ES2322629T3 - Piperidinas 4-fenil sustituidas para uso como inhibidores de renina. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** y su sal, de preferencia su sal farmacéuticamente aceptable, en donde R 1 es alcanoiloxi C1 - 8 de cadena lineal, alcoxi C1 - 8 de cadena lineal, alcoxi C1 - 8 de cadena lineal-alcoxi C1 - 8 de cadena lineal, alcoxicarbonilamino C1 - 8 de cadena lineal, alquilcarbonilamino C0 - 8 de cadena lineal, amino o hidroxi opcionalmente N-mono- o N,N-di-alquilado C1 - 8 u omega-hidroxi-alquilo C1 - 8 de cadena lineal.
Description
Piperidinas 4-fenil sustituidas
para uso como inhibidores de renina.
El presente invento se refiere a nuevas
piperidinas 4-fenil sustituidas, a procedimientos
para su preparación y al uso de los compuestos como medicinas, en
particular como inhibidores de renina.
Se conocen los derivados de piperidina para uso
como medicinas, por ejemplo por la WO 97/09311. Sin embargo
especialmente con respecto a la inhibición de renina, existe
todavía necesidad de disponer de ingredientes activos altamente
potentes. En este contexto se encuentra en la vanguardia la mejora
de las propiedades farmacocinéticas. Estas propiedades dirigidas
hacia mejor biodisponibilidad son, por ejemplo, absorción,
estabildiad metabólica, solubilidad o lipofilicidad.
El invento proporciona, por consiguiente,
piperidinas 4-fenil sustituidas de la fórmula
general
y sus sales, de preferencia sus
sales farmacéuticamente aceptables, en
donde
R^{1} es alcanoiloxi C_{1-8}
de cadena lineal, alcoxi C_{1-8} de cadena lineal,
alcoxi C_{1-8}-de cadena
lineal-alcoxi C_{1-8} de cadena
lineal, alcoxicarbonilamino C_{1-8} de cadena
lineal, alquilcarbonilamino C_{0-8} de cadena
lineal, amino o hidroxi opcionalmente N-mono- o
N,N-di-alquilado
C_{1-8} u
omega-hidroxi-alquilo
C_{1-8} de cadena lineal.
Una cadena lineal se refiere también en
ocasiones en la literatura como lineal o no ramificada. Como aquí
se utiliza alcanoiloxi C_{1-8} de cadena lineal es
alquilcarboniloxi C_{0-7} de cadena lineal tal
como formiloxi, acetiloxi, propioniloxi y butiriloxi. Ejemplos de
alquilo C_{1-8} de cadena lineal son metilo,
etilo, n-propilo, n-butilo,
n-pentilo y n-hexilo
respectivamente. Ejemplos de
omega-hidroxi-alquilo
C_{1-8} de cadena lineal son hidroximetilo,
2-hidroxietilo,
3-hidroxi-n-propilo,
4-hidroxi-n-butilo,
5-hidroxi-n-pentilo
y 6-hidroxi-n-hexilo
respectivamente. Ejemplos de alcoxi C_{1-8} de
cadena lineal son radicales tales como metoxi, etoxi,
n-propoxi and n-butoxi. Ejemplos de
alquilcarbonilamino C_{0-8} de cadena lineal son,
por ejemplo, formilamino (formamido), acetilamino,
propionilamino y butilcarbonilamino. Amino opcionalmente
N-mono- o
N,N-di-alquilado
C_{1-8} es de preferencia amino opcionalmente
N-mono- o
N,N-di-alquilado
C_{1-8} de cadena lineal y puede ser, por ejemplo,
metilamino, dimetilamino, etilamino, metiletilamino,
n-propilamino, n-butilamino,
n-pentilamino o n-hexilamino.
Las sales son principalmente sales
farmacéuticamente utilizables o atóxicas de compuestos de formula
(I). El término "sales farmacéuticamente utilizables" abarca
sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleíco, ácido
acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico,
ácido p-toluensulfónico y similares.
Sales de compuestos que tienen grupos formadores
de sal son en particular sales de adición de ácido, sales con bases
o, en presencia de una pluralidad de grupos formadores de sal, en
algunos casos también sales mixtas o sales internas.
Estas sales se forman, por ejemplo, a partir de
compuestos de fórmula (I) con un grupo acídico, por ejemplo un
grupo carboxilo o sulfonilo y son, por ejemplo, las sales
respectivas con bases apropiadas tales como sales de metal
atóxicas derivadas de metales del grupo Ia, Ib, IIa y IIb de la
Tabla Periódica de los Elementos, por ejemplo metal alcalino, en
particular sales de litio, sodio o potasio, sales de metal
alcalinotérreo, por ejemplo sales de magnesio o calcio, y también
sales de zinc y sales de amonio, incluyendo aquellas sales que se
forman con aminas orgánicas, tales como mono-, di- o trialquilaminas
opcionalmente hidroxi-sustituidas, en particular
mono-, di- o tri(alquilo inferior)aminas, o con bases
de amonio cuaternarias, por ejemplo metil-, etil-, dietil- o
trietilamina, mono-, bis- o
tris(2-hidroxi)alquilo
inferior))aminas, tal como etanol- dietanol- o trietanolamina,
tris(hidroximetil)metilamina o
2-hidroxi-ter-butilamina,
N,N-di(alquilo
inferior)-N-(hidroxi(alquilo
inferior)amina, tal como
N,N-di-N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina,
o
N-metil-D-glucamina
o hidróxidos de amonio cuaternarios tal como hidróxido de
tetrabutil amonio. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen un
grupo básico, por ejemplo un grupo amino, pueden formar sales de
adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos apropiados,
por ejemplo ácido halohídrico tal como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico con sustitución de uno o ambos
protones, ácido fosfórico con sustitución de uno o mas protones, por
ejemplo ácido orto-fosfórico o ácido metafosfórico,
o ácido pirofosfórico con sustitución de uno o mas protones, o con
ácidos carboxílico, sulfónico o fosfónico orgánicos o ácidos
sulfámicos N-sustituidos, por ejemplo ácido acético,
ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleíco,
ácido hidroximaleíco, ácido metilmaleíco, ácido fumárico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido
glucurónico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido
mandélico, ácido salicílico, ácido
4-aminosalicílico, ácido
2-fenoxibenzoico, ácido
2-acetoxibenzoico, ácido embónico, ácido nicotínico,
ácido isonicotínico, y también amino ácidos, por ejemplo los
alfa-amino ácidos antes citados, y también ácido
metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido
2-hidroxietansulfónico, ácido
etan-1,2-disulfónico, ácido
bencensulfónico, ácido 4-metilbencensulfónico,
ácido naftalen-2-sulfónico, 2- o
3-fosfoglicerato, 6-fosfato de
glucosa, ácido N-ciclohexilsulfámico (con formación
de los ciclamatos) o con otros compuestos orgánicos acídicos tales
como ácido ascórbico. Compuestos de fórmula (I) que tienen grupos
acídicos y básicos pueden formar también sales internas.
Las sales obtenidas pueden convertirse en otras
sales en forma de por sí conocida, sales de adición de ácido, por
ejemplo, mediante tratamiento con una sal de metal apropiada tal
como una sal de sodio, bario o plata, de otro ácido en un
disolvente apropiado en el que una sal inorgánica que se forma es
insoluble y así se separa del equilibrio de reacción, y sales de
base mediante liberación del ácido libre y reformación de sal.
Los compuestos de fórmula (I), incluyendo sus
sales, pueden obtenerse también en forma de hidratos o incluir el
disolvente utilizado para la cristalización.
Para el aislamiento y purificación pueden
encontrar también empleo sales farmacéuticamente inapropiadas.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen también
aquellos compuestos en donde uno o mas átomos se sustituye(n)
por sus isótopos no radioactivos estables; por ejemplo un átomo de
hidrógeno por deuterio.
Los compuestos de fórmula (I) tienen por lo
menos tres átomos de carbono asimétricos y pueden por consiguiente
estar en forma de diastereómeros ópticamente puros, mezclas
diastereoméricas, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos
diastereoméricos o como compuestos meso. El invento abarca todas
estas formas. Las mezclas diastereoméricas, racematos
diastereoméricos o mezclas de racematos diastereoméricos pueden
separarse con procedimientos usuales, por ejemplo mediante
cromatografía de columna, cromatografía de capa fija, HPC y
similares.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
también en forma ópticamente pura. La separación en antípodas
puede efectuarse con procedimientos de por sí conocidos, de
preferencia en una etapa sintética previa mediante formación de sal
con un ácido ópticamente activo, por ejemplo (+)- o (-)-ácido
mandélico y separación de las sales diastereoméricas mediante
cristalización fraccional, o de preferencia en una etapa
relativamente posterior mediante derivatización con un bloque de
formación auxiliar quiral, por ejemplo (+)- o
(-)-cloruro de canfanoilo, y separación de los
productos diastereoméricos mediante cromatografía y/o cristalización
y disociación subsiguiente de los enlaces para dar el auxiliar
quiral. Las sales diastereoméricas puras y derivados pueden
analizarse para determinar la configuración absoluta de la
piperidina presente con procedimientos espectroscópicos comunes, y
la espectroscopia de rayos X sobre cristales simples constituye un
procedimiento particularmente apropiado.
Es posible la inversión selectiva de la
configuración en centros quirales individuales en un compuesto de
fórmula (I). Por ejemplo, la configuración de átomos de carbono
asimétricos que comportan sustituyentes nucleofílicos, tales como
amino o hidroxilo, puede invertirse mediante sustitución
nucleofílica de segundo orden, de ser apropiado después de
conversión del sustituyente nucleofílico enlazado a un grupo de
partida nucleofúgico apropiado y reacción con un reactivo que
introduce los sustituyentes originales, o puede invertirse la
configuración de átomos de carbono con grupos hidroxilo mediante
oxidación y reducción, de modo análogo al proceso de la patente
Europea EP-A-0 236 734. Asimismo es
ventajosa la modificación funcional reactiva del grupo hidroxilo y
su sustitución subsiguiente mediante hidroxilo con inversión de
configuración.
Los grupos de compuestos citados a continuación
no deben considerarse como cerrados, sino mas bien partes de estos
grupos de compuestos pueden intercambiarse entre si o con las
definiciones dadas antes u omitirse en forma sensible, por ejemplo
para sustituir lo general por definiciones mas específicas. Las
definiciones son válidas de conformidad con los principios químicos
generales, tales como, por ejemplo, la valencias comunes para
átomos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
de modo análogo a procesos de preparación descritos en la
literatura. Procesos de preparación similares se describen, por
ejemplo, en WO 97/09311. Detalles de las variantes de preparación
específicas pueden encontrarse en los ejemplos.
Un grupo preferido de compuestos de la fórmula
(I) y de sus sales, de preferencia sus sales farmacéuticamente
aceptables, son compuestos en donde
R^{1} es hidroxi u
omega-hidroxi-alquilo
C_{1-8} de cadena lineal, mas preferentemente
hidroxi u omega-hidroxi-alquilo
C_{1-4} de cadena lineal.
Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula
(I) y de sus sales, de preferencia sus sales farmacéuticamente
aceptables, son compuestos en donde
R^{1} es alcoxi C_{1-8} de
cadena lineal o alcoxi C_{1-8} de cadena
lineal-alcoxi C_{1-8} de cadena
lineal, mas preferentemente alcoxi C_{1-4} de
cadena lineal o alcoxi C_{1-4} de cadena
lineal-alcoxi C_{1-4} de cadena
lineal.
Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula
(I) y de sus sales, de preferencia sus sales farmacéuticamente
aceptables, son compuestos en donde
R^{1} es alcanoiloxi C_{1-8}
de cadena lineal mas preferentemente alcanoiloxi
C_{1-4} de cadena lineal.
Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula
(I) y de sus sales, de preferencia sus sales farmacéuticamente
aceptables, son compuestos en donde
R^{1} es alquilcarbonilamino
C_{0-8} de cadena lineal mas preferentemente
alquilcarbonilamino C_{0-3} de cadena lineal.
Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula
(I) y de sus sales, de preferencia sus sales farmacéuticamente
aceptables, son compuestos en donde
R^{1} es amino opcionalmente
N-mono- o N,N-dialquilado
C_{1-8}, mas preferentemente amino opcionalmente
N-mono- o N,N-dialquilado
C_{1-4}.
Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula
(I) y de sus sales, de preferencia sus sales farmacéuticamente
aceptables, son compuestos en donde
R^{1} es amino opcionalmente
N-mono- o N,N-dialquilado
C_{1-8} de cadena lineal, mas preferentemente
amino opcionalmente N-mono- o
N,N-dialquilado C_{1-4} de cadena
lineal.
R^{1} es de preferencia muy particularmente
hidroxi, metoxi, 2-metoxi-etoxi,
acetiloxi, formamido, metilcarbonilamino o etilcarbonilamino.
Derivados de profármacos de los compuestos
descritos aquí son sus derivados que con uso in vivo liberan
el compuesto original mediante un proceso químico o fisiológico.
Un profármaco puede convertirse, por ejemplo, en
el compuesto original cuando se alcanza un pH fisiológico o
mediante conversión enzimática. Posibles ejemplos de derivados de
profármacos son ésteres de ácidos carboxílicos libremente
disponibles, derivados de S- y O-acilo de tioles,
alcoholes o fenoles, definiéndose el grupo acilo como aquí. Los
derivados preferidos son derivados de éster farmacéuticamente
aceptables que se convierten mediante solvólisis en medio
fisiológico en el ácido carboxílico original, tal como, por ejemplo,
ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de
alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior
mono- o disustituidos tal como omega-(amino, mono- o dialquilamino,
carboxi, alcoxicarbonilo inferior) - ésteres de alquilo inferior o
tales como alfa-(alcanoiloxi, alcoxicarbonilo o
dialquilaminocarbonilo) - ésteres de alquilo inferior;
convencionalmente, se utilizan como tales ésteres de
pivaloiloximetilo y ésteres similares.
Debido a la estrecha relación entre un compuesto
libre, un derivado de profármaco y un compuesto de sal, un compuesto
particular en este invento incluye también su derivado de profármaco
y forma de sal, en donde es posible y apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables tienen un efecto inhibidor sobre la
enzima natural renina. Esta última pasa de los riñones a la sangre y
proporciona la disociación de angiotensinógeno para formar la
angiotensina decapéptida I que luego se disocia en el pulmón, los
riñones y otros órganos a la angiotensina octapéptida II. La
angiotensina II eleva la presión sanguínea tanto directamente por
constricción arterial, como indirectamente liberando la hormona
aldosterona, que retiene iones de sodio, de las adrenales, que se
asocia con un aumento en el volumen de fluido extracelular. Este
aumento se atribuye al efecto de la propia angiotensina II o de la
angiotensina heptapéptida III formada de esta como producto de
disociación. Los inhibidores de la actividad enzimática de renina
proporcionan una reducción en la formación de angiotensina I y,
como consecuencia, la formación de una menor cantidad de
angiotensina II. La concentración reducida de esta hormona péptida
activa es la causa directa del efecto de descenso de la presión
sanguínea de los inhibidores de renina.
El efecto de inhibidores de renina se detecta
entre otros experimentalmente por medio de pruebas in vitro
en donde la reducción en la formación de angiotensina I se mide en
varios sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto con
sustrato de renina sintética o natural). Se utiliza, entre otros,
la prueba in vitro siguiente de Nussberger et al.
(1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, págs.
39-44. Esta prueba mide la formación de
angiotensina I en el plasma humano. La cantidad de angiotensina I
formada se determina en un radioinmunoensayo subsiguiente. El
efecto de inhibidores sobre la formación de angiotensina I se prueba
en este sistema adicionando varias concentraciones de estas
sustancias. La CI_{50} se define como la concentración del
inhibidor particular que reduce la formación de angiotensina I en el
50%. Los compuestos del presente invento muestran efectos
inhibidores en los sistemas in vitro a concentraciones
mínimas de alrededor de 10^{-6} a alrededor de 10^{-10}
mol/l.
Como ilustración del invento los compuestos de
los ejemplos 4 y 5 inhiben la formación de angiotensina I con
valores IC_{50} en el rango de alrededor de
1,1-3,5\cdot10^{-9} mol/l.
Los inhibidores de renina proporcionan una caída
en la presión sanguínea en animales con depleción de sal. La renina
humana difiere de la renina de otras especies. Los inhibidores de
renina humana se prueban utilizando primates (tamarinos,
Callithrix jacchus) debido a que la renina humana y la renina
del primate son sustancialmente homólogas en la región
enzimáticamene activa. Entre otros se utiliza la prueba in
vivo siguiente: los compuestos de prueba se prueban sobre
tamarinos normotensos de ambos sexos con un peso corporal de
alrededor de 350 g, que están conscientes, sin restricción y en sus
jaulas normales. Se mide la presión sanguínea y la frecuencia
cardiaca con un catéter en la aorta descendente y se registran
radiométricamente. La liberación endógena de renina se estimula
combinando una dieta baja en sal durante 1 semana con una simple
inyección intramuscular de furosemida (ácido
5-aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino]benzoico)
(5 mg/kg). 16 horas después de la inyección de furosemida se
administran las sustancias de prueba directamente en la arteria
femoral por medio de una aguja hipodérmica o como suspensión o
solución mediante sonda gástrica en el estómago, y se evalúa su
efecto sobre la presión sanguínea y frecuencia cardiaca. Los
compuestos del presente invento tienen un efecto hipotensor en la
prueba in vivo descrita con dosis i.v. de alrededor de 0,003
a alrededor de 0,3 mg/kg y con dosis orales de alrededor de 0,3 a
alrededor de 30 mg/kg.
El efecto hipotensor de los compuestos aquí
descritos puede probarse in vivo utilizando el protocolo
siguiente:
Las investigaciones tienen lugar en ratas
transgénicas dobles macho (dTGR) de 5 a 6 semanas que sobreexpresan
el agiotensinógeno humano y la renina humana y por consiguiente
desarrollan hipertensión (Bohlender J. et al., J. Am. Soc.
Nephrol. 2000; 11: 2056-2061). Esta cepa de rata
transgénica doble se produjo cruzando dos cepas transgénicas, una
para angiotensinógeno humano con el promotor endógeno y una para
renina humana con el promotor endógeno. Ninguna cepa transgénica
simple fue hipertensa. Las ratas transgénicas dobles, tanto machos
como hembras desarrollaron severa hipertensión (presión sistólica
media, aproximadamente 200 mm de Hg) y fallecieron después de una
media de 55 días si no se trataron. El hecho de que la renina
humana pueda ser estudiada en la rata es una característica única
de este modelo. Ratas Sprague-Dawley de la misma
edad sirvieron como animales de control
no-hipertensos. Los animales se dividieron en
grupos de tratamiento y recibieron sustancia o vehículo (control)
de prueba para varias duraciones de tratamiento. Las dosis
aplicadas para administración oral pueden oscilar entre 0,5 y 100
mg/kg de peso corporal. A través del estudio los animales
recibieron alimentación corriente y agua del grifo ad
libitum. Se midió telemétricamente la presión sanguínea
sistólica y diastólica, y el ritmo cardiaco por medio de
transductores implantados en la aorta abdominal, dejando los
animales libres y sin limitación de movimiento.
El efecto de los compuestos aquí descritos sobre
lesión renal (proteinuria) puede probarse in vivo utilizando
el protocolo siguiente:
Las investigaciones tuvieron lugar en ratas
transgénicas dobles macho (dTGR) de 4 semanas de edad, como se ha
descrito antes. Los animales se dividieron en grupos de tratamiento
y recibieron sustancia o vehículo (control) de prueba cada día
durante 7 semanas. Las dosis aplicadas para administración oral
pueden oscilar entre 0,5 y 100 mg/kg de peso corporal. A través del
estudio los animales recibieron alimentación corriente y agua del
grifo ad libitum. Los animales se dispusieron periódicamente
en jaulas de metabolismo con el fin de determinar la excreción
urinaria de 24 horas de albúmina, diuresis, natriuresis y
osmolalidad de orina. Al final del estudio se sacrificaron los
animales y pueden también extraerse los riñones y corazones para
determinar el peso y para investigaciones inmunohistológicas
(fibrosis, macrofago/infiltración de células T, etc.).
Las propiedades farmacocinéticas de los
compuestos aquí descritos pueden probarse en vivo utilizando
el protocolo siguiente:
Las investigaciones tuvieron lugar en ratas
macho pre-cataterizadas (arteria carótida) (300 g
\pm 20%) que pueden moverse libremente a través del estudio. El
compuesto se administra intravenosamente y oralmente (sonda
gástrica) en grupos de animales separados. Las dosis aplicadas para
administración oral pueden oscilar entre 0,5 y 50 mg/kg de peso
corporal; las dosis para administración intravenosa pueden oscilar
entre 0,5 y 20 mg/kg de peso corporal. Las muestras de sangre se
recogen a través del catéter antes de administración del compuesto
y durante el periodo de 24 horas subsiguiente utilizando un
dispositivo de muestreo automático (AccuSampler, DiLab Europe,
Lund, Suecia). Los niveles de plasma del compuesto se determinan
utilizando un método analítico LC-MS validado. El
análisis farmacocinético se lleva a cabo sobre las curvas de
concentración-tiempo de plasma después de promediar
todas las concentraciones de plasma a través de los puntos de tiempo
para cada vía de administración. Parámetros farmacocinéticos
típicos que han de calcularse incluyen: concentración máxima
(C_{max}), tiempo a concentración máxima (t_{max}), área bajo la
curva de 0 horas al punto de tiempo de la última concentración
cuantificable (AUC_{0-1}), área bajo la curva de
tiempo 0 a infinito (AUC_{0-inf}), constante de
velocidad de elimiación (K), vida media terminal (t_{1/2}),
biodisponibilidad oral absoluta o fracción absorbida (F),
aclaramiento (CL), y volumen de distribución durante la fase
terminal (Vd).
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicinas, por
ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas. Las composiciones
farmacéuticas pueden administrarse enteralmente, tal como
oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos lacados,
comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas de gelatina dura y
blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, nasalmente, por
ejemplo en forma de pulverizaciones nasales, rectalmente, por
ejemplo en forma de supositorios, o transdermalmente, por ejemplo
en forma de ungüentos o parches. Sin embargo, la administración es
también posible parenteralmente, tal como intramuscularmente o
intravenosamente, por ejemplo en forma de soluciones para
inyección.
Los comprimidos, comprimidos lacados,
comprimidos recubiertos de azúcar y cápsulas de gelatina dura pueden
producirse procesando los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables con excipientes inorgánicos u orgánicos
farmacéuticamente inertes.
Excipientes de estos tipos que pueden utilizarse
por ejemplo para comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar y
cápsulas de gelatina dura son lactosa, almidón de maíz o sus
derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc.
Excipientes apropiados para cápsulas de gelatina
blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semisólidos y líquidos, etc.
Excipientes apropiados para producir soluciones
y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar de
inversión, glucosa, etc.
Excipientes apropiados para soluciones para
inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol,
aceites vegetales, ácidos biliares, lecitina, etc.
Excipientes apropiados para supositorios son,
por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas,
polioles semilíquidos o líquidos, etc.
Las composiciones farmacéuticas pueden
comprender, en adición, conservantes, solubilizantes, sustancias
para aumentar la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes,
emulgentes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para
variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o
antioxidantes. Estos pueden comprender también otras sustancias de
valor terapéutico.
El presente invento proporciona además el uso de
los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente
aceptables en el tratamiento o prevención de hipertensión, fallo
cardiaco, glaucoma, infarto de miocardio, fallo renal y
restenosis.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden administrarse también en
combinación con uno o mas agentes que tengan actividad
cardiovascular, por ejemplo alfa- y beta-bloqueantes
tal como fentolamina, fenoxibenzamina, prazosin, terazosin,
tolacina, atenolol, metoprolol, nadolil, propanolil, tomolol,
carteolol, etc.; vasodilatadores tales como hidralazina, minoxidil,
diazoxido, nitroprusida, flosequinan, etc.; antagonistas de calcio
tal como amrinona, benciclan, ditiazem, fendilina, flunarizina,
nicardipina, nimodipina, perhexileno, verapamil, galopamil,
nifedina, etc.; inhibidores de ACE tal como cilazapril, captopril,
enalapril, lisinopril, etc.; activadores de potasio tales como
pinacidil; antiserotoninérgicos tales como ketanserina; inhibidores
de tromboxan sintetasa; inhibidores de endopeptidasa neutros
(inibidores NEP); antagonistas de angiotensina II; y diuréticos
tales como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida,
amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrínico, furosemida,
indacrinona, metolazona, espironolactona, triamtereno, clortalidona
etc.; simpatolíticos tales como metildopa, clonidina, guanabenz,
reserpina; y otros agentes apropiados para el tratamiento de
hipertensión, fallo cardiaco o trastornos vasculares asociados con
diabetes o trastornos renales tales como fallo renal agudo o
crónico en humanos y animales. Estas combinaciones pueden
utilizarse por separado o en productos que comprendan una pluralidad
de componentes.
Otras sustancias que pueden utilizarse en
combinación con los compuestos de fórmula (I) son los compuestos
de las clases (i) a (ix) de la página 1 de WO 02/40007 (y las
preferencias y ejemplos detallados también en esta) y las sustancias
citadas en las páginas 20 y 21 de WO 03/027091.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y debe adaptarse, evidentemente, a las circunstancias individuales
de cada caso individual. En general una dosis diaria apropiada para
administración oral debe estar entre alrededor de 3 mg y alrededor
de 3 g, de preferencia entre alrededor de 10 mg y alrededor de 1
g, aproximadamente 300 mg para persona adulta (70 kg), dividido de
preferencia en 1-3 dosis simples, que pueden ser por
ejemplo de igual tamaño, si bien el limite superior indicado puede
puede también excederse si se considera indicado, y los niños
reciben usualmente una dosis reducida apropiada para su edad y peso
corporal.
\newpage
Los ejemplos que siguen ilustran el presente
invento. Todas las temperaturas se indican en grados Celsius y las
presiones en mbar. A menos que se indique de otro modo las
reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. La abreviación
"Rf = xx (A)" significa por ejemplo que el Rf que se encuentra
en el sistema disolvente A es xx. La relación de cantidades de
disolventes entre si se expone siempre en partes en volumen. Los
nombre químicos para productos finales e intermedios se han
generado en base de las fórmulas estructurales químicas con la ayuda
del programa AutoNom 2000 (Nomenclatura Automática).
Gradientes HPLC sobre Hypersil BDS
C-18 (5 um), columna: 4 x 125 mm
- I
- 90% de agua*/10% de acetonitrilo* frente a 0% de agua*/100% de acetonitrilo* en 5 minutos + 2,5 minutos (1,5 ml/min).
- II
- 95% de agua*/5% de acetonitrilo* frente a 0% de agua*/100% de acetonitrilo* en 40 minutos (0,8 ml/min).
*contiene 0,1% de ácido trfifluoroacético.
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Se utilizan las abreviaciones siguientes:
- Rf
- ratio de distancia migrada por una sustancia a la distancia del frente del disolvente desde el punto de partida en cromatografía de capa fina
- Rt
- tiempo de retención de una sustancia en HPLC (en minutos)
- p.f.
- punto de fusión (temperatura)
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Sistemas eluentes de cromatografía de capa
fina:
- A
- diclorometano-metanol-25% amoníaco conc. = 200:20:1
- B
- diclorometano-metanol-25% amoníaco conc. = 200:10:1
- C
- diclorometano-metanol-25% amoníaco conc. = 200:30:1
- D
- diclorometano-metanol-25% amoníaco conc. = 100:10:1
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Procedimiento general
A
A una solución agitada de 1 mmol de "derivado
N-protegido" en 15 ml de tetrahidrofurano (o
metanol) se adiciona 0,1 mmol Pd/C al 10% y se hidrogena la mezcla
reaccional a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla reaccional
y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica
mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F) para dar el compuesto
del epígrafe.
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Procedimiento general
B
A una solución agitada de 0,09 mmol
"tosilamida" en 10 ml de metanol se adicionan 0,44 mmol de
dihidrogenfosfato sódico y 0,90 mmol de amalgama de sodio (Na al
10%) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla reaccional durante
2-18 horas, diluye con agua y se extrae con acetato
de etilo (3X). Se combinan las fases orgánicas, se lavan con
salmuera y se secan sobre sulfato sódico. Se concentra el
disolvente bajo presión reducida y se purifica el residuo mediante
cromatografía flash (SiO_{2} 60F) para dar el compuesto del
epígrafe.
\newpage
Procedimiento general
C
A una solución agitada de 1 mmol de
"lactama" en 3 ml de tetrahidrofurano se mezcla con
2-4 mmol de borano tetrahidrofurano (1M en
tetrahidrofurano) y se calienta hasta 50ºC durante
2-8 horas.
Se enfría la mezcla reaccional mediante la
adición de 10 ml de metanol y se concentra bajo presión reducida.
Se obtiene el compuesto del epígrafe del residuo por medio de
cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
D
1,2 mmol de hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite) y 0,1 mmol de yoduro de tetrabutilamonio se adicionan a una
solución de 1 mmol de "alcohol" y 1,1 mmol de "haluro de
bencilo" en 2,0 ml de N,N-dimetilformamida
mientras se agita a -10ºC. Se agita la mezcla reaccional a -10ºC
durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
vierte la mezcla en solución de bicarbonato sódico acuosa 1M y se
extrae con éter ter-butil metílico (2X). Se lavan
las fases orgánicas sucesivamente con agua y salmuera, se seca con
sulfato sódico y se evapora. Se obtiene el compuesto del epígrafe
del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
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Método general
E
Se adiciona 1,1 mmol de hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite) a una solución de 1 mmol de
"alcohol" y 1,0-2,0 mmol de "haluro de
bencilo" en 2,0 ml de N,N-dimetilformamida
mientras se agita -10ºC. Se agita la mezcla reaccional a -10ºC
durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vierte
la mezcla en solución de bicarbonato sódico acuosa y se extrae con
éter ter-butil metílico (2X). Se lavan las fases
orgánicas combinadas sucesivamente con agua y salmuera, se seca con
sulfato sódico y se evapora. Se obtiene el compuesto del epígrafe
del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
\vskip1.000000\baselineskip
Método general
F
Una solución de 1 mmol de "silil éter" en 5
ml de tetrahidrofurano se mezcla con 1,5-2,0 mmol de
fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1M en tetrahidrofurano) y se
agita la solución a temperatura ambiente durante
1-2 horas. Luego se diluye la solución reaccional
con agua y se extrae con éter ter-butil metílico
(2X). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato sódico y
se evaporan. Se obtiene el compuesto del epígrafe del residuo
mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
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De conformidad con el procedimiento general A,
se utiliza éster bencílico del ácido
(3S,4R,5R)-3-hidroximetil-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
para dar el compuesto del epígrafe.
El(los) material(es) de partida se
prepara(n) como sigue:
De conformidad con el procedimiento general C,
se utiliza éter bencílico del ácido
(3S,4R,5R)-3-hidroximetil-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite turbio. Rf
= 0.15 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 5.22 (gradiente
I).
Se trata una solución de 8,526 mmol del éster
bencílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoxi-metil)-fenil)-3-[4-(3-metoxi-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-tritiloximetil-piperidin-1-carboxílico
en 20 ml de tetrahidrofurano y 80 ml de metanol con 12,789 mmol de
ácido
toluen-4-sulfónico\cdotmonohi-
drato. Después de agitación durante 15 horas, se basifica la mezcla reaccional con solución acuosa de bicarbonato sódico saturado y se concentra bajo presión reducida para separar la mayor parte del metanol y tetrahidrofurano. Se extrae el residuo con diclorometano (3X) - - se lavan las fases orgánicas combinadas sucesivamente con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se evapora. Se obtiene el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rt = 4.86 (gradiente I).
drato. Después de agitación durante 15 horas, se basifica la mezcla reaccional con solución acuosa de bicarbonato sódico saturado y se concentra bajo presión reducida para separar la mayor parte del metanol y tetrahidrofurano. Se extrae el residuo con diclorometano (3X) - - se lavan las fases orgánicas combinadas sucesivamente con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se evapora. Se obtiene el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rt = 4.86 (gradiente I).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el procedimiento general D,
se utiliza éster bencílico del ácido
(3R,4R,5S)-3-hidroxi-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-5-tritiloximetil-piperidin-1-carboxílico
y
6-clorometil-4-(3-metoxi-pro-
pil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one [857272-02-7] para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo. Rt = 6.58 (gradient I).
pil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one [857272-02-7] para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo. Rt = 6.58 (gradient I).
\vskip1.000000\baselineskip
Se adiciona a gotas 8.478 mmol de bencil
cloroformato a una mezcla de 8.478 mmol de
(3R,4R,5S)-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-5-tritiloximetil-piperidin-3-ol
(L)-(+)-mandelato en 150 ml de acetato de etilo y
150 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a 0ºC.
Después de 1 hora se reparte la mezcla reaccional entre solución
acuosa saturada de carbonato sódico y acetato de etilo - - se
lava la fase orgánica sucesivamente con agua y salmuera. Se
reextraen las fases acuosas combinadas con acetato de etilo
- - se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato sódico
y se evapora. Se obtiene el compuesto del epígrafe crudo en forma de
una espuma blanca. Rt = 6.14 (gradiente I).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el procedimiento general A se
utiliza (L)-(+)-mandelato de
(3R,4R,5S)-1-bencil-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-5-tritiloximetil-piperidin-3-ol
para dar el compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca.
Rt = 4.92 (gradiente I).
\vskip1.000000\baselineskip
Se adiciona 2.36 mmol de
ácido(L)-(+)-mandélico a una solución de 5,90
mmol
de(rac-3R,4R,5S)-1-bencil-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-5-tritiloximetil-piperidin-3-ol
en 36 ml de tetrahidrofurano a 60ºC (temperatura de baño de
aceite). Se adiciona lentamente a gotas a 60ºC 36 ml de
n-hexano. La mezcla se enfría lentamente hasta
temperatura ambiente durante el curso de 3 horas y, después de un
breve tratamiento en un baño ultrasónico, se enfría luego a 0ºC
durante 2 horas. Se separa por filtración el precipitado y se lava
con tetrahidrofurano/n-hexano 1:4 para dar el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco Rt = 5.36
(gradiente I).
Con fines analíticos se disuelve una pequeña
cantidad de la sal en acetato de etilo y se lava con solución acuosa
saturada de carbonato sódico (2X). Se lava la fase orgánica con
salmuera, se seca con sulfato sódico y se evapora para dar el
compuesto del epígrafe como la base libre (sólido blanco). HPLC; Rt
= 12.81 (Daicel Chiralpak AD 0.46 x 25 cm; 95% hexano/5%
isopropanol; 0.7 ml/minuto durante 60 minutes).
\vskip1.000000\baselineskip
Se adiciona a gotas 86,852 mmol de una solución
de borano-tetrahidrofurano (1M/THF) a una solución
de 43,426 mmol de
1-bencil-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-3-(R,S)-tritiloximetil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
en 220 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Después de
agitación durante la noche se enfría la mezcla reaccional hasta
10ºC y se trata sucesivamente a gotas con una solución de 251,871
mmol hidróxido potásico en 60 ml de agua y luego con 86,852 mmol de
peróxido de hidrógeno (30%/agua). La mezcla reaccional se calienta
lentamente hasta 65ºC, se agita durante 3 horas y luego se
re-enfría hasta temperatura ambiente. Se reparte
la mezcla reaccional entre éter ter-butil metílico e
hielo-agua - - se lava la fase orgánica con
salmuera. Se extraen las fases acuosas combinadas con éter
ter-butil metílico (2X) - - se secan las
fases orgánicas combinadas con sulfato sódico y se evapora. Se
purifica el residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F)
para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo.
Rf = 0.15 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5.36 (gradiente
I).
\vskip1.000000\baselineskip
Se adiciona lentamente 102,636 mmol de cloruro
de tionilo a una solución de 85,53 mmol de
1-bencil-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-3-(R,S)-tritiloxi-metil-piperidin-4-(R,S)-ol
en 250 ml de piridina a 0ºC, teniendo cuidado de que la temperatura
interna se encuentre por debajo de 10ºC. Después de 5 minutos se
enfría la mezcla reaccional adicionando 50 ml de solución de NaOH
4N y se concentra bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en
acetato de etilo y se lava sucesivamente con solución saturada
acuosa de bicarbonato sódico, agua y salmuera, se seca con sulfato
sódico y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía
flash (SiO_{2} 60F) para dar el compuesto en forma de un aceite
amarillo. Rf = 0,28
(EtOAc-heptano-25% amoníaco conc.
100:200:1); Rt = 5,64 (gradiente I).
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionan 2.32 mmol de
1,2-dibromoetano a una suspensión de 156,518 mmol de
magnesio en 20 ml de tetrahidrofurano bajo argón a temperatura
ambiente. Se calienta la mezcla reaccional hasta que empieza a
reaccionar el magnesio y luego se adiciona, mientras se mantiene un
suave reflujo, 3 ml de una solución de 1512,509 mmol de
1-bromo-4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-benceno
en 170 ml de tetrahidrofurano, seguido del resto de la solución.
Después de 2 horas se enfría la mezcla reaccional hasta temperatura
ambiente y luego se adiciona lentamente una solución de 125,214 mmol
de
1-bencil-3-tritiloximetil-piperidin-4-ona
[234757-27-8] en 170 ml de
tetrahidrofurano teniendo cuidado de mantener la temperatura de
reacción interna bajo 40ºC. Después de agitación durante la noche a
temperatura ambiente se enfría la mezcla reaccional con solución
acuosa saturada de cloruro amónico. Se adiciona acetato de etilo a
la mezcla reaccional y se separan las fases - - se lava la
fase orgánica sucesivamente con agua y salmuera. Se reextraen las
fases acuosas combinadas con acetato de etilo - - se secan las
fases orgánicas combinadas con sulfato sódico y se evapora. Se
purifica el residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F)
para dar el compuesto del epígrafe. Rf = 0.30
(EtOAc-heptano-25% amoníaco conc.
100:100:1); Rt = 5,43 (gradiente I).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general E, se
utiliza
1-bromo-4-clorometil-benceno
[589-17-3] y
(R)-3-metoxi-2-metil-propan-1-ol
para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo.
Rf = 0,44 (EtOAc-heptano 1:6); Rt = 5.29 (gradiente
I).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general F, se
utiliza
triisopropil-(3-metoxi-2(S)-metilpropoxi)silano
para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo.
Rf = 0,42 (diclorometano-dietileter 1:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se adiciona 3,09 g de hidruro sódico (dispersión
en aceite al 60%) a una solución de 9.55 g de
(S)-2-metil-3-triisopropilsilaniloxipropan-1-ol
[256643-28-4] y 7,3 ml de yoduro de
metilo en 70 ml de N,N-dimetilformamida a 0ºC.
Después de 60 horas a temperatura ambiente se diluye la mezcla
reaccional con éter ter-butil metílico y se lava
sucesivamente con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico y se
evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía flash
(SiO_{2} 60F) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un
aceite amarillo. Rf = 0.51 (EtOAc-heptano 1:10).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el procedimiento general A
se utiliza el éster bencílico del ácido
(3R,4R,5R)-3-(acetilamino-metil)-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
para dar el compuesto del epígrafe.
\newpage
El(los) material(es) de partida se
prepara(n) como sigue:
Se adiciona 5,936 mmol de cloruro de acetilo a
una solución de 5,396 mmol de éster bencílico del ácido
(3R,4R,
5R)-3-aminometil-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoxi-metil)-fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo-
[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico y 6,475 mmol de trietilamina en 80 ml de diclorometano bajo argón a 0ºC. Después de 30 minutos se enfría la mezcla reaccional con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con éter ter-butil metílico (2X). Se lavan las fases orgánicas combinadas sucesivamente con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo. Rt = 4.98 (gradiente I).
5R)-3-aminometil-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoxi-metil)-fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo-
[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico y 6,475 mmol de trietilamina en 80 ml de diclorometano bajo argón a 0ºC. Después de 30 minutos se enfría la mezcla reaccional con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con éter ter-butil metílico (2X). Se lavan las fases orgánicas combinadas sucesivamente con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo. Rt = 4.98 (gradiente I).
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionan 7,128 mmol de trifenilfosfina a una
solución de 5,940 mmol del éster bencílico del ácido
(3S,4R,5R)-3-azidometil-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoxi-metil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]
oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico en 20 ml de metanol, 20 ml de tetrahidrofurano, 5 ml de agua y 3,56 ml amoníaco acuoso centrado (25%) a temperatura ambiente. Después de agitación durante la noche se reparte la mezcla reaccional entre éter ter-butil metílico y agua/solución acuosa saturada de bicarbonato sódico 5:1. Se extrae la fase acuosa con éster ter-butil metílico - - se lavan las fases orgánicas combinadas sucesivamente con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo. Rf = 0.42 (diclorometano-metanol-25% amoníaco conc. 200: 20:1); Rt = 4.64 (gradiente I).
oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico en 20 ml de metanol, 20 ml de tetrahidrofurano, 5 ml de agua y 3,56 ml amoníaco acuoso centrado (25%) a temperatura ambiente. Después de agitación durante la noche se reparte la mezcla reaccional entre éter ter-butil metílico y agua/solución acuosa saturada de bicarbonato sódico 5:1. Se extrae la fase acuosa con éster ter-butil metílico - - se lavan las fases orgánicas combinadas sucesivamente con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo. Rf = 0.42 (diclorometano-metanol-25% amoníaco conc. 200: 20:1); Rt = 4.64 (gradiente I).
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionan 31,265 mmol de azida sódica a una
solución de 6,253 mmol de éster bencílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-3-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-
5-(toluen-4-sulfoniloximetil)-piperidin-1-carboxílico en 50 ml de 1,3-dimetil-tetrahidropirimidin-2-ona (DMPU) bajo argón a 45ºC. Después de 5 horas, se enfría la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente, se diluye con éter ter-butil metílico, se lava, con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico y se evapora. Se obtiene el compuesto del epígrafe crudo en forma de un aceite amarillo. Rf = 0,58 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 5.96 (gradiente I).
5-(toluen-4-sulfoniloximetil)-piperidin-1-carboxílico en 50 ml de 1,3-dimetil-tetrahidropirimidin-2-ona (DMPU) bajo argón a 45ºC. Después de 5 horas, se enfría la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente, se diluye con éter ter-butil metílico, se lava, con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico y se evapora. Se obtiene el compuesto del epígrafe crudo en forma de un aceite amarillo. Rf = 0,58 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 5.96 (gradiente I).
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionan 7,077 mmol de cloruro de
4-metil-bencenesulfonilo a una
solución de 6,583 mmol del éster bencílico del ácido
(3S,4R,5R)-3-hidroximetil-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 1a), 9,875 mmol de trietilamina y 0,329 mmol de
dimetil-piridin-4-il-amina
en 65 ml de diclorometano bajo argón a 0ºC. Después de agitación
durante la noche a temperatura ambiente, se diluye la mezcla con
éter ter-butil metílico, se lava sucesivamente con
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, se
seca con sulfato sódico y se evapora. Se obtiene el compuesto del
epígrafe en forma de un aceite amarillo. Rf = 0.44
(EtOAc-heptano 2:1); Rt = 5.94 (gradiente I).
De conformidad con el procedimiento descrito en
el ejemplo 2 se preparan de modo análogo los compuestos
siguientes:
- 3
- N-{(3S,4R,5R)-4-[4-((S)-3-Metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetoxil-piperidin-3-ilmetil}-propionamida
utilizando cloruro de propionilo en lugar de
cloruro de acetilo en la etapa a.
\vskip1.000000\baselineskip
- 7
- N-{(3S,4R,5R)-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-3-ilmetil}-formamida
sustituyendo la etapa a con el procedimiento
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Se adiciona 1,4 mmol de
4-nitrofenilformiato a una solución de 1 mmol de
éster bencílico del ácido
(3R,4R,5R)-3-aminometil-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
(ejemplo 2b) en 10 ml de diclorometano bajo argón seguido de la
adición de 1 mmol de trietilamina. Después de 60 minutos se evapora
la mezcla reaccional. El residuo se purifica mediante cromatografía
flash (SiO_{2} 60F) para dar el compuesto del epígrafe, que se
identifica en base al valor Rf.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el procedimiento general A se
utiliza éster bencílico del ácido
(3S,4R,5R)-3-metoximetil-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-pi-
peridin-1-carboxílico para dar el compuesto del epígrafe.
peridin-1-carboxílico para dar el compuesto del epígrafe.
El(los) material(es) de partida se
prepara(n) como sigue:
Se adicionan 2,568 mmol de yoduro de metilo a
una suspensión de 0,642 mmol de éster bencílico del ácido
(3S,4R,5R)-3-hidroximetil-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 1a) y 0,963 mmol de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) bajo argón a 0ºC.
benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 1a) y 0,963 mmol de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) bajo argón a 0ºC.
Después de agitación durante 1 hora a 0ºC y 1
hora a temperatura ambiente, se reparte la mezcla reaccional entre
éter ter-butil metílico y solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con éter
ter-butil metílico (2X) - - se lavan las fases
orgánicas combinadas sucesivamente con agua y salmuera, se secan
con sulfato sódico y se evapora. El residuo se purifica mediante
cromatografía flash (SiO_{2} 60F) para dar el compuesto del
epígrafe como un aceite amarillo. Rf = 0,41
(EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,87 (gradiente I).
De conformidad con los procesos descritos en el
ejemplo 4 se prepara de modo análogo el compuesto siguiente:
- 6
- 6-{(3R,4R,5S)-5-(2-metoxi-etoximetil)-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-piperidin-3-iloxi-metil}-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
utilizando
1-bromo-2-metoxi-etano
(en lugar de yoduro de metilo) y 1 equivalente de yoduro de
tetrabutilamonio en la etapa a).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el procedimiento general A
se utiliza éster bencílico del ácido
(3S,4R,5R)-3-acetoximetil-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-
piperidin-1-carboxílico para dar el compuesto del epígrafe.
piperidin-1-carboxílico para dar el compuesto del epígrafe.
El(los) material(es) de partida se
prepara(n) como sigue:
De modo análogo al ejemplo 2a se utiliza éster
bencílico del ácido
(3S,4R,5R)-3-hidroximetil-4-[4-((S)-3-metoxi-2-metil-propoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 1a) y cloruro de acetilo para dar el compuesto del
epígrafe en forma de un aceite incoloro. Rf = 0.20
(EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5.69 (gradiente I).
Claims (10)
1. Compuesto de la fórmula
y su sal, de preferencia su sal
farmacéuticamente aceptable, en
donde
R^{1} es alcanoiloxi C_{1-8}
de cadena lineal, alcoxi C_{1-8} de cadena lineal,
alcoxi C_{1-8} de cadena
lineal-alcoxi C_{1-8} de cadena
lineal, alcoxicarbonilamino C_{1-8} de cadena
lineal, alquilcarbonilamino C_{0-8} de cadena
lineal, amino o hidroxi opcionalmente N-mono- o
N,N-di-alquilado
C_{1-8} u
omega-hidroxi-alquilo
C_{1-8} de cadena lineal.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en donde
R^{1} es hidroxi u
omega-hidroxi-alquilo
C_{1-8} de cadena lineal.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 en donde
R_{1} es alcoxi C_{1-8} de
cadena lineal o alcoxi C_{1-8} de cadena
lineal-alcoxi C_{1-8} de cadena
lineal.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 en donde
R^{1} es alcanoiloxi C_{1-8}
de cadena lineal.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 en donde
R^{1} es alquilcarbonilamino
C_{0-8} de cadena lineal.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 en donde
R^{1} es amino opcionalmente
N-mono- o
N,N-di-alquilado
C_{1-8} de cadena lineal.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 en donde
R^{1} es hidroxi, metoxi,
2-metoxi-etoxi, acetiloxi,
formamido, metilcarbonilamino o etilcarbonilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Uso de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de una
medicación, en particular una medicación para el tratamiento o
prevención de hipertensión, fallo cardiaco, glaucoma, infarto de
miocardio, fallo renal y restenosis.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7 y opcionalmente uno o mas agentes con actividad
cardiovascular.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento o prevención de
hipertensión, fallo cardiaco, glaucoma, infarto de miocardio, fallo
renal y restenosis con lo que se administra a una persona que lo
precise una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto.
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