KR20170101724A - 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 용도 - Google Patents

야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 용도 Download PDF

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정미숙
문홍식
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Abstract

치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 및 그를 포함하는 탈모 방지, 또는 모발 성장을 촉진하기 위한 조성물을 제공한다.

Description

야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 용도{Use of Substituted N-(pyrrolidin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amines as Janus kinase inhibitor}
치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 및 그의 JAK 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
야누스인산화효소 (Janus kinase inhibitor: 이후 "JAK"으로 통칭)는 세포질 단백질내의 티로신인산화효소의 다양한 작용역할 중 한 부분을 차지하고 있다. 일련의 다양한 작용은 신호변환과 전사 개시 인자 작용 (Signal Transducer and Activator of Transcription: 이하 "STAT"으로 통칭)을 통해 이루어지는데, 사이토카인에 의해 시작되는 세포신호체계의 시발점으로 중요한 부분에 속한다.
JAK은 사이토카인 발현 개시 기전 전반에 걸쳐 폭넓게 관여하고 있다. 4종의 JAK 단백질 (JAK1, JAK2, JAK3 및 티로신인산화효소 2 (TYK2))과 7종의 STAT 분자가 개시 인자로 알려져 있다. STAT는 세포 면역, 세포자가사(apoptosis) 등에 관여하는 세포내 전사인자이다. 포유동물 STAT 패밀리는 7개 하기 멤버를 포함한다: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5(STAT5A 및 STAT5B), 및 STAT6을 포함한다.
JAK-STAT 신호 전달경로(signaling pathway)는 세포외 화학적 신호로부터의 정보(information)를 면역 등에 관여하는 유전자의 DNA 전사 및 발현이 되게 하는 핵으로 전달한다. JAK-STAT 시스템은 3개 주요 성분을 포함한다: 세포 표면 수용체, JAK 및 STAT 단백질. 파괴되거나 조절해제된(dysregulated) JAK-STAT 기능성은 면역 결핍증 및 암을 야기시킬 수 있다.
모든 모발은 다음의 3개 주기를 포함하는 생애 주기(life cycle)를 거친다: 성장기(anagen), 퇴행기(catagen) 및 휴지기(telogen). 성장기는 모유두의 활동이 활발하면서 세포분열이 왕성하게 일어나 모발이 빠른 속도로 자라는 시기이다. 성장기의 수명은 털의 종류마다 다르지만 머리카락의 경우, 3-6년 정도이다. 성장기 모발은 전체 모발의 80-90%를 차지하며, 탈모가 진행되고 있는 사람은 성장기가 짧아지고 휴지기가 긴 모발주기를 가지게 되어 전체 모발에서 성장기 모발의 비중이 감소하게 된다. 퇴행기는 모발의 성장기가 끝나고 모발 생성이 점차 느려져 결국 세포분열 및 성장이 멈추는 시기로 퇴행기의 수명은 1-1.5개월 정도이며 전체 모발의 1% 정도가 이 단계에 속한다. 휴지기는 성장의 마지막 단계로서 모낭과 모유두가 완전히 분리되어 모낭은 위축되고 모근은 더욱 위쪽으로 올라가 머리카락이 빠지는 단계이다. 휴지기는 3-4개월간 지속되고 전체 모발의 4-14%가 이 단계에 해당된다. 휴지기가 끝나고 다시 모유두의 활동이 활발해지면, 새로운 모발의 모유두가 만들어지면서 휴지기에 있던 모발은 밀려나서 완전히 두피 밖으로 빠져나오게 된다.
크리스티아노(WO2012/061537)는 JAK/STAT (Janus kinase/Signal Transducers and Activators of Transcription) 저해제를 투여함으로써 개체에서 탈모 질환(hair loss disorder)을 치료하는 방법을 개시하고 있다. 상기 JAK 저해제는 JAK1 및/또는 JAK2 저해제이고, STAT 저해제는 STAT1 및/또는 STAT2 저해제일 수 있다는 것을 개시한다. 또한 크리스티아노(WO2013/149194A1)는 JAK3 저해제를 투여함으로써 개체에서 탈모 질환을 치료하는 방법을 개시한다. 상기 JAK3 저해제는 토파시티니브(tofacitinib)일 수 있다.
일 양상은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로, 화장품학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는, 포유동물에서 탈모를 방지하거나, 모발 성장을 촉진하기 위한 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기 약제학적 조성물을 포유동물 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 탈모를 방지하거나, 모발 성장을 촉진하는 방법을 제공한다.
일 양상은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로, 화장품학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체로서,
Figure pat00001
(화학식 I)
식 중 R1은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 또는 C2 -6 알키닐이고,
R2와 R3은 함께 -(C2 -6 알킬)-, 또는 -(C2 -6 알케닐)-을 형성하고,
R4는 -W1-R6이고;
W1은 해당 원자가 없거나, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR5-, -C(=S)NR5-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이고;
R5는 H 또는 C1 -6　알킬이고;
R6은 H; 할로; CN; NO2; N3; C1 -10　알킬: C2 -10　알케닐; C2 -10　알키닐; C1 -6　할로알킬; C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, NO2, 및 -O-(C1 -10 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, C5 -20 아릴; C3 -7 시클로알킬; -C(C=O)(C1 -6 알킬)로 선택적으로 치환된, 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알킬; 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴; 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴-(C1 -10　알킬); -(C1 -10　알킬)-CN; -(C1 -10　알킬)-N3; -(C1 -10 알킬)-O-(C1-6 알킬); -(C1 -10　알킬)-C(=O)NRaRb; 또는 -(C1 -10　알킬)-NRaC(=O)Rb 또는 -(C1 -10 알킬)-NRcRd이고, 여기서 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6　알킬인 것인 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로, 화장품학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 유효 성분으로 포함하는, 포유동물에서 탈모를 방지하거나, 발모 또는 모발 성장을 촉진하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 화학식 1의 화합물은 식 1 중 R1은 직쇄상 또는 분지상 C1-6 알킬, 예를 들면, 직쇄상 또는 분지상 C1 -3 알킬인 것일 수 있다. 상기 C1 -6 알킬은 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, ter-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 또는 헥실일 수 있다. 화학식 1의 화합물은 식 1 중 R1은 또한, 직쇄상 또는 분지상 C2 -6 알케닐, 예를 들면, C2 -3 알케닐인 것일 수 있다. 화학식 1의 화합물은 식 1 중 R1은 또한, 직쇄상 또는 분지상 C2 -6 알키닐, 예를 들면, C2 -3 알키닐인 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, R2와 R3은 함께 -(C2 -6 직쇄상 또는 분지상 알킬)-을 형성하는 것일 수 있다. R2와 R3은 함께 예를 들면, n이 2 내지 6인 -(CH2)n-을 형성하는 것일 수 있다. 또한, R2와 R3은 함께 -(C2 -6 직쇄상 또는 분지상 알케닐)-을 형성하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, W1은 해당 원자가 없거나, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR5-, -C(=S)NR5-, 또는 -S(=O)2-일 수 있다.
본 발명에 있어서, R6은 C1 -10　알킬 (예, C1 -6　알킬); C2 -10　알케닐 (예, C2 -6　알케닐); C2 -10　알키닐 (예, C2 -6　알키닐); C1 -6　할로알킬 (예, C1 -3　할로알킬); C1-10 알킬 (예, C1 -6　알킬), C1 -6 할로알킬 (예, C1 -3　할로알킬), 할로, CN, NO2, 및 -O-(C1-10 알킬) (예, -O-(C1 -6 알킬))로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, C5 -20 아릴 (예, C6 -12 아릴); C3 -7 시클로알킬; -C(C=O)(C1 -6 알킬)로 선택적으로 치환된, 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알킬 (예, 피페리디닐); 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 (예, 푸라닐, 피리디닐, 또는 이미다졸릴); 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴(예, 푸라닐, 피리디닐, 또는 이미다졸릴)-(C1 -10　알킬); -(C1 -10　알킬)-CN; -(C1 -10　알킬)-N3; -(C1 -10 알킬)-O-(C1-6 알킬); (C1 -10　알킬)-C(=O)NRaRb; 또는 -(C1 -10　알킬)-NRaC(=O)Rb 또는 -(C1 -10 알킬)-NRcRd이고, 여기서 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6　알킬이다. R6은 예를 들면, C1 -6　알킬; C2 -6　알케닐; C2 -6　알키닐; C1 -3　할로알킬 (예, C1 -3　트리플루로오알킬); C1 -6　알킬, C1 -3　할로알킬 (예, C1 -3　트리플루로오알킬), 할로, CN, NO2, 및 -O-(C1 -6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, C6 -12 아릴 (예, 페닐, 나프탈레닐, 또는 비페닐); C3 -7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 또는 시클로헥실); -C(C=O)(C1 -6 알킬)로 선택적으로 치환된, 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알킬 (예, 피페리디닐); 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 (예, 푸라닐, 피리디닐, 또는 이미다졸릴); 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴-(C1 -6　알킬) (예, 푸라닐-(C1 -6　알킬), 피리디닐-(C1 -6　알킬), 또는 이미다졸릴-(C1 -6　알킬)); -(C1 -6　알킬)-CN; -(C1 -6　알킬)-N3; -(C1 -6 알킬)-O-(C1 -3 알킬); (C1 -6　알킬)-C(=O)NRaRb; 또는 -(C1 -6　알킬)-NRaC(=O)Rb 또는 -(C1 -6 알킬)-NRcRd이고, 여기서 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -3　알킬이다.
본 발명에 있어서, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로, 화장품학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체의 일 구체예는,
식 1 중 R1은 C1 -6 알킬이고,
R2와 R3은 함께 -(C2 -6 알킬)-을 형성하고,
R4는 -W1-R6이고;
W1은 해당 원자가 없거나, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR5-, -C(=S)NR5-, 또는 -S(=O)2-이고;
R5는 H 또는 C1 -6　알킬이고;
R6은 C1 -10　알킬; C1 -6　할로알킬; C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, NO2, 및 -O-(C1 -10 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, C5 -20 아릴; C3 -7 시클로알킬; -C(C=O)(C1 -6 알킬)로 선택적으로 치환된, 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알킬; 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴; 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴-(C1 -10　알킬); -(C1 -10　알킬)-CN; -(C1-10　알킬)-N3; -(C1 -10 알킬)-O-(C1 -6 알킬); (C1 -10　알킬)-C(=O)NRaRb; -(C1 -10　알킬)-NRaC(=O)Rb;또는 -(C1 -10 알킬)-NRcRd이고, 여기서 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6　알킬이다. 본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 예는 R1은 C1 -6 알킬이고, R2와 R3은 함께 -(C2 -6 알킬)-을 형성하고, W1은 -C(=O)-이고, R6은 -(C1 -10　알킬)-CN, 또는 -(C1 -5　알킬)-CN인 화합물이다.
본 발명에 있어서, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로, 화장품학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체의 다른 일 구체예는,
식 1 중 R1은 메틸이고,
R2와 R3은 함께 -CH2CH2-를 형성하고,
R4는 -W1-R6이고;
W1은 해당 원자가 없거나, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR5-, -C(=S)NR5-, 또는 -S(=O)2-이고;
R5는 H 또는 C1 -6　알킬이고;
R6은 C1 -10　알킬; C1 -6　할로알킬; C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, NO2, 및 -O-(C1 -10 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, C5 -20 아릴; C3 -7 시클로알킬; -C(C=O)(C1 -6 알킬)로 선택적으로 치환된, 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알킬; 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴; 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴-C1 -10　알킬; -(C1 -10　알킬)-CN; -(C1-10　알킬)-N3; -(C1 -10 알킬)-O-(C1 -6 알킬); (C1 -10　알킬)-C(=O)NRaRb; -(C1 -10　알킬)-NRaC(=O)Rb; -(C1 -10 알킬)-NRcRd이고, 여기서 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6　알킬인 것이다.
본 발명에 있어서, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로, 화장품학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체의 또 다른 일 구체예는,
식 1 중 R1은 메틸이고,
R2와 R3은 함께 -CH2CH2-를 형성하고,
R4는 -W1-R6이고;
W1은 해당 원자가 없거나, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR5-, -C(=S)NR5-, 또는 -S(=O)2-이고;
R5는 H 또는 C1 -6　알킬이고;
R6은 C1 -10　알킬; 트리플루오로-(C1 -3 알킬); C1 -10 알킬, 트리플루오로-(C1 -3 알킬), 할로, CN, NO2, 및 -O-(C1 -10 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 페닐 또는 나프탈레닐 또는 비페닐; C3 -7 시클로알킬; -C(C=O)(C1 -6 알킬)로 선택적으로 치환된, 피페리디닐 또는 모르폴리닐; 푸라닐; 피리디닐; 이미다졸릴-(C1 -10　알킬); -(C1 -10　알킬)-CN; -(C1 -10　알킬)-N3; -(C1 -10 알킬)-O-(C1 -6 알킬); (C1 -10　알킬)-C(=O)NRaRb; -(C1 -10　알킬)-NRaC(=O)Rb; 또는 -(C1-10 알킬)-NRcRd이고, 여기서 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6　알킬인 것이다.
본 발명에 있어서, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로, 화장품학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체의 또 다른 일 구체예는 화학식 2의 일반식을 갖고,
Figure pat00002
(화학식 2)
화학식 2 중 R4는 -W1-R6이고;
W1은 해당 원자가 없거나, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR5-, -C(=S)NR5-, 또는 -S(=O)2-이고;
R5는 H 또는 C1 -6　알킬이고;
R6은,
W1이 해당 원자가 없는 경우, C1 -10　알킬이고,
W1이 -C(=O)- 경우, C1 -10　알킬; C3 -7 시클로알킬; -(C1 -10　알킬)-CN; -(C1 -10　알킬)-N3; Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6　알킬인 -(C1 -10　알킬)-NRaC(=O)Rb; Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6　알킬인 -(C1 -10　알킬)-C(=O)NRaRb; 페닐; -CF3 및 CN로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; -C(C=O)(C1 -6 알킬)로 치환된 피페리디닐; 푸라닐; 피리디닐; 이미다졸릴-(C1 -10　알킬); -(C1 -10 알킬)-O-(C1 -6 알킬); 또는 Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6　알킬인 -(C1 -10 알킬)-NRcRd 이고,
W1이 -C(=S)- 경우, -(C1 -10　알킬)-CN이고,
W1이 -C(=O)O- 경우, -(C1 -10　알킬)이고,
W1이 -C(=O)NR5 경우, -(C1 -10　알킬); C3 -7 시클로알킬; 페닐; 할로 및 C1 -10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; 비페닐; 또는 할로 및 C1 -10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 비페닐이고,
W1이 -C(=S)NR5 경우, 하나 이상의 -CF3로 치환된 페닐이고,
W1이 -S(=O)2- 경우, -(C1 -10　알킬); -CF3; 피페리디닐; 모르폴리닐; Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6　알킬인 -(C1 -10 알킬)-NRcRd; 페닐; -(C1 -10　알킬), -O-(C1-6　알킬), -CF3, NO2, CN, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; 나프탈레닐; -(C1 -10　알킬), -O-(C1 -6　알킬), -(C1 -6　할로알킬), NO2, CN, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 나프탈레닐이다. 본 발명에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물의 예는 W1은 -C(=O)-이고, R6은 -(C1 -10　알킬)-CN, 또는 -(C1 -5　알킬)-CN인 화합물이다.
본 발명에 있어서, 화학식 1의 화합물은 그의 약제학적으로, 화장품학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 JAK 억제제 분야에서 사용되는 통상의 산 부가염, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 옥살산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 통상의 금속 염 형태, 예를 들면 리튬, 소듐, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 산 부가염 또는 금속염은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식1의 화합물은 또한 그의 용매화합물 (solvate)의 형태일 수 있다. "용매화물"이란 하나 이상의 용질 분자, 즉 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로, 화장품학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성되는 복합체 또는 집합체를 의미한다. 용매화물은 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세트산과 형성된 복합체 또는 집합체일 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식1의 화합물은 또한 그의 입체이성질체의 형태일 수 있다. 상기 입체이성질체는 거울상 이성질체 (enantiomer) 및 부분입체이성질체 (diastereomer)와 같은 모든 입체이성질체를 포함한다. 상기 화합물은 입체이성질체의 순수 형태 (stereoisomerically pure form) 또는 하나 이상의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들면 라세미 혼합물일 수 있다. 특정 입체이성질체의 분리는 당해 분야에 공지된 통상의 방법 중 하나에 의해 수행될 수 있다. 본 발명에 있어서, 화학식1의 화합물의 일부 예는 그 라세미 혼합물에 비하여 특정 입체이성질체의 JAK 억제 효과가 더 큰 것, 예를 들면 3 내지 40배 큰 것일 수 있다. 이 경우, 특정 입체이성질체를 사용함으로써, 투여량을 줄일 수 있다. 예를 들면, R-배치를 갖는 실시예 5의 화합물 (IC50 값=8.5nM)은 그의 라세미 혼합물인 실시예 55의 화합물 (IC50 값=29.3nM)에 비하여, 약 3.5 배 높은 JAK1 억제 활성을 가지고 있다. 따라서, JAK에 대한 억제 효과가 큰 특정 입체이성질체, 예를 들면 거울상 이성질체 또는 부분구조이성질체를 분리함으로써, JAK가 관련된 질병, 예를 들면, 탈모 질환을 효율적으로 치료할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은
(R)-N-(5-부틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-메틸-N-(5-펜틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-2-메틸-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)프로판-1-온;
(R)-2-아지도-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)에탄-1-온;
(R)-3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-3-메틸-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)부탄-1-온;
(R)-N-(2-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-2-옥소에틸)아세트아미드;
(R)-N-메틸-3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-옥소프로판아미드;
(R)-시클로프로필(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메탄온;
(R)-1-(4-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카보닐)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(R)-퓨란-2-일(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메탄온;
(R)-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)(피리딘-3-일)메탄온;
(R)-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)(페닐)메탄온;
(R)-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)(피리딘-4-일)메탄온;
(R)-3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카보닐)벤조니트릴;
(R)-4-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카보닐)벤조니트릴;
(R)-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온;
(R)-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온;
(R)-3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-티옥소프로판니트릴;
이소부틸 (R)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트;
(R)-N-부틸-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
(R)-N-시클로헥실-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
(R)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-페닐-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
(R)-N-(4-플루오로페닐)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2,4-디클로로페닐)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
(R)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2,5-디클로로페닐)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2,3-디클로로페닐)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
(R)-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
(R)-N-([1,1'-비페닐]-2-일)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
(R)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르보티오아미드;
(R)-N-메틸-N-(5-((트리플루오로메틸)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-(5-(에틸설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-(5-(이소프로필설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-메틸-N-(5-(프로필설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-메틸-N-(5-(페닐설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-(5-((2-플루오로페닐)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-(5-((3-플루오로페닐)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-(5-((4-플루오로페닐)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-2-((7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)설폰일)벤조니트릴;
(R)-3-((7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)설폰일)벤조니트릴;
(R)-4-((7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)설폰일)벤조니트릴;
(R)-N-메틸-N-(5-((2-니트로페닐)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-메틸-N-(5-((3-니트로페닐)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-메틸-N-(5-((4-니트로페닐)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-메틸-N-(5-(m-톨릴설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-(5-((4-메톡시페닐)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-메틸-N-(5-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-메틸-N-(5-(나프탈렌-2-일설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-메틸-N-(5-(피페리딘-1-일설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-메틸-N-(5-(모폴리노설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)프로판-1-온;
2-메톡시-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)에탄-1-온;
2-아지도-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)에탄-1-온;
3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-옥소프로판니트릴;
N-(2-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-2-옥소에틸)아세트아미드;
N-메틸-3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-옥소프로판아미드;
3-아미노-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)프로판-1-온;
2-(1H-이미다졸-1-일)-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)에탄-1-온;
3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-티옥소프로판니트릴;
이소부틸 7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트;
N-(5-(에틸설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
N-(5-((2-아미노에틸)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(S)-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)프로판-1-온;
(S)-2-아지도-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)에탄-1-온;
(S)-3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-옥소프로판니트릴;
(S)-N-메틸-3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-옥소프로판아미드;
(S)-4-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카보닐)벤조니트릴;
(S)-3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-티옥소프로판니트릴;
이소부틸 (S)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트;
(S)-N-(5-(에틸설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(S)-N-메틸-N-(5-(페닐설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-(5-에틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(R)-3-(8-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-3-옥소프로판니트릴; 또는
(S)-3-(8-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-3-옥소프로판니트릴일 수 있다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는다면 하기의 용어는 하기의 의미를 갖는다.
용어 "알킬 (alkyl)"은 직쇄상 또는 분지상의 1가 포화 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않는다면, 상기 알킬기는 일반적으로 1~10개, 1~8개, 1~6개, 1~4개 또는 1~3개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 (예. n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예. n-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸), 펜틸 (예. n-펜틸, 이소펜틸, 및 네오펜틸), n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다.
용어 "알케닐 (alkenyl)"은 직쇄상 또는 분지상의 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 1가의 불포화 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않는다면, 상기 알케닐기는 일반적으로 2~10개, 2~8개, 2~6개, 2~4개 또는 2~3개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐기는 예를 들면, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부트-2-에닐, 시클로헥세닐, n-헥스-3-에닐 등을 포함한다.
용어 "알키닐 (alkynyl)"은 직쇄상 또는 분지상의 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 1가의 불포화 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않는다면, 상기 알키닐기는 일반적으로 2~10개, 2~8개, 2~6개, 2~4개 또는 2~3개의 탄소 원자를 포함한다. 알키닐기는 예를 들면, 에티닐, n-프로피닐, n-부트-2-이닐, n-헥스-3-이닐 등을 포함한다.
용어 "할로알킬 (haloalkyl)"은 하나 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬기를 의미한다. 할로알킬은 -CF3, -C2F5, -CHF2, -CCl3, -CHCl2, 및 -C2Cl5을 포함한다. 달리 정의되지 않는다면, 상기 할로알킬기는 일반적으로 1~6개, 1~4개 또는 1~3개의 탄소 원자를 포함한다.
용어 "아릴 (aryl)"은 단환 또는 다환을 갖는 방향족 탄화수소기를 의미한다. 상기 다환은 융합된 고리 (fused ring)를 갖는 것 (예, 나프탈렌) 및/또는 융합되지 않은 고리를 갖는 것 (예, 비페닐)을 포함할 수 있다. 상기 다환은 예를 들면, 2개, 3개 또는 4개의 고리를 갖는 것일 수 있다. 달리 정의되지 않는다면, 상기 아릴기는 일반적으로 5 내지 20개, 6 내지 15개, 6 내지 12개, 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 가진다. 상기 아릴기는 예를 들면, 페닐, 나프탈레닐 (예, 나프탈렌-1-일 및 나프탈렌-2-일), 비페닐, 안트라세닐, 펜안트레닐 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬 (cycloalkyl)"은 고리화된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함하는 비방향성 탄소고리 (non-aromatice carbocycle)를 나타낸다. 상기 시클로알킬기는 단환 또는 다환을 포함할 수 있다. 상기 다환은 예를 들면, 2개, 3개 또는 4개의 융합된 고리를 갖는 것이다. 달리 정의되지 않는다면, 상기 시클로알킬기는 일반적으로 3 내지 10개, 또는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 포함한다. 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로헥사디에닐 (cyclohexadienyl), 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐 (norbornyl), 노르카닐 (norcarnyl), 아다만틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬 (heterocycloalkyl)"은 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 이상 원자로서 고리를 형성하는 헤테로원자를 포함하는 비방향족 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로시클로알킬기는 단환 혹은 다환 구조, 예를 들면, 2개, 3개 또는 4개의 융합된 고리를 갖는 구조를 포함한다. "헤테로시클로알킬" 기의 예는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라진일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로티엔일, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥세인, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이소옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐 등을 포함한다. 달리 정의되지 않는다면, 상기 헤테로시클로알킬기는 3개 내지 10개, 3개 내지 7개, 5개 내지 7개 또는 5개 내지 6개의 고리를 형성하는 원자를 포함한다.
용어 "헤테로아릴 (heteroaryl)"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 갖는 1가의 방향성기를 의미한다. 헤테로아릴기는 단환 혹은 다환 구조를 포함한다. 상기 다환은 예를 들면, 2개, 3개 또는 4개의 축합 고리를 갖는 것일 수 있다. 달리 정의되지 않는다면, 상기 헤테로아릴기는 일반적으로 3 내지 10개, 3 내지 7개, 또는 3 내지 5개의 고리 원자를 포함한다. 상기 헤테로아릴기는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 것일 수 있다. 헤테로아릴기는 예를 들면, 피리딜, N-옥소피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴 (furyl), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐 (thienyl), 이미다졸릴, 푸란일 (furanyl), 티아졸릴 (thiazolyl), 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌린일 등을 포함된다.
용어 "할로 (halo)" 또는 “할로겐(halogen)”은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "아릴알킬 (arylalkyl)"은 아릴기에 의해 치환된 알킬기를 나타낸다. "아릴" 및 "알킬"에 대하여는 상기 정의한 바와 같다.
용어 "헤테로아릴알킬 (heteroarylalkyl)"은 헤테로아릴기에 의해 치환된 알킬기를 나타낸다. "헤테로아릴" 및 "알킬"에 대하여는 상기 정의한 바와 같다.
상기 조성물은 약제학적으로, 화장품학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
상기 조성물에 있어서, "약제학적으로, 화장품학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 담체"는 활성 성분의 적용을 돕기 위하여 활성 성분과 조합되어 사용되는 물질, 일반적으로 불활성 물질을 나타낸다. 상기 담체는 통상적인 약제학적으로, 화장품학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 부형제, 첨가제 또는 희석제를 포함한다. 상기 담체는 예를 들면 충전제 (filler), 결합제 (binder), 붕해제 (disintergrant), 버퍼, 보존제, 항산화제, 활택제, 향미제, 점증제 (thickener), 발색제 (coloring agent), 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토스, 옥수수 전분 등의 부형제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캡슐제의 경우, 락토스 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사 (local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다. 상기 조성물은 국소 적용에 하기 위한 제형인 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 두피를 포함한 피부에 적용하기 위한 제형일 수 있다. 상기 조성물은 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 제형일 수 있다.
상기 조성물은 상기 화학식1의 화합물이 주 (week)당 1회, 주당 2회, 주당 3회, 주당 4회, 주당 5회, 주당 6회, 주당 7회, 주당 8회, 주당 9회, 주당 10회, 주당 9회, 주당 10회, 주당 11회, 주당 12회, 주당 13회 또는 주당 14회로 투여하기 위한 제형을 갖는 것일 수 있다.
본 발명에서 정의된 화학식 1의 화합물은 하나 또는 그 이상의 JAK 활성을 억제하는 효과를 보일 수 있다. 여기서 "억제 (inhibition)"는 하나 또는 2 이상의 인산화효소의 활성을 감소시키는 것을 포함한다.
본 발명에서 사용된 "JAK"는 야누스 인산화효소 계열의 효소 모두를 포함한다. 본 발명의 일부 구체예의 화합물은 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2 중 하나이상의 활성을 억제한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 화학식1의 화합물은 JAK1, JAK2 및 TYK2의 활성을 선택적으로 억제한다. 반면에 일부 다른 구체예에서, 화학식1의 화합물은 JAK1만 단독으로 선택적으로 억제한다. 예를 들면, 실시예 44의 화합물은 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2의 활성을 억제한다. 구체적으로, 실시예 44의 화합물은 1uM 존재하에서 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2의 활성을 각각 100%, 96%, 96% 및 98% 억제한다. 또한, 실시예 39의 화합물은 JAK1, JAK2, 및 TYK2의 활성을 선택적으로 억제한다. 구체적으로, 실시예 39의 화합물은 1uM 존재하에서 JAK1, JAK2, 및 TYK2의 활성을 각각 99%, 95%, 및 93% 억제하는 반면, JAK3는 65%만을 억제한다. 또한, 실시예 60의 화합물은 JAK1의 활성을 선택적으로 억제한다. 구체적으로, 실시예 60의 화합물은 1uM 존재하에서 JAK2, JAK3, 및 TYK2의 활성을 각각 -3%, -14%, 및 0% 억제하는 반면, JAK1는 96%를 억제한다. 여기서, 상기 억제 효과는 상기 화합물의 존재하에서 JAK가 ADP를 ATP로 전환하는 것을 억제하는 정도를 측정한 것으로서, 측정되는 흡광도 값이 표준 흡광도 곡선보다 낮게 측정되는 경우, 억제 효과가 음의 값을 갖는데 이는 공시험 (negative control) 값보다 낮게 측정된 것으로, 억제 효능을 전혀 보이지 않는 0%와 실질적으로 동일하다.
본 발명에서 기술한 화합물은 특정한 JAK 타입에 선택적일 수 있다. 여기서 “선택적(selective)”이라는 용어는 어떤 화합물이 적어도 하나 이상의 JAK에 비해서 특정 JAK에 보다 높은 조절 활성을 보이는 경우를 이른다. 일부 구체예는 JAK3 또는 TYK2에 비해 JAK1 또는 JAK2에 선택적인 억제제이다. 다른 구체예는 JAK2, JAK3, 및/또는 TYK2에 비해서 JAK1에 선택적인 억제제이다. 특히, JAK3 억제제는 면역억제 효과를 나타낼 수 있기 때문에, JAK3에 비해 JAK2에 선택적인 억제제는 면역억제 부작용없이 다발성 골수종이나 골수 섬유증 등의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 선택성은 적어도 5배, 10배, 20배, 40배, 100배, 200배, 500배 및 1000배일 수 있다. 1uM에서의 억제능력 (%)으로 비교할 경우, 일부 구체예의 화합물은 JAK2에 대해 JAK1에서 44배의 선택성을 갖는 것일 수 있다 (-91 < JAK1(%)/JAK2(%) < 44). 또한, 일부 구체예의 화합물은 JAK3에 대해 JAK1에서 40배의 선택성을 갖는 것일 수 있다 (-65 < JAK1(%)/JAK3(%) < 40). 또한, 일부 구체예의 화합물은 TYK2에 대해 JAK1에서 62배의 선택성을 갖는 것일 수 있다 (-19.75< JAK1(%)/TYK2(%) <62). 선택성은 당업계에 일상의 방법으로 알려진 기법에 의해 측정할 수 있다. 몇몇 구체예에서 선택성은 각 효소의 Km에서 시험될 수 있다.
본 발명의 조성물은 포유동물에서 탈모를 방지하거나, 모발 성장을 촉진하기 위한 다른 화합물과 함께 조합되어질 수 있다. 상기 다른 화합물은 플루다라빈(fludarabine), 에피칼로카테킨-3-갈레이트, 하이퍼포린, 또는 토파시티니브일 수 있다. 조합 치료는 상승효과를 발생시킬 수 있다. 조합 치료를 위한 약제는 JAK 억제제와 단회 투여 또는 연속적인 투여 형태로 병용할 수 있거나, 또는 동시에 또는 순차적으로 분리된 투여 형태로서 투여할 수 있다.
크리스티아노(WO2012/061537)는 JAK/STAT (Janus kinase/Signal Transducers and Activators of Transcription) 저해제를 투여함으로써 개체에서 탈모 질환(hair loss disorder)을 치료하는 방법을 개시하고 있다. 상기 JAK 저해제는 JAK1 및/또는 JAK2 저해제이고, STAT 저해제는 STAT1 및/또는 STAT2 저해제일 수 있다는 것을 개시한다. 또한 크리스티아노(WO2013/149194A1)는 JAK3 저해제를 투여함으로써 개체에서 탈모 질환을 치료하는 방법을 개시한다. 상기 JAK3 저해제는 토파시티니브(tofacitinib)일 수 있다. 따라서, JAK/STAT 저해제인 화학식1의 화합물은 포유동물에서 탈모를 방지하거나, 모발 성장을 촉진하는 활성을 가진다.
상기 조성물에 있어서, 화학식 1의 화합물은 JAK-STAT 신호전달을 저해하는 것일 수 있다. 화학식 1의 화합물은 예를 들면, JAK1, JAK2, JAK3, STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5, 또는 STAT6을 저해하는 것일 수 있다.
상기 조성물은 약제학적, 화장료, 또는 식품 조성물일 수 있다.
상기 조성물은 탈모증(alopecia)을 치료하기 위한 것일 수 있다. 상기 탈모증은 원형 탈모증(alopecia areata), 안드로겐성 탈모증(androgenetic alopecia), 머리 백선(tinea capitis), 감모증(hypotrichosis), 유전성 단순 감모증(hereditary hypotrichosis simplex), 국한 탈모증(circumscribed alopecia), 선천 탈모증(alopecia congenitalis), 두덩탈모증(alopecia pubis), 지루 탈모증(alopecia seborrheica), 노년탈모증(alopecia senilis), 전두 탈모증(alopecia totalis), 전산 탈모증(alopecia universalis), 성장기 탈모(anagen effluvium), 휴지기 탈모(telogen effluvium), 스트레스 탈모(stress alopecia), 여성형 탈모(female pattern alopecia), 또는 남성형 탈모(male pattern alopecia)인 것일 수 있다.
상기 조성물은 화장료 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 헤어토닉, 헤어컨디셔너, 헤어에센스, 헤어로션, 헤어영양로션, 헤어샴푸, 헤어린스, 헤어트리트먼트, 헤어크림, 헤어영양크림, 헤어모이스처크림, 헤어맛사지크림, 헤어왁스, 헤어 에어로졸, 헤어팩, 헤어영양팩, 헤어비누, 헤어클렌징폼, 머릿기름, 모발건조제, 모발보존처리제, 모발염색제, 모발용 웨이브제, 모발탈색제, 헤어겔, 헤어글레이즈, 헤어드레싱어, 헤어래커, 헤어모이스처라이저, 헤어무스, 눈썹영양제, 속눈썹 영양제 또는 헤어스프레이의 제형일 수 있다.
상기 조성물에 있어서, 포유동물은 사람일 수 있다.
다른 양상은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 포유동물 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 탈모를 방지하거나, 모발 성장을 촉진하는 방법을 제공한다. 화학식 1의 화합물에 대하여는 상기한 바와 같다. 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체는 상기한 바와 같은 조성물의 형태일 수 있다.
상기 투여는 치료학적으로 유효량을 투여하는 것일 수 있다.
상기 방법에 있어서, 당업자는 투여시 투여경로는 환자의 상태에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 상기 투여는 경구, 비경구, 또는 국부 투여일 수 있다.
상기 방법에 있어서, 투여량은 전술한 바와 같이 환자의 상태, 투여 경로, 주치의의 판단 등과 같은 다양한 인자들에 따라서 다양해진다. 효과적인 투여량은 체외실험 또는 동물 모델 시험에서 얻어진 용량-반응곡선으로부터 추정할 수 있다. 투여되는 조성물에 존재하는 본 발명의 화합물의 비율 및 농도는 화학적 특성, 투여 경로, 치료적 투여량 등에 따라 결정될 수 있다. 상기 투여량은 개체에게 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg per day, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 상기 용량은 개체의 나이, 체중, 감수성, 또는 증상에 따라 변경될 수 있다.
상기 방법에 있어서, 상기 질병은 JAK 활성 증가와 연관된 질병일 수 있다.
상기 투여되는 화학식 1의 화합물은 탈모 질환을 앓고 있는 개체에서 화학식 1의 화합물을 이용한 치료 전의 개체의 체모 생장에 비해 개체의 체모 생장을 유도하는지를 판단하는 단계를 더 포함한다. 일 구현예에서, 상기 투여는 피하, 근육내, 복막내 또는 정맥내 주사; 주입; 경구, 코 또는 국소 전달; 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예들에서, 투여는 매일, 매주, 2주마다, 매달, 2달마다, 또는 매년 이루어진다. 일부 구현예들에서, 화학식 1의 화합물은 주당 1회, 주당 2회, 주당 3회, 주당 4회, 주당 5회, 주당 6회, 주당 7회, 주당 8회, 주당 9회, 주당 10회, 주당 9회, 주당 10회, 주당 11회, 주당 12회, 주당 13회 또는 주당 14회로 투여된다. 다른 구현예들에서, 개체는 화학식 1의 화합물을 적어도 1주간, 적어도 2주간, 적어도 3주간, 적어도 4주간, 적어도 5주간, 적어도 6주간, 적어도 8주간, 적어도 12주간 또는 적어도 16주간 투여받는다. 일부 구현예들에서, 본 방법은 개체에게 다른 JAK1/2 저해제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 추가적인 구현예들에서, JAK1/2 저해제의 투여는 화학식 1의 화합물의 투여와 동시에 수행된다. 또 다른 구현예들에서, JAK1/2 저해제의 투여는 화학식 1의 화합물의 투여와 임의 순서로 순차적으로 수행된다. 일부 구현예들에서, JAK1/2 저해제는 INCB 018424, GLPG0634, AG490, CYT387, SB1518, LY3009104 (바리시티닙 (Baricitinib); INCB28050), AZD1480, TG101348, BMS-911543 또는 CEP-701이다.
본 발명에 있어서, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체는 하기 반응식 1에 따른 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.
Figure pat00003
(반응식 1)
반응식 1에서, 화학식 3, 4, 5, 6, 7, 및 8 중 L1와 L2는 각각 이탈기를 나타내고, Pr1과 Pr2는 아미노-보호기를 나타내고, X는 F, Cl, Br, 또는 I를 나타내고, R1, R2, R3, 및 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
상기 방법은 (a) 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 R1-X1의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 4의 화합물과 6-할로-7-데아자푸린과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계; 또는 (b) 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 6-할로-7-데아자푸린과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 5의 화합물과 R1-X1의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계; (c) 화학식 6의 화합물의 피롤리딘 (pyrrolidine) 고리의 질소를 탈보호시켜 화학식 7의 화합물을 생성하는 단계; (d) 화학식 7의 화합물을 R4-X2와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계; 및 (e) 화학식 8의 화합물을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 방법에서, (a) 단계의 "화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 R1-X1의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계" 및 "화학식 5의 화합물과 R1-X1의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계"는 알킬화 (예를 들면, 메틸화), 알케닐화, 또는 알키닐화를 포함한다.
상기 방법에서, (a) 단계의 "화학식 4의 화합물과 6-할로-7-데아자푸린과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계" 및 "화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 6-할로-7-데아자푸린과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계"는 적절한 용매하에서 가열하면서 또는 환류 조건에서 수행될 수 있다. 상기 6-할로-7-데아자푸린은 상업적으로 구입할 수 있다. 상기 할로는 예를 들면 클로로일 수 있다.
상기 방법에서, (c) "화학식 6의 화합물의 피롤리딘 (pyrrolidine) 고리의 질소를 탈보호시켜 화학식 7의 화합물을 생성하는 단계"; 및 (e) "화학식 8의 화합물을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계"는 임의의 알려진 탈보호 방법에 의하여 수행될 수 있다.
또한, 상기 방법에서, (d) "화학식 7의 화합물을 R4-X2와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계"는 N에 의한 X2의 치환에 의하여 수행될 수 있다.
상기 방법에서, 용어 "이탈기 (leaving group)"는 치환 반응, 예를 들면 친핵성 치환 반응에서 다른 기능적 기 또는 원자에 의해 교체될 수 있는 기능적 기 또는 원자를 의미한다. 예컨대, 대표적인 이탈기는 클로로, 브로모 및 요오드 기; 설포닉 에스테르기, 예컨대 토실레이트, 브로실레이트 및 노실레이트 등; 및 알킬옥시 기, 예컨대 아세트옥시 및 트리플루오로아세트옥시 등을 포함한다.
용어 "보호된 (protected)"은 화합물의 하나 이상의 기능기가 보호기 또는 차단기를 이용하여 원하지 않는 반응으로부터 보호되는 것을 의미한다. 보호될 수 있는 기능 기는, 예컨대, 아미노기를 위한 대표적인 보호기인 카르바메이트(예컨대 tert-부톡시카르보닐)를 포함한다.
용어 "아미노-보호기 (amino-protecting group)"는 아미노기에서 원하지 않는 반응을 방지하는데 적합한 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노-보호기는 tert-부톡시카르보닐 (BOC), 트리틸 (Tr), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 9-플루오렌일메톡시카르보닐 (Fmoc), 포르밀, 트리메틸실릴 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS) 등을 포함한다.
본 발명에 있어서, 화학식 1의 화합물은 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 R4-L2의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계;를 포함하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 의하여 합성될 수 있다:
Figure pat00004
(반응식 2)
반응식 2 중 R7은 H 또는 아미노-보호기이며, L2는 이탈기이며, R4는 화학식 1에 대하여 정의한 바와 같다.
화학식 9의 화합물은 당업계에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 9의 화합물은 먼저, (R)-5-벤질-N-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-아민을 6-할로-7-데아자푸린을 탄산칼륨의 존재하에서 가열 또는 환류하면서 반응시킴으로써 (R)-N-(5-벤질-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 얻고, 이를 팔라듐/탄소 촉매하에서 수소와 반응시켜 제조될 수 있다. 또한, R7이 아미노-보호기인 경우, 통상적인 방법에 따라 도입될 수 있다. (R)-5-벤질-N-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-아민 및 6-할로-7-데아자푸린은 통상의 기술자가 합성하거나 상업적으로 구입할 수 있다. 상기 방법은, R7이 아미노-보호기인 경우, 선택적으로 탈보호 단계를 더 포함할 수 있다.
화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중에서 R4-L2의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 N,N-디메틸포름아미드 중에서 1-브로모부탄을 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에서 상온에서 반응시킴으로써, (R)-N-(5-부틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 제조할 수 있다.
상기 방법에 있어서, 본 발명의 화합물은 일반적인 방법 및 과정을 이용하거나 당업자가 용이하게 입수할 수 있는 다른 정보를 이용하여 용이하게 입수할 수 있는 출발물질로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 보다 구체적인 합성 과정은 실시예를 참조할 수 있다.
화합물의 염, 및 수화물을 포함한 용매화물을 포함하는, 본 발명의 화합물은 일반적으로 널리 알려진 유기 합성 기법을 사용하여 제조될 수 있고, 다수의 가능한 합성 경로 중 하나에 따라 합성될 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식1의 화합물을 합성하기 위한 반응들은 유기 합성 분야의 당업자들이 쉽게 선택할 수 있는 적절한 용매에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 반응이 수행될 때의 온도, 즉, 용매의 어는점에서 용매의 끓는점까지의 범위의 온도에서 출발 물질 또는 반응물, 중간체 또는 반응결과물과 대체로 비 반응성이다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수도 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매가 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식1의 화합물의 합성은 다양한 화학 작용기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성과 적절한 보호기의 선택은 당해 분야의 전문가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 추적 관찰할 수 있다. 예를 들어, 반응 결과물의 형성은 핵자기 공명 분광학 (예를 들어,　1H or 13C), 적외선 분광학, 분광 광도 측정법 (예를 들어, UV-visible), 및 질량분석법 등의 분광학적 방법이나, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 박층 크로마토그래피 (TLC)와 같은 크로마토그래피를 이용하여 추적 관찰할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 문헌들에서 잘 알려진 수많은 합성 경로에 따라서 합성될 수 있다.
일 양상에 따른 조성물은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로, 화장품학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 포유동물에서 탈모를 방지하거나, 모발 성장을 촉진하기 위하여 사용될 수 있다.
다른 양상에 따른 방법에 의하면, 개체의 탈모를 효율적으로 방지하거나, 모발 성장을 촉진할 수 있다.
도 1은 탈모 모델 마우스에서 화학식1의 화합물이 모발 성장에 미치는 영향을 나타낸 도면이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
본 실시예에서 달리 언급이 없으면, 시약, 출발 물질 및 용매는 상업적 공급자들 (예컨대 Aldrich, Fluka, Sigma, Acros, 대정화금, TCI 등)로부터 구입했고 추가 정제 없이 사용하였다. 합성과정에서 사용된 정제는 Merck사의 Silica gel 60 (0.040~0.063 mm)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (flash column chromatography)를 통해 진행하였다.
1. 중간체 제조예
하기 실시예에서 제조된 화합물은 일부 하기 중간체를 사용하여 합성되었다.
(1.1) 중간체 1: (R)-N-(5-벤질-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-N- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00005
100 mL 둥근바닥 플라스크에 2.000 g의 (R)-5-벤질-N-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-아민 (중국, Sundia)을 넣고, 40.0 mL의 증류수를 넣었다. 이후 1.490 g의 6-클로로-7-데아자푸린 (6-choro-7-deazapurine)(Acros)을 넣었다. 반응 혼합물에 2.560 g의 탄산 칼륨을 넣었다. 이 혼합물을 36시간 동안 환류시켰다. 36시간 이후 상온에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 40.0 mL의 디클로로메탄으로 세 번 추출했다. 모아진 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (flash column chromatography)를 사용하여 정제했다 (MeOH:DCM=2:98).
그 결과 2.370 g의 (R)-N-(5-벤질-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 77.0%의 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.20 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.45-7.19 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.64 (dd, J = 31.2, 12.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 0.63 (s, 2H), 0.47 (d, J = 9.7 Hz, 1H).
(1.2) 중간체 2: (R)-N- 메틸 -N-(5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00006
50 mL 둥근바닥 플라스크에 2.350 g의 (R)-N-(5-벤질-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 넣고, 25.0 mL의 메탄올로 용해시켰다. 이후 2.350 g의 10w/w% 팔라듐/탄소 (Acros)를 넣고, 수소 풍선을 반응 플라스크 위에 장치하였다. 반응혼합물을 39시간 동안 격렬히 교반했다. 반응혼합물을 여과제 (filter agent)인 셀라이트 545 (CeliteTM 545) (대정화금) 층을 통해 필터했다. 필터한 용액을 감압농축했다.
그 결과 1.510 g의 (R)-N-메틸-N-(5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 88.0%의 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.77 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 23.1, 16.5 Hz, 1H), 3.72-3.56 (m, 1H), 3.49 (d, J = 11.7 Hz, 4H), 3.30-3.11 (m, 2H), 2.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 0.82-0.68 (m, 2H), 0.68-0.46 (m, 1H).
실시예 1. (R)-N-(5-부틸-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-N- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00007
5 mL 둥근바닥 플라스크에 70.0 mg의 (R)-N-메틸-N-(5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 넣고, 1.0 mL의 N,N-디메틸포름아미드로 녹였다. 이 용액에 59.3 mg의 1-브로모부탄 (Sigma-Aldrich)을 넣었다. 그 후 0.100 mL의 N,N-디이소프로필에틸아민(대정화금)을 넣었다. 반응용액을 상온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응용액을 감압농축했다. 잔류물을 컬럼으로 정제했다(MeOH:DCM=2:98). 얻어진 분액을 감압농축하고, 진공하에서 농축시켰다. 그 결과 35.0 mg의 (R)-N-(5-부틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 40.7%의 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 0.74 (s, 2H), 0.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LRMS (ESI) calcd for (C17H25N5 + H+) 300.2, found 300.2.
아래에 기술되는 본 발명의 추가적인 화합물은 위에 예시한 실시예 1에 기술된 합성법과 유사한 방법을 통해 합성되었다.
실시예 2. (R)-N- 메틸 -N-(5- 펜틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00008
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.14-2.99 (m, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.57-2.48 (m, 3H), 1.71-1.66 (m, 4H), 1.37-1.33 (m, 2H), 0.97-0.91 (m, 4H), 0.79-0.66 (m, 2H), 0.55-0.50 (m, 1H). LRMS (ESI) calcd for (C18H27N5 + H+) 314.2, found 314.2.
실시예 3.(R)-2- 메틸 -1-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5-아자스피로[ 2.4]헵탄 -5-일)프로판-1-온
Figure pat00009
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.60-6.57 (m,1H), 5.54-5.41 (m,1H), 4.20-3.79 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 4H), 2.74-2.59 (m,1H), 1.20-1.15 (m, 6H), 1.10-1.01 (m, 1H), 0.90-0.65 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C17H23N5O + H+) 314.2, found 314.2.
실시예 4. (R)-2- 아지도 -1-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)에탄-1-온
Figure pat00010
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.70-6.59 (m, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.99-3.85 (m, 3H), 3.84-3.57 (m, 2H), 3.55-3.32 (m, 3H), 1.15-1.00 (m, 1H), 0.92-0.74 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C15H18N8O + H+) 327.2, found 327.1.
실시예 5. (R)-3-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)-3- 옥소프로판니트릴
Figure pat00011
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.16-6.95 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 5.63-5.34 (m, 1H), 4.27-4.02 (m, 1H), 4.01-3.83 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.48-3.35 (m, 4H), 1.17-0.96 (m, 1H), 0.84 (ddd, J = 19.4, 10.7, 4.3 Hz, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C16H18N6O + H+) 311.2, found 311.2.
실시예 6. (R)-3- 메틸 -1-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5-아 자스피로[2.4]헵 탄-5-일)부탄-1-온
Figure pat00012
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.47-5.36 (m, 1H), 4.16-3.74 (m, 3H), 3.49-3.38 (m, 4H), 2.29-2.18 (m, 3H), 1.09-0.98 (m, 7H), 0.90-0.73 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C18H25N5O + H+) 328.2, found 328.2.
실시예 7. (R)-N-(2-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)-2- 옥소에틸 ) 아세트아미드
Figure pat00013
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.53 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.72 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.46 (dd, J = 31.6, 6.4 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.73 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.43-3.40 (m, 3H), 2.07 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.11-1.01 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C17H22N6O2 + H+) 343.2, found 343.1.
실시예 8. (R)-N- 메틸 -3-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5-아 자스피로[2.4]헵 탄-5-일)-3- 옥소프로판아미드
Figure pat00014
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.96 (d, J = 30.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.51-5.34 (m, 1H), 4.13 (ddd, J = 21.2, 12.6, 7.5 Hz, 1H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.49 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 3.35 (t, J = 19.8 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 4.5, 2.1 Hz, 3H), 1.11-0.94 (m, 1H), 0.90-0.68 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C17H22N6O2 + H+) 343.2, found 343.1.
실시예 9. (R)-시클로프로필(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일) 메탄온
Figure pat00015
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.56-5.39 (m, 1H), 4.36-3.86 (m, 3H), 3.65-3.36 (m, 4H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.11-0.94 (m, 3H), 0.81-0.71 (m, 5H). LRMS (ESI) calcd for (C17H21N5O + H+) 312.2, found 312.1.
실시예 10. (R)-1-(4-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5- 카보닐 )피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pat00016
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.49-5.40 (m, 1H), 4.64 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 4.23-4.02 (m, 1H), 4.00-3.78 (m, 3H), 3.52-3.49 (m,1H), 3.46 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 3H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.12-1.00 (m, 1H), 0.94-0.76 (m, 4H). LRMS (ESI) calcd for (C21H28N6O2 + H+) 397.2, found 397.2.
실시예 11. (R)- 퓨란 -2-일(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5-아 자스피로[2.4]헵 탄-5-일) 메탄온
Figure pat00017
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.84-3.64 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.06 (s, 1H), 0.90-0.80 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C18H19N5O2 + H+) 338.2, found 338.1.
실시예 12. (R)-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)(피리딘-3-일) 메탄온
Figure pat00018
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.27 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.61 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 5.59-5.35 (m, 1H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.88-3.43 (m, 5H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.91-0.80 (m, 2H), 0.69 (s, 1H). LRMS (ESI) calcd for (C19H20N6O + H+) 349.2, found 349.2.
실시예 13. (R)-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)( 페닐 ) 메탄온
Figure pat00019
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.23 (d, J = 26.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 3H), 7.04 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 78.0 Hz, 1H), 4.27-4.11 (m, 2H), 3.84-3.62 (m, 2H), 3.45 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 1.05 (s, 1H), 0.89-0.66 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C20H21N5O + H+) 348.2, found 348.2.
실시예 14. (R)-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)(피리딘-4-일) 메탄온
Figure pat00020
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.49 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 26.0 Hz, 1H), 7.42-7.41 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.58-5.36 (m, 1H), 4.31-4.08 (m, 2H), 3.77-3.42 (m, 5H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.99-0.80 (m, 2H), 0.72-0.61 (m, 1H). LRMS (ESI) calcd for (C19H20N6O + H+) 349.2, found 349.1.
실시예 15. (R)-3-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5- 카보닐 ) 벤조니트릴
Figure pat00021
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 8.25 (d, J = 24.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 5.60-5.35 (m, 1H), 4.29-4.09 (m, 2H), 3.84-3.63 (m, 1H), 3.44-3.42 (m, 3H), 1.27 (s, 1H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.94-0.79(m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C21H20N6O + H+) 373.2, found 373.1.
실시예 16. (R)-4-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5- 카보닐 ) 벤조니트릴
Figure pat00022
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.28 (d, J = 26.8 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.36-4.02 (m, 2H), 3.79-3.18 (m, 5H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.99-0.73 (m, 2H), 0.68 (s, 1H). LRMS (ESI) calcd for (C21H20N6O + H+) 373.2, found 373.2.
실시예 17. (R)-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 메탄온
Figure pat00023
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 8.35 (d, J = 32.4 Hz, 1H), 7.80-7.51 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.63-5.36 (m, 1H), 4.27-3.86 (m, 2H), 3.69-3.11 (m, 5H), 1.15-1.05 (m, 1H), 0.94-0.81 (m, 2H), 0.75-0.54 (m, 1H). LRMS (ESI) calcd for (C21H20F3N5O + H+) 416.2, found 416.1.
실시예 18. (R)-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 메탄온
Figure pat00024
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 8.27 (d, J = 26.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 5.64-5.37 (m, 1H), 4.36-4.05 (m, 2H), 3.86-3.37 (m, 5H), 1.11 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 0.99-0.69(m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C21H20F3N5O+H+) 416.2, found 416.1.
실시예 19. (R)-3-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)-3- 티옥소프로판니트릴
Figure pat00025
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.07 (s, 1H), 8.27 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.20-7.08 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.45 (tt, J = 186.7, 93.9 Hz, 1H), 4.42-4.25 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 131.3, 13.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 162.4, 14.4 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 211.1, 11.8 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 19.7 Hz, 3H), 1.16-1.00 (m, 1H), 0.97-0.74 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C16H18N6S + H+) 327.1, found 327.1.
실시예 20. 이소부틸 (R)-7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트
Figure pat00026
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.72 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.93 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 4H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.02-0.88 (m, 7H), 0.78 (d, J = 9.6 Hz, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C18H25N5O2 + H+) 344.2, found 344.2.
실시예 21. (R)-N-부틸-7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5-아자스피로[ 2.4]헵탄 -5- 카르복스아미드
Figure pat00027
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.97 (dd, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.0, 1.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.33 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 2H), 1.66-1.42 (m, 2H), 1.35 (dq, J = 14.2, 7.3 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 0.92 (dd, J = 7.8, 6.7 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C18H26N6O + H+) 343.2, found 343.2.
실시예 22. (R)-N- 시클로헥실 -7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5- 카르복스아미드
Figure pat00028
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.87 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 11.0, 1.7 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.37 (dd, J = 23.1, 11.4 Hz, 2H), 1.21-1.03 (m, 3H), 0.99 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 0.77 (s, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C20H28N6O + H+) 369.2, found 369.2.
실시예 23. (R)-7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-N- 페닐 -5-아자스피로[ 2.4]헵탄 -5- 카르복스아미드
Figure pat00029
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.98 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.42 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.08-0.99 (m, 1H), 0.78 (s, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C20H22N6O + H+) 363.2, found 363.2.
실시예 24. (R)-N-(4- 플루오로페닐 )-7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5- 카르복스아미드
Figure pat00030
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.10-7.09 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.48-3.46 (m, 4H), 1.11-1.02 (m, 1H), 0.90-0.84 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C20H21FN6O + H+) 381.2, found 381.2.
실시예 25. (R)-N-(2,4- 디클로로페닐 )-7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5- 카르복스아미드
Figure pat00031
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.10 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.50 (m, 4H), 1.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 0.90-0.85 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C20H20Cl2N6O + H+) 431.1, found 431.1.
실시예 26. (R)-N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5- 카르복스아미드
Figure pat00032
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.8, 7,2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 1.09-1.06 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C20H20Cl2N6O + H+) 431.1, found 431.1.
실시예 27. (R)-N-(2,5- 디클로로페닐 )-7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5- 카르복스아미드
Figure pat00033
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 1.10 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 0.94-0.85 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C20H20Cl2N6O + H+) 431.1, found 431.1.
실시예 28. (R)-N-(2,3- 디클로로페닐 )-7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5- 카르복스아미드
Figure pat00034
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.03 (s, 1H), 8.39-8.21 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 3.9, 3.3 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 11.2, 7.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 22.4, 10.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 1.14-1.01 (m, 1H), 0.84 (s, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C20H20Cl2N6O + H+) 431.1, found 431.0.
실시예 29. (R)-N-(3- 클로로 -4- 메틸페닐 )-7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5- 카르복스아미드
Figure pat00035
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.92 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.53 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.1, 1.5 Hz, 1H), 3.46-3.35 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.05-0.96 (m, 1H), 0.82-0.71 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C21H23ClN6O + H+) 411.2, found 411.1.
실시예 30. (R)-N-([1,1'-비페닐]-2-일)-7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5- 카르복스아미드
Figure pat00036
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51-7.30 (m, 6H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.04-0.95 (m, 1H), 0.78-0.59 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C26H26N6O + H+) 439.2, found 439.2.
실시예 31. (R)-N-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5- 카르보티오아미드
Figure pat00037
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 8.1 Hz, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C22H20F6N6S + H+) 515.1, found 515.1.
실시예 32. (R)-N- 메틸 -N-(5-(( 트리플루오로메틸 ) 설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00038
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.56 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 4H), 1.12-1.05 (m, 1H), 0.89-0.83 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C14H16F3N5O2S + H+) 376.1, found 376.1.
실시예 33. (R)-N-(5-( 에틸설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-N- 메틸 -7H-피롤로[ 2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00039
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.58 (dd, J = 5.3, 2.8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.10-1.03 (m, 1H), 0.86-0.72 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C15H21N5O2S + H+) 336.2, found 336.1.
실시예 34. (R)-N-(5-( 이소프로필설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-N- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00040
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.11-1.01 (m, 1H), 0.90-0.75 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C16H23N5O2S + H+) 350.2, found 350.2.
실시예 35. (R)-N- 메틸 -N-(5-( 프로필설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-7H-피 롤로[2,3-d]피리미 딘-4-아민
Figure pat00041
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.82-5.55 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.07-1.02 (m, 1H), 0.86-0.71 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C16H23N5O2S + H+) 350.2, found 350.1.
실시예 36. (R)-N- 메틸 -N-(5-( 페닐설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-7H-피롤로[ 2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00042
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.74-7.57 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.45 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.84-0.72 (m, 1H), 0.67-0.59 (m, 2H). LRMS (ESI) calcd for (C19H21N5O2S + H+) 384.2, found 384.1.
실시예 37. (R)-N-(5-((2- 플루오로페닐 ) 설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-N- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00043
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.49-5.46 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 0.98-0.88 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 1H), 0.74-0.65 (m, 2H). LRMS (ESI) calcd for (C19H20FN5O2S + H+) 402.1, found 402.1.
실시예 38. (R)-N-(5-((3- 플루오로페닐 ) 설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-N- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00044
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.67-7.54 (m, 3H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 0.96-0.91 (m, 1H), 0.80-0.74 (m, 1H), 0.69-0.68 (m, 2H). LRMS (ESI) calcd for (C19H20FN5O2S + H+) 402.1, found 402.1.
실시예 39. (R)-N-(5-((4- 플루오로페닐 ) 설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-N- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00045
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 3.71-3.53 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 0.95-0.88 (m, 1H), 0.82-0.74 (m, 1H), 0.69-0.60 (m, 2H). LRMS (ESI) calcd for (C19H20FN5O2S + H+) 402.1, found 402.1.
실시예 40. (R)-2-((7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일) 설폰일 ) 벤조니트릴
Figure pat00046
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 5.52 (dd, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.06-0.94 (m, 1H), 0.88-0.69 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C20H20N6O2S + H+) 409.1, found 409.1.
실시예 41. (R)-3-((7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일) 설폰일 ) 벤조니트릴
Figure pat00047
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.56-6.55 (m, 1H), 5.44-5.32 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 0.98-0.88 (m, 1H), 0.84-0.77 (m,1H), 0.73-0.63 (m, 2H). LRMS (ESI) calcd for (C20H20N6O2S + H+) 409.1, found 409.1.
실시예 42. (R)-4-((7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일) 설폰일 ) 벤조니트릴
Figure pat00048
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 0.99-0.91 (m, 1H), 0.85-0.74 (m, 1H), 0.72-0.62 (m, 2H). LRMS (ESI) calcd for (C20H20N6O2S + H+) 409.1, found 409.1.
실시예 43. (R)-N- 메틸 -N-(5-((2- 니트로페닐 ) 설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00049
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.07 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 1.03-0.99 (m, 1H), 0.92-0.72 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C19H20N6O4S + H+) 429.1, found 429.1.
실시예 44. (R)-N- 메틸 -N-(5-((3- 니트로페닐 ) 설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00050
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.07 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 1.03-0.99 (m, 1H), 0.92-0.72 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C19H20N6O4S + H+) 429.1, found 429.1.
실시예 45. (R)-N- 메틸 -N-(5-((4- 니트로페닐 ) 설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00051
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.39-5.36 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 0.96-0.89 (m, 1H), 0.88-0.79 (m, 1H), 0.75-0.63 (m, 2H). LRMS (ESI) calcd for (C19H20N6O4S + H+) 429.1, found 429.1.
실시예 46. (R)-N- 메틸 -N-(5-(m- 톨릴설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-7H-피 롤로[2,3-d]피리미 딘-4-아민
Figure pat00052
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.47-7.46 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.10-3.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 0.93-0.88 (m, 1H), 0.79-0.73 (m, 1H), 0.67-0.59 (m, 2H). LRMS (ESI) calcd for (C20H23N5O2S + H+) 398.2, found 398.1.
실시예 47. (R)-N-(5-((4- 메톡시페닐 ) 설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-N-메틸-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00053
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.61 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 0.94-0.90 (m, 1H), 0.82-0.72 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 2H). LRMS (ESI) calcd for (C20H23N5O3S + H+) 414.2, found 414.1.
실시예 48. (R)-N- 메틸 -N-(5-((4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00054
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.43-5.32 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.13 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 0.97-0.88 (m, 1H), 0.81-0.75 (m, 1H), 0.71-0.62 (m, 2H). LRMS (ESI) calcd for (C20H20F3N5O2S + H+) 452.1, found 452.1.
실시예 49. (R)-N- 메틸 -N-(5-(나프탈렌-2- 일설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00055
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 3H), 7.87 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.59 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.54-5.41 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 0.90-0.84 (m, 1H), 0.78-0.72 (m, 1H), 0.68-0.57 (m, 2H). LRMS (ESI) calcd for (C23H23N5O2S + H+) 434.2, found 434.1.
실시예 50. (R)-N- 메틸 -N-(5-(피페리딘-1- 일설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00056
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.60-6.59 (m, 1H), 5.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.31-3.28 (m, 4H), 1.81-1.58 (m, 7H), 1.04-1.01 (m, 1H), 0.82-0.74 (m, 2H), 0.71-0.68 (m, 1H). LRMS (ESI) calcd for (C18H26N6O2S + H+) 391.2, found 391.1.
실시예 51. (R)-N- 메틸 -N-(5-( 모폴리노설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00057
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.08-7.07 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 5H), 1.10-1.02 (m, 1H), 0.83-0.72 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C17H24N6O3S + H+) 393.2, found 393.1.
실시예 52. 1-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)프로판-1-온
Figure pat00058
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 8.32-8.16 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.63-5.31 (m, 1H), 4.19-3.97 (m, 2H), 3.97-3.66 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.43-3.26 (m, 3H), 2.32 (dq, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 1.23-1.12 (m, 2H), 1.10-0.93 (m, 1H), 0.91-0.63 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C16H21N5O + H+) 300.2, found 300.3.
실시예 53. 2- 메톡시 -1-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5-아자스피로[ 2.4]헵탄 -5-일)에탄-1-온
Figure pat00059
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.0, 7.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.44-1.30 (m, 2H), 1.21-1.04 (m, 3H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.84-0.68 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C16H21N5O2 + H+) 316.2, found 316.1.
실시예 54. 2- 아지도 -1-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5-아자스피로[ 2.4]헵탄 -5-일)에탄-1-온
Figure pat00060
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.98 (s, 1H), 8.37-8.03 (m, 1H), 7.17-6.97 (m, 1H), 6.69-6.45 (m, 1H), 5.63-5.32 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.99-3.75 (m, 3H), 3.69-3.48 (m, 2H), 3.48-3.27 (m, 3H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.91-0.64 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C15H18N8O + H+) 327.2, found 327.2.
실시예 55. 3-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)-3- 옥소프로판니트릴
Figure pat00061
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15-7.03 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.58-5.35 (m, 1H), 4.26-4.03 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.89-3.72 (m, 1H), 3.72-3.51 (m, 2H), 3.48 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 1.19-0.99 (m, 1H), 0.95-0.68 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C16H18N6O + H+) 311.2, found 311.2.
실시예 56. N-(2-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)-2- 옥소에틸 ) 아세트아미드
Figure pat00062
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 18.0, 14.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.55-5.35 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 2H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 27.0, 11.3 Hz, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.46-3.33 (m, 3H), 2.08 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.14-0.97 (m, 1H), 0.94-0.72 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C17H22N6O2 + H+) 343.2, found 343.2.
실시예 57. N- 메틸 -3-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)-3- 옥소프로판아미드
Figure pat00063
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.89 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.17-7.05 (m, 1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.13 (ddd, J = 21.2, 12.7, 7.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 46.8, 11.7 Hz, 1H), 3.99-3.81 (m, 1H), 3.49 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.37 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 2.84 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 3H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.89-0.72 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C17H22N6O2 + H+) 343.2, found 343.1.
실시예 58. 3-아미노-1-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5-아자스피로[ 2.4]헵탄 -5-일)프로판-1-온
Figure pat00064
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.39-5.06 (m, 1H), 4.20-3.57 (m, 3H), 3.32-3.24 (m, 4H), 3.11-2.90 (m, 2H), 2.87-2.56 (m, 2H), 0.96-0.68 (m, 3H), 0.68-0.44 (m, 1H). LRMS (ESI) calcd for (C16H22N6O + H+) 315.2, found 315.2.
실시예 59. 2-(1H- 이미다졸 -1-일)-1-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)에탄-1-온
Figure pat00065
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.20-6.96 (m, 3H), 6.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.60-5.35 (m, 1H), 4.75 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 27.1, 10.8 Hz, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.49-3.30 (m, 3H), 1.18-1.08 (m, 1H), 1.08-0.96 (m, J = 9.5 Hz, 1H), 0.96-0.72 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C18H21N7O + H+) 352.2, found 352.1.
실시예 60. 3-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)-3- 티옥소프로판니트릴
Figure pat00066
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 5.6, 3.7 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 9.0, 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.44-4.20 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 55.2, 12.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 68.2, 12.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 1.18-1.01 (m, 1H), 0.98-0.75 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C16H18N6S + H+) 327.1, found 327.1.
실시예 61. 이소부틸 7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5- 카르복실레이트
Figure pat00067
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.85-3.62 (m, 2H), 3.51-3.23 (m, 4H), 2.05-1.86 (m, 1H), 1.13-0.86 (m, 7H), 0.77 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C18H25N5O2 + H+) 344.2, found 344.1.
실시예 62. N-(5-( 에틸설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-N- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00068
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 7.5, 3.1 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 3H), 3.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.16-3.04 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.10-1.03 (m, 1H), 0.86-0.71 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C15H21N5O2S + H+) 336.2, found 336.2.
실시예 63. N-(5-((2- 아미노에틸 ) 설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-N- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
*
Figure pat00069
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 7.4, 2.9 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 3.76-3.59 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.33 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.22-3.02 (m, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.04 (dd, J = 7.3, 4.2 Hz, 1H), 0.91-0.58 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C15H22N6O2S + H+) 351.2, found 351.2.
실시예 64. (S)-1-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)프로판-1-온
Figure pat00070
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.48-5.32 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 1H), 3.82 (ddd, J = 47.3, 32.5, 11.5 Hz, 2H), 3.51-3.28 (m, 4H), 2.32 (td, J = 14.9, 7.6 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.22-1.11 (m, 2H), 1.11-0.93 (m, 1H), 0.93-0.61 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C16H21N5O + H+) 300.2, found 300.1.
실시예 65. (S)-2- 아지도 -1-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)에탄-1-온
Figure pat00071
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 6.66-6.45 (m, 1H), 5.43 (dd, J = 47.4, 5.3 Hz, 1H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.99-3.74 (m, 3H), 3.58 (dd, J = 58.3, 11.9 Hz, 1H), 3.46-3.31 (m, 4H), 1.13-0.94 (m, 1H), 0.92-0.66 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C15H18N8O + H+) 327.2, found 327.2.
실시예 66. (S)-3-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)-3- 옥소프로판니트릴
Figure pat00072
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.37 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.16-7.02 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 5.45 (ddd, J = 38.6, 7.3, 2.3 Hz, 1H), 4.14 (ddd, J = 21.4, 12.5, 7.5 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 13.7, 12.7, 2.6 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 13.5 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 1.14-0.98 (m, 1H), 0.92-0.73 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C16H18N6O + H+) 311.2, found 311.2.
실시예 67. (S)-N- 메틸 -3-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5-아 자스피로[2.4]헵 탄-5-일)-3- 옥소프로판아미드
Figure pat00073
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.43 (dd, J = 16.7, 6.3 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = 21.1, 12.5, 7.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 2H), 3.49 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 18.6 Hz, 3H), 3.37 (d, J = 29.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 1.09 - 0.97 (m, 1H), 0.86 - 0.69 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C17H22N6O2 + H+) 343.2, found 343.1.
실시예 68. (S)-4-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5- 카보닐 ) 벤조니트릴
Figure pat00074
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.24 (d, J = 27.2 Hz, 1H), 7.85-7.55 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 5.64-5.34 (m, 1H), 4.37-4.03 (m, 2H), 3.84-3.27 (m, 5H), 1.16-1.00 (m, 1H), 0.98-0.60 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C21H20N6O + H+) 373.2, found 373.2.
실시예 69. (S)-3-(7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)-3- 티옥소프로판니트릴
Figure pat00075
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.13 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.11-6.97 (m, 1H), 6.59-6.44 (m, 1H), 5.56-5.34 (m, 1H), 4.38-3.92 (m, 3H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 67.4, 13.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 22.9 Hz, 3H), 1.09-0.94 (m, 1H), 0.91-0.58 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C16H18N6S + H+) 327.1, found 327.1.
실시예 70. 이소부틸 (S)-7-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5-아 자스피로[2.4]헵 탄-5- 카르복실레이트
Figure pat00076
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.51-5.50 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.93 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.91-3.74 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 4H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.01-0.95 (m, 7H), 0.77-0.75 (d, J = 10.0 Hz, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C18H25N5O2 + H+) 344.2, found 344.3.
실시예 71. (S)-N-(5-( 에틸설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-N- 메틸 -7H-피롤로[ 2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00077
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 3.80-3.57 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.33 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.11-0.90 (m, 1H), 0.90-0.60 (m, 3H). LRMS (ESI) calcd for (C15H21N5O2S + H+) 336.2, found 336.1.
실시예 72. (S)-N- 메틸 -N-(5-( 페닐설폰일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-7H-피롤로[ 2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00078
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.46-5.36 (m, 1H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 0.93-0.83 (m, 1H), 0.78-0.68 (m, 1H), 0.65-0.55 (m, 2H). LRMS (ESI) calcd for (C19H21N5O2S + H+) 384.2, found 384.0.
실시예 73. (R)-N-(5-에틸-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7-일)-N- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pat00079
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H),0.98-0.94 (m, 1H), 0.77-0.68 (m, 2H), 0.55-0.53 (m, 1H). LRMS (ESI) calcd for (C15H21N5 + H+) 272.2, found 272.1.
실시예 74. (R)-3-(8-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-일)-3- 옥소프로판니트릴
Figure pat00080
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 5.99-5.92 (m, 1H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.27-2.05 (m, 2H), 2.03-1.86 (m, 4H). LRMS (ESI) calcd for (C17H20N6O + H+) 325.2, found 325.1.
실시예 75. (S)-3-(8-(메틸(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-일)-3- 옥소프로판니트릴
Figure pat00081
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 5.99-5.92 (m, 1H), 4.02-3.84 (m, 2H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.27-2.08 (m, 2H), 2.05-1.86 (m, 4H). LRMS (ESI) calcd for (C17H20N6O + H+) 325.2, found 325.1.
실시예 76: 화학식 1의 화합물의 JAK 억제제로서의 효과
1. 시험관적 인산화효소 억제 실험법
(1) 인산화 효소 희석
인산화효소(kinase)는 사람 유래 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2 (Millipore, 독일)를 사용하였으며, 아래에 명시된 각 효소별로 적합한 완충액에 희석한 후 반응시약과 혼합하였다.
(1.1) JAK1 희석 완충액 조성
증류수에 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (tris(hydroxymethyl)aminomethane: TRIS)과 에틸렌디아민테트라아세트산 (ethylenediaminetetraacetic acid: EDTA)를 각각 20mM 및 0.2mM이 되게 용해시키고, 100mL 기준 100uL β-메르캅토에탄올, 10uL Brij-35TM, 및 5mL 글리세롤을 첨가하여, JAK1 희석 완충액을 제조하였다.
(1.2) JAK2 , JAK3 , 및 TYK2 희석 완충액 조성
증류수에 3-모르폴리노프로판-1-술폰산 (3-morpholinopropane-1-sulfonic acid: MOPS)과 EDTA를 각각 20mM 및 1mM이 되게 용해시키고, 100mL 기준 100uL β-메르캅토에탄올, 10uL Brij-35TM, 5mL 글리세롤 및 100mg BSA를 첨가하여, JAK2, JAK3, 및 TYK2 희석 완충액을 제조하였다.
(2) 화합물 준비 및 실험 수행 방법
모든 화합물은 100% DMSO 용액에 50uM 농도로 용해시킨다. 이렇게 만든 용액을 96-웰 플레이트의 각 웰에서 반응 시약과 반응시키는데, 최종 농도는 1uM이 되게 하였다. 각 인산화효소별 상세 실험법은 아래와 같다.
(2.1) JAK1
25uL의 반응 용액이 포함하는 물질의 최종 농도는 아래와 표 1과 같다.
물질 농도
인간 JAK1 1 유닛
Tris HCl (pH7.5) 20mM
EDTA 0.2mM
서열번호1의 펩티드/100mM HEPES 1mM
MgAcetate (BDH사, Cat.# 101484T) 10mM
γ-33P-ATP 2mM
시험 화합물 1uM
γ-33P-ATP는 비방사능 표지된 ATP (non-radiolabelled ATP)(Sigma 사, Cat. no. A-7699)로부터 제조된 것을 사용하였다. 상온에서 40 분 동안 반응시킨 후, 3(v/v)% 인산 용액 5uL를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응이 끝난 후 용액 10uL를 GF/P30 filtermat (PerkinElmerTM, 1450-523)에 점적하고, 5 분 동안 75mM 인산용액으로 3번 세척하였다. 메탄올 건조를 시행하고 신틸레이션을 측정하였다. 메탄올 건조란 수성 용액 중에 메탄올을 첨가하고 공비 (azeotrope) 효과를 이용하여 건조시키는 것을 나타낸다.
(2.2) JAK2
25uL의 반응 용액이 포함하는 물질의 최종 농도는 아래와 표 2와 같다.
물질 농도
인간 JAK2 1 유닛
MOPS (pH7.0) 8mM
EDTA 0.2mM
서열번호2의 펩티드/50mM Tris pH8.0 100uM
MgAcetate (BDH사, Cat.# 101484T) 10mM
γ-33P-ATP 2mM
시험 화합물 1uM
γ-33P-ATP는 비방사능 표지된 ATP (non-radiolabelled ATP)(Sigma 사, Cat. no. A-7699)로부터 제조된 것을 사용하였다. 상온에서 40 분 동안 반응시킨 후, 3 (v/v)% 인산 용액 5uL를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응이 끝난 후 용액 10uL를 GF/P30 filtermat (PerkinElmerTM, 1450-523)에 점적하고, 5 분 동안 75mM 인산용액으로 3번 세척하였다. 메탄올 건조를 시행하고 신틸레이션을 측정하였다.
(2.3) JAK3
25uL의 반응 용액이 포함하는 물질의 최종 농도는 아래와 표 3과 같다.
물질 농도
인간 JAK3 1 유닛
MOPS (pH7.0) 8mM
EDTA 0.2mM
서열번호3의 펩티드/20mM MOPS pH7.0 50uM
MgAcetate (BDH사, Cat.# 101484T) 10mM
γ-33P-ATP 2mM
시험 화합물 1uM
γ-33P-ATP는 비방사능 표지된 ATP (non-radiolabelled ATP)(Sigma 사, Cat. no. A-7699)로부터 제조된 것을 사용하였다. 상온에서 40 분 동안 반응시킨 후, 3 (v/v)% 인산 용액 5uL를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응이 끝난 후 용액 10uL를 GF/P30 filtermat (PerkinElmerTM, 1450-523)에 점적하고, 5 분 동안 75mM 인산용액으로 3번 세척하였다. 메탄올 건조를 시행하고 신틸레이션을 측정하였다.
(2.4) TYK2
25uL의 반응 용액이 포함하는 물질의 최종 농도는 아래와 표 4와 같다.
물질 농도
인간 TYK2 1 유닛
MOPS (pH7.0) 8mM
EDTA 0.2mM
서열번호4의 펩티드/물 250uM
MgAcetate (BDH사, Cat.# 101484T) 10mM
γ-33P-ATP 2mM
시험 화합물 1uM
γ-33P-ATP는 비방사능 표지된 ATP (non-radiolabelled ATP)(Sigma 사, Cat. no. A-7699)로부터 제조된 것을 사용하였다. 상온에서 40 분 동안 반응시킨 후, 3 (v/v)% 인산 용액 5uL를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응이 끝난 후 용액 10uL를 GF/P30 filtermat (PerkinElmerTM, 1450-523)에 점적하고, 5 분 동안 75mM 인산용액으로 3번 세척하였다. 메탄올 건조를 시행하고 신틸레이션을 측정하였다.
(2.5) IC 50 값의 측정
실시예 1 내지 73 중 일부 화합물 (예, 실시예 5, 55 및 66)에 대하여는 농도를 달리하여, JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2에 대한 저해 효과를 상기한 방법에 따라 측정하고, IC50 값을 측정하였다. 시험 화합물의 IC50 값은 챙-푸로소프 방법 (Biochem. Pharmacol. (1973) 22, 3099-3108)을 사용하여 화합물의 각 % 억제 값으로부터 계산하였다.
(3) 시험 결과
표 5 및 6은 실시예 1 내지 73에서 합성된 화합물이 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2의 인산화 활성을 억제하는 정도를 상기한 방법에 따라 측정한 결과를 나타낸다. 표 5 및 6에서 실시예 번호는 해당 실시예에서 합성된 화합물을 나타내고, JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2란의 수치는 해당 실시예에서 합성된 화합물 1uM 농도에서 이들 효소의 인산화 활성에 대한 억제 정도를 백분율로 표시한 것이다. 표 5 및 6에서, 음의 수치는 실질적으로 저해 효과가 없다는 것을 나타낸다.
상기 억제 정도는 상기 화합물을 포함하지 않은 음성 대조군 실험에서 얻어진 인산화 활성 대비 해당 실험군에서 측정된 인산화 활성의 감소된 백분율을 나타낸다.
% 억제 =(시험물질 비처리군의 신틸레이션 측정 값-시험물질 처리군의 신틸레이션 측정값)/(시험물질 처리군의 신틸레이션 측정값)x100
대조군으로서, Tofacitinib citrate (Hangzhou Tacon Co., Ltd.) 1uM을 사용하였으며, JAK1, JAK2, JAK3, 및 TYK2에 대한 억제 비율은 각각 99%, 98%, 99% 및 100%이었다.
실시예 JAK1 JAK2 JAK3 TYK2
1 79 -14 8 -4
2 77 -19 7 3
3 83 25 16 49
4 95 72 57 78
5 95 79 50 82
6 90 21 18 46
7 70 -17 8 8
8 61 -7 3 11
9 90 10 13 70
10 88 2 23 52
11 93 10 15 61
12 80 -11 2 26
13 81 -11 13 30
14 84 -14 12 15
15 76 -15 13 43
16 79 13 15 23
17 65 -14 -1 39
18 71 -17 5 37
19 98 80 82 91
20 93 27 27 43
21 94 -3 31 30
22 90 -5 16 15
23 98 52 50 78
24 94 6 48 47
25 88 5 25 48
26 94 13 51 42
27 91 -1 17 27
28 91 23 40 39
29 92 19 39 43
30 80 -11 14 27
31 62 -26 13 1
32 97 68 59 86
33 98 84 70 88
34 97 76 56 72
35 99 78 77 89
36 97 90 52 91
37 98 84 61 90
38 100 97 84 97
39 99 95 65 93
40 94 64 47 72
41 99 99 77 97
42 97 49 33 68
43 97 70 75 78
44 100 96 96 98
45 100 84 60 88
46 98 81 62 92
47 99 69 39 71
48 98 36 28 66
49 98 65 55 75
50 98 56 60 81
51 97 60 49 69
52 58 -22 17 20
53 76 -18 3 7
54 94 60 73 72
55 95 53 30 58
56 9 -37 9 -10
57 55 7 -9 11
58 34 2 -9 -4
59 72 -17 20 -8
60 96 -3 -14 0
61 85 -9 29 22
62 95 59 59 67
63 91 43 7 29
64 16 -9 -1 0
65 41 12 -16 14
66 65 -15 17 -16
67 5 -7 0 -4
68 14 -5 -7 2
69 58 6 9 36
70 31 24 -3 5
71 40 13 -22 12
72 55 10 -1 28
73 42 -6 1 -7
74 97 86 84 83
75 74 25 30 19
표 7은 실시예 5, 55, 66, 41 및 62의 화합물의 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2 활성에 대한 IC50를 나타낸다.
실시예 배치 JAK1 IC50(nM) JAK2 IC50(nM) JAK3 IC50(nM) TYK2 IC50(nM)
5 R 8.5 412.3 1092 251.7
55 라세미 29.3 148.5 694.5 40.4
66 S 787.4 >1000 >1000 >1000
41 R 5.8 58.6 109.6 24.7
62 라세미 2.8 421.8 >1000 198.2
74 R 11.9 471 208.7 98.2
표 7에 나타낸 바와 같이, R-배치를 갖는 실시예 5의 화합물은 그의 라세미 혼합물인 실시예 55의 화합물에 비하여, 약 3.5 배 높은 JAK1 억제 활성을 가지고 있다. 따라서, JAK에 대한 억제 효과가 큰 특정 입체이성질체, 예를 들면 거울상 이성질체 또는 부분구조이성질체를 분리함으로써, JAK가 관련된 질병을 효율적으로 치료할 수 있다.
2. 탈모 마우스에서 탈모증 치료 효력 시험
휴지기 상태인 생후 6-7주령의 C57BL/6 마우스의 등의 털을 깍은 후 실시예5의 화합물.HCl을 15일간 피부에 도포하여 생장기 유도 정도를 확인하였다.
시험군: 음성대조군 (G1), 3% 실시예5의 화합물.HCl (G2), 및 3% Minoxidil (G3)
음성대조군 (G1)은 멸균 주사용수이며, G2 및 G3 용액은 멸균 주사용수를 매질로 한 용액이다.
실험 결과로서, 도 1은 탈모 모델 마우스에서 화학식1의 화합물이 모발 성장에 미치는 영향을 나타낸 도면이다. 도 1은 지정된 일자에 모발이 성장한 부분의 면적을 측정하고 그 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 실시예5의 화합물.HCl은 대조군 대비 유의한 모발 생성 효과를 보였다. 도 1에서, *는 p<0.05를 나타내며, n=4이다.
이상의 결과로부터, 화학식1의 화합물은 탈모 방지, 또는 모발 성장을 촉진하는 효과를 가지는 것으로 확인되었다.
<110> Yang Ji Chemical Co., Ltd. and HAN WHA PHARMA CO., LTD. <120> Use of Substituted N-(pyrrolidin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amines as Janus kinase inhibitor <130> PN113074KR <160> 4 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> JAK1 substrate <400> 1 Gly Glu Glu Pro Leu Tyr Trp Ser Phe Pro Ala Lys Lys Lys 1 5 10 <210> 2 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> JAK2 substrate <400> 2 Lys Thr Phe Cys Gly Thr Pro Glu Tyr Leu Ala Pro Glu Val Arg Arg 1 5 10 15 Glu Pro Arg Ile Leu Ser Glu Glu Glu Gln Glu Met Phe Arg Asp Phe 20 25 30 Asp Tyr Ile Ala Asp Trp Cys 35 <210> 3 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> JAK3 substrate <400> 3 Gly Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys Lys Lys 1 5 10 15 <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TYK2 substrate <400> 4 Gly Gly Met Glu Asp Ile Tyr Phe Glu Phe Met Gly Gly Lys Lys Lys 1 5 10 15

Claims (17)

  1. 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로, 화장품학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체로서,
    Figure pat00082
    (화학식 I)
    식 중 R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고,
    R2와 R3은 함께 -(C2-6 알킬)-, 또는 -(C2-6 알케닐)-을 형성하고,
    R4는 -W1-R6이고;
    W1은 해당 원자가 없거나, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR5-, -C(=S)NR5-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이고;
    R5는 H 또는 C1 -6　알킬이고;
    R6은 H; 할로; CN; NO2; N3; C1-10　알킬: C2-10　알케닐; C2-10　알키닐; C1-6　할로알킬; C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, NO2, 및 -O-(C1 -10 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, C5 -20 아릴; C3 -7 시클로알킬; -C(C=O)(C1-6 알킬)로 선택적으로 치환된, 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알킬; 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴; 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴-(C1 -10　알킬); -(C1 -10　알킬)-CN; -(C1 -10　알킬)-N3; -(C1 -10 알킬)-O-(C1 -6 알킬); -(C1 -10　알킬)-C(=O)NRaRb; 또는 -(C1 -10　알킬)-NRaC(=O)Rb 또는 -(C1 -10 알킬)-NRcRd이고, 여기서 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 C1-6　알킬인 것인 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로, 화장품학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 유효 성분으로 포함하는, 포유동물에서 탈모를 방지하거나, 모발 성장을 촉진하기 위한 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 화학식 1의 화합물은 R1은 C1 -6 알킬이고, R2와 R3은 함께 -(C2-6 알킬)-을 형성하는 것인 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 화학식 1의 화합물은 W1은 해당 원자가 없거나, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR5-, -C(=S)NR5-, 또는 -S(=O)2-이고; R5는 H 또는 C1 -6　알킬이고;
    R6은 C1 -10　알킬; C1 -6　할로알킬; C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, NO2, 및 -O-(C1 -10 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, C5 -20 아릴; C3 -7 시클로알킬; -C(C=O)(C1 -6 알킬)로 선택적으로 치환된, 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알킬; 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴; 3 내지 7개 고리 원자를 갖는 -헤테로아릴-(C1 -10　알킬); -(C1 -10　알킬)-CN; -(C1-10　알킬)-N3; -(C1 -10 알킬)-O-(C1 -6 알킬); -(C1 -10　알킬)-C(=O)NRaRb; 또는 -(C1 -10　알킬)-NRaC(=O)Rb 또는 -(C1 -10 알킬)-NRcRd이고, 여기서 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6　알킬인 것인 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 일반식을 갖고,
    Figure pat00083
    (화학식 2)
    식 2 중 R4는 -W1-R6이고;
    W1은 해당 원자가 없거나, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR5-, -C(=S)NR5-, 또는 -S(=O)2-이고;
    R5는 H 또는 C1 -6　알킬이고;
    R6은,
    W1이 해당 원자가 없는 경우, C1 -10　알킬이고,
    W1이 -C(=O)- 경우, C1 -10　알킬; C3 -7 시클로알킬; -(C1 -10　알킬)-CN; -(C1 -10　알킬)-N3; Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6　알킬인 -(C1 -10　알킬)-NRaC(=O)Rb; Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6　알킬인 -(C1 -10　알킬)-C(=O)NRaRb; 페닐; -CF3, 및 CN로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; -C(C=O)(C1 -6 알킬)로 치환된 피페리디닐; 푸라닐; 피리디닐; 이미다졸릴-(C1 -10　알킬); -(C1 -10 알킬)-O-(C1 -6 알킬); 또는 Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6　알킬인 -(C1 -10 알킬)-NRcRd 이고,
    W1이 -C(=S)- 경우, -(C1 -10　알킬)-CN이고,
    W1이 -C(=O)O- 경우, -(C1 -10　알킬)이고,
    W1이 -C(=O)NR5 경우, -(C1 -10　알킬); C3 -7 시클로알킬; 페닐; 할로, 및 C1 -10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; 비페닐; 또는 할로 및 C1 -10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 비페닐이고,
    W1이 -C(=S)NR5 경우, 하나 이상의 -CF3로 치환된 페닐이고,
    W1이 -S(=O)2- 경우, -C1 -10　알킬; -CF3; 피페리디닐; 모르폴리닐; Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6　알킬인 -(C1 -10 알킬)-NRcRd; 페닐; -(C1 -10　알킬), -O-(C1-6　알킬), -CF3, NO2, CN, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; 나프탈레닐; 또는 -(C1 -10　알킬), -O-(C1 -6　알킬), -(C1 -6　할로알킬), NO2, CN, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 나프탈레닐인 것인 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 화학식 1의 화합물은
    (R)-N-(5-부틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-메틸-N-(5-펜틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-2-메틸-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)프로판-1-온;
    (R)-2-아지도-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)에탄-1-온;
    (R)-3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-3-메틸-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)부탄-1-온;
    (R)-N-(2-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-2-옥소에틸)아세트아미드;
    (R)-N-메틸-3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-옥소프로판아미드;
    (R)-시클로프로필(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메탄온;
    (R)-1-(4-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카보닐)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (R)-퓨란-2-일(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메탄온;
    (R)-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)(피리딘-3-일)메탄온;
    (R)-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)(페닐)메탄온;
    (R)-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)(피리딘-4-일)메탄온;
    (R)-3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카보닐)벤조니트릴;
    (R)-4-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카보닐)벤조니트릴;
    (R)-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온;
    (R)-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온;
    (R)-3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-티옥소프로판니트릴;
    이소부틸 (R)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트;
    (R)-N-부틸-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
    (R)-N-시클로헥실-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
    (R)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-페닐-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-플루오로페닐)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
    (R)-N-(2,4-디클로로페닐)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
    (R)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
    (R)-N-(2,5-디클로로페닐)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
    (R)-N-(2,3-디클로로페닐)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
    (R)-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
    (R)-N-([1,1'-비페닐]-2-일)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드;
    (R)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르보티오아미드;
    (R)-N-메틸-N-(5-((트리플루오로메틸)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-(5-(에틸설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-(5-(이소프로필설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-메틸-N-(5-(프로필설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-메틸-N-(5-(페닐설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-(5-((2-플루오로페닐)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-(5-((3-플루오로페닐)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-(5-((4-플루오로페닐)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-2-((7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)설폰일)벤조니트릴;
    (R)-3-((7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)설폰일)벤조니트릴;
    (R)-4-((7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)설폰일)벤조니트릴;
    (R)-N-메틸-N-(5-((2-니트로페닐)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-메틸-N-(5-((3-니트로페닐)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-메틸-N-(5-((4-니트로페닐)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-메틸-N-(5-(m-톨릴설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-(5-((4-메톡시페닐)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-메틸-N-(5-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-메틸-N-(5-(나프탈렌-2-일설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-메틸-N-(5-(피페리딘-1-일설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-메틸-N-(5-(모폴리노설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)프로판-1-온;
    2-메톡시-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)에탄-1-온;
    2-아지도-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)에탄-1-온;
    3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-옥소프로판니트릴;
    N-(2-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-2-옥소에틸)아세트아미드;
    N-메틸-3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-옥소프로판아미드;
    3-아미노-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)프로판-1-온;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)에탄-1-온;
    3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-티옥소프로판니트릴;
    이소부틸 7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트;
    N-(5-(에틸설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    N-(5-((2-아미노에틸)설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (S)-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)프로판-1-온;
    (S)-2-아지도-1-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)에탄-1-온;
    (S)-3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (S)-N-메틸-3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-옥소프로판아미드;
    (S)-4-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카보닐)벤조니트릴;
    (S)-3-(7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-티옥소프로판니트릴;
    이소부틸 (S)-7-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트;
    (S)-N-(5-(에틸설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (S)-N-메틸-N-(5-(페닐설폰일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-(5-에틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-3-(8-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-3-옥소프로판니트릴; 또는
    (S)-3-(8-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-3-옥소프로판니트릴인 것인 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 화학식 1의 화합물은 JAK-STAT 신호전달을 저해하는 것인 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 약제학적, 화장료, 또는 식품 조성물인 것인 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 탈모증(alopecia)을 치료하기 위한 것인 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 탈모증은 원형 탈모증(alopecia areata), 안드로겐성 탈모증(androgenetic alopecia), 머리 백선(tinea capitis), 감모증(hypotrichosis), 유전성 단순 감모증(hereditary hypotrichosis simplex), 국한 탈모증(circumscribed alopecia), 선천 탈모증(alopecia congenitalis), 두덩탈모증(alopecia pubis), 지루 탈모증(alopecia seborrheica), 노년탈모증(alopecia senilis), 전두 탈모증(alopecia totalis), 전산 탈모증(alopecia universalis), 성장기 탈모(anagen effluvium), 휴지기 탈모(telogen effluvium), 스트레스 탈모(stress alopecia), 여성형 탈모(female pattern alopecia), 또는 남성형 탈모(male pattern alopecia)인 것인 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 피하, 근육내, 복막내 또는 정맥내 주사; 주입; 경구, 코 또는 국소 적용에 사용하기 위한 제형인 것인 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 국소 적용에 사용하기 위한 제형은 두피를 포함한 피부에 적용하기 위한 제형인 것인 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서, 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 제형의 약학적 조성물.
  13. 청구항 1에 있어서, 헤어토닉, 헤어컨디셔너, 헤어에센스, 헤어로션, 헤어영양로션, 헤어샴푸, 헤어린스, 헤어트리트먼트, 헤어크림, 헤어영양크림, 헤어모이스처크림, 헤어맛사지크림, 헤어왁스, 헤어 에어로졸, 헤어팩, 헤어영양팩, 헤어비누, 헤어클렌징폼, 머릿기름, 모발건조제, 모발보존처리제, 모발염색제, 모발용 웨이브제, 모발탈색제, 헤어겔, 헤어글레이즈, 헤어드레싱어, 헤어래커, 헤어모이스처라이저, 헤어무스, 눈썹영양제, 속눈썹 영양제 또는 헤어스프레이의 제형의 화장료인 조성물.
  14. 청구항 1 내지 12항에 약제학적 조성물을 포유동물 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 탈모를 방지하거나, 모발 성장을 촉진하는 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 투여하는 단계는 피부에 상기 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 피부는 사람 두피인 것인 방법.
  17. 청구항 15에 있어서, 탈모증을 치료하기 위한 것인 방법.
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US9273028B2 (en) * 2010-10-29 2016-03-01 Biogen Ma Inc. Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors
HUE040127T2 (hu) * 2012-03-29 2019-02-28 Univ Columbia Eljárások hajhullási rendellenességek kezelésére
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