CN103896946B - 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一系列新化合物或盐，用于预防及治疗多种免疫性疾病。该类化合物具有良好的JAK1，JAK2，和JAK3激酶活性抑制作用。多种免疫性疾病是由不正常的细胞因子信号通过这些激酶传导引发的。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎症和过敏性疾病(多发性硬化症，红斑狼疮，类风湿性关节炎，牛皮癣，癌症，哮喘，眼干燥症，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反应，溃疡性结肠炎，Crohn氏病，白血病，阿尔茨海默氏病，1型糖尿病等)。

Description

用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
技术领域
本发明涉及一系列新异恶唑和3-氧代丁腈类化合物及其制备方法，包含它们作为有效成份的药物组合物及其在免疫性疾病中应用。
发明背景
Janus激酶(JAKS)是一类细胞内非受体酪氨酸激酶，属于蛋白质激酶家族中成员。JAKs的分子量约为120-140kDa。在哺乳动物中，JAKs家族共有四个成员：JAK1，JAK2和JAK3和TYK2。这些激酶通过同细胞因子和细胞因子受体的相互作用来发挥自己的作用(参考文献：Rodig S.et al″Disruption of the Jak1 gene demonstratesobligatory andnonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses″.Cell1998，93(3)，373-83)。
JAKS激酶存在于细胞因子受体中富含脯氨酸的区域。细胞因子同细胞因子受体的结合导致受体构象变化和相关的Janus激酶聚集，触发Janus激酶之间的磷酸化反应，并显著增加它们的催化活性，从而加速了细胞因子受体的磷酸化活化和Janus激酶受体链的聚集。这些过程最终会产生一个激活的受体复合物(参考文献：Pellegrini S.et al，Eur.J.Biochem.1997，248(3)，615-33)。
这种复合物会吸附新的底物分子并将其进一步磷酸化。STATs蛋白便是其中一种底物分子。STATs蛋白被磷酸化后会从激活的受体复合物上脱落，然后形成二聚体。磷酸化的STATs二聚体然后再转运到细胞核内，在那里他们调节选定的基因的转录，从而发挥作用(参考文献：Leonard WJ and O’Shea JJ，″JAKs and STATs：biologicalimplications″.Annu.Rev.Immunol.1998，16，293-322)。
哺乳动物JAK激酶的四个成员在血液的形成和免疫反应中细胞因子受体信号传输中是至关重要的。JAK基因的突变和易位会导致JAKs蛋白质的组成性激活。组成性激活导致各种造血系统恶性肿瘤，包括骨髓增生性疾病和白血病。与此相反，损失功能性JAK3和TYK2基因突变导致免疫缺陷。JAK3主要表达在造血细胞中，如NK细胞，T细胞和B细胞。它通过响应于白细胞介素受体的酪氨酸磷酸化来激活和转导信号。JAK3非活性突变会导致常染色体显性遗传的SCID(重症联合免疫缺陷病)。JAK/STAT传输路径也已被证明在哮喘反应，慢性阻塞性肺病，支气管炎，慢性过敏性反应及其他呼吸道炎症性疾病的发病机制中有重要的作用。
总之，许多疾病同被上调的JAKs活性所涉及的细胞因子信号传导有关。抑制JAKs激酶的活性可能提供一种治疗，预防和抑制由JAKs介导的疾病的方法，例如，自身免疫性疾病，炎症性疾病，过敏性疾病和癌症等。具体包括(但不限于)：多发性硬化症，红斑狼疮，类风湿关节炎，牛皮癣，癌症，哮喘，眼干燥症，过敏性皮炎，自身免疫性甲状腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反应，溃疡性结肠炎，Crohn氏病，白血病，1型糖尿病和其它可通过免疫抑制来治疗的疾病(参考文献：Costa-Pereira，A.et al etc.″Dysregulation of Januskinases and signal transducers and activators oftranscription in cancer″，Am.J.Cancer.Res.2011，1(6)，806-816)。
头菲替尼Tofacitinib是目前唯一被FDA批准在美国市场上销售的JAKs抑制剂，用于治疗类风湿关节炎(参考文献：Kremer，J.et al″The safety and efficacy of aJAKinhibitor in patients with active rheumatoid arthritis：Results of adouble-blind，placebo-controlled phase IIa trial of three dosage levels of CP-690，550versus placebo″.Arthritis&Rheumatism 2009，60(7)，1895-1905)。
然而，服用头菲替尼的患者有一些不良反应，可能有严重的感染及增加癌症和心脏衰竭的风险。这些不良反应可能是由tofacitinib对JAK1，JAK2和JAK3具有抑制作用所导致。另外，tofacitinib在某些动物或人体中的半衰期较短，需要日服两次。因此，具有更好药代特性的JAKs抑制剂会提供更好的疗效和减少患者的不良反应。
发明内容
本发明的一方面涉及一种治疗，预防或抑制患者体内的不良免疫和炎症性疾病的的方法，其特征在于，包括给予所述患者有效剂量的通式I，II化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的第一方面，本发明提供了通式I、II化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体及其溶剂化物：
其中，
X是N，或O(当不存在R5取代基时)；
其中，Q是CO或SO2；
其中，M被进一步定义为式III或IV：
R9，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R11，R12，R13各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基的基团进一步取代；
R3，R4，R6，R7，R8各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基的基团进一步取代；
当R5存在时，独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基的基团进一步取代；
R10，R11，R12和R13各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基的基团进一步取代；
所述R7或者R8还可以分别同R3，R4或者R7或者R8可以同R5形成4～7元饱和杂环；
所述R4可以同R5形成3～6元杂环；
其中所述3～6元环烷基、4～7元饱和杂环和3～6元杂环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氢，氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(取代的C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，其中烷基，烷氧基或环烷基，任选取代的氢，氘，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基；
Ar为二元稠合杂环；所述的二元稠合杂环任选被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基的基团进一步取代。
上述3～6元环烷基或杂环可以为3、4、5或6元环烷基或杂环，4～7元饱和杂环可以为4、5、6或7元饱和杂环。
在进一步优选的实施方案中，优选X为N。
在上述实施方案中，优选Q为CO。
在上述实施方案中，优选R1，R2，R9各自独立地选自：
在上述实施方案中，优选R3，R4，R6，R7，R8各自独立地选自：
在上述实施方案中，优选R5独立地选自：
在上述实施方案中，优选R10，R11，R12和R13各自独立地选自：
在上述实施方案中，优选M为式III，其中R10和R11如上所定义，进一步优选R10和R11各自独立地选自：
在上述实施方案中，优选M为式IV，其中R10，R11，R12和R13如上所定义，进一步优选R10，R11，R12和R13各自独立地选自：
在上述实施方案中，优选Ar为：
在进一步的实施方案中，优选Ar具有式(VII)：
其中R14，R15，R16和R17各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基的基团进一步取代。优选R14，R15，R16和R17各自独立地选自：
在上述式II化合物中，当R9是H时，式II化合物可同它的烯醇(R1R14＝H)互变，它的烯醇式可通过烷基化形成式V或VI。由此，在本发明的另一方面，本发明提供了式V、VI化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：
式中，Ar为二元稠合杂环。所述的二元稠合杂环可有1-5取代基，分别独立地选自其中各基团如以上所定义。
在进一步的实施方案中，优选Ar杂环具有式(VII)：
其中R14，R15，R16和R17各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基的基团进一步取代。
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基其特征在于，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选取代的氢，氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基。
R7，R8可以分别同R3，R4，R10(M)形成3，4，5或6元的环烷基或杂环。
当X是N，上述的R7，R8，R5形成4，5，6或7元的饱和杂环。
上述的R4可以同R5形成3，4，5或6元的杂环。
其中这些环烷基或杂环上的取代基团可任选自：氢，氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(取代的C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，其中烷基，烷氧基或环烷基，任选取代的氢，氘，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基。
在上述实施方案中，除非另有说明，在本发明中，“烷基”，”是一至六个碳原子的直链或支链烷基。“烯基”和“炔基是二到六个碳的直链或支链烃。例如，在本发明中包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，或己烯基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基分别和它们的异构体。
术语“羟基”是指具有结构式-OH的基团。
术语“卤素”或“卤”是指氟，氯，溴或碘基。
术语“环烷基”是指单-或多-环碳环，其中每个环中含有3至10个碳原子数的，并且其中的任何环可以包含一个或多个双键或叁键。实例包括基团如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环烯基，和环庚基。术语“环烷基”附加地包括螺环系统，其中的环烷基环上有一个共同的碳环原子。
术语“硝基”是指具有-NO2的基团。
术语“氨基”是指具有结构-NH2的基团。氨基可有与一个，两个或三个基团，如烷基，链烯基，炔基，芳基，和类似物。
术语“氰基”是指具有结构式-CN的基团。
术语“烷氧基”是指含有烷基的基团同一个氧原子连接，如甲氧基团的部分结构。烷氧基部分的烷氧基的氧原子键合到分子的其他部分。这样的基团的实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异-丙氧基，丁氧基和叔丁氧基。
术语“芳基”是指
术语“杂芳基”是指
术语“羧基”是指羧基基团，-CO2H，或它的盐。
当组合使用时，例如，“烷芳基”或“芳烷基，”上面列出的各个条款有上面所指出的意义。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其中包含活性有效量的上述化合物。在所述药物中，除了本发明的活性成分之外，还可以含有一种或者多种其他可以协同使用的活性成分，比如依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、甲氨喋呤和/或艾拉莫德。在所述药物组合物中，除了活性成分之外，还含有可药用的载体或赋形剂，这些可药用的载体或赋形剂是本领域熟知的那些，并且，可以将所述药物组合物制成任意适宜的剂型，包括针剂，口服，皮肤或肌肉注射，眼滴。
在本发明的另一方面，本发明提供了上述化合物在制备能够治疗或者预防一种或者多种与抑制JAKs激酶活性相关的疾病的药物中的应用。所述疾病可以为自身免疫性疾病，炎症性疾病，过敏性疾病和癌症等等。例如，多发性硬化症，红斑狼疮，类风湿性关节炎，牛皮癣，癌症，哮喘，眼干燥症，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反应，溃疡性结肠炎，Crohn氏病，白血病，阿尔茨海默氏病，1型糖尿病。特别优选为类风湿性关节炎。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种治疗或者预防与抑制JAKs激酶活性相关的疾病的方法，包括给药对象治疗有效量的本发明化合物。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种抑制一种或者多种JAKs激酶活性的方法，来达到治疗所述患者的目的，包括使用有效量的本发明化合物。
合成方法
本发明通过实施例和本文中所公开的化合物来例示。在本发明的具体化合物选自下组被公开的实施例中的化合物和它们的药学上可接受的盐及它们的单独的非对映体的化合物或盐。
下面的反应方案阐述了本发明化合物的制备路径。
除非另有说明，在下面的反应方案和讨论中，Ar，M，R1，R2，R3，R4，R5，R5，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16的定义如上述。
反应式方案1
苄基保护的起始原料A(X＝N或O时，没有R5基团，在适当的碱(例如LHMDS)或金属催化剂(如二氯化钯[P(邻-甲苯基)3]2)及在适当的溶剂(如DMF)和温度下，可与芳基卤ArY反应生成中间体B。通过适当的还原试剂，如氢气，在适当的催化剂的存在下，如10％钯-碳，并在适当的溶剂中，如甲醇，可除去反应中间体B的苄基而得到胺中间体C.在合适的偶合试剂(如HATU)和适当的溶剂(如二氯甲烷)中，胺中间体C可与酸D进行反应得到酰胺产物I。在式I中，当R2是H时，式I的异恶唑可以用适当的碱，例如，甲氧基钠进行开环反应，在适当的溶剂(如MeOH和四氢呋喃的混合物)中可生成氰基酮中间体Ia。
反应式方案2
氰基酮中间体结构Ia同烯醇结构IIa是处于平衡状态。在适当的条件下，Ia可与烷基化试剂R1R14Z反应得到共轭的烯醇醚产物IX或XI。
氰基酮中间体结构Ia也可以用一个适当的亲电子试剂R9X1进行烷基化，得到化合物II。
实例1
((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)(5-甲基异恶唑-4-基)甲酮
步骤A：4-氯-7-(对甲苯磺酰基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将对甲苯磺酰氯(67.5g，348mmol，1.10eq.)和4-氯-7-H吡咯并[2，3-d]嘧啶(50g，320mmol，1.0eq.)溶解在丙酮(500ml)中，在0oC下向其中慢慢加入氢氧化钠溶液(2Minwater，200ml，1.20eq.)，反应在20oC下搅拌6个小时，将析出的固体过滤并且用丙酮和水洗涤得到白色的目标化合物(90g，收率＝90％)。
LC/MS(方法UFLC，总长度2分钟)：RT＝1.43分钟；m/z＝307.9[M+H]+.1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.80(s，1H)，8.04-8.15(d，2H)，7.92(d，1H)，7.30-7.40(d，2H)，6.71(s，1H)，2.39(s，3H).
步骤B：N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-3-哌啶]-N-甲基-7-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
把化合物(3R，4R)-1-苄基-N，4-二甲基-哌啶-3-胺(4.3g，19.7mmol，1.0eq.)溶解在180ml水中，然后向其中加入化合物4-氯-7-(对甲苯磺酰基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶(12.3g，39.2mmol，2.0eq.)和碳酸钾(16.6g，119mmol，6.0eq.)。反应在100oC下进行16小时，然后将其冷却到室温。后加入乙酸乙酯(500ml)萃取三次，然后用水和食盐水反洗一，用硫酸钠干燥后旋干，得到的粗品化合物采用过柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)得到浅黄色目标化合物(8.6g，收率＝90％)。
LC/MS (方法UFLC，总长度2分钟)：RT＝1.22min；m/z＝490.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.37(s，1H)，8.08-8.12(d，2H)，7.48(d，1H)，7.20-7.38(m，7H)，5.00-5.30(m，1H)，3.40-3.60(m，5H)，2.50-2.90(m，3H)，2.39(s，3H)，2.05-2.40(m，2H)，1.60-1.80(m，2H)，0.80-0.90(d，3H).
步骤C：N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-3-哌啶]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将化合物N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-3-哌啶]-N-甲基-7-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺溶解于50％的氢氧化钠溶液(210ml)中。反应液在100oC下反应过夜然后冷却到室温，加入乙酸乙酯(200ml)萃取四次，然后用水和食盐水反洗一次，用硫酸钠干燥后旋干，得到的粗品化合物采用过柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)得到黄色目标化合物(4.6g，收率＝78％)。
LC/MS(方法UFLC，总长度2分钟)：RT＝1.01min；m/z＝336.1[M+H]+.
1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.25(s，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.02(s，1H)，6.59(s，1H)，5.10-5.30(br，1H)，3.37-3.50(m，5H)，2.10-2.90(m，5H)，1.60-1.80(m，2H)，2.05-2.40(m，2H)，1.60-1.80(m，2H)，0.80-0.90(d，3H).
步骤D：N-[(3R，4R)-4-甲基-3-哌啶]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将化合物N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-3-哌啶]-N-甲基-7-H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(4.6g，13.7mmol，1.0eq.)溶解在异丙醇和水(180mL/36mL)的混合液中，后加入钯碳(10％，920mg)和乙酸(820mg，13.7mmol，1.0eq.)并且用氢气球置换反应中的空气，将反应器加热到50oC并反应16个小时，然后用硅藻土进行过滤，滤液用氢氧化钠溶液调到pH＝8后，加入二氯甲烷(100ml)萃取三次，然后用水反洗一次，用硫酸钠干燥后旋干，得到白色目标化合物(2.5g，收率＝74％)。
LC/MS(方法UFLC，总长度2分钟)：RT＝0.79min；m/z＝246.0[M+H]+.
1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.40(s，1H)，7.05(d，1H)，6.58(d，1H)，4.85-4.95(br，1H)，3.40(s，3H)，3.20-3.30(t，3H)，2.80-3.10(m，3H)，2.49-2.55(m，1H)，1.60-1.90(m，3H)，1.08(d，3H).
步骤E：((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-(5-甲基异恶唑-4-基)甲酮
在冰浴下和氮气保护下把二异丙基乙胺(1.32g，10.02mmol，5.0eq.)慢慢加入到N-[(3R，4R)-4-甲基-3-哌啶]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.5g，2.04mmol，1.0eq.)，5-甲基异恶唑-4-羧酸(0.284g，2.24mmol，1.1eq.)和2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(0.94g，3.06mmol，1.5eq.)的二氯甲烷溶液(15ml)中并将反应液在室温下搅拌3个小时。然后将反应液用二氯甲烷萃取，有机层用碳酸氢钠溶液和食盐水各反洗一次，再用硫酸钠干燥后旋干。得到的粗品采用HPLC纯化(仪器：SHIMADZULC-8A，分离柱：synergi-10μm，250×50mm I.D.流动相，A：H2O(1‰TFA，v/v)和B：乙腈，梯度：B 30-80％.流速：80毫升/分)，机分回来的目标组分先用碳酸氢钠溶液调至pH＝8，然后再用乙酸乙酯进行萃取，有机层用食盐水反洗一次后，有机层干燥旋干得到目标化合物(800mg，收率＝80％)。
LC/MS(方法UFLC，总长度7分钟)：RT＝2.81min；m/z＝355.1[M+H]+.
1H NMR (CD3OD 400MHz)：δ8.52(br，1H)，8.14(s，1H)，7.13(s，1H)，6.69(br，1H)，5.11(m，1H)，4.00-4.16(m，2H)，3.62-3.74(m，2H)，3.44(br，3H)，2.54(m，3H)，1.94-2.05(m，1H)，1.78(m，1H)，1.15(dd，3H).
实例2
2-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)-3-氧代丁腈
将溶解在甲醇中的甲醇钠(180mg，3.39mmol，1.5eq.)慢慢加入到化合物((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)(5-甲基异恶唑-4-基)甲酮(0.8g，2.26mmol，1.0eq.)四氢呋喃溶液中并且在25oC下搅拌两个小时，反应液旋干后溶解在水中并且用2N HCl水溶液调节至pH为3.水层用二氯甲烷萃取两次，合并后的有机层用水反洗一次，有机层用硫酸钠干燥后旋干得到目标化合物(497.8mg，收率＝62.5％).
LC/MS(方法UFLC，总长度7分钟)：RT＝2.45min；m/z＝355.2[M+H]+.
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.36(s，1H)，7.40(d，1H)，6.94(d，1H)，5.03(br，1H)，4.16(d，2H)，3.97-3.85(m，2H)，3.54(s，3H)，2.60-2.56(m，1H)，2.32(s，3H)，2.03-1.99(m，1H)，1.87-1.83(m，1H)，1.20-1.18(d，3H).
实例3
(3-((7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-4-基)氧)-哌啶-1-基)(甲基异恶唑-4-基)甲酮
步骤A：2-[[4-[(1-苄基-3-哌啶)氧]-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-7-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
把化合物1-苄基-3-醇(4.82g，25.2mmol，1.3eq)溶解在50ml无水四氢呋喃中，在冰水浴下加入NaH(1.55g，38.8mmol，2.0eq.60％在矿物油里).室温下搅拌一个小时，把2-[(4-氯-吡咯并[2，3-d]-哌啶-7-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(5.5g，19.4mmol，1.0eq)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，然后滴加到反应液中，在60oC搅拌过夜。在反应液加入水(30mL)，再用乙酸乙酯(70ml)萃取三次。然后用水和食盐水反洗一次，用硫酸钠干燥后旋干得到目标化合物(10g)。
步骤B：2-[[4-[(1-苄基-3-哌啶)氧]-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-7-基]甲醇
将化合物2-[[4-[(1-苄基-3-哌啶)氧]-吡咯并[2，3-d]-7-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(14.5g，粗品)溶解于二氯甲烷(300mL)中，再加入20mL三氟乙酸。将反应液回流过夜，然后自然冷却到室度，减压浓缩得到目标化合物(14.5g)。
步骤C：4-(1-苄基-3-哌啶)氧-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将化合物2-[[4-[(1-苄基-3-哌啶)氧]-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-7-基]甲醇(10g，粗品)溶解在甲醇(280ml)中，然后加入化合物乙二胺(14mL)，反应液在室温下搅拌过夜。减压浓缩得到目标化合物(4.5g，三步的产率：75％)。
步骤D：4-(3-哌啶)氧-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)
将化合物4-(1-苄基-3-哌啶)氧-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(200mg，0.65mmol，1.0eq.)溶解在异丙醇和水(8.8ml/1.8ml)的混合液中，后加入10％钯碳(100mg)和乙酸(40mg，0.65mmol，1.0eq.)并且用氢气球置换反应中的空气，反应加热到50oC反应16个小时，然后用硅藻土进行过滤，滤液用氢氧化钠溶液调pH到8后，加入二氯甲烷(100ml)萃取三次，然后用食盐水反洗一次，用硫酸钠干燥后旋干，得到目标化合物(60mg，收率＝42.6％)。
步骤E：(3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧)哌啶-1-基)-(5-甲基异恶唑-4-基)甲酮
将化合物4-(3-哌啶)氧-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)(60mg，0.275mmol，1.0eq.)，化合物5-甲基异恶唑-4-羧酸(41.9mg，0.33mmol，1.2eq.)和2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(157mg，0.413mmol，1.5eq.)溶于5ml二氯甲烷中，然后搅拌。在冰浴下和氮气保护下把二异丙基乙胺(176mg，1.375mmol，5.0eq.)继续缓慢加入。反应在室温下继续搅拌3小时。反应结束后，将反应液用二氯甲烷稀释，有机层用碳酸氢钠溶液和食盐水各反洗一次，再用硫酸钠干燥后旋干，得到的粗品采用HPLC纯化(仪器：SHIMADZU LC-8A，分离柱：synergi-10μm，250×50mm I.D.流动相，A：H2O(1‰TFA，v/v)和B：乙腈，梯度：B 30-80％.流速：80毫升/分)，分离回来的目标组分先用碳酸氢钠溶液调至pH＝7-8，然后再用二氯甲烷进行萃取，有机层用食盐水反洗一次后，有机层干燥旋干得到目标化合物(15mg，收率＝17％)。
LC/MS(方法UFLC，总长7分钟)：RT＝2.909min；m/z＝328.0[M+H]+.
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.226-8.478(m，2H)，7.30(d，1H)，6.55(s，1H)，5.51-5.55(m，1H)，4.10-4.49(m，1H)，3.83-3.87(m，2H)，3.40-3.65(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.00-2.45(m，4H)，1.70-1.85(m，1H).
实例6
2-(3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧)哌啶-1-羰基)-3-氧代丁腈
将甲醇钠(6mg，0.1mmol，2.5eq.)溶解在甲醇中，然后缓慢地加入到化合物(3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧)哌啶-1-基)(5-甲基异恶唑-4-基)甲酮(13mg，0.04mmol，1.0eq.)的四氢呋喃溶液中并且在室温下搅拌3小时，将反应液旋干后溶解在水中并且用1N HCl水溶液调节pH为3-4。水层用二氯甲烷萃取三次，合并后的有机层用水反洗一次，有机层用硫酸钠干燥后旋干得到目标化合物(6.5mg，收率＝50％)
LC/MS(方法UFLC，总长度7分钟)：RT＝3.382min；m/z＝328.0[M+H]+.
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.34(s，1H)，7.30(d，1H)，6.41(d，1H)，5.49(br，1H)，4.49-4.54(m，1H)，4.12-4.16(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，3.35-3.37(m，1H)，2.07-2.12(m，3H)，2.01(s，3H)，1.67-1.70(m，1H)，1.28(s，3H)0.85-0.91(m，1H).
实例7
(3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)(5-甲基异恶唑-4-基)甲酮
步骤A：1-苄基-N-甲基-哌啶-3-胺
将化合物1-苄基-3-酮(1.89g，10mmol，1.0eq)，四异丙基氧基钛(4.4g，20mmol，2.0eq)，甲胺盐酸盐(1.35g，20mmol，2.0eq)和三乙胺(2.02g，20mmol，2.0eq)溶于无水乙醇中，该反应液在氩气保护下室温搅拌8小时。加入硼氢化钠(0.57g，15mmol，1.5eq)后继续搅拌8小时。然后将反应液倒入氨水中，将析出的无机物过滤并用二氯甲烷洗涤。有机层分离并将水层用二氯甲烷萃取一次。有基层合并并用盐酸洗涤，酸性溶液再用二氯甲烷反洗一次，然后用强氧化钠溶液调pH为10-12，后用二氯甲烷萃取。有基层合并后干燥旋干得到目标化合物。
1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.30-7.40(m，5H)，3.50(s，2H)，2.60-2.70(m，1H)，2.50-2.55(m，2H)，2.40(s，3H)，2.00-2.10(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，1.50-1.70(m，2H)，1.10-1.20(m，1H).
步骤B：N-[1-苄基-3-哌啶]-N-甲基-7-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
把化合物1-苄基-N-甲基-哌啶-3-胺(1.4g，7.0mmol，1.0eq.)溶解在50ml水中，然后向其中加入化合物4-氯-7-(对甲苯磺酰基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶和碳酸钾(5.6g，42mmol，6.0eq.)，反应在100oC下进行16小时然后冷却到室温后，加入乙酸乙酯(50ml)萃取三次，然后用水和食盐水反洗一次，用硫酸钠干燥后旋干，得到的粗品化合物采用过柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)得到目标化合物(1.26g，yield＝50％).
LC/MS(METHOD UFLC，总长度2分钟)：RT＝0.929min；m/z＝476.1[M+H]+.
步骤C：N-[1-苄基-3-哌啶]-N-甲基-7-H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将化合物N-[1-苄基-3-哌啶]-N-甲基-7-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.8g，1.63mmol，1.0eq.)溶解于50％的氢氧化钠溶液中(20ml)，反应液在100oC下反应过夜然后冷却到室温，加入乙酸乙酯(20ml)萃取四次，然后用水和食盐水反洗一次，用硫酸钠干燥后旋干，得到的粗品化合物采用过柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)得到目标化合物(0.36g，yield＝60％)。
LC/MS(方法UFLC，总长度2分钟)：RT＝1.068min；m/z＝322.1[M+H]+.
1H NMR(CDCl3400MHz)：δ10.70(br，1H)，8.35(s，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.00(d，1H)，6.50(d，1H)，4.60-4.70(br，1H)，3.50-3.60(m，3H)，3.25(s，3H)，3.00-3.10(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，1.50-2.30(m，6H).
步骤D：N-(3-哌啶)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将化合物N-[1-苄基-3-哌啶]-N-甲基-7-H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.23g，0.72mmol，1.0eq.)溶解在异丙醇和水(5ml/1ml)的混合液中，后加入氢氧化钯/碳(46mg)和乙酸(43mg，0.72mmol，1.0eq.)并且用氢气球置换反应中的空气，反应加热到50oC反应16个小时，然后用硅藻土进行过滤，滤液用氢氧化钠溶液调到pH到8后，加入二氯甲烷(3x10ml)萃取三次，然后用水反洗一次，用硫酸钠干燥后旋干，得到白色目标化合物(0.08g，yield＝50％)。
LC/MS(方法UFLC，总长度2分钟)：RT＝0.797min；m/z＝232.0[M+H]+.
步骤E：(3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)(5-甲基异恶唑-4-基)甲酮
在冰浴下和氮气保护下把二异丙基乙胺(0.2g，1.52mmol，5.0eq.)慢慢加入到化合物N-(3-哌啶)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.07g，0.303mmol，1.0eq.)，化合物5-甲基异恶唑-4-羧酸(0.04g，0.33mmol，1.1eq.)和化合物2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(0.173g，0.46mmol，1.5eq.)的二氯甲烷溶液(5ml)中，反应在室温下搅拌3个小时，然后将反应液用二氯甲烷萃取，有机层用碳酸氢钠溶液和食盐水各反洗一次，再用硫酸钠干燥后旋干，得到的粗品采用HPLC纯化(仪器：SHIMADZULC-8A，分离柱：Phenomenex Synergi max-RP 150x30mm I.D.流动相，A：H2O(0.05％HClTFA，v/v)和B：乙腈，梯度：B 10-20％.流速：30毫升/分)，机分回来的目标组分旋蒸一下后冻干得到目标化合物(51mg，yield＝50％)。
LC/MS(方法UFLC，总长度7分钟)：RT＝2.807min；m/z＝341.0[M+H]+.
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.50-9.00(m，1H)，8.10(s，1H)，7.10(s，1H)，6.50-6.70(m，1H)，4.50-4.70(br，1H)，3.70-3.90(m，1H)，3.45(s，3H)，2.50(s，3H)，1.80-2.20(m，3H)，1.60-1.70(m，1H)，1.30-1.40(s，1H).
实例8
2-(3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)-3-氧代丁腈
将溶解在甲醇中甲醇钠(10mg，0.176mmol，1.5eq.)慢慢加入到化合物(3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)(5-甲基异恶唑-4-基)甲酮(0.03g，0.09mmol，1.0eq.)的四氢呋喃溶液中，并且在25oC下搅拌两个小时，反应液旋干后得到的粗品采用HPLC纯化(仪器：SHIMADZU LC-8A，分离柱：Gemini-5μm，250×20mm I.D.流动相，A：H2O(1‰TFA，v/v)和B：乙腈，梯度：B 0-30％.流速：30毫升/分)，收集目标组分后旋干并冻干得到目标化合物(27mg，yield＝90％).
LC/MS(方法UFLC，总长7分钟)：RT＝2.29min；m/z＝341.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO 400MHz)：δ11.5-11.8(s，1H)，8.10(s，1H)，7.10(s，1H)，6.60(s，1H)，4.60-4.65(br，1H)，4.00-4.10(m，2H)，3.20(s，3H)，2.70-2.90(m，2H)，1.90(d，3H)，1.50-1.80(m，4H).
实例11
(5-乙基异恶唑-4-基)((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮
步骤A：5-乙基异恶唑-4-羧酸乙酯
将乙基-3-氧代戊酸叔丁酯(10g，69mmol，1eq.)溶解在1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(8.2g，69mmol，1eq.)中，把反应液加热到60度并搅拌2个小时。将生成的油状物溶解于甲醇(20mL)和水(10mL)中，并向其加入盐酸羟胺(4.86g，69mmol，1eq.)。将反应液在60度下继续搅拌16个小时后旋干得到油状化合物5-乙基异恶唑-4-羧酸乙酯。
步骤B：5-乙基异恶唑-4-羧酸
将化合物5-乙基异恶唑-4-羧酸乙酯(12g，70mmol，1eq.)溶解在浓醋酸/盐酸(10ml/10ml)中并加热回流16个小时。待反应完毕后将反应液旋干后再溶解于水中调节，过滤后用盐酸酸化后并用二氯甲烷萃取，干燥旋干得到粗品目标化合物。该粗品直接用于下一步反应。
步骤C：(5-乙基异恶唑-4-基)((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮
将化合物N-[(3R，4R)-4-甲基-3-哌啶]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.100g，0.41mmol，1.0eq.)，化合物5-乙基异恶唑-4-羧酸(0.097g，0.69mmol，1.6eq.)和2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(0.312g，0.82mmol，2.0eq.)溶于5ml二氯甲烷。然后搅拌、冰浴和氮气保护下，继续缓慢加入二异丙基乙胺(0.264g，2.04mmol，5.0eq.)。反应在室温下继续搅拌1.5小时。反应结束后，将反应液用二氯甲烷稀释，有机层用碳酸氢钠溶液和食盐水各反洗一次，再用硫酸钠干燥后旋干，得到的粗品采用HPLC纯化(仪器：SHIMADZU LC-8A，分离柱：synergi-10μm，250×50mmI.D流动相，A：H2O(1‰TFA，v/v)和B：乙腈，梯度：B 30-80％.流速：80毫升/分)，机分回来的目标组分先用碳酸氢钠溶液调至pH＝7-8，然后再用二氯甲烷进行萃取，有机层用食盐水反洗一次后，有机层干燥旋干得到目标化合物(47mg，收率＝31％)。
LC/MS(METHOD UFLC)：RT＝7.00min；m/z＝369.1[M+H]+.Totla run time2.583mins.
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.499(s，1H)，8.108(s，1H)，7.098-7.107(d，1H)，6.651(s，1H)，4.924-4.971(m，2H)，3.944-4.138(t，1H)，3.662(s，2H)，3.416(s，3H)，2.917(s，2H)，2.505-2.532(t，1H)，1.744-1.919(d，2H)，1.284(s，3H)，1.247(s，1H)，1.129-1.146(d，4H).
实例12
2-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)-3-氧代戊腈
将甲醇钠(0.020g，0.37mmol，3.9eq.)溶解在甲醇中，然后缓慢加入到化合物(5-乙基异恶唑-4-基)-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮(0.035g，0.09mmol，1.0eq.)的四氢呋喃溶液中并且在室温下搅拌3小时，反应液旋干后溶解在水中并且用1N HCl水溶液调节pH为3-4.水层用二氯甲烷萃取三次，合并后的有机层用水反洗一次，有机层用硫酸钠干燥后旋干得到目标化合物(18.0mg，收率＝51％)
LC/MS(方法UFLC，总长度7分钟)：RT＝3.042min；m/z＝369.1[M+H]+.
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.156(s，1H)，7.144-7.152(d，1H)，6.680(s，1H)，4.975(m，2H)，3.963(s，1H)，3.729-3.872(m，2H)，3.423(s，2H)，2.488-2.618(m，3H)，2.024(s，1H)，1.912-1.920(d，2H)，1.790(s，1H)，1.359-1.434(m，1H)，1.145(s，2H)，0.886(s，3H).
实例15
(5-环丙基异恶唑-4-基)((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮
将化合物N-[(3R，4R)-4-甲基-3-哌啶]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.0735g，0.30mmol，1.0eq.)，化合物5-环丙基异恶唑-4-羧酸(0.0458g，0.30mmol，1.0eq.)和2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(0.204g，0.54mmol，1.9eq.)溶于15ml二氯甲烷中，然后搅拌。在冰浴中和氮气保护下，继续缓慢加入二异丙基乙胺(0.242g，1.87mmol，6.2eq.)。反应在室温下继续搅拌1.5小时。反应结束后，将反应液用二氯甲烷稀释，有机层用碳酸氢钠溶液和食盐水各反洗一次，再用硫酸钠干燥后旋干，得到的粗品采用HPLC纯化(仪器：SHIMADZU LC-8A，分离柱：synergi-10μm，250×50mmI.D流动相，A：H2O(1‰TFA，v/v)和B：乙腈，梯度：B 30-80％.流速：80毫升/分)，机分回来的目标组分先用碳酸氢钠溶液调至pH＝8，然后再用二氯甲烷进行萃取，有机层用食盐水反洗一次后，有机层干燥旋干得到目标化合物(61mg，yield＝53％)。
LC/MS(方法UFLC，总长度7分钟)：RT＝2.718min；m/z＝403.1[M+Na]+.
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.483(s，1H)，8.130(s，1H)，7.124-7.133(d，1H)，6.682(s，1H)，5.082-5.125(m，1H)，4.198-4.006(d，2H)，3.697(s，2H)，3.438(s，3H)，2.535-2.566(t，1H)，2.318(s，1H)，1.955(s，1H)，1.776(s，1H)，1.157-1.174(d，8H).
实例16
2-(环丙甲酰基)-3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
将甲醇钠(0.010g，0.18mmol，1.8eq.)溶解在5ml甲醇中，然后缓慢加入到化合物(5-环丙基异恶唑-4-基)((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮
(0.038g，0.10mmol，1.0eq.)四氢呋喃溶液中并且在室温下搅拌2小时，反应液旋干后溶解在水中并且用1N HCl水溶液调节pH为3.水层用二氯甲烷萃取三次，合并后的有机层用水反洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥后旋干得到目标化合物(15.0mg，yield＝39.5％)
LC/MS(方法UFLC，总长度7分钟)：RT＝3.393min；m/z＝381.1[M+H]+.
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.142(s，1H)，7.130-7.137(d，1H)，6.677(s，1H)，5.038-5.101(t，1H)，4.077-4.091(d，2H)，3.838-3.955(m，2H)，3.422(s，3H)，2.517(s，1H)，2.234(s，1H)，1.822(s，1H)，1.952(s，1H)，1.416(s，1H)，0.932-1.169(m，8H).
实例19
(5-异恶唑-4-基)((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮
将化合物N-[(3R，4R)-4-甲基-3-哌啶]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.093g，0.38mmol，1.0eq.)，化合物5-异丙基异恶唑-4-羧酸(0.284g，2.24mmol，1.1eq.)和2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(0.94g，3.06mmol，1.5eq.)溶于15ml二氯甲烷中。然后搅拌、冰浴和氮气保护下，继续慢慢加入DIEA(0.309g，2.39mmol，6.3eq.)。反应在室温下继续搅拌1.5小时。反应结束后，将反应液用二氯甲烷稀释，有机层用碳酸氢钠溶液和食盐水各反洗一次，再用硫酸钠干燥后旋干，得到的粗品采用HPLC纯化(仪器：SHIMADZU LC-8A，分离柱：synergi-10μm，250×50mmI.D流动相，A：H2O(1‰TFA，v/v)和B：乙腈，梯度：B 30-80％.流速：80毫升/分)，机分回来的目标组分先用碳酸氢钠溶液调至pH＝8，然后再用二氯甲烷进行萃取，有机层用食盐水反洗一次后，有机层干燥旋干得到目标化合物(61mg，收率＝53％)。
LC/MS(方法UFLC，总长度7分钟)：RT＝2.884min；m/z＝383.1[M+H]+.
1H NMR(CD3OD 400MHz)：8.484(s，1H)，8.113(s，1H)，7.101-7.110(d，1H)，6.652(s，1H)，4.955(m，1H)，3.934-3.989(m，1H)，3.560-3.743(m，2H)，3.423-3.560(s，3H)，3.333-3.348(m，2H)，2.498-2.555(m，1H)，2.155(s，1H)，1.731-1.946(d，2H)，1.337(s，6H)，1.131-1.145(s，3H).
实例20
4-甲基-2-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)-3-氧代戊腈
甲醇钠(0.018g，0.33mmol，0.6eq.)溶解在甲醇中慢慢加入到化合物(5-异恶唑-4-基)((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮(0.022g，0.52mmol，1.0eq.)四氢呋喃溶液中并且在室温下搅拌三个小时，反应液旋干后溶解在水中并且用1N HCl水溶液调节pH为3.水层用二氯甲烷萃取两次，合并后的有机层用水反洗一次，有机层用硫酸钠干燥后旋干得到目标化合物(15mg，收率＝68％)
LC/MS(METHOD UFLC)：RT＝7.00min；m/z＝383.1[M+H]+.Totla run time3.530mins.
1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.155(s，1H)，7.145-7.153(d，2H)，6.694(s，1H)，5.087-5.100(m，1H)，3.788-3.883(m，2H)，3.430(s，3H)，3.352-3.368(m，2H)，3.096-3.162(m，1H)，2.531(s，1H)，1.834-1.972(m，2H)，1.417(s，2H)，1.304(s，2H)，1.126-1.212(m，9H)，0.894-0.946(s，1H).
实例21
(5-(氯甲基)异恶唑-4-基)((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮
将化合物N-[(3R，4R)-4-甲基-3-哌啶]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.287g，1.17mmol，1.0eq.)，化合物5-氯甲基异恶唑-4-羧酸(0.173g，1.07mmol，0.9eq.)和2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(0.534g，1.40mmol，1.2eq.)溶于15ml二氯甲烷中。然后搅拌。在冰浴和氮气保护下，继续缓慢加入二异丙基乙胺(0.635g，4.91mmol，4.2eq.)。反应在室温下继续搅拌2小时。反应结束后，将反应液用二氯甲烷稀释，有机层用碳酸氢钠溶液和食盐水各反洗一次，再用硫酸钠干燥后旋干，得到的粗品采用HPLC纯化(仪器：SHIMADZU LC-8A，分离柱：synergi-10μm，250×50mmI.D流动相，A：H2O(1‰TFA，v/v)和B：乙腈，梯度：B 30-80％.流速：80毫升/分)，机分回来的目标组分先用碳酸氢钠溶液调至pH＝8，然后再用二氯甲烷进行萃取，有机层用食盐水反洗一次后，有机层干燥旋干得到目标化合物(51mg，yield＝12.2％)。
LC/MS(方法UFLC，总长度7分钟)：RT＝0.900min；m/z＝411.1[M+Na]+.
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.672(s，1H)，8.154(s，1H)，7.148-7.155(d，1H)，6.699(s，1H)，5.10(s，2H)，3.997-4.117(m，2H)，3.619-3.685(d，2H)，3.451(s，3H)，2.454-2.548(t，1H)，1.956(s，1H)，1.775(s，1H)，1.149-1.165(d，4H)
实例31
((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)(3-甲基异恶唑-4-基)甲酮
在冰浴和氮气保护下把二异丙基乙胺(131mg，1mmol，5.0eq.)慢慢加入到化合物N-[(3R，4R)-4-甲基-3-哌啶]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.2mmol，1.0eq.)，化合物3-甲基异恶唑-4-羧酸(28.5mg，0.22mmol，1.1eq.)和2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(116mg，0.3mmol，1.5eq.)的二氯甲烷溶液(10ml)中。反应在室温下搅拌3个小时，然后将反应液用二氯甲烷萃取。有机层用碳酸氢钠溶液和食盐水各反洗一次，再用硫酸钠干燥后旋干，得到的粗品采用HPLC纯化(仪器：SHIMADZU LC-8A，分离柱：synergi-10μm，250×50mmI.D流动相，A：H2O(1‰TFA，v/v)和B：乙腈，梯度：B 30-80％.流速：80毫升/分)，机分回来的目标组分先用碳酸氢钠溶液调至pH＝8，然后再用乙酸乙酯进行萃取，有机层用食盐水反洗一次后，有机层干燥旋干得到目标化合物(16.5mg，收率＝23％)。
LC/MS(方法UFLC，总长度7分钟)：RT＝3.004min；m/z＝355.1[M+H]+.
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.95(b r，1H)，8.40(s，1H)，7.42(s，1H)，6.93(br，1H)，4.98(m，1H)，4.00-4.30(m，2H)，3.60-3.74(m，2H)，3.51(br，3H)，2.50-2.70(m，1H)，2.35(s，3H)，1.70-2.10(m，2H)，1.15(dd，3H).
表1中的其他实施例是根据上述流程I与II的程序，用在实施例1和实施例2中描述的类似操作方法制备。
表1：JAKS抑制剂化合物
生物实验部分
JAK1靶点化合物活性的测量实验方案
在含有250mM HEPES(pH值7.0)的缓冲液中，加入试验化合物，参照化合物或水(对照)。然后再加入JAK1激酶(PerkinElmer，PV4774)混合均匀。
然后，在上述混合溶液中加入ULight-JAK-1peptide(PerkinElmer，1639096)和ATP开始反应，并且将混合物在室温下孵育60分钟。
对于控制基底的测量，将这种酶是从反应混合物中省略。
孵育后，通过添加EDTA将反应停止。
再过60多分钟后，使用酶标仪(Envision，Perkin Elmer公司制)，在620和665纳米两个波长测量荧光强度。
酶的活性是由在665nm测得的信号除以在620nm(比率)计算得到。
激酶的活性结果由相对于控制酶的抑制百分数来表示。
JAK2靶点化合物活性的测量实验方案
在含有250mM HEPES(pH值7.0)的缓冲液中，加入试验化合物，参照化合物或水(对照)。然后再加入JAK2激酶(Invitrogen，PV4210)混合均匀。
然后，在上述混合溶液中加入TK-生物素(Cisbio，62TK0PEB)和ATP开始反应，并且将混合物在室温下孵育60分钟。
对于控制基底的测量，将这种酶是从反应混合物中省略。
孵育后，通过添加EDTA将反应停止。
再过60多分钟后，使用酶标仪(Envision，Perkin Elmer公司制)，在620和665纳米两个波长测量荧光强度。
酶的活性是由在665nm测得的信号除以在620nm(比率)计算得到。
激酶的活性结果由相对于控制酶的抑制百分数来表示。
JAK3靶点化合物活性的测量实验方案
在含有250mM HEPES(pH值7.0)的缓冲液中，加入试验化合物，参照化合物或水(对照)。然后再加入JAK3激酶(Invitrogen，PR7507B)混合均匀。
然后，在上述混合溶液中加入TK-生物素(Cisbio，62TK0PEB)和ATP开始反应，并且将混合物在室温下孵育60分钟。
对于控制基底的测量，将这种酶是从反应混合物中省略。
孵育后，通过添加EDTA将反应停止。
再过60多分钟后，使用酶标仪(Envision，Perkin Elmer公司制)，在620和665纳米两个波长测量荧光强度。
酶的活性是由在665nm测得的信号除以在620nm(比率)计算得到。
激酶的活性结果由相对于控制酶的抑制百分数来表示。
表2：JAKS抑制剂化合物的抑制数据(其中，IC50值以具体的数值表示，在10micromolar的抑制百分比在表格中以百分比表示)
“-”代表没有测试
动物实验方法
雄性SD大鼠24小时内的药物代谢动力学试验共分为静脉和口服两组，每组3只动物.静脉组取血时间点为给药前，给药后0.0833，0.167，0.5，1，2，4，8，24小时；口服组取血时间点为给药前，给药后0.167，0.5，1，2，4，8，24小时。采血完毕后，利用HPLC-MS/MS进行生物分析，报告化合物的血药浓度.计算出的药物代谢动力学参数为静脉组动物的平均清除率(Clp)，平均表观分布容积(Vdss)，0-24h曲线下分布面积(AUC)，0-24小时的平均滞留时间(MRT)，半衰期T1/2；口服组动物在给药后的平均最大药物浓度(Cmax)，0-24h曲线下分布面积(AUC)，0-24小时的平均滞留时间(MRT)；本次试验的平均相对生物利用度。
比格犬24小时内的药物代谢动力学试验共分为静脉和口服两组，每组3只动物.静脉组取血时间点为给药前，给药后0.033，0.083，0.25，0.5，1，3，6，9，24小时；口服组取血时间点为给药前，给药后0.083，0.25，0.5，1，3，6，9，24小时。采血完毕后，利用HPLC-MS/MS进行生物分析，报告化合物的血药浓度.计算出的药物代谢动力学参数为静脉组动物的平均清除率(Clp)，平均表观分布容积(Vdss)，0-24h曲线下分布面积(AUC)，0-24小时的平均滞留时间(MRT)，半衰期T1/2；口服组动物在给药后的平均最大药物浓度(Cmax)，0-24h曲线下分布面积(AUC)，0-24小时的平均滞留时间(MRT)；本次试验的平均相对生物利用度。
新化合物对实验动物模型佐剂诱导的关节炎(AIA)的治疗作用：Lewis大鼠(实验开始时160-180g)由软件随机分多组，以达到组间体重均值接近，并将偏差控制在允许范围内，被注射结核分子杆菌H37Ra：(Difico，Detroit，MI，USA)。在完成免疫后，口服给药，每天一次或二次，共7或14天。记录体重，爪体积，关节炎分数。

Claims (13)

1.通式II表示的化合物，它们的立体异构体，或者其药学上可接受的盐
其中：
X是N，或O(当不存在R5取代基时)；
Q是CO或SO2；
M为式III或IV：
R1、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基基团进一步取代；
R3、R4、R6、R7和R8各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基基团进一步取代；
R5存在时，独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基的基团进一步取代；
Ar为为式(VII)：
其中R14，R15，R16和R17各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基的基团进一步取代。
2.如权利要求1中由通式II表示的化合物，选自为通式VII表示的化合物、它们的对映体和非对映体或其可药用的盐：
其中：
Ar，Q，X，M，R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R11，R12和R13的定义同权利要求1相同。
3.在权利要求2中由通式VII表示的化合物中，选自R1为CH3时由通式VIII表示的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐：
其中：
Ar，Q，X，M，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R11，R12和R13的定义同权利要求1相同。
4.由通式XIII表示的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐：
其中，M，Q及X为权利要求1所述；
其中，R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16和R17可独立地表示氢，氘，氨基，卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，其中的烷基，烷氧基或环烷基上的取代基团可任选下列基团：氢，氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基。
5.下列结构式表示的化合物，或者其药学上可接受的盐：
6.一种药物组合物，其中包含活性有效量的权利要求1～5任一项所述的化合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中还含有依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、甲氨喋呤和/或艾拉莫德。
8.权利要求1～5任一项所述的化合物在制备能够治疗或者预防一种或者多种与抑制JAKs激酶活性相关的疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中所述疾病为自身免疫性疾病，炎症性疾病，过敏性疾病和癌症。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其中所述疾病为多发性硬化症，红斑狼疮，类风湿性关节炎，牛皮癣，癌症，哮喘，眼干燥症，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反应，溃疡性结肠炎，Crohn氏病，白血病，阿尔茨海默氏病，I型糖尿病。
11.根据权利要求10所述的应用，其中所述疾病为类风湿性关节炎。
12.一种药物，它包括一种惰性载体和权利要求1～5中任意一项所述的化合物或其可药用的盐作为活性成分。
13.根据权利要求12所述的药物，其中包含权利要求5所述的化合物或其可药用的盐作为活性成分。
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