CN101262864A - 饱和o-杂环取代的烷酰胺 - Google Patents

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R·马
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S·斯图茨
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Abstract

本发明涉及通式(式I)化合物，其中取代基R1至R6的含义如权利要求1所定义，其具有肾素抑制作用，并且可用作药物。

Description

饱和O-杂环取代的烷酰胺
本发明涉及特殊的烷酰胺作为药物，尤其是作为肾素抑制剂的应用，其制备方法，以及该类新化合物。
用作药物的烷酰胺被公开于，例如EP0678503。然而尤其对于肾素抑制，仍然对高效活性成分存在需求。在本文中重点是要改进药代动力学性质。这些性质针对于更好的生物利用度，例如吸收、代谢稳定性、溶解度或亲脂性。
因此，本发明提供了通式(I)化合物的化合物及化合物的应用
Figure A20068003363500051
其中
R1是饱和杂环基或者饱和杂环基-C1-4烷基，其中在各情况下所述杂环是具有1或2个氧原子的氧-杂环，是通过C原子连接的，并且未被取代或者被以下基团取代一次或多次：C1-6烷酰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基，C0-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6亚烷基二氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-6烷基化的氨基，芳基，任选N-单-或N，N-二-C1-6烷基化的氨基甲酰基，任选酯化的羧基，氰基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷基-C0-6烷基，卤素，卤代-C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷基，杂芳基，不饱和、部分饱和或饱和的杂环基，羟基，硝基或氧代；
R2和R3相互独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者所述两个基团与它们所连接的碳原子一起是C3-8环烷基；
R4和R5相互独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者所述两个基团与它们所连接的碳原子一起是C3-8环烷基；
R6是基团-CH2-R7、-CH2-CO-R7、-CH2-CH2-R7、-CH2-NR8-CO-R7、-CH2-CO-NR8-CH2-R7、-CH2-CH2-NR8-R7、-CH2-CO-NR8-R7或-CO-NR8-CH2-R7；
R7是任选取代的环状基团；
R8是氢、C1-6烷基或C1-6烷酰基；
及其盐，尤其是可药用盐。
术语饱和氧-杂环是指3-16-元的、单-或二环饱和的、具有1或2个氧原子的杂环基团。优选的基团具有3-8元，特别优选5或6元，并且是单环的以及是任选地与可为碳环或杂环的3-8-元环稠合。饱和氧-杂环基团的其它优选基团是二环的饱和氧-杂环，其具有螺环或桥环。优选的氧-杂环基团在每一环中具有1个氧原子，或者1-2个氧原子，以及至少两个，优选2-7个碳原子存在于每一环中。饱和氧-杂环基团的实例是二噁烷基、[1，4]dioxepanyl、二氧戊环基、oxepanyl、四氢吡喃基和四氢呋喃基。二环饱和氧-杂环基团的实例是2，5-二氧杂二环并[4.1.0]庚烷基、2-氧杂二环并[2.2.1]庚烷基、2-氧杂二环并[4.1.0]庚烷基、3-氧杂二环并[4.1.0]庚烷基、7-氧杂二环并[2.2.1]庚烷基、2-氧杂二环并[3.1.0]己烷基、3-氧杂二环并[3.1.0]己烷基、1-氧杂螺[2.5]辛烷基、6-氧杂螺[2.5]辛烷基或3-氧杂二环并[3.3.1]壬烷基。氧-杂环基可以是未被取代的或者被以下基团取代一次或多次例如一次或两次：C1-6烷酰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基-羰基氨基，C1-6烷基，C0-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6亚烷基二氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基，芳基，任选N-单-或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基甲酰基，任选酯化的羧基，氰基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷基-C0-6烷基，卤素，卤代-C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷基，杂芳基，不饱和、部分饱和或饱和的杂环基，羟基，硝基，氧化物或氧代。
术语饱和杂环基是指3-16-元的、单-或二环饱和的、具有1至4个氮原子和/或1或2个硫或氧原子的杂环基团。优选的基团具有3-8元，特别优选5或6元，并且是单环的以及是任选地与可为碳环或杂环的3-8-元环稠合。饱和杂环基团的其它优选基团是二环的饱和氧-杂环，其具有螺环或桥环。优选的杂环基团在每一环中具有1个氧、氧或硫原子，或者1-2个氮原子和1-2个氧原子、1-2个氮原子和1-2个硫原子，以及至少一个，优选1-7个碳原子存在于每一环中。饱和杂环基团的实例是氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、二噁烷基、[1，4]dioxepanyl、二氧戊环基、二噻烷基、二硫戊环基(dithiolanyl)、吗啉基、氧硫杂环己烷(oxathianyl)、oxepanyl、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、thiepanyl或硫吗啉基。二环饱和杂环基团的实例是2，5-二氧杂二环并[4.1.0]庚烷基、2-氧杂二环并[2.2.1]庚烷基、2-氧杂二环并[4.1.0]庚烷基、3-氧杂二环并[4.1.0]庚烷基、7-氧杂二环并[2.2.1]庚烷基、2-氧杂二环并[3.1.0]己烷基、3-氧杂二环并[3.1.0]己烷基、1-氧杂螺[2.5]辛烷基、6-氧杂螺[2.5]辛烷基或3-氧杂二环并[3.3.1]壬烷基。杂环基可以是未被取代的或者被以下基团取代一次或多次例如一次或两次：C1-6烷酰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基，C0-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6亚烷基二氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基，芳基，任选N-单-或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基甲酰基，任选酯化的羧基，氰基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷基-C0-6烷基，卤素，卤代-C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷基，杂芳基，不饱和、部分饱和或饱和的杂环基，羟基，硝基，氧化物或氧代。
术语环状基团是指碳环和杂环基团。这些基团可以是饱和的、部分饱和的、不饱和的或芳香族的。R7上的取代基的实例是乙脒基-C1-6烷基、3-乙酰胺基甲基吡咯烷基、酰基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、(N-酰基)-C1-6烷氧基-C1-6烷基氨基、C1-6烷酰基、C3-5烯基氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、(N-C1-6烷氧基)-C1-6烷基-氨基羰基-C1-6烷氧基、(N-C1-6烷氧基)-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氨基、1-C1-6烷氧基-C1-6烷基咪唑-2-基、2-C1-6烷氧基-C1-6烷基-4-氧代-咪唑-1-基、3-C1-6烷氧基-C1-6烷基-吡咯烷基、1-C1-6烷氧基-C1-6烷基四唑-5-基、5-C1-6烷氧基-C1-6烷基四唑-1-基、C1-6烷氧基-氨基羰基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基氨基羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基-羰基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基、(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧基-C1-6烷基氨基甲酰基、(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氨基、(N-C1-6烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-C1-6烷基)-C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基、(N-C1-6烷基)-C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷基、(N-C1-6烷基)-C1-6烷基磺酰基氨基-C1-6烷氧基、(N-C1-6烷基)-C1-6烷基磺酰基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基脒基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基、二-C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基-氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基、二-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基、C1-6烷基-氨基羰基氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基氨基-C1-6烷基、二-C1-6烷基-氨基羰基-C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基甲酰基、二-C1-6烷基氨基甲酰基、C0-6烷基羰基氨基、C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基、C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基氧基-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基-磺酰基-C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基氨基-C1-6烷基、氨基-C2-7烷氧基、氨基-C1-6烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基-C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氰基、氰基-C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、C3-8环烷基-C0-6烷氧基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C3-8环烷基羰基氨基、C3-8环烷基羰基氨基-C1-6烷氧基、C3-8环烷基-羰基氨基-C1-6烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、O，N-二甲基羟基氨基-C1-6烷基、2，6-二甲基吗啉基、3，5-二甲基吗啉基、二噁烷基、二氧戊环基、4，4-二氧代硫吗啉基、二噻烷基、二硫戊环基、卤素、卤代-C1-7烷氧基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、(N-羟基)-C1-6烷基氨基-羰基-C1-6烷氧基、(N-羟基)-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6烷基、2-羟基甲基吡咯烷基、4-羟基-哌啶基、3-羟基吡咯烷基、咪唑基-C1-4烷氧基、咪唑基-C1-4烷基、2-甲基-咪唑基-C1-4烷氧基、2-甲基咪唑基-C1-4烷基、3-甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基-C1-4烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基-C1-4烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基-C1-4烷基、5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基-C1-4烷基、O-甲基肟基-C1-6烷基、4-甲基哌嗪基、5-甲基四唑-1-基-C1-4烷氧基、5-甲基四唑-1-基-C1-4烷基、吗啉基、[1，2，4]-噁二唑-5-基-C1-4烷氧基、[1，2，4]-噁二唑-5-基-C1-4烷基、噁唑-4-基-C1-4烷氧基、噁唑-4-基-C1-4烷基、氧化物、氧代、2-氧代咪唑烷基、2-氧代-[1，3]噁嗪基、2-氧代-噁唑烷基、2-氧代噁唑烷基-C1-4烷氧基、2-氧代噁唑烷基-C1-4烷基、4-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基-C1-4烷氧基、2-氧代吡咯烷基-C1-4烷基、2-氧代四氢-嘧啶基、4-氧代硫吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、四唑-1-基-C1-4烷氧基、四唑-2-基-C1-4烷氧基、四唑-5-基-C1-4烷氧基、四唑-1-基-C1-4烷基、四唑-2-基-C1-4烷基、四唑-5-基-C1-4烷基、噻唑-4-基-C1-4烷氧基、噻唑-4-基-C1-4烷基、硫吗啉基、[1，2，4]-三唑-1-基-C1-4烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基-C1-4烷氧基、[1，2，4]-三唑-1-基-C1-4烷基或[1，2，4]-三唑-4-基-C1-4烷基。
碳环饱和的基团例如是C3-8环烷基，或者是具有多至20个碳原子的二环(包括螺环)和多环基团。
碳环部分饱和的基团得自所述的饱和基团并且具有至少一个双键。
碳环芳香族基团例如是苯基或萘基，或者是具有多至20个碳原子的单-、二-或多环基团。
杂环部分饱和的基团得自所述的饱和或不饱和基团并且具有至少一个双键。它们例如是2，3-二氢-苯并咪唑-1-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基、3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪-1-基、5，6-二氢菲啶-5-基、3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基、3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基、2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并[6，7-b]氮杂-1-基、1，2，3，4-四氢-1，3-苯并二嗪-1-基或-3-基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二嗪-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或者1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。
杂环芳香族基团例如是苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑吡啶基、咪唑嘧啶基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、萘啶基、噁唑基、酞嗪基、吡喃基、吡嗪基、吡啶并噁嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯里嗪基(pyrrolizinyl)、吡咯并吡啶基、噻唑、噻吩基、三唑基、吡咯基、吡唑基、三嗪或三唑并吡啶基。
C1-6烷基可以是直链或分支的和/或桥接的并且例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基或己基。
C1-6烷基氨基例如是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基。
二-C1-6烷基氨基例如是二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。
C2-6烯基可以是直链或分支的并且例如是烯丙基或乙烯基。
C2-6炔基可以是直链或分支的并且例如是乙炔基。
C1-6烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。
C1-6烷氧基羰基氨基优选是C2-C5烷氧基羰基氨基，例如乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基或叔丁氧基羰基氨基。
C1-6烷基羰基氧基例如是乙酰氧基、丙酰氧基、丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、戊基羰基氧基或己基羰基氧基。
C0-6烷基羰基氨基例如是甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、戊基羰基氨基或己基羰基氨基。
卤素例如是氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
卤代-C1-6烷氧基例如是被氟、氯、溴或碘取代一次或多次的烷氧基，包括混合的(如氟和氯)取代基，优选全氟化基团例如三氟甲氧基。
卤代-C1-6烷基例如是被氟、氯、溴或碘取代一次或多次的烷基，包括混合的(如氟和氯)取代基，优选全氟化基团例如三氟甲基。
C1-6亚烷基二氧基例如是亚甲二氧基、亚乙二氧基、1，3-亚丙二氧基或1，2-亚丙二氧基。
任选地N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化的氨基甲酰基例如是氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基或丙基氨基甲酰基。
任选地酯化的羧基例如是被C0-6烷基酯化的羧基，例如羧基或C1-6烷氧基羰基。
C3-8环烷氧基优选是3-、5-或6-元环烷氧基例如环丙氧基、环戊氧基和环己氧基。
C3-8环烷基-C0-6烷基优选是3-、5-或6-元环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环戊基和环己基。
氰基-C1-4烷氧基例如是氰基甲氧基、2-氰基乙氧基、2-或3-氰基丙氧基或者4-氰基丁氧基，尤其是氰基甲氧基。
氰基-C1-4烷基例如是氰基甲基、2-氰基乙基、2-或3-氰基丙基、2-氰基-2-甲基丙基或4-氰基丁基，尤其是氰基甲基。
N，N-二-C1-4烷基氨基例如是二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。
N，N-二-C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基是2-二甲基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、4-二甲基氨基丁氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙氧基。
N，N-二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基例如是2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基-丙基、4-二甲基氨基丁基、2-二乙基氨基乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙基。
N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷氧基例如是：甲基-或二甲基氨基甲酰基-C1-4烷氧基如N-甲基-、N-丁基-或N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基，2-(N-甲基-氨基甲酰基)乙氧基，2-(N-丁基氨基甲酰基)乙氧基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙氧基，3-(N-甲基氨基甲酰基)丙氧基，3-(N-丁基氨基甲酰基)丙氧基，3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙氧基或4-(N-甲基氨基甲酰基)丁氧基，4-(N-丁基氨基甲酰基)丁氧基或4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丁氧基；尤其是N-甲基-、N-丁基-或N，N-二甲基-氨基甲酰基甲氧基。
N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基例如是2-二甲基氨基甲酰基乙基、3-二甲基-氨基甲酰基丙基、2-二甲基氨基甲酰基丙基、2-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基丙基或2-(二甲基氨基甲酰基)丁基。
任选部分氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-4烷氧基例如是吡啶基-或N-氧化吡啶基甲氧基、2-吡啶基乙氧基、2-或3-吡啶基丙氧基或4-吡啶基丁氧基，尤其是3-或4-吡啶基甲氧基。
任选部分氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-4烷基例如是吡啶基-或N-氧化吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、2-或3-吡啶基丙基或4-吡啶基丁基，尤其是3-或4-吡啶基甲基。
吗啉代-C1-4烷氧基可以是N-氧化的，并且例如是1-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基或1-(吗啉代-2-甲基)丙氧基。
吗啉代-C1-4烷基可以是N-氧化的，并且例如是吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基或者1-或2-(4-吗啉代)丁基。
哌嗪代-C1-4烷基例如是哌嗪代甲基、2-哌嗪代乙基或3-哌嗪代丙基。
哌啶子基-C1-4烷氧基例如是哌啶子基甲氧基、2-哌啶子基乙氧基或3-哌啶子基丙氧基。
哌啶子基-C1-4烷基例如是哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基或3-哌啶子基丙基。
吡咯烷代-C1-4烷氧基例如是2-吡咯烷代乙氧基或3-吡咯烷代丙氧基。
吡咯烷代-C1-4烷基例如是吡咯烷代甲基、2-吡咯烷代乙基或3-吡咯烷代丙基。
S-氧代硫吗啉代-C1-4烷基例如是S-氧代硫吗啉代甲基或2-(S-氧代硫吗啉代)乙基。
噻唑基-C1-4烷氧基例如是噻唑基甲氧基、2-噻唑基乙氧基或3-噻唑基-丙氧基。
硫吗啉代-C1-4烷基或S，S-二氧代硫吗啉代-1-4烷基例如是硫吗啉代-C1-4烷基如-甲基或-乙基，或者S，S-二氧代硫吗啉代-C1-4烷基如-甲基或-乙基。
根据不对称碳原子的存在，本发明化合物可以异构体混合物的形式存在，尤其是作为外消旋体，或以纯异构体的形式存在，尤其是旋光对映体。本发明包括了所有这些形式。可用常规方法分离非对映体混合物、非对映的外消旋体或非对映的外消旋体混合物，例如通过柱色谱、薄层色谱、HPLC等。
具有成盐基团的化合物的盐尤其是酸加成盐，与碱形成的盐，或在多个成盐基团的存在下，任选也是混合盐或内盐。
盐主要是式(I)化合物药学可用的盐或无毒的盐。这些盐是由具有酸性基团例如羧基或磺基的式(I)化合物形成的，并且例如是与适当的碱形成的盐，例如衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族金属的无毒金属盐，例如碱金属盐，尤其是锂、钠或钾盐，碱土金属盐，例如镁或钙盐，以及锌盐或铵盐，以及与有机胺形成的那些盐，例如任选被羟基取代的单-、二-或三烷基胺，尤其是单-、二-或三低级烷基胺，或与季铵碱形成的那些盐，例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺，单-、二-或三(2-羟基-低级烷基)胺，例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺，三(羟甲基)甲胺或2-羟基-叔丁胺，N，N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)胺，例如N，N-二甲基-N-(-2-羟乙基)胺，或N-甲基-D-葡萄糖胺，或氢氧化季铵，例如氢氧化四丁基铵。低级烷基理解为具有1至6个C-原子的烷基。具有碱性基团例如氨基的式I化合物可以形成酸加成盐，例如与适当的无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸，取代了一个或两个质子的硫酸，取代了一个或多个质子的磷酸，例如正磷酸或偏磷酸，或取代了一个或多个质子的焦磷酸，或与有机羧酸、磺酸或磷酸、或N-取代的氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡糖二酸、葡萄糖醛酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸，扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、双羟萘酸(embonicacid)、烟酸、异烟酸，以及与氨基酸，例如上述α-氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸，2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸、N-环己基氨基磺酸(形成了环己氨磺酸盐)，或与其他酸性有机化合物如抗坏血酸。具有酸性基团和碱性基团的式(I)化合物也可形成内盐。
药学不适合的盐也可用于分离和纯化。
式(I)化合物也包括其中一个或多个原子被其稳定的、非放射性同位素取代的那些化合物；例如氢原子被氘取代。
本文中所述化合物的前药衍生物是当体内应用时通过化学或生理学过程释放原始化合物的那些衍生物。当达到生理pH时或通过酶转化时，前药可转化成原始化合物。前药衍生物的可能实例是可随意得到的羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-和O-酰基衍生物，其中酰基如本文中所定义。优选的衍生物是在生理介质中通过溶剂分解作用转化成原始羧酸的可药用酯衍生物，例如低级烷基酯，环烷基酯，低级烯基酯，苄酯，单-或二取代的低级烷基酯如低级ω-(氨基、单-或二烷氨基、羧基、低级烷氧羰基)烷基酯，或例如低级α-(烷基羰基氧基、烷氧羰基或二烷氨基羰基)烷基酯；像这样，特戊酰氧基甲酯和类似的酯以常规方式应用。
由于游离化合物、前药衍生物和盐化合物之间的密切关系，本发明的某个化合物也包括其前药衍生物和盐的形式，当有可能和适当的时候。
下述化合物组不应被看作是封闭的；相反，有可能以相适宜的方式，例如为了用更具体的定义来代替通常的表达，以将这些化合物组的一部分通过给出的定义来互换或代替，或省略它们。
R1的优选的饱和氧-杂环基团是4-16-元的、单-或二环饱和的具有1或2个氧原子的氧-杂环基团。优选为4-8-元的并且特别优选5-或6-元的单环基团，其任选具有稠合的可为碳环或杂环的3-8-元环。R1的氧-杂环基团其它优选基团是是二环饱和氧-杂环，其具有例如螺环或桥环。R1的优选杂环基团在每个环中具有1个氧原子或者1-2个氧原子，以及至少1个，优选2-7个碳原子存在于每一环中。
R1特别优选是任选取代的四氢呋喃基、任选取代的四氢呋喃基甲基、任选取代的四氢吡喃基或任选取代的四氢吡喃基甲基。
R6优选是基团-CH2-R7、-CH2-CO-R7或-CH2-NR8-CO-R7。
R7优选是任选取代的芳香族的或部分饱和杂环的基团。
R7特别优选是任选取代的苯基、2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪基或1，2，3，4-四氢喹啉基。
在苯基含义的R7上的优选取代基的实例是C1-6-烷基、卤素、三氟甲基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-6-烷氧基和C1-4-烷氧基-C1-6-烷氧基。
在部分饱和杂环含义的R7上的优选取代基的实例是：C1-4-烷氧基羰基氨基例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基或丁氧基羰基氨基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基例如甲氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、乙氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、丙氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、异丙氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基或丁氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，其中C1-4-烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，并且C1-4-烷基例如是甲基、乙基、丙基或丁基，特别是甲氧基甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基或3-甲氧基丙氧基甲基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷基例如甲氧基-C1-4-烷基、乙氧基-C1-4-烷基、丙氧基-C1-4-烷基、异丙氧基-C1-4-烷基、丁氧基-C1-4-烷基、异丁氧基-C1-4-烷基、仲丁氧基-C1-4-烷基或叔丁氧基-C1-4-烷基，其中C1-4-烷基例如是甲基、乙基、丙基或丁基，特别是乙氧基甲基或2-甲氧基乙基；或者N-C1-4-烷基氨基甲酰基例如N-甲基氨基甲酰基N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基或N-丁基氨基甲酰基。
R6特别优选是基团-CH2-R7，且R7或苯基。
优选是其它的以下通式给出的化合物
其中
R1、R4、R5和R6具有式(I)化合物所定义的含义。
特别优选是在各种情况下表示于式(I′)的那些化合物，其中主链中的至少一个，例如1个、2个、3个或优选全部的不对称碳原子具有式(I′A)所示的绝对立体化学(在各种情况下为″S″)，其中所述的取代基各自具有上述的含义，以及其可药用盐。
Figure A20068003363500152
上述对于个别的取代基或者取代基的基团的优选也以相同的方式用于式(I′)和(I′A)的化合物。
式(I)、(I′)和式(I′A)的化合物可以与文献公开的制备过程类似的方式制备(参见WO2002008172和WO2002/002508，以及本文引用的文献)。在EP678503、EP702004、WO01/09079、WO01/09083、WO02/02487、EP716007、WO02/02500、WO02/092828和Helvetica Chemica Acta 86(2003)，2848-2870，以及本文引用的文献中描述了其它制备过程。
特别的制备变型的细节可在实施例中找到。
也可以旋光纯的形式制备式(I)化合物。可通过已知方法本身来完成对映体的分离，或者优选在合成的早期阶段通过与旋光酸例如(+)-或(-)-扁桃酸成盐，并通过分步结晶分离非对映体盐，或者优选在较晚的阶段通过与手性助剂组分例如(+)-或(-)-坎烷酰氯(camphanoyl chloride)来衍生，并通过色谱法和/或结晶作用分离非对映体产物，随后裂解键，成手性助剂。为了确定含有吡啶的绝对构型，可用普通的分光镜法分析纯非对映体盐和衍生物，并且，表示单晶的X-射线光谱学是特别合适的方法。
式(I)或式(I′A)化合物及其药学可用的盐对天然酶肾素具有抑制作用。后者经由肾脏进入血液，在那里引起血管紧张素原裂解，形成十肽血管紧张素I，它然后在肺、肾脏和其它器官中裂解成八肽血管紧张素II。血管紧张素II直接通过动脉收缩和间接通过释放抑制钠离子从肾上腺中释放的激素醛固酮而增大血压，这一过程伴随着细胞外液体积增加。这种增加归结于血管紧张素II本身的作用，或者作为裂解产物的由此形成的七肽血管紧张素III的作用。肾素酶活性抑制剂引起了血管紧张素I形成的减少，并且作为其结果，形成较少量的血管紧张素II。该活性肽激素的浓度降低是肾素抑制剂降低血压作用的直接原因。
测定肾素抑制剂作用的一个实验方法是通过体外试验，其中测量血管紧张素I在不同系统(人血浆，纯化人肾素连同合成的或天然的肾素底物)中的形成的减少。所用的一个体外试验是根据Nussberger et al.(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.，Vol.9，pp.39-44中的方法。该试验测量了人血浆中血管紧张素I的形成。在随后的放射免疫测定中测量所形成的血管紧张素I的量。通过加入不同浓度的这些底物，测试抑制剂对该系统中血管紧张素I形成的作用。IC50指的是降低50％血管紧张素I形成的特定抑制剂的浓度。本发明化合物以约10-6到约1010mol/l的最小浓度在体外系统中显示出了抑制作用。
实施例1的化合物具有2.6·10-9mol/l的IC50。
在盐衰竭的动物中，肾素抑制剂引起了血压降低。人肾素不同于其它物种的肾素。为了测试人肾素抑制剂，使用灵长类(狨(marmosets)、狨猴(Callithrix jacchus))，因为人肾素和灵长类肾素的酶活性区域基本同源。所用的一个体内试验如下：在两种性别的血压正常的狨身上测试试验化合物，这些狨的体重约350g，在标准的笼子内，是有意识的，并且能够自由活动。用降主动脉内的导管测量血压和心率，并且以放射计量记录。通过联用1周的低盐饮食和单次肌内注射呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激肾素的内源释放。注射呋塞米后16小时，通过使用注射插管向股动脉内直接给予测试物质，或者通过强饲混悬液或溶液到胃内直接给予测试物质，并评价它们对血压和心律的影响。本发明化合物在所述体内试验中以约0.003至约0.3mg/kg的i.v.剂量和以约0.3至约30mg/kg的口服剂量有效地降低了血压。
本文所述化合物的降血压作用可以在体内使用以下方案测定：
本研究采用5至6-周龄的雄性双重转基因大鼠(double transgenicrats，dTGR)，它们过表达人血管紧张素原和人肾素，并且因此发展为高血压(Bohlender J.et al.，J Am Soc Nephrol 2000；11：2056-2061)。此双重转基因大鼠系将两种转基因系以异系交配而产生的，一种是具有内源性启动子的人血管紧张素原，一种是具有内源性启动子的肾素。两个转基因系均未患高血压。所述双重转基因大鼠，雄性和雌性，均发展为严重的高血压(平均收缩压约200mm Hg)，并且如果未治疗则在55天的中值后死亡。可在大鼠中研究人肾素的事实是此模型的一个独有性质。年龄-配对的Sprague-Dawley大鼠可用作非高血压对照动物。对于不同的治疗期间，将动物分成治疗组并接受测试物质或者载体(对照)。口服给药所用剂量可为0.5至100mg/kg体重。在整个研究中，动物无限制地接受标准饲料和自来水。收缩压和舒张压以及心率是通过植入于腹主动脉中的换能器经遥感测量，使动物自由且无限制地运动。
本文所述化合物对肾损伤的作用(蛋白尿)可以在体内使用以下方案测定：
本研究采用4-周龄的雄性双重转基因大鼠(dTGR)，如上所述。将动物分成治疗组并每天接受测试物质或者载体(对照)达7天。口服给药所用剂量可为0.5至100mg/kg体重。在整个研究中，动物无限制地接受标准饲料和自来水。将动物定期置于代谢笼以便测定24-小时尿排泄物的白蛋白、利尿(diuresis)、尿钠增多(natriuresis)和尿渗克分子浓度。研究结束时，处死动物，再除去肾和心脏以测定重量并研究免疫组织学(纤维化、巨噬细胞/T细胞浸润等)。
本文所述化合物以药代动力学性质可以在体内使用以下方案测定：
本研究采用预插管的(颈动脉)雄性大鼠(300g±20％)，它们可在整个研究期间自由运动。将不同的动物组经静脉和口服(管饲法)给予化合物。口服给药所用剂量可为0.5至50mg/kg体重，静脉给药所用剂量可为0.5至20mg/kg体重。给予化合物之前和后续24-小时期间经导管使用自动取样装置(AccuSampler，DiLab Europe，Lund，Sweden)收集血样。化合物的血浆水平使用经验证的LC-MS分析方法测定。对于每一给药途径，在平均各时间点血浆浓度之后，以血浆浓度-时间曲线分析药代动力学。所计算的典型药代动力学参数包括：最大浓度(Cmax)、最大浓度的时间(tmax)、0小时至最后可计算浓度的时间点的曲线下面积(AUC0-t)、0时间至无穷的曲线下面积(AUC0-inf)、消除速率常数(K)、末端半衰期(terminal half-life，t1/2)、绝对口服生物利用度或吸收分数(F)、清除率(CL)和末相期间的分布容积(Vd)。
式(I)化合物或优选式(I′A)化合物及其可药用盐可用作药物，例如以药物产品的形式。药物产品可肠内给药，如口服，例如以片剂、膜包衣片、糖包衣片、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式，经鼻给药，例如以鼻腔喷雾剂的形式，直肠给药，例如以栓剂的形式，或经皮给药，例如以油膏剂或贴剂的形式。然而，给药也可是胃肠外，如肌内或静脉内，例如以注射溶液的形式。
片剂、膜包衣片、糖包衣片和硬明胶胶囊可以通过将式(I)化合物或优选式(I′A)化合物及其可药用盐可与药学惰性的无机或有机赋形剂一起加工而制备。例如对片剂、膜包衣片、硬明胶胶囊来说，所用的这些赋形剂可为乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。
适合于软明胶胶囊的赋形剂是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适合于制备溶液和糖浆剂的赋形剂是，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适合于注射溶液的赋形剂是，例如，水、醇、多元醇、甘油、植物油、胆汁酸、卵磷脂等。
适合于栓剂的赋形剂是，例如，天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
药物产品可另外包含防腐剂、增溶剂、增粘剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣材料或抗氧化剂。它们也可包含其它有治疗价值的物质。
本发明进一步提供了式(I)化合物或优选式(I′A)化合物及其可药用盐在治疗或预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭和再狭窄中的应用。
式(I)化合物或优选式(I′A)化合物及其药学可用的盐也可联合一种或多种下列药物一起给药：具有心血管活性的药物，例如，α-和β-阻断剂，如酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔等；血管扩张剂，例如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普盐、氟司喹南(flosequinan)等；钙拮抗剂，例如氨力农、苄环烷(bencylan)、地尔硫、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、维拉帕米、戈洛帕米、硝苯地平等；ACE抑制剂，例如西拉普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利等；钾激活剂，例如吡那地尔；抗血清素能剂，例如酮色林；血栓素合成酶抑制剂；中性肽链内切酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗剂；以及利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、苄噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚达立酮、美托拉宗、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；交感神经阻滞药，例如甲基多巴、可乐定、胍那苄、利舍平；和适合于治疗高血压、心力衰竭或与糖尿病或肾病如急性或慢性肾衰竭有关的人和动物血管疾病的其它药剂。这样的联用可分别应用，或在包含多种成分的产品中应用。
可以与式(I)或(I′A)化合物联合使用的其它物质是WO02/40007的第1页上的(i)到(ix)类化合物(以及其中进一步列举的优选例和实施例)，和WO03/027091的第20和21页上提及的物质。
剂量可在宽范围内改变，当然必须要适合各个病例各自的情况。一般而言，对于口服给药来说，约3mg至约3g，优选约10mg至约1g，例如约300mg每名成人(70kg)的日剂量，其优选分成例如可能等量的1-3个单独的剂量，可能是合适的，虽然也可能超过指定的上限，如果发现这个剂量合适的话；并且通常根据其年龄和体重，儿童接受较低的剂量。
实施例
下面的实施例解释说明了本发明。所有的温度都以摄氏度记录，压力以毫巴(mbar)记录。除非另有说明，反应在室温下进行。缩写“Rf＝xx(A)”指的是，例如，在溶剂系统A中测量Rf值为xx。溶剂相对于另一溶剂的量的比例总是以体积份数表示的。在AutoNom2000(自动命名法)程序的辅助下产生终产物和中间体的化学名。除非另有说明，在主链中的全部四个不对称C原子的绝对立体化学在各种情况下为″S″。
HPLC梯度，在Hypersil BDS C-18(5urn)上；柱：4×125mm
I    在5分钟+2.5分钟内，90％水*/10％乙腈*到0％水*/100％
     乙腈*(1.5ml/min)
II   在40分钟内，95％水*/5％乙腈*到0％水*/100％乙腈*
     (0.8ml/min)
*包含0.1％三氟乙酸
使用下列缩写：
Rf    从薄层色谱的起点计算，物质迁移距离与溶剂前沿距离
      的比值
Rt    物质在HPLC中的保留时间(分钟)
M.p.  熔点(温度)
一般方法A：(叠氮化物还原)
在0℃、在200-400mg 10％ Pd/C(潮湿)的存在下，将1mmol″叠氮化物衍生物″在10-20ml乙醇和乙醇胺(1当量)中的溶液氢化1-3小时。过滤使反应混合物澄清，用乙醇洗涤催化剂。蒸发滤液。用快速色谱法(SiO260F)从残余物中获得标题化合物。
一般方法B：(内酯酰胺化I)
在65℃下将1mmol″内酯″、″胺″(10-30当量)和2-羟基吡啶(1当量)的混合物搅拌2-24小时。将反应混合物冷却到室温，蒸发，与1M碳酸氢钠水溶液混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，蒸发。用快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得标题化合物。
一般方法C：(内酯酰胺化II)
在-78℃下，将1.2mmol″胺″在1-2ml甲苯中的溶液加至1.1mmol三甲基铝溶液(2M庚烷溶液)中。将反应混合物温热至室温，再搅拌30-60分钟，随后蒸发。将1mmol″内酯″在2ml甲苯中的溶液加至该残余物中，并在80℃将该混合物搅拌2-4小时。将反应混合物冷却至室温，添加10ml的1N HCl之后，搅拌30分钟。用盐水稀释反应混合物，并用甲苯萃取(2×)—合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。用快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得标题化合物。
一般方法D：(脱甲硅烷基化)
在0℃下，将1.5mmol氟化四丁铵溶液(1M，在四氢呋喃中)加至1mmol″甲硅烷基醚″在10-15ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌2-4小时，倒入1M碳酸氢钠水溶液中，并用叔丁基甲基醚(2×)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，蒸发。用快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得标题化合物。
一般方法E：(氯代烯胺偶合)
在0℃下，将1.2-1.8mmol的(1-氯-2-甲基丙烯基)二甲胺(氯代烯胺)加至1mmol的″酸″在10ml的二氯甲烷中的溶液中。2-4小时之后，蒸发反应混合物，将残余物溶于6ml二氯甲烷中—在0℃下历经2-10分钟将该溶液逐滴加到1.25mmol″胺″和1.1mmol三乙胺在6ml二氯甲烷中的溶液中。室温搅拌反应混合物1-2小时，倒入水中，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，蒸发。用快速色谱法(SiO260F)从残余物中获得标题化合物。
一般方法F：(内酯打开/甲硅烷基化)
将1mmol″内酯″在5ml二噁烷中的溶液与5ml水和1.1mmol氢氧化锂一水合物混合。4-6小时后，将反应混合物与冰和1M枸橼酸水溶液混合，并用叔丁基甲基醚(3×)萃取。用冷水和冷盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，室温蒸发。将残余物立即溶于8ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入5mmol叔丁基氯二甲基硅烷和8.8mmol咪唑。10-20小时以后，蒸发反应混合物—将残余物与乙醚和水混合，用1M枸橼酸水溶液调节至pH4，然后分离有机相。再次用乙醚(3×)萃取水相—用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，蒸发。将残余物溶于3ml四氢呋喃中，连续加入3ml水和9ml乙酸连续混合。3-4小时以后，将反应混合物倒入冰水中，用乙醚(2×)萃取—用水和盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，蒸发。用快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得标题化合物。
一般方法G：(Grignard反应)
将1.33mmol″芳基溴化物″在2.70ml四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，再加入2mmol的N-甲基吗啉。然后在-78℃下加入1.33mmol丁基锂溶液(1.6M，在己烷中)。在-78℃下将反应混合搅拌5分钟，再加入2mmol溴化镁溶液(0.3M，在60℃下由2mmol的Mg与在6.67ml四氢呋喃中的2mmol的1，2-二溴乙烷旋转而新鲜配制)。在-78℃下搅拌该反应混合物，5分钟之后，在-78℃下加入1mmol的2-[2-叠氮基-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-3-甲基丁醛[173154-02-4]在1ml四氢呋喃中的溶液。然后在-78℃下将该反应混合物搅拌15分钟，再用1M氯化铵溶液猝灭。用叔丁基甲基醚萃取(3x)。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。用快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得标题化合物。
一般方法H：(乙醇甲氧基乙酰化)
在0℃下将2.6mmol吡啶、2.4mmol甲氧基乙酰氯和0.1mmol的4-二甲基氨基-吡啶连续加至1mmol″醇″在13.5ml甲苯中的溶液中。移去冰浴，再将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾入到0.5M HCl中，然后分离出有机相。水相再次用乙醚萃取(3x)—将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。用快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得标题化合物。
一般方法I：(叠氮化物和甲氧基乙酰氧基还原)
在室温和600mg的Pd/C 10％(干)的存在下，将1mmol″叠氮化物甲氧基乙酰氧基衍生物″在25ml乙醇和乙醇胺(1mmol)中的溶液氢化2-5小时。过滤使反应混合物澄清，用乙醇洗涤催化剂。蒸发滤液。残余物用1M碳酸氢钠水溶液处理，用叔丁基甲基醚(3×)萃取—将合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。用快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得标题化合物。
一般方法J：(胺的Boc保护)
在0℃下将2mmol的N，N-二异丙基乙基胺和2mmol二-叔丁基重碳酸酯连续加至1mmol″胺″在22ml二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物温热至室温，再在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入到水中，然后分离出有机相。将水相再次用二氯甲烷萃取(2x)—将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。用快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得标题化合物。
一般方法K：(胺的Boc脱保护)
在0℃下将50mmol三氟乙酸加至1mmol″胺″在20ml二氯甲烷中的溶液中。在0℃下将反应混合物搅拌1-3小时。用1M碳酸氢钠溶液中和，水相用叔丁基甲基醚萃取(3x)—将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。用快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得标题化合物。
一般方法L：(苯酚烷基化)
将1mmol″酚″在2ml二甲基甲酰胺中的溶液与1.5mmol碳酸钾和1.1mmol的1-氯-3-甲氧基丙烷混合。在100℃下将反应混合物搅拌11小时。过液反应混合物，蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水/盐水9∶1之间分配。相分离，水相用乙酸乙酯萃取(2x)—将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。用快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得标题化合物。
实施例1：
Figure A20068003363500231
5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8- 甲基-N-(四氢呋喃-2(R)-基甲基)壬酰胺
以类似于方法A从0.36g的5-叠氮基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-N-(四氢呋喃-2(R)-基甲基)壬酰胺制备该标题化合物为浅黄色油状物。Rf＝0.40(二氯甲烷/甲醇/浓氨水25％200∶20∶1)。Rt＝3.78(梯度I)。
起始物质制备如下：
a)5-叠氮基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄 基]-8-甲基-N-(四氢呋喃-2(R)-基甲基)壬酰胺
将0.46g的5-叠氮基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苄基]-8-甲基-N-(四氢呋喃-2(R)-基甲基)壬酰胺以类似于方法D反应。获得该标题化合物为无色油状物。Rf＝0.29(EtOAc/庚烷3∶1)；Rt＝4.85(梯度I)。
b)5-叠氮基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-异丙基-7-[4-甲氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)苄基]-8-甲基-N-(四氢呋喃-2(R)-基甲基)壬酰胺
将0.40g的5-叠氮基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苄基]-8-甲基壬酸和0.10ml的C-(四氢呋喃-2(R)-基)甲基-胺以类似于方法E反应。获得粗制标题化合物为黄色油状物。
c)5-叠氮基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-异丙基-7-[4-甲氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)苄基]-8-甲基壬酸
将0.933g的5-{1-叠氮基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}-3-异丙基二氢呋喃-2-酮[324763-46-4]以类似于方法F反应。获得该标题化合物为浅黄色油状物。Rf＝0.40(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝6.54(梯度I)。
以下化合物以类似于实施例1所述操作方法制备；
2 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄 基]-8-甲基-N-(四氢吡喃-3(S)-基甲基)壬酰胺
起始物质制备如下：
a)C-(四氢吡喃-3S-基)甲胺
将0.9mmol四氢吡喃-3R-甲醛[143810-10-0]在5ml乙醇中的溶液与1.8mmol盐酸羟胺在0.5ml水中的溶液混合，再加热至回流过夜。将反应混合物浓缩，再在饱和碳酸氢钠和乙醚之间分配。相分离，水相用乙醚萃取(2x)。将合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。将残余物溶解于5ml乙醇中，在2小时期间，将小份的12.8mmol锌粉和0.8ml冰乙酸交替加入。在添加期间内部温度不得超过50℃。将该反应混合物在室温下搅拌12小时，经Hyflo过滤，滤饼用冷乙醇洗涤。蒸发溶液，残余物在4M NaOH和乙醚之间分配。相分离，水相用乙醚萃取(2x)。将合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱法(SiO2 60F)由该残余物的Rf为基准鉴别该标题化合物。
3 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄 基]-8-甲基-N-(7-氧杂二环并[2.2.1]庚-2(R，S)-基)壬酰胺
Figure A20068003363500251
起始物质制备如下：
a)7-氧杂二环并[2.2.1]庚-2(R，S)-基胺
将0.398mmol的7-氧杂二环并[2.2.1]庚烷-2(R，S)-甲酸[19800-01-2]和0.99mmol三乙胺在4ml四氢呋喃冷中的溶液却至0℃，加入0.796mmol氯甲酸乙酯。在0℃下将该混合物搅拌1小时，然后在0℃下加入7.96mmol叠氮化纳在2ml水中的溶液。在0℃下将该反应混合物搅拌45分钟。用水和乙酸乙酯稀释，水相用水洗涤(2x)，用硫酸钠干燥，蒸发。将残余物置于2ml甲苯中，再在115℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，与4N HCl混合，再在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物蒸发。由该残余物的Rf为基准鉴别该粗制标题化合物。
起始物质可另选地如下制备：
将29.4mmol的2种(R，S)-硝基-7-氧杂二环并[2.2.1]庚烷[89210-62-8]、[58564-86-6]在60ml甲醇和147mmol甲酸铵中的溶液与235mmol Pd/C 10％混合，再在室温下搅拌4小时。将其经Hyflo过滤，蒸发滤液。将残余物与水和乙醚混合，相分离，水相用乙醚萃取(3x)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱法(SiO2 60F)由该残余物的Rf为基准鉴别该标题化合物。
4 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄 基]-8-甲基-N-((Z)-3-氧杂二环并[3.1.0]己-1-基甲基)壬酰胺
Figure A20068003363500261
起始物质制备如下：
a)C-((Z)-3-氧杂二环并[3.1.0]己-1-基甲胺
在0.03mmol的Pd/C 10％(湿品)存在下，将2.62mmol的1-叠氮基甲基-((Z)-3-氧杂二环并[3.1.0]己烷)在150ml甲醇中的溶液氢化，直至转化完全。通过过滤使反应混合物澄清，催化剂用乙醇洗涤。蒸发滤液。由该残余物的Rf为基准鉴别该粗制标题化合物。
b)1-叠氮基甲基-((Z)-3-氧杂二环并[3.1.0]己烷)
在室温下将5mmol的(Z)-3-氧杂二环并[3.1.0]己-1-基甲基甲烷磺酸盐和55mmol叠氮化纳在50ml二甲基亚砜中的溶液搅拌20小时。然后将其用水和叔丁基甲基醚稀释，再用盐水洗涤。水相用叔丁基甲基醚萃取(2x)。将合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。由该残余物的Rf为基准鉴别该粗制标题化合物。
c)(Z)-3-氧杂二环并[3.1.0]己-1-基甲基甲烷磺酸盐
在0℃下将50mmol三乙胺和20mmol甲磺酰氯连续加至10mmol的((Z)-3-氧杂二环并[3.1.0]己-1-基)甲醇在100ml二氯甲烷中的溶液中。在0℃下将该混合物搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，再用M HCl洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发。由该残余物的Rf为基准鉴别该粗制标题化合物。
d)((Z)-3-氧杂二环并[3.1.0]己-1-基)甲醇
将0.42mmol叔丁基二甲基-((Z)-3-氧杂二环并[3.1.0]己-1-基甲氧基)甲硅烷以类似于方法D反应。该标题化合物是以其Rf为基准鉴别的。
e)叔丁基二甲基-((Z)-3-氧杂二环并[3.1.0]己-1-基甲氧基)甲硅 烷
在0℃下将5.07mmol二乙基锌和10.02mmol氯碘甲烷连续滴加至2.52mmol叔丁基(2，5-二氢呋喃-3-基甲氧基)二甲基甲硅烷[144186-63-0]在12.5ml二氯乙烷中的溶液中。在0℃下将反应混合物搅拌20分钟，然后在0℃下小心地用饱和氯化铵溶液猝灭。将该混合物温热至室温，再剧烈搅拌10分钟。将其用叔丁基甲基醚萃取(3x)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱法(SiO2 60F)由该残余物的Rf为基准鉴别该标题化合物。

Claims (8)

1.通式(I)化合物或其可药用盐在制备用于预防、延缓进程或治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭或再狭窄的药物中的应用，
Figure A20068003363500021
其中
R1是饱和杂环基或者饱和杂环基-C1-4烷基，其中在各情况下所述杂环是具有1或2个氧原子的氧-杂环，是通过C原子连接的，并且未被取代或者被以下基团取代一次或多次：C1-6烷酰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基，C0-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6亚烷基二氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-6烷基化的氨基，芳基，任选N-单-或N，N-二-C1-6烷基化的氨基甲酰基，任选酯化的羧基，氰基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷基-C0-6烷基，卤素，卤代-C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷基，杂芳基，不饱和、部分饱和或饱和的杂环基，羟基，硝基或氧代；
R2和R3相互独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者所述两个基团与它们所连接的碳原子一起是C3-8环烷基；
R4和R5相互独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者所述两个基团与它们所连接的碳原子一起是C3-8环烷基；
R6是基团-CH2-R7、-CH2-CO-R7、-CH2-CH2-R7、-CH2-NR8-CO-R7、-CH2-CO-NR8-CH2-R7、-CH2-CH2-NR8-R7、-CH2-CO-NR8-R7或-CO-NR8-CH2-R7；
R7是任选取代的环状基团；
R8是氢、C1-6烷基或C1-6烷酰基。
2.预防、延缓进程或治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭或再狭窄的方法，其中使用治疗有效量的权利要求1的通式(I)化合物或其可药用盐。
3.下式化合物或其盐，尤其是其可药用盐，
Figure A20068003363500031
其中
R1是饱和杂环基或者饱和杂环基-C1-4烷基，其中在各情况下所述杂环是具有1或2个氧原子的氧-杂环，是通过C原子连接的，并且未被取代或者被以下基团取代一次或多次：C1-6烷酰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基，C0-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6亚烷基二氧基，任选N-单-或N，N-二-C1-6烷基化的氨基，芳基，任选N-单-或N，N-二-C1-6烷基化的氨基甲酰基，任选酯化的羧基，氰基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷基-C0-6烷基，卤素，卤代-C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷基，杂芳基，不饱和、部分饱和或饱和的杂环基，羟基，硝基或氧代；
R2和R3相互独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者所述两个基团与它们所连接的碳原子一起是C3-8环烷基；
R4和R5相互独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者所述两个基团与它们所连接的碳原子一起是C3-8环烷基；
R6是基团-CH2-R7、-CH2-CO-R7、-CH2-CH2-R7、-CH2-NR8-CO-R7、-CH2-CO-NR8-CH2-R7、-CH2-CH2-NR8-R7、-CH2-CO-NR8-R7或-CO-NR8-CH2-R7；
R7是任选取代的环状基团；以及
R8是氢、C1-6烷基或C1-6烷酰基。
4.权利要求3的化合物，其中R1是任选取代的二环氧杂环、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的四氢呋喃基甲基、任选取代的四氢吡喃基或任选取代的四氢吡喃基甲基。
5.权利要求3的化合物，其中R1是任选取代的二噁烷基-、[1，4]dioxepanyl-、二氧戊环基-、oxepanyl-、四氢吡喃基-、四氢呋喃基-、2，5-二氧杂二环并[4.1.0]庚烷基-、2-氧杂二环并[2.2.1]庚烷基-、2-氧杂二环并[4.1.0]庚烷基-、3-氧杂二环并[4.1.0]庚烷基-、7-氧杂二环并[2.2.1]庚烷基-、2-氧杂二环并[3.1.0]己烷基-、3-氧杂二环并[3.1.0]己烷基-、1-氧杂螺[2.5]辛烷基-、6-氧杂螺[2.5]辛烷基-或3-氧杂二环并[3.3.1]壬烷基-C0-4烷基。
6.以下通式的权利要求3的化合物或其盐，尤其是其可药用盐，
Figure A20068003363500041
其中
R1、R4、R5和R6具有权利要求3所定义的式(I)化合物的含义。
7.一种药物产品，其包括权利要求3至6任一项所述的通式化合物(I)或其盐，尤其是其可药用盐，和常规赋形剂。
8.以产品形式或以含单一组分药盒形式的药物组合，其包括a)权利要求3至6任一项的通式(I)化合物或其盐尤其是其可药用盐，和b)至少一种药物形式，其活性成分具有心血管作用。
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