TWI826525B - 用於治療特定白血病之化合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供化合物、較佳抑制選自阿貝森蛋白(Abelson protein，ABL1)、阿貝森相關蛋白(ABL2)或嵌合蛋白BCR-ABL1之蛋白質之酪胺酸激酶酶活性的化合物；其組合物、及其製備方法、及抑制選自阿貝森蛋白(ABL1)、阿貝森相關蛋白(ABL2)或嵌合蛋白BCR-ABL1之蛋白質之酪胺酸激酶酶活性的方法及治療疾病之方法，其中BCR-ABL1活性之調節預防、抑制或改善該疾病之病理學及/或症狀學。

Description

用於治療特定白血病之化合物
本文提供化合物、較佳抑制選自阿貝森蛋白(Abelson protein，ABL1)、阿貝森相關蛋白(ABL2)或嵌合蛋白BCR-ABL1之蛋白質之酪胺酸激酶酶活性的化合物；其組合物、及其製備方法、及抑制選自阿貝森蛋白(ABL1)、阿貝森相關蛋白(ABL2)或嵌合蛋白BCR-ABL1之蛋白質之酪胺酸激酶酶活性的方法及治療疾病之方法，其中BCR-ABL1活性之調節預防、抑制或改善該疾病之病理學及/或症狀學。
在慢性骨髓性白血病(CML)中，由t(9,22)相互染色體形成之費城染色體(Ph，Philadelphia chromosome)在造血幹細胞中易位。此染色體攜帶編碼嵌合BCR-ABL1蛋白之BCR-ABL1致癌基因。經由ATP競爭機制抑制BCR-ABL1之酪胺酸激酶活性的藥物(例如Gleevec®/Glivec® (伊馬替尼(imatinib))、Tasigna® (尼羅替尼(nilotinib))及Sprycel® (達沙替尼(dasatinib)))可有效治療CML；然而，一些患者由於出現藥物抗性純系而復發。舉例而言，小分子或其組合可用於經由ATP結合位點、肉豆蔻醯基結合位點或兩個位點之組合抑制BCR-ABL1及BCR-ABL1突變之活性。
在一態樣中，本文提供式(I)或(Ia)化合物： 或其互變異構物或N-氧化物、或上述中任一者之醫藥上可接受之鹽，其中： L      係-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO2 -或-SO2 -NH-； R1 係視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5-10員雜芳基、視情況經取代之4-10員雜環、C(O)NR6 R7 、S(O)2 NR6 R7 、NR6 COR7 、NR6 SO2 R7 或C(O)OR6 ； R2 係H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之4-10員雜環烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之5-10員雜芳基； R3 係H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、OR6 或NR6 R7 ； 或R2 及R3 與間插原子一起形成視情況經取代之C3 -C8 環烷基或視情況經取代之4-10員雜環烷基； R4 係視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基或視情況經取代C2 -C6 炔基； X      係O或S； Y      係CH、C-(C1 -C2 烷基)或C-鹵基或N； Z      係CR5 或N； R5 係H或鹵素； R6 係H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之4-10員雜環烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之5-10員雜芳基；且 R7 係H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之4-10員雜環烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之5-10員雜芳基； 或R6 及R7 與其連接之氮一起形成視情況經取代之4-7員雜環， 條件係該化合物不為(i) 5-[[(4-甲氧基苯基)磺醯基]胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酸或(ii) 5-[[(4-乙氧基苯基)磺醯基]胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酸。
在一些實施例中，化合物具有式(IA-1)：
在一態樣中，本文提供抑制選自由阿貝森蛋白(ABL1)、阿貝森相關蛋白(ABL2)及嵌合蛋白BCR-ABL1組成之群之蛋白質之酪胺酸激酶酶活性的方法，其包含使有效量之本文提供之化合物或組合物與蛋白質接觸。
在一態樣中，本文提供治療患者之疾病之方法，其中BCR-ABL1活性之調節預防、抑制或改善疾病之病理學及/或症狀學，該方法包含向患者投與治療有效量之本文提供之化合物或組合物。
在一態樣中，本文提供治療患者之白血病的方法，其包含向患者投與治療有效量之本文提供之化合物或組合物，其中白血病係慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)或急性淋巴母細胞性白血病(ALL)。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張於2018年9月18日提出申請之美國臨時申請案第62/733,029號、於2019年3月11日提出申請之美國臨時申請案第62/816,637號及於2019年8月21日提出申請之美國臨時申請案第62/889,929號的優先權，每一案件之揭示內容出於所有目的係以全文引用之方式併入本文中。定義
除非另有說明，否則如本文中所使用，以下定義應適用。此外，若本文使用之任何術語或符號未如下所述定義，則其應具有本領域之普通含義。
「包含」意欲指組合物及方法包括所述要素，但不排除其他要素。當「基本上由……組成」用於定義組合物及方法時，應意指排除對組合具有任何本質意義之其他要素。舉例而言，基本上由如本文所定義要素組成之組合物將不排除實質上並不影響所主張發明之基本及新穎特性之其他要素。「由……組成」應意指排除超過痕量要素之(例如)所述其他成分及實質性方法步驟。由該等過渡術語中之每一者所定義之實施例均在本發明範疇內。
化合物或組合物之「有效量」或劑量係指基於本文之揭示內容視需要產生預期結果之化合物或組合物的量。有效量可藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中、例如且並不限於藉由測定LD50 (使50%群體致死之劑量)及ED50 (在50%群體中治療有效之劑量)來測定。
如本文所用術語「賦形劑」意指可用於產生藥物或醫藥、例如含有本發明化合物作為活性成分之錠劑的惰性或無活性物質。術語賦形劑可包涵各種物質，包括但不限於用作黏合劑、崩解劑、包衣、壓縮/囊封助劑、乳霜或洗劑、潤滑劑、非經腸投與用溶液、可咀嚼錠劑用材料、甜味劑或矯味劑、懸浮/膠凝劑或濕式粒化劑之任何物質。黏合劑包括(例如)卡波姆(carbomer)、聚維酮、黃原膠等；包衣包括(例如)乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、結蘭膠、麥芽糊精、腸溶包衣等；壓縮/囊封助劑包括(例如)碳酸鈣、右旋糖、果糖dc (dc = 「直接可壓縮」)、蜂蜜dc、乳糖(無水物或一水合物；視情況與阿斯巴甜、纖維素或微晶纖維素組合)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包括(例如)交聯羧甲基纖維素鈉、結蘭膠、羥乙酸澱粉鈉等；乳霜或洗劑包括(例如)麥芽糊精、卡拉膠等；潤滑劑包括(例如)硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯基富馬酸鈉等；用於可咀嚼錠劑之物質包括(例如)右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，視情況與阿斯巴甜或纖維素組合)等；懸浮/膠凝劑包括(例如)卡拉膠、羥乙酸澱粉鈉、黃原膠等；甜味劑包括(例如)阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨醇、蔗糖dc等；且濕式粒化劑包括(例如)碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。
「患者」係指哺乳動物且包括人類及非人類哺乳動物。患者之實例包括(但不限於)小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔、貓、狗、山羊、綿羊、牛及人類。在一些實施例中，患者係指人類。
「醫藥上可接受之」係指較佳對於活體內、更佳對於人類投與安全且無毒。
「醫藥上可接受之鹽」係指醫藥上可接受的鹽。本文所述化合物可以醫藥上可接受之鹽形式投與。
「前藥」係指投與之後經新陳代謝或以其他方式轉化為關於至少一種性質之生物學活性或活性更高之化合物(或藥物)的化合物。相對於藥物，前藥以使其相對於藥物活性較低或無活性之方式經化學修飾，但化學修飾使得在前藥投與之後藉由代謝或其他生物過程產生相應藥物。前藥可相對於活性藥物具有改變之代謝穩定性或運輸特徵、較少副作用或較低毒性或經改良之風味(參見(例如)參考文獻Nogrady，1985，Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，第388頁至392頁，其以引用方式併入本文中)。前藥可使用除採用相應藥物以外之反應物來合成。為了闡釋且不限於，前藥包括羧基酯、直鏈或環狀磷酸酯及磷醯胺及胺基磷酸酯、胺基甲酸酯、較佳酚類胺基甲酸酯(即，其中羥基係芳基或雜芳基部分之一部分的胺基甲酸酯，其中芳基及雜芳基可視情況經取代)及諸如此類。
「鹽」係指酸與鹼之間形成之離子化合物。當本文提供之化合物含有酸性官能基時，該等鹽包括(但不限於)鹼金屬、鹼土金屬及銨鹽。如本文所用銨鹽包括含有質子化氮鹼及烷基化氮鹼之鹽。可用於醫藥上可接受之鹽的實例性及非限制性陽離子包括Na、K、Rb、Cs、NH4 、Ca、Ba、咪唑鎓及基於天然胺基酸之銨陽離子。當本文利用之化合物含有鹼性官能基時，該等鹽包括(但不限於)有機酸(例如羧酸及磺酸)及無機酸(例如鹵化氫、硫酸、磷酸及諸如此類)之鹽。可用於醫藥上可接受之鹽的實例性及非限制性陰離子包括草酸根、馬來酸根、乙酸根、丙酸根、琥珀酸根、酒石酸根、氯離子、硫酸根、亞硫酸根、單鹼式、二鹼式及三鹼式磷酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根及諸如此類。
化合物或組合物之「治療有效量」或劑量係指在患者中引起症狀之減少或抑制或存活延長之化合物或組合物的量。結果可能需要多個劑量之化合物或組合物。
患者之疾病之「治療」(「Treating」或「treatment」)係指1) 預防疾病在易患疾病或尚未展示疾病之症狀之患者中出現；2) 抑制疾病或停止其發展；或3) 改善疾病或引起疾病消退。如本文所用「治療(treatment或treating)」係獲得有益或期望結果(包括臨床結果)之方法。出於本揭示內容之麻煩，有益或期望結果包括(但不限於)以下中之一或多者：減少由疾病或病症產生之一或多種症狀、減輕疾病或病症之程度、穩定疾病或病症(例如預防或延遲疾病或病症之惡化)、延遲疾病或病症發生或復發、延遲或減慢疾病或病症之進展、改善疾病或病症狀態、提供疾病或病症之減輕(部分或全部)、減少治療疾病或病症所需之一或多種其他藥劑之劑量、增強用於治療疾病或病症之另一藥劑之效應、延遲疾病或病症之進展、提高生活品質及/或延長患者之存活。「治療」亦涵蓋疾病或病症之病理結果的減輕。本發明方法涵蓋該等治療態樣中之任一或多者。
化合物之「同位素異位體」係其中化合物之一或多個原子經彼等相同原子之同位素置換的化合物。舉例而言，其中H經D或T置換，或12 C經11 C置換，或14 N經15 N置換。舉例而言且不限於，在一些情況下用D置換會導致代謝速率降低且因此半衰期更長。用T置換H可提供潛在可用於結合研究之放射性配體。用短壽命同位素11 C置換12 C可提供可用於正電子發射斷層攝影術(PET)掃描之配體。用15 N置換14 N提供可藉由15 N NMR譜檢測/監測之化合物。舉例而言，含有-CH2 CH3 之化合物之同位素異位體係該化合物，但含有-CD2 CD3 而非-CH2 CH3 。
一或多種「立體異構物」係指構成原子之立體選擇性、例如但不限於一或多個立體中心之手性或關於碳-碳或碳-氮雙鍵之順式或反式構形不同的化合物。立體異構物包括鏡像異構物及非鏡像異構物。
「互變異構物」係指質子位置不同之化合物的替代形式，例如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構物、或含有連接至環-NH-部分與環=N-部分兩者之環原子之雜芳基的互變異構物形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。
「烷基」係指具有1至12個碳原子、較佳1至10個碳原子及更佳1至6個碳原子之單價飽和脂肪族烴基。此術語包括(舉例而言)直鏈及具支鏈烴基，例如甲基(CH3 -)、乙基(CH3 CH2 -)、正丙基(CH3 CH2 CH2 -)、異丙基((CH3 )2 CH-)、正丁基(CH3 CH2 CH2 CH2 -)、異丁基((CH3 )2 CHCH2 -)、第二丁基((CH3 )(CH3 CH2 )CH-)、第三丁基((CH3 )3 C-)、正戊基(CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 -)及新戊基((CH3 )3 CCH2 -)。Cx 烷基係指具有x個數目之碳原子的烷基。
「烯基」係指具有2至6個碳原子且較佳2至4個碳原子且具有至少1個且較佳1至2個乙烯基(＞C=C＜)不飽和位點之直鏈或具支鏈單價烴基。此等基團係例如藉由乙烯基、烯丙基及丁3-烯1-基來例示。在此術語內包括該等異構物之順式及反式異構物或混合物。Cx 烯基係指具有x個數目之碳原子的烯基。
「炔基」係指具有2至6個碳原子且較佳2至3個碳原子且具有至少1個且較佳1至2個炔系(-C≡C-)不飽和位點之直鏈或具支鏈單價烴基。此等炔基之實例包括乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH2 C≡CH)。Cx 炔基係指具有x個數目之碳原子的炔基。
「經取代之烷基」係指具有1至5、較佳1至3或更佳1至2個選自由以下組成之群之取代基之烷基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、芳基胺基、經取代之芳基胺基、雜芳基胺基、經取代之雜芳基胺基、環烷基胺基、經取代之環烷基胺基、雜環烷基胺基、經取代之雜環烷基胺基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環、經取代之雜環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO3 H、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、磺醯基胺基、硫代醯基、硫醇、烷基硫基及經取代之烷基硫基，其中該等取代基係如本文所定義。
「經取代之烯基」係指具有1至3個選自由以下組成之群之取代基且較佳1至2個取代基的烯基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、芳基胺基、經取代之芳基胺基、雜芳基胺基、經取代之雜芳基胺基、環烷基胺基、經取代之環烷基胺基、雜環烷基胺基、經取代之雜環基胺基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環、經取代之雜環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO3 H、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、磺醯基胺基、硫代醯基、硫醇、烷基硫基及經取代之烷基硫基，其中該等取代基係如本文所定義且條件係任何羥基或硫醇取代皆不連接至乙烯基(不飽和)碳原子。
「經取代之炔基」係指具有1至3個選自由以下組成之群之取代基且較佳1至2個取代基的炔基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、芳基胺基、經取代之芳基胺基、雜芳基胺基、經取代之雜芳基胺基、環烷基胺基、經取代之環烷基胺基、雜環烷基胺基、經取代之雜環基胺基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環、經取代之雜環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO3 H、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、磺醯基胺基、硫代醯基、硫醇、烷基硫基及經取代之烷基硫基，其中該等取代基係如本文所定義且條件係任何羥基或硫醇取代皆不連接至炔系碳原子。
「烷氧基」係指其中烷基係如本文所定義之基團-O-烷基。烷氧基包括(舉例而言)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基及正戊氧基。
「經取代之烷氧基」係指其中經取代之烷基係如本文所定義之基團-O-(經取代之烷基)。-O-(經取代之烷基)中之較佳經取代之烷基包括鹵化烷基且具體而言鹵化甲基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基及諸如此類。
「醯基」係指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、經取代之烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、經取代之烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經取代之炔基-C(O)-、環烷基-C(O)-、經取代之環烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、經取代之芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經取代之雜芳基-C(O)-、雜環-C(O)-及經取代之雜環-C(O)-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。醯基包括「乙醯基」 CH3 C(O)-。
「醯基胺基」係指基團-NR30 C(O)烷基、-NR30 C(O)取代之烷基、-NR30 C(O)環烷基、-NR30 C(O)取代之環烷基、-NR30 C(O)烯基、-NR30 C(O)取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基-NR30 C(O)炔基、-NR30 C(O)取代之炔基、-NR30 C(O)芳基、-NR30 C(O)取代之芳基、-NR30 C(O)雜芳基、-NR30 C(O)取代之雜芳基、-NR30 C(O)雜環及-NR30 C(O)取代之雜環，其中R30 係氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基、或經取代之環烷基；且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。
「醯氧基」係指基團烷基-C(O)O-、經取代之烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經取代之烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、經取代之炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、經取代之芳基-C(O)O-、環烷基-C(O)O-、經取代之環烷基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、經取代之雜芳基-C(O)O-、雜環-C(O)O-及經取代之雜環-C(O)O-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。
「胺基」係指基團-NH2 。
「經取代之胺基」係指基團-NR31 R32 ，其中R31 及R32 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、芳基胺基、經取代之芳基胺基、雜芳基胺基、經取代之雜芳基胺基、環烷基胺基、經取代之環烷基胺基、雜環烷基胺基、經取代之雜環基胺基、磺醯基胺基及經取代之磺醯基，且其中R31 及R32 視情況與其所結合之氮接合在一起以形成雜環或經取代之雜環基，條件係R31 及R32 不皆為氫，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。當R31 係氫且R32 係烷基時，經取代之胺基在本文中有時稱作烷基胺基。當R31 及R32 係烷基時，經取代之胺基在本文中有時稱作二烷基胺基。當提及經單取代之胺基時，其意指R31 或R32 係氫，但不皆為氫。當提及經二取代之胺基時，其意指R31 與R32 皆不為氫。
「胺基羰基」係指基團-C(O)NR33 R34 ，其中R33 及R34 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環，且其中R33 及R34 視情況與其結合之氮接合在一起以形成雜環或經取代之雜環，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。
「胺基硫代羰基」係指基團-C(S)NR33 R34 ，其中R33 及R34 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環，且其中R33 及R34 視情況與其結合之氮接合在一起以形成雜環或經取代之雜環，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。
「胺基羰基胺基」係指基團-NR30 C(O)NR33 R34 ，其中R30 係氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基或經取代之環烷基，且R33 及R34 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環，且其中R33 及R34 視情況與其所結合之氮接合在一起以形成雜環或經取代之雜環基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。
「胺基硫代羰基胺基」係指基團-NR30 C(S)NR33 R34 ，其中R30 係氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基或經取代之環烷基，且R33 及R34 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環，且其中R33 及R34 視情況與其所結合之氮接合在一起以形成雜環或經取代之雜環基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。
「胺基羰基氧基」係指基團-O-C(O)NR33 R34 ，其中R33 及R34 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基，且其中R33 及R34 視情況與其結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「胺基磺醯基」係指基團-SO2 NR33 R34 ，其中R33 及R34 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基，且其中R33 及R34 視情況與其結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「胺基磺醯基氧基」係指基團-O-SO2 NR33 R34 ，其中R33 及R34 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基，且其中R33 及R34 視情況與其結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「胺基磺醯基胺基」係指基團-NR30 -SO2 NR33 R34 ，其中R30 係氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基或經取代之環烷基，且R33 及R34 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環，且其中R33 及R34 視情況與其所結合之氮接合在一起以形成雜環或經取代之雜環基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。
「甲脒基」係指基團-C(=NR35 )NR33 R34 ，其中R33 、R34 及R35 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基，且其中R33 及R34 視情況與其結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、經取代之烷氧基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「芳基」或「Ar」係指具有單環(例如，苯基(Ph))或多個稠合環(例如，萘基或蒽基)之6至14個碳原子之單價芳香族碳環基團，該等稠合環可為或可不為芳香族的(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪3(4H)-酮7-基及諸如此類)，條件係連接點位於芳香族碳原子處。較佳芳基包括苯基及萘基。
「經取代之芳基」係指經1至5、較佳1至3或更佳1至2個選自由以下組成之群之取代基取代之芳基：烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、芳基胺基、經取代之芳基胺基、雜芳基胺基、經取代之雜芳基胺基、環烷基胺基、經取代之環烷基胺基、雜環烷基胺基、經取代之雜環烷基胺基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環、經取代之雜環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO3 H、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、磺醯基胺基、硫代醯基、硫醇、烷基硫基及經取代之烷基硫基，其中該等取代基係如本文所定義。
「芳氧基」係指基團-O-芳基，其中芳基係如本文所定義，其包括(舉例而言)苯氧基及萘氧基。
「經取代之芳氧基」係指基團-O-(經取代之芳基)，其中經取代之芳基係如本文所定義。
「芳基硫基」係指基團-S-芳基，其中芳基係如本文所定義。
「經取代之芳基硫基」係指基團-S-(經取代之芳基)，其中經取代之芳基係如本文所定義。
「芳基胺基」係指基團-NR37 (芳基)，其中芳基係如本文所定義且R37 係氫、烷基或經取代之烷基。
「經取代之芳基胺基」係指基團-NR37 (經取代之芳基)，其中R37 係氫、烷基或經取代之烷基，其中經取代之芳基係如本文所定義。
「羰基」係指等效於-C(=O)-之二價基團-C(O)-。
「羧基(Carboxy或carboxyl)」係指-COOH或其鹽。
「羧基酯(Carboxyl ester或carboxy ester)」係指基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-經取代之烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-經取代之烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-經取代之炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-經取代之芳基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-經取代之環烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-經取代之雜芳基、-C(O)O-雜環及-C(O)O-經取代之雜環，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。
「(羧基酯)胺基」係指基團-NR30 -C(O)O-烷基、-NR30 -C(O)O-經取代之烷基、-NR30 -C(O)O-烯基、-NR30 -C(O)O-經取代之烯基、-NR30 -C(O)O-炔基、-NR30 -C(O)O-經取代之炔基、-NR30 -C(O)O-芳基、-NR30 -C(O)O-經取代之芳基、-NR30 -C(O)O-環烷基、-NR30 -C(O)O-經取代之環烷基、-NR30 -C(O)O-雜芳基、-NR30 -C(O)O-經取代之雜芳基、-NR30 -C(O)O-雜環及-NR30 -C(O)O-經取代之雜環，其中R30 係烷基或氫，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。
「(羧基酯)氧基」係指基團-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-經取代之烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-經取代之烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O- 經取代之炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-經取代之芳基、-O-C(O)O-環烷基、O-C(O)O-經取代之環烷基、-O-C(O)O-雜芳基、-O-C(O)O-經取代之雜芳基、-O-C(O)O-雜環及-O-C(O)O-經取代之雜環，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。
「氰基」係指基團-C≡N。
「環烷基」係指具有單一或多個環(包括稠合、橋接及螺環系統)之3至10個碳原子、較佳3至8個碳原子且更佳3至6個碳原子之飽和或不飽和、但非芳香族環狀烷基。Cx 環烷基係指具有x個數目之碳原子的環烷基。適宜環烷基之實例包括(例如)金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基及環辛基。一或多個環可為芳基、雜芳基或雜環，條件係連接點經過非芳香族、非雜環狀環飽和碳環。「經取代之環烷基」係指具有1至5或較佳1至3個選自由以下組成之群之取代基之環烷基：側氧基、硫酮基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環、經取代之雜環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO3 H、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷基硫基及經取代之烷基硫基，其中該等取代基係如本文所定義。
「環烷基氧基」係指-O-環烷基。
「經取代之環烷基氧基」係指-O-(經取代之環烷基)。
「環烷基胺基」係指基團-NR37 (環烷基)，其中R37 係氫、烷基或經取代之烷基。
「經取代之環烷基胺基」係指基團-NR37 (經取代之環烷基)，其中R37 係氫、烷基或經取代之烷基，且經取代之環烷基係如本文所定義。
「環烷基硫基」係指-S-環烷基。
「經取代之環烷基硫基」係指-S-(經取代之環烷基)。
「胍基」係指基團-NHC(=NH)NH2 。
「經取代之胍基」係指-NR36 C(=NR36 )N(R36 )2 ，其中每一R36 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環基且兩個連接至共用胍基氮原子之R36 基團視情況與其所結合之氮接合在一起以形成雜環或經取代之雜環，條件係至少一個R36 不為氫，且其中該等取代基係如本文所定義。
「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘且較佳為氟或氯。
「羥基(Hydroxy或hydroxyl)」係指基團-OH。
「伸雜烷基」係指伸烷基，其中一或多個碳經-O-、-S-、SO2 、-NRQ -、或 部分部分置換，其中RQ 係H或C1 -C6 烷基。「經取代之伸雜烷基」係指具有1至3個選自針對經取代之伸烷基揭示之取代基的取代基且較佳1至2個取代基之伸雜炔基。
「雜芳基」係指環內具有1至10個碳原子且具有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子之芳香族基團。此等雜芳基可具有單環(例如，吡啶基或呋喃基)或多個稠合環(例如，吲嗪基或苯并噻吩基)，其中該等稠合環可為或可不為芳香族的及/或含有雜原子，條件係連接點經由芳香族雜芳基之原子。在一個實施例中，雜芳基之氮及/或硫環原子視情況經氧化以提供N-氧化物(N→O)、亞磺醯基及/或磺醯基部分。較佳雜芳基包括5或6員雜芳基，例如吡啶基、吡咯基、噻吩基及呋喃基。其他較佳雜芳基包括9或10員雜芳基，例如吲哚基、喹啉基、喹啉酮基、異喹啉基及異喹啉酮基。
「經取代之雜芳基」係指經1至5、較佳1至3或更佳1至2個選自由針對經取代之芳基所定義之相同取代基群組成之群之取代基取代的雜芳基。
「雜芳基氧基」係指-O-雜芳基。
「經取代之雜芳氧基」係指基團-O-(經取代之雜芳基)。
「雜芳基硫基」係指基團-S-雜芳基。
「經取代之雜芳基硫基」係指基團-S-(經取代之雜芳基)。
「雜芳基胺基」係指基團-NR37 (雜芳基)，其中R37 係氫、烷基或經取代之烷基。
「經取代之雜芳基胺基」係指基團-NR37 (經取代之雜芳基)，其中R37 係氫、烷基或經取代之烷基，且經取代之雜芳基係如本文所定義。
「雜環(Heterocycle或heterocyclic)」或「雜環烷基」或「雜環基」係指具有1至10個環碳原子、較佳1至8個碳原子且更佳1至6個選自由氮、硫或氧組成之群之碳原子及1至4個環雜原子、較佳1至3個雜原子且更佳1至2個雜原子的飽和或部分飽和、但非芳香族基團。Cx 雜環烷基係指具有x個數目之環原子(包括環雜原子)之雜環烷基。雜環涵蓋單環或多個稠合環，包括稠合、橋接及螺環系統。在稠合環系統中，一或多個環可為環烷基、芳基或雜芳基，條件係連接點經由非芳香族環。在一個實施例中，雜環基之氮及/或硫原子視情況經氧化以提供N-氧化物、亞磺醯基、磺醯基部分。
「伸雜環基」係指具有1至10個環碳原子及1至4個選自由氮、硫或氧組成之群之環雜原子之二價飽和或部分飽和、但非芳香族基團。「經取代之伸雜環基」係指經1至5或較佳1至3個如針對經取代之環烷基所定義之相同取代基取代的伸雜環基。
「經取代之雜環」或「經取代之雜環烷基」或「經取代之雜環基」係指經1至5或較佳1至3個如針對經取代之環烷基所定義之相同取代基取代的雜環基。
「雜環基氧基」係指基團-O-雜環基。
「經取代之雜環基氧基」係指基團-O-(經取代之雜環基)。
「雜環基硫基」係指基團-S-雜環基。
「經取代之雜環基硫基」係指基團-S-(經取代之雜環基)。
「雜環基胺基」係指基團-NR37 (雜環基)，其中R37 係氫、烷基或經取代之烷基。
「經取代之雜環基胺基」係指基團-NR37 (經取代之雜環基)，其中R37 係氫、烷基或經取代之烷基，且經取代之雜環基係如本文所定義。
雜環基及雜芳基之實例包括(但不限於)氮雜環丁基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、㖕啉基、蝶啶基、咔唑基、哢啉基、啡啶基、吖啶基、啡啉基、異噻唑基、吩嗪基、異噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、咪唑啶基、咪唑啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吲哚啉基、鄰苯二甲醯亞胺基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩基、噻唑基、噻唑啶基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、嗎啉基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl) (亦稱為硫嗎啉基(thiamorpholinyl))、1,1-二側氧基硫嗎啉基、六氫吡啶基、吡咯啶基及四氫呋喃基。
「硝基」係指基團-NO2 。
「側氧基」係指原子(=O)或(O)。
「螺環系統」係指具有兩個環共用之單環碳原子之二環系統。
「亞磺醯基」係指二價基團-S(O)-或-S(=O)-。
「磺醯基」係指二價基團-S(O)2 -或-S(=O)2 -。
「經取代之磺醯基」係指基團-SO2 -烷基、經-SO2 -取代之烷基、-SO2 -OH、-SO2 -烯基、經-SO2 -取代之烯基、-SO2 -環烷基、經     -SO2 -取代之環烷基、-SO2 -芳基、經-SO2 -取代之芳基、-SO2 -雜芳基、經  -SO2 -取代之雜芳基、-SO2 -雜環、經-SO2 -取代之雜環、其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。經取代之磺醯基包括諸如以下等基團：甲基   -SO2 -、苯基-SO2 -及4-甲基苯基-SO2 -。經取代之烷基-SO2 -上之較佳經取代之烷基包括鹵化烷基且具體而言鹵化甲基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基及諸如此類。
「經取代之亞磺醯基」係指基團-SO-烷基、-SO-經取代之烷基、-SO-烯基、經-SO-取代之烯基、-SO-環烷基、經-SO-取代之環烷基、-SO-芳基、經-SO-取代之芳基、-SO-雜芳基、經-SO-取代之雜芳基、-SO-雜環、經-SO-取代之雜環，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。經取代之亞磺醯基包括諸如以下等基團：甲基-SO-、苯基-SO-及4-甲基苯基-SO-。經取代之烷基-SO-上之較佳經取代之烷基包括鹵化烷基且具體而言鹵化甲基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基及諸如此類。
「磺醯基氧基」或「經取代之磺醯基氧基」係指基團-OSO2 -烷基、-OSO2 -經取代之烷基、-OSO2 -OH、-OSO2 -烯基、-OSO2 -經取代之烯基、-OSO2 -環烷基、-OSO2 -經取代之環烷基、-OSO2 -芳基、-OSO2 -經取代之芳基、-OSO2 -雜芳基、-OSO2 -經取代之雜芳基、-OSO2 -雜環、-OSO2 -經取代之雜環，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。
「磺醯基胺基」係指基團-NR37 (經取代之磺醯基)，其中R37 係氫、烷基或經取代之烷基，且經取代之磺醯基係如本文所定義。
「硫代醯基」係指基團H-C(S)-、烷基-C(S)-、經取代之烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、經取代之烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、經取代之炔基-C(S)-、環烷基-C(S)-、經取代之環烷基-C(S)-、芳基-C(S)-、經取代之芳基-C(S)-、雜芳基-C(S)-、經取代之雜芳基-C(S)-、雜環基-C(S)-及經取代之雜環基-C(S)-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「巰基」或「硫醇」係指基團-SH。
「甲醯基」係指基團-C(O)H。
「硫代羰基」係指等效於-C(=S)-之二價基團-C(S)-。
「硫酮」係指原子(=S)。
「烷基硫基」係指基團-S-烷基，其中烷基係如本文所定義。
「經取代之烷基硫基」係指基團-S-(經取代之烷基)，其中經取代之烷基係如本文所定義。-S-(經取代之烷基)上較佳經取代之烷基包括鹵化烷基且具體而言鹵化甲基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基及諸如此類。
「乙烯基」係指衍生自伸乙基之不飽和烴基團-CH=CH2 。
貫穿說明書所用之術語「可選」或「視情況」意指隨後所述事件或情況可能發生，但不一定發生，且該說明包括該事件或情況發生之情形及該事件或情況不發生之情形。舉例而言，「氮原子視情況經氧化以提供N-氧化物(N→O)部分」意指氮原子可能、但不一定經氧化，且該說明包括氮原子未經氧化之情形及氮原子經氧化之情形。
術語「視情況經取代」係指經取代或未經取代之基團。經取代之基團可經一或多個取代基(例如1、2、3、4或5個取代基)取代。較佳地，取代基係選自本文提供之官能基。在某些更佳實施例中，取代基係選自側氧基、鹵基、-CN、NO2 、-CO2 R100 、-OR100 、-SR100 、-SOR100 、-SO2 R100 、-NR101 R102 、-CONR101 R102 、-SO2 NR101 R102 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、-CR100 =C(R100 )2 、-CCR100 、C3 -C10 環烷基、C4 -C10 雜環基、C6 -C14 芳基及C5 -C12 雜芳基，其中各R100 獨立地係氫或C1 -C8 烷基；C3 -C12 環烷基；C4 -C10 雜環基；C6 -C14 芳基；或C2 -C12 雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經1-3個鹵基、1-3個C1 -C6 烷基、1-3個C1 -C6 鹵代烷基或1-3個C1 -C6 烷氧基取代。更佳地，取代基係選自由以下組成之群：氯、氟、-OCH3 、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-OCF3 、-CF3 及-OCHF2 。
R101 及R102 獨立地係氫；C1 -C8 烷基，視情況經-CO2 H或其酯、C1 -C6 烷氧基、側氧基、-CR103 =C(R103 )2 、-CCR、C3 -C10 環烷基、C3 -C10 雜環基、C6 -C14 芳基或C2 -C12 雜芳基取代，其中各R103 獨立地係氫或C1 -C8 烷基；C3 -C12 環烷基；C4 -C10 雜環基；C6 -C14 芳基；或C2 -C12 雜芳基；其中各環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經1-3個烷基或1-3個鹵基取代，或R101 及R102 與其連接之氮原子一起形成5-7員雜環。
除非另有指示，否則本文未明確定義之取代基之命名係藉由命名官能基之末端部分、隨後朝向連接點之毗鄰官能基來達成。舉例而言，取代基「烷氧基羰基烷基」係指基團(烷氧基)-C(O)-(烷基)-。
應理解，在上文所定義之所有經取代基團中，藉由將具有其他取代基之取代基限定為其自身(例如，經取代芳基具有經取代芳基作為取代基，該取代基自身由經取代之芳基取代等)獲得之聚合物並不欲包括在本文中。在該等情形下，該等取代基之最大數目係3。亦即，上文定義中之每一者受限於例如以下限制：經取代之芳基限於-經取代之芳基-(經取代之芳基)-經取代之芳基。
在經取代之部分之一些實施例中，該部分經亦可經其他基團取代之基團，但該其他基團不可另外經取代。舉例而言，在「經取代之烷基」之一些實施例中，烷基部分經可進一步經取代之基團(例如經取代之烷氧基、經取代之胺基、經取代之芳基、經取代之芳基氧基、經取代之芳硫基、經取代之芳基胺基、經取代之雜芳基胺基、經取代之環烷基胺基、經取代之雜環基胺基、經取代之環烷基、經取代之環烷基氧基、經取代之環烷基硫基、經取代之胍基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基氧基、經取代之雜芳基硫基、經取代之雜環、經取代之雜環基氧基、經取代之雜環基硫基、經取代之磺醯基、經取代之烷硫基)取代，但烷基部分上之經取代之烷氧基、經取代之胺基、經取代之芳基、經取代之芳基氧基、經取代之芳硫基、經取代之芳基胺基、經取代之雜芳基胺基、經取代之環烷基胺基、經取代之雜環基胺基、經取代之環烷基、經取代之環烷基氧基、經取代之環烷基硫基、經取代之胍基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基氧基、經取代之雜芳基硫基、經取代之雜環、經取代之雜環基氧基、經取代之雜環基硫基、經取代之磺醯基或經取代之烷硫基不經自身進一步經取代之部分取代。儘管提供「經取代之烷基」作為實例，但該實施例意欲針對本文所述之每一經取代部分。
在經取代之部分之一些實施例中，部分經不進一步經取代之基團取代。因此，在一些實施例中，「經取代之烷基」係經一或多個、且在一些態樣中1或2或3或4或5個獨立地選自由以下組成之群之部分取代的烷基部分：烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、芳基胺基、雜芳基胺基、環烷基胺基、雜環烷基胺基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、胍基、鹵基、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、SO3 H、磺醯基氧基、磺醯基胺基、硫代醯基、硫醇及烷硫基。儘管提供「經取代之烷基」作為實例，但該實施例意欲針對本文所述之每一經取代部分。
應理解，上述定義並不意欲包括不允許之取代型式(例如經4氟基團取代之甲基)。該等不允許之取代型式為熟習此項技術者所熟知。
應瞭解，為清晰起見而在單獨實施例之上下文中所闡述的本發明的某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反地，為簡便起見在單一實施例之上下文中闡述的本發明的各種特徵亦可單獨或以任何適宜子組合提供。關於由變量所代表之化學基團之實施例的所有組合皆特定涵蓋於本發明且如同每一及每個組合個別且明確地揭示一樣以該等組合涵蓋產生穩定化合物的化合物(即，可分離、表徵及測試生物活性之化合物)的程度揭示於本文中。此外，闡述該等變量之實施例中所列舉化學基團之所有子組合亦特定涵蓋於本發明且如同每一及每個化學基團之子組合個別且明確地揭示於本文中一樣揭示於本文中。化合物
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物： 或其互變異構物或N-氧化物、或其每一者之同位素異位體、或上述中每一者之前藥、或上述之立體異構物、或上述中每一者之醫藥上可接受之鹽、或前述中每一者之溶劑合物，其中： L係-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO2 -或-SO2 -NH-； R1 係視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5-10員雜芳基、視情況經取代之4-10員雜環、C(O)NR6 R7 、S(O)2 NR6 R7 、NR6 COR7 或NR6 SO2 R7 或C(O)OR6 ； R2 係H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之4-10員雜環烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之5-10員雜芳基； R3 係H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、OR6 或NR6 R7 ；或 R2 及R3 與間插原子一起形成環烷基或雜環烷基、較佳視情況經取代之C3 -C8 環烷基或視情況經取代之4-10員雜環烷基； R4 係視情況經取代之C1 -C6 烷基，較佳C1 -C3 鹵代烷基，例如CF3 或CF2 Cl；視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基； X係O或S； Y係CH、C-(C1 -C2 烷基)或C-鹵基或N； Z係CR5 或N； R5 係H或鹵素； R6 係H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之4-10員雜環烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之5-10員雜芳基；且 R7 係H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之4-10員雜環烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之5-10員雜芳基；或 R6 及R7 與其連接之氮一起形成視情況經取代之4-7員雜環， 條件係化合物不為(i) 5-[[(4-甲氧基苯基)磺醯基]胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酸或(ii) 5-[[(4-乙氧基苯基)磺醯基]胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酸。
在一些實施例中，提供式(I-i)化合物： 或其互變異構物或N-氧化物、或其每一者之同位素異位體、或上述中每一者之前藥、或上述之立體異構物、或上述中每一者之醫藥上可接受之鹽、或前述中每一者之溶劑合物，其中： L係-NH-CO-、-CO-NH-或-NH-SO2 -； R1 係視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5-10員雜芳基、視情況經取代之4-10員雜環、C(O)NR6 R7 、S(O)2 NR6 R7 、NR6 COR7 或NR6 SO2 R7 或C(O)OR6 ； R2 係H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之4-10員雜環烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之5-10員雜芳基； R3 係H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、OR6 或NR6 R7 ；或 R2 及R3 與間插原子一起形成環烷基或雜環烷基、較佳視情況經取代之C3 -C8 環烷基或視情況經取代之4-10員雜環烷基； R4 係視情況經取代之C1 -C6 烷基，較佳C1 -C3 鹵代烷基，例如CF3 或CF2 Cl；視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基； X係O或S； Y係CH、C-(C1 -C2 烷基)或C-鹵基或N； Z係CR5 或N； R5 係H或鹵素； R6 係H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之4-10員雜環烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之5-10員雜芳基；且 R7 係H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之4-10員雜環烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之5-10員雜芳基；或 R6 及R7 與其連接之氮一起形成視情況經取代之4-7員雜環。
本文亦提供式(I-a)化合物： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X、Y、Z及L係如針對式(I)化合物所定義。
在一些實施例中，化合物具有式(IA)： (IA)。 應理解，當Z係N時，則R5 不存在。類似地，應理解，當R5 存在時，則R5 結合至芳基環中之碳原子，使得Z係CR5 。
在一些實施例中，化合物具有式(IA-1)： (IA-1)。
在一些實施例中，化合物係選自式(IIA)-(IIH)： 其中R10 係視情況經取代之5-6員雜芳基，較佳地，雜芳基部分具有最多2個環氮原子； R20 係視情況經取代之C1 -C3 烷基、視情況經取代之C3 -C4 環烷基或視情況經取代之4-6員雜環烷基，較佳地，R20 係甲基、視情況經取代之異丙基或環丙基； R30 係H、視情況經取代之C1 -C3 烷基、視情況經取代之C3 -C4 環烷基或視情況經取代之5-6員雜環烷基，較佳視情況經取代之環丙基； 環A係視情況經取代之5-6員雜環烷基；且 其餘變量如本文所定義。
在一些實施例中，化合物具有式(IIA)：。
在一些實施例中，化合物具有式(IIB)：。
在一些實施例中，化合物具有式(IIC)：。
在一些實施例中，化合物具有式(IID)：。
在一些實施例中，化合物具有式(IIE)：。
在一些實施例中，本文提供之化合物具有式(IIF)：。
在一些實施例中，本文提供之化合物具有式(IIG)：。
在一些實施例中，本文提供之化合物具有式(IIH)：。
在一些實施例中，本文提供之化合物具有式(Ib)： 其中其餘變量如本文所定義。
在一些實施例中，本文提供之化合物具有式(Ic)： 其中其餘變量如本文所定義。
在一些實施例中，本文提供之化合物具有式(Id)或(Ie)：或 其中其餘變量如本文所定義。
在一些實施例中，L係-NH-CO-。在一些實施例中，L係-CO-NH-。在一些實施例中，L係-NH-SO2 -。在一些實施例中，L係-SO2 -NH-。
在一些實施例中，R1 係視情況經取代之C6 -C10 芳基。在一些實施例中，R1 係視情況經取代之5-10員雜芳基。在一些實施例中，R1 係視情況經取代之4-10員雜環。在一些實施例中，R1 係C(O)NR6 R7 。在一些實施例中，R1 係S(O)2 NR6 R7 。在一些實施例中，R1 係NR6 COR7 。在一些實施例中，R1 係NR6 SO2 R7 。在一些實施例中，R1 係C(O)OR6 。
在一些實施例中，R2 係H。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R2 係環烷基烷基。在一些實施例中，R2 係雜環基烷基。在一些實施例中，R2 係芳基烷基。在一些實施例中，R2 係雜芳基烷基。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之C3 -C8 環烷基。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之4-10員雜環烷基。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之C2 -C6 烯基。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之C2 -C6 炔基。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之C6 -C10 芳基。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之5-10員雜芳基。
在一些實施例中，R3 係H。在一些實施例中，R3 係視情況經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R3 係視情況經取代之C2 -C6 烯基。在一些實施例中，R3 係視情況經取代之C2 -C6 炔基。在一些實施例中，R3 係視情況經取代之環烷基。在一些實施例中，R3 係視情況經取代之雜環烷基。在一些實施例中，R3 係視情況經取代之4-6員雜環烷基。在一些實施例中，R3 係視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R3 係視情況經取代之C6 -C10 芳基。在一些實施例中，R3 係視情況經取代之雜芳基。在一些實施例中，R3 係視情況經取代之5-10員雜芳基。在一些實施例中，R3 係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、4至6員雜環烷基、C6 -C10 芳基或5至10員雜芳基，其各自視情況由1-3個選自由鹵素、羥基及C1 -C6 烷基組成之群之取代基取代。在一些實施例中，R3 係OR6 。在一些實施例中，R3 係NR6 R7 。
在一些實施例中，R2 及R3 與間插原子一起形成環A，該環A係環烷基。應理解，R2 及R3 與間插原子一起形成環A，該環A係環烷基，不包括R2 所連接之氮原子。相反，應理解，無除R2 所連接之氮原子外之其他雜原子構成環A。在一些實施例中，R2 及R3 與間插原子一起形成環A，該環A係雜環烷基。應理解，R2 及R3 與間插原子一起形成環A，該環A係雜環烷基，包括R2 所連接之氮原子。亦應理解，額外雜原子、進一步關於R2 所連接之氮原子可構成環A。在一些實施例中，R2 及R3 與間插原子一起形成環A，該環A係雜環烷基，且不包括除R2 所連接之氮原子外之任何雜原子。在一些實施例中，R2 及R3 與間插原子一起形成環A，該環A係雜環烷基，且包括R2 所連接之氮原子以及額外雜原子。在一些實施例中，R2 及R3 與間插原子一起形成環A，該環A係視情況經取代之C3 -C8 環烷基。適宜環烷基取代基包括(但不限於) C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基及經1-3個鹵基、較佳氟原子取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R2 及R3 與間插原子一起形成環A，該環A係視情況經取代之4-10員雜環烷基。適宜雜環烷基取代基包括(但不限於) C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基及經1-3個鹵基、較佳氟原子取代之C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R4 係視情況經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R4 係C1 -C3 鹵代烷基。在一些實施例中，R4 係CF3 。在一些實施例中，R4 係CF2 Cl。在一些實施例中，R4 係視情況經取代之C2 -C6 烯基。在一些實施例中，R4 係視情況經取代之C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，X係O。在一些實施例中，X係S。
在一些實施例中，Y係CH。在一些實施例中，Y係C-(C1 -C2 烷基)。在一些實施例中，Y係C-鹵基。在一些實施例中，Y係N。
在一些實施例中，Z係CR5 。在一些實施例中，Z係N。
在一實施例中，R5 係H。在另一實施例中，R5 係鹵素。
在一些實施例中，R6 係H。在一些實施例中，R6 係視情況經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R6 係視情況經取代之C3 -C8 環烷基。在一些實施例中，R6 係視情況經取代之4-10員雜環烷基。在一些實施例中，R6 係視情況經取代之C6 -C10 芳基。在一些實施例中，R6 係視情況經取代之5-10員雜芳基。在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、4-10員雜環烷基、C6 -C10 芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況由1-3個選自由鹵素、羥基及C1 -C6 烷基組成之群之取代基取代。
在一些實施例中，R7 係H。在一些實施例中，R7 係視情況經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R7 係視情況經取代之C3 -C8 環烷基。在一些實施例中，R7 係視情況經取代之4-10員雜環烷基。在一些實施例中，R7 係視情況經取代之C6 -C10 芳基。在一些實施例中，R7 係視情況經取代之5-10員雜芳基。在一些實施例中，R7 係C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、4-10員雜環烷基、C6 -C10 芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況由1-3個選自由鹵素、羥基及C1 -C6 烷基組成之群之取代基取代。
在一些實施例中，R6 係H；且R7 係H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之4-10員雜環烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之5-10員雜芳基。
在一些實施例中，R6 及R7 與其連接之氮一起形成視情況經取代之4-7員雜環。在一些實施例中，R6 及R7 與其連接之氮一起形成視情況由1-3個選自由鹵素、羥基及C1 -C6 烷基組成之群之取代基取代的4-7員雜環。
在一些實施例中，R10 係5-6員雜芳基。在一些實施例中，R10 係5-6員雜芳基，其中雜芳基部分具有最多2個環氮原子。在一些實施例中，R10 係視情況由1-3個選自由鹵素、氰基、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基組成之群之取代基取代的5-6員雜芳基。
在一些實施例中，R20 係視情況經取代之C1 -C3 烷基。在一些實施例中，R20 係視情況經取代之C3 -C4 環烷基。在一些實施例中，R20 係甲基。在一些實施例中，R20 係視情況經取代之異丙基。在一些實施例中，R20 係環丙基。在一些實施例中，R20 係C1 -C3 烷基、C3 -C4 環烷基或4-6員雜環烷基，其各自視情況由1-3個選自由鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、4至6員雜環基、氰基、側氧基、-C(O)NH(C1 -C6 烷基)及-C(O)NH(C3 -C6 環烷基)組成之群之取代基取代。在一些實施例中，R30 係H。在一些實施例中，R30 係視情況經取代之C1 -C3 烷基。在一些實施例中，R30 係視情況經取代之C3 -C4 環烷基。在一些實施例中，R30 係視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，R30 係C1 -C3 烷基、C3 -C4 環烷基或5-6員雜環烷基，其各自視情況由1-3個選自由鹵素、羥基及C1 -C6 烷基組成之群之取代基取代。
在一些實施例中，R1 係5-6員雜芳基。在一些實施例中，R1 係含有最多2個環氮原子之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R1 係含有2個環氮原子之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R1 係含有1個環氮原子之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R1 係含有3個環氮原子之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R1 係嘧啶基。在一些實施例中，R1 係吡唑基。在一些實施例中，R1 係吡啶基。在一些實施例中，R1 係三唑基。在一些實施例中，R1 係咪唑基。在一些實施例中，R1 係噠嗪基。在一些實施例中，R1 係含有1個環氮原子及1個環硫原子之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R1 係含有1個環氮原子及1個環氧原子之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R1 係噻唑基。在一些實施例中，R1 係噁唑基。在一些實施例中，R1 係異噻唑基。在一些實施例中，R1 係異噁唑基。在一些實施例中，R1 係含有1個環氮原子之4-5員雜環基。在一些實施例中，R1 係視情況由1-2個側氧基取代之4-5員雜環基。在一些實施例中，R1 係氮雜環丁基。在一些實施例中，R1 係吡咯啶基。在該等實施例之任一者中，R1 視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基。在一些變化形式中，R1 由1-2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基及C3 -C6 環烷基。在一些變化形式中，R1 由1個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基及C3 -C6 環烷基。在一些變化形式中，R1 由1個選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、溴、氰基、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 係-CONHR7 ，其中R7 係H、C3 -C6 環烷基或C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R1 係-CONH(C3 -C6 環烷基)。在一些實施例中，R1 係-CONH(C3 -C5 環烷基)。在一些實施例中，R1 係-CONH(C3 -C4 環烷基)。
在一些實施例中，R1 係-CONH環丙基)。
在一些實施例中，R1 係-CONH2 。
在一些實施例中，R1 係-CONH(C1 -C6 烷基)。在一些實施例中，R1 係-CONH(C1 -C3 烷基)。在一些實施例中，R1 係-CON(H)(CH3 )或-CON(H)(C2 H5 )。
在一些實施例中，R2 係視情況經取代之C1 -C3 烷基。在一些實施例中，R2 係甲基。在一些實施例中，R2 係乙基。在一些實施例中，R2 係丙基。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之異丙基。在一些實施例中，R2 係異丙基。在一些實施例中，R2 係丁基。在一些實施例中，R2 係第三丁基。在一些實施例中，R2 係戊基。在一些實施例中，R2 係正戊基、第二戊基、3-戊基或第二異戊基。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之C3 -C4 環烷基。在一些實施例中，R2 係環丙基。在一些實施例中，R2 係環丁基。在一些實施例中，R2 係環戊基。在一些實施例中，R2 係4至6員雜環基。在一些實施例中，R2 係含有1或2個選自由氮、硫及氧組成之群之雜原子的4至6員雜環基。在一些實施例中，R2 係四氫呋喃基。在一些實施例中，R2 係四氫吡喃基。在一些實施例中，R2 係硫雜環丁基。在一些實施例中，R2 係吡咯啶基。在該等實施例之任一者中，R2 視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、4至6員雜環基、氰基、側氧基、-C(O)NH(C1 -C6 烷基)及-C(O)NH(C3 -C6 環烷基)。在一些變化形式中，R2 由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基、4至6員雜環基、氰基、側氧基、-C(O)NH(C1 -C3 烷基)及-C(O)NH(C3 -C6 環烷基)。在一些變化形式中，R2 由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、溴、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基、氰基、側氧基、-C(O)NH(CH3 )、-C(O)NH(CH2 CH3 )、-C(O)NH(環丙基)、-C(O)NH(環丁基)、-C(O)NH(環戊基)及-C(O)NH(環己基)。
在一些實施例中，R2 係H。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 係。
在一些實施例中，R2 及R3 與間插原子一起形成環A，該環A係視情況經取代之5至6員雜環烷基。在一些實施例中，環A視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷基-OH、-C(O)(C1 -C6 烷基)及側氧基。在一些變化形式中，環A由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 -C3 烷基、羥基、C1 -C3 烷基-OH、-C(O)(C1 -C3 烷基)及側氧基。在一些變化形式中，環A由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、羥基、-CH2 OH、-CH2 CH2 -OH、-C(O)CH3 、-C(O)CH2 CH3 及側氧基。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R2 及R3 一起形成：。
在一些實施例中，R3 係H。在一些實施例中，R3 係視情況經1-3個選自由以下組成之群之取代基取代的C1 -C6 烷基：鹵素、羥基及-O(C1 -C6 烷基)。在一些實施例中，R3 係甲基。在一些實施例中，R3 係異丙基。在一些實施例中，R3 係二氟甲基。在一些實施例中，R3 係羥乙基。在一些實施例中，R3 係-CH2 CH2 OH。在一些實施例中，R3 係-C(Me)2 OH。在一些實施例中，R3 係-CH(Me)OH。在一些實施例中，R3 係甲氧基甲基。在一些實施例中，R3 係羥基甲基。在一些實施例中，R3 係C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，R3 係由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代的C3 -C6 環烷基：鹵素、C1 -C6 烷基及羥基。在一些實施例中，R3 係環丙基。在一些實施例中，R3 係環丁基。在一些實施例中，R3 係-OR6 ，其中R6 係C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R3 係甲氧基。在一些實施例中，R3 係乙氧基。在一些實施例中，R3 係4至6員雜環基。在一些實施例中，R3 係由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代的4至6員雜環基：鹵素、C1 -C6 烷基及羥基。在一些實施例中，R3 係四氫吡喃基。
在一些實施例中，R4 係視情況經取代之C1 -C3 烷基。在一些實施例中，R4 係C1 -C3 烷基，其中烷基經一或多個鹵基取代基取代。在一些實施例中，R4 係經1-3個鹵基取代基取代之C1 -C3 烷基。在一些實施例中，R4 係CF3 。在一些實施例中，R4 係CF2 Cl。
在一態樣中，提供式(I)化合物，其中該化合物具有以下特徵中之一或多者： (I) R1 係： (i) 視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代的5-6員雜芳基：鹵素、氰基、羥基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 烷基；或 (ii) 視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代的4-5員雜環基：鹵素、氰基、羥基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷基及側氧基；或 (iii) R1 係-CONHR7 ，其中R7 係H、C3 -C6 環烷基或C1 -C6 烷基； (II) R2 係： (iv) 視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代的C1 -C6 烷基：鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、4至6員雜環基、氰基、-C(O)NH(C1 -C6 烷基)及-C(O)NH(C3 -C6 環烷基)；或 (v) R2 係視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代的C3 -C6 環烷基：鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、4至6員雜環基、氰基、側氧基、-C(O)NH(C1 -C3 烷基)及-C(O)NH(C3 -C6 環烷基)；或 (vi) 視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代的4至6員雜環基：鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、4至6員雜環基、氰基、側氧基、-C(O)NH(C1 -C3 烷基)及-C(O)NH(C3 -C6 環烷基)；或 (vii) H； (III) R3 係 (viii) H；或 (ix) 視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代的C1 -C6 烷基：鹵素、羥基及-O(C1 -C6 烷基)；或 (x) -OR6 ，其中R6 係C1 -C6 烷基；或 (xi) 視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代的C3 -C6 環烷基：鹵素、C1 -C6 烷基及羥基；或 (xii) 視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代的4至6員雜環基：鹵素、C1 -C6 烷基及羥基； (IV) R2 及R3 與間插原子一起形成環A，該環A係視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代的5至6員雜環烷基：C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷基-OH、-C(O)(C1 -C6 烷基)及側氧基； (V) R4 係視情況由1-3個鹵素取代之C1 -C3 烷基； (VI) L係-NH-CO-； (VII) Z係-CH、C-鹵基或N； (VIII) X係-O。 在一種變化形式中，(I)適用。在一種變化形式中，(II)適用。在一種變化形式中，(III)適用。在一種變化形式中，(IV)適用。在一種變化形式中，(V)適用。在一種變化形式中，(VI)適用。在一種變化形式中，(VII)適用。在一種變化形式中，(VIII)適用。在此變化形式之一個態樣中，(I)、(II)、(III)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)適用。在此變化形式之另一態樣中、(I)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)適用。在一種變化形式中，(V)、(VI)、(VII)及(VIII)適用。在一種變化形式中，(i)、(iv)及(viii)適用。在一種變化形式中，(i)、(v)及(viii)適用。在一種變化形式中，(iv)、(iv)及(ix)適用。在一種變化形式中，(iv)、(iv)及(x)適用。在一種變化形式中，(i)、(v)及(ix)適用。在一種變化形式中，(i)、(vi)及(viii)適用。在一種變化形式中，(i)、(iv)及(xi)適用。在一種變化形式中，(i)、(vii)及(viii)適用。在一種變化形式中，(i)、(iv)及(xii)適用。在一種變化形式中，(i)及(IV)適用。在一種變化形式中，(ii)、(iv)及(viii)適用。在一種變化形式中，(ii)及(IV)適用。在一種變化形式中，(iii)、(iv)及(viii)適用。在一種變化形式中，(iii)及(IV)適用。
在一態樣中，提供式(I)化合物，例如下文實例(例如實例1-49)中所提供及在表1中製成表(實例50-232)之彼等，或其互變異構物或N-氧化物、或其每一者之同位素異位體、或上述中每一者之前藥、或上述之立體異構物、或上述中每一者之醫藥上可接受之鹽、或前述中每一者之溶劑合物。
本揭示內容亦包括本文提及之化合物之所有鹽、例如醫藥上可接受之鹽。本揭示內容亦包括所述化合物之任何或所有立體化學形式，包括任何鏡像異構或非鏡像異構形式、及任何互變異構物及其他形式，例如N-氧化物、溶劑合物、前藥或同位素異位體。除非在化學結構或名稱中明確指示立體化學，否則結構或名稱意欲包涵所繪示化合物之所有可能之立體異構物。另外，在繪示具體立體化學形式之情況下，應理解，本發明亦包涵其他立體化學形式。本發明亦包涵化合物之所有形式，例如化合物之結晶型或非結晶型。亦意欲包涵包含本發明化合物之組合物，例如實質上純之化合物之組合物，包括其具體立體化學形式。本發明亦包涵包含以任何比率之本發明化合物之混合物的組合物，包括以任何比率之本發明化合物之兩種或更多種立體化學形式的混合物，使得包涵化合物之外消旋、非外消旋、鏡像異構富集及成比例消旋混合物。
在本文之說明中，應理解，部分之每個說明、變化、實施例或態樣可與其他部分之每個說明、變化、實施例或態樣組合，如同說明之每一及每個組合明確且個別地列舉一樣。舉例而言，本文關於式(I)之R1 提供之每個說明、變化、實施例或態樣可與R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、X、L、Y及/或Z之每個說明、變化、實施例或態樣組合，如同每一及每個組合明確且個別地列舉一樣。亦應理解，式(I)之所有說明、變化、實施例或態樣在適用之情形中同樣適用於本文詳述之其他式，且同樣進行闡述，如同每個說明、變化、實施例或態樣單獨且個別地針對所有式所列舉一樣。舉例而言，式(I)之所有說明、變化、實施例或態樣在適用之情形中同樣適用於本文詳述之式(I-i)、(Ia)、(IA)、(IA-1)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(IIF)、(IIG)、(IIH)、(Ib)、(Ic)、(Id)及(Ie)中之任一者，且同樣進行闡述，如同每一及每個說明、變化、實施例或態樣單獨且個別地針對所有式所列舉一樣。
本發明亦包括本文提及之化合物之所有鹽、例如醫藥上可接受之鹽。本發明亦包括所述化合物之任何或所有立體化學形式，包括任何鏡像異構或非鏡像異構形式、及任何互變異構物及其他形式，例如N-氧化物、溶劑合物、前藥或同位素異位體。除非在化學結構或名稱中明確指示立體化學，否則結構或名稱意欲包涵所繪示化合物之所有可能之立體異構物。另外，在繪示具體立體化學形式之情況下，應理解，本發明亦包涵其他立體化學形式。本發明亦包涵化合物之所有形式，例如化合物之結晶型或非結晶型。亦意欲包涵包含本發明化合物之組合物，例如實質上純之化合物之組合物，包括其具體立體化學形式。本發明亦包涵包含以任何比率之本發明化合物之混合物的組合物，包括以任何比率之本發明化合物之兩種或更多種立體化學形式的混合物，使得包涵化合物之外消旋、非外消旋、鏡像異構富集及成比例消旋混合物。醫藥組合物及調配物
本發明包涵本文詳述之化合物中之任一者的醫藥組合物。因此，本發明包括包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。在一態樣中，醫藥上可接受之鹽係酸加成鹽、例如與無機或有機酸形成之鹽。本發明之醫藥組合物可採用適於經口、經頰、非經腸、經鼻、局部或直腸投與之形式或適於藉由吸入投與之形式。
如本文詳述之化合物在一個態樣中可呈純化形式，且本文詳述包含呈純化形式之化合物之組合物。提供包含如本文詳述之化合物或其鹽的組合物，例如實質上純化合物之組合物。在一些實施例中，含有如本文詳述之化合物或其鹽的組合物呈實質上純形式。在一種變化形式中，「實質上純」欲指組合物含有不超過35%雜質，其中雜質表示除構成組合物之大部分之化合物或其鹽之外的化合物。舉例而言，選自表1 (A、B等)之化合物之實質上純化合物的組合物欲指組合物含有不超過35%雜質，其中雜質表示除該化合物或其鹽之外之化合物。在一種變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過25%雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過20%雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過10%雜質。在又一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過5%雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過3%雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過1%雜質。在又一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過0.5%雜質。在其他變化形式中，實質上純化合物之組合物意指組合物含有不超過15%或較佳不超過10%或更佳不超過5%或甚至更佳不超過3%雜質且最佳不超過1%雜質，該雜質可為呈不同立體化學形式之化合物。例如且不限於，實質上純(S)化合物之組合物意指組合物含有不超過15%或不超過10%或不超過5%或不超過3%或不超過1%之(R)形式之化合物。
在一種變化形式中，本文之化合物係製備用於投與個體(例如人類)之合成化合物。在另一變化形式中，提供含有呈實質上純形式之化合物的組合物。在另一變化形式中，本發明包涵包含本文詳述之化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。在另一變化形式中，提供投與化合物之方法。純化形式、醫藥組合物及投與化合物之方法適於本文詳述之任何化合物或其形式。
化合物可經調配用於任何可用之遞送途徑，包括經口、經黏膜(例如經鼻、舌下、經陰道、經頰或直腸)、非經腸(例如肌內、皮下或靜脈內)、局部或經皮遞送形式。化合物可與適宜載劑調配在一起以提供包括(但不限於)以下之遞送形式：錠劑、扁囊劑(caplet)、膠囊(例如硬質明膠膠囊或軟質彈性明膠膠囊)、扁囊劑、糖錠劑、菱形錠劑、樹膠、分散液、栓劑、軟膏劑、泥敷劑(泥罨劑)、膏糊、粉劑、敷料、乳霜、溶液、貼劑、氣溶膠(例如鼻噴霧或吸入器)、凝膠、懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑。
本文所述之一種或若干種化合物可用於藉由組合作為活性成分之一或多種化合物與醫藥上可接受之載劑(例如上文提及之彼等)來製備調配物、例如醫藥調配物。端視系統之治療形式(例如經皮貼劑對經口錠劑)而定，載劑可呈各種形式。另外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再潤濕劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑、及用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。包含化合物之調配物亦可含有具有有價值之治療性質的其他物質。醫藥調配物可藉由已知醫藥方法來製備。適宜調配物可參見(例如)Remington: The Science and Practice of Pharmacy , Lippincott Williams & Wilkins, 第21版(2005)，其係以引用方式併入本文中。
如本文所述之化合物可以廣泛接受之經口組合物(例如錠劑、包衣錠劑及硬殼或軟殼中之凝膠膠囊、乳液或懸浮液)形式投與個體(例如人類)。可用於製備該等組合物之載劑的實例係乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸酯或其鹽等。具有軟殼之凝膠膠囊的可接受之載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等等。另外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再潤濕劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑、及用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。
本文所述化合物中之任一者可以所述之任何劑型調配於錠劑中。
亦闡述包含本文提供之化合物的組合物。在一種變化形式中，組合物包含化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。在另一變化形式中，提供實質上純化合物之組合物。使用 / 治 療 方法
本文詳述之化合物及組合物、例如含有本文提供之化合物或其鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物可用於如本文提供之投與及治療方法中。化合物及組合物亦可用於活體外方法中，例如出於篩選目的及/或用於執行品質控制分析向細胞投與化合物或組合物的活體外方法。
在一態樣中，本文提供抑制選自阿貝森蛋白(ABL1)、阿貝森相關蛋白(ABL2)或嵌合蛋白BCR-ABL1之蛋白質之酪胺酸激酶酶活性的方法，其包含使有效量之本文提供之化合物或組合物與蛋白質接觸。在一個實施例中，本文提供抑制阿貝森蛋白(ABL1)之酪胺酸激酶酶活性的方法，其包含使有效量之本文提供之化合物或組合物與ABL1接觸。在另一實施例中，本文提供抑制阿貝森相關蛋白(ABL2)之酪胺酸激酶酶活性的方法，其包含使有效量之本文提供之化合物或組合物與ABL2接觸。在另一實施例中，本文提供抑制嵌合蛋白BCR-ABL1之酪胺酸激酶酶活性的方法，其包含使有效量之本文提供之化合物或組合物與嵌合蛋白接觸。
在一態樣中，本文提供治療有需要之患者之疾病的方法，其包含向患者投與治療有效量之本文提供之化合物或其鹽或本文提供之組合物。在一些實施例中，化合物、或其鹽、或組合物係根據本文所述劑量投與。
據信本文所述化合物或其鹽及本文所述組合物可有效治療各種疾病及病症。在一些實施例中，本文所述化合物或其鹽或本文所述組合物可用於治療由ABL1、ABL2及/或BCR-ABL1介導之疾病之方法中。
在一態樣中，本文提供治療患者之疾病之方法，其中BCR-ABL1活性之調節預防、抑制或改善疾病之病理學及/或症狀學，該方法包含向患者投與治療有效量之本文提供之化合物或組合物。在一實施例中，本文提供治療患者之疾病之方法，其中BCR-ABL1活性之調節預防疾病之病理學及/或症狀學，該方法包含向患者投與治療有效量之本文提供之化合物或組合物。在一實施例中，本文提供治療患者之疾病之方法，其中BCR-ABL1活性之調節抑制疾病之病理學及/或症狀學，該方法包含向患者投與治療有效量之本文提供之化合物或組合物。在一實施例中，本文提供治療患者之疾病之方法，其中BCR-ABL1活性之調節改善疾病之病理學及/或症狀學，該方法包含向患者投與治療有效量之本文提供之化合物或組合物。
在一些實施例中，疾病係白血病。在一些實施例中，白血病係慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)或急性淋巴母細胞性白血病(ALL)。在一些實施例中，白血病係慢性骨髓性白血病(CML)。
在一個態樣中，本文提供用於治療患者之白血病之方法，其包含向患者投與治療有效量之本文提供之化合物或組合物。在一態樣中，本文提供治療患者之白血病的方法，其包含向患者投與治療有效量之本文提供之化合物或組合物，其中白血病係慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)或急性淋巴母細胞性白血病(ALL)。
在一些實施例中，本文治療之白血病係CML或ALL，且該方法進一步包含投與治療有效量之選自伊馬替尼、尼羅替尼、達沙替尼、伯舒替尼(bosutinib)、普納替尼(ponatinib)及巴非替尼(bafetinib)的化合物。在一些實施例中，白血病係CML或ALL，且該方法進一步包含投與治療有效量之選自伊馬替尼、尼羅替尼、達沙替尼、伯舒替尼、普納替尼及巴非替尼的化合物。
在一些實施例中，白血病對治療具有抗性。在一些實施例中，白血病對用伊馬替尼、尼羅替尼、達沙替尼、伯舒替尼、普納替尼及/或巴非替尼之治療具有抗性。在一些實施例中，CML對標準護理治療(用伊馬替尼、尼羅替尼及達沙替尼中之一或多者之治療)具有抗性。在一些實施例中，白血病在先前治療期間進展。在一些實施例中，先前治療包含投與伊馬替尼、尼羅替尼、達沙替尼、伯舒替尼、普納替尼及/或巴非替尼。
在一些實施例中，該方法進一步包含投與治療有效量之選自伊馬替尼、尼羅替尼、達沙替尼、伯舒替尼、普納替尼及巴非替尼的化合物。
在一些實施例中，AML係繼發性AML，其在骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓增生性贅瘤(MPN)後發展。
在一個態樣中，本文提供用於治療患者之癌症之方法，其包含向患者投與治療有效量之本文提供之化合物或組合物。在一些實施例中，癌症係黑色素瘤、遺傳性平滑肌瘤病、腎細胞癌(HLRCC)或其他實體腫瘤。
在一個態樣中，本文提供用於治療患者之神經退化疾病之方法，其包含向患者投與治療有效量之本文提供之化合物或組合物。在一些實施例中，神經退化疾病係阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)或帕金森氏病(Parkinson’s disease)。
在另一態樣中，提供在患者(例如人類)中延遲由BCR-ABL1活性介導之疾病或病症之發作及/或發展的方法，該患者處於發生該疾病或病症之風險下。應瞭解，在個體或患者不發展疾病或病症之情況下，延遲之發展可涵蓋預防。在一態樣中，處於發展由BCR-ABL1活性介導之疾病或病症之風險下的個體或患者具有一或多個發展疾病或病症之風險因子，例如個體或患者患有疾病或病症、或患有與發展疾病或病症之增加可能性相關的潛在遺傳病況的家族史。
在一態樣中，本文提供延遲有需要之患者的白血病之發作及/或發展的方法，其包含向患者投與治療有效量之本文提供之化合物或組合物。在一種變化形式中，本文提供延遲有需要之患者的CML之發作及/或發展的方法，其包含向患者投與治療有效量之本文提供之化合物或組合物。在一種變化形式中，本文提供延遲有需要之患者的AML之發作及/或發展的方法，其包含向患者投與治療有效量之本文提供之化合物或組合物。在一種變化形式中，本文提供延遲有需要之患者的ALL之發作及/或發展的方法，其包含向患者投與治療有效量之本文提供之化合物或組合物。
治療由BCR-ABL1介導之疾病、例如各種白血病及諸如此類的方法為熟習此項技術者所熟知且可適用於利用本文提供之化合物或組合物治療該疾病。
在一些實施例中，患者係哺乳動物。在一些實施例中，患者係靈長類動物、狗、貓、兔或齧齒類動物。在一些實施例中，患者係靈長類動物。在一些實施例中，患者係人類。在一些實施例中，人類為至少約或為約18、21、30、50、60、65、70、75、80或85歲中之任一者。在一些實施例中，人類係兒童。在一些實施例中，人類小於約或為約21、18、15、10、5、4、3、2或1歲中之任一者。在一些實施例中，患者患有與發展疾病之增加可能性相關的遺傳病況、例如白血病。在一些實施例中，患者具有ABL1及/或ABL2基因突變。在一些實施例中，患者係費城染色體陽性。
本文提供之化合物或組合物可根據有效投用方案投與患者達期望時間段或持續時間，例如至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月或至少約12個月或更長時間，在一些變化形式中，其可為患者壽命之持續時間。在一種變化形式中，以每日或間歇時間表投與化合物。可在一段時間內向患者連續(例如，至少每日一次)投與化合物。投用頻率亦可少於每日一次，例如約每週一次投用。投用頻率可超過每日一次，例如每日兩次或三次。投用頻率亦可為間歇的(例如每日一次投用7天，之後無劑量7天，重複任何14天時間段，例如約2個月、約4個月、約6個月或更長時間)。投用頻率中之任一者可採用本文所述之化合物中之任一者以及本文所述之劑量中之任一者。
本文提供之化合物或其鹽可經由各種途徑、包括(例如)靜脈內、肌內、皮下、經口及經皮投與患者。
投與患者之化合物之劑量可隨著特定化合物或其鹽、投與方法及特定疾病而定。在一些實施例中，化合物或其鹽之量係治療有效量。
在一個態樣中，化合物之有效量可為介於約0.01與約100 mg/kg之間之劑量。本發明之化合物之有效量或劑量可藉由常規方法、例如建模、劑量遞增或臨床試驗、慮及常規因素(例如投與或藥物遞送之模式或途徑、藥劑之藥物動力學、欲治療之疾病之嚴重程度及病程、個體之健康狀態、情況及體重)來確定。實例性劑量之範圍約為一天約0.7 mg至7 g、或一天約7 mg至350 mg、或一天約350 mg至1.75 g、或一天約1.75至7 g。
本文亦提供本文所述化合物或其鹽或本文所述組合物在製造藥劑中之用途。在一些實施例中，藥劑之製造係用於治療本文所述疾病。在一些實施例中，藥劑之製造係用於治療由ABL1、ABL2及/或BCR-ABL1介導之疾病。製品及套組
本發明進一步提供包含適宜包裝中本文所述化合物或其鹽、本文所述組合物、或一或多個本文所述單位劑量的製品。在某些實施例中，該製品用於本文所述方法中之任一者中。適宜包裝為業內所知且包括(例如)小瓶、容器、安瓿、瓶、罐、撓性包裝及諸如此類。製品可經進一步滅菌及/或密封。
本發明進一步提供用於實施本發明方法之套組，其包含一或多種本文所述化合物或包含本文所述化合物之組合物。套組可採用本文揭示之化合物中之任一者。在一種變化形式中，套組採用本文所述化合物或其鹽。套組可用於本文所述用途中之任一或多者，且因此，可含有治療本文所述任何疾病、例如治療癌症之說明書。
套組可呈單位劑型、塊包裝(例如多劑量包裝)或亞單位劑量。舉例而言，可提供含有足夠劑量之如本文揭示之化合物及/或可用於本文詳述之疾病之額外醫藥活性化合物以提供患者之有效治療達延長時段、例如1週、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更長時間中之任一者的套組。套組亦可包括多個單位劑量之化合物及使用說明書且以足以儲存及用於藥房(例如醫院藥房及從事複方的藥房)之量包裝。
套組可視情況包括一組說明書、通常書面說明書，但關於本發明方法之組分之使用的含有說明書之電子儲存媒體(例如磁碟或光碟)亦可接受。與套組一起包括之說明書通常包括關於組分及其向患者之投與的資訊。實例性實施例
藉由以下實施例進一步闡述本發明。若適當且實際，該等實施例中之每一者之特徵可與其他實施例中之任一者組合。
實施例1. 一種式(I)或(Ia)化合物， 或其互變異構物或N-氧化物、或其每一者之同位素異位體、或上述中每一者之前藥、或上述之立體異構物、或上述中每一者之醫藥上可接受之鹽、或前述中每一者之溶劑合物，其中： L係-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO2 -或-SO2 -NH-； R1 係視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5-10員雜芳基、視情況經取代之4-10員雜環、C(O)NR6 R7 、S(O)2 NR6 R7 、NR6 COR7 或NR6 SO2 R7 或C(O)OR6 ； R2 係H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之4-10員雜環烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之5-10員雜芳基； R3 係H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、OR6 或NR6 R7 ；或R2 及R3 與間插原子一起形成環烷基或雜環烷基、較佳視情況經取代之C3 -C8 環烷基或視情況經取代之4-10員雜環烷基； R4 係視情況經取代之C1 -C6 烷基，較佳C1 -C3 鹵代烷基，例如CF3 或CF2 Cl；視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基； X係O或S； Y係CH、C-(C1 -C2 烷基)或C-鹵基或N； Z係CR5 或N； 當Z係CH時，R5 係H或鹵素； R6 係H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之4-10員雜環烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之5-10員雜芳基；且 R7 係H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之4-10員雜環烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之5-10員雜芳基；或R6 及R7 與其連接之氮一起形成視情況經取代之4-7員雜環。
實施例2. 如實施例1之化合物，其具有式(IA)： 其中變量係如實施例1中所定義。
實施例3. 如實施例2之化合物，其係選自式IIA-IIE： 其中R10 係5-6員雜芳基，較佳地，雜芳基部分具有最多2個環氮原子； R20 係視情況經取代之C1 -C3 烷基或視情況經取代之C3 -C4 環烷基，較佳地，R20 係甲基、視情況經取代之異丙基或環丙基； R30 係H、視情況經取代之C1 -C3 烷基或視情況經取代之C3 -C4 環烷基、較佳視情況經取代之環丙基；且 其餘變量係如實施例1中所定義。
實施例4. 如實施例2或3之化合物，其中X係O。
實施例5. 如實施例2至4中任一項之化合物，其中R1 係5-10員雜芳基、較佳含有最多2個環氮原子之雜芳基部分，或R1 係4-10員雜環、較佳含有最多2個環氮原子之雜環基部分。
實施例6. 如實施例2至5中任一項之化合物，其中R1 係：-CONH(環丙基)、-CONH2 、-CONHMe、。
實施例7. 如實施例2至6中任一項之化合物，其中R1 需嘧啶基或吡唑基。
實施例8. 如實施例2至7中任一項之化合物，其中R2 係視情況經取代之C1 -C3 烷基或視情況經取代之C3 -C4 環烷基，較佳地，R2 係甲基、視情況經取代之異丙基或環丙基。
實施例9. 如實施例2至7中任一項之化合物，其中R2 係：甲基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、 。
實施例10. 如實施例2至9中任一項之化合物，其中R3 係：H、甲基、異丙基、二氟甲基、羥基乙基、環丙基、環丁基、-C(Me)2 OH、甲氧基甲基、羥基甲基、甲氧基、羥基乙基、-CH2 CH2 OH或四氫吡喃基。
實施例11. 如實施例2至6中任一項之化合物，其中R2 及R3 一起形成：。
實施例12. 如實施例2至11中任一項之化合物，其中R4 係視情況經取代之C1 -C3 烷基，較佳地，其中該烷基經一或多個鹵基取代基取代，更佳地，R4 係CF3 或CF2 Cl。
實施例13. 如實施例2至12中任一項之化合物，其中R5 係H。
實施例14. 如實施例2至13中任一項之化合物，其中Y係CH。
實施例15. 如實施例1之化合物，其具有式(Ib)或(Ic)：或 其中其餘變量係如實施例1中所定義。
實施例16. 一種選自實例1-26之式(I)化合物及表1之化合物、或其互變異構物或N-氧化物、或其每一者之同位素異位體、或上述中每一者之前藥、或上述之立體異構物、或上述中每一者之醫藥上可接受之鹽、或前述中每一者之溶劑合物。
實施例17. 一種組合物，其包含如實施例2至16中任一項之化合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
實施例18. 一種抑制選自阿貝森蛋白(ABL1)、阿貝森相關蛋白(ABL2)或嵌合蛋白BCR-ABL1之蛋白質之酪胺酸激酶酶活性的方法，其包含使有效量之如實施例2至16中任一項之化合物或如實施例17之組合物與該蛋白質接觸。
實施例19. 一種治療患者之疾病之方法，其中BCR-ABL1活性之調節預防、抑制或改善該疾病之病理學及/或症狀學，該方法包含向該患者投與治療有效量之如實施例2至16中任一項之化合物或如實施例17之組合物。
實施例20. 一種治療患者之白血病的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如實施例2至16中任一項之化合物或如實施例17之組合物，其中該白血病係慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)或急性淋巴母細胞性白血病(ALL)。
實施例21. 如實施例20之方法，其中該白血病係CML或ALL，且該方法進一步包含投與治療有效量之選自伊馬替尼、尼羅替尼、達沙替尼、伯舒替尼、普納替尼及巴非替尼的化合物。
實施例22. 如實施例20或21之方法，其中該CML對標準護理治療(用伊馬替尼、尼羅替尼及達沙替尼中之一或多者之治療)具有抗性。
實施例23. 如實施例20或21之方法，其中該AML係繼發性AML，其在骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓增生性贅瘤(MPN)後發展。實例
以下縮寫可對於應用有關。縮寫 Ac：乙醯基 Bn：苄基 Bu：丁基 Bz：苯甲醯基 CMC：羧甲纖維素 DCM：二氯甲烷 DIPEA：二異丙基乙胺 DMF：二甲基甲醯胺 DMEDA：N,N′-二甲基乙二胺 DSC：碳酸N,N′ -二琥珀醯亞胺基酯或碳酸雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯 dppf：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 Et：乙基 HATU：1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓鹽3-氧化物六氟磷酸鹽， NBS：N -溴琥珀醯亞胺 PEG：聚乙二醇 PMB：對甲氧基苄基 Pr：丙基 Py：吡啶 rt：室溫 TEA：三乙胺 TBDPS：第三丁基二苯基矽基 TBAF：四丁基氟化銨 THF：四氫呋喃 TMS：三甲基矽基 TFA：三氟乙酸 Ts：甲苯磺醯基 Xphos：2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯合成實例 製備 式 (I) 化合物：合成示意圖
如下文式(I)化合物之實例中所繪示，在某些實例性實施例中，式(I)化合物係根據以下一般程序製備。應瞭解，儘管一般方法繪示本發明之某些化合物的合成，但以下一般方法及熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所述之所有化合物及每一該等化合物之子類及種類。示意圖 1 其中R1 及R2 係如針對式(I)化合物所定義。
式(S7 )化合物可藉由如示意圖1中所示之一般合成方法來製備。於約室溫至回流溫度之溫度下用適宜溶劑(例如乙醇)中之各種一級胺(S1 )及鹼(例如但不限於三乙胺)處理1a 且持續自約30分鐘至約8小時變化之時間，可容易地產生硝基苯胺(S2 )。苯二胺(S3 )可藉由使用還原劑(例如但不限於鐵)在溶劑(例如但不限於乙酸)中於約室溫至回流溫度之溫度下還原硝基苯胺(S2 )且持續自約1小時變化之時間來形成。苯二胺(S3 )環化成苯并咪唑(S4 )可使用試劑(例如但不限於鄰甲酸三甲基酯)在酸(例如但不限於p -TsOH)存在下於約室溫至100℃之溫度下且持續自約10 min至1小時變化之時間來實施。式(S5 )化合物可自溴化物(S4 )在鈀觸媒條件(例如但不限於[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))下在水及無機鹼(例如但不限於碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀)存在下在有機溶劑(例如但不限於1,4-二噁烷)中於升高溫度下用芳基、雜芳基或雜環酸或酸酯處理後製備。在水及有機溶劑(例如但不限於甲醇及/或四氫呋喃)存在下用氫氧化物源(例如但不限於氫氧化鋰)處理酯(S5 )，產生式(S6 )之羧酸。羧酸(S6 )與偶合劑(例如但不限於1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)、鹼(例如但不限於二異丙基乙胺)及胺(1h )反應，提供式(S7 )之醯胺。示意圖 2 其中R1 及R2 係如針對式(I)化合物所定義；X係鹵素；且Z係CH或N。
式(S10 )化合物可藉由如示意圖2中所示之一般合成方法來製備。在水及有機溶劑(例如但不限於甲醇及/或四氫呋喃)存在下用氫氧化物源(例如但不限於氫氧化鋰)處理酯(S5 )，產生式(S8 )之羧酸。羧酸(S8 )與偶合劑(例如但不限於1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)、鹼(例如但不限於二異丙基乙胺)及胺(1h )反應，提供式(S9 )之醯胺。式(S10 )化合物可自鹵化物(S9 )在鈀觸媒條件(例如但不限於[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))下在水及無機鹼(例如但不限於碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀)存在下在有機溶劑(例如但不限於1,4-二噁烷)中於升高溫度下用芳基、雜芳基或雜環酸或酸酯處理後製備。示意圖 3 其中R1 及R3 係如針對式(I)化合物所定義。
式(S15 )化合物可藉由如示意圖3中所示之一般合成方法來製備。可於約80℃至130℃之溫度下用各種羧酸處理化合物(3a )且持續自約1小時至2小時變化之時間，以產生式(S11 )之苯并咪唑。在鹼(例如但不限於碳酸鉀)存在下在有機溶劑(例如但不限於N ,N -二甲基甲醯胺)中於約50℃之溫度下用碘甲烷處理苯并咪唑(S11 )且持續約3小時之時間，以產生苯并咪唑(S12 )。在水及有機溶劑(例如但不限於甲醇及/或四氫呋喃)存在下用氫氧化物源(例如但不限於氫氧化鋰)處理酯(S12 )，產生式(S13 )之羧酸。羧酸(S13 )與偶合劑(例如但不限於1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)、鹼(例如但不限於二異丙基乙胺)及胺(1h )在有機溶劑(例如但不限於N ,N -二甲基甲醯胺)中於約室溫下反應且持續約30分鐘之時間，提供式(S14 )之醯胺。式(S15 )化合物可自溴化物(S14 )在鈀觸媒條件(例如但不限於[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))下在水及無機鹼(例如但不限於碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀)存在下在有機溶劑(例如但不限於1,4-二噁烷)中於升高溫度下用芳基、雜芳基或雜環酸或酸酯處理後製備。示意圖 4 其中R1 、R2 及R3 係如針對式(I)化合物所定義。
式(S20 )化合物可藉由如示意圖4中所示之一般合成方法來製備。可於約80℃至130℃之溫度下用各種羧酸處理式(S16 )之經取代之苯二胺且持續自約1小時至2小時變化之時間，以產生式(S17 )之苯并咪唑。在水及有機溶劑(例如但不限於甲醇及/或四氫呋喃)存在下用氫氧化物源(例如但不限於氫氧化鋰)處理酯(S17 )，產生式(S18 )之羧酸。羧酸(S18 )與偶合劑(例如但不限於1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)、鹼(例如但不限於二異丙基乙胺)及胺(1h )在有機溶劑(例如但不限於N ,N -二甲基甲醯胺)中於約室溫下反應且持續約30分鐘之時間，提供式(S19 )之醯胺。式(S20 )化合物可自溴化物(S19 )在鈀觸媒條件(例如但不限於[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))下在水及無機鹼(例如但不限於碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀)存在下在有機溶劑(例如但不限於1,4-二噁烷)中於升高溫度下用芳基、雜芳基或雜環酸或酸酯處理後製備。示意圖 5 其中R1 、R2 及R3 係如針對式(I)化合物所定義。
式(S26 )化合物可藉由如示意圖5中所示之一般合成方法來製備。在水及有機溶劑(例如但不限於甲醇及/或四氫呋喃)存在下用氫氧化物源(例如但不限於氫氧化鋰)處理酯(S21 )，產生式(S22 )之羧酸。羧酸(S22 )與偶合劑(例如但不限於1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)、鹼(例如但不限於二異丙基乙胺)及胺(1h )在有機溶劑(例如但不限於N ,N -二甲基甲醯胺)中於室溫至50℃之溫度下反應且持續約2小時之時間，提供式(S23 )之醯胺。苯二胺(S24 )可藉由使用還原劑(例如但不限於鐵)在溶劑(例如但不限於乙酸)中於約35℃之溫度下還原硝基苯胺(S23 )且持續自約3小時變化之時間來形成。可於約80℃至130℃之溫度下用各種羧酸處理式(S24 )之經取代之苯二胺且持續自約1小時至2小時變化之時間，以產生式(S25 )之苯并咪唑。式(S26 )化合物可自溴化物(S25 )在鈀觸媒條件(例如但不限於[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))下在水及無機鹼(例如但不限於碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀)存在下在有機溶劑(例如但不限於1,4-二噁烷)中於升高溫度下用芳基、雜芳基或雜環酸或酸酯處理後製備。示意圖 6 其中R1 、R2 及R3 係如針對式(I)化合物所定義。
式(S29 )化合物可藉由如示意圖6中所示之一般合成方法來製備。式(S27 )化合物可自溴化物(S25 )在鈀觸媒條件(例如但不限於[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))下在水及無機鹼(例如但不限於碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀)存在下在有機溶劑(例如但不限於1,4-二噁烷)中於升高溫度下用芳基、雜芳基或雜環酸或酸酯處理後製備。在水及有機溶劑(例如但不限於甲醇及/或四氫呋喃)存在下用氫氧化物源(例如但不限於氫氧化鋰)處理酯(S27 )，產生式(S28 )之羧酸。羧酸(S28 )與偶合劑(例如但不限於1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)、鹼(例如但不限於二異丙基乙胺)及胺(1h )在有機溶劑(例如但不限於N ,N -二甲基甲醯胺)中於室溫至50℃之溫度下反應且持續約2小時之時間，提供式(S29 )之醯胺。示意圖 7 其中R1 係如針對式(I)化合物所定義；X係鹵化物；且如本文所用，R15 及R16 係可選取代基。
式(S38 )化合物可藉由如示意圖7中所示之一般合成方法來製備。在酸(例如但不限於鹽酸)存在下在有機溶劑(例如但不限於乙酸乙酯)中於約15℃之溫度下達約2小時之時間，式(S30 )化合物可轉化為式(S31 )化合物。於約15℃之溫度下用適宜溶劑(例如乙醇)中之(1a )與鹼(例如但不限於三乙胺)處理胺(S31 )且持續約1小時之時間，可容易地產生硝基苯胺(S32 )。苯二胺(S33 )可藉由使用還原劑(例如但不限於鐵)在溶劑(例如但不限於乙酸)中於約室溫至回流溫度之溫度下還原硝基苯胺(S32 )且持續自約1小時變化之時間來形成。羧酸(S33 )與偶合劑(例如但不限於1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)、鹼(例如但不限於二異丙基乙胺)在有機溶劑(例如但不限於N ,N -二甲基甲醯胺)中於約室溫之溫度下反應且持續約16小時之時間，提供式(S34 )之苯并咪唑。在水及有機溶劑(例如但不限於甲醇及/或四氫呋喃)存在下用氫氧化物源(例如但不限於氫氧化鋰)處理酯(S34 )，產生式(S35 )之羧酸。羧酸(S35 )與偶合劑(例如但不限於1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)、鹼(例如但不限於吡啶)及胺(1h )在有機溶劑(例如但不限於N ,N -二甲基甲醯胺)中於約40℃之溫度下反應且持續約6小時之時間，提供式(S36 )之醯胺。式(S37 )化合物可自溴化物(S36 )在鈀觸媒條件(例如但不限於[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))下在水及無機鹼(例如但不限於碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀)存在下在有機溶劑(例如但不限於1,4-二噁烷)中於升高溫度下用芳基、雜芳基或雜環酸或酸酯處理後製備。或者，式(S37 )化合物可藉由Stille偶合製備。於升高溫度下在鈀觸媒條件(例如但不限於四(三苯基膦)鈀)下在有機溶劑(例如但不限於甲苯)中將溴化物(S36 )轉化為錫烷(S38 )。可於升高溫度下在鈀觸媒條件(例如但不限於四三苯基膦鈀)下在有機溶劑(例如但不限於DMSO)中用各種芳基或雜芳基鹵化物處理錫烷(S38 )。示意圖 8 其中R1 及R6 係如針對式(I)化合物所定義。
式(S40 )化合物可藉由如示意圖8中所示之一般合成方法來製備。化合物(9a )可用四甲氧基-烷烴於約50℃之溫度下處理且持續約16小時之時間，以得到式(S39 )化合物。式(S40 )化合物可自溴化物(S39 )在鈀觸媒條件(例如但不限於[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))下在水及無機鹼(例如但不限於碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀)存在下在有機溶劑(例如但不限於1,4-二噁烷)中於升高溫度下用芳基、雜芳基或雜環酸或酸酯處理後製備。示意圖 9 其中R1 及R2 係如針對式(I)化合物所定義；且R15 及R16 係可選取代基。
式(S37 及 S41 )化合物可藉由如示意圖9中所示之一般合成方法來製備。可於升高溫度下在鈀觸媒條件(例如但不限於四三苯基膦鈀)下在有機溶劑(例如但不限於甲苯)中用各種芳基及雜芳基錫烷處理化合物(S36 )，以得到化合物(S37 )。另外，可於升高溫度下在鈀觸媒或銅條件(例如但不限於[(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲烷磺酸鈀(II)或(Bu4 NCuI2 )2 )下在有機溶劑(例如但不限於四氫呋喃或1,4-二噁烷)中用各種胺處理溴化物(S36 )，以得到式(S41 )化合物。示意圖 10 其中R1 及R2 係如針對式(I)化合物所定義。
式(S46 )化合物可藉由如示意圖10中所示之一般合成方法來製備。在鐵及乙酸存在下，可將化合物(S42 )環化為式(S43 )化合物。在水及有機溶劑(例如但不限於甲醇及/或四氫呋喃)存在下用氫氧化物源(例如但不限於氫氧化鋰)處理酯(S43 )，產生式(S44 )之羧酸。羧酸(S44 )與偶合劑(例如但不限於1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)、鹼(例如但不限於吡啶)及胺(1h )在有機溶劑(例如但不限於N ,N -二甲基甲醯胺)中於約40℃之溫度下反應且持續約6小時之時間，提供式(S45 )之醯胺。式(S46 )化合物可自溴化物(S45 )在鈀觸媒條件(例如但不限於[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))下在水及無機鹼(例如但不限於碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀)存在下在有機溶劑(例如但不限於1,4-二噁烷)中於升高溫度下用芳基、雜芳基或雜環酸或酸酯處理後製備。實例 1 ( 一般程序 A) N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 甲基 -7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
標題化合物係根據示意圖1製備。此一般程序A例示示意圖1且提供如應用於標題化合物之特定合成細節。
3- 溴 -4-( 甲基胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲基酯 (1c). 向3-溴-4-氟-5-硝基-苯甲酸甲基酯(1a , 3 g, 10.79 mmol, 1eq )及甲胺鹽酸鹽(1b , 874.23 mg, 12.95 mmol, 1.2eq )於EtOH (50 mL)中之溶液中添加TEA (3.28 g, 32.37 mmol, 4.51 mL, 3eq )。將混合物於15℃下攪拌12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1，Rf = 0.50)檢測到具有更大極性之一個新的主斑點。在減壓下濃縮反應混合物。用水稀釋混合物並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以產生黃色固體狀1c 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.52 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (br s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.09 (d,J = 5.5 Hz, 3H)。
3- 胺基 -5- 溴 -4-( 甲基胺基 ) 苯甲酸甲基酯 (1d). 於15℃下向3-溴-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(1c , 1.5 g, 5.19 mmol, 1eq )於AcOH (20 mL)中之溶液中一次性添加Fe (2.90 g, 51.89 mmol, 10eq )。將混合物於15℃下攪拌1小時。於15℃下一次性添加另一批Fe (869.31 mg, 15.57 mmol, 3eq )且將混合物於35℃下攪拌1小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 3:1，Rf = 0.30)指示1c 完全消耗，且檢測到具有更大極性之一個新的主斑點。添加乙酸乙酯(100 mL)。將有機層用H2 O (50 mL × 2)、飽和NaHCO3 (30 mL × 4)及鹽水(30 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。獲得褐色油狀化合物1d 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 7.63 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 3H), 3.61 (br s, 1H), 2.81-2.72 (m, 3H)。
7- 溴 -1- 甲基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸甲基酯 (1e). 向3-胺基-5-溴-4-(甲基胺基)苯甲酸甲基酯(1d , 0.1 g, 0.386 mmol, 1eq )於三甲氧基甲烷(15 mL)中之溶液中添加p -TsOH (6.65 mg, 0.039 mmol, 0.1eq )。將混合物於100℃下攪拌1 hr。LCMS顯示1d 完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。濃縮混合物且添加乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用飽和NaHCO3 (5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，從而得到白色固體狀1e 。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.43 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.00-3.92 (m, 3H)。
1- 甲基 -7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸甲基酯 (1f). 在N2 下向7-溴-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲酸甲基酯(1e , 0.1 g, 0.372 mmol, 1eq )及嘧啶-5-基酸(92.09 mg, 0.743 mmol, 2eq )於二噁烷(5 mL)及H2 O (0.3 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 (19.03 mg, 0.026 mmol, 0.07eq )、Na2 CO3 (78.77 mg, 0.743 mmol, 2eq )。將混合物於100℃下攪拌12小時。LCMS顯示1e 剩餘且檢測到具有期望質量之一個主峰。過濾並濃縮混合物，從而產生粗製殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 乙酸乙酯:甲醇 = 9:1)純化殘餘物。獲得褐色固體狀化合物1f 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 9.35 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.62 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.97-7.88 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.51 (s, 3H)。
1- 甲基 -7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸 (1g). 於15℃下在N2 下向1-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲酸甲基酯(1f , 0.045 g, 0.168 mmol, 1eq )於THF (2 mL)、MeOH (2 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (14.08 mg, 0.335 mmol, 2eq )。將混合物於15℃下攪拌12小時。LCMS顯示1f 完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。用HCl水溶液(1M)將混合物調節至pH = 5且濃縮，從而產生褐色固體狀粗產物1g 。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 甲基 -7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (1). 於15℃下向1-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲酸(1g , 0.04 g, 0.157 mmol, 1eq )及4-(氯二氟甲氧基)苯胺(33.50 mg, 0.173 mmol, 1.1eq )、HATU (71.79 mg, 0.189 mmol, 1.2eq )於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIEA (61.00 mg, 0.472 mmol, 82.21 uL, 3eq )。將混合物於15℃下攪拌12小時。LCMS顯示1g 完全消耗且檢測到期望質量。濃縮混合物，且藉由prep-HPLC (FA條件，管柱：Luna C18 100*30 5u；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：35%-50%, 14 min)純化所得殘餘物，從而得到黃色固體狀標題化合物1 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.31 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.45 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.91 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H)。實例 2 ( 一般程序 B) N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1-((1s,3s)-3- 羥基環丁基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
標題化合物係根據示意圖2製備。此一般程序B例示示意圖2且提供如應用於標題化合物之特定合成細節。
7- 溴 -1-((1s,3s)-3- 羥基環丁基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸 (2b). 向7-溴-1-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲酸甲基酯(以與1e 類似之方式合成；2a , 140 mg, 0.431 mmol, 1eq )於THF (2 mL)、MeOH (2 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (27.10 mg, 0.646 mmol, 1.5eq )。將混合物於15℃下攪拌12 hr。LCMS顯示2a 完全消耗且檢測到期望MS。利用添加HCl水溶液將水相調節至pH = 5。過濾混合物且在真空中濃縮且獲得白色固體狀化合物2b 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.10 (br s, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 8.19 (d,J = 1.1 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 5.37 (br d,J = 6.2 Hz, 1 H) 4.94-5.07 (m, 1 H) 4.01-4.11 (m, 1 H) 2.86-2.95 (m, 2 H) 2.37-2.44 (m, 2 H)。
7- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1-((1s,3s)-3- 羥基環丁基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (2c) 向7-溴-1-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲酸(2b , 100 mg, 0.321 mmol, 1eq )及4-[氯(二氟)甲氧基]苯胺(74.66 mg, 0.386 mmol, 1.2eq )於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (146.65 mg, 0.386 mmol, 1.2eq )及DIEA (83.08 mg, 0.643 mmol, 111.97 uL, 2eq )。將混合物於15℃下攪拌12 hr。LCMS顯示2b 完全消耗且檢測到期望MS。將混合物用水(3 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 乙酸乙酯:甲醇 = 10:1)純化殘餘物，從而產生白色固體狀2c 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.48 (s, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 8.40 (d,J = 1.3 Hz, 1 H) 8.05 (d,J = 1.3 Hz, 1 H) 7.92 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 7.36 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 5.37 (d,J = 6.4 Hz, 1 H) 4.96-5.08 (m, 1 H) 4.01-4.13 (m, 1 H) 2.89-2.98 (m, 2 H) 2.36-2.43 (m, 2 H)。
N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-7-(嘧啶-5-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(2). 向7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(2c, 40 mg, 0.082 mmol, 1eq )及嘧啶-5-基酸(20.37 mg, 0.164 mmol, 2eq )於二噁烷(3 mL)及H2 O (0.3 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (6.01 mg, 8.22 umol, 0.1eq )及K3 PO4 (52.34 mg, 0.247 mmol, 3eq )。將混合物於100℃下攪拌12 hr。LCMS顯示2c完全消耗且檢測到期望MS。將水相用H2 O (5 mL)及乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-HPLC (NH4 HCO3 條件，管柱： Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 10u；移動相： [水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：25%-45%,10min)純化混合物，從而產生白色固體狀標題化合物2。[M+H]+ (C23 H18 O3 N5 ClF2 )計算之MS質量要求m/z 486.1，LCMS實驗值m/z 486.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.46 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H) 9.06 (s, 2 H) 8.62 (s, 1 H) 8.51 (d,J = 1.5 Hz, 1 H) 7.94 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 7.81 (d,J = 1.5 Hz, 1 H) 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 2 H) 5.21 (d,J = 6.6 Hz, 1 H) 3.97 (quin,J = 8.0 Hz, 1 H) 3.66 (sxt,J = 7.1 Hz, 1 H) 2.06-2.16 (m, 4 H)。實例 3 ( 一般程序 C) N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 甲醯胺
標題化合物係根據示意圖3製備。此一般程序C例示示意圖3且提供如應用於標題化合物之特定合成細節。
4- 溴 -2-( 二氟甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 甲酸甲基酯 (3b). 將3,4-二胺基-5-溴苯甲酸甲基酯(以與1d 類似之方式合成；3a , 0.2 g, 0.816 mmol, 1 eq)溶解於CHF2 COOH (3 mL)中，將混合物於130℃下攪拌1 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 3: 1)顯示起始材料消耗且LCMS顯示期望MS。濃縮混合物，且將殘餘物溶解於EtOAc (10 ml)中。將有機層用。NaHCO3 (5 mL × 3)洗滌且隨後濃縮，從而得到褐色固體狀3b 。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
4- 溴 -2-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 甲酸甲基酯 (3c). 向4-溴-2-(二氟甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸甲基酯(3b , 200 mg, 0.656 mmol, 1 eq)於DMF( 2 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (271.82 mg, 1.97 mmol, 3eq )及MeI (930.52 mg, 6.56 mmol, 408.12 uL, 10eq )。將混合物於50℃下攪拌10 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯=2:1)顯示起始材料消耗。濃縮混合物且藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀3c 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.24 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.17-6.85 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H)。
4- 溴 -2-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 甲酸 (3d). 於25℃下向4-溴-2-(二氟甲基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸甲基酯(3c , 115 mg, 0.36 mmol, 1 eq)於THF (3 mL), MeOH (2 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (30.24 mg, 0.721 mmol, 2eq )。將混合物於50℃下攪拌2 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯=2:1)顯示起始材料消耗。濃縮混合物且添加aq. HCl (1M)直至pH = 3~4。過濾懸浮液，且將固體用H2 O (1 mL)洗滌且乾燥，從而產生黃色固體狀3d 。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70-7.32 (m, 1H), 4.02 (s, 3H)。
4- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 甲醯胺 (3e). 向4-溴-2-(二氟甲基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸(3d , 110 mg, 0.361 mmol, 1 eq)於DMF(3 mL)中之溶液中添加DIPEA (93.20 mg, 0.721 mmol, 125.61 uL, 3eq )及HATU (205.65 mg, 0.541 mmol, 1.2eq )。將混合物於25℃下攪拌0.5 hr，之後添加4-(氯二氟甲氧基)苯胺(1h , 83.76 mg, 0.433 mmol, 1.2 eq)。將反應混合物於25℃下攪拌3.5 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)顯示起始材料消耗且LCMS顯示期望MS。濃縮混合物且藉由用prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)管柱層析純化殘餘物，從而得到黃色固體狀3e 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.10 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.74 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.18-6.88 (m, 1H), 4.07 (s, 3H)。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 甲醯胺 (3). 在N2 下向4-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(二氟甲基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲醯胺(3e , 100 mg, 0.208 mmol, 1eq )及嘧啶-5-基酸(51.56 mg, 0.416 mmol, 2 eq)於二噁烷(4 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (132.49 mg, 0.624 mmol, 3eq )及Pd(dppf)Cl2 (15.22 mg, 0.021 mmol, 0.1eq )。在N2 下於100℃下將混合物攪拌4 hr。LCMS顯示起始材料消耗且檢測到期望產物。將混合物傾倒至水中並用EtOAc萃取。濃縮有機層且藉由prep-HPLC (NH4 HCO3 條件，管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 10u；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：30%-50%,10min)純化所得殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物3 。[M+H]+ (C21 H14 ClF4 N5 O2 )計算之MS質量要求m/z 480.1，LCMS實驗值m/z 480.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.58 (s, 1H), 9.55 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.69-7.37 (m, 3H), 4.08 (s, 3H)。實例 4 N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1,2- 二甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 甲醯胺
7- 溴 -2- 甲基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸甲基酯 (4a). 於20℃下向3,4-二胺基-5-溴苯甲酸甲基酯(以與1d 類似之方式合成；3a , 0.16 g, 0.653 mmol, 1 eq)於CH3 COOH (3mL)中之混合物中添加4-甲苯磺酸(11.24 mg, 0.065 mmol, 0.1eq )。將混合物於100℃下攪拌3小時。LCMS顯示期望MS。將混合物傾倒至水(20 mL)中，且然後用EtOAC (20mL × 3)萃取。將合併之有機層用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，從而產生褐色油狀4a 。
4- 溴 -1,2- 二甲基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 甲酸甲基酯 (4b). 向7-溴-2-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲酸甲基酯(4a , 0.15 g, 0.557 mmol, 1eq )及NaH (44.59 mg, 1.11 mmol, 60%純度, 2 eq)於DMF (1mL)中之混合物中添加CH3 I (158.24 mg, 1.11mmol, 69.40uL, 2eq )。將混合物於15℃下攪拌16小時。LCMS顯示期望MS。將混合物傾倒至水(20 mL)中，且然後用EtOAC (20 mL × 3)萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而產生產物。藉由prep-TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 0:1, Rf =0.40)純化殘餘物，從而產生褐色油狀4b 。
1,2- 二甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 甲酸甲基酯 (4c). 在N2 下向4-溴-1,2-二甲基-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸甲基酯(4b , 0.02 g, 0.071 mmol, 1 eq)、嘧啶-5-基-酸(26.26 mg, 0.212 mmol, 3eq )及K3 PO4 (44.98 mg, 0.212 mmol, 3 eq)於二噁烷(2mL)、H2 O (0.2mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 (5.17 mg, 7.06 umol, 0.1eq )。將混合物於110℃下攪拌16小時。LCMS顯示期望MS。將混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而產生粗製產物。藉由prep-TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 0: 1, Rf = 0.37)純化殘餘物，從而得到黃色油狀4c 。
1,2- 二甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 甲酸 (4d). 向4c (0.015 g, 0.053 mmol, 1 eq)於H2 O (0.5mL)、THF (1mL)、MeOH (1mL)之混合物中添加LiOH.H2 O (4.46 mg, 0.106 mmol, 2eq )。將混合物於15℃下攪拌16小時。LCMS顯示期望MS。將混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取，將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，從而產生紅色固體狀4d 。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1,2- 二甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 甲醯胺 (4). 於20℃下向1,2-二甲基-4-(嘧啶-5-基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸(4d , 15 mg, 0.056 mmol, 1eq )及HATU (25.51 mg, 0.067 mmol, 1.2 eq)、DIPEA (14.45 mg, 0.112 mmol, 19.48 uL, 2 eq)於DMF (1mL)中之混合物中添加4-[氯(二氟)甲氧基]苯胺(1h , 16.24 mg, 0.084 mmol, 1.5eq )。將混合物於20℃下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。LCMS顯示期望MS。將混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取，且將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，從而產生粗產物。藉由prep-HPLC (TFA條件，管柱：Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 100*250mm 5um；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：25%-50%, 11 min)純化殘餘物，從而得到白色固體狀標題化合物4 。[M+1]+ (C21 H16 ClF2 N5 O2 )計算之MS質量要求m/z 444.1，LCMS實驗值m/z 444.1。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 )δ 9.33-9.25 (m, 3H), 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)。實例 5 ( 一般程序 D) (R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 二氟甲基 )-1-(1- 羥基丙 -2- 基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
標題化合物係根據示意圖4製備。此一般程序D例示示意圖4且提供如應用於標題化合物之特定合成細節。
(R )-7- 溴 -2-( 二氟甲基 )-1-(1- 羥基丙 -2- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸甲基酯 (5b). 將(R )-3-胺基-5-溴-4-((1-羥基丙-2-基)胺基)苯甲酸甲基酯(以與1d 類似之方式合成；5a , 230 mg, 0.759 mmol, 1eq )於2,2-二氟乙酸(4.59 g, 0.048 mmol, 3 mL, 63eq )中之溶液於110℃下攪拌3 hr。LCMS顯示5a 完全消耗且檢測到期望MS。過濾混合物且在減壓下濃縮，從而產生粗製殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 0:1)純化殘餘物，以提供白色固體狀5b 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H), 7.37-7.75 (m, 1 H), 5.95-6.10 (m, 1 H), 5.31 (t,J = 5.2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.74-3.87 (m, 2 H), 1.59 (br d,J = 7.3 Hz, 3 H)。
(R )-7- 溴 -2-( 二氟甲基 )-1-(1- 羥基丙 -2- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸 (5c). 向(R )-7-溴-2-(二氟甲基)-1-(1-羥基丙-2-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲酸甲基酯(5b , 130 mg, 0.358 mmol, 1eq )於THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (30.04 mg, 0.716 mmol, 2eq )。將混合物於15℃下攪拌2 hr。LCMS顯示5b 完全消耗且檢測到期望MS。用HCl水溶液將水相酸化至pH 5。過濾混合物並在真空中濃縮。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。獲得白色固體狀化合物5c 。
(R )-7- 溴 -N-(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 二氟甲基 )-1-(1- 羥基丙 -2- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (5e). 向(R )-7-溴-2-(二氟甲基)-1-(1-羥基丙-2-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲酸(5c , 100 mg, 0.286 mmol, 1eq )及4-(氯二氟甲氧基)苯胺(1h , 66.54 mg, 0.344 mmol, 1.2eq )於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (130.69 mg, 0.344 mmol, 1.2eq )及DIEA (148.08 mg, 1.15 mmol, 199.56 uL, 4eq )。將混合物於15℃下攪拌12 hr。LCMS顯示5c完全消耗且檢測到期望MS。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生粗製殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 乙酸乙酯:甲醇 = 10:1)純化殘餘物，從而黃色油狀得到5e 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.93 (d,J = 9.3 Hz, 2 H), 7.43-7.71 (m, 1 H), 7.38 (br d,J = 9.0 Hz, 2 H), 6.02 (br d,J = 6.2 Hz, 1 H), 5.23-5.45 (m, 1 H), 3.72-3.93 (m, 2 H), 1.60 (br d,J = 6.8 Hz, 3 H)。
(R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 二氟甲基 )-1-(1- 羥基丙 -2- 基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (5). 向(R )-7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(二氟甲基)-1-(1-羥基丙-2-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(5e , 60 mg, 0.114 mmol, 1eq )及嘧啶-5-基酸(28.34 mg, 0.229 mmol, 2eq )於二噁烷(1 mL)及H2 O (0.1 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (8.37 mg, 11.44 umol, 0.1eq )及K3 PO4 (72.82 mg, 0.343 mmol, 3eq )。將混合物於100℃下攪拌16 hr。LCMS顯示5e 完全消耗且檢測到期望MS。過濾混合物且在減壓下濃縮，從而產生粗製殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 乙酸乙酯:甲醇 = 10:1)純化殘餘物，從而得到白色固體狀標題化合物5。[M+H]+ (C23 H18 O3 N5 ClF4 )計算之MS質量要求m/z 524.1，LCMS實驗值m/z 524.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.50 (s, 1 H) 9.35 (s, 1 H) 9.07 (s, 2 H) 8.58 (d,J = 1.5 Hz, 1 H) 7.93 (d,J = 9.3 Hz, 2 H) 7.84 (d,J = 1.8 Hz, 1 H) 7.42-7.70 (m, 1 H) 7.38 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 5.11 (t,J = 5.1 Hz, 1 H) 4.25-4.45 (m, 1 H) 3.41-3.63 (m, 2 H) 1.37 (br d,J = 7.1 Hz, 3 H)。實例 6 ( 一般程序 E) N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2- 異丙基 -1- 甲基 -7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
標題化合物係根據示意圖5製備。此一般程序E例示示意圖5且提供如應用於標題化合物之特定合成細節。
3- 溴 -4-( 甲基胺基 )-5- 硝基苯甲酸 (6a). 向3-溴-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(1c , 1.7 g, 5.88 mmol, 1eq )於THF (20 mL)及H2 O (4 mL)中之混合物中一次性添加LiOH.H2 O (493.55 mg, 11.76 mmol, 2eq )。將混合物於60℃下攪拌12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 3:1, Rf = 0.0)指示1c 完全消耗，且檢測到具有更大極性之一個新的主斑點。用HCl水溶液(1M)將混合物調節至pH = 3。過濾混合物，且用H2 O (10 mL)洗滌黃色固體，從而產生黃色固體狀6b 。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
3- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4-( 甲基胺基 )-5- 硝基苯甲醯胺 (6b) 向3-溴-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸(6a , 1.27 g, 6.54 mmol, 1.2eq )及4-(氯二氟甲氧基)苯胺(1h , 1.50 g, 5.45 mmol, 1eq )於DMF (10 mL)中之混合物中一次性添加HATU (2.28 g, 6.00 mmol, 1.1eq )及DIEA (775.28 mg, 6.00 mmol, 1.04 mL, 1.1eq )。將混合物加熱至30℃並攪拌12小時。LC-MS顯示檢測到具有期望質量之一個主峰。濃縮混合物且藉由管柱層析(SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 20:1至5:1)純化所得殘餘物，從而產生黃色固體狀6b 。
3- 胺基 -5- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4-( 甲基胺基 ) 苯甲醯胺 (6c). 於20℃下向3-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯胺(6b , 2.1 g, 4.66 mmol, 1eq )於AcOH (15 mL)中之溶液中一次性添加Fe (2.60 g, 46.60 mmol, 10eq )。將混合物於35℃下攪拌3 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 1:1, Rf = 0.6)指示6b 完全消耗且形成一個新的斑點。添加乙酸乙酯(40 mL)且混合物經由Celite®墊過濾。用H2 O (30 mL)、飽和NaHCO3 溶液(20 mL × 3)及鹽水(20 mL)洗滌濾液，之後經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，從而得到黃色固體狀6c 。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
3- 胺基 -5- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4-( 甲基胺基 ) 苯甲醯胺 (6d). 將3-胺基-5-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(6c , 0.075 g, 0.178 mmol, 1eq )於2-甲基丙酸(314.18 mg, 3.57 mmol, 330.72 uL, 20eq )中之混合物於130℃下攪拌12小時。混合物自褐色變為暗色。LC-MS顯示6e 完全消耗且檢測到期望質量。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚: 乙酸乙酯 = 1:1)純化殘餘物，從而得到黃色油狀6d 。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2- 異丙基 -1- 甲基 -7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (6). 於15℃下在N2 下向3-胺基-5-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(6d ,0.03 g, 0.063 mmol, 1eq )及嘧啶-5-基酸(15.73 mg, 0.127 mmol, 2eq )於二噁烷(4 mL)及H2 O (0.3 mL)中之混合物中一次性添加Pd(dppf)Cl2 (4.64 mg, 6.35 umol, 0.1eq )、K3 PO4 (40.41 mg, 0.190 mmol, 3eq )。將混合物於110℃下攪拌12小時。LC-MS顯示起始材料完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。經由Celite®墊過濾混合物且濃縮濾液，從而產生粗製殘餘物。藉由prep-HPLC (TFA條件：管柱： Luna C18 100*30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：15%-45%, 14min)純化殘餘物，以提供白色固體狀標題化合物6 。[M+H]+ (C23 H20 O2 N5 ClF2 )計算之MS質量要求m/z 472.1，LCMS實驗值m/z 472.1。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.34 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.43 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 3.64-3.55 (m, 4H), 1.52 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。實例 7 ( 一般程序 F) N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1,2- 二甲基 -7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
標題化合物係根據示意圖6製備。此一般程序F例示示意圖6且提供如應用於標題化合物之特定合成細節。
1,2- 二甲基 -7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸甲基酯 (7b). 在N2 下向7-溴-1,2-二甲基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲酸甲基酯(以與1e 類似之方式合成；7a , 0.15 g, 0.53 mmol, 1eq )及嘧啶-5-基酸(65.65 mg, 0.53 mmol, 1eq )於二噁烷(5 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 (38.77 mg, 0.53 mmol, 0.1eq )及K3 PO4 .3H2 O (423.28 mg, 1.59 mmol, 3eq )。將混合物於110℃下攪拌16小時。TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 8:1, Rf = 0.20)指示7a 完全消耗，且檢測到具有更大極性之一個新的主斑點。LC-MS顯示7a 完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。過濾混合物且濃縮，從而產生殘餘物，藉由prep-TLC (SiO2 , 乙酸乙酯:甲醇 = 8:1)對其進行純化，從而得到淺褐色固體狀7b 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.30 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.21 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.32–3.31 (m, 3H), 2.55 (s, 3H)。
1,2- 二甲基 -7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸 (7c). 向1,2-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲酸甲基酯(7b , 0.06 g, 0.213 mmol, 1eq )於THF (2 mL)、MeOH (2 mL)、H2 O (1 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (17.84 mg, 0.425 mmol, 2eq )。將混合物於50℃下攪拌3小時。LC-MS顯示7b 完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。用HCl水溶液(1M)將混合物調節至pH = 5且濃縮，從而產生褐色固體狀7c 。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1,2- 二甲基 -7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (7) 向1,2-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲酸(7c , 0.057 g, 0.212 mmol, 1eq )及4-(氯二氟甲氧基)苯胺(1h , 45.24 mg, 0.234 mmol, 1.1eq ), HATU (96.95 mg, 0.255 mmol, 1.2eq )於DMF (2 mL)中之混合物中添加DIEA (82.38 mg, 0.637 mmol, 111.03 uL, 3eq )。將混合物於15℃下攪拌12小時。LC-MS顯示7c 完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。濃縮混合物，從而產生粗製殘餘物，藉由prep-HPLC (FA條件：管柱：Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：1%-50%, 15min)對其進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物7 。[M+H]+ (C21 H16 ClF2 N5 O2 )計算之MS質量要求m/z 444.1，LCMS實驗值m/z 444.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.42 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.35 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.76 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。實例 8 ( 一般程序 G) N -[4-[ 氯 ( 二氟 ) 甲氧基 ] 苯基 ]-6- 嘧啶 -5- 基 -3,4- 二氫 -1H -[1,4] 噁嗪并 [4,3-a ] 苯并咪唑 -8- 甲醯胺
標題化合物係根據示意圖7製備。此一般程序G例示示意圖7且提供如應用於標題化合物之特定合成細節。
2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙酸 (8b). 將2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙氧基]乙酸(8a , 800 mg, 3.65 mmol, 1eq )於HCl/EtOAc (5 mL)中之溶液於15℃下攪拌2 hr。LCMS顯示8 )完全消耗且檢測到期望MS。過濾混合物且在減壓下濃縮，從而產生白色固體狀8b 。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.76 (br s, 1 H) 8.09 (br s, 3 H) 4.06 (s, 2 H) 3.66 (t,J = 5.2 Hz, 2 H) 2.87-3.02 (m, 2 H)。
2-[2-(2- 溴 -4- 甲氧基羰基 -6- 硝基 - 苯胺基 ) 乙氧基 ] 乙酸 (8c). 向3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(1a , 500 mg, 1.80 mmol, 1eq )及2-(2-胺基乙氧基)乙酸(8b , 335.75 mg, 2.16 mmol, 1.2eq , HCl)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (454.94 mg, 4.50 mmol, 625.78 uL, 2.5eq )。將混合物於15℃下攪拌1 hr。LCMS顯示1a 完全消耗且檢測到期望MS。在減壓下濃縮反應混合物。將混合物用水(25 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生粗製殘餘物。藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，200-300目矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 5/1，乙酸乙酯 /甲醇/CH3 COOH = 5/1/0.1%)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀8c 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (d,J = 1.7 Hz, 1 H) 8.18 (d,J = 1.7 Hz, 1 H) 7.09 (br s, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.65 (br t,J = 5.0 Hz, 2 H) 3.19-3.28 (m, 2 H)。
2-[2-(2- 胺基 -6- 溴 -4- 甲氧基羰基 - 苯胺基 ) 乙氧基 ] 乙酸 (8d). 向2-[2-(2-溴-4-甲氧基羰基-6-硝基-苯胺基)乙氧基]乙酸(8c , 420 mg, 1.11 mmol, 1eq )於AcOH (5 mL)中之溶液中添加Fe (621.91 mg, 11.14 mmol, 10eq )。將反應混合物在35℃下攪拌1 hr。LCMS顯示8c 完全消耗且檢測到期望MS。經由Celite®墊過濾混合物且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮混合物，從而產生粗製殘餘物，藉由prep-HPLC (HCl條件，管柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：15%-45%,10 min)對其進行純化，從而產生黃色固體狀8d 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 (s, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 4.16 (br s, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 3.60 (br t,J = 4.9 Hz, 2 H) 3.26-3.35 (m, 2 H)。
6- 溴 -3,4- 二氫 -1H -[1,4] 噁嗪并 [4,3-a ] 苯并咪唑 -8- 甲酸甲基酯 (8e). 向2-[2-(2-胺基-6-溴-4-甲氧基羰基-苯胺基)乙氧基]乙酸(8d , 100 mg, 0.261 mmol, 1eq , HCl)於DMF (20 mL)中之溶液中添加HATU (109.03 mg, 0.287 mmol, 1.1eq )及DIEA (101.07 mg, 0.782 mmol, 136.21 uL, 3eq )。將混合物於20℃下攪拌16 hr。LCMS顯示8d 完全消耗且檢測到期望MS。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生粗製殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 0:1)純化殘餘物，從而得到白色固體狀8e 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.34 (d,J = 1.3 Hz, 1 H) 8.11 (d,J = 1.3 Hz, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 4.71 (t,J = 5.3 Hz, 2 H) 4.15-4.26 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H)。
6- 溴 -3,4- 二氫 -1H -[1,4] 噁嗪并 [4,3-a ] 苯并咪唑 -8- 甲酸 (8f). 向6-溴-3,4-二氫-1H -[1,4]噁嗪并[4,3-a ]苯并咪唑-8-甲酸甲基酯(8e , 50 mg, 0.161 mmol, 1eq )於MeOH (1 mL)、THF (1 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (13.49 mg, 0.321 mmol, 2eq )。將混合物於40℃下攪拌6 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 0:1, Rf = 0)顯示8e 完全消耗且檢測到具有更大極性之一個新的主斑點。在真空中濃縮混合物。將混合物添加至H2 O (3 mL)中且用HCl水溶液將水相調節至pH = 5。在真空中濃縮混合物，從而得到白色固體狀8f 。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (d,J = 1.2 Hz, 1 H) 7.94 (d,J = 1.3 Hz, 1 H) 5.00 (s, 2 H) 4.63 (t,J = 5.3 Hz, 2 H) 4.16 (t,J =5.3 Hz, 2 H)。
6- 溴 -N -[4-[ 氯 ( 二氟 ) 甲氧基 ] 苯基 ]-3,4- 二氫 -1H -[1,4] 噁嗪并 [4,3-a ] 苯并咪唑 -8- 甲醯胺 (8g). 向6-溴-3,4-二氫-1H -[1,4]噁嗪并[4,3-a ]苯并咪唑-8-甲酸(8f , 45 mg, 0.151 mmol, 1eq )及4-(氯二氟甲氧基)苯胺(1h , 35.18 mg, 0.182 mmol, 1.2eq )於吡啶(2 mL)中之溶液中添加HATU (69.11 mg, 0.182 mmol, 1.2eq )。將混合物於40℃下攪拌6 hr。LCMS顯示8f 完全消耗且檢測到期望MS。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生粗製殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 0:1)純化殘餘物，以獲白色固體狀得8g 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.11 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.96 (br s, 1 H) 7.73 (d,J = 8.9 Hz, 2 H) 7.29 (br s, 2 H) 5.06 (s, 2 H) 4.73 (t,J = 5.3 Hz, 2 H) 4.22 (t,J = 5.1 Hz, 2 H)。
N -[4-[ 氯 ( 二氟 ) 甲氧基 ] 苯基 ]-6- 嘧啶 -5- 基 -3,4- 二氫 -1H -[1,4] 噁嗪并 [4,3-a ] 苯并咪唑 -8- 甲醯胺 (8). 向6-溴-N -[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-3,4-二氫-1H -[1,4]噁嗪并[4,3-a]苯并咪唑-8-甲醯胺(8g , 40 mg, 0.085 mmol, 1eq )及嘧啶-5-基酸(20.97 mg, 0.169 mmol, 2eq )於二噁烷(1 mL)及H2 O (0.1 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (6.19 mg, 8.46 umol, 0.1eq )及K3 PO4 (53.89 mg, 0.254 mmol, 3eq )。將混合物於110℃下攪拌16 hr。LCMS顯示8g 完全消耗且檢測到期望MS。將混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生粗製殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 乙酸乙酯:甲醇 = 10:1)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀標題化合物8 。[M+H]+ (C22 H16 O3 N5 ClF2 )計算之MS質量要求m/z 472.1，LCMS實驗值m/z 472.11 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.46 (s, 1 H) 9.32 (s, 1 H) 9.10 (s, 2 H) 8.42 (s, 1 H) 7.93 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.26-7.45 (m, 1 H) 7.36 (br d,J = 8.8 Hz, 1 H) 5.03 (s, 2 H) 3.98 (br t,J = 4.9 Hz, 2 H) 3.70-3.83 (m, 2 H)。實例 9 ( 一般程序 H) N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -2- 甲氧基 -7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
標題化合物係根據示意圖8製備。此一般程序H例示示意圖8且提供如應用於標題化合物之特定合成細節。
7- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -2- 甲氧基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (9b). 向3-胺基-5-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-(異丙基胺基)苯甲醯胺(以與6c 類似之方式合成；9a , 100 mg, 0.223 mmol, 1eq )於AcOH (2 mL)中之溶液中添加四甲氧基甲烷(197.23 mg, 1.45 mmol, 6.5eq )。將混合物於50℃下攪拌16 hr。LCMS顯示9a 完全消耗且檢測到期望MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 3:1, Rf = 0.4)顯示9a 完全消耗，檢測到具有較小極性之一個新的主斑點。在減壓下濃縮反應混合物。將混合物用飽和NaHCO3 水溶液水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發至乾燥。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)純化粗製殘餘物，從而得到白色固體狀9b 。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -2- 甲氧基 -7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (9). 將7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-異丙基-2-甲氧基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(9b , 40 mg, 0.082 mmol, 1eq )、嘧啶-5-基酸(30.42 mg, 0.246 mmol, 3eq )、Pd (dppf) Cl2 (5.99 mg, 8.18 umol, 0.1eq )及K3 PO4 (52.12 mg, 0.246 mmol, 3eq )於二噁烷(4 mL)及H2 O (0.4 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次。將混合物於110℃下在N2 氣氛下攪拌16 hr。LCMS顯示9b 完全消耗且檢測到期望MS。在減壓下濃縮反應混合物。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物9 。[M+1]+ (C23 H20 ClF2 N5 O3 )計算之MS質量要求m/z 488.1，LCMS實驗值m/z 488.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.21 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.64 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.99-3.91 (m, 1H), 1.29 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。實例 10 N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-7-(4- 環丙基 -1H - 咪唑 -1- 基 )-1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-7-(4- 環丙基 -1H - 咪唑 -1- 基 )-1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (10). 將7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(以與2c 類似之方式合成；10a , 50 mg, 0.109 mmol, 1 eq)、4-環丙基-1H -咪唑(10b , 23.58 mg, 0.218 mmol, 2 eq)、CuI (20.76 mg, 0.109 mmol, 1 eq)、K2 CO3 (150.65 mg, 1.09 mmol, 10eq )及DMEDA (19.22 mg, 0.218 mmol, 23.47 µL, 2 eq)於DMF (2 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次，之後將混合物於140℃下在N2 氣氛下攪拌16 hr， 濃縮反應混合物，且用乙酸乙酯(30 mL)萃取水相。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (乙酸乙酯: 甲醇 = 10:1, Rf =0.2)純化粗產物，從而產生粗產物，藉由prep-HPLC (NH4 HCO3 ，管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 10u；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：35%-55%,10min)對其進一步純化，從而產生白色固體狀標題化合物10 。[M+1]+ (C24 H22 ClF2 N5 O2 )計算之MS質量要求m/z 486.1，LCMS實驗值m/z 486.1；1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.61 (s, 1H), 8.49 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 3H), 3.78 (td,J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.46 (br s, 6H), 0.93 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 2H), 0.77 (br s, 2H)。實例 11 N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-7-(1H - 咪唑 -1- 基 )-1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-7-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (11). 向7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(10a , 200 mg, 0.436 mmol, 1eq )及咪唑(148.42 mg, 2.18 mmol, 5 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (602.64 mg, 4.36 mmol, 10 eq)、CuI (83.04 mg, 0.436 mmol, 1eq )及DMEDA (115.31 mg, 1.31 mmol, 140.79 uL, 3eq )。將混合物於120℃下攪拌12 hr。將混合物溶解於EtOAc (20 ml)中，用水(10 mL × 5)洗滌且濃縮有機層。藉由prep-HPLC( NH4 HCO3 條件，管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 10u；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：35%-55%,10min)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物11 。[M+1]+ (C21 H18 ClF2 N5 O2 )計算之MS質量要求m/z 446.1，LCMS實驗值m/z 446.1；1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.63 (s, 1H), 8.51 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.58 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 3H), 3.70 (quin,J = 6.7 Hz, 1H), 1.43 (br s, 6H)。實例 12 N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基 -7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
3-((3- 溴 -5-((4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲基胺基 ) 苯基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙酸甲基酯 (12a). 向3-胺基-5-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(6c , 300 mg, 0.713 mmol)及3-氯-3-側氧基-丙酸甲基酯(107.11 mg, 0.784 mmol, 83.68 uL, 1.1 eq)於DCM中之溶液中逐滴添加TEA (72.17 mg, 0.713 mmol, 99.27 uL, 1 eq)。將混合物升溫至30℃並攪拌0.5 hr。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 1: 1)純化殘餘物，從而產生褐色固體狀12a 。
2-(7- 溴 -5-((4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -2- 基 ) 乙酸甲基酯 (12b). 將3-((3-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺甲醯基)-2-(甲基胺基)苯基)胺基)-3-側氧基丙酸甲基酯(12a , 130 mg, 0.25 mmol)於AcOH中之溶液加熱至60℃並攪拌6小時。LC-MS顯示反應物完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。將混合物傾倒至EtOAc中且將混合物用水、飽和NaHCO3 及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層並濃縮。藉由prep-TLC純化殘餘物，從而產生黃色固體狀12b 。
7- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (12c). 於20℃下在N2 下向2-(7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)乙酸甲基酯(12b , 50 mg, 0.099 mmol, 1 eq)於THF中之溶液中一次性緩慢添加LiBH4 (10.83 mg, 0.497 mmol, 5 eq)。將混合物加熱至30℃且攪拌50 min。LC-MS顯示反應物完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。將反應混合物冷卻至0℃後，藉由添加H2 O淬滅反應混合物，且用1N HCl酸化至pH = 6。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。藉由prep-TLC (SiO2 , 乙酸乙酯:甲醇 = 10: 1)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀12c 。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基 -7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (12). 於20℃下在N2 下向7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-羥基乙基)-1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(12c , 40 mg, 0.084 mmol, 1eq )及嘧啶-5-基酸(12e, 20.88 mg, 0.169 mmol, 2 eq)於二噁烷(3 mL)及H2 O (0.3 mL)中之混合物中一次性添加Pd(dppf)Cl2 (6.17 mg, 8.43 umol, 0.1eq )及K3 PO4 (53.66 mg, 0.253 mmol, 3 eq)。將混合物加熱至110℃並攪拌12小時。LC-MS顯示反應物完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。經由Celite®墊過濾混合物，且濃縮濾液，從而產生粗產物，藉由prep-HPLC (FA條件，管柱：Waters Atlantis T3 150*30*5um；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：10%-50%,13 min)對其進行純化，從而得到白色固體狀標題化合物12 。[M+1]+ (C22 H18 ClF2 N5 O3 )計算之MS質量要求m/z 474.1，LCMS實驗值m/z 474.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.43 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.37 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.89 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.07 (t,J = 6.9 Hz, 2H)。實例 13 N 5 -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-N 7 - 環丙基 -1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5,7- 二甲醯胺
5-((4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -7- 甲酸甲基酯 (13b). 於20℃下在N2 下向7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(10a , 200 mg, 0.436 mmol, 1eq )及TEA (176.49 mg, 1.74 mmol, 242.76 uL, 4 eq)於MeOH (20 mL)中之混合物中一次性添加Pd(PPh3 )4 (50.39 mg, 0.044 mmol, 0.1 eq)。將混合物加熱至100℃且在CO (0.436 mmol, 3 MPa)下攪拌24小時。LC-MS顯示剩餘約60%之反應物。藉由LC-MS觀察到一個新的峰且檢測到約30%之期望化合物。HPLC顯示剩餘60%之反應物。經由Celite®墊過濾混合物，且濃縮濾液，從而產生粗產物。藉由prep-HPLC (NH4HCO3，管柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：45%-65%, 12 min)純化殘餘物，從而產生白色固體狀13b 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.64 (s, 1H), 8.54 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.33 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.40 (td,J = 6.6, 13.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.62 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。
5-((4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -7- 甲酸 (13c). 於20℃下向5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-7-甲酸甲基酯(13b , 10 mg, 0.023 mmol, 1 eq)於THF (1 mL)、H2 O (1 mL)及MeOH (0.5 mL)之混合物中一次性添加LiOH.H2 O (1.92 mg, 0.046 mmol, 2 eq)。將混合物加熱至45℃並攪拌2小時。LC-MS顯示反應物完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。將殘餘物傾倒至H2 O (0.5 mL)中且用1N HCl酸化至pH = 5。過濾混合物，且用0.5 mL H2 O洗滌濾餅且在真空中乾燥，從而產生粗產物。獲得白色固體狀粗製殘餘物13c 且不經進一步純化即用於下一步驟中。
N 5 -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-N 7 - 環丙基 -1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5,7- 二甲醯胺 (13). 於20℃下向5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-7-甲酸(13c , 40 mg, 0.094 mmol, 1eq )及環丙胺(6.47 mg, 0.113 mmol, 7.85 uL, 1.2 eq)於DMF (2 mL)中之混合物中一次性添加HATU (39.48 mg, 0.104 mmol, 1.1eq )及DIEA (24.40 mg, 0.189 mmol, 32.88 uL, 2 eq)。將混合物於20℃下攪拌12 h。LC-MS顯示剩餘40%之反應物。利用LC-MS觀察到一個新的峰且檢測到60%之期望化合物。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。將EtOAc (15 mL)添加至殘餘物中。將有機層用H2 O (10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，藉由Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，從而產生粗產物。藉由prep-TLC (SiO2 , EtOAc:MeOH = 10:1)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物13 。[M+1]+ (C22 H21 ClF2 N4 O3 )計算之MS質量要求m/z 463.1，LCMS實驗值m/z 463.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.49 (s, 1H), 8.88 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.89 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.96 (quin,J = 6.7 Hz, 1H), 3.02-2.87 (m, 1H), 1.50 (d,J = 6.7 Hz, 6H), 0.85-0.70 (m, 2H), 0.65-0.56 (m, 2H)。實例 14 N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1-((1- 羥基環丙基 ) 甲基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
3- 溴 -4-(((1-(( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲基酯 (14b). 將3-溴-4-(((1-羥基環丙基)甲基)胺基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(以與1c 類似之方式合成；14a , 0.48 g, 1.39 mmol, 1 eq)、咪唑(142.02 mg, 2.09 mmol, 1.5eq )及TBDPSCl (458.70 mg, 1.67 mmol, 428.69 uL, 1.2 eq)於DCM (5 mL)中之混合物於25℃下攪拌16 hr。添加水(10 ml)且用DCM (20mL × 3)萃取混合物。將有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮，從而產生粗產物。藉由管柱層析純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀1c 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.43 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.39-7.28 (m, 6H), 6.94-6.84 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.92 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.84-0.79 (m, 2H), 0.39-0.29 (m, 2H)。
3- 胺基 -5- 溴 -4-(((1-(( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲基酯 (14c). 將3-溴-4-(((1-((第三丁基二苯基矽基)氧基)環丙基)甲基)胺基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(14b , 634 mg, 1.09 mmol, 1eq )及Fe (606.79 mg, 10.86 mmol, 10 eq)於AcOH (7 mL)中之溶液於35℃下攪拌1 hr。添加EtOAc (20 ml)並過濾混合物。用水(20mL × 3)洗滌濾液，經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮混合物。獲得黃色油狀化合物14c 且無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ  7.67-7.63 (m, 4H), 7.54 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 6H), 7.17 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 1.00-0.98 (m, 9H), 0.76-0.67 (m, 2H), 0.33-0.21 (m, 2H) .
7- 溴 -1-((1-(( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸甲基酯 (14d). 將3-胺基-5-溴-4-(((1-((第三丁基二苯基矽基)氧基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲基酯(14c , 0.6 g, 1.08 mmol,1eq )及TsOH (18.66 mg, 0.108 mmol, 0.1eq )於CH(OMe)3 (10 mL)中之溶液於100℃下攪拌1 hr。用TMBE/PE洗滌粗產物，過濾混合物且濃縮固體。無需進一步純化。獲得黃色固體狀化合物14d 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61 (d,J = 7.1 Hz, 4H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.05-0.93 (m, 11H), 0.67-0.54 (m, 2H)。
1-((1-(( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 環丙基 ) 甲基 )-7-( 吡啶 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸甲基酯 (14f). 在N2 下向7-溴-1-((1-((第三丁基二苯基矽基)氧基)環丙基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲酸甲基酯(14d , 440 mg, 0.781 mmol, 1eq )及12e (116.09 mg, 0.934 mmol, 1.2 eq)於二噁烷(5 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (497.19 mg, 2.34 mmol, 3eq )及Pd(dppf)Cl2 (28.56 mg, 0.039 mmol, 0.05eq )。將混合物於100℃下攪拌4 hr。濃縮混合物，且藉由管柱層析純化殘餘物。獲得黃色固體狀化合物14f 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 9.20 (s, 1H), 8.60-8.52 (m, 2H), 8.39 (s, 2H), 7.70 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 6H), 7.16-7.09 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 0.87-0.76 (m, 11H), 0.30-0.23 (m, 2H)。
1-((1-(( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 環丙基 ) 甲基 )-7-( 吡啶 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸 (14g). 於25℃下向1-((1-((第三丁基二苯基矽基)氧基)環丙基)甲基)-7-(吡啶-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲酸甲基酯(14f , 360 mg, 0.64 mmol, 1eq )於THF (3 mL)、MeOH及H2 O (2 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (40.26 mg, 0.96 mmol, 1.5eq )。將反應物於25℃下攪拌3 hr。在減壓下濃縮反應混合物。添加水(5 ml)並用EtOAc (10 ml)萃取混合物。添加HCl水溶液(1M)直至水相達到pH = 3~4。再次用EtOAc (10 mL × 3)萃取水相，將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮,，從而產生粗產物。無需進一步純化。獲得紅色固體狀化合物14g 。
1-((1-(( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 環丙基 ) 甲基 )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲醯胺 (14i). 於25℃下向1-((1-((第三丁基二苯基矽基)氧基)環丙基)甲基)-7-(吡啶-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲酸(14g, 90 mg, 0.164 mmol, 1eq )及1h (38.10 mg, 0.197 mmol, 1.2eq )於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (63.59 mg, 0.492 mmol, 85.71 uL, 3eq )及HATU (93.55 mg, 0.246 mmol, 1.5eq )。將混合物於25℃下攪拌12 hr。添加EtOAc (10 ml)，用水(10 mL × 5)洗滌混合物，將有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮，從而產生粗產物。藉由管柱層析純化殘餘物。獲得淺黃色固體狀化合物14i 。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1-((1- 羥基環丙基 ) 甲基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (14). 於25℃下在N2 下向1-((1-((第三丁基二苯基矽基)氧基)環丙基)甲基)-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-7-(嘧啶-5-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(14i , 0.03 g, 0.041 mmol,1eq )於無水THF (3 mL)中之溶液中添加TBAF (1M, 41.42 uL, 1eq )。將混合物於25℃下攪拌2 hr且濃縮。藉由prep-HPLC (NH4 HCO3 條件，管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 10u；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：35%-55%, 10 min)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀標題化合物14 。[M+1]+ (C23 H18 ClF2 N5 O3 )計算之MS質量要求m/z 486.1，LCMS實驗值m/z 486.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.45 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.53 (s, 2H), 7.98-7.93 (m,J = 9.2 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.42-7.33 (m,J = 9.0 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 0.61-0.52 (m, 2H), 0.49-0.41 (m, 2H)。實例 15 N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 環丙基 -2-( 二氟甲基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
3- 溴 -4-( 環丙基胺基 )-5-(2,2- 二氟乙醯胺基 ) 苯甲酸甲基酯 (15c). 於0℃下向3-胺基-5-溴-4-(環丙基胺基)苯甲酸甲基酯(以與1d 類似之方式合成；15a , 200 mg, 0.701 mmol, 1 eq)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TEA (212.93 mg, 2.10 mmol, 3eq )及2,2-二氟乙酸酐(15b) (122.08 mg, 0.701 mmol, 1eq )。將混合物於15℃下在N2 氣氛下攪拌2 hr。LCMS顯示檢測到具有期望MS之峰。濃縮反應混合物。藉由prep-TLC (石油醚: 乙酸乙酯 = 3: 1, Rf = 0.4)純化粗產物，從而產生黃色固體狀15c 。
7- 溴 -1- 環丙基 -2-( 二氟甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸甲基酯 (1d). 向15d (80 mg, 0.220 mmol, 1 eq)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加AcOH (1.32 mg, 0.022 mmol, 10eq )。將混合物於60℃下攪拌16 hr。LCMS顯示具有期望MS之峰。濃縮反應混合物，且藉由prep-TLC (石油醚: 乙酸乙酯 = 1: 1, Rf = 0.4)純化粗產物，從而產生黃色固體狀15d 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.43 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.18-6.85 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 2H)
7- 溴 -1- 環丙基 -2-( 二氟甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸 (15e). 向15d (1520 mg, 0.058 mmol, 1 eq)於THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (4.86 mg, 0.116 mmol, 2eq )。將混合物於50℃下攪拌2 hr。LCMS顯示具有期望MS之峰。濃縮混合物且傾倒至H2 O (1 mL)中，且藉由HCl (1M，於H2 O中)將pH調節至5。濃縮混合物，從而產生黃色固體狀15e 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.49 (s, 1H), 8.32 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.04-6.89 (m, 1H), 3.65 (br dd,J = 3.4, 7.2 Hz, 1H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.37 (br s, 2H)。
7- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 環丙基 -2-( 二氟甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (15g). 將15e (18 mg, 0.054 mmol, 1 eq)、1h (15.79 mg, 0.082 mmol, 1.5 eq)、HATU (31.01 mg, 0.082 mmol, 1.5eq )及DIEA (21.08 mg, 0.163 mmol, 3 eq)於DMF (1 mL)中之混合物於15℃下攪拌2 hr。LCMS顯示具有期望MS之峰。濃縮反應混合物，且藉由prep-TLC (石油醚: 乙酸乙酯 = 2:1, Rf = 0.5)純化粗產物，從而產生黃色固體狀15g 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.20 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (br s, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.72 (br s, 1H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.37 (br d,J = 4.4 Hz, 2H)。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 環丙基 -2-( 二氟甲基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (15). 將15g (35 mg, 0.069 mmol, 1 eq)、嘧啶-5-基酸(25.68 mg, 0.207 mmol, 3 eq)、Pd(dppf)Cl2 (5.05 mg, 6.91 umol, 0.01 eq)、K3 PO4 (43.99 mg, 0.207 mmol, 3 eq)於二噁烷(2 mL)及H2 O (0.2 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次。於100℃下在N2 氣氛下將反應混合物攪拌8 hr。LCMS顯示具有期望MS之峰。濃縮反應混合物，且藉由prep-TLC (石油醚: 乙酸乙酯 = 0:1, Rf = 0.45)純化粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物15 。[M+H]+ (C23 H16 ClF4 N5 O2 )計算之MS質量要求m/z 506.1，LCMS實驗值m/z 506.1。1 H NMR (400 MHz, CH3 OD-d4 ) δ 9.29 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.50 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.48-7.21 (m, 3H), 3.45 (td,J = 3.3, 7.1 Hz, 1H), 0.80 (br s, 2H), 0.60 (br d,J = 6.6 Hz, 2H)。實例 16 N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
3- 溴 -4-((1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲基酯 (16b). 將3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(1a , 300 mg, 1.08 mmol)、2-胺基-2-甲基-丙-1-醇(115.41 mg, 1.29 mmol)、TEA (131.02 mg, 1.29 mmol)於EtOH (5 mL) 中之混合物於15℃下攪拌3 hr。濃縮反應混合物，且藉由prep-TLC (石油醚: 乙酸乙酯 = 3:1, Rf = 0.5)純化粗產物，從而產生黃色油狀16b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.41 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.06 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 1.19 (s, 6H)。
4-((1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺基 )-3- 硝基 -5-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲酸甲基酯 (16d). 將16b (200 mg, 0.576 mmol)、16c (142.76 mg, 1.15 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (21.08 mg, 0.029 mmol)、K3 PO4 (366.86 mg, 1.73 mmol)於二噁烷(4 mL)及H2 O (0.4 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次。於110℃下在N2 氣氛下將混合物攪拌6 hr。LCMS顯示具有期望MS之峰。濃縮反應混合物，且藉由prep-TLC (石油醚: 乙酸乙酯 = 0:1, Rf = 0.4)純化粗產物，從而產生黃色固體狀16d 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 9.25 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.63 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.02-3.93 (m, 3H), 3.15 (br s, 2H), 0.76 (s, 6H)。
3- 胺基 -4-((1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺基 )-5-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲酸甲基酯 (16e). 向16d (70 mg, 0.202 mmol)於EtOH (4 mL)中之溶液中添加Fe (112.87 mg, 2.02 mmol)及NH4 Cl (108.11 mg, 2.02 mmol)。將混合物於80℃下攪拌0.5 hr。LCMS顯示具有期望MS之峰。經由Celite®墊過濾混合物且濃縮濾液。藉由prep-TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 10:1, Rf = 0.3)純化粗產物，從而產生黃色固體狀16e 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 9.19 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 7.48 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 0.76 (s, 6H)。
1-(1-( 二甲氧基甲氧基 )-2- 甲基丙 -2- 基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H- 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸甲基酯 (16f). 向16e (20 mg, 0.063 mmol)於三甲氧基甲烷(1.94 g, 18.24 mmol)中之溶液中添加PTSA (1.09 mg, 6.32 umol)。將混合物於80℃下攪拌1 hr。LCMS顯示具有期望MS之峰。濃縮反應混合物且藉由prep-TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.4)純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀16f 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 9.33 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.09 (s, 6H), 1.44 (s, 5H), 1.42 (br s, 1H)。
1-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸甲基酯 (16g). 向16f (10 mg, 0.025 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加HCl (0.1M, 499.47 uL)。將混合物於15℃下攪拌3 hr。LCMS顯示具有期望MS之峰。濃縮反應混合物，從而產生黃色油狀16g 。產物未經純化即用於下一步驟。
1-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸 (16h). 向16g (10 mg, 0.031 mmol)於MeOH (1 mL)、THF (1 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (3.86 mg, 0.092 mmol)。將混合物於50℃下攪拌3 hr。LCMS顯示具有期望MS之峰。濃縮混合物，且將殘餘物傾倒至H2 O (1 mL)中。藉由添加HCl (1M，於H2 O中)將溶液之pH調節至4，從而產生白色固體狀16h 。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (16). 於15℃下將16h (10 mg, 0.032 mmol)、4-(氯二氟甲氧基)苯胺(1h) 、HATU (18.26 mg, 0.048 mmol)及DIEA (12.41 mg, 0.096 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物攪拌3 hr。LCMS顯示具有期望MS之峰。濃縮反應混合物，且藉由prep-HPLC (NH4 HCO3 ，管柱：Agela Durashell C18 150*25 5u；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：35%-65%,10 min)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物16 。[M+1]+ (C23 H20 ClF2 N5 O3 )計算之MS質量要求m/z 488.1，LCMS實驗值m/z 488.1。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.41 (s, 6H)。實例 17 N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-7-(4- 氟 -1H - 吡唑 -5- 基 )-1- 異丙基 -1H- 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
4- 氟 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 (17b). 於0℃下向4-氟-1H -吡唑(17a , 1 g, 11.62 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加NaH (697.06 mg, 17.43 mmol, 60%純度)。攪拌10 min後，向反應混合物中緩慢添加1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(2.18 g, 13.94 mmol)。將所得溶液於15℃下攪拌16 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1, Rf = 0.4)指示生成新的斑點。LCMS顯示具有期望MS之峰。濃縮反應混合物。向殘餘物中添加H2 O (20 mL)且用乙酸乙酯(60 mL)萃取水相。用鹽水(5 mL × 2)洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚: 乙酸乙酯 = 50:1 ~ 30:1)純化粗產物，從而產生黃色油狀17b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 7.35 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.91-6.87 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。
5- 溴 -4- 氟 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 (17d). 於-70℃下向17b (850 mg, 4.12 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中緩慢添加n -BuLi溶液(2.5 M, 2.47 mL, 1.5 eq)。將混合物攪拌15 min，同時維持溫度低於-60℃。向反應混合物中添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(17c , 1.61 g, 4.95 mmol)於THF (1 mL)中之溶液且將所得溶液連續攪拌額外2 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 3:1, Rf = 0.6)指示生成新的斑點。LCMS顯示具有期望MS之峰。利用添加水(H2 O) (20 mL)且之後添加乙酸乙酯(80 mL)淬滅反應混合物。淬滅反應後，將反應混合物傾倒至分液漏斗中且分離。濃縮有機層且藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 45:1~10:1)純化粗產物，從而產生黃色固體狀17d 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 7.43 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.89-6.85 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
4- 氟 -1-(4- 甲氧基苄基 )-5-( 三甲基錫烷基 )-1H - 吡唑 (17e). 將17d (300 mg, 1.05 mmol)、三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(413.68 mg, 1.26 mmol)、Pd(PPh3 )4 (121.59 mg, 0.105 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次。將混合物於130℃下在N2 氣氛下攪拌16 hr。TLC (石油醚: 乙酸乙酯 = 3:1, Rf = 0.7)指示生成新的斑點。LCMS顯示檢測到具有期望MS之峰。藉由添加KF (5 mL)、之後添加乙酸乙酯(40 mL)淬滅反應混合物。淬滅反應後，將反應混合物傾倒至分液漏斗中且分離。濃縮有機層且藉由prep-TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 3:1, Rf = 0.7)純化殘餘物，從而產生黃色油狀17e 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 7.40 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 6.88-6.83 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 0.25 (s, 9H)。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-7-(4- 氟 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -5- 基 )-1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (17g). 將7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(10a , 74.58 mg, 0.163 mmol)、17e (120.00 mg, 0.325 mmol)及Pd(PPh3 )4 (37.58 mg, 0.033 mmol)於DMSO (3 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次。將混合物於100℃下在N2 氣氛下攪拌16 hr。LCMS顯示檢測到具有期望MS之峰。利用添加水(40 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(60 mL × 3)萃取混合物，將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生粗產物。藉由prep-TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf =0.6)純化粗製殘餘物，從而產生黃色油狀17g 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.49 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.28 (br s, 1H), 6.77 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.70-6.65 (m, 2H), 5.70-5.57 (m, 1H), 5.10-4.92 (m, 3H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.67 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 1.34 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-7-(4- 氟 -1H - 吡唑 -5- 基 )-1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (17). 將17g (80 mg, 0.137 mmol)於TFA (2 mL)中之溶液於15℃下攪拌16 hr。LCMS顯示檢測到具有期望MS之峰。濃縮反應混合物。藉由prep-TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.4)純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物17 。[M+H]+ (C21 H17 ClF3 N5 O2 )計算之MS質量要求m/z 464.1，LCMS實驗值m/z 464.0。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.56 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.93 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 3H), 7.29 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.67 (br s, 1H), 1.43 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。實例 18 N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 環丙基 -7-(4- 氟 -1H - 吡唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 環丙基 -7-(4- 氟 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (18b). 向7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-環丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(以與10a 類似之方式合成；18a , 100 mg, 0.219 mmol, 1eq )及4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-5-(三甲基錫烷基)-1H -吡唑(17e , 80.81 mg, 0.219 mmol, 1eq )於DMSO (1.5 mL)中之混合物中添加Pd(PPh3 )4 (12.65 mg, 0.011 mmol, 0.05eq )。將反應混合物於100℃下攪拌16 hr。LCMS顯示檢測到具有期望MS之峰。將混合物傾倒至水(10 mL)中且用EtOAc (10 mL × 2)萃取混合物。濃縮合併之有機層且藉由prep-TLC (EtOAc:MeOH = 10:1, Rf = 0.6)純化，從而產生黃色油狀18b 。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 環丙基 -7-(4- 氟 -1H - 吡唑 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (18). 將N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-環丙基-7-(4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-5-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(18b , 120 mg, 0.206 mmol, 1eq )溶解於TFA (3 mL)中。將反應混合物在20℃下攪拌2 hr。LCMS顯示檢測到具有期望MS之峰。在真空下蒸發溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc (5 mL)中。將有機層用飽和NaHCO3 (2 mL)、鹽水(2 mL)洗滌且濃縮，從而產生粗製殘餘物，藉由prep-TLC (EtOAc:MeOH = 10: 1, Rf = 0.3)對其進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物18 。[M+H]+ (C21 H15 ClF3 N5 O2 )計算之MS質量要求m/z 462.1，LCMS實驗值m/z 462.0。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ9.55 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.50 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.22 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.42 (br d,J = 3.3 Hz, 1H), 0.80-0.63 (m, 4H)。實例 19 N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1-(1,1- 二側氧基硫雜環丁 -3- 基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1-( 硫雜環丁 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (19c). 在N2 下向7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(硫雜環丁-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(19a , 130 mg, 0.266 mmol, 1 eq)、嘧啶-5-基酸(以與2c 類似之方式合成；19b , 98.87 mg, 0.798 mmol, 3 eq)、K3 PO4 (169.38 mg, 0.798 mmol, 3 eq)於二噁烷(2mL)及H2 O (0.2mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 (19.46 mg, 0.27 mmol, 0.1eq )。將混合物於100℃下攪拌16小時。LCMS顯示期望MS。將混合物傾倒至水中，且然後用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而產生粗產物。藉由prep-TLC (乙酸乙酯:甲醇=10:1, Rf =0.30)純化殘餘物，從而得到白色固體狀19c 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 9.36 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (br s, 2H), 5.06 (quin,J = 8.2 Hz, 1H), 3.63 (t,J = 9.0 Hz, 2H), 3.14 (t,J = 9.0 Hz, 2H)。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1-(1,1- 二側氧基硫雜環丁 -3- 基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (19). 於0℃下將N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-7-(嘧啶-5-基)-1-(硫雜環丁-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(19c , 40 mg, 0.082 mmol, 1 eq)之混合物溶解於DCM (2mL)中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液及mCPBA (70.74 mg, 0.328 mmol, 80%純度, 4eq )。將反應混合物於15℃下攪拌16小時。LCMS顯示期望MS。將混合物傾倒至水中，且然後用EtOAC萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而產生所需產物。藉由prep-TLC (乙酸乙酯:甲醇=10:1, Rf =0.37)純化殘餘物，從而得到白色固體狀標題化合物19 。[M+1]+ (C22 H16 ClF2 N5 O4 S)計算之MS質量要求m/z 520.1，LCMS實驗值m/z 520.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.50 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.88-7.77 (m, 1H), 7.38 (br d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.94-4.83 (m, 1H), 4.74 (br d,J = 13.2 Hz, 2H), 4.41-4.26 (m, 2H)。實例 20 N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-6- 氟 -1- 異丙基 -7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
2- 氟 -4-( 異丙基胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲基酯 (20b). 於15℃下向2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(20a , 2 g, 9.21 mmol, 1 eq)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加TEA (2.80 g, 27.63 mmol, 3.85 mL, 3 eq)，之後逐滴添加丙-2-胺(653.37 mg, 11.05 mmol, 949.67 uL, 1.2 eq)。將所得混合物於0℃下攪拌1 hr。TLC (石油醚:EtOAc = 5:1, Rf = 0.50)指示20a 完全消耗，且檢測到一個新的主斑點。用EtOAc (20 mL × 3)萃取水相。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。獲得黃色固體狀化合物20b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.91 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.29 (br d,J = 4.9 Hz, 1H), 6.52 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83-3.70 (m, 1H), 1.36 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
3- 溴 -2- 氟 -4-( 異丙基胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲基酯 (20c). 向2-氟-4-(異丙基胺基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(20b , 2 g, 7.81 mmol, 1eq )於DCM (5 mL)中之溶液中添加Br2 (2.00 g, 12.51 mmol, 645.16 uL, 1.60eq )。將混合物於0℃下攪拌1 hr。TLC (石油醚:EtOAc= 5:1, Rf = 0.50)指示20b 完全消耗。藉由添加飽和Na2 SO3 (5 mL)淬滅反應混合物。用H2 O (20 mL)稀釋殘餘物並用DCM (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生粗產物。藉由矽膠管柱層析(SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 =10:1)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀20c 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ8.72 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.49-4.34 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.29-1.27 (m, 6H)。
5- 胺基 -3- 溴 -2- 氟 -4-( 異丙基胺基 ) 苯甲酸甲基酯 (20d). 向3-溴-2-氟-4-(異丙基胺基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(20c , 1 g, 2.98 mmol, 1eq )於EtOH (20 mL)中之溶液中添加Fe (1.67 g, 29.84 mmol, 10eq )及NH4 Cl (1.60 g, 29.84 mmol, 1.04 mL, 10eq )。將混合物於80℃下攪拌6 hr。TLC (石油醚:EtOAc = 3:1)指示20c 完全消耗。在減壓下濃縮反應混合物。用H2 O (20 mL)稀釋殘餘物並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生粗產物。藉由管柱層析(SiO2 , 石油醚/乙酸乙酯=10/1至1:1)純化殘餘物。獲得褐色油狀化合物20d 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 7.21 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80-3.71 (m, 1H), 1.17 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
7- 溴 -6- 氟 -1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸甲基酯 (20e). 向5-胺基-3-溴-2-氟-4-(異丙基胺基)苯甲酸甲基酯(20d , 180 mg, 0.590 mmol, 1eq )於CH(OMe)3 (2 mL)中之溶液中添加p -TsOH (10.16 mg, 0.059 mmol, 0.1eq )。將混合物於100℃下攪拌1.5 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)指示20d 完全消耗。在減壓下濃縮反應混合物。用H2 O (20 mL)稀釋殘餘物並用EA (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生粗產物。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚/乙酸乙酯 = 1:1)純化殘餘物。獲得白色固體狀化合物20e 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.34 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.64 (quind,J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.65 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
7- 溴 -6- 氟 -1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲酸 (20f). 向7-溴-6-氟-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲酸甲基酯(20e , 140 mg, 0.444 mmol, 1eq )於THF (5 mL)、MeOH (5 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (46.60 mg, 1.11 mmol, 2.5eq )。將混合物於50℃下攪拌12 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)指示20e 完全消耗。用HCl水溶液(1M)將混合物調節至pH = 5且濃縮，從而產生白色固體狀20f ，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
7- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-6- 氟 -1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (20g). 向7-溴-6-氟-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲酸(20f , 70 mg, 0.232 mmol, 1eq )於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (106.07 mg, 0.279 mmol, 1.2 eq)、4-[氯(二氟)甲氧基]苯胺(1h , 49.50 mg, 0.256 mmol, 1.1eq )及DIEA (90.13 mg, 0.697 mmol, 121.47 uL, 3eq )。將混合物於50℃下攪拌3 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)指示20f 完全消耗。在減壓下濃縮反應混合物。用H2 O (10 mL)稀釋殘餘物並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生粗產物。藉由管柱層析(SiO2 , 石油醚/乙酸乙酯=10/1至1:1)純化殘餘物。獲得白色固體狀化合物20g 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.57 (s, 1H), 8.01 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 5.70 (td,J = 6.7, 13.6 Hz, 1H), 1.67 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-6- 氟 -1- 異丙基 -7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (20). 向7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-氟-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(20g , 50 mg, 0.105 mmol, 1eq )於二噁烷(2.5 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (7.68 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq)、嘧啶-5-基酸(38.99 mg, 0.315 mmol, 3eq )及K3 PO4 (66.80 mg, 0.315 mmol, 3eq )。將混合物於100℃下攪拌6 hr。LC-MS顯示20g 完全消耗且檢測到具有期望MS之一個主峰。濃縮混合物，從而產生粗產物。藉由prep-HPLC (NH4 HCO3 條件，管柱：Waters Xbridge 150*50 10u；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-MeOH]；B%：55%-75%, 12 min)純化殘餘物，從而得到白色固體狀標題化合物20 。[M+H]+ (C22 H17 ClF3 N5 O2 )計算之MS質量要求m/z 476.1，LCMS實驗值m/z 476.1；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 9.42 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.74 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.44 (br d,J = 15.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.96 (td,J = 6.8, 13.3 Hz, 1H), 1.38 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。實例 21 N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1-(2-( 環丙基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
7- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1-(2-( 環丙基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (21c). 在N2 下向7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(以與2c 類似之方式合成；21a , 80 mg, 0.192 mmol, 1eq )及2-氯-N -環丙基乙醯胺(21b , 30.78 mg, 0.230 mmol, 1.2 eq)於DMF (1 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (18.58 mg, 0.134 mmol, 0.7eq )。將混合物於80℃下攪拌4小時。TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.32)顯示反應完成。將混合物傾倒至水(20 mL)中，且然後用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而產生粗產物。藉由prep-TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.32)純化殘餘物，從而產生白色固體狀21c 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.21 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.20 (br d,J = 8.9 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.61 (dt,J = 3.7, 7.5 Hz, 1H), 0.65 (br d,J = 5.1 Hz, 2H), 0.46 (br d,J = 2.4 Hz, 2H)。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1-(2-( 環丙基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (21). 向7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(21c , 10 mg, 0.019 mmol, 1eq )及嘧啶-5-基酸(21d , 4.82 mg, 0.039 mmol, 2eq )於二噁烷(2 mL)及H2 O (0.4 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (1.42 mg, 1.95 umol, 0.1eq )及K3 PO4 (12.40 mg, 0.058 mmol, 3eq )。將反應混合物於100℃下攪拌6 hr。LCMS顯示檢測到具有期望MS之峰。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於EtOAc (5 mL)中且用H2 O (2 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。濃縮有機層且藉由prep-TLC (EtOAc:MeOH = 5:1)純化，從而得到白色固體狀標題化合物21 。[M+H]+ (C24 H19 ClF2 N6 O3 )計算之MS質量要求m/z 513.1，LCMS實驗值m/z 513.1。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.91 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.08 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 6.92 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.05 (tt,J = 3.9, 7.2 Hz, 1H), 0.31-0.21 (m, 2H), 0.01-0.00 (m, 2H)。實例 22 ( 一般程序 I) N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -7-( 噻唑 -4- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
標題化合物係使用與示意圖9中所概述類似之偶合反應來製備。此一般程序I例示示意圖9且提供如應用於標題化合物之特定合成細節。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -7-( 噻唑 -4- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (22). 向微波管中添加二噁烷(4 mL)中之7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(10a , 100 mg, 0.218 mmol, 1 eq)、三丁基(噻唑-4-基)錫烷(22b , 97.89 mg, 0.262 mmol, 1.2eq )及Pd(PPh3 )4 (25.19 mg, 0.022 mmol, 0.1 eq)。在微波輻照下將密封管加熱至150℃並保持3 hr。向反應混合物中添加水(5 ml)，且用EtOAc (10 mL × 2)萃取。濃縮合併之有機層，且藉由prep-HPLC (TFA條件，管柱：Luna C18 100*30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：15%-50%, 10 min)純化粗製殘餘物，從而得到黃色固體狀標題化合物22 。[M+1]+ (C21 H17 ClF2 N4 O2 S)計算之MS質量要求m/z 463.1，LCMS實驗值m/z 463.0。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.95-8.91 (m, 1H), 8.86 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 4.53 (td,J = 6.6, 13.3 Hz, 1H), 1.26 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。實例 23 N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -7-(4H -1,2,4- 三唑 -4- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -7-((4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (23b). 向7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(10a , 900 mg, 1.96 mmol)於DME (15 mL)中之混合物中添加PMBNH2 (323.00 mg, 2.35 mmol, 304.71 uL)、NaOBu-t (565.70 mg, 5.89 mmol)、XPhos (93.54 mg, 0.196 mmol)及Pd2 (dba)3 (179.68 mg, 0.196 mmol)。將混合物於100℃下在N2 氣氛下攪拌12 hr。LCMS顯示檢測到具有期望MS之峰。在減壓下濃縮反應混合物。用水(5 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (5 mL × 3)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯 = 3/1, 1/3)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀23b 。[M+1]+ (C26 H25 ClF2 N4 O3 )計算之MS質量要求m/z 515.2，LCMS實驗值m/z 515.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.24 (s, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.78 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (br d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.01-5.94 (m, 1H), 5.32-5.23 (m, 1H), 4.40 (br d,J = 5.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.57 (d,J = 6.5 Hz, 6H)。
7- 胺基 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (23c). 將N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-異丙基-7-((4-甲氧基苄基)胺基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(23b , 100 mg, 0.194 mmol)於HCl/二噁烷(40 mL)中之溶液於20℃下攪拌12 hr。LCMS顯示檢測到期望MS。在減壓下濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC (NH4HCO3條件，管柱：Agela Durashell C18 150*25 5u；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：35%-65%,10 min)純化混合物，從而產生黃色固體狀23c 。[M+1]+ (C18 H17 ClF2 N4 O2 )計算之MS質量要求m/z 395.1，LCMS實驗值m/z 395.1。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.34 (br s, 1H), 7.82 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.69 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.25-5.12 (m, 1H), 1.66 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -7-(4H -1,2,4- 三唑 -4- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (23). 向7-胺基-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(23c , 14 mg, 0.035 mmol)及N -甲醯胺基甲醯胺(9.37 mg, 0.106 mmol)於吡啶(1.5 mL)中之溶液中添加氯-三甲基-矽烷(57.79 mg, 0.532 mmol, 67.51 uL)及TEA (25.12 mg, 0.248 mmol, 34.55 uL)。將混合物於100℃下攪拌18 hr。LCMS顯示23c 完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。在減壓下濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Waters Atlantis T3 150*30*5um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：20%-60%, 13 min)純化殘餘物，從而得到白色固體狀標題化合物23 。[M+1]+ (C20 H17 ClF2 N6 O2 )計算之MS質量要求m/z 447.1，LCMS實驗值m/z 447.1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.50-8.45 (m, 3H), 8.23 (s, 2H), 7.91 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (br d,J = 9.3 Hz, 2H), 3.74-3.61 (m, 1H), 1.45 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。實例 24 ( 一般程序 J) (S )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1-(5- 側氧基吡咯啶 -3- 基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
此一般程序J提供如應用於標題化合物之特定合成細節。額外化合物可根據此方法藉由改變偶合劑來製備。
3- 溴 -4- 氟 -5- 硝基苯甲酸 (24b) . 向4-氟-3-硝基苯甲酸(24a , 5 g, 27.01 mmol)於H2 SO4 (30 mL)中之溶液中添加NBS (5.77 g, 32.41 mmol)。將混合物於60℃下攪拌6 hr。在劇烈攪拌下將混合物逐滴添加至冰水(2 L)中。過濾沈澱物，從而得到白色固體狀24b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.72 (dd,J = 2.2, 6.4 Hz, 1H), 8.58 (dd,J = 2.2, 5.5 Hz, 1H)。
3- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4- 氟 -5- 硝基苯甲醯胺 (24c) . 將3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸(24b , 150 mg, 0.568 mmol)於SOCl2 (2 mL)中之懸浮液於60℃下攪拌3小時. 濃縮混合物以獲得白色固體狀3-溴-4-氟-5-硝基-苯甲醯氯(214 mg，粗製)。在N2 下向4-(氯二氟甲氧基)苯胺(1h , 146.64 mg, 0.758 mmol)及吡啶(89.89 mg, 1.13 mmol, 91.72 uL)於THF (2 mL)中之混合物中添加3-溴-4-氟-5-硝基-苯甲醯氯(213.97 mg, 0.758 mmol)。將混合物於20℃下攪拌3小時。LCMS顯示期望MS。用乙酸乙酯(2 mL × 3)萃取混合物，將合併之有機層用鹽水(5 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 1: 1, Rf = 0.3)純化殘餘物。獲得白色固體狀化合物24c 。
(S )-3- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-5- 硝基 -4-((5- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 (24e). 向3-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-氟-5-硝基苯甲醯胺(24c , 100 mg, 0.228 mmol)及(4S )-4-胺基吡咯啶-2-酮(24d , 22.78 mg, 0.228 mmol)於EtOH (2 mL)中之混合物中添加TEA (69.06 mg, 0.682 mmol, 94.99 uL)。將混合物於50℃下攪拌3 h。LCMS顯示期望MS。濃縮混合物且藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 3:1, Rf = 0.1)純化，從而得到黃色固體狀24e 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.62 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.64 (br s, 1H), 3.80 (dd,J = 6.8, 10.7 Hz, 1H), 3.39 (dd,J = 4.2, 10.7 Hz, 1H), 2.80 (dd,J = 7.9, 17.1 Hz, 1H), 2.41 (dd,J = 4.8, 17.1 Hz, 1H)。
(S )-3- 胺基 -5- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4-((5- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 (24f). 於20℃下在N2 下向(S )-3-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-硝基-4-((5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲醯胺(24e , 0.053 g, 0.102 mmol)於AcOH (1 mL)中之混合物中一次性添加Fe (56.95 mg, 1.02 mmol)，且將混合物於35℃下攪拌2小時。LCMS顯示期望MS。將混合物傾倒至sat. NaHCO3 中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，從而產生黃色固體狀24f 。
(S )-7- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1-(5- 側氧基吡咯啶 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (24g). 於20℃下在N2 下向(S )-3-胺基-5-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-((5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲醯胺(24f , 0.0358 g, 73.11 mmol)於CH(OMe)3 (2 mL)中之混合物中一次性添加TsOH (1.26 mg, 7.31 umol)，且將混合物於20℃下攪拌30 min。LCMS顯示期望MS。用乙酸乙酯(3 mL × 2)萃取混合物，將合併之有機層用鹽水(5 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得黃色固體狀24g 。
(S )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1-(5- 側氧基吡咯啶 -3- 基 )-7-( 嘧啶 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (24). 在N2 下向(S )-7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(24g , 35.3 mg, 0.071 mmol)及嘧啶-5-基酸(17.51 mg, 0.141 mmol)於H2 O (0.1 mL)及二噁烷(1 mL)中之混合物中一次性添加Pd(dppf)Cl2 (5.17 mg, 7.06 umol)、K3 PO4 (29.99 mg, 0.141 mmol)。將混合物於100℃下攪拌12小時。LCMS顯示期望MS。用乙酸乙酯(3 mL × 3)萃取混合物，將合併之有機層用鹽水(5 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 1:5, Rf = 0.1)純化殘餘物，從而得到褐色固體狀標題化合物24 。[M+1]+ (C23 H17 ClF2 N6 O3 )計算之MS質量要求m/z 499.1，LCMS實驗值m/z 499.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.39 (s, 1H), 8.90 (br s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.28 (br s, 2H), 6.12 (br s, 1H), 4.69 (br s, 1H), 3.65 (dd,J = 6.5, 11.1 Hz, 1H), 3.51 (br d,J = 11.7 Hz, 1H), 2.82-2.60 (m, 2H)。實例 25 N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -7-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-7- 氰基 -1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (25b). 將7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(10a , 0.15 g, 0.327 mmol)、Zn(CN)2 (57.60 mg, 0.491 mmol, 31.14 uL)及Pd(PPh3 )4 (18.89 mg, 0.016 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液放入微波管中。將密封之管於150℃下在微波輻照下加熱2 h。LCMS顯示期望MS。用乙酸乙酯(2 mL × 3)萃取混合物，將合併之有機層用鹽水(5 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 0:1, Rf = 0.67)純化殘餘物，從而得到白色固體狀1b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.52 (s, 1H), 8.30-8.21 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.73 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 5.32 (spt,J = 6.7 Hz, 1H), 1.72 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。
(Z )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-7-(N '- 羥基亞胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (25c). 向N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-7-氰基-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(25b , 20 mg, 0.049 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NH2 OH.HCl (34.33 mg, 0.494 mmol)及TEA (49.99 mg, 0.49 mmol, 68.76 uL)。將混合物於75℃下攪拌12小時。LCMS顯示期望MS。用乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取水相。用鹽水(10 mL × 2)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 0:1, Rf = 0.5)純化殘餘物，從而得到白色固體狀25c 。[M+1]+ (C19 H18 ClF2 N5 O3 )計算之MS質量要求m/z 438.1，LCMS實驗值m/z 438.3。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -7-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (25). 在N2 下向(Z )-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-7-(N '-羥基亞胺甲醯基)-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(25c , 0.02 g, 0.046 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加碳酸雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(15.21 mg, 0.059 mmol)及TEA (9.24 mg, 0.091 mmol, 12.72 uL)。將混合物於60℃下攪拌12小時。LCMS顯示期望MS。用乙酸乙酯(3 mL × 3)萃取水相，將合併之有機層用鹽水(5 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 乙酸乙酯:甲醇 = 10: 1, Rf = 0.1)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀標題化合物25 。[M+1]+ (C20 H16 ClF2 N5 O4 )計算之MS質量要求m/z 464.1，LCMS實驗值m/z 464.1；1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.43 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 5.25 (td,J = 6.6, 13.3 Hz, 1H), 1.53 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。實例 26 N 5 -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5,7- 二甲醯胺
N 5 -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5,7- 二甲醯胺 (26). 向N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-7-氰基-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(25b , 30 mg, 0.074 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加NH2 OH.HCl (41.20 mg, 0.593 mmol)及TEA (13.86 mg, 0.137 mmol)。將混合物於80℃下攪拌12小時。LCMS顯示期望MS。用乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取水相。用鹽水(10 mL × 2)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚: 乙酸乙酯 = 0: 1, Rf = 0.5)純化殘餘物，從而得到白色固體狀標題化合物26 。[M+1]+ (C19 H17 ClF2 N4 O3 )計算之MS質量要求m/z 423.1，LCMS實驗值m/z 423.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.48 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.48 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.37 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.09 (quin,J = 6.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)。實例 27 N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-3- 異丙基 -4-( 嘧啶 -5- 基 )-3H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -6- 甲醯胺
4- 氯 -3- 異丙基 -3H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -6- 甲酸甲基酯 (27b). 向4-氯-3H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-6-甲酸甲基酯(27a , 200 mg, 0.945 mmol)及2-碘丙烷(482.01 mg, 2.84 mmol, 283.53 uL)於DMF (3 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (391.88 mg, 2.84 mmol)。將混合物於30℃下攪拌16 hr。LCMS顯示27a 完全消耗且檢測到期望MS。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 1:2)純化殘餘物，從而得到白色固體狀27c 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.54 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.60-5.42 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.70 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。
3- 異丙基 -4-( 嘧啶 -5- 基 )-3H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -6- 甲酸甲基酯 (27c). 向4-氯-3-異丙基-3H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-6-甲酸甲基酯(27b, 70 mg, 0.276 mmol)及嘧啶-5-基酸(68.38 mg, 0.552 mmol)於二噁烷(1 mL)及H2 O (0.1 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (20.19 mg, 27.59 umol)及K3 PO4 (175.71 mg, 0.828 mmol)。將混合物於110℃下在N2 下攪拌16 hr。LCMS顯示27b 完全消耗且檢測到期望MS。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 乙酸乙酯:甲醇 = 10:1)純化殘餘物，從而得到白色固體狀27c 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.36 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 4.36-4.23 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.45 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。
3- 異丙基 -4-( 嘧啶 -5- 基 )-3H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -6- 甲酸 (27d). 向3-異丙基-4-(嘧啶-5-基)-3H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-6-甲酸甲基酯(27c, 35 mg, 0.118 mmol)於THF (0.5 mL)、MeOH (0.5 mL)及H2 O (0.25 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (9.88 mg, 0.235 mmol)。將混合物於20℃下攪拌2 hr。TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.0)顯示27c 完全消耗且檢測到具有更大極性之一個新的主斑點。在真空中濃縮混合物。然後將混合物添加至H2 O (3 mL)中且將水相用HCl水溶液酸化至pH = 5。在真空中濃縮混合物。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。獲得白色固體狀化合物27d 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.69 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.80-8.67 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 1.50 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-3- 異丙基 -4-( 嘧啶 -5- 基 )-3H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -6- 甲醯胺 (27). 向3-異丙基-4-(嘧啶-5-基)-3H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-6-甲酸(27d, 32 mg, 0.113 mmol)及1h (32.80 mg, 0.169 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DIEA (43.80 mg, 0.339 mmol, 59.03 uL)及HATU (51.54 mg, 0.136 mmol)。將混合物於25℃下攪拌4 hr。LCMS顯示27d 完全消耗且檢測到期望MS。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚: 乙酸乙酯 = 0:1)純化殘餘物，從而得到白色固體狀27 。[M+H]+ (C21 H17 O2 N6 ClF2 )計算之MS質量要求m/z 459.1，LCMS實驗值m/z 459.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.61 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.37 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.38-4.09 (m, 1H), 1.38 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。實例 28 ( 一般程序 K) (R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 二氟甲基 )-1-(1- 氟丙 -2- 基 )-7-(1H - 吡唑 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
此一般程序K提供如應用於標題化合物之特定合成細節。額外化合物可根據此方法藉由改變偶合劑來製備。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 二氟甲基 )-1-((R )-1- 氟丙 -2- 基 )-7-(1-( 四氫 -2H - 吡喃 -2- 基 )-1H - 吡唑 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (28b). 向(R )-7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(二氟甲基)-1-(1-氟丙-2-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(以與15g 類似之方式合成；28a , 30 mg, 0.057 mmol)及1-四氫吡喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(63.38 mg, 0.228 mmol)於DME (1.5 mL)、EtOH (1.5 mL)及H2 O (0.3 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (4.00 mg, 5.70 umol)、Na2 CO3 (12.07 mg, 0.114 mmol)。將混合物於80℃下攪拌2 hr。LCMS顯示28a 完全消耗且檢測到期望MS。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀28b 。
(R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 二氟甲基 )-1-(1- 氟丙 -2- 基 )-7-(1H - 吡唑 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (28). 向N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(二氟甲基)-1-((R )-1-氟丙-2-基)-7-(1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-5-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(28b , 25 mg, 0.042 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL)。將混合物於20℃下攪拌1 hr。LCMS顯示28b 完全消耗且檢測到期望MS。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)純化殘餘物，從而得到白色固體狀28 。[M+H]+ (C22 H17 O2 N5 ClF5 )計算之MS質量要求m/z 514.1，LCMS實驗值m/z 514.1。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.47 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.44-7.15 (m, 3H), 6.66 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.63-4.45 (m, 2H), 1.52 (br d,J = 7.2 Hz, 3H)。實例 29 N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-6-( 嘧啶 -5- 基 )-3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噻嗪 -8- 甲醯胺 2,2- 二氧化物
6- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噻嗪 -8- 甲醯胺 2,2- 二氧化物 (29b). 向6-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫-1H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-c ][1,4]噻嗪-8-甲醯胺(以與8g 類似之方式合成；29a , 2 mg, 4.09 umol)於丙酮(0.5 mL)及H2 O (0.1 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀複合鹽(5.03 mg, 8.18 umol)。將混合物於20℃下攪拌24 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 0:1, Rf = 0.77)指示29a 完全消耗且檢測到具有更大極性之一個新的主斑點。將反應物藉由硫化鈉淬滅。在減壓下濃縮反應混合物以去除丙酮。用H2 O (10 mL)稀釋殘餘物並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 0:1)純化殘餘物，從而得到褐色固體狀29b 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.18 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.17-5.12 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H)。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-6-( 嘧啶 -5- 基 )-3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噻嗪 -8- 甲醯胺 2,2- 二氧化物 (29). 將6-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫-1H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-c ][1,4]噻嗪-8-甲醯胺2,2-二氧化物(29b , 6 mg, 0.012 mmol)、嘧啶-5-基酸(4.28 mg, 0.035 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (843.09 ug, 1.15 umol)、K3 PO4 (7.34 mg, 0.035 mmol)於二噁烷(1 mL)及H2 O (0.1 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次，且然後在N2 氣氛下於110℃下將混合物攪拌16 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 0:1, Rf = 0.3)指示29b 完全消耗且檢測到具有更大極性之一個新的主斑點。在減壓下濃縮反應混合物以去除二噁烷。用H2 O (1 mL)稀釋殘餘物並用乙酸乙酯(1 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(1 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由prep-TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 0:1)純化殘餘物，從而得到白色固體狀29 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.49 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.45 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 7.83 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.12 (br t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.75 (br t,J = 5.6 Hz, 2H)。實例 30 ( 一般程序 L) N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -7-(1H -1,2,3- 三唑 -5- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲醯胺
此一般程序L提供如應用於標題化合物之特定合成細節。額外化合物可根據此方法藉由改變偶合劑及/或去保護試劑來製備。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -7-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (30a). 在N2 下向7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(10a , 80 mg, 0.174 mmol)及乙炔基(三甲基)矽烷(85.65 mg, 0.872 mmol, 120.81 uL)於TEA (1 mL)中之混合物中添加CuI (3.32 mg, 0.017 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (12.24 mg, 0.017 mmol)，將混合物於80℃下攪拌2小時。LCMS顯示期望MS。向反應混合物中添加水且用乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取混合物。用鹽水(10 mL × 2)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 1: 1, Rf = 0.4)純化殘餘物，從而產生白色固體狀30a 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.31 (s, 1H), 8.15 (br d,J = 7.2 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (br d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 5.65 (td,J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 1.66 (d,J = 6.7 Hz, 6H), 0.31 (s, 9H)。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-7- 乙炔基 -1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (30b). 向N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-異丙基-7-((三甲基矽基)乙炔基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(30a , 70 mg, 0.147 mmol)於MeOH (2 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (40.65 mg, 0.294 mmol, 2eq )。將混合物於20℃下攪拌0.5小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 1: 1, Rf = 0.5)指示30a 消耗，且檢測到具有更大極性之一個新的主斑點。濃縮混合物且用乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取。用鹽水(10 mL × 2)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 0: 1, Rf = 0.5)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀30b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.33 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.22-8.13 (m, 2H), 8.06 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.29 (s, 2H), 5.68-5.49 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 1.66 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -7-(1-(4- 甲氧基苄基 )-1H -1,2,3- 三唑 -4- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (30c). 在N2 下向N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-7-乙炔基-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(30b , 50 mg, 0.124 mmol)及1-(疊氮基甲基)-4-甲氧基-苯(22.23 mg, 0.136 mmol)於THF (1 mL)、H2 O (1 mL)中之混合物中添加CuSO4 .5H2 O (1.55 mg, 6.19 umol)及(2R)-2-[(1S)-1,2-二羥基乙基]-4-羥基-5-側氧基-2H -呋喃-3-醇酸鈉(2.45 mg, 0.012 mmol)。將混合物於20℃下攪拌3小時。LCMS顯示期望MS。用乙酸乙酯(3 mL × 3)萃取混合物。用鹽水(5 mL × 2)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 0: 1, Rf = 0.4)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀30c 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.79-7.66 (m, 4H), 7.32 (br d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 6.95 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.11-5.02 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.36 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -7-(1H -1,2,3- 三唑 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (30). 將N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-異丙基-7-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -1,2,3-三唑-4-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(30c, 40 mg, 0.071 mmol)於TFA (3 mL)中之混合物於60℃下攪拌12小時。LCMS顯示期望MS。濃縮混合物且用乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取。用鹽水(10 mL × 2)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 0: 1, Rf = 0.3)純化殘餘物，從而產生灰白色固體狀30 。[M+1]+ (C20 H17 ClF2 N6 O2 )計算之MS質量要求m/z 447.1，LCMS實驗值m/z 447.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.47 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.48 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7.95 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.85 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.63 (br s, 1H), 1.32 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。實例 31( 一般程序 M) N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-7-(4- 氰基 -1H - 吡唑 -3- 基 )-1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
此一般程序M提供如應用於標題化合物之特定合成細節。額外化合物可根據此方法藉由改變偶合劑及/或去保護試劑來製備。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -7-( 三甲基錫烷基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (31a). 在N2 下向7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(10a , 94.7 mg, 0.206 mmol)及三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(270.57 mg, 0.826 mmol, 171.25 uL)於甲苯(3 mL)中之混合物中添加Pd(PPh3 )4 (23.86 mg, 0.021 mmol)。在130℃下將混合物攪拌12小時。LCMS顯示期望MS。向反應混合物中添加水且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取混合物。用鹽水(10 mL × 2)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚: 乙酸乙酯 = 1: 1, Rf = 0.4)純化殘餘物，從而產生無色油狀31a 。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-7-(4- 氰基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -3- 基 )-1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (31b). 在N2 下向N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-異丙基-7-(三甲基錫烷基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(31a , 50 mg, 0.92 mmol)及3-碘-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-甲腈(64.37 mg, 0.184 mmol)於DMSO (3 mL)中之混合物中添加Pd(PPh3 )4 (10.65 mg, 9.22 umol)。將混合物於100℃下攪拌12小時。LCMS顯示期望MS。過濾混合物且用乙酸乙酯(3 mL × 3)及水萃取。用鹽水(5 mL × 2)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚: 乙酸乙酯= 0:1, Rf = 0.6)純化殘餘物，從而得到黃色油狀31b 。[M+1]+ (C28 H31 ClF2 N6 O3 Si)計算之MS質量要求m/z 601.2，LCMS實驗值m/z 601.2。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-7-(4- 氰基 -1H - 吡唑 -3- 基 )-1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (31). 將N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-7-(4-氰基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑-3-基)-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(31b , 20 mg, 33.27 mmol)於TFA (0.5 mL)及DCM (0.5 mL)中之混合物於20℃下攪拌2小時。LCMS顯示期望MS。在減壓下濃縮混合物。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚: 乙酸乙酯= 0: 1, Rf = 0.4)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀31 。[M+1]+ (C22 H17 ClF2 N6 O2 )計算之MS質量要求m/z 471.1，LCMS實驗值m/z 471.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.16 (br s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.90- 8.78 (m, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.96 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.37 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (br s, 1H), 1.36 (br d,J = 6.7 Hz, 6H)。實例 32 (R )-N 8 -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-N 6 ,4- 二甲基 -3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -6,8- 二甲醯胺
(R )- 8-((4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -6- 甲酸甲基酯 (32b). 在N2 下向(R )-6-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-甲基-3,4-二氫-1H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺(以與8g 類似之方式合成；32a , 50 mg, 0.103 mmol)於MeOH (1 mL)及DMF (3 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (15.03 mg, 0.021 mmol)、TEA (51.98 mg, 0.514 mmol, 71.50 uL)、Pd(OAc)2 (4.61 mg, 0.021 mmol)、Xantphos (11.89 mg, 0.021 mmol)、PPh3 (5.39 mg, 0.021 mmol)及DPPP (8.47 mg, 0.021 mmol)。將懸浮液在真空下脫氣並用CO吹掃若干次。將混合物在CO (2 MPa)下於120℃下攪拌12小時。LCMS顯示檢測到期望MS。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用H2 O (10 mL)稀釋，且用EtOAc (10 mL × 3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 乙酸乙酯: 石油醚 = 3:1, Rf = 0.3)純化殘餘物，從而得到褐色固體狀標題化合物32b 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.53-8.42 (m, 2H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.41 (br dd,J = 1.8, 6.5 Hz, 1H), 5.18-4.95 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.40 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
(R )-8-((4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -6- 甲酸 (32c). 向(R )-8-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺甲醯基)-4-甲基-3,4-二氫-1H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-c ][1,4]噁嗪-6-甲酸甲基酯(32b , 22 mg, 0.047 mmol)於MeOH (1 mL)、THF (1 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (7.93 mg, 0.189 mmol)。將混合物於50℃下攪拌5 hr。LCMS顯示檢測到期望MS。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。添加H2 O，且向混合物中逐滴添加1M HCl直至pH = 5。濃縮混合物，從而產生粗產物，其未經純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.55 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.38-5.26 (m, 1H), 5.16-4.90 (m, 2H), 4.29-3.98 (m, 2H), 1.31 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
(R )-N 8 -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-N 6 ,4- 二甲基 -3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -6,8- 二甲醯胺 (32). 向(R )-8-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺甲醯基)-4-甲基-3,4-二氫-1H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-c ][1,4]噁嗪-6-甲酸(32c , 21 mg, 0.046 mmol)及甲胺鹽酸鹽(31.38 mg, 0.465 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (53.02 mg, 0.139 umol)及DIEA (48.06 mg, 0.372 mmol, 64.77 uL)。將混合物於20℃下攪拌24 hr。LCMS顯示檢測到期望MS。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。用H2 O (5 mL)稀釋殘餘物並用EtOAc (5 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚: 乙酸乙酯 = 0:1, Rf = 0.60)純化殘餘物，從而得到白色固體狀標題化合物32 。[M+1]+ (C21 H19 ClF2 N4 O4 )計算之MS質量要求m/z 465.1，LCMS實驗值m/z 465.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.50 (s, 1H), 8.85-8.73 (m, 1H), 8.42 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.04-7.90 (m, 3H), 7.37 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.13-4.89 (m, 3H), 4.18-3.95 (m, 2H), 2.87 (d,J = 4.6 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。實例 33 ( 一般程序 N) (R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-3- 甲基 -5-(1H - 吡唑 -5- 基 )-2,3- 二氫苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b ] 噁唑 -7- 甲醯胺
此一般程序N提供如應用於標題化合物之特定合成細節。額外化合物可根據此方法藉由改變偶合劑來製備。
(R )-5- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b ] 噻唑 -7- 甲醯胺 (33b) & (R )-5- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b ] 噁唑 -7- 甲醯胺 (33c). 將(R )-1-(3-胺基-5-溴-4-((1-羥基丙-2-基)胺基)苯基)-2-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)乙酮(以與6c 類似之方式合成；33a , 330 mg, 0.71 mmol)及二(咪唑-1-基)甲烷硫酮(379.68 mg, 2.13 mmol)於THF (15 mL)中之溶液於15℃下攪拌16 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 0:1, Rf = 0.6)顯示生成兩個新的斑點。LCMS顯示檢測到具有33b 及33c 之MS之兩個峰。濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1 ~ 0:1)純化粗產物，從而產生黃色固體狀33b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.14 (s, 1H), 7.99 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 5.39 (quin,J = 6.5 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.48 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 1.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 3:1~0:1)進一步純化一批粗產物，從而產生無色固體狀33c 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.49 (s, 1H), 8.02 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.37 (quin,J = 6.6 Hz, 1H), 4.26 (dd,J = 7.2, 11.1 Hz, 1H), 4.13 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 3.46 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
(R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-3- 甲基 -5-(1H - 吡唑 -5- 基 )-2,3- 二氫苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b ] 噁唑 -7- 甲醯胺 (33). 將(R )-5-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[4,5]咪唑并[2,1-b ]噁唑-7-甲醯胺(33c , 20 mg, 0.042 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(32.84 mg, 0.169 mmol)、K3 PO4 (26.94 mg, 0.127 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (6.19 mg, 8.46 umol)及Boc2 O (4.62 mg, 0.021 umol, 4.86 uL)於二噁烷(2 mL)及H2 O (0.2 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次、將混合物在110℃下在N2 氣氛下攪拌16 hr。LCMS顯示剩餘33c 。向此混合物中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(24.63 mg, 0.127 mmol)、K3 PO4 (17.96 mg, 0.085 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (6.19 mg, 8.46 umol)。將混合物在110℃下在N2 氣氛下攪拌4 hr。LCMS顯示檢測到具有期望MS之峰。TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.48)顯示生成新的斑點。濃縮反應混合物並添加H2 O (10 mL)。用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取混合物。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.48)純化粗產物，從而產生粗產物，藉由prep-TLC (DCM:甲醇 = 10:1, Rf = 0.5)對其進一步純化，從而產生白色固體狀33 。[M+1]+ (C21 H16 ClF2 N5 O3 )計算之MS質量要求m/z 460.1，LCMS實驗值m/z 460.1。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.00 (br d,J = 9.7 Hz, 2H), 7.88-7.81 (m, 3H), 7.29 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (br s, 1H), 5.29 (br d,J = 7.9 Hz, 2H), 4.79 (br d,J = 5.7 Hz, 1H), 1.00 (br d,J = 4.9 Hz, 3H)。實例 34 ( 一般程序 O) (R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4-( 羥基甲基 )-6-(1H - 吡唑 -5- 基 )-3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -8- 甲醯胺
此一般程序O提供如應用於標題化合物之特定合成細節。額外化合物可根據此方法藉由改變偶合劑及/或去保護試劑來製備。
(R )-6- 溴 -4-( 羥基甲基 )-3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -8- 甲酸甲基酯 (34b). 將(R )-4-((苄基氧基)甲基)-6-溴-3,4-二氫-1H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲酸甲基酯(以與8e 類似之方式合成；34a , 1.2 g, 2.78 mmol)於TFA (10 mL)中之溶液於75℃下攪拌16小時。LCMS顯示期望MS。濃縮混合物，從而得到黃色油狀34b 。[M+1]+ (C13 H13 BrN2 O4 )計算之MS質量要求m/z 341.0，LCMS實驗值m/z 341.0。
(R )-6- 溴 -4-( 羥基甲基 )-3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -8- 甲酸 (34c). 向(R )-6-溴-4-(羥基甲基)-3,4-二氫-1H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲酸甲基酯(34b , 0.95 g, 2.78 mmol)於THF (5 mL)、MeOH (5 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (233.71 mg, 5.57 mmol)。將混合物在50℃下攪拌1小時。LCMS顯示期望MS。濃縮混合物且將殘餘物溶解於水(5 mL)中。將懸浮液用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取且向水相中逐滴添加HCl (1M)直至pH = 3。藉由過濾收集沈澱之固體且乾燥，從而得到白色固體狀34c 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.95 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.45-5.36 (m, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.38 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 4.02 (br d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.90 (br d,J = 10.1 Hz, 1H), 3.67 (dt,J = 5.9, 10.1 Hz, 1H)。
(R )-6- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4-( 羥基甲基 )-3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -8- 甲醯胺 (34d). 向(R )-6-溴-4-(羥基甲基)-3,4-二氫-1H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲酸(34c , 0.85 g, 2.60 mmol)及4-(氯二氟甲氧基)苯胺(1h , 528.13 mg, 2.73 mmol)於吡啶(10 mL)中之混合物中添加HATU (1.48 g, 3.90 mmol)。在40℃下將混合物攪拌6小時。LCMS顯示期望MS。將反應混合物傾倒至水(30 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取混合物。用鹽水(100 mL × 2)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 100:1至0:1, Rf = 0.4)純化殘餘物，從而產生白色固體狀34d 。[M+1]+ (C19 H15 BrClF2 N3 O4 )計算之質量要求m/z 502.0，LCMS實驗值m/z 502.0；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.10 (brs, 1H), 8.04 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 5.16 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.94 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 4.57 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 4.22 (dd,J = 2.8, 10.5 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 2.27 (br s, 1H)。
(R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4-( 羥基甲基 )-6-(1H - 吡唑 -5- 基 )-3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -8- 甲醯胺 (34). 在N2 下向(R )-6-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-(羥基甲基)-3,4-二氫-1H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺(34d , 0.5 g, 0.995 mmol)及嘧啶-5-基酸(369.72 mg, 2.98 mmol)於二噁烷(5 mL)、H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加K3 PO4 (422.27 mg, 1.99 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (72.78 mg, 0.099 mmol)、(Boc)2 O (217.08 mg, 0.995 mmol, 228.51 uL)。將混合物於110℃下攪拌16小時。LCMS顯示期望MS。過濾混合物且濃縮。藉由管柱層析(SiO2 , 石油醚: 乙酸乙酯 = 100:1至0:1, Rf = 0.3)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀34 。[M+1]+ (C22 H18 ClF2 N5 O4 )計算之質量要求m/z 490.1，LCMS實驗值m/z 490.1；1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.29 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (br d,J = 8.6 Hz, 3H), 7.30 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (br s, 1H), 5.17-4.93 (m, 2H), 4.37 (br d,J = 12.2 Hz, 1H), 4.08 (br d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.53-3.40 (m, 2H)。實例 35 (S )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4-( 氟甲基 )-6-(1H - 吡唑 -5- 基 )-3,4- 二氫 -1H- 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -8- 甲醯胺
(S )-6- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4-( 氟甲基 )-3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -8- 甲醯胺 (35a). 於0℃下在N2 下向(R )-6-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-(羥基甲基)-3,4-二氫-1H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺(34d , 0.03 g, 0.06 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加DAST (19.24 mg, 0.119 mmol, 15.77 uL)。在25℃下將混合物攪拌8小時。LCMS顯示期望MS。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 0:1, Rf = 0.6)純化粗產物，從而產生白色固體狀35a 。[M+1]+ (C19 H14 BrClF3 N3 O3 )計算之MS質量要求m/z 504.0，LCMS實驗值m/z 504.0。
(S )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4-( 氟甲基 )-6-(1H - 吡唑 -5- 基 )-3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -8- 甲醯胺 (35). 向(S )-6-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-(氟甲基)-3,4-二氫-1H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺(35a , 10 mg, 0.02 mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(11.53 mg, 0.059 mmol)於二噁烷(2 mL)及H2 O (0.2 mL)中之混合物中添加(Boc)2 O (4.32 mg, 0.02 mmol, 4.55 uL)、Pd(dppf)Cl2 (1.45 mg, 1.98 umol)、K3 PO4 (12.62 mg, 0.059 mmol)。將混合物於110℃下攪拌12小時。LCMS顯示期望MS。過濾混合物且濃縮。藉由prep-HPLC (管柱： Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5um；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：36%-53%,10 min)純化殘餘物，從而產生白色固體狀35 。[M+1]+ (C22 H17 ClF3 N5 O3 )計算之MS質量要求m/z 492.1，LCMS實驗值m/z 492.1；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.21 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.29 (s, 2H), 6.68 (br s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 5.18 (br d,J = 16.1 Hz, 1H), 5.05-4.92 (m, 1H), 4.49-4.27 (m, 2H), 4.17-3.98 (m, 2H)。實例 36 (R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -8- 甲醯胺
(R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -8- 甲醯胺 (36). 在N2 下向(R )-6-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-甲基-3,4-二氫-1H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺(32a , 20 mg, 0.041 mmol)、氮雜環丁-3-醇(36a , 15.02 mg, 0.205 mmol)於THF (0.8 mL)中之混合物中添加BrettPhos Pd G3 (3.73 mg, 4.11 umol)及t -BuONa (2 M, 41.09 uL)。將混合物於100℃下在密封管中攪拌16 hr。LCMS顯示具有期望MS之峰。TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.47)顯示生成新的斑點。濃縮反應混合物。藉由prep-TLC (乙酸乙酯: 甲醇 = 10:1, Rf = 0.47)純化粗產物，藉由prep-HPLC (管柱： Waters Xbridge 150*25 5u；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：25%-55%, 7 min)對其進一步純化，從而得到白色固體狀36 。[M+1]+ (C22 H21 ClF2 N4 O4 )計算之MS質量要求m/z 479.1，LCMS實驗值m/z 479.1；1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 7.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05-4.99 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.36 (br t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 3.3, 12.0 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。實例 37 N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-9-(1H - 吡唑 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲醯胺
9- 溴 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸甲基酯 (37b). 向3-胺基-5-溴-4-(六氫吡啶-1-基)苯甲酸甲基酯(以與1d 類似之方式合成；37a , 160 mg, 0.511 mmol)於甲酸(3 mL)中之溶液中添加H2 O2 (521.32 mg, 4.60 mmol, 441.79 uL, 30%純度)。將混合物於回流溫度下加熱40 min。LCMS顯示37a 完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 2:1, Rf = 0.20)指示反應物完全消耗且形成一個新的斑點。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30 mL)中。將有機層用飽和 NaHCO3 水溶液(10 mL × 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由prep-TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 2:1, Rf = 0.20)純化粗產物，從而得到白色固體狀37b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.24-8.18 (m, 1H), 8.00 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 4.61-4.55 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H)。
9- 溴 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸 (37c). 向9-溴-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲酸甲基酯(37b , 50 mg, 0.162 mmol)於MeOH (1 mL)、H2 O (1 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (13.57 mg, 0.323 mmol)。將混合物於50℃下攪拌2 hr。LCMS顯示37b 完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。濃縮混合物以去除THF及MeOH。然後向反應混合物中逐滴水中之1M HCl直至pH = 5。過濾懸浮液，且將濾餅用H2 O (1 mL)洗滌且乾燥，從而得到白色固體狀37 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.34 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 4.87-4.84 (m, 2H), 3.32-3.32 (m, 2H), 2.28-2.06 (m, 4H)。
9- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲醯胺 (37d). 向9-溴-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲酸(37c , 47 mg, 0.159 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (72.66 mg, 0.191 mmol)、DIEA (61.75 mg, 0.478 mmol, 83.22 uL)及4-(氯二氟甲氧基)苯胺(1h , 61.66 mg, 0.319 umol)。將混合物於15℃下攪拌16 hr。LCMS顯示37c 完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.36)指示37c 完全消耗且形成一個新的斑點。向混合物中添加H2 O (20 mL)。用乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取混合物。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.36)純化粗產物，從而得到白色油狀37d 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.01 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.15 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.60 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.02 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H)。
N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-9-(1H - 吡唑 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲醯胺 (37). 將9-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲醯胺(37d , 20 mg, 0.042 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(24.73 mg, 0.127 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (3.11 mg, 4.25 umol)及K3 PO4 (27.06 mg, 0.127 mmol)於二噁烷(1 mL)及H2 O (0.1 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次。將混合物在110℃下在N2 氣氛下攪拌16 hr。LCMS顯示37d 完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。TLC (二氯甲烷:甲醇 = 10:1, Rf = 0.44)指示37d 完全消耗且形成一個新的斑點。濃縮混合物且添加H2 O (10 mL)。用乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取混合物。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (二氯甲烷:甲醇 = 10:1, Rf = 0.30)純化粗產物，從而得到白色固體狀37 。[M+1]+ (C22 H18 ClF2 N5 O2 )計算之MS質量要求m/z 458.1，LCMS實驗值m/z 458.1；1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ8.26-8.23 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 4H), 7.29 (d, 2H,J = 9.0 Hz), 6.62 (s, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.12 (br t, 2H,J = 6.1 Hz), 1.99 (br s, 4H)。實例 38 ( 一般程序 P) (R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4- 羥基 -9-(1H - 吡唑 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲醯胺
標題化合物係根據示意圖10製備。此一般程序P例示示意圖10且提供如應用於標題化合物之特定合成細節。
(R )-9- 溴 -2- 羥基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸甲基酯 (39b) 及 (R )-9- 溴 -4- 羥基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸甲基酯 (38c). 將(R )-3-溴-4-(3-羥基六氫吡啶-1-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(以與1d 類似之方式合成；38a , 100 mg, 0.278 mmol)於AcOH (3 mL)中之溶液於30℃下攪拌。經32 hr向反應混合物中逐份緩慢添加鐵粉(155.48 mg, 2.78 mmol)。TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.37)顯示生成兩個新的斑點。LCMS顯示檢測到具有期望MS之兩個峰。過濾反應混合物，且將濾液分配在乙酸乙酯(50 mL)與H2 O (50 mL)之間。將分離之有機層用水(50 mL × 3)洗滌，且然後用飽和NaHCO3 水溶液(30 mL × 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾燥。藉由prep-TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.3)純化粗產物，從而產生黃色固體狀38b 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 6.7, 9.8 Hz, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H)。藉由prep-TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.37)純化粗產物，從而產生黃色固體狀38c 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.27 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.38 (br dd, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.26-2.04 (m, 3H)。
(R )-9- 溴 -4- 羥基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸 (38d). 向(R )-9-溴-4-羥基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲酸甲基酯(38c , 25 mg, 0.077 mmol)於MeOH (1 mL)、H2 O (1 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (6.45 mg, 0.154 mmol)。將混合物於50℃下攪拌2 hr。TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.0)顯示生成新的斑點。濃縮混合物以去除溶劑。向反應混合物中逐滴添加1M HCl直至pH = 5。濃縮混合物，且粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
(R )-9- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4- 羥基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲醯胺 (38e). 向(R )-9-溴-4-羥基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲酸(38d , 30 mg, 0.096 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (54.99 mg, 0.145 mmol)、DIEA (124.62 mg, 0.964 mmol, 167.95 uL)及4-[氯(二氟)甲氧基]苯胺(1h , 28.00 mg, 0.145 mmol)。將混合物於15℃下攪拌16 hr。TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.3)指示生成新的斑點。LCMS顯示檢測到具有期望MS之峰。將混合物用水(20 mL)淬滅且將混合物用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.3)純化粗產物，從而產生黃色固體狀38e 。
(R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4- 羥基 -9-(1H - 吡唑 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲醯胺 (38). 將(R )-9-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-羥基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲醯胺(38e , 15 mg, 0.031 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(17.94 mg, 0.092 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (4.51 mg, 6.16 umol)、K3 PO4 (19.63 mg, 0.092 mmol)於二噁烷(2 mL)及H2 O (0.2 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次。將混合物在120℃下在N2 氣氛下攪拌16 hr。TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 5:1, Rf = 0.2)顯示生成新的斑點。LCMS顯示檢測到具有期望MS之峰。濃縮混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Luna C18 100*30 5u；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：1%-50%, 12 min)純化粗產物，從而產生白色固體狀38 。[M+1]+ (C22 H18 ClF2 N5 O2 )計算之質量要求m/z 474.1，LCMS實驗值m/z 474.1；1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.34 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H), 2.19 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.07-1.88 (m, 2H)。實例 39 ( 一般程序 Q) (R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-6-(4- 羥基吡啶 -2- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -8- 甲醯胺
此一般程序Q提供如應用於標題化合物之特定合成細節。額外化合物可根據此方法藉由改變偶合劑來製備。
(R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -8- 甲醯胺 (39a). 將(R )-6-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-甲基-3,4-二氫-1H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺(32a , 200 mg, 0.411 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(939.17 mg, 3.70 mmol)、Pd(OAc)2 (9.23 mg, 0.041 mmol)、XPhos (48.97 mg, 0.103 mmol)及K3 PO4 (261.68 mg, 1.23 mmol)於二噁烷(6.2 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次。將混合物於60℃在N2 氣氛下在微波下攪拌16 hr。LCMS顯示檢測到期望MS。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚: 乙酸乙酯 = 0:1)純化殘餘物，從而得到白色固體狀39a 。
(R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-6-(4- 羥基吡啶 -2- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -8- 甲醯胺 (39). 將(R)-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-1H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺(39a , 5 mg, 9.37 umol)、2-溴吡啶-4-醇(2.44 mg, 0.014 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (685.43 ug, 9.37 umol)、Na2 CO3 (2.98 mg, 0.028 mmol)於DME (0.5 mL)及H2 O (0.1 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次。將混合物於120℃下在N2 氣氛下在微波反應器中攪拌1 hr。LCMS顯示39a 完全消耗且檢測到期望MS。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。藉由prep-HPLC (管柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：25%-55%,10min)純化殘餘物，從而得到白色固體狀39 。[M+1]+ (C24 H19 ClF2 N4 O4 )計算之MS質量要求m/z 501.1，LCMS實驗值m/z 501.1；1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.41 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (br d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.29 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (br s, 1H), 6.68 (br d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.15-4.96 (m, 2H), 4.46 (br s, 1H), 4.13 (br d,J = 3.1 Hz, 1H), 3.99 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 1.14 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。實例 40 ( 一般程序 R) (S )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-(1- 羥基乙基 )-1- 異丙基 -7-(1H - 吡唑 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺
此一般程序R提供如應用於標題化合物之特定合成細節。額外化合物可根據此方法藉由改變偶合劑來製備。
(S )-3- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-5-(2- 羥基丙醯胺基 )-4-( 異丙基胺基 ) 苯甲醯胺 (40a). 向3-胺基-5-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-(異丙基胺基)苯甲醯胺(9a , 350 mg, 0.78 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DIEA (302.44 mg, 2.34 mmol, 407.60 uL)、(2S )-2-羥基丙酸(140.53 mg, 1.56 mmol, 116.14 uL)及2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物(158.24 mg, 0.936 mmol)。將混合物於15℃下攪拌4hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 1:1, Rf = 0.45)指示9a 完全消耗且檢測到具有更大極性之一個新的主斑點。LCMS檢測到期望MS。將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋且用DCM (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)純化殘餘物，從而得到白色固體狀40b 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.53 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.30 (br d,J = 9.3 Hz, 2H), 4.34 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 3.56 (td,J = 6.4, 12.7 Hz, 1H), 1.49 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
(S )-7- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-(1- 羥基乙基 )-1- 異丙基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (40b). 向(S )-3-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(2-羥基丙醯胺基)-4-(異丙基胺基)苯甲醯胺(40a , 40 mg, 0.077 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加4-甲苯磺酸(2.65 mg, 0.015 mmol)。將混合物於100℃下攪拌4hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 1:1, Rf = 0.15)指示40a 完全消耗且檢測到具有更大極性之一個新的主斑點。LCMS檢測到期望MS。將殘餘物用H2 O (20 mL)稀釋且用DCM (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)純化殘餘物，從而得到白色固體狀40b 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.86 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 7.32 (br d,J = 9.3 Hz, 2H), 4.92-4.92 (m, 1H), 4.87-4.86 (m, 1H), 1.91 (br s, 3H), 1.76 (br d,J = 6.4 Hz, 6H)。
(S )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-(1- 羥基乙基 )-1- 異丙基 -7-(1H - 吡唑 -5- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (40). 將(S )-7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(1-羥基乙基)-1-異丙基-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(40b , 10 mg, 0.02 mmol), 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(11.58 mg, 0.06 mmol)、K3 PO4 (12.67 mg, 0.06 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.46 mg, 1.99 umol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(11.58 mg, 0.06 mmol)於二噁烷(1 mL)及H2 O (0.1 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次。將混合物在115℃下在N2 氣氛下攪拌4 hr。TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 20:1, Rf = 0.24)指示40b 完全消耗且檢測到具有更大極性之一個新的主斑點。LCMS檢測到期望MS。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。將殘餘物用H2 O (20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由prep-TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 20:1)純化殘餘物，從而得到白色固體狀40 。[M+1]+ (C23 H22 ClF2 N5 O3 )計算之質量要求m/z 490.1，LCMS實驗值m/z 490.1；1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.34 (br s, 1H), 7.92-7.79 (m, 4H), 7.29 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 6.61 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.29 (q,J = 6.0 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 1.73 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (dd,J = 7.1, 12.0 Hz, 6H)。實例 41 (R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4- 甲基 -6-( 吡咯啶 -1- 基 )-3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -8- 甲醯胺
(R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4- 甲基 -6-( 吡咯啶 -1- 基 )-3,4- 二氫 -1H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c ][1,4] 噁嗪 -8- 甲醯胺 (41). 將(R )-6-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-甲基-3,4-二氫-1H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺(32a , 50 mg, 0.103 mmol)、吡咯啶(438.39 mg, 6.16 mmol, 514.54 uL)、(Bu4 NCuI2 )2 (23.00 mg, 0.021 mmol)、Cs2 CO3 (66.95 mg, 0.205 mmol)及3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(2.43 mg, 0.01 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次.將混合物在120℃下在N2 氣氛下攪拌16 hr。LCMS顯示檢測到期望質量。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 乙酸乙酯: 甲醇 = 20:1)純化殘餘物，從而得到白色固體狀41 。[M+1]+ (C23 H23 ClF2 N4 O3 )計算之質量要求m/z 477.1，LCMS實驗值m/z 477.1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) 8.61 (s, 1H), 7.74 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 5.16-4.92 (m, 2H), 4.47 (br s, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.26 (br s, 4H), 2.12 (br s, 4H), 1.63 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。實例 42 ( 一般程序 S) (R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-3- 甲基 -5-( 嗒嗪 -3- 基 )-2,3- 二氫苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b ] 噁唑 -7- 甲醯胺
此一般程序S提供如應用於標題化合物之特定合成細節。額外化合物可根據此方法藉由改變偶合劑來製備。
(R )-3- 胺基 -5- 溴 -4-((1-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 ) 苯甲醯胺 (42a) . 將(R )-3-胺基-5-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-((1-羥基丙-2-基)胺基)苯甲醯胺(33a , 2 g, 4.30 mmol)、咪唑(439.50 mg, 6.46 mmol)、TBSCl (973.05 mg, 6.46 mmol, 791.10 uL)及DMAP (52.58 mg, 430.40 umol)於DCM (30 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次，且然後將混合物於15℃下在N2 氣氛下攪拌2 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 3:1, Rf = 0.5)顯示生成新的斑點。LCMS顯示檢測到具有期望MS之峰。濃縮反應混合物並添加H2 O (20 mL)。用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取水相。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1~5:1)純化粗產物，從而產生黃色油狀42a 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 -d ) δ 7.69 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.31 (br s, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
(R )-7- 溴 -1-(1-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2- 硫酮 -2,3- 二氫 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (42b) . 將(R )-3-胺基-5-溴-4-((1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙-2-基)胺基)-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)苯甲醯胺(42a , 2.4 g, 4.15 mmol)、二(咪唑-1-基)甲烷硫酮(2.22 g, 12.44 mmol)、DIEA (1.07 g, 8.29 mmol, 1.44 mL)於THF (20 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次。將混合物於60℃下在N2 氣氛下攪拌16 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 2:1, Rf = 0.54)指示生成新的斑點。LCMS顯示檢測到具有期望MS之峰。濃縮混合物且添加H2 O (50 mL)。用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取水相。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚: 乙酸乙酯 = 8:1~2:1)純化粗產物，從而產生黃色固體狀42b 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 -d ) δ 11.21 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.11-5.97 (m, 1H), 4.99 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 3.95 (dd,J = 5.1, 10.4 Hz, 1H), 1.86 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 0.68 (s, 9H), 0.00 (s, 3H),-0.12 (s, 3H)。
(R )-7- 溴 -1-(1-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 甲硫基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (42c) . 向(R )-7-溴-1-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙-2-基)-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-硫酮-2,3-二氫-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(42b , 2.4 g, 3.86 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加MeI (822.82 mg, 5.80 mmol, 360.89 uL)及K2 CO3 (1.07 g, 7.73 mmol)。將混合物於15℃下攪拌2 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 2:1, Rf = 0.72)指示生成新的斑點。LCMS顯示檢測到具有期望MS之峰。將混合物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取，將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1~2:1)純化粗產物，從而產生黃色油狀42c 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 -d ) δ 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.21-6.05 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 9.2, 10.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 5.7, 10.6 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 0.67 (s, 9H), -0.04 (s, 3H), -0.18 (s, 3H)
(R )-7- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1-(1- 羥基丙 -2- 基 )-2-( 甲硫基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (42d) . 向(R )-7-溴-1-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙-2-基)-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(甲硫基)-1H -苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(42c , 1 g, 1.57 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TBAF (1M, 1.73 mL)。將混合物於15℃下攪拌3 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 0:1, Rf = 0.65)顯示生成新的斑點。LCMS顯示檢測到具有期望MS之峰。用AcONH4 (30 mL)淬滅混合物並用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1~0:1)純化粗產物，從而產生黃色固體狀42d 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 -d ) δ 8.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.14 (ddd, J = 4.6, 7.4, 10.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.0, 12.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。
(R )-5- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-3- 甲基 -2,3- 二氫苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b ] 噁唑 -7- 甲醯胺 (42e) 將(R )-7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(1-羥基丙-2-基)-2-(甲硫基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(42d , 500 mg, 960.11 umol)於DMF (6 mL)中之溶液脫氣且用O2 吹掃三次且將混合物冷卻至0℃。添加NaH (46.08 mg, 1.15 mmol, 60%純度, 1.2 eq)。將混合物在0~15℃及O2 下攪拌6 hr。TLC (石油醚: 乙酸乙酯 = 1:2, Rf = 0.5)顯示生成新的斑點。LCMS顯示檢測到具有期望MS之峰。將混合物用NH4 Cl (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取，將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1~0:1)純化粗產物，從而產生白色固體狀42e 。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 -d ) δ 8.24 (s, 1H), 7.90 (dd,J = 1.3, 15.9 Hz, 2H), 7.74 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.29-5.19 (m, 1H), 5.09-4.98 (m, 1H), 4.78 (dd,J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 1.69 (d,J = 6.4 Hz, 3H)
(R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-3- 甲基 -5-( 嗒嗪 -3- 基 )-2,3- 二氫苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b ] 噁唑 -7- 甲醯胺 (42) . 將(R )-5-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[4,5]咪唑并[2,1-b ]噁唑-7-甲醯胺(42e, 25 mg, 52.89 umol)、三丁基(嗒嗪-3-基)錫烷(39.05 mg, 105.78 umol, 2 eq)、三第三丁基磷烷鈀(2.70 mg, 5.29 umol, 0.1 eq)於二噁烷(2 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次，且然後將混合物於110℃下在N2 下攪拌16 hr。TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.31)顯示生成新的斑點。LCMS顯示檢測到具有期望MS之峰。濃縮反應混合物並添加H2 O (20 mL)。用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取水相。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.31)純化粗產物，從而產生粗產物，藉由prep-HPLC (管柱：Luna C18 100*30 5u；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：20%-70%, 12 min.)對其進一步純化，從而產生淺黃色固體狀42 。[M+1]+ (C22 H16 ClF2 N5 O3 )計算之MS質量要求m/z 472.1，LCMS實驗值m/z 472.0；1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.28 (dd, J = 1.5, 4.9 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.39-5.26 (m, 2H), 4.83 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。實例 43 ( 一般程序 T) (S )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2- 羥基 -9-( 嘧啶 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲醯胺
此一般程序T提供如應用於標題化合物之特定合成細節。額外化合物可根據此方法藉由改變偶合劑來製備。
(S)-3- 胺基 -5- 溴 -4-(3-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 苯甲酸甲基酯 (43b). 於20℃下在N2 下向(S )-3-胺基-5-溴-4-(3-羥基六氫吡啶-1-基)苯甲酸甲基酯(以與1d 類似之方式合成；43a, 970 mg, 2.95 mmol)及咪唑(501.52 mg, 7.37 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中一次性添加TBSCl (666.18 mg, 4.42 mmol)及DMAP (36.00 mg, 0.295 mmol)。將混合物於20℃下攪拌12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 3:1, Rf = 0.7)指示43a 完全消耗且形成一個新的斑點。將混合物用水(8 mL × 3)及鹽水(8 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生黃色油狀43b ，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
(S )-9- 溴 -2-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸甲基酯 (43c) . 於20℃下在N2 下向(S )-3-胺基-5-溴-4-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸甲基酯(43b , 1.18 g, 2.66 mmol)於2,2,2-三氟乙醇(10 mL)中之溶液中一次性添加氯銥；(1Z ,5Z )-環辛-1,5-二烯(268.11 mg, 0.399 mmol)。將混合物加熱至85℃並攪拌72小時。LCMS顯示43b 完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 1:1, Rf = 0.4)指示43b 完全消耗且形成一個新的斑點。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。藉由管柱層析(SiO2 , 石油醚/乙酸乙酯=20/1至2/1)純化殘餘物，從而產生黃色油狀43c 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.69-4.57 (m, 2H), 4.46 (br d,J = 3.9 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.15 (br d,J = 6.4 Hz, 6H)。
(S )-9- 溴 -2- 羥基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸甲基酯 (43d). 於20℃下向(S )-9-溴-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲酸甲基酯(43c , 550 mg, 1.25 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中一次性添加TBAF (1M, 1.38 mL)。將混合物於20℃下攪拌30 min。TLC (乙酸乙酯:甲醇 =10:1)指示43c 完全消耗且形成一個新的斑點。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解至EtOAc (20 mL)中，用水(7 mL × 3)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生黃色油狀43d ，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.09 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 5.34 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 4.57 (d,J = 3.9 Hz, 2H), 4.37-4.28 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.18-2.96 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H)。
(S )-9- 溴 -2- 羥基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸 (43e). 於20℃下向(S )-9-溴-2-羥基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲酸甲基酯(43d, 320 mg, 0.984 mmol)於THF (5 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液中一次性添加LiOH.H2 O (61.95 mg, 1.48 mmol)。將混合物於20℃下攪拌16小時。LCMS顯示43d 完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。將殘餘物溶解至H2 O (1 mL)中且藉由HCl (1M)將pH調節至4-5。過濾混合物且用H2 O (0.5 mL)洗滌濾餅，從而產生白色固體狀43e ，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.41-5.28 (m, 1H), 4.56 (br s, 2H), 4.38-4.25 (m, 1H), 3.16-2.91 (m, 2H), 1.99 (br s, 2H)。
(S )-9- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2- 羥基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲醯胺 (43f) . 於20℃下向(S )-9-溴-2-羥基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲酸(43e , 280 mg, 899.94 umol)及HATU (376.40 mg, 989.93 umol)於DMF (3 mL)中之混合物中一次性添加4-(氯二氟甲氧基)苯胺(1h, 209.05 mg, 1.08 mmol)及DIPEA (232.62 mg, 1.80 mmol)。將混合物於20℃下攪拌12小時。LCMS顯示43e 完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。TLC (甲醇:二氯甲烷 = 10:1, Rf = 0.41)指示43e 完全消耗且形成一個新的斑點。將混合物傾倒至EtOAc (20 mL)中，用水(5 mL × 4)及鹽水(5 mL)稀釋，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由prep-TLC (SiO2, 乙酸乙酯:甲醇 = 10:1)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀43f 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 10.47 (s, 1H), 8.25 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.36 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 5.37 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 4.58 (d,J = 3.8 Hz, 2H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.22-2.96 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H)。
(S )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2- 羥基 -9-( 嘧啶 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲醯胺 (43) . 於20℃下在N2 下向(S )-9-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-羥基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲醯胺(43f , 30 mg, 0.062 mmol)及嘧啶-5-基酸(15.28 mg, 0.123 mmol)於二噁烷(2 mL)及H2 O (0.2 mL)中之混合物中一次性添加Pd(dppf)Cl2 (4.51 mg, 6.16 umol)及K3 PO4 (39.25 mg, 184.92 umol)。將混合物加熱至110℃並攪拌12小時。LCMS顯示43f 完全消耗且檢測到具有期望質量之一個主峰。TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.4)指示43f 完全消耗且形成一個新的斑點。經由矽藻土墊過濾混合物。用EtOAc (10 mL)洗滌墊且濃縮濾液，從而產生粗產物。藉由prep-TLC (SiO2 , 乙酸乙酯:甲醇 = 10:1)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀43 。[M+1]+ (C23 H18 ClF2 N5 O3 )計算之質量要求m/z 486.1，LCMS實驗值m/z 486.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.44 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.37 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.76 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.16 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 4.12 (br d,J = 2.1 Hz, 1H), 3.84 (dd,J = 3.7, 11.7 Hz, 1H), 3.45 (br dd,J = 4.4, 11.7 Hz, 1H), 3.19-2.97 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H)。實例 44 ( 一般程序 U) (S )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-3- 羥基 -6-(1H - 吡唑 -5- 基 )-3,4- 二氫 -2H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b ][1,3] 噁嗪 -8- 甲醯胺
此一般程序U提供如應用於標題化合物之特定合成細節。額外化合物可根據此方法藉由改變偶合劑來製備。
(S )-3- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4-((2,3- 二羥基丙基 ) 胺基 )-5- 硝基苯甲醯胺 (44b). 向3-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-氟-5-硝基苯甲醯胺(24c , 1.2 g, 2.73 mmol)及(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(44a , 261.16 mg, 2.87 mmol, 221.32 uL)於EtOH (3 mL)中之混合物中添加TEA (552.49 mg, 5.46 mmol, 759.96)。在25℃下將混合物攪拌12小時。LCMS顯示期望MS。濃縮混合物且傾倒至水中，過濾，從而產生紅色固體狀44b 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.53 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (br d,J = 8.9 Hz, 2H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.61-3.41 (m, 3H), 3.26-3.22 (m, 1H)。
3- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-5- 硝基 -4-((((4S )-2- 苯基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 (44d). 於0℃下在N2 下向(S )-3-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-((2,3-二羥基丙基)胺基)-5-硝基苯甲醯胺(44b , 1.2 g, 2.35 mmol)及TsOH (40.46 mg, 0.235 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加二甲氧基甲苯(44c , 1.07 g, 7.05 mmol, 1.06 mL)。在25℃下將混合物攪拌12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 3:1, Rf = 0.60)指示44b 完全消耗且形成兩個新的斑點。用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取混合物並用鹽水(50 mL × 2)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 100:1至3:1, Rf = 0.60)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀44d 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.46 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.54 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.42-7.31 (m, 14H), 6.75 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 6.67 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.51-4.42 (m, 2H), 4.18 (dd,J = 6.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (dd,J = 5.0, 8.5 Hz, 1H), 3.73 (dd,J = 6.4, 8.5 Hz, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H)。
3- 胺基 -5- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4-((((4S )-2- 苯基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 (44e). 向3-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-硝基-4-((((4S )-2-苯基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)胺基)苯甲醯胺(44d , 0.7 g, 1.17 mmol)於AcOH (10 mL)中之溶液中添加Fe (652.86 mg, 11.69 mmol)。將混合物於35℃下攪拌0.5 hr。TLC指示44d 完全消耗且形成一個新的斑點。將混合物傾倒至水中並用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。將合併之有機層用sat. NaHCO3 洗滌，用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，從而產生黃色油狀44e 。
7- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-1-(((4S )-2- 苯基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲基 )-2- 硫酮 -2,3- 二氫 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (44f) . 向3-胺基-5-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-((((4S )-2-苯基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)胺基)苯甲醯胺(44f , 0.9 g, 1.58 mmol)、二(咪唑-1-基)甲烷硫酮(845.96 mg, 4.75 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加DIEA (408.99 mg, 3.16 mmol, 551.20 uL)且將混合物於60℃下攪拌12小時。LCMS顯示期望MS。用乙酸乙酯(30mL × 2)萃取混合物，將合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 1:1, Rf = 0.30)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀44f 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.55 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.05 (dd,J = 1.5, 4.2 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.78 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 6H), 6.11-5.69 (m, 1H), 5.17-4.69 (m, 3H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H)。
7- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 甲硫基 )-1-(((4S )-2- 苯基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (44g) . 向7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(((4S )-2-苯基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-2-硫酮-2,3-二氫-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(44f , 0.72 g, 1.18 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加MeI (184.03 mg, 1.30 mmol, 80.72 uL)及K2 CO3 (325.80 mg, 2.36 mmol)。在25℃下將混合物攪拌2小時。LCMS顯示期望MS。用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取混合物。用鹽水(50 mL × 2)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 100:1至1:1)純化殘餘物，從而產生白色固體狀44g 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.44 (s, 1H), 8.29 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 5H), 6.07-5.70 (m, 1H), 4.85-4.60 (m, 3H), 4.46-3.91 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 3H)。
(S )-1-(2-( 苄基氧基 )-3- 羥基丙基 )-7- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 甲硫基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 甲醯胺 (44h) . 於0℃下向7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(甲硫基)-1-(((4S )-2-苯基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(44g , 0.06 g, 0.96 mmol)、ZnBr2 (64.87 mg, 0.288 mmol, 14.42 uL)於DCM (2 mL)中之溶液中添加BH3 -Me2 S (10 M, 11.52 uL, 1.2eq )。在25℃下將混合物攪拌12小時。LCMS顯示期望MS。將混合物藉由sat. NaHCO3 淬滅且用DCM (2 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚: 乙酸乙酯 = 0:1, Rf = 0.40)純化殘餘物，從而產生白色固體狀44h 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.43 (s, 1H), 8.28 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 3H), 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.04 (m, 3H), 6.89-6.85 (m, 2H), 5.00 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.47 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 4.13 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.89 (br dd,J = 4.0, 9.5 Hz, 1H), 3.67 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H)。
(S )-3-( 苄基氧基 )-6- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-3,4- 二氫 -2H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b ][1,3] 噁嗪 -8- 甲醯胺 (44i) . 於0℃下在O2 下向(S )-1-(2-(苄基氧基)-3-羥基丙基)-7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(甲硫基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(44h , 20 mg, 0.032 mmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加NaH (1.78 mg, 0.045 mmol, 60%純度)。在25℃下將混合物攪拌12小時。LCMS顯示期望MS。將混合物藉由H2 O淬滅且用乙酸乙酯(2 mL × 3)萃取。用鹽水(5 mL × 2)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚: 乙酸乙酯 = 0:1, Rf = 0.40)純化殘餘物，從而產生白色固體狀44i 。
(S )-6- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-3- 羥基 -3,4- 二氫 -2H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b ][1,3] 噁嗪 -8- 甲醯胺 (44j) . 於-70℃下在N2 下向(S )-3-(苄基氧基)-6-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫-2H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-b ][1,3]噁嗪-8-甲醯胺(44i , 30 mg, 0.052 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加BCl3 (1M, 259.16 uL)。在-70℃下將混合物攪拌1小時。LCMS顯示期望MS。將反應物用水及DCM (3 mL × 2)淬滅。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，從而產生白色固體狀44j 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.36 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (br d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.58-4.49 (m, 2H), 4.46-4.36 (m, 2H)。
(S )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-3- 羥基 -6-(1H - 吡唑 -5- 基 )-3,4- 二氫 -2H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b ][1,3] 噁嗪 -8- 甲醯胺 (44) . 向(S )-6-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羥基-3,4-二氫-2H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-b ][1,3]噁嗪-8-甲醯胺(44j, 15 mg, 0.031 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(17.87 mg, 0.092 mmol)於二噁烷(2 mL)、H2 O (0.2 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (19.55 mg, 0.092 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (2.25 mg, 3.07 umol)、(Boc)2 O (6.70 mg, 0.031 umol, 7.05 uL)。將混合物於110℃下攪拌12小時。TLC (乙酸乙酯: 甲醇 = 10:1, Rf = 0.24)指示44j 完全消耗且形成許多新的斑點。 過濾混合物且傾倒至水中，用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(10 mL × 2)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 乙酸乙酯: 甲醇 = 10:1)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀44 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 4H), 7.28 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.57-4.44 (m, 2H), 4.28 (br s, 1H), 4.12 (br d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.73 (br s, 1H)。實例 45 ( 一般程序 V) (S )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4-( 羥基甲基 )-6-( 嗒嗪 -3- 基 )-3,4- 二氫 -2H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b ][1,3] 噁嗪 -8- 甲醯胺
此一般程序V提供如應用於標題化合物之特定合成細節。額外化合物可根據此方法藉由改變偶合劑來製備。
(S )-6- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4-( 羥基甲基 )-3,4- 二氫 -2H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b ][1,3] 噁嗪 -8- 甲醯胺 (45b) 、(S )-5- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-3-(2- 羥基乙基 )-2,3- 二氫苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b ] 噁唑 -7- 甲醯胺 (45c) . 於0℃下向(S )-7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(1,4-二羥基丁-2-基)-2-(甲硫基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(以與42d 類似之方式合成；45a , 260 mg, 0.472 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaH (28.32 mg, 0.708 mmol, 60 %純度)。將混合物在20℃下在O2 下攪拌1 hr。LCMS顯示45a 完全消耗且檢測到期望MS。TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, P1 : Rf = 0.5, P2 : Rf = 0.4)顯示反應完成。將混合物用aq.NH4 Cl (10 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯 = 5/1, 0/1, 乙酸乙酯:甲醇 = 20/1)純化殘餘物，從而產生白色固體狀45b 及白色固體狀45c 。(45b )1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 7.92 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.62 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 6.13-5.99 (m, 1H), 4.22 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.99 (dt,J = 5.1, 8.0 Hz, 1H), 2.75-2.58 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 1H)。(45c )1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.40 (s, 1H), 8.06 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.98-7.85 (m, 3H), 7.35 (br d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.30-5.22 (m, 1H), 5.15 (dd,J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 5.12-5.00 (m, 1H), 4.68 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 3.52 (td,J = 5.8, 11.4 Hz, 2H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H)。
(S )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4-( 羥基甲基 )-6-( 嗒嗪 -3- 基 )-3,4- 二氫 -2H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b ][1,3] 噁嗪 -8- 甲醯胺 (45) . 向(S )-6-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-(羥基甲基)-3,4-二氫-2H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-b ][1,3]噁嗪-8-甲醯胺(45b , 40 mg, 0.08 mmol)及三丁基(嗒嗪-3-基)錫烷(58.74 mg, 0.159 mmol)於二噁烷(4 mL)中之溶液中添加三第三丁基磷烷鈀(4.07 mg, 7.96 umol)。將混合物在110℃下在N2 下攪拌16 hr。LCMS顯示45b 完全消耗且檢測到期望MS。將反應混合物用H2 O (5 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL × 2)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由pre-HPLC (FA，管柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：40%-70%,12min)進一步純化混合物，從而產生白色固體狀45 。[M+1]+ (C23 H18 ClF2 N5 O4 )計算之MS質量要求m/z 502.1，LCMS實驗值m/z 502.1；1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.35 (dd,J = 1.5, 5.1 Hz, 1H), 8.17 (dd,J = 1.4, 8.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 5.1, 8.4 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 3H), 7.76 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.16-3.99 (m, 3H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.01 (br s, 1H)實例 46 (R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4- 羥基 -9-( 嗒嗪 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲醯胺
9- 溴 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸甲基酯 (46b). 在N2 下向3-胺基-5-溴-4-(六氫吡啶-1-基)苯甲酸甲基酯(46a , 1.8 g, 5.75 mmol)於HCOOH (20 mL)中之混合物中添加H2 O2 (5.86 g, 51.73 mmol, 4.97 mL, 30%純度)。將混合物於110℃下攪拌40 min。LCMS顯示期望MS。將混合物用sat. Na2 S2 O3 淬滅，用NaHCO3 (pH = 7)使得呈鹼性且用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 100:1至0:1, Rf = 0.20)純化殘餘物，從而產生褐色固體狀46b 。
4,9- 二溴 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸甲基酯 (46c). 向9-溴-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲酸甲基酯(46b , 0.7 g, 2.26 mmol)、AIBN (37.18 mg, 0.226 umol)於CCl4 (20 mL)中之溶液中添加NBS (402.99 mg, 2.26 mmol)。在50℃下將混合物攪拌12小時。LCMS顯示期望MS。將混合物藉由H2 O淬滅且用DCM (30 mL × 2)萃取。用鹽水(50 mL × 2)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 100:1至1:1, Rf = 0.50)純化殘餘物，從而產生褐色固體狀46c 。
9- 溴 -4- 羥基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸甲基酯 (46d). 向4,9-二溴-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲酸甲基酯(46c , 0.7 g, 1.80 mmol)於MeCN (5 mL)及H2 O (5 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀複合鹽(2.22 g, 3.61 mmol)。在50℃下將混合物攪拌12小時。LCMS顯示期望MS。濃縮混合物，傾倒至水中且用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。用鹽水(30 mL × 2)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 100:1至0:1)純化殘餘物，從而產生白色固體狀46d 。
9- 溴 -4- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸甲基酯 (46e). 於0℃下向9-溴-4-羥基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲酸甲基酯(46d , 0.3 g, 0.922 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DMP (395.24 mg, 0.932 mmol)。將混合物於25℃下攪拌10 min。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 0:1, Rf = 0.50)指示46d 完全消耗且形成一個新的斑點。將混合物傾倒至水中並用乙酸乙酯(3 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL × 2)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 0:1, Rf = 0.50)純化殘餘物，從而產生褐色固體狀46e 。
(R )-9- 溴 -4- 羥基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸甲基酯 (46f). 將二氯釕;1-異丙基-4-甲基-苯(18.00 mg, 29.40 umol)、N -[(1R ,2R )-2-胺基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺醯胺(25.86 mg, 70.56 umol)於H2 O (10 mL)中之溶液於70℃下攪拌1.5小時。添加THF (5 mL)中之甲酸鈉(199.93 mg, 2.94 mmol, 158.68 uL)、9-溴-4-側氧基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲酸甲基酯(46e , 0.19 g, 0.588 mmol)且將混合物於40℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示期望MS。過濾混合物，傾倒至水中且用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。用鹽水(30 mL × 1)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 0:1, Rf = 0.20)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀46f 。
(R )-9- 溴 -4- 羥基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸 (46g). 向(R )-9-溴-4-羥基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲酸甲基酯(46f , 0.06 g, 0.185 mmol)於MeOH (0.5 mL)、THF (0.5 mL)及H2 O (0.1 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (15.49 mg, 0.369 mmol)。在50℃下將混合物攪拌0.5小時。LCMS顯示期望MS。TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.05)指示46f 完全消耗。濃縮混合物且傾倒至aq. HCl (1M)中以調節pH = 5 - 6。過濾沈澱物且乾燥，從而產生白色固體狀46g 。
(R )-9- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4- 羥基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲醯胺 (46h) . 向(R )-9-溴-4-羥基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲酸(46g , 0.06 g, 0.193 mmol)、4-[氯(二氟)甲氧基]苯胺(1h , 41.06 mg, 0.212 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (87.99 mg, 0.23 mmol)及DIEA (74.77 mg, 0.579 mmol, 100.77 uL)。在25℃下將混合物攪拌12小時。LCMS顯示期望MS。用乙酸乙酯(3 mL × 3)萃取混合物。用鹽水(5 mL × 2)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 , 乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.40)純化殘餘物，從而產生黃色油狀46h 。
(R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4- 羥基 -9-( 嗒嗪 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲醯胺 (46) . 向(R )-9-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-羥基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲醯胺(46h , 0.05 g, 0.103 mmol)、三丁基(嗒嗪-3-基)錫烷(75.84 mg, 0.205 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加三第三丁基磷烷鈀(5.25 mg, 10.27 umol)。在120℃下將混合物攪拌12小時。LCMS顯示期望MS。過濾混合物且傾倒至水中且用乙酸乙酯(5mL × 2)萃取。用鹽水(10 mL × 1)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-HPLC (FA，管柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：20%-50%, 12 min)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀46 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.31 (dd,J = 1.4, 5.0 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd,J = 5.1, 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 5.06-5.00 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 2.20 (br d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H)。實例 47 (2S ,3S )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 羥基甲基 )-3- 甲基 -5-(1H - 吡唑 -5- 基 )-2,3- 二氫苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b ] 噁唑 -7- 甲醯胺
(3S ,4S )-6- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-3- 羥基 -4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H - 苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b ][1,3] 噁嗪 -8- 甲醯胺 (47b) . 於0℃下向7-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-((2S ,3S )-3,4-二羥基丁-2-基)-2-(甲硫基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-甲醯胺(以與45a 類似之方式合成；47a , 10 mg, 0.018 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1M, 21.79 uL)。將溶液於20℃下在O2 下攪拌40 min。TLC顯示47a 消失且出現四個主斑點。LCMS檢測到期望MS且顯示反應完全。向混合物中逐滴添加NH4 Cl (10 mL)且用乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取反應物。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 0:1)純化殘餘物，從而產生白色固體狀47b 。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.01 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.29 (br d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.51 (dt,J = 5.2, 6.8 Hz, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 1.53 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。
(2S ,3S )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 羥基甲基 )-3- 甲基 -5-(1H - 吡唑 -5- 基 )-2,3- 二氫苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-b] 噁唑 -7- 甲醯胺 (47) . 於20℃下向(3S ,4S )-6-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羥基-4-甲基-3,4-二氫-2H -苯并[4,5]咪唑并[2,1-b ][1,3]噁嗪-8-甲醯胺(47c , 30 mg, 0.06 mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(34.74 mg, 0.179 mmol)於二噁烷(2 mL)及H2 O (0.2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (4.37 mg, 5.97 umol)、Boc2 O (6.51 mg, 0.03 mmol, 6.86 uL)及K3 PO4 (38.00 mg, 0.179 mmol)。將反應物於120℃下攪拌16 hr。LCMS檢測到期望MS且顯示反應完全。濃縮混合物以去除溶劑。藉由prep-TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1)純化殘餘物，從而產生白色固體狀47 。[M+1]+ (C22 H18 ClF2 N5 O4 )計算之MS質量要求m/z 490.1，LCMS實驗值m/z 490.1；1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 8.02 (s, 2H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 5.37 (br t,J = 6.6 Hz, 1H), 4.08-3.91 (m, 2H), 0.93 (br d,J = 6.4 Hz, 3H)。實例 48 (S )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2- 羥基 -2- 甲基 -9-(1H - 吡唑 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲醯胺
(S )-3- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4-(3- 羥基 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-5- 硝基苯甲醯胺 (48b) . 向3-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-氟-5-硝基苯甲醯胺(24c , 500 mg, 1.14 mmol)及(3S )-3-甲基六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽(48a , 206.98 mg, 1.36 mmol)於EtOH (6 mL)中之溶液中添加TEA (345.30 mg, 3.41 mmol, 474.97 uL)。將混合物於15℃下攪拌16 hr。LCMS顯示檢測到期望MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 3:1, Rf = 0.4)顯示生成新的斑點。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。藉由管柱層析(SiO2 , 石油醚/乙酸乙酯 = 60/1至1/1)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀548b 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 -d ) δ 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 3.38 (br s, 1H), 3.28-3.00 (m, 1H), 2.93 (br d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.61 (br s, 1H), 2.20 (br s, 1H), 1.89-1.63 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.53-1.39 (m, 1H)。
(S )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4-(3- 羥基 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-3- 硝基 -5-(1H - 吡唑 -5- 基 ) 苯甲醯胺 (48c) . 將(S )-3-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-(3-羥基-3-甲基六氫吡啶-1-基)-5-硝基苯甲醯胺(48b , 100 mg, 0.187 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(108.86 mg, 0.561 mmol)、K3 PO4 (119.09 mg, 0.561 mmol)、(Boc)2 O (20.41 mg, 0.094 mmol, 21.48 uL)及Pd(dppf)Cl2 (27.37 mg, 0.037 mmol)於二噁烷(1 mL)及H2 O (0.1 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次。將混合物於110℃下在N2 氣氛下攪拌16 hr。LCMS顯示檢測到期望ms。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 1:1, Rf = 0.45)顯示生成主斑點。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。藉由prep-TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯 = 1:1, Rf = 0.45)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀48c 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 -d ) δ 8.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.02 (br s, 2H), 2.85 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.70 (br d,J = 10.8 Hz, 1H), 1.75 (br d,J = 15.0 Hz, 2H), 1.46 (dt,J = 4.6, 13.5 Hz, 2H), 1.34 (br s, 1H), 1.25 (s, 3H)。
(S )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-2- 羥基 -2- 甲基 -9-(1H - 吡唑 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲醯胺 (48) . 向(S )-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-(3-羥基-3-甲基六氫吡啶-1-基)-3-硝基-5-(1H -吡唑-5-基)苯甲醯胺(48c , 20 mg, 0.038 mol)於AcOH (1 mL)中之溶液中添加Fe (21.40 mg, 0.383 mmol)。將混合物於35℃下攪拌1 hr。LCMS顯示檢測到期望MS。藉由添加EtOAc (15 mL)淬滅反應混合物。向混合物中添加NaHCO3 (50 mL)且用EtOAc (10mL × 3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(15mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由prep-HPLC (天然條件；管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5um；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：30%-45%, 10min)純化殘餘物，從而產生白色固體狀48 。[M+1]+ (C23 H20 ClF2 N5 O3 )計算之質量要求m/z 488.1，LCMS實驗值m/z 488.1。1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 8.25 (br s, 1H), 7.92-7.77 (m, 3H), 7.29 (br d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.63 (br s, 1H), 3.91-3.65 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 2H), 1.30 (s, 3H)。實例 49 ( 一般程序 W) (1R ,4R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4- 羥基 -1- 甲基 -9-(1H - 吡唑 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲醯胺
此一般程序W提供如應用於標題化合物之特定合成細節。額外化合物可根據此方法藉由改變胺及偶合劑來製備。
(R )-3- 溴 -4-(2- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-5- 硝基苯甲酸甲基酯 (49b) . 向3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(1a , 1000 mg, 3.60 mmol)於DIPEA (4.65 g, 35.97 mmol, 6.26 mL)中之溶液中添加(2R )-2-甲基六氫吡啶(49a , 713.40 mg, 7.19 mmol)。將混合物於40℃下攪拌16 hr。LCMS顯示檢測到期望MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 5:1,Rf = 0.60)顯示生成新的主斑點。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。用H2 O (5 mL)稀釋殘餘物並用EtOAc (5 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 , 石油醚/乙酸乙酯 = 50/1至10/1)純化殘餘物，從而產生白色固體狀49b 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.38 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.11 (br d,J = 11.5 Hz, 2H), 1.76 (br d,J = 13.1 Hz, 2H), 1.63 (br s, 1H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.39-1.23 (m, 1H), 0.83 (br s, 3H)。
(R )-3- 胺基 -5- 溴 -4-(2- 甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 苯甲酸甲基酯 (49c) . 向(R )-3-溴-4-(2-甲基六氫吡啶-1-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(49b , 0.78 g, 2.18 mmol)於AcOH (5 mL)中之溶液中添加Fe (1.22 g, 21.84 mmol)。將混合物於35℃下攪拌1 hr。LCMS顯示檢測到期望MS。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。將混合物用EtOAc溶解並用NaHCO3 洗滌。在減壓下濃縮有機層，從而產生褐色油狀49c ，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400MHz, CDCl3 -d ) δ = 7.49 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.56 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.38 (dt,J = 2.4, 11.8 Hz, 1H), 2.74 (br d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.90-1.67 (m, 3H), 1.66-1.38 (m, 3H), 1.35-1.19 (m, 2H), 0.81 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
(R )-9- 溴 -1- 甲基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲基酯 (49d) . 向(R )-3-胺基-5-溴-4-(2-甲基六氫吡啶-1-基)苯甲酸甲基酯(49c , 300 mg, 0.917 mmol)於2,2,2-三氟乙醇(2 mL)中之溶液中添加氯銥; (1Z,5Z)-環辛-1,5-二烯(92.38 mg, 0.138 mmol)。將混合物於80℃下在O2 氣氛下攪拌4 hr。LCMS顯示檢測到期望MS。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由prep-HPLC (天然條件；管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：30%-65%, 8min)純化殘餘物，從而產生褐色固體狀49d 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 -d ) δ 8.29 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.45 (br t,J = 6.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.27 (br dd,J = 5.0, 17.3 Hz, 1H), 3.01 (ddd,J = 6.4, 11.2, 17.9 Hz, 1H), 2.28-2.06 (m, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.52 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。
(1R )-4,9- 二溴 -1- 甲基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸甲基酯 (49e) . 向(R )-9-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲酸甲基酯(49d , 30 mg, 0.093 mmol)於CCl4 (1 mL)中之溶液中添加NBS (16.52 mg, 0.093 mmol)及AIBN (1.52 mg, 0.0093 mmol)。將混合物於50℃下攪拌12 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 0:1,Rf = 0.7)顯示形成具有低極性之新的斑點。添加AIBN (5.33 mg, 0.032 mmol)及NBS (8.26 mg, 0.046 mmol)。將混合物於50℃下攪拌12 hr。LCMS顯示檢測到期望MS。TLC (乙酸乙酯:石油醚= 2:1, Rf = 0.58)顯示形成新的斑點。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。藉由prep-TLC (SiO2 , 乙酸乙酯:石油醚 = 2:1, Rf = 0.58)純化殘餘物，從而產生白色固體狀49e 。1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 8.27 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.66-5.54 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.89-2.68 (m, 2H), 2.37 (br d,J = 15.4 Hz, 1H), 2.07 (br d,J = 13.8 Hz, 1H), 1.66 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 1.50 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。
(1R ,4R )-9- 溴 -4- 羥基 -1- 甲基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸甲基酯 (49f) .(1R ,4S )-9- 溴 -4- 羥基 -1- 甲基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸甲基酯 (49g) . 向(1R )-4,9-二溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲酸甲基酯(49e , 40 mg, 0.099 mmol)於MeCN (2 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀複合鹽(183.48 mg, 0.298 mmol)。將混合物於50℃下攪拌16 hr。LCMS顯示檢測到期望ms。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 1:2 Rf = 0.40)顯示形成新的斑點。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。藉由prep-HPLC (FA條件；管柱：Phenomenex Luna C18 100*30mm*5um；移動相：[水(0.2%FA)-ACN]；B%：15%-45%,10min)純化殘餘物，從而產生白色固體狀49f 及白色固體狀49g 。(49f )1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 8.29 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.54-5.43 (m, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.61 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.72-2.58 (m, 1H), 2.35 (tt,J = 3.5, 14.4 Hz, 1H), 2.07 (br dd,J = 2.6, 14.6 Hz, 1H), 1.92 (br d,J = 14.6 Hz, 1H), 1.50 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。(49g )1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 5.48-5.37 (m, 1H), 4.93 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.44-2.23 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 2H), 1.55 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。
(1R ,4R )-9- 溴 -4- 羥基 -1- 甲基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲酸 (49h) . 向(1R ,4R )-9-溴-4-羥基-1-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲酸甲基酯(49f , 15 mg, 0.044 mmol)於MeOH (1 mL)、THF (1 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (2.78 mg, 0.066 mmol)。將混合物於15℃下攪拌16 hr。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 0:1)顯示49f 剩餘且形成新的斑點。向反應混合物中添加LiOH.H2 O (927.89 ug, 0.022 mmol)。將混合物於15℃下攪拌16 hr。LCMS顯示檢測到期望ms。用HCl水溶液(1M)將混合物調節至pH = 4且濃縮，從而產生白色固體狀49h ，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 8.40 (d,J = 1.1 Hz, 2H), 5.67 (br t,J = 4.9 Hz, 1H), 5.20 (br d,J = 3.2 Hz, 1H), 2.71-2.40 (m, 2H), 2.18-1.99 (m, 2H), 1.67 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。
(1R ,4R )-9- 溴 -N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4- 羥基 -1- 甲基 -1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲醯胺 (49i) . 向(1R ,4R )-9-溴-4-羥基-1-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲酸(49h , 10 mg, 0.031 mmol)、4-[氯(二氟)甲氧基]苯胺(1h , 7.14 mg, 0.037 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加HATU (14.03 mg, 0.037 mmol)及DIEA (11.92 mg, 0.092 mmol, 16.07 uL)。將混合物於15℃下攪拌5 hr。LCMS顯示檢測到期望MS。TLC (乙酸乙酯:甲醇 = 10:1, Rf = 0.40)顯示形成新的斑點。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。用H2 O (10 mL)稀釋殘餘物並用EtAOc (10 mL × 3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 , 乙酸乙酯:甲醇 = 10:1)純化殘餘物，從而產生白色固體狀49i 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 -d ) δ 8.09 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.46 (br t,J = 5.8 Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 2.76-2.60 (m, 1H), 2.39-2.17 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.53 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。
(1R ,4R )-N -(4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯基 )-4- 羥基 -1- 甲基 -9-(1H - 吡唑 -5- 基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a ] 吡啶 -7- 甲醯胺 (49) . 將(1R ,4R )-9-溴-N -(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-羥基-1-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-甲醯胺(48i , 8 mg, 0.016 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(9.30 mg, 0.048 mmol)、K3 PO4 (10.17 mg, 0.048 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.17 mg, 1.60 umol)於二噁烷(2 mL)及H2 O (0.2 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次。將混合物在120℃下在N2 氣氛下攪拌16 hr。LCMS顯示檢測到期望MS。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。藉由prep-HPLC (天然條件；管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：35%-55%, 10min)純化殘餘物，從而產生白色固體狀49 。[M+1]+ (C23 H20 ClF2 N5 O3 )計算之質量要求m/z 488.1，LCMS實驗值m/z 488.1。1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 8.34 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.9 Hz, 3H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (br s, 1H), 5.14-4.94 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 1H), 2.25 (br t,J = 14.2 Hz, 1H), 2.04 (br d,J = 11.9 Hz, 1H), 1.73 (br d,J = 13.8 Hz, 1H), 0.88 (br d,J = 6.2 Hz, 3H)。
下表(表1)中之化合物係且可遵循上述程序類似地製得。表 1
實例 結構 LCMS m/z 1 H NMR 一般 程序
50 458.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.44 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.52 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.77 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.03 (quin,J = 6.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。 A
51 456.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.47 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.52-8.44 (m, 2H), 7.95 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.88 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 3.29 (dt,J = 3.7, 7.2 Hz, 1H), 0.84-0.75 (m, 2H), 0.49-0.41 (m, 2H)。 A
52 470.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.38 (s, 1 H) 8.89 (br s, 2 H) 8.43 (br s, 2 H) 8.22 (br s, 1 H) 7.67-7.88 (m, 3 H) 7.29 (br s, 1 H) 4.38 (br s, 1 H) 2.16-2.37 (m, 2 H) 1.99 (br d,J = 7.0 Hz, 2 H) 1.82 (br d,J = 9.9 Hz, 1 H) 1.63-1.72 (m, 1 H)。 A
53 486.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.35 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.50 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.31 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.67 (dd,J = 4.8, 10.6 Hz, 1H), 2.28-2.16 (m, 2H)。 A
54 484.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.45 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.51 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.22 (quin,J = 6.4 Hz, 1H), 1.86-1.64 (m, 6H), 1.64-1.37 (m, 2H)。 A
55 500.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.48 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.54 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 7.85 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (br d,J = 9.0 Hz, 2H), 3.87 (br dd,J = 3.7, 11.2 Hz, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 2.81 (br t,J = 11.4 Hz, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.80 (br d,J = 14.1 Hz, 2H)。 A
56 500.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 9.37 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.45 (br s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.71-7.86 (m, 3H), 7.29 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.51-4.64 (m, 1H), 3.94-4.07 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.44 (dt,J = 13.18, 6.53 Hz, 2H), 2.04-2.20 (m, 2H)。 A
57 500.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.45 (s, 1 H) 9.35 (s, 1 H) 9.06 (s, 2 H) 8.63 (s, 1 H) 8.51 (d,J = 1.8 Hz, 1 H) 7.94 (d,J = 9.3 Hz, 2 H) 7.81 (d,J = 1.5 Hz, 1 H) 7.36 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 4.85 (s, 1 H) 4.61 (t,J = 7.7 Hz, 1 H) 2.21-2.36 (m, 2 H) 1.77-1.88 (m, 2 H) 1.15 (s, 3 H)。 A
58 476.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.33 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.49 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.91-7.80 (m, 3H), 7.31 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.63 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.51 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 1.51 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。 A
59 474.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.36 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.53 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.86 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 2H), 1.35 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 A
60    474.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.46 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.52 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.07-3.91 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 2H), 1.32 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 A
61 488.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 10.46 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.51 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.81 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.89-4.61 (m, 1H), 4.04 (quin,J = 8.0 Hz, 1H), 2.59 (ddd,J = 3.3, 9.2, 15.3 Hz, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H)。 A
62 488.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.48 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.53 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.34-5.10 (m, 1H), 4.74 (quin,J = 7.2 Hz, 1H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.23-2.07 (m, 2H)。 A
63 470.0    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.47 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.53 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.91-7.97 (m, 2H), 7.83 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 3.75 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 0.63-0.74 (m, 1H), 0.30-0.39 (m, 2H), 0.12-0.22 (m, 2H)。 A
64 488.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.50 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.08 (br s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.53 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.83 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (br d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.59-3.40 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.38 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 A
65 488.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.42 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.59 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.45-4.36 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.41-3.40 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 1.57 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 A
66 502.1    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.43 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.73 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 1.45 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.55 (s, 3H)。 A
67 486.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.44 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H) 9.00 (br s, 2 H) 8.63 (s, 1 H) 8.50 (d,J = 1.8 Hz, 1 H) 7.88-8.02 (m, 2 H) 7.76 (d,J = 1.5 Hz, 1 H) 7.36 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 5.23 (d,J = 5.1 Hz, 1 H) 4.24-4.45 (m, 1 H) 3.69 (br s, 1 H) 2.68-2.79 (m, 1 H) 2.20 (ddd,J = 11.5, 5.5, 3.1 Hz, 1 H) 1.95 (br dd,J = 12.1, 6.4 Hz, 1 H) 1.69-1.82 (m, 1 H)。 A
68 488.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.30 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 0.89 (s, 6H)。 A
69 476.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.46 (s, 1 H) 9.35 (s, 1 H) 9.06 (br s, 2 H) 8.69 (s, 1 H) 8.54 (d,J = 1.8 Hz, 1 H) 7.94 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 7.79 (d,J = 1.5 Hz, 1 H) 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 2 H) 4.57-4.68 (m, 1 H) 4.45-4.56 (m, 1 H) 4.15-4.29 (m, 1 H) 1.42 (d,J = 6.6 Hz, 3 H)。 A
70 470.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.28 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.42 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.89 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 3.06 (td,J = 3.5, 6.9 Hz, 1H), 1.18 (tdd,J = 3.2, 6.3, 9.4 Hz, 1H), 1.02 (ddd,J = 3.7, 5.8, 9.6 Hz, 1H), 0.64 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.39 (q,J = 6.2 Hz, 1H)。 A
71 500.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.47 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.52 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.93 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 3.65 (br s, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.21 (br d,J = 6.6 Hz, 1H)。 A
72 416.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.35-9.27 (m, 3H), 9.08 (s, 1H), 8.45 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 9.0 Hz, 2H)。 A
73 500.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.29 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.45 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 3H), 7.29 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.07 (dd,J = 3.1, 14.8 Hz, 1H), 3.94 (dd,J = 8.2, 14.8 Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.67-3.54 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 3H), 1.32-1.23 (m, 1H)。 A
74 486.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.48 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.53 (s, 2H), 7.94 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.83 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 (br s, 1H), 4.08-3.93 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.22-1.94 (m, 2H)。 A
75 486.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 10.47 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.56-8.46 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.81 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.52 (br s, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.68 (dt,J = 5.4, 8.8 Hz, 2H), 2.19-2.07 (m, 2H)。 A
76 500.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.25-9.42 (m, 1 H) 9.04 (s, 2 H) 8.48 (d,J = 1.7 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 7.77-7.94 (m, 3 H) 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 4.50-4.56 (m, 1 H) 4.20-4.31 (m, 1 H) 3.71-3.81 (m, 1 H) 3.65 (dd,J = 6.2, 4.4 Hz, 1 H) 2.54-2.67 (m, 1 H) 2.36-2.49 (m, 1 H) 0.67 (d,J = 6.2 Hz, 3 H)。 A
77 502.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.32 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.47 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.90-7.79 (m, 3H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.98 (dd,J = 6.5, 10.0 Hz, 1H), 3.89 (dd,J = 6.0, 9.9 Hz, 1H), 3.76 (dd,J = 3.5, 9.7 Hz, 1H)。 A
78 502.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.31 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.47 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 3H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 3.98 (dd,J = 6.6, 10.1 Hz, 1H), 3.89 (dd,J = 5.7, 9.9 Hz, 1H), 3.76 (dd,J = 3.6, 9.8 Hz, 1H)。 A
79 502.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.31 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.47 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 3H), 7.30 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.36 (br d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.26 (br d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.14 (dd, J =  5.2, 10.2 Hz, 1H), 4.04 (dd,J = 5.2, 10.7 Hz, 1H), 3.61 (dd,J = 2.6, 10.2 Hz, 1H)。 A
80 444.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.33 (br d,J = 6.2 Hz, 2H), 7.95 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 (br d,J = 9.0 Hz, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.67 (br s, 1H), 3.47 (br s, 1H), 0.78 (br s, 2H), 0.63 (br s, 2H)。 B
81 473.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.45 (s, 1H), 8.75-8.66 (m, 2H), 8.47 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (br d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.84 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.24 (td,J = 3.4, 6.9 Hz, 1H), 0.75 (br s, 2H), 0.43 (br d,J = 6.4 Hz, 2H)。 B
82 486.2 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.43 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.39 (tt,J = 3.7, 7.0 Hz, 1H), 1.01-0.92 (m, 2H), 0.77-0.68 (m, 2H)。 B
83 506.2 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 9.42 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (br s, 2H), 4.42 (br s, 1H), 2.99-2.68 (m, B4H)。 B
84 486.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.35 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.49 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.78 (quin,J = 7.0 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 2H)。 B
85 446.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.52 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (br d,J = 8.9 Hz, 3H), 7.29 (br d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (br s, 1H), 4.79-4.66 (m, 1H), 1.39 (br d,J = 6.4 Hz, 6H)。 B
86 475.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.45 (s, 1H), 8.76 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.68 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 8.51 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (br d,J = 9.8 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.37 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.12-4.03 (m, 1H), 1.32 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。 B
87 484.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.76 (s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (br d,J = 8.6 Hz, 2H), 3.32 (br t,J = 7.4 Hz, 1H), 1.38 (br s, 1H), 1.21 (br d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.56 (br s, 1H), 0.41 (br s, 1H), 0.20-0.12 (m, 1H), 0.01 (br d,J = 4.0 Hz, 1H)。 B
88 484.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.76 (s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (br d,J = 8.6 Hz, 2H), 3.32 (br t,J = 7.4 Hz, 1H), 1.38 (br s, 1H), 1.21 (br d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.56 (br s, 1H), 0.41 (br s, 1H), 0.20-0.12 (m, 1H), 0.01 (br d,J = 4.0 Hz, 1H)。 B
89 488.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.82 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.45 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。 B
90 462.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.52 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 7.90 (d,J = 1.8 Hz, 1 H) 7.79-7.88 (m, 3 H) 7.29 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 6.65 (d,J = 2.0 Hz, 1 H) 4.71 (br s, 1 H) 3.57-3.75 (m, 2 H) 1.44 (d,J = 6.8 Hz, 3 H) B
91 472.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 9.31 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.72 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)。 B
92 480.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 9.31 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.34 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.05-7.96 (m, 2H), 7.74 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.82-5.44 (m, 1H), 4.16 (dt,J = 2.8, 14.7 Hz, 2H)。 B
93 486.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.30 (s, 1 H) 9.05 (s, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 7.76-7.93 (m, 3 H) 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 3.64-3.92 (m, 1 H) 2.95 (br d,J = 4.0 Hz, 1 H) 1.30 (br s, 1 H) 1.08 (br s, 2 H) 0.35 (br s, 1 H)。 B
94 470.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.45 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H) 9.10 (s, 2 H) 8.44-8.55 (m, 2 H) 7.94 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 7.80 (d,J = 1.5 Hz, 1 H) 7.36 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 1.22 (s, 3 H) 1.14 (br s, 2 H) 0.53 (br s, 2 H)。 B
95 462.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d)) δ 8.76 9.07 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72-7.55 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.17 (br d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.85 (br d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.48 (br d,J = 8.6 Hz, 1H), 1.44 (br d,J = 6.8 Hz, 3H)。 B
96 494.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.32 (s, 1H), 9.00 (br s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.29 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 6.14-5.83 (m, 1H), 4.45-4.32 (m, 1H), 1.66 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。 B
97 463.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.23 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.30 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 4.42-4.34 (m, 1H), 1.45 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。 B
98 494.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.32 (s, 1H), 9.00 (br s, 2H), 8.59 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 3H), 7.29 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 6.15-5.82 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 1H), 1.66 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。 B
99 474.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.31 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.45 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.29 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 0.83 (d,J = 6.4 Hz, 2H)。 B
100 486.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.31 (s, 1 H) 9.08 (s, 2 H) 8.37-8.54 (m, 2 H) 7.80-7.94 (m, 3 H) 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 4.55 (dd,J = 7.5, 6.6 Hz, 2 H) 4.31 (d,J = 7.5 Hz, 2 H) 4.24 (t,J = 6.2 Hz, 2 H) 3.00-3.11 (m, 1 H)。 B
101 474.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ = 9.05 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.20 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.04 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 1H), 0.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 B
102    483.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ = 9.34 (s, 1H), 9.08 (br s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 3H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.47-4.38 (m, 1H), 3.06-2.87 (m, 2H), 1.64 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 B
103    483.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 )δ 9.34 (s, 1H), 9.07 (br s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 3H), 7.29 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.45-4.39 (m, 1H), 3.03-2.86 (m, 2H), 1.63 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 B
104 500.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.37 (s, 1 H) 9.12 (s, 2 H) 8.35-8.61 (m, 2 H) 7.82-7.90 (m, 3 H) 7.30 (d,J = 8.9 Hz, 2 H) 4.77 (t,J = 7.1 Hz, 1 H) 4.56-4.63 (m, 1 H) 4.41 (dd,J = 9.8, 6.5 Hz, 1 H) 4.11 (dt,J = 15.3, 6.1 Hz, 2 H) 3.57 (br s, 1 H) 1.33 (d,J = 6.7 Hz, 3 H)。 B
105 482.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.85 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 1.65 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。 B
106    482.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93-7.77 (m, 2H), 7.92-7.74 (m, 1H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 6.69 (br s, 1H), 6.00 (br d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.12-5.90 (m, 1H), 5.19 (br s, 1H), 1.65 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。 B
107 472.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.44 (s, 1H), 9.63 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 8.24 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 7.92 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 1.36 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。 C
108 461.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.47 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.63-8.51 (m, 2H), 8.20 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.92 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。 C
109 432.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.15 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.77 (br d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (br s, 1H), 7.21 (br d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (br s, 1H), 3.79 (br s, 3H), 2.65-2.52 (m, 3H)。 C
110 488.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.39 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H) 9.02 (s, 2 H) 8.35 (d,J = 1.8 Hz, 1 H) 7.92 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 7.66 (d,J = 1.5 Hz, 1 H) 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 2 H) 4.95 (t,J = 5.3 Hz, 1 H) 4.14-4.27 (m, 1 H) 3.66 (br s, 1 H) 3.41-3.56 (m, 1 H) 2.67 (s, 3 H) 1.29 (br d,J = 7.1 Hz, 3 H)。 D
111 508.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.50 (s, 1 H) 9.37 (s, 1 H) 9.12 (s, 2 H) 8.59 (d,J = 1.5 Hz, 1 H) 7.89-7.97 (m, 2 H) 7.86 (d,J = 1.5 Hz, 1 H) 7.43-7.73 (m, 1 H) 7.37 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 4.26-4.57 (m, 1 H) 1.36 (d,J = 7.1 Hz, 6 H)。 D
112 470.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.33 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.83 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 3H), 0.63-0.55 (m, 2H), 0.47-0.39 (m, 2H)。 D
113 472.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.40 (s, 1 H) 9.35 (s, 1 H) 9.07 (s, 2 H) 8.36 (d,J = 1.5 Hz, 1 H) 7.92 (d,J = 9.3 Hz, 2 H) 7.69 (d,J = 1.5 Hz, 1 H) 7.36 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 4.13-4.34 (m, 1 H) 2.70 (s, 3 H) 1.34 (d,J = 7.1 Hz, 6 H)。 D
114 542.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.31 (s, 1 H) 9.03 (s, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 7.83 (br d,J = 8.9 Hz, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.29 (br d,J = 8.7 Hz, 2 H) 4.45 (dt,J = 14.1, 6.9 Hz, 1 H) 4.10 (br dd,J = 11.5, 3.4 Hz, 2 H) 3.64 (br t,J = 11.8 Hz, 2 H) 3.43 (br t,J = 11.5 Hz, 1 H) 2.13-2.32 (m, 2 H) 1.91 (br d,J = 12.3 Hz, 2 H) 1.48 (br d,J = 7.1 Hz, 6 H)。 D
115 496.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.23 (br s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.99-7.87 (m, 4H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.36 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 6.62 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。 D
116 470.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.36 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.29 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 7.70 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.18-0.97 (m, 4H)。 E
117 488.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.44 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.46 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.82 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)。 E
118 480.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.93 (dd,J = 3.9, 5.1 Hz, 3H), 7.66-7.33 (m, 3H), 3.57 (s, 3H)。 E
119 484.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.42 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.44 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.76 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 3.88 (quin,J = 8.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.45 (br d,J = 8.9 Hz, 4H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 1H)。 E
120 460.2 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.35 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.57 (s, 3H)。 F
121 474.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.34 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.46 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.56 (d,J = 4.3 Hz, 6H)。 F
122 460.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.14 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.36 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (br s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.04 (br s, 4H)。 G
123 486.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.30 (s, 1 H) 9.06 (s, 2 H) 8.37 (d,J = 1.3 Hz, 1 H) 7.80-7.88 (m, 3 H) 7.29 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 4.98-5.20 (m, 2 H) 3.95-4.05 (m, 1 H) 3.61-3.72 (m, 2 H) 1.26 (d,J = 6.1 Hz, 3 H)。 G
124 486.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d) δ 9.37 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81-7.69 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 5.21 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 4.99 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 1.31 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。 G
125    486.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.32 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.39 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 3H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.16-4.96 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.95 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 1.00 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 G
126 486.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.32 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.39 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 3H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.19-4.97 (m, 2H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.95 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 1.00 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 G
127 476.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.96 (br s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.97-7.83 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.31 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 6.53 (br s, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.31 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。 H
128 502.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.29 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.16 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.65 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.66 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (quin,J = 6.8 Hz, 1H), 1.54 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。 H
129    499.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 9.39 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.29 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.69 (br t,J = 7.1 Hz, 1H), 3.71-3.47 (m, 2H), 2.81-2.58 (m, 2H), 1.26 (s, 2H)。 J
130 494.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.41 (br s, 1H), 8.06 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.48-7.18 (m, 4H), 6.72 (br s, 1H), 3.49 (td,J = 3.3, 7.2 Hz, 1H), 0.77 (br s, 2H), 0.66 (br d,J = 5.7 Hz, 2H)。 E
131 464.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 6.67 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.23-5.05 (m, 1H), 4.58 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 1.53 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。 E
132 526.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.53 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.06 (br s, 2H), 8.60 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.97-7.84 (m, 3H), 7.70-7.50 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 4.74-4.48 (m, 3H), 1.44 (br d,J = 6.0 Hz, 3H) E
133 474.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.16 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (br d,J = 9.0 Hz, 3H), 7.89 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (br d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.13-4.91 (m, 3H), 4.14 (br dd,J = 2.9, 11.9 Hz, 1H), 3.96 (br d,J = 11.9 Hz, 1H), 0.86 (br d,J = 6.5 Hz, 3H)。 G
134 462.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.44 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.90- 7.83 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 4.95- 4.92 (m, 1H), 1.48 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。 M
135 526.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.32 (s, 1H), 9.01 (br s, 2H), 8.53 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 3H), 7.45-7.16 (m, 3H), 4.83-4.67 (m, 2H), 4.64-4.43 (m, 1H), 1.50 (br d,J = 7.1 Hz, 3H)。 E
136 513.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.17-5.12 (m, 2H), 5.10-5.03 (m, 4H), 4.20-4.10 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 3H) G
137 464.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.56-8.50 (m, 1H), 8.43-8.35 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 3H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.70-6.63 (m, 1H), 5.03-4.89 (m, 1H), 4.58 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。 E
138 514.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.00 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.45-7.15(m, 3H), 6.67 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.14 (br dd,J = 6.2, 12.8 Hz, 1H), 4.75-4.46 (m, 2H), 1.53 (br d,J = 6.7 Hz, 3H)。 E,K
139 460.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.83 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (br d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.58 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 3.87 (td,J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.38 (br d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (br d,J = 6.5 Hz, 3H)。 E
140 460.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.46 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.41 (d,J = 1.5 Hz, 1 H) 7.95 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 7.89-7.81 (m, 2 H) 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 2 H) 6.59 (d,J = 2.0 Hz, 1 H) 4.90-4.71 (m, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 1.35 (d,J = 6.6 Hz, 6 H)。 E
141 474.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.16 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.32 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 6.77 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.30-5.22 (m, 1H), 4.86-4.81 (m, 2H), 2.65 (dt,J = 6.3, 15.5 Hz, 1H), 2.15 (dd,J = 2.4, 15.1 Hz, 1H), 1.08 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 N
142 486.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 9.35 (s, 1H), 8.93 (br s, 2H), 8.08 (br s, 2H), 7.73 (br d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 4.56 (br d,J = 9.5 Hz, 2H), 4.22 (br s, 1H), 2.55 (br s, 1H), 1.90 (br d,J = 14.1 Hz, 1H), 0.98 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 N   
143 463.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.13 (s, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.40 (d,J = 1.7 Hz, 1 H) 7.84 (d,J = 9.2 Hz, 2 H) 7.81 (d,J = 1.7 Hz, 1 H) 7.29 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 4.33-4.16 (m, 1 H) 1.40 (d,J = 6.7 Hz, 6 H) E,I
144 491.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.17 (s, 1 H) 8.79 (s, 1 H) 8.32 (d,J = 1.7 Hz, 1 H) 7.87-7.84 (m, 1 H) 7.83-7.80 (m, 2 H) 7.29 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 5.13-5.04 (m, 1 H) 5.02-4.94 (m, 1 H) 4.27-4.18 (m, 1 H) 4.16-4.07 (m, 1 H) 3.95 (d,J = 12.1 Hz, 1 H) 1.02 (d,J = 6.5 Hz, 3 H) G,I
145 458.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.34 (dd,J = 5.0, 1.5 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.51 (d,J = 1.6 Hz, 1 H) 8.17 (dd,J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H) 8.00-7.94 (m, 2 H) 7.88-7.83 (m, 2 H) 7.31 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 4.49-4.34 (m, 1 H) 1.38 (d,J = 6.7 Hz, 6 H) M
146 475.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.49 (s, 1 H) 8.39 (d,J = 1.6 Hz, 2 H) 8.05-7.80 (m, 3 H) 7.37 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 5.13-4.94 (m, 2 H) 4.94-4.82 (m, 1 H) 4.00 (s, 2 H) 0.87 (d,J = 6.5 Hz, 3 H)。 G,L
147 513.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.67 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.11-6.78 (m, 1H), 4.51 (td,J = 6.9, 14.0 Hz, 1H), 1.35 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。 E
148 491.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.49 (s, 1H), 9.33 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.01-7.89 (m, 3H), 7.36 (br d,J = 8.6 Hz, 2H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.18-3.87 (m, 2H), 0.84 (br d,J = 6.5 Hz, 3H) G
149 490.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.39 (br d,J = 5.7 Hz, 1H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.39 (br d,J = 12.7 Hz, 1H), 2.46 (br d,J = 3.5 Hz, 2H), 1.13 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 N
150 502.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.30 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 9.08 (br s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.28 (br d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.36 (br s, 1H), 3.58-3.42 (m, 1H), 3.12 (br d,J = 13.5 Hz, 1H), 2.49-2.35 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.04 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 N
151 513.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.98 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.71 (br d,J = 7.1 Hz, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.17-6.88 (m, 1H), 4.72-4.58 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 1H), 1.44 (br d,J = 6.4 Hz, 6H) E,I
152 476.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.75 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.52-5.38 (m, 1H), 4.33 (dd,J = 7.5, 11.2 Hz, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 3H)。 N
153 510.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.45 (s, 1H), 9.21-9.13 (m, 2H), 8.75-8.62 (m, 1H), 8.43 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.12-4.90 (m, 2H), 4.14-3.95 (m, 2H), 3.90 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 0.83 (br d,J = 6.4 Hz, 3H)。 G
154 491.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.14 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.08 (d,J = 1.5 Hz, 1 H) 7.91-7.77 (m, 2 H) 7.69 (d,J = 1.8 Hz, 1 H) 7.28 (d,J = 9.3 Hz, 2 H) 4.67-4.53 (m, 2 H) 4.39 (td,J = 6.0, 2.3 Hz, 1 H) 2.63-2.44 (m, 1 H) 1.99-1.93 (m, 1 H) 1.00 (d,J = 6.4 Hz, 3 H) N
155 458.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 3H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.06 (br s, 1H), 3.22-2.91 (m, 3H), 2.36-2.26 (m, 1H), 0.86 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 G
156 486.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.48 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.42 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 2.3, 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.84 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.16-4.87 (m, 2H), 4.23-4.02 (m, 2H), 3.97-3.86 (m, 1H), 0.79 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 G,I
157 491.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.41 (s, 1H), 9.32 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.17-8.08 (m, 2H), 7.93 (br d,J = 9.3 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.89 (br s, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 2.33 (br s, 1H), 1.92 (br d,J = 12.2 Hz, 1H), 0.83 (br d,J = 6.4 Hz, 3H)。 N,I
158 510.2 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.12-9.03 (m, 2H), 8.52 (br s, 1H), 8.11 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.67 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.70-4.52 (m, 2H), 4.26 (br s, 1H), 2.65-2.45 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 1H), 0.96 (d,J = 6.5 Hz, 3H) N
159 491.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.21 (s, 1 H) 8.36 (d,J = 1.6 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.90 (d,J = 1.6 Hz, 1 H) 7.84 (d,J = 9.0 Hz, 2 H) 7.30 (d,J = 8.9 Hz, 2 H) 5.14-5.08 (m, 1 H) 5.01 (s, 1 H) 4.45-4.34 (m, 1 H) 4.13 (dd,J = 12.2, 2.9 Hz, 1 H) 3.97 (d,J = 12.1 Hz, 1 H) 1.12 (d,J = 6.6 Hz, 3 H) G
160 475.2 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.09 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 8.32 (d,J = 1.3 Hz, 1 H) 7.90-7.77 (m, 3 H) 7.30 (d,J = 8.9 Hz, 2 H) 5.09 (s, 1 H) 5.00 (s, 1 H) 4.37 (br dd,J = 6.8, 2.1 Hz, 1 H) 4.14 (br dd,J = 12.2, 2.8 Hz, 1 H) 4.01 (d,J = 12.0 Hz, 1 H) 1.16 (d,J = 6.6 Hz, 3 H) G
161 491.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ = 8.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.31 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.23-5.20 (m, 1H), 5.15-4.99 (m, 2H), 4.20 (dd,J = 3.2, 12.5 Hz, 1H), 4.02 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 0.99 (d,J = 6.4 Hz, 3H)    G,M
162 505.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (br d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.31 (br d,J = 8.2 Hz, 2H), 5.13-5.00 (m, 2H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.16 (br d,J = 9.9 Hz, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.04-0.99 (m, 3H)。 G
163 516.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.43 (s, 1H), 8.38 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.14-4.97 (m, 2H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.19 (dd,J = 3.1, 12.3 Hz, 1H), 4.02 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 1.03 (d,J = 6.6 Hz, 3H) G,M
164 492.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.35 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 3H), 7.29 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.16-4.95 (m, 2H), 4.76 (br s, 1H), 4.14 (dd,J = 3.2, 12.5 Hz, 1H), 4.00 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 1.09 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 G,M
165 492.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (br d,J = 8.6 Hz, 2H), 5.04 (br s, 1H), 4.80 (br d,J = 7.7 Hz, 2H), 2.61 (br d,J = 8.2 Hz, 1H), 2.13 (br d,J = 14.8 Hz, 1H), 1.14 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 N,M
166 488.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 3H), 7.66 (br s, 1H), 7.29 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.15-4.95 (m, 2H), 4.49 (br s, 1H), 4.10 (dd,J = 2.9, 12.1 Hz, 1H), 3.95 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 2.10 (br s, 3H), 1.03 (br d,J = 6.4 Hz, 3H)。 G
167 486.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.33 (dd,J = 1.5, 4.9 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 5.07 (q,J = 16.1 Hz, 2H), 4.78 (br s, 1H), 4.30-3.88 (m, 2H), 0.88 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 G,Q
168 502.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 9.37- 9.31 (m, 1H), 9.04- 8.84 (m, 2H), 8.22 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76- 7.71 (m, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.27- 7.25 (m, 1H), 5.20- 5.10 (m, 1H), 5.03- 4.92 (m, 1H), 4.32 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 4.05 (dd,J = 2.6, 12.5 Hz, 1H), 3.92 (br d,J = 3.5 Hz, 1H), 3.67- 3.57 (m, 1H), 3.43 (br d,J = 10.1 Hz, 1H)。 O
169 488.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.16-8.22 (m, 1H), 7.83 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.19 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.61-6.56 (m, 1H), 5.00-4.84 (m, 2H), 4.64-4.43 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 1.60-1.44 (m, 1H), 1.22-1.02 (m, 1H), 0.48-0.39 (m, 3H) G
170 432.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.47-8.28 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.90-7.77 (m, 3H), 7.37-7.20 (m, 2H), 6.73-6.54 (m, 1H), 4.38-4.02 (m, 2H), 1.10-0.98 (m, 3H)。 E
171 (任意地分配立體化學) 474.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.86-7.76 (m, 4H), 7.25 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 6.59 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.34-5.25 (m, 1H), 4.33 (br d,J = 4.9 Hz, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H)。 P
172 (任意地分配立體化學) 474.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.71 (br s, 1H), 7.19 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 6.52 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.27-5.21 (m, 1H), 4.26 (br d,J = 4.9 Hz, 1H), 3.00 (dd,J = 4.9, 17.1 Hz, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 2H) P
173 499.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.62-8.47 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.21-4.94 (m, 2H), 4.78-4.63 (m, 1H), 4.23-3.93 (m, 2H), 1.05 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 G,M
174 470.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.31 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.38 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.89-7.79 (m, 3H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.17-4.94 (m, 2H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.95 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 1.04-0.95 (m, 3H)。 G
175 458.2 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.29 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.13-4.93 (m, 3H), 4.16 (br dd,J = 3.0, 12.0 Hz, 1H), 3.98 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 1.00 (br d,J = 6.4 Hz, 3H)。 G
176 486.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.44 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 9.27 (dd,J = 1.0, 5.3 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (dd,J = 2.3, 5.3 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.62 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.61-4.42 (m, 2H), 4.25 (dt,J = 3.0, 6.2 Hz, 1H), 2.58-2.39 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 3H)。 N,I
177 474.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 4H), 7.28 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 4.25 (br t,J = 4.0 Hz, 1H), 4.00 (br dd,J = 3.4, 13.0 Hz, 1H), 3.75 (br dd,J = 3.4, 13.2 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H)。 P
178 502.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 9.22 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 9.04 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 5.08- 5.00 (m, 1H), 4.89 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 4.30 (br d,J = 11.5 Hz, 1H), 4.05 (br d,J = 10.1 Hz, 2H), 3.56 (br dd,J = 7.1, 10.8 Hz, 1H), 3.47- 3.36 (m, 1H)。 O,I
179 475.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.40 (dd,J = 2.0, 11.2 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.45 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 5.67 (br dd,J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 5.14-4.98 (m, 2H), 4.23 (dd,J = 3.4, 12.2 Hz, 1H), 4.07 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 1.16 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 G,I
180 490.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.34 (br s, 1H), 7.90-7.79 (m, 4H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.30 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 4.76-4.76 (m, 1H), 4.77 (br s, 1H), 1.73 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.46 (dd,J = 7.1, 12.0 Hz, 6H)。 R
181 474.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.39-8.29 (m, 1H), 7.92-7.80 (m, 4H), 7.29 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.01 (dd,J = 4.3, 6.1 Hz, 1H), 3.96-3.65 (m, 2H), 2.25-1.90 (m, 4H)。 P
182 499.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.40 (s, 1H), 7.94 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.16-4.95 (m, 2H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.14 (dd,J = 2.8, 12.2 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 1.07 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 G,Q
183 474.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.87-7.78 (m, 4H), 7.32-7.25 (m, 2H), 6.63 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H)。 P
184 508.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.53 (dd,J = 1.2, 2.2 Hz, 1H), 9.42 (dd,J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 2.4, 5.4 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.51-7.36 (m, 1H), 7.32 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 4.49 (td,J = 7.2, 13.9 Hz, 1H), 1.54-1.43 (m, 6H)。 D,I
185 486.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.22 (dd,J = 1.4, 5.0 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.19 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.79 (br d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 1H), 0.76 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 N,Q
186 494.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.60-9.56 (m, 1H), 9.42 (dd,J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 8.58 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 2.2, 5.1 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.32 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 7.26-7.10 (m, 1H), 4.19 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 I
187 476.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 3H), 7.30 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.18 (q,J = 6.3 Hz, 1H), 4.58-4.29 (m, 2H), 1.74 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (br t,J = 7.2 Hz, 3H)。 R
188 476.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 3H), 7.30 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.18 (q,J = 6.3 Hz, 1H), 4.58-4.29 (m, 2H), 1.74 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (br t,J = 7.2 Hz, 3H)。 R
189 493.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.46 (s, 1H), 9.39 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 2.3, 5.2 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 6.13-5.82 (m, 1H), 4.39 (br s, 1H), 1.68 (d,J = 7.1 Hz, 3H) J
190 462.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 8.34 (s, 1H), 7.91 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (br d,J = 9.0 Hz, 3H), 7.29 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 6.66 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.37 (br d,J = 15.2 Hz, 2H), 0.99 (t,J = 6.9 Hz, 3H) R
191 502.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.29 (dd,J = 1.3, 5.1 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 1.4, 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 5.1, 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.15-4.99 (m, 2H), 4.67 (br s, 1H), 4.28 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 4.12 (dd,J = 3.0, 12.5 Hz, 1H), 3.45 (dd,J = 8.3, 10.9 Hz, 1H), 3.20 (dd,J = 5.1, 10.8 Hz, 1H)。 O
192 493.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.36-9.32 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 6.16-5.88 (m, 2H), 4.95 (br d,J = 7.5 Hz, 1H), 1.72 (d,J = 7.1 Hz, 3H) J,I
193 508.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.36 (dd,J = 1.5, 4.9 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.51-7.22 (m, 3H), 4.50-4.41 (m, 1H), 1.43 (d,J = 7.3 Hz, 6H) J,I
194 490.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.36 (dd,J = 1.4, 5.0 Hz, 1H), 8.59 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd,J = 5.1, 8.6 Hz, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.38-7.11 (m, 3H), 4.40-4.32 (m, 2H), 0.89 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 J,I
195 488.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.32 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.41 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.91-7.76 (m, 3H), 7.30 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.19 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 4.28-4.00 (m, 2H), 1.75 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (t,J = 7.2 Hz, 3H) R
196 488.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.34 (dd,J = 1.5, 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.85 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.21 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 4.50-4.19 (m, 2H), 1.76 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (t,J = 7.1 Hz, 3H) R,I
197 463.2 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 7.88-7.82 (m, 3H), 7.49 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.07-4.93 (m, 3H), 4.29-4.22 (m, 3H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.79 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 2.39 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (d,J = 6.5 Hz, 3H) G
198 502.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.31 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.40 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.75 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.29 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 4.59-4.44 (m, 1H), 1.75 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.46 (t,J = 7.2 Hz, 6H) R
199 502.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.34 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16-8.06 (m, 1H), 7.95 (dd,J = 5.1, 8.4 Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 3H), 7.29 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.30 (q,J = 6.1 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 1.75 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (br t,J = 6.7 Hz, 6H) R,I
200 488.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.18 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.04 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.20 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.21 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 4.97 (dd,J = 3.1, 8.9 Hz, 1H), 4.56 (br dd,J = 3.2, 8.2 Hz, 1H), 3.16 (dd,J = 2.9, 12.2 Hz, 1H), 2.79 (dd,J = 3.3, 12.1 Hz, 1H) S
201 480.0 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.32 (br d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (br d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.97 (br dd,J = 5.0, 8.5 Hz, 1H), 7.87 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (br d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.13-5.84 (m, 1H), 4.87-4.78 (m, 2H) J,I
202 486.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 9.34 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.29 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.72 (br d,J = 10.1 Hz, 3H), 7.23 (s, 2H), 5.14 (br s, 1H), 3.63 (br dd,J = 7.2, 12.1 Hz, 2H), 2.35-2.19 (m, 2H), 2.07 (br d,J = 9.4 Hz, 1H), 1.95 (br s, 1H) P
203 514.2 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 8.28 (s, 1H), 7.91 (br d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 (br d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.12-4.95 (m, 3H), 4.22-3.92 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.12-0.97 (m, 5H), 0.83 (br d,J = 2.4 Hz, 2H) J,Q
204 485.11 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.50 (s, 1H), 9.37 (dd,J = 1.4, 5.0 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.11 (dd,J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.99-7.83 (m, 4H), 7.36 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.16 (br d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.10 (br d,J = 1.5 Hz, 1H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.45 (br dd,J = 3.9, 12.6 Hz, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H) T,I
205 525.1 1H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.35 (br d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (br d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.06-7.94 (m, 2H), 7.85 (br d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 4.77 (br s, 3H), 1.53 (br d,J = 5.5 Hz, 3H) J,I
206 473.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.34 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.16 (dd,J = 1.2, 8.6 Hz, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.87 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.46-4.30 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 2H), 1.47 (d,J = 7.0 Hz, 3H) J,I
207 488.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.25 (dd,J = 1.4, 5.0 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (dd,J = 1.7, 8.5 Hz, 2H), 7.92 (dd,J = 5.0, 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.36-5.28 (m, 1H), 5.23 (dd,J = 2.9, 8.2 Hz, 1H), 5.09 (dd,J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 3.36 (dd,J = 2.8, 12.2 Hz, 1H), 2.99 (dd,J = 3.4, 12.0 Hz, 1H)。 S
208 (任意地分配立體化學) 486.2 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.30 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.34 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.79 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (br d,J = 4.2 Hz, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.76-3.65 (m, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.13 (br dd,J = 5.0, 17.3 Hz, 1H), 2.16-2.02 (m, 2H) T
209 (任意地分配立體化學) 486.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.29 (s, 1H), 9.08-9.01 (m, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.33 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.79 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.38 (br d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.96-3.82 (m, 1H), 3.70 (td,J = 5.6, 11.5 Hz, 1H), 3.35 (br d,J = 4.2 Hz, 1H), 3.12 (br dd,J = 5.0, 17.3 Hz, 1H), 2.17-2.01 (m, 2H) T
210  (任意地分配立體化學) 486.2 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.32 (dd,J = 1.2, 5.0 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.85 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.38 (br d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.14 (br dd,J = 5.0, 17.5 Hz, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H) T,I
211 (任意地分配立體化學) 486.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.36-9.26 (m, 1H), 8.37 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.84 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (br d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.37 (br d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.13 (br dd,J = 5.1, 17.2 Hz, 1H), 2.16-1.97 (m, 2H) T,I
212 474.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.32 (br s, 1H), 8.25 (br d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.94 (br d,J = 13.9 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.31 (br s, 2H), 4.27 (br d,J = 5.7 Hz, 3H), 3.91 (br d,J = 7.1 Hz, 2H), 0.90 (br d,J = 6.6 Hz, 3H) H,I
213 462.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.91-7.75 (m, 4H), 7.29 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.09-3.95 (m, 2H), 0.94 (br t,J = 7.0 Hz, 3H) H
214 477.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ = 9.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.34 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.78 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.18 (q,J = 6.6 Hz, 1H), 4.39-4.16 (m, 2H), 1.74 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (t,J = 7.2 Hz, 3H) R
215 475.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.24 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.32 (br dd,J = 3.0, 5.4 Hz, 1H), 4.07 (dd,J = 3.6, 12.5 Hz, 1H), 3.83 (dd,J = 3.9, 12.5 Hz, 1H), 3.26 (dd,J = 7.2, 9.4 Hz, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 2H) T
216 (任意地分配立體化學) 489.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 3H), 7.78 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 6.65 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.63 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.47 (br d,J = 12.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 0.99 (br d,J = 6.7 Hz, 3H) U
217 502.2 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.30 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 7.84-7.72 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.28 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 2H), 2.56-2.37 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 1H) V
218 474.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.30 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.19 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (br d,J = 9.3 Hz, 2H), 7.69 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.75 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.00-0.90 (m, 3H) H
219 474.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (br d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.29 (br d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.70-4.47 (m, 3H), 2.55 (br s, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.15 (br d,J = 6.1 Hz, 3H) G
220 490.1 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.03 (br s, 2H), 7.86 (br d,J = 8.9 Hz, 3H), 7.31 (br d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (br s, 1H), 5.31 (br d,J = 4.8 Hz, 2H), 5.13 (br d,J = 5.7 Hz, 1H), 3.53-3.39 (m, 2H), 1.60 (br d,J = 6.1 Hz, 1H), 1.55-1.45 (m, 1H) V
221 503.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.28 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.18 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.65 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.29 (br d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.53 (dd,J = 4.9, 11.1 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.32 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。 H
222 488.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.37-9.29 (m, 1H), 8.35 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd,J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 5.0, 8.5 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 3H), 7.29 (br d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.27 (br d,J = 7.1 Hz, 1H), 3.81 (dd,J = 8.8, 11.7 Hz, 1H), 3.61 (br dd,J = 5.6, 11.8 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.44 (br d,J = 6.4 Hz, 3H) J,I
223 492.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.11 (br s, 1H), 7.82 (br d,J = 9.0 Hz, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.29 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (br s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.91 (br s, 1H), 3.61 (br s, 1H), 1.33 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。 H
224 504.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.30 (dd,J = 1.5, 5.1 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.11 (dd,J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.93 (dd,J = 5.0, 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.29 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.52 (br d,J = 5.9 Hz, 1H), 1.37 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 H,I
225 476.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 4H), 7.29 (br d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.51 (q,J = 11.4 Hz, 2H), 4.30 (br s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.75 (br s, 1H) U
226 488.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.31 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.84 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.18 (dd,J = 3.8, 12.8 Hz, 1H), 3.55 (br d,J = 12.8 Hz, 1H) U
227 488.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.29 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.15 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.73 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (br d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.59-4.46 (m, 2H), 4.29 (br s, 1H), 4.06 (dd,J = 3.5, 11.7 Hz, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H) U
228 488.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 8.32 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (br d,J = 8.9 Hz, 3H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (br s, 1H), 4.96 (br dd,J = 6.4, 10.4 Hz, 2H), 2.39-2.18 (m, 2H), 2.11-1.89 (m, 2H), 0.92 (br d,J = 5.9 Hz, 3H) W
229 507.1 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.48 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.95-7.89 (m,J = 8.9 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.69-7.41 (m, 1H), 7.38 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.10 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 3.61-3.44 (m, 2H), 1.37 (br d,J = 7.0 Hz, 3H) J
230 511.1 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 13.31-13.18 (m, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.99-7.88 (m, 4H), 7.56 (br t,J = 52.1 Hz, 1H), 7.36 (br d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.62 (br s, 1H), 5.21-5.12 (m, 1H), 4.86 (br dd,J = 5.2, 10.7 Hz, 1H), 3.59-3.54 (m, 2H), 1.39 (br d,J = 6.8 Hz, 3H) J
231 524.0 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 9.31 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.85 (br d,J = 9.3 Hz, 3H), 7.54-7.26 (m, 3H), 4.53 (br d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 1.45 (br d,J = 7.2 Hz, 3H) J
232 500.1 1 H NMR (400MHz, MeOD-d4 ) δ 9.31 (s, 1H), 9.10 (br s, 2H), 8.43 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd,J = 3.7, 5.3 Hz, 3H), 7.30 (br d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.03 (br s, 1H), 4.32 (br t,J = 6.1 Hz, 1H), 2.79-2.57 (m, 1H), 2.25 (br t,J = 14.3 Hz, 1H), 2.05 (br d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.73 (br d,J = 14.7 Hz, 1H), 0.86 (d,J = 6.6 Hz, 3H) W
生物實例 生物分析 ABL1 生物化學激酶分析
藉由與Sf9昆蟲細胞中之YopH共表現產生含有N-末端His標籤之ABL1 WT蛋白(64-515aa)。藉由離心收穫細胞且重新懸浮於50 mM Tris、500 mM NaCl、5 mM β-ME (pH 8.2)中。藉由超音波處理溶解細胞且藉由離心澄清。藉由親和層析使用具有4%洗滌緩衝液(50 mM Tris、500 mM NaCl、500 mM咪唑、5 mM β-ME，pH 8.2)中之洗滌步驟且以相同緩衝液之線性梯度溶析的HisTrap管柱純化ABL1。彙集含有ABL1之部分，濃縮且使用經50mM Tris (pH 8.3)洗滌且用溶析緩衝液(50 mM Tris、1M NaCl，pH 8.3)之線性梯度溶析的離子交換管柱進一步純化。將純化蛋白於-80℃下在50 mM Tris (pH 8.2)、300 mM NaCl、1 mM DTT及20%甘油中儲存。
使用EZ讀取器微流體遷移率變動分析(PerkinElmer, Waltham, MA)測試酶及化合物抑制之活性。對於抑制研究而言，使用11點3倍格式將化合物自1000 µM最高化合物濃度連續稀釋於DMSO中。使用聲學轉移系統(Echo 550)將20 nL/孔之連續稀釋之化合物轉移至Greiner聚丙烯平底384孔分析板。向每一孔中添加15 µL含有螢光肽、酶、緩衝液、輔因子及清潔劑之反應混合物且於室溫(RT)下培育30分鐘。然後添加5 µL/孔之ATP溶液且實施反應90分鐘，之後用70 μL含有500 mM EDTA之停止緩衝液淬滅。在EZ讀取器(PerkinElmer, Waltham, MA)上使用遷移率變動讀出讀取反應。每一反應中之最終濃度係1.5 µM FL-肽2 (PerkinElmer, Waltham, MA)、1 nM ABL1 WT (64-515 aa)酶、50 mM HEPES (pH 7.5)、1 mM EGTA、2 mM DTT、0.05% BSA、10 mM MgCl2、0.01% Triton-X100及20 μM ATP。最終DMSO濃度係0.1%且最終抑制劑濃度範圍為1000 nM至0.017 nM。一式兩份地測試每一化合物且使用IC50 回歸曲線擬合使用GraphPad Prism分析抑制劑劑量反應曲線。ABL1 K562 分析
使用Cell Titer Glo分析(CTG, Promega)測試化合物活性。將K562細胞(慢性骨髓性白血病)維持於IMDM + 10% FBS中。在測試化合物活性之前一天，將800個K562細胞/孔以16K個細胞/mL平鋪於培養基中且於37℃、5% CO2 下培育過夜。使用9點3倍格式將化合物自2000 nM最高化合物濃度連續稀釋於IMDM + 10% FBS中。DMSO濃度於0.4%下保持恆定。將50 μL/孔之連續稀釋之化合物轉移至含有K562細胞之板且於37℃、5% CO2 下培育72 h (最終DMSO濃度為0.2%)。72 h後，將板及CTG試劑平衡至室溫並保持30分鐘，之後添加25 μL/孔之CTG試劑。將板振盪2分鐘且然後於室溫下培育10分鐘。在EnVision發光讀取器(PerkinElmer, Waltham, MA)上讀取反應。一式兩份地測試每一化合物且使用IC50 回歸曲線擬合使用GraphPad Prism分析抑制劑劑量反應曲線。
結果於下表 2 中製錶。 表 2
實例 Abl WT IC50 (nM) Abl K562 CC50 (nM)
1 ND 28.36
2 0.37 11.64
3 1.07 55.29
4 0.27 15.11
5 0.38 8.91
6 0.63 30.27
7 0.33 14.11
8 ND 9.27
9 0.33 8.89
10 0.63 29.25
11 0.16 8.73
12 0.38 14.85
13 0.71 24.41
14 0.86 41.08
15 0.41 5.22
16 0.58 13.80
17 0.34 8.32
18 0.51 8.19
19 1.02 60.18
20 0.50 59.12
21 0.64 95.95
22 0.31 11.21
23 0.72 48.25
24 0.40 40.23
25 20.69 1000.00
26 2.31 114.56
27 4.78 383.74
28 0.57 69.05
29 0.62 31.34
30 0.80 52.02
31 0.66 30.96
32 0.37 9.23
33 0.60 19.36
34 0.74 12.60
35 0.32 6.11
36 4.20 352.61
37 0.54 20.45
38 0.63 17.67
39 1.11 28.77
40 0.48 6.76
41 281.23 ＞1000
42 0.56 14.41
43 0.38 9.15
44 0.65 60.78
45 0.41 53.21
46 0.67 39.85
47 3.17 277.52
48 1.30 35.28
49 ND 6.55
50 0.27 9.93
51 0.26 9.37
52 0.37 10.46
53 0.54 14.02
54 0.51 6.70
55 ND 15.16
56 ND 14.75
57 ND 8.25
58 0.43 11.62
59 0.47 18.27
60 0.36 8.00
61 0.47 13.76
62 0.45 17.28
63 0.59 15.35
64 0.48 7.32
65 0.77 41.05
66 0.56 16.83
67 0.61 25.94
68 1.21 59.15
69 0.49 8.33
70 0.39 8.65
71 0.78 46.84
72 0.79 54.13
73 0.83 42.01
74 0.32 7.04
75 0.41 15.88
76 0.55 27.44
77 0.71 34.04
78 1.03 98.87
79 0.41 15.20
80 0.31 10.72
81 0.40 7.28
82 0.52 13.67
83 0.40 19.48
84 0.57 13.48
85 0.52 8.61
86 0.51 6.76
87 0.44 12.53
88 0.62 16.36
89 0.61 21.73
90 0.32 8.65
91 0.50 6.85
92 0.50 6.37
93 0.52 23.27
94 0.52 14.25
95 0.33 25.07
96 0.47 11.19
97 0.59 9.35
98 0.42 4.20
99 0.41 22.67
100 0.46 26.49
101 0.63 22.29
102 0.61 33.13
103 0.46 16.88
104 0.71 22.39
105 0.86 30.61
106 0.29 6.84
107 0.77 35.25
108 0.73 51.59
109 1.74 236.76
110 0.51 7.82
111 0.60 6.48
112 0.30 4.30
113 0.40 6.43
114 0.25 8.34
115 0.54 7.55
116 0.46 18.58
117 0.43 26.60
118 0.34 12.02
119 0.48 17.50
120 0.48 23.09
121 ND 21.59
122 0.42 15.45
123 0.58 12.86
124 0.83 36.29
125 1.35 106.48
126 0.25 1.32
127 0.36 8.94
128 0.48 15.39
129 1.07 145.79
130 0.45 6.56
131 0.36 10.46
132 0.54 8.06
133 0.31 4.34
134 0.65 23.11
135 0.36 4.22
136 ND 178.51
137 0.56 5.96
138 0.52 20.01
139 2.49 141.67
140 1.26 61.82
141 0.34 5.22
142 0.30 2.25
143 0.36 15.50
144 0.35 3.38
145 0.57 17.00
146 0.33 15.95
147 0.39 5.26
148 0.54 7.89
149 0.36 4.11
150 0.36 1.85
151 0.77 13.71
152 0.56 8.21
153 0.28 1.94
154 0.43 6.88
155 0.97 17.09
156 0.35 3.92
157 0.35 8.93
158 0.34 2.72
159 0.28 2.31
160 0.52 10.62
161 0.55 17.54
162 0.73 15.22
163 0.63 20.80
164 0.81 9.75
165 0.38 4.94
166 0.45 6.60
167 2.51 22.71
168 0.33 2.24
169 0.53 5.12
170 0.49 9.79
171 ND 19.33
172 ND 40.17
173 0.76 38.92
174 0.47 7.40
175 0.46 11.74
176 0.51 14.07
177 0.62 22.15
178 0.70 28.10
179 1.52 130.86
180 1.13 37.62
181 0.76 47.14
182 0.59 7.22
183 0.38 11.31
184 0.59 22.35
185 0.31 8.00
186 0.45 14.96
187 0.33 4.17
188 0.48 11.42
189 0.49 16.35
190 0.87 17.51
191 0.46 7.72
192 0.62 7.46
193 0.53 12.75
194 0.57 10.40
195 0.54 3.41
196 0.44 14.93
197 2.37 149.53
198 0.47 7.06
199 0.47 15.92
200 0.48 15.32
201 0.49 16.03
202 0.66 13.36
203 0.77 17.71
204 0.41 42.03
205 0.97 ＞1000
206 0.55 26.56
207 1.41 101.03
208 0.37 10.84
209 0.45 18.55
210 0.51 36.62
211 0.55 56.46
212 0.73 22.02
213 0.44 9.77
214 0.45 17.46
215 1.03 45.52
216 0.99 194.06
217 0.56 23.54
218 0.34 6.53
219 0.93 23.67
220 2.55 170.95
221 0.28 6.71
222 0.67 29.06
223 0.26 4.46
224 1.00 45.33
225 8.71 54.91
226 27.98 192.62
227 9.67 38.88
228 ND 13.93
229 ND 36.82
230 ND 6.98
231 ND 13.52
232 ND 1.32
ND=未測定KCL-22 異種移植物模型 - 雙藥劑治療中之活體內效能
向6-8週齡雌性裸小鼠之右背部腋窩區中皮下植入2×l06 個於50%基質膠(BD Biosciences)中之KCL-22細胞。在腫瘤體積達到189 mm3 之平均值時(腫瘤植入後約9天)，起始藥物治療。每週製備磷酸鹽緩衝鹽水溶液中之本文提供之化合物且藉由經口胃管灌食以約25-35 mg/kg每日兩次投用，且尼羅替尼溶液以75mg/kg每日兩次投用。動物接受單獨藥劑或同時二者之組合。藉由每週兩次數位卡尺量測測定腫瘤體積且其計算為長度× 寬度2 /2。經單獨尼羅替尼治療之動物在4週每日治療後可達成腫瘤消退，且腫瘤可復發，例如，其後達到＞500mm3 。具有尼羅替尼抗性腫瘤之動物然後接受本文提供之化合物之每日治療，且監測其腫瘤反應。

Claims (26)

  1. 一種式(I)或(Ia)化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 108133432-A0305-02-0290-31
     其中：L 係-NH-CO-；R1 係C(O)NR6R7、含有1-4個選自由氮、硫及氧組成之群之雜原子之5-10員雜芳基或含有1-4個選自由氮、硫及氧組成之群之雜原子之4-10員雜環，所述含有1-4個選自由氮、硫及氧組成之群之雜原子之5-10員雜芳基或含有1-4個選自由氮、硫及氧組成之群之雜原子之4-10員雜環，其各自視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基及C3-C6環烷基；R2 係H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、含有1-4個選自由氮、硫及氧組成之群之雜原子之4至10員雜環基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或
    Figure 108133432-A0305-02-0290-1
    ，所述C1-C6烷基、C3-C8環烷基、含有1或2個選自由氮、硫及氧 組成之群之雜原子之4至10員雜環基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其各自視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C6烷氧 基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、含有1或2個選自由氮、硫及氧組成之群之雜原子之4至6員雜環基、氰基、側氧基、-C(O)NH(C1-C6烷基)及-C(O)NH(C3-C6環烷基)；R3 係H、OR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或含有1或2個選自由氮、硫及氧組成之群之雜原子的4至6員雜環烷基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或含有1或2個選自由氮、硫及氧組成之群之雜原子的4至6員雜環烷基，其各自視情況由1-3個選自由鹵素、羥基及C1-C6烷基組成之群之取代基取代；或R2及R3與間插原子一起形成C3-C8環烷基或含有1-4個選自由氮、硫及氧組成之群之雜原子之4-10員雜環烷基，所述C3-C8環烷基、含有1-4個選自由氮、硫及氧組成之群之雜原子之4-10員雜環烷基視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷基-OH、-C(O)(C1-C6烷基)、CH2F及側氧基；R4 係由1-3個鹵素取代之C1-C6烷基；X 係O或S；Y 係CH、C-(C1-C2烷基)、C-鹵基或N；Z 係CR5或N；R5 係H或鹵素；R6 係H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，所述C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其各自視情況由1-3個選自由鹵素、羥基及C1-C6烷基組成之群之取代基取代；且R7 係H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，所述C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其各自視情況由1-3個選自由鹵素、羥基及C1-C6烷基組成之群之取代 基取代。
  2. 如請求項1之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IA-1)：
    Figure 108133432-A0305-02-0292-2
  3. 如請求項2之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自式(IIA)-(IIH)：
    Figure 108133432-A0305-02-0293-3
     其中：R10 係含有1-4個選自由氮、硫及氧組成之群之雜原子之5-6員雜芳 基，其視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基及C3-C6環烷基；R20 係C1-C3烷基、C3-C4環烷基或含有1或2個選自由氮、硫及氧組成之群之雜原子的4-6員雜環烷基，其各自視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、4至6員雜環基、氰基、側氧基、-C(O)NH(C1-C6烷基)及-C(O)NH(C3-C6環烷基)；R30 係H、C1-C3烷基、C3-C4環烷基或含有1或2個選自由氮、硫及氧組成之群之雜原子之5-6員雜環烷基，所述C1-C3烷基、C3-C4環烷基或含有1或2個選自由氮、硫及氧組成之群之雜原子之5-6員雜環烷基，其各自視情況由1-3個選自由鹵素、羥基及C1-C6烷基組成之群之取代基取代；且環A 係含有1或2個選自由氮、硫及氧組成之群之雜原子之5-6員雜環烷基，其視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷基-OH、-C(O)(C1-C6烷基)及側氧基。
  4. 如請求項2至3中任一項之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中：X 係O。
  5. 如請求項2之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1 係含有1-3個N原子的5-6員雜芳基、含有1個N原子和1個O原子 的5-6員雜芳基、含有一個1個N原子和1個S原子的5-6員雜芳基或含有1個氮原子的4-5員雜環基，其各自視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基及C3-C6環烷基。
  6. 如請求項2之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1 係-CONH(環丙基)、-CONH2、-CONHMe、
    Figure 108133432-A0305-02-0295-4
    Figure 108133432-A0305-02-0296-5
  7. 如請求項2至3中任一項之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1 係嘧啶基或吡唑基，其各自視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基及C3-C6環烷基。
  8. 如請求項2至3中任一項之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中：R2 係C1-C3烷基或C3-C4環烷基，其各自視情況由1-3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、4至6員雜環基、氰基、側氧基、-C(O)NH(C1-C6烷基)及-C(O)NH(C3-C6環烷基)。
  9. 如請求項2之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中：R2 係甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、
    Figure 108133432-A0305-02-0298-6
    Figure 108133432-A0305-02-0299-7
  10. 如請求項2至3中任一項之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中：R3 係H、甲基、異丙基、二氟甲基、羥基乙基、環丙基、環丁基、-C(Me)2OH、-CH(Me)OH、甲氧基甲基、羥基甲基、甲氧基、乙氧基、-CH2CH2OH或四氫吡喃基。
  11. 如請求項2之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R2及R3一起形成：
    Figure 108133432-A0305-02-0299-8
    Figure 108133432-A0305-02-0300-9
  12. 如請求項2至3中任一項之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中：R4 經1-3個鹵基取代基取代之C1-C3烷基。
  13. 如請求項2至3中任一項之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中：R4 係CF3或CF2Cl。
  14. 如請求項2至3中任一項之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中：R5 係H。
  15. 如請求項2至3中任一項之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中：Y 係CH。
  16. 如請求項2之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Id)或(Ie)：
    Figure 108133432-A0305-02-0301-10
  17. 一種如下所述之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 108133432-A0305-02-0302-11
    Figure 108133432-A0305-02-0303-12
    Figure 108133432-A0305-02-0304-13
    Figure 108133432-A0305-02-0305-14
    Figure 108133432-A0305-02-0306-15
    Figure 108133432-A0305-02-0307-16
    Figure 108133432-A0305-02-0308-17
    Figure 108133432-A0305-02-0309-18
    Figure 108133432-A0305-02-0310-19
    Figure 108133432-A0305-02-0311-20
    Figure 108133432-A0305-02-0312-21
    Figure 108133432-A0305-02-0313-22
    Figure 108133432-A0305-02-0314-23
    Figure 108133432-A0305-02-0315-24
    Figure 108133432-A0305-02-0316-25
    Figure 108133432-A0305-02-0317-26
    Figure 108133432-A0305-02-0318-27
    Figure 108133432-A0305-02-0319-28
    Figure 108133432-A0305-02-0320-29
    Figure 108133432-A0305-02-0321-30
  18. 一種組合物，其包含如請求項2至17中任一項之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  19. 一種如請求項2至17中任一項之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽或如請求項18之組合物之用途，其係用以在製備抑制選自由阿貝森蛋白(Abelson protein，ABL1)、阿貝森相關蛋白(ABL2)及嵌合蛋白BCR-ABL1組成之群之蛋白質之酪胺酸激酶酶活性之醫藥品。
  20. 一種如請求項2至17中任一項之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽或如請求項18之組合物之用途，其係用以製備治療患者之與BCR-ABL1相關的疾病之醫藥品。
  21. 一種如請求項2至17中任一項之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽或如請求項18之組合物之用途，其係用以製備治療患者之白血病之醫藥品，其中該白血病係慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)或急性淋巴母細胞性白血病(ALL)。
  22. 如請求項21之用途，其中該白血病係CML或ALL，且該治療進一步包含投與治療有效量之選自由以下組成之群之化合物：伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、達沙替尼(dasatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、普納替尼(ponatinib)及巴非替尼(bafetinib)。
  23. 如請求項21或22之用途，其中該CML對標準護理治療具有抗性。
  24. 如請求項23之用途，其中該CML對用伊馬替尼、尼羅替尼及達沙替尼中之一或多者之治療具有抗性。
  25. 如請求項21之用途，其中該AML係繼發性AML，其在骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓增生性贅瘤(MPN)之後發展。
  26. 一種於體外抑制選自由阿貝森蛋白(Abelson protein，ABL1)、阿貝森相關蛋白(ABL2)及嵌合蛋白BCR-ABL1組成之群之蛋白質之酪胺酸激酶酶活性的方法，其包含使有效量之如請求項2至17中任一項之化合物、其立體異構物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽或如請求項18之組合物與該蛋白質接觸。
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