BR112020015230A2 - derivados de piperazina condensados a triazol, imidazol e pirrol e seu uso como moduladores de receptores mglu5 - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE PIPERAZINA CONDENSADOS A TRIAZOL, IMIDAZOL E PIRROL E SEU USO COMO MODULADORES DE RECEPTORES mGlu5.
São divulgados derivados de piperazina condensados a triazol, imidazol e pirrol e seu uso como moduladores alostéricos da atividade do receptor mGlu5, composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e métodos de tratamento com os mesmos. Os compostos da invenção podem ser utilizados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados à disfunção do glutamato, tais como a esquizofrenia ou declínio cognitivo, demência ou déficit cognitivo, ou outras patologias que podem estar relacionadas, tanto diretamente quanto indiretamente, à disfunção do glutamato, isto é, distúrbios tratáveis pela modulação alostérica positiva (PAM) ou pela modulação alostérica negativa (NAM) do mGluR5.
Description
IMIDAZOL E PIRROL E SEU USO COMO MODULADORES DE RECEPTORES mGlu5”
[001] Esta invenção refere-se a derivados de piperazina condensados a triazol, imidazol e pirrol e seu uso como moduladores alostéricos da atividade do receptor mGlu5, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, e métodos de tratamento com os mesmos. Os compostos da invenção podem ser utilizados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados à disfunção do glutamato, tais como a esquizofrenia ou declínio cognitivo, demência ou déficit cognitivo, ou outras patologias que podem estar relacionadas, tanto diretamente quanto indiretamente, à disfunção do glutamato, isto é, distúrbios tratáveis pela modulação alostérica positiva (PAM) ou pela modulação alostérica negativa (NAM) do mGluR5.
[002] O glutamato é o aminoácido excitatório primário no sistema nervoso central dos mamíferos, exercendo seus efeitos através dos receptores ionotrópicos e metabotrópicos de glutamato. Demonstrou-se que a neurotransmissão mediada pelo glutamato é crítica em muitos processos fisiológicos, como a plasticidade sináptica, potencialização de longo prazo envolvida no aprendizado e na memória, bem como na percepção sensorial (Riedel et al., Behav. Brain Res. (2003), Vol. 140, pp. 1-47, Rose et al., J.
Neurosci., 8 de novembro de 2006 • 26(45): 11582-11587). Além disso, foi demonstrado que um desequilíbrio da neurotransmissão do glutamato desempenha um papel crítico na fisiopatologia de várias doenças neurológicas e psiquiátricas.
[003] A neurotransmissão excitatória por glutamato é mediada através de pelo menos duas classes diferentes de receptores: receptores ionotrópicos de glutamato, tais como o receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), o receptor ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPA) ou o receptor de cainita;
e os receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) e receptores metabotrópicos de glutamato.
Os receptores ionotrópicos são canais de íons dependentes de ligantes e acredita-se que sejam responsáveis pela regulação da transmissão neuronal rápida entre dois neurônios.
Os receptores metabotrópicos de glutamato são receptores acoplados à proteína G (GPCRs)
que parecem mediar não apenas a transmissão sináptica, como também regular o grau de liberação de neurotransmissores e de ativação do receptor pós-
sináptico.
Os receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) pertencem à família C (também conhecida como família 3) dos receptores acoplados à proteína g (GPCRs). Eles são caracterizados por um domínio transmembrana alfa hepta-helicoidal (7TM) ligado por meio de uma região rica em cisteína a um grande domínio amino-terminal extracelular bilobado onde se liga o ligante glutamato.
A família mGluR compreende oito tipos de receptores mGluRs conhecidos (designados como mGluR1 a mGluR8). Vários tipos de receptores são expressos como variantes de splicing específicos como, por exemplo, o mGluR5a e mGluR5b ou mGluR8a, mGluR8b e mGluR8c.
Esta superfamília é dividida ainda em três grupos (grupos I, II e III) com base na homologia de aminoácidos, bem como nas cascatas de sinalização intracelular que eles regulam (Schoepp et al., Neuropharma, (1999), Vol. 38, pp. 1431 -1476) e no perfil farmacológico.
Os receptores do grupo I (mGluR1 e mGluR5) são acoplados a Gαq, um processo que resulta na estimulação da fosfolipase C e no aumento do cálcio intracelular e dos níveis de inositol fosfato.
Os receptores do grupo II
(mGluR2 e mGluR3) e os receptores do grupo III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8) são acoplados a Gαi, o que leva a reduções nos níveis de adenosina monofosfato cíclico (cAMP). Enquanto os receptores do grupo I estão predominantemente localizados pós-sinapticamente e potencializam tipicamente a sinalização pós-sináptica, os receptores dos grupos II e III estão localizados pré-sinapticamente e apresentam tipicamente efeitos inibitórios sobre a liberação dos neurotransmissores.
[004] A desregulação na neurotransmissão glutamatérgica, por exemplo, através da liberação alterada de glutamato ou ativação do receptor pós-sináptico, foi demonstrada em uma variedade de distúrbios neurológicos e psiquiátricos. A hipofunção do receptor NMDA não foi demonstrada somente em pacientes com Alzheimer, mas é cada vez mais aceita como causa putativa da esquizofrenia (Farber et al., Prog. Brain Res., (1998), Vol. 116, pp. 421-437, Coyle et al., Cell.
and Mol. Neurobiol., (2006), Vol. 26, pp. 365-384). Isso encontra fundamentação em estudos clínicos que mostram que os antagonistas do receptor NMDA induzem sintomas indistinguíveis àqueles sofridos por pacientes com esquizofrenia (Javitt et al., Am J. Psychiatry, (1991), Vol. 148, pp. 1301-1308; Meltzer HY, Biol. Psychiatry, (1999), Vol. 46 (10), pp. 1321-1327). Portanto, abordagens que podem potencializar ou normalizar a sinalização do receptor NMDA têm o potencial para tratar distúrbios neurológicos e psiquiátricos.
[005] Demonstrou-se que mGluR5, codificado pelo gene GRM5, é expresso no sistema nervoso central (SNC), principalmente no córtex, hipocampo, nucleus accumbens e no caudado-putâmen. Sabe-se que essas regiões do cérebro estão envolvidas na formação da memória e na função cognitiva, bem como na resposta emocional. Demonstrou-se que o mGluR5 está localizado pós-sinapticamente, adjacente à densidade pós-sináptica (Lujan et al., Eur. J. Neurosci. (1996), Vol. 8, pp. 1488-1500). Também foi demonstrada uma interação funcional entre o mGluR5 e o receptor NMDA, em que a ativação do mGluR5 potencializa o estado de ativação do receptor NMDA (Mannaioni et al., NeuroSci., (2001), Vol. 21, pp. 5925-5924, Rosenbrock et al., Eur. J. Pharma.,
(2010), Vol. 639, pp. 40-46). Além disso, demonstrou-se que a ativação do mGluR5 em modelos pré-clínicos in vivo resgatam o déficit cognitivo, bem como os distúrbios psicóticos induzidos pelos antagonistas do receptor NMDA (Chan et al., Psychopharma. (2008), Vol. 198, pp. 141-148). Portanto, a ativação do mGluR5 e, portanto, a potencialização ou normalização da sinalização do receptor NMDA, é um mecanismo potencial para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e neurológicos.
[006] A maioria dos agonistas de mGluR5 se ligam ao sítio de ligação ortostérico do glutamato. Uma vez que o sítio de ligação ao glutamato entre os membros da família mGluR é altamente conservado, tem sido um desafio desenvolver agonistas seletivos de mGlu5 que possuam penetração aceitável no SNC e demonstrem atividade in vivo.
[007] Uma abordagem alternativa para alcançar a seletividade entre os membros da família mGluR é desenvolver compostos que se liguem a um sítio alostérico que não seja tão altamente conservado entre os membros da família.
Estes compostos de ligação alostérica não interferem com a ligação e sinalização natural do glutamato, mas modulam o estado de ativação do receptor.
Os ligantes alostéricos que têm atividade agonística ou agonística inversa na ausência de ligantes ortostéricos são denominados agonistas ou antagonistas alostéricos, respectivamente. Os ligantes alostéricos sem efeito na ausência de ligantes ortostéricos são denominados moduladores (negativos ou positivos).
[008] Moduladores alostéricos positivos para mGluR5 foram recentemente identificados (O'Brien et al., Mol. Pharma. (2003), Vol. 64, pp. 731- 740, Lindsley et al., J. Med. Chem. (2004), Vol. 47, pp. 5825-5828), onde se determinou que estes compostos potencializam a atividade de mGluR5 na presença de glutamato ligado. Na ausência de glutamato ligado, os moduladores positivos de mGlu5 não demonstram qualquer atividade intrínseca.
[009] Portanto, estes compostos potencializam a sinalização natural de mGluR5, ao contrário dos agonistas que ativam o receptor de uma maneira permanente e não natural. Os moduladores alostéricos positivos para mGluR 5 representam, portanto, uma abordagem para potencializar a sinalização do mGluR5 que, por sua vez, potencializa e normaliza a hipofunção do receptor NMDA detectada em distúrbios psiquiátricos e neurológicos. Os moduladores alostéricos negativos para mGluR5 são úteis para diminuir a sinalização do mGluR5 que, por sua vez, diminui e normaliza a hiperfunção do receptor NMDA detectada em alguns distúrbios psiquiátricos e neurológicos e na maioria dos distúrbios do SNC. Sem desejar estar ligado por uma teoria particular, os receptores metabotrópicos de glutamato, incluindo o mGluR5, têm sido implicados em uma grande variedade de funções biológicas, indicando um papel potencial para o receptor mGluR5 em uma variedade de processos de doença em mamíferos. Os ligantes dos receptores metabotrópicos de glutamato podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou distúrbios neurológicos e/ou psiquiátricos crônicos associados à disfunção do glutamato, tais como a psicose, esquizofrenia, declínio cognitivo relacionado à idade, e outros semelhantes. Além disso, sem desejar estar limitado pela teoria, cada vez mais provas indicam que os receptores mGlu desempenham um papel importante nas alterações da transmissão sináptica, e estudos de plasticidade sináptica duradoura no camundongo knockout FMRl identificaram uma ligação entre o fenótipo X frágil e a sinalização de mGluR.
Ambos os tipos de modulador alostérico podem estar relacionados também a alguma doença rara, por exemplo, sem qualquer tipo de limitação, à síndrome do X frágil, síndrome de Rett, síndrome de Phelan-McDermid ou esclerose tuberosa.
[010] A identificação dos agonistas de pequenas moléculas de mGluR que se ligam no sítio ortostérico aumentou muito a compreensão dos papéis desempenhados por esses receptores e sua relação com a doença. Como a maioria desses agonistas foram projetados como análogos de glutamato, eles normalmente não possuem as características desejadas para fármacos direcionados ao mGluR, como a biodisponibilidade oral e/ou a distribuição para o sistema nervoso central (SNC). Além disso, devido à natureza altamente conservada do sítio de ligação ao glutamato, a maioria dos agonistas ortostéricos não possui seletividade entre os vários mGluRs.
[011] Os sítios de ligação alostérica são topograficamente distintos do sítio de ligação endógeno ao ligante (ortostérico). A ocupação contemporânea no receptor pelo ligante endógeno e um modulador alostérico em ambos os sítios pode resultar em resultados diferentes. Ligantes alostéricos que potencializam o efeito do ligante endógeno (cooperatividade positiva) são definidos como "moduladores alostéricos positivos" (PAMs), enquanto ligantes alostéricos que diminuem ou bloqueiam o efeito do ligante endógeno (cooperatividade negativa) são definidos como moduladores alostéricos negativos (NAMs). (Christopoulos A, Advances in G protein-coupled receptor allostery: from function to structure, Mol Pharmacol. 2014; 86 (5):463-78).
[012] Tanto os PAMs como os NAMs são, portanto, um mecanismo atraente para modular apropriadamente as respostas do receptor fisiológico.
[013] Infelizmente, existe uma escassez de moduladores alostéricos positivos seletivos para o receptor mGluR5. Além disso, moduladores de receptores mGluR5 convencionais normalmente não têm a solubilidade aquosa satisfatória e exibem uma fraca biodisponibilidade oral. Portanto, ainda persiste uma necessidade por métodos e composições que suplantem estas deficiências e que proporcionem, de forma eficaz, moduladores alostéricos positivos seletivos, como também negativos, para o receptor mGluR5.
[014] A invenção proporciona um composto com a fórmula geral I: (I) ou um enantiômero, diastereômero, N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é um grupo aril C6-C14 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico C1-C13 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, um grupo cicloalquil C3-C6 opcionalmente substituído, ou um grupo cicloalquenil C3- C6 opcionalmente substituído ou um grupo alquil C1 a C20 linear ou ramificado opcionalmente substituído; e A é uma ligação tripla, uma ligação dupla opcionalmente substituída por um grupo halo ou representa um grupo heterocíclico de cinco ou seis átomos contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, S e O, ou representa uma cadeia alquil (C1-4) ou uma cadeia alquil substituída por 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S e O; cada R2, R3 é independentemente nulo (null), um hidrogênio, um grupo alquil ou um átomo de flúor, ou R2 e R3 estão ligados um ao outro para formar um anel heterocíclico condensado contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S e O; n é um número inteiro entre 0 e 2; R4 é um grupo carbonil ou tiocarbonil ou sulfonil ou uma ligação ou nulo; B é oxigênio ou enxofre ou nitrogênio, em que o nitrogênio é opcionalmente substituído por um alquil ou alcoxi C1-5, tal como um metoxi ou uma ligação ou nulo; R5 é um grupo aril C6-C14 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico C1-C13 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, um grupo cicloalquil C3-C6 opcionalmente substituído, ou um grupo cicloalquenil C3- C6 opcionalmente substituído ou um grupo alquil C1 a C20 linear ou ramificado opcionalmente substituído.
[015] Os substituintes opcionais mencionados acima são selecionados independentemente de átomos de halogênio e grupos alquil C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, oxo, halo(C1-C6) alquil, halo(C1-C6) alcoxi, alquiltio C1-C6, alquilsulfonil C1-C6, alquilcarbonil C1-C6, sulfamoil, alquilsulfamoil C1-C6, di(C1-C6) alquilsulfamoil, (C1-C6)alcoxicarbonil e (C1-C6)alquilcarbonil(C1- C6)alquil, e de grupos das fórmulas -NR*R*, -C(=O)-NR*R*, -A, -O-A, -C(=O)-A, -(CH2)q-A, -NR**-A, -C(=O)-NR**-A, -NR**C(=O)-A e -O-C(=O)-A, em que cada R* representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilcarbonil C1-C6, fenil ou benzil, R** representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6, q é um número inteiro de 1 a 6 e A representa um grupo fenil ou um grupo heterocíclico C1-C8 contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; um grupo cicloalquil C1-C6; cada grupo A sendo opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos selecionados independentemente de halo, hidroxi, ciano, nitro e alquil C1-C6, em que os substituintes opcionais são preferencialmente selecionados dentre os grupos que consistem em átomos de halogênio e grupos alquil C1-C6.
[016] Nas formas de realização preferenciais, A é uma ligação tripla ou dupla, opcionalmente substituída por um grupo halo. R1 é preferencialmente um grupo cicloalquil C3-C6 opcionalmente substituído, ou um grupo cicloalquenil C3- C6 opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico C3-C5 contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S, em que o heteroátomo é preferencialmente N; cada X e Y é independentemente N ou C. Prioritariamente, n = 1.
[017] Nas formas de realização preferenciais, R4 é um grupo carbonil ou nulo; B é O, N opcionalmente substituído por alquil ou alcoxi C1-5, tal como um metoxi ou uma ligação ou nulo; e R5 é tal como definido acima.
[018] Nas formas de realização preferenciais, se B for O, R5 é um grupo heterocíclico C1-C13 contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou um grupo alquil C1 a C20 linear ou ramificado opcionalmente substituído.
Se B for nulo, R5 é um preferencialmente um grupo aril C6-C14 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico C 1-C13 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S, um grupo cicloalquil C3-C6 opcionalmente substituído ou um grupo cicloalquenil C3-C6 opcionalmente substituído. Se B for N opcionalmente substituído por um alquil ou alcoxi C1-5, tal como um metoxi, R5 é preferencialmente ou um grupo alquil C1 a C20 linear ou ramificado opcionalmente substituído.
[019] Em algumas formas de realização, existe apenas um n (= 1) possível, flanqueando o átomo de nitrogênio do anel, gerando a fórmula IA:
IA em que A, B, e R1, R4 e R5 têm os significados que lhes são atribuídos em conexão com a Fórmula I acima.
[020] Em algumas formas de realização, existe apenas um n (= 1) possível, flanqueando o átomo de nitrogênio do anel, gerando a fórmula IB:
IB em que A, B, e R1, R4 e R5 têm os significados que lhes são atribuídos em conexão com a Fórmula I acima.
[021] Em algumas formas de realização, há apenas um n (= 1) possível, adjacente ao átomo de nitrogênio do anel, gerando a fórmula IC:
IC em que A, B, e R1, R4 e R5 têm os significados que lhes são atribuídos em conexão com a Fórmula I acima.
[022] Os compostos preferenciais de acordo com a invenção são aqueles em que R1 e R5 são opcionalmente um grupo aril C6-C14 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico C1-C13 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, A é uma ligação tripla ou um grupo oximetileno ou metilenoxi, R4 representa um grupo CO, n é 1, X e Y são nitrogênio, R2 e R3 são nulos, e B é nulo (ligação).
[023] Em uma forma de realização da invenção, R1, R5 são preferencialmente selecionados independentemente de grupo aril C 6-C14 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico C1-C13 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, A é uma ligação tripla ou um grupo oximetileno ou metilenoxi, X e Y são nitrogênio, R2 e R3 são nulos e B é um heteroátomo selecionado dentre N, O e S.
[024] Em outra forma de realização da invenção, R1, R5 são preferencialmente selecionados independentemente do grupo aril C 6-C14 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico C1-C13 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído ou grupo alquil ou cicloalquil ou cicloalquenil opcionalmente substituído contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, X é um carbono e Y é um nitrogênio, R3 é nulo e R2 é um hidrogênio ou um grupo metil, A é uma ligação tripla ou um grupo oximetileno ou metilenoxi e B é nulo (ligação).
[025] Em outra forma de realização da invenção, R1, R5 são preferencialmente selecionados independentemente do grupo aril monocíclico opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico monocíclico opcionalmente substituído contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O e S ou um grupo alquil ou cicloalquil ou cicloalquenil opcionalmente substituído, X é um carbono e Y é um nitrogênio, R3 é nulo e R2 é hidrogênio ou um grupo metil, A é uma ligação tripla ou um grupo oximetileno ou metilenoxi, em que R4 é um grupo CO e B é um heteroátomo selecionado dentre N, O e S.
[026] Em outra forma de realização da invenção, R1, R5 são preferencialmente selecionados independentemente do grupo aril monocíclico opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico monocíclico opcionalmente substituído contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O e S ou grupo alquil ou cicloalquil ou cicloalquenil opcionalmente substituído, X é um nitrogênio e Y é um carbono, R2 é nulo e R3 é um hidrogênio ou um grupo metil, A é uma ligação tripla ou um grupo oximetileno ou metilenoxi, em que R4 é um grupo CO e B é nulo (ligação).
[027] Em outra forma de realização da invenção, R1, R5 são preferencialmente selecionados independentemente do grupo aril monocíclico opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico monocíclico opcionalmente substituído contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O, S ou um grupo alquil ou cicloalquil ou cicloalquenil opcionalmente substituído, X é um nitrogênio e Y é um carbono, R2 é nulo e R3 é hidrogênio ou um grupo metil, A é uma ligação tripla ou um grupo oximetileno ou metilenoxi, em que R4 é um grupo CO e B é um heteroátomo selecionado dentre N, O e S.
[028] Em uma outra forma de realização da invenção, A é preferencialmente um grupo alquiloxi.
[029] Em uma outra forma de realização da invenção, A é preferencialmente um anel heterocíclico ou uma ligação dupla.
[030] Em uma outra forma de realização da invenção, R2 e R3 são preferencialmente um átomo de hidrogênio.
[031] Em uma outra forma de realização da invenção, R2 e R3 são preferencialmente um grupo alquil C1-C4 opcionalmente substituído;
[032] Por exemplo, quando R4 é um grupo CO e R1 representa um grupo heterocíclico C1-C9 mono- ou bicíclico opcionalmente substituído contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, R 5 é preferencialmente, sem qualquer limitação, um grupo 2-furil, 3-metilfenil, 3- clorofenil, 5-metil-2-furil, 3-furil, 2,5-dimetil-3-furil, 4-morfolinil, piperidinil e pirrolidinil.
[033] Por exemplo, quando R4 é um grupo CO, B é oxigênio e R1 representa um grupo heterocíclico C1-C9 mono- ou bicíclico opcionalmente substituído contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, n é 1 e R5 é, preferencialmente, sem qualquer limitação, um grupo alquil, opcionalmente substituído, escolhido dentre compostos metil, etil, isopropil, propil, terc-butil, butil, isobutil são preferencialmente moduladores alostéricos negativos.
[034] Por exemplo, quando R4 é um grupo CO, B é nitrogênio ou N-alquil escolhido dentre metil, etil, isopropil, propil, terc-butil, butil, isobutil ou metoxi e R1 representa um grupo heterocíclico C1-C9 mono- ou bicíclico opcionalmente substituído contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, n é 1 e R5 é, preferencialmente, sem qualquer limitação, um grupo alquil opcionalmente substituído, escolhido dentre compostos opcionalmente substituídos por metil, etil, isopropil, propil, terc-butil, butil, isobutil são preferencialmente moduladores alostéricos negativos.
[035] Um exemplo não limitante é 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N,N-dietil-6,8- di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida. Neste composto, R 1 é um 3-clorofenil, B é um nitrogênio etilado e R5 é um grupo etil, R2 e R3 são nulos, R4 é carbonil, n é 1 e A é uma ligação tripla.
[036] Por exemplo, R4 é um grupo CO, B é nulo e R1 representa um grupo aril C6-C14 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído, n é 1 e R5 é,
preferencialmente, sem qualquer limitação, um grupo aril monocíclico opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico monocíclico opcionalmente substituído contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo N, O e S, os compostos são preferencialmente moduladores alostéricos positivos.
[037] Um exemplo não limitante é (3-clorofenil)-[3-[2-(3-clorofenil)etinil]- 6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]metanona. Neste composto, R 1 e R5 são 3-clorofenil, R2 e R3 e B são nulos, R4 é carbonil, n é 1, e A é uma ligação tripla. O composto é ainda descrito no Exemplo 8.
[038] Por exemplo, quando X é nitrogênio e Y é carbono, R4 é um grupo CO, B é nulo e R1 representa um grupo aril C6-C14 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído, R5 é, preferencialmente, sem qualquer limitação, grupo aril monocíclico opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico monocíclico opcionalmente substituído contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, compostos são preferencialmente moduladores alostéricos positivos.
[039] Um exemplo não limitante é (3-clorofenil)-[3-[2-(3-clorofenil)etinil]- 6,8-di-hidro-5H-imidazo [1,2-a]pirazin-7-il]metanona. Neste composto, R 1 e R5 são 3-clorofenil, A é uma ligação tripla, B é nulo, R2 é nulo e R3 é hidrogênio, R4 é carbonil e n é 1.
[040] Em uma forma de realização da invenção, um composto ou um enantiômero, diastereômero, N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável, é proporcionado de acordo com a fórmula geral I selecionada a partir dos compostos na Tabela 1 abaixo:
3-(2-feniletinil)-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de terc-butila 7-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-3-(2-feniletinil)- 6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina
3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de terc-butila metila
3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- N-metoxi-N-metil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- etila carboxamida
3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- N-metoxi-N-metil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- etila carboxamida
N,N-dimetil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- N,N-dietil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida
([3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 2-furil-[3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]metanona [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-(1- piperidil)metanona
[3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-pirrolidin-1-il- (3-clorofenil)-[3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro- metanona 5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]metanona
3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- morfolino-[3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]metanona 1-piperidila
3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N,N-dimetil-6,8-di- terc-butila hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- carboxamida
[3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N,N-dietil-6,8-di-hidro- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-pirrolidin-1-il- 5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida metanona
[3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-(1- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-morfolino- piperidil)metanona metanona
3-[2-(1-hidroxiciclo-hexil)etinil]-6,8-di-hidro- 3-[2-(4-cloro-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de de terc-butila terc-butila
3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de metila etila
3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N-metoxi-N-metil-6,8- [3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-(2- carboxamida furil)metanona
N,N-dietil-3-[2-(6-metil-2-piridil)etinil]-6,8-di- (3-clorofenil)-[3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di- hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7- carboxamida il]metanona
3-[2-(6-metil-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 3-[2-(6-metil-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de etila metila
3-[2-(4-cloro-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 3-[2-(4-cloro-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de metila etila
(3-clorofenil)-[3-(2-feniletinil)-6,8-di-hidro-5H- 3-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)etinil]-6,8-di-hidro- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]metanona 5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de terc-butila
N-etil-N-metil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro- 3-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)etinil]-6,8-di-hidro- 5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- 5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato carboxamida de etila
N-(2-metoxietil)-N-metil-3-[2-(m-tolil)etinil]- 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N-etil-N-metil-6,8-di- 6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- carboxamida carboxamida
3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N-(2-metoxietil)-N- metil-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- N-isopropil-N-metil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di- a]pirazina-7-carboxamida hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- carboxamida
3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N-(2,2-dimetilpropil)- 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de 7-carboxamida 2,2-dimetilpropila
[3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- (3-clorofenil)-[3-(2-ciclo-hexiletinil)-6,8-di- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-fenil- hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7- metanona il]metanona
[3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-(m- tolil)metanona (3-clorofenil)-[3-[2-(3-fluorofenil)etinil]-6,8-di- hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7- il]metanona
[3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- (3-clorofenil)-[3-[2-(4-cloro-2-piridil)etinil]-6,8- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-[3- di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7- (trifluorometil)fenil]metanona il]metanona
3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de 3-[2-[7-(3-clorobenzoil)-6,8-di-hidro-5H- tetra-hidropiran-4-ila [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-3- il]etinil]benzonitrila
3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N-(2-piridil)-6,8-di- (3-clorofenil)-[3-[2-(6-metil-2-piridil)etinil]-6,8- hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7- carboxamida il]metanona
3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N-(2-isopropoxi-1,1- [3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- dimetil-etil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-(4,5-dimetil-2- a]pirazina-7-carboxamida furil)metanona
[3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-(4-metil-2- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-(2,2- furil)metanona dimetilmorfolin-4-il)metanona
3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxilato de terc- imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxilato de terc- butila butila
(3-clorofenil)-[3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di- hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metanona [3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-(2,5-dimetil-3- furil)metanona
3-[2-[7-(3-clorobenzoil)-6,8-di-hidro-5H- 3-[2-[7-(2,5-dimetilfuran-3-carbonil)-6,8-di- imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]etinil]benzonitrila hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-3- il]etinil]benzonitrila
N,N-dietil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 7-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-3-(2-feniletinil)-6,8- imidazo[1,2-a]pirazina-7-carboxamida di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazina
3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N,N-dietil-6,8-di-hidro- 5H-imidazo[1,2-a]pirazina-7-carboxamida 3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- imidazo[1,2-a]pirazina-7-carboxilato de etila
3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N,N-dimetil-6,8-di- imidazo[1,2-a]pirazina-7-carboxilato de etila hidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazina-7- carboxamida
N N C H3
N N C H3 H 3C
O N,N-dimetil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- imidazo[1,2-a]pirazina-7-carboxamida imidazo[1,2-a]pirazina-7-carboxilato de terc- butila 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N-metoxi-N-metil-6,8- imidazo[1,2-a]pirazina-7-carboxilato de terc- di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazina-7- butila carboxamida N-metoxi-N-metil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di- (3-clorofenil)-[3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di- hidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazina-7- hidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]metanona carboxamida [3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-(2,5-dimetil-3- 3-[3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- furil)metanona imidazo[1,2-a]pirazina-7-carbonil]benzonitrila 3-[2-(3-cianofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 3-[2-[7-(2,5-dimetilfuran-3-carbonil)-6,8-di- imidazo[1,2-a]pirazina-7-carboxilato de terc- hidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- butila il]etinil]benzonitrila
[3-[(Z)-1-cloro-2-(3-clorofenil)vinil]-6,8-di- hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]- 3-[2-[7-(4,5-dimetilfuran-2-carbonil)-6,8-di- morfolino-metanona hidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]etinil]benzonitrila
[041] Em uma forma de realização adicional da invenção, uma composição farmacêutica é preferencialmente proporcionada compreendendo um composto de Fórmula I, (I) ou um enantiômero, diastereoisômero, N-óxido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que n, R1 a R6, A e B têm os significados que lhes foram atribuídos anteriormente; e, em uma forma de realização mais específica, um composto de Fórmula IA: (IA)
ou um enantiômero, diastereoisômero, N-óxido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção de um distúrbio neurológico, transtorno psicótico, dor ou um distúrbio psiquiátrico associado à disfunção do glutamato é preferencialmente proporcionado.
[042] Em uma forma de realização da invenção, um composto de acordo com a Fórmula I ou IA é usado no tratamento e/ou prevenção de um distúrbio neurológico, transtorno psicótico ou distúrbio psiquiátrico associado à disfunção do glutamato, incluindo, sem limitação, moduladores alostéricos positivos para mGlu5: síndrome de Rett, síndrome de Phelan-McDermid, psicose, esquizofrenia, distúrbios cognitivos do autismo, esclerose tuberosa, distúrbios cognitivos, demência de Alzheimer e moduladores alostéricos negativos para mGlu 5: vício, transtorno depressivo maior, ansiedade, epilepsia, síndrome do X frágil, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), abuso e dependência de substâncias, doença de Parkinson e discinesia induzida por L-Dopa, incontinência urinária, síndrome do intestino irritável (SII) e dor.
[043] Preferencialmente, o distúrbio neurológico, transtorno psicótico ou distúrbio psiquiátrico associado à disfunção do glutamato é a esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo, transtorno psicótico induzido por substância, distúrbios ou perdas de aprendizagem e memória associadas à idade, demência pós-AVC, déficits de concentração, déficit cognitivo leve, disfunção cognitiva na doença de Alzheimer, disfunção cognitiva da esquizofrenia, declínio cognitivo, demência ou déficit cognitivo.
[044] Mais preferencialmente, o distúrbio é a síndrome do X frágil, a síndrome de Rett, a síndrome de Phelan-McDermid ou a esclerose tuberosa.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Termos e Definições Utilizados
[045] Salvo indicação em contrário, as seguintes definições se aplicam ao longo de todo o presente relatório descritivo e reivindicações. Essas definições se aplicam independentemente se um termo é usado por si só ou em combinação com outros termos. Por exemplo, a definição de “alquil” aplica-se não só a grupos alquil, por si só, mas também às porções alquil dos grupos alcoxi, alquilamino, alquiltio ou alquilcarbonil etc. Além disso, todos os intervalos descritos para um grupo químico, por exemplo "de 1 a 13 átomos de carbono" ou "alquil C1-C6" incluem todas as combinações e subcombinações de intervalos e números específicos de átomos de carbono nos mesmos.
[046] "Alquil" significa um grupo de hidrocarbonetos alifáticos de cadeia linear ou cadeia ramificada com 1 a 20 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquil preferenciais têm de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquil mais preferenciais têm de 1 a 6 átomos de carbono na cadeia. "Alquil inferior" significa um grupo alquil com cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia, que pode ser linear ou ramificada. Exemplos de grupos alquil adequados incluem metil, etil, n-propil, isopropil, sec-butil, n-butil e t-butil.
[047] "Alquenil" significa um grupo de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou cadeia ramificada que possui pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono e que tem de 2 a 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquenil preferenciais têm de 2 a 12 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquenil mais preferenciais têm de 2 a 6 átomos de carbono na cadeia. "Alquenil inferior" significa um grupo alquenil com 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia, que pode ser linear ou ramificada. Exemplos de grupos alquenil adequados incluem etenil, propenil, isopropenil, n-butenil, 1-hexenil e 3-metilbut-2-enil.
[048] “Alquinil” significa um grupo hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou cadeia ramificada que possui pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono e que tem de 2 a 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquinil preferenciais têm de 2 a 12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquinil mais preferenciais têm de 2 a 6 átomos de carbono na cadeia. "Alquinil inferior" significa um grupo alquinil com 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia, que pode ser linear ou ramificada. Exemplos de grupos alquinil adequados incluemetinil, propinil e 2-butinil.
[049] "Heterocíclico mono-, bi- ou tricíclico" significa um sistema de anel mono-, bi- ou tricíclico saturado, aromático ou não aromático, com 2 a 14 átomos de carbono no anel e contendo de 1 a 5 átomos no anel selecionados dentre N, O e S, isoladamente ou em combinação. Grupos heterocíclicos bicíclicos e tricíclicos são fundidos em 2 ou 4 pontos ou unidos em um ponto através de uma ligação ou de um heteroátomo ligante (O, S, NH ou N (alquil C1-C6). O "heterocíclico mono-, bi- ou tricíclico" pode ser opcionalmente substituído no anel ao substituir um hidrogênio disponível no anel por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes. O átomo de nitrogênio ou enxofre do heterocíclico pode ser opcionalmente oxidado no N-óxido, S-óxido ou S-dióxido correspondente. Os exemplos de heterocíclicos adequados incluem furanil, imidazolil, isoxazolil, oxadiazolil, oxazolil, pirrolil, piridil, pirimidil, piridazinil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, tienil, carbazolil, benzimidazolil, benzotienil, benzofuranil, indolil, quinolinil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzoxazolil, benzimidazolil, isoquinolinil, isoindolil, acridinil e benzoisoxazolil, aziridinil, piperidinil, pirrolidinil, piperazinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuranil, tetra-hidrotiofenil, morfolinil e tiomorfolinil.
[050] Heterocíclicos com características aromáticas podem ser referidos como heteroarilas ou heteroaromáticos. Exemplos de heteroaromáticos adequados incluem furanil, imidazolil, isoxazolil, oxadiazolil, oxazolil, pirrolil, piridil, pirimidil, piridazinil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, tienil, carbazolil, benzimidazolil, benzotienil, benzofuranil, indolil, quinolinil, benzotriazolil,
benzotiazolil, benzoxazolil, benzimidazolil, isoquinolinil, isoindolil, acridinil, benzoisoxazolil, tetra-hidroquinolinil, tetra-hidroisoquinolinil, 3-fenilpiridina, 3- ciclo-hexilpiridina, 3-(piridin-3-il)morfolina, 3-fenilisoxazol e 2-(piperidin-1- il)pirimidina.
[051] "Aril mono-, bi- ou tricíclico" significa um sistema de anel aromático monocíclico, bíclico ou tricíclico compreendendo 6 a 14 átomos de carbono. Os grupos aril bi e tricíclicos são fundidos em 2 ou 4 pontos ou unidos em um ponto por meio de uma ligação ou um heteroátomo ligante (O, S, NH ou N(alquil C1-C6) (por exemplo, bifenil, 1-fenilnaftil). O grupo aril pode ser opcionalmente substituído no anel por um ou mais substituintes, de preferência 1 a 6 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes. Exemplos de grupos aril adequados incluem fenil e naftil.
[052] “Cicloalquil” significa um sistema de anel de carbono monocíclico ou bicíclico tendo de 3 a 14 átomos de carbono, de preferência de 3 a 6 átomos de carbono. O cicloalquil pode ser opcionalmente substituído no anel ao substituir um hidrogênio disponível no anel por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos de cicloalquil monocíclicos adequados incluem ciclopropil, ciclopentil, ciclo-hexil e ciclo-heptil. Exemplos de cicloalquil multicíclicos adequados incluem 1-decalinil, norbornil e adamantil.
[053] "Cicloalquenil" tem um significado correspondente ao cicloalquil, mas com uma ou duas ligações duplas dentro do anel (por exemplo, ciclo-hexenil, ciclo-hexadieno).
[054] "Aminas" são derivados de amônia, em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por um substituinte, como um grupo alquil ou aril.
Estas podem ser chamadas respectivamente de alquilaminas e arilaminas; aminas nas quais os dois tipos de substituintes estão ligados a um átomo de nitrogênio podem ser chamadas de alquilarilaminas.
[055] As aminas podem ser organizadas em quatro subcategorias. As aminas primárias surgem quando um dos três átomos de hidrogênio na amônia é substituído por um grupo aromático ou alquil (uma N-alquilamina ou N- arilamina, respectivamente). Exemplos de alquilaminas primárias adequadas incluem metilamina ou etanolamina, ou anilina (fenilamina) como um exemplo de uma amina aromática. As aminas secundárias têm dois substituintes orgânicos (independentemente grupos alquil ou aril) ligados ao átomo de nitrogênio juntamente com um hidrogênio (ou nenhum hidrogênio, se uma das ligações substituintes for dupla). Exemplos de aminas secundárias adequadas incluem dimetilamina e metiletanolamina, enquanto um exemplo de uma amina aromática seria difenilamina. Esses compostos também podem ser referidos como grupos "N,N-dialquilamina", "N,N-diarilamina" ou "N,N-alquilarilamina", dependendo da natureza dos substituintes. Uma amina secundária substituída por um grupo alcoxi, como aqui definido, seria denominada um composto "N-alquil-N- alcoxiamina", por exemplo. Nas aminas terciárias, todos os três átomos de hidrogênio são substituídos por substituintes orgânicos, como a trimetilamina. A subcategoria final é aminas cíclicas, que são aminas secundárias ou terciárias.
Exemplos de aminas cíclicas adequadas incluem o anel de aziridina de três membros e o anel de piperidina de seis membros. N-metilpiperidina e N- fenilpiperidina são exemplos adequados de aminas terciárias cíclicas.
[056] "Amidas" são compostos com um átomo de nitrogênio ligado a um grupo carbonil, tendo assim a estrutura R-CO-NR'R'', com os grupos R' e R'' sendo selecionados independentemente dos grupos alquil ou aromáticos, como aqui definido. Por exemplo, quando R' é hidrogênio e R'' é um grupo 3-piridil, a amida resultante tem um substituinte 3-piridilamina. Alternativamente, quando R' é hidrogênio e R'' é um grupo ciclopentil, a amida resultante tem um substituinte ciclopentilamina.
[057] "Halogênio", "haleto" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os halogênios preferenciais são flúor, cloro ou bromo e os mais preferenciais são flúor e cloro.
[058] O termo "acil", usado sozinho ou dentro de um termo como "acilamina ", denota um radical fornecido pelo resíduo após a remoção do hidroxil de um ácido orgânico. O termo "acilamina" refere-se a um radical amina substituído por um grupo acil. Um exemplo de um radical “acilamina” é CH3C(=O)-NH-, em que a amina pode ser substituída ainda por grupos alquil, aril ou aralquil.
[059] Um asterisco pode ser usado em fórmulas ou grupos subgenéricos para indicar a ligação que está conectada a uma molécula mãe ou núcleo, como aqui definido.
[060] O termo “tratamento” e semelhantes, como aqui utilizado, compreende eliminar ou aliviar os sintomas e/ou marcadores de doenças ou distúrbios mediados por mGluR5 e/ou evitar que os mesmos se agravem (estabilização) e, mais comumente, proporcionar um efeito fisiológico ou farmacológico desejado. O termo "prevenção" e semelhantes, como aqui utilizado, compreende inibir ou retardar a manifestação dos sintomas de tais doenças ou distúrbios ou reduzir (ou aumentar, conforme o caso) ou eliminar os valores anormais dos marcadores para os mesmos.
Estereoquímica
[061] Salvo indicação em contrário, ao longo do relatório descritivo e das reivindicações, uma dada fórmula química ou nome deve englobar os tautômeros e todos os estereoisômeros, isômeros ópticos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, +/-, isômeros R/S, E/Z etc.), misturas racêmicas e racematos dos mesmos. Isso inclui misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de diastereômeros ou misturas de qualquer uma das formas anteriores, onde esses isômeros e enantiômeros existem, bem como sais, incluindo sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, como hidratos, solvatos dos compostos ou solvatos livres de um sal do composto.
Derivados dos compostos da invenção
[062] A invenção abrange ainda sais, solvatos, hidratos, N-óxidos, pró- fármacos e metabólitos ativos dos compostos de fórmula I.
[063] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do bom-senso médico adequado, apropriados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação e adequado com uma razão risco/benefício razoável.
[064] Tal como aqui utilizado, “sais farmaceuticamente aceitáveis” referem-se aos derivados dos compostos revelados em que o composto parental é modificado pela preparação dos sais de ácido ou base do mesmo. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados aos sais de ácidos orgânicos ou minerais de resíduos básicos, como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, como ácidos carboxílicos; e similar.
Por exemplo, esses sais incluem sais de amônia, L-arginina, betaina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio colina, deanol, dietanolamina (2,2'- iminobis (etanol)), dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, 2-aminoetanol, etilenodiamina, N-etil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2- hidroxietil)-pirrolidina, hidróxido de sódio, trietanolamina (2,2',2''- nitrilotris(etanol)), trometamina, hidróxido de zinco, ácido acético, ácido 2,2- dicloro-acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico,
ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 2,5-di-hidroxibenzoico, ácido 4- acetamido-benzoico, ácido (+)-cânforico, ácido (+)-canfor-10-sulfônico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido decanoico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2- hidroxi-etanossulfônico, ácido etilenodiaminatetracético, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-glucoheptônico, ácido D- glucônico, ácido D-glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo- glutárico, ácido glicerofosfórico, glicina, ácido glicólico, ácido hexanoico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido isobutírico, ácido DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, lisina, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido galactárico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido orotico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico (ácido embônico), ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido (-)-L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com cátions de metais como alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e similares (vide Pharmaceutical salts, Berge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), Vol.66, pp.1-19).
[065] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados reagindo as formas livres de ácido ou base desses compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriado em água ou em um diluente orgânico como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila ou uma mistura dos mesmos.
[066] Sais de outros ácidos para além dos mencionados acima, que são úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoroacetato), também compreendem uma parte da invenção.
[067] Tipicamente, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I pode ser facilmente preparado utilizando-se um ácido ou base desejado, quando necessário. O sal pode precipitar da solução e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado pela evaporação do solvente. Por exemplo, uma solução aquosa de um ácido, tal como ácido clorídrico, pode ser adicionada a uma suspensão aquosa de um composto de fórmula I e a mistura resultante evaporada até a secagem completa (liofilizada) para se obter o sal de adição de ácido como um sólido. Alternativamente, um composto de fórmula I pode ser dissolvido em um solvente adequado, por exemplo, um álcool, como o isopropanol, e o ácido pode ser adicionado no mesmo solvente ou outro solvente adequado. O sal de adição de ácido resultante pode então ser precipitado diretamente, ou pela adição de um solvente menos polar, como éter diisopropílico ou hexano, e isolado por filtração.
[068] Os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula I podem ser preparados colocando a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal da maneira convencional. A forma de base livre pode ser regenerada colocando a forma de sal em contato com uma base e isolando a base livre da maneira convencional. As formas de base livre diferem das suas respectivas formas de sal em algumas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas, de outro modo, os sais são equivalentes à sua respectiva base livre para os fins da invenção.
[069] Também estão incluídos sais totais e parciais, isto é, sais com 1, 2 ou 3, preferencialmente 2, equivalentes de base por mol de ácido de fórmula I ou sais com 1, 2 ou 3 equivalentes, preferencialmente 1 equivalente, de ácido por mol de base de fórmula I.
[070] Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Exemplos de metais utilizados como cátions são sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares. Exemplos de aminas adequadas são N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclo- hexilamina, etilenodiamina, N-metilglucamina e procaína.
[071] Os sais de adição de base dos referidos compostos ácidos são preparados colocando a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada para produzir o sal da maneira convencional. A forma de ácido livre pode ser regenerada colocando a forma de sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre.
[072] Os compostos da invenção podem ter tanto um centro básico e um ácido e pode, por conseguinte, estar na forma de zwitterions ou sais internos.
[073] Tipicamente, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I pode ser facilmente preparado utilizando-se um ácido ou base desejada, quando necessário. O sal pode precipitar da solução e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado pela evaporação do solvente. Por exemplo, uma solução aquosa de um ácido, tal como ácido clorídrico, pode ser adicionada a uma suspensão aquosa de um composto de fórmula I e a mistura resultante evaporada até a secagem completa (liofilizada) para se obter o sal de adição de ácido como um sólido. Alternativamente, um composto de fórmula I pode ser dissolvido em um solvente adequado, por exemplo, um álcool, como o isopropanol, e o ácido pode ser adicionado no mesmo solvente ou outro solvente adequado. O sal de adição de ácido resultante pode então ser precipitado diretamente, ou pela adição de um solvente menos polar, como éter diisopropílico ou hexano, e isolado por filtração.
[074] Os técnicos no assunto de química orgânica compreenderão que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes nos quais eles reagem ou a partir dos quais são precipitados ou cristalizados. Esses complexos são conhecidos como "solvatos". Por exemplo, um complexo com água é conhecido como "hidrato". Os solvatos do composto da invenção estão dentro do escopo da invenção. Os sais do composto de fórmula I podem formar solvatos (por exemplo, hidratos) e a invenção também inclui todos esses solvatos.
O significado da palavra "solvatos" é bem conhecido pelos técnicos no assunto como um composto formado pela interação de um solvente e um soluto (isto é, solvatação). As técnicas para a preparação de solvatos estão bem estabelecidas na arte (vide, por exemplo, Brittain. Polymorphism in Pharmaceutical solids.
Marcel Decker, New York, 1999).
[075] A invenção também abrange N-óxidos dos compostos de fórmula I. O termo "N-óxido" significa que, para heterociclos que contêm um átomo de sp2 N não substituído, o átomo de N pode suportar um átomo de O ligado covalentemente, ou seja, -N → O. Exemplos de tais heterociclos substituídos por N-óxido incluem N-óxidos de piridil, N-óxidos de pirimidil, N-óxidos de pirazinil e N-óxidos de pirazolil.
[076] A invenção também abrange pró-fármacos dos compostos de fórmula I, isto é, compostos que liberam um fármaco parental ativo de acordo com a fórmula I in vivo quando administrados a um indivíduo mamífero. Um pró- fármaco é um composto farmacologicamente ativo ou mais tipicamente um composto inativo que é convertido em um agente farmacologicamente ativo por uma transformação metabólica. Os pró-fármacos de um composto de fórmula I são preparados modificando-se os grupos funcionais presentes no composto de fórmula I, de modo que as modificações possam ser clivadas in vivo para liberar o composto original. In vivo, um pró-fármaco sofre prontamente alterações químicas em condições fisiológicas (por exemplo, é acionado por enzima(s) que ocorre(m) naturalmente), resultando na liberação do agente farmacologicamente ativo. Os pró-fármacos incluem compostos de fórmula I, em que um grupo hidroxi, amina ou carboxi de um composto de fórmula I está ligado a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxil, amina ou carboxi livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem ésteres (por exemplo, derivados de acetato, formato e benzoato) de compostos de fórmula I ou qualquer outro derivado que, ao ser trazido ao pH fisiológico ou por ação enzimática, seja convertido no fármaco original ativo. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados pró-fármacos adequados são descritos na arte (ver, por exemplo, Bundgaard. Design of Prodrugs. Elsevier, 1985).
[077] Os pró-fármacos podem ser administrados da mesma maneira como e em quantidades eficazes análogas ao do ingrediente ativo ao qual eles se converterão, ou podem ser apresentados sob uma forma de reservatório, por exemplo, um adesivo transdérmico ou outro reservatório que é adaptado para permitir (pelo fornecimento de uma enzima ou outro reagente apropriado) a conversão de um pró-fármaco no ingrediente ativo lentamente ao longo do tempo e a entrega do ingrediente ativo ao paciente.
[078] A invenção também abrange metabólitos. Um "metabólito" de um composto aqui divulgado é um derivado de um composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo "metabólito ativo" refere-se a um derivado biologicamente ativo de um composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo "metabolizado" refere-se à soma dos processos pelos quais uma substância específica é alterada no corpo vivo. Em resumo, todos os compostos presentes no corpo são manipulados por enzimas dentro do corpo, a fim de obter energia e/ou removê-los do corpo. Enzimas específicas produzem alterações estruturais específicas no composto. Por exemplo, o citocromo P450 catalisa uma variedade de reações oxidativas e redutoras, enquanto a uridina difosfato glucuroniltransferases catalisa a transferência de uma molécula de ácido glucurônico ativada a álcoois aromáticos, álcoois alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidrila livres. Informações adicionais sobre o metabolismo podem ser obtidas em The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª Edição, McGraw-Hill (1996), páginas 11-17.
[079] Os metabólitos dos compostos aqui divulgados podem ser identificados pela administração de compostos a um hospedeiro e análise de amostras de tecido do hospedeiro, ou por incubação de compostos com células hepáticas in vitro e análise dos compostos resultantes. Ambos os métodos são bem conhecidos na arte.
[080] O termo "carreador" refere-se a um diluente, excipiente e/ou veículo com o qual um composto ativo é administrado. As composições farmacêuticas da invenção podem conter combinações de mais de um carreador.
Esses carreadores farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, como água, soluções salinas, soluções aquosas de dextrose, soluções de glicerol aquosas e óleos, incluindo aqueles de petróleo, animal, vegetal ou sintético, como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. Soluções salinas em água ou solução aquosa e soluções aquosas de dextrose e glicerol são preferencialmente empregadas como carreadores, particularmente para soluções injetáveis. Carreadores farmacêuticos adequados encontram-se descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" por EW Martin, 18ª Edição.
[081] Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que geralmente é segura, não tóxica e não é biologicamente indesejável, e inclui um excipiente aceitável para uso veterinário, bem como uso farmacêutico humano.
Um "excipiente farmaceuticamente aceitável", conforme usado no presente pedido, inclui um e mais de um desses excipientes.
[082] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração de qualquer maneira conveniente para uso em medicina humana ou veterinária e, portanto, a invenção inclui em seu escopo composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção adaptado para uso em medicina humana ou veterinária. Tais composições podem ser apresentadas para uso de uma maneira convencional com a ajuda de um ou mais carreadores adequados. Os carreadores aceitáveis para uso terapêutico são bem conhecidos na arte farmacêutica e são descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (AR Gennaro ed. 1985). A escolha do carreador farmacêutico pode ser direcionada tendo em vista a via de administração pretendida e a prática farmacêutica padrão. As composições farmacêuticas podem compreender como, além do carreador, qual(is)quer ligante(s), lubrificante(s), agente(s) de suspensão, agente(s) de revestimento e/ou agente(s) solubilizante(s) adequado(s).
Composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I, IA, IB ou IC
[083] Embora seja possível que um composto I possa ser administrado como substância a granel, é preferível apresentar o ingrediente ativo em uma formulação farmacêutica, por exemplo, em que o agente está em mistura com um carreador farmaceuticamente aceitável selecionado em relação à via de administração pretendida e prática farmacêutica padrão.
[084] Por conseguinte, a invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou um solvato, hidrato, isômero (por exemplo, enantiômero, diastereômero, etc.), N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em mistura com um carreador farmaceuticamente aceitável. O termo "carreador" refere-se a um diluente, excipiente e/ou veículo com o qual um composto ativo é administrado.
[085] Um composto de fórmula I pode ser utilizado em combinação com outras terapias e/ou agentes ativos. Por conseguinte, a invenção proporciona, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou um solvato, hidrato, isômero (por exemplo, enantiômero, diastereômero, etc.), N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um segundo agente ativo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[086] As composições farmacêuticas podem compreender como, além do carreador, qualquer ligante, lubrificante, agente de suspensão, agente de revestimento e/ou agente solubilizante adequado.
[087] Conservantes, estabilizantes, corantes e agentes aromatizantes podem ser fornecidos também na composição farmacêutica. Antioxidantes e agentes de suspensão também podem ser usados.
[088] Os compostos da invenção podem ser reduzidos à forma de partículas finas (por exemplo, moídas utilizando-se procedimentos de moagem conhecidos, como moagem a úmido) para se obter um tamanho de partícula apropriado para a formação de comprimidos e para outros tipos de formulação.
Preparações finamente divididas (nanoparticuladas) dos compostos da invenção podem ser preparadas por processos conhecidos na arte, por exemplo, consulte o documento WO 02/00196, incorporado aqui por referência.
Vias de administração e formas de dosagem única
[089] As vias de administração incluem oral (por exemplo, como comprimido, cápsula ou solução ingerível), tópica, mucosa (por exemplo, como spray nasal ou aerossol para inalação), nasal, parenteral (por exemplo, sob a forma injetável), gastrointestinal, intraespinhal, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intrauterina, intraocular, intradérmica, intracraniana, intratecal, intratraqueal, intravaginal, intracerebroventricular, intracerebral, subcutânea, oftálmica (incluindo intravítrea ou intracameral), transdérmica, retal, bucal. As composições da invenção podem ser especialmente formuladas para qualquer uma dessas vias de administração. Nas formas de realização preferenciais, as composições farmacêuticas da invenção são formuladas sob uma forma que é adequada para administração oral.
[090] Pode haver diferentes requisitos de composição/formulação, dependendo dos diferentes sistemas de entrega. Deve-se entender que nem todos os compostos precisam ser administrados pela mesma via. Da mesma forma, se a composição compreender mais de um componente ativo, esses componentes poderão ser administrados por vias diferentes. A título de exemplo, a composição farmacêutica da invenção pode ser formulada para ser entregue usando uma minibomba ou por via mucosa, por exemplo, como um spray nasal ou aerossol para inalação ou solução ingerível, ou parenteralmente, na qual a composição é formulada em uma forma injetável, para entrega, por exemplo, por uma via intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Alternativamente, a formulação pode ser projetada para ser entregue por várias vias.
[091] Nos casos em que o agente deve ser entregue por via mucosa através da mucosa gastrointestinal, ele deve permanecer estável durante o trânsito pelo trato gastrointestinal; por exemplo, deve ser resistente à degradação proteolítica, estável ao pH ácido e resistente aos efeitos detergentes da bile. Por exemplo, o composto de Fórmula I pode ser revestido com uma camada de revestimento entérico. O material da camada de revestimento entérico pode ser disperso ou dissolvido em água ou em um solvente orgânico adequado. Como polímeros da camada de revestimento entérico, um ou mais dos seguintes podem ser utilizados, separadamente ou em combinação, como ; por exemplo, soluções ou dispersões de copolímeros de ácido metacrílico, acetato ftalato de celulose, acetato butirato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato ftalato de polivinila, acetato trimelitato de celulose, carboximetiletilcelulose, goma-laca ou outro polímero de camada entérica adequada. Por razões ambientais, um processo de revestimento aquoso pode ser preferido. Nesses processos aquosos, os copolímeros de ácido metacrílico são os mais preferenciais.
[092] Quando apropriado, as composições farmacêuticas podem ser administradas por inalação, na forma de um supositório ou pessário, topicamente na forma de loção, solução, creme, pomada ou talco (dusting powder), usando um adesivo para a pele, oralmente na forma de comprimidos contendo excipientes, como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, isoladamente ou em mistura com excipientes, ou sob a forma de elixires, soluções ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes, ou podem ser injetados parentericamente, por exemplo, por via intravenosa, intramuscular ou subcutaneamente. Para administração bucal ou sublingual, as composições podem ser administradas na forma de comprimidos ou pastilhas, que podem ser formuladas de maneira convencional.
[093] Quando a composição da invenção deve ser administrada parentericamente, essa administração inclui um ou mais dentre: administração intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral,
intraesternal, intracraniana, intramuscular ou subcutânea do agente; e/ou pelo uso de técnicas de infusão.
[094] As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas parentericamente, por exemplo, por infusão ou injeção. As composições farmacêuticas adequadas para injeção ou infusão podem estar sob a forma de uma solução aquosa estéril, uma dispersão ou um pó estéril que contém o ingrediente ativo ajustado, se necessário, para a preparação de uma solução ou dispersão estéril adequada para infusão ou injeção. Esta preparação pode ser opcionalmente encapsulada em lipossomas. Em todos os casos, a preparação final deve ser estéril, líquida e estável sob condições de produção e armazenamento. Para melhorar a estabilidade do armazenamento, essas preparações podem conter ainda um conservante para impedir o crescimento de microrganismos. A prevenção da ação de microrganismos pode ser alcançada pela adição de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, acetato de sódio, lactato de sódio, citrato de sódio ou ácido ascórbico. Em muitos casos, substâncias isotônicas são recomendadas, por exemplo, açúcares, tampões e cloreto de sódio para garantir a pressão osmótica semelhante à dos fluidos corporais, principalmente a do sangue. A absorção prolongada de tais misturas injetáveis podem ser alcançadas através da introdução de agentes que retardam a absorção, como monoestearato de alumínio ou gelatina.
[095] As dispersões podem ser preparadas em um carreador líquido ou intermediário, como glicerina, polietilenoglicóis líquidos, óleos de triacetina e suas misturas. O carreador líquido ou intermediário pode ser um solvente ou meio dispersivo líquido que contém, por exemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol ou semelhante), óleos vegetais, ésteres de glicerina não tóxicos e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez adequada pode ser mantida pela geração de lipossomas, administração de um tamanho de partícula adequado no caso de dispersões ou pela adição de tensoativos.
[096] Para administração parenteral, o composto é mais bem utilizado sob a forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glicose suficientes para tornar a solução isotônica com o sangue. As soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas (de preferência a um pH de 3 a 9), se necessário. A preparação de formulações parenterais adequadas sob condições estéreis é facilmente realizada por técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas pelos técnicos no assunto.
[097] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas misturando- se um composto de fórmula I com um solvente apropriado e um ou mais dos carreadores mencionados acima, seguido por filtragem estéril. No caso de pós estéreis adequados para uso na preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferenciais de preparação incluem a secagem sob vácuo e liofilização, que proporcionam misturas em pó dos antagonistas dos receptores de aldosterona e excipientes desejados para a preparação subsequente de soluções estéreis.
[098] Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados para uso em medicina humana ou veterinária por injeção (por exemplo, por injeção ou infusão intravenosa em bólus ou por via intramuscular, subcutânea ou intratecal) e podem ser apresentados em forma de dose única, em ampolas ou outros recipientes de dose única ou em recipientes de doses múltiplas, se necessário, com um conservante adicionado. As composições para injeção podem estar sob a forma de suspensões, soluções ou emulsões, em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilizantes, solubilizantes e/ou de dispersão. Alternativamente,
o ingrediente ativo pode estar sob a forma de pó estéril para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril, livre de pirógeno, antes do uso.
[099] Os compostos da invenção podem ser administrados (por exemplo, por via oral ou tópica) na forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluções ou suspensões, que podem conter agentes aromatizantes ou corantes, para aplicações de liberação imediata, lenta, modificada, prolongada, pulsada ou controlada.
[0100] Os compostos da invenção também podem ser apresentados para uso humano ou veterinário em uma forma adequada para administração oral ou bucal, por exemplo, na forma de soluções, géis, xaropes, suspensões ou enxaguatórios bucais ou um pó seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso, opcionalmente com agentes aromatizantes e corantes.
Composições sólidas como comprimidos, cápsulas, drágeas, pastilhas, pílulas, bólus, pó, pastas, grânulos, balas ou preparações de pré-mistura também podem ser usadas. As composições sólidas e líquidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com métodos bem conhecidos na arte. Tais composições podem conter também um ou mais carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem estar sob a forma sólida ou líquida.
[0101] Os comprimidos podem conter excipientes, como celulose microcristalina, lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico e glicina, desintegrantes, como amido (de preferência amido de milho, batata ou tapioca), amidoglicolato de sódio, croscarmelose sódica e certos silicatos complexos e aglutinantes de granulação, como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), sacarose, gelatina e acácia.
[0102] Além disso, agentes lubrificantes podem ser incluídos, como estearato de magnésio, ácido esteárico, behenato de glicerila e talco.
[0103] As composições podem ser administradas por via oral, sob a forma de comprimidos de liberação rápida ou controlada, micropartículas, mini comprimidos, cápsulas, sachês e soluções ou suspensões orais, ou pós para a preparação dos mesmos. Além das novas formas de pantoprazol no estado sólido da invenção como substância ativa, as preparações orais podem incluir opcionalmente vários carreadores e excipientes farmacêuticos padrão, como aglutinantes, enchimentos, tampões, lubrificantes, deslizantes, corantes, desintegrantes, odorantes, edulcorantes, tensoativos, agentes desmoldantes, agentes antiadesivos e revestimentos. Alguns excipientes podem ter múltiplos papéis nas composições, por exemplo, agem como ligantes e desintegrantes.
[0104] Exemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis para composições orais incluem amido, amido pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, alginatos, resinas, tensoativos, composições efervescentes, silicatos de alumínio aquosos e polivinilpirrolidona reticulada.
[0105] Exemplos de ligantes farmaceuticamente aceitáveis para composições orais incluem acácia; derivados de celulose, tais como metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou hidroxietilcelulose; gelatina, glucose, dextrose, xilitol, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, tragacanto, resina xantana, alginatos, silicato de alumínio-magnésio, polietilenoglicol ou bentonita.
[0106] Exemplos de enchimentos farmaceuticamente aceitáveis para composições orais incluem lactose, anidrolactose, lactose monoidratada, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido, celulose (particularmente celulose microcristalina), fosfato de cálcio di-hidro ou anidro, carbonato de cálcio e sulfato de cálcio.
[0107] Exemplos de lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis úteis nas composições da invenção incluem estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, polímeros de óxido de etileno, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, oleato de sódio, estearil fumarato de sódio e dióxido de silício coloidal.
[0108] Exemplos de odorantes farmaceuticamente aceitáveis adequados para as composições orais incluem aromas sintéticos e óleos aromáticos naturais, como extratos de óleos, flores, frutas (por exemplo, banana, maçã, cereja ácida, pêssego) e combinações dos mesmos, e aromas semelhantes. A sua utilização depende de muitos fatores, sendo o mais importante a aceitabilidade organoléptica para a população que irá tomar as composições farmacêuticas.
[0109] Exemplos de corantes farmaceuticamente aceitáveis adequados para as composições orais incluem corantes sintéticos e naturais, como dióxido de titânio, betacaroteno e extratos de casca de toranja.
[0110] Exemplos de revestimentos farmaceuticamente aceitáveis úteis para as composições orais tipicamente usados para facilitar a deglutição, modificar as propriedades de liberação, melhorar a aparência e/ou mascarar o sabor das composições incluem copolímeros de hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e acrilato-metacrilato.
[0111] Exemplos de edulcorantes farmaceuticamente aceitáveis para as composições orais incluem aspartame, sacarina, sacarina sódica, ciclamato de sódio, xilitol, manitol, sorbitol, lactose e sacarose.
[0112] Exemplos de tampões farmaceuticamente aceitáveis incluem ácido cítrico, citrato de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato dibásico de sódio, óxido de magnésio, carbonato de cálcio e hidróxido de magnésio.
[0113] Exemplos de tensoativos farmaceuticamente aceitáveis incluem lauril sulfato de sódio e polissorbatos.
[0114] Composições sólidas de um tipo semelhante podem ser empregados também como enchimentos em cápsulas de gelatina. Os excipientes preferenciais a este respeito incluem a lactose, amido, celulose, açúcar do leite ou polietilenoglicóis de alto peso molecular. Para suspensões aquosas e/ou elixires, o agente pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, materiais corantes ou colorantes, com agentes emulsificantes e/ou de suspensão e com diluentes, como água, etanol, propilenoglicol e glicerina, e combinações dos mesmos.
[0115] Os compostos da invenção podem, por exemplo, também ser formulados como supositórios, por exemplo, contendo bases de supositórios convencionais para uso em medicina humana ou veterinária ou como pessários, por exemplo, contendo bases pessárias convencionais.
[0116] Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados para administração tópica, para uso em medicina humana e veterinária, sob a forma de pomadas, cremes, géis, hidrogéis, loções, soluções, xampus, pós (incluindo pós para pulverização ou talco), pessários, tampões, sprays, dips, aerossóis, gotas (por exemplo, gotas oftalmológicas, otológicas ou nasais) ou pour-ons.
[0117] Para aplicação tópica na pele, o agente da invenção pode ser formulado como uma pomada adequada contendo o composto ativo suspenso ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura com um ou mais dos seguintes: óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propilenoglicol, composto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificante, monoestearato de sorbitano, um polietilenoglicol, parafina líquida, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água. Tais composições também podem conter outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como polímeros, óleos, carreadores líquidos, tensoativos, tampões,
conservantes, estabilizantes, antioxidantes, hidratantes, emolientes, corantes e odorantes.
[0118] Exemplos de polímeros farmaceuticamente aceitáveis adequados para tais composições tópicas incluem polímeros acrílicos; derivados de celulose, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose ou hidroxipropilcelulose; polímeros naturais, tais como alginatos, tragacanto, pectina, xantano e citosano.
[0119] Exemplos de óleos farmaceuticamente aceitáveis adequados que são tão úteis incluem óleos minerais, óleos de silicone, ácidos graxos, álcoois e glicóis.
[0120] Exemplos de carreadores líquidos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem água, álcoois ou glicóis, como etanol, isopropanol, propilenoglicol, hexilenoglicol, glicerol e polietilenoglicol, ou misturas dos mesmos nos quais o pseudopolimorfo é dissolvido ou disperso, opcionalmente com a adição de tensoativos não tóxicos aniônicos, catiônicos ou não iônicos e tampões inorgânicos ou orgânicos.
[0121] Exemplos de conservantes farmaceuticamente aceitáveis incluem benzoato de sódio, ácido ascórbico, ésteres do ácido p-hidroxibenzoico e vários agentes antibacterianos e antifúngicos, como solventes, por exemplo etanol, propilenoglicol, álcool benzílico, clorobutanol, sais de amônio quaternário e parabenos (como metil parabeno, etil parabeno e propil parabeno).
[0122] Exemplos de estabilizantes e antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem ácido etilenodiaminatetracético (EDTA), tioureia, tocoferol e butil-hidroxianisol.
[0123] Exemplos de hidratantes farmaceuticamente aceitáveis incluem glicerina, sorbitol, ureia e polietilenoglicol.
[0124] Exemplos de emolientes farmaceuticamente aceitáveis incluem óleos minerais, miristato de isopropila e palmitato de isopropila.
[0125] Os compostos também podem ser administrados por via dérmica ou transdérmica, por exemplo, utilizando um adesivo ou patch para a pele.
[0126] Para uso oftalmológico, os compostos podem ser formulados como suspensões micronizadas em solução salina isotônica, com pH ajustado, estéril ou, preferencialmente, como soluções em solução salina isotônica, com pH ajustado e estéril, opcionalmente em combinação com um conservante, como um cloreto de benzilalcônio.
[0127] Como indicado, os compostos da invenção podem ser administrados por via intranasal ou por inalação e são convenientemente entregues na forma de um inalador de pó seco ou uma apresentação de spray de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, spray ou nebulizador com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, um hidrofluoroalcano, como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134AT) ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA), dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para liberar uma quantidade medida. O recipiente pressurizado, bomba, spray ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto ativo, por exemplo, usando uma mistura de etanol e o propulsor como solvente, que pode conter adicionalmente um lubrificante, por exemplo, trioleato de sorbitano.
[0128] Cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina) para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada, como lactose ou amido.
[0129] Para administração tópica por inalação, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados para uso em medicina humana ou veterinária através de um nebulizador.
[0130] As composições farmacêuticas da invenção podem conter de 0,01 a 99% em peso por volume do material ativo. Para administração tópica, por exemplo, a composição geralmente conterá de 0,01 a 10%, mais preferencialmente de 0,01 a 1% do material ativo.
[0131] Os agentes ativos podem ser administrados também sob a forma de sistemas de entrega de lipossomos, como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[0132] A composição farmacêutica ou forma de dosagem única da invenção pode ser administrada de acordo com um regime de dosagem e administração definido por testes de rotina à luz das diretrizes fornecidas acima, a fim de obter uma atividade ideal enquanto minimiza a toxicidade ou efeitos colaterais para um paciente em particular. No entanto, esse ajuste fino do regime terapêutico é rotineiro à luz das diretrizes fornecidas neste documento.
[0133] A dosagem dos agentes ativos da invenção pode variar de acordo com uma variedade de fatores, tais como condições subjacentes da doença, condição do indivíduo, peso, gênero e idade e modo de administração. Uma quantidade eficaz para o tratamento de um distúrbio pode ser facilmente determinada por métodos empíricos conhecidos pelos técnicos no assunto, por exemplo, estabelecendo uma matriz de dosagens e frequências de administração e comparando um grupo de unidades experimentais ou indivíduos em cada ponto na matriz. A quantidade exata a ser administrada a um paciente variará dependendo do estado e gravidade do distúrbio e da condição física do paciente. Uma melhoria mensurável de qualquer sintoma ou parâmetro pode ser determinada por um técnico no assunto ou relatada pelo paciente ao médico.
[0134] A quantidade do agente a ser administrado pode variar entre cerca de 0,01 e cerca de 25 mg/kg/dia, preferencialmente entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg/kg/dia e mais preferencialmente entre 0,2 e cerca de 5 mg/kg/dia.
Será entendido que as formulações farmacêuticas da invenção não precisam necessariamente conter toda a quantidade do agente que é eficaz no tratamento do distúrbio, uma vez que tais quantidades efetivas podem ser alcançadas pela administração de uma pluralidade de doses de tais formulações farmacêuticas.
Em geral, uma "quantidade eficaz" refere-se à quantidade de uma composição farmacêutica administrada para melhorar, inibir ou amenizar uma doença ou distúrbio ou condição de um indivíduo, ou um sintoma de uma doença ou distúrbio, de uma maneira clinicamente relevante. Qualquer melhoria clinicamente relevante no indivíduo é considerada suficiente para se alcançar o tratamento. De preferência, uma quantidade suficiente para tratamento é uma quantidade que impede a ocorrência ou um ou mais sintomas da infecção ou é uma quantidade que reduz a gravidade ou o período de tempo durante o qual um indivíduo sofre ou desenvolve um ou mais sintomas da infecção em relação a um indivíduo controle que não é tratado com uma composição da invenção.
[0135] Em uma forma de realização preferelcial da invenção, os compostos de acordo com a fórmula I são formulados em cápsulas ou comprimidos, contendo preferencialmente 10 a 200 mg dos compostos da invenção, e são preferencialmente administrados a um paciente em uma dose diária total de 10 a 300 mg, preferencialmente 20 a 150 mg e mais preferencialmente cerca de 50 mg.
[0136] Uma composição farmacêutica para administração parenteral contém de cerca de 0,01% a cerca de 100% em peso dos agentes ativos da invenção, com base em 100% em peso da composição farmacêutica total.
[0137] Geralmente, as formas de dosagem transdérmica contêm de cerca de 0,01% a cerca de 100% em peso dos agentes ativos versus 100% em peso total da forma de dosagem.
[0138] A composição farmacêutica ou forma de dosagem única pode ser administrada em uma dose diária única ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas. Além disso, pode ser desejável a coadministração ou administração sequencial de outro composto para o tratamento do distúrbio. Para este fim, os princípios ativos combinados são formulados em uma unidade de dosagem simples.
[0139] Para o tratamento combinado em que os compostos estão em formulações de dosagem separadas, os compostos podem ser administrados simultaneamente ou cada um pode ser administrado em intervalos espaçados.
Por exemplo, o composto da invenção pode ser administrado de manhã e o composto antimuscarínico pode ser administrado à noite ou vice-versa.
Compostos adicionais podem ser administrados também em intervalos específicos. A ordem de administração dependerá de uma variedade de fatores, incluindo idade, peso, sexo e condição médica do paciente; da gravidade e da etiologia dos distúrbios a serem tratados, da via de administração, da função renal e hepática do paciente, da história de tratamento do paciente e da capacidade de resposta do paciente. A determinação da ordem de administração pode ser ajustada e tal ajuste é rotineiro à luz das diretrizes fornecidas neste documento.
Síntese
[0140] Os compostos de fórmula I, e enantiômeros, diastereômeros, N- óxidos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser preparados pelos métodos gerais descritos a seguir, os referidos métodos constituindo um aspecto adicional da invenção.
[0141] Os compostos desta invenção podem ser preparados empregando reações, como mostradas nos esquemas a seguir, além de outras manipulações padrão conhecidas na literatura, exemplificadas na seção experimental ou evidentes para um técnico no assunto. Os materiais de partida que não são descritos neste documento estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados empregando as reações descritas na literatura ou são evidentes para um técnico no assunto. Os exemplos a seguir, fornecidos para que a invenção possa ser completamente compreendida, são apenas ilustrativos e não devem ser interpretados como limitativos.
[0142] Os técnicos no assunto compreenderão que pode ser desejável usar derivados protegidos de intermediários utilizados na preparação dos compostos de acordo com a fórmula I. A proteção e desproteção dos grupos funcionais podem ser realizadas por métodos conhecidos na arte (vide, por exemplo, Green e Wuts Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley e Sons, Nova York, 1999).
[0143] A abreviatura PG descreve um "grupo protetor" que é introduzido em um grupo reativo antes de uma certa manipulação ser realizada e que é posteriormente removido. Exemplos de PGs para proteger um grupo reativo incluem: acetil-, trifluoracetil-, benzoil-, etoxicarbonil-, N-terc-butoxicarbonil- (BOC), N-benziloxicarbonil-(Cbz), benzil-, metoxibenzil-, 2,4-dimetoxibenzil e para grupos amina adicionalmente o grupo ftalil - para grupos amina-alquilamina ou imina; grupos N-metoximetil-(MOM), N-benziloximetil-(BOM), N- (trimetilsilil)etoximetil-(SEM), N-terc-butil-dimetilsiloximetil-, N-terc-butil-
dimetilsilil- (TBDMS), N-triisopropilsilil- (TIPS), N-benzil-, N-4-metoxibenzil (PMB), N-trifenilmetil-(Tr), N-terc-butoxicarbonil- (BOC), N-benziloxicarbonil- (Cbz) ou N- trimetilsililetilsulfonil- (SES) para grupos amida; grupos metoxi-, benziloxi-, trimetilsilil- (TMS), acetil-, benzoil-, terc-butil-, tritil-, benzil- ou tetra-hidropiranil (TP) para grupos hidroxi; ou grupos trimetilsilil- (TMS), metil-, etil-, terc-butil-, benzil- ou tetrahidropiranil (THP) para grupos carboxil.
[0144] Os compostos da invenção são geralmente preparados de acordo com o seguinte esquema, em que os grupos R, A, B e n são como definidos anteriormente aqui: Esquema 1.
[0145] Em algumas formas de realização, o produto final pode ser modificado posteriormente, por exemplo, pela manipulação de substituintes.
Essas manipulações podem incluir, mas não estão limitadas a reações de redução, oxidação, alquilação, acilação e hidrólise que são comumente conhecidas pelos técnicos no assunto. Em algumas formas de realização, a ordem de execução dos esquemas de reação anteriores pode variar de modo a facilitar a reação ou evitar produtos de reação indesejados. Os exemplos a seguir são fornecidos para que a invenção possa ser completamente compreendida.
Estes exemplos são apenas ilustrativos e não devem ser construídos como limitantes da invenção de forma alguma.
IA, IB ou or IC 4
[0146] Como mostrado no Esquema 1, o material de partida disponível comercialmente 1 pode ser facilmente convertido em um 3-bromo-5,6,7,8-tetra- hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina (2) N-protegida utilizando-se metodologias consolidadas bem conhecidas pelos técnicos no assunto. Por sua vez, 2 reage, utilizando-se as metodologias de acoplamento Sonogashira ou Sonogashira- Heck, com o derivado alquinil monossubstituído cabível para obter os compostos
3. Na próxima etapa, os compostos 3 N-protegidos são, em seguida, desprotegidos com metodologias conhecidas para se obter os compostos 4, que reagem com um intermediário R5-B-R4-LG diretamente para se obter os compostos IA, IB ou IC. LG representa um grupo de saída como halogênio, mesilato, tosilato, alquilsulfonato, triflato ou outro sem limitação. Este último procedimento de derivatização pode ser realizado utilizando-se métodos padrão, como, por exemplo, as reações de Buchwald, reações de acilação, reação com alquil/arilisocianatos, alquil/arilcloroformato, cloroformamidas, carbonatos ou ureias ativadas, aminação redutora, alquilação ou qualquer tipo de reação de N- derivatização útil para o objetivo de formação de compostos de acordo com a fórmula IA, IB ou IC e muito bem conhecido pelos técnicos no assunto. Esta última reação pode ser realizada também através da formação prévia de intermediários adequados, por exemplo, N-derivados clorossulfonil ou clorocarbonil 1-imidazolilcarbonil do intermediário 4.
[0147] Alternativamente, os compostos da invenção podem ser preparados novamente de acordo com o Esquema 1 por derivatização direta dos compostos 1 de maneira semelhante ao descrito acima para se obter os compostos 5, que, por sua vez, podem ser convertidos nos compostos IA, IB ou IC pelos mesmos procedimentos de alquinilação descritos acima para os compostos 3.
[0148] As sínteses de outros compostos não descritas por ora nesta descrição geral estão bem documentadas dentro da parte experimental desta invenção que se segue.
[0149] As bases livres de compostos de acordo com a fórmula I, seus diastereômeros ou enantiômeros podem ser convertidos nos sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes, sob condições padrão bem conhecidas na arte. Por exemplo, a base livre é dissolvida em um solvente orgânico adequado, como metanol, tratada com, por exemplo, um equivalente de ácido maleico ou oxálico, um ou dois equivalentes de ácido clorídrico ou ácido metanossulfônico e, em seguida, concentrada sob vácuo para proporcionar o sal farmaceuticamente aceitável correspondente. O resíduo pode então ser purificado por recristalização a partir de um solvente orgânico adequado ou mistura de solventes orgânicos, como metanol/éter dietílico.
[0150] Os N-óxidos dos compostos de acordo com a fórmula I podem ser sintetizados por procedimentos simples de oxidação bem conhecidos pelos técnicos no assunto.
Preparação dos Compostos da Fórmula Geral I
[0151] Salvo indicação em contrário, uma ou mais formas tautoméricas de compostos dos exemplos descritos a seguir podem ser preparadas in situ e/ou isoladas. Todas as formas tautoméricas dos compostos dos exemplos descritos a seguir devem ser consideradas divulgadas.
[0152] A invenção é ilustrada por meio dos seguintes exemplos, nos quais as seguintes abreviações podem ser empregadas:
AcOH ácido acético
MeCN acetonitrila
Aq. aquoso
BOC terc-butiloxicarbonil conc. concentrado/a
DCM diclorometano
DCE 1,2-dicloroetano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EI ionização de elétrons
ESI ionização por eletropulverização
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
HCl ácido clorídrico
HCOOH ácido fórmico
MeOH metanol
MS espectrometria de massa
MW peso molecular
NaOH hidróxido de sódio
NH4OH hidróxido de amônio (amônia a 30% em água)
PE éter de petróleo
Rf valor de retenção (da cromatografia de camada fina)
TA temperatura ambiente
Rt tempo retenção (de HPLC)
THF tetra-hidrofurano TEA trietilamina TFA ácido trifluoracético UPLC cromatografia líquida de ultra alta eficiência UPLC-MS UPLC acoplado a espectrometria de massa
[0153] Os exemplos a seguir ilustram alguns dos compostos de fórmula geral I, como descrito acima. Estes exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem limitar o escopo da invenção. Os reagentes e materiais de partida estão prontamente disponíveis para os técnicos no assunto.
EXEMPLO 1 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- carboxilato de terc-butila
[0154] Uma mistura de 3-bromo-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazina-7-carboxilato de terc-butila (1,65 mmol, 500 mg), 1-cloro-3-etinil- benzeno (3,3 mmol, 450,5 mg, 0,406 mL), Pd tetraquis (0,083 mmol, 95,3 mg) e acetato de sódio (3,3 mmol, 448,9 mg) em DMF anidro (10 mL) foi agitada a 120°C em um forno MW Biotage Robot 8 por 10 minutos, resfriada à temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na 2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash automática (Biotage Isolera, cartucho SNAP25) eluído com gradiente de éter de petróleo/EtOAc de 30% a 100% de EtOAc.
O produto do título (280 mg, 47% de rendimento) foi isolado como um sólido amarelo pálido.
Preparação alternativa:
[0155] A uma solução de 3-bromo-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazina-7-carboxilato de terc-butila (3 g, 9,90 mmol) em DMF anidro (15 mL)
em um frasco de micro-ondas, foi adicionado 1-cloro-3-etinilbenzeno (1,622 g, 11,88 mmol, 1,2 eq., 1,462 mL), seguido de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,278 g, 0,396 mmol, 0,04 eq.), iodeto de cobre (I) (0,057 g, 0,297 mmol, 0,03 eq.) e TEA (1,302 g, 12,87 mmol, 1,30 eq., 1,80 mL). O frasco de micro- ondas foi lavado com nitrogênio, selado e aquecido a 110°C sob irradiação MW por 11 min em um aparelho Biotage Initiator Robot8®. Então 0,02 eq. de catalisador de paládio e 0,02 eq. de iodeto de cobre foram adicionados e a solução foi aquecida sob irradiação por micro-ondas por mais 6 min. Após arrefecimento à temperatura ambiente, água e EtOAc foram adicionados, as duas fases foram separadas, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por meio de um aparelho de cromatografia flash Biotage Isolera® One, tipo cartucho SNAP50, usando um gradiente de éter de petróleo: EtAcO de 3:7 a 0:1, proporcionando 1,4 g de um pó amarelo contendo óxido de trifenilfosfina, além de produto desejado detectado por LC-MS. Assim, a amostra foi repurificada pelo mesmo equipamento e uma cromatografia em coluna de fase reversa (SNAP60) usando um gradiente de tampão NH4HCO3: MeCN de 2:8 a 1:1 recuperando, após evaporação das frações coletadas, 1,175 g do composto do título.
UPLC-MS [M+H]+ = 359,58, 361,61, 362,63 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,45 (s, 9 H), 3,82 (t, 2 H), 4,14 (t, 2 H), 4,74 (s, 2 H), 7,49-7,56 (m, 1 H), 7,61 (ddd, 1 H), 7,66 (dt, 1 H), 7,81 (t, 1 H) EXEMPLO 2 {3-[(3-Clorofenil)etinil]-5,6-di-hidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il}(4- metilfuran-2-il)metanona 3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina (Composto 2a)
[0156] A um solução do último Composto do Exemplo 1 (1,170 g, 3,26 mmol) em CHCl3 (50 mL) arrefecida em banho de gelo foi adicionado ácido trifluoroacético (7,436 g, 5,02 mL, 65,22 mmol,) e a mistura resultante foi agitada sob refluxo por 30 min. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o clorofórmio e o excesso de TFA foram removidos sob pressão reduzida.
Adicionou-se uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio e DCM; as duas fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na 2SO4, filtradas e evaporadas até a secagem completa sob vácuo para se obter 840 mg do composto do título como um pó castanho-claro, que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
{3-[(3-Clorofenil)etinil]-5,6-di-hidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il}(4- metilfuran-2-il)metanona
[0157] Uma solução de cloreto de 4-metilfuran-2-carbonila (45 mg, 0,311 mmol), 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina (60 mg, 0,232 mmol) e DIPEA (59,95 mg, 0,464 mmol, 2 equiv, 0,081 mL) em clorofórmio etanol livre (3 mL), foi agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi lavada com água. A camada orgânica foi lavada novamente com salmoura, seca sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado para se obter um produto bruto que foi purificado duas vezes por cromatografia flash automatizada juntamente com detecção de massa (Biotage Isolera-Dalton®) com um cartucho SNAP10, eluindo em primeiro lugar com um gradiente de EtOAc: MeOH de 10:0 a 9:1, em segundo lugar com um cartucho SNAP12 RP eluindo com um gradiente de H2O/ACN de 8:2 a 7:3 para gerar 17 mg do composto do título (Rendimento: 20 %) UPLC-MS [M+H]+ = 367,20
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,75 (br d, 1 H), 7,82 (t, 1 H), 7,58-7,71 (m, 4 H), 7,49-7,56 (m, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 5,06 (br s, 2 H), 4,10 - 4,34 (m, 4H), 2,05 (d, 3 H), 1,21 - 1,37 (m, 14 H)
[0158] De acordo com o mesmo método descrito acima, os compostos seguintes foram preparados a partir do Composto 2a por acilação/aroilação com o cloreto de acila/aroíla apropriado: EXEMPLO 3 [3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]- (4,5-dimetil-2-furil)metanona
[0159] A partir do Composto 2a e cloreto de 4,5-dimetil-2-furoíla.
UPLC-MS [M+H]+ = 381,25 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 7,57 -7,62 (m, 1 H), 7,42 -7,53 (m, 2 H), 7,32 - 7,40 (m, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,14 - 4,30 (m, 4H), 2,32 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H) EXEMPLO 4 [3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]- [3-(trifluorometil)fenil]metanona
[0160] A partir do Composto 2a e cloreto de 3-trifluorometilbenzoíla.
UPLC-MS [M+H]+ = 431,21 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 7,74-7,86 (m, 2 H), 7,60 -7,72 (m, 2 H), 7,57 (t, 1 H), 7,48 (dt, 1 H), 7,41 -7,46 (m, 1 H), 5,01 (d, 2 H), 4,00 - 4,33 (m, 4 H) EXEMPLO 5 [3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]- (m-tolil)metanona
[0161] A partir do Composto 2a e cloreto de 3-metilbenzoíla.
UPLC-MS [M+H]+ = 377,11
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,81 (t, 1 H), 7,66 (dt, 1 H), 7,61 (ddd, 1 H), 7,49 -7,56 (m, 1 H), 7,26 -7,42 (m, 4 H), 4,92 (s, 2 H), 4,22 (t, 2 H), 3,69 - 4,06 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H) EXEMPLO 6 [3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]- fenil-metanona
[0162] A partir do Composto 2a e cloreto de benzoíla.
UPLC-MS [M+H]+ = 363,15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,81 (t, 1 H), 7,66 (dt, 1H), 7,59-7,64 (m, 1 H), 7,44-7,58 (m, 6 H), 4,93 (s, 2 H), 4,23 (t, 2 H), 3,58 - 4,13 (m, 2 H) EXEMPLO 7 [3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]- (2-furil)metanona
[0163] A partir do Composto 2a e cloreto de 2-furoíla.
UPLC-MS [M+H]+ = 35 3,35, 355,38, 356,36 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 4,18 (d, 2 H), 4,23 - 4,33 (m, 2 H), 5,09 (br s, 2 H), 6,70 (dd, 1,8 Hz, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,54 (t, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 7,67 (dt, 1 H), 7,82 (t, 1 H), 7,93 (d, 1 H) EXEMPLO 8 (3-Clorofenil)-[3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazin-7-il]metanona
[0164] A partir do Composto 2a e cloreto de 3-clorobenzoíla.
UPLC-MS [M+H]+ = 397,09, 399,07, 400,06 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,81 (t, 1 H), 7,45 -7,70 (m, 8 H), 4,94 (s, 2 H), 4,21 (t, 2 H), 3,58 - 4,11 (m, 2 H)
[0165] De acordo com o mesmo método divulgado acima para o Composto do Exemplo 2, os seguintes compostos foram preparados a partir do
Composto 2a reagindo com a cloroformamida ou cloroformato ou isocianato ou carbonato reativo adequado ou outros reagentes de acilação: EXEMPLO 9 [3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]- morfolino-metanona
[0166] A partir do Composto 2a e cloreto de 4-morfolinocarbonila. Obtido como um sólido branco.
UPLC-MS [M+H]+ = 372,57, 374,52, 375,54 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3,21-3,28 (m, 4 H), 3,56-3,63 (m, 4 H), 3,66 (t, 2 H), 4,18 (t, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 7,53 (t, 1 H), 7,61 (ddd, 1,0 Hz, 1 H), 7,66 (dt, 1 H), 7,81 (t, 1 H) EXEMPLO 10 [3-[(Z)-1-Cloro-2-(3-clorofenil)vinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazin-7-il]-morfolino-metanona
[0167] A partir do Composto 2a e cloreto de 4-morfolinocarbonila. Obtido como subproduto do Composto do Exemplo 9.
UPLC-MS [M+H]+ = 408,40, 410,43, 411,37 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3,26 (t, 4H), 3,57-3,68 (m, 6 H), 4,18 (t, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 7,33 (s, 1 H), 7,51 -7,58 (m, 2 H), 7,79 -7,85 (m, 1 H), 7,92 - 7,96 (m, 1 H) EXEMPLO 11 [3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]- (1-piperidil)metanona
[0168] A partir do Composto 2a e cloreto de 4-piperidinocarbonila. Obtido como um sólido branco.
UPLC-MS [M+H]+ = 370,61, 372,57, 373,58
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,44 - 1,62 (m, 6 H), 3,19 - 3,27 (m, 4 H), 3,61 (t, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,52 (s, 2 H), 7,53 (t, 1 H), 7,61 (ddd, 1 H), 7,66 (dt, 1 H), 7,81 (t, 1 H) EXEMPLO 12 [3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]- pirrolidin-1-il-metanona
[0169] A partir do Composto 2a e cloreto de 1-pirrolidinocarbonila. Obtido como um sólido branco.
UPLC-MS [M+H]+ = 356,54, 358,57, 359,58 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,73 - 1,85 (m, 4 H), 3,32 - 3,40 (m, 4 H), 3,68 (t, 2 H), 4,16 (t, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 7,53 (t, 1 H), 7,61 (ddd, 1 H), 7,66 (dt, 1 H), 7,81 (t, 1 H) EXEMPLO 13 3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-N-(2,2-dimetilpropil)-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida
[0170] A partir do Composto 2a e 1-isocianato-2,2-dimetil-propano.
Obtido como um sólido branco.
UPLC-MS [M+H]+ = 372,15, 374,13, 375,13 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,79-7,86 (m, 1 H), 7,66 (dt, 1H), 7,58-7,63 (m, 1 H), 7,48-7,56 (m, 1 H), 6,78 (t, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,11 (t, 2 H), 3,85 (t, 2 H) 2,93 (d, 2 H), 0,83 (s, 9 H) EXEMPLO 14 3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- carboxilato de 2,2-dimetilpropila
[0171] A partir do Composto 2a e carbonocloridrato de 2,2-dimetilpropila.
Obtido como um sólido branco.
UPLC-MS [M+H]+ = 373,14, 375,13
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,81 (t, 1 H), 7,66 (dt, 1H), 7,58-7,63 (m, 1 H), 7,50-7,57 (m, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 4,18 (t, 2 H), 3,90 (t, 2 H) 3,79 (s, 2 H), 0,95 (s, 9 H) EXEMPLO 15 3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-N,N-dietil-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazina-7-carboxamida
[0172] A partir do Composto 2a e cloreto de dietilaminocarbonila. Obtido como um sólido branco.
UPLC-MS [M+H]+ = 358,57, 360,60, 361,61 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,09 (t, 6 H), 3,22 (q, 4 H), 3,60 (t, 2 H), 4,16 (t, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 7,53 (t, 1 H), 7,61 (ddd, 1 H), 7,66 (dt, 1 H), 7,81 (t, 1 H) EXEMPLO 16 3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-N,N-dimetil-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazina-7-carboxamida
[0173] A partir do Composto 2a e cloreto de dimetilaminacarbonila.
Obtido como um sólido branco.
UPLC-MS [M+H]+ = 330,57, 332,53, 333,55 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2,84 (s, 6 H), 3,62 (t, 2 H,) 4,17 (t, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 7,53 (t, 1 H), 7,61 (ddd, 1 H), 7,66 (dt, 1 H), 7,81 (t, 1 H) EXEMPLO 17 3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- carboxilato de metila
[0174] A partir do Composto 2a e cloroformato de metila, para se obter o composto do Exemplo 17 como um sólido amarelado.
UPLC-MS [M+H]+ = 317,3, 319,3, 320,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3,69 (s, 3 H) 3,87 (t, 2 H), 4,16 (t, 2 H), 4,79 (s, 2 H), 7,53 (t, 1 H), 7,61 (ddd, 1 H), 7,66 (dt, 1 H), 7,81 (t, 1 H) EXEMPLO 18 [3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]- (2,2-dimetilmorfolin-4-il)metanona
[0175] A partir do Composto 2a e cloreto de 2,2-dimetilmorfolina-4- carbonila.
EXEMPLO 19 3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- carboxilato de tetra-hidropiran-4-ila
[0176] A partir do Composto 2a e carbonato de (2,5-dioxopirrolidin-1- il)tetra-hidropiran-4-ila (US 2016/0250276). Obtido como um sólido branco.
UPLC-MS [M+H]+ = 387,28, 389,26, 390,25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,81 (t, 1 H), 7,59-7,70 (m, 2 H), 7,50-7,57 (m, 1 H), 4,76-4,89 (m, 3 H), 4,17 (t, 2 H), 3,89 (t, 2 H), 3,76 - 3,84 (m, 2 H), 3,49 (ddd, 2 H), 1,82 - 1,95 (m, 2 H), 1,60 (dtd, 2H).
EXEMPLO 20 3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-N-(2-isopropoxi-1,1-dimetil-etil)-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida
[0177] Sólido branco do Composto 2a e (2,5-dioxopirrolidin-1-il)N-(2- isopropoxi-1,1-dimetil-etil)carbamato, que, por sua vez, foi preparado da seguinte forma:
[0178] A uma solução agitada de bis-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato (0,99 mmol, 253,8 mg) em MeCN seco (5 mL) à temperatura ambiente, 1- isopropoxi-2-metil-propan-2-amina (0,76 mmol, 100 mg) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada na mesma condição por 2 horas. LC/MS mostrou uma conversão completa, de modo que a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com NaHCO 3 aquoso e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2SO4. A evaporação do solvente proporcionou 200 mg de 2,5-dioxopirrolidin-1-il)N-(2- isopropoxi-1,1-dimetil-etil)carbamato como um sólido branco que foi utilizado sem purificação adicional.
Exemplo 20 dados analíticos: UPLC-MS [M+H]+ = 416,18, 418,16, 419,15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,79-7,83 (m, 1 H), 7,59-7,68 (m, 2 H), 7,53 (dd, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 4,10 (t, 2 H), 3,81 (t, 2 H), 3,47 (spt, 1 H), 3,42 (s, 2 H), 1,23 (s, 6 H), 1,03 (d, 6 H) EXEMPLO 21 3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-N-(2-piridil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazina-7-carboxamida
[0179] A partir do Composto 2a e (2,5-dioxopirrolidin-1-il)N-(2- piridil)carbamato (US 20070049618, página 110). Obtido como um sólido branco.
UPLC-MS [M+H]+ = 379,27, 381,25, 382,24 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 9,63 (s, 1 H), 8,28 (dt, 1H), 7,82 (t, 1 H), 7,77-7,81 (m, 1 H), 7,69 -7,76 (m, 1 H), 7,67 (dt, 1 H), 7,58 -7,64 (m, 1 H), 7,50 - 7,57 (m, 1 H), 7,02 (ddd, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 4,16 - 4,25 (m, 2 H), 4,01 (t, 2 H) EXEMPLO 22 3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-N-(2-metoxietil)-N-metil-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida
[0180] A partir do Composto 2a e iodeto de N-(2-metoxietil)-N,3- dimetilimidazol-3-io-1-carboxamida (comprado). Obtido como um óleo acastanhado.
UPLC-MS [M+H]+ = 374,0, 376,06, 377,12
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2,90 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,36 (t, 2 H), 3,49 (t, 2 H), 3,62 (t, 2 H), 4,16 (t, 2H), 4,50 (s, 2 H), 7,53 (t, 1 H), 7,61 (ddd, 1 H), 7,66 (dt, 1 H), 7,81 (t, 1 H) EXEMPLO 23 3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-N-etil-N-metil-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazina-7-carboxamida
[0181] A partir do Composto 2a e iodeto de 1-[etil(metil)carbamoil]-3- metil-H-imidazol-3-io. Obtido como um sólido amarelado.
UPLC-MS [M+H]+ = 344,11, 346,12, 347,22 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,09 (t, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 3,21 (q, 2 H), 3,61 (dd, 2 H), 4,17 (dd, 2 H), 4,49 (s, 2 H), 7,53 (dd, 1 H), 7,61 (ddd, 1 H), 7,66 (ddd, 1 H), 7,81 (dd, 1 H) EXEMPLO 24 3-[2-(3-Clorofenil)etinil]-N-metoxi-N-metil-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida
[0182] A partir do Composto 2a e cloreto de N-metoxi-N-metilcarbamoíla.
O produto é recuperado como um sólido amarelado.
UPLC-MS [M+H]+ = 346,38, 348,41, 349,42 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2,94 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 3,85 (t, 2 H), 4,18 (t, 2 H), 4,76 (s, 2 H), 7,53 (t, 1 H), 7,61 (ddd, 1 H), 7,67 (dt, 1 H), 7,82 (t, 1 H) EXEMPLO 25 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- carboxilato de etila
[0183] A partir do Composto 2a e cloroformato de etila. O produto é recuperado como um sólido amarelado.
UPLC-MS [M+H]+ = 331,4, 333,4, 334,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,24 (t, 3 H), 3,87 (t, 2 H), 4,12 (t, 2 H), 4,16 (dd, 2 H), 4,79 (s, 2 H), 7,53 (t, 1 H), 7,59 -7,64 (m, 1 H), 7,66 (dt, 1 H), 7,81 (t, 1 H) EXEMPLO 26 (3-clorofenil)-[3-[2-(6-metil-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]metanona 3-Bromo-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il)-(3- clorofenil)metanona (Composto 26a)
[0184] A uma solução de cloridrato de 3-bromo-5,6,7,8-tetra-hidro- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina (4,18 mmol, 1 g) em CH2Cl2 (30 mL) arrefecida a 0°C, adicionou-se TEA (12,53 mmol, 1,268 g, 1,61 mL) seguido de cloreto de 3- clorobenzoíla (6,26 mmol, 0,80 mL, 1,096 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Em seguida, adicionou-se água, as duas fases foram separadas, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por meio de um Biotage Isolera One, cartucho tipo SNAP50, utilizando um gradiente de EtOAc100% a EtOAc: MeOH 8: 2. 1,320 g do composto do título foram coletados (óleo amarelo).
(3-Clorofenil)-[3-[2-(6-metil-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]metanona
[0185] A uma solução do Composto 26a (150 mg, 0,44 mmol) em DMF (1 mL) em um frasco de MW foi adicionado 2-etinil-6-metil-piridina (0,88 mmol, 102,9 mg)) seguido por acetato de sódio 3H2O (0,88 mmol, 119,5 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,022 mmol, 25,38 mg) e a mistura foi aquecida sob irradiação de MW em forno de micro-ondas Biotage Initiator 8 ® a 120°C por 15 min. Em seguida, adicionou-se água, as duas fases foram separadas, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por meio de um Biotage Isolera Four (acoplado ao detector Dalton MS), cartucho tipo SNAP25 (modo de coleta total) usando um gradiente de EtAcO 100% a EtAcO: MeOH 8: 2. 20 mg do composto do título (óleo marrom) foram coletados juntamente com as impurezas. A amostra foi então repurificada em uma cromatografia em coluna de fase reversa, cartucho tipo SNAP12, usando um gradiente de tampão de NH4HCO3:MeCN 85:15 em tampão de NH4HCO3:MeCN 1:1. Foram coletados 9 mg do composto desejado (pó branco).
UPLC-MS [M+H]+ = 378,28, 380,17, 381,34 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,62-7,71 (m, 1 H), 7,45-7,55 (m, 3 H), 7,43 (t, 1 H), 7,31-7,39 (m, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 5,02 (br s, 2 H), 4,23 - 4,37 (m, 2 H), 3,94 - 4,21 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H)
[0186] Usando a metodologia acima relatada para o Exemplo 26 e substituindo 2-etinil-6-metil-piridina pelo alquino adequado, os seguintes compostos foram preparados: EXEMPLO 27 3-[2-[7-(3-Clorobenzoil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-3- il]etinil]benzonitrila
[0187] A partir do Composto 26a e 3-etinilbenzonitrila. Obtido como um sólido branco.
UPLC-MS [M+H]+ = 388,18, 390,25, 391,06 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,88 (t, 1 H), 7,83 (dt, 1H), 7,75 (dt, 1H), 7,55-7,63 (m, 1 H), 7,48 -7,55 (m, 2 H), 7,45 (t, 1 H), 7,35 -7,40 (m, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 3,96 - 4,31 (m, 4 H) EXEMPLO 28 (3-Clorofenil)-[3-[2-(4-cloro-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]metanona
[0188] A partir de Composto 26a e 4-cloro-2-etinilpiridina utilizando dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), em vez de tetraquis(trifenilfosfina)paládio. O produto foi recuperado como pó escuro.
UPLC-MS [M+H]+ = 398,21, 400.19, 401.10 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 8,58 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,32-7,57 (m, 6 H), 5,04 (s, 2 H), 4,22-4,36 (m, 2 H), 4,12 (s, 1 H) EXEMPLO 29 (3-Clorofenil)-[3-[2-(3-fluorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazin-7-il]metanona
[0189] A partir do Composto 26a e 1-etinil-3-fluorobenzeno. Obtido como um sólido branco EXEMPLO 30 (3-Clorofenil)-[3-(2-ciclo-hexiletinil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazin-7-il]metanona
[0190] A partir do Composto 26a e ciclo-hexilacetileno. Recuperado como um óleo amarelo claro.
UPLC-MS [M+H]+ = 369,18, 371,25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,43-7,63 (m, 4 H), 4,58-5,09 (m, 2 H), 3,96- 4,14 (m, 2 H), 3,59-3,95 (m, 2 H), 2,75 - 2,87 (m, 1 H) 1,26 - 1,93 (m, 10 H) EXEMPLO 31 (3-Clorofenil)-[3-(2-feniletinil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin- 7-il]metanona
[0191] A partir de Composto 26a e fenilacetileno. Recuperado como um óleo amarelo.
UPLC-MS [M+H]+ = 363,15, 365,13 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 7,32-7,64 (m, 9 H), 5,02 (d, 2 H), 4,03-4,26 (m, 4 H)
EXEMPLO 32 3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- carboxilato de terc-butila
[0192] Utilizando a metodologia acima descrita para o Exemplo 1 e substituindo 1-cloro-3-etinilbenzeno por 3-tolilacetileno, o composto do título foi preparado e obtido como um sólido branco.
UPLC-MS [M+H]+ = 339,64 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,45 (s, 9 H), 2,36 (s, 3 H), 3,82 (t, 2 H), 4,11 (t, 2 H), 4,73 (s, 2 H), 7,31 -7,42 (m, 2 H), 7,47 (d, 1 H), 7,51 (s, 1 H) EXEMPLO 33 Cloridrato de [3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazin-7-il]-(1-piperidil)metanona 3-[2-(m-Tolil)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina (Composto 33a)
[0193] Uma solução do Composto do Exemplo 32 (187 mg, 0,553 mmol) em HCl a 4,4 M em isopropanol (5,03 mL, 22,1 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, evaporou-se até a secagem completa sob vácuo, proporcionando 170 mg do composto do título como um sólido branco utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[3-[2-(m-Tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-(1- piperidil)metanona
[0194] A uma suspensão do Composto 33a (50 mg, 0,21 mmol) foi adicionado TEA (87,5 µL, 0,63 mmol) sob agitação, seguido de cloreto de 1- piperidinocarbonil. A solução foi mantida sob agitação durante 16 h. Em seguida, o produto bruto obtido por evaporação do solvente foi purificado por cromatografia flash automatizada (Biotage Isolera One®) usando um gradiente de EtOAc 100% a EtOAc: MeOH 8:2, gerando 32 mg de um sólido gomoso.
UPLC-MS [M+H]+ = 359,59 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,39-1,61 (m, 6 H), 2,35 (s, 3 H), 3,06 - 3,26 (m, 4 H), 3,60 (t, 2 H), 4,14 (t, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 7,34 (d, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,49 -7,52 (m, 1 H)
[0195] Seguindo o método de síntese desenhado para o Composto do Exemplo 33 e substituindo o cloreto de 1-piperidinocarbonila pelo reagente de acilação adequado, os compostos a seguir foram preparados: EXEMPLO 34 2-Furil-[3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7- il]metanona
[0196] A partir do Composto 33a e cloreto de 2-furoíla. Recuperado como um sólido branco.
UPLC-MS [M+H]+ = 333,46 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2,35 (s, 3 H), 4,16 (br s, 2 H), 4,23 (d, 2 H), 5,07 (br s, 2. H), 6,69 (dd, 1 H), 7,19 (dd, 1 H), 7,32 -7,36 (m, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,92 (dd, 1 H) EXEMPLO 35 N,N-dietil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina- 7-carboxamida
[0197] A partir do Composto 33a e cloreto de dietilaminocarbonila.
Recuperado como um sólido branco.
UPLC-MS [M+H]+ = 338,55 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,08 (t, 6 H), 2,35 (s, 3 H), 3,21 (q, 4 H), 3,58 (t, 2 H), 4,13 (t, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 7,34 (d, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H) EXEMPLO 36
N,N-dimetil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazina-7-carboxamida
[0198] A partir do Composto 33a e cloreto de dimetilaminacarbonila. O produto foi recuperado como um sólido gomoso.
UPLC-MS [M+H]+ = 310,49 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2,36 (s, 3 H), 2,84 (s, 6 H), 3,62 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 7,35 (d, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,52 (s, 1 H) EXEMPLO 37 N-Metoxi-N-metil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazina-7-carboxamida
[0199] A partir do Composto 33a e cloreto de N-metoxi-N- metilcarbamoíla. O produto foi recuperado como um sólido gomoso.
UPLC-MS [M+H]+ = 326,51 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2,36 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,85 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 4,75 (s, 2 H), 7,35 (d, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,51 (s, 1 H) EXEMPLO 38 N-isopropil-N-metil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazina-7-carboxamida
[0200] A partir do Composto 33a e iodeto de N-isopropil-N,3-dimetil- imidazol-3-io-1-carboxamida. O produto foi recuperado como um sólido amarelo pálido.
UPLC-MS [M+H]+ = 338,43 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 1,19 (d, 6 H), 2,38 (s, 3 H), 2,79 (s, 3 H), 3,68 (t, 2H), 4,04-4,17 (m, 1 H), 4,20 (t, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 7,19 -7,33 (m, 2 H), 7,35 - 7,43 (m, 2 H) EXEMPLO 39
N-(2-metoxietil)-N-metil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida
[0201] A partir do Composto 33a e iodeto de N-(2-metoxietil)-N,3- dimetilimidazol-3-io-1-carboxamida (comprado). O produto foi recuperado como um óleo amarelo.
UPLC-MS [M+H]+ = 354,26 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2,36 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,34-3,39 (m, 2H), 3,46 - 3,52 (m, 2 H), 3,62 (s, 2 H), 4,14 (t, 2 H), 4,49 (s, 2 H), 7,32 -7,36 (m, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,51 (s, 1 H) EXEMPLO 40 N-etil-N-metil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazina-7-carboxamida
[0202] A partir do Composto 33a e iodeto de 1-[etil(metil)carbamoil]-3- metil-1H-imidazol-3-io. O produto, um modulador alostérico negativo, foi recuperado como um sólido amarelado.
UPLC-MS [M+H]+ = 324,28 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,09 (t, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 3,21 (q, 2 H), 3,61 (t, 2 H), 4,14 (t, 2 H), 4,48 (s, 2 H) 7,31 -7,37 (m, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,51 (s, 1 H) EXEMPLO 41 3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- carboxilato de 1-piperidila
[0203] A uma solução do Composto 33a (140 mg, 0,588 mmol) em DCM (15 mL) e DIPEA (206 µL, 1,18 mmol) foi adicionada, por gotejamento, à temperatura ambiente uma solução de trifosgênio (69,8 mg, 0,235 mmol) em 5 mL de DCM. Após 5 minutos, uma solução de 1-hidroxipiperidina (89,2 mg, 0,882 mmol) e DIPEA (103 µL, 0,59 mmol) foram adicionados. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com DCM, a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até a secagem completa. A purificação por cromatografia flash automatizada com um Biotage Isolera, coluna FLASH 12+, utilizando um gradiente de PE: EtOAc 2: 8 a EtOAc a 100% produziu 13 mg de um sólido branco gomoso, que foi repurificado em uma coluna de SNAP 12 RP com um gradiente de tampão NH4HCO3: ACN 6:4 em tampão NH4HCO3: ACN 1:1. Foram obtidos 6 mg do composto do título como um sólido gomoso. UPLC-MS [M+H]+ = 366,79 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 1,28 (s, 1 H), 1,65 (br s, 1 H), 1,74 - 1,88 (m, 4 H), 2,39 (s, 3 H), 2,70 (br s , 2 H), 3,46 (br s , 2 H), 3,97 (t, 2 H), 4,14 (t, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 7,20 -7,36 (m, 2 H), 7,36 -7,46 (m, 2 H) EXEMPLO 42 Morfolino-[3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin- 7-il]metanona
[0204] A partir do Composto 33a e cloreto de 1-morfolinocarbonila com o produto recuperado como um sólido branco.
UPLC-MS [M+H]+ = 352,48 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2,35 (s, 3 H), 3,25 (t, 4H), 3,59 (t, 4H), 3,65 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 4,55 (s, 2H), 7,34 (d, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,49 -7,52 (m, 1 H) EXEMPLO 43 (3-Clorofenil)-[3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazin-7-il]metanona
[0205] A partir do Composto 33a e cloreto de benzoíla com o produto recuperado como um sólido bege.
UPLC-MS [M+H]+ = 377,43
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2,36 (s, 3 H), 3,68-4,00 (m, 2 H), 4,19 (t, 2H), 4,61-5,33 (m, 2 H), 7,33 -7,42 (m, 2 H), 7,45 -7,57 (m, 4 H), 7,57 -7,64 (m, 2 H) EXEMPLO 44 [3-[2-(m-Tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]- pirrolidin-1-il-metanona
[0206] A partir do Composto 33a e cloreto de 1-pirrolidinocarbonila, com o produto recuperado como um sólido gomoso.
UPLC-MS [M+H]+ = 336,52 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,74-1,81 (m, 4 H), 2,34 (s, 4 H), 3,21 - 3,46 (m, 2 H), 3,66 (t, 3 H), 4,12 (t, 2 H), 4,52 (s, 2 H), 7,33 (d, 1 H), 7,37 (t, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,49 (s, 1 H) EXEMPLO 45 3-[2-(m-Tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- carboxilato de etila
[0207] A partir do Composto 33a e cloroformato de etila, com o produto recuperado como um sólido branco UPLC-MS [M+H]+ = 311,58 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,24 (t, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 3,86 (t, 2H), 4,06-4,20 (m, 4 H), 4,78 (s, 2 H), 7,35 (d, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,51 (s, 1 H) EXEMPLO 46 3-[2-(m-Tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- carboxilato de metila
[0208] A partir do Composto 33a e cloroformato de metila com o produto recuperado como um sólido branco.
UPLC-MS [M+H]+ = 297,61
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2,36 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 3,86 (t, 2 H), 4,13 (t, 2 H), 4,78 (s, 2 H), 7,35 (d, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,51 (s, 1 H) EXEMPLO 47 3-[2-(3-Ciano-5-fluoro-fenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazina-7-carboxilato de terc-butila
[0209] Preparado usando a metodologia relatada acima para o Exemplo 1 e substituindo 1-cloro-3-etinilbenzeno por 3-ciano-5-fluorofenilacetileno.
UPLC-MS [M+H]+ = 368,35 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 1,53 (s, 9 H), 3,89-4,00 (m, 2 H), 4,09-4,16 (m, 2 H), 4,90 (s, 2H), 7,45 (ddd, 1 H), 7,51-7,56 (m, 1 H), 7,66 -7,69 (m, 1 H) EXEMPLO 48 3-[2-(4-Cloro-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina- 7-carboxilato de terc-butila
[0210] Preparado usando a metodologia relatada acima para o Exemplo 1 e substituindo 1-cloro-3-etinilbenzeno por 4-cloro-2-etinilpiridina. O produto foi recuperado como um sólido bege.
UPLC-MS [M+H]+ = 360,38 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 1,53 (s, 9 H) 3,92 (t, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 7,39 (dd, 1H), 7,61 -7,69 (m, 1 H), 8,57 (d, 1 H) EXEMPLO 49 3-[2-(1-Hidroxiciclo-hexil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazina-7-carboxilato de terc-butila
[0211] Preparado usando a metodologia relatada acima para o Exemplo 1 e substituindo 1-cloro-3-etinilbenzeno por 1-acetilenciclo-hexanol. O produto foi recuperado como um sólido amarelado.
UPLC-MS [M+H]+ = 347,62
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,26 (dd, 1 H), 1,39-1,62 (m, 5 H), 1,44 (s, 9 H), 1,63-1,74 (m, 2 H), 1,85 - 1,95 (m, 2 H), 3,80 (t, 2 H), 3,98 (t, 2 H), 4,68 (br s, 2 H), 5,72 (s, 1 H) EXEMPLO 50 3-(2-Feniletinil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de terc-butila
[0212] Preparado usando a metodologia relatada acima para o Exemplo 1 e substituindo 1-cloro-3-etinilbenzeno por fenilacetileno.
UPLC-MS [M+H]+ = 325,43 EXEMPLO 51 3-[2-(6-metil-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina- 7-carboxilato de terc-butila
[0213] Preparado usando a metodologia relatada acima para o Exemplo 1 e substituindo 1-cloro-3-etinilbenzeno por 6-metil-2-piridilacetileno.
UPLC-MS [M+H]+ = 340,58
[0214] Os compostos a seguir foram preparados por clivagem ácida do grupo terc-butoxicarbonila dos compostos dos exemplos 47-48 e 50-51, como descrito acima com ácido trifluoroacético ou usando HCl em EtOAc ou i-PrOH e subsequente acilação com cloroformato de etila ou metila ou cloreto de N,N- dietilcarbamoíla ou arilação com 2-cloro-6-metilpiridina pelo procedimento padrão.
EXEMPLO 52 3-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazina-7-carboxilato de etila
[0215] Este composto pode ser preparado a partir de 3-fluoro-5-[2- (5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-3-il)etinil]benzonitrila e cloroformato de etila.
UPLC-MS [M+H]+ = 340,45 EXEMPLO 53 3-[2-(4-Cloro-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- carboxilato de etila
[0216] A partir de 3-[(4-cloropiridin-2-il)etinil]-5,6,7,8-tetra- hidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina e cloroformato de etila. O produto foi recuperado como um óleo amarelado.
UPLC-MS [M+H]+ = 332,33, 320,07, 321,08 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 1,33 (t, 3 H), 3,97 (t, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,25 (q, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 8,57 (d, 1 H) EXEMPLO 54 3-[2-(4-Cloro-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina- 7-carboxilato de metila
[0217] A partir de 3-[(4-cloropiridin-2-il)etinil]-5,6,7,8-tetra- hidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina e cloroformato de metila. O produto foi recuperado como um sólido escuro.
UPLC-MS [M+H]+ = 318,05, 334,35, 335,36 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 3,83 (s, 3 H), 3,98 (d, 2 H), 4,16-4,23 (m, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H) EXEMPLO 55 3-[2-(6-Metil-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina- 7-carboxilato de metila
[0218] A partir de 3-[(6-metilpiridin-2-il)etinil]-5,6,7,8-tetra- hidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina e cloroformato de metila. O produto foi recuperado como um sólido marrom.
UPLC-MS [M+H]+ = 298,38
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2,52 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 3,87 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 4,79 (s, 2 H), 7,39 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,78 -7,85 (m, 1 H) EXEMPLO 56 3-[2-(6-Metil-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina- 7-carboxilato de etila
[0219] A partir de 3-[(6-metilpiridin-2-il)etinil]-5,6,7,8-tetra- hidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina e cloroformato de etila. O produto foi recuperado como um sólido marrom.
UPLC-MS [M+H]+ = 312,38 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,24 (t, 3 H), 2,52 (s, 3 H), 3,87 (t, 2H), 4,08-4,19 (m, 4 H), 4,79 (s, 2 H), 7,39 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,82 (t, 1 H) EXEMPLO 57 N,N-dietil-3-[2-(6-metil-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazina-7-carboxamida
[0220] A partir de 3-[(6-metilpiridin-2-il)etinil]-5,6,7,8-tetra- hidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina e cloreto de dietilaminocarbonila. O produto foi recuperado como um sólido amarelado.
UPLC-MS [M+H]+ = 339,42 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,09 (t, 6 H), 2,52 (s, 3 H), 3,22 (q, 4 H), 3,60 (t, 2 H), 4,16 (t, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 7,39 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,82 (t, 1 H) EXEMPLO 58 7-(6-Metil-3-nitro-2-piridil)-3-(2-feniletinil)-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina
[0221] Obtido pela reação da 3-(feniletinil)-5,6,7,8-tetra- hidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina e 2-cloro-6-metil-3-nitropiridina.
UPLC-MS [M+H]+ = 361,18
1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 2,56 (s, 3 H), 3,92 (t, 2 H), 4,36 (t, 2 H), 4,88 (s, 2 H), 6,85 (d, 1 H), 7,39 -7,50 (m, 3 H), 7,60 -7,65 (m, 2 H), 8,24 (d, 1 H) EXEMPLO 59 3-[(3-Cianofenil)etinil]-5,6-di-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7(8H)- carboxilato de terc-butila
[0222] A uma solução de 3-bromo-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5- a]pirazina-7-carboxilato de terc-butila (0,662 mmol, 200 mg) em DMF seco (1 mL) em um frasco de micro-ondas, 3-etinilbenzonitrila (0,993 mmol, 126,23 mg) foi adicionada seguida de acetato de sódio 3H2O (1,324 mmol, 180,14 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,033 mmol, 38,24 mg), o frasco foi selado e lavado com nitrogênio e a mistura foi aquecida sob irradiação MW a 120°C por 15 min. Em seguida, adicionou-se água, as duas fases foram separadas, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por meio de um Biotage Isolera One, cartucho tipo SNAP25, utilizando um gradiente de éter de petróleo: EtOAc 1:1 a éter de petróleo: EtOAc 2:8. 105 mg do composto do título foram coletados (óleo escuro).
HPLC-MS [M+H]+ = 349,4 EXEMPLO 60 3-({7-[(2,5-Dimetilfuran-3-il)carbonil]-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5- a]pirazin-3-il}etinil)benzonitrila 3-[2-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etinil]benzonitrila (Composto 60a)
[0223] A uma solução do Composto do Exemplo 59131953_I52907 em CHCl3 (5 mL) arrefecida em banho de gelo, adicionou-se ácido trifluoroacético (6,028 mmol, 687,3 mg, 0,464 mL) e a mistura resultante foi agitada a 60°C durante 30 min. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o clorofórmio e o excesso de TFA foram removidos sob pressão reduzida. Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio e DCM, as duas fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 50 mg do composto do título (óleo acastanhado) foram coletados e utilizados na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
HPLC-MS [M+H]+ = 249,3 3-({7-[(2,5-Dimetilfuran-3-il)carbonil]-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5- a]pirazin-3-il}etinil)benzonitrila
[0224] A uma solução arrefecida em banho de gelo do Composto 60a em clorofórmio etanol livre (5 mL), adicionou-se TEA (0,03 1 g, 0,302 mmol, 3,00 equiv., 0,0422 mL), seguido por cloreto de 2,5-dimetilfuran-3-carbonila (0,121 mmol, 0,016 mL, 0,019 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi interrompida com água, as duas fases foram separadas, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por meio de um Biotage Isolera One, cartucho tipo SNAP10, usando um gradiente de éter de petróleo: EtOAc 6:4 a EtOAc 100%. 31 mg do composto do título foram coletados (pó amarelo claro).
UPLC-MS [M+H]+ = 371,4 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,83 (t, 1 H), 7,78 (dt, 1H), 7,64-7,71 (m, 1 H), 7,47 -7,56 (m, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 4,17 - 4,26 (m, 2 H), 4,03 - 4,13 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,30 (t, 3 H) EXEMPLO 61 3-{[7-(3-clorobenzoil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3- il]etinil}benzonitrila
[0225] Preparado a partir do Composto 60a e cloreto de benzoíla seguindo o método descrito acima para o Composto do Exemplo 60. Pó amarelo claro.
U PLC-MS [M+H]+ = 387,8 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,82-7,88 (m, 1 H), 7,76-7,81 (m, 1 H), 7,65- 7,71 (m, 1 H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,41 -7,46 (m, 1 H), 7,33 -7,39 (m, 1 H), 6,98 (br d, 1 H), 4,63 - 5,09 (m, 2 H), 3,72 - 4,38 (m, 4 H) EXEMPLO 62 3-[(3-Clorofenil)etinil]-5,6-di-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7(8H)- carboxilato de terc-butila
[0226] Preparado seguindo o método descrito acima para o Composto do Exemplo 59, substituindo 3-clorofenilacetileno por 3-etinilbenzonitrila. O produto foi recuperado como óleo escuro.
UPLC-MS [M+H]+ = 358,02, 359,99, 361,08 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,53 (s, 9 H), 3,88 (t, 2 H), 4,14 (t, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 7,32 (t, 1H), 7,36 -7,40 (m, 1 H), 7,45 (dt, 1 H), 7,55 (t, 1 H)
[0227] Após a desproteção de BOC do Composto do Exemplo 62 (vide Composto 60a quanto ao método de síntese), o intermediário resultante 3-[2-(3- clorofenil)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina reagiu com os reagentes indicados, conforme relatado para o Composto do Exemplo 60, e deu origem aos seguintes compostos: EXEMPLO 63 {3-[(3-Clorofenil)etinil]-5,6-di-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il}(2,5- dimetilfuran-3-il)metanona
[0228] A partir de 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5- a]pirazina e cloreto de 2,5-dimetilfuran-3-carbonila. O produto foi recuperado como um pó amarelo pálido.
EXEMPLO 64 (3-Clorofenil){3-[(3-clorofenil)etinil]-5,6-di-hidroimidazo[1,5-a]pirazin- 7(8H)-il}metanona
[0229] A partir de 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5- a]pirazina e cloreto de 3-clorobenzoíla. Obtido como um pó amarelo claro.
EXEMPLO 65 3-[(3-Clorofenil)etinil]-5,6-di-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7(8H)- carboxilato de etila
[0230] A partir de 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5- a]pirazina e cloroformato de etila.
EXEMPLO 66 3-[(3-Cianofenil)etinil]-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazina-7(8H)- carboxilato de terc-butila
[0231] Preparado de acordo com o método descrito acima para o Composto do Exemplo 59 substituindo 3-bromo-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,2- a]pirazina-7-carboxilato de terc-butila por 3-bromo-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5- a]pirazina-7-carboxilato de terc-butila.
[0232] Após a deproteção de BOC do Composto do Exemplo 66 (vide Composto 60a quanto ao método de síntese), o intermediário resultante 3-[2- (5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)etinil]benzonitrila reagiu como relatado para o Composto do Exemplo 60 com os reagentes indicados e deu origem aos seguintes compostos: EXEMPLO 67
3-{[7-(3-Clorobenzoil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-3- il]etinil}benzonitrila
[0233] A partir de 3-[2-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-3- il)etinil]benzonitrila e cloreto de 3-clorobenzoíla.
EXEMPLO 68 3-({7-[(4,5-Dimetilfuran-2-il)carbonil]-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]pirazin-3-il}etinil)benzonitrila
[0234] A partir de 3-[2-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-3- il)etinil]benzonitrila e cloreto de 4,5-dimetilfuran-2-carbonila.
EXEMPLO 69 3-({7-[(2,5-Dimetilfuran-3-il)carbonil]-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]pirazin-3-il}etinil)benzonitrila
[0235] A partir de 3-[2-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-3- il)etinil]benzonitrila e cloreto de 2,5-dimetilfuran-3-carbonila.
EXEMPLO 70 3-[(3-Clorofenil)etinil]-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazina-7(8H)- carboxilato de terc-butila
[0236] Preparado de acordo com o método descrito acima para o Composto do Exemplo 59 substituindo 3-bromo-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,2- a]pirazina-7-carboxilato de terc-butila por 3-bromo-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5- a]pirazina-7-carboxilato de terc-butila e usando 3-clorofenilacetileno em vez de 3-etinilbenzonitrila.
[0237] Após a desproteção de BOC do Composto do Exemplo 70 (vide Composto 60a quanto ao método de síntese), o intermediário resultante 3-[2-(3- clorofenil)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazina reagiu como relatado para o Composto do Exemplo 60 com os reagentes indicados e deu origem aos seguintes compostos:
EXEMPLO 71 3-({3-[(3-Clorofenil)etinil]-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)- il}carbonil)benzonitrila
[0238] A partir de 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]pirazina e cloreto de 3-cianobenzoíla.
EXEMPLO 72 {3-[(3-Clorofenil)etinil]-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il}(2,5- dimetilfuran-3-il)metanona
[0239] A partir de 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]pirazina e cloreto de 2,5-dimetilfuran-3-carbonila.
EXEMPLO 73 (3-Clorofenil){3-[(3-clorofenil)etinil]-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin- 7(8H)-il}metanona
[0240] O composto foi preparado por outro método, mas espera-se que a sua preparação a partir de 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]pirazina e cloreto de 3-clorobenzoíla seja preferencial.
EXEMPLO 74 3-[(3-Clorofenil)etinil]-N-metoxi-N-metil-5,6-di-hidroimidazo[1,2- a]pirazina-7(8H)-carboxamida
[0241] O composto foi preparado por outro método, mas espera-se que a sua preparação a partir de 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]pirazina e N-metoxi-N-metilcarbamoíla cloreto seja preferencial.
EXEMPLO 75 3-[(3-Clorofenil)etinil]-N,N-dimetil-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazina- 7(8H)-carboxamida
[0242] O composto foi preparado por outro método, mas espera-se que a sua preparação a partir de 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]pirazina e cloreto de N,N-dimetilcarbamoíla seja preferencial.
EXEMPLO 76 3-[(3-Clorofenil)etinil]-N,N-dietil-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazina- 7(8H)-carboxamida
[0243] O composto foi preparado por outro método, mas espera-se que a sua preparação a partir de 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]pirazina e cloreto de N,N-dietilcarbamoíla seja preferencial.
EXEMPLO 77 3-[(3-Clorofenil)etinil]-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazina-7(8H)- carboxilato de etila
[0244] O composto foi preparado por outro método, mas espera-se que sua preparação a partir de 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]pirazina e cloroformato de etila seja preferencial.
EXEMPLO 78 3-[(3-Metilfenil)etinil]-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazina-7(8H)- carboxilato de terc-butila
[0245] Preparado de acordo com o método descrito acima para o Composto do Exemplo 59 substituindo 3-bromo-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,2- a]pirazina-7-carboxilato de terc-butila por 3-bromo-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5- a]pirazina-7-carboxilato de terc-butila e usando 3-metilfenilacetileno em vez de 3-etinilbenzonitrila.
[0246] Após a desproteção de BOC do Composto do Exemplo 78 (vide Composto 60a quanto ao método de síntese), o intermediário resultante 3-[2-(m- tolil)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazina reagiu como relatado para o
Composto do Exemplo 60 com os reagentes indicados e deu origem aos seguintes compostos: EXEMPLO 79 N-metoxi-N-metil-3-[(3-metilfenil)etinil]-5,6-di-hidroimidazo[1,2- a]pirazina-7(8H)-carboxamida
[0247] O composto foi preparado por outro método, mas espera-se que a sua preparação a partir de 3-[2-(m-tolil)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]pirazina e cloreto de N-metoxi-N-metilcarbamoíla seja preferencial.
EXEMPLO 80 N,N-dimetil-3-[(3-metilfenil)etinil]-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazina- 7(8H)-carboxamida
[0248] O composto foi preparado por outro método, mas espera-se que a sua preparação a partir de 3-[2-(m-tolil)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]pirazina e cloreto de N,N-dimetilcarbamoíla seja preferencial.
EXEMPLO 81 3-[(3-Metilfenil)etinil]-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazina-7(8H)- carboxilato de etila
[0249] O composto foi preparado por outro método, mas espera-se que a sua preparação a partir de 3-[2-(m-tolil)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]pirazina e cloroformato de etila seja preferencial.
EXEMPLO 82 N,N-dietil-3-[(3-metilfenil)etinil]-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazina-7(8H)- carboxamida
[0250] O composto foi preparado por outro método, mas espera-se que a sua preparação a partir de 3-[2-(m-tolil)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]pirazina e cloreto de N,N-dietilcarbamoíla seja preferencial.
EXEMPLO 83
Ensaio Biológico
[0251] As linhagens celulares transfectadas estavelmente foram geradas pelo uso de vetores de expressão induzíveis que codificam o receptor mGlu 5 humano utilizando-se o sistema de Expressão Regulada por Tetraciclina (sistema T-RExTM, Invitrogen, Life Technologies). O quadro aberto de leitura (ORF) de MGluR5 humano, incluindo o códon de parada, foram clonados no vetor pcDNA4/AO/myc-HisTM A, que transporta o TetO2. O sítio de inserção foi HindIII- PstI para receptores mGluR5. As construções obtidas foram então transfectadas na linhagem celular T-REx CHOTM utilizando-se o protocolo FuGENE (Roche); a linhagem celular CHO T-RExTM expressa estavelmente o repressor Tet (do plasmídeo pcDNA6/TR) sob a seleção de blasticidina, 10 µg/mL. Clones estáveis foram obtidos pela seleção com zeocina 1 mg/mL e manutenção em meio ULTRA CHO (LONZA) suplementado com SFB dialisado, zeocina, blasticidina, a 37°C, em uma atmosfera de 5% de CO2. A expressão dos receptores h-mGluR5 foi reprimida com 1 µg/mL de tetraciclina por 18 h antes do experimento de ligação, enquanto a expressão dos receptores h-mGluR5 foi desreprimida, respectivamente, com 3 ng/mL e 10 ng/mL de tetraciclina por 18 horas antes do experimento de fluorescência de cálcio.
EXEMPLO 84 Ensaio de ligação a radioligante nos subtipos nativos de receptores mGluR5 e mGluR5
[0252] A afinidade nos subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato transmembrana, mGluR5, foi avaliada de acordo com os métodos de Anderson (Anderson et al., J Pharmacol. Exp. Ther., (2002), Vol.303 (3), pp.
1044-51), com algumas modificações. O mGluR5 clonado foi obtido ressuspendendo as células CHO T-REx h-mGluR5 (50 µg/poço) em 20 mM de HEPES, 2 mM de MgCl2, 2 mM de CaCl2, pH 7,4, que foram incubadas em um volume final de 1 mL por 60 min a 25°C com 4 nM de [ 3H]MPEP na ausência ou presença de fármacos concorrentes. A ligação não específica foi determinada na presença de 10 μM de MPEP. A incubação foi interrompida pela adição do tampão Tris frio pH 7,4 e filtração rápida através de filtros Filtermat 1204-401 (Perkin Elmer) pré-tratados com 0,2% de polietilenoimina. Os filtros foram então lavados com tampão frio e a radioatividade retida nos filtros foi contada por espectrometria de cintilação líquida (Betaplate 1204 BS-Wallac). A afinidade (K i) dos compostos da presente invenção ao receptor mGlu5 está entre 0,1 e 1000 nM. Por exemplo, o composto do Exemplo 8 tem uma Ki de 33,75 nM e o composto do Exemplo 40 tem uma Ki de 32 nM.
EXEMPLO 85 Determinação da atividade funcional no receptor mGlu5 pelas medições de fluorescência de cálcio
[0253] As células foram semeadas em placas de 96 poços de fundo claro e paredes pretas, a uma densidade de 80000 células/poço, em RPMI (sem vermelho de fenol, sem L-glutamina; Gibco LifeTechnologies, CA) suplementado com 10% de SFB dialisado. Após 18 h de incubação com tetraciclina, as células foram carregadas com 2 mM de corante fluorescente sensível ao Ca 2+ Fluo-4/AM (Molecular Probes) em solução salina balanceada de Hanks (HBSS, Gibco LifeTechnologies, CA) com 20 μM de Hepes (Sigma) e 2,5 mM de probenecida (Sigma), durante 1 hora a 37°C. As células foram lavadas três vezes com HBSS para remover o corante extracelular. Os sinais de fluorescência foram medidos utilizando-se o leitor de microplacas Flexstation III (Molecular Devices) em intervalos de amostragem de 1,5s por 60s.
[0254] A potência antagonista foi determinada utilizando-se a EC80 do quisqualato usado como agonista e a potenciação da ativação de mGlu5 foi determinada usando a EC20 do agonista (quisqualato ou glutamato). Os compostos foram aplicados 10 minutos antes da aplicação do agonista. Para os estudos de ligação e ensaio de cálcio, os compostos foram dissolvidos em DMSO ou água desmineralizada de acordo com a sua solubilidade. Todas as doses relatadas foram as dos sais ou bases correspondentes. Os compostos da presente invenção mostraram atividade de modulação alostérica positiva ou negativa. Por exemplo, o Composto do Exemplo 8 apresentou atividade alostérica positiva uma EC50 de 294,5 nM. Por exemplo, o Composto do Exemplo 40 apresentou uma atividade de modulação alostérica negativa IC50 = 60,9 nM.
[0255] As curvas de inibição dos compostos testados nos subtipos mGluR1 e mGluR5 nativos e clonados foram determinadas por análise de regressão não linear utilizando-se o software Prism 4.0 (Graphpad, San Diego, CA). Os valores de IC50 e os pseudo coeficientes de inclinação de Hill foram estimados pelo programa. Os valores para a constante de inibição, K i, foram calculados de acordo com a equação Ki = IC 50/(1 + [L]/Kd), onde [L] é a concentração de radioligante e Kd é a constante de dissociação de equilíbrio do complexo receptor-radioligante (Cheng et al., Biochem. Pharmacol. (1973), Vol.
22, pp. 3099-3108).
Claims (14)
1. Composto com a fórmula geral I: (I) ou um enantiômero, diastereômero, N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é um grupo heterocíclico C3-C5 opcionalmente substituído contendo pelo menos 1 heteroátomo selecionado dentre N, O e S, um grupo cicloalquil C3-C6 opcionalmente substituído ou um grupo cicloalquenil C3-C6 opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, alquil C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, mercapto, nitro ou um grupo ciano; e A é uma ligação tripla n é 1; R4 é uma carbonila; B é oxigênio, enxofre ou nitrogênio, em que o nitrogênio é opcionalmente substituído por um alquil ou alcoxi C1-5, ou nulo; e R5 é um grupo aril C6-C14 mono-, bi-ou tricíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico C1-C13 mono-, bi-ou tricíclico opcionalmente substituído contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, um grupo cicloalquil C3-C6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenil C3-C6 opcionalmente substituído ou um grupo alquil C1 a C20 linear ou ramificado opcionalmente substituído.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que os substituintes opcionais são selecionados independentemente de átomos de halogênio e grupos alquil C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, oxo, halo(C1-C6) alquil, halo(C1-C6) alcoxi, alquiltio C1-C6, alquilsulfonil C1-C6, alquilcarbonil C1-C6, sulfamoil, alquilsulfamoil C1-C6, di(C1-C6) alquilsulfamoil, (C1-C6)alcoxicarbonil e (C1-C6)alquilcarbonil(C1-C6)alquil, e de grupos das fórmulas -NR*R*, -C(=O)-NR*R*, -A, -O-A, -C(=O)-A, -(CH2)q-A, -NR**-A, -C(=O)-NR**-A, -NR**C(=O)-A e -O-C(=O)-A, em que cada R* representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilcarbonil C1-C6, fenil ou benzil, R** representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6, q é um número inteiro de 1 a 6 e A representa um grupo fenil ou um grupo heterocíclico C1-C8 contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; um grupo cicloalquil C1-C6; cada grupo A sendo opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos selecionados independentemente de halo, hidroxi, ciano, nitro e alquil C1-C6.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que os substituintes opcionais são selecionados dentre os grupos que consistem em átomos de halogênio e grupos alquil C1-C6.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que B é O, N opcionalmente substituído por alquil ou alcoxi C1-5, tal como um metoxi ou nulo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que se B for O, R5 é um grupo heterocíclico C1-C13 contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou um grupo alquil C1 a C20 linear ou ramificado opcionalmente substituído; se B for nulo, R5 é um grupo aril C6-C14 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico C1-C13 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S, um grupo cicloalquil C3-C6 opcionalmente substituído ou um grupo cicloalquenil C3-C6 opcionalmente substituído; e se B for N opcionalmente substituído por um alquil ou alcoxi C1-5, R5 é um grupo alquil C1 a C20 linear ou ramificado opcionalmente substituído.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que quando R1 representa um grupo heterocíclico C3- C5 opcionalmente substituído contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, R5 é selecionado do grupo que consiste em um grupo 2-furil, 3-metilfenil, 3-clorofenil, 5-metil-2-furil, 3-furil, 2,5-dimetil-3-furil, 4-morfolinil, piperidinil e pirrolidinil.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que quando B é oxigênio, R1 representa um grupo heterocíclico C3-C5 opcionalmente substituído contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, e R5 é selecionado do grupo que consiste em um grupo alquil, opcionalmente substituído, escolhido dentre metil, etil, isopropil, propil, terc-butil, butil, isobutil; ou em que, quando B é nitrogênio ou N-alquil escolhido dentre metil, etil, isopropil, propil, terc-butil, butil, isobutil ou metoxi, R 1 representa um grupo heterocíclico C3-C5 opcionalmente substituído contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, e R 5 é selecionado do grupo que consiste em um grupo alquil opcionalmente substituído, escolhido dentre metil, etil, isopropil, propil, terc-butil, butil, isobutil.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N,N-dietil-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida, que é um composto em que R1 é um 3- clorofenil, B é um nitrogênio etilado e R5 é um grupo etil.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, incluindo opcionalmente um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em:
3-(2-feniletinil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- 3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- a]pirazina-7-carboxilato de terc-butila [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de terc- butila
3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de etila metila
N-metoxi-N-metil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro- 3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de etila
N-metoxi-N-metil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro- 5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida N,N-dimetil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida
N,N-dietil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 2-furil-[3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]metanona
([3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-(1- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-pirrolidin-1-il- piperidil)metanona metanona
(3-clorofenil)-[3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- morfolino-[3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]metanona [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]metanona
3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de 1- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de terc- piperidila butila
3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N,N-dimetil-6,8-di-hidro- 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N,N-dietil-6,8-di-hidro-5H- 5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida
[3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-pirrolidin-1-il- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-(1- metanona piperidil)metanona
[3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-morfolino- 3-[2-(4-cloro-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- metanona [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de terc- butila
3-[2-(1-hidroxiciclo-hexil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de terc-butila metila
3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N-metoxi-N-metil-6,8-di- 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de etila carboxamida
[3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- N,N-dietil-3-[2-(6-metil-2-piridil)etinil]-6,8-di- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-(2-furil)metanona hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- carboxamida
(3-clorofenil)-[3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di- 3-[2-(6-metil-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de etila il]metanona
3-[2-(6-metil-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 3-[2-(4-cloro-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de metila metila
3-[2-(4-cloro-2-piridil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de etila (3-clorofenil)-[3-(2-feniletinil)-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]metanona
3-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)etinil]-6,8-di-hidro- 3-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de etila terc-butila
N-(2-metoxietil)-N-metil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di- N-etil-N-metil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida carboxamida
3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N-etil-N-metil-6,8-di- 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N-(2-metoxietil)-N-metil- hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- 6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- carboxamida carboxamida
3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- N-isopropil-N-metil-3-[2-(m-tolil)etinil]-6,8-di- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de 2,2- hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- dimetilpropila carboxamida
3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N-(2,2-dimetilpropil)-6,8- di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7- (3-clorofenil)-[3-(2-ciclo-hexiletinil)-6,8-di-hidro- carboxamida 5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]metanona
[3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-fenil-metanona [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-(m-tolil)metanona
(3-clorofenil)-[3-[2-(4-cloro-2-piridil)etinil]-6,8-di- (3-clorofenil)-[3-[2-(3-fluorofenil)etinil]-6,8-di- hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7- hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7- il]metanona il]metanona
[3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-[3- (trifluorometil)fenil]metanona 3-[2-[7-(3-clorobenzoil)-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-3-il]etinil]benzonitrila
3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- (3-clorofenil)-[3-[2-(6-metil-2-piridil)etinil]-6,8-di- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxilato de hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7- tetra-hidropiran-4-ila il]metanona 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N-(2-piridil)-6,8-di-hidro- [3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- 5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7-carboxamida [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-(4,5-dimetil-2- furil)metanona 3-[2-(3-clorofenil)etinil]-N-(2-isopropoxi-1,1- dimetil-etil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3- [3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- a]pirazina-7-carboxamida [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-(4-metil-2- furil)metanona [3-[2-(3-clorofenil)etinil]-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-(2,2- dimetilmorfolin-4-il)metanona
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO por ser para uso no tratamento ou prevenção de um distúrbio neurológico e psiquiátrico associado à disfunção do glutamato, tal como a esquizofrenia ou declínio cognitivo, demência ou déficit cognitivo.
11. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio tratado é selecionado do grupo que consiste em: síndrome de Rett, síndrome de Phelan-McDermid, psicose, esquizofrenia, distúrbios cognitivos do autismo, esclerose tuberosa, distúrbios cognitivos, demência de Alzheimer ou em que o composto é um modulador alostérico negativo do mGlu5 e o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em: vício, transtorno depressivo maior, ansiedade, epilepsia, síndrome do X frágil, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), abuso e dependência de substâncias, doença de
Parkinson e discinesia induzida por L-Dopa, incontinência urinária, síndrome do intestino irritável (SII) e dor.
12. Método para tratamento e/ou prevenção de um distúrbio neurológico e psiquiátrico associado à disfunção do glutamato, tal como esquizofrenia ou declínio cognitivo, demência ou déficit cognitivo, CARACTERIZADO por compreender administrar, a um indivíduo que precisa de tratamento, uma quantidade eficaz de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um modulador alostérico positivo do mGlu5 e o distúrbio tratado é selecionado do grupo que consiste em: síndrome de Rett, síndrome de Phelan- McDermid, psicose, esquizofrenia, distúrbios cognitivos do autismo, esclerose tuberosa, distúrbios cognitivos, demência de Alzheimer.
14. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um modulador alostérico negativo do mGlu5 e o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em: vício, transtorno depressivo maior, ansiedade, epilepsia, síndrome do X frágil, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), abuso e dependência de substâncias, doença de Parkinson e discinesia induzida por L-Dopa, incontinência urinária, síndrome do intestino irritável (SII) e dor.
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