Hz), 8.13-8.17 (1H, m), 8.40 (1H, dd, J = 7.2, 2.8 Hz), MS-ESI (m/z): 358 [M + H]+.
工程１２：化合物Ｉ－０２３の合成
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の化合物７－１３（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ－Ｃ（５ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２下、室温で１時間撹拌した。出発物質が消費された後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の反応に使用した。化合物７－１４（６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．００９ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）および２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（３．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＷＳＣＤ－ＨＣｌ（３．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：２０－５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物Ｉ－０２３（３．６ｍｇ、収率３３％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, s), 1.82 (3H, s), 3.74 (1H, s), 3.94-4.00 (2H, m), 4.34-4.42 (5H, m), 4.62-4.66 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 11.2, 9.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 7.77 (1H, s), 7.93-7.96 (1H, m), 8.11 (1H, s), 9.83 (1H, s). MS-ESI (m/z): 491 [M + H]+.
（実施例８）
化合物ＩＩＩ－００１の合成
Figure 2022511167000064
化合物ＩＩＩ－００１を上記のプロトコールと同様に調製し（実施例６）、キラルＳＦＣによりさらに精製して、不要なエナンチオマーを除去した（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ｉＰｒＮＨ２）。
一般的ＳＦＣプロトコール：ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）および調整剤を送達するバイナリーポンプ（ｂｉｎａｒｙ ｐｕｍｐ）、オートサンプラー、カラムオーブン、４００バールまで耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器から構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して実施した。質量分析計（ＭＳ）と共に構成される場合は、カラムからの流れを（ＭＳ）へ向けた。化合物の公称モノアイソトピック（ｍｏｎｏｉｓｏｔｏｐｉｃ）分子量（ＭＷ）の確認を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データの取得は、適切なソフトウェアによって実施した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚで稼働するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ－４００分光計により記録した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.20 - 3.32 (m, 3 H) 3.78 - 3.87 (m, 1 H) 4.02 - 4.13 (m, 1 H) 4.36 - 4.44 (m, 2 H) 4.46 - 4.62 (m, 1 H) 4.66 - 4.84 (m, 1 H) 7.09 (dd, J=11.7, 8.8 Hz, 1 H) 7.09 - 7.09 (m, 1 H) 7.81 - 7.90 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 9.82 (s, 1 H)
LC-MS: M+H : 504, tR : 1.67 (分), 方法E.
Figure 2022511167000065
（実施例９）
化合物ＩＩＩ－００２およびＩＩＩ－００３の合成
化合物ＩＩＩ－００２を上記のプロトコールと同様に調製した。
Figure 2022511167000066
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚで稼働するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ－４００分光計により記録した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.26 (s, 3 H), 3.83 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 4.31 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 4.42 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 4.73 - 5.03 (m, 2 H), 7.50 (dd, J=10.7, 8.9 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.35-8.40 (m, 2 H), 10.27 (s, 1 H).
LC-MS:M+H: 505, Rt (分): 1.73 , 方法F:
化合物ＩＩＩ－００３を上記のプロトコールと同様に調製した。
Figure 2022511167000067
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚで稼働するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ－４００分光計により記録した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.25 (s, 3 H), 3.83 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 4.32 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 4.71 - 5.03 (m, 2 H), 7.52 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.37 (dd, J=8.9, 3.0 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 10.24 (s, 1 H). LC-MS: M+H: 491, Rt(分) : 1.83 , 方法F:
Figure 2022511167000068
（参考例１）
化合物１’－１８の合成
Figure 2022511167000069
工程１：化合物１’－２の合成
トルエン（７２ｍｌ）中のガンマ－クロトノラクトン１’－１（４．８０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（１２．４ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（２４ｍｌ）中の２－（２－ニトロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１５．０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４９９ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）を１１０℃で加えた。還流温度で３時間撹拌した後、反応混合物をＤＩＰＥＡ（０．４９９ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）に加えた。還流温度で１時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２０％から５０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１－２（６．５０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、４７％）を褐色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.90 (6H, m), 3.51-3.62 (1H, m), 3.90 (1H, dt, J = 38.1, 9.9 Hz), 4.33-4.48 (2H, m), 4.54-4.79 (4H, m), 5.56-5.49 (1H, m).
工程２：化合物１’－３の合成
ＭｅＯＨ（６５ｍｌ）中の化合物１’－２（６．５０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ－Ｈ２Ｏ（０．５１３ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同じ温度で２時間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（０．３７３ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３０％から１００％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１’-３（２．７８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、６６％）を褐色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.38 (1H, br s), 4.44 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.74-4.58 (4H, m), 5.57-5.52 (1H, m).
工程３：化合物１’－４の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍｌ）中の化合物１’－３（２．７８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、９０％ＤＡＳＴ（３．１２ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、炭酸カリウム水溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１’－４（１．５８ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、５６％）を褐色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.41 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.62 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.3, 5.3 Hz), 5.20-5.41 (2H, m), 5.63-5.57 (1H, m).
工程４：化合物１’－５の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）およびトルエン（２４ｍｌ）中の化合物１’－４（１．５８ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（１．０２Ｍ ヘキサン溶液、１０．７ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。同じ温度で３０分間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（１．３３ｍｌ、３２．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．８８５ｍｌ、４９．２ｍｍｏｌ）に加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１’－５（８２９ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ、５２％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.95 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.25-4.31 (2H, m), 5.15 (1H, dd, J = 18.4, 11.7 Hz), 5.26 (1H, dd, J = 18.4, 11.7 Hz), 5.40-5.36 (1H, m), 5.72 (1H, d, J = 2.1 Hz).
工程５：化合物１’－６の合成
ＤＣＭ（１５ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中の化合物１’－５（７７０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）およびアリルトリメチルシラン（３．８０ｍｌ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３－ＯＥｔ２（３．０３ｍｌ、２３．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１’－６（７１１ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、８０％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.25-2.44 (2H, m), 3.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.03-4.14 (2H, m), 4.24-4.29 (1H, m), 5.08-5.26 (4H, m), 5.35-5.29 (1H, m), 5.86-5.75 (1H, m).
工程６：化合物１－７の合成
トルエン（２８ｍＬ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（１．６８ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．６４Ｍ ｎ－ヘキサン溶液、５．８５ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物に、ＢＦ３－ＯＥｔ２（０．４８７ｍｌ、３．８４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（７ｍＬ）中の化合物１－６の溶液を－７８℃で加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１’－７（８８３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、８２％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.34 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.23-3.29 (1H, m), 3.96 (2H, d, J = 3.3 Hz), 4.52-4.76 (3H, m), 4.95 (1H, dd, J = 10.4, 47.1 Hz), 5.14 (1H, s), 5.18 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.80-5.93 (1H, m), 6.18 (1H, brs), 7.03-7.12 (1H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.69 (1H, brs).
工程７：化合物１’－８の合成
ＡｃＯＨ（８．８ｍｌ）中の化合物１’－７（８８３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（２．０５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム水溶液をこの混合物に加えた。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３０％から１００％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１’－８（７８３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、８８％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.21-2.31 (1H, m), 2.50-2.58 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 8.5, 4.6 Hz), 3.63-3.73 (2H, m), 3.96 (1H, t, J = 3.3 Hz), 4.34-4.40 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J = 47.8, 9.3 Hz), 4.90 (1H, ddd, J = 47.8, 9.3, 2.8 Hz), 5.12 (1H, s), 5.15 (1H, s), 5.84-5.96 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 12.7, 8.2 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m).
工程８：化合物１’－９の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（７．８ｍｌ）中の化合物１’－８（７８３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（０．４１７ｍｌ、３．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同じ温度で１日撹拌した後、反応混合物をＥＤＣ－ＨＣｌ（１．０６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）に加えた。同じ温度で１日撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から５０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１’－９（８６４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、７６％）を白色のアモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.31-2.40 (1H, m), 2.65-2.73 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J = 8.8, 4.2 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 10.7, 2.5 Hz), 4.19 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.41-4.47 (1H, m), 4.57-4.61 (1H, m), 4.85 (2H, dt, J = 9.5, 46.6 Hz), 5.22-5.29 (2H, m), 5.87-5.98 (1H, m), 7.14-7.25 (2H, m), 7.33-7.55 (5H, m), 8.27 (2H, d, J = 7.4 Hz), 12.16 (1H, brs).
工程９：化合物１’－１０の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍｌ）中の化合物１’－９（８６４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液をオゾン雰囲気下、－７８℃で撹拌した。同じ温度で２０分間撹拌した後、反応混合物にＰＰｈ３（１．２６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物にＭｅＯＨ（８．６ｍｌ）およびＮａＢＨ４（２３８ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で２時間撹拌した後、反応混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３０％から１００％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１’－１０（８７２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１００％）を白色のアモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.87-1.97 (1H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 2.29-2.34 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J = 9.1, 4.2 Hz), 3.83-3.97 (3H, m), 4.21 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.51 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.58-4.62 (1H, m), 4.86 (2H, ddd, J = 46.7, 20.7, 9.3 Hz), 7.14-7.25 (2H, m), 7.35-7.51 (5H, m), 8.27 (2H, d, J = 7.3 Hz), 12.18 (1H, brs).
工程１０：化合物１’－１１の合成
ＴＨＦ（１７ｍｌ）中の化合物１’－１０（８７２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．１０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２８５ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（１．０６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同じ温度で１．５時間撹拌した後、反応混合物にＮａＨＳＯ３水溶液を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から５０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１－１１（９１１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、８３％）を白色のアモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.12-2.29 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J = 8.7, 4.4 Hz), 3.29 (1H, q, J = 8.7 Hz), 3.38-3.44 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J = 10.8, 2.2 Hz), 4.20 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.37 (1H, t, J = 8.7 Hz), 4.59-4.63 (1H, m), 4.85 (2H, ddd, J = 46.7, 22.6, 9.5 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.33-7.56 (5H, m), 8.28 (2H, d, J = 7.5 Hz), 12.18 (1H, brs).
工程１１：化合物１’－１２の合成
ＴＨＦ（９ｍｌ）中のＫＯｔＢｕ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、６．９２ｍｌ、６．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（９ｍｌ）中の化合物１－１１（９１１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同じ温度で３０分間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、化合物１－１２（６７７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、９８％）を白色の固体として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.07 (1H, dd, J = 9.6, 4.1 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 10.7, 2.9 Hz), 4.24 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.61-5.00 (4H, m), 5.42 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.54 (1H, d, J = 16.9 Hz), 5.91-6.01 (1H, m), 7.13-7.25 (2H, m), 7.34-7.56 (5H, m), 8.29 (2H, d, J = 7.5 Hz), 12.23 (1H, brs).
工程１２：化合物１’－１３の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍｌ）中の化合物１’－１２（４５２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液をオゾン雰囲気下、－７８℃で撹拌した。同じ温度で２０分間撹拌した後、反応混合物にＰＰｈ３（６８４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物にＭｅＯＨ（１１ｍｌ）およびＮａＢＨ４（１２９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で１．５時間撹拌した後、反応混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３０％から１００％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１’－１３（４５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１００％）を白色のアモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.98 (1H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 8.9, 4.3 Hz), 3.70-3.78 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J = 10.5, 2.4 Hz), 3.99-4.05 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.46-4.40 (1H, m), 4.65 (1H, t, J = 3.2 Hz), 4.86 (2H, ddd, J = 10.2, 12.5, 47.2 Hz), 7.14-7.25 (2H, m), 7.34-7.52 (5H, m), 8.27 (2H, d, J = 7.4 Hz), 12.17 (1H, brs).
工程１３：化合物１’－１４の合成
ＴＨＦ（９ｍｌ）中の化合物１’－１３（４５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５９６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１５５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（５７６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物にＮａＨＳＯ３水溶液を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から５０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１’－１４（４１８ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、７２％）を白色のアモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.42 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 11.5, 2.8 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 11.5, 2.8 Hz), 4.06-4.16 (2H, m), 4.21 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.62-5.01 (3H, m), 7.17-7.27 (2H, m), 7.35-7.57 (5H, m), 8.27 (2H, d, J = 6.8 Hz), 12.19 (1H, brs).
工程１４：化合物１’－１５の合成
トルエン（４ｍｌ）中の化合物１’－１４（４１８ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．２６３ｍｌ、０．９７９ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（６．７０ｍｇ、０．０４１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から５０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１’－１５（２８０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、８９％）を白色のアモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 9.2, 4.1 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 10.8, 2.9 Hz), 4.17 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.35-4.44 (1H, m), 4.61 (1H, t, J = 3.5 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 10.0, 46.5 Hz), 4.94 (1H, dd, J = 10.0, 46.5 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.34-7.55 (5H, m), 8.28 (2H, d, J = 7.4 Hz), 12.18 (1H, brs).
工程１５：化合物１’－１６の合成
ＥｔＯＨ（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物１’－１５（２８０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．３２５ｍｌ、７．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同じ温度で１４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの４０％から６０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１－１６（２０５ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、１００％）を白色のアモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 8.9, 4.4 Hz), 3.81-3.88 (2H, m), 4.24-4.37 (3H, m), 4.54-4.76 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 12.5, 8.2 Hz), 7.20-7.15 (1H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m).
工程１６：化合物１’－１８の合成
ＴＦＡ（３ｍｌ）中の化合物１’－１６（２０５ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（０．７７４ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を－８℃で加えた。同じ温度で５分間撹拌した後、反応混合物にＨＮＯ３（０．０４９０ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で１０分間撹拌した後、反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、化合物１’－１７を白色のアモルファスとして得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の化合物１’－１７および１０％Ｐｄ－Ｃ（２４５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下、室温で撹拌した。同じ温度で２時間撹拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。得られた残渣を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ、０．１％のジエチルアミンを伴う４０％のイソプロピルアルコール）により精製して、化合物１’－１８（７８．０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、３６％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 9.0, 4.2 Hz), 3.61 (1H, brs), 3.84 (2H, dd, J = 14.2, 10.4 Hz), 4.25-4.34 (1H, m), 4.34-4.37 (1H, m), 4.50-4.74 (2H, m), 6.59-6.53 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 6.7, 2.9 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 11.9, 8.6 Hz).
(参考例２）
化合物２’－５の合成
Figure 2022511167000070
工程１：化合物２’－３の合成
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の化合物１’－１２（２００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ－Ｃ（２０３ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下、室温で撹拌した。同じ温度で３時間撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、化合物２’－２を白色のアモルファスとして得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の化合物２’－２の溶液に、ヒドラジン水和物（０．２４４ｍｌ、５．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの５０％から６０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物２’－３（１２４ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、８３％）を白色のアモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.63 (1H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 8.7, 4.4 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 10.3, 2.0 Hz), 3.87 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.14-4.20 (1H, m), 4.27-4.30 (1H, m), 4.33 (1H, brs), 4.57 (1H, dd, J = 16.3, 8.9 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 16.3, 8.9 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 12.5, 7.9 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz).
工程２：化合物２’－５の合成
ＴＦＡ（１．８ｍｌ）中の化合物２’－３（１２４ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（０．４４６ｍｌ、８．３７ｍｍｏｌ）を－８℃で加えた。同じ温度で５分間撹拌した後、反応混合物にＨＮＯ３（０．０２８０ｍｌ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で１０分間撹拌した後、反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、化合物２’－４を白色のアモルファスとして得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の化合物２’－４および１０％Ｐｄ－Ｃ（１４１ｍｇ、０．０６３０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下、室温で撹拌した。同じ温度で２時間撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。得られた残渣を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ、０．１％のジエチルアミンを伴う４０％のイソプロピルアルコール）により精製して、化合物２’－５（５２．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.63 (1H, m), 1.77-1.89 (1H, m), 2.87 (1H, dd, J = 8.7, 4.3 Hz), 3.62 (1H, brs), 3.74 (1H, dd, J = 10.2, 2.2 Hz), 3.87 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.11-4.18 (1H, m), 4.33-4.37 (1H, m), 4.54 (1H, dd, J = 25.9, 8.7 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 25.9, 8.7 Hz), 6.59-6.54 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 6.7, 2.9 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 11.9, 8.5 Hz).
（参考例３)
化合物３’－１２の合成
Figure 2022511167000071
工程１：化合物３’－２の合成
トルエン（１５０ｍｌ）中の５－メチルフラン－２（５Ｈ）－オン３’－１（ラセミ体）（１０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（２２．２ｍｌ、２０４ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（５０ｍｌ）中の２－（２－ニトロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２６．８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８９０ｍｌ、５．１０ｍｍｏｌ）を１１０℃で加えた。還流温度で３時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２０％から５０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、不純物を含有する化合物３－２（４つのジアステレオマーの混合物）（１４．４ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、５５％）を褐色の油状物として得た。
工程２：化合物３’－３の合成
ＥｔＯＨ（４３ｍｌ）中の化合物３’－２（１４．４ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（２．８４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で３．５時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの５０％から１００％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物３－３（エナンチオマー混合物）（３．６９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、３８ ％）を褐色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.52-2.58 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.60-4.64 (2H, m), 4.82 (1H, dq, J = 2.0, 6.8 Hz), 5.09 (1H, dd, J = 9.5, 2.0 Hz).
工程３：化合物３’－４の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３７ｍｌ）中の化合物３’－３（３．６９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、９０％ＤＡＳＴ（３．８０ｍｌ、２５．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、炭酸カリウム水溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２０％から５０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物３’－４（３．３１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、８９％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 9.5, 1.6 Hz), 4.80-4.86 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 9.5 Hz), 5.24 (1H, dd, J = 19.3, 11.5 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 19.3, 11.5 Hz).
工程４：化合物３’－５の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（６６ｍｌ）中の化合物３’－４（３．３１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（１．０２Ｍ ヘキサン溶液、２２．５ｍｌ、２２．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。同じ温度で２０分間撹拌した後、反応混合物にロッシェル塩水溶液を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物に２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ（ｐＨ＝４）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２０％から８０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、ジアステレオマーを含有する化合物３’－５（２．１９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、６５％）を黄色の固体として得た。
工程５：化合物３’－７の合成
ＤＣＭ（１４ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１４ｍｌ）中の化合物３’－５（１．９６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（８．９４ｍｌ、５５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３－ＯＥｔ２（７．０９ｍｌ、５５．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同じ温度で１５分間撹拌した後、反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、化合物３’－６を黄色の油状物として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
トルエン（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（４．９０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．６２Ｍ ｎ－ヘキサン溶液、１７．１ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物に、ＢＦ３－ＯＥｔ２（１．４２ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）、ならびにＴＨＦ（１０ｍＬ）およびトルエン（１８ｍＬ）中の化合物３－６の溶液を－７８℃で加え、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの０％から２０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物３’－７（１．３１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、４６％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.52-3.59 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J = 10.6, 7.3 Hz), 4.21-4.38 (3H, m), 4.68 (1H, dd, J = 47.4, 9.8 Hz), 4.85-5.03 (1H, m), 6.16 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 11.9, 8.2 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.28-7.35 (1H, m), 7.67 (1H, brs).
工程７：化合物３’－８の合成
ＡｃＯＨ（１３ｍｌ）中の化合物３’－７（１．３１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（２．０１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、この混合物に炭酸カリウム水溶液を加えた。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３０％から１００％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物３’－８（１．０８ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、８２％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.84-2.92 (1H, m), 3.55 (1H, d, J = 4.3 Hz), 3.95 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.00-4.06 (1H, m), 4.09-4.19 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J = 48.2, 9.1 Hz), 4.90 (1H, ddd, J = 48.2, 9.1, 2.5 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.33-7.40 (1H, m), 7.70-7.64 (1H, m).
工程８：化合物３’－９の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｌ）中の化合物３’－８（１．０８ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（０．６３３ｍｌ、４．６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同じ温度で３時間撹拌した後、反応混合物にＥＤＣ－ＨＣｌ（１．０６ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で１４時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から５０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物３’－９（１．０４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、６４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.27-3.35 (1H, m), 3.98 (1H, t, J = 10.0 Hz), 4.24-4.31 (2H, m), 4.42 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 46.4, 9.4 Hz), 4.85 (1H, dd, J = 46.4, 9.4 Hz), 7.15-7.26 (2H, m), 7.56-7.35 (5H, m), 8.27 (2H, d, J = 7.4 Hz), 12.14 (1H, s).
工程８：化合物３’－１０の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物３’－９（１．０４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．３１ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの５０％から８０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物３’－１０（７３４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、９７％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.16-3.24 (1H, m), 3.89 (1H, t, J = 9.9 Hz), 3.95 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.17-4.30 (3H, m), 4.51 (1H, dd, J = 9.2, 47.1 Hz), 4.66 (1H, ddd, J = 47.1, 9.0, 1.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 12.3, 7.7 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.27-7.35 (1H, m), 7.51-7.44 (1H, m).
工程９：化合物３’－１１の合成
ＴＦＡ（５．６ｍｌ）中の化合物３’－１０（７３４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（１．３９ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を－８℃で加えた。同じ温度で５分間撹拌した後、反応混合物にＨＮＯ３（０．１７４ｍｌ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で１０分間撹拌した後、反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液で処理し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をアミノシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの６０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物３’－１１（８２０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、９６％）を白色のアモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.13-3.20 (1H, m), 3.88 (1H, t, J = 9.8 Hz), 3.97 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.09-4.23 (2H, m), 4.34 (2H, s), 4.48 (1H, dd, J = 20.6, 8.2 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 20.6, 8.2 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 8.26-8.20 (1H, m), 8.45 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz).
工程１０：化合物３’－１２の合成
ＭｅＯＨ（１６ｍｌ）中の化合物３’－１１（８２０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ－Ｃ（１６９ｍｇ、０．０７５０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下、室温で撹拌した。同じ温度で２時間撹拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。得られた残渣を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＤ、０．１％のジエチルアミンを伴う２０％のイソプロピルアルコール）により精製して、化合物３’－１２（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.14-3.21 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.86 (1H, t, J = 9.9 Hz), 4.01 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.08-4.20 (2H, m), 4.47 (1H, dd, J = 46.9, 8.8 Hz), 4.63 (1H, ddd, J = 46.9, 8.8, 1.6 Hz), 6.60-6.55 (1H, m), 6.75 (1H, dd, J = 6.7, 2.9 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 11.9, 8.7 Hz).
（参考例４)
化合物７’－１０の合成
Figure 2022511167000072

工程１：化合物７’－２の合成
トルエン（６０ｍｌ）中の３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン７－１（６．２０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０．２ｍｌ、７３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１２０ｍｌ）中のエチル（Ｚ）－２－クロロ２－（ヒドロキシイミノ）アセテート（２２．３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を１００℃で加えた。還流温度で４時間撹拌した後、反応混合物にＥｔ３Ｎ（１０．２ｍｌ、７３．７ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で６時間撹拌した後、反応混合物にエチル（Ｚ）－２－クロロ２－（ヒドロキシイミノ）アセテート（１１．２ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０．２ｍｌ、７３．７ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で５時間撹拌した後、反応混合物にエチル（Ｚ）－２－クロロ２－（ヒドロキシイミノ）アセテート（５．５８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．１ｍｌ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で１時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却した。混合物にＨ２Ｏを加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの０％から４０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物７’－２（５．１０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、３５％）を橙色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.07-2.12 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 14.6, 7.9 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 11.8, 7.9 Hz), 3.66 (1H, dt, J = 15.7, 5.3 Hz), 3.77-3.82 (1H, m), 4.04 (1H, dd, J = 11.9, 6.3 Hz), 4.32-4.38 (2H, m), 4.78-4.83 (1H, m).
工程２：化合物７’－３の合成
ＥｔＯＨ（１４０ｍｌ）中のＮａＢＨ４（３．２６ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（１４０ｍL）中の化合物７’－２（１４．３ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、ＡｃＯＨで０℃で処理した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの５０％から７０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物７’－３（７．２４ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、６４％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.88-2.08 (2H, m), 3.25 (1H, q, J = 6.9 Hz), 3.64-3.76 (3H, m), 3.94 (1H, dd, J = 12.0, 6.0 Hz), 4.44-4.49 (2H, m), 4.67-4.70 (1H, m).
工程３：化合物７’－４の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０９ｍｌ）中の化合物７’－３（７．２４ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、９０％ＤＡＳＴ（１３．５ｍｌ、９２．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、炭酸カリウム水溶液で０℃で処理した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２０％から４０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物７’－４（４．３９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、６０％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.91-2.02 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 3.29-3.31 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J = 12.2, 7.0 Hz), 3.71 (2H, dd, J = 7.0, 4.5 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.2, 6.0 Hz), 4.70-4.74 (1H, m), 5.12-5.23 (2H, m).
工程４：化合物７’－５の合成
トルエン（１７６ｍＬ）およびＴＨＦ（４４ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（４．３９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．６４Ｍ ｎ－ヘキサン溶液、５０．５ｍＬ、８３．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。反応混合物に、ＢＦ３－ＯＥｔ２（４．２ｍｌ、３３．１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（９７ｍＬ）中の化合物７’－４（４．３９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で加え、反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から２０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物７’－５（４．９１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、７０％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.91-1.85 (2H, m), 2.89-2.95 (1H, m), 3.60-3.66 (1H, m), 3.69-3.74 (1H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 4.01-4.04 (1H, m), 4.08-4.13 (2H, m), 4.54 (1H, dd, J = 47.9, 10.2 Hz), 5.04 (1H, dd, J = 47.2, 10.2 Hz), 6.46 (1H, br s), 7.03-7.09 (1H, m), 7.19-7.22 (1H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.92-7.96 (1H, m).
工程５：化合物７’－６の合成
ＡｃＯＨ（４９ｍｌ）中の化合物７’－５（４．９１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（１２．６ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液に、炭酸カリウム水溶液を加えた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの５０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物７’－６（３．８０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、７７％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.51-1.55 (1H, m), 1.61-1.69 (1H, m), 2.38-2.43 (1H, m), 3.57 (1H, br s), 3.67 (1H, dd, J = 11.0, 5.1 Hz), 3.81-3.87 (1H, m), 3.94 (1H, t, J = 11.2 Hz), 4.02-4.07 (1H, m), 4.45 (1H, dd, J = 47.7, 9.3 Hz), 4.97 (1H, ddd, J = 48.1, 9.3, 3.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 12.4, 8.2 Hz), 7.22-7.24 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.62-7.63 (1H, m).
工程６：化合物７’－７の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍｌ）中の化合物７’－６（３．８０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（２．１８ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１９時間撹拌した後、反応混合物にＥＤＣ－ＨＣｌ（５．６６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を同じ温度で加えた。４０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から４０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物７’－７（４．２２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、７４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.85-1.93 (1H, m), 2.04-2.08 (1H, m), 2.87-2.92 (1H, m), 3.74 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.80-3.84 (2H, m), 4.04-4.09 (1H, m), 4.37 (1H, br s), 4.70-4.98 (2H, m), 7.13-7.25 (2H, m), 7.38-7.46 (4H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 8.28 (2H, d, J = 7.5 Hz), 12.14 (1H, s).
工程７：化合物７’－８の合成
ＭｅＯＨ（４２ｍｌ）中の化合物７’－７（４．２２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１．８１ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で７時間撹拌した後、反応混合物に２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌおよびＥｔ２Ｏを加えた。有機層をＨ２Ｏで逆抽出した。水層をＫ２ＣＯ３でアルカリ化し（ｐＨ＝８）、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨＣｌ３で粉末化して、化合物７’－８（２．３９ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、７８％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.85 (2H, m), 2.69-2.74 (1H, m), 3.58-3.65 (2H, m), 3.75 (1H, dd, J = 11.5, 5.0 Hz), 4.00-4.04 (2H, m), 4.25 (2H, s), 4.54-4.74 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J = 12.3, 8.2 Hz), 7.14-7.17 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m).
工程８：化合物７’－９の合成
ＴＦＡ（１７．２ｍｌ）中の化合物７’－８（３．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（４．２５ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を－１５℃で加えた。同じ温度で１０分間撹拌した後、反応混合物にＨＮＯ３（０．１７２ｍｌ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で１５分間撹拌した後、反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、化合物７’－９を淡黄色の固体として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
工程９：化合物７’－１０の合成
ＭｅＯＨ（１０１ｍｌ）中の化合物７’－９および１０％Ｐｄ－Ｃ（６７４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下、室温で撹拌した。同じ温度で２時間撹拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ、０．１％のジエチルアミンを伴う４０％のエタノール）により精製して、化合物７’－１０（１．３５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、４４％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.85 (2H, m), 2.68-2.73 (1H, m), 3.55-3.64 (4H, m), 3.75 (1H, dd, J = 11.5, 5.1 Hz), 3.98-4.03 (1H, m), 4.07 (1H, br s), 4.25 (2H, br s), 4.49-4.72 (2H, m), 6.53-6.56 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J = 6.7, 3.0 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 11.7, 8.6 Hz).
（参考例５）
化合物８’－１２の合成
Figure 2022511167000073
工程１：化合物８’－２の合成
トルエン（８０ｍｌ）中の公知の手順に従って調製された化合物８’－１（４．１０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（１２．０ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（３０ｍｌ）中の２－（２－ニトロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（９．６２ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２０ｍｌ、１．８３ｍｍｏｌ）を１１０℃で加えた。還流温度で２時間撹拌した後、反応混合物にＤＩＰＥＡ（０．６３９ｍｌ、３．６６ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（１２．０ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で４時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却した。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から３０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物８’－２（８．０５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、８２％）を橙色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, dd, J = 6.3, 1.5 Hz), 1.60-1.74 (5H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.17-2.21 (1H, m), 3.53-3.57 (1H, m), 3.82-3.94 (1H, m), 4.25 (1H, dd, J = 12.5, 6.9 Hz), 4.37-4.41 (1H, m), 4.50-4.59 (2H, m), 4.70-4.76 (1H, m), 5.07-5.11 (1H, m).
工程２：化合物８’－３の合成
ＥｔＯＨ（８１ｍｌ）中の化合物８’－２（８．０５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（１．５０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から８０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物８’－３（４．４６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、８１％）を褐色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.83-1.91 (1H, m), 2.21-2.25 (1H, m), 2.47-2.50 (1H, m), 4.41 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.51 (2H, dd, J = 13.9, 6.7 Hz), 4.55-4.63 (1H, m), 5.06-5.10 (1H, m).
工程３：化合物８’－４の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（４９ｍｌ）中の化合物８’－３（４．９３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、９０％ＤＡＳＴ（５．８６ｍｌ、３９．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、炭酸カリウム水溶液で処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から３０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物８’－４（４．５０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、９０％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.85-1.92 (1H, m), 2.25 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 11.0, 3.0 Hz), 4.54-4.58 (1H, m), 5.16-5.27 (3H, m).
工程４：化合物８’－５の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中の化合物８’－４（４．５０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（１．０３Ｍ ヘキサン溶液、２４．５ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。同じ温度で２０分間撹拌した後、反応混合物にロッシェル塩を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物に２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ（ｐＨ＝４）を加えた。混合物にＮａＣｌを加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２およびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３０％から５０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物８’－５（２．６５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、５８％）をジアステレオマーの混合物である白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.76-1.84 (1H, m), 2.11-2.15 (1H, m), 3.06 (1H, t, J = 7.7 Hz), 3.14 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.83-3.91 (1H, m), 4.71-4.74 (1H, m), 4.77 (1H, dd, J = 7.1, 4.7 Hz), 5.16-5.26 (2H, m).
工程５：化合物８’－６の合成
ＤＣＭ（４１ｍＬ）およびＭｅＣＮ（４１ｍｌ）中の化合物８’－５（２．５５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１０．８ｍｌ、６７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３－ＯＥｔ２（８．５６ｍｌ、６７．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同じ温度で４０分間撹拌した後、反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で処理した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、化合物８－６を黄色の油状物として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
工程６：化合物８’－７の合成
トルエン（１２８ｍＬ）およびＴＨＦ（１６ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（６．１１ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．６４Ｍ ｎ－ヘキサン溶液、２１．３ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。反応混合物に、ＢＦ３－ＯＥｔ２（１．７７ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で１０分間撹拌した後、混合物に、ＴＨＦ（１６ｍＬ）およびトルエン（３２ｍｌ）中の粗化合物８－６の溶液を－７８℃で加え、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。反応混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの０％から２０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物８’－７（３．１９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、８５％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.45-1.54 (1H, m), 1.91-1.94 (1H, m), 2.89-2.95 (1H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 3.68-3.76 (1H, m), 3.92-3.93 (1H, m), 4.15-4.21 (1H, m), 4.49 (1H, dd, J = 48.2, 10.4 Hz), 5.03 (1H, dd, J = 46.9, 10.4 Hz), 6.50 (1H, br s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.19-7.23 (1H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.90-7.94 (1H, m).
工程７：化合物８’－８の合成
ＡｃＯＨ（３１．９ｍｌ）中の化合物８’－７（３．１９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（７．７４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を炭酸カリウム水溶液で処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮して、化合物８’－８（３．０７ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
工程８：化合物８’－９の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３０．７ｍｌ）中の粗化合物８’－８（１１．３ｇ）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（１．６７ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１４時間撹拌した後、反応混合物にＥＤＣ－ＨＣｌ（４．３４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔの２０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物８’－９（３．７３ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、８２％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.50 (1H, td, J = 10.0, 4.8 Hz), 2.10-2.14 (1H, m), 2.83-2.86 (1H, m), 3.80 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.86-3.94 (1H, m), 4.07 (1H, dd, J = 12.7, 6.1 Hz), 4.36 (1H, br s), 4.70-4.82 (1H, m), 4.92 (1H, dd, J = 46.2, 9.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 12.3, 8.3 Hz), 7.20-7.24 (1H, m), 7.38-7.46 (4H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 8.27-8.29 (2H, m), 12.13 (1H, br s).
工程９：化合物８’－１０の合成
ＭｅＯＨ（３７ｍｌ）およびＴＨＦ（３７ｍｌ）中の化合物８’－９（３．７３ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（４．３５ｍｌ、９３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同じ温度で１４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの４０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物８－１０（２．３０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、８３％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.37-1.44 (1H, m), 1.82-1.77 (1H, m), 2.64-2.68 (1H, m), 3.65-3.73 (2H, m), 4.00-4.04 (2H, m), 4.25 (2H, br s), 4.59-4.71 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J = 12.3, 8.0 Hz), 7.14-7.17 (1H, m), 7.29-7.31 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m).
工程１０：化合物８’－１１の合成
ＴＦＡ（１２．６ｍｌ）中の化合物８’－１０（２．３０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（３．１０ｍｌ、５８．２ｍｍｏｌ）を－１７℃で加えた。同じ温度で１０分間撹拌した後、反応混合物にＨＮＯ３（０．５２０ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で２０分間撹拌した後、反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液で処理し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮して、化合物８－１１（２．８３ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
工程１１：化合物８’－１２の合成
ＭｅＯＨ（８５ｍｌ）中の粗化合物８’－１１（２．８３ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ－Ｃ（５６６ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下、室温で撹拌した。同じ温度で２時間撹拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで粉末化し、次いで得られた固体を収集し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物８－１２（１．５０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、６２％）を白色の固体として得た。ろ液を濃縮し、次いで残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物８’－１２（３７４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.38-1.45 (1H, m), 1.78-1.83 (1H, m), 2.62-2.67 (1H, m), 3.58 (2H, br s), 3.62-3.73 (2H, m), 3.99-4.03 (1H, m), 4.07 (1H, br s), 4.23 (2H, br s), 4.51-4.71 (2H, m), 6.52-6.56 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J = 6.7, 2.9 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 11.8, 8.5 Hz).
（参考例６)
化合物１２’－９の合成
Figure 2022511167000074
工程１
ＤＡＳＴ（４．７３ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物１２’－１（３．０６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴下した。５時間撹拌した後、反応物をＫ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３３％から５０％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１２－２（７３０ｍｇ、１２％、純度５０％）を黄褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.91-2.13 (2H, m), 4.36-4.82 (3H, m), 6.06-6.09 (1H, m), 6.92-7.00 (1H, m).
工程２
トルエン（４ｍＬ）中の２－（２－ニトロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．２３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０４１ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の化合物１２－２（１．０４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（１．５５ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に還流状態で滴下した。４．５時間撹拌した後、ヒューニッヒ塩基（０．０８２ｍＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（１．５５ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた混合物を還流状態で５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３３％から４０％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１２’－３（９８３ｍｇ、７３％）を褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52-1.85 (5H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 2.21-2.26 (1H, m), 3.52-3.59 (1H, m), 3.82-3.93 (1H, m), 4.24-4.29 (1H, m), 4.34-4.76 (7H, m), 5.14-5.19 (1H, m).
工程３
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１２’－３（９８３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（１７２ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの５０％から１００％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１２’－４（４３０ｍｇ、６２％）を黄褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.15-2.45 (2H, m), 2.44-2.47 (1H, m), 4.32-4.77 (6H, m), 5.16 (1H, dt, J = 10.7, 2.9 Hz).
工程４
ＤＡＳＴ（０．４１９ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の化合物１２’－４（４３０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴下した。０℃で２時間撹拌した後、反応物をＫ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３３％から５０％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１２’－５（２８７ｍｇ、６６％）を黄褐色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.17-2.32 (1H, m), 4.41-4.76 (4H, m), 5.20 (2H, d, J = 46.4 Hz), 5.23 (1H, dt, J = 10.8, 3.0 Hz).
工程５
ＤＩＢＡＬ（１．０２Ｍ、１．４４ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の化合物１２’－５（２８７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴下した。同じ温度で１時間撹拌した後、反応物をロッシェル塩水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの４０％から５０％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１２’－６（１９１ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 主異性体) δ: 1.97-2.26 (2H, m), 3.11 (1H, d, J = 3.8 Hz), 3.32-3.45 (1H, m), 4.01-4.11 (1H, m), 4.31-4.61 (2 H, m), 4.92-4.94 (1H, m), 5.06-5.32 (2H, m).
工程６
ＢＦ３－ＯＥｔ２（０．５８４ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ（１：１、２．８ｍＬ）中の化合物１２’－６（１９１ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．７３６ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を黄褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
ｎ－ＢｕＬｉ（１．６３Ｍ、１．４１ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を２－ブロモフルオロベンゼン（０．２４９ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴下した。５分間撹拌した後、ＢＦ３－ＯＥｔ２（０．１１７ｍＬ、０．９２１ｍｍｏｌ）、続いて粗生成物を混合物に同じ温度で加えた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２０％から２５％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１２’－７（１９３ｍｇ、７３％）を黄褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.68-1.76 (1H, m), 1.85-1.90 (1H, m), 2.95-3.00 (1H, m), 3.74-3.87 (1H, m), 4.03 (1H, brs), 4.23-4.57 (3H, m), 5.05 (1H, dd, J = 46.9, 10.3 Hz), 6.51 (1H, brs), 7.05-7.11 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.29-7.40 (1H, m), 7.91 (1H, t, J = 7.3 Hz).
工程７
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１２’－７（１９３ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）および亜鉛（４３９ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡおよびＫ２ＣＯ３水溶液に溶解し、室温で１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を無色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗生成物およびベンゾイルイソチオシアネート（０．０９５ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間撹拌した。ＥＤＣ－ＨＣｌ（２４７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得られた混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２５％から４０％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１２’－８（１２４ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.76-1.84 (1H, m), 2.05-2.11 (1H, m), 2.88-2.93 (1H, m), 3.86 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.99-4.08 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 11.7, 5.0 Hz), 4.29-4.58 (3H, m), 4.72-4.96 (2H, m), 7.14-7.24 (2H, m), 7.39-7.55 (5H, m), 8.26-8.28 (2H, m), 12.1 (1H, brs).
工程８
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）中の化合物１２’－８（１２４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．１４４ｍｍｏｌ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの５０％から１００％で溶出するアミノシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１２’－９（８２．0ｍｇ、２工程で８８％）を無色のアモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.62-1.67 (1H, m), 1.78 (1H, dt, J = 14.1, 2.8 Hz), 2.70-2.74 (1H, m), 3.73 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 4.27-4.77 (2H, m), 4.72-4.96 (2H, m), 7.05 (1H, ddd, J = 12.4, 8.2, 1.1 Hz), 7.16 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.46 (1H, td, J = 8.0, 1.8 Hz).
（参考例７）
化合物１４’－１２の合成
Figure 2022511167000075
工程１
ＴＨＦ（２１９ｍＬ）中の化合物１４’－１（１０．９ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（８２ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）中の１．４５ｍｏｌ／Ｌの塩化ビニルマグネシウムを－７８℃で加えた。－７８℃で３時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２０％から１００％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１４’－２（９．９７ｇ、７２．２ｍｍｏｌ、７３％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.76 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.88 (3H, s), 5.18-5.23 (2H, m), 5.36 (1H, d, J = 17.3 Hz), 6.09 (1H, ddd, J = 17.1, 10.4, 6.0 Hz), 7.33 (1H, s), 7.45 (1H, s).
工程２
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の化合物１４’－２（９．９７ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、６０ｗｔ％の水素化ナトリウム（４．３３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物に臭化アリル（１２．５ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３０％から８０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１４’－３（１２．０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ、９３％）を白色の泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.88 (3H, s), 3.94-4.05 (2H, m), 4.81 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.15-5.33 (4H, m), 5.87-6.02 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.42 (1H, s).
工程３
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の化合物１４’－３（１２．０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］（クロロ）（フェニルメチリデン）ルテニウム；トリシクロヘキシルホスファン（１．１４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２０％から５０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１４’－４（４．０５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、４０％）を白色のアモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.87 (3H, s), 4.64-4.70 (1H, m), 4.73-4.80 (1H, m), 5.78-5.82 (1H, m), 5.86-5.90 (1H, m), 6.02-6.05 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.45 (1H, s).
工程４
トルエン（８１ｍＬ）中の化合物１４’－４（４．０５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ニトロエタン（５．８１ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）、イソシアナトベンゼン(１１．７ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。１３０℃で１０時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムに加え、クロロホルム／メタノールの０％から２０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３０％から７０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１４’－５（２．７５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、異性体の混合物として４９％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.08 (2H, m), 3.77-4.12 (6H, m), 5.10-5.30 (2H, m), 7.29-7.48 (2H, m).
工程５
トルエン（１１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２７．５ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（１１．６ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ヘキサン（４１．５ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）中の１．６ｍｏｌ／Ｌのｎ－ブチルリチウムを－７８℃で、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（５．０５ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１１０ｍＬ）中の化合物１４－５（２．７５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。－７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの４０％から１００％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１４’－６（２．３１ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、異性体の混合物として５７％）を黄色のアモルファスとして得た。LC/MS: 方法A, M+1 = 304, tR = 1.37, 1.47分.
工程６
酢酸（２３．１ｍＬ）中の化合物１４’－６（２．３１ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（４．９８ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌した後、反応混合物に追加の亜鉛（４．９８ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌した後、反応物を２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチルで希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、化合物１４’－７（２．０２ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、８７％）を白色のアモルファスとして得た。生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。LC/MS: 方法A, M+1 = 306, tR = 0.36分.
工程７
ジクロロメタン（１０．１ｍＬ）中の化合物１４’－７（２．０２ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（０．９７８ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物にＥＤＣ塩酸塩（１．５２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で１時間撹拌した後、反応混合物に追加のＥＤＣ塩酸塩（０．３８０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃でさらに１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から１００％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１４’－８（１．０８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、３８％）を黄色のアモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.47-3.53 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.05-4.15 (1H, m), 4.22 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.64-4.68 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.09-7.56 (10H, m), 7.64 (1H, s), 8.28 (2H, d, J = 7.3 Hz), 11.66-11.75 (1H, br).
工程８
ＴＨＦ（１０．７ｍＬ）中の化合物１４’－８（１．０７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．６８６ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６０．１ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの５０％から１００％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１４’－９（８３９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、６４％）を白色の泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, s), 1.46 (9H, s), 3.24 (1H, dd, J = 10.3, 3.8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 4.51-4.53 (1H, m), 4.95 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 12.7, 7.9, 1.1 Hz), 7.16 (1H, td, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.43-7.52 (3H, m), 7.55-7.64 (3H, m), 7.81 (2H, d, J = 6.9 Hz).
(2.21m, 535)
工程９
メタノール（８．３０ｍＬ）中の化合物１４’－９（８３９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（３２５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（４．２ｍＬ）中の残渣の溶液に、ＴＦＡ（４．２ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。残渣をアミノシリカゲルカラムに加え、クロロホルム／メタノールの０％から１０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１４’－１０（５６５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、９６％）を白色の泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 9.3, 4.3 Hz), 3.89-3.97 (5H, m), 4.32-4.35 (1H, m), 5.07 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 12.5, 8.0 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, td, J = 8.0, 1.3 Hz), 7.46 (1H, s), 7.62 (1H, s).
工程１０
ＴＦＡ（２．４４ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）中の化合物１４’－１０（５６５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸、続いて７０ｗｔ％の硝酸（０．１１６ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－１０℃で１時間撹拌した。－１０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。粗生成物をアミノシリカゲルカラムに加え、クロロホルム／メタノールの０％から１０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１４’－１１（５６６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１００％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J = 9.3, 4.4 Hz), 3.94 (3H, s), 3.94-4.01 (2H, m), 4.32-4.36 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 11.0, 9.0 Hz), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, s), 8.18 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 3.0 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 7.0, 2.9 Hz).
工程１１
メタノール（１１．３ｍＬ）中の化合物１４’－１１（５６６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃塩酸（１．５１ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）、続いて亜鉛（６９０ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、化合物１４’－１２（３７２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、７１％）を白色のアモルファスとして得た。生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (3H, s), 3.30-3.35 (1H, m), 3.51-3.69 (2H, m), 3.89-3.98 (5H, m), 4.39-4.44 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.49-6.54 (1H, m), 6.66-6.71 (1H, m), 6.84 (1H, J = 9.3 Hz), 7.45 (1H, s), 7.60 (1H, s).
(0.38分, 346)
（実施例１１）
化合物Ｉ－０３５の合成
Figure 2022511167000076
工程１
ＴＨＦ（４８０ｍＬ）中の化合物１６’－１（１２０ｇ、８４４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（８１ｍＬ、８８７ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２７．５時間撹拌した後、反応混合物に、ＤＢＵ（１２９ｍＬ、８５３ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（１６２ｍｇ、１．２７ｍｏｌ）を５℃で加えた。５℃で１時間、次いで室温で４時間撹拌した後、反応混合物をリン酸二水素ナトリウム（１．５０Ｌ、２．２５ｍｏｌ、１．５ｍｏｌ／Ｌ水溶液）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。合わせた有機層を活性炭（９０ｇ）に加え、Ｃｅｌｉｔｅでろ過し、減圧下で濃縮し、化合物１６’－２（２５７．３ｇ、６８０ｍｍｏｌ、８１％）を褐色の油状物として得た。それをさらに精製することなく次の反応に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.92 (6H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 3.78-3.86 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.72-4.75 (1H, m), 6.57 (1H, s), 7.99 (1H, s).
工程２
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）中の化合物１６’－２（２０７ｇ、５９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２２．５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて少量ずつ加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。エタノール（５００ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、水酸化アンモニウム（２０７ｍＬ、２．７０ｍｏｌ）を加えた。６０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉末化して、化合物１６’－３（４３．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ、２４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.54-1.92 (6H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 3.69-3.76 (1H, m), 3.98-4.06 (1H, m), 4.61-4.65 (1H, m), 4.66 (2H, s), 6.34 -6.47 (1H, br), 6.48 (1H, s), 7.71 (1H, s), 10.3 (1H, s).
工程３
ＴＨＦ（２６．６ｍＬ）中の化合物１６’－３（５．３２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．９４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１１．９ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ、１．９ｍｏｌ／Ｌ トルエン溶液）を０℃で加えた。室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物に、トリフェニルホスフィン（１．３７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２．７５ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ、１．９ｍｏｌ／Ｌ トルエン溶液）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ／水（２：１）の混合物で希釈し、ｎ－ヘプタン／トルエン（２：１）の混合物で抽出し、水で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。メタノール（１３．３ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、塩化水素（１３．７ｍＬ、２６．１ｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ水溶液）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、化合物１６’－４（２．５２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、７１％）を得た。それをさらに精製することなく次の反応に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.18-3.25 (1H, br), 4.35 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.69 (2H, s), 6.95 (1H, s), 8.30 (1H, s).
工程４
水（２５．２ｍＬ）およびアセトニトリル（２５．２ｍＬ）中の化合物１６’－４（２．５２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（４．５４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、リン酸水素二ナトリウム（１．７９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（４．２１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＭＰＯ（１９４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および次亜塩素酸ナトリウム溶液（０．０７６ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ、水中５ｗｔ％）を３５℃で加えた。４０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物に、追加の次亜塩素酸ナトリウム溶液（０．０７６ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ、５ｗｔ％水溶液）を加えた。４０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ水溶液）で希釈した。混合物を、酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）の混合物で抽出し、亜硫酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチルおよびメタノールで粉末化して、化合物１６’－５（２．４６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、９１％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.82 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.76 (1H, s), 8,55 (1H, s).
工程５
化合物Ｉ－０３５を上記のプロトコールと同様に調製した。（収率：８６％）
1H NMR (CDCl3) δ: 1.84-1.73 (2H, m), 2.73-2.77 (1H, m), 3.59-3.66 (2H, m), 3.76 (1H, dd, J = 11.4, 4.9 Hz), 4.00-4.05 (1H, m), 4.08 (1H, br s), 4.35-4.45 (4H, m), 4.55-4.72 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 11.4, 8.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 6.8, 2.6 Hz), 7.94 (1H, s), 7.98-8.02 (1H, m), 8.31 (1H, s), 9.82 (1H, s).
（実施例１２）
化合物Ｉ－０５６の合成
Figure 2022511167000077
工程１
ＴＨＦ（９５ｍＬ）、水（９．４７ｍＬ）および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．５０ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）中の化合物１７’－１（４．７４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｗｔ％のパラジウム炭素（２．３７ｇ）を加えた。１ａｔｍの水素下、室温で４．５時間撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルと共沸蒸留して脱水した。ジクロロメタン（９５ｍＬ）中の残渣の懸濁液に、ＤＭＡＰ（２．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびチオホスゲン（１．１５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間後、反応混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から１００％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１７’－２（３．６１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、６２％）を黄色の固体として得た。
LC/MS: 方法A, M+23(Na) = 448, tR = 2.89分.
工程２
ジクロロメタン（７０．２ｍＬ）中の化合物１７’－２（２．３４ｇ、５．５０ｍＬ）の溶液に、フッ化水素ピリジン（２３ｍＬ）および１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（４．７２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を－６０℃未満で加えた。浴を取り外した。温度を２０分かけて０℃に上昇させた。この温度で２時間撹拌した後、反応混合物を２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から９０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１７’－３（１．２４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、６１％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.31 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.75 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.09 (1H, s), 8.31 (1H, s).
工程３
化合物１７’－４を上記のプロトコールと同様に調製した。（実施例３）収率は、生成物を精製することなく次の工程に使用したため決定されなかった。
LC/MS: 方法A, M+19 = 206, tR = 1.43分.
工程４
化合物１７’－５を上記のプロトコールと同様に調製した。（実施例２）（収率：６３％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.14 (1H, s), 8.77 (1H, s).
工程５
化合物Ｉ－０５６を上記のプロトコールと同様に調製した。（収率：５６％）
1H NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.40-1.47 (1H, m), 1.79-1.85 (1H, m), 2.67-2.72 (1H, m), 3.66-3.73 (2H, m), 4.01-4.07 (2H, m), 4.34 (2H, br s), 4.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.64 (2H, d, J = 47.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 11.5, 9.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.99-8.02 (1H, m), 8.32 (1H, s), 9.82 (1H, s).
以下の化合物を上記のプロトコールと同様に調製する。表において、ｔＲはＬＣ／ＭＳ保持時間（分）を意味する。
Figure 2022511167000078
Figure 2022511167000079
Figure 2022511167000080
Figure 2022511167000081
Figure 2022511167000082
Figure 2022511167000083
Figure 2022511167000084
Figure 2022511167000085
Figure 2022511167000086
Figure 2022511167000087
Figure 2022511167000088
Figure 2022511167000089
Figure 2022511167000090
Figure 2022511167000091
Figure 2022511167000092
Figure 2022511167000093
以降、用語「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ａｑ．」は水性を意味し、「ｒ．ｍ．」または「ＲＭ」は反応混合物を意味し、「ｒ．ｔ．」または「Ｒ．Ｔ．」は室温を意味し、「ｒａｃ」または「ＲＳ」はラセミ化合物を意味し、「ｓａｔ」は飽和を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＳＦＣ－ＭＳ」は超臨界流体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＬＣ－ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＤＳＣ」は示差走査熱量測定を意味し、「ＳＱＤ」はシングル四重極質量検出器を意味し、「ＮａＨ」は水素化ナトリウムを意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＣＳＨ」は荷電表面ハイブリッドを意味し、「Ｒｔ」は保持時間（分）を意味し、「［Ｍ＋Ｈ］＋」は化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、「ｗｔ」は重量を意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸ナトリウムを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＤＭＡＰ」はＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミンを意味し、「Ｍ」はモルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＢｕＬｉ」はブチルリチウムを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味し、「ＫＦ」はフッ化カリウムを意味し、「ＫＮＯ３」は硝酸カリウムを意味し、「Ｈ２ＳＯ４」は硫酸を意味し、「ＢＨ３－ＴＨＦ」は、ボラン－テトラヒドロフラン錯体を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ｏｒｇ」は有機を意味し、「ＯＬ」は有機層を意味し、「Ｎ」は規定を意味し、「ＭｅＩ」はヨードメタンを意味し、「ＡｃＣｌ」は塩化アセチルを意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ＢＯＣ」はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＮＨ４Ａｃ」は酢酸アンモニウムを意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味し、「ＥＤＣＩ」は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＮＰ」は順相を意味し、「ＴＰＰ」はトリフェニルホスフィンを意味し、「ＤＰＰＰ」は１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味し、「ＴＭＰ」は２，２，６，６－テトラメチルピペリジンを意味し、「ＤＩＡＤ」はアゾジカルボン酸ジエチルを意味し、「ＤＭＥＡＤ」はジ－２－メトキシエチルアゾジカルボキシレートを意味し、「ＴＥＭＰＯ」は（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－オキシドを意味し、「ＤＢＵ」は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンを意味し、「ＮＣＳ」はＮ－クロロスクシンイミドを意味し、「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」および「Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻土であり、「Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）」はポリテトラフルオロエチレンを意味し、Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）金属は耐食ニッケル合金である。
表記「ＲＳ」が本明細書において示されるときは、特に断りのない限り、いつも、化合物が、示された中心においてラセミ混合物であることを示す。一部の化合物における中心の立体化学配置は、混合物が分離されたとき、一部の化合物では「Ｒ」または「Ｓ」」と呼ばれている。本明細書に報告されている化合物の鏡像体過剰率は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるラセミ混合物の分析、その後の分離されたエナンチオマーのＳＦＣ比較によって決定した。
キラル中心の絶対配置（Ｒおよび／またはＳと示した）を合理化することができる。全ての最終化合物の合成は、文献の先例に一致する公知の絶対配置の中間体（例えば、中間体２０）、または適切な合成手順（例えば、中間体３におけるエルマンのスルホンアミドの形成）によって得た中間体から出発した。次いで、追加の立体中心の絶対配置の帰属は、標準的ＮＭＲ法により帰属されうる。
式（ＸＸＶ）の酸中間体の調製
中間体Ａ５’’の調製
Figure 2022511167000094
工程１
ＴＨＦ（１７１ｍＬ）中の１’’（４２．６ｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３０．２ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２２８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間撹拌した後、反応混合物を水酸化ナトリウム溶液（０．９００ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ水溶液）でクエンチした。混合物を減圧濃縮乾固した。エタノール（８５ｍＬ）中の得られた残渣の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（４２ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ、８．５７ｍｏｌ／Ｌ水溶液）を加え、エタノール（８５ｍＬ）で洗浄した。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物に２－クロロエタノール（８１ｍＬ、１．２０ｍｏｌ）を加えた。１００℃で７時間撹拌した後、反応混合物に追加の水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃でさらに２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エタノールを除去した。残渣を水で希釈し、トルエンで抽出し、食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。トルエン（２００ｍＬ）中の残渣の溶液に、活性炭（４０ｇ）を加え、珪藻土でろ過し、減圧下で濃縮し、２’’（８８．６ｇ）を褐色の油状物として得た。それをさらに精製することなく次の反応に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.53-1.91 (m, 6H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.79-3.93 (m, 3H), 3.98-4.03 (m, 2H), 4.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.72-4.75 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
工程２
エタノール（８８ｍＬ）中の粗２’’（４４．２ｇ）の溶液に、ｐ－メトキシベンジルアミン（３９．２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１９時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。混合物を減圧濃縮乾固した。粗生成物を酢酸エチルで粉末化して、３’’（２９．７ｇ、２工程で７６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.39-1.67 (m, 6H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.59-3.64 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.85-3.89 (m, 2H), 4.32 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.62- 4.66 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H).
工程３
ジクロロメタン（２９６ｍＬ）中の３’’（２９．６、７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（３１．６ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（８．８９ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮乾固した。トリフルオロ酢酸（２２６ｍＬ、３．４５ｍｏｌ）中の残渣の溶液に、トリエチルシラン（２９．６ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で４５分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、約６０ｍＬの溶媒を留去した。１４０℃でさらに４５分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、さらに約６０ｍＬの溶媒を留去した。１４０℃でさらに６０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタン、クロロホルム、およびメタノール－クロロホルム（１：９）混合物で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、塩酸溶液（２ｍｏｌ／Ｌ水溶液）および水で抽出し、トルエンで洗浄した。合わせた水層を水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、クロロホルムおよびメタノール－クロロホルム（１：４）混合物で抽出し、食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、４’’（１０．４ｇ、６２．０ｍｍｏｌ、８２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.27-4.31 (m, 2H), 4.33-4.36 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 8.12 (s, 1H).
工程４
水（５０．１ｍＬ）およびアセトニトリル（５０．１ｍＬ）中の４’’（５．０１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（１１．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）、リン酸水素二ナトリウム（４．３３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（１０．２ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＭＰＯ（４６９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および次亜塩素酸ナトリウム溶液（０．１８５ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ、５ｗ／ｗｔ％水溶液）を３５℃で加えた。４０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、水酸化ナトリウム溶液で中和し、減圧下で濃縮し、アセトニトリルを留去した。懸濁液をろ過して、粗生成物を得た。粗生成物を水で粉末化し、ろ過して、Ａ５’’（４．２８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、７９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.30-4.42 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).
中間体Ａ９’’の調製
Figure 2022511167000095
工程１
ＴＨＦ（４８０ｍＬ）中の１’’（１２０ｇ、８４４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（８１ｍＬ、８８７ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２７．５時間撹拌した後、反応混合物に、ＤＢＵ（１２９ｍＬ、８５３ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（１６２ｍｇ、１．２７ｍｏｌ）を５℃で加えた。５℃で１時間、次いで室温で４時間撹拌した後、反応混合物をリン酸二水素ナトリウム（１．５０Ｌ、２．２５ｍｏｌ、１．５ｍｏｌ／Ｌ水溶液）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。合わせた有機層を活性炭（９０ｇ）に加え、珪藻土でろ過し、減圧下で濃縮し、６’’（２５７．３ｇ、６８０ｍｍｏｌ、８１％）を褐色の油状物として得た。それをさらに精製することなく次の反応に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.50-1.92 (m, 6H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 4.35 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.72-4.75 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
工程２
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）中の６’’（２０７ｇ、５９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２２．５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて少量ずつ加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。エタノール（５００ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、水酸化アンモニウム（２０７ｍＬ、２．７０ｍｏｌ）を加えた。６０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉末化して、７’’（４３．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ、２４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.54-1.92 (m, 6H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.34 -6.47 (br, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 10.3 (s, 1H)
工程３
ＴＨＦ（２６．６ｍＬ）中の７’’（５．３２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．９４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１１．９ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ、１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）を０℃で加えた。室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物に、トリフェニルホスフィン（１．３７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２．７５ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ、１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ／水（２：１）の混合物で希釈し、ｎ－ヘプタン／トルエン（２：１）の混合物で抽出し、水で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物とした。メタノール（１３．３ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、塩化水素（１３．７ｍＬ、２６．１ｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ水溶液）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた水層を水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、８’’（２．５２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、７１％）を得た。それをさらに精製することなく次の反応に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.18-3.25 (br, 1H), 4.35 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
工程４
水（２５．２ｍＬ）およびアセトニトリル（２５．２ｍＬ）中の８’’（２．５２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（４．５４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、リン酸水素二ナトリウム（１．７９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（４．２１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＭＰＯ（１９４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および次亜塩素酸ナトリウム溶液（０．０７６ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ、５ｗ／ｗｔ％水溶液）を３５℃で加えた。４０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物に、追加の次亜塩素酸ナトリウム溶液（０．０７６ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ、５ｗ／ｗｔ％水溶液）を加えた。４０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ水溶液）で希釈し、酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）の混合物で抽出し、亜硫酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。残渣を酢酸エチルおよびメタノールで粉末化して、Ａ９’’（２．４６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、９１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 8,55 (s, 1H).
中間体Ａ１８’’の調製
Figure 2022511167000096
工程１
ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中の１０’’（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７７年、３０巻、６４９～５５頁）（２０．８１ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）、クロロトリフェニルメタン（２７．６ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２．１ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を９５℃で５時間撹拌した。１５℃で撹拌した後、混合物に冷水（５００ｍＬ）を加えた。室温で数分間撹拌した後、得られた固体を収集し、次いでこれを水およびメタノールで粉末化して、１１’’（３０．５ｇ、６４．４ｍｍｏｌ、７２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.96 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.22-7.63 (m, 22H), 10.2-11.6 (br, 1H).
工程２
ＤＭＦ（１５３ｍＬ）中の１１’’（１５．３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチル２－ブロモ－２－フルオロアセテート（７．５９ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１．１１ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、および食塩水で洗浄した。混合物を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルの１００：０から３：２）により精製して、１２’’（１３．８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、７４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.13 (d, J = 58 Hz, 1H), 7.18-7.54 (m, 21H), 8.18 (s, 1H).
工程３
ＴＨＦ（１３８ｍＬ）、エタノール（６９ｍＬ）および水（１４ｍＬ）中の１２’’（１３．８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．８０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１５分間、次いで室温で１時間撹拌した後、混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄した。混合物を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルの１００：０から３：２）により精製して、１３’’（１１．６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.78 (ddd, J = 16, 6.1, 4.4 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.47 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.18 (dt, J = 61, 4.4 Hz, 1H), 7.26-7.44 (m, 21H), 8.26 (s, 1H).
工程４
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の１３’’（１１．５７ｇ、２１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（０．８６１ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ、１０ｗ／ｗ％）を加えた。水素（１ａｔｍ）下、室温で２時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（９６ｍＬ）中の残渣の溶液にトリフェニルホスフィン（８．４８ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＥＡＤ（７．５７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１０分間および室温で２時間撹拌した後、混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄した。混合物を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルの１００：０から１：１）により精製して、１４’’（６．６０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.07 (dd, J = 28, 12 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 12, 1.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 53 Hz, 1H), 7.22-7.51 (m, 16H), 8.13 (s, 1H).
工程５
メタノール（６６ｍＬ）中の１４’’（６．６０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４．４１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した後、混合物をトリエチルアミン（６．４２ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノールの１００：０から４６：４）により精製して、１５’’（２．６４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:4.16 (dd, J = 30, 13 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 13, 4.3 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 52 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H).
工程６
１５’’（３．７５ｇ、２０．３ｇ）をＳＦＣにより精製して、１６’’（１．７５ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.16 (dd, J = 30, 13 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 13, 4.3 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 52 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H).
工程７
ジクロロメタン（４４ｍＬ）中の１６’’（１．７５ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（９．８６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテルで粉末化して、１７’’（１．４０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.34 (dd, J = 30, 13 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 13. 1.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 52 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.85 (s, 1H).
工程８
アセトン（４２ｍＬ）および水（１４ｍＬ）中の１７’’（１．４０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチルブタ－２－エン（１．４５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（２４６ｍｇ、２．０４８ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（４９４ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間および室温で１．５時間撹拌した後、混合物に、塩化水素溶液（２ｍｏｌ／Ｌ水溶液）を加え、減圧下で濃縮し、アセトンを除去した。水性混合物をクロロホルム／メタノール（１：４）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、得られた固体をクロロホルムで粉末化して、粗生成物を得た。粗生成物をクロロホルム／メタノール（３：７）に加えた。混合物をろ過して、不溶性物質を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、クロロホルムで粉末化して、Ａ１８’’（９９２ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ、収率６５．２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.30 (dd, J = 30, 13 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 13, 4.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 52 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
中間体Ａ２４’’の調製
Figure 2022511167000097
工程１
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の中間体１９’’（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１３年、５６巻、５５４１～５５５２頁、国際公開第２００４／０５８１４４号）（５．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン－ｄ４（７．９１ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ２２５８１－６３－１）、Ｋ２ＣＯ３（４．５６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で２時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を残渣に加えた。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、グラジエント（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０から３：７）を使用するシリカゲル（８０ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を減圧下で濃縮し、生成物２０’’を白色の固体（３．５８ｇ、５２％）として得た。
工程２
濃ＨＣｌ（３７％水溶液、１０ｍＬ、１１９．７ｍｍｏｌ）を、中間体２０’’（３．５８ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）および酢酸（２０ｍＬ、３４９．４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。次いで混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、粗生成物２１’’を黄色の固体（３．６７ｇ、純度５９％）として得て、これをそのまま次の工程に使用した。
工程３
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の中間体２１’’（３．６７ｇ、８．６ｍｍｏｌ、純度５９％）、Ｋ２ＣＯ３（２．３７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で３時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、水（２５ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗成性物を褐色の油状物として得た。前の工程で残ったアセチル化生成物を脱保護するため、水（４．２９ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）中の１Ｎ ＮａＯＨを加え、混合物を１０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を収集し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮乾固して、褐色の油状物を得た。この油状物を、グラジエント（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの１０：０から９：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ）により精製した。所望のフラクションを収集し、減圧下で濃縮し、中間体２２’’（１．２ｇ、８２％）を橙色の半結晶質固体として得た。
工程４
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体２２’’（１．２０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｎＯ２（２．３８、２７．３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、所望の生成物２３’’を白色の固体（８５８ｍｇ、９３％）として得て、これをそのまま次の工程に使用した。
工程５
中間体２３’’（４８０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をアセトン（１４ｍＬ）および水（４．７ｍＬ）に溶解し、溶液を０～５℃で冷却した。次いで、２－メチル－２－ブテン（３．０ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（５１１ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（９６２ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を０～５℃で３０分間、次いで室温で３時間撹拌した。アセトンを減圧下でほぼ除去した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ溶液を、反応混合物が透明な黄色の溶液になるまで加えた。混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：４）溶液を使用して数回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、中間体Ａ２４’’を白色の固体（５０１ｍｇ、９５％）として得た。
中間体Ａ２５’’の調製
Figure 2022511167000098
中間体Ａ２５’’は、中間体Ａ２４’’について記載された上記と同様の合成経路に従い、１，３－ジブロモプロパンを使用して調製した。
中間体Ａ３０’’の調製
Figure 2022511167000099
工程１
酢酸（５０ｍＬ）中の６－ヒドロキシメチル－３，４－ピリジンジオール（２０ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間撹拌および加熱した。次いで混合物を濃縮した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。沈殿物をろ過し、真空下で乾燥して、生成物２６’’（５．０ｇ、７５％）を得た。
工程２
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の中間体２６’’（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、クロロヨードメタン（５．４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。
次に、反応物を濃縮した。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗生成物２７’’（２．０ｇ、５０％）を得て、これをそのまま使用した。
工程３
ＨＣｌ（３５．５％水溶液、４ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ、８７．３ｍｍｏｌ）中の中間体２７’’（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮した。水を残渣に加え、ｐＨをＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で８に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗生成物２８’’（５００ｍｇ、３２％）を得て、これをそのまま使用した。
工程４
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体２８’’（１．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（２．８４ｇ、３２．６５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物２９’’（１．３０ｇ、定量）を得た。
工程５
アセトン（２ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の中間体２９’’（１．３ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。ＮａＣｌＯ２（１．０１ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。スルファミン酸（１．１３ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下、６０℃（１２時間）で乾燥して、中間体Ａ３０’’（６７０ｍｇ、４５％）を得た。
中間体Ａ３４’’の調製
Figure 2022511167000100
工程１
チオホスゲン（１７ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に０℃で撹拌した、ＤＣＭ（０．８Ｌ）中の中間体２６’’（２８ｇ、１５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７ｇ、３０２ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。添加の際に、薄赤色の沈殿物の形成が直ぐに観察された。反応物を室温に温め、２時間撹拌し、その後、水で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮し、暗褐色の油状物を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ、０：１００から３５：７５）により精製した。生成物フラクションを減圧下で濃縮した後、中間体３１’’を橙色の結晶質固体（２７．５ｇ、８１％）として得た。
工程２
ＴＨＦ（７０％ピリジン溶液、１００ｇ、３４８１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３２２ｍＬ）中の中間体３１’’（１６ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ポリプロピレン容器中において窒素下、－７８℃でプラスチックシリンジを使用して滴下した。注：ＨＦは室温でガラス器具と激しく反応するので、ガラス器具を避ける必要がある。次いで、その後に１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（６１ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで冷却浴を氷－ＮａＣｌ浴に取り換え、反応物を１時間撹拌した。冷却した混合物を、５０％ＮａＯＨ溶液をｐＨが中性になるまで注意深く添加することによってクエンチした。次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０％水溶液、４０ｍＬ）を加えた。混合物をろ過して、白色の固体を除去し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。ピリジンを除去するため、残渣をトルエン（５０ｍＬ）と共蒸留した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの０／１００から３０／７０）により精製した。所望のフラクションを収集し、真空下で濃縮して、中間体３２’’を淡黄色の油状物（１５ｇ、９１％）として得た。
工程３
ＭｅＯＨ（２２８ｍＬ）中の中間体３２’’（１０．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流した。次に、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭおよび水に溶解した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。注：生成物は揮発性である。中間体３３’’を薄黄色の油状物（６．７ｇ、８２％）として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程４
ＴＥＭＰＯ（０．７８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を、リン酸緩衝液（ｐＨ７、９４ｍＬ）およびＡＣＮ（１０５ｍＬ）中の中間体３３’’（６．７ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を３５℃で撹拌した。ＮａＯＣｌ（１５％水溶液、５８ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（２０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）および水（２８ｍＬ）を、それぞれ３０分間、３回のゆっくりとした添加で同時に加えた。得られた反応混合物を３５℃で１６時間撹拌した。次いで、ｐＨを１Ｎ ＮａＯＨ水溶液の添加により８に調整した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を反応混合物が白色になるまで加え、撹拌を３０分間続けた。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により４に調整し、溶媒を減圧下で濃縮した。注：ｐＨ１では分子が分解する。ここでｐＨを１Ｎ ＨＣｌで２に調整し、水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生成物Ａ３４’’をＤＩＰＥ：ヘプタン（１：２）で粉末化して、緑色を帯びた白色の固体（５．７ｇ、７９％）として得た。
中間体Ａ４０’’の調製
Figure 2022511167000101
工程１
ｎ－ＢｕＬｉ（２Ｍシクロヘキサン溶液、６ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で加えた。次に、２－クロロ－３－フルオロピリジン（１ｍＬ、１０．０５８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１７２８２－０４－１）を滴下し、反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。次いで、ホウ酸トリメチル（２．４ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をさらに２時間撹拌した。次いで、過酢酸（３９％酢酸溶液、３．０ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）と一緒に加え、混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。透明な溶液が混濁状になった。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで複数回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１２０ｇ、ｒｅｄｉｓｅｐ Ｇｏｌｄ、グラジエント ＤＣＭ／ＭｅＯＨの９９：１から９５：５）により精製した。生成物フラクションを濃縮した後、中間体３５’’を白色の固体（１．１６ｇ、７８％）として得た。
工程２
中間体３５’’（６２０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、次いで（２－ブロモエトキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（１．８ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ８０ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント １：０から８：２）により、中間体３６’’を黄色を帯びた油状物（１．２６ｇ、９８％）として得た。
工程３
ｎ－ＢｕＬｉ（２．０Ｍシクロヘキサン溶液、２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＴＭＰ（０．９ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で加えた。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３６’’（１．２５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の予冷溶液を、カニューレを介して加え、反応混合物を－７８℃で２０時間撹拌した。２０時間後、ホウ酸トリメチル（１ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をさらに３時間撹拌した。次いで、過酢酸（３９％酢酸溶液、１．２ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）と一緒に加え、混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。透明な溶液が混濁状になった。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物をＭｅＯＨ（２７ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（３７％水溶液、０．６７ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、そのときに溶液は薄黄色になった。２０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、食塩溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色の油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ、グラジエント ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨの９９：１：０．５から９４：６：０．５）により精製して、中間体３７’’（５００ｍｇ、収率５０％、純度８５％）を得た。
工程４
中間体３７’’（９５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。モレキュラーシーブ（３Ａ）を加え、溶液を１５分間撹拌し、次いでＤＩＡＤ（０．１５ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。次にＴＨＦ（４ｍＬ）中のＴＰＰ（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、反応混合物に窒素を吹付け乾固した。残渣をＤＩＰＥで粉末化した。白色の固体が形成され、これをモレキュラーシーブと一緒にろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｇｏｌｄ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント １：０から７：３）に付して、中間体３８’’を白色の綿状粉末（７５ｍｇ、８６％）として得た。
工程５
７５ｍＬのステンレス鋼オートクレーブ中において、ＫＯＡｃ（２９４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＰ（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体３８’’（１６７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。オートクレーブを密閉し、７０バールのＣＯガスに加圧し、再び排気し、次いでＣＯを再充填し、反応を１４０℃で２０時間実施した。次に反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｇｏｌｄ、グラジエント：ヘプタンからヘプタン：ＥｔＯＡｃの３：７）により精製して、中間体３９’’を白色の固体（１０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率５８％）として得た。
工程６
ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の中間体３９’’（１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、水を加えた。溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４に酸性化した。ＤＣＭを加え、層を分離した。水層を生成物が残らなくなるまでＤＣＭで複数回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、中間体Ａ４０’’を白色の固体（７０ｍｇ、７０％）として得た。

中間体Ａ４７’’の調製
工程１
Figure 2022511167000102
中間体４１’’は、市販のエチレン－ｄ４グリコール［ＣＡＳ２２１９－５１－４］から出発して、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６年、５１巻、３３８８～３３９０頁）に記載された手順に従って合成した。

工程２
Figure 2022511167000103
５℃で、ＴＨＦ（６９ｍＬ）中の中間体３５’’（６０１ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、中間体４１（７３５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＴＰＰ（１７１０ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１．２８ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に全ての揮発物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンに溶解し、ＩＳＣＯ精製システム（シリカ、Ｒｅｄｉｓｅｐ、４０ｇ、１５分間、グラジエント ヘプタン／ＥｔＯＡｃの１００／０から７０／３０）により精製した。生成物フラクションを収集し、溶媒を減圧下で除去して、中間体４２’’（１２００ｍｇ、９５％）を得た。

工程３
Figure 2022511167000104
 ｎ－ＢｕＬｉ（２．０Ｍシクロヘキサン溶液、３．１８ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中のＴＭＰ（０．９２ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で加えた。次に、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の中間体４２’’（１．３３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の予冷溶液を、カニューレを介して加え、反応混合物を－７８℃で２０時間撹拌した。２０時間後、ホウ酸トリメチル（１．０３ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をさらに２時間撹拌した。次いで、過酢酸（３９％酢酸溶液、１．２ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）と一緒に加え、混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。透明な溶液が混濁状になった。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の混合物を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、中間体４３’’を黄色の油状物として得た。残渣をＩＳＣＯ精製システム（Ｒｅｄｉｓｅｐ、４０ｇ、１５分間、グラジエント ヘプタン／ＥｔＯＡｃの１００／０から７５／２５）により精製した。生成物フラクションを収集し、溶媒を減圧下で除去して、中間体４３’’（１．００ｇ、７１％、６６：４４の中間体４２’’との混合物）を得て、これをそのまま次の工程に使用した。

工程４
Figure 2022511167000105
中間体４３’’をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（３７％水溶液、０．５ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮し、中間体４４’’の第１の収穫物を得た。水相を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ６～７にさらに酸性化し、次いで生成物をＬＣＭＳが水相に残留生成物を示さなくなるまでＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で徹底的に抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ、Ｇｏｌｄ Ｒｅｄｉｓｅｐ、グラジエント ＤＣＭ／ＭｅＯＨの１００／０から９７／３）により精製して、中間体４４’’の第２の収穫物を得、混合フラクションを分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）によりさらに精製して、中間体４４’’の第３の収穫物を得た。３つの収穫物を合わせて、中間体４４’’を白色の固体（２０５ｍｇ、３３％）として得た。

工程５
Figure 2022511167000106
中間体４５’’は、４４’’から出発して、３８’’の調製について記載された手順と類似の手順に従って合成した。

工程６
Figure 2022511167000107
中間体４６’’は、４５’’から出発して、３９’’の調製について記載された手順と類似の手順に従って合成した。

工程７
Figure 2022511167000108
中間体Ａ４７’’は、４６’’から出発して、４０’’の調製について記載された手順と類似の手順に従って合成した。
中間体Ａ５０’’の調製
Figure 2022511167000109
工程１
ＤＭＦ（６６ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン－５－オール（３．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）および２－ブロモエタン－１－オール（７．５０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で４時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルの９：１から１：１）により精製して、４８’’（４９０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.30-4.39 (m, 2H), 4.51-4.56 (m, 2H), 8.19 (s, 1H).
工程２
メタノール（１０ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）中の４８’’（４９０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２３２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の溶液を、一酸化炭素（０．５～０．８ＭＰａ）下、１１０℃で７時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルの１：１から０：１００）により精製して、４９’’（２７０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、４９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.01 (s, 3H), 4.37-4.42 (m, 2H), 4.55-4.60 (m, 2H), 8.36 (s, 1H).
工程３
メタノール（５．４ｍＬ）中の４９’’（２７０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム溶液（１．３８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ水溶液）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を塩化水素溶液（１．３８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ水溶液）で中和し、減圧下で濃縮し、メタノールを除去した。懸濁液をろ過し、収集した固体を水で洗浄して、Ａ５０’’（１８８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.28-4.32 (m, 2H), 4.50-4.55 (m, 2H), 8.35 (s, 1H).
中間体Ａ５４’’の調製
Figure 2022511167000110
工程１
クロロホルム（４７．７ｍＬ）中の化合物１０’’（４．７７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＣＳ（３．３１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、クロロホルム（４８ｍＬ）を反応混合物に加えた。懸濁液をろ過して、化合物５１’’（５．９７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.15-3.70 (1H, br), 4.34 (1H, s), 5.03 (1H, 7.22-7.50 (6H, m).
工程２
ＴＨＦ（５９．７ｍＬ）中の化合物５１’’（５．９７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２ｍｏｌ／Ｌの水素化ナトリウム水溶液（１２．４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）および１０ｗ／ｗ％のパラジウム炭素（３ｇ）を加えた。１ａｔｍの水素下、室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。ＤＭＦ（５９．７ｍＬ）中の残渣の懸濁液に、炭酸カリウム（８．５５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）および１，２－ジブロモエタン（２．６７ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間および９０℃で３時間撹拌した。反応混合物にトルエン（１００ｍＬ）を加え、懸濁液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの５０％から１００％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物５２’’（２．６５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、６４％）を黄色の油状物と固体の混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.14-4.18 (1H, br), 4.30-4.34 (2H, m), 4.45-4.48 (2H, m), 4.68-4.71 (2H, m), 8.09 (1H, s).
工程３
ＤＣＭ（２６．５ｍＬ）中の化合物５２’’（２．６５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、二酸化マンガン（１５．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０％から５０％で溶出した。収集したフラクションを減圧下で濃縮し、化合物５３’’（１．０３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、３９％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.39-4.43 (2H, m), 4.49-4.52 (2H, m), 8.39 (1H, s), 10.2 (1H, s).
工程４
アセトン（３０．８ｍＬ）および水（１０．３ｍＬ）中の化合物５３’’（１．０３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸二水素ナトリウム（９２７ｍｇ、７．７３ｍＬ）、２－メチル－２－ブテン（５．４６ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（１．７５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（７ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を減圧下で濃縮し、０℃に冷却した。懸濁液をろ過して、中間体Ａ５４’’（４３３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.37-4.41 (2H, m), 4.48-4.52 (2H, m), 8.13 (1H, s).
式（ＩＩ－Ｂ）のアニリンの調製
中間体Ｂ１’’の調製
Figure 2022511167000111
２－フルオロ－１－（２－フルオロフェニル）－エタノンからの中間体Ｂ１’’の合成は、以前に、例えば国際公開第２０１４／０６５４３４号に記載されている。
中間体Ｂ２’’の調製
Figure 2022511167000112
ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の亜鉛（２５２ｇ、３８５６ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（３８ｇ、３８６ｍｍｏｌ）の混合物を還流状態で３０分間撹拌した。加熱浴を、激しい撹拌を維持しながら取り外した。次いで、添加漏斗にＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（１８８ｇ、９６４ｍｍｏｌ）を投入した。還流を再開して、この溶液をゆっくりと、注意深く滴下した。添加を、制御可能な還流を維持する速度で続けた。添加が完了すると、反応混合物を周囲温度でさらに３０分間、次いで５０℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の中間体Ｂ１’’（１００ｇ、３８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４時間さらに撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、ろ液を２．５Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ×２）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１Ｌ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗中間体Ｂ２’’を黄色の油状物（１４０ｇ、９７％）として得た。
中間体Ｂ３’’の調製
Figure 2022511167000113
ＨＣｌ（４Ｍ １，４－ジオキサン溶液、１．０７Ｌ）中の中間体Ｂ２’’（１５０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で加熱し、３時間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、白色の沈殿物をろ別し、乾燥して、中間体Ｂ３’’（塩酸塩、１１５ｇ、１００％）を得た。
中間体Ｂ４’’の調製
Figure 2022511167000114
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の中間体Ｂ４’’（１００ｇ、３４７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、０℃で撹拌した。ＢＨ３（１Ｍ ＴＨＦ溶液、６９４ｍＬ、６９４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を炭酸水素ナトリウム（８０ｇ）および氷（３００ｇ）に注ぎ入れた。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチルの３０：１から石油エーテル／酢酸エチルの５：１）により精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を減圧下で濃縮し、生成物Ｂ４’’を無色の油状物（６４ｇ、９１%）として得た。
中間体Ｂ５’’の調製
Figure 2022511167000115
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５０ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（７５５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体Ｂ４’’（４１．５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６３℃で４０時間加熱し、次いで２０℃に冷却した。反応混合物を、１００ｍＬの水と共に１０ｍＬのＮＨ３（２５％水溶液）で洗浄した。水層を、２０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフランでもう一回抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルが充填された２Ｌのガラスフィルター、溶離液：ヘプタン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物フラクションを濃縮し、乾燥して、中間体Ｂ５’’（４６ｇ、８６％）を得た。
中間体Ｂ６’’の調製
Figure 2022511167000116
方法Ａ’’：ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の中間体Ｂ５’’（４７ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（７６ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の組合せを、水と一緒に加え、混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルが充填された２Ｌのガラスフィルター、溶離液：ヘプタン中０から２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体Ｂ６’’を無色の粘稠液体（３９ｇ、８４％）として得た。
方法Ｂ’’：３００ｍＬのＤＣＭ中のトリクロロイソシアヌル酸（７４ｇ、３１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（１．４０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、１５０ｍＬのＤＣＭ中の中間体Ｂ５’’（９０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を０．５℃で滴下した。得られた混合物を１．５℃で１時間撹拌した。（ＴＬＣ ヘプタン中３０％のＥｔＯＡｃ）。Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）を橙色の懸濁液に加え、５分間撹拌した後、ろ過し、２００ｍＬのＤＣＭで洗浄して、ろ液１を得た。８１ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３および５４ｇのＮａ２ＣＯ３の組合せを、ＯｐｔｉＭａｘ（登録商標）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏにおいて５００ｍＬの水に溶解した。この混合物を１℃に冷却し、次いで、ろ液１を１℃で１５分間かけて加え、撹拌を１５分間続けた。Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）を加え、この懸濁液をろ過し、２００ｍＬのＤＣＭで洗浄した。この有機層を、９０ｇのＮａＣｌを５４０ｍＬの水に溶かした溶液で洗浄した。層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、乾燥有機層をそのまま次の反応工程に使用した。
中間体Ｂ７’’の調製
Figure 2022511167000117
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の方法Ａ’’で得た中間体Ｂ６’’（３７．５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルスルホニルアセトニトリル（３０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）およびＭｇＯ（８ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で５時間、次いで周囲温度で１５分間撹拌した。懸濁液をＤｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）と混合し、ろ過し、２－メチルテトラヒドロフランですすいだ。得られたろ液を１／１０の容量に濃縮し、次いで２－メチルテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、クネーフェナーゲル生成物を全て中間体Ｂ７に還元した。（ＴＬＣモニタリング、シリカゲル、溶離液：ヘプタン中３０％のＥｔＯＡｃ）。得られた懸濁液をＤｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）と混合し、ろ過し、２－メチルテトラヒドロフランですすいだ。ＨＣｌ（１Ｎ、１２０ｍＬ）、続いて食塩水および２－メチルテトラヒドロフランを加えた。有機層を分離し、水層を２－メチルテトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ充填ガラスフィルター（２Ｌ）、溶離液：ヘプタン中２０から３０％のＥｔＯＡｃ）に付した。純粋な生成物フラクションを濃縮して、中間体Ｂ７’’を黄白色の粘性油状物（４０ｇ、７９％）として得た。
中間体Ｂ８’’の調製
Figure 2022511167000118
２－メチルテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の中間体Ｂ７’’（４０ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、鉱油に分散、４．６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた（注：発熱反応、水素発生）。３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（８ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を、温度を０℃に保持しながら滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ヘプタン中４０％のＥｔＯＡｃ）は完全な変換を示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水を加え、層を分離した。水層を２－メチルテトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ充填ガラスフィルター、２Ｌ、溶離液 ヘプタン中２０から３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物フラクションを合わせて、中間体Ｂ８’’を黄白色の泡状物（３７ｇ、８９％）として得た。
中間体Ｂ９’’の調製
Figure 2022511167000119
ＴＦＡ（８．７ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）反応器においてトルエン（４５０ｍＬ）中の中間体Ｂ８’’（１８ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応器を封止し、混合物を１１５℃の内部温度で１０時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、Ｎａ飽和ＨＣＯ３水溶液と共に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層をトルエンでもう一回抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、（シリカゲル３３０ｇ、溶離液：ＤＣＭ／（７Ｎ ＮＨ３ ＭｅＯＨ溶液）、グラジエント １００：０から９７：３）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集し、減圧下で濃縮し、中間体Ｂ９’’を泡状固体（１３．６ｇ、９９％）として得た。
中間体Ｂ１０ａ’’およびＢ１０ｂ’’の調製
Figure 2022511167000120
中間体Ｂ９’’（３５．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２００ｍＬ、２６１３ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで０℃に冷却した。Ｈ２ＳＯ４（２８ｍＬ、５２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、硝酸カリウム（１２ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を、温度を３℃未満に保持しながらゆっくりと加えた。反応は、添加が完了すると終了した。混合物を、氷（１ｋｇ）、ＤＣＭ（１Ｌ）およびＮＨ３(２５％水溶液）の混合物に注ぎ入れた。次に２００ｍＬのＮａ２ＣＯ３飽和水溶液を加えた。有機層を分離し、水層を５００ｍＬのＤＣＭでもう一回抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、泡状固体（４０ｇ）を得た。ジアステレオマーの分離は、分取ＳＦＣ（固定相：Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４ ｉＰｒＮＨ２）により実施して、中間体Ｂ１０ｂ’’（１５ｇ、３７％）および中間体Ｂ１０ａ’’（１６ｇ、４０％）を得た。
中間体Ｂ１１’’の調製
Figure 2022511167000121
中間体Ｂ１０ａ’’（３．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いでＦｅ（４．４ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６３℃で１時間撹拌した。次いで混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈した。次に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）を加えた。混合物をろ過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。ろ液の有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粘性泡状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥ（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を濃縮して、固形泡状物を残留させ、これをこすり中間体Ｂ１１’’を細粉状固体（３．４ｇ、１００％）として得た。
中間体Ｂ１２’’の調製
Figure 2022511167000122
中間体Ｂ１２’’の合成は、以前に国際公開第２０１６／０７５０６４号に記載されている。
中間体Ｂ１３’’の調製
Figure 2022511167000123
温度計、還流冷却器および添加漏斗を備えた三つ口フラスコ中において、ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の亜鉛（２８．３ｇ、４３２ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（４．３ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流状態で３０分間撹拌した。次いで加熱浴を、激しい撹拌を維持しながら取り外し、添加漏斗にＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチルブロモアセテート（１２．０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を投入した。この溶液を、還流を再開するまで滴下した。添加を、制御可能な還流を維持する速度で続けた。添加した後、反応混合物を周囲温度で３０分間、次いで５０℃で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ｂ１２’’（１２．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した。ろ液をＨＣｌの０．２５Ｍ水溶液で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ）により精製した。生成物含有フラクションを濃縮して、橙色の残渣を得て、これを再びシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中０から３０％のＥｔＯＡｃ）に付した。生成物含有フラクションを収集し、濃縮して、生成物Ｂ１３’’を黄色の油状物（１３ｇ、８２％）として得た。
中間体Ｂ１４’’の調製
Figure 2022511167000124
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の中間体Ｂ１３’’（８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（７０ｍＬ、４Ｍ ジオキサン溶液）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。固体残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、中間体Ｂ１４’’（４．０ｇ、７０％）を黄色の油状物として得た。
中間体Ｂ１５’’の調製
Figure 2022511167000125
ＭｅＯＨ（８３ｍＬ）中の中間体Ｂ１４’’（７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１１．７ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）に付した。生成物含有フラクションを真空下で濃縮して、中間体Ｂ１５’’（５ｇ、５２％）を得た。
中間体Ｂ１６’’の調製
Figure 2022511167000126
水素化ホウ素リチウム（１３．８ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の中間体Ｂ１５’’（５．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応物を周囲温度で６時間撹拌した。次に、０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液を滴下した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物含有フラクションを収集し、真空下で乾燥して、中間体Ｂ１６’’（４．０ｇ、９１％）を得た。
中間体Ｂ１７’’の調製
Figure 2022511167000127
ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の中間体Ｂ１６’’（４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（８．３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の組合せを加え、混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体Ｂ１７’’を無色の粘性液体（３．５ｇ、８８％）として得た。
中間体Ｂ１８’’の調製
Figure 2022511167000128
ＭｅＯＨ（５６ｍＬ）中の中間体Ｂ１７’’（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチル－スルホニルアセトニトリル（２．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＭｇＯ（０．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ液を濃縮し、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、続いてＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で中和した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体Ｂ１８’’（３．２ｇ、６９％）を得た。
中間体Ｂ１９’’の調製
Figure 2022511167000129
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の中間体Ｂ１８’’（３．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５５０ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ、６０％、鉱油に分散）を１０℃で加えた。混合物をその温度で１５分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．５２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５分間撹拌し、その後、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中０から４０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物含有フラクションを濃縮して、中間体Ｂ１９’’（２．２ｇ、６７％）を得た。
中間体Ｂ２０’’の調製
Figure 2022511167000130
中間体Ｂ１９’’（２．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をギ酸（２８ｍＬ）中において室温で２０時間、次いで９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ１０に塩基性化した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中０から３％の(ＮＨ３ ７Ｎ ＭｅＯＨ溶液））により精製して、中間体Ｂ２０’’（０．９７ｇ、５７％）を得た。
中間体Ｂ２１ａ’’およびＢ２１ｂ’’の調製
Figure 2022511167000131
ＴＦＡ（３ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）中の中間体Ｂ２０’’（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（０．１ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、硝酸カリウム（３２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を０℃で１５０分間、次いで室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を、５ｍＬの氷、１５ｍＬのＤＣＭ、５ｍＬのＮＨ３（２５％）および５ｍＬのＮａ２ＣＯ３飽和水溶液の混合物に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、薄黄色の油状物を得た。ヘプタン／ＥｔＯＡｃの１：０から４：６を溶離液として使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ）による精製を実施した。２つのフラクションを収集し、減圧下で濃縮し、中間体２１ａ’’（３５ｍｇ、３１％）および中間体２１ｂ’’（５４ｍｇ、４９％）を両方とも透明なガラス状物として得た。
中間体Ｂ２２’’の調製
Figure 2022511167000132
中間体Ｂ２１ａ’’（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＦｅ（２２ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を混合物に５分間吹き込んだ。次いで反応混合物を６５℃で３．５時間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、Ｄｅｃａｌｉｔｅ（登録商標）の流路によりろ過した。フィルターケーキ（ｆｉｌｔｒａｔｅ ｃａｋｅ）をＤＣＭで洗浄した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮乾固して、中間体Ｂ２２’’を黄色の泡状物（２７ｍｇ、１００％）として得た。
中間体Ｂ２３’’の調製
Figure 2022511167000133
ＤＣＭ溶液（６７７ｍＬ）としての方法Ｂ’’により得た中間体Ｂ６’’（８４ｇ、２８１ｍｍｏｌ）および２－（エタンスルホニル）アセトニトリル（５０ｇ、３３９ｍｍｏｌ）を、ＥａｓｙＭａｘ（登録商標）Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ）に２０℃で加え、次いでＤＢＵ（０．８４ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で一晩撹拌した。次いで酢酸（１．６１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、反応混合物を９０分間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。ＴＨＦ（６７７ｍＬ）を加え、反応混合物を６００ｍＬに濃縮し、その後、２－プロパノール（８５ｍＬ）を加えた。この溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（６．３７、１．６８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に１０℃で２０分かけて少量ずつ加え、次いで、室温でさらに３０分間撹拌した。続いて、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、１９６ｍＬ）を０℃で加え、次いで層を分離し、有機層を、９０ｇのＮａＣｌを５４０ｍＬの水に溶解させた溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルが充填された４リットルのガラスフリットフィルターを使用し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの１００：０から６０：４０を溶離液として使用するクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを収集し、減圧下で濃縮し、中間体Ｂ２３’’（１０２ｇ、８７％）を得た。
中間体Ｂ２４’’の調製
Figure 2022511167000134
中間体Ｂ２３’’（４５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５６３ｍＬ）にＮ２雰囲気下、１０℃で溶解した。ＮａＨ（６０％、鉱油に分散、５．３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を２０分かけて加え、１０℃で２０分間撹拌し（ＯｐｔｉＭａｘ（登録商標）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ）、次いでＭｅＩ（８．２ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を２０分かけて加えた。撹拌を１０℃で０．５時間続けた。反応物を水（１００ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。食塩水（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗残渣（４７ｇ、定量）を次の工程に使用した。
中間体Ｂ２５ａおよびＢ２５ｂの調製
Figure 2022511167000135
中間体Ｂ２４’’（１５．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を９０ｍＬのＴＨＦに溶解し、室温で撹拌した。次いでＨＣｌ（６Ｎ水溶液、３０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた（わずかに発熱した）。反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、その後、室温に冷却した。トルエン（５０ｍＬ）を加え、生成物を酸性水層において抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を５０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、生成物をＴＨＦ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。次いで、７０ｍＬの２－プロパノールを加え、混合物を、およそ４０ｍＬに濃縮した。次いで、７０ｍＬのＤＩＰＥを加え、混合物を室温で５分間、次いで０℃で１時間撹拌した。沈殿物が形成され、これをろ過し、洗浄し、乾燥すると、主にＢ２５ａ（６．２ｇ、５１％）を含有した。ろ液を濃縮して、主にＢ２５ｂ（４．５ｇ、３８％）を含有する残渣を得た。
中間体２６’’の調製
Figure 2022511167000136
ＴＦＡ（２．７ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を、１４９ｍＬのトルエン中の中間体Ｂ２５ａ（１３．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物を１時間撹拌および還流し、その後、溶媒を減圧濃縮により除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液で洗浄し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２０ｍＬのＤＩＰＥおよび３ｍＬの２－プロパノールの混合物に溶解し、均一になるまで加熱した。得られた溶液を０℃に冷却し、撹拌し、その後、沈殿が発生した。固体をろ別し、いくらかのＤＩＰＥで洗浄し、乾燥した（１０．７ｇ、８２％）。
中間体Ｂ２７’’の調製
Figure 2022511167000137
中間体Ｂ２６’’（１７ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を１４０ｍＬのＴＦＡに溶解し、次いで０℃に冷却した。Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、ＫＮＯ３（５．３ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を、温度を３℃未満に保持しながらゆっくりと加えた。反応は添加が完了すると終了し、これを、０．７ｋｇの氷、０．７ＬのＤＣＭおよび２４０ｍＬの２５％ＮＨ３水溶液の混合物に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層を２００ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を６０ｍＬの２－プロパノールで粉末化し、撹拌しながら加熱および冷却した。固体をろ過し、洗浄し、乾燥した（１８ｇ、９２％）。
中間体Ｂ２８’’の調製
Figure 2022511167000138
中間体Ｂ２７’’（４０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、６００ｍＬのＭｅＯＨ、３００ｍＬの水および６００ｍＬのＴＨＦの混合物に溶解した。次いで、鉄（４８ｇ、８５９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６６ｇ、１２３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で５時間撹拌した。２時間後、さらに鉄（２４ｇ、４３０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１７ｇ、３０９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、その後、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）を加えた。混合物をろ過し、フィルターをＤＣＭで洗浄した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌ（６Ｎ ２－プロパノール溶液、２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、その後、固体が形成された。固体をろ過し、ＤＩＰＥで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥した（３８ｇ、９３％）。
中間体Ｂ２９’’の調製
Figure 2022511167000139
中間体Ｂ２９’’は、中間体２８’’と同様の方法により、中間体Ｂ１’’の代わりに中間体Ｂ１２’’から出発して調製した。
最終化合物の調製
（実施例１’’）
Figure 2022511167000140
中間体Ｂ１１’’（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）にＮ２下、室温で溶解した。ＨＣｌ（６Ｎ ２－プロパノール溶液、３．０２ｍＬ、１８．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。次いで、中間体Ａ３４’’(７０５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．１６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５０分間撹拌した。追加の中間体Ａ３４’’(３５７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．２９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。さらに中間体Ａ３４(１２３ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．１６ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。次に、混合物を減圧濃縮乾固し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素塩水溶液（４０ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、溶離液 ＤＣＭ／（ＮＨ３ ７Ｎ ＭｅＯＨ溶液）、グラジエント １００：０から９７：３）により精製して、化合物ＩＩ－６（遊離塩基、１３９０ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。固体を２－プロパノールに懸濁し、過剰ＨＣｌ（６Ｎ ２－プロパノール溶液）を加え、溶媒を減圧下で濃縮した（１回繰り返した）。次いで、得られた固体を２－プロパノールで粉末化し、ろ過し、真空下、７５℃で３時間乾燥して、化合物ＩＩ－７（ＨＣｌ塩、１２６０ｍｇ、７５％）を白色の粉末として得た。

（実施例２’’）
Figure 2022511167000141
中間体Ｂ１１’’（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）にＮ２下、室温で溶解した。ＨＣｌ（６Ｎ ２－プロパノール溶液、１．５１ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。次いで、中間体Ａ２４’’(５２３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３７６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。さらにＥＤＣＩ（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および中間体Ａ２４’’（２１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、さらに２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮乾固し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。グラジエント（ＤＣＭ／（ＮＨ３ ＭｅＯＨ溶液）、１００：０から９７：３）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ）による精製を実施した。生成物フラクションを減圧下で濃縮し、化合物ＩＩ－２を、黄色を帯びた油状物として得、これをイソプロパノールに溶解した。ＨＣｌ（６Ｎ イソプロパノール溶液、５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で濃縮し、この操作を２回繰り返した。次いで、固体をイソプロパノールで粉末化し、ろ過した。得られた固体を凍結乾燥して、化合物ＩＩ－３（ＨＣｌ塩、４２７ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。

（実施例３’’）
Figure 2022511167000142
中間体Ｂ１１’’（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）にＮ２下、室温で溶解した。ＨＣｌ（６Ｎ ２－プロパノール溶液、１．５１ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。次いで、中間体Ａ９’’(３７７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．１６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５０分間撹拌した。さらにＥＤＣＩ（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９’’（２１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮乾固し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、グラジエント ＤＣＭ／（ＮＨ３ ７Ｎ ＭｅＯＨ溶液）、１００：０から９５：５）による精製を実施して、化合物ＩＩ－９（９３０ｍｇ、収率１１６％）を白色の泡状物として得た。この泡状物をイソプロパノールに懸濁し、ＨＣｌ（６Ｎ ２－プロパノール溶液）を加え、溶媒を減圧下で濃縮し、この操作を２回繰り返した。次いで固体を２－プロパノールで粉末化し、ろ過し、真空下、７５℃で一晩乾燥して、化合物ＩＩ－１０（ＨＣｌ塩、６１４ｍｇ、収率７２％）を白色の粉末として得た。

（実施例４’’）
Figure 2022511167000143
中間体Ｂ２８’’（一ＨＣｌ塩、１２．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を２８０ｍＬのＭｅＯＨに室温で溶解した。次いで、中間体Ａ３４’’(６．４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌し、次いでデカントした。５０ｍＬのＥｔＯＡｃをスラリーに加え、５分間撹拌し、再びデカントし、得られた半固体スラリーをＤＣＭおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に溶解した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３３０ｇ、グラジエント：ＤＣＭ／ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）、１００／０から９６／４まで）により精製した。所望の生成物フラクションを収集し、減圧下で濃縮した。
遊離塩基一水和物：残渣を２－プロパノールに溶解し、生成物がＨ２Ｏの添加により沈殿した。３０分間撹拌した後、固体をろ過し、ＤＩＰＥで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥して、化合物ＩＩ－２０（１３．５ｇ、７８％）を得た。
一ＨＣｌ塩：残渣を２０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、次いで０．８ｍＬのＨＣｌ（６Ｎ ２－プロパノール溶液）を加え、いくつかの固体が生じ、混合物を６５℃まで温め、次いで２０℃に再冷却した。得られた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で２日間および真空オーブンにおいて５５℃でもう一晩乾燥して、化合物ＩＩ－２１を得た。
（実施例５’’）
化合物ＩＩ－２９を以下の合成経路に従って調製した。
Figure 2022511167000144

（実施例６’’）
化合物ＩＩ－３５を以下の合成経路に従って調製した。
Figure 2022511167000145

以下の表は、上記の実施例の１つに類似して調製された化合物を列挙している。塩形態が示されていない場合、化合物は遊離塩基として得た。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味する。「ｃＰｒ」はシクロプロピルを意味する。
Figure 2022511167000146
Figure 2022511167000147
ＬＣ－ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
ＬＣ－ＭＳの一般手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器、およびそれぞれの方法に特化したカラムを使用して実施した。必要であれば、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照）。
カラムからの流れを、大気圧イオン源と共に構成された質量分析計（ＭＳ）に向かわせた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）および／または正確な質量のモノアイソトピック分子量の確認を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データの取得は、適切なソフトウェアによって実施した。
化合物は、これらの実験保持時間（Ｒｔ）およびイオンによって記載される。データの表から特に指定のない限り、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合は、付加物の種類が特定される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］－など）。複数の同位体パターン（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ）を有する分子では、報告された値は、最低同位体質量で得たものである。全ての結果は、使用される方法に一般的に関連する実験の不確実性（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｕｎｃｅｒｔａｉｎｔｉｅｓ）を伴って得た。
以降、「ＳＱＤ」はシングル四重極質量検出器を、「ＭＳＤ」は質量選択的検出器を、「ＲＴ」は室温を、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを、「ＤＡＤ］はダイオードアレイ検出器を、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。
ＬＣＭＳ方法コード（流速はｍＬ／分で、カラム温度（Ｔ）は℃で、稼働時間は分で表す）
Figure 2022511167000148


融点
値は、ピーク値または溶融範囲のいずれかであり、この分析方法に一般的に関連する実験の不確実性を伴って得られる。
ＤＳＣ８２３ｅ（ＤＳＣとして示された）
いくつかの化合物において、融点は、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ）装置により決定した。融点は、１０℃／分の温度グラジエントで測定した。最高温度は３００℃であった。
分析データ－融点（ｍ．ｐ．）およびＬＣ／ＭＳ：Ｒｔは保持時間（分）を意味し、［Ｍ＋Ｈ］＋は化合物のプロトン化質量を意味し、［Ｍ－Ｈ］－は化合物の脱プロトン化質量を意味し、方法は（ＬＣ）ＭＳに使用された方法を指す。いくつかの化合物では、精密質量を決定した。
Figure 2022511167000149

ＳＦＣ－ＭＳ方法
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）および調整剤を送達するバイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００バールまで耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器から構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して実施した。質量分析計（ＭＳ）と共に構成される場合は、カラムからの流れを（ＭＳ）へ向けた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の確認を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データの取得は、適切なソフトウェアによって実施した。
分析ＳＦＣ－ＭＳ方法（流速はｍＬ／分で、カラム温度（Ｔ）は℃で、稼働時間は分で、背圧（ＢＰＲ）はバールで表す）。
Figure 2022511167000150
分析ＳＦＣデータ－Ｒｔは保持時間（分）を意味し、［Ｍ＋Ｈ］＋は化合物のプロトン化質量を意味し、方法はエナンチオマー的に純粋な化合物の（ＳＦＣ）ＭＳ分析に使用された方法を指す。
Figure 2022511167000151
ＮＭＲ
いくつかの化合物において、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）、ＤＭＳＯ－ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル－ｄ６スルホキシド）、ＢＥＮＺＥＮＥ－ｄ６（重水素化ベンゼン、Ｃ６Ｄ６）、またはＡＣＥＴＯＮＥ－ｄ６（重水素化アセトン、（ＣＤ３）２ＣＯ）を使用する、４００ＭＨｚで稼働するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ－４００分光計、３６０ＭＨｚで稼働するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ－３６０、４００ＭＨｚで稼働するＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００分光計、または６００ＭＨｚで稼働するＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ６００分光計により記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告される。
Figure 2022511167000152
Figure 2022511167000153
Figure 2022511167000154
Figure 2022511167000155
Figure 2022511167000156
ＣＨＮの決定
化合物において、炭素、水素および窒素（ＣＨＮ）の量（％ｗ／ｗ）は、ダイナミック閃光燃焼（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｂｕｓｔｉｏｎ）によって決定した。
Figure 2022511167000157
旋光度：
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計により測定し、以下のように報告した：［α］°（λ、ｃ ｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ°Ｃ）。
［α］λ Ｔ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：ここで、ｌは経路の長さ（ｄｍ）であり、ｃは、温度Ｔ（℃）および波長λ（ｎｍ）でのサンプルの濃度（ｇ／１００ｍｌ）である。使用する光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤライン）である場合には、符号Ｄを代わりに使用することがある。回転の記号（＋または－）が常に示されるべきである。この式を使用する場合、濃度および溶媒が回転後に括弧内に常に提示される。回転は度を使用して報告され、濃度の単位は示されない（ｇ／１００ｍｌであると推定される）。
Figure 2022511167000158
本発明の化合物の試験例を下に記述する。
薬理学例
本発明で提供される化合物は、ｂｅｔａ－ｓｉｔｅ ＡＰＰ－ｃｌｅａｖｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ １（ＢＡＣＥ１）の阻害剤である。アスパラギン酸プロテアーゼであるＢＡＣＥ１の阻害は、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療に適切であると考えられている。βアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からのβアミロイドペプチド（Ａβ）の産生および蓄積は、ＡＤの発症および進行に重要な役割を果たすと考えられている。ｂｅｔａ－ｓｉｔｅ ＡＰＰ－ｃｌｅａｖｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ １およびγセクレターゼそれぞれによるＡβドメインのＮ－およびＣ－末端での一連の切断により、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からＡβが産生される。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物は、ＢＡＣＥ２に比較してＢＡＣＥ１へ選択的に結合し、ＢＡＣＥ２に比較してＢＡＣＥ１の酵素活性を阻害することが可能であり、ＢＡＣＥ２に比較してＢＡＣＥ１に対して選択的に効果を有することが予想される。下記の競合的放射性リガンド結合生化学アッセイ、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）に基づく生化学アッセイ、および細胞αＬｉｓａアッセイは該化合物の同定に適切であり、これらを利用して該阻害剤の挙動を試験する。（試験例１－１：ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２競合的放射性リガンド結合生化学アッセイ）
ＢＡＣＥ２に対するＢＡＣＥ１酵素選択性を探索するために、各精製酵素への結合親和性（Ｋｉ）を競合的放射性リガンド結合アッセイ、すなわちトリチウム標識非選択的ＢＡＣＥ１／ＢＡＣＥ２阻害剤を用いた競合において決定した。
簡潔には、試験管中で、対象の化合物を放射性リガンドおよびＢＡＣＥ１またはＢＡＣＥ２含有するＨＥＫ２９３由来膜と合わせた。競合的結合反応をｐＨ６．２で行い、平衡状態に達するまで室温でインキュベートした。その後、Ｂｒａｎｄｅｌｌ ９６ハーベスターによるろ過で遊離放射性リガンドを結合放射性リガンドから分離した。フィルターを洗浄用バッファーで４回洗浄し、フィルターシートをシンチレーションバイアル中に打ち抜いた。Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄシンチレーションカクテルを加え、サンプルを振盪させた。翌日に、Ｔｒｉｃａｒｂシンチレーションカウンターでバイアルを計数して、結合放射性リガンドの壊変毎分（ｄｐｍ）を得た。
％ＣＴＬ＝（サンプル／ＨＣ）＊１００を算出し、式中、ＨＣはＨｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ、すなわち、放射性リガンドの総結合であり、試験化合物の種々の用量のデータ点を通る曲線に適合させた。ｐＩＣ５０またはＩＣ５０を算出し、式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［ＲＬ］／Ｋｄ））によってＫｉに変換した。式中、［ＲＬ］は放射性リガンドの使用濃度であり、Ｋｄは放射性リガンド－膜複合体で決められた解離定数である。
（試験例１－２：ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２競合的放射性リガンド結合生化学アッセイ）
ＢＡＣＥ２に対するＢＡＣＥ１酵素選択性を探索するために、各精製酵素への結合親和性（Ｋｉ）を競合的放射性リガンド結合アッセイ、すなわちトリチウム標識非選択的ＢＡＣＥ１／ＢＡＣＥ２阻害剤を用いた競合において決定した。
簡潔には、試験管中で、対象の化合物を放射性リガンドおよびＢＡＣＥ１またはＢＡＣＥ２含有するＨＥＫ２９３由来膜と合わせる。競合的結合反応をｐＨ６．２で行い、平衡状態に達するまで室温でインキュベートする。その後、Ｂｒａｎｄｅｌｌ ９６ハーベスターによるろ過で遊離放射性リガンドを結合放射性リガンドから分離する。フィルターを洗浄用バッファーで４回洗浄し、フィルターシートをシンチレーションバイアル中に打ち抜く。Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄシンチレーションカクテルを加え、サンプルを振盪させる。翌日に、Ｔｒｉｃａｒｂシンチレーションカウンターでバイアルを計数して、結合放射性リガンドの壊変毎分（ｄｐｍ）を得る。
％阻害＝１００－［（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ））＊１００］（ここで、ＨＣはＨｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ、すなわち放射性リガンドの総結合であり、ＬＣは、公知のＢＡＣＥ阻害剤である３－［（１Ｓ）－４－［イソブチル（２－モルホリノエチル）アミノ］－１－イソプロピル－ブチル］－６－フェノキシ－４Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－アミンの１０μＭの存在下で測定した非特異的結合を表す）を算出し、試験化合物の種々の用量のデータ点を通る曲線に適合させる。ｐＩＣ５０またはＩＣ５０を算出し、式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［ＲＬ］／Ｋｄ））によってＫｉに変換する。式中、［ＲＬ］は放射性リガンドの使用濃度であり、Ｋｄは放射性リガンド－膜複合体で決められた解離定数である。
以下に例示された化合物を本質的に上に記載されたように試験し、以下の結合親和性を示した。
Figure 2022511167000159

ＮＤは未決定を意味する。
（試験例２－１）
ＢＡＣＥ１ＦＲＥＴ生化学アッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイ用の基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）βセクレターゼ切断部位の「スウェーデン」Ｌｙｓ－Ｍｅｔ／Ａｓｎ－Ｌｅｕ変異を含有するＡＰＰ由来の１３個のアミノ酸ペプチドである。この基質は２つの蛍光団も含有する。（７－メトキシクマリン－４－）酢酸（Ｍｃａ）は、励起波長３２０ｎｍおよび発光４０５ｎｍの蛍光性ドナーであり、２，４－ジニトロフェノール（Ｄｎｐ）は独自の消光アクセプターである。この２つの団の間の距離は、光励起の際、共鳴エネルギー移動でアクセプターによりドナー蛍光エネルギーが有意に消光されるように選択された。ＢＡＣＥ１によって切断されると、蛍光団Ｍｃａが消光団Ｄｎｐから分離され、ドナーの全蛍光収率が回復する。蛍光収率の増加は、タンパク質分解率に線形に相関する。
簡潔にいえば、３８４－ウェル形式で最終濃度０．０４μｇ／ｍＬの組み換えＢＡＣＥ１タンパク質を、化合物の非存在下または存在下、インキュベーション緩衝液（最終濃度：３３．３ｍＭクエン酸緩衝液 ｐＨ５．０、０．０３３％ＰＥＧ、３％ＤＭＳＯ）中で２０μＭ基質とともに室温で４５０分間インキュベートする。次に、Ｔ＝０’～１２０’およびＴ＝４５０’（励起３２０ｎｍ、および発光４０５ｎｍ）で蛍光測定して、タンパク質分解量を直接測定する。結果を、Ｔ４５０およびＴｘ間の差としてＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す（Ｔｘは、０～１２０分の反応速度に応じて選択する）。
最適曲線を、二乗法の最小和によって、％Ｃｏｎｔｒｏｌｍｉｎ対化合物濃度のプロットに適合させる。これにより、ＩＣ５０値（５０％の阻害活性を生じさせる阻害濃度）を得ることができる。
ＬＣ＝Ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ中央値
＝Ｌｏｗ Ｃｏｎｔｒｏｌ：酵素が非存在下での反応
ＨＣ＝Ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ中央値
＝Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｒｏｌ：酵素が存在下での反応
％Ｅｆｆｅｃｔ＝１００－［（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）＊１００］
％Ｃｏｎｔｒｏｌ＝（サンプル／ＨＣ）＊１００
％Ｃｏｎｔｒｏｌｍｉｎ＝（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）＊１００
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物は、ＢＡＣＥ１阻害活性を有することが予想され、化合物がＢＡＣＥ１受容体を阻害できるのに十分である。
具体的には、上記プロトコルにより、ＩＣ５０は、好ましくは５０００ｎＭ以下、より好ましくは１０００ｎＭ以下、さらに好ましくは１００ｎＭ以下である。

（２）ＢＡＣＥ２ＦＲＥＴ生化学アッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイ用の基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）βセクレターゼ切断部位の「スウェーデン」Ｌｙｓ－Ｍｅｔ／Ａｓｎ－Ｌｅｕ変異を含有する。この基質は２つの蛍光団も含有する。（７－メトキシクマリン－４－イル）酢酸（Ｍｃａ）は、励起波長３２０ｎｍおよび発光４０５ｎｍの蛍光性ドナーであり、２，４－ジニトロフェノール（Ｄｎｐ）は独自の消光アクセプターである。この２つの団の間の距離は、光励起の際、共鳴エネルギー移動でアクセプターによりドナー蛍光エネルギーが有意に消光されるように選択される。βセクレターゼによって切断されると、蛍光団Ｍｃａが消光団Ｄｎｐから分離され、ドナーの全蛍光収率が回復する。蛍光収率の増加は、タンパク質分解率に線形に相関する。
簡潔にいえば、３８４－ウェル形式で最終濃度０．４μｇ／ｍＬの組み換えＢＡＣＥ２タンパク質を、化合物の非存在下または存在下、インキュベーション緩衝液（最終濃度：３３．３ｍＭクエン酸緩衝液 ｐＨ５．０、０．０３３％ＰＥＧ、３％ＤＭＳＯ）中で１０μＭ基質とともに室温で４５０分間インキュベートした。次に、Ｔ＝０およびＴ＝４５０（励起３２０ｎｍ、および発光４０５ｎｍ）で蛍光測定して、タンパク質分解量を直接測定した。結果を、Ｔ４５０およびＴ０間の差としてＲＦＵ（相対蛍光単位）で表した。
最適曲線を、二乗法の最小和によって、％Ｃｏｎｔｒｏｌｍｉｎ対化合物濃度のグラフに適合させた。これにより、ＩＣ５０値（５０％の阻害活性を生じさせる阻害濃度）を得ることができる。
ＬＣ＝Ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ中央値
＝Ｌｏｗ Ｃｏｎｔｒｏｌ：酵素が非存在下での反応
ＨＣ＝Ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ中央値
＝Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｒｏｌ：酵素が存在下での反応
％Ｅｆｆｅｃｔ＝１００－［（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）＊１００］
％Ｃｏｎｔｒｏｌ＝（サンプル／ＨＣ）＊１００
％Ｃｏｎｔｒｏｌｍｉｎ＝（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）＊１００
以下の例示化合物を本質的に上記のとおりに試験し、以下の活性を示した：
Figure 2022511167000160
Figure 2022511167000161
（試験例２－２）
ＢＡＣＥ１ＦＲＥＴ生化学アッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイ用の基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）βセクレターゼ切断部位の「スウェーデン」Ｌｙｓ－Ｍｅｔ／Ａｓｎ－Ｌｅｕ変異を含有するＡＰＰ由来の１３個のアミノ酸ペプチドである。この基質は２つの蛍光団も含有する。（７－メトキシクマリン－４－イル）酢酸（Ｍｃａ）は、励起波長３２０ｎｍおよび発光４０５ｎｍの蛍光性ドナーであり、２，４－ジニトロフェノール（Ｄｎｐ）は独自の消光アクセプターである。この２つの団の間の距離は、光励起の際、共鳴エネルギー移動でアクセプターによりドナー蛍光エネルギーが有意に消光されるように選択された。ＢＡＣＥ１によって切断されると、蛍光団Ｍｃａが消光団Ｄｎｐから分離され、ドナーの全蛍光収率が回復する。蛍光収率の増加は、タンパク質分解率に線形に相関する。
簡潔にいえば、３８４－ウェル形式で最終濃度０．０４μｇ／ｍＬの組み換えＢＡＣＥ１タンパク質を、化合物の非存在下または存在下、インキュベーション緩衝液（最終濃度：３３．３ｍＭクエン酸緩衝液 ｐＨ５．０、０．０３３％ＰＥＧ、３％ＤＭＳＯ）中で２０μＭ基質とともに室温で４５０分間インキュベートする。次に、Ｔ＝０’～１２０’およびＴ＝４５０’（励起３２０ｎｍ、および発光４０５ｎｍ）で蛍光測定して、タンパク質分解量を直接測定する。結果を、Ｔ４５０およびＴｘ間の差としてＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す（Ｔｘは、０～１２０分の反応速度に応じて選択する）。
データをＳｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）（Ｇｅｎｅｄａｔａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）の使用によって分析する。データを正規化し、％阻害＝１００－［（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ））＊１００］を試験化合物の対数濃度に対してプロットした。曲線を、非線形回帰分析を使用して分析し、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を個々の曲線から導き出した。
ＬＣ＝Ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ中央値
＝Ｌｏｗ Ｃｏｎｔｒｏｌ：酵素が非存在下での反応
ＨＣ＝Ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ中央値
＝Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｒｏｌ：酵素が存在下での反応
％阻害＝１００－［（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）＊１００］
以下に例示された化合物を本質的に上に記載されたように試験し、以下の活性を示した。
Figure 2022511167000162
ＮＤは未決定を意味する。
（試験例２－３）
ＳＫＮＢＥ２細胞におけるＢＡＣＥ１細胞アッセイ
２つのαＬｉｓａアッセイでは、ヒト神経芽細胞腫ＳＫＮＢＥ２細胞の培地に産生および分泌したＡｂｅｔａ１－４２または全Ａｂｅｔａのレベルを定量化する。アッセイは、野生型アミロイド前駆体タンパク質を発現するヒト神経芽細胞腫ＳＫＮＢＥ２（ｈＡＰＰ６９５）に基づいている。化合物を希釈し、これらの細胞に添加し、１８時間インキュベートし、次いでＡｂｅｔａ１－４２または全Ａｂｅｔａの測定を行う。Ａｂｅｔａ１－４２または全Ａｂｅｔａは、Ａｂｅｔａ１－４２または全Ａｂｅｔａそれぞれの検出用にビオチン化抗体ＡｂＮ／２５結合ストレプトアビジンコートドナービーズおよび抗体ｃＡｂ４２／２６またはＡｂ ４Ｇ８共役アクセプタービーズを使用する、サンドイッチαＬｉｓａにより測定される。Ａｂｅｔａ１－４２または全Ａｂｅｔａの存在下で、ビーズが近接する。ドナービーズの励起が一重項酸素分子の放出を誘発し、このことがアクセプタービーズにおいてエネルギー移動のカスケードの引き金を引き、発光をもたらす。発光を１時間のインキュベーションの後に測定する（励起６５０ｎｍおよび発光６１５ｎｍ）。
データをＳｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）（Ｇｅｎｅｄａｔａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）の使用によって分析する。データを正規化し、％阻害＝１００－［（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ））＊１００］を試験化合物の対数濃度に対してプロットした。曲線を、非線形回帰分析を使用して分析し、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を個々の曲線から導き出した。
ＬＣ＝Ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ中央値
＝Ｌｏｗ Ｃｏｎｔｒｏｌ：酵素が非存在下での反応
ＨＣ＝Ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ中央値
＝Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｒｏｌ：酵素が存在下での反応
％阻害＝１００－［（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）＊１００］
以下に例示された化合物を本質的に上に記載されたように試験し、以下の活性を示した。
Figure 2022511167000163
（試験例２－４）
ＢＡＣＥ２ＦＲＥＴ生化学アッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイの基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）ベータ－セクレターゼ切断部位の「スウェーデン」Ｌｙｓ－Ｍｅｔ／Ａｓｎ－Ｌｅｕ突然変異を含有する。この基質は、２つ蛍光団も含有し、（７－メトキシクマリン－４－イル）酢酸（Ｍｃａ）は、３２０ｎｍの励起波長および４０５ｎｍの発光波長を有する蛍光ドナーであり、２，４－ジニトロフェノール（Ｄｎｐ）は有標消光剤アクセプターである。これら２群間の距離は、光により励起されると、ドナー蛍光エネルギーが共鳴エネルギー移動を介してアクセプターにより顕著に消光されるように選択されている。ベータ－セクレターゼにより切断されると、蛍光団Ｍｃａは消光群Ｄｎｐから分離され、ドナーの完全な蛍光収量を回復する。蛍光の増加は、タンパク質分解の速度に直線的に関連する。
簡潔には、３８４ウェルフォーマットにおいて、最終濃度０．４μｇ／ｍＬの組み換えＢＡＣＥ２タンパク質を、化合物の非存在下または存在下でインキュベーション緩衝液（最終濃度：３３．３ｍＭのクエン酸緩衝液、ｐＨ５．０、０．０３３％のＰＥＧ、２％のＤＭＳＯ）中の１０μＭの基質と共に室温で４５０分間インキュベートする。次に、タンパク質分解量をＴ＝０およびＴ＝４５０（励起３２０ｎｍおよび発光４０５ｎｍ）での蛍光測定により直接測定する。結果をＴ４５０とＴ０の差としてＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。
データをＳｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）（Ｇｅｎｅｄａｔａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）の使用によって分析する。データを正規化し、％阻害＝１００－［（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ））＊１００］を試験化合物の対数濃度に対してプロットした。曲線を、非線形回帰分析を使用して分析し、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を個々の曲線から導き出した。

ＬＣ＝Ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ中央値
＝Ｌｏｗ Ｃｏｎｔｒｏｌ：酵素が非存在下での反応
ＨＣ＝Ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ中央値
＝Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｒｏｌ：酵素が存在下での反応
％阻害＝１００－［（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）＊１００］
以下に例示された化合物を本質的に上に記載されたように試験し、以下の活性を示した。
Figure 2022511167000164
（試験例２－５）
ＭＩＮ６細胞におけるＢＡＣＥ２細胞アッセイ
細胞ＢＡＣＥ２活性を、ＭＩＮ６細胞培地に分泌されたＴＭＥＭ２７のレベルをＭＳＤプラットフォームを使用して決定することによって測定した。アッセイは、マウスインスリノーマＭＩＮ６細胞発現Ｆｌａｇ－Ｖ５－ＴＭＥＭ２７－ＨＡに基づいている。ＢＡＣＥ２がＴＭＥＭ２７を切断すると、Ｖ５－Ｆｌａｇタグを有するＴＭＥＭ２７のＮ末端部分が培地の中に脱落し、この切断生成物の量をＭＳＤアッセイによって測定する。
簡潔には、９６ウェルフォーマットにおいて、細胞を化合物の存在下で２４時間インキュベートし、続いて培地に分泌されたＴＭＥＭ２７を、ＦＬＡＧ－Ｌ５コーティング抗体およびＶ５検出抗体を使用してＭＳＤにより測定する。ＴＭＥＭ２７がマルチアレイマイクロプレートの電極表面で捕捉されると、スルホタグＴＭと共役した検出抗体が表面に近接しており、一連の還元および酸化反応を介して光を生成する。発光の強度をＭＳＤイメージャーにより測定して、サンプル中の分析物の定量測定を提供する。
データをＳｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）（Ｇｅｎｅｄａｔａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）の使用によって分析する。データを正規化し、％阻害％＝１００－［（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ））＊１００］を試験化合物の対数濃度に対してプロットした。曲線を、非線形回帰分析を使用して分析し、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を個々の曲線から導き出した。
ＬＣ＝Ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ中央値
＝Ｌｏｗ Ｃｏｎｔｒｏｌ：酵素が非存在下での反応
ＨＣ＝Ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ中央値
＝Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｒｏｌ：酵素が存在下での反応
％阻害＝１００－［（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）＊１００］
以下に例示された化合物を本質的に上に記載されたように試験し、以下の活性を示した。
Figure 2022511167000165
ＮＤは未決定を意味する。
（試験例３－１：ラット脳内βアミロイド減少作用）
本発明化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとなるように調整し、雄性Ｃｒｌ：ＳＤラット（７～９週齢）に対し、１～３０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する。媒体対照群は０．５％メチルセルロースのみを投与し、各群３～８匹の動物で投与試験を実施する。投与３時間後に脳を摘出し、大脳半球を摘出し、その重量を測定し、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで－８０℃にて保存する。凍結した大脳半球を氷冷下テフロン（登録商標）製ホモゲナイザーに移し、重量の５倍容量の抽出バッファー（１％ＣＨＡＰＳ（｛３－［（３－クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホネート｝）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ社製）プロテアーゼ阻害剤含有）を加え、上下動を繰り返し２分間ホモゲナイズして可溶化する。懸濁液を遠心用のチューブに移し、３時間以上氷上にて放置し、その後、２００，０００×ｇ、４℃、２０分間遠心する。遠心後、上清をβアミロイド４０測定用のＥＬＩＳＡプレート（和光純薬工業製：製品番号２９４－６２５０１）に移す。ＥＬＩＳＡ測定は添付の説明書に従い行う。減少作用は各試験の基剤対照群の脳内βアミロイド４０レベルに対する比として算出する。
（試験例３－２：マウス脳内βアミロイド減少作用）
本発明化合物を２０％ヒドロキシルベータシクロデキストリンに溶解し、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとなるように調整し、Ｃｒｌ：ＣＤ１（ＩＣＲ）雄マウス（６～８週齢）に対し、１～３０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与した。媒体対照群は２０％ヒドロキシルベータシクロデキストリンのみを投与し、各群３～６匹で投与試験を実施した。投与１～６時間後に脳を摘出し、大脳半球を摘出し、その重量を測定し、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで-８０℃にて保存した。
凍結した大脳半球を、８倍容量の抽出バッファー（０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）、５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ社製）含有）とセラミックビーズが入ったホモジナイズチューブに移し、２０分間氷上でインキュベートした。その後、ＭＰ ＢＩＯ ＦａｓｔＰｒｅｐ（登録商標）－２４を用い、Ｌｙｓｉｎｇ ｍａｔｒｉｘ Ｄ（１．４ｍｍセラミックビーズ）でホモジナイズした（６ｍ／秒、２０秒間）。次いで、チューブを１分間遠心沈殿させ、上清を遠心用のチューブに移し、２２１，０００ｘｇ、４℃、５０分間遠心した。遠心後、総βアミロイド測定のため、上清をβアミロイドのＮ末端に対する抗体でコートしたＮｕｎｃマキシソープ（登録商標）プレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）に移し、４℃で一晩インキュベートした。プレートをＴＢＳ－Ｔ（０．０５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００含有トリス緩衝食塩水）で洗浄し、０．１％カゼインを含むＰＢＳ（ｐＨ７．４）に溶解したＨＲＰ標識４Ｇ８をプレートに添加し４℃で１時間インキュベートした。ＴＢＳ－Ｔで洗浄後、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡルミノメーター用化学発光基質（Ｐｉｃｏ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）をプレートに添加した。次いで、化学発光をＡＲＶＯ（登録商標）ＭＸ１４２０マルチラベルカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）で速やかに測定した。減少作用は各試験の基剤対照群の脳内総βアミロイドに対する比として算出した。
（試験例４－１：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験）
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７－ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＢＦＣ）が脱ベンジル化され、蛍光を発する代謝物７－ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＨＦＣ）が生じる。７－ＨＦＣ生成反応を標識反応として試験を実施する。
反応条件は以下のとおりである：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ ７－ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；基質反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
９６ウェルプレートにプレ反応液として、酵素を含むＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）および本発明化合物溶液をプレ反応の組成で加える。別の９６ウェルプレートにプレ反応液の一部を移し、基質を含むＫ－Ｐｉ緩衝液で１０倍希釈する。補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して標識反応を開始する（プレインキュベーション無）。所定時間の標識反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（ｖ／ｖ）溶液を加えることによって標識反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加してプレ反応を開始する（プレインキュベーション有）。所定時間のプレ反応後、別の９６ウェルプレートに一部を移し、基質を含むＫ－Ｐｉ緩衝液で１０倍希釈して標識反応を開始する。所定時間の標識反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（ｖ／ｖ）溶液を加えることによって標識反応を停止した。それぞれの標識反応を行ったプレートにおいて、代謝物である７－ＨＦＣの蛍光値を蛍光プレートリーダーで測定する（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）。
ＤＭＳＯが本発明化合物を溶解する溶媒として用いられるため、本発明化合物溶液の代わりにＤＭＳＯを反応系に添加したサンプルをコントロール（１００％）とした。溶液として加えられた本発明化合物のそれぞれの濃度における残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０値を算出する。プレインキュベーション無のＩＣ５０値からプレインキュベーション有のＩＣ５０値を引いて求めた差が５μＭ以上の場合を陽性（＋）とした。差が３μＭ以下の場合を陰性（－）とした。
（試験例４－２：ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験）
ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験は、化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して機序に基づく阻害（ＭＢＩ）能を評価する試験である。ＣＹＰ３Ａ４阻害は、プールされたヒト肝ミクロソームによるミダゾラム（ＭＤＺ）の１－水酸化反応を標識反応として用いて評価する。
反応条件は以下のとおりであった：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；基質反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールされたヒト肝ミクロソームのタンパク質含量、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｐｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
９６ウェルプレートにプレ反応液として、Ｋ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールしたヒト肝ミクロソーム、および本発明化合物溶液をプレ反応の組成で加えた。別の９６ウェルプレートにプレ反応液の一部を移し、基質を含むＫ－Ｐｉ緩衝液で１０倍希釈した。補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して標識反応を開始した（プレインキュベーション無）。所定時間の標識反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を加えることによって標識反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加してプレ反応を開始した（プレインキュベーション有）。所定時間のプレ反応後、別の９６ウェルプレートに一部を移し、基質を含むＫ－Ｐｉ緩衝液で１０倍希釈して標識反応を開始した。所定時間の標識反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を加えることによって標識反応を停止した。３０００ｒｐｍで１５分間遠心した後、上清中の１－ヒドロキシミダゾラムをＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより定量する。
ＤＭＳＯが本発明化合物を溶解した溶媒として用いられるため、本発明化合物溶液の代わりに、ＤＭＳＯを反応系に添加したサンプルをコントロール（１００％）とした。溶液として加えられた本発明化合物のそれぞれの濃度における残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０値を算出した。「プレインキュベーション無のＩＣ値（０分）／プレインキュベーション有のＩＣ値（３０分）」を、Ｓｈｉｆｔｅｄ ＩＣ値として算出した。Ｓｈｉｆｔｅｄ ＩＣ値が１．５以上の場合を陽性とし、Ｓｈｉｆｔｅｄ ＩＣ値が１．１以下の場合を陰性とした。
Figure 2022511167000166
（試験例５：ＣＹＰ阻害試験）
ＣＹＰ阻害試験は、ヒト肝ミクロソームのＣＹＰ酵素の典型的基質代謝反応に対する本発明化合物の阻害効果を評価する試験である。ヒト主要ＣＹＰ５酵素（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、および３Ａ４）の標識反応として以下を用いた；７－エトキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、およびテルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）。市販のプールされたヒト肝ミクロソームを酵素源として用いた。
反応条件は以下のとおりであった：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールされたヒト肝ミクロソーム ０．２ｍｇ タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
９６ウェルプレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、および本発明化合物溶液を上記組成で加えた。補酵素であるＮＡＤＰＨをこの９６ウェルプレートに添加して標識反応を開始した。３７℃、１５分間反応させた後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで標識反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光プレートリーダーまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、ヒドロキシトルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、４’－ヒドロキシメフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、およびテルフェナジンアルコール代謝物（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
ＤＭＳＯが本発明化合物を溶解した溶媒として用いられるため、本発明化合物溶液の代わりに、ＤＭＳＯを反応系に添加したサンプルをコントロール（１００％）とした。本発明化合物のそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０値を算出した。
（試験例６：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ Ａｍｅｓ試験）
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ＴＡ９８株、およびＴＡ１００株）それぞれ２０μＬを、１０ｍＬの液体栄養培地（２．５％ Ｏｘｏｉｄ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｂｒｏｔｈ Ｎｏ．２）に接種し、培養液を３７℃にて１０時間、振盪培養する。７．７０～８．００ｍＬのＴＡ９８株培養液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培地を除去し、７．７０ｍＬのＭｉｃｒｏ Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、懸濁液を１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏ Ｆ緩衝液）に添加する。３．１０～３．４２ｍＬのＴＡ１００培養液をＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１３０ｍＬに添加して、試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、ＴＡ９８の非代謝活性化条件の陽性対照として５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００の非代謝活性化条件の陽性対照として０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ９８の代謝活性化条件の陽性対照として４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、またはＴＡ１００の代謝活性化条件の陽性対照として２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９ｍｉｘ ９０μＬの混合液）を混和する。混合液を３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物に曝露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏ Ｆ緩衝液）２３００μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素をコードする遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色する。１用量あたり全４８ウェル中の黄色に変色したウェルを計数し、陰性対照群と比較して変異原性を評価する。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
（試験例７：溶解度試験）
各本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で測定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、ＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、および塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした）、およびＪＰ－２液（リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加えた）１９８μＬに本発明化合物溶液２μＬをそれぞれ添加した。混合液を２５℃で１６時間静置または室温で１時間振盪させた後、混合液を吸引ろ過した。ろ液をメタノール／水＝１／１（ｖ／ｖ）またはＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（＝１／１／２）により１０または１００倍希釈し、ＬＣ／ＭＳまたは固相抽出（ＳＰＥ）／ＭＳを用いて絶対検量線法によりろ液中の化合物濃度を測定した。
（試験例８：代謝安定性試験）
市販のプールヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、それによって肝臓で代謝される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分または３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは固相抽出（ＳＰＥ）／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を、０分反応時の化合物量を１００％として算出した。
（試験例９：ｈＥＲＧ試験）
心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ）（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）に対する本発明化合物の効果を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持した。－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録した。
発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ，ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させた。記録されたＩＫｒから、解析ソフト（ＱＰａｔｃｈ ａｓｓａｙ ｓｏｆｔｗａｒｅ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を測定した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。
（試験例１０：粉末溶解度試験）
適当な容器に本発明化合物を適量入れる。各容器にＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）２００μＬ、ＪＰ－２液（リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える）２００μＬ、空腹時人工腸液（ｆａｓｔｅｄ ｓｔａｔｅ ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ：ＦａＳＳＩＦ）２００μＬ、および摂食時人工腸液（ｆｅｄ ｓｔａｔｅ ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ：ＦｅＳＳＩＦ）２００μＬを添加する。試験液添加後に本発明化合物の全量が溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。容器を密閉し、３７℃で１時間および／または２４時間振盪する。混合液をろ過し、各ろ液（１００μＬ）にメタノール１００μＬを添加して、ろ液の２倍希釈 を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更してもよい。希釈液に気泡および析出物がないかを確認後、容器を密閉し、振盪する。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
（試験例１１：薬物動態試験）
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスまたはラット
（２）飼育条件：マウスまたはラットは、水道水および固形飼料を自由摂取させた。
（３）用量およびグループ分けの設定：経口投与、または静脈内投与を所定の用量により投与した。グループ分けは以下の通りであった（用量は化合物に依存する）。
経口投与：約１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
静脈内投与：約０.５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与製剤：経口投与には溶液または懸濁液の状態で。静脈内投与には可溶化状態で。
（５）投与方法：経口投与では、フレキシブル経口ゾンデを付けたシリンジにより強制的に投与した。静脈内投与では、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：予定時刻に採血し、本発明化合物の血漿中濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、台形法を用いて血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
（試験例１２：脳移行性試験）
ラットに約０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの投与量で本発明化合物を静脈内投与した。３０分後にイソフルラン麻酔下で腹大動脈より全採血により放血死させた。
脳を摘出し、蒸留水で２０～２５％のそのホモジネートを調製した。
得られた血液は遠心処理後、血漿とした。脳サンプルにはコントロール血漿を１：１で添加した。血漿サンプルにはコントロール脳ホモジネートを１：１で添加した。それぞれのサンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。得られた測定時の面積比（脳／血漿）を脳Ｋｐ値とした。
（試験例１３：Ａｍｅｓ試験）
サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５、ＴＡ１５３７および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＷＰ２ｕｖｒＡを試験菌株として用い、プレインキュベーション法による非代謝活性化条件下または代謝活性化条件下においてＡｍｅｓ試験を実施して、本発明化合物の遺伝子突然変異誘発性の有無を調べる。
（試験例１４：Ｐ－ｇｐ基質試験）
１．細胞株：
ａ．ＭＤＲ１／ＬＬＣ－ＰＫ１（ベクトン・ディッキンソン）
ｂ．ＬＬＣ－ＰＫ１（ベクトン・ディッキンソン）
２．基準基質：
ａ．ジゴキシン（２μＭ）
方法および手順
１．ＭＤＲ１発現ＬＬＣ－ＰＫ１細胞およびその親細胞をＡ培地（１９９培地（インビトロジェン）に１０％ＦＢＳ（インビトロジェン）、ゲンタマイシン（０．０５ｍｇ／ｍＬ、インビトロジェン）およびハイグロマイシンＢ（１００μｇ／ｍＬ、インビトロジェン）を補充）で３７℃、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２ガス下で通常培養した。輸送実験のため、これらの細胞はトランスウェル（商標）インサート（９６ウェル、孔径：０．４μｍ、コースター）に１．４×１０４細胞／インサートの密度で播種し、Ｂ培地（１９９培地に１０％ＦＢＳおよびゲンタマイシン０．０５ｍｇ／ｍＬを補充）をフィーダートレイに添加した。これらの細胞はＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２／９５％Ｏ２ガス、３７℃）でインキュベートし、播種後４８～７２時間ごとに頂端側および側底側の培地を交換した。これらの細胞を播種後４～６日で使用した。
２．ＭＤＲ１発現細胞または親細胞を播種した培養インサートの培地を吸引により除き、ＨＢＳＳでリンスした。頂端側（１４０μＬ）または側底側（１７５μＬ）を、基準基質および本発明化合物を含む輸送バッファーで置換し、その後、基準基質および本発明化合物の初期濃度を求めるために，ドナー側の一定分量（５０μＬ）の輸送バッファーを採取した。３７℃で一定時間インキュベーションした後、ドナー側およびレシーバー側の一定分量（５０μＬ）の輸送バッファーを採取した。アッセイは２回または３回繰り返し実施した。
３．一定分量中の基準基質および本発明化合物を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて定量した。
計算
単層のＭＤＲ１発現細胞と親細胞を通過した膜透過量を決定し、膜透過係数（Ｐｅ）をＥｘｃｅｌ ２００３を用い、以下の式により算出した：
Ｐｅ（ｃｍ／秒）＝膜透過量（ｐｍｏｌ）／細胞膜面積（ｃｍ２）／初期濃度（ｎＭ）／インキュベーション時間（秒）
ここで、膜透過量は所定時間（秒）のインキュベーション後の基質の透過濃度（ｎＭ、レシーバー側の濃度）に量（ｍＬ）を乗じて算出し、細胞膜面積は０．１４３３（ｃｍ２）とした。
外向きフラックス比（Ｅｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ）は以下の式により算出した：
Ｅｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ＝側底側から頂端側方向のＰｅ／頂端側から側底側方向のＰｅ
正味フラックス（Ｎｅｔ ｆｌｕｘ）は以下の式により算出した：
Ｎｅｔ ｆｌｕｘ＝ＭＤＲ１発現細胞のＥｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ／親細胞のＥｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ
（試験例１５：Ｐ－ｇｐ輸送に対する阻害効果）
材料
１．細胞株：
ａ．ＭＤＲ１／ＬＬＣ－ＰＫ１（ベクトン・ディッキンソン）
ｂ．ＬＬＣ－ＰＫ１（ベクトン・ディッキンソン）
２．基準基質：
ａ．［３Ｈ］ジゴキシン（１μＭ）
ｂ．［１４Ｃ］マンニトール（１μＭ）
３．基準阻害物質：
ベラパミル（１μＭ）
方法および手順
１．ＭＤＲ１発現ＬＬＣ－ＰＫ１細胞およびその親細胞をＡ培地（１９９培地（インビトロジェン）に１０％ＦＢＳ（インビトロジェン）、ゲンタマイシン（０．０５ｍｇ／ｍＬ、インビトロジェン）およびハイグロマイシンＢ（１００μｇ／ｍＬ、インビトロジェン）を補充）で３７℃、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２ガス下で通常培養する。輸送実験のため、これらの細胞はトランスウェル（商標）インサート（９６ウェル、孔径：０．４μｍ、コースター）に１．４×１０４細胞／インサートの密度で播種し、Ｂ培地（１９９培地に１０％ＦＢＳおよびゲンタマイシン０．０５ｍｇ／ｍＬを補充）をフィーダートレイに添加する。これらの細胞はＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２／９５％Ｏ２ガス、３７℃）でインキュベートし、播種後４８～７２時間ごとに頂端側および側底側の培地を交換する。これらの細胞を播種後６～９日で使用する。
２．ＭＤＲ１発現細胞または親細胞を播種した培養インサートの培地を吸引により除き、ＨＢＳＳでリンスする。頂端側（１５０μＬ）または側底側（２００μＬ）を、基準基質を含み、本発明化合物の存在下または非存在下の輸送バッファーで置換し、その後、基準基質の初期濃度を求めるために、ドナー側の一定分量（５０μＬ）の輸送バッファーを採取する。３７℃で一定時間インキュベーションした後、ドナー側およびレシーバー側の一定分量（５０μＬ）の輸送バッファーを採取する。アッセイは３回繰り返し実施する。
３．一定分量（５０μＬ）の輸送バッファーを５ｍＬのシンチレーションカクテルと混合し、液体シンチレーションカウンターにより放射能を測定する。
計算
単層のＭＤＲ１発現細胞と親細胞を通過した膜透過量を決定し、膜透過係数（Ｐｅ）をＥｘｃｅｌ ２００３を用い、以下の式により算出する：
Ｐｅ（ｃｍ／秒）＝膜透過量（ｐｍｏｌ）／細胞膜面積（ｃｍ２）／初期濃度（ｎＭ）／インキュベーション時間（秒）
ここで、膜透過量は所定時間（秒）のインキュベーション後の基質の透過濃度（ｎＭ、レシーバー側の濃度）に量（ｍＬ）を乗じて算出し、細胞膜面積は０．３３（ｃｍ２）とする。
外向きフラックス比は以下の式により算出する：
Ｅｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ＝側底側から頂端側方向のＰｅ／頂端側から側底側方向のＰｅ
正味フラックスは以下の式により算出する：
Ｎｅｔ ｆｌｕｘ＝ＭＤＲ１発現細胞のＥｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ／親細胞のＥｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ
コントロールに対する％は、本発明化合物存在下の基準化合物対非存在下の基準化合物の正味フラックス比として求める。
ＩＣ５０値は曲線適合プログラムＸＬｆｉｔを用いて算出する。
（試験例１６：ｍｄｒ１ａ／１ｂ（－／－）Ｂ６マウスを用いたＰ－ｇｐ基質試験）
材料
動物：ｍｄｒ１ａ／１ｂ（－／－）Ｂ６マウス（ＫＯマウス）またはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（野生型マウス）
方法および手順
１．動物は本発明化合物の投与前に食餌を摂取させてもよい。
２．本発明化合物は３匹の動物に各時点で投与し、血液および脳サンプルは投与後の所定時点（例：１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間または２４時間）で採取する。血液（０．３～０．７ｍＬ）は血液凝固防止剤（ＥＤＴＡおよびヘパリン）を含むシリンジを用い、体幹採血で採取する。血液および組織（脳など）サンプルは直ちに氷冷する。
３．血液サンプルは遠心（１７８０ｘｇ、１０分間）し細胞を除去して、血漿を得る。その後、血漿サンプルを清潔なチューブに移し、分析するまで－７０℃の冷凍庫で保存する。
４．組織（脳など）サンプルは組織重量：蒸留水（ｍｌ）比＝１：３でホモジナイズし、清潔なチューブに移し、分析するまで－７０℃の冷凍庫で保存する。
５．血漿および組織（脳など）サンプルをタンパク質沈殿を用いて調製し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析する。解析方法は、ブランクの血漿または脳サンプルと既知量の分析物で構築した標準曲線を含めることにより較正する。測定法の真度および精度の確認を行うためにクオリティーコントロール用サンプルを用いる。
６．血漿および脳の濃度値（ｎｇ／ｍＬおよびｎｇ／ｇ）を、薬物動態パラメーターを算出するための適切な数学的ツールに導入する。一般的なプラットフォームは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）薬物動態解析ソフトウェアモデル化プログラムである。
計算
Ｋｐ；組織／血漿中濃度比
Ｋｐ比＝ＫＯマウスのＫｐ値／野生型マウスのＫｐ値
組織ＡＵＣ／血漿ＡＵＣのＫＯ／野生型比
＝｛組織ＡＵＣ／血漿ＡＵＣ（ＫＯマウス）｝／｛組織ＡＵＣ／血漿ＡＵＣ（野生型マウス）｝
（試験例１７：麻酔モルモット心血管系試験）
動物種：モルモット（Ｓｌｃ：Ｈａｒｔｌｅｙ、４～５週齢、雄性）、Ｎ＝４
試験デザイン：
投与量：３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ（原則）
（本発明化合物は累積的に投与する）
製剤：
媒体組成：ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）：ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）：蒸留水（Ｄ．Ｗ．）＝１：７：２（原則）
本発明化合物をＤＭＡに溶解し、次いで、ＰＥＧ４００および蒸留水（Ｄ．Ｗ．）を添加する。最終的に、１．５、５および１５ｍｇ／ｍＬ溶液を調製する。
投与経路および投与スケジュール：
１０分間の静脈内注射（２ｍＬ／ｋｇ）
０～１０分：３ｍｇ／ｋｇ、３０～４０分：１０ｍｇ／ｋｇ、６０～７０分：３０ｍｇ／ｋｇ
媒体も上記と同様のスケジュールで投与する。
群の構成：
媒体群および本発明化合物群（各群４匹のモルモット）
評価方法：
評価項目：
平均血圧（ｍｍＨｇ）、心拍数（血圧波形より計測（拍／分））、ＱＴｃ（ｍｓ）およびトキシコキネティクス
試験手順：
モルモットをウレタン（１．４ｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）による麻酔下におき、ポリエチレンチューブを頸動脈（血圧測定および血液サンプリングのため）および頸静脈（試験化合物の注入のため）に挿入する。電極を皮下に装着する（第ＩＩ誘導）。血圧、心拍数および心電図（ＥＣＧ）をＰｏｗｅｒＬａｂ（登録商標）システム（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて測定する。
トキシコキネティクス：
各評価時点で、約０．３ｍＬの血液（血漿として約１２０μＬ）を頸動脈からヘパリンナトリウムを含むシリンジを用いて採取し、直ちに氷冷する。遠心（４℃、１００００ｒｐｍ、９３００×ｇ、２分）して血漿サンプルを得る。血漿の分離手順は氷冷下または４℃で行う。得られた血漿（ＴＫサンプル）は超低温庫（設定温度：－８０℃）で保管する。
分析方法：平均血圧および心拍数は各評価時点で３０秒間の平均値をとる。ＥＣＧパラメーター（ＱＴ間隔（ｍｓ）およびＱＴｃ）は評価時点における１０秒間の連続拍動の平均波形より計測する。ＱＴｃ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの補正式；ＱＴｃ＝ＱＴ／（ＲＲ）１／３））はＰｏｗｅｒＬａｂ（登録商標）システムを用いて算出する。不整脈の発生率は４匹の全動物において、（投与０．５時間前から試験終了までの）すべてのＥＣＧ記録から目視で評価する。
評価時点：
前（投与前）ならびに最初の投与から１０、２５、４０、５５、７０および８５分後
ＱＴｃデータ解析：
投与前値からのＱＴｃの変化率（％）を算出する（投与前値を１００％とみなす）。同一の評価時点において、相対するＱＴｃを媒体値と比較する。
（試験例１８－１：ビーグル犬における薬理試験）
単回投与後のイヌの脳脊髄液（ＣＳＦ）のβアミロイドプロファイルに対する影響を評価するために、薬物動態（ＰＫ）フォローアップおよび一部の安全性の評価と併せて、試験化合物を試験した。
以下に示す化合物において、２匹のビーグル犬（雄性１匹、雌性１匹）に対し、媒体（２０％シクロデキストリン水溶液１ｍＬ／ｋｇ）を投与し、４匹のビーグル犬（雄性２匹、雌性２匹）に対し、以下の表に示す投与量（ｍｇ／ｋｇで表す用量と同一のｍｇ／ｍＬで表される２０％シクロデキストリン水溶液媒体）の試験化合物を空腹状態で投与した。
投与前ならびに投与から４、８、２５および４９時間後、頭蓋骨に挿入され、皮下組織及び皮膚で覆われたカニューレを通じ、無麻酔の動物の側脳室からＣＳＦを直接採取した。投与から８時間後、動物は３０分間の通常食餌が与えられた。ＰＫフォローアップ用に（０．５、１、２、４、８、２５および４９時間に）血液を採取し、生化学試験用に血清サンプルを投与前ならびに投与から８、および２５時間後に採取した。ＣＳＦサンプルは、Ａβ１－３７、Ａβ１－３８、Ａβ１－４０およびＡβ１－４２の測定に使用した。結果を以下の表にまとめる。
Figure 2022511167000167
減少率は、８時間後および影響のある減少（２０％超の減少率）が観察された最終時点を示す。
（試験例１８－２：ビーグル犬における薬理試験）
単回投与後のイヌの脳脊髄液（ＣＳＦ）のβアミロイドプロファイルに対する影響を評価するために、薬物動態（ＰＫ）フォローアップおよび一部の安全性の評価と併せて、試験化合物を試験した。
化合物ＩＩ－６またはＩＩ－１０のそれぞれにおいて、４匹のビーグル犬（雄２匹、雌２匹）に媒体（１ｍＬ／ｋｇの２０％シクロデキストリン水溶液）を投与し、１２匹にビーグル犬（１投与群あたり雄２匹および雌２匹）に試験化合物を以下のように投与した。
Figure 2022511167000168

化合物ＩＩ－２、ＩＩ－３、およびＩＩ－１８においては、２匹のビーグル犬（雄１匹、雌１匹）に対し、媒体（１ｍＬ／ｋｇの２０％シクロデキストリン水溶液）を投与し、４匹のビーグル犬（雄２匹、雌２匹）に対し、以下の表に示す投与量（ｍｇ／ｋｇで表す用量と同一のｍｇ／ｍＬで表される２０％シクロデキストリン水溶液媒体）の試験化合物（ＩＩ－２、ＩＩ－３、またはＩＩ－１８）を空腹状態で投与した。

投与前ならびに投与から４、８、２５および４９時間後、頭蓋骨に挿入され、皮下組織及び皮膚で覆われたカニューレを通じ、無麻酔の動物の側脳室からＣＳＦを直接採取した。投与から８時間後、動物は３０分間の通常食餌が与えられた。ＰＫフォローアップ用に（０．５、１、２、４、８、２５および４９時間に）血液を採取し、生化学試験用に血清サンプルを投与前ならびに投与から８、および２５時間後に採取した。ＣＳＦサンプルは、Ａβ１－３７、Ａβ１－３８、Ａβ１－４０およびＡβ１－４２の測定に使用した。結果を以下の表にまとめる。
Figure 2022511167000169
減少率は、８時間後および影響のある減少（２０％超の減少率）が観察された最終時点を示す。
（試験例１９：ダンシルＧＳＨトラッピング試験）
ダンシルグルタチオン（グルタチオン）トラッピング試験は、反応性代謝物を調べる試験である。
反応条件は以下のとおりであった：基質、５０μｍｏｌ／Ｌ 本発明化合物；トラッピング剤、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ ダンシルＧＳＨ；プールヒト肝ミクロソームのタンパク質含量、１ｍｇ／ｍＬ；プレ反応時間、５分；反応時間、６０分；反応温度、３７℃。
９６ウェルプレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールヒト肝ミクロソーム、および本発明化合物溶液を加えた。補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して反応を開始した。所定時間の反応後、別の９６ウェルプレートに一部を移行し、５ｍｍｏｌ／Ｌジチオスレイトールを含むアセトニトリル溶液を加えることによって反応を停止した。３０００ｒｐｍで１５分間遠心した後、ダンシルＧＳＨと結合した代謝物の蛍光ピーク面積を、ＨＰＬＣを用いて蛍光検出により定量した。
（試験例２０：［１４Ｃ］－ＫＣＮトラッピング試験）
［１４Ｃ］－シアン化カリウム（ＫＣＮ）トラッピング試験は、反応性代謝物を調べる試験である。
反応条件は以下のとおりであった：基質、１０または５０μｍｏｌ／Ｌ 本発明化合物；トラッピング剤、１ｍｍｏｌ／Ｌ ［１４Ｃ］－ＫＣＮ（１１．７μＣｉ／チューブ）；プールヒト肝ミクロソームのタンパク質含量、１ｍｇ／ｍＬ；プレ反応時間、５分；反応時間、６０分；反応温度、３７℃。
９６ウェルプレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールヒト肝ミクロソーム、および本発明化合物溶液を加えた。補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して反応を開始した。所定時間後、代謝反応を停止し、スピンカラムによって［１４Ｃ］－ＫＣＮと結合した代謝物をメタノール溶液１００μＬに抽出した。［１４Ｃ］－ＫＣＮ捕捉代謝物の放射ピーク面積をＲａｄｉｏ－ＨＰＬＣシステムにより定量する。
製剤例
以下の製剤例は単なる例示であり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。
製剤例１：錠剤
本発明の化合物 １５ｍｇ
乳糖 １５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウムを除いて、上記の成分を全て均一に混合する。次いで混合物を粉砕、造粒および乾燥して、適切なサイズの顆粒を得る。次いでステアリン酸カルシウムを顆粒に加える。最後に錠剤化を圧縮力下で実施する。
製剤例２：カプセル剤
本発明の化合物 １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
乳糖 ８０ｍｇ
上記の成分を均一に混合して、粉末また細粒を得て、次いで得られた混合物をカプセルに充填する。
製剤例３：顆粒剤
本発明の化合物 ３０ｇ
乳糖 ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
上記の成分を均一に混合した後、混合物を圧縮する。圧縮した物質を粉砕、造粒および篩別して、適切なサイズの顆粒剤を得る。
製剤例４：口腔内崩壊錠
本発明の化合物および結晶セルロースを混合し、造粒し、錠剤を作製して、口腔内崩壊錠にする。
製剤例５：ドライシロップ剤
本発明の化合物および乳糖を混合し、粉砕、造粒および篩別して、適切なサイズのドライシロップ剤を得る。
製剤例６：注射剤
本発明の化合物およびリン酸緩衝液を混合して、注射剤を得る。
製剤例７：注入剤
本発明の化合物およびリン酸緩衝液を混合して、注射剤を得る。
製剤例８：吸入剤
本発明の化合物および乳糖を混合し、細かく粉砕して、吸入剤を得る。
製剤例９：軟膏剤
本発明の化合物およびワセリンを混合して、軟膏剤を得る。
製剤例１０：貼付剤
本発明の化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合して、貼付剤を得る。
本発明の化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な医薬となり得る。

Claims (21)

  1. 式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）：
    Figure 2022511167000170
    （式中、
    Figure 2022511167000171
    であり；
    Figure 2022511167000172
    であり；
    －Ａ１－は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキレンであり；
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはアミノであり；
    Ｒ２は、置換または非置換のアルキルであり；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルであり；
    Ｒ５は、水素原子またはハロゲンであり；
    Ａ４は、ＮまたはＣＲ６であり、ここでＲ６は、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
    Ａ６は、ＣＲ１８であり；
    Ｒ１８は、水素原子であり；
    Ａ４およびＡ６は、両方が同時にＮであることはなく；
    Ａ５は、ＮＲ７またはＣＲ８Ｒ９であり；
    Ｒ７は、置換または非置換のアルキルであり；
    Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、（ｉ）～（ｉｖ）：
    （ｉ）Ｒ２と、Ｒ３およびＲ４の１個は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成してもよい；
    （ｉｉ）Ｒ３およびＲ４の１個と、Ｒ８およびＲ９の１個は、アルキレンを形成してもよく、アルキレンの各炭素原子は、酸素原子または窒素原子に置き換えられていてもよく、アルキレンの炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換され；アルキレンの窒素原子は、Ｒｂから選択される１個以上の基でそれぞれ置換され；
    Ｒａは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
    Ｒｂは、水素原子、または置換もしくは非置換のアルキルである；
    （ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成してもよい；
    （ｉｖ）Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成してもよい、の１つであってもよく；
    Ｒ１４は、それぞれ独立して、（ハロゲン、シアノ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび非芳香族炭素環式基）から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアルキル；または１個以上のアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    同一の炭素原子に結合している２個のＲ１４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよい３～５員非芳香族炭素環を形成してもよく；
    ｔは、０～３の整数であり；
    Ｒ１５は、ハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてもよいアルキルであり；
    Ｒ１６は、置換もしくは非置換のアルキル、または非芳香族炭素環式基である）
    で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
  2. 式（ＩＡ－２）：
    Figure 2022511167000173
    （式中、
    Ａ３は、ＮまたはＣＲ１であり；他の記号は請求項１と同義である）
    で示される、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  3. －Ａ１－が、
    （ｉ）－ＣＨ２－、
    （ｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、
    （ｉｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、
    （ｉｖ）－ＣＤ２－、
    （ｖ）－ＣＤ２－ＣＤ２－、
    （ｖｉ）－ＣＤ２－ＣＤ２－ＣＤ２－、
    （ｖｉｉ）－ＣＦ２－、
    （ｖｉｉｉ）－ＣＦ２－ＣＨ２－、
    （ｉｘ）－ＣＨ２－ＣＦ２－、
    （ｘ）－ＣＦ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、
    （ｘｉ）－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ２－、
    （ｘｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＦ２－、
    （ｘｉｉｉ）－ＣＨＦ－、
    （ｘｉｖ）－ＣＨＦ－ＣＨ２－、
    （ｘｖ）－ＣＨ２－ＣＨＦ－、
    （ｘｖｉ）－ＣＨＦ－ＣＨ２－ＣＨ２－、
    （ｘｖｉｉ）－ＣＨ２-ＣＨＦ－ＣＨ２－、
    （ｘｖｉｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＦ－、
    （ｘｉｘ）－ＣＨ（Ｍｅ）－、
    （ｘｘ）－ＣＨ（Ｍｅ）－ＣＨ２－、
    （ｘｘｉ）－ＣＨ２－ＣＨ(Ｍｅ)－、
    （ｘｘｉｉ）－ＣＨ（Ｍｅ）－ＣＨ２－ＣＨ２－
    （ｘｘｉｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ（Ｍｅ）－ＣＨ２、および
    （ｘｘｉｖ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｍｅ）－
    からなる群から選択される、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. －Ａ１－が、
    （ｉｖ）－ＣＤ２－、
    （ｖ）－ＣＤ２－ＣＤ２－、
    （ｖｉ）－ＣＤ２－ＣＤ２－ＣＤ２－、
    （ｖｉｉ）－ＣＦ２－、
    （ｖｉｉｉ）－ＣＦ２－ＣＨ２－、
    （ｉｘ）－ＣＨ２－ＣＦ２－、
    （ｘ）－ＣＦ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、
    （ｘｉ）－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ２－、
    （ｘｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＦ２－、
    （ｘｉｉｉ）－ＣＨＦ－、
    （ｘｉｖ）－ＣＨＦ－ＣＨ２－、
    （ｘｖ）－ＣＨ２－ＣＨＦ－、
    （ｘｖｉ）－ＣＨＦ－ＣＨ２－ＣＨ２－、
    （ｘｖｉｉ）－ＣＨ２-ＣＨＦ－ＣＨ２－、および
    （ｘｖｉｉｉ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＦ－
    からなる群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. Figure 2022511167000174
    （式中、Ｒ１は、水素原子、フルオロ、クロロ、またはメチル）である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  6. Figure 2022511167000175
    である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  7. Ｒ２が、フルオロで置換されていてもよいメチルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  8. Ｒ３およびＲ４が、水素原子である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  9. Ｒ５が、水素原子である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  10. Ａ４が、ＣＲ６であり、Ｒ６がハロゲンである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  11. Ａ５が、ＮＲ７である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  12. Ｒ７が、メチルである、請求項１１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  13. Ａ５が、ＣＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９が、メチルである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  14. 化合物Ｉ－００１、Ｉ－００４、Ｉ－００９、Ｉ－０１１、Ｉ－０１２、Ｉ－０２３、Ｉ－０２４、Ｉ－０２６、Ｉ－０２７、Ｉ－０２９、Ｉ－０３５、およびＩ－０４３からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  15. 請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、医薬組成物。
  16. アルツハイマー型認知症、軽度認知障害もしくは前駆期アルツハイマー病の治療もしくは予防、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害もしくは前駆期アルツハイマー病の進行予防、またはアルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性の患者における進行予防のための、請求項１５記載の医薬組成物。
  17. ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法に使用するための、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  18. アルツハイマー型認知症、軽度認知障害もしくは前駆期アルツハイマー病の治療もしくは予防に使用する、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害もしくは前駆期アルツハイマー病の進行予防に使用する、またはアルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性の患者における進行予防に使用するための、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩
  19. 請求項１～１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
  20. 請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害もしくは前駆期アルツハイマー病を治療もしくは予防する、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害もしくは前駆期アルツハイマー病の進行を予防する、またはアルツハイマー型認知症のリスクを有する無症候性の患者における進行を予防する方法。
  21. 請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、ＢＡＣＥ１阻害剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA108363C2 (uk) * 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
CN103649082A (zh) * 2011-04-26 2014-03-19 盐野义制药株式会社 吡啶衍生物和含有该吡啶衍生物的bace1抑制剂
JP2012250933A (ja) * 2011-06-03 2012-12-20 Shionogi & Co Ltd オキサジン誘導体を含有するアルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物
WO2014059185A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Amgen Inc. Amino - dihydrothiazine and amino - dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
WO2015017407A1 (en) * 2013-07-30 2015-02-05 Amgen Inc. Bridged bicyclic amino thiazine dioxide compounds as inhibitors of beta- secretase
TW201726651A (zh) * 2015-09-23 2017-08-01 健生藥品公司 ２，３，４，５－四氫吡啶－６－胺衍生物

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